MB LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO

LE TIROPATIE AUTOIMMUNI:
FISIOPATOLOGIA E CLINICA
PREMESSA DI FISIOLOGIA STRUTTURA FUNZIONE
GENERALE Iodurazione e
Membrana Stato copulazione
apicale colloidale
Istologia della tiroide normale
Istologicamente la tiroide è costituita da Vescicola
esocitosica Glicosi-
follicoli tappezzati da epitelio cubico. Nella lazione
Apparato
tiroide normale, i follicoli sono separati da del Golgi
tessuto fibroso stromale che, in certi tratti, si
Reticolo
condensa in connettivo denso che sepimen- endoplasmatico Sintesi
ta l’organo. Fra i follicoli e nel tessuto inter- indifferenziato proteica

stiziale si osservano le cellule parafollicola-

Prof. Salvatore Matarese
Specialista in Endocrinologia e
Malattie Metaboliche,
Specialista in Medicina interna
ri o cellule C, secernenti calcitonina, da cui
prende origine il carcinoma midollare della Membrana
tiroide. basale
Le cellule epiteliali follicolari sintetizzano Trasporto
di I–
una glicoproteina – la tireoglobulina – la qua-
le, con meccanismo proteolitico, genera gli Fig. 1: Schema della biosintesi della tireo-
ormoni tiroidei propriamente detti. globulina e della iodurazione nella tiroide.
La superfice apicale della cellula è nella
parte superiore del disegno e lo spazio ex-
Biosintesi degli ormoni tiroidei tracellulare è in basso.

Gli ormoni attivi circolanti sono la triiodo-

tironina (T3) e la tiroxina (T4). STRUTTURA FUNZIONE
Le tappe biosintetiche sono le seguenti: Stato
colloidale Pinocitosi
1. cattura e concentrazione degli ioduri, il Microvilli
che costituisce un processo attivo che ri-
Migrazione
chiede energia. Vescicola
2. Ossidazione dello ioduro effettuata da una esocitosica
endocitosica
ioduroperossidasi.
3. Iodinazione che si verifica nell’interfaccia Lisosoma
dei microvilli, fra la colloide e la cellula tiroi-
dea, formandosi mono e diiodotirosina (MIT
Fagolisosoma MIT
e DIT). I–
DIT
4. Fusione del MIT e DIT a formare T3.
T3, T4
5. Fusione di due DIT a formare T4.
Deiodurazione
Trasporto degli ormoni T3, T4
Spazio extracellulare
della
iodotirosina
nel sangue
Nei mammiferi vi sono proteine specifiche
Fig. 2: Schema della proteolisi della Tireo-
con alta affinità per gli ormoni che hanno il globulina e del rilascio della T4 e della T3 .
ruolo di veicolarli a livello ematico. Le prin-

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LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
cipali proteine seriche leganti gli ormoni ti-
roidei sono:
– la globulina che lega tiroxina (TBG),
– la prealbumina legante la tiroxina (TBPA) e
– l’albumina (ALB).
La normale distribuzione della tiroxina fra
queste proteine è approssimativamente 70-
75% legata alla TBG, 15-20% legata alla TB-
PA e 5-10% legata all’ALB. Tutte e tre le pro-
teine leganti gli ormoni tiroidei sono molto
probabilmente sintetizzate nel fegato. Que-
ste proteine sono responsabili per il mante-
nimento di un grande pool extratiroideo di
ormoni tiroidei del quale solo una piccola
frazione (meno dello 0,5%, come ormone li-
bero) è attivo e in equilibrio con l’ormone in-
tracellulare libero; comunque l’ormone le-
gato alle proteine si dissocia dalle proteine
leganti ed è facilmente disponibile per i tes-
suti. La funzione delle proteine seriche le-
ganti gli ormoni tiroidei è duplice: 1) salva-
guardare l’organismo dagli effetti delle rapi-
de variazioni nella secrezione ormonale; 2)
permettere un’ulteriore protezione dal con-
sumo di ioduri. Infatti, l’interazione dell’or-
mone con le proteine leganti, porta alla for-
mazione di un complesso che limita la per-
dita urinaria di tale ormone. La tiroxina, una
volta in circolo, si lega per il 99,95% a una
alfa globulina, denominata «globulina che le-
ga tiroxina» o tironina (TBG). Le alterazioni
dei livelli plasmatici di TBG possono modi-
ficare lo stato metabolico:
– aumentando i livelli di TBG, si legano più
ormoni tiroidei, e ciò provoca una diminuita
concentrazione di ormoni liberi. Questa, a
sua volta, determina una riduzione dell’ini-
bizione dell’adenoipofisi, che porta a un au-
mento del TSH circolante, e come conse-
guenza a una stimolazione tiroidea. L’oppo-
sto si ha quando la TBG diminuisce. Le ma-
lattie autoimmuni sono caratterizzate da
un’alterazione della capacità di riconosci-
mento da parte del sistema immunitario di
distinguere i costituenti propri (self) dalle so-
stanze estranee all’organismo (nonself). Le
endocrinopatie autoimmuni rappresentano
l’esempio più tipico di malattie autoimmuni
organo-specifiche. L’organo-specificità è le-
MB
LE TIREOPATIE
(A) AUTOIMMUNI
Tiroide
La tiroide cronica linfocitaria di Hashimo-
to e l’ipotiroidismo idiopatico dell’adulto
Azione (mixedema idiopatico) rappresentano le pa-
T4 T4 + TBG T4 · TBG
tologie autoimmuni organo-specifiche tipi-
TBPA T4 · TBPA che del sistema endocrino.
