19/05/23

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Ciclo digiuno/alimentazione

•Il modo migliore per apprezzare

l'interrelazione delle vie metaboliche è il
studiare la risposta dei diversi organi e
tessuti al cambiare dello stato di
nutrizione

Ciclo digiuno/alimentazione

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Ciclo digiuno/alimentazione
Viene suddiviso in 4 fasi
Fase di assorbimento postprandiale (fed state)
(fino a 3 ore dopo il pasto)
Fase di digiuno iniziale o postassorbimento
(postabsorptive or early fasting state)
(fino a 12-18 ore dal pasto)
Fase di digiuno spinto (fasting state)
(fino a due giorni)
Fase di digiuno prolungato
(starvation state or long-term fast)
(fino a tre mesi)

Man mano che ci si allontana dai pasti

l’organismo acquisisce delle priorità

1° priorità:
fornire glucosio al cervello e ai globuli rossi
(il cervello incomincia ad avere problemi quando
la conc. di glucosio ematica scende < 2mM)
2° priorità:
salvaguardare le proteine muscolari spostamento
della produzione di Energia a partire dagli acidi
grassi e corpi chetonici

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GLUCONEOGENESI
SINTESI NETTA DI GLUCOSIO A PARTIRE DA MOLECOLE CHE
NON SONO CARBOIDRATI

AC. LATTICO AC. PIRUVICO AMMINOACIDI

AMMINOACIDI AC. OSSALACETICO PROPIONATO

GLICEROLO TRIOSO FOSFATI

GLUCOSIO

(dieta) Origine del glucosio nel digiuno

Glucosio
Esogeno

I II III IV V

Glicogenolisi
Gluconeogenesi
epatica Gluconeogenesi
Epato-renale

3 8 12 16 20 24 26 2 4 10
ore giorni

3
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I II III IV V
Origine Glicogenolisi Glicogenolisi Gluconeog. Gluconeog.
glucosio esogeno
Gluconeog. Ep. Gluconeog. Ep. Epat. renale Epat. renale

Tessuti
che tutti tutti tutti cervello cervello
Utilizzano (-fegato) (-fegato) globuli globuli rossi
glucosio
rossi

cervello glucosio glucosio glucosio glucosio glucosio

Corpi chetonici Corpi chetonici

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INTESTINO
Insulina
glucosio

glucosio glucosio
Glut 2 Glut 4
Glicogeno sint. + Via dei pentoso Glicogeno sint.
Fosfati (NADPH) +
+ glicolisi
+ glicolisi
glicogeno
glicogeno
piruvato piruvato
lattato
+ Acidi grassi
c. Acetil CoA
c. Acetil CoA lipogenesi
krebs krebs
Lattato
+
piruvato
FEGATO alanina
Acidi grassi

glucosio
Glut 4 MUSCOLO
+
Cervello G-6-P TESSUTO ADIPOSO
Eritrociti
Acetil CoA Ac.grasso
Glicolisi
c. + Metabolismo
krebs lipogenesi
PPP Post-prandiale
(NADPH)

INTESTINO
lipidi
glucosio glucosio

Glut 2 CHILOMICRONI Glut 4

glicolisi
G-3-P
+ TG VLDL
+
piruvato
Ac.grassi piruvato
lattato
+ lipogenesi c. Acetil CoA lipogenesi
c. Acetil CoA
krebs
krebs +
FEGATO TG
glicerolo + Acidi grassi
Lipopr.
glucosio lipasi
Glut 4 glicerolo MUSCOLO
+ Ac.grasso

G-6-P TESSUTO ADIPOSO

G-3-P
Acetil CoA Ac.grasso
c. + Metabolismo
krebs lipogenesi TG Post-prandiale
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Metabolismo Post-prandiale
degli amminoacidi
L’intestino idrolizza le proteine alimentari, la maggior parte
degli amminoacidi vengono riversati nel sangue ed assorbiti a
livello epatico. Per il suo fabbisogno energetico l ’ intestino
utilizza aspartato, asparagina, glutammato e glutammina
Il fegato lascia passare la maggior parte degli aa a meno chè la
loro concentrazione epatica non sia molto elevata (aa essenziali).
Il fegato presenta Km elevata per il catabolismo e bassa per
sintesi proteica. Pertanto solo gli aa in eccesso possono essere
ossidati completamente a CO2 e H2O oppure i loro intermedi
possono essere usati per la lipogenesi e l’azoto amminico espulso
nel ciclo dell’urea.
Gli amminoacidi che oltrepassano il fegato possono essere
utilizzati dagli altri tessuti per: sintesi proteica e produzione di
energia

