FARMACI ANTISTAMINICI
L’ allergene prende contatto con le Ig-
Mediatori dell’infiammazione
E, che servono ad esporre l’ allergene.
Al primo contatto non avviene la
reazione allergica, ma una reazione di
sensibilizzazione, al secondo contatto
c’è la reazione allergica.
I Mediatori chimici sono prodotti
dalle mast-cellule che producono il
quadro infiammatorio. L’istamina è
solo uno dei tanti, fra le conseguenze
più vistose quando avviene l’
infiammazione, queste cellule tipo
linfociti, macrofaci ecc lasciano la
loro sede per dirigersi nella zona dell’
infiammazione, come risultato
abbiamo l’ ipertrofia, edema, ecc.
L’ istamina è implicata nelle allergie a
livello della mucosa nasale, quindi gli
antistaminici sono piuttosto efficaci
nelle riniti allergiche, sui bronchi
(meno efficaci per l’ asma) a livello
oculare (congiuntivite allergica) e a
livello della cute.
L'allergia è una disfunzione del sistema immunitario caratterizzata da reazioni
eccessive portate da particolari anticorpi (reagine o IgE) nei confronti di
sostanze abitualmente innocue come ad esempio pollini.

Le allergie sono caratterizzate da una risposta infiammatoria agli allergeni;

locale o sistemica.
I fenomeni patologici sono essenzialmente riconducibili a:
1) contrazione della muscolatura liscia
2) permeabilizzazione dell'endotelio dei capillari. Tipicamente, Questo si
traduce nei seguenti sintomi:
-Naso: rigonfiamento delle mucose nasali starnuti e scolo liquido (rinite
allergica).
-Occhi: arrossamento e prurito della congiuntiva (congiuntivite allergica). Quasi
costantemente è un fenomeno di accompagnamento della rinite allergica.
-Vie aeree inferiori: irritazione, broncocostrizione, attacchi d'asma.
-Pelle: dermatite allergica come eczemi, orticaria, neurodermite (parzialmente) e
dermatite da contatto.

-Altri sintomi: diarrea o stitichezza, problemi sessuali e relazionali, rigurgito e a seconda della gravità può
causare seri problemi cardiaci.
La risposta allergica sistemica è detta anche "anafilassi": a seconda del livello di severità, può
causare reazioni cutanee, broncocostrizione, edema, ipotensione fino allo shock anafilattico con
possibile insorgenza di coma, a volte letale.
 Effetto dell’
Recettori dell’Istamina agonismo

Tipo di recettore Localizzazione prevalente Risposte tipiche

H1 Intestino, bronchi, sistema Contrazione dell

cardiovascolare, SNC muscolatura liscia,
vasodilatazione, aumento
della permeabilità capillare,
insonnia

Parete gastrica. Sistema

immunitario (linfociti T, Aumento della secrezione
neutrofili, eosinofili). Sistema gastrica. Vasodilatazione
H2 cardiovascolare

Autorecettori presinaptici nel

SNC Controllo nella biosintesi e
nel rilascio di istamina
 BIOSINTESI E METABOLISMO DELL’ ISTAMINA

NH2
N

N
MAO
NH2 CH3 N3-Metil istamina
N Istamina N-metil
COOH transferasi
N
H
Istidina NH2 N COOH
N

Istidina N
N
decarbossilasi H Acido N-metil
Istamina CH3
imidazolacetico

Diaminoossidasi
N COOH
(DAO)

N
H
Acido imidazolacetico
 Equilibri acido-base dell’istamina

4 5 NH2
a pH fisiologico (pH=7.4) si ha la completa
ionizzazione dell’-NH2 primario mentre l’NHlo è
() 3 HN N 1 : () pKa = 9.8
solo per il 4%. (forma monocationica prevalente)
2
pKa = 5.8

NH2 NH3+ NH3+

+ H+ + H+
HN N HN N HN NH+

Equilibrio acido-base

NH3+ NH3+

HN N N NH
(N) (N) Equilibrio protrotopico

In soluzione acquosa il monocatione si trova il 71%

come tautomero N-H ed 29% come N-H.
 Importanza della tautomeria prototropica a livello recettoriale

Sulla base di studi SAR:

interazione come N-H tautomero; equilibrio

A livello del recettore H1: NNnon operante, come si
desume dalla efficacia di ligandi che non
danno luogo a tale tautomeria (es: 2-piridil
etilammina, 2-tiazolil etilammina)

interazione dinamica che prevede l’attivazione

A livello del recettore H2: del recettore grazie all’equilibrio prototropico
NNoperante sul recettore stesso.
Modello d’interazione
secondo Weinstein et al. Recettore H2
Asp98