Degradazione Albumina T4 · Alb.
Clinica delle tireopatie
(Tessuto) (Siero) autoimmuni
Nelle tireopatie autoimmuni possiamo os-
servare un’espressività clinica a ventaglio,
T3 + T4 ossia aspetti fisiopatologici compresi tra l’i-
(B)
potiroidismo (come nel mixedema primiti-
T4 T3
vo) l’eutiroidismo (come nella maggior par-
te dei casi di tiroide di Hashimoto), fino all’i-
Azione
pertiroidismo del morbo di Basedow.
T3 T3 + TBG T3 · TBG La tiroidite cronica linfocitaria di Hashimo-
to è caratterizzata da:
TBPA T3 · TBPA
– gozzo
Degradazione Albumina T3 · Alb. – infiltrazione linfocitaria della ghiandola
– decorso spesso asintomatico con eutiroi-
(Tessuto) (Siero) dismo o vari gradi di ipotiroidismo
Ne distinguiamo varie forme:
Fig. 3: (A) Origine, messa in circolo e de- a) fibrosa: caratterizzata dal punto di vista i-
gradazione della T4 . (B) Origine, messa in
circolo e degradazione della T3 . Nel dise- stologico da fibrosi e clinicamente, il più
gno si mette in evidenza il fegato come si- spesso, da ipotiroidismo.
to di conversione della T4 a T3 , ma questo
metabolismo avviene in moltri altri tessuti.
b) giovanile: in cui è scarsa la componente
infiltrativa linfocitaria e basso è il titolo degli
autoanticorpi antitiroidei.
gata all’esistenza di autoantigeni peculiari di c) post-partum: in questa forma la caratteri-
ciascuna ghiandola a secrezione interna. stica importante è la transitorietà dell’ipo o
dell’ipertiroidismo; si presenta spesso in e-
poca puerperale o nei mesi successivi; ra-
– Infiltrazione linfocitaria dell’organo colpito
– Presenza di autoanticorpi circolanti e/o fe- ramente cronicizza.
nomeni di immunità cellulare contro l’orga- d) silente: presenta molte caratteristiche del-
no bersaglio la tiroidite subacuta; può osservarsi tireotos-
– Identificazione di autoantigeni specifici
dell’organo bersaglio
sicosi transitoria e ridotta iodocaptazione ti-
– Possibilità di riprodurre reazioni autoim- roidea.
muni umorali e/o cellulo mediate in anima- e) atrofica o mixedema idiopatico: in cui si
li da esperimento determina la distruzione completa delle cel-
– Presenza di lesioni organo-specifiche negli
animali immunizzati lule follicolari tiroidee e clinicamente si e-
– Stretta associazione con altre malattie au- sprime con mixedema.
toimmuni f ) atrofica asintomatica: caratterizzata solo da
evidenza biochimica subclinica.
Tab. 1: Criteri per stabilire la patogenesi au-
g) malattia di Basedow: caratterizzata da goz-
toimmune organo specifica delle malattie. zo diffuso e ipertiroidismo spesso associato
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a manifestazioni extratiroidee quali l’oftalmia
basedowiana e, più raramente, il mixedema
pretibiale.
Istopatologia delle tireopatie
autoimmuni
Nella tiroidite di Hashimoto la ghiandola si
presenta aumentata di volume e, dal punto
di vista istologico, predomina una diffusa in-
filtrazione linfocitaria, con forme simili a fol-
licoli con centri germinativi, con plasmacel-
lule e macrofagi. La struttura ghiandolare ap-
pare fortemente modificata con fenomeni
degenerativi a carico delle cellule epiteliali
follicolari; frammentata appare la membra-
na basale.
Nel mixedema idiopatico la struttura ghian-
dolare epiteliale appare atrofica con fibrosi
e infiltrazione plasmo linfocitaria.
Nel morbo di Basedow, la tiroide è au-
mentata di volume in toto; ricca appare la
componente vascolare. Predomina iperpla-
sia e ipertrofia delle cellule follicolari cui
spesso si associa infiltrazione linfocitaria co-
me nella tiroidite di Hashimoto.
I linfociti infiltranti la tiroide sono preva-
lentemente quelli T, sebbene i linfociti B e
plasmacellule siano presenti in numero rile-
vante. I linfociti T sono tipicamente «attivati»
in quanto esprimono sulla loro superficie an-
tigeni HLA-DR e recettori per l’interleuchi-
na 2.
Depositi di immunoglobuline e comple-
mento spesso si osservano, nella tiroidite di
Hashimoto e nel morbo di Basedow, a carico
della membrana basale dei follicoli; col mi-
croscopio elettronico in questi depositi è sta-
ta evidenziata la presenza di immunocom-
plessi, espressione di attiva sintesi di au-
toanticorpi da parte dei linfociti B e delle pla-
smacellule dell’infiltrato ghiandolare.
