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APPUNTI DI EPIDEMIOLOGIA

a cura del Dr. Paolo Pandolfi

INTRODUZIONE ALLEPIDEMIOLOGIA

Che cos lEpidemiologia?


LEpidemiologia studia la distribuzione delle malattie e le relative determinanti nelle
popolazioni umane. Il termine deriva dalla parola epidemic che a sua volta sembra derivare
da epidemeion, una parola usata da Ippocrate quando descrive una malattia che sta visitando
il popolo.
Un moderno uso del termine restringe linteresse alla popolazione umana, ma allo stesso
tempo stato allargato lo studio a qualunque malattia, incluse quelle ben lontane da una
forma transitoria. Perci gli epidemiologi studiano le malattie croniche come lasma cos
come le malattie acute, tipicamente infettive come il colera, che meglio possono essere
collegate allidea di epidemia. Inoltre oggi la metodologia epidemiologica stata adottata
anche da aree e discipline non puramente rivolte alluomo; si pensi allepidemiologia
veterinaria od a quella molecolare. E evidente, tuttavia, la forte relazione che queste
discipline hanno rispetto allobiettivo di perseguire la salute dellessere umano.

La distribuzione della malattia studiata spesso di tipo geografico, ma anche le distribuzioni


per sesso, et, classe sociale, stato civile, gruppo razziale e tipo di occupazione (tra le altre)
sono spesso interessanti. A volte la stessa popolazione geografica confrontata in tempi
diversi per investigare gli andamenti (trends) della malattia.
Ad esempio, consideriamo il cancro alla mammella come malattia di interesse. Questa
rappresenta una delle principali cause di morte tra le donne nei paesi industrializzati, ma gli
studi epidemiologici hanno mostrato che essa molto pi comune nelle latitudini pi a nord
che nelle altre parti del mondo.
Comunque, queste differenze geografiche sembrano essere in decremento a partire dagli anni
90; per esempio, studi fatti negli USA suggeriscono un declino nella morte per cancro alla
mammella, mentre studi fatti in Giappone suggeriscono un incremento. In generale, i tassi di
tumore alla mammella sono risultati crescenti al crescere dellet e sono pi alti nelle donne
con elevato stato socio-economico e che non hanno mai contratto matrimonio.
Le determinanti della malattia sono i fattori che precipitano la malattia.
Lo studio della distribuzione della malattia essenzialmente un esercizio descrittivo; lo
studio delle determinanti considera leziologia della malattia.

Per esempio, il trovare con una analisi descrittiva che le donne che non hanno mai contratto
matrimonio sono pi inclini al cancro alla mammella porta a investigare sul perch questo
dovrebbe accadere. Forse i fattori causali sono legati a caratteristiche della riproduzione,
come ad esempio la mancanza di un qualche tipo di protezione che potrebbe essere conferita
dallallattamento al seno.
Sono stati fatti molti studi relativi a queste problematiche nellambito dellepidemiologia del
tumore al seno.
In generale, i fattori studiati dipendono dalla particolare malattia in questione e dalle ipotesi a
priori. Esempi tipici potrebbero essere lesposizione agli inquinanti atmosferici, gli stili di
vita particolari (come abitudine al fumo o specifiche abitudini alimentari) e le caratteristiche
biologiche (come il livello di colesterolo e la pressione del sangue).
Ci riferiremo a un qualunque potenziale agente eziologico sotto studio come a un fattore di
rischio per la malattia di interesse. E evidente in questo caso che per alcune patologie,
tipicamente nelle infettive, un fattore di rischio diventa anche unico agente causale di
malattia, mentre in altri fenomeni morbosi ( lesempio delle malattie tumorali) non emerge
in modo chiaro ed univoco un solo agente causale ma una molteplicit di agenti che pesano in
modo differente nel determinare una specifica malattia.

Lo scopo essenziale dellepidemiologia informare i professionisti della sanit e, in generale,


il pubblico sui provvedimenti che occorre prendere per migliorare lo stato di salute generale.
Sia le analisi descrittive sia quelle eziologiche ci aiutano a raggiungere questo scopo.
Le analisi descrittive forniscono una guida per lallocazione ottimale dei servizi sanitari e il
target della promozione della salute.
Le analisi eziologiche possono dirci che cosa fare per ridurre la nostra (o delle altre persone)
probabilit di sviluppare la malattia in questione.
I dati epidemiologici sono essenziali per la pianificazione e lo sviluppo dei servizi sanitari.
Lepidemiologia generalmente considerata una branca della medicina che tratta con le
popolazioni piuttosto che con gli individui. Mentre i clinici ospedalieri considerano il miglior
trattamento e il miglior consiglio da dare a ogni paziente individuale, perch questi si
comporti nel migliore dei modi, lepidemiologo considera quale consiglio dare alla
popolazione generale, cos da ridurre il carico generale di malattia.
da sottolineare lo stretto legame tra epidemiologia e statistica.

Questultima rappresenta lo strumento indispensabile per comprendere alcuni fenomeni legati


alla frequenza ed alla distribuzione delle malattie. Le tecniche statistiche, inoltre, permettono
di valutare sia il grado di correlazione tra un evento ed il fattore di rischio ipotizzato, sia il
grado di incertezza che necessariamente si ha nelle condizioni di osservazioni campionarie.

L'EVOLUZIONE DELLA SCIENZA EPIDEMIOLOGICA


EPIDEMIOLOGIA= Studio sulla popolazione
Lepidemiologia pu essere definita come la disciplina che si occupa dello studio delle
malattie e dei fenomeni ad esse correlati attraverso losservazione della distribuzione e
dellandamento delle patologie nella popolazione, ovvero attraverso lindividuazione dei
fattori di rischio che ne possono condizionare linsorgenza.

1)

IPPOCRATE (V SECOLO A.C.)


Tracce di concetti epidemiologici si ritrovano gi negli scritti di Ippocrate (V secolo
a.C.), il quale aveva osservato che alcune patologie umane erano correlate a condizioni
ambientali o individuali.

PATOLOGIA

AMBIENTE CIRCOSTANTE

Per i successivi 2000 anni le cause delle malattie, pur sottoposte ad attente osservazioni,
non furono mai oggetto di indagini analitiche.

2)

JOHN GRAUNT (XVII SECOLO)


PRIME ANALISI SU MORTALITA' E NATALITA'
Lepidemiologia come disciplina autonoma si sviluppa inizialmente nel Regno Unito,
dove si conducono i primi studi epidemiologici degni di tale nome.
John Graunt pubblic nel 1662 unanalisi della mortalit e della natalit a Londra,
soffermandosi sulle differenze per sesso, et e stagionalit.
Inoltre, valut analiticamente lentit di una epidemia di peste che colp la citt in quegli
anni. Fu uno dei primi studiosi a riconoscere il valore delle statistiche correnti, base di
partenza, anche oggi, di molte ricerche epidemiologiche.

3)

WILLIAM FARR (XIX SECOLO)


Due secoli pi tardi William Farr elabor un sistema di raccolta dei certificati di
morte, imponendo la segnalazione della causa accanto ai dati anagrafici.

4)

JOHN SNOW (META' DELL'OTTOCENTO)


APPLICAZIONE DEL METODO EPIDEMIOLOGICO PER LO
STUDIO DELLE CAUSE DI MALATTIA
( LE EPIDEMIE DI COLERA A LONDRA)

Ma il primo vero EPIDEMIOLOGO moderno John Snow, medico inglese che apr la
grande tradizione della medicina preventiva anglosassone svolgendo, in due occasioni, a
met del XIX secolo, indagini epidemiologiche sul colera quando ancora non ne era noto
lagente etiologico.
John Snow, nella prima epidemia del 1857 osserv che tutti i casi erano distribuiti attorno ad
una sola delle numerose pompe erogatrici di acqua potabile della City londinese.
Da qui dedusse il possibile ruolo dellacqua nella diffusione della malattia e, ordinando la
chiusura della famosa Broad street pump, riusc a porre fine allepidemia e ad identificare
lacqua stessa come veicolo di trasmissione dellancora sconosciuto agente eziologico del
colera.

Alcuni anni pi tardi, un altro episodio di colera colp soltanto i quartieri meridionali della
citt; grazie alle nozioni precedentemente acquisite, Snow concluse brillantemente la sua
indagine epidemiologica, non solo scoprendo che la maggior parte dei contagiati era stata
rifornita di acqua potabile dalla Southwark and Vauxhall Company, ma risalendo anche alle
modalit del contagio: e cio al fatto che questultima impresa di distribuzione attingeva
lacqua dal Tamigi, contaminata dalle fognature, alla sua uscita dalla citt, mentre la societ
concorrente, la Lambeth Company, tra i clienti della quale si erano registrati solo pochi casi
di colera, la attingeva allentrata della citt.

Questo esempio, oltre a testimoniare come gi nel XIX secolo, pur in possesso di mezzi
scarsissimi (mancanza di registri, censimenti, ecc.) si era tentato lo studio di varie malattie, ci
fa capire come lindagine epidemiologica non richieda la conoscenza dellagente eziologico

ma cerchi piuttosto di fornire indizi per individuarlo; infatti, non passarono molti anni dagli
studi di Snow che Robert Kock giunse allisolamento, proprio dallacqua, del Vibrio
cholerae.

5)

L'EPIDEMIOLOGIA MODERNA
GUERRA MONDIALE)

(DOPO

LA

SECONDA

Arriviamo cos all'epidemiologia moderna. Nascono sin dal 1948 i primi trials clinici
strutturati ( di questo anno larticolo sullefficacia degli antibiotici nel trattamento della
tubercolosi) ovvero i primi studi epidemiologici sperimentali che tanto peso avranno per la
farmacologia moderna e per le evidenze di efficacia di interventi di natura terapeutica o di
tipo diagnostico.
Cambia inoltre il campo di azione dellepidemiologia con i lavori del medico Richard Doll e
dello statistico Austin Bradford Hill (1954) che fondano lepidemiologia delle malattie
cronico-degenerative. Daltronde le nuove terapie contro gli agenti infettivi che hanno
determinato il drastico abbattimento della mortalit per le malattie infettive nei paesi
occidentali, associate alle migliorate condizioni di vita hanno permesso un allungamento
della vita media spostando lattenzione dellepidemiologia proprio verso quelle patologie
tipiche dellet avanzata classificabili in due grandi categorie: i tumori e le malattie del
sistema cardiocircolatorio.
Gli anni 70 ed 80 vedono invece lo sviluppo dellepidemiologia ambientale; pi
recentemente (anni 90), infine, lepidemiologia si mette al servizio della nuova rivoluzione
culturale del mondo medico che fa della medicina basata sulle evidenze il vero cavallo di
battaglia. Attualmente linteresse sulla genetica, in particolare sulla mappatura del genoma,
ha spinto parte degli epidemiologi verso una nuova ed interessantissima branca:
lepidemiologia molecolare.
IN QUESTO PERIODO L'EVOLUZIONE DELL'EPIDEMIOLOGIA E' ANDATA DI
PARI PASSO CON UNA SEMPRE MAGGIORE APPLICAZIONE:

DEL METODO STATISTICO (supportato da capacit di calcolo sempre pi


potenti rese possibili dai personal computer)

DEL METODO QUANTITATIVO IN GENERE NELLE SCIENZE BIOLOGICHE


(sviluppo delle capacit informative)

DEFINIZIONE E SCOPI DELL'EPIDEMIOLOGIA


NUMEROSE NEL TEMPO SONO STATE LE DEFINIZIONI FORNITE PER
L'EPIDEMIOLOGIA
Ecco un esempio di come stata definita dal Dizionario di Epidemiologia di Last JM et al:

The study of the distribution and


determinants of health-related states or
events in specified populations, and the
application of this study to control of
health problems
IN SINTESI SI PUO' AFFERMARE CHE:

"L'EPIDEMIOLOGIA E' LA SCIENZA CHE HA PER OGGETTO LO


STUDIO

DELL'INSORGENZA

DELLE

MALATTIE

NELLA

POPOLAZIONE UMANA, CON PARTICOLARE RIGUARDO ALLO


STUDIO

DELLE

CONDIZIONI

DETERMINANO"

DEI

FATTORI

CHE

LE

GLI AMBITI DI ATTIVITA' EPIDEMIOLOGICA SI SVILUPPANO SU DUE LIVELLI:

CONOSCITIVO

DI INTERVENTO

IN PARTICOLARE L'EPIDEMIOLOGO:
1. osserva il fenomeno oggetto di studio

2. lo descrive quantitativamente ricorrendo ad adeguate misure di esposizione e di


insorgenza di malattia

3. ne studia e descrive la distribuzione nel tempo e nello spazio

4. formula ipotesi circa le sue cause

5. disegna e conduce studi appropriati a saggiare le ipotesi

6. analizza i dati raccolti e interpreta i risultati ottenuti valutando le possibili fonti di


distorsione

7. stima l'impatto di utilizzazione, a fini preventivi, dei risultati della propria ricerca

8. valuta l'impatto reale, sulla popolazione, delle misure adottate sulla base delle sue
conclusioni

E' IMPORTANTE SOTTOLINEARE CHE LA QUALITA' DELLE CONCLUSIONI


NON PUO' MAI ESSERE SUPERIORE A QUELLA DI DATI RACCOLTI

SCOPI PRINCIPALI DELL'EPIDEMIOLOGIA

A)

DESCRIVERE

FREQUENZA EVENTI
DISTRIBUZIONE EVENTI

B)

VERIFICARE
EVENTUALI
ASSOCIAZIONI
TRA
CARATTERISTICHE INDIVIDUALI O FATTORI DI RISCHIO E
FENOMENI MORBOSI

MODALITA' DI PRESENTAZIONE DELLA FREQUENZA DEGLI


EVENTI
1)

DESCRIZIONE DEL NUMERO DI EVENTI

2)

RAPPORTI

3)

PROPORZIONI

4)

TASSI

5)

ODDS

DESCRIZIONE DEL NUMERO DI EVENTI


La descrizione del numero di eventi soddisfa soltanto un'esigenza amministrativa di
quantificazione del fenomeno ma non risponde a quesiti epidemiologici (il numero dei casi
non d informazioni particolari se non rapportato alla dimensione della popolazione).

Per presentare i dati ai fini epidemiologici occorre sempre mettere in relazione il numero di
eventi

(NUMERATORE)

con

la

popolazione

alla

quale

casi

appartengono

(DENOMINATORE). In questo senso si pu parlare di rapporti e di proporzioni, odds e tassi.

RAPPORTI
Esprimono la relazione tra due quantit indipendenti tra loro; sono rappresentati da una
frazione in cui il numeratore non incluso nel denominatore (ad es. rapporto uomini/donne,
numero di morti da traffico per 100.000 veicoli circolanti, rapporto litri di latte prodotti su
popolazione bovina censita).

PROPORZIONE
E' un tipo di rapporto particolare in cui il numeratore sempre incluso nel denominatore e
quindi indica una relazione quantitativa tra una parte ed il tutto. Il risultato pu assumere
valori da 0 ad 1, ovvero, se espresso in percentuale da 0% a 100%. Non ha mai una relazione
con il tempo.

ODDS
Rappresenta il rapporto tra la probabilit di un evento (successo) e la probabilit del non
evento (fallimento). (ad es. numero nati maschi su numero nati femmine, numero di parti a
termine su numero di aborti).

TASSI
Il tasso un tipo particolare di proporzione che introduce la variabile tempo quale
caratteristica essenziale. Con il tasso si intende indicare il numero di eventi che si sviluppano
in una popolazione specifica durante un determinato periodo di tempo (t).

LA PREVALENZA E L'INCIDENZA
Rappresentano le due pi importanti misure di frequenza degli eventi in epidemiologia e sono
l'analogo dei tassi di mortalit nell'ambito della morbosit (tassi di morbosit).

In termini generali nei tassi di morbosit il numeratore rappresentato dal numero di casi di
una specifica patologia mentre al denominatore viene riportata la popolazione che esposta
al rischio di contrarre quella malattia.

PREVALENZA

La PREVALENZA la proporzione della popolazione affetta dalla


malattia in esame in uno specifico momento del tempo.
Indica, pertanto, un'immagine fotografica della popolazione al momento del rilievo. Come
tutte le proporzioni rappresentata da un numero che pu assumere valori da 0 ad 1.

Conoscere la prevalenza fondamentale negli studi descrittivi ed essenziale in


pianificazione sanitaria per la stima della domanda di servizi sanitari.

In base all'intervallo di tempo analizzato si possono calcolare due differenti tipi di


prevalenza:

la Prevalenza puntuale o di punto e la Prevalenza di periodo o periodale.

a)

PREVALENZA PUNTUALE o DI PUNTO

(t0)

Considera ed analizza l'evento in uno specifico istante. In altre parole, viene calcolata
in un unico momento di osservazione e stima la probabilit di un individuo di essere un
caso in un certo momento (t0).

10

N di casi esistenti di malattia ad un dato istante


Popolazion e totale

10 K

(N soggetti che costituisc ono la popolazion e nel medesimo istante)


In questo caso il valore ottenibile pu subire notevoli oscillazioni legate alle caratteristiche
proprie della malattia in esame. In generale si tende a sovrastimare i casi a lunga durata.

b)

PREVALENZA di PERIODO o PERIODALE (t1 - t0)


Considera ed analizza l'evento in uno specifico periodo. Essa stima la probabilit che
un individuo sia un caso in qualsiasi momento in un arco di tempo ( t) intercorrente
tra due specifici momenti (t0 e t1).

N di casi di malattia rilevati nel periodo


10 k
Popolazione totale
(N di soggetti che costituiscono la popolazione nel medesimo periodo)

Questa misura pu sostituire altre misure di frequenza quando impossibile definire lepoca
esatta di inizio della malattia (es. alcune patologie psichiatriche).

Nel numeratore vengono inclusi i casi di malattia gi iniziati prima del tempo t0 ma ancora in
corso al tempo t0, e i casi che insorgono nello stesso intervallo.
La prevalenza di periodo una misura efficiente se la popolazione fissa, cio costante in
quantit e qualit dei soggetti e se il denominatore rimane costante nel tempo t, altrimenti
di scarso valore.

La prevalenza di periodo strettamente dipendente dal tipo di patologia e dallampiezza


dellintervallo di tempo considerato: se la malattia in esame cronica evidente che pi
ampliamo il tempo dellosservazione, maggiore sar il numero di casi presenti e la
prevalenza.

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La prevalenza fornisce, quindi, uno spaccato della popolazione in un certo momento di tempo
indicando la proporzione di individui malati, ma non ci d alcuna informazione sulla velocit
con cui compaiono nuovi casi in seno alla popolazione. La misura di frequenza che stima la
velocit del cambiamento dello stato di salute della popolazione lincidenza.

L'entit della prevalenza di una malattia dipende dall'incidenza visto che una maggiore
frequenza di nuovi casi tender ad aumentare il numero di casi esistenti; inoltre la prevalenza
dipende dalla durata della malattia.

Guarigioni
Incidenza

SERBATOIO DELLA
PREVALENZA

Morti

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FATTORI CHE INFLUENZANO LA PREVALENZA

Diminuito da:
Durata pi breve della
malattia

Aumentato da:

Elevato tasso di letalit


per la malattia

Maggiore
malattia

Diminuzione di nuovi
casi
(diminuzione incidenza)

Prolungamento della vita


dei
pazienti
senza
guarigione

Immigrazione
sane

Aumento dei nuovi casi


(aumento dell'incidenza)

persone

durata

della

Emigrazione casi

Immigrazione di casi

Miglioramento del tasso


di guarigione dei casi

Emigrazione di persone
sane
Immigrazione di persone
suscettibili
Miglioramento
delle
capacit diagnostiche

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INCIDENZA
L'INCIDENZA considera il numero di nuovi eventi in una popolazione in un
determinato periodo di tempo.
In pratica mentre la prevalenza descrive la proporzione di individui di una popolazione affetti
da una malattia in uno specifico momento, l'incidenza descrive la velocit di spostamento
dallo stato di salute allo stato di malattia.

Pertanto, lincidenza misura la frequenza con cui le persone si ammalano indipendentemente


da quanto a lungo rimangono malate.

Per contare quante persone si ammalano bisogna definire larco di tempo durante cui
osserveremo lintero gruppo.

Ovviamente negli studi epidemiologici in cui lo scopo quello di indagare i fattori di rischio
o le cause delle malattie ovvero di studiare l'efficacia delle misure preventive, l'interesse
focalizzato sullo spostamento degli individui dallo stato di salute allo stato di malattia.

Il denominatore a cui rapportare i casi sar diverso a seconda che noi siamo interessati ad
ottenere una stima del rischio individuale di ammalarsi dei soggetti esaminati, oppure ad
ottenere una stima complessiva della velocit con cui parte del gruppo esaminato passa da
uno stato di salute ad uno di malattia.
Nel primo caso l'incidenza espressa come Incidenza Cumulativa (IC) e nel secondo
come tasso di Densit di Incidenza (DI):

a)

RISCHIO o INCIDENZA CUMULATIVA


Indica la probabilit di contrarre la malattia in un definito intervallo di tempo. Si
calcola come la proporzione di individui, inizialmente sani, che si ammalano nel
periodo di osservazione.

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La popolazione candidata allinizio dello studio la popolazione priva di malattia ed


a rischio allinizio del periodo.

Sia il numeratore che il denominatore includono esclusivamente individui che all'inizio del
periodo erano sani (liberi dalla malattia) e che pertanto sono a rischio di contrarre la malattia.

Il numeratore generato (proviene) dal denominatore. Essendo una proporzione, la IC una


misura priva di dimensioni e pu assumere solo valori da 0 ad 1.

La lunghezza del periodo di osservazione influenza direttamente l'IC: pi lungo il periodo


di osservazione maggiore sar la IC.
E' importante in questi casi prendere in considerazione questa variabile.
Anche la mortalit per altre cause pu influenzare la IC: alcuni individui deceduti per cause
diverse da quelle studiate avrebbero potuto sviluppare la malattia in studio se non fossero
deceduti.

Quindi:
Il rischio rappresentato da una proporzione, adimensionale e indica la probabilit di un
individuo di ammalarsi di una certa malattia in uno specifico lasso di tempo
(condizionatamente al fatto che il soggetto non si perda allosservazione o non muoia per
qualsiasi altra causa durante lo stesso periodo).

Il rischio individuale non direttamente conoscibile, ma viene stimato come Incidenza


Cumulativa (IC) della malattia in esame, riferita ad una popolazione che ha le stesse
caratteristiche (et, sesso, ecc.)

Quando il periodo abbastanza piccolo, come ad esempio la durata di unepidemia, questo


tipo di incidenza prende il nome di TASSO DATTACCO.

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b)

TASSO D'ATTACCO
Solitamente calcolato nel corso di analisi di patologie infettive; il rapporto tra nuovi casi
di malattia in un tempo t (in genere periodo massimo di incubazione) e la popolazione a
rischio (esposti al contagio).

Si possono distinguere due tipi di tasso dattacco:

PRIMARIO

quando si contano solo i nuovi casi che si verificano nella


popolazione;

SECONDARIO

quando si contano solo i casi insorti in seguito ai primi.

ATTENZIONE:

Sia l'incidenza cumulativa che il tasso di attacco si riferiscono ad una popolazione


statica (popolazione chiusa = non ci sono nuove entrate n uscite per morte).

Nella proporzione che esprime il rischio, il denominatore linsieme degli individui che sono
potenziali casi di malattia, cio la popolazione esposta al rischio di ammalarsi, allinizio del
periodo di osservazione (popolazione candidata).

Questo tipo di incidenza misura la probabilit intesa in senso classico come rapporto tra il
numero di eventi (casi di malattia) verificatisi e tutti gli eventi possibili, e la formula generale
:

Incidenza Cumulativa nel periodo t 0 t 1

N di nuovi casi in uno specifico periodo di tempo


Popolazion e candidata all' inizio dello studio

La bont della stima del rischio di ammalarsi subordinata al fatto che i soggetti non
vengano perduti di vista durante il periodo di osservazione.

Poich questa misura una probabilit condizionata al non verificarsi di altri eventi (perdita
allosservazione), IC una buona stima dellincidenza in periodi t1-t0 abbastanza brevi in cui
la popolazione assimilabile ad una coorte fissa, cio quando alla fine dello studio, di ogni

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individuo a rischio appartenente alla popolazione iniziale saremo in grado di dire se


divenuto un caso oppure no.

Una COORTE si dice FISSA se per tutto il periodo di osservazione si mantiene


costante la numerosit e il tipo di persone che la compongono.

Se, invece, il periodo di osservazione lungo, verosimile che si registrino perdite di


soggetti (a causa di emigrazioni, mancanza di collaborazione o, pi naturalmente, perch i
soggetti muoiono per cause diverse da quelle in studio) dei quali non potremo mai sapere se
sarebbero diventati casi.
Pi lungo il periodo di osservazione, maggiori sono le perdite di soggetti.
In simili condizioni lIncidenza Cumulativa, calcolata come sopra, ha un valore molto
limitato e necessita una correzione per la riduzione della popolazione iniziale. Ammettendo
che tutti i soggetti persi allo studio siano stati presenti in media per met tempo di
osservazione, lIC diviene:

Incidenza Cumulativa

N di nuovi casi in uno specifico periodo di tempo


10 k
Persi
(Popolazio ne candidata all' inizio dello studio )
2

Per le malattie croniche con lungo periodo di latenza come i tumori, l'incidenza cumulativa
pu essere calcolata su base anche quinquennale, decennale e ventennale, mentre per le altre
malattie pi comuni si preferisce la base annua.
Un altro problema che riguarda l'incidenza cumulativa dato dal fatto che, qualora si tratti di
malattie comuni ed a rapida guarigione (influenza, raffreddore), uno stesso soggetto potrebbe
ammalare due volte nel periodo di tempo considerato e portare un ipotetico rischio totale ad
un valore superiore ad uno, in che non avrebbe alcun senso logico.
In questo caso particolare, il valore dell'incidenza si riferirebbe al numero di eventi e non al
numero di persone che ammalano rispetto a quelle a rischio.
Salvo precisazione contraria, IN TUTTI GLI STUDI SI CONSIDERA SOLITAMENTE
L'INSORGENZA DEL PRIMO EVENTO.

