ANALGESICI-OPPIOIDI

ANALGESICI-OPPIOIDI
Gli analgesici-oppioidi sono farmaci aventi sito d’azione nel SNC capaci di
abolire la sensibilità dolorifica senza produrre perdita della coscienza. Sono
usati nella terapia del dolore. Influenzano inoltre la percezione che si ha del
dolore.
Prototipo degli analgesici-oppioidi è la morfina.
CH3
N

* * = 5 centri chirali
H

* 25 = 32
* ….ma solo 16 stereoisomeri
* permessi.
HO O *  OH
Papaver
morfina
somniferum
La morfina è un alcaloide contenuto nell’oppio. È una molecola anfotera (centro acido+ centro basico).
I tre nuclei condensati si chiamano fenantrene (la morfina appartine alla famiglia degli alcaloidi a nucleo
fenantrenici). Non si utilizza la molecola di sintesi per la sua complessità stereostrutturale.
Si ottiene per estrazione,e gli altri oppiacei per semisintesi.
 Principali alcaloidi dell’oppio
A- Alcaloidi a nucleo fenantrenico
configurazione 5R, 6S, 9R, 13S, 14S Motivo
CH3 strutturale
CH3 CH3
N importante
N N
dientico

10 9
16
H H
1 8
11 15 14
12 13 7
2

6
O OH O OCH3
HO 3 4 5 CH3O CH3O
O OH

Tebaina (ca. 0.3%) dietere

Morfina (3-23%) Codeina (0.3-3%) Utile per l’ unità strutturale
Antitussivo Del diene, per le sintesi di derivati
(usata per semisintesi per altri composti)
B- Alcaloidi a nucleo isochinolinico O

N
CH3
H3CO O

OCH3 H
N O
H3CO

OCH3 O

OCH3 H3CO
OCH3
Papaverina (ca. 1%)
Spasmolitico (azione periferica) Narcotina (2-12%)
Abbassa l’ attività della muscolatura liscia Antitussivo, ma attualmente non
ha interesse farmaceutico
 Il dolore viene percepito in maniera fisiologica, attraverso lo
squilibrio degli impulsi nocicettivi e antinocicettivi,
Ci sono vie ascendenti e vie discendenti. A partire dal nocicettore,
arriva al primo neurone sulle corna dorsali del midollo spinale, e poi
risale e arriva fino ai nuclei talamici, e l’ ultimo a livello corticale,
dandoci la consapevolezza. .
Queste sostanze sono tutte sostanze coinvolte nel dolore, in
particolare quelle cerchiate, appartengono al sistema oppioide, fanno
parte della via discendente la quale è preposta alla modulazione
della trasmissione degli stimoli dolorifici

Inibitori della
sostanza P

Fans

(vie (vie
discendenti)
ascendenti)
Vie della percezione e del controllo del
dolore
 OPPIOIDI PEPTIDICI ENDOGENI

Precursori 3 famiglie di peptidi

Enzimi specifici
Pro-encefalina Met-encefalina
Leu-encefalina

Pro-opiomelanocortina -endorfina

Dinorfina A e B,
Prodinorfina -neoendorfina
Peptide precursore non Endomorfina 1 e 2
ancora identificato
Met-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

Leu-encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Endomorfina 1 e 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2 (EM2)
Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 (EM1)
-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-
Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-
Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-
Lys-Lys-Tyr-Glu31
Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-
Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln17

Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-
Lys-Val-Val-Thr13
-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro-Lys10
• La quasi totalità dei peptidi endogeni possiede Leu-encefalina o met-
encefalina nei primi 5 residui amminoacidici.

• La tirosina come primo residuo è essenziale per l’attività. La somiglianza

strutturale tra la morfina ed il gruppo Tyr è evidente:

I peptidi endogeni oppioidi sono molto studiati, per migliorarne le caratteristiche

farmacologiche.
 I RECETTORI OPPIOIDI
Sono presenti a livello centrale e anche a livello periferico
Tipo di recettore Principali azioni mediate

(mu) Analgesia sopraspinale (1) e spinale (2), depressione

respiratoria (2), depressione della motilità gastro-
enterica (2), miosi, euforia, sedazione.
Tolleranza, dipendenza

 (kappa) Analgesia sopraspinale (3) e spinale (1), sedazione,

miosi, disforia, allucinazioni, dissociazione .