Infiltrati linfo-plasmacellulari sono stati ta-
lora messi in evidenza in patologie tiroidee
non autoimmuni, quali gozzo multinodulare,
adenomi iperfunzionanti, e il carcinoma pa-
pillare.
Non è ancora chiaro se questo significa
che anche in queste patologie vi sia un coin-
volgimento autoanticorpale.
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
PATOGENESI E MECCANISMO
DEL DANNO CELLULARE
La risposta immune normalmente è mo-
dulata dalla interazione di più cellule. La in-
terazione si esprime, in genere, con due mo-
dalità:
– con una cooperazione tra cellule T e B, e in
questo caso le cellule T si chiamano linfoci-
ti T-helper;
– oppure per opera dei linfociti T-soppres-
sori può aversi la soppressione delle cellule
B, cioè la induzione di uno stato di tolleranza.
La risposta autoimmune può realizzarsi:
– per l’avvio di una cooperazione B-T, a cau-
sa di un’anomalia della omeostasi immuno-
logica per deficienza dei meccanismi di con-
trollo (linfociti T-soppressori);
– sia per risposte immuni abnormi dirette
verso costituenti normali della tiroide.
Esaminiamo adesso il fenomeno della coo-
perazione B e T.
L’attività antigenica in una molecola com-
plessa come la tireoglobulina è dovuta alle
relazioni che intercorrono tra differenti por-
zioni della molecola e linfociti T e B.
Secondo le attuali vedute, in una prima fa-
se la cellula T riconosce il supporto (carrier)
dell’antigene, da questa interazione la por-
zione aptenica viene presentata in forma «a-
datta» alla cellula B, la quale inizia a sintetiz-
zare anticorpi verso detta parte aptenica. Il
ruolo della cellula T è fondamentale nel con-
trollare lo stato di tolleranza; infatti, perché la
risposta immune si determini. è necessario
che la tolleranza dei linfociti T venga oltre-
passata. Ciò si può realizzare con i seguen-
ti meccanismi:
1. effetto adiuvante: in questo caso, un po-
tente stimolo aspecifico attiva i linfociti T, che
normalmente tollerano la cooperazione con
cellule B di determinata specificità, per de-
terminare una risposta immune verso un co-
stituente proprio dell’organismo. In patolo-
gia umana, nella lebbra, possono coesistere
anticorpi antitiroidei circolanti; in questo ca-
so, il bacillo della lebbra avrebbe un effetto
adiuvante.
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2. effetto aptenico: esso è dovuto alla com-
parsa per ragioni genetiche o acquisite di un
«nuovo» determinante nella struttura di un
costituente proprio: i linfociti T iniziano in
cooperazione con le cellule B una risposta
verso il costituente proprio.
Gli esperimenti di Weigle forniscono un
modello adatto a interpretare la tiroidite co-
me la conseguenza di una modificazione di
uno degli antigeni tiroidei.
Quest’autore ha prodotto una tiroidite spe-
rimentale usando come immunogeno una ti-
reoglobulina coniugata con acido arsanilico
diazotato. Tale tireoglobulina diviene immu-
nogena perché il linfocita T riconosce il sup-
porto (acido arsanilico) e presenta in forma
«adatta» l’aptene (tireoglobulina nativa) alla
cellula B.
3. effetto virale: si realizza dall’insieme virus
(supporto) + costituente proprio (aptene).
Le cellule T riconoscono il virus e iniziano u-
na cooperazione con le cellule B che produ-
cono anticorpi verso il costituente proprio. E
noto come infezioni virali, come da coxackie
o da parotite, precedono talora l’instaurarsi
di una tiroidite cronica autoimmune. In effet-
ti, nel corso del suo ciclo biologico, il virus
della parotite contiene nella sua struttura an-
tigeni organo-specifici tiroidei, realizzando
quel complesso autoimmunogeno carrier +
aptene dal quale prende origine la risposta
immune.
Autoanticorpi anti-tiroide
e relativi antigeni
Nel siero di pazienti con tireopatie au-
toimmuni sono quasi sempre presenti au-
toanticorpi circolanti che interagiscono con
vari componenti della tiroide.
Autoanticorpi
anti-tireoglobulina (anti-Tg)
La tireoglobulina (Tg) è la principale co-
stituente della colloide follicolare.
E una glicoproteina iodata nel cui conte-
sto sono sintetizzati e immagazzinati la ti-
roxina (T4) e la triiodotironina (T3).
La Tg non è di per sé autoimmunogenica
in quanto in molte tireopatie in cui si osserva
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
l’aumento della Tg non necessariamente vi è
l’aumento degli autoanticorpi anti-Tg.
L’autoimmunogenicità è sempre legata ad
alterazioni della tolleranza immunologica.
Anticorpi anti-microsomiali
(anti-M)
Gli anticorpi anti-M sono correlati alla pre-
senza dell’antigene microsomiale tiroideo M
localizzato nel citoplasma delle cellule folli-
colari, specialmente a livello della porzione
apicale del citoplasma dei tireociti e sulla su-
perficie cellulare del versante che guarda il
follicolo tiroideo, ricco in microvilli (antige-
ne microsomiale-microvillare).
