Sommario

Flogosi dell’apparato genitale femminile ................................................................................................................................................2

Endometriosi ...........................................................................................................................................................................................6
Uro ginecologia ........................................................................................................................................................................................8
Lesioni benigne dell’endometrio ...........................................................................................................................................................11
Carcinoma dell’endometrio ...................................................................................................................................................................14
Displasie e carcinoma della cervice uterina ...........................................................................................................................................16
Tumori dell’ovaio ...................................................................................................................................................................................18
Tumori della vulva .................................................................................................................................................................................21
Ciclo mestruale ......................................................................................................................................................................................24
Modificazioni cicliche indotte dagli steroidi ovarici nell’apparato genitale ...........................................................................................24
Ormoni coinvolti nel controllo della funzione riproduttiva ...................................................................................................................26
Amenorree ............................................................................................................................................................................................31
Sindrome pre-mestruale e dismenorrea ...............................................................................................................................................34
Dismenorrea ..........................................................................................................................................................................................35
Irsutismo ................................................................................................................................................................................................36
Anovularietà ..........................................................................................................................................................................................38
Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) ..................................................................................................................................................38
Sterilità ..................................................................................................................................................................................................40
Sterilità femminile .................................................................................................................................................................................40
Sterilità maschile ...................................................................................................................................................................................43
Climaterio e menopausa ........................................................................................................................................................................45
Controllo della fertilità ..........................................................................................................................................................................47
Adattamenti materni in gravidanza .......................................................................................................................................................51
Fisiologia del parto ................................................................................................................................................................................53
Sorveglianza del feto durante la gravidanza ed il travaglio ...................................................................................................................57
Operazioni ostetriche ............................................................................................................................................................................62
Aborto e patologia del trofoblasto ........................................................................................................................................................66
Anestesia ed analgesia ostetrica ...........................................................................................................................................................69
Il puerperio ............................................................................................................................................................................................71
Allattamento..........................................................................................................................................................................................73
Ritardo di crescita intrauterina ..............................................................................................................................................................74
Parto prematuro ....................................................................................................................................................................................75
Rottura prematura delle membrane .....................................................................................................................................................78
Placenta previa ......................................................................................................................................................................................78
Distacco intempestivo di placenta normalmente inserita (abruptio placentae) ...................................................................................80
Gravidanze ectopiche o extra-uterine ...................................................................................................................................................81
Gravidanze gemellari .............................................................................................................................................................................82
Ipertensione in gravidanza, pre-eclampsia, eclampsia ..........................................................................................................................84
Diabete e gravidanza .............................................................................................................................................................................88
Infezioni materno-fetali .........................................................................................................................................................................90
Incompatibilità materno fetale ..............................................................................................................................................................94
Farmaci e gravidanza .............................................................................................................................................................................96

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Flogosi dell’apparato genitale femminile
L’apparato genitale femminile è normalmente dotato di specifici meccanismi di natura anatomica e biologica, posti a difesa contro
l’insorgenza di processi flogistici:
- Barriere anatomiche: rima vulvare, imene, muco cervicale, istmo uterino, epitelio pluristratificato;
- Barriere biologiche: pH acido del fluido vaginale, presenza di una flora microbica saprofitica costituita dal bacillo di
Doderlain, dai Lactobacilli, dai difteroidi saprofiti, che ostacola competendo biologicamente, l’attecchimento di germi
patogeni nelle prime vie genitali.
Nelle flogosi infettive il contagio può avvenire attraverso:
- rapporti sessuali (MST): infezioni da HSV, da HPV, da candida, da Neisseria Gonorrhoae, da Treponema Pallidum, da
Streptococco beta emolitico, l’HIV e l’HBV (questi ultimi due non responsabili di processi flogistici a livello genitale.
- Interventi chirurgici della basse vie genitali
- Contatto con elementi ed oggetti ambientali contaminati
- Diffusione per contiguità da altri organi pelvici, soprattutto in condizione di deficit immunitari, di ipoestrogenismo, di
presenza di dispositivi intrauterini.
Una caratteristica delle infezioni dell’apparato genitale femminile è la loro natura spesso polimicrobica e la tendenza ad interessare
più regioni dell’apparato genitale.
Flogosi della vulva, dell’uretra e delle ghiandole del Bartolini
La vulvite è una flogosi vulvare che può essere dovuta ad infezione microbica da streptococchi, stafilococchi, Trichomonas vaginalis,
oppure può essere traumatica. La forma più comune è la vulvite eritematosa con arrossamento, tumefazione, prurito e bruciore
vulvari, mentre una forma meno frequente è la vulvite follicolare con presenza di papule che possono eventualmente suppurare,
preferenzialmente nelle grandi labbra e nelle zone coperte da peli. La terapia si basa in entrambi i casi su di un’accurata detersione
dell’area infiammata e somministrazione di creme antibiotiche o cortisonici.
Alle vulviti si associano frequentemente le uretriti che possono essere acute, da infezione streptococcica, stafilococcica, da E.Coli,
caratterizzata da dolore, bruciore alla minzione e prurito: in questo caso la terapia si basa sull’impiego di sulfamidici, disinfettanti
delle vie urinarie ed antibiotici. Un’uretrite acuta non guarita può esitare in una forma cronica, che richiede sempre terapia
antibiotica basata su antibiogramma.
Infine non bisogna dimenticare la bartolinite, causata da infezione delle ghiandole del bartolini, che possono infettarsi con esito in
ascesso: la ghiandola in questo caso si presenterà tumefatta, arrossata e dolente, accompagnata da febbre talora. La terapia della
forma ascessualizzata si basa sullo svuotamento chirurgico e sulla somministrazione di antibiotici, eventualmente anche all’interno
dell’ascesso.
Il prurito vulvare può essere presente in molti casi di flogosi vulvare, costituendo il sintomo di diverse alterazioni dovute a malattie
infettive, così a scarsa igiene intima, ad irritazione meccanica o chimica, a malattie allergiche, alla carenza di estrogeni post-
menopausale. Il prurito può costituire anche il primo sintomo di un carcinoma vulvare. Si manifesta con maggiore intensità nelle
ore notturne e comporta grattamento, con lesioni da grattamento frequentemente associate. In caso di semplice irritazione si
possono usare creme cortisoniche, mentre nelle forme distrofiche sono utilizzati estrogeni somministrati localmente o per via
generale.
Vaginiti
Le vaginiti sono delle flogosi che interessano la mucosa o le altre tonache della vagina; in realtà quasi sempre l’infiammazione
interessa anche la vulva configurando una vulvo-vaginite. La vagina è un organo muscolo-membranoso, rivestito da epitelio
pluristratificato e contenente nella donna adulta un fluido biancastro formato da una componente liquida, che è un trasudato
proveniente dai capillari della parete mucosa e una componente solida corpuscolata costituita dalle cellule dell’epitelio squamoso,
dell’epitelio cilindrico e dai lattobacilli. Dalla desquamazione delle cellule dell’epitelio squamoso si libera glicogeno, che si può
trasformare in glucosio e costituisce un ottimo terreno di coltura per il bacillo di Doderlein; questo lattobacillo di cui si è già parlato
degrada il glucosio in acido lattico, rendendo il pH vaginale acido (3,5-4,5) e proteggendo così la vagina dalle infezioni. Esiste una
stretta associazione tra aumento del pH vaginale, riduzione dei bacilli di Doderlein e crescita di altri micro-organismi patogeni, che
consente una classificazione dei gradi di purezza dell’ambiente vaginale in 4 gradi a pH crescente (da pH: 4,5 a pH alcalino). Le
vaginiti sono dunque dovute ad un’alterazione dell’equilibrio tra fattori difensivi ed aggressivi la vagina medesima; per questo sono
frequenti nell’infanzia, subito dopo la mestruazione, nel puerperio, nella post-menopausa, e sono favoriti da malattie croniche,
stress, malattie metaboliche, disfunzioni endocrine. Il sintomo principale delle vaginiti è la leucorrea, cioè l’aumento del fluido
vaginale, ma anche il prurito ed il bruciore e l’arrossamento delle zone circostanti sono spesso presenti e spesso segno di
estensione del processo alla vulva.
Vaginite da candida
La candidosi vaginale è una malattia tipica dell’età riproduttiva, mentre è rara nella menopausa, dove il glicogeno diminuisce; il 90%
dei casi è dovuto a Candida Albicans. La trasmissione della malattia avviene per contatto sessuale, ma non sempre la trasmissione è
seguita da una sintomatologia specifica. La Candida presenta infatti un elevato grado di competizione con gli altri microorganismo
dell’ambiente vaginale: rimane permanentemente in agguato per scatenarsi non appena gli altri microorganismi o le difese
organiche si indeboliscano. Dunque l’infezione non dipende tanto dalla presenza del patogeno, ma anche dal grado di suscettibilità
dell’ospite; per questo deficit congeniti o acquisiti dell’immunità cellulomediata, alterazioni del metabolismo come il diabete, la
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presenza di altre infezioni, la fase premestruale e la gravidanza, la presenza di IUD, facilitano la proliferazione della Candida; anche
l’uso indiscriminato di antibiotici ad ampio spettro, distruggendo la flora batterica competitiva, permette il virulentarsi della
Candida che dallo stato di saprofita passa a quello di parassita. La sintomatologia vede:
- Perdite vaginali non odorose, scarse, ma molto dense, simili al latte cagliato
- Intenso prurito vulvare e vaginale
- Mucosa arrossata con placche bianche caseose che si distaccano con facilità dalle pareti vaginali
La diagnosi viene confermata dall’identificazione dell’agente patogeno all’esame microscopico, si striscio vaginale. La candidosi si
tratta con l’applicazione locale, tramite creme, ovuli, lavande, di farmaci antifungini come i derivati imidazolici; anche il partner
deve sottoporsi a trattamento locale della candidosi. Il trattamento topico può però non riuscire ad eliminare completamente
l’infezione, che dopo un periodo di miglioramento tenderà a recidivare; in questi casi occorre trattamento per via orale con
ketoconazolo per os.
Vaginiti da Trichomonas
Trichomonas vaginalis è un protozoo flagellato, che infetta il 25-30% delle donne in età feconda almeno una volta e che è
trasmesso per via sessuale, in quanto l’uomo è spesso portatore sano; nel 20-50% delle donne con tricomoniasi si ha infezione
gonococcica concomitante. Nella forma classica l’infezione è localizzata a livello vaginale e vulvare, ma si può estendere all’uretra,
al collo dell’utero e talora dare luogo ad una PID. La sintomatologia può essere:
- Assente: decorso asintomatico in una minoranza delle donne
- Acuta: profuse perdite vaginali, maleodoranti, di carattere schiumoso e di colorito grigio-giallo; questo secreto ha pH
superiore a 4,5 e alto contenuto di leucociti. Associata alla perdita si ha generalmente bruciore, prurito, dispareunia
(dolore durante i rapporti sessuali) e talvolta sintomi da infezione urinaria (stranguria, pollachiuria). All’esame obiettivo la
vagina è molto arrossata con aspetto a fragola e piccole petecchie emorragiche sulla sua superficie.
- Cronica: leucorrea sempre abbondante, pur in presenza di una mucosa vaginale di aspetto normale. Sovente nel corso
dell’infezione cronica si possono avere riacutizzazioni periodiche a partire dalla presenza del protozoo nel collo dell’utero
e nell’uretra.
La diagnosi è confermata dalla ricerca di Trichomonas nello striscio vaginale. La terapia deve essere effettuata anche nei confronti
del partner e si basa sull’associazione di farmaci topici e per via generale; uno dei più utilizzati è il metronidazolo.
Vaginite da germi aspecifici
L’eziologia riconosce una grande varietà di germi banali come batteri anaerobi (Bacteroides), cocchi gram positivi e soprattutto da
Gardenella Vaginalis; in quest’ultimo caso le vaginiti sono caratterizzate da perdite grigio biancastre di odore fetido, omogenee,
lattescenti, non viscose, con pH >4,5 e molto spesso non accompagnate né da prurito, né da bruciore. Negli altri casi la
sintomatologia è varia a seconda del microrganismo. La terapia si basa sulla somministrazione dell’antibiotico più opportuno in
base all’antibiogramma (per la Gardenella è il metronidazolo).
Vaginite traumatica
I traumi fisici come l’uso continuo di tamponi o di indumenti troppo stretti e alcuni agenti chimici come farmaci, detergenti,
deodoranti, lavande ripetute, possono favorire lo sviluppo di germi alterando il pH vaginale.
Cerviciti
Si tratta dell’infiammazione della portio (esocervice) e della mucosa del canale cervicale (endocervice). Può non essere associata a
processi infettivi nel caso di traumatismi nel corso del parto, aborti, piccoli interventi chirurgici. Nella maggior parte dei casi però si
ha cervicite in processi infiammatori da agenti patogeni: in questo caso non si ha quasi mai infezione del solo collo dell’utero, ma
quasi sempre sono coinvolti anche i tessuti circostanti. La fase acuta in particolare si associa sempre a vaginite ed è caratterizzata
da dolenzia pelvica, senso di tensione, talvolta febbre e sintomi della vaginite. Generalmente queste infezioni se non trattate
tendono a cronicizzare: la fase cronica si può localizzare anche solo a livello cervicale con andamento subdolo, caratterizzato dalla
presenza di sporadiche fuoriuscite di secrezioni purulente, con esocervice anche di aspetto normale all’esame obiettivo. La
cronicizzazione di queste infezioni può comportare alterazione a carico del muco cervicale e conseguente sterilità.
Gli agenti eziologici più frequentemente responsabili di cervicite possono essere:
- Streptococco: più facilmente dopo un parto, un raschiamento endo-uterino, una dilatazione del canale cervicale
- Trichomonas e candida: quadro clinico sovrapponibile a quello della vaginite
- HSV: piccole ulcere superficiali a margini rilevati e fondo necrotico. Trasmissione per via sessuale
- HPV: verruca piana o verruca endofitica, mentre a livello vulvo-vaginale si ha più frequentemente la comparsa di
condiloma acuminato. È ormai stabilita la capacità di alcune infezioni virali, come quelle da HPV tipo 16 o 18 di elevare il
rischio di comparsa di carcinoma cervicale.
- Chlamydia trachomatis: ha acquisito di recente importanza come causa di sterilità; si ritiene inoltre che queste infezioni
possano avere un ruolo importante nel produrre aborto abituale e nell’elevare mortalità e morbilità perinatale. La
chlamydia secondo alcuni costituisce la forma più frequente di malattia sessualmente trasmessa e può indurre la
comparsa di infezioni a livello dell’occhio, dell’apparato genitale maschile e di quello femminile, dove la sua localizzazione
più frequente è effettivamente il collo dell’utero. Nel corso di tale infezione la cervice può mostrarsi normale o
modicamente arrossata, con saltuarie secrezioni muco-purulente dal canale cervicale: essendo la Chlamydia un germe
intracellulare esso può persistere inoltre diversi anni in forma asintomatica.
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 - Gonococco: infetta soprattutto il canale endocervicale ma può estendersi all’endometrio, alle salpingi, alla vagina.
L’evoluzione è subdola.
La diagnosi differenziale si fa sull’esame della cervice, sull’esecuzione di indagini strumentali accessorie come la colposcopia e
sull’isolamento del patogeno nel secreto, con esame a fresco ed allestimento di colture. L’iter diagnostico richiede anche
esecuzione di un Pap-test per escludere lesioni neoplastiche del collo della cervice e un ecografia per valutare eventuale
coinvolgimento annessiale. Se esiste il sospetto di infezione da Chlamydia vanno ricercati gli anticorpi specifici. La terapia si basa
sull’uso di antibiotici e di farmaci specifici.
Endometrite
L’endometrite è l’infiammazione dell’endometrio ed è generalmente di origine infettiva. Il contagio può avvenire per:
- Infezioni genitali ascendenti dalla vagina o dal canale cervicale, che distruggono l’azione batteriostatica della cervice e
penetrano nella mucosa endometriale intatta
- Infezioni discendenti dagli annessi e dalla cavità peritoneale
- Infezioni linfo-ematogene (più raramente)
Il periodo post-partum o post-aborto sono caratterizzati inoltre da diminuita risposta batteriostatica dell’endometrio per carenza
estrogenica, che, associata alla ritenzione di residui ovulari e all’ampia pervietà del collo, facilitano le infezioni endometriali. Altre
condizioni favorenti la comparsa di endometrite sono le manovre chirurgiche, le biopsie endometriali, l’inserzione di IUD, le
lacerazioni cervicali, la presenza di polipi; nel periodo prepuberale e nel post-menopausa l’endometrio non ha il periodico
sfaldamento, che riveste anche un potere depurante, con maggiore facilità alle infezioni.
In base alla virulenza dei germi ed alle condizioni locali, quanto generali, l’endometrite può essere:
- Acuta: la mucosa è congesta, edematosa, con abbondante infiltrato leucocitario,a volte microascessi. La sintomatologia è
dominata dal dolore ipogastrico, dalla febbre, dalla leucorrea persistente; vi può essere menotrorragia
- Cronica: infiltrato ricco di linfociti, istiociti, plasmacellule (reperto decisivo ai fino diagnostici), ma sintomatologia subdola,
senza dolore o con lieve dolenzia addominale o lombo-sacrale. Vi può essere meno metrorragia ma in alcuni casi compare
oligomenorrea, ipomenorrea o addirittura amenorrea per alterazioni della ricettività endometriale o per la presenza di
sinechie endouterine (sd di Asherman)
La diagnosi si basa sull’esame microscopico del tessuto endometriale e la terapia si basa sull’impiego di antibiotici nella forma
acuta, mentre nella forma cronica si basa sul raschiamento uterino.
Metrite
La metrite, cioè l’interessamento flogistico del miometrio, fa seguito ad un’endometrite, diffusasi, o a un’infezione puerperale:
grande importanza nella sua patogenesi è attribuita alla stasi circolatoria riscontrabile nelle anomalie di posizione dell’utero,
nonché ai fattori che riducono il tono e la contrattilità dell’utero. L’aspetto anatomopatologico vede aumento uniforme del volume
del viscere, con infiltrati parvocellulari di polimorfo nucleati e leucociti e ipertrofia ed iperplasia connettivale, che distanzia le fibre
muscolari. La sintomatologia è caratterizzata da dolore, senso di peso o di tensione nei quadranti addominali inferiori, leucorrea,
fenomeni meno-metrorragici, riferibili a sclerosi diffusa dei vasi miometrali con ostacolo ai meccanismi di emostasi; si può avere
febbre associata. La pressione sul corpo uterino durante visita accentua notevolmente la sintomatologia dolorosa. La diagnosi è
posta sui dati clinici e la terapia medica consiste nella somministrazione di anti-infiammatori e di preparati antiflogistici per via
locale o generale, alternati a cicli di antibiotici.
Perimetrite
Presenza di flogosi nel peritoneo viscerale dell’utero: compare più frequentemente nel corso di una pelvi peritonite con
interessamento anche degli organi vicini. L’evoluzione della flogosi porta alla formazione di tenaci aderenze tra l’utero e gli altri
organi pelvici; queste aderenze possono poi andare incontro ad una retrazione cicatriziale causa di vizi di posizione dell’utero. La
sintomatologia delle forma acute è quella di una pelvi peritonite acuta, mentre nelle forme croniche si ha per lo più dolore pelvico
accompagnato da dispareunia, accentuate dagli sforzi fisici. La terapia consiste nella somministrazione di antibiotici ed
antinfiammatori; in alcuni casi è necessaria terapia chirurgica per eliminare le aderenze.
Annessiti
Vengono definite annessiti le flogosi che coinvolgono salpinge ed ovaio: in queste infezioni la flogosi si estende spesso al peritoneo
costringendo a parlare di P.I.D (Pelvic Inflammatory Disease). Gli agenti eziologici possono essere streptococchi, stafilococchi, E.
Coli, Pseudomonas, Chlamydia; l’infezione può provenire dall’esterno o essere endogena provenendo da sedi contigui, o attraverso
diffusione ematica o linfatica, provenendo da sedi più distanti. L’attecchimento del batterio sarà facilitato nel periodo mestruale
(possibile virulentazione del germe saprofita), in caso di parto, aborto, di biopsia, di IUD, o in caso di appendicite o diverticolite. Più
frequentemente colpita è la tuba con interessamento secondario dell’ovaio; l’infiammazione primitiva isolata all’ovaio è rara e
consegue di solito a processi infettivi extragenitali (parotite, morbillo..).
Da un punto di vista anatomo-patologico si osservano quadri diversi a seconda dell’andamento acuto o cronico:
- Fase acuta: presenza di germi nel lume della tuba con iperemia della mucosa e formazione di un secreto sieroso nel lume,
mentre nello stroma si nota infiltrazione leucocitaria; è la fase di endosalpingite o salpingite catarrale.
- Fase subacuta o cronica: interessamento dei tessuti che stanno al di là della mucosa, cioè la tonaca muscolare (salpingite
interstiziale) e il rivestimento peritoneale (perisalpingite).
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Il deflusso di materiale infetto a livello delle fimbrie, della superficie ovarica ed a volte del peritoneo pelvico, insieme con la
risposta immunitaria allo stesso comporta formazione di aderenze tra la tuba e gli organi circostanti, così da evitare la
disseminazione del materiale infetto nel cavo peritoneale; se il germe è molto virulento però la sua diffusione nel peritoneo può
essere più rapida del formarsi delle aderenze con conseguente pelvi-peritonite diffusa. La formazione delle aderenze, non avviene
solo a carico della superficie rivestita da peritoneo, ma anche a livello dell’endosalpinge medesima; in questo modo si possono
creare adesioni tra le pliche della tuba che ne possono ridurre la pervietà fino a chiuderla e formare una raccolta saccata, detta pio
salpinge se contiene pus, idrosalpinge se contiene siero ed ematosalpinge se contiene materiale ematico. Queste raccolte saccate
occupano di solito la porzione ampollare della tuba, che appare notevolmente distesa e deformata
Annessiti acute: dolore nei quadranti addominali inferiori che si irradia nella zona lombo-sacrale ed in alcuni casi lungo le cosce ed
è aumentato notevolmente dalla palpazione dell’addome. Al dolore si associano spesso nelle fasi iniziali leucoxantorrea, con fluido
vaginale giallastro, febbre che subisce periodici rialzi, raggiungendo anche temperature elevate, disturbi della minzione, se vi è
interessamento della vescica. La palpazione dell’annesso suscita vivo dolore e permette di constatare una consistenza pastosa a
livello dell’annesso; in alcuni casi si può avere vera e propria palpazione di una massa dolente; se vi è pelvi-peritonite, con
interessamento peritoneale, avremo contrattura addominale, forte dolore addominale, segno di Blimberg positivo.
Annessiti croniche il dolore non è continuo ma si manifesta in occasione di stimolazioni come movimenti dell’intestino o della tuba:
normalmente si ha un senso di pesantezza a livello dei quadranti addominali inferiori. Frequenti gli episodi di metrorragia, di
dismenorrea, di leucoxantorrea. Dal punto di vista generale di possono osservare febbricola, disturbi urinari se è interessata la
vescica. Alla visita qualsiasi movimento sulla tuba provoca dolore a causa delle aderenze, con zone annessi ali di consistenza
pastosa. La cronicizzazione deriva da una forma acuta che non ha subito trattamento tempestivo ed adeguato e può vedere la
formazione di raccolte saccate (piosalpinge),o alla formazione di aderenze irreversibili con sterilità per occlusione delle tube o con
retroversione uterina fissa (dismenorrea, dispareunia ed algie intense nella mobilizzazione dei visceri pelvici). Le forme acute
possono anche andare incontro a progressiva estensione della flogosi fino ad una pelvi-peritonite o ad una peritonite generalizzata,
soprattutto se si ha rottura di una pio salpinge o di un ascesso.
La diagnosi si basa sulla presenza dei sintomi detti, con DD nei confronti delle gravidanza extrauterina (amenorrea, test di
gravidanza positivo, utero aumentato di dimensioni), dell’appendicite acuta (dolorabilità Mc burney, nausea, vomito o
meteorismo), cisti ovarica torta (massa rotondeggiante dolente).
La terapia si basa sul riposo assoluto a letto e sulla somministrazione di antibiotici ed antiinfiammatori. La terapia chirurgica è
indicata se vi è fallimento della medica o per ristabilire una pervietà delle vie genitali, per permettere recupero della fertilità.
Infezione da gonococco
La gonorrea è una malattia infettiva causata da Neisseria Gonorrhoae, diplococco gram negativo, anaerobio, con particolare affinità
per le mucose umane (genitali, urinarie, orali, congiuntivali). Il contagio avviene principalmente per via sessuale, con periodo di
incubazione in genere di 2-7 giorni, colpendo prevalentemente le ragazza giovani. Le principali localizzazioni dell’infezione sono
rappresentate dall’uretra, dalla cervice, dalle salpingi.
L’infezione dell’uretra è la forma più frequente e si accompagna ad infezione delle ghiandole parauretrali di Skene, e all’infezione o
infiammazione dei tessuti vulvari; a volte data la brevità dell’uretra femminile vi può essere estensione alla vescica con cistite
gonococcica. La fase acuta è caratterizzata da iperemia, abbondante secrezione purulenta che spesso fuoriesce spontaneamente
dando luogo ad urine torbide; la paziente soggettivamente può avvertire sintomi urinari, come disuria e pollachiuria e vi può essere
febbre. Se non trattata l’infezione cronicizza con sintomatologia attenuata o silente; vi è possibile incistamento dei gonococchi che
possono da qui reinfettare l’apparato.
La cervicite gonococcica è una delle localizzazioni più frequenti e costituisce importante focolaio di contagio; spesso vi sono fattori
favorenti la flogosi come un parto, un aborto o un intervento. La sintomatologia della fase acuta è caratterizzata da abbondante
secrezione purulenta, mentre in fase acuta i caratteri sono aspecifici.
L’infezione gonococcica determina a livello delle salpingi importanti e diffusi danni; la flogosi è generalmente bilaterale e
caratterizzata dalla presenza nella tuba di materiale siero-purulento; una volta avvenuta l’occlusione del tratto tubarico è facile la
formazione di pio salpinge o ascesso tubarico, ma vi può essere anche diffusione dell’infezione alla cavità addominale con pelvi
peritonite. Il cronicizzarsi del processo generalmente porta alla formazione del pio salpinge che può sterilizzarsi divenendo
idrosalpinge, e/o alla formazione di aderenze che saldano le sacche tubariche agli organi vicini. La conseguenza può essere la
riduzione della fertilità o la sterilità.
La diagnosi si basa sull’anamnesi, sulla valutazione clinica e sulla ricerca del gonococco attraverso esame microscopico degli
essudati ed esame colturale. La terapia si basa sull’uso di antibiotici, in particolare penicilline.
Sifilide
Malattia causata da Treponema Pallidum, spirocheta trasmessa prevalentemente per via sessuale. L’evoluzione cronica della
malattia è caratterizzata da una successione di stadi differenti:
- Periodo primario: decorre dal contagio e termina dopo l’incubazione di 7-25 giorni con la comparsa del “sifiloma
primario”, che si localizza nel punto di presentazione del treponema; si tratta di un’ulcerazione dura, rossa, da cui
fuoriesce liquido ricco di spirochete, con linfadenopatia satellite.

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 - Periodo secondario: a distanza di 60-90 giorni dal contagio, caratterizzata dalla comparsa a livello vulvare di piccole
rilevatezze, dette condilomi piani, grigio rossastre e molto ricche in spirochete, accompagnata da una reazione
eritematopapulosa sulla cute di tutto o parte del corpo.
- Periodo terziario: insorge dopo lunga fase di quiescenza della malattia, che può durare anche 10 anni, caratterizzata dalla
comparsa di gomme luetiche, rappresentate da nodosità rotondeggianti, di consistenza duro-elastica, che raramente
interessano cute e mucose e più facilmente interessano fegato, cuore, polmone, sistema nervoso centrale.
La diagnosi si basa sulla ricerca delle spirochete nel materiale prelevato e sulla ricerca degli anticorpi specifici attraverso:
- Reazione di microagglutinazione (VDRL)
- Reazione di emoagglutinazione treponemica (TPHA);
- Test di fluorescenza degli anticorpi treponemici (FTA);
- Test di immobilizzazione del treponema (TPI o test di Nelson);
Questi test hanno comportamento specifico nelle diverse fasi dell’infezione: TPHA e FTA si positivizzano solo alla fine del periodo
primario, VDRL e test di Nelson possono rimanere ancora negativi; durante il periodo secondario tutte le reazioni sono
generalmente positive e tendono a rimanere tali indefinitamente. Dopo terapia la VDRL tende a negativizzarsi, tanto più
rapidamente quanto più precoce è stato il trattamento, mentre le altre ed in particolare il TPHA tendono a rimanere positivi per
molti anni. La terapia si basa sulla penicillina, controllando l’evoluzione della malattia con la sierologia; bisogna ricordare che al
momento della prima somministrazione gli ATB possono determinare una riacutizzazione dell’infezione, per cui è opportuno
associare piccole dosi di corticosteroidi.
Endometriosi
Il termine endometriosi indica una condizione patologica nella quale il tessuto endometriale è presente al di fuori della sede
normale, uterina; questo tessuto durante il ciclo mestruale va incontro alle stesse modificazioni dell’endometrio: si tratta dunque di
una malattia sintomatica nell’età feconda, mentre cessa nella menopausa. Si distinguono:
- Endometriosi interna o adenomi osi: presenza di endometrio nel contesto del miometrio
- Endometriosi esterna: a sua volta suddivisibile in
- Pelvica: interessamento di ovaio, tube, vescica e spazio retto-vaginale
- Extrapelvica: vulva, polmoni, altri organi..
Endometriosi esterna
L’endometriosi esterna interessa le donne in età riproduttiva con picco fra i 30 e i 40 anni, ma la sua frequenza non è nota con
esattezza, per la presenza di forme asintomatiche e per la presenza di endometriosi microscopiche; è certo tuttavia un aumento
della frequenza di questa patologia, probabilmente per migliorate capacità diagnostiche o per la riduzione delle gravidanze. Sembra
infatti che fattori di rischio per questa patologia siano costituiti dalla nulliparità o dall’assenza di gravidanze prima dei 30 anni,
probabilmente perché la gravidanza costituisce un’interruzione del ciclo ovarico e comporta aumento del progesterone in circolo.
Le sedi più colpite sono: ovaio, salpinge, cavo del Douglas, legamenti dell’utero, setto retto-vaginale, peritoneo pelvico. Altri sedi
possono essere vescica, retto, appendice, vagina e vulva, perineo, appendice, ombelico, uretra e altri organi anche molto distanti
dalla pelvi.
Per spiegare l’insorgenza dell’endometriosi sono state formulate molte ipotesi eziopatogenetiche:
1. trasporto retrogrado tubarico dell’endometrio: gruppi di cellule endometriali sfaldate al momento della mestruazione e
refluite attraverso le tube in cavità addominale, sarebbero in grado di impiantarsi nel peritoneo, con formazione di isole
di endometrio, favoriti dall’azione degli estrogeni secreti nelle prime fasi del ciclo. Questa ipotesi è avvalorata dalle sedi a
maggior frequenza di endometriosi (ovaio, tube, cavo del Douglas), più facilmente raggiungibili dalle cellule refluite.
2. Disseminazione per via ematica o linfatica: è l’ipotesi più accreditata per quanto riguarda la localizzazione al di fuori della
cavità peritoneale, e non raggiungibile per trasporto retrogrado.
3. Impianto iatrogeno: è dimostrata la possibilità di impianto di endometrio su cicatrici chirurgiche dopo taglio cesareo o
interventi isterotomici e sembra accertata la possibilità di disseminazione chirurgica in caso di rottura di endometrioma.
4. Metaplasia celomatica: le cellule mesoteliali peritoneali di origine celomatica, andrebbero incontro ad un fenomeno di
metaplasia trasformandosi in cellule endometriali; questo spiegherebbe la formazione di isole di endometrio nella vescica
e nella prostata.
5. Alterazioni immunitarie: studi recenti hanno cercato di unificare i diversi meccanismi patogenetici in un’unica teoria,
secondo la quale il sistema immunitario gioca un ruolo prevalente, attraverso difetto del sistema di rimozione delle
cellule endometriali refluite dalle tube; nelle pazienti endometriosiche quindi un’alterazione del sistema immunitario
potrebbe facilitare l’impianto e la crescita dell’endometrio refluito.
Da un punto di vista anatomopatologico il tessuto endometriosico si presenta:
- Macroscopicamente; noduli rossastri, giallo-marroni o bluastri, circondati da aree fibrotiche.
- Microscopicamente: tessuto del tutto simile a quello endometriale, con ghiandole ad epitelio cilindrico circondate da
stroma molto vascolarizzato. Queste cellule mantengono la capacità di rispondere allo stimolo estrogenico e progestinico,
assumendo aspetti proliferativi, secretivi e successivamente andando incontro a sfaldamento emorragico.
La presenza di endometriosi nel parenchima ovarico può dare luogo alla confluenza dei noduli in cisti. A contenuto brunastro, dato
dalla decomposizione del sangue: queste cisti color cioccolato sono circondate da connettivo che può evolvere verso una reazione
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fibrotica determinando la formazione di aderenze. Inoltre queste cisti vengono periodicamente ingrandite ed autoalimentate dalle
nuove emorragie mestruali mensili.
Durante la gravidanza si ha una prima fase caratterizzata da proliferazione delle isole di endometrio, seguita dalla loro necrosi ed
atrofia che può determinare scomparsa dei sintomi; analogamente durante la menopausa si ha regressione spontanea del tessuto
ectopico.
È possibile, ma molto rara, la degenerazione neoplastica delle cisti endometriosiche, con formazione di un carcinoma
endometrioide.
L’endometriosi può essere classificata, secondo la classificazione di Acosta in tre stadi:
- 1° stadio lieve: pochi focolai o poco sintomatici
- 2° stadio  moderata: sono colpite le ovaie con cicatrici ed aderenze
- 3° stadio  grave: entrambe le ovaie con aderenze diffuse; si può verificare obliterazione dello sfondato del Douglas
Da un punto di vista clinico i sintomi più frequentemente associati all’endometriosi sono:
- Dismenorrea: in più dell’80% delle pazienti, si accentua sul finire della mestruazione ed è di solito resistente alle terapie
antidolorifiche convenzionali
- Algie pelviche intermestruali: sempre più intensi fino all’acme in fase mestruale vera e propria; è irradiato a livello lombo-
sacrale e aumenta con il passare dei cicli per l’aumento dei focolai endometriosici, essendo nelle fasi più forti associato a
nausea e vomito. Possono essere dovute ad irritazione peritoneale o a sindrome aderenziale. In caso di rottura di
endometrioma si ha quadro clinico di vero e proprio addome acuto.
- Dispareunia: è profonda determinata da aderenze pelviche che dislocano le ovaie in corrispondenza del fornice
posteriore o da irritazione cronica del peritoneo del Douglas
- Sterilità: questa associazione è stata verificata, senza però definire un vero e proprio rapporto causa-effetto. È certo che
l’endometriosi grave e probabilmente anche quella moderata possano alterare i rapporti anatomici tra ovaio e salpinge,
con aderenze o danneggiare direttamente le tube e l’ovaio (occlusioni, stenosi), impedendo il concepimento.
Nell’endometriosi lieve e minima il rapporto con la sterilità non è chiaro, anche se è stata dimostrata l’associazione; è
possibile che la presenza di endometriosi provochi comunque aumentata produzione di citochine e fattori infiammatori,
che ostacolano il processo ovulatorio o la formazione del corpo luteo.
- Spotting premestruale (endometriosi cervico-vaginale), ematuria, disuria, tenesmo vescicale, rettorragie (endometriosi
vescicale o intestinale).
La diagnosi si fonda su:
- Anamnesi
- Esame obiettivo generale e ginecologico: la palpazione addominale può suggerire l’esistenza di un’endometrioma ovarico
se di dimensioni rilevanti. All’esplorazione vaginale l’endometrioma può essere apprezzato come tumefazione annessiale,
dolente, o come tumefazione a livello del cavo de Douglas
- Ecografia pelvica trans vaginale: può vedere la presenza di cisti endometriosiche
- Tecniche endoscopiche: la diagnosi di certezza si può fare solo mediante tecniche endoscopiche come la laparoscopia, la
cistoscopia, la rettosigmoidoscopia. In particolare viene eseguita laparoscopia il più delle volte per avere la diagnosi
definitiva, sulla base del sospetto clinico ed ecografico; questo esame deve essere eseguito in fase premestruale quando
le aree endometriosiche sono più congeste ed evidenti. Tutte le lesioni sospette devono essere biopsiate
- Dosaggio del Ca-125: proteina antigenica sugli epiteli di origine celomatica e mulleriana (peritoneo, pleura, pericardio,
endocervice, endometrio, endosalpinge); aumenta in corso di endometriosi, così come di molte altre situazioni cliniche,
essendo utile, non tanto in fase diagnostica, quanto nel monitoraggio della terapia delle forme gravi.
Da un punto di vista terapeutico vi sono diverse opzioni, a seconda della severità della malattia, dell’età della paziente, della
presenza eventuale di sterilità, della gravità soggettiva dei sintomi.
Nelle forme minime, lievi o asintomatiche è giustificata l’astensione da ogni tipo di terapia, perché potrebbe esservi regressione
spontanea o concepimento in breve tempo.
La terapia medica vede la possibilità di utilizzo di molti farmaci, nessuno dei quali induce guarigione, né migliora in modo
significativo la prognosi riproduttiva:
1. Danazolo: è uno steroide eterociclico simile all’etinil-testosterone, che agisce prevalentemente inibendo i picchi ovulatori
delle gonadotropine, con azione dunque antigonadotropa, antiestrogenica, antiprogestinica e parzialmente androgenica.
Deve essere somministrato per un periodo ininterrotto di 6-9 mesi e induce ad alti dosaggi generalmente amenorrea, con
qualche effetto collaterale di tipo androgenico. È efficace nell’80% dei casi nel ridurre lo score della malattia e la
sintomatologia soggettiva
2. Progestinici: per un periodo di 6-12 mesi possono determinare atrofia delle isole endometriosiche, con riduzione o
scomparsa della sintomatologia dolorosa.
3. Analoghi del GnRH: azione antigonadotropa ed ovario statica, inducono clima ormonale fortemente ipoestrogenico con
atrofia delle isole endometriosiche, ma con classici effetti collaterali dovuti alla carenza estrogenica (vampate, secchezza
vaginale, cefalea, depressione, osteoporosi); dunque il trattamento a lungo termine dovrebbe vedere associazione con
terapie estro progestiniche a basso dosaggio.

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 4. Gestrinone: derivato dal 19-nortestosterone a potente azione antiestrogenica, antiprogestinica, debolmente
androgenica, è dato per 6 mesi con buona efficacia terapeutica, ma aumento del testosterone in circolo.
5. Estro progestinici: associazioni estro progestiniche a basso dosaggio con clima prevalentemente progestinico sono
utilizzate in caso di controindicazione o intolleranza agli altri farmaci; devono essere dati senza interruzione per 6-9 mesi,
inducendo una pseudogravidanza
Naturalmente a questi farmaci specifici vanno sempre associati sintomatici del dolore, come i FANS, anche se la loro efficacia per
l’endometriosi grave, la dismenorrea intensa, la dispareunia è scarsa
La terapia chirurgica può essere fatta per via laparoscopica o laparotomica a seconda del quadro clinico. In donne non desiderose di
prole l’efficacia maggiore si ha con isterectomia ed eventuale annessiectomia.
Adenomi osi
Più frequente nelle donne fra 40 e 50 anni, consiste nella presenza di isole di tessuto endometriosico nel contesto del miometrio,
tale da formare un nodulo detto adenomioma. È una malattia piuttosto frequente quanto in apparente, essendo generalmente
asintomatica anche se può causare menorragie (alterata contrattilità del miometrio), dismenorrea, dispareunia. Non è però
praticamente distinguibile alla clinica dalla fibrosi uterina o dalla presenza di flogosi del miometrio, con diagnosi spesso casuale. I
meccanismi patogenetici sembrano essere diversi da quelli dell’endometriosi, insorgendo più spesso in pluripare. La terapia è la
stessa avvalendosi in particolare dell’isterectomia totale.
Uro ginecologia
Il normale posizionamento dei visceri pelvici, in particolare utero, vescica, retto e vagina, dipende dalla concomitante azione di due
sistemi:
- Sistema muscolo fasciale di sostegno, cioè pavimento pelvico. Questo sistema è a sua volta suddivisibile in
 Diaframma pelvico: formato essenzialmente dal muscolo elevatore dell’ano, nelle sue componenti di muscolo pubo-
rettale, muscolo pubo-coccigeo, muscolo ileo-coccigeo. Le fibre del muscolo elevatore dell’ano, lateralmente vanno
ad inserirsi nell’arco tendineo, che unisce la spina iliaca al margine inferiore della sinfisi pubica: al di sopra dell’arco
tendineo si trova il muscolo otturatore. I muscoli elevatori dell’ano, con la loro aponeurosi (estrema importanza del
sistema fasciale), hanno andamento caratteristico a carena di barca, fondamentale per il sostegno e la contrazione
della pelvi.
 Diaframma uro-genitale: formato dal legamento pubo-uretrale, dal legamento uretro-pelvico, dalla fascia uro-
genitale e dal muscolo trasverso profondo del perineo
- Sistema legamentoso di sospensione: formato dalla fascia endopelvica e dalle strutture legamentose, date da:
 Legamenti cardinali e utero-sacrali: sospendono il collo dell’utero e la parte alta della vagina.
 Legamento rotondo dell’utero.
 Legamento utero-ovarico.
Prolasso urogenitale
Per prolasso urogenitale si intende la discesa dell’utero all’interno della vagina, accompagnata o meno dalla discesa della pareti
vaginali anteriore o posteriore. È una delle più frequenti e disturbanti patologie della donna, soprattutto anziana, colpendo negli
U.S.A. 1 donna su 11. Nel 30% si ha recidiva del prolasso, dopo trattamento chirurgico: questa è una dimostrazione di quelle che
sono ancora le difficoltà del trattamento chirurgico in questo ambito, nonostante oggi le possibilità chirurgiche e perichirurgiche
siano notevolmente aumentate.
Alla base della patogenesi del prolasso vi è il cedimento delle normali strutture muscolo-aponeurotiche e legamentose, precedente
descritte, formanti l’apparato di sostegno e di sospensione: particolarmente importante è il cedimento dei legamenti cardinali e
utero-sacrali. Questo cedimento si può verificare in presenza di un aumento cronico della pressione addominale, o in presenza di
difetti delle strutture di sostegno nonostante una pressione normale. Fattori di rischio per il prolasso vengono ad essere:
- Fattori ostetrici: parto distocico, soprattutto per presenza di feti macrosomici con abnorme distensione delle strutture
muscolo-aponeurotiche del pavimento pelvico; pluriparità.
- Collagenopatie, o turbe di innervazione congenite dei muscoli elevatori dell’ano
- Fattori generali determinanti un aumento cronico delle pressione endoaddominali come stipsi, tosse, diabete, lavori
pesanti.
- Menopausa e deficit estrogenico: sembrerebbe favorire l’indebolimento del tessuto connettivo, favorendo il prolasso, ma
è ancora da dimostrare del tutto.
Il prolasso può essere diviso in base alla sua posizione o in base all’entità del prolasso stesso. In base alla sua posizione vediamo la
presenza di un:
- Prolasso centrale: per cedimento della fascia del muscolo elevatore dell’ano
- Prolasso laterale: per distacco della fascia del muscolo elevatore dell’ano dall’arco tendineo
In base all’entità vediamo la sua suddivisione in gradi:
- Primo grado: dislocazione che non supera il terzo medio del canale vaginale
- Secondo grado: viene raggiunto, ma non superato l’introito
- Terzo grado: viene superato l’introito
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 - Quarto grado: prolasso totale, utero completamente fuoriuscito
La clinica del prolasso utero-vaginale è rappresentata da:
- Fuoriuscita di portio e/o pareti vaginali dalla vulva; quando il prolasso è completo l’utero fuoriuscito può ostacolare la
deambulazione.
- Dolore lombo-sacrale, senso di peso o stiramento ai quadranti addominali inferiori, fino a vere e proprie algie pelviche
- Disturbi urinari e nella defecazione, dovuti alle modificazioni dei rapporti fra utero e vescica e retto: si può avere
minzione ostacolata, pollachiuria, incontinenza urinaria, cistiti recidivanti, tenesmo rettale
- Sanguinamento per erosione da sfregamento della cervice prolassata, con rischio di sovra infezioni.
Importante è anche ricordare la frequente associazione fra prolasso ed incontinenza urinaria; i due quadri patologici non sono
costantemente associati, tuttavia i fattori patogenetici responsabili del prolasso (deterioramento multiplo dei mezzi di sostegno e di
sospensione), sono spesso analoghi a quelli di incontinenza urinaria. Altri punti da ricordare sono il fatto che l’incontinenza urinaria
può essere aggravata dal prolasso, ma anche mascherata dal medesimo, che schiacciando la vescica ostruisce la fuoriuscita di urina;
infine l’incontinenza urinaria può comparire dopo un intervento di riparazione del prolasso.
Il protocollo diagnostico pre-operatorio del prolasso vede:
- Esame clinico ed anamnestico
- Diario minzionale ed urino colture, per valutare eventuali infezioni o disturbi urinari
- Valutazione del descensus e stadiazione del prolasso mediante il sistema standardizzato POP-Q (pelvic organ prolapsus
classification)
- Test di Sims: ricerca di incontinenza urinaria da sforzo mascherata dal prolasso; si tratta di uno stress test eseguito dopo
avere riportato in sede il prolasso.
- Diagnosi differenziale prolasso centrale o laterale
Il trattamento è chirurgico, ma vi sono alcuni fattori che condizionano in modo importante la scelta del metodo chirurgico e questi
sono:
- Stato generale di salute
- Grado e tipo di prolasso
- Necessità di preservare la funzione coitale o sessuale: generalmente l’intervento prevederebbe asportazione anche di una
parte della vagina, con creazione di una vagina più corta di 2-3cm. Se si vuole preservare la funzione vaginale invece serve
una vagina di almeno 6-7cm
- Malattie intrapelviche concomitanti come fibromi, cisti uterine: in questo caso è preferibile l’approccio laparotomico a
quello trans vaginale
- Desiderio di preservare la funzione riproduttiva o mestruale: generalmente colpisce pazienti anziane e dunque questa
non è una richiesta frequente, ma nel caso di donne più giovani il consiglio che viene dato è quello di tentare di rimanere
incinta prima dell’intervento.
Il trattamento del prolasso è quindi chirurgico e vede solitamente isterectomia, dunque asportazione dell’utero che può avvenire:
- Per via vaginale (colpo-isterectomia): oggi è assolutamente la metodica preferibile e viene eseguita in anestesia loco-
regionale.
- Per via laparotomica o laparoscopica: se esistono malattie intrapelviche concomitanti
All’isterectomia può essere o meno associata annessiectomia, mentre viene sempre eseguita successiva plastica vaginale anteriore,
con eventuale riparazione di cistocele concomitante e plastica vaginale posteriore, con riparazione di eventuale rettocele
concomitante; la colpo plastica comporta rimozione dei tessuti vaginali in eccesso consentendo il riaccostamento dei muscoli
elevatori dell’ano e la rimessa in sospensione dei connettivi di supporto; i punti possono essere dati direttamente sui tessuti della
donna, oppure se i tessuti della donna non tengono o se vi è rischio di recidiva, la plastica è fatta con utilizzo di protesi biologiche,
sintetiche, semi-sintetiche.
In passato si trattava il prolasso anche con posizionamento di un pessario, cioè un anello di silicone o gomma, inserito in vagina per
sostenere le strutture e cambiato ogni 6 mesi; questo intervento era ed è riservato a donne anziane che non rischio chirurgico
elevato, ma è oggi praticamente abbandonato, per il rischio di fistole.
Incontinenza urinaria
La continenza urinaria è la capacità di posporre a piacimento l’atto minzionale e di espletarlo nelle più opportune condizioni di
convenienza igienico-sociale, espressione dell’integrità anatomica e funzionale delle vie urinarie inferiori. I fattori responsabili della
continenza sono:
- Pressione massima ureterale maggiore della pressione massima vescicale
- Adeguato rilasciamento e contrazione del detrusore
- Controllo nervoso adeguato di vescica ed uretraa
- Tonicità del sistema di supporto
L’incontinenza è dunque l’emissione involontaria di urina in luoghi e tempi inappropriati. L’incontinenza urinaria è una patologia
estremamente diffusa soprattutto nelle donne sopra i 70 anni dove raggiunge una prevalenza secondo alcuni maggiore al 35%.

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Da un punto di vista fisiopatogenetico bisogna ricordare che la normale continenza urinaria è garantita dall’integrità anatomo-
funzionale delle basse vie urinarie, dei meccanismi di sostegno e sospensione e dei sistemi neurologici di controllo. I fattori
responsabili della continenza sono:
- Pressione massima ureterale maggiore della pressione massima vescicale: quando l’uretra è nella sua normale sede
endoaddominale un improvviso innalzamento della pressione addominale, come per esempio un colpo di tosse, provoca
uguale aumento pressorio in vescica e in uretra, mantenendo il gradiente e la continenza. L’apparato sfinteriale da solo
non sarebbe sufficiente. L’alterazione di questo meccanismo è implicata nell’incontinenza da sforzo
- Adeguato rilasciamento e contrazione del detrusore: la normale distensibilità delle pareti vescicali permette al fondo
vescicale di essere disteso dall’urina con mantenimento della pressione endovescicale bassa fino alla capacità massima.
Una vescica che ha perso distensibilità non funge più da serbatoio ed è causa di incontinenza. Allo stesso modo anche la
contrazione è importante: si definisce stabile un detrusore che non si contrae mai involontariamente nella fase di
riempimento, ma rimane rilasciato grazie ad un meccanismo di inibizione costante rimossa volontariamente dolo al
momento della minzione. Un’iperattività contrattile vescicale è detta instabilità detrusoriale e può derivare da alterazioni
della parete vescicale, alterazione dei meccanismi neurogeni di controllo, cause sconosciute.
- Controllo nervoso adeguato di vescica ed uretra
- Meccanismi sfinterici vescico-uretrali: il collo vescicale da solo è un meccanismo che può assicurare la continenza a riposo
e sotto sforzo, purché il detrusore sia stabile. A valle del collo vescicale vi è lo sfintere uretrale distinto in interno ed
esterno.
- Tonicità del sistema di supporto: in condizioni di normalità l’uretra è sostenuta dalle strutture muscolo-fasciali del
pavimento pelvico anteriore: se vi è aumento pressorio nell’uretra essa viene compressa su queste strutture che ne
permettono il collabimento e l’angolazione rispetto alla base vescicale e la mantengono in sede.
Da un punto di vista clinico l’incontinenza urinaria può essere suddivisa in:
- Incontinenza urinaria da sforzo: perdite involontarie d’urina in corrispondenza degli aumenti della pressione intra-
addominale (tosse, starnuti, variazioni posturali, corsa..); è la forma a più alta prevalenza, che tende però a calare con
l’avanzare dell’età, quando diviene più frequente la forma da urgenza. Nell’incontinenza da sforzo la perdita involontaria
d’urina si manifesta quando la pressione vescicale supera quella uretrale in assenza di contrazione del detrusore. Dal
punto di vista funzionale, l’incontinenza urinaria da sforzo può essere causata da un difetto di trasmissione della
pressione addominale all’uretra (ipermobilità dell’uretra) oppure da un ipotono sfinterico intrinseco (insufficienza
sfinterica). Nel caso dell’incontinenza da sforzo dovuta ad ipermobilità dell’uretra, l’alterazione di base è un difetto di
trasmissione della pressione addominale all’uretra a seguito di alterazioni della statica pelvica, con deficit delle strutture
di sostegno.
- Incontinenza urinaria da urgenza: perdite involontarie d’urina associate ad uno stimolo impellente alla minzione. La
paziente riferisce di perdere urina per necessità minzionale imperiosa con incapacità di frenare la fuga d’urina. Dal punto
di vista funzionale, nella maggior parte dei casi l’incontinenza da urgenza è espressione della presenza di contrazioni
detrusoriali involontarie e non inibite durante la fase di riempimento vescicale (instabilità detrusoriale); questa come già
detto può essere dovuta ad alterazioni della parete vescicale, alterazioni neurologiche, infezioni, calcolosi, cause
sconosciute.
- Forme miste
Il protocollo diagnostico pre-operatorio del paziente con incontinenza urinaria vede:
- Anamnesi: valutazione dei fattori di rischio per IU (età, gravidanze, parto vaginale, menopausa, isterectomia, obesità,
ridotta mobilità, disorientamento mentale) e valutazione del tipo di incontinenza urinaria
- Esame obiettivo: valutazione del paziente in clino e in ortostatismo, valutazione di eventuale prolasso urogenitale
concomitante, di lacerazioni da parti operativi, delle condizioni trofiche delle mucose uretrale e vaginale.
- Diario minzionale
- Esame delle urine ed urino coltura
- Stress test: esame a vescica piena, durante colpo di tosse che permette la valutazione dell’incontinenza da sforzo
- Pad-test o test del pannolino: si fornisce alla paziente un assorbente igienico precedentemente pesato e dunque si invita
la paziente a compiere movimenti e fare sforzi prefissati: si ripesa dunque il pannolino, potendo avere una valutazione
oggettiva della perdita di urine
- Q-tip test: valuta la mobilità dell’uretra, attraverso il posizionamento di un cotton fioc all’interno dell’uretra e valutazione
dell’angolazione dello stesso rispetto alla vescica. Se sotto sforzo l’uretra è mobile, il cotton fioc formerà un angolo
maggiore di 30° con il pavimento pelvico, con diagnosi di incontinenza urinaria da ipermobilità dell’uretra. Se sotto sforzo
al contrario l’angolo è minore di 30° si ha uretra fissa.
- Indagine uro dinamica
- Ecografia vescico-ureterale
- Accertamenti radiologici come urografia, cistografia, cistouretrografia minzionale.
Per quanto riguarda la terapia essa è fondamentalmente diversa che di tratti di incontinenza da urgenza, o incontinenza da sforzo:
- Incontinenza da urgenza: la terapia è non chirurgica. Si eliminano i fattori favorenti con riduzione del peso, correzione
della stipsi e della tosse cronica, controllo dell’assunzione di liquidi; si possono effettuare terapie comportamentali o
riabilitative (elettrostimolazione e chinesiterapia del pavimento pelvico). Il trattamento della IU da urgenza è però

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 soprattutto farmacologico avvalendosi di farmaci anticolinergici che blocchino i siti recettoriali colinergici vescicali che
mediano la contrazione del detrusore. Gli estrogeni hanno un ruolo dubbio e controverso
- Incontinenza da sforzo: la terapia è prevalentemente chirurgica. Il tipo di intervento chirurgico dipende essenzialmente
dal tipo di IUS. Nella IUS da ipermobilità dell’uretra la chirurgia mira a fornire all’uretra un sostegno in modo da
consentire il meccanismo di chiusura sotto sforzo. La chirurgia mini-invasiva, che utilizza sling sottouretrali tension-free,
rappresenta oggi il gold standard; la benderella mira a rinforzare i legamenti pubo-uretrali indeboliti ed offrire
un’adeguata fissazione dell’uretra media all’osso pubico. In particolare, la recente via d’accesso transotturatoria (TOT),
oltre a garantire buoni risultati, mostra una minore morbilità intraoperatoria con riduzione dei tempi operatori e dei
ricoveri ospedalieri. Nella IUS da insufficienza sfinterica, o comunque ad uretra fissa può essere indicato un intervento
mini-invasivo, che consiste nell’iniezione di agenti volumizzanti (Teflon, silicone, collagene ed altri) a livello della
sottomucosa uretrale; questi agenti tendono a creare dei cuscinetti che restringendo il lume ne aumentano la resistenza.
I risultati sono buoni inizialmente ma l’efficacia si riduce nel tempo.
Lesioni benigne dell’endometrio
La patologia benigna dell’endometrio è rappresentata da:
- Polipi endometriali
- Iperplasia endometriale
- Fibromioma uterino
Polipi endometriali
Il polipo endometriale è una formazione iperplastica che cresce indipendentemente dal resto dell’endometrio; è generalmente una
struttura benigna, ma come per quanto riguarda l’endometrio non polipoide su di esso può prendere origine il cancro
dell’endometrio. La maggior frequenza di polipi si ha fra i 30 ed i 50 anni, ma i polipi possono essere presenti anche in menopausa.
I polipi possono essere suddivisi in sessili o peduncolati: i peduncolati sono i più pericolosi per la possibile torsione con necrosi e
flogosi, anche se i sessili sono i più difficili da asportare. Un’altra possibile suddivisione dei polipi è fatta su base anatomo-
patologica in:
- Polipi fibrosi
- Polipi adenomatosi
- Polipi associati ad iperplasia endometriale semplice
- Polipi associati ad iperplasia endometriale complessa
In generale i polipi associati ad iperplasia endometriale presentano maggior rischio di evoluzione in carcinoma.
Da un punto di vista di sintomatologia i polipi endometriali sono generalmente asintomatici. Se sviluppano dei sintomi questi sono
rappresentati da:
- Menorragia: episodio mestruale più intenso del normale
- Metrorragia: perdita ematica uterina al di fuori della ciclicità mestruale o al di fuori dell’età fertile
- Spotting
- Talvolta si possono associare anche a dolore per la presenza di contrazioni volte proprio all’espulsione del polipo
La diagnosi della presenza di polipi si fa mediante ecografia pelvica trans vaginale, mediante ecosonoisteroscopia, mediante vera e
propria isteroscopia ed eventualmente mediante biopsia per valutarne la benignità. La terapia è esclusivamente chirurgica e
consiste nella polipectomia resettoscopica, ovvero nella resezione in corso di isteroscopia.
I polipi del canale cervicale rappresentano un campanello d’allarme per la presenza di polipi endometriale e dunque al loro
riscontro deve seguire un’ecografia trans vaginale; spesso si tratta di un riscontro casuale, ma a volte si manifestano con
sanguinamento. Anche in questo caso la rimozione è la terapia e viene eseguita ambulatorialmente mediante torsione e trazione
con una pinza chirurgica.
Iperplasia endometriale
Si tratta di una proliferazione esuberante dell’endometrio sotto l’azione degli steroidi ovarici. L’iperplasia endometriale può essere
osservata in qualunque età, ma è più frequente in donne in menopausa o nelle donne che presentano ipestrogenismo relativo (es.
terapia ormonale con soli estrogeni), con età media di insorgenza intorno ai 54 anni. La causa principale dell’iperplasia
endometriale è infatti la stimolazione estrogenica persistente e prolungata dell’endometrio, che può derivare da:
- Presenza di cicli anovulatori: questi sono soprattutto presenti nel periodo pre-menopausale
- Aumento della conversione periferica a livello del tessuto adiposo degli androgeni (soprattutto l’androstenedione) in
estrogeni: questo può avvenire facilmente in menopausa.
- Somministrazione esogena a scopo sostitutivo senza adeguato contro-bilanciamento progestinico.
Viste queste premesse le condizioni con aumento del rischio di iperplasia endometriale sono:
- Obesità
- Diabete
- Ipertensione
- Menarca precoce/menopausa tardiva

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 - Nulliparità
- Sindrome dell’ovaio policistico
- Cicli anovulatori
- Somministrazione di estrogeni esogeni in menopausa
- Tumori estrogeno-secernenti: tumori a cellule della granulosa, tecomi.
Da un punto di vista anatomopatologico l’iperplasia endometriale può essere suddivisa in:
1. Iperplasia senza atipie: numero aumentato di ghiandole endometriale, ma le ghiandole sono rivestite da cellule senza
atipie. Questa a sua volta si può suddividere in:
- Semplice: aumento della componente ghiandolare e della componente stromale. Estroflessioni ghiandolari scarse
- Complessa: evidente sovraffollamento ghiandolare con stratificazione epiteliale e aumento dell’attività mitotica; lo
stroma è poco rappresentato
2. Iperplasia con atipie: numero aumentato di ghiandole endometriali, ma le ghiandole sono rivestite da un epitelio con
atipie di grado variabile (perdita di polarità, nucleo di grandi dimensioni, aumento del rapporto nucleo/citoplasma).
Anche questa a sua volta è suddivisibile in:
- Semplice
- Complessa
Il rischio di progressione verso il carcinoma dell’endometrio è presente per quanto riguarda l’ iperplasia endometriale ed è
correlato con la presenza e gravità delle atipie andando dall’15 di rischio nell’iperplasia semplice senza atipie, al 30% di rischio
nell’iperplasia complessa con atipie.
Da un punto di vista di sintomatologia questa può essere assente o simile a quella dei polipi con presenza di menorragia,
metrorragia o meno metrorragia ed eventuale presenza di algie addominali. La diagnosi viene fatta procedendo ad un adeguata
anamnesi ed esame obiettivo per poi passare ad esami strumentali come l’ecografia trans vaginale, che consente una valutazione
morfologia dell’endometrio, mostrando in caso di iperplasia endometriale l’aumento dello spessore endometriale. L’ecografia TV
serve principalmente per selezionare le pazienti da sottoporre ad isteroscopia che rappresenta l’indagine gold standard poiché
permette l’esecuzione di biopsie mirate delle lesioni maligne; il prelievo di tessuto endometrioso può essere ottenuto anche con
aspirazione endometriale, che è più semplice e rapida (metodica ambulatoriale), ma prevede prelievo in cieco.
La terapia è variabile a seconda che si tratti di un’iperplasia endometriale con o senza atipie o complessità. Nell’iperplasia
endometriale senza atipie si tende ad utilizzare una terapia farmacologica che si basa sulla somministrazione di progesterone
oralmente o con un sistema intrauterino medicato. Il progesterone contribuisce all’arresto delle mitosi ed alla riduzione della
sintesi dei recettori per l’estradiolo; inoltre può avere un’azione androgenica che media un effetto emostatico diretto.
Nell’iperplasia endometriale con atipie o comunque sospetta invece si tende al trattamento chirurgico che consiste nell’ablazione
endometriale isteroscopica dell’area di iperplasia endometriale, utilizzando metodiche termiche, laser o rettoscopi che. Nelle
pazienti con iperplasia endometriale atipica ed età maggiore di 40 anni, si può pensare direttamente all’isterectomia. In alternativa
al trattamento chirurgico è possibile fare un tentativo di terapia medica e valutarne successivamente l’efficacia o meno con
programmazione di eventuale intervento chirurgico
Fibromi e miomi uterini
Mioma, fibroma, liomioma, sono sinonimi ed indicano la stessa patologia: si tratta del tumore benigno ginecologico più frequente
con incidenza del 15-20% delle donne dopo i 35 anni, ed originante dalle cellule muscolari del miometrio, in particolare
probabilmente da una cellula totipotente che ne spiega la duplice natura muscolare e connettivale. Sono tumori tipici dell’età
fertile con picco fra i 35 ed i 40 anni, mentre tendono a regredire in post-menopausa.
Da un punto di vista anatomopatologico si presentano:
- Macroscopicamente come noduli di consistenza dura, fibrosa, senza una vera capsula, ma separati dal miometrio da uno
strato di connettivo che ne permette l’enucleazione. Il colorito va dal biancastro al rossastro a seconda della componente
più rappresentata; se prevale la componente muscolare la vascolarizzazione è abbondante con possibili stravasi
emorragici, soprattutto in gravidanza. Le dimensioni sono variabili da pochi millimetri a svariati cm (fino a 15-20cm)
- Microscopicamente si presentano come vortici di cellule muscolari e connettivali variamente intrecciate. Nel leiomioma
prevale la componente muscolare, nel fibroma prevale la componente connettivale.
I fattori che favoriscono l’insorgenza e la crescita di questi tumori sono:
1. Familiarità: predisposizione genetica
2. Estrogeni: è una patologia tipica dell’età fertile, mentre in menopausa tendono a ridursi
3. GH: ormone della crescita, insieme con gli estrogeni
4. Gravidanza: i miomi tendono ad aumentare sotto l’azione degli estrogeni, dell’ormone lattogeno placentare, che è simile
al GH. La crescita in gravidanza è soprattutto iniziale per poi arrestarsi rimanendo inalterata fino al parto.
I miomi si localizzano per il 95% al corpo dell’utero, che ne risulta marcatamente alterato nella forma e nelle dimensioni: un 3,5%
dei miomi si localizza al collo dell’utero ed un1,5% all’istmo dell’utero.
In base alla sede dello sviluppo i miomi del corpo dell’utero possono essere classificati in:

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 - Sottomucosi: raggiungono e sporgono in
cavità uterina, spingendo al centro l’endometrio.
Questi a loro volta sono suddivisibili in sessili e
peduncolati (questi ultimi possono protrudere in
vagina, divenendo visibili con lo speculum come
formazioni rosso-scuro, per frequente
strozzamento o sub-strozzamento del peduncolo
medesimo) e sono suddivisibili a seconda
dell’entità della protrusione in:
 G0: protrudono
completamente in cavità
 G1: protrudono per metà del
loro volume
 G2: protrudono per 1/3 del
loro volume
- Intramurali: nello spessore del
miometrio
- Sottosierosi: si sviluppano verso
l’esterno verso la sierosa peritoneale potendo
essere sessili o peduncolati
- Infralegamentari: prendono origine
dalle pareti latero-istmiche e si sviluppano tra le
pagine del legamento largo. Di fatto si tratta di
sottosierosi che prendono origine dalle pareti
laterali dell’utero.
I miomi possono andare incontro a diversi tipi di
degenerazione come la degenerazione ialina, cistica, grassa, calcifica; la più importante delle degenerazioni è tuttavia la
degenerazione maligna. Il rischio di degenerazione da fibroma in sarcoma è basso, ma comunque pari allo 0,2-0,7%; la
trasformazione inizia dal centro del fibroma e si espande. Gli elementi che possono fare sospettare la malignità sono la
crescita rapida, soprattutto quando avvenga in menopausa, dove la mancanza di estrogeni dovrebbe portare a retrocessione
del mioma, e la presenza di aspetti atipici.
La presentazione del fibroma è nella maggior parte dei casi (60-70%) del tutto asintomatica, soprattutto quando il tumore è di
piccole dimensioni e lontano dall’endometrio, con riscontro per lo più occasionale. La presenza di sintomi dipende
sostanzialmente dalle dimensioni, dalla sede e dal numero dei noduli; se presente dunque la sintomatologia vede:
- Meno-metrorragia recidivante: soprattutto nei miomi sottomucosi ed intramurali, può progredire fino all’anemizzazione
della paziente. Il mioma è più facilmente responsabile proprio di una menorragia, cioè dell’aumento del flusso mestruale
della paziente, mentre solo raramente si rende responsabile di perdite ematiche intermestruali
- Dolore pelvico: generalmente nel mioma non complicato si può avere una sensazione di peso più che di franco dolore. Il
dolore è presente soprattutto nei fibromi sottomucosi in caso di complicanze come la torsione acuta del peduncolo
(ostruzione dei vasi, necrosi del miometrio, irritazione peritoneale fino alla peritonite), l’infezione, la necrosi, l’espulsione
spontanea del nodulo di fibroma, partorito in vagina. Frequentemente nei fibromi intramurali può invece essere la
dismenorrea, cioè il dolore durante la mestruazione, per le contrazioni muscolari
- Sintomi da compressione degli organi vicini: piuttosto rari e frequenti soprattutto nei sottosierosi. Si può avere
compressione delle vie urinarie, con pollachiuria, ritenzione dell’urina o compressione del retto, con stipsi fino alla sub
occlusione intestinale
- Ipofertilità o aumento dell’abortività: i miomi sottomucosi ed in generale la struttura deciduale miomatosa favorisce
l’attecchimento ma non il nutrimento dell’embrione, con interruzione della gravidanza.
- Leucorrea
- Policitemia: per produzione autonoma da parte del tumore di eritropoietina o per compressione delle arterie renali.
Le complicanze del fibroma possono essere:
- Infiltrazione emorragica e necrosi: in presenza di gravi alterazioni della nutrizione tumorale
- Necrobiosi asettica: per grossi tumori intramurali sottoposti a degenerazione acuta dell’apporto ematico
- Contaminazione batterica
- Torsione acuta: dolore pelvico intenso ed acuto e reazione peritoneale
- Degenerazione maligna
La diagnosi richiede:
- Visita ginecologica bimanuale: già con la visita è possibile fare diagnosi di mioma, o per lo meno porre adeguato sospetto.
All’esplorazione vaginale e/o rettale si ha aumento di volume dell’utero, spesso irregolare, ma l’utero generalmente
rimane spostabile e non dolente.

