Ammine

Classificazione
Le ammine sono derivati dellammoniaca in cui uno o pi idrogeni stato sostituito da un alchile o un arile. Sono le basi pi forti presenti negli organismi viventi in ammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidi nucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importanti reazioni biologiche.
R' NH3
ammoniaca

RNH2 1o

R NH R' 2o

N R '' 3o

R'

N R'''

R''

ione tetraalchilammonio quaternario

Classificazione
Le ammine vengono suddivise in: ammine alifatiche: ammine nelle quali lazoto legato solo H3C a gruppi alchilici
N CH3 CH2

benzildimetilammina ammina 3

ammine aromatiche: ammine nelle quali lazoto legato ad uno o pi gruppi arilici
CH3 NH

N-metilanilina ammina 2 aromatica

ammine eterocicliche: ammine nelle quali lazoto inserito in un anello aromatico o alifatico
N N H N H N H

piridina

pirrolo

piperidina

pirrolidina

Chiralit delle ammine

Lazoto pu avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e lammina chirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa dellinversione dellN.

(R)-etilmetilammina

stato di transizione

(S)-etilmetilammina

Se lazoto impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili.

(R)-1,2,2-trimetilaziridina

(S)-1,2,2-trimetilaziridina

Inversione dellazoto
La barriera dellinversione molto bassa: le ammine non sono separabili.
R R

orbitale sp2
N R

~6 kcal/mole orbitale sp3

R N R R R R N

orbitale sp3

I sali di ammonio quaternario sono separabili.

Alcaloidi
NH2 HO OH NH2

anfetamina
OH

dopamina (trasmissione nervosa)

CH3O CH3O OCH3 NH2

NHCH3

efedrina (adrenalina)
O O O NHCH3

mescalina
O N

metilenediossimetanfetamina (MDMA, ecstasy)

NH2

novocaina

Composti Azotati
HO N H N H NH2 H3C O N

CH3 N

N N CH3

Coniina
H3C HO O CH3 N Cl CH3 H3C

Serotonina
N CH3 H3C N

Caffeina
O O Ph OH

Muscarina
H OCH3 H N OH N H3C N

Nicotina
NH2 N N H3C OH S Cl HO

Atropina

N O

CH3

HO

Chinino

tiamina Vit B1

Morfina

Nomenclatura
H2N ammino RNH (N-alchilammino) (N,N-dialchilammino) R2N Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc. IUPAC: alcanammina come gruppo:

NH 2 1-amminobutano butanammina n-butilammina H N

NH 2 2-amino-2-metilpropano 2-metil-2-propanammina tert-butilammina N dimetilamminoetano N,N-dimetiletanammina etildimetilammina

CH 3

1-metilamminopropano N-metilpropanammina metilpropilammina

Nomenclatura
Ammine eterocicliche

NH2 N H N N H N

anilina

indolo

piridina

piperidina

pirimidina

N N H N H N H

pirrolo

pirrolidina

imidazolo

Propriet fisiche
N H R H sp3
trigonale piramidale CH3CH3 PM p.eb., C 30.1 88.6
NH2

Le amine sono composti moderatamente polari legami idrogeno NH----N sono pi deboli di OH----O (differenza in elettronegativit tra N e H (3.0 2.1 = 0.9) < di quella tra O e H (3.5 2.1 = 1.4)) CH3NH2 31.1 < 6.3 <
NH

CH3OH 32.0 65.0

N

p.eb., C

48

<

34

<

Sono solubili in acqua.

Solubilit e odore
Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua. Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e alcoli. La ramificazione aumenta la solubilit. La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in putrefazione.
H2N H2N NH2

putrescina 1,4-butandiammina cadaverina 1,5-pentandiammina

NH2

nella carne in putrefazione

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Sintesi di Ammine
1. Alchilazione diretta per lottenimento di ammine 1 2. Sintesi di Gabriel di ammine 1 3. Riduzione:
di azidi di nitrili di ammidi di ossime

4. 5. 6. 7.

Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni Riduzione di nitrocomposti aromatici Riarrangiamento di Hofmann Riarrangiamento di Curtius

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Sintesi di Ammine
1. Alchilazione diretta ammine 1 Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1 con meccanismo SN2. Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, and tri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.
NH3 RX RNH2 RX R2NH RX R 3N RX R4N+X

Nu B Nu B

NH3 + RX RNH3+ + X NH3 + RNH3+X NH3 + R2NH2+ X RNH2 + NH4+X RNH2 + RX R2NH2+ + X

La reazione dovrebbe fermarsi qui

R2NH + NH4+X etc. etc.

Lalchilazione non pu essere controllata! Per fare unammina 1 si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniaca con un alogenuro 1 o un tosilato 1 (SN2).
13

Sintesi di Ammine
2. Sintesi di Gabriel di ammine 1 Si usa lanione ftalimide come una forma di ammoniaca che pu essere alchilata un sola volta. Il substrato RX deve essere adatto a SN2, poi si scalda con idrazina.
O NH O KOH O _ N K+ O O

N non ulteriormente alchilabile

KOH H2O

RX

N R O

+ acido ftalico

RNH2

ftalimmide pKa 9

ftalimmide potassica

calore
O NH NH O

NH2NH2 idrazina

Limiti della reazione: 1) RX solo 1 e 2 2) produce solo ammine 1

+ RNH2

Sintesi di Gabriel
Meccanismo
O N-R O NH2NH2 HO NHNH 2 N-R O O O NHNH2 NHR

O NH NH NH NH O NHR

RNH2 +
O

ftalazina 1,4-dione
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Sintesi di Gabriel
Esempi
O NK O

O H2NNH2 N O O N O NH2 H2NNH2 NH2

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Br

NH2

O NK O

Br

Sintesi di Ammine
3a. Riduzione di azidi

Lazide un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati 1 e 2 non ingombrati (SN2).
RX + N3 RN3 + X Alchil azidi sono esplosivi! Non si isolano.

Lazide viene ridotta con LiAlH4 o con H2/Pt, Pd o Ni

RN3 + LiAlH4
Br

H3O+ RNH2
N3 NH2

NaN3

1) LiAlH4 2) H2O

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Sintesi di Ammine
3b. Riduzione di nitrili Il cianuro CN un buon nucleofilo per SN2. La riduzione del nitrile con H2/cat o LiAlH4 fornisce il gruppo CH2NH2 (1 C in pi rispetto alla catena originaria) R X
Br NaCN DMSO NaCN

R CN
CN

H2 cat. 1) LiAlH4 2) H 2O

RCH2NH2
CH2NH 2

Sintesi di Ammine
3c. Riduzione di ammidi Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, unammina 1 o 2 per dare unammide. Il C=O dellammide viene ridotto a CH2 con LiAlH4. ammoniaca d unammina 1:
O Cl NH3 O NH2

1) LiAlH4 2) H3O+

NH2

unammina 1 d unammina 2:
O Cl CH3CH2NH2 O N H

1) LiAlH4 2) H3O
+

N H

unammina 2 d unammina 3:
O Cl (CH3)2NH O N(CH3)2

1) LiAlH4 2) H3O+

N(CH3)2
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Sintesi di Ammine
3d. Riduzione di ossime
O N OH H2/Ni NH2

NH2OH H+

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Sintesi di Ammine
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nella biosintesi degli ammino acidi. Si fa reagire unaldeide o un chetone in presenza di un agente riducente (H2/Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN)3BH3, litio cianoboroidruro Li(CN)3BH3, sodio acetatoboroidruro Na(Ac)3BH) con: 1. ammoniaca: si ottiene unammina primaria 2. unammina primaria: si ottiene unammina secondaria 3. unammina secondaria: si ottiene unammina terziaria

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Sintesi di Ammine
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni 1)
O

