ANTIHIPERLIPEMICI

hiperkolesterolemija, hiperlipoproteinemija,
hiperlipidemija
ateroskleroza
KOLESTEROL
poznat od 1784. godine
ak 13 Nobelovih nagrada za istraivanje kolesterola
steroidni alkohol
esencijalni sastojak krvne plazme i staninih membrana
prekursor u sintezi drugih steroida
biosinteza iz acetoacetil-CoA (jetra, koa, crijevna
stijenka, stijenka aorte, reproduktivni organi)
mevalonat skavalon lanosterol kolesterol 1

BIOSINTEZA KOLESTEROLA
O

O
S

CoA +

H2O
CoA
S

ACETOACETIL-CoA
O

CoA SH

OH O

hidroksimetilglutaril-CoA sintetaza
(HMG-CoA sintaza)

2 H+ +2 NADPH 2 NADP+ + CoA

CoA

-O

-HIDROKSI--METILGLUTARIL-CoA

OH

SH
-OOC

hidroksimetilglutaril-CoA reduktaza
(HMG-CoA reduktaza)

LANOSTEROL

OH
MEVALONAT

SKAVALON

HO
KOLESTEROL

IZ KOLESTEROLA NASTAJU
esteri kolesterola
une kiseline
steroidni hormoni
uni kamenci (60
80 % kolesterola)
aterosklerozne nakupine u stijenci krvnih ila

H
H

HO

KOLESTEROL
3

 koncentracija kolesterola u serumu (g L1)

normalna do 2
granina do 2,4
poviena vie od 2,4
ovisi o tiroksinu (snizuje koncentraciju),
estrogenim hormonima (pojaavaju sintezu i
izluivanje), dobi (povisuje se s godinama)
LIPOPROTEINI
transportni oblik kolesterola
4

PODJELA LIPOPROTEINA
hilomikroni
lipoproteini vrlo niske gustoe (VLDL, very low
density lipoproteins)
lipoproteini niske gustoe (LDL, low density
lipoproteins)
lipoproteini srednje gustoe (IDL, intermediate
density lipoproteins)
lipoproteini visoke gustoe (HDL, high density
lipoproteins)
hiperlipoproteinemija poveanje koncentracije
5
lipoproteina u krvi

PODJELA HIPERLIPOPROTEINEMIJE
primarne (genetski poremeaj u metabolizmu)
sekundarne (posljedica neke druge bolesti:
dijabetes, poetna faza hepatitisa, opstruktivni
ikterus, lipoidna nefroza, nefritis, hipotireoza,
alkoholizam, upotreba oralnih kontraceptiva,
nepravilna prehrana)

POVIENI LIPIDI
TIP HIPERLIPOPROTEINEMIJE

OMJER K.
I
TRIGLICE
RIDA

POVIENI
LIPOPROTEINI

KOLESTEROL

TRIGLICERIDI

hilomikroni

normalan ili
povien

povieni

< 0,2

IIa

LDL

povien

normalni

> 1,5

IIb

LDL i VLDL

povien

povieni

promjenj.

III

VLDL s vrlo
visokim
sadrajem
kolesterola
VLDL

povien

povieni

0,3 2,0

normalan ili
povien

povieni

promjenj.

hilomikroni i
VLDL

povien

povieni

0,15
7 0,6

IV
V

dijetalna prehrana
pojaana tjelesna aktivnost
prestanak puenja
smanjenje konzumiranja alkohola
lijekovi

ANTIHIPERLIPEMICI ili HIPOLIPEMICI

SKUPINA
LIJEKOVA

PREDSTAVNIK

GLAVNI LIPID
KOJEG SNIZUJE

adsorbensi unih
kiselina

kolestiramin
kolestipol
kolekstran

kolesterol

derivati fibrine
kiseline i sline
tvari

klofibrat
gemfibrozil
benzafibrat
fenofibrat

trigliceridi i
kolesterol

statini
(inhibitori HMGCoA reduktaze)

lovastatin
pravastatin
simvastatin

kolesterol

ostali
antihiperlipemici

omega-3
trigliceridi
probukol
dekstrotiroksin

trigliceridi
kolesterol
kolesterol

ANION-IZMJENJIVAKE SMOLE
KOLESTIRAMIN
jako bazina anion-izmjenjivaka smola (kvarterna
amonijeva skupina vezana na stiren-divinilbenzen
kopolimer)
Upotreba
sniava serumski kolesterol i LDL
hiperkolesterolemija tipa II
dijareje kod Chronove
i radijacijske bolesti
Cl

