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Gli analgesici in pazienti con insufficienza epatica Implicazioni farmacologiche e cliniche Marija Bosilkovska, Bernhard Walder, Marie Besson,

Youssef Daali and Jules Desmeules 1 division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland 2 Division of Anesthesiology, Geneva University hospital, Geneva, Switzerland ____________________________________________________________________

RIASSUNTO Le variazioni fisiologiche che accompagnano linsufficienza epatica a lterano la biodisponibilit dei farmaci. Lo shunt porto-sistemico potrebbe far diminuire il metabolismo di primo passaggio di un farmaco e portare ad unaumentata biodisponibilit dei farmaci assunti per via orale ad estrazione epatica elevata. Lalterata distribuzione pu essere dovuta ad una diminuita produzione di proteine plasmatiche o a variazioni nelle diverse componenti dellorganismo. Inoltre lattivit e la capacit degli enzimi microsomiali epatici potrebbe risultare alterata con

differenti livelli di gravit in quei pazienti affetti da epatopatie croniche. Queste variazioni possono esitare in un aumento delle concentrazioni e in una riduzione della clearance plasmatica dei farmaci, spesso difficile da prevedere. Anche lazione farmacologica degli analgesici ridotta negli epatopatici. La gestione del dolore nei pazienti affetti da insufficienza difficile in quanto mancano le linee guida cliniche per limpiego dei farmaci analgesici in questo segmento della

popolazione. Infatti pi probabile che dopo somministrazione di FANS i pazienti affetti da insufficienza epatica grave possano sviluppare complicanze quali sanguinamento da aumentata attivit antiaggregante piastrinica, da irritazione gastrica e insufficienza renale. Per cui sarebbe opportuno che questi pazienti evitassero di assumere questa classe di farmaci. I parametri farmacocinetici del paracetamolo sono alterati nei pazienti con gravi patologie epatiche, tuttavia un trattamento a breve termine e con dosaggio ridotto (< 2 g/die) pu essere indicato anche nei pazienti epatopatici non alcolici. La biodisponibilit di un elevato numero di farmaci oppiacei risulta alterata dallinsufficienza epatica. Ad esempio alcuni oppiacei come la codeina o il tramadolo sono biotrasformati a livello epatico in metaboliti attivi. Da ci si deduce una possibile riduzione della loro efficacia come conseguenza farmacodinamica attesa indotta da uninsufficienza epatica. Alcuni oppiacei invece come la meperidina producono metaboliti tossici. La rallentata eliminazione di questi metaboliti pu quindi esitare in un pericoloso aumento del rischio di sviluppare un effetto tossico nei pazienti epatopatici, tale da consigliare di evitare luso di questi farmaci in questo segmento di popolazione. La clearance del farmaco nel caso di svariati oppioidi quali la morfina, l'ossicodone, il tramadolo e l'alfentanil, potrebbe essere diminuita nell'insufficienza epatica moderata o grave. Per la morfina, l'idromorfone e l'ossicodone, tutti farmaci massivamente escreti, dopo la somministrazione orale in pazienti con insufficienza

epatica si riscontra un importante aumento della loro biodisponibilit. Quando questi oppioidi vengono somministrati a pazienti epatopatici, per evitare il rischio di accumulo e il probabile aumento degli effetti avversi si dovrebbero usare dosi minori e/o intervalli pi lunghi di somministrazione. Da ultimo, negli epatopatici non sembrano esserci alterazioni nella farmacocinetica degli oppiodi fenilpiperidinici quali fentanil, sufentanil e remifentanil. Tutti i farmaci oppioidi possono esacerbare o aggravare un'encefalopatia epatica in pazienti con grave epatopatia, per cui richiedono un uso cauto e un monitoraggio attento.

1. Introduzione Il fegato ha un ruolo precipuo nella farmacocinetica della maggior parte dei farmaci. Per cui nei pazienti con insufficienza epatica la biodisponibilit dei farmaci potrebbe risultare alterata. La disfunzione epatica ha spesso natura progressiva, e quanto peggiora la disfunzione epatica, tanto maggiori sono i disordini nell'eliminazione dei farmaci. Nei pazienti con determinati tipi di disfunzione epatica, quali l'epatite attiva cronica o il cancro al fegato senza cirrosi, l'eliminazione dei farmaci risulta alterata solo in lieve misura.[1,2] Contrariamente all'insufficienza renale, in cui le stime del tasso di filtrazione glomerulare (TFG; clearance della creatinina o dell'inulina) trovano utilit nel determinare i parametri farmacocinetici dell'eliminazione dei farmaci, non disponibile nessun biomarcatore della funzione epatica e della capacit di

eliminazione dei farmaci da parte del fegato. Sono stati sviluppati vari schemi di classificazione e test dinamici di funzionalit epatica per predire la maniera con cui gestire un farmaco nei pazienti epatopatici. I sistemi pi comunemente usati per stadiare la gravit di un'insufficienza epatica sono la classificazione di Child-Pugh e il sistema previsto dal modello di epatopatia terminale (MELD .[3] Il sistema di ChildPugh incorpora tre variabili misurabili in laboratorio (bilirubina sierica, albumina e tempo di pro-trombina) e due variabili cliniche (presenza di asciti e di encefalopatia). La gravit della malattia classificata come leggera, moderata o grave (rispettivamente, classi A, B e C secondo Child-Pugh). Il sistema MELD basato sulla bilirubina sierica e sulle concentrazioni di creatinina, sul rapporto normalizzato internazionale del tempo di pro-trombina, e sulla causa alla base dell'epatopatia. [3] Negli Stati Uniti la Food e Drug Administration e in Europa l'Agenzia per i Medicinali hanno rilasciato direttive per incoraggiare le industrie a condurre studi farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica, per farmaci il cui uso probabile in questi pazienti o per farmaci la cui farmacocinetica potrebbe essere significativamente alterata nei pazienti epatopatici.
[4,5]

Malgrado queste direttive,

mancano ad oggi raccomandazioni per regolare il dosaggio di farmaci nei pazienti con insufficienza epatica, specie per i farmaci meno recenti come ad esempio la maggior parte degli analgesici comunemente usati. La riduzione della sintomatologia dolorosa ha un ruolo centrale nel miglioramento della qualit della vita di ogni paziente, compresi i pazienti epatopatici. Per cui nei pazienti con insufficienza epatica probabile l'uso frequente di analgesici. Il

metabolismo e l'eliminazione della maggior parte degli analgesici, quali il paracetamolo, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e gli oppioidi, possono essere alterati nei pazienti epatopatici. Tale deficit potrebbe provocare l'accumulo del farmaco e l'aumento dell'incidenza di effetti collaterali. Oltre a modificare la farmacocinetica, l'epatopatia pu anche alterare in maniera considerevole gli effetti farmacodinamici. Un esempio esposto dettagliatamente pi avanti in questa review la maggiore sensibilit agli oppioidi, che pu causare una disfunzione cerebrale o aggravare un'encefalopatia epatica preesistente.[6] L'epatopatia altera la farmacocinetica, ma anche gli stessi farmaci possono peggiorare la funzione epatica. Il danno epatico indotto da farmaci una possibile complicazione della maggior parte dei farmaci, analgesici inclusi.[7] L'insufficienza epatica acuta un effetto sfavorevole ben noto di dosi elevate di paracetamolo, uno degli analgesici pi largamente usati.[8] L'epatotossicit stata anche descritta in pazienti che

assumono acido acetilsalicilico o FANS.[9] Alcuni farmaci di questa classe, come nimesulide o diclofenac, provocheranno pi probabilmente un danno epatico che altri.[10,11] I nuovi inibitori pi selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, come
[12]

lumiracoxib, sono stati anch'essi associati a un'epatotossicit.

Sebbene raro, il

danno epatico indotto da FANS non deve essere sottovalutato, proprio in ragione dell'uso comune e molto diffuso di questi farmaci nella popolazione. Vi sono poche evidenze riguardo sicurezza ed efficacia delle terapie farmacologiche del dolore in pazienti con insufficienza epatica.[13] I medici hanno una significativa variabilit nelle loro raccomandazioni per l'uso degli analgesici in questa

popolazione. I fornitori di assistenza sanitaria considerano spesso pericoloso l'uso degli analgesici nei pazienti con cirrosi, con conseguente sotto-trattamento della sintomatologia dolorosa in questa popolazione.[14] Lo scopo di questa review riprendere e analizzare i dati pubblicati riguardanti vari analgesici in pazienti con insufficienza epatica e fornire evidenze per l'uso sicuro di questi farmaci in questo segmento di popolazione.

2. Disfunzione epatica e farmacocinetica 2.1 Clearance epatica Il metabolismo epatico la principale via di eliminazione della maggior parte dei farmaci lipofili. L'efficienza nella rimozione dei farmaci da parte del fegato, la cosiddetta clearance epatica, determinata dal flusso sanguigno epatico, dal legame alle proteine plasmatiche e dalla clearance intrinseca, i quali sono tutti appannaggio dell'attivit metabolica degli enzimi epatici. La clearance epatica pu essere descritta dall'equazione 1: CLH = QH _EH (Eq. 1)

in cui QH il flusso sanguigno epatico ed EH il rapporto di estrazione epatica, che subordinato al flusso sanguigno epatico (QH), alla clearance intrinseca (CLint) e alla frazione di farmaco non legato (fu). Quindi, l'equazione 1 pu essere rappresentata

dall'equazione 2: CLH = QH x fu x CLint QH +fu_CLint

(Eq. 2)

La clearance epatica di farmaci con rapporti di estrazione elevati (EH > 0,7) dipende in gran parte dal flusso sanguigno epatico. Una diminuzione del flusso sanguigno epatico o la presenza intra- ed extra-epatica di uno shunt porto-sistemico potrebbe incidere fortemente sulla clearance di questi farmaci. Contrariamente a quella dei farmaci la cui estrazione elevata, la clearance epatica dei farmaci che vengono scarsamente estratti (EH < 0,3) principalmente influenzata da variazioni nel legame alle proteine plasmatiche e nella clearance metabolica intrinseca, come si evince dall'equazione 2. L'effetto dell'epatopatia su questi parametri discusso a seguire. La clearance epatica dei farmaci con un rapporto di estrazione intermedio pu essere influenzata dal flusso sanguigno epatico, dal legame alle proteine plasmatiche e dall'attivit metabolica. [3,15]

