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LA TUBERCOLOSI

Introduzione

In questi ultimi anni le vicende legate alla tubercolosi (TB) sono state contrassegnate, in Italia e nei Paesi ad elevato sviluppo socio-economico (Europa Occidentale, USA, Canada), da una inaspettata ripresa della malattia sul piano epidemiologico e clinico, con una palese inversione della tendenza al progressivo declino, quale si era manifestata con l'avvento della chemioterapia antitubercolare, al punto da farne ritenere imminente la eradicazione. Questa inattesa e non prevedibile esacerbazione, tanto nelle aree geografiche a bassa endemicit (alle quali appartiene anche l'Italia), quanto in quelle ad elevata impronta endemica, ha determinato un improvviso risveglio dell'attenzione e dell'interesse verso una condizione morbosa che stava per essere accantonata, come problema sanitario della collettivit umana e che invece, si sta riproponendo ovunque con drammatica istanza. La Organizzazione Mondiale della Sanit (OMS), in collegamento con l'Unione Internazionale contro la tubercolosi e le malattie respiratorie (UICTMR), ha preso piena consapevolezza del problema ponendo in atto un Global TB Programme volto ad esercitare un estensivo controllo epidemiologico in tutte le parti del mondo, e a sollecitare la formulazione e l'attuazione di programmi nazionali, intervenendo, anche direttamente, nei Paesi abbisognevoli di un pi concreto aiuto. La Conferenza Mondiale tenutasi a Bethesda (USA) nel 1992 ha definito la TB "una delle principali minacce della salute pubblica" e, l'anno successivo, ha proclamato la TB emergenza mondiale. Non vi dubbio che nel determinismo della attuale riaccensione dei movimenti epidemiologici della TB ravvisabile l'intervento di nuovi fattori di rischio che si sono venuti a delineare in tempi recenti, su scala mondiale, come soverchianti fenomeni, inarrestabili e non facilmente controllabili. Uno di questi - di sempre pi rilevante portata - rappresentato dalle forti correnti migratorie da Paesi poveri e ad alta endemicit tubercolare verso Paesi socialmente ed economicamente pi progrediti e a bassa endemicit. L'altro fattore costituito dalla dilagante diffusione dell'infezione HIV e della correlata sindrome da immuno deficenza acquisita (AIDS), implicitamente aperte, entrambe, alla sovraimmissione di molteplici agenti infettanti, ivi compresi - fra i pi frequenti - quelli di tipo micobatterico. Di entrambi questi fattori si dovr fare, nella presente trattazione, pi dettagliato richiamo: in questi preliminari cenni introduttivi soprattutto opportuno sottolineare anche il monito, pi volte espresso dalla OMS, dalla UICTMR, e anche dalla Federazione Italiana contro la Tubercolosi e le Malattie Polmonari Sociali, che la TB esiste ancora e costituisce un sempre imminente pericolo per le sorti della umanit.
La diffusione della tubercolosi nel mondo

Negli anni '50 e '60 in conseguenza della introduzione e del perfezionamento della chemioterapia antitubercolare, si determin in Europa, USA e Canada e un progressivo decremento nella incidenza della TB (polmonare e extrapolmonare) sino a registrare annualmente cifre del 6 - 10% inferiori a quelle dell'anno precedente. Tale tendenza si manteneva anche per tutti gli anni '70. A un tratto, agli inizi degli anni '80, si ebbe dapprima un arresto e poi un continuativo innalzamento dei tassi di incidenza che, anche in altre parti del mondo, si venivano ad attestare su livelli di sempre pi impressionante rilievo. Negli USA, agli inizi degli anni '90, si annoverarono 39.000 casi in eccesso, rispetto a quelli previsti, in base alle tendenze epidemiologiche degli anni precedenti (D'Alfonso).

Nel 1982, in occasione del centenario della scoperta dell'agente etiologico della TB (R. Koch, 23 marzo 1882) le stime elaborate dalla OMS, con il concorso della UICTMR, davano le seguenti cifre: - nuovi casi (incidenza annuale) 4 - 5 milioni; - totale dei soggetti malati (prevalenza) 12 milioni. - numero totale dei morti 3 milioni. Nel 1990, appena otto anni dopo le stime prospettate dai medesimi organismi, allineavano gi allarmanti previsioni: - soggetti infettati (tubercolino positivi: 1.700.000; - nuovi casi (incidenza annuale): 8.000.000 ; - di cui con espettorato positivo:4.000.000; - totale dei soggetti malati (prevalenza): 20.000.000; - numero annuale dei morti: 3.000.000 Queste ulteriori propulsioni - potenzialmente sempre in atto - hanno portato alla formulazione di una stima cumulativa della TB nel mondo per tutto l'arco degli anni '90, come riprodotto nella figura 1. Da questa valutazione, che porta a 88 - 90 milioni la totalit dei casi previsti, emerge un'ampia e profonda difformit tra le varie aree geografiche; difformit che risulta evidente anche nelle cifre della mortalit che, sempre per tutti gli anni '90, prevedono un totale di 30 milioni di individui destinati a morire nel mondo per TB: un terzo circa della morbosit totale! Nella tabella 1 sono segnati i valori cumulativi relativi alla morbosit e alla mortalit, quali emergono dalle stime OMS. A parte il soverchiante appannaggio della malattia nei Paesi dell'Africa sopra e sotto sahariana, dell'Asia, del Sud America, nei confronti dell'Europa Occidentale, del Nord America (USA e Canada), del Giappone, dell'Australia, non pu non suscitare sensazione il differente rapporto tra il numero dei soggetti malati e il numero dei morti (indice di letalit), quale traspare dalle varie aree geografiche e che conferisce maggiore drammaticit alla incombente minaccia della TB per le popolazioni pi fortemente colpite (tab.02). Un ulteriore elemento di differenziazione costituito dalla distribuzione della infezione (positivit tubercolinica) e della malattia nelle varie della vita (D'Alfonso). Nei Paesi industrializzati la prevalenza della infezione e la stessa morbosit risultano molto deboli nei soggetti di et inferiore 40 - 45 anni, per divenire poi pi elevate nei soggetti al V, VI, VII decennio; nei Paesi in via di sviluppo si verifica un comportamento inverso, nel senso che una forte quota di soggetti infettati (tubercolino positivi) e di soggetti malati gi presente nei primi decenni di vita, che appaiono anche pi particolari esposti al fatale rischio della meningite tubercolare.
Attuale situazione della tubercolosi

Negli anni passati l'Italia era collocata tra i Paesi a pi marcato impegno nella lotta contro la TB. Gi, nel campo dei trattamenti, la proposta di C. Forlanini (1882) di curare le forme tisiogene di TB polmonare mediante pneumotorace, aveva trovato, nel corso degli anni '20 - '30 ad opera di E. Morelli e della Scuola Tisiologica Italiana (A.Omodei - Zorini, V. Monaldi, G. DAddi), sempre pi larga e perfezionata applicazione, costituendo valido mezzo di cura, adottato anche in altri Paesi. Nello stesso periodo venivano emanati innovativi provvedimenti legislativi (1927): - la istituzione dei Consorzi Provinciali Antitubercolari che, attraverso una fitta rete dispensariale, avevano il compito del riconoscimento precoce e del controllo epidemiologico della infezione (esecuzione dei test tubercolinici nelle collettivit a rischio) e della malattia ed anche dei trattamenti ambulatoriali; - la istituzione della assicurazione contro la TB estesa a numerose categorie di lavoratori e

l'affidamento della gestione all'Istituto nazionale di Previdenza Sociale che, in breve tempo, realizz una efficiente rete di Ospedali Sanatoriali, specializzati per lassistenza e la cura dei malati. Per effetto di tali provvedimenti, il percorso storico della epidemia tubercolare , statisticamente apertosi nel 1887 (con la obbligatoriet di denuncia delle cause di morte) con la cifra di 62.614 morti per TB, polmonare ed extrapolmonare (210,7 per 100.000 abitanti), ed attestata ancora, nel 1927 sul totale di 54.267 morti (153,7 per 100.000 abitanti), venne a segnare, negli anni successivi, un graduale decremento che, nel 1940, poneva la mortalit su 33.250 unit (74,5 per 100.000 abitanti). Pi spiccate cadute della mortalit si sono verificate dopo l'avvento della chemioterapia antitubercolare (1946) e dopo che le conseguenzialit socio - economiche del secondo conflitto mondiale si erano tradotte in una inevitabile impennata (tab.03). Questo effettivo crollo, indotto dai ritrovati chemioterapici e comune a tutti i Paesi industrializzati, ha tolto alle cifre di mortalit per TB gran parte della loro importanza epidemiologica, affidando pi realistico significato alle cifre della mortalit, soprattutto a quelle riguardanti la neo morbosit, cio la incidenza annuale dei nuovi casi. Anche gli indici di infezione (percentuale dei soggetti cuti positivi) mantengono piena validit epidemiologica, specie se correlati a determinate fasce di et e a determinate collettivit e categorie lavorative. La rilevazione di questi elementi: indici di infezione, indici di morbosit, integrati dal conteggio dei soggetti con espettorato batteriologicamente positivo, essenziali per stabilire le effettive dimensioni epidemiologiche della TB nel territorio, non riescono ancora ad avere, in Italia, una completa e sistematica definizione. La disattivazione e lo smantellamento delle strutture dispensariali, operati dalla legge istitutiva del Servizio Sanitario Nazionale, hanno per larga parte cancellato il complessivo sistema di controllo e di sorveglianza epidemiologica e clinica della malattia. Nei Paesi del mondo occidentale, ove una gran parte della popolazione tutelata dalle strutture della assistenza sanitaria, stata resa obbligatoria la notificazione dei nuovi casi di TB attraverso moduli individuali, variamente circostanziali. Tale sistema informativo vivamente raccomandato dai responsabili OMS che gestiscono il Global TB Programme, e sono stati gi resi noti alcuni importanti dati relativi a Paesi europei ed extraeuropei. Questa procedura ha preso avvio anche in Italia e, da parte ministeriale, sono stati stabiliti dei flussi informativi che comportano la compilazione, da parte dei medici delle ASL, di schede individuali e il loro successivo inoltro ai Servizi di Igiene Pubblici e agli Osservatori Epidemiologici Regionali; e da qui, al Ministero della Sanit e all'ISTAT (fig.02). Il Ministero della Sanit, attraverso la Divisione di Profilassi delle Malattie Infettive, si assunto, da alcuni anni, il diretto controllo e il monitoraggio dei flussi di notifica, valutandone anche la accuratezza informativa e la attendibilit. In rapporto ai dati pervenuti in questi ultimi anni, resta confermata (Squarcione), per l'Italia, la tendenza all'incremento della morbosit, tanto per le forme polmonari che per quelle extrapolmonari, con cifre che, a partire dal 1984, sono passate da 6 per 100.000 abitanti a 9,6 (1994) (fig.03). Peraltro questi valori, per il nostro Paese, sono certamente al di sotto della realt, rappresentando solo la cima emergente di un iceberg che reca ancora larghe quote statisticamente sommerse. Essa, difatti ben lontana dai valori che alcune stime OMS assegnano all'Italia, riconoscendovi circa 20.000 nuovi casi per anno, con un indice di 31 nuovi malati per 100.000 abitanti. Questa stima trova credito anche presso la Federazione Italiana contro la TB e le malattie Polmonari Sociali (Quaranta). Per quanto riguarda il comportamento degli indici di infezione (test tubercolinici), quale espressione della tubercolizzazione del territorio, i rilievi sono ugualmente alquanto frammentari, con sensibili

differenziazioni nelle diverse Regioni. In ambito scolastico le indagini tubercoliniche, sistematicamente ed estensivamente condotte, avevano dato in passato alte percentuali di positivit nelle cosiddette "et filtro" (6,10,14)e ancora negli anni "sessanta", al momento dell'ingresso nella scuola (6 anni)l'8-10% dei soggetti risultava positivo, avendo contratto, in ambiente familiare o domiciliare, la prima infezione tubercolare. Recenti campionamenti condotti in alcune Scuole di Napoli, hanno ottenuto i dati riportati nella tabella 4. I valori registrati in essa, pur risultando pi bassi del 20 - 30% rispetto al passato, sono tuttavia ancora lontani da quella "soglia di contenimento" della TB, fissata (OMS) all'1% di positivit all'et di 14 anni. Per quanto riguarda le successive classi di un et, una adeguata indicazione fornita dal comportamento degli indici tubercolinici negli Studenti di Medicina all'atto della iscrizione alla Universit (19 - 20 anni): a Napoli (Biscione) stata rilevata, nel quinquennio 1978 - 82, una media di positivit del 24,8%, ridottasi a 12,5 % negli anni '80, e risalita poi a 16,4% in quest'ultimo triennio (1993 - 95). Per i militari di leva (20 anni), agli inizi degli anni '80 era stata ottenuta a Bologna (Capecchi e Coll.) una positivit tubercolare del 41% dei soggetti, con una flessione al 33,3 % alla fine del decennio.
Etiopatogenesi