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c)

DENSITA' DI INCIDENZA
Se la popolazione non solo pu perdere soggetti ma anche acquistarne durante il
periodo di studio, allora stimare il rischio individuale pu essere inutile.

Infatti che significato ha misurare il rischio delle singole persone quando, se c un


ricambio continuo di soggetti, ciascuna di queste rimane esposta al rischio di ammalarsi
per un periodo di tempo diverso?
In questi casi pi appropriata una misura che descriva il cambiamento dello stato di
salute della popolazione, complessivamente considerata (relativamente alla numerosit
della popolazione e al periodo di osservazione).

Questa misura il tasso di densit dincidenza (DI).

Il tasso istantaneo una misura rapportata al periodo di tempo di riferimento e rappresenta


la forza di impatto potenziale della malattia sullo stato di salute della popolazione.

Per, poich le dimensioni della popolazione cambiano continuamente e noi non sempre
siamo in grado di esprimerle istante per istante come funzione matematica del tempo,
dobbiamo descrivere linsorgenza dei casi come densit media di incidenza di un
determinato intervallo di tempo (come per la velocit, in cui, non essendo in grado di
misurare lo spazio percorso in un istante, parliamo quasi sempre di velocit media in cui
tutto lo spazio percorso viene rapportato al tempo).
La Densit di Incidenza, quindi, misura la concentrazione di nuovi casi di malattia in
uno spazio le cui dimensioni sono popolazione a rischio e tempo.
Graficamente la densit di incidenza pu essere rappresentata come in figura 2, in cui le
dimensioni della popolazione sono poste in grafico in relazione al tempo. Larea sotto la
curva lo spazio (popolazione-tempo) in cui si osservano i nuovi casi di malattia
(rappresentati dai punti neri). La densit con cui si distribuiscono i punti, nello spazio,
rappresenta la misura di frequenza.

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Figura 2 - Rappresentazione grafica del concetto di densit di incidenza. I punti


sono i nuovi casi di malattia in una popolazione candidata.
La Densit di Incidenza anche definita tasso di incidenza e rappresenta la misura basilare
della frequenza di malattia.
La Densit di Incidenza considera il numero di casi che si verificano nel corso del periodo di
osservazione su una popolazione a rischio costituita dalla somma dei tempi di osservazione di
ciascun soggetto fra la sua entrata nello studio e la sua uscita dal gruppo di candidati alla
malattia.

Densit di Incidenza

N di nuovi casi durante un definito periodo (t 0 - t1 )


10k
Somma dei periodi individuali di tempo a rischio di malattia

Il denominatore dato dalla somma di tutti gli intervalli di tempo t a rischio individuali per
ognuno degli N soggetti della popolazione.
In termini matematici:

Popolazione Tempo t i
i 1
Se invece la popolazione sufficientemente stabile tanto da assumere che tutti i soggetti
siano stati esposti al rischio di sviluppare la malattia per lintero periodo di osservazione
( t), allora:

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Popolazione Tempo N (t )
Figura 2 Legenda:
X = momento di insorgenza della malattia
__ = malattia in corso
-- = senza la malattia
Soggetto n 10 --------------------------------------------------------------------X____
9 ----------X________________________________
8 --------------------------------------------------------------7 -------------------X_________________________________
6 ______________________________
5 -------------------------------------------------4 ----X_________________________
3 --X__
2 ----------------------------------------------------------------------------1 -------X_____________________________________________
________________________________________________________________
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
momenti di osservazione (ad es. giorni)
Nellesempio proposto nella Figura 2 (area tratteggiata) la DI viene calcolata dal rapporto tra
i 2 casi verificatisi nellintervallo 2-4 e il numero di persone osservate e il tempo di
osservazione (ad esempio in giorni).

Per cui il soggetto n:


1) si ammalato prima del giorno 2 di osservazione e non viene contato n al numeratore
n al denominatore;
2) non si ammala per niente e non contribuisce al numeratore (casi), ma poich per tutto il
tempo dellosservazione esposto al rischio di ammalarsi contribuisce al denominatore
come 2 giorni-persona;
3) non viene contato perch scompare prima che inizi losservazione;
4) si ammalato prima del giorno 2 e viene escluso come il caso n 1;
5) non si ammala come il n 2 e viene trattato come lui;

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6) come il n 1 e il n 4;
7) si ammala il giorno 3 e quindi viene registrato nella nostra osservazione come un caso
(viene incluso nel numeratore); contribuisce al denominatore per tutto il tempo in cui
stato a rischio di ammalarsi, quindi il giorno-persona, prima di diventare un caso;
8) come il n 2 e il n 5;
9) si ammala proprio allinizio del primo giorno di osservazione per cui viene registrato
come un caso, ma non contribuisce al denominatore perch, rispetto allosservazione, il
suo tempo a rischio zero;
10) si ammala dopo il giorno 4 per cui viene contato come il n 2, il n 5 e il n 8.
Il conto totale : 2 casi / 9 giorni-persona = 0.22 casi per ogni giorno-persona.

Questa misura di frequenza (in genere rappresentata in anni-persona) particolarmente utile


quando l'evento studiato si verifica pi volte nella stessa persona (ad es. incidente lavorativo)
o quando il gruppo osservato un gruppo dinamico con ingressi ed uscite che riducono il
tempo complessivo di partecipazione allo studio.

In pratica con la DENSITA' DI INCIDENZA il numero totale di individui che passano dallo
stato di salute a quello di malattia durante il periodo di osservazione il risultato di tre
fattori:
1)

la dimensione della popolazione

2)

la lunghezza del periodo

3)

la forza della morbosit che opera in quella popolazione

ATTENZIONE:
LA

DENSIT DI INCIDENZA SI UTILIZZA IN CASO DI STUDIO SU POPOLAZIONE APERTA

(DINAMICA).

COORTE DINAMICA = popolazione non costante nel periodo di osservazione; di


alcuni soggetti si perdono le tracce, altri si
trasferiscono, altri entrano a far parte dello studio
in un periodo successivo.

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COORTE STATICA = popolazione senza movimenti interni ad essa in grado di


alterare il denominatore.

La scelta di quale misura di incidenza adottare (stima del rischio o stima del tasso) dipende
dagli scopi che lo studio si prefigge: il rischio idoneo a predire la malattia nel singolo
individuo e il tasso pi corretto per saggiare ipotesi eziologiche.
In questultimo caso, il tasso indicato soprattutto quando si studiano malattie con un lungo
periodo di latenza, per cui il periodo di rischio a cui deve essere esposta la popolazione
molto esteso e il periodo di osservazione per ciascun soggetto nello studio rappresenta solo
una parte del tempo totale in cui lindividuo a rischio di ammalarsi.
Quando invece il periodo di osservazione copre tutto il periodo di rischio (ad esempio, un
follow-up in unepidemia) allora le inferenze causali possono essere fatte utilizzando stime
del rischio, anzich del tasso.

Per comprendere meglio la differenza tra tassi e rischi possiamo fare un esempio:

Consideriamo la mortalit in un istituto dove vivono 500 persone; per semplificare


supponiamo che non ci siano nuove ammissioni o dimissioni dallistituto durante un intero
anno (che la popolazione sia cio fissa) dal 1 gennaio al 31 dicembre.

Durante questo periodo di tempo, 18 dei soggetti istituzionalizzati muoiono.

Se i decessi sono distribuiti uniformemente durante lanno, la popolazione media (cio il


denominatore su cui calcolare il tasso di mortalit) nel periodo considerato sar 500-18/2,
cio 491.
Il tasso di mortalit quindi 18/491, ovvero 3.7 per 100 per anno.
Ma la probabilit di morire 18/500, ovvero 0.036.

Se vogliamo misurare lincidenza dellepatite virale A nella stessa comunit (data la mortalit
sopra descritta) e abbiamo osservato 28 casi durante lanno, dovremmo togliere i casi, mano a
mano che si verificano, dal denominatore popolazione a rischio, dato che lepatite virale A
conferisce limmunit.

22

Assumendo ancora che i casi siano distribuiti in modo uniforme lungo lanno, il
denominatore del tasso di incidenza

500-(18+28)/2, cio 477; il tasso quindi

28/477, ovvero 5.8 per 100 per anno.


La probabilit di contrarre lepatite viene invece calcolata usando come denominatore 50018/2, cio 491, per cui 28/491=0.057.

23

RELAZIONI TRA PREVALENZA, INCIDENZA CUMULATIVA E


DENSITA' DI INCIDENZA

Si gi affermato che la prevalenza dipende dall'incidenza e dalla durata della malattia. Una
tale associazione pu essere espressa in modo sintetico come segue:
P/(1 - P) = DI x D

in situazione di stabilit

P = DI x D

se consideriamo malattie rare (dove P bassa)

L'incidenza cumulativa dipende dal tasso di incidenza e dalla lunghezza del periodo di rischio
ed influenzata dalla mortalit per malattie diverse.
CI = DI x t

se malattia con bassa I o quando il periodo di rischio breve

La relazione tra Incidenza, Prevalenza e Durata della malattia pu fornire utili indicazioni ai
pianificatori in sanit pubblica per predire le necessit future di strutture e servizi sanitari,
come ad esempio quando lincidenza di un certo tipo di malformazione congenita come la
spina bifida ed il tempo medio di sopravvivenza dei bambini affetti sono note.
Legenda:
(1-P) = soggetti liberi dalla malattia
CI = Incidenza Cumulativa
DI = Densit di Incidenza
t = periodo di rischio
D = Durata della malattia
P = Prevalenza

24

Un altro tipo di eventi, oggetto di studio in epidemiologia, e la cui frequenza pu essere


quantizzata, sono i decessi che possono essere classificati in:

morti per una specifica malattia;


morti per altra causa ma con una specifica malattia in corso;
morti per altra causa in persone non affette dalla malattia in esame.
Queste tre categorie sono gli elementi fondamentali per misurare la mortalit in una
popolazione. Come per lincidenza anche per la mortalit possiamo stimare il tasso oppure il
rischio.

Il tasso di mortalit dovuto ad una specifica malattia calcolato come il rapporto tra il
numero di morti per quella causa specifica e il numero di persone esposte al rischio di morire
per la specifica malattia.

Analogamente allincidenza:

Tasso di Mortalit

Morti per la malattia


Popolazione Tempo

Il denominatore, per, diverso da quello usato per il calcolo dellincidenza perch include
non solo i sani, ma anche coloro che si sono ammalati della malattia in questione (che sono a
rischio di morire), mentre lincidenza doveva tenere conto solo dei sani.
Il tasso di letalit dovuto ad una malattia stimato dallo stesso rapporto, ma nel
denominatore la popolazione costituita dalle persone affette dalla malattia considerata.

Nellanalisi della mortalit per malattie croniche bene tenere presente che il tasso osservato
per una specifica malattia influenzato dalla presenza di altre cause di morte che competono
con la malattia a cui siamo interessati.
Pertanto, quando si confronta la mortalit in due gruppi, anche se si prende in considerazione
una causa specifica necessario tenere conto anche della mortalit totale nei due gruppi.

25

ESERCIZI SULLE MISURE DI FREQUENZA

Esercizio 1: morbosit da infarto del miocardio.


Negli anni 50 stato condotto uno studio su 667 conducenti di mezzi di trasporto londinesi
di sesso maschile. I soggetti, selezionati in quanto ad un primo esame non presentavano
alcuna evidenza di infarto n di angina, sono stati seguiti per 5 anni. In questo periodo, nelle
diverse classi di et si sono verificati i seguenti casi di ischemia cardiaca:

Tabella 1 Casi di ischemia cardiaca per classe di et nei conducenti di mezzi di trasporto
pubblico londinesi. Maschi.

Et

Casi di ischemia cardiaca

Soggetti esaminati

30 39

32

40 49

128

50 59

24

300

60 64

13

170

65 69

37

Totale

47

667

Domanda 1. Calcolare lincidenza cumulativa di ischemia cardiaca per classi di et e


rappresentare graficamente i risultati.
Domanda 2. Calcolare, per il totale dei soggetti, lincidenza annuale media di ischemia
cardiaca.
Domanda 3. Calcolare il numero di anni-persona di osservazione e la densit di incidenza
per 100 anni-persona di osservazione.

Per studiare lincidenza di infarto del miocardio viene effettuato il follow-up di un gruppo di
14 soggetti a rischio. I soggetti negativi ad un controllo effettuato il 1 gennaio 1951 vengono
seguiti per quattro anni (1951-1954). Per ogni soggetto vengono fornite le seguenti
informazioni:

26

Soggetto 1:

vivo e negativo al 31.12.1954

Soggetto 2:

infarto nel maggio 1953, vivo al 31.12.1954

Soggetto 3:

infarto nellagosto 1953, vivo al 31.12.1954

Soggetto 4:

infarto nel marzo 1951, deceduto nel maggio 1953

Soggetto 5:

perso al follow-up nel marzo 1954

Soggetto 6:

infarto nel dicembre 1952, vivo al 31.12.1954

Soggetto 7:

deceduto nellaprile 1954

Soggetto 8:

vivo e negativo al 31.12.1954

Soggetto 9:

infarto nel marzo 1951, nuovo infarto nel marzo 1953, vivo al 31.12.1954

Soggetto 10: infarto nel luglio 1951, perso al follow-up nellagosto 1952
Soggetto 11: infarto nel marzo 1953, vivo al 31.12.1954
Soggetto 12: infarto nellaprile 1954, vivo al 31.12.1954
Soggetto 1:

perso al follow-up nel gennaio 1953

Soggetto 14: infarto nellaprile 1954, vivo al 31.12.1954

Domanda 4. Completare lo schema di follow-up della figura 1.

Domanda 5. Sulla base dello schema di follow-up della domanda 4 calcolare:


a. Il tasso di incidenza (densit di incidenza) di primo infarto nel 1953.
b. La prevalenza di soggetti con pregresso infarto al 31.12.1952.
c. Lincidenza media mensile (densit di incidenza) di primo infarto.

27

SOLUZIONE:
Domanda 1:

Et

Casi di ischemia cardiaca

Soggetti esaminati

Incidenza

32

1/32*100

40 49

128

6/128*100

50 59

24

300

24/300*100

60 64

13

170

13/170*100

65 69

37

3/37*100

Totale

47

667

Incidenza/100 soggetti

30 39

9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0

8,0

7,6

8,1

50 59

60 64

65 69

4,7
3,1

30 39

40 49

Classi di et

Domanda 2:
Lincidenza annuale media di ischemia cardiaca = (47/667)/5 = 1,41/100 soggetti
(47/677 lIncidenza totale; occorre dividere per il n di anni, cio 5).
Domanda 3:
Lincidenza annuale media di ischemia cardiaca = (47/667)/5 = 1,41/100 soggetti

28

Et

Anni-persona*

Incidenza

di osservazione

/100 anni-persona

157,5

0,63**

(31x5)+(1x2,5)

(1/157,5*100)

625

0,96**

(128x5)+(6x2,5)

(6/625*100)

1440

1,67

(276x5)+(24x2,5)

(24/1440*100)

817,5

1,59

(157x5)+(13x2,5)

(13/817,5*100)

177,5

1,69**

(34x5)+(3x2,5)

(3/177,5*100)

3217,5

1,46

(620x5)+(47x2,5)

(47/3217,5*100)

30 39

40 49

50 59

60 64

65 69

Totale

* Per i casi si assume che, in media, linfarto del miocardio si sia verificato a met periodo:
ogni caso contribuir, quindi, con 2,5 anni-persona di osservazione.
Ad esempio, nella fascia di et 30-39 anni abbiamo 31 soggetti che contribuiranno per 5 anni
di osservazione e uno per 2,5 anni. Avremo, quindi, per quella fascia di et un totale di
(31x5)+2,5=157,5 anni-persona di osservazione, e via di seguito.
** Tassi calcolati su pochi soggetti
Domanda 4:
vedi figura

Domanda 5:
a.

Nel calcolo dei mesi-persona di osservazione nellanno 1953, necessari per calcolare il
tasso di incidenza di primo infarto, non vanno considerati i soggetti 4, 6 e 9 che, avendo
gi avuto un infarto, non sono pi a rischio di primo infarto. Per calcolare il contributo
in mesi-persona dei soggetti che hanno avuto il primo infarto nel 1953, si assume che
linfarto si sia verificato in media a met del mese.

29

Di conseguenza, il contributo dei 14 soggetti sar:


12 + 4,5 + 7,5 + 0 + 12 + 0 + 12 + 12 + 0 + 0 + 2,5 + 12 + 0,5 + 12 =87
e il tasso di incidenza di primo infarto nel 1953 = 3/87 = 3,45/100 mesi-persona.

b.

Prevalenza di soggetti con pregresso infarto al 31.12.1952 = 3/13 = 0,231 = 23,1/100


soggetti.

c.

Per il calcolo dei mesi-persona di osservazione contribuiranno tutti i 14 soggetti fino al


mese in cui si verificato il 1 infarto. Come al punto 5a, si assume che linfarto si sia
verificato a met mese.
Incidenza media mensile di primo infarto:
9/(48+28,5+31,5+2,5+38,5+23,5+39,5+48+2,5+6,5+26,5+39,5+24,5+39,5) = 9/399 =
2,26/100 mesi-persona.

30

Esercizio 2.
Una coorte dinamica di 10 persone viene seguita per un periodo di quattro anni (dall'inizio
1980 all'inizio del 1984). Per 10 pazienti sono riportati data d'entrata in studio, data di uscita
e tipo di esito (malato - sano):

Tabella 1 Casi di ischemia cardiaca per classe di et nei conducenti di mezzi di trasporto
pubblico londinesi. Maschi.

Entrata

Uscita

Esito

1980

1984

Sano

1980

1983

Malato

1980

1981

Sano

1980

1982

Sano

1980

1981

Malato

1981

1983

Malato

1981

1984

Sano

1982

1983

Sano

1982

1984

Sano

10

1983

1984

Malato

Dopo aver costruito lo schema riassuntivo, calcolare:


a) Per i pazienti 1-5 l'incidenza cumulativa nei periodi 1980-1982 e 1980-1984;
b) Il numero totale di anni di osservazione;
c) Il tasso di incidenza persona/anno.

31

Esercizio 3.
Una coorte dinamica di 20 soggetti, reclutata tra il gennaio 1961 e il gennaio 1965, viene
seguita fino al dicembre 1980 (20 anni globali di follow-up) al fine di valutare se gli esposti a
un fattore di rischio hanno un'incidenza di tumore del polmone maggiore rispetto al gruppo di
controllo. I dati riguardanti entrate, uscite, perdite al follow-up, malati sono illustrati nella
tabella seguente:

Exp

Entrata

Uscita

Esito

Exp +

Gen. 1961

Dic. 1980

Sano

Exp +

Gen. 1961

Dic. 1965

Malato

Exp -

Gen. 1961

Dic. 1980

Sano

Exp -

Gen. 1961

Dic. 1974

Malato

Exp -

Gen. 1961

Dic. 1980

Sano

Exp +

Mar. 1961

Ago. 1979

Malato

Exp -

Mar. 1961

Dic. 1966

Perso al follow-up

Exp -

Mar. 1961

Dic. 1980

Sano

Exp +

Mar. 1961

Mag. 1975

Malato

10

Exp +

Mar. 1961

Dic. 1980

Sano

11

Exp +

Gen. 1963

Dic. 1980

Sano

12

Exp +

Gen. 1963

Dic. 1980

Sano

13

Exp -

Gen. 1963

Dic. 1980

Sano

14

Exp -

Set. 1964

Dic. 1974

Malato

15

Exp -

Set. 1964

Mar. 1973

Perso al follow-up

16

Exp +

Set. 1964

Ago. 1970

Malato

17

Exp -

Set. 1964

Dic. 1979

Perso al follow-up

18

Exp +

Nov. 1964

Dic. 1980

Sano

19

Exp +

Nov. 1964

Mag. 1978

Malato

20

Exp -

Nov. 1964

Dic. 1980

Sano

32

a) Calcolare l'incidenza persona/tempo della coorte dei 20 soggetti, prendendo il mese


unit di tempo (per semplicit il mese in cui avviene la morte o la perdita al follow-up
viene considerato per intero nel denominatore);

b) Calcolare l'incidenza persona-tempo sia per il gruppo di esposti che per i non esposti.

33

ALTRE IMPORTANTI MISURE EPIDEMIOLOGICHE


Oltre all'INCIDENZA e alla PREVALENZA, che costituiscono le misure pi usate in
epidemiologia, una serie di altri tassi rivestono grande importanza, specie in relazione al
loro ruolo di indici di salute di popolazione.

Di seguito vengono riportati i tassi pi importanti:

1)

TASSO DI MORTALITA'
N di morti in un anno
Popolazione residente

2)

TASSO DI NATALITA'
N di nati vivi in un anno
Popolazione residente

3)

TASSO DI MORTALITA' INFANTILE


N annuale di morti in bambini con et < 1 anno
N nati vivi in un anno

4)

TASSO DI MORTALITA' NEONATALE


N annuale di morti nei primi 28 giorni di vita
N nati vivi nello stesso anno

5)

TASSO DI MORTALITA' POST-NEONATALE


N annuale di morti tra il 29 giorno ed un anno di vita
N nati vivi nello stesso anno

6)

TASSO DI MORTALITA' PERINATALE


N annuale di nati morti (> 28 settimane) + morti nella 1 settimana di vita
N nati nello stesso anno (vivi + morti)

34

7)

TASSO DI NATIMORTALITA'
N annuale di nati morti (> 28 settimane)
N nati nello stesso anno (vivi + morti)

8)

TASSO DI LETALITA'
N di pazienti morti dopo diagnosi di una determinata malattia
N di casi diagnosticati della stessa malattia

9)

TASSO DI SOPRAVVIVENZA (a 5 anni)


N di pazienti ancora vivi dopo 5 anni dalla diagnosi di una certa malattia
N di casi diagnosticati della stessa malattia

35

LE MISURE DI ASSOCIAZIONE
(misure epidemiologiche di rischio)
Uno dei principali scopi dellepidemiologia quello di indagare sui possibili fattori che
provocano o, pi spesso, facilitano linstaurarsi di una malattia.

Abbiamo gi visto nelle prime lezioni come linsorgenza delle malattie cronico-degenerative
possa essere favorita da uno o pi fattori di rischio, che sono pertanto associati ad esse.

Vedremo ora il concetto di associazione statistica che viene spesso evidenziata misurando il
RISCHIO RELATIVO.

ASSOCIAZIONE
in epidemiologia

Grado di dipendenza
statistica tra due o pi
eventi variabili

Questi eventi variabili sono quindi associati quando si verificano insieme pi frequentemente
di quanto ci si possa attendere per effetto del caso.

Se una popolazione pu essere divisa in due gruppi secondo qualche classificazione o fattore,
e in ciascuno di essi viene calcolato il rischio (incidenza, mortalit o qualsiasi altro) di una
malattia, allora la malattia si dice associata al fattore se i rischi per i gruppi differiscono.

Esempio 1
Il cancro del polmone (incidenza o mortalit) associato con il fattore fumo di sigaretta in
quanto i tassi di cancro del polmone differiscono tra differenti categorie di fumatori nella
popolazione. Da notare che lassociazione rappresenta una descrizione della relazione tra
malattia e fattore molto pi debole di quanto sia la relazione di causa-effetto. Se possibile
mostrare che il rischio varia sistematicamente con il livello del fattore, si dice che esiste una
relazione dose-risposta tra il fattore e la malattia. La presenza di una relazione dose-risposta

36

costituisce un aspetto molto importante perch si possa passare dalla semplice associazione a
una relazione di causa-effetto.

Esempio 2
Il cancro del polmone (incidenza o mortalit) pi frequente tra gli uomini che tra le donne.
Cos il sesso e il cancro del polmone sono associati. Questa associazione, tuttavia, non di
tipo causale gli uomini non necessariamente hanno una maggiore predisposizione biologica
al cancro del polmone di quanto non sia per le donne, n esiste una relazione dose-risposta. In
realt, lassociazione tra sesso e cancro del polmone ampiamente spiegata dalle differenze
nel consumo di sigarette ( FATTORE DI CONFONDIMENTO).

ASSOCIAZIONE non implica dunque un rapporto di causalit, cio che vi sia una
relazione causale (rapporto causa-effetto), cio che uno degli eventi induca o, quanto
meno, favorisca linsorgenza dellaltro.

ESISTONO in effetti tre tipi di associazione:


ASSOCIAZIONE SECONDARIA o INDIRETTA: due eventi o pi sono tra loro in
relazione tra loro in quanto esiste un FATTORE CAUSALE COMUNE.

Esempio:
Lassociazione tra bronchite cronica e tumore del polmone pu essere considerata tra le
associazioni indirette o secondarie. Vi , in questo caso, un fattore di rischio comune (quasi
sempre il fumo di tabacco ma pu essere anche un inquinante ambientale) che pu
determinare linsorgenza di entrambi gli effetti.

La dimostrazione che unassociazione tra due fattori secondaria richiede lo svolgimento di


studi epidemiologici che valutino, su base individuale, la presenza o meno delle diverse
condizioni in studio e la sequenza temporale di comparsa.
NON CAUSALE o SPURIA o ARTIFICIALE: determinata da una circostanza
esterna (FATTORE DI CONFONDIMENTO) o da qualche distorsione (BIAS) della
metodologia adottata.

