Cefalosporine

Storia Giuseppe Brotsu scopre il Cephalosporium acremonium (Acremonium chrysogenum) Nel 1948 lo invia a Sir Howard Florey Nel 1953 fu scoperta la cefalosporina C

BIOGENESI DELLE L

Struttura e Sintesi delle Cefalosporine

S N R O C NH O N COOH H H S O N COOH S O CH2OCCH3 O

CH2X

Cepham

Ac. D--amminoadipico

Cephalosporins

Cephalosporanic acid

HOOC H2N (CH2)3 CONH

S O CH2OCCH3 COOH
NOCl H2O

H2N

Precursore delle cefalosporine semisintetiche

S O CH2OCCH3 COOH

Prodotta da Cephalosporium acremonium

Cephalosporin C

7-Aminocephalosporanic acid (7-ACA)

Miglioramenti cercati ( anche rispetto alle Pen): stabilit agli acidi (intrinsicamente maggiore) , largo spettro di attivit, resistenza alle lattamasi, diminuzione della allergenicit.

Cefalosporine: Reattivit
Ac. Anidro-desacetil-cefalosporanico

RCONH OH
-

S N COOH O O CH3

RCONH Base or other HO

S N COOH

CH3COOCH2

o altri nucleofili

nucleophile

Cefalosporine: Metabolismo
RCONH

+
S
-

CH3COOH
RCONH

S N COOH O O CH3 Serum Esterase

RCONH

S N

N COOH

OH

H2O O

Esterasi

O Active Less Active Inactive

Attivo

Meno attivo

Inattivo

Cefalosporine:Relazioni Struttura-Attivit

Entrambi i sostituenti al C-3 ed al C-7 influenzano lattivit Le modificazioni al C-3 ed al C-7 influenzano: lo spettro antimicrobico, la potenza, la stabilit alle -lattamasi, la stabilit etc. Il gruppo carbossilico al C-4 (o un gruppo esteratico facilmente idrolizzabile: prodrug) richiesto per lattivit I -2 isomeri non hanno attivit

Generazioni di Cefalosporine
PRIMA GENERAZIONE Cefalotina, Cefazolina, Cefalessina, Cefadrossile,Cefradina. SECONDA GENERAZIONE Cefamandolo, Cefoxitina, Cefacloro, Cefuroxima, Loracarbef. TERZA GENERAZIONE Cefotaxima, Ceftriaxone, Cefoperazone, Ceftizoxima, Cefixima, Ceftibutene, Cefpodoxima Proxetile. QUARTA GENERAZIONE Cefepime, Cefpirome

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE

Buona attivit contro i Gram +, modesta contro i Gram Inattive contro: Enterococchi e MRSA Poco stabili alle lattamasi Scarsa stabilit metabolica Esempi rappresentativi: Uso parenterale : * Cefalotina; * Cefazolina; Uso orale:*Cefalessina; *Cefadrossile; Orale e parenterale: *Cefradina.

Cefalosporine I Generazione
Idrolisi metabolica dellacetossile al C-3 (20-30%) Stabile alla penicillinasi prodotta da Staph. aureus Cefalotina (sostituto della meticillina e della clossacillina) Dolorosa nel punto di iniezione (preferita la via ev.) Catena acetossilica al C-3 sostituita con un gruppo 2-tio-tiadiazolico (un buon gruppo uscente) Cefazolina Attivit pi estesa della cefalotina contro i Gram-

Cefalosporine I Generazione (os)

Catena laterale simile alla ampicillina. Minore potenza (nessun sostituente attivante in C-3). Comunque pi stabile metabolicamente. Cefalessina Farmaco molto utilizzato. Stessa catena laterale della amossicillina. Rapidamente e completamente assorbita dal tratto GI. Prolungata durata di azione, correlata ad una lenta escrezione urinaria. Parziale riduzione dellanello aromatico della catena al C-7.

Cefadrossile

Cefradina

CEFALOSPORINE DI II GENERAZIONE
Aumento di attivit contro alcuni Gram - : H.influenza, Enterobacter, Bacteroides fragilis. Aumentata stabilit alle lattamasi Stabilit metabolica Esempi rappresentativi Uso parenterale : * Cefamandolo; * Cefuroxima;* Cefoxitina. Uso orale:*Cefacloro; *Loracarbef.

Cefalosporine II Generazione
Contiene un residuo di ac. Mandelico nella catena legata al C-7. Il gruppo N-metil-tiotetrazolo (NMTT) aumenta lattivit e previene il metabolismo (nessuna deacetilazione); intolleranza allalcool; problemi emorragici. Contiene una funzionalit eterea synossimica nella catena legata al C-7, che aumenta la stabilit alle -lattamasi.

