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SISTEMI A MATRICE

I sistemi a matrice sono sistemi in cui il farmaco distribuito uniformemente nel


polimero.
Si possono distinguere in:
- SISTEMI A MATRICE OMOGENEA: si ha una dispersione molecolare del farmaco
nel polimero, che come tale omogenea in ogni suo punto. I sistemi a matrice omogenea
sono sistemi non porosi, preparati con polimeri idrofili ed idrofobi.



- SISTEMI A MATRICE ETEROGENEA: si ha una distribuzione uniforme dove per
farmaco e polimero sono distinguibili. Il sistema in questo caso formato da pori. Avremo
pertanto sistemi a matrice eterogenea macroporosi o microporosi formati da polimeri
idrofili o idrofobi.



SISTEMI A MATRICE OMOGENEA
Con farmaco in soluzione se la quantit di farmaco nel sistema minore della
solubilit nel polimero Csp
Con farmaco in sospensione se la quantit di farmaco nel sistema maggiore della
solubilit nel polimero Csp

SISTEMI A MATRICE ETEROGENEA
Con farmaco in soluzione se la quantit di farmaco nel sistema minore della
solubilit nel mezzo Csw
Con farmaco in sospensione se la quantit di farmaco nel sistema maggiore della
solubilit nel mezzo Csw

RILASCIO DEL FARMACO DA UN SISTEMA A MATRICE
Il rilascio di un farmaco da un sistema a matrice pu essere controllato da diversi
meccanismi a seconda del tipo di polimero, di farmaco e di matrice:
- diffusione del farmaco
- scissione del legame farmaco-polimero
- erosione del polimero
- rigonfiamento del polimero (per polimeri idrofili)

DIFFUSIONE DEL FARMACO DA UN SISTEMA A MATRICE

Nei sistemi a matrice la diffusione del farmaco avviene o attraverso le catene
macromolecolari del polimero (sistemi omogenei) o attraverso i pori (sistemi
eterogenei) della matrice. In questi sistemi a differenza dei sistemi a serbatoio sia il
gradiente di concentrazione sia la distanza di diffusione variano nel tempo. Quindi la
diffusione del farmaco nei sistemi a matrice non avviene in condizioni di stato
stazionario come nei sistemi a serbatoio e pu essere perci descritta in accordo con
la seconda legge di Fick:
dc/dt = D d
2
c/ dx
2

dove dc/dt la velocit del processo, d
2
c la variazione del gradiente di concentrazione,
dx
2
la variazione della distanza di diffusione. Poich nei sistemi a matrice la velocit
di diffusione del farmaco diminuisce nel tempo la cinetica che descrive il processo di
rilascio del farmaco difficilmente sar di ordine zero.
Tempo
velocit di
rilascio
La diffusione dai sistemi a matrice pu essere studiata mediante il modello di Higuchi
che per matrici omogenee :
Q = [D (2A - C
s
)C
s
t]
1/2

Dove Q la quantit di farmaco rilasciata per unit di area (descritta anche come
quantit di farmaco rilasciata al tempo t rispetto al totale), D il coefficiente di diffusione,
A la quantit di farmaco per unit di volume Cs la solubilit del farmaco nel polimero

e per matrici eterogenee :
Q = [Dc/t (2A - cC
sw
)C
sw
t]
1/2

Dove c la porosit e t la tortuosit della matrice, Csw la solubilit del farmaco nel
mezzo

Q = k t
1/2

Se si applica questo modello al sistema matrice e riportando in grafico Q rispetto a
t
1/2
si ottiene una linearizzazione allora si potr dire che il rilascio del farmaco dal
sistema controllato dalla diffusione.
Fattori che possono influenzare la velocit di diffusione del farmaco sono:

la forza di compressione (per sistemi eterogenei),
la geometria del sistema (dalla sfera il farmaco rilasciato con velocit maggiore
rispetto al cilindro ed alla geometria piana),
le caratteristiche del polimero (PM, reticolazione etc),
la solubilit del farmaco nel polimero (matrici omogeneee) o nel mezzo (matrici
eterogenee),
la quantit di farmaco incorporato,
aggiunta di additivi.


SISTEMI A MATRICE BIODEGRADABILI

I sistemi a matrice biodegradabili sono sistemi in cui il rilascio del farmaco controllato dalla
degradazione del polimero ad opera dei liquidi biologici.
In seguito al contatto tra i sistemi preparati con polimeri biodegradabili ed il mezzo biologico
possono verificarsi due differenti tipi di erosione del sistema:
EROSIONE ETEROGENEA o SUPERFICIALE
EROSIONE OMOGENEA o NELLA MASSA


I polimeri biodegradabili si possono distinguere in:
1. Polimeri reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano in seguito a processi
idrolitici che coinvolgono i punti di reticolazione (es. Proteine reticolate, PVA, PVP)

