Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
1 Farmacocinetica Farmacodinamica
1 Farmacocinetica Farmacodinamica
LOGIA
1
1) Vie di somministrazione dei farmaci
Le 4 fasi del passaggio di un farmaco nel corpo umano sono:
1. Assorbimento dal sito di somministrazione;
2. Distribuzione ai tessuti dell’organismo:
3. Metabolismo, in particolare in fegato, rene intestino;
4. Eliminazione, principalmente urine e feci
ENTERALE
Orale assorbimento a livello del duodeno, data la sua maggiore superficie assorbente
Vantaggi: metodo più comune, sicuro ed economico.
Svantaggi: assorbimento limitato di alcune sostanze per le loro caratteristiche chimico-fisiche,
induzione del vomito per irritazione GI, distruzione della molecola a causa del pH o della flora
batterica, effetto del cibo e/o di altri farmaci o di malattie, cooperazione attiva del paziente,
ma soprattutto l’effetto di primo passaggio epatico.
Buccale/sublinguale viene posto sotto la lingua permettendo al principio attivo di diffondere
velocemente nella rete capillare e, quindi, nella circolazione sistemica
Vantaggi: evitato l’effetto di primo passaggio epatico, evitata l’esposizione all’acidità gastrica.
Svantaggi: palatabilità del farmaco, collaborazione da parte del paziente, scarsa superficie di
assorbimento
Rettale utilizzata in particolare nel caso in cui il paziente non sia cosciente o in caso di vomito
Vantaggi: si evita la distruzione del farmaco da parte di enzimi intestinali e dal pH, ridotto
effetto di primo passaggio epatico, 50% della circolazione rettale bypassa il circolo portale
Svantaggi: assorbimento irregolare e incompleto, irritazione della mucosa rettale, possibile
espulsione.
PARENTERALE
Si usa per farmaci scarsamente assorbiti dal tratto GI e per sostanze instabili nel tratto GI (es. insulina),
per il trattamento di pz privi di coscienza e in circostanze che richiedono un rapido inizio dell'azione.
Assicura il massimo controllo sulla reale dose di farmaco che raggiunge l'organismo.
Iniettive
Endovenosa / endoarteriosa EV/EA: Via molto comune e unica per farmaco non
somministrabili per via orale. mediante infusione lenta o in bolo (piccola quantità
somministrata rapidamente) Vantaggi: evita il tratto GI e quindi il metabolismo di primo
passaggio; effetto rapido e un massimo grado di controllo sui livelli circolanti. Svantaggi:
impossibilità di richiamare il farmaco con vomito o il legame con il carbone attivato; l’iniezione
può introdurre involontariamente batteri per contaminazione , può provocare emolisi o
causare reazioni sfavorevoli per il troppo rapido passaggio di elevate concentrazioni al plasma
e ai tessuti .
Intramuscolare/sottocutanea/intradermica: richiedono assorbimento e sono più lente
rispetto alla EV. L’entità e la velocità dell’assorbimento dipende dalla sede di somministrazione
e dall’irrorazione ematica. Nella somministrazione sottocutanea si può utilizzare un
vasocostrittore per ritardare l’assorbimento. Possono essere utilizzati a rilascio immediato o
ritardato del principio attivo. Non possono essere utilizzate sostanze irritanti.
Intratecale utile per ottenere un effetto diretto sulle meningi o sull’asse cerebrospinale, es.
anestetici, antibiotici.
Non-iniettive
Inalatoria rapido passaggio attraverso le mucose del tratto respiratorio e dell’epitelio
polmonare, con effetto rapido simile alla EV. Efficace e conveniente in pazienti con problemi
respiratori, diretto sul sito e con effetti collaterali sistemici minimi
Topica: per ottenere un effetto locale es. cutaneo, oculare, nasale, auricolare senza
esposizione sistemica
2
transdermica: ottengono effetti sistemici attraverso l'applicazione di farmaci sulla cute, di
solito un cerotto transdermico. Si utilizza per la cessione prolungata di farmaci, es.
nitroglicerina.
Mucosa (via nasale)
Due farmaci simili con una differenza significativa nella biodisponibilità sono non-bioequivalenti.
Equivalenza terapeutica: due farmaci simili sono terapeuticamente equivalenti se hanno efficacia e
sicurezza uguali.
Biosimilari: la copertura brevettuale di molti prodotti biotecnologici è in via di scadenza e quindi sarà
possibile commercializzare farmaci “generici” biotecnologici, i biosimilari; similar biological medicinal
products containing biotechnology-derived proteins as active substance;
Per la complessità e l’unicità dei processi produttivi di questi prodotti, a differenza dei generici di
sintesi, l’EMEA prevede che i produttori presentino un dossier completo che preveda anche uno studio
clinico (RCT) comparativo con il prodotto di riferimento. Il primo biosimilare autorizzato dall’EMEA nel
gennaio 2008 è l’epoetina zeta (Silapo®), biosimilare del prodotto di riferimento a base di epoetina
alfa.
3
3) Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari
L’assorbimento dal tratto GI avviene per
- diffusione passiva: forza data dal gradiente di concentrazione attraverso la membrana,non
comporta trasportatore, non è saturabile, bassa specificità strutturale idrofobi passano
attraverso la membrana idrofili attraverso porocanali
- trasporto attivo: specifiche proteine trasportatrici, dipendono da energia (idrolisi di ATP), può
agire contro gradiente, cinetica di saturazione
4
flusso sanguigno flusso intestinale > flusso stomaco quindi migliore; lo shock riduce il flusso
ematico alla cute perciò ritarda o blocca l’assorbimento da preparazioni sottocutanee o
transdermiche.
superficie totale di assorbimento intestino favorito
tempo di contatto con la superficie di assorbimento bolo che procede + o meno rapidamente
lungo il tratto GI o fattori provocanti↓↑peristalsi
La concentrazione del farmaco, messa in ordinata in un grafico con il tempo in ascissa, cala in 2 fasi: un
primo rapido calo dovuto alla distribuzione del farmaco, e una diminuzione lenta data
dall’eliminazione.
Le molecole dei farmaci si legano alle proteine plasmatiche (di solito l'albumina): le molecole legate
sono farmacologicamente inattive. L'albumina ha l'affinità maggiore per i farmaci anionici (acidi deboli)
e per i farmaci idrofobi. Se si somministrano due farmaci, ciascuno con alta affinità per l'albumina, essi
competono per i siti di legame disponibili (interazione tra farmaci).
CLASSE I farmaco presente in quantità inferiore ai siti di legame dell’albumina: il farmaco è
tutto legato-
CLASSE II farmaco presente in quantità maggiore; la quota libera è alta.
Se si somministra un farmaco di classe II a una persona che sta già ricevendo un farmaco di classe I si
ha lo spiazzamento del farmaco di classe I: la concentrazione di questo aumenta in quantità relativa
alla sua Vd:
5
Vd grande il farmaco spiazzato si sposta nei siti periferici, per cui non ho un grande ↑ della
concentrazione del farmaco nel plasma
Vd piccolo il farmaco non passa in grande quantità ai tessuti ma e ↑↑ concentrazione
plasmatica. Se IT è piccolo avrò grandi conseguenza cliniche
REAZIONI DI FASE I: hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole più polari, per
mezzo dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppo funzionale polare, come un –OH o un –
NH2. sono perlopiù catalizzate dal gruppo di isoenzimi del Citocromo P450, presenti soprattutto in
fegato e intestino. Contengono un Eme, e si avvalgono del NADPH.
CyP3A4: 60% dei farmaci
CyP2D6: 25%, è molto polimorfico con differenze nella velocità di metabolismo
CyP2C9/10: 15%
Taluni farmaci inducono o inibiscono l’attività dei citocromi, diminuendo o aumentando l’emivita di
altri farmaci con possibili effetti tossici.
REAZIONI DI FASE II: reazioni di coniugazione. Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I è
sufficientemente polare, può essere escreto dal rene. Molti metaboliti sono troppo lipofili così da
essere riassorbiti dai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazione con un substrato
endogeno, come l'acido glucuronico, l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido dà luogo a
composti polari, più idrosolubili che vengono escreti in bile o urine.
Rapporto di estrazione: è il rapporto tra la concentrazione plasmatica del farmaco dalla parte arteriosa
(C1) e quella dalla parte venosa del rene (C2)
Velocità di escrezione: è pari al prodotto di Clearance e Concentrazione plasmatica. Si individua il
tempo di dimezzamento di un farmaco quale indice della frequenza di Vd
somministrazioni necessarie t t ln 0,5 / K e 0,693
2 Cl
6
8) Vie e meccanismi di eliminazione dei farmaci dall’organismo
1. Rene
Filtrazione glomerulare del farmaco libero
Secrezione tubulo prossimale di acidi e basi deboli con meccanismo attivo da due sistemi uno
per gli anioni uno per i cationi. Sono sistemi a bassa specificità e perciò posso avere casi di
competizione tra composti che legano lo stesso carrier
Riassorbimento tubulo distale se liposolubili per diffusione passiva. La ionizzazione dipende
dal pH del liquido tubulare. Acidificando o alcalinizzando le urine posso avere riassorbimento o
inibizione dello stesso (intrappolamento degli ioni)
2. Bile concentrati nella bile ed escreti nell’intestino da dove possono esser riassorbiti col ricircolo
enteroepatico
3. Intestino
4. Polmone
5. Latte materno
7
Via orale: la concentrazione plasmatica è influenzata sia dalla velocità di 1 [ D ][ F ]
Css *
assorbimento che dalla velocità di eliminazione: D è la dose, F la frazione K e * Vd T
assorbita e T l’intervallo tra le dosi.
8
b. recettori accoppiati alle proteine G: famiglia più numerosa di recettori e il
bersaglio della maggior parte dei farmaci. La proteina G è attivata dal legame con il farmaco,
attiva a sua volta enzimi come l’adenilato ciclasi e la fosfolipasi C, con conseguente produzione
di cAMP e inositolo(1,4,5)-3P.
c. recettori dotati di attività tirosin chinasica intrinseca: i recettori per molti
fattori di crescita (IGF-1, EGF, FGF, ecc.) e per molte citochine. Sono costituiti da una singola
catena polipeptidica con attività tirosin chinasica intrinseca, sono capaci di fosforilare substrati
proteici in corrispondenza di residui tirosinici.
d. recettori dotati di attività guanilato ciclasica intrinseca: poco diffusi tra gli
animali superiori. Nei mammiferi sono alcune isoforme di questo recettore i cui ligandi sono
rappresentati dai peptidi natriuretici di tipo A, B e C.
e. recettori per l’adesione cellulare: sono responsabili dell’interazione tra le
cellule e il microambiente della matrice cellulare. Essi trasducono i segnali dalla matrice per
regolare la crescita, la motilità, la forma delle cellule, il loro differenziamento e la loro esatta
posizione nell’organismo sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Numerose famiglie tra
cui le CAM, integrine, selectine, con strutture e ligandi assai diversi
f. recettori per le citochine: individuati di recente, sono i recettori per le
citochine (IL-3, IL-5, CM-CSF) e sono due o più subunità e ogni sottogruppo ha in comune una
subunità con un proprio meccanismo di trasduzione
9
La colina è internalizzata dal neurone attraverso uno specifico trasportatore, insieme a sodio. L’enzima
colina acetiltransferasi forma l’estere acetilcolina, che viene immagazzinata in vescicole tramite un
trasporto attivo. Lo stimolo elettrico che giunge alla membrana presinaptica provoca l’apertura dei
canali del calcio, il quale entra nella cellula liberando l’acetilcolina: questa si lega sia ai recettori
postsinaptici che a quelli presinaptici. Nello spazio sinaptico c’è la colinesterasi che scinde l’acetilcolina;
la colina è internalizzata nuovamente.
RECETTORI COLINERGICI
Muscarinici: si trovano nei gangli del sistema nervoso periferico e sugli organi effettori autonomi.
Legano acetilcolina e riconoscono la muscarina ma hanno debole affinità per la nicotina. Tutti e 5 i
sottotipi sono stati trovati nei neuroni.
M1 cellule parietali dello stomaco; ECCITATORI. Agiscono tramite una proteina Gq eccitatoria
che attiva la fosfolipasi C con produzione di DAG e IP 3, e conseguente aumento del Ca2+.
M2 cellule cardiache e muscolo liscio; INIBITORI. Il meccanismo d’azione vede l’attivazione di
una proteina Gi, inibitoria, che inibisce l’adenil ciclasi con aumento della conduttanza al
potassio effetto inotropo e cronotropo negativo.
M3 ghiandole esocrine e muscolo liscio; ECCITATORI.
M4; INIBITORI.
M5; ECCITATORI.
Nicotinici: formati da 5 subunità, si comportano come canali azionati dal ligando che consentono
l’ingresso al sodio. Legano l’acetilcolina, riconoscono la nicotina ma hanno debole affinità per la
muscarina Si trovano nel SNC, midollare del surrene, gangli autonomi e nella giunzione
neuromuscolare.
RECETTORI ADRENERGICI
Sono una famiglia multigenica. Modificazioni della struttura primaria ne modificano l’affinità per i
substrati
Alfa1: si trovano sulla membrana post- ↑ tono sfintere int. della vescica
sinaptica degli organi effettori e tramite
Alfa2: si trovano sulle terminazioni nervose e
l’attivazione della fosfolipasi C provocano
presinaptiche e su altre cellule come quelle del
l’aumento del calcio intracellulare con:
pancreas; tramite l’inibizione dell’adenil ciclasi
Vasocostrizione
provocano:
↑resistenze periferiche
Inibizione liberazione di noradrenalina
↑ P sanguigna
(retroattiva)
Midriasi
Inibizione liberazione di insulina
Beta1: attivano l’adenil ciclasi con: Beta2: attivano l’adenil ciclasi con:
Tachicardia Vasodilatazione
↑lipolisi Lieve↓ resistenze periferiche
↑ contrattilità cardiaca Bronco dilatazione
↑ liberazione renina ↑ glicogeno lisi
10
↑ liberazione glucagone Rilassamento muscolatura uterina
11
prevenzione o trattamento specifico, modifica del regime di dosaggio o sospensione del prodotto
stesso.
In questa definizione rientrano le reazioni allergiche, idiosincrasiche, le interazioni tra farmaci e gli
avvelenamenti o sovradosaggi.
REAZIONE IDIOSINCRASICA
Risposta quantitativamente abnorme ad un farmaco che si discosta dalle risposte farmacologiche o
fisiologiche, non legata a meccanismi immunitari, ma che somiglia alle reazioni di ipersensibilità.
Talune dipendono dal polimorfismo genetico che può comportare una variazione, su base individuale,
dei parametri farmacocinetici, es. i soggetti acetilatori lenti dell’isoniazide presentano un rischio
maggiore di neuropatia periferica. Tali polimorfismi possono influire anche sul legame farmaco
recettore (farmacodinamica).
AVVELENAMENTI
Esposizione volontaria o accidentale a dosi di farmaco superiori a quelle normalmente indicate in
scheda tecnica. I principi attivi maggiormente coinvolti sono
Analgesici
Prodotti da pulizie
Cosmetici e prodotti per la cura personale
Sedativi/ipnotici/ansiolitici/antipsicotici
Antidepressivi
Droghe
Per gli agenti tossici può esistere un antidoto specifico, ovvero una sostanza in grado di limitare da sola
i danni del tossico, antagonizzandone l’azione:
12
ATROPINA: nelle intossicazioni da esteri organo-fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere
Clitocybe e Inocybe)
FLUMAZENIL: antidoto delle benzodiazepine. La molecola agisce selettivamente e con
meccanismo competitivo a livello dei recettori GABA A centrali
NALOXONE: antidoto specifico degli oppioidi
FISOSTIGMINA: utilizzata nelle intossicazioni da atropina, isocianina, belladonna, scopolamina,
parasimpaticolitici ad azione centrale, antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropino-
simili, antidepressivi triciclici, funghi (Amanita muscaria).
IDROSSOCOBALAMINA (vitamina B12): si utilizza nell'intossicazione da cianuri e nitrili in
quanto lega il loro gruppo CN- formando un composto atossico (cianocobalamina o vitamina
B12)
PROTAMINA: antidoto di scelta per via endovenosa nel caso di sovradosaggio di eparina.
N-ACETILCISTEINA: antidoto essenziale delle intossicazioni da paracetamolo ed è risultata
efficace anche nella terapia degli avvelenamenti da Amanita phalloides, fosforo, piombo,
idrocarburi alogenati.
DANTROLENE: miorilassante, è utilizzato nel trattamento dell'ipertermia maligna e della
sindrome maligna da neurolettici
PRALIDOSSIMA (PAM): utilizzata nelle intossicazioni da organo-fosforici, ma non è efficace a
livello centrale, per questo è necessario somministrare atropina prima, durante, e, spesso, anche
dopo il trattamento con PAM.
Se l’antidoto per il tossico non esiste, allora si procederà con la terapia di supporto volta a mantenere
le funzioni vitali per il tempo necessario all’organismo per liberarsi dal farmaco. Altri trattamenti
aspecifici per gli avvelenamenti consistono nell’induzione del vomito (nel caso di ingestione orale
dell’agente tossico e in assenza di controindicazioni come ingestione di acidi e basi forti, stato di
incoscienza ecc.), nella lavanda gastrica (con le medesime controindicazioni del vomito) o infine nella
somministrazione di adsorbenti chimici (carbone attivo) e di purganti.
13
PARTE 2
I FARMACI
14
15
Agonisti colinergici diretti
Come l’acetilcolina, ma l’acetato è sostituito dal carbamato e la colina è metilata, cosa che lo rende
resistente alle colinesterasi.
Azione: prevalente sul muscolo liscio di vescica e intestino, ove stimola peristalsi e minzione.
Farmacocinetica: durata di 1 ora.
Usi terapeutici: vescica atonica.
Effetti indesiderati: sudorazione, salivazione, diminuzione della pressione, nausea, dolori addominali,
diarrea e broncospasmo.