2.2 Variazioni farmacocinetiche nell'epatopatia I farmaci somministrati per via orale assorbiti dal tratto gastrointestinale passano nella vena porta e possono essere sottoposti a un elevato metabolismo epatico prima di raggiungere la circolazione sistemica, un fenomeno noto come effetto di primo passaggio. La cirrosi pu causare shunt porto-sistemici e lo sviluppo di una circolazione collaterale. Una frazione non trascurabile di sangue, che di norma raggiungerebbe la vena porta, pu scorrere in questa circolazione collaterale

riducendo in questo modo il flusso sanguigno mesenterico che passa per il fegato. I farmaci con rapporti di estrazione epatica intermedia o elevata presentano un'aumentata biodisponibilit orale in pazienti con cirrosi nei quali il metabolismo di primo passaggio ridotto.[16,17] La maggiore biodisponibilit assieme alla minore clearance epatica qui di seguito trattata possono provocare un aumento importante dell'area sottesa dalla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC).[18] Una caratteristica dell'epatopatia, con particolare riguardo alla cirrosi, una minore produzione di proteine carrier per i farmaci quali l'albumina e la -1 glicoproteina acida. Livelli inferiori di queste proteine sono associati a un aumento della frazione libera dei farmaci, cosa particolarmente importante per i farmaci ad alto legame (fu < 0,1). Poich soltanto la frazione non legata di un farmaco pu entrare o lasciare i comparti tissutali, eventuali diminuzioni delle proteine plasmatiche variano la distribuzione dei farmaci, aumentandone in alcuni casi il volume di distribuzione (Vd).[3,15] La differenza tra clearance plasmatica totale e clearance plasmatica della frazione non legata d'importanza cruciale nell'interpretare i dati farmacocinetici relativi a farmaci ad alto legame in pazienti con epatopatia. Talvolta in questi pazienti la clearance del farmaco totale pu risultare normale, ancorch la clearance della frazione non legata risulti notevolmente ridotta. In effetti, la diminuzione della capacit metabolica presente nell'epatopatia controbilanciata dall'aumento della frazione libera di farmaco, sicch si potrebbe propendere erroneamente per un non interessamento del metabolismo del farmaco. Sebbene i valori delle concentrazioni plasmatiche totali e della clearance dei farmaci siano normali, la clearance della

frazione non legata risulta ridotta perch nei tessuti entra una maggiore quota di farmaco libero (maggiore distribuzione).[3,19,20] Al progredire dell'epatopatia si hanno variazioni della composizione del corpo, come un maggiore fluido extracellulare (asciti, edema) e una minore massa muscolare con conseguente alterazione del Vd.[6] Il metabolismo epatico dei farmaci viene suddiviso due tipi e passaggi di biotrasformazioni: la fase I e la fase II. Le reazioni di fase I sono processi ossidoriduttivi principalmente catalizzati dalle monoossigenasi, come gli enzimi citocromo P450 (CYP), mentre le reazioni di fase II sono catalizzate da enzimi di coniugazione. La funzione e l'espressione di questi enzimi possono essere alterate in pazienti con epatopatia. Nell'epatopia gli enzimi della fase I si considerano generalmente pi compromessi rispetto agli enzimi della fase II, ci probabilmente per la maggiore sensibilit degli enzimi della fase I all'ipossia causata dallo shunting, la capillarizzazione sinusoidale e la minore perfusione.[21,22] Le isoforme di CYP sono variamente compromesse secondo la gravit dell'epatopatia. Frye et al. [23] hanno mostrato come nei pazienti con epatopatia lieve sia presente una forte diminuzione dell'attivit metabolica di CYP2C19, mentre, sempre in questi pazienti, l'attivit di CYP1A2, CYP2D6 e CYP2E1 sembrava relativamente normale. Tuttavia, i pazienti con epatopatia da moderata a grave presentavano una minore attivit metabolica di tutte le isoforme di CYP studiate. Il tipo di epatopatia (colestatica, epatocellulare o metastatica) ha altres un impatto sul grado di insufficienza dell'attivit metabolica di CYP.[19]

Come sopra menzionato, le reazioni della fase II, in particolare la glucuronidazione, sono quelle meno compromesse da un'insufficienza epatica. Alla base di questa differenza potrebbe essere una sovra-regolazione dell'attivit della 5'-difosfato uridina glucuronosiltransferasi (UGT) negli epatociti rimanenti,[24] una localizzazione favorevole delle glucuroniltransferasi nei microsomi,[20] o un maggiore metabolismo extraepatico.[25] Nel caso di alcuni farmaci, tuttavia, la glucuroconiugazione pu essere normale in presenza di un'epatopatia leggera o moderata, ma pu risultare alterata in pazienti con malattia grave.[20] La clearance biliare di alcuni farmaci o metaboliti eliminati via escrezione biliare pu essere ridotta in pazienti con epatopatia, rendendo necessaria una riduzione della dose o la non somministrazione di questi farmaci. Tuttavia limitato il numero di studi che hanno studiato tale effetto.[1,3] Nei pazienti con epatopatia grave si ha spesso lo sviluppo di una compromissione della funzionalit renale. L'insufficienza renale riscontrata nel corso di una grave epatopatia senza nessuna evidenza strumentale, anatomica o clinica di altra causa prende il nome di sindrome epatorenale.[26] I pazienti con tale sindrome possono presentare una clearance renale dei farmaci significativamente diminuita. Una funzionalit renale compromessa e una clearance dei farmaci insufficiente possono anche presentarsi in pazienti con epatopatia leggera-moderata, e sono spesso sottovalutate perch in questi pazienti i livelli di creatinina sierica non aumentano anche quando la GFR molto bassa.[27] Questo fenomeno potrebbe essere secondario ad una dimunuita produzione di creatinina quando la massa muscolare si riduce o a

seguito della minore produzione epatica di creatina, ossia del substrato da cui la creatinina viene prodotta.[28] Oltre al livello della creatinina sierica, la clearance della creatinina, sia quella misurata sia quella calcolata (usando il metodo di Cockcroft e Gault[29]), ha un potere predittivo adeguato sulla GFR nei pazienti cirrotici con funzionalit renale normale; tuttavia, nei pazienti cirrotici con insufficienza renale si ha una sovrastima della GFR.[30] Queste informazioni debbono essere considerate quando si valuta la funzionalit renale e si prescrivono farmaci che vengono eliminati prevalentemente a livello renale nei pazienti con epatopatia. Le variazioni farmacocinetiche di cui sopra si osservano soprattutto nei pazienti cirrotici. Nei pazienti con epatopatia cronica ma senza fibrosi significativa, la farmacocinetica dei farmaci risulta normale o modificata solo in lieve misura.[2] 3. Gli analgesici nei pazienti con insufficienza epatica Considerando la mancanza di linee guida evidence-based per l'uso degli analgesici in questa popolazione di pazienti, ardua la gestione del dolore nei pazienti con epatopatia. La Tabella I riassume le evidenze sulla biodisponibilit degli analgesici nell'insufficienza epatica e d consigli pratici per l'uso di questi farmaci in questa popolazione di pazienti. 3.1 Paracetamolo (Acetaminophen) 3.1.1 Epatotossicit e problemi di sicurezza

Il paracetamolo viene comunemente consigliato come analgesico di prima scelta per varie condizioni nocicettive di dolore acuto o cronico, e rimane uno degli analgesici accessibili pi sicuri nei pazienti sindromici. Tuttavia, nei pazienti con epatopatia spesso si evita l'uso di paracetamolo, probabilmente per la ben nota associazione tra sovradosaggio ed epatotossicit del paracetamolo. Il paracetamolo viene

principalmente metabolizzato in coniugati nella forma di glucuronidi e solfati, e una piccola proporzione (<5 %) viene ossidata, via CYP, soprattutto CYP2E1, in un intermedio epatototossico, la N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI). Questo metabolita detossicato dalla coniugazione con il glutatione (figura 1).[62] Alcuni studi hanno mostrato come i pazienti con epatopatia alcolica o non alcolica abbiano livelli inferiori al fisiologico di glutatione.[63,64] Tuttavia, in una review della letteratura, Lauterburg[65] riporta che, fatte salve le evidenze nei pazienti con alcolismo cronico, nulla supporta che esista un maggiore rischio di effetti avversi secondari al paracetamolo in pazienti in cui si osservano livelli diminuiti di glutatione, ad esempio in pazienti con epatite C cronica o cirrosi non alcolica. Studi retrospettivi che hanno analizzato le ospedalizzazione per un sovradosaggio del paracetamolo hanno rilevato un rischio aumentato di danno epatico acuto nei pazienti nei quali era gi presente un'epatopatia. L'epatopatia alcolica, la steatosi epatica non alcolica e l'infezione da virus dell'epatite C risultano tutte fattori di rischio allo sviluppo di un danno epatico acuto, di un'insufficienza epatica grave, e di una maggiore mortalit dopo un sovradosaggio di paracetamolo.[66,67] Da questi studi, dai quali si evince la maggiore vulnerabilit di questa popolazione di pazienti in caso di

sovradosaggio di paracetamolo, non possibile escludere la possibile maggiore tossicit di dosi terapeutiche di paracetamolo nei pazienti con epatopatia cronica o cirrosi.[66,68]

Table I. Pharmacokinetic alterations and recommendations for the use of analgesics in hepatic impairment Analgesic Paracetamol (acetaminophen)b Pharmacokinetics changes in patients with liver disease 50100% t; AUC; CL[31-34] Recommendations and dose adjustmentsa Reduce doses to 2 g/daily

Nonsteroidal anti-inflammatory drugsc Aspirin 2-fold AUC of salicylic acid fu; higher (acetylsalicylic acid) risk of salicylate toxicity[35] Naproxen Ibuprofen Etodolac Sulindac CLU by 60%[36] No significant changes[37] No significant changes[38] 3-fold AUC for sulindac and 4-fold AUC for sulindac sulfide (active metabolite)[37] No changes or possible AUC in alcoholic cirrhosis 40% AUC in mild and 140% AUC in moderate liver disease[39] Reduced transformation to morphine 3.2-fold AUC and 2.6-fold t, lack of transformation to O-demethyl tramadol[40] 1.7- and 4.2- fold AUC and 1.2- and 1.4-fold t in mild and moderate liver disease, respectively[41] Oral bioavailability; t ; CL[4245] AUC; t; CL[46,47] Oral bioavailability; no changes in moderate liver disease[48] oral bioavailability; 2-fold t; 2fold CL[49-52] t; possible risk of accumulation[53,54] No data. Possible of its metabolism No changes after single IV dose in moderate liver disease[55] No changes after single IV dose in moderate liver disease[56] Protein binding; t; CL even in patients with mild liver disease[57-59] No changes[60,61] Reduce doses by 50% No adjustment No adjustment Reduce doses

Diclofenac Celecoxib

No adjustment Moderate liver disease: reduce doses by 50%

Opioids Codeine Tramadol

Avoid use, possible lack of analgesic effects Prolong dosage intervals or reduce doses. Analgesic effects not evaluated in this population Moderate liver disease: low doses and prolonged dosing interval Severe liver disease: no data available 2-fold prolongation in dosage intervals. If administered orally also reduce doses use lower doses with prolonged dosage intervals Reduce doses, consider dosage interval prolongation only in severe liver disease Avoid repeated use, risk of neurotoxic metabolite accumulation No changes needed in mild and moderate liver disease Careful titration in severe liver disease No recommendations Dose adjustment usually not needed, might be necessary if continuous infusion or transdermal patches are used Dose adjustment usually not needed, might be necessary in continuous infusion Reduce dose and prolong dosing interval Prefer another phenylpiperidine opioid No adjustment

Tapentadolb

Morphineb Oxycodone Hydromorphoneb Pethidine Methadone

Buprenorphine Fentanyl

Sufentanil Alfentanil Remifentanil

a Refers to dose adjustment in severe liver disease unless indicated otherwise. b Analgesics metabolized by conjugation. c Dose adjustments refer to patients with mild to moderate liver disease. In patients with severe liver disease NSAIDs should be avoided due to their antiplatelet activity, gastrointestinal irritation and increased renal toxicity. AUC = area under the plasma concentration-time curve; CL = total plasma clearance; CLU = clearance of the unbound drug fraction; fu = unbound drug fraction; IV = intravenous; t = elimination half-life; indicates increase; indicates decrease.