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INTESTINO
amminoacidi
glucosio lipidi

glucosio glucosio
CHILOMICRONI aa.
Glut 2 Glut 4
Glicogeno sint. Glicogeno sint.
+ VLDL
+ glicolisi +
+ glicolisi TG
+ glicogeno
glicogeno
Ac.grassi Sint.prot.
piruvato piruvato

+ lipogenesi c. Acetil CoA

c. Acetil CoA lipogenesi
krebs krebs
+
FEGATO TG
glicerolo + Acidi grassi
Lipopr.
glucosio lipasi
Glut 4 glicerolo MUSCOLO
+
Cervello G-6-P TESSUTO ADIPOSO
Eritrociti G-3-P
Acetil CoA Ac.grasso
c. + Metabolismo
krebs lipogenesi TG Post-prandiale
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 of the phases cited are only approximate and are strongly
influenced by factors such as activity level, the caloric value
and nutrient composition of the meal, and the subject’s
metabolic rate.
The Fed State
Figure 7.7 illustrates the disposition of glucose, fat, and
amino acids among the various tissues during the fed
state. The red blood cells (RBCs) do not have mitochon-
dria and therefore cannot oxidize fatty acids or glucose
aerobically; they can oxidize glucose only anaerobically
and produce lactate. The central nervous system (CNS)
has no metabolic mechanisms by which glucose or fatty
acids can be converted to energy stores. It cannot make
glycogen or store triacylglycerols. Glucose available to
these tissues is oxidized immediately to produce energy.
In the liver, in contrast, some glucose can be converted
directly to glycogen. Liver glycogen is synthesized indi-
rectly from gluconeogenic precursors (pyruvate, alanine,
MetabolismoPost-prandiale
use dietary glucose. In the liver, glucose can be converted
to glycogen. When available glucose or its gluconeogenic
precursors exceed the glycogen storage capacity of the
liver, the excess glucose can be metabolized in a variety
of ways, as shown in Figure 7.4 and in somewhat more
detail in Figure 7.7. The conversion of glucose to glyco-
gen and fatty acids is important because both represent
the storage of glucose carbon. The potential conversion of
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excess glucose to fatty acids is particularly crucial because
these fatty acids, along with those removed from the chy-
lomicrons and VLDL by lipoprotein lipase, can be stored
in the adipose tissue, thereby providing a ready source
of fuel for most body tissues during the postabsorptive
and fasting states. The conversion of glucose to fatty ac-
ids appears to occur only if energy intake exceeds energy
expenditure.
Because liver glucokinase has a low Km and is not fully
active at physiological concentrations, some dietary glu-
cose bypasses the liver and circulates to other tissues. The

Gut

Amino Glucose
acids TAG

Liver
Glucose
RBC Glycogen CNS
Amino
Glucose acids Pyruvate Protein
Glucose

TAG
CO2, H2O
Lactate Lactate Protein

VLDL Chylomicrons

Muscle
Amino
acids Fatty acids
Lactate
Glucose
Adipose
Glycogen TAG tissue
CO2, H2O
Protein Protein

Figure 7.7 Disposition of dietary glucose, amino acids,

and fat in the fed state.

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glucosio
Glut 4
Glut 2
glucosioGlicerolo-3.P
glicerolo
glicogenolisi +
+ + gluconeogenesi - glicolisi
glicogenolisi lattato
piruvato piruvato Acidi grassi
alanina
Acetil CoA Acetil CoA
c. + c.
krebs b-ox
krebs
+
proteolisi
Acidi grassi
FEGATO
glucosio
lattato
Glut 4 MUSCOLO

glicolisi
- piruvato glicolisi Cervello
SNC
Acidi
Eritrociti
c. Acetil CoA
+ grassi
krebs
+ lipolisi Metabolismo
TESSUTO ADIPOSO
TG Post-assorbimento