16
Usi terapeutici: per stimolare la vescica e il tratto gastrointestinale; antidoto della tubocurarina;
trattamento della miastenia grave.
Effetti indesiderati: stimolazione colinergica generalizzata (salivazione, sudorazione, vampate, ↓P,
nausea, dolori addominali, diarrea e broncospasmo).
Composto sintetico organofosforico della stessa famiglia dei gas nervini e di molti fitofarmaci come il
parathion.
Azione: lega covalentemente una serina-OH della colinesterasi, che poi libera uno dei suoi gruppi
isopropilici (“invecchiamento”) rendendo impossibile la rottura del legame da parte dell’antidoto
pralidossima (PAM). Causa stimolazione colinergica generalizzata comprendente anche paralisi motoria
e difficoltà respiratorie e convulsioni.
Farmacocinetica: entra nel SNC. Invecchia la colinesterasi in 6-8 ore. Localmente, nell’occhio, dura
anche una settimana.
Usi terapeutici: trattamento cronico del glaucoma.
Effetti indesiderati: vedi sopra.
Antimuscarinici
17
Farmacocinetica: durata più lunga dell’atropina; per il resto simile all’atropina.
Effetti indesiderati: simile all’atropina.
Bloccanti gangliari
Azione: depolarizza i gangli provocandone prima stimolazione poi paralisi; inizialmente si ha aumento
di P, frequenza cardiaca, peristalsi e secrezioni, ma a dosi più alte l’effetto è l’opposto .
Usi terapeutici: nessuno.
Bloccanti neuromuscolari
Analoghi strutturali dell’ACh, inducono rilassamento muscolare completo; vi sono quelli non
depolarizzanti (antagonisti), quelli depolarizzanti (agonisti). Vi sono poi i miorilassanti centrali a
diverso meccanismo d’azione, come il diazepam (inibisce i recettori GABA), il dantrolene (ostacola la
liberazione di calcio) e il baclofene (recettori del GABA).
Depolarizzanti (agonisti)
18
Azione: agisce come l’ACh, ma permane nello spazio sinaptico continuando a stimolare il recettore,
cosa che provoca inizialmente contrazioni afinalistiche (fascicolazioni) seguite da paralisi flaccida.
Usi terapeutici: in anestesia quando è necessaria una rapida intubazione.
Farmacocinetica: durata d’azione breve (è distrutto dalle colinesterasi plasmatiche); dà paralisi in
pochi minuti. È iniettata endovena per infusione continua.
Effetti avversi: insieme all’alotano ha dato a volte ipertermia maligna (cura: raffreddamento e
dantrolene); nei soggetti carenti di colinesterasi ha dato paralisi del diaframma.
19
Catecolamina sintetica selettiva per i recettori β1.
Azione: inotropo e cronotropo positivo.
Usi terapeutici: insufficienza cardiaca congestizia.
Effetti avversi: aumenta la conduzione AV quindi può far precipitare la fibrillazione atriale; si sviluppa
tolleranza.
Selettiva per i recettori α1, non è catecolica perciò resiste alla COMT.
Azione: vasocostrittore, causa perciò ↑P e bradicardia riflessa.
Usi terapeutici: in uso topico causa midriasi e decongestiona le mucosa nasali; arresta episodi di
tachicardia sopraventricolare.
Selettiva per i recettori α1, non è catecolica perciò resiste alla COMT.
Azione: vasocostrittore, causa perciò ↑P e bradicardia riflessa.
Usi terapeutici: arresta episodi di tachicardia parossistica sopraventricolare; contrasta l’ipotensione
durante interventi chirurgici. NON tende ad innescare aritmie nel cuore sotto anestetici, a differenza
degli altri adrenergici.
Effetti avversi: cefalea ipertensiva e vomito.
Agisce soprattutto sui recettori β2, non è catecolica perciò resiste alla COMT.
Azione: per inalazione broncodilata.
Usi terapeutici: asma.
20
Agonisti adrenergici indiretti
Azione: presente nei formaggi stagionati e nel vino, causa uno spiazzamento della NA dalle
terminazioni nervose; se assunta da un pz che è sotto inibitori delle MAO si hanno gravi episodi
vasopressori.
Bloccanti α-adrenergici
Simile alle mostarde azotate, forma legami covalenti sia con i recettori α1 che α2.
Azione: blocca i recettori α, impedisce la vasocostrizione, provocando tachicardia riflessa che annulla
l’effetto ipotensizzante; blocca le azioni α dell’adrenalina, ovvero in presenza di adrenalina causa
abbassamento della pressione sanguigna.
Usi terapeutici: trattamento del feocromocitoma; morbo di Raynaud.
Farmacocinetica: agisce entro qualche ora; dura anche 24 ore
Effetti avversi: ipotensione ortostatica, congestione nasale, nausea, vomito; CONTROINDICATO nei
pz con insufficienza coronarica;inibisce l’eiaculazione.
21
Farmacocinetica: escreti nelle urine tranne la doxazosina (azione più lunga) che è nelle feci
Effetti avversi: aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia, capogiri, cefalea, sonnolenza.
Interazioni: insieme ad un diuretico va ridotta la dose per l’aumento dell’effetto; inibisce
l’eiaculazione.
β bloccanti
Poiché non agiscono sui recettori alfa non causano ipotensione posturale; sono efficaci nell’angina;
nelle aritmie; negli infarto; nel glaucoma; nella profilassi dell’emicrania.
Azione: oltre a quanto già scritto, hanno anche una debole azione β1 e β2 agonista: essendo però
l’azione debole, di fatto inibisce l’azione delle catecolamine endogene. Così facendo, si riducono al
minimo l’azione dei bloccanti sul metabolismo.
Usi terapeutici: trattamento anti-ipertensivo nei pz bradicardici o diabetici.
22
Farmaci che modificano la liberazione o la
ricaptazione di neurotrasmettitore
Blocca l’ATPasi Na/K responsabile della ricaptazione delle catecolamine: la NA si accumula nello
spazio sinaptico con aumento di durata e potenza dell’effetto delle catecolamine.
23
SNC
Acetilcolina ECCITATORIO
Noradrenalina ECCITATORIO
Dopamina ECCITATORIO
Serotonina ECCITATORIO
GABA INIBITORIO
Glicina INIBITORIO
Glutammato ECCITATORIO
Sostanza P ECCITATORIO
Met-encefalina INIBITORIO
Azione: Precursore della dopamina, è trasformata nei neuroni dopaminergici residui, che devono essere
almeno il 20% del normale.
Usi terapeutici: parkinson; dopo 3-5anni il pz risponde meno alla terapia.
Farmacocinetica: entra nel SNC; tuttavia, poiché la maggior parte è decarbossilata a dopamina in
periferia, bisogna somministrarne molta con effetti avversi gravi. Orale (45’ prima del pasto perché gli
amminoacidi interferiscono con l’assorbimento); T/2 1-2 ore.
Effetti avversi: dati dalla stimolazione dopaminergica: anoressia, nausea, vomito, tachicardia ed
extrasistoli; midriasi; discrasie ematiche; saliva e urina brunastre; iperattività; discinesie. Aumenta la
pressione intraoculare.
Interazioni: la vit. B6 aumenta la distruzione periferica di levodopa; gli inibitori delle MAO
aumentano l’azione del farmaco. Gli antipsicotici, che antagonizzano la dopamina, sono ovviamente
controindicati nei pz parkinson.
Azione: inibitore dell’enzima dopamina decarbossilasi che NON entra nel SNC e ne inibisce la
biotrasformazione a livello periferico.
Azione: inibisce la MAO-B (quella della dopamina), e consente di somministrare una dose inferiore di
levodopa.
24
Azione: inibiscono la catecol-O-metiltrasferasi (COMT) soprattutto a livello periferico, bloccando la
produzione della 3-O-metildopa dalla levodopa, intermedio che compete con l’ultima per l’ingresso nel
SNC. Sono derivati nitrocatecolici.
Usi terapeutici: insieme alla levodopa/carbidopa.
Farmacocinetica: orale, non influenzati dal cibo; legano al 98% l’albumina. Il tolcapone entra nel SNC
e ha durata più lunga. Sono metabolizzati ed escreti in urine e feci.
Effetti avversi: gli stessi dei precedenti. Il tolcapone ha mostrato epatotossicità.
Azione: farmaco antinfluenzale, provoca aumento della liberazione di dopamina e inibizione dei
recettori del glutammato di tipo N-metil-D-aspartato (NMDA).
Effetti avversi: allucinazioni, irrequietezza, confusione e a dosi alte psicosi; ipotensione ortostatica,
ritenzione urinaria, edema periferico.
Antimuscarinici.
Azione: si crea uno sbilanciamento dopamina/ACh a favore della dopamina.
Effetti avversi: modificazioni dell’umore, xerostomia, attacchi di glaucoma, peggioramento di
iperplasia prostatica o stenosi pilorica.
Inibitori dell’acetilcolinesterasi
Quelli approvati sono il donepezil, la galantamina, la rivastigmina e la tacrina; tranne la galantamina
sono tutti inibitori non competitivi.
Azione: sono abbastanza selettivi per l’AChE del SNC.
Farmacocinetica: tranne la rivastigmina sono tutti metabolizzati dal P450.
Effetti avversi: nausea, diarrea, vomito, anoressia e crampi muscolari.
25
Antagonisti dei recettori NMDA
Sono neuroprotettivi perché una sovreccitazione causa morte neuronale.
Azione: previene e rallenta la perdita di memoria.
Effetti avversi: confusione, agitazione, incapacità a stare fermi.
26
Ansiolitici e ipnotici
Azione: agiscono potenziando l’effetto del GABA sui suoi recettori: si legano tra le unità alfa e gamma
del recettore, aumentando la frequenza di apertura del canale recettoriale al cloruro. Il cloruro
iperpolarizza la cellula ritardando la formazione dei potenziali d’azione.
- effetti α1 GABA: ipnosi, amnesia anterograda, effetto anticonvulsivante
- effetti α2-GABA: riduzione dell’ansia (sistema limbico), effetto miorilassante.
Tra loro non mostrano grandi differenze quanto all’effetto, differenziandosi però per la durata di questo.
Usi terapeutici:
Clonazepam
Ansia
Clordiazepossido
Lunga durata Disturbi muscolari
Diazepam
(1-2 giorni) Epilessia
Flurazepam
Insonnia
Quazepam
Alprazolam
Durata intermedia Estazolam Attacchi di panico
(10-20 ore) Lorazepam Insonnia
Temazepam
Durata breve Oxazepam Amnesia anterograda
(3-8 ore) Triazolam Insonnia
Farmacocinetica: lipofili (entrano nella placenta e nel latte), ben assorbiti dopo somministrazione
orale. Metabolismo da parte del sistema microsomiale a metaboliti attivi. Escrezione urinaria.
Effetti avversi: sonnolenza, confusione, riduzione della memoria; TOLLERANZA e DIPENDENZA,
nonché insonnia di rimbalzo alla sospensione del trattamento. Vanno evitate nel pz con glaucoma ad
angolo stretto.
Azione: agisce sui recettori della serotonina 5-HT 1A. non ha effetti sui muscoli, ma causa ipotermia e
aumenta la prolattina.
Farmacocinetica: lento inizio dell’azione; ossidato dal P450 (quindi accorciato dalla rifampicina).
Orale, rapidamente assorbito e di rapido effetto.
Effetti avversi: NON dà effetti sulle funzioni psicomotoria e cognitiva, NÉ dipendenza; anche la
sedazione è minima. Dà nausea, cefalea, capogiri e nervosismo.
27
Azione: agisce sui recettori della serotonina 5-HT 1A. non ha effetti sui muscoli, ma causa ipotermia e
aumenta la prolattina.
Usi terapeutici: insonnia.
Farmacocinetica: orale, rapidamente assorbito, picco in 1 ora, T/2 6 ore. L’efficacia si protrae fino a 6
mesi di trattamento. Metabolizzato dal P450, è escreto nelle urine.
Effetti avversi: ansia, xerostomia, dolore toracico, cefalea, edema periferico, sonnolenza.
28
Antidepressivi
La depressione, che colpisce circa il 16% degli adulti, è caratterizzata da tristezza, mancanza di
speranza, perdita di sonno e appetito; la mania invece è caratterizzata da estrema fiducia in sé,
entusiasmo, modo rapido di pensare e parlare e perdita della capacità di giudizio.
Azione: legando il recettore presinaptico, bloccano la ricaptazione del neurotrasmettitore con aumento
della concentrazione sinaptica di serotonina. Hanno effetti molto scarsi sui recettori della
noradrenalina. L’effetto terapeutico però non si vede prima di 2 settimane perché è Fluoxetina
necessaria la down-regolazione dei recettori inibitori presinaptici. Citalopram
Usi terapeutici: depressione; anche disturbo ossessivo compulsivo, panico, ansia, bulimia Escitalopram
nervosa, disturbo disforico premestruale. Fluvozamina
Farmacocinetica: orale, picco a 5 ore, T/2 16-36 ore; amplissimo Vd; metabolismo P450. Paroxetina
La fluoxetina ha T/2 più lungo (50 ore) e il metabolita è altrettanto potente. Essa, insieme Sertralina
alla paroxetina, inibisce il P450-CYP2D6.
Escrezione renale; la paroxetina e la sertralina anche fecale.
Effetti avversi: perdita della libido, anorgasmia, aumento della tendenza suicida soprattutto nei
bambini, convulsioni nel caso di sovradosaggio.
Interazioni: sindrome serotoninergica se il pz assume inibitori della MAO.
Venlafaxina
Duloxetina
Amitriptillina
Amoxapina
Clomipramina
Azione: bloccano la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, nonché i recettori
Desipramina
dell’istamina e quelli muscarinici. Elevano l’umore, migliorano l’attenzione,
aumentano l’attività fisica e riducono la sensazione di essere malati, ma come i Doxepina
precedenti l’effetto si vede dopo almeno 2 settimane (trattamento 4-8 settimane). Imipramina
Usi terapeutici: depressione maggiore di grado elevato. L’imipramina nell’enuresi Maprotilina
notturna dei bambini. Nortriptilina
Farmacocinetica: orale, ben assorbiti perché lipofili; T/2 4-17 ore. Variabile Protriptilina
metabolismo di primo passaggio epatico, pertanto può essere necessario un Trimipramina
aggiustamento della dose. Metabolismo epatico; escrezione renale.
29
Effetti avversi: DIPENDENZA fisica e psicologica.
- effetti da blocco colinergico: xerostomia, offuscamento del visus, ritenzione urinaria, stipsi,
peggioramento del glaucoma, epilessia
- effetti da aumento dell’attività catecolaminergica: stimolazione cardiaca
- effetti da blocco α-adrenergico: ipotensione ortostatica e tachicardia
Aumento di peso, sedazione, disfunzione erettile ed anorgasmia sono altri effetti comuni.
L’INDICE TERAPEUTICO è ristretto, tanto che può essere letale una dose di 5-6 volte quella
giornaliera massima; considerando anche che questi farmaci possono smascherare un comportamento
maniacale, è opportuno tenerlo a mente.
Azione: la monoaminossidasi è inattivata irreversibilmente, sia quella periferica che quella centrale.
L’effetto pieno si ha dopo alcuni giorni, anche se l’effetto antidepressivo si nota dopo qualche
settimana.
Usi terapeutici: depressione resistente agli altri farmaci; stati fobici. Fenelzina
Farmacocinetica: orale; la rigenerazione dell’enzima si ha dopo qualche settimana dalla Tranilcipromina
sospensione del trattamento.
Effetti avversi: sonnolenza, ipotensione posturale, offuscamento del visus, xerostomia, disuria e stipsi.
Interazioni: la tiramina contenuta nei cibi stagionati, che non viene più inattivata dalla MAO, può
causare la liberazione di grandi quantità di catecolamine con cefalea, tachicardia, nausea, ipertensione,
aritmie e ictus.
Azione: si ritiene che attenui la trasmissione del sistema del PIP 2, interferendo con la sua risintesi.
Usi terapeutici: trattamento della mania.
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: atassia, tremore, confusione e convulsioni, xerostomia, polidipsia e poliuria.
L’INDICE TERAPEUTICO è ristretto, paragonabile a quello della digitale!!!
30
Farmaci neurolettici
Clorpromazina
Tipici
Proclorpromazina
Bassa
Prometazina
potenza
Tioridazina
Aloperidolo
Tipici
Flufenazina
Potenza
Pimozide
elevata
Tiotixene
Aripiprazolo
Clozapina
Olanzapina
Atipici
Quetiapina
Risperidone
Ziprasidone
Tutti bloccano i recettori della dopamina, in particolare i recettori D 2 del sistema mesolimbico; i nuovi
farmaci inoltre bloccano i recettori della serotonina .
Azione: riducono i sintomi positivi (allucinazioni), mentre quelli negativi (ottundimento affettivo) non
sono migliorati dai neurolettici tipici, e solo di poco da quelli atipici. Hanno effetto calmante senza
deprimere la funzione intellettiva; effetto antiemetico (recettori D 2 della zona d’innesco del vomito nel
midollo allungato).
Usi terapeutici: schizofrenia, prevenzione della nausea e del vomito Indicazioni particolari
gravi da farmaci, sedativi. Sono usati insieme agli analgesici stupefacenti Clorpromazina Singhiozzo
per trattare il dolore associato ad ansia. Usi particolari sono segnalati in Prometazina Prurito
tabella. Pimozide Tic del Tourette
Proclorperazina Vomito da farmaci
Farmacocinetica: orale, assorbimento non influenzato dal cibo; grande
Vd, legano le proteine plasmatiche. Metabolismo epatico P450-CYP2D6. Inducono una certa
TOLLERANZA ma non dipendenza.
Effetti avversi:
- effetti di tipo parkinsoniano (extrapiramidali, come distonie ed acatisia) e iperprolattinemia
dovuti all’interferenza con il sistema dopaminergico, fino alla discinesia tardiva con movimenti
laterali della mandibola ed estrusione della lingua, che non è più reversibile. I sintomi
extrapiramidali prevalgono con i farmaci tipici.
