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Vie di somministrazione enterali dei farmaci (1)

la somministrazione (somm) dei farmaci e determinata principalmente da:


1) la propierta del farmaco (se lipofilo o idrofilo, se ha carica ecc.)
2) il bersaglio terapeutico (se lazione richiesta deve essere rapida, lo sede ecc.)

ci sono alcuni tipi di vie di somministrazione:

Vie di
somministrazione

Vie naturali Vie Artificiali

Vie Enterali Vie Paraentrali Vie Enterali Vie Paraentrali

Via Orale (x OS) Via Topica Via endovenosa (EV)


Via sublinguale Via inalatoria Via intramuscolare (IM)
Via rettale Via sottocutanea (SC)
Via Endoarteriosa
Via intracavitaria

Vie entrali
Via Orale (x OS) quando il farmaco viene dato nella bocca. e la via + comune, ma anche
quella che richiede la via metabolica + complicata x il farmaco ad arrivare ai tessuti di
bersaglio. I sedi principali dellassorbimento (ass.) sono principalmente il stomaco ed il
duodeno. La via:

Somm x Ass al Trasporto Metabolismo Circolo Tessuti


via orale duodeno o al circolo epaticao generale
stomaco epatica

1
questa via puo essere influenzata da tante cose: assunzione
con cibo ( il tempo dello svuotamento gastrico), acidita del
stomaco, % di metabolismo epatico al 1 passaggio ecc.

Via Sublinguale lass viene tramite il rete capillare estesa


della lingua, ed cosi il farmaco puo essere introdotto
direttamente al circolo generale, senza passare al intestino o
al fegato (che possono metabolizzare il farmaco). Il
farmaco non subisce x lacidita gastrica. Il svantaggio di
questi farmaci e che si pu usarli sono in farmaci che sono
assorbiti nella mucosa orale, che si sciolgono rapidamente
nella mucosa orale, e che non sono irritanti x la mucosa. Un altro fattore e lo sapore del
farmaco.
Via Rettale utile xche 50% del circolo rettale non va verso il circolo portale, ma va nel
circolo sistemico. Poi, il farmaco non viene modificato dal pH acido gastrico. Lassorbimento x
la > parte dei faemaci e attraverso diffusione semplice.
Normalmente i dosi sono minori rispetto alla somm
orale.

Biodisponibilit e la frazione del farmaco somm che


raggiunge la circolazione sistemica. Si intende alla forma
immodificata del farmaco (esempio se si somm 100mg x
os e 70mg arrivano al sg immodificati la biodisponibilit
e 70%).
La biodisponibilit e determinata con il confronti del %
ottenuto x qc (normalmente la via orale) via e la via EV
(che ha biodisponibilit di 100%). Si mette il risultato in una curva che dimostra la [ ] plasmatica in
funzione del tempo (vedi figura). Si puo misurare larea sotto la curva (AUC) che rispecchia
lassorbimento del farmaco.
La biodisponibilit e determinata da alcuni fattori
1. Metabolismo epatico di 1 passaggio (tante volte si modifica il farmaco originale)
2. solubilit del farmaco (se idrofilo si assorb meno, se lipofili si ass +).
3. instabilit chimica del farmaco (al ambiente acido x esempio)
4. Natura della preparazione farmaceutica (dimensioni delle particelle, forma salina ecc.)

Bioequivalenza 2 farmaci simili sono biequvalenti se si mostrano la stessa biodisponibilit e


tempi identici x arrivare ai picchi della [ ] (quindi se
hanno lo stesso Tmax Cmax e AUC).

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Vie di somministrazione paraentrali dei farmaci (2)

la somministrazione (somm) dei farmaci e determinata principalmente da:


3) la propierta del farmaco (se lipofilo o idrofilo, se ha carica ecc.)
4) il bersaglio terapeutico (se lazione richiesta deve essere rapida, lo sede ecc.)
ci sono alcuni tipi di vie di somministrazione:

Vie di
somministrazione

Vie naturali Vie Artificiali

Vie Entrali Vie Paraenterali Vie Enterali Vie Paraentrali

Via Orale (x OS) Via Topica Via endovenosa (EV)


Via sublinguale Via inalatoria Via intramuscolare (IM)
Via rettale Via sottocutanea (SC)
Via Endoarteriosa
Via intracavitaria

Le vie paraentrali
Si usano questi via di
somm x farmaci che non
vengono assorbiti in modo
adeguato al GI, farmaci che
sono instabili al GI (x
acidita gastrica x esempio)
o x farmaci di rapido
intervento (in casi di
emergenza).
Via endovascolare
divisa in 2 tipi, la
via endovenosa che
e la + freq. E la via
endoarteriosa che si
usa solo raramente. Il farmaco entra direttamente nel circolo generale e cosi evita il passaggio
al fegato. Ha effetto + velocemente rispetto alla somm
entrale, e ha come vantaggio anche il fatto che
fenomini come vomito non lassorbimento. I
svantaggi sono lintroduzione di fattori virulenti
direttamente al circolo (Staf, strep) con liniezione, e
anche emolisi se il farmaco e in [ ] troppo alta che
passa insieme.

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Intramuscolare \ sottocutanea principalmente in
farmaci con forma acquosa e\o in forma di
deposito (con rilascio rallentato). Lassorbimento
avviene attraverso i vasi sg. O linfatici, e norm
rapida (10-30 min) se non e in forma di deposito.
Lassorbimento puo essere anche accelerato
(massaggio o riscaldamento della area iniettata) o
ritardato (freddo, vasocostrittori ecc).

Via Topica usato x effetto locale, sul cute, che normalmente e impermeabile x lo strato
corneo. Lassorbimento e principalmente attraverso lapparato pilo sebaceo. In tanti casi larea
di somm ed esposta, e si facila lassorbimento.

Via inalatoria usata in 2 forme farmaci allo stato gassoso (diffusione semplice, la [ ] e
proporzionale alla P parziale del farmaco nellaria alveolare) o farmaci in aerosol (diffusione
semplice, il [ ] dipende alla dimensioni delle particelle). Si usa principalmente farmaci che si
usano x trattare lapparato respiratorio in modo locale.

Biodisponibilit e la frazione del farmaco somm


che raggiunge la circolazione sistemica. Si intende
alla forma immodificata del farmaco (esempio se si
somm 100mg x os e 70mg arrivano al sg
immodificati la biodisponibilit e 70%).
La biodisponibilit e determinata con il confronti del
% ottenuto x qc (normalmente la via orale) via e la
via EV (che ha biodisponibilit di 100%). Si mette il
risultato in una curva che dimostra la [ ] plasmatica in
funzione del tempo (vedi figura). Si puo misurare
larea sotto la curva (AUC) che rispecchia
lassorbimento del farmaco.
La biodisponibilit e determinata da alcuni fattori
5. Metabolismo epatico di 1 passaggio (tante volte si modifica il farmaco originale)
6. solubilit del farmaco (se idrofilo si assorb meno, se lipofili si ass +).
7. instabilit chimica del farmaco (al ambiente acido x esempio)
8. Natura della preparazione farmaceutica (dimensioni delle particelle, forma salina ecc.)

Bioequivalenza 2 farmaci simili sono biequvalenti se si mostrano la stessa biodisponibilit e


tempi identici x arrivare ai picchi della [ ] (quindi se
hanno lo stesso Tmax Cmax e AUC).

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Meccanismi di trasporto attraverso le membrane + assorbimento (3)

Ci sono 4 vie di trasporto dei farmaci :


1. Diffusione passiva e la modalit + freq di passaggio
dei farmaci attraverso la membrane, avviene attraverso
la porzione lipidica della mem, secondo lo gradiente di
[ ] e la legge di Fick, senza bisogno di E (da [ ] alta a [
] bassa). E la via + rapida e completa quando il
farmaco e liposolubile, e non ha bisogno di qc
trasportatore.
un tipo di diffusione passiva e la filtrazione di un
farmaco attraverso le mem , fatto con il passaggio
pori idrofili presenti nella porzione idrofilia della mem
o attraverso pori tra e .
2. Trasporto attivo e una via che coinvolge alcuni prot. Specifici, che portano il farmaco
attraverso la mem . E chiamato attivo xche si richiede E (ATP) x il trasporto dello farmaco
contro lo gradiente di [ ]. Ci sono 2 tipi di trasportatori selettivi (zuccheri, a.a., peptidi) e non
selettivi (tutto).
3. Diffusione facilitata e una diffusione attraverso la porzione lipidica della membrana, secondo
il gradiente di [ ] che non richiede E, ma richiede la presenza di trasportatori ed e selettiva,
antagonizzabile e saturabile. Non dipende alla idro\liposolubilita del farmaco.
4. Pinocitosi una via che permette lingresso di molecola anche molto voluminose attrav le
mem. E un trasporto attivo (richiede E) che puo essere aspecifico (dipende solo ai caratteri
chimici-fisici del farmaco) o specifico (mediato con x il trasporto).

effetto del pH sul assorbimento tanti farmaci sono


acidi\basi deboli. I farmaci acidi (HA) si liberano
un H+ x formare un anione carico (A-), e I basi
deboli (BH) possono anche liberare un H+
formando B non caricato. Normalmente, farmaci
senza carica passono + facilmente attrav le mem.
Quindi, la sos. HA passa facilmente (mentre A- +
H+ non passa), e B non caricato anche passa (e
BH+ non passa). Il fattore che determina la forma
con\senza carica e lo pH al sito di assorbimento, e
la forza dellacido\base (determinato con il suo pK).
Il calcolo e possibile con la eq. di henderson
hasselbalch -

Fattori fisici che influenzano lassorbimento


1. Flusso sg nel sito di assorbimento (esemp il flusso intestinale e molto + grande rispetto allo
stomaco e x cui lassorbimeno al intestino e >>!)(shock assorbimento sottocutaneo).

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2. Superficie disponibile x lassorbimento (lintestino ha una superficia molto > rispetto allo
stomaco e x cui lass e > li).
Tempo di conttato con la superficie (in diarrea o vomito lassorbimento si , o quando ce q

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Distrbuzione dei farmaci (4)

La distribuzione e il processo attraverso cui un farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio


ed entra nellinterstizio (IS) e\o nei tessuti di bersaglio. Il distribuzione iniziale del farmaco non deve
corrispondere alla distribuzione finale (fenomeno di ridistribuzione). Poi, il farmaco puo [ ] in un\+
sedi specifici dellorganismo (puo essere terapeutico o tossico). La distribuzione si dipende da alcune
cose:
1. le caratteristiche fisiche-cimiche del farmaco (vedi tesina 3)
2. lentita del flusso sanguigno (varia tra i diff tessuti. X esempio il flusso al fegato, reni, cervello
e > ai muscoli> al t. adiposo).
3. la permeabilit capillare che si dipende ad alcuni fattori:
la struttura dei capillari variabile tra i diversi organi (esmpio il fegato ha tanti capillari
discontinui che la permeabilit, il cervello non ha fessure e quindi tante sostanze non
passano).
la barriera ematica encefalica (BBB) formata
da molto stretti fra loro, che formano
giunzioni serrate che impediscono il passagio di
tante sostanze.
la struttura del farmaco che determina la sua
natura chimica. Puo essere idrofobico ( quindi
ha distribuzione unica e elettroni, non ha carica
e puo passare facilmente attraverso le
membrane), o idrofilo (gli elettroni non sono
uniformi, e si deve passare attraverso qc
discontinuit della mem.).
4. Legame con Prot. Plasmatiche (PP) la > parte
dei farmaci si legano lalbumina o alla
glicoproteina acida 1, e formano un complesso
farmaco proteico. La % di farmaco che lega i PP
e costante x ogni composto. Tante volte, questo
legame non e selettivo, e ha influenza sulla
funzionalita del farmaco (xche ha effetti sulla [
]), e il legame puo servire anche come serbatoio
del farmaco ed allungare il suo effetto. Il
legame e influenzato dalla capacita del farmaco
ad legare i PP (capacita bassa 1a molecola x ogni albumina, capacita alta = +), e la
competazione tra i farmaci (se ce + di 1) x il legame.

Volume di distribuzione (Vd) e un V ipotetico


(xche si considera che la distribuzione e
istantanea, e uniforme) di liquido in cui il farmaco
e disperso. X calcolare il Vd, si deve considerare
in qualle V viene assorbito il farmaco, e qualli V
corporei hanno effetto sulla distribuzione:
Plasma farmaci che distribuiscono solo nel plasma
hanna un Vd di circa 3 litri, che sono 6% del peso
corporeo (succede quando il farmaco non va dal sg ai
tessuti).
LEC Vd di circa 15 litri, in farmaci idrofobi che
vanno nel plasma, IS 20% del peso corporeo.
H20 corporea totale hanno Vd di circa 40 litri (60% del peso corporeo) plasma, IS, .

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Distribuzione in parti specifici del corpo
1) SNC i farmaci possono raggiungere alle del SNC tramite 2
vie:
- attraverso i capillari cerebrali (passaggio nel liq extra )
- attraverso i plessi coroidei (passaggio nel LCR).
In tutti 2, i farmaci deveono superare la BBB (vedi sopra). Ci sono
farmaci, che passano in modo incompleto la BBB e si raggiungono al
LCR ma la [ ] non e adeguata x trattamento. Poi, ci sono casi in cui
ce qc infiammazione al SNC e cone conseguenza ce della
permeabilit che permette il passaggio dei farmaci.

2) Placenta la placenta e una barriera molto permeabile ai farmaci.


Il passaggio transplacentare nella > dei casi avviene x diffusione
semplice. Lentita e la velocita dipendono al:
- caratteri fisici-chimici del farmaco
- il legame del farmaco ai PP.
- Il flusso ematico placentare.
- La biotransformazione placentare del farmaco.
- Lo stato della maturazione della placenta.
Il passaggio puo aiutare (quindi avere effetti terapeutiche) sul feto, ma puo essere pericoloso
(sosantze teratogene) e puo causare anche delle volte aborto, quindi la terapia farmacologica di una
donna in gravidanza deve essere molto piu precisa x gli effetti che il farmaco puo avere sul feto.

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Biotrasformazione dei farmaci (5)

La > parte dei farmaci subisce una biotrasformazione, che e il processo che trasforma il farmaco in un
composto piu idrosolubile (quindi piu facilmente eliminato) dal fegato, che il organo principale che lo
fa. La biotrasformazione epatica puo modificare il farmaco in alcuni vie:
1. da farmaco attivo a metabolita inattiva (+freq)
2. da farmaco inattivo (profarmaco) a un farmaco attivo
3. da farmaco attivo a metabolita attiva
4. da farmaco attivo a metabolita tossica
la biotrasformazione e mediata da alcuni enzimi specifici:
- enzimi microsomiali ossidazione o coniugazione.
- Enzimi non microsomiali ossido-riduzione,
idrolisi,coniugazione.
La presenza di questi enzimi e determinata geneticamente, e la
loro attivita puo essere o dalla presenza di altri farmaci.

le vie principali della biotrasformazione (si tratta di


farmaci liposolubili, che non possono essere escreti dai reni se
non passano qc trasformazione):
1. Reazioni di Fase I sono reazioni come lossidazione,
idrossilazione, deaminazione, idrolisi che causa le sos
lipofili ad essere piu polari, con laggiunzione di
gruppi polari (come OH o NH2). Questi reazioni sono
possibili in 2 metodi:
Sistema citocromo P-450 = la + freq., si usa
ossidazione x la reazione:

Farmaco + O2 + NADPH + H farmaco (modificato) + H2O + NADP

Il cito. P450 e cost da tanti isoenzimi (CYP) collegati a un gruppo di eme. Sono specialmente
abbondanti al fegato e nel GI. Ogni isoenzima ha anche tanti sottogruppi, e induttori enzimatici che
possono indurre la suo attivita (ci sono farmaci che questi enzimi sono i loro bersaglio). I fenomeni di
inibizione di questi possono essere dovuti a competizione farmacologica, o inibizione indotta da qc
altro farmaco.
Reazioni Fase I non P450 include
lossidazione di amine (istmina x esempio),
deidrogenazione dei alcolici, ed idrolisi.
2. Reazioni di fase II sono principalmente
reazioni di coniugazione, che avvengono
quando il fase I non basta (non da la polarita
necessaria x lescrezione), e tanti sos vengono
coniugati con sos endogene che rende la
polarit adeguata. La sos piu usata e lacido
glucoronico. Neonati non hanno ancora questa
sistema e possono essere molto sensibili a
farmaci che hanno bisogno di questa via. Il farmaco coniugato puo andare al bile, ed essere
deconiugato dalla flora intestinale e tornare al circolo.
alcuni dei farmaci subiscono prima il fase II e solo dopo il fase I.

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Escrezione dei farmaci (6)

Lescrezione dei farmaci puo essere renale, biliare (epatica ), fecale, polmonare, cutanea o attraverso la
secrezione lattea. Le 2 vie principali sono la via renale e la via epatica:
1. Escrezione Epatica lesc epatica e dalle epatociti verso la bile che va nel intestino. Spesso, il
farmaco viene prima coniugato al fegato, e viene esc come glucoronide, solfato, acetato ecc.. ci
sono casi in cui la metabolita viene scissa dalla flora batterica al intestino, e viene riassorbita
creando un circolo enteroepatico lungo del farmaco al organismo. Lescrezione epatica e
capace ad eliminare molecole sia ionizzante che non ionizzante, ed e normalmente un processo
di trasporto attiva. Non sempre lescrezione epatica finisce con escrezione fecale, ma puo
essere anche esc renale.
Clearence Epatico viene definito come il Vplasmatico che viene
purificato dal farmaco nellunita di tempo x processi di
biotrasformazione epatica e\o escrezione biliare (vedi eq. ). Se x
un dato farmaco la Eh e molto elevata, il fattore limitanta x la Cl
epatico sara la velocita con cui il farmaco arriva al fegato (quindi il
flusso ematico al fegato). Se invece la Eh e basso, il fattore
limitante sara la quantita di farmaco disponibile x lestrazione, quindi la quota non legata ai PP.
2. Escrazione Renale lescrezine renale e divisa
in 3 fasi:
a) filtrazione glomerulare avviene solo x
farmaci liberi (non legati a PP), che passano
allo spazio di bowman. Poi, da questo, un po
torna al sg con la. afferente dal tubolo
prossimale, in trasporto passivo, in tutti i parti
del tubolo, e si dipende alla liposolubilita
(riassorbimento) e alla carica del farmaco in
rapporto alla pH urinaria.
b) Sec al Tubolo prossimale con trasporto attivo,
con anioni (x acidi deboli) o cationi (x basi deboli). Questi 2 possono competere (xche non
sono specifici) uno con laltro x la sis di trasporto. Tutti 2 possono essere anche saturabili.
c) Riass. Tubulo distale succede x la nella [ ] del farmaco con lavanzamento nel tubulo. La
riass succede quando la [ ] al preurina e > da quella nei capillari peritubulari. Anche il pH
urinario ha effetto sulla riassorbimento.

la velocita con cui un farmaco viene escreto dal rene, varia secondo il tipo del farmaco ed i suoi
caratteri (carica, dimensioni, legatura alla PP ecc). la velocita puo essere misurata dalla clearence
renale (Vplasmatico che viene purificato dal farmaco nellunita di tempo dai reni) una sostanza
che viene filtrata e non riass ne secreta dal tubulo avra (in rene normali) un clearence renale pari a
130ml/min. se ce riassorbimento sara + basso, e se sara secrezione sara + alto.

Clearence di un farmaco - Vplasmatico che viene


purificato dal farmaco nellunita di tempo, e la
somma di tutti i processi (renali ed epatici) che porta
alla clearence totale. [Cl a - scomparsa del farmaco (x uso)]

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Parametri farmacocinetici biodisponibilit, legame ai PP, Vd (7)

Biodisponibilit e la frazione del farmaco somm che raggiunge la circolazione sistemica. Si


intende alla forma immodificata del farmaco (esempio se si somm 100mg x os e 70mg arrivano
al sg immodificati la biodisponibilit e 70%).
La biodisponibilit e determinata con il confronti del % ottenuto x qc (normalmente la via orale)
via e la via EV (che ha biodisponibilit di 100%). Si mette il risultato in una curva che dimostra la
[ ] plasmatica in funzione del tempo (vedi figura). Si puo misurare larea sotto la curva (AUC) che
rispecchia lassorbimento del farmaco.
La biodisponibilit e determinata da alcuni fattori
9. Metabolismo epatico di 1 passaggio (tante volte si modifica il farmaco originale)
10. solubilit del farmaco (se idrofilo si assorb meno, se lipofili si ass +).
11. instabilit chimica del farmaco (al ambiente acido x esempio)
12. Natura della preparazione farmaceutica (dimensioni delle particelle, forma salina ecc.)

Bioequivalenza 2 farmaci simili sono biequvalenti


se si mostrano la stessa biodisponibilit e tempi
identici x arrivare ai picchi della [ ] (quindi se hanno
lo stesso Tmax Cmax e AUC).

Legame con Prot. Plasmatiche (PP) la > parte dei farmaci si legano lalbumina o alla
glicoproteina acida 1, e formano un complesso farmaco proteico. La % di farmaco che lega i
PP e costante x ogni composto. Tante volte, questo legame non e selettivo, e ha influenza sulla
funzionalita del farmaco (xche ha effetti sulla [ ]), e il legame puo servire anche come serbatoio
del farmaco ed allungare il suo effetto. Il legame e influenzato dalla capacita del farmaco ad
legare i PP (capacita bassa 1a molecola x ogni albumina, capacita alta = +), e la
competazione tra i farmaci (se ce + di 1) x il legame.

Volume di distribuzione (Vd) e un V ipotetico


(xche si considera che la distribuzione e
istantanea, e uniforme) di liquido in cui il farmaco
e disperso. X calcolare il Vd, si deve considerare
in qualle V viene assorbito il farmaco, e qualli V
corporei hanno effetto sulla distribuzione:
Plasma farmaci che distribuiscono solo nel plasma
hanna un Vd di circa 3 litri, che sono 6% del peso
corporeo (succede quando il farmaco non va dal sg ai
tessuti).
LEC Vd di circa 15 litri, in farmaci idrofobi che
vanno nel plasma, IS 20% del peso corporeo.
H20 corporea totale hanno Vd di circa 40 litri (60% del peso corporeo) plasma, IS, .

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Parametri farmacocinetici Clearence, T, Cinetica di ordine 1 e 0 (8)

Clearence di un Farmaco - Clearence di un farmaco -


Vplasmatico che viene purificato dal farmaco nellunita di
tempo, e la somma di tutti i processi (renali ed epatici) che
porta alla clearence totale. Il clearence totale cost dallo [Cl a - scomparsa del farmaco (x uso)]
clearence renale + epatico:

Clearence Epatico viene definito come il Vplasmatico che viene purificato dal farmaco
nellunita di tempo x processi di biotrasformazione epatica e\o
escrezione biliare (vedi eq. ). Se x un dato farmaco la Eh e
molto elevata, il fattore limitanta x la Cl epatico sara la velocita
con cui il farmaco arriva al fegato (quindi il flusso ematico al
fegato). Se invece la Eh e basso, il fattore limitante sara la
quantita di farmaco disponibile x lestrazione, quindi la quota
non legata ai PP.
Clearence Renale la velocita con cui un farmaco viene escreto dal rene, varia secondo il tipo
del farmaco ed i suoi caratteri (carica, dimensioni, legatura alla PP ecc). la velocita puo essere
misurata dalla clearence renale (Vplasmatico che viene purificato dal farmaco nellunita di
tempo dai reni) una sostanza che viene filtrata e non riass ne secreta dal tubulo avra (in rene
normali) un clearence renale pari a 130ml/min. se ce riassorbimento sara + basso, e se sara
secrezione sara + alto.

Tempo di dimezzamento (anche emivita plasmatica) il tempo richiesto affinche la concentrazione


plasmatica di un farmaco si reduce alla meta. X farmaci che hanno una cinetica monocompartimentale
ce una formula x calcolare la emivita:
lemivita plasmatica e direttamente proporzionale al Vd e
inversamente proporzionale alla clearence totale del farmaco.
Il T puo aumentare in certi situazioni, in cui si deve
considerare l del dosaggio del farmaco. Si puo aumentare con la del flusso plasmatico renale o
epatico (shock, insuff , emorragia ecc), estrazione del farmaco dal sangue (IR), metabolismo
epatico (insuff epatica, cirrosi).

Cinetica ci primo ordine e ordine zero questi 2 termini, sono utilizzati x descrivere la cinetica della
somministrazione dei farmaci, che e importante non solo x definire i caratteri farmacocinetici del
farmaco, ma sono anche importanti x adattare la terapia migliore x il pz secono i suoi caratteri
specifici. Cmq questo e importante x non causare danni da tossicita ai pz x
somministrazione inadeguata.
1) Cinetica di 1 ordine si dice che la scomparsa di un farmaco segue
la cinetica del 1 ordine quando una % costante del farmaco ed
eliminita nella unita di tempo. Questo termine va a descrivere tante
volte terapia indotta con infusione continuta EV. (ma non solo). La
curva del 1 ordine di questo farmaco ha andatamento esponenziale.
Il T del farmaco e costante, e quindi dipende dalla [ ] del farmaco
(la dose somministrata). X un farmaco che segue la 1 ordien, di
essere eliminato completamente si deve passare tempo pari a circa 4
volte il T. qualsiasi intervallo tra le somm che e inferiore a questo
tempo puo portare allaccumulo del farmaco.

2) Cinetica di ordine zero la comparsa di un farmaco dallorganismo che segue una cinetica di
ordine 0 quando ce una quantita costante di quel farmaco eliminato x unita di tempo. Si
esprime come forma rettilinea nella curva. In questo caso, lo T del farmaco non e costante, ed

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e direttamente proporzionale alla [ ] del farmaco (quindi la dose indotta). Questo tipo di
cinetica e meno frequente rispetto alla cinetica del 1 ordine. Ci sono farmaci che iniziano con
cinetica di 1 ordine e passano a ordine 0.

Stato stazionario quando la quantita eliminata sara uguale a quella somministrata (equilibrio).

Parametri farmacocinetici Tmax, Cmax, AUC, bioequivalenza, generici (9)

Biodisponibilit e AUC e la frazione del farmaco somm che raggiunge la circolazione


sistemica. Si intende alla forma immodificata del farmaco (esempio se si somm 100mg x os e
70mg arrivano al sg immodificati la biodisponibilit e 70%).
La biodisponibilit e determinata con il confronti del % ottenuto x qc (normalmente la via orale)
via e la via EV (che ha biodisponibilit di 100%). Si mette il risultato in una curva che dimostra la
[ ] plasmatica in funzione del tempo (vedi figura). Si puo misurare larea sotto la curva (AUC) che
rispecchia lassorbimento del farmaco.
La biodisponibilit e determinata da alcuni fattori
13. Metabolismo epatico di 1 passaggio (tante volte si modifica il farmaco originale)
14. solubilit del farmaco (se idrofilo si assorb meno, se lipofili si ass +).
15. instabilit chimica del farmaco (al ambiente acido x esempio)
16. Natura della preparazione farmaceutica (dimensioni delle particelle, forma salina ecc.)

Bioequivalenza 2 farmaci simili sono biequvalenti se si mostrano la stessa biodisponibilit e


tempi identici x arrivare ai picchi della [ ] (quindi se
hanno lo stesso Tmax Cmax e AUC).

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Andamento della concentrazione in somministrazione singola e ripetuta (01)

La somministrazione di un farmaco a dosse fisse e spesso piu conveniente della somministrazione


continua, xche si puo farla + facilmente a casa, e meno dolorosa (se si tratta da somministrazione orale
e non iniezione) e causa meno infezioni ed infiammazioni nella zona di ingesso della somm EV
continua. Le dose fisse, che vengono somm in intervalli di tempo regolari, sono dottati a vari [ ] del
farmaco nel tempo.

1. iniezione endovenosa singola prendiamo come esempio


lintroduzione di un farmaco in iniezione EV singola, con
distribuzione rapida in un singolo compartimento. Normalmente,
la cinetica e di 1 ordine rispetto alla [ ] del farmaco (vedi tesina
8), e la riduzione del farmaco ed esponenziale.
2. Iniezioni EV ripetute quando si somministra un farmaco in
modo ripetuto con intervalli regolari, la [ ] plasmatica si fino
che si arriva allo stato stazionario (quando la velocita di
eliminazione e uguale alla velocita di ingresso equilibrio).
Come abbiamo detto prima, in media ce bisogno di 4 x T per
leliminazione del farmaco dal corpo, ma tanti farmaci sono
somministrati in intervalli piu brevi da questo, e alla 2 e 3 (ecc)
somministrazione si rimane una [ ] ancora non eliminata del farmaco, e quindi il farmaco viene
accumulato. Il fattore principale che determina se il
farmaco arriva allo stato stazionario o no e la
frequenza della somministrazioni.
3. Somministrazione x Via Orale la > parte dei
farmaci somministrati a pz. Sono assunti x OS, con
un regime di dossa fissa in intervalli fissi. Non
come la somm EV, la somm OS vengono assorbiti
lentamente e la [ ] plasmatica e influenzata non
solo dalla velocita di assorbimento, ma anche
dalleliminazione del farmaco. X calcolare si usa la
formula:

Css = [(1/(Ke) (Vd)] [(D) (F) / T]

D = dose F= frazione assorbita (biodisponibilit)


T= intervallo di dosaggio Ke = costante della velocita di 1 ordine
Vd = Volume di distribuzione Css = [ ] allo stato stazionario

Blu dossa fissa ripetuta


Rosso Dossa fissa singola

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Meccanismi dazione dei farmaci (00)

I meccanismi dei farmaco sono molto vari e diversi tra i farmaci. Anche i sedi di azione sono diversi, e
non sempre corrispondono alla zona dove il farmaco ha la [ ] massimale. Poi, gli stessi effetti
farmacologiche possono verificarsi anche se ci sono farmaci diversi che non fungono sulla stessa zona
(esempio miosi indotta da acetilcolina e la morfina).
A livello molcolare, le sedi dazione dei farmaci possono essere divise in non (eparina, antiacidi ecc)
e (la > dei farmaci).

Mecc. Dazione dei farmaci sono divisi in 2 categorie principali:


1. Meccanismi Non recettoriali sono semplici reazioni chimiche\fisiche che si svolgono
prevalentemente nei liquidi extra .
2. Meccanismi Recettoriali quando i farmaci combinano con che si trovano sulla superficie o
allinterno della .
in generale, ci sono 4 tipi di molecole recettoriali che interagiscono con i farmaci
Recettori (A)
Canali Ionici (B)
Enzimi (C)
Trasportatori (D)

15
Classificazione dei Recettori, Agonisti, agonisti parziali e anatagonisti (12)

Recettori sono macromolecole, cost nella > dei casi da glicoproteine, localizzati alla mem o
allinterno della (citoplasma o nucleari), che possono essere attivati solo con un legame con il
ligando adeguato o con agonisti (molecole capace ad immitare lazione del ligando originale). I
farmaci fungono in generale come agonisti (quindi attivano) ai o come bloccanti dei (e cosi
impediscono lattivita indotta dal -ligando).

I farmaci possono legare i in alcuni modi


legame covalente (normalmente e irreversibile e la durata del azione del farmaco e fino che la si
sintetizza nuovi).
Legame ionico
Legame di idrogeno (il + freq)
Legame idrofobico
legame di van der waals (anche molto freq).

Caratteristiche dei dei farmaci:


- Selettivit si combinano solo con una data molecola o con poche molecole strutturalmente
affini.
- Sensibilit possono bastare poche decine di attivati x provocare una risposta biologica.
- Specificit - la risposta e normalmente costante, considerando il tipo di e la bersaglio.
- Variabilit il loro numero non piu essere alterato ma sono soggetti a controlli omeostatici.

Tipi di -
Reccettori

agonisti antagonisti Canali ionici enzimi Trasportatori

Sono canali legati a legati a


agonisti farmaci che legano il e responsabili enzimi trasportatori che
generano una risposta biologica che mima allo flusso di eccitatori o causano lingresso di
leffetto del ligando endogeno. ioni attrav la inibitori. I + sos endogene o di
Agonisti parziali farmaci che hanno qc mem, con comuni di altri farmaci dentro la
effetto ma mai leffetto completo della risposta molto questo tipo (esempio
agonista, anche se occupa tutti i siti veloce sono i con attivazione di
possibili lattivita tirosin GLUT).
Antagonista farmaci che riducono gli chinasica
effetti di un altro ligando (o farmaco)
endogeno. Il mecc + comune e
loccupazione dello stesso della agonista
e cosi si compete con lagonista e si riduce
leffetto di questo ultimo (altri meccanismi
inattivazione diretta del ligando, legatura
a un sito diverso da quello della agonista)
Antagonismo funzionale quando un
antagonista lega un altro sito
completamente diverso da quello della
agonista e causa gli effetti opposti.
ci sono alcuni tipi di azioni che i farmaci
inducono con il legame al :

16
- modulazione diretta di un canale ionico (vedi sopra)
- attivazione di 2 messaggeri (come in legati a proteina G)
- attivazione della cascata fosforilativa (come in legati a enzimi)
- regolazione della trascrizione genetica (esempio steroidi che entrano facilmente allinterno
della xche sono lipofili, e hanno effetto sulla trascrizione genetica).

17
Curve dose-risposta e sui caratteristiche (13)

La teoria delloccupazione di Clark e una teoria che descrive linterazioni tra i farmaci ed i :
1. la capacita di un farmaco di combinarsi col e detta affinita
2. il complesso farmaco recettore (FR) e facilmente dissociabile.
3. le conseguenze della combinazione FR sono o lattivazione (farmaco agonista) o il blocco del
(farmaco antagonista).
4. per il fatto che le conseguenze della combinazione FR e di tipo tutto-nulla, lintensita
delleffettobiologico (marcata con E) dipende solo dal (e direttamente proporzionale al)
numero dei occupato (E = a [ FR]).
5. leffetto biologico e massimale quando tutti i sono occupati dal farmaco (Emax=a[Rt]) e
questo effetto e chiamato lefficacia.
6. Quando Clark ha suggestivo questa teoria,
non si ha spiegato un fenomeno quando
ce una seria di farmaci (diversi) agonisti
che si combinano col lo stesso , ci
possono essere farmaci che non provocano
un effetto massimale quando si occupano
tutti i disponibili. Questo significa che
leffetto del farmaco non si dipende solo
alla affinita del farmaco al (come
ipotizzato da Clark), ma si dipende anche
alla grandezza delleffetto biologico x
unita del complesso (marcato con a), o in
altre parole lattivita intrinseca del farmaco. Questo spiega la presenza dei agonisti parziali
(farmaci che hanno qc effetto ma mai leffetto completo della agonista, anche se occupa tutti i
siti possibili).

la Curva dose risposta come detto prima, leffetto del farmaco si dipende alla sua [ ] al
livello del sito recettoriale. Ci sono alcuni fattori che hanno effetto su questa curva:
Velocita di assorbimento
Distribuzione del farmaco
Metabolismo del farmaco
X capire la relazione tra la dose e la risposta si deve capire che la risposta e una cosa
GRADUALE, e non Tutto o Nulla come assumato da clark, e che quando si la dose si anche la
risposta, finche tutti i siti disponibili sono occupati (vedi figura).

18
Caratterisitche e definizioni correlati alla curva dose - risposta

19
Interazioni tra farmaci (14)

Definizioni correlati alla somministrazione di 2\+ farmaci insime:


indifferenza quando la dose del farmaco A che determina quelleffetto non cambio qualunque
sia la dose del farmaco B.
Antagonismo quando la dose del farmaco A che determina quelleffetto diventa maggiore se
si associa il farmaco B.
Potenziamento quando la dose del farmaco A che determina quelleffetto diventa minore se si
associa con il farmaco B.

Possono essere alcuni meccanismi delle interazioni tra i farmaci:


Incompatibilita fisico-chimiche.
Interazioni a livello dellassorbimento GI - pH del contenuto gastrico o intestinale, azioni sul
tempo di svuotamento gastrico e sulla motilita intestinale, combinazione di farmaci nel lume
intestinale, effetti tossici sul tubo gastroenterico.
Interazioni a livello del legame farmaco-proteine
plasmatiche
Interazioni a livello dei metabolismo dei farmaci
stimolazione o inibizione del metabolismo.
Interazioni a livello della escrezione dei farmaci per via
renale inibizione competitiva del trasporto tubulare,
cambiamenti del pH urinario, del equilibrio idrosalino.
Interazioni a livello funzionale quando i 2 farmaci
agiscono su organi o apparati aventi funzioni opposte.
Interazioni a livello della sede di azione

Esempio il warfarin ha interazione


con la rifampicina, che risulta nel
stimolazione della metabolismo della
warfarin , e si riduce il suo T

20
Tolleranza + effetto placebo (15)

Tolleranza stato di diminuita reattivit ad un dato effetto farmacologico che risulta da una previa
esposizione dellorganismo al farmaco x un certo periodo di tempo. Carattri:
si manifesta solo x alcuni farmaci.
quando si usa un farmaco che ha alcuni azioni, e possibile la tolleranza sara sviluppata solo x alcuni
azioni e non a tutti.
succede solo x certi dose e certa frequenza di somministrazione.
puo essere crociata.
puo insorgere in modo cronico (graduale) o in modo acuta (tachifilassi).

Mecc. Della tolleranza esistono 2 meccanismi principali:


- Metabolici (tolleranza farmacocinetica o metbolica) succede quando gli enzimi che
metabolizzano il farmaco ci sono in no. Abbondante (esempio la presenza di [ ] alta di cit.
P450 in alcoolisti) o che si fanno la loro attivita in modo + rapido dal normale, indotta dal
farmaco. Si vede una riduzione della [ ] del farmaco a meta + rapidamente rispetto al normale.
- Funzionali o cellulari (tolleranza farmacodinamica) si vede una diminuzione del effetto del
farmaco allo sede dazione x modificazioni omeostatici di tipo biochimico\neurofisiologico che
antagonizzano leffetto del farmaco o x del no.\caratteristiche dei del farmaco.

Effetto Placebo e un dosaggio priva


di ovunque composto attivo (dummy
medication), che puo avere leffetto
desiderato o effetti indesiderati che
riflettono qc cambiamento nello stato
psicologico del paziente, grazie alla
illusione dello trattamento. La cosa che
caratterizza il placebo + di tutto e
lincostanza della risposta terapeutica
al dosaggio di placebo.
Si sa, che circa 40% delle malattie
somatiche e mentali si rispondono alla
terapia con placebo.
Quindo, il placebo puo essere Esempio di Clinical Trial che usa placebo (la soluzione fisiologica)
sommistrato (intenzionalmente o no) come mezzo terapeutico.
Un uso molto importante delleffetto placebo, e nelle Clinical trials, che vengono usati x comparazione
tra i diversi gruppi x vedere leffetto del farmaco vero sui soggetti che lo hanno preso. Se i risultati
sono troppo simile (normalmente un percentuale basso) tra i gruppi del farmaco vero e quello placebo,
si dimostra linefficacia del farmaco vero.

21
Reazioni avversi dei farmaci (16)
Effetti avversi
dei farmaci

Effetti Tossicita da Idiosincrasia Allergia teratogenesi Carcinogenesi Farmaco -


collaterali iperdosaggio dipendenza

1. Effetti Collaterali sono effetti indesiderabili che (Vedi tesina 17) (Vedi tesina 30)
compaiono alle dose terapeutiche standard, correlati
alla propriet farmacologica del composto. Caratteri:
Incidenza - % variabile di pz. Ma nella maggioranza dei farmaci.
Gravita normalmente modesta (se non, il farmaco non sara approvato x uso).
Effetto dipende al farmaco.
Relazione dose effetto presente
Meccanismo interazioni farmaco - o sconosciuto.
Provvedimenti terapeutici - del dosaggio o passare ad un altro farmaco.
2. Tossicita da iperdosaggio sono effeti
indesiderabili di un farmaco che compaiono solo x
dosi elevati, superiori a quelle indicati.
Caratteristiche:
Incidenza tutti i pz, tutti i farmaci.
Gravita dipende, puo essere mortale.
Effetto dipende al farmaco.
Relazione dose effetto presente
Meccanismo interazioni farmaco - ,
danno .
Provvedimenti terapeutici - Ridurre lo dosaggio, antagonisti,
lavaggio.
3. Idiosincrasia dei farmaci e unalterata reattivit dellorganismo ad un
farmaco che viene determinata geneticamente. Caratteristiche:
Incidenza solo in pz con anomalie genetiche.
Gravita dipende, puo essere mortale.
Effetto variabile.
Relazione dose effetto presente
Esempi (vedi tabella sotto) :

22
4. Allergia da farmaci sono effetti indesiderabili di
un farmaco conseguenti ad una precedente
sensibilizzazione al farmaco stesso.
Caratteristiche:
Incidenza % basso di pz.
Gravita nulla fino a mortale.
Effetto variabile, non dipende al farmaco.

Relazione dose effetto non presente


Meccanismo - immunologico
la quantita di Ag ed importante nella
sensibilizzazione, mo dopo non ha effetto dul
effetto causato dalla dose.
La risposta allergica si dipende alla struttura
chimica del farmaco, le vie di somm., il no. Di
somm., patologie associate se ci sono, e
predisposizione individuale.

23
Indice terapeutico, terapia farmacologica in gravidanza (17)

Indici di tossicita
1. indice terapeutico ed il rapporto tra la dose nociva e la dose efficacia del farmaco. Quando il
indice terapeutico e piu alto, si indica a un range piu ampio tra le dose terapeutiche a quelle
tossiche. Viene definito come:

DTtossica / DTefficacia e una misura della


sicurezza del farmaco

2. Finestra terapeutica e lintervallo di dosi (intervallo di [ ] plasmatica) che ha probabilita


elevata di successo terapeutico con probabilita minore di effetti tossici gravi. Vediamo 2
esempi:
Warfarin un farmaco con I.T basso, e un farmaco che con l
del dosaggio, alla fine in tutti i pz si vede qc effetto
terapeutico, ma x l I.T basso, il rischio x avere qc risposta
tossica ed elevato (probabilmente una reazione anti-coagulativa
eccessiva che puo causare emorragia!), e quindi si deve essere
attento come medico quando si indica questo tipo di farmaco.
Penicillina ha I.T alto, e x questo normalmente i dosi indicati
sono + larghi dal bisogno, xche e relativamente sicuro il
dossagio eccessivo.

Caratteri generali degli effetti dei farmaci durante la vita fetale


I farmaci che sono dati durante la gravidanza, possono avere effetti sul
feto e sul madre. Gli effetti sul feto possono essere:
> Effetti diretti sul feto puo essere letale, tossico, teratogeno
> Effetto sulla placenta con conseguente disturbo allo scambio di nutriti
o gas tra il feto e la madre.
> Effetto ossitosico sul miometrio con conseguente asfissia (danno
cerebrale) o traumi al feto.
> Effetto che lomeostasi fisiologico o biochimico della madre con
conseguenti danni indiretti al feto.
* questo si dipende cmq al tipo del farmaco (se riesce passare la placenta
o no, qualle effetto si ha sulla madre ecc.), la dose e al pz.

24
Considerazioni pratiche sulluso dei farmaci in gravidanza
- Come medico, linformazione sulla teratogenita di farmaci e abbastanza limitata
(linformazione che ce e principalmente da studi clinici in animali di laboratorio, e non
sono certi nella specia umana), e quindi se possibile, il medico deve evitare da
prescrivere farmaci in dubbio x donne in gravidanza.
- Quando si sa che un certo farmaco e teratogeno, si deve considerare tutti i farmaci della
stessa classe anche come teratogeni.
- Un farmaco teratogeno viene in considerazioni x uso solo se non ci sono altri opzioni
terapeutiche, e si deve calcolare il rischio beneficio.
- Un altro fattore importante da considerare, e che il danno teratogeno al feto e sempre in
rapporto con la dose del farmaco, e che terapia cronica porta a un rischio + elevato dalla
somministrazione occasionale.

25
Parasimpaticomimetici e Parasimpaticolitici (18)

I farmaci che fungono sulla SNA, si immitando (parasimpaticomimetici) o alterano


(parasimpaticolitici) I funzionidel SNA, e sono chiamati anche farmaci autonomi.

Ripasso SNA:
SN
SNC enterico Sono sistemi
SN Sezione involuntary che
afferente Sis. innervano tanti
SNA autnomo SN organi (, vasi, gh.
Sezione parasimpatico Esocrine, GI,
efferente Sis. vescica ecc.
Somatico SN
simpatico
Schema Anatomica sezione efferente:
1) SN Simpatico:

Pre post

Ganglio Organo
MS simpatico bersaglio

2) SN parasimpatico:
Pre post

Ganglio Organo
MS parasimp bersaglio

Funzioni del SNA:


Simpatico pupilla dilatazione
trachea+bronchi dilatazione
gh surrenale secrezione di adrenalina e
noradrenalina
o sec renina
M. detrusore rilascio
sec saliva (gh salivari)
- freq, contrattilita
GI- motilita, tono, contrazione sfinteri
Fight or flight
parasimp pupilla restringimento
trachea+bronchi costrizione muscoli, sec.
sec lacrimale
M. detrusore contrazione
Vasodilatazione
- freq, contrattilita
Adrenalina (A)
GI- motilita, tono, rilasciamento sfinteri
Noradrenalina (NA)
Rest and Digest
la trasmissione dei Acetilcolina (ach)
segnali e fatta principalmente con neurotrasmettitori (nt) che legano ai specifici Dopamina
Serotonina
Istmina 26
GABA
VIP
della SNA e inducono leffetto desiderato. I nt piu importanti sono:

- ci sono 2 tipi principali di recettori, che hanno tanti sottotipi. Questi sono il bersaglio della >
parte dei farmaci, che li attivano o inattivano, dipende al tipo del farmaco. I recettori sono (vedi
tabelle):

1. Adrenergici legano adrenalina + noradrenalina

dopaminici

2. Colinergici legano acetilcolina

Nicotinici

Muscarinici

In generale, i colinergici sono attivatori della sistema nervoso simpatico, e i adrenergici sono
attivatori del parasimpatico, pero, questa non e una regola definitiva. X esempio, tutti 2 a livello
Presinaptico usano lacetilcolina (che lega i nicotinici), e anche a livello post sinaptico possono
attivare con lach diversi - muscarinici + adrenergici (lach lega tutti questi!).

27
la differenza tra i diversi tipi dei e nello mecc.
Dazione si distingue tra 2 tipi:
1. collegati a Canali ionici (anche inotropo)
colinergici nicotinici, GABA hanno attivita
molto rapida.
2. legati a prot. G ( metabotropici)
adrenergici, 2, dopanimici, muscarinici (attivita
entro secondi quindi piu lenti).

Regolazione Pre e Postsinaptica


Pre la liberazione del nt puo essere inibita o
facilitata dallattivazione di localizzati sulle
terminazioni presinaptiche. Quando questi si
regolano la liberazione di un nt diverso da quello che
lo attiva, e x cui sono chiamati eterorecettori. Quando
si regolano la liberazione dello stesso nt che li attiva sono chiamati auto recettori.
Post lattivazione cronica dei puo determinare un Down-regulation (anche
desensibilizzazione o refrattariet). Al contrario, una inibizione cronica dei puo causare la
loro up-regulation (sensibilizzazione) la forma estrema di questo up regulation e chamata
supersensibilita da denervazione.
La modulazione della trasmissione puo essere dovuta anche a eventi evocati da altri nt che
agiscono su diff postsinpatici.

Terminazione della trasmissione SNA:


la trasmissione puo finire in due modi principali:
distruzione del nt per degradazione enzimatica
esempio lacetilcolina viene degradata nello
spazio sinaptico dallenzima acetilcolinesterasi, che
lo scinde in colina + acetato).
Allontanamento del nt x:
- ricaptazione 1 ricaptazione attiva nel
neurone presinaptico (NA, serotonia)
- Ricaptazione 2 ricaptazione attiva in
strutture associate come la nervoglia.
- Difussione verso un organo che metabolizza
il nt. (Lenzima acetilcolinesterasi)
esempio NA il NA puo essere rimosso o x
diffusione fuori dallo spazio sinaptico e verso il
circolo generale, puo essere metabolizzato nello
spazio sinaptico a metaboliti dallenzima COMT
(cateto O metiltrasferasi), o essere ricaptato
dentro il neurone con meccanismo attivo (richiede
ATP) ed essere riusato.