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 as a source of NADPH through the pentose phosphate
pathway
● adipose tissue, which can use glucose to some extent as a
precursor for both the glycerol and the fatty acid compo-
nents of triacylglycerols (although most TAG are synthe-
sized by the liver and transported to the adipose tissue)
● muscle, which uses glucose for the synthesis of glyco-
gen and for the production of energy
With the exception of the RBCs, all the tissues included
in Figure 7.7 actively catabolize glucose for energy by gly-
colysis and the TCA cycle.
In considering fat delivery to the tissues, it is neces-
sary to differentiate between dietary and endogenous fat.
Dietary fat, except for short-chain fatty acids, enters the
lymphatic system as chylomicrons, which are promptly
acted upon by lipoprotein lipase from the vascular en-
dothelium, releasing free fatty acids and glycerol (Chap-
Metabolismo Post-assorbimento
ter 5). Chylomicron remnants remaining from this
are stored as such as large fat droplets within the cells.
The Postabsorptive or Early Fasting State
With the onset of the postabsorptive state, tissues can no
longer derive energy directly from ingested glucose or
other ingested macronutrients but instead must begin to
depend on other sources of fuel (Figure 7.8). During the 19/05/23
short period of time marking this phase (a few hours af-
ter eating), hepatic glycogenolysis is the major provider
of glucose to the blood, which serves to deliver it to other
tissues for use as fuel. When glycogenolysis is occurring,
the synthesis of glycogen and triacylglycerols in the liver is
diminished, and the de novo synthesis of glucose (gluco-
neogenesis) begins to help maintain blood glucose levels.
Lactate, formed in and released by RBCs and muscle
tissue, becomes an important carbon source for hepatic
gluconeogenesis. The glucose-alanine cycle, in which
carbon in the form of alanine returns to the liver from

Solid lines reflect

predominant substrate
flow during the
Liver starvation state.
Broken lines Glycogen Glucose
indicate major
substrate flow Lactate
during fasting Glycerol
lasting about Alanine
2 days.
β-oxidation Fatty
acids Adipocytes
TAG
CNS TAG
Fatty acids
1 glycerol
Glucose

H2O, CO2,
ATP

RBC Muscle

Glucose Lactate, Glucose

ATP Glycogen
Lactate, ATP
Pentose, Fatty acids
NADPH H2O, CO2, ATP
Alanine

Figure 7.8 The primary postabsorption flow of

substrates among the liver, CNS, adipose tissue, muscle,
and red blood cells.
Source: Modified from Zakim D, Boyer T. eds., Hepatology: A Textbook of Liver
Disease, 4th ed., Philadelphia: WB Saunders. Copyright Elsevier, 2003.

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Metabolismo Post-assorbimento

La glicogenolisi epatica è la principale fonte di glucosio nel

sangue
Il rene contribuisce per circa il 20% alla gluconeogenesi
Dopo il digiuno notturno le riserve di glicogeno del fegato sono
terminate e quelle muscolari molto ridotte
Lattato (ciclo di Cori) e alanina (ciclo glucosio alanina)
diventano importanti per la sintesi del glucosio
Inizia degradazione dei TG

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Metabolismo Post-assorbimento

Se il digiuno va oltre il digiuno notturno

Inizia sintesi di corpi chetonici
e demolizione delle proteine per sintesi di glucosio
N.B. Gli amminoacidi ramificati presenti nel muscolo non
vengono inviati al fegato ma utilizzati per la propria
gluconeogenesi
Il cervello e il SNC utilizzano il 20% del glucosio
senza cedere metaboliti per la gluconeogenesi
L’attività mentale non aumenta il consumo di ossigeno

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FEGATO glucosio
Glut 2
glicerolo Glicerolo-3.P
Acidi grassi
glicogeno
b-ox + gluconeogenesi - glicolisi
lattato
piruvato piruvato Acidi grassi
alanina
Acetil CoA Acetil CoA b-ox
c.
krebs TCA
+
proteine
cheotogenesi + Corpi
chetonici

MUSCOLO
Eritrociti
Cervello
glicolisi gluconeogenesi SNC
2/3 C.Chetonici
Glicerolo Acidi 1/3 glucosio

Rene Visceri grassi

gluconeogenesi + lipolisi
TG Metabolismo
glicerolo
Glu TESSUTO ADIPOSO Digiuno spinto
Oxo

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Fase di digiuno spinto (fino a due giorni)