- effetti antimuscarinici (in particolare tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina) con
xerostomia, offuscamento del visus, sedazione, confusione, stipsi e ritenzione urinaria
- il blocco adrenergico alfa causa ipotensione ortostatica, senso di testa vuota e alterazioni della
regolazione della temperatura.
- sindrome maligna da neurolettici, con rigidità muscolare, febbre, mioglobinemia, stupore che
richiede dantrolene o bromocriptina.
- aumento di peso: prevale con i farmaci atipici.
Inoltre sonnolenza, amenorrea, galattorrea, infertilità ed impotenza.
Interazioni: clozapina e clorpromazina sono CONTROINDICATE nei pz epilettici.
31
Analgesici oppiacei ed antagonisti
Dolore artritico lieve FANS
Dolore neurogeno antidepressivi triciclici o SSRI
Dolore cronico oncologico oppiacei.
Tutti i farmaci dell’ultima categoria interagiscono con i recettori delle oppiopeptine (es. met- e leu-
encefaline), peptici endogeni che alleviano il dolore e l’ansia che lo accompagna: questi recettori,
associati a proteine G inibitorie e a canali ionici che fanno uscire K + o riducono l’ingresso di Ca2+, sono
suddivisi in tre gruppi:
- μ: sono soprattutto questi a mediare l’attività analgesica
- κ: localizzati nel corno dorsale, sono responsabili degli effetti analgesici di butorfanolo e
nalbufina
- δ: è il recettore delle encefaline
1. Agonisti forti
Azione: tramite i recettori μ e, meno, κ. iperpolarizza le cellule della sostanza gelatinosa del midollo
inibendo la liberazione di sostanza P.
Causa dunque analgesia elevando la soglia del dolore e alterando la sua percezione; provoca euforia,
depressione respiratoria, inibisce la tosse, causa una forte miosi (recettori μ e κ, con eccitazione del
nucleo di Edinger-Westphal); stimola la zona di innesco del vomito ma il vomito non provoca
sensazione spiacevole; allevia la diarrea fino a causare stipsi; ad alte dosi provoca ipotensione e
bradicardia. Provoca liberazione di istamina; inibisce la liberazione degli ormoni ipofisari tranne
prolattina, ADH e GH, che aumenta inibendo la via dopaminergica.
Usi terapeutici: analgesia, diarrea, tosse, edema polmonare acuto.
Farmacocinetica: malassorbito per via orale, si somministra o IM, o SC o EV: ci sono sistemi a rilascio
prolungato. Passa in tutti i tessuti, feto incluso; è glucuronata nel fegato: il metabolita 6-coniugato è un
analgesico, il 3-glucuronato no. Durata d’azione 4-6 ore, di più se epidurale. Escreta in urine e bile.
Effetti avversi: DIPENDENZA e TOLLERANZA (non a stipsi e miosi).
L’avvelenamento acuto provoca depressione respiratoria; vi sono poi vomito, disforia, ipotensione,
aumento della pressione intracranica (è CONTROINDICATA nei pz con danni ischemica cerebrali o
traumi cranici); ritenzione urinaria nei pz con IPB.
Interazioni: le azioni depressive sono potenziate dalle fenotiazine, dai MAO-inibitori e dagli
antidepressivi triciclici; l’anagesia è potenziata dall’amfetamina e dall’idrossizina.
Azione: tramite i recettori μ. Potente come la morfina, induce però meno euforia.
Usi terapeutici: disintossicazione da eroina o morfina.
Farmacocinetica: orale; T/2 24 ore.
Effetti avversi: DIPENDENZA, ma con crisi d’astinenza più lieve; stipsi.
32
Azione: simile alla meperidina, tranne che causa miosi. Sono analoghi altri tre derivati, il Sufentanil,
l’Alfentanil e il Remifentanil.
Usi terapeutici: epidurale nel travaglio; dolore oncologico.
Farmacocinetica: rapido inizio e breve durata (15-30’); 100x potenza della morfina. Si usa EV,
epidurale o intratecale. Metabolizzato dal P450-CYP3A4.
Effetti avversi: simili a quelli degli altri agonisti dei recettori μ.
Azione: sintetizzato per acetilazione della morfina, cosa che le consente di entrare nel SNC con euforia
più marcata.
Usi terapeutici: nessuno.
Farmacocinetica: EV, fumata, inalata. Dura la metà della morfina.
2. Agonisti medi
33
Azione: agonista μ; nei pz mai trattati agisce come la morfina.
Usi terapeutici: disintossicazione dagli oppiacei.
Farmacocinetica: sublinguale o parenterale; lunga durata. Metabolismo epatico, escrezione urinaria.
Effetti avversi: scarsi. Depressione respiratoria NON antagonizzabile dal naloxone.
4. Antagonisti
34
Epilessia
Patologia caratterizzata dall’improvvisa e disordinata scarica neuronale, che inizia da un focus primario
e può estendersi o meno.
Può essere idiopatica o conseguente a patologie a carico del SNC come traumi, tumori, infezioni.
1. attacchi parziali
Semplici: la scarica non si diffonde; il pz non perde coscienza ma ha attività anormale
solo in un distretto, quello controllato dall’area del focus. Si presenta a qualsiasi età.
Complessi: vi sono perdita di coscienza, alterazioni del sensorio e spesso movimenti di
masticazione, diarrea o minzione. Nell’80% si manifesta prima dei 20 anni.
2. attacchi generalizzati: coinvolgono ambo gli emisferi.
Tonico-clonici (grande male): perdita di coscienza seguita da contrazioni continue
(toniche) poi da cloni (contrazioni e rilassamenti rapidi).
Assenze (piccolo male): il pz perde coscienza per breve tempo.
Mioclonici: brevi episodi di contrazioni, spesso conseguenti a danni del SNC.
Convulsioni febbrili: nei bimbi 3 mesi – 5 anni, tonico-cloniche, brevi e autolimitanti.
Stato di male epilettico: attacchi rapidamente ricorrenti con rischio di esaurimento
cerebrale.
A.
Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Primidone Etosuccimide Benzodiazepine
valproico
Parziale
X X X X
semplice
Parziale
X X X
complessa
Tonico-
X X X X X
clonica
Assenze X X (1°) Clonazepam
Azione: blocca i canali del sodio dipendenti dal voltaggio, legando il canale inattivo ed essendo perciò
più attiva sui neuroni che scaricano di frequente.
Farmacocinetica: orale (lento assorbimento); lega l’albumina. Metabolismo epatico P450; a basse dosi
ha T/2 24 ore, ma a dosi più alte satura il sistema di eliminazione perciò si ha un allungamento non
lineare del T/2.
Effetti avversi: sonnolenza e letargia; depressione di cervelletto e sistema vestibolare, con nistagmo ed
atassia. Nausea, vomito; iperplasia gengivale; anemia megaloblastica; inibizione dell’ADH e
iperglicemia. È teratogena!
Interazioni: la fenitoina INDUCE il P450; il suo metabolismo è inibito da cloramfenicolo, dicumarolo,
cimetidina, sulfamidici ed isoniazide, mentre è stimolato dalla carbamazepina.
35
Azione: 10-cheto derivato della precedente, la forma attiva è ridotta. Blocca i canali del sodio.
Effetti avversi: iponatremia; per il resto simile alla precedente.
Interazioni: INDUCE il P450.
Azione: potenziamento degli effetti inibitori dei neuroni GABA. Le dosi antiepilettiche sono più basse
di quelle depressorie.
Usi terapeutici: da notare che è di prima scelta nei bambini.
Farmacocinetica: orale; 75% metabolismo epatico, il resto escreto immodificato dal rene.
Effetti avversi: sedazione, atassia, nistagmo, vertigini e reazioni psicotiche.
Interazioni: INDUCE il P450.
Usi terapeutici nell’epilessia: clonazepam e clorazepato in cronico, diazepam e lorazepam in acuto per
la terapia del male epilettico e delle convulsioni febbrili.
Azione: blocca i canali del sodio dipendenti dal voltaggio, compete con la Glicina nei recettori NMDA,
impedisce gli attacchi indotti dal Glutammato nei recettori α-amino-3-idrossi-5-metil-4-
idrossazolopropionico (AMPA) e blocca i canali del calcio.
Usi terapeutici: ampio spettro, ma per gli effetti avversi è riservato alle epilessie refrattarie.
Effetti avversi: anemia aplastica (1:4000) ed insufficienza epatica: un metabolita è reattivo e forma
legami con midollo e fegato.
Interazioni: ridotto dagli induttori enzimatici.
36
Azione: analogo del GABA che interagisce con i canali del calcio.
Usi terapeutici: in aggiunta ad altri negli attacchi parziali e secondari generalizzati tonico-clonici.
Allevia il dolore posterpetico e da neuropatia diabetica.
Farmacocinetica: orale (sistema di assorbimento saturabile); escreto immodificato nelle urine quindi
non ha interazioni farmacologiche.
Effetti avversi: sonnolenza, capogiri, nistagmo ed atassia.
Azione: blocca i canali del sodio e quelli del calcio dipendenti dal voltaggio.
Usi terapeutici: ampio spettro, in mono negli adulti e combinato nei bambini, anche se sotto i 16 anni è
riservato alla sd. di Lennox-Gestaut per il rischio di eruzioni cutanee necrolitiche.
Farmacocinetica: orale, metabolismo epatico, escrezione urinaria sia del farmaco che dei metaboliti.
T/2 24-35 ore.
Effetti avversi: cefalea, capogiri, atassia, eruzioni cutanee.
Interazioni: ridotto dagli induttori e aumentato dall’a. valproico.
Azione: blocca i canali del sodio dipendenti dal voltaggio e aumenta la frequenza di apertura del canali
del cloruro tramite i recettori del GABA.
Usi terapeutici: attacchi parziali refrattari e attacchi generalizzati secondari.
Farmacocinetica: orale, ben assorbito, picco in 2 ore. 30% è metabolizzato, e i metaboliti e il farmaco
immodificato sono escreti nelle urine con T/2 20-25 ore.
Effetti avversi: capogiri, atassia, diplopia, sonnolenza, confusione, calcoli renali, perdita di peso,
glaucoma. È teratogeno!!!
Interazioni: gli induttori lo riducono; il topiramato INDUCE il metabolismo dei contraccettivi.
Azione: blocca i canali del sodio dipendenti dal voltaggio e quelli del calcio di tipo T, e potenzia i
recettori GABA.
Usi terapeutici: ampio spettro, in mono negli adulti e combinato nei bambini.
Farmacocinetica: orale, metabolismo epatico, escrezione urinaria sia del farmaco che dei metaboliti.
T/2 50-60 ore, ridotto a 25-30 dagli induttori.
Effetti avversi: calcoli renali, oligoidrosi.
37
Trattamento dell’insufficienza cardiaca
Classi di farmaci coinvolti:
- Inibitori del sistema R-A-A
- Beta bloccanti (metoprololo e carvedilolo: vd sezione relativa)
- Diuretici (vd sezione relativa)
- Inotropi
- Vasodilatatori (nitrati; vd sezione relativa)
- Antagonisti dell’aldosterone
Ordine terapeutico
1. riduzione dei fattori di rischio
2. trattare ipertensione, diabete, dislipidemia; ACE inibitori o ARB in casi selezionati.
3. ACE inibitori o ARB in tutti i pz; β bloccanti in casi selezionati
4. ACE inibitori E β bloccanti in tutti i pz.
5. restrizione di sodio; diuretici E digossina.
Fasi del potenziale d’azione in una cellula del Purkinje
0. depolarizzazione rapida: si aprono i canali rapidi del Na + con ingresso di Na e rapida
depolarizzazione
1. si chiudono i canali Na e si aprono quelli del K + che esce con parziale ripolarizzazione
2. plateau: si aprono i canali del Ca 2+ sensibili al voltaggio con parziale bilanciamento della
ripolarizzazione
3. ripolarizzazione: si chiudono i canali del calcio e quelli del potassio continuano
4. depolarizzazione lenta: aumenta gradualmente la permeabilità al sodio, che poi porta la cellula
sulla soglia del PA successivo con la apertura dei canali del sodio rapidi.
Fisiologia dell’insufficienza cardiaca
Il cuore insufficiente diminuisce la gittata: i barocettori si attivano e tramite il sistema simpatico
stimolano i recettori β con aumento di frequenza e forza di contrazione; c’è vasocostrizione (α1). La
riduzione della gittata però attiva il sistema R-R-R, con ritenzione di sodio ed acqua ed aumento delle
resistenza. C’è inoltre ipertrofia miocardica.
Candesartan
Azione: non peptidici, bloccano in modo più completo l’azione dell’angiotensina. Non Losartan
influenzano la bradichinina. Telmisartan
Usi terapeutici: ipertensione; nell’IC come alternativa agli ACE-inibitori nei pz con angioedema Valsartan
o tosse secca.
Farmacocinetica: orale, una sola volta al giorno. Legano le proteine plasmatiche e hanno elevati Vd
(tranne il candesartan); escreti con feci ed urine.
Effetti avversi: ipotensione posturale, insufficienza renale e iperkaliemia. Tossici per il feto.
38
2. Inotropi
3. Antagonisti dell’aldosterone
39
Farmaci antiaritmici
Classe I Classe II Classe III Classe IV Altri
Flutter atriale Propranololo Verapamil Digossina
Fibrillazione
Dofetillide Propranololo Amjodarone Scoagulare!
atriale
Rientro nodale
Propranololo Verapamil Digossina
AV
Sopraventricolare
Verapamil Adenosina
acuta
Ventricolare
Lidocaina Amjodarone
acuta
Fibrillazione
Lidocaina Amjodarone Adrenalina
ventricolare
IA.
Azione: lega i canali del sodio aperti bloccandoli: rallenta la fase 0 e riduce la pendenza della fase 4.
inibisce le aritmie ectopiche e ventricolari date da aumentata autenticità; blocca i rientri.
Usi terapeutici: tachiaritmie atriali, giunzionali AV e ventricolari; è usata dopo cardioversione elettrica;
blocca la tachicardia ventricolare frequente.
Farmacocinetica: orale; metabolismo P450; escrezione renale.
Effetti avversi: aggravamento dell’aritmia, blocco SA o AV, effetti aggravati dall’ipokaliemia. Nausea,
vomito, diarrea, cinconismo (offuscamento del visus, tinnito, cefalea, psicosi)
Interazioni: può spiazzare la digossina dai siti di legame tissutali. In caso di assunzione di modulatori
dei citocromi valutare le dosi!
IA.
Azione: come sopra.
Usi terapeutici: come sopra.
Farmacocinetica: orale; metabolismo epatico (uno dei metaboliti, la N-acetil-procainamide, agisce
come un classe III); T/2 2-3 ore; escrezione renale.
Effetti avversi: sd simile al Lupus nel 25-30%; aritmie, depressione, allucinazioni e psicosi. Causa
meno problemi GI della precedente.
IA.
Azione: lega i canali del sodio aperti bloccandoli; inoltre è inotropo negativo e induce vasocostrizione
periferica.
Usi terapeutici: aritmie ventricolari.
40
Farmacocinetica: orale; 50% escreta dal rene immodificata, il 30% dealchilato.
Effetti avversi: effetti anticolinergici; CONTROINDICATO nei pz con IC.
IB.
Azione: lega e abbandona ripetutamente e in breve tempo i canali del sodio. Abbrevia la fase 3 e quindi
il PA. Abolisce il rientro e le aritmie da automaticità anomala.
Usi terapeutici: aritmie ventricolari; di scelta per le emergenze.
Farmacocinetica: EV; dealchilato ed eliminato dal fegato.
Effetti avversi: sonnolenza, parola inceppata, parestesie, confusione e convulsioni; IT comunque
abbastanza ampio.
IB.
Azione: analoghe alla precedente.
Usi terapeutici:
- mexiletina: aritmie ventricolari in cronico, specie se associate ad infarto miocardio.
- tocainide: tachiaritmie ventricolari
Farmacocinetica: orali.
Effetti avversi: la tocainide può causare fibrosi polmonare.
IC.
Azione: sopprime la rapida depolarizzazione di fase 0 nelle fibre del Purkinje e nel miocardio, con
rallentamento della conduzione e aumento del potenziale soglia.
Usi terapeutici: solo aritmie ventricolari refrattarie.
Farmacocinetica: orale; T/2 16-20 ore.
Effetti avversi: peggioramento dell’ICC, capogiri, offuscamento del visus, cefalea, nausea.
Aggravamento di aritmie preesistenti.
Azione: contiene iodio; ha effetti combinati tra le varie classi, ma prevale il prolungamento del PA e del
periodo refrattario. È anche antianginoso ed antiaritmico.
Usi terapeutici: tachiaritmie refrattarie sopraventricolari e venticolari, specie nei pz con IC da
moderata a grave.
Farmacocinetica: orale (anche se l’assorbimento è incompleto); T/2 di varie settimane ed effetto non
visibile prima di 6 settimane.
Effetti avversi: fibrosi polmonare, fastidio GI, atassia. Capogiri, ipertiroidismo o ipotiroidismo,
epatotossicità, neuropatia, debolezza muscolare, cute blu.
41
Oltre che di classe III è beta bloccante.
Azione: blocca una corrente rapida di K.
Usi terapeutici: terapia a lungo termine post-infarto per i suoi effetti antifibrillatori; diminuisce la
mortalità nei pz con tachiaritmia ventricolare prolungata.
Effetti avversi: pochissimi; comunque prolunga il QT.
Usi terapeutici: prima linea nei pz con FA persistente e IC, o coronaropatia e cuore sx malfunzionante.
Farmacocinetica: T/2 10 ore, escrezione urinaria, 80% immodificato e 20% metaboliti.
Effetti avversi: proaritmico, perciò limitato all’uso ospedaliero.
Azione: verapamil, diltiazem e nifedipina sono della stessa famiglia, ma il primo agisce più sul cuore
che sul muscolo liscio dei vasi, la terza sui vasi e il secondo un po’ e un po’.