Farmaci Parasimpaticomimetici
Sono chiamati anche agonisti colinergici.

28
La sistema parasimpatico ha come nt naturale iacetilcolina, a livello pre e postsinaptico.
Il neurone colinergico si trova xo non solo nella sistema parasimpatica, ma anche nella sis
simpatica e nella sistema somatica. Si puo trovare questo tipo do neurone al livello del midollo
surrenale (causa rilascio di A e NA), del ganglio simpatico ( nicotinico al pre), nella SN
somatica (a livello del m. striato), e nella parasimpatico, prima lega il nicotinico (pre) e dopo
(post) il muscarinico.
Schema della vita del nt della ach:

Riserva in liberazione Legame col degradazione Riutilizzo


Sintesi vescicole della colina

- legame tra la X p.d.a che arriva e Nicotinici e Con lenzima


colina e acetil Co - A apre canali di Na che muscarinici acetilcolinesterasi
- inibito dal farmaco causa la liberazione
emicolinio al livello sinaptico
- inibito dalla tossina
botulinica

mecc. Dazione dei colinergici il mecc. e diverso tra i 2 tipi di e anche tra i sottotipi:
1) Muscarinici come visto prima, sono sudd. A 5 tipi:
- M1, M3, M5 causano leccitazione
- M2, M4 causano linibizione .
M1 legato alla prot G attiva fosfolipasi C degrad PIP DAG +IP3 Ca int (si
trova sulle parietali del stomaco)
M2 - legato alla prot G inibisce ladenil ciclasi conduzione K+ ( + m. liscio)
M3 idem a M1 (gh. Esocrine + m. liscio).
2) nicotinici sono in forma di canale, che quando si lega a un ligando, si la suo
conformazione, e causa lentrata di Na+, causando la depolarizzazione della .
lach e la nicotina si favoriscono al inizio lentrata di Na ma dopo qc tempo lo inibiscono!
Nm sui giunzioni neuromuscolari
Nn sui gangli autonomi.

Classificazione dei farmaci

1) farmaci ad azione diretta


a) acetilcolina ha attivita sia nicotinica,
sia muscarinica. Effetti:
- freq + contrattilita imita la
stimolazione vagale e causa la del V di
eiezione e la scarica del nodo SA (M2)
Vasi - Pa si causa vasodilatazione,
imita stimoli parasimp, con prod di NO
(M2+M3)
altri azioni - sec acida gastrica (M1),
sec saliva (M3), sec bronchiale (M3),
contrazione pupilla +detrusore.

b) Betanecolo farmaco + utile dalla ach


xche non viene idrolizzato rapidamente
dalla colinesterasi, e poi ha anche
selettivit, in cui si lega solo i muscarinici e non ai nicotinici. Effetti:
GI - motilita + tono

29
M. detrusore - contrazione, trigono +sfintere - contrazione = minzione.
E usato x vescica atonica e in casi di ritenzione urinaria post operazione o partum.
* Eff coll sudorazione, Pa, nausea, dolori addominali
c) Carbacolo ha azioni M + N ed anche non viene idrolizzato rapidamente dalla colinesterasi. Ha
principalmente effetti sulla gh surrenale, e si causa lo rilascio del A effetti vascolari. E quasi non
usato xche ha azione molto forte.
d) Pilocarpina anche un farmaco molto potente, usati principalmente x glaucome ad angolo chiuso xche
si causa miosi e contrazione del muscolo ciliare.

2) Farmaci ad azione indiretta + inibitori reversibili della colinesterasi


Sono farmaci che inibiscono lacetilcolinesterasi, che non puo scindere lach, e quindi si
prolungano lazione della ach sui M + N.
a) Fisostigmina farmaco che occupa la colinesterasi con durata di circa 2-4 ore, ha tanti
effetti sui N+M, ed e usato nella terapia della glaucoma, x la motilita intestinale
(stipsi) e x sovradosaggio da atropina.
eff coll. convulsioni, GC, paralisi dei m. scheletrici (x accumolo di ach).
b) Neostigmina simile alla fisostigmina, ma e + polare e quindi non puo penetrare al
SNC (quindi gli eff coll su questa apparato non esistono), ma invece si ha effetto > sul
m. scheletrico (ma anche con durata minore). Usato tome terapia in miastenia gravis (A
nerve-muscle autoimmune (neuromuscular) disorder with fatigue and exhaustion of muscles ) x
leffetto sul muscolo scheletrico, x promuovere la minzione e in stipsi.
c) Piridostigmina un altro farmaco x la miastenia gravis.

3) inibitore irreversibili del colinesterasi


sono farmaci che vengono legati in modo covalente allacetilcolinesterasi, e xcui hanno un effetto
notevola sullazione del ach. Sono farmaci molto potenti, e si usa questi come arma militare (nerve
gas) o come insetticidi.

Farmaci Parasimpaticolitici Classificazione


Chiamati anche antagonisi colinergici.
Sono farmaci che legano i colinergici e li bloccano
quelli + usati sono i farmaci che
bloccano selettivamente i Anti muscarinici Bloccanti gangliari Bloccanti neuro -
muscarinici parasimpatici, e muscolari
quelli che bloccano
selettivamente i N dei Curaro
gangli para e ortosimpatici. Atropina Nicotina Tubocurarina
Scopolamina Trimetafano Succinilcolina

1) Farmaci anti muscarinici


sono farmaci che bloccano in modo competativo i muscarinici. Sono divisi a alcaloidi naturali
(atropina, scopolamina) ed ai composti di sintesi (amine terziarie che bloccano principalmente i
Muscarinici quasi senza avere effetto sui nicoinici, e quaternari che hanno unazione significativa
sui N eccesso del effetto sui M).
Atropina farmaco che lega competitivamente i M e cosi impedisce il legame del ach. Ha
durata dazione di 4 ore, eccesso allocchio, dove ha durata di alcuni gg. Effetti:
Occhio dilatazione della pupilla, risposta al luce, fuoco da vicino
GI antispastico (non riduce la secrezione acida quindi non usato x UG).
Vescica - ipermobilita della vescica
vascolare dipende al dose. Se bassa - freq . Se alto - freq + vasodilatazione (questi
effetti inversi sono causati xche un blocco dei M1 causa come compenso alla liberazione di una
quantita + alta di ach).

30
Tp usato x avere effetto midriatico sul occhio (utile x esami occhulari), x effetto antispastico
nella vescica e GI, come antidoto di tossicita dei agonisti colinergici (contro il nerve gas), e
come agente antisecretivo durante interventi chirurgici.
Scopolamina molto simile allatropina, xo i suoi effetti sul SNC sono + marcati e ha
anche azione + lunga. Si lo usa principalmente contro mal di moto e nausea.

2) Bloccanti Gangliari sono farmaci che agiscono sui N del SNA, senza selettivit tra i para
ed orto, e x cui sono quasi non usati. Il mecc dazione e sempre di blocco competitivo, con
risposte complesse e inprevedibili.
Nicotina non ha benifici terapeutici, e ha tanti effetti collaterali. Al inizio si provoca
stimolazione dei gangli ed dopo il loro paralisi. Gli effetti collaterali includono Pa,
Freq , Secrezione.
Trimetafano usato x ridurre la Pa in casi di emergenza (edema o IT polmonare),
quando non ci sono altri farmaci disponibili.
3) Bloccanti neuromuscolari sono farmaci che bloccano la trasmissione tra le terminazioni
nervose motorie, e i nicotinici localizzati sulle placche neuromuscolari dei muscoli
scheletrici, e xcui sono usati piuttosto x rilasciamento muscolare senza uso di anestetici in
operazioni. Sono divisi in 2 gruppi principali:
Bloccanti non depolarizzanti (competativi) Curaro, Tubocurarina sono farmaci che
basse dose si legano ai N e bloccano il legame con lach, ed impediscono la
depolarizzazione delle , e cosi inibiscono la contrazione muscolare. In alte dose,
hanno lo stesso effetto ma e + notevole.
Tp usati principalmente come co-aiutanti in interventi chirurgici, iniettati in via EV.
Farmaci depolarizzanti Succinilcolina e un farmaco che lega i N e causa la
depolarizzazione al livello della giunzione neuromuscolare, ma non come lach che
viene distrutto quasi istantaneamente, questo farmaco si rimane nello spazio sinaptico in
[ ] alto x lungo tempo ed impedisce la depolarizzazione da novo. Quindi, leffetto
iniziale e di contrazione transitoria seguita da un rilasciamento lungo.
Tp usati in casi di bisogno di una rapida intubazione endotracheale con lanestesia, xche
hanno attivita molto rapida.

31
Simpaticomimetici e simpaticolitici (19)

I farmaci che agiscono sulla sistema simpatico, agisocono principalmente sui della Adrenalina e
della noradrenalina a livello postsinaptico (questi sono i farmaci specifici x la sistema simpatico) o al
livello presinaptico sui dellacetilcolina (ma quelli hanno anche effetto sui della parasimpatico).

Ripasso Noradrenalina:

Riserva in liberazione Legame col Rimozione


Sintesi vescicole della NA

Da tirosina che Qua la dopamine si X p.d.a che Attiva Rilasciamento dal e


subisce una trasforma in NA con arriva e causa mecc che passaggio al circolo o
idrossilazione. lenzima dopamina-- l del Ca++ causa l riutilizzazione da enzimi
La sintesi inizia idrossilasi. Alla fine intra. del AMPc sulla mem nei sinapsi
come la sintesi viene prodotto 85% A e intra
della dopamina. 15% NA

Tipi di recettori simpatici e loro azioni -

Azioni:
Recettori -1 = vasocostrizione, Pa, resistenza periferica, midriasi, tono della vescica
(meccanismo dazione Prot GFosfolipasi C DAG+IP3Ca++)
Recettori -2 = inibizione rilasciamento NA, inibizione rilascio insulina (meccanismo dazione
- AMPc)
Recettori -1 = Tachi, lipolisi, contrazione , Renina (mecc. - AMPc)
Recettori -2 = vasodilatazione, resistenza periferica (lieve), broncodilatazione,
glicogenolisi, glucagone, muscolo uterino (mecc. - AMPc)
variazioni di affinita i vari hanno affinita diversa tra le catecolamine:
affinita maggiore ad adrenalina > NA > isoprotenolo
isoprotenolo > NA > A

32
Simpaticomimetici Agonisti adrenergici:

Questo gruppo di
farmaci, ha tanti
effetti su vari
organi nel corpo
umano, e hanno
anche alcuni
meccanismi
dazione (e li
classifichiamo
secondo questi
meccanismi) :

Azioni recettoriali stimolazione diretta dei 1, 1, 2, 3


Azioni indirette stimolazione della liberazione di NA (e
delleffetto), inibizione nella captazione di NA.
Azioni riflesse attivazione di riflessi omeostatici (specialmente nel ).

1. Farmaci con azioni diretti sono divisi in Catecolamine e non catecolamine:


Catecolamine:
Adrenalina legano e influenzano tutti i ( 1+2, 1+2), e hanno vari effetti nel corpo:
- contrazione (1) + freq(1) = GC
Vasi vasocostrizione () dei vasi viscerali, vasodilatazione del m. scheletrici (2).
Resp. broncodilatazione (2) dato come farmaco in casi di emergenza x attachi di asma e
shock.
metabolismo - glicemia (effetto iperglicemizzanta x glicolisi 2), lipolisi ()
Tp. Broncospasmo (e lo farmaco principale in casi di emergenza), glaucoma, shock
anafilattico, anastesia (si la durata dellanastesia locale). Norm. Viene dato in EV.
Eff. Coll. disturbi SNC (cefalea, tremori ecc), emorragia (tutti 2 x GC e Pa), aritmie,
edema polmonare.

33
Noradrenalina simile allA, ma con effetti che agiscono principalmente sui :
Vasi vasocostrizione (1) dei vasi periferici e viscerali incluso i vasi renali.
Pa x la vasocostrizione e lo stimolo di rilascio di renina, leffetto sulla Pa e piu notevole
rispetto allA, xche non ha la vasodilatazione che lA induce.
Contrattilit - non x effetto diretto sul , ma x lPa. pero, questo causa lattivazione del
vago che attiva tramite i barorecettori leffetto della
contrazione del (che lo ) e alla fine leffetto e
scarso).
Tp. usato solo in condizioni di Shock (EV).

Isoproterenolo e un catecolamine sintetico che


ha effetto principalmente sui :
- Freq., Contrazione = GC.
Vasi causa vasodilatazione dei vasi dei m.
scheletrici.
Polmoni broncodilatazione rapida.
Tp. e usato solo raramente come
broncodilatatore.
Eff. Coll IDEM ladrenalina.

Dopamina e lo precursore di tutti gli catecolamine, che agisce come nt alla SNC, e viene
sintetizzato anche al midollo surrenale. Ha effetti sui e entrambi, xo si dipnde al dose:
- Freq., Contrazione = GC.
Vasi in alte dose si causa vasocostrizione.
Reni vasodilatazione dellarteria renale + splancnica (flusso a questi organi).
Tp. si lo usa in casi di shock (e lo farmaco di 1 scelta, viene dato in infusione continua).

Dobutamina farmaco che agisce solo sui 1 (GC) e x cui usato in Scompenso sx.

Non catecolamine incluse lo salbutamolo, pinbuterolo, terbutalina sono tutti agonisti ad


azione breve, usati come broncodilatatori in via inalatoria (vedi tesina dellasma).

2. Farmaci ad azione indiretta Afetamina farmaco che causa lPa (ha azioni sui e )
3. Farmaci ad azione mista Efedrina molto simile allA, ma e meno potente e con durata +
lunga. Viene usato nello trattamento di asma, x Pa o x decongestione nasale.

34
Farmaco Simpaticolitici Antagonisti adrenergici
Sono tra i farmaci + usati
nella pratica clinica oggi,
specialmente lo gruppo dei
bloccanti -adrenergici (
blockers), e sono capaci a
legare (e cosi bloccare) i
in modo reversibile o
irreversibile, ed inibire
lattivita dei catecolamine
naturali. Hanno alta capacita
selettiva e anche laffinita ai
e diversa tra i farmaci.

1. Bloccanti adrenergici:
sono farmaci che bloccano
in modo reversibile o
irreversibile i , e hanno
azione agonista o
antagonista sui
Muscrinici, serotoninici e istaminici in dose alte. Laffinit ai 1 e 2 varia da farmaco a farmaco,
ed il blocco puo essere selettivo o non selettivo. Gli effetti sono + marcati quando il tono simpatico e
alto. I loro effetto + notevole e sulla Pa ():
Fenossibenzamina e un bloccante non selettivo che lega in modo covalente (irreversibile) e
ha effetto lungo sui . Effetti
vascolare - Resistenza periferica, vasocostrizione, GC (blocco 2) xcui controindicato in
pz. Con IT.
Inversione delleffetto dellA.
Tp.- usato in pz con feocromocitoma (tumore che secre A) prima dalla rimozione chirurgica e
nella malattia di reynaud (vascular disease (named after Maurice Raynaud) that causes numbness
and cyanosis of the fingers and toes, caused by exposure to cold).
Eff Coll. ipotensione, nausea e vomito.

Fentolamina ha azioni simili alla fenossibenzamina, con blocco competativo dei 1 e 2.

Prazosina, terazosina, tamsulosina farmaci che bloccano selettivamente gli 1, e xcui possono
essere usati in pz. Con IT. tamsulosina e usato in pz con iperplasia prostatica. Eff:
vascolare- Resistenza periferica, Pa, scarso effetto sulla GC.
Tp. Usati x IT, IBP xche si rilascia la muscolatura liscia della vescica e facila la minzione.
Eff, Coll ipotensione ortostatica, cefalea, sonnolenza, stanchezza, capogiri.

35
2. Bloccanti adrenergici (-B)
Sono tutti farmaci competativi, alcuni selettivi (1 usati principalmente in pz con problemi ) e
alcuni no (effetto sui 1+2), in generale tutti si riducono Pa, e hanno tanti applicazioni mediche,
specialmente in condizioni -respiratori (aritmie, angina, infarto, edema polmonare, ecc) e
glaucoma.

Propranololo ed il prototipi dei -B, e un bloccante non selettivo dei 1+2. effetti:
- GC xche si attivita dei Nodi SA e AV, si lavoro e il consumo di ossigeno.
Vasi vasocostrizione periferica, blocca gli effetti vasodilatatori dei 2. questo effetto + la GC
causano insieme alla Pa.
Resp. Broncocostrizione e x cui e controindicato in pz con asma, che usano -B selettivi.
Ritenzione di Na+ - Paperfusione renale sec renina-ANG2ritenzione Na.
Blocco del effetto del isoproterenolo
Metabolismo - glicogenolisi, sec glucagone (xcui usato in pz. Con diabete tipo 1)
Tp. usato in tanti condizioni IT, glaucoma, ipertiroidismo (x IT), angina pectoris, infarto
mio, emicrania, aritmie ecc.
Eff. Coll bronco costrizione (leffetto
principale), aritmie.

Timololo + Nadalolo altri 2 farmaci -B non


selettivi, che hanno azione + lunga rispetto alla
propranololo, usati nelle stesse condizioni
patologiche.
Acebutololo, atenololo, Metoprololo, esmololo-
Sono farmaci che bloccano selettivamente il 1, e
xcui sono piu sicuri dai non selettivi in pz con problemi perche non hanno gli effitti indesiderati
dei 2-B (broncocostrizione). Effetti:
Vasi - Pa
- GC xche si attivita dei Nodi SA e AV, si lavoro e il consumo di ossigeno.
Tp. tutte le patologie sopradescritte, ma non sono controindicati in pz con problemi
polmonari (ma sono cmq sotto seguito attentato del medico).
Acebutololo + Pindololo sono antagonisti con attivita agonista parziale. Quindi, sono farmaci
che impediscono lattivita dei catecolamine, xo attivano in una certa misura i 1+2, ed il
risultato di questo e che cmq si la GC e la Pa xo in modo piu modesto dai altri farmaci (quindi
possono essere usati anche come profilasi o in pz con problemi minori).

3. Farmaci che la liberazione/Captazione dei Neurotrasmettitori


Come abbiamo visto prima, ci sono agonisti che non agiscono direttamente sui adrenergici, ma
invece causano la liberazione dei nt dalle vescicole di deposito. Ci sono bloccanti adrenergici che
impediscono questa liberazione o che la captazione del nt al nervo adrenergico e cosi non si puo
agire la suo azione.
Reserpina blocca lo trasporto di Mg++ e ATP dai catecolamine dalla citoplasma alle
vescicole e cosi causa la dei livelli dei catecolamine pronti x uso.viene indicato in pz con IT, e
pz con bradi.
Guanetidina blocca la liberazione del NA dai depositi, e cosi causa una graduale Pa. E freq
.

36
Farmaci x la malattia di Parkinson (20 + 21)

Ripasso Morbo di Parkinson


Il parkinsonismo e un sd. Clinico degenerativo con decorso
progressivo, con manifestazioni clinici come diminuzione
delle espressioni faciali, della postura, ritardo in
movimento volontaria, tremori continui ecc. e causato da
nella sistema dopamiergica del corpo nero corpo striato nel
cervello. La malattia ha eziologia idiopatica, ma si sa, che il
patogenesi involve degenerazione dei neuroni dopamiergici
della sos nera che sono connessi allo corpo striato, che risulta
nella riduzione della produzione di dopamina, che ha ruolo
nella regolazione dellattivita motoria (ma non solo), in
modo inibitorio sui neuroni eccitatori che sonno connessi al
muscolo e regolano i movimenti. La diagnosi e fatta
principalmente con PET con somm del analogo della
dopamina (fluorodopa) e su base clinico. Esiste anche Parkinson 2 che e conseguenze di encefaliti
virali o di piccole lesioni vascolari o x farmaci come fenotiazine e aloperidolo possono causare blocco
dei dopaminici al cervello e causare i sintomi del Parkinson.

Trattamento del Morbo di Parkinson


La terapia ha lo scopo di bilanciare gli effetti del sbilancio fra gli neuroni eccitatori della sostanza nera
e dello corpo striato, x la mancanza dei neuroni dopaminergici. Questa terapia non e in grado di
guarire la malattia, ma solo di rallentarla. Non ce una terapia che fa la guarigione completa.

Farmaci x la malattia di Parkinson


Sono farmaci che alterano qc fase
nel processo di neurotrasmissione,
che possono agire a livello
presinaptico (Produzione, entrata in
vescicole, liberazione di nt ecc) o a
livello postsinaptico.

1. Levodopa e lo farmaco di
scelta nella terapia di
Parkinson. E lo precursore
della dopamina che nei fasi
iniziali della malattia, i neuroni dopaminergici
residui nella sostanza nera lo trasformano in
dopamina, e cosi vengono ripristini i livelli della
dopamina. Questo si ha un effetto notevole
specialmente sulle strutture extra-piramidiali che
senza la dopamina vanno in atrofia. La problema
principale di questo farmaco, e che quando non ci
sono abbastanza neuroni x fare la trasformazione,
non e efficace. E usato in circa 66% dei pz con
Parkinson, specialmente ai fasi iniziali.
Mecc. Dazione la dopamina non puo attraversare
la BBB, e xcui viene dato il suo precursore, che
arriva rapidamente al SNC e li trasforma in dopamina.
Azioni lega i D2 al SNC. Ha anche altri effetti sistematici, ma questo si dipende al [ ]. Si
allieva tutti i sintomi della malattia.

37
Farmacocinetica viene somm x OS, senza cibo (xche si interferisce con lass), ha T molto
breve (1-2ore).
Impieghi terapeutici- x il tempo di dimezzimento breve del farmaco, si causa una fluttuazioni
dei [ ] plas. Del farmaco. si possono essere alcuni fenomeni come leffetto on-off (fluttuazioni
della risposta motoria) e acinesia di fine dose. X questo motivo si da un altro farmaco con la
levodopa che si i sui livelli plasmatici (carbidopa vediamo dopo).
Eff coll allucinazioni, movimenti involontari (sono effetti della iperdopamina) depressione,
ipotensione, nausea, vomito( xche si stimola il centro del vomito),
anoressia, tachi, aritmie.
Interazioni con altri farmaci
la vitamina B6 si la distruzione sg. Della levadopa e il suo effetto.
somminstrazione di levadopa con inibitori della monoaminoossidasi
(MAO) si puo provocare una crisi ipertensiva x lprod. di catecolamine.
neurolettici si bloccano i D2 e riducono lefficacia della levadopa.
contraindicazioni pa con melanomi, patologie , psicosi, depressione
grave e trattamento con inibitori non selettivi delle MAO.

Carbidopa la carbidopa e un farmaco che viene dato insieme alla


levadopa, xche si aumenta i suoi effetti notevolmente. La
carbidopa si inibisce lenzima dopamina decarbossilasi
che si trova nel plasma, che degrada la levadopa. La
carbidopa si riduce la dose necessaria della levadopa in
circa 4-5 volte e cosi si riduce anche gli effetti collaterali.
Selegilina e un inibitore selettivo della MAO-B (che e
un metabolizzatore della dopamina) e non
della MAO-A (che metabolizza Adrenalina e
serotonina), e cosi causa laumento della [ ]
della dopamina al livello encefalico e si
potenza anche gli effetti della levadopa.
Inibitori della catecol O metiltrasferasi
(esempio entacapone) si inibisce unaltra
via di metabolismo della dopamina che
normalmente ha scarso effetto, ma diventa
importante con linibizione della dopamina
decabossilasi dalla carbidopa. I farmaci si
formano un complesso (3-O-metilopa) che compete con la dopamina e
la levadopa nel legame allenzima degradatore COMP. Questo
farmaci sono somm x OS, e hanno gli stessi effetti collaterali della
levadopa.
Amantadina e un farmaco che causa l nella liberazione della
dopamina, blocca i colinergici e inibisce i dello glutamato.

Agonisti dopaminergici
sono farmaci che sono usati x
pz in stato avanzato della
malattia, quando la
produzione di dopamina e
scarso.

38
Antagonisti muscarinici (biperidene, orfenadrina) sono farmaci che bloccano in modo
competitivo i muscarinici sui muscoli striati, e cosi riducono i tremori da Parkinson. Sono
farmaci che non vengono usati normalmente, xche hanno effetti tossici notevoli centrali e
periferici (vedi tesina 18 antagonisti colinergici).

39
Farmaci anti-epilettici (22)

Lepilessia e la malattia neurologica 2 + comune (dopo lictus cerebrale), ed infatti un gruppo di


diversi malattie convulsive ricorrenti che hanno in comune limprovvisa, eccessiva e disordinata
scarica dei neuroni cerebrali. I sintomi sono principalmente convulsioni, percezioni anomali di breve
durata in modo ricorrente ed allucinazioni. Lo sito dove ce la scarica neurologica si determina i
sintomi. La terapia + efficace e quella farmacologica, ma delle volte si complica la situazione invece di
migliorarlo.
I meccanismi possibili (xche la patogenesi e generalmente ignota) sono:
Anomale propriet elettriche delle .
attenuazione o perdita di mecc inibitori presinaptici e\o postsinaptici (ipofunzione dei neuroni
GABAergici).
efficienza di sinapsi eccitatore (iperfunzione dei neuroni glutamatergici).
Cmq, la malattia inizia con lattivazione di un certo gruppo di neuroni (focus primario) che puo
sembrare normale anatomicamente. Xcui la diagnosi e fatta con PET.

Classificazione dellepilessie - sono divisi in attacchi parziali e


attacchi generalizzati:
1) Attacchi parziali
semplici quando gli attacchi sono il risultato di
iperattivit di un gruppo di neuroni confinati ad un
focus cerebrale. La scarica non si diffonde ed il pz non
perde la conoscenza. Normalmente si tratta di un
attivit anomale di qc arto.
Complessi sono attacchi con allucinazioni sensoriali,
disorientamento sensoriale e perdita di coscienza. +
comune in giovanni < 20 anni.
2) attacchi Generalizzati
tonici clonici e la forma + freq e anche la forma +
grave. Ce una perdita della coscienza, contrazioni
continue con rilasciamenti seguite. Lattacco e seguito
da confusione e debolezza.
Assenze perdita di coscienza x tempo breve,
improvvisamente ma autolimitante. Tipico a bambini e
si cessa quando arrivano alla pubert.
Mioclonici sono brevi periodi di contrazione muscolare che possono ripetersi dopo alcuni
minuti. Sono causati da danno neurologico permanente da encefalite, ipossia, uremia ecc.
Convulsioni febbrili succede in bambini (fino 5 anni), spesso in malattia accompagnata da
febbre alta.
Stato epilettico attacchi rapidamente ricorrenti.

Ripasso GABA (vedi figure)

Classificazione + meccanismo
dazione dei farmaci antiepilettici

40
I farmaci sono divisi
secondo il tipo del
attacco. Il dosaggio
puo essere ridotto o
aumentato con la
severit dei attacchi e
la tossicit dei
farmaci. In caso che
la tp con solo un
farmaco non basta, si
aggiunge un altro.

1. Fenitoina farmaco di 1 scelta x gli


attacchi tonici-clonici e gli attachi parziali.
Mecc dazione si blocca canali di Na con legame
selettivo. In alte dose si puo bloccare anche canali
di Ca++.
Azioni causa sonnolenza e letargia (non totale)
Tp. indicato x tutti gli attachi parziali, i tonici clonici e lo stato epilettico totale.
Farmacocinetica somm x OS, lassorb e lenta ma la distribuzione e molto rapida e molto
efficace. Puo essere anche somm in via EV. lega lalbumina plasmatica ed viene metabolizzato
dal cit. P450. efficace x 24 ore.
Eff. Coll. vedi tabella.

2. Carbamazepina e un
farmaco che gli
impulsi anomali al cervello, con blocco dei canali di
Na+, e cosi riduce i p.d.a ripetitivi. Indicato in attacchi
parziali, tonico-clonici, e pz. Con mania dipressia.
Viene dato x OS, ass lento. E lipofilo e quindi passa
velocemente al SNC.
3. Fenobarbital farmaco che limita la diffusione delle
scariche ed eleva la soglia dei attacchi. Il mecc.

41
Dazione e sconosciuto, ma si pensa che e correlato con liperattivazione dei neuroni
inibitori GABA.
Tp. indicato nei attacchi parziali semplici (funziona in 50% dei casi). E lo farmaco di 1
scelta in bambini con attacchi ricorrenti. Usato anche in attacchi tonici-clonici ch non
rispondono ad altri farmaci.
Farmacocinetica somm x OS, entra facilmente al SNC.
4. Benzodiazepine e un gruppo di farmaci con attivita x gli attacchi cronici o acuti,
dipende al farmaco (vedi tesina 23).
5. Valproato farmaco che blocca i canali di Na+ e potenzia la trasmissione GABAergica.
Ha spettro ampio di azione, ed e il farmaco di 1 scelta x gli attacchi mioclonici. Usato
anche x gli attacchi tonici-clonici. Viene somm x OS, lega (90%) PP, e metabolizzato al
cit. P450. lescrezione e urinaria.
6. Etosuccimide farmaco che riduce la propagazione dellattivita elettrica anomale del
cervello, probabilmente x inibizione dei canali di Ca++ e dei Na+.

Farmaci di 2 Scelta
sono farmaci che
possono essere
efficaci anche in
ionoterapia, ma norm
sono aggiunti ai
farmaci soprascritti. Il
meccanismo dazione
principale di tutti, e
lattivazione del
GABA o dello
glutamato.

42
Benzodiazepine (23)

I benzodiazepine sono i farmaci di 1 scelta x la terapia di ansia.


Ansia spiacevole stato di tensione, apprensione o disagio, paura, che sembra derivare da qc posto
sconosciuto. E uno dei disturbi mentali piu comuni e conosciuti. I sintomi + comuni cha
accompagnano sono principalmente sintomi che coinvolgono la SN simpatica tachi, tachipnea,
sudorazione ecc. normalmente lansia non e cronica e non si disturbe la funzionalita noemale, e xcui la
tp farmacologica e indicata solo in casi di ansia grave.

Classificazione dei Benziodiazepine sono divisi in farmaci ad emivita medio-lunga e farmaci ad


emivita breve-ultra breve:

Mecc. Dazione dei benzodiazepine

Mecc. Dazione si legano ai del GABA, che sono cost da 3 subunita (, , ) con affinit
diversa tra un laltro, con affinit specialmente alta x i e 2 (chiamati anche
benzodiazepine), e causano l del effetto originale della GABA (che apre canali di Cl-) e
causano liperpolarizzazione della . Questa si allontana il p.d.a postsinaptico ed inibisce la
depolarizzazione postsinaptica.
Azioni:
ansia (xche si le scariche al sis limbico)
ha azioni sedativi e ipnotici
amnesia retrogrado lieve
Effetto anticonvulsivante (xcui sono usati anche in epilessia)
rilasciamento dei muscoli scheletrici.

43
Tp.:
- ansia, alcune forme di depressione e schizofrenia (solo in casi gravi di ansia, e in dosi piccole
xche sono farmaci additivi).
- Attacchi di panico
- Disturbi muscolari (spasmi)
- Convulsioni
- Disturbi del Sonno
Farmacocinetica sono farmaci che somm
x OS, lipofili e xcui si assorb in modo
completo e rapido, sono controindicati in
gravidanza xche passano la placenta.
Effetti collaterali vedi figure:

Biotrasformazione dei benzodiazepine

44
Farmaci sedativi - ipnotici (24)
(questa tesina e su tutti I sedative-ipnotici eccesso gli benzodiazepine sono in tesina 23)

Ansia spiacevole stato di tensione, apprensione o disagio, paura, che sembra derivare da qc posto
sconosciuto. E uno dei disturbi mentali piu comuni e conosciuti. I sintomi + comuni cha
accompagnano sono principalmente sintomi che coinvolgono la SN simpatica tachi, tachipnea,
sudorazione ecc. normalmente lansia non e cronica e non si disturbe la funzionalita noemale, e xcui la
tp farmacologica e indicata solo in casi di ansia grave.

Classificazione dei farmaci sedativi-ipnotici

Farmaci sedative -
ipnotici

benzodiazepine Farmaci ansiolitici barbaturici Sedative non


non barbaturici
benzodiazepine

zolpidem Fenobarbital etanolo


(Vedi tesina 23)
buspirone tiopental antiistaminici
zaleplon pentobarbital

1. Zolpidem agisce su un sottogruppo di benzodiazepine, che serve solo x ipnosi (non ha


effetti anticonvulsivanti o muscolari)
2. Buspirone utile x la sd. Ansiose generalizzati, con efficacia simile ai benzodiazepine. Agisce
sui della serotonina e della dopamina. non ha effetti anticonvulsivanti o muscolari e causa
una minima sedazione.
3. Barbiturici nel passato erano i sedativi principali, xo, sono stati cambiati con le
benzodiazepine, xche hanno meno effetti collaterali dai barbiturici. sono farmaci che legano i
GABA ed aumentano la trasmissione GABAergica. Anche loro si legano ai Benzodiazepine.
Poi, si bloccano anche i eccitatori del glutamato ed in alte [ ] bloccano canali di Na+, e con
tutti questi hanno un effetto notevole sul SNC.
Azioni depressione SNC (sedazione, calmatizzazione, in alte dose ipnosi),
anticonvulsivanti, ansia.
Eff. Coll sonnolenza, concentrazione, stanchezza, dipendenza, avvelenamento.

45
Farmaci anti-depressivi (25)

La depressione colpisce circa 16% della popolazione adulta (USA), con sintomi tipici di tristezza,
mancanza di speranza, disperazione, sonno + appetito.
mecc. Dazione delle antidepressivi la > parte di questi farmaci si potenziano direttamente o
indirettamente lazioni della NA, dopamina e\o serotonia al livello cerebrale. Non ce una
spiegazione chiara su come funzionano, anzi se leffetto recettoriale ed immidiato (quindi il
legame del farmaco al ), il miglioramento arriva solo dopo alcuni settimane, e quindi
significa che la potenza del blocco della ricaptazione del dei nt non e correlata al
miglioramento (se ce).

Classificazione
Farmaci anti
depressivi

Inibitori selettivi Inibitori della Antidepressivi Antidepressivi Inibitori del


della ricaptazione ricaptazione della atipici triciclici MAO
della serotonina serotonina / NA

1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)


Sono farmaci molto selettivi x lo trasportatore della serotonia da
quella del NA, con scarsa capacita di bloccare la dopamina e x cui
sono utili e non hanno tanti effetti collaterali. Sono i farmaci di 1
scelta x depressione.
Azioni bloccono la ricptazione della serotonina, e causano
ldel [ ] del nt nelle fissure sinaptiche e lattivita indotta
dalla nt. Si richiede una tp di almeno 2 settimane x vedere qc
effetto, e circa 40% dei casi non rispondono al farmaco.
Tp. depressione, disturbi ossessivi complessivi, panico, ansia,
bulimia nervosa.
Farmacocinetica x OS, assorbimento massimale dopo 5 ore,
non influenzata da cibo, T variabile (16-36 ore), metab. Al fase 1 o 2.
Eff. Coll. disturbi al sonno, disfunzione sessuali. In sovradosaggio sd. Serotoninergica.
2) Inibitori della ricaptazione di Serotonina\ NA (SNRI)

46
Questi farmaci sono dati a pz che non rispondono ai SSRI. Possono anche trattare dolori cronici
(neurologici) xche questi dolori sono modulati da stimoli nervosi della NA e della serotonina. Da
questi farmaci si nota la venlafaxina, che e un inibitore della captazione della serotonina e in dose
+ alte inibisce anche la captazione della NA. Ha T di 11 ore, e i suoi effetti collaterali includono
nausea, capogiri, insonnia, stipsi.

3) Antidepressivi atipici
E un gruppo etero genico di farmaco con
azioni diversi:
Bupropione allieva sintomi di depressione
in modo sconosciuto, con T breve e xcui ha
bisogno di alcuni somm x giorno.
nefazalone + trazolone deboli inibitori
della ricaptazione della serotonina, con blocco
dei presinaptici.

4) Antidepressivi triciclici (TCA)


Sono farmaci che bloccano la ricaptazione
della NA e della serotonina da parte dei neuroni. Tutti questi farmaci hanno efficacia simili e la
scelta tra i diversi TCA e secondo la sensibilit del pz al farmaco ed dei eff. Coll.
Mecc. Dazione inibizione della captazione del nt (nei terminazioni presinaptiche, che in dose
terapeutiche non bloccano la dopamina, ed leffetto rimane sulla NA e la serotonina), e blocco
del serotoninergici ed adrenergici e dellistamina. Non si sa se tutti questi si aiutano x la
depressione, ma si sa che sono responsabili ai tanti effetti coll, e xcui oggi si preferisce gli
SSRI.
Azioni - Umore, Stato di allerta mentale, attivita fisica, preoccupazione. Il farmaco
richiede almeno 2 settimane x avere effetto, e non ci sono effetti su persone sane.
Tp depressione di grado elevato, attacchi di panico, enuresi notturna in bambini, dolore
cronico.
Farmacocinetica ass bene, dati x OS, sono lipofili e arrivano rapidamente al SNC. T 4-17
ore, durata tella terapia 4-8 settimane.
Eff coll. - focus visione, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, epilessie, att. .

47
Farmaci Stabilizzanti dellumore (26)

La psicosi maniaco-depressiva o disturbo bipolare un disturbo dell'umore caratterizzato dallo


sviluppo di almeno un episodio maniacale o misto (commistione di sintomi eccitativi e depressivi)
intercorso in un periodo qualsiasi della vita del paziente. Da recenti ricerche sembra che il disturbo
bipolare non sia molto frequente nella popolazione generale; purtroppo per, esso ha, quasi sempre,
una sintomatologia grave ed invalidante. L'individuo afflitto da tale disturbo presenta una situazione
divisa tra fasi depressive seguite da fasi maniacali.
Le fasi depressive sono costituite da umore sotto tono, grande senso di tristezza e di vuoto, mancanza
di interessi e piaceri ed idee circa il suicidio. In tali fasi si assiste inoltre ad un marcato aumento o ad
una sensibile diminuzione dell'appetito e del sonno ed una certa difficolt a trovare la concentrazione
anche nelle attivit pi semplici.
Le fasi maniacali sono invece spesso l'opposto delle fasi con umore flesso; essendo infatti costituite
da un umore euforico, su di giri, e da un possibilismo eccessivo.
In queste fasi parole, pensieri ed idee iniziano a divenire sempre pi numerose, veloci ed
incontrollabili, cos come i sentimenti e i comportamenti, i quali spesso diventano confusi e fuori
luogo; alcune volte cos tanto da provocare azioni eccessivamente impulsive ed avventate, come ad
esempio una enorme spesa economica. Anche il bisogno di mangiare e dormire soccombono a spese di
una innaturale energia e senso di onnipotenza.
Altre volte, per, le fasi maniacali non sono contraddistinte da umore euforico, ma da costante
irritabilit, senso di rabbia, intolleranza, suscettibilit e spesso vera e propria aggressivit essendo
molto carente la capacit autovalutativa delle proprie azioni. Tale umore prende il nome di umore
disforico. Di solito le fasi depressive durano pi a lungo di quelle maniacali, da alcune settimane ad
alcuni mesi, mentre le fasi maniacali da una a due settimane.

Farmaci x la terapia della mania dipressiva

1. Sali di litio e lo farmaco + usato x la tp a breve termine e la profilasi


della depressione bipolare e lo disturbo bipolare. Poi, e un farmaco che
puo essere molto efficace nelluso a lungo termine x suoi caratteri
farmacocinetiche.
Mecc. Dazione non e completamente chiaro, ma si pensa che la
somiglianza del ione litio a ioni di Na, K e Ca puo essere correlata.
Azioni - Umore, profilasi del disturbo bipolare, trattamento dei episodi
maniacali e depressivi, terapia di mantenimento in pz manico depressivi.
Farmacocinetica si somm x OS, arriva alla [ ] terapeutiche dopo 5 gg
di somm costante. Poi, la litiemia deve essere seguita con attenzione. I
livelli di litio devono essere differenti tra episodi maniacali (0,9-
1,2mEq/L) e fasi di mantenimento (0,6-0,8mEq/L). si deve fare prelievi ematici 12 ore dopo
lultima somministrazione seral e prima di assumare la dose mattutina, x non arrivare ai livelli
tossici. Si fa questi controlli in:
primi 7 gg di trattamento.
una volta a settimana nel mese successivo.
mensile nei 6 mesi successivi.
ogni 3-4 mesi in seguito.
Eff Coll il litio ha tanti eff avversi, come atassia, tremori, confusione, convulsioni, attivita
tiroide, secchezza delle fauci, polidipsia e poliuria. E teratogeno.

48
2. Altri farmaci:
a. Carbamazepina e un farmaco che gli
impulsi anomali al cervello, con blocco
dei canali di Na+, e cosi riduce i p.d.a
ripetitivi. Indicato in attacchi parziali,
tonico-clonici, e pz. Con mania dipressia.
Viene dato x OS, ass lento. E lipofilo e
quindi passa velocemente al SNC.
b. Valproato farmaco che blocca i canali di Effetti collaterali della carbamazepina
Na+ e potenzia la trasmissione GABAergica. Ha spettro ampio di azione, ed e il
farmaco di 1 scelta x gli attacchi mioclonici. Usato anche x gli attacchi tonici-clonici.
Viene somm x OS, lega (90%) PP, e
metabolizzato al cit. P450.
lescrezione e urinaria.

Effetti collaterali della valproato

49
Farmaci Anti-psicotici (27)

Sono farmaci che vengono usati principalmente x trattare la schizofrenia, ma sono efficaci anche in
altri stati psicotici come la mania depressia, e delirio. Tutti funzionano sul base di inibizione della
neurotrasmissione della dopamina e\o della serotonina. I neurolettici tradizionali/tipici sono bloccanti
competitivi della dopamina, e hanno potenzia variabile tra loro. I farmaci + recenti sono quelli che
bloccano i della serotonina. Hanno il vantaggio di causare meno eff collaterali.

Schizofrenia e un tipo di psicosi (malattia mentale causata qc disfunzione intrinseca del


cervello), caratterizzata da delirio, allucinazioni (voci), disturbo al ideazione e parole. Presente
in circa 1% della popolazione e ha un componente genetico importante.

Classificazione

Mecc. Dazione 2 meccanismi principali:


Blocco dei della dopamina al encefalo la dopamina ha 5
identificati nel encefalo e nella periferia. 1+5 attivano
ladenil ciclasi, e 2+3+4 inibiscono ladenil ciclasi.
I farmaci bloccano i D2 alla sistema limbico, eccesso della
Clozapina che blocca il D4 (e ha meno effetti collaterali).

Blocco dei della serotonina allencefalo i nuovi farmaci


inibiscono il della serotonina (5-HT).

50
Azioni:
azioni antipsicotiche (allucinazioni,
delirio, apatia, attenzione [chiamati
anche sintomi negativi],
calmatizzazione, mobilita fisica
spontanea, non le funzioni
intelligente).
Effetti extra piramidali distonie, sintomi parkinsoniani, discinesia tardiva.
effetti anti emetici
effetti anti muscarinici - focus visione, secchezza delle fauci, sedazione, confusione, inibizione
della musc. Liscia GI e urinaria (stipsi ed ritenzione idrica) sono tutti eff coll.
Altri effetti ipotensione (x blocco dei adrenergici), temperatura corporea, prolattinemia.
Tp. indicati x la schizofrenia (lunica terapia efficace, i farmaci tipici sono + efficaci x
i sintomi positivi (delirio, allucinazione ecc), e quelli atipici x i negativi), prevenzione
di nausea + vomito gravi, tranquillati, dolore cronico.
Farmacocinetica somm x OS, assorb molto lento (i somm vengono dati ogni 2-4
settimane), non influenzato da cibo, arriva rapidamente allencefalo. Metabolismo
epatico cit P450. possono essere somm anche in via EV, o come soluzioni iniettabile a
rilascio prolungato x uso IM.
Eff coll. vedi tabelle:

51
Effetto analgesico dei oppiacei e dei FANS (28)

Dolore una sensazione spiacevole che puo essere acuta o cronica, che deriva da processi
neurochimici nella sis. Nervoso centrale e periferica. Il tipo del dolore si determina lo trattamento
(esempio cefalea sara trattata meglio con FANS, dolore neurologico da triciclici e dolore acuto o
cronico forte sara meglio trattato con oppoide).

Analgesico e un farmaco capace di diminuire o sopprimere il dolore (indipendentemente dalla causa


che lo ha prodotto) senza alterare lo stato di coscienza (farmaci che lo stato della coscienza vengono
chiamati anestetici).

Classificazione gli analgesici vengono divisi secondo lo sede dove hanno i loro effetto:

Gli analgesici possono essere sistemici o locali. Questa tesina si tratta di 4 tipi di farmaci principali:
Oppiacei
FANS
Paracetamolo
Tramadolo

1. Oppiacei sono composti naturali/sintetizzati


che provocano leffetto della morfina. Tutti
fungono con legami a nella SNC.
dei oppiacei sono proteici sulle mem di
alcune nel SNC, i terminazioni nervose
periferiche e nel GI. Ci sono alcuni tipi di
questi : , , ognuno ha affinit diversa x
alcuni tipi di farmaci. I principali sono i e i
, localizzati allo corno dorsale del MS. tutti 3 fungono con attivazione della prot G inibitorie
inibizione delladenasil ciclasi e sono totti anche legati a canali di K+ (causano
iperpolarizzazione della ) o si lingresso di
Ca++ nella .
I dei oppiacei sono distribuiti in tanti sedi nel
corpo:
Tronco encefalico (controllano resp., tosse,
nausea, vomito, sec gastrica, Pa, pupilla)
Talamo mediano
MS (attivita sensoriale)
Sis limbico
SNP (terminazioni delle fibre nervose)
immunitarie.

52
a) Morfina la morfina e una agonista forte,
che ed lanalgesico principale che deriva
dal oppio. Si tratta tutti i tipi del dolore
(superficiale, profondo, somatico,
viscerale). E relativamente selettivo in
quanto cambia poco (in dose terapeutiche)
altri sensazioni (tatto, udito ecc). si allieva
dolore continuo e cronico meglio da
dolore acuto ed intermittente.
il dolore nocicettivo (che viene trasmesso
via vie neuronali integri) e meglio trattati
da dolore neuropatico (causato da qc
danno alle strutture neuronali).
Un altro effetto della morfina (e dei
oppiacei) e che si riduce la percezione del
solore (si aumenta la soglia del dolore).
mecc. Dazione diviso in 3:
Meccanismi sopraspinali
- inibizione della trasmissione nocicettiva a livello
del talamo ventrale caudale (probabilmente con
).
- Stimolazione indirette (probabilmente con
inibizione di neuroni GABA con ) di vie
discendenti aminergiche bulbo-spinali che
esercitano effetti inibitori sulla elaborazione della
informazione nocicettiva a livello del MS.
Meccanismi spinali
- inibizione della liberazione dei nt eccitatori compresso la sos P,
dalle terminazioni nervose afferenti a livello del MS (prob ).
- Inibizione della trasmissione nocicettiva nel tratto spinotaltmico
laterale nei interneuroni delle corna dorsale e i neuroni
efferenti della sostanza gelatinosa ( ).
Meccanismi periferici
- diminuzione del firing de neuroni sensoriali ( )

(questa tesina si tratta solo dei meccanismi di azioni dei


oppoiacei, x tutto il resto farmacocinetica, eff coll ecc,
vedi tesina 29)

tutti gli altri oppiacei hanno lo stesso meccanismo di


azione + o -, xche tutti legano qc dai recettori
sopradescritti e li attivano (esempio metadone lega
solo , meperidina lega e ecc.).

