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27/04/15

12.  IL  CICLO  CELLULARE  

Tu#e  le  cellule  derivano  da  altre  cellule  

Le  immagini  presen3  sono  prese  dal  libro  “Biologia  molecolare  della  cellula”  Alberts  et  al,  
Zanichelli  

La  divisione  cellulare  e  il  ciclo  cellulare.  


La   riproduzione   cellulare   inizia   con   la   duplicazione   del  
contenuto   della   cellula,   seguita   dalla   distribuzione   di  
questo   contenuto   nelle   cellule   figlie.   La   duplicazione   dei  
cromosomi   avviene   durante   la   fase   S     del   ciclo   cellulare,  
mentre   la   maggior   parte   degli   altri   componen3   cellulari  
sono   duplica3   con3nuamente   durante   il   ciclo.   Durante   la  
fase   M,   i   cromosomi   replica3   sono   segrega3   in   nuclei  
individuali   (mitosi)   e   la   cellula   poi   si   divide   in   due  
(citochinesi).    La  fase  S  e  la  fase  M  sono  di  solito  separate  
da   fasi   gap   chiamate   G1   e   G2,   in   cui   la   progressione   del  
ciclo   cellulare   può   essere   regolata   da   vari   segnali   intra-­‐
extracellulari.  

Le  fasi  del  ciclo  cellulare.  


La  cellula  cresce  in  modo  con3nuo  in  interfase,  
che  consiste  di  tre  fasi:  la  replicazione  del  DNA  
è  confinata  nella  fase  S;  G1  è  l’intervallo  tra  la  
fase  M  e  la  fase  S,  mentre  G2  è  l’intervallo  fra  la  
fase  S  e  la  fase  M.  Nella  fase  M  il  nucleo  e  
quindi  il  citoplasma  si  dividono.  

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sequenza  di  even,  che  si  ripete  ogni  18-­‐24  ore  


 
Fase  G1  in  genere  occupa  tra  le  6  e  le  12  ore  nelle  cellule  che  crescono  più  
rapidamente.    
 
Fase  S  dura  6-­‐  8  ore      
 
Fase  G2  è  la  fase  più  corta  dell’interfase  
 
Fase  M  è  di  circa  1  ora.    

La  durata  del  ciclo  varia  molto  a  


seconda  del  tipo  cellulare.  

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Pun8  di  controllo  del  sistema  di  controllo  del  ciclo  cellulare.  
Informazioni   sul   completamento   degli   even3   del   ciclo   cellulare,   oltre   che   segnali   provenien3  
dall’ambiente,   possono   provocare   l’arresto   del   ciclo   da   parte   del   sistema   di   controllo   in  
corrispondenza  di  pun3  di  controllo  specifici.  
I   pun3   di   controllo   operano   generalmente   aZraverso   segnali   intracellulari   nega3vi,   che  
arrestano   il   ciclo   cellulare,   invece   che   aZraverso   la   rimozione   dei   segnali   posi3vi   che  
normalmente  s3molano  la  progressione  del  ciclo.  

Pun8  di  controllo  del  sistema  di  controllo  del  ciclo  cellulare.  

G1  checkpoint:  controllo  delle  dimensioni  cellulari,  della  presenza  di  un  ambiente  favorevole  
 
G1/S  checkpoint:  controllo  dell’assenza  di  danni  genetici,  es.  radiazioni  ionizzanti  
possono  indurre  rotture  nel  DNA  
 
G2  checkpoint:  controllo  delle  dimensioni,  della  completa  duplicazione  e  dell’integrità  
di  tutto  il  materiale  genetico.  È  durante  questo  checkpoint  che  vengono  riparati  gli  
eventuali  danni  rilevati  al  DNA.  
 
M  checkpoint:  controllo  dell’assemblamento  corretto  dei  cromosomi  al  fuso  mitotico  

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Il  sistema  di  controllo  del  ciclo  si  basa  su  proteina  chinasi  a?vate  ciclicamente.  

