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Listamina si forma per decarbossilazione dell'amminoacido Istidina.

Biosintesi:

CH2CHNH2 CH2CH2NH2
COOH Istidin
HN N HN N
Decarbossilasi
L-Istidina Istamina

Degradazione:
O
CH2CHO CH2COH
ox
CH2CH2NH2 HN N HN N

HN N O
CH2CH2NH2
CH2COH

H 3C N N
H 3C N N 1
L'Istamina una ammina biogena molto diffusa nell'organismo; la sua localizzazione
principale nei polmoni, nella cute e nella mucosa gastrointestinale.
Nella maggior parte dei tessuti il principale sito di deposito costituito dalle "Mast
Cells" (mastociti); nel sangue dai granulociti basofili. Queste cellule sintetizzano
Istamina e la immagazzinano in granuli secretori, insieme all'eparina, in un complesso
eparino-proteico.
L'Istamina ha una variet di azioni fisiologiche:
Contrae la muscolatura liscia (bronchi, stomaco, intestino);
Aumenta la permeabilit capillare;
Accelera i battiti cardiaci;
Aumenta la secrezione del succo gastrico;
Diminuisce la pressione.
Ha un ruolo fondamentale nelle reazioni allergiche ed infiammatorie conseguenti
a malattie tipo, rinite, asma orticaria, allergia da farmaci, febbre da fieno, shock
anafilattico, dermatiti ecc.
L'Istamina ha un ruolo importante anche nella regolazione della secrezione dell'acido
cloridrico a livello gastrico.
Queste azioni dell'Istamina sono dovute all'interazione con due diversi tipi di
recettori: H1 e H2. Esistono anche i recettori H3 con azione prevalentemente centrale. I
recettori H3 hanno una localizzazione presinaptica ed agiscono con un feed-back 2
negativo sulla liberazione di istamina.
Nel 2000 stato clonato anche il recettore H4. E postsinaptico e presenta una elevata
omologia con il recettore H3, lega molti ligandi H3, ma non tutti.
Ha una localizzazione peculiare e ristretta:
intestino milza timo linfociti T, neutrofili ed eosinofili (organi emopoietici).
Grosse potenzialit terapeutiche nel trattamento di patologie allergiche e
infiammatorie, alla luce della ristretta localizzazione.

I recettori dellistamina sono accoppiati a proteine G

Sottotipo Proteina G Effettore 2 messaggero

H1 Gs PLC IP3

H2 Gs Adenilato ciclasi cAMP

H3 Gi Adenilato ciclasi cAMP

3
H4 Gi Adenilato ciclasi cAMP
Antistaminici classici - anti H1 (antiallergici, R06A)
Quando un individuo produce una risposta eccessiva e patologica ad un agente
estraneo, si dice che ha una allergia.
L'effetto macroscopio di questa ipersensibilit comprende:

un'alterata permeabilit capillare che conduce ad edema,


una diminuzione della pressione arteriosa
contrazione della muscolatura liscia con broncospasmo.

Quando la risposta immediata e sistemica si parla di anafilassi che pu avere diversi


gradi di intensit fino ad arrivare alla morte per caduta generale ed improvvisa della
pressione e soffocamento dovuto a contrazione bronchiale.

Gli agenti che provocano una risposta allergica (allergeni) possono essere di varia
natura: proteine, polisaccaridi, lipidi ecc. e penetrare nell'organismo in vari modi:

per inalazione (polline, polveri, vapori). In tal caso viene colpito l'apparato
respiratorio con conseguenti riniti, asma, raffreddore allergico, febbre da fieno ecc;
per ingestione (alimenti, farmaci). Viene colpito l'apparato digerente con insorgenza
4
di coliti;
per contatto (polveri, vapori, sostanze chimiche, tessuti, ecc). La pelle e le mucose
vengono interessate e si hanno prurito, orticaria, dermatiti, congiuntiviti, ecc;
per iniezione (sieri e farmaci). Vengono colpiti lo strato sottocutaneo, i vasi
sanguigni e altri organi interni. Possono determinare shock anafilattico severo;
per assorbimento (tossine, prodotti metabolici di parassiti intestinali). Interessano gli
organi interni con manifestazioni di vario tipo.

