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CANCEROGENI CHIMICI
Si dividono in tre classi principali:
1. cancerogeni ad azione indiretta o procancerogeni: idrocarburi aromatici policiclici (PAH),
azocomposti, nitrosocomposti, sostanze naturali, idrocarburi alogenati, sostanze varie, farmaci.
Queste sostanze devono essere metabolizzate nella cellula a cancerogeni
2. cancerogeni ad azione diretta: metalli, sostanze spontaneamente alchilanti
3. cancerogeni non-genotossici: asbesto, fibrati.
1. Procancerogeni:
A. Idrocarburi aromatici policiclici (PAH)
Sono omociclici i derivati del fenantrene, dellantracene e del pirene. Queste molecole base non sono
cancerogene, mentre lo sono i loro derivati, i quali sono caratterizzati dalla presenza di gruppi metilici
o anelli benzenici, come da Figura 7.5.1.
Sono eterociclici i derivati del fluorene, del fluorantene e dellacridina. Anche queste molecole base
non sono cancerogene, mentre lo sono i loro derivati, i quali sono caratterizzati dalla presenza di gruppi
metilici o anelli benzenici. La Figura 7.5.2 mostra i derivati del fluorantene [1]: benzo(j)fluorantene
[2], benzo(k)fluorantene [3], dibenzo(a,e)fluorantene [4].
Sono sostanze insolubili in acqua e solubili nei lipidi. Passano facilmente attraverso le membrane
cellulari perch si sciolgono nei lipidi.
Si trovano in:
Fumo di sigaretta
Derivati del petrolio in seguito a combustione
Scarichi delle automobili
Fumi degli impianti di riscaldamento a gasolio o a carbone
Fumi delle industrie
Catrame
Fuliggine
Combustione di materie organiche (cibi cotti alla griglia, su carbone
Si possono formare per un processo di pirosintesi ad alte temperature (600-900C) (Figura 7.5.3). Da
sostanze complesse per un processo di pirolisi si formano prima sostanze semplici, come letilene, da
cui per un processo di pirosintesi si formano i PAH, ad esempio il benzopirene.
Danno origine a tumori che possono essere di tipo:
Professionale
Individuale
Ambientale
Nelluomo i tumori si sviluppano a carico della cute, dellapparato respiratorio e dellapparato gastroenterico (esofago, stomaco).
Pott nel 1775 fu il primo a scoprire la cancerogenicit della fuliggine. Era un chirurgo inglese, che
osserv che molti adulti, che da bambini avevano fatto lo spazzacamino, sviluppavano un tumore allo
scroto.
VonVolkman alla fine del 1880 mise in evidenza la cancerogenicit del catrame sulla cute.
La Tabella 7.5.1 mostra il potere mutageno, determinato con la salmonella, e il potere cancerogeno,
determinato in topi e ratti, di componenti della fuliggine. Ci sono in alcuni casi delle discrepanze tra
potere mutageno e potere cancerogeno. Per quanto riguarda il benzopirene, questa sostanza ha il
massimo di attivit mutagena e cancerogena, quindi i due metodi si equivalgono, mentre il 3metilcolantrene ha unattivit mutagena minima, ma unalta attivit cancerogena, e il fluorantene ha
unalta attivit mutagena, ma unattivit cancerogena assente. Questo sta ad indicare che una sostanza
con attivit mutagena pu anche non essere cancerogena e che una sostanza senza attivit mutagena
pu essere cancerogena.
B. Ammine aromatiche
Sono derivati dellanilina e del diammino-difenil-metano, che non sono cancerogeni. Tra i derivati
dellanilina (Figura 7,5.5a) ricordiamo la 2-naftilamina, la benzidina, il 4-amino-difenile, che sono
utilizzati nelle industrie di coloranti e nelle industrie della gomma (come antiossidanti). Inoltre si
trovano nel fumo di sigaretta
Tra i derivati del diammino-difenil-metano (Figura 7,5.5b) ricordiamo dei coloranti, come il verde
Magenta e un catalizzatore dei processi di polimerizzazione, utilizzato nelle industrie di materie
plastiche, il 3-3 dicloro diammino-difenil-metano (MOCA).