La proteolisi muscolare accelera

Sebbene esista ancora gluconeogenesi epatica da lattato e glicerolo
Leucina e Lisina (AA Chetogenetici) forniscono
i substrati per la sintesi dei corpi chetonici

Aumenta secrezione di glucagone e glucocorticoidi

Aumenta la perdita di azoto attraverso le urine

Il cervello inizia ad usare i corpi chetonici

Rene e viscere iniziano la gluconeogenesi

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Metabolismo digiuno spinto e prolungato

CHAPTER 7 • INTEGRATION AND REGULATION OF METABOLISM AND THE IMPACT OF EXERCISE AND SPORT 259

Liver
Amino
acids
Glucose
Lactate
Glycerol
CNS
Fatty acids

Glucose
CO2, H2O, Ketones CO2,
ATP H2O,
ATP
Ketones

Adipose
tissue Notice the shift during
starvation to fatty acid
Triacylglycerols and glycerol export
from adipose tissue
and the increased use
Fatty acids of fatty acids and
+ ketones as fuel by the
Glycerol CNS and muscle.
Broken lines indicate
CO2, H2O,
major substrate flow
ATP during fasting—about
2 days.

RBC

Glucose

Muscle

Protein Lactate Pentoses

+ +
ATP NADPH
Amino acids
Fatty
Glucose acids

Lactate Solid lines reflect

predominant substrate
CO2, H2O, flow during the
ATP starvation state.

Ketones

Figure 7.9 Flow of substrates among the liver, CNS,

adipose tissue, muscle, and red blood cells during
fasting and starvation states.

produces NH3 that helps neutralize the organic acids that essential protein, leading to the loss of liver and muscle

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+
are part of the ketone bodies. NH3 is excreted as NH4 in
the urine.
Survival time in starvation depends mostly on the
quantity of fat stored before starvation. Stored triac-
ylglycerols in the adipose tissue of a person of normal
weight and adiposity can provide enough fuel to sustain
basal metabolism for about 3 months. A very obese adult
probably has enough fat calories stored to endure a fast
of more than a year, but physiological damage and even
death could result from the accompanying extreme keto-
sis. When fat reserves are gone, the body begins to use
function.
Amino Acid Metabolism
Organ interactions in amino acid metabolism, illustrated
in Figure 7.10, are largely coordinated by the liver. The
pathways shown undergo regulatory adjustments after
consumption of a meal containing protein. In the fed
state, absorbed amino acids pass into the liver, where the
fate of most of them is determined in relation to needs
of the body. Amounts in excess of need are degraded.

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FEGATO glucosio
Glut 2
glicerolo Glicerolo-3.P
Acidi grassi
glicogeno
b-ox + gluconeogenesi - glicolisi
lattato
piruvato piruvato Acidi grassi
alanina
Acetil CoA Acetil CoA b-ox
c. c.
krebs krebs
+
proteine
cheotogenesi + Corpi
chetonici

MUSCOLO
Eritrociti
Cervello
glicolisi gluconeogenesi SNC
2/3 C.Chetonici
Glicerolo Acidi 1/3 glucosio

Rene Visceri grassi

gluconeogenesi + lipolisi
TG Digiuno prolungato
glicerolo
Glu TESSUTO ADIPOSO
Oxo

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Fase di digiuno prolungato (fino a due tre mesi)

Dopo questa fase la nuova priorità è salvare le proteine

(anticorpi, enzimi ed emoglobina)
Proteolisi → rallenta
Degradazione TG del tessuto adiposo → aumenta
TG usati da cuore muscoli e fegato per estrarre energia
Il cervello invece usa i corpi chetonici
Il glicerolo è la prima fonte di sintesi per il glucosio necessario ai
globuli rossi
Rene e viscere aumentano la gluconeogenesi

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Fase di digiuno prolungato (fino a due tre mesi)

Il tempo di resistenza degli organismi dipende dalle riserve di

partenza

Un adulto molto obeso probabilmente ha abbastanza calorie

immagazzinate per sopportare un digiuno di più di un anno, ma
un danno fisiologico e persino la morte potrebbero derivare
dall'estrema chetosi che l'accompagna. Quando le riserve di
grasso sono esaurite, il corpo inizia a utilizzare le proteine
essenziali, portando alla perdita della funzionalità epatica e
muscolare.

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Dopo settimane:

Coma-Morte

24

12