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 - Ecografia pelvica trans vaginale (da preferire alla transaddominale): metodica di prima scelta con la quale è possibile fare
diagnosi certa, precisare il numero, la sede e lo sviluppo dei miomi. Per i miomi sottomucosi è possibile indicare quanto
protrudono in cavità. L’accuratezza è del 95%.
- Isteroscopia: eseguita inserendo una fibra ottica di 3mm per via vaginale, con valutazione diretta e possibilità di
esclusione di patologie endometriali associate. Si utilizza principalmente per i miomi sottomucosi per precisare la loro
collocazione e decidere come affrontare l’intervento sempre per via isteroscopica.
- Isterosalpingoscopia
La diagnosi differenziale deve essere fatta con i fibromi o i fibrotecomi ovarici e con il leiomiosarcoma, per la quale ci può aiutare la
storia della paziente (età post-menopausale, rapida crescita) e la vascolarizzazione del tumore, visibile all’ecografia (estremamente
aumentata nel leiomioma).
Per quanto concerne la terapia essa dovrebbe tenere conto di:
- Dimensioni dei miomi: miomi minori di 1,5 cm generalmente non si operano aspettando la menopausa che dovrebbe
comportare una riduzione naturale dei sintomi. Naturalmente se vi è una tendenza alla crescita sarà più indicato operare
- Presenza dei sintomi: se dolore, meno-metrorragia, sintomi da compressione, generalmente la terapia è chirurgica.
- Età della paziente: se la paziente è vicina alla menopausa si può decidere di aspettare l’avvento della stessa che dovrebbe
comportare riduzione del tumore.
- Desiderio di gravidanza: per decidere se eseguire una terapia conservativa.
Ne deriva che miomi piccoli, asintomatici in genere non si operano; miomi anche piccoli, ma sottomucosi in domma desiderosa di
prole andrebbero asportati per via isteroscopica, poiché certamente nella gravidanza aumenterebbero di dimensioni e poiché
comportano rischio aumentato di aborto; infine miomi di grandi dimensioni e/o sintomatici si operano a meno che la paziente non
sia in vicinanza della menopausa e si decida di aspettare la regressione spontanea.
L’intervento chirurgico può essere fatto per via isteroscopica, per quanto concerne i miomi sottomucosi, per via laparoscopica o per
via laparotomica: attraverso questi due ultimi accessi è possibile anche fare intervento di isterectomia.
Per il trattamento dei fibromiomi uterini può essere anche presa in considerazione una terapia medica, pre lo più adiuvante al
trattamento chirurgico, o in attesa dell’insorgenza della menopausa con:
- Progestinici: controllo delle meno-metrorragie, indicato in perimenopausa
- Analoghi agonisti del GnRH: bloccano la produzioni ipofisaria delle gonadotropine provocando menopausa farmacologica
e riducendo il volume dei miomi; possono essere utilizzati per un massimo di 5-6 mesi ed in genere si utilizzano in tumori
di grandi dimensioni prima del trattamento chirurgico per ridurre il volume dei miomi e rendere più agevole l’intervento.
Carcinoma dell’endometrio
È una neoplasia maligna che insorge dall’epitelio ghiandolare dell’endometrio che riveste la cavità del corpo dell’utero. Si presenta
soprattutto versi i 55-60 anni e solo nel 20% dei casi prima della menopausa. La sua frequenza è comunque in netto aumento per
l’aumento della vita media delle donne, per la diffusione dell’estrogenoterapia nel postmenopausa e per la maggiore accuratezza
diagnostica.
Sono fattori di rischio per la sua insorgenza:
- Obesità: in menopausa la secrezione di estradiolo ovarica è quasi completamente sostituita con quella di estrone
prodotto dal tessuto adiposo per aromatizzazione degli androgeni
- Diabete: fattore di rischio indipendente, probabilmente perché provoca aumento dei livelli di estrone, dato dalla
diminuita clearance dello stesso per danno renale
- Ipertensione
- Menarca precoce, menopausa tardiva
- Nulliparità
- Iperestrogenismo abituale con cicli anovulatori: sindrome dell’ovaio policistico
- Terapie estrogeniche non associate alla somministrazione di progestinici o terapia con tamoxifene, che esercita azione
simil-estrogenica sull’endometrio in menopausa
- Tumori ovarici secernenti estrogeni
- Colecistopatie ed epatopatie: per ridotta clearance epatica degli estrogeni
- Familiarità: in particolare vi può essere associazione tra carcinoma dell’endometrio, tumori ovarici e neoplasie colon-
rettali
Da un punto di vista anatomopatologico si ha che il carcinoma dell’endometrio può presentarsi macroscopicamente in due forme,
quella circoscritta, sotto forma di polipo, nodulo, ulcerazione o quella diffusa, che interessa gran parte dell’endometrio. Da un
punto di vista microscopico invece si può acere una suddivisione nei seguenti istotipi, a diversa aggressività:
- Adenocarcinoma endometrioide (75%)
- Adenocarcinoma secernente mucina
- Adenocarcinoma a cellule chiare
- Carcinoma papillifero sieroso
- Carcinoma a cellule squamose
- Carcinoma adenosquamoso

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 - Altri
All’esame istologico è possibile stabilire la presenza di diversi gradi di differenziazione, costituenti un importante fattore
prognostico; secondo la classificazione FIGO i gradi di differenziazione sono tre:
- G1: forma matura con ghiandole differenziare, scarse atipie e scarse mitosi
- G2: minore differenziazione con ghiandole atipiche
- G3: aspetti bizzarri con aree solide ed imporanti atipie e mitosi.
La stadiazione è possibile invece solo intraoperatoriamente.
La presentazione del carcinoma endometriale può essere insidiosa ed asintomatica oppure vi possono essere dei sintomi
consistenti in:
- Perdite ematiche genitali provenienti dalla cavità uterina; generalmente sono presenti già dalle fasi precoci come
spotting, per poi divenire più abbondanti nelle fasi più avanzate. Sono sospette soprattutto in menopausa
- Leucoxantorrea: dovuta talora a necrosi ed a colliquazione dei tessuti neoplastici con perdite a volte giallastre e
maleodoranti
- Dolore pelvico: compare tardivamente quando la neoplasia coinvolge organi pelvici o addominali
La diffusione di questo tumore può avvenire:
- Per contiguità: invasione del miometrio, che può essere interessato fino alla sierosa, con sfaldamento delle cellule
neoplastiche in cavità peritoneale; estensione alla cervice ed alle salpingi
- Per via linfatica: si ha diffusione precoce della neoplasia per via linfatica, che media anche le metastasi alle ovaie. Le vie
principali di diffusione linfatica sono 3:
 Attraverso i legamenti infundibulo-pelvici fino ai linofonodi para-aortici.
 Attraverso i legamenti larghi e i parametri ai linfonodi otturatori, ipogastrici, iliaci comuni e para-aortici.
 Attraverso i legamenti rotondi ai linfonodi inguinali superficiali.
- Per via ematogena: la meta statizzazione è tardiva ed interessa il polmone, le ossa, il fegato e la vagina per via venosa
retrograda.
Naturalmente le metastasi per via linfatica e per via ematogena sono tanto più frequenti quanto il tumore è poco differenziato e
quanto più estesa è l’invasione del miometrio.
La diagnosi si pone attraverso l’esame obiettivo, con palpazione bimanuale, esplorazione vaginale e rettale, seguito da
importantissime indagini strumentali:
- Ecografia trans vaginale: può porre solo il sospetto diagnostico
- Isteroscopia con biopsia: gold standard permette la diagnosi istologica del carcinoma endometriale.
Secondo le linee guida della FIGO una volta posta la diagnosi istologica di carcinoma endometriale è fondamentale definirne il
rischio di metastasi a distanza, l’estensione locale, il rischio pre-operatorio con:
- Ecografia trans vaginale: nuovamente eseguita allo scopo di evidenziare la valutazione della profondità di invasione del
miometrio (studio del margine libero dalla superficie peritoneale), valutazione dell’interessamento della cervice e degli
annessi.
- Radiografia del torace
- TC in caso di invasionde della cervice
- Ecografia epatica/renale e cisto/rettoscopia: se si sospetta invasione epatica, intestinale, delle vie urinarie
- ECG
- Esami metabolici
- Valutazione del Ca-125: se elevato dimostra la presenza di una neoplasia estesa a livello extra-uterino.
Per la stadiazione e dunque per la valutazione della prognosi è chirurgica: per la stadiazione è dunque necessario il reperto
macroscopico intraoperatorio, l’esplorazione accurata intraoperatoria dell’estensione del tumore, dell’addome e della pelvi e la
classificazione istopatologia del pezzo operatorio. La prognosi è strettamente legata alla stadiazione ed in minore misura al grado
(determinazione anche pre-operatoria).
La stadiazione secondo i criteri FIGO è la seguente:
1. T1: sopravvivenza a 5 anni del 70-95%:
- Ia: tumore limitato all’endometrio
- Ib: tumore con invasione del miometrio minore di ½
- Ic: tumore con invasione del miometrio maggiore di ½
2. T2: sopravvivenza a 5 anni del 30-70%:
- IIa: interessamento ghiandolare endocervicale
- Ib: interessamento dello stroma cervicale:
3. T3: sopravvivenza a 5 anni del 15-30%:
- IIIa: tumore con interessamento della sierosa, e/o degli annessi, e/o con citologia peritoneale positiva per cellule tumorali
maligne
- IIIb: metastasi vaginali

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 - IIIc: metastasi ai linfonodi pelvici, para-aortici e/o retro peritoneali
4. T4: sopravvivenza a 5 anni del 3-15%:
- IVa: tumore con invasione della vescica e del retto
- IVb: metastasi a distanza, inclusive delle metastasi endoaddominali e/o dei linfonodi inguinali.
Per quanto riguarda la terapia, quella di scelta è chirurgica, poiché il tumore non ha elevata radio curabilità. La terapia chirurgica è
differente a seconda dello stadio, ma prevede sempre l’isterectomia con annessiectomia bilaterale e linfoadenectomia se presenti
linfonodi; conseguentemente l’intervento chirurgico che risulta stadiante, è anche terapeutico, con esecuzione almeno di questi tre
gesti.
- Stadio I: washing peritoneale; isterectomia con annessiectomia bilaterale (se G3 linfoadenectomia pelvica).
- Stadio II: washing peritoneale; isterectomia con annessiectomia bilaterale radicale, linfoadenectomia pelvica completa.
- Stadio III: washing peritoneale; isterectomia con annessiectomia bilaterale radicale, linfoadenectomia pelvica completa.
- Stadio IV: washing peritoneale; isterectomia con annessiectomia bilaterale radicale e colpectomia, linfoadenectomia
pelvica e lombo aortica completa.
A questo intervento si può associare una terapia complementare con radio o chemioterapia secondo i seguenti standard:
 stadio I (G3+)-II-IIIa: radioterapia esterna e brachiterapia
 stadio IIIa con sola citologia peritoneale positiva: non prevista terapia complementare
 metastasi linfonodali pelviche in numero maggiore di 3 o extrapelviche: chemioterapia + radioterapia esterna
Displasie e carcinoma della cervice uterina
Il carcinoma della cervice uterina origina da lesioni pre-invasive, caratterizzate da un progressivo potenziale neoplastico e destinate
ad evolvere verso il cancro invasivo se non trattate tempestivamente e radicalmente. La fortuna di questo tumore è che il tempo
medio che intercorre tra carcinoma intraepiteliale e carcinoma francamente invasivo è di circa 10 anni; questa progressione così
lenta ha permesso l’instaurarsi di programmi di screening e con questi una riduzione della mortalità negli ultimi 20 anni. Il
carcinoma della cervice uterina rappresenta comunque il terzo tumore più frequente dell’apparato genitale femminile, dopo
carcinoma della mammella e dell’endometrio, con un’incidenza di 17 casi per 100.000 donne/anno e progressivo aumento
dell’incidenza sino ad oltre i 55 anni con picco sui 48 anni.
I fattori di rischio per l’insorgenza di questo tumore sono:
1. Infezione da HPV: è uno dei fattori di rischio principali nel carcinoma della cervice (e della vulva), caratterizzando la
maggior parte delle lesioni e determinando una maggiore frequenza di progressione del tumore medesimo. La
trasmissione avviene per via sessuale. Il ruolo dell’HPV è stato molto studiato arrivando alla conclusione che non tutti i
genotipi hanno inducono ugualmente progressione delle lesioni: i genotipi a più alto rischio risultano essere il genotipo
16, 18, 45, 46 e probabilmente il loro maggiore ruolo ontogenetico deriva da un’attiva integrazione nel DNA dell’ospite,
inducendo nel medesimo delle mutazioni. Oggi una metodica preventiva è rappresentata dalla presenza di un vaccino
contro l’HPV.
2. Fattori sessuali (precocità di inizio dell’attività sessuale, elevato numero di partners)
3. Fumo: per l’azione cancerogena diretta degli idrocarburi poliaromatici e per la nicotina che riduce i livelli di difesa locali
4. Pluriparità
5. Basso livello sociale, che riduce la frequenza dei controlli
6. Contraccettivi orali, che costituiscono però un fattore protettivo per il carcinoma ovarico
7. Fattori dietetici
8. Fattori genetici ed immunitari
9. Infezione da HIV ed infezioni da HSV2; può essere anche associato alla presenza di infezioni da Tricomonas, da Candida da
Gardnella, da Chlamydia, probabilmente in modo secondario alla risposta infiammatoria, soprattutto se cronica per la
produzione di ROS che danneggiano il DNA e le proteine di riparazione del DNA.
Data la presenza di lesioni precancerose, denominate CIN (neoplasie intraepiteliali cervicali), che evolvono lentamente nel vero e
proprio carcinoma, sono stati elaborati dei programmi di screening che permettono l’identificazione precoce ed il trattamento delle
displasie. I programmi di screening ad oggi utilizzati sono:
- Pap-test: esame semplice, rapido che permette di indivuare lesioni precancerose, raggiungendo la sua massima efficacia
se eseguito con cadenza annuale: in realtà la regione Emilia-Romagna per un rapporto costo/beneficio ottimale, ne offre
uno gratuito ogni 3 anni. Il PAP test si basa sul prelievo di cellule che normalmente vanno incontro a sfaldamento, dalla
portio, cioè dalla porzione dell’utero che sporge in vagina, con successivo striscio su vetrino delle stesse. Il prelievo deve
essere fatto a 360° con leggero raschiamento in modo da prendere cellule anche dal canale cervicale. Il risultato del pap-
test viene interpretato in base alla classificazione di Bethesda che prevede:
o Valutazione dell’adeguatezza del campione;
o Definizione dei risultati: il campione può essere negativo per lesioni intraepiteliali (che comprendono anche tutte le
alterazioni infiammatorie o infettive) o per malignità, oppure può essere positivo per anomalie delle cellule epiteliali.
Se positivo vi è una classificazione delle atipie come:
1. LSIL  low grade squamous intraepithelial lesion: comprende lesioni che presentano quadri riferibili ad
infezione da HPV o lieve displasia (CIN1)
2. HSIL  high grade squamous intraepithelial lesion: comprende lesioni più severe classificate come CIN2 o CIN3

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 3. Carcinoma squamo cellulare
4. ASC  atipica squamous cells è una nuova entità compresa nel sistema Betheseda ed a sua volta classificabile
come ASC-U (alterazioni cellulari a significato non determinato) e ASC-H (alterazioni cellulari che non escludono
lesioni ad alto grado)
- Colposcopia: è un metodo per esaminare la portio ed il tratto genitale inferiore ad ingrandimento intermedio tra occhio
nudo e microscopio. Prevede l’introduzione dello speculum a livello vaginale con esame del collo dell’utero prima ad
occhio nudo, poi con colposcopio direttamente (soprattutto per la valutazione dei vasi sanguigni) e dopo colorazione con
acido acetico (permette una migliore visione dei dettagli perché provoca scomparsa del muco e modificazioni epiteliali); è
anche possibile eseguire test di Schiller per evidenziare le cellule mature. Dove l’immagine risulta alterata, infine, sarebbe
opportuno eseguire una biopsia mirata. La colposcopia rappresenta un’indagine di secondo livello, non di screening, le
cui indicazioni sono la presenza di alterazioni al pap-test o la presenza di sospetto anche in pazienti con pap-test normale.
- HPV-DNA test: è un tampone cervicale che individua la presenza dell’infezione da HPV, per quanto riguarda i ceppi 16-18-
31-33-35 dotati di potere ontogenetico. Rappresenta una metodica di selezione delle pazienti con lesioni a basso grado
ed ha una sensibilità di circa il 93%. Recenti acquisizioni sulla risposta immunitaria indotta dal virus nell’ospite hanno
permesso la sintesi di vaccini per l’HPV, con massima efficacia nelle pazienti che non sono ancora venute a contatto con il
virus. Esistono attualmente due tipi di vaccino: bivalente, che protegge principalmente contro due genotipi virale e
tetravalente che protegge principalmente contro 4 genotipi virali. Attualmente è in corso un programma di vaccinazioni
gratuite per le bambine al compimento dei 12 anni.
Prima della classificazione di Bethesda ed in parte ancora adesso le lesioni precancerose così identificate possono essere classificate
con la classificazione CIN, che attribuisce alle displasie cervicali un continuum biologico, considerando il fatto che tutte le alterazioni
epiteliali della cervice, dalle lievi al carcinoma in situ (CIS), hanno la possibilità di evolvere verso il cancro invasivo. Si hanno 3 gradi
di CIN:
- CIN1: displasia lieve. Le lesioni a basso grado (LSIL) che comprendono le lesioni infiammatorie da HPV e la CIN1 possono
essere selezionate con l’HPV-DNA test e sottoposte a controlli citologici e colposcopici ravvicinati ogni 3-6 mesi, senza
alcun trattamento ulteriore
- CIN2: displasia moderata
- CIN3: raggruppa la displasia grave e il carcinoma in situ.
Le lesioni ad alto grado (HSIL) comprendenti la CIN1 e 2, ma escludenti il CIS, possono essere sottoposte a conizzazione
che svolge anche un ruolo di stadiazione. La conizzazione è dunque una tecnica terapeutico-diagnostica eseguibile con
bisturi a lama fredda, laser CO2 o radiofrequenza che permette trattamento escissionale locale, in regime ambulatoriale.
Infine in pazienti non più giovani con lesioni ad alto grado può essere proposta l’isterectomia.
Per quanto riguarda invece il carcinoma della cervice la sintomatologia, vede presenza possibile di:
- Sanguinamento uterino: è il segno relativamente più frequente
- Dolore gravativi al fianco per interessamento dell’uretere con eventuale idronefrosi
- Dolore e gonfiore a un arto inferiore per l’interessamento dei linfonodi pelvici
- Disuria, stranguria, ematuria per interessamento vescicale
- Tenesmo e proctorragie per interessamento rettale.
A differenza della lesione precancerosa, infatti, la lesione cancerosa presenta ampia capacità infiltrante e di diffusione; la diffusione
può avvenire:
- Per contiguità con interessamento della vagina, del perimetrio, del corpo dell’utero, della vescica e del retto. È la
diffusione per contiguità quella prevalente e determinante nell’assegnazione successiva dello stadio.
- Per via linfatica con interessamento di:
 Stazioni di primo livello: linfonodi iliaci esterni, otturatori, ipogastrici ed iliaci comuni
 Stazioni di secondo livello: linfonodi paracavoaortici, più raramente presacrali ed inguinali
- Per via ematica: è relativamente rara e tardiva con metastasi a livello polmonare, epatico, osseo.
La diagnosi avviene mediante gli stessi esami utilizzati per diagnosticare le lesioni precancerose ed in particolare con la colposcopia
con successiva biopsia, oppure sul pezzo escissionale dopo conizzazione ed ampia biopsia della zona di trasformazione. Una volta
effettuata diagnosi e prima di iniziare qualunque trattamento è necessario precisare lo stadio: la stadiazione pre-operatoria è
clinica ed avviene secondo le norme della Federazione Italiana di Ginecologia ed Ostetrica (FIGO); per una stadiazione più accurata
potrebbe essere opportuno visitare la paziente in narcosi. Eventuali metodiche di diagnostica per immagini possono fornire
informazioni utili ma non decisive ai fini della stadiazione, ed in particolare vengono utilizzate:
- RM: fornisce informazioni sul volume del tumore, sull’interessamento dei linfonodi e sull’invasione dei parametri, ma su
quest’ultimo punto con scarsa accuratezza
- TC: meno accurata dell’RM
- PET: interessamento dei linfonodi anche quando non sono ingrossati
- Ecografia 3D: ricostruzione tridimensionale della lesione e valutazione della diffusione ai parametri, alla plica vescico-
uterina e allo spazio retto-vaginale. Si tratta di uno studio ancora sperimentale.
- Cistoscopia e retto-sigmoido-scopia: nei casi in cui alla valutazione clinica preoperatoria vi sia il dubbio
dell’interessamento della plica vescico-uterina e/o dello spazio retto/vaginale.
La stadiazione definitiva tuttavia rimane chirurgica ed anatomo-patologica e secondo i criteri FIGO è la seguente:

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 0. Stadio 0: carcinoma in situ
1. Stadio I: tumore confinato all’utero
o Ia: lesione rilevabile soltanto all’esame microscopico di cui
 Ia1: profondità d’invasione minima ≤ 3mm; diffusione orizzontale ≤ 7 mm
 Ia2: profondità d’invasione > 3mm; diffusione orizzontale > 7mm
o Ib: lesioni maggiori rispetto allo stadio Ia2, ma pur sempre confinate all’utero
 Ib1: lesioni = 4 cm
 Ib2: lesioni > 4 cm
2. Stadio II: tumore che si è diffuso oltre l’utero, ma non è arrivato alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina
o IIa: non coinvolge il parametrio, ma solo i 2/3 superiori della vagina
o IIb: coinvolge il parametrio, ma non raggiunge la parete pelvica
3. Stadio III: lesione estesa al terzo inferiore della vagina e/o alla parete pelvica e/o presenza di idronefrosi o di linfonodi
positivi;
o IIIa: lesione estesa al terzo inferiore della vagina
o IIIb: lesione estesa alla parete pelvica, o presenza di idronefrosi o coinvolgimento dei linfonodi regionali,
indipendentemente dall’estensione
4. Stadio IV: tumore con diffusione extra-pelvica
o IVa: tumore che ha invaso vescica e/o retto o è diffuso fuori dalla pelvi
o IVb: metastasi a distanza
Oltre alla stadiazione è possibile fare un grading del carcinoma della cervice uterina con divisione in:
- Grado 1 o ben differenziato (5%)
- Grado 2 o moderatamente differenziato (85%)
- Grado 3 o scarsamente differenziato (10%)
La prognosi dipende dunque dalla stadiazione, dal grading, dalla presenza di positività linfonodale ed infine dal volume del tumore
rispetto al volume della cervice. Anche il trattamento viene ad essere radicalmente differente a seconda dello stadio con:
- Stadio 0: conizzazione
- Stadio Ia1 o Ia2 senza interessamento degli spazi linfo-vascolari: se la paziente è desiderosa di prole si esegue
conizzazione altrimenti isterectomia
- Stadio Ia1 o Ia2 con interessamento degli spazi linfo-vascolari: se la paziente è desiderosa di prole si esegue conizzazione
+ linfoadenectomia, altrimenti isterectomia + linfoadenectomia
- Stadio Ib1 (diametro tumorale di 4 cm): isterectomia con annessiectomia bilaterale + linfoadenectomia.
- Stadio Ib2 (diametro tumorale > 4 cm): chemioterapia neoadiuvante dunque isterectomia con annessiectomia bilaterale +
linfoadenectomia
- Stadio IIa: chemioterapia neoadiuvante dunque isterectomia con annessiectomia bilaterale + linfoadenectomia
- Stadio IIb  IV: radio chemioterapia esclusiva
Tumori dell’ovaio
I tumori ovarici possono essere primitivi o secondari (dunque metastatici). Fra i tumori primitivi poi sono possibili due tipi di
classificazioni. La prima vede la suddivisione in benigni, maligni o borderline. La seconda vede una suddivisione a seconda delle
diverse cellule costituenti l’ovaio in:
- Tumori originanti dalle cellule epiteliali di rivestimento (85-90%): originanti dall’epitelio modificato/mesotelio che riveste
la superficie ovarica, con origine embriologica comune con i dotti mulleriani. Da queste cellule normalmente si
differenziano gli epiteli della tuba, dell’endometrio e dell’endocervice. Come conseguenza nello sviluppo della neoplasia
l’epitelio celomatico può seguire tutti i percorsi di differenziazione a lui propri.
 Tumori sierosi: differenziazione dell’epitelio celomatico nel senso dell’epitelio tubarico
 Tumori mucinosi: differenziazione dell’epitelio celomatico nel senso dell’epitelio dell’endocervice
 Tumori endometrioidi: differenziazione dell’epitelio celomatico nel senso endometrioide.
 Tumori a cellule chiare
 Fibroepiteliali ed epiteliali misti
 carcinoma indifferenziato
- Tumori originanti dalle cellule germinale primoridiali (ovogonio-ovocita primitivo, 5-10%):
 disgerminioma
 tumori del seno entodermico
 teratoma differenziato o immaturo
 corio carcinoma
 embrionale
- Tumori originanti dalle cellule dello stroma gonadico (4-5%):
 Tumore a cellule della granulosa
 Tumore a cellule della teca
 Tumore a cellule di Sertoli-Leydig
 Fibroma, fibrotecoma
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Fatta questa classificazione se si analizzano le neoplasie benigne le più frequenti fra le stesse sono:
- Fra le neoplasie benigne derivanti dalle cellule epiteliali:
 Cistoadenoma sieroso: epitelio che richiama la mucosa tubarica che riveste una cisti uniloculata, dalle pareti lisce e
sottili, priva di componente solida a contenuto sieroso limpido
 Cistoadenoma mucinoso: epitelio di tipo endocervicale che riveste una cisti multiloculata, dalla parete liscia e sottile,
priva di componente solida, a contenuto mucinoso filante.
- Fra le neoplasie benigne derivanti dalle cellule germinali primordiali:
 Teratomi maturi (anche detti cisti dermoidi): originanti dalle cellule germinali primordiali con differenziazione delle
stesse in elementi provenienti almeno da due foglietti germinali primitivi, endodermico, mesodermico o ectodermico
(di solito prevalenza degli elementi endodermici); proprio per questo al suo interno è possibile trovare peli, abbozzi
dentari, cartilagine, sebo etc... È benigno nella sua forma pura, ma è possibile l’evoluzioni di una delle sue
componenti in senso di malignità. Una delle complicanze più frequenti è la torsione.
- Fra le neoplasie benigne derivanti dalle cellule dello stroma ovarico:
 Tecomi: dalle cellule della teca, formanti lo stroma della corticale ovarica; si tratta di cellule fusate contenenti lipidi e
presenza talvolta di aree luteinizzate. Può essere presente una discreta componente fibrosa dando luogo a
fibrotecomi.
 Fibromi: derivanti dalle fibrocellule, formanti lo stroma della corticale ovarica: sono formati da fibrociti e collagene
Analizzando invece le neoplasie maligne le più frequenti fra le stesse sono:
- Fra le neoplasie maligne derivanti dalle cellule epiteliali:
 Cistoadenocarcinoma sieroso (50%): è un tumore con cellule a differenziazione simil-tubarica, prevalentemente
solido (papille sulla superficie esterna e che riempiono la cavità cistica), con presenza di aree necrotiche ed
emorragiche. È bilaterale nel 60% ed è estremamente frequente l’invasione delle strutture adiacenti. È frequente la
presenza di metastasi omentali, per la capacità del tumore di impiantarsi sul peritoneo medesimo.
 Cistoadenocarcinoma indifferenziato (17%): tumore talmente poco differenziato da non potere essere identificato,
bilaterale nel 50% dei casi.
 Carcinoma endometriode (15%): in questo caso non esiste controparte benigna o borderline. Si tratta di tumori
istologicamente simili ai tumori maligni primitivi dell’endometrio, che non a caso possono insorgere anche su aree di
endometriosi. Sono solitamente unilaterali e nel 15-30% dei casi la loro presenza si associa a quella di
adenocarcinoma dell’endometrio, istologicamente identico, o alla presenza di tumore a livello mammario.
 Cistoadenocarcinoma mucinoso (12%): è un tumore con cellule a differenziazione simil-endocervicale, cistico,
multiloculare, di grandi dimensioni. Sono presenti aree solide, ma solitamente permane la produzione di mucina, che
è un segno positivo di differenziazione. Sono presenti aree necrotiche ed emorragiche ed è possibile e spesso
presente l’invasione di strutture adiacenti o della cavità peritoneale (pseudo mixoma peritoneale).
 Cistoasenocarcinoma a cellule chiare (2-3%): è composto da due tipi di cellule, le cellule chiare con citoplasma chiaro
ricco in glicogeno e le cellule colonnari. Si associa spesso ad ipercalcemia paraneoplastica.
- Fra le neoplasie maligne derivanti dalle cellule germinali primitive:
 Teratoma immaturo: è un tumore derivante dalla differenziazione in almeno due foglietti germinali primitivi
compresi tra endodermico, mesodermico, ectodermico, con estrema variabilità di presentazione ed evoluzione.
Principalmente diffonde per contiguità a peritoneo, addome, pelvi.
 Disgerminioma: è un tumore altamente radiosensibile e chemio sensibile, per cui, nonostante la tendenza alla
diffusione peritoneale e retro peritoneale ha spesso prognosi favorevole. È inoltre uno dei tumori più frequenti in
gravidanza con enorme crescita, sotto stimolazione ormonale, durante la gravidanza medesima.
 Tumore del seno entodermico: derivante dalle cellule del sacco vitellino, è altamente maligno, ma la scoperta della
sua chemio sensibilità, ne ha migliorato la prognosi. Produce α-fetoproteina.
 Carcinoma embrionale
 Corio carcinoma
I carcinomi di derivazione epiteliale hanno incidenza in età più avanzata (picco 50-60 anni), vs i carcinomi di derivazione dalle
cellule germinali (picco prima dei 30 anni), ma prognosi peggiore, dove il 70% delle donne colpite muore entro 5 anni. Inoltre la loro
frequenza è in costante aumento (10-15 nuovi casi ogni 100000 donne in un anno). Quindi il carcinoma epiteliale dell’ovaio è il
tumore maligno dell’apparato genitale che provoca la più elevata mortalità, dipendente da:
- Elevata malignità biologica
- Stadio avanzato al momento della diagnosi: anche se negli ultimi anni è aumentata la sensibilità del medico a questo
tumore con aumento dei controlli e della prevenzione
- Facile diffusione al peritoneo: il peritoneo rappresenta la sede di diffusione più frequente superata la capsula; la
diffusione avviene per contiguità e disseminazione attraverso il flusso endoperitoneale. Quindi sempre per contiguità il
tumore colpisce le salpingi, i legamenti larghi dell’utero, la vescica, il retto. Per via linfatica invece il tumore diffonde ai
linfonodi paracavoaortici e pelvici. Infine solo negli stadi più avanzati avremo una diffusione ematogena coinvolgente
fegato, polmone e ossa.
I fattori di rischio per questo tumore sembrano essere quelli favorenti un’ovulazione incessante, poiché l’ovulazione sembrerebbe
provocare ripetuti traumi sull’ovaio e quelli causanti la presenza di elevati livelli di gonadotropine circolanti, che sembrano

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aumentare il rischio di cancro ovarico, al contrario della parità e della contraccezione che sembrerebbero diminuirlo. I fattori di
rischio così identificati sarebbero:
a) Familiarità: la presenza di positività del gene BRCA1 e 2 sembrerebbe aumentare di molte volte il rischio di tumore della
mammella, così come dell’ovaio. Inoltre la presenza di tumore ovarico sembrerebbe essere associata, a volte, ad un
aumentato rischio di tumore endometriale e di tumore del colon retto, del tipo familiare HNPCC.
b) Carcinoma mammario
c) Gonadi disgenetiche
d) Storia mestruale con più di 40 cicli ovulatori
e) Nulliparità con età superiore a 40 anni o prima gravidanza dopo i 30 anni
f) Menopausa tardiva
g) Menarca dopo i 14 anni
h) Infertilità
i) Endometriosi
j) Irradiazione pelvica
k) Obesità, ipertensione, uso di estrogeni prima dei 40 anni
l) Impiego di talco nella regione perianale o esposizione all’amianto
La presentazione del carcinoma ovarico è insidiosa. La sintomatologia infatti può essere completamente assente fino agli stadi
avanzati. Se presente la sintomatologia non è estremamente specifica, ma possono manifestarsi:
- Aumento di volume dell’addome, nei tumori voluminosi o se vi è presenza di ascite
- Segni di compressione
- Dolore, se vi sono complicazioni, come torsione del peduncolo, emorragia endocistica, rottura, che possono arrivare a
dare un quadro di addome acuto
- Sintomi non caratteristici come digestione difficile, meteorismo, dolori addominali, senso di dolenzia e di peso.
I segni clinici che ci portano a sospettare la malignità della massa pelvica sono:
1. La rapidità della crescita
2. La fissità o la presenza di nodosità dure nel Douglas (che comporta necessità di diagnosi differenziale con endometriosi
del setto retto-vaginale)
3. L’irregolarità della superficie
4. La bilateralità
5. La presenza di ascite e di cellule atipiche alla paracentesi
6. La presenza di cachessia
7. La presenza di sintomi da sub occlusione intestinale e/o di noduli palpabili in sede epatica.
La diagnosi di neoplasia ovarica si fa innanzitutto attraverso la raccolta dei dati clinici e la visita ginecologica con attenzione
all’esplorazione rettale che può rivelare la presenza del tumore e di eventuali nodosità del cavo del Douglas. Quindi è opportuno
eseguire indagini strumentali e laboratoristiche di primo livello. Fra le indagini strumentali di primo livello importantissima risulta
l’ecografia, preferibilmente trans vaginale (altrimenti transaddominale): questa è la tecnica di prima scelta, che rivela la morfologia,
la componente solida e quella liquida, le dimensioni, i margini. Inoltre se si esegue studio flussi metrico è possibile valutare la
vascolarizzazione della massa e dunque la sua funzionalità: esistono pattern ecografici e flussi metrici di benignità e di malignità che
permettono ad un ecografista esperto di fare diagnosi nel 90% dei casi. Fra le indagini di laboratorio è invece possibile dosare nel
plasma la presenza di Ca-125, di Ca19-9 e di CEA, nonché la presenza di α-fetoproteina e di β-HCG per le forme germinali: i markers
tumorali quando positivi rafforzano la diagnosi, o la loro presenza può essere un segno di malignità se associati a massa ovarica (in
particolare svolge questo ruolo il Ca-125), ma sono importanti soprattutto nel follow-up, poiché la loro presenza diventa indicativa
di recidiva o di progressione della malattia.
Una volta fatta diagnosi o se vi è significativo sospetto di neoplasia maligna ovarica, la diagnosi definitiva è di tipo chirurgico. Prima
della valutazione chirurgica tuttavia è necessaria una stadiazione pre-operatoria effettuata attraverso l’esecuzione di:
- TC/RMN: utile per la valutazione della diffusione extra-ovarica della neoplasia stessa, soprattutto a livello retro-
peritoneale
- PET-TC: fornisce informazioni sull’eventuale diffusione metastatica
- Clisma opaco e/o urografia: valutazione disseminazione sospetta a retto o vescica
In generale tutte le masse ovariche che non presentano inequivocabili segni di benignità devono essere valutate chirurgicamente,
con contemporanea asportazione della massa medesima, se possibile; solo in età post-menopausale, la valutazione chirurgica può
essere temporaneamente dilazionata in donne con cisti asintomatiche, uniloculari, senza vegetazioni endo o extra capsulari e con
diametro minore di 5 cm e Ca-125 nella norma; è necessario però naturalmente uno stretto follow-up con controlli ecografici
seriati.
Generalmente la diffusione dei tumori epiteliali maligno avviene in primo luogo per contiguità ed innanzitutto al peritoneo pelvico,
e successivamente sempre per contiguità alle salpingi, all’utero, alla vescica, al retto ed al peritoneo parietale. Una volta
disseminatasi al peritoneo può avvenire trasporto attraverso il fluido endoperitoneale, lungo le docce paracoliche fino alla
superficie sottodiaframmatica ed epatica. Altre vie di disseminazione sono quella linfatica ai linfonodi paracavoaortici, renali,
pelvici, e talora inguinali, la via intratubarica, responsabile della metastasi all’endometrio ed infine la via ematica, tipica degli stadi
più avanzati con colonizzazione del polmone, del fegato e delle ossa.
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La stadiazione del carcinoma ovarico secondo i criteri FIGO/TNM è la seguente:
1. STADIO I (T1): tumore limitato alle ovaie
- Stadio Ia (T1a): tumore limitato ad un ovaio: assenza di ascite, assenza di tumore sulla superficie esterna, capsula intatta.
- Stadio Ib (T1b): tumore limitato ad entrambe le ovaie: assenza di ascite, assenza di tumore sulla superficie esterna,
capsula intatta.
- Stadio Ic (T1c): tumore stadio Ia o Ib ma presenza di ascite positiva per cellule tumorali maligne, presenza di tumore sulla
superficie di una o di entrambe le ovaie, rottura della capsula.
2. STADIO II (T2): tumore esteso ad una o ad entrambe le ovaie con diffusione pelvica.
- Stadio IIa (T2a): Estensione e/o metastasi all’utero o alle tube
- Stadio IIb (T2b): estensione ad altri tessuti pelvici
- Stadio IIc (T3c): tumore stadio IIa o IIb ma presenza di ascite positiva per cellule tumorali maligne, presenza di tumore
sulla superficie di una o di entrambe le ovaie, rottura della capsula.
3. STADIO III (T3): tumore di una o entrambe le ovaie con (a) diffusione peritoneale extra-pelvica e/o (b) diffusione ai
linfonodi retro-peritoneali e/o (c) metastasi alla superficie epatica e/o (d) diffusione all’intestino o all’omento.
- Stadio IIIa (T3a): tumore limitato alla pelvi con linfonodi negativi ma diffusione microscopica alle superfici addominali
peritoneali
- Stadio IIIb (T3b): linfonodi -; impianti alle superfici addominali peritoneali non superiori ai 2 cm;
- Stadio IIIc (T3c): impianti addominali maggiori di 2 cm e/o linfonodi retro peritoneali o inguinali +.
4. STADIO IV (T4-M1): tumore di una o di entrambe le ovaie con metastasi a distanza; versamento pleurico con esame
citologico positivo; presenza di metastasi epatiche intraparenchimali.
Generalmente la prognosi dei tumori epiteliali maligno è molto sfavorevole, con sopravvivenza a 5 anni, dopo trattamento
completo solo del 25-30% dallo stadio II, configurandosi come la neoplasia dei genitali femminili con la più elevata mortalità. La
morte per tumore ovarico avviene generalmente per occlusione intestinale in seguito a diffusione peritoneale. Un altro fattore che
accelera il decesso è la presenza di cachessia, caratteristica delle fasi avanzate di malattia, che si associa ad ipoproteinemia ,
anemia e scompenso metabolico.
La prognosi comunque risulta dipendente da vari fattori tra cui:
- Stadio: è l’elemento più importante. L’80% di questi tumori purtroppo è diagnosticato in stadio avanzato, superiore al IIa.
- Grado di differenziazione: importanza prognostica soprattutto nei primi stadi
- Tipo istologico del tumore: secondo alcuni il più favorevole sarebbe il tipo endometrio ide, seguito dal mucinoso, dal
sieroso e infine dall’indifferenziato
- Presenza di vegetazioni tumorali sulla superficie esterna del tumore
- Positività dei linfonodi pelvici e/o par aortici
- Presenza di metastasi sottodiaframmatiche
- Presenza di metastasi omentali
- Volume del tumore residuo dopo operazione: fattore prognostico molto importante
- Ca-125
La terapia può essere sostanzialmente chirurgica o medica. La terapia chirurgica è la prima scelta e si può fare per via
laparoscopica, quasi esclusivamente a scopo diagnostico e solo se si sospetta l’inoperabilità oppure per via laparotomica, con
asportazione di utero, ovaie, omento, metastasi linfonodali eventuali. La terapia medica si basa essenzialmente sulla
chemioterapia, che viene sempre fatta, adiuvante, dopo 8-15 giorni dall’intervento con carboplatino e taxolo, in 6 cicli ripetuti ogni
21 giorni; terminati tali cicli alcuni consigliano una seconda laparoscopia/tomia a scopo diagnostico o riduttivo. Nuove evidenze
sembrano testimoniare l’utilità, negli stadi avanzati (III-IV) della chemio neo-adiuvante (6-8 cicli), con successivo intervento
chirurgico e chemioterapia di consolidamento successiva (o follow up se non necessaria).
Per quanto riguarda la terapia chirugica anch’essa è ampiamente variabile a seconda degli stadi e dei gradi con:
- Stadio Ia o Ib (G1 e G2): asportazione dell’utero, delle tube e delle ovaie bilaterale; omentectomia infracolica e biopsie
peritoneali random.
- Stadio Ia o Ib (G3); stadio Ic  IIc; asportazione dell’utero, delle tube e delle ovaie bilaterale; omentectomia,
linfoadenectomia pelvica o paraortica, biopsie random peritoneali; appendicectomia.
- Stadio III: occorre fare il massimo sforzo chirurgico volto a lasciare aggregati tumorali non molto numerosi ed il più
piccolo possibili; si dovrebbero asportare almeno le ovaie, l’utero, le salpingi e l’omento. In caso di grosse masse tumorali
è meglio evitare un’exeresi selvaggia per evitare complicanze che ritarderebbero l’inizio della chemio; il trattamento
chirurgico ottimale mira ad eradicare il tumore con residuo tumorale <1cm.
Nei borderline, nei tumori delle cellule germinali, nei tumori maligni a stadi molto precoci, in pazienti giovani ed ancora desiderose
di prole si opta per una chirurgia conservativa, ed attento follow up, dopo corretta informazione ed accordo con la paziente.
Tumori della vulva
La vulva pur rappresentando topograficamente la continuazione dell’apparato genitale femminile deve essere considerata
principalmente un organo dell’apparato tegumentario poiché è rivestita principalmente da epitelio di tipo cutaneo, con
componente mucosa confinata alla regione del vestibolo. La maggior parte delle lesioni che interessano la vulva sono di natura non
neoplastica: infezioni, dermatiti, dermatosi.

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Per quanto riguarda invece la vera e propria patologia neoplastica essa era più frequente fino a 15 anni fa, ma oggi la sua
prevalenza è diminuita negli ultimi anni grazie allo sviluppo delle tecniche diagnostiche ed alla maggiore attenzione posta al
problema. Costituisce il 3-5% delle neoplasie del tratto genitale femminile con insorgenza ad un età media di 60-70 anni. La
sopravvivenza media è del 70% a 5 anni, ma la differenza di sopravvivenza tra gli stadi precoci e tardivi del tumore è enorme
essendo essa minima negli stadi III e IV: questo comporta il fatto che un’identificazione tardiva della patologia è associata ad
elevatissima mortalità. Fortunatamente la patologia neoplastica vulvare è caratterizzata dalla presenza di lesioni precancerose, le
cosiddette neoplasie intraepiteliali della vulva, con evoluzione lenta verso la patologia neoplastica maligna; ciò consente una più
precoce identificazione e trattamento dei casi a rischio.
I fattori di rischio per l’insorgenza della neoplasia risultano essere:
- Infezione da HPV 16, 18
- Fumo
- Infezione da HIV o condizioni di immunosoppressione
- Trattamenti radianti
- Infezione da Herpes Simplex virus2
Lesioni pre-neoplastiche o neoplasie intraepiteliali
Con il termine di neoplasia intraepiteliale della vulva si comprendono 3 tipi differenti di neoplasie, suddivisibili dal punto di visto
istologico in neoplasia squamosa, melanoma in situ e malattia di Paget (neoplasia di origine ghiandolare). Fra di esse quella che più
ci interessa è la neoplasia intraepiteliale squamosa.
Neoplasia intraepiteliale squamosa
La neoplasia intraepiteliale squamosa viene identificata comunemente con l’acronimo VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia) e
rappresenta circa il 90% delle neoplasie intraepiteliali. In base alla gravità delle atipie cellulari ed alla porzione di epitelio occupato
dalle cellule atipiche, le neoplasie vengono divise in VIN1, VIN2, VIN3. La VIN 1 e 2 rappresenterebbero patologie di pertinenza più
dermatologica, con atipie molto lievi, confinate alla parte superficiale dell’epitelio, con elevata frequenza di regressioni spontanee,
mentre la VIN 3 rappresenta una vera e propria lesione paraneoplastica che prelude al cancro. Oggi la classificazione tuttavia è
cambiata e vede la distinzione delle lesioni dal punto di vista istologico in due tipi:
- VIN classica o indifferenziata o bowenoide: più caratteristica delle donne giovani, correlata ad infezione da HPV e meno
soggetta a progressione invasiva (50% dei casi). Si presentano spesso come lesioni papulari o condilomatose multifocali,
di colore variabile dal bianco al rosso; possono essere associate a presenza di lesioni intraepiteliali in altre sedi, causate
sempre dall’infezione da HPV (cervice, vagina).
- VIN simplex o differenziata: più caratteristica delle donne anziane, spesso associata a dermatosi vulvare cronica, non
correlata all’infezione da HPV e più soggetta a progressione verso forma invasiva. Si presentano come lesioni unifocali,
più appiattite, di colore bianco, spesso insorgenti nel contesto di una dermatosi cronica come il lichen sclerosus.
Dati epidemiologici suggeriscono l’aumento negli ultimi anni dell’incidenza della VIN3, ed in particolare del tipo associato ad
infezione da HPV, mentre l’incidenza del carcinoma vulvare è rimasta pressoché invariata.
La sintomatologia della VIN è quasi sempre assente e quando presente è caratterizzata quasi solamente da prurito ed
eventualmente da dolore; la diagnosi si basa su un preciso ordine metodologico:
- Anamnesi: prima generale con particolare attenzione alla diatesi allergica, alla presenza di pregresse neoplasie, alla
presenza di malattie dermatologiche, per poi passare ad un anamnesi ginecologica e dermatologica specifica con
valutazione delle pregresse neoplasie genitali, della presenza di patologie uro ginecologiche, della presenza di
vulvovaginiti ricorrenti e con domande sulle abitudini igienico/sessuali , vestiarie e sull’attività sportiva.
- Ispezione: l’ispezione va condotta inizialmente senza l’ausilio di ingrandimenti ottici e dunque con lente di ingrandimento
o colposcopio. Nell’ambito della medesima ispezione è opportuno anche lo studio della cervice con colposcopia e pap-
test per escludere lesioni contemporanee anche a livello del collo dell’utero. Con il pap-test non è possibile valutare le
cellule vulvari, poiché non si tratta di cellule desquamate da superfici mucose, bensì da superfici cheratinizzate umide
(parte mediale delle piccole labbra o vestibolo della vagina) o secche (grandi labbra); ne consegue che la desquamazione
non sempre è presente e il campionamento è più difficile.
- Biopsia: al termine dell’ispezione, viene eseguita sulle lesioni sospette, ambulatorialmente in anestesia locale. La biopsia
può essere di tipo incisionale (scopo puramente diagnostico) o di tipo escissionale con scopo anche terapeutico. Il
prelievo bioptico vulvare normalmente viene fatto con ago di Keye, rappresentato da un cilindretto metallico a estremità
inferiore cava, che permette il carotaggio fino agli strati più profondi, per valutare l’invasività della lesione.
La diagnosi differenziale deve essere fatta con la malattia di Paget, che rappresenta una neoplasia intraepiteliale derivante
dall’epitelio ghiandolare apocrino, e dal melanoma in situ. La malattia di Paget si presenta con aspetto piuttosto aspecifico,
costituito da aree cutanee demarcate rispetto alla cute circostante, lievemente rilevate, con margine irregolare, di colore variabile
dal rosa al rosso. La sede più frequente di localizzazione sono le grandi labbra e da un punto di vista sintomatologico si possono
presentare con prurito e bruciore. L’insieme delle caratteristiche, che sono comuni a molte malattie dermatologiche vulvari
giustifica la difficoltà della diagnosi differenziale ed il frequente ritardo nella diagnosi.
Il trattamento delle neoplasia intraepiteliali vulvari squamose deve sempre essere orientato alla conservazione e deve essere
variato in base al grado, all’istotipo della lesione ed alle caratteristiche della paziente trattata. Un possibile orientamento può
essere:
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 a) Atteggiamento attendi stico: riservato a donne giovani, o gravide, con VIN classica di basso grado
b) Atteggiamento terapeutico di tipo medico: oggi possibile solo nelle VIN classiche insorte nel versante cutaneo, con
utilizzo di sostanza immunomodulante come l’imiquimod in crema.
c) Atteggiamento terapeutico di tipo chirurgico: consiste di tre tipi di approcci consigliato sicuramente nelle donne con VIN
di alto grado:
- Terapia ablativa: laserterapia; si elimina la lesione senza avere un pezzo chirurgico per fare il successivo esame istologico.
È una tecnica attualmente abbastanza in disuso soprattutto perché vi sono recidive nel 40% dei casi, e nel 15% dei casi le
recidive hanno invasività molto maggiore rispetto alla lesione primitiva.
- Terapia escissionale: si ottiene un reperto istologico definitivo che esclude l’iniziale invasione stromale e permette la
valutazione dei margini escissionali
- Spinning vulvectomy: si asporta esclusivamente il lembo cutaneo, lasciando in sede il tessuto adiposo ed il connettivo: è
possibile con questa tecnica arrivare fino al vestibolo (limite tra parte iniziale della vagina e parte finale della vulva).
Successivamente se possibile arriva il chirurgo plastico che asporta un lembo cutaneo dalla coscia e lo traspone nella zona
escissa.
Neoplasie invasive
Il carcinoma a cellule squamose rappresenta più del 90% di tutti i tumori maligni della vulva, seguito dal carcinoma a cellule basali,
dal melanoma ed infine dall’adenocarcinoma vulvare, insorgente quasi sempre nelle ghiandole del Bartolini e di Skenè. Infine non
bisogna dimenticare i carcinomi metastatici derivanti per lo più da adenocarcinomi dell’endometrio o della cervice uterina.
Questo tipo di neoplasia colpisce soprattutto in età post-menopausale, sopra i 65 anni. Fra i fattori di rischio più importanti vi è
l’infezione da HPV, che caratterizza il 50% dei carcinomi invasivi; l’associazione ad HPV configura proprio una delle due possibili
forme di presentazione del carcinoma vulvare, essendo l’altra caratterizzata dall’assenza dell’infezione da HPV.
La forma associata ad infezione da HPV presenta un’età media delle pazienti più bassa, primo rapporto in giovane età o più alto
numero di partners, fumo, frequente associazione con lesioni preneoplastiche.
La forma indipendente dall’infezione da HPV è caratterizzata dall’età più avanzata, dall’associazione spesso con lesioni dermatosi
che, come il lichen sclerosus.
La sintomatologia del carcinoma vulvare è altamente aspecifica, spesso assente; il sintomo più spesso riferito è il prurito, seguito
dalla sensazione della presenza di una tumefazione o una lesione rilevabile al tatto; il bruciore ed il sanguinamento sono più tipici
delle lesioni ulcerate e vi può essere dolorabilità. La diagnosi viene fatta sulla presenza di questa sintomatologia in anamnesi,
attraverso un accurata ispezione, che rivela la presenza di una placca, di un nodulo o di una vegetazione con successiva palpazione
al fine di valutarne la fissità e l’eventuale infiltrazione dei tessuti circostanti. Il gold standard diagnostico è la biopsia, eseguita in
anestesia locale eventualmente utilizzando un bisturi a lama fredda, con successiva analisi istopatologia; è opportuno
eventualmente anche eseguire una colposcopia a livello della cervice, soprattutto in caso infezione da HPV, per valutare eventuali
lesioni associate.
Per la stadiazione preoperatoria è invece necessario eseguire altri indagini strumentali:
- Rx torace
- Ecografia renale
- Cisto/rettoscopia
- TC addomino pelvica.
La stadiazione più utilizzata per quanto riguarda il carcinoma della vulva è la stadiazione TNM, una stadiazione post-chirurgica; il
maggiore utilizzo della stadiazione TNM deriva dal fatto che la presenza di metastasi linfonodali cambia notevolmente la prognosi.
Infatti la maggiore diffusione di questo tipo di tumore si ha per contiguità, lentamente, lasciando a lungo il tumore confinato: poi la
diffusione prosegue per via linfonodale con diffusione prima ai linfonodi inguinali superficiali, nel piano sottocutaneo, da cui
penetra in profondità fino a raggiungere i linfonodi inguinali profondi, quindi i linfonodi femorali ed infine i linfonodi pelvici.
All’incrocio tra canale linfatico crurale e legamento inguinale c’è il grosso linfonodo di Cloquet che drena tutto il drenaggio linfatico
vulvare; se questo è interessato allora significa che vi è coinvolgimento delle stazioni linfonodali pelviche. La stadiazione TNM è la
seguente:

stadio definizione TNM

0 Carcinoma in situ. VIN 3 Tis

1a Tumore di diametro minore di 2 cm, confinato alla vulva e/o al perineo, con invasione T1a N0 M0
stromale < 1 mm*, in assenza di metastasi linfonodali

1b Tumore di diametro minore di 2 cm, confinato alla vulva e/o al perineo, con invasione T1b N0 M0
stromale > 1 mm, in assenza di metastasi linfonodali.

2 Tumore maggiore di 2 cm confinato alla vulva e/o al perineo, con assenza di metastasi T2 N0 M0
linfonodali

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3 Tumore di qualunque diametro con interessamento però degli organi vicini (vagina, uretra, T3 N0 M0
ano) e/o con interessamento delle stazioni linfonodali.
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 Mo

4 Tumore con interessamento di uretra superiore, mucosa vescicale o rettale, ossa pelviche, T1 N2 M0
compresi anche I linfonodi inguino femorali e pelvici distanti e/o tumore con metastasi a
T2 N2 M0
distanza
T3 N2 M0
T4 N1-2
T 1->3 N 0->2 M1

*poichè l’area interessata dal tumore è una superficie epiteliale, la misurazione del grado di penetrazione è difficile e viene fatta a
partire dalla cresta epiteliale definendo la misura della lingua infiltrante.
Per quanto riguarda l’interessamento linfonodale la prima stazione interessata è rappresentata dai linfonodi inguinali superficiali;
successivamente da questo piano sottocutaneo si ha interessamento dei linfonodi più profondi, come i linfonodi inguinali profondi,
i linfonodi femorale ed i linfonodi pelvici. In questo contesto viene ad avere notevole importanza l’eventuale positività del
linfonodo di Cloquet, grosso linfonodo situato tra il canale crurale ed il legamento inguinale, la cui positività ci aggiorna
sull’interessamento dei linfonodi inguinali profondi o pelvici. Le lesioni laterali solitamente metastatizzano ai linfonodi omolaterali,
mentre le lesioni a livello centrale o del clitoride tendono a metastatizzare bilateralmente. La presenza di interessamento dei
linfonodi e della loro mono o bilateralità possiede notevole importanza da un punto di vista prognostico, insieme con il diametro e
la localizzazione del tumore, le caratteristiche dei margini di resezione metastatica e la profondità dell’invasione stromale.
Da un punto di vista terapeutico l’approccio è sostanzialmente chirurgico con possibilità di integrazione attraverso il trattamento
radioterapico o chemioterapico.
Il trattamento chirurgico tradizionale del tumore era un intervento altamente mutilante con vulvectomia radicale in blocco e
linfoadenectomia inguinofemorale, escissi mediante ampia incisione a farfalla; oltre alla mutilazione era presente frequente
impossibilità di suturare i margini dell’incisione ed alta percentuale di deiscenza della sutura. Attualmente si utilizzano invece
incisioni cutanee separate per il tempo vulvare e per il tempo inguinale o linfonodale; la vulvectomia totale può essere sostituita da
vulvectomia settoriale o dalla presenza di tumorectomia, sulla base delle dimensioni del tumore. Inoltre sulla base della
localizzazione l’intervento può essere ulteriormente personalizzato: se la lesione è laterale si tenderà all’escissione monolaterale,
con linfoadenectomia monolaterale, mentre al contrario se la lesione è centrale si potrà eseguire una vulvectomia radicale
anteriore o posteriore con linfoadenectomia bilaterale. La cosa importante è che vengano rispettati margini di escissione della
lesione superiori ai 10 mm e venga raggiunta una profondità chirurgica estesa alla fascia peritoneale media o al diaframma
urogenitale se l’invasione stromale è superiore al millimetro. In presenza di una neoplasia notevolmente estesa o localizzata in sedi
particolari tali che renderebbero necessari interventi estremamente demolitivi, la chirurgia può essere preceduta da una
radioterapia o da una radio-chemioterapia neoadiuvante, per risultare meno mutilante. In presenza di margini chirurgici adiacenti o
su neoplasia si deve ricorrere ad una radioterapia adiuvante. La radioterapia o la radio-chemioterapia esclusive vengono utilizzate
quasi esclusivamente a scopo palliativo, senza precisa sistematizzazione.
Per quanto riguarda il trattamento dei linfonodi satelliti essi sono rappresentati fondamentalmente dalle stazioni inguino-femorali
e pelviche. Come si è già detto la linfoadenectomia può essere monolaterale in presenza di un tumore laterale e bilaterale in
presenza di un tumore centrale; dopo linfoadenectomia è opportuno eseguire radioterapia adiuvante. Per il tumore della vulva è
divenuta oggi una realtà sperimentale l’utilizzo della tecnica del linfonodo sentinella. Il razionale della ricerca del linfonodo
sentinella risiede nell’osservazione che tra linfonodi drenanti una particolare area ve ne è sempre uno che viene raggiunto per
primo dalla linfa e dunque dalle metastasi. Dunque l’iniezione perilesionale di un tracciante radioattivo o colorimetrico attraverso la
sua migrazione nel flusso linfatico raggiunge il primo linfonodo che viene pertanto detto sentinella; la biopsia di questo linfonodo
permette di rilevare la presenza o l’assenza di metastasi e di decidere dunque sull’utilità di asportare i rimanenti linfonodi regionali
Ciclo mestruale
Ciclo mestruale: tempo che intercorre tra il primo giorno di sanguinamento uterino mestruale ed il primo giorno del ciclo
successivo, che in condizioni fisiologiche dura circa 28 giorni. È suddivisibile in due periodi:
Periodo follicolare: caratterizzato dalla crescita iniziale con successiva caduta del FSH ed aumento progressivo
dell’estradiolo. In questo periodo avvengono la crescita e la maturazione del follicolo ooforo che si prepara ad ovulare.
Periodo ovulatorio: acme della secrezione di estradiolo a cui succedono il picco dell’LH e il picco più piccolo del FSH.
Periodo luteinico: dominato dalla funzione del corpo luteo, che si forma dalla coalescenza dei residui del follicolo dopo
l’ovulazione e produce quantità via via crescenti di progesterone fino all’8°, 9° giorno dell’ovulazione.
Modificazioni cicliche indotte dagli steroidi ovarici nell’apparato genitale
1. Endometrio
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L’endometrio è un epitelio composto da diversi strati. Andando dall’interno verso l’esterno si ritrovano:
Strato basale; non ormono sensibile, sottile, rimane anche dopo lo sfaldamento mestruale e da qui riparte la
proliferazione dello strato funzionale.
Strato superficiale o funzionale; costituito dall’epitelio superficiale, dalle ghiandole e da un abbondante tessuto stromale.
Risente dello stimolo degli steroidi, per i quali contiene recettori specifici. È suddivisibile a sua volta in uno strato
compatto superficiale e in uno strato spugnoso profondo, contenente gli sfondati ghiandolari.
Il ciclo endometriale attraversa quattro fasi:
Fase rigenerativa: nei primissimi giorni del ciclo, subito dopo la fase desquamativa del ciclo precedente. Consiste nella
iniziale ma incompleta ricostruzione dell’epitelio di superficie, e degli sfondati ghiandolari a partire dallo strato basale.
Fase ormono-indipendente.
Fase proliferativa: aumento progressivo dei recettori per gli estrogeni, indotti dagli estrogeni medesimi, con acme verso la
fine del periodo, vicino all’ovulazione. È a sua volta suddivisibile in:
Fase proliferativa iniziale (gg 4-7) le cellule ghiandolari proliferano assumendo una forma cubico-cilindrica. Lo stroma è
ancora rudimentale con poche arterie spirali. La riepitelizzazione è completa verso il 5° giorno.
Fase proliferativa intermedia (gg 8-12) cellule ghiandolari cilindriche pluristritificate. Stroma edematoso con abbondanti
arterie spirali
Fase proliferativa avanzata (gg 13-14) cellule epiteliali e ghiandolari cilindriche più alte, contenenti granuli di glicogeno nel
citoplasma. Ghiandole tortuose con calibro più ampio, che contengono nel loro lume proteine e mucopolisaccaridi. Le
arterie spirali, più abbondanti, raggiungono l’epitelio di superficie. Nelle cellule aumentano i recettori per il progesterone.
Fase secretiva: caratterizzata dall’azione del progesterone, per il quale si ha aumento progressivo dei recettori. L’azione di
questo steroide riduce i recettori per gli estrogeni. È suddivisibile a sua volta in 3 fasi:
Fase secretiva iniziale (gg 15-18) inizia due giorni dopo l’ovulazione. Scomparsa dell’aumento di volume e tortuosità delle
ghiandole, con acquisizione da parte delle cellule ghiandolari dei tipici vacuoli subnucleari.
Fase secretiva intermedia (gg 19-23); i lumi ghiandolari sono dilatati e ripieni di materiale eosinofilo; le cellule divengono
cubiche con i nuclei in posizione basale.
Fase secretiva terminale (gg 24-27); l’endometrio assume aspetto deciduale: le ghiandole sono festonate e sempre più
dilatate. Le arterie spirali sono differenziate completamente e circondate da cellule stromali specializzate con citoplasma
ampio e ricco di glicogeno. Le cellule epiteliali sono basse con nucleo in posizione basale. Le cellule stromali si
differenziano in cellule predeciduali con aspetto epitelio ide, forma rotondeggiante e si fanno polinucleate.
Fase desquamativa; la caduta degli ormoni sessuali, e la conseguente assenza di estrogeni e progesterone determina
degenerazione dell’endotelio delle arterie spirali e fuoriuscita di sangue dal letto vascolare. Ci sono alcune ipotesi circa i
meccanismi responsabili della sequenza di eventi e la più accreditata vede come primum movens la carenza di ormoni
sessuali che determina regressione dell’endometrio; quest’ultima determinerebbe a sua volta aumento della
spiralizzazione delle arterie spirali con conseguente stasi vascolare. Alla stasi seguirebbe la liberazione di PGF 2, e quindi
ulteriore vasocostrizione. Si crea dunque un circolo vizioso tra regressione endometriale, stasi vascolare, e
vasocostrizione, risultante nello sfaldamento dell’endometrio, cui collabora la liberazione di enzimi lisosomiali da parte
delle cellule della mucosa uterina.
Nel corso del flusso mestruale si instaurano poi meccanismi volti a frenare l’intensità del flusso: formazione di trombi di
piastrine, vasocostrizione operata soprattutto dalla PGF2 e dal TX, a cui si oppongono fattori vaso dilatanti come PGE 2, e
PCI (equilibrio a favore della vasocostrizione).
Il fluido mestruale normale non contiene coaguli, poichè oltre al sangue contiene anche il siero trasudato e il secreto
ghiandolare; la presenza di coaguli è patologica.
Il sovvertimento dei meccanismo di controllo o l’accentuazione dell’attività del sistema anticoagulante o la carenza di
estrogeni indispensabili per dare il via alla rigenerazione possono essere causa di eccesso di sanguinamento.
Il controllo ormonale del ciclo endometriale è affidato soprattutto agli steroidi ovarici:
Estrogeni: dominano nella fase proliferativa, dove inducono la proliferazione delle cellule
Progesterone: provoca blocco dell’attività proliferativa e stimola invece l’atteggiamento secretivo, avvalendosi di
numerosi mediatori paracrini (progesteron dependent endometrial protein (PEP), insulin like GF binding protein V (IGFBP-
V), utero globulina, prolattina).
2. Cervice Uterina
La mucosa endocervicale si modifica nel corso del ciclo mestruale.
Nel periodo follicolare le cellule delle cripte cervicali divengono alte, a palizzata, con citoplasma pieno di muco; la produzione di
muco, risulta più abbondante in corrispondenza del picco dell’estradiolo, intorno al 12-13 gg di ciclo. L’effetto degli estrogeni si
esplica anche sulle fibrocellule muscolari della cervice, che di distendono, con apertura dell’orifizio uterino esterno per facilitare la
penetrazione degli spermatozoi.
Nel periodo luteinico il volume delle ghiandole si restringe, le cellule sono prive di muco; prevale l’effetto del progesterone che
induce solidificazione del muco e contrazione delle fibrocellule muscolari lisce con ostacolo alla penetrazione degli spermatozoi.
3. Miometrio

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Periodo follicolare: gli estrogeni aumentano la sintesi di miosina e la formazione di gap junctions fra le cellule con conseguente
aumento della capacità contrattile del medesimo.
Periodo luteinico: effetto contrario con diminuzione del tono muscolare del miometrio.
Periodo mestruale: risalita temporanea del tono del miometrio, con comparsa di attività contrattile mediata dall’azione del PGF2;
l’attività contrattile quando raggiunge livelli intensi è responsabile del dolore mestruale  dismenorrea.
4. Vagina
Periodo follicolare: intensa attività proliferativa a livello basale e parabasale, con aumento della coesione fra le cellule per la sintesi
di desmosomi. Le cellule degli strati intermedio e superficiale invece, aumentano di volume, si riempiono di glicogeno e perdono
coesione. Nel periodo pre-ovulatorio le cellule superficiali cominciano a desquamarsi, mentre le cellule basali divengono piene di
lipidi.
Periodo luteinico: il progesterone blocca la differenziazione delle cellule vaginali. Mentre prima si aveva un progressivo passaggio
stato profondo  strato superficiale, con la maturazione delle cellule, in questo periodo, con il blocco della differenziazione, le
cellule più superficiali divengono le intermedie.
5. Salpingi
Periodo follicolare: gli estrogeni stimolano lo sviluppo dell’epitelio delle tube, che diviene alto e secretivo. Le ciglia vibratili si
allungano e cominciano a muoversi in modo sincrono. La muscolatura si contrae in senso antiperistaltico e dalla periferia al centro.
Periodo luteinico: le cellule ritornano piatte riversando tutto il loro contenuto nel lume.
Periodo mestruale: cellule basse, ma contrazioni della muscolatura intense.
Ormoni coinvolti nel controllo della funzione riproduttiva
La riproduzione è controllata dal sistema nervoso e dal sistema endocrino, con integrazione dunque degli stimoli ambientali e
dell’omeostasi interna all’individuo; la riproduzione può avvenire solamente quando il soggetto si trova in condizioni di tranquillità
fisica e psichica.
L’ipotalamo medio basale è la struttura che funge da trasduttore tra il segnale nervoso ed il segnale endocrino, attraverso la sintesi
di gonadotropin releasing hormone (GnRh), neuro-ormone deputato al controllo della secrezione delle gonadotropine; il GnRh
viene secreto in modo pulsatile ogni 60-90 minuti da una unità relativamente ristretta di neuroni che prende il nome di GnRh pulse
generator, ed è influenzata dall’azione di diversi neuro-trasmettitori, provenienti dalla regione ipotalamica stessa, così come da
altre aree del SNC. Le strutture cerebrali che condizionano la secrezione di GnRh sono:
Sistema limbico: in particolare ippocampo con effetti stimolanti la sintesi di gonadotropine e amigdala con effetti inibenti
la sintesi di gonadotropine
Corteccia cerebrale: influenza la secrezione di GnRh in modo mediato dal sistema limbico
Tronco cerebrale: dalla sostanza reticolare del tronco cerebrale hanno partenza fasci noradrenergici e dal rafe
mesencefalico hanno partenza fasci serotoninergici; entrambi sono diretti all’ipotalamo e stimolano la secrezione di
GnRh.
Epifisi: i prodotti dell’epifisi ed in particolare la melatonina influenzano la funzione riproduttiva modulandola sul ciclo
luce-buio. La melatonina viene prodotta come stimolo di un arco riflesso scatenato dall’oscurità ed ha azione anti-
riproduttiva, con significato fisiologico soprattutto negli anni che precedono la pubertà.
Numerosi sono i neurotrasmettitori ed i neuro modulatori in grado di influenzare la secrezione di GnRh:
Noradrenalina: i fasci noradrenergici provengono dal tronco encefalico ed possono agire su due tipi di recettori presenti
sulla membrana dei neuroni ipotalamici che producono GnRh: α1, con azione stimolante la secrezione, α2, con azione
inibitoria. In definitiva i neurotrasmettitori noradrenergici sembrerebbero però determinare l’attivazione intermittente
della secrezione di GnRh (secrezione pulsatile)
Dopamina: vi sono due principali fasci dopaminergici. Un fascio rostrale stimolante l’attività del GnRh pulse generator ed
un fascio periferico detto anche fascio tubero infundibolare dopaminergico (TIDA), che sembrerebbe agire impedendo
meccanicamente l’ingresso del GnRh nel circolo portale
Serotonina: origina nella sostanza grigia mesencefalica e pontina e si proietta in due aree distinte probabilmente con
funzione antitetica; prevale però la funzione di feedback positivo sulla secrezione di GnRh.
Acido gamma-amminobutirrico (GABA): partecipa ai meccanismi di feedback negativo riducendo in modo decisivo le
concentrazione di LH
Neuropeptide Y: sintetizzato principalmente a livello ipotalamico, stimola la secrezione di GnRh e potenzia la risposta
dell’ipofisi al GnRh
Melatonina: azione antiriproduttiva, soprattutto nei periodi di oscurità
Oppioidi endogeni: sono le endorfine, le encefaline e le dinorfine e sono così chiamati per la capacità di legarsi ai
medesimi recettori a cui si lega la morfina ed i derivati dell’oppio, con medesime risposte. In termini di funzione
riproduttiva sembra che essi rallentino l’attività del GnRh pulse generator.
Leptina: ormone proteico prodotto principalmente dal tessuto adiposo e sembra modulare positivamente l’attività dei
neuroni che producono GnRh sia direttamente, che indirettamente.

