Biochimica del fegato

esclusivamente:
• chetogenesi
• sintesi proteine plasmatiche
prevalentemente:
• sintesi lipoproteine plasmatiche
• gluconeogenesi
• sintesi proteine della coagulazione
• ureagenesi
• degradazione della bilirubina
• uricogenesi
• sintesi ed escrezione sali biliari
• metabolismo etanolo
• detossificazione
primo organo che interagisce con sangue venoso intestinale
filtro biologico: ricezione del sangue portale (nutrienti) e diffusione agli
altri organi (con o senza metabolizzazione)
stretta connessione anatomica con pancreas eccetto lipidi
chilomicroni (s. linfatico)

rete di capillari
 lobuli e triadi portali
vena centrale

cordoni

flusso bile
 macrofagi specializzati,
rimuovono germi,
immunocomplessi e sostanze
tossiche (controllo processi
infiammatori e lesioni)

dette anche cellule di Ito,

principale sito di stoccaggio e
trasporto vit A, solitamente
quiescenti, nelle malattie
epatiche sono soggette a
modiche morfologiche
promuovendo la fibrosi
parenchimatiche

o spazio perisinusoidale:
separa l’endotelio dagli
epatociti

60-70% della popolazione cellulare epatica, svolgono la

maggior parte delle funzioni metaboliche dell’organo,
endocitosi indotta da recettore (insulina, Fe-trasferrina…) prive di membrana basale,
polarizzate: membrana con domini apicale (canalicolo hanno fenestrazioni e
biliare), laterale (epatociti) e basale (sinusoidi) presentano attività
in aggiunta: pit cell (NK)
endocitotica collaborano con le Kupffer
per la difesa dell’organo
epatociti
unità strutturale e funzionale del fegato

RE e Golgi molto sviluppato per via

della loro intensa attività secretoria

70-80% delle proteine sintetizzate sono

escrete: gli epatociti sintetizzano la
maggior parte delle proteine
plasmatiche (quasi tutte glicosilate nel
Golgi)

danno epatico: difetti coagulazione

zonazione metabolica

maggiore efficienza
 glicogeno epatico:
10g/100g tessuto (fed state)
0,5/100g tessuto (starvation)

Symptoms in addition to excess glycogen

storage:
 When a genetic defect affects mainly an
isoform of an enzyme expressed in liver, a
common symptom is hypoglycemia, relating
to impaired mobilization of glucose for
release to the blood during fasting.
 When the defect is in muscle tissue,
weakness & difficulty with exercise result
from inability to increase glucose entry into
Glycolysis during exercise.
 Additional symptoms depend on the
particular enzyme that is deficient.

Glycogen Storage Disease
Type I, liver deficiency of
Glucose-6-phosphatase (von
Gierke's disease)
Type IV, deficiency of
branching enzyme in various
organs, including liver
(Andersen's disease)
Type V, muscle deficiency of
Glycogen Phosphorylase
(McArdle's disease)
Type VII, muscle deficiency of
Phosphofructokinase.
Tipo II – carenza di a-1,4 glucosidasica (cardiomegalia, ipotonia)
Symptoms, in addition to
glycogen accumulation
Ia – G6Pase
hypoglycemia (low blood Ib – G6P translocase RE
glucose) when fasting, liver Ic – Pi e PP carrier
enlargement. Id – Glut carrier
liver dysfunction and early
death.
anche per Tipo III (malattia di Cori),
ma sintomatologie più lievi
muscle cramps with exercise.
Tipo VI (malattia di Hers) - carenza di GP
epatica
inability to exercise.
 ATP ADP
AMINOACIDS

PYRUVATE PEP 2PG

-
HCO3
GDP
IV II III

OAA GTP
PYRUVATE Pi
PEP
Pi I MAL NADH+ H+
+ OAA
3PG
HCO-3 MAL NAD+
NAD+ ATP
ADP ATP ATP
NADH NAD+
+ H+
NADH
+ H+ acetylCoA ADP ADP