(delta) Analgesia sopraspinale (1,2), e spinale (2),

depressione respiratoria.

Il meccanismo di trasduzione per i recettori ,  e  avviene per mezzo di

proteine Gi ed è legato ad inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi.
 Affinità e selettività dei peptidi endogeni

Peptide endogeno   

Met-encefalina ++ +++

Leu-encefalina ++ +++

-Endorfina +++ +++

Dinorfina + +++

Endomorfine +++
 Labilità enzimatica dei peptidi oppioidi

OH Sito di scissione R1
per le NEP
O O R2

H H
N N OH
H2N N N
H H
O
O O

Tyr Gly Gly Phe Met o Leu

Sito di scissione
per le APN
R1 = S-CH3; R2 =H Met-Enkefalina
R1 = R2 = CH3 Leu-Enkefalina

Due importanti enzimi (entrambe Zn proteasi) coinvolti nel metabolismo degli oppioidi:

Amminopeptidasi N (APN) scinde l’amminoacido N-terminale

Endopeptidasi 24.11 (NEP) scinde il legame peptidico Gly-Phe

Correlazioni SAR

La modificazione strutturale dei peptidi endogeni ha lo scopo principale di contrastare la facile

scissione idrolitica ed enzimatica e/o di realizzare analoghi dotati di maggiore selettività
recettoriale e/o realizzare analoghi più sicuri in termini di tolleranza e dipendenza. In
particolare, le correlazioni SAR delle enkefaline hanno messo in evidenza che:

• Il residuo Tyr1 è essenziale;

• Il Gly2 può essere rimpiazzato (molto proficuo è il D-Ala al fine di rendere

l’analogo stabile verso le APN);

• Il Gly3 è anch’esso indispensabile;

• Phe4 non è essenziale e può essere sostituito per i ligandi  mentre va

mantenuto per i ligandi ;

• Gli aminoacidi C-terminali Met5 o Leu5 non sono essenziali e possono

essere eliminati (il tetrapeptide è anch’esso attivo) o sostituiti (i residui
FARMACI ANALGESICI OPPIOIDI E LORO ANTAGONISTI

MORFINA

Le caratteristiche di ‘binding’ della morfina indicano che essa interagisce

principalmente con i recettori  (1 e 2).
SNC
SNC
Analgesia (senza perdita della coscienza),
euforia, sonnolenza, nausea, vomito, miosi,
depressione respiratoria, tolleranza,
dipendenza.
Principali azioni
SNA della morfina Sistema cardiovascolare
Vasodilatazione periferica (ipotensione)

Tratto gastrointestinale
Diminuzione della secrezione gastrica,
costipazione intestinale
 Trasformazioni chimiche della morfina
La morfina si degrada in ambiente acido acquoso ad apomorfina,
segue questi steps, l’ ambiente acido, l’ ossidrile allilico, viene
Trasformazione in apomorfina protonato facilmente e poi esce l’acqua per lasciare il carbocatione
allilico che è stabile, e poi traspone, e forma il diene coniugato.
Poi il passaggio successivo, rotona l’ ossigeno furanico,
CH 3
N CH3
N

H
-H+
+H+ H

-H2O

HO O OH
HO
+
O
morfina
H3C H3C
N N

+H+

HO O HO O+
H
 Determina l’ apertura dell’
anello, si forma un catecolo, e
successivamente a un
H3C riarrangiamento da questo
H3C
N
N carbocatione a quest’ altro, per
aromatizzazione, e poi questo
chiude e aromatizza

HO +
OH HO OH

H3C H3C
N N

+ -H+
H

HO OH HO OH

Apomorfina
(agonista dopaminergico usato come coadiuvante
Nel morbo di Parkinson,
potente emetico)
 Vogliamo trasformarla in eronia poichè la rendiamo molto più ipofila,
che ne aumenta la potenza in quanto passa facilemnte la BBB, ma è
molto labile, e quindi si trasforma rapidamente in morfina. E’ una
Trasformazione in eroina reazione molto semplice.. La resa è buona solo se si usa anidride
acetica, e non cloruro di acetile. I nas vanno a monitorare il consumo di
anidride acetica. Il cloruro va a acilare l’ azoto.
CH3 CH3
N N

H H
an. acetica

HO O OH H3COCO 3 O
6 OCOCH3

morfina eroina
Più potente della morfina (maggiore lipofilia) ma basso indice
terapeutico. Nessun interesse terapeutico (azione stupefacente).
Da’ forte tolleranza e dipendenza.