Lattivazione a sostanze cancerogene avviene a livello del fegato tramite lintroduzione di un gruppo
ossidrilico in posizione 1 o nel gruppo amminico. Nelluomo questo composto attivo viene coniugato
con acido glucuronico o con acido acetico, reso inattivo ed eliminato con le urine. Il composto
glucuronato, a livello della vescica, pu essere scisso nei due componenti (ammina idrossilata e acido
glucuronico) da beta-glucuronidasi batteriche, liberando cos il composto attivo, il quale pu esercitare
la sua azione cancerogena sulla vescica. Si formano prima dei papillomi, che sono considerati dei
carcinomi di primo grado, e poi i carcinomi ad epitelio di transizione.
Si possono formare delle sostanze simili alla ammine aromatiche durante la combustione delle proteine
e in particolare in seguito a pirolisi del triptofano. Si forma il 3-ammino, 1,4-dimetil-5H-piridossal
6
(4,3-b)-indolo che simile al 2,3-dimetil 4-amminodifenile, che conosciuto dare tumori al colon e
alla mammella.
C. Azocomposti
Gli azocomposti sono dei coloranti, per alcuni dei quali stata dimostrata la cancerogenicit sugli
animali. E difficile dimostrare la cancerogenicit sulluomo. Essendo dei composti non fondamentali
per la vita delluomo, sono stati tolti dal commercio quelli che sono risultati positivi alle prove di
cancerogenicit.
Ricordiamo il rosso scarlatto, che contiene la molecola procancerogena 4-ammino-azotoluene (Figura
7.5.6), il dimetil-ammino-azobenzene (DAB). Il rosso scarlatto era utilizzato per colorare il maraschino
alle ciliegie e il DAB o giallo burro per colorare la margarina e farla sembrare burro.
Danno tumori al fegato, dove sono metabolizzati a composti attivi con lintroduzione di un gruppo
ossidrilico e con la coniugazione con acido solforico (Figura 7.5.7).
D. Nitrosocomposti
Si dividono in:
Nitrosoamine (Figura 7.5.8)
Dinitrosoamine (Figura 7.5.9)
Nitrosoamidi (Figura 7.5.10)
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9
Sono composti solubili in acqua e quindi diffondono facilmente attraverso i liquidi biologici. Danno
tumori a quasi tutti gli organi: fegato, polmone, rene, vescica, esofago, stomaco, cavit nasali, intestino,
laringe, lingua, mammella, cervello. Essendo solubili in acqua, possono passare la placenta.
Sperimentalmente somministrando nitrosocomposti a ratte gravide, nei figli si possono sviluppare
tumori al rene o al fegato.
Possiamo venire in contatto con i nitrosocomposti per esposizione esogena o per esposizione endogena
(nitrosazione di amine o amidi allinterno dellorganismo).
Tra le nitrosamine, la dimetilnitrosamina presente nellaria delle industrie della gomma e delle
fabbriche dei pneumatici, nellaria delle concerie, nei gas di scarico dei motori diesel. E inoltre
presente (Tabella 7.5.2) nei cibi affumicati e salati (pesci e carni), nelle farine di pesce, nel pesce cotto
(i processi di cottura ad alte temperature favoriscono la formazione di nitrosamine), nel pesce fresco (il
pesce lalimento in cui pi facilmente si trovano le nitrosamine, forse per la presenza di molte amine
nitrosabili, dimetilamina, trimetilamina), nel whiski, nella birra (attualmente sono diminuite perch
stato cambiato il processo di essiccamento del malto, che prima veniva esposto ad ossidi di azoto. Per
questo si formavano facilmente nitrosamine, contenendo il malto molte amine), negli alimenti con
presenza di additivi. In questi ultimi si trova anche della nitrosopirrolidina. Le nitrosamine si trovano
inoltre nel fumo di sigaretta. Le nitrosamine si possono poi formare per nitrosazione di amine
allinterno dellorganismo.
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SINTESI ENDOGENA
NaNO2 + H+
HNO2 + Na+
2 HNO2
N2O3 + 2
R
NH
N-NO + H2O
R
I nitriti sono utilizzati come conservanti per impedire lo sviluppo del Clostridium Botulinum. Si
trovano quindi nei cibi conservati in scatola o negli insaccati. Derivano anche dai nitrati, che si possono
trovare nei cibi, quando sono utilizzati come conservanti, oppure si possono trovare nella verdura
quando utilizzati come concime. I nitrati vengono trasformati in nitriti per opera dei batteri presenti
nella saliva oppure dai batteri che colonizzano lo stomaco, quando affetto da gastrite atrofica. Le
amine sono:
Prodotti che derivano dal metabolismo delle proteine, degli aminoacidi e di tutti i composti
dellazoto quaternario
Farmaci. Aminopirina (antireumatico,antinfiammatorio), oxitetraciclina (antibiotico),
clorpromazina (tranquillante)
Molecole presenti nel fumo di sigaretta.