Thr 190

Asp186
 ANTAGONISTI-H1

Shock anafilattico
antiIstaminici N N

Industria chimica
Fenbenzamina (1° antistaminico di interesse clinico)
(‘Lead’)

Modificazioni molecolari

R1 R4
X R3 N

R2 R5
 R1 R4
X R3 N

R2 R5

• R1 e R2 = anelli aromatici o eterociclici che possono essere separati da un

gruppo X = -N=, =CHO-; =CH- oppure possono essere legati tra loro (composti
triciclici)

• R3 = catena formata da 2 C (3C se è presente un ciclo)

• R4 e R5 = residui alchilici poco ingombranti, in alcuni casi collegati a formare

un anello pirrolidinico
 Classificazione

R1 R4
X R3 N

R2 R5

X = =N- Derivati dell’etilendiammina (Etilendiammine)

X = =CHO- Derivati del 2-amminoetanolo (Etanolammine)

X = =CH- Derivati del 3-amminopropano (Alchilammine)

X = N ciclo Fenotiazine ed altri composti triciclici

 Relazioni struttura-attività
R1 R4
X R3 N

R2 R5

• Gli antistaminici presentano caratteristiche strutturali comuni con l’istamina, quali

la presenza di un N basico protonabile e di un raggruppamento aromatico.

• L’attività antagonista viene tuttavia garantita dall’interazione di due porzioni

aromatiche (R1 e R2) presenti nella molecola in grado di interagire con ulteriori
regioni lipofile situate nelle vicinanze del sito recettoriale dell’istamina.

• Le due porzioni aromatiche possono anche essere legate a formare un sistema

triciclico (es: fenotiazine) ma debbono comunque assumere una conformazione non
coplanare.

•Il gruppo amminico può dar luogo ad una semplice porzione dimetilamminica o far
parte di un sistema ciclico (R4, R5); comunque deve mantenere il carattere basico
(interazione con il recettore in forma protonata).

(segue)
(segue)

• La catena carboniosa R3 consiste di due o tre residui tali da mantenere la distanza

tra il centro della porzione aromatica e l’ N a ca. 5-6 angstroms. La presenza di
centri chirali in tale catena in genere non determina enantioselettività. Questa è
invece osservata nel caso sia presente un’ insaturazione che produce isomeria
geometrica (es. Triprolidina)

• Il frammento X che connette la catena carboniosa R3 con la porzione aromatica

può essere N, O, CH. Nel caso CH sia un carbonio chirale si osserva
enantioselettività (in genere gli enantiomeri con configurazione S sono i più
potenti).
 Azioni degli H1-antagonisti

• ANAFILASSI ED ALLERGIA efficaci nel controllare edemi e prurito.

Utilizzazione
terapeutica: dermatiti, esantemi,
orticarie, riniti allergiche.

• EFFETTI SUL SNC sonnolenza (in dipendenza della

lipofilia della molecola) per azione anti-H 1
centrale

• ATTIVITA’ ANTICOLINERGICA in misura variabile attività atropino-

simile: secchezza del tratto
respiratorio, effetti gastroenterici.

• ATTIVITA’ ANTIEMETICA azione antistaminica e anticolinergica

sul centro del vomito
 Azioni degli H1-antagonisti

Attività Effetti Attività Effetti Effetti Durata

Classe antistaminica sedativi anticolinergica antiemetici g.enterici d’azione
(h)

ETILENDIAMMINE + / ++ + / ++ 0/+ 0 +++ 4-6

ETANOLAMMINE + / ++ + / +++ ++ + ++ / +++ + 4-6

PROPILAMMINE ++ / +++ + / ++ ++ 0 + 4-24

FENOTIAZINE + / +++ + ++ +++ ++++ 0 4-24

IIa GENERAZIONE + / +++ 0 /+ 0/+ 0 0 12-24

 H1-ANTAGONISTI: Ia GENERAZIONE

Derivati dell’etilendiammina

N N
N N N N

H3CO

Tripelennamina Mepiramina
(Sedilene) (Neo-Antergan)
Derivati del 2-ammino etanolo

Cl
H3C
N
N CH3
O
O

Difenidramina (Benadril)
come sale con la 8-cloro teofillina Clemastina
(analettico centrale) = dimenidrinato (Tavist)
(Xamamina, Travel-gum)
Derivati del 3-ammino propano