Trasformazione metabolica: 6-acetil-morfina (6-MAM) morfina

Dal punto di vista tossicologico, e leage per il riconoscimento della morte per overdose, l’ eroina è sparita
entro 30’ , si ritrova la 6 acetil morfina, la quale rimane nell’ organismo più a lungo.
 RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’ DELLA MORFINA

Sono stati fatti molti studi relazione attività. Identifichiamo 5 siti per quanto riguarda la morfina, l’ ossidrile
fenolico, (tirosinico) è fondamentale. Togilere l’ OH porta ad una drastica perdita di attività. Probabilmente
legato con un legame idrogeno a molecole di acqua presenti all’ interno della cavità del recettore. Anche l’
aromatico è necessario, un forte elettron attrattore porta a disattivazione.

D
CH3
N
E
10 9

H
16
C
1 15 8
11 14
12 13 7
A 2

6
HO 3 4 O 5 OH

Morfina B

A : L’OH fenolico è essenziale per l’attività e probabilmente amplifica le interazioni Pi-

Pi tra anello aromatico e recettore per formazione di legame H. Un allentamento della
densità elettronica sull’anello per introduzione di gruppi elettronattrattori (es. NO 2)
portano ad un effetto disattivante.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’ DELLA MORFINA
(segue)
D
CH3
B : L’OH in C6 può essere ossidato o N

abolito. Il 6-cheto derivato (morfinone) ed 10 9

E
il 6-metilene analogo sono entrambe attivi. H
16
C
1 15 8
Probabimente non fa legame idrogeno a 11 14
12 7
differenza di quello fenolico A 2 13

C: Il  7,8 non è essenziale e può essere ridotto. HO 3 4 O 5 OH B

Definisce il carattere allilico.
Morfina

D : Sono modificazioni importanti. Il sostituente N-metilico non è essenziale ma

condiziona la lipofilia e quindi la capacità di passare attraverso la b.e.e.(la nor-morfina è
8 volte meno attiva della morfina). Sostituenti alchilici ingombranti abbassano l’attività;
sostituenti contenenti nuclei aromatici la esaltano, suggerendo il loro coinvolgimento in
siti di legame ausiliari. La sostituzione all’N con gruppi insaturi o ciclopropilmetilenici
porta ad attività antagonista.

E : La posizione C14 può essere ossidrilata (probabile attivazione di un legame H

aggiuntivo sul recettore). La stereochimica è essenziale per l’attività ().
 Storicamente, gli studi partirono dalla volontà di
La ‘struttura analgesica di base’ trovare la struttura analgesica di base, per
semplificare la molecola e quindi anche la sintesi
del composto.Si sono eseguite semplificazioni
molecolari. I morfinani sono una categoria di
CH3 analgesici, dove si è tolto l’ anello deidrofuranico, i
N R benzomorfani derivano dall’ eliminazione dell’
N anello cicloesanico dei morfinai, poi ci sono le
fenilpiperidine, che sono composti “flessibili”,
poichè c’è la libera rotazione dell’ anello
H
aromatico. L’ ultima serie è la struttura
fenilpropilamminica, che è la struttura di base. L’
interazione rimane comunque a tre centri, la parte
aromatica, la parte alchilica e la parte amminica.
R
HO O OH
HO N

morfina morfinani

R'

Interazione a R R''

3 punti N(R)2 N
HO
benzomorfani

R'
Anche se perde l’ OH sono
lo stesso attivi, si vede dopo
fenilpiperidine con le ipotesi recettoriali
fenilpropilammine
 Modello recettoriale per gli oppioidi