La TB una affezione provocata da agenti microbici appartenenti al genere Mycobacterium, capaci di infettare l'organismo umano, senza indurre una effettiva condizione morbosa, o anche, di determinare una malattia a vario profilo anatomoclinico. La prima infezione tubercolare comporta, in individui esenti da precedenti contatti, l'insediamento,nel polmone o in territori extrapolmonari, di cariche micobatteriche provenienti da individui malati (via inalatoria) o da materiale contaminato (via alimentare; contatto diretto). Gli individui infetti restano per lo pi di ogni segno di malattia e all'oscuro, quindi, della avvenuta acquisiscono memoria mediante il passaggio a positivit delle prove cutanee alla tubercolina; ed acquisiscono anche, nel contempo, uno stato immunitario capace di annullare, entro determinati limiti, nuovi apporti micobatterici. Solo il 5 - 10% dei soggetti divenuti cutipositivi pu - per un superamento dello stato immunitario - cadere nel rischio di sviluppare una malattia tubercolare. Questa pu verificarsi come diretta consequenzialit della prima infezione o per effetto di una reinfezione. L'eventuale reinfezione pu provenire, ancora una volta, dall'esterno, ad opera di un nuovo evento contagiante - reinfezione esogena - o anche dall'interno dell'organismo, ad opera di cariche micobatteriche in sortita da fonti bacillifere intra - organiche (linfonodali parenchimali) cio da pregressi focolai tubercolari bacilliferi, rimasti da pi o meno lungo tempo, quiescenti - reinfezione endogena. Sulla scorta di queste preliminari anticipazioni etiopatogenetiche, occorre prendere in considerazione: gli agenti infettanti; i fattori di rischio; i fondamenti di ordine immunologico.
AGENTI INFETTANTI

Lo spettro microbiologico dei micobatteri etiologicamente responsabili di infezione tubercolare attualmente pi ampio e complesso di quanto non fosse in passato. Mycobacterium tubercolosis (comunemente detto bacillo di Koch, dal nome del suo scopritore) alla base dell'80-90% dei casi di malattia. Elemento batterico a forma di piccolo bastoncello ad estremit arrotondate, lungo 2-3 micron, gram positivo, alcol-acido resistente: dotato di peculiari

esigenze culturali naturalmente sensibile ai farmaci antitubercolari. Successivamente all'impiego terapeutico dei chemioantibiotici, emerso il rischio di contagio da parte di cariche micobatteriche resistenti ad uno o pi di tali madicamenti. Queste provengono da malati cronici, portatori di lesioni polmonari rimaste bacillifere per effetto di trattamenti non correttamente condotti. L'affioramento di nuovi casi di TB con resistenza primaria costituisce un problema di non trascurabile rilievo, ai tempi attuali, soprattutto perch tale tipo di infezione e di malattia presenta non poche difficolt nei confronti della terapia, che rischia di diventare inefficace in quanto le quote micobatteriche di base non sono sensibili a uno o pi medicamenti somministrati. Siffatta eventualit si sta ormai rivelando in evidente incremento, veicolata, per lo pi, da individui (immigrati) provenienti da Paesi ad alta endemicit tubercolare, poco disponibili a sottoporsi a una corretta terapia e al dovuto controllo. Negli USA, ove la resistenza primaria verso isoniazide e/o rifampicina era, negli anni scorsi, del 610%, si osservato, di recente un rapporto del 14-23%. Al riguardo vi una larga disparit negli andamenti segnalati dai vari Paesi, con cifre che vanno dal 5-8% (Giappone) all'8,2% (Grecia), sino al 26,6% (Turchia). In Italia, alcuni campionamenti (Montesano, Matera) hanno dato una cifra attorno all'11%; mentre Mantellini, a Milano, ha registrato il 24% di resistenza primaria in immigrati, mai trattati in precedenza, ammalarsi, per la prima volta, appena dopo l'arrivo in Italia. Mycobacterium africanum una variet di micobatteri tubercolari individuata - da qualche decennio - in alcune forme di TB polmonare (ed extrapolmonare) verificatesi in Paesi africani (Sudan, Kenia, Nigeria, Ghana, Sierra Leone). Segnalazioni sono provenute anche dalla Francia, ove le caratteristiche microbiologiche del ceppo sono state studiate presso l'Istituto Pasteur. Trattasi di una specie microbica a lento accrescimento, con caratteristiche metaboliche e culturali intermedie tra il micobatterio umano e quello bovino. In Italia non risultano segnalazioni in proposito. Mycobacterium bovis: una recente accurata analisi epidemiologica (1995), condotta su scala mondiale da Reilly e Daborn, riconosce alla TB umana da micobatteri bovini una frequenza dello 0,6-0,2%. Le pi alte percentuali concernono Paesi ad alta concentrazione di allevamenti di bestiame (Inghilterra, Olanda, Argentina, Australia). In Svizzera le norme di bonifica adottate sugli animali infetti hanno ridotto considerevolmente il rischio che, in passato, era molto elevato. In realt un esatto accertamento di difficile attuazione poich, la similarit delle manifestazioni cliniche, non sempre sollecita indagini discriminative tra la variet umana e quella bovina. Peraltro esistono numerose osservazioni su forme polmonari ed extra polmonari (adenopatie, meningiti) dovute a micobatteri bovini attraverso contagi interumani o, pi spesso, attraverso prodotti contaminati (latte, latticini freschi) provenienti da bestiame infetto. Possibile dipendenza da infezioni da mic. bovino sono, non di rado, alcuni complessi primari del cavo orale (con adenopatia satellite latero cervicale) e alcuni complessi primari del tratto ileocecale. Micobatteri atipici o non tubercolari (MOTT. myc. other than tuberc.): costituiscono una categoria molto estesa di micobatteri il cui carattere ubiquitario ne comporta la possibile presenza nell'aria ambiente,nel terreno, nelle acque, in alcuni animali (domestici e non) ove si mantengono allo stato saprofitico. Ne segnalata anche la presenza sulle pareti delle piscine, negli acquari domestici, nei condizionatori d'aria. Il contatto pu pertanto avvenire per via aerogena, per via digestiva (alimenti inquinati), per diretto contatto sulla cute. E'inoltre possibile la trasmissione interumana da individuo portatore o malato a

individuo sano. Sono pi di 50 le specie "atipiche" sinora individuate e non agevole stabilirne la collocazione tassonomica; tuttavia solo alcune (tra cui avium/intracellulare, kansasii, xenopi, scrofulaceum) possono determinare malattia (polmonare o extrapolmonare) nell'uomo. Agli eventuali stati morbosi da MOTT si d il nome di micobatteriosi e di essi si far cenno in un successivo paragrafo (pag.150.A.). La loro incidenza non di facile quantificazione (in Italia rappresentano il 2-7% di tutte le forme micobatteriche); essa , d'altronde, variabile nelle diverse aree geografiche del mondo. In questi ultimi anni, le vicende insorte con il complesso HIV/AIDS hanno notevolmente incrementato l'incidenza della micobatteriosi, rendendo pi ardui i problemi di loro pertinenza.
FATTORI DI RISCHIO

Un ampia serie di fattori in grado di aprire e di incrementare, nei soggetti indenni, il rischio di infezione e di malattia tubercolare, o di rinnovarlo in quelli gi infetti. Trattandosi di infezione prevalentemente basata su contagio interumano, l'effettivo rischio rappresentato da individui con forme bacillifere polmonari. Secondo un recente avvertimento OMS/UICTMR un malato non trattato, con espettorato positivo, pu infettare altri 10-20 individui, nello spazio di due anni. Il rischio di contagio occasionale assume reale concretezza allorch si verifica con cariche micobatteriche sovra minimali, suscettibili di effettivo attecchimento; pi elevate possibilit sono legate a contagi ripetuti e riavvicinati, apportati da fonti bacillifere persistenti, in ambienti ristretti e/o superaffollati, come pu verificarsi nella convivenza con individui malati in ambito familiare o domiciliare, scolastico, nosocomiale carcerario. Queste ripetute occorrenze contagianti che vengono inevitabilmente ad esaurire le naturali difese immunitarie del soggetto colpito, hanno pi ampie possibilit di tradursi in diretto fattore di infezione e/o di malattia in individui maggiormente suscettibili a subirne gli effetti: soggetti di et infantile; portatori o reduci di stati morbosi invalidanti (morbillo, scarlattina, pertosse); soggetti con gravi compromissioni organiche e dell'assetto immunitario. Sono altres note alcune condizioni morbose che agevolano l'affioramento di un quadro tubercolare polmonare o (pi raramente) extrapolmonare: diabete; emopatie maligne; insufficienza renale cronica; gastro-resezione; silicosi (attualmente di minor nocivit grazie all'efficiente opera di protezione adottata in ambiente lavorativo); trattamenti prolungati con farmaci immunodepressivi. Accanto a questi elementi, tradizionalmente sempre inseriti nei paradigmi etiopatogenetici della TB, si sono venuti ad aggiungere - come gi accennato - nuovi fattori di rischio che hanno rapidamente assunto piena responsabilit negli attuali andamenti della TB nel mondo e nelle previsioni dell'immediato futuro. I movimenti migratori. Circa 120 milioni di persone (emigrati, rifugiati), nel 1990 - secondo un calcolo delle Nazioni Unite - hanno lasciato i Paesi di origine per riversarsi in Paesi con pi accettabili condizioni di vita e di lavoro: USA, Canada, Europa, Giappone, Australia. Questi movimenti migratori, sempre pi fitti e spesso non adeguatamente controllati, rappresentano un evidente pericolo per la diffusione della infezione tubercolare. Il problema stato pi volte affrontato nell'ambito dell'International Organization for Immigration (IOM) e nelle Conferenze di Ginevra (1990), Bruxelles (1992), Mosca (1993). In tali sedi, come pure nei controlli OMS, stato accertato che nei Paesi industrializzati e a bassa endemicit tubercolare, i flussi migratori provenienti da Paesi a basso sviluppo socio-economico e ad alta prevalenza tubercolare, comportano nella popolazione locale un inopinato innalzamento degli indici

