Ulcere peptiche

• Sono erosioni locali della mucosa del tratto digerente

superiore
• Può interessare lo stomaco, il duodeno o il tratto terminale
dell’esofago
• L’acido cloridrico presente nel succo gastrico aumenta
l’irritazione dei tessuti e provoca dolore
 Ulcera peptica
Si origina dallo squilibrio fra fattori aggressivi
(secrezione di HCl e pepsina) e fattori citoprotettivi
(secrezione di muco e di bicarbonato, produzione di
prostaglandine)

Principali cause dell’ulcera peptica

• Assunzione di farmaci (soprattutto FANS)
• Infezione da Helicobacter pylori
• Aumento della secrezione di HCl
Le cellule parietali sono stimolate a secernere HCl in
seguito all’attivazione di recettori di membrana
I principali mediatori della secrezione acida gastrica sono:
acetilcolina, gastrina ed istamina
La stimolazione dei recettori promuove l’attivazione
dell’enzima H+/K+ ATPasi (pompa protonica)
 Farmaci antiulcera
1. Farmaci antiacidi
2. Gastroprotettori
3. Antisecretori: antigastrinici,
anticolinergici, antagonisti dei recettori H2
dell’istamina, inibitori della pompa
protonica
4. Farmaci antimicrobici contro l’Helicobacter
pylori
 Antagonisti dei recettori H2
dell’istamina
Istamina

NH2 Istidina (N NH2

N decarbossilasi N
CO2 H
N N
H H (N
Istidina Istamina
1H-imidazolo-4-etanammina

L’istamina può attivare quattro distinti recettori designati come

H1, H2, H3 ed H4
 Ionizzazione dell’istamina

Rapporto 4 : 1

N (N-tele) N (N-pros)
• L'attivazione dei recettori H1 induce la contrazione della
muscolatura liscia di organi quali bronchi, intestino e utero
mentre stimola la dilatazione dei piccoli vasi sanguigni e
aumento la permeabilità dell’epitelio
• I primi antistaminici sono inibitori selettivi dei recettori H1
utilizzati contro l’asma, reazioni allergiche, punture d’insetti
• La stimolazione dei recettori H2 stimola invece la secrezione
di acido gastrico da parte delle cellule parietali
• I recettori H2 sono anche presenti nel muscolo liscio
vascolare e bronchiale, ma gli H2 antagonisti hanno effetti
estremamente limitati in tali distretti
• I recettori H3 sono localizzati prevalentemente nel SNC. La
loro attivazione inibisce il rilascio dei neurotrasmettitori
associati a quella sinapsi
• I recettori H4 sono localizzati prevalentemente nel midollo
osseo e nella milza; modulano l'attivazione della risposta
immunitaria.
• Il programma di ricerca che ha portato all’introduzione in
terapia degli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina è stato
condotto dalla Smith Kline and French (SKF) a partire dal
1964
• E’ uno dei primi esempi di rational drug design ad avere
successo

• Gli antagonisti dei recettori H2 sono stati progettati come

modificazioni strutturali dell’agonista, istamina
tautomero N -H monocationico rappresenta la
forma attiva ad entrambi i recettori
Forma attiva sui recettori H1:
aminogruppo primario protonato
doppietto elettronico all'N-3
Forma attiva sui recettori H2:
aminogruppo primario protonato
gruppo NH-1
 Progettazione degli antagonisti dei
recettori H2 dell’istamina
• Realizzato attraverso modificazioni strutturali dell’agonista,
istamina

H H Primo antagonista competitivo

N N
HN selettivo per i recettori H2,
N
S poco potente
Burimamide, tautomero N -H

H H Più potente e selettivo ma

N N
N S provoca agranulocitosi.
N
S Effetti tossici sono stati
H
M etiamide, tautomero N -H
attribuiti alla presenza del
gruppo tioureico
 Cimetidina
Gruppo cianoguanidinico
bioisostero del gruppo
tioureico