La   Cdk   si   associa   in   successione   con   cicline   diverse   per   scatenare   i   diversi   even3   del   ciclo.  
L’a]vità  Cdk  è  in  genere  terminata  dalla  degradazione  della  ciclina.  

cicline  D  agiscono  nei  momenti  iniziali  della  fase  G1;  si  legano  con  le  CdK4  e  6;  il  loro  
compito  è  quello  di  guidare  la  transizione  tra  la  fase  G1  e  la  fase  S.    
 
cicline  E,  invece,  agiscono  più  tardivamente  nella  fase  G1  legandosi  alle  Cdk2.  Anche  il  loro  
legame  è  richiesto  per  la  transizione  dalla  fase  G1  alla  fase  S.    
 
cicline  A  si  legano  alle  Cdk1  e  Cdk2;  queste  cicline  stimolano  la  duplicazione  dei  cromosomi  
e  partecipano  alla  regolazione  delle  prime  fasi  della  mitosi.    
 
cicline  B  sono  le  cicline  mitotiche  e  formano  un  complesso  con  le  CdK1.  Queste  cicline  
stimolano  l'ingresso  nella  mitosi.  

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    L’a?vità   della   Cdk   può   essere   soppressa   sia   da   fosforilazione   inibitrice   che   da   proteine        
 inibitrici  

La  regolazione  dell’a?vità  Cdk  da  parte  di  fosforilazione  inibitrice.  


Il  complesso  ciclina-­‐Cdk  è  spento  quando  la  chiasi  Wee1  fosforila  due  si3  molto  vicini  sopra  il  
sito  a]vo.  La  rimozione  di  ques3  fosfa3  da  parte  della  fosfatasi  Cdc25  porta  all’a]vazione  del  
complesso.  

L’inibizione  di  un  complesso  ciclina-­‐Cdk  da  parte  di  una  CKI.    
La  p27  si  lega  sia  alla  ciclina  che  alla  Cdk  nel  complesso,  distorcendo  in  sito  a]vo  della  Cdk.  Si  
inserisce  anche  nel  sito  che  lega  ATP,  inibendo  ulteriormente  l’a]vità  dell’enzima.  

Il  controllo  della  proteolisi  da  parte  di  SCF  e  APC    durante  il  ciclo  cellulare  

La   fosforilazione   di   una   proteina   bersaglio   come   la   CKI,   permeZe   alla   proteina   di   essere  
riconosciuta  da  SCF,  che  è  cos3tu3vamente  a]va  .  Con  l’aiuto  di  due  proteine  addizionali  E1  e  
E2,  SCF  serve  da  ubiqui3na  ligasi  che  trasferice  molecole  mul3ple  di  ubiqui3na  sulla  proteina  
CKI,  questa  viene  immediatamente  riconosciuta  e  degradata  in  un  proteasoma.  

L’ubiqui3nazione  della  ciclina  M  è  aZuata  da  APC,  che  è  a]vata  dall’aggiunta  di  una  subunità  
a]vatrice  al  complesso.  Sia  SCF  che  APC  contengono  si3  di  legame  che  riconoscono  sequenze  
specifiche  di  amminoacidi  nella  proteina  bersaglio.  
 

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Complessi  ciclina  nella  fase  S-­‐Cdk  iniziano  la  replicazione  del  DNA  una  sola  volta  per  ciclo.  