Va ricordato che tutti gli organismi superiori reagiscono al primo contatto con
sostanze estranee (antigeni) formando anticorpi che si legano a queste sostanze
formando un complesso Antigene-Anticorpo che viene distrutto dai leucociti.

Un secondo contatto con la sostanza estranea trova gli anticorpi gi pronti e la risposta
pi rapida ed intensa.

In alcuni individui, geneticamente predisposti, questo meccanismo diviene patologico,


con una abnorme risposta immunitaria, e si hanno le allergie.
5
La sequenza di eventi che determina il fenomeno allergico pu essere cos schematizzata:

Antigene ipersens. Anticorpi (Ig) Antigene-Ig


(Allergene)
sens.
Interazione
Globuline
Mastociti
cellule Basofili
bersaglio Piastrine

Istamina
5HT
Mediatori Bradichinina
SRS-A
PGE2 e PGF2

conseguenze

Permeabilit capillare aumentata


Edema
Ipotensione 6
Contrazione Muscolatura Liscia (broncospasmo)
Gli anticorpi (Immunoglobuline = Ig) sono contenuti nel sangue e sono stati
frazionati in 5 differenti tipi (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). Nelle allergie sono le IgE,
presenti sulla superficie dei mastociti, quelle pi coinvolte. La permeabilit della
membrana viene perturbata e si produce una serie di processi che portano alla
liberazione dei mediatori vasoattivi contenuti nei granuli e alla sintesi di altre
sostanze biologicamente attive.
La cura radicale delle allergie attraverso la desensibilizzazione. Si somministrano
quantit piccole e successive di sostanza antigene in modo da prevenire l'interazione
allergene-anticorpo (IgE) e quindi la liberazione dei mediatori. Tuttavia la cura
lunga e costosa e non sempre possibile individuare l'allergene perch spesso sono
pi di uno. La cura attualmente pi utilizzata quella sintomatica che consiste
nell'impedire gli effetti dei mediatori (in particolare dellistamina) bloccandone i
recettori tissutali.
Meccanismo di azione
Gli antistaminici classici agiscono da inibitori competitivi dell'Istamina sui tessuti
che contengono recettori istaminergici H1. Secondo Kier, la conformazione attiva
dellistamina sul recettore istaminergico H1 quella in cui la distanza tra i due atomi
di azoto di 4.55 . HN H H
C
N C NH3+
H H
7
4.55 A
Relazioni Struttura Attivit
Esiste un'enorme quantit di sostanze ad attivit antistaminica riconducibili alla
formula generale:
R1 R3
X (CH2)n N
R2 R4

R1: sempre aromatico o eteroaromatico;


R2: pu essere aromatico o arilalchilico;
X: pu essere N, CH O CH

R3, R4: sono quasi sempre CH3 ( con -C2H5 si va verso attivit pi anticolinergica)
un N pu essere in vario modo connesso con un ciclo;
n: generalmente uguale a 2.
R1, R2 possono essere coinvolti in strutture policicliche anche eteroaromatiche.
Sembra per che i due gruppi aromatici non debbano essere sullo stesso piano.
Quando X un atomo di carbonio asimmetrico, lattivit sullenantiomero
destrogiro (+), ma questo ha delle eccezioni.
Lazoto deve essere terziario ma esistono alcuni antistaminici con azoto quaternario.
La presenza di un anello aromatico sostituito in para con cloro o bromo porta a 8
composti pi attivi.
A seconda del ponte X, si dividono dal punto di vista chimico nei seguenti gruppi:
Derivati Etilendiamminici e Piperazinici (X=NH, CH), Tripelennamina, Mepiramina,
Ciclizina e Clorciclizina;
Derivati Fenotiazinici o Triciclici, Prometazina, Ciproeptadina;
Strutture varie, Clemizolo, Antazolina.
Nome Dose singola Sono prodotti
Derivati Etilendiamminici e Piperazinici (mg)
che hanno un
Tripelennamina 25-50 per os periodo di
cloridrato crema 2%
CH3 azione
N NCH2CH2N variabile,
H2C CH3
. HCl vengono anche
usati come
preventivi delle
malattie da
movimento
N
CH3
Mepiramina 25-50 (mal dauto, di
NCH2CH2N
HC
maleato mare, ecc).
2 CH3