N N
N N

Cl
Clorfeniramina Br Bromfeniramina
(Polaramin, come forma +) (Ilvin)

N
N cis
H

Triprolidina
H3CO
(Actifed)
Fenotiazine ed altri composti triciclici

S S

N N

N
Prometazina Trimeprazina
(Fargan) (Temaril)
S

N
H3C N

Metdilazina CH3

(Tacaryl) Ciproeptadina
(Periactin)
 H1-ANTAGONISTI: Ia GENERAZIONE
Riepilogo

• Sconsigliato l’uso nel trattamento della rinite allergica persistente

• Efficaci sui sintomi nella rinite acuta (poco o nulla efficaci

sull’ostruzione asmatica)

• Presenti per lo più in associazione con decongestionanti nasali,

analgesico-antipiretici, antitussivi, espettoranti, antibiotici, sia per
uso topico che orale (OTC).

• Non presentano selettività recettoriale e danno luogo a numerosi

effetti collaterali se assunti per via sistemica, per questo si usano a
livello locale
 ASSOCIAZIONI OTC CONTENENTI ANTISTAMINICI

Spec. medicinale Associazione

Actifed Triprolidina + pseudoefedrina

Actigrip Triprolidina + pseudoefedrina + paracetamolo

Triaminic Feniramina + Mepiramina + fenilpropanolamina + caffeina

Fienamina Clorfenamina + efedrina

Raffreddoremed Clorfenamina + paracetamolo + dimetofrina + caffeina

+ acido ascorbico + isopropamide

Rinogutt Antiallergico Clorfenamina + tramazolina

L’ efedrina è stimolante e dà un azione antiasmatica, caffeina, sempre broncodilatatore e

stimolante a livello centrale, contrasta la sonnolenza.
 ANTISTAMINICI DI IIa GENERAZIONE
Vantaggi

• Sedazione minima o assente; effetti centrali notevolmente ridotti per diversi

motivi: minore lipofilia (struttura amminoacidica-zwitterionica), eliminazione
a livello centrale da sistemi di trasporto glicoproteici di efflusso.

• Parametri farmacocinetici favorevoli: rapida insorgenza d’azione; durata

d’azione fino a 24 ore (monosomministrazione giornaliera).

• Elevata selettività per il recettore H1 ma attività antiallergica non

esclusivamente correlabile all’H1-antagonismo (inibizione del rilascio di
prostaglandine (PGD2), chinine e cisteinil-leucotrieni (Cys-LT), riduzione
dell’espressione di fattori di adesione (ICAM-1). Quindi utili anche nell’ asma
bronchiale.
 H1-ANTAGONISTI: IIa GENERAZIONE

O
Cl

H3C
N

CH3 N COOH COOH

O

Ketotifene H
Cetirizina
(Zaditen) (Zyrtec)
N
Non dà effetti centrali perchè viene
riportato fuori dalla BEE da sistemi
attivi di efflusso Struttura Aminoacidica
zwitterionica
Acrivastina
(Semprex)
IIa generazione (segue)

OCH3 Cl

N
N
N

NH

N
Astemizolo Loratadina N
(Hismanal) (Claritin) COOC2H5

OH
C(CH3)3

N OH O

(CH2)3

C(CH3)3 Ebastina
Terfenadina
(Clever)
(Teldane)
ESEMPI DI AZIONI NON CORRELABILI ALL’ H1-ANTAGONISMO

Nome Azione

Cetirizina Riduzione dei livelli di triptasi sesponsabili delle secrezioni

nasali e del rilascio di Cys-LT; riduzione dell’espressione
di ICAM-1

Loratadina Riduzione del rilascio di PGD2 e chinine; riduzione della

espressione di ICAM-1

Terfenadina Riduzione del rilascio di PGD2 e chinine; riduzione della

espressione di ICAM-1
 SINTESI

Mepiramina
OCH3

H3CO CH2Cl

NH2 N
N NaNH2 N H

NaNH2 N Cl

H3CO

N
N

Mepiramina
Difenidramina-8-cloro teofillina
(Xamamina)