La   replicazione   deve   avvenire   con   estrema  


accuratezza   per   minimizzare   il   rischio   di  
mutazioni   nella   successiva   generazione  
cellulare,   ma   ogni   nucleo3de   del   genoma  
deve   essere   replicato   una   volta   soltanto   per  
i m p e d i r e   g l i   e ff e ]   d a n n o s i  
dell’amplificazione  genica.  
La   replicazione   del   DNA   inizia   a   livello   di  
origini   di   replicazione,   che   sono   sparse   in  
varie   posizioni   nel   cromosoma.   ORC   resta  
associato   ad   un   origine   per   tuZo   il   ciclo.  
All’inizio   di   G1   Cdc6   si   associa   ad   ORC.  
Recluta3   da   Cdc6,   complessi   Mcm   si  
assemblano   quindi   sul   DNA   adiacente.     Si  
forma   il   complesso   prereplica3vo.   S-­‐Cdk  
scatena   quindi   l’accensione   dell’origine  
assemblando   DNA   pol   e   altre   proteine   di  
replicazione.   Inoltre   blocca   anche   la  
replicazione   provocando   la   dissociazione   di  
Cdc6   dalle   origini,   la   sua   degradazione   e  
l’esportazione   di   MCm   in   eccessoi   nel   nucleo.  
Cdc6   e   MCm   non   possono   ritornare   a  
ristabilire   un   origine   contenente   ORC   per   un  
altro   ciclo   cellulare   finchè   M-­‐Cdk   non   viene  
a]vata  alla  fine  della  mitosi.    

MITOSI  
La   mitosi   è   il   processo   di   riproduzione   effeZuato   esclusivamente   dalle   cellule   eucario3che.   Il  
termine  mitosi  deriva  dal  greco  mìtos,  "filo":  nome  dovuto  all'aspeZo  filiforme  dei  cromosomi  
durante  la  metafase.  
La  mitosi  è  molto  simile  alla  meiosi,  ma  si  dis3ngue  da  essa  poiché  forma  2  cellule  diploidi  con  lo  
stesso   numero   di   cromosomi   della   cellula   madre,   mentre   nella   meiosi   si   formano   4   cellule  
aploidi  con  il  corredo  cromosomico  dimezzato.  
La  mitosi  riguarda  le  cellule  soma3che  dell'organismo  (ossia  tuZe  le  cellule  fuorché  quelle  che  
hanno   funzione   riprodu]va:   i   gametoci3   primari,   i   quali   u3lizzano   la   meiosi)   e   le   cellule  
germinali  ancora  indifferenziate.  

La  mitosi  si  divide  in  varie  fasi  chiamate:  


•   profase  
•   prometafase  
•   metafase  
•   anafase  
•   telofase  

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FASI  DELLA  MITOSI  

Profase:    
In  profase,  i  cromosomi  replica3,  ciascuno  consistente  di  due  croma3di  fratelli  
streZamente  associa3,  si  condensano.  Fuori  dal  nucleo,  il  fuso  mito3co  si  assembla  fra  i  
due  centrosomi,  che  si  sono  replica3  e  separa3.  

FASI  DELLA  MITOSI  

Prometafase:  
La   prometafase   inizia   all’improvviso,   con   la   demolizione   dell’involucro   nucleare.   I  
cromosomi   possono   ora   aZaccarsi   ai   microtubuli   del   fuso   tramite   i   loro   cinetocori   ed  
esercitare  un  movimento  a]vo.  

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FASI  DELLA  MITOSI  

Metafase:  
In  metafase,  i  cromosomi  sono  allinea3  all’equatore  del  fuso,  a  metà  strada  fra  i  poli  del  
fuso.  I  microtubuli  del  cinetocore  aZaccano  i  croma3di  fratelli  a  poli  oppos3  del  fuso.  

FASI  DELLA  MITOSI  

Anafase:  
In  anafase,  i  croma3di  fratelli  si  separano  in  modo  sincrono  a  formare  due  cromosomi  figli  e  
ciascuno   di   essi   viene   3rato   lentamente   verso   il   polo   del   fuso   che   lo   fronteggia.   I  
microtubuli   del   cinetocoresi   accorciano   e   anche   i   poli   del   fusosi   separano:   entrambi   i  
processi  contribuiscono  alla  separazione  dei  cromosomi.  

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FASI  DELLA  MITOSI  

Telofase:  
Durante   la   telofase,   le   due   serie   di   cromosomi   figli   arrivano   ai   poli   del   fuso   e   si  
decondensano.   Un   nuovo   involucro   nucleare   si   riassembla   intorno   a   ciascuna   serie,  
completando  la  formazione  di  due  nuclei  e  segnando  la  fine  della  mitosi.  
La  divisione  del  citoplasma  inizia  con  l’assemblaggio  dell’anello  contra]le.    