. CHCOOH
CHCOOH

OCH3 9
Nome Dose singola
(mg)
Clorciclizina 50
cloridrato (usata anche
CH N NCH3 nelle malattie da
movimento)
. HCl
Cl

Ciclizina 50
cloridrato (usata anche
nelle malattie da
movimento)

10
Sintesi della Tripelennamina:

2-benzil ammino piridina


CHO

N NH CH2

CH3
ClCH2CH2N cloruro di dimetil ammino
benzaldeide HCOOH CH3 etile
NaNH2
benzilazione riduttiva

N NH2
CH2Cl
cloruro di benzile CH3
N N-CH2CH2N
CH3
H2C
CH3
ClCH2CH2N NaNH2 Tripelennamina
CH3

2-[benzil-(-dimetil ammino etil) ammino]piridina


CH3
N NHCH2CH2N
CH3

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Sintesi della Ciclizina:

O OH
Zn
C C
NaOH H

benzofenone

Cl HN N CH3
SOCl2 C N-metil piperazina
-SO2 H
-HCl NaOH
cloruro di benzidrile

2 3
1
CH N NCH3
4

1-benzidril-4-metil piperazina
12
Derivati Fenotiazinici o Triciclici
Prometazina (Fargan)
S
. HCl
N
CH3
CH2 CH N
CH3 CH3

E il farmaco pi potente con propriet sedative. Strutturalmente simile alla Clorpromazina


(antipsicotico) in cui i 2 atomi di azoto sono separati da una catena lineare di 3 carboni.
Lazione antistaminica compare lentamente ma di lunga durata.
Sintesi:
S Cl CH3
+ CH2 CH N
N CH3 CH3
H
2-dimetilammino-2-cloropropano
Fenotiazina NaNH2

Per la sua attivit sedativa viene


prescritto anche come induttore del
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sonno
Prometazina
Ciproeptadina (Periactin)

. HCl

N
CH3

E un farmaco antistaminico ed ha anche unazione antipruriginosa. Una sua


peculiarit di essere uno stimolante del centro dellappetito posto
nellIpotalamo; a differenza degli anabolizzanti non crea turbe ormoniche. E'
usato anche in pediatria. La Ciproeptadina un farmaco che esercita una
rilevante attivit di blocco dei recettori della 5HT a livello muscolare. Inoltre,
ha anche una debole attivit anticolinergica.

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Antistaminici vari: Clemizolo (Allerpant)
N
CH2 N
N
CH2

Cl
E un farmaco antianafilattico usato nelle dermatosi, nellasma e nello shock
anafilattico. Il Clemizolo usato anche per salificare le penicilline e trasformarle in
penicilline ritardo.
Antazolina (Antistin)

N
N CH2
CH2 N
H

LAntazolina viene utilizzata per uso rinologico, otologico e oftalmologico,15


anche sottoforma di crema per uso topico nelle risposte allergiche.
Farmacodinamica, Tossicit, Metabolismo
Gli antistaminici H1 sono assorbiti piuttosto facilmente ed hanno un onset abbastanza rapido,
circa 20. Non sono metabolizzati nel tratto gastrointestinale e pertanto possono essere
somministrati per bocca. Sono escreti in parte non alterati (10%), la maggior parte
metabolizzata secondo tipiche reazioni metaboliche, quali N-demetilazione, rottura dei ponti
eterei, degradazione delle catene laterali, ossidrilazione degli anelli, ossidazione. Per esempio, la
Clorciclizina viene metabolizzata nel modo seguente:

CH N NCH3 eliminata
come tale

Cl
degradazione delle
N-demetilazione catene laterali
Gli effetti collaterali pi frequenti
sono la sedazione e lattivit
anticolinergica (inibizione della
peristalsi, bradicardia, secchezza
delle mucose, ecc.).
CH NHCH2CH2NH2 Avvelenamenti acuti da
CH N NH
antistaminici sono rari, in quanto
si tratta di prodotti con un grande
margine di sicurezza.
Cl inattiva
Cl 16
inattiva
Inibitori della liberazione di Istamina
Alla fine degli anni 60 stata introdotta in terapia una sostanza, il Disodio Cromoglicato
(Cromolyn Sodium) che non in grado di contrastare gli effetti dellIstamina, ma pu
prevenire lattacco asmatico impedendo la liberazione dellIstamina stessa. Si pensa che il
Disodio Cromoglicato agisca ad uno stadio successivo della formazione Antigene-Ig e
prima dellinterazione di questultimo con le cellule bersaglio (Mastociti).