di infezione e di malattia da 10 a 50 volte superiori a quelli registrati in precedenza. Significative informazioni, al riguardo, emergono dagli efficienti sistemi di controllo apprestati negli USA, Francia, Svizzera, Inghilterra, Canada. Negli USA, secondo rilevazioni effettuate nel 1994, l'incidenza della TB nei foreign born stata di 31 per 100.000 abitanti in confronto a 9,4 per 100.000 della popolazione locale; i pi elevati tassi hanno riguardato i gruppi etnici di provenienza asiatica (82,5), africana (62,8), sud americana (34,2). In Svizzera nel 1994, l'incidenza di nuove forme di TB risultata di 7,8 per 100.000 per gli abitanti di nazionalit elvetica e di 24,7 per 100.000 per gli stranieri. In Italia mancano rilevazioni globali, e, d'altra parte, non vi predisposto alcun filtro sanitario. Nelle indagini di Mantellini (1992), su 556 soggetti passati per il presidio antitubercolare di Milano, di provenienza extracomunitaria, sono stati estratti 87 casi con TB in fase attiva e 51 con esiti di pregressa malattia tubercolare. L'infezione da HIV. L'infezione HIV e la correlata sindrome da immuno deficienza acquisita (AIDS) hanno di recente inserito un altro fattore di rischio per la TB. Le interazioni TB/HIV portano, in primo luogo, a prospettare: - nei soggetti infettati da HIV (sieropositivi) e gi tubercolino positivi molto frequente la insorgenza di malattia tubercolare; - nei soggetti con TB in atto accelerata la evoluzione della infezione HIV verso la malattia conclamata (AIDS). Nel Workshop tenuto a Ginevra nel maggio 1995, nell'ambito degli impegni OMS e del Global TB Programme, stato previsto che la percentule di nuovi casi di TB in soggetti HIV sieropositivi salir nel mondo, nei prossimi anni, dal 4 al 14%, con maggiori spinte in Africa e Sud-Est asiatico, ove si ritiene che, sino al 2000, si verificheranno 500.000 nuovi casi di TB, favoriti da coinfezioni HIV. Il rischio di malattia tubercolare, nei soggetti con HIV/AIDS, appare tanto pi elevato quanto pi marcata la caduta del patrimonio linfocitario (CD4 in specie). A rendere pi complessa la co-prevalenza TB/HIV sta il fatto che nei soggetti HIV positivi, o con AIDS conclamata, la Tb spesso sostenuta da ceppi micobatterici mono o poliresistenti ai medicamenti antitubercolari, o anche da micobatteri atipici (MOTT), frequentemente appartenenti al gruppo avium/intracellulare, responsabili di forme gravi e disseminate di TB polmonare, insorgenti non di rado terminalmente, come evento conclusivo della complessiva vicenda morbosa. Inoltre, ogni quadro morboso tubercolare, insorgente in soggetti HIV positivi o con AIDS in atto, risulta sempre di pi difficile gestione terapeutica e poco sensibile agli ordinari schemi di terapia.
FONDAMENTI DI ORDINE IMMUNOLOGICO

La infezione micobatterica mette in movimento, nell'organismo ospite, meccanismi di ordine immunologico, variamente proiettati, a seconda che si tratti di una prima infezione o di una reinfezione. La prima infezione determina una risposta immunitaria, prevalentemente svolta da cellule immuno competenti (macrofagi, linfociti) cui si affianca un apporto umorale, di provenienza immunoglobulinica. Nella prima penetrazione i micobatteri per gran parte sfuggono alla adesione nacrofagica (come tutti i germi capsulati): una parte di essi rimane nella sede di arresto (polmonare) e d luogo a un processo infiammatorio locale, con costituzione del cosiddetto focolaio primario, una restante parte viene fagocitata da macrofagi e granulociti - a guisa di corpo estraneo - e trasportata nelle strutture linfatiche tributarie (linfonodi) ove l'antigene micobatterico presentato ai linfociti T e B che, in tal modo, acquisiscono una memoria immunologica specifica.

Anche in sede linfonodale gli elementi micobatterici ivi pervenuti danno luogo a un focolaio del tutto simile al focolaio primario polmonare, integrando cos la formazione del cosiddetto complesso primario, espressione anatomica paradigmatica della prima infezione tubercolare, con una componente parenchimale o viscerale, per lo pi a sede polmonare, e una componente linfoghiandolare nei linfonodi satelliti. Nelle reinfezioni la fagocitosi in grado di esprimersi con carattere specifico: la adesione della cellula batterica alla superficie macrofagica agevolata da anticorpi specifici IgA, IgM e, in particolare, IgG, in funzione opsonizzante, rilasciati da linfociti B attivi. La accorsa e l'attivit dei macrofagi sono potenziate da speciali linfochine rilasciate da T linfociti (CD4): MIF (fattore di inibizione alla migrazione macrofagica, capace pertanto di intrattenere i macrofagi attivati nel sito della deposizione batterica); MAF (fattore di attivazione macrofagica); S.MAF (specific macrophagic arming factor); INF (interferon gamma). La completa fagocitosi potrebbe esaurientemente annullare le unit batteriche e rendere inoperante l'avvenuta reinfezione. Le quote micobatteriche che dovessero sopravvivere alla fagocitosi sono circondate da macrofagi attivati che, in parte, ripetono la presentazione dell'antigene alle popolazioni linfocitarie, in parte assumono la posizione di cellule epitelioidi (e giganti) concorrendo alla formazione del granuloma tubercolare (fig.04). Nel granuloma tubercolare i micobatteri si trovano tanto in posizione extracellulare, liberi nel materiale necrotico-caseso, quanto in posizione intracellulare, all'interno dei macrofagi, delle cellule epitelioidi, delle cellule giganti. Diretta conseguenza della immunit acquisita , nei soggetti infettati, la instaurazione della sensibilit allergica, intesa come capacit a sviluppare una reazione essudativa a livello cutaneo, viscerale, sieroso, nei confronti dei prodotti (tubercoline) della disintegrazione batterica operata dallo stato immunitario, specificatamente acquisito dopo la prima infezione. Anche questa una risposta cellulo-mediata (macrofagi, linfociti) a carattere ritardato: essa si instaura tre-quattro settimane dopo l'avvenuta prima infezione e la sua rispost emerge 24-48 ore dopo l'immissione dei prodotti tubercolinici (cutipositivit). Teoricamente lo stato di immunit acquisita in grado di proteggere l'organismo dall'apporto di nuove cariche micobatteriche da reinfezione. Tuttavia la protezione o difesa immunitaria non invalicabile: essa pu essere superata o annullata, dando reale validit patogena alle reinfezioni (esogene o endogene). Questo superamento pu avvenire: - per depressione delle difese immunitarie, da pregressi o coesistenti stati patologici (compresa infezione HIV) o da trattamenti con farmaci immuno depressivi; - per esaurimento delle difese immunitarie, ripetutamente cimentate da successivi, riavvicinati apporti batterici (TB in ambienti contagianti); - per sopraffazione in rapporto a pullulazioni batteriche intra organiche, numericamente eccessive rispetto agli elementi cellulari di difesa (processi disseminativi da massive reinfezioni endogene). Ed da questo superamento che prende origine la patologia tubercolare da reinfezione (esogena o endogena).
FONDAMENTI ANATOMO-ISTOLOGICI E IMMUNOPATOLOGICI DELLA TUBERCOLOSI

Il granuloma tubercolare, con le sue implicazioni immunologiche, non rispetta gli effettivi fondamenti morfopatologici della tubercolosi.

La tubercolosi una malattia da agenti infettanti i cui fondamenti morfopatologici sono rappresentati da focolai di differente tipo, nei quali si possono vedere impressi i riflessi immunologici della infezione e i segni - variamente evidenti - della ipersensibilit e della reattivit specifica da essa suscitati. Il classico complesso primario traduce l'attecchimento (nel polmone e nei linfonodi satelliti o in altre possibili sedi) di cariche micobatteriche da prima infezione, con la formazione (fig.05) di grossolani nuclei caseosi, circondati da una capsula fibro-ialina. Esso in realt una espressione pre-immunologica, nella quale la reattivit specifica non si ancora delineata. I bacilli rimangono in posizione extracellulare ed alcuni di essi sono catturati dai macrofagi e trasportati nelle strutture linfatiche. Il focolaio nodulare (fig.06) inteso come nucleo caseoso naturalmente portato alla espansione eccentrica; alla confluenza con nuclei caseosi adiacenti e parziale o totale colliquazione degli stessi; al collaterale richiamo di pi o meno ampie reazioni essudatizie, rivelando intrinseci e talora esuberanti segni della ipersensibilit allergica. D'altro canto il movimento cellulare che si dispiega attorno alle singole formazioni, pur con differenti modulazioni, rivela una evidente limitazione delle capacit immuno reattive esplicate dall'organismo. Limitazione che, in un certo senso, anche rivelata da una maggiore proporzione di elementi micobatterici liberi nel contesto dei materiali necrotico-caseosi, rispetto a quelli in posizione intramonocitaria. Il focolaio miliarico (fig.07), costituito da un minuscolo centro caseoso circondato da elementi cellulari a carattere specifico includenti cellule epitelioidi e giganti, linfociti e monociti, traduce l'espressione pi progredita e perfezionata dalla reattivit specifica, con un movimento cellulare sempre vivacemente dispiegato ed efficacemente abilitato alla fagocitosi. E, pertanto, in tale tipo di focolaio, la quota dei micobatteri in posizione intracellulare nettamente superiore a quella dei germi liberi all'interno del piccolo nucleo caseoso. Per tal modo, nelle lesioni elementari che improntano i processi tubercolari, le espressioni immunopatologiche della ipersensibilit e della reattivit specifica sono sempre rappresentate, dando anche impronta al quadro clinico che ne deriva, pur dispiegandosi tra due differenti polarit: - dal lato del focolaio nodulare in attivit, ove presente una elevata ipersensibilit ed una bassa o assente reattivit specifica; - al lato del focolaio miliarico attivo, ove presente una elevata reattivit specifica ed una bassa o assente ipersensibilit.
Forme cliniche della tubercolosi polmonare

Anche se attualmente alcune forme di TB polmonare, ben note nei tempi passati sono pressoch scomparse o divenute estremamente rare, l'inquadramento anatomo-clinico dei vari quadri morbosi resta tuttora legato ai paradigmi trattatistici tradizionali, come riportato nella tab.05.
TUBERCOLOSI POLMONARE PRIMARIA

Lo spostamento della prima infezione verso et pi inoltrate della vita - naturalmente dotate di maggiori difese - ha alleggerito notevolmente il peso della TB legata alla prima infezione che in passato aveva largamente e fatalmente colpito le et infantili e l'adolescenza.
Complesso primario

Il complesso primario l'espressione peculiare della prima penetrazione nell'organismo e dell'attecchimento di cariche micobatteriche infettanti. Poich nella maggior parte dei casi il contagio si compie per via inalatoria, il complesso primario, nell'80-85% dei casi a sede polmonare (altre possibili porte di entrata e sede, quindi, di complesso primario, possono essere il

cavo orale, l'intestino, la cute). Il complesso primario tipico, nei suoi aspetti anatomo-patologici, risulta costituito da tre componenti: il focolaio o componente linfonodale (in uno o pi dei linfonodi tributari del territorio polmonare colpito); la linfoangioite intermedia (sul decorso delle vie linfatiche afferenti alle stazioni linfoghiandolari tributarie). Di norma il complesso primario svolge la sua completa parabola evolutivo-involutiva nel totale silenzio clinico e senza che il soggetto colpito ne abbia sentore. Di esso rimangono definitive tracce - apprezzabili solo radiologicamente - costituite da minuscole formazioni calcifiche, prive di significato patologico, che, a volte, traducono i reliquati della componente viscerale e di quella linfonodale, a volte quelli di una sola, in genere la linfonodale, essendo quella viscerale (polmonare) pi suscettibile di completo riassorbimento. Varianti atipiche del complesso primario possono emergere in rapporto a cariche contagianti particolarmente elevate e/o cadenti in soggetti immuno compromessi. Possono derivare: complessi o focolai primari caseosi giganti, con vistosi nuclei caseosi, non suscettibili di completa involuzione calcifica e non perfettamente demilitabili, talora a livello di entrambe le componenti, o, pi frequentemente solo a livello polmonare; complesso primario allergizzato, con la comparsa di ampi aloni essudatizi a ridosso di una o delle due componenti: evento, questo, che pu manifestarsi in soggetti conviventi in ambienti contagianti, nella fase di acquisizione della sensibilit allergica; escavazione del focolaio polmonare primario (caverna primaria) allorch il nucleocaseoso del focolaio polmonare - in genere di una abnorme grandezza - subisce parcellari fenomeni di sgretolamento con eliminazione dei frammenti attraverso le vie bronchiali e il residuo, nel polmone, di uno spazio patologico.
Processi allergici