FASI  DELLA  MITOSI  

Citochinesi:  
Durante  la  citochinesi,  il  citoplasma  è  diviso  in  due  da  un  anello  contra]le  di  filamen3  di  
ac3na  e  di  miosina,  che  stringe  la  cellula  e  la  divide  in  due  per  creare  due  cellule  figlie,  
ciascuna  con  un  nucleo.  

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L’a?vazione  dei  complessi  M-­‐Cdk  scatena  l’ingresso  in  mitosi.  

Funzioni  M-­‐Cdk:  
-­‐ Condensazione  cromosomi  
-­‐   demolizione  involucro  
nucleare  
-­‐ Riarrangiamento  citoscheletro  
-­‐ Riorganizzazione  del  Golgi  e  
del  RE  

L’a]vazione  della  M-­‐Cdk  inizia  con  l’accumulo  di  ciclina  M  (B)  che  aumenta  durante  la  fase  G2.  
questo   aumento   porta   ad   un   accumulo   graduale   di   M-­‐Cdk   quando   la   cellula   si   avvicina   alla  
mitosi.  
Il   complesso   M-­‐Cdk   è   fosforilato   su   un   sito   a]vatore   dalla   chinasi   che   a]va   Cdk   (CAK)   e   su   una  
coppia  di  si3  inibitori  dalla  chinasi  Wee1.  
Il   complesso   ina]vo   che   ne   deriva   viene   quindi   a]vato   alla   fine   di   G2   dalla   fosfatasi   Cdc25.  
Cdc25   è   s3molata   in   parte   dalla   chinasi   Polo,   e   dalla   stessa   M-­‐Cdk   a]va,   il   che   porta   ad   un  
feedback  pos3vo.  Questo  feedback  è  aumentato  dalla  capacità  di  M-­‐Cdk  di  inibire  Wee1.  

M-­‐Cdk  prepara  i  cromosomi  duplica8  per  la  separazione  dei  croma8di  scatenata  da  
proteolisi  
                 Il  punto  di  controllo  dell’aPacco  al  fuso  

Il   punto   di   controllo   opera   per   assicurare   che   tu]   i   cromosomi   siano   aZacca3   in   modo  
appropriato  al  fuso  prima  che  avvenga  la  separazione  dei  croma3di  fratelli.  
Il  meccanismo  sensore  monitora  lo  stato  del  cinetocore,regione  che  si  aZacca  ai  microtubuli  del  
fuso.   Qualunque   cinetocore   che   non   è   aZaccato   in   modo   appropriato   al   fuso   manda   un   segnale  
nega3vo   al   sistema   di   controllo   bloccando   l’a]vazione   di   Cdc20-­‐APC   e   la   separazione   dei  
croma3di  fratelli.  
L’a]vazione   di   APC   da   parte   di   Cdc20   porta   all’ubiqui3nazione   della   securina   che   normalmente  
3ene   la   separasi   ina]va.   La   distruzione   della   securina   permeZe   alla   separasi   di   tagliare   una  
subunità  del  complesso  delle  coesine  che  3ene  insieme  i  croma3di  fratelli.  Le  forze  traen3  del  
fuso  mito3co  separano  allora  i  croma3di  fratelli.  

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La  progressione  nel  ciclo  cellulare  è  bloccata  dal  danneggiamento  del  DNA  e  


dalla  p53:  pu8  di  controllo  del  danno  al  DNA.  