L’ipotesi primitiva di Beckett e Casy

Vuole spiegare quali sono le parti della morfina importanti per il binding al recettore. In accordo con la teoria dei tre punti, ci sono delle porzioni importanti. L’ ammina è
protonata, quindi ci deve essere un sito anionico , tipo aspartato o glutammato, che farà interazione ionica. Poi poi si accomoda l’ anello aromatico, trovando una zona capace
di interagire, tipo un altro aromatico, o un OH. Dovrebbe esserecomune una porzione piana del recettore. La terza interazione è della porzione capace di fare interazionidi Van
der waals o comunque lipofile, con lo scheletro carbonioso della morfina. Questa ipotesi, non spiega il perchè l’ allile porta a antagonisti, visto che avrebebro le stesse
interazioni.
 Il modello recettoriale di Snyder Questo serve a spiegare gli antagonisti. Si tratta
di un ‘ modello recettoriale a due stati’ in
equilibrio tra loro e modulati dallo ione Na +. In
presenza di ione il recettore lega
prevalentemente antagonisti; in assenza
AN
predomina il legame con gli agonisti. Gli
- agonisti-antagonisti sono capaci di legarsi ad
entrambe le forme.
L
Rispetto al modello di Beckett vengono
(a) considerate due nuove aree recettoriali
AG supplementari: quella per gli agonisti (AG) e
quella per gli antagonisti (AN). Agonisti come
la Morfina sono in grado di legarsi ad L ed a (-)
ma non ad AG. Al contrario più forti agonisti
come il Fentanil saranno in grado di stabilire
AN ulteriori interazioni con AG, mentre antagonisti
come il Naloxone saranno in grado di occupare
il sito AN.
-
L L = sito lipofilo
(b) - = sito anionico

AG AN = sito antagonista
AG = sito agonista
 Il modello recettoriale di Portoghese

Un’evidente differenza nelle SAR tra oppioidi rigidi (es. morfinani) e modelli flessibili riguarda
l’importanza della presenza dell’OH fenolico: mentre l’attività nei primi viene ad essere aumentata dalla
presenza del 3-OH sull’anello aromatico, lo stesso sostituente in svariati oppioidi flessibili causa perdita
dell’attività. Per spiegare tali differenze Portoghese (1981) ipotizza la possibilità di interazione sul
recettore  in modo diverso tra la prima e la seconda serie:

A: modo di interazione dell’Encefalina; B: viene utilizzato sia il sito T della tirosina (necessario l’OH che interagisce
con il sito accettore del legame idrogeno G del recettore) che quello P della fenilalanina (non necessario
nell’interazione idrofobica l’OH); B: la morfina utilizza il sito T; C: la meperidina utilizza il sito P.
 AZIONI E SELETTIVITA’ DEGLI OPPIOIDI Quadro
riassuntivo
Tipi di recettore

Farmaco oppioide  1 3

AGONISTI

MORFINA +++ + +
LEVORFANOLO +++ NA +++
FENTANIL +++
METADONE +++

ANTAGONISTI

NALTREXONE --- - --- --

NALOXONE --- - -- --
+ = agonismo; - = antagonismo; NA = dato non attendibile o non disponibile
AZIONI E SELETTIVITA’ DEGLI OPPIOIDI
(segue)
Tipi di recettore

Farmaco oppioide
 1 3
AGONISTI-ANTAGONISTI

NALORFINA --- + +++

NALBUFINA
-- ++ ++

BUPRENORFINA P NA -- NA

PENTAZOCINA P ++ +

BUTORFANOLO
P NA +++ NA

NA = dato non attendibile o non disponibile; P = agonismo parziale

Molecole in terapia oggi.Ci sono quelli morfinosimili, e poi i morfinani, ecc, fino agli agonisti/antagonisti

ANALGESICI A STRUTTURA MORFINO-SIMILE

AGONISTI
Formula Nome
CH3
N

Morfina

HO O OH

CH3
N

OH

Oxicodone
(Roxicodone)
OH3C O O
 ANALGESICI A STRUTTURA MORFINO-SIMILE
(segue)

AGONISTI
Formula Nome

CH3
N

Idromorfone
(Dilaudid)
HO O O

CH3
N

OH

Oximorfone
(Numorphan)
HO O O
(segue)

ANTAGONISTI
Formula Nome

R
N

R = -CH2-CH=CH2 Naloxone
OH (Narcan)

R = -CH2- Naltrexone
HO O O
(Nalorex)

