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Rassegna

Herpes zoster
Dal trattamento antivirale alla prevenzione
della nevralgia post-erpetica

I soggetti con età maggiore di 50 anni sono ad elevato rischio di


zoster, ma soprattutto di nevralgia post-herpetica (PHN). Que-
sta sequela interessa il 40% dei pazienti con zoster fino a 50
anni di età, ma arriva a colpire il 75% di quelli con più di 75
anni. Allo stato attuale non esiste una singola terapia efficace
nel prevenire o ridurre tale complicanza. La misura più adegua-
ta è costituita dalla somministrazione precoce di acyclovir e de-
rivati (valacyclovir e famciclovir) e dall’impiego combinato di an-
tidepressivi triciclici (amitriptilina) o anticonvulsivanti come la ga-
bapentina. La disponibilità nel prossimo futuro di un vaccino
anti-VZV potrebbe portare alla riduzione sia del contagio sia
delle sue sequele neurologiche. Trends Med 2002; 2(4):215-240.
© 2002 Pharma Project Group srl

Giuliano Zuccati, Anna Lisa Definizione e dimen- L’HZ (zona degli italiani e degli
Rapaccini, Luana Tiradritti, spagnoli, gurtel rose dei tedeschi)
Gaetano Zaccara*
sioni del problema
Dip. di Scienze Dermatologiche,
è una eruzione di vescicole a
Università di Firenze Il virus varicella-zoster (VZV) è grappolo a distribuzione derma-
*UO di Neurologia, Ospedale “S. un herpes-virus umano di tipo tomerica, per lo più un solo der-
Maria Nuova”, Firenze alfa responsabile della varicella matomero, accompagnata da
durante l’infezione primaria e dolore e frequenti complicanze
dello zoster nella riattivazione neurologiche anche di rilievo1.
secondaria. La varicella (varicelle Il VZV è un agente infettivo
dei francesi, viruela degli spagno- praticamente ubiquitario. Nei
li, windpocken dei tedeschi) è ca- Paesi industrializzati il 90-95%
Key words: ratterizzata da una condizione della popolazione adulta presen-
herpes zoster febbrile con con rash generaliz- ta anticorpi specifici circolanti.
neuralgia zato di vescicole e presenza di Nella popolazione generale il
acyclovir prurito. La malattia colpisce pre- 10-20% dei soggetti, indipende-
valaciclovir valentemente i bambini.
gabapentin
mente da età e sesso, presenterà
antidepressant drugs
Il VZV è altamente contagioso nel corso della vita un episodio
ed è responsabile di epidemie di zoster. L’incidenza annuale
stagionali, soprattutto in inver- della malattia varia in funzione
no e in primavera nei climi tem- dell’età: da 0,4-1,6 casi ogni 1000
perati. Dopo l’infezione prima- individui con età inferiore ai 20
ria il virus si pone in latenza nelle anni a 2-7 casi per 1000 sogget-
cellule dei gangli della via dor- ti nella fascia di età compresa tra
sale. La sua riattivazione è re- 20 e 70 anni, per arrivare a 9-12
Giuliano Zuccati
Dip. di Scienze Dermatologiche sponsabile dell’insorgenza del- casi per 1000 oltre i 70 anni di
Università di Firenze l’herpes zoster (HZ), più fre- età. La migliore e più completa
Ospedale “S. Maria Nuova” quente nei soggetti anziani e in documentazione epidemiologi-
Via degli Alfani, 37
50121 Firenze quelli immunocompromessi. ca disponibile rimane ancora

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G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

oggi quella di Hope-Simpson, Figura 1. Incidenza annuale di herpes zoster in relazione all’età.
che nel 1965 pubblicò i risultati
delle sue osservazioni condotte
tra il 1949 ed il 1954 su 3000 12

Casi per 1000 persone/anno


pazienti, per i quali aveva regi- 10
strato sia l’età di insorgenza che
le caratteristiche e la durata del- 8
la malattia2 (figura 1). L’Autore 6
osservò anche che il rischio di
sviluppare una prima recidiva 4
nel soggetto altrimenti sano è 2
analogo al rischio di sviluppare
il primo episodio. Queste osser- 0
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥80
vazioni sono state successiva- Età (anni)
mente confermate da altri stu-
di; nel 50% dei casi la recidiva
avverrà nello stesso dermatome-
ro interessato dal primo episo- immunocompetenti (dai 30 ai guarigione delle manifestazioni
dio3,4. 50 anni di età ) cutanee, una percentuale varia-
E’ noto che nei soggetti immu- • 3 casi ogni 300 soggetti anzia- bile di soggetti, dal 10 al 70%
nodepressi l’incidenza di HZ è ni sani (>70 anni) dei casi con l’avanzare dell’età,
più elevata, come è stato osser- • 1 caso ogni 1000 bambini sani riferisce persistenza o progres-
vato nei bambini con leucemia (<10 anni di età). sione del dolore o la sua ricom-
acuta, nei pazienti con infezio- parsa dopo remissione clinica
ne da HIV e in quelli sottoposti Oltre all’aspetto epidemiologico, (figura 2). Si parla in questi casi
a terapie mielosostitutive. Nei un aspetto non secondario del- di nevralgia post-erpetica (post-
bambini leucemici e nei trapian- la malattia è rappresentato dalla herpetic neuralgia, PHN), una con-
tati di midollo l’incidenza è in- nevralgia post-erpetica che, dizione di particolare impegno
fatti 50-100 volte maggiore ri- mentre tende a risolvere spon- terapeutico.
spetto a quella osservata nell’in- taneamente nei soggetti più gio- La PHN è rara nei bambini, è
dividuo sano5-7. vani, rappresenta un’importan- presente in circa il 25% dei sog-
La stratificazione dei dati epide- te sfida terapeutica nei soggetti getti di età compresa tra i 45 e i
miologici suggerisce che ogni di età più avanzata. L’eruzione 50 anni, nel 50% dei soggetti di
medico di famiglia ha la possi- cutanea si accompagna nella 60 anni e in oltre il 70% dei sog-
bilità di osservare ogni anno: quasi totalità dei pazienti a do- getti con età >75 anni. L’inci-
• 5 casi di HZ su una popola- lore di tipo urente lungo il der- denza della PHN è inoltre cor-
zione di 1000 soggetti adulti matomero coinvolto. Con la relata alla sede coinvolta: nei

Figura 2. Prevalenza e durata del dolore in funzione dell’età.

100 <1 mese


1-6 mesi
Pazienti con dolore (%)

80 6-12 mesi
>1 anno
60

40

20

0
0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70
Età (anni)

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Herpes zoster

Figura 3. Decorso del dolore nei pazienti con herpes zoster in relazione all’esordio cutaneo (A)9 ed
all’età (B)10.

A B

Pazienti con dolore (%)


Pazienti con dolore (%)

100 80 Dolore >1 mese


70 Dolore <1 mese
80 60

60 50
40
40 30
20
20
10
0 0
0 1 2 3 4 5 6 <20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70
Mesi dall’esordio Età (anni)

pazienti dì età compresa fra 45 il dolore come un continuum, in l’HZ osservando la comparsa
e 65 anni con herpes zoster oftal- modo più aderente alla percezio- della varicella in bambini che
micus o con herpes zoster oticus, il ne soggettiva del paziente. Nei avevano avuto contatti con
rischio di nevralgia post-erpeti- soggetti altrimenti sani, il dolo- adulti affetti da HZ11. Garland
ca raggiunge il 70%. Anche la re può precedere di qualche gior- nel 1943 sviluppa il concetto che
risposta al trattamento è condi- no l’esantema, maè presente l’HZ sia dovuto alla riattivazio-
zionata dall’età del paziente e praticamente in tutti i pazienti a ne del virus della varicella fino
dalla precocità di inizio della te- cominciare dall’inizio e per tut- ad allora latente 12. Nel 1944
rapia. Inoltre, la tempestività del ta la durata dell’eruzione cuta- Goodpasture e Anderson dimo-
trattamento, soprattutto quando nea (figura 3A). strarono cellule contenenti in-
vengano impiegati farmaci an- Dopo la IV settimana, in sog- clusioni intranucleari e cellule
tivirali, è in grado di ridurre sen- getti in buone condizioni gene- giganti multinucleate in cellule
sibilmente la percentuale di pa- rali e di età compresa fra 30 e di cute umana inoculate con li-
zienti che a distanza di 3, 12 e 50 anni, il dolore è presente in quido da vescicole di HZ e man-
24 mesi dall’inizio della terapia non oltre il 35% dei casi, per ri- tenute nelle membrane corio-al-
riferirà ancora dolore. E’ signi- dursi a circa il 10% a distanza di lantoidee di embrione di pollo13.
ficativo notare che il rischio di 6 mesi. Questo decorso clinico Weller e Stoddard nel 1953 iso-
PHN non aumenta nei soggetti è completamente diverso nei larono per primi il VZV in col-
immunocompromessi, a testi- soggetti di età superiore ai 60 ture tissutali14. Takahashi e coll.
monianza che il grado di sorve- anni che, in oltre il 65% dei casi, nel 1974 misero a punto il pri-
glianza immunitaria non è diret- continuano a riferire dolore an- mo vaccino con efficacia pro-
tamente coinvolto nel control- cora alla IV-V settimana dal- tettiva contro un componente
lo dei meccanismi patogenetici l’eruzione (figura 3B). Dai dati della famiglia degli herpesvirus
alla base del dolore residuo8. epidemiologici fin qui riportati umani15. Straus e coll. nel 1984
La sovrapposizione fra dolore vanno esclusi lo zoster oftalmicus hanno dimostrato l’identità del
acuto e PHN rende praticamen- ed oticus, nei quali la PHN pre- virus della varicella e dell’HZ
te arbitraria la distinzione basa- senta incidenza, gravità e dura- con tecniche di analisi di restri-
ta sulla data di guarigione delle ta sensibilmente maggiore. zione endonucleasica, confer-
manifestazioni cutanee e, per mando che l’HZ è dovuto alla
questo motivo, è stata concor- riattivazione del virus della va-
Dati storici
data recentemente una defini- ricella dal suo stato di latenza16.
zione globale e più univoca del I dati salienti della storia del- Davison nel 1986 ha sequen-
dolore associato allo zoster. La l’herpes zoster e del virus della ziato completamente il genoma
definizione di dolore zoster-as- varicella-zoster (VZV) sono i se- del VZV17 mentre Whitley nel
sociato (zoster-associated pain, guenti: nel 1867 Heberden di- 1992 ha dimostrato che le in-
ZAP) non distingue la nevralgia stingue per primo l’HZ dalla fezioni da VZV possono esse-
erpetica acuta (acute herpetic ne- varicella11. Bokay nel 1892 met- re trattate con agenti antivirali
vralgia, AHN) dalla nevralgia te in correlazione gli agenti re- capaci di inibirne la replicazio-
post-erpetica (PHN), ma vede sponsabili della varicella e del- ne18.

