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Il Sistema Colinergico

Attivazione

O
++ CH3
H3C C O CH2 CH2 N CH3
CH3
ACh
Biosintesi

CH2 CH COOH CH2 CH2 metiltransferasi


OH NH2 OH NH2
Serina Etanolammina

CH2 CH2 colina acetiltransferasi CH2 CH2


OH N+ (CH3)3 H3CCOO N+ (CH3)3
Colina ACh
Acetil-CoA CoA
Biosintesi
Conformazioni dell’ACh

“… i movimenti non esistono mai del tutto,


sono passaggi, sono intermediari tra due
esistenze, intervalli.”

J.-P. Sartre, (La Nausea, 1938)


Conformazioni dell’ACh
H
H H
O2 H H C1 H
H
H C6 C5 N + C2
C7 0 3 C3 H
H O1 1 2 C4 H
CH3 H H H H H
H3C +
CH 3
N CH3
- H3C CH3
H O CH3 N+

H H
O
H H Conformazione
attiva
H H H
Conformazione
energeticamente favorita OCOCH 3
Caratteristiche elettroniche
dell’ACh

• azoto quasi neutro

• atomi di ossigeno con carica parziale negativa


e carbonio carbonilico con parziale carica positiva
• CH3CO con una piccola carica positiva totale
I recettori del sistema colinergico
Possibili siti di interazione dell'ACh

SNC I I sistema nervoso


centrale;
II placca motrice del
sistema volontario;
III gangli del sistema
simpatico;
III IV gangli del sistema
IV parasimpatico;
V terminazioni nervose
V del sistema
II parasimpatico
I recettori del sistema colinergico
Nicotinici
Recettori Dale
colinergici 1914
Muscarinici

H3C OH

N O
H
CH3
N
CH2N+(CH3)3
Nicotina
Muscarina
Recettori Nicotinici

La sequenza M2 di tutte le subunità che costituiscono


Il recettore partecipa alla formazione del canale ionico intrinseco

Il sito attivo è situato sulla subunità  ed è costituito principalmente


dalla lunga sequenza idrofila N–terminale, che è caratterizzata da siti
di N–glicosilazione e da una sequenza di 13 amminoacidi delimitata
da un ponte disolfuro
Recettori Nicotinici
Recettori Nicotinici
• Recettori Nicotinici Centralii
postsinaptici (placca
motrice, gangli autonomi)
• Recettori Nicotinici Periferici
presinaptici (ghiandola
surrenale, terminazioni
nervose somatiche e
autonome)
 
 
1. Recettore Nicotinico Muscolare

 spazio
2. Recettore Nicotinico Gangliare extracellulare

• subunità  e non- () con


rapporto stechiometrico da citoplasma
definire
• le subunità  mancano degli
AA cys192 e 193
Recettori Nicotinici

neuronale CNS:
pentamero ( 4)2(2)3
Recettori Nicotinici Centrali
neuronale 7:
subunità multiple 7
Recettori Nicotinici
(caratteristiche)
Nomenclatura muscolare gangliare neuronale neuronale
CNS 7

Agonisti PTMA DMPP - -

Antagonisti -bungaro- neosuruga- neosuruga- -bungaro-


tossina tossina tossina tossina

Inibitori del decametonio esametonio esametonio -


canalea gallamina mecamil- mecamil-
ammina ammina

Effettore canale canale canale canale


Na+/K+/Ca2+ Na+/K+/Ca2+ Na+/K+/Ca2+ Na+/K+/Ca2+

Struttura subunità subunità subunità subunità


primariab multiple; multiple; multiple; multiple;
pentamero: 3 e 4 pentamero: 7
(1)21 (4)2(2)3
(1)21
Recettori Nicotinici

Eventi successivi all’attivazione dei recettori

Apertura del canale


(300 µs dopo il rilascio di Ach)
Recettori Nicotinici
Meccanismo di apertura
Recettori Nicotinici: meccanismo
Recettori Muscarinici

C
Recettori Muscarinici
M1 (alta affinità per pirenzepina)

Recettori Muscarinici M2

M2 bassa affinità per


la pirenzepina
M3

m 1–m 5; M1–M4
m1-m5; M1-M4
Recettori Muscarinici
Effetti funzionali mediati dai recettori muscarinici in alcuni tessuti periferici
__________________________________________________________________________________________
_

Tessuto Risposta Recettore


__________________________________________________________________________________________
_
Cuore
nodo senoatriale diminuzione della frequenza cardiaca M2
miocardio atriale diminuzione della forza di contrazione e
della durata del potenziale d'azione M2
nodo atrioventricolare diminuzione della velocità di conduzione M2

Muscolo liscio
intestino, tratto
respiratorio, vescica contrazione M3
utero contrazione M2?,M4?
vasi sanguigni rilassamento M3
contrazione M1?, M3
Ghiandole esocrine
lacrimali, salivari, nasofaringee,
bronchiali, gastrointestinali,
pancreatiche secrezione M3
sudoripare secrezione
(innervazione colinergica M3
Recettori Muscarinici

Eventi successivi all’attivazione dei recettori

Risposta biologica
(50-200 ms dopo il rilascio di ACh)
Recettori Muscarinici
Caratteristiche e classificazione dei recettori muscarinici
Nomenclatura M1 M2 M3 M4
m1 m2 m3 m4 m5

Antagonisti pirenzepina imbacina esaidrosila-


telenzepina gallamina difenidolo
metoctramina
AF–DX 116

Effettore Gq Gi Gq Gi Gq

Meccanismo IP3, DAG cAMP IP3, DAGcAMP IP3, DAG


di trasduzione canale K+

Struttura 460 AA(uomo) 466 AA 590 AA 479 AA 532 AA


primaria 460 AA(ratto) 466 AA 589 AA 478 AA 531 AA
460 AA(topo) 479 AA
7TM 7TM 7TM 7TM 7TM
Recettori Muscarinici
Esempi di farmaci attivi sul sistema colinergico
Azione Meccanismo Uso Esempio

Colinergica:
diretta agonista M antiglaucoma Pilocarpina

trattamento dell'atonia
intestinale e della
ritenzione urinaria Betanecolo

indiretta inibitore AChE antiglaucoma Fisostigmina

trattamento della
miastenia grave Fisostigmina

trattamento del
morbo d'Alzheimer Tacrina
Recettori Muscarinici
Esempi di farmaci attivi sul sistema colinergico

Azione Meccanismo Uso Esempio

Anticolinergica
diretta – antagonista N – antiipertensivo Trimetafano
gangliare
– antagonista N – miorilassante Sussametonio
muscolare (anestesia generale)
– antagonista M – spasmolitico Propantelina
– antiulcera Pirenzepina
– midriatico,
cicloplegico Omatropina
– antiparkinsoniano Triesifenidile
– antisecretorio Atropina
– antidoto nella
intossicazione da
esteri fosforici Atropina
indiretta – riattivatore – antidoto nella
AChE intossicazione da
esteri fosforici Pralidossima
Recettori Colinergici: differenze