Legano solo i canali depolarizzanti dipendenti dal voltaggio, e sono perciò dipendenti dall’uso.
Rallentano la conduzione dei tessuti come il nodo AV, che dipendono dal calcio.
Usi terapeutici: aritmie atriali, tachicardia sopraventricolare rientrante, riducono la frequenza di flutter
e FA. Si usano anche per ipertensione ed angina.
Farmacocinetica: orale; il verapamil dipende dal metabolismo epatico perciò vanno aggiustate le dosi
nei pz con insufficienza epatica.
Effetti avversi: inotropi negativi, perciò controindicati nei pz ICC. Diminuiscono la pressione.
5. Altri
Azione: abbrevia il periodo refrattario del miocardio, mentre lo prolunga nelle Purkinje.
Usi terapeutici: FA e flutter atriale.
Nucleoside naturale.
Azione: prolunga il periodo refrattario e riduce l’automatismo del nodo AV.
Usi terapeutici: in via EV è di scelta nella tachicardia sopraventricolare acuta.
Farmacocinetica: EV, T/2 15’’.
Effetti avversi: vampate, dolore toracico, ipotensione.
42
Farmaci antianginosi
Angina stabile: 15’’-15’; dovuta ad aumento delle richieste miocardiche (attività fisica, emozioni).
Alleviata da riposo e nitroglicerina.
Angina instabile: ingravescente o di nuova insorgenza; non migliora con riposo o nitroglicerina.
Angina variante o di Prinzmetal: data da vasospasmo coronarico, pertanto non correlata allo sforzo.
Alleviata da nitroglicerina e bloccanti del calcio.
Esteri o alcoli degli acidi nitrico o nitroso: isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato, nitroglicerina e
nitrito di amile.
Azione: una volta all’interno delle cellule divengono NO che attiva la guanilato ciclasi: l’aumento del
cGMP provoca la defosforilazione della LC della miosina con dilatazione delle grandi vene e delle
coronarie.
Usi terapeutici: angina stabile e di Prinzmetal, meno angina instabile.
Farmacocinetica: a seconda della molecola:
- nitroglicerina: disponibile in compresse o spray sublinguali (effetto in 2’, durata 25’),
orale a rilascio prolungato (effetto in 35’, durata 4-8 ore) o cerotto (effetto in 30’, durata 8-14 ore)
- isosorbide dinitrato: sublinguale (effetto in 5’, durata 1 ora) o orale a rilascio lento
(effetto in 30’, durata 8 ore)
- isosorbide mononitrato: solo orale a rilascio prolungato (effetto in 30’, durata 12 ore)
Effetti avversi: cefalea nel 30-60% dei pz, ipotensione posturale, vampate al viso e tachicardia. Si
sviluppa TOLLERANZA, per prevenire la quale si mantiene un intervallo di 12 ore senza il farmaco:
per l’angina stabile questo è la notte, per la Prinzmetal il tardo pomeriggio.
Interazioni: il sildenafil potenzia l’effetto dei nitrati: va preso almeno 6 ore dopo.
Azione: diminuiscono la richiesta di ossigeno per il loro effetto inotropo negativo. Generalmente si
utilizzano quelli indicati per l’IC (vd sopra).
Usi terapeutici: per l’angina, insieme ai nitrati. CONTROINDICATI nella Prinzmetal!
Derivato diidropiridinico.
Azione: effetto minimo su conduzione e frequenza; prevale l’effetto vasodilatatore. Non avendo attività
antagonista simpatica, provoca tachicardia riflessa.
Usi terapeutici: angina di Prinzmetal.
Farmacocinetica: orale; escrezione sia fecale che urinaria.
Effetti avversi: vampate, cefalea, ipotensione ed edema periferico, nonché stipsi. Meglio evitarla nella
coronaropatia.
43
Difenilalchilamina.
Azione: rallenta la conduzione cardiaca e quindi la frequenza, e di conseguenza la richiesta di ossigeno.
È meno vasodilatatore.
Usi terapeutici: angina.
Farmacocinetica: metabolismo epatico.
Effetti avversi: stipsi; CONTROINDICATO nei pz con IC.
Interazioni: aumenta i livelli di Digossina.
Farmaci antiipertensivi
Pressione = gittata X resistenze periferiche
La regolazione rapida della pressione è affidata ai barocettori e al sistema nervoso simpatico, che a
fronte di una riduzione della pressione provoca vasocostrizione ed aumento della gittata; la regolazione
a lungo termine invece al sistema RAA, che da ultimo provoca l’aumento del volume ematico.
Indicazioni terapeutiche
Si inizia solitamente con un diuretico, al quale si aggiunge un β bloccante; se necessario, si aggiunge
poi un vasodilatatore.
È da notare che i neri rispondono meglio ai diuretici e ai bloccanti dei canali del calcio piuttosto che ai
β bloccanti e agli ACE inibitori.
1. Diuretici tiazidici
Azione: sono i più usati nell’ipertensione; aumentano l’escrezione di sodio ed acqua, causando però
anche perdita di potassio. A lungo termine il volume plasmatico tende a tornare alla norma, con
diminuzione delle resistenze periferiche.
Usi terapeutici: ipertensione, specie in pz anziani o neri. NON nei nefropatici!
Farmacocinetica: orale; vengono secreti nel tubulo dal sistema degli acidi organici, competendo con
l’acido urico.
Effetti indesiderati: iperuricemia ed ev. gotta; ipomagnesemia ed ipokaliemia (occhio nei pz in
trattamento con digitale); iperglicemia nel 10% dei pz.
2. Diuretici dell’ansa
Azione: agiscono in fretta anche nei pz nefropatici. Provocano diminuzione della resistenza vascolare
renale con aumento del FPR. Aumenta il calcio nelle urine.
Usi terapeutici: ipertensione, anche nei nefropatici.
3. β bloccanti
Azione: riducono la gittata, ma anche la liberazione di renina indotta dal simpatico. Si preferiscono i β1
selettivi.
Usi terapeutici: ipertensione, specie nei soggetti bianchi e relativamente giovani, nonché in quelli con
coesistente tachiaritmie sopraventricolare, pregresso infarto, angina, ICC o cefalea.
Farmacocinetica: orale; effetto in qualche settimana.
44
Effetti indesiderati: bradicardia, depressione, stanchezza, insonnia, allucinazioni, riduzione della libido
e disfunzioni sessuali che riducono la compliance del pz al trattamento. Inoltre ↑triacilglicerolo e
↓HDL; c’è rischio di ipertensione di rimbalzo alla sospensione del trattamento.
4. ACE inibitori
Azione: riducono le resistenze periferiche inibendo sia la formazione di angiotensina II che la
degradazione della bradichinina. Riducono anche la ritenzione di sodio ed acqua.
Usi terapeutici: ipertensione, specie nei soggetti bianchi; se associati a un diuretico funzionano bene
anche nei neri. Rallentano l’avanzare della nefropatia diabetica. Efficaci nell’ICC e nel post-infarto,
iniziando la terapia 24 ore dopo il termine dell’evento.
Effetti indesiderati: tosse secca, rash cutanei, febbre, ipotensione, iperkaliemia, angioedema ed
“effetto prima dose” (sincope!). Teratogeni.
5. ARB
Azione: analoghi ai precedenti, salvo che non modificano i livelli di bradichinina.
Usi terapeutici: ipertensione, specie nei soggetti bianchi; se associati a un diuretico funzionano bene
anche nei neri. Rallentano l’avanzare della nefropatia diabetica. Efficaci nell’ICC e nel post-infarto,
iniziando la terapia 24 ore dopo il termine dell’evento.
Farmacocinetica: orale, una sola volta al giorno. Legano le proteine plasmatiche e hanno elevati Vd
(tranne il candesartan); escreti con feci ed urine.
Effetti indesiderati: rash cutanei, febbre, ipotensione, iperkaliemia. Teratogeni.
6. Bloccanti α adrenergici
Prazosina, doxasozina e terazosina.
Azione: riducono le resistenze periferiche con modifiche minime alla funzione cardiaca e renale. A
lungo termine può aversi ritenzione idrosalina.
Usi terapeutici: ipertensione lieve/moderata, in associazione con propranololo o un diuretico.
Effetti indesiderati: tachicardia riflessa e sincope da prima dose.
Agonista α2.
Azione: riduce le scariche adrenergiche centrali, senza modificare il FPR.
Usi terapeutici: ipertensione lieve/moderata resistente ai trattamenti di prima linea, nonché in caso di
patologie renali. Meglio in associazione con diuretico perché causa ritenzione idrosalina.
Farmacocinetica: orale, escrezione renale.
Effetti indesiderati: sedazione, secchezza della mucosa nasale.
45
Agonista α2 convertito in metilnoradrenalina a livello centrale.
Azione: riduce le scariche adrenergiche centrali, senza modificare il FPR.
Usi terapeutici: ipertensione lieve/moderata resistente ai trattamenti di prima linea, nonché in caso di
patologie renali.
Effetti indesiderati: sedazione, sonnolenza.
8. Vasodilatatori
Non sono di prima scelta perché producono stimolazione riflessa del cuore, scatenando quindi angine,
infarti o IC. Aumentano anche la renina plasmatica, perciò sarebbe meglio associarli con un diuretico ed
un beta bloccante.
Azione: dilatazione delle arteriole ma non delle venule. Tachicardia riflessa anche grave; causa forte
ritenzione idrosalina.
Usi terapeutici: ipertensione grave/maligna refrattaria.
Effetti indesiderati: tachicardia, ipertricosi.
Azione: vasodilatatore diretto sia arterioso che venoso. Causa una forte tachicardia riflessa.
Usi terapeutici: ipertensione moderata/grave, in associazione a propranololo e un diuretico.
Farmacocinetica: EV in infusione continua; T/2 di minuti. Il metabolismo produce ioni cianuro, ma la
tossicità è rara ed ev. trattabile con tiosolfato di sodio.
Azione: agonista periferico dei recettori della dopamina; mantiene o aumenta il FPR.
Usi terapeutici: ipertensione grave specie in pz nefropatici. CONTROINDICATO nei pz con
glaucoma.
46
Farmaci attivi sul sangue
L’endotelio integro sintetizza NO e prostaciclina ( ↑cAMP ↓Ca), che inibiscono l’aggregazione
piastrinica; inoltre, poiché non vi sono in circolo trombina, trombossani e collageno, i rispettivi recettori
sono vuoti.
Se l’endotelio si danneggia, da un lato diminuisce la sintesi di prostaciclina e NO, dall’altro il collageno
esposto interagisce con i recettori piastrinici attivando le piastrine a liberare i loro granuli, che
contengono ADP, trombossani, trombina, fattore di attivazione piastrinico che si legano alle piastrine
libere nei paraggi, attivandole.
Il tappo piastrinico che si forma è dovuto anche alla modificazione conformazionale del recettore
piastrinico GP IIb/IIIa, che lega il fibrinogeno “sigillando” tra loro due piastrine.
A seguire, si attiva la cascata della coagulazione che prevede, attraverso la via intrinseca
(XIIaXIaIXaXa) o la via estrinseca (tromboplastina VIIaXa) l’attivazione della trombina
che trasforma il fibrinogeno in fibrina.
1. Inibitori dell’aggregazione
Tienopiridine.
Azione: interferiscono con il legame dell’ADP ai recettori, impedendo l’attivazione del GP IIb/IIIa e il
legame del fibrinogeno.
Usi terapeutici: profilassi dell’ischemia cerebrale transitoria; profilassi post-infarto; malattia vascolare
periferica; in corso di impianto di stent.
Farmacocinetica: orale (il cibo interferisce con l’assorbimento della ticlopidina); legame alle proeine;
metabolismo P450 a prodotti attivi; effetto massimo in 3-5gg, escrezione renale e fecale.
Effetti avversi: sanguinamenti prolungati; porpora trombocitopenica; neutropenia (solo la ticlopidina).
Interazioni: possono inibire il P450.
47
Il primo è un peptide ciclico, il secondo non è peptidico.
Azione: bloccano la GP IIb/IIIa
Usi terapeutici: riduzione complicanze da SCA.
Farmacocinetica: EV continua; l’effetto perdura per 3-4 ore. Escrezione renale.
Effetti avversi: emorragia.
Azione: vasodilatatore che inibendo la PDE aumenta i livelli di cAMP con inibizione della sintesi di
trombossani.
Usi terapeutici: insieme al warfarin nelle valvole cardiache artificiali.
Azione: inibitore del Xa, è una miscela di solfati di eparina, dermatan e condroitina. Inibisce anche
l’antitrombina ma l’effetto è minimo.
Usi terapeutici: profilassi della trombosi venosa profonda nella chirurgia ortopedica; trombocitopenia
eparina-indotta..
Farmacocinetica: SC; escreta nelle urine.
Effetti avversi: emorragia, fenomeni allergici.
48
Azione: antagonisti della vitamina K. La sintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X da parte
del fegato prevede la loro carbossilazione su alcuni residui di Glu, cosa che consente il legame con il
Calcio necessario all’attivazione dei fattori. L’enzima responsabile della carbossilazione utilizza la
vitamina K per eseguire la reazione; la vit.K viene ridotta e poi rigenerata dall’enzima vit.K epossido
riduttasi, inibito dal Warfarin.
Usi terapeutici: profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della
tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache
meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto.
Farmacocinetica: orale; lega al 99% l’albumina e ne può essere spiazzato dai sulfamidici. Attraversa la
placenta. Sono metabolizzati dal P450 ed escreti nelle urine e nelle feci.
Effetti avversi: emorragia antagonizzabile con vit.K; TERATOGENO.
Interazioni:
- aumentano l’azione del warfarin: intossicazione alcolica acuta, cimetidina, cloramfenicolo,
cotrimoxazolo, disulfiram, metronidazolo, fenilbutazone.
- riducono l’azione: alcolismo cronico, barbiturici, glutetimide, griseofulvina, rifampicina.
3. Trombolitici
I trombi sono fisiologicamente lisati dall’enzima plasmina, derivato dal plasminogeno; i trombolitici
agiscono attivando la conversione del plasminogeno. La dissoluzione del coagulo però provoca un
aumento locale della trombina, cosa che aumenta il rischio di reocclusioni.
Inoltre questi farmaci, se somministrati per EV, agiscono su tutti i coaguli, compresi quelli utili e
causano perciò il sanguinamento di lesioni precedentemente fatte, es. ulcere peptiche chiuse.
49
Farmaci antiiperlipidemici
Iperlipidemie familiari
Difetto Alterazioni Farmaci
Tipo I Carenza di LDL ↑chilomicroni, ↑TAG Dieta
Colestiramina e niacina, o
Tipo IIa Sintesi alterata delle LDL ↑LDL
statina
Colestiramina e niacina, o
Tipo IIb Eccesso di produzione di VLDL ↑LDL e ↑VLDL
statina
Tipo III ApoE mutante ↑IDL Niacina e clorfibrato, o statina
Tipo IV Ridotta rimozione di VLDL ↑VLDL; =↓LDL Niacina e/o clorfibrato
Ridotta rimozione di VLDL e ↑VLDL e Niacina e/o clorfibrato, o
Tipo V
chilomicroni ↑chilomicroni statina
Atorvastatina
Inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A riduttasi, o HMG-CoA riduttasi. Fluvastatina
Azione: abbassano i livelli di LDL perché inibiscono la prima tappa di sintesi del colesterolo. Si ha Lovastatina
il miglioramento della placca aterosclerotica. La diminuzione del Chol intracellulare infatti provoca Pravastatina
l’aumento dei recettori per le LDL con aumento della loro captazione e diminuzione della frazione Rosuvastatina
circolante. C’è aumento delle HDL e riduzione del TAG. Simvastatina
Usi terapeutici: iperlipidemia LDL, salvo i pz senza recettori LDL.
Farmacocinetica: orale, con assorbimento variabile per le varie statine; metabolizzati dal fegato,
sono escreti perlopiù nelle feci. T/2 1,5-2 ore.
Effetti avversi: alterazioni epatiche, miopatia, rabdomiolisi. CONTROINDICATI in gravidanza.
Interazioni: aumentano i cumarinici.
Acido nicotinici.
Azione: ad alte dosi inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo con calo della sintesi di TAG nel fegato e
quindi di VLDL, di conseguenza anche di LDL. Aumentano le HDL. Eleva il TPa e abbassa il
fibrinogeno.
Usi terapeutici: iperlipidemie in genere.
Farmacocinetica: orale; trasformata in nicotinamide è incorporata nel NAD +; escrezione urinaria.
Effetti avversi: rossore cutaneo, prurito, nausea, gotta.
50
Azione: resine a scambio anionico che bloccano gli acidi biliari nel tubo digerente causandone
l’escrezione fecale; la necessità della loro continua risintesi causa una diminuzione del Chol epatico ed
un aumento della captazione di LDL; c’è anche aumento di HDL.
Usi terapeutici: di scelta nelle IIa e IIb; la colestiramina allevia il prurito da ostruzione biliare.
Farmacocinetica: orale; non si assorbono.
Effetti avversi: stipsi, nausea, meteorismo; impedimento ad assorbire le vitamine liposolubile e molti
farmaci, perciò devono essere assunti lontano da questi.
Azione: inibisce l’assorbimento del Chol dietetico abbassando le LDL del 17% e i TAG del 6%.
Farmacocinetica: orale; metabolismo epatico; eliminazione lenta urinaria e fecale. T/2 22 ore.
Ferro solfato.
Usi terapeutici: anemia microcitica ipocromica, stati di ipoferritinemia..
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: disturbi GI.
Azione: normalmente sintetizzata dal rene, induce la moltiplicazione e la differenziazione dei globuli
rossi..
Usi terapeutici: nefropatia terminale; anemia dei pz HIV+ o neoplastici, insieme ad un supplemento di
ferro.
Farmacocinetica: SC, o EV nei pz in dialisi.