Successivamente alla acquisizione della sensibilit allergica e al viraggio alla positivit delle prove tubercoliniche, si possono manifestare, a livello polmonare (e anche extrapoplmonare) alcuni quadri morbosi caratterizzati da pi o meno estese componenti essudatizie, con assenza di focolai specifici. Oltre alla gi accennata possibilit di allergizzazione di un complesso primario ancora in atto, si possono verificare nel polmone circoscritti processi essudatizi iuxta ilari o iuxta scissurali (un tempo designati come epitubercolosi) o anche con estensione sub lobare o lobare, associati o meno a ingorghi adenopatici. Questi, peraltro, possono insorgere anche autonomamente - a sede ilare e/o mediastinica - accompagnati, come del resto tutte queste forme, da vivace cutipositivit tubercolinica. La pleurite allergica stata in passato - e lo ora in misura molto minore - una delle espressioni pi caratteristiche di questa categoria di processi. Sia a livello pleurico sia polmonare la essudazione di tipo sieroso, con cellularit non molto marcata, data da linfociti e eosinofili. Le manifestazioni cliniche sono, in genere, molto eclatanti nella fase di esordio (febbre, sudorazioni, compromissioni dello stato generale), per attenuarsi poi rapidamente e spontaneamente, mentre le componenti essudatizie volgono presto al completo riassorbimento, senza lasciare alcun reliquato. Similarmente, in sede extrapolmonare, possono aversi: pericarditi, peritoniti, meningiti (sierose), laringiti, artro-sinoviti. In passato stato anche molto frequente l'eritema nodoso, la cui comparsa veniva spesso a precedere un interessamento pleurico.
Processi tisiogeni

Sono anche essi legati a vicende connesse alla prima infezione e alla mancata involuzione di una o di entrambe le componenti del complesso primario. Ne sono espressione alcune entit morbose che,

fortunatamente, sono scomparse dal nosografismo tubercolare del nostro Paese, ove, in passato, hanno costituito grave appannaggio e causa di morte per l'et infantile e per l'adolescenza: - broncopolmoniti caseose contrassegnate dalla presenza, in entrambi i polmoni, di molteplici focolai, largamente confluenti tra loro e a tendenza colliquativa, sullo sfondo di estesi campi di essudazione peri ed interlesionale; - disseminazioni nodulari polmonari e/o extrapolmonari, con possibile coinvolgimento della milza, del fegato, dei reni, della colonna vertebrale (m. di Pott); - adenopatie caseose mediastiniche con vistosi ingorghi a tendenza colliquativa, potenzialmente capaci di dar luogo a perforazioni adeno-bronchiali, con passaggio, nel sottostante territorio polmonare di materiale caseoso colliquato. Nella patologia tubercolare di giovani extracomunitari ancora possibile l'occasionale riscontro di questi gravi processi a carattere tisiogeno del ciclo della TB primaria.
Miliari acute

Le miliari acute hanno anche esse ridotto i margini della loro incidenza: sostanziate da un finissimo semino di focolai miliarici nei campi polmonari (e anche, nei casi a carattere generalizzato, in molti altri territori organici), si manifestano ciclicamente con brusco esordio, altamente e persistentemente febbrile, con ingravescenti compromissioni di ordine generale, con marcate ripercussioni funzionali (cianosi, dispnea, tachicardia). Pi drammatiche connotazioni il quadro clinico assume allorch vengono ad associarsi i segni di interessamento meningitico, la cui insorgenza, in passato, accelerava l'esito letale. L'avvento della chemioterapia ha aperto, per questi quadri morbosi, divenuti sempre pi rari, insperate possibilit di completa guarigione. Sul piano patogenetico le miliari acute traggono derivazione da fenomeni bacillemici legati alla sortita (e alla moltiplicazione nella corrente ematica) di quote micobatteriche distaccatesi da una o da entrambe le componenti del complesso primario, rimasto bacillifero.
TUBERCOLOSI POLMONARE POST PRIMARIA

La TB post primaria quella che, in realt, alimenta la patologia tubercolare attualmente di pi comune occorrenza, venendo a colpire i soggetti cutipositivi, in rapporto a reinfezioni esogene o a reinfezioni endogene. Alle reinfezioni esogene, dovute a nuovo contagio bacillifero, appartengono alcuni focolai isolati minimali a sede polmonare apicale o sub apicale (reinfetti di Puhl-Aschof), l'infiltrato precoce tipo Assman, alcuni processi polmonari localizzati, a tendenza regressiva, o a originaria impronta tisiogena. Le medesime espressioni possono anche derivare da reinfezioni endogene; ma sono obbligatoriamente legati a provenienza endogena tutti quadri morbosi a carattere disseminativo, su base nodulare o miliarica. Sul piano anatomo-clinico la TB polmonare post primaria comprende, come gi enunciato (tab.05), le situazioni seguenti.
Processi di tipo episodico

Focolai isolati (reinfetti) o forme paucinodulari; miliari regionali isolate (miliari fredde); si tratta comunque di entit morbose prive di significative manifestazioni cliniche, quasi sempre silenti, portate, in genere, all'evidenza da occasionali riscontri radiografici ove appaiono sotto forma di reliquati fibrosi e fibro-calcifici. In rapporto a particolari situazioni invalidanti, possono dar luogo a tardivi fenomeni di esacerbazione che possono anche assumere secondaria impronta cronicizzante.

Processi a impronta originaria cronicizzante

Trovano qui inserimento alcune entit morbose nelle quali le manifestazioni cliniche esordiscono con apparente scarso rilievo, per tradursi poi, attraverso discontinue fasi di remissione e di esacerbazione, in complesse fenomenologie di ordine generale e funzionale (respiratorio), che spesso coincidono con secondari orientamenti tisiogenetici. A tale categoria di processi, per lo pi insorgenti in soggetti di et adulta o in piena senilit, appartengono: - focolai isolati relativamente voluminosi - tubercolomi -, solidi o suscettibili di secondaria escavazione; - la TB cronica apicale o bi-apicale, con lesioni nodulari, fibro-nodulari, fibro-cavernulari, associate, o meno, a collaterali circoscritti mantelli di cortico pleurite; - le miliari croniche mono o bilaterali, tendenti, attraverso successive gittate, al progressivo incremento e a circoscritti fenomeni tisiogenetici (escavativi), se non intercettate da opportuna terapia, alla quale, peraltro, conseguono, non di rado, postumi funzionali respiratori, a carattere invalidante.
Processi a primitivo carattere tisiogeno

Includono entit morbose originariamente improntate a rapida evolutivit tisio-genetica colliquativa ed escavativa - con precoce formazione di spazi patologici (caverne). Eventi, questi, che sono contemporaneamente collegati con fenomeni clinici pi o meno marcati, talora simil influenzali, abnormemente persistenti. Vi fanno parte: - l'infiltrato precoce (tipo Assman) espressione isolata polmonare, ad unico centro necroticocaseoso, talora circondato da un tenue mantello essudatizio, rapidamente evolvente verso la colliquazione, con eliminazione del materiale fluidificato attraverso il corrispondente ramo bronchiale (bronco di drenaggio) e formazione di caverna (fig.08); - le infiltrazioni nodulari, ad estensione segmentaria, plurisegmentaria, lobare (lobiti), in cui i numerosi centri caseosi (focolai nodulari) richiamano, collateralmente, ampie reazioni essudatizie che fanno da sfondo a vivaci fenomeni di confluenza, di colliquazione, di escavazione (fig.09); - le broncopolmoniti caseose, non dissimili costitutivamente e clinicamente a quelle del ciclo primario e, come queste, divenute piuttosto rare, restando appannaggio di soggetti (extracomunitari) con profondo stato carenziale o con AIDS in atto; - le miliari tisiogene, ad estensione regionale, largo raggio disseminativo, con uno o pi spazi patologici ad esile parete e con scarsi o assenti fenomeni essudatizi collaterali (fig.10); - le miliari acute, ormai molto rare, spesso legate, attualmente, come episodio terminale, a forme gravi ed avanzate di AIDS.
TUBERCOLOSI POLMONARE CAVITARIA CRONICA

La TB polmonare cavitaria cronica (mono o pluricavitaria), che, in passato, costituiva il frequente approdo della maggior parte dei processi di TB post primaria non pervenuti a guarigione o a stabilizzazione, appartiene ormai, o dovrebbe appartenere , a trascorsi e pressoch dimenticati retaggi. La sua eventuale occorrenza assume attualmente l'inequivocabile significato di un deprecabile fallimento delle risorse terapeutiche, per inadeguata o tardiva applicazione delle stesse. Essa, peraltro, potrebbe apparire legata a casi di TB ignorata o trascurata ( da parte dello stesso malato) o, comunque non trattata. Oltre che mantenere un persistente stato di malattia ed una attivit anatomo-clinica ai limiti dell'apprezzamento, essa resta tuttora esposta al rischio di ripetuti

episodi emoftoici e di possibili fenomeni bronco-aspirativi, rappresentando anche una pericolosa fonte di contagio interumano,ancor pi temibile in quanto spesso sostenuta da quote micobatteriche resistenti a uno o pi medicamenti. I quadri morbosi tubercolari ora richiamati prendono evidenza sul piano clinico con manifestazioni di variabile profilo. Vi subito da notare che si determinata una specie di patomorfosi clinica della tubercolosi, nel senso che sono venute ad attenuarsi notevolmente e quasi a scomparire, le gravi sindromi tossiemiche legate un tempo alla tubercolosi evolutiva, mentre gli stessi processi tisiogeni (infiltrati e infiltrazioni, lobiti, disseminazione nodulari e miliariche), un tempo segnalati da esplosioni altamente febbrili e da pi o meno gravi risentimenti generali, restano ora per lo pi mascherati da compromissioni generali e locali effimere e di non evidente risonanza. Fra i pi abituali fenomeni clinici che accompagnano l'esordio e il decorso della maggior parte dei processi tubercolari occorre richiamare: - L'emoftoe: essa, pur costituendo un frequente appannaggio della tubercolosi (come, del resto di molte altre affezioni polmonari) non obbligatoriamente correlata con particolari fasi evolutive della malattia.Nella molteplicit delle sue varie estrinsecazioni (dalle semplici striature e chiazze ematiche nell'espettorato alla pi o meno cospicua emissione a boccate, di sangue rosso vivo) la emottisi - episodica o a ripetizione - pu difatti comparire tante nelle fasi di esordio di processi primitivi tisiogeno da parte di processi originariamente cronicizzati; quanto anche in rapporto a focolai di tipo episodico, di pi o meno recente costituzione; e, persino, in rapporti a reliquati fibrocalcifici, fissi ed inattivi, quale semplice espressione de erosione meccanica delle esigue reti capillari (apprestate per via sistematica dalle arterie bronchiali) dispiegate attorno alle singole formazioni. Il suo peso clinico per tanto variabile da caso a caso,e va quindi di volta in volta opportunamente valutato nel suo preciso significato sia quando costituisce il primo segno di allarme della malattia, sia quando ne contrassegna il decorso, sia, infine, quando rappresenta una sporadica espressione (post-tubercolare) di un quadro morboso passato (talora anche da lungo tempo) a completa guarigione. La febbre: i processi a primitivo carattere tisiogeno, e le miliari acute, sono soliti accompagnarsi, nel loro esordio, con manifestazioni febbrili di una certa intensit e persistenza, simulanti non di rado un episodio influenzale (forme di inizio pseudogrippale), per passare poi in stati febbricolari non cedenti all'uso di chemioterapici a spettro aspecifico. E gi questo un elemento di sospetto che richiede l'ausilio di sollecite ulteriori indagini (radiologiche in particolare). Le forme episodiche sono di norma afebbrili; mentre i processi a originario carattere cronicizzante possono restare per lungo tempo afebbrili o suscitare saltuarie reazioni termiche di tipo febbricolare, quasi sempre a carattere tisiogeno. Va comunque sottolineato che dall'attuale fenomenologia clinica della tubercolosi sono scomparsi gli stati altamente febbrili persistenti e notevolmente debilitanti accompagnati da profuse sudorazioni, triste appannaggio delle forme di tisi cronica dei tempi passati. - La tosse assume anche essa andamenti variabili in rapporto alla qualificazione del quadro morboso. Nei processi a primitivo carattere tisiogeno (specie in collegamento con infiltrati e infiltrazioni e con quadri di tipo broncopneumonico; meno significativamente nelle miliari tisiogene) la tosse, oltre che in modo insistente suole presentarsi con aspetto produttivo comportando la emissione di espettorato denso, giallognolo, a volte di tipo emoftoico. Nei processi su base miliarica, si ha in genere tosse secca, pi o meno insistente e scarsamente produttiva; essa tende ad assumere carattere preminente - rispetto agli altri sintomi - nelle miliari croniche, attualmente frequenti nei soggetti di et avanzata, ove spesso simula una bronchite cronica o si associa esplicitamente ad essa. - La dispnea accompagna pressoch di regola i processi tubercolari polmonari ad ampio raggio disseminato. Divenuta ormai rarissima la miliare acuta generalizzata della infanzia e della

