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Stimolanti del Sistema Nervoso Centrale

La stimolazione del S.N.C. si pu esprimere con una gamma di manifestazioni


comportamentali che vanno da:
a) aumento della vigilanza
b) irritabilit
c) ansia
d) convulsioni
Lintensit della stimolazione del S.N.C. sembra dipendere soprattutto dalla area
cerebrale principalmente interessata e dal meccanismo molecolare responsabile
dellaumento di eccitabilit.
Lipereccitabilit deriva dallalterazione di un equilibrio tra stimoli eccitatori ed
inibitori normalmente esistente nel S.N.C.
Le basi molecolari e cellulari della stimolazione del S.N.C. risiedono in una
regolazione dellintegrazione di influenze eccitatorie ed inibitorie a livello di un
singolo neurone.
Un agente pu indurre stimolazione del S.N.C. con uno o pi meccanismi associati
1) potenziamento della neurotrasmissione eccitatoria
2) diminuzione o antagonismo della trasmissione inibitoria
1
3) controllo presinaptico del rilascio del neurotrasmettitore
PSICOSTIMOLANTI (NO6B)
SIMPATICOMIMETICI
Amfetamina
Catina
Metamfetamina
Metilfenidato
MDMA (Ecstasy) e composti correlati
Cocaina
DERIVATI XANTINICI
Caffeina
Fenetillina

VARI
Derivati del cannabinolo
Indoli allucinogeni
LSD 2
PSICOSTIMOLANTI: simpaticomimetici

OH
CH2 CH NH2
CH CH NH2
CH3
CH3
Amfetamina Catina (antiobesit)

COOCH3
O CH2 CH NH CH3
CH
CH3
O
HN
MDMA (Ecstasi)
metilendiossimetanfetamina Metilfenidato

3
Simpaticomimetici

I composti di questo gruppo, spesso chiamati anche ammine stimolanti,


derivano dalle catecolamine.
Comunque, pur mostrando la tipica azione simpaticomimetica delle
catecolammine, se ne differenziano per la durata d'azione pi prolungata e per
l'azione centrale pi intensa.
Queste due ultime propriet sono dovute all'aumento della loro stabilit nei
confronti degli enzimi e ad un incremento del carattere lipofilo collegato
all'assenza di gruppi ossidrilici nella loro struttura chimica.
L'amfetamina viene utilizzata come psicoanalettico, anoressante ed anche
come analettico in caso di intossicazione da farmaci deprimenti. I piacevoli
effetti a livello psichico (euforia, elevato senso di fiducia in se stessi e
potenziamento delle capacit lavorative) possono portare ad abuso.
La forma destrogira, dexamfetamina, ha un'attivit stimolante centrale 3 o 4
volte pi grande della forma levogira e un'azione simpaticomimetica pi
debole.
La metamfetamina sembra avere un effetto stimolante centrale maggiore
dell'amfetamina stessa.
4
5
CH2 CH NH2
CH3
Amfetamina

CH2 CH NH2 CH CH NH2 CH2 C CH3


CH3 OH CH3 O
HO
p-idrossiamfetamina Norefedrina Fenilacetone

COOH

O
C NH CH2 COOH
Acido ippurico
Metaboliti urinari dellamfetamina nelluomo 6
7
Derivati sintetici dell'amfetamina

I derivati sintetici dell'amfetamina che si possono classificare ad azione


allucinogena comprendono quelli che portano sul nucleo benzenico almeno un
gruppo metossilico e quelli che mostrano sempre sul nucleo benzenico, in
posizione 3, 4 rispetto alla catena laterale, un gruppo metilendiossolico. I principali
derivati sono mostrati nella figura successiva
La D.O.M. un derivato amfetaminico che viene chiamata S.T.P. dalle iniziali
serenit, tranquillit e pace. Questa molecola stata rilevata dai chimici della Food
and Drug Administration fra i costituenti di una miscela di varie sostanze,
denominata appunto S.T.P. Attualmente la S.T.P. sinonimo del termine D.O.M.
Il D.O.B. un allucinogeno particolarmente potente dotato di un effetto superiore
del composto di riferimento D.M.A.
I derivati metilendiossilici sono stati sintetizzati fin dal 1914 (M.D.M.A.) come
anoressozzanti e solo in seguito stata evidenziata la loro azione allucinogena.