•Introdotta in terapia nel 1976

•Utilizzata per il trattamento dell'ulcera peptica, dell'esofagite da
reflusso e della sindrome di Zollinger-Ellison
Effetti collaterali:
• Inibisce alcuni citocromi P450 epatici può quindi alterare il
metabolismo di altri farmaci
• Effetti collaterali antiandrogenici come ginecomastia ed
oligospermia
 H2 antagonisti: SAR
L’anello imidazolico può essere
sostituito con altri sistemi aromatici,
purchè provvisti di carattere basico

Se l’anello imidazolico è presente, il tautomero N -H deve essere

favorito
•R: Deve essere un gruppo ad effetto +I per spingere elettroni
verso l’anello e così favorire il tautomero N -H
• Deve essere piccolo per non impedire stericamente il binding al
recettore
• CH3 è l’unico gruppo usato come R
 H2 antagonisti: SAR
X deve avere dimensioni equivalenti a
quelle di una catena butilica al fine di
mantenere la giusta distanza tra l’anello
aromatico ed R1 (due gruppi importanti
per il binding recettoriale)

X: • Deve essere un gruppo ad effetto induttivo elettronattrattore

per favorire il tautomero N -H
• E’comunemente un gruppo etiltiometile (-CH2-S-CH2-CH2-)
perché S ha effetto -I e presenta approssimativamente le stesse
dimensioni di un gruppo CH2
• La posizione ottimale per S nella catena è ad un atomo di
carbonio di distanza dall’anello. In tal modo S è abbastanza
vicino all’anello per esplicare l’effetto –I ma non è coniugato
con l’anello (non può avere effetto +R che favorirebbe N -H)
 H2 antagonisti: SAR
Per avere l’azione antagonista, nella
catena laterale in R1 deve essere
presente un gruppo polare non protonato
a pH fisiologico

Gruppo guanidinico Gruppo tioureico

pKa 13 Non ionizzabile a Gruppo Gruppo
cianoguanidinico 1,1-diaminonitroetilenico
agonista pH fisiologico Antagonisti non tossici
Antagonista ma
tossico
H2 antagonisti
 H2 antagonisti
Hanno principalmente effetto sulla secrezione acida basale e
notturna ma anche su quella stimolata da cibo

Caratteristiche farmacocinetiche:
• Assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale
• Scarsamente legati alle proteine plasmatiche
• Escreti attraverso le urine prevalentemente in forma
immodificata. Solo la roxatidina viene totalmente metabolizzata
ed il suo metabolita principale è il deacetil derivato

Effetti collaterali:
•Con bassa incidenza (<3%) possono provocare: diarrea, cefalea,
sonnolenza, fatica, dolori muscolari, costipazione
•La cimetidina inibisce alcuni citocromi P450 epatici può quindi
alterare il metabolismo di altri farmaci e ha effetti collaterali
antiandrogenici
 Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina Roxatidina

Biodisponibilià % 80 50 40 >90 95
Potenza relativa 1 5-10 32 5-10
t1/2 (ore) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6 6
Durata effetto (ore) 6 8 12 8
Dosaggio (mg) 800-1600 300-600 40-80 300-600 150
 H+/K+-ATPasi (pompa protonica)

PRODUZIONE DI PROTONI
Inibitori della pompa protonica (PPI)
• Sono profarmaci che vengono attivati dall’ambiente acido dei
canalicoli delle cellule parietali
• Una volta attivati, si legano irreversibilmente con residui di
cisteina accessibili sulla superficie dell’enzima H+/K+-ATPasi
(pompa protonica) formando un legame disolfuro
• Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del
processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima
bloccherà la secrezione acida indotta da qualunque mediatore
chimico (istamina, gastrina o acetilcolina)
• Presentano lunga durata d’azione essendo il legame del farmaco
all’enzima irreversibile, l’attività della pompa riprende solo dopo
che l’enzima sia stato sintetizzato de novo
• I PPI sono formulati per l'uso orale come capsule rigide
contenenti granuli o come compresse rivestite gastroresistenti
• Sono rapidamente assorbiti, si legano alle proteine
plasmatiche e si distribuiscono nei tessuti
• t1/2 1-2 ore
• Durata d’azione tra 24 e 48 ore
• Sono basi deboli (pKa circa 4), quindi si trovano in forma
non ionizzata a pH fisiologico
• Essendo lipofili, in forma neutra sono in grado di
attraversare le membrane cellulari delle cellule parietali,
raggiungendo i canalicoli
• L’acidità dei canalicoli provoca la protonazione
• Il farmaco protonato si accumula all’interno del canalicolo
non potendo più attraversare la membrana
• La protonazione avvia la serie di reazioni che portano
all’attivazione del farmaco
Inibitori della pompa protonica (PPI)