Cefamandolo

Cefuroxima

Il gruppo carbammoilico al C-3 mantiene la potenza e aumenta la stabilit metabolica Appartiene alla sottoclasse delle Cefamicine, caratterizzate da un metossile legato al C-7 con orientamento che conferisce stabilit alle -lattamasi

Cefoxitina

CEFAMICINE

Cefalosporine II Generazione (os)

Catena laterale della ampicillina legata al C-7 Il Cl in C-3 la rende metabolicamente stabile e favorisce lassorbimento os. Cefacloro

Un carbacefeme totalmente sintetico analogo del cefacloro Maggiore stabilit Maggiore potenza e reattivit Loracarbef

CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONE

Spettro antimicrobico spostato verso i Gram - , esteso a Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobatteri, Serratia marcescens Aumentata stabilit alle lattamasi Esempi rappresentativi Uso parenterale : * Cefotaxima; * Cefoperazone;*Ceftizoxima; *Ceftriaxone; Uso orale:*Cefixima; *Ceftibutene; *Cefpodoxima Proxetile.

Cefalosporine III Generazione

Il gruppo 2-ammino-1,3-tiazolico polare conferisce attivit contro i Gram Il gruppo sin-alcossimminico conferisce resistenza alle lattamasi Cefotaxima Cefalosporina ureidica (catena laterale della piperacillina/amossicillina) Stabile ad alcune cefalosporinasi Catena laterale al C-3 tetrazoltioeterea

Cefoperazone

Cefalosporine III Generazione

Rimozione totale della catena laterale al C-3 Metabolicamente stabile Ceftizoxima Il gruppo N-metiltiotriazindione aumenta il binding alle proteine plasmatiche e rallenta la escrezione renale Maggior tempo di dimezzamento Escrezione biliare (diarrea) Ceftriaxone

Cefalosporine III Generazione (os)

Gruppo etereo sin-ossimico al C-7 modificato Gruppo vinilico in C-3 Resistente a molte -lattamasi Cefixima

COOH

Gruppo etereo sin-ossimico al C-7 sostituito con una catena cis-etiliden carbossilica Nessuna catena in C-3

Ceftibutene

Cefpodoxima proxetile
Il gruppo metossimminico protegge dalle -lattamasi
O N CH3 O H H S

Il gruppo amminotiazolico allarga lo spettro antimicrobico e aumenta lattivit antibatterica

NH S N O NH2 H3C CH3 O O O O CH3 O O CH3 N

Il gruppo metossimetilico aumenta lattivit contro i Gram + ed aumenta la stabilit nel tratto gastrointestinale

Prodrug, scisso enzimaticamente per dare Cefpodossima (farmaco) acetaldeide, CO2, e isopropanolo

CEFALOSPORINE DI IV GENERAZIONE
Spettro antimicrobico caratterizzato da una aumentata attivit antistafilococcica e una pi estesa attivit contro i Gram Aumentata stabilit alle lattamasi di origine plasmidica e cromosomica Indicate nelle infezioni ospedaliere Esempi rappresentativi : * Cefepime (Uso parenterale )

Cefepime
H 2N N S

O H N O H 3C O O O
-

H S

NH N N
+

CH 3

Somministrazione e.v. o i.m. Attivo contro Gram+ e Gram Carattere zwitterionico (migliore penetrazione attraverso la parete cellulare e buona solubilit in acqua) Stabile alle - lattamasi Inattiva contro MRSA

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NUOVE CEFALOSPORINE
H N S N H2N O O O O O O N O NH2 S

Cefcapene

OCH3 H N S N H2N O O COO N R S

R=

N N

Cefosalis
NH2 OH HSO4
-

N N N HCl

Cefozopran

CEFALOSPORINE: sostituenti principali in 3 e 7

R-CONH R' S

N O COOH CH 2-X

R = H R = OCH3 cefamicine

X = gruppi fortemente elettronattrattori: -OCOCH3, -OCONH2,

N W

H3 C

Zn

Y, Z = N, S Tiadiazoli Triazoli Tetrazoli (Triazine)

ma anche X = H; CH2X = H, Cl, OCH3 R=

S CH2 NH2 HO CH

CH2

CH2CN

OH CH HO

COOH CH

S H2N N N OR2 H2N

S N R2

R2 = alchili, alchilcarbossilati

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Esteri attivi di antibiotici lattamici

O NH NH2 O O O O H3C CH3 N H H S CH3 CH3 O CH3

Associazioni di antibiotici lattamici (co-lattamine)

Ampio spettro (sensibile alle lattamasi) Spettro ristretto (inibitore di lattamasi) ESEMPI: Ampicillina + Diclossacillina Amoxicillina + Diclossacillina Cefalessina + diclossacillina

PIVAMPICILLINA
O H NH NH2 O O O N H S

CH3

O CH3

O H3C CH3

PIVCEFALESSINA

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