NHCOCH3 UGT 60% OGlucuronide

NHCOCH3 Sult 30% OH

NHCOCH3

O-Sulfate

Acetaminophen CYP2E1 5%

NCOCH3

NAPQI

GST

NCOCH3

S-Glutathione

OH Cysteine and N-acetyl cysteine conjugates

Fig. 1. Simplified presentation of paracetamol (acetaminophen) major metabolic pathways. CYP= cytochrome P450; GST= glutathione S-transferase; NAPQI = N-acetyl-p-benzoquinone imine, toxic intermediate metabolite; SULT = sulfotransferase; UGT = uridine 5diphosphate glucuronosyltransferase.

Uno studio in doppio cieco e crossover stato condotto in 20 pazienti con epatopatia cronica per analizzare lo sviluppo di reazioni avverse e il peggioramento dei test strumentali di funzionalit epatica (ad esempio livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina, acidi biliari sierici, creatinina, albumina e tempo di pro-trombina). I pazienti sono stati randomizzati a 4 g di paracetamolo o placebo/die per la durata di 13 giorni, dopo di che sono stati passati al trattamento alternativo (placebo o paracetamolo) sempre per la durata di 13 giorni. Rispetto al placebo, l'uso del paracetamolo durante questo periodo non ha apparentemente avuto nessun effetto significativo sulle caratteristiche cliniche o i test strumentali.[69] I risultati di uno studio caso-controllo, che ha voluto valutare l'eventuale ruolo degli analgesici nella decompensazione acuta in pazienti con cirrosi non suggerirono nessuna associazione tra l'uso occasionale di paracetamolo alla dose bassa (2-3 g/die) e la decompensazione della cirrosi.[70] Il numero di studi che hanno valutato la sicurezza del paracetamolo in pazienti con epatopatia senza cirrosi piuttosto limitato. In uno studio randomizzato controllato, Dargere et al.[71] non hanno trovato nessuna differenza nella variazione dei livelli sierici di alanina transaminasi (ALT) tra pazienti con epatite C cronica non cirrotica che ricevevano 3 g/die di paracetamolo o placebo per la durata di 7 giorni. Particolarmente delicati e spesso controversi sono l'uso e l'epatotossicit di dosi terapeutiche di paracetamolo negli etilisti cronici. noto che nelle persone che abusano d'alcol e nei soggetti a digiuno i livelli di glutatione sono ridotti.[72,73] altres noto che l'isoenzima CYP2E1, responsabile della trasformazione metabolica del paracetamolo nell'intermedio tossico NAPQI, indotto dal consumo cronico

d'alcol.[74] Non sorprende quindi che la produzione di NAPQI, stimata dalla concentrazione urinaria dei coniugati con cisteina e N-acetilcisteina, sia maggiore nei consumatori cronici d'alcol non cirrotici rispetto ai soggetti astemi. [75] Ci rende pi vulnerabili i soggetti etilisti (cirrotici o non) alle dosi elevate di paracetamolo. Molti risultati, per lo pi da studi retrospettivi o casi clinici, hanno rilevato un'associazione tra uso d'alcol e aumentata tossicit del paracetamolo in casi di sovradosaggio, anche quando il paracetamolo veniva usato alle dosi terapeutiche.[76-79] Uno studio controllato con placebo, randomizzato, non ha rilevato alcun aumento delle aminotransferasi sieriche o del INR in soggetti etilisti che ricevevano dosi terapeutiche di paracetamolo (4 g/die) nel corso di 48 ore.[80] Tuttavia, uno studio randomizzato controllato con placebo pi recente ha mostrato un lieve, tuttavia significativo, aumento di ALT alla fine del trattamento in consumatori d'alcol moderati che ricevevano 4 g di paracetamolo/die per un periodo di 10 giorni. I livelli sierici di ALT aumentavano da 21,3 7,6 UI/l prima del trattamento a 30,0 19m6 UI/l alla fine del periodo di trattamento di 10 giorni.[81] Sebbene le implicazioni cliniche di questo aumento non siano del tutto chiare, necessario prendere precauzioni laddove il paracetamolo venga somministrato ai pazienti consumatori d'alcol, in particolare sul lungo periodo. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration richiede un'etichetta di avvertimento sui prodotti contenenti paracetamolo, in cui si consiglia ai soggetti che consumano tre o pi bevande alcoliche al giorno di consultare il proprio medico prima di usare il farmaco.

3.1.2 Variazioni farmacocinetiche Gli studi farmacocinetici nei pazienti con cirrosi epatica hanno mostrato un aumento dell'emivita di eliminazione (t) del paracetamolo dal 50% al 100% rispetto a quella dei soggetti di controllo. La AUC era significativamente maggiore e la clearance plasmatica del farmaco era ridotta, mentre non differivano i valori medi della concentrazione plasmatica massima (Cmax) del farmaco n il tempo alla Cmax (tmax).[31-34] In due di questi studi stata trovava una correlazione tra la t del farmaco[34] o la clearance plasmatica[31] e il tempo di protrombina e anche i livelli di albumina plasmatica. In uno di questi studi, la t aveva un valore doppio nei pazienti nei quali si avevano sia livelli bassi di albumina (<35 g/L), sia rapporti di tempo di protrombina aumentati (>1,4).[34] L'altro studio ha illustrato che una riduzione del 10% del livello di protrombina diminuiva la clearance plasmatica del 10%.[31] La correlazione con i livelli di albumina era statisticamente meno importante. Nessuno degli studi ha riportato una correlazione tra la t e la clearance plasmatica del farmaco e i livelli di bilirubina plasmatica. In due studi stata valutata la possibile accumulazione del paracetamolo a somministrazione ripetuta in soggetti con epatopatia cronica.[
31,69]

In entrambi gli

studi, sei soggetti hanno ricevuto 1 g di paracetamolo quattro volte al d per 5 giorni. Non stata evidenziata nessuna accumulazione progressiva di paracetamolo nel plasma di pazienti cirrotici, malgrado un leggero aumento del suo t .

La produzione dell'intermedio epatotossico reattivo NAPQI, stimato dalla concentrazione urinaria dei coniugati con cisteina e N-acetilcisteina, risulta a un livello maggiore nei soggetti che abusano d'alcol senza cirrosi, ma a un livello normale nei soggetti cirrotici astemi.[75] Un altro studio ha confermato che la modalit con cui avviene l'escrezione nel sangue e nelle urine non differiva tra soggetti cirrotici e sani dopo la somministrazione di una singola dose di 1 g di paracetamolo.[82] In uno studio che ha valutato la farmacocinetica del paracetamolo in bambini con steatoepatite non alcolica sono state osservate maggiori concentrazioni di paracetamolo glucuronide; nonostante ci, non si aveva un effetto apparente sulla velocit di eliminazione del paracetamolo, vista l'assenza di qualsivoglia differenza dei parametri farmacocinetici dello stesso paracetamolo tra bambini con steatoepatite non alcolica e bambini sani. Le concentrazione dei coniugati con cisteina e acido mercapturico non sono state determinate, e pertanto difficile valutare se l'uso del paracetamolo in questa popolazione di pazienti aumenti il rischio di danno epatico.[83] La farmacocinetica del paracetamolo in pazienti con epatite virale acuta senza cirrosi non risultava significativamente alterata rispetto a quella dei soggetti di controllo. Tuttavia, contrariamente a ci che si poteva osservare durante la convalescenza, durante la fase acuta dell'epatite dei soggetti il t e la AUC erano pi elevati e la clearance plasmatica era minore. Gli autori suggeriscono che i pazienti con epatite possano assumere dosi convenzionali di paracetamolo, e intervalli di dosaggio

prolungati sono necessari solo nei casi gravi, laddove il tempo di protrombina risulti prolungato.[84] 3.1.3 Riassunto Riassumendo, i pochi studi disponibili suggeriscono che l'uso di dosi terapeutiche a breve termine di paracetamolo in pazienti con epatopatia cirrotica non alcolica non provoca nessun accumulo o peggioramento dei test di laboratorio della funzionalit epatica, e ci indica che tale farmaco pu essere usato in questi pazienti alle dosi normali. Tuttavia, considerando le variazioni delle farmacocinetica e la vulnerabilit di questa popolazione, sembra ragionevole limitare la dose giornaliera per adulti a 2 g, pari alla met della dose terapeutica suggerita. I medici dovrebbero porre attenzione al sopraggiungere di qualsiasi sintomo che potesse far pensare a un aggravamento della funzionalit epatica. In coloro che abusano d'alcol, le dosi dovrebbero essere ridotte a 2 g/die, oppure il paracetamolo dovrebbe essere del tutto evitato, ove questo fosse possibile.