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Figura 4. Lesioni eritemato- le. In queste sedi, ma soprattut- significativo delle particelle vi-
vescicolose tipiche della varicel- to nelle stazioni linfatiche del rali che, attraverso il circolo
la. collo (anello di Waldeyer) si ha ematico, passeranno alla cute ed
una prima serie di cicli replicati- alle mucose (viremia seconda-
vi della durata di pochi giorni. ria).
Dopo 5-7 giorni si ha la prima Dopo un periodo di incubazio-
diffusione del virus (viremia pri- ne di 7-21 giorni, il bambino
maria) dalle stazioni linfonodali presenta sintomatologia prodro-
agli organi interni, con partico- mica caratterizzata da febbre di
lare interessamento di polmoni, grado lieve e malessere genera-
fegato e reni. La colonizzazione le. Nell’arco di 24 ore compaio-
di questi organi è generalmente no le prime lesioni cutanee, in-
asintomatica nel bambino sano, teressando prima il tronco e suc-
mentre nell’adolescente e nel- cessivamente, con distribuzione
Patogenesi e storia l’adulto questa prima fase è ca- centripeta, gli arti inferiori, il
clinica ratterizzata da malessere gene- collo e la testa (figura 4). Nel-
rale più intenso. l’arco di 7-10 giorni l’eruzione
Contagio (infezione pri- La diffusione del virus attraver- si esaurisce e, nell’arco di 3 set-
maria) so il torrente ematico spiega i timane, si ha la guarigione con-
L’HZ è caratterizzato da una gravi casi di infezione connata- trassegnata dalla caduta delle
storia clinica particolarmente le registrati in seguito a conta- croste. Tuttavia, il contagio non
lunga: il virus viene contratto gio della gestante nella settima- si esaurisce con l’eruzione vari-
nella maggior parte dei casi pri- na precedente il parto, anche in cellosa poiché a guarigione cu-
ma dei 10-12 anni di età, da altri assenza di manifestazioni clini- tanea avvenuta il virus, attraver-
bambini con varicella o, più ra- che apparenti. Durante la fase so le terminazioni sensitive, ri-
ramente, da adulti con herpes primaria la carica virale non è sale gli assoni in senso antidro-
zoster. Il contagio avviene pre- particolarmente elevata. Solo in mico e si spinge fino ai gangli
valentemente attraverso le vie seguito alla replicazione negli delle radici dorsali. Infatti il
aeree e la mucosa congiuntiva- organi interessati si ha aumento VZV predilige le cellule dei gan-

Figura 5. Ciclo patogenetico del virus VZV in rapporto ai quadri clinici ed ai pattern infettivi nel bambino
(varicella) e nell’adulto (zoster). Alcune fasi sono estrapolate dai dati ottenuti sperimentalmente nell’in-
fezione da HSV: allo stato attuale non è mai stata osservata presenza del virus VZV negli assoni periferici
durante la fase prodromica, in cui avviene (come dimostrato per l’HSV) la migrazione dalle radici dorsali
alla cute.

Giorno 0 Zoster
esso Gangli sensitivi
Orofaringe, congiuntive Ingr (latenza/persistenza)
(primi cicli replicativi) Anni

Riattivazione

Gangli sensitivi
Giorno 4 (latenza/persistenza)
Linfonodi regionali
(ulteriore replicazione)
Migrazione
assonica

Viremia Giorno 14
primaria
Varicella

Viremia secondaria

Fegato, milza
Giorno 6-8 (replicazione massiva)

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Herpes zoster

primaria da herpes simplex sia ta dal paziente è attribuibile alle


per alcuni aspetti differente da più svariate cause: appendicite,
I meccanismi di controllo quella del VZV, questo model- se sono interessati i dermatome-
della latenza non sono an- lo viene oggi comunemente ac- ri L1-S2; infarto, se sono inte-
cora del tutto noti. cettato (figura 5). Non sono ben ressati i dermatomeri C6, C7,
noti i meccanismi attraverso cui C8, T1, T2, T3 ecc. Ad eccezio-
il virus viene mantenuto in sta- ne dei rari casi nei quali le lesio-
gli sensitivi dei nervi spinali e dei to di latenza e attraverso cui si ni sono abortive (zoster sine her-
nervi cranici. Può tuttavia infet- possa stabilizzare per anni ed pete), la diagnosi diventa eviden-
tare una ampia varietà di cellule eventualmente slatentizzare, te nei giorni immediatamente
del sistema nervoso centrale e anche in presenza di elevato ti- successivi, con la comparsa del-
periferico quali neuroni, oligo- tolo anticorpale. Le cellule mag- le manifestazioni cutanee.
dendrociti, cellule delle menin- giormente coinvolte dai proces- L’esantema, costituito da grap-
gi, dell’ependima e della parete si di latenza sono costituite da poli di vescicole su base erite-
dei vasi cerebrali. Il fatto che un astrociti e cellule di Swann piut- matosa, si presenta con distri-
numero così elevato di cellule sia tosto che dai neuroni stessi, buzione per dermatomeri, cor-
sensibile all’infezione spiega come si riteneva fino ad alcuni rispondenti ciascuno al territo-
l’ampio spettro di disturbi neu- anni fa21. rio d’innervazione di uno o più
rologici associati a questo virus. gangli adiacenti. Generalmente
Le molteplici manifestazioni cli- Riattivazione e Herpes viene interessato un solo derma-
niche possono variare da una Zoster tomero, comunque non più di
infezione latente, del tutto asin- Nel 5-10% dei pazienti l’eruzio- 2-3 dermatomeri contigui. Il
tomatica, alla neurite associata ne cutanea è preceduta da ma- meccanismo di contagio, laten-
a rash cutaneo (zoster) ed alla lessere generalizzato, disestesia, za e riattivazione è riassunto in
nevralgia post erpetica, fino a parestesia e bruciore. Nella fase figura 6. I meccanismi attraver-
gravi e fortunataente rare com- prodromica, il medico può es- so i quali il VZV rimane silente
plicanze quali vasculiti, mieliti e sere spesso tratto in inganno per decenni nei gangli dorsali
meningoencefaliti19. poiché la sintomatologia riferi- non sono noti, benché sia ormai
Latenza
La possibilità che il VZV potes- Figura 6. Infezione primaria, latenza e riattivazione del VZV: raffi-
se albergare in forma latente gurazione schematica dei processi di migrazione dalla cute ai gangli
nelle radici dorsali dei gangli dorsali (guarigione dalla varicella) e viceversa (comparsa dello zoster).
spinali, fu ipotizzata per la pri-
ma volta nel 1937 da Stern sulla Latenza

base dell’osservazione che la


modalità con cui nello zoster
venivano interessati i vari der-
matomeri, rispecchiava la distri-
buzione centripeta delle lesioni
varicellose20. Questi dati sono
stati successivamente conferma-
ti evidenziando, attraverso tec-
niche di ibridazione in situ, la
presenza di trascrizione attiva di
geni del VZV in stato di latenza
nei gangli dei trigemino. Non è
stato tuttavia possibile dimo-
strare, come per l’herpes sim-
plex 1 e 2, la presenza di traspor-
to neuronale retrogrado dalla
cute ai gangli durante l’infezio-
ne primaria. Tuttavia, per quan-
Infezione primaria (varicella) Riattivazione (zoster)
to la patogenesi dell’infezione

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accertato il ruolo svolto dall’im- pericolose per la vita. Nel pa- immunodepresso. Se lo è, l’iso-
munità cellulo-mediata piuttosto ziente anziano sano, l’aumenta- lamento del virus, il rilievo di
che da quella umorale. Non to rischio di sviluppare un HZ antigeni correlati al VZV o al-
sono infrequenti infatti casi di è stato attribuito ad immunose- l’HSV o il rilievo di DNA virale
riattivazione in presenza di ele- nescenza ed è stato correlato alla dalle lesioni cutanee è il solo
vato titolo anticorpale e, più in diminuita risposta di ipersensi- modo per differenziare le due
generale, nei soggetti con iper- bilità ritardata verso antigeni entità.
gammaglobulinemia. VZV (tramite skin test) e ad un
Per contro, in tutte le patologie ridotto numero di linfociti T cir- Diagnosi di laboratorio
con deficit dell’immunità cellu- colanti capaci di riconoscere gli Al laboratorio si ricorre sola-
lo-mediata si ha elevata inciden- antigeni VZV. mente per risolvere problemi di
za di zoster. Non tutte le riatti- Quando VZV si riattiva, e com- diagnostica differenziale.
vazioni esiteranno tuttavia in pare l’HZ, si ristabilisce la pro- Lo striscio di Tzanck, ottenuto
una eruzione poiché, quando le liferazione dei linfociti T VZV- colorando per lo più con Giem-
particelle virali neoformate ini- specifici, che aumentano imme- sa o Papanicolau il materiale pre-
ziano ad accumularsi nelle radi- diatamente in circolo. La risolu- levato col grattamento del fon-
ci dorsali, le cellule del sistema zione delle manifestazioni clini- do di una o più vescicole, mette
fagico sono in grado di conte- che si accompagna alla produ- in evidenza cellule giganti mul-
nere la diffusione del virus. zione di IFN-alfa nelle vescico- tinucleate e inclusioni acidofile
Quando ciò non avviene il gan- le. L’attivazione dell’immunità intranucleari: esso non differen-
glio diviene sede di intenso pro- cellulo-mediata persiste per un zia l’HZ dalla varicella o dall’her-
cesso flogistico con presenza di periodo prolungato dopo la riat- pes simplex.
infiltrato granulocitario-macro- tivazione del VZV e ciò spiega L’esame istologico è utile solo
fagico e necrosi neuronale. La come mai un secondo episodio per diagnosticare l’HZ verruco-
nevralgia pre-erpetica può esse- di HZ sia evenienza rara1. so nei soggetti con AIDS 25.
re attribuita alla replicazione vi- L’identificazione del virus con
rale ed al conseguente processo microscopia elettronica è inda-
infiammatorio22. Diagnosi di Herpes ginosa e non differenzia VZV
Zoster da HSV26.
Aspetti immunologici I test sierologici, come la fissa-
Diagnosi clinica zione del complemento (FC),
della riattivazione
La diagnosi di HZ è essenzial- l’immunofluorescenza indiretta
VZV→→HZ mente di natura clinica. In alcu- (IFI), il test di neutralizzazione
Una volta che il VZV si è posto ne situazioni tuttavia essa può del VZV, il test di fluorescenza
in stato di latenza , l’immunità risultare più insidiosa. Nella fase per la ricerca degli anticorpi con-
cellulo mediata è essenziale per pre-eruttiva, il dolore dell’HZ tro antigeni di membrana cellu-
mantenere l’equilibrio tra ospi- può essere confuso con quello lare indotti da VZV (FAMA) ed
te e virus. Ciò è dimostrato dal provocato da altre cause: pleu- il test di agglutinazione al latti-
fatto che esiste un aumentato rite, infarto del miocardio, cole- ce, hanno solo valore epidemio-
rischio di sviluppare HZ nei cistite, appendicite, colica rena- logico27-29.
soggetti anziani e negli immu- le, schiacciamento dei corpi ver- Sono invece diagnostici i test di:
nodepressi, soggetti nei quali la tebrali, glaucoma, o conseguen- • isolamento del virus in coltu-
proliferazione in vitro dei linfo- te a traumi passati inavvertiti. re cellulari, molto specifico ma
citi T dopo stimolo con antige- L’HZ disseminato può essere con una sensibilità del 30-60%
ni VZV è sensibilmente ridotta. confuso con la varicella23. a seconda dell’età delle mani-
I pazienti con accentuata e pro- L’eruzione in singolo cluster di festazioni al momento del pre-
lungata depressione dell’immu- vescicole può porre problemi di lievo30
nità cellulo-mediata sono mag- diagnosi differenziale con l’her- • rilievo degli antigeni virali su
giormente a rischio di sviluppa- pes simplex zosteriforme, so- materiale prelevato dalle lesio-
re oltre allo zoster anche una prattutto quando sono interes- ni cutanee, attraverso metodi-
viremia da VZV cellulo-associa- sate aree in prossimità della boc- che di immunofluorescenza
ta (leucociti polimorfonucleati) ca o dei genitali24. La recidiva diretta o di immunoperossida-
con diffusione ematogena del delle lesioni indirizza verso l’her- si con anticorpi monoclinali31
virus e rischio di complicanze pes simplex se il paziente non è • rilievo del VZV-DNA con