La sintesi delle nitrosamine pu avvenire nello stomaco o nellintestino.
La vitamina C (acido ascorbico) si oppone alla sintesi delle nitrosamine come degli altri
nitrosocomposti:
N2O3
+ amina
nitrosamina
Acido ascorbico
O2 + 2NO
Acido deidroascorbico + H2O
LNO volatile e viene facilmente assorbito ed eliminato dalla mucosa dello stomaco, per pu
combinarsi nuovamente con lossigeno per dare lanidride nitrosa. Quindi importante la quantit di
vitamina C presente nellorganismo.
Tra le dinitrosamine, la dinitropiperazina un derivato della piperazina, che farmaco utilizzato contro
gli elminti. La nitrosazione pu avvenire allinterno dellorganismo come per le nitrosamine.
Tra le nitrosamidi ci sono farmaci antitumorali, come il BCNU e la streptozotocina, che un derivato
della N-nitroso-N-metil-urea. Altre nitrosoamidi sono derivate per nitrosazione dei derivati della
guanidina, che sono dei fertilizzanti, per nitrosazione dei derivati dellurea che sono erbicidi o per
nitrosazione dei metilcarbamati o uretano, che sono degli insetticidi. La nitrosazione delle amidi pu
avvenire allinterno dellorganismo, come per le nitrosamine.
La Figura 7.5.11 riassume la formazione endogena dei nitrosocomposti cancerogeni.
11
CH3
N-NO
CH3
H3C-N=NOH
N-NO + HCHO
OH
CH3++ N2 +OH-
12
In particolare lalchile si lega alla guanina in posizione 6 dove presente lossigeno (Figura 7.5.12).
H3C-N=NOH + H2N-COOH
(diazoidrossido)
CH3++ N2 +OH-
13
Le Aflatossine vengono metabolizzate nelle cellule a epossidi (Figura 7.5.14). Lepossido, essendo
instabile, si pu legare al DNA, formando un addotto, oppure pu essere inattivato attraverso lenzima
epossido idrolasi e la coniugazione con glutatione tramite la glutatione transferasi. Letoxiquina, un
antiossidante presente nelle brassicacee, impedisce la formazione di addotti con il DNA e aumenta
lattivit della glutatione transferasi.
Le Aflatossine danno tumore al fegato spesso in associazione con il virus dellepatite.
14
F. Idrocarburi alogenati
Un idrocarburo alogenato sicuramente oncogeno per luomo il cloruro di vinile (CH2 = CHCl),
composto di partenza per la produzione di materie plastiche (PVC = polivinilcloruro). Il PVC
prodotto nel mondo in quantit enormi (pi di 7 milioni di tonnellate) ed utilizzato per:
Mobili
Tubi
Rivestimenti
Dischi
Piastrelle
Scarpe
Isolanti elettrici
Pellicole fotografiche
Involucri per cibi
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Gli esposti sono i lavoratori delle raffinerie del cromo e delle industrie dove si preparano: lamine di
cromo, coloranti al cromo.
I tumori indotti sono carcinomi del polmone e dellapparato gastroenterico. La via di introduzione
principalmente quella per inalazione.
Nichel
Gli esposti sono i lavoratori addetti agli impianti di raffinazione del nichel. Sono cancerogeni i
composti del nichel, soprattutto le forme cristalline del nichel solfuro (Ni3S2). La via di introduzione
principalmente quella per inalazione.
I tumori indotti sono carcinomi del polmone, carcinomi nasali, carcinomi della laringe, carcinomi
gastrici e renali.
Il nichel non mutageno in quanto non si lega direttamente al DNA.
Modalit di azione:
Inibizione dellRNA e DNA polimerasi
Sostituzione del magnesio
Legame con proteine
Leffetto finale consiste nella delezione di geni oncosoppressori o nellattivazione di oncogeni.
Asbesto
Lasbesto o amianto ha una struttura a fibre, costituite da catene di silicati con la presenza di ferro,
magnesio o calcio. Si trova sulla crosta terrestre sotto diverse forme: crocidolite (ferro), amosite (ferro),
antofillite (magnesio), tremolite (calcio e magnesio), crisotilo (magnesio). Nella cava di Balangero a
cielo aperto presente il crisotilo.
