L'area in cui oggi sorge la Basilica era occupata fin
dall'epoca romana da edifici di culto e di utilità sociale. In questo esatto luogo l'imperatore Vespasiano fece costruire un complesso conosciuto come il Foro della Pace, con intento celebrativo, che comprendeva un piccolo tempio, le fontane e la biblioteca Pacis, una grande sala con pianta rettangolare. Nella Bibliotheca Pacis, creata sembra nel 70 d.c., erano conservati volumi greci e latini di argomento filosofico- letterario e, secondo un’ipotesi alquanto suggestiva anche medico. In seguito l'imperatore Massenzio decise di ampliare il complesso, ed all'inizio del IV secolo fece costruire a fianco alla biblioteca un grande edificio a pianta rotonda a cui si accedeva direttamente dal Foro Romano. La leggenda narra che il tempio fosse più che altro un monumento funebre, costruito dall'imperatore per l'adorazione del suo stesso figlio, morto prematuramente, ed era infatti chiamato “Tempio del divo Romolo”. Il tempio venne donato da Teodorico il Grande re degli Ostrogoti, e da sua figlia Amalasunta nel 527 a papa Felice IV, insieme alla biblioteca del Foro della Pace. Il papa unì i due edifici per formare una basilica dedicata ai due santi greci, Cosma e Damiano La basilica era composta da un doppio strato di mattoni, che sembrava ospitasse una delle due Biblioteche, cosa testimoniata dalle piccole celle che si aprivano sulle pareti. La basilica ha un'importanza fortemente simbolica, poiché rappresenta il primo edificio di culto cristiano all'interno dell'area del Foro Romano, vero e proprio simbolo del potere e della socialità della Roma imperiale. Il maestoso mosaico absidale ha proprio funzione celebrativa di questo grande cambiamento, realizzato con materiali pregiati è uno dei mosaici più importanti per gli studiosi della storia dell'arte, è uno degli ultimi esempi di arte bizantina Nel medioevo, la basilica dei Santi Cosma e Damiano era un vero e proprio centro di aiuto per i più bisognosi, dove veniva offerta assistenza e riparo non solo ai poveri della città, ma anche ai pellegrini in viaggio. In particolare la basilica era un luogo chiave del culto mariano. Nel 760 d.C. papa Paolo I decide di costruire sulla destra della basilica l’Oratorio di San Pietro in Silice, con il tempo diventerà un luogo chiave della venerazione di San Felice. Nel 1512 la chiesa fu concessa al Terzo Ordine Regolare di San Francesco, che tuttora la officia. Annessa vi è la casa generalizia dell'ordine. I lavori di ammodernamento e sistemazione della basilica iniziarono già sotto il pontificato di Clemente VIII, in particolare si effettuarono dei lavori per la protezione e per la stabilizzazione dell'edificio. Anche lo spazio interno della chiesa venne ridisegnato: a partire dalla navata centrale, sui lati, vennero sviluppate sette cappelle minori: Cappella della Crocifissione, la Madonna, S. Antonio, S. Francesco d’Assisi, S. Barbara, S. Alessandro, S. Rosa. Nel 1632 papa Urbano VIII ordinò il restauro della basilica. Il lavoro, consisteva nel rialzamento di ben 7 m del livello del terreno, in modo da evitare infiltrazioni d'acqua. L'antico pavimento della basilica è tutt'oggi visibile nella "chiesa inferiore", costituita negli spazi originari attualmente interrati. Anche le vecchie mura romane sono state rimodellate e ricostruite, mentre sono stati costruiti e annessi il monastero ed il cortile porticato, arrivando alla sua forma attuale. Per firmare questa sua opera, Papa urbano VIII fa inserire il suo stemma papale nel nuovo soffitto a cassettoni della basilica. Nel 1947 la vecchia entrata attraverso il cosiddetto "tempio di Romolo" venne chiusa e sostituita da un nuovo ingresso realizzato su via dei fori imperiali.