AGONISTI-ANTAGONISTI

CH2-CH=CH2
N

H Nalorfina
(Norfin)

HO O OH
segue

AGONISTI-ANTAGONISTI
Formula Nome

CH2-
N

OH
Nalbufina
(Nubain)

HO O OH

CH2-
N

OH
Buprenorfina
(Tamgesic)
CH3
HO O OCH3
SEMPLIFICAZIONI MOLECOLARI DELLA MORFINA

AGONISTI
Formula Nome

a) Morfinani
CH3
N

H Levorfanolo
(Levo-Dromoran)

HO
segue

AGONISTI
Formula Nome

b) Derivati piperidinici

COOC2H5

Meperidina
N
(Petidina)
CH3

Nome R1 R2

Fentanil
H -CH2-CH2
(Fentanest)

S
O N Sulfentanil -CH2OCH3 -CH2-CH2
(Sulfenta)
C2H5 O

N Alfentanil Et
R2 (Alfenta) -CH2OCH3 -CH2-CH2 N
R1 N N

Remifentanil -COOCH3 -CH2-CH2-COOCH3

(Ultiva)

Miglioramento farmacocinetico
segue

AGONISTI
Formula Nome

c) Derivati fenilpropilamminici

C2H5

N(CH3)2 Metadone
(Eptadone)
CH3

Propossifene
O
(Liberen)
O N(CH3)2
(2S,3R), destropropossifene
C2H5
H CH3
 AGONISTI-ANTAGONISTI
Formula
Nome

a) Morfinani

CH2-
N
Butorfanolo
(Stadol)
OH

HO

b) Benzomorfani
CH2-CH=C(CH3)2
N

H
Pentazocina
(Pentalgina)
CH3
CH3

HO
 ANTITUSSIVI

Formula Nome

CH3 Fanno riferimento alla codeina, si è cercato di

N
eliminare gli effetti psicotropi. Si è ridotto il
doppio legame, ma non ha particolarmente benefici
rispetto alla codeina.
H

Codeina

CH3O O OH

CH3
N

H Diidrocodeina
(Fentanest)

CH3O O OH
segue antitussivi

Formula Nome
Destrogiro/
destrometorfa
no 
CH3
N

H Destrometorfano
(Romilar)
L’ intervento chimico è sul fenolo, che è
H3CO stato abolito.
CH3
L’ H14 che è beta nella morfina è diventato
Etereo N
alfa, in modo da perdere l’ effetto analgesico
metile
H Dimenorfano
(Astomin)

Nel centro della tosse ci sono dei recettori poco studiati

H3 C
 SEMI-SINTESI DEGLI OPPIOIDI MORFINO-SIMILI
Iniziamo con la sitesi dell’ oximorfone. Utilizziamo una struttura che ha già tutte gli anelli condensati, e il
sistema dienico con possibilità di fare addizione 1,4. Infatti con l’ acqua ossigenata, l’ addizione 1,4 fa entrare 2
Oxicodone e Ossimorfone ossidrili, in cis (beta), e resta un sistema con un doppio legame. E’ un emichetale, cioè è un carbonio sono forme
instabili di addizione di acqua in pratica al carbonile, e metanolo, è come se abbiamo agiunto metanolo al
chetone. Ha tendenza a tornare indietro, verso il chetone, quindi basta metterlo in ambiente acido per acido
acetico a t.a. E torna il chetone di partenza. Vedere ad esempio la chimica dei carboidrati.

CH3 CH3
N N

OH H+
H2O2
( C H3C OO H)
(add. 1,4)
OH
O OCH3 O
CH3O CH3O
Tebaina (emichetale) OCH3

Scindiamo l’ etere aromatico, che vengono scissi in

C H3
CH3 Per ridurre il doppio legame si usa idrogeno condizioni meno drastiche rispetto agli esteri
e palladio, con una semplice riduzione N alifatici
N

OH
OH
HBr
H2 / Pd

120°
HO
O O
H3CO O C H3O O
O
oxicodone oximorfon
e
 partendo dalla morfina, possiamo trasformare l’
ossidrile in alfa al doppio legane a chetone,
Idromorfone tramite isomerizzazione basta mettere un
CH3 catalizzatore metallico, in ambiente acido che
N
favorisce una isomerizzazione, col palladio, si
isomerizzerà il doppio legame a formare un enolo. CH3
N
H