37

Questi fattori, intervenendo durante lo svolgimento di uno studio, sono in grado di


evidenziare associazioni del tutto artificiali tra supposti fattori di rischio e malattie.

Esempio:
Un esempio di associazione non causale, determinata da una circostanza esterna, quella tra
consumo di caff e rischio di infarto al miocardio. In realt tra i bevitori di caff alta la
percentuale di fumatori (i due fattori sono quindi associati). E altres noto che il fumo un
fattore di rischio per linfarto al miocardio, il che porta ad avere unassociazione
statisticamente significativa tra bevitori di caff e infartuati; in questo caso il fumo di
sigaretta ha agito da fattore di confondimento.

ESPOSIZIONE

MALATTIA

(caff)

(infarto)

FATTORE DI CONFONDIMENTO
(fumo)
CAUSALE DIRETTA: si ha quando una ben definita esposizione (ad esempio un
fattore nocivo ambientale) provoca o aumenta il rischio di un determinato effetto
(malattia, morte o altra condizione).
I fattori causali (o cause) possono essere necessari, sufficienti, possedere entrambi questi attributi o
nessuno di essi.

I fattori causali (o cause) sono definiti:

A. NECESSARI: quando un certo effetto deve essere sempre preceduto da una


particolare causa (es. malattie infettive).
Leffetto pu tuttavia anche non essere il solo prodotto di quella causa (es.: la triade di
Gregg una malformazione congenita che deve essere necessariamente preceduta da una

38

infezione materna con virus della rosolia, ma questo agente infettivo pu provocare
durante la gravidanza anche altri effetti come aborto, malformazioni cardiache varie,
ecc.). Si comprende facilmente come quasi tutte le patologie infettive abbiano una causa
necessaria, cio una conditio sine qua non.

B. SUFFICIENTI:

quando

producono

inevitabilmente

uno

specifico

effetto.

Questultimo effetto pu, tuttavia, essere causato anche da altri fattori.


In medicina non facile trovare esempi di cause sufficienti; uno potrebbe essere la Chorea di
Huntington, malattia neurodegenerativa autosomica dominante a penetranza completa; in
presenza della mutazione genetica (il gene responsabile localizzato sul cromosoma 4), i
soggetti svilupperanno inevitabilmente la malattia.

C. n NECESSARI n SUFFICIENTI: tipicamente nel caso di fattori di rischio in caso


di malattie cronico-degenerative (subentra il concetto di aumento della probabilit
di sviluppare una malattia).

I fattori causali delle malattie croniche, o condizioni che ne facilitano linstaurarsi, sono
normalmente definiti fattori di rischio e si dividono in:

a) FATTORI PREDISPONENTI, che creano le condizioni o aumentano la suscettibilit


dellindividuo ai fini dellinstaurarsi di una patologia. Sono inclusi in questo gruppo
fattori genetici, razziali ma anche altre condizioni come la depressione del sistema
immunitario che predispone allinstaurarsi di numerose patologie infettive e
tumorali.

b) FATTORI PRECIPITANTI, che facilitano il definitivo instaurarsi di una malattia in un


individuo gi suscettibile. Comprendono lesioni traumatiche, malattie intercorrenti
e altre situazioni di debilitazione come la gravidanza, condizione che facilita il
passaggio alla fase clinica di malattie gi presenti in fase asintomatica.

c)

FATTORI

RINFORZANTI,

che tendono a perpetuare o aggravare la presenza di una

malattia o condizione morbosa come lesposizione protratta agli stessi agenti


patogeni.

39

I CRITERI DI CAUSALITA' (secondo Hill - 1971)


Il processo per definire se unassociazione causale, ossia se vi sia o meno un rapporto
causa-effetto, deve passare attraverso procedimenti in parte supportati dalla statistica
in parte dalla logica della situazione.
Pur non essendo possibile fornire elementi di giudizio inconfutabili, nel processo di
analisi di una possibile associazione causale diretta possono essere considerati una serie
di criteri che sono illustrati nella Tabella seguente:

Linee guida per la determinazione di unassociazione causale tra fattore di rischio e


malattia
Relazione temporale

Lesposizione al presunto fattore di rischio precede sempre


temporalmente linsorgenza della malattia?

Plausibilit biologica

Vi un meccanismo dazione conosciuto o plausibile (anche a


livello sperimentale) che possa spiegare la relazione tra fattore
di rischio e malattia?
Vi una associazione statistica tra fattore di rischio e malattia

Forza o grado

(valore del RR o dellOR significativamente superiore ad 1)?


Vari studi, di diverso tipo e in diverse realt, hanno portato a

Consistenza

conclusioni simili?
Relazione dose-risposta

Allaumentare dellesposizione al fattore di rischio si riscontra


un aumento dellincidenza della malattia?

Assenza

di

fattori

confondimento

di stato analizzato il ruolo di tutti i fattori di rischio noti che


hanno rilevanza nello sviluppo della malattia in studio?

I fattori illustrati possono essere riscontrati o meno in unassociazione e, qualora presenti,


possono non dare risposte inequivocabili.
Lunico elemento fondamentale per poter parlare di associazione causale diretta la presenza
di una sequenza temporale, ossia il presunto fattore di rischio deve sempre precedere
temporalmente linsorgenza della malattia, ovvero la causa deve sempre precedere
temporalmente leffetto.

40

Capita infatti frequentemente che le associazioni indichino non gi la presenza di un fattore


di rischio ma di un fattore conseguente allinsorgenza della malattia (come potrebbe essere il
caso delle infezioni da microorganismi opportunisti che colpiscono pi frequentemente i
malati di tumore, ma non per questo sono un fattore di rischio).

Il famoso statistico inglese Hill aveva previsto i seguenti criteri riguardanti le associazioni
causali:

1) FORZA o GRADO DELL'ASSOCIAZIONE: rappresentata da una misura di


associazione (Rischio Relativo, Odds Ratio, Rischio Attribuibile). Pu essere riportata ad
una maggiore incidenza della malattia in studio nel gruppo degli esposti rispetto a quello
dei non esposti: maggiore il suo valore, maggiore la probabilit che vi sia un rapporto
causa effetto.

2) CONSISTENZA: la presenza del supposto rapporto di associazione in diverse


condizioni, ad esempio diversi tipi di studi epidemiologici effettuati in differenti realt
geografiche. L'associazione stata osservata ripetutamente da diverse persone, in luoghi,
circostanze, momenti diversi.

3) SPECIFICITA' DAZIONE: previsione di un unico effetto, cio quel fattore di rischio


d una sola o poche patologie. Tale caratteristica si ritrova presente nelle malattie
infettive, dove generalmente gli agenti etiologici manifestano gli effetti su un organo
bersaglio ma quasi mai nelle malattie cronico-degenerative ove un singolo fattore di
rischio (es. fumo) pu provocare svariati effetti (tumori, bronchiti, malattie
cardiovascolari).

4) RELAZIONE TEMPORALE: la causa deve precedere l'effetto (UNICO CRITERIO


conditio sine qua non)

5) RELAZIONE DOSE-RISPOSTA: strettamente correlata alla forza dellassociazione e


prevede un aumento delleffetto allaumentare dellesposizione. A volte, tuttavia, questo
aspetto non valutabile in quanto il fattore di rischio si presenta sotto forma di variabile

41

qualitativa dicotomica (presente o assente, come ad esempio la razza, il sesso, la


familiarit).

6) PLAUSIBILITA' BIOLOGICA: la possibilit logica, secondo le conoscenze in


possesso (derivate anche da studi sperimentali), che l'esposizione possa causare la
malattia. Tuttavia alcuni meccanismi biologici non sono del tutto conosciuti cos che
questo punto non deve essere considerato un elemento fondamentale nel processo di
definizione di unassociazione causale.
Ad esempio, alla prima osservazione epidemiologica si ritenne non plausibile il fatto che
il fumo di sigaretta (inalato attraverso le vie aeree) potesse aumentare il rischio del
tumore dellutero, fatto invece confermato da successive pi accurate osservazioni sulla
diffusione a livello ematico di alcuni componenti del tabacco.

7) COERENZA: con la storia naturale e la biologia della malattia.

8) REVERSIBILITA: qualora si effettuino interventi volti alla rimozione di un fattore


causale ci si dovrebbe attendere, dopo un necessario periodo di latenza, una riduzione
dell'incidenza della malattia. Questo criterio molto importante una sorta di evidenza
sperimentale e pu essere vagliato con lesecuzione di studi preventivi basati sulla
rimozione di uno o pi fattori di rischio.

Nella tabella seguente viene dimostrato che lincidenza persona/tempo dellictus cerebrale
ridotta in coloro che hanno smesso di fumare, ma continua ad essere superiore rispetto alla
popolazione dei non fumatori.

N casi di ictus

Persone / anno di

I(p/t) ictus (per

(in 8 anni)

associazione

100.000)

Non fumatori

70

395.594

17,7

1,00

Ex fumatori

65

232.712

27,9

1,58

Fumatori

139

280.141

49,6

2,80

42

RR

9) ANALOGIA: il fenomeno analogo ad altri simili (ad esempio se un farmaco pu


causare difetti alla nascita forse anche altri lo possono)

In realt un ulteriore requisito che una supposta associazione causale deve possedere
lASSENZA DI FATTORI DI CONFONDIMENTO noti, ossia che non vi siano fattori di
rischio della malattia associati anche alla esposizione in studio.

Alcuni criteri sono da prendere con cautela: possono essere non corretti (specificit) o
occasionalmente irrilevanti (evidenza sperimentale e forse analogia). Lo stesso HILL
sosteneva che: ". nessuno dei nove punti pu essere considerato una conditio sine qua
non"

Oggi emergono nuovi modelli di causalit definiti MULTIFATTORIALI (Rothman:


concezione causale riferita a complessi di fattori causali o reti di causazione; Evans: ogni
esposizione al rischio non pi considerata in grado da sola e sempre di indurre patologia e
non tutti i casi sono considerati sempre e comunque attribuibili ad un identico tipo di
esposizione)

ESEMPIO:
Lassociazione tra fumo di tabacco e tumore del polmone uno degli esempi pi
didattici per comprendere il processo di definizione di unassociazione causale diretta,
ossia di un rapporto causa-effetto. Infatti soddisfa sufficientemente quasi tutti i requisiti
indicati precedentemente: vi un rapporto temporale (pi anni di abitudine al fumo di
sigaretta sono necessari per lo sviluppo del tumore), un rapporto dose-risposta (pi alto
il consumo giornaliero di sigarette, maggiore la frequenza con cui si sviluppa il
tumore), lelevata forza o grado dellassociazione testimonianza del fatto che il tumore
nettamente pi frequente negli esposti rispetto ai non esposti cos come la consistenza
dellassociazione (diversi studi in diverse parti del mondo condotti sotto condizioni
differenti, sono giunti a conclusioni simili). Anche la plausibilit biologica trova
giustificazione nel fatto che alcuni componenti chimici del fumo di sigaretta
raggiungono i polmoni e possono quindi alterarne le caratteristiche istologiche.

43

MISURE PER CONFRONTARE


LE FREQUENZE DI MALATTIA
La fase cruciale di uno studio epidemiologico riguarda generalmente lanalisi della possibile
associazione tra supposto fattore di rischio e malattia.

Differentemente dagli studi che misurano semplicemente la frequenza di malattia in un


singolo gruppo, gli studi di associazione tra esposizione e malattia confrontano la frequenza
di malattia tra individui con differenti livelli di esposizione.

Quando si devono confrontare due qualunque quantit numeriche, si deve decidere come
effettuare il confronto.

In generale esistono due modalit di confronto:


RAPPORTO TRA TASSI RISCHIO RELATIVO
DIFFERENZA TRA TASSI RISCHIO ATTRIBUIBILE
La scelta del metodo di confronto dipende dal problema che si deve risolvere.

La misura di associazione scelta, rischio relativo o rischio attribuibile, viene spesso chiamata
effetto del fattore sulla malattia.

Consideriamo un caso semplice, in cui due gruppi di soggetti, inizialmente sani, vengono
seguiti per un determinato periodo di tempo. Un gruppo risulta esposto ad un fattore di
rischio sospetto, laltro no. Si avranno quindi, al termine del periodo di follow-up, quattro
categorie di soggetti: malati esposti al fattore di rischio considerato, malati non esposti, non
malati esposti e non malati non esposti, secondo lo schema mostrato nella seguente tabella a
doppia entrata:

Esposto
Non esposto

(Exp+)
(Exp-)

Malato (M+)
a
c

44

Non malato (M-)


b
d

Totale
a+b
c+d

Focalizzando lattenzione sul fattore di rischio, il pi semplice dato ricavabile lincidenza


cumulativa della malattia tra gli esposti al fattore, ossia la proporzione di soggetti che durante
il periodo di osservazione sviluppa la malattia a/(a+b).
Lincidenza negli esposti viene anche definita RISCHIO ASSOLUTO.

Questa misura non fornisce tuttavia alcuna informazione su quanto quel fattore di rischio
influisca realmente sullo sviluppo della malattia, poich lincidenza potrebbe essere uguale
anche in coloro che non risultano esposti; per ottenere questa informazione deve essere
considerata anche lincidenza nei non esposti c/(c+d).

ESEMPIO:
Supponiamo che ad un epidemiologo sia chiesto di investigare sul possibile rischio legato a un non adeguato sistema di filtraggio
dellaria in una grande scuola costruita in un quartiere urbano povero.
Il particolare studio coinvolge i bambini con asma, 400 dei quali frequentavano la scuola (Scuola A).
Lepidemiologo viene informato che in un giorno particolare, 12 bambini soffrirono di un attacco di asma, mentre in una scuola
vicina molto simile (Scuola B) con 500 bambini asmatici, solo 5 soffrirono di un attacco asmatico nello stesso giorno.
Lepidemiologo costru una tabella 2x2:

ATTACCO DASMA

Scuola A

Scuola B

Totale

12

17

No

388

495

883

Totale

400

500

900

Il primo passo calcolare lincidenza in ogni scuola:


Scuola A: 12 casi / 400 bambini a rischio = 0.03 = 3%
Scuola B 5 casi / 500 bambini a rischio = 0.01 = 1%
La scuola A ha, in effetti, unincidenza pi alta di attacchi di asma nel giorno in studio.
Per valutare la forza dellassociazione tra scuola e incidenza dellasma, il passo successivo calcolare una misura della forza
dellassociazione.
La misura pi comune calcolabile in questa situazione il rapporto delle due incidenze cumulative.

Il rapporto tra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti allo stesso fattore di rischio
definito RISCHIO RELATIVO (RR) e rappresenta leccedenza di rischio degli esposti
rispetto ai non esposti:

45

RR

I E
a/(a b)

I E
c/(c d)

Il Rischio Relativo costituisce una misura della forza dellassociazione tra fattore di rischio e
malattia e dovrebbe risultare pari a 1 (o un valore molto vicino, considerando la fluttuazione
dovuta al caso) se il fattore non ha influenza nello sviluppo della malattia.
Esso risulta, invece, tanto pi elevato quanto pi lesposizione associata alla malattia. Se il
RR ha un valore inferiore a 1, il fattore considerato esplica unazione protettiva nei confronti
dellinsorgenza della malattia.

Il rischio relativo un termine generico che pu riferirsi, a seconda del tipo di studio, al
rapporto tra due incidenze cumulative (Risk Ratio), tra due incidenze persona-tempo (Rate
Ratio) o due tassi di mortalit.

Nel nostro esempio: RR

0,03
3,0
0,01

Associazione moderatamente forte.

Unaltra misura epidemiologica utilizzata frequentemente il RISCHIO ATTRIBUIBILE


INDIVIDUALE (RA):

RISCHIO ATTRIBUIBILE (PER GLI ESPOSTI) Quantit di rischio supplementare (rispetto


allincidenza dei non esposti) attribuibile al fattore di rischio considerato,
ossia la quota di malati tra gli esposti che eviterebbero la malattia se fosse
completamente rimosso il fattore di rischio. Esso dato dalla differenza
tra incidenza negli esposti ed incidenza nei non esposti:

RA I E I E
Il Rischio Attribuibile una utile misura delle dimensioni di un problema di sanit pubblica
causato da quella esposizione.

46

Il Rischio Attribuibile pu essere calcolato rispetto al gruppo degli esposti o alla popolazione
totale, e pu essere espresso come differenza assoluta oppure come percentuale.

Talvolta si preferisce utilizzare il RISCHIO ATTRIBUIBILE NEGLI ESPOSTI (RAE)


(detto anche attributable proportion, nella terminologia anglosassone) che rappresenta:

RISCHIO ATTRIBUIBILE

NEGLI ESPOSTI

Proporzione di malattia in una popolazione

esposta che pu essere evitata rimuovendo il fattore di rischio. dato dalla


differenza tra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti diviso
lincidenza negli esposti:

RAE

IE IE
IE

Quando si ritiene che una esposizione sia la causa di una data malattia, la frazione attribuibile
corrisponde a quella proporzione di malattia, nella specifica popolazione, che verrebbe
eliminata in assenza di esposizione.

47

Esempio 1:

In uno studio negli Stati Uniti, il tasso di incidenza di ictus fu misurato in 118.539 donne che
erano tra 30-35 anni di et e libere da coronaropatie, ictus e cancro nel 1976. Fu indicato un
totale di 274 casi di ictus negli 8 anni di follow-up (908.447 anni-persona). Il tasso globale di
incidenza di ictus fu di 30,2 per 100.000 anni-persona di osservazione; il tasso fu pi alto per
le fumatrici che per le non fumatrici, mentre per le ex-fumatrici fu intermedio:

Categoria di

N casi di

Anni-persona di

Tasso di incidenza di ictus (per

fumo

ictus

osservazione (in 8 anni)

100.000 anni-persona)

Mai fumato

70

395.594

17,7

Ex-fumatrici

65

232.712

27,9

Fumatrici

139

280.141

49,6

Totale

274

908.447

30,2

RA 49,6 - 17,7 31,9 100.000 anni - persona

RAE

49,6 - 17,7
100 64%
49 , 6

Quando si ritiene che una esposizione sia la causa di una data malattia, la frazione attribuibile
corrisponde a quella proporzione di malattia, nella specifica popolazione, che verrebbe
eliminata in assenza di esposizione.
Nellesempio visto, ci si aspetterebbe di raggiungere una riduzione del 64% nel rischio di
ictus tra le donne fumatrici se queste smettessero di fumare, nellipotesi che il fumo sia un
fattore causale e prevenibile.

48

Esempio 2:

I due esempi (A e B) riportati nelle tabelle 2x2 seguenti, riguardano due ipotetici studi
di coorte in cui si valutato il ruolo dellesposizione ad un inquinante chimico in
relazione allincidenza cumulativa di due malattie.

Es. A

M+

M-

Totale

Es. B

M+

M-

Totale

Exp +

495

500

Exp +

100

300

400

Exp -

499

500

Exp -

30

570

600

Totale

994

1000

Totale

130

870

1000

RR

5/ 500 0,01

5
1/ 500 0,002

RR

RA=0,010,002=0,008=0,8%

100/ 400 0,25

5
30/ 600 0,05

RA=0,25-0,05=0,20=20%

Si pu notare come, a parit di RR, un RA pi alto indica che una percentuale pi alta di
esposti si ammala a causa del fattore di rischio (4 su 500 nellesempio A pari allo 0,8% e 80
su 400 nellesempio B pari al 20%).
Questi casi non si sarebbero quindi verificati se fosse stato rimosso il fattore di rischio.
Pertanto, a parit di RR, il RA tanto pi alto quanto maggiore lincidenza della malattia.

Dividendo il RA ottenuto per lincidenza negli esposti si ottiene la percentuale di casi


attribuibili al fattore o rischio attribuibile negli esposti (RAE). Esso rappresenta la
percentuale di casi di malattia teoricamente prevenibile nella popolazione degli esposti dopo
rimozione del fattore di rischio considerato.

49

RAEA

0,008
80%
0,01

RAEB

0,20
80%
0,25

La misura direttamente equivalente al rischio relativo; infatti nellesempio specifico i due


risultati sono uguali.

La

FRAZIONE ATTRIBUIBILE

un utile strumento per valutare le priorit per unazione

di sanit pubblica.

Dallesempio si evince come il Rischio Relativo rappresenti una misura della forza
dellassociazione tra fattore di rischio e malattia, utile per valutare se vi sia unassociazione
causa-effetto, mentre il Rischio Attribuibile una misura di impatto di un fattore di rischio
nella popolazione.

Il Rischio Relativo e il Rischio Attribuibile si riferiscono tuttavia ad una teorica popolazione


nella quale tutti risultano esposti; per valutare il reale impatto di un fattore di rischio sulla
popolazione nel suo complesso bisogna ricorrere invece alle misure di impatto sulla
popolazione che tengono conto della prevalenza dellesposizione nella popolazione
considerata.

50

MISURE DI IMPATTO SULLA POPOLAZIONE


RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE (RAP) Proporzione di casi rispetto allintera
popolazione che non si ammalerebbe se venisse rimosso il fattore di rischio
considerato.
dato dal prodotto di RA e prevalenza del fattore di rischio nella
popolazione (P); pu essere espresso anche come differenza tra incidenza
nella popolazione (ITOT) e incidenza nella popolazione non a rischio (IE-):

RAP RA P I tot - I Exp Nellesempio di prima, le donne al momento fumatrici erano il 51% (139/274); in tal modo il
rischio attribuibile di popolazione di ictus associato al fumo risulta:

RAP (49,6 - 17,7) 0,51 16,3


In tal modo il tasso annuale di eccesso di incidenza di ictus evitabile in questa popolazione
di 16,3 per 100.000 anni/persona.

LA FRAZIONE EZIOLOGICA O FRAZIONE DI RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE (FE)


Proporzione totale di malati nella popolazione dovuta al fattore di
rischio.
data dal rapporto tra RAP e incidenza totale nella popolazione (ITot).
Esso misura la proporzione di malattia, nel totale di una popolazione allo
studio, che viene attribuita a una certa esposizione e che potrebbe venire
rimossa se lesposizione venisse completamente evitata.

FE

RAP
RA P I Tot I EXP 100

I TOT
I Tot
I Tot

51

Nellesempio di prima, risulta:

FE

16,3/100000
10% 54%
30,2/100000

Questo significa che circa il 54% di tutti i casi di ictus nella popolazione potrebbe essere
prevenuto se cessasse completamente il fumo.

Consideriamo i due esempi A e B utilizzati prima per il RR e il RA.


Volendo valutare lopportunit di rimuovere un fattore di rischio la cui diffusione
(prevalenza) in una popolazione sia del 20% (P=0,20), occorre applicare la formula per il
calcolo del RAP esposta precedentemente; si ottengono, pertanto, per i due esempi A e B i
seguenti valori:

RAPA= 0,008x0,20 =0,0016= 0,16%

RAPB= 0,20x0,20 =0,04= 4%

Rimuovendo il fattore di rischio nella popolazione A lincidenza della malattia si riduce dello
0,16% mentre nella popolazione B tale riduzione pi consistente (4%). Per calcolare la FE
(proporzione totale tra i malati nella popolazione dovuti al fattore di rischio) occorre
considerare lincidenza totale della malattia nellintera popolazione ITot ; essa dipende dalla
incidenza negli esposti e nei non esposti e dalla prevalenza del fattore di rischio nella
popolazione (P, che nellesempio 0,2 ovvero il 20%).

ITot= (IEXP+ x 0,20) + (IEXP- x 0,80) =0,0016= 0,16%

FE A

0,0016
0,444 44,4%
0,0036

FE B

52

0,04
0,444 44,4%
0,09

Riassumendo:

Una volta identificata unassociazione tra una malattia e un fattore sospetto, attraverso
il rischio relativo, deve essere subito provato che lassociazione stessa sia dovuta a
fattori causali e non sia invece unassociazione indiretta o spuria o non vi siano altri
fattori di confondimento esterni che influenzino il risultato.

Nel pi arduo compito di decidere le strategie preventive bisogna poi considerare altri
elementi come ad esempio la diffusione del fattore di rischio nella popolazione; ci al
fine di concentrare gli interventi preventivi dove si possono ottenere i risultati migliori
in termini di casi evitati.
In sintesi:

In sintesi:
R.R.

= probabilit degli esposti ad ammalarsi rispetto ai non esposti.

R.A.

= quota percentuale di casi attribuibili al Fattore di Rischio

R.A.E.

= proporzione di casi che si eviterebbe se si rimuovesse il fattore di rischio


nel gruppo degli esposti.

R.A.P.

= quota globale di casi eliminati nella popolazione se fosse rimosso il fattore


di rischio in quella popolazione.

F.E.

= proporzione totale di malati nella popolazione dovuti al fattore di rischio.

Vediamo ora due esempi.

53

ESEMPIO DI RIEPILOGO:

Si supponga di seguire una popolazione di 500 persone per un periodo di follow-up di 10


anni. Al termine di questo periodo, esaminando globalmente la popolazione, si rilevano 100
casi di malattia con unincidenza cumulativa globale di 0,2 (20%). Dividendo la popolazione
in esposti (P) e non esposti (1-P) ad un particolare fattore di rischio ci si rende conto che i
100 casi di malattia non sono distribuiti proporzionalmente nei due gruppi, risultando 70 tra i
200 esposti (incidenza di 0,35 o del 35%) e 30 tra i 300 non esposti (incidenza di 0,1 o del
10%).

RR

I E 0,35

3,5
I E 0,10

Il Rischio Relativo rappresenta la maggior probabilit di ammalare degli esposti rispetto ai


non esposti (3,5 volte di pi).

RA I E I E 0,35 0,10 0,25 25%


Il Rischio Attribuibile rappresenta la quota dei casi attribuiti al fattore di rischio che risulta
essere del 25% (ossia 50 su 200).