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Il GnRh è un deca peptide i cui recettori sono presenti in numerosi tessuti, ma soprattutto a livello delle cellule gonadotrope
dell’ipofisi ; il complesso GnRh-recettore a livello ipofisario mette in azione diversi secondi messaggeri:
Sistema del fosfatidil-inositolo con produzione di inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG): stimolano la costituzione
della riserva ipofisaria di LH e FSH e dunque aumentano la sintesi delle gonadotropine.
Sistema dell’acido arachidonico: con produzione in particolare di leucotrieni che inducono la sintesi delle gonadotropine
Sistema calcio-calmodulina: aumento dell’ingresso del calcio extracellulare dentro la cellula con legame dello stesso alla
calmodulina. I complessi calcio-calmodulina inducono l’attivazione di una proteina-chinasi che produce fosforilazione
dell’actina. Questo sistema di secondi messaggeri sembra invece essere diretto alla secrezione delle gonadotropine,
provocando la contrazione delle fibre di actina e dunque l’esocitosi.
Il GnRh ha anche azione di stimolo dei suoi medesimi recettori  self priming, con amplificazione della risposta ormonale. Il GnRh
viene secreto in modo pulsatile e questa modalità è fondamentale, poiché una secrezione continua provocherebbe
desensibilizzazione e down-regulation dei recettori ipofisari. La secrezione pulsatile è differente nelle diverse fasi del ciclo
mestruale e questo si può misurare con la variazione dei livelli di LH:
Fase follicolare iniziale: secrezione di bassa frequenza (1:90 min) e bassa ampiezza.
Fase follicolare intermedia: aumento della frequenza (1:60 min)e riduzione dell’ampiezza.
Fase follicolare tardiva: frequenza sempre 1:60 min ma aumento dell’ampiezza.
Fase luteinica iniziale: rallentamento della frequenza per l’aumento dei livelli di progesterone; ampiezza che assume
andamento bimodale intercalando secrezioni ampie e non in rapporto 1:1.
Fase luteinica intermedia: stesse caratteristiche ma accentuate; ulteriore riduzione della frequenza e ampiezza sempre
più bimodale, in rapporto alla secrezione pulsatile del progesterone i cui picchi corrispondono alle secrezioni di minor
ampiezza e dunque danno l’impressione di essere indotti dalle pulsazioni di maggiore ampiezza.
Fase luteinica tardiva: frequenza sempre più bassa (2:24 ore); dopo la dissoluzione del corpo luteo entro 24h si ha ritorno
al pattern follicolare iniziale.
L’FSH ha comportamento analogo a quello dell’LH, ma le fluttuazioni di ampiezza sono minori.
Ormoni ipofisari
Gonadotropine: le gonadotropine sono l’ormone luteinizzante LH e l’ormone follicolo-stimolante (FSH), entrambe di
origine ipofisaria, e la gonadotropina corionica umana HCG, di origine placentare. Sono glicoproteine composte di due
sub unità: la sub unità α è comune a tutte e tre, mentre la sub unità β è ormono-specifica. La produzione delle
gonadotropine consta di 2 fasi: la costruzione della catena peptidica (le catene α vengono sintetizzate in quantità molto
maggiori delle catene β, la cui sintesi è dunque la tappa limitante) e l’aggiunta dei residui oligo-saccaridici. Le
gonadotropine vengono secrete secondo un pattern pulsatile circadiano, con pulsazioni dell’LH caratteristicamente più
ampie di quelle del FSH, ma spesso sincrone con queste. La frequenza e l’ampiezza delle secrezioni dell’LH cambiano con
la fase del ciclo, come già descritto (frequenza >> in fase follicolare vs luteinica), mentre l’ampiezza è in genere
inversamente proporzionale alla frequenza. Le gonadotropine sono dosabili nel sangue con metodi radioimmunologici,
immunoradiometrici, immunofluorimetrico e infine con metodo biologico, che utilizza cellule bersaglio in vitro e da un
indice anche dell’attività dell’ormone medesimo. Le concentrazioni plasmatiche così misurate variano notevolmente nel
corso della vita. Nella vita fetale i livelli di FSH e LH sono molto elevati, con apice verso la ventesima settimana (5° mese);
alla nascita l’HCG diviene rapidamente indosabile, mentre LH ed FSH si elevano sia pure transitoriamente per poi
ridiscendere (LH il 4° mese, FSH il 4° anno di vita) e rimanere molto basse durante tutta l’età infantile. Alla pubertà
l’attività secernente delle cellule gonadotrope riprende, e nella vita riproduttiva si ha caratteristica oscillazione dei livelli
delle gonadotropine con picco pre-ovulatorio. In menopausa aumentano notevolmente, con aumento maggiore di FSH vs
LH. Le gonadotropine agiscono legandosi ai loro specifici recettori ed attivando la via dell’AMPciclico o del calcio-
calmodulina (quest’ultima in causa soprattutto nella steroidogenesi).
Prolattina: la prolattina è prodotta principalmente a livello di due sedi; ipofisi, dove viene prodotta dalle cellule
lattotrope soprattutto in corso di gravidanza ed allattamento, e decidua, dove viene prodotta sia nel ciclo mestruale
normale che nella gravidanza. Il rilascio di PRL dall’endometrio umano inizia al 22° giorno del ciclo e se si instaura una
gravidanza aumenta nel corso della ventesima settimana per poi diminuire nella seconda metà della gestazione; la
secrezione sembra indotta prevalentemente dal progesterone. Il significato biologico della PRL sembra legato al
mantenimento del corpo luteo, con modulazione della risposta immunitaria deciduale all’impianto dell’uovo. La
produzione di PRL presenta diverse periodicità: presenta un ritmo pulsatile, sincrono a quello dell’LH, presenta un ritmo
circadiano con livelli minimi al mattino e a mezzogiorno e picco nelle ore notturne, presenta un ritmo circatrigintano, con
livelli in fase luteinica maggiore vs fase follicolare. La secrezione di PRL è infine influenzata dall’ambiente esterno con
aumento in seguito all’assunzione di un pasto, all’espletamento di un rapporto sessuale, all’esercizio fisico, allo stress. La
secrezione di PRL è aumentata anche in alcune situazioni patologiche: oltre ai tumori ipofisari prolattina-secernenti,
bisogna ricordare alcuni casi di sindrome dell’ovaio policistico, di iperandrogenismo, la cirrosi epatica, l’IRC. Il ruolo del
PRL si esplica soprattutto a livello di ovaio e mammella.
Ovaio: importante fattore di controllo della steroidogenesi soprattutto durante il periodo luteinico, dove esercita effetto
luteotropo mantenendo l’espressione dei recettori per LH sulle cellule luteiniche. L’iperprolattinemia però
paradossalmente esercita azione deleteria sulla funzione ovarica e sulla steroidogenesi: inizialmente blocca la sintesi di
progesterone, con conseguente ipoluteismo; quindi in concentrazioni maggiori interferisce con lo stimolo dell’FSH sulle
cellule della granulosa ed in particolare inibisce la steroidogenesi prevenendo l’ovulazione; infine porta all’amenorrea.

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 L’iperprolattinemia esercita anche effetti sull’asse ipotalamo-ipofisario, attraverso attivazione del sistema dopaminergico
che inibisce l’ingresso in circolo del GnRh.
Mammella: in gravidanza i livelli di PRL aumentano notevolmente; dopo il parto la caduta degli ormoni sessuali scatena la
montata lattea. Fino a 2-3 mesi dopo il parto i livelli di PRL rimangono più elevati innalzandosi 15-30 minuti dopo la
suzione. Dal 3-4° mese i livelli dell’ormone si abbassano e la suzione non li modifica.
Neurosteroidi: steroidi sintetizzati nel SNC a partire dal colesterolo, la cui azione è di modulazione dell’attività dei
neuroni.
Ormoni ovarici
Nella donna la principale cellula endocrina deputata alla sintesi di steroidi sessuali è l’ovaio, che utilizza per questo scopo le cellule
della granulosa, della teca interna e le cellule interstiziali. Dall’ovaio vengono sintetizzati estrogeni, androgeni e progestinici che
condividono la struttura comune dell’anello ciclo pentano-peridro-fenantrene e si differenziano principalmente per il numero di
atomi di carbonio presenti nella struttura. Il substrato principale per la sintesi di tutti gli steroidi sessuali è il colesterolo plasmatico,
veicolato principalmente dalle LDL; il colesterolo viene convertito dalle cellule ovariche in pregnenolone, il primo steroide sessuale,
il quale può seguire due distinte vie dando luogo a testosterone ed androstenedione. Questi due prodotti finali possono essere
convertiti in estrogeni attraverso il processo dell’aromatizzazione.
La sintesi degli steroidi sessuali può essere attuata anche in sedi extra-ghiandolari, come avviene nel periodo post-menopausale. I
tessuti più coinvolti sono: tessuto adiposo (conversione precursori in estrogeni), cute, SNC, fegato (produzione ed inattivazione
degli estrogeni).
Essendo ormoni liposolubili tutti gli steroidi sessuali possono penetrare nelle cellule bersaglio tramite diffusione passiva e dunque
migrare dentro il nucleo dove agiscono legandosi a recettori nucleari, e trasformando questi ultimi in modo tale da favorire il
legame del complesso ormone-recettore con elementi di risposta a livello del DNA, influenzando l’espressione di determinati geni.
Per quanto riguarda gli estrogeni, esistono due tipi di recettori per gli estrogeni; recettori α presenti soprattutto a livello di utero,
ipofisi, mammella e recettori β presenti nell’ovaio, nel polmone, nella vescica e nell’osso. La scoperta di questa espressione
differenziata da parte dei diversi tessuti ha provocato la nascita dei “SERM” (selective esctrogen receptor modulators), farmaci
attualmente utilizzati nella prevenzione dell’osteoporosi. Per quanto riguarda i recettori per il progesterone essi sono formati da
due subunità la cui dissociazione costituisce un passaggio fondamentale nella trasduzione del segnale progestinico.
Estrogeni: gli estrogeni sono a loro volta suddivisibili in estradiolo, estrone ed estriolo. L’estradiolo è il principale
estrogeno sintetizzato dall’ovaio; le cellule tecali sono responsabili della sintesi dei precursori androgenici ed agiscono in
associazione alle cellule della granulosa che sono invece responsabili dell’aromatizzazione. Questo ormone raggiunge un
picco in fase pre-ovulatoria, mentre i livelli più bassi si hanno in fase follicolare precoce. Gli effetti dell’estradiolo sulle
cellule bersaglio sono metabolici e proliferativi. L’estrone invece è il principale estrogeno prodotto durante la
menopausa, proprio perché la sua sintesi può avvenire anche in sede extra ghiandolare. L’estriolo infine, oltre ad essere
l’estrogeno presente in maggiore quantità nelle urine (può essere prodotto per metabolismo degli altri estrogeni) è
l’estrogeno maggiormente prodotto in gravidanza, attraverso una via biosintetica specifica che inizia nel surrene fetale,
con produzione dei precursori androgenici, per concludere con aromatizzazione nel fegato fetale medesimo. L’attività
biologica dell’estriolo è limitata dalla breve durata del legame estriolo-recettore.
Tutti gli estrogeni sono catabolizzati ed inattivati nel fegato tramite glucuronazione
Progesterone: è secreto da ovaio e corteccia surrenale durante tutto il ciclo, ma la sua concentrazione plasmatica rimane
bassa fino al momento dell’ovulazione; poco prima dell’ovulazione si verifica infatti aumento del progesterone, che risulta
essere necessario per il picco dell’LH e dunque per l’ovulazione medesima. Successivamente nel periodo luteinico la
produzione dell’ormone aumenta, e le cellule della granulosa si luteinizzano, cioè si trasformano in elementi deputati alla
produzione di progesterone.
Androgeni: il testosterone è il principale ormone androgeno, prodotto nelle donne principalmente per conversione
dell’androstenediolo nei tessuti periferici (50%), quindi da ovaio (25%) e surrene (25%). Il testosterone per essere attivo
necessita di essere trasformato in di-idrotestosterone, presente in quantità molto ridotta nel plasma in quanto prodotto
direttamente negli organi bersaglio. Il testosterone può essere dosato sia come ormone libero, sia come ormone totale,
poiché esso è legato per l’80% alla sex hormone binding proteine e per il 19% all’albumina. Dunque solo l’1% è disponibile
per entrare nelle cellule bersaglio svolgendo l’attività androgenica.
L’androstenedione è invece prodotto in uguale misura dal compartimento ovarico e da quello surrenalico, con rapporto
variabile a seconda della fase del ciclo. Dopo la menopausa la produzione diminuisce; l’ovaio della donna in menopausa
produce principalmente testosterone.
Infine il deidro-epi-androsterone (DEA) è lo steroide più rappresentato nel plasma umano, ed è prodotto principalmente
da surrene; riveste importanza nelle forme di pseudoermafroditismo femminile e di pseudo pubertà precoce, dovute ad
iperplasia surrenale. Il metabolita principale del DEA compete con l’estradiolo per i recettori estrogenici, e provoca su di
essi effetti estrogeno-specifici.
Controllo endocrino della secrezione delle gonadotropine
I meccanismi di controllo sono piuttosto complessi e basati su una serie di feedback, con finalità bloccanti o di potenziamento della
secrezione delle gonadotropine.

28
Il feedback ultracorto rappresenta il meccanismo di autocontrollo del GnRh e si basa sull’esistenza di connessioni multiple tra i vari
neuroni che producono GnRh. Molecole analoghe al GnRh con attività potenziata provocano riduzione della frequenza di scarica dei
neuroni producesti GnRh, fino all’azzeramento della sua produzione
Il feedback corto è quello esercitato dagli ormoni ipofisari che sembra possano inibire la produzione ipofisaria stessa e la
produzione ipotalamica di GnRh.
Vi sono infine diversi meccanismi di feedback lunghi cioè di feedback mediati da estradiolo e progesterone, i due principali ormoni
di produzione ovarica;
Feedback negativo degli estrogeni: l’estradiolo ha meccanismo di feedback negativo sia a livello ipofisario che
ipotalamico; durante la fase follicolare l’aumento progressivo dei livelli di estrogeni si accompagna alla riduzione
dell’ampiezza della produzione delle gonadotropine, ma la frequenza di scarica delle stesse resta invariata, aumentando
addirittura nel periodo pre-ovulatorio; questo suggerisce che nella prima fase del ciclo gli estrogeni non agiscano
direttamente al livello del GnRh pulse generator quanto piuttosto blocchino la secrezione ipofisaria.
Feedback positivo degli estrogeni: l’aumento della secrezione di estradiolo nel periodo follicolare giunge fino alla
produzione di un picco: quando questo mantiene valori superiori a 150-200pg/ml per almeno 36 ore, si inverte la
tendenza inibente dello steroide  l’estradiolo stimola la secrezione pre-ovulatoria di FSH e LH, con conseguente
ovulazione
Feedback negativo del progesterone: nel periodo luteinico, quando il progesterone raggiunge concentrazioni plasmatiche
di rilievo, esso inibisce la secrezione di LH attraverso l’azione sull’ipofisi e inibisce il GnRh pulse generator ipotalamico con
riduzione della frequenza di scarica delle gonadotropine.
Feedback positivo del progesterone: nella donna le cellule della granulosa luteinizzate iniziano a produrre progesterone
circa 24 ore prima il picco dell’LH; il meccanismo d’azione del progesterone è di tipo ipofisario determinando aumento
dell’ampiezza delle pulsazioni delle gonadotropine, ma non modificazione della frequenza. Quindi il progesterone ha
effetti duplici sulla funzione riproduttiva: piccole quantità di progesterone per un periodo limitato di tempo (fase pre-
ovulatoria) hanno azione a feedback positivo, potenziando il feedback positivo degli estrogeni, mentre la secrezione
costante della fase luteinica comporta feedback negativo, con crollo della produzione di LH e regime pulsatile a bassa
frequenza.
Il picco dell’LH pre-ovulatorio dipende da numerosi fattori: abbiamo già visto l’azione di feedback positivo di estradiolo e di
progesterone, che inducono la liberazione di gonadotropine che si sono precedentemente accumulate per l’azione a feedback
negativo dei medesimi steroidi ovarici. Altrettanto importante è il GnRh che esercita azione triplice sulle gonadotropine: stimola la
sintesi delle gonadotropine, ne induce la secrezione con meccanismo calcio-dipendente e aumenta la responsività dell’ipofisi nei
confronti di sé stessa (self priming) con azione sinergica con quella degli steroidi gonadici. Stimolata dall’estradiolo, dal
progesterone e dal GnRh, l’ipofisi secerne le gonadotropine, rispettando la pulsatilità, ma in concentrazione decisamente
aumentate, soprattutto per quanto riguarda l’LH, per il quale si viene a creare un vero e proprio picco. Il raggiungimento di questo
picco è fondamentale permettendo l’ovulazione, la fertilizzazione e anche per la maturazione ovocitaria e la gravidanza.
Una delle problematiche più interessanti è quella della differenza di comportamento tra LH e FHS, pur provenendo dalle medesime
cellule ipofisarie ed essendo controllate dai medesimi fattori. Il rapporto FSH/LH è vicino all’unità nel periodo follicolare, si abbassa
in fase pre-ovulatoria e rimane basso nel periodo luteinico. I livelli di LH sono molto alti nell’ovaio policistico, mentre al contrario il
rapporto FSH/LH risulta alto, prima e durante la pubertà, nel post-partum, nel post-menopausa. Il principale responsabile della
differenza di comportamento tra le due gonadotropine è l’inibina, proteina glicosilata formata da una catena α e da una catena β: a
sua volta esistono due forme della catena β, che concorrono a costituire due diverse strutture di inbine, l’inibina A e l’inibina B.
L’inibina è prodotta dalle cellule della granulosa dell’ovaio e la sua produzione è stimolata dall’FSH nel periodo follicolare; nel
periodo luteinico è prodotta dalle cellule della granulosa luteinizzate e la sua produzione è stimolata dall’LH. L’azione dell’inibina
consiste principalmente nel blocco selettivo della secrezione di FSH, che si opera attraverso il legame dell’inibina a recettori sulle
cellule gonadotrope. Agisce anche sull’ovaio in modo paracrino inibendo la produzione di estrogeni a favore degli androgeni.
Secrezione delle gonadotropine dalla vita fetale alla puber tà
Il patrimonio ovocitico della donna è predeterminato durante la vita fetale e tende a ridursi nell’arco della vita riproduttiva della
donna, per esaurirsi dunque in menopausa.
Ovaio durante la vita fetale
Intorno alla 5° settimana di gestazione si ha già lo sviluppo delle gonadi indifferenziate, compoata da cellule germinali
primordiali frammiste a cellule celomatiche: le cellule germinali costituiscono i precursori degli ovociti, mentre le cellule
epiteliali celomatiche daranno origine alle cellule della granulosa, e le cellule mesenchimali allo stroma ovarico. A 6-8
settimane di vita intrauterina ha inizio la moltiplicazione per mitosi delle cellule germinali ( a questo stadio oogoni), con
raggiungimento alla 18° settimana di circa 7 milioni di cellule: da questo momento la gonade andrà incontro a una
deplezione di oogoni fino all’esaurimento completo del pool di oociti post-menopausale. Intorno alla 12° settimana una
parte degli oogoni formatasi comincia il processo di differenziazione in ovociti primari attraverso l’inizio della prima
divisione meiotica, in particolare della profase: al termine della stessa queste cellule entrano in fase di quiescenza dove
rimarranno per lungo tempo.
Sempre verso il quinto mese di vita fetale si verificano delle modificazioni a carico degli oogoni e delle strutture adiacenti; la
corticale della gonade fetale viene invasa da vasi provenienti dalla zona midollare e viene suddivisa in segmenti sempre più piccoli
fino ad assumere un aspetto cordoni forme (cordoni sessuali secondari). Intorno ai vasi sanguigni vi sono cellule periva scolari di

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origine epiteliale e mesenchimale: queste cellule si dispongono a circondare gli oociti primari, in singolo strato, venendo a formare
quello che è chiamato follicolo primordiale. Le cellule di rivestimento sono dette cellule follicolari epiteliali e si andranno
trasformando successivamente in cellule della granulosa. Il mesenchima residuo si dispone invece tra i follicoli dando luogo allo
stroma ovarico primitivo. Gli ovociti non incorporati nei follicoli andranno incontro a degenerazione prima della nascita.
Durante la vita fetale non si ha mai la completa maturazione dei follicoli, che sarà invece espressa dall’ovulazione; infatti la sintesi
di estrogeni durante la vita fetale è praticamente assente e l’ovaio fetlae sviluppa recettori per le gonadotropine solo nella seconda
metà della gravidanza, cioè nella fase in cui si ha lo sviluppo dei follicoli. Anche nell’ultima parte della vita fetale, nonostante il
circolo ipotalamo-ipofisario potrebbe entrare in azione, l’azione prevalente rimane bloccante, in modo mediato dal sistema
nervoso centrale, che blocca direttamente la secrezione di GnRh.
Ovaio alla nascita
Alla nascita il contenuto di ovociti è già sceso a quota circa 1 milione come risultato della deplezione di cellule germinali verificatasi
nelle ultime 20 settimane di gravidanza. La scomparsa della secrezione da parte della placenta di estrogeni determina aumento dei
livelli di FSH le cui concentrazioni divengono maggiori di quelle rilevabili in un ciclo ovarico in età adulta e simili a quelle puberali; il
rialzo di FSH si associa a quello dell’estradiolo, mentre l’LH è presente in quantità minori. A queste variazioni delle concentrazioni
delle gonadotropine si accompagnano bassi livelli di inibina, come nella fase follicolare del ciclo mestruale. Dopo l’incremento post-
natale della loro concentrazione i livelli di gonadotropine ritornano a valori minimi, mostrando ancora un lieve aumento tra i 5 e i 10
anni
Ovaio durante l’infanzia
Bassi livelli ematici di gonadotropine per controllo da parte del SNC della secrezione di GnRh. L’ovaio non è però del tutto
quiescente; mentre numerosi follicoli vanno incontro ad atresia, con aumento del volume stromale e del peso dell’ovaio, una parte
dei follicoli può cominciare a maturare raggiungendo addirittura lo stadio di follicolo antrale, senza mai raggiungere la piena
maturazione perché evidentemente manca il supporto ormonale gonadotropinico.
Pubertà e vita adulta
L’età dello sviluppo puberale è variabile; la pubertà è preceduta dall’adrenarca che è l’avvio della produzione di androgeni da parte
del surrene, di solito intorno agli 8 anni, ed è preceduta da un avvio della secrezione pulsatile del GnRh, con rilascio ipofisario di LH.
Successivamente si ha aumento della risposta ipofisaria al GnRh con raggiungimento di valori di gonadotropine molto elevato
(gonadarca). La maturazione della capacità riproduttiva si acquisisce solo dopo i primi cicli mestruali, in conseguenza della capacità
di ipofisi ed ipotalamo di rispondere al feedback positivo degli estrogeni.
All’inizio del periodo puberale le cellule germinali sono circa 500.000, all’interno dei follicoli primordiali; nei successivi 30-40 anni di
vita circa 4-500 oociti vengono selezionati ad ogni ciclo mestruale per arrivare all’ovulazione. Per ogni follicolo che matura circa
1000 vanno incontro a crescita abortiva e atresia per apoptosi. Nei 10-15 anni che precedono la menopausa si assiste ad
un’accelerazione della perdita di follicoli, correlata ad aumento della sintesi di FSH e riduzione dell’inibina B; l’aumento dell’FHS
induce infatti reclutamento più precoce e crescita follicolare più rapida.
Crescita e maturazione follicolare
Nella donna adulta ad ogni ciclo mestruale viene reclutata una coorte di follicoli candidati all’ovulazione:, composta da un certo
numero di follicoli primordiali quiescenti reclutato in modo continuo (reclutamento iniziale, che si verifica subito dopo la
formazione dei follicoli primordiali, molto prima della pubertà)e un ulteriore gruppo di follicoli antrali, reclutato al momento
dell’incremento del FSH (reclutamento ciclico; comincia solo dopo la pubertà). Gli oociti contenuti nei follicoli selezionati
continuano a maturare e sono pronti a riattivare la meiosi.
Il reclutamento follicolare è denunciato in primis dall’aumento di volume dell’oocita e dalla proliferazione delle cellule della
granulosa intorno allo stesso; in risposta all’FSH si formano dunque gap-junctions tra le cellule della granulosa e l’oocita per
permettere interscambi di sostanze nutritive. I follicoli che intraprendono questo processo maturativo divengono follicoli primari.
Lo strato della granulosa è separato dallo stroma da una membrana basale, non vascolarizzata; le cellule stromali intorno si
dispongono in strati concentrici a formare la teca interna ed esterna.
L’innalzamento dell’FSH nel corso della fase follicolare promuove l’ulteriore maturazione di alcuni follicoli che passano allo stadio
preantrale, con aumento ulteriore delle dimensioni dell’oocita, che viene circondato da una lamina di materiale extracellulare,
detta zona pellicida. Le cellule della granulosa continuano a proliferare e le teche si organizzano ulteriormente. Tale crescita
dipende dalle gonadotropine: LH che stimola le cellule della teca interna a secernere gli androgeni, convertiti in estrogeni dalle
cellule della granulosa, stimolate dall’FSH; estrogeni e FSH mediano l’aumento dei recettori per l’FSH sulle cellule della granulosa.
Sempre per azione di estrogeni e FSH si verifica il progressivo accumulo di liquido trasudato dai vasi sanguigni della teca, intorno
all’oocita con formazione progressiva di un antro, una cavità. Le cellule della granulosa ora sono divisibili in due tipi: cellule del
cumulo che inglobano l’oocita e cellule murali che formano la parete interna del follicolo. Nei follicoli antrali i recettori per l’LH
sono solo sulle cellule tecali, mentre i recettori per l’FSH solo sulle cellule della granulosa; come già detto l’LH induce nelle cellule
tecali, la secrezione di androgeni trasformati in estrogeni dalle cellule della granulosa stimolate dal FSH. Solo i follicoli le cui cellule
granulose presentano un numero adeguato di recettori per l’FSH potranno produrre quantità sufficienti di estrogeni, altrimenti
andranno incontro ad atresia.
La selezione del follicolo dominante si compie durante il 5-7° giorno del ciclo, quindi i livelli plasmatici di estradiolo cominciano ad
aumentare in modo significativo da questo momento, rispondendo allo stimolo dell’FSH. D’altro canto gli estrogeni esercitano
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feedback negativo sull’ipofisi con soppressione del rilascio di FSH. In questo modo solo il follicolo che esprime maggiore quantità di
recettori per l’FSH sopravviverà, poiché estrogeni e FSH aumentano la concentrazione di recettori per L’FSH sul follicolo medesimo,
con potenziamento dell’accrescimento, e allo stesso tempo gli estrogeni diminuiscono la secrezione globale di FSH privando il
supporto dell’ormone dagli altri follicoli. Il follicolo dominante deve esprimere un numero di recettori tale da essere sensibile anche
alle concentrazioni più basse di FSH.
A questo punto, selezionati pochi follicoli antrali, sotto lo stimolo dell’FSH si verifica espressione dei recettori per l’LH sulle cellule
murali della granulosa; i livelli di FSH cominciano a diminuire, ma il rialzo in fase follicolare intermedia dell’estradiolo esercita
azione a feedback + sulla secrezione di LH, i cui valori aumentano nella fase follicolare tardiva.
Se la stimolazione gonadotropinica è adeguata un solo follicolo prosegue la sua maturazione verso l’ovulazione. Le cellule della
granulosa aumentano di volume ed acquisiscono granuli lipidici; nella teca si formano vacuoli ed aumenta la vascolarizzazione. Il
picco della secrezione di estrogeni è raggiunto 24 ore prima dell’ovulazione ed innesca il picco di LH, dopo circa 10 ore. Nel fornire
lo stimolo ovulatorio al follicolo selezionato, l’innalzamento dell’LH segna il destino dei follicoli senza quantità adeguate di FSH ed
estrogeni, aumentandone ulteriormente il contenuto androginico. L’LH inoltre promuove la luteinizzazione delle cellule della
granulosa, dove dunque inizia la sintesi del progesterone, che a concentrazioni così basse facilità il meccanismo di feedback positivo
sulla secrezione di LH. I follicolo che sono andati incontro ad atresia vanno a formare tessuto stromale, che conserva però la
capacità di risposta all’LH con produzione di androgeni: ne consegue un aumento dei livelli di androgeni, che oltre a portare
all’atresia tutti i follicoli tranne il dominante, aumenta la libido nel momento più propizio per la fecondazione.
Dopo 36 ore dal picco di LH si verifica la rottura del follicolo ovulatorio, con espulsione dell’oocita: si ha rottura della membrana
basale e i capillari penetrano nella granulosa fino al centro del follicolo che si riempie di sangue (sotto l’influenza di fattori
angiogenetici sotto il controllo dell’LH). L’innalzamento dell’LH determina la ripresa della meiosi dell’oocita che però non si
completerà fino alla fertilizzazione da parte dello spermatozoo.
Prima della rottura del follicolo e della liberazione dell’uovo le cellule della granulosa hanno incominciato ad accumulare nel
citoplasma un pigmento giallo, la luteina; subito dopo l’espulsione del follicolo anche le cellule luteiniche della teca, si differenziano
dalla teca e dallo stroma prendendo parte al corpo luteo. La normale funzione luteale necessita dunque di una sviluppo pre-
ovulatorio follicolare ottimale, con adeguata stimolazione da parte dell’FSH, che assicura anche un numero sufficiente di recettori
per l’LH. E con produzione tonica di piccole quantità di LH. L’LH provoca innalzamento dei livelli di progesterone, prodotto dal corpo
luteo, che agisce sia a livello centrale che locale per sopprimere nuovi accrescimenti follicolari. In quest’azione il progesterone
agisce in sinergia con i bassi livelli di gonadotropine circolanti, dovuti a feedback – esercitato dal progesterone medesimo, dagli
estrogeni, dall’inibina A. Il corpo luteo deteriora rapidamente dopo 9-11 giorni dall’ovulazione, in modo sincrono al decadimento
della sintesi del progesterone a meno che non si sia verificata fertilizzazione dell’oocita (in tal caso il progesterone è sostituito
dall’HCG).
Alla degenerazione del corpo luteo si accompagna dunque il crollo dei livelli di estrogeni, di progesterone e di inibina A; la caduta di
quest’ultima in particolare e degli estrogeni rimuove l’effetto inibitore sulla sintesi di FSH, ed il calo del progesterone permette
l’aumento della secrezione pulsatile del GnRh. Ne risulta un aumento maggiore dell’FSH rispetto all’LH, cruciale per permettere la
selezione di una serie di follicoli salvati dall’atresia. Il nuovo ciclo mestruale ha inizio.
Amenorree
Si definisce amenorrea la mancanza totale del flusso mestruale e della corrispondente ciclicità; l’amenorrea è fisiologica in età pre
puberale, nella gravidanza, in associazione all’allattamento, in post-menopausa, mentre è sempre patologica al di fuori di queste
situazioni. Si definiscono:
- Amenorrea primitiva: mancanza dei flussi mestruali entro i 14 anni in assenza dei caratteri sessuali secondari o entro i 16
anni in presenza dei medesimi. L’amenorrea primaria costituisce il sintomo cardine della pubertà ritardata.
- Amenorrea secondaria: scomparsa delle mestruazioni in una donna che abbia già avuto una certa ciclicità mestruale.
Classicamente tale scomparsa deve corrispondere ad un tempo pari almeno alla durata di 3 cicli precedenti o comunque
superiore ai sei mesi, anche se nella pratica clinica vengono considerate amenorree anche periodi più brevi. Nell’ambito
delle amenorree secondarie ci si comporta diversamente se i cicli prima erano perfettamente regolari (dopo 3 mesi posso
parlare di amenorrea) o se al contrario erano irregolari (devo aspettare i 6 mesi per parlare di amenorrea)
Per oligomenorrea si intende invece l’allungamento patologico dell’intervallo temporale compreso tra i due flussi, quindi una
durata dello stesso maggiore di 35 giorni (limite max della durata fisiologica di un ciclo mestruale normale), ma minore di 6 mesi
(oltre questo periodo si parla di amenorrea). Mediamente è un intervallo di 40-45gg. Le cause di oligomenorrea possono essere
diverse ma generalmente l’ovulazione è conservata, e l’oligomenorrea può costituire il preludio di un’amenorrea. È necessario fare
diagnosi differenziale con la persistenza follicolare e con la persistenza del corpo luteo.
Per polimenorrea si intende invece un aumento della frequenza dell’evento mestruale, per accorciamento della fase
intermestruale, che diviene minore di 21 giorni; il carattere ciclico del flusso è conservato, anche se il flusso può essere
particolarmente abbondante. Vi possono essere due forme di polimenorrea a seconda della fase del ciclo interessata:
(1)accorciamento della fase proliferativa, con fase luteale adeguata, (2) accorciamento della fase secretiva con insufficienza del
corpo luteo.
Per ipomenorrea si intende la presenza di cicli regolari per ritmo, ma con flusso scarso per quantità e durata. Se il ciclo è ovulatorio
difficilmente si tratta di una causa endocrina (iperprolattinemia, iperestrogenismo…), ma spesso la causa è da individuare nella
formazione di sinechie a livello dell’utero, come conseguenza di un raschiamento, o in una diminuita ricettività endometriale

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Con il termine ipermenorrea si intendono 2 condizioni caratterizzate da perdite ematiche abbondanti:
- Menorragia: perdite ematiche mestruali più abbondanti e/o durata maggiore della norma. Sono frequenti nel corso di
miomi uterini, di polipi endometriali, di adenomi osi, di alterazioni emocoagulative
- Menometrorragia; perdita ematica abbondante che inizia con la mestruazione e che continua nel periodo intermestruale
per alterazioni dell’emostasi uterina. Le cause possono essere endometriti, fibromi, polipi uterini, iperplasia
dell’endometrio e alterazioni ormonali ovvero la presenza di emopatie, di leucemie, di alterazioni della coagulazione,
nefropatie, malattie infettive, ipertensione arteriosa.
Infine per metrorragia si intende un anomalo sanguinamento uterino che di verifica soprattutto nel periodo intermestruale, o
comunque in modo indipendente dalla mestruazione, dipendente da causa organica o da fenomeni disfunzionali.
Ritornando alle amenorree, da un punto di vista clinico si è dimostrato che la distinzione in amenorree primarie e secondarie non è
importante, poiché da un punto di vista eziopatologico entrambe possono essere determinate dagli stessi fattori.
Da un punto di vista eziopatologico le amenorre possono essere distinte a seconda della sede di insorgenza del disturbo in
- corticali,
- ipotalamiche (primarie e secondarie),
- ipofisarie (non neoplastiche e neoplastiche),
- ovariche (primarie e secondarie),
- uterine,
- ormonali o al di fuori dell’asse riproduttivo e
- da anomalie delle vie di deflusso (congenite i acquisite)
- da malattie sistemiche o iatrogene
Nell’ambito di tutte queste distinzioni 4 risultano però essere le cause principali: (1) sindrome dell’ovaio policistico, (2) amenorree
corticali, (3) iperprolattinemia, (4) fallimento ovarico precoce.
Amenorrea da causa ipotalamica o ipogonadismo ipogonadotropo di origine ipotalamica
Amenorree primarie: possono essere idiopatiche, o organiche, associate cioè a patologie destruenti la ghiandola ipotalamica. Le
forme idiopatiche dipendono da deficit dei neuroni GnRh-secernenti o da difetto del GnRh pulse generator; talvolta il difetto
ipotalamico si associa a difetto dei centri olfattivi con anosmia a configurare la sindrome di Kallman: nella donna la sd di Kallman si
presenta con amenorrea primaria, sviluppo genitale infantile, gonadotropine basse, ed incapacità a percepire gli odori.
Le forme organiche responsabili di amenorree primitive sono legate a patologie destruenti l’ipotalamo, come tumori, traumi ed
encefaliti, metastasi di tumori mammari o polmonari, malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari,
emorragie) o a malattie espansive degli organi contigui (meningiomi…). In questo caso i livelli di gonadotropine tendono ad essere
bassi, con riduzione della pulsatilità, e livelli di steroidi anch’essi bassi
Amenorree secondarie: le forme organiche secondarie hanno le stesse cause delle forme organiche primarie. Vi sono però anche
amenorree ipotalamiche (o corticali di fatto) funzionali, che rappresentano le cause più rappresentare di amenorree e di irregolarità
mestruali in genere. Tra queste vanno ricordate:
- amenorrea da perdita di peso: conseguente a situazioni di calo ponderale esageratamente rapido ed incongruo, che
possono portare a scompaginamento progressivo o improvviso del fenomeno ovulatorio, che sfocia infine
nell’ipogonadismo ipogonadotropo. L’eziopatogenesi non è chiara e sembra legata al deficit di amminoacidi fondamentali
per la sintesi dei neurotrasmettitori cerebrali. L’andamento clinico è estremamente variabile, andando da stati
disfunzionali semplici e prontamente reversibili alle gravi situazioni di anoressia. Si parla di anoressia nervosa in presenza
di una sindrome clinica caratterizzata da un corteo di sintomi, primo fra tutti una perdita di peso maggiore del 25% o un
peso inferiore più del 15% rispetto a quello normale; si possono avere quindi, oltre all’amenorrea, ipotensione, stipsi,
diabete insipido, bradicardia, vomito, iperattività, oltre a sintomi psichiatrici come un’immagine distorta del proprio
corpo, misconoscimento della malattia. La bulimia si manifesta con assunzione di grandi quantità di cibo seguite sa
autoinduzione di vomito, digiuno prolungato e impegno di lassativi e diuretici  questi sintomi non sempre presenti
permettono di discriminare due tipi di anoressiche, bulimiche e non bulimiche. Il quadro endocrinologico dell’anoressia
nervosa si compone di livelli di FSH e LH molto bassi, con pattern secretivo simile a quello dell’età prepubere e ripresa della
secrezione gonadotropa in seguito al ripristino del peso corporeo solo nel 70% dei casi, livelli di PRL normali o bassi,
ipotiroidismo.
- Amenorrea da stress; le condizioni di stress provocano la messa in azione di fibre serotoninergiche del tronco cerebrale,
con attivazione di circuiti ad attività inibente sulla secrezione pulsatile di GnRh, che risulta rallentata. In caso di stress
prolungato lo scompaginamento dell’attività ipotalamica porta all’ipogonadismo ipogonadotropo.
- Amenorrea nelle atlete: si può verificare un disordine della funzione mestruale soprattutto nelle donne che esercitano
attività sportiva impegnativa, specie se a livelli agonistici. Quando l’attività è iniziata in epoca pre-puberale si può
verificare ritardo nella comparsa del menarca. La genesi del fenomeno sembra essere correlata ad una riduzione del
tessuto adiposo corporeo, a favore dell’apparato muscolare. Spesso nelle sportive impegnate in attività agonistiche a ciò
si associa una certa dose di stress.
- Amenorrea post-pillola: dopo sospensione del trattamento estro progestinico, specie se prolungato; generalmente si ha
risoluzione spontanea del fenomeno dopo qualche mese, ma talora l’amenorrea si protragga più di 6 mesi è necessario
indagarla.

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Amenorrea da causa ipofisaria
Deriva da lesioni della adenoipofisi con ridotta secrezione di FSH e LH o aumentata produzione di PRL. Da un punto di vista
endocrinologico si ha sempre diminuzione dei livelli di gonadotropine e degli steroidi ovarici e, nei prolattinomi, aumento dei livelli di
PRL.
Forme neoplastiche: può essere dovuta a:
- lesioni neoplastiche originanti dalle regioni vicine all’ipofisi (tumori dell’ipotalamo, meningiomi, craniofaringioma) e di
solito in questo caso oltre alla sintomatologia endocrina si hanno alterazioni della funzione visiva per compressione del
chiasma ottico.
- Adenomi ipofisari secernenti soprattutto PRL (prolattinomi) ed eventualmente altri ormoni come GH o ACTH; in questi
ultimi due casi le sintomatologie specifiche dell’acromegalia e della sindrome di Cushing compaiono in genere più
tardivamente rispetto all’amenorrea. Se vi è iperprolattinemia si ha escalation disfunzionale che inizia con insufficienza
luteinica con ovulazione conservata, per proseguire verso l’anovularietà e quindi verso l’amenorrea; a ciò si associa in un
terzo dei casi galattorrea, cioè emissione di latte. L’azione della prolattina sull’asse riproduttivo si esercita mediante un
meccanismo centrale, che consiste nel blocco della secrezione pulsatile del GnRh e mediante un meccanismo periferico con
azione diretta di blocco sulla gonade, che avviene solo nei casi più gravi. La diagnosi di iperprolattinemia è semplice e si
fonda sul dosaggio plasmatico dell’ormone ed esami strumentali come TC e RMN per la visualizzazione del prolattinoma.
Forme non neoplastiche:
- Sindrome della sella vuota.
- Sindrome di Sheehan: panipopituarismo conseguente ad ipertrofia dell’ipofisi durante la gravidanza, con necessità di
aumento del flusso di sangue; dopo il parto l’emorragia della donna provoca riduzione del flusso sanguigno all’ipofisi con
ischemia e necrosi ipofisaria. Si manifesta nei primi giorni di puerperio con mancata montata lattea, ma i sintomi più gravi
si manifestano successivamente per insufficienza surrenalica e ipotiroidismo.
- Panipopituarismo familiare
- Apoplessia ipofisaria
- Iatrogena: da farmaci psichiatrici come la sertralina, da radiazioni ionizzanti o da ablazione chirurgica.
Amenorrea da causa ovarica
Causata dalla mancanza di ovociti e follicoli, dalla loro incapacità di rispondere adegutamente agli stimoli gonadotropici, dalla loro
in appropriatezza funzionale o infine dalla loro autonomia rispetto agli stimoli gonadotropici. Generalmente sono caratterizzate da
una carenza degli ormoni steroidei, in particolare l’estradiolo (dove gli androgeni sono proporzionalmente aumentati vs estrogeni),
con secrezione di gonadotropine generalmente elevata  ipogonadismo ipergonadotropo, poiché viene meno il feedback negativo
degli estrogeni.
Amenorree primarie: disgenesie gonadiche o malformazioni gonadiche tali da prevenire lo sviluppo puberale. Per disgenesia
gonadica si intende la compromissione della gonade nella vita fetale, con sviluppo dei genitali esterni in accordo con il sesso
gonadico; generalmente le ovaie disgenetiche sono sottili benderelle di tessuto fibroso nelle quali i follicoli mancano del tutto o sono
molto scarsi; vi è anche la possibilità che la gonade non si sviluppi (agenesia gonadica).
La disgenesia gonadica in circa la metà dei casi è associata a sindrome di Turner, con cariotipo 45,X; nella sua forma classica la
sindrome di Turner vede ovaie disgenetiche, prive di follicoli ed incapaci di produrre ormoni sessuali, associata ad infantilismo
sessuale, anomalie somatiche (bassa statura, faces tipica, torace a scudo, pterigio del collo) e ad altre patologie associate come
coartazione aortica, anomalie renali, linfedema, ipertensione arteriosa. Dal punto di vista endocrinologico la sindrome di Turner
presenta livelli quasi inesistenti di estrogeni con assenza di feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisario e livelli più alti di
gonadotropine.
Si parla invece di disgenesia gonadica pura quando si ha disgenesia gonadica con cariotipo normale: in questo caso le alterazioni a
carico delle ovaie e l’infantilismo sessuale si accompagnano a statura normale e generalmente non vi sono le anomalie somatiche
tipiche della sindrome di Turner. La disgenesia gonadica pura si può caratterizzare endocrinologicamente da un elevato livello di
androgeni, per produzione da parte di nidi di cellule stimolate dalle gonadotropine in quantità elevata.
Si può avere anche agenesia gonadica su base non genetica, come in seguito a malattie virali, autoimmuni o carenze metaboliche o
sindrome dell’ovaio resistente, nella quale a livelli di gonadotropine molto elevati e ad ovaie con normale patrimonio follicolare, si
associa amenorrea, per resistenza dell’ovaio alla stimolazione, probabilmente per deficit dell’apparato post-recettoriale delle
gonadotropine.
Amenorrea secondaria: la patologia gonadica porta al deficit funzionale dell’organo solo dopo il menarca. Una importante causa di
amenorrea secondaria è la menopausa precoce, o insufficienza ovarica precoce (POF), nella quale si ha esaurimento ovarico
precoce, mentre ipotalamo ed ipofisi funzionano sempre in modo pulsatile, con alti livelli di gonadotropine, in particolare di LH. La
POF può essere dovuta a mosaicismi con linea cellulare 45,X, può avere origine autoimmune, può essere secondaria a processi
flogistici o ancora a terapie radianti o alchilanti. Altra causa di amenorrea ovarica secondaria può essere la sindrome dell’ovaio
policistico (POS), ad eziopatogenesi multifattoriale, che vede una tendenza dell’ovaio a produrre androgeni, con ridotta produzione
di estrogeni e livelli di gonadotropine variabili, con frequente aumento dell’ampiezza e della ripetitività della pulsatilità dell’LH.
Amenorree di origine uterina
Possono essere causate da un danno dell’endometrio o dalla sua mancanza. Tra le cause si ricordano:
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 - Sinechie intrauterine: flogosi, RCU, radiazioni, raschiamento (++ se troppo profondo)
- Patologia mal formativa: agenesia utero-vaginale, agenesia dell’endometrio, setto imperforato, sindrome di Rokitansky-
Kuster-Hanser, con assenza totale o ipoplasia vaginale e utero rudimentale, assenza di cavità uterina.
Il quadro endocrinologico è in genere regolare con normali livelli di gonadotropine e steroidi
Amenorree di origine extra-genitale
Possono essere:
- Di origine corticosurrenalica: iperplasia surrenalica congenita (nella forma classica congenita e nella forma tardiva), che
comporta deficit enzimatici multipli con quadri diversi a seconda dell’enzima interessato, sindrome di Cushing, tumori
corticosurrenalici secernenti, androgeni ed estrogeni, insufficienza corticosurrenalica
- Di origine tiroidea: iper/ipotiroidismo
Amenorree da patologie sistemiche
Da scompenso cardiaco, emopatie, epatopatie (steroidi metabolizzati nel fegato), malattia gastroenterica, IRC, fibrosi cistica, DM,
celiachia, alterazioni ponderali, iatrogena.
Iter diagnostico per amenorrea
Anamnesi: quella familiare deve porre attenzione ad alterazioni genetiche, al menarca ed alla storia mestruale di madre e sorelle, al
diabete, all’obesità in famiglia, alla valutazione delle caratteristiche somatiche e fenotipiche delle familiari. Quella personale deve
valorizzare l’andamento dello sviluppo nel soggetto, il menarca, i segni clinici evolutivi associati, la variazione di peso, le abitudini
alimentari, l’attività fisica, la presenza di stress psicosociali, le eventuali terapie farmacologiche o malattie sistemiche, le pregresse
chemioterapie o radioterapie soprattutto a livello pelvico o cerebrale.
La valutazione clinica deve comprendere valutazione dell’accrescimento del soggetto, delle misure antropometriche, del BMI.
In caso di amenorrea primaria è necessario porsi alcune domande:
- C’è sviluppo di caratteri sessuali? Se non c’è in soggetto di età >14 anni si deve supporre una pubertà ritardata o arrestata
- L’altezza è compatibile con il grado di pubertà? Se è compatibile si deve pensare ad un ritardo puberale costituzionale, a
un deficit di FSH o LH, ad una disgenesia gonadica
- Se la maturazione puberale è discordante, è necessario valutare anche lo sviluppo mammario, dei peli pubici o ascellari
In caso di amenorrea secondaria per prima cosa è necessario escludere una gravidanza. Dunque si deve verificare se vi è stata
perdita di peso, stress, consumo energetico. Se questi dati anamnestici sono negativi si deve verificare la presenza di galattorrea,
che se presente orienta verso un iperprolattinemia. Se non vi è iperprolattinemia ma vi sono segni di iperandrogenismo potrebbe
trattarsi di una sindrome dell’ovaio policistico, o di una patologia surrenalica. Se non vi sono segno di iperandrogenismo, ma vi sono
segni di deficit di estrogeni potrebbe trattarsi di un’insufficienza ovarica precoce. Se non è alcuno di questi segni allora potrebbe
trattarsi di una patologia sistemica o farmacologica.
In tutti i casi valutato ciò con l’esame obiettivo è necessario fare approfondimento endocrinologico attraverso il test al MAP, cioè
un test dinamico con un progestinico somministrato per 10 giorni ad alte dosi: il test è positivo se dopo 3-4 g di interruzione del
trattamento compare flusso mestruale, segno di una buona preparazione dell’endometrio con estradiolo e quindi di una regolare
produzione di estrogeni da parte dell’ovaio. In questo caso l’amenorrea è conseguenza di uno stato anovulatorio e dunque deve
essere fatta ecografia pelvica, dosaggio di FSH e LH e dei parametri dell’attività androgenica, surrenalica e tiroidea.
Se il test è negativo allora la situazione patologica è più importante e impone dosaggio della prolattina e delle gonadotropine.
Valori elevati di prolattina indirizzano verso un prolattinoma. Per quanto riguarda le gonadotropine, le amenorree possono essere:
- Ipogonadotrope: fallimento ipotalamo-ipofisario  ipogonadismo ipogonadotropo
- Normogonadotrope  disfunzione ipotalamo-ipofisaria. Se associato al normogonadotropismo vi è aumento di LH, si ha
iperandrogenismo LH dipendente
- Ipergonadotrope  implicano un fallimento ovarico
Vi possono essere anche amenorree da iperandrogenismi surrenalici.
Sindrome pre-mestruale e dismenorrea
La sindrome premestruale è un’entità estremamente vaga; tutte le donne nei giorni che precedono la mestruazione sono soggette
in modo più o meno intenso a tutta una serie di disturbi che possono essere raggruppati sotto il nome latino di “molimina”. Si parla
di SPM quando i sintomi corrispondono alle tre seguenti caratteristiche, secondo limiti rigidamente stabiliti:
1. Relazione temporale netta con la mestruazione
2. Ripetitività
3. Severità
Compresa in questi criteri la SPM risulta colpire meno del 20% delle donne, e meno del 5% in forma severa, causando cioè turbe
comportamentali tali, da causare seri problemi nella vita di relazione nell’ambiente di lavoro, così come nell’ambiente familiare. La
SPM può insorgere a qualsiasi età, ma in genere si verifica fra i 30 e i 40 anni, senza tendenza a migliorare prima delle menopausa,
se non talvolta grazie ad eventi endocrini particolari (es. gravidanza).

34
I sintomi che fanno parte della SPM sono estremamente numerosi ed aspecifici; ne sono stati descritti più di 150 nel corso degli
anni. Il polimorfismo sembrerebbe derivare dal fatto che la SPM s-latentizzerebbe delle disfunzioni viscerali latenti, e differenti
come localizzazione e sintomatologia a seconda del terreno costituzionale e del temperamento di ciascuno. I disturbi tipicamente
scompaiono con l’inizio del flusso mestruale e si accentuano in presenza di ritardo del medesimo. Le manifestazioni somatiche più
tipiche sono la sensazione di gonfiore, la tensione mammaria con vascolarizzazione molto pronunciata ed eventuale mastodinia, la
distensione addominale, con aumento di peso di circa 1/2kg; questi sintomi sono tutti legati alla presenza di un certo grado di
ritenzione idrica. Da un punto di vista psichico le donne riferiscono spesso depressione, ansia, irritabilità, difficoltà alla
concentrazione, fino ai casi più gravi in cui si ha tendenza al suicidio con sindromi psicotiche. Da un punto di vista neurologico si
può avere emicrania mestruale, entità ben precisa, la cui patogenesi dipenderebbe da un iniziale focus di ipossia, con riperfusione
vascolare in grado di generare radicali liberi dell’ossigeno, in grado di stimolare la via delle lipo-ossigenasi responsabili della
produzione di leucotrieni: i leucotrieni a loro volta stimolerebbero la sintesi di PGE 2, ad azione vasodilatatrice, con effetto
protettivo nei cfr dell’ipossia, ma con scatenamento del dolore. Altro sistema potenzialmente coinvolto nella genesi dell’emicrania
è quello della serotonina i cui livelli potrebbero contribuire alle modificazioni vascolari intracerebrali. Nei casi più gravi sempre da
un punto di vista neurologico si possono avere crisi tetaniche o crisi similepilettiche. Oltre a ciò possono fare parte dei sintomi della
SPM anche turbe neurovegetative extra-genitali (cardiovascolari, digestive, respiratorie, dermatologiche, urinarie, osteoarticolari)
di svariato tipo.
Da un punto di vista eziopatogenetico l’eterogeneità dei sintomi della SPM ostacola il rinvenimento del primum movens per il quale
esistono numerose ipotesi.
1. Alterato rapporto estrogeni/progesterone: secondo alcuni la SPM compare quando vi è un rapporto sbilanciato a favore
dei primi, secondo altri quando è sbilanciato a favore dei secondi. Sicuramente la SPM richiede tassi elevati di
progesterone e probabilmente la gravità della sindrome dipende dalla concentrazione di progesterone ed estrogeni
2. Neurotrasmettitori e neuro modulatori: gli ormoni steroidei potrebbero anche interagire a livello del SNC interferendo
con numerosi neurotrasmettitori e neuro modulatori (GABA, glutammato, endorfine, serotonina, melatonina).
3. Prostaglandine: le PG svolgono diverse azioni nel cervello avendo un ruolo chiave in importanti funzioni neuro-vegetative
(es. la PGE2, possiede effetto sedativo sul SNC). Le variazioni della concentrazione delle PG nell’endometrio subiscono
l’influenza estro progestinica e dunque sono in correlazione con le fasi del ciclo mestruale; nelle donne con SPM è stata
rilevata una diminuzione della concentrazione di PGE2 e dei loro metaboliti in tutto il corso del ciclo mestruale.
4. Carenze vitaminiche: è in causa la carenza di vitamina B6, cofattore nella sintesi delle catecolamine e della serotonina. La
carenza di vitamina B6 può essere causata dagli estrogeni e si ripercuote in un deficit di serotonina, con conseguente
depressione e di dopamina, con iperprolattinemia e conseguenze sull’umore e sull’equilibrio idro-elettrolitico.
5. Ipoglicemia: nella seconda metà del ciclo aumenta la resistenza all’insulina e si riduce la tolleranza al glucosio.
Immediatamente prima della mestruazione si assisterebbe ad un aumento brusco dei recettori per l’insulina con
conseguente diminuzione della resistenza all’insulina e ipoglicemia. Questa potrebbe essere responsabile di un desiderio
impellente di dolci e nello stesso tempo dei sintomi depressivi
6. Ipomagnesemia: si rileva nella SPM e comporta aumento della secrezione di aldosterone e riduzione della produzione di
PGE.
7. Aumento dell’attività del sistema RAA: gli estrogeni aumentano la sintesi epatica di angiotensinogeno e potenziano
l’attività reninica e la sintesi di angiotensina II. Ne risulta incremento dei livelli in circolo di aldosterone, potenziato
dall’effetto natriuretico del progesterone.
8. Vasopressina: agisce sulla ritenzione idrica ed è responsabile di alterazioni comportamentali, condizionando anche la
sfera dell’apprendimento.
Vista la molteplicità dei sintomi e delle ipotesi patogenetiche è difficile stabilire una terapia eziologica per la SPM. Possono essere
utilizzate terapie ormonali come la terapia progestinica pura, (non risultati significativi) e quella estro progestinica, che ha mostrato
risultato discordi, diminuendo la sintomatologia in alcuni casi ed accentuandola in altri. Nelle forme particolarmente severe al fine
di bloccare l’ovulazione possono venire utilizzati altri due farmaci: il danazolo, (dosaggi tali da non sopprimere i flussi mestruali e da
provocare solo modesti effetti androgenici) generalmente provoca scomparsa della sintomatologia dopo circa 3 mesi e gli analoghi
del GnRh, (livelli generalmente abbastanza bassi, in modo da non sopprimere completamente la steroidogenesi ovarica, con
discreta presenza di estrogeni), che agiscono come agonisti iperattivi dei recettori ipofisari del GnRh e provocano, dopo una prima
fase di stimolazione, una down-regulation dei recettori ipofisari, bloccando dunque l’ovulazione.
Per correggere la ritenzione idrica possono essere usati bromocriptina o altri farmaci dopamino-agonisti se sono alterati i livelli
sierici di prolattina, mentre possono essere utilizzate piccole dosi di diuretici, preferenzialmente spironolattone, se esiste evidente
aumento ponderale.
Il trattamento dell’emicrania può essere attuato in via profilattica con FANS come il naprossene sodico, a partire da 7 giorni prima
del flusso, o al momento della crisi, nel qual caso possono essere impiegati anche ergotamina e sumatriptan, agonista
serotoninergico che provoca vasocostrizione selettiva delle arterie cerebrali, con risultati brillanti sull’emicrania.
Dismenorrea
Quasi tutte le donne avvertono dolore più o meno accentuato all’addome all’inizio della mestruazione, generalmente in forma di
lievi crampi che scompaiono poco dopo l’inizio del flusso. Si parla di dismenorrea quando la sintomatologia assume proporzioni
decisamente maggiori, fino ad impedire la normale attività.
Si distinguono:

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 - Dismenorrea primaria (essenziale): non vi sono cause organiche
- Dismenorrea secondaria: conseguente a patologia identificabile
La sintomatologia della dismenorrea ha massimo di incidenza tra i 18 e i 23 anni e consiste un dolore spasmodico ai quadrenti
addominali inferiori, irradiato in sede lombo-sacrale. Concomitano spesso fenomeni neuro-vegetativi come nausea, vomito, diarrea
oltre a cefalea, astenia e torpore, eventualmente vertigini. I sintomi iniziano un’ora prima della comparsa del flusso e durano
generalmente non più di 24 ore.
La dismenorrea primaria tende a comparire circa un anno dopo il menarca, poiché è essenziale per la sua comparsa che i cicli siano
ovulatori; tende a regredire con il passare degli anni e si giova della gravidanza.
Nella dismenorrea secondaria il dolore ha comparsa più tardiva e segue l’evoluzione della patologia di base.
Il rischio di sviluppare dolore mestruale sembra collegato all’obesità, alla presenza di alterazioni del ciclo mestruale, come cicli di
lunghezza maggiore ai 35 giorni e durata del flusso maggiore di 7 giorni. L’attività fisica è un fattore protettivo nelle atlete, ma non
nella popolazione generale. La severità della sintomatologia è correlata alla precocità del menarca.
Da un punto di vista eziopatologico nella dismenorrea primaria attualmente vengono presi in causa soprattutto gli eicosanoidi,
derivati dal metabolismo dell’acido arachidonico ed in particolare la PGF2 e la PGE2 e i leucotrieni LTC e LTD, che hanno
concentrazioni nel flusso mestruale del primo e del secondo giorno, molto più elevate nelle donne con dismenorrea. Queste
sostanze causerebbero dismenorrea attraverso:
- Aumento della contrattilità uterina
- Diminuzione del flusso ematico uterino ed ischemia
- Stimolazione dei nocicettori prf
- Riduzione della soglia del dolore
La vasopressina sembrerebbe dare il suo contributo stimolando la contrazione del miometrio e della tonaca muscolare delle arterie
uterine, mentre estrogeni e progesterone sembrerebbero partecipare, i primi aumentando la produzione endometriale di
prostaglandine, dove il secondo inibisce la loro sintesi e liberazione. Dunque la caduta dei livelli plasmatici di progesterone prima
della mestruazione aumenta la liberazione di queste sostanze.
Numerose sono le patologie responsabili di dismenorrea secondaria, prima fra tutte l’endometriosi.
La terapia consiste nel blocco dell’ovulazione mediante utilizzo di estroprogestinici, che sopprimono l’ovulazione e dunque la
secrezione del progesterone responsabile della sintesi dei precursori degli eicosanoidi, provocano atrofia dell’endometrio ed
abbassano la sensibilità uterina al PGF2 ed alla vasopressina. Un altro approccio terapeutico è quello con FANS, che prevengono la
sintesi degli eicosanoidi e quindi sono efficaci nell’80-85% dei casi inibendo completamente o quasi completamente il dolore
mestruale e la sintomatologia correlata. Per ottenere approccio terapeutico ottimale la somministrazione va iniziata 2-3 giorni
prima dell’inizio del flusso.
Irsutismo
Per irsutismo si intende l’eccessiva crescita di pelo terminale in sedi normalmente glabre o coperte da vello, nel sesso femminile.
Per pelo terminale si intende il pelo spesso, ruvido, pigmentato, presente in età pre-pubere solo a livello del cuoio capelluto e
sopracciglia; per vello invece si intende il pelo sottile, liscio, non pigmentato, diffuso su tutta la superficie corporea, già presente
prima della pubertà. Dopo la pubertà, sotto l’influenza degli androgeni, vi è la trasformazione del vello in pelo terminale, nelle
regioni ascellare, pubica e, in parte, agli arti. In presenza di aumentati livelli di androgeni e/o di maggiore conversione del
testosterone in diidro-testosterone, si verifica la trasformazione del vello in pelo terminale in sedi dove esso è assente nel sesso
femminile e in sedi dove questi sono solitamente espressione di caratteri sessuali secondari. L’irsutismo è dunque un aumento di
pelo androgeno-dipendente, mentre per ipertricosi si intende un aumento di pelo non androgeno-dipendente, in sedi non tipiche
per i caratteri sessuali secondari, più spesso per cause congenite, metaboliche o iatrogene.
Per virilizzazione si intende invece l’associazione di irsutismo con altri segni di mascolinizzazione; in genere questo è associato a
malattie gravi come tumori ovarici o surrenalici. I livelli circolanti di androgeni sono normali o modicamente alti nell’irsutismo,
mentre sono molto elevati nella virilizzazione. Le caratteristiche principali della virilizzazione sono:
- Eccessiva crescita pilifera (volto, torace, linea alba, dorso, cosce, areole mammarie)
- Acne
- Alterazioni mestruali, fino all’amenorrea
- Ipertrofia clitoridea
- Calvizie temporale
- Ipertrofia delle masse muscolari
- Voce profonda
- Aspetto mascolino
Il meccanismo primario nello sviluppo dell’irsutismo è costituito dall’aumentata secrezione di androgeni da parte dell’ovaio e del
surrene; inoltre l’unità pilo sebacea, sulla quale gli androgeni esercitano la loro azione, è particolarmente sensibile al DHT, che si
genera localmente dal testosterone, a opera della 5α-reduttasi. Le cause di irsutismo si vengono dunque ad identificare con le
cause di iperandrogenismo e sono così suddivisibili:
1. Cause ovariche

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  Policistosi ovarica
 Tumori secernenti androgeni
 Iperplasia dello stroma, delle cellule ilari
2. Cause surrenaliche
 Sindromi adreno-genitali
 Sindrome di Cushing
 Neoplasie benigne o maligne
3. Irsutismo idiopatico
4. Cause iatrogene: steroidi ad attività androgena o anabolizzante, glicocorticoidi, fenitoina
5. Secondario a deficit della proteina vettrice: ipotiroidismo, ipertiroidismo, acromegalia, epatopatie, obesità, iperprolattinemia.
Cause ovariche
La più importante fra le cause ovariche di iperandrogenismo è la policistosi ovarica, connessa con uno stato di anovularietà cronica
(vedi dopo). Altre cause ovariche di iperandrogenismo sono:
- Tumori a cellule di Sertoli-Leydig: tumori formati da tre tipi di cellule: cellule di Leydig, cellule di Sertoli e cellule stromali.
Dalla percentuale delle cellule di Leydig, secernenti androgeni, dipende il grado si iperandrogensimo e dunque di
virilizzazione.
- Tumore a cellule di Leydig dell’ilo: è un tumore estremamente raro, costituito da cellule simili a quelle dell’ilo ovarico,
riconoscibili come cellule di Leydig.
- Iperplasia dello stroma, iperplasia delle cellule ilari
Cause surrenaliche
Per quanto riguarda la sindrome adrenogenitale la forma più comune è dovuta a deficit congenito della 21-idrossilasi, malattia
autosomica recessiva. Il difetto di questo enzima impedisce l’idrossilazione del progesterone e del 17α-idrossiprogesterone,
bloccando la sintesi di cortisolo ed aldosterone: ciò provoca iperincrezione di ACTH con iperplasia surrenalica ed accumulo del
progesterone, del 17αOHP e dei loro derivati che vengono trasformati parzialmente in androgeni. Da un punto di vista clinico si
hanno diverse forme, per la presenza di 3 diversi alleli che codificano per la sintesi di 21-idrossilasi, diversamente coinvolti: si va da
un lieve irsutismo ad insorgenza tardiva fino all’ambiguità sessuale.
Anche la sindrome e la malattia di Cushing possono essere cause di irsutismo: se vi è sospetto di sindrome di Cushing è opportuno
procedere con misurazione del cortisolo o della cortisoluria e con il test al desometasone.
Piuttosto rari sono i tumori virilizzanti del surrene, caratterizzati dall’ipersecrezione di androgeni deboli (DEAS).
Irsutismo idiopatico
Vengono classificati come idiopatici tutti gli irsutissimi non accompagnati da un’elevazione del testosterone: ne rappresentano circa
l’85%. Nella maggioranza dei casi si tratterebbe di un’iperfunzione locale su base ignota dell’enzima 5α-reduttasi responsabile della
conversione del testosterone in di-idro-testosterone. L’irsutismo idiopatico esordisce generalmente in giovane età, in donne che
possono avere irregolarità mestruali di vario grado, dall’oligomenorrea all’amenorrea. Si associano spesso altri segni di
virilizzazione.
Irsutismo iatrogeno
Legato all’uso o all’abuso di farmaci anabolizzanti, di farmaci per il trattamento dell’alopecia (testosterone) e talvolta all’impiego di
progestinici o di derivati del testosterone, di danazolo, di gestrinone.
Cause secondarie: deficit della proteina vettrice
Nell’ipotiroidismo e nell’acromegalia possono essere presenti segni di irsutismo dovuti a ridotta sintesi epatica, mentre
nell’ipertiroidismo l’irsutismo può essere dovuta ad accelerato metabolismo della SHBG. Altre situazioni in cui il SHBG è ridotto
possono essere il deficit congenito, le malattie epatiche degenerative, l’iperprolattinemia, l’impiego cronico di farmaci antiepilettici
come la difenilidantoina.
Approccio clinico-diagnostico
Per quanto riguarda l’irsutismo un’insorgenza più precoce è suggestiva per sindrome adrenogenitale, o per irsutismo idiopatico,
mentre un’insorgenza più tardiva, rapida ed ingravescente può far sospettare maggiormente un tumore producente androgeni.
Il grado di irsutismo può essere satbilito con la scala obiettiva proposta da Ferrimen e Gallway, che valuta la presenza di peli
terminali a livello del labbro superiore, del torace, del dorso superiore ed inferiore, dell’addome superiore ed inferiore, del mento,
degli arti superiori ed inferiori  un punteggio maggiore di 8 è segno di irsutismo.
È necessario dunque ricercare i segni di virilizzazione eventualmente associati; ricercare segni associati delle malattie causali
(ipertensione arteriosa nella sindrome di Cushing, obesità centrale nel Cushing e nella sindrome dell’ovaio policistico etc..); fare
diagnosi differenziale con ipertricosi.
Per quanto riguarda invece l’iperandrogenismo, che procede parallelamente all’irsutismo si devono dosare:
- Testosterone ed androstenedione: il testosterone plasmatico può essere misurato nella sua concentrazione totale o nella
sua quota libera. In alternativa al testosterone plasmatico si può dosare il testosterone salivare, che ha livelli riferibili alla

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 porzione libera di testosterone. La presenza di valori di testosterone maggiori di 2ng/mL è patognomonica per un tumore
producente androgeni
- DEAS: è il principale androgeno prodotto dal surrene: se i valori sono normali, si può praticamente escludere una
patologia di origine surrenalica
- 17-idrossiprogesterone: si eleva invariabilmente nella sindrome adreno-genitale, compresi i deficit più lievi di 21-
idrossilasi.
- SHBG: la sua concentrazione è indice indiretto della quota libera di androgeni ed in particolare del testosterone.
La terapia dell’irsutismo deve mirare a inibire la sintesi e la secrezione di androgeni, la loro conversione periferica in ormoni più
attivi, la loro azione a livello dei tessuti bersaglio. Non vi sono terapie ideali, ma spesso solo palliative. Tra i farmaci ricordiamo:
- Associazioni estro-progestiniche: efficace soprattutto nella PCOS, perché provocano soppressione dell’LH, con riduzione
del testosterone conseguente; inoltre provocano aumento dell’SBHG, con riduzione della concentrazione di testosterone
libero. Gli estro progestinici vanno dati per 6-12 mesi continuativamente, senza l’abituale interruzione di 7 giorni.
- Analoghi del GnRH: esercitano meccanismo molto simile se somministrati cronicamente, ma questo approccio può
determinare amenorrea ed uno stato ipoestrogenico che determina terapia sostitutiva; per questo vengono raramente
utilizzati.
- Glicocorticoidi: indicazione negli iperandrogenismi da iperplasia corticosurrenalica congenita: si somministrano basse dosi
serali di desametasone o prednisone.
- Spironolattone: è un antagonista dell’aldosterone in grado di competere anche con il DHT per il recettore degli androgeni:
ben tollerato ma efficacia nel tempo modesta.
- Flutamide: antiandrogeno non steroideo, molto efficace: è metabolizzato dal fegato e richiede controllo della funzione
epatica. Deve essere associata a terapia anticoncezionale estro progestinica poiché può indurre anomalie della
differenziazione genitale del feto maschio
- Finasteride: inibitore della 5α-reduttasi: deve essere associata a terapia anticoncezionale estro progestinica poiché può
indurre anomalie della differenziazione genitale del feto maschio
Anovularietà
Si definisce come anovularietà una situazione disfunzionale in cui risultino alterate la capacità ovulatoria ed eventualmente anche
l’andamento ciclico mestruale, per conservandosi la secrezione degli estrogeni. Tutte le cause di amenorrea secondaria passano
generalmente per una prima fase di anovularietà; per esempio l’iperprolattinemia induce dapprima insufficienza luteinica,
successivamente anovularietà, in ultimo amenorrea ed eventualmente galattorrea. Tutti gli stati patologici organici o disfunzionali
che sovvertono i meccanismi responsabili della funzione ovulatoria, possono essere causa di anovularietà: quindi tutti i difetti
centrali e gonadici responsabili delle amenorree possono essere causa di anovularietà. A questi vanno aggiunti gli stati disfunzionali
in grado di causare anomalie nei meccanismi di feedback ed in particolare :
a. Anomalie della secrezione ciclica dell’FSH per eccesso del feedback negativo: ne sono responsabili tutte le situazioni che
producono persistenza della secrezione di estrogeni all’inizio del ciclo mestruale, quando deve verificarsi la piccola
elevazione dell’FSH che da il via al reclutamento follicolare. Le situazioni più comuni sono un eccesso della conversione
degli androgeni circolanti in estrogeni da parte dei tessuti periferici (donne obese, situazioni di stress) e l’ipotiroidismo e
le malattie epatiche che comportano una più lenta clearance metabolica degli estrogeni-
b. Anomala secrezione ciclica dell’LH per difetto del feedback positivo: l’alterazione del picco di metà ciclo dell’LH può
essere causa di anovularietà e dipende dall’inadeguatezza del picco degli estrogeni a sua volta generata dalla carenza di
FSH o dall’insufficienza follicolare intrinseca. Una situazione simile si ha nell’iperinsulinismo, da resistenza insulinica;
l’obesità che comporta di per sé stessa resistenza periferica può aggravare il quadro, anche poiché tende a ridurre l’SHBG,
incrementando i livelli di steroidi liberi circolanti.
Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
La PCOS è probabilmente il disordine endocrino più comune nella popolazione femminile, cusa principale di alterazioni del ciclo e di
anovularietà. Viene definita dalla presenza di ovaie di aspetto policistico associata ad anovularietà cronica, segni di
iperandrogenismo e spesso alterazioni del ciclo. Il quadro clinico di questa sindrome è in realtà estremamente variabile: la
sindrome descritta storicamente nel 1935 come sindrome di Stein-Leventhal rappresenta una variante piuttosto grave della PCOS
con presenza di grosse ovaie policistiche, anovularietà cronica e sterilità associata, oligomenorrea, segni di iperandrogenismo come
obesità e irsutismo.
L’eziopatogenesi della PCOS è multifattoriale probabilmente dovuta a diverse componenti:
- Componente e teoria insulinica: da lungo tempo è nota l’associazione obesità, insulino-resistenza, anovularietà,
iperandrogenismo, fattori che sembrano interagire potenziandosi. Infatti la presenza di obesità è associata ad insulino-
resistenza ed iperinsulinismo compensatorio; l’insulina stimola la steroidogenesi ovarica e surrenalica con aumento
dell’iperandrogenismo, con alterazione della funzione ovulatoria e maggior deposizione di tessuto adiposo soprattutto in
sede addominale; questo tipo di tessuto adiposo rilascia in circolo elevati livelli di acidi grassi che favoriscono l’insulino-
resistenza.
Normalmente alla pubertà si verifica fisiologico aumento della resistenza insulinica mediato dall’aumento puberale del
GH: ne consegue naturalmente iperinsulinismo compensatorio, che regola anche la concentrazione di IGF-1;
normalmente però mano a mano i livelli di insulina ed insulino-resistenza ritornano normali.