Br2
CH2Cl CH2 CHBr

AlCl3

Na2CO3 N OH

base Sale O

H3C
-
N
O N
+
CH NH Cl O
8-Cl-teofillina
CH N
O N
N

CH3

acido
Difenidramina-8-cloro teofillina
(Xamamina) Difenidramina
 Clorfenamina

Cl
Cl

N Cl
Cl N

N
CN
NaNH2 CN NaNH2

Cl
Cl
1. idrolisi
N
NC 2.  (-CO2)
N

N
N

Clorfenamina
Prometazina
S
S
N
Cl
N
H
N
NaNH2
Prometazina
N

Ciproeptadina

ClMg N CH3 -H2O

HO
O

N
CH3 N
Ciproeptadina CH3
 Ketotifene

9 10 Br Br Br

S + N
O O S

O
O
9,10 diidro-4H benzo (4,5) N-bromo
cicloeptan-4on (1,2b) tiofene succinimmide

Br Br

S H3C N MgCl S
KOH, CH3OH

HO
O
N
CH3
miscela di 9 + 10
bromoderivati 2+2 isomeri strutturali
Ketotifene (segue)
Br
N
enammina
S
NH
+ S
H

CH3 N

2 isomeri strutturali CH3

O O

10 S S

Idrolisi /H+
+

N N
CH3 CH3

Ketotifene isomero che non interessa

(separabile per cromatografia)
 Terfenadina

COOC2H5

OH
2 MgCl
C N H2

N Idrogenazione catalitica

Estere dell’ac.
isonicotinico

OH

C NH
C(CH3)3 NaHCO3
(CH2)3

Azaciclonolo + Cl

O
(tranquillante)
1-(4-terbutilfenil)-3-
cloropropil chetone
O
OH OH
OH
C N (CH2)3
C N (CH2)3

C(CH3)3
C(CH3)3
NaBH4
Terfenadina
 INIBITORI DI ALTRI MEDIATORI DELLA REAZIONE ALLERGICA

L’ampia varietà di mediatori segreti durante la risposta allergica spiega la scarsa

efficacia della terapia focalizzata su di un singolo mediatore. In particolare, sebbene
l’istamina sia certamente secreta durante le reazioni asmatiche allergiche, gli antistaminici
apportano un beneficio assai scarso in tale patologia.

Recenti sperimentazioni cliniche hanno riconosciuto l’asma bronchiale come

malattia prevalentemente infiammatoria. Risulta pertanto opportuno attuare terapie che
considerino il processo flogistico come componente patogenetica fondamentale dell’asma
bronchiale, riservando ai broncodilatatori (-agonisti adrenergici) un uso sintomatico.

E’ stato provata nella patogenesi della’asma e della rinite allergica l’esistenza di

una infiammazione minima persistente anche asintomatica che può trapassare in
riacutizzazioni. Ciò rende fondamentale mantenere il paziente asintomatico attraverso la
profilassi ed il mantenimento di una terapia anche quando i sintomi sono sotto controllo.

soglia dei sintomi

 ALTRI AGENTI ANTIALLERGICI
O
Cromoni
OCH3

Contenuto nell’ Amni Visnaga

Attività broncodilatatrice ma
CH3
numerosi effetti collaterali
O O
OCH3

Kellina (‘lead’)

O O O
O
Profilassi dell’asma bronchiale
OH
(nessuna efficacia nell’attacco
asmatico in atto). Uso inalatorio
NaOOC
O O COONa

Cromoglicato sodico
(Lomudal)
O O

Con meccanismo poco chiaro

riescono ad inibire la liberazione di
vari mediatori della reazione
NaOOC O N COONa allergica da parte delle mastcellule.
C3H7 C2H5

Nedocromil
 Peptidil leucotriene

Antagonisti dei
peptidoleucotrieni

A scatenare l’asma, molto spesso sono i leucotrieni

C4 e E4, prodotti a partire dall’ acido arachidonico
dall’ enzima 5-lipoossigenasi. Il leucotriene A4 si lega
(epossido) al glutatione il GSH, che subisce il suo
metabolismo solito operato dalla gamma glutamil
transferasi e dalla dipeptidasi, e viene trasformato in
cisteinil-leucotriene E4
 I peptidoleucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono metaboliti dell’acido arachidonico
che vengono liberati per via enzimatica dai fosfolipidi di membrana.
La produzione locale di tali mediatori è stata ritenuta fattore primario nella
patogenesi dell’asma. Di qui il recente interesse per la progettazione di antagonisti
ad attività antiasmatica.
OH

N N
O O
N
N N _
+ S H
K

N Cl N
H
CH3
HO

Pemirolast (Alamostat) Montelukast

Effetto antiasmatico non immediato,
stabilizzatore delle mastcellule
• Antagonista sui recetori dei
utile anche nelle congiuntiviti allergiche
peptidoleucotrieni
• Inibitore della biosintesi dei peptidoleucotrieni