NH3
H+

NH
immina

1) LiAlH4 2) H3O+

NH2
ammina 1

CH3NH 2 H+

CH3

1) LiAlH4 2) H3O+

HN

CH3

2)

immina O H 3C (CH 3)2NH H H+ N CH 3

ammina 2 H3C Na(CH3 COO)3BH H CH 3 COOH N CH 3

3)

sale di imminio

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Sintesi di Ammine
5. Riduzione di nitrocomposti aromatici un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline. NO2 pu essere ridotto a NH2 in diverse condizioni: un idruro e un acido di Lewis (NaBH4 + NiCl2) un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl, Zn/AcOH (Clemmensen)) per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO2) o omogenea (RuCl2(PPh3)3).
CH3 NO2
O NO2 Zn, HCl EtOH

CH3 NH2
O NH2

o NaBH4/NiCl2 Fe/AcOH

il CO non si riduce

Sintesi di Ammine
6. Riarrangiamento di Hofmann di ammidi 1 ad ammine 1 7. Riarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1 Hanno meccanismo simile ma differenti condizioni. Hofmann
O R C NH 2 X2, OHH 2O RNH 2

Curtius
O R C Cl N3 O N3 R acil azide C H 2O RNH 2 + CO2

RN=C=O alchil isocianato

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Riarrangiamento di Hofmann
In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro o bromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno.
O R HO O R N Br
OH

O N H H R N H R

O N H + Br-

BrBr H
OH

Br N-Bromoammide RN=C=O isocianato HO C O R N HOH

O

estrazione di un protone N-H

O R N Br HO O

RN=C=O

C R N

C O R N H HOH CO2 H R N H

estrazione di un protone N-H riarrangiamento a isocianato Isocianato reagisce con H2O per dare acido carbammico che perde CO2

Riarrangiamento di Curtius

O : R C : N=N=N: R

O : : C NNN: RN=C=O

H 2O

RNH 2 + CO2

:NN:

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Reattivit delle Ammine

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Basicit
Il lone pair di elettroni pu accettare un protone da un acido. Ammoniaca ha pKa = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi pi forti dellammoniaca (pKa 9.8 11). La basicit dipende da: 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, la solvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazione dellacido coniugato), per cui le ammine 2 e 3 hanno basicit simile alle 1. 2) Ibridazione dellazoto: un lone pair in un orbitale a pi alta energia pi basico: Nsp3 > Nsp2 > Nsp 3) Ogni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicit.

Basicit
NH3 11.0 10.7 10.7 9.3 5.3 4.61 CH3CN 1.0 0.0 -1.0 -10.0

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Acidit
Ammine 1 e 2 sono anche debolmente acide (pKa NH3 = 34). (pKa qui usato come una misura dellacidit dellammina e non del suo acido coniugato). La reazione ipotetica : NH3 + H2O NH2() + H3O(+) Gli stessi fattori che diminuiscono la basicit ne aumentano lacidit.
C6H5SO2NH2 33 27 19 15 10 9.6

Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati da acidi molto deboli, es. KOH, NaH, RLi o sodio. Per una deprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione di volte pi forte.
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Importanti basi organiche

Piridina Trietilammina (C2H5)3N 5.3 Base di Barton 10.7 Potassio t-Butossido 11.4 Sodio HMDS Sodio esametildisilazide 12 LDA Litio diisopropilamide [(CH3)2CH]2N() Li(+) 35.7 Base di Hnig DBU

(CH3)3CO() K(+) [(CH3)3Si]2N() Na(+) 14 19 26

Reazioni di sali di ammonio quaternario

Il gruppo NR3+ un buon gruppo uscente. La reazione dipende dalla base: se un buon nucleofilo, si ha SN2 se una base forte di ha E2

SN2 Nu + RNR3 RNu + NR3

Nu: F, Cl, Br, I, SNC, CN, ArO, RCOO, NO3, ArS

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Reazioni di sali di ammonio quaternario

Eliminazione di Hofmann Se la base OH, OR e vi sono H , si ha eliminazione.
CH3X ecc. NH2 Metilazione esaustiva NMe3 X Ag2O / H2O AgX NMe3 OH

OH
H H 150C NMe3 95% + 5%

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Reazioni di sali di ammonio quaternario

Eliminazione di Hofmann Si forma lalchene meno stabile per astrazione dellH meno inglombrato (Regola di Hofmann). Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli ai prodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni.
OH H OH H NMe3

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Reazioni di sali di ammonio quaternario