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 Nelle donne con PCOS questo stato di aumentata resistenza insulinica persiste indefinitamente dopo la pubertà; la
resistenza insulinica è presente soprattutto a carico di muscolo e tessuto adiposo, con iperinsulinismo compensatorio,
mentre a livello dell’ovaio e del surrene l’insulina continua ad esercitare il suo effetto. L’azione dell’insulina e dell’IGF-1 su
questi organi è sinergico con quelle delle gonadotropine, con stimolo alla steroidogenesi (aumentata produzione di
androgeni a partire dal colesterolo). Sul surrene l’insulina esercita il suo effetto attraverso azione stimolante la secrezione
di DEAS e riduzione della concentrazione di SHBG accrescendo ulteriormente l’iperandrogenismo.
La discrepanza tra insulino-resistenza periferica ed effetto sull’ovaio si spiegherebbe poiché nell’ovaio l’insulina sfrutta un
altro secondo messaggero; ne conseguirebbe un’aumentata attività del citocromo p-450c-17, cofattore di enzimi che
regolano la steroidogenesi. Un’iperespressione di questo enzima sembrerebbe avere anche una base genetica.
Nell’insulino-resistenza e nelle sue conseguenze non bisogna dimenticare l’importanza di fattori ambientali, in primis
l’alimentazione e lo stile di vita, che possono aumentarla direttamente o attraverso l’accumulo di grasso, specialmente in
sede addominale.
- Componente e teoria genetica: è stata notata la ricorrenza in diversi gruppi familiari ed in base a questa sono state fatte
ricerche per l’identificazione del cluster di geni alla base della PCOS; l’eredità sembrerebbe essere di tipo autosomico
dominante, legato all’X e sembrerebbero essere coinvolti geni implicati nella steroidogenesi (geni codificanti per l’enzima
CYP 11α, o p450c17a), nell’attività degli adipociti, nella regolazione dell’azione dell’insulina (insuline gene variable
number of tandem repeats o Ins-VNTR, la cui modificazione sembra predisporre all’anovularietà ed al diabete mellito). Si
tratta dunque di un disordine multi genico.
- Componente e teoria ovarica: l’ovaio è un organo plastico e subordinata alla qualità, la quantità e l’intensità degli stimoli
gonadotropici. La presenza di ovaie aumentate di volume e con struttura policistica è frequente nell’adolescenza, ma non
altrettanto nell’età adulta, anche se le caratteristiche morfologiche delle ovaie possono variare notevolmente a seconda
dello stimolo ormonale. Non è tuttavia escluso un ruolo patogenetico primario dell’ovaio: potrebbero esister anomalie
intrinseche alle cellule della granulosa e al compartimento paracrino.
In conclusione la PCOS sarebbe un disordine estremamente variabile determinato da fattori genetici e da elementi
comportamentali, come lo stress, l’aumento del peso e lo stile di vita, che interagirebbero tra loro per determinarne i diversi
fenotipi.
Per quanto riguarda l’aspetto morfologico gonadico nella PCOS, anch’esso risulta variabile e dipendente dalla severità della
malattia. Nella sua accezione più severa di sindrome di Stein-Leventhal, la PCOS vedeva presenza di:
- Ovaie di volume aumentato, di colore bianco-grigiastro, con superficie esterna liscia.
- Inspessimento fibroso dell’albuginea (fibrosi stromale corticale), che può frapporre una barriera meccanica al fenomeno
ovulatorio
- Presenza di numerose microcisti corticali che rappresentano follicoli in diverse fasi del loro sviluppo; non vi è tuttavia
nessun follicolo che raggiungerà la dominanza completa. Fra i follicoli ve ne sono molti atresici, che non completano il
loro sviluppo: l’atresia comporta scomparsa delle cellule della granulosa e persistenza delle cellule tecali, che divengono
iperplastiche, ipertrofiche, luteinizzate, ma che vanno a fare parte del compartimento stromale con produzione di
androgeni. L’iperandrogenismo anche a livello locale rende impossibile lo sviluppo di un follicolo dominante e stimola
l’atresia medesima. I follicoli che non completano lo sviluppo assumono aspetto cistico, aumentando il loro contenuto di
fluido.
- Mancanza del corpo luteo per anovularietà dei cicli.
Attualmente si conosce l’esistenza di quadri molto più sfumati, e si assumono come dati diagnostici ecografici: l’aumento del
volume ovarico, la presenza di più di 10 follicoli a disposizione sottocorticale, l’aumento del volume e dell’ecogenicità dello stroma.
Naturalmente la biopsia ovarica in corso di laparoscopia, assume valore diagnostico ancora maggiore, rispetto all’ecografia.
Da un punto di vista endocrinologico la PCOS è caratterizzata dalla presenza di diverse alterazioni:
- GNRH: l’aumento dei livelli di leptina, per aumento del tessuto adiposo, l’iperandrogenismo cronico e l’iperinsulismo
sembrano interferire con l’attività del GNRH pulse generator, con aumento della frequenza di scarica dell’ormone.
- LH: stimola le cellule della teca alla produzione di testosterone. La secrezione di LH è accentuata con aumento della
frequenza e dell’ampiezza delle pulsazioni, per aumento della secrezione e della responsività dell’ipofisi al GNRH. La
produzione di LH è aumentata ma procede in modo tonico, impedendo la formazione di una riserva ipofisaria ed
impedendo il picco pre-ovulatorio di LH. Anche il ritmo circadiano dell’LH è desincronizzato con picco di secrezione
(secrezioni più ampie) nelle ore pomeridiane anziché in quelle notturne.
- FSH: stimola le cellule della granulosa alla secrezione di estradiolo. La secrezione di FSH è ridotta rispetto a quella di LH
per l’effetto inibitorio esercitato dagli estrogeni (iperestrogenismo relativo) e dall’inibina
- Estrogeni: ipestrogenismo relativo per riduzione delle concentrazioni si SHBG ed aumento della concentrazione di
androgeni, convertiti dal tessuto adiposo in estrogeni.
- Androgeni: aumento degli androgeni di origine ovarica (testosterone, androstenedione) e surrenalica
(deidroepiandrosterone); l’aumento degli androgeni dipende principalmente dall’aumentata sintesi tecale stimolata dagli
alti livelli di LH con cui sinergizzano IGF-1 e inibina. L’iperandrogenismo e l’iperinsulinismo determinano riduzione della
sintesi di SHBG con aumento dei livelli liberi di tutti gli ormoni steroidei.
Questo quadro endocrino conduce ad una sorta di circolo vizioso, che si auto perpetua e che conduce ad un preciso quadro clinico,
che si manifesta in modo più spiccato nei casi in cui concomitano obesità ed insulino-resistenza. Le principali caratteristiche cliniche
sono:
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 - Irregolarità mestruali: oligomenorrea che può divenire talora amenorrea secondaria.
- Segni di iperandrogenismo: irsutismo, acne, alopecia
- Obesità: nel 50% delle donne con PCOS, con prevalente distribuzione del grasso a livello del tronco addominale. Questa
deposizione di tessuto, metabolicamente molto attivo, determinerebbe la dimissione in circolo di alti livelli di acidi grassi
liberi, responsabili o adiuvanti l’insulino-resistenza.
- Sterilità ed infertilità: conseguenza dello stato di anovularietà cronica.
Per quanto riguarda la diagnosi dal 2003 per definire una PCOS è sufficiente la positività a 3 sui seguenti 4 criteri:
- Oligo/anovualarietà
- Segni clinici e biochimici di iperandrogenismo
- Ovaie policistiche
- Esclusione di altre cause (tumori secernenti androgeni, Cushing)
Naturalmente per verificare la positività di questi criteri è necessaria una valutazione anamnestica, valutazione clinica,
dosaggio di LH, FSH, estradiolo, androstenedione, DEAS, SHBG, ecografia con misurazione del volume ovarico e ricerca delle
cisti. Per fare diagnosi differenziale con iperandrogenismo di origine surrenalica è opportuno dosare il 17-idrossi progesterone
e cortisolo.
La terapia varia molto a seconda della gravità della malattia. La presenza di ovaie di tipo micropolicistico non determina di per
sé necessità al trattamento. In presenza invece di vera e propria PCOS necessita invece spesso di intervento medico. L’obesità
è il primo sintomo e segno che va indagato e trattato in questi pazienti con terapia dietetica associata a leggero esercizio
fisico; il calo ponderale da solo determina in questi pazienti riduzione dell’iperinsulinismo, dell’insulino-resistenza e
dell’iperandrogenismo. Nelle donne con accertata insulino-resistenza il calo ponderale può essere associato all’impiego di
farmaci che aumentino la sensibilità periferica all’insulina, come le biguanidi. Nelle pazienti normopeso, non desiderose di
prole, con normale tolleranza glicemica, la somministrazione ciclica di un progestinico per 10 giorni consecutivi, può ridurre
l’oligo-amenorrea, in quanto queste donne hanno adeguati livelli di estrogeni e la somministrazione di un progestinico induce
maturazione endometriale. Infine nelle pazienti anovulatorie, desiderose di prole, l’ovulazione può essere indotta con bassi
livelli di gonadotropine.
Sterilità
Si intende per sterilità una condizione in cui il concepimento non si verifica nonostante ripetuti e validi tentativi da parte della
coppia; importante è il criterio temporale definendo la sterilità dopo un anno di tentativi di concepimento falliti in assenza di
metodi anticoncezionali. Si parla di sterilità primitiva in una coppia che non ha mai avuto gravidanze e secondaria in una coppia che
abbia già concepito almeno un figlio.
La sterilità è una condizione che nel mondo occidentale interessa il 15-20% delle coppie, con incidenza in graduale aumento,
probabilmente per l’innalzamento dell’età media della gravidanza (l’età di massima fertilità dell’uomo è attorno ai 25 anni), per
maggiori stress, per maggiore incidenza di malattie a trasmissione sessuale. Generalmente la specie umana non è estremamente
fertile essendo la probabilità media che una coppia normalmente fertile ottenga il concepimento mediante rapporto non protetto
in fase ovulatoria del 25%; nell’arco di un anno tuttavia una coppia normalmente fertile con rapporti regolari non protetti ha 9
possibilità su 10 di concepire. Bisogna inoltre ricordare che generalmente la sterilità è una problematica di coppia, nella quale è la
somma della fertilità dei due membri della coppia a determinare l’infertilità; sono molto meno frequenti i casi in cui la mancanza
del concepimento è imputabile con certezza solo ad uno dei partner. Tuttavia a fini schematici è utile suddividere la sterilità in
maschile e femminile
Sterilità femminile
Nell’ambito della sterilità femminile si distinguono problemi di diversa natura, che in ordine di frequenza sono:
- Fattore endocrino (30-40%);
- Fattore tubarico (30%);
- Fattore cervicale (5-10%);
- Fattore uterino (5-10%);
- Fattore pelvico (5%).
Fattore endocrino
Il fattore endocrino fondamentalmente può manifestarsi sul piano pratico in due modi differenti: mancanza di ovulazione o
alterazioni funzionali del corpo luteo. L’anovularietà cronica dipende da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio sia primitive
(adenomi ipofisari, agenesia ed ipoplasia ovarica, ovaio policistico, endometriosi, tumori ovarici, insufficienza secretiva del corpo
luteo…), che secondarie ad altre malattie endocrine (morbo di Cushing, iperplasia surrenalica congenita, diabete mellito
scompensato, tireopatie..). tutte le condizioni che causano anovularietà sono anche responsabili di amenorrea (vedi ameorree).
Per accertare la presenza dell’ovulazione e di un corpo luteo funzionale esistono diversi metodi:
- Temperatura: il progesterone prodotto dalle cellule della granulosa luteinizzate e dunque dal corpo luteo, agisce sul
centro termoregolatore inducendo aumento della temperatura corporea interna (vaginale o rettale) di 3-5 decimi di
grado, che può essere rilevato misurando la temperatura tutte le mattine. Il grafico mensile iniziato il primo giorno del
ciclo, rivelerà un aumento improvviso di o,3-0,5 gradi, preceduto da un nadir, in corrispondenza del quale avviene

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 l’ovulazione. Questo andamento bifasico è facilmente distinguibile dall’andamento monofasico che si verifica se
l’ovulazione non avviene. In caso di avvenuto concepimento la temperatura basale rimane elevata anche dopo la data
delle attese mestruazioni. Infine l’ascesa lenta o a gradini della temperatura indicano malfunzionamento del corpo luteo.
- Dosaggio del progesterone sierico: principale prodotto del corpo luteo e dovrebbe raggiungere valori maggiori di 5 ng/ml
una settimana prima la mestruazione, se è avvenuta ovulazione: inoltre se il corpo luteo è dotato di buona funzionalità
generalmente i livelli di progesterone superano i 10 ng/dL. Poiché in realtà la secrezione di progesterone è pulsatile
sarebbe opportuno effettuare almeno 3 dosaggi.
- Rilevazione Lh urinario: al picco plasmatico dell’LH che provoca deiscenza del follicolo, fa seguito il picco di LH nelle urine;
il dosaggio quotidiano dell’LH con metodo colorimetrico sulle urine del mattino a partire dal 12° giorno del ciclo, può
consentire di predire l’ovulazione, che avviene solitamente dopo 24 ore. Il limite di questo test è non valutare la
funzionalità del corpo luteo.
- Biopsia endometriale: è la metodica più valida per la diagnosi di ovulazione e di adeguatezza luteale; il prelievo avviene
per via trans cervicale generalmente in fase luteinica tardiva e viene esaminato il livello di maturazione secretiva
endometriale, consentendo di valutare la presenza o meno di ovulazione, il funzionamento del corpo luteo, la reattività
endometriale al progesterone.
- Monitoraggio ecografico: attraverso esecuzione giornaliera o a giorni alterni di ecografie pelviche seriate dalla 10°
giornata di ciclo consente di valutare la maturazione del follicolo, fino al suo scoppio. L’ecografia non dà immagini sulla
funzionalità del corpo luteo.
La terapia di induzione dell’ovulazione utilizza numerosi farmaci, che possono essere utili anche nella cura della sterilità inspiegata
e in certe forme di sterilità da prevalente fattore maschile, basandosi sull’aumento di probabilità di fecondazione che si ha in caso
di ovulazione multipla. I principali induttori dell’ovulazione sono:
1. GnRH pulsatile: mentre la somministrazione continua di GnRH induce blocco della risposta ipofisaria al neurormone,
l’impiego di GnRH in regime pulsatile è in grado di stimolare le cellule gonadotrope in modo simile alla normale fisiologia,
attraverso iniettore pulsatile. La principale indicazione al suo uso è l’anovularietà di origine ipotalamica, nel qual caso il
trattamento è una vera terapia sostitutiva; anche la PCOS può rappresentare una valida indicazione, nella quale però è
opportuno fare trattamento preventivo con analoghi del GnRh azzerando l’attività dell’ipofisi e trasformando la PCOS in
una forma di anovularietà ipotalamica.
2. Clomifene citrato o altri farmaci ad azione antiestrogenica: questi farmaci riducono il feedback negativo centrale
estrogenico, con conseguente aumento del rilascio di GnRH e aumento della risposta ipofisaria al neurormone. Le
indicazioni principali all’impiego sono le situazioni in cui l’asse ipotalamo-ipofisi è funzionante, mentre se il problema
risiede proprio nella funzionalità di questo asse il clomifene non è utilizzabile con successo. È molto utilizzato in caso di
PCOS, in programmi di fecondazione assistita, nella sterilità inspiegata e si somministra per 5 giorni a partire dal 5° giorno
del ciclo, a volte associandolo alla somministrazione di HCG 7 giorni dopo l’ultima dose di clomifene. Va tenuto conto che
l’assunzione di clomifene in caso di iniziale gravidanza è pericolosa per l’embrione e dunque è consigliabile esecuzione di
un test di gravidanza prima della sua assunzione. L’effetto antiestrogenico del farmaco viene esercitato su tutti i tessuti
estrogeno-responsivi, quindi si potrebbe verificare riduzione della recettività endometriale all’impianto dell’embrione,
peggioramento del muco cervicale, effetto negativo sulla maturazione ovocita ria: ecco perché è possibile associare ad
esso un estrogeno iniziando il giorno dopo la sospensione del clomifene stesso.
3. Gonadotropine: sono molto utilizzati, molto efficaci, ma potenzialmente dannosi se somministrati senza opportuni
controlli. Attualmente le gonadotropine disponibili sono FSH, LH e hCG somministrabili intramuscolo o sottocute. Questi
farmaci sono variamente combinati fra di loro e con altri farmaci in schemi di induzione, molto utilizzati anche nella
fecondazione assistita; generalmente è sufficiente che l’ovaio sia responsivo alle gonadotropine perché vi sia efficacia. È
importante però ricordare che l’impiego delle gonadotropine ha molti effetti indesiderati fra cui la sindrome da
iperstimolazione ovarica e le gravidanze plurigemellari fra i più importanti. La sindrome da iperstimolazione ovarica
deriva dal fatto che alla somministrazione di gonadotropine attuata per provocare la deiscenza dei follicoli più grossi, si
accompagna la trasformazione cistica dei follicoli più piccoli, con produzione di notevoli quantità di VEGF da parte delle
cellule della granulosa. Questa citochina aumenta la permeabilità capillare a livello del peritoneo, facilitando la
trasudazione di liquidi, fino ad un quadro di franca ascite o versamento pleurico. Le ovaie mostrano un volume
aumentato con numerose cisti follicolari. Nelle forme gravi oltre al versamento ascitico, sono spesso presenti dolore,
tensione addominale, nausea, vomito, diarrea, oliguria ed uno stato di tendenza spiccata verso fenomeni trombo
embolici; la terapia è basata sul riposo a letto e sulla somministrazione di farmaci che correggano l’ipovolemia e la
disprotidemia, associati a derivati eparinici. La sindrome da iperstimolazione ovarica è più frequente e grave nel caso sia
avvenuto il concepimento poiché la secrezione di hCG endogena, si somma al farmaco somministrato. La prevenzione di
questa sindrome si effettua con monitoraggio molto attento della crescita follicolare che consenta di graduare la dose di
farmaco necessaria.
4. Analoghi agonisti del GnRH: possono venire impiegati in due modi, in un protocollo lungo, allo scopo di inibire la
secrezione endogena di gonadotropine, oppure in un protocollo corto, che sfrutta il loro effetto stimolante (flaire up)
caratteristico della prima settimana di somministrazione.
Fattore cervicale
Il muco cervicale svolge diverse azioni che facilitano la fecondazione: effetto tampone nei confronti dell’acidità vaginale, con
protezione degli spermatozoi, selezione degli spermatozoi più mobili, capacitazione degli spz. Le alterazioni del muco cervicale che
possono determinare sterilità sono di tipo:

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 - Quantitativo: il muco può essere prodotto in quantità insufficiente a causa di un deficit di stimolazione estrogenica o per
scarsa responsività dell’epitelio a livelli normali di estrogeni o ancora per insufficiente quantità di epitelio secernente
muco (motivi iatrogeni come esito di conizzazione).
- Qualitativo: in presenza di infezioni cervicali il muco cervicale risulta anormale, con pH alterato, viscosità aumentata ed
altre alterazioni. Vi può essere inoltre presenza di anticorpi anti-spermatozoi.
La diagnosi deve essere fatta innanzitutto con monitoraggio delle caratteristiche del muco per tutta la fase follicolare ed il periodo
ovulatorio e prendendone in esame: quantità, filanza, cristallizzazione (arborescenze microscopiche che si formano dalla
precipitazione di cristalli), apertura dell’orifizio cervicale esterno. Ad ogni parametro è attribuito un punteggio da 0 a 3 a dare uno
score cervicale, che risulterà tanto maggiore quanto più il muco è estrogenico: un muco ad alto score è indice della presenza del
picco pre-ovulatorio dell’estradiolo e dunque può indicare che l’ovulazione è prossima. Quando inizia la secrezione di progesterone
e di 17idrossi progesterone in fase ovulatoria la qualità del muco peggiora dando luogo al muco progestinico, meno abbondante,
viscoso, poco filante, costituito da una rete a maglie strette che non permettono il passaggio dei gameti maschili. La diagnosi di
infezione cervicale invece si ottiene con esame microscopico dello striscio e coltura cellulare del medesimo. Infine poiché le
alterazioni del muco cervicale si riflettono negativamente sulla sopravvivenza degli spermatozoi al suo interno, un test molto usato
è il “Post Coital Test”, che rappresenta l’unico test in grado di stimare in vitro la compatibilità tra spermatozoi e muco cervicale.
Questo test deve essere effettuato in fase pre-ovulatoria, preceduto da un’astinenza di 2-5 giorni; alcune ore dopo il rapporto
sessuale il muco viene prelevato a vari livelli del canale cervicale ed esaminato, valutando la capacità del muco di selezionare gli
spermatozoi morfologicamente e funzionalmente normali e la capacità del muco di promuovere la sopravvivenza degli
spermatozoi.
La terapia per aumentare le caratteristiche estrogeniche del muco utilizza estrogeni con elevata affinità per l’epitelio cervicale e
ridotti effetti sistemici, come estriolo, estrogeni coniugati, etinil-estradiolo. Un’altra possibilità è quella di procedere alla
stimolazione del ciclo con gonadotropine. Le cerviciti sono trattate con antibiotici attivi. Infine per consentire agli spermatozoi di
giungere nella cavità uterine evitando il muco sono state proposte alcune metodiche di fecondazione assistita com l’inseminazione
artificiale uterina.
Fattore uterino
Il meccanismo più importante che entra in gioco è la deformazione della cavità, ma non bisogna dimenticare anche le alterazioni
focali dell’endometrio o la presenza di un’abnorma contrattilità uterina. Per quanto riguarda la deformazione della cavità bisogna
ricordare che essa è responsabile più di aborti precocissimi e subclinici che non di un vero e proprio impedimento all’inizio della
gravidanza. Ad essa sono riconducibili le principali patologie uterine che possono determinare sterilità:
- Malformazioni uterine: sono generalmente dovute ad alterazioni genetiche, responsabili della mancata o incompleta
fusione dei dotti di Muller lungo la linea mediana e dunque di una deformazione della cavità uterina a cui si associa
spesso un’abnorme vascolarizzazione della cavità uterina medesima. Sono entrambi questi fattori i responsabili degli
insuccessi riproduttivi frequentemente presenti.
- Fibromiomi uterini: sono molto frequenti, ma sono causa di sterilità o di infertilità solo quando la loro presenza deforma
in modo significativo la cavità uterina, dunque solo nel casi di fibromi intramurali e sottomucosi. Anche in questo caso un
meccanismo ulteriore potrebbe essere l’abnorme vascolarizzazione dell’endometrio soprastante il fibromioma.
- Sinechie uterine: generalmente associate a pregresse manovre strumentali in cavità uterina (revisioni uterine post-
abortive o post-partum) o possono rappresentare l’esito di un’endometrite. Sul piano clinico esse possono causare
amenorrea (sindrome di Asherman), ipomenorrea e anche dismenorrea se le sinechie sono endocervicali.
La diagnosi si basa sull’utilizzo di alcune tecniche strumentali:
- ecosonoisteroscopia un’ecografia trans vaginale eseguita mentre viene iniettato un mezzo di contrasto (generalmente
soluzione fisiologica sterile) attraverso un catetere inserito nella cervice; è un esame eseguibile ambulatoriamente e
generalmente poco doloroso, ma è comunque opportuno somministrare antibiotico 3 giorni prima e 3 giorni dopo
l’esame stesso. Il mezzo di contrasto rende molto evidenti i difetti di riempimento, rendendosi utile anche per lo studio
delle salpingi.
- isterosalpingografia, esame radiografico che consiste nell'iniettare nell'utero, attraverso il canale cervicale, un liquido
opaco ai raggi-X e nell'eseguire poi una serie di radiografie che dimostrino il passaggio di questo liquido nella cavità
uterina, nelle tube e nell'addome; è eseguito ambulatorialmente a paziente lievemente sedata, nel periodo
postmestruale, poiché in questa fase il collo dell’utero è più morbido. Consente di dare un’immagine precisa dell’utero ed
identificare con facilità malformazioni e altri fattori deformanti, ma è controindicato in caso di gravidanza, metrorragie in
atto, flogosi pelviche, intolleranza al mezzo di contrasto. Anche in questo caso è consigliata la somministrazione di
antibiotico 3 giorni prima e 3 giorni dopo l’esame.
- Isteroscopia: permette una visione duretta della cavità uterina e consente l’esame dell’endometrio in vivo, valutando
l’idoneità all’impianto dell’uovo.
- urografia, se viene riscontrata una malformazione mulleriana poiché spesso coesistono malformazioni delle vie urinarie.
La terapia cambia a seconda della causa della sterilità:
- Malformazioni mulleriane: non sempre la correzione del difetto è indispensabile, a volte è sufficiente seguire con
maggiore attenzione la gravidanza, poiché il rischio di aborto può essere molto elevato. Quando siano presenti delle
condizioni uterine che comportino un rischio di aborto molto alto o quando vi sia stato effettivamente uno o più aborti, si
esegue correzione chirurgica delle malformazioni (metroplastica), per via isteroscopia (uteri setti), laparoscopica,

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 laparotomica. Dopo l’intervento in generale si devono aspettare 6-12 mesi prima di iniziare i tentativi di concepimento e
comunque è consigliato il taglio cesareo (non obbligato solo in caso di utero setto).
- Fibromiomi uterini: terapia medica (analoghi del GnRH) che ne può provocare una significativa riduzione volumetrica e, se
ancora necessario, asportazione mediante intervento di miomectomia laparoscopica o laparotomica, aspettando circa un
anno prima dell’inizio della successiva gravidanza.
- Sinechie uterine: si esegue lisi con isteroscopia operativa. Dopo l’intervento è indispensabile inserire in cavità un
dispositivo intrauterino e somministrare trattamento estro progestinico sostitutivo per evitare il riformarsi delle sinechie.
Fattore tubarico
Indipendentemente dalle causa un danno tubarico può manifestarsi come:
- Perdita di pervietà delle tube da stenosi, occlusione, fimosi
- irrigidimento fibroso della tonaca muscolare
- danneggiamento e perdita della funzionalità dell’epitelio ciliato
- alterazioni puramente funzionali della tuba (spasmi, peristalsi abnorme)
le cause più frequenti di danno tubarico sono:
- salpingiti: gli agenti eziologici più comuni sono Neisseria Gonorrheae, Chlamydia trachomatis, impiego di dispositivi
intrauterini a scopo anticoncezionale.
- Endometriosi: per gli esiti fibrosi e per la componente flogistica associata alle emorragie periodiche.
- Gravidanza tubarica: può lasciare come reliquato danno alla salpinge, proporzionalmente più probabile quanto più
tardiva è la diagnosi
- Chirurgia addominale: danno tubarico iatrogeno non tanto direttamente quanto per gli esiti aderenziali che in alcune
pazienti possono causare angolazioni, stenosi, ed occlusioni tubariche.
La diagnosi si sospetta innanzitutto su dato anamnestico quando sia presente una delle condizioni causali nel passato della
paziente; tuttavia il danno tubarico può verificarsi anche in modo occulto in caso di salpingiti subacute. Le indagini strumentali che
consentono dunque una diagnosi più precisa sono:
- Ecosonoisteroscopia: è altamente informativa per quel che riguarda la pervietà tubarica e lo stato della cavità uterina, ma
non consente di valutare la funzionalità delle salpingi, né le condizioni dell’epitelio ciliato della tuba.
- Isterosalpingografia: valuta la pervietà o meno della tuba, ma anche la presenza eventuale di stenosi, malformazioni o
compressioni esogene. In caso di occlusione del tratto intramurale occorre escludere che questa dipenda da uno spasmo
dell’orifizio tubarico (piuttosto frequente), somministrando alla paziente un antispastico.
- Laparoscopia con cromosalpingoscopia (LCSS): durante una laparoscopia diagnostica eseguita in anestesia generale in
periodo preovulatorio è possibile iniettare nell’utero per via vaginale, con appositi iniettori un colorante osservandone
contemporaneamente la fuoriuscita dall’ampolla tubarica. In caso di occlusione tubarica il colorante si arresta a monte, se
è presente una stenosi. La fuoriuscita è rallentata. Il vantaggio rispetto all’isterosalpingografia è essenzialmente il fatto di
fornire informazioni anche sulla pelvi, di potere osservare meglio le fimbrie tubariche, di potere effettuare
contemporaneamente anche una fase operativa (es. lisi di aderenze).
Per quanto riguarda la terapia se il danno tubarico coinvolge solo una delle due tube il concepimento non è impedito. Se invece la
sterilità è da danno tubarico bilaterale la terapia si basa su due presidi fondamentali; le tecniche di fecondazione assistita (tra di
esse particolarmente la FIVET) e la chirurgia tubarica, che può consistere di chirurgia tradizionale, e di microchirurgia. I risultati
ottenibili con la chirurgia tradizionale sono molto limitati, verosimilmente per l’estrema delicatezza dei tessuti e per la frequente
formazione di aderenze nel postoperatorio. La microchirurgia è in grado di ottenere risultati decisamente migliori, che consentono
per lo più di ristabilire la pervietà tubarica, ma hanno scarsissime probabilità di influire sulla funzionalità della parete delle tube.
Alcuni interventi sulle tube possono essere eseguiti agevolmente anche in laparoscopia.
Sterilità maschile
Le condizioni morbose più frequentemente responsabili della sterilità maschile sono:
a. Varicocele: si tratta della dilatazione varicosa delle vene che circondano i testicoli. Dipende frequentemente da una
predisposizione congenita al reflusso venoso, attraverso la vena spermatica sinistra, a sua volta dovuta alla compressione
su di essa esercitata dall’arteria mesenterica inferiore o ad un difetto valvolare intrinseco alla vena medesima. La
dilatazione varicosa del plesso venoso peritesticolare induce notevole aumento della temperatura del testicolo ed una
condizione di ipossia cronica che causano danni morfofunzionali: inoltre frequentemente il varicocele si associa a flogosi
secondaria alla stasi ematica. Le conseguenze del varicocele sulla produzione di spermatozoi sono molto variabili; nei casi
più gravi si osserva ipotrofia testicolare e un quadro seminale caratterizzato da oligospermia, teratospermia,
astenospermia (OTA syndrome), con riduzione notevole delle capacità riproduttive. Il livello di patologia seminale non è
sempre proporzionale alla gravità clinica del varicocele.
b. Flogosi delle vie genitali maschili: sono particolarmente rischiose per la fertilità quando colpiscono epididimo, prostata o
vescicole seminali; sono spesso contratte per via sessuale e ne sono responsabili diversi microorganismi (Neisseria
gonorrheae, enterococco, Chlamyidia tracomatis, Mycoplasmi, miceti), in grado di causare alterazioni del plasma
seminale o danni diretti agli spermatozoi. Ne conseguono danni rilevabili all’esame del liquido seminale come
oligospermia, astenospermia, teratospermia, leucospermia etc…Le flogosi possono anche aumentare il contatto fra
spermatozoi e sistema immunocompetente con conseguente formazione di anticorpi anti-spermatozoo. Infine la
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 presenza di leucociti ad elevata concentrazione nello sperma provoca rilevante aumento dei radicali ossidanti in grado di
determinare danno delle membrane degli spermatozoi.
c. Criptorchidismo: la ritenzione dei testicoli in addome, non trattata tempestivamente espone la gonade alle alterazioni
morfofunzionali legata alla temperatura corporea troppo elevata.
d. Ipogonadismi maschili: tra gli ipogonadismi ipogonadotropi bisogna ricordare le forme di origine ipotalamica e quelle di
origine ipofisaria (deficit isolato di LH, sindrome da LH biologicamente inattivo, deficit di FSH, prolattinoma). Tra gli
ipogonadismi ipergonadotropi è soprattutto importante la sindrome di Klinefelter con cariotipo 47 XXY e con quadro
clinico caratterizzato da alta statura, aspetto eunucoide, ginecomastia, grave ipotrofia testicolare, azoospermia,
intelligenza inferiore alla norma. Altra condizione piuttosto estrema è rappresentata dalla sindrome delle sole cellule del
Sertoli nella quale accanto ad una normale presenza delle cellule di Leydig, non si osserva alcuna traccia dell’epitelio
germinale e nel tubulo testicolare si osservano sole cellule del Sertoli. Esistono anche numerosi ipogonadismi
ipergonadotropi acquisiti dovuti a lesioni testicolari flogistiche o tossiche, che provocano estesa compromissione
sclerotica del parenchima testicolare.
e. Ostruzioni delle vie genitali maschili: spesso sono conseguenza di flogosi croniche, alterazioni congenite o traumi
iatrogeni. Possono essere parziali o totali e le loro conseguenze variano grandemente a seconda della sede e della gravità.
Se è interessato il dotto deferente bilateralmente si verifica una vera e propria azoospermia ostruttiva.
Diagnosi
Nell’anamnesi devono essere ricercati precedenti patologici familiari ed individuali, e tutte le condizioni che potrebbero avere
influito negativamente sulla fertilità. L’esame obiettivo andrologico inizia con la palpazione dei testicoli che permette di
apprezzarne le dimensioni confrontandole con quelle di un orchidometro, poiché in genere il volume di un testicolo è proporzionale
alla massa del tubulo funzionante. Anche la forma, la consistenza e la dolorabilità testicolare sono importanti. L’esame obiettivo
prosegue con l’esplorazione rettale che consente di palpare la prostata e le vescichette seminali. Il varicocele in particolare si può
rendere manifesto con la semplice ispezione in posizione eretta, o con l’esecuzione di manovra di Valsalva, ma generalmente
necessita di conferma con ecodoppler.
Importantissimo nella diagnosi è l’esame del liquido seminale: per effettuarlo nel modo giusto è necessaria astinenza per 3-5 giorni
precedenti, raccolta del campione in contenitore sterile e conservazione a 30-37° C per massimo un’ora. I caratteri che vengono
esaminati sono:
- Volume: normalmente >2 mL. Determinato principalmente dalle vescichette seminali ed in misura molto minore dalla
prostata. Un volume ridotto può derivare da difetti delle ghiandole accessorie strutturali o funzionali (inadeguata
stimolazione androgenica). Frequentemente la causa va ricercata nell’ostruzione dei dotti eiaculatori, in esiti cicatriziali
flogistici o in un’eiaculazione retrograda con reflusso in vescica. Un volume molto elevato può derivare da irritazione
infiammatoria delle ghiandole.
- pH: normalmente 7,2-7,8. Tende ad aumentare in caso di flogosi o di deficit di secrezione prostatica (acida), mentre è
diminuito se vi è deficit di secrezione dalle vescichette seminali (secrezione basica)
- spermatozoi/mL: normalmente > 20.000.000. Una riduzione della concentrazione degli spermatozoi è detta oligospermia,
mentre la loro totale assenza è detta azoospermia.
- spermatozoi/eiaculato: > 40.000.000
- motilità: a seconda delle caratteristiche di mobilità i singoli spermatozoi vengono distinti in 4 classi: forma con motilità
progressiva rapida, forma con motilità progressiva lenta, forme mobili in situ, forme immobili. Si definiscono normale un
eiaculato con >25% di spermatozoi con motilità progressiva rapida (classe A), oppure >50% con motilità progressiva lenta
e rapida (A+B). In caso contrario si parla di astenospermia.
- morfologia: anche in un campione normale esistono numerose alterazioni della morfologia che possono interessare la
testa, il tratto intermedio o la coda dello spermatozoo. È fisiologica una percentuale >30% di spermatozoi con morfologia
normale; altrimenti si parla di teratospermia. Tra tutti i parametri la morfologia è quello più strettamente correlato alla
capacità degli spermatozoi di penetrare nell’ovocita.
- Cellule rotonde: sono comprese nella definizione le cellule della linea spermatogenica, così come i leucociti, i macrofagi,
gli eritrociti, le cellule epiteliali. La presenza di queste cellule si ritrova in tutti i liquidi seminali ed una loro assenza in
presenza di azoospermia è indicativa dell’origine ostruttiva della stessa. Se la concentrazione dei leucociti supera il
milione/ml significa che vi è una flogosi prostatica e/o vescicolare.
- Agglutinazioni: si parla di pseudo agglutinazioni in presenza di agglutinati di spermatozoi intorno a cellule epiteliali,
mentre si parla di agglutinazioni vere e proprie in presenza di anticorpi agglutinanti sulla membrana spermatica.
Sebbene l’esame del liquido seminale sia estremamente importante bisogna ricordare che nessuno dei parametri indicati correla
perfettamente con la capacità fecondante e che dunque un esame seminale normale non esclude affatto la presenza di una sterilità
da causa maschile, che potrebbe derivare da difetti fini non rilevabili; anche la presenza di alterazioni all’esame seminale non è
sempre sinonimo di sterilità. Accanto all’esame del liquido seminale si può fare anche coltura del medesimo (spermiocoltura), in
presenza di caratteri seminali che suggeriscano flogosi delle vie genitali.
La biopsia testicolare, eseguita con prelievo di un piccolo frammento di tessuto in anestesia permette la valutazione della
morfologia dell’epitelio germinale ed in particolare la distinzione fra azoospermia secretiva (difetto del tubulo seminifero) e
escretiva (tubulo normale ma presenza di ostruzione delle vie genitali). È inoltre indispensabile per fare diagnosi di arresto
maturativo e di sindrome delle sole cellule del Sertoli e permette lo studio del cariotipo (ma quest’ultimo può essere anche fatto
utilizzando le cellule germinali presenti in piccola quantità nel liquido seminale).

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Un altro esame importante è l’ecografia scrotale, utile soprattutto per la diagnosi di varicocele, di idrocele, di cisti epididimarie, di
esiti di orchite; per il varicocele si utilizza il doppler, e si esegue bilateralmente, anche in ortostatismo e durante manovra di
Valsalva, allo scopo di identificare anche i casi subclinici. Per la valutazione delle ghiandole accessorie invece si ricorre all’ecografia
trans-vescicale sovra pubica o all’ecografia trans rettale che consente esame accurato delle vescicole seminali e della prostata,
mediante il quale risulta più agevole l’identificazione delle alterazioni flogistiche o dei loro esiti, oltre che di una patologia
ostruttiva.
Infine in un uomo infertile è opportuno fare il dosaggio di:
- Gonadotropine; in particolare l’FSH, secreta dalle cellule del Sertoli, sembra essere un marker abbastanza attendibile del
trofismo dell’epitelio seminifero
- Testosterone: indice della funzione delle cellule di Leydig. La sua concentrazione plasmatica influenza la funzione
prostato-vescicolare e la libido del paziente.
- Prolattina: un’iperprolattinemia può influenzare negativamente la spermatogenesi
- Estradiolo: anch’esso se prodotto in quantità eccessive (eccessiva conversione periferica degli androgeni) può alterare la
gametogenesi.
- Inibina
La terapia del fattore maschile di sterilità non sempre può essere indirizzata alla causa, essendo spesso essa sconosciuta. Sono
possibili una terapia medica e una terapia chirurgica.
La terapia medica si avvale della somministrazione possibile di gonadotropine oppure di testosterone (attivo sul trofismo delle
vescicole e della prostata, ma ha scarsi effetti sull’epitelio del tubulo seminifero) o gli antiestrogeni allo scopo di ridurre gli effetti
periferici dell’estradiolo o ancora agonisti dopaminergici se vi è iperprolattinemia. Per le flogosi infettive è raccomandato l’uso di
antibiotici e chemioterapici.
La terapia chirurgica si attua in caso di varicocele principalmente con varicelectomia, anche se vi sono diverse opzioni (legatura,
sclerotizzazione, embolizzazione); non sempre l’intervento è in grado di migliorare significativamente il liquido seminale del
paziente quindi l’opzione chirurgica deve essere valutata con attenzione. Anche la patologia ostruttiva delle vie genitali richiede
correzione chirurgica, principalmente micro-chirurgica.
Climaterio e menopausa
Il climaterio è un periodo di transizione variabile della durata di alcuni anni, nel quale si estingue la capacità riproduttiva femminile,
caratterizzato da una serie di eventi funzionali a carico dell’ovaio e del sistema neuroendocrino che conducono ad una condizione
di ipoestrogenismo.
La menopausa intesa come ultima mestruazione spontanea, rappresenta l’evento più facilmente dimostrabile della sequenza di
fenomeno che lo precedono e che lo seguono. Infatti il climaterio o perimenopausa può precedere di 5-10 anni e seguire di 5-10
anni la menopausa.
Modificazioni dell’assetto ormonale
Nella donna la produzione di estradiolo e di progesterone è subordinata alla presenza di follicoli responsivi alla stimolazione
ipotalamo-ipofisaria, rendendo strettamente collegate la funzione gametogenetica ed endocrina dell’ovaio. Il patrimonio follicolare
è già definito durante la 28° settimana di vita intrauterina; da questo momento in poi si verifica progressiva riduzione numerica dei
follicoli ovarici attraverso l’atresia (distruzione del 90% dei follicoli) e l’ovulazione (10% dei follicoli, circa 500).
Da un punto di vista neuro-endocrino la menopausa è caratterizzata da:
- innalzamento dei valori sierici di FSH: già a partire dai 40 anni, si ha riduzione del rapporto LH/FSH con valori di FSH
elevati in fase follicolare e normali in fase luteinica, nonostante una normale produzione di estrogeni. Questo
innalzamento in fase premenopausale è probabilmente dovuta ad una riduzione progressiva della produzione di inibina,
prodotta dalle cellule della granulosa proporzionalmente al numero di follicoli attivati per ogni ciclo e quindi all’età. I
peptidi ovarici e l’inibina fra di essi, agiscono prevalentemente sulla secrezione di FSH, mentre LH è sottoposto
prevalentemente al controllo del GnRH ipotalamico; dunque precocemente si ha aumento del solo FSH con
iperstimolazione ovarica parafisiologica. Con il tempo si ha riduzione progressiva della funzione ovarica ed il quadro
diviene caratterizzato dalla comparsa di cicli spesso anovulatori con ridotta produzione di estradiolo (l’estrone diviene il
principale estrogeno circolante) e con fasi luteiniche inadeguate con secrezione di progesterone ridotta. Infine si giunge
alla scomparsa pressoché totale del numero di follicoli in grado di svilupparsi e di secernere estrogeni e progesterone, con
cessazione delle mestruazioni. La mancanza del feedback negativo esercitato dagli ormoni ovarici sulla produzione di
gonadotropine, porta a marcato incremento dei livelli plasmatici di gonadotropine per lo meno nei primi 10-15 anni di
menopausa; quindi si ha loro graduale diminuzione, per acquisizione di resistenza progressiva dell’ipofisi alla stimolazione
del GnRH o perché l’ipotalamo gradualmente riequilibra direttamente la produzione di GnRH.
- Riduzione dei livelli plasmatici di androstenedione, DEA, DEAS, per l’instaurarsi di un’insufficienza ovarica e per la ridotta
attività del cortico-surrene. Le cellule stromali dell’ilo ovarico tuttavia continuano ad avere una normale secrezione di
testosterone, con aumento del rapporto testosterone/estrogeni e fenomeni di androgenizzazione conseguenti.
- Per quanto riguarda gli ormoni ovarici la riduzione del progesterone e derivati è più elevata rispetto alla riduzione del
livelli di estrogeni; i livelli circolanti di estradiolo ed estrone permangono più alti per la trasformazione periferica dei
precursori androgenici sintetizzati nell’ovaio e nel surrene; in particolare vi è conversione di androstenendione in estrone.

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Clinica
Il climaterio può essere vissuto in una condizione di relativo equilibrio psicofisico, ma più comunemente esso è caratterizzato da
una vasta gamma di sintomi, raggruppati nella definizione di “sindrome climaterica”.
1. disturbi vasomotori: il sintomo più caratteristico (presente nei 2/3 delle donne) è la vampata che viene descritta come
una intensa sensazione di calore, che insorge improvvisamente, senza motivi apparenti, a livello del torace e si diffonde
verso il collo, il viso e talora per tutto il corpo e che dura generalmente qualche minuto, seguita da intense sudorazioni,
palpitazioni e tachicardia. Da un punto di vista obiettivo si ha leggero aumento della frequenza, brusco aumento della
temperatura corporea, e vasodilatazione periferica. È probabile che alla base di questo fenomeno potrebbe esserci un
riaggiustamento ad un livello più basso del centro regolatore ipotalamico, con fenomeni di termo dispersione: questo
riaggiustamento a sua volta sembrerebbe derivare da eventi neuroendocrini responsabili nell’ipotalamo del rilascio
pulsatile di GnRH ed associati al controllo della termoregolazione, per la presenza di connessioni anatomiche tra i neuroni
ipotalamici. Una stessa alterazione neurotrasmettitoriale che sembra legata ad un aumento dei livelli dei
neurotrasmettitori adrenergici, sembra dunque essere responsabile della vampata e dei picchi di GnRH
2. patologia cardiovascolare: la protezione relativa goduta, durante l’età feconda dal sesso femminile nei confronti
dell’aterosclerosi è da attribuirsi all’effetto degli estrogeni sulle modificazioni indotte sui lipidi e sulle lipoproteine
plasmatiche; la protezione degli estrogeni non si limita all’induzione di un assetto lipidico favorevole, ma inibisce anche
l’ossidazione endoteliale delle lipoproteine e l’endocitosi monofagia delle lipoproteine ossidate. Inoltre sembra che gli
estrogeni esercitino anche un effetto diretto sulla parete vascolare, inducendo una vasodilatazione e incrementando da
parte dell’endotelio la produzione di prostacicline con azione antiaggregante e vaso dilatante. Con l’avvento della
menopausa il declino della funzione ovarica e le modificazioni dell’assetto lipidico determinano un rapporto sfavorevole
tra fattori di protezione e rischio con aumento del colesterolo LDL e riduzione dell’HDL. A ciò si possono associare ulteriori
fattori come l’obesità il fumo e l’ipertensione.
3. Osteoporosi postmenopausale: l’osso è formato da una componente organica, il collageno, e da una matrice inorganica
che garantisce la necessaria resistenza alle sollecitazioni meccaniche e di cui il calcio in forma di cristalli di idrossiapatite
costituisce il 90%. Si definisce osteoporosi postmenopausale la riduzione quantitativa della massa ossea trabecolare che
avviene in condizioni di ipoestrogenismo per aumento dei processi di riassorbimento osseo; ne consegue riduzione
notevole della resistenza ossea con conseguente maggiore facilità alle fratture, specie a livello della colonna vertebrale
(osso trabecolare). A volte si ha sovrapposizione dell’osteoporosi post-menopausale e dell’osteoporosi senile (colpisce
anche l’osso corticale ed è legata all’invecchiamento), con aggravamento del quadro complessivo. A facilitare l’insorgenza
di osteoporosi sono un ridotto picco di massa ossea, determinato da fattori genetici, dal sesso, dalla razza, e sono la
riduzione della massa muscolare, la vita sedentaria, il fattore alimentare, cioè una ridotta introduzione di calcio nella
dieta, il fumo, l’alcool. Gli estrogeni sembrano esercitare effetto protettivo sull’osso riducendo la sensibilità degli
osteoclasti al paratormone, esaltando la produzione di fibre collagene da parte degli osteoblasti, agendo sulle cellule C e
stimolandole alla produzione di calcitonina. Recentemente si ipotizza anche un ruolo del progesterone
4. Sintomi genito-urinari: si ha distrofia e l’atrofia dei tessuti bersaglio degli estrogeni:
- Vulva: progressivo diradamento dei peli pubici, con assottigliamento della cute e del sottocutaneo.
- Vagina: cessa il processo ciclico di maturazione epiteliale e si ha riduzione del numero di cellule superficiali; ciò comporta
ridotta produzione di glicogeno, che costituisce il substrato nutrizionale per la flora batterica anaerobica vaginale; ne
conseguono aumento del pH vaginale con ridotta resistenza alle infezioni vaginali. Inoltre il progressivo accorciamento
della vagina e l’obliterazione dei fornici può spiegare la comparsa di dispareunia.
- Utero, tube ed ovaie: l’endometrio diviene progressivamente atrofico con componente ghiandolare che tende a
diminuire. Analoghe modificazioni involutive.
- Zona perineale: la perdita del tono muscolare e la diminuzione del connettivo elastico possono alterare la funzione delle
strutture di sostegno, provocando la comparsa di cistorettocele, incontinenza urinaria, cistiti atrofiche, uretriti.
5. Sintomi psichici: sono considerati tipici della sindrome post-menopausale, ma sono estremamente variabili. Tra i disturbi
vengono annoverati depressione lieve, alterazioni cicliche dell’umore, ansia, insonnia, alterazioni della sessualità.
La terapia è principalmente una terapia ormonale sostitutiva sotto forma di trattamento estro progestinico, dal momento che è
stato sancito il ruolo protettivo esercitato dai progestinici sullo sviluppo delle varie neoplasie estrogeno-dipendenti; il ruolo
protettivo dei progestinici in particolare è certo per quello che riguarda il carcinoma endometriale, mentre non è evidente per
quello che riguarda il carcinoma mammario. La terapia ormonale sostitutiva è diversa a seconda che si parli di premenopausa o di
postmenopausa. La fase di premenopausa è caratterizzata da cicli anovulatori, con fasi luteiniche brevi o assenti e condiziona una
condizione di iperestrogenismo relativo, mentre è il progesterone che manca: la supplementazione in questo caso è per lo più solo
progestinica. Dopo la menopausa alla carenza progestinica si aggiunge la riduzione della secrezione estrogenica: in questa fase la
terapia più opportuna è di tipo estro progestinico, con somministrazione per un periodo di 21 giorni di un preparato estrogenico,
associando negli ultimi 10 giorni anche un composto progestinico; dopo una pausa di 7 giorni il ciclo viene ri-iniziato.
Con la via trans dermica i farmaci vengono rilasciati nel circolo sistemico in modo continuo, secondo un dosaggio predeterminato,
per un periodo preciso di tempo, senza subire l’effetto di primo passaggio attraverso il fegato; al contrario con la somministrazione
orale il passaggio dei farmaci attraverso il fegato, determina a carico di diversi substrati (HDL, LDL, SHBG, trigliceridi, fattori della
coagulazione) tutta una serie di effetti che possono essere più o meno svantaggiosi. Attualmente nell’ambito dei sicuri benefici
della terapia ormonale sostitutiva vengono inclusi la risoluzione dei sintomi post-menopausali neurovegetativi e distrofici e la
riduzione del rischio di osteoporosi.

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Controllo della fertilità
Per controllo della fertilità si intende il blocco temporaneo e reversibile del processo fisiologico della riproduzione, attraverso l’uso
di metodi contraccettivi che interferiscono con la maturazione gametica o che impediscono la fecondazione; esistono anche
metodiche che portano in realtà ad un’interruzione precocissima della gravidanza, impedendo l’annidamento in utero dell’uovo
fecondato. Un buon metodo contraccettivo dovrebbe essere efficace, sicuro, reversibile (ripristino di tutto il potenziale riproduttivo
alla sua sospensione) e accettabile. La valutazione dell’efficacia viene fatta con l’indice di Pearl che esprime il numero di gravidanze
che insorgono in 100 donne fertili che utilizzano nel corso di un anno un determinato metodo contraccettivo; è considerato
accettabile un indice di Pearl < 2.
Nella donna i metodi contraccettivi possono essere
1. Metodi ritmici o naturali
2. Metodi di barriera
3. Dispositivi intrauterini (IUD Intra Uterin Device)
4. Metodi chirurgici (sterilizzazione)
5. Metodi ormonali
Metodi ritmici o naturali
L’OMS definisce naturali quei metodi di contraccezione che sono basati sull’osservazione dei segni clinici e dei sintomi della fase
fartile (ovulazione), con astinenza dai rapporti nei giorni in cui può avvenire fecondazione. Hanno costo bassissimo, nessun danno,
ma richiedono conoscenza delle fasi del ciclo mestruale, autocontrollo e non sono applicabili su vasta scala.
Metodo del calendario: si basa sull’astinenza dai rapporti sessuali tra il 10° e il 17° giorno di ciclo, in un ciclo ideale di 28 giorni,
secondo la formulazione di Knaus che tiene conto: che l’ovulazione avviene tra il 12° e il 16° giorno del ciclo, che gli spermatozoi
possono sopravvivere 2 giorni (motivo per il quale è bene astenersi a partire da due giorni prima  10° giorno), che l’ovocita maturo
sopravvive circa 24h dopo l’ovulazione (motivo per il quale è bene astenersi almeno anche un giorno dopo il 16°  17° giorno).
Questa formula può essere applicata anche a cicli di durata superiore ai 28 giorni, facendo le opportune conversioni, ma mai se i cicli
sono molto irregolari
Metodo del muco cervicale: è un metodo indiretto per riconoscere il periodo ovulatorio che si basa sull’osservazione delle modifiche
subite dal muco cervicale per effetto del picco estrogenico: il muco diviene più abbondante, trasparente e filante, creando una
maggiore lubrificazione vaginale e la presenza di perdite esterne, con aspetto a chiara d’uovo. Queste modificazioni tendono a
persistere per circa 2-3 giorni e segnano l’inizio del periodo fertile. Successivamente con l’aumento nel plasma del progesterone, del
corpo luteo, il muco cervicale torna nuovamente ad essere scarso e vischioso, contraddistinguendo il periodo infertile del ciclo.
Metodo della temperatura basale: il periodo ovulatorio è infatti contraddistinto da un lieve abbassamento della temperatura
seguito da successivo incremento della temperatura. L’innalzamento termico è piuttosto piccolo (0,3-0,5°C) ed è indicativo
dell’avvenuta ovulazione: i rapporti si possono avere a partire dal terzo giorno dopo l’innalzamento della temperatura.
Home-kit per la determinazione della fase fertile: esistono kit in grado di misurare nelle urine i livelli di LH e di estrone e di indicare
se la donna è in fase fertile o meno, basandosi sul picco dell’LH e degli estrogeni pre-ovulatorio.
Metodi di barriera
Condom: guaina sottile di lattice ricoperta da sostanze lubrificanti o spermicide, che viene applicata sul pene in erezione prima
dell’ingresso in vagina. È un metodo contraccettivo estremamente diffuso poiché ha buona efficacia (indice di Pearl 0.2-2) e previene
anche le MST, HIV incluso. I possibili effetti collaterali sono costituiti da rare reazioni allergiche locali
Spugne vaginali: sono i più antichi mezzi contraccettivi; si tratta di spugne in collagene o collatex, che vanno introdotte in vagina
subito prima del rapporto con protezione nelle 24 ore precedenti, indipendentemente dalla frequenza dei rapporti; non devono
essere rimosse prima di 6 ore dall’ultimo rapporto. La spugna agisce liberando durante il rapporto una sostanza spermicida e
assorbendo contemporaneamente il liquido spermatico, con indice di Pearl 9,2.
Spermicidi: sono composti in forma di creme, gel, schiume, ovuli che vanno introdotti profondamente in vagina prima dei rapporti,
ad azione spermicida o spermio statica. Non bisogna rimuovere il prodotto prima di 6 ore dal rapporto. L’efficacia è molto variabile,
dunque questi metodi generalmente sono utilizzati in associazione ad altri metodi di barriera; l’utilizzo è molto semplice e
generalmente si ha una certa azione battericida nei confronti di alcune MST (gonorrea, infezione da Trichomonas).
Diaframma: cupola di gomma montata su una molla flessibile circolare con diametro variabile; il più utilizzato è a forma di archetto.
È un metodo che richiede istruzioni particolari, che la donna deve imparare ad usare con accuratezza; il diaframma viene messo
poco prima del rapporto e viene inserito tra il fornice posteriore e la sinfisi pubica, dopo avere distribuito una crema spermicida;
non deve essere rimosso prima di 6 ore dal rapporto. Se usato correttamente con spermicidi ha un indice di Pearl di 2-3, ma spesso
ci sono fallimenti dovuti alla scorretta applicazione, alla scelta di un diametro sbagliato, alla mancata applicazione dello spermicida.
È poco costoso, senza effetti collaterali, indicato in donne che hanno rinunciato all’uso di altri metodi coma la pillola o lo IUD, per i
loro effetti collaterali.
Dispositivi intra-uterini o spirale
La contraccezione intrauterina è realizzata con collocazione in cavità uterina di un dispositivo detto IUD o spirale. La spirale è
costituita da materiale plastico, radiopaco (per consentirne la visualizzazione radiologica), a forma di T, di 7, di Y; all’estremità
inferiore della spirale è collocato un filo che attraversa il canale cervicale e sporge in vagina per alcuni centimetri costituendo un
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punto di repere per controllare che lo IUD sia in sede. Il meccanismo della spirale è quello di indurre una flogosi asettica, con
migrazione di leucociti e liberazione di diverse sostanze che distruggono gli spermatozoi e modificano la ricettività all’impianto. I
dispositivi oggi in commercio sono “medicati” e cioè sono ricoperti
- da composti ormonali progestinici, che aumentano l’efficacia contraccettiva dissolvendosi lentamente e inducendo sia una
precoce decidualizzazione dell’endometrio, rendendolo inadatto all’impianto, sia una alterazione del muco cervicale
rendendolo impenetrabile agli spermatozoi.
- da composti metallici, che oltre a potenziare la reazione infiammatoria, ostacolano la migrazione degli spermatozoi lungo
le vie genitali.
Lo IUD dovrebbe essere impiantato negli ultimi giorni di ciclo mestruale mantenendo efficacia per circa 3-4 anni, al termine dei quali
deve essere sostituito. Tuttavia durante il primo anno lo IUD viene espulso spontaneamente in circa il 10% dei casi e in un altro 15%
deve essere rimosso per inconvenienti come sanguinamenti, dolori addominale, dismenorrea, la cui incidenza è più elevata nei primi
tre mesi dall’inserimento.
Tra le complicanze legate allo IUD vi sono: l’infissione (approfondimento di un braccio dello IUD nello spessore del miometrio, con
riduzione dell’efficacia contraccettiva e problemi alla rimozione), la dislocazione (richiede rimozione del dispositivo perché l’efficacia
contraccettiva è molto ridotta), la perforazione dell’utero (avviene nell’atto dell’introduzione e deve essere sempre sospettata
quando non è possibile reperire il filo), l’insorgenza di infezioni pelviche ed in particolare della malattia infiammatoria pelvica (PID).
La PID tende ad essere più frequente nei primi 4 mesi, nelle donne con età minore di 25 anni, con partners multipli e con anamnesi di
salpingite, alle quali è opportuno sconsigliare l’uso dello IUD; la PID è la principale causa di morte nelle portatrici di IUD, seguita
dalla perforazione con peritonite, dalla gravidanza extra-uterina, dall’aborto settico.
L’efficacia contraccettiva dello IUD ben posizionata è piuttosto elevata, con rischio di fallimento soprattutto nel primo anno: in
bambini nati da madri con IUD in utero, si registra un aumento significativo dell’incidenza di aborti spontanei, quindi la donna che
rimane incinta con IUD in utero e vuole terminare la gravidanza deve rimuovere lo IUD. Infine bisogna ricordare che soprattutto se
lo IUD è medicato al progesterone c’è maggior rischio di gravidanza extra-uterina.
Una volta rimosso lo IUD la reazione infiammatoria locale scompare rapidamente con ripresa della fertilità.
Controindicazioni all’uso della spirale sono infiammazioni pelviche in atto o pregresse, la nulliparità, la giovane età, la tendenza
all’ipermenorrea o alle meno metrorragie, la presenza di fibromi o malformazioni uterine, o l’assunzione prolungata di
anticoagulanti.
Metodi chirurgici: sterilizzazione
Nella donna la sterilizzazione si esegue interrompendo la pervietà tubarica in modo da impedire il contatto degli spermatozoi con
l’ovocita a livello dell’ampolla tubarica. Una buona tecnica chirurgica di sterilizzazione dovrebbe essere sicura, efficace, semplice
(l’ideale è la possibilità di esecuzione a livello ambulatoriale, con anestesia locale), ma dovrebbe avere anche un potenziale di
reversibilità. Purtroppo attualmente la reversibilità è piuttosto scarsa e cala con il crescere della distruttività della tecnica e quindi
con la sua efficacia. In base alla via di accesso e alle modalità di esecuzione si possono distinguere diverse tecniche di sterilizzazione:
1. per via laparotomia: è la via più utilizzata, mediante accesso addominale e mini-laparotomia. L’efficacia degli interventi è
molto alta, ma la reversibilità non è affatto garantita.
2. per via laparoscopica
3. per via isteroscopia mediante occlusione degli osti tubarici con materiale inerte ed asportabile.
È importante concedere un periodo di riflessione alle pazienti prima della sterilizzazione mettendole al corrente dei rischi legati a
questo procedimento.
Metodi ormonali
I metodi ormonali di controllo della fertilità vengono attualmente distinti in:
1. contraccezione orale che si può realizzare con somministrazione ciclica di combinazioni estro-progestiniche, mono, bi o
trifasiche, assunzione sequenziale di estrogeni e progestinici o assunzione continua di progestinici a basse dosi
2. contraccezione con preparati long-acting come depot iniettabili, impianti ormonali sottocutanei
3. emergenza contraccettiva o contraccezione post-coitale
4. contra gestione
Contraccezione ormonale orale
Pillola combinata: costituita dall’associazione di un estrogeno, l’etinilestradiolo, e di un progestinico, assunti ciclicamente per 21
giorni a partire dal 1° giorno del ciclo, con intervallo di assunzione per 7 giorni che consente la comparsa delle mestruazioni. La
quantità ed il rapporto fra i due ormoni in ognuna delle 21 pillole può rimanere costante (pillola combinata monobasica) o
modificarsi nel corso della somministrazione (pillola combinata bi o trifasica). Attualmente le pillole più utilizzate sono quelle a
basso contenuto di estrogeni, con una quantità dei medesimi minore di 30mcg per pillola, anche se in passato venivano utilizzate
pillole anche con contenuto di estrogeni maggiore di 50mcg per pillola. Il meccanismo principale della pillola è l’inibizione dell’asse
ipotalamo-ipofisi, con soppressione del picco pre-ovulatorio di LH e della produzione di FSH, e conseguente inibizione del processo
ovulatorio e mancata produzione del corpo luteo, normalmente producente progesterone.