53
2. FANS farmaci antiinfiammatori non steroidi
Sono farmaci che modulano la
risposta infiammatoria del
organismo, con blocco della
produzione delle
prostaglandine, con linibizione
della enzima ciclo ossigenasi
(COX) 1 e 2 (o solo uno di loro,
se sono selettivi). I FANS sono
tra i farmaci piu usati nella
pratica clinica, e hanno tanti
ruoli, come farmaci antipiretici
(febbre), antiaggreganti
piastriniche, e antidolorifici ecc.
leffetto analgesico dei
FANS e soprattutto notato
in tessuti infiammati, sedi
di operazione chirurgica,
in dismenorrea, metastasi
ossee mal di dente e
cefalee. Leffetto e scarso
in dolori ischemici o in
dolori viscerali severi.
Cmq, leffetto analgesico e molto inferiore rispetto agli oppoacei ma gli effetti collaterali e la
dipendenza sono meno severi, e non esista la tolleranza.
Mecc. Dazione in generale, si tratta da acidi organici (prendiamo come esempio lac.
Acetilsalicilico che cost la aspirina, il FANS + comune) che acetilano lenzima COX e cosi lo
inattivano. Poi, questi farmaci vengono deacilitati velocemente a saliciliato una sostanza con
attivazione anti infiamm (sintesi di PG nei centri termoregolatori
dellipotalamo e nei siti di bersaglio periferici, cosi riducono la febbre),
antidolorifici ( la sensibilita dei dolorifici a stimoli meccanici e
chimici) e impediscono il segnale del dolore di arrivare al livello
ipotalamico e talamico. Si puo dividere gli effetti analgesici a 2:
Effetto periferico inibizione della sensibilizzazione indotta da PG dei
peiferici x il dolore, con dei processi infiammatori indotti dai PG.
Effetto depressivo centrale su ipotalamo.
(anche qua, solo il mecc. Dazione. X tutto su FANS tesina 57)

3. Paracetamolo e un farmaco che ha sostuito notevolmente i FANS,


xche non ha azioni antiinfiamm (sono scarsi) e non causa dipendenza ne
tolleranza.
mecc. Dazione anche il paracetamolo inibisce la sintesi dei PG, ma si
lo fa solo a livello della SNC, e xcui ha una attivita analgesica centrale
(solo centrale) e attivita antipiretica centrale. Anche il paracetamolo inibisce il COX, e il suo
effetto analgesico (ed antipiretico) e simile a quello dei FANS.

54
Oggi sono stati inseriti in uso farmaci che uniscono tra
farmaci oppiacei e lo paracetamolo x avere un effetto
analgesico maggiore, e di ridurre la quantita dei oppiacei
usati (x la tolleranza e la dipendenza) alcuni esempi si
puo vedere nella tabella

4. Tramadolo farmaco con attivita analgesica ad


azione centrale, che lega i , e inibisce
debolmente la ricaptazione di NA e Serotonina. Si
lo usa x dolore moderato e severo.

55
Oppiacei e loro antagonisti (29)

Dolore una sensazione spiacevole che puo essere acuta o cronica, che deriva da processi
neurochimici nella sis. Nervoso centrale e periferica. Il tipo del dolore si determina lo trattamento
(esempio cefalea sara trattata meglio con FANS, dolore neurologico da triciclici e dolore acuto o
cronico forte sara meglio trattato con oppoide).

Analgesico e un farmaco capace di diminuire o sopprimere il dolore (indipendentemente dalla causa


che lo ha prodotto) senza alterare lo stato di coscienza (farmaci che lo stato della coscienza vengono
chiamati anestetici).

Oppiacei sono composti naturali/sintetizzati che


provocano leffetto della morfina. Tutti fungono
con legami a nella SNC.
dei oppiacei sono proteici sulle mem
di alcune nel SNC, i terminazioni nervose
periferiche e nel GI. Ci sono alcuni tipi di
questi : , , ognuno ha affinit diversa
x alcuni tipi di farmaci. I principali sono i
e i , localizzati allo corno dorsale del MS. tutti 3 fungono con attivazione della prot G
inibitorie inibizione delladenasil ciclasi e sono totti anche legati a canali di K+ (causano
iperpolarizzazione della ) o si lingresso di Ca++ nella .
I dei oppiacei sono distribuiti in tanti sedi nel corpo:
Tronco encefalico (controllano resp., tosse, nausea, vomito, sec gastrica, Pa, pupilla)
Talamo mediano
MS (attivita sensoriale)
Sis limbico
SNP (terminazioni delle fibre
nervose)
immunitarie.

Classificazione

Effetti dei Oppiacei: divisi in effetti sul


SNC e periferici

1. Morfina - la morfina e una


agonista forte, che ed lanalgesico
principale che deriva dal oppio. Si

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tratta tutti i tipi del dolore (superficiale, profondo,
somatico, viscerale). E relativamente selettivo in quanto
cambia poco (in dose terapeutiche) altri sensazioni (tatto,
udito ecc). si allieva dolore continuo e cronico meglio da
dolore acuto ed intermittente.
il dolore nocicettivo (che viene trasmesso
via vie neuronali integri) e meglio trattati
da dolore neuropatico (causato da qc
danno alle strutture neuronali).
Un altro effetto della morfina (e dei

oppiacei) e che si riduce la percezione del


solore (si aumenta la soglia del dolore).
mecc. Dazione diviso in 3:
Meccanismi sopraspinali
- inibizione della trasmissione nocicettiva a livello
del talamo ventrale caudale (probabilmente con
).
- Stimolazione indirette (probabilmente con
inibizione di neuroni GABA con ) di vie
discendenti aminergiche bulbo-spinali che
esercitano effetti inibitori sulla elaborazione della
informazione nocicettiva a livello del MS.
Meccanismi spinali
- inibizione della liberazione dei nt eccitatori compresso la sos P,
dalle terminazioni nervose afferenti a livello del MS (prob ).
- Inibizione della trasmissione nocicettiva nel tratto spinotaltmico
laterale nei interneuroni delle corna dorsale e i neuroni
efferenti della sostanza gelatinosa ( ).
Meccanismi periferici
- diminuzione del firing de neuroni sensoriali ( )
Azioni
analgesia ( dolore senza perdita della coscienza)
Euforia in presenza di dolore o in tossicodipendenti (disforia
alla 1 assunzione o in assenza di dolore). La sensazione e
orgasmo-simile.
fame, sete, desiderio sessuale
attivita fisica, sonnolenza (dose dipendente. In dose alte si
puo perdere la coscienza).
Resp. - la respirazione xche si la sensibilit dei centri
respiratori a CO2 (e la causa + comune di morte da
sovradosaggio). Il farmaco depressa tutti i fasi della respirazione,
anche in dosi sub analgesiche.
Effetti psicologici della morfina
Tosse si riduce il riflesso del tosse (e usato anche come
terapia in tosse croniche).
Broncocostrizione (in dose elevate)
vascolare vasodilatazione arteriosa + venosa (xche liberazione di istamina dai mastociti),
bradi modesta, depressione dei riflessi barocettivi, depressione dei centri vasomotori (modesta).
GI tono della mus liscia, contrazioni non propulsive, ampiezza delle contrazioni propulsive,
sec gastrica, pancreatica, intestinale e biliare, causa nausea e vomito (usato come terapia della diarrea).
mecc. Dazione su GI - del tono e peristalsi (x stimolazione dei oppoidi al livello enterico),
stimola direttamente i centri del vomito e aumenta la sensibilit vestibolare.

57
Altri effetti minzione (x tono trigono, sfintere e detrusore), tono uterino, diuresi,
sudorazione (x la liberazione della istamina), miosi (stimolazione di e sul nucelo di edinger
westphal del n. oculomotore).
Farmacocinetica somm
norm non x OS, xche si passa un
gran metabolismo al 1
passaggio epatico. Quindi viene
data EV o IM. La codeina viene
data x OS. La morfina ed un
esempio a farmaco che lega
lacido glucoronico, e ancora ha
un effetto.

Eff Coll vedi - Per il passaggio della placenta e controindicato in gravidanza.


sotto. Ed importante
notare gli effetti sulla
respirazione. Il farmaco
puo indurre tolleranza e
tossicodipendenza,
quando il uso e cronico.
Controindicato in
gravidanza (teratogeno) o
si potenzia gli inibitori del
MAO e i triciclici.

2. Meperidina unoppoide
sintetico con struttura diversa da quella
della morfina, usato principalmente x
dolore acuto, ed e inutile contro diarrea o tosse. Si lega i e , e ha azioni respiratori simili alla
morfina, ma non ha gli effetti vascolari (In somm orale. Ma ha alcuni effetti vscolari in somm EV). il
farmaco ha durata media di 2-4 ore, e ha effetti collaterali simili alla morfina (non tutti).

3. Metadone oppoide sintetico somm x OS,


con potenza simile alla morfina, ma si induce meno
euforia e ha durata + lunga. E lo farmaco di scelta x
pz tossicodipendenti in sospensione di eroina. Si
differisce dalla morfina nella biodisponibilit orale e
la emivita (+ lunga), il fatto che si ha effetto scarso
sulla liberazione della istamina, e si accumula nei
tessuti in somm ripetute.

4. Codeina e una agonista di media potenza,


molto meno potente dalla morfina, ma + efficace x
OS. Usato anche x trattamento di tosse senza effetto

58
analgesico in base dose. Causa una dipendenza minore rispetto alla morfina e solo raramente
tossicodipendenza. La codeina differisce dalla morfina strutturalmente solo in un gruppo metilico, che
e importante nel fatto che si rende la codeina ad essere dato x OS, e la morfina no.

5. Fentanile e un agonista selettivo x i , che e simile alla morfine eccesso nelle


caratteristiche farmacocinetiche, il fatto che ha scarso effetto sulla liberazione della istamina e nella
intensit delleffetto sedativo.

6. Buprenofina e una agonista parziale


della , simile alla morfina (specialmente in pz
non dipendenti) in tanti aspetti ma diferisce nella
durata della analgesia ed gli altri effetti, leffetto
sulla mus liscia (e minore) ed nel fatto che solo
raramente causa tossicodipendenza. Usato
clinicamente x intossicazione da oppiacei xche
non induce lo sd di astinenza.

7. Pentazocina e un debole agonista


parziale (anche antagonista) della e agonista
delle . Usato per dolore moderato xche agisce
sul MS. somm x OS e si differisce dalla morfina
nella incidenza dei effetti di disforia, gli effetti
vascolari e psicotomimetici, nel fatto che non
causa tossicodipendenza.

8. antagonisti degli oppiacei


Naloxone e naltrexone usati x
contrastare la coma in sovradosaggio
da oppiacei (x la respirazione),
xche spiazza velocemente tutti i
oppiacei legati ai e anulla i loro
effetti, norm entro 30 secondi. Viene
dato in EV, e si allieva tutti gli effetti
collaterali indotti dagli oppiacei.
Lega i piu fortemente dai altri .

59
Dipendenza di farmaci e farmaci dabuso (31)

Abuso uso di farmaco al di fuori del controllo medico e x fini diversi da quelli terapeutici.

Stupefacenti farmaci in grado di indurre farmacodipendenza e considerati illegali dalle legge vigenti.

Farmacodipendenza e uno stato psichico (ed anche fisico) causato dalla interazione tra un organismo
vivente e un medicamento. Il soggetto e indotto ad autosomministrarsi il farmaco in maniera continua
o periodica x ritrovare effetti psichici gi provati e x evitare il malessere dellallontanamento del
farmaco.

Dipendenza psichica una condizione in cui una persona passa la > parte del proprio tempo di
pensare, acquistare, usare e discutere di un determinato farmaco. Caratteristiche:
e una condizione sempre presente nella farmacodipendenza.
si manifesta solo x certi farmaci e solo in seguito a somm ripetute.
dipende dalla dimensione della dose somm.
dipende dalla freq dell somm.
dipende dalla via di somm.
pu essere crociata.

Dipendenza fisica una condizione in cui un organismo riesce a funzionare normalmente solo in
presenza di un dato farmaco (se questo viene bruscamente sospeso compare una sindome di
astinenza). Caratteristiche:
e una condizione che non deve essere presente nella farmacodipendenza.
si manifesta solo x certi farmaci e solo in seguito a somm ripetute.
dipende dalla dimensione della dose somm.
dipende dalla freq dell somm.
dipende dalla via di somm.
pu essere crociata.
quindi, lunica differenza tra la dipendenza fisica e quella psichica, e che la psichica e sempre
presente, e la fisica non sempre. Quindi, la sospensione dei abitudini (fumo, alcool, droghe), e
principalmente psicologica, e non fisica, anche xche la dipendenza fisica si risolve dopo qc
tempo.
Si pensa che la dipendenza fisica e un processo di adattamento dellorganismo agli effetti del
farmaco. Questo porta allo sviluppo di una ipereccitabilit (farmaci ad azione depressiva) o
ipoeccitabilita (farmaci ad azione stimolante) del SNC, che rimane latente durante il periodo di
assunzione cronica del farmaco e si manifesta con fenomeni di rimbalzo quando il farmaco e
bruscamente sottratto (il famoso sd. Di astinenza).

Criteri x la definizione di tossicodipendenza :


x definire un soggetto come tossicodipendente devono essere 3 o + di questi condizioni x almeno 12
mesi:
Tolleranza:
- bisogno di dosi notevolmente + alti della sostanza x raggiungere la intossicazione o leffetto
desiderato.
- Un effetto notevolmente diminuito con luso continuativo della stessa quantita della sostanza.
Astinenza:
- caratteri della sd di astinenza x la sostanza.
- La stessa sostanza e assunta x evitare i sintomi del sd di astinenza.
assunzione crescente (quantite > e >) della sostanza o per periodi piu lunghi da quelli previsti dal
soggeto.
desidero persistente o tentativi infruttuosi di ridurre o controllare luso della sostanza.
Una grande quantita di tempo viene spesa in attivita necessarie x tenere la sostanza, assumarla.

60
Interruzione o riduzione di importanti attivita sociali, lavorative o ricreative a causa delluso della
sostanza.
Uso continuativo della sostanza senza considerazioni del soggetto se puo avere problemi persistente
o riccorente, di natura fisica o psichica, dal uso della sostanza.

I farmaci principali di abuso


1. Nicotina e la sostanza attiva nel tabacco,
non usata oggi come terapia xche ha dei effetti
avversi molto piu pericolosi da benificio, xo
non e ilegalle (sopra 18 anni) di comprare, ed
e in uso commerciale notevole. E uno dei
stimolanti del SNC piu usati, secondo solo
allalcool come farmaco + abusato, ed e un
fattore di rischio importante x malattie
vascolare e polmonari, con effetti notevoli
anche ai altri sistemi del corpo. La sua
meccanismo dazione e peculiare, xche in
basse dose si causa stimolazione gangliare e
depolarizzazione (causanto tanti effetti simpatici, come Pa) e in alte dose si fa blocco
gangliare.
Azioni si arriva velocemente alla SNC xche e liposolubile, causando euforia, vigilanza,
attenzione, rilassamento. In alte dosi puo causare arresto respiratorio centrale e ipotensione
acuta x effetti sul MS.
Farmacocinetica assorb rapidamente attraverso la mucosa orale, i polmoni, la mucosa GI e la
cute, grazie alla sua liposolubilita. Poi, passa anche attraverso la placenta e viene secreta al latte
materno. La > parte delle sigarette cont. 6-8mg di nicotina, e una dose di 60mg e letale. La
tolleranza agli effetti tossici della nicotina si sviluppa rapidamente, spesso entro giorni.
Eff. Coll irritabilit, tremori, crampi GI, diarrea, Freq , Pa, metabolisomo di certi
farmaci (renderli inefficaci).
Sindrome dastinenza la dipendeza fisica viene sviluppata rapidamente ed e grave.
Lastinenza e caratterizzata da irritabilit, ansia, irrequietezza, difficolt di concentrare, cefalea,
insonnia.

2. Cannabionoidi e un gruppo di alcuni sostanze


considerati illegali, che vengono usati solo raramente
come terapia x alleviare dolore, nausea, vomito e
stimolazione del appetito in pz affetti da HIV.. Il gruppo
consiste da alcuni derivati dalla pianta Cannabis sativa,
che ha circa 60 diversi cannabinoidi. Questo gruppo
contiene anche la Marijuana che sono le foglie del fiore
preparati come sigarette ed lo Hashish. La sostanza + importante chimicamente di questi
sostanze e la tetraidrocannabinolo o dronabinolo (THC).
Mecc dazione si attivano un specifico (CB1) associato ad una prot G, che si presente nelle
alla sistema limbico, dello Cortex cerebrale, lipocampo, il cervelletto, e la sos nera.
Azioni (SNC) euforia, riso incontrollabile, sensazione di benessere generale,
depersonalizzazione, sonnolenza, tendenza alla introspezione, sensazione di sensibilit
sensoriale (ma dolore), appetito, lieve stato di paranoia, della percezione del tempo e
spazio, difficolt nel pensare, concentrazione, ricordare. ( vascolari) - Freq ,
vasodilatazione (soprattutto al livello del occhio), ipotensione posturale.
Eff. Coll. si sviluppa una tolleranza rapidamente, ma si scompare anche velocemente (1-2gg),
con grado variabile di tolleranza x i diversi effetti. Possono essere effetti psicologici come
ansia, depersonalizzazione, disorientamento, confusione, panico, delirio in dose elevate,

61
episodi schizofrenici, ecc. si aumenta anche il rischio di incidenti e xche viene inalato nella >
dei casi come sigarette, ha effetti anche sui polmoni.
Dipendenza:
Psicologica molto bassa.
Fisica lo sd. Di astinenza non e freq, e si compare solo uso cronico ad alte dose.

3. Allucinogeni questo gruppo comprende i cannabinoidi,


lo dietilammide dellacido lisergico (LSD) e la
fenciclidina (angel dust). Sono farmaci che hanno la
capacita di indurre allucinazioni (simili ai sogni), con
alterazioni dellambiente che manifesta nel occhi del pz
come molto piu colorati. Si colpiscono la capacita di dare
decisioni e lo stato razionale e hanno effetti avversi
notevoli e pericolosi, ed anche dipendenza.
4. Oppiacei (x la loro decrizione - vedi tesina 29) sono
farmaci ad alto potenziale di abuso, ma il uso abbastanza
notevole di loro come terapia solo raramente porta a
dipendenza.
Tolleranza presente x le caratteristiche
farmacodinamiche, e puo essere molto pronunciato. Puo
essere anche crociato tra oppiacei che agiscono sullo
stesso tipo di .
Dipendenza normalmente e fisica e psicicha.

62
Diuretici (31)

Sono farmaci che aumentano il flusso urinario. Sono inibitori del trasporto di ioni e riducono lo
riassorbimento del Na+, in parti diversi del nefrone. Come conseguenza, lesc. Urinaria di Na+ e Cl- e
maggiore. Gli effetti degli diuretici sono vari, e si usano questi farmaci in tante patologie. La loro
efficacia e misurata nellaumento della esc di Na (2% in diuretici deboli e + di 25% nei forti).

Ripassoregolazione del V corporeo e dei elettroliti dai reni:


Circa 20% della plasma subisce
filtrazione glom. La filtrazione e
quasi priva da prot (solo una quota
piccola passa) e ematiche, e si
cont solo composti plasmatici con
basso p.m (con [ ] identico a quello
plasmatico). Le sos principali sono
glucosio (che viene assorbito
completamente al t.p), Na+, Cl-, K+.
I reni si regolano la sec/riass di
queste sostanze, e lacqua che passa
con loro (x P osmotico) e cosi
regolano il V corporeo. Ogni tratto
del nefrone ha il suo ruolo:
a) Tubulo prossimale (t.p) al
parte corticale dei reni, si riass
completamente il glucosio, CO2, a.a ed
altri metaboliti, 66% del Na+, con
trasporto attivo di Cl- al lume. H20
passano liberamente, secondo lo
gradiente di [ ]. Si sec acidi e basi
deboli. Questo ed importante, xche la >
dei diuretici arrivano nel liq. Preurina in
questi via di trasporto. Questo anche
spiega xche delle volte ce uricemia
quando si prende diuretici, xche lac
urico viene sec in questi vie di trasporto,
e i farmaci si competono con lac urico
sul posto nella sis di escrezione.
b) Ansa discendente di Henle si trova al
parte midollare dei reni. il filtrato arriva
in stato isotonico. Qua ce riass
irreversibile (quindi nienete escrezione) dei H2O, creando un Posmotico nel lume.
c) Ansa ascendente sono impermeabili a H2O, e ce riass di elettroliti in modo attivo o in via
paracellulare (Ca++ e Mg++), ed il liquido preurinario viene diluito. Circa 25-30% del NaCl
torna al intestizio e xcui i farmaci diuretici hanno un gran effetto su questo tratto del nefrone.
d) Tubolo distale (t.d) anche qua le sono impermeabili x H2O, e circa 10% del NaCl si riass.
Ca++ viene riass attraverso canali, in scambio attivo.
e) Dotto Colletore (d.c) riass. Di elettroliti e H2O, scambiati con H+. il NaCl viene riass in
trasporto attivo attraverso Canali. Qui laldosterone e lADH hanno un gran effetto sulla
riassorbimento.
Alcune Patologie che in cui vengono indicati diuretici in generale, sono patologie in cui ce
troppo riass di NaCl, che causa l del V corporeo, e si genera edemi, Ma, non solo, xche ci sono
tante patologie anche non edematosi che hanno bisogno di diuretici:
Patologie Edematosi:

63
- Insuff (xche il non pompa abbastanza fortemente o xche il V di eiezione e troppo piccolo,
si causa i reni di sentire ipoperfusione e di attivare la sistema Ren-ANG2 ecc.)
- Ascite epatica ed ogni stato che causa lascite epatica (cirrosi, insuff epatica, epatiti ecc.)
- Sd nefrosica (albuminaedemi generalizzati)
- Edemi premestruali
- Ipoaldosteronismo 2
Patologie non edematosi:
- IT sono tra i farmaci + efficaci ed importanti nello trattamento della IT (1 o 2).
- IperCa++emia xche si esc di Ca++
- Diabete Insipido

Classificazione dei diuretici -

1. Diuretici tiazidici sono i diuretici +


comunemente usati, derivano dei
sulfamidici, e strutturalmente sono
correlati agli inibitori del anidrasi
carbonica (dopo), ma sono molto piu
efficaci da loro, e hanno un mecc.
Dazione diverso. Si fungono sul t.d,
con meccanismi simili x tutti, ma con
potenza variabile.
a) Clorotiazidi + idroclorotiazide il
primo e lo capostipite dei tiazidici, ed
era il 1 diuretico introdotto x OS. E
lo 1 farmaco di scelta x insuff e
cirrosi. Il secondo e un derivato piu
avanzato del primo, che ha capacita
molto inferiore rispetto al primo, nella
inibizione del anidrasi carbonica, ma e +
potente come diuretico e quindi si somm
dose + piccole.
Mecc dazione (vedi figura a pagina 3)
fungono al t.d, con riduzione del riass di
Na+, xche inibiscono (50%) lo trasporto
di Na\Cl. Cosi si [ ] di questi elettroliti
nel liquido tubulare, che attrattono +
H2O. normalmente non leq. Acido base.
Azioni -
- esc. Na+, Cl- causando lesc urinaria iperosmolare (unico x loro).
- Perdita di K+ - x Na al liq., si aumenta anche lo scambio tra Na e K+.
- Perdita di Mg++ (x motivo sconosciuto)
- esc. Di Ca++ - assorb Ca++
- Resistenza vascolare periferica (VPaGC, rilassamento del m. liscio arteriolare)

64
Tp.
- IT sono i farmaci principali x trattamento della IT, xche sono poco costosi, ben tollerati, facili
ad somm., ed efficaci nella della Psistolica + diastolica nella > parte dei pz con IT essenziale.
Si puo trattare lIT x anni solo con questi farmaci (poi si aggiunge un -B).
- Insuff congestizia
- Ipercalciuria (xche riass Ca) utile in pz con calcoli.
- Diabete insipido x la capacita di produre urina iperosmolare, fungono come ADH. Possono
ridurre la quantita di urina da 11lit a 3 lit.
Farmacocinetica dati x OS, norm richiedono 1-3 settimane x stabilizzare un Pa + basso. T e
circa 40 ore, e tutti vengono escreti con la sistema degli acidi organici deboli.
Eff. Coll
- ipoKalemia e la problema + comune, specialmente in pz che vengono trattati anche con
digitale x aritmie. X evitare questo effetto, si consiglia il pz a una dieta ricca di K+, o
supplementi di K+, e monitoraggio dei livelli plasmatici.
- Iponatriemia puo essere da ADH, come conseguenza della ipoV e la capacita diluite del rene
e l del sete.
- Iperuricemia x competazione con lac. Urico durane lesc dei farmaci.
- Deplezione di V- puo dare ipotensione
- Ipercalcemia
- Iperglicemia (in pz con diabete)
- Iperlipidemia (5-15% del colesterolo sierico)
- Ipersensibilita al farmaco (raro).

2. Diuretici dellansa (o ad alta efficacia) sono farmaci che fungono sul tratto ascendente
dellansa di Henle, e sono i diuretici + efficaci nella
mobilizzazione del NaCl nel organismo, e producono una quantita
alta di urina. Il piu usato e lo furosemide.
a) Bumetadine, Furosemide, Torasemide, Ac. Etacrinico
Mecc. Dazione si inibiscono il cotrasporto del Na+/Cl-/K+ nella
mem. Luminale al t. ascendente. E si riducono lriass. Di questi a
questo tratto. Sono + efficaci dai tiazidici xche nello t. ascendente
ce riass notevole (25-30%) del NaCl filtrato.
Azioni
- Fungono rapidamente anche in pz. Con minima funzionalita

65
renale, o in pz che non rispondono ad altri diuretici, riducendo la riass del Na, K, Cl ed anche
Ca++ (ma non puo portare a ipoCaemia in pz con [ ] normali di Ca, xche il Ca viene riass al t.d
e d.c.
- Resistenza vascolare Renale, Flusso ematico renale
- Prod. di PGE.
Tp. sono i farmaci di 1 scelta x ledema pol acuta da insuff congestizia. Usati in casi di
emergenza x il loro effetto rapido (somm EV), e anche in iperCaemia e iperKemia.
Famacocinetica vengono somm x OS o in via paraentrale, con azione rapida che dura 1-4 ore,
e vengono secreti con lurina.
Eff. Coll ototossicit (se consumati con amino glicosidici), iperuricemia, ipoVemia acuta,
perdita di K (ipokalemia), ipoMgemia, ipotensione.

3. Risparmiatori di Potassio agiscono sul dotto colletore,


inibiscono il riass di Na e la secrezione di K+. Sono usati
in condizioni con iperaldosteronismo, in IT (quasi sempre
associati a tiazidici). il monitoraggio della [ K+ ] plas e
molto importante in questi pz., xche si tende a sviluppare
iperK.
a) Spirolattone
Mecc. Dazione e un steroide sintetico che antagonizza
laldosterone, nei citoplasmatici intra. Si forma col
un complesso inattivo, che inibisce la traslocazione del
alla DNA e riduce la produzione di proteine che vengono
sintetizzati come risposta al aldosterone, e non puo
applicare i suoi effetti di scambio Na/K al d.c. quindi questi farmaci si riass Na e Sec. di K+.
Azioni normalmente in stati edematosi laldosterone naturale e in livelli alti (mecc di
compenso), ed i farmaci antagonizzano i suoi effetti. In casi che i livelli del aldosterone sono
bassi (come in addison x esempio) i farmaci non hanno effetto.
Tp.
- complementare ai tiazidici x prevenire di K+
- Iperaldosteronismo 2 (e lunico diuretico efficace).
- Insuff congestizia
- IT
Farmacocinetica dato x OS, lega fortemente i PP, trasforma rapidamente al suo metabolito
attivo, e induce il P450.
Eff. Coll. disturbi GI (ulcere peptiche), ginecomastia (xche ha stuttura simile ai ormoni
sessuali).

4. Inibitori del anidrasi carbonica - sono


farmaci che inibiscono lenzima anidrasi
carbonica, che si trova sulle epiteliali del
t.p, e impediscono la formazione del acido
carbonico, riducono la quantita intra dei
ioni H+, che scambiano con il Na del
liquido tubulare. Quindi, la Prod di H+
causa Scambio con Na + Na rimane al
lume. Hanno effetti diuretici minori rispetti ai altri.
a) Acetazolamide usato x glaucoma, mal di montagna (profilasi). Ha come eff.
Coll. Acidosi metabolica (lieve), K, calcoli renali.

66
Inibitori della sistema Renina Angiotensina 2 (32)

Ripasso la sistema Ren-ANG2 e insuff :


la sistema R-A2 e un meccanismo di
compenso, attivato 2 meccanismi
principlali:
- x perfusione renale sentita dalle
juxtaglomerulari della macula
densa, che rilasciano in risposta la
renina
- x attivita simpatica che ha stimola
anche la vasocostrizione
(ipoperf. Renale) e anche lo
rilascio diretto della renina dalla
macula densa.
La renina induce un circolo (Renina
ANG1ANG2) che ha come
prodotto finale lANG2, un potente

vasocostrittore e un inducente della


produzione di aldosterone (che induce
ADH). Tutti questi fenomeni portano
al del V corporeo (x ritenzione di
H2O e NaCl) e della Pa, che portano al
aumento del Pre e Post carico su
ventricolo sx., aggravando una insuff
.

Ace
inibitori

67
Classificazione
1. ACE inibitori
Sono farmaci che inibiscono lenzima di conversione dellangiotensina
(ACE), e sono la 1 scelta x trattare SC. Lenzima trasforma la ANG-1
ed si trova principalmente al circolo polmonare. Questi farmaci si
riducono in oltre la inattivazione della Bradichinina (che ha azione
vasodilatatore) e quindi si vasodilatazione. Poi, x la [ ANG2]
vengono ridotti anche i livelli dellaldosterone, impedendo la
ritenzione di Sali e acqua. Azioni
- resistenza vascolare periferica
- Pa GC
- Tono venoso
Tp.
- norm vengono assunti con altri farmaci che trattano lo SC
(diuretici tiazidici,
-B ecc.)
- dispnea lieve da
sforzo (come
monotp.)
- tutti i pz dopo IMA
- tutti i pz con SC.
- IT

Farmacocinetica dati x OS, ma il


riass e incompleta, ancora minore in
presenza di cibo. La > parte di questi
farmaci sono pro farmaci che
vengono attivati dopo idrolisi al
fegato (vedi tabella sotto). Vengono
eliminate con lurina. T medio 12
ore.
Eff. Coll ipotensione posturale,
IRA reversibile (xche se ce
ipotensione si favorisce la filtrazione
glom cotrizione della. efferente
ischemia renale), iperkalemia,
tosse secca, angioedema (raro).
Controindicato in gravidanza
(teratogeni).
IMA si deve somm ACE inibitori
in pz dopo e durante IMA piu presto
possibile, xche studi hanno dimostrato che
si riducono la mortalita da IMA di circa
26% nei 15 mesi dopo IMA. Xo, i farmaci
non avevano effetto in pz senza
disfunzione vent sx. se la funziona
ventricolare sx torna ad essere normale, si
interrompe la Tp dopo 6 settimane circa. E
controindicato anche in pz. Con Psistolica
< 100mmHg.
2. Bloccanti del del ANG 2 - Sartani (ARB)

68
Sono farmaci non peptidici, attivi x OS, con funzione di antagonisti competitivi molto potenti del
(AT1) x lANG-2. il prototipo e la losartan, si pensa che sono piu potenti dai ACE inibitori, xche
bloccano tutti lANG, non come gli ACE inibitori (che bloccano solo lenzima convertire). Xo, non
hanno leffetto sulla bradichinina. Cmq, sono dati principalmente come alternativa ai ACE inibitori
(nelle stesse patologie).
Azioni - IT, sintomi del SC ecc.
Farmacocinetica x OS, 1 volta a gg., richiedono metabolismo epatico x essere attivi
(pro farmaci), eliminati col feci e urina, tutti legano PP (90%) e hanno Vd alto.
Eff. Coll simili ai ACE inibitori, xo non causano tosse.

69
Farmaci anti-adrenergici impigati nel trattamento dellIT (33)

La terapia della IT e molto ampia. Eccesso dei farmaci comuni come gli ACE inibitori, i blockers
ed i diuretici, ci sono anche altri farmaci + specifici x lo trattamento del IT.

Classificazione -
Anti-adrenergici

Bloccanti - Agonisti adrenergici Vasodilatatori Farmaci x emergenza


adrenergici ad azione centrale

Praziosina Clonidina Idralazina Nitroprussiato


Doxazosina metildopa Minoxidil
Terazosina

1. Bloccanti adrenergici:
sono farmaci che bloccano in modo reversibile o irreversibile i , e hanno azione agonista o
antagonista sui Muscrinici, serotoninici e istaminici in dose alte. Laffinit ai 1 e 2 varia da
farmaco a farmaco, ed il blocco puo essere selettivo o non selettivo. Gli effetti sono + marcati quando
il tono simpatico e alto. I loro effetto + notevole e sulla Pa ():
Fenossibenzamina e un bloccante non selettivo che lega in modo covalente (irreversibile) e
ha effetto lungo sui . Effetti
vascolare - Resistenza periferica, vasocostrizione, GC (blocco 2) xcui controindicato in
pz. Con IT.
Inversione delleffetto dellA.
Tp.- usato in pz con feocromocitoma (tumore che secre A) prima dalla rimozione chirurgica e
nella malattia di reynaud (vascular disease (named after Maurice Raynaud) that causes numbness
and cyanosis of the fingers and toes, caused by exposure to cold).
Eff Coll. ipotensione, nausea e vomito.

Fentolamina ha azioni simili alla fenossibenzamina, con blocco


competativo dei 1 e 2.

Prazosina, terazosina, tamsulosina farmaci che bloccano


selettivamente gli 1, e xcui possono essere usati in pz. Con IT.
tamsulosina e usato in pz con iperplasia prostatica. Eff:
vascolare- Resistenza periferica, Pa, scarso effetto sulla GC.
Tp. Usati x IT, IBP xche si rilascia la muscolatura liscia della
vescica e facila la minzione.
Eff, Coll ipotensione ortostatica, cefalea, sonnolenza,
stanchezza, capogiri.

2. Farmaci adrenergici ad azione diretta


Clonidina e un agonista 2, che riduce le scariche adrenergiche
centrali, usato principalmente x trattare IT lieve-moderata, che
non risponde ai diuretici. Non riducono il flusso sg renale o la
filtrazione glomerulare, e quindi sono utili in IT complicate da
patologie renali e diabete. Mecc della clonidina

70
Farmacocinetica dato x OS, esce col urina, causando normalmente una ritenzione di H2O e
Sali, e xcui viene somm insieme a diuretici.
Eff. Coll seccheza della mucosa nasale.
-metildopa un altro -agonista che viene convertita a livello centrale e riduce le scariche
adrenergiche che arrivano dal SNC. Si la resistenza vascolare periferica e Pa. Non ha
impatto sulla GC ed il flusso sg ai organi vitali non cambia. Puo essere usato in pz con
patologie renali.

3. Vasodilatatori sono farmaci che rilassano la mus. Liscia in modo diretto, e cosi si la
resistenza periferica, ed attivano anche un riflesso - Contrattilita + Freq + Fabbisogno .
Quindi, si causa 2 effetti opposti, e xcui viene usato meno. Poi, si innalza il rischio x IMA, angina
pectoris, SC ecc.
Idralazina vasodilatatore diretto sulle arterie + arteriole, con gli effetti scritti sopra. Usato in
IT grave, sempre con un -Blocker, x ridurre i suoi effetti sul , e con diuretico (x la
ritenzione di Na+) che insieme si la GC. Indicato anche in IT da gravidanza.
Minoxidil farmaco che causa la vasodilatazione arteriolare, ma non delle venule. Dato x OS
in IT grave e maligna con altri farmaci. Puo causare tachi riflessa che puo essere grave in pz
con problemi , xcui assunto con -B e diuretici.

4. Farmaci x crisi ipertensive i crisi IT sono abbastanza rare, ma cmq vengono definite come
Pdiastolica > 150mmHg (Psis > 210) o > 130 in soggetti con altre complicanze come emorragie
cerebrali, encefalopatie, insuff e stenosi aortica. La terapia ha lo scopo di ridurre immidiamente
la Pa.
Nitroprussiato Sodico somm in EV, e causa una immidiata vasodilatazione con tachi riflessa
che causa una Pa rapidamente. Non ha quasi nessun effetto fuori alla sis -vascolare e si
funziona in modo simile sulla m. liscia arteriosa che venosa. Si metabolizza rapidamente (T -
alcuni minuti), e xcui viene dato in infusione continua. Leff collaterale principale e
lipotensione.

71
Beta Bloccanti (34 + 36) ( x lIT vedi tesina 35, x insuff - CPN!)

Sono tutti farmaci competativi, alcuni


selettivi (1 usati principalmente in pz con
problemi ) e alcuni no (effetto sui 1+2),
in generale tutti si riducono Pa, e hanno
tanti applicazioni mediche, specialmente in
condizioni -respiratori (aritmie, angina,
infarto, edema polmonare, ecc) e glaucoma.
I B hanno 2 ruoli principali nel controllo
della IT: si riducono lattivazione degli sul
miocardio riducendo gli effetti simpatici che
agiscono sul portano alla GC Pa!
Poi, si riducono lattivita simpatica sui reni
(stimolazione diretta della macula densa e
vasocostrizione renale) prod di renina
ANG2V corporeo Pa!

Propranololo ed il prototipi dei -B, e un


bloccante non selettivo dei 1+2. effetti:
- GC xche si attivita dei Nodi SA e AV,
si lavoro e il consumo di ossigeno.
Vasi vasocostrizione periferica, blocca gli
effetti vasodilatatori dei 2. questo effetto + la
GC causano insieme alla Pa.
Resp. Broncocostrizione e x cui e
controindicato in pz con asma, che usano -B
selettivi.
Ritenzione di Na+ - Paperfusione renale
sec renina-ANG2ritenzione Na.
Blocco del effetto del isoproterenolo
Metabolismo - glicogenolisi, sec glucagone
(xcui usato in pz. Con diabete tipo 1)
Tp. usato in tanti condizioni IT, glaucoma,
ipertiroidismo (x IT), angina pectoris, infarto
mio, emicrania, aritmie ecc.
Eff. Coll bronco costrizione (leffetto
principale), aritmie.

Timololo + Nadalolo altri 2 farmaci -B


non selettivi, che hanno azione + lunga
rispetto alla propranololo, usati nelle stesse
condizioni patologiche.
Acebutololo, atenololo, Metoprololo,
esmololo-
Sono farmaci che bloccano selettivamente il 1,
e xcui sono piu sicuri dai non selettivi in pz con
problemi perche non hanno gli effitti indesiderati dei 2-B (broncocostrizione).

72
Effetti:
Vasi - Pa
- GC xche si attivita dei Nodi SA e AV, si lavoro e il consumo di ossigeno.
Tp. tutte le patologie sopradescritte, ma non sono controindicati in pz con problemi
polmonari (ma sono cmq sotto seguito attentato del medico).

Acebutololo + Pindololo sono antagonisti con attivita agonista parziale. Quindi, sono farmaci
che impediscono lattivita dei catecolamine, xo attivano in una certa misura i 1+2, ed il
risultato di questo e che cmq si la GC e la Pa xo in modo piu modesto dai altri farmaci (quindi
possono essere usati anche come profilasi o in pz con problemi minori).

73
Approccio terapeutico all ipertensione (35)

LIT Rappresenta una delle principali cause di aterosclerosi ed arteriolosclerosi, ed il rischio di infarto ed ictus
cerebrale si accentua allaumentare dei valori pressori. Non esiste per un valore rigido in grado di identificare i
soggetti a rischio, ma nonostante ci si considera ipertensione una pressione diastolica > 90mmHg e/o una
pressione sistolica > 140mmHg. Valori intermedi, tra questi ed i normali valori pressori (120/80) vengono
considerati preipertensione. La preipertensione precede sempre lipertensione conclamata che poi si evolve
progressivamente sino alle complicante che interessano: aorta (aterosclerosi ed aneurisma), arteriole
(arteriolosclerosi), cuore (ipertrofia ventricolare sinistra), rene (glomerulosclerosi), retina (retinopatia), sistema
nervoso centrale (emorragia). Non e sempre sintomatica.
LIT e la conseguenza del aumento del tono/Resistenza arteriosa periferica e\o x riduzione nella capacita del
sistema venosa ad accumulare il sangue.
Controllo del Pa - Il livello della pressione arteriosa dipende da due principali variabili emodinamiche, ossia
la gittata cardiaca e le resistenze periferiche totali. La gittata influenzata dal sistema nervoso simpatico,
dagli ormoni tiroidei, dalle catecolamine e dal volume ematico (riempimento ventricolare), che a sua volta
dipende dalla quantit di sodio. La resistenza periferica dipende, per lo pi, dalla resistenza arteriolare,
correlata alla dimensione della parete vasale ed agli effetti degli stimoli ormonali (catecolamine e sistema
renina-angiotensina) e del sistema nervoso simpatico. Importante propriet intrinseca dei vasi poi
lautoregolazione (vasocostrizione indotta dallaumento del flusso) che ha lo scopo di evitare leccessiva
perfusione de tessuti. Il rene svolge un ruolo centrale nellare regolazione della pressione sanguigna, infatti in
seguito a riduzione del volume ematico, e della filtrazione glomurulare, viene stimolato il riassorbimento
prossimale di sodio e la secrezione di renina. Langiotensina II, oltre ad essere un potente vasocostrittore
(resistenza), induce secrezione di aldosterone che aumenta il riassorbimento distale di sodio. Il
riassorbimento di sodio influenzato anche dallADH (), secreto dallipofisi, e dal FNA (), secreto dal
cuore.
Classificazione del IT
- Ipertensione Essenziale (o primaria) - Rappresenta il 90-95% dei casi di ipertensione ed patologia
multifattoria, dovuta sia a cause genetiche che ambientali.
- Ipertensione Secondaria - Rappresenta il restante 5-10% dei casi di ipertensione. Dovuta a malattie come
feocromocitoma, tireotossicosi ecc.

Strategie di trattamento dellIT


Lo scopo della tp. Anti IT e di ridurre la morbilit -vascolare e renale, come conseguenza anche la mortalita,
xche e stato visto un rapporto stretto fra lIT ed eventi . Eccesso di educazione del publico su come guardare la
salute e mantenere i livelli del Pa normali, ce anche controllo farmacologico.
IT lieve viene tratta al inizio con un solo farmaco, normalmente un diuretico tiazidico, finche non ce unaltra
patologia concomitante. Quando ce, ci sono guide lines molto chiari (vedi schema sotto):

74
Considerazioni nella scelta del farmaco non tutti si rispondono alla tp. Nello stesso modo, non solo
individualmente, ma anche in gruppi. Esempi
- Neri rispondono meglio a tp con diuretici + Bloccanti di Ca++, ma meno a ACE inibitori e -B.
- Anziani rispondono meglio a tp con ACE inibitori + diuretici, ma meno a e blockers.
Un altro considerazione, e se il farmaco puo aggravare la situazione di patologie concomitanti, come diuretici in
nefropatie croniche x esempio. (x esmpio - Vedi caso clinico nelle diapositive)
La causa + comune allo fallimento della terapia, e la mancanza regolazione del Pa.

75
Bloccanti dei canali di Calcio (37)

Sono farmaci che trattano langina con tutte le sue forme (pectoris, instabile,
printzmetal)e si Trattagono anche alcune aritmie cardiache.

Ripasso Angina pectoris:


e un dolore toracico improvviso ed severo che puo irradiare verso il collo,
mandibola, dorso e braccia, causato da insuff nel flusso ematico al circolo
coronarico, x soddisfare la fabbisogno del miocardio. Puo essere dovuto a attivita
fisica ( fabbisogno), spasmo,e da ostruzione da aterosclerosi, che e la causa +
comune in assoluto, e quindi la terapia antianginosa, compreso i bloccanti del
Ca++, ha lo scopo di ridurre laterosclerosi come fattore di rischio. Ci sono vari
tipi di angina:
A. stabile e la forma + comune, caratterizzata da una sensazione di dolore
urente o costruttivo al torace, causato principalmente da AS nelle coronarie, che
causa il miocardio irrorato ad essere vulnerabile ad ogni del flusso ematico,
come in casi di del fabbisogno (esercizio fisico, stress fisico o emotivo ecc).
normalmente questa angina viene trattata con nitroglicerina (tesina 38).
A. instabile e langina tra linfarto e langina stabile. Si manifesta con una
freq gravescente di attacchi dolori con sforzi + e + minori, fino ad sentire dolore
anche in riposo, che rende la nitroglicerina inefficace, e x questo motivo si tratta
con altri farmaci, incluso i Ca bloccanti.
A. di printzmetal e una forma rara di angina causata da spasmo della
muscolatura liscia delle coronarie. Viene trattata con Ca++ Blockers e - B.

Classificazione
Il Ca++ fa parte
della contrazione
mus.. quando si
entra o rilasciata
alla , si il
fabbisogno x O2
(xche ce bisogno di
E x la contrazione),
e si causa la
costrizione dei vasi
coronarici (x la contrazione del m. liscio), causando
un aggravamento della ischemia.
Il Ca++ attiva tanti processi ed enzimi che richiedono
ATP e quindi si la domanda di O2.
X tutti questi motivi, i bloccanti del canale di Ca++
causano vasodilatazione e la della domanda di O2.
poi, hanno anche effetti vascolari (si Pa).
* ci sono 3 tipi di Ca++ bloccanti farmaci che
fungono sul (verapamil), x la resistenza vascolare
(nifedipina), e farmaci che hanno azioni su tutti 2
entrambi (diltiazem). Ed importante notare che possono causare bradi, e se ci sono aritmie da questo
tipo o SC, si possono aggravare la situazione.

76
1. Nifedipina funziona come vasodilatatore delle arteriole,
con effetto minimo sulla condizione o la Freq (tutti gli
altri farmaci che finiscono con __dipina hanno le stessa
azione, eccesso la amlodipina che non ha niente di effetti
sul ). X la verita, non sono consigliati x langina, xche
possono aggravare lischemia, xche x il loro effetto
vasodilatatorio possono causare una tachi riflessa
(attivata dal come mecc. Di compenso) che puo essere pericolosa (mecc )
Farmacocinetica dati x OS, metabolismo epatico,
eliminato con feci e\o urina. Hanno interazione con
succo di pompelo (contraindicato insieme). Leffetto
compare norm entro 1 ora, e ha durata breve.
Eff Coll ipotensione, cefalea, edema periferica,
stipsi.

2. Verapamil + Diltiazem la verapamil e + efficace su che


sul m. liscio. La diltiazem ha effetti su tutti 2. sono farmaci
usati anche in aritmie, considerati come farmaci antiaritmici
di 4 classe, che bloccano il corrente del Ca++ verso
linterno delle , con della velocita di depolarizzazione in fase 4. causano anche un
rallentamento della conduzione in tess Ca++ dipendenti (come in nodo SA).
Azioni legano canali aperti di Ca++ depolarizzati, ed impediscono la polarizzazione,
fino che il farmaco non dissocia. Si funziona meglio quando il batte con freq alta,
anzi, in freq normale non hanno effetto xche il farmaco si dissocia prima che si ha qc
effetto.
Farmacocinetica Idem alla nifedipina.
Eff coll. controindicato in pz con bradicardia, stipsi, edema periferica.

77
Nitrati Organici (38)

Sono farmaci usati piuttosto x langina stabile. Sono costruiti da esteri semplici o
alcoli del acido nitrico/nitroso, e si differiscono uno da laltro nella loro volatilit.
Si causano una rapida diminuzione della domanda di O2 del miocardio e cosi
sollevono i sintomi (di tutti i tipi dellangina).

Ripasso Angina pectoris:


e un dolore toracico improvviso ed severo che puo irradiare verso il collo,
mandibola, dorso e braccia, causato da insuff nel flusso ematico al circolo
coronarico, x soddisfare la fabbisogno del miocardio. Puo essere dovuto a attivita
fisica ( fabbisogno), spasmo,e da ostruzione da aterosclerosi, che e la causa +
comune in assoluto, e quindi la terapia antianginosa, compreso i bloccanti del
Ca++, ha lo scopo di ridurre laterosclerosi come fattore di rischio. Ci sono vari
tipi di angina:
A. stabile e la forma + comune, caratterizzata da una sensazione di dolore
urente o costruttivo al torace, causato principalmente da AS nelle coronarie, che
causa il miocardio irrorato ad essere vulnerabile ad ogni del flusso ematico,
come in casi di del fabbisogno (esercizio fisico, stress fisico o emotivo ecc).
normalmente questa angina viene trattata con nitroglicerina (tesina 38).
A. instabile e langina tra linfarto e langina stabile. Si manifesta con una
freq gravescente di attacchi dolori con sforzi + e + minori, fino ad sentire dolore
anche in riposo, che rende la nitroglicerina inefficace, e x questo motivo si tratta
con altri farmaci, incluso i Ca bloccanti.
A. di printzmetal e una forma rara di angina causata da spasmo della
muscolatura liscia delle coronarie. Viene trattata con Ca++ Blockers e - B.