N+
n

KOLESTIRAMIN
10

Mehanizam
adsorbira une kiseline u netopljivi kompleks ne apsorbira se iz GI trakta
Nuspojave
konstipacija, garavica, munina, povraanje,
dijareja, vjetrovi i abdominalni bolovi
oteana apsorpciju masnoa i liposolubilnih
vitamina
mogua hipovitaminoza A, D, E, K vitamina i
folne kiseline (daju se preventivno uz
kolestiramin)
11

KOLESTIPOL
bazina anion-izmjenjivaka smola
kopolimer etilentriamina i epiklorhidrina (1klor-2,3-epoksipropana)
slino djelovanje i upotreba kao i kolestiramin

NH2
H2N

NH2

O
Cl

12

DERIVATI FIBRINE KISELINE

FENOFIBRAT, GEMFIBROZIL, KLOFIBRAT
upotreba kod hipergliceridemije (tip III
hiperlipoproteinemije)
Mehanizam
aktiviraju lipoprotein lipazu ubrzavaju
metabolizam lipida
smanjuju VLDL lipoproteine
Nuspojave
munina, povraanje, proljev, dispepsija,
vjetrovi, abdominalna bol
13

 poveanje tjelesne mase, glavobolja, koni osip,

svrab, anemija, leukopenija
vea uestalost kolecistitisa, unih kamenaca i
pankreatitisa
Kontraindikacije
oboljenja jetre, bubrega
primarna bilijarna ciroza
uni kamenci
hipoalbuminemija
14

OH
O

GEMFIBROZIL
O
Cl

O
O
O

FENOFIBRAT

15

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE

(STATINI, VASTINI)
HMG-CoA REDUKTAZA = 3-hidroksi-3metilglutaril koenzim A reduktaza
reducira 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A
u mevalonsku kiselinu
inhibitori HMG-CoA reduktaze inhibiraju
sintezu mevalonata/kolesterola
LOVASTATIN, SIMVASTATIN,
PRAVASTATIN
ATORVASTATIN, FLUVASTATIN,
ROSUVASTATIN
16

LOVASTATIN
prvi statin
izoliran iz Aspergillus terreus
lakton, prelazi u aktivnu -hidroksikiselinu
statini srodni HMG-CoA
Upotreba statina
hiperkolesterolemija (tip IIa i IIb
hiperlipoproteinemije)
smanjuju trigliceride,
sveukupni, LDL i
VLDL-kolesterol,
poveavaju HDL-kolesterol
uzimaju se uz jelo, uveer, prije spavanja
(bolja absorpcija, vea biosinteza kolesterola)

17

 poveavaju broj LDL-receptora na povrini hepatocita

Nuspojave
smetnje u GI traktu, glavobolja i koni osipi, nejasne
vizije, miopatija, rabdomioliza (bolovi u miiima,
gubitak miine mase, prestanak rada bubrega, smrt)
cerivastatin povuen iz upotrebe 2001. godine,
385 sluaja rabdomiolize, 52 smrtna ishoda
Kontraindikacije
oboljenja jetre, poviene koncentracije serumske
aminotransferaze ili kreatin fosfokinaze
trudnoa
statini mogu biti neuinkoviti u pacijenta s
homozigotnom familijarnom hiperkolesterolemijom
18
(pomanjkanje funkcije LDL receptora)

HO

O
O

O
O
H

HO
O
O

LOVASTATIN
O

R'

LOVASTATIN
R = CH3 R = H

SIMVASTATIN
R = R = CH3

19

HO

HO
COOH

OH

-hidroksikiselina lijek

lakton prolijek
HO

COOH

COO-

HO

O
SCoA

HMG-CoA

OH

mevalonat
20

ATORVASTATIN, FLUVASTATIN i
ROSUVASTATIN
strukturno razliiti od drugih statina
derivati pirazola, indola ili pirimidina +
fluorofenil
sadre karboksilnu i dvije hidroksilne skupine
sintetski spojevi
O
OH
N
H