Le caratteristiche biochimiche di questo
antigene sono state chiarite solo di recente:
esso presenta delle subunità glicoproteiche
tra le quali la perossidasi tiroidea (TPO). La
TPO è un enzima fondamentale nella sintesi
degli ormoni tiroidei, in quanto catalizza l’os-
sidazione e la successiva organificazione
dello iodio nella Tg.
Gli autoanticorpi anti-M sono costante-
mente presenti nei pazienti con tiroidite di
Hashimoto o con mixedema idiopatico non
trattato e nel 70-80% di quelli con m. di Gra-
ves. Percentuali nettamente inferiori (< 15%)
sono osservate in altre tireopatie e nei sog-
getti normali.
La presenza di autoanticorpi anti-M può
rilevarsi specialmente con l’aumentare
dell’età, in particolare nel sesso femminile.
Essi sono un indice più significativo ri-
spetto agli autoanticorpi anti-Tg di autoim-
munità tiroidea.
Anticorpi anti-recettore del TSH
Si ritiene in maniera unanime che il recet-
tore del TSH sia l’antigene verso cui sono di-
retti gli anticorpi tireostimolanti, caratteristi-
ci del morbo di Basedow.
Storicamente questi anticorpi sono stati i-
dentificati in base all’osservazione che il sie-
ro o le IgG di alcuni pazienti basedowiani e-
rano in grado in vivo di stimolare la tiroide di
cavie e topi. Queste IgG furono chiamate
«stimolatore tiroideo ad azione prolungata»
(LATS), in quanto determinano una stimola-
zione ghiandolare più attiva e prolungata nel
tempo, rispetto a quella determinata dal
TSH.
Dobbiamo, inoltre, distinguere due fami-
glie di questi autoanticorpi:
– gli anticorpi tireostimolanti (TSAb, Thyroid
Stimulating Antibody)
– gli anticorpi inibenti il legame con il TSH
(TBIAb, TSH-Binding Inhibiting Antibody).
Il dosaggio degli TSAb e dei TBIAb risul-
ta positivo nella maggior parte dei pazienti
con morbo di Basedow non trattati.
Gli anticorpi TSAb sono di regola assenti
in altre tireopatie autoimmuni o non autoim-
muni e nei soggetti normali.
Gli anticorpi TBIAb, invece, sono presenti
in circa il 20% dei pazienti affetti da tiroidite
di Hashimoto in fase di eutiroidismo o anche
di ipotiroidismo.
Questo rilievo suggerisce che gli anticor-
pi anti-recettore del TSH siano eterogenei e
possibilmente non tutti dotati di attività tireo-
stimolante.
L’eterogeneità degli anticorpi antirecetto-
re del TSH è reso ancora più controversa dal-
la identificazione di «anticorpi stimolanti la
crescita tiroidea» (Thyroid Growth-promoting
Antibodies, TGAb).
I rapporti definiti fra TSAb, TBIAb e TGAb
non sono ancora definiti: sembrano attività
diverse dello stesso anticorpo.
Immunità cellulare nelle
tireopatie autoimmuni
Reazioni immunitarie cellulo-mediate di-
rette contro antigeni specifici della tiroide u-
mana sono state messe in evidenza nei pa-
zienti con tiroidite di Hashimoto e morbo di
Basedow.
Negli ultimi vent’anni molto studiati sono
stati i linfociti del sangue periferico e degli
infiltrati ghiandolari nelle patologie tiroidee
autoimmuni.
I risultati più significativi sono i seguenti:
– Non è stata documentata nessuna anoma-
lia del numero dei linfociti B e T circolanti.
– Nella tiroidite di Hashimoto e nel morbo
di Basedow non trattati si riscontra un net-
to aumento dei linfociti T circolanti, indice
45
MB
del grado di attività del processo autoim-
mune.
– Esiste in maniera certa un’autoimmuniz-
zazione specifica dei linfociti intraghian-
dolari nei soggetti con tireopatia di Hashi-
moto e Basedow.
– Molti di questi linfociti mostrano una iper-
produzione di gamma interferone.
Questi fenomeni potrebbero avere un ruo-
lo importante nel mantenimento e nell’am-
plificazione dei meccanismi effettori del pro-
cesso autoimmune.
Associazione con altre malattie
autoimmuni
Nelle tireopatie autoimmuni, spesso si no-
ta associazione di gastrite atrofica e anemia
perniciosa, tanto che è stata proposta, per
questa condizione, la denominazione di ma-
lattia tireogastrica.
Nel 25% di pazienti con tiroidite di Hashi-
moto o morbo di Basedow e in un terzo di
quelli con mixedema idiopatico sono pre-
senti anticorpi anti-cellule parietali gastriche
mentre anticorpi antireoglobulina e/o anti-M
sono presenti in circa il 30% di pazienti con
anemia perniciosa e/o gastrite atrofica.
Seppure, con minore frequenza, altre ma-
lattie autoimmuni organo specifiche si pos-
sono associare alle tireopatie, come il dia-
bete di tipo I, la miastenia grave, il morbo di
Addison idiopatico, spesso sotto forma di
sindromi polighiandolari autoimmuni.