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Herpes zoster

metodica PCR, attualmente Figura 7. A) Suddivisione dei dermatomeri in relazione ai rami ner-
ritenuta il gold standard per la vosi dorsali. B) Aree di innervazione della branca trigeminale.
diagnosi di VZV32.
A
Quadri clinici dell’HZ

Herpes zoster nel pazien-


te immunocompetente
La frequente e ben nota affezio-
ne chiamata herpes zoster è le-
gata alla riattivazione del virus
VZV precedentemente contrat-
to. La prevalenza nella popola-
zione generale è di 3-5 casi/
1000 per anno. Nei soggetti ul-
trasessantenni ha una inciden-
za 8-10 volte superiore a quella
osservata nel giovane. E’ carat- B
terizzata clinicamente da dolore
con distribuzione radicolare, Branca
oftalmica
V nervo cranico (trigemino)

eruzione cutanea vescicolare e, (V1)


meno spesso, perdita della sen-
sibilità segmentale e/o paralisi Rami posteriori
Branca
motoria periferica. Le alterazio- mascellare dei nervi
spinali cervicali
ni patologiche sono costituite da (V2)

importante reazione infiamma-


toria acuta in alcuni gangli spi- Branca
mandibolare
nali o nei gangli sensoriali dei (V3)
nervi cranici, con presenza di
monociti, linfociti, degenerazio-
ne neuronale, fenomeni di fago-
citosi e successiva cicatrizzazio-
L’esantema da herpes zoster si daria del virus anche per via
ne del ganglio33. Quando, occa-
presenta con distribuzione ca- ematogena.
sionalmente, il dolore non è se-
ratteristica e correlata alle aree Le manifestazioni si osservano
guito dalla comparsa dei sinto-
di innervazione di uno o due all’interno di ciascun dermato-
mi cutanei, si parla di Zoster Sine
gangli nervosi adiacenti (figura mero. L’eruzione inizia con
Herpete.
7). Raramente l’eruzione si pre- chiazze eritematose rotondeg-
senta con simmetria bilaterale e gianti di varie dimensioni su una
ancora più raro è l’interessamen- parte o sull’intera area del der-
La diffusione del virus av- to bilaterale di dermatomeri matomero. Dopo 1 o 2 giorni
viene nello zoster attraver- asimmetrici. Circa il 50% dei compaiono gli elementi vescico-
so le terminazioni nervose pazienti altrimenti sani può pre- losi variabili per dimensioni e
tributarie del singolo der- sentare elementi vescicolosi al di con disposizione a grappolo,
matomero; nella varicella fuori del dermatomero interes- differenziandosi nettamente sia
la diffusione virale avvie- sato, senza che ciò costituisca dalle lesioni della varicella (ve-
ne prevalentemente per segno predittivo di maggiore scicolo-bolle di 2-4 mm. di dia-
via ematogena ed è possi-
gravità o di immunodepressio- metro e distribuite su tutto il
bile evidenziare l’“attra-
versamento” dei capillari ne. Questa evenienza è tuttavia corpo), sia da quelle dell’herpes
sotto forma di citolisi delle molto più frequente nel pazien- simplex caratterizzate da gruppi
cellule dell’endotelio va- te defedato, nel diabetico in che- circoscritti di elementi vescico-
scolare. toacidosi e nel paziente oncolo- losi di uguali dimensioni. Lo stu-
gico; questo dato supporta la dio istologico delle lesioni ve-
possibilità di diffusione secon- scicolari in neoformazione in-

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G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

dica che l’infezione inizia nel T7>T1O>T11>T4), lombari oculare intrinseca (ptosi, midria-
derma per diffondersi verso (L3>L2>L1), cervicali (C3> si). Nel soggetto sano all’esan-
l’epidermide, che si rigonfia a C2>C7) e quelli innervati dal V tema si accompagna interessa-
livello delle cellule dello strato nervo cranico2. Quando il virus mento dei distretti linfonodali
basale fino a formare una cavi- si localizza nel ganglio di Gas- (linfoadenopatia satellite), per-
tà, la “vescicola”. Mentre nella ser, che costituisce la sede dei sistente fíno a guarigione. Sono
varicella le lesioni primarie pos- neuroni sensoriali del V nervo inoltre presenti malessere gene-
sono essere evidenziate anche a cranico, per ragioni ancora non rale e febbre, per quanto il bru-
carico dell’endotelio dei vasi chiarite, tende a coinvolgere ciore ed il prurito siano talmen-
sanguigni, dato compatibile con molto più spesso la branca of- te prevalenti sulla sintomatolgia
una diffusione ematogena del talmica del nervo (10-15% di generale da non costituire quasi
virus che è obbligato ad attra- tutti i casi di herpes zoster) e mai la motivazione primaria al
versare la parete vascolare per molto meno frequentemente la consulto medico. Sono di segui-
accedere all’ipoderma, nello zo- branca mandibolare o mascel- to riportate le forme cliniche più
ster questo reperto istologico è lare. In questo caso la compli- comuni di herpes zoster34.
praticamente assente, confer- canza più frequente è quella del-
mando la diffusione prevalen- la cheratite che consegue alla Zoster cervicale
temente neurogena attraverso anestesia della cornea e della Lo zoster cervicale rappresenta
gli assoni sensoriali. Il tetto del- congiuntiva ma si possono an- il 20% delle forme e può essere
la vescicola è costituito da ele- che osservare paralisi dei mu- distinto in:
menti cellulari provenienti dal- scoli oculomotori e/o segni da Cervico-occipitale (da C1 a
lo strato spinoso; nel pavimen- coinvolgimento della motricità C3). Eruzione che interessa la
to sono presenti cellule multi-
nucleate giganti. Dopo 3-4 gior-
ni dalla formazione delle vesci-
Figura 8. Herpes zoster cervico-occipitale.
cole, queste diventano torbide
e purulente in conseguenza della
componente fibrinica sempre
maggiore. Entro 4-5 giorni il
loro contenuto, nel quale è pre-
sente virus altamente infettan- Rami posteriori
dei nervi spinali
te, inizia ad essere riassorbito. cervicali
Le vescicole tendono quindi a
collassare verso il centro assu-
mendo aspetto ombelicato.
Quando il liquido della vescicola
è stato interamente riassorbito
si forma una crosta piana e in- Figura 9. Herpes zoster cervico-claveare.
cassata, fortemente adesa alla
cute, che cade nelle 2-3 settima-
ne successive. Nei soggetti an-
ziani, la risoluzione clinica av-
viene in 3-4 settimane.
Diversamente da quanto osser-
vato nella varicella, l’interessa-
Branca
mento del derma è nell’herpes mandibolare
(V3)
zoster sensibilmente maggiore,
sicché non sono rare alla cadu-
ta delle croste lesioni cicatriziali
che, nei casi più gravi, possono
divenire ipertrofiche. I derma-
tomeri colpiti con frequenza
maggiore sono, in ordine di im-
portanza, quelli toracici (T6>

222 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

nuca e il cuoio capelluto, talora Figura 12. Lesioni eritemato- parete addominale, talora la re-
associato a zoster cranico (figu- vescicolose a grappolo in regio- gione inguinale e gli organi ge-
ra 8). ne interglutea. Rispettata la nitali esterni (figura 12);
Cervico-claveare (da C3 a monolateralità delle lesioni. Sacrale o lombo-sciatico.
C4). Eruzione a livello della re- Sono interessate la regione in-
gione laterale del collo fino alla terglutea, il perineo e gli organi
clavicola (figura 9). genitali.
Cervico-brachiale (da C4 a Queste localizzazioni talvolta
C7). Localizzato nella parte bas- sono associate a disturbi geni-
sa del collo, alla spalla, alla fac- to-urinari; in particolare cistiti
cia esterna del braccio e del- con disuria, pollachiuria, ematu-
l’avambraccio. ria e quadri di ritenzione urina-
In corso di zoster cervicale si ria associati anche a stipsi mar-
può manifestare la sindrome di cata che possono talvolta pre-
Claude-Bernard-Corner (miosi, cedere l’eruzione. Più raramen-
ptosi palpebrale, enoftalmo). te è presente incontinenza uri-
naria, dovuta ad irritazione del-
Zoster toracico
le radici sacrali parasimpatiche.
Lo zoster del tronco rappresenta Questi quadri risolvono tutti
il 53% di tutte le manifestazio- spontaneamente, con decorso
ni; generalmente si localizza alle più o meno protratto. Sono sta-
regioni intercostali e si può di- ti inoltre descritti casi di uretrite
stinguere in toracico superio- faccia interna del braccio (figu- e vulvite.
re ed inferiore. ra 10);
Toracico superiore. Il dolore Toracico inferiore o toraco- Zoster degli arti
e l’eruzione si prolungano sulla addominale. Il dolore e l’eru- Lo zoster degli arti è una loca-
zione possono estendersi all’ad- lizzazione rara e può interessa-
dome, fino alla cicatrice ombe- re, per l’arto superiore, il terri-
licale (figura 11). torio d’innervazione del nervo
Figura 10. Herpes zoster Il periodo che intercorre tra l’ini- cubitale e, per l’arto inferiore, il
toracico con la tipica disposizio- zio del dolore e la comparsa del- territorio d’innervazione dei
ne “ a cintura”. la manifestazione clinica è in nervi sciatico e popliteo ester-
media di 3 giorni. no (figura 13). Queste forme
sono talvolta gravate da paralisi
Zoster lombo-sacrale motorie periferiche.
Lo zoster lombo-sacrale rappre-
senta l’11% delle forme, e può Zoster del trigemino
essere distinto in lombo-addo- Lo zoster del trigemino, incluso
minale e sacrale. l’oftalmico, rappresenta il 15%
Lombo-addominale. Sono in- delle forme. Il periodo che in-
teressati la regione lombare, la tercorre tra l’inizio del dolore e
Figura 11. Herpes zoster toraco-
addominale in cui gli elementi Figura 13. Lesioni vescicolose ed emorragiche di zoster degli arti
eritemato-vescicolosi si dispon- inferiori.
gono lungo una fascia mono-
laterale per arrivare fino all’area
ombelicale.