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CH2 CH NH2 H3CO CH2 CH NH2
CH3 CH3
H3CO OCH3
para-metossiamfetamina o P.M.A. 2,5-dimetossiamfetamina o D.M.A.

H3CO CH2 CH NH2


CH3
Br OCH3
2-amino-1-(2,5)dimetossi-4-metil- 2,5-dimetossi-4-bromoamfetamina o D.O.B
finilpropano o S.T.P. o D.O.M.

O CH2 CH NH CH3
CH3
O

3,4-metilendiossimetanfetamina
o M.D.M.A. o Ecstasi o Adam
9
Sia la M.D.M.A. che la M.D.E. si possono preparare partendo da M.D.A. per
successive metilazioni. La sintesi classica di tali prodotti parte comunque dal
safrolo, che viene trasformato in un bromuro, il quale, per trattamento con
ammoniaca, metil ed etilammina, d rispettivamente M.D.A, M.D.M.A. e M.D.E.

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Meccanismo dazione delle amfetamine

Gli effetti delle amfetamina sono dovuti al release di catecolamine (dopamina e


noradrenalina) dalle terminazioni nervose.

Laumento del release delle catecolamine conseguenza delle seguenti azioni


dellamfetamina:

1) inibizione del trasportatore vescicolare (vescicular carrier)

2) inibizione delle monoamminossidasi (MAO)

3) inversione della direzione di trasporto del carrier di membrana

4) blocco del reuptake delle catecolamine

11
Meccanismo dazione dellamfetamina
1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce che la DA venga immagazzinata
nelle vescicole

2) La DA si accumula nel citoplasma del neurone anche perch le MAO sono


bloccate

3) Nella membrana del neurone presente un carrier che normalmente trasporta


DA dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake mechanism) da dove viene
poi immagazzinata nelle vescicole

4) Quando la concentrazione di DA nel citoplasma superiore a quella nello


spazio sinaptico il carrier di membrana inverte la sua direzione di trasporto: la
DA trasportata dal citoplasma allo spazio sinaptico

Gli effetti comportamentali dellamfetamina sono mediati dalla DA liberata dalla


terminazione nervosa

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13
UTILIZZO CLINICO DELLE AMFETAMINE
1) Narcolessia

2) Sindrome ipercinetica del bambino detta anche sindrome da deficit di


attenzione/iperattivit (ADHD). Il metilfenidato il farmaco pi usato a
dosi minori rispetto a quelle che danno euforia e altri effetti collaterali.
Alterazioni nella via della dopamina sembrano essere coinvolte
nellADHD.

3) Non sono pi utilizzate come farmaci anoressizzanti perch aumentano


lipertensione polmonare (fenfluramina).

UTILIZZO NON CLINICO DELLE AMFETAMINE


1)Aumento delle prestazioni fisiche e mentali

2)Diminuzione della coscienza della fatica

3)Esaltazione dellideazione e della gratificazione con aumento dellautostima

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4)Innalzamento del tono dellumore
Metilen diossi metamfetamina: MDMA (Ecstasy)

O CH2 CH NH CH3
CH3
O

Questa molecola fu scoperta in Germania nel 1912 dai ricercatori della MERK e
brevettata nel 1914 come anoressizzante.

Nel 1985 lMDMA diventata popolare come droga ricreativa e si diffusa


con vari nomi fra cui ECSTASY.

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MDMA: meccanismo dazione

a) LMDMA blocca il carrier vescicolare che trasporta la serotonina entro


le vescicole

b) La serotonina si accumula nel citoplasma e si ha uninversione del


trasporto della serotonina da parte del carrier di membrana

c) Si ha pertanto un aumento del release di serotonina, un blocco del suo


reuptake ed un blocco delle MAO

Gli effetti gratificanti dellMDMA sono mediati dalla serotonina liberata


dalle terminazioni nervose ed hanno la durata di qualche ora.