2. Polimeri lineari insolubili in acqua che diventano solubili mediante reazioni di
idrolisi o di ionizzazione di raggruppamenti funzionali pendenti dalla catena
polimerica e labili (es:policarbonato derivatizzato con tirosina con ancoraggio di
gruppi pendenti (es. etilestere); copolimero tra alchilviniletere ed anidride maleica)
____________________ ____________________
| | | |

3.Polimeri lineari insolubili in acqua che diventano solubili in seguito a processi
degradativi che interessano la catena principale (es. Acido polilattico, Acido
poliglicolico, policaprolattone, polialchilcianoacrilati etc..)
____

____

____

___

____ ____ ____ ____

___________________ _________________
_____I_____I_____ ________________
_I______I_____ ________________
EROSIONE ETEROGENEA

Lerosione eterogenea o superficiale pu avvenire nei sistemi preparati con polimeri
biodegradabili idrofobi o nei sistemi preparati con polimeri idrofili nei quali la velocit di
degradazione del polimero maggiore o uguale alla velocit di diffusione del mezzo biologico.
Proviamo a studiare il rilascio di un farmaco da un sistema a matrice preparato con un polimero
idrofobo biodegradabile. Cerchiamo di capire chi controlla il rilascio del farmaco (diffusione o
degradazione?)
Simuliamo uno studio di rilascio
a) Determiniamo la quantit di farmaco rilasciata nel tempo (relazionando alla radice quadrata
del tempo; diffusione)
b) Valutiamo la variazione in peso o in dimensione della matrice nel tempo (valutazione della
degradazione )
Normalizzazione e confronto per capire come avviene il rilascio
EROSIONE OMOGENEA

Lerosione omogenea avviene nei sistemi preparati con polimeri idrofili.
In questi sistemi il mezzo biologico diffonde nel sistema ed interagisce con il polimero.
Se si ha la gelificazione, ad esempio, si potranno verificare diversi fenomeni:
Il farmaco inglobato nel gel diffonde allesterno attraverso il gel stesso
Il polimero rigonfia aumentando il volume della matrice
Il polimero pu solubilizzarsi (erosione che comporta una riduzione del volume della matrice).
Una volta che il polimero si bagnato questi tre processi possono avvenire contemporaneamente.
Simuliamo uno studio di rilascio
a)Determiniamo la quantit di farmaco rilasciata nel tempo (relazionando alla radice quadrata del
tempo; diffusione)
b)Valutiamo la variazione in peso della matrice (peso al tempo t sar data dalla quantit di farmaco
residuo+quantit di polimero residuo+acqua incorporata)
c)La quantit di farmaco residuo al tempo t sar uguale alla quantit totale di farmaco- quantit di
farmaco rilasciata al tempo t
c)Essicchiamo la matrice ai diversi tempi ( peso al tempo t sar dato da quantit di farmaco
residuo+quantit di polimero residuo)

Dalla quantit di acqua incorporata momento per momento ricavo lentit e la velocit di
rigonfiamento
Dalla quantit di polimero residuo momento per momento e rispetto alla quantit iniziale, ricavo
lentit di erosione
Come valutiamo lentit dei tre fenomeni? Quale controlla il rilascio?
Il rilascio del farmaco controllato dalla degradazione del polimero se la velocit di erosione
maggiore della velocit di diffusione del mezzo e della velocit di rigonfiamento del polimero
(matrici idrofile). In pratica ho una degradazione alla superficie (si ritorna ad una erosione
eterogenea).

Nei sistemi in cui il rilascio controllato dalla degradazione del polimero la velocit del rilascio
costante se non ce alcuna influenza della geometria (geometria piana).
Anche se la velocit di degradazione uguale a quella di diffusione del mezzo nel sistema (e quindi di
diffusione del farmaco) e di rigonfiamento e la geometria del sistema ininfluente, la velocit di
rilascio del farmaco costante, anche se il meccanismo di rilascio non puro. Luguaglianza delle
velocit per una situazione ideale, difficilmente raggiungibile.

La velocit di degradazione del polimero pu essere modificata in funzione di:
-PM e/o grado di reticolazione
- pH (es. Poliortoesteri che si degradano solo in ambiente acido----si aggiunge anidride maleica
alla preparazione per facilitare la degradazione)
- percentuale dei monomeri (es. PLGA)
- cristallinit

La degradazione del polimero pu essere indotta anche da: temperatura, radiazioni, luce UV.