Lasbesto per le sue propriet ignifughe servito per molti usi: impasto con cemento (eternit),
preparato in una industria di Casale Monferrato, materiali e tessuti isolanti (caldaie, frigoriferi,
guarnizioni, freni, frizioni, tute), costruzione di navi (cantiere navale di Trieste).
Le persone che sono state sottoposte allasbesto sono:
operai delle cave
operaie delle industrie
operai dei cantieri navali
persone che abitavano nelle vicinanze delle industrie
familiari degli operai
La via di introduzione dellasbesto la via inalatoria.
Lasbesto causa di una patologia infiammatoria cronica che detta asbestosi e di tumori al polmone
(adenocarcinoma) e alle sierose, pleura e peritoneo, (mesotelioma). Ladenocarcinoma si pu
sviluppare su un asbestosi. Per lo sviluppo dei tumori necessaria una esposizione di almeno 5 anni.
Importante il tipo di fibra, le dimensioni (< 1micrometro di diametro; > 8 micrometri di lunghezza),
la forma, la struttura chimica superficiale, la carica elettrica superficiale.
Chi fuma e viene a contatto con lasbesto ha una probabilit di contrarre il tumore 53 volte la
probabilit di un controllo, in quanto il fumo e lasbesto hanno unazione sinergica. Chi fuma soltanto
ha una probabilit di 11 volte, chi viene a contatto con lasbesto di 5 volte.
Lasbesto pu indurre tumore:
1. direttamente: stato dimostrato su coltura di fibroblasti, di cellule alveolari e mesoteliali che
lasbesto pu indurre proliferazione e trasformazione, stimolando la sintesi proteica, la sintesi di
prostaglandine e la sintesi dellattivatore del plasminogeno, danneggiando il citoscheletro oppure
penetrando nel nucleo con aberrazioni cromosomiche conseguenti.
2. indirettamente: lasbesto viene tentativamente fagocitato dai macrofagi, che liberano enzimi
lisosomiali e specie reattive dellossigeno (anione superossido, H2O2, HO.. Le specie reattive
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causano: per ossidazione lipidica, inattivazione di enzimi, denaturazione di proteine, danno agli
acidi nucleici, come da Figura 7.5.15. Lazione dellasbesto pu essere sperimentalmente prevenuta
da un ambiente ipossico, dalla superossido dismutasi, dalla catalasi e dalla deferroxamina, che si
lega al ferro.
FUMO di TABACCO
Patologie non tumorali
Le patologie indotte dal fumo sono
Tumori
La figura 7.5.16 rappresenta il rischio di morte dei fumatori e dei non fumatori. Se una persona smette
di fumare il suo rischio di morte diminuisce e si avvicina con gli anni a quello dei non fumatori.
18
19
20
21
22
ris c h io re la tiv o
0
non fumatori
1s-10s
11s-20s
21s-40s
oltre 40s
sigarette al giorno
Figura 7.5.22. Relazione tra fumo e rischio di tumore del pancreas. Il rischio relativo per questo tumore
aumenta proporzionalmente al numero di sigarette fumate al giorno.
s = sigarette
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Nel fumo sono contenute pi di 3000 sostanze chimiche, le quali possono essere irritanti e tossiche,
cancerogene o promoventi, come da tabella 7.5.3. Possono essere contenute nella fase gassosa del fumo
oppure nella fase particolata.
TABELLA 7.5.3
SOSTANZA CHIMICA
EFFETTO PREVALENTE
Fase gassosa
Monossido di carbonio (CO)
Ossidi di zolfo
Ossidi dazoto
Acido cianidrico
Ammoniaca
Formaldeide
Acetaldeide
Acroleina
Idrazina
Nitrosamine
Fase particolata
Nicotina
Catrame
Oligoelementi (Ni, Cd, 210Po ecc.)
Benzopirene
Benzoantracene
2-Naftilamina
N-Nitrosornicotina
Indolo
Carbazolo
Fenolo
Cresolo
Tossico e ganglio-mimetico
cancerogeno
cancerogeno
cancerogeno
cancerogeno
cancerogeno
cancerogeno
promovente
promovente
Irritante e promovente
Irritante e promovente
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Tabelle IARC
Secondo le tabelle IARC (International Agency for Research on Cancer) i cancerogeni vengono
suddivisi in diversi gruppi :
DIETA E TUMORI
Nella dieta ci possono essere due tipi di componenti:
1. componenti in grado di favorire lo sviluppo e linsorgenza del tumore
2. componenti in grado di inibire o rallentare i meccanismi di trasformazione neoplastica.