Classificazione -
Sono farmaci che
Causano una
vasodilatazione (piu
notevole sulle vene)
rapida, riducono il
precarico, e causano una ridistribuzione del flusso sg
in aree ischemiche. Vengono metabolizzati ad
formare NO che attiva la guanilato ciclasi GMPc
Vasodilatazione!!
Nitroglicerina viene data in preparazioni
sublinguali o in via trans dermica o in EV (ospedale).
Isosorbide di/mononitrato sono x uso + lento che dura alcune ore (T - 2-5
ore) x OS.
Eff. Coll cefalea, ipotensione posturale, tachi, astenia, sincope (tutti derivano
dalla vasodilatazione). Interazione con sildefanil.
Tolleranza in pz che lo consumano in modo cronico, e lavoratori esposti alla
nitroglicerina (vedi sotto).

78
79
Farmaci x il trattamento dellAngina Pectoris (39)

Sono farmaci che trattano langina con tutte le sue forme (pectoris, instabile,
printzmetal)
Ripasso Angina pectoris:
e un dolore toracico improvviso ed severo che puo irradiare verso il collo,
mandibola, dorso e braccia, causato da insuff nel flusso ematico al circolo
coronarico, x soddisfare la fabbisogno del miocardio. Puo essere dovuto a attivita
fisica ( fabbisogno), spasmo,e da ostruzione da aterosclerosi, che e la causa +
comune in assoluto, e quindi la terapia antianginosa, compreso i bloccanti del
Ca++, ha lo scopo di ridurre laterosclerosi come fattore di rischio. Ci sono vari
tipi di angina:
A. stabile e la forma + comune, caratterizzata da una sensazione di dolore
urente o costruttivo al torace, causato principalmente da AS nelle coronarie, che
causa il miocardio irrorato ad essere vulnerabile ad ogni del flusso ematico,
come in casi di del fabbisogno (esercizio fisico, stress fisico o emotivo ecc).
normalmente questa angina viene trattata con nitroglicerina (tesina 38).
A. instabile e langina tra linfarto e langina stabile. Si manifesta con una
freq gravescente di attacchi dolori con sforzi + e + minori, fino ad sentire dolore
anche in riposo, che rende la nitroglicerina inefficace, e x questo motivo si tratta
con altri farmaci, incluso i Ca bloccanti.
A. di printzmetal e una forma rara di angina causata da spasmo della
muscolatura liscia delle coronarie. Viene trattata con Ca++ Blockers e - B.

Classificazione dei farmaci-

(Vedi tesina 38)

(Vedi tesina 34)

(Vedi tesina 37)

80
hStrategie terapeutiche nello
trattamento del angina
pectoris
X trattare langina pectoris,
tante volte non bastano le
modificazione delle abitudini
della vita (cessazione di fumo,
dieta, attivita fisica ecc), e ce
bisogno di terapia
farmacologica (e chirurgica
cateterismo coronarico e
Bypass). tutti i farmaci
antianginosi hanno lo scopo di:
fabbisogno di O2
Pa (e Postcarico
lavoro cardiaco fabbisogno
di O2)
Freq + Contrattilita
Tante volte, questi farmaci
sono somm insieme, x avere
effetti completi e ridurre il
rischio al minimo.

81
Farmaci Inotropi (40)

Sostanza Inotropica Positiva sostanza che aumenta la contrattilit del muscolo (al mio GC!)
Lapproccio terapeutico attuale della insufficienza prevede la riduzione del post e precarico,
e lo potenziamento dellinotropismo . I farmaci che fanno questo ultimo, sono di tre tipi, ma
hanno in comune il fatto che tutti si la contrattilit del miocardio con linnalzamento dei livelli
di Ca++ nella citoplasma delle .

Classificazione

Inibitori delle fosfoesterasi


1. Glucosidi Glicosidi digitalici digitalici (Digitale, digossina,
metildigossina,
Agonisti -adrenregici
digitossina) e un gruppo di
farmaci che deriva dalla piante digitale, simili
chimicamente fra loro, che la contrattilita , e xcui usati in SC. Hanno influenza sullo flusso
del Ca++ e Na+ nel mus. , con attivita inotropica positiva.
Mecc dazione hanno 2 effetti principali:
- Regolazione della [ ] del Ca++ nel citosol normalmente la [ ] e abbassata alla fine della
contrazione muscolare, grazie al processo di scambio tra Na+/Ca++. Xcui, la [ ] di Na+ ha un
ruolo chiave nella rilassamento muscolare del mio. Il digitale inibisce la capacita del miocita
di pompare attivamente lNa+ dalla , con inibizione della pompa Na\K ATPasi. Come
conseguenza, si il gradiente di [ ] del Na+ e x cui anche la capacita del scambio Na\Ca, e +
Ca++ si rimane al citosol, prolunga la contrazione.
- della contrattilita del mus. - x gli effetti chimici soprascritti si iniziano una seria di eventi :

GC V telediastolico Frazione di Eiezione


Forza di Contrazione

Frequenza Resistenza Periferica Tono simpatico Circolazione Sg.


- Anche lo tono vagale si e si diminuisce ulteriormente la freq
e lo fabbisogno .

Tp. questi farmaci sono indicati x pz con insuff vent. Sx., somm con diuretici, ACE inibitori e
-B. non sono indicati x SC dx. normalmente solo in pz con SC severa, xche pz con SC
lieve\moderato si rispondono
bene ai altri farmaci indicati, e
non ce bisogno dei digitali
(sono farmaci con rischio
notevole x effetti collaterali
pericolosi).

82
Farmacocinetica i farmaci sono variabili nella loro potenza e propierta
farmacocinetica. La digossina (la + usata) ha T breve che lo fa + sicura,
e si ha unazione + rapida (e xcui usata anche in emergenza).
Leliminazione e urinaria, immodificata.
Eff. Coll

leffetto collaterale + pericoloso e la comparsa di aritmie come flutter atriale, fibrillazione


atriale e ventricolare x blocco della conduzione del nodo AV. Questo e dovuto allo blocco del
potassio!
Fattori predisponenti alla tossicita
da digitale:
- elettrolitiche ipoKalemia si
puo causare grave aritmie. In pz.
Che ricevono diuretici tiazidici si
deve controllare bene i [ ] di K+, e
dare supplementi se ce bisogno.
- Farmaci chinidina, verapamil,
amiodarone (tutti antiaritmie)
possono causare tossicita digitale
se consumati insieme, xche
competono alla esc renale, e si
aumentano la [ ] dei digitali x
lungo tempo. Poi, farmaci che
inducono perdita di K+
(corticosteroidi x esempio) sono
anche pericolosi.

2. Agonisti -adrenergici hanno un


effetto inotropo positivo, eccesso
dalla vasodilatazione (Pre e Post
carico) che causano, e x cui sono
efficaci nello trattamento della Insuff
. La dobutamina e la 2 agente
inotropo + usato dopo la digitale.
Dopamina e lo precursore di tutti
gli catecolamine, che agisce come nt
alla SNC, e viene sintetizzato anche
al midollo surrenale. Ha effetti sui
e entrambi, xo si dipnde al dose:

83
- Freq., Contrazione = GC.
Vasi in alte dose si causa vasocostrizione.
Reni vasodilatazione dellarteria renale + splancnica (flusso a questi organi).
Tp. si lo usa in casi di shock (e lo farmaco di 1 scelta, viene dato in infusione continua).

Dobutamina farmaco che agisce solo sui 1 (GC) e x cui usato in Scompenso sx.

3. Inibitori della Fosfodiesterasi (amrione, milrione) sono farmaci che inibiscono lenzima
fosfodiesterasi, che norm. Si i livelli citoplasmatici del AMPc, causando ai livelli di AMPc di
rimanere alti, e hanno gli stessi effetti dei -agonisti. Non vengono usati quasi mai, xche hanno
efferi avversi pericolosi che possono causare anche a morte improvviso.

84
Farmaci Antiaritmici (41)

La sis. Di conduzione del cuore: nodo seno


atriale (SA) pacemaker del - nel atrio dx.
Vicino allo sbocco della vena cava sup.,
provoca ritmo sinusale depolarizzazione
degli atri attivazione del nodo atrio vent.
(AV), che si trova al pavimento dell'atrio dx.
Sinistra l'orifizio del seno coronario
depolarizzazione dello fascio di His depo.
Branca sx. E dx. fibre di Purkinje Che
depolarizzano I miocardio

Aritmie alterazioni della normale sequenza dei battiti cardiaci. Puo essere piu veloce (tachi) o piu
lento (bradi), o un battito prematuro (extrasistolico). Ci sono 2 tipi di aritmie:
1)ipercinetiche - scarica SA, scarica da zona ectopica, rientro, "trisgerd activity".
2)ipocinetiche - scarica SA, nuovo pacemaker ectopico piu lento, disturbi alla conduzione A-V.

Eziologia principali delle aritmie:


1)cause funzionali - freq. simpatico, freq. tono vagale
2)cause organiche primitivi (ischemia , valvolopatie, miocarditi) o secondari (tireotossicosi,
feocromacitoma, squilibrio elettrolitico).
* aritmie iperchinetiche:
-extrasistolici (atriali, giunzionali, ventricolari)
- tachi (sopraventricolari sinusale, atriale ectopica, fibrillazione atriale\ flutter, O ventricolari
ritmo vent. Accelerato, torsione di punta, fibrillazione
vent.)
* aritmie ipocinetiche:
- bradi sinusali (blocchi seno atriale, arresto sinusale)
- disturbi alla conduzione atrio vent. (ci sono 3
gradi).

Cause di Aritmie ci sono 2 meccanismi principali


che generano gli aritmie:
- automaticit automaticit ectopica, zone con
automaticita, scariche delle ecc.
- Conduzione degli impulsi rientro,
prolungamento del periodo refrattario, blocchi
ecc.
La risposta dei farmaci a questi alterazioni-
- automaticit la > parte dei farmaci
antiaritmici sopprimono lautomaticita,
bloccando i canali di Ca++ o di Na+, riducono il
rapporto tra questi ioni ed il K+, e riducono la
pendenza della depolarizzazione in fase 4. poi, si
aumentano la soglia di scarica a valore di
voltaggio meno negativo (leffetto dei farmaci
che agiscono sulla automaticit e piu notevole su
pacemaker da normali.
- Conduzione- si impediscono il rientro con lo rallentamento della conduzione e\o allungando il
periodo refrattario, in modo che un blocco unidirezionale viene convertito a blocco bidirezionale
(molto meno pericoloso da rientro).

85
Classificazione dei Farmaci antiaritmici
La classificazione attuale (di Vaughan-Williams) si divide i
farmaci antiartimici a 4 classi, secondo leffetto del farmaco
sullo fase del p.d.a che si tratta. E una classificazione
problematica x alcuni ragioni:
- non si considera alcuni farmaci con azione antiaritmica
(come la digossina e ladenosina x esempio, che trattano
tachi sopraventricolari).
- Tanti di questi farmaci hanno metaboliti attivi che alla
fine causano che x un farmaco saranno mecc dazione di
alcuni classi (quindi spettro farmacodinamico ampio).

x tachiaritmie atriali,
giunzionali, AV,
ventricolari

Tachicardie vent
acuta, FV
Aritmie vent
refrattarie, battiti
prematuri vent.
FA, Flutter
atriale, rientro
nodale AV

FA, tachi vent


acuta, FV

Flutter atriale,
rientro nodale
AV, tachi
vent acuta

86
1. Farmaci di classe I
Agiscono usi canali di Na+ (bloccando) sensibili al voltaggio con mecc simile a quello dei anestetici.
Il blocco causa la riduzione della velocita dellelevazione del fase 0 del p.d.a e cosi si riduce
leccitabilita e la velocita di conduzione. Sono stati in ampio uso nel passato, ma oggi invece si
preferisce ad usarli meno xche sono problematici in pz con miopatia ischemica e pz con problemi del
ventricolo sx.
Dipendenza delluso - Questi farmcai si legano + velocemente a canali di Na+ gia aperti o inattivi, da
canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il recupero del ciclo precedente della depolarizzazione.
Quindi, il grado di blocco dei canali e > in tessuti che depolarizzano + frequentemente (esempio,
durante tachi). Questo fenomeno e chiamata dipendenza dalluso, e si fa bloccare le che si
scaricano con freq elevata in modo anomale, senza iterferisce con che si scaricano normalmente o in
freq bassa.
i farmaci del I classe sono divisi in 3 sottocategorie, in base al loro effetti sulla durata del p.d.a:

a) Chinidina e un farmaco classe I A (ed il


prototipo di questo tipo), quasi non usato
oggi xche ha tossicita alta e puo provocare
FV.
Mecc. Dazione lega i canali di Na+ aperti ed
inattivi, bloccando lingresso do Na+ alla , e
rallenta la sopraelevazione rapida dello fase 0.
si riduce anche la pendenza della depolarizz.
spontanea in fase 4.
Azioni inibizioni di aritmie ectopiche,
ventricolari causati da automaticita, e da
rientro (provocano blocco bidirezionale).
Tp. tachiaritmie atriali, giunzionali, Atrio-Vent,
ventricolari e x mantenere un ritmo sinusale dopo
cardioversione.
Farmacocinetica dato x OS, assorb quasi
completamente, viene metabolizza da P450 con
formazione di metaboliti attivi. Esc renale.
Eff Coll in alte dose si aggrava laritmie, puo
creare blocco del nodo AV o SA, a-sistolia,
tachicardia ventricolare ecc.
Contraindicazioni compete con la digossina
sulla esc renale.

Farmaci classe I-B Farmaci classe I-A

87
b) Procainamide e un derivato di
un anastetico locale che ha azioni
simili alla chinidina.
c) Lidocaina e un farmaco di
Classe I-B, che dissocia
rapidamente dai canali di Na+ e
ha effetto quando le sono depolarizzati o quando sono scaricati
rapidamente (simile ai altri 2). E usato principalmente x tachi vent (quindi in
stati di emergenza).
Azioni si riduce il tempo della ripolar. in fase 3 della p.d.a, sopprime aritmie
causati da automaticit anomale, e rientro vetricolare.
Farmacocinetica somm EV xche subisce una estesa trasformazione al 1
passaggio epatico.
Eff Coll. sonnolenza, agitazione, confusione, convulsioni.

d) Flecainide e un farmaco di classe I C, che dissocia lentamente dai canali


di Na+ a riposo, e ha effetti anche su normale. Si usano questi farmaci solo
x aritmie ventricolari refrattarie, e ce un gran dubbio sulla loro sicurezza ed
efficacia.
Azioni si sopprimono la sopraelevazione del fase 0 nelle fibre di purkinje e e
miocardiche, rallentano la conduzione in tutto lo tessuto . Non hanno quasi
niente di effetto sul p.d.a e la refrattaria. Lautomaticita viene ridotta x la Farmaci classe I-C
elevazione del p.d.a sogli e la pendenza (che si riduce)
dello fase 4.
Tp. solo x aritmie vent refrattarie, specialmente in battiti
prematuri ventricolari.
Farmacocinetica x OS, ha una minima biotrasformazione
con T di 16-30 ore.
Eff. Coll capogiri, cefalea, Focus visione, nausea,
possono aggravare aritmie gia presenti o indurre tachi.

2. Farmaci di Classe II (Propranololo, metaprololo,


esmololo)
Sono antagonisti adrenergici, che la depolarizzazione

della fase 4, causando una riduzione della automaticit, prolungano la conduzione


AV e riducono la freq e la contrattilita. Sono farmaci usati x aritmie che derivano
da iperattivit simpatica, FA, flutter atriale e tachi da rientro a livello del nodo AV.
(+ dettagli nella tesina dei -Blockers).

3. Farmaci di Classe III


Sono farmaci che bloccano i canali di K+, causando la riduzione del flusso del K+
quando esce dalla durante la ripolarizzazione. Si prolungano la durata del p.d.a
senza alterare il fase 0 della depolarizzazione o lo p.d.membrana durante il riposo. Si
prolungano anche il periodo refrattario effettivo.

88
a) Amiodarone farmaco che contiene iodio, correlato strutturalmente
alla tiroxina, che ha effetti complessi che coinvolgono quasi tutti i
classi dei antiaritmici.
Azioni si prolunga il p.d.a + periodo refrattario, e ha attivita
antagonista su .
Tp. efficace x gravi aritmie atriali (flutter, FA) e ventricolari. Si lo
usa anche come profilasi x recidivita di aritmie, e x cardioversione,
x prevenzione della morte improvvisa, CMP ipertrofica ostruttiva e
post infarto in pz che non rispondono a -B.
Farmacocinetica viene assorb in modo incompleto x OS, T - alcune settimane.
Eff Coll FIP, intolleranza GI, capogiri,
iper/ipotiroidismo, debolezza mus., aritmie.

b) Sotalolo e un farmaco che ha attivita antiaritmica


e attivia bloccante non selettiva.
Azioni si blocca lo corrente di K+ quando esce
dalla , prolunga la ripolarizzazione e lo p.d.a e
cosi allunga il periodo refrattario effettivo.
Tp. usato come terapia x lungo termine x aritmie
che possono provocare morte improvviso dopo MI.
E molto utile x ridurre il rischio x morte in pz con
tachi ventricolare. Poi, e dato anche dopo

cardioversione x mantenere un ritmo sinusale.

4. Farmaci di classe IV sono farmaci che bloccano i


canali di Ca++, e cosi si riducono lo corrente del
Ca++ verso linterno della , con diminuzione
della velocita di depolarizzazione in fase 4. causano
anche un rallentamento della conduzione in tess
Ca++ dipendenti (come il nodo SA).

a) Verapamil + Diltiazem la verapamil e + efficace


su che sul m. liscio. La diltiazem ha effetti su
tutti 2. sono farmaci usati anche in aritmie,
considerati come farmaci antiaritmici di 4 classe,
che bloccano il corrente del Ca++ verso linterno delle , con della velocita di depolarizzazione
in fase 4. causano anche un rallentamento della conduzione in tess Ca++ dipendenti (come in nodo
SA).
Azioni legano canali aperti di Ca++ depolarizzati, ed impediscono la polarizzazione, fino che
il farmaco non dissocia. Si funziona meglio quando il batte con freq alta, anzi, in freq normale non
hanno effetto xche il farmaco si dissocia prima che si ha qc effetto.
Farmacocinetica Idem alla nifedipina.
Eff coll. controindicato in pz con bradicardia, stipsi, edema periferica.

89
Farmaci Anti-iperlipidemici (42)

La malattia coronarica e strettamente correlata ai livelli elevati dei


lipoproteine, specialmente con i livelli ematici elevati di LDL e livelli
ematici bassi di HDL (ed il rapporto tra loro). Questi livelli sono
controllati da tanti fattori (dieta, attivita fisica,
genetica ecc), e possono essere anche controllati
da terapia farmacologica (almeno in parte), che
ha lo scopo di ridurre i livelli del colesterolo
circolante. Pz trattati con questa terapia hanno
dimostrato una regressione nelle placche AS
persistenti di circa 30-40% e una riduzione nella
morbilita e la mortilita.

Metabolismo lipidico schema () :

Scopo della Tp antiiperlipidemica:


lo scopo principale della tp e
di controllare i livelli ematici
dello colesterolo e i TG. Si
usa i livelli sierici delle
lipoprot come markers:
LDL
HDL
Rapporto HDL\LDL
Chilomicroni
VLDL
Colesterolo totale

prima della Tp
farmacologica si
consiglia al pz di
gli abitudini della sua
vita, come la dieta,
attivita fisica, perdita
di peso. Xo, in gran
parte dei pz questi
non bastano, e ce
bisogno di Tp
farmacologica x
trattare iperlipidemia.
Poi, pz con altri f.d.r
come diabete, IT,
fumatori sono anche
candidati x Tp
iperlipidemica. Delle
volte, in pz obesi si
consiglia anche una
operazione chirurgica
(Stomach Loop).

90
in generale, I valori x pz
senza f.d.r devono essere

LDL<160 e in pz con f.d.r,


LDL<130.

Classificazione

Inibitori del Fibrati Niacina Sequestri di acidi Inibitori del


HMG CoA biliari assorbimento del
riduttasi (statini) colesterolo

Atrovastatina Clorofibrato Colesevalam Ezetimibe


Fluvastatina Gemfibrozil Colestipolo
Lovastatina Colestiramina
Pravastatina
Rosuvastatina
Simvastatina

1. Statine inibitori dellHMG-CoA riduttasi


Sono farmaci che il LDL e come conseguenza
riducono gli eventi coronarici e la mortalita da
malattie coronariche. Il farmaco inibisce la 1 tappa
enzimatica nel processo del sintesi del colesterolo.
Cosi si stabiliscono le placche AS e riducono la
formazione di trombi. E stato visto che sono utili
anche in soggetti senza problemi (anche senza
segni di iperdislipidemia).
Mecc. Dazione i statini hanno 2 mecc.:
- inibizione del HMG-CoA riduttasi questi
farmaci sono analoghi strutturali del 3-idro-3-
metilglutarato (HMG), il precursore del
colesterolo, che legano fortmente lenzima, e cosi
inibiscono la sua attivita, e la formazione del
colesterolo. Tra i statini, la rusovastatina e
latrostatina sono i piu potenti.
- dei x LDL lesaurimento del colest intra
provoca come risposta un nello sintesi dei
specifici x LDL, che puo legare a questi ultimi ed
farli entrare nella , riducendo il colest circolare.
Questo effetto e + notevole sul fegato, xche tanti
dei statini subiscono metabolismo al 1 passaggio
epatico.

91
Questi effetti possono causare anche l del
HDL circolate, riducendo ulteriormente il
LDL circolante.
Tp. usati in tutte le iperlipidemie (eterozigoti
ai difetti genetici rispondono molto di piu da
omozigoti). Per prevenzione primaria (pz con
rischio alto x primo evento ) e 2 (pz dopo
primo infarto) si preferisce usare la
simvastatina o la pravastatina.
Farmacocinetica la pravastatina e la
fluvastatina sono assorbiti completamente x OS, e la lovastatina+simvastatina sono assorb in
30-50% x OS. I primi non hanno bisogno di un passaggio metabolico x essere attivi, mentre gli
altri hanno bisogno di un passaggio metabolico (sono pro farmaci). Lesc e biliare e in piccola
quantita col urina. Il T medio e circa 2 ore.
Eff. Coll quasi niente, xo in uso cronico possono causare insuff epatica, miopatie, e
rabdomiolisi. Sono controindicati in gravidanza e\o insieme con fibrati.

2. Niacina (acido nicotico) e un farmaco che puo ridure i livelli del LDL circolante in 10-20%,
ed e considerato anche come il farmaco + utile x elevare i livelli ematici di HDL. Puo essere
assunto insieme con altri farmaci (statine).
Mecc. Dazione viene somm in alte dose (grammi), che inibiscono fortemente la lipolisi, nel
t. adiposo (il produttore principale dei a.g. liberi) e cosi si riduce la quantita di TG e a.g usati al
fegato x produre colesterolo in forma di VLDL, quindi il farmaco si VLDL, riduzione che
porta alla riduzione del LDL. Poi, si aumenta anche lHDL.
un altro effetto del farmaco e quello di la sec del attivatore del plasminogeno e fibrinogeno,
effetti che insieme riducono la tromosi e lAS.
Tp. x gli effetti (TG, LDL, VLDL) che questi farmaci hanno, sono utili specialmente in
iperlipidemie familiare. Sono assunti normalmente insieme ai statini.
Farmacocinetica dati x OS, trasformano nel organismo in nicotinammide, vengono esc col
urina.
Eff Coll rossore cutaneo intenso, prurito, gotta (competizione con lac. Urico)

3. Fibrati sono derivati dellac. Fibrico che


causano la dei livelli plasmatici dei TG, ed
lHDL. Hanno tutti lo stesso meccanismo
dazione, ma il clofibrato e + efficace nella
riduzione del LDL.
Mecc dazione sono sostanze che legano il
delle proliferazione del perossisoma (PPAR), che
funge come regolatore del espressione di alcuni
geni, in particolare quelli responsabili alla
produzione del lipoproteina lipasi, e quindi, questi
farmaci si la produzione del lipasi, che scisse + a.g verso il muscolo e le adipose, e meno al
sg circolante. Poi, hanno anche altri effetti come apolipoprot C2, Apolipoprot A1 (quindi
HDL circolante).
Tp. usati x iperTGemia, specialmente utili in iperlipidemia tipo III, IV e V.
Farmacocinetica dati x OS, con assorb completo, che hanno bisogno di metabolismo x essere
attivi (pro farmaci). Legano PP, esc urinaria dopo coniugazione con a. glucoronico.
Eff Coll disturbi GI (lievi), litiasi, miosite, rabdomiolisi. Si competono con gli curaminci e
xcui hanno effetti sul tempo di coagulazione.

4. Sequestri di acidi biliari (Resine) sono farmaci con effetto notevole sul LDL (si lo riducono),
ma in modo minore rispetto ai statini.

92
Mecc. Dazione sono sostanze che legano gli acidi biliari, formando un complesso che viene
escreto col feci, impedendo la riassorbimento dei acidi biliari legati ai farmaci al intestino
tenue, e cosi obbligano il fegato a produrre + acidi biliari e colesterolo riducendo il
colesterolo circolante (VLDL e LDL). Poi, si causa anche laumento del HDL.
Tp. sono i farmaci di 1 scelta x le iperlipidemie IIa e IIb (il effetto e sentito solo in
eterozigoti). Usati anche x alleviare prurito in litiasi.
Eff Coll stipsi, nausae, meteorismo, nel assorbimento dei vitamini lipofili (ADEK).

5. Inibitori dellassorbimento del colesterolo (ezetimibe) e un farmaco che inibisce


selettivamente lassorbimento intestinale del colesterolo, che deriva dalla dieta, e quello che
arriva col bile al intestino. Xcui, si il colesterolo epatico e la captazione di colesterolo
circolante nel fegato.

93
Farmaci Anti-Aggreganti piastrinici (43)
Trombosi - Il trombo un una massa di sangue coagulato allinterno di un sistema cardiovascolare non
interrotto.

Embolo - Lembolo una massa intravascolare, di materiale non miscibile con il plasma,
che viene trasportata in una sede lontana dal luogo di origine.

Trombi Rosso Arterioso se larteria di tipo terminale (cerebrale, renale, splenica), o terminale
funzionale (coronarie), si determina infarto in quanto locclusione rapida. Infarto miocardico ed ictus
sono correlati alla formazione di trombi su vasi aterosclerotici).
Trombo Bianco Parietale possono dare embolia in quanto sottoposti allazione meccanica del
flusso rapido e turbolento del sangue. Lembolia non potr mai interessare le coronarie in quanto, in
sistole, lostio coronarico risulta occluso da un lembo della valvola aortica.
Trombo Rosso Venoso raramente causa infarto perch la circolazine venosa ampiamente
anastomizzata. Trombi venosi occludenti i principali vasi affluenti della gamba possono causare:
- edema trasudatizio di piede e caviglia
- dolore alla compressione del polpaccio (segno di Homan dolore alla dorsoflessione del piede)
- embolia polmonare
Ripasso Piastrine: sono anucleari che hanno la funzione di monitoraggio della integrita
dellendotelio vascolare. Vengono attivati in risposta a qc danno , e sintetizzano tanti
mediatori chimici che partecipano nel processo della coagulazione ed emostatsi. Queste
sostanze sono conservate in granuli dentro le piastrine:
Granuli P-selectina ( presente sulla membrana dei granuli, pertanto, con la degranulazione,
queste molecole saranno trasportate sulla membrana delle piastrine); Fibrinogeno; Fibronectina;
Trombospondina (TPS); FV; vWF; fattore piastrinico 4 (chemochina che lega leparina); PDGF; TGF-
.
Granuli ADP (potente aggregatore piastrinico, determina anche lespressione, da parte delle
piastrine, del complesso fosfolipidico); ATP; Ca+2(necessario alla cascata coagulativa); istamina;
serotonina; epinefrina.
Ladesione alla matrice extracellulare mediata dal legame con il vWF. Tale molecola agisce come
ponte tra il collagene esposto ed i recettori piastrinici GpIb, stabilizzando liniziale adesione
piastrinica contro le forze del flusso sanguigno. Le piastrine vanno poi incontro ad un Cambiamento
conformazionale che permette lesposizione del fattore piastrinico 3, proaggregante. Subito dopo
ladesione si verifica anche la degranulazione, con secrezione del contenuto di entrambi i granuli.
Oltre allADP anche il trombossano, prodotto dalle piastrine attivate, stimola laggregazione e si
determina cos la formazione del tappo emostatico primario. Il fibrinogeno unimportante cofattore
dellaggregazione piastrinica in quanto funge da ponte tra i recettori GpIIbIIIa di due piastrine
adiacenti. Questa aggregazione primaria reversibile finch non si attiva la cascata della coagulazione.
In primo luogo la trombina, legandosi ad un recettore piastrinico, induce ulteriore aggregazione e
contrazione piastrinica. Si forma cos una massa di piastrine saldate irreversibilmente, ossia il tappo
emostatico secondario, ulteriormente stabilizzato dalla deposizione di fibrina. Nel tappo emostatico
facile rinvenire globuli rossi e leucociti. Questi ultimi aderiscono alle piastrine, interagendo con le P-
selectine, e contribuiscono alla reazione infiammatoria che accompagna la trombosi. Anche la
trombina stimola ladesione leucocitaria generando chemochine che derivano dal taglio del
fibrinogeno.
Contato delle Adesione Attivazione Aggregazione Formazione Fibrinolisi
piastrine con la piastrinica delle piastrinica di un coagulo
zona piastrine
danneggiata Attivazione X lazione della
Liberazione di altri trombina (causa
m.c: ADP, piastrine e fibrinogenofibrina)
serotonina, formazione
PFA, trombina di legami
tra loro
94
Classificazione dei farmaci antiaggreganti - Acido acetilsaliclico
Ticlopidina
Sono farmaci che riducono la formazione o
Clopidogrel
lazione dei mediatori chimici che promuovono
Abciximab
laggregazione. Si tratta particolarmente ai
farmaci che interagiscono con i GP che Eptifibatide
pariticipano nellaggregazione. Poi, ci sono Tirofiban
anche m.c. come il collagene esposto, ADP, Dipiridamolo
serotonina ed il trombossano che la
confermazione di questi x essere capaci ad legare altri m.c come fibrinogeno, f.d.v willerband e la
fibronectina. Anche queste sostanze sono bersaglio di questi farmaci. In generale si tratta da 3 mecc.
Dazione:
inibizione del COX-1
Blocco dei GP (specialmente GP IIa e IIIa)
Blocco di x ADP

1. Acido acetilsalicilico (aspirina) lattivazione delle piastrine attiva lo fosfolipasi sulla


membrana piastrinica, che libera acido arachidonico, che viene convertita prima in PGE-H2 da
parte dellenzima COX-1. poi, lPGE-H2 viene metabolizzata a Trombossano A2, un mediatore
chimico che promuove laggregazione piastrinica. Lac. Acetilsalicilico si inibisce questo
COX-1, e cosi impedisce la formazione del trombossano A2. questo blocco causa un sbilancio
dei prodotti dellac. Arachidonico verso i suoi prodotti antiaggreganti (PGI2 prostaciclina).
linibizione e rapida, e dura x tutta la vita della piastrina (7-10gg).
E usata come terapia profilattica della ischemia cerebrale transitoria (TIA), x infarti riccorenti,
e x la mortalita in pz pre\post infarto.
Altri effetti - PT, puo causare ictus da emoraggie cerebrali, sanguinamento GI.
Interazioni con altri farmaci normalmente assunto con altri antitrombotici (eparina,
clopidogrel). Se viene consumato con altri inibitori del COX1 (ibuprofene, paracetamolo) si
puo non funzionare xche i farmaci si competono sui stessi siti.

2. Ticlopidina + Clopidogrel sono farmaci correlati strutturalmente.


Mecc. Dazione si interferiscono con il legame del ADP ai sulla membrana piastrinica,
inibiscono cosi lattivazione dei GP IIb e GP IIIa.
Tp. dati come profilassi in malattie vascolari e cerebrovascolari o malattie vascolari
periferiche. Poi, vengono dati nel impianto di stent in corso di infarto mio.
Farmacocinetica lo ticlopidina non puo essere assunto con cibo xche si riduce il suo assorb
notevolmente. Lo clopidogrel non ha questa problema. Tutti 2 legano PP, e vengono
metabolizzati dal P450 a metaboliti attivi (effetto massimale entro 3-5 gg).
Eff Coll ticlo: neutropenia; clopid: meno reazioni avversi e meno neutropenia.

3. Abciximab e un farmaco che e un anticorpo monoclonale (chimerico) che blocca i GP IIb e


IIIa, costruito da frammenti di Fab di un Ab murino. Il blocco del impedisce il legame ai
del fibrinogeno, f.d.v.w e cosi viene inibita laggregazione piastrinica. E un farmaco dato in EV
insieme con eparina o aspirina che viene usato in interventi , profilassi di complicanze
ischemiche . Puo causare emorragie.
4. Eptifibatide + Tirofiban agiscono in modo similie, bloccano i GP.
5. Digiridamob e un vasodilatatore coronarico che funge come profilassi del angina pectoris.
Viene dato con aspirina xche non e efficace da solo. Si [AMPc] intra e cosi inibisce la
sintesi della trombossina A2. si anche la produzione della prostaciclina.

95
Farmaci Anti-Coagulanti (44)

La via intrinseca della coagulazione La via estrinseca della coagulazione

Ripasso Cascata della coagulazione:


Consiste in una serie di conversioni di proenzimi, dalla forma inattiva a quella attiva, che culmina
nella formazione della trombina. La trombina, oltre a convertire il fibrinogeno in fibrina, esercita
anche numerosi effetti sulla circolazione locale, sullinfiammazione e contribuisce a limitare
lestensione del processo emostatico. Tutti i fattori di coagulazinoe presentano attivit enzimatica,
ad eccezione del fattore V ed VIII, che sono cofattori. Il fattoreIII, o fattore tissutale
(tromboplastina) non presente in circolo, ma viene prodotto dalle cellule endoteliali in seguito a
danno. Esso in grado di attivare la via estrinseca della coagulazione che differisce dalla via
intrinseca, proprio perch tutti i fattori di questultima sono gi presenti in circolo. Entrambe le
vie, sia quella estrinseca, attivata da FIII, sia quella intrinseca, attivata dal fattore di Hageman
(FXII per interazione con superfici cariche negativamente), convergono sul fattore X che, una volta
attivato, tramuta la protrombina in trombina. Il cofattore VIIIa implicato nella conversione del
fattore X, a fattore Xa, da parte del fattore IXa, mentre il cofattore Va implicato nella
conversione del fattore II(protrombina), a fattore IIa, da parte del fattore Xa. Tali reazioni possono
avvenire unicamente sul complesso lipidico, esposto sulla superficie delle piastrine attivate, sul
quale si assemblano enzima, substrato e cofattore. Tutte le componenti sono tenute unite dagli ioni
calcio, essenziali al processo coagulativo

Farmaci anticoagulanti Danaparoid


I farmaci anticoagulanti sono Enoxaparina
farmaci che in generale Eparina
inibiscono i fattori della
Fondaparinux
coagulazione o inibiscono il loro
Lepirudina
sintesi. In generale, la eparina
inibisce la via intrinseca ed i Warafarin
cumarinici lestrinseca.
1. Inibitori della trombina Eparina (non frazionata), Eparina a
basso peso molecolare (frazionata)
Leparina e un anticoagulante iniettato ad azione rapida, spesso
usata in emergenza xche si impedisce la formazione di trombi. Si
trova anche al corpo, in un complesso macromolecolare (con

96
listamina) nei mastociti (ma non si sa cosa fa). Leparina commerciale arriva da suini o da
polmoni di bovini. Ha 2 forme forma non frazionata e forma frazionata, detta anche a basso peso
molecolare (LWHM low weight heparin molecole). La
differenza tra loro e che la non frazionata e un farmaco molto
acido, xche si contiene tanti gruppi di solfo e carbonio e ha
tanti svantaggi, e la LWHM e meno acida, e oggi si sostituisce
la non frazionata xche non ha tanti svantaggi.

Mecc. Dazione leparina ha 2 bersagli molecolari


principali. Il piu importante e lantitrombina 3.
leparina causa una rapida inattivazione delle f.d.
coagulazione, xche si aumenta la velocita del AT-
III, che inibisce la trombina. Poi, si inibisce anche
alcuni fattori come fattore Xa. Il LWHM hanno la
stessa azione, ma non legano fortemente la
trombina, e poi si inibiscono in piu anche il
fattore Xa sulle superficie delle piastrine e non
solo quello circolante.
Tp. :
- limitazione del espensione dei trombi
(formazione di fibrina)
- TVP + EP (e lo farmaco di 1 scelta)
- eventi trombotici riccorenti
- Profilasi di trombosi post operatorio
- IMA in fase acuta
- Macchine di dialisi
- Donne in gravidanza con valvule artificiali o TEV
Si preferisce usare in pz non ricoverati che
soffrono da TEV la warfarin o antagonisti della
vit. K, xche leparina e riservata principalmente a
pz ricoverati, e non si risolve il processo
trombotico completamente.
Prima di usare leparina, si deve valutare il pz con
esami sg completi (contaggio piastrine) e PT +
PTT xche il rischio di emorragia se questi valori
sono anomali ed alto.
Farmacocinetica leffetto delle eparine e immidiato (alcuni minuti), ma ha anche effetti che
durano di piu (leffetto su fattore Xa x esempio, arriva dopo 4 ore). Viene iniettato EV o in via
sottocutanea (LWHM principalmente) con dose basata sul peso del pz. Spesso e iniettato in
forma di bolo EV, con somm di dose + basse o in
infusione continua x 7-10gg, con regolazione del PT
e PTT (devono non superare 2.5 volte + della norma).
Legano al sg tante PP che lo inattivano, e possono
causare resistenza ai farmaci. Anche macrofagi
captano leparina e lo inattivano. Il farmaco e sicuro
in gravidanza xche non passa la placenta.
Eff Coll
- Complicanze emorragiche xcui si fa controllo del
PT e PTT. Se ce emorragia, si interompe la terapia o
si da protrombina solfato che disattiva leparina.
- Ipersensibilita
- Trombosi in somm cornica si puo causare nell
attivita del AT-III, e causare trombosi.

97
- Trombocitopenia (no. Piastrine circolanti) puo essere dovuto a 2 meccanismi, uno
immunologico (reazione contro il complesso eparina-fattore IV che causa una continua
aggregazione e degranulazione piastrinica) e un altro meccanismo non immunologico.
- enzimi epatici (entro 5-10 gg dal inizio della terapia).
Controindicazioni alcolisti, pz con distubi della coagulazione, pz in alto rischio x sviluppare
complicanze emorragiche.
Altri inibitori della trombina
a) Lepirudina antagonista diretta della trombina, molto specifico, che inibisce la trombina
circolante, e non ha effetti sullaggregazione piastrinica. Dato x EV, efficace contro disturbi
trombotici, incluso la trombocitopenia da eparina. T - 1 ora. Eff coll principale emorragia.
b) Danaparoide farmaco che inibisce lAT-III e fattore Xa (leffetto sul Xa e > al effetto sulla
AT-III). Somm x via sottocutanea, eliminato col urina. Usato come profilasi x TEV e in pz post
operatori.
c) Fondaparinux e unaltra forma pentasaccaridica della eparina, usato come profilasi in TVP in
chirurgia ortopedica. Ha meccanismo dazione simile alleparina.

2. Antagonisti Della Vitamina K (Anticoag Orali) Warfarin, dicumarolo, acenocumarolo

Sono farmaci che antagonizzano il cofattore Vit K.


Sono ancora in uso oggi, anziche la LWHM si lo
sostituisce, xche hanno effetti collaterali che possono
essere gravi, soprattutto emorragie (in 20% dei pz).
Xcui, si deve controllare il PT e PTT quando sono
somm.
Mecc dazione ci sono tanti f.d coagulazione che
si dipendono x loro sintesi alla vitamina K fattori
II, VII, IX, X ecc.. i farmaci inibiscono la vitamina
K, e portano alla formazione di f.d. coagulazione
senza il gruppo COOH- che la vitamina k
normalmente lega, e xcui sono inattivi. Qua, non
come nella eparina ci vogliono circa 8-12 ore x
vedere leffetto.
Farmacocinetica assorbimento completo x OS,
senza infulenza di cibo. Lega in 99% lalbumina (cosi
non puo entrare al liquor cerebrale, urina, latte
materno). Si puo attraversare la placenta. Viene
metabolizzato col P450 che da metaboliti inattivi. Esce dopo coniugazione con lacido
glucoronico col feci e urina.
Eff Coll : Emorragie ed leffetto + comune, e quindi ce bisogno di controllare il PT e la PTT.
Se ci sono emorragie di piccola entit si somm vit. K x OS, e in emorragie ad alta entita si da
vit k EV.
Contraindicazioni gravidanza (mai!!) xche e teratogeno, altri farmaci che metabolismo.

98
Farmaci Trombolitici (45)
Trombosi - Il trombo un una massa di sangue coagulato allinterno di un sistema cardiovascolare non
interrotto.

Embolo - Lembolo una massa intravascolare, di materiale non miscibile con il plasma,
che viene trasportata in una sede lontana dal luogo di origine.

Trombi Rosso Arterioso se larteria di tipo terminale (cerebrale, renale, splenica), o terminale
funzionale (coronarie), si determina infarto in quanto locclusione rapida. Infarto miocardico ed ictus
sono correlati alla formazione di trombi su vasi aterosclerotici).
Trombo Bianco Parietale possono dare embolia in quanto sottoposti allazione meccanica del
flusso rapido e turbolento del sangue. Lembolia non potr mai interessare le coronarie in quanto, in
sistole, lostio coronarico risulta occluso da un lembo della valvola aortica.
Trombo Rosso Venoso raramente causa infarto perch la circolazine venosa ampiamente
anastomizzata. Trombi venosi occludenti i principali vasi affluenti della gamba possono causare:
- edema trasudatizio di piede e caviglia
- dolore alla compressione del polpaccio (segno di Homan dolore alla dorsoflessione del piede)
- embolia polmonare

Farmaci Trombolitici sono farmaci che trattano le malattie


tromboembolitiche, con lattivazione della conversione dello
plasminogeno, che idrolizza la fibrina, e cosi dissolve i
coaguli. Si tratta principalmente da 2 farmaci
sterptokinasi \ urokinasi (farmaco sistemico, e quindi con
rischio x emorragie)
alteplasi (tPA farmaco locale)
Tutti 2 hanno efficacia simile, anche delimitata, xche studi
hanno dimostrato inefficacia in circa 20% delle arterie
infartuate e di circa 15% da quelli che si aprono ma
richiudono immediatamente dopo la fine della terapia. Si usa
questi farmaci anche x IMA con puo essere trattato con
altri farmaci. Hanno alcuni caratteri comuni:
Mecc. Dazione convergono lo plasminogeno in
plasmina (in modo diretto ed indiretto), che
scinde la fibrina e dissolve i trombi. La terapia e +
efficacia contro nuovi trombi da vecchi. La
dissoluzione del coagulo puo aumentare i livelli
della trombina e favorire lagg. Piastrinica, e la
trombosi, e xcui tante volte si usa insieme a questi
farmaci anche antiaggreganti e antitrombotici.
Tp.
- TVP + EP
- IMA
- Trombo + embolia arteriosa periferica
- Contro formazione di trombi in shunt e\o catetre
Farmacocinetica in IMA si somm in via
intracoronarica x aumentare il % di successo. Xo,
questo non e sempre possibile xche ce una
finestra terapeutica di 2-6 ore x farlo, ed oltre questo tempo il successo e meno probabile.
Eff Coll Emorragie! Xche questi farmaci non sono selettivi tra trombi indesiderati e coaguli
utili. Possono aggravare ulcera peptica che puo iniziare ad sanguinare.
Controindicazioni pz con ferite in fasi di guarigione, gravidanza, tumori metastatici ecc.

99
1. Alteplasi (tPA) nel passato e stato chiamato attivatore tissutale del plasminogeno. E un
proteasi che deriva da di melanoma umani in coltura.
Mecc. Dazione ha bassa affinita x il plasminogeno libero plasmatico, ma attiva rapidamente
il plasminogeno legato alla fibrina in un tappo emostatico e\o trombo, e xcui ha effetto + locale
rispetto allo streptokinasi. E selettivo x fibrina e non scisse altre proteine come la fibrinogeno.
Tp tutto da sopra + ictus, ischemia acuta.
Farmacocinetica T breve (5 min), somm in alte dosi 10% in bolo EV.

2. Streptokinasi e una proteina extra che deriva da coltura di streptococchi emolitici di


gruppo C.
Mecc dazione si forma un complesso attivo con il plasminogeno (Rapporto 1:1) che lo
trasforma nella sua forma attiva plasmina, che idrolizza la fibrina e catalizza la degradazione
della fibrinogeno.
Tp Tutti da sopra/
Farmacocinetica la terapia deve iniziare 4 ore dal inizio del IMA in infuxione EV continua x
1 ora. T e meno di 30 min. si deve essere attento al PT e PTT xche questo farmaco e sistemico
(possono essere 2-5 volte + dal normale).
Eff Coll Emorragia, ipersensibilit.
Resistenza la > assuluto delle persone gia avevano nel tempo della somm una infezione nel
passato da streptococchi, e quindi e molto probabile che hanno Ab contro il streptokinasi, che
puo neutralizzare gli effetti del farmaco. Xcui, la dose deve essere adeguata che si supera
leffetto dei Ab.

100
Ferro, Acido folico, B12, Eritropoietina (46)

Anemia concentrazione plasmatica di Hb inferiore al


normale, dovuta a diminuzione del numero di Globuli
rossi circolanti o a un contenuto anormalmente basso di
Hb totale x unita di Volume sanguigno.
Leziologie principali sono emorragia cronica,
midollo osseo, emolisi, infezioni (malaria), tumori,
endocrine (EPO), metaboliche, farmaci, valvulopatie,
carenza nutrizionale (B12, acido folico, ferro).
si puo trattare lanemia anche con infusione di
sangue, ma questo normalmente e una terapia
temporanea, e non si risolve la problema.

Farmaci che trattono gli endocrine e la carenza nutrizionale:


1. Ferro si deposita alla mucosa GI come ferritina (Fe
legato a proteina) fino che non e + necessario al
organismo. La sua carenza puo derivare da
sanguinamento cronica, apporto insuff (bambini),
mestruazioni gravi, gravidanza, genetiche che
impediscono lassorbimento ecc. la carenza causa una
anemia microcitica, ipocromica tipica che puo essere
trattata con supplementi di Ferro (dati x OS). Puo
causare disturbi GI x irritazione locale.
2. Acido Folico usato principalmente x carenza delle
vitamina stesso. La carenza puo derivare da del
fabbisogno (gravidanza, allatamento),
assorbimento x malattia del intestino tenue,
alcolismo, terapia con farmaci che inibiscono
lazione del diidrofolato riduttasi. La carenza
causa unanemia megaloblastica tipica, causata
dalla riduzione nella sintesi delle purine e
pirimidine. Lassorbimento e al livello del tenue
(se non ce patologia al tenue). Non ha effetti
collaterali.
3. B12 la carenza puo derivare da apporto,
assorbimento (x riduzione nella produzione dello
fattore intrinseco allo stomaco) o perdita del
necessario x la captazione intestinale. Lanemia
tipica e chiamata anemia percinosa, che viene
trattata con supplementi di B12 x OS (in carenza
diatetica) o IM/SC in gastrointestinali.
4. Eritropoietina (EPO) e un glicoprot prodotto
dai reni che ha lo ruolo di regolare la
proliferazione e la differenziazione dei g.r al
midollo osseo. Ed efficace nella trattamento dei
anemie causati da nefropatie (stato terminale), in
pz con HIV o neoplasia (xche il B12 ed lacido
folico sono controindicati in pz con tmori, xche
participono nella sintesi di DNA).