SISTEMI A MATRICE RIGONFIABILI
Nei sistemi a matrice preparati con polimeri idrofili, quando il sistema viene a contatto
con il mezzo biologico, si pu osservare dapprima la formazione di uno strato di gel e
successivamente, a causa del suo passaggio dallo stato vetroso a quello gommoso, il
rigonfiamento del polimero che si evidenzia con un aumento del volume della matrice.
Subito dopo la sua formazione, lo strato di gel rappresenta la barriera che controlla la
diffusione del mezzo allinterno della matrice e la diffusione del farmaco disciolto verso
lesterno.
Il farmaco che si trova disperso o disciolto nella matrice gelificata pu quindi diffondere
attraverso il polimero rigonfiato e la cinetica con cui avviene il rigonfiamento pu
condizionare la cinetica di rilascio. Nel tempo, lo strato di gel diventa sempre pi idratato
e quando penetrato un sufficiente quantitativo di mezzo acquoso si dissolve ossia si
osserva lerosione della matrice, che si evidenzia con una diminuzione del suo volume.
Nei sistemi a matrice idrofili il rilascio del farmaco pu essere controllato oltre che dalla
sua diffusione, attraverso il polimero gelificato o dall erosione polimerica anche dal
rigonfiamento del polimero.
Ci che controlla il rilascio del farmaco il pi veloce dei tre fenomeni.

STUDIO DEL RIGONFIAMENTO DEL POLIMERO
In una matrice idrofila il mezzo acquoso (A) entra nel polimero, inizialmente vetroso, con
una velocit v e forma uno strato gelificato di spessore ot. Lo strato di gel viene ad essere
delimitato da due fronti:
fronte di rigonfiamento che separa il polimero allo stato gommoso da quello allo stato
vetroso (B)
fronte di erosione che separa la matrice dal mezzo di dissoluzione (A)
Oltre a questi due fronti in funzione della solubilit del farmaco incorporato possibile
anche identificare un terzo fronte:
fronte di diffusione che separa il gel contenente farmaco disciolto da quello contenente
farmaco ancora solido

Rappresentazione schematica di un
sistema a rilascio del farmaco
controllato dal rigonfiamento

Lo strato di gel nel tempo dipende dalla posizione dei due fronti di rigonfiamento e di
erosione e:
Aumenta nel tempo se prevale il rigonfiamento del polimero
Diminuisce nel tempo se prevale lerosione del polimero
Rimane costante se i due fronti sono sincronizzati

Il rigonfiamento del polimero pu essere controllato da
Diffusione fickiana del mezzo che penetra nella matrice descrivibile con una cinetica
di tipo diffusivo (dipendenza del volume di liquido penetrato dalla radice quadrata del
tempo). E la diffusione del mezzo nella matrice a condizionare il rigonfiamento, non il
comportamento delle catene del polimero.
Diffusione anomala del mezzo che penetra nella matrice non descrivibile con una
cinetica di tipo diffusivo. Quando il rilassamento delle catene macromolecolari
controlla lintero processo la relazione che esiste tra il volume di liquido penetrato ed
il tempo lineare e quindi la cinetica che descrive il rigonfiamento una cinetica di
ordine zero


RILASCIO DEL FARMACO DA SISTEMI A MATRICE RIGONFIABILI

Quando il rigonfiamento del polimero controllato dal rilassamento
macromolecolare delle catene polimeriche il rilascio del farmaco pu essere
controllato dal rigonfiamento. In questo caso il rigonfiamento del polimero pi
veloce della diffusione del mezzo (processo con cui il farmaco viene raggiunto e
solubilizzato) ma anche dellerosione polimerica.

In generale se la geometria della matrice tale che la superficie esposta non
cambia nel tempo (geometria piana) il rigonfiamento un processo che avviene a
velocit costante e il rilascio segue quindi una cinetica di ordine zero.

Quando il rigonfiamento del polimero di tipo fickiano il rilascio avviene quasi
sicuramente secondo un processo diffusivo specie se il farmaco piccolo e idrofilo;
il mezzo penetra pi velocemente rispetto a quanto la matrice si rigonfia e/o si
erode e il farmaco viene rilasciato per diffusione.
In questo caso la cinetica di rilascio dovrebbe seguire il modello di Higuchi ossia
mostrare una dipendenza dalla radice quadrata del tempo.
Un modello cinetico che si presta a studiare il rilascio del farmaco dalle matrici
quando pi processi possono essere coinvolti il modello di Peppas:
Mt/M = k t
n

dove Mt/M la quantit di farmaco rilasciata al tempo t, k la costante di velocit
del processo, n lesponente cinetico.
Per una geometria piana:
n = 0,5 quando il processo di rilascio del farmaco di tipo diffusivo
n = 1 quando il processo di rilascio del farmaco controllato o dallerosione o dal
rigonfiamento del polimero
Spesso in un sistema a matrice idrofila, nel tempo, il rilascio viene controllato da tutti
e tre i fenomeni di diffusione del farmaco, erosione e rigonfiamento del polimero e
quindi il coefficiente cinetico n :
0,5 > n <1 quando il processo di rilascio controllato da pi fenomeni
Per valutare limportanza dei fenomeni di diffusione e rigonfiamento quando
lerosione e lenta si pu applicare un modello cinetico, legato al precedente:
Mt/M = k1 t
0,5
+ k2 t
Dove K1 e K2 sono le costanti di velocit dei processi di diffusione e di rigonfiamento,
rispettivamente