3.2 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) 3.2.1 Complicazioni farmacodinamiche I pazienti con grave epatopatia, in particolare quelli con cirrosi e asciti, presentano un'emodinamica renale instabile. Sebbene la GFR e il flusso sanguigno renale siano normali, in questi pazienti la perfusione renale sensibile a riduzioni modeste del

volume plasmatico. In questi pazienti, il deterioramento della funzionalit renale e gli effetti degli ormoni vasocostrittori sono compensati dalla maggiore produzione di prostaglandine renali ad azione vasocostrittrice.[85] I FANS inibiscono le azioni compensative delle prostaglandine inibendo la loro sintesi. Questa inibizione diminuisce la GFR e il flusso sanguigno renale. Questi agenti riducono anche l'escrezione di sodio e acqua, e possono quindi essere responsabili della formazione di asciti.[86-88] Il peggioramento della funzionalit renale, con una riduzione della GFR, del flusso sanguigno renale e della escrezione di sodio e acqua, si presentano nei pazienti con epatopatia che assumono ibuprofene,[89,90] indometacina,[91] aspirina (acido acetil salicilico),[92] naproxene[93] e sulindac.[94] I soggetti pi sensibili a un deterioramento acuto della funzionalit renale dopo l'uso di FANS erano coloro con asciti e una significativa ritenzione di sodio. Una riduzione importante della natriuresi dopo la somministrazione di diuretici stata osservata in pazienti con asciti che avevano ricevuto due dosi (con un intervallo di 6 ore) di 50 mg di indometacina, 250 mg di naproxene o 900 mg di aspirina. I livelli di sodio urinario erano minori per il 78% nei pazienti cirrotici che avevano ricevuto furosemide (frusemide) e indometacina rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo furosemide. La riduzione dei livelli di sodio urinario era del 49% nei soggetti sotto naproxene e del 17% nei pazienti sotto aspirina. Tale riduzione non avveniva o avveniva in misura molto ridotta nei soggetti sani, confermando la maggiore vulnerabilit dei pazienti cirrotici agli effetti avversi dei FANS.[95] Nei precedenti studi la riduzione della natriuresi stata soppressa dall'interruzione del farmaco. Tuttavia in questi studi i FANS

venivano solitamente somministrati per un tempo molto breve. Non noto se anche la compromissione della funzionalit renale sia reversibile nei pazienti cirrotici trattati con FANS per periodi pi lunghi. Informazioni limitate sono disponibili sull'uso e l'effetto degli inibitori selettivi di COX-2 sulla funzionalit renale nei pazienti cirrotici. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato non ha mostrato nessun peggioramento apparente della funzionalit renale in pazienti con cirrosi e asciti ai quali veniva somministrato celecoxib per 2,5 giorni. Non risultavano ridotti n i valori medi di GFR, del flusso plasmatico renale e dell'escrezione di prostaglandina E2, n la risposta alla furosemide.[93] In uno studio pilota in nove pazienti cirrotici che ricevevano celecoxib per 4 giorni non si osservato nessun cambiamento significativo dei valori medi di creatinina sierica, GFR, prostaglandina E2, volume urinario o escrezione di sodio, prima o dopo la somministrazione del farmaco. Tuttavia, quattro pazienti mostravano una diminuzione della GFR maggiore del 20%.[96] ben consolidata l'evidenza sperimentale dell'espressione di COSX-2 nel rene e della sua importanza nell'omeostasi renale.[97] quindi difficile immaginare che gli inibitori di COX-2 presentino meno problemi renali rispetto ai FANS non selettivi nei pazienti cirrotici. Questi risultati, considerando anche la riduzione della GFR riscontrata in numerosi pazienti e l'assenza di studi sull'uso a lungo termine, permettono di concludere che la prescrizione degli inibitori di COX-2 dovrebbe essere particolarmente limitata nei pazienti epatopatici.

Le anomalie dell'emostasi e le coagulopatie presenti nell'epatopatia aumentano, in questi pazienti, il rischio di emorragia.[98] Uno dei meccanismi responsabili del presentarsi della coagulopatia la ridotta sintesi piastrinica del trombossano A2 ad azione proaggregante. I FANS inibiscono la produzione piastrinica del trombossano A2 e quindi aumentano il rischio di emorragia.[99] Il sanguinamento acuto di varici esofagee una grave complicazione della cirrosi epatica. Uno studio caso-controllo ha dimostrato l'associazione significativa tra l'uso di farmaci antinfiammatori e i primi episodi emorragici associati a varici esofagee o cardiache in pazienti cirrotici. Lo studio ha suggerito che nei pazienti cirrotici sotto FANS la probabilit di presentare tale complicazione maggiore di circa tre volte quella dei pazienti cirrotici ai quali non vengono somministrati questi farmaci. [100] In virt dell'inibizione selettiva di COX, il rischio di sanguinamento acuto da varici esofagee potrebbe essere minore quando vengono usati inibitori di COX-2. Tuttavia non stato ancora studiato l'effetto di questi farmaci sui primi episodi emorragici associati a varici esofagee o cardiache nei pazienti cirrotici. 3.2.2 Danno epatico indotto da FANS L'epatotossicit considerata una caratteristica peculiare dei FANS. Il 10% circa di tutti i danni epatici indotti da farmaci correlato all'uso di FANS.[101] Per la maggior parte dei FANS il meccanismo alla base del danno epatico considerato idiosincratico, dose-indipendente e subordinato alla suscettibilit individuale. Un'eccezione rappresentata dall'acido acetil salicilico, che presenta un'epatotossicit

dose-dipendente intrinseca.[9] Sebbene l'epatotossicit sia inserita negli effetti avversi della classe di questi agenti, il rischio di danno epatico differisce da un FANS all'altro. FANS come bromfenac, ibufenac e benoxaprofene sono stati ritirati dal mercato per la loro epatotossicit. Questo serio effetto avverso stato anche il motivo del ritiro dal commercio o della mancata approvazione della nimesulide e del lumiracoxib in diversi Paesi.[101,102] Una maggiore epatotossicit correlata al farmaco stata anche osservata con acido acetil salicilico, diclofenac e sulindac.[103] Sebbene il rischio di epatotossicit non sia stato valutato in pazienti con sottostante epatopatia, luso di questi FANS dovrebbe essere evitato in questa popolazione di pazienti. 3.2.3 Farmacocinetica di FANS specifici nellinsufficienza epatica La maggior parte dei FANS viene eliminata dal metabolismo epatico attraverso reazioni ossidative (in gran parte catalizzate da CYP2C9) e reazioni di coniugazione. La minore attivit enzimatica osservata nellepatopatia potrebbe indurre alterazioni della biodisponibilit di questi farmaci. Nei decenni passati sono stati condotti studi farmacocinetici per svariati FANS in soggetti con insufficienza epatica. Acido acetil salicilico Le propriet farmacocinetiche dellacido acetil salicilico non risultano modificate nei pazienti epatopatici che abusano dalcool. Tuttavia, a causa del ridotto legame alle proteine plasmatiche, si ha un aumento della frazione non legata del suo metabolita idrolizzato, lacido salicilico. Questa riduzione comporta valori di AUC raddoppiati

del salicilato libero, indicando in questi pazienti un maggiore rischio di tossicit da salicilato.[35] Naproxene Allo stesso modo, nessuna differenza della clearance plasmatica totale del naproxene stata osservata tra individui con cirrosi alcolica e controlli sani, dopo una singola somministrazione o pi somministrazioni di una dose del farmaco. Il legame alle proteine plasmatiche del farmaco risulta essere significativamente ridotto in soggetti cirrotici, in cui si aveva un aumento di 2-4 volte della concentrazione plasmatica del farmaco libero. stata osservata una riduzione della clearance del farmaco non legato di circa 60%. Considerando che la concentrazione del farmaco non legato determina l'effetto farmacologico, le dosi di naproxene nei pazienti con cirrosi alcolica dovrebbero essere ridotte di almeno 50%.[36] Ibuprofene Gli studi farmacocinetici sullibuprofene hanno suggerito che l'insufficienza epatica ha solo un effetto trascurabile sulla biodisponibilit del farmaco. L'epatopatia alcolica ha una piccola influenza, tuttavia non statisticamente significativa, sulla t e la AUC dellibuprofene.[37] Un altro studio ha dimostrato come la t quasi raddoppiasse dopo la somministrazione di una singola dose orale di ibuprofene racemato.[104] Etodolac

Malgrado l'elevato legame alle proteine e lesteso metabolismo epatico delletodolac, non stata notata nessuna differenza significativa della farmacocinetica di questo farmaco tra pazienti con cirrosi stabile e volontari sani dopo la somministrazione di una singola dose orale.[38] Sulindac Il sulindac un profarmaco la cui bioattivazione crea il corrispondente metabolita attivo, sulindac solfuro. Uno studio ha mostrato come l'assorbimento fosse ritardato nei pazienti con disfunzione epatica. Lo studio ha mostrato che i pazienti presentavano aumenti di 3 e 4 volte della AUC, rispettivamente di sulindac e sulindac solfuro, indicando la necessit di ridurre la dose di questo farmaco nei pazienti con insufficienza epatica.[37] Diclofenac Il diclofenac soggetto a un significativo metabolismo epatico e ha un alto legame alle proteine plasmatiche. Quindi ci si potrebbe attendere una modifica della sua farmacocinetica nel contesto di uninsufficienza epatica. Tuttavia, si osservato come la farmacocinetica del diclofenac non fosse modificata dopo una singola dose orale di diclofenac di 100 mg in dieci pazienti con epatite cronica o cirrosi epatica compensata.[105] Uno studio pi recente ha dimostrato un aumento di 3 volte della AUC in pazienti con cirrosi alcolica, ma nessun cambiamento nei pazienti con epatite cronica, rispetto ai soggetti sani.[106] Poich nello studio non sono state fatte misurazioni farmacodinamiche e non stato osservato alcun aumento degli effetti

collaterali, gli autori hanno suggerito che le dosi dovrebbero essere titolate sulla risposta del paziente e non sulla base della gravit della compromissione della funzionalit epatica. Celecoxib Le propriet farmacocinetiche del celecoxib vengono notevolmente alterate da una sottostante malattia epatica. Un aumento del 22% della Cmax e un aumento del 40% della AUC sono stati osservati in pazienti con epatopatia di grado leggero. Nei pazienti con malattia epatica moderata si sono avuti aumenti del 63% e del 140%, rispettivamente della Cmax e della AUC.[39] La velocit del metabolismo correlata ai livelli sierici di albumina. Nei pazienti con malattia epatica moderata (livelli sierici di albumina tra 25 e 35 g/L) viene consigliata la met della dose abituale. Non sono stati condotti studi su pazienti con epatopatia di grado severo perch celecoxib controindicato in questa popolazione di soggetti.[107] Sebbene le propriet farmacocinetiche di certi FANS non sembrino essere alterate in presenza di unepatopatia leggero-moderata, visto il maggiore rischio di effetti sfavorevoli tali sostanze dovrebbero essere evitate nei pazienti con epatopatia avanzata. Se usati in pazienti affetti da epatopatia leggero-moderata, ibuprofene, etodolac e diclofenac possono essere somministrati alle dosi normali, mentre si rende necessaria una riduzione della dose nel caso di naproxene, sulindac e celecoxib. 3.3 Oppioidi