101
Terapia dellAsma (47 + 48)

Asma una malattia respiratoria cronica che colpisce 4-5% della


popolazione (USA) con oltre 2 milioni accessi al pronto soccorso ogni
anno, e 5000 decessi.
una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella
patogenesi della quale giocano ruolo cruciale le cellule flogistiche
(mastociti, EO, ME, LY e cellule epiteliali). In soggetto predisposti
l'infiammazione provoca episodi di respiro sibilante, dispnea, senso di
costrizione toracica e tosse che prevale di notte o nelle prime ore del
mattino (perche nelle ore notturne prevale l'attivit vagale colinergica).
La flogosi coinvolge tutte le vie aeree e causa ostruzioni diffuse
di entit variabile, spesso reversibili spontaneamente o con terapia.
L'infiammazione causa inoltre un ulteriore aumento dell'iperresponsivit
bronchiale a molti stimoli specifici e non.
L'iperresponsivit bronchiale un'esagerata broncocostrizione in
risposta a stimoli esogeni ed endogeni che deriva da un'instabilit nella Patogenesi dellasma
regolazione del tono broncomotore la cui principale causa risiede
nella flogosi delle vie aeree.

Approccio terapeutico dellasma bronchiale


lasma e catterizzata da episodi di broncocostrizione acuta che
causano attacchi di dispnea, oppressione respiratoria, rumori,
fischi, tosse ecc. questi attacchi possono risolvere spontaneamente
o possono essere gravi e richiedere una terapia ad rapida azione
come gli -adrenergici. Lo scopo della terapia e di alleviare i
sintomi (il morte dasma non e comune) e se possibile, prevenire la
ricorrenza dei attacchi.
Come detto prima, nellasma partecipano
alcuni meccanismi patologici, che sono il
bersaglio della terapia:
Broncocostrizione (dei muscoli lisci
bronchiali)
Infiammazione - parete bronchiale (
diametro lume)
Produzione di Muco (correlato alla
infiammazione)
in generale, ce bisogno di qc allergene o
sostanza irritante x scatenare un attacco che
aggrave linfiamm della mucosa gia sensitiva
rispetto a tessuto normale. Cmq, e consigliato
ad evitare questi allergeni o sostanze se
possibile (fumo x esempio).
La > parte dei farmaci trattano la broncocost
(2 agonisti) e linfiammazione Terbutalina,
(corticosteroidi). salbutamolo,
formoterolo,
salmetorolo
Beclometazone, budesonide, fluticasone
Classificazione dei Farmaci Ipatropio, ossitropio

Teofillina, aminefillina

102
Nontelakast, zafirlukast
1. 2 Agonisti (x + dettagli su mecc.
Dazione ecc vedi tesina 19)
sono farmaci di scelta x lasma lieve (sintomi
lievi ed intermittenti) xche sono broncodilatatori
potenti che rilassano immediamente la

muscolatura liscia delle vie respiratorie.


Sono divisi in 2 tipi:

Farmaci a breve durata dazione


(pirbuterolo, terbutalina, salbutamolo)-
hanno unazione rapida (entro 15-30
minuti dalla somministrazione), utili nel
trattamento dei attacchi in corso,
considerati agenti di salvataggio x
broncocostrizione acuta (ladrenalina e
usata x anafilassi acuta). La durata del
effetto e di 4-6 ore, e non hanno effetti
antiinfiammatori, e xcui non sono usati mai da solo in asma cronica. Il loro vantaggio
principale e non hanno effetti collaterali (in aerosol. Se vengono dati forma di pillole ci sono
effetti collaterali) xche sono selettivi x i 2 e non hanno effetto sulle o 1. inoltre, non
sono steroidi e non vengono distrutti dal enzima COMT.

Farmaci a Lunga durata dazione (Salmeterolo,


xinafonto, formoterolo) sono analoghi chimici
del salbutamolo, eccesso una catena lipofila che
innalza la loro affinit ai 2, che prolunga
leffetto dei farmaci in almeno 12 ore. Non
trattono gli eventi acuti, ed sono invece usati
insieme ai corticosteroidi o gli antileucotrieni x
profilasi dei attacchi ricorrenti.
Farmacocinetica possono essere dati in via
inalatoria (la + comune), x OS o EV (solo in casi
di emrgenze). La dimensione degli particeli attivi
nel aerosol deve essere tra 1-5 xche se sono +
grandi si rimangono al cavo orale e al orofaringe,
e se sono + piccoli arrivano ai alveoli ma vengono eliminati con laria espirata.
Tp.

103
2. Corticosteroidi
Si tratta dei glucocorticoidi inalatori, che sono i farmaci di 1scelta in pz con asma di grado
moderato a severo (pz che hanno necessita di uso di 2 agonisti + di 2 volte a settimana). Possono
essere somm in modo sistemico. Sono i farmaci + utili nella terapia xche controllano
linfiammazione.
Azioni
- no. + attivita delle infiammatorie delle vie aeree (macrofagi, eosinofili ecc).
- In uso x lungo tempo si riducono la risposta delle vie respiratori ad allergeni e sos irritanti.
- Edema della mucosa, permeabilit capillare, leucotrieni (lume, infiammazione!).
- modulano la sintesi di fattori di crescita e proteasi
- inibizione indiretta della fosfolipasi A2 ( processi infiammatori)
- espressione dei ROS.
Farmacocinetica + Terapia possono essere somm in 3 vie principali:
- forma inalatoria in forma di aerosol, puo essere in alte dose x breve tempi o in basse dose x
tempi lunghi. Ce bisogno di alcuni precauzioni xche gli corticosteroidi tendono ad rimanere in
parte nella cavita orale, da cui si arrivano al intestino con cibo e possono essere assorbiti e dare
effetti collaterali.
- Steroidi sistemici solo in asma severa, si riducono gli riacutizzazioni che non rispondono ai
broncodilatatori. Dati in tutti i casi in cui la riacutizzazione e moderata a grave che non hanno
risposta ai 2 agonisti. dati in via EV o x OS e x periodi brevi.
- Distanziatori sono camere con grande V attaccati allerogatore del aerosol, utili x la
quantita delle particelle che rimangono al cavo orale, e cosi riducono gli effetti collaterali.
Eff Coll

3. Anti-Colinergici (antimuscarinici) ipratropio, ossitropio


Sono composti ammonici antimuscarinici che bloccano i M1 e M3, e cosi rilasciano la
muscolatura liscia bronchiale. Poi, hanno effetto antisecretivo (lume) e attivit antireattiva. Sono
meno usati xche sono meno utili dai 2 agonisti. Sono farmaci non liposolubili, con scarso
assorbimento GI e nel tratto respiratorio (solo 1% arriva al circolo). Vengono somm solo in via
inalatoria, e xcui non hanno reazioni avversi. Sono indicati in casi che il trattamento con i 2
agonisti non fornisce risultati o quando sono controindicati. Oggi esistono aerosol che combina i 2
farmaci insieme.

4. Xantini teofillina, xenofillina


Sono broncodilatatori che allievano lostruzione delle
vie aeree ed i sintomi. Il mecc dazione e ancora
sconosciuto, ma si pensa che sono inibitori della
fosfodiesterasi (PDE) e quindi causano l del AMPc e
GMPc, che partecipano nel rilassamento muscolare
liscia. Sono dati x OS in 2 forme (a rilascio lento e
non). Indicati in riacutizzazioni gravi in associazione

104
con 2 agonisti, o nei fasi iniziali della malattia sempre con glucocorticoidi inalatori.
5. Cromoni cromoglicato, nedocromile
Sono antiinfiamm con meccanismo sconosciuto, impegnati nella profilasi dei attacchi di asma da
allergeni, utile anche x la rinite allergica. Si pensa che si stabilizzano la membrana dei mastociti,
epiteliali e nervose sensoriali, impediscono il rilascio eccessivo dei m.c pro infiammatori. Si
riducono liperattivita bronchiale e protettono da stimoli allergenici. Sono dati in via inalatoria, con
scarso assorbimento polmonare e GI. Indicati come profilasi in casi di asma da allergene,
specialmente in bambini, sempre associati a 2 agonisti, teofillina o corticosteroidi. Solo raramente
hanno effetti collaterali (cefalea, nausea, vomito).

6. Farmaci antileucotrieni zafirlukast, montelukast


I leucotrieni sono prodotti dellenzima lipossigenasi che derivano dal acido arachidonico, in
come i mastociti, eosinofili, basofili e netruofili. Il LTB4 e un potente agente chemiotattico, mentre
LTC4, LTD4, LTE4 sono responsabili alla contrazione della mus liscia bronchiale, si la
permeabilit e produzione di muco. Poi, causano anche edeme e promuovano linfiamm.
I farmaci antileucotrieni sono antagonisti competitivi dei dei leucotrieni. Effetti:
- inibizione del broncospasmo indotto da LTD4
- protezione dalla reazione asmatica immidiata e ritardata da stimolo Antigenico
- Broncodilatazione in pz con asma cronico.
- indicati in: asma da sforzo, asma da aspirina e FANS, e asma da aria fredda.
Farmacocinetica + Eff Coll -

Asma Guide Lines

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106
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Farmaci per la terapia della Rinite allergica (49)

Rinite allergica ed una infiammazione della membrana mucosa del naso, caratterizzata da prurito
nasale, rinorrea acqusa e congestiva e stranuti. Sono attacchi in risposta a qc agente scatenante che
interagisce con i mastociti, che liberno (sono legati a IgE che li attiva) istamina (xcui i farmaci di
scelta sono gli antiistaminici), Leucotrieni ed altri fattori che causano lo spasmo bronchiale, edema
della mucosa ed infiltrazione .
Come detto prima, i farmaci di scelta sono gli antiistaminici orali e decongestionanti, xo, questi
dati x OS hanno effetti collaterali notevoli (da sedazione ad aritmie), e xcui sono stati
sviluppati farmaci in forma inalatoria.

Classificazione -
Farmaci x la rinite
allergica

Antiistaminici (Anti -agonisti Cromoni Corticosteroidi


H1)

Diferidramina Ossimetazolina Cromoglicato Bedometasone


Clorofenilamina Fenilefrina Flaticasione
Loratadina Flunisolide
Fexofenadina Trimicolone
(Vedi tesina 47-48)

1) antistaminici H1 (norm il termine antiistminici si referisce a questi, e non ai H2)


sono farmaci che non la formazione e/o la liberazione del istamina, ma invece si bloccano il nel
tess.di bersaglio. (la cromoglicato e quello che impedisce la sintesi dellistamina). Sono divisi a
farmaci di 1 e 2 generazione (secondo il loro potenziale sedativo, che e alto nella 1 xche si
penetrano nel SNC e scarso nel 2 xche non passano lo BBB e sono meno tossici rispetto i 1).
>azione tutti hanno azione simile sui H1, e eff.coll. notevoli, per che agiscono anche sui
colinergici, adrenergici e serotoninergici.
>Tp.
condizioni allergiche e infiammatorie utili x trattare le allergie causate da Ag, che agiscono
sui mastociti sensibili al complesso IgE-Ab. X quello sono utili in patologie come la rinite
allergica, orticaria (ma non lasma xche la istamina e solo un parte dei m.c. coinvolti).
Cinetosi (sea sick) e Nausea alcuni dei bloccatori H1 insieme con farmaci antimuscarinici
sono utili nella prevenzione dei sintomi della cinetosi. Si agiscono sui delle vie nervose
vestibolari, ed impediscono il vomito e la nausea.
Sonniferi (sleeping pills) gli antiistam., esp. Quelli della 1 generazione hanno prop. Sedative,
e sono usati x trattare linsonnia.

> Farmacocinetica somm. X OS.


Ass. buona al GI, piccho [ ] plas. 1-2 ore.
T1/2- 4-6 ore.
Distribuzione tutto il corpo, anche SNC.
Met. cito. P450 al fegato
Sec. alcuni x via fecale alcuni col urina.
Inizio delleffetto entro 1-3 ore
Durata delleffeto 24 ore (1 assunazione al gg.)

108
eff. Collaterali ce una differenza tra gli effetti della 1 e la 2, xche come detto prima, quelli
della 1 dist. X tutto, e quelli del 2 non attraversano il BBB. Poi, i 1 non hanno specificita, e
legano anche ai colinergici, adrenergici e della serotonina.
1. Sedazione esp. In quelli della 1 generazione, xche si legano ai istaminici del sistema
nervosa e bloccano la neurotrasmissione del istamina al SNC. Possono essere anche altri effetti
SNC: astenia, capogiri, in coordinazione, focus ecc.
2. Secchezza delle fauci hanno anche eff. Anticolinergici, e quindi portano a secchezza delle vie
nasali, e della via orale.
3. Interazione con altri farmaci se assunto con altri farmaci che hanno effetto sul SNC (include
lalcool), possono causare manifestazioni gravi. Anche pz. Che prendono inibitori dellMAO
possono avere eff. Coll, se prendono antistaminici.
4. Sovradosaggio la tossicit cronica, e norm. rara, xche la diff. Tra il dose normale e quella
tossica e abbastanza ampio. Xo, la tossicit acuta e abbass. Freq, esp in bambini, con sintomi
gravi come coma, allucinazioni, atassia, convulsioni.

2. -agonisti causano la contrazione delle arteriole dilatate dalla istamina, e riducono la


resistenza delle vie aeree. Somm in aerosol e hanno una rapida azione. Vengono dati insieme ai
antiistaminici.

109
Farmaci Sedativi x terapia delle tosse (50)

Tosse: riflesso che ha lo scopo di liberare le vie aeree da corpi estranei incidentalmente penetranti o
materiali patologici.
il riflesso:
Causa: 1)veloce
Fibre escono profonda insp.
Stimolo dei Fibre nervose
dal bulbo ai 2) rapida esp. a
terminazioni stimolono I
mus. Insp., glottide chiusa
sensitive nelle centri tosse al
mus. Della 3) rapida apertura
vie. resp bulbo
glottide, mus. del glottide con
Esp. vibrazione delle
corde vocali
Tipi di tosse: umida (produttiva), secca, psicogena (legata a stress)
tosse umida tosse accompagnata da emissione di materiale catarale o purulenta. Succede in
edema pol. Acuta (escreto schiumoso), emottisi (con sang.), bronchite, broncoectasia, TBC forma
aperta, ascesso pol. Polmonite.
tosse secca tosse non accompagnata da espettorazione. Succede in inalazione accidentali di
polvere\sos. Irritanti, corpi estranei, flogosi delle vie aeree (laringite, tracheite, asma
bronchiale,pertosse), insuff. Vent. Sx. O stenosi mitrale (sovracarico sul circolo pol.), broncospasmo,
neoplasie (al laringe o ca. bronchiale). Stimoli vagali extra resp. (pleurite. Pericardite. Adenopatia.
Aneurisma mediastinica o dell'aorta).

Terapia farmacologica delle tosse


si usa farmaci sedativi come gli oppiacei codeina,
idrocodone, idromofone, in dose + basse rispetto alle
dose usati nel analgesia, xche questi farmaci riducono la
sensibilit del centro delle tosse al SNC agli stimoli
periferici e diminuiscono la secrezione mucosa. Un altro
farmaco ed il destrometorfano, un derivato della morfina, che sopprime la risposta del centro della
tosse. Questo farmaco non ha propriet analgesica ne rischio x tossicodipendenza e xcui si lo usa + dai
altri.

110
Farmaci x la terapia della Ulcera peptica (51+52)

Lulcera peptica (UP) e una dalle malattie GI + comuni nel mondo. Sono stati identificati 3 fattori
principali che possono causare alla malattia:
- Infezione da Helicobacter pylori (HP)
- della secrezine acida gastrica
- Difesa inadeguata della mucosa gastrica contro lacido gastrico.

Ripasso Secrezione acida gastrica:

Approccio terapeutico nel trattamento del UP la terapia ha 3 scopi principali:

- Eridicazione del HP (con terapia antimicrobica)


- Riduzione della secrezione acida gastrica e\o la sua neutralizzazione dopo la sua liberazione
- Protezione della mucosa con farmaci che la proteggono dal danno.

Classificazione dei farmaci

111
1. farmaci antimicrobici contro lHP
E la terapia ottimale nei UP e UD
causati di HP, xche si elimina leziologia
della malattia, e risolve la patologia, con
riduzione del rischio di recidivita, ad
essere attorno 15%. Normalmente si
associa alcuni farmaci insieme x la
terapia. Oggi si somm un antimicrobo x 1
ciclo di 2 settimane, insieme ad un inibitore della
pompa protonica (PPI). I farmaci si scelta sono
lamoxicilina, claxitromicina. Poi, si puo usare
anche i Sali di bismuto + metronidazolo +
tetracicline insieme ad un antagonista del H2 o
PPI. In + di 90% dei casi, si eradica il -
organismo.

2. Farmaci Bloccanti del H2 dellistamina


Sono farmaci che bloccano in modo competitivo i
H2 dellistamina, bloccando lazioni della
istamina, si riduce la secrezione acida gastrica. Il blocco dei causa una [AMPc] e come
conseguenza, anche lattivita del prot chinasi che attiva la pompa protonica che secre lH+ al lume
gastrico. Normalmente ce bisogno di una sola somm al gg xche sono inibitori forti.
Azioni agiscono in modo selettivo sui H2 del stomaco, vasi sanguigni ecc, senza avere
effetto sui H1. hanno effetti reversibili, e inibiscono quasi completamente (+ di 90%) la
secrezione che deriva dallistamina o dalla gastrina, e parzialmente quella indotta dal
acetilcolina e le PGE2.
Tp.
- UP (UG + UD) senza uso con altri farmaci, il % della recidivit ed abbastanza alto (60-100%
in un anno). Xcui, sempre dati con qc terapia antimicrobica.
- Ulcera acuta da stress (somm EV)
- GERD in basse dose, in parte dei pz (sono farmaci di banca), con effetto dopo 45 min.
Farmacocinetica diversa tra i differenti farmaci:
- Cimetidina dato x OS, distribuisce bene in tutto lorganismo, escrezione urinaria, T breve
che si in IR. 30% si metabolizza al fegato e 70% esce immodificato.
- Ramitidina lazione e 5-10 volte + forte e lunga dalla cimetidina, quasi niente di effetti
collaterali.
- Famotidina simile ai precedenti ma 20-50 volte + potente dalla cimetidina.
Eff Coll.

112
3. Inibitori della pompa protonica (PPI)
Sono farmaci che legano il complesso enzimatico H+\K+ ATPasi
delle parietali, e riducono la loro attivita, impedendo la
secrezione di H+ al lume gastrico.
Azioni tutti questi farmaci sono profarmaci, rivestiti da un
materiale antiacidico x proteggerli dallacidita gastrica. Il
rivestimento e rimosso al duodeno, ed assorbito. Arriva ai
canalicoli delle parietali, dove si converta nella forma
attiva, che agisce sulla pompa, creando un legame covalente
forte che impedisce lattivita dellenzima, che ha bisogno di
18 ore x essere sintetizzato da novo. In dose
standard, il PPI inibisce oltre 90% della
secrezione acida, iniziando 1-2 ore dopo la
1 somministrazione.
Tp. sono i farmaci + efficaci x ridurre la
sec acida, rispetto ai H2 blockers, e sono i
farmaci di 1 scelta non solo x lUP ma
anche x lesofagite erosiva, lUD ed altre
patologie ipersecretive (zollinger ellison), e
GERD. Anche qua somm insieme ad
eradictori del HP. Sono utili anche x UG da
uso cronico di FANS,
Farmacocinetica dati x OS (pantoprazolo e
disponibile in EV), escreti col urina e feci.
Eff Coll -

4. Prostaglandine (PGE) esempio misoprostolo


Il PGE2, prodotto dalla mucosa gastrica, inibisce la secrezione gastrica e stimola la secrezione di
HCO3- e muco (si pensa che la carenza dei PGE2 puo essere un fattore nella patogenesi dellUP).
Il misoprotosolo e un analogo del PGE2 usato principalmente in UP da FANS, delle volte come
profilasi in consumatori cronici di FANS. E controindicato in gravidanza.

5. Anti-Acidi
Sono basi deboli che formano
con il succo gastrico H2O e
Sali, e cosi lacidita gastrica.
Hanno anche effetto sullattivita
della pepsina () xche ha
bisogno di acidita < 4 (pH) x
funzionare. Possono anche
ridurre la colonizzazione del HP
e prod di muco neutro.

113
Si usa principalmente Sali di alluminio o magnesio
da soli o in combinazione. Usati in UD (hanno
meno effetto in UG), e possono causare come effetti
collaterali stipsi (alluminio), diarrea (Mg). Il legame
col fosfato puo causare ipofosfatemia, alcalosi
metabolica transitoria.

6. Protettivi della mucosa gastrica (citoprotettori)


Sucralfato farmaco che cost da alluminio ossidato + succrosio sulfato, che lega gruppi con
carica + dalle proteine in mucosa normale e in necrosi. Cosi si forma un gel con le epiteliali
che funge come barriera fisica che ostacola la diffusione del HCl- ed inibisce la degradazione
del muco da parte del pepsina e degli acidi. In oltre, si la prod di PGE2, HCO3- e muco, e si
la digestione peptica. Usato x UP+UD insieme a H2 blockers o PPI.
Bismuto colloidale usato in UP, ha azione antimicrobica e si riduce lattivita della pepsina,
muco, e forma un strato protettivo in tessuto necrotico della mucosa.

114
Farmaci Antiemetici (53)

Nausea- Sensazione spiacevole x il cibo con desidero di vomitare ed di solito accompgnato da


disturbi neuro vegetanti (x iper tono vagale). E un sintomo molto comune ed a-specifico. Tante volte la
nausea ed accompagnata da questi sintomi: sudorazione, pallore, salivazione, disinteresse del ambiente
corcolante, perdita del tono gastrico, contrazioni del duodeno, reflusso intestino-gastrico, tachi e
dopo bradi.
* Eziologia puo essere psicogena (stress ecc.) o organiche (malattie GI, radiazioni, farmaci, insuff.
Renale ecc.).
Vomito- Def: espulsione forzata di contenuto gastrico/bollo alimentare, come risulto di un riflesso.
Questo riflesso e controllato dal centro del vomito (bulbo), vicino al tratto solitario e al nervo motore
del vago.
* Anatomia e fisiologia del centro del vomito si riceve aff. Dal:
Fibre sensitive viscerali (vago) dal stomaco e cardias.
Fibre sensitive comuni
Chemorecc. Sul 4 vent. Cerebrale.
Ipotalamo
Si manda eff. Al:
N. Vago.
N. spinali (diaframma+m.addominali)
N. Cranici 5 (trigeminale), 7 (faciale), 9 (glosso-faringeo), 12
(ipoglosso)
* Eziologia
Stenosi e occlusione pilorica (spasmo piloro, ulcrera peptica,
ca. gastrico)
Vomito Riflesso (irritazione meccanica acuta\cronica del stomaco, o del tubo digerente
appendicite, infezioni, coliche biliare, peritonite)
SNC (stimoli dei chemorecc. da farmaci, pH, uremia, tossine batt., problemi di trasmessione della
data dentro la sis. N. centrale, cause psicogene, traumi, IT endocraniale)
* Patogenesi del Vomito stimolo (diretto/dei chemorecc.) Att. Del centro vomito attiva nervi
cranici (5,7,9,12) e nervi spinali (diaframma + mus. Addominali) contrzione anti peristalsica del
tubo GI chiusura pilorica rilasciamento sfintere cardias contrzione diaframma e muscoli
addominali chiusura glottide + elevatore del palato molle Freq. resp. espulsione forzata del
contenuto!
* Emetemesi emissione di sg. Con il vomito il sg. Puo essere da 2 tipi: rosso vivo (non coagulato,
da un'emorragia recente) o scura (da emorragia vecchia, coagulata). Tutti 2 possono essere in ulcere
peptiche, neoplasie, malattie sistemiche, emopatie, rottura di varici esofagei.

Nausea e vomito sono dei sintomi +


comuni che ci sono nella pratica clinica.
Possono derivare da una varieta di
condizioni patologici, tante volte derivano
anche dalla terapia stessa. e hanno un gran
variabilita. Il vomito, nonche e spiacevole,
si rischia la terapia xche si colpisce
lassorbimento di tanti farmaci, e poi puo
causare disidratazione, sbilancio
metabolico e sd di malassorbimento.

115
Classificazione dei farmaci

Efficace contro il farmaco


emittisante cisplatino
Bloccano i della
(chemiotp)
dopamina, usati in chemiotp
Sono dei farmaci + importanti con rischio medio o basso a
contro il vomito e hanno attivita causare vomito. Possono
lunga. Si bloccano il HT3 della causare ipotensione.
serotonina che blocca la
trasmissione afferente del vago al
centro del vomito. Sono somm
dopo chemioterapia di tutti i gradi Efficaci in chemiotp lieve o
del rischio x vomitare. Si moderamente emittisante
metabolizzano al fegato, alcuni
sono profarmaci, escrezione Efficacia bassa, se usati e
urinaria. Eff coll cefalea. normalmente con altri farmaci

Bloccanti del della


dopamina

I derivati della marijuana sono


efficaci contro chemiotp
moderatamente emittisante

116
Farmaci Lassativi (54)

Stipsi - non e una malattia, ma un sintomo, di alcune alterazione organiche o funzionali dell'intestino
o di malattie extraintestinale con meno di 2 evacuzioni x sett., feci caprine o nastiformi nel almeno
25% dei evacuazioni, e tenesmo (spasmo del sfintere anale o vesicolo urinario dovuto a continua
necessita di evacuare).
Si usa il termine stipsi quando si va a descrivere difficolta alla espolsione di feci, evacuzione
incomplete/rara, emissione di feci forzata o con utilizzo di manovre manuale.

Classificazione dei farmaci lassativi

Sono farmaci che vengono usati x


accelerare il movimento del cibo nel
tubo GI. Possono essere classificati
secondo il loro meccanismo dazione:
Stimolanti del intestino
Irritanti
Emolliati delle feci
lassativi formanti massa

1. Irritanti e stimolanti
Olio di ricino si trasforma al
tenue ad un irritante (acido
ricinoleico) potente che il
peristalsi.
Cascara, Senna, aloe tutti
contengono emodina (che si
trova anche nel latte materno)
che lattivita del colon.
Biscolide potente stimolatore
del colon.

2. Lassativi formanti massa


Colloidi idrofili sono parti non digeribili di frutte
e vegetali, che formano un gel al intestino, che si
la ritenzione di acqua distensione addominale
Peristalsi.
Agar, Metilcellulosa, Crusca IDEM.
Mg Solfato, Mg odrossilato Sali non assorbiti che
la ritenzione di H20 e Peristalsi.

Emollienti delle feci sono agenti di superficie che


emulsiono con il contenuto intestinale e producono feci +
morbidi e cosi facilitano il transito.

117
Farmaci Anti-diarroici (55)

Diarrea - quando il volume dei feci e > 200gr/gg, ed e fatto x >3 volte/gg (quindi c'e un aumento della
quantita e della qualita). Ed una anomalia evacuazione di feci con Volume, Fluidit, Freq. di
ammissione, accompagnato spesso don vomito e febbre.
*Fisiologia del trasporto + assorb. Di liq. Al intestino: tra l'assorb. E la secrezione nel tratto GI c'e un
equilibrio che e importante x mantenere la quantit di liq. Nel corpo:
Secrezione = salivare (1500ml/gg) + pancreatico (1500) + gastrico (2500) + biliare (500) +
intestinale (1000)= 7lit
Assunzione di liq. Da cibo e bevande 2lit/gg (media)

9 lit.
Assorb: - intestino tenue 2-9lit\gg (la > parte) due ore dopo pasto ; colon 0,15-2lit/gg 2gg dopo
pasto. Tutti 2 possono assorbire in pi, fino a 16-18 lit.\gg la diarrea avviene quando la quantit
supera la capacita di assorb.!!

Classificazione dei farmaci antidiarroici


Sono farmaci dividi secondo il loro
meccanismo dazione:
Farmaci che riducono la motilita intestinale
Aumentano lassorbimento di Sali e H2O
Sostanze adsorbenti

1. Agenti anti motilit sono i 2 farmaci


+ usati in casi di diarrea il
difenossilato e la loperamide. Hanno
azioni oppoici sul intestino, in quanto
si legano ai oppoidi presinaptici e
riducono la liberazione del acetilcolina
causando la del peristalsi. In dose
standard non hanno effetti analgesici.
Possono causare capogiri, sonnolenza
e crampi addominali, e sono
controindicati in bambini piccoli e in pz con colite di alto grado.
2. Adsorbenti Caolino, metilcellusoa, silicato di magnesio o allumnio non si sa esatamente
cosa fanno, xo si assume che si assorbano le tossine/microorganismi intestinali o che sono
protettori della mucosa intestinale che aumentano la capacita assorbativa del intestino. Possono
interferisce con lassorbimento di altri farmaci.
3. Farmaci che il trasporto di liquidi + elettroliti e stato visto che alcuni FANS come lacido
acetilsalicilico o lendometaclina sono efficaci nel controllo della diarrea, probabilmente xche
si prod di prostaglandine (?). il bismuto subsaliciliato e usato nella diarrea del viaggiatore.

118
Farmaci Glucocorticoidi (56)

Ripasso Glucocorticoidi nel corpo, I farmaci


glucocorticoidi (Glc) sono sintetizzati nella zona
fascicolata (media) del cortex surrenalico. I
mineralcorticoidi (Mlc) sono prodotti anche nel corex
surrenale, ma sono prodotti nella zona glomerulare.
Tutti 2 sono sintetizzati da colesterolo, e formano
steroidi. La sezione reticolare (la + interna) del cortex
surrenalico secre androgini (ormoni sessuali). X
vedere il meccanismo della secrezione e della
regolazione del sintesi vedi figura . In questa
tesina si tratta solo usi gluco e mineralcorticoidi.

Effetti dei glucocorticoidi + mineralcorticoidi:


1. Glucocorticoidi
Metabolismo normale:
- Gluconeogenesi
- Captazione di a.a al fegato + rene
- Catabolismo di proteine
- Lipolisi
- Effetto iperglicemizzante (in stress/digiuno)
Risposta del organismo allo stress
- E disponibile x il corpo in tutti i tipi di stress
- Pa (modesto)
livelli plasmatici delle ematiche:
- numero di eosinofili, basofili, monociti,
linfociti (vanno nel tessuto linfatico invece)
- Hb, eritrociti, piastrine, PMN
Azioni antiinfiammatorie:
- Risposta infiammatoria
- immunita (meccanismo in parte sconosciuto e
molto complesso)
- Inibizione di linfociti, macrofagi periferici
- Inibizione del Fosfolipasi A2 (liberazione del
acido arachidonico)
- Sintesi del COX2 (PG!)
- Degranulazione dei mastociti (istamina)
Altri Effetti:
- partecipano nella filtrazione glomerulare
- Produzione di acido gastrico
- Perdita di ossa

2. Mineralcorticoidi
Controlo del V corporeo-riass Na+H2O,K
Pa
Ipokalemia

119
Farmaci Glucocorticoidi
Gli Glc hanno tanti usi Beclometazone Idrocrtisone
terapeutici, che variano da Betametazone Metilpednisolone
terapia in casi di insufficienza Cortisone Parametasone
ormonale fino ad Desmetasone Prednisone
immuosoppresione. Deossicocorticosterone Triamcinone
Fludocortisoe

Usi Terapeutici
1. Terapia sostitutiva in insuff corticosurrenalica 1 (morbo di addison)
Si usa lidrocortisone, che e identico al cortisolo naturale. Se non viene trattato, il morbo di
addison puo essere anche mortale. Il farmaco e dato in 2 dose 2/3 della quantita quotidiana alla
mattina, ed il 1/3 restante al pomeriggio (x immitare i cicli naturali di secrezione). Se ce bisogno
anche di Mlc si da fludrocortisone (Mlc sintetico).
2. Terapia sostitutiva nella insuff corticosurrenalica 2 o 3
Sono carenze causate dalla mancanza del CRH e ACTH. Si usa lidrocprtisone.
3. Diagnosi del sd di Cushing (ipersecrezione di cortisolo)
Si usa la desametasone nella test di soppressione, che sopprime la secrezione di cortisolo in
soggetti con cushing da origine ipofisaria (x leffetto di feedback negativo) e non sopprime il
cortisolo in cushing da ipersecrezione surrenalica (tumre secc).
4. Tp Sostitutiva in iperplasia corticosurrenalica congenita
Usati in questo gruppo di malattie congenite (rare) caratterizzati da qc difetto enzimatico nella
sintesi di 1 o piu ormoni corticosurrenalici. La scelta del farmaco si dipende al tipo del difetto
enzimatico.
5. Terapia di sintomi da infiammazione
Utile anche x malattie autoimmune ed altri stati infiammatori spiacevoli (rossore, dolore, gonfiore
ecc.) ed altre malattie con risposta infiammatoria eccessiva come latrite reumatoide, prima e dopo
trapianti, malattie del tessuto connettivo.
6. Terapia delle allergie
Utili x trattare lasma da allergeni, la rinite allergica, reazioni allergiche da farmaci o altri allergeni.
Non sono farmaci curativi e solo allevano i sintomi.
7. Accelerazione della maturazione polmonare
In neonati prematuri, delle volte ce lo sindrome di distress respiratorio. Il cortisolo fetale ha ruolo
anche come regolatore del sviluppo polmonare, e xcui si somm beclometasone 48 ore dalla nascita
con un'altra dose 24 ore prima dal parto.
8. Terapia di malattie neoplastiche
Hodgkin, leucemia linfocitaria acuta, terapia anti edema associata a tumori 1 o metastasi, terapia
profilattica del vomito da chemioterapia.

Farmacocinetica - i Glc possono essere sommi strati in 4


vie principali:
- Via Orale la via + comune, lassorb al tubo GI e buona.
- Via EV quando ce bisogno di intervento rapido e ad alte
dose.
- Via Intramuscolare in terapia prolungata di preparazioni
in sospensione.
- Applicazioni locali via topica, in aerosol ecc.

120
I Glc vengono trasportati al sg (90%) con lalbumina e la
trans cortina (CBG), sono metabolizzati al fegato
(coniugazione con acido glucoronico) ed lescrezione e
renale.

> Eff Coll Sbilancio del Ca++ - debolezza ossea, osteoporosi Sintomi di abuso di Glc
- (+ commune) (Cushing iatrogeno)
Guarigione di ferite - faccia gonfia
Apettito - ridistribuzione grasso
Disturbi emotivi - acne
IT - insonnia
Edema - iperglicemia DM
UP
Glaucoma
ipoKalemia
121
FANS farmaci antiinfiammatori non steroidi (57)

Infiammazione (flogosi) e la risposta di un tessuto vascolarizzato ad uno stimolo nocivo od irritante.


Il processo ha breve durata, massimo una settimana, ed caratterizzato da fenomeni vascolari che
portano alla formazione di unedema essudatizio con infiltrato leucocitario, soprattutto neutrofili. La
risposta infiammatoria, pur essendo localizzata, pu avere conseguenze sistemiche.
I Cinque segni classici dellinfiammazione:
Rubor rossore dovuto ad iperemia gli organi interni hanno solitamente temperatura costante
Calor calore per aumento del flusso anche in caso di infiammazione, questo segno dunque
Tumor edema essudatizio riferito ad infiammazioni della cute(organo termolegoratore)
Dolor dolore dovuto allazione di mediatori
Functio Lesa riduzione di funzione dellorgano Es. edema e dolore riducono i movimenti di unarto
Per quanto riguarda leziologia possiamo distinguiere tra cause fisiche (traumi, corpi estranei e
radiazioni, calore compreso), cause chimiche (sostanze denaturanti e tossiche) e cause biologiche
(infezioni, infestazioni, risposte immunitarie e necrosi).
Linfiammazione ha lo scopo di inattivare/eliminare gli organismi invasivi o di rimuovere le sostanze
nocive e preparare il tessuto x la riparazione, che alla sua fine si riduce gradualmente la risposta
infiammatoria.
Delle volte, linfiammazione si risponde in modo inadeguato o particolarmente spiacevole ad
un agente innocivo come polline o in malattie autoimmune, e questi meccanismi di difesa
possono causare danno tissutale progressivo. X questo, gli FANS o i farmaci antinfiammatori
sono indicati x modulare la risposta infiammatoria.
linfiammazione e regolata da mediatori chimici:
- Prostaglandine, leucotrieni
- Istamina (H) Gli antiinfiammatori si interferiscono con lattivita di questi.
- Bradichinina Sono abbastanza selettivi x interferire con uno/ alcuni m.c e
- Interleuchine non tutti, e cosi non tutta linfiammazione e inibita

Ripasso Prostaglandine (PGE)


Derivano da a.g insaturi che vengono sintetizzati in quasi tutte le , ed agiscono localmente al livello del
tessuto stesso, rapidamente. Vengono metabolizzati a prodotti inattivi nello stesso sito (quindi non sono in []
significativi al circolo). Derivano tutti dallacido arachidonico lAA un acido grasso insaturo disponibile
nella dieta o derivato dallacido linoleico, acido grasso essenziale. Allinterno della cellula AA non si trova in
forma libera, ma esterificato a fosfolipidi di membrana. Lattivazione della fosfolipasi A2 permette liberazione
di AA e sintesi di eicosanoidi, ossia metaboliti dellacido arachidonico, da parte di due classi di enzimi: le
ciclo-ossigenasi e le lipossigenasi. Tali enzimi sono spesso localizzati in specializzati domini intracellulari, i
corpi lipidici, e ci consente di riservare un pool di AA per produrre mediatori senza alterare le altre membrane
cellulari.
- via ciclo-ossigenasica COX1 e COX2 portano
alla produzione di prostaglandine di vario genere.
Ogni tipo di prostaglandina deriva dallazione di
uno specifico enzima. La prostaciclina sintetasi
localizzata solo nellendotelio e porta alla
produzione di prostaciclina, potente inibitore
dellaggregazione piastrinica. La trombossano
sintetasi invece localizzata unicamente nelle
piastrine e porta alla produzione di trombossano,
potente agente in grado di aggregare le piastrine. I
fagociti possiedono altri enzimi che portano alla
formazione di PGE2, PGD2 e PGF2, prostaglandine
capaci di indurre vasodilatazione,
permeabilizzazione dellendotelio, dolore e febbre.

122
- via lipossigenasica tre differenti lipossigenasi (LO) sono distribuite unicamente tra fagociti ed
endotelio. LO trasloca sulla membrana nucleare interagendo con una proteina regolatrice per formare un
complesso enzimatico che porta alla produzione di leucotrieni: LTB4 un potente agente chemiotattico,
LTC4 possiede attivit vasodilatativa, LTD4 causa broncospasmo e LTE4 induce aumento della
permeabilit vascolare.

Il meccanismo dazione principale dei PG e simile fra tutti, in quanto si attivano la proteina G, ladenilato
ciclasi o lo fosfolipasi C3 (DAG+IP3Ca++).

I FANS (farmaci antifiammatori non steroidei) sono in grado di inibire le ciclossigenasi, ma poich
linibizione endoteliale reversibile mentre quella piastrinica non lo (gli enzimi cellulari vanno incontro ad
un continuo tourn-over che permette la sostituzione di elementi inattivi, ma ci non pu avvenire in cellule
prive di nucleo) lattivit anti-trombogena prevarr su quella pro-trombogena. Come sottolineato in
precedenza i FANS sono in grado di inibire lattivit ciclo-ossigenasica, pertanto la via lipossigenasica avr a
disposizione pi substrati per formare leucotrieni. Cos somministrando FANS a soggetti allergici si aumenta
di molto il rischio di broncospasmo. Gli inibitori del COX1 hanno una struttura diversa nello sito di legame
rispetto agli inibitori del COX2, e questo si rende la selettivit (vedi figura)

FANS Classificazione

FANS

Ac. Derivati Derivati Oxicami Fenamati COX2 Altri Altri


Acetilsalicilico e
derivati dellac. dellac. selettivi analgesici
Propionico Acetico

1. Acido
Ibuprofene Indomectina Piroxicam Ac. mefenamico Celecoxib
Naproxene Sulindac Metoxicam Metoxicam Meloxicam
Fenoprofene Etodolac Nimesulide
Ketoprofene valdecoxib
oxaprozin

acetilsalicilico (Aspirina!) ed lo prototipo dei


FANS tradizionali e quello + usato, ed e quello con
cui tutti gli altri antiinfiammatori sono confrontati.
Pero, circa 15% dei pz presentano qc intolleranza al
farmaco e devono usare altri FANS.
Diclofenac Paracetamolo
Ketorolac
Tolmetina
Diflunisal

123
Mecc dazione e unacido organico
debole, che si acetila irreversibalemente
lo COX (quindi si aggiunge un CH3-
C=O allenzima) e cosi lo inattiva. Ed
lunico tra i FANS che lo fa in modo
irreversibile. Viene deacetilitato
velocemente, e forma Salicitato che ha
effetti:
antiinfimmatori - si inibisce la sintesi dei
PG nei siti infiammatori ed
linfiammazione.
Anti piretico si inibisce la sintesi dei PG
nei centri termoregolatori dellipotalama + siti
di bersaglio periferici attivita antipiretica!!.
anti dolorifici si riduce la senstivita dei
del dolore e a stimoli meccanici e
chimici, e si impedisce il dolore al livello
ipotalamico e talamico.
Azioni
- Infiammazione x linibizione del COX1 Prod. PGInfiammazion
- Azione analgesica - PGE2 Sensibilizzazione delle terminazioni nervosi alla bradichinina
Sensazione dolorifica.
- Azione antipiretica - PG stimolo pirogeno che induce la febbre al ipotalamo Temp
- Azioni respiratorie- in dose standard si la ventilazione alveolare, in alte dose ha influenza
sulle centri respiratori iperventilazione, alcalosi respiratoria. In dose tossiche puo causare
arresto respiratorio ed acidosi.
- Effetti GI - PGProtezione gastrica (PG prod di muco + HCO3-) sec acida UP!
- Effetto sulle piastrine - TXA2 aggregazione piastrinica; PGI2 aggregazione. Lefftto
sulle piastrine e per tutta la loro vita, xche sono anucleati incapaci a riprodurre COX.
- Effetti Renali - PG regolazione del flusso ematico renale ritenzione H2O +Na (edema +
iperkalemia sono gli effetti collaterali di questo effetto).
Tp. indicati in tanti situazioni:
- antipiretici + analgesici in tante patologie, specialmente in gotta, febbre raumatica, artrite
reumatoide ecc.
- applicazioni esterne in modo topico x trattare diverse infiammazioni cutanee.
- -vascolare - agg. Piastrinica, TIA (a basse dose), Angina stabile, Trombosi, malattie
coronariche, chiusura del dotto arterioso (i PGsono quelli responsabili alla sua apertura).
- Carcinoma del Colon.
Farmacocinetica
- Somm modo topico, x OS,via anale (in bambini che vomitano) passano la placenta e BBB.
- Posologia in dose basse hanno attivita analgesica, ed in dose + alte attivita antiinfiammatoria.
Dati anche come profilassi (malattie ).
- Metabolismo in dose normali sono idrossilati a saliciliato + acido acetico in tutte le . Poi, il
saliciliato e convertito dal fegato in sostanze idrosolubili che vengono rapidamente secreti dal
rene. Il T e 3.5 ore in media. In dose alte, la via epatica e saturata ed il T puo arrivare fino a
15 ore.

Eff Coll
- Eff GI sono gli effetti + comuni, si tratta da sofferenza
epigastrica, nausea, vomito e in uso cronico

124
sanguinamento cronico da UP. LUP e causata xche lac
acetilsalicilico non ha carica, e xcui viene assorbito gia al
livello del stomaco, dove si passa lidrolizzazione e si
riceve una carica negativa, che lo fa uscire al lume, e cosi
si causa un danno alla mucosa gastrica e sanguinamento.
X neutralizzare questo effetto si deve somm il farmaco
con cibo.
- Sg. - TXA2 piastrinico - aggregazione piastrinica
PT (controindicato x almeno 1 settimana prima di qc intervento chirurgico).
- Respirazione a dose tossiche depressione respiratoria fino ad arresto ed acidosi resp.
- Metabolismo in alte dose disoccupazione della fosforilazione ossidativa ATP
ipotermia(?)
- Ipersensibilita- in circa 15% dei pz.
- Sd. Di Reye somm durante qc infezione virale puo causare questo sd., che e una epatite
fulminante severa in bambini (si da paracetamolo invece).
- Interazioni farmacologiche con antiacidi si riduce lassorb dellaspirina, con eparina si
rischio x emorragia.
> Tossicita la tossicita ha risultati vari, e si chiama salicismo
nausea, vomito, iperventilazione, cefalea, allucinazioni, delirio, acidosi
respiratoria fino a coma e morte.

2. Derivati dellacido propionico il primo era libuprofene. Sono tutti


antiinfiammatori con attivita analgesica e antipiretica che trattano
varie patologie e sintomi come lartrite reumatoide, coste artrite ecc,
con effetti GI meno intensi dai salicilati. Sono inibitori reversibili
del COX, e quindi hanno un meccanismo dazione simile (PG)
allaspirina. Sono tutti dati x OS e legano lalbumina, metabolizzano
al fegato ed esc col urina. Gli effetti collaterali includono dispepsia,
sanguinamento GI, cefalea, capogiri.
3. Derivati del acido acetico anche inibitori reversibili del COX, con
mecc dazione simile ai precedenti ma sono usati poco xche sono abbastanza tossici (usati in
casi di gotta e spondilite anchilosante).
4. Oxicami utilizzati x lartrite reumatoide, spondilite anchilosante e osteoartrite. Hanno T
lungo e xcui sono somm solo una volta al gg. Circa 20% dei pz sviluppano disturbi GI . il
melodica e + COX2 selettivo e xcui ha meno effetti collaterali. Cmq, la selettivit si dipende
alla dose (se alta, si inibisce tutti 2).
5. Diclofenac +Ketorolac inibitori del COX usato nelle stesse patologie come gli altri FANS.,
ma sono piu potenti e possono essere somm anche in via topica, IM, o inalatoria.
6. FANS COX2 selettivi come abbiamo detto prima, il sito del legame x i COX2 inibitori, e
diverso da quello del COX1, e xcui sono selettivi solo x il COX2, e hanno meno effetti
collaterali e sono considerati molto piu sicuri (oggi si usano questi di +). Non hanno gli effetti
sul GI ed anche non hanno effetto sulle piastrine, ma hanno altri effetti come rischio x IR e
rischio x IT. Cmq, sono i farmaci di 1 scelta in pz che in tollerano i FANS non selettivi.

125
7. Paracetamolo - e un farmaco che ha sostuito notevolmente i FANS, xche non ha azioni
antiinfiamm (sono scarsi) e non causa dipendenza ne tolleranza.
mecc. Dazione anche il paracetamolo inibisce la sintesi dei PG, ma si lo fa solo a livello
della SNC, e xcui ha una attivita analgesica centrale (solo centrale) e attivita antipiretica
centrale. Anche il paracetamolo inibisce il COX, e il suo effetto analgesico (ed antipiretico) e
simile a quello dei FANS.

126
Farmaci x il trattamento della Gotta (58)

Gotta e un disturbo metabolico caratterizzato da livelli elevati di acido urico nel sangue.
Liperuricemia causa deposizione di cristalli di urato di sodio nei tessuti, specialmente a livello renale
e nelle articolazioni. Non sempre ce la gotta in casi di iperuricemia, ma se ce, e sicuro che cera
prima iperuricemia.
Lurato di sodio e lo prodotto finale del metabolismo purinico.
La deposizione di cristalli inizia da qc infiammazione che comporta infiltrazione di granulociti
che fagocitano i cristalli, che poi deriva in generazioni di ROS che danneggiano i tessuti, e
provoca la liberazioni di enzimi lisosomiliali che la risposta infiammatoria. Poi, ce anche
unaumento nella produzione del acido lattico nei tessuti sinoviali, che deriva in del pH.
Lacidita favorisce la formazione di ulteriori cristalli.
Gotta Acuta la gotta arriva normalmente in forma di attacchi, dopo consumo di alcool,
assunzione di cibo ricco in purine, malattie renali. La terapia indicata x la gotta acuta e
Dometacina che impedisce larrivo delle infiammatorie alle articolazioni, con FANS.
Gotta Cronica puo essere da IR, anomalie genetiche, prod di acido urico in terapia
antitumorale. Qui la tp ha lo scopo di aumentare la sec renale ed impedire la sintesi.