adolescenza (in cui la dispnea, assieme alla cianosi e alla tachicardia costituiva la classica triade sintomatica del quadro morboso), una dispnea in-ed espiratoria, di prevalente tipo restrittivo, viene attualmente a ricorrere, di preferenza, nelle miliari croniche dei soggetti anziani, ove la difficolt respiratoria viene gradualmente ad instaurarsi attraverso un lento, progressivo e spesso discontinuo aggravamento, indotto dalle ripetute gittate disseminate e dalla loro evoluzione verso la fibrosi. Accanto ai segni clinici ora richiamati,suscettibili di svolgersi in differente associazione e con differente modulazione, le manifestazioni di ordine generale, di classica reminiscenza (sudorazioni notturne, anoressia, astenia, dimagrimento) restano attualmente molto spesso nell'ombra, sfumando nell'ambito di una modesta rilevanza: ed anche questo uno dei pi significativi aspetti clinici della tubercolosi dei tempi attuali.
DIAGNOSI

L'impiego per un sollecito accertamento diagnostico riveste particolare importanza per la TB, non solo nei riguardi del malato, il quale pu cos beneficiare di tempestivi periodi di trattamento, ma anche nell'interesse della collettivit e del possibile conteniamo del contagio, legato - come gi detto - a trasmissione bacillare interumana. Non pochi problemi diagnostici emergono da forma tubercolari minimali (reinfetti, processi paucinodulari, antichi reliquati passati inosservati) messe in evidenza da riscontri occasionali, in coincidenza con periodiche ricerche (schermografiche)nelle colletivit o attraverso indagini effettuate per finalit cliniche, assicurative, pensionistiche. Con pi consueta occorrenza i problemi diagnostici sono suscitati da manifestazioni generali e/o respiratorie a carattere indifferenziato, comuni a stati morbosi a similare profilo clinico: sindromi influenzali a tardiva risoluzione,pneumopatie da agenti infettati non specifici (batterici,virali, micotici, parassitari), broncopatie croniche riacutizzate, neoplasie. A dare risposta ai vari e talora complessi quesiti di ordine diagnostico, in vario modo concorrono indagini radiologiche, bioumorali, microbiologiche, immuno-allergologiche, funzionali.
RADIOLOGIA

La radiologia ha un insostituibile, determinante ruolo nella diagnosi - per immagine - delle varie forme di TB polmonare per il monitoraggio della loro evoluzione e per la constatazione della avvenuta guarigione. Le indagini radiologiche (esame standard del torace nella opportune proiezioni, statigrafia, tomografia assiale computerizzata) vanno pertanto messe sollecitamente in opera ai primissimi dubbi o sospetti, trovando in esse fedele riferimento sulla sede e sull'estensione del processo ed anche sulla reale caratterizzazione delle sue patologiche (focolai isolati, quadri morbosi su base nodulare o miloarica, escavazioni), sulla eventuale presenza di fenomeni collaterali (essudazioni perifocali, aree atelettasiche, parcellari, peri ed interlesionali) e sulla esistenza di antichi reliquati. La ripetizione del controllo radiografico a ritmo ravvicinato (per lo meno ogni quattro settimane) nelle fasi iniziali della malattia, e per i primi due-tre mesi, indispensabile non solo per seguirne la evoluzione, ma anche per avere notizie della validit del trattamento terapeutico, dato che gi entro i primi due mesi dall'inizio di adeguati schemi di cura si delineano significativi effetti terapeutici. Una volta che il movimento regressivo venuto a delinearsi (scomparsa delle reazioni essudatizie collaterali; elisione degli spazi patologici; riduzione numerica e/o dimensionale dei focolai), il controllo radiografico pu essere distanziato, pur ricorrendo opportunamente ad esso per accertare l'avvenuta guarigione (per completa risoluzione, con restitutio ad integrum; per involuzione cicatriziale fibrocalcifica) e per confermarne poi nel tempo la persistenza. Particolarmente impegnativi sono i compiti della radiologia nei soggetti esposti a presumibile rischio (immuno-depressi; HIV siero positivi; AIDS in atto) nei quali gli esami vanno

programmati anche con l'intento di scoprire precocemente quadri morbosi non ancora resisi evidenti sul piano clinico e di seguirne poi il decorso, quasi sempre notevolmente complesso e spesso non efficacemente dominato dai trattamenti terapeutici.
INDAGINI-BIO UMORALI

Le indagini bio-umorali ematologiche e sierologiche, costituiscono anche per la TB un obbligo di routine, e non possono di certo essere trascurate, pur non rivestendo alcun ruolo etiologicamente caratterizzante. Le alterazioni del quadro ematologico, dei valori della eritro-sedimentazione, del protidogramma elettroforetico (per non ricordare che le pi abituali) si rinvengono, in genere, con i medesimi profili di qualunque processo infettivo acuto, comportando pi o meno spiccate variazioni delle fasi iniziali dei processi primitivi tisiogeni, nelle fasi di riesacerbazione di forme da tempo quiescenti, o in coincidenza di secondario orientamento tisiogeno di processi cronicizzati. Il loro studio pertanto importante per segnalare in certo modo il grado di attivit della malattia e per sottolineare, con la loro normalizzazione, il passaggio delle fasi di attivit e quelle di quiescenza o di completa estinzione. Non pochi casi di TB dell'epoca attuale (a carattere cronicizzante o a moderata impronta tisiogenica) possono non trovare alcuna corrispondenza nei comuni indici bio-umorali, che manifestano, sin dall'esordio, una piena normalit. Peraltro, nell'ambito delle ricerche ematochimiche, trovano anche posto le indagini (sulla sfera epatica e renale soprattutto) volte a rivelare eventuali effetti indesiderati (da tossicit cronica) imputabili al prolungato impiego dei medicamenti chemioterapici.
RICERCHE MICROBIOLOGICHE

Le ricerche microbiologiche assumono decisivo valore etiologico quando riescono a dare dimostrazione, nel soggetto malato, della presenza dell'agente infettante. Presenza che, d'ordinario, per la TB polmonare, rilevabile nell'espettorato, ove vengono a raccogliersi le unit batteriche provenienti con i prodotti patologici, dalle vie bronchiali e dal polmone profondo. In casi particolari pu essere necessario il prelievo selettivo, per via broncoscopica, del territorio parenchimale (lobare, segmentario) sede del processo. Le ricerche microbiologiche possono avere varie modalit di espletamento: - esame colorimetrico dell'espettorato (basato, come nel metodo di Ziehl-Neelsen, sulle propriet di acido-alcool alcaliresistenza delle specie microbatteriche),attraverso trattamento diretto o dopo omogeneizzazione (arricchimento): questo indubbiamente il metodo pi in uso - anche se non di assoluta affidabilit - nella pratica medica, data anche la brevit di tempo occorrente per la risposta; - ricerca colturale mediante inseminazione del materiale in studio su terreni solidi (LowensteinJansen; Petragnani) o, meno preferenzialmente su terreni liquidi: essa in grado di consentire lo sviluppo (in termostato a 37) di colonie microbatteriche anche da materiali paucibacilliferi, nei quali l'esame diretto pu aver dato ripetutamente esito negativo. La risposta, peraltro, consentita entro tempi relativamente lunghi, tra il 15 giorno (per i casi di alta positivit) e il 60 giorno (per una risposta sicuramente negativa). Le indagini colturali, inoltre, servono anche per la tipizzazione dell'agente microbatterico (tubercolare, bovino, non tubercolare) e per la determinazione, sui ceppi isolati, della loro sensibilit (o resistenza) ai comuni medicamenti antitubercolari, nonch per la dimostrazione, nei casi di nuovo accertamento, di una eventuale resistenza primaria, o, in quelli a lungo tempo trattati, di una resistenza secondaria a uno o pi farmaci; - ricerca biologica, inoculando il materiale in esame negli animali recettivi (cavia, topolini, coniglio): essa viene praticamente impiegata in caso di non convincente negativit dei precedenti esami, o anche per un pi approfondito accertamento del potenziale patogeno del ceppo

microbatterico in studio. Tra le varie forme cliniche di TB polmonare, quelle a carattere tisiogeno primitivo o secondario) o, comunque le forme con una o pi escavazioni, hanno pi esplicita possibilit di fornire espettorato bacillifero, idoneamente dimostrabile; molte altre (cosiddette forme chiuse) restano per lo pi batteriologicamente negative.
RICERCHE IMMUNO-ALLERGOLOGICHE

Il test fondamentale per mettere in evidenza gli effetti immuno-biologici realizzati da una avvenuta infezione tubercolare rappresentato dalla prova tubercolinica che una reazione di ipersensibilit cellulo-mediata di tipo ritardato. Le tubercoline sono costituenti del corpo bacillare o prodotti del metabolismo batterico, ottenute mediante vari procedimenti (vecchia e nuova tubercolina di Koch; anatubercolina integrale di Petragnani; PPD: purified protein derivative). La introdermoreazione alla Mantoux rimane tuttora la prova tubercolinica pi attendibile e raccomandabile: essa viene praticata iniettando sulla faccia volare dell'avambraccio, per via intradermica, cc 0,1 di soluzione fisiologica contenente 5-10 unit tubercoliniche. La lettura va fatta tra la 48 e la 72 ora, mediante rilievo, in caso di positivit, di indurimento locale, con arrossamento su un'area, misurabile,di 5-6 mm o pi. Essa pu essere eseguita su scala allergometrica con diluizioni differenziate, allo scopo di quantificare la soglia di sensibilit del soggetto in esame. Molto utili nella pratica sono i test con multipuntura intradermica, anche se non sempre fedeli. Meno impiegata la cultireazione alla von Pirquet; mentre ormai caduta in disuso, per la sua scarsa affidabilit negli adulti, la cerotto-reazione, un tempo largamente usata nelle indagini di massa delle et infantili. La cutiposivit tubercolinica - opportuno sottolineare - espressione di un avvenuto primo attecchimento microbatterico nell'organismo ed ha quindi il significato di memoria dell'evento infettante, indipendentemente dalla presenza o meno di una malattia tubercolare. E' stato sottolineato anche, specie nella patologia tubercolare dei soggetti immunodepressi, la possibilit di prove tubercoliniche negative, pur in presenza di forme tubercolari gravi, da considerare quindi, di tipo areattivo. Nelle infezioni sostenute da microbatteri non tubercolari (atipici) la prova dell'avvenuta infezione attesa da sensitine, derivati proteici purificati, provenienti dal corpo bacillare o dal metabolismo del corrispondente ceppo microbatterico. Di recente entrata in uso - anche se ancora non molto diffusa - una prova immunologica che appare dotata di elevata sensibilit e specificit e che basata sulla ricerca nel siero del soggetto in esame - mediante tecnica immuno-enzimatica ELISA - di titolabili risposte anticorpali IgM verso l'antigene A60 (componente termostabile di tipo tubercolinico) Con detto antigene (A60) sono stati del pari effettuati tentativi di prove intradermiche (alla Mantoux) ottenendo, in soggetti con precedenti anamnestici tubercolari, risposte simili a quelle ottenute con PPD. Sono tuttora oggetto di studio alcune metodiche di tipo molecolare, intese a mettere in evidenza quantit minimali di DNA microbatterico.
INDAGINI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA

Le indagini sulla funzione respiratoria non rivestono, di norma, particolare interesse clinico nei processi tubercolari a carattere circoscritto, mentre hanno pi decisiva importanza - anche se non caratterizzante - nei processi a pi o meno esteso raggio disseminativo. In passato l'espressione pi classica di compromissioni funzionali era data delle miliari acute dell'infanzia e dell'adolescenza (attualmente quasi del tutto scomparse dal nosografismo tubercolare italiano) ove la dispnea e la

cianovi venivano a tradurre, nel modo pi eclatante, il grave perturbamento della meccanica ventilatoria e, in particolare, degli scambi gassosi. Al momento attuale, le compromissioni pi gravi e significative trovano realizzazione, con progressiva gradualit, nelle miliari croniche a gittate discontinue, nelle quali il movimento granulomatoso viene a mescolarsi ed imbricarsi con reazioni fibrillogenetiche e con campi di fibrosi disomogeneamente dispiegati nel polmone, con deterioramenti sempre pi marcati della meccanica ventilatoria (in senso restrittivo ed ostruttivo) e degli scambi gassosi. Eventi, questi, direttamente collegati con stati di irreversibile invalidit, sul cui riconoscimento e sulla cui quantificazione possono inserirsi importanti quesiti medico-legali e pensionistici.
Processi tubercolari extrapolmonari

Le sequele extrapolmonari che, nel passato, venivano secondariamente a manifestarsi durante il decorso di un processo tubercolare polmonare, con localizzazione osteo-articolari, urogenitali, surrenaliche e con compromissioni, spesso terminali, a livello intestinale, laringeo, meningoencefalico, sono venute a cadere pressoch totalmente con l'impiego della chemioterapia antimicobatterica, capace di intercettare al completo il dinamismo evolutivo delle malattie tubercolari. Pertanto la TB extrapolmonare dei tempi attuali prevalentemente rappresentata da processi primitivi, autonomamente insorgenti in sedi non polmonari: per essi si tratta quasi sempre di una primitivit clinica che presuppone l'esistenza, a livello polmonare o linfonodale, di focolai anatomici silenti, in posizione di fonti endogene bacillifere. A tali dipendenze sfuggono solo alcuni rari apporti microbatterici di provenienza esogena, con attecchimento in settori organici (cute, mucosa del cavo orale, dell'intestino, dei genitali esterni) capaci di costituire porta di entrata per le cariche infettanti. Le sierositi tubercolari raccolgono attualmente le pi elevate quote di processi specifici extrapolmonari, intendendo con ci le pleuriti isolate (non legate cio ad una contemporanea partecipazione a processi polmonari in atto), le peritoniti, le pericarditi. Di queste varie occorrenze, la pleurite certamente quella pi frequente, specie nell'et giovanile (adolescenza, prima giovinezza) e nelle et molto avanzate, con quadri morbosi di tipo essudivo, a cospicua carica linfocitaria. Nei giovani la maggior parte delle pleuriti si manifesta (con prevalente carattere serioso) al momento del viraggio verso la positivit delle prove tubercoliniche,rappresentando una significativa espressione clinica della acquisita sensibilit allergica. Dello stesso carattere possono essere le pericarditi (talora in associazione ad una pleurite monolaterale), mentre molto rare risultano le forme pericarditiche a netta impronta granulomatosa specifica, integranti quadri di pericardite costrittiva. Per quanto concerne le peritoniti, pi che di manifestazioni prettamente essudative, sono state non poche volte segnalate - attraverso la pratica laparoscopica e l'esplorazione chirurgica - forme di miliare peritoneale, isolate o associate a TB miliare del fegato, con territorio polmonare completamente indenne: queste disseminazioni ad esclusivo interessamento endoaddominale, sono, per lo pi, legate a fonti bacillifere linfonodali mesenteriche, residuate a pregressa infezione primaria intestinale. Le adenopatie tubercolari periferiche sono prevalentemente rappresentate da interessamento delle stazioni cervicali (alte e profonde): e quivi, nei soggetti di et infantile e nella adolescenza, esse rappresentano molto spesso la esacerbazione - per lo pi tardiva - della componente ghiandolare di un complesso primario del cavo orale (quasi sempre da microbatteri bovini) passato del tutto inosservato. Altre sedi periferiche, molto pi rare, possono rilevarsi a carico dei linfonodi sopraclaveari,

ascellari, inguinali. L'interessamento adenopatico pu svolgersi su base granulomatosa o su base caseosa, con evoluzione, in questa ultima occorrenza, in senso colliquativo. Anche se non si vedono pi ripetuti gli aspetti delle antiche scrofolosi, le adenopatie tubercolari periferiche, specie quelle a sede cervicale, comportano vistose tumefazioni e fistolizzazioni, esteticamente sgradevoli, non sempre di agevole trattamento (per via generale e locale), per cui per esse spesso necessaria l'asportazione chirurgica. La TB renale mantiene ancora una certa incidenza, potendo manifestarsi in forma cavitaria o con conglomerati nodulari, accompagnati da contemporaneo interessamento calico-pielico e/o pieloureterale, di cui si ha anche testimonianza mediante l'isolamento, dalle urine, di micobatteri tubercolari (o, molto pi raramente, di micobatteri non tubercolari, tipo M. Kansasii o M. Fortuitum). La TB della sfera genitale, pu manifestarsi nell'uomo a livello epididimario e/o prostatico; nella donna con endometriti o con annessiti, di cui la forma pi frequente la salpingite caseosa, causa non rara di sterilit. La TB del sistema osteo-articolare ha avuto nel nostro Paese un notevole declino; solo raramente si rende evidente qualche localizzazione vertebrale (morbo di pott) o coxo femorale, agevolmente dominabili dalla terapia medicamentosa. Aspetti epidemiologicamente del tutto sporadici dimostrano le localizzazioni laringee, intestinali (qualche caso di tubercoloma ileo-cecale), surrenaliche, meningitiche. Soprattutto queste ultime - ancora tristemente frequenti nei Paesi a spiccata endemia tubercolare sono divenute fortunatamente di rarissimo rilievo nel panorama nosografico tubercolare del nostro Paese, al pari di quanto si verificato nei Paesi ad elevato sviluppo socio-economico.
Micobatteriosi

Come stato gi anticipato nel paragrafo sulla etiopatogenesi (pag.133), sono indicate con il termine di micobatteriosi le affezioni causate da micobatteri atipici o non tubercolari (Mycobacteria other than tuberculosis: MOTT). Di tale categoria fanno parte numerosissime specie, dotate di particolari atteggiamenti nei terreni di cultura: alcune, difatti, si sviluppano (come il Myc.tuberc.) con lento accrescimento (20-30 giorni),altre con accrescimento rapido (2-7 giorni); inoltre, alcune specie sviluppano spontaneamente una colorazione arancione (o marrone scuro) se le culture sono tenute alla luce (microbatteri fotocromogeni), altre sviluppano tale colorazione se il coltivo avviene al buio (micobatteri scotocromogeni), altre, infine, restano acromogene, con lento o con rapido accrescimento. Sulla base di tali propriet tuttora seguita la classificazione proposta da Runyon (1965), nella quale sono inserite le varie specie di MOTT, comprese quelle che rivestono attualmente maggiore interesse clinico: - 1 gruppo: fotocromogeni: kansasii (cos denominato dalla citt - Kansas city - ove avvenne il primo riconoscimento), marinum, szulgai; - 2 gruppo: scotocromogeni: scrofulaceum, ulcerans, acquae; - 3 gruppo: acromogeni a lento accrescimento avium/intracellulare (gruppo), xenopi, malmoense, rhodesiae; - 4 gruppo: acromogeni a rapido accrescimento: fortuitum, chelonei. Vi una notevole diversit geografica nella frequenza delle varie forme di micobatteriosi: in Italia esse sembrano corrispondere al 2-7% di tutte le forme di TB; quozienti molto pi alti - sino al 1525% - sono registrati in Giappone (ove operante un apposito Gruppo di Ricerca), in USA, in

Inghilterra. Il recente affioramento del complesso HIV/AIDS ha cospicuamente aumentato il numero dei casi accertati, molti dei quali emergono in soggetti HIV sieropositivi e nel corso o nelle fasi terminali di AIDS, con marcato predominio del gruppo avium/intracellulare. Nell'uomo le specie di MOTT pi frequentemente responsabili di micobatteriosi sono: avium/intracellulare, Kansasii, fortuitum, xenopi. Oltre che singolarmente, alcune emergenze si verificano sotto forma di micro epidemie: intradomiciliari; intraospedaliere (xenopi); o in collettivit chiuse, non di rado in rapporto a contaminazioni nella canalizzazione delle acque o nei condizionatori d'aria. Nelle micobatteriosi polmonari pi colpita l'et adulta , mentre in alcune forme extrapolmonari linfoghiandolari - quasi esclusivo l'interessamento dei primissimi anni di vita e delle et infantili. Indipendentemente dal fattore et, il rischio di micobatteriosi viene a cadere soprattutto in individui carenti nelle risorse immunitarie (anche a seguito di preesistenti o contemporanei stati morbosi), o significativamente compromessi. In questo senso l'infezione HIV e l'AIDS rappresentano - come gi in precedenza accennato (pag.135) - spiccato fattore favorente non solo per TB, ma anche per la micobatteriosi. Fra queste la pi frequente sovraimmissione quella da avium/intracellulare, secondo quanto stato pi volte accertato in USA, Giappone, Inghilterra, Francia, e anche in Italia. In senso elementare le lesioni da MOTT non sono dissimili da quelle che conseguono a micobatteriosi tubercolari, e il granuloma da MOTT contempla del pari il concorso di linfociti (CD4 in specie), di cellule macrofagiche ed epitelioidi, di cellule giganti, con centri necrotico-caseosi pi o meno ampi. Le unit batteriche, oltre che in questi centri, si ritrovano pure all'interno dei macrofagi e delle cellule epitelioidi e giganti, ove possono mantenere, per molto tempo, vitalit e capacit moltiplicativa. Alla infezione da MOTT consegue uno stato immunitario-allergico come nella TB, con il conseguimento di cutiopositivit verso sensitine, specifiche della specie interessata, talora crociate con altre specie e con micobatteri tubercolari.
MICOBATTERIOSI POLMONARI

