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Inibitori della pompa acida gastrica (H+/K+-ATPasi)

Sembra che gli antagonisti H2 tendono a perdere efficacia con il prolungarsi del trattamento e possono generare in alcuni casi (10%) fenomeni di resistenza alla terapia, inoltre debbono essere somministrati in dosaggi correlati alla quantit di acido prodotta in altre parole, i soggetti ipersecretori necessitano di quantit maggiori di farmaco, con possibile insorgenza di effetti collaterali! "na soluzione pu# essere $ista nel controllo pi% preciso e definito della secrezione acida gastrica! "na risposta a tale esigenza do$rebbe essere data dall&e$oluzione nell&approccio farmacologico al problema dell&inibizione della secrezione acida delle cellule parietali! 'uesta e$oluzione ( rappresentata dalla scoperta del meccanismo a li$ello cellulare della produzione di idrogenioni da parte della cellula parietale dello stomaco, rappresentato dall&enzima H)*+),-./asi, e dalla successi$a sintesi di una classe di farmaci, i deri$ati benzoimidazolici sostituiti, e quindi in grado di fatto di inibire la produzione di H0l nello stomaco! 1l prototipo di questa nuo$a classe di farmaci ( l&omeprazolo che ( costituito di tre parti strutturali tutte essenziali per la sua atti$it biologica un anello piridinico sostituito, un anello benzimidazolico sostituito ed una catena di connessione contenente un gruppo solfossido! Lomeprazolo ( lipofilo e, a pH fisiologico, ( in forma pre$alentemente non ionizzata e come tale supera facilmente le membrane, ed ( solo leggermente solubile in acqua! 2 anche una base debole per la presenza dell&anello della piridina che gli conferisce affinit per gli ambienti acidi come quello della cellula parietale! 3o s$iluppo dellomeprazolo ha a$uto inizio dalla constatazione che il composto 045,161, inizialmente studiato come anti$irale ri$elatosi tossico, presenta$a come effetto collaterale l&inibizione della secrezione gastrica! 3a sostituzione del gruppo 70S5H2 di 045,161 con un anello benzimidazolico ha condotto al timoprazolo che presenta$a un aumento della potenza inibente la secrezione gastrica e, in aggiunta, atti$it antitiroidea! 3&introduzione di sostituenti negli anelli piridinico e benzimidazolico ha permesso la scoperta del picoprazolo che presenta$a un ulteriore aumento della potenza inibente la secrezione gastrica e pri$o di atti$it antitiroidea! 1l passo successi$o ( stata la scoperta dell&omeprazolo che, oltre ad un aumento della potenza, presenta$a migliore stabilit rispetto a picoprazolo! Meccanismo dazione! Lomeprazolo pro$oca un&inibizione dose,dipendente dell&enzima H)*+), -./asi e l&effetto ( massimo a pH acidi! 3&omeprazolo ( inatti$o a pH 8 9 ed espleta la propria atti$it inibitoria solamente a pH : 9! 5ell&ambiente acido dei canalicoli secretori della cellula

parietale, in prossimit della pompa acida, l&omeprazolo assume un protone, dopodich; si trasforma rapidamente in sulfenamide, l&inibitore atti$o della pompa acida! 3a sulfenamide reagisce $elocemente con un gruppo sulfidrilico dell&enzima formando un legame disolfuro tra l&inibitore atti$o e l&enzima con inatti$azione dell&enzima stesso come mostrato nella figura seguente! 1n conclusione l&omeprazolo ( un pro,farmaco che necessita delle condizioni acide della cellula parietale per manifestare il suo effetto inibitorio sulla secrezione acida! 3a somministrazione di omeprazolo pro$oca in $i$o l&inibizione permanente dell&atti$it dell&enzima< la secrezione di acido riprende solo dopo l&inserimento di nuo$e molecole di H)*+), -./asi! 3a lunga durata dell&inibizione data dall&omeprazolo ( il risultato della formazione del legame co$alente, irre$ersibile, tra l&intermedio sulfonammidico acido,indotto ed i gruppi sulfidrilici dell&enzima< la secrezione acida gastrica pu# riprendere solo quando l&enzima $iene risintetizzato! /oich; c&( una significati$a inibizione residua dopo 29 ore, il grado di inibizione aumenta durante i primi giorni di ripetuta somministrazione giornaliera ed un li$ello costante $iene ottenuto dopo circa 9 giorni di trattamento! Strettamente correlato all&omeprazolo ( il lansoprazolo che ha un meccanismo d&azione analogo anche se alcuni dati sperimentali suggeriscono che la sua azione inibitoria possa essere in$ertita e che per ripristinare la secrezione acida non sia essenziale la sintesi de no$o della pompa protonica! Cenni s llassorbimento! s lla tossicit" e s l metabolismo degli inibitori della pompa protonica sati in terapia -lcuni inibitori della secrezione acida gastrica sono riportati in tabella =! #meprazolo e lansoprazolo sono disponibili in capsule a rilascio ritardato da assumere per $ia orale! Sotto il profilo clinico ( importante sottolineare per entrambi che, mentre sono stabili a pH neutro, $engono degradati dall&acido gastrico! 'uindi se la loro microincapsulazione $iene compromessa prima dell&assunzione, per esempio se il soggetto rompe la capsula di gelatina aprendola e ingerisce i granuli gastroprotetti, il pH neutro della bocca e dell&esofago distrugger la microincapsulazione e il farmaco sar esposto a degradazione acida nello stomaco! 'uando la capsula a rilascio ritardato $iene assunta correttamente, i granuli di omeprazolo o di lansoprazolo $engono rilasciati dopo il passaggio nello stomaco e il farmaco $iene rapidamente assorbito a li$ello intestinale! 3a somministrazione prolungata di dosi molto ele$ate di omeprazolo pro$oca negli animali da

esperimento un&iperplasia delle cellule o>intiche della mucosa< inoltre nei ratti sono stati riscontrati tumori carcinoidi! Sebbene non siano stati tro$ati segni di proliferazione della mucosa in soggetti sottoposti a terapia a lungo termine (oltre = anni), alcuni clinici non ritengono opportuno il trattamento a lungo termine con omeprazolo se ( disponibile un&adeguata terapia alternati$a! Lomeprazolo e analoghi sono generalmente ben tollerati! /ossono dare effetti gastrointestinali che comprendono nausea, diarrea e coliche addominali< gli effetti sul S50, per esempio cefalea, vertigini, sonnolenza, sono meno frequenti! #meprazolo e analoghi si sono ri$elati efficaci per il trattamento delle ulcere nello stomaco, nel duodeno e nell&esofago! 1n genere sono usati in associazione con un antibiotico per l&eradicazione del batterio Helicobacter pylori responsabile dell&insorgenza dell&ulcera! 3&esomeprazolo ( l&enantiomero S dell&omeprazolo ed ( il primo inibitore della pompa protonica ad essere stato s$iluppato in forma otticamente atti$a per il trattamento dei disordini do$uti all&eccessi$a acidit! 3a sua maggiore efficacia rispetto al racemo (omeprazolo) dipende da una migliore farmacocinetica! Sembra infatti che l&esomeprazolo abbia un metabolismo tale da determinare una maggiore biodisponibilit del principio atti$o alla pompa protonica gastrica!