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A livello endometriale si assiste alla formazione precoce di un epitelio di tipo secretivo, dopo una breve fase proliferativa, con
eventuali alterazioni regressive, fino all’atrofia ghiandolare. Questo tipo di endometrio detto secretivo irregolare è inadatto
all’impianto della blastocisti.
A livello cervicale la pillola impedisce le modificazioni del muco ovulatorie, rendendo difficile il passaggio degli spermatozoi.
Alla sospensione della pillola l’ovulazione ricompare nel 75% entro il primo mese e nel 98% entro i primi 3.
Somministrazione sequenziale: a partire dal primo giorno del ciclo si somministra solo estrogeno per 11 giorni; estrogeno +
progestinico negli ultimi 10 giorni, per evitare una stimolazione endometriale sbilanciata. Uso oggi limitato, per minor efficacia e
somministrazione eccessiva di estrogeni
Somministrazione di progestinici a basse dosi (minipillola): la componente estrogenica è del tutto assente e viene somministrato un
progestinico, il norgestrel, alla dose di 75 mcg al giorno, tutti i giorni senza alcuna interruzione. Il meccanismo di azione si effettua a
livello utero-cervicale, mentre sembra che l’ovulazione sia mantenuta. Il potere contraccettivo dipende dunque dalla capacità di
rendere il muco cervicale ostile al passaggio degli spz e dall’induzione di modificazioni regressive dell’endometrio. L’effetto
collaterale più importante che spesso ne richiede sospensione è la comparsa nei primi mesi di piccole perdite ematiche quotidiane
(spotting), o a volte di ritardi mestruali o amenorrea. Altri possono essere la comparsa di astenia e di depressione, o di diminuzione
della libido. L’efficacia contraccettiva della minipillola può essere inferiore a quella della pillola combinata, ma rispetto ad essa
presenta il vantaggio di evitare gli effetti collaterali della componente estrogenica.
Effetti sistemici dei contraccettivi orali:
- sulla funzionalità epatica : gli steroidi attivi per os hanno intrinseco potere colestatico, provocando molto spesso (30%)
innalzamento della bilirubina, dei valori di PAL e di transaminasi, e in pochissimi casi un franco ittero colestatico. Associato
a ciò si ha una chiara associazione dell’utilizzo della pillola con l’insorgenza di litiasi biliare, anche perché sembra che la
componente estrogenica alteri nella bile i rapporti colesterolo/acidi biliari, rendendo la bile litogena. Importante è anche
ricordare che alcuni farmaci attraverso induzione degli enzimi epatici, accelerano l’inattivazione degli steroidi, con
eventuale fallimento della contraccezione; alcuni di questi farmaci sono barbiturici, rifampicina, il fenilbutazolo.
- Sul metabolismo: sembra essere dimostrato che i contraccettivi, in particolare la loro componente progestinica,
provochino alterazioni nella glicemia e nell’insulinemia, spesso svelabili solo con test da carico di glucosio che rivela
un’intolleranza glucidica. Maggiormente a rischio sono le pazienti che hanno già presentato episodi di iperglicemia, le
pazienti obese e sopra i 40 anni.
La pillola estro progestinica comporta anche aumento dei trigliceridi e del colesterolo totale, con aumento del rischio
cardiovascolare complessivo; tuttavia questo rischio è dipendente anche dall’aumento della pressione arteriosa, dalle
modificazioni della coagulazione e in misura ancora maggiore da fattori predisponenti, dal fumo e dall’età. L’aumento
prevalente dell’HDL indotto dagli estrogeni limita l’aumento del rischio cardiovascolare.
- Sulla coagulazione del sangue: le modificazioni a livello coagulativo e fibrinolitico sono mediate soprattutto dalla
componente estrogenica, che innalza la concentrazione plasmatica di quasi tutti i fattori vitamina K dipendenti,
soprattutto durante i primi 3-6 mesi con conseguente riduzione del tempo di coagulazione e aumento dell’aggregazione e
dell’attività piastrinica. L’antitrombina 3 è ridotta dagli estrogeni. Ne consegue un aumento del rischio trombo embolico,
minore di quello ipotizzabile, probabilmente per meccanismi di adattamento omeostatico dell’organismo, e ridotto
ulteriormente dalle nuove formulazioni a minor contenuto estrogenico. Il fumo, l’età > 40 anni, l’obesità, il diabete,
l’ipertensione sono condizioni che potenziano il rischio trombo embolico.
- Sulla pressione arteriosa: si può avere aumento della PA sistolica e diastolica, solitamente reversibile con la sospensione
del farmaco. Questo effetto sembra essere mediato dall’influenza estrogenica sul sistema renina-angiotensina-
aldosterone, attraverso l’aumento della sintesi di angiotensinogeno e il potenziamento dell’attività reninica. Può essere
opportuno non somministrare la pillola a donne che soffrono di ipertensione arteriosa e che hanno già avuto un episodio
di ipertensione indotta dalla gravidanza.
- Sul SNC: una piccola percentuale di pazienti può mostrare disturbi depressivi che scompaiono con l’interruzione della
pillola. Altro problema può essere rappresentato dalla perdita della libido, attraverso un influenza sul tono
serotoninergico. Infine è stata registrata una tendenza all’accentuazione della cefalea, un aumento delle crisi di emicrania
ed un peggioramento dell’epilessia.
- Sulla fertilità: occorre precisare che nella donna sana la pillola non diminuisce la possibilità di avere figli, né accelera la
comparsa della menopausa. Tuttavia in un numero esiguo di soggetti è stata segnalata la possibilità di aborti precoci con
anomalie cromosomiche (se la gravidanza insorge uno o due mesi dopo la sospensione della pillola), di anomalie
congenite della prole (se la pillola viene assunta nelle prime settimane di gravidanza), di sindrome di Sherman alla
sospensione della pillola. La sd di Sherman era molto più frequente in passato, con formulazioni farmaceutiche più potenti
ed è caratterizzata dalla comparsa di amenorrea e galattorrea alla sospensione della pillola, generalmente con ripresa
spontanea delle mestruazioni dopo 3-4 mesi. L’amenorrea che caratterizza tale sd è dovuta alla mancanza del picco di LH
ed a bassi livelli di estrogeni, e la galattorrea, non sempre presente, è associata ad un aumento dei valori di prolattina. Nel
caso non vi sia ricomparsa del flusso mestruale entro 4 mesi, occorre favorirla con terapia farmacologica. Sono più a
rischio di questa sindrome soggetti con menarca ritardato, con ipomenorrea abituale, con precedenti episodi di
amenorrea, con cicli anovulatori abituali.
- Sul rischio neoplastico: gli attuali contraccettivi esercitano un effetto protettivo sul cancro endometriale ed ovarico, con
effetto protettivo che aumenta con la durata della terapia contraccettiva. I contraccettivi orali esercitano inoltre, grazie
alla loro componente progestinica, spiccato effetto di protezione nei confronti della patologia tumorale benigna della

49
 mammella (fibroadenomi, malattia fibrocistica), che diviene evidente dopo 2 anni di contraccezione continua e cresce con
la durata dell’assunzione. Per quanto riguarda invece il cancro mammario l’effetto dei contraccettivi sembra dipendere
fondamentalmente da due fattori: la relazione tra l’inizio dell’assunzione della pillola e la prima gravidanza e la durata
dell’uso della pillola. Sembra che vi sia un aumento significativo del rischio di cancro mammario in donne che hanno usato
per lungo tempo la pillola prima della loro prima gravidanza. Il rischio di cancro della cervice dell’utero non sembra
influenzato direttamente dalla pillola anche se essa può influenzare le abitudine sessuali (partner multipli, no condom)
favorendo la comparsa di lesioni virali sessualmente trasmesse (HPV in particolare) che possono degenerare in tumori.
Alcuni sostengono che le combinazione estro progestiniche possano favorire direttamente la degenerazione neoplastica
delle cellule infettate.
Controindicazioni assolute all’uso della pillola
- Allattamento
- Anemia drepanocitica
- Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia
- Tromboflebite in atto o pregressa
- Malattie cerebrovascolari e coronariche
- Valvulopatie
- Anamnesi positiva per ca. mammario
- Malattia epatica grave in atto o pregresso ittero gravidico
- Età maggiore di 35 anni in donne forti fumatrici
- Obesità in donne di età maggiore di 35 anni
- Diabete
- Ipertensione arteriosa
- Lupus eritematosi
Dunque ogni donna che deve cominciare a prendere la pillola deve essere sottoposta ad attenta anmanesi, e.o, esami di laboratorio
per valutare il metabolismo glucidico, l’assetto lipidico, lo stato coagulativo, l’emocromo, gli enzimi epatici. Una volta intrapresa la
pillola devono essere fatti controlli periodici semestrali o annuali. La contraccezione va sospesa almeno un mese prima un intervento
chirurgico in elezione.
Contraccezione con preparati long acting
Nelle preparazioni long acting il farmaco è liberato in modo continuo e costante. I vantaggi di questa somministrazione sono la
necessità di dosi più basse per ottenere il medesimo controllo della fertilità, la costanza delle concentrazioni ematiche, i minori
effetti collaterali. Gli svantaggi sono principalmente la comparsa di alterazioni del ciclo mestruale (amenorrea o sanguinamenti
irregolari) ed il rischio di gravidanza ectopica se la contraccezione fallisce
Preparazioni depot iniettabili: somministrazione per via i.m. di progestinici da soli o in associazione con un estrogeno (per limitare le
alterazione del ciclo, tipiche delle somministrazioni long acting). Come progesteronici vengono utilizzati il medrossiprogesterone
acetato (MAP) o il noretisterone enantato, somministrati ogni 3-6 mesi. L’effetto contraccettivo in questo caso non è dovuto solo ad
alterazioni a livello endometriale e cervicale, ma anche all’inibizione dell’ovulazione.
Impianti sottocutanei: ago flessibile introdotto nel sottocutaneo del braccio contenente un progestinico, il levonorgestrel, con
rilascio < 50mcg/die nei 5 anni di utilizzo. L’effetto contraccettivo è attribuibile alle modificazioni endometri ali e cervicali indotte,
con bassa quota di fallimento e ripresa della fertilità quasi immediata alla sospensione.
Altre vie: anello vaginale di silastic che emette estradiolo (15mcg) ed etonogestrel (120mcg), che si utilizza per 21 g con pausa di 7
ed il cerotto contraccettivo settimanale che contiene norelgestromin ed etinil estradiolo.
Emergenza contraccettiva (contraccezione post-coitale)
Si basa sulla capacità degli estrogeni di evitare l’instaurarsi di una gravidanza dopo un rapporto non protetto. Gli estrogeni possono
essere somministrati da soli ad alte dosi o in combinazione con un progestinico a dosi più basse. Generalmente questo metodo di
contraccezione si basa sull’assunzione di due pillole estroprogestiniche a distanza di 12 ore, anche se attualmente vi è anche una
preparazione a bas di solo levonorgestrel 0,75mg da assumere in 2 volte ogni 12 ore.
L’assunzione deve avvenire entro 72 ore dal rapporto per garantire efficacia contraccettiva che si basa sull’induzione di una serie di
modificazioni a livello endometriale. Gli effetti collaterali più frequenti sono la nausea, il vomito e la mastodinia nel corso
dell’assunzione
Contragestione
Blocco dell’impianto della blastocisti o delle prime fasi di sviluppo embrionale attraverso un farmaco, il mifepristone, che agisce
come antagonista dei recettori del progesterone sull’endometrio deciduale, dove induce dunque alterazioni irreversibili che
ostacolano la prosecuzione della gravidanza. È stato inizialmente proposto come agente abortivo, da prendere in una sola
somministrazione per os di 600mg entro la 6° settimana di amenorrea (induce interruzione della gravidanza in circa l’80% dei casi,
ma non è efficace sulle gravidanze ectopiche). Attualmente sono in corso studi per il suo utilizzo come agente contraccettivo da
prendere in singola dose mensile.

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Adattamenti materni in gravidanza
L’organismo materno va incontro a profonde modificazioni durante la gravidanza, che possono essere tanto locali legate allo
sviluppo dell’utero, allo sviluppo di altri apparati o a modificazioni metaboliche, quanto a distanza in larga misura determinata dalla
produzione di sostanze (progesterone, prolattina) da parte della placenta.
Le modificazioni dell’organismo materno nella gravidanza comprendono sostanzialmente:
1. Aumento ponderale
2. Modificazioni a carico dell’apparato genitale
3. Modificazioni del volume e della composizione del sangue
4. Modificazioni a carico dell’apparato cardiovascolare
5. Modificazioni a carico dell’apparato urinario
6. Modificazioni a carico dell’apparato digerente
7. Modificazioni a carico dell’apparato muscolo scheletrico
Aumento ponderale
L’incremento ponderale interessa maggiormente la seconda parte della gravidanza dove si ha incremento settimanale di 300-400g
poiché è il momento in cui vi è accumulo di riserve proteiche e lipidiche che si accompagna alla crescita del feto; complessivamente
si ha aumento medio di 10 Kg anche se esso è molto variabile, dipendendo dal peso pre-gravidico (maggiore nelle donne sottopeso,
minore nelle donne sovrappeso). Questo incremento di circa 10 Kg viene ad essere così distribuito:
- Feto: circa 3-3,5 Kg alla fine della gravidanza
- Placenta: circa 500g
- Utero: aumenta di volume e consistenza assumendo un peso di circa 1Kg
- Mammelle: aumento del volume, della componente ghiandolare e del peso con incremento di circa 400g
- Sangue: incremento di circa 1 Kg
- Liquidi extra-vascolari: incremento di 1,7-2 Kg soprattutto per accumulo negli spazi interstiziali
- Grasso: aumento della sua deposizione che è necessario per il nutrimento del feto; circa 1,7-2Kg.
L’incremento ponderale è importante poiché viene ad avere un rapporto con l’esito della gravidanza, con aumento degli esiti
sfavorevoli, sia per incrementi troppo piccoli, che per incrementi troppo grandi; in particolare l’obesità pre-gravidica complica
l’esito della gravidanza aumentando il rischio di diabete gestazionale, macrosomia fetale, pre-eclampsia, complicazioni del parto.
È importante dunque un corretto apporto nutrizionale, che non significhi “mangiare per due”, ma mangiare in maniera adeguata
alle esigenze della gravida e del feto: un esempio ne è la frequente carenza di folati e di vitamina A che si ha nella gravidanza e che
dovrebbe essere compensata da supplementazioni adeguate per evitare il rischio di anemia megaloblastica e di difetti di chiusura
del tubo neurale. Infatti le energie richieste dalla gravidanza sono fisiologicamente compensate più da una diminuzione dell’attività
fisica che da un aumento dell’assunzione di calorie. Inoltre, infine, un eccessivo aumento ponderale in gravidanza è un fattore di
rischio per successiva obesità: la donna pluripara può essere già in sovrappeso dopo la prima gravidanza, accumula ulteriormente
peso che non riesce a smaltire dopo la 2° gravidanza; se vi è una 3° gravidanza l’accumulo successivo potrà portare ad obesità.
Modificazioni dell’apparato genitale
Si ha:
- Aumento di volume dell’utero: il corpo uterino è costituito soprattutto da fibrocellule muscolari lisce con funzione
contrattile nel corso del parto. Un tempo quando ancora non vi erano metodiche di diagnostica per immagini,
l’evoluzione della gravidanza si misurava con le dita. Al secondo mese l’utero si affacciava al di sopra del pube, al 5° mese
al di sopra dell’ombelico, all’8° mese il fondo dell’utero raggiungeva il margine inferiore dello xifoide, fino al 9° mese,
dove per fenomeni di gravità avveniva leggera discesa dell’utero.
- Rammollimento della cervice: il collo dell’utero è costituito soprattutto da tessuto connettivo denso con funzione di
tappo (evita la fuoriuscita del bimbo), che si lascia completamente distendere alla fine della gravidanza per permettere
l’espulsione fetale
- Proliferazione delle ghiandole endocervicali.
Modificazioni del volume e della composizione del sangue
Le modificazioni a carico del compartimento intravascolare sono notevoli e possono essere così sintetizzate:
1. Aumento della volemia: l’aumento della volemia è di circa 1,5L passando da un volume di 4L di sangue circolante ad un
volume di circa 5,5L contenuti soprattutto nei vasi di capacitanza, dilatati dalla presenza del progesterone. Gli scopi
dell’aumento della volemia sono sostanzialmente due: innanzitutto è necessario garantire il nutrimento e la portata
supplementare alla placenta ed al feto (500-600 mL/minuto nel terzo trimestre); quindi è necessario bilanciare la perdita
ematica al momento del parto, normalmente di circa 500mL, ma che può arrivare fino ai 1000mL se si tratta di parto
cesareo. L’aumento del volume del sangue si ha per:
- Aumento del volume del plasma: per probabile effetto estrogenico e progestinico, nonché del sistema renina-
angiotensina-aldosterone, con ritenzione idro-salina. Un’insufficiente espansione del volume plasmatico può
accompagnarsi a difetto di crescita fetale.

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 - Aumento della massa eritrocitaria: dipendente da un aumento dell’eritropoiesi che avviene più lentamente rispetto
all’aumento del volume plasmatico, ed avviene soprattutto nel 3° trimestre per le crescenti richieste di ossigeno da parte
materna e fetale.
L’aumento del volume plasmatico è tuttavia maggiore rispetto all’aumento della massa eritrocita ria, con riduzione
apparente dell’ematocrito, della concentrazione emoglobinica e diminuzione dell’osmolarità; questo favorisce il
microcircolo riducendo l’impegno cardiovascolare
2. Diminuzione dell’osmolarità: per l’aumento differenziale plasma/massa eritrocita ria; ne conseguono riduzione
dell’ematocrito, della concentrazione emoglobinica e della viscosità del sangue, il che facilita il microcircolo, riducendo
l’impegno cardiovascolare. In particolare esiste un rapporto tra ematocrito e riuscita della gravidanza. Normalmente
l’ematocrito si riduce con il procedere della gravidanza, raggiungendo il nadir alla fine del secondo trimestre (34°
settimana); molte patologie ostetriche (pre-eclampsia, insufficienza placentare) sono associate ad emoconcentrazione.
3. Aumento dei leucociti: soprattutto neutrofili
4. Aumento della VES
5. Aumento dei lipidi circolanti: il metabolismo dei lipidi viene ad essere influenzato dall’ormone lattogeno placentare, con
effetto anabolizzante, che ne facilita il deposito e dagli estrogeni e progesterone che inducono la sintesi epatica si
trigliceridi e colesterolo con riduzione dell’attività della lipoprotein-lipasi e riduzione del passaggio di lipidi dal sangue ai
tessuti. Ne conseguono aumentata deposizione di lipidi che si accompagna ad un aumento della trigliceride mia e della
colesterolemia. Il colesterolo risulta infatti fondamentale alla placenta per la produzione di ormoni steroidei
6. Diminuzione della glicemia: per fuga di glucosio verso il feto e aumento del consumo della gravida. Gli ormoni steroidei e
l’ormone lattogeno placentare determinano una certa insulino.resistenza per evitare l’insorgenza dell’ipoglicemia a
digiuno che sarebbe dannosa per il feto; ne consegue ridotta tolleranza glucidica nella madre.
Modificazioni dell’apparato cardiovascolare
Comprendono la:
- Modificazione della posizione del cuore per elevazione del diaframma
- Aumento del volume del cuore per una risposta ipertrofica all’aumento del volume plasmatico: il volume del cuore
diviene di circa 75 mL.
- Deviazione dell’asse elettrico verso sinistra di 15-28 gradi.
- Aumento della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca: il cuore risponde con queste modificazioni all’aumento del
volume plasmatico circolante, con aumento progressivo della FC e della GC almeno fino alla 32°- 34° settimana (II
trimestre).
- Riduzione della pressione arteriosa per sviluppo del circolo placentare con rischio di ipotensione e capogiri: la pressione
arteriosa diminuisce a fronte di un aumento della gittata cardiace per la riduzione delle resistenze periferiche
conseguente dall’instaurarsi della circolazione utero-placentare che agendo come una fistola artero-venosa ha bassa
resistenza e riceve un buon afflusso di sangue. La PA diminuisce fin dall’inizio con ritorno a valori normali nelle ultime 4
settimane: la riduzione della PA è maggiore in decubito laterale sinistro per la compressione esercitata dall’utero sulla
vena cava, con ostacolo al ritorno venoso. Nel terzo trimestre di gravidanza la GC si riduce in decubito supino per la stessa
ragione: si ha compressione da parte dell’utero della vena cava inferiore con conseguente ostacolo al ritorno venoso,
riduzione del pre-carico, conseguente riduzione del post-carico. Il rischio che ne deriva è l’instaurarsi di ipotensione,
lipotimia con tendenza alla sincope della donna e dell’instaurarsi di una sofferenza fetale per ostacolo al deflusso del
circolo utero-placentare; è necessario dunque porre la donna su di un fianco, preferenzialmente il fianco destro.
- Edemi declivi improntabili: sono frequenti in gravidanza (80%) e derivano dalla ritenzione idro-salina, dalla diminuzione
dell’osmalarità plasmatica e dalla stimolazione progestinica che comporta distensione venosa per rilasciamento
muscolare
- Varici: frequenti in gravidanza derivano dall’aumento della volemia e dalla ipotonia muscolare venosa indotta dalla
stimolazione progestinica; possono portare a congestione dei genitali esterni.
Modificazioni dell’apparato urinario
Comprendono:
- Dilatazione ureterale più marcata a destra fino all’idroureteronefrosi: deriva dalla distensione muscolare dell’uretere
indotta dal progesterone e dalla compressione da parte dell’utero gravidico dell’uretere medesimo.
- Aumento della filtrazione glomerulare con miglioramento degli indici di funzionalità glomerulare e diminuzione di
creatinina, urea ed acido urico.
- Glicosuria: per prevalere della filtrazione glomerulare sul riassorbimento
- Ritenzione idro-salina: favorita dagli estrogeni, dall’aumento dell’aldosterone, dall’ormone lattogeno placentare, dalla
prolattina, dall’aumento del cortisolo.
- Infezioni delle vie urinarie: sono frequenti in gravidanza e sono in gran parte dovute all’ipotonia diffusa che provoca
infezione per via ascendente. Le infezioni delle basse vie urinarie (cistiti), sono spesso complicate da infezioni delle alte
vie (cistopieliti/pielonefriti) che si associano ad un rischio molto aumentato di parto prematuro. Questo comporta il fatto
che in gravidanza l’esame delle urine va controllato ogni mese e se sospetto pone indicazione immediata all’urinocoltura:
se la carica batterica è maggiore di 100.000 batteri allora si tratta già di un’infezione che deve essere trattata anche se
asintomatica
Modificazioni dell’apparato digerente
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I disturbi digestivi sono frequenti; in particolare più frequentemente si hanno:
- Nausea e vomito: legati all’aumento della gonadotropina corionica umana e generalmente resistenti ai farmaci; in casi
rari si arriva all’iperemesi gravidica con vomito incoercibile associato a gravi squilibri endocrini ed idroelettrici
- Scialorrea
- Pirosi: rilasciamento del cardias con reflusso gastroesofageo
- Motilità intestinale diminuita con stipsi
Modificazioni dell’apparato scheletrico
L’aumento del peso della donna soprattutto a livello dell’utero, comporta progressiva lordosi della colonna vertebrale, associata a
lombalgia e discopatia, con flessione in avanti del collo e spostamento all’indietro delle spalle.
Fisiologia del parto
Nel parto si devono considerare tre fattori principali.
La forza: la forza, ovvero la causa efficiente del parto è data dalla contrazione dell’utero e dei muscoli del torchio addominale. Le
proprietà delle fibrocellule muscolari del miometrio comprendono la capacità di contrazione e rilasciamento, in modo coordinato,
date le strutture di accoppiamento elettrico tra i miociti e la capacità di variare la lunghezza della fibra senza produrre modificazioni
di tensione, importante per lo sviluppo dell’utero in gravidanza. Le contrazioni uterine nel corso del travaglio di parto presentano le
seguenti caratteristiche:
- Sono involontarie: non possono essere arrestate o indotte con la volontà e dipendono principalmente da una regolazione
di tipo umorale (ossitocina, ormoni steroidei, prostaglandine) e in minor misura da una regolazione di tipo nervoso
(principalmente adrenalina, che indurrebbe rilasciamento del miometrio tra una contrazione e l’altra, per la presenza
prevalente di recettori beta sul miometrio e sulla cervice).
- Sono peristaltiche: andamento ad onda dal fondo al corpo, al segmento uterino inferiore
- Sono intermittenti: dopo ogni contrazione vi è un periodo di riposo, necessario per garantire la perfusione e gli scambi
fetali, data la compressione delle arterie radiali, con ipossia, durante la contrazione medesima.
- Sono dolorose: perché determinano ipossia e stiramento e compressione dei nervi uterini.
Nel periodo espulsivo la forza delle contrazioni uterine viene aumentata notevolmente dalla forza dei muscoli della parete
addominale e del diaframma.
Il canale del parto: costituito dal bacino osseo e dalle parti molli. Il bacino osseo è suddiviso in grande e piccolo bacino o pelvi. Nella
pelvi si possono distinguere dall’alto verso il basso:
- Stretto superiore: a forma di cuore, inclinato rispetto al piano orizzontale con angolo di circa 60° aperto in avanti è
delimitato dal margine superiore della sinfisi pubica, dal promontorio sacro-vertebrale e lateralmente dall’eminenza ileo-
pettinea e dalla linea innominata, che delimita inferiormente la grande ala dell’ileo. I diametri dello stretto superiore
sono rappresentati da: diametro antero-posteriore (promontorio sacro-vertebrale sinfisi pubica); diametro trasverso
massimo (unione dei due punti più distanti della linea innominata); diametri obliqui (eminenza ileo-pettinea sinfisi
sacro-iliaca omolaterale).
- Stretto medio: si trova inferiormente allo stretto superiore e corrisponde allo scavo pelvico, un cingolo osseo completo,
con forma di botte. È la sezione più piccola di tutto il canale osseo del parto ed è delimitata anteriormente dalla sinfisi
pubica, posteriormente dal sacro e dal coccige e lateralmente dai legamenti sacro-ischiatici, dalle spine ischiatiche e dai
forami otturatori. I diametri dello scavo pelvico sono il diametro antero-posteriore ed il diametro trasverso.
- Stretto inferiore: rappresenta la porta di uscita del canale del parto ed è limitato anteriormente dall’apice dell’arcata
sotto-pubica, posteriormente dall’apice del coccige, lateralmente dalle tuberosità ischiatiche e dalle branche ischio-
pubiche. I diametri sono il diamentro a-p ed il diametro trasverso.
Il bacino in sezione trasversale assume concavità rivolta in avanti: la linea che congiunge i punti medi di tutti i piani del canale del
parto è detta asse pelvico; essa cambia direzione , dirigendosi in avanti in un punto che è detto ginocchio del canale del parto.
Le parti molli del canale del parto sono costiuite dal segmento inferiore dell’utero, dal collo dell’utero, dalla vagina, dai muscoli del
diaframma pelvico.
Il corpo mobile: il feto rappresenta il corpo mobile che deve percorrere il canale del parto: in esso si distinguono le grossi parti dalle
piccole parti, con particolare attenzione alle grosse parti che sono testa, piedi, tronco, che rappresentano le regioni anatomiche che
per prime si impegnano nel canale del parto.
Le relazioni che le parti del corpo fetale assumono tra loro possono essere definite come atteggiamento fetale. Le relazioni che
invece il feto assume con l’utero ed il bacino sono suddivise in situazione, presentazione e posizione.
1. Atteggiamento fetale: caratterizzato normalmente da flessione completa del corpo sul piano ventrale: testa flessa sul
tronco, colonna vertebrale flessa, arti raccolti sul piano ventrale, avambracci flessi sulle braccia ed arti inferiori flessi
sull’addome, dando al feto nel complesso forma ovoidale per adattarsi alla cavità uterina che contiene il feto medesimo
 legge dell’adattamento di Palot. Tale atteggiamento deriva da una prevalenza dei muscoli flessori sui muscoli
estensori; dopo il parto la medesima asimmetria muscolare porta il neonato ad assumere il medesimo atteggiamento.
2. Situazione: esprime i rapporti che il maggior asse fetale (asse cefalo-podalico) ha con il maggior asse della cavità uterina
(asse longitudinale). Normalmente la situazione è longitudinale, dunque i due assi sono paralleli e coincidono, seconda la

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 legge dell’adattamento, mentre in condizioni patologiche come la distensione della cavità uterina, o le malformazioni
fetali, la situazione può essere obliqua, con formazione di un angolo acuto o trasversa quando l’asse cefalo-podalico è
perpendicolare all’asse longitudinale.
3. Presentazione: è definita dalla grossa parte fetale che per prima entra nel canale del parto. Nelle situazioni longitudinali la
parte presentata può essere la testa (presentazione cefalica) o possono essere i piedi (presentazione podalica), mentre
nella presentazione obliqua è il tronco a fare il suo ingresso nel canale del parto, ed in particolare la spalla (presentazione
di spalla).
La presentazione cefalica è in assoluto la più frequente, sia per la legge di gravità (testa che si dispone verso il basso), sia
per la legge dell’adattamento di Palot secondo la quale il podice che è la parte più voluminosa si dispone nel fondo
dell’utero, dunque nella zona più voluminosa dello stesso. La presentazione cefalica può essere ancora:
- Di vertice (95%): la testa del feto è del tutto flessa con mento che tocca il torace.
- Di faccia (0,5%): l’occipite è a contatto con la schiena e la faccia diviene la parte fetale più avanzata
- Di bregma: iniziale deflessione della testa
- Di fronte: testa in atteggiamento intermedio fra la flessione e l’estensione
La presentazione podalica si verifica nel 3% dei parti a termine, mentre è più frequente in caso di parto prematuro o di
gravidanza gemellare; essa può essere:
- Podalica completa: quando natiche e piedi si presentano allo stretto superiore della pelvi
- Podalica incompleta: quando allo stretto superiore si presenta solo una delle componenti del podice: varietà natiche, se
sono le natiche ad entrare per prime nello stretto superiore, varietà con procidenze, quando i piedi o le ginocchia
precedono le natiche.
La presentazione di spalla è molto rara e può essere di spalla destra o sinistra.
Le presentazioni vengono anche definite primitive, se rimangono costanti durante tutto il travaglio, mentre sono dette
secondarie se subiscono cambiamenti nel travaglio. Ulteriore classificazione vede la loro distinzione in temporanee se
possono essere sostituite da un’altra regione del feto, mentre vengono dette permanenti se la parte presentata è fissa o
comunque non modificabile. Infine possono essere suddivise in presentazioni franche o sin clitiche se l’asse della parte
presentata è perpendicolare al piano di ingresso pelvico, mentre sono inclinate o asinclitiche se l’asse è obliquo.
4. Posizione: definisce la relazione tra parte presentata e punti di repere del bacino. Si considera l’indice della
presentazione, o indice fetale che rappresenta la regione anatomica di riferimento della regione presentata e se ne
considera il rapporto topografico con punti di repere materni, sul contorno della pelvi ossea, detto indici materni.
- Indici fetali: nella presentazione cefalica: di vertice occipite o piccola fontanelle, di faccia mento; di bregma 
grande fontanella; di fronte  radice del naso. Nella presentazione podalica il punto di repere è l’osso sacro ed in quella
di spalla è l’acromion.
- Indici materni: anteriormente eminenze ileo-pettinee dx e sn; posteriormente articolazioni sacro-iliache dx e sn
La posizione è stabilita dalla relazione fra l’indice fetale e uno degli indici materno, con possibilità di posizione del feto
anteriore dx e sn e posteriore dx e sn. Nella presentazione di spalla l’acromion non si mette in relazione con nessuno degli
indici fetali, ma occupa il centro con presentazione di spalla (destra o sinistra) a destra o a sinistra a seconda della fossa
iliaca occupara dalla medesima.
Poiché la presentazione cefalica risulta la più frequente è opportuno analizzare la morfologia della testa fetale: le ossa della testa
del feto hanno la caratteristica di essere separate da spazi fibrosi e da spazi membranosi, detti fontanelle; la presenza di suture e
fontanelle conferisce un certo grado di plasticità, che facilita il passaggio attraverso il canale del parto. Le più importanti suture
sono:
- sutura sagittale: tra le due squame delle ossa parietali (dx e sn);
- sutura frontale: fra le due squame dell’osso frontale (dx e sn);
- sutura coronaria: tra ossa frontali e parietali
- sutura lambdoidea: tra il margine posteriore delle ossa parietali e l’occipitale.
Le più importanti fontanelle invece sono la fontanella maggiore che si trova all’incrocio fra sutura sagittale e coronaria e fontanella
minore che si trova all’incrocio fra sutura sagittale e lambdoidea; mediante esplorazione vaginale è possibile apprezzare spesso la
fontanella anteriore e posteriore, operando diagnosi di presentazione e posizione del feto. Una volta che la testa è passata
attraverso il canale del parto, il tronco fetale, sebbene sembri molto più voluminoso della testa, può essere compresso fino ad
assumere la forma di un cilindro senza presentare abitualmente ostacoli meccanici alla progressione.
Parto
Il parto consiste nell’espulsione o nell’estrazione del prodotto del concepimento dall’organismo materno. Vi sono diverse
classificazioni del parto:
In rapporto all’epoca di sviluppo:
- Abortivo: se avviene entro 25 settimane e 5 giorni di amenorrea; il prodotto del concepimento è considerato non vitale.
- Prematuro: fra le 25 settimane e 5 giorni e le 37 settimane.
- A termine: fra le 37 settimane e un giorno e le 42 settimane.
- Tardivo o serotonino: se si verifica oltre le 42 settimane e 1 giorno.
In rapporto alle modalità:
- Normale, fisiologico o eutocico: si verifica con le sole forza naturali;

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 - Anormale, patologico o distocico: complicanze che mettono in pericolo la vita del feto e della madre.
A seconda del numero dei feti:
- Semplice: viene partorito un solo feto
- Multiplo (bigemino, trigemino, quadrigemino) se vengono partoriti più feti
Nella fenomenologia del parto si distinguono:
- Fenomeni materni o dinamici: modificazioni a livello del segmento uterino inferiore, del collo dell’utero, della vagina, del
perineo, della vulva
- Fenomeni materno-fetali o meccanici: modificazioni dei rapporti tra feto e canale del parto.
- Fenomeni fetali o plastici: modificazioni di forma e di volume a carico della parte fetale presentata, durante il passaggio
attraverso il canale del parto.
Infine possiamo suddividere 4 fasi del parto:
- Periodo prodromico: inizia con contrazioni ritmiche avvertite spesso come dolorose e che sfocia nel periodo dilatante
- Periodo dilatante: termina quando la dilatazione del canale cervicale è completa
- Periodo espulsivo: inizia quando si ha la completa dilatazione del canale cervicale e termina con l’espulsione del feto
- Periodo del secondamento: inizia alla nascita del neonato e termina con l’espulsione della placenta e degli annessi fetali.
L’utero rimane quiescente in tutta la prima metà della gravidanza, con sporadiche contrazioni localizzate. Verso la fine del secondo
trimestre compaiono contrazioni isolate e coordinate simili a quelle del travaglio di parto, dette contrazioni di Braxton Hichs, ma
meno intense e potenti di quelle del travaglio medesimo. I meccanismi che innescano il vero e proprio travaglio di parto non sono a
tutt’oggi noti, ma vi sono numerose evidenze ed ipotesi. Da un punto di vista endocrinologico, materno, si pensa che vi siano varie
variazioni responsabili:
- Aumento dei livelli di ossitocina: l’insorgenza delle contrazioni sembra essere sempre subordinata alla presenza di
adeguate concentrazioni di ossitocina; la risposta uterina all’ossitocina sembra aumentare gradualmente nel corso della
gravidanza, per aumento del numero dei recettori per l’ossitocina stessa, con conseguente diminuzione della soglia per
l’insorgenza delle contrazioni. Gli estrogeni e le prostaglandine sembrano agire a livello ipotalamico favorendo il rilascio di
ossitocina.
- Prostaglandine: le varie prostaglandine hanno effetti differenti, ma è principalmente la prostaglandina F 2α ad essere
considerata il principale agente ossitocitico, anche per la sua produzione preferenziale a livello deciduale, con successiva
diffusione nel miometrio. Va sottolineato come l’azione della PGF sia tardiva, con aumento delle sue concentrazioni
soprattutto quando la dilatazione cervicale raggiunge già i 5-6 cm; probabilmente questo aumento è dovuto ad una
riduzione degli inibitori endogeni, o al rilascio di fattori attivanti, con successivo meccanismo di auto potenziamento per
feedback positivo sugli enzimi biosintetici.
Bisogna anche ricordare la presenza di probabili cause meccaniche di innesco del parto, come l’impegno della testa fetale nel
bacino, con stimolazione del ganglio cervicale di Lee-Frankenhauser e di cause fetali, probabilmente modificazioni regressive della
placenta e aumento della secrezione surrenalica fetale.
Fenomenologia del parto
I fenomeni dinamici comprendono tutte le modificazioni che si verificano nella donna durante il travaglio di parto per effetto del
passaggio del feto.
- A livello dell’utero: il corpo ed il collo dell’utero non gravido sono separati dall’istmo; durante la gravidanza l’istmo si
espande e viene a dividere l’utero in due segmenti: il segmento uterino superiore corrispondente al corpo, ed il segmento
uterino inferiore derivante dall’espansione dell’istmo, che chiude inferiormente la cavità uterina. Durante il travaglio di
parto il segmento uterino superiore costituisce il segmento attivo, a cui compete la contrazione uterina; le fibre muscolari
dopo ogni contrazione non ritornano alla loro lunghezza originale rilasciandosi, ma rimangono ogni volta un po’ più corte
e più spesse (retrazione). In questo modo il volume e l’altezza del segmento superiore divengono via via più piccoli, con
conseguente necessità di compensare questa retrazione con l’espansione passiva del segmento uterino inferiore. Le fibre
all’interno di questo segmento vanno incontro ad un fenomeno opposto alla retrazione detto rilasciamento posturale: in
seguito ad ogni contrazione le fibrocellule si allungano in modo passivo, senza più tornare alla posizione iniziale. Le pareti
del segmento passivo dunque subiscono progressiva riduzione di spessore configurando un “cercine di retrazione
fisiologico” nel punto di passaggio fra i due segmenti
- A livello del collo uterino: nel corso del travaglio di parto avvengono a livello cervicale fenomeni di appianamento e
dilatazione: entrambi sono fenomeni passivi dovuti allo stiramento verso l’alto del collo uterino per azione delle
contrazioni uterine. Nel corso dell’appianamento il canale cervicale viene progressivamente riassorbito nell’ambito del
segmento uterino inferiore. Le contrazioni uterine poi determinano progressiva dilatazione della bocca uterina attraverso
la pressione che il sacco amniotico esercita sulla cervice (periodo dilatante).
- Formazione della borsa amnio corale: il polo inferiore della cavità amniotica si pone al davanti della parte presentata con
azione protettiva nei suoi confronti; con il progressivo adattamento della testa fetale, o della parte presentata al
segmento uterino inferiore si interrompe la comunicazione tra le “acque anteriori” e le “acque posteriori”, situate nella
cavità uterina. La formazione della borsa amnio corale, la dilatazione del collo uterino e le contrazioni uterine
determinano l’espulsione del tappo gelatinoso, che ostruiva il canale cervicale.

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 - Rottura della borsa amniotica, dilatazione del canale vaginale, del perineo e dell’ostio vulvare: sotto l’azione delle
contrazioni uterine si ha rottura della borsa amnio-corale con fuoriuscita delle acque. La parte presentata viene spinta nel
canale vaginale, con progressiva distensione del perineo, fino alla dilatazione completa dell’anello vulvare.
I fenomeni meccanici sono i movimenti passivi compiuti dal feto durante il passaggio nel canale del parto (periodo espulsivo).
I fenomeni plastici sono le modificazioni subite dalla parte presentata durante il passaggio nel canale del parto. Sono rappresentati
dal tumore da parto e dalla riducibilità della parte presentata.
- Tumore da parto: interessa la regione della parte presentata che fuoriesce per prima dalla bocca uterina; questa area, per
la rottura della membrana, è sottoposta alla sola pressione atmosferica, mentre il resto del corpo fetale è sottoposto
all’elevata pressione endouterina. Per effetto di questa differenza di pressione si verifica passaggio di liquidi nella zona in
cui la pressione è minore, a livello sottocutaneo, determinando una bozza siero ematica. La bozza si presenta come una
tumefazione irregolare, molle, bluastra che sfuma senza limiti netti nei tessuti normali e che regredisce spontaneamente
dopo alcuni giorni. Naturalmente il tumore da parto si presenta in sede diversa a seconda della presentazione fetale
medesima. La bozza siero-ematica non si verifica in caso di feto morto, essendo dunque importante da un punto di vista
medico-legale. È necessario differenziare il tumore da parto dal cefalo-ematoma che consiste in stravaso ematico tra osso
e periostio per la lacerazione dei vasi del periostio: questo ha limiti netti e non è presente alla nascita comparendo
qualche giorno dopo
- Riduzione della parte presentata: dovuta alla comprimibilità della testa fetale , resa possibile dalle suture non ossificate.
Fasi del travaglio di parto
Il parto può essere distinto in periodi ben distinti: periodo prodromico, periodo dilatante, periodo espulsivo, secondamento, post-
partum.
Il periodo prodromico è costituito dalle 2 settimane che precedono il travaglio; in questo periodo si ha abbassamento del fondo
dell’utero di qualche centimetro, per discesa della parte presentata al di sotto del piano dello stretto superiore; mediante visita
ostetrica si può documentare l’avvenuto impegno della parte presentata, con espansione finale del segmento uterino inferiore che
ricopre la testa dell’utero. La motilità del feto diminuisce e le contrazioni uterine cominciano a farsi ritmiche, coordinate e
percepite come sensazione dolorosa dalla gestante. Per effetto di queste contrazioni si ha iniziale dilatazione cervicale
accompagnata dalla perdita del tappo mucoso. La diagnosi di travaglio di parto si fa valutando il carattere delle contrazioni e le
modificazioni subite dal collo dell’utero; attraverso la palpazione dell’addome si può valutare la situazione del feto, mentre con
l’esplorazione vaginale si possono valutare presentazione e posizione del feto
Il periodo dilatante è caratterizzato da:
- Riduzione ed appianamento del collo dell’utero
- Formazione della borsa amnio coriale
- Rottura della borsa amnio coriale, che generalmente avviene prima che la cervice sia completamente dilatata (rottura
precoce). La rottura può anche avvenire a dilatazione completa (rottura tempestiva) o al di fuori del travaglio
(prematura).
Le contrazioni uterine in questo periodo diventano frequenti e prolungate e la sensazione dolorosa aumenta di intensità. La
dilatazione dell’utero è completa non appena il diametro è sufficiente a permettere il passaggio del feto, cioè circa ad un diametro
di circa 10cm.
Il periodo espulsivo è quello caratterizzato dal passaggio del feto attraverso il canale del parto. In questo periodo le contrazioni
divengono ancora più frequenti ed intense; alle contrazioni si aggiunge la spinta dei muscoli del torchio addominale poiché la
partoriente sente il bisogno di spingere. Il meccanismo del parto in fase espulsiva consiste nella combinazione di diversi movimenti,
attraverso i quali il feto si porta all’esterno. Nella presentazione di vertice tali movimenti sono:
- Riduzione-impegno: la riduzione consiste nella diminuzione dei diametri della parte presentata e può essere diretta, se
avviene mediante meccanismi di riduzione del diametro o indiretta se avviene per sostituzione di un diametro meno
favorevole con un diametro più favorevole. Nella presentazione di vertice si ha frequentemente leggera iperflessione
della testa con sostituzione del diametro occipito-frontale con il diametro occipito-bregmatico. Quando la maggior
circonferenza della parte presentata scende al di sotto del piano dello stretto superiore allora la parte si è impegnata.
- Progressione: la testa si impegna nello stretto superiore e sotto l’impulso delle contrazioni progredisce nello scavo, fin
quando la parte presentata non incontra il piano pelvi-perineale contro cui si arresta. Per indicare la progressione della
testa lungo il canale del parto si utilizzano i cosiddetti “livelli”, definiti dalla distanza in centimetri tra parte presentata e
piano delle spine ischiatiche.
- Rotazione interna: la testa compie un movimento di rotazione interna; la testa era prima inclinata in senso obliquo
sinistro nella maggior parte dei casi e ruota internamente verso destra portando la regione occipitale a contatto con la
sinfisi pubica; l’occipite, giunto nel fondo pelvico, determina la contrazione di alcuni muscoli elevatori dell’ano con
scivolamento dello stesso in basso ed in avanti.
- Disimpegno della parte presentata: l’occipite fa da punto fisso, fissandosi all’arcata pubica e viene a costituire il fulcro di
una leva che obbliga la testa sotto la spinta delle contrazioni a compiere un movimento di estensione a ventaglio che dà
luogo al disimpegno della testa.
- Movimento di restituzione o rotazione esterna: la testa una volta fuoriuscita compie un movimento di rotazione esterna o
restituzione, compiendo un movimento speculare a quello compiuto durante la rotazione interna, in modo che l’occipite

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 ripresenta posizione trasversa. Alla rotazione esterna della testa corrisponde la rotazione interna del tronco fetale con cui
il diametro bisacromiale e dunque le spalle del feto, vengono a disporsi in senso antero-posteriore.
- Espulsione: si libera prima la spalla anteriore (dx) al di sotto della sinfisi pubica e un attimo dopo si libera la spalla
posteriore (sn) attraverso il perineo; il resto del corpo viene espulso senza difficoltà, con fuoriuscita di liquido amniotico
delle acque posteriori.
Il secondamento avviene alla fine del parto dopo l’espulsione del feto e consiste nel distacco e nell’espulsione degli annessi fetali,
dunque placenta e membrane. Questi tessuti ovulari non si scollano dal tessuto materno, poiché l’uovo all’inizio della gravidanza
penetra nella mucosa trasformandola in decidua, e rimane avvolto da essa, sviluppandosi in essa. La prima fase del secondamento
è dunque dovuta a separazione tra strato spongioso superficiale (unito alla decidua) e strato più profondo della decidua medesima
che resta adeso all’utero, assicurando la rigenerazione endometriale. Lo scollamento è realizzato dalle contrazioni uterine che
sopravvengono dopo l’espulsione del feto.
Durante l’espulsione fetale e subito dopo la stessa, due meccanismi sono alla base del secondamento:
- la retrazione muscolare, data dal raccorciamento fisiologico delle fibre muscolari;
- La contrazione muscolare uterina
Dato il duplice effetto di retrazione muscolare e contrazione, il volume dell’utero, dopo l’espulsione del feto diminuisce
notevolmente con discesa del fondo ed inspessimento delle pareti. La riduzione del volume uterino si accompagna a netta
diminuzione dell’area di inserzione placentare: la scarsa elasticità della placenta non le consente di seguire le modificazioni
plastiche dell’utero, con deformazione anelastica tale dell’utero da determinare sviluppo di tensione e separazione della placenta
dalla decidua. I vasi utero placentari nell’iniziale scollamento si vengono a trovare aperti dietro la placenta determinando
versamento di sangue ed ulteriore scollamento.
Il distacco della placenta può avvenire secondo due modalità:
- Distacco centrale: ha origine dal centro dell’inserzione placentare mentre i margini rimangono ancora aderenti. Fra i due
strati della decidua si raccoglie sangue proveniente dallo spazio intervilloso e dai villi utero-placentari, formando un
ematoma retro placentare che tende ad espandersi procurando infine il completo distacco della placenta. La placenta
trascinata dal proprio peso cade nel segmento uterino inferiore, con scollamento delle membrane: la placenta dunque si
estroflette a dito di guanto e la parte che era la più interna diviene la più esterna.
- Distacco laterale o alla Duncan: il distacco comincia da uno dei margini dell’inserzione placentare, solitamente dal
margine inferiore, con conseguente espulsione della placenta che mantiene nella discesa tutti i normali rapporti esistenti,
con fuoriuscita all’esterno prima della parte materna.
Il distacco e l’espulsione della placenta lasciano un’ampia ferita sulla superficie interna dell’utero, ferita con tendenza ad un
profuso sanguinamento. Il controllo dell’emorragia avviene per emostasi muscolare (contrazione delle fibre muscolari dando luogo
al globo di sicurezza per la forma rotondeggiante dell’utero) e dunque per emostasi definitiva, per coagulazione del sangue, che
subentra nel momento del rilasciamento della muscolatura uterina.
La diagnosi di avvenuto distacco si basa sull’osservazione:
- Di cambiamento di forma dell’utero: dopo il distacco risale verso l’alto, superando la linea ombelicale trasversa (utero a
clessidra);
- Presenza di piccola emorragia genitale
- Aumento del segmento di cordone ombelicale già fuoriuscito dai genitali esterni, per la presemza della placenta a livello
del segmento uterino inferiore.
È opportuno controllare l’integrità della placenta e delle membrane dopo l’espulsione per evitare manifestazioni emorragiche nel
post-partum dovute alla ritenzione di materiale coriale, con formazione di polipi utero-placentari con persistenza di vasi utero-
placentari, che non riescono ad essere occlusi dai normali meccanismi della coagulazione.
Nel caso in cui il distacco non sia seguito dall’espulsione della placenta è necessario effettuare la manovra di Credè, premendo
progressivamente sul fondo uterino o la manovra di Brandt-Andrews, spingendo con la mano destra il corpo uterino in alto, mentre
con la mano sinistra si esercita trazione del funicolo. Queste manovre devono essere effettuate in modo progressivo e non brusco
per evitare l’inversione uterina.
Sorveglianza del feto durante la gravidanza ed il travaglio
Negli ultimi anni sono stati creati numerosi metodi che consentono la sorveglianza delle condizioni del feto e della placenta nella
gravidanza e nel travaglio di parto. Questi metodi possono essere integrati fra loro e consistono fondamentalmente di:
- Ecografia
- Amniocentesi
- Villo centesi
- Funicolo centesi
- Cardiotocografia
- Valutazione dei movimenti attivi fetali
- Valutazione di alcuni indicatori biochimici nel sangue e nelle urine materne.
Ecografia

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L’ecografia è una metodica di indagine non invasiva che utilizza onde sonore ad alta frequenza (ultrasuoni), che si propagano e si
riflettono in modo diverso a seconda della superficie che incontrano. La visualizzazione degli echi può essere di due tipi:
- Unidimensionale (A-mode); l’eco determina onde di ampiezza proporzionale alla sua intensità e viene rappresentato su di
una linea in rapporto con il tempo.
- Bidimensionale (B-mode); integrazione dei segnali con riproduzione di sezioni delle strutture in esame e comparsa di
immagini dettagliate delle strutture in esame.
Lo scopo dell’ecografia è comunque l’indagine anatomo-funzionale del feto e del suo ambiente pre-natale, attraverso lo studio
dell’ambiente fetale, degli annessi fetali e del corpo fetale. In Italia si ha impiego routinario di almeno tre ecografie nella
sorveglianza della gravidanza:
- Ecografia del primo trimestre: valuta il numero di feti, la vitalità fetale, la patologia trofoblastica, ma soprattutto consente
diagnosi di gravidanza e datazione della medesima. Per età gestazionale di intende la durata della gravidanza calcolata a
partire dal primo giorno dell’ultima mestruazione regolare, mentre l’età concezionale indica la durata della gravidanza a
partire dalla data della fecondazione ed è difficilmente accertabile (circa una settimana in più dell’età gestazionale). La
datazione della gravidanza su dati anamnestici è solitamente poco attendibile essendo spesso la data dell’ultima
mestruazione incerta. La datazione tuttavia è estremamente importante, poiché essa costituisce il punto di riferimento
per la data probabile del parto, nonché per tutti gli studi successivi riguardanti la crescita del feto, rivestendo anche
importanza medico-legale. La data dovrebbe essere calcolata attraverso indagini ecografiche eseguite nel corso del primo
trimestre di gravidanza, o per lo meno entro le 22 settimane essendo in questo periodo più piccola la variabilità biologica
con conseguente maggiore precisione nella datazione medesima. Generalmente nel primo trimestre la biometria
ecografica si basa sulla lunghezza vertice-sacro dell’embrione, parametro molto attendibile con margine di errore di circa
4 giorni. Nel secondo trimestre invece è necessario utilizzare altri parametri come il diametro bi parietale del feto, il
parametro più utilizzato con margine di errore di 5-9 giorni o altri (circonferenza cranica, circonferenza addominale,
lunghezza del femore), che tuttavia presentano variabilità maggiore.
Generalmente l’ecografia del primo trimestre non è in grado di rilevare malformazioni anche se ultimamente con l’utilizzo
di sonde ad elevata frequenza si è visto che malformazioni a livello cefalico possono essere visibili anche molto
precocemente.
- Ecografia del secondo trimestre: è eseguita tra le 20 e le 22 settimane e oltre a dare conferma della datazione, è utilizzata
soprattutto per lo screening delle malformazioni, di anomalie di inserzione della placenta, del volume del liquido
amniotico. Proprio per questo suo utilizzo questa ecografia è anche detta morfologica, data l’attenzione all’anatomia
fetale
- Ecografia del terzo trimestre: fra le 32 e le 34 settimane, viene utilizzata soprattutto per valutare la crescita del feto
(eventuale ritardo di crescita fetale, o crescita accelerata), il volume del liquido amniotico, la localizzazione della placenta
e la sua maturazione ed eventuali anomalie fetali non prima diagnosticate. Per quanto concerne la crescita del feto,
questa viene valutata attraverso le dimensioni fetali e con buona precisione attraverso la circonferenza addominale
fetale. La valutazione del volume del liquido amniotico, costituito nella seconda metà della gravidanza principalmente
dalle urine del feto è molto importante poiché una sua diminuzione (oligoidroamnios) può significare sofferenza fetale
cronica, mentre un suo aumento (poliamnios) può derivare da malformazioni fetali.
Oltre a queste misurazioni è necessario fare anche una valutazione dinamica del feto, ovvero il cosiddetto profilo biofisico fetale,
valutando in circa mezz’ora di ecografia, i movimenti respiratori fetali (FBM) legati allo svuotamento del liquido polmonare, i
movimenti in toto del corpo (FM), il tono muscolare (FT) rilevato con i movimenti di flesso-estensione degli arti, i movimenti oculari
intermittenti, tipo nistagmo. Questa valutazione permette di valutare in tempo reale la quantità e la qualità dei movimenti fetali in
rapporto all’età gestazionale permettendo di valutare un feto sofferente o con maturazione neuro-motoria deficitaria, che mostra
regressione quantitativa, ma anche qualitativa dei movimenti, con comportamento proprio di un’età gestazionale più precoce.
Occorre infine aggiungere che l’impiego delle tre ecografie di routine, costituisce un utilizzo dell’ecografia come indagine di primo
livello, di screening; si tratta dunque di un esame di base eseguito da operatori di media esperienza sulla popolazione generale, che
identifica di fatto circa la metà delle anomalie. Se tuttavia queste vengono rilevate o se la gravidanza è considerata a rischio occorre
un utilizzo dell’ecografia come indagine di secondo livello, di tipo diagnostico, eseguita da operatori esperti, in centri specializzati,
su popolazioni a rischio aumentato.
Amniocentesi
Si tratta del prelievo di liquido amniotico mediante puntura della cavità amniotica. A seconda del periodo di effettuazione si può
suddividere in:
- Amniocentesi precoce: viene fatta in genere tra la 15° e la 17° settimana di gravidanza, per trovare l’eventuale presenza
di anomalie cromosomiche, malattie ereditare e/o metaboliche, anomalie del sistema nervoso centrale. Solo dopo la
14esima settimana infatti si ha un buon volume del liquido amniotico (200mL), con percentuale di cellule fetali sufficiente
alla messa in coltura delle cellule, e buon sviluppo dell’utero, con uovo che occupa tutta la cavità. Inoltre prima della
18esima settimana l’età gestazionale consente ancora l’interruzione di gravidanza. Le cellule fetali prelevate sono in parte
analizzate con il metodo FISH (fluorescent in situ hybridization), che consente di escludere le anomalie cromosomiche più
comuni attraverso l’analisi veloce (3-4 giorni), dei cromosomi 21, 13, 18 e cromosomi sessuali, e in parte sono messe in
coltura ed analizzate nella fase di mitosi, con risposta in 10-15 giorni per le anomalie cromosomiche, 20-40 giorni per le
anomale enzimatiche.

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 La procedura per l’amniocentesi prevede il prelievo di 15-20mL di liquido amniotico sotto guida ecografica, che consente
di scegliere la zona dell’utero contenente la migliore sacca di liquido, evitando la placenta. Si scartano i primi ml di liquido
che potrebbero contenere cellule materne, e l’esame termina con controllo del battito cardiaco fetale e con la
somministrazione di immunoglobulina antiD se la gravida è Rh-negativa.
L’amniocentesi precoce è un test diagnostico invasivo che non deve essere fatto di routine. Le indicazioni alla sua
esecuzione sono:
 Età della gestante >35 anni: associata come fattore indipendente ad un aumento di tutte le anomalie cromosomiche,
in particolare la trisomia 21
 Riarrangiamento cromosomico in uno dei due componenti della coppia
 Anomalie genetiche in un precedente nato
 Difetti di chiusura del tubo neurale in un precedente nato
 Malformazioni evidenziate eco graficamente
 Positività a test di screening biochimici/ecografici
 Esposizione a teratogeni
- Amniocentesi tardiva: è eseguita nel terzo trimestre di gravidanza e serve a seguire l’evoluzione della malattia emolitica, a
riconoscere la comparsa di una sofferenza fetale, a valutare la maturità fetale e nella sorveglianza delle gravidanze ad alto
rischio. Le indicazioni all’amniocentesi tardiva sono il dosaggio della bilirubina in caso di iso-immunizzazione Rh, la ricerca
della sofferenza fetale cronica, e di eventuali malformazioni fetali non dovute ad anomalie cromosomiche, la valutazione
della maturità polmonare fetale. La presenza di bilirubina viene comunemente dimostrata sul liquido amniotico
attraverso esame spettrofotometrico, che permette di definire le dimensioni del rischio di compromissione fetale in
rapporto all’età gestazionale. Le cause di incertezza per questo esame sono legate a possibili contaminazioni del liquido
amniotico con emoglobina e meconio.
Per quanto riguarda invece la sofferenza fetale cronica essa può essere individuata attraverso la ricerca del meconio; la
presenza di questa sostanza indica iperperistaltismo intestinale e dipende dall’azione diretta dell’ipossia fetale sulla
muscolatura intestinale. Importante è ricordare che può essere presente meconio anche solamente per riflesso vagale
transitorio senza significato patologico alcuno.
La valutazione della maturità polmonare è estremamente importante costituendo nel neonato la malattia da membrane
ialine la maggior causa di mortalità e morbidità tra i bambini nati prematuramente, dovuta all’insufficiente quantità di
surfactante nel polmone del neonato. In una gravidanza normale la maturità polmonare fetale si verifica tra la 33° e la 37°
settimana; il fosfatidil-glicerolo è il fosfolipide che compare più tardivamente e che è più strettamente associato alla
completa maturità polmonare. I metodi di valutazione della maturità polmonare impiegano il liquido amniotico in quanto
essa rispecchia fedelmente la composizione del surfactante.
L’amniocentesi infine può essere utilizzata anche come presidio terapeutico:
- Nel trattamento delle gravidanze con idramnios acuto o subacuto per ridurre la sintomatologia da compressione
- Nel trattamento della malattia emolitica, consentendo trasfusioni nella cavità peritoneale del feto
- Per la risoluzione di aborti terapeutici tardivi, con prostaglandine o di una morte endouterina fetale
Le complicanze dell’amniocentesi per la madre sono piuttosto rare, trattandosi di spandimenti sanguigni, per lacerazione di vasi o
di episodi febbrili per passaggio di liquido amniotico nel sangue materno, o, infine di dolori addominali per ematomi della parete
uterina o addominale. La complicanza più frequente è l’isoimmunizzazione-Rh, o l’accentuazione di una sensibilizzazione pre-
esistente: per questo nelle gravide Rh negative è opportuna la profilassi con immunoglobuline anti-D dopo l’amniocentesi, se la
paziente è Rh negativo, con partner Rh positivo.
Il rischio di aborto è circa dello 0,5%.
Villocentesi
Si tratta del microprelievo di villi coriali, vale a dire della parte fetale della placenta; il trofoblasto deriva dallo zigote come il feto e
possiede lo stesso corredo genetico. Il vantaggio della villo centesi risiede nel fatto che può essere fatto da 10 a 12 settimane di
gravidanza, cioè prima dell’amniocentesi, consentendo una valutazione più precoce delle anomalie fetali. Le metodiche più comuni
di esecuzione della villo centesi sono per via trans cervicale e per via trans-addominale. In entrambi i casi si tratta di indagini eco-
guidate e viene collegato il catetere ad una siringa, contenente il terreno di cultura; si aspirano i villi e il campione è
immediatamente analizzato al microscopio. Successivamente sulle cellule prelevate vengono fatte indagini di analisi del cariotipo
mediante FISH e mediante cultura cellulare. Le indicazioni alla villocentesi sono le medesime di quelle all’amniocentesi precoce.
Amnioscopia
L’amnioscopia è un esame endoscopico che si basa sulla valutazione del liquido amniotico: attraverso il polo inferiore delle
membrane integre è possibile infatti osservare il liquido amniotico attraverso l’ausilio dell’amnioscopio, un tubo su cui viene
applicata una sorgente luminosa dopo l’introduzione nel canale cervicale. L’esame è possibile solo con un certo grado di dilatazione
del collo uterino. Il liquido amniotico normalmente appare chiaro, con riflessi azzurri, semitrasparente, con fiocchi bianchi di
vernice caseosa.
In caso di ipossia fetale, o di semplice iperreflessia del vago, si ha aumento dei movimenti peristaltici intestinali del feto, con
emissione di meconio nel liquido amniotico che può diventare tinto e colorato di verde scuro, fino ad essere molto denso. Bisogna
però ricordare che il liquido amniotico si ricambia con grande velocità e che dunque il meconio potrebbe essere riassorbito in 24-48

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ore dopo un episodio di asfissia fetale. Inoltre l’impegno della parte presentata può interrompere la comunicazione borsa
anteriore-posteriore cosicchè il liquido rimane limpido anche se il feto è sofferente ed emette meconio.
In caso di malattia emolitica fetale, il liquido amniotico appare giallo per la presenza di bilirubina.
In caso di morte intrauterina fetale il liquido amniotico è rossastro, a lavatura di cane, già 24 ore dopo la morte del feto.
L’amnioscopia viene praticata ogni 24-48 ore nelle gestanti che siano giunte oltre la data presunta del parto; è un procedimento
diagnostico semplice ed indolore il cui unico rischio è quello di provocare una rottura intempestiva delle membrane ed è quindi
eseguibile solo dopo la 37° settimana di gravidanza. Le controindicazioni sono rappresentate dal sospetto di placenta previa e
dall’esistenza di una grave infezione vulvo-vaginale.
Cardiotocografia
Consiste nella registrazione in continuo della frequenza cardiaca fetale e delle contrazioni uterine ed è un mezzo per valutare il
benessere fetale, con lo scopo di individuare o feti a rischio di ipossia cronica, che dunque non sono in grado di affrontare una
nascita per via vaginale, necessitando di parto cesareo. La registrazione degli impulsi può essere effettuata:
- Esternamente sulla parete addominale materna (cardiotocometria esterna/indiretta); trasduttori ad ultrasuoni fissati con
cinture all’addome materno. Questa metodica è più semplice ma non fornisce valutazioni molto precise sulle contrazioni
uterine, rilevando la deformazione della parete uterina sotto effetto della contrazione e non la variazione della pressione
endo-amniotica.
- Internamente (cardiotocometria interna/diretta) mediante elettrodo fissato direttamente sullo scalpo fetale, per
registrare la frequenza cardiaca o l’ECG fetale, + catetere intrauterino per registrare la pressione endo-amniotica.
La registrazione cardiotocografica viene utilizzata principalmente in travaglio di parto.
La contrattilità uterina in travaglio di parto presenta generalmente andamento ondulatorio e il tracciato cardiotocografico
permette la valutazione dei seguenti parametri:
- Tono basale: la pressione più bassa registrata nell’intervallo fra due contrazioni
- Ampiezza della contrazione: differenza fra pressione massima all’acme della contrazione e tono basale, espressa in
mmHg.
- Frequenza delle contrazioni: numero delle contrazioni/10 minuti
- Durata della contrazione
- Attività uterina: intensità x frequenza
Secondo Kraphol si può osservare che:
- Il tono aumenta con il procedere della dilatazione; il valore basale è di 10mmHg ma esso può aumentare fisiologicamente
fino a valori di 20mmHg
- L’ampiezza delle contrazioni aumenta parallelamente al travaglio: all’inizio i valori sono di circa 25mmHg, per arrivare in
fase dilatante a 25-40mmHg, fino a valori di 60mmHg in fase espulsiva.
- La frequenza aumenta durante il travaglio fino al periodo espulsivo
- L’attività uterina è progressivamente in aumento.
La registrazione cardiotocografica permette dunque di valutare i caratteri delle contrazioni in ogni fase del parto ed ha così
permesso di dimostrare che dopo l’espulsione del feto non esiste una fase di riposo dell’utero: al contrario si ha accorciamento
spiccato del segmento superiore dell’utero in grado di favorire il distacco della placenta.
Le principali anomalie della contrazione uterina rilevabili con tracciato cardiotocografico sono dunque:
- Accentuazione dell’attività miometrale: ipercinesia contrazioni troppo intense o contrazioni troppo ravvicinate;
ipertonia  aumento del tono basale
- Diminuzione dell’attività miometrale: ipocinesia o ipotonia
A queste anomalie si associano spesso quadri discinetici con comportamenti disordinati del tono e dell’attività contrattile.
La frequenza cardiace fetale durante il travaglio di parto viene ottenuta attraverso la registrazione della frequenza cardiaca
istantanea (beat to beat) e vede alcuni parametri fondamentali:
- Frequenza cardiaca basale: livello medio della FC per un minuto, solitamente fra 120-160 bpm
- Oscillazioni rapide: variazioni della FC di breve durata e ampiezza variabile; queste variazioni rapide della frequenza
esprimono le reazioni del sistema cardio-circolatorio del feto a vari stimoli. Le oscillazioni rapide a seconda della loro
ampiezza definiscono 4 tipi di tracciato:
 Tipo 0 (silente): ampiezza minore di 5 battiti al minuto  quasi sempre espressione si depressione dei centri
regolatori e dunque di danneggiamento asfittico del feto (ritmo piatto di pericolo).
 Tipo 1 (ondulatorio stretto): 5-9 battiti per minuto  riduzione della capacità di reazione del feto per asfissia o
semplicemente perché si tratta di un periodo di sonno del feto
 Tipo 2 (ondulatorio): 10-25 battiti per minuto  aspetto normale del periodo di veglia fetale
 Tipo 3 (saltatorio): > 25 bpm  stimoli abnormi di natura meccanica o ipossica, spesso di partenza dal cordone
ombelicale a centri regolatori fetali normoreagenti.