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 223


G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

quello delle manifestazioni cli- Figura 14. Herpes zoster della branca oftalmica con lesioni
niche è in media di 1,4 giorni. necrotiche.
Ne esistono tre forme cliniche:
lo zoster oftalmico, lo zoster Branca
oftalmica
mascellare e quello mandibola- (V1)

re35.
Zoster oftalmico. Interessa il
nervo oftalmico di Willis, bran-
ca superiore del trigemino, talo-
ra in tutto il territorio d’inner-
vazione, ma più spesso uno dei
suoi rami: frontale, lacrimale o
nasociliare (figura 14). L’esordio
dello zoster oftalmico è caratte-
rizzato dalla comparsa di pare-
stesie e dolori in sede orbitale o
frontale, accompagnati talvolta
da anestesia corneale. Frequen-
te è la comparsa di edema pal-
pebrale e della regione frontale, della mucosa geniena, del labbro colare. La paralisi periferica del
di grado variabile, talvolta tanto superiore, della faccia cutanea faciale si manifesta nel 10% dei
esteso da diffondere anche alla della guancia e della palpebra casi, compare intorno al terzo
palpebra controlarterale. inferiore. giorno e regredisce dopo 4-6
La localizzazione naso-ciliare si Zoster del nervo mandibola- settimane. E’ stato ipotizzato
caratterizza per l’imponente sin- re. Si localizza sulla parte ante- che sia dovuta a compressione
tomatologia dolorosa e per la riore della lingua, il pavimento del VII nervo cranico nel cana-
frequenza di complicazioni ocu- della bocca e le mucose orali. Le le di Falloppio. In corso di her-
lari, rappresentate da: uveite, vescicole sulla mucosa orale pes zoster otico possono essere
cheratite, congiuntivite, edema compaiono successivamente alle presenti anche danni a carico del
congiuntivale, sclerite, paralisi lesioni cutanee ed in genere si nervo acustico, con disturbi co-
del muscolo oculare, occlusio- rompono e si fondono, lascian- cleo-vestibolari transitori (nau-
ne dei vasi retinici ed ulcerazio- do erosioni mucose che guari- sea, vertigini, iperacusia o ipoa-
ni della retina. L’eruzione può scono senza reliquati. In entram- cusia neurosensoriale) ed inte-
localizzarsi a livello della punta be le localizzazioni si possono ressamento della corda del tim-
del naso (segno di Hutchinson), avere disturbi trofici, fino alla pano con eruzione a carico dei
all’angolo interno dell’occhio e necrosi ossea ed alla caduta dei due terzi anteriori della lingua ed
alla parte interna della palpebra denti, talora associata a superin- emiageusia.
superiore. Il coinvolgimento del fezione batterica ed osteomieli-
ganglio ciliare può dar luogo Herpes zoster nel pazien-
te.
anche alla pupilla di Argyll-Ro- te immunocompromesso
bertson. La localizzazione fron- Zoster genicolato od Particolare cura deve essere po-
tale è caratterizzata da lesioni otico sta nella valutazione di quei casi
che si estendono a ventaglio dal- Lo Zoster genicolato od otico che dovessero eventualmente
l’angolo interno dell’occhio alla interessa principalmente il ner- presentare decorso anomalo e/
fronte ed al cuoio capelluto. La vo intermediario di Wrisberg, o particolarmente aggressivo36.
localizzazione lacrimo-tempora- che rappresenta la branca sensi- Nei casi in cui vengano impe-
le è caratterizzata da lesioni che tiva del faciale. La sintomatolo- gnati più di 2 dermatomeri adia-
interessano il terzo esterno del- gia classicamente descritta da centi, siano presenti nuove ve-
la palpebra superiore, la metà Ramsay-Hunt nel 1907 è carat- scicole ancora dopo il dodicesi-
esterna della palpebra inferiore terizzata da paralisi del faciale, mo giorno dall’eruzione, vi sia
e la regione temporo-mascellare. otalgia ed eruzione localizzata tendenza alla formazione di le-
Zoster mascellare superiore. alla superficie esterna del timpa- sioni emorragiche e ulcerative e,
E’ caratterizzato da un’eruzio- no, al condotto uditivo esterno più in generale, in tutti i casi in
ne a carico del velo palatino, e all’interno del padiglione auri- cui la sintomatologia generale e

224 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

la linfoadenopatia siano partico- nazione cutanea è presente nel petica è stata riportata un’asso-
larmente intense, dovranno es- 6-30% dei pazienti oncologici, ciazione fra malformazioni con-
sere eseguiti tutti gli accertamen- in rapporto al deficit della rispo- genite ed infezione embriofeta-
ti di diagnostica strumentale e sta cellulo-mediata; essa non è le solo per il CMV e l’herpes
di laboratorio volti ad escludere contemporanea all’esordio cuta- simplex I e II. Questa associa-
la presenza di neoplasie o di al- neo ma si ha solo nella settima- zione sì basa tuttora su osserva-
tre condizioni causa di immuno- na successiva39. Il polmone co- zioni sporadiche e non confer-
depressione (es. terapie croniche stituisce il bersaglio preferenzia- mate, in base alle quali si può
con corticosteroidi, diabete le della disseminazione viscera- solo supporre l’esistenza di un
ecc.). I due elementi più impor- le: la polmonite da VZV rimane nesso causale con le lesioni con-
tanti che dovrebbero dirigere ancora la prima causa di morte genite del SNC (microcefalia) o
verso un’attenta valutazione del- nel paziente oncologico con her- dell’occhio (retinopatia e mi-
lo stato immunitario rimango- pes zoster. Fino all’inizio degli croftalmia). Non esiste alcun
no ancora oggi la disseminazio- anni ‘80 la mortalità per polmo- effetto teratogeno del VZV, né
ne cutanea e la disseminazione nite varicellosa superava il 36%. sul feto né sulla madre, indipen-
viscerale37,38. La disseminazione Con l’introduzione in terapia dentemente dal momento in cui
cutanea è raramente presente nel dell’acyclovir sistemico i tassi di viene contratta l’infezione41,42.
soggetto sano anche se dì età mortalità sono scesi al 4-10%. La frequenza con cui questa in-
avanzata, mentre il coinvolgi- fezione si presenta nella gravida
mento viscerale è praticamente Herpes zoster in gravi- sana è molto rara, pari a circa
assente in condizioni normali danza 1,5 casi /10.000 gravidanze.
(tabella 1). In linea generale, qualunque in- Nella gravida con varicella si
La disseminazione cutanea può fezione virale contratta durante osserva una frequenza molto
essere definita come la compar- la gravidanza può determinare più elevata (14%), rispetto alla
sa di almeno 25 lesioni varicelli- sindromi infettive del prodotto popolazione generale, di com-
formi in distretti cutanei lonta- del concepimento, la cui gravità plicanze polmonari: in genere la
ni dal dermatomero interessato. è correlata sia alla specie virale polmonite esordisce con tosse
La morbilità associata alla dis- che ad altri fattori, come l’età secca 2-6 giorni dopo il rash
seminazione cutanea è modesta, gestazionale in cui l’infezione è cutaneo e nei casi più gravi può
ma il maggior interessamento stata contratta e la risposta im- essere accompagnata da severa
cutaneo è sintomo di dissemi- munologica dell’ospite. Ad ec- sintomatologia respiratoria: di-
nazione anche viscerale e/o cezione della rosolia, del cyto- spnea, emottisi e cianosi. Qua-
neurologica in un’alta percentua- megalovirus, del morbillo e del- lora la madre dovesse contrarre
le di pazienti. La maggiore mor- l’herpes simplex, non vi sembra- l’infezione nei 5 giorni prece-
talità che accompagna l’herpes no essere al momento altre spe- denti al parto o nei 2 giorni suc-
zoster nei neutropenici è corre- cie virali dotate di sicura attività cessivi, si ha in circa il 25% dei
lata direttamente all’infezione teratogena40. Per quanto attiene casi varicella connatale. Le lesio-
degli organi interni. La dissemi- specificamente alla famiglia er- ni appariranno nel neonato nei

Tabella 1. Decorso clinico dell’herpes zoster nel soggetto immunocompetente rispetto al paziente neo-
plastico in fase iniziale. (Dati da Feldman S, 197737 e Feldman S, 197638).

Caratteristica Immunocompetente Immunocompromesso


giorni dall’esordio
Guarigione delle bolle (50%) 11,9 12,0
Nuove bolle 4,9 5,0
Bolle prive di VZV 5,3 7,0
Incidenza (%)
Nevralgia post-erpetica 17,0 17,0
Disseminazione viscerale 0,0 8,0
Disseminazione cutanea 5,0 21,0

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 225


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Figura 15. Herpes zoster a sede accorgimenti utili a migliorare il


glutea in un bambino di 2 anni decorso della malattia e preve-
di età. nire eventuali complicanze43. La gravità dell’infezione
da VZV nel neonato dipen-
Herpes zoster nel bambi- de dal momento in cui la
madre è stata contagiata:
no
se l’infezione è contratta
La manifestazione tipica del vi- nella settimana preceden-
rus VZV nel bambino è costi- te al parto 1/4 dei neonati
tuita dalla varicella, un’infezio- mostrerà zoster o varicella
ne autolimitante e, nell’ospite nei 10 giorni successivi con
sano, particolarmente benigna, mortalità elevata; se l’in-
con clinica e decorso tipici (fi- fezione è stata contratta
gure 15 e 16). almeno 3 settimane prima
del parto, la produzione di
Benché raro, l’herpes zoster può
anticorpi materni proteg-
presentarsi nel bambino altri- gerà il neonato dall’infe-
menti sano con una frequenza zione le cui lesioni, se pre-
annua dello 0,74/1000 tra 0 e 9 senti, saranno di gravità
anni e dell’1,38/1.000 tra 10 e lieve e molto precoci (en-
19 anni1,44-46. Diversamente da tro 4-5 giorni dalla nasci-
quanto osservato nell’adulto, in ta).
successivi 5-10 giorni, con una alcuni bambini l’eruzione può
mortalità molto elevata (30%). essere del tutto asintomatica. Se
Nel caso in cui la varicella ven- le lesioni cutanee non sono par-
ga contratta dalla madre nelle 3 ticolarmente estese, o quando stituita dalla ridotta incidenza dì
settimane precedenti il parto, le queste siano a carico della II nevralgia post-erpetica che, nel
lesioni compariranno nel neona- branca del trigemino, o infine bambino immunocompetente,
to entro i primi 4 giorni di vita. nelle fasi più precoci quando le non supera il 10%. E’ buona
In questi casi, grazie alla produ- bolle non sono ancora compar- norma l’isolamento del bambi-
zione ed al passaggio transpla- se su tutta l’area dermatomeri- no con eruzione in corso fino a
centare degli anticorpi materni, ca, può generarsi confusione caduta delle croste dai coetanei
la prognosi è buona ed il rischio diagnostica con l’herpes sim- che non abbiano ancora svilup-
di mortalità inesistente. In gra- plex. Un’importante caratteristi- pato la varicella a causa dell’ele-
vidanza sono necessari alcuni ca dello zoster in pediatria è co- vato rischio di acquisire l’infe-
zione per contagio diretto con
Figura 16. Decorso schematico dell’eruzione nella varicella e nello le lesioni infette. In condizioni
zoster. di normalità lo zoster del bam-
bino non richiede alcun tratta-
100 Varicella Zoster
mento specifico; si dimostrano
Nuove vescicole invece utili i trattamenti palliati-
Croste
vi su prurito e bruciore, quali
80 antistaminici e lozioni lenitive,
mentre è inutile l’applicazione di
creme contenenti cortisonici
Pazienti (%)

60
singoli o in associazione con
antibiotici47.
40
Complicanze dello
20
zoster
Nel paziente immunocompe-
tente l’herpes zoster costituisce
0
0 3 6 9 12 15 18 21
una malattia generalmente auto-
Giorni dall’inizio della malattia
limitante ed a guarigione com-
pleta. Ad eccezione della nevral-

226 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

Tabella 2. Complicanze e sequele dell’herpes zoster. Nella maggior parte dei casi queste si presentano
prevalentemente nel paziente immunocompromesso; quelle oculari e talune delle paralisi motorie (sin-
drome di Bell e Ramsay-Hunt) possano essere riscontrate anche nei soggetti sani.