Dopo liniziale effetto stimolante dovuto alla liberazione di serotonina,


lMDMA provoca leffetto opposto: il blocco della sintesi di serotonina
che avviene per inibizione della triptofano idrossilasi (TRH).

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MDMA: meccanismo dazione
La triptofano idrossilasi, lenzima deputato alla sintesi di serotonina, viene
inibito attraverso diversi meccanismi:

a) Laccumulo di serotonina nel citoplasma esercita un meccanismo di feed


back negativo

b) LMDMA viene ossidato nei neuroni in un composto altamente reattivo, un


chinoide, che si lega alla triptofano-idrossilasi in maniera irreversibile

CH2 CH NH CH3
CH3
O
Chinoide
O
c) Nei processi di ossidoriduzione dellMDMA si formerebbero radicali liberi
che inattivano la triptofano-idrossilasi e sarebbero anche responsabili della
neurotossicit attraverso modificazioni irreversibili delle proteine e dei lipidi
17
della terminazione nervosa
18
Xantine
Tra le metilxantine presenti in molte piante (caff, th, cacao) solo la caffeina
presenta una marcata attivit psicoanalettica.
Infatti la teofillina mostra scarso effetto stimolante centrale e la teobromina ne del
tutto priva O R3
R1
N N

O N N
R2
R1 R2 R3
Caffeina CH3 CH3 CH3
Teofillina CH3 CH3 H
Teobromina H CH3 CH3

A dosaggi normali (una tazza di caff contiene circa 30-50 mg di caffeina) viene
stimolata soprattutto la corteccia cerebrale. Negli stati di affaticamento vengono
eliminati i segni di stanchezza e viene incrementata l'attivit psichica.
A dosi pi elevate (iniezione di quantitativi pari o superiori a 0.5 g) viene stimolato
19
anche il centro respiratorio e quello vasomotorio.
CAFFEINA
La caffeina il composto psicoattivo pi usato nel mondo.
Fin dagli inizi degli anni 70 la caffeina era considerata un composto sicuro.
Oggi invece si sa che la caffeina ha azioni farmacologiche ben definite e si parla di
caffeinismoin caso di uso smodato sia acuto che cronico.
Il caff, che la pi importante risorsa di caffeina, viene estratto dal frutto della
Coffea Arabica e anche della Coffea Canephora o Robusta

La caffeina come stimolante corticale e bulbare, a forte dosi anche spinale, la pi


attiva delle xantine, mentre la teobromina lalcaloide meno potente del gruppo.
La stimolazione bulbare, ottenuta con forti dosi di questi alcaloidi, causa un
aumento della velocit e profondit degli atti respiratori, ma in misura meno
significativa di quella prodotta dagli analettici. Le xantine stimolano anche il centro
vasomotore bulbare con frequente aumento delle resistenze periferiche e della
pressione arteriosa 20
Gli effetti delle xantine possono essere ricondotti a due meccanismi principali:
Inibizione della fosfodiesterasi (con conseguente accumulo di AMP ciclico)
Antagonismo del recettore adenosinico
Sintesi della Teofillina:

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Dalla teofillina si ottengono, per alchilazione, la caffeina e altri derivati tra cui la
fenetillina, utilizzato come psicotonico.

O
O etofillina
H3C H
N O
N CH3
proxifillina
O N N O
CH2OH
CH3 diprofillina
(CH3O)2SO2 caffeina

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23
Effetti farmacologici delle xantine

Organi o tessuti Effetto


Sistema nervoso centrale Euforia, lieve stimolazione
Corteccia Aumento della frequenza
Midollo respiratoria e vagale
Cuore Aumento della frequenza e della
gettata
Muscolatura liscia Vasodilatazione periferica
Vasi Vasodilatazione centrale
Bronchioli Dilatazione
Muscolatura scheletrica Stimolazione
Reni Diuresi
Tratto gastrointestinale Aumento secrezioni e metabolismo

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Cocaina
CH3

N COOCH3

OOCC6H5

H
Esistono otto possibili forme stereoisomere del metil-3-(benzilossi)-8-metil-
azabiciclo[3,2,1]ottan-2-carbossilato di cui uno, R-cocaina, chiamata semplicemente
cocaina La cocaina un estere tra lacido benzoico e la metilecgonina.
Chimicamente, la cocaina nota come 2R-carbometossi-3S-benzilossi-1R-tropano.

