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Analisi retrosintetica applicata alla sintesi

dei composti eterociclici


composto eterociclico precursore
Ad esempio, utilizziamo il metodo dell’analisi retrosintetica per preparare il 2,5-dimetilpirrolo.

CH 3 N CH 3
H

HC CH H 2O HC CH H2C CH

C C C C C C
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
N OH NH2 CH 3 O NH CH 3
H 2
punto di
rottura

H2C CH H 2O H2C CH H2C CH 2

C C C C C C
CH 3 O NH
2
CH 3 CH 3 O OH CH 3 CH 3 O O CH 3

NH 3 NH 3

H2C CH 2
+ NH3 + 2 H 2O
C C CH 3 N CH 3
CH 3 O O CH 3 H
I reattivi del litio

litio diisopropilammide (LDA) litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (LiTMP)


Utilizzazione dei nitreni nella sintesi dei
composti eterociclici
A. Termolisi delle azidi
Un esempio è la preparazione degli indoli per ciclizzazione dei nitreni.

B. Deossigenazione del nitrogruppo


La deossigenazione dell’o-nitrodifenile con trietilfosfito dà un arilnitrene che ciclizza a carbazolo.
Espansione degli anelli

Sintesi della 2-ammino-3H-azepina

Si prepara il nitrene che è in equilibrio con la benzazirina. All’addizione dell’ammina al


legame imminico della benzazirina segue l’allargamento del ciclo che porta all’1H-
azepina che, successivamente, si traspone a 3H-azepina più stabile.
Sintesi di eterocicli attraverso reazioni pericicliche
Il termine di reazioni pericicliche è stato proposto da Woodward e Hoffmann per le reazioni
elettrocicliche, le reazioni sigmatropiche, le reazioni cheletropiche e le cicloaddizioni poiché
presentano stati di transizione ciclici. Le reazioni pericicliche sono reazioni concertate cioè
avvengono in un solo stadio senza intermedi ionici o radicalici

Reazioni elettrocicliche
Le reazioni elettrocicliche comprendono sia la ciclizzazione intramolecolare dei polieni completamente
coniugati con n doppi legami che danno alcheni ciclici con (n-1) doppi legami, sia la reazione inversa di
apertura che conduce a polieni aciclici. La ciclizzazione comporta la formazione di un nuovo legame s a
spese di un legame p.

Per riscaldamento a temperatura maggiore di 100 °C, l’anello delle aziridine N-sostituite si apre per dare un
composto 1,3-dipolare. Questo intermedio reagisce con acetilendicarbossilato di metile per dare una pirrolina.

COOCH3 COOCH 3
CH3OOC CH3OOC
C C C + C
H H H H
N
N
R
R

COOCH 3 CH3OOC COOCH3


COOCH 3 C C
C CH3OOC
C C H H
+ H + H
C N C C
CH3OOC COOCH3
N
COOCH 3 R
R
Reazioni sigmatropiche

Reazioni sigmatropiche termiche di ordine [3,3]

Nelle reazioni sigmatropiche un legame s si sposta, con un processo intramolecolare non catalizzato, in
una nuova posizione della molecola. Le reazioni sigmatropiche sono indicate da due numeri tra parentesi
quadre. Un esempio è la trasposizione di Cope degli 1,5-esadieni che è chiamata [3,3] poiché il legame si
muove dalla posizione 1,1 alla nuova posizione 3,3 situata al termine di un sistema di elettroni p.

Le trasposizioni sigmatropiche di ordine [3,3] sono molto comuni. La trasposizione di Claisen degli
allilfenileteri è una reazione sigmatropica [3,3] per dare o-allilfenoli. Si rompe un legame s carbonio-
ossigeno e si forma un nuovo legame s carbonio-carbonio. Il gruppo allilico traspone in posizione orto
dell’anello benzenico.

La sintesi di Fischer degli indoli dà luogo ad una trasposizione sigmatropica [3,3] con scissione del
legame s N-N e formazione di un nuovo legame s C-C.

H H H
H 2C CH 3 H
C CH 3 C
C
C C CH 3
NH
N NH NH N
H H
Reazioni cheletropiche
Le reazioni cheletropiche si definiscono come reazioni in cui si rompono o si formano, in modo
concertato, due legami s legati ad un solo atomo. Un esempio è la reazione cheletropica
stereospecifica di SO2 con 2,4-esadiene.

Sono noti diversi esempi di reazioni cheletropiche. La nitrosazione delle aziridine e delle 3-
pirroline conduce, rispettivamente, a N-nitrosoaziridine e N-nitrosopirroline che subiscono la
deamminazione con formazione di alcheni la cui geometria riflette la configurazione dei prodotti
iniziali.
Reazioni di cicloaddizione
Le reazioni di cicloaddizione sono reazioni intermolecolari che forniscono composti ciclici a partire da due
molecole insature, trasformando due legami p in due legami s e procedono in un solo stadio senza intermedi
reattivi. Le reazioni di cicloaddizione possono avvenire per via termica o fotochimica e si classificano tenendo
conto del numero degli elettroni p dei reagenti coinvolti nello stato di transizione ciclico.