RAE

I E I E 0,25

0,714 71,4%
I E
0,35

Dividendo questa quota per lincidenza negli esposti si ottiene la proporzione di malattia che
pu essere evitata nel gruppo degli esposti rimuovendo il fattore di rischio (in questo caso
71,4%).

RAP RA P 0,25 0,40 0,10 10%

54

Il Rischio Attribuibile di Popolazione esprime la quantit globale di casi che si eviterebbero


rimuovendo il fattore di rischio in quella popolazione (50 su 500, ossia il 10%).

FE

RAP 0,10

0,5 50%
I TOT 0,20

Complessivamente, di tutti i 200 casi di malattia, 100 (il 50%) sarebbe dovuto al fattore di
rischio. Questa quota rappresenta la frazione etiologica.

55

INTERVALLO DI CONFIDENZA
DEL RISCHIO E DEL RISCHIO RELATIVO
Consideriamo la seguente tabella:

STATO DI MALATTIA
STATO DEL FATTORE EDI RISCHIO
Esposto
Non esposto

Malato (M+)

Non malato (M-)

Totale

a
c

b
d

a+b
c+d

a+c

b+d

(Exp+)
(Exp-)

Totale

Il rischio esposizione-specifico , per gli esposti a fattore di rischio, a/(a+b); per i non esposti
a fattore di rischio c/(c+d).
Il rischio relativo per gli esposti, confrontato con quello dei non esposti, dato da:

a (a b) a c d

c (c d ) c a b
Nella maggior parte delle situazioni della vita reale, i dati raccolti in uno studio
epidemiologico rappresenteranno un campione. Pertanto, dovremo specificare lerrore di
campionamento inerente le stime basate sul nostro campione del vero rischio e del vero
rischio relativo della popolazione.
Per definizione, il rischio della popolazione semplicemente una probabilit e quindi lerrore
standard stimato da

r 1 r
n

ser
dove

r il rischio ovvero lincidenza

n la numerosit del campione


se lerrore standard

Usando unapprossimazione normale, lintervallo di confidenza al 95% per R :

r 1,96 se(r )

56

Possiamo utilizzare questo errore standard e questo intervallo di confidenza sia per il rischio
negli esposti sia per il rischio nei non esposti o, semplicemente, per tutti senza distinzione di
esposizione.
Lintervallo di confidenza per il rischio relativo presenta un calcolo un po pi difficoltoso.
La distribuzione del rischio relativo campionario asimmetrica e quindi necessaria una
trasformazione logaritmica per raggiungere approssimativamente la normalit.
Sulla scala logaritmica, Katz et al. (1978) hanno dimostrato che, secondo la notazione della
tabella,

1
1
1
1
se log e


a ab c cd

dove

il rischio relativo nella popolazione e la sua stima nel campione.

Pertanto, lintervallo di confidenza per log e

log e 1,96 se log e

con i limiti inferiore e superiore rispettivamente pari a:

I log e 1,96 se log e


S log e 1,96 se log e

ESEMPIO:
Il progetto Pooling (Pool 5) ha studiato i fattori di rischio per malattie cardiovascolari in una
popolazione di maschi dellAlbania, di Chicago, di Framingham e di Tecumseh (1978).
Nella tabella seguente sono riportati lo stato di fumatore allentrata nello studio e se sono
accaduti eventi coronarici nei 10 anni di follow-up per 1905 maschi, di et compresa tra 50 e
54 anni allingresso nello studio.
Ogni soggetto con sintomi coronarici pre-esistenti allinizio dello studio stato escluso.

57

EVENTI CORONARICI DURANTE IL FOLLOW-UP


STATO DI FUMATORE ALLINZIO

No

Totale

S
No

166
50

1176
513

1342
563

Totale

216

1689

1905

DELLO STUDIO

Il rischio complessivo di un evento coronarico : R

Il rischio per i fumatori : R

216
0,1134 .
1905

166
0,1237 , mentre per i non fumatori :
1342

50
0,0888 .
563

Il rischio relativo : RR

0,1237
1,393 .
0,0888

Lintervallo di confidenza per il rischio di un evento coronarico per fumatori :

0,1237 1,96

0,12371 0,1237
1342

cio 0,1237 0,0176 ovvero (0,1061;0,1413) .


La stima dellerrore standard del logaritmo del rischio relativo :

se log e

1
1
1
1

0,1533
166 1342 50 563

I limiti dellintervallo di confidenza per il logaritmo del rischio relativo sono:

I log e (1,393) 1,96 0,1533 0,0310


S log e (1,393) 1,96 0,1533 0,6319
I limiti dellintervallo di confidenza per il rischio relativo sono:

58

I exp(0,0310) 1,031
S exp(0,6319) 1,881
Dunque, abbiamo stimato che il rischio di un evento coronarico per fumatori sia 0,124 e
lintervallo (0,106; 0,141) contiene al 95% il rischio vero della popolazione.
Il rischio relativo stimato di un evento coronarico nei fumatori confrontato con i non fumatori
1,39 e lintervallo (1,03; 1,88) contiene al 95% il rischio relativo vero della popolazione.
In breve, possiamo concludere che il 12% dei fumatori ha sperimentato un evento coronarico
e questo 1,4 volte pi elevato rispetto ai non fumatori. Ovvero, fumare aumenta il rischio
stimato di almeno il 40%.

In maniera del tutto analoga, potremmo calcolare il rischio dei non fumatori sul rischio dei
fumatori. In effetti, questo semplicemente il reciproco del rischio relativo gi calcolato:

1
0,72.
1,393

Allo stesso modo, i limiti dellintervallo di confidenza per il rischio relativo di un evento
coronarico per non fumatori confrontato con i fumatori si possono calcolare come reciproci
dei limiti gi trovati, con leccezione che lordine di due limiti ribaltato, cio il limite
inferiore 1/1,881=0,53 e il limite superiore 1/1,031=0,97.
Chiaramente non c alcun vantaggio nel calcolare entrambi, ma questo esempio mostra che
importante specificare chiaramente che cosa deve essere relazionato (al numeratore) a che
cosa (al denominatore).
Il risultato usato per definire il denominatore nel rischio relativo chiamato base o
riferimento. In genere la base presa come assenza del fattore di rischio nel caso di non
esposizione.

59

ODDS RATIO
Il Rischio Relativo pu essere calcolato correttamente soltanto negli studi longitudinali (di
coorte), dove si valuta nel tempo linsorgenza della condizione morbosa (incidenza o
mortalit).
Dagli studi retrospettivi (caso-controllo), a differenza degli studi di coorte, non possibile
desumere stime dellincidenza della malattia considerata dal momento che non sono note le
dimensioni della popolazione degli esposti a rischio di ammalare n il numero complessivo
dei casi comparsi in un dato arco di tempo.

Il numero di soggetti presente nel gruppo di casi una proporzione sconosciuta dellinsieme
di tutti i casi e ugualmente sconosciuta la proporzione di esposti reclutati nello studio.

Non disponendo delle misure di incidenza della malattia tra gli esposti e i non esposti non
possibile quindi nemmeno, mediante il loro rapporto, stimare il rischio relativo associato alla
esposizione.
possibile, per, da uno studio retrospettivo, calcolare una buona stima del rapporto tra le
incidenze, conosciuta come odds ratio (OR) (la traduzione italiana rapporto dei
pronostici, ma questa dizione non entrata nelluso comune).

Negli studi caso-controllo lanalisi non parte da esposti e non esposti bens da malati e non
malati (casi e controlli) per i quali si valuter la presenza o meno dell'esposizione al fattore di
rischio.

Consideriamo una schematica tabella 2x2; allinizio di uno studio retrospettivo sono dati i
casi (a+c) e i controlli (b+d) e alla fine dello studio sappiamo quanti sono stati esposti tra i
casi (a) e quanti tra i controlli (b).

Malato (M+)

Non malato (M-)

Totale

Esposto E+

a+b

Non Esposto E-

c+d

Totale

a+c

b+d

60

possibile allora calcolare la probabilit per i casi di essere esposti ( p1


essere esposti ( q1

a
) e di non
a c

c
); il calcolo delle stesse probabilit ovviamente possibile
a c

anche per i controlli ( p 2

b
d
, q2
).
b d
b d

Il rapporto tra la probabilit di essere esposti e la probabilit di non essere esposti per i casi

p1
p
a
c
a
b
d
b

e per i controlli data da 2


.
q1 a c (a c) c
q 2 b d (b d ) d
Queste misure sono conosciute rispettivamente con il nome di odds di esposizione tra i
casi e odds di esposizione tra i controlli.

Il rapporto tra gli odds una buona stima del rischio relativo (il cui calcolo possibile solo
con studi prospettici).

OR

a/b ad

RR
c/d bc

Per dimostrare come ci sia vero immaginiamo di riportare in una tabella 2x2 i dati di una
popolazione ideale della quale siano conosciuti sia tutti i soggetti esposti che tutti i soggetti
malati. Le lettere maiuscole indicano che ci si riferisce alla totalit dei soggetti e non ad un
campione:

Malato (M+)

Non malato (M-)

Totale

Esposto E+

A+B

Esposto E-

C+D

Totale

A+C

B+D

A+B+C+D

LOR simile al RR sotto due condizioni:

La malattia considerata rara;

La formazione dei gruppi a confronto non sia stata interessata da distorsioni.

61

Per malattie rare (molte delle comuni malattie cronico-degenerative possono essere
considerate tali) il rischio di malattia sovrapponibile allodds della malattia, in quanto i due
gruppi di non malati (B e D) risulteranno numericamente molto simili ai rispettivi totali
(A+B) e (C+D). Pertanto:

A+B >> A

BAB

C+D >> C

D CD

Conseguentemente si deduce che:

RR

A/(A B) A/B A D

OR
C/(C D) C/D B C

Come si vede, il suo calcolo non richiede la conoscenza del numero complessivo degli
esposti e dei malati.

Vediamo ora che rapporti ci sono tra la situazione ideale della tabella precedente e quella di
uno studio caso-controllo.
La distinzione tra il disegno di studio a coorte e quello caso-controllo sta nel metodo di
selezione degli individui.
Negli studi longitudinali, in cui si seguono nel tempo gruppi di soggetti, vengono selezionati
due campioni, uno di esposti e uno di non esposti.
Il gruppo di esposti considerati nello studio una frazione di tutti gli esposti nella
popolazione, frazione che possiamo denominare f 1 .
Allo stesso modo

f 2 rappresenta la frazione di non esposti che viene selezionata.

Solitamente il valore di queste frazioni non noto, in quanto non si conosce la proporzione di
esposti e di non esposti nella popolazione generale.
Nella tabella riportata la situazione di indagini campionarie longitudinali:
Malato (M+)

Non malato (M-)

Odds della malattia

Esposto E+

a f1 A

b f1 B

a /b A/ B

Esposto E-

c f 2C

d f2D

c/d C/D

Odds dellesposizione

a / c f1 A / f 2 C

b / d f1 B / f 2 D

62

Nel calcolo delle due incidenze campionarie, attraverso le semplificazioni sotto riportate, si
otterr una situazione in cui il risultato finale estendibile alla popolazione generale. Infatti:

I E

f1 A
a
A

a b f1 A f1 B A B

I E

f 2C
c
C

c d f 2C f 2D C D

In questi studi longitudinali possibile anche calcolare lodds ratio, ottenendo una stima
attendibile del rischio nel caso in cui la malattia sia rara; anche in questo caso le
semplificazioni consentono di arrivare allOR della popolazione.

OR

a d f1 A f 2 D A D

bc
f1 B f 2 C B C

Negli studi caso-controllo la selezione dei soggetti avviene diversamente, considerando cio
un campione di casi (malati) e un campione di controlli (non malati). Le frazioni f 3 e f 4 ,
solitamente ignote, rappresentano rispettivamente la quota di casi selezionati rispetto a tutti i
malati della popolazione e la quota di controlli rispetto a tutti i non malati nella popolazione.
Di seguito riportata la situazione degli studi caso-controllo:

Malato (M+)

Non malato (M-)

Odds della malattia

Esposto E+

a f3 A

b f4B

a / b f3 A / f4 B

Esposto E-

c f 3C

d f4D

c / d f 3C / f 4 D

Odds dellesposizione

a /c A/C

b/d B/ D

Si gi detto che f 3 e f 4 sono solitamente ignote, e ci impedisce di stimare lincidenza


nella popolazione generale. Infatti:

I E

f3A
a

a b f3A f 4B

invece possibile, in questa situazione, calcolare lOR del campione che pu essere
considerato una stima dellOR della popolazione generale:

63

OR

a d f3A f 4D A D

bc
f 4 B f 3C B C

questultimo passaggio porta alla conclusione che, qualora la malattia sia rara, corretto
lassunto per cui:

OR RR
Assumere che la formazione dei gruppi a confronto non sia stata interessata da distorsioni
significa assumere che la frazione di campionamento dei casi esposti molto simile a quella
dei casi non esposti e, allo stesso modo, che la frazione di campionamento dei controlli
esposti molto simile a quella dei controlli non esposti:

Perci, se i due gruppi a confronto (casi e non-casi) non sono interessati da distorsione al loro
interno (esposti e non-esposti), lOR, che pu essere calcolato anche negli studi retrospettivi
una stima molto buona del RR che pu essere calcolato solo negli studi di coorte.

INTERVALLO DI CONFIDENZA DELLODDS RATIO


Analogamente al rischio relativo, la distribuzione dellodds ratio ben approssimato da una
distribuzione normale se si applica una trasformazione logaritmica.
Wolf (1955) ha mostrato che:

selog e

1 1 1 1

a b c d

e perci i limiti dellintervallo di confidenza al 95% per log e sono:

I log e 1,96 se(log e )


S log e 1,96 se(log e )

64

ESEMPIO:
Ritorniamo allesercizio precedente. Lodds complessivo di un evento coronarico
216/1689=0.,1279; lodds di un evento coronarico per fumatori (a/b) 166/1176=0,1412;
mentre per i non fumatori 50/513=0,0975.
Lodds ratio :

166
1176 0,1412 1,448
50
0,0975
513
Lerrore standard stimato del logaritmo dellodds ratio :

1
1
1
1

0,1698 .
166 1176 50 513
I limiti dellintervallo di confidenza al 95% per il logaritmo dellodds ratio :

I log e 1,448 1,96 0,1698 0,0374


S log e 1,448 1,96 0,1698 0,7030
I limiti dellintervallo di confidenza al 95% per lodds ratio :

I exp(0,0374) 1,038
S exp(0,7030) 2,020
Lodds di un evento coronarico stimato essere 1,45 volte pi grande per i fumatori rispetto
ai non fumatori, e lintervallo (1,038; 2,02) contiene al 95% lodds ratio vero. In breve, si
stima che il fumo aumenti del 45% lodds di un evento coronorico.

65

LA STANDARDIZZAZIONE DEI TASSI


Gli epidemiologi sono sempre attenti alle diversit tra le popolazioni. Virtualmente ogni
grande popolazione eterogenea riguardo a variabili socio-demografiche (es. et, sesso,
livello di istruzione, religione), geografiche, genetiche, occupazionali, alimentari, relative alla
storia medica, e ad innumerevoli altre variabili personali, e a fattori ambientali associati con
la salute.
Una popolazione pu essere vista come un insieme di diversi sottogruppi (in ultima analisi,
sottogruppi di dimensione uno, es. gli individui, ma le misure epidemiologiche si fermano a
questo livello). Qualunque misura complessiva o statistica riflette il valore di quella misura
per ogni sottogruppo compreso nella popolazione.
Una misura complessiva che non tiene esplicitamente conto della composizione della
popolazione chiamata grezza (crude nella terminologia anglosassone). Pi grande il
sottogruppo, maggiore linfluenza che questo avr sulla misura grezza. Cos, il tasso di
mortalit di una popolazione una media pesata dei tassi di mortalit per i suoi gruppi
componenti.
Supponiamo di considerare una popolazione di dimensione N costituita di 5 gruppi di et, o
strati. Ogni strato avr un numero specifico di persone, diciamo ni (i=1 a 5). Durante gli anni
successivi, ogni strato avr un determinato numero di morti, diciamo di. La dimensione della
popolazione totale, N, perci n i , il numero totale di morti, D,

d i , e il tasso grezzo

di mortalit D/N, che pu anche essere scritto come media ponderata dei tassi di mortalit
strato-specifici, , come segue:

D di

N
N

ni d i

dove i wi sono i pesi (si noti che

ni

ni N d i ni wi d i ni

wi ni

N n

N n n
i

1 ).

Il tasso grezzo la pi semplice sintesi della esperienza di popolazione. Ma la mortalit


strettamente associata allet, cos che i tassi di mortalit strato-specifici differiscono in
maniera considerevole gli uni dagli altri. La sintesi fornita dal tasso grezzo scivola su questa
eterogeneit dei tassi di mortalit strato-specifici.

66

Questo problema particolarmente rilevante quando confrontiamo tassi di popolazioni o


relativi a periodi di tempo, perch se le popolazioni differiscono in composizione, allora
qualcosa di ci che noi osserviamo pu essere attribuibile a queste differenze.

Per esempio, supponiamo che due amici decidano di acquistare separatamente 10 frutti per un
picnic. Uno dei due amici si reca in un negozio di frutta e acquista 8 mango (1 al pezzo) e 2
mele (0.50 al pezzo). Contemporaneamente, il suo amico si reca al supermercato e acquista
2 mango (1.75 al pezzo) e 8 mele (0.45 al pezzo). Qual lacquisto pi costoso? Da una
prospettiva, il primo acquisto il pi costoso, poich 9 certamente maggiore di 7.10 .
Ma da un'altra prospettiva, il secondo acquisto pi costoso, poich il supermercato ha un
prezzo molto pi alto per il mango e solo leggermente pi basso per le mele.
Quale di queste due prospettive scegliere dipende dallobbiettivo che ci si pone.
Molto spesso lepidemiologo (e il consumatore serio) si dovrebbero domandare se i prezzi
sono pi alta nel negozio di frutta o nel supermercato e di quanto. Noi possiamo rispondere
alla domanda semplicemente confrontando le liste dei prezzi. Ma che cosa succede se si
vogliono comperare anche arance, meloni, uva e banane? Che cosa accade se si vogliono
acquistare due dozzine di variet di frutta? Potrebbe certamente essere pi conveniente avere
una misura di sintesi che consenta un confronto complessivo.
La difficolt con il costo totale (9.00 versus 7.10 ) o il prezzo medio ( 0.90 per pezzo
versus 0.71 per pezzo) che il prezzo medio nel negozio di frutta d un peso maggiore al
prezzo del mango, perch uno dei due amici ha acquistato pi mango, mentre il prezzo medio
del supermercato d un peso maggiore al prezzo delle mele perch laltro amico ha acquistato
pi mele. Stiamo confrontando mele con mango, invece di negozio di frutta con
supermercato.
Chiaramente noi abbiamo bisogno di una procedura che calcoli la media dei prezzi nello
stesso modo per ogni venditore, cos che entrambe le medie diano la stessa ponderazione
proporzionata per il mango. I prezzi medi dipenderanno dalla ponderazione utilizzata, ma
almeno sar possibile confrontare (proporzionalmente parlando) mele con mele e mango con
mango. Comunque, chiaro che, almeno in questo esempio, il tipo di ponderazione
determiner quale vendita favorita dal confronto. Il proprietario del negozio di frutta
preferir un peso pi alto per il prezzo del mango, cos che il suo prezzo gli consentir il
miglior guadagno. Ma il proprietario del supermercato preferir un peso veramente basso per

67

il mango. Egli, infatti, potr sostenere che il mango una specialit particolare e non pu
essere considerato nel confronto.

Quale insieme di pesi pi opportuno usare? Le persone a cui non piace il mango saranno in
accordo con il proprietario del supermercato. Le persone che amano il mango (o frutti simili)
non saranno daccordo con lui. Nella maggior parte delle situazioni, la scelta dei pesi (ovvero
della popolazione standard) basata su convenzioni, sui possibili potenziali confronti, e su
altre varie considerazioni. Spesso non esiste una scelta corretta in maniera assoluta, ed
esistono opinioni molto diverse sulla scelta migliore.

Questa premessa introduce uno dei problemi pi frequenti da affrontare in uno studio
epidemiologico: limitare gli effetti di fattori confondenti che non permettono di evidenziare
la relazione vera tra esposizione e malattia o di confrontare gruppi di popolazione.

CONFONDIMENTO = Fenomeno per cui la relazione vera esistente tra esposizione e


malattia risulta confusa per la presenza di una o pi variabili estranee.

Esempio di confondenti: et, sesso, classe sociale, attivit lavorativa, ecc.

Una variabile od una mutabile F un potenziale confondente se un fattore di rischio per la


malattia in studio.
E

F
Una variabile od una mutabile F confondente se distribuita diversamente nei gruppi che si
confrontano.

68

STRATEGIA PER IL CONTROLLO DEL CONFONDIMENTO


Esistono diverse procedure per neutralizzare la distorsione di fattori di confondimento in
modo da ricavare dallo studio una stima delleffetto vero dellesposizione sulla malattia o per
confrontare adeguatamente due diverse popolazioni.

In modo molto sintetico si pu affermare che gli interventi di controllo possono essere attuati
in due fasi.

A) IN FASE DI DISEGNO DELLO STUDIO


RANDOMIZZAZIONE

Clinical trials (scelta casuale di soggetti da


valutare come casi e controlli ovvero trattati e
non trattati)

APPAIAMENTO

Selezione dei soggetti esposti e non in modo tale


da rendere sovrapponibile tra i gruppi la
distribuzione dei valori

di

una

variabile

confondente.
RESTRIZIONE

Includere nello studio solo i soggetti che


presentano, per una o pi variabili confondenti,
valori che cadono entro un ambito relativamente
ristretto (in pratica, includere soggetti, molto
simili per le variabili confondenti).

B) IN FASE DI ANALISI
STANDARDIZZAZIONE

Tecnica per rendere confrontabili due


popolazioni - esposti / non esposti che

69

hanno una diversa distribuzione del


confondente.

STRATIFICAZIONE

Misurare leffetto della malattia tra i


soggetti esposti e non esposti suddivisi in
strati classi in base al livello del
confondente.

ANALISI MULTIVARIATA

Costruzione di modelli matematici per


descrivere contemporaneamente leffetto
dei fattori confondenti.

AGGIUSTAMENTO E STANDARDIZZAZIONE
I termini aggiustamento e standardizzazione si riferiscono entrambi a procedure che
facilitano il confronto tra i gruppi di misure di sintesi. Tali confronti sono a volte resi
complessi da differenze tra i gruppi dei fattori che influenzano le misure di interesse, ma che
non rappresentano il centro dellattenzione. Laggiustamento tenta di rimuovere gli effetti di
tali fattori estranei che possono impedire un confronto corretto.
Il termine pi generale aggiustamento comprende sia la standardizzazione sia altre
procedure utili per rimuovere gli effetti dei fattori che confondono un confronto.
Il termine standardizzazione si riferisce a metodi di aggiustamento basati su medie ponderate
in cui i pesi sono scelti per fornire una base appropriata per il confronto (ad es., uno
standard), generalmente il numero di persone nei vari strati di una delle popolazioni a
confronto, un aggregato di queste popolazioni, o qualche rilevante popolazione esterna.

70

LA STANDARDIZZAZIONE

PROCEDURA UTILIZZATA PER CONFRONTARE TASSI grezzi DI


DUE O PI POPOLAZIONI CON DIVERSE DISTRIBUZIONI DI
FATTORI DI RISCHIO
Perch?

La mortalit o lincidenza di molte patologie dipendono da determinanti

confondenti quali let ed il sesso che non permettono un valido confronto tra popolazioni
(NON ESISTE OMOGENEITA).

SOLO DOPO UNA STANDARDIZZAZIONE SI POSSONO FARE


CONFRONTI.
La standardizzazione si pu applicare a qualsiasi misura epidemiologica e si pu attuare per
una o pi variabili che si ritiene possano influire sulla misura in studio. Tuttavia,
classicamente, lesempio pi riportato quello della standardizzazione del tasso di mortalit.

TASSI GREZZI DI MORTALITA NELLE DUE POPOLAZIONI A e B


POPOLAZIONE A
Popolazione a Numero
Tasso

TOTALE

POPOLAZIONE B
Popolazione a Numero
Tasso

met anno

decessi

mortalit

met anno

decessi

mortalit

57.100.000

53.750

94,1

320.000

220

68,7

Ci si rende conto subito che il tasso grezzo di mortalit differente tra le due popolazioni.
Ma corretto utilizzare questa misura grezza per un appropriato confronto?
Una prima risposta si pu avere verificando la distribuzione per classi di et della
popolazione (importanza della rappresentazione grafica delle distribuzioni di frequenza).

PER PARAGONARE LE DUE POPOLAZIONI SI RICONOSCONO


DUE METODI DI STANDARDIZZAZIONE: DIRETTO E INDIRETTO.

71

STANDARDIZZAZIONE DIRETTA
In questo caso si calcola il numero dei casi che si verificherebbero in una popolazione ideale
(quella standard) se i tassi fossero quelli delle popolazioni in studio.
Si quantifica, in pratica, il numero di morti per quella malattia che si verificherebbero nelle
rispettive popolazioni se la distribuzione per et fosse la stessa (quella della popolazione
standard scelta).