Strategie x lo trattamento della Gotta:


la > parte della terapia hanno lo scopo di ridurre liperuricemia al di sotto lo punto di saturazione
(Prod>Eliminazione). Si lo fa con alcuni meccanismi principali:
- inibizione dell sintesi del acido urico (farmaco allopurinolo)
- Escrezione del acido urico (Probenecide/Sulfinpirazole)
- Ingresso dei leucociti nelle articolazione (colochincina)
- Infiammazione (FANS)

Farmaci:
1. Colchicina e un derivato vegetale usato in gotta acuta, che no impedisce lavanzamento della
malattia verso artrite gottosa acuta, ma e un profilassi dei attacchi e si riduce il dolore durante
gli attachi.
Azioni si lega la tubulina, un proteine -tubulare e causa la sua depolimerizzazione, e cosi si
la motilita dei garnulociti, impedisce il loro arrivo verso laree infiammate. Poi, si anche la
produzione di leucotrieni.
Farmacocinetica dato x OS, con assorb rapida al GI, puo essere associato ad altri farmaci.
Eff Coll nausea, vomito, dolori addominali, diarrea. In uso cronico anemia aplastica.

2. Allopurinolo e un analogo delle purine, che la produzione del acido urico x inibizione
competitiva nelle 2 ultime tappe del sintesi del acido urico. Lenzima inibita e chiamata
Xantina Ossidasi.
Tp. efficace x iperuricemia 1 della gotta e 2 ad altri condizioni come nefropatie.
Farmacocinetica dato x OS, assorb completamente al GI, un parte si trasforma allalloxantina,
un altro inibitore della Xantina ossidasi. T - 2 ore (la metabolita invece ha T di 15 ore). Lesc
e fecale ed urinaria.
Eff Coll in generale e ben tollerato dalla > parte dei pz., pero puo causare ipersensibilta che
puo arrivare immidiamente o dopo alcuni mesi in terapia cronica.

3. Farmaci Uricosurici sono ac organici che favoriscono lo clearence renale del acido urico,
attraverso linibizione del scambiatore anione/Urato al tubolo prossimale che media la
riassorbimento dei urati.

127
Farmaci x il trattamento dellartrite raumatoide (59)

Artrite Reumatoide e una malattia cronica articolare causata da uneccessiva risposta infiammatoria,
specialmente da parte dei macrofagi sinoviali, che secrono IL1b e TNF che causano la proliferazione
delle sinoviali, la riassorbimento ossea e inibiscono la produzione dei proteoglicani, che risulta in
un effetto dolorifico articolare.

Classificazione dei farmaci anti reumatoidi -


Farmaci anti
reomatoidi

FANS Farmaci antireumtoidi Anti TNF Anti IL-1


modificatori della
malattia

Hanno ruolo Sali doro Adalimumab Anakinra


antiinfiammatorio e D-penicillina Infliximab
analgesico Clorochinina Etanercept
(vedi tesina 57) Metotrexato
Leflunomide

1. Farmaci antireumatoidi modificatori della malattia


E un gruppo eterogeneo di farmaci (DMARDS disease modifing anti rehumatic drugs) che
incluse i modificatori della malattia e i farmaci antireumatoidi ad azione lenta (SAARD slow
acting anti rheumatic drugs), usati principalmente x lAR, specialmente in casi che non rispondono
ai FANS (i FANS sono i farmaci di 1 scelta x lAR). Si rallentano lavanzamento della malattia e
possono dare anche remissioni con limedimento di distruzione ulteriore delle articolazioni.
> Scelta del Farmaco ogni DMARDS e diverso tra un pz ed laltro. Normalmente si inizia la
terapia con uno dei farmaci tradizionali (metotrexato, cloro chinina) che sono efficaci nei > parte
dei pz e ben tollerati. Se questi non funzionano, si va avanti e si usa un farmaco + nuovo.

Metotrexato usato da solo o in associazione con un altro farmaco, e lo farmaco di base in pz


con AR o artrite psoriasica grave che non rispondono bene alla terapia con FANS. Si rallenta la
nuova comparsa di erosioni articolari. Leffetto arriva normalmente entro 3-6 settimane
dallinizio della terapia (senza SAARDS. Se con SAARDS e + lento).
Azioni il farmaco e un immunosoppressore (infiamm), che funge in dose molte + basse
rispetto ai immunosoppressori lenti.
Farmacoconetica dato x OS una volta al settimana con scarsi effetti collaterali.

Leflunomide e un agene immunomodulatore che induce lo blocco dei linfociti autoimmuni,


mediante la sua azione sul enzima diidrorotato deidrogenasi (DHODH), che catalizza la
formazione del orotato, un precursore nel sintesi delle pirimidine. Il farmaco inibisce questao
enzima e cosi si lo sintesi delle pirimidine nelle T, ed impedisce la loro proliferazione
(rimangono in fase G1). Questo si la risposta infiammatoria, dolore, progressione del
danno. Puo essere usato insieme al metotrexato. Dato x OS, ben assorbito al GI, T - 14-18gg.
E un profarmaco.
Sali dOro farmaci che solo prevenivano danni ulteriori. Il meccanismo e sconosciuto, ma si
pensa che sono captati dai macrofagi e causano della fagocitosi e attivita dei enzimi

128
lisosomi ali. Questo meccanismo si la progressione dellla distruzione articolare, non sono
usati molto xche sono tossici.

2. Anti TNF
Etanercept farmaco usato x AR e psoriasis (normalmente associato con DMARDS). E una
proteina cost da 2 catene identiche dal x TNF, combinato con il dominio Fc della
immunoglobulina IgG. Si legano gli TNF, impedendo la loro attivita e cosi linfiammazione.
Sono dati in via sottocutanea, 2 volte al settimana, con T - 4 gg.
Infliximab e un Ab monoclonale chimerico, cost da frammenti umani e murini. Si lega in
maniera specifica gli TNF, e cosi si neutralizzano la molecola. Usati anche x Crohn.
Normalmente associati con metotrexato. La somm e EV in infusione continua di 2 ore.

3. Tp Anti IL1
Anakinra antagonista del x IL1, usato x alleviare i sintomi del AR moderato severo
insieme a 1/+ DMARD.

129
Farmaci anti-istaminici (60)

istamina un messaggero chimico che regola un ampio spettro di risposte , che comprende
reazioni allergiche, reazioni infiammatori, sec. Gastrica acida, neurotrasmissione cerebrale.
localizzazione in quasi tutti i tess., xo in q nei polmoni, cute, GI e mastociti e basofili.
Sintesi e formato da un a.a. istidina con lenzima istidino decarbossilasi, presente in tutte le
. Nei mastociti, listamina viene conservata in granuli in forma di complessi inattivi, insieme
alleparina ed altre sostanze.
Liberazione viene liberata come una risposta (tante volte e la 1 reazione ) a tanti stimoli
diversi (x esmp freddo eccessivo, allergeni, veleno di api ecc.).
Mecc. Dazione listamina ha 4 tipi di - H1-4. H1-2 ci sono in quasi tutto lorganismo.
(sono anche lobiettivo dei farmaci anti istaminici). H3-4 si trovano solo in una piccola
frazione delle , e non si sa ancora come si rispondono ai farmaci.
tutti i hanno 7 domini elicoidali, transmem., che trasmettono il segnale dentro la con la
prot. G. ci sono effetti unici a H1 e 2, e ci sono effetti comuni:
H1 contrazione del m. liscio + permeabilit = vasodilatazione! (si lo fa con il rilascio di NO dal
endotelio stesso, attraverso lattivazione del PIP DAG + IP3).
H2 - sec. Gastrica acida (si AMPc).
** in caso di un iniezione EV di istamina, il corpo risponde come in shock anafilattico, e\o in
reazione allergica severa, con vasodilatazione, contrazione di muscolo liscio, permeabilita
capillare e stimolazione dei terminazioni nervose. X cui, i farmaci antistaminici possono essere
anche farmaci salvatori, e anche farmaci x allergie.

classificazione

Antagonisti del H1 dellistamina Antagonisti del H2 dellistamina

acrivarstina doxepina
(Vedi tesina no. 51-52)
cetirizina doxilamina
clorferamina fexofendina
ciclizina idrossizina
desloratadina loratadina
difenidramina meclizina
dimenidrinato prometazina

2) antistaminici H1 (norm il termine antiistminici si referisce a questi, e non ai H2)


sono farmaci che non la formazione e/o la liberazione del istamina, ma invece si bloccano il nel
tess.di bersaglio. (la cromoglicato e quello che impedisce la sintesi dellistamina). Sono divisi a
farmaci di 1 e 2 generazione (secondo il loro potenziale sedativo, che e alto nella 1 xche si
penetrano nel SNC e scarso nel 2 xche non passano lo BBB e sono meno tossici rispetto i 1).
>azione tutti hanno azione simile sui H1, e eff.coll. notevoli, per che agiscono anche sui
colinergici, adrenergici e serotoninergici.
>Tp.

condizioni allergiche e infiammatorie utili x trattare le allergie causate da Ag, che agiscono
sui mastociti sensibili al complesso IgE-Ab. X quello sono utili in patologie come la rinite
allergica, orticaria (ma non lasma xche la istamina e solo un parte dei m.c. coinvolti).
Cinetosi (sea sick) e Nausea alcuni dei bloccatori H1 insieme con farmaci antimuscarinici
sono utili nella prevenzione dei sintomi della cinetosi. Si agiscono sui delle vie nervose
vestibolari, ed impediscono il vomito e la nausea.

130
Sonniferi (sleeping pills) gli antiistam., esp. Quelli della 1 generazione hanno prop. Sedative,
e sono usati x trattare linsonnia.

> Farmacocinetica somm. X OS.


Ass. buona al GI, piccho [ ] plas. 1-2 ore.
T1/2- 4-6 ore.
Distribuzione tutto il corpo, anche SNC.
Met. cito. P450 al fegato
Sec. alcuni x via fecale alcuni col urina.
Inizio delleffetto entro 1-3 ore
Durata delleffeto 24 ore (1 assunazione al gg.)
eff. Collaterali ce una differenza tra gli effetti della 1 e la 2, xche come detto prima, quelli
della 1 dist. X tutto, e quelli del 2 non attraversano il BBB. Poi, i 1 non hanno specificita, e
legano anche ai colinergici, adrenergici e della serotonina.
5. Sedazione esp. In quelli della 1 generazione, xche si legano ai istaminici del sistema
nervosa e bloccano la neurotrasmissione del istamina al SNC. Possono essere anche altri effetti
SNC: astenia, capogiri, in coordinazione, focus ecc.
6. Secchezza delle fauci hanno anche eff. Anticolinergici, e quindi portano a secchezza delle vie
nasali, e della via orale.
7. Interazione con altri farmaci se assunto con altri farmaci che hanno effetto sul SNC (include
lalcool), possono causare manifestazioni gravi. Anche pz. Che prendono inibitori dellMAO
possono avere eff. Coll, se prendono antistaminici.
8. Sovradosaggio la tossicit cronica, e norm. rara, xche la diff. Tra il dose normale e quella
tossica e abbastanza ampio. Xo, la tossicit acuta e abbass. Freq, esp in bambini, con sintomi
gravi come coma, allucinazioni, atassia, convulsioni.

131
Farmaci per il trattamento dellEmicrania (61)

Emicrania e un dolore tipico monolaterale della testa, che dura norm tra 2-72 ore. E una malattia
abbastanza comune, con gradi diversi di severit di dolore. Il dolore puo essere aggravaro da attivita
fisica, e possono essere altri sintomi come nausea, vomito, fotofobia, fono fobia ecc.
- circa 80% dei pz non hanno laura (warning sensation of varying kinds which is experienced before an
attack of epilepsy, migraine, asthma). Quelli che lo hanno, possono avere sensazioni visive,
sensoralie motorici anomali, che norm arrivano 20-40 minuti prima della emicrania. (F:M 3:1).
- Eziologia laura manifesta x una depressione diffusa dellattivita neuronale, con del flusso
ematico allestermo posteriore dellemisfero cerebrale. Questa si diffonde in avanti fino ad essere in
tutta lemisfera. La flusso PP CO2 ipoferfusione (durante laura. I pz senza aura non hanno
ipoperfusione) vasodilatazione arteriosa extracranica + intercranica.

Trattamento dellemicrania (acuta + profilasi)


1) Tp dei sintomi dellemicrania acuta i trattamenti possono essere divisi in non specifici e
specifici:
non specifico analgesici, FANS, antiemetici (proclorperazina controllo del vomito), oppoici
in casi che non rispondono ad altre tipi di tp.
Specifica triptani, diidroergotamina (tutti 2 sono agonisti dei 5-HTd1) che si pensa che
attivano (con att, di questi ) la vasocostrizione e inibiscono la liberazione di m.c infiamm.
* Triptani Sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, eletriptan, almotriptan, zolmitriptan. Sono
farmaci che terminano o notevolmente I sintomi dellemicrania in circa 70% dei pz. Sono agonisti
della serotonina, e agiscono a un sottogruppo specifico di della serotonina che si trovano in nervi
che innervano parte della vascolarizaione cranica, e causano vasocostrizione.
Viene somm X OS (eff entro 1-2 ore), SC, Intranasale (eff in 20 min), ha breve durata dazione,
con T1/2 di 2 ore. Nei > parte dei casi, dopo 24-48 dal somm succede unaltra emicrania, e la 2
dose e + efficace.
*Diidroergotamina deriva dallergotamina, somm in via EV, e ha eff simili ai triptani.
2) Profilasi indicato in emicrania che succedono 2 o + volte al mese, se lintensita del olore e
elevata o se ci sono complicanze neurologice. Si tratta con Propranololo o altri B.

132
Farmaci per Il trattamento del ipotiroidismo (62)

Ripasso Ormoni tiroidei

Il tiroide produce alcuni ormoni, che controllano tanti processi metabolici, di crescita ecc. i 2 ormoni
principali sono il T3 (triiodotironina la forma + attiva) ed il T4 (tiroxina).

Sintesi + Secrezione la gh e formata


Da tanti follicoli (strato di epiteliali
Intorno a una cavita piena di colloide,
che contengono la riserva dei ormoni
tiroidei). X capire la sintesi e la sec.
vedi le figure sotto:

Sintesi a.a (tirosina) viene coniugata a gruppi di carboidrati e va nel liq colloidale come
tireoglubolina. il Iodio viene captato sotto leff del TSH, periossidato e viene trasportato al liq.
Colloidale, dove si lega la tiroglubolina x formare gli ormoni tiroidei.
Secrezione anche sotto leff di TSH, le vescicole cont
. Gli ormoni passano dal liq colloidale al interno della ,
dove fanno fusione con i lisosomi che scisse la tireoglobulina
dai ormoni e cosi possono essere liberati dalla ed entrano
nel circolo.

Regolazione del sintesi e Secrezione il tiroide e controllato


Da un ormone da origine ipofisaria (TSH) che viene anche
Regolato da un ormone ipotalamico (TRH). Il TSH AMPc
E cosi causa la captazione di I, ed il suo periossidazione, e anche il rilascio delle vescicole con gli
ormoni dal liq colloidale alla ed al circolo. Gli ormoni T3-4 causano un feedback negativo sulla
produzione di TRH e TSH entrambi.

Mecc. Dazione di T3-4 Girano al sg legati alla globulina legante la tiroxina (ed anche lalbumina), e
quando arrivano al tess. Di bersaglio si staccano da questi prot portatrici ed entrano nelle con mecc
di traspoto attive e\o diffusione. La > parte del T4 si trasforma in T3, che e la forma piu attivata, che
entra nel nucleo e lega specifici, causando prod di mRNA e prot.

133
Ipotiroidismo = insuff. Funzionale della gh. Tiroidea, con alcuni
sintomi:
- attivita mentale (intelligenza, memoria, ecc.)
- peso corporeo
- mixedema corporea e facciale
- alterazioni cutanei cute aride, secco, unghie fragili.
- bradipnea + bradicardia V
- met.basale (-20-30%)
-colesterol + proteinemia
-anemia
- segni periferici = mixedema, degrad. Insulina, glicogenolisi,
sintesi prot.
La malattia puo essere congenita (endemica x carenza di Iodio o
sporadico)
o acquista (asportazione chirurgica, raggi x, infiamm., neoplasia,
pato. Ipofisaria).

Tp del ipotiroidismo la tp e abbastanza semplice, xche si da farmaci che sono analogi cimichamente
e strutturamente simili ai ormoni tiroidei. La levotiroxina e unanalogo del T4. viene somm. 1 volta al
gg (x OS), xche ha un lungo tempo di dimezzamento. La terapia arriva alla sua stadio stazionario
(bilancio) entro 6-8 sett dallinizio. Il farmaco viene met con il cit. p450 e farmaci che anche met con il
p450 possono il eff del farmaco se assunti insieme. Gli eff coll possono includere nervossismo,
palpitazioni, intolleranza al caldo e perdita di peso.

134
Farmaci per Il trattamento del ipertiroidismo (63)

ipertiroidismo = iperfuzionalita della gh. Con i sintomi seguenti:


-att. Nervosa + instabilita psichica
-att. Neuro-mus. (tremori, debolezza)
-peso corporeo (x met. - depositi adiposi, fusione delle masse mus.)
-cute caldo e umido (sudorazione)
-tachipnea, tachicardia, fib. Atriale
- diarrea (peristalsi)
Ipertiroidismo puo essere con esoftalmo e gozzo (Graves) o senza
(adenoma tossica Di plummer manifestazioni sono i principali).
Sono tutti situazioni in cui il TSH e ridotto.

Terapia del ipertiroidismo lo scopo della terapia e di ridurre la sintesi


e/o la liberazione di ulteriore ormoni tiroidei gia prodotti. Questo si
puo fare con chirurgia (rimozione parziale o totale della gh o
distruzione della gh con iodio radioattivo e dopo questi ce bisogno di
terapia x ipotiroidismo levatiroxina) o con terapia farmacologia (diversi meccanismi).

Farmaci antiipertiroidismo
Questi farmaci hanno diversi
Mecc dazione (vedi la figura
Sotto), che coinvolgono quasi
Tutti i fasi del sintesi e sec dei
Ormoni tiroidei:

> propiltiouracile, metimazolo


Sono farmaci tioamidi che vanno
Nel tiroide, ed inibiscono i proces
Necessari x lo trasferimento dello
Iodio sui gruppi della tirosina, e
Anche inibiscono laccopiamento
Dei I x formare T3,4. il propiltio
- uracile puo bloccare anche il
Trasformazione di T4 a T3.

135
Farmacocinetica -
Vengono somm.
X OS, almeno 2
Volte al giorno,
assorb. Bene al GI.

Eff. Coll. ci sono 2 tipi minori (in 2-25% dei pz, includono prurito, eruzione, GI, febbre ed
atralgia questi ultimi possono indicare a danno imm., quindi si deve valutare la tp.) e maggiori (0,5%
dei pz., agranulocitosi, LES o vasculiti, danno epatico se sono sintomatici questi, si valuta la terapia).

*Tp. In casi di crisi tireotissica si da -B privi di attivita simpatica (propranololo) x ridurre gli eff
dei ormoni tiroidei. Viene somm. In EV, x lefficacia del farmaco. In pz. Con insuff. grave, si da
anche Ca bloccanti.
*Tp. In gravidanza si preferisce dare il Propiltiouracile, xche lega con affinita + alle prot plas., e
meno solubile, e ha meno ionizzazione in pH umano tutti questi portano alla sua ridotta capacita di
attraversare la placenta, attivita sul tiroide fetale, e [] al latte materno.

Tp con iodio radioattivo (I 131)


Si tratta di terapia farmacologia radioattiva, in cui viene somm il I-131 che viene captato dalle
follicolari come I normale, ma invece si emette radiazioni e gamma che causano necrosi x la
ionizzazione solo al tiroide. Si causa necrosi seguitada infiamm, e distruzione dei follicoli con fibrosi
alla fine. Questa terapia ha lo scopo di arrivare a situazione di eutiroidismo entro 1-2 mesi.
Caratteristiche del Iodio radioattivo ha emivita di 8 gg, somm x OS ogni 3 gg come capsule
gelatinose o in soluzione, T1/2 5,5 gg (pero dipende ad alcuni fattori).
Viene indicato nello morbo di Graves Basedow (xche la tp. Tradizionale e norm. Seguita da
recidivata del ipertiroidismo), in gozzo nodulare tossico o adenoma tossica (1 scelta con la chirurgia).
Viene controindicato in gravidanza o allattamento, in pz <18 anni. Lallergiaal iodio non e una
controindicazione.
Reazione con altri farmaci

- Gli eff coll possono


Includere: ipotiroidismo,
tiroidine da raggi, edema al
collo, peggioramento di
oftalmopatologie.

Questa terapia e quasi


Sempre seguita da qc altra
Tp. Farmacologia (come i farmaci sopra scritti).

136
Farmaci per Il trattamento del Diabete tipo I insulina e analogi (64)

Diabete - Disordine dei principali metabolismi, glucidico, lipidico e proteico, che include malattie
diverse per eziologia e patogenesi, ma tutte accumunate da iperglicemia e dallandamento cronico,
irreversibile, progressivamente invalidante. Si definisce diabete quando al esame plasmatici (dopo
digiuno) i livelli del glucosio sono > 130 mg\litro di plasma.

Diabete tipo 1 (giovanile o insulina dipendente) causata da Una risposte autoimmune, cellulo
mediata, che causa della progressiva deplezione di cellule del pancreas che conduce a insulino-
dipendenza e chetoacidosi. Compare allimprovviso, spesso in et giovanile, quando non c motivo di
dubitare della salute del paziente, ed in seguito ad una infezione virale (si pensa). La malattia e
caratterizzata da carenza assoluta di insulina, e quindi non ce nessun controllo ipoglicemizzante del
glucosio, che porta ai sintomi tipici di polidipsia, polifagia, poliuria e perdita di peso (anche se si
mangia tanto), xche il glucosio non viene introdotto dentro le . I pz di questo tipo di diabete devono
prendere insulina artificiale, se non si rischiano ad arrivare a stato di coma chetoacidosia (x il uso dei
corpi chetonici come fonte di energia).

ripasso ormoni del pancreas endocrino gli ormoni che il pancreas endocrino si produce (alle
isole di langerhans) sono vari : insulina (), glucagone (), somatostatina (D) ecc. questi
ormoni hanno ruoli chiavi in tanti processi metabolici del corpo, e controllano la crescita,
attivita muscolare ecc..

Controllo ormonale della [] del glucosio al plasma

Effetti della insulina Trasportatori del glucosio 2,4 rispondono allinsulina


137
Terapia del diabete tipo I i scopi della terapia sono: ridurre liperglicemia (e controllare la glicemia
dopo che e stata stabilizzata), prevenzione delle complicanze.
I farmaci usate nella Tp sono linsulina esogena ed suoi analogi, che vengono iniettati (xche linsulina
e un proteina e viene degradata al stomaco se assunta x via orale), x stabilizzare la glicemia e prevenire
le complicanze. Oggi, ci sono misuratori portabili del livello di Glu che il pz puo portare a casa e
controllare i livelli da solo. Ci sono anche strumenti che iniettono in modo regolare linsulina chiamate
pompa di insulina, che facitilano la somm quotidiana del farmaco.

insulina e analoghi
linsulina e un ormone polipeptidico formato da due catene peptidiche legate per mezzo di legami
disulfurici, sintetizzata da una prot precursore (proinsulina) che subisce degradazione proteolitica a
insulina + peptide C.secreti dalle . La secrezione e regolata dai livelli ematici del glucosio,
ormoni e dal SNA. Il glucosio e il regolatore principale, si viene captato dal GLUT2 che lo
introduce dentro la dove viene fosorilizzato, ed i suoi prodotti entrano nella catena respiratoria
finche producono ATP. LATP determina un blocco dei canali di K+, causano depolarizzazione
ed influso di Ca++ che causa lesocitosi dellinsulina.
linsulina umana terapeutica ha cambiato largamente linsulina bovina e da suino nella terapia
antidiabetica. Viene prodotta con tecnologia di DNA ricombinata, usando E. Coli o Lieviti
geneticamente modificati introdotti con il gene responsabile alla produzione di insulina. Questo
ha portato alla produzione di insulina coniugata a diverse sostanze (aspartato, zinco, lispro ecc.)
che hanno prop diverse tra loro nella durata del azione, la velocita di azione ecc.
Farmacocinetica
somm. iniezioni sottocutanea, infusione continua
T1/2- diverso tra i diff. Tipi, pero in generale alcuni minuti.
Met. inattivazione dal enzima riducente insulinasi (fegato + rene)
Vd = Volume del LEC
Viene filtrato e riass. Ai reni.
preparazione di insulina

Il medico deve essere atento al fabbisogno del pz di insulina, e si deve personalizzare + possibile lo
trattamento. Nella preparazione del insulina, ci sono 3 catgorie di insulina ed analoghi:
1. insulina a inizio rapido e ad azione ultrabreve include lins regolare, ins lispro, ins aspartato,
ins glulisina. La regolare viene coniugata a zinco in forma cristallina e ha zione breve, e
solubile e considerata sicura x utilizzo durante la gravidanza (gli altri solo in casi di
emergenza). Gli altri, sono ad azione ultrabreve, e sono usati in casi di bisogno di un regime
flessibili e hanno rischio basso x eff coll di ipoglicemia. Tutti vengono consumati con rapporto
differente dopo il cibo, e di solito non sono usati come monoterapia, ma con una insulina a
lunga azione.
2. insulina ad azione intermedia insulina lenta (e una insulina regolare associata in 70% al
insulina ultralenta, che da un eff + lento rispetto alla ins regolare. Mai somm in EV), insulina
isolano NPH sospensione.

138
3. Insulina ad azione prolungata include linsulina ultralenta (anche ins zinco protratta, che
viene in forma di grandi particelle chelentamente sciolgono e creano leff ultralentox lungo
tempo) e la insulina glargina (che si percipita al punti di iniezione e cosi ha un eff + lungo.

Indicazioni alla tp insulinica -

Eff. Coll. -

tp di iperglicemia acuta chetoacidica

139
Farmaci per Il trattamento del Diabete tipo II (65)

Diabete - Disordine dei principali metabolismi, glucidico, lipidico e proteico, che include malattie
diverse per eziologia e patogenesi, ma tutte accumunate da iperglicemia e dallandamento cronico,
irreversibile, progressivamente invalidante. Si definisce diabete quando al esame plasmatici (dopo
digiuno) i livelli del glucosio sono > 130 mg\litro di plasma.

Diabete tipo II (legata al obesit\adulta) -


Forma familiare, risultato delle
sovrapposizione di numerosi polimorfismi
genici, ciascuno capace di contribuire allo
sviluppo della malattia, e delle influenze
ambientali. Dopo preclinica intolleranza al
glucosio, la malattia si manifesta solo in et
adult, spesso in associazione allobesit
(soprattutto addominale). caratterizzato da
difettosa secrezione di insulina e
conseguente insulino-resistenza.
La normale secrezione di insulina in risposta Caratteristiche del diabete tipo II
allo stimolo glicemico bifasica, ma quando
viene persa liniziale secrezione di insulina preformata (fase1) si prolunga liperglicemia. In risposta a
questa eccessiva stimolazione le cellule iniziano a sintetizzare e secernere una grande quantit di
insulina (fase2). A livello periferico liperinsulinemia modula, negativamente, lespressione degli
stessi recettori per linsulina e si determina cos insulino-resistenza. Con il passare del tempo,
liperstimolazione delle cellule, aggravata dallinsulino-resistenza, ne determina lesaurimento
funzionale. Con la perdita delle cellule, soprattutto in et avanzata, il diabete diviene insulino-
dipendente. La diabete tipo II e molto piu comune da quella giovanile, e si fa parte del sindrome
metabolica, una malattia con incidenza che innalza nei ultimi anni nel mondo occidentale.

Terapia del Diabete tipo II lo scopo della terapia, e identico a quello del trattamento di tipo I. cioe, di
mantenere i livelli ematici del glu nel limite normale (attorno 90 in digiuno), e di prevenire le
complicanze della malattia. La terapia in questo caso non e solo farmacologica, e include anche dello
stilo di vita (peso, attivita fisica, dieta adeguata) x ridurre la resistenza allinsulina. Se la malattia
arriva allo fase di crollo delle ce bisogno di terapia insulinica (vedi tesina 64).

classificazione
Farmaci x diabete tipo II

Ipoglicemizzanti orali Inibitori dell-glucosidasi Ormoni gastrointestinali

glipizide
glimepiride Acarbosio exenatide
sulfaniluree
gliburide miglitolo
biguanide metformina
Analoghi
nateglinide della
pioglitazone meglitidine
repaglinide
rosiglitazone tiazolidindioni
tolbutamide
140
1. ipoglicemizzanti orali - Tutti questi farmaci, sono utili x pz con diabete tipo 2 che non
possono essere controllati solo con la dieta, e si puo dare questi con o senza insulina, dipende al
pz, e le manifestazioni della malattia, lo stato delle ed leta.
Sulfaniluree sono secretagoghi dellinsulina, xche si inducono la liberazione dellinsulina
dalle .
mecc. Dazione blocco dei canali di K sensibili allATP, con depolarizzazione e influsso di Ca.
- riduzione dei livelli sierici di glucagone
- del legame dellinsulina ai tessuti e ai
bersaglio.
- sintesi portatori di glucosio.

Farmacocinetica-

Eff. Coll. ipoglicemia, peso, iperinsulinemia. Controindicati in pz. Con insuff epatica, xche
laccumolo del farmaco puo causare ipoglicemia. Poi, si passa anche attraverso la placenta e possono
svuotare linsulina dal feto, e xcui donne gravide con tipo 2 devono assunare anche insulina.
analoghi della meglitidine hanno azioni simili ai sulfiniluree, legano anche i dei canali di
K nelle (xo in un sito diverso dai sulfa.) causando la liberazione dellinsulina. La differenza
principale e che hanno un attivita piu rapida e breve, e x cui vengono dati immidiamente dopo
lassunazione di cibo.
Biguanidi oggi ce solo un farmaco disponibile da questo tipo di farmaci (metformina), che e
un ipoglicemizzante orale che migliora lazione della insulina, e la risposta al ormone. Xcui,
il farmaco ha bisogno della presenza di insulina, e non come le sulfa non si stimola la sua
liberazione, e se le non sono in grado di produrlo, si e dato insieme con la metformina.
Mecc. Dazione - produzione epatica di glucosio (inibisce gluconeogenesi).
- uptake tissutale di zuccheri (attivita del GLUT4).
- assorbimento intestinale di zuccheri
- ossidazione dei acidi grassi.
- VLDL, LDL- xcui si rischio cardiovascolare.
Farmacocinetica -

Tiazolidindioni (TZD) \ glitazoni un


altro gr. Di farmaci che la sensibilit
allinsulina, e xcui ha anche bisogno di
insulina circolante.

141
Mecc. Dazione si pensa che il farmaco lega il attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR
), nucleare che regola la produzione degli apidociti e la sec di acidi grassi ed il met glucidico, e cosi
si la sensibilit allinsulina nel tess. Adiposo, fegato, m. scheletrico ecc. e cosi simigliora
liperglicemia, iperinsulinemia, iperTGemia ed i livelli dellHb glicolisata.
Farmacocinetica legano con affinita allalbumina, met al fegato (cit.P450) dando alcuni metabolici
attivi, escrezione urinaria (metabloiti) e bile (farmaco originale).
Eff.coll attenzione ai enzimi epatici, peso, distribuzione anomale di grasso ecc.

2. inibitori dell-glucosidasi sono farmaci che si assume allinizio del pasto, xche si
la velocita del digestione dei glucidi, cosi lassorbimento del glucosio. Lo fanno con
linibizione del enzima -glucosidasi che si trova nella membrana delle epiteliali del
intestino, che e responsabile allo idrolisi di oglisaccridi in glucosio ed altri zuccheri. Anche qua
ce bisogno cmq di insulina xche non si stimola la sua produzione.
E un farmaco che si assorb scarsamente, met principalmente dalla flora batterica e x cui ha
alcuni metabolici esc con lurina (xo la > parte va con i feci).

142
Estrogeni, progestinici e contraccettivi orali (66)

Questi ormoni sessuali prodotti principalmente dai gonadi sessuali sono necessari per tanti funzioni
come la concepimento, la maturazione dellembrione, il sviluppo sessuale e la crescita ecc., e come
altri ormoni, la loro attivita e basata al legame con di bersaglio. Sono anche usati come terapia
sostitutiva, contraccezione e nel controllo dei sintomi della menopausa e osteoporosi. Tutti si derivano
da colesterolo.

Ripasso sintesi e controllo fisiologico estrogene + progesterone:

Gli estrogeni partecipano principalmente nel sviluppo


delle caratteri sessuali 2 nella femmina. Poi, causano
la fase proliferativa del utero, e si contrazione del
muscolo uterino. Si anche sec vaginale, preparano lo
sperma a fecondizare la oocita ecc.
Lo progesterone, ha un ruolo chiave nella
preparazione del utero x luovo fertilizzato, e nel
sostegno della gravidanza, si causa la cresitca del
muscolo uterino, flusso ematico uterino ecc.
Classificazione
Ciclo ovario e mesturale

estrogeni progestinici Contraccettivi orali

estradiolo idrossiprogesterone
estriolo medrossiprogesterone
estrone noretindrone
etinilestradiolo norgestrel
mestranolo

143
1. estrogeni gli estrogeni usati come farmaci sono estrogeni prodotti da cavalli in
gravidanza (estradiolo, estrose, estriolo) o
estrogeni sintetici (etinilestradiolo) che hannoo
un minor metabolismo al 1 passaggio rispetto ai
steroidi natuali e xcui sono + efficaci in somm x
OS in dose + basse.
Mecc. Dazione dopo che si staccano dal loro
portatori sanguigni (albumina, glubolina specifica),
si attraversano la mem x diffusione, e legano a nel
nucleo, e , che sono molto simili fra loro
strutturalmente, xo l attiva la trascrizione di prot,
e la lo inibisce. Laffinita x il varia con il tipo
di estrogeno. Cmq, il legame ormone- inizia una
seria di eventi che risultano in sintesi di prot
specifiche che promuovano gli effetti dei ormoni.
Usi tearputici
terapia nella menopausa donne in menopausa che hanno sintomi vasomotori (x esmp
vampate di calore), atrofia postmenopausale e come profilasi di osteoporosi. Norm, in donne
che non hanno subito una isterectomia, si da con gli estrogeni anche un progesterone, xche la tp
combinata si lo rischio x carcinoma endometriale, che puo essere associata alla monoterapia
con estrogeni.
Ipogonadismo 1 - in donne adolescenti (11-13) che soffrono da ipogonadismo, si da estrogeni
x simulare lo ciclo normale, norm con progesterone x stimolare il sviluppo sessuale 2.
Osteoporosi (vedi tesina )
Contraccezione (+ dettaglio dopo)
Farmacocinetica -
-somm. X OS o
x IM,
transdermica
o intravaginale.

Eff. Metabolici - estrogeni

144
Eff. Coll.

2. progestinici - i progestinici naturali, sono sintetizzati in risposta allLH sia nella femmina
(corpo luteo, placenta) sia nei maschi (testicoli), e in tutti 2 anche in piccola quantita dalla
corteccia surrenale. Nella femmina si favorisce lo sviluppo del endometrio che sara in grado di
ricevere limpianto e in maschi ha un scarso effetto. Poi, ha anche effetto nella femmina
durante la gravidanza, si mantiene lendometrio in un stato favorevole alla gravidanza e si
riduce le contrazioni uterine. Se non ce lo concepimento la sua liberazione dal corpo luteo
cessa, e questa del progesterone causa la mestruazione.
Mecc. Dazione il meccanismo dazione ed identico ai altri ormoni steroidi (eff su nucleo) poi, si
ha anche altri effetti metabolici:
glicogeno epatico (probabilmente mediato dalla insulina)
riass. Na renale (x competazione con laldosterone)
temp corporea
livelli plasmatici di alcuni a.a.
esc renale di azoto
Usi terapeutici correzione di mancanza ormonale e contraccezione. In tutti 2 si usano anche
(insieme) gli estrogeni. Norm non si usa Il progesterone naturale xche e metabolizzato rapidamente
e ha scarsa biodisponibilita. Si usa invece i progestinici sintetici che sono piu stabili al primo
passaggio e hanno + effetto. Queste pillole, che sono costruiti da progest + estrogeni insieme,
hanno 3 generazioni di farmaci (vedi contraccezioni orali).
Farmacocinetica (vedi figura sopra) sono ass in qualsiasi via, con una breve attivita,
metabolismo epatico ed escrezione renale.
Eff. Coll. edema, depressione, aumento rapporto HDL\LDL, tremboflebite ed embolia
polmonare. Poi vediamo gli eff. Coll dei contraccettivi orali.

3. contraccettivi orali ed impiantabili


I contraccettivi orali sono tra I farmaci piu usati oggi.
Sono usati da donne dal eta giovanile fino alla
menopausa, con lo scopo di pervenire una gravidanza
indesiderata. Questi farmaci hanno alcuni mecc.
Dazione, incluso la prevenzione dellovulazione,
blocco della gametogenesi ed interferenza con la
gestazione. Sono farmaci con efficaca molto alta e
rischio molto basso. Come abbiamo detto prima, ci sono
alcuni tipi:

145
pillole esteroprogesiniche sono farmaci che
contengono estrogeni + progesterone e sono il
tipo + comune di contraccettivi orali.
Contengono dose basse di estrogeni che si
prende x 21 gg., e una dose ancora + bassa ma
gradualmente aumentata di progesterone che si
prende ogni 7 gg x un giorno, 3 volte (regime
trifasico). Dopo 21 gg di assunzione dei questi,
si smette prenderli x 7 gg x indurre la
mestruazione. Tutto questo e x bloccare
lovulazione (estrogenifeedback negativo
sulla liberazione di LH+FSHniente
ovulazione; progesteronestimola lo sang
normale alla fine del ciclo mesturale e
lispessimento della mucosa endometraile, e
cosi si impedisce la possibilita di accettere lo
sperma).

pillola progestinica sono farmaci che contengono Associazione estroprogestinici


solo progesterone, chiamati anche minipillole, e
sono assunti ogni gg secondo una schema continua. Le
dose sono basse e continue. Sono considerati meno
efficaci dai precedenti, e possono causare cicli
mesturali irregolari. Si si salta un giorno, lefficacia e
persa (non sempre).
- eff. Coll. E contraindicazioni

impianto di progestinici sono capsule sotto cutanee che contengono levonorgestrel, e


assicurano una contraccettazione prolungata. Sono 6 capsule piccole, che vengono inseriti sotto
lo cute di un arto superiore, che liberano lentament progesterone in modo continuo, e formano
una protezione x 5 anno. Sono abbastanza costosi, xo molto affidabili, e reversibile se il pz
vuole.

146
Modulatori e antagonisti dei degli estrogeni (67)

I modulatori selettivi dei degli estrogeni (SERM) sono farmaci nuovi correlati agli estrogeni, che
interferiscono con i degli estrogni, ma hanno effetto su vari tessuti, e fungono non solo come
antagonisti, ma anche come agonisti secondo lo tessuto di bersaglio.

Tamoxifene ed il primo SERM, si compete con lormone naturale x il legame ai , ed usato


oggi come terpia palliativa del ca. mammaria in stadio avanzato in donne in post menopausa
(gli estrogeni sono responsabili alla crescita della mamella). Come eff coll ci sono vampate di
calore, nausea e vomito, irregolarit mesturale e sg vaginali. Poi, cerano stati evidenziati
iperplasia endometria e neoplasia in pz che lo assumano x lungo.
Raloxifene e la 2 generazione di SERM, ed e un farmaco che riduce lassorb osseo ed il
turnover osseo complessivo. X cui si lo usa in fratture costali, come tp preventiva di
osteoporosi in donne in postmenopausa in casi in cui si preferisce non prendere estrogeni. Il
farmaco e dato x OS, convertito subito x la coniugazione con lac. Glucoronico, al 1
passaggio e lega PP. Gli eff coll comuni sono TVP + EP.

antiprogestinici Mifepristone e unantagonista dei progesterone con attivita agonista


parziale. Se si da questo farmaco a donne allinizio della gravidanza si causa in 85% aborto
dovuta allinterferenza con lo progesterone e alla di munizione della gonadotropina corionica.
Gli eff. Coll. Sono sang uterini molto intensi e delle volte anche aborto incompleto. X garantire
laborto, si da o x OS misoprostolo o PGE x via vaginale.

147
Ormoni sessuali e loro antagonisti (68)
Ormoni sessuali

estrogeni Progestinici androgeni

(Vedi tesina 66) danazolo


fluossimesterone
nadrolone
stanozololo
testosterone cipionato

Androgeni sono un gruppo di steroidi con effetti


anabolizzanti e mascolinizzanti, sia nelle femmine e
nei maschi. Lormone principale di questo gruppo ed
il testosterone, che viene sintetizzato norm dalle di
Laydig nei testicoli, e in quantita piccola dallovaia e
dai surreni (entrambi i sessi). Altri androgeni
includono il 5--diidrotestorone (DHT),
androstenedione, ed il deidropiandrosterone (DHEA).
La secrezione e controllata dalla liberazione di
gonadotropine dal ipotalamo, che stimola la
secrezione di LH+FSH (LH stimola produzione di
testosterone).
Funzioni sono necessari x la crescita e sviluppo
maschile, produzione di spermatozoi, crescita
muscolare e riass osseo.
mecc. Dazione legano specifici nucleari
in tess di bersaglio, entrano nella e eff la
trascrizione di proteine con lattivazione di
certi geni. In alcune tipi di , il test deve
passare qc , x esmp a DHT.
Usi Tp. sono usati in:
- maschi con carenza di androgeni
(ipogonadismo 1 o 2)
- terapia dellosteoporosi senile o ustioni x
loro eff metabolco anabolizzante
- crescita (in nanismo)
- endometriosi (danazolo)
farmacocinetica
- testosterone ineff x OS, e xche si viene
inatt. Nello 1 passaggio epatico. Xcui viene
somm in via IM o via transcutanea. Viene
met al fegato ed esc con lurina.
- Derivati del testosterone hanno T1/2 >
rispetto lo testosterone, e possono essere
anche somm x OS.

eff coll.
- - mascolinizzazione, acne, irsutismo, approfondito del voce, eccesso sviluppo muscolare.

148
- - priapismo (continuous erection of the penis), spermatogenesi, ginecomastia.
- Bambini maturazione sessuale premature ed anomale.
- Eff. Generali - LDL, HDL.

antiandrogeni bicalutamide, ciproterone acetato, finasteride, flutamide, nilutamide.


Sono farmaci che contrastano lazione degli ormoni sessuali maschili, interferiscono con la sintesi
dei androgeni o bloccano i loro . Sono usati x controllare iperplasia prostatica benigna (in casi in
cui lintervento non e possibile), irsutismo in donne, e carcinoma della prostata.

149
Farmaci x il trattamento dei disturbi del metabolismo osseo (69)

Patologie delosso:
- rachitismo (childhood disease characterized by softening of the bones, caused by a deficiency
of vitamin D, and poor metabolism of calcium and phosphorus).
- Osteoporosi da deficit di androgeni e\o estrogeni, mieloma multipla, iperPTH, abuso di
glucocorticoidi.
- Morbo di Paget
- Cancro

osteoporosi e una condizione di fragilita scheletrica


dovuta alla perdita progressiva di massa ossea. Ci
sono 2 fattori importanti nel patogenesi della malattia:
- massa ossea (BMD bone mass density > 2.5 sotto
la normale in un adulto)
- Deterioramento della microarchitettura dellosso.
Questi 2 causano laumento della fragilita e lo rischio x
fratture.
La malattia e + comune in postmenopausa, ed e la causa
1 x invalidit in anziani.

Strategie di trattamento nelle malattie ossee


blocco dellattivita degli osteoclasti del
riassorbimento osseo dieta con supplementi di
vitamina D, bifosfonati, estrogeni (?), modulatori
selettivi del x estrogeni.
Promozione dellattivita dei osteoblasti e della
formazione ossea PTH ed analogi (teriparatide).

Bifosfonati sono analogi del pirofosfato, includono


letidronato, risedronato, alendronato, pamidronato.
Sono utilizzato x trattare disturbi del metabolismo osseo
xche inibiscono lo riass osseo da parte dei osteoclasti:
- inibiscono la pompa protonica dei osteoclasti usata x la
dissoluzione dellidrossiapatite.
- la formazione\attivazione degli osteoclasti
- apoptosi degli osteoclasti.
Tutti questi portano alla riduzione del riass osseo e aumento della massa ossea, xche non si ha
effetto sui osteoblasti. Ci sono oggi 3 generazioni di questi farmaci, quelli + recenti sono piu forti.

Farmacocinetica

150
Eff. Coll. diarrea, nausea, dolori addominali, Ulcere
esofagee.

Teriparatide e un farmaco antiriassorbante,


cost da un frammento ricombinato del PTH, usato
principalmente x osteoporosi. Il farmaco viene
somm in via paraentrale, in modo intermittente,
causando x il suo effetto anabolizzante aumento della massa ossea.
Mecc. Dazione

calcitonina si da il calcitonina da salmone, somm x via nasale, dato come terapia palliativa
del osteoporosi. Si assorb ossea, migliora larchitettura ossea, dolore e migliora la
funzionalita. Dopo uso continuo si puo sviluppare tolleranza.

Raloxifene e la 2 generazione di SERM, ed e un farmaco che riduce lassorb osseo ed il


turnover osseo complessivo. X cui si lo usa in fratture costali, come tp preventiva di
osteoporosi in donne in postmenopausa in casi in cui si preferisce non prendere estrogeni. Il
farmaco e dato x OS, convertito subito x la coniugazione con lac. Glucoronico, al 1
passaggio e lega PP. Gli eff coll comuni sono TVP + EP.

151
Generalita sui farmaci antimicrobici (70)

Classificazione dei farmaci antimicrobici


La classificazione piu comune dei farmaci antimicrobici e basata sulla struttura chimica e sul mecc.
Dazione del farmaco:
1) farmaci che inibiscono la sintesi della parete
(penicilline, cefalosporine, vancomicina)
2) farmaci che la permeabilit della mem e
provocano la fuoriuscita di composti intra.
3) Farmaci che alterano la funzione delle
subunite ribosomi ali 30S e 50S con
inibizione reversibile della sintesi proteica
(cloramfenicolo, tetracicline, macrolidi).
4) Farmaci che legano alla subunita ribosomiale
30S e provocano morte x della sintesi
proteica (aminoglicosidi)
5) Farmaci che il metabolismo degli acidi
nucleici (rifamicine, chinolonici)
6) Farmaci che bloccano le vie metaboliche
essenziali x i microorg. (sulfamidici,
trimetoprim).
7) Analoghi degli a. nucleici (zidovudina, ganciclovir, vidarabina, aciclovir) che si legano agli
enzimi virali necessari x lo sintesi del DNA.
(+ dettaglio su ogni tipo vediamo nelle diff tesine)

differenza tra farmaci battericidi e farmaci


batteriostatici
batteriostatici sono farmaci che arrestano la crescita e
la replicazione dei batteri alla [] sieriche che possono
essere raggiunte nei pz e cosi limitano la diffusione
dellinfezione, mentre la sis. Imm. Elimina i patogeni.
In questo tipo di farmaci, se il trattamento non si
continua fino alleliminazione del patogeni dai sis.
Imm, si possono rimanere abbastanza batteri x indurre
un altro ciclo di infezione.
Battericidi uccidono i batteri alle [] sieriche
raggiungibili nel pz., e sono spesso i farmaci di scelta
in pz con malattia grave,x che sono molto aggressivi
contro i microorganismi.

