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Capitolo 1. Propriet delle risposte immunitarie

1.1

Immunit innata e adattativa

Le cellule e le molecole responsabili dellimmunit costituiscono il sistema immunitario e la loro

risposta collettiva e coordinata allintroduzione di sostanze estranee detta risposta immunitaria.
Una definizione pi precisa di risposta immunitaria reazione a componenti microbiche cos come
a macromolecole (proteine/polisaccaridi) e piccole molecole che vengono riconosciute come estranee,
senza tener conto delle conseguenze fisiopatologiche di tale reazione.
Limmunit innata fornisce la prima linea di difesa contro i microbi. Questi meccanismi reagiscono solamente ai microbi e rispondono essenzialmente nello stesso modo alle infezioni ripetute. I
principali componenti dellimmunit innata sono:
1. Barriere fisiche e chimiche
2. Cellule fagocitiche, cio neutrofili e macrofagi, e natural killer
3. Proteine plasmatiche, tra le quali quelle del complemento
4. Citochine, che regolano e coordinano molte delle attivit delle cellule dellimmunit innata
Esistono risposte immunitarie che sono stimolate invece dallesposizione ad agenti infettivi e che aumentano in grandezza ed efficacia ad ogni successiva esposizione: si tratta dellimmunit acquisita/adattativa. Limmunit acquisita in grado di riconoscere un grande numero di sostanze microbiche e non, e la capacit di riconoscimento talmente alta da giustificare il titolo di immunit
specifica. I principali agenti dellimmunit acquisita sono i linfociti e i loro prodotti di secrezione,
come gli anticorpi. Le sostanze estranee in grado di indurre risposte immunitarie specifiche sono dette
antigeni.
Evoluzione del sistema immunitario
I meccanismi specializzati di difesa che costituiscono la risposta adattativa sono esclusivi dei
vertebrati.
Diverse cellule degli invertebrati rispondono ai microbi circondandoli e distruggendoli;
queste cellule ricordano i fagociti e, a seconda della specie, sono state chiamate fagociti ameboidi,
emociti, coelomociti o leucociti del sangue.
Gli invertebrati non contengono linfociti antigene-specifici e non producono immunoglobuline o proteine del complemento: contengono tuttavia molecole solubili che legano e lisano i
microbi.
I fagociti in alcuni invertebrati possono secernere citochine che somigliano a quelle derivanti
dai macrofagi nei vertebrati.
Tutti gli organismi pluricellulari esprimono i toll-like receptor, responsabili dellavvio delle
reazioni di difesa
Gli invertebrati sono in grado di riconoscere trapianti di tessuto estraneo, attivit che nei
vertebrati dipendente dalla risposta immunitaria adattativa. Negli invertebrati queste reazioni
sono mediate da cellule di tipo fagocitico che per non sono in grado di generare una memoria
per il tes- suto trapiantato. Queste evidenze indicano che anche gli invertebrati sono in grado di
esprimere molecole (forse precursori del MHC) per distinguere il self dal non self.
La svolta nellevoluzione immunitaria si ha con la comparsa di recettori antigenici riarrangiati somaticamente, evento che accade con i pesci pi evoluti. Buona parte dei componenti del sistema
immunitario adattativo sembra essere apparsa in un tempo breve e in maniera coordinata nei vertebrati dotati di mandibola. Dal momento della comparsa degli antigeni generati per ricombinazione
genica il sistema immunitario si evoluto costantemente: si passa da un singolo tipo di anticorpo
nei pesci fino agli otto dei mammiferi.

1.2

Tipologie di risposta adattativa

Immunit umorale Limmunit umorale mediata da molecole presenti nel sangue e nelle secrezioni
dette anticorpi, prodotte da cellule dette linfociti B. Limmunit umorale la principale difesa contro
microbi extracellulari e le loro tossine in quanto gli anticorpi secreti possono legare e assistere nelleliminazione di queste molecole tossiche. Gli anticorpi di loro sono specializzati e differenti tipi di anticorpi
possono attivare diversi meccanismi.
Immunit cellulo-mediata Limmunit cellulo-mediata legata ai linfociti T. Microbi intracellulari
che sopravvivono e proliferano allinterno di fagociti o altre cellule sono inaccessibili per gli anticorpi:
per queste infezioni la difesa legata allimmunit cellulo mediata che ne promuove la distruzione.
Immunizzazione Limmunit protettiva nei confronti di un microbo pu essere indotta dalla risposta dellospite o dal trasferimento di anticorpi/linfociti specifici. Limmunit indotta dallesposizione
diretta allantigene detta immunit attiva in quanto lindividuo immunizzato gioca un ruolo attivo; linoculazione di anticorpi/linfociti specifici crea invece un tipo di immunit che non prevede
lesposizione dellimmunizzato allantigene: si parla di immunit passiva. Un esempio di immunit
passiva naturale il trasferimento di anticorpi materni al feto. In ambito clinico limmunit ad un
microbo viene sempre misurata in maniera indiretta, cercando la presenza dei prodotti dellimmunit
o amministrando derivati purificati del microbo e misurando la reazione indotta.