Gli oppioidi trovano largo uso nel trattamento del dolore di grado moderato-severo in una popolazione variegata di pazienti. Quando usati in pazienti con epatopatia severa o anamnesi di encefalopatia epatica, gli oppioidi possono precipitare o aggravare l'encefalopatia.[108] Questa comune e grave complicazione riscontrabile nei pazienti con malattia epatica severa caratterizzata da anomalie dello stato mentale, che vanno da lievi alterazioni cognitive al coma.[109] Nellencefalopatia epatica si registra un aumento della neurotrasmissione GABAergica inibitoria. Dagli studi si osservato come tale aumento portasse a una riduzione dell'espressione dellRNA messaggero per la proencefalina nel cervello, con conseguente minore rilascio di METencefalina. La diminuzione dei livelli endogeni degli oppioidi porta a una sovra-regolazione compensativa dei recettori degli oppioidi nel cervello e a una maggiore sensibilit agli analgesici oppioidi esogeni.[110] Oltre a queste modifiche, le alterazioni della barriera emato-encefalica riscontrabili nei pazienti con grave epatopatia possono dare luogo a maggiori concentrazioni del farmaco nel sistema nervoso centrale.[111] Sebbene non possa essere trascurato il rischio di precipitare la condizione dei soggetti affetti da encefalopatia, importante unappropriata gestione del dolore nei pazienti con epatopatia. Quando una terapia analgesica alternativa non disponibile, o insufficiente, in questi pazienti si dovrebbe prendere in considerazione un cauto uso degli oppioidi.[112,113] La farmacocinetica di questi farmaci nei pazienti con insufficienza epatica viene presentata qui di seguito per offrire una guida alla scelta degli oppioidi idonei. Le vie enzimatiche e gli enzimi principali coinvolti nel metabolismo di ogni oppioide sono mostrati nella figura 2.

Main metabolic pathway Minor metabolic pathway Metabolic pathway leading to active metabolite formation

Opioid Codeine Tramadol Tapentadol Oxycodone Morphine Hydromorphon e Pethidine (meperidine) Methadone Buprenorphine Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil

CYP2B6

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4

UGT

Sulfotransferase

Esterases

Fig. 2. Major enzymes involved in opioid drug metabolism. CYP= cytochrome P450; UGT= uridine 50-diphosphate glucuronosyltransferase.

3.3.1 Codeina La codeina un oppioide a debole attivit analgesica chimicamente correlato alla morfina. metabolizzata dal fegato principalmente in codeina-6-glucuronide e norcodeina, e una piccola frazione (circa 10%) viene O-demetilata in morfina.[114] La codeina ha di per s un'affinit molto bassa per i recettori degli oppioidi.[115] Come dimostrano diversi studi, la sua attivit analgesica in gran parte dovuta alla conversione in morfina.[116-118] CYP2D6 lenzima implicato nella biotrasformazione della codeina in morfina. Come precedentemente descritto, la capacit degli enzimi ossidativi ridotta nei pazienti con insufficienza epatica. In questo caso, il risultato sar una ridotta produzione di morfina e pertanto una diminuzione o unassenza di effetto analgesico dopo la somministrazione della codeina. Sebbene nellepatopatia leggera possa essere conservata una certa attivit CYP2D6, tale conservazione diminuisce man mano che la patologia progredisce.[23] Ad esempio, si osserva una diminuzione di circa 80% dell'attivit metabolica di CYP2D6 nei pazienti affetti da epatite cronica C con anticorpi anti-microsomiali del fegato/rene di tipo I.[119] Attualmente, nessuno studio clinico riporta l'effetto analgesico o il metabolismo della codeina in pazienti con insufficienza epatica. Per la mancanza di studi e la possibile assenza di effetti analgesici, la codeina sembra essere unopzione terapeutica subottimale nel trattamento del dolore nei pazienti epatopatici. 3.3.2 Tramadolo

Pi dell80% del tramadolo viene metabolizzato dal fegato[120] La biotrasformazione del tramadolo nel suo metabolita principale, lO-demetil tramadolo, catalizzata dal CYP2D6. Il tramadolo caratterizzato da un meccanismo d'azione bimodale: la modulazione delle vie monoaminergiche central i e l'attivazione dei recettori degli oppioidi. Il tramadolo ha di per s una maggiore attivit monoaminergica, mentre il suo metabolita O-demetil tramadolo possiede una maggiore affinit per, e attiva in maniera pi potente i recettori degli oppioidi.[121-123] Nei pazienti con malattia epatica, in cui si ha quindi una minore attivit di CYP2D6, il tramadolo dovrebbe agire pi da modulatore monoaminergico che da agonista degli oppioidi. Uno studio controllato randomizzato prospettico ha mostrato che, rispetto ai soggetti con elevata attivit metabolica da CYP2D6, gli scarsi metabolizzatori consumano pi tramadolo e hanno un minore miglioramento del dolore post-operatorio.[124] Vista la ridotta capacit metabolizzante nei pazienti con epatopatia, gli effetti analgesici del tramadolo potrebbero essere inferiori alle attese in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, questa teoria non stata finora dimostrata nellepatopatia. Inoltre, lazione monoaminergica del tramadolo in s sembra avere effetti analgesici, perch le soglie di tolleranza al dolore dopo la stimolazione del nervo surale in scarsi metabolizzatori sono risultate significativamente aumentate dopo uniniezione di tramadolo. [125] Differenze significative sono state osservate tra i soggetti sani e i pazienti con insufficienza epatica in uno studio di confronto della farmacocinetica del tramadolo.[40] In pazienti con cirrosi epatica, la AUC aumentava, in media, di un fattore 3,2 e la t

di un fattore 2,6. Queste variazioni sono soprattutto dovute alla

riduzione della clearance epatica. Simili variazioni della farmacocinetica del tramadolo sono state osservate in pazienti con carcinoma epatico primario con pregressa epatite cronica C. La biodisponibilit e la AUC del tramadolo risultavano aumentate, ma in misura minore nei pazienti con neoplasie secondarie metastatizzate al fegato.[126] A motivo di tali cambiamenti metabolici e al fine di prevenire il possibile accumulo del farmaco, il consiglio di prolungare gli intervalli tra le somministrazioni nei pazienti con insufficienza epatica. 3.3.3 Tapentadolo Il tapentadolo un nuovo analgesico ad azione centrale, il cui meccanismo d'azione una combinazione tra agonismo dei recettori degli oppioidi e inibizione della ricaptazione della noradrenalina (norepinefrina).[127] Tale farmaco soggetto a un importante metabolismo di primo passaggio, che spiega una biodisponibilit di appena il 32%. Questo analgesico subisce un forte metabolismo, principalmente con la coniugazione in tapentadolo-O-glucuronide (55%) e tapentadolo solfato (15%).[41] Gli enzimi di fase I CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, sono responsabili del 15% del metabolismo del tapentadolo. In uno studio condotto dal produttore si osservavano maggiori concentrazioni sieriche di tapentadolo nei soggetti con epatopatia da leggera e moderata che nei soggetti con funzionalit epatica normale. La AUC aumentava di un fattore 1,7 4,2 e la t di un fattore 1,2 1,4 nei soggetti con epatopatia leggero-moderata. Queste variazioni sono probabilmente dovute a un aumento della biodisponibilit del farmaco. Sebbene la

glucuronidazione sia in un certo qual modo preservata nellepatopatia, la velocit di formazione del tapentadolo-O-glucuronide era minore nei soggetti con maggiore compromissione della funzionalit epatica. Nei pazienti con epatopatia leggera non stata suggerita la necessit di regolare la dose. Nei pazienti con epatopatia moderata stato raccomandato di iniziare il trattamento con la pi bassa dose disponibile (50 mg) e con intervalli di dosaggio pi lunghi (un massimo di tre dosi in 24 ore). Non stato condotto nessuno studio in soggetti con grave insufficienza epatica e perci l'uso del tapentadolo non raccomandato in questa popolazione di pazienti.[41,128] Al momento non vi sono raccomandazioni per l'uso di questo farmaco nei pazienti con sindrome epato-renale. Sarebbero quindi necessari un numero maggiore di studi e una maggiore esperienza nell'uso di questo farmaco per confermare la sua sicurezza in questi pazienti. 3.3.4 Ossicodone Lossicodone un agonista semi-sintetico del recettore degli oppioidi che ha una potenza farmacodinamica simile a quella della morfina. Rispetto alla morfina, l'ossicodone possiede una simile capacit di legame alle proteine, ma una maggiore biodisponibilit orale (60-87%). Il metabolismo dellossicodone dipende dagli

enzimi ossidativi, in particolare da CYP3A4 e CYP2D6, che trasformano lossicodone nel suo metabolita attivo, rispettivamente, norossicodone e

ossimorfone.[129] Un'alterazione del metabolismo dellossicodone nellepatopatia potrebbe verificarsi a seguito della riduzione del flusso sanguigno e/o della

diminuzione della clearance intrinseca del fegato, in quanto l'attivit metabolizzante degli enzimi ossidativi ridotta nellepatopatia cronica. In tal caso potrebbe esservi una ridotta formazione del metabolita attivo ossimorfone, con possibili effetti analgesici inferiori come si osserva negli scarsi metabolizzatori CYP2D6.[130,131] Nei pazienti con insufficienza epatica, la Cmax dellossicodone era aumentata del 40% e la AUC del 90% dopo la somministrazione di una compressa di ossicodone 20mg a rilascio controllato. Si registravano anche riduzioni del 15% della C max e del 50% della AUC del metabolita attivo ossimorfone. La t dellossicodone si prolungava di 2 ore.[46] Questi dati suggeriscono che la somministrazione dell'ossicodone orale dovrebbe essere iniziata a dosi pi basse nei pazienti con insufficienza epatica. Differenze importanti dei parametri farmacocinetici sono state osservate prima e dopo un trapianto di fegato in pazienti cirrotici terminali, quando lossicodone veniva somministrato per via endovenosa. La t mediana era 13,9 ore (intervallo 4,6-24,4 ore) prima del trapianto e 3,4 ore (intervallo 2,6-5,1 ore) dopo il trapianto, e la clearance aumentava da 0,26 l/min prima a 1,13 l/min dopo il trapianto. In questi pazienti si osservata una maggiore depressione ventilatoria prima del trapianto, ritenuta essere il risultato della maggiore sensibilit agli effetti sfavorevoli degli oppioidi nei pazienti cirrotici.[47] A causa del rilevante aumento della t e della AUC mediana, l'intervallo tra i dosaggi dellossicodone dovrebbe essere prolungato e/o le dosi dovrebbero essere ridotte nei pazienti con cirrosi epatica grave. 3.3.5 Morfina