Altri disordini autoimmuni probabilmente
associati alle tireopatie includono la porpora
trombocitopenica idiopatica, l’anemia emo-
litica acquisita, la vitiligine, la sindrome di
Sjögren.
Patogenesi della tiroidite di
Hashimoto e del mixedema
idiopatico
Queste due patologie presentano caratte-
ristiche paradigmatiche di malattie autoim-
muni organo-specifiche.
a) Gli anticorpi anti-tiroide danneggiano la
cellula tiroidea tramite un’attivazione del
complemento e deposizione di immuno-
complessi a livello della membrana basale.
 MB
b) Gli anticorpi anti-tiroide possono aderi-
re aspecificamente a cellule mononuclea-
te responsabili di fenomeni di citotossicità
cellulo-mediata dipendente da anticorpi
(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity,
ADDC).
Recenti studi indicano che gli anticorpi an-
ti-M sono sicuramente implicati in questo
meccanismo, così come per gli anticorpi an-
ti-Tg, che non possiedono di per sé attività
citotossica.
c) Le cellule tiroidee sono inoltre danneg-
giate da linfociti T citotossici specificamen-
te sensibilizzati.
LA MALATTIA DI BASEDOW
Il termine malattia di Basedow si identifi-
ca con una sindrome caratterizzata da:
– tireotossicosi
– gozzo iperplastico diffuso iperfunzionante
– (spesso) oftalmopatia
– (talora) dermopatia
La malattia di Basedow è relativamente fre-
quente e può manifestarsi in ogni età, con un
picco di incidenza nella terza e quarta de-
cade e con un rapporto femmine/maschi di
5 : 1.
Vi è una ben definita associazione di que-
sta tireopatia con altri disordini autoimmuni
tiroidei, principalmente con la tiroidite di Ha-
shimoto.
E stata frequentemente segnalata una pre-
disposizione familiare.
Patogenesi del morbo
di Basedow
La malattia di Basedow è un disordine ti-
roideo autoimmune, caratterizzato dalla pre-
senza di ipertiroidismo, gozzo diffuso e of-
talmopatia. Nel siero di tali pazienti sono pre-
senti autoanticorpi diretti verso molti antige-
ni tiroidei (tireoglobulina, tireoperossidasi e
il recettore del TSH).
L’aspetto fondamentale da considerare
nella probabile genesi della malattia è la pre-
senza del gozzo dovuto all’infiltrato infiam-
matorio linfomonocitario.
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
IPOTESI SULLA EZIOLOGIA E SULLA PATOGENESI DEL MORBO DI GRAVES
Predisposizione genetica Fattori scatenanti
Alterata funzione dei Linfociti T
Alterata funzione dei Linfociti B
Autoanticorpi stimolanti la tiroide
Ipertiroidismo
Fig. 4: Tracciato ipotetico dell’eziologia e della patogenesi dell’ipertiroidismo e del mor-
bo di Graves.
Il nostro scopo è stato proprio quello di
cercare di comprendere quale ruolo potes-
sero avere le cellule Tg ␦ nella fisiopatoge-
nesi di tale malattia.
Secondo i concetti di base dell’immuno-
logia ormai si è potuto stabilire che i linfoci-
ti T riconoscono l’antigene mediante un re-
cettore (TCR) composto da due catene poli-
peptidiche altamente polimorfe. Queste so-
no di tipo ␣ e ␤ nella maggioranza dei timo-
citi e linfociti periferici, e sono di tipo ␥ e ␦ in
una minoranza dei linfociti T. Le catene del
TCR sono costituite da regioni variabili (V),
di diversità (D), di giunzione (J) e costanti
(C), codificate a livello genomico da uno o
più segmenti genici per ciascuna regione.
Durante i processi di maturazione linfocita-
ria, questi segmenti genici subiscono dei
riarrangiamenti che determinano la giustap-
posizione di un gene V, un gene J e un gene
C con o senza il coinvolgimento di uno o più
geni D. Le regioni VDJ e in particolare i do-
mini ipervariabili da esse generati, molto ve-
rosimilmente codificano la parte del recet-
tore che prende contatto con l’antigene.
La problematica più importante in tutte le
patologie autoimmuni è senza ombra di dub-
bio quella riguardante il meccanismo pato-
genetico attraverso il quale un clone T auto-
reattivo possa andare incontro ad attivazio-
ne, interruzione della tolleranza verso il
46
Anticorpi anti-muscolo orbitale
Oftalmopatia
«self» e quindi determinare l’attacco au-
toimmune. A tale proposito la massiva infil-
trazione della tiroide, soprattutto da parte di
cellule T attivate, e l’associazione della ma-
lattia con i geni di classe II del sistema mag-
giore di istocompatibilità (MHC), hanno in-
dotto a pensare che le cellule T potrebbero
rivestire un ruolo cruciale nell’induzione del
processo infiammatorio. Come già accen-
nato in precedenza la maggioranza dei linfo-
citi T del circolo ematico esprimono un re-
cettore per l’antigene di tipo ␣␤ che ricono-
sce l’antigene processato nel contesto delle
molecole dell’MHC di classe I o di classe II,
mentre una piccola porzione (circa il 5-10%)
esprime un eterodimero alternativo compo-
sto da una catena ␥ e una ␦. Il repertorio dei
possibili segmenti genici per la regione va-
riabile (V), di diversità (D) e di giunzione (J)
nelle catene ␥ e ␦ è limitato se paragonato a
quello per le catene ␣ e ␤. Infatti per la ca-
tena ␦ ci sono soltanto otto geni codificanti
per le regioni V␦, tre D␦ e tre per J␦. Le cel-
lule che esprimono il Tcr-␣␤ hanno un feno-
tipo CD4+CD8- oppure CD4-CD8+; quasi
tutte le cellule che esprimono il Tcr-␥␦ sono
CD4-CD8- («doppi negativi») e solo occa-
sionalmente CD8+. Mentre i linfociti T␣␤ so-
no conosciuti per la loro funzione helper o
citotossica, i linfociti T␥␦ non sono stati del
tutto caratterizzati nelle loro funzioni.