Quando  il  DNA  è  danneggiato,  


vengono  a]vate  proteince  chinasi  
che  fosforilano  p53.  
Mdm2  normalmente  si  lega  a  p53  e  
promuove  la  sua  distruzione  nei  
proteasomi.  La  fosforilazione  di  p53  
blocca  il  suo  legame  a  Mdm2;  come  
risultato,  la  p53  si  accumula  ad  al3  
livelli  e  s3mola  la  trascrizione  del  
gene  che  codifica  la  proteina  CKI  p21.    
La  p21  si  lega  ai  complessi  g1/S-­‐Cdk  e  
S-­‐Cdk  e  li  ina]va,  arrestando  la  
cellula  in  G1.  in  alcuni  casi  il  danno  al  
DNA  induce  anche  la  fosforilazione  di  
MDm2  o  una  diminuzione  della  sua  
produzione,  che  provoca  un  aumento  
di  p53.  

MEIOSI  
La   meiosi   è   un   processo   caraZeris3co   delle   cellule   eucariote,   essa   riguarda   unicamente   la  
produzione  delle  cellule  sessuali  o  game7  degli  organismi  pluricellulari.  Con  la  meiosi,  aZraverso  
un  processo  piuZosto  complesso,  una  singola  cellula  diploide,  dopo  aver  replicato  una  sola  volta  
il   suo   DNA,   da   origine   a   quaZro   cellule   figlie,   i   game3   appunto,   dotate   di   un   patrimonio  
dimezzato   di   cromosomi   e   deZe   perciò   aploidi.   La   meiosi   si   differenzia   dall'altro   processo   di  
divisione   cellulare,   la   mitosi,   nella   quale   si   formano   due   cellule   figlie   aven3   lo   stesso   patrimonio  
gene3co  della  cellula  madre.  
 

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PRIMA  DIVISIONE  MEIOTICA  

Nella  prima  divisione  meio3ca  si  evidenziano  i  cromosomi,  ciascuno  cos3tuito  da  due  croma3di.  
Ques3  cromosomi  (metà  di  origine  paterna  e  metà  di  origine  materna),  dopo  aver  subito  alcuni  
processi   durante   la   profase   (in   par3colare   il   crossing-­‐over,   di   cui   parleremo   successivamente),   si  
portano   al   piano   equatoriale   della   cellula.   Qui,   senza   dividersi   nei   due   croma3di,   si   aZaccano  
alle   fibre   del   fuso   per   migrare   verso   i   due   poli   in   modo   tale   che,   di   ogni   coppia   di   cromosomi  
omologhi,   una   si   dirige   verso   un   polo   e   l'altra   al   polo   opposto.   A   conclusione   della   prima  
divisione   meio3ca,   si   hanno   così   due   cellule,   ciascuna   con   la   metà   esaZa   dei   cromosomi  
omologhi.    

PRIMA  DIVISIONE  MEIOTICA  

PROFASE  I  :  La  croma3na  visibile  nel  nucleo  cellulare,  che  rappresenta  la  massa  del  DNA  quando  la  cellula  svolge  le  sue  normali  a]vità  
metaboliche,  si  condensa,  in  modo  che  si  formano  struZure  bastoncellari,  i  cromosomi.  Ciascun  cromosoma  appare  a  forma  di  X,  poiché  è  
formato  da  due  croma3di  fratelli,  uni3  in  un  punto  deZo  centromero.  I  croma3di  derivano  da  un  processo  di  duplicazione  del  DNA;  pertanto,  
ciascuno  è  gene3camente  iden3co  all’altro.  In  questa  fase,  una  volta  che  i  due  cromosomi  omologhi  sono  uni3  tra  di  loro,  possono  avvenire  
scambi  incrocia3  di  par3  più  o  meno  lunghe  di  croma3di  omologhi  (fenomeno  di  crossing-­‐over).  La  membrana  che  avvolge  il  nucleo  si  disgrega.  
Si  forma  un  fascio  di  microtubuli  proteici,  che  si  estende  da  un  polo  all’altro  della  cellula  e  le  cui  due  estremità  fanno  capo  a  due  coppie  di  
organuli,  de]  centrioli.    
METAFASE  I  :  Le  tetradi  omologhe  si  dispongono  simmetricamente  lundo  una  linea  immaginaria,  trasversale  rispeZo  al  fuso.  In  tal  modo,  
ognuna  è  rivolta  verso  uno  dei  due  poli  della  cellula.    
ANAFASE  I  :  Le  fibre  del  fuso  prendono  contaZo  con  i  centromeri;  ciascuna  tetrade  migra  verso  un  polo  della  cellula.    
TELOFASE  I  :  Ai  due  poli  della  cellula  madre  si  formano  due  agglomera3  di  cromosomi  aploidi,  in  cui  è  presente  un  solo  cromosoma  per  ciascun  
3po.  I  cromosomi  sono  ancora  allo  stadio  della  tetrade.  Il  citoplasma  delle  due  cellule  si  ripar3sce  e  avviene  la  citodieresi,  ossia  la  vera  e  propria  
divisione  della  cellula  originaria  in  due  cellule  figlie  dis3nte  (in  alcuni  casi,  la  ripar3zione  può  essere  incompleta).  Le  fibre  del  fuso  si  disgregano;  i  
cromosomi  si  despiralizzano.  