Necessariamente si devono possedere le seguenti informazioni:

1)

conoscere le dimensioni delle popolazioni a confronto per classi di et

2)

conoscere il numero assoluto di decessi occorsi nelle due popolazioni per ogni singola
classe di et

3)

conoscere per ogni singola fascia i tassi specifici

4)

scegliere una popolazione standard di riferimento

TASSI GREZZI DI MORTALITA NELLE DUE POPOLAZIONI A e B

Fasce di et

POPOLAZIONE A
Popolazione a Numerod
Tasso

POPOLAZIONE B
Popolazione a
Numero
Tasso

met anno

ecessi

mortalit

met anno

decessi

mortalit

0-4

3.000.000

1.200

40,0

50.000

21

42,0

5-14

7.800.000

250

3,2

60.000

3,3

15-44

24.900.000

2.400

9,6

142.000

20

14,1

45-64

13.900.000

9.900

71,2

45.000

42

93,3

65

7.500.000

40.000

533,3

23.000

135

587,0

TOTALE

57.100.000

53.750

94,1

320.000

220

68,7

Si dovr a questo punto scegliere una popolazione standard. In genere la scelta ricade su una
popolazione di grandi dimensioni (regione, nazione, ecc.) oppure su standard riconosciuti
universalmente (popolazioni standard OMS).

72

POPOLAZIONE STANDARD OMS


Fasce di et

Standard europeo

Standard africano Standard mondiale

0-4

8.000

10.000

12.000

5-14

14.000

20.000

19.000

15-44

42.000

55.000

43.000

45-64

25.000

12.000

19.000

65

11.000

3.000

7.000

TOTALE

100.000

100.000

100.000

ATTENZIONE: lapplicazione dei tassi specifici per classi di et va eseguita tenendo conto
del valore moltiplicativo (costante K) utilizzato (1.000, 10.000, 100.000).
Sulla popolazione standard andranno quindi calcolati i morti attesi per classe di et
applicando il tasso specifico della singola popolazione per quella classe.

Numero di morti attesi (metodo diretto)

Fasce di

POPOLAZIONE A
Popolazione Tasso
Casi

POPOLAZIONE B
Popolazione
Tasso
Casi

et

standard

mortalit

attesi

standard

mortalit

attesi

0-4

8.000

40,0

3,2

8.000

42,0

3,4

5-14

14.000

3,2

0,4

14.000

3,3

0,5

15-44

42.000

9,6

4,0

42.000

14,1

5,9

45-64

25.000

71,2

17,8

25.000

93,3

23,3

65

11.000

533,3

58,7

11.000

587,0

64,6

TOTALE

100.000

84,1

100.000

97,7

Che cosa emerge a questo punto? La standardizzazione ha permesso di fare un corretto


confronto.

73

STANDARDIZZAZIONE INDIRETTA
In questo caso si calcola il numero dei casi che si avrebbero in ognuna delle due popolazioni
in studio se i tassi fossero standard.

Si quantifica, in pratica, il numero di morti per quella malattia che si verificherebbero nelle
rispettive popolazioni in studio utilizzando i tassi specifici standard (fonti OMS, nazione,
regione) per classe di et.

Necessariamente si devono possedere le seguenti informazioni:


1) conoscere le dimensioni delle popolazioni a confronto per classi di et

2) conoscere i tassi specifici per classe di et di una popolazione di riferimento

3) disporre del numero totale di eventi (morti) nelle popolazioni in studio (non per fasce di
et)

Tassi specifici standard

Fasce di et
0-4
5-14
15-44
45-64
65

Tassi specifici standard


41,0
3,2
10,0
70,0
540,0

Si proceder quindi a moltiplicare il numero di persone per ciascuna fascia delle due
popolazioni per il rispettivo tasso specifico standard; si otterr quindi il numero di morti
attesi.

Numero di morti attesi (metodo indiretto)

74

POPOLAZIONE A
Fasce di Popolazione
Tassi
Casi
et
a met anno standard attesi
0-4
3.000.000
41,0
1.230
5-14
7.800.000
3,2
250
15-44
24.900.000
10,0
2.490
45-64
13.900.000
70,0
9.730
65
7.500.000
540,0
40.500
TOTALE 57.100.000
54.200

POPOLAZIONE B
Popolazione
Tassi
Casi
a met anno standard attesi
50.000
41
20,5
60.000
3,2
1,9
142.000
10,0
14,2
45.000
70,0
31,5
23.000
540,0
124,2
320.000
192,3

Il confronto tra le due popolazioni si eseguir dividendo il numero di morti osservati per il
numero di attesi (calcolato con il metodo indiretto).
In questo modo si otterr un RAPPORTO DI INCIDENZA STANDARDIZZATO (SRR
Standard Rate Ratio o SIR Standard Incidence Ratio) ovvero negli studi di mortalit il
RAPPORTO STANDARDIZZATO DI MORTALITA (RSM o SMR).

Se il rapporto (SMR) inferiore ad 1 significa che il numero di osservati inferiore a quello


degli attesi, se superiore ad 1 che il numero di osservati superiore agli attesi

SMRA

53.750
0.99
54.200

SMR B

220
1.14
192,3

75

QUANDO SCEGLIERE UNO O LALTRO DEI METODI


La scelta dipende da molti fattori, spesso dai dati che si hanno a disposizione. In particolare il
metodo indiretto limitato nelluso dallindisponibilit dei tassi specifici per singole et.

Il metodo diretto pu essere scarsamente attendibile se i tassi specifici delle popolazioni in


studio sono instabili per lo scarso numero di casi osservati (scegliere classi di et di
dimensioni pi ampie).

Generalmente pi adottato il metodo diretto in quanto pi adatto ad effettuare confronti fra


pi popolazioni visto che utilizza il medesimo sistema di pesi (stessa popolazione tipo).

Nel caso in cui le popolazioni siano troppo piccole i tassi diventano instabili e, venendo
moltiplicati per l numero di soggetti di et i della popolazione standard, i relativi errori
casuali vengono amplificati.

La standardizzazione diretta, inoltre, pu porre problemi quando, nella popolazione in studio,


un solo tasso strato-specifico ha un valore elevato rispetto al corrispondente della
popolazione standard mentre i restanti tassi strato-specifici sono invece simili nelle due
popolazioni.
Si ottiene cos un tasso standardizzato che (ammortizzando lunico tasso specifico elevato)
assume un valore simile a quello della popolazione standard.

Per questo motivo, prima di procedere alla standardizzazione occorre esaminare i singoli tassi
nelle popolazioni a confronto per rilevare eventuali singole classi di et con marcate
differenze nei tassi che potrebbero essere annullate nel computo complessivo del tasso
standardizzato.

76

E pi valido luso del metodo indiretto quando le popolazioni in studio sono piccole (ad
esempio distretti di ASL) e di conseguenza le classi di et sono poco numerose, con
pochissimi eventi osservati e relativi tassi specifici troppo instabili.

In sintesi, dati richiesti nei diversi metodi di standardizzazione per sesso ed et sono i
seguenti:

METODO

POPOLAZIONE IN STUDIO

POPOLAZIONE STANDARD

DIRETTO

Tassi specifici per sesso ed et

Struttura della popolazione per


sesso ed et
Misura sintetica: CMF*

Struttura della popolazione per sesso


INDIRETTO

ed et

Tassi specifici per sesso ed et

N totale dei morti


Misura sintetica: SMR o SIR

* CMF = E il rapporto tra i tassi ottenuti nelle popolazioni a confronto. Esprime


numericamente la diversit del rischio di morte tra le due popolazioni al netto dellinfluenza
esercitata dalla differente composizione per et delle due popolazioni.

77

Esercizio 1 - La standardizzazione diretta ed indiretta: mortalit


neonatale nel Lazio.
Sulla base dei dati riportati nella tabella 1 rispondere alle seguenti domande:
Tabella 1 - Distribuzione dei nati vivi e tassi di mortalit neonatale per classi di peso alla
nascita e dimensione del reparto di ostetricia. Lazio 1982
250 parti
Classi di
peso
500-999

Tot. Nati

Tassi mortalit

N decessi attesi

vivi Lazio neonatale/1000


123

750,0

>250 parti
Tassi mortalit
neonatale/1000

=750,0*123/1000

783,8

= 92,25
1000-1499

172

571,4

N decessi attesi

=571,4*172/1000

=783,8*123/1000
= 96,41

166,7

= 98,28

=166,7*172/1000
= 28,67

1500-1999

439

88,2

64,0

2000-2499

1553

56,7

15,8

2500-2999

7907

5,5

1,7

3000-3499

19050

0,6

1,4

3500-3999

12445

2,5

1,8

4000-4499

2896

0,0

0,0

4500-

373

0,0

0,0

Totale

44958

7,6

7,3

a) Quali passi bisogna compiere per calcolare tassi standardizzati con il metodo diretto?
b) Completare la tabella 1 calcolando le morti attese mancanti ed i tassi standardizzati per
peso usando il metodo della standardizzazione diretta ed utilizzando come popolazione
standard quella dei nati nel Lazio.
c) Quali considerazioni si possono fare sui tassi specifici, tassi grezzi e tassi standardizzati
dei due gruppi di reparti di ostetricia?

78

Utilizzando gli stessi dati della prima parte dell'esercizio, si ipotizzi di non conoscere la
distribuzione del peso nei decessi neonatali osservati nei due gruppi di reparti di ostetricia,
ma solo i decessi totali; in questo caso non essendo, quindi, disponibili i tassi specifici per
peso per calcolare i tassi standardizzati occorre utilizzare il metodo indiretto.
Tabella 2 - Distribuzione dei nati vivi e tassi di mortalit neonatale per classi di peso alla
nascita e dimensione del reparto di ostetricia. Lazio 1982
250 parti
Classi di

>250 parti

Tassi mortalit N nati vivi N decessi attesi

Tassi mortalit

peso

neonatale/1000

neonatale/1000

500-999

764,2

12

=12*764,2/1000=

37

9,17
1000-1499

290,7

=7*290,7/1000=

48

=48*290,7/1000=
13,95

1500-1999

95,6

34

125

2000-2499

27,5

141

379

2500-2999

3,4

724

1692

3000-3499

0,7

1764

3664

3500-3999

1,4

1194

2185

4000-4499

0,3

294

434

4500-

2,7

41

49

Totale

6,3

4211

8616
32

=37*764,2/1000=
28,27

2,03

Totale decessi osservati

N decessi attesi

63

d) Quali sono i passi necessari per calcolare i tassi standardizzati usando il metodo
indiretto?
e) Completare la tabella 2 calcolando i decessi attesi mancanti, gli SMR ed i tassi
standardizzati.
f) Cosa indica un valore del SMR superiore a 100?
g) In quali circostanze potrebbe essere necessario utilizzare il metodo indiretto rispetto al
metodo diretto?

79

SOLUZIONE:
a) Selezionare una popolazione standard con distribuzione del peso conosciuta.
Calcolare i tassi di mortalit specifici per peso per le due popolazioni indice, in
questo caso i nati morti nei reparti di ostetricia di diverse dimensioni.
Calcolare i decessi attesi in ciascuna delle due popolazioni moltiplicando i tassi
specifici della popolazione indice per il numero di soggetti presenti in ciascuna classe di
peso della popolazione standard.
Sommare i decessi attesi di ciascuna classe di peso e dividere il totale dei decessi
attesi per il totale della popolazione standard per ottenere il tasso standardizzato.
b) La tabella 1 completa la seguente:
Tabella 1 - Distribuzione dei nati vivi e tassi di mortalit neonatale per classi di peso alla
nascita e dimensione del reparto di ostetricia. Lazio 1982
250 parti
Classi di

Tot. Nati

Tassi mortalit

peso

vivi Lazio

neonatale/1000

500-999

123

750,0

>250 parti

N decessi attesi

Tassi mortalit
neonatale/1000

=750,0*123/1000

783,8

= 92,25
1000-1499

172

571,4

N decessi attesi

=783,8*123/1000
= 96,41

=571,4*172/1000

166,7

= 98,28

=166,7*172/1000
= 28,67

1500-1999

439

88,2

38,72

64,0

28,10

2000-2499

1553

56,7

88,06

15,8

24,54

2500-2999

7907

5,5

43,49

1,7

13,44

3000-3499

19050

0,6

11,43

1,4

26,67

3500-3999

12445

2,5

31,11

1,8

22,40

4000-4499

2896

0,0

0,0

0,0

0,0

4500-

373

0,0

0,0

0,0

0,0

Totale
44958
7,6
Tasso standardizzato = 403,33/44958 =8,97

403,34

80

7,3
= 204,23/44985 = 5,34

240,23

c) Si osservi come i tassi specifici siano pi alti in alcune classi di peso (1000-1499, 20002499, 2500-2999) nei reparti di ostetricia pi piccoli rispetto a quelli pi grandi, pur se i
tassi grezzi sono simili.
La maggior frequenza di nascite di neonati di basso peso negli ospedali con pi di 250
nati per anno elimina nei tassi grezzi le differenze che si osservano in quelli specifici per
peso.
L'importanza dei tassi specifici risiede nella possibilit di metterli in relazione con
particolari aspetti delle cure perinatali, come ad esempio una migliore assistenza negli
ospedali pi grandi.
Va ricordato che non consigliabile ricorrere alla standardizzazione quando si dispone di
tassi specifici per classi di peso anche se una misura riassuntiva pu rendere il confronto
globale pi agevole.
La tecnica della standardizzazione elimina l'effetto della variabile peso alla nascita sui
tassi grezzi di mortalit e di conseguenza permette di paragonare popolazioni diverse
come se la loro distribuzione per un fattore determinante l'evento in studio (in questo
caso il basso peso alla nascita) fosse identica.

d) Definire un set standard di tassi specifici per classi di peso.


Applicare questi tassi specifici alla popolazione dei nati vivi nel Lazio per ottenere il
numero di decessi attesi in ogni classe di peso.
Sommare tutti i decessi attesi.
Dividere il totale dei decessi osservati per il totale dei decessi attesi e moltiplicare per
100 per ottenere il rapporto di mortalit standardizzato (SMR).
Moltiplicare l'SMR per il tasso grezzo di mortalit della popolazione standard per
ottenere il tasso di mortalit standardizzato della popolazione indice.
e) La tabella 2 completa la seguente:

81

250 parti
Classi di

Tassi mortalit N nati vivi

peso

neonatale/1000

500-999

764,2

N decessi attesi

>250 parti
Tassi mortalit
neonatale/1000

12

=12*764,2/1000=

37

9,17
1000-1499

290,7

N decessi attesi

=7*290,7/1000=

=37*764,2/1000=
28,27

48

2,03

=48*290,7/1000=
13,95

1500-1999

95,6

34

3,25

125

11,95

2000-2499

27,5

141

3,88

379

10,42

2500-2999

3,4

724

2,46

1692

5,75

3000-3499

0,7

1764

1,23

3664

2,56

3500-3999

1,4

1194

1,67

2185

3,06

4000-4499

0,3

294

0,09

434

0,13

4500-

2,7

41

1,11

49

0,13

Totale

6,3

4211

23,89

8616

76,22

Totale decessi osservati


SMR = 32/23,89*100 = 134

32
SMR = 63/76,22*100 = 83

Tasso standardizzato = 6,3*1,34 = 8,44

f)

63

= 6,3*0,83 = 5,23

L'SMR esprime il rapporto tra i decessi osservati e quelli attesi. Un valore superiore a
100 significa un aumento di mortalit nella popolazione indice rispetto a quella standard.
Nel nostro esempio, un SMR di 134 nei reparti di ostetricia con meno di 250 nati per
anno significa che in questo gruppo di reparti si osserva un 34% in pi di decessi
neonatali rispetto a quelle che ci aspetteremmo se la mortalit in questi reparti fosse
quella della popolazione standard.

g) Il metodo di standardizzazione indiretto utile nelle seguenti situazioni:

82

quando i tassi di mortalit specifici per la variabile in esame sono conosciuti solo per
la popolazione standard;
quando il denominatore dei tassi specifici in ciascuna classe nella popolazione indice
molto piccolo, cosicch i tassi di mortalit mostrano un'ampia variabilit dovuta al
caso. Il metodo indiretto pu essere anche utile negli studi di mortalit dove si
dispone di un numero limitato di osservazioni o casi;
quando si vogliono confrontare i valori di due SMR (ad esempio diverse cause di
morte) nella stessa popolazione.

83

SSC
CR
RE
EE
EN
NIIN
NG
G
Lo scopo di molti studi quello di mettere in risalto i fattori di rischio al fine di una loro
eliminazione attraverso le campagne mirate di prevenzione.

In talune circostanze, possibile intervenire efficacemente con azioni di prevenzione


primaria, volte cio a rimuovere il fattore di rischio, mentre in altre circostanze dove i
fattori di rischio non sono evidenziati o non stato possibile rimuoverli occorre fare ricorso
ad interventi di prevenzione secondaria, ossia alla diagnosi precoce della condizione che
consenta un tempestivo trattamento con riduzione delle conseguenze invalidanti e, pi in
generale, miglioramento della prognosi.

Screening procedura che consente la presuntiva identificazione di una malattia in fase


iniziale o di una condizione particolarmente a rischio mediante
lapplicazione di un test, di un esame o di unaltra procedura, di rapido e
semplice impiego.

Il test di screening non un test diagnostico vero e proprio (questultimo generalmente pi


invasivo, ha un costo maggiore e comporta difficolt tecniche di esecuzione) ma un primo
esame che interessa vaste popolazioni di persone sane che consenta di distinguere le persone
apparentemente sane da quelle probabilmente malate.
Applicazione del test di screening in due ambiti principali:

a) malattia gi in corso nella sua fase iniziale in cui lintervento precoce porta un
significativo miglioramento della prognosi (tumore del colo-retto, diabete) o, addirittura,
la possibilit di guarigione (carcinoma della mammella in fase iniziale, carcinoma in situ
della cervice uterina);

84

b) condizione predisponente o fortemente a rischio per lo sviluppo della malattia


(displasia grave del collo dellutero, poliposi del colon, ipertensione arteriosa,
ipercolesterolemia).
I pazienti risultati positivi ad un test di screening o sospetti tali devono sempre essere
sottoposti ad un esame diagnostico di conferma e, solo dopo leventuale esito positivo di
questultimo, possono essere avviati verso gli opportuni interventi terapeutici che il caso
richiede.

La figura mostra come pu essere attuata una campagna di screening:


Dalla popolazione generale viene separata la quota di positivi al test che viene
sottoposta alla procedura diagnostica di conferma prima delleventuale intervento
terapeutico o preventivo.
I negativi allo screening, assieme a quelli risultati negativi al test di conferma (i
FALSI POSITIVI) ritornano a far parte del gruppo di popolazione che dovr
essere ri-sottoposta periodicamente al test.
Il test di screening pu essere impiegato anche in altre due circostanze:
a) per scopi di ricerca allorch, per valutare la diffusione di un fenomeno (prevalenza di
una determinata condizione), non possibile sottoporre un campione della popolazione
ad esami diagnostici veri e propri;
b) come mezzo per la tutela di una popolazione o di una comunit confinata.

CARATTERISTICHE DI UN TEST DI SCREENING


Fattori da considerare in una campagna di screening:
1. Aumento significativo della durata e della qualit della vita
2. Sensibilit, specificit, valori predittivi del test
3. Disponibilit di mezzi diagnostici per esaminare i positivi al test
4. Problemi psicologici legati alla falsa positivit
5. Costo del test, del personale impiegato e della conferma diagnostica
6. Modalit e tecniche di esecuzione del test
7. Invasivit e dannosit del test.

85

Condizione indispensabile perch si possa pensare di impostare una campagna di


prevenzione secondaria mediante limpiego di un test di screening quella che deve trattarsi
di una malattia o condizione di una certa gravit o comunque di rilevanza sociale in cui la
diagnosi precoce ed il conseguente intervento terapeutico possano ridurre significativamente
la morbosit e la mortalit.

SENSIBILITA, SPECIFICITA, VALORI PREDITTIVI


Un importante elemento che condiziona lesito della campagna di screening la
VALIDITA del test utilizzato, ossia la sua abilit di classificare correttamente la
maggior parte delle persone esaminate.

Un test diagnostico si definisce valido quando conduce il clinico a una diagnosi positiva nei
soggetti affetti da una determinata malattia, e a una diagnosi negativa nei soggetti non affetti
da quella patologia.

La valutazione della validit di un test viene effettuata sottoponendo al test stesso un gruppo
di soggetti sicuramente affetti dalla malattia in esame e un gruppo di soggetti sicuramente
non affetti da tale patologia. Tali gruppi sono a loro volta identificati mediante un test preso
come riferimento (gold standard) per la diagnosi definitiva.

La definizione del gold standard una delle principali difficolt nella valutazione dei test
diagnostici.

Nella maggior parte dei casi, il test di riferimento di difficile somministrazione,


caratterizzato da un costo elevato e comporta dei rischi per il soggetto. (es.: biopsia, indagini
radiologiche con mezzi di contrasto, ecc.)

Quando il gold standard rappresentato da test di questo tipo, esiste la possibilit di non
poter giungere allevidenza definitiva per tutti i soggetti che vengono sottoposti al test di cui
si vuole valutare la validit.

86

Se la diagnosi definitiva viene fatta dopo la somministrazione del test in studio, esiste la
possibilit, nel caso in cui il gold standard sia rappresentato da un test invasivo, che una parte
dei soggetti negativi non venga sottoposta a questultimo. Una simili situazione conduce
allimpossibilit di valutare correttamente la validit del test.
Un ulteriore problema riguarda il fatto che molte volte i test di riferimento richiedono una
interpretazione soggettiva che pu produrre una discordanza tra diversi clinici, o pu
condurre lo stesso clinico a risultati diversi in differenti somministrazioni del medesimo test.
In questottica pu risultare informativo conoscere la riproducibilit del test che viene
utilizzato come gold standard.
Una volta identificata la diagnosi definitiva attraverso il gold standard, i soggetti vengono
sottoposti al test in studio.

I risultati ottenuti possono essere schematizzati in una tabella 2x2, in cui vengono messi in
rapporto la positivit ad un determinato test e la reale presenza di malattia nei pazienti
esaminati:

Risultato del test

Malato

Non malato

Totale

Test positivo

a+b

M+, TD+

M-, TD+

TD+

c+d

M+, TD-

M-, TD-

TD-

a+c

b+d

a+ b+ c + d = N

M+

M-

Test negativo

Totale

a: numero di soggetti malati e positivi al test, ovvero i Veri Positivi (M+, TD+ = VP)
b: numero di soggetti non malati e positivi al test, ovvero i Falsi Positivi (M-, TD+ = FP)
c: numero dei soggetti malati e negativi al test, ovvero i Falsi Negativi (M+, TD- = FN)
g: numero di soggetti non malati e negativi al test, ovvero i Veri Negativi (M-, TD- = VN)

E intuitivo che il test ideale dovrebbe raggruppare solo soggetti veri positivi e veri negativi,
ossia occupare le celle a e d. Questa situazione non quasi mai raggiungibile a causa dei
possibili errori insiti nella metodica impiegata, oppure nella pratica di chi esegue il test e
quindi linevitabile possibilit di riscontrare falsi positivi e falsi negativi.

87

SENSIBILITA del test capacit del test di fornire risultati positivi nei soggetti malati,
ed stimata da:

SE

a
VP
VP
100
100
100
ac
VP FN
M

SPECIFICITA del test capacit del test di fornire risultati negativi nei soggetti non
malati, ed stimata da:

SP

d
VN
VN
100
100
100
bd
VN FP
M

Dalle espressioni riportate, risulta evidente che sensibilit e specificit tendono al 100%
quando la frequenza assoluta, rispettivamente, dei falsi negativi e dei falsi positivi tende a 0.
Quindi b e c sono gli elementi che riducono la validit del test.
In altre parole, un test caratterizzato da unelevata sensibilit, fornir una quota contenuta di
risultati falsi negativi, cos come un test con unelevata specificit rilever la malattia in una
quota esigua di soggetti non malati. Al contrario, pi bassa la sensibilit pi alta sar la
proporzione di falsi negativi (negativi al test ma malati) e pi bassa la specificit pi alta
sar la quota di falsi positivi (positivi al test ma non malati).

ESEMPIO:

Nella seguente tabella sono riportati i risultati di uno studio relativo alla valutazione della
validit del test basato sulla depressione del segmento ST nellelettrocardiogramma sotto
sforzo, nella diagnosi delle coronaropatie (malattie delle arterie coronariche).

Depressione del segmento ST

Positivi

Coronaropatia

Coronaropatia

presente

assente

>= 1mm

135

54

189

< 1mm

15

96

111

150

150

300

Negativi
Totale

88

Totale

Il test stato somministrato a 150 soggetti affetti da malattia coronarica (diagnosticata


mediante coronografia) e a 150 soggetti non affetti da tale patologia, scegliendo come soglia
discriminante per una diagnosi positiva di coronopatia il valore di 1.00 mm.

La sensibilit del test risultata:

SENSIBILITA' SE

135
135
100
100 90%
135 15
150

Ci significa che per 90 soggetti su 100 individui malati, il test risulta positivo; in altri
termini, un soggetto affetto da coronopatia ha una probabilit del 90% di risultare positivo al
test, e una probabilit pari a (100-90)% = 10% di risultare negativo, ovvero di essere
classificato come Falso Negativo.

La specificit del test risultata:

SPECIFICITA' SP

96
96
100
100 64%
96 54
150

Un soggetto che non presenta coronopatia risulta negativo al test con una probabilit del
64%, mentre ha una probabilit pari a (100-64)% = 36% di risultare positivo anche se non
malato, ovvero di essere classificato come Falso Positivo.

Sensibilit e specificit rappresentano dunque rispettivamente la probabilit di risultare


positivi al test sotto la condizione di essere malati e la probabilit di risultare negativi al test
sotto la condizione di non essere malati e possono essere espresse come probabilit
condizionate:

SE

P(M , TD )
P ( TD M )
P(M )
e

SP

P(M-, TD-)
P ( TD M )
P(M )

89

Il test ideale dovrebbe avere i valori di SE e SP entrambi uguali a 1 (o al 100%), ma questa


condizione praticamente impossibile da realizzare. Infatti non si conoscono test ideali,
nemmeno per accertare un evento sicuro come il decesso.

