Stereoisomerismo nelle reazioni di addizione nucleofila alla funzionalità carbonilica

Facce omotopiche Facce enantiotopiche Facce diastereotopiche

N N X N
R R R R
N R OH N R1 R OH N R1 R OH
X
R (R,R)-A
R (R)-A R
O O R O
R R1 R1 X
N R OH N R OH N R R S OH
R R1 R1
N N N
(S-A) (R,S)-A

non c'è stereoisomerismo c'è stereoisomerismo c'è stereoisomerismo

non c'è stereoselezione c'è stereoselezione
(R,R)-A - (R,S)-A
e.d = X 100
(R,R)-A + (R,S)-A
 Me Me
H
MeMgI OH H OH
Ph
Me
Si Ph H
H
Me (2S,3R)-2 Me
H
O
Ph Si
Treo 34%
Re
H
(2R)-1
Me
Re
Me HO H
MeMgI H
Me Ph H
Ph
HO
H Me
(2R,3R)-3 Eritro 66%
 Me
Me H
LiAlH4 OH HO H
Ph H
Si Ph H
Me
(2R,3R)-3 Me
Me H
O Eritro 28%
Ph Si Re
Me
(3R)-4 Me
H OH
Re
Me H
LiAlH4 Ph H
H
Ph
HO Me
Me
Treo 72%
(2S,3R)-2
Regola di Cram
a) essere il più lontano possibile dai gruppi M e L. Questa condizione implica che nel processo
sono coinvolte le conformazioni di 5 (5A e 5B) in cui il gruppo S è disposto
b) ottimizzare l’interazione di legame tra l’ HOMO del nucleofilo ed il LUMO della funzionalità
carbonilica. N
N
O S O S O L
M L
S N M L M L N S
Re
R Si M
L R O S M R O R
R
5A 5 5B

S S
N OH
N N HO N
R L M L M L
R S R L
R R
M S HO R
R OH M S
addotto di Cram addotto di anti Cram
 N N

O S O S O L
M
S N M L L M Si L N S
Re
R
L R O R S M R O R
5A 5 5B

S
HOMO
M L
R
LUMO
Tra le possibili conformazioni che 5 può assumere solo la 5A e la 5B soddisfano le condizioni
sopracitate.
N N

O S O S O L
M L
S N M L M L N S
Re
R Si M
L R O S M R O R
R
5A 5 5B

S S
N OH
N N HO N
R L M L M L
R S R L
R R
M S HO R
R OH M S
addotto di Cram addotto di anti Cram
 MeMgI MeMgI
O H O H O Ph
Me
H Me Ph Ph Me Ph H
Re
H Si Me
Ph H O H Me H O H
H
1A 1 1B

H H
OH OH
Me Me
R Ph Me Ph Me Ph R Ph
Me R Me S
Me HO H H OH Me
eritro 3 (66%) treo 2 (34%)
addotto di Cram addotto di anti Cram
 LiAlH4 LiAlH4
O H O H O Ph
Me
H Me Ph Ph Me Ph H
Re
Me Si Me
Ph Me O H Me Me O Me
Me
2A 2B
4

H H
OH OH
H H
S R
Ph Me Ph Me Ph Ph
Me Me R R
HO Me Me
Me OH Me
treo 2 (72%) eritro 3 (28%)
addotto di Cram addotto di anti Cram
 N N

O S O S O L
M L
S N M L M L N S
Re
R Si M
L R O R SM R O R
5A 5 5B

Rapporto prodotto Cram/anti Cram nella riduzione

di 4(R) con LiAlH4

H Me
Si O
Re R
(R)-4

R = Me R = Et R = i-Pr R = t-But

2,8 3,2 5,0 49,0

 Regola di Karabatos
15°
30°
O M O
M
15°
S N N
L S
L
R R 75°
45°
30°

5A(Cram) 5C(Karabatos)