La morfina soggetta a un significativo metabolismo di primo passaggio dopo la somministrazione orale, e la sua biodisponibilit media 30-40%. Il farmaco si lega debolmente alle proteine plasmatiche (20-40%).[132] Il metabolismo della morfina nella forma attiva morfina-6-glucuronide e nella forma inattiva, ma neurotossica, morfina-3-glucuronide, avviene principalmente a livello epatico.[132] La morfina un farmaco sottoposto a unestrazione intermedio-elevata, con un rapporto di estrazione epatica pari a circa 0,7.[133] Pertanto, la possibile riduzione della clearance della morfina nei pazienti cirrotici dovrebbe essere principalmente dovuta a una diminuzione del flusso sanguigno epatico e, in misura minore, a una diminuzione della capacit metabolizzante intrinseca. Sebbene il legame alle proteine plasmatiche della morfina sia minore nellepatopatia,[134] la maggiore quantit della frazione libera non dovrebbe avere nessun effetto significativo sulla Vd, proprio perch la morfina solo debolmente legata alle proteine. Svariati studi hanno esaminato la biodisponibilit della morfina in pazienti con insufficienza epatica. Patwardhan et al.[135] non hanno trovato una significativa alterazione delleliminazione e della clearance plasmatica della morfina in pazienti cirrotici (A o B secondo Child-Pugh) dopo la somministrazione per via endovenosa. Per contro, pochi altri studi hanno mostrato un peggioramento del metabolismo della morfina endovenosa in pazienti con epatopatia.[42-44] In uno studio di Mazoit et al.[44], la t terminale di pazienti cirrotici era 2 volte maggiore e la clearance diminuiva del 37% rispetto a quelle di soggetti normali. Gli autori suggeriscono che, per evitare l'accumulo del farmaco, l'intervallo tra le somministrazioni della morfina dovrebbe

essere prolungato di 1,5-2 volte nei pazienti cirrotici. La variazione di questi parametri farmacocinetici era ancora pi marcata in uno studio di Hasselstrm et al.[43] che include pazienti con insufficienza epatica B o C secondo Child-Pugh. Crotty ad al.[42] hanno riportato una riduzione del 25% del rapporto di estrazione della morfina nei pazienti cirrotici. Gli autori hanno concluso che tale riduzione dovuta a una minore clearance epatica intrinseca (riduzione dell'attivit enzimatica o shunting intraepatico), visto lassenza di qualsivoglia riscontro di differenza del flusso sanguigno epatico. Tale studio ha altres dimostrato che la clearance sistemica era significativamente maggiore della clearance epatica, suggerendo indirettamente un possibile metabolismo extra-epatico della morfina. I coniugati extraepatici in sede renale e intestinale potrebbero avere un ruolo pi importante n elleliminazione della morfina nellinsufficienza epatica.[19] Le differenze dei valori di eliminazione della morfina nello studio di Patwardhan et al.[135] rispetto a quelle di altri studi[42-44] sono per lo pi dovute a differenze nella gravit della malattia epatica dei soggetti studiati. Come menzionato nella sezione 2.2, la glucuronidazione, che viene relativamente preservata nell'epatopatia leggeromoderata, potrebbe essere compromessa nellepatopatia grave.[20] In conseguenza del ridotto metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilit orale della morfina nei pazienti con insufficienza epatica sar probabilmente aumentata. Questo stato dimostrato in uno studio di Hasselstrm et al. [43], in cui la biodisponibilit orale della morfina nei pazienti cirrotici era 100%, rispetto al 47% nei soggetti di controllo, dopo una singola dose orale. In un altro studio, la

biodisponibilit dopo la somministrazione di compresse di morfina a rilascio controllato in pazienti cirrotici era 27,7%, mentre nei controlli 16%.[45] Questi studi hanno anche illustrato un prolungamento della t e una diminuzione della clearance della morfina nei pazienti cirrotici. Un importante aumento della biodisponibilit della morfina a rilascio controllato stato anche notato in uno studio condotto su pazienti con carcinoma epatico. La biodisponibilit era 64,8 % nei pazienti con carcinoma epatico primario, 62,1% nei pazienti con carcinoma secondario metastatico, e 16,8% nei controlli. Di conseguenza, la AUC era aumentata di 4 volte nel carcinoma primario e di 3 volte nel carcinoma metastatico.[136] I dati presentati sopra indicano che se la morfina viene data per via endovenosa in pazienti con grave epatopatia, l'intervallo tra i dosaggi dovrebbe essere corrispondentemente prolungato. Nel caso di una somministrazione orale, il prolungamento dell'intervallo tra le somministrazioni deve essere anche associato a una riduzione della dose. La morfina dovrebbe essere evitata nei pazienti con sindrome epato-renale, ci in ragione del maggiore rischio di neurotossicit derivante dallaccumulo di morfina-3-glucuronide e morfina-6-glucuronide nella

compromissione renale di grado severo. 3.3.6 Idromorfone L'idromorfone un oppioide semi-sintetico soggetto a un importante metabolismo di primo passaggio, con conseguente bassa biodisponibilit orale.[137] Tale molecola

viene

prevalentemente

metabolizzata

mediante

glucuronoconiugazione

in

idromorfone-3-glucuronide. Svariati altri metaboliti vengono formati in quantit minori: idromorfone- 3-glucoside, diidromorfina e diidroisomorfina non coniugata e coniugata. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, Cmax e AUC risultano aumentate di 4 volte dopo la somministrazione di una singola dose di idromorfone orale a rilascio immediato. Tale aumento era probabilmente dovuto a un ridotto metabolismo di primo passaggio. La t del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica era equivalente a quella dei controlli.[48] In base ai risultati, una riduzione della dose di idromorfone con il mantenimento di un intervallo standard tra le dosi necessaria nei pazienti con malattia epatica moderata. Possibili diminuzioni della capacit metabolizzante degli enzimi coniuganti ma mano che lepatopatia progredisce possono portare a un aumento della t nei pazienti con epatopatia grave. Tuttavia, non in corso nessuno studio diretto alle farmacocinetiche dellidromorfone in pazienti epatopatici gravi. In presenza di insufficienza renale stato osservato laccumulo del metabolita neurotossico idromorfone-O-glucuronide.[138-139] pertanto necessario evitare luso dellidromorfone nei pazienti con sindrome epato -renale. 3.3.7 Petidina (meperidina) La petidina (meperidina) stata il primo oppioide sintetico ad azione analgesica. [140] Tale molecola viene prevalentemente metabolizzata per idrolisi in acido meperidinico, che viene coniugato ed escreto, ma viene anche N-demetilata da

CYP3A4 in normeperidina (norpetidina). Questo metabolita ha effetti neurotossici ed stato implicato nello sviluppo di irritabilit neuromuscolare e attacchi convulsivi.[141,142] La biodisponibilit orale della petidina di 50%circa.[49,50] Pertanto, per ottenere unequianalgesia le dosi orali dovrebbero essere due volte superiori alle dosi endovenose, di modo da generare concentrazioni plasmatiche di normeperidina pi elevate dopo somministrazione orale rispetto a quelle dopo somministrazione endovenosa. Nei pazienti cirrotici stato osservato un aumento del 60 80% della biodisponibilit.[49,50] Un disturbo significativo della biodisponibilit della petidina avviene anche dopo somministrazione endovenosa, con una diminuzione di circa 50% della clearance plasmatica e un aumento di 2 volte del t .[50,51] La minore formazione di norpetidina nei pazienti cirrotici potrebbe portare alla conclusione che questi pazienti siano relativamente protetti dalla sua tossicit. Tuttavia, la pi lenta eliminazione del metabolita potrebbe aumentare il rischio di tossicit cumulativa in caso di somministrazione di dosi ripetute.[50,52] In conclusione, le dosi orali di petidina, se somministrate a un paziente con epatopatia, dovrebbero essere ridotte. Dosi ripetute di petidina dovrebbero essere evitate a causa del rischio dellaccumulo e della neurotossicit della norpetidina. Nei pazienti con insufficienza renale avviene un ulteriore accumulo di norpetidina, e pertanto tale analgesico deve essere evitato nei pazienti con sindrome epato-renale.[142] 3.3.8 Metadone

Il metadone un oppioide sintetico prevalentemente usato nel trattamento di mantenimento di individui con dipendenza da oppioidi. Tale molecola ha unelevata biodisponibilit media, di circa 70-80%, tuttavia stata riportata una grande variabilit (36-100%).[143] Il legame alle proteine del metadone elevato (6090%). Il metadone si lega principalmente alla 1-glicoproteina acida, e la sua distribuzione non significativamente alterata dallipoalbuminemia.[143] Il metadone viene metabolizzato tramite ossidazione, soprattutto attraverso CYP3A4 e CYP2B6. L'eliminazione del metadone e dei suoi metaboliti urinaria e fecale.[144] Come menzionato prima, il metadone soprattutto usato nel trattamento di mantenimento dei pazienti con dipendenza cronica dagli oppioidi. Una parte significativa di questi pazienti affetta da epatite C cronica, che pu progredire in cirrosi. La prevalenza degli anticorpi contro il virus dellepatite C in pazienti reclutati nei programmi di mantenimento sotto metadone molto elevata, tra il 67% e il 96%.[145,146] In uno studio condotto su 14 pazienti sotto terapia di mantenimento con metadone, la biodisponibilit del metadone non risultava alterata nei soggetti con lieve o moderata epatopatia cronica. Nei pazienti con epatopatia pi grave, il t era prolungato di 19-35 ore, ma la clearance del farmaco e la AUC non erano significativamente alterate.[53] Risultati simili sono stati osservati in pazienti con grave cirrosi alcolica,[54] il che porta a ritenere che non sia necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti. Inoltre, per spiegare la necessit di dosi maggiori di metadone nei pazienti con epatite C, stata suggerita la possibile induzione di CYP3A4.[147] Non stato ancora studiato luso del metadone come

analgesico e non nel trattamento di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica. La biodisponibilit del metadone sembra essere relativamente inalterata nellinsufficienza renale;[148] pertanto la sua clearance non dovrebbe essere ulteriormente ridotta in soggetti con sindrome epato-renale. Tuttavia, in ragione dell'importante variabilit interindividuale della farmacocinetica del metadone e anche del suo lungo t, questo farmaco non dovrebbe essere usato come trattamento analgesico di prima linea nei pazienti con epatopatia. 3.3.9 Buprenorfina La buprenorfina un agonista parziale dei recettori degli oppioidi. Questa molecola ha una clearance di primo passaggio molto elevata e non viene perci somministrata per via orale ma solo per via sublinguale, parenterale o transdermica. La biodisponibilit della buprenorfina somministrata per via sublinguale del 50-55%, con importanti variabilit intersoggettive.[149,150] Tale farmaco si lega fortemente alle proteine (96%), soprattutto alle globuline e .[151]La buprenorfina viene parzialmente metabolizzata dal fegato, e la via metabolica principale l'ossidazione in norbuprenorfina da parte del CYP3A4.[152] Sia la buprenorfina sia la norbuprenorfina vengono anche glucuronidate.[153] L'eliminazione avviene

principalmente attraverso le feci (80-90%), per lo pi sotto forma di buprenorfina e norbuprenorfina libere. Il rimanente 10-20% viene eliminato nell'urina come metaboliti.[154,155] probabile che avvenga il ricircolo enteroepatico del farmaco, con conseguente prolungamento apparente del t.[151]