H
(*) +
H , Pd, 
HO O OH
(isomerizzazione)
Morfina
HO O OH

(* ) -H+ O
HO M HO
M M
CH3
N

O O HO H
M H M H

HO O O

O Idromorfone
 ANTAGONISTI E AGONISTI-ANTAGONISTI

Nalorfina
CH3 CH3
N N

H (* ) H
an. acetica 1) BrCN; 2) H+

(protezione) (**)
OH OH OCOCH 3 O OCOCH 3
O

Morfina Eroina

N
NH

Br H
H

NaHCO3
OH O OH
OH O OH

Il bicarbonato serve a togliere l’

Nor-morfina HBr che si forma, se no la Nalorfina
reazione non andrebbe avanti,
(poco attiva, troppo polare) protonerebbe l’ azoto
( *) Occorre proteggere gli –OH per evitare ossidazioni e riarrangiamenti
( apomorfina) Il CN fa da elettrofilo, il doppietto dell’ azoto amminico entra sul CN, però si forma il
catione. entra il CN, ed è molto utile in quanto può essere trasformato in acido o altro. Il
metile esce come metilbromuro. Idrolizziamo il CN, pero’ in questo caso si forma un
acido carbammico , che però non è stabile e decarbossila.
(**) Demetilazione di Von Braun Il CH3 esce come catione, CH3+ e si lega a Br-.

Br H3C CN
H3C N -CH3Br
N
CN

(bromuro di cianogeno) Br-

HO
NC
+H2O C NH
N
N

H2N HO H
+H2O -CO2 N
C O C O
N N

(Acido carbammico)
 Naloxone, Nalbufina, Naltrexone
C H3
N
H
tabaina N

OH 1) an. acetica
O C O CH3

2) BrCN

HO O O
H3CO C O O O
oximorfone

+
+H
Questo è un intermedio di sintesi
(sintone) è utile per fare altre molecole.
E’ caratterizzato dalla presenza del
chetone al posto dell’ OH, non c’è il H
N
dopio legame e c’è l’ ossidrile in 14. Si
ottiene dall’ oximorfone. Anche se è un
farmaco, viene sacrificato per ottenere il
14 idrossi diidro nor-morfinone. OH

Mediante una reazione di von braun,

sempre si proteggono gli alcoli come
acetili, cosi’ sono facilmente riottenibili
in ambiente acido blando. Da questo si HO O O
fanno Naloxone, Nalbufina, Naltrexone
14 idrossi diidro nor-morfinone
 H R
N
N

R=
OH
o Br OH
Br naltrexone

NaHCO3
HO O
R=
O HO O O
naloxone
14 idrossi diidro nor-morfinone

H
N
N

OH Br
NaBH4 OH

C2H5OH DMF

HO O OH
HO O OH

C’è un chetone, lo vogliamo ridurre selettivamente, con un riducente semplice blando come il nalbufina
sodio boroidruro in etanolo, ci riduce in alcool alfa, e poi aviene l’ alchilazione.
 Complicazioni molecolari: Buprenorfina E’ un farmaco molto potente, si usa ad esempio
sugli animali per addormentarli.

CH3 CH3
N N
O

CH3
H2, Pd

(Diels-Alder) COCH3

O OCH3 O
CH3O OCH3
CH3O

Tebaina

CH3
H3C
N
N

MgBr
H3C
COCH3

OH
O OCH3
CH3O
O OCH3
CH3O
 NC
(*) non si può usare l’ambiente acido a causa
N
della presenza dell’-OH terziario.