Dal momento che non possibile disporre, o pensare di poter disporre, di un test sensibile e
specifico al 100%, necessario valutare tali caratteristiche in base alla situazione particolare
in cui si vuole applicare il test.

preferibile un test caratterizzato da elevata sensibilit quando:


La malattia grave
La malattia curabile
I risultati falsi positivi non comportano gravi danni psicologici o
economici per il paziente.

preferibile un test caratterizzato da elevata specificit quando:


La malattia grave
Non esiste una terapia efficace
I risultati falsi positivi comportano gravi danni psicologici e/o economici
per il paziente.

VALORE PREDITTIVO del test POSITIVO (VPP) la proporzione di realmente


malati tra i positivi al test, ed :

VPP

VP
100
VP FP

90

VALORE PREDITTIVO del test NEGATIVO (VPN) la proporzione di realmente


sani tra i negativi al test, ed :

VPN

VN
100
VN FN

La rilevanza del VPN limitata: il suo valore tende sempre al 100% per condizioni in studio
rare, come quasi tutte quelle oggetto di test di screening.

EFFICACIA DEL TEST il rapporto tra la somma dei veri negativi e dei veri positivi e
il totale degli esaminati:

EFFICACIA

ad
100
N

TEST BIAS lerrore insito nel test usato, ovvero il rapporto tra positivi al test e malati:

TEST BIAS

ab
ac

Qualora il valore del test bias risulti essere superiore a 1, il test dar una sovrastima del
fenomeno; il contrario se inferiore a 1.

91

G
GL
LII SST
TU
UD
DII E
EPPIID
DE
EM
MIIO
OL
LO
OG
GII
Esistono in letteratura differenti classificazioni degli studi epidemiologici, formulate da
diverse scuole ed ispirate alle diverse particolarit che caratterizzano i singoli studi. Noi
forniremo una classificazione molto generale.
Una distinzione fondamentale quella che distingue gli studi epidemiologici in
SPERIMENTALI

STUDI

da quelli non sperimentali od OSSERVAZIONALI.

EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI

lo sperimentatore compie interventi diretti,

manipola cio le condizioni della ricerca applicando strategie terapeutiche o


preventive a due o pi gruppi di soggetti; queste indagini trovano limitata
utilizzazione in campo umano, soprattutto per problemi etici.
STUDI

EPIDEMIOLOGICI NON SPERIMENTALI O OSSERVAZIONALI

il ricercatore si limita

ad osservare landamento dei fenomeni per poter trarre conclusioni che, pur
non essendo esaustive come quelle dedotte da uno studio sperimentale,
possono egualmente fornire risultati utili ed interessanti.
Tipi di studio

Nome alternativo

Unit di studio

Studi Osservazionali
Studi descrittivi
Studi analitici
Ecologici

Di correlazione

Popolazione

Trasversali

Di prevalenza

Individui

Caso-controllo
Di coorte
Studi Sperimentali
Trial clinici randomizzati

Individui
Longitudinali o Follow-up

Individui

Studi di intervento

Pazienti

Trial clinici

Trial sul campo


Trial di comunit

Persone sane
Comunit

Studi di interventi su comunit

92

Nellambito degli studi osservazionali unulteriore differenziazione viene posta tra gli studi
descrittivi, che si basano sullutilizzo dei dati gi esistenti e considerano generalmente intere
popolazioni, e gli studi analitici in cui, accanto alla quantificazione di un fenomeno,
appaiono generalmente elementi ricavati da anamnesi, esami di laboratorio o interviste; essi,
pur non comportando trattamenti od eliminazione dei fattori di rischio, permettono una
valutazione sommaria del ruolo che possono assumere nelletiopatogenesi delle specifiche
malattie.

STUDI DESCRITTIVI
Uno studio descrittivo si limita ad una descrizione della frequenza di una malattia in una
popolazione ed spesso il primo passo in una indagine epidemiologica.

Informazioni descrittive limitate, come una serie di casi, nella quale vengono descritte le
caratteristiche di un numero di pazienti con una malattia specifica, ma non sono confrontate
con quelle di una popolazione di riferimento, spesso offrono lo spunto per lavvio di uno
studio epidemiologico pi dettagliato.

Gottlieb et al. (1981), per esempio, descrissero quattro casi di giovani uomini con una forma
di polmonite in precedenza rara, e in tal modo aprirono la strada a unampia gamma di studi
epidemiologici su quella condizione che divenne poi conosciuta come AIDS.
Gli studi descrittivi non mirano ad analizzare i legami tra esposizione ed effetto, ma
generalmente si basano su statistiche di mortalit e possono prendere in esame gli andamenti
della mortalit per et, sesso ed etnia durante periodi di tempo specificati o in differenti paesi.

STUDI ANALITICI
Uno studio analitico va oltre, analizzando le relazioni tra stato di salute e altre variabili.
In tutti gli studi epidemiologici essenziale avere una chiara definizione di caso della
malattia che si sta indagando, per esempio i sintomi, i segni o altre caratteristiche che
indicano che una persona presenta la malattia. anche necessaria una chiara definizione di
persona esposta, per esempio le caratteristiche che identificano una persona come esposta ai
fattori allo studio. In assenza di chiare definizioni della malattia e della esposizione

93

probabile che si incontrino grandi difficolt nellinterpretare i dati derivanti da uno studio
epidemiologico.

A parte gli studi descrittivi semplici, gli studi epidemiologici sono essenzialmente di tipo
analitico.

Nellambito di questo ultimo gruppo di studi, che sono quelli maggiormente utilizzati nella
pratica, si riconoscono:

gli studi trasversali (o di prevalenza), consistenti nellesame di campioni di popolazione


per valutare singoli fenomeni senza indagare, in modo specifico, su condizioni associate;

gli studi caso-controllo, in cui vengono selezionati due gruppi, uno di malati ed uno di
non malati, allo scopo di vagliare eventuali possibilit etiologiche;

gli studi longitudinali (detti anche a coorte), in cui la popolazione considerata viene
seguita per un determinato periodo di tempo (follow-up).

94

SST
TU
UD
DII D
DE
ESSC
CR
RIIT
TT
TIIV
VII
QUESTA

CATEGORIA DI STUDI COMPRENDE LELABORAZIONE E LA PRESENTAZIONE DEI

DATI RICAVATI DALLE STATISTICHE CORRENTI.

A questo proposito si elencano alcune delle fonti di dati pi frequentemente


utilizzate:
1) STATISTICHE UFFICIALI ISTAT:
a) demografiche
b) sanitarie (schede morti, notifiche malattie infettive)
c) socio-santarie (indagine sullo stato di salute ISTAT - l'ultima del 1998)
2) CASISTICHE OSPEDALIERE
a) scheda di dimissione ospedaliera
b) cartelle cliniche
3) OSSERVATORI EPIDEMIOLOGICI
a) regionali
b) provinciali
c) comunali
4) ENTI ASSISTENZIALI E PREVIDENZIALI
a) INAIL (infortuni sul lavoro)
b) INPS (assenze dal lavoro)
5) REGISTRI DI PATOLOGIA
a) tumori
b) tubercolosi
c) malformazioni
6) FONTI I.S.S. - O.M.S. (rapporti epidemiologici)

E evidente, quindi, che non si tratta di studi che prevedono un intervento diretto del
ricercatore sul campo ma una semplice revisione di dati pervenuti attraverso canali di
raccolta gi esistenti ed elaborati a livello centrale.

95

Le caratteristiche principali di questo vasto gruppo di studi sono quindi il

BASSO COSTO

(i

dati gi esistono) e lIMMEDIATEZZA DEI RISULTATI, compatibilmente con lefficienza della


raccolta centrale.

La presentazione di dati riguardanti tutti i nati in un determinato anno o periodo di tempo ed


eventi di interesse sanitario accaduti loro nel corso della vita, prende il nome di analisi per
coorti, da non confondere con gli studi a coorte, concettualmente differenti.
Un limite allattendibilit dei dati ottenuti con lanalisi per coorti (e comunque di tutti i tassi
di mortalit ottenuti in periodi diversi) dipende da diverse ragioni:

errori nel calcolo del denominatore (popolazione a rischio nella quale si sono verificati i
casi segnalati);

continuo miglioramento delle metodiche diagnostiche che riducono il fenomeno delle


diagnosi errate;

aggiornamento della classificazione internazionale delle malattie da parte dellOMS.

Sempre da buone fonti esistenti possono essere effettuati studi descrittivi su popolazioni
migranti, che sono in grado di fornire lo spunto per studi osservazionali pi sofisticati. Come
ben noto, lincidenza delle varie patologie cronico-degenerative diversa in varie regioni
del mondo. In molti casi pu risultare difficile valutare la maggior importanza di fattori
genetici rispetto a quelli ambientali nelletiopatogenesi di una malattia. Limportanza degli
studi su popolazioni migranti deriva proprio dalla possibilit di verificare lincidenza di una
particolare malattia in un gruppo di persone con caratteristiche genetiche particolari (ad
esempio razza a bassa incidenza) migrate in zone in cui la malattia molto pi frequente. La
valutazione viene generalmente effettuata comparando lincidenza nella popolazione migrata
(o nelle successive generazioni) con quella dei residenti e/o con quella di origine.
UN ADEGUAMENTO DEI TASSI (RILEVABILE GENERALMENTE NEI FIGLI E NEI NIPOTI DEGLI
EMIGRATI) A QUELLI LOCALI TESTIMONIA IL RUOLO FONDAMENTALE DELLAMBIENTE DI
VITA, MENTRE UN MANTENIMENTO DEI TASSI DI INCIDENZA ORIGINARI (UGUALI QUINDI A
QUELLI DEL PAESE DI

ORIGINE) TESTIMONIEREBBE UNA

EREDITARIA.

96

SPICCATA COMPONENTE

SST
TU
UD
DII E
EC
CO
OL
LO
OG
GIIC
CII
Anche gli studi ecologici o di correlazione rappresentano spesso lavvio di un processo
epidemiologico. In uno studio ecologico le unit di analisi sono le popolazioni o i gruppi di
persone piuttosto che gli individui.
Per esempio, in un paese fu dimostrata lesistenza di una relazione tra la media delle vendite
di un farmaco anti-asmatico e il verificarsi di un numero insolitamente alto di morti per asma.
Tali relazioni possono essere studiate confrontando popolazioni in diversi paesi nello stesso
momento, o la stessa popolazione in uno stesso paese in diversi momenti. Il secondo
approccio pu evitare in parte il confondimento socio-economico che rappresenta un
problema potenziale negli studi ecologici.
Gli studi ecologici, anche se semplici da eseguire e di conseguenza attraenti, spesso sono
difficili da interpretare poich raramente possibile esaminare direttamente le varie ipotesi
che spiegano i risultati ottenuti. Gli studi ecologici di solito si basano su dati raccolti per altri
scopi; possono non essere disponibili dati su esposizioni diverse e sui fattori socioeconomici. Inoltre, poich lunit di analisi una popolazione o un gruppo, non pu essere
accertata lesistenza di un legame a livello individuale tra lesposizione e leffetto.
Un elemento di attrazione degli studi ecologici rappresentato dal fatto che in questi possono
essere utilizzati dati ottenuti da popolazioni con caratteristiche che differiscono ampiamente.
Se si formulano conclusioni non appropriate sulla base di dati ecologici si incorre nella
FALLACIA ECOLOGICA

o BIAS ECOLOGICO.

Lassociazione osservata tra le variabili a livello di gruppo non necessariamente indicativa


del fatto che lassociazione esiste a livello individuale.
Gli studi ecologici, tuttavia, hanno spesso fornito un inizio fruttuoso a ricerche
epidemiologiche pi dettagliate.

97

Con questo tipo di studio possibile:

a) calcolare
TASSI DI NATALITA', TASSI DI MORTALITA', GLI INDICI DEMOGRAFICI, LA
PREVALENZA E L'INCIDENZA DI ALCUNE MALATTIE, ECC.
c) osservare
DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DEI FENOMENI, IL LORO ANDAMENTO NEL
TEMPO (analisi per coorti di et)
d) confrontare
REALTA' DIFFERENTI (nazioni, regioni, zone della stessa citt) - molto utile nello studio
di popolazioni migranti (spunto per studi osservazionali pi sofisticati)
e) programmare
INTERVENTI SANITARI SIA DI PREVENZIONE CHE DI CURA E RIABILITAZIONE
f) avviare

UN PERCORSO DI STUDI EPIDEMIOLOGICI PIU' APPROFONDITI

OBIETTIVI

1) Analizzare statistiche correnti di mortalit e/o morbosit

2) Illustrare il quadro della distribuzione delle varie malattie in rapporto a tempo, luogo e
caratteristiche individuali

3) Calcolare i tassi di mortalit grezzi, specifici e standardizzati

4) Frequenza delle malattie (incidenza, prevalenza)

5) Andamento temporale attraverso l'analisi per coorti

98

STUDI DESCRITTIVI - (vantaggi e svantaggi)


VANTAGGI

SVANTAGGI

Utili per descrivere


differenze nelle
popolazioni

Bias di selezione
(rappresentativit della
popolazione)
Incertezza sequenza
temporale causa-effetto

Utili per identificare


fenomeni da indagare con
studi successivi ad hoc

Difficile vagliare ipotesi


etiologiche specifiche

Semplicit

Impiego frequente di
classificazioni standard
inadeguate o non aggiornate

Rapidit

Talvolta non si conoscono i


denominatori adeguati
(emigrazioni / immigrazioni)

BIAS COMUNI

Attendibilit del dato originale dubbia, variabile nel tempo e nello spazio e
comunque difficilmente verificabile
Variabilit nella codifica delle malattie
Omissioni delle notificazioni
Cause di morte errate

99

SST
TU
UD
DII T
TR
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ASSV
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AL
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DII PPR
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((SST
TU
UD
DII C
CR
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OSSSS--SSE
EC
CT
TIIO
ON
NA
AL
L))
Gli studi epidemiologici trasversali o di prevalenza consistono nella quantificazione di
fenomeni sanitari in una popolazione definita (o pi spesso un campione di essa) in un
preciso istante, al fine di determinare lo stato di malattia, lesposizione ad un particolare
fattore o anche la presenza di qualsiasi altra condizione. In altre parole, essi sono molto
utilizzati per stimare fenomeni sanitari (quali malattie, distribuzione dei fattori di rischio,
bisogni sanitari) per i quali non sono disponibili dati tratti da altre fonti e trovano molte
occasioni di utilizzo nellepidemiologia dei servizi sanitari.
Lindagine di prevalenza pu essere considerata, quindi, come una fotografia istantanea del
gruppo di persone esaminate, quindi la valutazione della presenza di un fenomeno nel preciso
istante in cui si deciso di compiere il rilevamento.
Per la rapidit desecuzione, i costi relativamente bassi e limmediatezza dei risultati, questi
studi sono tra quelli pi frequentemente utilizzati nella pratica; alcune volte vengono
impiegati per quantificare lentit di un fenomeno, altre anche ai fini di una valutazione
iniziale prima di impostare studi pi impegnativi, pi onerosi e di maggior durata. Il dato
della prevalenza pu essere calcolato anche per i vari sottogruppi della popolazione
considerata (fasce det, sesso, razza, condizione socio-economica, ecc.).
Per la sua caratteristica di indagine a tappeto, estesa a tutta la popolazione (o comunque a
sottogruppi a rischio), viene considerato come appartenente al gruppo delle indagini di
prevalenza anche il test di screening, strumento fondamentale della prevenzione secondaria
ed utilissimo per identificare possibili casi di malattia non ancora diagnosticati, oppure
soggetti particolarmente a rischio di ammalare.
Per le sue caratteristiche, lindagine di prevalenza trova scarse applicazioni per malattie o
condizioni rare (dove occorrerebbe esaminare un campione molto vasto per trovare pochi
casi) e di breve durata (in quanto identificherebbe solo i casi con malattia in quello specifico
momento). questo il caso di malattie infettive, soprattutto quelle a ricorrenza epidemica
come linfluenza. Esaminando un campione in un periodo non epidemico si troverebbero
valori insolitamente bassi mentre, in un periodo epidemico, la prevalenza della condizione
sarebbe assai elevata. In questo caso appare pi appropriata unindagine longitudinale, che
consente di calcolare lincidenza della malattia.

100

In genere questi studi prevedono l'analisi di una popolazione intera o di un campione della
stessa (campionamento randomizzato semplice, stratificato, a grappolo-cluster, sistematico,
ecc.).

si

Campione
popolazione

Malattia
e/o sintomi

no
si

esposizione
no

T0
Inizio e fine
dello studio

FONTI DEI DATI

1) OSSERVAZIONI DIRETTE (rilievi strumentali, esame obiettivo, indagini di


laboratorio, ecc.)
2) SONDAGGI INDIVIDUALI (questionari, interviste)
3) CASISTICHE UFFICIALI (ad esempio registri ospedalieri infezioni nosocomiali)
4) SCREENING (registro di patologia)

OBIETTIVI

1) descrivere l'entit di un fenomeno (malattia o altra variabile) in una comunit o campione


di essa, con lo scopo di una valutazione epidemiologica, una diagnosi precoce
(screening), una pianificazione sanitaria

101

2) ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei confronti dei servizi
sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull'utilizzo dei servizi sanitari stessi

3) analizzare la possibile associazione di un fattore di rischio con una malattia


(limitatamente ad alcune circostanze)

STUDI TRASVERSALI - (vantaggi e svantaggi)


VANTAGGI

SVANTAGGI

Libera scelta della


popolazione da cui
selezionare il campione, dei
metodi di rilevazione e dei
criteri diagnostici da
applicare

Bias di selezione
(rappresentativit della
popolazione)
Non si addice a malattie
molto rare o di breve
durata

Utile per identificare nuove


ipotesi eziologiche

Non fornisce indicazioni


sull'incidenza

Semplicit
Problemi di attendibilit
con i questionari

Rapidit

BIAS COMUNI
Campionamento non corretto
Interpretazione errata del ruolo di un fattore causale (associazione alla
maggior sopravvivenza invece che all'incidenza della malattia)
Adesione non elevata all'indagine

102

SST
TU
UD
DII C
CA
ASSO
O--C
CO
ON
NT
TR
RO
OL
LL
LO
O
Gli studi caso-controllo e quelli longitudinali o a coorte sono le due indagini osservazionali
analitiche che consentono di indagare sul ruolo etiopatogenetico di eventuali fattori di
rischio.
Negli studi caso-controllo, in particolare, dove non possono essere calcolate n lincidenza n
la prevalenza, il vagliare ipotesi etiologiche anche recentemente emerse lunico obiettivo.
Questi studi sono stati definiti da molti autori come retrospettivi perch ricostruiscono la
storia clinica dei pazienti considerati.
Gli studi caso-controllo sono impostati per ottenere, in tempi brevi e con costi relativamente
bassi rispetto agli studi longitudinali, informazioni attendibili riguardanti fattori
etiopatogenetici di malattie anche poco frequenti.
Il disegno dello studio caso-controllo prevede che si considerino sempre due gruppi di
soggetti: uno di malati o affetti dalla particolare condizione in studio, che costituiscono i casi,
ed uno di soggetti aventi le stesse caratteristiche dei primi (i controlli), i quali differiscono
dai casi solo per non essere affetti dalla malattia.

Campione di popolazione

esposti
CASI
non esposti

esposti
CONTROLLI
non esposti

T-1

T0
Inizio dello studio

103

Lattendibilit dei risultati dipende principalmente dalla corretta selezione di casi e controlli.

I CASI

I CONTROLLI

Sono i malati o coloro che


sono affetti dalla
particolare condizione in
studio

Hanno le stesse
caratteristiche dei casi ma
non sono malati.
Devono infatti
rappresentare coloro che, se
avessero sviluppato la
malattia, sarebbero stati
selezionati come casi.

E' importante che venga


dichiarata la definizione di
caso nel protocollo di
indagine (indicare i criteri
di inclusione e di
esclusione)

Idealmente dovrebbero
essere un campione
rappresentativo dell'intera
popolazione in studio
(rispecchiano la
distribuzione
dell'esposizione nella
popolazione generale)

E' preferibile scegliere


sempre i casi "incidenti"
in quanto quelli gi
esistenti (prevalenti)
potrebbero avere
caratteristiche diverse (ad
es. forme di malattia meno
grave) che favoriscono una
pi lunga sopravvivenza

E' importante che abbiano


le stesse caratteristiche
individuali dei casi ( ci si
pu ottenere con
l'APPAIAMENTO)

La raccolta di dati anamnestici deve avvenire in modo identico per i due gruppi e, a seconda
delle circostanze, pu riguardare una revisione di cartelle cliniche, unintervista ai
partecipanti allo studio o unintervista a parenti, qualora i casi siano persone decedute o in
condizioni tali da non poter rispondere (malati gravi, bambini).

104

La definizione di caso deve essere ben specificata nel protocollo di ricerca; essa deve
possibilmente considerare criteri di inclusione e di esclusione oggettivi piuttosto che
soggettivi; questo per rendere uniforme al massimo il gruppo dei malati.
Una prima possibilit per la scelta dei controlli la tecnica dellappaiamento (matching); in
questo caso, per ogni malato si seleziona una persona che abbia le stesse caratteristiche
ritenute importanti per lindagine (et, sesso, luogo di nascita, condizione sociale, ecc.)
tranne che lessere affetto dalla malattia considerata oppure essere portatore di condizioni
correlate alla malattia stessa (ad esempio patologie interessanti lo stesso apparato). La
tecnica, seppur metodologicamente molto appropriata, presenta inconvenienti tecnici che ne
rendono scarsamente diffuso limpiego.
Laltra modalit si realizza scegliendo un gruppo di persone che, globalmente, ha
caratteristiche simili a quelle dei casi (stessa et media, stesse percentuali delle varie
condizioni sociali, ecc.) tranne che la malattia o condizioni correlate con essa.
MODALITA' DI CONDUZIONE di STUDI CASO-CONTROLLO

A)

Identificazione dei casi (documentati da indagini cliniche, strumentali,


laboratoristiche)

B)

Selezione dei controlli (ricercati in collettivit, reparti ospedalieri, ambienti di


lavoro, ecc.)

C)

Raccolta dei dati retrospettivi sia per i casi che per i controlli (con identiche
modalit): cartelle cliniche, interviste, test di laboratorio, eec.

D)

Analisi dei dati (non calcola l'incidenza e la prevalenza; studia l'associazione tra
esposizione pregressa e malattia

ODDS RATIO)

105

L'analisi dei dati di uno studio caso-controllo pu essere ricondotta ad una tabella 2X2
(tabella di contingenza).

CASI

CONTROLLI

Esposti

a+b

Non esposti

c+d

a+c

b+d

ODDS RATIO:
ad
a/b

c/d =

a/c x d/b

=
cb

OBIETTIVI

1) valutare il ruolo di uno o pi fattori di rischio attraverso una rilevazione


retrospettiva di dati ricavati da due gruppi di individui, di cui uno costituito da
soggetti con una specifica malattia (o altra condizione) e l'altro da soggetti senza
quella condizione

2) stimare il rischio relativo (odds ratio)

3) valutare il ruolo dei singoli fattori di rischio e dell'eventuale sinergismo in caso di


etiologia multifattoriale

106

STUDI CASO-CONTROLLO - (vantaggi e svantaggi)

VANTAGGI

SVANTAGGI

E' organizzativamente
semplice, poco costoso e
rapido

Non permette di calcolare


l'incidenza o la prevalenza
delle malattie ma solo la
stima dei rischi relativi

Consente di indagare
contemporaneamente su
diversi possibili fattori di
rischio

Non adatto se il fattore di


rischio poco frequente
nella popolazione
esaminata

Permette di saggiare
ipotesi recentemente
emerse

Mancanza di dati oggettivi


sull'entit dell'esposizione

Pu essere utilizzato per


malattie molto rare
E' relativamente semplice
mantenere costanti le
modalit di rilevazione

Scarsa rappresentativit

Semplicit
Rapidit
BIAS COMUNI
Selezione non accurata dei casi e dei controlli (rischio di errore
sistematico)
Atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi rispetto ai controlli
(recall bias)
Atteggiamenti diversi dell'intervistatore
Se si utilizzano casi "prevalenti" anzich "incidenti" si possono
scambiare per fattori di rischio condizioni associate con una maggiore
sopravvivenza

107

ESEMPIO
Uno degli argomenti pi dibattuti nella letteratura scientifica degli ultimi anni quello
delleventuale ruolo degli ormoni estro-progestinici nello sviluppo del tumore alla
mammella. Evidenze epidemiologiche avevano gi scartato lassociazione tra uso di pillola
ed altri tumori dellapparato genitale femminile, quale quelli dellovaio e dellutero. Per il
tumore della mammella, i pareri sono discordanti, in quanto alcuni studi hanno dimostrato la
sussistenza di questa associazione, altri lhanno categoricamente smentita adducendo una
serie di possibili distorsioni che possono avere alterato i risultati positivi degli studi. Uno
degli ultimi contributi costituito da uno studio caso-controllo multicentrico effettuato in
Scandinavia, tendente a valutare il passato uso di ormoni estro-progestinici. Esso ha dato i
seguenti risultati globali:

Casi

Controlli

Totale

(Malati)

(Non malati)

Esposti

326

371

697

Non Esposti

96

156

252

Totale

422

527

949

OR 1,42 (IC 95% 0,8 2,3)


Il valore dellOdds Ratio (OR), che costituisce la stima del rischio relativo di 1,42 ma il
risultato, pur mostrando una maggior frequenza di esposizione tra i casi, non pu essere
considerato significativo, per la possibilit di fluttuazioni dovute al caso. Lanalisi non si
fermata ai dati globali ma ha considerato anche la stratificazione per numero di anni di
impiego dei contraccettivi orali.