piridilmetilsulfinil benzimidazoli
Meccanismo dei PPI
• Ci sono tre residui di cisteina accessibili per la
formazione del legame disolfuro (Cys 813, Cys
892, Cys 822)
• I vari PPI si legano di preferenza a residui
cisteinici diversi, solo la Cyst 813 sembra coinvolta
nell’inibizione da parte di tutti i PPI
Sviluppo dell’omeprazolo

1988
Metabolismo dei PPI:
• Ampiamente trasformati in metaboliti inattivi in particolare
dalle isoforme 2C19 e 3A4 di CYP450
• Specialmente l’omeprazolo inibisce queste isoforme e può
dare importanti interazioni farmaco-farmaco
• Alcune popolazioni asiatiche esprimono bassi livelli di
CYP2C19 (15-22% di Cinesi e Giapponesi) e quindi bassa
capacità di metabolizzare il farmaco
• Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4

Effetti tossici:
Nausea, dolori addominali, costipazione, diarrea,
ipergastrinemia
Metabolismo dell’omeprazolo
MeO MeO
Me Me Me Me

N CYP2C19 N
N S O-dealchilazione N S
O O
N N
MeO H HO H

Omeprazolo Fenolo (inattivo)

CYP3A4 ossidazione riduzione

MeO MeO
Me Me Me Me

N N
O
N S N S
O
N N
MeO H MeO H

Solfone (inattivo) T ioetere (inattivo)

 Metabolismo del Pantoprazolo

MeO HO
OMe OMe

N CYP2C19 N
N S O-dealchilazione N S
O O
N N
F2 HCO H F2 HCO H

Pantoprazolo Fenolo (inattivo)

 Metabolismo del Rabeprazolo
OMe OH O
O O O
OMe OMe OMe H
Alcol
N CYP2C19 N deidrogenasi N
N S O-dealchilazione N S ossidazione N S
O O O
N N N
H H H

Rabeprazolo Alcol (inattivo) Aldeide (inattiva)

Aldeide
CYP3A4 ossidazione riduzione ossidazione ossidasi

OMe OMe O
O O O
OMe OMe OMe OH

N N N
O
N S N S N S
O O
N N N
H H H

Solfone (inattivo) T ioetere (inattivo) Acido carbossilico (inattivo)

Inibitori della pompa protonica (PPI)

piridilmetilsulfinil benzimidazoli
 Esomeprazolo

• Enantiomero S dell’omeprazolo
• Migliore profilo farmacocinetico
• Metabolizzato più lentamente rispetto all’isomero R
• Somministrato a dosi più basse
Sintesi dell’omeprazolo
 Sucralfato
CH2 OR
O
OR
OR
RO CH2 OR
O
RO
RO
O
ROH2C R = SO3 [Al2 (OH)5 ]

E’ un sale basico di alluminio del saccarosio

octasolfato
E’ un gastroprotettore che nell' ambiente acido dello
stomaco forma una pasta che aderisce al cratere
ulceroso e costituisce una barriera protettiva per 6 h
 Misoprostolo
O
CO2Me
OH 16S
Prostanoide
HO
8R,11R,12R
O
CO2Me
OH 16R

HO
O
CO2Me
OH 16S

HO
O 8S,11S,12S
CO2Me
OH 16R

HO
• I prostanoidi sono analoghi sintetici delle
prostaglandine naturali
• Le prostaglandine (PG) sono ormoni locali
(autacoidi)
7 5 3 1
9 8 6 4 2 CO2 H
10 14 16 18 20
11 12 19
13 15 17
Acido prostanoico