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 - Le decelerazioni e le accelerazioni: cioè le variazione della FC di durata relativamente lunga e di ampiezza variabile.
Hanno carattere transitorio perché la frequenza ritorna dopo la variazione ai valori di partenza e carattere periodico
poiché hanno relazione cronologica riconoscibile con la contrazione uterina.
Sono considerate accelerazioni tutti gli aumenti della FC di durata > 30 secondi e di ampiezza > 15 bpm con caratteristiche
di rapida elevazione e rapido ritorno alla linea di base. Le accelerazioni non rivestono significato patologico ed anzi sono
indicative di benessere fetale.
Le decelerazioni sono cadute più o meno rapide della FC, classificate in base al loro tempo di comparsa rispetto alla
contrazione uterina e alla loro morfologia in:
 Decelerazione precoce: inizia e termina contemporaneamente alla contrazione uterina con onde della contrazione e
della FC sovrapponibili. È in rapporto con la compressione della testa fetale nello scavo, che determina aumento
della pressione endocranica e dunque stimolazione vagale.
 Decelerazione tardiva: inizia con un certo ritardo rispetto alla contrazione uterina, spesso all’acme della medesima.
Riflette l’aggravamento periodico nel momento della contrazione uterina di un ridotto scambio gassoso, riferibile ad
un’insufficienza placentare o ad abnorme ostacolo del circolo utero-placentare per contrazioni troppo intense e
durature. L’abbassamento della PO2 fetale al di sotto di 18mmHg (v.n. 25mmHg) porta a bradicardia compensatoria
periodica con esclusione circolatoria di distretti non indispensabili.
 Decelerazione variabile: inizia e termina in modo variabile rispetto alla contrazione uterina ed è espressione di un
ostacolo acuto nella circolazione funicolare (giri, nodi, torsioni). L’ostacolo acuto al flusso di sangue nel funicolo
determina infatti brusco aumento pressorio, necessario per superare l’ostacolo e diminuito flusso funicolare, con
riduzione del flusso placentare e dell’apporto di O2; la bradicardia ha significato compensatorio comportando
risparmio energetico per il cuore fetale e miglior rendimento respiratorio a livello placentare.
- La tachicardia e la bradicardia: variazioni prolungate della FCF.
La tachicardia può essere distinta in tachicardia moderata (160-180 bpm) e in tachicardia grave (>180 bpm) ed è di solito
indice di forte inibizione vagale o stimolazione simpatica; il significato è sfavorevole soprattutto se associata a
decelerazioni.
La bradicardia è definita da una FC < 70bpm ed è spesso espressione di estremo squilibrio metabolico, con ipossia
prolungata e grado estremo di stimolazione vagale. A volte può dipendere da sindromi ipotensive acute (es. anestesia
epidurale e blocco paracervicale) o da prolungato ipertono uterino da errato dosaggio degli ossitocici; in questi due casi è
meno grave perché reversibile. In rarissimi casi dipende da anomalia congenita fetale o blocco di conduzione cardiaco.
Talvolta infine si può trattare di feto morto con rilevazione e registrazione della FC materna.
La cardiotocografia rispetto alle altre metodiche di valutazione della sofferenza fetale, come il PH, ha il vantaggio di sottoporre il
feto ad un monitoraggio continuo e di dare un segnale precoce di allarme: un medesimo stress produce variazioni della frequenza
cardiaca istantanee e variazioni del PH molto più lente.
La cardiotocografia permette poi anche la valutazione del benessere fetale al di fuori del travaglio di parto: normalmente non si
ricorre alla stimolazione fetale, per valutare eventuale stato di veglia o sonno e dunque si parla di Non stress Test. Un test reattivo
comprende nel periodo di osservazione di almeno 20 minuti, almeno 2 accelerazioni della FC con ampiezza di 15bpm per 15
secondi e con linea di base di 120-160 secondi. Se il battito cardiaco fetale non è ancora “reattivo” dopo 20 minuti si continua la
registrazione per altri 20 minuti per escludere eventuale periodo di sonno fetale. Se dopo 40 minuti non è ancora reattivo si può
procedere alla stimolazione acustica (stress test), ponendo a contatto con l’addome della donna una fonte sonora. Se infine la
gestante nella valutazione non presenta contrazioni uterine spontanee viene a mancare un elemento di giudizio, cioè la risposta
fetale ai transitori decrementi o interruzioni della circolazione feto-placentare; si può ovviare a questo inconveniente tramite la
somministrazione di ossitocina, per ottenere contrazioni uterine.
La cardiotocografia di fatto è impiegata nel controllo delle gravidanze a rischio, mentre non è utile il suo impiego routinario: il suo
scopo è infatti quello di individuare l’ipossia fetale cronica che di solito provoca un tracciato anormale due o tre settimane prima la
morte intrauterina del feto.
Valutazione dei movimenti attivi fetali
L’osservazione dei movimenti attivi fetali può fornire valide indicazioni sulle condizioni del feto; infatti movimenti vivaci e vigorosi
sono indice di benessere, mentre movimenti deboli e scarsi fanno sospettare una sofferenza fetale cronica, e l’arresto dei
movimenti può essere indice di grave sofferenza con persino morte fetale in utero. Si ritiene che un feto compia da 20 a 80 MAF
ogni 30 minuti con minore frequenza al mattino e massima alla sera, alternando a questi periodi di riposo nei quali probabilmente
dorme. Il conteggio dei MAF viene consigliato dalla 28° settimana alla 32° settimana fino al parto e viene fatto a partire dalle
percezioni della gestante che deve contare i MAF in 3 ore e mezza distribuite lungo la giornata e dunque moltiplicare la somma per
8 (MAF nelle 12 ore).
Funicolocentesi
La funicolo centesi consiste nel prelievo di sangue ombelicale per via percutanea sotto guida ecografica: la funicolo centesi è stata
introdotta soprattutto per dare una risposta rapida nel caso in cui sia necessario precisare il cariotipo fetale poiché la coltura dei
linfociti fetali fornisce risultato entro 72 ore e l’analisi diretta delle cellule fetali in mitosi spontanea può fornire informazioni in 24
ore. Con l’introduzione della FISH attualmente le indicazioni alla funicolo centesi sono limitate a:
- definizione di mosaicismi trovati con l’amniocentesi o con la villo centesi,
- valutazione di patologia ematologica fetale o di infezioni fetali,

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 - dosaggio nel sangue fetale di farmaci e trasfusione di sangue al feto
- isoimmunizzazione RH: attraverso la funicolo centesi si viene a conoscenza del gruppo sanguigno fetale, della
concentrazione di reticolo citi, si può fare test di Coombs diretto e valutare la bilirubinemia.
- Valutazione della sofferenza fetale cronica: nel terzo trimestre di gravidanza attraverso la determinazione dell’equilibrio
acido/base.
La funicolo centesi si può effettuare a partire dalla 18° settimana di gravidanza e si basa sul prelievo di massimo 5ml di sangue dalla
vena ombelicale (meglio rispetto all’arteria per evitare bradicardia), con trasferimento del campione in una provetta eparinizzata e
controllo della frequenza cardiaca fetale per circa un’ora. La morte del feto si aggira in questo caso intorno all’1,6%, principalmente
per corioamnionite, rottura delle membrane, sanguinamento e trombosi del cordone ombelicale, bradicardia grave, distacco di
placenta etc..
Valutazione di indicatori biochimici
Vi sono una serie di sostanze che possono essere utilizzate come indicatori della funzione placentare e la cui misurazione permette
il riconoscimento precoce di anomalie dell’unità feto-placentare e della sofferenza fetale cronica.
Nel primo trimestre di gravidanza per la diagnosi precoce, o comunque il sospetto precoce di trisomia 21 possono essere utilizzati
una serie di indicatori, i quali possono essere combinati per aumentare la detection rate:
- Gonadotropina corionica umana: è una glicoproteina prodotta dal trofoblasto e dosabile nel sangue e nelle urine materne
già a partire dal nono giorno del concepimento. Nel corso del primo trimestre si ha un aumento della concentrazione
delle sub unità libere di hCG nei casi di trisomia 21. L’aumento dell’hCG può essere anche dovuto alla presenza di mola
vescicolare o corio carcinoma, alla presenza di una gravidanza ectopica, o ancora alla presenza di una minaccia di aborto
o ad un aborto interno. Per questo per indirizzare il sospetto verso una trisomia 21 è necessario valutare altri marker.
- PAPP-A: livelli più bassi del normale di questa proteina placentare indirizzano verso una trisomia 21
- Translucenza nucale: nella trisomia 21 la cute è poco elastica e dunque può dare l’impressione di essere troppo larga
rispetto al corpo, configurando la presenza di un’aumentata translucenza nucale ecografica nei bambini affetti. La misura
della translucenza nucale è fatta attraverso la misurazione dello spazio compreso fra la nuca e la cute dell’embrione, che
vede spessore aumentato.
La combinazione di questi 3 markers costituisce l’ultrascreen test, la cui detection rate può arrivare fino al 90%.
Nel corso del secondo trimestre di gravidanza invece i marker di sindrome di Down sono:
- α-fetoproteina: glicoproteina sintetizzata dal sacco vitellino e dal fegato fetali, costituendo la principale proteina fetale
sierica, la cui massima concentrazione viene raggiunta intorno alla 16° settimana. La concentrazione di AFP nel sangue
materno raggiunge invece il suo massimo alla 32° settimana essendo essa governata dalla permeabilità della barriera
placentare alla medesima. Valori bassi di AFP nel siero materno possono indicare la presenza di anomalie cromosomiche
fetali, soprattutto la trisomia 21.
Alti livelli di AFP nel siero materno invece sono presenti in corso di anomalie di chiusura del tubo neurale (es. spina bifida,
anche se la spina bifida chiusa non provoca aumento dell’AFP). Un aumento di AFP nel siero materno può dipendere
anche da epatoma o teratoma ovarico della gestante. In caso di valori elevati di AFP però è sempre necessaria ecografia
mirata e amniocentesi per dosare nel liquido amniotico l’enzima acetilcolinesterasi, normalmente presente nel liquido
cerebrospinale, ma assente nel liquido amniotico.
- hCG
- estriolo: i livelli plasmatici materni dell’estriolo aumentano con l’avanzare della gestazione e con la maturazione dei
sistemi enzimatici feto-placentari, fino alla 40° settimana. L’estriolo rappresenta un indice di benessere fetale ed il suo
dosaggio combinato con quello dell’AFP e dell’hCG costituisce il cosiddetto tri-test, che individua il 60% delle anomalie
fetali nel secondo trimestre.
A questi marker nel secondo trimestre si aggiunge il ruolo importantissimo svolto dall’ecografia che in questa fase è capace di
vedere le malformazioni fetali a carico dei diversi apparati. Vi sono una serie di segni ecografici minori che possono essere
marker di trisomia 21, essendo presenti più spesso in feti con questa anomalia:
a) plica nucale superiore ai 6mm  corrispondente all’aumento della translucenza nel primo trimestre
b) femore corto
c) focolai iperecogeni intracardiaci
d) intestino iperecogeno: marker anche di fibrosi cistica e di infezione da CMV
Operazioni ostetriche
Il parto può espletarsi per via vaginale o per via addominale. Il parto per via vaginale a sua volta può essere:
- Spontaneo: il medico si limita a sorvegliare il travaglio assecondandolo; si possono vedere eseguire dei piccoli interventi
per favorire la naturale evoluzione (amniotomia, episiotomia, somministrazione di sostanze ossicitociche).
- Operativo: prevede la attiva partecipazione del medico attraverso l’esecuzione di manovre strumentali, nel momento in
cui vi è rischio o anomalia (estrazione podalica, applicazione di forcipe, applicazione di ventosa, secondamento manuale,
manovre di rivolgimento).
Assistenza al parto spontaneo

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Nella presentazione cefalica di vertice fino all’affioramento della testa a livello del perineo può essere utile far mantenere alla
paziente posizione accovacciata sul fianco sinistro, per evitare la compressione da parte dell’utero dei grossi vasi retro-peritoneali,
con ostacolo alla circolazione utero-placentare. L’assistenza ostetrica incomincia nel momento in cui il vertice della testa fetale
appare a livello vaginale; la paziente a questo punto viene posta sul lettino da parto in posizione supina, con perineo sterilizzato ed
addome coperto da teli sterili, per cercare di evitare il più possibile la contaminazione batterica. Man mano che la testa fetale
spinge sul perineo, questo si assottiglia: è necessario lasciare che questa distensione progredisca al massimo, per consentire una
decompressione graduale del cranio fetale dalla pressione che si esercita su di esso in vagina e ridurre così il rischio di lacerazioni
dei seni della dura madre.
Quando il pavimento pelvico è sufficientemente disteso è possibile praticare una episiotomia cioè l’incisione dell’orifizio vulvare in
modo da ampliare l’ostio e favorire il disimpegno della parte presentata; questo intervento consente di evitare la lacerazione dei
tessuti, senza correre il rischio di interessare lo sfintere anale e riduce il grado di iperdistensione del perineo, che potrebbe
danneggiare le strutture connettivali di sostegno dei visceri pelvici. L’episiotomia infine è più facile da suturare rispetto alle
lacerazioni spontanee e viene normalmente suturata mediante un intervento di episioraffia, con accurata ricostruzione degli strati.
Subito dopo il disimpegno della testa si deve controllare che il cordone ombelicale non sia avvolto intorno al collo del feto e se lo
fosse, bisogna eliminare il giro facendo passare il cordone al di sopra della testa; se questa manovra non è possibile perché il
cordone è troppo breve sarà necessario sezionarlo.
Dopo il disimpegno della testa è dunque necessario attendere alcuni istanti senza esercitare trazione, per dare modo alle spalle di
discendere e di accomodarsi nel bacino, riducendo il rischio di distocia di spalla; il completamento della discesa delle spalle nel
bacino è segnato dalla fine della rotazione esterna della testa espulsa. Quindi per completare il parto si spinge la testa fetale in
basso, verso il pavimento pelvico fino allo sgusciare della spalla anteriore al di sotto dell’arcata pubica quindi della spalla
posteriore. Quindi il resto del parto non necessita di assistenza.
È importante anche ricordare un’altra manovra che può agevolare il parto spontaneo e cioè l’amniotomia o amnio ressi che
consiste nella rottura provocata delle membrane del polo inferiore, effettuata generalmente su un collo della dilatazione di 2-3 cm,
con pinza di Kocher, in modo guidato dalle dita o da uno speculum. L’amnioressi viene eseguita per accelerare il parto, oppure in
presenza di rottura tardiva al fine di evitare distacco intempestivo di placenta. Tuttavia la borsa amnio-coriale esercita un ruolo di
protezione nei confronti del feto e dunque l’amnioressi precoce, effettuata al solo fine di accelerare il parto può provocare una
serie di inconvenienti:
- Facilitare la comparsa di decelerazioni precoci del battito cardiaco fetali, per stimolazione vagale da ipertensione
endocranica
- Facilitare la comparsa di decelerazioni variabili per occlusione dei vasi ombelicali durante le contrazioni
- Favorire la risalita di germi
- Favorire il prolasso del funicolo se si opera un rapido deflusso di liquido amniotico.
Questi inconvenienti devono essere considerati valutando l’effetto positivo di accelerazione del parto, conseguente a variazioni
dinamiche cervicali e ad una migliorata attività contrattile della muscolatura uterina, adeguando dunque le indicazioni
all’assistenza attiva caso per caso.
Parti operativi: presentazione podalica
La presentazione podalica interessa circa il 3% di tutti i parti, con netta prevalenza dei prematuri: questo poiché fino a gravidanza
inoltrata, la testa rappresenta la parte più grande del corpo fetale e dunque si colloca a livello del fondo dell’utero, dove ha più
spazio. Questa teoria tuttavia non spiega la presentazione podalica nei feti a termina, che è stata attribuita a brevità del funicolo,
anomale localizzazioni della placenta, alterazioni del tono muscolare fetale etc..
Si distinguono tre differenti varietà di presentazione podalica, considerando la posizione relativa anche vs ginocchia:
- Varietà natiche sole: è la più comune, costituendo i due terzi delle presentazioni podaliche. Le cosce sono flesse
sull’addome e le gambe estese
- Varietà completa, detta anche varietà ginocchia: cosce e gambe entrambe flesse: all’esame vaginale si osserva dunque la
presenza contemporanea di podice e piedi
- Varietà piedi: natiche che si trovano in alto nel bacino mentre almeno un articolazione degli arti inferiori è estesa con
presentazione da parte di uno o entrambi i piedi. Queste presentazioni sono meno del 5% di tutte le presentazioni
podaliche.
La mortalità perinatale per i nati in presentazione podalica è decisamente maggiore con score di Apgar, nettamente inferiore al
normale: le complicanze più caratteristiche sono le emorragie cerebrali per rapida espulsione della testa attraverso il bacino e le
complicanze dovute all’esecuzione delle manovre per l’assistenza ostetrica come stiramenti del plesso brachiale, fratture della
clavicola, dell’omero, del femore, lesione degli organi ipocondriaci. Proprio per tutte queste complicanze la presentazione podalica
rappresenta un indicazione al parto per taglio cesareo pressoché assoluta, con assistenza al parto podalico accettata solo in casi
estremamente selezionati, che costituiscono complessivamente il 25% dei casi. In realtà nella pratica ospedaliera l’assistenza al
parto podalico costituisce un fatto del tutto sporadico.
Controindicazioni all’assistenza al parto podalico sono:
- Alto grado di prematurità con peso stimato inferiore ai 2500 kg: estrema facilità alle emorragie
- Iperestensione della testa: possibilità di lesioni da stiramento del midollo spinale

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 - Varietà piedi perché gravata da un elevato tasso di prolasso del funicolo, che impone esecuzione di cesareo in urgenza e
poiché in presenza di questa varietà la dilatazione cervicale è spesso insufficiente , con possibile intrappolamento della
testa a livello del collo dell’utero.
Nel caso di assistenza al parto podalico è necessario ricordare alcune peculiarietà del medesimo:
a. La sostituzione dei diametri non è attuabile e quindi nei podalici la riduzione si verifica esclusivamente per compressione
delle parti molli.
b. L’impegno si verifica in ritardo ed il podice rimane immobile fino ad una notevole progressione della dilatazione
c. La progressione della parte esterna è particolarmente lenta
Il meccanismo del parto in tutte le varietà di presentazione podalica comprende tre fasi distinte, singolarmente caratterizzate da un
movimento di rotazione e contro rotazione dei tre segmenti del corpo fetale: podice, spalle e testa, che configurano le tre fasi.
1. Parto del podice: l’impegno del podice avviene con il passaggio del diametro bitroncaterico a livello dello stretto
superiore, lungo un diametro obliquo. Dunque si ha riduzione per compressione delle parti molli e progressione della
parte presentata attraverso una rotazione interna di 45° che porta il diametro bi trocanterico lungo il diametro antero-
posteriore del bacino ed espulsione del podice attraverso l’anello vulvare
2. Parto del tronco e delle spalle: uscito il podice la progressione del tronco prosegue fino alla comparsa esterna
dell’ombelico; nello stesso tempo le spalle del feto si impegnano nello stretto superiore con diametro bisacromiale
secondo diametro obliquo. Dunque subiscono rotazione interna a livello dello stretto medio, disponendosi lungo il
diametro antero-posteriore provocando a livello del tronco fetale già espulso la corrispondente rotazione esterna.
Quando le spalle sono arrivate a livello dello stretto inferiore la spalla anteriore fa perno a livello della sinfisi pubica e
quella posteriore fuoriesce, con successiva fuoriuscita anche della spalla anteriore e degli arti.
3. Parto della testa: mentre le spalle si stanno disimpegnando la testa si impegna nello stretto superiore secondo un
diametro obliquo, poi subisce rotazione interna a livello dello stretto medio, mentre il tronco fetale espulso subisce una
nuova rotazione interne; con la rotazione interna l’occipite si impegna a livello della sinfisi pubica dove fa perno, con
flessione del collo e disimpegno consecutivo di mento, bocca, fronte e volta cranica.
Le manovre di assistenza non devono essere compiute fino al momento del disimpegno del podice; eventualmente nella varietà
natiche si può facilitare il disimpegno degli arti inferiori premendo sul cavo popliteo in modo da flettere più facilmente la gamba
sulla coscia. Quando compare all’esterno l’ombelico è necessario creare la cosiddetta ansa del funicolo, che consiste nello stirare il
cordone ombelicale di 10-20cm onde evitare che nelle manovre successive esso possa essere stirato o strappato. Dopo la creazione
dell’ansa del funicolo non bisogna affrettarsi nella trazione del tronco; piuttosto è utile attendere alcuni istanti per dare modo alle
spalle di adattarsi in modo conveniente al diametro antero-posteriore del bacino. Trazioni precoci possono infatti provocare
l’innalzamento e/o lo sbarramento delle braccia; le braccia normalmente sono flesse sul torace e si disimpegnano insieme alle
spalle. Nell’innalzamento le braccia risalgono e si mettono ai lati della testa, mentre nello sbarramento le braccia risalgono e si
mettono dietro la nuca fetale; in entrambi i casi non è possibile estrarre la testa prima di abbassare le braccia. In generale in
assenza di innalzamenti o sbarramenti per favorire il disimpegno delle spalle si può ruotare delicatamente il tronco fetale, per
favorirne il migliore adattamento possibile: il tronco viene quindi abbassato per favorire l’impegno della spalla anteriore a livello
della sinfisi pubica e dunque sollevato per favorire l’uscita della spalla posteriore; quando la spalla appare è necessario far scivolare
le dita sulla schiena fetale e raggiungere il gomito, seguendo l’omero, per poi portare il braccio all’esterno (analoga manovra per la
spalla anteriore).
Il disimpegno della testa deve essere attuato in fretta, poiché dopo la fuoriuscita del tronco il cordone ombelicale può essere
compresso tra le ossa del bacino e quelle del cranio, mentre lo svuotamento dell’utero induce iniziale distacco di placenta;
entrambi i fattori interrompono gli scampi materno-fetali e possoni stimolare i primi atti respiratori nel feto con aspirazione del
liquido amniotico rimanente.
Il disimpegno della testa viene ottenuto con la manovra di Mariceau-Veit, disponendo il ventre del feto al di sopra del proprio
braccio destro, con le gambe a cavalcioni sul braccio; la mano sinistra aggancia invece il collo del feto e trascina la testa in basso,
mentre l’indice della mano destra è introdotto nella bocca del feto, per garantire la fissità della testa mediante la trazione. Quando
la testa è progredita abbastanza continuando a tenere agganciata la bocca si afferrano le gambe del feto con la sinistra e si ribalta il
tronco sull’addome materno. Nel caso queste manovre non funzionino si dovrà eseguire applicazione di forcipe.
Un’alternativa a queste manovre consiste nel rivolgimento per manovre esterne: questo tipo di rivolgimento è un’alternativa al fine
di ridurre l’incidenza di parto podalico in travaglio. La percentuale di successo varia dal 60 al 70% anche in rapporto con l’età
gestazionale. La tecnica prevede di far ruotare il feto ponendo entrambe le mani sull’addome materno, con pressione costante ad
utero non contratto. Durante l’intervento è utile il controllo ecografico.
Applicazione di forcipe
Il forcipe è uno strumento metallico che serve per la rapida estrazione del feto: è uno strumento costituito da due branche
metalliche, articolate come una pinza, conformate in modo da adattarsi alla curvatura del canale del parto, così come alla testa del
feto. Le parti principali del forcipe sono:
- Le cucchiaie cioè i due rami curvi (gemelle), che si riuniscono a formare il morso e costituiscono l’apparato di presa della
testa fetale. Le due facce delle cucchiaie sono dette cefalica (concava) e pelvica (convessa).
- Il colletto: parte che si estende dalle cucchiaie all’articolazione
- Il manico: l’apparato di trazione del forcipe

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 - Il seno: lo spazio presente fra le due cucchiaie, in cui viene a trovarsi la parte presentata fetale
L’azione svolta dal forcipe di tipo meccanico può essere triplice:
- Riducente per la compressione che subisce la testa del feto
- Ruotante per la rotazione subita dalla testa fetale
- Traente: la forza dell’operatore esercita una trazione sulla testa del feto.
Il forcipe può essere applicato solamente se sussistono le seguenti condizioni:
- Completa dilatazione della bocca uterina: se non è completa, l’uso di forcipe può comportare danni anche molto seri a
livello del collo dell’utero e del segmento uterino inferiore.
- Membrane rotte
- Presentazione cefalica nella varietà vertice e testa profondamente impegnata, meglio se nella parte bassa dello scavo
pelvico: le applicazioni “alte”, sono gravate da un alto rischio di lesioni materne (traumi ai fornici, alla vescica, al retto) e
fetali (emorragie cerebrali, stiramenti dei plessi e dei tronchi nervosi).
- Assenza di sproporzioni diametriche tra la testa fetale ed il canale del parto
Le attuali indicazioni all’uso di forcipe sono rappresentate dalla necessità di estrazione urgente del feto ed in particolare:
1. Indicazioni materne: situazioni di deficit di collaborazione attiva materna nonostante la terapia ossitocitica. Nella
maggior parte dei casi tuttavia nel caso esistano indicazioni materne, queste sono prevedibili, e non configurano
un’urgenza ad estrarre il feto; sono pertanto risolvibili attraverso programmazione di un taglio cesareo
2. Indicazioni fetali: ipossia fetale acuta, prolungamento o arresto del travaglio di parto insorti dopo che la testa è già
profondamente impegnata nel canale da parto. L’ipossia fetale acuta è normalmente dovuta ad una patologia del
funicolo (giri, nodi) che si manifesta improvvisamente, mentre il prolungamento o arresto del travaglio si verificano
normalmente in seguito ad anomalia della rotazione interna, per cui questa non si completa o avviene in senso contrario,
o nel caso di feti macrosomici, di esaurimento della cinesi miometrale nonostante l’uso di ossitocina.
Per quanto riguarda la metodica di applicazione del forcipe innanzitutto va ricordato che tale intervento va eseguito con retto e
vescica vuoti e dopo ampia episiotomia, le due branche vengono inserite separatamente su guida della mano opposta (mano
sinistra che fa da guida alla branca destra) e dunque vengono articolate tra loro. Avvenuta l’articolazione si esercita azione traente
lungo l’asse del canale del parto. È anche possibile cercare di favorire la rotazione interna, imprimendo lieve rotazione allo
strumento. Assolutamente da evitare è un’azione compressiva che comporterebbe danni a carico dell’encefalo fetale.
Applicazione della ventosa ostetrica
La ventosa è costituita da una coppetta metallica che viene applicato sulla testa fetale, da un manico e da una pompa aspirante
elettrica, attraverso la quale si può esercitare la trazione, così come creare il vuoto nella coppetta, mano a mano che progredisce il
vuoto si crea un edema del sottocutaneo che fissa tenacemente la coppetta al cuoio capelluto. La ventosa non deve essere
applicata sulla grande fontanella e occorre assicurarsi che non siano presi né il collo, né le pareti vaginali; deve essere applicata in
asepsi, con retto e vescica vuoti, dopo ampia episiotomia. L’aspirazione deve essere moderata e progressiva, per mantenere una
presa solida e non eccessiva: dopo che la depressione è stata portata al suo massimo le trazioni vanno ripetute con intervallo di una
ogni 2 minuti, in modo sincrono alle contrazioni. L’intervallo fra contrazioni va ridotto in condizione di sofferenza fetale. La durata
ideale dell’applicazione di ventosa va dai 15 ai 30 minuti. Per quanto riguarda le indicazioni vanno distinte in;
- Indicazioni a dilatazione incompleta: è necessario comunque che il collo uterino abbia raggiunto caratteri che permettono
l’applicazione, dunque una certa dilatazione (8cm), la sottigliezza e la cedevolezza. L’indicazione all’uso della ventosa è
posto in caso di distocie cervicali funzionali per ottenere attraverso le trazioni un migliore appoggio della parte
presentata. Se la dilatazione è incompleta i rischi sono rappresentati principalmente dall’inefficacia e quindi da
un’applicazione troppo prolungata e dunque dannosa per il feto.
- Indicazioni a dilatazione completa: di fatto la maggiore indicazione è l’arresto della progressione per distocia dinamica e
nelle condizioni in cui si deve evitare eccessivo sforzo da parte della partoriente. Un’indicazione sarebbe anche l’ipossia e
la sofferenza fetale acuta, ma poiché l’applicazione della ventosa richiede comunque un tempo di 15-30 minuti in questi
casi è comunque preferibile l’applicazione di forcipe o il taglio cesareo.
Sono invece controindicazioni assolute:
- Sproporzione cefalo-pelvica
- Presentazioni patologiche e presentazione podalica
- Incisioni del cuoio capelluto da microprelievi
La ventosa è uno strumento molto sicuro perché, quando correttamente applicato, non può indurre lacerazione delle parti molli
materne, né può esercitare azione compressiva sul cranio del feto. Sui rischi fetali esistono opinioni discordanti con possibile rischio
di lesioni craniche ed in particolare emorragie meningee e retiniche, lesioni curanee, cefalo ematomi senza ematomi cerebrali. È
descritta anche una possibile mortalità fetale dovuta all’applicazione di ventosa a livello delle fontanelle o su incisioni del cuoio
capelluto, per emorragia esterna.
Taglio cesareo

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Il taglio cesareo costituisce attualmente la più frequente evenienza chirurgica ospedaliera, attualmente eseguito in più del 25%
delle gravide. La sua enorme diffusione deriva dall’esecuzione sempre più ampia di test di screening e diagnostici di distress fetale e
della esecuzione routinaria in tutti i casi di presentazione podalica e della ripetizione nelle gravide già cesarizzate.
Il taglio ceasareo è un intervento di estrazione del feto dall’utero per via addominale attraverso laparotomia o isterotomia.
Le indicazioni all’esecuzione del taglio cesareo sono:
1. Fetali:
- Tracciato cardiotocografico non rassicurante, anche se il 50% dei cesarei praticati in seguito a diagnosi cardiotocografica
rapida di distress fetale è del tutto ingiustificato.
- Vari tipi di presentazione podalica: anche se il 25% dei parti podalici potrebbe essere partorito per via vaginale
- Feti di peso inferiore ai 1500g. o feti con grave ritardo di crescita intrauterino
- Presentazioni di fronte, di faccia, di spalle
- Presenza di malformazioni congenite a carico del SNC o difetti della parete addominale
2. Materno-fetali:
- Placenta previa
- Distacco di placenta
- Sproporzione feto-pelvica
- Arresto di progressione del travaglio o sofferenza fetale acuta.
3. Materne:
- Pregresso cesareo, miomectomia, metro plastica: il pregresso cesareo contribuisce in modo notevole all’aumento dei
cesarei, ed è la regola principalmente per il rischio di deiscenza della pregressa cicatrice, fino all’eventuale lacerazione
dell’utero. Tuttavia ultimamente si sta sempre più riconsiderando l’idea di proporre parto vaginale dopo che è già
avvenuto un cesareo.
- Presenza di neoplasie genitali benigne o maligne, che ostruiscono il canale del parto.
- Estese lesioni virali dei genitali esterni.
I tempi chirurgici sono:
1. Incisione preferenzialmente trasversale sovra pubica (motivi estetici, maggiore facilità di guarigione) vs incisione
longitudinale
2. Sezione delle aponeurosi dei muscoli larghi dell’addome
3. Divaricazione dei muscoli retti ed incisione del peritoneo parietale
4. Incisione della plica vescico-uterina ed abbassamento della vescica
5. Incisione trasversa del segmento uterino inferiore
6. Estrazione del feto e della placenta
7. Emostasi e sutura degli strati incisi
I rischi materni sono legati in parte alle condizioni che portano all’intervento, in parte alle complicanze di ogni atto operatorio:
particolarmente temibili sono gli episodi trombo-embolici e le peritoniti dovute ad inquinamento da liquido amniotico.
Aborto e patologia del trofoblasto
Aborto
Per aborto si intende l’interruzione di gravidanza prima che il prodotto del concepimento abbia raggiunto la capacità di vita
autonoma; per convenzione, valutando la sopravvivenza in funzione dell’epoca di parto e vedendo che a 24 settimane il 30% dei
feti sopravvive, contro il 100% a 32 settimane, si ritengono necessarie 23 settimane all’acquisizione di capacità di vita autonoma.
L’aborto può essere spontaneo vs provocato e sporadico vs ricorrente; quest’ultimo mostra una probabile predisposizione materna,
al contrario di quello sporadico, che non è preoccupante.
L’incidenza degli aborti spontanei, varia in funzione dell’epoca di gravidanza:
- Gravidanze pre-cliniche, cioè entro 2 settimane dal concepimento, senza interruzione del ciclo mestruale della donna:
22% di aborti spontanei.
- Gravidanze cliniche, cioè gravidanze riconosciuti come tali dal dosaggio dell’HCG e dalla mancanza dell’ultima
mestruazione: 12% di aborti spontanei
- Gravidanze confermate dall’esecuzione di un’ecografia, positiva per battito fetale: 2% di aborti spontanei
- Gravidanze oltre la 16° settimana: <1%
Questi dati sull’aborto spontaneo dimostrano però come la specie umana non sia particolarmente fertile. Per quanto riguarda la
causa dell’aborto spontaneo questa è quanto mai varia: nel 70-80% dei casi si tratta però di anomalie congenite nel feto, per la
presenza di cromosomopatie, che determinano selezione naturale, con morte del prodotto del concepimento: queste non hanno
nulla a che vedere con la donna, che può essere dunque rassicurata in una certa misura. Altre causa possono essere la presenza di
malattie materne (disendocrinopatie, stress fisici e psichici, endometriosi o flogosi dell’endometrio), malformazioni uterine, deficit
della fase luteale, infezioni (rosolia, toxoplasmosi, herpes, CMV), malattie immunitarie, tossici, radiazioni e teratogeni.
Da un punto di vista clinico l’aborto spontaneo si presenta con perdita di sangue, dovuta al distacco parziale della camera
gestazionale, con rottura di vasellini della parete; successivamente si ha espulsione del prodotto abortivo con contrazione uterina,
che può provocare anche dolori addominali crampiformi. Nelle fasi precoci di gravidanza si ha espulsione del sacco gestazionale in
66
toto assieme alla decidua, mentre più tardivamente, dopo la differenziazione placentare, è sempre più probabile che si verifichi
ritenzione di residui ovulari. L’aborto spontaneo può essere classificato in:
- Minaccia di aborto: perdita di sangue di colore rosso scuro, nel contesto di una gravidanza ancora in corso. È piuttosto
comune ed è un fattore di rischio per l’aborto pur non provocando sempre aborto. Il peggioramento della situazione è
segnalato da un aumento delle perdite ematiche, con presenza di dolore crampi forme. Il collo dell’utero è chiuso.
- Aborto inevitabile: il collo uterino è aperto con feto che sta per essere espulso insieme ad altro materiale. La gravidanza è
ormai persa e si può intervenire per eliminare gli eventuali residui ovulari ritenuti
- Aborto incompleto: collo dell’utero pervio, ma non tutto il materiale viene espulso
- Aborto interno: non si ha alcun sintomo, ma il feto è morto all’interno dell’utero. La diagnosi è difficile, ma possibile con
ecografia, che mostra l’assenza di battito fetale. Il collo dell’utero è più piccolo di quanto dovrebbe. L’aborto interno
deriva dal fatto che dalla morte del feto alla metrorragia possono passare diversi giorni; ecco anche il motivo per cui ogni
perdita di sangue va indagata con ecografia, che dovrebbe mostrare già dalla 4°-6° settimana la presenza di battito fetale
e dall’11° settimana il feto con sembianze umane. In presenza di metrorragia effettivamente causata da aborto l’ecografia
potrà mostrare:
- Sacco gestazionale vuoto: questo è il segno di una gravidanza anembrionica, nella quale cioè si forma la camera
gestazionale, ma l’embrione non supera i primi stadi dello sviluppo e viene riassorbito. Per fare diagnosi di gravidanza
anembrionica è necessario che il sacco gestazionale sia almeno di 2 cm, altrimenti possono sorgere dei dubbi diagnostici.
- Sacco gestazionale con embrione senza attività cardiaca: l’embrione non deve essere troppo piccolo altrimenti può non
essere rilevabile il battito (compare di solito entro il 30° giorno); per convenzione si sceglie una dimensione dell’embrione
maggiore di 5mm
È necessario comunque fare una diagnosi differenziale fra l’aborto spontaneo ed altre patologie, tutte visibili con l’eco:
- Cause diverse di emorragia genitale come la presenza di lesioni genitali o di polipi cervicali che tendono ad essere
accresciuti dagli ormoni della gravidanza.
- Gravidanza ectopica: si manifesta con minaccia di aborto, ma il rischio di morte materna è molto maggiore
- Mola vescicolare
Nel caso di aborto completo la risoluzione è spontanea ed eventualmente si può fare trattamento medico con somministrazione di
ossitocitici per alcuni giorni; solo raramente vi sono emorragie o infezioni.
Nel caso di aborto incompleto può essere giustificato un atteggiamento di attesa, soprattutto se all’ecografia i residui sono di
piccole dimensioni, perché si aspetta che la paziente elimini spontaneamente il residuo uterino.
Nel caso di aborto interno o di aborto incompleto con residui di ampie dimensioni, soprattutto se la camera gestazionale è
voluminosa è opportuna revisione strumentale della cavità uterina, con raschiamento uterino: prima della 12° settimana sarebbe
opportuno prima indurre l’espulsione del prodotto del concepimento con l’uso di prostaglandine, di ergotamina o di ossitocina, che
fanno contratte l’utero e diminuiscono la perdita di sangue; si procede dunque procedere a raschiamento. Il raschiamento deve
essere fatto in anestesia locale o generale (quest’ultima, preferita), con dilatazione strumentale del collo uterino, seguita da
inserzione della curette, e revisione di tutta la cavità uterina alla cieca.
Nel caso di minaccia di aborto la terapia si basa su:
- riposo assoluto a letto,
- impiego di progesterone: deprime l’eccitabilità del miometrio, e può effettuare funzione sostitutiva nel caso di
insufficienza del corpo luteo
- impiego di farmaci tocolitici, come i beta mimetici che inibiscono attivamente la contrattilità miometriale e migliorano
l’irrorazione uterina, grazie alle proprietà vaso dilatanti
Aborto sporadico e ricorrente
La maggior parte degli aborti è occasionale e secondaria ad anomalie sporadiche. Al contrario si parla di aborto ricorrente nel caso
di una paziente che abbia già avuto 2 aborti consecutivi, mentre nel caso di 3 o più aborti si parla di aborto abituale: le pazienti in
queste condizioni hanno una probabilità molto diminuita di avere gravidanze normali, per la persistenza di fattori locali o generali
sfavorenti. Da un punto di vista eziopatogenetico, solo in un numero limitato di casi è riconoscibile un fattore causale persistente
aule:
- traslocazioni cromosomiche bilanciate nei genitori che danno luogo ad aneuploidie ricorrenti. Per la diagnosi sarà in
questo caso necessaria l’analisi citogenetica sui genitori.
- Malformazioni dell’utero, come lo sdoppiamento uterino o presenza di sinechie a livello uterino, rilevabili con ecografia e
isteroscopia
- Trombofilie, congenite o acquisite con conseguente trombosi a livello della circolazione utero-placentare e insufficienza
placentare precoce
- Malattie materne (tireopatie, diabete mellito)
- Malattie autoimmuni
- Infezioni del tratto genitale; soprattutto danno luogo a parti prematuri o ad aborti tardivi, dopo la 20° settimana
- Fattori psicologici
Per l’inquadramento e la prevenzione nelle coppie con aborti ripetuti è necessaria:

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 - Mappa cromosomica ad entrambi i cromosomi  se presente un’anomalia cromosomica bilanciata, è possibile fare
diagnosi prenatale nell’embrione, per valutare la presenza di alterazioni gravi
- Ecografia/isteroscopia per la diagnosi di malformazioni uterine: se è presente utero setto, si esegue rimozione del setto,
cioè settostomia in isteroscopia, poiché il setto ponendosi davanti all’uscita delle tube, attira l’impianto dell’ovulo,
portando ad impianto ectopico della camera gestazionale
- Ricerca di anticorpi antifosfolipidi e LAC per valutare un’aumentata coagulabilità del sangue e la necessità di una profilassi
con eparina.
Aborto procurato
La legge 194/78 negli articoli 5 e 6 permette:
- Prima di 90 giorni dall’ultima mestruazione, la gravidanza può essere interrotta per motivazioni mediche o per volere
della donna
- Oltre 90 giorni dall’ultima mestruazione e prima della capacità di vita autonoma del feto (23 settimane), la gravidanza
può essere interrotta per grave pericolo di vita/salute della madre
- Oltre la capacità di vita autonoma del feto, può essere interrotta solo per pericolo di vita della madre.
Patologia trofoblastica
I tumori trofoblastici sono rare neoplasie di tipo epiteliale che originano dal villo coriale, cioè dal tessuto trofoblastico, grazie a cui
l’embrione si annida nell’utero. Il trofoblasto essendo un tessuto embrionario è geneticamente diverso dai tessuti della madre
derivando in parte dal corredo genetico maschile; questo tessuto nella gravidanza fisiologica possiede alcune caratteristiche che
ricordano il comportamento del tessuto neoplastico, ma normalmente la sua proliferazione è ordinata ed il tessuto si organizza nei
villi coriali, con potere di invasione limitato, che non supera la decidua basale.
Le entità clinico-patologiche che definiscono la patologia del trofoblasto gestazionale sono:
1. Lesioni benigne: sono localizzate generalmente e se rimosse non danno particolari problemi
- Mola vescicolare completa
- Mola vescicolare parziale
2. Neoplasie maligne: possono metastatizzare o infiltrare gli organi vicini
- Mola invasiva
- Corio carcinoma
- Tumore del sito placentare (estremamente raro)
Mola vescicolare
È un’iperplasia del trofoblasto, cioè una crescita eccessiva del trofoblasto, insieme ai tessuti che daranno origine alla placenta; può
evolvere verso una neoplasia maligna. La sua frequenza è molto variabile a seconda delle aree geografiche, ma in media si può dire
che sia 1/1600. La causa è un eccesso di cromosomi paterni:
- Mola completa: corredo cromosomico diploide 46,XX di esclusiva origine paterna, derivante dalla fertilizzazione di un
empty egg da parte di uno spermatozoo 23,X che si duplica per dare assetto diploide. Raro è il riscontro di mole complete
46, XY derivanti dalla fertilizzazione di un empty egg da parte di due spermatozoi. Anche se l’assetto è diploide e
completo, l’imprinting genomico diverso nella madre e nel padre porta a degenerazione del trofoblasto.
- Mola parziale: corredo cromosomico triploide (69 cromosomi: XXY nel 70% dei casi, XXX nel 27% dei casi, XYY nel 3% dei)
con un set cromosomico di origine materna; deriva dalla fertilizzazione di una cellula uovo da parte di set cromosomici
aploidi di due diversi spermatozoi, o da parte di un singolo spermatozoo con genoma diploide. È possibile che i
cromosomi paterni siano responsabili della formazione della placenta, mentre quelli materni siano responsabili della
formazione dell’embrione.
Da un punto di vista anatomico nella mola vescicolare si ha formazione di tante vescicole rappresentanti i villi del trofoblasto che
sono andati incontro a degenerazione idropica. Le vescicole, traslucide ed a contenuto giallastro o rossastro, possono rimanere
localizzate (mola parziale) o tendere alla confluenza in grappoli (mola completa), circondate da sincizio iperplastico. Sussistono
delle differenze di anatomia macroscopica e microscopica se si confrontano la mola vescicolare completa e quella parziale:
- Mola vescicolare completa: l’utero è occupato unicamente dalla placenta degenerata e dunque dalle vescicole, non vi è
embrione; da un punto di vista istologico la struttura è omogenea con iperplasia del trofoblasto e idrope dei villi diffusa.
- Mola vescicolare parziale: l’utero è occupato dalla placenta degenerata, con iperplasia vescicolare, ma è presente anche
un embrione, dotato di attività cardiaca, ma con numerosissime malformazioni, e/o una cavità amniotica; da un punto di
vista istologico la struttura è a mosaico, con tessuto patologico alternato a tessuto normale
Anche da un punto di vista clinico è possibile distinguere la mola vescicolare completa rispetto a quella parziale. La mola vescicolare
completa vede una clinica caratterizzata da:
- Metrorragia: è il sintomo principale e talora le perdite ematiche sono accompagnate dall’espulsione di caratteristiche
vescicole a forma di goccia o di perla. L’emorragia talvolta rappresenta un’emergenza tale da richiedere emotrasfusioni.
- Sintomi da eccessiva crescita trofoblastica e dunque uterina:
 Utero aumentato di volume, molto di più rispetto ad una gravidanza normale.
 Gonadotropina corionica umana molto aumentata, con valori maggiori di 100.000 mlU/mL; la β-HCG è un ormone
prodotto dalla placenta, marcatore importante della presenza di una gravidanza.
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  Cisti ovariche, dovute all’aumento dei livelli di β-HCG che stimola lo sviluppo dei follicoli.
- Pre-eclampsia: di solito non compare prima della 20° settimana, ma in queste pazienti è molto precoce, e può insorgere
addirittura nel primo trimestre di gravidanza.
- Ipertiroidismo
- Ecografia: non si vede l’embrione, bensì un ammasso di echi dati dalle vescicole liquide
La diagnosi della mola vescicolare parziale è in più del 90% dei casi istologica, in seguito ad aborto nel primo trimestre di
gravidanza. In meno del 10% dei casi invece si ha:
- Riscontro ecografico occasionale nel secondo trimestre di una voluminosa placenta con vescicole associata a feto
polimalformato
- Raramente sintomi di crescita trofoblastica eccessiva (utero voluminoso, aumento β-HCG, cisti ovariche)
Il trattamento è analogo nella mola vescicolare completa o parziale e prevede:
- Evacuazione della mola, con rimozione della stessa: isterosuzione  si introduce un aspiratore che risucchia il materiale
attraverso il collo dell’utero
- È necessario escludere una neoplasia persistente, per possibile evoluzione della mola in neoplasie maligne: la neoplasia
persiste in 20% dei casi di mola completa e 5% dei casi di mola parziale. L’esclusione si fa attraverso la ricerca di metastasi
(ecografia epatica, Rx torace) e i controlli seriati della β-HCG; questo ormone prodotto dal trofoblasto ha un tempo di
emivita molto lungo e deve essere 1 volta alla settimana fino alla sua scomparsa poi 1 volta al mese per 12 mesi,
- Contraccezione: la paziente non deve rimanere incinta perché la β-HCG della nuova placenta può nutrire la mola pre-
esistente
Neoplasie maligne: malattia trofoblastica gestazionale persistente
- Mola invasiva: malattia trofoblastica persistente dopo evacuazione di mola, infiltra localmente ma non metastatizza
- Corio carcinoma: di solito dopo mola vescicolare, ma anche dopo gravidanza extra-uterina, o dopo aborti interni o dopo
gravidanze a termine, normali. È una neoplasia altamente maligna, con elevato angiotropismo e metastasi genitali ed
extra-genitali. Da un punto di vista istologico è caratterizzata da iperplasia del trofoblasto che presenta atipie, ma non
riesce a differenziarsi in villi. Il vantaggio è la sua elevata chemio-sensibilità, ma è importante instaurare il trattamento
precocemente.
Il trattamento della malattia trofoblastica gestazionale persistente, richiede:
- Riferimento ad un centro esperto: il tumore persistente diventa di pertinenza oncologica con riferimento ad un centro
adatto e attuazione di protocolli specifici in base allo score.
- Scoring system: una volta si effettuava raschiamento per valutare direttamente le cellule tumorali; attualmente si è visto
che il raschiamento determina pericolo di diffusione in circolo del tumore e dunque per lo score tumorale ci si basa su
una serie di fattori:
 Età materna: solitamente il tumore trofoblastico insorge in età materna riproduttiva
 Parità: più facilmente dopo una gravidanza
 Β-HCG
 Dimensioni tumore
 Metastasi
 Precedente chemioterapia
- I pazienti così classificati a basso rischio effettueranno chemioterapia con agente singolo (malattia che risponde molto
bene al metotrexate); i pazienti ad alto rischio effettueranno polichemioterapia ed eventualmente terapia chirurgica con
isterectomia
Tumore del sito placentare
Rara neoplasia trofoblastica che insorge dopo una gravidanza a termine o dopo un aborto (raramente dopo una mola).
Si tratta di un tumore poco aggressivo, che raramente metastatizza, ma i casi metastatici hanno facilmente esiti infausti poiché
si tratta di un tumore poco responsivo alla chemioterapia; se limitato viene curato con isterectomia. Anche se la crescita è
lenta purtroppo la sopravvivenza a 50 anni è molto bassa.
Anestesia ed analgesia ostetrica
Le modificazioni dell’organismo materno durante la gravidanza hanno implicazioni anestesiologiche:
- Aumento dell’incidenza e della gravità dell’ipotensione arteriosa indotta dall’anestesia/analgesia per circolazione del
sangue iperdinamica e per eventuale posizione supina con compressione dell’utero su aorta e vena cava
- Aumento del rischio di desaturazione dopo induzione dell’anestesia generale per aumento di circa il 60% del fabbisogno
di ossigeno e della produzione di anidride carbonica.
- Aumento del rischio di polmonite ab ingestis per ridotta barriera pressoria tra esofago e stomaco; si raccomanda digiuno
di 6-8 ore prima del taglio cesareo elettivo in anestesia generale.
- Maggiore difficoltà all’intubazione per congestione delle mucose orale, nasale, faringea e tracheale.
- Innalzamento della soglia del dolore al momento del parto per produzione di progesterone e beta-endorfina, con
necessità di una dose ridotta di anestetici

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 - Aumento del volume apparente di distribuzione e del flusso plasmatico renale.
Inoltre l’anestesia è in grado di modificare la circolazione utero-placentare:
- Anestesia regionale: normalmente il dolore del parto e la seguente produzione di catecolamine provocano riduzione della
circolazione utero-placentare; l’anestesia previene questi effetti negativi. Nello stesso tempo il passaggio inavvertito di
anestetici locali nelle vene può diminuire la quantità di sangue che arriva all’utero e produrre bradicardia fetale.
- Anestesia generale: non ha generalmente effetto diretto sulla circolazione utero-placentare a meno che essa non causi
ipotensione. Inoltre gran parte dei farmaci utilizzati nell’anestesia generale passano la placenta e vanno al feto
Anestesia durante il parto per via vaginale
Il dolore durante il parto è spesso intollerabile e l’analgesia dovrebbe eliminarlo senza effetti collaterali sul feto. L’analgesia
regionale, epidurale, spinale o combinata) è il metodo migliore, con effetti collaterali accettabili. Il dolore da parto ha due
componenti:
- Componente viscerale: durante la dilatazione del segmento inferiore (fase latente del travaglio) e del collo uterino (fase
attiva del travaglio) gli impulsi afferenti sono trasmessi da nervi paracervicali che raggiungono le radici spinali a livello di
T10-L1 ed arrivano ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale. Il dolore è percepito a livello lombare, compresa la
cute e la muscolatura.
- Componente somatica: distensione, infiammazione e lesioni tissutali a livello del perineo, della vagina e del pavimento
pelvico, quando il feto scende nel canale del parto alla fine del periodo dilatante e durante tutto il periodo espulsivo. Gli
impulsi afferenti sono trasmessi attraverso i nervi pudendi ed il plesso sacrale e raggiungono il midollo spinale a livello di
S2, S3, S4.
Il dolore aumenta d’intensità col progredire del travaglio ed è massimo alla fine del periodo espulsivo. L’analgesia previene le
conseguenze negative del dolore sul benessere materno e fetale, in particolare, riduce il consumo di ossigeno, l’aumento della GC,
la produzione delle catecolamine e la resistenza vascolare periferica, riduce l’acido lattico circolante.
Analgesia epidurale
La tecnica prevede introduzione di ago 18 Gauge nello spazio intervertebrale prescelto fino al raggiungimento dello spazio
epidurale; quando si è raggiunto lo spazio epidurale si passa dentro l’ago un piccolo catetere flessibile, per circa 4 cm nello spazio
epidurale, si rimuove l’ago e dunque si fissa il catetere. L’analgesia comporta la somministrazione di boli intermittenti di anestetico
locale fino alla conclusione del parto. Spesso si aggiungono oppioidi agli anestetici locali e ciò consente di ridurre la concentrazione
di anestetici locali ed il loro effetto sui muscoli del pavimento pelvico, senza interferire dunque con le contrazioni. Le
controindicazioni all’analgesia epidurale sono rappresentate dalle coagulopatie, dall’ipovolemia grave non corretta, dalle situazioni
di ipertensione endocranica. Le complicanze sono la puntura durale misconosciuta o accidentale, con cefalea da liquorrea, la
rottura del cateterino, l’ematoma dello spazio epidurale.
Analgesia spinale sub aracnoidea
Iniezione a livello sub aracnoideo di basse quantità di anestetici locali o oppiacei: lo spazio sub aracnoideo si trova tra la pia madre,
aderente al midollo e l’aracnoide, e vi circola il liquido cefalorachidiano. La tecnica prevede puntura della dura madre con ago da
27G nell’interspazio L2-L3 e nell’iniezione della soluzione anestetica; essendo le fibre nervose direttamente immerse nel liquor,
l’esordio anestetico è molto più rapido. L’analgesia spinale si uso nelle partorienti che richiedono analgesia poco prima del parto,
mentre non è adatta in forma continua, mediante catetere. Le controindicazioni sono rappresentate dalle coagulopatie, da
pressione intracranica elevata, da stenosi aortica o mitralica di rilievo emodinamico. Le complicanze sono nausea, vomito,
ipotensione, bradicardia, cefalea.
Analgesia combinata spinale-epidurale
Dopo aver identificato lo spazio epidurale, con un ago, si passa attraverso questo un ago più piccolo e si punge la dura madre
iniettando nello spazio sub aracnoideo una bassa dose di oppioidi, eventualmente associati ad anestetici locali. Quindi si mantiene
l’analgesia con catetere epidurale. Gli oppioidi a livello sub aracnoideo danno immediatamente una buona analgesia anche a livello
sacrale, senza blocco motorio e con dosi ed effetti collaterali minori rispetto alla sola analgesia epidurale. Gli effetti indesiderati
consistono nella maggior incidenza di prurito, cefalea, puntura durale, depressione respiratoria materna, bradicardia fetale.
Analgesia per via generale
Le tecniche sono molte, dalla semplice somministrazione di oppioidi (lieve analgesia all’inizio del travaglio,insufficiente nelle fasi
successive) all’analgesia per via inalatoria (risultati soddisfacenti in metà delle partorienti), all’agopuntura e all’ipnosi. Molte
ricerche hanno dimostrato l’utilità di una persona di supporto, sulla durata del travaglio, sulla richiesta di analgesia…
Anestesia per il taglio cesareo
L’anestesia generale per taglio cesareo provoca mortalità materna circa 17 volte maggiore dell’anestesia regionale e dovrebbe
dunque essere evitata per quanto possibile. L’anestesia spinale è indicata per il parto cesareo urgente, oppure per quello elettivo
come rinforzo all’analgesia epidurale. L’anestesia spinale deve essere fatta a livello alto (T4) per bloccare anche il dolore viscerale e
la scelta dei farmaci prevede spesso associazione di anestetico locale ad oppioide liposolubile. L’anestesia epidurale richiede dosi di
anestetico 5-10 volte maggiori rispetto alla spinale e quindi deve essere introdotta in più somministrazioni, con raggiungimento del
livello di anestesia desiderato in 15-20 minuti; il blocco motorio è tuttavia meno intenso e la durata può essere estesa con dosi
successive.
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L’anestesia generale deve essere utilizzata solo quando è controindicata o fallisce quella regionale o in caso di sofferenza fetale
acuta.
Il puerperio
Viene definito puerperio il periodo compreso tra la fine del parto (dopo l’espulsione della placenta) e la ripresa dell’attività ovarica
e dell’ovulazione, con ritorno alle condizioni pregravidiche della donna. Tale periodo è di durata variabile, solitamente intorno alle
4-8 settimane; generalmente la prima mestruazione, detta capoparto si verifica circa 40 giorni dopo il parto nelle donne che non
allattano, mentre nelle donne che allattano può verificarsi anche un po’ dopo per un blocco ovulatorio indotto dall’allattamento.
Fenomeni locali
1. Utero: subito dopo il secondamento l’utero si contrae per azione delle sue fibre muscolari ed elastiche, determinando il
cosiddetto globo di sicurezza, con chiusura meccanica dei vasi utero placentari e deciduali. Durante il puerperio si ha
un’involuzione uterina, con retrazione del fondo di circa 1cm al giorno. Dopo il distacco della placenta, la parte più
profonda della decidua va incontro ad invasione da parte di leucociti; essi formano una zona difensiva contro la
penetrazione dei microrganismi e nello stesso tempo contribuiscono alla detersione dell’endometrio, con mantenimento
del suo strato più profondo contenente i residui ghiandolari. L’invasione dei leucociti, insieme a fenomeni di autolisi e
necrosi che interessano la parete uterina, contribuiscono alla involuzione uterina e al suo ritorno alle condizioni
pregravidiche. L’eliminazione dei residui necrotici, l’essudazione e i fenomeno rigenerativi danno luogo alla fuoriuscita di
perdite vaginali, dette lochi, che hanno aspetto diverso a seconda del periodo del puerperio. I lochi sono francamente
ematici i primi 3-4 giorni, per poi divenire sempre più sierosi fino al 15° giorno; da tale momento si ha scomparsa dei
globuli rossi e prevalenza dei leucociti, con aspetto cremoso delle lochi azioni per altri 7 giorni circa. L’espulsione dei lochi
può provocare dolori in sede uterina. Per quanto riguarda la cervice essa tende progressivamente a chiudersi, e circa 10-
15 giorni dopo il parto non è più pervia al dito esploratore.
2. Tube: progressivo diminuzione della lunghezza e ritorno alle dimensioni normali
3. Ovaie: completa regressione del corpo luteo gravidico e ripresa del normale ciclo
4. Vagina, vulva, perineo: la vagina e la vulva perdono progressivamente il loro aspetto iperemico ed edematoso e le loro
pareti riprendono tono, anche se l’ostio vulvare rimane in genere leggermente beante. I muscoli del perineo riprendono
gradualmente la loro tonicità
Fenomeni generali
1. Apparato endocrino: nel periodo che segue il parto il crollo dei livelli di estrogeni e progesterone, consente alla prolattina,
la cui secrezione ipofisaria rimane elevata, di esplicare i suoi effetti a livello delle ghiandole mammarie. Si ha
normalizzazione delle secrezioni di aldosterone, angiotensina e corticosteroidi.
2. Apparato cardiocircolatorio: il volume plasmatico ritorna nella norma in circa 15 giorni, o più: inizialmente quindi
l’esclusione del distretto vascolare placentare, non associata ad una riduzione del volume plasmatico comporta aumento
del volume sanguigno e del lavoro cardiaco, che possono portare ad episodi di scompenso cardiaco puerperale. I leucociti
impiegano circa 7 giorni a ritornare nella norma; una leucocitosi prolungata può essere il segno di un’infezione
puerperale. Nei primi dieci giorni del puerperio è infine presente una relativa trombofilia quindi è necessaria la
mobilizzazione precoce della puerpera. Il cuore va incontro ad una tipica modificazione della FC; nelle prime 2 ore dopo il
parto si ha una tachicardia seguita da bradicardia (50-60bpm), definita polso puerperale. Il ritorno a pulsazioni normali
avviene in circa una settimana, ma il discostarsi della frequenza cardiaca da queste tipiche modificazioni è un segno di
patologia.
3. Apparato respiratorio: viene a mancare la limitazione all’escursione del diaframma costituita dal feto e la respirazione
ritorna toraco-addominale, con aumento della capacità respiratoria e diminuzione della frequenza.
4. Apparato urinario: la vescica subisce un trauma diretto nel momento del parto, e i vasi vescicali subiscono compressione
diretta da parte della testa del feto, che può provocare ischemia. La produzione di urina è abbondante nella prima
settimana dopo il parto, ma la minzione potrebbe essere difficoltosa nei primi 2-3 giorni. Si può avere una batteri uria
asintomatica o la presenza di veri e proprio episodi di cisto-pielite connessi alla parziale ritenzione idrica indotta dalla
difficoltà alla minzione.
5. Apparato digerente: anoressia nei primi giorni di puerperio con intenso senso di sete, e ritorno graduale al normale
appetito. Vi può essere stipsi nei primi giorni.
6. Metabolismo: il metabolismo basale aumentato nella gravidanza ritorna alla normalità in circa 20 giorni; la puerpera
dovrebbe quindi ridurre gradualmente l’apporto calorico, poiché l’allattamento richiede un supplemento di sole 300
calorie /die ed un aumento di apporto idrico di circa 1L/die. Il peso dovrebbe ritornare al livello pregravidico. Solitamente
vengono perduti subito dopo il parto 5Kg determinati dall’espulsione del feto e dei suoi annessi e dalla perdita ematica;
l’aumento della diuresi, la diminuzione del volume plasmatico e l’involuzione dell’utero determinano progressiva
riduzione di peso con ritmo di circa 3kg/settimana.
7. Temperatura: nelle prime 24 ore post-puerperio la temperatura corporea può superare i 37°C, ma se non si instaurano
fenomeni patologici, si ha un rapido ritorno alla temperatura normale.
Patologie del puerperio
a. Sub involuzione uterina: ridotta o rallentata involuzione dell’utero, il più delle volte determinata da ritenzione di
materiale placentare o di membrane amniotiche. Raramente il materiale ritenuto viene espulso autonomamente ed il più
delle volte sono necessari farmaci utero-tonici (ossitocina sintetica, derivati della segale cornuta). Nel caso in cui questi

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 farmaci non fossero sufficienti si può procedere all’intervento chirurgico di revisione della cavità uterina, che deve essere
effettuata con molta cautela per la particolare fragilità dell’utero in puerperio.
b. Lochiometra: ritenzione dei lochi nella cavità uterina con comparsa di dolore, che può essere causato da tutto ciò che
ostacola il drenaggio uterino, come la sovra distensione vescicale o rettale. Importante è evitare che i lochi si infettino.
c. Ematomi: a carico delle diverse strutture del canale del parto. Più frequentemente a carico della vagina o dell’episioraffia,
con sintomatologia, almeno inizialmente molto subdola, con senso di peso in senso genitale in assenza di franco dolore. È
opportuno essere attenti a questo tipo di sintomi per evitare che la presenza di ematomia esiti nello shock franco,
provocato dall’allargamento dell’ematoma medesimo. Normalmente è sufficiente la chiusura emostatica del vaso, ma se
l’ematoma interessa il legamento largo è necessaria l’isterectomia.
d. Emorragie: possono manifestarsi precocemente o tardivamente: le precoci sono per lo più dovute alla presenza di sub
involuzione uterina o alla ritenzione di parte del tessuto amnio coriale, evenienze nelle quali è necessaria revisione della
cavità uterina.
e. Patologie disendocrine: in particolare si ricordi la sindrome di Sheenan determinata da ischemia ipofisaria secondaria a
shock ostetrico, con necrosi ischemica del lobo anteriore dell’ipofisi e conseguente ipofunzione degli organi che da esso
dipendono come mammelle, utero (amenorrea persistente), pancreas (ipoglicemia), atrofia dei caratteri genitali
secondari. La somministrazione degli ormoni mancanti rappresenta la terapia
f. Patologie urinarie: in particolare
- incontinenza urinaria, da paresi dello sfintere, ischemia dello sfintere o cedimento delle strutture del pavimento
pelvico e
- fistole, soprattutto da lesioni traumatiche iatrogene in parti operativi, oppure da lesioni ischemiche. Le fistole sono
soprattutto vescico-vaginali o uretro-vaginali e possono guarire spontaneamente, con il solo ausilio del catetere a
permanenza per 15 giorni o con intervento chirurgico se di maggiori dimensioni.
g. Patologie infettiva: per quanto riguarda le infezioni puerperali è necessario aprire un capitolo a parte.
Infezioni puerperali
Sono dovute alla penetrazione di germi nell’apparato genitale femminile. Sono da distinguere in forme localizzate (interessamento
di un determinato organo), forme diffuse (interessamento di più organi), forme generalizzate (l’intero organismo è interessato da
infezione). I germi responsabili dell’infezione puerperale possono provenire dall’esterno (infezioni esogene) o dall’interno, nel caso
di virulentazione di germi già presenti nell’apparato genitale (infezioni endogene). In alcuni casi i germi provengono da altre parti
dell’organismo della puerpera (infezioni autogene). Naturalmente lo sviluppo dell’infezione dipende dalla virulenza dei germi e dai
mezzi di difesa dell’organismo, come l’acidità vaginale, la presenza di leucociti ed istiociti a livello della mucosa uterina e l’azione
umorale e cellulo mediata del sistema immunitario. Tuttavia vi sono alcuno fattori di rischio per lo sviluppo di infezioni, come le
condizioni di rischio generico della donna, ma anche fattori legati al parto (prolungata rottura delle membrane, corion-amniosite,
monitoraggio fetale intrauterino, lunga durata del travaglio), o fattori riferibili ad interventi, quali il taglio cesareo, l’anestesia
generale, l’uso di forcipe, l’episiotomia, la rimozione manuale della placenta.
Le forme localizzate di infezione comprendono:
- Ulcera: forma più comune e frequente di infezione puerperale. Trattasi di lesioni non o mal suturate, che si
verificano durante il parto. La diagnosi è facile al semplice esame ispettivo.
- Endometrite: relativamente frequente è dovuta allo sviluppo di germi nella zona dell’endometrio in cui era inserita la
placenta; si manifesta più frequentemente se è avvenuta ritenzione di lembi o frammenti di placenta. È
caratterizzata dopo un periodo di incubazione dalla comparsa di febbre, polso frequente, utero dolente di volume
maggiore rispetto all’epoca di puerperio e di consistenza aumentata (sub involuzione uterina), lochi azione
abbondante di colorito variabile a seconda dei germi. Per la diagnosi è necessaria oltre all’anamnesi ed all’esame
obiettivo anche l’esecuzione di emoculture, di un prelievo endocervicale ed uno endometriale per l’analisi
microscopica e colturale.
- Metrite: solitamente successivo all’endometrite caratterizzato dalla presenza di germi formanti piccoli ascessi a
livello del miometrio. Il quadro clinico è simile a quello dell’endometrite, ma tendenzialmente un po’ più grave. C’è
rischio di insorgenza di una peritonite.
- Parametrite: dovuta alla localizzazione dei germi nel connettivo lasso dei parametri (legamento largo) per diffusione
di microrganismi per via linfatica, ematica per contiguità. La sintomatologia inizia con dolore a livello della fossa
iliaca interessata dal processo, elevazione febbrile (39-40°C) e polso febbrile; l’esame obiettivo mette in evidenza la
presenza di una massa a livello del fornice, in cui è localizzata la raccolta ascessuale. La risoluzione può essere anche
spontanea con persistenza dopo la guarigione di aderenze che modificano i rapporti con gli organi circostanti. Si può
avere evoluzione dell’infezione con sua diffusione lungo le vie linfatiche pelviche.
- Salpingite: la salpingite può essere dovuta alla diffusione di germi per via linfatica o alla loro diffusione per contiguità
da una vicina endometrite. È caratterizzata da febbre alta e dolore puntorio a livello della fossa iliaca di uno o di
entrambi i lati. Dopo guarigione può residuare sterilità.
Fra le infezioni generalizzate si possono ritrovare:
- Pelvi-peritonite: infezione diffusa a tutto il peritoneo pelvico caratterizzata dalla presenza di febbre elevata, dolori
addominali violenti ai quadranti inferiori addominali, seguiti da vomito, ileo paralitico, segni di irritazione peritoneale
(addome a tavola, assenza dei rumori intestinali).