H3C
BrCN KO H, 

OH (*)
Von braun, variante
in ambiente alcalino H3CO O OCH3

N
H
N

H3C
H3C 1) Cl
O

OH
OH 2) LiAlH4
HO O OCH3
HO O OCH3 È un reattivo che forma un
ammide, ma che poi va ridotto.
buprenorfina
contemporanea scissione dell’etere fenolico

Le condizioni sono le stesse e quindi 2 reazioni in una

MORFINANI: levorfanolo Questi sono ottenuti per sintesi, non
(Metodo di Grewe) semisintesi

H3CO CH2MgCl
CH3Br
Br -
N N

CH3
5,6,7,8 tetraidro-isochinolina

Si è ridotto il più accessibile

N
N H2, Ni CH3
CH3

___
___
___ OCH3
OCH3
CH3
N

È la stessa
molecola messa in
forma ripiegata
analoga alla
morfina
H3CO
 Dopo la chiusura questo centro chirale non è definito, da qui il nome race-morfano, cioè racemico

CH3
N
E’ una reazione di F.C., in queste
condizioni si scinde anche l’ etere
aromatico. L’ acido fosforico fa da
acido di lewis. H
H3PO4

150° (contemporanea
ciclizzazione e scissione Smistamento con
dell'etere) HO
Ac. (+) tartarico
racemorfano CH3
N

HO

(-) levorfanolo
 È un benzomorfano, la prima parte
BENZOMORFANI: Pentazocina
della reazione è analoga a quella
precedente (metodo di Grewe).
CH3
N
H3C
CH3
N
1) CH3Br
CH3 ___
___
___
2) H3CO CH2MgBr CH3

H3C CH3
N 3) NaBH4 CH3

H3CO H3CO

CH3 CH2-CH=C(CH3)2
N N
Von Braun
1) BrCN, H+
HBr
CH3 CH3

Br
2) , NaHCO3
CH3 CH3
HO HO

prevale la forma cis Pentazocina

( + forma trans )

Si separano per cromatografia

DERIVATI PIPERIDINICI: Meperidina E’ il derivato più antico, è una molecola conveniente a
struttura semplice, a basso costo, non ha sostenziali
vantaggi alla morfina, infatti è un agonista mu, come la
morfina ed ha gli stessi effetti collaterali

HO OH

2 O + CH3NH2

N PCl3
CH3 Cl Cl
Il sodio idruro va ad
attaccare a uno dei due
idrogeni del
cianobenzile, poi l’ N
altro chiude il ciclo per CN CH3
alchilazione
clormetina
NaH
C6H5 COOC2H5 C6H5 CN
Questo è una molecola alchilante, viene sfruttato
come anticancro
C2H5OH, H+

N N
Reaz. di Pinner
CH3 C H3

meperidina
 E’ un farmaco prezioso nell’ anestesia geerale quando si vuole realizzare un’
analgesia netta, è 80 volte più potente della morfina. I gas anestetici non
DERIVATI PIPERIDINICI: Fentanil garantiscono l’ analgesia.

L’ anilina forma l’ immina

N NH2 N
1) LiAlH4

O
N 2) an. propionica
1-benzil-4-piperidone
(nota: Questo sintone servirà anche nella sintesi
Dell’ aloperidolo. La sua sintesi viene presentata
Nel capitolo successivo)

N
Stacca il Bz
O
N
1) H2, Pd O

N C2H5
2) Cl , NaHCO3 N C2 H5

Fentanil
 DERIVATI FENILPROPILAMMINICI: Metadone

4 Isomeri srutturali

N aNH2
CN
CN CN
H3C H3C
Cl
N C H3 N C H3
H3C +

*
H3C
Separazione * CH 3

difenilacetonitrile N cromatografica
H3C C H3
Cl (isomero che interessa)
1-dimetilammino 1) C2H5MgBr
H3C
2-cloro-propano H C
3
2) H2O
N
H3C CH3

Cl- N
H3C CH3
O
O C2H5
C2H5
H3C
H3C smistamento con
H N CH3
N CH3
ac. (+) tartarico
CH3
CH3

R (-) Metadone (+ , -) Metadone

(più attivo) (Levadone) (Eptadone)
C’è un centro basico, e quindi possiamo sfruttarlo per la
risoluzione del racemo, come già visto
Loperamide

HBr SOCl2

Br
Br
O O
O OH
3
O Cl
​-Di-fenil-​GAMMA-​BUTIRROTOLATTONE O O-

NH
N N

1 2
Na2CO3, KI, 
NH

N Cl
N+ HN Cl
O N O OH
Br- OH

4-​( 4-​CLOROFENiL)​-​4-​
IDROSSI PIPERIDINA

H2O2,
O-
Ossidazione
N+ Cl
N O OH