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La cocaina cloridrato la forma farmaceutica usata come anestetico locale e abusata dai
tossicomani per via nasale e/o endovena. Dalla ebollizione della cocaina cloridrato in
ambiente alcalino (bicarbonato; baking-soda) si libera la cocaina base che pu essere
estratta con etere (free-base) o, pi semplicemente, raccolta come una pasta al termine
della evaporazione dellacqua.
La cocaina base, conosciuta come crack (per il caratteristico rumore prodotto dalla
sublimazione dei cristalli durante il fumo), pu essere fumata raggiungendo tassi
ematici pi elevati e pi rapidi rispetto alluso intranasale del cloridrato.

La cocaina da strada sempre adulterata: mannitolo, lattosio, glucosio, inositolo,


lidocaina, procaina, tetracaina, amfetamina, fenciclidina,eroina.

Luso endovenoso di cocaina spesso associato alla contemporanea somministrazione


di eroina ( speed-ball ). La combinazione delle due sostanze ha un fortissimo potere
tossicomanogeno e d origine a fenomeni di dipendenza molto gravi.
Lassociazione pi frequente : cocaina e bevande alcoliche.
La ragione duplice : da un lato, le due sostanze controbilanciano i rispettivi effetti
eccitatori e depressivi, dallaltro, in presenza di etanolo la cocaina metabolizzata in
cocaetilene, un composto ad azione simile a quella della cocaina, ma con una
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pi lunga durata dazione.
A livello centrale la cocaina provoca alterazioni nella trasmissione
sinaptica sia noradrenergica che dopaminergica.

Azione psicostimolante: liberazione di dopamina dai terminali sinaptici


provenienti dal VTA a livello del sistema limbico in particolare nel
nucleus accumbens.

Azione euforigena: la cocaina induce acutamente un repentino senso di


euforia che, dipendente dalla dose, dalla via di somministrazione, dallo
stato di tolleranza individuale, dura tra pochi secondi e vari minuti.

Leuforia associata a senso di sicurezza, seguita da diminuzione


dellumore con insorgenza di lieve stato ansioso.

Lalternanza degli stati euforici ed ansiosi porta alla modalit duso detta
binge caratterizzata da un uso ripetuto a brevi intervalli di tempo fino ad
esaurimento della droga.
27
Meccanismo dazione della cocaina

Lazione sinaptica della cocaina


conseguente al blocco della
riassunzione di alcuni neurotras-
mettitori a livello delle sinapsi del
sistema nervoso. Quando a livello
della terminazione nervosa (a) le
molecole di neurotrasmettitore
vengono liberate dalle vescicole,
esse attraversano la fessura
sinaptica e stimolano le cellule
nervose successive. Di regola, una
parte delle molecole di neurotras-
mettitore che si trovano nella
fessura sinaptica viene ripompata
verso il neurone che le ha liberate.
In presenza di cocaina (b) la pompa
di riassunzione viene bloccata e
lazione stimolatrice delle molecole
di neurotrasmettitore aumenta con
laumento della concentrazione
nella fessura sinaptica. 28
ALLUCINOGENI NON CLASSICI

CANNABINOIDI

Della marijuana o pianta Cannabis esistono tre


principali piante: Cannabis sativa, Cannabis indica
e Cannabis ruderalis Il cannabinoide che stato
identificato come responsabile primario degli effetti
psicoattivi della cannabis il 9-

tetraidrocannabinolo (THC)
Le droghe principali ottenute dalla canapa indiana sono:

MARIJUANA (Infiorescenze, foglie seccate) THC 0,5-14%


HASHISH ( Resina di cannabis e fiori pressati) THC 2-20%
OLIO DI HASHISH THC 15-50%

29
9-TETRAHYDROCANNABINOL (THC)

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Cannabinoidi naturali
CH3
CH3
OH
OH