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SECONDA  DIVISIONE  MEIOTICA  

La   seconda   divisione   meio3ca   non   è   preceduta   da   alcuna   duplicazione   del   DNA.   I   cromosomi,  
cos3tui3   da   due   croma3di,   si   portano   all'equatore   e   si   aZaccano   alle   fibre   del   fuso;   i   due  
croma3di   di   ciascun   cromosoma   si   separano   migrando   ai   poli.   Si   formano   così   quaZro   cellule,  
ciascuna   con   un   corredo   aploide   di   cromosomi   e   con   un   diverso   assor3mento   dei   cromosomi   di  
origine  materna  e  paterna.  Durante  questa  separazione  vi  è  una  distribuzione  indipendente  dei  
cromosomi  paterni  e  materni  per  cui,  alla  fine,  vi  sarà  un  diverso  assor3mento  dei  cromosomi  
nelle  quaZro  cellule  figlie.    

SECONDA  DIVISIONE  MEIOTICA  

PROFASE   II   :   La   croma3na   si   condensa   nuovamente,   in   modo   che   si   possono   osservare   i   cromosomi,   forma3   da   due  
croma3di  uni3  dal  centromero.  Si  forma  nuovamente  il  fuso  di  microtubuli.    
METAFASE   II   :   I   cromosomi   si   dispongono   su   una   linea   equatoriale,   trasversale   rispeZo   alle   fibre   del   fuso,   in   modo   che  
ciascun  croma3dio  sia  rivolto  verso  uno  dei  due  poli  della  cellula.  I  centromeri  prendono  contaZo  con  le  fibre.    
ANAFASE   II   :   I   croma3di   migrano   ciascuno   verso   un   polo   della   cellula,   spostandosi   verso   le   fibre   del   fuso.   In   tal   modo,  
ciascun  croma3dio  diviene  un  nuovo  cromosoma.    
TELOFASE   II   :   Ai   poli   della   cellula,   si   formano   due   aggrega3   di   cromosomi,   le   fibre   del   fuso   si   disgregano,   i   cromosomi  
cominciano  a  decondensarsi,  e  si  forma  infine  una  membrana  nucleare.  Il  citoplasma  della  cellula  si  divide  in  due,  cosi  da  
portare  alla  formazione  di  due  cellule  figlie  aploidi.  

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Morte  cellulare  programmata  


(apoptosi)  

EVENTI  CARATTERISTICI  DELL’APOPTOSI  


1.  Il  citoplasma  inizia  a  contrarsi  in  
seguito  alla  proteolisi  di  filamenti  
di  actina.    Perdita  d’acqua,  
insolubilizzazione  proteine    
citoplasmatiche..  
 
2.  La  cromatina  viene  degradata  in  
modo  regolare  (laddering)  e  così  
pure  le  proteine  nucleari;  il  nucleo  
si  condensa.  
 