OH

OH
OH

ATORVASTATIN
21

(1. na rang listi financijske dobiti)

OH
OH

OH

OH

O
OH

OH

N
OH

N
O
F

FLUVASTATIN

N
O
F

ROSUVASTATIN

22

OSTALI ANTIHIPERLIPEMICI
OMEGA-3 TRIGLICERIDI
-3 znai da je dvostruka veza na treem Catomu od kraja
sastojci ulja riba
Eskimi ee obolijevaju od hemoraginih
oboljenja i epilepsije
rjee od astme, psorijaze, autoimunih oboljenja
eikozapentaenska kiselina (EPA)
dokozaheksaenska kiselina (DHA)
vazodilatatori
antitrombotici, antiinflamatorici
23

O
OH

EIKOZAPENTAENSKA KISELINA
(EPA) C20:5
3

OH
O

DOKOZAHEKSAENSKA KISELINA
(DHA) C22:6
3

24

MEHANIZAM
kompetitori arahidonske kiseline u ciklusu
ciklooksigenaze i lipooksigenaze

NUSPOJAVE
munina, podrigivanje, hipervitaminoza A i D

INTERAKCIJE
antikoagulansi, acetilsalicilna kiselina

OKTAKOZANOL (POLIKOZANOL)
sastojak biljnih voskova, 1 alkohol, 28 C atoma
hipolimemik (snizuje LDL, povisuje HDL),
antitrombotik i antiulkusno sredstvo
pomona ergogena tvar poveava snagu i atletske
25
sposobnosti

DEKSTROTIROKSIN
upotreba ograniena
NIKOTINSKA KISELINA (NIACIN)
vitamin i hipolipemik
stimulira biosintezu prostaglandina D2 koji se vee na
DP1 receptore uzrokuje vazodilataciju, crvenilo lica
kombinira se s laropiprantom
laropiprant antagonist DP1 receptora
smanjuje vazodilataciju
EZETIMIB
-laktam s tri aromatska prstena
smanjuje apsorpciju kolesterola u tankom crijevu
moe se kombinirati sa statinima
26

OH

OKTAKOZANOL
O

Cl
O

OH

N
F

NIKOTINSKA K.

OH

LAROPIPRANT
OH

OH

N
F

O
F

EZETIMIB

27

CRVENA FERMENTIRANA RIA

tradicionalna namirnica kineske kuhinje, dijetetski
proizvod
fermentacija bijele rie sa gljivicom Monascus purpureus
sadri monakoline; monakolin K = lovastatin
sinergistiki uinak monakolina s ostalim sastojcima
moe sadravati toksin citrinin
28

 bijeli luk ili enjak Allium sativum L., Alliaceae snizuje

lipide u krvi, povienu agregaciju trombocita i krvni
tlak
artioka, maslina, kopriva, maslaak, pirika, matina
mlije, soja, sjemenke grejpa, gugulipid (uinkovit kod
Indijaca, a neuinkovit kod pripadnika zapadne
civilizacije!), vitamini B, C i E, koenzim Q10, biljna
vlakna, karnitin

29

Allium sativum

REGISTRIRANI LIJEKOVI
Atorvastatin: ARTAS, ATORIS, ATORVASTATIN,
ATORVOX, CADUET (+ amlodipin), LIPTIN,
MEDISTATIN, SORTIS, TORVAS, TULIP
Ezetimib: EZETROL, EZOLETA, INEGY (+
simvastatin)
Fenofibrat: FENOLIP, LIPIDIL, TRICOR
Fluvastatin: FLOVELLA, FLUVASCOL, LESCOL
Gemfibrozil: ELMOGAN
Nikotinska kiselina: TREDAPTIVE (+ laropiprant)
Omega-3 kiseline: OMACOR
Rosuvastatin: COUPET, CRESTOR, ROSIX,
ROSUCARD, ROSUVEX, ROSWERA
Simvastatin: ASTAX, LIPEX, LIPTERRA,
PROTECTA, SIMVASTATIN, SIMVAX, STATEX,
30
VAILIP