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 - Peritonite generalizzata: infezione che diffonde a tutta la sierosa peritoneale; la perforazione uterina, per
raschiamento o revisione uterina, può essere causa di peritonite acuta. La sintomatologia vede febbre elevata,
dolore diffuso a tutto l’addome, vomito, dispnea, compromissione dello stato generale fino ad uno stato di shock
conclamato. All’esame obiettivo si possono osservare i segni di peritonite. La terapia può essere medica attraverso la
reidratazione e l’utilizzo di alte dosi di farmaci antibiotici, o chirurgica.
- Setticemia e shock settico: si può manifestare come forma secondaria ad un’infezione puerperale localizzata, per
penetrazione dei germi solitamente a livello dell’area placentare e loro moltiplicazione a livello ematico. Si parla di
shock in generale quando vi è un inadeguato flusso ematico agli organi vitali o un’incapacità delle cellule a
metabolizzare normalmente le sostanze nutritive. Lo shock settico è l’insieme dei segno clinici che derivano dalla
risposta infiammatoria sistemica ad un’infezione, fino alla disfunzione multi organo. Clinicamente esso è
caratterizzato da ipertermia (o eventualmente ipotermia), da tachicardia, tachipnea, leucocitosi, ipotensione,
ipoperfusione d’organo, fino alla disfunzione multi organo, con elevata compromissione dello stato generale. Si può
dire che lo shock settico attraversi due fasi: da una fase “calda”, che si presenta con vasodilatazione periferica, cute
calda, tachicardia, tachipnea e ipotensione; a una fase “fredda”, con vasocostrizione periferica, cute fredda e sudata,
cianosi, oliguria, diminuzione della gittata cardiaca, ARDS. Lo shock diviene irreversibile nel momento in cui vi è
obnubilamento del sensorio, anuria, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza cardiaca progressiva.
Nella patogenesi dello shock settico un ruolo cruciale è svolto dalle endotossine liberate dai batteri gram – o dalle
esotossine liberate dai gram +. L’aggressione delle tossine sulle cellule del S.I. provoca rottura dei lisosomi,
liberazione di enzimi, che a loro volta provocano la liberazione di numerosissime sostanze vasoattive e tossiche. In
particolare bisogna ricordare il ruolo del TNF-α, che viene prodotto abbondantemente negli stati di shock settico e
provoca a sua volta liberazione di interleuchine, prostaglandine, leucotrieni ed altri mediatori dell’infiammazione. La
terapia deve essere il più precoce possibile e prevede l’infusione di liquidi, la somministrazione di catecolamine, di
corticosteroidi (stabilizzazione delle membrane lisosomiali, inibizione degli effetti dei mediatori dell’infiammazione),
di prostaglandine, ventilazione, antibioticoterapia empirica per via parenterale, ed eventuale rimozione chirurgica
dei tessuti infetti.
- Tromboflebite puerperale: il rischio risulta maggiore nelle pluripare, nelle donne obese, nei parti operativi, nelle
condizioni di stasi per allettamento prolungato, se vi è varicosità pre-esistente. In generale il rischio di tromboflebite
è aumentato in puerperio per la presenza si un aumento dei fattori della coagulazione e di una maggiore adesività
delle piastrine, e cioò rende necessaria una precoce mobilizzazione della puerpera. Lo stato di ipercoagulabilità può
portare alla formazione di trombi in numerosi distretti venosi ed arteriosi con conseguente TVP, embolia polmonare,
trombi a localizzazione endopelvica, ischemia cerebrale o renale. La sintomatologia sarà differente a seconda del
distretto interessato; nel caso di TVP si avrà interessamento di uno o entrambi gli AAII con dolore , cute calda,
aumento di volume dell’arto, con tensione alle masse muscolari. Una forma particolare è costituita dalla “flegmasia
alba dolens” dovuta a tromboflebite di iliaca interna, femorale e safena, con compromissione della circolazione
dell’arto. La terapia prevede l’utilizzo di eparina, associata alla terapia antibiotica e all’uso eventuale di calze
elastiche se si trattasse di una TVP.
- Settico-piemia: presenza di focolai settici metastatici nell’organismo dovuta alla presenza di tromboflebite e di
emboli settici. Insorge con brividi freddi, ipertermia fino a 40-41°C, tachicardia, tachipnea; gli accessi febbrili si
ripetono ogni volta che emboli settici passano in circolo e durante gli stessi è opportuno fare emocoltura con
antibiogramma per poter praticare antibioticoterapia mirata.
Altre infezioni possono essere:
- Infezioni delle vie urinarie: può essere causata principalmente dalla cateterizzazione vescicale durante il parto o dalla
contaminazione vescicale durante infezione utero-peritoneale. Clinicamente di possono avere dalle semplici cistiti
alle pielonefriti, ma E. Coli risulta responsabile del 90% di queste infezioni.
- Infezioni della mammella: si può avere mastite precoce, o ascessi dopo mastiti trascurate. Generalmente di tratta di
infezioni da Stafilococco Aureus, che in una considerevole percentuale dei casi sono trasmesse dal neonato
medesimo, durante l’allattamento, attraverso la contaminazione nasofaringea, in maniera favorita da un’eventuale
stasi del latte materno e da eventuali soluzioni di continuità del capezzolo medesimo. La mastite si manifesta con
dolore, rossore ed edema a carico del quadrante interessato. Si può avere febbre, anoressia, astenia, soprattutto se
la massa diviene ascessuale, ma raramente si arriva ad una compromissione dello stato generale. La terapia è
antibiotica; sarebbe inoltre opportuno pevenire la stasi utilizzando un tiralatte o continuando l’allattamento a meno
di notevoli ragadi, poiché non sussiste pericolo infettivo per il lattante. Di fronte ad un ascesso è necessaria invece
l’incisione del medesimo con drenaggio.
Allattamento
Durante la gravidanza la mammella va incontro ad uno sviluppo completo che si manifesta solo qualche giorno dopo il parto con la
secrezione di colostro; questo è un liquido denso, giallastro a maggior contenuto proteico, contenente anche anticorpi utili al
neonato nei primi giorni di vita. Si ha trasformazione del colostro in latte il 5-10° giorno di puerperio ed il latte diviene maturo dopo
il 10° giorno; il latte contiene proteine (2%), lipidi (4%), glucidi (6%), sali minerali e vitamine. La quantità di latte prodotta varia a
seconda delle donne e delle fasi del puerperio andando da 200g il 3° giorno a 1000g al 5° mese, dopo il sesto mese si ha
diminuzione della sua produzione.
La lattazione è dovuto nella donna all’azione della prolattina, unitamente all’insulina ed al cortisolo; la fuoriuscita di latte avviene
per un riflesso neuro-ormonale scatenato dalla suzione del capezzolo; lo stimolo giunge a livello ipotalamico dove viene secreta
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l’ossitocina che raggiunge il circolo e stimola alla contrazione le cellule mio-epiteliali che si trovano intorno alle ghiandole
mammarie, con fuoriuscita del latte. L’ossitocina stimola anche le contrazioni uterine che ne favoriscono l’involuzione.
Nella puerpera una dieta regolare è importante per la secrezione del latte, che aumenta con l’introduzione di proteine, calcio,
ferro, vitamine, glucidi e lipidi; anche un adeguato apporto idrico è fondamentale.
Le controindicazioni all’allattamento al seno sono:
- Malattie materne gravi di tipo cronico o con pericolo di contagio (TBC, HBV)
- Anomalie anatomiche della mammella
- Patologie mammarie flogistiche
- Ragadi al seno, se estese
- Gravi forme di patologie neonatali o impossibilità alla suzione
- Malformazioni orofaringee, esofagee o tracheali del neonato
- Intolleranza al latte materno.
Ritardo di crescita intrauterina
Il ritardo di crescita intrauterina (I.U.G.R.) è una causa importante di mortalità perinatale.
La definizione di ritardo di crescita più appropriata è quella chi comprende solo i feti che non raggiungono il loro potenziale di
crescita ad una certa età gestazionale per una o più ragioni (sono da escludere i feti costituzionalmente piccoli).
La definizione di I.U.G.R. inizialmente era di tipo clinico tramite valutazione dei segni di malnutrizione o di deperimento fetale, con
perdita di tessuto sottocutaneo e di massa muscolare. Si è cercato quindi di passare ad una definizione statistica, usando come
criterio il peso alla nascita minore del 10° percentile; questa definizione riesce a comprendere un buon numero di feti con aumento
della mortalità e della morbilità, ma non riesce a fare distinzione, non considerando l’età gestazionale, tra un parto prematuro e un
ritardo di crescita intrauterina. Si è cercato quindi di passare ad una valutazione più impiegabile da un punto di vista ostetrico,
valutando la circonferenza addominale e definendo affetti da I.U.G.R. i feti con circonferenza addominale < 10° percentile. Quindi
questa stessa misurazione della circonferenza fetale è divenuta dinamica attraverso la valutazione longitudinale e seriata di questa
misurazione: si considerano affetti da I.U.G.R. i feti in cui vi sia arresto della crescita della circonferenza addominale o flessione
della curva di più di 40 percentili, o flessione della curva da una circonferenza normale a una circonferenza minore del 10°
percentile. Infine si è cercato di ricorrere a modelli matematici, cioè curve che analizzassero la curva di crescita del feto giungendo
alla creazione di curve adattate, più standardizzate e smeolificate e curve individualizzate per ciascun feto, che partendo da
determinate misure valutano il potenziale di crescita.
Naturalmente un basso peso alla nascita aumenta di molto la mortalità e la morbilità perinatali. Per valutare il peso in rapporto
all’età gestazionale bisogna effettuare una datazione della gravidanza, che nel mondo occidentale viene fatta con facilità attraverso
mezzi ecografici, ma che in determinate realtà risulta più difficile (disagio sociale, immigrazione da paesi poveri o arretrati).
Le cause di ritardo di crescita intrauterina sono:
- Sconosciute nel 30-50% dei casi.
- Fattori fetali nel 5-15% dei casi: fra i più rilevanti si hanno le anomalie cromosomiche, le patologie malformative, le
infezioni materno-fetali soprattutto contratte nelle fasi iniziali della gravidanza, gravidanze multiple.
- Fattori materni: fattori genetici, nutrizionali, di malassorbimento, presenza di patologie materne di tipo vascolare, renale,
dismetabolico come il diabete, presenza di cardiopatie, fumo di sigaretta, abuso di alcol, taluni farmaci.
- Fattori placentari nel 25-40%: il ruolo principale è dovuto al deficit di sviluppo utero-placentare, per scarsa invasione
trofoblastica. La circolazione uterina è data dalle arterie spirali le cui ultime propaggini, irrorano il terzo medio
dell’endometrio; durante la gravidanza ed in seguito all’invasione trofoblastica il lume di queste arterie in gravidanza
subisce un rimodellamento con aumento del diametro ed assottigliamento della parete, portando all’instaurarsi di una
circolazione ad alta portata ed a bassa resistenza. Se l’arteria spirale non subisce rimodellamento, rimane rigida e stretta,
con aumento della frequenza di trombosi e ateromatosi, ed insufficiente capacitanza venosa; ne deriva ipertensione e
pre-eclampsia e I.U.G.R.
La crescita cellulare attraversa 3 fasi:
1. Fase di iperplasia, con mitosi rapida
2. Fase di iperplasia e ipertrofia
3. Fase di sola ipertrofia, con aumento del volume cellulare, più lento
A seconda del momento in cui interviene la noxa patogena, si altera la prima o la terza fase.
Dal punto di vista anatomico esistono due tipi di I.U.G.R., simmetrico ed asimmetrico:
- Tipo simmetrico: riduzione del numero delle cellule e dunque danno nella fase di iperplasia fetale; la crescita è armonica
e interessa tutti i segmenti corporei. Questo tipo di difetto avviene più spesso in presenza di deficit intrinseco fetale e si
associa più spesso ad anomalie congenite cromosomiche, quadri mal formativi ed infezioni. Generalmente in questo caso
si ha un ritmo costante di crescita ma sempre inferiore al 10° percentile.
- Tipo asimmetrico: crescita disarmonica, con normale numero di cellule, e minor deficit a livello cerebrale e cardiaco. In
genere questo difetto si associa a cause estrinseche di tipo vascolare che determinano uno stato ipossico, come cause
placentari o materne, che condizionano la fase di ipertrofia fetale. Nel ritardo di crescita intrauterino asimmetrico la testa

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 è generalmente grande ed il corpo è piccolo proprio perché in condizioni di ipossia cronica il feto reagisce salvaguardando
cuore e cervello, a scapito degli altri distretti vascolari, in particolare il distretto renale; a livello renale si ha
vasocostrizione con diminuzione della VFG e diminuzione dell’escrezione di urine; ne consegue generalmente una
diminuzione del liquido amniotico con oligoidroamnios. Generalmente in questo caso si ha crescita corretta all’inizio della
gravidanza, mentre nella seconda fase smette di crescere.
Il management dell’ I.U.G.R richiede:
- Monitoraggio materno: determinazione del profilo pressorio, emocoagulativo, epatico ed urinario, al fine di escludere
una complicanza di tipo pre-eclamptico o di produrre un’alterazione della coagulazione di tipo trombofilico.
- Monitoraggio fetale: è necessario capire se si tratta di un ritardo di crescita intrauterina, o di un feto più piccolo per
motivi fisiologici. La modalità di diagnosi differenziale è effettuata mediante velocimetria doppler delle arterie uterine,
ombelicali e dell’arteria cerebrale media. A livello delle arterie uterine si può rilevare un aumento dell’indice di resistenza,
indice di pre-eclampsia e in minor misura di I.U.G.R.; nel terzo trimestre l’indice di resistenza è maggiormente predittiva
di benessere fetale. La velocimetria dell’arteria ombelicale nella gravidanza normale mostra riduzione delle resistenze
vascolari, con l’avanzare dell’età gestazionale; se la resistenza della circolazione placentare è elevata per mancato
rimodellamento il sangue può circolare solo in sistole o addirittura tornare indietro attraverso la diastole. La velocimetria
dell’arteria cerebrale media mostra la ridistribuzione della circolazione del feto con I.U.G.R., con aumento del flusso di
sangue al cervello, nel cuore e nel fegato e riduzione del flusso di sangue nei polmoni, nell’intestino e nel rene. Questo
test è dirimente: se si tratta di un feto piccolo costituzionalmente, si potrà proseguire con controlli ambulatoriali, mentre
se si tratta di un I.U.G.R., il feto è a rischio ed occorrerebbe un ricovero.
Purtroppo non esiste terapia; l’unica cosa che si può fare è somministrare cortisone per indurre la maturazione polmonare e
controllare le condizioni vitali del feto per decidere il timing del parto, che dovrebbe avvenire intorno alla 34 settimana, ma può
avvenire a volte anche dalla 30 settimana. La prognosi è generalmente buona, anche se il neonato più risultare più predisposto a
sviluppare malattie cardio-vascolari nel corso della vita.
Parto prematuro
La capacità di vita autonoma viene acquisita dal feto intorno alle 22-23 settimane di gravidanza, mentre normalmente si parla di
parto a termine, tra le 37 e le 42 settimane di gestazione.
Per questo si parla di parto prematuro in caso interruzione della gravidanza, seguita dall’espulsione del feto, dopo l’acquisizione di
capacità di vita autonoma (23 settimane dalla data dell’ultima mestruazione o 180 giorni) ma prima di 37 settimane compiute (259
giorni di gravidanza dalla data dell’ultima mestruazione). Un altro parametro che può essere utilizzato come limite alla definizione
di parto prematuro è il peso fetale: si parla di parto prematuro se il peso fetale è maggiore di 500g (sotto tale limite pochi feti
sopravvivono) e minore di 2500g. Resta però inteso che la diagnosi di prematurità deve essere effettuata in rapporto al deficit
maturativo delle funzioni fisiologiche (in primis sviluppo neurologico e polmonare). L’incidenza si attesta intorno al 10%, mentre
l’85% dei parti avviene a termine tra le 37 e le 42 settimane di gestazione e un 5% avviene oltre le 42 settimane. Pur interessando
solo il 10% dei nati il parto pretermine è però responsabile del 70% della mortalità e morbilità a lungo termine neonatale.
Il parto pretermine può essere:
- Spontaneo (70%)
- Provocato (30%): elettivo, per patologie che consigliano o impongono l’interruzione della gravidanza, d’urgenza (es.
distacco intempestivo di placenta, placenta previa)
Eziologia
Le cause del parto prematuro sono molteplici e molto eterogenee, ma confluiscono ad una via terminale comune, che consiste
nell’attivazione della decidua, con produzione di prostaglandine, contrazioni e dilatazione cervicale. Le cause più importanti del
parto prematuro spontaneo sono:
- Malattie infettive acute
- Rottura prematura delle membrane (strettamente legata solitamente alle infezioni): alla rottura delle membrane segue
nella maggior parte dei casi entro 48 ore l’inizio del travaglio
- Insufficienza cervico-segmentaria primitiva: può verificarsi in seguito ad interventi per neoplasia, determina aborti
ripetuti e parto prematuro
- Gemellarità: determina sproporzione tra il volume fetale e la capacità di sviluppo della cavità uterina, che va
conseguentemente in sovra distensione. Questa sproporzione si può verificare anche in caso di macrosomia, idrocefalia,
polidroamnios o difetti intrinseci all’utero, coma la fibromatosi uterina, o anomalie congenite nello stesso.
- Insufficienza utero-placentare: riduzione del flusso sanguigno all’interno della placenta con produzione di prostaglandine
da parte del feto per sopravvivere.
- Traumi con parziale scollamento uterino
- Emorragie ante-partum
- Malattie organiche materne cardiovascolari, epatiche, renali ed emopoietiche: tutte queste possono provocare
alterazione degli scambi gassosi a livello utero-placentare o comunque ipossia fetale, che determina a sua volta
liberazione di prostaglandine
- Basso livello socio-economico con scarsi controlli durante la gravidanza
- Deficit nutrizionali

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 - Affaticamento professionale, fattori psichici.
È stato dimostrato che le infezioni e le infiammazioni sono responsabili di oltre la metà dei parti pretermine; i microrganismi più
spesso responsabili sono Neisseriae Gonorrhoea, streptococchi di gruppo B, Chlamydia tracomatis, Mycoplasma hominis,
Ureoplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis. Le infezioni possono avvenire per via ascendente o per via ematica anche se nel
parto prematuro giocano un ruolo importante soprattutto le infezioni per via ascendente dalla vagina. La vagina ha una sua flora
batterica stabile di batteri saprofiti che funge da difesa della medesima: in determinati momenti tuttavia può verificarsi un
aumento di una certa popolazione batterica o contaminazione da parte di popolazioni esterne. Per contrastare la risalita dei batteri
esistono dei meccanismi a livello del collo dell’utero (cosiddetto antibiotico naturale), consistenti principalmente nella difesa
esercitata dalla barriera fisica del tappo mucoso e dalla presenza di IgA mucinasi e proteasi batteriche. A volte può accadere però
che per proliferazione microbica importante (popolazioni molto aggressive) o per la presenza si una riduzione delle normali difese si
ha colonizzazione dell’utero da parte dei batteri, con loro moltiplicazione a livello delle membrane placentari e proliferazione a
livello della cavità amniotica. Ne consegue:
- Attivazione della decidua alla produzione di prostaglandine o prostanoidi e di immunomediatori infiammatori, che
agiscono però anche stimolando le contrazioni uterine
- Produzione di tossine batteriche che richiamano a livello della decidua molti monociti e macrofagi che producono
citochine pro-infiammatorie, che stimolano ulteriormente la sintesi di prostaglandine, prostanoidi, radicali liberi
- In alcuni casi si ha colonizzazione della cavità amniotica e raggiungimento del feto a livello del quale si ha enterocolite
necrotizzante.
- Si può avere infine instaurarsi di una corioamnioite attraverso la quale si instaura una infezione materna, localizzata
all’utero.
Il meccanismo finale per cui si ha parto pretermine è però la rottura pretermine delle membrane, dovuta all’indebolimento delle
stesse (produzione di proteasi e collagenasi da parte dei batteri) associato alle intense contrazioni uterine (produzione di
prostaglandine): inizia così il travaglio di parto. Il travaglio di parto infatti anche normalmente è scatenato dalla produzione di
mediatori biochimici da parte del feto, fra i quali sono coinvolte sicuramente le prostaglandine. Le prostaglandine infatti provocano
contrazione delle fibrocellule muscolari lisce del corpo dell’utero, digestione delle fibre connettive del collo dell’utero con loro
rottura e lisi, rendendo possibile la distensione del collo in seguito alle contrazioni. La diagnosi di travaglio di parto è data dalla
presenza di contrazioni uterine regolari e frequenti e dalla presenza di dilatazione del collo dell’utero di almeno 2 cm (al di sotto si
parla di minaccia di parto pretermine); la rottura delle membrane da sola fa diagnosi di inizio del travaglio di parto.
Come già detto la produzione di prostaglandine e l’inizio del travaglio di parto sono l’end point comune che scatena il parto
prematuro anche da altre cause; per esempio la distensione patologica dell’utero da gravidanza multipla o da polidroamnios,
stimola le gap-junctions, i recettori dell’ossitocina e la sintesi di IL8. Le emorragie e gli ematomi derivanti da distacco placentare o
traumi scatenano un meccanismo infiammatorio simile a quello delle infezioni etc…
Conseguenze del parto prematuro
Le conseguenze del parto prematuro derivano dal fatto che il bambino non è ancora sufficientemente maturo per l’ambiente
esterno. Le conseguenze sono principalmente:
- Insufficienza respiratoria: vi è un deficit del surfactante polmonare ed inoltre le ultime diramazioni bronchiali continuano
a formarsi anche alla fine della gestazione
- Instabilità cardiocircolatoria e fragilità dei tessuti cerebrali con emorragia cerebrale in seguito a bruschi aumenti pressori
non controllati
- Retinopatia: si tratta di un danno iatrogeno indotto dalla ventilazione con ossigeno a concentrazione aumentata: ne
consegue iperproliferazione dei vasi retinici con cecità
- Enterocolite necrotizzante: consiste in una necrosi a tutto spessore della parete intestinale che provoca addome acuto
con morte del bambino. Si pensa che l’infezione possa avere preso piede prima della nascita e che sia la causa del parto
prematuro, più che la sua conseguenza.
- Persistenza della circolazione fetale: persistenza del forame ovale e del dotto arterioso di botallo, che possono
determinare problemi cardiaci, oggi risolvibili.
La frequenza di queste complicanze naturalmente andrà diminuendo con l’aumentare dell’epoca di parto: a 34 settimane vi è un
residuo di distress respiratorio, ma le altre condizioni patologiche sono poco frequenti. In base a ciò la prematurità è stata suddivisa
in:
- Prematurità grave: parto a meno di 32 settimane; maggiori complicanze
- Prematurità lieve: parto fra la 32 e la 36 settimana; il bambino necessità di cure ma nella maggior parte dei casi (94%)
sopravvive.
Terapia
Una volta fatta diagnosi di minaccia di parto pretermine è necessario mettere in atto delle misure terapeutiche.
Innanzitutto sarà necessario somministrare dei farmaci che antagonizzano il parto prematuro, bloccando le contrazioni o
stabilizzando le membrane cellulari. Si tratta dei cosiddetti farmaci tocolitici che sono:
- Agonisti beta adrenergici (ritridina): agiscono sui recettori delle membrane miometri ali, inibendo la contrazione
muscolare. Questi farmaci hanno diversi effetti collaterali a livello materno come l’ipotensione da vasodilatazione,

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 l’aumento della GC, rischio di ischemia miocardica e di edema polmonare, tachicardia, palpitazioni; anche il feto può
presentare tachicardia, aumento transitorio della glicemia, seguito da ipoglicemia, aumento del surfactante. La
somministrazione avviene per via e.v. continua, dopo diluizione in fisiologica o glucosata, mantenuta per 24 ore, sotto
attento monitoraggio
- Inibitori della sintesi di prostaglandine (indometacina): bloccando la ciclo-ossigenasi, ostacolano le contrazioni e la
dilatazione del collo dell’utero. Cicli di terapie brevi non comportano importanti effetti collaterali
- Solfato di magnesio: modifica la distribuzione del calcio nelle cellule muscolari lisce, inibendone la contrattilità. Gli effetti
collaterali materni consistono nel rallentamento dei riflessi, del respiro, della conduzione e contrazioni cardiaca, mentre
gli effetti fetali consistono nella depressione centrale, nell’ipotonia, nell’ipocalcemia ed effetti variabili sulla contrazione
cardiaca. Gli effetti collaterali sono alleviati dall’infusione di calcio gluconato.
- Nifedipina o altri calcio antagonisti: provocano riduzione del tono basale, della frequenza e dell’ampiezza delle
contrazioni. Gli effetti collaterali materni consistono nell’aumento della GC, con lieve tachicardia e dilatazione delle
coronarie, nella cefalea, nelle vampate, negli edemi periferici, mentre gli effetti collaterali fetali sono trascurabili.
- Antagonista dell’ossitocina (atosiban): si lega ai recettori miometriali per quest’ormone, impedendone l’azione. In molti paesi
sono diventati farmaci di prima scelta poiché sono privi si effetti collaterali di rilievo, anche se hanno elevato costo.
Tutti i tocolitici hanno effetto analogo e non possono ritardare il parto più di 24-48 ore. Questo tempo è utile per la
somministrazione di corticosteroidi in particolare di beclometasone, per la prevenzione delle complicanze fetali; il beclometasone
somministrato più di 24 ore prima del parto riduce il rischio di distress respiratorio del 50% (aumento della produzione di
surfactante nel feto) e riduce il rischio di emorragie cerebrali (riduzione dell’instabilità cardiovascolare).
La somministrazione di antibiotici non riduce il rischio di parto prematuro, né lo postpone in modo significativo, ma riduce la
frequenza delle infezioni neonatali.
La prevenzione del parto prematuro può essere fatta attraverso:
- Riduzione dell’attività lavorativa nelle categorie a rischio
- Cerchiaggio cervicale: si utilizza per l’incontinenza cervico-segmentaria, o in misura profilattica per impedire al collo
dell’utero di dilatarsi a donne con 2 parti precedenti con seguiti di cedimento del collo dell’utero, tra la 12° e la 16°
settimana di gravidanza. Il cerchiaggio può essere complicato dall’insorgenza di rottura delle membrane
- Progesterone vaginale: contrasta il processo di digestione del collagene cervicale durante il travaglio e quindi la
dilatazione dell’utero. Si somministra a livello vaginale alla dose di 200mg.
- È importante screening ecografico anche per vedere la tendenza dell’utero alla dilatazione o alla chiusura.

77
Rottura prematura delle membrane

L’amnios è una membrana

priva di vasi situata
all’interno del corion. Essa
ricopre sia la faccia fetale
della placenta, sia il cordone
ombelicale e costituisce
l’involucro della cavità
amniotica, situata
dorsalmente al feto.
Il liquido amniotico è stato
tradizionalmente
considerato come un mezzo
prevalentemente di
protezione idraulica del feto,
contro le sollecitazioni
meccaniche continue.
Contiene prima un ultra
filtrato e dunque le urine del feto. È di colore limpido, opalescente ed ha un volume al termine della gravidanza di un litro.
Il chorion in corrispondenza della placenta forma la lamina coriale da cui originano i villi coriali. La membrana coriale si fonde con
l’amnios a 16 settimane di gestazione e ne forma l’involucro più esterno. La membrana amnio coriale così formata è costituita da
una serie di strati estremamente resistenti.
Il celoma extraembrionario è una sostanza fra amnios e chorion che prima della loro fusione avvolge l’embrione.
Normalmente (85% dei casi) nel travaglio di parto si ha rottura delle membrane nelle fasi avanzate, in seguito e come conseguenza
delle contrazioni uterine e della dilatazione cervicale, che è solitamente completa al momento della rottura. Nel 15% dei parti totali
e nel 40% dei parti prematuri, si ha invece rottura delle membrane prematura, cioè prima del travaglio di parto (a prescindere
dall’età gestazionale). Molto spesso ciò avviene per un motivo che è già stato descritto a proposito del parto pretermine: vi è
un’infezione ascendente della vagina, con proliferazione di microrganismi, in grado di produrre direttamente o indirettamente
enzimi che digeriscono le membrane senza che vi sia travaglio di parto vero e proprio.
La diagnosi della rottura prematura delle membrane non si può fare per mezzo di esami strumentali; l’unico indizio che può dare
l’ecografia è la riduzione del volume di liquido amniotico. La diagnosi si basa quindi sulla perdita di liquido amniotico. Sul liquido
perso, se la perdita non è stata abbondante, è possibile fare due test per accertarsi che si tratti di liquido amniotico:
1. Test di cristallizzazione: il liquido viene scaldato su di un vetrino e ciò provoca la precipitazione di alcune sue componenti,
che compongono forme caratteristiche
2. Test alla nitrazina: si basa sul fatto che il liquido amniotico è alcalino, mentre le secrezioni vaginali, con le quali è
necessario fare diagnosi differenziale, sono acide. Il liquido amniotico, basico è in grado di virare una cartina di tornasole,
a un colore diverso rispetto alla secrezione vaginale.
La rottura prematura delle membrane può essere suddivisa a seconda dell’epoca di insorgenza in:
- A termine: insorgenza dopo le 37 settimane di gestazione. Una rottura prematura protratta può favorire le infezioni fetali
e materne ed altre complicazioni come l’asfissia fetale, conseguente alla compressione del cordone ombelicale, venuta
meno la protezione del liquido amniotico o il distacco di placenta. In generale il parto in questo caso vieen indotto entro
le 48 ore, iniziando dopo 18 ore dalla rottura la profilassi antibiotica verso le infezioni batteriche
- Pretermine: insorgenza prima delle 37 settimane, prima o dopo le 32 settimane che segnano il raggiungimento di una
discreta maturità fetale. In questo caso occorre bilanciare i rischi e stabilire se sia maggiore il rischio di indurre un parto
prematuro o sia maggiore il rischio di infezioni fetali o materne, asfissia fetale, distacco di placenta, della rottura di
membrane protratta. Se la rottura di membrane avviene prima del termine e prima del raggiungimento della maturità
fetale (< 32 settimane) si preferisce un comportamento di attesa, tentando la prosecuzione della gravidanza con stretto
controllo delle condizioni materne e fetali e con comtemporanea somministrazione di steroidi per accelerare la
maturazione polmonare e di antibiotici per ridurre le complicazioni fetali. Dopo le 32 settimane in genere si induce il
travaglio.

Placenta previa

La placenta è generalmente inserita nella parte superiore, anteriore o

posteriore dell’utero. Nel caso di placenta previa l’inserimento della
placenta è anomalo inserendosi a livello del segmento uterino inferiore,

78
lambendo l’orifizio uterino esterno. A seconda della sede di inserzione la placenta previa può essere:
- Parziale o incompleta: raggiunge l’orifizio uterino esterno senza scavalcarlo, lo ricopre solo parzialmente.
- Centrale o totale: la superficie della placenta ricopre tutto l’orifizio uterino esterno; è il caso più grave, incompatibile con
parto vaginale.
- Marginale: il margine placentare si estende al limite dell’orifizio uterino interno, lambendolo
- Laterale: la superficie placentare raggiunge il segmento uterino inferiore, ma non raggiunge l’orifizio uterino interno.
La placenta che al termine della gravidanza ha una distanza > 2 cm dall’orifizio uterino interno (OUI) non impedisce il parto
vaginale, mentre la placenta che raggiunge l’OUI impedisce sempre il parto. Tra 0 e 2 cm il parto è a volte ostacolato (placenta
previa marginale). Complessivamente la distanza è minore di 2cm nello 0.6% delle gravidanze, con parto cesareo che si effettua
nello 0,3% dei casi.
Eziopatogenesi
L’incidenza di placenta previa è maggiore nelle multipare e nelle gravidanze in età avanzata: ciò sembrerebbe concordare con
l’ipotesi patogenetica che vede come causa della placenta previa una riduzione dell’irrorazione della decidua; infatti sembrerebbe
che con l’avanzare dell’età e con la rapida successione delle gravidanze, vengano a determinarsi a livello dell’endometrio delle
cicatrici dense e ipovascolarizzate che interferiscono con l’adeguata vascolarizzazione della decidua. La riduzione della
vascolarizzazione per unità di superficie richiederebbe dunque una superficie più ampia, che arrivi fino al segmento uterino
inferiore, per assicurarsi lo scambio materno-fetale.
Clinica
Prima del parto il segno più caratteristico di placenta previa è la presenza di metrorragia, senza dolore, che si manifesta
generalmente all’esordio del 3° trimestre; l’emorragia è improvvisa e raramente grave. Solitamente la perdita di sangue è modesta
e spesso si arresta spontaneamente per poi ricomparire eventualmente più tardi, inaspettatamente. L’emorragia compare all’inizio
del 3° trimestre proprio quando il segmento uterino inferiore sta iniziando a formarsi per distensione dell’istmo e dilatazione
dell’orifizio uterino interno; la superficie placentare che è qui impiantata comincia a distaccarsi, non essendo dotata di elementi
contrattili o elastici, con conseguente emorragia.
In alcuni casi la sintomatologia può comparire solo intrapartum, all’inizio del travaglio di parto o all’esordio della fase dilatante;
durante le contrazioni uterine si avrebbe infatti spostamento della placenta verso l’orifizio uterino interno, con progressivo
distacco.
Diagnosi
La presenza di emorragia, non accompagnata da dolore, nel terzo trimestre di gravidanza, deve fare sempre sorgere il sospetto di
placenta previa, se non si ha a disposizione un precedente esame ecografico che chiarisca la posizione della placenta. La diagnosi di
certezza è posta attraverso ecografia, che mostra la posizione della placenta. La diagnosi differenziale va posta con il distacco
intempestivo di placenta normalmente inserita; in questo caso però si ha profonda dolorabilità a livello uterino, con contrazioni
miometriali e talvolta assenza del battito fetale. Altre diagnosi differenziali sono con la presenza di varici nel collo dell’utero o nella
vagina e con la presenza di neoplasia.
In ogni caso normalmente la diagnosi è posta in un’indagine pre-clinica che mostra la presenza di inserzione placentare bassa; le
placente che sono basse fino agli esami routinari della 20° settimana possono però risalire, spostate passivamente dalla risalita
della parete dell’utero. Solo una parte dunque delle placente trovate basse alle indagini di routine, darà luogo ad una vera placenta
previa.
In corso di travaglio la diagnosi potrebbe essere fatta anche con esplorazione vaginale, ma questa è generalmente sconsigliata
potendo provocare violenta emorragia.
Problematiche cliniche
La problematica clinica principale risiede nel fatto che un’importante metrorragia pone a rischio di vita la madre e dunque
richiederebbe taglio cesareo in urgenza: se l’emorragia insorge durante il travaglio ciò non costituisce un problema. Il problema
sussiste quando l’emorragia severa si ha prima del raggiungimento della maturità fetale; in questo caso è opportuno praticare
taglio cesareo indipendentemente dall’età gestazionale anche se vi è sospetto di immaturità fetale. La prematurità rappresenta
dunque la causa principale di mortalità perinatale nelle gravidanze con placenta previa.
Se la metrorragia non è importante, prima delle 34 settimane di gestazione , si può adottare una terapia conservativa, consistente
nell’ospedalizzazione con attenta sorveglianza della paziente: bisogna in questo caso cercare di evitare sempre la visita
ginecologica.
In presenza di metrorragia non imponente durante il travaglio di parto e la placenta previa è laterale o marginale, si può tentare di
praticare una rottura delle membrane, che favorisca il deflusso del liquido amniotico e l’impegno della testa fetale, la quale,
esercitando una compressione sulla placenta, può arrestare l’emorragia.
Un’altra problematica è costituita dal fatto che molte pazienti che hanno subito taglio cesareo per precedente placenta previa
mostrano una placenta accreta, cioè una placenta che al momento del secondamento si distacca con difficoltà perché i villi si sono
troppo infiltrati nell’utero. In particolare il fenomeno può avere diversa gravità definendosi:
- Placenta accreta: villi che superano la decidua e arrivano a contatto con il miometrio
- Placenta increta: villi che si spingono dentro il miometrio
79
 - Placenta percreta: villi che arrivano al peritoneo
In questo caso normalmente non vi è una sintomatologia specifica, ma, dopo la nascita del feto, non avviene secondamento
spontaneo e, procedendo al secondamento manuale o strumentale, non si trova un piano di clivaggio; tutti i tentativi di distaccare
la placenta in questo caso provocheranno emorragia, lacerazione della placenta. Se la perdita ematica persiste e l’utero non si
contrae efficacemente con farmaci utero tonici, bisogna passare ad interventi di isterectomia, prima che la gravida vada in shock
ipovolemico con eventuale sua morte (7% dei casi). Se si riesce a fare diagnosi di placenta accreta prima del parto (ecografia), viene
programmato taglio cesareo al termine del quale si esegue isterectomia: se la paziente vuole conservare l’utero in corso di taglio
cesareo, si può ricorrere ad emostasi delle zone sanguinanti, senza completare il secondamento e lasciando in cavità i frammenti
placentare, attendendo l’espulsione o l’autolisi spontanea; il rischio è di infezione e shock settico.
Distacco intempestivo di placenta normalmente inserita (abruptio placentae)
Normalmente il distacco della placenta si verifica dopo l’espulsione del feto, durante il secondamento.
Qualora una placenta normalmente inserita si distacchi parzialmente o totalmente dalla sua sede prima che abbia avuto luogo il
parto si parla di distacco intempestivo di placenta: esso può avvenire nel 3° trimestre di gravidanza (distacco prematuro), o durante
il travaglio di parto (distacco precoce). L’incidenza globale del distacco intempestivo di placenta è attorno allo 0,5-1% delle
gravidanze, comparendo nell’80% dei casi prima del travaglio. Questa situazione può presentarsi con tre differenti gradi di gravità
(1-lieve, 2-moderato, 3-severo), ma nell’85% dei casi è di grado 1 o 2 (40-45% ciascuno), mentre solo nel 15% dei casi,
fortunatamente è di grado severo.
Da un punto di vista eziopatogenetico a tutt’oggi non si conosce con chiarezza la causa del distacco intempestivo di placenta. Sono
stati invocati numerosi fattori di rischio tra cui i più importanti sono:
- Ipertensione, pre-eclampsia: l’ipertensione arteriosa ed in particolare le brusche variazioni di pressione sembrerebbero
fare superare i limiti di distensibilità ed elasticità vasale, con rottura di vasi, emorragia della decidua basale e conseguente
formazione di un ematoma.
- Trombofilia: anche in questo caso sembrerebbe contribuire all’insorgenza di un’emorragia a livello utero-placentare
- Eventi traumatici
- Ritardo di crescita intrauterino
- Decompressione dell’utero in caso di evacuazione rapida di un polidroamnios
In tutti i casi si ha che il distacco di placenta inizia con un’emorragia nel contesto della decidua basale, con formazione di un
ematoma: l’ematoma crea una cupola ripiena di emazie e fibrina che determina compressione e dunque distruzione del
parenchima placentare adiacente. Si distinguono due tipi di lesione:
- Ematoma deciduale del fondo: non vi è comunicazione con la camera intervillosa; l’emorragia anche se di una certa
rilevanza può dunque rimanere trattenuta all’interno dell’utero, senza metrorragia. Un’altra situazione in cui vi può non
essere metrorragia è nel distacco intempestivo di placenta in corso di travaglio se la testa fetale, impegnata
profondamente, ne previene la fuoriuscita. Infine raramente l’ematoma provoca rottura delle membrane con
inondamento delle cavità amniotiche e senza che vi sia metrorragia
- Ematoma deciduale laterale o marginale: vi è comunicazione attraverso la vena utero-placentare terminale e si ha
scollamento al polo inferiore della placenta con metrorragia
Le lesioni riscontrabili a livello vascolare sono variabili: frequentemente si osservano arterie utero-placentari dilatate, trombizzate o
addirittura rotte, con comunicazione diretta con l’ematoma. Le lesioni riscontrabili a livello dell’utero sono dovute a microtrombosi
disseminate, per penetrazione in circolo di materiale tromboplastinico proveniente dal distacco. Nei casi più gravi si può avere un
quadro massivo si infarcimento trombotico ed emorragico uterina, con espansione sanguigna che dissocia le fibre del miometrio e
si porta fino a sotto il peritoneo viscerale: si parla in questo caso di apoplessia utero-placentare di Couvelaire e questa situazione
rispecchia la presenza di una CID, visibile anche a livello di altri organi.
Il quadro clinico dipende dall’entità del distacco con grading a 3 stadi (lieve, moderato, grave) ed è caratterizzato principalmente
da:
- Metrorragia dolorosa: la metrorragia è manifesta per lo più nei casi di distacco marginale o di emorragia abbondante; il
sangue che fuoriesce è generalmente scuro e l’entità della metrorragia, se presente, aumenta con il crescere del grado. Il
dolore è quasi sempre presente e vivo, in particolare se l’emorragia rimane occulta, la dolorabilità dell’utero diviene
estrema, dato che il sangue sotto pressione si insinua tra le fibre miometriali dissociandole.
- Contrazioni uterine: aumentano con il crescere del grado della patologia, fino a diventare tetaniche nel caso di distacco
severo. Ne consegue il dolore e l’aumento di consistenza dell’utero, che può sembrare ligneo
- Compromissione fetale: essa non è presente nei casi lievi. Nei casi moderati si ha sofferenza fetale, fino alla morte fetale,
con assenza del battito cardiaco fetale, nei casi gravi
- Shock: presente nei casi più gravi e correlato principalmente all’ipovolemia dovuta alla perdita ematica.
- Alterazioni della coagulazione: una ipofibrinogenemia, accompagnata dalla comparsa in circolo di fattori di degradazione
del fibrinogeno, con riduzione dei fattori della coagulazione si ha nel 30% dei casi (moderati e gravi), fino ad una netta
CID, con interessamento anche renale e polmonare, nei casi più gravi. Queste alterazioni della coagulazione
sembrerebbero derivare dall’immissione in circolo di prodotti con attività tromboplastinica
La diagnosi è di tipo clinico, poiché l’ecografia può essere negativa nel 50% dei casi, con valore diagnostico molto limitato. È
necessaria diagnosi differenziale con la presenza di placenta previa (emorragia sempre esterna, no dolore, no contrazioni uterine),
80
rottura dell’utero (emorragia+shock+morte del feto). In caso di metrorragia con contrazioni uterine, soprattutto se la placenta non
è previa vi deve sempre essere alto indice di sospetto.
Spesso il distacco intempestivo di placenta si presenta come un’emergenza chirurgica, che richiede espletamento immediato del
parto con taglio cesareo nel 90% dei casi, anche se il feto è già morto; vi deve essere stretto monitoraggio delle condizioni della
madre per la possibile comparsa di emorragia o di CID, con somministrazione eventuale di liquidi, di eparina e plasma fresco. Se vi
è apoplessia utero-placentare di Couvelaire, questo costituisce quasi sempre un’indicazione all’isterectomia.
Solamente se si tratta di forma non ingravescenti e il feto non ha ancora raggiunto la maturità sufficiente è lecito attendere, sotto
stretto monitoraggio delle condizioni materne, quanto fetali.
N.B. non bisogna mai sottovalutare le perdite di sangue nel terzo trimestre di gravidanza, perché possono essere il preludio di
situazioni gravi. È importante evitare le visite ginecologiche alla donna ed è importante fare diagnosi differenziale attraverso la
clinica (presenza o meno di dolore e contrazioni) e l’ecografia, che non è troppo specifica per il distacco.
Gravidanze ectopiche o extra-uterine
Gravidanza nella quale l’impianto dell’uovo fecondato avviene in sedi diverse dal corpo dell’utero, al di fuori dell’utero stesso
(gravidanza extrauterina) o all’interno dell’utero (gravidanza intrauterina). Ogni gravidanza in realtà ha inizio a livello della tuba, in
cui avviene la formazione dello zigote medesimo. Normalmente si ha lenta progressione attraverso la tuba, finchè dopo circa 7
giorni, si ha impianto a livello dell’endometrio; allo stadio di blastocisti tuttavia dovunque si trovi l’ovulo si anniderà.
La gravidanza ectopica può essere localizzata:
- Nella tuba: gravidanza tubarica
- Nell’ovaio: gravidanza ovarica
- Nel canale cervicale
- Nella cavità addominale
Gravidanza tubarica
La tuba rappresenta la localizzazione più frequente della gravidanza ectopica, costituendono il 90% dei casi. Nel corso degli anni la
frequenza di gravidanza tubarica è andata aumentando, probabilmente per un aumento delle flogosi genitali, che la favoriscono;
parallelamente è diminuita la mortalità materna legata a questo tipo di gravidanza, per migliorate tecniche diagnostiche pur
restando una delle principali causa di morte materna in gravidanza e costituendone sempre il 12%. La localizzazione tubarica può
essere:
- Ampollare
- Istmica
- Interstiziale: l’uovo si annida nella parete interstiziale
- Infundibolare o fimbrica
I fattori causali che causano la gravidanza tubarica sono compresi in due gruppi:
- Cause che ritardano o deviano la discesa dell’uovo fecondato verso l’utero: lesioni anatomiche della tuba su base
flogistica cronica (salpinigiti pregresse, o dispositivo intrauterini), esiti cicatriziali di lesioni infiammatorie (salpingiti
pelviche), alterazioni congenite come l’infantilismo tubarico, alterazioni dell’equilibrio endocrino che modificano la
motilità tubarica, potendo talvolta determinare la comparsa di spasmi che impediscono la migrazione dell’uovo. È
necessario ricordare inoltre l’eventualità che l’ovocita possa essere captato dalla tuba del lato opposto, se la tuba dello
stesso lato è occlusa (migrazione esterna); a causa del tragitto più lungo che deve compiere l’uovo fecondato può
impiantarsi ancora prima di essere giunto nella cavità uterina.
- Cause che favoriscono l’annidamento dell’uovo fecondato nelle tube: endometriosi tubarica (isole di endometrio che
facilitano l’impianto tubarico), masse pelviche che esercitano compressione sulla tuba, esiti di interventi chirurgici, FIVET
o induzione dell’ovulazione. Anche il fumo di sigaretta sembrerebbe potere essere una causa.
Per quanto concerne l’evoluzione la gravidanza tubarica in genere non può evolvere oltre la 14° settimana, interrompendosi in
genere tra la 8° e la 16° settimana. L’evoluzione può essere per:
- Guarigione spontanea: morte dell’uovo fecondato con successivo riassorbimento. La sintomatologia è pressoché silente.
- Rottura della tuba gravidica: avviene per l’azione erosiva da parte dei villi coriali. Se viene erosa l’arteria utero-ovarica o i
suoi grossi vasi di diramazione si può avere evoluzione verso l’emoperitoneo; se l’arteria interessata è minore si può
avere raccolta saccata o ematocele, generalmente retro-uterina, a livello del cavo del Douglas e questa a sua volta può
andare incontro ad evoluzione cronica suppurativa saccata (ascesso pelvico). Raramente la rottura della tuba avviene tra i
due foglietti peritoneali, che formano la parte superiore del legamento largo.
- Aborto tubarico: distacco dell’uovo dalla sede di impianto e viene detto completo se l’uovo si distacca completamente
dalla superficie tubarica ed è espulso in cavità addominale (raramente), mentre è incompleto se nella tuba persistono i
villi coriali. Anche dopo l’aborto tubarico pertanto la tuba può andare incontro a rottura per attività erosiva dei villi
residui.
- Gravidanza addominale: può avvenire per annidamento dell’uovo a livello infundibolare o per espulsione della camera
ovulare in toto con il tessuto placentare annesso. Lo sviluppo del feto avviene in addome con adesione della placenta alle
anse intestinali ed ai mesi peritoneali e al fegato.

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Da un punto di vista clinico, la diagnosi di gravidanza tubarica è inizialmente difficile essendo i segni soggettivi analoghi a quelli
della gravidanza normale, anche se in questo caso la paziente può avvertire sensazione di dolore in fossa iliaca e si può avere
comparsa di perdite ematiche. L’esame obiettivo addominale si apprezza un aumento di volume dell’utero, corrispondente
all’amenorrea ed alla stimolazione consensuale solo fino all’8° settimana; si può anche palpare una tumefazione a livello della tuba
interessata. La sintomatologia successiva è variabile a seconda dell’evoluzione della gravidanza ectopica medesima:
- Aborto tubarico: si ha dolore violento a livello della fossa iliaca interessata per formazione di ematocele o per distensione
della salpinge; metrorragia a stillicidio proveniente dalla tuba (segno di Pozzi) accompagnata da espulsione della decidua.
Se è presente ematocele retro uterino si causa violento dolore palpando il fornice posteriore in direzione del cavo di
Douglas (grido del Douglas).
- Rottura di tuba: se vi è comparsa di emoperitoneo si ha un quadro di addome acuto, con dolore che parte dalla fossa
iliaca interessata per poi irradiarsi a tutti i quadranti addominali; per lo stimolo irritativo esercitato sul nervo frenico il
dolore può irradiarsi alla spalla destra e alla zona interscapolare. Al dolore può fare seguito un quadro di shock
emorragico (pallore, sudorazione, ipotensione, tachicardia, polso frequente e filante).

La diagnosi finale è dunque sempre difficile e viene fatta attraverso:

- βHCG: per la diagnosi di gravidanza
- Ecografia, soprattutto transvaginale: mostra la presenza di utero privo di camera gestazionale e talvolta può fare vedere
la presenza della camera gestazionale ectopica (a volte impossibile). La diagnosi deve essere posta attraverso la mancata
visualizzazione ecografica di camera intrauterina in paziente gravida con possibile metrorragie, dolore addominale e
massa annessiale.
La diagnosi differenziale deve essere principalmente posta nei confronti di:
- Metrorragia da minaccia di aborto/aborto
- Camera gestazionale intrauterina

Per quanto riguarda la terapia si ha guarigione spontanea nel 50% dei casi; negli altri casi è necessario effettuare generalmente
intervento chirurgico laparotomico, che deve essere immediato in caso di shock e di notevole emorragia interna: l’intervento più
frequentemente attuato è demolitivo con salpingectomia o salpingotomia, inevitabile nei casi di rottura della salpinge, voluminose
tumefazioni tubariche. Un altro approccio praticabile è quello di tipo medico con attesa o terapia medica con metotrexate nei casi
di piccole lesioni poco evolutive.
Gravidanza ovarica ed addominale
Sono modalità molto rare la cui eziologia è riconducibile ai medesimi fattori della gravidanza tubarica.
- Gravidanza ovarica; evoluzione solitamente verso un aborto precoce con formazione di ematoma localizzato o
emoperitoneo. Problemi clinici e soluzioni terapeutiche uguali a quelli della gravidanza tubarica
- Gravidanza addominale: è detta primitiva quando fin dall’inizio l’uovo si sviluppa sugli organi addominali o sul peritoneo,
o secondaria se l’uovo si è impiantato nella tuba da cui miglra
Gravidanze gemellari
Nella specie umana il contemporaneo sviluppo di 2 o più feti deve essere considerata un’anomalia del concepimento ed una
situazione ad elevato rischio.
La frequenza della gravidanza gemellare è circa dell’1% delle gravidanze e del 2% delle nascite. Il fattore eziologico più importante è
l’ereditarietà, anche se negli ultimi anni si è spostata l’attenzione sull’origine iatrogena di queste gravidanze, indotte dalle sostanze
per combattere la sterilità o dalla fecondazione assistita.
La gravidanza gemellare può essere:
- Biovulare o dizigotica (70%): deriva dalla fecondazione di ovociti diversi da parte di spermatozoi diversi. Ciascun feto
svilupperà il suo corion, la sua placenta e la sua cavità amniotica; ogni compartimento feto-placentare-amniotico è
separato, senza connessioni vascolari. I gemelli possono essere dello stesso sesso o di sesso diverso ed il loro corredo
genetico è diverso come quello di 2 fratelli. Nei gemelli dizigotici un fattore causale può essere rappresentato da un picco
di FSH nella madre, con produzione di più cellule uovo.
- Monovulare o monozigotica (30%): deriva da una sola cellula uovo, fecondata da un solo spermatozoo e dal successivo
sdoppiamento dell’assetto embrionario in due abbozzi distinti. I gemelli sono del tutto identici, hanno lo stesso gruppo
sanguigno, sono indistinguibili, condividendo lo stesso corredo cromosomico. Il tipo di placenta che si crea dipende dal
momento della divisione dello zigote:
 Gemelli bicoriali bi amniotici (30%), originati da un unico zigote. Entro i primi 4 giorni dalla fecondazione le prime
due cellule si separano e si sviluppano indipendentemente: ogni cellula è totipotente e dà origine ad un individuo
completo. I due embrioni si impiantano e si sviluppano separatamente dando luogo ad una situazione con due
placente e due sacchi amniotici simile a quella della gravidanza dizigotica
 Gemelli monocoriali bi amniotici (70%), originati dalla duplicazione dell’embrioblasto all’interno della blastocisti già
formata; si è già formato il trofoblasto ma ancora la cavità amniotica non si è formata (tra il 4° e l’8° giorno dalla
fecondazione). I gemelli dunque condividono la stessa placenta, con anastomosi tra i distretti placentari dei due feti,
ma hanno due cavità amniotiche diverse.

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  Gemelli monocoriali monoamniotici (<1%); la separazione avviene dopo la formazione della cavità amniotica, dopo
l’8° giorno, dunque i gemelli condivideranno placenta e sacco amniotico.
 Gemelli congiunti o siamesi: la separazione avviene dopo il 13° giorno, con incompleta separazione dei foglietti
embrionari, perciò una o più regioni del corpo derivano da un unico foglietto: questi gemelli possono essere uniti
anteriormente, posteriormente o per l’estremità cefalica o caudale.
Le gravidanze gemellari sono considerate gravidanze a rischio con aumentata frequenza di una vasta gamma di patologie ed
eccesso di mortalità e di morbilità rispetto alle gravidanze singole; i gemelli dunque rappresentano il 2% dei nati, ma sono
responsabili del 10% delle morti perinatali e del 20% delle paralisi cerebrali.
Diagnosi
Segni clinici certi di gravidanza gemellare sono:
- Il riscontro palpatorio di almeno 3 grosse parti fetali
- La registrazione ultrasonografica di due battiti cardiaci fetali distinti, con focolai di massima intensità in due punti diversi
- L’evidenziazione ecografica dei due feti: permette la diagnosi certa soprattutto nelle prime settimane di gravidanza,
mentre andando avanti la diagnosi si fa più difficile. È importante stabilire la zigosità e la corionicità. Una prima
discriminazione si effettua guardando il sesso dei gemelli: se di sesso diverso sono necessariamente biovulari, mentre se
di sesso uguale possono essere monovulari o biovulari. Dunque bisogna stabilire la corionicità, cioè se vi è tessuto coriale
interposto fra i due strati di amnios: questo è ben visibile a 6-9 settimane, mentre con il procedere della gravidanza e
dunque con la progressiva regressione di questo setto, diviene più difficile. Se manca il corion si tratta di gemelli
necessariamente monovulari e monocoriali, mentre se il corion è presente potrebbe trattarsi di gemelli monovulari o
biovulari. Con questo metodo si arriva alla diagnosi esatta nel 55% dei casi, mentre nel rimanente 45% è necessario
stabilire il genotipo dei gemelli, determinandone così la zigosità. La determinazione della zigosità può essere utile nella
vita, per esempio ai fini di un trapianto fra i due gemelli. La determinazione di tutti questi parametri è importante per la
valutazione del rischio poiché fra le gravidanze monovulari quelle bicoriali hanno la minore mortalità (9%), seguite dalle
monocoriali bi amniotiche (26%) ed infine dalle monocoriali monoamniotiche (50%). Nelle gravidanze dizigotiche invece il
rischio è soprattutto quello di anomalie cromosomiche con necessità di maggior monitoraggio.
Complicanze
Le complicanze legate alla gemellarità sono suddivisibili in:
1. Complicanze generali: legate alla presenza di 2 bambini, con sproporzione tra il contenuto e le dimensioni dell’utero, e
per le aumentate esigenze nutrizionali:
- Prematurità: è la causa più importante di mortalità e morbilità nei gemelli ed è un’evenienza frequente, più frequente nei
feti monocoriali e più precoce con l’aumentare del numero di gemelli. In questo caso il cerchiaggio cervicale preventivo
non è utile, anzi aumento il rischio di rottura delle membrane e la terapia tocolitica è troppo rischiosa per la madre che ha
maggiore probabilità di andare in edema polmonare acuto. È consigliata dunque la profilassi corticosteroidea tra 24 e 34
settimane quando vi è rischio di parto pretermine.
- Restrizioni della crescita fetale: il difetto di crescita, che sia di un solo feto o di entrambi è molto più frequente nelle
gravidanze monocoriali rispetto a quelle bicoriali. È tuttavia più frequente il difetto di crescita di un solo feto, essendo
difficile che i due gemelli crescano alla stessa velocità. Il rilievo può essere ecografico attraverso il confronto con
nomogrammi specifici. Naturalmente più feti ci sono e minore è la crescita, per insufficiente nutrizione e arrivo di sangue,
dovendolo spartire tra di loro.
- Malformazioni congenite: sono più frequenti nelle gravidanze gemellari e possono essere dovute alla gemellarità
medesima (gemelli congiunti), oppure a problemi meccanici o vascolari (piede torto, distorsione degli arti, fenomeni
compressivi), oppure semplicemente si tratta di anomalie di altro tipo più frequenti nei gemelli per cause ignote
(anomalie cardiache, idrocefalia, malformazioni del seno uro-genitale).
- Morte di un gemello: rappresenta un rischio per il sopravvissuto perché dal tessuto placentare necrotico si possono
liberare prostaglandine che inducono il parto pretermine; inoltre se la massa del feto morto è rilevante e questo è
trattenuto a lungo in utero, la gravida può andare incontro a CID, innescata dalla tromboplastina liberata dai tessuti
necrotici
- Complicanze materne: in particolare aumentata frequenza di ipertensione gestazionale, di diabete gestazionale e di
emorragia post-partum
2. Complicanze specifiche dei gemelli monocoriali: si tratta si una gamma di patologie specifiche dovute alla condivisione
della placenta con distribuzione caotica dei vasi ed instaurarsi di shunts placentari da arteria a vena o da vena ad arteria o
ancora da arteria ad arteria. Il passaggio unidirezionale di sangue attraverso le anastomosi provoca la patologia, che si
articola in tre possibilità:
- Trasfusione acuta: avviene in caso di morte endouterina di un gemello o al parto al clampaggio del primo cordone. Il
bilancio della circolazione fra i due gemelli generalmente dipende dall’interazione tra le pressioni di perfusione; il
problema è che se uno dei due gemelli muore attraverso le anastomosi si avrà trasfusione acuta dal gemello vivo a quello
morto, per caduta delle resistenze pressorie nel circolo di quest’ultimo. Ne consegue un’anemia importante del gemello
vivo, con morte anche dello stesso, o danni cerebrali (paralisi cerebrale) permanenti
- Trasfusione artero-venosa cronica: la placenta si è formata male e dunque si ha passaggio unidirezionale cronico del
sangue da un feto donatore all’altro ricevente. Il gemello ricevente diviene pletorico, iperteso, policitemico; l’ipervolemia
crea scompenso cardiaco con idrope ed aumenta la perfusione renale e quindi la diuresi, con polidroamnios. Il gemello
83
 donatore invece diviene anemico, ipovolemico, iponutrito, ipossico; si ha restrizione della crescita e la ridotta volemia
comporta oligoidramnios. Le trasfusioni feto-fetali croniche sono sempre associate a grave polidroamnios: inoltre la
pressione colloido-osmotica del liquido amniotico nel ricevente (non ci è alcuna perdita di proteine o elementi cellulari),
richiama acqua dal compartimento materno alla placenta con instaurarsi di un’idrope.
- Trasfusione cronica artero-arteriosa (feto acardico o parassita).
La trasfusione feto-fetale cronica si manifesta nel 15% dei gemelli monocoriali e se non trattata comporta parto prematuro o morte
endouterina dei feti, con probabilità di sopravvivenza < 10%. Trattamenti specifici possono essere:
- Amniocentesi evacuative ripetute, volte ad alleggerire la pressione sul circolo del donatore ed evitare il parto pretermine
- Rottura della membrana per uguagliare il volume di liquido nelle due cavità amniotiche e migliorare l’emodinamica feto-
placentare
- Ablazione dei vasi comunicanti con laser in fetoscopia
Questi trattamenti comportano una sopravvivenza del 60-75% con tasso di danni neurologici del 10-20%.
In generale nelle gravidanze gemellari è buona norma:
- Effettuare controlli frequenti per l’elevato rischio di complicanze: ogni 15 giorni per le gravidanze monocoriali, al fine di
cercare l’eventuale presenza di trasfusione feto-fetale, valutando le dimensioni dei feti e le sproporzioni del liquido
amniotico
- Identificare precocemente la corionicità e valutare il rischio
- Astenersi precocemente dal lavoro, che è un fattore di rischio per l’insorgenza di complicanze
- Astenersi dall’allettamento della gravida: la gravidanza è una condizione trombofilica e l’allettamento la aggrava
- Supplementazione di nutrienti ed in particolare ferro (elevato consumo da parte dei due feti)
- Controlli clinici e laboratoristici per l’insorgenza di ipertensione, anemia, diabete nella madre
- Ospedalizzazione precoce/monitoraggio ravvicinato per le gravidanze plurifetali, soprattutto nell’ultima parte della
gravidanza in cui il tasso di perdite fetali è molto aumentato. Molti per questo propongono di indurre il parto a 35
settimane per i gemelli monocoriali e a 36 per i gemelli bicoriali.
Ipertensione in gravidanza, pre-eclampsia, eclampsia
La classificazione ad oggi più in uso delle forme di ipertensione in gravidanza vede la loro suddivisione in:
- Ipertensione cronica: elevazione dei valori pressori pre-esistente alla gravidanza o diagnosticata prima della 20°
settimana di gestazione. È cronica anche l’ipertensione che si manifesta per la prima volta in gravidanza, ma che non
regredisce spontaneamente entro 12 settimane dal parto.
- Preeclampsia: ipertensione (valori di pressione sistolica > 140 mmHg e di pressione diastolica > 90 mmHg) e proteinuria (>
300mg/24h) significative dopo la 20° settimana di gestazione, in donne precedentemente normotese e non
proteinuriche. L’esordio della malattia ad epoche più precoci è raro ed associato generalmente a patologia trofoblastica.
- Eclampsia: comparsa dopo la 20° settimana di gestazione o nei primi giorni di puerperio di crisi convulsive non attribuibili
ad altre causa di natura neurologica, in pazienti non affette da malattie neurologiche
- Ipertensione cronica con pre-eclampsia sovrapposta: è definita dalla comparsa di proteinuria in pazienti affette da
ipertensione cronica precedentemente non proteinuriche, oppure dall’improvviso aumento dell’ipertensione e della
proteinuria dopo la 20 settimana di gestazione in gravide affette da ipertensione e proteinuria pre-esistenti alla
gravidanza. Anche la comparsa di trombicitopenia o l’aumento dei livelli delle transaminasi possono essere significativi
per pre-eclampsia
- Ipertensione gestazionale: aumento dei valori pressori riscontrato per la prima volta dopo la 20° settimana di gestazione,
senza proteinuria (altrimenti sarebbe pre-eclampsia) e con ritorno ai valori normali di pressione dopo la 12 settimana
post-partum.
Da un punto di vista epidemiologico si ha che l’ipertensione arteriosa sistemica durante la gravidanza si segnala nel 15-20% dei
soggetti, mentre l’associazione di proteinuria si ha nell’8% dei casi, configurando la pre-eclampsia. L’evoluzione verso l’eclampsia si
ha solo in una piccola percentuale dei casi e cioè nello 0,5% delle gravidanze con pre-eclampsia.
Pre-eclampsia
A tutt’oggi non è ancora stato identificato il primum movens che conduce alla comparsa di pre-eclampsia: la pre-eclampsia
rappresenta dunque una malattia di teorie, la cui eziologia è a tutt’oggi sconosciuta.
Fra le teorie:
1. Predisposizione genetica: questa teoria è confermata dalla presenza nella stessa famiglia di diversi casi di pre-eclampsia.
Si tratta probabilmente di una trasmissione di tipo multifattoriale. Alcuni dati epidemiologici sembrano suggerire che
anche il genotipo fetale o almeno la componente di origine paterna possa avere un ruolo nella comparsa di pre-
eclampsia.
2. Fattori immunitari: le osservazioni che suggeriscono che vi sia un’origine immunologica nell’ipertensione gravidica sono;
la tendenza familiare, la maggiore incidenza nelle primipare, l’elevata frequenza di cambio di partner prima di una
gravidanza con ipertensione in donne con pregresse gravidanze normali, l’effetto apparentemente protettivo di pregresse
trasfusioni e di titoli significativi di anticorpi diretti contro antigeni paterni. La malattia sarebbe conseguenza di una
ridotta risposta immunitaria materna agli antigeni fetali; vi sarebbe dunque un aumento significativo degli

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 immunocomplessi circolanti, l’interazione dei quali con le piastrine comporta attivazione delle stesse, con liberazione di
PAF, enzimi lisosomiali, proteine. Gli enzimi lisosomiali determinano danno endoteliale ed aumento della permeabilità
vascolare a cui si associa una maggior deposizione di immunocomplessi nelle pareti dei vasi e dei glomeruli; questa causa
a sua volta riduzione della filtrazione glomerulare, con aumento della ritenzione idrosalina e proteinuria.
3. Squilibrio trombossano/ prostacicline: nell’ipertensione indotta dalla gravidanza si osservano diverse alterazioni a carico
dell’acido arachidonico: si ha una significativa diminuzione dei livelli di prostaciclina e di PGF, mentre si ha aumento dei
livelli plasmatici di trombossano e dei metaboliti attivi del trombossano. Di conseguenza il rapporto
prostaciclina/trombossano diminuisce con conseguente vasocostrizione e tendenza all’aggregazione piastrinica. A questo
quadro contribuiscono anche l’aumento del rapporto tra PGF, vasocostrittrice e PGE con azione opposta.
4. Aumento del tono vasocostrittore: le donne con pre-eclampsia hanno un tono vasocostrittore particolarmente elevato
che si evidenzia nella loro risposta all’infusione di sostanze vasoattive, come l’angiotensina. Tra i fattori vasoattivi
maggiormente coinvolti vi sarebbero:
 Sistema renina-angiotensina-aldosterone; sembra essere coinvolta soprattutto l’angiotensina, con notevole
incremento della sensibilità delle pareti arteriose all’angiotensina II. Fattori coinvolti in questo processo di
sensibilizzazione muscolare sono la ridotta attività dei prostanoidi ad azione vaso dilatante e il deficit della
secrezione placentare di progesterone;
 Prostaciclina e prostaglandina E2; le loro concentrazioni nel plasma sono diminuite nei soggetti affetti da pre-
eclampsia, con conseguente diminuzione del loro effetto vaso dilatante diretto e indiretto attraverso la riduzione
della sensibilità all’angiotensina II
 Noradrenalina; la sua concentrazione plasmatica può risultare molto elevata in gravide che vanno incontro a pre-
eclampsia, determinando aumento della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche.
 Alterazioni nella sintesi di ossido nitrico, potente vasodilatatorie ed antiaggregante piastrinico di origine endoteliale,
con decremento della produzione e del rilascio di NO. Alcuni studi recenti sembrano dimostrare invece un aumento
della produzione di NO, soprattutto a livello utero-placentare (probabilmente per compensare la vasocostrizione),
con possibile suo effetto dannoso sulle cellule endoteliali.
5. Anomalie del sistema della coagulazione: importante soprattutto nei casi più gravi di ipertensione gravidica, dove è
presente una CID ad insorgenza lenta, la quale svolge un ruolo primario nell’ipertensione e nei danni a livello renale. A
dare inizio alla CID è verosimilmente il rilascio di tromboplastina nel circolo materno da parte di frammenti trofoblastici o
delle piastrine. Nelle gestanti affette si osserva aumento dei prodotti di degradazione della fibrina e del fibrinogeno,
incremento del D-dimero, consumo piastrinico e dei fattori della coagulazione. La trombocitopenia che è presente in circa
il 20% delle pazienti affette sembrerebbe dipendere da un processo di microangiopatia generalizzata, oltre che
dall’aumentato consumo dipendente dalla CID. In generale nelle donne affette da pre-eclampsia si ha iperaggregazione
piastrinica dipendente dalla presenza di lesioni endoteliali, dalla diminuita concentrazione di prostacicline con aumento
relativo del trombossano, dalla presenza di immunocomplessi, dal passaggio in circolo di cellule del trofoblasto.
6. Alterata invasione trofoblastica delle arterie placentari: normalmente l’invasione trofoblastica della parete uterina
avviene in due ondate, di cui la prima all’inizio della gravidanza e la seconda tra le 14 e le 16 settimane. Nella gravidanza
normale l’invasione citotrofoblastica causa profonde modificazioni a carico delle piccole arterie spirali, che vanno
incontro a profonde modificazioni e dilatazioni fisiologiche che si concludono con la formazione di ampi vasi utero
placentari. Nella donna pre-eclamptica si ha un mancato adattamento della trama vascolare uterina alla gravidanza, con
formazione di vasi molto rigidi, con alterazioni della resistenza al flusso utero-placentare ed eventuale trombosi.
Naturalmente la maggiore costrizione e trombosi a livello dei vasi utero-placentari può essere facilitata dalla presenza di
alterazioni della risposta all’angiotensina, di uno squilibrio prostaciclina/trombossano, di alterazioni della coagulazione.
L’ischemia placentare che questa situazione determina, può essere causa di danno endoteliale, esso stesso causa di
vasocostrizione ed alterazioni dell’emostasi.
La pre-eclampsia risulta dunque una sindrome ad eziopatogenesi ignota, ma caratterizzata dalla presenza di molti circoli viziosi; la
caratteristica più eclatante della pre-eclampsia è la presenza di vasocostrizione generalizzata con lesioni vascolari periferiche a reni,
fegato, polmoni, cervello, letto utero-placentare. In particolare il danno renale è quello che determina la proteinuria per aumentata
permeabilità alle proteine e la diminuzione della filtrazione glomerulare con oliguria, nonché il danno alla membrana glomerulare
(endoteliosi dei capillari glomerulari).
Il quadro clinico e laboratoristico della pre-eclampsia, che ne consente una corretta diagnosi differenziale nei confronti delle
patologie più benigne vede come elemento essenziale l’epoca gestazionale a cui si manifesta per la prima volta l’ipertensione. Si
parla di pre-eclampsia se la manifestazione è successiva alla 20° settimana di gestazione, prevalentemente nel terzo trimestre di
gravidanza. Talora il fisiologico calo dei valori pressori che si osserva nella prima metà della gravidanza maschera un’ipertensione
pre-esistente che si manifesta dunque in epoche più avanzate.
Una volta che sia stata posta la diagnosi di pre-eclampsia o ve ne sia il forte sospetto è necessaria la stretta sorveglianza dei valori
pressori e della proteinuria, associata alla sorveglianza di altri parametri clinici e laboratoristici. Da un punto di vista laboratoristico
sarà necessario valutare:
1. Presenza di emoconcentrazione, con aumento dell’ematocrito; nelle maggior parte delle pazienti con pre-eclampsia il
volume plasmatico risulta dal 10 al 40% inferiore rispetto a quello delle gravide normotese; l’inadeguata espansione del
volume plasmatico precede la comparsa di ogni segno clinico e determina la presenza di emoconcentrazione con
aumento dell’ematocrito con Hct>35%. A causa della vasocostrizione generalizzata la riduzione dell’ematocrito non
provoca segni clinici di ipovolemia, che possono manifestarsi quando il vasospasmo comincia a risolversi.