Neurologiche Viscerali Oculari Cutanee


Nevralgia acuta Polmonite Cheratite Superinfezioni
Nevralgia post-erpetica Esofagite* Congiuntivite Cicatrici cheloidi
Neuropatie motorie Enterocolite dendritìca Disseminazione*
craniche Miocardite* stromale Herpes gangrenoso*
periferiche Pancreatite* Neurite
Mielite ottica
Encefalite retrobulbare
Meningoencefalite* Uveite
Vasculopatia trombotica Panoftalmite
Sindrome di Guillain-Barrè
*Prevalentemente in pazienti con deficit dell’immunità cellulo-mediata

gia post-erpetica, è molto pro- motorie segmentali, costituisco- nel 30% dei casi nei quali è coin-
babile che non si osservino al- no la complicanza neurologica volta la branca oftalmica del tri-
tre manifestazioni e sequele della più frequente dopo la nevralgia gemino, una incidenza netta-
malattia. Tuttavia, indipendente- post-erpetica e sono presenti in mente maggiore rispetto a quella
mente dalle gravi complicanze circa il 3% dei pazienti. Il defi- riportata per tutti gli altri der-
osservate nel paziente immuno- cit motorio sopraggiunge dopo matomeri potenzialmente inte-
compromesso, va considerata la pochi giorni dall’esordio cuta- ressati dall’infezione da VZV49.
possibilità che il VZV possa in- neo ed è preceduto da dolore ed La ragione della particolare su-
fettare altri organi e tessuti1,43 anormalità sensorie nel derma- scettibilità dei nervi cranici alle
(tabella 2). Verranno di seguito tomero interessato dalla eruzio- complicanze infiammatorie e
descritte le complicanze più fre- ne. Diversi Autori hanno evi- degenerative non è nota. Nel
quenti nella pratica clinica. denziato come questa compli- 1907 Ramsay-Hunt pubblicò le
canza possa costituire il segnale sue osservazioni sulla “Infiam-
Complicanze neurologi- di allarme di neoplasie non an- mazione da virus erpetico del
che cora diagnosticate, giacche in ganglio genicolato: una nuova
Benché la nevralgia post-erpe- questo gruppo di pazienti si ri- sindrome e le sue complicanze
tica costituisca la complicanza scontra una incidenza tripla di auricolari”, introducendo il ter-
più frequente dell’infezione da tumori maligni48. Il recupero del mine di Herpes zoster oticus come
VZV nell’adulto, l’herpes zoster deficit motorio avviene nel 70- conseguenza della flogosi del
è responsabile di tutta una serie 80% dei casi interessati. Se si ganglio genicolato. Il primo sin-
di complicanze a carico sia del considera l’elevata frequenza di tomo dell’herpes zoster del gan-
SNC che delle terminazioni pe- herpes zoster (8 casi/1000 indi- glio genicolato è costituito da
riferiche. E interessante notare vidui/anno) nella popolazione ipoacusia, vertigine e dolore au-
che le complicanze neurologiche di età superiore a 50 anni, una ricolare cui segue, nell’arco dei
sono molto diverse se associate incidenza del 3% di NMP cor- successivi 2-4 giorni, il rush cu-
alla eruzione varicellosa nel risponde nel nostro Paese a cir- taneo. Questo è presente sulla
bambino o allo zoster nel sog- ca 4.800 casi/anno, di cui circa membrana timpanica, sul mea-
getto adulto; i meccanismi alla 1.200 (25%) presenteranno de- to uditivo esterno e, nel 25% dei
base del differente comporta- ficit motorio permanente. casi, anche su faringe e palato.
mento del virus non sono noti. Sindrome di Ramsay- Entro pochi giorni dall’eruzio-
Hunt. Costituisce la più fre- ne cutanea inizia la paralisi pro-
Neuropatie motorie quente neuropatia motoria da gressiva dei neuroni motori, con
periferiche (NMP) herpes zoster, benché anorma- impossibilità a chiudere o apri-
La neuropatie motorie periferi- lità motorie e sensoriali a carico re la palpebra volontariamente,
che, note anche come paresi dei nervi cranici siano riportate incapacità a contrarre le labbra
Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 227
G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

e perdita di saliva. L’espressio- inferiore ai 70 anni51. L’inciden-


ne mimica è persa e ciò aiuta a za aumenta sensibilmente nei
distinguere questa sindrome da soggetti anziani con deficit del- L’utilità dell’acyclovir nel-
talune lesioni del SNC che non l’immunità cellulo-mediata, so- la prevenzione dell’insulto
coinvolgono i centri della prattutto nei pazienti con linfo- neuropatico è evidente in
corso di mielite da VZV,
espressività emotiva. L’esame mi, trapianto di midollo osseo quando un utilizzo preco-
alla RMN evidenzia rigonfia- o in quelli sottoposti a chemio- ce del farmaco può miglio-
mento del ganglio genicolato terapia ad alte dosi39. Nei pazien- rare il decorso e la progno-
che, all’accertamento istologico, ti con zoster disseminato o con si della malattia.
presenta inclusioni virali. Alcu- recidive multiple e ravvicinate
ni studi clinici sembrano attri- nel tempo, la frequenza di ence-
buire a riattivazione dell’herpes falite può arrivare al 30%. Il qua-
simplex 1 l’eziologia della para- dro clinico non è distinguibile dro clinico di sospetta encefalite
lisi di Bell, ritenuta fino a pochi da qualunque altra encefalite in- ed eruzione cutanea in corso.
anni fa del tutto ignota o poten- fettiva. L’esordio avviene con
Mielite
zialmente correlata ad insulto cefalea intensa, 3-10 giorni dopo
termico (paralisi a frigore50). In l’eruzione, seguita da delirio. Analogamente all’osservazione
tabella 3 sono riportati i diversi Sono maggiormente esposti i che il VZV localizzato a livello
segni e sintomi presenti nelle pazienti con coinvolgimento dei trigeminale può diffondere in
due sindromi. dermatomeri innervati dai ner- senso centripeto verso la scato-
Le analogie fra le due sindromi vi cranici. Il reperto autoptico la cranica, quando il VZV si lo-
sono evidenziabili dall’interessa- evidenzia alla microscopia elet- calizza a livello spinale, oltre a
mento degli stessi nervi cranici, tronica la presenza di particelle diffondere in senso centrifugo
anche se in misura diversa nei virali all’interno dei neuroni in- verso la cute può viaggiare in
due casi (tabella 3). Ulteriori dati teressati; nei casi più gravi può alcuni casi in senso centripeto,
a conforto dell’analogia fra que- essere presente necrosi massiva verso il midollo spinale43. In tal
ste due malattie provengono sia con infarto dei vasi di piccolo caso, l’infezione coinvolge la
dal decorso clinico sia dalla ri- calibro. Nei pazienti con AIDS branca afferente del nervo e
sposta alla terapia: il trattamen- è possibile osservare demieliniz- quindi il midollo spinale ove,
to combinato acyclovir più cor- zazione della sostanza bianca, con un effetto citopatico diret-
ticosteroidi è infatti in grado di massivamente infiltrata da par- to, può causare una mielite tra-
migliorare significativamente ticelle virali; ciò può avvenire sversa. La mielite traversa si può
entrambi i quadri clinici. anche in assenza di eruzione realizzare anche a livello cervi-
cutanea e ciò rende particolar- cale con gravissimi segni neuro-
Meningoencefalite mente difficile la diagnosi51. In logici quali tetraplegia, perdita
L’encefalite costituisce un even- questi casi può essere utile valu- del controllo sfinterico, disturbi
to raro nel soggetto sano, in tare la presenza degli anticorpi sensitivi, oppure a livello sacra-
buone condizioni generali, sen- anti-VZV nel liquor, presenti in le, con possibile disfunzione
za precedenti episodi e di età oltre il 90% dei pazienti con qua- della vescica e dello sfintere ana-
le.
La mielite costituisce un evento
rarissimo nel soggetto immuno-
Tabella 3. Interessamento dei nervi cranici nella sindrome di Ramsay- competente. Dopo alcuni gior-
Hunt e nella paralisi di Bell. ni dall’eruzione cutanea i pazien-
ti presentano alterazioni moto-
Nervo Ramsay-Hunt Bell rie monolaterali che, nell’arco di
Frequenza % 1-2 settimane evolvono verso
paralisi flaccida. Nella maggior
V (motorio) 11 4 parte dei casi si ha interessamen-
VIII (vestibolare) 36 42 to del tratto toracico con possi-
bile paralisi del diaframma e
VII (cocleare) 26 29
morte improvvisa. E’ inoltre
IX (sensorio) 23 35 presente demielinizzazione fo-
X (laringeo superiore) 19 19 cale, infezione degli oligoden-

228 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

drociti ed infiammazione peri- renti del trigemino nella scatola La riattivazione del virus nel
vascolare. Diversi studi hanno cranica ed infettare la parete dei paziente immunodepresso cau-
evidenziato che l’impiego preco- grossi vasi alla base dell’encefa- sa sempre uno zoster esteso a
ce di vidarabina o acyclovir è in lo, causando in tal modo una più radici dorsali, con un decor-
grado di migliorare significativa- vasculite54. E’ stata infatti dimo- so più grave e più prolungato52.
mente il decorso della malattia, strata la presenza del virus nella Inoltre la diffusione del VZV al
suggerendo che la replicazione parte esterna del vaso ma non midollo spinale ed al cervello è
virale giochi un ruolo fonda- nell’endotelio. più frequente. L’interessamento
mentale nella patogenesi della Ad essere colpiti sono in misu- cerebrale, oltre ai quadri già de-
mielite, indipendentemente dal ra analoga sia i pazienti immu- scritti, si caratterizza anche per
quadro infiammatorio e della ri- nocompromessi che quelli altri- alcuni peculiari aspetti patologi-
sposta immunitaria43. menti sani, per quanto l’età ci. Si può infatti osservare va-
avanzata sembra costituire un sculite dei piccoli vasi ed infiam-
Vasculopatia cerebrale
fattore di rischio. L’esordio può mazione dell’ependima, in par-
trombotica avvenire anche a distanza di ticolare dell’ependima che cir-
Questo quadro patologico è sta- molto tempo dall’eruzione cu- conda i ventricoli cerebrali (ven-
to identificato solo recentemen- tanea (1-30 settimane), con ce- tricolite). Tutto ciò, oltre alla
te grazie allo sviluppo di tecni- falea improvvisa ed emiparesi. concomitante infezione di cel-
che di indagine sofisticate quali Le tecniche di imaging eviden- lule gliari, determina una soffe-
la polimerase chain reaction (PCR). ziano la presenza di infarto ce- renza della sostanza bianca e
Nel caso del VZV, a differenza rebrale con trombosi multifoca- quindi il quadro della leucoen-
di altri herpes virus, la presenza le dei rami prossimali dell’arte- cefalopatia multifocale. In pros-
di acido nucleico virale nei tes- ria cerebrale anteriore media. La simità delle lesioni, a testimo-
suti, correla nella maggior parte mortalità sopraggiunge in circa nianza della compromissione
dei casi con la presenza di di- il 25% dei casi e solo il 30% dei delle difese immunitarie, sono
sturbi neurologici. Ciò ha reso pazienti sopravvissuti recupera scarsi gli elementi infiammatori
possibile associare al virus alcu- completamente. ma numerose cellule presenta-
ne complicanze, quali ad esem- no le tipiche inclusioni virali in-
pio le trombosi cerebrali che si Complicanze neurologi-
tranucleari (corpi di Cowdry di
osservano in corso di herpes zo- che nei pazienti tipo A). Le vasculiti e l’ependi-
ster della branca oftalmica del immunodepressi mite determinano un evidente
trigemino e di capirne la pato- Esse presentano un diverso qua- aumento delle proteine liquora-
genesi52,53. dro clinico. Gli studi condotti li che possono ostruire il rias-
Sono stati da tempo descritti casi per individuare la presenza di sorbimento del liquor e causare
di pazienti affetti da herpes zo- DNA virale con tecnica PCR nel idrocefalo. La sintomatologia
ster della branca oftalmica del liquor di pazienti affetti da AIDS clinica in questi casi, oltre ai de-
trigemino in cui, dopo circa una in cui erano comparsi sintomi ficit neurologici focali è caratte-
settimana dalla eruzione vesci- neurologici, indicano che il VZV rizzata anche dai segni della pos-
colare, si assisteva alla compar- è presente nel 2,5-5% del SNC sibile ipertensione endocrani-
sa di emiplegia controlaterale. dei casi55. C’è da dire che la pre- ca55.
Un infarto cerebrale, causato da senza del VZV nel liquor testi-
vasculite della carotide interna o monia la presenza di una infe- Complicanze viscerali
di sue diramazioni, con conse- zione in atto del SNC. Il virus, La polmonite interstiziale costi-
guenti fenomeni trombotici, ri- quando è silente, può risiedere tuisce la più importante e fre-
sulta la causa più accreditata di solo nel sistema nervoso peri- quente complicanza viscerale
questa strana complicanza. Il ferico. Nei pazienti in cui è sta- dell’infezione da VZV nel pa-
quadro anatomopatologico in to individuato DNA del VZV ziente immunocompromesso e
alcuni casi è caratterizzato da nel liquor, la ripetizione dell’esa- nella donna gravida. L’infezio-
un’arterite necrotizzante; altre me è molto importante. Se il ne può interessare tutto l’albero
volte si osserva solo una mode- trattamento antivirale ha succes- respiratorio, dalla trachea ai
sta infiammazione del vaso. Re- so, il DNA virale scompare dal bronchi, con massiva ulcerazio-
centemente è stato dimostrato liquor. Una persistente positività ne delle superfici epiteliali. Il
che il virus può diffondere at- della PCR orienta per una catti- paziente riferisce tosse stizzosa,
traverso le fibre gangliari affe- va prognosi. frequentemente accompagnata