H3C
H3C O
O H3C
H3C
-8-THC
-9-THC
CH3
CH3
OH
OH

H2C
H3C
H3C HO O
H3C
Cannabidiolo
Cannabinolo 31
Cannabinoidi

I cannabinoidi hanno effetti diversi sul cervello tra cui preminente lazione sui
recettori cannabinoidi CB1 e CB2, scoperti nel 1990 e 1993.
I ligandi endogeni per questi recettori si comportano come neurotrasmettitori
Quello degli endocannabinoidi costituisce un sistema di neurotrasmissione in grado
di regolare leccitabilit neuronale mediante interazioni con le trasmissioni GABA-
ergica, serotonergica, glutamatergica e dopaminergica.
Esercitano un ruolo regolatorio su diversi sistemi come il centro del vomito,
modulano l'appetito ( stato recentemente evidenziato da un significativo aumento
dei livelli di endocannabinoidi in modelli animali di obesit)
Sembrano possedere attivit analgesica (interazioni sinergiche con il sistema degli
oppiodi endogeni)
Inducono rilassatezza, piacevole senso di euforia, lieve compromissione cognitiva
No marcata dipendenza fisica e sindrome da sospensione

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ENDOCANNABINOIDI
O
C NH CH2 CH2 OH ANANDAMIDE
(1992)
N-Arachidonoiletanolamide

2AG
(1995)

33
I recettori CB1 e CB2 sono accoppiati ad una proteina G e sono a sette domini
transmembrana. I recettori CB1 mediano gli effetti psicoattivi del THC e sono
localizzati soprattutto nel cervello, mentre i recettori CB2 sono coinvolti
nellattivit immunomodulatoria e sono localizzati in periferia.

Distribuzione del recettore CB1 cannabinoide


hippocampus cortex

caudatus
cerebellum putamen

globus
substantia pallidus
mesencephalon nigra BASAL GANGLIA
34
Cannabis. Applicazioni terapeutiche

Antiemetico: chemioterapia antineoplastica


Prevalgono gli studi su una somministrazione per via orale: THC (5-15
mg/m2), Dronabinol (THC), nabilone
Correlazione tra l high e lintossicazione. Efficacia in pazienti con
precedenti duso
Efficace per il trattamento del vomito lieve-moderato. Non esistono studi
comparativi con gli antagonisti 5-HT3
Nelle sindromi anoressiche e nella cachessia: stimolante dellappetito

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ALLUCINOGENI CLASSICI

Gli allucinogeni classici si legano al recettore 5-HT2 della


serotonina. Ci sono due classiche categorie di allucinogeni
arilalchilaminici:
-Indoalchilammine (IAA)
-Fenilalchilammine (PAA)
Le indoalchiammine sono ulteriormente suddivise in:
-Triptamine-N-sostituite
- -alchiltriptamine
-ergoline
- -carboline

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Indoalchilammine
Uno degli allucinogeni pi conosciuto la N,N-dimetiltriptamina (DMT) che
considerata il prototipo di questa classe. La DMT un composto di origine naturale
che pu essere facilmente preparata per sintesi in laboratorio. Non attiva per
somministrazione orale in quanto viene degradata nelle condizioni acide dello
stomaco, viene generalmente somministrata per inalazione o attraverso fumo.

CH3
N CH3

N
H
DMT

La N-monometiltriptamina e lammina primaria della triptamina sono inattive


come agenti psicoattivi in quanto non sono sufficientemente lipofili per
attraversare la barriera ematoencefalica. 37
-Alchiltriptamine

Come detto precedentemente la triptamina non un agente psicoattivo;


lintroduzione di un gruppo -metilico ( -metiltriptamina) aumenta la lipofilia e la
protegge sufficientemente dal metabolismo rendendola due volte pi potente del
DMT
H
N H

CH3
N
H
-metiltriptamina

Linserimento del metile produce un carbonio asimmetrico, lisomero S(+) pi


potente del corrispondente enantiomero R(-)