La farmacocinetica della buprenorfina non stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. La buprenorfina somministrata per via sublinguale teoricamente bypassa il fegato; tuttavia, il farmaco potrebbe essere parzialmente deglutito e quindi soggetto al metabolismo epatico di primo passaggio, il che potrebbe spiegare la biodisponibilit media (50-55%) e la grande variabilit. La minore attivit enzimatica di CYP3A4 nellepatopatia potrebbe comportare un aumento della biodisponibilit e una diminuzione della clearance della buprenorfina. Tuttavia, a causa del parziale metabolismo della buprenorfina e del parziale bypass del fegato con la somministrazione sublinguale, tali variazioni potrebbero avere scarsa rilevanza clinica. Sono stati descritti diversi casi di tossicit epatica da buprenorfina, pi frequentemente dopo l'uso del farmaco per via endovenosa.[156-158] In letteratura sono presenti risultati contraddittori per quanto concerne lepatotossicit della

buprenorfina in pazienti che gi presentano malattie epatiche, in particolare l'epatite C. Uno studio ha riportato livelli elevati di transaminasi in pazienti con una storia di epatite, i quali erano stati trattati con dosi terapeutiche di buprenorfina sublinguale. L'aumento dei livelli della aspartato aminotransferasi (AST) era dipendente dalla dose di buprenorfina.[159] Nessuna evidenza di epatotossicit da buprenorfina stata trovata in un altro studio che ha incluso adolescenti e giovani adulti, tra i quali il 19% era positivo per lepatite C.[160] L'uso sicuro della buprenorfina in pazienti con epatite C attiva stato suggerito in uno studio di una serie di casi clinici, in cui non stato osservato alcun aumento dei livelli delle transaminasi in quattro pazienti trattati con

buprenorfina.[161] Gli autori di questo studio hanno suggerito che i pazienti con epatite C non dovrebbero essere esclusi dal trattamento con buprenorfina. Un approccio pi prudente sarebbe tuttavia quello di monitorare con attenzione i livelli degli enzimi epatici in caso di somministrazione di buprenorfina in questo gruppo di pazienti. La buprenorfina sembra essere unopzione sicura per il trattamento del dolore in pazienti con malattia renale.[162,163] Sebbene la farmacocinetica del farmaco potrebbe essere relativamente invariata in caso di epatopatia, ad oggi non vi sono studi che confortino tale ipotesi. 3.3.10 Fentanile Il fentanile un oppioide sintetico dalla classe delle fenilpiperidine. Analogamente ad altri farmaci di questa classe, il fentanile ha una farmacocinetica multi-comparto. Tale molecola si lega fortemente alle proteine (85%), principalmente allalbumina. Il fentanile viene in gran parte metabolizzato nel fegato da CYP3A4. Il suo t circa 3,6 ore, tuttavia si ha una grande variabilit interindividuale. Nei pazienti trattati con uninfusione continua di fentanile si osservato un forte prolungamento del t .[164] In ragione dellelevato rapporto di estrazione epatica del fentanile (0,8), la clearance sar principalmente influenzata dalle variazioni dalla circolazione sanguigna epatica e non da una riduzione dellattivit enzimatica intrinseca o del legame alle proteine.[165] La farmacocinetica del fentanile inalterata in pazienti con cirrosi confermata da biopsia, dopo una singola dose endovenosa di fentanile.[55] Tuttavia, nessuno di questi pazienti aveva una forte insufficienza epatica, e il loro flusso sanguigno epatico non

era marcatamente diminuito rispetto a quello dei soggetti sani. Questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela, quando fentanile viene somministrato a pazienti con shunting epatico o ridotto flusso sanguigno epatico. La farmacocinetica di cerotti transdermici con matrice di fentanile in pazienti cirrotici stata studiata dal loro produttore. Dopo lapplicazione di un cerotto con matr ice di fentanile (50mg/ora), Cmax e AUC erano aumentate rispettivamente del 35% e 73 %, mentre il t rimaneva invariato.[166] Non stata studiata la farmacocinetica del fentanile infuso in modo continuo in pazienti cirrotici, e non noto se l'accumulo del fentanile sia pi pronunciato in questi pazienti rispetto ai pazienti con funzionalit epatica normale. Il fentanile stato spesso riportato come oppioide di prima scelta nellinsufficienza renale, [167-169] sebbene la sua clearance possa essere ridotta in presenza di elevati livelli di urea nel sangue.[170] Questo oppiode sembra essere una buona scelta nei pazienti con sindrome epato-renale, ma potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per evitare laccumulo, in particolare in caso di somminis trazione continua. 3.3.11 Sufentanil Il sufentanil un altro farmaco della classe degli oppioidi piperidinici. Rispetto al fentanile, sufentanil pi lipofilo, ma ha un Vd leggermente pi piccolo e un t pi breve. Tale molecola si lega fortemente legame alle proteine (92%), principalmente alla 1-glicoproteina acida. Il sufentanil viene metabolizzato soprattutto da CYP3A4 nel fegato e ha un rapporto di estrazione epatica che si avvicina a 1.[164]

Analogamente al fentanile, la farmacocinetica del sufentanil non influenzata dalla presenza di unepatopatia dopo una singola dose endovenosa.[56] Alla base di questa assenza di variazione del profilo farmacocinetico nei pazienti con malattia epatica lieve possono esservi un possibile risparmio del flusso ematico del fegato o l'incapacit di rilevare le differenze delle cinetiche di eliminazione in ragione del grande Vd. Il produttore ha riportato un prolungamento del 30% del t , un leggero aumento del Vd e una maggiore clearance nei pazienti cirrotici.[171] Come per il fentanile, il t del sufentanil infuso in modo continuo maggiore nei pazienti con funzionalit epatica normale. La farmacocinetica del sufentanil non significativamente alterata nella disfunzione renale,[164] e questo oppioide, analogamente al fentanile, pu essere pertanto usato in pazienti con sindrome epatorenale. 3.3.12 Alfentanile Lalfentanile un oppioide a breve durata dazione, che ha una rapida insorgenza dazione ma un effetto analgesico che non dura pi di 5 -10 minuti. Tale farmaco ha una Vd significativamente minore e una t pi breve di fentanil e sufentanil. Il legame alla 1-glicoproteina acida dellalfentanile di circa 92%.[164] Tale farmaco viene ampiamente e quasi esclusivamente metabolizzato dagli enzimi CYP3A.[172] A causa del rapporto intermedio di estrazione epatica dellalfentanile (0,3 -0,6),[57,164] la sua clearance epatica totale potrebbe essere influenzata dai seguenti fattori:il flusso

sanguigno epatico, lattivit enzimatica intrinseca del fegato, e il legame alle proteine. Nei pazienti con epatopatia moderata sono stati riportati un aumento sostanziale del t (219 vs 90 minuti) e una diminuzione del 50% della clearance totale. Inoltre, il legame alle proteine diminuiva dall88,5% all81,4%. Quando corretta te ndendo conto del legame alle proteine, la clearance plasmatica della frazione libera nei pazienti con compromissione epatica subiva un decremento del 70%.[57] Un altro studio ha mostrato risultati simili per la biodisponibilit dellalfentanile in pazienti anestetizzati con epatopatia.[58] La biodisponibilit dellalfentanile nei bambini con malattia epatica colestatica non risultata alterata.[173] La discrepanza tra i risultati di questo studio condotto nei bambini e quelli di studi precedenti potrebbe essere dovuta a differenze della sottostante patologia o dellet dei pazienti. Inoltre, in questo studio il periodo di campionamento del plasma era solo 2 ore, il che potrebbe spiegare il fatto che non siano state rilevate potenziali variazioni farmacocinetiche. Uno studio pi recente, in cui stato osservato un aumento di 3 volte della AUC in pazienti con cirrosi epatica leggera, ha confermato le importanti alterazioni della biodisponibilit dellalfentanile, anche in pazienti con leggera insufficienza epatica.[59] Pertanto, lalfentanile sembra essere unopzione terapeutica di scarso valore nel trattamento del dolore in pazienti con epatopatia, ci a causa dei suoi effetti che possono essere sia di maggiore durata, sia di maggiore potenza. 3.3.13 Remifentanil

Il remifentanil un oppioide fenilpiperidinico che differisce considerevolmente dagli altri oppioidi della sua classe per la presenza di legami estere che sono responsabili di una specifica via metabolica. Nella forma estere, il remifentanil viene prevalentemente e rapidamente idrolizzato dalle esterasi ematiche e tissutali in un metabolita (un acido carbossilico) la cui potenza risultata essere nei modelli animali solo 1/4.600 della potenza del composto parentale. [174,175] Questa particolare via metabolica spiega la sua durata d'azione moto breve e leliminazione rapida. Uno studio sui parametri farmacocinetici di remifentanil condotto in soggetti con grave insufficienza epatica non ha dimostrato nessuna variazione dopo un'infusione di 4 ore. I pazienti con epatopatia sembrarono essere pi sensibili agli effetti deprimenti la funzione ventilatoria del remifentanil. A causa della breve durata d'azione di questo farmaco, la maggiore sensibilit che si ha in questa popolazione di pazienti avr poco probabilmente una rilevanza clinica.[60] La clearance di remifentanil nella fase anepatica di un trapianto di fegato simile a quella dei volontari sani, confermando il metabolismo extraepatico del farmaco e la sua indipendenza dalla funzione epatica.[61] Anche la farmacocinetica di remifentanil in pazienti con insufficienza renale non risulta alterata. [176] Questi risultati suggeriscono come l'aggiustamento della dose non sia necessaria nei pazienti con malattia epatica o sindrome epato-renale. 3.4 Trattamento del dolore neuropatico