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 229


G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

da emottisi, dispnea, cianosi va nel 2-10% dei pazienti, in cando come tale qualunque for-
pleurodinia e rialzo febbrile. Le particolare quelli con AIDS, ma di dolore che permanga
indagini radiologiche evidenzia- malignità (particolarmente linfo- dopo la guarigione completa
no l’aspetto tipico delle pneu- mi) o in terapia immunosop- delle lesioni cutanee. In altri stu-
mopatie acute interstiziali, con pressiva35,43. di, il periodo minimo perché il
trama polmonare accentuata e dolore sia classificato come
noduli diffusi. La mortalità, nei PHN è invece più lungo, pas-
pazienti con AIDS in fase avan- Nevralgia post-erpetica sando dalle 4 alle 6-24 settima-
zata ed in quelli con trapianto ne successive alla guarigione cu-
di midollo, rimane ancora mol- Definizione tanea56-59. Per ovviare a questi
to elevata (5-10%), soprattutto L’HZ è caratterizzato da dolore inconvenienti nel 1993 l’Inter-
in presenza di diagnosi tardiva43. associato alla fase acuta che ten- national Herpes Management
Esofagiti, pancreatite ed entero- de a regredire spontaneamente, Forum (IHMF) ha introdotto
coliti possono essere repertate nella maggior parte dei soggetti una definizione più univoca, che
nei pazienti HIV positivi o nei nell’arco di poche settimane. La raggruppa sia il dolore associa-
pazienti in terapia immunosop- distinzione fra dolore acuto e to all’esantema sia la nevralgia
pressiva, ma la loro incidenza nevralgia post-erpetica (PHN), post-erpetica in un’unica entità
rimane relativamente bassa an- e quindi la definizione stessa di definita dolore zoster-associato
che in questi soggetti. PHN pone come punto di rife- (zoster-associate pain, ZAP)56. Il
rimento la data di guarigione concetto di ZAP vede il dolore
Complicanze cutanee delle manifestazioni cutanee. come un continuum, per quanto
Oltre ad impetiginizzazione e Tuttavia, mentre la guarigione sia riconosciuta una diversa ezio-
necrosi delle lesioni, l’HZ può cutanea è facilmente verificabi- patogenesi ed una differente
dare origine a forme dissemina- le, definire quando inizia il do- qualità dei sintomi per le due
te cutanee. Nel 17-35% dei pa- lore della PHN è più difficile. La forme. Il concetto di dolore zo-
zienti immunocompetenti si tro- definizione più comunemente ster-associato è schematizzato in
vano poche lesioni vescicolose usata di PHN è quella di dolore figura 17.
in aree distanti da quelle interes- cronico che permane per alme- La definizione di ZAP si rivela
sate dallo zoster. La dissemina- no un mese dopo la scomparsa particolarmente utile qualora si
zione di un maggior numero di delle lesioni eritemato-vescico- voglia testare l’efficacia di farma-
lesioni con aspetto varicellifor- lose. Molti Autori danno defi- ci antivirali potenzialmente atti-
me (HZ generalizzato) si osser- nizioni più generiche, classifi- vi anche sul decorso della PHN.

Figura 17. Nevralgia acuta, nevralgia post-erpetica e dolore zoster-associato. Nel 5% dei pazienti è
presente dolore intercostale puntorio prima dell’eruzione cutanea (nevralgia pre-erpetica). L’inizio della
PHN è variamente definito dai diversi Autori: mentre taluni adottano classificazioni poco restrittive (A), in
base alle quali il dolore successivo alla completa guarigione cutanea è già definibile come PHN, altri
definiscono come nevralgia post-erpetica solo le forme di dolore residuo che persistano per più di 4 (B) o
più di 6 (C) settimane dall’eruzione cutanea.

A B C

Fase Nevralgia
Nevralgia erpetica acuta Nevralgia post-erpetica
neurologica pre-erpetica

Fase cutanea
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Settimane

Eruzione Guarigione
DOLORE ZOSTER-ASSOCIATO

230 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

Figura 18. Variazione apparente dell’incidenza di PHN in rapporto al trattamento con farmaci antivirali
in grado di accelerare la guarigione delle lesioni. Per ciascuna settimana, a partire dall’eruzione cutanea,
è riportato il numero di pazienti con PHN (omino rosso) e senza PHN (omino azzurro), in una ipotetica
coorte di 10 pazienti: più rapida sarà la scomparsa delle lesioni cutanee, maggiore sembrerà l’incidenza
di PHN.

Eruzione 1 2 3 4 5 6 7 16
Settimane

guarigione guarigione
con terapia senza
antivirale terapia
antivirale

E’ evidente che farmaci in gra- differenza soggettiva fra dolore dolore acuto da zoster56,59,60:
do di accelerare la guarigione acuto e PHN (tabella 4). Le dif- • spontaneo e discontinuo: ele-
delle lesioni cutanee spostano il ferenze qualitative fra dolore vata frequenza di scarica spon-
punto di riferimento (guarigio- acuto e PHN sono il risultato tanea,
ne cutanea) sul quale viene cal- della diversità delle componen- • esagerato in risposta a stimoli
colata l’insorgenza e la durata ti patogenetiche che intervengo- generalmente innocui, quale il
della nevralgia. Nei pazienti in no nella produzione del dolore semplice contatto con gli in-
cui il trattamento antivirale ac- in momenti distinti della malat- dumenti (allodinia tattile e ter-
celeri la guarigione delle lesioni tia. Il dolore prodotto durante mica),
cutanee di una settimana senza la fase acuta origina dalla rea- • molto più intenso di quello
anticipare la scomparsa del do- zione infiammatoria prodotta normalmente avvertito nei
lore, l’incidenza di nevralgia dalla migrazione virale dai gan- dermatomeri contigui a pari-
post-erpetica intesa come per- gli sensoriali alle terminazioni tà di stimolazione (iperalge-
manenza di dolore residuo a nervose cutanee e sottocutanee, sia).
guarigione cutanea avvenuta, processo accompagnato da in- Oltre alla iperattivazione dei
sembrerà più elevata (figura 18). tensa replicazione intraneurona- nocicettori periferici, il VZV è
Si tratta di un evidente “artefat- le con liberazione di citochine tuttavia in grado di produrre
to” statistico, e non di un reale pro-infiammatorie. Il dolore dolore con meccanismi addizio-
aumento di PHN indotto dai viene generato e prodotto in nali, primo fra tutti attraverso il
farmaci antivirali. Il termine di modo parzialmente analogo a danno citolitico diretto degli as-
ZAP, oltre ad evitare problemi quello in corso di ustione, attra- soni e dei corpi cellulari interes-
di definizione, è più aderente alla verso cioè l’attivazione diretta sati dalla replicazione, cui segue
percezione soggettiva del pa- dei nocicettori cutanei che, iper- sofferenza neuronale indiretta
ziente che non avverte il dolore sensibilizzati, acquisiscono le tre da risposta infiammatoria nelle
acuto come nettamente distin- caratteristiche fondamentali del zone non interessate dalla repli-
to dal dolore cronico presente a
guarigione avvenuta.
Tabella 4. Caratteristiche soggettive del dolore acuto e cronico (PHN).
Meccanismi di produzione
del dolore Fase acuta PHN

Nevralgia erpetica Pungente Continuo


La valutazione del dolore con Lancinante Sordo
impiego di tecniche elettrofisio- Discontinuo Emotività-correlato
logiche, evidenzia una notevole Urente

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 231


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cazione virale. Questa condizio- ipersensibilizzati dai processi Diversi Autori56-60 hanno dimo-
ne è accompagnata, nei casi più infiammatori virus-correlati, strato, sia nell’uomo sia nell’ani-
gravi, da emorragia intraganglia- scaricano con frequenza più ele- male, che i nocicettori periferici
re. L’infiammazione delle guai- vata della norma a parità di sol- ipersensibilizzati nella fase acu-
ne nervose e l’attività di scarica lecitazione. Attraverso le fibre C ta, non sono più in grado di ri-
spontanea da parte dei nocicet- amieliniche, il segnale viene pri- tornare alla condizione pre-in-
tori ipersensibilizzati, costitui- ma trasferito ai gangli delle ra- fiammatoria. Esperimenti con-
scono la base etiologica del do- dici dorsali e quindi alle corna dotti su modelli animali indica-
lore e della disestesia che talvol- posteriori, ove si trovano le si- no che le fíbre-C amieliniche e
ta precedono il rash cutaneo (ne- napsi con i neuroni di II ordine. le sottili fibre Ad sopravvissute
vralgia pre-erpetica) e che, in al- Questi sono sottoposti al con- all’insulto virale acquisiscono
cuni casi, costituiscono l’unico trollo inibitorio delle fibre adre- caratteristiche di “ipersensibili-
sintomo della replicazione vira- nergiche e serotoninergiche tà cronica”, con anomalie elet-
le (zoster sine herpete)48. ascendenti, che costituiscono il triche analoghe a quelle riscon-
bersaglio dei triciclici e degli an- trate nei nocicettori sensibiliz-
Nevralgia post-erpetica ticonvulsivanti. L’aumento del zati durante la fase acuta. Esse
Il dolore presente nella PHN tono inibitorio esercitato da cioè, pur non essendo in uno
condivide solo in parte le basi questi farmaci riduce la trasmis- stato di permanente attivazione,
neurofisiologiche del dolore sione del segnale doloroso al mostrano elevata sensibilità alle
acuto. Nella PHN gli stimoli al- fascio neurospinotalamico e catecolamine circolanti o rila-
gici attivano i nocicettori presen- quindi ai centri corticali (figura sciate dalle terminazioni sim-
ti nel derma e nelle mucose che, 19). patiche, cui rispondono con

Figura 19. Produzione e trasmissione del dolore nello zoster: alle alterazioni periferiche vanno aggiunte
le alterazioni di errata interpretazione ed elaborazione del segnale a livello della corteccia somestesica.