A livello del polmone le manifestazioni arieggiano quelle della TB, con aspetti infiltrativi, noduliformi, cavitari (Kansasii, xenopi) o con focolai variamente disseminati (avium/intracellulare). Alcuni quadri morbosi si svolgono con diffusi impegni interstiziali e con evoluzioni verso la fibrosi. Tosse e dispnea possono accompagnare le anzidette manifestazioni, unitamente a rialzi termici, astenia, sudorazioni, cali ponderali; fenomeni, questi, che assumono carattere pi attenuato e ai limiti dell'apprezzamento in alcune forme ad andamento cronico. Alta drammaticit setticemica - in corso di AIDS - assumono alcuni processi disseminativi, polmonari ed extrapolmonari (da avium/intracellulare), la cui esplosione accelera l'esito fatale della sindrome.La frequenza di questa eventualit - a volte clinicamente ignorante - attestata dalle constatazioni, riportate dalla letteratura americana, di disseminazioni miliariformi, attribuibili a avium/intracellulare, in circa il 50% delle autopsie di soggetti deceduti per AIDS.
MICOBATTERIOSI EXTRAPOLMONARI

Tanto in passate epoche che attualmente sono state segnalate localizzazioni extrapolmonari da MOTT (isolate o associate a interessamento polmonare): -a livello oculare: ulcerazioni corneali, lesioni perforative (fortuitum), susseguenti, in molti casi, a pregressi traumi oculari; - a livello meningo-encefalico: kansasii, scrofulaceum, fortuitum;

-nell'apparato osteo-articale: artrosinotivim osteomieliti: kansasii, avium, fortuitum, xenopi, scrofulaceum; - nell'apparato urgo-genitale: kansasii, xenopi, fortuitum; Pi numerosa la casistica di micobatteriosi a carico delle ghiandole linfatiche e della cute: - adenopatie da scrofulaceum e, meno frequentemente da avium/intracellulare, possono essere rinvenute nei primissimi anni di vita, con interessamento dei linfonodi cervicali, sottomandibolari, ascellari, e con costituzione di ingorghi ghiandolari tendenti alla colliquazione e alla fistolizzazione. Per alcuni di questi casi da ipotizzare un contagio per via alimentare, attraverso latte contaminato; -lesioni cutanee da <<atipici>> risultano piuttosto frequenti nei Paesi tropicali dell'Africa e dell'Asia, spesso impiantate su abrasioni e soluzioni di continuo della pelle, in soggetti abituati a camminare scalzi e scarsamente ricoperti da indumenti. Lesioni cutanee a carattere indurativo o ulcerativo possono essere date da marinum, ulcerans, intracellulare, xenopi. Attorno agli anni '50 venne segnalata in Svezia una microepidemia di micobatteriosi cutanea, con lesioni al braccio e al gomito, in giovani soggetti che frequentavano una piscina dalle cui pareti venne isolato il Myc.marinum. La diagnosi di micobatteriosi basata sull'isolamento dei germi (e coltivazione) dai materiali provenienti dal polmone (espettorato,BAL), dalle urine, dai linfonodi in fluidificazione e fistolizzazione, dalle lesioni cutanee; nonch dalle risposte alle prove intradermiche con <<sensitine>>. La condotta terapeutica delle micobatteriosi comporta non pochi problemi: essi verranno trattati nel paragrafo della terapia (pag 150.G.).
TERAPIA E PREVENZIONE

Qualunque nuova forma di TB, ai tempi attuali, deve poter guarire, in modo completo e definitivo, nello spazio di 6-9 mesi: il mancato raggiungimento di questo obbiettivo costituirebbe grave colpa, imputabile al medico (per tardivo riconoscimento della malattia o per inadeguata condotta della terapia), al malato (per mancata osservanza della prescrizione), o a deprecabili deficienze della organizzazione sanitaria. Queste osservazioni sono state pi volte ribadite, sotto forma di raccomandazione o di monito, dalla OMS e della UICTMR, che, a renderne pi vincolare il significato, non solo hanno provveduto ad accreditarne - su scala mobile - i pi idonei schemi di trattamento, ma hanno anche avviato nei Paesi ove sussistono evidenti carenze nella coscienza terapeutica dei malati, sistemi di somministrazione da effettuare sotto diretto controllo DOTS (directly observed short-course). Il trattamento della TB, in tutte le sue forme - polmonari ed extrapolmonari - essenzialmente medicamentoso, fondato sull'impiego di farmaci a diretta azione antimicobatterica, il cui valore terapeutico configurato dalle seguenti propriet: - attivit, espressa dalla concentrazione minima inibente (c.m.i.) accertata in vitro, e tanto pi elevata quanto pi bassi i dati numerici della inibizione; - propriet farmacocinetiche idonee a giungere rapidamente nella corrente ematica e nei tessuti e liquidi organici, e a penetrare all'interno delle lesioni, mantenendo livelli di piena copertura terapeutica, - capacit di agire su unit micobatteriche in posizione extra e intracellulare; a un pH intralesionale neutro (focolai recenti) o acido (focolai caseosi consolidati), e su popolazioni in fase moltiplicativa rapida (bordo in caseificazione di focolai recenti, contorno piogenico delle caverne), lenta (focolai e materiale caseosi consolidati), intermittente (bacilli all'interno delle cellule monocitarie), o nulla

("dormiente", come si ha in lesione fibro-caseose o parzialmente calcifiche); - sicurezza di impiego, in rapporto alla entit e qualit di eventuali effetti tossici collaterali; - accettabilit da parte del malato in rapporto alla facilit e comodit nella assunzione dei farmaci: Queste propriet sono possedute in modo diverso dai numerosi farmaci che, successivamente alla scoperta della streptomicina (Waksman, 1946), sono entrati, con differente ruolo, nella pratica tisiologica; di essi, il gruppo pi importante costituito da medicamenti di primo impiego e di scelta primaria (tab.06), idonei a coprire l'intero ciclo terapeutico della malattia; un altro aggruppamento comprende farmaci di secondaria o sussidiaria utilizzazione. Le principali caratteristiche dei farmaci dell'uno e dell'altro aggruppamento sono riportate nella tabella 6 e nei successivi richiami relativi ai singoli medicamenti.
FARMACI ANTITUBERCOLOSI DI SCELTA PRIMARIA

Streptomicina (SM). E' un aminoglucoside e prevalente azione batteriostatica, con possibile effetti battericidi secondari. Il suo spettro di azione interessa Myc.tuberc., bovis, kansasii, scrofulaceum, con meccanismi che indicano sulla sintesi proteica degli involucri e del corpo cellulare. Non essendo suscettibile di assorbimento nel tratto digerente, utilizzabile per via intramuscolare, raggiungendo, dopo un'ora, concentrazioni plasmatiche di 15-30 microgrammi/ml. I livelli ematici si mantengono significativi per 8-10 ore; la eliminazione prevalentemente per filtrazione glomerulare.A livello tessutale la SM in grado di raggiungere i veri territori organici, ad esclusione del distretto meningoencefalico; scarsa , invece, la penetrazione intralesionale, a meno che non si tratti di piccoli focolai caeosi (miliarici), di contorni di focolai e conglomerati nodulari, di bordature cavitarie, ove sono presenti quote micobatteriche in rapida moltiplicazione. Nei trattamenti prolungati, oltre 45-60 giorni, possono manifestarsi irreversibili fenomeni di tossicit a carico del ramo vestibolare dell'VIII paio dei nervi cranici (acustico). La somministrazione per via intramuscolare, alla dose giornaliera di g 1 (adulti); nei soggetti di et infantile essa va proporzionalmente ridotta. Ne sconsigliato l'uso in gravidanza. Isoniziale (INH). L'idrazione dell'acido isonicotinico un chemioterapico di sintesi ad elevata capacit batterica, attivo su Muc.tuberc., bovis, kansasii. Il suo meccanismo di azione si applica bloccando alcuni sistemi enzimatici della cellula batterica (catalasi, perossidasi) con conseguente accumulo intracellulare di H2O2; inoltre inibisce la sintesi degli acidi grassi a lunga catena, inducendo deterioramento della membrana esterna e successiva graduale lisi del corpo cellulare. Effetti, questi, che sono preceduti dalla perdita della alcol-acido resistenza. Somministrato per via orale, il farmaco raggiunge il picco ematico entro la seconda ora, dimostrando ampia capacit di penetrazione tessutale e intralesionale. A livello epatico va incontro ad acetilazione che pu verificarsi con maggiore o minore rapidit, in rapporto ad attitudini individuali o etniche; si hanno pertanto acetilatori rapidi o lenti, senza che, peraltro, questa condizione comporti pregiudizi nei confronti della terapia. La tossicit praticamente molto bassa, con possibili neuriti periferiche e perturbamenti della sfera epatica soprattutto nei soggetti di et avanzata e negli alcolisti. Il farmaco viene somministrato per via orale, alla dose di 5-7 mg/kg al giorno, in associazione polimedicamentosa e per lunghi cicli terapeutici. E' consentito l'uso in gravidanza. Rifamcipina (RMP).E' un antibiotico appartenente al gruppo del ansamicine o fifamicine, dotato di elevata attivit battericida verso Myc.tuberc, bovis e alcuni atipici. Agisce con un meccanismo di blocco del complesso enzimatico RNA polimerasico.

Somministrando per via orale e assorbito nel tratto gastro-enterico, realizza un circolo enteroepatico che assicura persistenti livelli tessutali e lesionali sino a quasi 24 ore dell'assunzione, denotando spiccate capacit di penetrazione all'interno dei focolai. La tossicit non elevata: temporanee alterazioni degli indici di sofferenza epatica (trasmissione, gammaGT) hanno spesso andamento transitorio; pi significativi effetti a livello epatico hanno carattere di reversibilit. Nei trattamenti intermittenti possono emergere manifestazioni di tipo immunoallergico (trombopenie, porpore, insufficienza renale acuta). E' impiegata per via orale ad una dose standard che, nell'adulto (di peso superiore a 50 kg) di 600mg al giorno; nei bambini 10-20 mg/kg. L'uso di gravidanza , sia pure cautamente consentito. Dal tronco originario delle rifamicine sono state ottenute, ed entrare nell'impiego terapeutico due varianti di notevole importanza in quanto attive su ceppi micobatterici resistenti a RMP, nonch su alcuni micobatteri non tubercoalri. Rifabutina. Da 10 a 20 volte pi attiva di RMP, con c.m.i. di 0,003-0,015 microgrammi/ml mantiene per oltre 20 ore elevati picchi ematici e tessutali, pur non raggiungendo il distretto menigoencefalico. Ha attivit anche sui bacilli in posizione intra-cellulare. Effetti collaterali possono manifestarsi a livello digestivo (nausea, vomito) ed ematico (leucopenia). Rifapentina. a una attivit 10 volte superiore a quella della RMP, con propriet e applicazioni non dissimili da quelle relative alla rifabutina. Etambutolo (EMB): un chemioterapico di tipo batteriostatico-battericida attivo su Myc.tuberc., bovis e su alcuni micobatteri non tubercolari (MOTT). Interviene sul metabolismo del RNA batterico e sulla struttura capsulare, agevolando in tal modo la penetrazione di altri farmaci. Facilmente assorbito per la via digestiva, con picco ematico entro 2-4 ore, eliminato in parte per via renale, in parte per via intestinale. Pu esplicare effetti tossici a carico dell'apparato oculare (discromatopsia, riduzione del visus, neurite ottica), nonch turbe intestinali prurito, vertigini. L'impiego per la via orale alla dose (adulti) di g 1,2-1,5 al giorno. Non consigliabile l'impiego nella infanzia e in gravidanza. Pirazinamide (PZ). E' un chemioterapico con struttura chimica molto vicina a quella di INH. Esclusivamente attiva su Myc, tuberc., esercita debole effetto battericida in vitro, acquisendo potente capacit sterilizzante sulle unit batteriche all'interno delle cellule monocitarie (macrofagi, cellule epiteliodi) del focolaio infiammatorio. E' facilmente assorbita dallo stomaco e si diffonde rapidamente nei tessuti e liquidi organici. Metabolizzata nel fegato, principalmente eliminata per via renale. A suo carico imputabile una modesta epato-tossicit, una possibile sintomatologia artralgica, una uricemia persistente, in genere asintomatica. La dose giornaliera di g 1,5-2 (per os). E' sconsigliabile l'uso in gravidanza.
FARMACI ANTITUBERCOLARI DI SECONDARIA O SUSSIDIARIA UTILIZZAZIONE

Acido para-amino-salicilico (PAS). Dopo un estentivo impiego, attualmente in marginale posizione terapeutica. atteriostatico (c.m.i. 100microgrammi/ml), attivo solo su Myc.tuberc. Viene somministrato per via orale, alla dose giornaliera di 10-15g, in 4-5 volte; utilizzabile anche per perfusione venosa. Tiacetazone. Largamente adoperato nei paesi a scarse risorse economiche a causa del suo basso costo. Segue la via orale (g 6-8 al giorno) per lunghi periodi di cura. Mai impiegato in Italia. Etionamide (ETA). Di uso molto limitato a causa di collaterali disturbi gastroenterici ed epatici. Ha azione battericida (c.m.i.) con spettro verso Myc.tuberc. e su alcune specie del primo gruppo di Runyon. Somministrabile per via orale e perfusiva (g 0,5-1 al giorno).