Il dolore neuropatico molto impegnativo dal punto di vista clinico, visto che poco sensibile ai classici analgesici anti-infiammatori o a potenti analgesici ad azione centrale, come gli oppioidi.[177] Le linee guida evidence-based suggeriscono l'uso di antidepressivi e anticonvulsivanti come prima linea di trattamento del dolore neuropatico.[178,179] Sono spesso pochi gli studi che valutino la biodisponibilit, la sicurezza e l'efficacia dei farmaci per il trattamento del dolore neuropatico in pazienti con insufficienza epatica. In questa popolazione di pazienti si dovrebbero incoraggiare interventi alternativi non farmacologici, laddove questo sia possibile. Tuttavia, in alcuni casi, quando il dolore neuropatico non sufficientemente controllato con gli interventi non farmacologici, possibile considerare la somministrazione di un farmaco. 3.4.1 Antidepressivi Antidepressivi triciclici Diversi studi clinici controllati randomizzati hanno dimostrato l'efficacia degli antidepressivi triciclici (TCA, TriCyclic Antidepressant) nel trattamento del dolore neuropatico.[180] Questi farmaci vengono in gran parte metabolizzati dai citocromi epatici, in particolare da CYP2D6. In pazienti con epatopatia, nei quali si attende una diminuzione dellattivit dei citocromi, possibile laccumulo di questi farmaci. In questa popolazione di soggetti, il trattamento con TCA dovrebbe essere avviato a dosi basse e con lenta titolazione. La nortriptilina e la desipramina potrebbero offrire la stessa efficacia e, quando disponibili, dovrebbero essere preferite ad amitriptilina e

imipramine, poich sembrano avere un minore effetto sedativo e un migliore profilo di tollerabilit. Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina in aumento luso degli inibitori della ricaptazione della serotonina -norepinefrina (SNRI, Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor), come venlafaxina e duloxetina, nel trattamento del dolore neuropatico. La venlafaxina soggetta a una significativa biotrasformazione epatica in diversi metaboliti inattivi e in un metabolita attivo, principalmente grazie allazione di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4. In pazienti con insufficienza epatica moderata sono state osservate modifiche significative del t (aumento di 30% e 60%) e della clearance (diminuzione del 50% e del 30%), rispettivamente della venlafaxina e del suo metabolita attivo. In pazienti con grave insufficienza epatica stata osservata una diminuzione massima della clearance della venlafaxina del 90%. Esistendo unimportante variabilit

intersoggettiva, sono difficili gli eventuali aggiustamenti del dosaggio in questa popolazione di soggetti.[181] Alterazioni significative della biodisponibilit della duloxetina (diminuzione della clearance dell85%) sono state osservate in pazienti con malattia epatica moderata.[182] Inoltre, stata evidenziata unepatotossicit da duloxetina. I pazienti con epatopatia preesistente sembrano avere un rischio maggiore di danno epatico indotto da duloxetina. Questi risultati hanno indotto il produttore a includere un avvertimento nelletichetta del prodotto, in base al quale la duloxetina non dovrebbe essere di abitualmente prescritta a un paziente che abusa d'alcol o che ha evidenze di epatopatia cronica.[183]

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) hanno unefficacia minore a quella dei TCA nel trattamento del dolore neuropatico.[177] Questi farmaci possono anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale da varici nei pazienti con insufficienza epatica, e quindi non sono il trattamento di prima scelta per il dolore neuropatico in questi pazienti.[184] 3.4.2 Anticonvulsivanti Ligandi del canale del calcio 2 Gli anticonvulsivanti sono la seconda classe di farmaci pi diffusamente usati nel trattamento del dolore neuropatico. Tra questi, i ligandi del canale del calcio 2, come gabapentina e pregabalina, trovano attualmente vasto uso nel trattamento di prima linea. La biodisponibilit di gabapentina e pregabalina probabilmente normale nei pazienti con insufficienza epatica, in quanto entrambi i farmaci vengono escreti per via renale, senza un metabolismo preliminare, e non si legano alle proteine plasmatiche.[185] Inoltre, la gabapentina non risultata essere chiaramente associata al danno epatico, e quindi rappresenta probabilmente la scelta pi sicura nel trattamento del dolore neuropatico in pazienti con malattia epatica. Sono stati riportati svariati casi di epatotossicit da pregabalina. In uno dei casi stata riportata unepatotossicit da pregabalina in un paziente con sottostante malattia epatica.[186] I medici devono essere al corrente della possibilit, bench rara, di danno epatico indotto o esacerbato da pregabalina. Come per altri pazienti, nel caso dellinsufficienza epatica, questi

farmaci dovrebbero essere iniziati a dosi basse e titolati cautamente per minimizzare le vertigini e la sedazione, che sono dose-dipendenti.[187] Altri anticonvulsivanti Altri anticonvulsivi usati nel trattamento del dolore neuropatico, come la carbamazepina, sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica a causa dellimportante rischio di epatotossicit.[176] 3.4.3 Oppioidi Le condizioni di dolore neuropatico sono state da lungo tempo considerate resistenti al trattamento analgesico con oppioidi. Nondimeno, alcuni studi controllati randomizzati hanno mostrato una diminuzione del dolore neuropatico dopo il trattamento con oppioidi.[188] Luso degli oppioidi in pazienti con insufficienza epatica discusso nella sezione 3.3. A causa del potenziale rischio di sviluppare tolleranza o dipendenza con l'uso a lungo termine di questi farmaci e del rischio di aggravare unencefalopatia epatica, gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela e soltanto come trattamento di seconda o di terza linea in questa popolazione di pazienti.

4. Conclusioni e raccomandazioni cliniche Il timore di aggravare una preesistente epatopatia spesso responsabile di un sottotrattamento del dolore nei pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli

analgesici cos come altri farmaci ad escrezione epatica o epatotossici dovrebbero essere evitati in questa popolazione di soggetti e, quando possibile, si dovrebbe dare preferenza ad interventi non farmacologici. Tuttavia, in alcune situazioni, come nel dolore post-operatorio, non sarebbe etico evitare l'uso degli analgesici. I farmaci analgesici possono essere usati in pazienti con insufficienza epatica, ma la scelta del farmaco e della rispettiva dose dovrebbe essere fatta con attenzione. Nel numero limitato di studi esistenti su questo argomento sono state omesse le popolazioni o molto giovani o molto anziane. La selezione del farmaco o della dose adatta ancora pi difficile in questa popolazione pi anziana o nei pazienti con altre coborbidit. Le interazioni farmaceutiche sono un altro problema nei pazienti con insufficienza epatica. Ad esempio, in questa popolazione particolarmente vulnerabile di soggetti si dovrebbe evitare la co-somministrazione di FANS con altri farmaci che potrebbero provocare emorragie gastrointestinali, come lacido acetil salicilico a b asse dosi o SSRI, o con farmaci che potrebbero compromettere la filtrazione glomerulare, come gli inibitori dellenzima di conversione dell'angiotensina. Inoltre, gli oppioidi non dovrebbero essere combinati con nessun sedativo o farmaco ansiolitico, ci per ridurre il rischio di esacerbare un'encefalopatia epatica. Da un punto di vista farmacocinetico, in questa popolazione di soggetti i medici dovrebbero evitare la prescrizione di farmaci che alterano l'attivit di CYP, che pu ulteriormente modificare il metabolismo e l'eliminazione di altri farmaci ad escrezione epatica, analgesici inclusi.

Quando si sceglie un analgesico, i medici dovrebbero seguire le linee guida per la gestione del particolare tipo di dolore e poi selezionare, da queste linee guida, un analgesico che dovrebbe essere adatto e sicuro nei pazienti con insufficienza epatica. Il paracetamolo a basse dosi (2 g/giorno massimo) e per una breve durata di tempo pu essere usato in pazienti con insufficienza epatica per il trattamento del dolore nocicettivo di grado lieve. Quando si prescrive il paracetamolo importante informare il paziente sulla massima dose giornaliera e sulla presenza di questo agente attivo in molti farmaci che non necessitano di prescrizione medica. I FANS dovrebbero essere evitati nei pazienti con epatopatia a causa della loro attivit antipiastrinica, dellirritazione gastrointestinale, del maggiore rischio di insufficienza renale acuta, e del rischio potenziale e imprevedibile di danno epatico indotto dal farmaco (ad esempio con diclofenac, lumiracoxib e nimesulide). La biodisponibilit della maggior parte degli oppioidi alterata nellepatopatia grave. L'efficacia di alcuni di questi farmaci, quali la codeina e, forse, il tramadolo e lossicodone, potrebbe essere compromessa in ragione della loro minore biotrasformazione in oppioidi attivi. Altri oppioidi come la petidina dovrebbero essere evitati a causa del possibile accumulo di metaboliti tossici. Quando si usano gli oppioidi in pazienti con insufficienza epatica necessario stabilire con precisione il regime di dosaggio. Per farmaci con alti livelli di estrazione, come la morfina o lidromorfone, la dose orale iniziale dovrebbe essere ridotta a motivo della maggiore biodisponibilit. Per i farmaci che hanno una

clearance ridotta, al fine di evitare l'accumulo del farmaco si dovrebbero diminuire le dosi ripetute o si dovrebbero aumentare gli intervalli tra i dosaggi. L'approccio migliore nei pazienti con funzionalit epatica compromessa la singola titolazione con oppioidi a breve durata dazione per ottenere dosi ottimali per la gestione del dolore senza effetti sfavorevoli significativi. La morfina o lidromorfone glucuroconiugati a dosi ridotte, e il fentanele, il sufentanil e il remifentanil endovenosi sembrano essere gli oppioidi migliori nei pazienti con epatopatia. Gli oppioidi quali la morfina, la petidina o l'idromorfone, che hanno metaboliti attivi o tossici che vengono escreti per via renale, dovrebbero essere evitati in presenza sindrome epato-renale. Le biodisponibilit degli oppioidi fenilpiperidinici, quali il fentanile, il sufentanil e il remifentanil, sembrano non essere alterate in presenza di sindrome epato-renale. Da un punto di vista teorico, la buprenorfina potrebbe essere un potenziale oppioide da usare nei pazienti con epatopatia. Tuttavia, altri studi clinici sono necessari per fornire ulteriori dati sulla biodisponibilit e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti. Ulteriori studi sono necessari per determinare la biodisponibilit del fentanile e del sufentanil somministrati in modo continuo e gli effetti analgesici della codeina e del tramadolo in pazienti epatopatici. Tutti i pazienti epatopatici sotto oppiodi devono essere accuratamente monitorati per escludere qualsiasi segno di encefalopatia epatica, indipendentemente dal farmaco prescritto.

La gabapentina o TCA a basse dosi sembrano essere le opzioni pi sicure per la gestione del dolore neuropatico in pazienti con insufficienza epatica.