Glutammato
Sostanza P

Stimolazione antidromica
Canale K+
Guanil
chiuso
sintasi
Cellula del corno
posteriore

Nocicettore K+
NK-I
Ca 2+

PKC
Ca2+ NO
Na+ K+
Segnale Mg2+
Segnale Espressione
NO sintasi del gene c-fos
CGRP

gno
Mastocita gui
Sostanza P o san
Vas
NO
po , b
in lipe rad
,
in ina

va test ptid ichi


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so ina e nin
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Edema
o
S

232 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

Trattamento celerata riduzione del dolore64.


dell’herpes zoster Il valacyclovir, profarmaco del-
La nevralgia acuta è me- l’acyclovir registrato alla fine del
diata dalla liberazione di 1995 negli USA ed in altri Paesi
Farmaci antivirali
citochine pro-infiammato- Europei, è caratterizzato da ele-
rie ed è sensibile al corti- L’efficacia di alcuni analoghi vata biodisponibilità anche
sone. Nella PHN i nocicet- dell’acycloguanosina nel ridurre quando somministrato per os,
tori periferici ipersensibiliz- i tempi di guarigione cutanea è raggiungendo concentrazioni
zati nella fase acuta scari- comprovata da una notevole plasmatiche analoghe a quelle
cano con frequenza mag- mole di dati sperimentali61-68. ottenibili con acyclovir per via
giore verso i neuroni di II° Negli ultimi 15 anni sono stati endovenosa. L’elevato assorbi-
ordine. Questo meccani- allestiti una serie di trial clinici
smo, essendo mediato dal
mento gastrico e l’assenza di in-
volti espressamente a verificare terferenze farmacologiche con
tono inibitorio delle fibre l’efficacia dell’acyclovir e dei
adrenergiche e serotoni- diuretici ed altri farmaci di fre-
suoi derivati anche nella preven- quente impiego nel paziente
nergiche ascendenti, è sen-
sibile ai triciclici ed ai zione della PHN, molti dei qua- anziano, costituiscono una del-
GABA-ergici. li con risultati incoraggianti (ta- le caratteristiche più importanti
bella 5). I derivati dell’acyclovir di questa molecola. In uno stu-
più recenti testati nell’herpes dio randomizzato in doppio cie-
zoster sono il famciclovir ed il co condotto su un gruppo di 20
aumento dell’attività elettrica e valaciclovir. L’efficacia di que- volontari sani di età compresa
scariche spontanee. Questo st’ultimo è stata attentamente fra 65 ed 83 anni in terapia con
meccanismo spiega la correla- valutata oltre che sulla velocità tiazidici, Wang e collaboratori
zione fra dolore nella PHN e di guarigione cutanea anche non hanno riscontrato alterazio-
stato emotivo, nonché la rispo- come capacità di ridurre la fre- ni significative della clearance
sta terapeutica all’applicazione quenza, la durata e la gravità renale rispetto ai pazienti nor-
topica di lidocaina che sembra della PHN. motesi del gruppo di controllo;
in grado di ridurre la sintoma- Il famciclovir esprime in vitro la il farmaco è stato rapidamente
tologia algica riducendo l’abnor- stessa attività antivirale del- assorbito nel tubo digerente e
me attività dei nocicettori peri- l’acyclovir, ma il suo metabolita convertito in acyclovir, con con-
ferici56. attivo (penciclovir trifosfato) è centrazioni plasmatiche di pro-
Diverse osservazioni suggeri- dotato di una emivita maggiore farmaco sempre inferiori a 0,4
scono inoltre che nel dolore di quella dell’acyclovir (9,1 ore mg/mL. Le concentrazioni pla-
cronico è presente un’alterata vs 0,8 ore). Nello studio di Tyring smatiche di picco (Cmax) si
elaborazione dei segnali senso- i 419 pazienti che ricevevano sono ottenute a distanza di 1-2
riali nelle aree corticali someste- famciclovir (500-750 mg bid x ore dalla somministrazione con
siche. 7 giorni) hanno evidenziato ac- una emivita di 3-4 ore68. Questo

Tabella 5. Principali trial clinici con acyclovir e derivati condotti fra il 1987 ed il 2000 nella prevenzione
della nevralgia post-erpetica. In tutti gli studi è stato previsto il trattamento entro 72 ore dall’inizio
dell’esantema. La valutazione quantitativa del dolore è stata effettuata con scale visive (VAS) o per
categorie descrittive (CAT) secondo una classificazione soggettiva della risposta clinica: insufficiente,
sufficiente, buona, eccellente.

Autore Terapia N° paz. Età Efficacia


Huff et al. 198761 Acyclovir 800 mg x 5 x 10 gg. 187 5-58 sì 3 mesi
Morton et al. 198962 Acyclovir 800 mg x 5 x 7 gg. 83 52 sì 2 mesi
Harding et al. 199163 Acyclovir 800 mg x 5 x 10 gg. 46 62 sì 2-5 mesi
Tyring et al. 199564 Famciclovir 500,750 mg tid x 7 gg. 419 50 sì 5 mesi
Beutner et al. 199565 Valacyclovir 1 g tid x 7-14 gg. 1141 68 sì 6 mesi
Grant et al. 199766 Valacyclovir 1 g tid x 7-14 gg. >50 sì 6 mesi
Tyring et al. 200067 Valacyclovir 1 g tid x 7 gg. 297 >50 sì 24 sett.

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 233


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farmaco è inoltre dotato di ele- Figura 20. Risoluzione del dolore in pazienti con herpes zoster che
vata attività contro il citomega- hanno ricevuto valacyclovir entro 72 ore dall’esordio cutaneo. (Dati
lovirus (CMV), agente respon- da Tyring SK et al.67).
sabile di frequenti complicanze
oculari e polmonari nei pazienti 100

con AIDS in fase avanzata. In 90


studi più recenti, il valacyclovir 80

Pazienti con ZAP (%)


è stato comparato all’acyclovir 70
nel trattamento dello zoster in
60
pazienti >50 anni66,67. Durante
l’allestimento dello studio, gli 50
Autori hanno sviluppato un me- 40
todo per la valutazione dei costi 30
connessi al trattamento: è stato
20
quindi possibile analizzare sia i
costi diretti sia quelli indiretti64. 10

Rispetto all’acyclovir, valacyclo- 0


0 25 50 75 100 125 150 175
vir ha ridotto i costi diretti medi
Durata ZAP (giorni)
del 17% per singolo paziente ed
i costi indiretti del 25%. Le va-
riabili di costo analizzate in que-
sto studio (tabella 6) sono state dolore zoster-associato nel 50% varie, tutte caratterizzate da de-
quindi testate con analisi di sen- dei trattati entro 40 giorni dal- ludente risposta. A ciò si deve
sibilità, evidenziando che i costi l’esordio, un valore significativa- aggiungere che i criteri di misu-
associati al trattamento col va- mente minore rispetto a quello razione della risposta alla tera-
lacyclovir rimanevano significa- osservato nei non trattati67 (fi- pia non sono uniformi. Inoltre,
tivamente inferiori a quelli del- gura 20). i risultati della maggior parte
l’acyclovir per l’intero range di degli studi condotti fino ad oggi
analisi. Per quanto riguarda la Prevenzione e trattamen- sono stati limitati dall’insuffi-
risposta terapeutica, la durata del to del dolore zoster- ciente peso statistico attribuito
dolore è risultata essere sensibil- associato a quei fattori in grado di influen-
mente ridotta rispetto all’acyclo- La PHN è una condizione di zare la risposta alla terapia della
vir (13 giorni). Il valacyclovir grande impegno terapeutico. PHN: età del paziente, durata
consente inoltre una maggiore Fortunatamente risolve sponta- del dolore ed inizio del tratta-
compliance, essendo necessarie neamente entro 3 mesi nel 50% mento. Solo negli ultimi anni
3 sole somministrazioni al gior- dei pazienti e nel 75% entro un sono stati disegnati studi clinici
no rispetto alle 5 somministra- anno58-60. con rigidi criteri di inclusione
zioni richieste dall’acyclovir. La nevralgia post-erpetica, come volti a valutare, con l’uso di me-
Nello studio di Tyring il tratta- tutte le forme dolorose croni- todiche più uniformi, la rispo-
mento con valacyclovir (1 g tid) che, è stata oggetto nel corso dei sta a determinati trattamenti.
somministrato entro le prime 72 secoli di trattamento con una Nonostante la pletora di farma-
ore ha permesso di abolire il miriade di farmaci e procedure ci analizzati successivamente, la

Tabella 6. Variabili di costo valutate da Grant durante il trattamento


con valacyclovir vs acyclovir in pazienti con herpes zoster di età mag-
giore di 50 anni66. L’elevata biodisponibilità
di valacyclovir per os con-
Costi diretti Costi indiretti sente elevati tassi di rispo-
sta terapeutica e nei casi
Valacyclovir/acyclovir Ore lavorative più severi lo switching dal-
Analgesici/anestetici/altro Mancati guadagni la formulazione e.v. a quel-
Visite mediche la orale dopo i primi 5-10
Ospedalizzazione giorni di trattamento.
Antivirali/antibiotici (cheratite)