1.3

Elementi comuni delle risposte adattative

Specificit e diversit. Le risposte sono specifiche per i diversi antigeni; le parti degli antigeni
che vengono specificamente riconosciute dai singoli linfociti sono dette determinanti od epitopi.
I singoli linfociti esprimono sulle loro membrane recettori che sono in grado di riconoscere le sottili
differenze tra gli antigeni. Il numero totale di epitopi riconoscibili, detto repertorio linfocitario,
enorme: si stima tra 107 e 109 .
Memoria. Lesposizione ad un antigene migliora la capacit di risposta del sistema: le risposte alle
infezioni successive sono solitamente pi rapide, ampie e spesso qualitativamente diverse dalla
risposta primaria. La memoria immunologica in parte dovuta allespansione dei cloni linfocitari
specifici per quellantigene e in parte alla produzione delle cellule della memoria.
Espansione clonale. I linfociti proliferano molto dopo esposizione ad un antigene. Il termine espansione clonale indica che la crescita limitata alle cellule che esprimono recettori per lantigene.
Specializzazione. Immunit umorale e cellulo-mediata sono stimolate da classi microbiche diverse (o diverse fasi dellinfezione).
Contrazione ed omeostasi. Tutte le risposte immunitarie devono svanire nel tempo, facendo
ritornare il sistema immunitario allo stato basale, cio alla sua condizione di omeostasi. La
riduzione/contrazione della reazione dovuta soprattutto al fatto che le risposte innescate dagli
antigeni distruggono gli antigeni stessi, eliminando dunque lo stimolo.
Non reattivit al self. I linfociti non reagiscono a molecole self grazie alla propriet della tolleranza. La tolleranza viene mantenuta eliminando i linfociti autoreattivi: riduzioni di questa capacit
sono alla base delle malattie autoimmuni.

1.4

Componenti cellulari della risposta adattativa

Le cellule principali del sistema immunitario sono i linfociti, le APC e le cellule effettrici.
I linfociti sono cellule che riconoscono gli antigeni estranei e mediano quindi limmunit innata e
quella umorale. Esistono diverse popolazioni linfocitarie che differiscono nel modo in cui riconoscono
il non-self:
Linfociti B. Questi linfociti sono gli unici in grado di produrre anticorpi. Riconoscono gli
antigeni extracellulari e si differenziano in plasmacellule secernenti gli anticorpi: mediano dunque
limmunit umorale.
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 Linfociti T. Questi linfociti mediano la risposta cellulo-mediata in quanto riconoscono antigeni

intracellulari e si attivano per distruggere microbi e cellule infettate. I linfociti T non producono
anticorpi e hanno una specificit ristretta per gli antigeni: riconoscono solo antigeni peptidici
attaccati a proteine codificate dallMHC. I linfociti T consistono di popolazioni funzionalmente
distinte, tra le quali quelle codificate meglio sono le cellule T-Helper e le cellule T-Citotossiche.
Le cellule T-Helper in risposta ad uninfezione secernono citochine che servono a stimolare
la proliferazione e la differenziazione delle cellule T stesse e lattivazione di altre cellule tra cui
cellule B, macrofagi ed altri leucociti.
I linfociti T citotossici agiscono uccidendo le cellule che producono antigeni non-self.
Lavvio e lo sviluppo dellimmunit adattativa richiede il sequestro e la presentazione degli antigeni
ai linfociti da parte delle APC. Le APC pi specializzate sono le cellule dendritiche, che catturano gli
antigeni in arrivo dallambiente esterno e lo trasportano agli organi linfoidi per presentarlo ai linfociti
T naive (vergini ed aspecifici) per iniziare la risposta immunitaria.
Lattivazione dei linfociti da parte degli antigeni porta allattivazione di vari meccanismi. Leliminazione dellantigene richiede spesso la partecipazione di cellule dette effettrici in quanto mediatrici
delleffetto finale della risposta immunitaria. Linfociti T attivati, fagociti mononucleati e altri leucociti
funzionano da cellule effettrici in differenti risposte immunitarie.

