ANESTETICI LOCALI

Gli anestetici locali sono farmaci in grado di inibire in modo reversibile la

conduzione nervosa abolendo la sensibilità e l’attività motoria limitatamente alla
zona di applicazione senza produrre perdita della coscienza.

Gli anestetici locali nascono con la scoperta del potere anestetico della Cocaina:
CH3
• effetto stimolante
N COOCH 3
• azione anestetica locale accompagnata da
H
pesanti effetti collaterali: reazioni allergiche,
O irritazione tessutale
• abuso (dipendenza psichica)
H
cocaina
O • scarsa stabilità in soluzione acquosa
alcaloide contenuto nelle foglie Ricerca di sostituti sintetici più sicuri
di Erytroxylon Coca
O
C2H5
• buona tollerabilità
H2N C O (CH2)2 N
• stabilità in sol. acquosa
C2H5
Procaina • buona solubilità in acqua
(‘Lead’)

numerosi anestetici locali

 Proprietà di un anestetico locale ‘ideale’

• non essere irritante sui tessuti in cui viene applicato;

• bassa tossicità sistemica;

• breve periodo di induzione dell’anestesia;

• azione anestetica sufficientemente duratura;

• adeguata solubilità e stabilità in acqua per il suo uso parenterale

 Anestetici locali di uso corrente

Esteri
CH3
C4H9-HN COO-(CH2)2 N
Tetracaina
CH3

(*) Benossinato (R = C4H9O-; R’ = NH2-) C2H5

R' COO-(CH2)2 N

(*) Proparacaina (R = NH2-; R’ = C3H7O-) C2H5

CH3
Ammidi
NH-CO-CH2-N(C2H5)2

Lidocaina
CH3

R
CH3 N
Mepivacaina (R = CH3-)
NH-CO

Bupivacaina (R = C4H9-)
CH3
 CH3 CH3

Prilocaina NH-CO-CH-NH-C3H7

CH3 C2H5 C2H5

NH-CO-CH-N
Etidocaina C3H7

CH3

CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2

Dibucaina (**)

N OC4H9

Eteri

Pramossina (**) C4H9-O O-(CH2)3- N O

Chetoni

Diclonina (**) C4H9-O CO-(CH2)2- N

(*) prevalente uso oftalmico; (**) prevalente uso come anestetico di superficie
Struttura base degli anestetici locali
 Relazioni struttura-attività

La struttura base degli anestetici locali è caratterizzata da un dominio idrofilo ed uno lipofilo separati
da una catena alchilica intermedia:

Gruppo Gruppo
lipofilo Catena con dipoli idrofilo
(aromatico) (basico)

Dominio idrofilo e lipofilo definiscono il coefficiente di ripartizione dell’anestetico e di

conseguenza la sua capacità di attraversare le membrane biologiche.

Nel dominio idrofilo è presente una funzione basica protonabile essenziale per l’interazione della
molecola di anestetico sul canale ionico. Il valore di pKa compreso tra 7 e 10 indica che a pH
fisiologico la molecola esiste prevalentemente nella forma protonata.

Nella porzione intermedia è in genere presente una funzione a carattere dipolare: il tipo di
funzione condiziona la stabilità chimica e metabolica dell’anestetico (es: gli esteri vengono scissi più
velocemente delle ammidi) e ne definiscono la durata d’azione e gli eventuali effetti collaterali.
 Meccanismo d’azione degli anestetici locali

L’evidenza che composti strutturalmente differenti esercitano il loro potere anestetico con modalità
differenti ha indotto a suddividere gli anestetici in almeno tre classi:

1. Composti che inibiscono la conduzione operando esclusivamente sul lato esterno della
membrana neuronale.
Es:
O-
H
O Tetrodotossina (TTX)
OH
O OH NH2 Tossina prodotta dal ‘pesce palla’
+
N
H
Impiego terapeutico precluso dalla
HO
HO
N
H
eccessiva tossicità
OH

2. Composti che agiscono a livello dei canali ionici e che in forma protonata sono in grado di
operare sul lato interno della membrana.
( La maggior parte degli anestetici locali di interesse terapeutico )

3. Composti neutri in grado di operare una disorganizzazione della membrana neuronale

Alcune molecole non ionizzabili (ad es. alcoli alifatici inferiori, alcol benzilico, ecc.)
agiscono con meccanismo analogo a quanto visto per gli anestetici generali scompaginando
l’orientamento strutturale della membrana nervosa.
 Disattivazione dei canali per il sodio

Gli anestetici locali riducono

l’eccitabilità delle cellule nervose
riducendo i flussi ionici dell’ Na +
 Si è d’accordo nel ritenere che il principale sito d’azione degli anestetici locali
siano i canali del sodio.

Si ritiene che gli anestetici locali si leghino a specifici siti di legame situati
all’interno dei canali ionici, bloccandone così i flussi ionici.

L’ interazione con il sito di legame viene realizzata dall’anestetico nella sua

forma protonata BH+ entrando nel canale aperto ed interagendo all’interno del canale
ionico (via idrofilica). Alternativamente esso potrà accedere al sito anche con il canale
ionico chiuso attraversando la membrana come base libera e quindi protonandosi prima
di dar luogo all’interazione (via idrofobica). La relativa importanza delle due vie
dipende dalla lipofilia dell’anestetico.

L’ attività degli anestetici locali risulta strettamente voltaggio-dipendente

avendo essi libero accesso all’interno del canale ionico quando esso è nello stato di
attivazione (canale aperto) e risultando l’affinità particolarmente elevata per lo stato di
inattivazione (prolungamento del periodo refrattario).

Studi di mutagenesi hanno permesso di localizzare il sito recettoriale degli

anestetici locali localizzandolo nel segmento transmembrana S6 all’interno del IV
dominio (IVS6).
 Il sito recettoriale per gli anestetici locali

La lidocaina può formare 2 interazioni con la

fenilalanina 1764 (F) e la tirosina 1771(Y).
E’ probabile che anche il sito I dell’isoleucina
1760 sia coinvolto nell’interazione dato che la
sostituzione per mutagenesi di questo ammino-
acido riduce l’affinità della lidocaina.
 Sito di azione
degli
anestetici locali
 Sintesi
Lidocaina
CH3 CH3
O CH3
NH2 C2H5 NH-CO-CH2-N(C2H5)2
NH-CO-CH2-Cl
Cl CH2-Cl
HN
C2H5

CH3 CH3
CH3
2,6 xilidina
Lidocaina
Prilocaina

CH3 CH3 CH3

O CH3 CH3
CH3
NH-CO-CH-Br
Cl Br
NH2-C3H7 NH-CO-CH-NH-C3H7

NH2

o-toluidina
Prilocaina
Dibucaina
COOH CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2
CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2
1. SOCl2 C4H9-ONa

C2H5
OH 2. H2N N Cl
N N OC4H9
C2H5 N

Ac. 2-idrossi-chinolin
4-carbossilico Dibucaina