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
Si è notato infatti che le cellule CD4-CD8-
sono in grado di effettuare killing aspecifica-
mente contro un vasto numero di target sen-
za una precedente sensibilizzazione. Tale kil-
ling non richiede il riconoscimento delle mo-
lecole dell’MHC sulla cellula bersaglio ed è
molto simile a quello delle cellule Natural Kil-
ler, con la sostanziale differenza che gli NK
non esprimono in superficie il recettore del-
le cellule T␥␦. Uno degli aspetti fondamentali
e più interessanti che ultimamente sono e-
mersi nella biologia dei linfociti T␥␦ è che,
mentre tali cellule nel circolo ematico sono
relativamente poco rappresentate, a livello
invece di particolari distretti costituiscono la
popolazione linfocitaria più ampia. I distret-
ti fino a ora esplorati, soprattutto nel topo, so-
no l’epidermide, gli organi genitali, la lingua,
il piccolo intestino, il polmone, il fegato, la
ghiandola mammaria e la placenta; in essi si
è potuto constatare che le popolazioni cellu-
lari ␥␦ costituiscono un vero e proprio «pool»
residente poiché per ogni organo esamina-
to esiste uno specifico riarrangiamento nel
T cell receptor tipico di quel distretto e non
di altri. Questa evidenza ci fa comprendere
che esiste un «homing» preferenziale per
certi distretti e non per altri. Arrivati a questo
punto sarebbe giusto chiedersi quale po-
trebbe essere il ruolo di tali linfociti nell’e-
conomia generale del sistema immune? Eb-
bene ciò che emerge dalle ultime evidenze
presenti in letteratura è che essi sarebbero
importanti come prima barriera nella resi-
stenza a una vasta schiera di agenti infettivi,
soprattutto Listeria monocitogenes, Salmo-
nella, Leishmania Donovani, Mycobacterium
Tuberculosis e Brucella.
Il punto più importante da chiarire però è
che cosa esattamente tali cellule protettive
riconoscano, un prodotto batterico o un pro-
dotto dell’ospite sintetizzato come il risulta-
to dell’infezione? Per cercare di fare luce su
tale questione bisogna dire che fin dalla sco-
perta dei linfociti T␥␦ (anno 1986) a oggi si
sono ritrovati una serie di antigeni ricono-
sciuti da essi, costituiti da proteine di super-
ficie come le molecole del sistema maggio-
re di istocompatibilità sia di classe I che II,
antigeni minori del sistema maggiore di i-
stocompatibilità, estratti del Mycobacterium
Tuberculosis, peptidi del virus dell’Herpes
Simplex e anche cellule tumorali come le
Daudi (conosciute per essere resistenti all’at-
tività citotossica degli NK), le MOLT-4 e il
Linfoma di Burkitt’s.
Un aspetto che colpisce è che queste cel-
lule, sia nell’uomo che nel topo, sono capaci
di cross-reagire con differenti alleli del com-
plesso dell’MHC, facendo giustamente so-
spettare una mancanza di restrizione nel ri-
conoscimento tra ligando (complesso MHC
+ peptide) e il T cell receptor.
L’idea di investigare sul ruolo delle cellu-
le T␥␦ nelle risposte immuni patologiche si è
subito fatta avanti e ha riportato in questi ul-
timi tempi molti buoni risultati. Infatti le mi-
gliori risposte si sono ottenute proprio nello
studio di patologie a carattere autoimmune
come l’Artrite Reumatoide, l’Artrite Reuma-
toide Giovanile, la Sclerosi Multipla, la Ma-
lattia Celiaca, la Polimiosite, la Nefrite Lupi-
ca, il Lupus Eritematoso Discoide, la Der-
matite Atopica e la Sarcoidosi.
In queste patologie, si è potuto constatare
in buona parte che queste popolazioni cel-
lulari potrebbero essere coinvolte come pri-
mum movens dello scatenamento della ri-
sposta autoimmune in un particolare distret-
to, proprio perché il linfocita T␥␦ è l’unico
che a differenza degli altri linfociti, presenta
particolari peculiarità: l’homing per certi or-
gani, la mancanza di restrizione del ricono-
scimento dell’antigene ma soprattutto uno
scarso repertorio nella variabilità del TCR
che gli conferisce caratteristiche di intrinse-
ca cross-reattività. Proprio queste caratteri-
stiche, considerate nel loro insieme, potreb-
be essere alla base dell’innesco di una ri-
sposta contro il self in seguito alla esposizio-
ne a un particolare antigene.