1.5

Riassunto delle risposte immunitarie ai microbi

Risposta precoce dellimmunit innata Limmunit innata blocca lingresso di microbi e ne limita
lespansione qualora riuscissero a passare. I principali tratti a rischio sono la cute, il tratto GI e
quello respiratorio: sono tutti ricoperti di epitelio continuo che fornisce una barriera efficace. Se il
microbo sfonda la barriera trova i macrofagi che esprimono sulle loro membrane recettori che legano e
fagocitano il microbo o attivano altre cellule. I macrofagi attivati producono ROS e enzimi lisosomiali
per distruggere il microbo, ma secernono anche citochine che promuovono il reclutamento di altri
leucociti. Le citochine sono responsabili di molti aspetti delle reazioni immunitarie e sono quindi
molecole messaggere. Laccumulo locale di leucociti e la loro attivazione per distruggere i microbi
parte di ci che causa linfiammazione. La risposta innata ad alcuni virus consiste nella produzione
di citochine antivirali dette interferoni e nellattivazione di cellule NK.
I microbi che resistono a questo primo intervento possono entrare nel sangue dove vengono riconosciuti dalle proteine circolanti dellimmunit innata: tra di esse le pi importanti sono quelle
facenti parte del sistema del complemento. Il complemento pu essere attivato direttamente dai
microbi (via alternativa) con il risultato dello stimolo infiammatorio e della fagocitosi del patogeno,
oppure pu essere attivato dagli anticorpi (via classica).
Risposta adattativa La risposta adattativa ruota intorno a tre strategie:
1. Anticorpi. Gli anticorpi secreti legano i microbi extracellulari, bloccandone la capacit infettiva e
promuovendone la distruzione.
2. Fagociti. I fagociti digeriscono e uccidono i microbi e le cellule T-Helper li favoriscono in questo.
3. Linfociti T-Citotossici. I linfociti T-Citotossici uccidono le cellule infette inaccessibili agli anticorpi.
Limmunit adattativa produce un grande numero di linfociti durante la maturazione e, a seguito
di stimolo antigenico, seleziona i pi utili per combattere il microbo: questo aumenta lefficacia del
sistema.
Il numero di linfociti naive per ogni antigene basso (uno per milione) e la quantit di antigene
spesso anchessa limitata: esistono meccanismi specializzati nel catturare e concentrare microbi nella giusta posizione per una stimolazione ottimale. Le cellule dendritiche sono le APC che portano gli
antigeni ai linfociti naive CD4+ e CD8+ e quindi fanno iniziare la risposta adattativa. Queste cellule catturano i microbi, ne digeriscono le proteine in peptidi e li esprimono sulla loro superficie in associazione
a molecole MHC: si dirigono poi ai linfonodi dove stazionano.
I linfociti specifici per un gran numero di antigeni esistono gi prima dellesposizione e, quando entra
lantigene, questo seleziona e attiva cellule specifiche: questa la base dellipotesi della selezione
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clonale. Lattivazione dei linfociti T-Naive richiede il riconoscimento del complesso antigene-MHC delle
cellule dendritiche: questo passaggio garantisce specificit allimmunit e non autoreattivit.
I linfociti CD4+ attivati proliferano e si differenziano i cellule effettrici le cui funzioni sono mediate
dalle citochine secrete. Una delle prime azioni la secrezione di interleuchina-2 (IL-2), un fattore
di crescita che agisce sui linfociti antigene-attivati e ne stimola lespansione clonale. Queste cellule effettrici lasciano lorgano linfoide dove sono state generate e migrano ai siti di infezione e
infiammazione. Ai siti di infiammazione le cellule effettrici compiono vari atti: alcune secernono
interferon-, un potente attivatore macrofagico. Altri CD4+ attivati secernono citochine che stimolano la produzione di IgE e attivano gli eosinofili, cio leucociti in grado di uccidere parassiti
troppo grandi per essere fagocitati.
I linfociti CD8+ attivati proliferano e differenziano in linfociti T-Citotossici che uccidono le cellule
infette nel citoplasma.
I linfociti B attivati proliferano e si differenziano in cellule che secernono diverse classi di anticorpi
con diverse funzioni. La risposta dei linfociti B agli antigeni proteici richiede segnali di attivazione
dai linfociti T CD4+ Helper. Parte della progenie dei cloni di cellule B si differenzia in plasmacellule
che producono anticorpi; gli antigeni polisaccaridici e lipidici stimolano soprattutto la produzione di
IgM, mentre quelli proteici, grazie allinterazione delle cellule helper, inducono la produzione di IgG,
IgA ed IgE. La risposta umorale agisce su vari fronti. Gli anticorpi si legano ai microbi impedendo loro
di infettare cellule sane. Le IgG avvolgono i microbi e li destinano alla fagocitosi, in quanto i fagociti
(neutrofili e macrofili) riconoscono le code delle IgG. IgG e IgM attivano il complemento lungo la via
classica, e il complemento promuove la fagocitosi e la distruzione dei microbi. Le IgG sono trasportate
attivamente attraverso la placenta e proteggono i neonati fino alla maturazione del sistema. La maggior
parte degli anticorpi ha emivita intorno alle tre settimane, anche se le cellule della memoria vivono per
anni.