Eliminazione di Cope Quando un N-ossido di unammina terziaria viene riscaldato tra 150 e 200C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sin concertato.
N Me Me H2O2 H2O Me N H O Me
base forte

+ Me2N-OH
N,N-dimetil idrossilammina

Quando si possono avere 2 eliminazioni, si forma lalchene meno sostituito, salvo quando vi sia in un fenile:
H3C CH2 N O H3C H H3C H H CH3 CH3 H2C H CH3

calore 93%

+ Me2N-OH

7%

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Stati di ossidazione dellazoto

Mentre lossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, 2 e 1, lazoto ne ha molti, da 3 a +5.
Stato OX Formule (nomi)
_3

R3N (ammine) R4N(+) (ammonio) C=NR (immine) CN (nitrili) R2NNR2 (idrazine) C=NNR2 (idrazoni) RN=NR (azo composti) R2NOH (idrossil ammina) R3NO (ammina ossido) N2 (azoto) RN2(+) (diazonio) RN=O (nitroso) R-NO2 (nitro) RON=O (nitrito)
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_2

_1

0 +1 +3

Ossidazioni di Ammine
Le ammine sono ossidate facilmente, anche allaria. Comuni agenti ossidanti: H2O2 , MCPBA. Le ammine 2 si ossidano a idrossilammina (NOH) R2N-H R2N-OH

Le ammine 3 si ossidano ad ammine ossido (N+O-) R3N R3N-O

Reagente Acido Nitroso

Lacido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito e HCl o H2SO4, in acqua. Lacido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ione nitrosonio che lagente nitrosante.
HON=O
acido nitroso pKa 3.3
H
+

HON=O H

:N=O

:NO

+ H2O

ione nitrosonio elettrofilo

Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili. Ci che accade dipende dalla natura dellammina, ossia se 1, 2, 3, alifatica o aromatica.

Reazioni con Acido Nitroso

Le ammine 1 formano sali di diazonio, RN+N.
I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto. I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono molto usati in sintesi.

Le ammine 2 formano N-nitrosoammine, R2NN=O, che sono cancerogene su animali da laboratorio. Le ammine 3 alifatiche reagiscono a caldo ma si frammentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione al C-para dellanello, quando libero. Se porta un sostituente reagiscono allazoto.

Reazioni con Acido Nitroso: Diazosali

Ammine 1
RNH2 HNO2 0C :N=O H R N N=O H X H R RN=NOH N N=O tautomeria H
N-nitrosoammina

H H2O

alcoli, cloruri, SN1 H2O alcheni, E1, E2 R = alchile trasposizioni

N2

RNN X catione diazonio

RN=NOH2

Se R = arile il sale di diazonio relativamente stabile (-5C - 0C) pu essere usato in reazioni successive.

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Reazioni con Acido Nitroso

Ammine 2
R N H R HNO2 0C :N=O H R N N=O R X HX R N N=O R
N-nitrosoammina

Ammine 3 aromatiche
N CH3 CH3 CH3 CH3

NaNO2, HCl, H2O 0C NaNO2, HCl, H2O 0C

O=N

CH3 CH3 CH3

O2N

O2N

N N=O
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Sali di Arendiazonio
Stabili in soluzione a 010C. I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono il gruppo diazonio +NN, liberando azoto. Dato che lazoto una molecola stabile le reazioni sono termodinamicamente favorite. Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si dicono reazioni di Sandmeyer. La reazione che, con tetrafluoborato BF4, porta al fluoro derivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio e tetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati. La reazione con acido ipofosforoso, H3PO2, rimuove un nitro gruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente con meccanismo radicalico.

Reazioni dei Sali di Arendiazonio

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Reazione di diazocopulazione
N N N N X Nu N N Nu

azocomposto
E>Z A meno che lazocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde. La pi importante applicazione la SE aromatica di aromatici attivati da parte del sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo al blu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti.
Il gruppo Y elettrondonatore aumenta la nucleofilicit dellanello: O-, NR2, NHR, OR
Y
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N N

N N

Il gruppo Z elettronattrattore aumenta la elettrofilicit dellN

Z N N