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 2. Riduzione della conta piastrinica: è presente in circa il 25-30% dei casi di pre-eclampsia e correla con la gravità del quadro
clinico. La riduzione piastrinica dipende dalla formazione di microtrombi nella circolazione periferica ed in quella
placentare, conseguenti al danno endoteliale. Le piatrine risultano attivate e tendono all’aggregazione. A causa della
tendenza ipercoagulativa si ha anche diminuzione del consumo di antitrombina III, che risulta diminuita in modo correlato
alla prognosi materna.
3. Funzione renale: un parametro utile per la diagnosi ed il follow up è l’aumento dell’uricemia che risulta principalmente da
una riduzione della clearance dell’acido urico, ma anche probabilmente da una aumentata distruzione periferica degli
eritrociti nella microcircolazione capillare e da lesioni placentari di origine ischemica. L’elevazione dell’acido urico
plasmatico è proporzionale alla gravità del quadro clinico ed alla prognosi perinatale. Nei casi più gravi di pre-eclampsia si
arriva fino ad uno stato di oliguria (definito da una escrezione urinaria < 30mL/h), che se non risolta in breve tempo può
portare ad un’insufficienza renale acuta, con pessima prognosi materna
4. Alterazioni della funzionalità epatica con elevazione delle transaminasi; nelle forme più gravi si pre-eclampsia si può avere
lieve aumento delle transaminasi, che deve far porre diagnosi differenziale con la colestasi gravidica (elevazione anche
degli acidi biliari, della bilirubina diretta e prurito) e sindrome HELLP (livelli di transaminasi maggiori di 70U/L).
Da un punto di vista clinico invece è necessario valutare la presenza di sintomi come la cefalea occipitale, gli scotomi scintillanti, la
visione offuscata, l’amaurosi, gli acufeni e le vertigini che possono rappresentare il preludio di una imminente evoluzione in
eclampsia. È inoltre necessario valutare la funzionalità renale attraverso la diuresi, la presenza di dolori in ipocondrio destro o a
sbarra, che segna un coinvolgimento epatico. La pre-eclampsia può essere suddivisa in base alle caratteristiche clinico-
laboratoristiche in due forme:
1. Lieve
2. Severa: se
- PAS > 160mmHg o PAD > 110 mmHG (2 misurazioni a distanza di un’ora)
- Oliguria (< 500mL /24h); riflette l’alterazione del flusso plasmatico renale
- Proteinuria > 5mg/24h; riflette l’alterazione della funzione glomerulare
- Ipertransaminasemia; danno ischemico epatico
- Piatrinopenia <100.000; da consumo
- Cefalea, disturbi visivi, dolore epigastrico
- Sindrome HELLP
Le conseguenze più catastrofiche della pre-eclampsia vengono ad essere:
- Emorragia cerebrale
- Coagulopatia da consumo (CID), date dalla vasocostrizione associata al danno endoteliale
- Insufficienza renale
- Edema polmonare
- Distacco intempestivo di placenta
La morte intrauterina di feto (0,5-1% dei casi) può essere dovuta ad una estrema riduzione della perfusione utero placentare, o può
verificarsi in conseguenza di complicanze materne acute, con ipossia fetale. La morte neonatale può essere dovuta a danni
irreversibili causati dall’ipossia e dall’asfissia uterine, ma più spesso dipende dalla necessità di interrompere la gravidanza molto
tempo prima del termine.
In generale possiamo dire che le manifestazioni patologiche della pre-eclampsia possano solo essere attenuate/ritardate dalla
terapia medica, mentre come si vedrà poi, il momento cruciale è la decisione del momento in cui far partorire la donna, decisione
non facile, soprattutto se la pre-eclampsia si verifica molto presto nella gravidanza.
Eclampsia
È definita dalla comparsa di crisi convulsive e/o di perdita di coscienza per ischemia cerebrale in un quadro di pre-eclampsia severa
(75%) o moderata. Si sviluppa nel 25% dei casi prima del parto, nel 50% dei casi in travaglio di parto e nel 25% dei casi nelle prime
due giornate di puerperio.
Generalmente l’eclampsia è preceduta da una fase prodromica sintomatica, nella quale si ha l’accentuazione di tutta la
sintomatologia dell’eclampsia, con aumento della PAS fino ad oltre i 200mmHg e con comparsa di cefalea frontale, dolore
epigastrico a sbarra, per distensione della glissoniana (danno ischemico del fegato), disturbi visivi, come scotomi o amaurosi. Questi
ultimi sintomi sono dovuti alla sofferenza del microcircolo a livello cerebrale, epatico ed oculare. La crisi eclamptica vera e propria è
dovuta ad edema cerebrale acuto e ipereccitabilità neuronale entrambi dovuti a loro volta alla sofferenza ipossica del microcircolo
cerebrale. La crisi può essere dovuta ad uno stimolo esogeno o a un picco pressorio endogeno e consta di 4 fasi:
- Periodo prodromico
- Periodo di invasione: perdita di coscienza e contrazioni involontarie dei muscoli mimici
- Periodo dell’attacco tonico-clonico;
- Periodo del coma; da pochi minuti a mezz’ora fino ad uno stato di male eclamptico, con crisi eclamptiche a ripetizione, a
prognosi molto grave.
Complicanze dell’eclampsia sono ictus, infarto del miocardio, EPA, insufficienza renale acuta, insufficienza epatica acuta, distacco
intempestivo di placenta.
Sindrome HELLP
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Sindrome caratterizzata da:
1) Haemolysis; severa anemia emolitica microangiopatica con formazione di microtrombi piastrinici a livello soprattutto
epatico ma anche nel rene, nel SNC, nei polmoni, nel cuore, fino ad un’insufficienza d’organo multipla. Ciò determina la
presenta di un aumento della bilirubinemia, soprattutto diretta, di un aumento del LDH al di sopra di 600 UI/L e di una
riduzione dell’aptoglobina sotto i 30mg/dL.
2) Elevated liver enzymes; AST> 70 UI. L’interessamento epatico da parte della microangiopatia trombotica è
particolarmente importante con formazione talora di spazi di emorragia periportale o intraparenchimale e, raramente
alla rottura di fegato.
3) Low platelets: conta piastrinica < 100.000 da consumo
La diagnosi viene posta se sono presenti contemporaneamente segni di emolisi, aumento degli enzimi epatici e riduzione della
conta piastrinica. Da un punto di vista clinico questa patologia colpisce il 2-12% delle pre-eclampsie, ma spesso ha un’insorgenza
subdola, con ipertensione assente nel 20% dei casi. Nel 90% dei casi le pazienti accusano epigastralgia, dolore al quadrante
addominale superiore, e nel 50% dei casi hanno nausea e vomito. Questa sindrome insorge principalemente prima del parto (70%),
ma può insorgere anche fino a 7 giorni dopo (30%). La prognosi di questa sindrome è spesso sfavorevole.
Profilassi
La profilassi e lo screening pre-eclampsia riveste un’importanza fondamentale. Lo screening prevede:
- Anamnesi
- Misurazione della PA e controllo dell’esame delle urine (una volta al mese) in gravidanza (pazienti con fattori di rischio,
nullipare e pazienti con un nuovo partner)
- Doppler delle arterie uterine nel secondo trimestre a partire dalla 24° settimana; l’esame flussimetrico doppler delle
arterie arcuate dell’utero può mettere in evidenza la presenza di una diminuita o aumentata resistenza con alta o bassa
velocità diastolica. Le onde visualizzate nella velocimetria Doppler rappresentano lo spettro della velocità degli eritrociti
in un vaso sanguigno, valutandone la velocità sistolica e quella diastolica. Per quantificare le caratteristiche dell’onda si
può utilizzare l’indice di pulsatilità, ricavato dalla differenza tra la velocità sistolica e diastolica divise per la velocità media
o l’indice di resistenza, ricavato dalla medesima differenza divisa per la velocità sistolica. Nelle gravidanze normali si ha
bassa pulsatilità, con ridotto indice di resistenza (RI < 0,6), segni di un rischio ridotto di pre-eclampsia, restrizione di
crescita fetale. Nelle gravidanze a rischio di pre-eclampsia o di difetto di crescita fetale, si ha alta pulsatilità, con incisura a
livello della diastole e alto indice di resistenza (> 0,6); quest’ultimo risulta aumentato nel 30% delle pazienti a basso
rischio e nell’80% delle pazienti ad alto rischio e comporta la necessità di controlli più ravvicinati. La velocimetria Doppler
può anche fornire una valutazione dei vasi fetali, come l’arteria ombelicale, la cerebrale media e il dotto venoso,
indicando la redistribuzione del flusso compensatoria a favore dell’encefalo, per aumento delle resistenze placentari.
- Ecografia e cardiotocografia; per la valutazione del benessere fetale
Terapia
L’aspetto più importante della gestione della terapia nella paziente con pre-eclampsia è la decisione del “timing” del parto, tenendo
in considerazione l’equilibrio tra benessere materno e fetale. In assenza di complicanze materne e fetali il fattore di decisione più
importante è l’epoca gestazionale di comparsa della malattia. Se la pre-eclampsia compare al di sotto delle 24 settimane di
gestazione i tentativi di prolungare la gravidanza fino ad un’epoca sicura per il feto sono inutili e i rischi materni sono troppo
elevati: diviene giustificato ed opportuna l’interruzione volontaria di gravidanza. L’espletamento sollecito del parto è il trattamento
di elezione nelle forme di eclampsia gravi o complicate anche se l’esordio della malattia è tardivo. Nelle forme di pre-eclampsia
lievi, in assenza di complicanze materne è possibile la gestione conservativa della paziente, con stretto controllo della madre e del
feto, fino alla completa maturità fetale, e talvolta fino al momento del parto spontaneo stesso. Dal momento però che il decorso
della malattia è progressivo e poco controllabile anche con terapia medica, vi possono essere complicanze non prevedibili ed esiste
un margine di rischio alla gestione conservativa.
Importante e costante risulta comunque la necessità di controllare e stabilizzare la paziente prima, durante e nei giorni successivi al
parto.
Il controllo delle pazienti con ipertensione in gravidanza viene fatto attraverso:
- Ospedalizzazione, preferibile ai controlli ambulatoriali, anche se la pre-eclampsia è lieve, sempre necessaria se è severa o
se si è di fronte ad una sindrome HELLP.
- Controlli materni: nel caso di pre-eclampsia è necessario un controllo della pressione più di 4 volte al giorno, il controllo
del bilancio idrico (valutazione eventuale comparsa di oliguria), esami ematobiochimici frequenti.
- Controlli fetali: crescita (ecografia) e benessere (ecografia, cardiotocografia)
- Valutazione delle opportunità di induzione della maturità fetale con steroidi; questo trattamento ha la sua massima
efficacia tra la 32° e la 34° settimana, mentre successivamente non c’è alcuna evidenza di beneficio. Il trattamento con
corticosteroidi non ha alcuna indicazione prima delle 2-3 settimane di gestazione, nel qual caso anche una sua
valutazione risulta inutile
La stabilizzazione delle pazienti viene fatta con una terapia anti-ipertensiva ed anticonvulsivante. Per quanto riguarda la terapia
anti-ipertensiva viene indicata se la pressione arteriosa è maggiore di 150/100, mentre il vantaggio è incerto per valori inferiori di
pressione. Alcuni anti-ipertensivi risultano contro-indicati in gravidanza, come i diuretici, che riducono il volume plasmatico con
peggioramento ischemico, gli ACE-inibitori, associati a morte endouterina e in misura minore i beta-bloccanti, che potrebbero

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indurre ipercontrattilità dell’utero, provocare diminuzione del flusso ematico nel distretto placentare e provocare un ritardo di
crescita neonatale. I beta-bloccanti risultano dunque farmaci di ultima scelta, se tutti gli altri hanno fallito. Gli anti-ipertensivi più
utilizzati sono:
- Alfa-metildopa: inibitore della trasmissione noradrenergica a livello centrale e nel sistema simpatico, molto utile
nell’ipertensione essenziale in gravidanza, ma con efficacia blanda nel trattamento della pre-eclampsia, dato anche il
lungo tempo richiesto per raggiungere l’effetto desiderato.
- Calcio-antagonisti: agiscono bloccando l’ingresso degli ioni calcio all’interno delle fibrocellule muscolari e cardiache con
conseguente riduzione della loro contrattilità. In particolare la nifedipina è stata ampiamente utilizzata nel trattamento
dell’ipertensione e della pre-eclampsia.
- Idralazina: agisce provocando il rilasciamento della muscolatura liscia delle arteriole pre-capillari e sono in grado di
incrementare la portata cardiaca. L’effetto è di breve durata, ma la somministrazione può essere ripetuta.
- Clonidina: attualmente utilizzata come farmaco di secondo livello, solo per via parenterale, per le ipertensioni più severe
- Beta-bloccanti: in particolare il labetalolo, sia parenterale che orale, può essere utilizzato come farmaco di secondo
livello, nelle forme più gravi e nelle emergenze via endovenosa, passando alla somministrazione orale una volta che la
situazione è migliorata. Tra l’altro il labetalolo sarebbe in grado di favorire la maturazione del polmone fetale e di ridurre
la mortalità perinatale.
Per sintetizzare lo schema standard prevede somministrazione:
a. Nell’ipertensione cronica gestazionale non proteinurica: alfa-metildopa, nifedipina
b. Nella pre-eclampsia lieve: calcio-antagonisti
c. Nella pre-eclampsia severa con PA>160/110: labetalolo, clonidina
La terapia anticonvulsivante viene utilizzata soprattutto nelle pazienti con pre-eclampsia severa, per il loro elevato rischio di
evoluzione in eclampsia, con presenza di convulsioni secondarie ad ischemia o edema cerebrale. Il farmaco di scelta in questo caso
risulta essere il solfato di magnesio, che ha azione vasodilatatrice aumentando il flusso cerebrale e dunque riducendo il rischio di
convulsioni eclamptiche del 50%. Viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare, ma è importante una
somministrazione con cautela, per evitare possibili gravi effetti collaterali, presenti soprattutto se vi è un sovraddosaggio di questo
farmaco. Uno schema di profilassi con solfato di magnesio della eclampsia vede il seguente protocollo;
- Carico: 4g/15 minuti
- Mantenimento: 1mg/ora
- Magnesemia ogni 24 ore: range terapeutico 4-6 mmol/L, scomparsa dei riflessi patellari a 10 mmol/L, livello tossico a 15
mmol/L
- Controllo dei riflessi patellari, della magnesemia, non somministrare contemporaneamente calcio antagonisti
- In caso di sovraddosaggio, l’antidoto è costituito dal calcio gluconato
Il solfato di magnesio viene utilizzato come farmaco di scelta (alternativa: benzodiazepine) anche nella crisi ecalmptica vera e
propria. In presenza di un attacco eclamptico è necessario inoltre prevenire le lesioni della lingua, assicurare un accesso
endovenoso, valutare il bilancio idrico e la diuresi. Infine, stabilizzata la paziente si procede all’espletamento del parto, di solito
mediante taglio cesareo.
Se si è in presenza invece di una sindrome HELLP alla terapia per la pre-eclampsia andrà aggiunta una terapia con steroidi.
Diabete e gravidanza
Il diabete mellito è un disordine endocrino caratterizzato da iperglicemia cronica, con alterazioni del metabolismo dei carboidrati,
dei lipidi e delle proteine derivanti da alterata produzione, secrezione ed attività insulinica. Il diabete mellito è ora classificato in:
- Diabete mellito tipo I: distruzione delle cellule pancreatiche beta con deficit di insulina assoluto
- Diabete mellito tipo II: variabile da insulino-resistenza predominante a deficit secretorio predominante
- Ridotta tolleranza glucidica
- Diabete gestazionale
La diagnosi di diabete si può fare in conformità ad una delle seguenti evidenze:
1. Sintomi classici del diabete (poliuria, polidipsia, calo ponderale, astenia) e valori glicemici > 200mg/dL in un occasione.
2. Glicemia a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dL, confermata da successiva misurazione
3. Glicemia alla seconda ora del test orale di tolleranza glucidica maggiore o uguale a 200mg/dL.
Modificazioni del metabolismo glucidico durante gravidanza
L’inizio della gravidanza è caratterizzato da una situazione anabolica, con aumento dei lipidi di deposito e scarse variazioni di
sensibilità all’insulina; al contrario nelle fasi successive aumenta sempre più la resistenza all’insulina e diminuisce progressivamente
la glicemia a digiuno per assorbimento placentare e limitazione alla gluconeogenesi. La risposta delle cellule beta a questa
situazione è un aumento di 2-3 volte della secrezione di insulina così da ridurre l’effetto sulla glicemia. L’insulino-resistenza deriva
dalla crescente presenza nel sangue della gravida di ormoni contro insulari (lattogeno placentare, progesterone, prolattina,
cortisolo) e della produzione placentare di citochine come TNF-alfa o come la leptina; questa si accompagna ad una glicemia
tendenzialmente più bassa del normale (70-90 mg/dL). Si parla di diabete nel momento in cui vi è carenza nella secrezione e/o
resistenza all’azione dell’insulina, con aumento dell’utilizzazione delle risorse energetiche ed aumento dei livelli circolanti di
glucosio ed acidi grassi.
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Nella gravidanza complicata da diabete si possono incontrare diverse situazioni patologiche, classificate, secondo la classificazione
di White-Peterson del 1978 in diverse classi a diversa prognosi fetale:
A. La classe A definisce il diabete gestazionale cioè insorto durante la gravidanza e controllabile con dieta o terapia insulinica
ed è a sua volta suddivisibile in:
1. Diabete gestazionale con glicemia a digiuno e post-prandiale normale. Si controlla con la sola dieta
2. Diabete gestazionale con glicemia a digiuno > 105 mg/mL o post-prandiala > 120 mg/mL. È necessario l’uso di
insulina
B. Diabete iniziato all’età di 20 anni o più , di durata minore di 10 anni, in assenza di lesioni vascolari
C. Inizio all’età di 10-19 anni o durata di 10-19 anni, in assenza di lesioni vascolari
D. Inizio prima dei 10 anni, o durata maggiore di 20 anni o lesioni vascolari come background di retinopatia benigna,
calcificazione vasale degli arti inferiori o ipertensione (non da pre-eclampsia).
F. Evidenza clinica di nefropatia diabetica indipendentemente dall’età di inizio o dalla durata del diabete
H. Evidenza clinica di malattia aterosclerotica cardiaca
R. Evidenza di retinopatia maligna
T. Trapianto renale
Questa classificazione è ancora importante da un punto di vista prognostico ma praticamente si possono incontrare 4 differenti
situazioni:
- Gravidanza complicata da diabete mellito tipo 1 (2-5% dei casi): in questo caso la valutazione iniziale della diabetica deve
considerare la durata e la gravità del diabete, le complicanze acute coe infezioni, cheto acidosi, ipoglicemie, le
complicanze croniche, come la retinopatia o la nefropatia, la gestione del diabete. Le valutazioni di laboratorio
comprendono naturalmente, l’emoglobina glicata, la creatinine mia, il THS e l’fT4 più altri se indicati. È importante
motivare la paziente all’autogestione della terapia con controlli ogni 1-2 mesi; in questo caso in gravidanza si ha aumento
del rischio di ipoglicemia grave, che in realtà non sembra essere tanto deletaria per il feto, quanto per la madre
(neuroglicopenia). Anche le oscillazioni glicemiche risultano più ampie.
- Gravidanza complicata da diabete mellito tipo 2: è molto più frequente anche se non diagnosticato in molti casi perché
asintomatico. Dunque è necessario fare uno screening per il diabete di tipo 2 nelle donne con i seguenti fattori di rischio:
età >45 anni, BMI> 25, anamnesi familiare positiva, sedentarietà, ridotta tolleranza glucidica, precedente diabete
gestazionale o macrosomia fetale, ipertensione arteriosa, aumento delle LDL, dei trigliceridi, sindrome dell’ovaio
policistico o vascolopatia. La paziente con DM2 trattata con ipoglicemizzanti orali, in epoca di gravidanza deve essere
portata ad una terapia insulinica sostitutiva.
- Diabete gestazionale : qualsiasi grado di intolleranza al glucosio con insorgenza o primo riscontro in gravidanza, anche se
persistente dopo la gravidanza. Questa definizione non esclude la possibilità che l’intolleranza al glucosio sia insorta
prima della gravidanza. Il DMG colpisce approssimativamente il 7% delle gravidanze ed è dovuto ad una combinazione di
aumentata resistenza insulina e di difetto di secrezione insulinica; si tratta di un mancato adeguamento della funzione
insulinica alle aumentate richieste che si hanno in corso di gravidanza. Sebbene questo diabete sia una forma meno grave
delle altre richiede particolare attenzione in quanto responsabile dei più frequenti problemi ostetrici e fetali. I fattori di
rischio per il diabete gestazionale, che devono indurre ad effettuare uno screening sono:
o età oltre i 35 anni
o storia familiare positiva per diabete o pregresso diabete mellito gestazionale
o obesità, sovrappeso o incremento ponderale importante durante la gravidanza in corso
o pregressa macrosomia fetale > 4Kg o mortalità perinatale da causa ignota
o abortività ripetuta o pregressi figli malformati o presenza di crescita fetale dismorfica nella gravidanza attuale.
o polidramnios pregresso o presente
o ipertensione arteriosa o pre-eclampsia
o elevata parità
o parti pre-termine
Le donne con caratteristiche cliniche ad alto rischio devono essere sottoposte a test glicemici a 16 settimane di
gravidanza e se non si riscontra DMG lo screening deve essere ripetuto tra la 24° e la 28° settimana. Le donne a medio
rischio necessitano di screening solo tra la 24° e la 28° settimana. Infine le donne a basso rischio non devono fare test
glicemici, che tuttavia sono loro proposti tra la 24° e la 28° settimana. In generale l’esecuzione del test in questo periodo
ha una sensibilità dell’89%. Il test consiste nella somministrazione di 50g di glucosio per os, con rilevazione della glicemia
dopo un’ora; se il valore glicemico è uguale o superiore a 135 mg/dL un’ora dopo carico di glucosio allora si passa al vero
test diagnostico, l’OGTT, che valuta la vera curva di risposta al glucosio, somministrando 100g di glucosio a digiuno e
valutando la glicemia su plasma venoso dopo una, due tre ore. Nelle gravidanze multiple l’incidenza del diabete
gestazionale è più alta e la glicemia a digiuno è più bassa rispetto alle gravidanze singole.
Complicanze e rischi del diabete
Complicanze materne: bisogna distinguere le complicanze provocate dal diabete sulla gravidanza e il peggioramento provocato
dalla gravidanza sul diabete. Cominciando dalle prime la presenza di diabete può causare polidroamnios, a causa della maggiore
concentrazione di glucosio nel liquido amniotico che ne aumenta la pressione osmotica; la pre-eclampsia si sviluppa più facilmente;
l’incidenza di aborto è aumentata. Se si considerano invece gli effetti della gravidanza sul diabete essa può aggravare la
micro/macro angiopatia, la retinopatia e la neuropatia diabetica con complicanze neurologiche e/o vascolari; inoltre la gravidanza

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in paziente diabetica vede una minore regolazione della glicemia anche nel senso di una maggiore facilità a stati di ipoglicemia, fino
alla chetosi, facilitati dalla presenza di vomito.
Complicanze e rischi feto-neonatali: il diabete ha pesanti conseguenze sullo sviluppo dell’embrione. Si possono avere:
- malformazioni: sono molto frequenti, specie per quello che riguarda il sistema nervoso centrale, l’apparato
cardiovascolare (specie diabete tipo1), gastro-intestinale, genito-urinario e scheletrico.. le malformazioni sono
strettamente correlate al controllo glicemico nelle fasi periconcezionali, poiché l’iperglicemia interferisce con la
morfologia
- macrosomia fetale, e conseguenti possibili traumi durante il parto: la macrosomia rispecchia l’eccessiva crescita fetale
collegata a rimodellamento dei tessuti nella gravidanza; la presenza di iperinsulinemia fetale comporta cronico elevato
livello di nutrienti, con aumento della leptina fetale ed eccessiva formazione di grassi di deposito. Queste complicazioni
possono essere ridotte dal controllo glicemico, ma non eliminate.
- Ritardo di crescita intrauterino: nelle classi D, F, H, R, T che sottointendono un diabete pregravidico con complicanze
vascolari di varia natura, a rischio di IUGR, specialmente se si accompagnano ad ipertensione arteriosa cronica; le
ripercussioni vascolari possono infatti alterare la circolazione utero-placentare con ipoafflusso.
- Maturazione polmonare ritardata con aumento della mortalità e della morbilità perinatale: l’immaturità polmonare
deriva probabilmente da un iperinsulinemia e non permette una sufficiente stabilità alveolare nelle prime ore di vita
extrauterina.
- Morte improvvisa del feto spesso durante il secondo semestre di gravidanza.
Management
L’obiettivo del management è quello di ottenere l’euglicemia materna già dalla fase periconcezionale per la durata di tutta la
gravidanza; l’obiettivo è una glicemia a digiuno < 90mg/dL, dopo un’ora dai pasti <140mg/dL e durante la notte <60mg/dL. Questo
è più facile nelle donne che già sanno di essere diabetiche: la gestione di queste pazienti è comunque effettuata in team con
gestione integrata di ostetrico, diabetologo, neonatologo.
La dieta è fondamentale per la corretta gestione del diabete e deve essere impostata per ogmni periodo della gravidanza;
l’esercizio fisico può essere un valido aiuto. Se questi presidi comportamentali non sono sufficienti deve essere intrapresa terapia
insulinica (non attraversa la placenta), poiché gli antidiabetici orali non devono essere utilizzati durante la gravidanza. Si ricorda che
nel corso della gravidanza il fabbisogno insulinico si modifica progressivamente. La glicemia deve essere controllata periodicamente
con prelievi pre e post-prandiali.
Per quanto riguarda il monitoraggio fetale anche esso deve essere molto attento e periodico; esso viene fatto principalmente con
eco biometria fetale che permette di controllare periodicamente la crescita, per valutare i feti a rischio o con macrosomia, segno di
scarso controllo glicemico. Nelle donne diabetiche è necessaria ecografia di secondo livello accompagnata da ECG; l’uso della
tecnica doppler permette di valutare anche la circolazione utero-placentare.
Per quanto riguarda infine il timing del parto se c’è buon controllo glicemico e non c’è sofferenza fetale il parto si induce dopo 38
settimane, perché dopo questa scadenza aumenta il rischio di macrosomia. In caso di macrosomia si programma il parto prima del
termine e si effettua taglio cesareo, sotto stretto controllo metabolico.
Infezioni materno-fetali
L’infezione del compartimento materno può essere pericolosa per la madre, così come per il feto. La possibilità che le infezioni
materne vengano trasmesse al feto dipende dalla risposta immunologica materna, della placenta e del feto.
La risposta immunologica materna in gravidanza è caratterizzata da un certo grado di immunosoppressione per consentire
l’invasione trofoblastica ed evitare il rigetto del prodotto del concepimento. La placenta riversa nel sangue materno numerose
proteine ad azione immunosoppressiva che bloccano in modo specifico la risposta linfocitaria.
La placenta ha un limitato potere antigenico: il trofoblasto è privo di MHC di classe II e quindi non può sviluppare una risposta
citotossica, a differenza dello stroma placentare.
Il feto acquisisce gradualmente la capacità di riconoscere e rispondere agli antigeni. I linfociti T sono presenti nel sacco vitellino, nel
fegato, nella milza, e nel midollo osseo, ma la loro capacità funzionale è condizionata dallo sviluppo del timo. I linfociti B derivano
da cellule totipotenti del sacco vitellino, che migrano nel fegato fetale intorno alle 8 settimane, per poi migrare nel midollo osseo.
La capacità di riconoscere gli antigeni in generale è acquisita intorno alla 12° settimana, mentre la produzione di Ac inizia intorno
alla 9° settimana, ma risulta insufficiente a controllare le malattie. Le IgG materne sono trasportate attivamente nel feto a partire
dalla 26° settimana e conferiscono un’immunità passiva che persiste per il primo anno di vita.
La trasmissione dell’infezione può avvenire per via ematogena transplacentare, o per via ascendente da parte di patogeni che
colonizzano l’apparato genitale. Il contagio può avvenire durante la gravidanza (infezione embrio-fetale), durante il parto (infezione
connatale) o dopo la nascita (infezione neonatale).
Di fatto ai fini del rischio fetale le infezioni più pericolose sono le prime infezioni, cioè le infezioni avvenute per la prima volta in
gravidanza che siano documentate con siero conversione IgM. La presenza di IgM e IgG mostra infatti una pregressa infezione e
garantisce l’immunità del feto per l’infezione medesima, con impossibilità di una re-infezione. L’assenza di IgM e di IgG potrebbe al
contrario costituire un pericolo per alcune infezione, perché configura una situazione a rischio in cui la madre si trova priva di
anticorpi e quindi infettabile.

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Per quanto riguarda le infezioni virali vanno considerate:
- Rosolia
- HBV e HCV
- HIV
- HSV
- CMV
Mentre per quanto riguarda le infezioni batteriche le principali da considerarsi sono:
- Infezione da Toxoplasma gondii
- Infezione da streptococco
Rosolia
La rosolia è una malattia esantematica prodotta da un virus che si impianta e moltiplica nelle vie respiratorie; una settimana dopo
l’esantema si ha una fase viremica durante la quale è possibile l’infezione fetale. In tutte le donne è necessario fare uno screening
valutando se la donna ha eseguito vaccinazione ed eseguendo gli esami sierologici opportuni. Il rischio di trasmissione verticale è
variabile a seconda del periodo gestazionale ed è massimo fino a 10 settimane e dopo la 31° settimana, ma l’infezione embriofetale
non comporta necessariamente una embriopatia o fetopatia, con rischio di malformazione massimo del 50% nel primo mese di
gravidanza che scende al 2% nel quarto e nel quinto mese.
L’infezione embriofetale può comunque alterare l’organogenesi comportando possibile aborto, morta intrauterina di feto, parto
pretermine, difetto di crescita, malformazioni congenite. Le malformazioni colpiscono soprattutto il sistema nervoso centrale
comportando microcefalia, ritardo mentale, sordità, alterazioni oculari, ma possono colpire anche il cuore (tetralogia di Fallot, DIA,
DIV, stenosi dell’arteria polmonare) o altri organi.
La migliore prevenzione dell’infezione è l’immunizzazione attiva mediante vaccinazione delle bambine e delle donne fertili non
immuni: all’oggi la vaccinazione viene eseguita obbligatoriamente nelle bambine di 10 anni, in modo da conferire immunizzazione
per tutta l’età fertile; importante, tuttavia è ricordare la necessità della diagnosi di laboratorio con valutazione dei titoli anticorpali
anche in donne precedentemente vaccinate, perché sono stati descritti casi di reinfezione in donne apparentemente immunizzate
prima della gravidanza.
H.I.V.
I virus HIV1 e HIV2 sono RNA virus (retrovirus), in grado di indurre disfunzione immunitaria a carico del linfociti T helper e dei
macrofagi, con immunosoppressione e conseguente aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche, come la polmonite da
Pneumocystis Carinii o la Toxoplasmosi e ad alcune neoplasie (sarcoma di kaposi, linfoma non Hodgkin..). La gravidanza ha minimo
effetto sulla carica virale della donna e sulla progressione della malattia in donne asintomatiche, mentre può favorire la
progressione della malattia nelle donne in stato avanzato di infezione.
È opportuno che tutte le donne gravide o desiderose di prole si sottopongano al test diagnostico che si basa sull’identificazione di
anticorpi specifici anti-antigeni HIV , con tecnica ELISA, conferma tramite Western Blot ed eventualmente PCR che mostra una
sensibilità ancora maggiore. Tuttavia questi test risultano negativi nel periodo di siero conversione della malattia, che dura in
genere qualche settimana, ma che può arrivare a durare fino a 14 mesi; quindi questo accertamento diagnostico potrebbe cadere
anche nel periodo neutro.
Inoltre poiché il virus HIV è trasmesso per lo più sessualmente, sarebbe opportuno, in caso di positività escludere le altre malattie a
rischio trasmesse sessualmente come la sifilide, l’epatite, l’infezione da Clamidia Trachomatis; infine sarebbe necessario valutare
anche l’esistenza di TBC, infezione da CMV e toxoplasmosi, che si verificano più frequentemente nella popolazione sieropositiva e
possono essere rischiose per il feto.
L’infezione materna da HIV, pur non peggiorando durante la gravidanza, comporta sia per la presenza della stessa infezione, sia per
le infezioni opportunistiche eventualmente correlate, un maggior rischio di aborto, di gravidanza extrauterina, di morte
endouterina di feto, di parto pretermine, ritardo di crescita intrauterino, distacco di placenta.
Questi rischi sono separati dal rischio di trasmissione verticale dell’infezione che dipende da diversi fattori come la carica virale,
dallo stato immunologico materno, dallo stato nutrizionale e da fattori ostetrici come la rottura delle membrane per più di 4 ore, il
tipo di parto o l’emorragia intraparto. Il rischio complessivo di trasmissione materno-fetale del virus è del 20%, di cui il 70% avviene
per trasmissione transplacentare intra-partum, mentre il restante 30% per trasmissione durante il parto o con l’allattamento.
I provvedimenti che possono essere presi in gravidanza per evitare la trasmissione del virus sono:
- Utilizzo della terapia antiretrovirale somministrata durante la gravidanza e durante il travaglio di parto alla madre
- Utilizzo della terapia antiretrovirale somministrata durante le prime 4-6 settimane al neonato
- Taglio cesareo
- Allattamento artificiale (rischio di trasmissione con l’allattamento 14%)
Con questi provvedimenti il rischio scende al 2%.
HBV
È necessario farne lo screening in tutte le donne all’inizio di una gravidanza o desiderose di un figlio. L’infezione da HBV non
influenza l’esito della gravidanza e la gravidanza non aumenta in alcun modo la carica virale o l’andamento della malattia. È
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necessario lo screening della malattia solo perché può verificarsi un passaggio per lo più durante il parto del virus al neonato con
rischio di grave epatopatia neonatale. Nei nati da madre HBV positiva è dunque necessario fare subito dopo il parto vaccinazione e
sieroterapia con immunoglobuline anti-HBV.
HSV
L’infezione da HSV è una malattia sessualmente trasmessa in rapida espansione con possibili gravi sequele se trasmessa al neonato.
Le gravide sviluppano herpes genitale 3 volte più frequentemente delle donne non gravide, in forma sintomatica sui genitali
esterni, asintomatica sul collo dell’utero e, molto raramente in forma disseminata con mortalità materna e fetale che può arrivare
al 50%; la maggior parte dei neonati affetti nasce da madri con forma asintomatica.
La trasmissione trans-placentare avviene molto raramente, solo in caso di viremia materna, dunque solo in caso di infezione
primaria da herpes virus; l’infezione primaria nelle prime 20 settimane aumenta il rischio di aborto, mentre in epoche successive è
più frequente il parto pre-termine e la presenza di malformazioni fetali.
La trasmissione più frequente è quella dopo la rottura delle membrane o nel passaggio attraverso il canale del parto. L’infezione
neonatale può essere disseminata, localizzata al sistema nervoso centrale, agli occhi o alla cute o asintomatica, con rischio del 50%
se si tratta di un’infezione primaria e solo del 5% se si tratta di un’infezione recidivante.
L’atteggiamento ginecologico dunque deve vedere:
- Al momento della prima visita anamnesi riguardo all’infezione genitale nella donna e nel suo partner ed esame dei
genitali esterni.
- Se vi è infezione primaria nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza, utilizzo di aciclovir, che diminuisce la durata e
la severità dei sintomi.
- Se vi sono lesioni erpetiche genitali prima del travaglio o della rottura delle acque deve essere datto esame colturale alla
ricerca di HSV ogni 3-5 giorni, associato al trattamento con aciclovir, per accertare l’eventuale scomparsa del virus
antecedente al parto, che consente il parto per via vaginale.
- Al momento del parto: accurato esame genitali esterni e collo dell’utero: se non vi è presenza di lesioni in atto, anche se è
avvenuta infezione primaria nel corso della gravidanza, la donna può partorire per via vaginale. Se l’infezione primaria si è
sviluppata tuttavia entro 6 settimane prima del parto, in assenza di lesioni è possibile parto per via vaginale, ma deve
essere associata la somministrazione e.v. di aciclovir nel travaglio. Se vi sono lesioni in atto, o l’esame colturale su lesione
pre-esistenti è positivo deve essere eseguito taglio cesareo per ridurre il rischio di infezione. Idealmente il taglio cesareo
dovrebbe essere eseguito prima della rottura delle membrane o comunque entro poche ore.
- I neonati positivi alla coltura, testati a distanza di 24 e 48 ore, devono essere trattati anche se asintomatici.
- L’uso dell’aciclovir non è raccomandato in gravidanza per prevenire recidive.
Citomegalovirus
Il CMV non rientra nei protocolli di screening, ma in diverse realtà, all’inizio di una gravidanza o in donne desiderose di prole, viene
eseguito screening per questo virus che rappresenta la più frequente causa di infezione endouterina.
Infatti il CMV è un virus estremamente comune, trasmesso per contatto con saliva, urine, rapporti sessuali, che resta latente nei
linfociti e può riattivarsi e moltiplicarsi nonostante la presenza di anticorpi sierici. Tutte le condizioni di immunodepressione
favoriscono l’infezione primaria, così come la riattivazione del virus; mentre normalmente le riattivazioni virali non sono pericolose
per il feto, per l’infezione da CMV anche questo costituisce un rischio.
Il rischio di trasmissione del CMV è circa del 50%: la trasmissione può avvenire in presenza di una primo-infezione materna o in
presenza di una riattivazione e può avvenire per via transplacentare, così come in fase perinatale.
Se la donna gravida si infetta per la prima volta in gravidanza, nella grande maggioranza dei casi il decorso clinico è asintomatico,
mentre occasionalmente si può manifestare una sindrome simil-mononucleosica; questa stessa clinica si può avere in caso di re-
infezione. Discriminante è il test sierologico: una primo-infezione sarà rappresentata dalla presenza di IgM specifiche entro 60
giorni dall’infezione, con bassa attività delle IgG all’antigene; una riattivazione può mostrare sempre un picco di IgM ma con alta
avidità delle IgG all’antigene virale. La primo infezione da CMV è rischiosa soprattutto se avviene entro le 24 settimane; il rischio di
infezione transplacentare del feto è del 40%, il 10% dei quali svilupperà malattia congenita grave, poliviscerale, presente alla
nascita (encefalite, polmonite, epato-splenomegalia, ritardo di crescita), mentre il 90% sarà asintomatico alla nascita ma con rischio
di sviluppare serie sequele (disturbi uditivi, di vista, ritardo mentale, aumentata incidenza di tumori). La riattivazione o la
reinfezione comportano rischio minore di infezione transplacentare, che risulta circa dell’1%.
Il contagio perinatale nel canale del parto si verifica di solito per forme recidivanti di infezione da CMV: la diagnosi di infezione
perinatale si pone quando la coltura delle urine fetali, risulta dapprima negativa e quindi positiva per la presenza di CMV.
Per l’infezione da CMV purtroppo non esiste trattamento: una corretta prevenzione si fa attraverso norme igieniche, come evitare
di toccare le urine dei bambini. Nei casi di infezione primaria prima della 20° settimana si dovrebbe prendere in considerazione
l’interruzione di gravidanza, una volta confermata l’infezione fetale attraverso isolamento virale e ricerca del genoma virale sul
liquido amniotico, 9-10 settimane dopo la siero conversione.
Toxoplasmosi
Il toxoplasma è un protozoo parassita intracellulare dei mammiferi che ha come ospite definitivo il gatto, in cui avviene il ciclo
riproduttivo sessuato. L’uomo può infettarsi per:

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 - Ingestione di cisti tessutali, in carne cruda o poco cotta di suini
- Ingestioni di oocisti sporulate contenute nell’intestino del gatto e dunque nelle sue feci, contaminanti vegetali o frutta
- Tachizoiti contenuti in secrezioni, trasfusioni di sangue, organi trapiantati.
L’infezione primaria rappresenta un pericolo per il feto, poiché i tachizoiti possono attraversare la placenta in corso di parassitemia
(maggiore facilità all’attraversamento con l’invecchiamento della placenta), ma non la riattivazione. Nelle donne immunodepresse
l’infezione primaria così come la riattivazione possono avere importanti conseguenze cliniche sulla salute materna, come
l’insorgenza si encefalite, polmonite o miocardite.
In Italia l’incidenza della toxoplasmosi congenita è di 1/1000 neonati poiché oltre l’80% delle gravide presenta anticorpi specifici,
per infezione pregravidica asintomatica, e poiché l’infezione contratta nella gravidanza è rara (1%) e non comporta
necessariamente infezione fetale. L’infezione contratta nel primo trimestre di gravidanza generalmente non viene trasmessa
al’embrione, ma se trasmessa, è quella con conseguenze peggiori (calcificazioni intracraniche). L’infezione contratta nel secondo
trimestre di gravidanza ha un rischio di trasmissione fetale del 50%, e può causare aborto, così come gravi lesioni fetali. L’infezione
contratta nel terzo trimestre ha un rischio di trasmissione fetale dell’80%, ma l’eventuale malattia del feto è di gravità minore.
L’infezione fetale in generale presenta tre alterazioni caratteristiche, le calcificazioni intracraniche, la corio retinite e l’idrocefalia,
che raramente sono presenti contemporaneamente ma che possono essere associate ad altre manifestazioni come splenomegalia,
ittero, anemia, linfadenopatia, convulsioni, ritardo mentale. I bambini con toxoplasmosi congenita inoltre sono a rischio di
importanti sequele, come si verifica per il CMV.
Dal punto di vista profilattico è necessario individuare le donne protette, per le quali non sussiste rischio, rispetto alle donne non
protette, per le quali è indicato ripetere l’accertamento sierologico ogni 4-6 settimane, osservando scrupolose norme igieniche:
- Evitare contatto con gatti e con animali in genere
- Consumare verdure e frutta cruda solo dopo accurato lavagglio
- Evitare giardinaggio, manipolazione di ortaggi, o lavarsi accuratamente le mani dopo contatto con questi prodotti.
- Consumare solo carni ben cotte
In caso di siero conversione bisogna confermare la diagnosi di avvenuta primo infezione attraverso il dosaggio delle IgM specifiche,
IgG e test di avidità per le IgG ed iniziare subito una chemio-antibiotico-profilassi con spiramicina. La diagnosi di infezione fetale si
può fare a partire da 20 settimane di gravidanza con amniocentesi e ricerca di protozoi mediante PCR; se si accerta l’infezione
fetale nel primo trimestre di gravidanza si può proporre un IVG, mentre in tutti gli altri casi è opportuna una terapia di associazione
pirimetamina, e sulfadiazina.
Streptococco
I più importanti in ambito materno-fetale sono gli Streptococchi beta-emolitici di gruppo B; al di fuori della gravidanza la
colonizzazione asintomatica da parte di questi germi è presente nel 5-20% dei casi, con apparato digerente che rappresenta il loro
principale serbatoio, da cui avviene la contaminazione vaginale; in gravidanza la situazione è circa la stessa con colonizzazione
asintomatica nel 5-35% dei casi.
Per quanto riguarda le conseguenze materne si può avere colonizzazione durante la gravidanza o durante il parto.
- La colonizzazione durante la gravidanza a livello del collo uterino, della vagina e del retto aumenta in modo significativo il
rischio di corioamnioite, rottura delle membrane, parto pretermine.
- La colonizzazione durante il parto produce delle manifestazioni cliniche nella madre con rischio di endometrite e di
setticemia puerperale.
Per quanto riguarda l’infezione fetale, la colonizzazione neonatale avviene per trasmissione verticale solo nel momento in cui il feto
attraversa il canale del parto, nel 40-70% dei casi in cui si hanno colture materne positive durante la gravidanza o elevata carica
batterica vaginale; la vera è proprio infezione fetale avviene nell’1-4% dei casi. Fattori favorenti l’infezione sono il parto pre-
termine, con basso peso fetalealla nascita, la febbre durante il parto, la presenza di un lungo travaglio. Importante è anche la
presenza nella madre di anticorpi IgG (attraversano la placenta) diretti contro gli Ag polisaccaridici capsulari dello streptococco e la
virulenza del ceppo. L’infezione neonatale può essere:
- Ad esordio precoce: entro 12 ore dalla nascita, polminte, meningite, sepsi, shock fulminante, o in forma lieve come
distress respiratorio.
- Ad esordio tardivo: 7 giorni dopo la nascita, più rara, con meningite e sequele neurologiche.
A causa della pericolosità materna e feto-placentare dell’infezione da streptococco sono da proporre diverse strategie di
prevenzione durante la gravidanza, il parto e sul neonato:
1. Durante la gravidanza: screening precoce e sistematico, quindi terapia sulle pz positive alla coltura; la strategia è
inefficace poiché in epoca lontana dal parto lo screening non è predittivo della colonizzazione al momento del parto, e
poiché le gravide curate nelle fasi precoci della gravidanza spesso si ricolonizzano. È stato proposto uno screening
selettivo delle pazienti con fattori di rischio o l’esecuzione sistematica di una coltura dalla 36° settimana di gestazione,
con profilassi antibiotica alle pz positive durante il travaglio. Nella terapia dell’infezione sintomatica durante la gravidanza
di utilizzano penicillina o ampicillina eventualmente associate ad un macrolide.
2. Durante il parto: la terapia prevede trattamento con ampicillina endovena. Secondo alcuni devono essere curate tutte le
partorienti con fattori di rischio indipendentemente dallo screening che può anche non essere fatto. La somministrazione
di antibiotici alla madre in corso di travaglio può portare a problemi del feto nella prima settimana di vita.

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Incompatibilità materno fetale
Nel sistema AB0 gli antigeni sono situati sulla superficie dei globuli rossi; nel plasma sono normalmente presenti degli anticorpi che
agiscono sull’antigene assente nell’individuo, quindi antiA se l’individuo è di gruppo B, anti B se l’individuo è di gruppo A, anti A e
anti B se l’individuo è di gruppo 0. Questi anticorpi naturali sono caratteristica esclusiva del sistema AB0 e sono detti completi
poiché agglutinano gli eritrociti in soluzione fisiologica a temperatura inferiore ai 37° C; si tratta di Ig di classe IgM che dunque non
attraversano la placenta. Oltre agli anticorpi naturali nel corso della vita possono comparire anticorpi detti immuni, dovuti
all’esposizione a globuli rossi, a stimolazioni antigeniche batteriche, alimentari o casuali; questi anticorpi compaiono più
frequentemente negli individui di gruppo zero e possono essere IgM, ma anche IgG, con conseguente passaggio attraverso la
placenta; questi anticorpi di classe IgG sono detti incompleti poiché reagiscono in modo ottimale solo con gli eritrociti sospesi in
mezzo colloidale e a temperatura di 37° C; per dimostrarne l’esistenza è necessario test di Coombs.
L’immunizzazione AB0, si può verificare in presenza di madre di gruppo 0 e feto di gruppo A o B; gli individui di gruppo 0 formano
anticorpi di classe IgG, più facilmente degli altri gruppi. Sebbene la frequenza di questa immunizzazione sia alta (circa il 20% delle
gestanti), non si hanno frequentemente problemi clinici seri e la malattia emolitica del neonato si verifica nello 0,5-1,5% dei casi. I
motivi di queste ridotte implicazioni cliniche sono due: il fatto che le glicoproteine A e B siano presenti anche in altri tessuti,
compreso l’endotelio placentare, con diluizione della reazione degli anticorpi e il fatto che il feto secerna sostanze A o B solubili che
adsorbono gli anticorpi.
Nonostante questo l’immunizzazione AB0 è oggi la causa più frequente di malattia emolitica del neonato, dopo la netta riduzione
dei casi di incompatibilità Rh. Il quadro clinico non è costante ma è semplificabile in tre forma principali: ittero ed anemia precoci;
ittero precoce ed eventuale anemia tardiva; anemia tardiva isolata. La diagnosi prenatale può essere solo presuntiva dalla
dimostrazione nel siero materno di IgG immuni e la diagnosi di certezza si pone alla nascita con dimostrazione del sangue del
cordone ombelicale di anticorpi trasmessi dalla madre; è necessaria una DD con le altre forme di ittero neonatale e il trattamento
dell’iperbilirubinemia.
Isoimmunizzazione Rh materno -fetale
La mortalità perinatale fino a metà degli anni ’60 riconosceva nell’isoimmunizzazione Rh la causa principale di morte, causando più
del 60% delle morti; intorno a metà degli anni ’60 venne eseguita con successo la prima trasfusione intrauterina per prevenire la
morte fetale, e contemporaneamente veniva dimostrata l’utilità della profilassi con immunoglobulina somministrate alle puerpere
Rh negative nel prevenire la sensibilizzazione all’antigene Rh. La messa a punto di questa profilassi ha provocato una diminuzione
consistente di questa patologia, che non è tuttavia ancora scomparsa; recentemente si è assistito ad una recrudescenza di questa
malattia dovuta a fenomeni migratori, poiché l’immunoprofilassi non rappresenta une metodica di profilassi nei paesi d’origine e
per la comparsa di antigeni differenziati rispetto alla nostra popolazione.
Fisiopatologia
Gli antigeni Rh sono lipoproteine che rappresentano parte essenziale della membrana eritrocitaria e si trovano esclusivamente in
essa. Il sistema Rh, secondo la teoria dei Fischer, deriva da tre geni situati sul braccio corto del cromosoma 1, ciascuno con 2 alleli
denominati D e d, C e c, E e e; tutti questi antigeni sono stati differenziati tranne il d che dunque rappresenta l’assenza del D.
L’antigene più frequente e più frequentemente coinvolto è l’antigene D, che costituisce il 90% degli antigeni tanto che la presenza
del gruppo Rh indica una persona Rh positiva (85%), mentre la sua assenza indica una persona Rh negativa (15%). Tuttavia sono in
crescita i casi nei quali si ha coinvolgimento di antigeni diversi dall’antigene D, prevalentemente per fenomeni di tipo migratorio.
Circa la metà delle persone Rh positive sono omozigoti per l’antigene D, mentre la rimanente percentuale è eterozigote; questo è
importante poiché se la madre è omozigote tutti i figli saranno positivi, mentre se è eterozigote, la metà dei figli sarà Rh positiva,
l’altra metà sarà Rh negativa.
L’immunizzazione avviene nel momento in cui un soggetto Rh negativo viene in contatto con globuli rossi Rh positivi; questa
immunizzazione avveniva in passato in seguito a trasfusioni. Oggi la modalità più comune di immunizzazione è il passaggio di globuli
rossi fetali D-positivi, nella donna Rh negativa, che generalmente avviene nel momento del parto, ma potrebbe avvenire anche
durante la gravidanza, nonostante la virtuale separazione delle circolazione fetale e placentare; alcune situazioni come il
sanguinamento ante-partum, il rivolgimento, il taglio cesareo ed il secondamento manuale aumentano il rischio di trasfusione feto-
materna. La prima esposizione in linea di massima non è sufficiente a scatenare una significativa reazione immunitaria nel confronti
del feto: la risposta immunologica primaria si sviluppa lentamente e generalmente non si manifesta prima di 9 settimane;
inizialmente si producono IgM che non attraversano la placenta e solo in seguito IgG. Dopo la risposta primaria una seconda
esposizione all’antigene causa una risposta secondaria entro pochi giorni: gli anticorpi già formati attraversano la placenta ed
hanno elevata avidità per l’antigene D, distruggendo i globuli rossi del feto e producendo un’anemizzazione tanto più grave quanto
più alto è il numero di anticorpi. Per misurare il titolo anticorpale si esegue il test di Coombs indiretto, incubando i globuli rossi con
siero materno contenente anticorpi antiD a diluizioni scalari, quindi avviene lavaggio per lasciare solo gli anticorpi anti-D adesi ai
globuli rossi. I globuli rossi lavati vengono dunque sospesi in siero animale anti-umano (siero di Coombs); le emazie hanno adesi gli
anticorpi vi è agglutinazione dei globuli rossi ed il test risulta positivo. Quanto maggiore è la diluizione per cui avviene
agglutinazione, tanto più elevato è il titolo anticorpale.
Il numero di anticorpi dipende anche dal numero di esposizioni risultando quindi la malattia fetale sempre peggiore nelle successive
gravidanze.
L’eritroblastosi fetale è causata dunque principalmente dal passaggio di IgG anti-D attraverso la placenta con emolisi dei globuli
rossi Rh positivi; ne consegue anemizzazione che stimola la produzione di eritropoietina, con aumento dell’emopoiesi fetale che
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avviene prima a livello midollare, e poi, se il compenso midollare è insufficiente a livello extra midollare cioè prevalentemente a
carico del fegato e della milza con epatosplenomegalia tipica.
In caso di malattia lieve, i neonati presentano dunque leggera anemia, non hanno iperbilirubinemia e il test di Coombs è positivo.
In caso di malattia moderata (circa la metà dei feti affetti) l’eritropoiesi è adeguata per prevenire l’anemia, ma si ha ipertrofia
epatica con ostruzione circolatoria nel fegato. Il feto nasce in buone condizioni, ma deve far fronte con le proprie risorse
all’eliminazione della bilirubina indiretta, che prima della nascita era trasportata alla placenta ed eliminata dalla madre. La capacità
di allontanare la bilirubina da parte dei neonati è limitata, poiché il fegato possiede ancora scarse proteine vettrici e scarso enzima
coniugante; dunque la bilirubina indiretta, liposolubile, si lega nel sangue all’albumina, in attesa del suo metabolismo. Se l’albumina
si satura, la bilirubina diffonde nei tessuti contenenti lipidi come il cervello; qui essa interferisce con i mitocondri causando morte
cellulare, con conseguente ittero nucleare (kernictrerus). I neonati che sviluppano quest’encefalopatia divengono letargici,
assumono una posizione rigida e possono presentare convulsioni; muoiono nel 90% dei casi, e nei rimanenti casi persistono gravi
sequele neurologiche. Il danno neurologico può essere evitato con fototerapia ed exanguino-trasfusione, in modo da mantenere i
valori di bilirubina sotto i 20mg/dL. Prima della nascita si potrebbe avere un danno cerebrale fetale indotto dall’ipossia da anemia.
In caso di malattia grave (25% dei feti) i meccanismo compensatori l’anemia non sono sufficienti e compaiono ascite, dovuta
all’ipertensione portale ed al danno epatocellulare, seguita da idrope fetale, che comportano la morte del feto in utero. L’ascite e
l’idrope fetale sono dovute al co-esistere di insufficienza epatica e insufficienza cardiaca.
Rischio di immunizzazione
È maggiore in generale che l’immunizzazione avvenga durante il parto:
- Dopo il 1° parto di un feto incompatibile per il fattore Rh, ma compatibile per il sistema AB0: 8%
- Dopo il 2° parto “ ”: 16%
- Dopo il 1° parto di un feto incompatibile per il fattore Rh e per il sistema AB0: 2%  l’incompatibilità al sistema AB0
fornisce un fattore di protezione contro l’immunizzazione Rh, poiché la rapida emolisi delle emazie fetali Rh positive e
AB0 incompatibili
- Dopo un aborto spontaneo: 3,5%
- Dopo un aborto indotto: 5% (consigliata l’immunoprofilassi)
- Dopo procedure invasive perinatali (amniocentese, prelievo dei villi coriali), il rischio non è stato determinato, ma è
buona norma proporre la profilassi. La villo centesi presenta rischio maggiore perché avviene proprio dove vi è
commistione fra i due sangui.
Individuazione delle gravidanze a rischio
Tutte le donne in epoca prenatale devono eseguire test per il gruppo sanguigno, con valutazione del gruppo AB0 e della positività o
negatività Rh, più un test di Coombs indiretto per rilevare eventuale avvenuta immunizzazione; un’immunizzazione atipica può
avvenire anche in donna Rh positiva se è stata trasfusa.
Il rischio principale tuttavia è quello di madre Rh negativa con padre Rh positivo. La trasmissione del fattore Rh infatti è autosomica
recessiva; il figlio di madre Rh negativa e padre Rh negativo, sarà anch’esso negativo, senza alcun problema. Se il partner della
madre (Rh negativa) è Rh positivo in eterozigosi, ci sarà il 50% di probabilità che il feto sia Rh+, se è Rh positivo in omozigosi c’è il
100% delle possibilità che il feto sua Rh+.
Se in situazione di madre Rh negativa e padre Rh positivo, la gravida all’esame iniziale, non risulta immunizzata, occorre ripetere il
test di Coombs indiretto mensilmente per valutare una eventuale immunizzazione, che diviene più probabile più avanti si va con la
gravidanza, per l’invecchiamento della placenta. Se la donna è già immunizzata all’inizio o lo diviene nel corso della stessa è
necessario capire se e quanto il feto è compromesso attraverso metodi di controllo:
- Non invasivi:
 controlli seriati dei test di Coombs, ogni 15 giorni, perché esso, pur non essendo correlato alla gravità dell’emolisi,
serve a stabilire la necessità di ricorrere a metodi invasivi, mostrando se il feto è a rischio. Una positività del test di
Coombs per diluizioni maggiori o uguali a 1:32 indica rischio del feto.
 Ecografia: è molto importante per valutare la gravità della malattia poiché permette di valutare la presenza di
ingrossamento del fegato e della milza attraverso aumento della circonferenza addominale, la quantità di liquido
amniotico (polidroamnios), la presenza di ascite e idrope fetale e variazioni cardiache. L’ecografia permette anche di
applicare la velocimetria Doppler: il sangue del feto anemico è meno viscoso e dunque circola più velocemente.
Recentemente è stata introdotta la velocimetria dell’arteria cerebrale media per valutare l’anemia fetale nei feti non
idropici; un aumento della velocità di picco soprattutto in sistole è una misurazione indiretta dell’anemia, potendo
essere essa tradotta in mg/dL di Hb.
- Invasivi: sarebbe meglio evitarli poiché aumentano il rischio di immunizzazione, dunque andrebbero utilizzati solo se i
metodi non invasivi sono inconcludenti o se il rischio è molto alto:
 Funicolo centesi: è il prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale e rappresenta l’unica tecnica che permette di
valutare direttamente i parametri fetali, come Hb, Hct, gruppo sanguigno, test di Coombs diretto, bilirubina.
 Amniocentesi: l’amniocentesi è in grado di valutare la bilirubina amniotica attraverso il diagramma di Liley. Il liquido
amniotico di un feto con eritroblastosi è giallo per la presenza di pigmenti biliari; se eseguita l’amniocentesi vengono
intraprese indagini spettrofotometriche, ponendo il liquido al riparo dalla luce e centrifugandolo, si osserveranno
picchi d’assorbimento della luce a lunghezza d’onda caratteristiche (412 nanometri per l’Hb, 450 per la bilirubina e

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 varie lunghezza d’onda più alte per i cataboliti dell’eme) la cui altezza è proporzionale alla concentrazione delle
sostanze. La misura dell’altezza del picco di bilirubina rispetto alla linea base è detta “differenza di densità ottica” o
O.D. Per calcolare la prognosi fetale si riporta il valore di O.D, sul diagramma di Liley, che sulle ordinate ha la scala di
O.D., mentre sulle ascisse ha l’età gestazionale. Il diagramma di Liley è diviso in 8 zone prognostiche, ma il valore
prognostico si limita a 15 giorni, dovendo poi essere ripetuto.
Manegement del feto anemico
Se il feto è anemico sarà necessaria una trasfusione intrauterina che può essere:
- Intravascolare (funicolocentesi)
- Intraperitoneale (se la prima non è possibile)
La funicolo centesi è stata introdotta negli anni ’80: sotto controllo ecografico si inserisce un ago da 20 Gauge nella vena
ombelicale, preferibilmente nelle vicinanze dell’inserzione placentare. Quindi si aspirano alcuni mL di sangue che sono analizzati,
valutando il VCM (per assicurarsi che si tratti di sangue fetale e non placentare; nel feto il VCM è molto maggiore) e
l’emoglobinemia; se vi è anemia, si curarizza il feto per ottenerne l’immobilità assoluta e quindi si procede alla trasfusione fino a
raggiungere valori di Hb di circa 16 g/dL. Viene eseguita una trasfusione ogni 2-3 settimane fino alla 34° settimana. Questa tuttavia
è una procedura invasiva che vede delle possibili complicanze, come il sanguinamento o la presenza di ematomi del funicolo,
l’infezione, la rottura delle membrane. Complessivamente la sopravvivenza con questa procedura è dell’84%, variando dal 94% dei
feti non idropici al 74% dei feti idropici
La trasfusione per via peritoneale si basa sull’assorbimento delle emazie nel peritoneo, con raggiungimento del feto in percentuale
di circa il 10-15% se non è presente idrope.
Profilassi dell’autoimmunizzazione Rh
L’immunizzazione verso l’antigene Rh(D), deve essere prevenuta mediante la somministrazione nelle pazienti a rischio di
immunoglobuline anti D di derivazione umana, presi da donne già immunizzate:
- Dopo ogni parto di bambino Rh+
- Dopo ogni aborto spontaneo o indotto o gravidanza extrauterina
- Dopo ogni procedura prenatale invasiva
- Durante la 28° settimana alla cieca per il rischio di immunizzazione nel corso della gravidanza.
La somministrazione di immunoglobuline deve essere proposta alla donna, ma non vi è alcun obbligo, dato anche il rischio di HCV.
Per sapere se fare immunoprofilassi o meno bisognerebbe sapere se il feto è Rh positivo o negativo: in alcuni stati Europei si
valutano le cellule fetali che circolano nel sangue materno, e si valuta il DNA di queste cellule per risalire al gruppo Rhesus: questa
metodica in Italia ancora non è stata messa a punto.

Farmaci e gravidanza
Nella somministrazione dei farmaci in gravidanza il medico deve risolvere un duplice ordine di problemi:
- Somministrare una dose efficace tenendo conto delle variazioni farmacocinetiche indotte dalle modificazioni del
metabolismo materno
- Evitare effetti dannosi all’embrione ed al feto
Per quel che riguarda la farmacocinetica nella gestante, le modificazioni fisiologiche dell’organismo materno durante la gravidanza
cambiano l’effetto dei farmaci. In gravidanza si hanno modificazioni a carico di:
- Assorbimento: modificato dalla riduzione dell’acidità gastrica, dal ridotto volume del succo gastrico e dal rallentato
svuotamento gastrico. Ne consegue una ritardata dissoluzione e assorbimento dei farmaci acidi, mentre i farmaci basici
vengono assorbiti più rapidamente. Caratteristica della gravidanza è anche la riduzione della motilità intestinale; il
prolungato tempo di transito aumenta l’assorbimento dei farmaci idrosolubili, che passano lentamente attraverso la
membrana.
- Distribuzione: la distribuzione è il passaggio dei farmaci dal compartimento intravascolare ai liquidi interstiziali e
intracellulari. Il volume effettivamente occupato da un farmaco dopo la distribuzione è detto volume apparente di
distribuzione e corrisponde al volume in cui il farmaco si distribuirebbe se raggiungesse la stessa concentrazione che ha
nel plasma. In gravidanza si ha aumento del volume del plasma di 1L, aumento di 4L dei liquidi interstiziali ed aumento di
2L dei liquidi intra-cellulari; aumenta cioè il volume reale e dunque il volume apparente di distribuzione. Durante la
gravidanza inoltre si ha una diminuzione dell’albumina plasmatica; ciò comporta il fatto che durante la gravidanza i
farmaci dotati di elevato legame proteico presentano minore concentrazione totale, con aumento della quota libera.
Infine in gravidanza l’aumento del grasso corporeo provoca maggior sequestro dei farmaci liposolubili, con escrezione più
lenta.
- Metabolizzazione: nella donna gravida gli ormoni steroidei inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica dei farmaci; il
metabolismo dei farmaci è dunque più rapido. Invece la placenta ed il feto presentano una facile inducibilità degli enzimi
di prima fase (introduzione nella molecola farmaceutica di gruppi polari), a cui non fa riscontro un corrispettivo aumento
degli enzimi di seconda fase (glucuronazione); ne consegue la formazione di metaboliti intermedi altamente reattivi nella
prima fase, senza loro possibile inattivazione per mancanza della seconda fase. Questi metaboliti possono legarsi a
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 macromolecole biologiche di importanza vitale, anche agli acidi nucleici, alterandone la funzione. È questo uno dei
meccanismi della teratogenesi da farmaci.
- Escrezione: avviene per via renale e intestinale. In gravidanza aumenta il flusso plasmatico renale e la velocità di
filtrazione glomerulare con aumento della clearence dei farmaci. Ma a queste modificazioni corrisponde anche un
aumento del riassorbimento dei farmaci a livello tubulare. Ne consegue una grande variabilità della clearence renale dei
farmaci.
Le modificazioni dei parametri farmacocinetici sono variabili con il progredire dell’età gestazionale e differenti anche da paziente a
paziente. Ecco perché è molto complicato il calcolo della dose di farmaco necessaria per ottenere una concentrazione terapeutica,
ed è disponibile solo su alcuni farmaci.
Per quanto concerne invece il passaggio transplacentare dei farmaci si hanno due tipi di confine tra madre e feto; il sangue
materno che circola negli spazi intervillosi della placenta è separato dal sangue fetale da una membrana biologica, formata dal
corion, dallo stroma dei villi, dall’endotelio dei capillari fetali. Lo spessore della membrana si riduce progressivamente con l’età
gestazionale con conseguente aumento della velocità di scambio tra le due circolazioni. Dunque tutti i farmaci per raggiungere la
circolazione fetale devono attraversare questa membrana biologica, che come tutte fa diffondere più facilmente le molecole
lipofile a basso peso molecolare, quindi le molecole poco ionizzate, infine le molecole ionizzate e ad alto peso molecolare.
Generalmente a causa delle differenti farmacocinetiche materno vs fetale anche al raggiungimento dello stato stazionario del
farmaco nei due organismi si ha una concentrazione fetale del farmaco minore (50-80%) di quella materna.
Il secondo confine madre feto è rappresentato dalle membrane amnio-coriali interposte tra liquido amniotico e decidua. In queste
non ci sono vasi sanguigni quindi gli scambi avvengono tra liquido amniotico e vasi sanguigni deciduali (passaggio para-placentare).
Questo passaggio interessa soprattutto le molecole liposolubili mentre quelle idrosolubili tendono ad accumularsi nel liquido
amniotico; questo diviene dunque un serbatoio di molecole da cui il feto attinge ripetutamente attraverso il meccanismo di
deglutizione-minzione, prolungando l’effetto dei farmaci anche dopo la sospensione della terapia materna. Questo passaggio para-
placentare ha tuttavia importanza minore rispetto a quello placentare per la minore superficie di scambio.
La farmacocinetica materno-fetale è un campo poco noto, a causa delle difficoltà di sperimentazione. Certo è che una diminuzione
del flusso ematico utero-placentare come quella che si ha per vasocostrizione delle arteriole miometriali o per ostruzione del
deflusso venoso uterino (vedi travaglio di parto) può ostacolare il passaggio di farmaci, così come pre-eclampsia, ipertensione e
diabete. La farmacocinetica fetale dipende dalle caratteristiche della circolazione; il cervello del feto riceve una maggior quota della
gittata cardiaca rispetto all’adulto e contiene poca mielina e più acqua, rendendo la distribuzione dei farmaci lipofili flusso-
dipendente. Infine le proteine del siero fetale legano meno i farmaci, aumentando la quota biodisponibile.
Infine per quanto riguarda la teratogenesi dei farmaci, i farmaci possono essere dannosi sia direttamente, con effetto teratogeno o
tossico, sia indirettamente, alterando la circolazione placentare o il metabolismo glucidico. Prima dell’impianto (giorni 0-17)
l’esposizione a sostanze dannose ha effetto tutto o niente: il concepito muore o sopravvive senza malformazioni, perché le cellule
possono essere sostituite. Il periodo teratogeno va dalla prima all’ottava settimana dalla fecondazione; è importante il momento di
esposizione poiché all’inizio sono più colpiti cuore e tubo neurale, mentre verso la fine sono più colpiti orecchio e palato. Nel
periodo ancora successivo (8°-20° settimana) alcuni organi sono ancora sensibili in particolare il cervello. Infine tra la 20° e la 25°
settimana ci sono agenti in grado di ridurre il volume del liquido amniotico, causando ipoplasia polmonare.
Il meccanismo teratogeno può essere vario:
- Morte cellulare
- Rallentamento delle mitosi ed aumento della lunghezza del ciclo cellulare
- Rallentamento e blocco della differenziazione cellulare
- Modificazioni circolatorie, con insufficiente apporto di sangue
- Inibizione della migrazione cellulare
- Inibizione della comunicazione tra cellule
- Alterazione del metabolismo dell’acido folico, essenziale nella sintesi di nucleotidi e di componenti della mielina
- Formazione di epossidi, radicali liberi, sostanze mutagene, tossiche, carcinogene.
In particolare vi sono numerose molecole a struttura aromatica policiclica, estranee alla composizione dell’organismo e denominate
xeno biotici, che sono considerate pro-teratogeni; possono andare incontro a metabolismo di fase 1 nella placenta e nel feto con
formazione di composti reattivi in grado di legarsi e causare uno stress ossidativo su macromolecole di importanza vitale.
L’embrione o il feto è in grado di riparare il DNA mediante un gene. La differente predisposizione genetica spiega perché le
anomalie congenite causate da xeno biotici non compaiano in tutti gli embrioni esposti. È possibile che l’esposizione paterna, nei
due mesi precedenti il concepimento (tempo necessario per la maturazione spermatogoni- spermatozoi) a xeno biotici aumenti il
rischio di anomalie nel concepito.
I criteri necessari per dimostrare la teratogenicità di un farmaco sono:
- Prove dell’avvenuta esposizione
- Studi epidemiologici che confermino l’associazione
- Descrizione delle specifiche malformazioni o sindromi
- Studi teratologici su animali da laboratorio
- Rapporto plausibile tra effetti teratologici di un farmaco e suo metabolismo nella madre e nel feto.

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