51
Diuretici
Tubulo contorto prossimale
- Riassorbimento di: glucosio, bicarbonato, amminoacidi, 2/3 del sodio,
cloruro (scambiato con una base anionica); l’acqua segue per osmosi. Il sodio
riassorbito è pompato nell’interstizio dalla Na/K ATPasi
- Secrezione di: acidi e basi organiche, tra cui molti farmaci, diuretici inclusi.
Il prodotto è ISO-OSMOTICO.
1. Diuretici tiazidici
Derivati dei sulfamidici, influenzano il tubulo distale causando un effetto diuretico massimo, che non
può cioè essere aumentato all’infinito aumentando la dose.
Azione: inibiscono il cotrasportatore Na +/Cl- con aumento di questi ioni nel liquido tubulare senza
alterare l’equilibrio acido/base. L’urina prodotta è iperosmolare (sono gli unici a fare ciò); inoltre si ha
continua perdita di potassio perché aumentando il sodio, aumenta l’attività di scambio con il potassio a
livello del tubulo collettore. Si perde magnesio, ma si riduce l’escrezione di calcio.
Usi terapeutici: ipertensione (riducono la P dopo 3-7gg di trattamento) IC lieve/media, ipercalciuria;
diabete insipido (riducono il volume plasmatici diminuendo perciò quello filtrato dal rene).
Farmacocinetica: orale; riduzione stabile della pressione in 1-3 settimane. T/2 40 ore, escreti dal
sistema di secrezione degli acidi organici.
Effetti avversi: ipokaliemia (trattabile con spironolattone, integrazioni dietetiche o limitazione del
sodio), iponatremia, iperuricemia, ipotensione ortostatica, ipercalcemia, iperglicemia, iperlipidemia
(+5/15%) ipersensibilità con soppressione del midollo osseo, dermatite, vasculite e nefrite interstiziale:
occhio alle allergie crociate con i sulfamidici!
52
Non hanno struttura tiazidica ma presentano un gruppo sulfonamidico non sostituito.
Clortalidone: simile all’idroclorotiazide; durata molto lunga.
Metolazone: più potente; causa escrezione di Na nell’insufficienza renale avanzata.
Indapamide: liposolubile, lunga durata. A basse dosi è solo ipotensizzante; escreto dal tratto GI.
2. Diuretici dell’ansa
La furosemide è il più usato; l’a. etacrinico è il meno usato; la bumetanide è più potente. Bumetanide e
furosemide sono derivati sulfamidici.
Azione: inibiscono il cotrasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle. Bumetanide
Provocano perdita di Ca e Mg; diminuiscono la resistenza vascolare renale e aumentano il FPR. Furosemide
Usi terapeutici: edema polmonare acuto nell’IC; ipercalcemia. Torasemide
Farmacocinetica: orale o EV (molto rapidi in questo ultimo caso), durata 1-4 ore. Acido etacrinico
Effetti avversi: ototossicità; iperuricemia; ipovolemia acuta con shock; perdita di potassio;
alcalosi ipokaliemia; ipomagnesemia.
Steroide sintetico.
Azione: antagonizza l’aldosterone legandosi al suo recettore e formando un composto inattivo,
bloccando così la sintesi di proteine preposte alla stimolazione dello scambiatore Na/K. Funziona però
solo in presenza di aldosterone.
Usi terapeutici: in associazione ad altri diuretici per limitare la perdita di K; cirrosi epatica;
iperaldosteronismo secondario; IC (previene il rimodellamento).
Farmacocinetica: orale; lega le proteine; trasformato in metabolita attivo (canrenone). INDUCE il
P450.
Effetti avversi: ulcere; ginecomastia; iperkaliemia, nausea, letargia e confusione mentale.
Azione: bloccano i canali del sodio e riducono così lo scambio Na/K, anche senza aldosterone.
Usi terapeutici: in associazione ad altri diuretici per limitare la perdita di K.
Effetti avversi: crampi alle gambe; iperuricemia, iperkaliemia.
Azione: diminuendo l’H, diminuisce la capacità di scambiarlo con Na; HCO 3- viene trattenuto nel lume
aumentando il pH urinario con acidosi metabolica ipercloremica. ↑ escrezione fosfato.
Usi terapeutici: glaucoma ad angolo aperto in cronico; profilassi del mal di montagna.
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: acidosi metabolica; perdita di K; ↓escrezione NH4+: CONTROINDICATO cirrosi
5. Diuretici osmotici
Sono il mannitolo e l’urea.
Azione: filtrate attraverso il glomerulo, causano un aumento dell’osmolarità con lieve diuresi.
Usi terapeutici: mantenere il flusso renale in seguito ad intossicazioni o shock con rischio di IRA;
aumento della pressione intracranica.
Farmacocinetica: EV.
Effetti avversi: disidratazione.
53
Tiroide
La sintesi degli ormoni tiroidei è stimolata dal TSH: questo aumenta l’cAMP stimolando la captazione
di ioduro che viene ossidato a iodio molecolare e poi incorporato alla tiroxina della tireoglobulina.
La condensazione di due residui di diiodotirosina produce T4 o T3 ancora legati alla proteina madre; si
separano per essere poi escreti. In periferia T4 è deiodurato a T3.
1. Ipotiroidismo
T4.
Farmacocinetica: orale; cibo, antiacidi ed alluminio possono ridurre l’assorbimento. Metabolismo
P450. Stato stazionario in 6-8 settimane; T/2 7gg.
Usi terapeutici: ipotiroidismo.
Efetti indesiderati: ipertiroidismo.
T3.
Farmacocinetica: orale; T/2 24 ore.
Usi terapeutici: nessuno, perché costa di più ed è di più difficile dosaggio della precedente.
2. Ipertiroidismo
Sono possibili vari approcci terapeutici: oltre alla chirurgia, si può “bruciare” la ghiandola con iodio
radioattivo che, emettendo radiazioni beta, distrugge il parenchima. Vi sono poi farmaci in grado di
modulare la produzione endocrina:
Propranololo.
Usi terapeutici: crisi tireotossica.
Azione: in dose alta inibisce il trasferimento di ioduro sulle tiroxine e la liberazione degli ormoni.
Farmacocinetica: orale.
Usi terapeutici: crisi tireotossica; premedicazione alla chirurgia.
54
Farmaci d’abuso:
classificazione, dipendenza ed astinenza.
Il termine abuso di farmaci indica l’uso, di solito per autosomministrazione, di qualsiasi
farmaco in un modo che si discosta dalle norme medico/sociali
Il termine uso di farmaci per scopi non terapeutici abbraccia comportamenti che vanno
dall’assunzione sporadica di alcool all’uso compulsivo di oppiacei e comprende comportamenti
che possono essere accompagnati o non da effetti svantaggiosi.
Dipendenza
Uno dei rischi insiti nell’uso di farmaci per modificare l’umore o i sentimenti è il rischio di sviluppare
una dipendenza dal farmaco, continuando ad assumerlo anche in assenza di indicazioni terapeutiche per
la sensazione di benessere riportata.
L’intensità di questo bisogno o dipendenza può variare da un blando desiderio ad una bramosia
(craving) o compulsione ad usare il farmaco. Il craving, in particolare, è l’intenso desiderio che spinge
l’individuo a riprovare gli effetti estremamente piacevoli derivati dall’assunzione del farmaco e la
ripetizione dell’esperienza diventa un fine primario dell’esistenza stessa, al pari di stimoli naturali come
il cibo, l’acqua, ecc.
Quando si raggiunge un grado molto elevato di dipendenza dai farmaci (drug dependance) si parla di
tossicodipendenza: il termine si riferisce all’uso del farmaco in senso quantitativo, piuttosto che
qualitativo e quindi non è strettamente correlato all’abuso degli stupefacenti classici e più noti come gli
oppiacei.
Tutte le sostanze d’abuso, dall’alcool all’eroina, dalla cocaina all’amfetamina, dalla fenciclidina alla
nicotina, metilendiossiamfetamina (Ecstasy), ai barbiturici e alle benzodiazepine, sono in grado di
produrre sensazioni piacevoli o di ridurre quelle spiacevoli, di alleviare la tensione e l’ansia, di
migliorare l’interazione sociale e il tono dell’umore: possiedono spiccata attività a livello del sistema
nervoso centrale (SNC) ed hanno forti potenzialità nel determinare gli effetti descritti in precedenza
(ovvero hanno elevato potere “tossicomanigeno”).
Tra gli stupefacenti si annoverano, ad esempio, la morfina, l’eroina, il metadone, la cocaina, la
cannabis. Tra le sostanze psicotrope si ricordano le amfetamine, l’ecstasy, l’LSD, la ketamina, l’acido
gamma-idrossibutirrico (GHB), le benzodiazepine, i barbiturici.
Il mercato lecito degli stupefacenti è, altresì, regolamentato a livello internazionale da un organo di
controllo, l'International Narcotics Control Board (INCB), istituito presso l’Organizzazione delle
Nazioni Unite, con sede a Vienna, in applicazione delle Convenzioni internazionali recepite dagli stati
aderenti.
55
medicinali cannabinoidi
Inoltre esiste un apposito elenco di farmaci con forte attività analgesica che godono di particolari
facilitazioni prescrittive. L'elenco costituisce l’Allegato III bis al Testo unico degli stupefacenti:
Buprenorfina
Codeina
Diidrocodeina
Fentanyl
Idrocodone
Idromorfone
Metadone
Morfina
Ossicodone
Ossimorfone
Sindromi da astinenza
1. Oppiacei
In genere include segni e sintomi di ipereccitabilità del SNC. La gravità della sindrome cresce con
l'aumentare della dose di oppiaceo e con la durata della dipendenza. I sintomi compaiono già 4-6 h
dopo la sospensione e, per l'eroina, raggiungono il massimo tra 36 e 72 h.. Uno stato d'ansia e un
desiderio impellente (craving) per la droga vengono seguiti da tachipnea (> 16 atti respiratori al
minuto), in genere con sbadigli, sudorazione, lacrimazione e rinorrea. Altri sintomi sono la midriasi, la
piloerezione ("pelle d'oca"), i tremori, le contrazioni muscolari, gli accessi di caldo e di freddo, i dolori
muscolari e l'anoressia. La sindrome da astinenza in persone che assumevano metadone (che ha
un'emivita lunga), si sviluppa più lentamente ed è chiaramente meno grave di quella da eroina, sebbene
i tossicomani possano descriverla come peggiore.
2. Alcool
Inizia 12 ore dopo l’ultima assunzione: la forma lieve mostra tremori, debolezza, sudorazione,
iperreflessia e sintomi GI; la forma grave (conseguente ad una solida abitudine alcolica) mostra
allucinazioni intense e di carattere minaccioso che terrorizzano il paziente, seguite dal delirium
tremens (48-72 ore dopo la sospensione) con ansia, stato confusionale, incubi, sudorazione,
depressione, tachicardia, alterazioni della propriocezione, marcata atassia: la sindrome da astinenza
grave può essere fatale, e sono segni prognostici negativi l’ipertermia.
In genere comunque la patologia è autolimitante nel giro di 24 ore.
3. Barbiturici e benzodiazepine
La dipendenza psicologica dal farmaco si può sviluppare rapidamente, e dopo poche settimane i
tentativi di interruzione dell'assunzione esacerbano l'insonnia e producono agitazione, incubi, risvegli
frequenti e stati di tensione nelle prime ore della mattina. Il livello di dipendenza fisica è in relazione
alla dose e alla durata dell'uso.
La sospensione di barbiturici assunti in dosi elevate produce una brusca sindrome da astinenza che
inizia con irrequietezza, tremori e debolezza (12 ore) che diventano più evidenti in seconda giornata;
entro la terza giornata il 75% dei pz presenta convulsioni che possono progredire fino allo stato di male
epilettico e alla morte.
La sospensione delle benzodiazepine produce una sindrome di astinenza simile, sebbene raramente sia
così grave. La sindrome può avere un esordio graduale, poiché il farmaco persiste a lungo
nell'organismo. L'astinenza nella sua forma più grave può manifestarsi nei soggetti che usavano farmaci
ad assorbimento rapido e dismissione veloce (p. es., alprazolam, lorazepam, triazolam).
56
Diabete
Ormone polipeptidico (cellule beta del pancreas) formato da due catene peptidiche legate da ponti
disolfuro; il processo di sintesi prevede l’emissione in circolo di uno scarto, il peptide C, che è
quantificabile. L’escrezione di insulina è mediata dal glucosio che, provocando un aumento dell’ATP,
causa un blocco dei canali del K con depolarizzazione, ingresso di calcio ed esocitosi pulsatile delle
vescicole di insulina.
a. Inizio rapido ed azione ultrabreve
insulina regolare: zinco cristallina solubile ad azione breve; SC o EV. Sicura in gravidanza.
Picco 50-120’ dopo l’iniezione.
insulina lispro: ultrabreve; Lys-28 e Pro-29 della catena B sono invertite. 15’ prima del pasto.
Picco 30-90’ dopo l’iniezione.
insulina aspartato: analoga alla precedente.
insulina glulisina: ultrabreve; da 15’ prima a 20’ dopo il pasto
b. Azione intermedia
insulina lenta: precipitato amorfo con ione zinco in tampone acetato, al 70% di insulina
ultralenta. Non è adatta EV.
insulina isolano NPH sospensione: sospensione di insulina zinco cristallina a pH neutro con un
polipeptide carico positivamente (protamina). SC (mai EV).
c. Ad azione prolungata
insulina ultralenta: insulina zinco cristallina in tampone acetato, con grosse particelle che si
sciolgono lentamente. Dura per 24 ore.
insulina glargina: il punto isoelettrico è più basso, quindi precipita in sede di iniezione. L’effetto
perdura per più di 24 ore..
Schema terapeutico: prevede in genere un’insulina lenta da somministrare al mattino e alla sera,
associata ad una breve da somministrare ai momenti dei pasti. Il trattamento standard sarebbe di due
iniezioni al giorno (ottiene una glicemia di 225-275); con trattamenti più intensivi si può arrivare a 150
mg/dL.
Effetti indesiderati: ipoglicemia (tachicardia, vertigini, confusione, sudorazione); lipodistrofia,
ipersensibilità. EVITARE i beta bloccanti, che rimuovono i sintomi dell’ipoglicemia impedendo al
diabetico di rilevarla!
Tolbutamide e analoghi.
Azione: secretagoghi di insulina attraverso l’inibizione dei canali del K; riducono inoltre il glucagone
sierico e aumentano il legame dell’insulina in periferia.
Farmacocinetica: orale; legano le proteine; metabolismo epatico ed escrezione epatica o renale.
Tolbutamide T/2 6-12 ore, più recenti 24 ore.
Effetti avversi: aumento di peso, iperinsulinemia, ipoglicemia, CONTROINDICATO in gravidanza.
Repaglinide e Nateglinide.
Azione: secretagoghi di insulina analoghi ai precedenti.
Farmacocinetica: orale, 1-30’ dal pasto. Rapido inizio e breve durata. Metabolismo P450-CYP3A4 con
escrezione biliare.
Effetti avversi: ipoglicemia, ma di grado minore.
57
Metformina.
Azione: sensibilizzante all’insulina; inibisce la gluconeogenesi epatica e l’assorbimento intestinale di
zuccheri; riduce i lipidi e causa diminuzione di peso.
Usi terapeutici: oltre al diabete di tipo II, nella PCOS.
Farmacocinetica: orale, non metabolizzata. Escrezione urinaria.
Effetti avversi: gastrointestinali. CONTROINDICATA in gravidanza, nei pz nefropatici o con etilismo,
infezioni o pneumopatie.
Inibitori dell’α-glucosidasi.
Azione: ritardano l’idrolisi dei disaccaridi a livello intestinale, impedendone così l’assorbimento e
ammorbidendo il picco glicemico postprandiale.
Farmacocinetica: orale; scarsamente assorbiti, agiscono perlopiù localmente anche tramite il
metabolismo dei batteri.
Effetti avversi: flatulenza, diarrea, crampi; CONTROINDICATI nei pz IBD, con ulcere del colon o
ostruzione intestinale.
Ormoni sessuali
58
Usi terapeutici: carcinoma mammario.
Effetti avversi: vampate, nausea, vomito, iperplasia e neoplasie dell’endometrio.
Ru486.
Azione: antagonista progestinico, provoca aborto nel primo trimestre di gravidanza, con maggiore
percentuale di successo se associato a PGE1 o misoprostolo.
Usi terapeutici: aborto.
59
5-α-diidrotestosterone, androstenedione, deidroepiandosterone; testosterone cipionato o enantato,
fluoximesterone.
Azione: oltre allo sviluppo sessuale maschile, sono anabolizzanti a livello muscolare e riducono il
riassorbimento osseo. Si noti che il composto attivo è il DHT, in cui i precursori sono trasformati dalla
5-α-riduttasi presente nei tessuti correlati allo sviluppo maschile. In cervello, adipe e fegato invece il
testosterone è trasformato in estradiolo dall’aromatasi.
Usi terapeutici: sviluppo sessuale nei bambini ipogonadici; osteoporosi, ustioni gravi; crescita
scheletrica nei ragazzi con nanismo ipofisario; endometriosi. Usi illeciti sono quelli in ambito sportivo
per aumentare la massa amgra e l’aggressività degli atleti.
Farmacocinetica:
- testosterone: inefficace per via orale; insieme ai suoi esteri (cipionato ed enantato) è dato IM,
cerotto, gel
- derivati sintetici: orale.
Effetti avversi: mascolinizzazione delle femmine; priapismo, impotenza, calo della spermatogenesi,
maturazione sessuale anormale, aumento LDL e calo HDL; edema.
Ormoni corticosurrenalici
Glomerulare: mineralcorticoidi.
Fascicolata: glucocorticoidi.
Reticolare: androgeni.