Durata uso pillola

OR

(IC 95%)

FINO A 3 ANNI

1,2

(0,8-1,6)

Da 4 a 7 anni

1,3

(0,8-1,9)

Da 8 a 11 anni

1,4

(0,8-2,3)

12 o pi anni

2,2

(1,2-4,0)

108

I dati dimostrano che, in soggetti che hanno fatto uso di ormoni estro-progestinici per pi di
12 anni, la stima del rischio relativo per il tumore della mammella di 2,2 (statisticamente
significativo con p<0,05). Il rischio di per s non molto elevato e soprattutto non stato
ribadito da altri studi sullargomento.

Diversi autori hanno tentato di dare una spiegazione in termini di distorsioni dei risultati
positivi ottenuti. Due tipi di bias sembrano poter aver inciso in maniera determinante. Il
primo riguarda la maggior tendenza dei casi rispetto ai controlli a riferire passato uso di
contraccettivi. Questa distorsione (che gli anglosassoni chiamano recall bias) dovuta
principalmente al fatto che la presenza della malattia determina nel malato una maggiore
predisposizione nel ricordare particolari fatti avvenuti in passato. Vi da aggiungere, poi, che
proprio nei paesi scandinavi stata effettuata una campagna di stampa allarmistica su questo
argomento, fatto questo che pu avere senzaltro influito su molte risposte.
Un altro fatto che pu avere rivestito un ruolo la frequenza dei controlli medici ai quali
sono state sottoposte le pazienti sotto terapia ormonale (bias di sorveglianza). Una maggior
frequenza di visite pu non solo avere anticipato la diagnosi ma pu avere anche portato alla
luce tumori di piccole dimensioni che probabilmente non si sarebbero mai manifestati in
forma clinicamente evidente. Questo fatto pu avere avuto influenza sulla stima del rischio
relativo. Gli elementi illustrati rendono perci piuttosto scettici sulla possibilit di questa
associazione.

109

SST
TU
UD
DII L
LO
ON
NG
GIIT
TU
UD
DIIN
NA
AL
LII O
OD
DII C
CO
OO
OR
RT
TE
E
Gli studi longitudinali comprendono una vasta serie di indagini che hanno la caratteristica
comune di prevedere losservazione per un determinato periodo di tempo.
Gli studi longitudinali pi noti sono quelli a coorte, in cui uno o pi gruppi di soggetti
(generalmente esposti ad un fattore di rischio) vengono seguiti nel tempo per valutare
lincidenza di una specifica malattia.
Un gruppo a parte costituito da semplici studi di follow-up, in cui non sono soggetti sani ad
essere considerati ma soggetti gi malati, che vengono seguiti nel tempo al fine di valutare il
periodo di sopravvivenza dal momento della diagnosi.

Questo tipo di osservazioni la base per quella che viene definita in termini tecnici lanalisi
della sopravvivenza.
Negli studi longitudinali uno o pi gruppi di soggetti (lavoratori di unazienda, membri di
una collettivit) vengono seguiti nel tempo, per un periodo variabile a seconda degli interessi
specifici dellindagine, al fine di determinare se lincidenza di una particolare malattia
maggiore nel gruppo degli esposti rispetto a quello dei non esposti o rispetto alla popolazione
generale. In questo modo si pu valutare con precisione il ruolo di un supposto fattore di
rischio nellinsorgenza di una malattia.

STUDIO DI COORTE PROSPETTIVO (CONCORRENTE)

popolazione

M+
esposti

MM+
non esposti

MT0
inizio dello
studio

T1
fine dello
studio

110

I due problemi maggiori di uno studio a coorte sono costituiti da come quantificare
lesposizione e, soprattutto, da come raccogliere i dati riguardanti levento in studio (malattia
o morte).

Levento terminale di interesse costituito dallinsorgenza della malattia (per le condizioni


meno gravi) o dalla morte (soprattutto nel caso di tumori).

Questultimo dato pi facilmente ricavabile particolarmente se sussistono validi sistemi di


raccolta centralizzata; si possono in questo caso utilizzare le schede di decesso che vengono
obbligatoriamente compilate.

Se levento costituito dalla malattia, ad eccezione delle localit in cui esistono appositi
registri (come il registro tumori) deve essere losservazione allinterno dello studio che mette
in evidenza i casi. Ci implica ulteriori difficolt per le visite pi frequenti, i criteri di
definizione della malattia e lutilizzo di metodiche di laboratorio con i relativi possibili errori.

Poich lo studio longitudinale focalizzato sulla comparsa della malattia nei soggetti
appartenenti ad una coorte, non si addice a malattie poco frequenti in cui il numero dei
partecipanti da coinvolgere dovrebbe essere molto elevato; inoltre, le difficolt operative
aumentano proporzionalmente con laumento del tempo di latenza tra esposizione e comparsa
della malattia.

Una variante degli studi a coorte che risolve parzialmente problemi di lunghezza
dellindagine e di costi costituita dagli studi a coorte storica (historical cohorts), in cui la
coorte viene identificata in base ai dati di pregresse esposizioni e la valutazione
dellincidenza di malattia o della mortalit per una specifica causa viene eseguita al momento
dellimpostazione dello studio od in un periodo immediatamente successivo. La condizione
essenziale quella di disporre dei dati riguardanti particolari esposizioni, ad esempio i
registri delle fabbriche, utilissimi per raccogliere dati riguardanti lesposizione di determinati
lavoratori a sostanze nocive.

111

STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO (NON CONCORRENTE-STORICO)

popolazione

M+
esposti

MM+
non esposti

M-

T -1

T0
inizio e fine
dello studio

112

STUDIO DI COORTE MISTO

popolazione

M+
esposti

MM+
non esposti

M-

T -1

T0
inizio dello
studio

T1
fine dello
studio

OBIETTIVI

1) calcolare la densit di incidenza e la mortalit delle malattie

2) quantizzare il rischio attraverso il calcolo dei tassi di incidenza negli esposti, nei non
esposti e negli esposti a vari gradi e livelli

3) Calcolare il rischio relativo ed attribuibile

4) Confrontare soggetti esposti in modo diverso, analisi differenziate per et e durata


dell'esposizione

113

STUDI DI COORTE - (vantaggi e svantaggi)

VANTAGGI

SVANTAGGI

Calcolo diretto dei tassi di


incidenza nei gruppi
esposti e non esposti

Di lunga durata,
organizzativamente costoso

Tutti i casi di malattia o di


complicazioni che si
verificano in un tempo
definito possono essere
accertati obiettivamente

E' difficile mantenere


costanti nel tempo le
modalit di rilevazione
Non si possono saggiare
ipotesi etiologiche suggerite
successivamente all'inizio
dello studio

La rilevazione dei fattori di


rischio non influenzata
dalla presenza di malattia

Non si addice a malattie


rare nella coorte in esame

Valuta fattori di rischio


per esposizioni rare
Permette di fare confronti
relativi ed assoluti tra le
incidenze di esposti e non
esposti

BIAS COMUNI
Perdite al follow-up
La conoscenza dell'esposizione o meno ai fattori di rischio pu influire
sull'accertamento della malattia (studio in cieco)
Cambiamenti nel tempo delle metodiche di rilevazione
Recall bias incaso di studio retrospettivo

114

SST
TU
UD
DII SSPPE
ER
RIIM
ME
EN
NT
TA
AL
LII
Pur comprendendo gli studi metodologicamente pi corretti, lepidemiologia sperimentale, o
di intervento, trova molte limitazioni di applicazione in campo umano a causa di problemi
etici. Questi studi prevedono, infatti, lintervento diretto dello sperimentatore provocando
lesposizione ad un fattore di rischio , oppure sottoponendo a particolari terapie o
rimuovendo determinate esposizioni.

Siccome per la valutazione occorre disporre quasi sempre di un gruppo di riferimento,


lassegnazione ad un gruppo piuttosto che ad un altro pu avvenire correttamente per mezzo
della randomizzazione.
Tutte le misure epidemiologiche (tassi di sopravvivenza, di incidenza, di mortalit) vengono
quindi valutate nel modo pi idoneo, in seguito ad intervento diretto dello sperimentatore;
esso ha lo scopo precipuo di annullare la disomogeneit dei diversi gruppi paragonati, uno tra
i principali problemi degli studi osservazionali.

Il modello dellesposizione ad un fattore di rischio applicabile solo in campo animale,


mentre in campo umano possono essere utilizzate sia misure preventive da applicare a
soggetti sani sia misure terapeutiche a soggetti malati; queste ultime trovano limitazione in
quanto, non appena viene provata la maggior efficacia di una cura rispetto ad unaltra, viene
ritenuto non etico trattare soggetti con la vecchia terapia.

Nel campo della prevenzione gli studi sperimentali trovano maggiori applicazioni; si tratta di
interventi consistenti nella rimozione di uno o pi fattori di rischio o nellimposizione di
misure preventive che si ritengano probabilmente efficaci.

Gli studi epidemiologici sperimentali vengono divisi in due principali gruppi: le


sperimentazioni cliniche (clinical trials) e gli interventi preventivi (preventive trials).

115

Questi ultimi sono a loro volta suddivisi in sperimentazioni di intervento comunitario


(community intervention trial) o sperimentazioni sul campo (field trial) a seconda che siano
interventi rispettivamente su intere comunit o sulle singole persone.

SPERIMENTAZIONI
CLINICHE
(clinical trials)
Community intervention trial
(target intera comunit sperimentaz. Interv.
comunitario)

INTERVENTI
PREVENTIVI
(preventive trials)

Field trial
(target singola persona sperimentazioni sul campo)

L
LE
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NII C
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NIIC
CH
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NT
TR
RO
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LL
LA
AT
TE
E
Il pi diffuso studio epidemiologico sperimentale costituito dalle sperimentazioni cliniche
controllate, ricerche eseguite su persone generalmente malate per valutare lefficacia di due o
pi specifici trattamenti farmacologici o altre procedure terapeutiche (es. interventi
chirurgici) nellarrestare o rallentare il processo morboso.

Le sperimentazioni cliniche che riguardano nuovi farmaci da immettere o appena immessi in


commercio si dividono in quattro fasi distinte:

Fase I Valutazione degli effetti farmacologici e della tossicit. La prima fase di


applicazione sulluomo tende soprattutto a privilegiare la sicurezza del farmaco
rispetto allefficacia e viene condotta su un numero limitato (20-80 persone) di

116

volontari, spesso reclutati nelle stesse aziende farmaceutiche. Oltre allattenta


monitorizzazione del metabolismo e della biodisponibilit del farmaco, questa
fase mira, attraverso somministrazione di dose progressive, a stabilire gli
opportuni dosaggi terapeutici, messi poi in atto in fase II.
Fase II Iniziale valutazione clinica delleffetto del farmaco. Trovata la dose efficace, in
questo stadio si tende, oltre a confermare la sicurezza della sostanza, a valutarne
il reale beneficio terapeutico attraverso un monitoraggio continuo dei pazienti
reclutati. Questa fase coinvolge un numero di volontari mai superiore a 100-200 e
blocca liter di molte sostanze il cui reale beneficio minimo.
Fase III Valutazione completa del trattamento. Provata lefficacia di un determinato
farmaco, diventa fondamentale paragonarne leffetto con quelli gi esistenti ed
utilizzati come terapia standard. Questa fase la sperimentazione clinica
controllata propriamente detta, sicuramente la pi importante ed onerosa. La
buona riuscita della sperimentazione condiziona leventuale registrazione del
farmaco in commercio. Trattandosi di confronti tra diversi trattamenti, questa fase
certamente la pi importante e quella in cui le metodiche epidemiologiche
trovano la maggiore applicazione; ogni ulteriore discussione sulla metodologia
delle sperimentazioni cliniche verter principalmente su questa fase.
Fase IV Sorveglianza post-registrazione. Dopo la registrazione, i farmaci devono essere
monitorati per valutare soprattutto leventuale insorgenza di effetti collaterali a
distanza o molto rari, oltre ad una pi esaustiva valutazione dellefficacia,
soprattutto per le patologie a lungo termine.

Oltre ad alcune caratteristiche comuni ad altri tipi di studio, ve ne sono alcune che risultano
particolarmente importanti negli studi sperimentali e nelle sperimentazioni cliniche in
particolare.
Come abbiamo gi sottolineato, le sperimentazioni cliniche (cos come gli interventi
preventivi) non possono essere impiegate frequentemente.
Diventano quindi importanti le regole etiche che devono essere rigorosamente rispettate e
controllate da speciali organi (in alcune realt straniere esistono gi da tempo comitati etici
locali che valutano questi requisiti)

Le pi importanti regole etiche si possono riassumere in tre punti:

117

a) la condizione iniziale affinch lo sperimentatore possa paragonare due o pi trattamenti


che vi devono essere buone ragioni scientifiche per ritenere che il nuovo trattamento sia
pi efficace di quelli impiegati sino a quel momento (che potrebbe anche essere nessuna
terapia per malattie non gravi) e contestualmente non vi deve gi essere evidenza certa
della superiorit delluno piuttosto che dellaltro.
b) Per qualsiasi tipo di studio sperimentale il paziente deve essere informato della
sperimentazione in corso e fornire il suo benestare allinclusione nello studio
(ottenimento del consenso informato).
c) Durante lo svolgimento dello studio pu emergere che un trattamento sia, con certezza,
migliore rispetto allaltro; questo pu derivare sia da dati inequivocabili che emergono
dalla sperimentazione in corso sia da altre fonti; se si verifica questa eventualit la
sperimentazione deve venire interrotta immediatamente.

Soddisfatte queste regole etiche ed altre come la ragionevole certezza che il farmaco non sia
pericolo, lecito procedere a tale studio che indispensabile per il progresso della medicina;
infatti, in caso di impatto positivo, le nuove procedure terapeutiche si possono
successivamente estendere allintera popolazione.

Quando le caratteristiche della condizione in studio lo consentono, i pazienti di un gruppo


possono non venire sottoposti ad alcun trattamento terapeutico o , pi correttamente, venire
sottoposti a trattamento con placebo, ossia con sostanze o procedure assolutamente
ininfluenti sulla malattia in questione (es. somministrazione di soluzioni fisiologiche); questa
procedura viene attivata quando si dubita delleffetto benefico di un farmaco su una
determinata patologia in quanto evidenze sperimentali hanno dimostrato che il solo atto di
somministrazione del farmaco pu indurre, nel caso di condizioni morbose particolari ed in
soggetti psicologicamente predisposti, miglioramenti clinici di un certo rilievo.
Loptare per il non trattamento piuttosto che per il placebo (tecnicamente pi complesso e
costoso) dipende dal tipo di valutazione finale prevista; se questultima viene effettuata con
criteri in qualche modo influenzabili dal soggetto (es. valutazione del dolore) oppure no.
Unaltra possibilit la cui utilizzazione dipende dal tipo di valutazione finale, quella di
effettuare lo studio in cieco oppure no.

118

Per

SINGOLO CIECO

si intende la situazione in cui il soggetto non a conoscenza del

gruppo di trattamento a cui stato assegnato.

Per

DOPPIO CIECO

si intende la situazione in cui n il soggetto n lo sperimentatore

(medico che somministra il farmaco) sono a conoscenza dellassegnazione.

Per TRIPLO CIECO si intende la situazione in cui anche lelaborazione statistica dei dati viene
effettuata senza conoscere a quale gruppo corrispondano i diversi trattamenti.

Queste metodiche riducono linfluenza che sperimentatori e pazienti possono imprimere allo
studio rendendo i risultati pi attendibili.

Esistono inoltre modelli di studio sperimentale a livello comunitario e sul campo.

SPERIMENTAZIONI DI INTERVENTO COMUNITARIO


L'intervento destinato ad una intera comunit (fluorazione artificiale delle acque
potabili, progetti di educazione alimentare, gozzo endemico, ecc.). In genere la valutazione
finale di queste indagini richiede un tempo di alcuni anni e si attua con il confronto dei tassi
di incidenza tra i trattati e non.
SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO (Field trials):

Interventi preventivi su soggetti non malati ma a rischio di contrarre, in futuro, una


determinata malattia. Poich il rischio individuale di contrarre una malattia piuttosto basso,
per essere efficaci devono coinvolgere un vasto numero di soggetti (es. studio efficacia
vaccino Salk). Un modo per ridurre i costi quello di analizzare certi trattamenti in persona a
pi alto rischio (es. studio vaccinazione antiepatite B).
La valutazione finale avverr mediante confronto tra l'incidenza della malattia nei
trattati e quella nei non trattati.

119

OBIETTIVI DEGLI STUDI SPERIMENTALI


Paragonare l'efficacia di due o pi trattamenti terapeutici
Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio
su un gruppo di persone o su un'intera comunit
Analizzare le conseguenze degli interventi terapeutici in termini di NNT (Number
Needed to Treat = numero necessario di soggetti da trattare per ottenere un successo
clinico) negli studi di costo-efficacia
Dove NNT= 100/percentuale di successi in pi

STUDI SPERIMENTALI - (vantaggi e svantaggi)

VANTAGGI

SVANTAGGI

E' il pi corretto studio da


un punto di vista
metodologico

Applicazioni limitate
nell'uomo per problemi
etici

Unico caso in cui sono


rispettati i principi
dell'inferenza statistica

Spesso di difficile
organizzazione, di lunga
durata e costoso

BIAS COMUNI

Perdite al follow-up
Rifiuto alla partecipazione
La conoscenza del trattamento pu influenzare l'accertamento dell'esito
(se non si utilizzano studi in cieco)

120

ESEMPIO
Un esempio di sperimentazione clinica stata condotta tra il 1973 e il 1980 presso lIstituto
Tumori di Milano ed ha riguardato il paragone tra lintervento di mastectomia versus la
semplice quadrantectomia in tumori maligni del seno di dimensioni inferiori a 2 cm.
Un campione di 701 pazienti sono state assegnate casualmente (busta chiusa inserita nella
cartella clinica al momento del ricovero) ad uno dei due trattamenti; sono state seguite per
cinque anni ed hanno fornito i seguenti risultati.:

Tasso di sopravvivenza a 5 anni

Mastectomia

Quadrantectomia

90,1 (2,5)

89,6 (2,6)

Nessuna differenza statisticamente significativa emersa tra i due trattamenti sia riguardo la
sopravvivenza sia riguardo linsorgenza di metastasi; dopo la pubblicazione di questi risultati
stata adottata su larga scala la pratica chirurgica di eseguire, nel caso di tumori circoscritti,
la sola quadrantectomia.

Mastectomia = Asportazione di tutta la mammella.

Quadrantectomia = Asportazione di un solo quadrante, quello interessato dal tumore.

Tumorectomia = Asportazione del nodulo maligno soltanto.

A questi interventi pi limitati si aggiunge lasportazione dei linfonodi.

121

L
LA
AM
ME
ET
TA
A--A
AN
NA
AL
LIISSII
Come si possono combinare le informazioni provenienti da diversi studi sia sperimentali che
osservazionali?
Combinare le informazioni rappresenta una parte fondamentale della attivit scientifica, del
processo decisionale del medico e della programmazione e pianificazione sanitaria.
Sia per il medico pratico sia per il ricercatore, la crescita della letteratura scientifica tale da
rendere praticamente impossibile un reale e completo aggiornamento.
Anche allinterno di una singola branca della medicina spesso difficile tenere dietro a tutto
quanto viene pubblicato e pu essere potenzialmente rilevante per la pratica clinica.
Per questa ragione, il medico pratico, ma anche il ricercatore, si affida sempre di pi alle
revisioni della letteratura (le cosiddette review) per potersi rapidamente ed efficacemente
aggiornare sulla eziologia, sulla diagnosi e sul trattamento delle patologie pertinenti il suo
proprio settore di attivit.
Tradizionalmente, queste review sono preparate da esperti che tendono a basarsi sulle
informazioni per loro pi consolidate.
La selezione delle informazioni da inserire allinterno di una revisione della letteratura
vengono filtrate dalla propria esperienza personale, dalla conoscenza di ognuno su quanto si
ritiene realmente rilevante, e dalle opinioni pi o meno obiettive sulla credibilit o meno
a priori delle singole fonti.
Per quanto ci siano degli indubbi vantaggi in questo tipo di approccio (una diretta e
approfondita conoscenza di un determinato argomento prerequisito fondamentale per
contribuire in maniera significativa alle conoscenze) ci sono anche pericoli che non devono
essere sottovalutati.
Chi cura una review pu infatti decidere di includere un determinato studio semplicemente
perch particolarmente affidabile e credibile il gruppo di ricerca che lo ha prodotto pi che
per la intrinseca qualit metodologica del lavoro stesso.
Le revisioni della letteratura finiscono spesso per fare pi luce sugli aspetti di contraddizione
(pi o meno reale) tra i singoli studi che non aiutare a risolvere realmente le controversie
interpretative.
Infine e questo rappresenta indubbiamente il nodo critico pi importante le review
tradizionali si basano sul cosiddetto approccio della conta ovverosia sul valutare quanti
sono i cosiddetti studi positivi (quelli, cio, nei quali si dice che un certo trattamento

122

sperimentale pi efficace di un altro o un certo agente eziologico associato alla insorgenza


di una malattia) e quanti invece gli studi negativi (quelli, cio, nei quali si dice che un
certo trattamento sperimentale non pi efficace di un altro o un certo agente eziologico non
associato alla insorgenza di una malattia).
Alla fine le conclusioni si basano sulla differenza netta tra studi positivi e negativi.

Questo modo di procedere si deve considerare scorretto.


Basti ricordare che cos facendo si ignora:
a) la dimensione delleffetto dellintervento studiato;
b) la precisione della stima di tale effetto ottenuta in ogni singolo studio.

Fin dai primi anni 80 alle tradizionali review (definite da alcuni narrative, proprio per
questa loro natura essenzialmente qualitativa) si sono progressivamente affiancati studi
caratterizzati da una metodologia maggiormente strutturata e formale che va sotto il nome di
meta-analisi.
A differenza della review narativa, il metodo della meta-analisi si basa sullidea di
considerare prima qualitativamente nella stesura ed esplicitazione delle ipotesi di lavoro
della revisione stessa e della esplorazione delle differenze/analogie di disegno, conduzione ed
interpretazione dei diversi studi considerati e poi quantitativamente i risultati dei singoli
studi al fine di combinarli per poter raggiungere quel grado di precisione che i singoli studi
non erano in grado di raggiungere.
La meta-analisi pu quindi essere definita pi come un approccio che una metodologia
specifica.

Definizione: Analisi combinata di informazioni quantitative ottenute in due o pi studi


indipendenti e selezionati sulla base di definiti criteri dallinsieme,
possibilmente completo, di studi tendenti ad indagare uno stesso
fenomeno di interesse.

I risultati di una Meta-Analisi rafforzano la conoscenza al di l del contributo della


molteplicit dei singoli studi, accumulando evidenze circa gli effetti di un trattamento o di
una procedura.
Certamente, nel condurre una meta-analisi importante conoscere i diversi metodi statistici
(e le relative assunzioni) disponibili per combinare quantitativamente i risultati dei singoli

123

studi o le diverse metodologie proposte per valutare la qualit del disegno e della conduzione
di uno studio.
Un errore abbastanza comune quello di assumere che la meta-analisi sia semplicemente
un insieme di metodi statistici utili a combinare quantitativamente le informazioni derivate da
studi diversi.
In verit possiamo definire la meta-analisi come quella disciplina che governa attraverso
un insieme di regole lintero processo di revisione ed analisi critica delle conoscenze
scientifiche.
Tale processo comprende le seguenti tappe:

a) formulazione dei quesiti di ricerca rilevanti;


b) definizione delle fonti appropriate attraverso le quali ricercare le evidenze (studi)
disponibili;
c) valutazione appropriata della qualit metodologica ed espositiva dei singoli studi;
d) procedura appropriata di estrazione dei dati dai singoli studi;
e) combinazione statistica (quando possibile) dei dati secondo il modello ritenuto pi
appropriato alla natura dei dati disponibili.

Gli scopi essenziali di una meta-analisi possono pertanto essere cos riassunti:

a) fornire una visione di insieme di un corpo di conoscenze complesse ed apparentemente


contrastanti per indirizzare nel modo pi corretto possibile le decisioni (siano esse di tipo
clinico o pianificatorio) e indirizzare la ricerca futura;
b) aumentare la potenza statistica posseduta da un solo o pi studi al fine di cogliere
modificazioni nella frequenza di eventi relativamente poco frequenti;
c) migliorare la precisione nella stima delleffetto di un trattamento o del peso di un fattore
etiologico;
d) esplicitare e possibilmente risolvere contraddizioni presenti in uno specifico settore della
letteratura scientifica;
e) esplorare e aiutare a comprendere le ragioni della eterogeneit clinica tra studi diversi;
f)

analizzare e possibilmente spiegare le variazioni nelleffetto di un trattamento o di una


esposizione in situazioni organizzativo/assistenziali ed ambientali diverse o allinterno di
specifici sottogruppi di pazienti.