Fanno parte del primo gruppo:
a) prodotti naturali
b) additivi
c) contaminanti
d) prodotti di reazione tra cibo e additivi
e) prodotti che si formano in seguito alla cottura dei cibi
f) deficienze nutrizionali o eccessi nutrizionali o squilibri qualitativi
25
1. Riduzione in generale della crescita dei tessuti sia normali che neoplastici, dovuta alla riduzione nel
sangue degli ormoni che stimolano la crescita (insulina, somatomedina-C, ormone della crescita) e
aumento nel sangue di ormoni adrenocorticoidi che inibiscono la crescita (risposta di stress alla
restrizione di cibo).
2. Alterazione del metabolismo dei cancerogeni, degli xenobiotici e degli ormoni steroidei soprattutto
nel fegato.
3. Riduzione del danno ossidativo al DNA dovuto allaumento della catalasi, superossido dismutasi e
glutatione.
4. Riduzione della divisione cellulare, della sintesi del DNA, della formazione di addotti e
dellalterazione della riparazione del DNA.
5. Riduzione dellespressione di virus inducenti tumore.
FARMACI
I farmaci che possono essere cancerogeni per luomo o probabilmente o possibilmente sono spiegati
nella Tabella 7.5.4, presa da Marselos e Vaino.
Tab.7, 5.4
Pharmaceutical agents that have been evaluated by the IARC as carcinogenic (group1), probably carcinogenic
(group 2) or possibly carginogenic (group 2B) to humans.
Name
Evalution
2B
---------
Anaesthetic
Choroform
2B
---------
2
1
2B
Bone marrow
2B
---------
2B
---------
2B
---------
26
Antineoplastic drugs
- Adriamycin (doxorubicin)
- Azacitidine (5-azacytidine)
- Azaserine
- N,N-Bis(2-chloroethyl)-2naphthylamine(chlornaphazine)
- Bischloroethyl mitrosourea (BCNU,
carmustine)
- Bleomycins
- 1,4-Butanediol dimethane sulphonate
(busulphan, myleran)
- Chlorambucil
- 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitr
(CCNU, lomustine)
- 1-(2-Chloroethyl)-3(methylcyclohexyl)-1- nitrosourea
(methyl-CCNU, semustine)
- Chlorozotocin
- Cisplatin
- Cyclophosphamide
- Dacarbazine
- Daunomycin(daunorubicin)
- Melphalan
- Mitomycin C
- Nitrogen mustard
- MOPP and other combined
chemoterapy including alkylating
agents
- Procarbazine hydrochloride
- Streptozotocin (streptozocin)
- Thiotepa
- Treosulfan
- Uracil mustard (uramustine)
Antifungal, antiparasitic and
antiprotozoan agents
- DDT (clofenotane)
- Grisseofulvin
- y-Hexachlorocyclohexane (lindane)
- Metronidazole
Antiseptic agents
- B-Propiolactone
2A
2A
2B
-------------------------
Bladder (p.o.)
2A
2B
1
2A
1
2A
2A
1
2B
2B
1
2B
2A
1
2A
2B
1
1
2B
2B
2B
2B
2B
-------------------------------------
2B
----------
1
1
2A
Skin (locally)
Skin (locally)
---------
1
2B
Dermatological agents
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Steroidal oestrogens
- Oestrogen replacement therapy
Progestins
Oestrogen-progestin combinations
- Sequential oral contraceptives
- Combined oral contraceptives
Immunosuppressants
- Azathioprine
- Cyclosporin(cyclosporine A)
Traditional remedies of herbal origin
- Dantron (chrysazin,
1,8-dihydroxyanthraquinone)
(Aloe sp., Cassia senna,
Rheum officinale
- Lasiocarpine (used as an emetic)
Antilipidemici
- nafenopin
2B
2B
2A
2
[Liver] (p.o.)
[Liver] (p.o.)
1
2B
1
1
Endometrium (p.o.)
Liver (p.o.)
1
1
2B
--------
2B
--------
2B
--------
28
29