Kanamicina (KM). Aminoglucoside molto vicino alla propriet della SM. Anche esso usato per via intramuscolare alla dose di g 1 al giorno (adulti). Cicloserina (CS). Antibiotico ad azione battericida (c.m.i 15-20 microgrammi/ml), attivo solo Myc. tuberc. e su alcuni MOTT. Pu indurre turbe di natura psichica e manifestazioni epilettiformi. E' impiegato per via orale alla dose di g 0,750-1 al giorno. Capreomicina. Antibiotico attivo solo su Myc. tuberc. e su kansasii. E' usato per via intramuscolare in preferenziale associazione con IHN e EMB. Fluorochinolino. Costituiscono un interessante gruppo di farmaci che si sta sempre pi affermando nella pratica tisiologica, dopo l'accertamento della loro propriet bettericida effettuata in Giappone per Ofloxacin, cui sono poi seguiti: Ciprofloxacin, Pefloxacin, Sparfloxacin, Difloxacin, Levoflixacin. Risultano attivi tanto su Myc. turbec. e ceppi resistenti, quanto su avium/intracellulare. Assorbiti per via digestiva hanno larga possibilit di diffusione nei tessuti e nelle secrezioni bronchiali. Gli effetti collaterali sono poco frequenti: turbe digestive, vertigini, cefalee, prurito. Claritromicina e azitromicina. Macrolidi impiegati di recente con favorevoli risultati in infezioni da Myc. avium/intracellulare, sulle cui culture agiscono con c.m.i. attorno a 8 microgrammi/ml. Ne stata notata la capacit di agire su bacilli in posizione intracellulare. Anche se hanno dimostrato efficacia pi razionale la associazione con 1-2 altri farmaci: RMP, EMB, KM, Rifabutina, Rifapentina.
SCHEMI DI TRATTAMENTO TERAPEUTICO

La TB e le micobatteriosi costituiscono le uniche affezioni - tra quelle da agenti infettati - che esigono, sin dall'inizio, trattamenti medicamentosi con 3-4 farmaci, e con cicli di cura protratti per 6-9 (e talora anche pi) mesi. La obbligatoriet di questa condotta terapeutica - secondo le stesse tenaci raccomandazioni OMS - resa vincolante dalle seguenti finalit: - impedire il rapido e precoce affioramento di ceppi resistenti; - realizzare un effettivo sinergismo terapeutico, interferendo nelle diverse fasi biometaboliche della cellula batterica; - accelerare il raggiungimento di completi effetti battericidi e sterilizzanti e la eradicazione dell'agente inflettante; - eliminare o ridurre al minimo il rischio di recidive. Ovviamente, mantiene sempre piena impellenza il principio della pi sollecita nella applicazione della terapia. Gli schemi qui sotto riportati sono da tempo convalidati e pienamente aderenti alle norme OMS. a) Per le forme di nuovo accertamento di TB polmonare ed extrapolmonare: -una terapia di attacco della durata di due mesi, con una delle seguenti associazioni: RMP+INH+SM+PZ (specialmente raccomandata per le forme polmonari con espettorato positivo); RMP+INH+SM; RMP+INH+EMB. Ognuna di queste combinazioni in grado di determinare, nel 90-95% dei casi, entro 60 giorni la negativizzazione bacilare, ed ottenere anche significativi effetti clinici e radiologici. I medicamenti prescelti vanno impiegati nel corrispettivo pieno dosaggio, secondo quanto stato in precedenza indicato per i vari farmaci;

- una terapia di mantenimento da attuare in tempi immediatamente successivi con due medicamenti: RMP+INH, sino a quattro mesi; oppure INH+EMB, sino a quattro-sette mesi. Eventualmente prosecuzioni o richiami possono essere effettuati con INH+EMB o solo con INH, ricorrendo, facoltativamente, a trattamenti intermittenti, con somministrazione bi o tri settimanale. Il complessivo ciclo terapeutici per i nuovi casi in primo accertamento compendiato nella tabella 7. b) Per i casi di TB in soggetti precedentemente trattati (TB cronicizzata, episodi di riattivazione o di recidiva), la ripresa della chemioterapia presume l'accertamento di una possibile acquisita resistenza, dei ceppi batterici responsabili, verso uno o pi dei farmaci gi utilizzati. Anche se, in attesa della risposta dell'antibiogramma, conviene fare ancora ricorso ai farmaci di scelta primaria, per la ripresa dei trattamenti sono disponibili uno o due dei farmaci sussidiari (KM, ETA, CS), fra cui sono , in particolare, raccomandabili le nuove rifamicine (rifabutina, rifapentina) e i fluorochinoli. c) Per le forme (polmonari ed extrapolmonari) da Myc. bovis gli schemi di chemioterapia sono comuni a quelli indicati per i casi dovuti a Myc.tuberc., con preferenza per RMP, INH, SM, EMB. d) Per le micobatteriosi la lista dei medicamenti si recente arricchita di nuovi preparati, dando pi fondate speranze di successo. Le maggiori difficolt riguardano i quadri morbosi sostenuti dal complesso avium/intracellulare, in soggetti con HIV/AIDS o anche esenti da tali eventualit. Per tale categoria di malati si stanno prospettando, come gi accennato, importanti acquisizioni, trascritte, assieme ai farmaci tradizionali, nella tabella 8. e) Per le forme di TB e di mocobatteriosi emergenti in soggetti HIV siero positivi o con AIDS in atto, gli schemi indicati restano validi, pur essendo opportuno protrarne l'impiego per tempi pi lunghi sino a 12-14 mesi. Comunque la terapia di attacco, nelle forme bacillifere, deve essere prolungata sino a 2-3 mesi dopo la avvenuta negativizzazione bacillare delle secrezioni bronchiali. Anche in queste situazioni di impiego delle nuove rifamicine, dei fluorochinoloni, dei macrolidi tipo claritromicina, azitromicina, ha molto migliorato le possibilit di cura.
TRATTAMENTI COLLATERALI E INTEGRATIVI

Sono volti a migliorare le condizioni generali e ad accompagnare lo svolgimento del complesso ciclo chemioterapico. Gli apporti vitaminici sono sempre utili, specie con B6 (piridossina), tenendo presente che INH incide sfavorevolmente sul suo metabolismo. Indicati del pari i prodotti integratori della crisi ematica e della funzione epatica. Alcuni quadri morbosi ad ampia componente essudatizia (processi allergici polmonari, infiltrati e infiltrazioni, pleuriti e altre sierosi, meningiti) e alcune forme evolventi verso la fibrosi (miliari) si giovano del collaterale impiego di corticosteroidi. E' raro che alla copertura terapeutica dei farmaci antitubercolari possano sfuggire i casi di TB tempestivamente e regolarmente trattati. Pertanto le antiche terapie su base fisiomeccanica adoperate per TB polmonare (pneumotorace, toracoplastiche, aspirazione endocavitaria) non trovano pi (salvo casi eccezionali, da valutare in sede specialistica), ragione di impiego. Un giustificato margine mantiene la exeresi chirurgica nei confronti di alcune situazioni in cui, ai trattamenti medici, residuano vistose componenti caseose (grossi focolai tipo tubercoloma, conglomerati noduliformi, a sede polmonare, encefalica, linfoghiandolare, renale), o, anche, esuberanti componenti granulomatoso (TB ileo-cecale): la rimozione chirurgica della lesione, quasi sempre racchiudente popolazioni microbatteriche dormienti o in intermittente attivit moltiplicativa, ha anche lo scopo di eliminare possibili fonti bacillari di reinfezione endogena.
PREVENZIONE

La protezione del singolo individuo e il contenimento del contagio nella collettivit umana rappresentano l'obbiettivo primario della prevenzione. In questo senso, il sollecito trattamento del soggetto malato, spesso bacillifero, l'attento controllo nell'effettuazione delle cure, sino a osservare direttamente la assunzione dei medicamenti (DOTS: directly observed treatment short-course), mirano, in vario modo, a intercettare la espansione della malattia.Gli aspetti indiretti della prevenzione sono volti a migliorare l'alimentazione, l'abitabilit, le condizioni igieniche nell'ambiente di vita e di lavoro: aspetti, questi, per gran parte superati nel mondo occidentale, ma ancora paurosamente immanenti in estese aree dell'Africa, dell'Asia, del Sud America. La prevenzione diretta fondata su due procedimenti - vaccinazione e chemioprofilassi - ad ognuno dei quali legato un differente campo di applicazione. La vaccinazione antitubercolare con BCG attuata su soggetti esenti da qualunque traccia di infezione tubercolare e, quindi, cutinegativi, e si propone - teoricamente - di indurre uno stato di immunit valido ad annullare possibili infezioni provenienti da fonti contagianti. Essa pertanto viene praticata nelle et infantili, e, in alcuni Paesi, gi alla nascita, secondo programmi nazionali (spesso patrocinati o sponsorizzati dalla OMS) obbligatoriamente estesi a tutta la popolazione delle et interessate; o secondo criteri selettivi, dettati da esigenze epidemiologiche localizzate. In Italia la obbligatoriet, sancita per legge nel 1972, ma per gran parte disattesa, riservata a soggetti di et infantile residenti in zone dove l'indice tubercolonico, a 6 anni, superiore al 6%, nonch ai militari, all'atto dell'arruolamento e agli studenti di medicina, al momento dell'iscrizione all'Universit. Per tutte queste categorie prescritto il preliminare accertamento della cutinegativit. La vaccinazione attuata per via intradermica con BCG: bacillo di Calmette-Guerin, ottenuto da ceppi di Myc. bovis resi avirulenti mediante ripetuti passaggi su terreni di cultura biliati. La chemioprofilassi attuata su soggetti cutipositivi, ma esenti da malattia, con lo scopo di impedirne l'insorgenza. Essa viene praticata mediante somministrazione giornaliera di INH (5 mg/kg) negli individui conviventi in nuclei famigliari o in collettivit in cui elevato il rischio di contagio. Ne raccomandato l'impiego anche in soggetti cutinegativi per TB e sieropositivi per HIV, nell'ipotesi che, in questi, la cutinegativit possa essere la conseguente espressione della immuno deficienza.
Letture consigliate

Blasi A.: La tubercolosi polmonare. In: Bufano M. (ed.), Trattato di Patologia Medica, e Terapia, F. Vallardi Ed., Milano, 1979.