A. Reazione di Diels-Alder
La reazione di Diels-Alder è un esempio di reazione di cicloaddizione indotta termicamente che conduce a cicli
a sei termini ed è chiamata reazione di cicloaddizione 4 + 2 poiché 4 elettroni p di un diene coniugato
interagiscono con 2 elettroni p del doppio legame di un alchene detto dienofilo. La reazione di Diels-Alder è
concertata, cioè la formazione di nuovi legami è simultanea alla scissione di alcuni legami e non si forma un
composto intermedio.

Sintesi di eterocicli attraverso la reazione di Diels-Alder

1. Cicloaddizioni con eterodienofili


Un esempio è la reazione del ciclopentadiene con l’azidodicarbossilato di etile.
La reazione di cicloaddizione delle 1,2,4,5-tetrazine, attraverso le posizioni C-3 e C-6, con alchini
produce piridazine mediante eliminazione di azoto con una reazione di retro Diels-Alder.

La reazione delle 1,2,4,5-tetrazine con alcheni produce diidropiridazine.

La sintesi di Boger consiste nella cicloaddizione di tipo Diels-Alder, attraverso le posizioni C-3 e C-6, della
1,2,4-triazina sul doppio legame delle enammine per formare un sistema biciclico, il triazabicicloottano, che è
instabile e libera azoto. Si forma così una 3,4-diidropiridina che perde pirrolidina per dare il derivato della
piridina.
Cicloaddizioni 1,3-dipolari

I nitrilossidi, il diazometano, le azidi e i nitroni sono composti 1,3-dipolari. Per questi composti è impossibile
scrivere formule di struttura di risonanza con elettroni appaiati senza aggiungere due cariche formali.
Come si nota dalla Tabella 2.1, soltanto una struttura di risonanza di ciascuna molecola 1,3-dipolare è
rappresentata come 1,3-dipolo. Questi composti 1,3-dipolari, che contengono atomi di ossigeno o di
azoto reagiscono con alcheni, alchini o composti con doppi o tripli legami contenenti eteroatomi, detti
dipolarofili, per formare composti eterociclici a cinque termini. Queste reazioni sono note come reazioni
di cicloaddizione 1,3-dipolare e sono utilizzate per la sintesi di composti eterociclici a cinque termini.

Le molecole 1,3-dipolari contengono quattro elettroni p ripartiti su tre orbitali p paralleli disposti su tre
atomi, C, D ed E. Possono essere divise in due gruppi principali (a) l’atomo centrale (D) della molecola 1,3-
dipolare possiede ibridazione sp2 oppure (b) possiede ibridazione sp. Le strutture con ibridazione sp hanno
struttura lineare e contengono un doppio legame ortogonale al sistema delocalizzato di 4 elettroni p che non
interagisce con il dipolarofilo.
Tabella 2.1 Alcuni composti 1,3-dipolari
Primo gruppo

Secondo gruppo
Regole di Baldwin sulla chiusura degli anelli
Baldwin ha enunciato alcune regole empiriche che riguardano la facilità delle reazioni di formazione
di sistemi ciclici che si ottengono per interazione di un centro nucleofilo con un centro elettrofilo. Queste
reazioni sono classificate prendendo in esame (a) l’ampiezza del ciclo che si forma; (b) l’ibridazione
dell’atomo di carbonio che subisce l’attacco nucleofilo, che può essere tetraedrico (Tet, ibridazione sp3),
trigonale (Trig, ibridazione sp2) oppure digonale (Dig, ibridazione sp); (c) il legame che si rompe per
formare il ciclo, che può essere esterno (Exo) oppure interno (Endo) al nuovo anello che si sta
formando.

Exo
+ Cl
Tet
CH 2 CH 2
O O
Cl

Exo
Trig + C C OH
C O N O N
NH 2
H2 R R
R H

Exo
Dig C CH2
O C CH O
Digonale Digonale CH C C 6H 5
Endo
C C C 6H 5
Dig S
S
Le regole di Baldwin possono essere riassunte nel modo seguente.

a) Formazione di legami esociclici (Exo)

Sono favorite tutte le ciclizzazioni Exo-Tet


Sono favorite tutte le ciclizzazioni Exo-Trig
Sono sfavorite le ciclizzazioni 3-Exo-Dig e 4-Exo-Dig
Sono favorite le ciclizzazioni 5-Exo-Dig, 6-Exo-Dig e 7-Exo-Dig

b) Formazione di legami endociclici (Endo)

Sono favorite tutte le ciclizzazioni Endo-Dig


Sono sfavorite le ciclizzazioni 3-Endo-Trig, 4-Endo-Trig e 5-Endo-Trig
Sono favorite tutte le ciclizzazioni 6-Endo-Trig e 7-Endo-Trig