60
Usi terapeutici: morbo di Addison (insufficienza surrenalica), iperplasia surrenalica congenita (carenza
di un enzima della via sintetica degli steroidi, quindi accumulo di precursori ma carenza degli ormoni);
diagnosi del Cushing (desametasone); stimolazione della maturazione del polmone fetale
(betametasone, 2 dosi da 12 mg a 24 ore l’una dall’altra prima del parto); immunosoppressione
(trapianto, dopo la chirurgia encefalica per ridurre l’edema, dermatiti, infiammazioni osteoarticolari,
IBD, lupus).
Farmacocinetica: il cortisolo lega la globulina legante i corticosteroidi, e in misura minore l’albumina;
ha T/2 di 60-90’. È metabolizzato sia dal rene che dal fegato ed escreto dalle urine.
Effetti avversi: Cushing iatrogeno; acne, aumento dell’appetito, insonnia, miopatia, osteoporosi.
Rilevante è il rischio di soppressione surrenalica, che si instaura per il feedback negativo dato da più di
2 settimane di terapia: è necessario ridurre la dose gradualmente.
Azione: inibisce la trasformazione del Chol in pregnenolone, bloccando quindi tutti gli steroidi.
Usi terapeutici: k mammario e della corteccia surrenale.
Azione: inibisce la 3-β-idrossisteroide deidrogenasi, quindi blocca la sintesi di tutti gli steroidi.
61
Farmaci per il trattamento dell’asma
N. episodi PFE A lungo termine Al bisogno
Lieve β2-agonisti a
<2/sett Normale Nulla
intermittente breve durata
Lieve β2-agonisti a
>2/sett Normale Corticosteroidi inalatori a bassa dose
persistente breve durata
Moderata Corticosteroidi inalatori a dose medio- β2-agonisti a
Quotidiani 60-80%
persistente bassa e un β2-agonista a lunga durata breve durata
Severa Corticosteroidi inalatori a dose alta e un β2-agonisti a
Continui <60%
persistente β2-agonista a lunga durata breve durata
Breve durata e rapido inizio: salbutamolo, terbutalina e pirbuterolo. Inizio in 15-30’ e sollievo per 4-6
ore. Essendo inalatori hanno effetti sistemici minimi.
Lunga durata: salmeterolo xinafoato e formoterolo. La durata è di almeno 12 ore, e vanno
somministrati ad intervalli regolari e non al bisogno.
Azione: limitano l’infiammazione riducendo l’edema e nel tempo anche l’iperreattività bronchiale.
Usi terapeutici: prima scelta nei pz. con asma moderata/severa
Farmacocinetica: spesso bastano i corticosteroidi inalatori (beclometasone, triamcinolone e
flunisolide, che avendo un esteso metabolismo di primo passaggio, anche se per buona parte nell’atto
dell’inalazione vengono depositato nel cavo orale, non provocano effetti sistemici). Se necessario, si
somministra prednisone orale.
Effetti avversi: candidosi orofaringea.
Azione: insieme allo zafirlukast, è un inibitore selettivo del recettore per i cisteinil-leucotrieni (LTC 4,
LTD4, LTE4), che sono potenti agenti broncocostrittori.
Usi terapeutici: profilassi dell’asma (NON in acuto).
Farmacocinetica: orale; 90% lega le proteine plasmatiche. Escrezione biliare.
Effetti avversi: ↑transaminasi; di rado vasculite eosinofilica (Churg-Strauss); cefalea e dispepsia.
Interazioni: sono INIBITORI del P450, quindi occhio alla terapia con Warfarin.
Azione: broncodilatatore.
62
Usi terapeutici: trattamento dell’asma, ora sostituita dagli agonisti beta e dai corticosteroidi.
Farmacocinetica: orale; finestra terapeutica ristretta.
Effetti avversi: il sovradosaggio causa convulsioni e aritmie.
Interazioni: numerose.
Azione: anticorpo monoclonale contro l’IgE, che limita quindi la risposta allergica all’antigene.
Usi terapeutici: asma allergica moderata/severa.
63
Sedativi della tosse (bechici) TOSSE
Riflesso che si presenta in 3 fasi:
- inspirazione profonda
- espirazione forzata a glottide chiusa
Stereoisomero destrogiro di un derivato metilato del levorfanolo. - apertura della glottide con violento
Azione: sopprime, grazie all’effetto oppioide, il riflesso della tosse. rilascio di aria
Farmacocinetica: orale . La tosse “infettiva” è meglio trattata
Effetti avversi: induce poca stipsi, e NON causa tossicodipendenza. rimuovendo la causa, o ev. somministrando
mucolitici per facilitare l’espettorazione.
Qualora si volesse rimuovere la tosse in se si
procederà con i bechici.
Azione: meno potente della morfina, causa però un certo grado di Il riflesso della tosse inizia con la
stipsi, sedazione ed euforia, e ha perciò un certo potenziale di stimolazione delle
tossicodipendenza. - fibre A: stimoli meccanici
Farmacocinetica: orale. - fibre C: stimoli chimici
Effetti avversi: stipsi, sedazione. che inviano al Nucleo del Tratto Solitario lo
stimolo, che viene inoltrato alle vie motorie
effettrici (vagali). Gli oppiodidi e i bechici in
genere inibiscono l’attivazione del Nucleo
Clofedianolo, il levopropossifene e la noscapina del Tratto Solitario.
Inibitori della pompa protonica H +/K+ ATPasi. Omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed
esomeprazolo.
Azione: profarmaci con rivestimento gastroprotettivo; sono basi deboli assorbite a livello duodenale:
trasformati nelle cellule parietali gastriche, reagiscono con una Cys della pompa formando un legame
covalente stabile che blocca definitivamente la pompa.
Usi terapeutici: ulcera, GERD, condizioni ipersecretive.
Farmacocinetica: orale; in azione 1-2 ore dopo la somministrazione; escrezione urinaria e fecale.
Effetti avversi: aumento dei batteri vitali nello stomaco; interferenza con la B 12.
Interazioni: i farmaci che necessitano dell’ambiente acido gastrico saranno meno assorbiti.
64
Misoprostolo (analogo della PGE1).
Azione: inibisce la secrezione di acido e stimola quella di muco e bicarbonato.
Usi terapeutici: pz in trattamento con FANS.
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: nausea, diarrea. CONTROINDICATO in gravidanza.
Antiemetici
Il vomito è causato dall’attivazione di tre centri: la zona chemiocettrice nell’area postrema, che rileva le
sostanze chimiche irritanti presenti nel sangue o nel LCR; il centro del vomito nella formazione
reticolare laterale del midollo coordina i meccanismi motori; le afferenze vestibolari.
Il vomito da mal di moto è efficacemente controllabile con anticolinergici quali scopolamina o
antistaminici come dimenidrinato, meclizina e ciclizina.
Il vomito da chemioterapia, invece, è dovuto alla stimolazione diretta da parte dei farmaci della zona
chemiocettrice, in particolare tramite i recettori dopaminergici 2 o quelli istaminici 3 e risponde ai
seguenti farmaci:
Proclorperazina, tietilperazina.
Azione: antidopaminergici.
Usi terapeutici: chemioterapia scarsamente emetizzante (fluorouracile e doxorubicina).
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: ipotensione, irrequietezza, sintomi extrapiramidali, sedazione.
65
Ondasetron, granisetron, palonosetron e dolasetron.
Azione: inibiscono i recettori 3 della serotonina.
Usi terapeutici: tutti i gradi di chemioterapia (anche cisplatino).
Farmacocinetica: orale o EV, dose singola prima della chemio. Metabolismo epatico, escrezione
urinaria.
Effetti avversi: cefalea, allungamento del QT. MOLTO costosi!
Metoclopramide.
Azione: antidopaminergico.
Usi terapeutici: chemioterapia, anche cisplatino.
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: sedazione, diarrea, sintomi extrapiramidali.
Lorazepam e alprazolam
Azione: benché non siano antiemetiche, sedano.
Usi terapeutici: vomito anticipatorio.
Farmacocinetica: orale.
66
Antidiarroici
1. Antimotilità: difenossilato e loperamide, analoghi della meperidina che agiscono con
meccanismo oppiaceo sull’intestino riducendo la peristalsi. Possono dare sonnolenza, crampi e
capogiri, nonché megacolon tossico.
2. Adsorbenti: caolino, pectina, metilcellulosa ed altri; adsorbono le tossine batteriche. Possono
causare stipsi.
3. Modificanti il trasporto di liquidi ed elettroliti: FANS, perché inibiscono la sintesi di PG. Il
bismuto salicilato è efficace nella diarrea del viaggiatore.
Lassativi
1. Irritanti e stimolanti: olio di ricino (irritante); cascara, aloe e senna (stimolante), con effetto
dopo 6-8 ore.
2. Formanti massa: fibre, crusca e simili, che assorbendo liquidi aumentano la massa fecale;
lassativi osmotici come il lattulosio.
3. Emollienti: glicerina, olio minerale e simili.
Trattamento dell’osteoporosi
Azione: frammento ricombinante dell’ormone paratiroideo che aumenta la densità ossea stimolandone
anche la formazione.
Usi terapeutici: osteoporosi anche da glucocorticoidi.
Farmacocinetica: SC una volta al giorno. Degradata in fegato e reni.
67
Farmaci antinfiammatori
I segni dell’infiammazione (rubor , tumor,
dolor, calor) sono perlopiù dovuti
all’aumento locale della sintesi di
prostaglandine e leucotrieni, derivati
dell’acido arachidonico.
Indometacina
Azione: inibitori reversibili delle COX; poco antipiretici. Sulindac
Usi terapeutici: come l’ASA; l’indometacina, essendo tossica, si usa solo per l’artrite gottosa Etodolac
acuta, la spondilite anchilosante e l’osteoartrite dell’anca.
Farmacocinetica: orale.
68
Effetti avversi: disturbi GI meno comuni.
69
Azione: il meloxicam a basse dosi è selettivo per la COX2.
Usi terapeutici: artrite reumatoide, spondilite anchilosante e osteoartrite. Piroxicam
Farmacocinetica: orale; T/2 lungo. Il piroxicam è escreto nelle urine, il meloxicam sia nelle Meloxicam
urine che nelle feci.
Effetti avversi: disturbi GI.
Azione: inibisce la sintesi di PG a livello centrale, è perciò attivo contro la febbre e il dolore ma non
contro l’infiammazione.
Usi terapeutici: analgesico e antipiretico.
Farmacocinetica: orale, ampio metabolismo di primo passaggio; coniugazione epatica e, in piccola
parte, idrossilazione a N-acetil-benzochinonimina, altamente tossica. Escrezione urinaria.
Effetti avversi: nessuno; in sovradosaggio si satura il sistema di coniugazione con ampia produzione di
N-acetil-benzochinonimina che va a formare legami covalenti con le cellule epatiche causando epatite
fulminante; l’antidoto è l’N-acetilcisteina.
70
Terapia per l’artrite reumatoide
1. Antireumatici modificatori di malattia
Azione: inibisce la dididrofolato reduttasi bloccando la via dell’acido folico; è perciò un citotossico che
in caso di processi infiammatori attivi colpisce perlopiù le cellule immunitarie.
Usi terapeutici: artrite reumatoide o psoriasica grave in dosi inferiori a quelle antineoplastiche.
Farmacocinetica: malassorbito per via orale, è somministrabile anche per via IM o EV; ha effetto in 3-
6 settimane.
Effetti avversi: ulcerazione delle mucose e nausea. In cronico, citopenie, cirrosi epatica e polmonite,
riducibili con la somministrazione di leucovorina.
Azione: inibisce la DHODH (diidroorotato deidrogenasi), che catalizza la formazione del precursore
delle pirimidine “orotato”. Colpisce perciò soprattutto i linfociti attivamente proliferanti, ovvero quelli
coinvolti nel processo autoimmune.
Usi terapeutici: artrite reumatoide.
Farmacocinetica: orale; lega l’albumina; T/2 14-18gg; escrezione urinaria e fecale.
Effetti avversi: cefalea, diarrea, nausea; perdita di peso, alopecia, ipokaliemia.
Azione: si ritiene che vengano captati dai macrofagi, e che ne inibiscano la funzione.
Usi terapeutici: artrite reumatoide.
Effetti avversi: effetti tossici gravi e alto costo.
2. Terapie citochiniche
Azione: proteina di fusione ingegnerizzata che contiene due catene del recettore per il TNFα legate al
dominio Fc delle Ig: lega così due molecole di TNF (α o β).
Usi terapeutici: artrite reumatoide.
Farmacocinetica: SC, 1 volta alla settimana: il picco è dopo 75 ore e il T/2 112 ore.
Effetti avversi: ben tollerato, tranne che in caso di sepsi.
71
Effetti avversi: a lungo termine sviluppo di Ac anti-infliximab, a meno che non si somministri nel
contempo metotrexato. Febbre, brividi, prurito, orticaria, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Azione: alcaloide vegetale che lega la tubulina depolimerizzandola e impedendo il movimento dei
granulociti. Inibisce anche sintesi e liberazione dei leucotrieni. Riduce quindi il numero di attacchi
acuti.
Farmacocinetica: orale; ricircolo biliare; escreta immodificata in feci o urine.
Effetti avversi: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea; in cronico miopatia, agranulocitosi.
Azione: analogo purinico che riduce la produzione di acido urico inibendo la xantina ossidasi e quindi
le ultime due tappe della sintesi.
Usi terapeutici: iperuricemia sia primaria che secondaria.
Farmacocinetica: orale; il metabolita alloxantina è attivo. T/2 2 ore, del metabolita 15 ore. Escrezione
fecale ed urinaria.
Effetti avversi: ipersensibilità; aumento degli attacchi acuti di gotta nelle prime settimane.
Azione: sono acidi organici deboli che inibendo lo scambiatore anioni/urati bloccano il riassorbimento
di questi ultimi a livello del tubulo prossimale.
Effetti avversi: sofferenza GI.
Interazioni: il farmaco inibisce l’escrezione di naproxene, ketoprofene e indometacina.
72
Antistaminici
L’istamina un’amina derivata dall’istidina che funge da mediatore dell’infiammazione secreto dai
mastociti o dai basofili in risposta a stimoli immunitari. Il recettore dell’istamina di tipo 1 (tramite il
PIP) causa contrazione del muscolo liscio, aumenta diametro e permeabilità vascolare nonché la
secrezione di muco, provoca crampi GI e prurito cutaneo; il recettore di tipo 2 media la secrezione acida
gastrica (tramite il cAMP).
Lo shock anafilattico è una condizione di attivazione immunitaria esagerata con liberazione in circolo di
grandi quantità di istamina, serotonina, leucotrieni e fattore chemiotattico per gli eosinofili.
Prima generazione
Clorfeniramina**
Azione: antagonisti del recettore H1. Ciclizina°
I farmaci contrassegnati con (**) penetrano nel SNC causando sedazione, mentre quelli Difenidramina**°
di seconda generazione non entrano nel SNC perciò hanno poco (*) o nullo potenziale Dimenidrinato°
di sedazione. Doxepina
Usi terapeutici: rinite allergica e orticaria (a scopo profilattico). Cinetosi (°); sedativi. Doxilamina**
Farmacocinetica: orale; picco 1-2 ore, T/2 4-6 ore tranne che la meclizina, che ha T/2 Idrossizina**°
di 12-24 ore. I farmaci di prima generazione, nonché la loratadina e la desloratadina, Meclizina°
sono metabolizzati dal P450; gli altri sono escreti immodificati nelle urine. Prometazina**
Effetti avversi: quelli più vecchi, meno specifici, hanno anche effetti anticolinergici
quali xerostomia, tinnito, astenia, capogiri; il sovradosaggio causa allucinazioni, Seconda generazione
eccitazione, atassia e convulsioni. Acrivastina*
Interazioni: CONTROINDICATI nei pz in trattamento con inibitori delle MAO; Cetirizina*
potenziano l’effetto di alcool e altri deprimenti del SNC. Desloratadina
Fexofenadina
Loratadina
Trattamento dell’emicrania
L’emicrania con aura è caratterizzata da una prima fase di ipoperfusione in corrispondenza dell’aura,
seguita da una dio ipoperfusione; sebbene non sia chiara la patogenesi dell’emicrania, sembra certo che
sia dovuta ad uno squilibrio tra l’apporto ematico e le richieste.
Il trattamento è sintomatico, e prevede una profilassi basata su β bloccanti, antidepressivi triciclici,
anticonvulsivi e calcio antagonisti; l’attacco si cura con i farmaci sotto indicati nella fase prodromica, e
con analgesici (FANS, oppiacei) nell’attacco acuto.
Derivato dell’ergotamina, dalla segale cornuta. Ha effetto analogo ai triptani, ma causa una forte
nausea.
73
CHEMIOTERAPIA ANTIMICROBICA
Classificazione, meccanismi
e spettri d’azione dei farmaci antimicrobici
Lo scopo della terapia antimicrobica è quello di eliminare i patogeni con il minimo danno possibile alle
strutture cellulari dell’ospite; nel caso dei batteri, poiché sono organismi procarioti dotati di strutture
peculiari assenti nelle cellule umane, gli antibiotici sfruttano i processi metabolici di produzione di tali
strutture per eliminarli:
attaccando la parete cellulare batterica: penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi,
bacitracina, vancomicina e cicloserina;
attaccando la membrana citoplasmatica del batterio: polimixine;
interferendo con la sintesi degli acidi nucleici: chinoloni, rifampicina, macrolidi, nitrofurantoina,
nitroimidazoli;
interferendo con la sintesi proteica: aminoglicosidi, tetracicline, cloramfenicolo, eritromicina,
clindamicina, spectinomicina, mupirocina;
interferendo col metabolismo energetico: sulfamidici, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone,
isoniazide.
È possibile distinguere gli antibiotici per la loro azione contro:
cocchi e bacilli gram + (aerobi): penicillina ad ampio spettro, vancomicina;
cocchi e bacilli gram - (aerobi): cefalosporine, chinoloni, tetracicline, aminoglicosidi;
batteri gram + anaerobi: penicillina, clindamicina.