LO > LR; MO >MR

30° 45°
O O
L S
15° L
N S N
M M
R R
30° 15°

5B(anti Cram) 5D (anti Karabatos)

 traiettoria ortogonale

N 90° N 90°

HOMO HOMO

O O
 
LUMO HOMO
N
O
HOMO N 109° HOMO
N 109°

O O
 
LUMO HOMO

traiettoria di Burgi-Dunitz
 15°
traiettoria ortogonale
M O
N 90° N 90°

L S
HOMO HOMO N 4°
R
45°
O O
  5C(Karabatos)
LUMO HOMO
N
O
HOMO N 109° HOMO
N109° 45°
O
S L
34°
O O N M
  R
LUMO HOMO
5D (anti Karabatos)
traiettoria di Burgi-Dunitz
Modello di Felkin
Felkin per eliminare l’interazione tra il gruppo S e il nucleofilo N e allo stesso tempo porre fine alla
disputa tra l’entità dell’interazione carbonile –L e R-L propose che la conformazione attiva fosse
quella in cui il gruppo L è disposto ortogonalmente al piano del gruppo carbonilico.

Le conformazione coinvolte nel processo di addizione, che procede tramite uno stato di transizione
“reactant-like” sono quelle mostrate in figura ed indicate come 5E e 5F.

O O
M
S
L L
S
R M R
5E 5F
 Modello di Cram, Karabatos e Felkin
15° 30°
30°
O M O O
M M
15° 45°
S N N L
L S N
L S
R R 75° R 41°
45°
30° 30°
5A (Cram) 5C (Karabatos) 5E (Felkin)

LO > LR; MO > MR

30° 45° 30°

O O O
L S S
15° L 45°
N S N L
N
M M M
R R 41°
30° 15° 30° R

5B (anti Cram) 5D (anti Karabatos) 5F (anti Felkin)

 Modello di Felkin-Anh

N
O S O N O
S L S L
L L
Cl Re R Cl
L N Cl Cl
O S Cl Si N S
R R R O R
5G 5 5H

S L S L
N N
Cl Cl
HO R R OH
addotto di Cram addotto di anti Cram
Modello di Cornforth

N Cl S L N Cl
O L
S
Si L Re S
R O
O N R R
N
Cl
5I Cl
Cl S S

NL N
L
R OH HO R
addotto di anti Cram addotto di Cram
 O O O L
Re Si
L M
R S N N S
M
S M L R
R

5ACram 5B anti Cram

O O
Cl
S
L L
S N Re
Si N Cl
R R
O 5E Cram 5Fanti Cram
L
R
O O
S Cl S
L
Cl Cl
L N Re
N S
R R

5G Cram 5H anti Cram

O L
S

N R
N
Cl
anti Cram 5I Cram
H Me O Me O
H
O
Ph Ph
R H Me
R R
Cram anti Cram
H Me
O H H O
O *R R*
R H
R H
R
Cram anti Cram
Addizione nucleofila ai chetoni ciclici

LiAlH4 Me H
H HO
Me Si O
7
Re
H
LiAlH4 Me OH
6
X
H H

O Me X LiAlH4
Me H
Re
H O Si
Felkin (Cram)
 attacco equatoriale ( torsional strain)

H O H OH
O H H
H H H H
H H
HR R HR N
H H H HH H
H H H
H H H H H
N N

attacco assiale (steric strain)

H O
H H
N H N
H O H
H H R H H
HR H
H HH HR OH
H
H H N H H H
H H H H
 Me O O
H
H
H
7 9
Nucleofilo 2-Metilcicloesanone(7) 4-Terzbutilcicloesanone(9)
(% addizione assiale) (% addizione assiale)
H- 99 91
CN- 80 -
C C- - 85

CH3MgCl 25 -
C2H5MgCl - 27
CH3MgI 42 21
Considerazioni sulla grandezza del nucleofilo

OH

MgBr
OH
+
Ax 29% Eq 71%
O

OH
9 MgBr
OH +

Ax 52% Eq 48%
 Me
H MgBr H
Me O
H Me H
Me O Me
MgBr
Me H Me H
H H
As. Eq. Me

2 2
2
MgBr BrMg 1 3
1 3 1 3 MgBr

H H O MgBr
Me H Me H
Me O MgBr Me
Me H Me H
H H
As. Eq.