Abbiamo già riferito della presenza nel
siero di soggetti affetti da morbo di Basedow
degli TSAb. Ora un dato è certo: la gravità
della malattia è correlata a essi e alla loro at-
tività biologica.
Il ruolo patogenetico degli TSAb è con-
fermato dal quadro di tireotossicosi neona-
47
tale transitoria in bambini nati da madri ba-
sedowiane.
La recente dimostrazione che gli TSAb, ol-
tre a stimolare la funzione tiroidea, hanno
probabilmente un ruolo nel promuovere la
replicazione cellulare, suggerisce che anche
la presenza del gozzo può essere dovuta a
fenomeni autoimmunitari umorali.
Meccanismi autoimmunitari sono, peral-
tro, coinvolti nella oftalmopatia basedowia-
na:
– la deposizione di immunocomplessi Tg/an-
ticorpi anti-Tg a livello dei muscoli retro-
orbitari.
– l’azione di anticorpi e fenomeni di immu-
nità cellulo-mediata diretti contro antigeni
di membrana dei muscoli oculari estrin-
seci e del tessuto retrorbitario.
POSSIBILITÀ TERAPEUTICHE
DELLE TIREOPATIE
AUTOIMMUNI IN
MEDICINA BIOLOGICA
La Medicina Biologica e quindi l’Omotos-
sicologia permette, nella maggioranza di ca-
si di patologie autoimmuni, un approccio te-
rapeutico fondamentalmente di tipo etiopa-
togenetico e non di tipo sintomatico.
La terapia medica classica nelle malattie
autoimmuni identifica il suo protocollo fon-
damentale nei seguenti farmaci:
– antinfiammatori (FANS e non)
– corticosteroidi
– immunosoppressori.
Con questa impostazione terapeutica, l’ef-
fetto è mirato, sia per gli aspetti umorali che
cellulari dell’autoimmunità. I risultati dal pun-
to di vista laboratoristico sono spesso buoni
nella fase di somministrazione farmacologi-
ca vera e propria, sul piano clinico propria-
mente detto, poco stabili nel tempo. Si tratta
di terapie che presentano una notoria e in-
trinseca tossicità e non sempre tollerate dal
paziente.
La Medicina Biologica induce, invece, a
valutare il soggetto secondo:
– la Fisiopatologia classica;
 MB
– la Fisiopatologia psico-neuro-endocrino-
immunologica (PNEI);
– la Genetica Costituzionalistica.
È opportuno, peraltro, fare alcune consi-
derazioni. Il soggetto che ammala di una pa-
tologia autoimmune, presenta dei dati psi-
cologico-comportamentali di tipo peculiare?
La personale mia esperienza porterebbe
a una risposta, entro certi limiti, affermativa
nel senso che, nel soggetto affetto da una pa-
tologia autoimmune, sembra coincidere
spesso una condizione psichica di «aggres-
sività repressa» nel tempo, di ipersensibilità
neuro-vegetativa tale da assumere le carat-
teristiche di «stress cronico».
Stress cronico, in Fisiopatologia neuroen-
docrina, significa «sregolazione» della pro-
duzione dei neuropeptidi, sofferenza neuro-
nale, che in soggetti predisposti genetica-
mente, si può esprimere in un alterato rap-
porto fisiologico tra i neuropeptidi stessi e le
cellule immunologiche. La problematica di-
venta più intricata e difficile quando è la stes-
sa ghiandola endocrina a subire un proces-
so patologico di tipo autoimmune.
Pertanto, secondo la mia personale espe-
rienza, l’impostazione terapeutica che dà i
risultati più significativi è quella PNEI.
ASPETTI GENERALI
TERAPEUTICI NELLE
TIROIDITI AUTOIMMUNI
La terapia omotossicologica delle tireo-
patie autoimmuni è fondamentale per ripor-
tare la «sregolata» attività immunologica ti-
roidea in omeostasi biologica.
Nell’impostazione della terapia delle ti-
reopatie autoimmuni, è necessario, come
peraltro, secondo la prassi personale, in tut-
te le patologie degenerative croniche, un
protocollo, che deve valutare da un lato, la fi-
siopatologia neuro-immuno-endocrina del
soggetto e dall’altro, gli aspetti fondamenta-
li del corrispondente genotipo costituziona-
le. In ogni caso, l’immediato intervento del
medico deve mirare a riequilibrare la rego-
lazione ormonale tiroidea sia se si esprime
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
in senso iper che ipotiroideo. Pertanto, mol-
to importante, è valutare caso per caso, le
probabili cause della tireopatia in atto e rap-
portarle alle condizioni del «vissuto psichi-
co del soggetto». Un esempio potrà rendere
il tutto più chiaro. È molto diverso impostare
la terapia di una tiroidite autoimmune che si
manifesta dopo una condizione di stress, ri-
spetto a un tireopatia conseguente a un’epi-
sodio influenzale oparotitico.
Nel primo caso, saranno inseriti in terapia
farmaci biologici atti a ripristinare le condi-
zioni neuroendocrine di «eustress», accanto
ai preparati ormonali biologici.