Disodio Cromoglicato (Lomudal, Lomu Spray)


OH
O OCH2CHCH2O O

NaO C O O C ONa
O O

Il meccanismo di azione quello di impedire la liberazione di Istamina dai Mastociti,


bloccando il trasporto di Ca++ verso linterno della cellula provocato dallinterazione
Antigene-IgE sulla superficie del Mastocita.
Il Disodio Cromoglicato pochissimo assorbito per via orale (1%). Viene
17
somministrato per aerosol (20 mg di principio attivo), in tal caso assorbito per l8% .
CROMOGLIGATO
++
Ca

Antagonisti
H1

Mast Cell Istamina


..
.
.. .. . . .. SRS-A
degranulazione
. . . .. PG
Steroidi
.
5-HT
ATP cAMP AMP
adenilato fosfodiesterasi
ciclasi
Aminofillina

Il meccanismo di azione quello di impedire la liberazione di Istamina dai


Mastociti, bloccando il trasporto di Ca++ verso linterno della cellula provocato
dallinterazione Antigene-IgE sulla superficie del Mastocita.
Il Disodio Cromoglicato pochissimo assorbito per via orale (1%). Viene
somministrato per aerosol (20 mg di principio attivo), in tal caso assorbito18per
l8% .
Antistaminici H2 (Antiulcera A02BA)

Secrezione gastrica
Il succo gastrico una miscela di H2O, ioni inorganici, HCl, pepsinogeno, muco,
vari polipeptidi ed il fattore intrinseco. La secrezione avviene sia nella fase di
riposo (indigestiva) che nella fase di lavoro (digestiva). Questultima pu essere
suddivisa in 3 parti :

gli stimoli provengono dal SNC e attraverso


1) Fase cefalica : il nervo vago agiscono direttamente sulle
(Cp) cellule secretorie. La trasmissione
colinergica ed antagonizzata dallAtropina;
2) Fase gastrica: inizia appena il cibo arriva nello stomaco.
(Gp) Pu continuare per 3-4 ore. Viene secreta la
gastrina che a sua volta stimola la secrezione
di acido, probabilmente attraverso lazione
dellIstamina;
3)Fase intestinale: vengono emessi inibitori della secrezione
(Ip) gastrica (enterogastroni).
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Anticolinerici
(Ach) Antagonisti
Nervo (Cp) H2
Vago
(Ip) Istamina
Ach
(Gp)
Ach
Antro Gastrina
Recettore Recettore
Ormoni locali
Muscarinico Istamina Prostglandine
Intestino Recettore
piccolo Gastrina Gastrina

Enterogastroni
Enteroglugagone
Secretina
HCl
Pepsinogeno Pepsina Inibitori della Pepsina

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In definitiva c una complessa interazione tra Ach, Istamina e Gastrina nello
stimolare la produzione acida. E chiaro quindi che una riduzione della produzione
acida (responsabile dellulcera) pu essere ottenuta interferendo con uno o pi di
questi mediatori. Lulcera deriva da una acidit elevata e persistente che, superando
le difese interne della parete gastrica, crea una lesione. Un antiulcera ideale
dovrebbe mantenere il pH a 4,5 per lunghi periodi, non avere effetti collaterali, non
dare tolleranza ed essere poco costoso. Il meccanismo di azione degli anti-H2
quello di bloccare il recettore H2 dellIstamina comportandosi da antagonisti
competitivi. Sono farmaci altamente selettivi e hanno un effetto minimo sui
recettori H1 o su altri recettori. Gli antagonisti H2 interferiscono assai poco con
funzioni fisiologiche diverse dalla secrezione gastrica, sebbene i recettori H2 siano
presenti in numerosi tessuti, compresi la muscolatura liscia bronchiale e vasale. Gli
H2 antagonisti inibiscono, in modo dose-dipendente e competitivo, la secrezione di
acido gastrico stimolata dallIstamina e da altri agonisti H2. Il grado di inibizione
direttamente proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco. Gli
antagonisti H2 inibiscono la secrezione acida stimolata da Gastrina e, in misura
minore, dagli agonisti muscarinici. Questi farmaci inibiscono la secrezione acida
basale (a digiuno) e notturna e quella stimolata da cibo. Essi riducono sia il volume
di succo gastrico secreto, sia la sua concentrazione idrogenionica.
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Relazioni Struttura Attivit
A differenza degli antistaminici classici (anti-H1), gli antistaminici anti-H2 somigliano
strutturalmente alla molecola dellIstamina.
Burimamide
CH2CH2CH2CH2NHCNHCH3
S
HN N
pKa = 7,25