124

PERCHE E DOVE E UTILE LA META-ANALISI


La grande maggioranza degli studi riportati in letteratura sono numericamente
sottodimensionati (includono, cio, troppo pochi pazienti).
Questo pu accadere o perch le attese circa lefficacia (se ci occupiamo di un trattamento) o
il ruolo causale (se ci occupiamo di agenti eziologici) sono sovrastimate o perch gli Autori
dei singoli studi non hanno adeguatamente riflettuto in fase di pianificazione dello studio sul numero di pazienti necessari a conferire una determinata potenza statistica.
Ci che ha forse pi di tutto contribuito allaffermarsi della Meta-analisi in medicina stato
proprio la possibilit di combinare in modo sistematico i risultati di tanti studi tra loro
conflittuali (alcuni a favore, altri contro e altri ancora n a favore n contro un determinato
intervento).
Chi legge la letteratura medica alla ricerca di novit, o comunque per sapere se un
trattamento efficace o una determinata esposizione nociva, spesso dimentica la
semplice regola secondo cui leffetto di un intervento il risultato della sommatoria di
Effetto vero + Variabilit casuale + Errore sistematico
Anche se il problema sempre rilevante, soprattutto nel caso dei cosiddetti studi negativi
che il lettore dovrebbe stare allerta.
L infatti, pi che altrove, potrebbe nascondersi leffetto della variabilit casuale.
Per quanto banale possa apparire, infatti, va sempre ricordato che la mancata dimostrazione
di efficacia di un trattamento (o del ruolo eziologico di una esposizione) non equivale
automaticamente alla dimostrazione di non-efficacia.
Se la variabilit casuale grande non stupir che i risultati dei singoli studi si distribuiscano
attorno allignoto valore vero, alcuni apparentemente suggerendo un effetto positivo ed
altri suggerendo un effetto negativo del trattamento.
proprio in queste situazioni in cui i risultati dei diversi studi sono (spesso solo
apparentemente) tra loro conflittuali che utile una analisi combinata, sistematica e in grado
di pesare in modo differenziato le evidenze che provengono dai singoli studi.
Senza contare poi che comunque una analisi qualitativa degli studi esistenti pu essere la
migliore guida per disegnare futuri studi realmente informativi su un determinato argomento.

125

LE OBBIEZIONI PIU COMUNI ALLA META-ANALISI


Nonostante stia diventando sempre pi comune incontrare i risultati di meta-analisi
allinterno di riviste scientifiche, le obbiezioni mosse alle procedure di combinazione di dati
indipendentemente dal metodo statistico utilizzato sono numerose.

Prima obbiezione: I pazienti differiscono da studio a studio


Chi solleva questo tipo di riserva sostiene che anche se in una meta-analisi si utilizzano i
risultati di studi in cui sono stati reclutati pazienti con analoga diagnosi principale (es. infarto
del miocardio) in realt non possibile combinare i risultati in quanto le differenze tra i
pazienti reclutati nei diversi studi vanno ben al di l di quanto c di omogeneo tra pazienti
accomunati da una diagnosi analoga (es. distribuzione per et, stato di salute, fattori
prognostici conosciuti e sconosciuti, ecc.).
Per questo motivo, le stime complessive basate sullintegrazione dei risultati provenienti dai
vari studi sarebbero fallaci e non contribuirebbero in alcun modo ad aiutare il clinico a
decidere luso pi appropriato di una determinata terapia.

Seconda obbiezione: Anche se apparentemente similari, i tipi di trattamento variano da


studio a studio.
Nella maggior parte delle meta-analisi fino ad oggi riportate in letteratura, il quesito
principale ha riguardato lefficacia complessiva di un farmaco (o di una combinazione di
farmaci) in una specifica patologia o in gruppi di condizioni morbose.
stato in questa logica che sono state portate a termine le meta-analisi sullefficacia dei bloccanti, dellaspirina, o della terapia fibrinolitica nella prevenzione della mortalit nel postinfarto, o quelle relative alla efficacia della chemioterapia adiuvante nel trattamento del
carcinoma della mammella o del colon-retto.
Alcuni obiettano che i risultati complessivi sono scarsamente attendibili, e soprattutto poco
utilizzabili per formulare specifiche raccomandazioni terapeutiche.
La decisione finale circa lefficacia deriverebbe infatti da studi in cui il trattamento
sperimentato variava per:
a) tipo specifico di farmaco utilizzato;
b) durata della terapia;
c) via di somministrazione;

126

d) associazione con altri tipi di trattamento collaterale, ecc.


Tutto questo renderebbe difficilmente interpretabile il risultato complessivo.

Terza obbiezione: Le condizioni di setting differiscono nei vari studi.


Questa riserva sulla validit delle stime complessive ottenute con una meta-analisi viene
giustificata sostenendo che, anche a fronte di una effettiva e documentata comparabilit dei
pazienti studiati e dei trattamenti sperimentati, esistono ancora molte differenze dipendenti
in generale dalle condizioni concrete entro cui viene condotto uno studio che possono
rendere di fatto non confrontabili i risultati delle singole ricerche.

Quarta obbiezione: La validit scientifica, e di conseguenza lattendibilit dei risultati,


varia in modo importante da studio a studio.
Nonostante non esista oggi un consenso su come misurare la qualit di uno studio clinico,
sono recentemente comparsi in letteratura numerosi articoli che documentano carenze
importanti sia nella metodologia impiegata sia nel modo di riferire informazioni essenziali
per la comprensione dei risultati, e mettono in guardia circa le conseguenze che questo pu
avere nella produzione di risultati non validi.
a causa di questa crescente consapevolezza che molti hanno riserve sulla validit della
meta-analisi, sostenendo che la combinazione di molti studi indipendentemente dalla loro
qualit pu portare a conclusioni errate. Non essendo tuttavia possibile trovare laccordo su
un metodo per misurare la qualit di uno studio, i diversi autori di meta-analisi hanno scelto
strade diverse per rispondere a questa obiezione.

Quinta obbiezione: Quando si fa una meta-analisi si finisce pi o meno invariabilmente


per dimostrare che il trattamento comunque funziona.
Questa obiezione nasce dal fatto che alcune delle meta-analisi riportate recentemente nella
letteratura medica hanno dimostrato in modo evidente lefficacia di trattamenti il cui
beneficio non era invece emerso in modo convincente nei singoli studi clinici anche se di
dimensioni ragguardevoli.

Chi solleva questo dubbio parte dalla constatazione che avendo a disposizione grandi numeri
molto pi probabile che differenze molto limitate tra due trattamenti raggiungano la
significativit statistica.

127

PROBLEMI METODOLOGICI NELLA ESECUZIONE


DI UNA META-ANALISI
A differenza della review tradizionale per definizione soggettiva e legata a criteri
implicitamente stabiliti dallautore la meta-analisi si basa su criteri di valutazione espliciti e
necessita quindi di un protocollo di esecuzione che specifichi i diversi aspetti procedurali da
osservare.
Tra questi:
a) fasi diverse (ad esempio, nello sviluppo di un farmaco);
b) disegno diverso (ad esempio: controllati e non controllati);
c) dosi diverse di farmaco;
d) durate diverso di trattamento e di osservazione;
e) procedure diverse di trattamento;
f) definizione degli end-point principali e secondari;
g) diverse definizioni di esposizione al rischio (studi epidemiologici);
h) criteri di inclusione/esclusione degli studi;
i) metodi statistici impiegati e loro assunzioni;
j) criteri per la valutazione della consistenza dei risultati;
k) modalit di presentazione dei risultati stessi.

Come ricercare e selezionare in modo adeguato le fonti


Per quanto finora detto circa le differenze tra review tradizionale e meta-analisi evidente
che il problema della selezione delle fonti cruciale.
Selezionare in modo incompleto (o, peggio, palesemente parziale) le informazioni disponibili
pu infatti rappresentare un cattivo servizio sia al prestigio ed alla utilit della disciplina sia
alla comunit scientifica che riceve messaggi errati cui la meta-analisi attribuisce una
maggiore credibilit.
Proviamo ad impostare il problema mettendoci dal punto di vista del lettore di una metaanalisi ed immaginando che egli voglia, innanzitutto, assicurarsi che i risultati sono stati
ottenuti attraverso una esaustiva, appropriata e valida selezione delle fonti informative.

Che cosa dovrebbe questo lettore trovare scritto nella sezione materiali e metodi di questa
ipotetica meta-analisi?

128

Anche se vi possono essere differenze notevoli nel tipo di informazioni disponibili in


funzione del fatto che il quesito riguardi problemi di carattere eziologico, di efficacia di un
intervento o di impatto sulla prognosi di una malattia, si pu ipotizzare che le informazioni
essenziali da fornire al nostro ipotetico lettore siano le seguenti.
Innanzi tutto la precisazione del periodo di tempo coperto dalla revisione e se il lavoro di
meta-analisi si basato solo sui risultati di studi pubblicati o se sono state attivamente
ricercate anche informazioni provenienti da studi non ancora o mai pubblicati.

Quali sono le diverse modalit di reperimento dei dati pubblicati?

Non esiste un unico metodo in grado di garantire un completo censimento della letteratura.
Alla tradizionale esplorazione manuale delle bibliografie di articoli pubblicati si oggi quasi
completamente sostituito luso delle banche dati computerizzate in grado di fornire
attraverso luso di specifiche parole chiave liste delle pubblicazioni pertinenti.
Se la consultazione di archivi computerizzati rappresenta oggi lapproccio standard iniziale,
bene sapere che questo non pu essere il solo modo di impostare il lavoro.
Un approccio comunemente associato al primo quello di esaminare gli Atti dei pi
importanti congressi internazionali di settore allo scopo di rintracciare le informazioni
sufficienti ad includere studi non ancora pubblicati in forma completa.
Dove esistono, pu essere utile consultare registri di ricerche cliniche. Tali registri, di cui
esistono diverse tipologie e formati, possono variare in complessit ed accessibilit a seconda
che siano organizzati da singoli ricercatori o da organizzazioni nazionali o internazionali di
ricerca.
Infine, anche se pu variare molto quanto a grado di formalizzazione, pu essere utile
completare la ricerca delle fonti con indagini supplementari di tipo qualitativo rivolte ai
ricercatori del settore.

Ben pi complesso il problema quando si vogliono considerare nella meta-analisi anche gli
studi non pubblicati.
Tralasciamo per il momento il problema (che affronteremo tra poco) della verifica della
validit dei dati quando si utilizzano informazioni non precedentemente sottoposte a processo
di revisione.

129

Fondamentalmente il modo di procedere lo stesso cui si appena accennato, con per la


necessit che la fase pi informale di ricerca sia condotta con particolare cura ed attenzione.
Ma perch alcuni sostengono che i risultati di una meta-analisi sono tanto pi validi se si fa
uno sforzo per includere anche i risultati degli studi non pubblicati?
Occorre sottolineare che la probabilit che uno studio, una volta terminato, venga pubblicato
direttamente influenzata dai suoi risultati.
Quanto pi i risultati sono positivi, nel senso che dimostrano che un trattamento funziona, o
che una esposizione costituisce realmente un fattore di rischio per una certa malattia, tanto
pi aumentano le probabilit che tale studio venga pubblicato.
Questo fenomeno noto come distorsione da pubblicazione (pubblication bias) e pu
rappresentare una minaccia per la validit di una meta-analisi in quanto porter in maniera
tanto pi marcata quanto pi il fenomeno reale a sovrastimare erroneamente leffetto di
quel trattamento o il ruolo eziologico della particolare esposizione studiata.

Una meta-analisi non pu quindi essere valida se non sono stati inclusi (o se, quanto meno,
non ci si ragionevolmente accertati della non esistenza) di dati non pubblicati?

Una risposta valida per tutte le situazioni non possibile.


Il dibattito in letteratura molto vivo, anche perch viene con una qualche ragione ribattuto
ai sostenitori dellinclusione a tutti i costi dei dati no pubblicati un possibile effetto
collaterale, che consisterebbe nella intrinseca maggiore difficolt a verificare criticamente
consistenza e qualit del protocollo in assenza di una sua completa esposizione scritta.
Da questo punto di vista, il vero problema non tanto la inclusione dei dati di studi non
pubblicati quanto piuttosto la possibilit di stabilire una collaborazione con gli autori dei
singoli studi per poter ottenere informazioni aggiuntive necessarie ad una verifica e ad una
corretta interpretazione dei dati.

Come estrarre le informazioni necessarie


Una volta selezionate le fonti, il passo successivo consiste nel ricavare in modo valido i dati
necessari alla esecuzione delle stime combinate quando queste sono possibili.
Quali sono i problemi metodologici cui ci si trova di fronte nella esecuzione pratica di una
meta-analisi?

130

Non

sempre i dati sono presentati nel lavoro originale in modo utile per chi vuole

condurre una meta-analisi.

Le informazioni necessarie per combinare i dati da un punto di vista quantitativo, sia che si
tratti di studi clinici controllati o di studi non sperimentali basati su variabili di tipo
categorico, sono molto semplici e possono essere schematizzate secondo la seguente tabella:

Esempio di tabella 2x2 ricavabile da ogni studio


Gruppo controllo
Gruppo trattato
Morti

a+b

Vivi

c+d

a+c

b+d

N*

* = Numero totale di soggetti nello studio


Tuttavia, data la mancanza di una precisa standardizzazione nei modi di presentare i risultati
non infrequente che gli articoli pubblicati presentino le informazioni:
a) in modo non utilizzabile (ad esempio perch categorizzati in modo diverso da studio a
studio);
b) in modo non ritenuto accettabile dal punto di vista della correttezza della analisi
statistica dei risultati (ad esempio escludendo dalla analisi finale una certa quota di
soggetti perch su di essi non cerano informazioni sufficienti rispetto allend-point di
interesse o perch lautore li ha ritenuti diversi per specifiche caratteristiche dagli altri
soggetti);
c) in un modo palesemente scorretto per veri e propri errori dovuti a refusi tipografici o ad
inaccuratezze commesse dagli autori in sede di calcolo.

In tutti questi casi, evidentemente, sarebbero necessarie verifiche direttamente con gli Autori
del singolo studio.
Anche se talvolta questo viene fatto, la complessit e laboriosit di questo modo di procedere
(e talvolta anche la indisponibilit o la impossibilit dellautore a collaborare) fa s che
vengano scelti approcci pi pragmatici come ad esempio la esclusione dello/degli studi non

131

utilizzabili o la analisi basata su quanto riportato nella pubblicazione originale senza ulteriori
verifiche.
evidente che nel giudizio sulla credibilit dei risultati di una meta-analisi le scelte fatte in
termini di utilizzo e verifica critica dei dati originali dovranno trovare una adeguata
considerazione.

Come si utilizzano i dati quando si fa una meta-analisi


abbastanza frequente sentire dire che i risultati di una meta-analisi non sono validi in
quanto essi derivano dallaver messo insieme pere con mele associando i risultati di studi
condotti su popolazioni diverse, sottoposte a trattamenti diversi anche se apparentemente
omologabili, e sperimentati in condizioni di setting tra loro non confrontabili.

Questa idea profondamente sbagliata.

Un punto centrale per capire come si fa una meta-analisi consiste nel fatto che ogni singolo
studio, con la sua specifica popolazione di pazienti e con il particolare tipo di trattamento
studiato, viene prima considerato separatamente e sono solo i risultati ottenuti allinterno di
ogni studio che vengono sommati.
Si ricorre cio a una analisi stratificata nella quale leffetto del trattamento viene
dapprima stimato allinterno di ciascuno studio e poi i singoli effetti vengono combinati per
stimare leffetto complessivo.
Tale procedimento basato sullassunzione secondo cui i singoli studi possono essere
differenti luno dallaltro e dunque gli effetti del trattamento (ovvero la differenza nei risultati
tra gruppo sperimentale e di controllo) sono diversi quantitativamente tra studio e studio.

132

L
LE
ED
DIISST
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NU
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TU
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DIIO
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EPPIID
DE
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MIIO
OL
LO
OG
GIIC
CO
O
Nel corso delle indagini epidemiologiche si possono verificare condizioni
esterne che tendono a produrre risultati non corrispondenti esattamente
alla realt.
Queste condizioni esterne possono essere suddivise in due categorie principali: gli errori
dovuti alla variabilit campionaria (random error che si legano al concetto di
PRECISIONE) e gli errori sistematici detti DISTORSIONI, VIZI ovvero BIAS (legati al
concetto di VALIDITA).

Gli errori sistematici (bias) sono distinguibili nei seguenti tipi di DISTORSIONE:

1. BIAS di SELEZIONE

2. BIAS di INFORMAZIONE

3. CONFONDIMENTO

4. MODIFICAZIONE DI EFFETTO

BIAS DI SELEZIONE
Sono quelle distorsioni che riguardano le modalit con cui i gruppi di soggetti inclusi
nellindagine sono stati selezionati.

Ad esempio:
a. un campione non rappresentativo della popolazione alla quale si vogliono riferire i
risultati ottenuti pu portare a valori talvolta anche molto lontani dalla realt;
b. gruppi di controllo le cui caratteristiche individuali differiscono da quelle dei casi in
studio;

133

c. differente capacit (o probabilit) diagnostica nei due gruppi;


d. non risposta selettiva (solo il 10% degli intervistati ha risposto);
e. incompletezza del follow-up
COME PREVENIRE IL BIAS DI SELEZIONE

al momento del disegno dello studio

scegliere gruppi di confronto

utilizzare fonti di soggetti non selezionate

utilizzare una definizione di caso valida per tutti

studio in cieco

BIAS DI INFORMAZIONE
I bias di informazione includono tutte le distorsioni dovute ad erronea o non precisa
classificazione dello stato del soggetto malato/non malato oppure esposto/non esposto.

Allinterno del bias di informazione troviamo:


a. diagnosi non corrette;
b. errori di misurazione di strumenti;
c. risposte inesatte ai questionari;
d. differente capacit di valutazione di una passata esposizione (recall bias);
e. differenze nellintervista dei soggetti

COME PREVENIRE IL BIAS DI INFORMAZIONE

Al momento del disegno

Usare la stessa documentazione

Usare lo stesso intervistatore

Adottare un questionario standard

Verificare le informazione con altre fonti

134

I bias pi comuni sono:

Bias legati alla non corretta selezione del campione


Bias di partecipazione
Bias di sorveglianza
Bias legati alla conoscenza dellesposizione
Bias legati alla presenza di fattori che allungano la sopravvivenza
recall bias
Bias dovuti agli intervistatori

135

CONFONDIMENTO
I fattori di confondimento rivestono una grandissima importanza in
epidemiologia in quanto portano spesso ad ipotizzare relazioni causaeffetto del tutto inesistenti.

Per fattore di confondimento si intende un fattore che in relazione sia con


levento in studio che con il supposto fattore associato.

ESPOSIZIONE

MALATTIA

correlazione causale

associazione
CONFONDENTE

In sintesi per essere fattore di confondimento, il fattore deve soddisfare i seguenti due criteri:

essere associato allesito sia negli esposti che nei non esposti;

essere associato con lesposizione ma non essere una conseguenza dellesposizione.

ESEMPIO:

Viene studiato il tasso di incidenza decennale del tumore del polmone nei lavoratori di
una fabbrica di coloranti rispetto allandamento della stessa patologia in un gruppo di
impiegati (sovrapponibile al primo nella composizione per et, sesso, razza, luogo di
residenza e livello socio-economico). Analizzando complessivamente i dati si ottiene una
situazione di questo tipo:

136

Malato

Non malato

(M+)

(M-)

Operai della fabbrica

170

830

1000

Impiegati

80

920

1000

RR

Totale

170 / 1000
2,125
80 / 1000
FUMATORI

Malato

Non malato

Totale

(M+)

(M-)

Operai della fabbrica

160

640

800

Impiegati

40

1600

200

Malato

Non malato

Totale

(M+)

(M-)

Operai della fabbrica

10

190

200

Impiegati

40

760

800

160 / 800
1,00
40 / 200

RR

NON FUMATORI

RR

10 / 200
1,00
40 / 800

Se il RR grezzo iniziale risulta essere nettamente diverso da quello ottenuto mediante


lanalisi stratificata, significa che il fumo ha agito da fattore di confondimento.

Sarebbe pertanto stata assolutamente infondata laffermazione che vi era associazione


tra il lavorare nella fabbrica di coloranti ed il tumore del polmone.

137

Il RR superiore a 2 ritrovato nei dati globali pu essere quindi semplicemente ascritto al


fatto che la prevalenza di fumatori nettamente maggiore tra gli operai (80%) rispetto
agli impiegati (20%).

In questo caso, dunque, il fumo (associato sia alla malattia che alla presunta esposizione
in studio) un fattore di confondimento.

MODIFICAZIONE DELLEFFETTO
In realt i modificatori di effetto non sono una forma di bias.

MODIFICAZIONE DI EFFETTO SIGNIFICA semplicemente che IL GRADO DI


ASSOCIAZIONE TRA UNESPOSIZIONE E LESITO DIFFERISCE TRA GLI
STRATI.

Il CONFONDENTE distorce i risultato e dovrebbe essere eliminato, invece la


MODIFICAZIONE DI EFFETTO informativa ed andrebbe attentamente studiata.
Pu fornire delucidazioni essenziali su sottogruppi che sono particolarmente a rischio di
malattia e pu essere estremamente utile per programmare interventi di sanit pubblica.
In generale si diagnostica un modificatore di effetto se lanalisi stratificata prevede tra i due
gruppi una notevole differenza del rischio relativo

RIEPILOGO DELLE DIFFERENZE TRA LA MODIFICAZIONE DI EFFETTO ED


IL CONFONDIMENTO
MODIFICAZIONE DI EFFETTO

CONFONDIMENTO

Effetti differenti in differenti gruppi

Fattore che dstorce il rapporto tra


esposizione ed effetto

Interessante

Causa confusione

Pu
fornire
una
maggiore
comprensione
dei
meccanismi
biologici di una malattia

Dovrebbe essere eliminato o con


lappaiamento o restringendo nello
studio o controllandolo in ambito di
analisi

138

COME LEGGERE UN ARTICOLO SCIENTIFICO

Innanzittutto bisogna ricordarsi che l'aggiornamento una attivit da pianificare in modo


dettagliato: solo cos si pu rispondere in modo adeguato all'imperativo di tutti gli operatori
sanitari che quello di garantire perizia e conoscenza nei confronti del pubblico/utente. Una
buona pianificazione delle proprie attivit deve prevedere almeno due ore settimanali
dedicate all'aggiornamento.

Al momento di affrontare la lettura di un articolo scientifico bisogna porsi tre domande di


base:

1) I risultati dello studio sono validi?

2) Quali sono i risultati?

3) Questi risultati possono essere trasferiti nella propria pratica professionale


quotidiana?

RISULTATI DELLO STUDIO VALIDI

a) Esiste una definizione univoca di caso?


b) C' stata una procedura di randomizzazione?
c) Tutti i soggetti inclusi nello studio sono stati correttamente seguiti e valutati (adeguato
follow-up)?
d) Il campione scelto rappresentativo dell'intera popolazione?
e) Nel disegno dello studio si prevede la cecit del paziente e dello sperimentatore?
f) Sono stati ipotizzati eventuali fenomeni di distorsione? E sono state adottate adeguate
tecniche per ridurre questi fenomeni distorcenti?
g) I criteri adottati sono descritti sufficientemente bene da permetterne una ripetizione
locale?
h) Vengono rispettati i criteri di causalit?

139

QUALI SONO I RISULTATI

a) Quanto grande l'effetto rilevato nello studio?


b) Quanto precisa la stima di tale effetto?

I RISULTATI POSSONO ESSERE TRASFERITI NELLA PRATICA

a) Quanto proposto dallo studio pu essere calato organizzativamente nel territorio dove
opero?
b) E' stata presa in considerazione l'eventualit di effetti non desiderati?
c) I probabili benefici superano i danni ed i costi potenziali
d) I risultati cambieranno il modo personale di lavorare
e) Gli utenti trarranno beneficio dall'uso della tecnica?

140

QUALCHE CONSIGLIO BIBLIOGRAFICO

TESTI DI EPIDEMIOLOGIA

1. C. Signorelli - Elementi di metodologia epidemiologica - Ed. SEU (2000)

2. M.G. Valsecchi, C. Lavecchia - Epidemiologia e metodologia epidemiologica clinica Ed. Forum Service (1999)

3. R. Berglehole, R. Bonita, T. Kiellstrom - Epidemiologia di base - a cura di G. Aggazzotti,


Ed. Folini (1997)

4. R. Marchioli, G. Tognoni - Cause-effetti in medicina. Logica e strumenti di valutazione


clinico-epidemiologica - Ed. Il Pensiero Scientifico (1994)

5. A. Ahlbom, S. Norel - Introduzione all'epidemiologia moderna - Ed. Il Pensiero


Scientifico (1993)

6. A. Messori, R. Rampazzo, C. Scuffi - La Metanalisi - Ed. Il Pensiero Scientifico (1994)

7. K. Rothman, S. Greenland - Modern Epidemiology - Ed. Lippincott-Raven (1998)

TESTI DI STATISTICA

1. M. Pagano, K. Gauvreau - Fondamenti di Biostatistica - Ed. Gnocchi

2. L. Fisher, G. van Belle - Biostatistics - Ed. Wiley Interscience (1993)

SITI INTERNET
a) CDC Atlanta (EBPH): http://www.thecommunityguide.org

141

b) ISTAT: http://www.istat.it
c) Centro Cochrane Italiano: http://www.areas.it
d) GIMBE (EBM): http://www.gimbe.org
e) Organizzazione Mondiale Sanit: http://www.who.ch
f) Istituto Superiore della Sanit: http://www.iss.it
g) Ministero della Sanit: http://www.ministerosalute.it
h) British Medical Journal: http://www.bmj.org
i) Associazione Italiana di Epidemiologia: http://www.epidemiologia.it
j) Epidemiologic: http://www.epidemiolog.nethttp://www.areas.it
k) Piano Nazionale Linee Guida: http://www.pnlg.it
l) Epicentro: http://www.epicentro.iss.it
m) Siti per impact factor: http://www.isinet.com
n) Siti per impact factor: http://www.lille.inserm.fr
o) Siti per impact factor: http://www.unimo.it/bibmed/impactfactor.htm
p) PubMed per ricerche su Meline: http://www4.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed
q) Agenzia Internazionale sulla ricerca del Cancro: http://www.iarc.fr

E PER PASSARE UN PAIO DI ORE NEL MONDO DELLA MATEMATICA.


Hans Magnus Enzensberger - Il Mago dei Numeri - Ed. Mondadori I miti (2000)
Denis Guedy Il teorema del pappagallo Ed. Superpocket R.L. Libri Milano (2001)

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