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Ergoline e dietilammide dellacido lisergico
L'acido lisergico la componente base di numerosi alcaloidi quali l'ergonovina.
Si trova nel micelio di un fungo ascomicete noto come Claviceps purpurea (o
"Segale Cornuta"), la cui forma di conservazione, lo sclerozio, ricorda una
"clavetta".
La dietilammide dellacido (+) lisergico (LSD) forse il pi conosciuto ed uno dei
pi potenti degli allucinogeni classici. LSD non presente in natura mentre molte
ergoline correlate lo sono.
O
CH3
N N H

N
H
LSD 39
LSD

Fu prodotto per la prima volta da Albert Hofmann


(Sandoz,compagnia farmaceutica svizzera)
Effetti dellLSD sul Sistema Nervoso:
Alterazioni percettive
Allucinazioni
Distorsione del tempo e dello spazio
I soggetti sono calmi, passivi
Incapacit di esprimere pensieri concreti
LLSD ha una struttura simile a quella della serotonina ed
interagisce con i recettori serotoninergici

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Meccanismo di azione

Agisce sui recettori serotoninergici 5HT2A, a causa della sua


somiglianza strutturale con la serotonina
Sono presenti principalmente nella corteccia cerebrale ed in altre zone
cerebrali come : bulbo e tubercolo olfattorio, nucleus accumbens,
nucleus tractus solitarius
La corteccia cerebrale, fortemente implicata nella modulazione degli
stati umorali, cognitivi e percettivi, insieme al locus coeruleus, deputato
alla percezione e al riconoscimento degli stimoli esterni, sono le
principali regioni in cui agiscono gli allucinogeni attraverso la
stimolazione dei recettori 5HT2A H
N H
HO

N
H
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Serotonina
-Carboline
Le beta carboline rappresentano una classe di agenti riferita agli alcaloidi dellarmala.
Gli alcaloidi armalinici furono inizialmente ritrovati nei semi della ruta siriaca
(Peganum harmala), dove l'armalina tipicamente l'alcaloide pi abbondante, con
concentrazioni variabili di armina e solo quantit in tracce di THH (Holmstedt, 1982).
Le preparazioni di origine vegetale sono generalmente miscele contenenti la DMT o la
5-OMe-DMT. Alcune -carboline possiedono attivit anti MAO. Lattivit MAO-
inibitoria pu potenziare leffetto degli allucinogeni a struttura dopaminergica. Le tre -
carboline pi conosciute sono larmina, la armalina e la tetraidroarmina.

N N
H3CO N H3CO N
CH3 CH3
H H
Armina Armalina

NH
H3CO N CH3
H
Tetraidroarmina 42
Fenilalchilammine
Le feniletilammine e le fenilisoproilammine rappresentano il gruppo pi numeroso
degli allucinogeni classici. Le fenietilammine sono -desmetil derivati delle
fenilisopropilammine La presenza del gruppo metilico in aumenta la lipofilia del
composto e riduce la sua sensibilit metabolica alle MAO. Come conseguenza le
feniletilammine producono effetti quantitativamente simili alle
fenilisopropilammine pur essendo meno attive. Il composto pi conosciuto tra le
feniletilammine la mescalina.
La mescalina (3,4,5-trimetossi--fenetilammina) un alcaloide contenuto
principalmente nel peyote (Lophophora Williamsii), pianta succulenta appartenente
alla famiglia delle cactacee, originaria del deserto del Messico e usata per scopi
stupefacenti in riti sciamanici dai nativi americani.
La mescalina, il principale agente allucinogeno della pianta, viene isolata nel 1897
dal chimico tedesco Arthur Heffter e sintetizzata nel 1919 da Ernst Spath.

H3CO NH2

H3CO
OCH3
43
mescalina
Le modificazioni strutturali della mescalina e delle sostanze ad essa correlate
ottenute introducendo un gruppo metilico in ed eliminando i gruppi metossilici o
cambiandone posizione danno luogo ad una serie di composti conosciuti come
fenilisopropilammine.
Alcuni esempi sono i seguenti:

OCH3 H3CO NH2


NH2
CH3
CH3
MMA
MMA
OMA
NH2

CH3
H3CO
PMA

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