3.  La  cellula  continua  a  contrarsi  
riducendosi  ad  una  forma  che  
permetta  la  facile  eliminazione  da  
parte  dei  macrofagi.  Si  verificano  
cambiamenti  della  membrana  
favorenti  la  fagocitosi  
 
4.  Formazione  dei  corpi  apoptotici.  

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A?vazione  extracellulare  
Un  linfocita  killer  che  porta  il  ligando  FAS,  si  lega,  a]vandole  ,  a  proteine  Fas  sulla  cellula  bersaglio.  Proteine  adaZatrici  si  
legano  alla  regione  intracellulare  delle  proteine  Fas  aggregate  provocando  l’aggregazione  di  molecole  procaspasi-­‐8.    Queste  
allora  si  tagliano  a  vicenda  per  iniziare  la  cascata  delle  caspasi.  

A?vazione  intracellulare  
I  motocondri  rilasciano  il  citocromo  c,  che  si  lega,  facendole  aggregare,  a  molecole  di  procaspasi-­‐9,  il  che  porta  al  taglio  di  
queste   molecole   e   allo   scatenamento   della   cascata   delle   caspasi.   Altre   proteine   che   contribuiscono   all’apoptosi   sono  
anch’esse  rilasciate  dallo  spazio  mitocondriale  intermembrana.  

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Il  recettore  Fas  è  uno  degli  inneschi  principali  dell’apoptosi  

La  via  estrinseca  si  basa  su  un  


sistema  classico  di  interazione  
recettore-­‐ligando  che,  una  volta  
attivato,  determina  l’interazione  
di  più  pro-­‐caspasi  con  alcune  
proteine  attivatrici.    
 
Questi  recettori  di  morte  
appartengono  ad  una  famiglia  
genica  che  comprende  recettori  
simili  al  TNF-­‐R  (Recettore  per  il  
Tumor  Necrosis  Factor)  tra  i  quali  
il  più  studiato  in  termini  di  
segnalazione  apoptotica  è  il  Fas.  

Il  Fas  è  costituito  da:  


 
•un  dominio  extracellulare  interazione  con  
ligando  specifico  
 
•un  dominio  trans-­‐membrana  
 
•dominio  di  morte  (DD)  regione  citoplasmatica  
 
presente  sulla  membrana  plasmatica  di  tutte  le  
cellule,  mentre  il  suo  ligando,  FasL,  è  espresso  
solo  da  tipi  cellulari  specifici.  

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27/04/15  

FasL  induce  l’aggregazione  del  


recettore    
 
successivamente  la  proteina  FADD  si  
lega  al  dominio  di  morte  del  
recettore  mediando  il  reclutamento  
del  proenzima  Caspasi-­‐8  presso  il  
recettore.  
 
 
L’avvicinamento  di  più  Pro-­‐Caspasi-­‐8  
stimola  la  dimerizzazione  di  due  pro-­‐
enzimi  con  il  conseguente  cambio  
conformazionale  richiesto  per  
l’innesco  dell’attività  proteolitica.  

p53  
 
proteina  soppressore  del  tumore  (da  
tumor  suppressor  gene)  in  quanto  se  
mutata  consente  la  formazione  di  foci  
tumorali.    
ha  il  compito  di  controllare  (G1)  se  sono  
avvenute  mutazioni  od  alterazioni  a  
carico  del  DNA.  In  tal  caso,  la  p53  
provvede  a  bloccare  il  ciclo  
specialmente  perche',  da  fattore  di  
trascrizione  induce  la  sintesi  ex  novo  di  
p21  (una  CIP/KIP  cdk  inhibitor)  che  
blocca  il  complesso  Ciclina  D/cdk4,6  (ed  
altri  della  stessa  classe).  p21  inoltre  
blocca  PCNA,  proteina  necessaria  
all'assemblaggio  della  pinza  di  sostegno  
richiesta  dalla  DNA  polimerasi  durante  
la  duplicazione  del  DNA.  
 
Se  il  danno  al  DNA  e'  troppo  grave,  p53  
manda  la  cellula  in  apoptosi  

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