Concentrazione minima inibitoria (MIC) x


determinare lo MIC, si usa provette che contengono Battericidi VS batteriostatici
diluzioni successive di un antibiotico, che sono inculate
con il -org di cui si vuole vedere la sensibilita. Il risulto e la concentrazione minimale che
inibisce la crescita batterica. Quindi, se si vuole dare una terapia efficacia contro qc batterico, si
deve dare una dose piu alta dal MIC, cmq con attenzione alla tossicita.
Concentraione minima battericida (MBC) e una quantificazione della concentrazione minima
di antibiotico che uccide i batteri in esame, quindi e la [] minima di antibiotico che comporta in
riduzione di 99.9% della conta delle colonie.

152
Spettri chemioterapici
Lo spettro di un antibiotico e lo numero e il tipo di specie batteriche che
interessano questo antibiotico. Ci sono alcuni tipi:
- Spettro ristretto farmaci che agiscono su un solo o un piccolo
gruppo di -org.
- Spettro esteso farmaci attivi sui gram + e su un no. Limitato di
gram -.
- Spettro ampio farmaci attivi contro unampia varieta do
organismi (la loro somm puo anche la normale flora batterica e
causare sovra infezioni).

153
Principi generali x lo uso di antibiotici in terapia e profilassi (71)

Quando si vuole somm un antibiotico, si deve considerare la tossicit


selettiva del farmaco, la differenza biochimica e strutturale tra i -org
e fattori corellati al farmaco come lo spettro, la concentrazione
minimale ecc..
Prima xo, si deve considerare se ce ragione di dare antibiotico (febbre
da sola non basta, e poi anche tanti infezioni sono virali e gli
antibiotici sono inutili contro quelli), considerando la tossicita degli
antibiotici, ed il fatto che ci sono tanti batteri resistenti alla terapia
antibiotica. X questo, il medico deve valutare i sintomi (che possono Fattori coinvolti nella scelta
suggerisce sullagente), i condizioni ambientali (se si tratta di qc
malattia epidemica), ma cmq x la certezza ce bisogno di esami laborativi x identificare il -org. (se il
pz e in stato critico, si preferisce dare un antibiotico con spettro ampio xche gli esami richiedono
tempo x la diagnosi terapia empirica).

Fattori da considerare:

condizioni del paziente attenzione allo stato immunitario (alla fine, non importa la dose e la
freq del antibiotico, quello che elimina la infezione e la sis imm del corpo, poi si tratta un pz
imm.depresso in dose + alte), la IR (se ce, laccumulo dei antibiotici x la IR puo essere
pericolosa, quindi il pz deve ricevere dose + basse), insuff epatica (sono controindicati i
farmaci metabolizzati dal fegato), la perfusione allo sede di infezione, gravidanza (si deve
evalutare la teratogenita del farmaco e possono causare difetti fetali delle volte gravi),
allatamento ed eta.
Resistenza agli antibiotici - i batteri sono
definit resistenti alla antibiotica se la loro
crescita non e stata arrestata dalla [ ]
massima di un antibiotico. Ci sono alcuni
batteri che sono intrinsecamente resistenti
ad alcuni tipi di antibiotici (esemp gram
alla vancomicina). La resistenza e
determinata da alcuni fattori:
genetiche si tratta di genetiche
acquiste delle batterie, che si sviluppa
resistenza grazie alla capacita del DNA di
subire mutzioni spontanee o da un altro -
org. Questi possono verificarsi nella
produzione alterata dei siti del legame del
antibiotico, o delle vie metaboliche della
batteria. I meccanismi sono diversi, ed
includono i mutazioni, come delezione,
inserzione eliminazione ecc di cromosmi.
Poi, anche nella trasduzione possono essere , norm x un batteriofago (virus) che infetta i -
org, che altera lo sintesi di prot. Che sono il bersagli delle antibiotici, e dare resistenza.
trasporto del farmaco quando il farmaco non arriva sufficientemente alla suo bersaglio (
succede in batteri che non hanno x esempio canali x lo trasporto intra del farmaco).
Disattivazione del farmaco x modificazione enzimatica del farmaco, indotta dai batteri stessi
(esmp lattamasi prodotta delle batterie che inibiscele penicilline e le cefalosporine.
effetto post antibiotico consiste nella soppressione persistente della crescita micobatterica
che si manifesta quando i livelli di antibiotico scendono sotto lo MIC. E lo intervallo di tempo
necessario all coltura ad arrivare a una fase di crescita logaritmica. E un fattore che determina
la freq di assunazione del farmaco e anche le dose.

154
Valutazione del rapporto beneficio\costo del uso del farmaco gli antibiotici sono tra i
farmaci che la loro tossicita puo complicare la situazione, come risposte allergiche o tossicita
non legata allattivita antimicrobica (esempi penicilline possono causare shock anafillatico
come risposta da ipersensibilita). Poi, possono essere anche sovra infezioni (esp in antibiotici
con spettro ampio e in combinazione) x la riduzione della flora batterica nosocomiale, che
hannoun ruolo nella difesa imm (competono con altri batteri).

Posologia quando si vuole determinare lo dose, si deve


prendere in considerazione alcuni fattori
- formulazione farmaceutica e biodisponibilita
- distribuzione tissutale (Vd)
- [ ] libera (non legata ai PP) del farmacorispetto la [ ]
efficace.
- T1/2
- Clearnce del farmaco
- Tempo dipendenza e lo tempo che
e richiesto x mantenre il farmaco +
elevato dal MIC ci sono farmaci
(macrolidi x esempio) che sono
chiamati tempo dipendenti xche si
deve valutare non solo lAUC/MIC
ma anche il tempo che la [ ] rimane
sopra la MIC.

Parametri farmacocinetici correlati ala efficacia antibatterica

Uso di antibiotici come profilassi

155
Antagonisti dei folati (72)

I coenzimi del ac. Folico sono necessarie x la sintesi delle purine e delle pirimidine, e di altri composti
necessary x la crescita e la duplicazione delle . Xcui, in assenza di acido folico le non possono
crescere e dividersi. Luomo assuma il suo acido folico sotto forma di vitamina. Ci sono batteri che
sono capaci a produre lac. Folico da soli, e su questo concetto e basata lantibiotici che sono gli
antagonisti dei folati, che inibiscono questa produzione e\o lutilizzo, arrestando cosi la replicazione
batterica.

Classificazione

1. Sulfamidici il primo sulfamidico sviluppato (1939,


premio nobel a Gerhard domgak) era il prontosil rosso.
Dopo, sono stati sviluppati il sulfanilammide, la
crisoidina ed altri. i sulfamidici sono utilizzati
raramente come monoterapia, eccesso in paesi in via di
sviluppo (xche costano poco) e in infezioni delle vie
urinarie. Sono farmaci che differiscono uno dallaltro
nella farmacocinetica e la struttuta chimica e fisica.
mecc. Dazione tutti sono analogi sintetici della
PABA (lacido p-aminobenzoico da cui viene
sintetizzata lac folico), e si
competono con la PABA al livello
enzimatico batterico (diidropteroato
sintetasi) e cosi inibiscono la sintesi
dellac folico batterico. X quello sono
considerati batteriostatici.
Spettro antibatterico vedi figura
Resistenza solo i -org che
producano da solo lacido folico sono
sensibili ai sulfamidici (xcui luomo non viene colpito dal farmaco). La resistenza di questi
batteri puo succedere x trasporto di plasmidi o mutazioni casuali dellenzima, della
permeabilit batterica al farmaco o da un aumento della prod di PABA naturale.
Farmacocinetica - Viene dato x OS, assorb. Al tenue (tutti
eccesso la sulfasalazina che e usata x crohn o
RCU)
Legano PP (albumina) e possono passare la
placenta.
Met epatica, a prodotto inattivo che puo
produrre cristalluria e ha potnziale tossico.
Esc. renale, latte materno
156
Usi terapeutici vedi figura
Eff. Coll.
- cristalluria e come
conseguenza nefrotossicit
(sulfixazolo+ sulfametoxazolo
sono piu solubili a pH urinario e
formano meno cristalli).
- Ipersensibilit angioedema e
sd. Di Stevens johnson1 sono
comuni.
- ematopoietiche anemia
emolitica in pz con G6PD,
agranulocitosi e trombocitopenia.
- Ittero nucleare in neonati x lo spazzamento della Br dal suo legame con lalbumina
plasmatica. Si puo andare al SNC.
- Potenziamento di farmaci warafarin, tolbutamide anche x la distacco dalla albumina.
- Contraindicazioni si deve evitare il uso in neonati e bambini< 2 anni, donne gravidiche x il
rischio di ittero nucleare. Il uso con Methenamine e anche pericoloso.

2. Trimetoprim e un potente inibitore della diidrofolato riduttasi


batterica. Ha spettro antibatterico simile a quello dei sulfamidici xo
e molto + potente dai sulfamidici. Spesso si usa i 2 tipi di farmaci
insieme, in combinazione che si chiama cotrimoxazolo. Si puo
usare il trimetoprim da solo in infezioni urinarie o prostatiti e
vaginite batteriche.
mecc. Dazione con linibizioe dellenzima diidrofolato riduttasi,
la quantita del acido folico disponibile si riduce, e cosi la
replicazione batterica. La selettivit del farmaco deriva dal fatto
che il legamo con lenzima batterica e molto + forte dal legame a
quello umano.
Usi terapeutiche vedi figura
Eff. Coll. (del cotrimoxazolo) -

1
Sindrome caratterizati da eruzione maculo papulare dopo qc infezione, assunzione di farmaci, cncro o vasculite. Si
coinvolge x definizio le lebbre e la mucosa orale (anche eritema multiforme).

157
Inibitori della sintesi della parete penicilline + cefalosporine (73)

classificazione:

Questi farmaci sono antibiotici che interferiscono selettivamento con la sintesi


della parete , che e una struttura che non ce in umane, e x questo motivo
questi farmaci sono selettivi. La parete e formato da peptidoglicani. X essere
efficaci, i farmaci devono agisce su batteri in fase di crescita. Se non sono in
proliferazione, i farmaci sono poco efficaci. Questi farmaci sono chiamati
antibiotici lattamici xche hanno un anello lattamico essenziale x la loro
attivita.

1. penicillina sono antibiotici molto efficaci, con tissicita minima,


ma i batteri spesso sviluppano resistenza a loro. Si differiscono tra
loro nella composizione che sostituisce il R (vedi figura sopra). La
natura di questo parte della molecola condiziona lo spettro
antibiotico, la stabilita in ambiente acido e suscettibilit x
degradazione dai batteri.
mecc. Dazione si interferiscono con lultima tappa della sintesi
della parete , causando lesposizione della membrana che e
meno stabile a osmotiche, che da la sis. Imm loppurtinita di
uccidere la batteria con osmotiche o autolisine. X cui sono
battriocidi. Come detto prima, ed efficace solo contro batteri in fase
di crescita. Lattivita anti batterica e fatta con 3 processi principali:
legatura a certi proteine le penicilline legano enzimi batterici
(PLP) che partecipano nella sintesi della parete e nel mantenimento delle caratteristiche
morfologiche del batterio.
Inibizione della transpeptidasi la trans peptidasi e lo fase della formazione dei legami crociati
tra le catene peptidoglicani. Questo e fatto da alcuni enzimi che le penicilline inibiscono.
Produzione di autolisine tanti batteri, esp gram + si producono enzimi di degradazione
(autolisine) che si partecipano allo normale rimodellamento della parete . Quando ce la

158
penicillina, non ce la parete, e le auto lisine fungono da solo, causano il morte della batteria
(con mecc. Sconosciuto).
spettro antibatterico si dipende
dalla loro capacita di attraversare
la parete , i loro dimensioni, la
carica ed il carattere idrofobo
della antibiotica specifica. In
generale, sono efficaci contro
gram + (che hanno tutti la
parete), e meno ai gram che
hanno una membrana esterna che
impedisce lo passaggio delle
cefalosporine alla parete (ma ci
sono canali che possono
permettere il loro passaggio).
Spettro secondo il tipo delle
penicilline:
- penicilline naturali arrivano dal fungo penicillium chrysogenum, ed include la penicillina G
(x gram + cocchi, bacilli e spirochete), la penicillina V (spettro simile ma non usata in
batteremia xche ha MIC elevato).
- Penicilline antistafilococche include la metilcillina, nafcillina, oxacillina, cloxacillina,
dicloxacillina, che sono resistenti allattivita del enzima batterico degradatore (non come i
naturali) la penicillinasi. Si lo usano x stafilococchi che producono il penicillinasi.
- Penicilline a spettro esteso include lampicillina, amoxicillina. Hanno spettro simile alla
penicillina G ma sono + efficaci contro gram -. Lampicillina e la 1 scelta contro la listeria.
Tante volte i batteri possono sviluppare resistenza a questi tipi di farmaci (E. coli e H.
influenzale).
- Penicilline antipseudomonas include la carbencillina indanil, ticarcillina e la piperacillina, e
sono usati conto lo pseudomonas aeruginosa principalmente. Sono molto efficaci contro gram -
, ma spesso sono inattivi contro klebsiella.
- Penicilline e aminoglicosidi sono penicilline integrati con aminoglicosidi. La parte
penicillinica permette il passagio del amino glicoside ad attraversare la parete , e garantire lo
lisi .
resistenza come abbiamo detto prima, la resistenza e principalmente naturale, in quelli batteri
che non presentano la parete , o che il farmaco non riesce ad arrivare alla parete, e\o che non
sono in fase di crescita. Poi, la resistenza puo essere anche acquista
- attivita delle lattamasi e una famiglia di enzimi che idrolizza lanello lattamico del
farmaco, e sono la casua principale della resistenza alle penicilline. E acquista con passaggio di
plasmidi.
- della permeabilit al farmaco in gram-, se riduce la capacita del farmaco ad entrare verso la
mem esterna il farmaco non arriva alla parete.
- delle proteine che legano la penicillina - delle PLP x avere unaffinita + bassa
allantibiotici. Con questo meccanismo, i stafilococchi resistono la meticillina, una delle
resistenza piu comuni e problematici nella practica medica.
Farmacocinetica
somm. X OS (I penicilline naturali + a spettro esteso), EV, IM (tutti gli altri),
ci sono anche forme deposito (penicillina G).
Ass. incompleta x OS, e si inf la flora batterica nel intestino (eccesso
dellamoxicillina ce assorbe completamente), da consomuare 2-3 ore dopo pasto
Distribuzione tutto il corpo, anche SNC (efficace x meningiti se ce
eff. Coll non comuni, xo siinfiamm.),
puo avere:placenta (non teratogeno)
- ipersensibilit (leffetto + comune) 5% dei pz.,
Met. trascurabile manifesta come eritema maculo papulare.
nel ospite.
- Diarrea x l della flora batterica intestinale.
Sec. renale.
- Nefrite

159
- Neurotossicita
- Tossicita ematologica nelle antipseudomonas e anche la penicillina G.
- Tossicita da cationi xche sono somm. Come Sali di Na o potassio

2. Cefalosporine - sono lattamici simili strutturalmente e funzionalmente


alle penicilline, hanno lo stesso mecc dazione, e lo stesso meccanismo
di resistenza come le penicilline ma tendono ad essere + resistenti dalle
penicilline.
spettro antibatterico le cefalosporine vengono classificati in farmaci di
1, 2, 3, 4 generazione su base della suscettibilit batterica e la resistenza
alle -lattamasi:
a) 1 generazione sono sostituenti di penicillina G, sono + resistenti alla
penicillinasi stafiloccochea (usato x proteus, E. coli, klebsiella
pneumoniae).
b) 2 generazione hanno attivita > contro altre 3 -org gram
(H.influenzale, enterobacter aerogenes e nesserie), e sono meno efficaci
contro gram +.
c) 3 generazione x bacilli gram -, la > parte delle batterie enteriche e la serratia. Sono farmaci
molto usati nella practica medica.
d) 4 generazione somm. X via paraentrale, con spettro antibiotico ampio (strep, staf, e tanti
altri).

Farmacocinetica - somm. EV, IM, hanno scarso assob orale.


Distribuzione tutto il corpo, anche SNC (efficace x meningiti se ce infiamm.,
la 3 generazione non ha bisogno di infiamm x avere livelli adeguati al LCA)
Sec. renale.

eff. Coll- allergie, sanguinamento (effetto anti vitamina K).

160
Inibitori della sintesi della parete carbapenemi, monobattami, vancomicina(74)

1. Carbapenemi sono antibiotici -lattamici sintetici, che differiscono dalle penicilie nella loro
struttura e nello spettro batterico, ma hanno lo stesso mecc. Dazione come le penicilline (vedi
tesina 73).
spettro antibatterico hanno lo spettro piu largo dai -lattamici.
Questo e grazie alla loro capacita di idrolizzare i -lattamasi (la
maggior parte). Xcui sono usati tante volte come terapia
empirica (tp fino che arrivano i risultati dal laboratorio x
lidentita delle batterie), perche controllano gran parte delle gram
-\+ e gli anaerobi e lo pseudomonas.
Farmacocinetica
somm. EV
Distribuzione tutto il corpo, anche
SNC (efficace x meningiti se ce
infiamm.), placenta (non teratogeno)
Sec. renale.

eff. Coll. nausea, vomito, diarrea.

2. monobattami sono anche inibitori della sintesi della parete ,


ma sono peculiari tra i -lattamici, xche il loro anello lattamico
non e collegata ad un altro anello. Lunico farmaco di questo tipo
e laztreonam e utile contro enterobatterio e gram aerobi
(incluso lo pseudomonas), ma non e usato come tp empirica.

3. Vancomicina e un glicopeptide triciclico che e importante nella pratica x batteri resistenti


come MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) ed enterococchi, anche se nelle ultime
anni si vede anche un nella resistenza a questo farmaco.

161
mecc. Dazione e un inibitore dei fosfolipidi della parete e anche della polimerizzazione
del peptidoglicano, cosi si debolisce la parete e danneggia la mem esterna.
Spettro antibatterico la sua importanza e come tp.
(delle volte salva vita) contro MRSA e MRSE
(Methicillin Resistant Staphylococcus epidermis) e
enterococchi. Poi, si lo usa contro coliti potenzialmente
fatali associati allassunazione di antibiotici e\o da
colstridium difficilis o stafilococchi.
Resistenza puo essere causata da plasmidi che la
permeabilit al farmaco o del legame alle molecole
recettoriali.
Farmacocinetica somm in infusione EV lenta, e si
penetra i meningi quando ce infiammazione. lesc e
renale.
Eff. Coll. sono abbastanza severe, comprende la
febbre, brividi, flebite nel sede dinfusione, vampate e
shock (se la infusione e rapida, x liberazione di
istamina).

162
Classificazione degli antimicrobici che inibiscono la sintesi proteica (75)

Ci sono tanti antibiotici che hanno come bersaglio lo ribosoma batterico, che e diff dal ribosoma
umano. Lo ribosoma batterico (70S) e piu piccolo da quello dei mammiferi (80S), ed e cost. da 2
subunita (30S, 50S) (40, 60 in quello umano). Si presenta xo unassomiglianza alla ribosoma
mitocondriale umano (e una delle ragioni x cui si pensa che i mitocondri sono derivati di batteri che
vivono in simbiosi con le ). Cmq la tp antibiotica norm non colpisce le del ospite.

Mecc. Dazione lo meccanismo e diverso tra i farmaci,


ma hanno in comune che tutti inibiscono la sintesi proteica
della batteria, e cosi impediscono la proliferazione batterica
(x cui sono batteri statici):
1. tetracicline passano in diffusione passiva e con
proteine di trasporto attivo della mem citoplas
interna dei batteri. Il farmaco si lega
reversibilmente alla subunita 30S del ribosoma
batterica e cosi impedisce la sintesi proteica.
2. Aminoglicosidi passano x diffusione allinterno
della batteria o x trasporto attivo e lega anche la
subunita 30S, ma si causa anche alla perdita di
polisomi.
3. Macrolidi si legano in modo irreversibile alla
subunita 50S e cosi si inibisce la traslocazione della
sintesi proteica.
4. Cloramfenicolo lega anche il 50S, blocca la
sintesi proteica allo fase della peptidil transferasi.

questa tesina e basata sulle tesina progressivi (76-


78)

163
Tetracicline e cloramfenicolo inibitori della sintesi proteica (76)

Classificazione

1. Tetracicline e un gruppo di farmaci che cost da 4 anelli fusi con


una sistema di doppi legami coniugati, e che variano un tra laltro
nella farmacocinetica che sono dovuti ad alterazioni nelle cose che
sono legati a questi anelli.
mecc. Dazione - passano in diffusione passiva e con proteine di
trasporto attivo della mem citoplas interna dei batteri. Il farmaco si
lega reversibilmente alla subunita 30S del ribosoma batterica e
cosi impedisce la
sintesi proteica. Sono
batteriostatici.
Spettro antibatterico
hanno n spettro ampio,
e sono efficaci contro
gram -\+ e anche contro
-org diversi da batteri.
Sono la 1 scelta in
tanti condizioni (vedi
figura).
Resistenza ce una
resistenza abbastanza
comune a questi
farmaci (si limita il uso
di loro). La resistenza +
comune e quella della
incapacita del farmaco
ad accumularsi dentro
le batterie x mecc. Di effluso che loro hanno (con Mg++) con cui si espulsano lo farmaco. Poi,
ci sono anche altri meccanismi come linattivazione enzimatica del farmaco, la produzione di
prot. Che legano il farmaco ecc.
Farmacocinetica -
Ass. incompleta x OS, e se viene assunto con
prodotti di latte si riduce ancora lassorb.
somm. EV, IM, x OS
Distribuzione [ ] + alto nel fegato, rene e
tessuti calcificati (ossa), anche SNC (xo
inefficace x infezioni nelle dose normali,
eccesso la minociclina), placenta (accumulo in
ossa e denti fetali)
Met. epatico, coniugazione con ac
glucorinico.
Sec. fecale.

164
eff. Coll. -

2. Cloramfenicolo un altro farmaco ad spettro ampio (gram -, +), xo x


la suo tossicita il uso e limitato alle infezioni potenzialmente letali,
quando non ci sono altre alternativa. E un batteriostatico ma anche un
batteriocidico.
mecc. Dazione - lega il 50S, blocca la sintesi proteica allo fase della
peptidil transferasi.
Spettro antibatterico ampio, non solo contro batteri, ma anche controle
rickettsie, la pseudomonas aeroginosa, clamidie e naturalmente i gram + e
-.
Resistenza manifesta x la produzione batterica di un co-enzima A
transferasi che inattiva lo cloramfenicolo. Un altro meccanismo impedisce
lingresso del farmaco dentro la batteria.
Farmacocinetica somm x OS o EV, assorb completamente al GI, e si
distribuisce in tutto lorganismo (e lipofilo), include il LCR. La sua
escrezionee principalmente renale dopo coniugazione con ac glucoronico
al fegato.
Eff. Coll.
anemie anemia emolitica puo venire in pz. Con G6PD. Poi, altre anemia
possono verificarsi (xo e reversibile) ed e legata al dose. Lanemia aplastica e rara.
Sd. Del bambino grigio puo manifestare in neonati con posologia inadeguata di
cloramfenicolo, xche hanno capacita bassa di fare la coniugazione con lac glucoronico, e xche
hanno una capacita ridotta di eliminazione renale del farmaco. Si succede x leffetto del
farmaco sulle ribosomi mitocondriali, e manifesta con depressione resp., denutrizione, collaso
vascolare, cianosi (bambino grigio).

165
Macrolidi inibitori della sintesi proteica (77)

Classificazione

I macrolidi sono un gruppo di antibiotici con struttura di lattoni macrociclici collegati ad uno\+
zuccheri deossidati. Il primo era leritromicina, che funge come alternativa alle penicilline in individui
allergici agli -lattamici. Gli altri sono simili, xo sono stati migliorati.

mecc. Dazione - si legano in modo irreversibile alla subunita


50S e cosi si inibisce la traslocazione della sintesi proteica.
Spettro antibatterico
a) eritromicina efficace contro molti dei -org sui cui ed efficace
la penicillina G, e x cui usato in pz allergici alla penicillina.
b) Claritromicina simile alleritromicina, ma efficace anche
contro lH. influenzale, chlamydia, legionella., H. pylory e
Ureaplasma.
c) Aazitromicina menno eff contro staf e strep dalla eritromicina, ma molto + eff contro
infezioni respiratorie da H. influenzale. Poi, utile anche contro la chlamydia trachomatis ed il
mycobacterium avium.

Resistenza e una problema clinica abbastanza grave. Gli staf. Ospedeliari sono norm
resistenti. I meccanismi di resistenza includono una ridotta affinita x lantibiotica da parte del
sito di legame sul 50S, pompa di effluso e incapacita del farmaco ad entrare nella batterica.

166
Farmacocinetica somm. distruzione dacidita gastrica
quindi x OS in capsule gastroprottetive.
Anche EV.
Ass. buona al GI
Distribuzione tutto il corpo, eccesso il
LCR. Arriva anche nel liq prostatico e
tende ad accumulare in macrofagi.
Concentrazione al fegato.
Met. notevole al cito. P450 al fegato
(inibisce met di altri farmaci con lo
stesso metabolismo)
Sec. bile e metaboliti inattivi col
urina.
eff. Coll.
epigastralgia frequente, puo portare alla scarsa accettabilit
delleritromicina dal pz.
Ittero colestatico
Ototossicit

** i macrolidi hanno altri effetti che possono essere anche pericolosi :


a) agonisti delle motilina
b) bloccanti dei canali di K+ - puo causare aritmie, ed
specialmente puo allungare lo intervallo Q-T e si
aumenta lo rischio x morte improvviso in pz predisponi
bili ad aritmie.
c) Inibizione del CYP3A4 (cit P450) puo causare eff
coll da interazioni con altri farmaci.

167
Aminoglicosidi inibitori della sintesi proteica (78)

Classificazione

Sono farmaci fondamentali x infezioni gravi da bacilli gram aerobi.


Sono tossici e x quello sono stati sostituiti daltri farmaci + sicuri, ma
ancora li usano. Sono ottenuti dal fungo Streptomyces e x cui hanno il
suffisso mycin, o sono ottenuti da Micromonospora e quelli hanno il
suffisso micin. Sono tutti battericidi.
La struttua (da cui deriva il nome aminoglicosidi) e di due amino
zuccheri unita da un legame glicosidico con nucleo centrale di esoso.
mecc. Dazione Tutti eccesso la streptomicina hanno lo stesso mecc. Dazione. passano x
diffusione allinterno della batteria o x trasporto attivo e legano la subunita 30S, poi si causano
anche alla perdita di polisomi.
Spettro antibatterico usati come tp empirica
in infezioni che si pensa fatti da gram
aerobi, incluso la pseudomonas aeruginosa.
Norm somm insieme a un -lattamico o la
vancomicina o con qc farmaco attivo contro
anaerobi x coprire il piu possibile.
Resistenza dovuta della captazione del
farmaco x assenza della sis di trasporto O2
dipendente o le porine, x del sito di legame
alla subunita 30S o da sintesi di enzimi che
inattivano i farmaci.
Famacocinetica

eff. Coll

168
169
Fluorochinoloni (79)

Classificazione -
Sono farmaci relativamente nuovi (il
primo era la norfloxacina), + efficaci
contro tanti batteri resistenti rispetto
ad altri farmaci tradizionali. Hanno
attivit contro gram + e -, e ci sono
piu farmaci di questo tipo in
sviluppo x la loro efficacia notevola.
Lunica problema e che gia sono
stati evidenziati casi di resistenza a
loro. Sono tutti battericidi.

mecc. Dazione si entrano


nel batterio x diffusione
passiva attraverso porine della mem esterna. Si
inibiscono la replicazione del DNA xche si
interagiscono con la DNA girasi (topoisomerasi2)
e la topoisomerasi 4 quando la batteria e in fase di
proliferazione. Si legano lenzima + il DNA, cosi
promuovano il morte della batteria. Questi enzimi
sono un bersaglio specifico di questi farmaci, e x
cui la resistenza crociata con altri farmaci e
abbastanza rara.
Spettro antimicrobico il loro effetto e legato al
dose. Sono efficaci contro gram (enterobatteri,
pseudomonas, H. influenzale, legionella ecc),
clamidie, micobatteri (eccesso lavium), agenti
della gonorrea. I farmaci + nuovi sono efficaci
anche contro gram + (strep pneumonie) ed di
alcuni anaerobi. Sono usati come profilasi in
interventi uretrali. La loro classificazione e
secondo gli agenti che si trattano (norm del tratto
urinario, vedi figura sotto).

170
esempi di flurochinoloni in uso clinico:
a) Ciprofloxacina il piu usato, efficace in tanti infezioni sistemiche (eccesso il MRSA,
enterococchi e pneumococchi). Molto utile x infezioni da enterobatteri ed altri bacilli gram (x
esmp la diarrea del viaggiatore dal e. coli). Usato anche x antrax (profilasi), ed e il farmaco +
potente contro linfezione da pseudomonas aeruginosa. Usato come alternativa a farmaci +
tossici (aminoglicosidi x esempio) e nelle forme resistenti di TBC.
b) Norfloxacina contro gram -, + include lo pseudomonas aeruginosa e di infezioni delle vie
urinarie complicate,e prostatiti.
c) Levofloxacina usato contro le. coli, prostatiti, infezioni trasmessi con sesso (eccesso lo
sifilide), gonorrea, infezioni cutanee e respiratorie (strep pneumonie).
d) Trovafloxacina + moxifloxacina gram +, anaerobi, pseudomonas aeruginosa.
e) Gatifloxacina strep pneumonie.
resistenza era abbastanza rara nel passato, ma oggi lincidenza si aumenta. E da notare la
resistenza da MRSA, pseudomonas, staf coagulasi negativi ed enterococchi.
Farmacocinetica -
somm. X OS o EV
Ass. 30-70% della norfloxacina x OS, tutti gli altri 90%. Se
vengono introdotti insime ad antiacidi, sucralfato si
lassorbimento.
Distribuzione legano PP (10-40%), in tutti i tessuti con livelli
al urina, liq prostatico, rene e polmoni. Penetrazione al LCR e
bassa.
Sec. renale.

> eff. Coll. -

171
Farmaci x le infezioni delle vie urinarie (80)

Classificazione

Vedi tesina 79

Vedi tesina 72

Le infezioni delle vie urinarie sono tra le infezioni + comuni, e sono delle cause + comuni x
ospedalizzazione, specialmente in donne in eta fertile e in anziani. Lo patogeno + comune (xo si varia
con leta ed il sesso) e lE.coli (80%) seguito dallo staf. Saprophyticus la klebsiella e lo proteus. La
terapia norm. Include un flurochinolonico e\o antagonista del acido folato con un antisettico urinario
(metenamina, nitrofurantoina e acido nalidissico che fa parte delle fluorochonoloni). Sono farmaci che
concentrano nel urina e xcui possono eradiacre infezioni delle vie urinarie.

1. metenamina
mecc. Dazione - x agire sul bersaglio, si deve scindere nel
urina alla pH acido (5.5 o + basso), formando un
formaldeide (non ce resistenza a questa sostanza), che e
tossico x la > parte dei batteri. La reazione richiede almeno
3 ore. Non si usa questo farmaco in pz con cateteri
permanenti.
Spettro antibatterico tutti i batteri sopradescritti, eccesso i
batteri che possono alcalinizzare lurina come i proteus.
Usata x le vie urinarie inferiori + delle superiori.
Farmacocinetica somm. X OS, alla vescica si forma
anche ioni di ammonio. Met. Al fegato (contraindicata in
pz. Con insuff epatica x la tossicita dellamonio formato).
Eff. Coll. sofferenza GI, albuminuria, ematuria ed eruzioni cutanee. Contraindicata anche in
pz con IR.

172
2. Nitrofurantoina
Usata meno x UTI, xche e tossica e ha un spettro ristretto. Il suo mecc. Dazione e di danneggiare
la DNA delle batterie. Utile contro E.coli, e cocchi gram +, ma altri possono essere resistenti a
questi farmaci.

scheme di terapia di infezioni delle vie urinarie:

173
Farmaci antitubercolri (81)

Ripasso Tubercolosi : I micobatteri della TBC sono


bacilli aerobi obbligati, intracellulari facoltativi, asporigeni,
immobili ed alcool-acido resistenti. Due sono le specie
patogene per luomo ossia M. Tuberculosis ed M. Bovis,
mentre M. Avium, M intracellulare, M. Kansasii ed M.
Scrofulaceum sono micobatteri opportunisti che causano
infezioni solo in pazienti immunodepressi. Tra i
componenti della capsula dei micobatteri troviamo, tra i
lipidi di superficie, il fattore cordale e, nel senso dello
spessore, il lipoarabinomannano (LAM), responsabili della
patogenicit di tali microrganismi. La sorgente
dellinfezione rappresentata sempre da un soggetto
malato, uomo od animale, che presenti una forma aperta
(ossia che liberi micobatteri nellambiente) e la trasmissione pu avvenire per contagio diretto, malato-
sano, o indiretto, con materiale biologico (espettorato o latte). il polmone rappresenta la sede usuale
dellinfezione primaria che si manifesta inizialmente come infiammazione acuta nel tessuto di ingresso
(nei pressi della scissura interlobare, fra lobi superiori ed inferiori). Il micobatterio viene dunque
fagocitato dal macrofago che per non in grado di eliminarlo, anzi il micobatterio si moltiplica nel
macrofago che muovendosi lungo le vie linfatiche diffonde il microrganismo ai linfonodi satellite. I
micobatteri impiegano per del tempo per replicarsi e non tutti sopravvivono allinterno del macrofago
che cos in grado di esporre frammenti dei micobatteri complessati con molecole HLA di classe II
inducendo risposta immunitaria mediata da cellule T. Si forma cos, dopo circa 4 settimane, il
complesso primario di Ghon costituito da un granuloma, o tubercolo, nel tessuto di ingresso e nei
linfonodi satellite. Il granuloma della TBC ha una morfologia tipica: al centro del tubercolo si trova
unarea di necrosi caseosa che pu andare incontro a calcificazione; la necrosi circondata da cellule
epitelioidi, ossia macrofagi attivi derivati da monociti circolanti, che possono fondersi tra loro per dare
origine a cellule giganti di tipo Langhans, caratterizzata dalla disposizione periferica dei nuclei;
procedendo esternamente troviamo un vallo linfocitario, fibroblasti ed infine sclerosi. Da un punto di
vista temporale possibile reperire inizialmente solo cellule epitelioidi e linfociti, successivamente
cellule giganti e solo pi tardi necrosi caseosa. Il complesso primario va incontro a guarigione
asintomatica nel 90-95% dei casi, con sclerosi o calcificazione. Nel restante 5-10% dei casi si pu
avere una guarigione clinica, con persistenza di micobatteri sotto controllo immunitario (soprattutto
allapice del polmone, dove la tensione di ossigeno pi elevata), ma se la risposta immunitaria
scarsa, od anomala, si sviluppa una tubercolosi primaria progressiva con polmonite tubercolare e, nel
caso in cui la carica batterica sia elevata od il ceppo batterico sia particolarmente patogeno, si avr una
tubercolosi miliare. La tubercolosi miliare caratterizzata da diffusione per via linfo-ematica dei
micobatteri nel polmone e in altri argoni, soprattutto midollo osseo, fegato, milza e retina, dove sar
possibile reperire numerosi granulomi miliare che non presentano le tipiche caratteristiche dei
tubercoli in quanto, come sottolineato in precedenza, la risposta immune alterata.

I micobatteri sono classificati sulla base delle loro proprieta di colorazione. Sono colorati in una
colorazione chiamata acido reistenza, basata sul fatto che non permettono alcuni colori (acidi) ad
entrare ed altri si, e cosi possono essere identificati.
Il micobatterio tubercolare puo portare a gravi infezioni dei polmoni, delle vie urogenitali, le ossa ed i
meningi. Lo trattamento della tubercolosi ha alcuni problemi terapuitici, xche sono batteri che
crescono lentamente (e quindi la terapia dura anni), e poi i batteri crescono dentro i macrofagi
presentano unaltra problema, e lultima e + severa problema e la resistenza che questi -org si
sviluppano col tempo ai farmaci.

174
Classificazione
la prima terapia antitubercolare era la
combinazione della streptomicina, lisoniazide e
lacido p-aminosalicilico. E ancora la prima
causa di morte da malattie infettive nel mondo.
Oggi, sono raccomandati 5 farmaci x la terapia
come 1 scelta, che sono molto meno efficaci (e
tossici) da quelli della 2 linea, e sono usati solo
in casi di intolleranza ai farmaci della 1 linea.

strategie x contrastare la resistenza ai


farmaci normalmente, durante la tp
emergono ceppi di -org resistenti a un
singolo farmaco, e x cui la terapia e con
molti farmaci x impedire o ritardare la
resistenza. I farmaci principali
(isoniazide, rifampicina, etambutolo, streptomicina,
pirazinamide) sono i farmaci della 1 linea, e sono efficaci
nella > dei casi. Xo, sono stati identificati resistenti anche x
7 diversi agenti antitubercolari.
Quindi, la terapia e molto variabile in
tempo e anche nei farmaci usati, x
questi ragioni.
Lo scopo della terapia, e di eridicare
qualsiasi -org presente, e x questo ci
vuole un tempo abbastanza lungo. X
esempio, la tp a breve tempo della tubercolosi, include isoniazide,
rifampicina, e pirazinamide x 2 mesi (fase intensiva), e isoniazide +
rifampicina x 4 mesi in piu (fase di continuazione). Questa terapia e sempre da valutare, con lo
stato del pz e la velocita con cui viene soppressa linfezione.

1. Isoniazide (INH) lidrazide dellacido isonicotico, e un analogo di


sintesi della piridossina. Ed lo farmaco antitubercolare + potente, ma e
sempre usato in politeapia e mai da solo (xche emergono ceppi resistenti
velocemente). E considerato un batteriostatico, ed e specifico x il M.
tubercolosis (ma anche a M. kansaii).
mecc. Dazione e un pro farmaco che viene attivato con una catalasi per
ossidasi del micobatterio. Il farmaco agisce su almeno 2 bersagli enzimatici, che hanno ruolo
nella produzione degli acidi grassi usati x la produzione degli acidi micolici ( sono agenti
batterici unici ai agenti micobatterici, che formano una struttura esterna protettiva che si trova
solo nelle micobatterici). Cosi la batteria perde questo caratteristico strutturale.
Resistenza associato con numerose mutazioni cromosomiche delle micobatteri. E causata x
lincapacita del -org ad accumulare il farmaco, dellenzima ecc..
Farmacocinetica x OS, ass. bene x questa via (xo in presenza di cibo),
distribuisce in tutto lorganismo, e si entra anche nelle dellospite, e cosi e
utile contro batteri che crescono dentro le dellospite. Metabolizzato con
idrolisi e N-acetilazione (la velocita di questa reazione e geneticamente
determinata vedi figura). Lescrezione e renale.
Eff. Coll. - incidenza bassa, eccesso lipersensibilita sono correlati alla dose e
la durata:

175
neurite periferica leffetto + comune, sembra correlato alla carenza relativa di piridossina, e
con la competenza del farmaco con la piridossina x lenzima apotriptofanasi. Somm di B6
(piridossina) normrisolve la problema.
Epatite + epatotossicit idiosincrasia (caratteristica) e leffeto + grave, probabilmente x qc
metbolita tossica deriva dalacetilazione.
Disturbi mentali, convulsioni, epilessia.

2. Rifampicina deriva dal fungo streptomyces, e ha attivita


antimicrobica + ampia rispetto lisoniazide. Non usato anche
in ionoterapia nella tubercolosi x emergenza di ceppi
resistenti. E considerato batteriocido.
Mecc. Dazione si blocca la trascrizione del DNA, xche si
interagisce con la subunita dellRNA polimerasi DNA
dipendente della batteria e non con quella umana, ed inibisce
la sintesi del mRNA.
Spettro antibatterico M. tubercolusis, micobatt atipici
(kansaii), Gram + e -, profilasi x meningite da meningococchi e H. influenzale, agenti della
lebbra (M. leprae).
Resistenza x dellaffinita del farmaco al RNA polimerasi DNA dipendente o x della
permeabilit.
Farmacocinetica somm. X OS, Ass. buona.
Distribuzione tutto il corpo, anche SNC (anche senza infiamm.)
Met. epatico, puo indurre la ossidasi a funziona mista del fegato.
Sec. metaboliti e farmaco immodificatio x via fecale e col urina (puo
dare colore rosso arancio al urina).
Eff. Coll. nausea, vomito, eruzioni cutanee e febbre. Non comuni. Gli
interazioni con altri farmaci (metabolizzati con c. P450) puo richiedere della
terapia.

3. pirazinamide e un composto antitubercolare di sintesi con attivita


antibattericida, efficace x OS, e viene dato insieme con lisoniazide e la
rifampicina contro -org che moltiplicano rapidamente. Il mecc. Dazione e
sconosciuto. Si deve essere idrolizzato da una enzima batterica ad acido pirazinoico
(la forma attiva), che alcuni ceppi resistenti non hanno (lenzima). Ed efficace x
micobatteri sia fuori sia dentro i macrofagi, si distribuisce in tutto lorganismo e
penetra nel LCR. Metabolismo epatico, con disfunzioni patici come il eff coll
principale.
4. Etambutolo e un batteriostatico specifico x la > parte dei ceppi del M.
tubercolosis e M. Kansasii, che cmq viene dato con altri farmaci x impedire la
resistenza (tutti i farmaci precedenti). Si inibisce larabinosil transferasi, enzima
responsabile alla sintesi dellarabinogalattano della parete micobatterica. Viene
dato x OS, ass. bene, anche al LCR (in [ ] adeguate x tp della meningite
tubercolare), viene escreto in via renale (metaboliti e farmaco immodificato). Leff coll + freq e
la neurite ottica, con riduzione della visivita e la perdita di distinguere tra rosso e verde. Puo
aggravare anche gotta (x la via di escrezione).

Farmaci di 2 linea sono meno efficaci dai 1 linea, e sono piu tossici, e x questo vengono
usati solo in casi di tolleranza ai farmaci della 1 linea.
- ac. Amino salicilico ha scarsa tollerabilit, batteriostatico che agisce come inibitore
competitive del PABA x lo sintesi dei folati (vedi tesina 72).

176
- Etionamide e un analogo strutturale della isoniazide, ma con un altro mecc dazione. Somm x
OS con distribuzione ampia e metabolismo alto (che puo inibire lacetilazione del isoniazide)
ed esc renale. Ha tanti eff coll che limitano il uso.
- Cicloserina batteriostatico efficace x OS, antagonizza i stadi della sintesi della parete
batterica, che coinvolgono la D-alanina. Distribuzione buona, esc renale (accumolo in IR), eff
coll comprendono disturbi SNC, epilessia e convulsioni.

Terapia della Lebbra


La lebbra e una malattia rara in paesi sviluppati, ma comune in paesi in
via di sviluppo (esp in india), causata da M. Laprae, che entrano da lesioni
cutanei o secrezioni nasali di pz infettati via le vie respiratorie o la cute.
LOMS raccomanda una terapia tripla che include il Dapsone, la
clofazimina e rifampicina x 6-24 mesi.

1. Dapsone simile ai sulfamidici, e un batteriostatico contro gli M. leprae (ma usato anche x
polmonite da pneumocistii in pz con HIV), agisce come antagonista di PABA con produzione
di folati. Assorbe al GI con distribuzione in tutto lorganismo, con [ ] alti al cute. Leff coll
sono emolisi (esp in pz con G6PD), metaemoglobinemia, neuropatia periferica ed eritema
nodosa.
2. Clofazimina e un colorante fenazinico che lega al DNA e inibisce la replicazione del DNA. E
un batteriocidico contro M. leprae e anche il M. avium. Viene somm x OS, accumula in tessuti
ma non penetra nel SNC.

177
Farmaci anti-fungini sistemici (82)

Classifiazione - le infezioni da funghi (micosi) interessano principalmente il cute, ma possono


essere anche sistemici. Sono normalmente da natura cronica, e possono essere anche gravi. I funghi
sono diversi dai batteri (sono eucrioti) e da di mammiferi nella
struttra, e questo ha derivato nello sviluppo di farmaci che agiscono
sulle caratteristiche speciali delle funghi. I funghi sono norm
resistenti a antibiotici e antimicobatterici. Sono in incidenza + alta in
immunodepressi, specialmente pz con HIV.

1. amfotericina B e un macrolide polienico naturale, prodotto


da sterptomyces nodosus, che una certa tossicita. E il farmaco
di 1 scelta usato nella tp delle micosi sistemiche gravi, usata
con altri farmaci (cosi si usa dosse + e meno tossici).
mecc. Dazione si lega lergosterolo nella mem plas dei funghi, formando
pori che la funzione della mem, e lo scambio elettrolitico che deriva in
morte .
Spettro antimicotico e fungicida e fungi statica secondo lo -org e la [ ] del
farmaco. Efficace contro una varieta di fungi come la candida, cryptococcus
neofromans, apergillus e tanti altri e anche la leishamniosa.
Farmacocinetica
somm. infusione EV lenta.
Ass. insolubile in acqua, e si aggiunge sodio desossicolato.
Distribuzione tutto il corpo, scarsamente al SNC. Lega PP.
Attraversa la placenta
Met. cito. P450 al fegato
Sec. renale e bile.
** il farmaco e stato formulato con alcuni lipidi artificiali che generano liposomo.
Questi hanno il vantaggio di essere meno tossici ai reni e nella sede dinfusione.
Xo, costano molto e sono reservati a pz con intolleranza ai farmaci tradizionali, in
casi di emergenza.
eff. Coll

Liposomi con amfotericina B

178
2. Flucitosina e una antimetabolita pirimidinico sintetico, usato norm
con lamfotericina B, che insieme formano la tp x micosi sistemiche e
meningite da cryptococcus neoformans, e candida albicans.
mecc. Dazione si entra nella fungina attraverso una enzima che si
presenta in umani (permeasi), traforma nella forma attiva e inibisce
la timidilato sintetasi, lascia la senza ac timidilico che e essenziale x
la DNA.
Farmacocinetica somm. x OS.
Distribuzione tutto il corpo, anche al
SNC.
Sec. renale

Eff. Coll.

3. Ketoconazolo e lo 1 derivato azolico x OS x micosi sistemiche.


E funghi statico.
mecc. Dazione si inibisce la C 14 demetilasi (enzima del
c. P450 funghino), bloccando cosi la de metilazione dei steroli
della membrana funghina, e la struttura e la funziona della
membrana e arresta cosi la crescita dei funghi.
Spettro antimicotico attiva contro tanti tipi di funghi, incluso la
candida, lhistoplasma, laspergillus, ecc.
Resistenza e in aumento, e forma una problema clinica
significativa in pz con HIV in fase avanzato. Succede x mutazione
del enzima ed espulsione del farmaco al di fuori della .
Farmacocinetica
somm. x OS.
Ass. allo stomaco grazie allacidita (antiacidi si lass.)
Distribuzione Lega PP. Penetrazione limitata nei tessuti, non al LCR.
Met. cito. P450 al fegato
Sec. bile.

Eff. Coll. disturbi GI (correlati al dose) come


nausea, vomito, anoressia. Poi x inibizione della
produzione di testosterone ginecomastia, libido,
impotenza. Controindicato in gravidanza (tertogeno).

4. Fluconazolo e un farmaco importante xche manca gli effetti endocrinici del ketoconazolo, e
poi si penetra benissimo nel LCR. Si lo usa come profilasi contro infezini fungine dopo
trapianto del midollo osseo, x criptococcus neoformans, candida ecc.. viene somm x OS o EV,

179
assorbimento eccellente, che non si dipende allacidita gastrica. Esc renale. Gli eff coll
includono nausea, vomito, eruzioni cutanee.
5. Itraconazolo farmaco ad ampio spettro che fa parte dei dervanti del azolico. Anche questo
farmaco non ha effetti endocrini, ed e ancora usato x blastomicosi, x aspergillus, istoplasmosi
ed altri. Somm x OS, con necessita x ambiente acido x lassorb., lega PP e ha distribuzione
buona, ma non in [ ] terapeutiche al LCR. Viene metabolizzato al fegato ed escreto al urina. Gli
eff coll includono nausea, vomito, ipoK, IT, edema e cefalea.
6. Caspofungin fa parte dei echinocandine, che interagiscono con la sintesi della parete
fungina con linibizione del -(1,3)-D-glucano, e cosi causano lisi e morte . Usato contro
aspergillus e candida. Somm in via EV, lega PP, e metabolizzato al fegato. Esc e renale e
fecale. Eff coll sono febbre, eruzioni cutanee, nausea, flebiti.