La Burimamide un composto dotato di un basso indice terapeutico. Le modifiche


apportate hanno mostrato limportanza di un metile in posizione 4 sullanello
imidazolico, di uno zolfo sul secondo metilene della catena butilica e di modifiche
alla funzione amminica laterale tali da conferire delle precise propriet basiche.
Queste modifiche hanno portato alla Metiamide e alla Cimetidina.

Metiamide
H3C CH2SCH2CH2NHCNHCH3
S pKa = 6,80
HN N

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Non utilizzata perch d vari effetti collaterali tra cui agranulocitosi
Cimetidina

pKa = 6,50

La cimetidina viene utilizzata nella cura dellulcera gastrica. Pu essere usata da sola
o in associazione con anticolinergici.
Sintesi:

1-metossi-2-bromo-
Formamidina
butan-3-one N-cianoimido-S,S-
dimetilditiocarbonato

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Relazioni struttura attivit
Nella Cimetidina stato introdotto un gruppo guanidinico al posto della tiourea. Ma la
guanidina, essendo molto basica, diminuisce linterazione con il recettore. La sostituzione
con un CN serve cos a ridurre la basicit a valori simili a quelli della tiourea e ad aumentare
lattivit.
Inizialmente si ritenuto che la presenza dellanello imidazolico fosse essenziale per
lattivit, ma successivamente si visto che pu essere sostituito con altri anelli eterociclici a
5 termini con carattere basico.
Ranitidina

La Ranitidina un analogo furanico della Cimetidina.


E da 4 a 10 volte pi attiva della cimetidina

Famotidina
N
NH2
C N CH2SCH2CH2CNH2
S
NH2
N SO2NH2

La Famotidina un analogo tiazolico della Cimetidina 24


E da 5 a 18 volte pi attiva della cimetidina
I recettori H3
I recettori H3 si trovano a livello presinaptico sulle terminazioni nervose
istaminergiche del SNC ed esercitano una regolazione a feed-back della sintesi e
della secrezione di istamina.

Gli effetti centrali si hanno a livello del ritmo sonno-veglia; gli antagonisti del
recettore H3 aumentano il periodo di veglia, l'attivit locomotoria e diminuiscono il
periodo di Rem. Essi entrano nei processi cognitivi e della memoria. In presenza del
morbo di Alzheimer sono stati rilevati livelli di istamina ridotti nell'ipotalamo,
ippocampo e corteccia temporale. L'Istamina, attraverso i recettori H3, modula
l'attivit dei neuroni colinergici.

A livello periferico l'attivazione dei recettori H3 inibisce la secrezione gastrica acida


inibendo il rilascio di Acetilcolina dalle terminazioni nervose, dellistamina dalle
cellule enterocromaffini e della Somatostatina dalle cellule D. Essi modulano i
processi infiammatori attivando un meccanismo di Feed-back negativo sul rilascio di
neuropeptidi.

Nel sistema cardiovascolare l'attivazione dei recettori H3 riduce l'attivazione


simpatica. 25
Agonisti del recettore H3:
(R) -Metilistamina
NH2
CH2C
H
CH3
HN N

Antagonisti del recettore H3:

Tioperamide

Clobenpropit
N C NH
S NH
HN N
CH2CH2CH2 S C NH CH2 Cl

HN N

Queste molecole non hanno al momento usi clinici. 26