234 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

possibilità di ridurre significati- e ad 1 anno con la somministra- PHN è correlato alla capacità di
vamente la durata della PHN ri- zione precoce di triamcinolone agire sul dolore bloccando la ri-
mane ancora oggi correlata al- (16 mg t.i.d. x 21 gg) e predni- captazione della noradrenalina,
l’uso di misure di prevenzione solone (40 mg/die x 28 gg)73. In in misura minore della seroto-
da attuarsi già nella fase acuta. altri studi clinici si è avuta ridu- nina ed inibendo i neuroni spi-
La PHN conclamata rimane zione del dolore acuto, senza nali coinvolti nella trasmissione
ancora oggi una condizione di tuttavia ridurre né l’incidenza né del segnale77,78. La somministra-
difficile trattamento e, soprattut- la gravità della PHN. Inoltre, la zione di amitriptilina (75 mg/
to nei soggetti anziani, le tera- terapia con corticosteroidi può die) è in grado di ridurre la sin-
pie devono essere individualiz- essere presa in considerazione tomatologia dolorosa in oltre il
zate e rapportate alle altre con- solo nei soggetti <50 anni, con 60% dei pazienti trattati 74,75.
dizioni cliniche coesistenti, non- sufficiente copertura antivirale, Benché l’amitriptilina sia in gra-
ché al rischio di interazioni far- quando il dolore sia particolar- do di inibire anche la ricaptazio-
macologiche. Andrebbe inoltre mente intenso ed in assenza di ne della serotonina, gli inibitori
meglio valutata sia l’incidenza controindicazioni (glaucoma, selettivi del re-uptake di questo
della nevralgia post-erpetica sia ipertensione e diabete mellito). mediatore (fluoxetina, buspiro-
l’efficacia dei trattamenti. Nei pazienti in cui il trattamen- ne e paroxetina) non si sono di-
La scarsa disponibilità di presi- to con steroidi per via generale mostrati altrettanto efficaci79. Il
di terapeutici realmente attivi nel sia controindicato, il paziente prevalente coinvolgimento del-
trattamento della PHN stabile potrà essere trattato solo con la trasmissione adrenergica nel-
ha indotto molti clinici a valuta- formulazioni locali. la nevralgia post-erpetica è ulte-
re la possibilità di intervenire riormente sottolineato dalla ele-
direttamente, durante la fase vata attività espressa dalla ma-
Trattamento della PHN
acuta, con farmaci atti a ridurne protilina, un inibitore selettivo
l’incidenza, la durata e la gravi- stabile del re-uptake della noradrenalina
tà69. L’approccio terapeutico alla completamente inattivo sulla se-
PHN è estremamente vario, rotonina75. Il lorazepam, un ago-
Corticosteroidi passando dall’uso di formula- nista dell’acido g-aminobutirri-
Prima dell’introduzione del- zioni topiche alla terapia siste- co, alla dose di 0,5-6 mg/die si è
l’acyclovir, i corticosteroidi era- mica, fino ad arrivare, nei casi dimostrato inferiore all’amitrip-
no considerati l’unico presidio più refrattari, alla neurochirur- tilina ma nettamente superiore
in grado di ridurre e prevenire gia funzionale (tabella 7 e figu- ai fenotiazinici.
la componente infiammatoria ra 21).
correlata all’insulto virale. Tut- Anticonvulsivanti
tavia, i dati provenienti dai 5 più Antidepressivi triciclici I farmaci anticonvulsivanti, so-
importanti trials condotti fra il Il trattamento elettivo del dolo- prattutto gli stabilizzatori di
1970 ed il 1995 su un totale di re cronico si basa sull’impiego membrana, sono frequentemen-
421 pazienti trattati contro pla- degli antidepressivi triciclici e te impiegati nel trattamento del-
cebo o farmaci di confronto degli antiepilettici (carbamazepi- la PHN perché molto attivi nel
sono discordanti70-73. In due casi na e gabapentina). Il meccani- controllare l’eccesso di segnali
sono state riportate risposte smo attraverso cui alcuni trici- eccitatori provenienti da even-
positive, rispettivamente a 3 anni clici sono in grado di ridurre la tuali connessioni aberranti neo-

Tabella 7. Trattamento della nevralgia post-erpetica.


Locale Sistemico Blocco nervoso Neurochirurgia
Aspirina Triciclici Simpatico Cordotomia
Lidocaina Amitriptilina Peridurale Talamotomia
Procaina Desipramina Elettrocoagulazione delle
Mepivacaina Maprotilina radici dorsali
Capsaicina Antiepilettici
Carbamazepina
Gabapentina

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 235


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Figura 21. Approccio terapeutico integrato al paziente con zoster. Le decisioni terapeutiche sono
prese con due obiettivi: 1) accelerare la guarigione delle lesioni cutanee e ridurre l’incidenza della
PHN (parte sinistra); 2) ridurre la gravità della PHN (parte destra).

~35% a
Considerare prednisone 4 sett.
Eruzione (60 mg/die x 21 gg) solo
in assenza di controindicazioni
e per dolore molto intenso

Controindicata
Analgesici sistemici PHN terapia sistemica
Analgesici/anestetici locali
Risposta
Continuare terapie locali NO SI Lidocaina crema 5%
>50%
Prima visita entro 72-96 ore
Analgesici x 3 gg
SI NO (<50 anni)
Risposta
NO (>50 anni)
NO SI Continuare x 2 sett.

Acyclovir (800 mg x 5 x 14 gg)


• Carbamazepina (400-600 mg/die)
Valacyclovir (1 g t.i.d. x 14 gg)
• Gabapentina (2 g/die)
Famcyclovir (750 mg t.i.d. x 14 gg)
Risposta
<50 anni
NO SI

Continuare
Considerare prednisone
(60 mg/die x 21 gg)
in assenza di controindicazioni 40%
e per dolore molto intenso Aggiungere
tramadolo
(300 mg/die)
o
PHN a 4 settimane <20% amitriptillina
(75 mg/die)

Risposta
NO SI Continuare
x 4-8 sett.

Bloccare centri del dolore

formatesi nelle corna posteriori neuropatico, come testimoniato è ancora del tutto noto, ma stu-
del midollo. In uno studio con- da numerosi lavori comparsi re- di con traccianti radiomarcati
trollato in doppio cieco, la car- centemente in letteratura78,80,81. evidenziano che questa moleco-
bamazepina ha dimostrato di Si tratta di una molecola strut- la esercita i suoi effetti attraver-
ridurre prevalentemente il dolo- turalmente simile all’acido gam- so un meccanismo peculiare e
re urente discontinuo e per que- ma-amino-butirrico (GABA), complesso, mediato dai canali
sto motivo trova specifica appli- normalmente presente come Ca++ voltaggio-dipendenti a li-
cazione nelle nevralgie post-her- neurotrasmettitore nel Sistema vello dei neuroni post-sinaptici
petiche (figura 21). Nervoso Centrale (SNC) e do- delle corna dorsali (figure 19 e
Gabapentina. L’eccesso di tata di attività inibitoria della 22). Alla luce di questo mecca-
stimolazione eccitatoria che ori- neurotrasmissione, sia attraver- nismo d’azione, gabapentina
gina nelle vie sensoriali periferi- so la diminuzione del glutamma- sembra essere uno dei pochi far-
che danneggiate dall’infezione, to a livello delle sinapsi nervo- maci in grado di interrompere
può essere ridotta per effetto di se, sia attraverso l’inibizione del- l’intera serie di eventi che porta
farmaci che agiscono potenzian- la depolarizzazione cellulare, la al dolore neuropatico zoster-as-
do le vie inibitorie GABA-ergi- vera causa della aumentata con- sociato.
che (figura 22)77. La gabapenti- duzione dello stimolo algogeno Tali meccanismi sono stati con-
na sembra avere un ruolo di ri- e del dolore. Il meccanismo fermati dalla somministrazione
levo nel trattamento del dolore d’azione della gabapentina non preventiva in modelli chirurgici

236 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4


Herpes zoster

Figura 22. Meccanismo d’azione dei farmaci sul dolore cronico. 5%; i primi studi clinici condot-
Gabapentina e baclofen agiscono sul recettore per il GABA, il più ti con questa formulazione han-
potente aminoacido inibitorio della neurotrasmissione. no evidenziato la superiorità del
farmaco rispetto ai controlli; le
Gabapentina Oppioidi localizzazioni dolorose a carico
Clonidina
del trigemino si sono dimostra-
δ
te molto più refrattarie dei der-
Neurone presinaptico GABA µ α2
matomeri del tronco83.
5HT Glutammato
AMPA
La capsaicina, principio attivo
Sostanza P
Ketanserina contenuto nel peperoncino per
Morfina NMDA
Oppioidi uso alimentare (Capsium annu-
Midazolam
Ketamina µ Gabapentina um), è in grado di depauperare
δ Baclofen la sostanza P, il più importante
δ δ α
GABAA GABA Clonidina GABAB neurotrasmettitore peptidico,
inducendo blanda anestesia cu-
Elemento postsinaptico tanea. La capsaicina in crema
allo 0.075% costituisce l’unico
presidio approvato dalla FDA
per il trattamento topico della
nevralgia post-erpetica.
sperimentali, nei quali gabapen- molatori nel midollo spinale o
tina ha dimostrato di prevenire la stimolazione cerebrale pro- Blocchi nervosi e
la formazione dello stimolo al- fonda, con risultati purtroppo neurochirurgia
gico. deludenti. Nei casi resistenti si Le procedure neurochirurgiche
Nel recente studio di Rice, 334 dovrebbe provare la combina- ed anestesiologiche costituisco-
pazienti anziani (÷73 anni) resi- zione di più farmaci con diffe- no l’ultima risorsa nel tratta-
stenti a precedenti trattamenti renti meccanismi di azione. La mento della PHN refrattaria
sono stati randomizzati al trat- combinazione gabapentina tra- alle terapie farmacologiche.
tamento con gabapentina (1800- madolo risulta di notevole utili- Nella maggior parte dei casi le
2400 mg/die) per 7 settimane81. tà nei casi più resistenti perche i tecniche basate sull’interruzio-
L’intensità del dolore è stata va- farmaci agiscono con meccani- ne chirurgica delle vie del do-
lutata con diverse scale. Rispet- smi complementari. lore hanno efficacia limitata
to all’intensità algica registrata al nel tempo e raramente sono in
basale, il trattamento con gaba- Trattamento topico (FANS/ grado di abolirlo completa-
pentina ha ridotto il dolore del anestetici) mente. Nella nevralgia del tri-
34,4%. Risultati importanti sono Il trattamento topico prevede gemino si dimostra utile l’al-
stati osservati sulla qualità di l’impiego di formulazioni con- colizzazione del ganglio di
vita, con miglioramento del son- tenenti vari principi attivi, fra cui Gasser. Nel 1980 Forrest ha
no e delle attività diurne. acido acetilsalicilico, indometa- valutato l’efficacia del metilpre-
Gabapentina è caratterizzata da cina, diclofenac e lidocaina. dnisolone per via epidurale in
un profilo di tollerabilità eccel- Questi principi attivi sono abi- un gruppo di pazienti con ne-
lente e sicuramente paragonabi- tualmente impiegati per il trat- vralgia post-erpetica di lunga
le con i triciclici più manegge- tamento delle affezioni flogisti- data84. Ad un anno dal tratta-
voli, i farmaci tradizionalmente che muscolo-scheletriche. La mento quasi il 90% dei pazienti
utilizzati per questo tipo di do- commercializzazione di formu- è risultato asintomatico. Nei casi
lore. lazioni topiche contenenti lido- refrattari al blocco nervoso si
caina al 5% o l’associazione li- può effettuare la termocoagu-
Altri trattamenti della docaina/prilocaina, ha migliora- lazione con radiofrequenza del
PHN to significativamente la risposta ganglio di Gasser per via per-
Altri possibili presidi terapeuti- a breve termine della PHN82. cutanea. Questa procedura con-
ci sono la clonidina e gli oppioi- Negli ultimi anni sono stati in- sente di ottenere buoni risulta-
di deboli (tramadolo). Sono stati trodotti in alcuni Paesi europei ti, senza analgesia facciale resi-
anche proposti trattamenti chi- formulazioni transcutanee (ce- dua e con ridotto deficit della
rurgici, quali l’applicazione di sti- rotto) contenenti lidocaina al sensibilità tattile. TiM

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 237


G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

Herpes zoster
From antiviral treatment to prevention of postherpetic neuralgia

Summary
Over 50-year-olds run a high risk of contracting herpes zoster and, especially, po-
stherpetic neuralgia (PHN). This sequela affects 40% of 50-year-old herpes zoster
patients, and 75% of over 75-year-old cases. At present, no single therapy is effecti-
ve in preventing or reducing this complication. The most adequate measure entails
administering acycolvir and its derivatives (valacyclovir and famciclovir) combined
with tricyclic antidepressants (amitriptyline) or anticonvulsants, such as gabapentin,
early in the course of the disease. Widespread availability in the near future of a VZV
vaccine may lead to a reduction both in the infection and its neurological sequelae.
Zuccati G, Rapaccini AL, Tiradritti A, et al. Herpes zoster. From antiviral treatment to prevention of
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