180
Farmaci anti-fungini topici (x trattamento cutaneo) (83)

Classificazione -
sono farmaci che trattano gli infezioni cutanee da funghi, chiamate
dermatomicosi o tigne.

1. Terbinafina e lo farmaco di scelta x la terapia delle dematofitosi


e di onicomicosi (infezioni ai unghie).
mecc. Dazione si inibisce la squalene epossidasi fungina, e cosi
si riduce lo sintesi dei steroli della membrana plasmatica delle
fungine. Questo, aggiunto dalla tossicit del accumulo delle
squalene si causano la morte .
Spettro antifungino e funginicido specialmente contro la candida
albicans. La terapia richiede almeno 3 mesi.
Farmacocinetica somm x OS, con metabolismo notevola al 1
passaggio. Lega PP, e va a depositare nelle unghie, t. adiposo, e nella cute e lo latte materno.
Lesc e urinaria.
Eff. Coll. disturbi GI, cefalea, eruzioni cutanee.

2. Griseofulvina farmaco che entra nelle con trasporto attivo, e si agisce sulle microtubuli
allinterno della , e ostacola la mitosi . Si richiede una terapia di 6-12 mesi, e x cui questo
farmaco e stato sostituto dalla terbinafina nei > dei casi. Si accumula in tessuti ricchi di
cheratina sintetizzata nuova (cute). La durata della terapia dipende alla velocita del scambio del
tessuto di cute e unghie. Dato x OS (in forma cristallina) xche non e efficace in via topica,
viene metab al c.P450 epatico (quindi metabolismo di altri farmaci). E controindicato con
lalcool. Lesc e urinaria.
3. Nistatina e un antibiotico polienico con struttura e mecc. Dazione simili alla amfotericina B,
ma viene somm solo in via topica della candidosi xche sistematicamente e tossico. Lunico uso
orale e in candidosi orale.
4. Miconazolo, clotrimazolo, butoconazolo, terconazolo farmaci attivi x via topica, con mecc
dazione e spettro antimicotico simile allo ketoconazolo, ed e usato x dermatiti da contatto,
edema ed irritazione vulvare.

181
Farmaci anti-malarici (84)
Ripasso malaria
Nel genere Plasmoium, 4 sono patogene x luomo:
- Plasmodium falciparum -> zone intertropicali di Africa; America latina
- Plasmodium vivax ->zone intertropicali di Asia ; America latina
- Plasmodium malariae ->
- Plasmodium ovale
La malaria la 1 causa di morbosit e mortalit nel mondo, interessa oltre 2 miliardi di persone
che vivono in aree endemiche, causando 250 milioni di nuovi casi ogni anno e provocando oltre 1
milione di decessi annui. In Europa linfezione malarica endemica stata eradicata.
AGENTE EZIOLOGICO E CICLO VITALE
La trasmissione interumana di tutte le specie di Plasmodium assicurata da insetti vettori del
genere Anopheles, le cui femmine, ematofaghe, al contrario dei maschi, iniettano i protozoi sotto
forma di sporozoiti durante il pasto ematico.
Fase schizogonica esoeritrocitaria gli sporozoiti (elementi fusiformi mononucleati,12-15 m,
estremamente mobili), colonizzano rapidamente gli epatociti, allinterno dei quali vanno incontro a
successive schizogonie, con formazione dello schizonte (elemento multinucleato di grandi
dimensioni 45-60 m) da cui originano un elevato numero di merozoiti (elementi mononucleati).
Malaria non recidivante: gli sporozoiti di P. falciparum e P. malarie maturano tutti a
schizonte e poi a merozoiti -> che abbandonano il fegato x raggiungere il circolo e
parassitare i globuli rossi.
Malaria recidivante: una parte degli sporozoiti di P. vivax e P. ovale, entrano in una
fase di quiescenza allinterno dellepatocita sotto forma di ipnozoiti. Questi sono
responsabili delle
recidive a distanza
dellinfezione.
Fase schizogonica eritrocitaria
una volta parassitato il
globulo rosso, il merozoita
assume le caratteristiche di
trofozoite e successivamente di
schizonte (mediante un processo
di cariodieresi); da esso si
individuano numerosi merozoiti
che invadono altri globuli rossi.
Dopo diverse generazioni, alcuni
merozoiti si differenziano nelle
forme sessuate (gametociti)
allinterno del globulo rosso. La
forma sessuale femminile
(macrogametocita) ha un
citoplasma intensamente colorabile, mentre la forma maschile (microgametocita) assume
colorazione + pallida.

Animation su lo ciclo vitale della malaria


http://highered.mcgraw-
hill.com/olcweb/cgi/pluginpop.cgi?it=swf::535::535::/sites/dl/free/0072437316/120090/bio44.swf::Ma
laria%20-%20Life%20Cycle%20of%20Plasmodium

Periodo di incubazione - P. falciparum lagente eziologico della malaria terzana maligna o


estivo-autunnale. Dopo un periodo di incubazione di 7-14gg, la malattia esordisce brutalmente con
febbre elevata, cefalea, brividi, artralgie, cui segue defervescenza febbrile accompagnata da
sudorazione profusa. Leccesso febbrile dovuto alla lisi dei globuli rossi parassitari e alla

182
introduzione in circolo di cataboliti tossici; inizialmente irregolare ma poi assume, in assenza di
trattamento, una periodicit a giorni alterni (48h). Nei soggetti in et pediatrica e in quelli privi di
immunit, incombe il rischio dellattacco pernicioso, con stato stuporoso, coma , emorragie cerebrali
puntiformi e morte.
P. vivax e P. ovale sono responsabili della malaria terzana benigna o primaverile. Il periodo di
incubazione + lungo (14-20 gg) e le caratteristiche e la periodicit dellaccesso sono simili a quelli
della malaria terzana maligna, ma le note cliniche sono + sfumate e nn assume mai laccesso
pernicioso. Qualora non si provveda a sterilizzare anche il fegato, possono verificarsi recidive anche a
lunga distanza di tempo (5-10 anni) x riattivazione degli ipnozoiti.
P. malariae responsabile della malaria quartana, ha un periodo di incubazione molto lungo (6-8
mesi) ma solitamente di (21-28 gg). La periodicit degli accessi di 72h. Non si verificano recidive.
sintomi della malaria la malattia e caratterizzata da danno ai globuli rossi, con
eritrocitosi massiva, ipotensione ortostatica, febbre alta e caratteristica, e andamento
acuto della malattia., fino alla morte x ostruzione capillare e ischemia generalizzata.

Terapia anti malaria


la terapia della malaria divisa a profilasi e terapia farmacologica che varia secondo lagente eziologico
della malattia, ed il suo stadio del ciclo vitale e i siti dello intervento terapeutico:

Classificazione -

(Profilasi)

Chemioprofilassi - la profilasi e indicata a viaggiatori che vanno in aree endemiche con rischio
alto x la malattia. X quelli che vanno per un periodo lungo, e consigliato e contattare
lorganizzaione sanitaria locale x le misure di precauzione raccomandati. la terapia profilattica e
problematica xche x primo non ce oggi un farmaco che garantisce una protezione di 100% contro
essere infettato dalla malattia, e poi questi farmaci possono avere dei effetti collaterali abbastanza
gravi, nonch sono abbastanza comuni. Quindi, la terapia e considerata in casi di viaggi ad aree di
rischio, specialmente x il m. falciparum, la condizione del salute del paziente ecc. la profilasi deve
essere iniziata 1-2 settimane prima della partenza, con assunzione continua dei farmaci nei dosaggi
e periodi indicati, x tutta la durata del viaggio fino 4-5 settimane dopo il ritorno. Questi farmaci
devono essere assunti con stomaco pieno e con tanta acqua. Il profilasi ed indicato, anche se
problematico, xche la malaria e una malattia con sviluppo continua di ceppi resistenti. LOMS ha
diviso le zone in rischio a 3, secondo lintensita della trasmissione, le specie di plasmodi e x la
distribuzione dei ceppi isolati di P. falciparum resistenti alla chemioterapia:
zona A- rischio basso, con resistenza poco diffusa alla clorochina (lo farmaco di scelta x la
profilasi).
zona B rischio ancora basso, ma con presenza di ceppi resistenti d falciparum alla clorochina. La
tp profilattica consigliata e la clorochina con proguanil e meflochina.
zona C rischio alto x malaria, con ceppi resistenti di falciparum. La profilasi e cost. da meflochina.
i gruppi in rischio elevato comprendono i bambini e le donne in gravidanza:

183
1. Gravidanza:

2. Bambini

I farmaci:
1. Primachina e una 8-aminochinolina che elimina le forme esoeritrocitarie primarie del p.
falciparum e vivax, e le forme 2 della malattia ricorrente (vivax e ovale) [ed lunico farmaco capace a
trattatre residui di vivax e ovale nel fegato]. Le forme sessuate (gametofiti) di tutti i 4 tipi vengono
distrutte nel sangue e cosi viene imedita la loro successiva maturazione nella zanzara.
> mecc. Dazione non e completamente chiaro, ma si pensa che i composti intermedi che sono
ossidanti sono responsabili in qc maniera allazione schizontidica, nonche lemolisi e della
metaHbemia sono spesso presenti come effetto tossico.
> Spettro antimicrobico efficace solo x i stadi esoeritrocitari (tessutali) e non allo stadio eritrocitario.
Come detto prima, ed lunico farmaco che puo curare radicalmente la vivax ed lovale che rimangono
al fegato anche dopo che la forma eritrocitaria e stata eridicata.
> Farmacocinetica x OS, non [ ] nei tessuti, viene ossidata rapidamente in diversi composti (come il
farmaco deaminato).
> Eff. Coll. bassa incidenza, eccesso lanemia emolitica da farmaci in pz con livelli geneticamente
bassi di G6PD. Altri manifestazioni includono disturbi GI, metaHbemia. Raramente granulo citopenia
in pz. Con lupus o artrite.

184
2. Clorochina e una 4-aminochinolina sintetica che e stata il fondamento della tp antimalarica fino
alla recente apparizione di ceppi di falciparum resistenti. E meno efficace contro la vivax, ed altamente
specifico x forme asessuate del plasmodio. La terapia puo durare solo 4 gg.
>mecc. Dazione anche in questo farmaco, lo mecc. Non e completamente chiaro, si sa che il
farmaco entra nei eritrociti, e va nel vacuolo alimentare acido della protozoi, e causa la liberazione di
grande quantita di eme che sono tossici x la parasita. Poi, il farmaco lega leme x e cosi impedisce la
polimerizzazione del eme da parte della parasita, come meccanismo di difesa. Poi, tutto questo e anche
l della acidita danneggiano la membrana della parasita. Alla fine, si pensa anche che il farmaco si
la sintesi del DNA del protozoi.
> Farmacocinetica assorbe bene dopo somm. X OS. Il farmaco si [] nei eritrociti, lo fegato, la milza,
rene, polmoni e tessuti che contengono melanina. Si passa al LCR e alla placenta, e viene metab al
fegato, con certa attivita anti malarica anche dei metaboliti. Viene esc col urina.
> Resistenza si diventa un grande problema clinica nelle aree endemiche. Si tratta di ceppi di
falciparum che contengono qc glicoproteina P associata alla membrana che fa uscire lo farmaco dalla
parassita.
>Eff coll. minimi in basse dose. In dose + alte, possono causare disturbi GI, prurito, cefalea, disturbi
visivi ecc. in uso cronico si puo vedere pigmentazione di unghie e di mucose. Si deve avere attenzione
in pz con insuff epatica o in pz con gravi problemi GI o neurologici o ematici. Si puo causare anche
ECG.

3. Meflochina e un farmaco usato + x la profilasi, che sembra efficace da solo x curare le forme di P.
falciparum resistenti ad altri farmaci. Il mecc. Dazione e sconosciuto, ma sembra che si danneggia la
membrana della parassita. Ce anche resistenza a questo farmaco. Somm x OS, con ass buona, che va a
[ ] nel fegato e nei polmoni. Subisce metabolismo epatico e viene esc con i feci. Gli eff coll
comprendono nausea, vomito e capogiri.

4. Chinina un farmaco che interferisce con la polimerizzazione del eme, utile contro la forma
eritrocitaria. Sono farmaci usati in infezioni di grado severo e x ceppi resistenti ad altri farmaci come
la clorochina. Viene somm x OS, esc col urina con lef coll +comune cinconismo (sd. Caratterizzato
da nausea, vomito, vertigini reversibili quindi non sono considerati una causa abbastanza buona x
smettere la terapia. Solo quando ce anche lanemia emolitica e da riconsiderare).

5. Pirimetamina e unantagonista del folato, usato x casi gravi. E cosi forte che ha anche effetto sulle
forme che si trovano nella zanzara dopo la sua assunzione di sangue umano. Si inibisce la diidrofolato
riduttasi del plasmodio, e interferisce con la sintesi di DNA.

185
Farmaci anti amebici (85)

Ripasso entamoeba histolytica:


protozoo patogeno a localizzazione primitivamente intestinale. La
Trasmissione e oro-fecale. Luomo, portatore asintomatico, rappresenta la principale fonte di contagio,
xch pu eliminare milioni di cisti al giorno con le feci.
Il suo ciclo vitale prevede:
forma vegetativa (trofozoite) deriva dal
processo di escistamento cui la cisti ingerite
va incontro non appena viene in contatto
con i succhi alcalini (del piccolo intestino)
che inducono la fuoriuscita della metacisti
multinucleata dallinvolucro cistico. Il
processo di escistamento si completa con la
divisione del materiale citoplasamatico
attorno ad ogni nucleo e la individuazione di
4 trofozoiti metacistici. La colonizzazione
dellintestino si verifica nel segmento cecale
del grosso intestino, con ladesione dei
trofozoiti metacistici alla mucosa intestinale
e con la loro penetrazione nelle cripte; qui si
nutrono e maturano a trofozoiti (di >
dimensionzioni) e attivamente mobili x
emissione di pseudopodi. Il trofozoite pu essere ritrovato nellintestino e nelle feci di pazienti
asintomatici e nelle feci diarroiche (quando il veloce transito intestinale nn permette lincistamento). Il
citoplasma del trofozoite appare differenziato in una porzione esterna + chiara e ialina (ectoplasma) e
in un porzione interna granulare (endoplasma) nella quale sono localizzati i vacuoli digestivi e il
nucleo.
forma di resistenza (cisti) tetranucleata e responsabile della trasmissione della malattia. Il processo
di incistamento si verifica nel tratto terminale del grosso intestino; i residui indigeriti vengono
eliminati e si assiste a una condensazione del citoplasma ( precisti). Successivamente la precisti si
riveste di una sottile parete cistica (esocisi, esterna; endocisti, interna) con formazione della cisti
immatura ancora uninucleata. 2 successive divisioni mitotiche del nucleo portano alla formazione
della cisti matura, tetranucleata che emessa con le feci responsabile della trasmissione della
infezione qualora ingerita tramite cibi e bevande contaminate da feci. Importante epidemiologicamente
hanno le cattive pratiche igieniche domestiche (mani sporche) e gli insetti vettori. La cisti pu
sopravvivere allesterno in ambiente umido, sino a 2 settimane, fino a 1 settimana nelle feci, x alcune
ore sulle mani, e sino s 48h nellintestino delle mosche.

Sotto il profilo clinico possono essere distinte:


1. amebiasi intestinale (acuta e cronica) provoca ulcere a fiasco dovute alla
penetrazione del protozoo nella sottomucosa, alla sua proliferazione e alla tendenza ad
espandersi lateralmente. Gli orifizi dellulcera sono piccoli e tra loro la mucosa intestinale
appare integra. Nella forma acuta si presenta come dissenteria muco-sanguinolenta e dolori
addominali acuti. Se non correttamente trattata, la cicatrizzazione delle ulcere pu indurre
fenomeni scleroinfiammatori alla base di una sintomatologia fastidiosa e cronica, con
diarrea moderata, meteorismo, dolori addominali vaghi e pu protrarsi anche x anni.
2. amebiasi extraintestinale (epatica, cutanea, polmonare, cerebrale) deriva da una
precedente colonizzazione colica, con attraversamento della parete intestinale da parte dei
trofozoiti, in forma invasiva che raggiungono il lobo dx del fegato (tramite il sistema

186
portale) e il polmone x passaggio trasndiaframmatico (di una colonizzazione epatica) e
lencefalo x disseminazione metastatica. Una volta raggiunto il fegato, si moltiplica
allinterno dellameboma epatico (ascesso epatico), che contiene un liquido color
cioccolato costituito da materiale epatico necrotico, cell infiammatorie e trofozoiti amebici.
Il malato presenta febbre irregolare, epatomegalia, dolori in sede ipocondrio dx e grave
compromissione dello stato generale.
3. portatori asintomatici colonizzazione silente del colon da parte del trofozoite e la
eliminazione di cisti in assenza di malattia. Infatti nella > parte dei casi linfezione america
intestinale decorre in maniera asintomatica di invasione della mucosa intestinale. Non
curata, linfezione rappresenta il + importante serbatoio di infezione x i soggetti recettivi,
poich il portare elimina le cisti con le feci.

http://www.yteach.com/page.php/resources/view_all?id=Moulting_Amoebic_movement_Amoebae_In
vasive_eggs_Protozoa_ascariasis_toxocariasis_enterobiasis_Cysticercosis_proglottids_schizogony_ma
laria_schizonts_amoebiasis_Protista_t_page_4

Classificazione dei farmaci -


sono farmaci che trattano lamebiasi (anche dissenteria amebica),
infezione del GI provocata dal entamobea histolytica. Linfezione puo
essere cronica o acuta, con gradi diversidi severita, da asintomatica o
con diarrea live fino a dissenteria fulminante. La diagnosi dellagente e
fatta nei feci freschi. I farmaci sono classificati come amebicidi
luminali, sistemici o misti (luminali + sistemici) secondo lorgano
bersaglio. Normalmente si aggiunge un antibiotico come la tetraciclina
con risulto di della flora intestinale che funge come fonte di
alimentazione x lameba.

1. Amebicidi misti Metronidazolo e lo farmaco di scelta x sopprimere lentamobea histolytica


(usato anche x la giardia lamblia e lo tricomonas vaginalis ed altri gram + e -). Normalmente si
da questo farmaco + un farmaco luminale, x assicurare una % di successo di 99%.
mecc. Dazione e un farmaco selettivamente tossico non solo x lamebe, ma anche x i -org
anaerobi, e x le anossice e in ipossia. Lamebe hanno proteine trasportatori di elettroni
(simili alla ferrodoxina) con basso potenziale di ossido-riduzione, che partecipano nella
rimozione metabolica degli elettronici. Il farmaco e in grado di fungere come accettore di
elettroni, e cosi si forma complessi ridotti citotossici che si legano alle proteine e allo DNA e
causano la morte .
Resistenza non e una problema clinica x lamebiasi, solo in casi di
trichomonas e una problema.
Farmacocinetica somm. X OS, viene assorbito completamente, don
distribuzione buona in tuti i liquidi del corpo. Ha [ ] terapeutiche nelle
secrezioni vaginali, nella saliva, latte materno e al LCR. Viene
metabolizzato al fegato (ossidato) con coniugazione dellac. Glucoronico.
accumula in pz con insuff epatica e ha effetti su farmaci metabolizzati nella
stesa via. Escrezione renale.

187
Eff. Coll. - GI, nausea, vomito, crampi addominali, sapore metallico. Poi, puo essere
infezione da lieviti al cavo orale e raramente problemi nureologici.
2. Amebicidi luminali dopo che la tp amebica invasiva e completa, si deve
somm un ambicide luminale x lo stato del portatore sano:
lodochinolo efficace contro i trofozoiti luminali e le
forme cistiche.
Dilossanide furoato efficace contro cisti in portatori
asintomatici.
Paromomicina efficace contro lameboa histolytica
intestinale e contro tenie, xche non viene assorbita bene.
3. amebicidi sistemici utili x ascessi epatici o infezioni della parete
intestinale da amebe.
clorochina usata con il metronidazolo x trattare e
prevenire lascesso epatico da amebe. Si elimina i trofozoiti al fegato, ma non
utile contro amebe intestinali. Usato anche x la malaria.
Emetina + deidroemetina sono agenti alternativi x la tp della amebiasi. Si
inibiscono la sintesi proteica. La somm preferita e IM, va a [ ] nel fegato, dove
si rimane x almeno un mese. Non usati cosi tanto xche hanno tossicita. Come eff
coll ci sono dolore al punto diniezione, nausea, aritmie o SC sx., debolezza
muscolare.

188
Farmaci anti-elmintici nemtodi, trematodi, cestodi (86)

Ripasso elminti:

Nemtodi - Sono VERMI CILINDRICI a sessi separati con riproduzione sessuata (solo nello stadio
adulto)
Nematodi intestinali: (Ascaris lumbricoides e Enterobius vermicularis) non prevedono ospiti
intermedi. I nematodi intestinali emessi nel terreno sotto forma di uova, danno origine a successivi
stadi larvali che possono infettare luomo mediante penetrazione transcutanea (Strongiloides
stercoralis) o mediante ingestione (Ascaris lumbricoides).
Nematodi tissutali: (Filaria) prevedono la presenza di un insetto vettore che ne assicura la
trasmissione.
I Nematodi possono essere ovipari o ovovivipari.

Cestodi - vermi piatti, a forma nastriforme e segmentata.


parassiti del tratto intestinale e prevedono + ospiti nel proprio ciclo vitale (parassiti eteroxeni)
Il verme adulto presenta: - scolice segmento cefalico, che porta gli organi di fissazione
- collo segmento di congiunzione;
- proglottidi segmenti metamerici che costituiscono il corpo
Sono tutti vermi ermafroditi, nei quali la fertilizzazione avviene tra 2 proglotidi adiacenti.
Teniasi infestazione intestinale da vermi adulti appartenenti al genere Taenia ..
Altre malattie umane derivano dallinfestazione (di organi e parenchimi profondi) ad opera di
forme larvali : - cisticercosi (forme larvali di Taenia solium)
- idatidosi (forme larvali di Echinococcus

Trematodi - Vermi piatti (platelminti) di forma allungata, ermafroditi (eccetto Schistosoma spp).
Il ciclo biologico prevede + ospiti (eteroxeni):
- fase di replicazione sessuata, nellospite definitivo
- fase di replicazione asessuata delle fasi larvali nellospite intermedio
I trematodi sono dotati di 2 ventose ventrali che servono alladesione e locomozione:
a) ventosa orale, in posizione cefalica, e funge da apertura buccale;
b) ventosa ventrale, posta + indietro ha solo funzione adesiva
Le uova dei trematodi contengono il miracidio (che si sviluppa in ambiente acquoso e che va
incontro a processo di maturazione in un ospite intermedio. Allinterno dellospite intermedio si
sviluppa prima la sporocisti e successivamente la cercaria (elemento infettante) che agisce con
differenti meccanismi: 1) penetrazione transcutanea (Schistosoma spp)
2) incistamento su vegetali acquatici e successica ingestione (Fasciola)
Classificazione -
Farmaci anti elmintici

Anti Nemtodi Anti trematodi Anti Cestodi

dietilcarbamazina praziquantel albendazolo


ivermectina nicolsamide
mebendazolo
pirantel pamoato
tiabendazolo

189
1. Anti nemtodi
a) Mebendazolo e un composto benzimidazolico sintetico, efficace contro tanti nemtodi, e lo
farmaco di scelta x tricocefalo (trichuris trichiura), ossiura, anchilostoma (anchilostoma
duodenale). E tanti altri. Il mebendazolo agisce sui -tuboli della parassita, e ostacola anche la
capacita di captare glucosio, causando il morte del elminta che esce col feci. Viene somm. X
OS xo solo in dose minima
masticata. Lassorbimento puo essere
ostacolata se si mangia insieme al
farmaco un pasto ricco di grassi.
Viene metab al fegato al 1 passagio
a metaboliti inattivi. Leff coll
includono dolori addominali e
diarrea, ed e controindicato in donne
in gravidanza (teratogeno).
b) Pirantel pamoato farmaco che
insieme al mebendazolo ed efficace x
trattare infezioni da ascaridi, ossiuri,
anchilostoma. Ha scarsa capacita di
ass. x OS e si agisce sul tratto GI. Si
blocca la depolarizzazione
neuromuscolare, e provoca
unattivazione persistente dei
nicotinici della parassita, che deriva
in paralisi del verme ed eliminazione
dallintestino. Ha come eff coll nausea, vomito e diarrea.
c) Tiabendazolo farmaco efficace x trattamento di filaria, larva migrante cutanea, e stadi precoci
di trichinosi. Ha un meccanismo dazione simile ai altri benzimidazolici, e si agisce sui -
tuboli. Ass x OS, idrossilato nel fegato ed esc ai reni. Puo avaere come eff coll. Vertigini,
nausea, anoressia e vomito, eritema nodosa ecc.
d) Ivermectina e lo farmaco di scelta x loncocercosi (cecita fluviale) (da onchocerca volvulus) e
x la larva migrante cutanea. Si funge sui x i canali di Cl- attivati dal glutamato della
parassita. Si la uscita di Cl dalla parassita, causando iperpolarizzazione e paralisi del elminta.
Viene somm x OS, non passa la BBB, e se passa (in casi di meningiti x esempio) puo avere
effetti pericolosi sulla SNC. Controindicato anche in gravidanza.
e) Dietilcarbamazina usato x filiarsi xche ha la capacita di immobilizzarli. Se viene assunto con
lalbendazolo, ed efficace contro la Wucheria bancrofti
e la Brugia malayi. Ass rapidamente dopo somm x OS,
esc col urina. Gli effetti collaterali sono causati
principalmente dalla risposta del corpo allelminta e si
dipende alla carica dellagente inffetivo. Si include
febbre, malessere, eruzioni cutanee ecc.
2. Anti Trematodi
a) praziquantel e un composto di scelta x lo trattamento
di tutte le forme di schistomatosi e x altri trematodi, ed
anche anlcuni cestodi. Si causa l della permeabilit
della mem al Ca++ e cosi provoca contrazione
muscolare e paralisi dellelminta. Si assorb x OS, e
penetra al LCR. Si metabolizza al fegato (viene
ossidato) a metaboliti inattivi che vengono eliminati
con i feci ed lurina. Ha come eff coll. Sonnolenza,
capogiri, malessere e anoressia, con disturbi GI. Terapia trematodi
Controindicato in gravidanza e in allatamento.

190
3. Anti Cestodi
a) Niclosamide e lo farmaco
di scelta x la > parte delle
infezioni da tenie (cestodi).
Si inibisce la fosforilazione
mitocondriale anaerobica
dellADP che fornisce
energia (sotto forma di
ATP). Cosi si uccide i
cestodi (ma non luova).
Viene somm x OS dopo
assunzione di un lassativo,
x eliminare tutti i segmenti
morti e di impedire la
rilasciamento di uova da
loro.
b) Albendazolo e un
benzimidazolico che anche
inibisce i -tubuli e la
captazione di glucosio.
Viene indicato x Terapia anti cestodi
cisticercosi (taenia solium), te
e la malattia idatidea. Viene somm x OS, con assorb in presenza di cibo e grassi. Si metab al
fegato al 1 passaggio, a metaboliti attivi. Se si tratta x un periodo breve, ha scarsa tossicita, ma
se viene indicato x la malattia idatidea (3 mesi di tp) puo causare epatotossicit, agranulocitosi
e pancitopenia. Controindicato in gravidanza.

191
Classificazione dei farmaci antivirali (+infezioni respiratori) (87)

Ripasso Virus
parassiti endocellulari obbligati
organizzazioni biologiche di livello sub-cellulare
1 o poche molecole informazionali di DNA o RNA
capside contenitore proteico, con duplice funzione:1) proteggere le molecole
informazionali (genoma del virus) nellambiente estracellulare; 2) mediarne la
penetrazione nella cell bersaglio.
Virioni (singole particelle virali) sono inerti dal punto di vista metabolico in ambiente extracell, solo dopo
lintroduzione allinterno della cell bersaglio, ed essersi liberate del capside, le molecole informazionali
sono in grado di imporre ai sistemi biosintetici cell la loro replicazione, insieme alla sintesi delle proteine
necessarie a costituire una nuova serie di virioni che fuoriescono e sono pronti ad infettare altri elementi
cell.

La terapia antivirale e complicata, x alcuni ragioni. Si deve mettere in considerazione che i virus usano
le del ospite x tanti processi metabolici, e che sono parassiti endo obbligatori, una cosa che rende
difficile lo trattamento, senza colpire le del ospite (che sono in tanti casi, le immunitarie e quindi
di metterli in rischio puo avere conseguenze grave). Poi, il fatto che i sintomi clinici si manifestano
normalmente in stadio abbastanza avanzato dellinfezione, si limita lazione dei farmaci che bloccano
la replicazione virale (che e un meccanismo importantissimo nella terapia anti virale). Quindi, alcuni
farmaci virali sono efficaci principalmente come profilasi.

Trattamento delle infezioni respiratori virali


Le infezioni respiratori virali a cui ci sono trattamenti sono linfluenza A+B (ortomixovirus), e
linfezione dallo virus respiratorio sinciziale (la terapia preferita e la vaccinazione e quindi profilasi),
che e principalmente x popolazioni in rischio (bambini ed anziani).

1. Inibitori della neuroaminidasi (oseltamir + zanamivir) gli ortomixovirus contengono lenzima


neuroaminidasi (NA) che ha un ruolo importante nella loro ciclo vitale (si facila lentrata al
ospite). Questa enzima puo essere inibita dai analoghi dellacido sialico - oseltamir +
zanamivir, che sono efficaci x tipi A e B. si impediscono la liberazione di nuovi virioni o la
loro diffusione da una allaltra. Sono molto piu efficaci se sono dati prima o nei fasi iniziali
della infezione, e hanno un effetto modesto sullintensita e sulla durata dellinfezione se sono
somm. Quando linfezione e gia in atto.

192
Mecc. dazione si legano il NA sulla membrana della ospite, impedendono
la liberazione di nuovi virioni dalla infettata.
Farmacocinetica loseltamivir e un pro farmaco, che viene attivato dopo
somm orale al fegato che lo idrolizza nella sua forma attiva. Lo zanamivir
viene dato x via inalatoria o intranasale (inefficace x OS). Eliminazione col
urina.
Eff. Coll disturbi GI, nausea (oseltamivir), irrataione delle vie aeree
(zanamivir).

2. Inibitori della denudazione virale (viral uncoating) Adamantina +


Rimantadina sono farmaci che trattano il sottotipo A, con efficacia eguale
nella prevenzione e nello trattamento dellinfezione. Tutti 2 si anche la durata
e la gravita dei sintomi sistemici se vengono somm entro 48 ore dopo
lesposizione al virus. Tutti 2 non interferiscono con la sis imm del corpo e si
puo darli con la vaccinazione, x formare una protezione + completa contro
ceppi resistenti.
Mecc. Dazione bloccano la proteina della matrice della mem virale M2, che e
un canale ionico. Questo canale e necessario x la fusione della mem virale con
la mem che porta alla fine alla formazione di una endosoma, con cui si
escono i nuovi virioni.
Farmacocinetica tutti 2 sono somm x OS, lamantadina si distribuisce in tutto
lorganismo (anche SNC) con metabolismo minimo, e viene esc col urina (si [ ]
in pz con IR) mentre la rimantadina non passa la BBB. Viene metab
estesamente al fegato.
Eff. Coll lamantadina ha effetti principalmente sulla SNC. Sono abbastanza
minori e includono insonnia, vertigini e atassia (inability to stand due to lack of
muscular coordination), ecc (controindicati in pz con problemi psichiatrici.). la
rimantadina causa (anche lamantadina) disturbi GI.

3. Ribavirina e unanalogo sintetico della guanosina. Efficace contro unampio spettro di virus
DNA e RNA (esempi VRS, epatite C tanti altri).
Mecc. Dazione si sa come si funziona solo x i virus dellinfluenza. Il farmaco trasforma in
alcuni derivati 5-fosfato, come la ribavirina trifosfato, che la formazione di GTP, e cosi
impedisce la rivestimento (capping) dellmRNA virale, bloccando lRNA polimerasi RNA
dipendente.
Farmacocinetica viene somm x OS e EV, con assorb con assunzione
di acidi grassi. Si puo somm anche come aerosol in alcuni infezioni resp..
esc renale.
Eff. Coll. anemia transitoria (dipende allo dose, Br (tutti 2 in somm
orale o EV). controindicato in gravidanza (teratogeno).

193
Farmaci per il trattamento dellinfezione da HIV (88)

Classificazione
nel passato, la strategia
terapeutica contro lHIV, e
stata di ridurre a minimo le
freq. Delle infezioni
opportunistiche che alla fine
portano allo morte nei pz di
HIV, e non di combattere la
replicazione dello virus.
Oggi, dopo che sono stati
introdotti farmaci che
inibiscono la replicazione, la
strategia principale e di
lasciare lHIV allo stato
addormentato x il piu possibile, con la stabilizzazione x lungo tempo
della immunocompetenza. La terapia oggi, cost dalla combinazioni
(cocktail) di alcuni farmaci, chimati insieme HAART (high active
anti retroviral therapy).
esistono 3 classi diversi di farmaci antiretrovirali, ogniuno
con mecc. Diverso di bersaglio:

1. NRTI inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascriptasi


inversa -
sono analoghi dei ribosidi (ac nucleici che contengono ribosio). Questi farmaci
entrano nella e sono fosforilati da alcuni enzimi ad essere gli analoghi
trifosfati che vengono introdotti nello DNA virale x la trascriptasi inversa. I
farmaci non hanno un gruppo idrossile che e importante x il legame 3-5
fosfodiestere tra il nucleoitide trifostafo e la cata di DNA, bloccando
lallungamento della catena di DNA. Questi farmachi hanno affinita + alta alla
trascriptasi del HIV da quello delle ospite, anche se si sembra che anche la
DNA polimeasi mitocondriale e sensibile in dose terapeutiche, e sono la causa x
la > parte dei effetti collaterali. NRTI
a) Zidovudina (AZT) questo farmaco e uno dei pilastri della Tp di HIV, e
un analogo della pirimidina, usato in bambini, adulti e nella
prevenzione della infezione prenatale delle donne in gravidanza.
Raccomandato x la profilasi in soggetti esposti allinfezione ad
HIV. Fa parte del HAART e si la carica virale e la
popolazione dei T CD4+.
mecc. Dazione lo stesso meccanismo dei NRTI descrito sopra.
Farmacocinetica somm x OS, anche in presenza di cibo, passa
la BBB, e ha T1/2 di una ora fuori la e 3 ore entro le .
Metabolismo epatica (coniugazione con ac. Glucoronico), esc
renale.
Eff coll. tossico x il MO, e puo causare anemia, leucopenia.
Inoltre, cefalee, convulsioni ecc. questi effetti sono piu severi in
pz con insuff epatica o conaltri farmaci assunti che anche hanno
lo stesso tipo di metabolismo.
Resistenza si sviluppa lentamente, ed oggi 1/3 dei pz hanno
resistenza x la ionoterapia dopo un anno.
b) Didanosina (ddl) fa parte anche di una politerapia x lHIV, e ha
dimostrato efficacia in bambini ed adulti.

194
Mecc. Dazione dopo che si entra nella ospite il ddl si trasforma in
didesossiinosina trifosfato (ddATP) mediante una seria di reazioni, e si
entra nella catena della DNA (come lAZT) e interrompe lallungamento
della catena DNA.
Farmacocinetica e un farmaco che non resiste lacidita gastrica, e xcui
viene dato in forma di compresse masticabili tamponate (che
neutralizzano lacidita) o in soluzione tampone. Lassorbimento e buona
se assunto in digiuno. Si penetra nel SNC, ma in misura minore rispetto
lAZT. Lesc e renale (55% del farmaco progenitore).
Eff coll. pancreatite che puo essere fatale e richiede monitoraggio dellamilasi pancreatica.
Poi, anche neuropatia periferica.
c) Stavudina (d4T) e un analogo della timidina, che funge in modo simile ai altri NRTI. Questo
farmaco non solo inibisce il -polimerasi ma si inibisce anche la
polimerasi e riduce la sintesi del DNA mitocondriale.

2. NNRTI - inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa


Sono inibitori non competativi altamente selettivi della trascriptasi inversa del
virus HIV 1. legano lenzima in un sito adiacente allo sito attivo, e causano una
modificazione strutturale e funzionale che risulta nella inibiazione dellenzima. NNRTI
Questi farmaci, non come i NRTI, non hanno bisogno di qc trasformazione x
essere attivi. Poi, non hanno leffetto tossico che i NRTI hanno sulle ematiche ed i loro precursori.
Come svantaggio, si vede una resistenza crociata in aumento, e reazioni di ipersensibilit con
manifestazioni cutanee.
a) Nevirapina utilizzato in combinazione con altri farmaci x lo trattamento di HIV 1 in adulti e
bambini, e anche x ridurre la trasmissione verticale durante la gravidanza (usato anche come
alternativa dellAZT).
Farmacocinetica x OS, non influenzato da cibo o antiacidi. Il farmaco e lipofilo, e xcui
penetra anche nel feto e nel latte materno ed il SNC. Viene metabolizzato al egato (con ac
glucoronico) ed escreto col urina.
Eff. Coll eruzioni cutanee, febbre, cefalea, aumento del transaminasi nella plasma. Le
reazioni cutanee possono manifestare anche come eritema multiforme (sd. Stevens-Johnson) e
necrolisi epidermica tossica, e x cui un periodo di regolazione delle dose ed obbligatorio (14
gg) x ridurre il rischio x questi effetti. Cerano anche casi di epatopatia tossica fatale (xcui ce
bisogno ad essere attenti ai transaminasi). Questo farmaco si il metab dei inibitori della
proteasi dellHIV (dopo), ed anche di alcuni altri farmaci (contraccettivi orali, ketoconazolo,
metadone ecc.)
b) Delavirdina e un farmaco + nuovo, con meno esperienza clinica dalla nevirapina, che alcuni
studi indicano che puo essere che e piu utile come terapia aggiuntiva, dai AZT e lo ddl da soli.
Se usato in ionoterapia la resistenza si sviluppa rapidamente.
Farmacocinetica somm x OS, neanche influenzato da cibo. Lega lalbumina (98%), e subisce
un metabolismo esteso. Leliminazione e urinaria e fecale.
Eff coll. eruzione cutanea, nausea, vertigini e cefalea. Si inibisce il metabolismo di farmaci
dipendenti al cit. P450 (incluso gli inibitori della proteasi dellHIV).
c) Efavirenz farmaco che il no. Delle TCD4+ e si la carica virale, in combinazione con i
NRTI.

3. Inibiotori della proteasi dellHIV sono farmaci potenti che hanno cambiato notevolmente la
terapia conto lHIV, e hanno causato un calo nel no. Dei decessi da questa malattia dal
momento che sono introdotti ad uso.
mecc. Dazione sono farmaci potenti, che fungono come inibitori reversibili dellaspartil
proteasi dellHIV, un enzima virale responsabile alla scissione della poliproteina virale in un
certo no. Di enzimi essenziali (trascriptasi inversa, proteasi, integrasi) e di alcuni prot

195
strutturali. Hanno affinita 100 volte + alta a questi proteasi virali (HIV 1 +2) da quelli umani, e
xcui sono abbastanza selettivi. Linibizione di questi enzimi si impedisce la maturazione di
particelli virali e causa la produzione di virioni non infettanti. La
terapia con questo farmaco (in pz. Naive che non hanno ricevuto
un altro trattamento) causa la riduzione della carica virale in 60-
95% dei pz. A valori non rilevabili.
Farmacocinetica la > parte degli inibitori delle proteasi hanno
una scrsa biodisponibilit orale, se non vengono consumati con
cibi ricchi di grassi (finavir, saquinavir), ma in alcuni casi i grassi
si la biodisponibilit (indinavir). Tutti sono metabolizzati dal cit
P450 in modo esteso, e solo una piccola quantita di questi farmaci
viene esc immodificati. La Distribuzione e in parte dipendente alla
presenza della glicoproteina P, una pompa di effluso x tanti
farmaci. Se queste pompe ci sono nei capillari del BBB, si puo
delimitare lingresso del farmaco al SNC. Tutti questi farmaci si
legano ai PP, in particolare alla glicoproteina acida 1.
Eff coll. parestesie, nausea, vomito, diarrea, del metabolismo
glucidico e lipidico (diabete, iperTGemia, ipercolesterolemia).
Questo farmaco puo causare la ridistribuzione del grasso corporeo
(accumolo a livello addominale e nella base del collo e nelle
estremite).
Resistenza si manifesta con accumolo di
mutazioni graduali del gene x la proteasi.
Interazioni Farmacologiche e una problema
comune in questo tipo di farmaci, xche sono
inibitori potenti del cit P450 (isoenzimi CYP). La
potenza e variablie tra i diversi farmaci. I farmaci
che dipendono alla cit P450 possono accumulare
e causare effetti tossici. Esempi pericolosi e la
sedazione eccessiva da midazolam, sang da
warafarin, e depressione resp da fentanil.

4. inibitori della fusione virale


lenfuvirtide e il primo di questo classe
di farmaci. Il virus deve avere accesso alla ospite, e si lo
fa con la fusione della sua membrane con quella della .
Questo processo e realizzato con modifiche conformazionali
della glicoproteina trans membranosa virale gp41.
lenfuvirtide e un peptide che lega il gp41 e impedisce
questo conformazionale. E usato in combinazione con altri
farmaci antiretrovirali. X la sua natura peptidica, si deve
essere somm in via SC. Leff coll sono correlati alliniezione
(dolore, eritema, indurimento e noduli) ma sono abbastanza
rari.

196
Farmaci x il trattamento delle epatiti virali (89)

I virus epatici noti sono 5:


1. Epatite A
2. Epatite B
3. Epatite C
4. Epatite E
5. Epatite D (virus delta) -> si presenta sempre associato con in virus dellEpatite B da cui
dipende x un ciclo di replicazione completo.
I virus dellEpatite A ed E sono responsabili di infezioni acute, con bassissima letalit, e che nella
grande maggioranza dei casi tendono alla risoluzione spontanea.
Le infezioni acute da virus dellEpatite B e dellepatite C, possono dar luogo ad una infezione
cronica del parenchima epatico che pu esitare nella cirrosi o rappresentare linnesco x la comparsa
di un carcinoma epatico primitivo. Sono le uniche forma che hanno una terapia farmacologica. Il B
viene trattato con interferone + lamivudina, ed il C viene trattata con interferone + ribavirina
(vedi tesina 87).

Classificazione

1. Interferoni gli interferoni sono una famiglia di glicoproteine naturali che interferiscono con la
capacita dei virus ad infettare le . Si sa che in vitro si inibiscono la crescita di tanti virus, ma
in vivo non si sa esattamente cosa fanno. Sono sintetizzati con la tecnologia del DNA
ricombinata. Sono conosciuti 3 tipi di INF (, , ) che sono divisi a sottotipi fra loro. Nella tp
dei epatiti si usano l -2b, e si lo usano anche x leucemia ed la sarcoma di kaposi (il e usato
x MS).
Mecc. Dazione non e completamente chiaro, ma si pensa che si inibiscono la trasduzione
dellRNA virale e lo degradono.
Farmacocinetica non e attivo x OS, e viene somm in via SC, EV e al livello della lesione.
Ilfarmaco viene captato dal fegato e rene, e ha presenza minore al circolo. Esc.minimale
urinaria.
Eff. Coll. febbre, brividi, mialgia, artralgia e disturbi GI (simile allinfluenza) alla 1 somm.
E dopo smettono. Ha certa tossicita che delimita il uso cronico di queste sostanze come
attivita midollo osseo, granulocitopenia, neurotossicita (sonnolenza, stanchezza), peso,
tiroidite autoimm e raramente SC sx..
Interazioni Farmacologiche interferiscono con il metabolismo epatico dei farmaci (come la
teofillina). E possono anche aggravare MO indotta da farmaci (zidovudina).
2. Lamivudina e un analogo della Citosina, chefunge come inibitore sia del DNA polimerasi del
Hep B, e sia della trascriptasi inverso del HIV. Viene trasformato alla sua forma trifosfato (la
forma attiva), che inibisce in modo competativo la DNA polimersi del HBV, senza avere
effetto sul ospite 9in dose adeguate). Il trattamento cronico e secondo i livelli ematici del DNA
del HBV, e i marker epatici ed infiammatori. Viene somm x OS, con distribuzione in tutto
lorganismo. T1/2 9 ore, viene esc al rene immodificato (70%).
3. Ribavirina vedi tesina 87

197
Farmaci per il trattamento delle infezioni da Herpes Virus (90)

Classificazione -
Gli Herpes virus sono una famiglia di virus associate a
tante malattie che colpiscono vari organi in vari periodi
della vita. I farmaci contro questi virus sono efficaci nella
fase acuta della infezione, e non hanno effetti sulla fase
latente (questi virus tendono a rimanere latenti x sempre).
Eccesso la foscarnet e la fomivirsen, sono tutti analoghi
delle purine o delle pirimidine e inibiscono la sintesi del
DNA virale.

1. Aciclovir e lo prototipo di questi farmaci, che nel passato e stato


considerato una enorme progressione (il sviluppatore ha vinto il premio
Nobel x questo farmaco) nella terapia antivirale. Il farmaco ha specificita
molto > ai HSV rispetto agli altri farmaci antivirali. Indicato come terapia x
lHSV 1 + 2, il varicella zoster e alcuni infezioni causati dal Epstein Barr
virus. E anche la terapia di scelta x encefaliti da HSV. Il suo uso + comune e
x linfezioni genitali del HSV. Usato anche come
profilasi in trapianti di MO, di ecc.
mecc. Dazione e un analogo della guanosina, ma
senza un parte del zucchero, viene monofosforilato
allinterno della dalla timidina chinasi, un enzima
codificato dai HSV. La forma monofosfato trasforma
nella foma trifosfata, e si compete con la
deossiguanosina trifosfato come substrato x lo DNA
polimerasi virale, causando linteruzzione prematura
della catena dellDNA. Il legame irreversibile con
lenzima polimerasi lo inattiva.
Farmacocinetica somm x via EV, orale o topica
(con efficacia dubbia x lultimo). Il farmaco si
distribuisce bene in tutto lorganismo incluso il LCR. Viene parzialmente
metabolizzato in un composto inattivo. Lesc e renale (accumulo in pz con IR).
Eff Coll. dipende alla via di somm. Lapplicazione topica puo presentare
irritazione locale, la somm orale puo dare cefalea, diarrea, nausea e vomito. In
pz disidratati la somm EV puo dare della funzionalita renale.

2. Foscarnet - differisce dalla > parte dei farmaci antivirali,


xche non e un analogo purinico\pirimidinico. E un
fosfonoformato, derivato del pirofosfato. Ha una ampia
attivita antivirale in vitro, e usato x infezioni da CMV in
pz immunocompremessi, e x infezioni da herpes zoster e
HSV resistenti allaciclovir. Si inibisce reversibilmente il DNA e
RNA polimerasi virali, causando il blocco dellallungamento della
catena. Viene assorb scarsamente x OS, e quindi viene iniettato x
EV. il farmaco viene eliminiato col urina, e puo causare (eff coll)
nefrotossicita, anemia, nausea, febbre, ipoCaemia e IpoMgemia.

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3. Ganciclovir e un analogo del aciclovir, con attivita 8-20 volte piu potente verso CMV, che e
lunica infezione che si lo usa, come terapia o profilasi.
mecc. Dazione identico allaciclovir, ma con una differenza, che il CMV non ha la timidina
chinasi, e x cui il trasformo alla forma trifosfatica e fatta in unaltra via.
Farmacocinetica la somm e in via EV, con distribuzione in tutto lorganismo, incluso il LCR.
Lesc e renale (accumolo in pz con IR).
Eff coll. neutropenia dose dipendente di grado elevato.

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