Nel secondo caso, sarà maggiormente pri-
vilegiata la terapia ormonale propriamente
detta, coadiuvata da una terapia biologica
più peculiarmente immunologica. C’è da os-
servare, comunque, che spesso, non è pos-
sibile identificare confini decisi tra una for-
ma nosologica e l’altra; è sempre opportu-
no una visione olistica del paziente, suppor-
tata innanzitutto, come già accennato, al rie-
quilibrio dei valori ormonali.
A questo scopo, in condizioni di un’e-
spressività clinica e laboratoristica molto
marcata in senso ipertirodeo o ipotiroideo,
si associa, almeno inizialmente, terapia con
farmaci quali il metimazolo nel 1° caso, e ti-
roxina in condizioni di grave mixedema.
L’associazione farmacologica tra farmaci
allopatici e biologici è necessaria, possibi-
le, non comporta intolleranze e permette di
utilizzare dosaggi di metimazolo e tiroxina in
quantità molto più basse rispetto alla ormo-
noterapia classica.
Terapia biologica delle
condizioni di stress
I farmaci neuro-endocrini più indicati so-
no:
– Corpus pinealis suis Injeel: l’epifisi è la
ghiandola endocrina che produce la me-
latonina, ormone che ha la funzione di
«sincronizzare» i ritmi biologici dell’orga-
nismo.
– Serotonin Injeel fiale o Serotonina D6 Gu-
na gocce
48
– Sto 25 Tryptophan Stauphen fiale o Tripto-
fano D6 Guna gocce
– Cerebrum suis Injeel
– ACTH Injeel o ACTH D6 Guna gocce
– Prolattina D6 Guna gocce
– Glandulae suprarenales suis Injeel.
Farmaci omotossicologici, a
prevalente azione sul SNC,
non ormonali
– Acidum phosphoricum Homaccord fiale
– Acidum phosphoricum Injeel
– Ignatia Homaccord fiale e gocce
– Ignatia Injeel
– Cimicifuga Homaccord fiale e gocce
– Cimicifuga Injeel
– Ypsiloheel
– Stramonium Injeel
– Staphysagria Injeel.
Ormonoterapia biologica nelle
tireopatie autoimmuni a espressività
clinico-laboratoristica ipertiroidea
– Glandula thyroidea suis Injeel: organotera-
pico modulante la funzione immuno-en-
docrina tiroidea.
Nelle patologie autoimmuni iperfunzio-
nanti, come il Morbo di Basedow, è, il più
spesso, necessario associare il Metimazolo
onde riportare i valori di T4, T3, FT4, FT3 a li-
velli fisiologici. Come già è stato detto pre-
cedentemente, l’associazione con la terapia
biologica permette una riduzione del do-
saggio del Metimazolo almeno del 50%.
Ormonoterapia biologica nelle
tireopatie autoimmuni a espressività
clinico-laboratoristica ipotiroidea
– Glandula thyroidea suis Injeel
– Tiroxina D6 gocce Guna
– Triodotironina D6 gocce Guna
A differenza che nell’ipertiroidismo, nelle
forme ipotiroidee la terapia biologica del rie-
quilibrio ormonale è più agevole sia perché
è sostitutiva, sia perché attiva l’attività recet-
toriale della membrana cellulare delle cel-
LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTAQUATTRO
lule follicolari tiroidee. Tra i farmaci organo-
terapici biologici, non bisogna dimenticare
Deg. Tiroide Stauphen, spesso buon coadiu-
vante nella terapia delle tiroiditi.
Farmaci a prevalente
attività immunologica
Accanto alla Farmacologia Endocrina Suis
è necessario accostare i farmaci ad attività
immunologica propriamente detta cioè gli
Organoterapici Suis di derivazione linfo-
ghiandolare. Ricordiamo, infatti:
– Glandula linfatica suis
– Tonsilla suis
– Splen suis
– Medulla ossis suis
– Medulla spinalis suis
– Colon suis
– Sistema degli interferoni
e delle interleuchine
– Sistema farmacologico
dei catalizzatori cellulari
Nosodoterapia
Si tratta di una terapia il più spesso inso-
stituibile ai fini della modulazione immuno-
logica. Circa la scelta del nosode, noi ci ser-
viamo della metodica EAV, che ci sembra il
più immediato e valido supporto tecnologi-
co del medico biologico. Alla Nosodotera-
pia Generale, bisogna sottolineare l’utilità di
inserire la cosiddetta Nosodoterapia Genoti-
pica Costituzionale, ossia il Nosode corri-
spondente alla Costituzione carbonica, fosfo-
rica, fluorica. A quest’uopo ricordiamo:
Costituzione
carbonica → Psorinum
Costituzione
fosforica → Tuberculinum
Costituzione
fluorica → Luesinum
Oligoelementi
– Iodio: elemento fondamentale pdel me-
MB
tabolismo ormonale tiroideo, utile sia nelle
patologie iper che ipo.
– Manganese: nelle forme ipertiroidee.
– Cuprum: per modulare l’attività infiam-
matoria tiroidea.
– Zincum-Cuprum: regolatore endocrino.
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