Non tutti gli antibiotici, inoltre, agiscono uccidendo il patogeno: vi sono infatti farmaci batteriostatici
che arrestano la crescita e la replicazione batterica consentendo in ultimo al sistema immunitario del pz
di sgominare l’infezione. I farmaci battericidi invece uccidono il batterio.
Generalmente avviene che uno stesso farmaco sia batteriostatico per un certo tipo di microrganismo e
battericida per un altro, o, anche, che sia batteriostatico ad una concentrazione e battericida ad una
concentrazione superiore: si individuano perciò i seguenti parametri:
- concentrazione minima inibitoria: minima concentrazione in grado di inibire la replicazione
batterica dopo 24 ore di incubazione; la concentrazione di farmaco nei fluidi corporei dovrebbe
essere superiore a questo parametro.
- concentrazione minima battericida: concentrazione minima in grado di inibire la crescita di
batterio dopo subcultura in mezzo privo di antibiotico.
Gli antibiotici inoltre possono presentare alcune caratteristiche:
- effetto battericida concentrazione-dipendente: l’aliquota di batteri uccisi aumenta
significativamente aumentando la concentrazione del farmaco da 4 a 64 volte la MIC; l’effetto
sarà perciò ottimale se si somministra il farmaco in bolo con una singola somministrazione
giornaliera. (es. aminoglicosidi e fluorochinolonici)
- effetto battericida tempo-dipendente: l’aliquota di batteri uccisi non aumenta
significativamente da 4 a 64 volte la MIC; il numero di batteri uccisi è piuttosto proporzionale
alla percentuale di tempo in cui le concentrazioni ematiche si mantengono sopra la MIC: si
somministra perciò il farmaco in modo da garantirle. (es. penicilline e cefalosporine).
- PAE, effetto post-antibiotico: permanere della funzione antibatterica anche dopo che la
concentrazione è scesa sotto alla MIC.
74
Uso appropriato dei farmaci antimicrobici in terapia
e profilassi
Terapia
Non è sempre possibile aspettare l’esito degli esami colturali e l’antibiogramma per iniziare la terapia
antibiotica: si procede pertanto ad una chemioterapia empirica che si basa sul corredo sintomatologico,
sulle caratteristiche del paziente, sulla localizzazione dell’infezione e sulle eventuali metodiche
“immediate” di individuazione del patogeno, come la colorazione di Gram.
Inoltre il tipo di farmaco dovrà essere selezionato anche in base alla capacità di penetrare in distretti
particolari dell’organismo come il SNC, cosa che dipende dalla liposolubilità, dalle dimensioni e dal
peso della molecola e dal suo legame con le proteine plasmatiche.
Si consideri anche che l’infante ha meccanismi di eliminazione del farmaco poco sviluppati; in più, in
un pz defedato avrà meno benefici da un farmaco batteriostatico perché le sue difese, già scarse,
possono non essere in grado di “terminare il lavoro” del farmaco.
In ultimo, deve essere considerato anche il costo del farmaco: a parità di efficacia è opportuno scegliere
l’agente più economico.
Profilassi
È indicata nella prevenzione dell’infezione da streptococco nei pz con cardite reumatica; nel
pretrattamento di pz con valvole artificiali quando devono fare cure dentali; nella profilassi della
meningite o della TBC nei soggetti a contatto con affetti; nel trattamento prima di interventi chirurgici
ad alto rischio; nella profilassi delle infezioni verticali.
Associazioni di farmaci
Alcune, es. beta-lattamici e aminoglicosidi, mostrano sinergismo; altre, ad es. batteriostatici con
farmaci che agiscono solo durante la replicazione batterica, sono controproducenti.
Resistenza
A parte la resistenza naturale di alcuni microrganismi a farmaci agenti su processi metabolici che essi
non possiedono, i batteri possono acquistare resistenza attraverso diversi meccanismi:
- Mutazione spontanea del DNA, che può rendere meno affine un bersaglio al farmaco
- Trasferimento di plasmidi contenenti fattori R di resistenza
- Modificazione quantitativa nella sintesi di proteine bersaglio
- Alterazione della permeabilità al farmaco tramite riduzione dei canali o sviluppo di sistemi
pompa che lo eliminano all’esterno
- Inattivazione enzimatica
Complicazioni
Possono esservi reazioni di ipersensibilità, di tossicità diretta o sovrainfezioni dovute all’abbattimento
della flora residente, che lascia spazio a patogeni di altre specie.
75
1. Inibitori della sintesi della parete
76
ad una minore affinità delle PLP per i farmaci, o allo sviluppo di sistemi di eiezione del farmaco dal
batterio.
Farmacocinetica:
- ticarcillina, carbenicillina, piperacillina, ampicillina con sulbactam e associazioni delle
precedenti: solo EV o IM
- penicillina V, amoxicillina e associazioni, carbenicillina i. solo orali; le altre orale, EV o IM:
l’assorbimento orale è scarso tranne che per l’amoxicillina, che pertanto non è indicata per le
enteriti. La somministrazione è lontano dai pasti.
- esistono forme di deposito IM di penicillina G, la procaina p.G e la benzatina p.G.
Attraversano la placenta ma non sono teratogene; il passaggio nelle zone santuario è sufficiente solo in
presenza di infiammazione salvo che nella prostata ove non sono comunque sufficienti. Il metabolismo
è trascurabile; l’escrezione renale attraverso il sistema degli acidi organici.
T/2 p.G nei soggetti normali 30’-1 ora.
Effetti avversi: il 5% dei pz presenta un qualche grado di ipersensibilità; vi è poi rischio di colite
membranosa, nefrite acuta, convulsioni; i pz in cura con anticoagulanti rischiano emorragie e può
esserci tossicità da eccesso di Sali introdotti insieme ai farmaci.
I generazione
Cefadroxil*
Cefazolina
Parte dei β-lattamici. Cefalexina*
Azione: simili alle penicilline. Cefalotina
Spettro:
- I generazione: simili alla penicillina G, in più PEcK: Proteus, E.Coli e II generazione
Klebsiella Cefaclor*
- II generazione: più debole attività contro i Gram+ ma forte attività contro Cefamandolo°
H.influenzae, Enterobacter e alcune Neisserie; le cefamicine invece sono meno Cefprozil
forti contro H.i ma più attive contro Bacteroides fragilis Cefuroxima*
- III generazione: inferiori contro i Gram+ ma molto attive contro i bacilli Gram- Cefotetan°
(vd sopra, più Serratia e altri enterobatteri). Di scelta contro la meningite. La Cefoxitina
ceftazidima è attiva contro Pseudomonas
- IV generazione: cefepima. Attiva contro Gram+ e Gram- inclusi tutti i sopra III generazione
menzionati. Cefdinir*
Resistenza: come per le penicilline. Cefixima*
Farmacocinetica: tutte IM o EV salvo quelle con (*); nel LCR raggiungono Cefoperazone°
concentrazioni adeguate solo quelle di terza generazione; la cefazolina penetra bene a Cefotaxima
livello osseo. Tutte attraversano la placenta. Ceftazidima
Il metabolismo è trascurabile; l’escrezione renale attraverso il sistema degli acidi Ceftibuten*
organici e filtrazione glomerulare. Cefoperazone e Ceftriaxone hanno escrezione Ceftizoxima
fecale.
Ceftriaxone
Effetti avversi: reazioni crociate con le penicilline; effetto tipo disulfiram e
sanguinamento (°). IV generazione
Cefepima
Parte dei β-lattamici con l’atomo di zolfo dell’anello tiazolidinico è esternalizzato e sostituito con un
carbonio. Sono il Meropenem e l’Imipenem, associato alla cilastatina per evitarne il metabolismo da
parte di una deidropeptidasi del tubulo prossimale che produce un metabolita tossico.
Azione: simili alle penicilline.
Spettro: sono i β-lattamici a più ampio spettro disponibili, per la resistenza alle β-lattamasi. Si usa
dunque nella terapia empirica. L’imipenem/cilastatina raggiunge attivo le vie urinarie.
Farmacocinetica: EV; penetrano bene in tutti i liquidi e tessuti; escreti per filtrazione glomerulare.
Effetti avversi: nausea, vomito, diarrea; discrasie ematiche meno frequenti delle penicilline.
77
Della famiglia dei monobattami (ha un solo anello β-lattamico).
Azione: come le penicilline; resiste alle beta-lattamasi.
Spettro: enterobacteriacee, bacilli Gram- aerobi (Pseudomonas incluso); NON contro Gram+ e
anaerobi.
Farmacocinetica: EV o IM; escrezione renale.
Effetti avversi: flebite, eruzioni cutanee, anomalie epatiche. Non ha reazione crociata con le
penicilline.
Glicopeptide triciclico.
Azione: inibisce la sintesi di fosfolipidi della parete e la polimerizzazione del peptidoglicano agendo sul
dimero D-Ala-D-Ala.
Spettro: Gram+, anche Met-resistenti; per il rischio di resistenze, ad oggi si utilizza solo per le
infezioni potenzialmente letali sostenute da Stafilococchi Met-resistenti o in pz allergici ai β-lattamici.
Farmacocinetica: EV lenta; orale solo per le coliti da Clostridium difficile perché non si assorbe. Entra
nel LCR in caso di infiammazione, ma è meglio associare ceftriaxone in caso di meningite. Nel 90-
100% è escreta dal tubulo renale. T/2 6-10 ore.
Effetti avversi: flebite, febbre, vampate, alopecia, ototossicità.
Demeclociclina
Doxiciclina
Hanno 4 anelli fusi con doppi legame. Minociclina
Azione: entrano nei batteri attraverso trasporto attivo e diffusione passiva; il
Tetraciclina
farmaco lega la subunità 30s bloccando l’ingresso all’amminoacil-tRNA.
Spettro: ampio spettro: Gram+, Gram-, micoplasmi e clamidie.
Resistenza: diffusa; il fattore “R” plasmidico (proteina TetA) provoca un efflusso attivo del farmaco
mediato dal magnesio.
Farmacocinetica: orale, assunzione adeguata ma incompleta (diminuita da latticini e antiacidi a causa
dei cationi bivalenti). Si distribuiscono in tutto il corpo, fissando con avidità il calcio di ossa e denti e
creando pertanto problemi agli organismi in crescita. Entrano nel LCR ma in quantità NON sufficiente,
tranne che la minociclina. Attraversano la placenta.
Metabolismo epatico; escrezione biliare; riassorbimento; escrezione urinaria.
Effetti avversi: epigastralgia; fissazione all’osso quindi alterazioni di crescita (anche fetale);
epatotossicità; fototossicità; problemi vestibolari (minociclina, che concentra l’endolinfa).
Aumento della pressione intracranica; sovrainfezioni (colite pseudomembranosa da C.difficile).
Amikacina
Gentamicina
Neomicina
Netilmicina
78
Streptomicina
Tobramicina
Due aminozuccheri legati da un legame glicosidico ad un nucleo centrale di esoso.
Azione: essendo policationici passano a fatica la membrana, entrano perciò attraverso le porine o un
meccanismo O2-dipendente; legano la subunità 30s prima della formazione del ribosoma, e vanno poi
ad interferire con la lettura del codice genetico. Sono sinergici con i β-lattamici che ne favoriscono
l’ingresso. BATTERICIDI.
Spettro: trattamento empirico nelle infezioni che si suppongono da Gram- aerobi, anche P.aeruginosa;
associati di solito ad un β-lattamico o alla vancomicina. SOLO AEROBI.
Resistenza: mediata o da alterazioni ai sistemi di trasporto, o del sito di legame sul ribosoma, o ancora
dalla sintesi di enzimi inattivanti gli aminoglicosidi (es. acetiltrasferasi).
Farmacocinetica: parenterale, dose dipendente dalla massa magra; la neomicina solo topica perché
molto tossica. L’effetto battericida è dipendente da tempo e concentrazione, e hanno PAE alto, quindi si
fa una sola somministrazione al giorno tranne che nei neonati, in gravidanza e nell’endocardite in cui si
somministrano a basse dosi ogni 8 ore.
LCR: livelli troppo bassi. Escrezione urinaria.
Effetti avversi: tossicità dose-dipendente, pertanto si misurano sia i livelli di picco che quelli di valle.
Ototossicità grave (fino a sordità per distruzione delle cellule cigliate), nefrotossicità, paralisi
neuromuscolare (specie nei pz con miastenia), dermatite.
Azitromicina
Lattoni macrociclici legati a desossizuccheri. Claritromicina
Azione: legano irreversibilmente una sito della 50s. BATTERIOSTATICI, ma a dosi alte
Eritromicina
battericidi.
Spettro: Telitromicina
- eritromicina: simile alla penicillina G
- claritromicina: simile alla precedente, ma anche contro Haemophilus influenzae, clamidia e altri
intracellulari, nonché Helicobacter pilori
- azitromicina: meno attiva contro cocchi Gram+, ma più attiva contro H.influenzae e Moraxella;
di scelta per l’uretrite da clamidia
- telitromicina: simile alla precedente.
Resistenza: pompa di efflusso, diminuzione dell’affinità del sito di legame data dalla metilazione di
un’Adenina del 23s; presenza di un’esterasi plasmidica.
Farmacocinetica: orale, lontano dai pasti tranne che la claritromicina. L’azitromicina è disponibile
anche EV. i macrolidi si distribuiscono ampiamente, raggiungendo anche il liquido prostatico, ma non il
LCR; si accumulano nei macrofagi e in altre cellule immunitarie.
- eritromicina e telitromicina: metabolismo P450 (che INIBISCONO). Eliminazione biliare,
riassorbimento, escrezione renale.
- claritromicina: interferisce con il metabolismo di teofillina e carbamazepina. Eliminazione sia
renale che urinaria.
Effetti avversi: epigastralgia, ittero colestatico, ototossicità transitoria; CONTROINDICATA nei pz
con epatopatia o nefropatia grave.
Interazioni: oltre alle sopra menzionate, si ricorda che i macrolidi eliminano la flora batterica
intestinale preposta ad eliminare parte della digossina, perciò i livelli aumentano.
79
Miscela di due streptogramine (30/70).
Azione: lega la 50s (ciascun composto su un sito diverso). BATTERICIDA.
Spettro: cocchi Gram+, ma si usa solo per Enterococcus faecium resistente alla vancomicina (VRE,
intracellulari).
Resistenza: pompe d’efflusso; acetil trasferasi; alterazione del sito di legame.
Farmacocinetica: EV al 5% di destrosio; penetra nei macrofagi e nei PMN; bassi livelli nel LCR.
Metabolizzato a prodotti attivi, subisce escrezione epatica.
Effetti avversi: flebite, artralgia e mialgia, iperbilirubinemia.
Interazioni: INIBISCE il P450-CYP3A4.
Oxazolindinone sintetico.
Azione: lega la 50s vicino alla 30s.
Spettro: Gram+; si usa contro i poliresistenti (S.aureus, E.faecium e faecalis e streptococchi).
BATTERIOSTATICO tranne che per Clostridium Perfrigens e gli streptococchi.
Resistenza: alterazione del sito di legame.
Farmacocinetica: orale; Vd 40-50 Lt. Metabolizzato (non dal P450) in metaboliti attivi escreti per via
renale e per altre vie.
Effetti avversi: nausea, diarrea, cefalea, eruzioni cutanee. Trombocitopenia reversibile nel 2%.
Interazioni: limitare la tiramina.
80
Azione: sono analoghi del PABA (acido paraminobenzoico) e bloccano la prima reazione Mafenide
di sintesi del folato. Sono BATTERIOSTATICI.
Sulfadiazina
Spettro: enterobacteriacee del tratto urinario, Nocardia; la sulfadiazina insieme alla
pirimetamina è efficace contro toxoplasmosi e malaria.
Succinilsulfatiazolo
Resistenza: plasmidi o mutazioni casuali che modificano l’enzima bersaglio; alterazioni Sulfacetamide
di permeabilità; sovraregolazione della sintesi del substrato. Sulfametoxazolo
Farmacocinetica: orale, tranne la sulfasalazina che non è assorbita e si usa per le IBD Sulfasalazina
(un intermedio è antinfiammatorio); legano l’albumina; penetrano bene nel LCR e nella Sulfisoxazolo
placenta. Sono acetitati dal fegato ad un metabolita che tende a precipitare nell’urina.
Effetti avversi: cristalluria (prevenibile con idratazione ed alcalinizzazione), ipersensibilità, anemia
emolitica nei pz con carenza di Glu-6P-deidrogenasi; ittero. CONTROINDICATI nei neonati e in
gravidanza.
Interazioni: spiazzamento dall’albumina di tolbutamide, warfarin e metotrexato. MAI insieme a
metenamina, perché si condensano con la formaldeide da essa formata.
Azione: inibitore della diidrofolato reduttasi (riduzione del folato ad acido tetraidrofolico). Spesso è
usato insieme al sulfametoxazolo (cotrimoxazolo).
Spettro: come il sulfametossazolo, ma è 20-50 volte più potente. Da solo si usa nelle infezioni acute
urinarie, in vaginiti e meno in prostatiti.
Resistenza: alterazioni del bersaglio o aumento della sua produzione.
Farmacocinetica: orale; alti livelli nei fluidi genitali; raggiunge anche il LCR. Escrezione
immodificato nelle urine.
Effetti avversi: carenza di folato (discrasie ematiche) evitabili somministrando acido folinico che non
entra nel batterio.
81
5. Antisettici delle vie urinarie
Il patogeno più comune è E.coli, seguito da stafilococchi fecali.
Azione: nelle urine, a pH 5,5 o inferiore, si scinde formando formaldeide che è tossica per i batteri.
Necessita 3 ore per agire.
Spettro: tutti tranne Proteus, ma sempre nelle vie inferiori.
Farmacocinetica: orale.
Effetti avversi: iperammoniemia nei pz epatopatici (scindendosi produce anche ammoniaca);
sofferenza GI, albuminuria, ematuria, eruzioni cutanee. CONTROINDICATA nei neuropatici.
6. Antitubercolari
Isoniazide, rifampicina e pirazinamide per 2 mesi seguite da isoniazide e rifampicina per 4 mesi.