• Le PG sono acidi carbossilici insaturi contenenti un

anello ciclopentanico e 20 atomi di carbonio complessivi
• Possono essere considerate derivati dell’acido
prostanoico o acido 7-(2-octilciclopentil)eptanoico
(acido non naturale)
Le PG sono suddivise in diverse classi principali designate da
lettere maiuscole dell'alfabeto e distinguibili dai sostituenti
sull'anello ciclopentanico. Attualmente sono state isolate nove
classi di prostaglandine naturali (PGA-PGI).
Le classi principali sono ulteriormente suddivise in base al
numero di doppi legami presenti nelle catene laterali. Il numero
viene riportato come pedice dopo la lettera

PGE1 PGE2

PGE3
•L'acido arachidonico è il bioprecursore più abbondante delle
PG
•L'acido arachidonico è un componente dei fosfolipidi di
membrana, di mono-, di- e trigliceridi e di esteri del
colesterolo

Acido arachidonico
• Le principali PG secrete dalla mucosa gastrica
sono la PGE2 e la PGI2
• Queste PG inibiscono la secrezione acida e
stimolano la secrezione di muco e bicarbonato
• Sono inutilizzabili nel trattamento dell’ulcera per
la loro instabilità chimica e metabolica, e per i
numerosi effetti collaterali
 Prostanoidi antiulcera
O Un gruppo CH3 in posizione 15 o 16
CO2 H è stato introdotto per bloccare
15 l'ossidazione metabolica dell'OH
HO CH3
HO
(15S)-15-metil PGE2 Le (15S)-15-metil- e 16,16-dimetil-
O PGE sono risultate attive per via
CO2 H orale, potenti ed a relativamente
16
lunga durata d'azione. Presentano
HO OH però una serie di effetti collaterali
16,16dimetil PGE2 (nausea, vomito, diarrea, piressia ed
effetti ossitocici)

Lo spostamento dell’ossidrile dalla posizione 15 alla 16 mantiene

l’attività antisecretoria e riduce molti degli effetti collaterali tipici
delle prostaglandine
 Misoprostolo
O
CO2Me •Analogo sintetico
OH 16S della PGE1 introdotto
in terapia nel 1985
HO
O
8R,11R,12R • E’ una miscela di 4
CO2Me stereoisomeri
OH 16R •L’attività è dovuta
quasi interamente
HO
O
all’isomero
CO2Me 8R,11R,12R,16S
OH 16S

HO
O 8S,11S,12S
CO2Me
OH 16R

HO
Il misoprostolo è un gastroprotettore che riduce la secrezione acida e
stimola la produzione di muco e bicarbonato a livello della mucosa gastrica
Caratteristiche farmacocinetiche:
• Viene rapidamente assorbito
• Breve emivita (20-40 minuti)
• Escreto principalmente con le urine
Indicazioni terapeutiche:
• Prevenzione e terapia di ulcere gastro-duodenali indotte da FANS
• Controindicato in gravidanza a causa dei suoi effetti ossitocici
Posologia:
• Somministrazione giornaliera di 800 mg, ripartiti in 2-4 volte, per il
trattamento di ulcere peptiche e di 200 mg per la loro prevenzione
Effetti collaterali:
diarrea, nausea, cefalea, vertigini e dolori addominali
 Helicobacter pylori
•Batterio Gram- che può
colonizzare la mucosa gastrica
•E’ un batterio microaerofilo
• Può attraversare lo strato di
muco e si ancora ad uno
zucchero presente sull’epitelio
gastrico
• Produce proteine e tossine che
danneggiano le cellule epiteliali
•L’infiammazione instaura un
Produce ureasi quadro infiammatorio locale che
può progredire verso: gastrite,
ulcera peptica e carcinoma
 Trattamento delle infezioni da
Helicobacter pylori

Terapia combinata a tre farmaci:

1 PPI + 2 antibatterici

Antibatterici:
amoxicillina + metronidazolo
amoxicillina o metronidazolo + claritromicina