DPG
NADH
NADH NADH
+ H+
+ H+ + H+

NAD+ NAD+ NAD+

NAD+
G3P
LACTATE (DHAP)
Pi Pi

GLUCOSE G6P F6P FDP

ATP ADP ATP ADP

 CYTOSOL MIM MATRIX

+ +
H H
L-LAC/H+

NAD+ L-LAC L-LAC NAD+

L-LDH L-LACTATE/PYRUVATE L-LDH
SHUTTLE NADH+H+
NADH+H+
PYR PYR ALA
L-LAC/PYR

L-LAC L-LAC AC-CoA

L-LAC
L-LAC/OAA

OAA OAA

GLUCOSE
metabolismo del fruttosio:
• prevalentemente epatico (70% del fruttosio della dieta)
• GLUT-5 (enterociti) GLUT-2 (epatociti)
• sfugge al controllo della PFK-I
• un eccessivo consumo favorisce la sintesi di G3P, piruvato e quindi FA e TG

trioso chinasi

fruttochinasi

inibizione glicogeno
fosforilasi e
gluconeogenesi
aldolasi B
(deficit: intolleranza ereditaria
al fruttosio, HFI)
 controllo trascrizionale lipogenesi

insulina

fattori di trascrizione:

ChREB (Carbohydrate-Responsive Element-

Binding Protein):
inattiva
FAS, ME
PK

SREBP-1 (Sterol Regulatory Element Binding

Protein): proteina integrale RE che dopo
proteolisi migra nel nucleo per attivare
trascrizione geni per sintesi FA (ACC, FAS), TG
e CHO

Mlx, Max-like protein

Fatty Acid Synthase is transcriptionally regulated.
In liver:
 Insulin, a hormone produced when blood glucose is
high, stimulates Fatty Acid Synthase expression.
Thus excess glucose is stored as fat.
Transcription factors that that mediate the
stimulatory effect of insulin include USFs (upstream
stimulatory factors) and SREBP-1.
SREBPs (sterol response element binding proteins)
were first identified for their regulation of cholesterol
synthesis.
 Polyunsaturated fatty acids diminish transcription of
the Fatty Acid Synthase gene in liver cells, by
suppressing production of SREBPs.
In fat cells:
Expression of SREBP-1 and of Fatty Acid
Synthase is inhibited by leptin, a hormone that
has a role in regulating food intake and fat
metabolism.
Leptin is produced by fat cells in response to
excess fat storage.
Leptin regulates body weight by decreasing
food intake, increasing energy expenditure, and
inhibiting fatty acid synthesis.
metabolismo etanolo
 processi di detossificazione

sede quasi esclusiva di detossificazione di xenobiotici (solitamente lipofili…problemi di accumulo)

trasformazione in composti idrofili fase I: idrossilazione, riduzione o ossidazione (ad opera

di ossidasi a funzione mista microsomiali) CYP450

REL

NAD
P+

fase II: i prodotti di fase I sono più reattivi e vano eliminati mediante coniugazione, ad opera di trasferasi
specifiche (nel REL), con ac. glucuronico, solfati, AA (Gly, Gln, Ornitina), taurina che a pH fisiologico
sono ionizzati e quindi solubili e facilmente eliminabili (bile-urina)
 metabolismo EME
Biosintesi
85% eritroblasti
15% epatociti in liver ALAS1, rate limiting

mitochondria

cytosol

inibita da piombo (avvelenamento)

decarbossilazione dei gruppi acetilici
regola negativamente la trascrizione di
ALAS1, ma non di ALAS2 (eritroblasti)
 200 miliardi di eritrociti/die
6 g emoglobina/die

catene globiniche
degradate in AA

riutilizzato
RE

via MRP2,
multidrug resisten
Since 1 g of hemoglobin protein2
yields about 35 mg of
bilirubin, human adults
form 250 to 350 mg of
bilirubin per day.
acidi e sali biliari
omeostasi colesterolo trasporto lipidi (lipoproteine plasmatiche)