82
Azione: BATTERICIDA per i bacilli in attiva replicazione, con meccanismo sconosciuto. È attivata dal
micobatterio tramite la pirazinamidasi.
Spettro: Mycobacterium tuberculosis.
Resistenza: alterazioni della pirazinamidasi.
Farmacocinetica: orale; entra nel LCR; attiva anche nei lisosomi dei macrofagi. Metabolismo epatico.
7. Antileprici
Lo schema classico è dapsone, clofazimina e rifampicina per 6-24 mesi.
Simile ai sulfamidici.
Azione: antagonista del PABA.
Spettro: Mycobacterium lepre, Pneumocystis jiroveci.
Farmacocinetica: orale, elevate concentrazioni raggiunte nella cute. Acetilato dal fegato, è escreto
nelle urine.
Effetti avversi: emolisi (pz scarsi in Glu-6P-deidrogenasi), metaemoglobinemia, neuropatie
periferiche; aumenta il rischio di sviluppare l’eritema nodoso della lebbra.
Azione: colorante feniazinico che lega il DNA inibendone la replicazione. È BATTERICIDA. Ha anche
azione antinfiammatoria quindi non sviluppa l’eritema nodoso.
Spettro: Mycobacterium lepre, avium.
Farmacocinetica: orale; accumula nei tessuti ma non entra nel SNC; la cute appare rosso-bruna.
Effetti avversi: enterite eosinofila.
83
ANTIMICOTICI
1. Infezioni sottocutanee e sistemiche
Azione: antimetabolita pirimidinico sintetico, spesso associato alla amfotericina. Entra attraverso una
permeasi specifica per la citosina e viene processata inibendo infine la timidilato sintetasi.
FUNGISTATICA.
Spettro: insieme all’itraconazolo nelle cromoblastomicosi e insieme all’amfotericina B nelle candidosi
e nelle criptococcosi.
Resistenza: aumento della citosina o riduzione degli enzimi.
Farmacocinetica: orale; raggiunge il SNC; escreta per filtrazione glomerulare.
Effetti avversi: neutropenia, aumento degli enzimi epatici; nausea, vomito e diarrea. Enterocolite.
Azione: inibisce la C-14-α-demetilasi, bloccando la sintesi di ergosterolo. Non è però selettivo come i
suoi ultimi derivati, perciò inibisce anche la sintesi degli steroidi endogeni.
Spettro: ampio; Candida, Histoplasma, Coccioides, Blastomyces, specie localizzati a livello
sottocutaneo, polmonare, osseo e dei tessuti molli.
Resistenza: mutazioni dell’enzima.
Farmacocinetica: orale, necessita del pH acido gastrico;lega le proteine plasmatiche. Penetra poco nei
tessuti. Metabolismo epatico. T/2 6-9 ore.
Effetti avversi: allergie, nausea, anoressia, vomito, ginecomastia, impotenza, irregolarità mestruali.
CONTROINDICATO in gravidanza.
Interazioni: INIBISCE il P450, quindi può potenziare, tra gli altri, la fenitoina, la tolbutamide, il
warfarin. NON deve essere somministrato con l’amfotericina B perché interferisce con i meccanismi
che consentono a quest’ultima di agire.
84
Azione: inibisce la C-14-α-demetilasi, bloccando la sintesi di ergosterolo. È selettivo.
Spettro: ampio; di scelta contro Cryptosporidium, Blastomyces, la sporotricosi, l’istoplasmosi e
l’Aspergillo, anche se associati ad AIDS.
Farmacocinetica: orale, necessita di ambiente acido; si distribuisce bene ma NON entra nel LCR.
NON interferisce con il P450 responsabile della sintesi di steroidi. Metabolismo epatico P450,
escrezione urinaria. T/2 30-40 ore.
Effetti avversi: nausea, vomito, eruzioni cutanee, ipokaliemia, edema, ipertensione, cefalea.
CONTROINDICATO in gravidanza.
Interazioni: aumenta i livelli di warfarin, statine e chinidina.
2. Infezioni cutanee
Azione: inibisce la squalene epossidasi, causando lisi cellulare e accumulo tossico dello squalene.
Spettro: dermatofiti e Candida mucocutanea. La terapia dura circa 3 mesi.
Farmacocinetica: orale, biodisponibilità del 40%, lega le proteine. Si deposita nei tegumenti e
nell’adipe, nonché nel latte materno. T/2 200-400 ore. Esteso metabolismo; escrezione urinaria.
Effetti avversi: diarrea, dispepsia, nausea, cefalea, eruzioni cutanee, aumento delle transaminasi; rare
epatotossicità e neutropenia.
Interazioni: rifampicina ↓terbinafina; cimetidina ↑terbinafina.
85
Azione: antibiotico polienico analogo all’amfotericina B.
Spettro: molto tossico perciò solo topico; candidosi.
Resistenza: aumento della citosina o riduzione degli enzimi.
Farmacocinetica: topico; eliminazione fecale del poco assorbito.
Effetti avversi: nausea e vomito.
ANTIPROTOZOARI
1. Antiamebici
Entamoeba histolytica penetra nell’organismo sotto forma di cisti, ingerite con alimenti contaminati; nel
lume dell’intestino le cisti liberano i trofozoiti che si moltiplicano, alimentandosi con il materiale fecale
e i batteri residenti.
I sintomi possono andare da una lieve diarrea ad una dissenteria fulminante.
Azione: il suo gruppo azotato funge da accettore di elettroni per le proteine trasportatrici a basso
potenziale di ossidoriduzione, formando composti ridotti citotossici.
Usi terapeutici: di scelta per l’amebiasi (sopprime i trofozoiti), ma anche nelle infezioni da Giardia
lamblia, Trichomonas vaginalis, i cocchi anaerobi e i bacilli anaerobi Gram-; è di scelta nella colite
pseudomembranosa da Clostridium difficile.
Farmacocinetica: orale, buon assorbimento; raggiunge tutti i fluidi LCR incluso. È metabolizzato dal
P450, quindi le concentrazioni sono modificate dai farmaci che interferiscono.
Tutti questi composti non sono assorbiti perciò agiscono nel lume intestinale. Vengono associati
solitamente al metronidazolo.
Iodochinolo: 8-idrossichinolone alogenato; AMEBICIDA sia per i trofozoiti che per le cisti; dà
eruzioni cutanee, diarrea, neuropatia periferica.
Dilossanide furoato: per i portatori asintomatici di cisti. È assorbito in parte, ma la frazione non
assorbita è l’amebicida vero e proprio. Dà flatulenza, secchezza delle fauci. CONTROINDICATO in
gravidanza.
Paromomicina: adatta anche contro la tenia. Modifica la membrana cellulare con lisi del protozoo.
86
2. Antimalarici
Malattia infettiva acuta data da Plasmodium spp: la zanzara Anopheles inietta gli sporozoiti che
migrano nel fegato ove formano delle cisti piene di merozoiti. Questi invadono poi un eritrocita
ciascuno, e qui divengono trofozoiti che si moltiplicano divenendo merozoiti. Il globulo rosso infine va
incontro a lisi.
Schizonticida ematico.
Azione: non chiara, probabilmente danneggia la membrana.
Resistenza: poca, è infatti efficace per la malaria poliresistente.
Farmacocinetica: orale; T/2 17 giorni perché ricircola continuamente. Escrezione fecale.
Effetti avversi: nausea, vomito, capogiri, allucinazioni e depressione. Anormalità ECG!!!
Schizonticida ematico.
Azione: interferisce con la polimerizazione dell’Eme.
Usi terapeutici: malaria di grado severo resistente.
Farmacocinetica: orale; si distribuisce bene raggiungendo anche il feto. L’alcalinizzazione delle urine
riduce l’escrezione.
Effetti avversi: “cinconismo”, ovvero nausea, vomito, tinniti e vertigini. Anemia emolitica! Se il test di
Coombs è positivo bisogna sospendere. CONTROINDICATO in gravidanza.
Schizonticida ematico.
Azione: produce radicali liberi nel vacuolo alimentare.
Usi terapeutici: malaria grave e resistente da P.falciparum.
Farmacocinetica: orale, rettale o EV; T/2 breve! Metabolismo epatico ed escrezione biliare.
Effetti avversi: nausea, vomito, diarrea; neurotossicità e prolungamento QT.
87
Schizonticida ematico e sporonticida.
Azione: antagonista del folato, può portare a guarigione radicale. Ha azione sporonticida nell’intestino
della zanzara.
Usi terapeutici: da sola è efficace contro P.faciparum; associata ad un sulfamidico contro P.malariae e
T.gondii.
Farmacocinetica: anemia megaloblastica antagonizzabile con la leucovorina.
ANTIELMINTICI
a. Nematodi
Vermi tondi allungati.
Azione: potenzia la fuoriuscita di cloruro dai canali attivati dal Glu, con paralisi del verme.
Usi terapeutici: oncocercosi, larva migrante cutanea e strongiloidi.
Farmacocinetica: orale; NON entra nel LCR però è controindicata nei pz con meningite per il rischio
di passaggio.
Effetti avversi: CONTROINDICATA in gravidanza; l’uccisione della filaria può dar luogo ad una
reazione allergica Mazotti-simile (febbre, vertigini, sonnolenza, ipotensione, cefalea).
88
Farmacocinetica: orale; escrezione urinaria.
Effetti avversi: reazione dell’ospite ai nematodi uccisi, con febbre, malessere, eruzioni cutanee,
mialgia, artralgia, cefalea, leucocitosi alleviabili con antistaminici o steroidi.
b. Trematodi
Platelminti a forma di foglia.
Azione: aumenta la permeabilità della membrana al calcio, perciò provoca prima contrazione poi
paralisi del parassita.
Usi terapeutici: di scelta per tutte le infezioni da trematodi, come la clonorchiasi, la paragonimiasi, la
schistosomiasi (entrambe le varianti).
Farmacocinetica: orale; si assorbe rapidamente e penetra nel SNC. Metabolismo ossidativo, escrezione
biliare e urinaria.
Effetti avversi: sonnolenza, capogiri, malessere, anoressia. CONTROINDICATO in gravidanza.
Interazioni: il metabolismo è aumentato da desametasone, fenitoina e carbamazepina.
c. Cestodi
Tenie.
89
ANTIVIRALI
a. Infezioni respiratorie
Oseltamivir e zanamivir.
Azione: analoghi dell’acido sialico, bloccano la liberazione di nuovi virioni dalle cellule infette
impedendo la scissione da parte dell’enzima virale neuraminidasi.
Usi terapeutici: influenza sia di tipo A che di tipo B; prevengono l’infezione se somministrati prima,
riducono i sintomi se somministrati entro la prima giornata, hanno poco effetto dopo.
Resistenza: sì, ma dà luogo a virus meno virulenti.
Farmacocinetica: eliminazione urinaria, immodificati.
- oseltamivir: profarmaco attivo per via orale
- zanamivir: intranasale o inalatoria.
Effetti avversi:
- oseltamivir: disturbi gastrointestinali
- zanamivir: irritazione respiratoria (CONTROINDICATO nei pz con asma grave)
Amantadina e rimantadina.
Azione: bloccano la proteina della matrice di membrana virale M2, un canale ionico necessario per la
fusione con la membrana cellulare.
Usi terapeutici: influenza di tipo A; se somministrati prima hanno efficacia 70-90% nella prevenzione;
se somministrati entro 48 ore riducono i sintomi.
Resistenza: sì.
Farmacocinetica: orale; distribuzione in tutto l’organismo (amantadina anche SNC).
- Amantadina: non è metabolizzata; escrezione urinaria.
- Rimantadina: metabolizzata dal fegato; escrezione urinaria.
Effetti avversi: CAUTELA nelle donne gravide.
- Amantadina: insonnia, vertigini, atassia; intolleranza GI.
- Rimantadina: intolleranza GI.
90
b. Epatiti virali
Epatite B: interferone α2b e lamivudina
Epatite C: interferone α2b e ribavirina.
Glicoproteine inducibili.
Azione: interferiscono con la capacità dei virus di infettare, sembra tramite l’induzione di enzimi che
inibiscono la traduzione dell’RNA virale.
Usi terapeutici: oltre che per le epatiti, vari tipi di interferoni sono usati per i condilomi acuminati, la
leucemia hairy-cells e la sclerosi multipla.
Farmacocinetica: SC, EV. il farmaco è quasi tutto captato dalle cellule e viene metabolizzato. Una
piccolissima parte è escreta nelle urine. Fissandolo al polietilenglicole aumenta in T/2.
Effetti avversi: sintomi influenzali; in cronico depressione midollare, stanchezza, perdita di peso,
problemi autoimmuni e cardiovascolari.
Interazioni: con il metabolismo epatico, es. aumento delle concentrazioni di teofillina.
Analogo nucleotidico.
Azione: incorporato nel DNA virale, interrompe la sintesi di DNA.
Usi terapeutici: HBV.
Farmacocinetica: orale; escrezione urinaria (45% composto attivo).
Effetti avversi: nel 25% alla sospensione c’è esacerbazione dell’epatite.
91
c. Herpes virus
Acilguanosina.
Azione: fosforilato nella cellula dalla timidina chinasi virale, compete con la deossiguanosina3P per la
DNApol bloccando la catena nascente di DNA.
Usi terapeutici: HSV1 e HSV2, VZV, EBV; comunemente si usa nelle infezioni genitali da HSV e ai pz
sieropositivi prima di trapianto di midollo.
Resistenza: modificazioni dei bersagli.
Farmacocinetica: EV, orale, topica. Entra anche nel LCR; metabolizzato parzialmente, viene eliminato
nelle urine sia tramite il glomerulo che tramite il tubulo.
Effetti avversi: irritazione locale; cefalea, diarrea, nausea, vomito; nefropatia.
92
Derivato della guanosina.
Azione: monofosforilato dalla timidina chinasi virale, inibisce la DNApol.
Usi terapeutici: HSV1, HSV2, VZV.
Farmacocinetica: orale; T/2 30-40 volte più lungo dell’aciclovir.
Effetti avversi: cefalea, nausea, tossicità testicolare.
d. HIV
Politerapia: 1 inibitore della proteasi e 2 NRTI.
3’-azido-3’-desossitimidina.
Azione: fosforilata dall’enzima dell’ospite, è incorporata dalla trascrittasi inversa nella catena
nucleotidica, perché l’enzima virale è meno selettivo.
Usi terapeutici: HIV nei bambini, negli adulti e per prevenire le infezioni verticali; profilassi degli
esposti all’infezione.
Resistenza: lenta; dopo 1 anno 1/3 dei pz presenta ceppi resistenti.
Farmacocinetica: orale, ben assorbito. Entra nel LCR. T/2 plasmatico 1 ora, intracellulari 3 ore. È
coniugata nel fegato ed escreta nelle urine.
Effetti avversi: mielotossicità; cefalee.
Didesossiinosina.
Azione: analogo alla precedente.
Usi terapeutici: HIV tipo 1.
Farmacocinetica: labile in ambiente acido: compresse masticabili tamponate. Buon assorbimento se
assunta a digiuno. Penetra nel LCR ma meno dell’AZT. Contiene fenilalanina.
Effetti avversi: pancreatite anche fatale; neuropatia periferica.
Didesossicitidina.
Azione: analogo alla precedente.
Usi terapeutici: HIV in associazione alla AZT.
Resistenza: data da mutazioni puntiformi.
93
Farmacocinetica: orale, assorbimento ridotto da cibo e antiacidi. Nel LCR ne entra poca: eliminazione
urinaria e fecale.
Effetti avversi: eruzioni cutanee, stomatite, neuropatia periferica. Pancreatite.
Usi terapeutici: HIV tipo 1 nei bambini, negli adulti e per prevenire le infezioni verticali.
Farmacocinetica: orale, ben assorbito. Essendo lipofilo penetra nel feto e nel latte, e raggiunge il SNC.
Glucuronato, è escreto nelle urine.
Effetti avversi: eruzioni cutanee, febbre, cefalea ed aumento delle transaminasi; è stato associato a
necrolisi epidermica tossica, perciò è necessario iniziare con metà dosaggio per 2 settimane.
Interazioni: INDUCE il P450-CYP3A4, perciò aumenta il metabolismo degli inibitori della proteasi,
dei contraccettivi orali e di altri farmaci.
94
Farmacocinetica: orale; lega l’albumina; metabolismo esteso ed eliminazione fecale ed urinaria.
Effetti avversi: eruzione cutanea, nausea, vertigini e cefalea.
Interazioni: INIBISCE il P450.
Farmacocinetica: orale, bassa biodisponibilità (12%) aumentata dai cibi grassi e dal ritonavir.
Metabolizzato, è escreto per via biliare. T/2 7-12 ore.
Effetti avversi: cefalea, fatica, diarrea, nausea; aumento delle transaminasi.
Farmacocinetica: orale, buona biodisponibilità (necessita di ambiente acido); 60% lega le proteine
plasmatiche (meno degli altri), cosa che è forse correlata alle maggiori concentrazioni presenti nei fluidi
corporei. T/2 più breve degli altri (1,8 ore).
Effetti avversi: nausea, vomito, diarrea, cefalea; nefrolitiasi prevenibile con una buona idratazione e
iperbilirubinemia. Molto gravosa la ridistribuzione adiposa.
Farmacocinetica: orale, buona biodisponibilità; metabolismo P450: uno dei metaboliti è attivo. T/2 5
ore. INIBISCE il metabolismo di altri farmaci.
Effetti avversi: diarrea.
95
Farmacocinetica: orale, grande T/2 che consente due sole somministrazioni al giorno, ma ha pillole
molto grandi e numerose perciò la compliance diminuisce.
Effetti avversi: nausea, vomito, diarrea, astenia, parestesie e cefalea.
Azione: peptide di 36 AA che lega la gp41, glicoproteina virale che lega la cellula per infettarla.
Farmacocinetica: SC.
Effetti avversi: dolore, eritema, indurimento e noduli cutanei. Molto costoso.
96