CAPITOLO 49
Definizione e classificazione, 1243
Fisiopatologia, 1243
Angina instabile
Presentazione clinica, 1246 e infarto miocardico senza
Stratificazione del rischio, 1248
Terapia medica, 1251 sopraslivellamento del tratto ST
Terapia antitrombotica, 1255
Studi clinici, 1258 Christopher P. Cannon • Eugene Braunwald
Terapia trombolitica, 1262
Strategia invasiva contro
strategia conservativa, 1262
Studi clinici, 1262 Secondo le stime attuali sono 1,7 milioni i
pazienti con sindromi coronariche acute (SCA)
Angina di Prinzmetal (variante), ricoverati ogni anno negli ospedali degli Stati
1266 Uniti (Fig. 46-1).1 Soltanto un quarto di questi
Test provocativi, 1267 pazienti presenta un infarto miocardico (IM)
Bibliografia, 1268 acuto associato a sopraslivellamento del tratto
ST all’elettrocardiogramma (Capp. 46 e 47); i
Linee guida: Angina instabile, 1274 restanti tre quarti, ovvero approssimativamente
1,4 milioni di pazienti, hanno un’angina insta-
bile o un infarto miocardico senza sopraslivel-
lamento del tratto ST (Unstable Angina/Non ST Elevation Myocardial Infarction,
UA/NSTEMI).1 La prima condizione è più spesso causata dall’occlusione trom-
botica acuta completa di una coronaria e la riperfusione d’urgenza costituisce
il caposaldo della terapia, mentre UA/NSTEMI sono di solito associati a gravi
ostruzioni coronariche in assenza tuttavia dell’occlusione totale dell’arteria
responsabile.2 Tra i pazienti con UA/NSTEMI, il 40-60% presenta evidenza di
necrosi miocardica con troponina elevata.3
Definizione e classificazione
DEFINIZIONE. La definizione dell’angina instabile è basata soprattutto sulla
modalità di presentazione clinica (Cap. 45). L’angina pectoris stabile è caratte-
rizzata da un senso di fastidio (raramente descritto come dolore) profondo, mal
localizzato al torace o al braccio, associato in maniera riproducibile all’esercizio
fisico o allo stress emotivo e che scompare entro 5-15 minuti con il riposo e/o
l’assunzione di nitroglicerina sublinguale, o con entrambi. Al contrario, l’angina
instabile è definita come un’angina pectoris (o un tipo equivalente di fastidio
ischemico) con almeno uno dei seguenti segni: (1) compare a riposo (oppure per
sforzi minimi) e dura in genere più di 20 minuti (se non interrotta dalla nitro-
glicerina), (2) è grave e descritta come dolore franco e di nuova insorgenza (cioè,
da meno di 1 mese) e (3) si manifesta con una sintomatologia ingravescente (cioè,
più grave, di maggiore durata o più frequente che in precedenza).4 Alcuni pazienti
con questa tipologia di fastidio ischemico, soprattutto quelli con dolore a riposo
di lunga durata, sviluppano segni di necrosi miocardica, valutabili in base al
rilascio degli indicatori cardiaci (come la frazione muscolare-cerebrale della
creatinchinasi chinasi [CK-MB] o la troponina T o I, o entrambe) che consentono
di porre diagnosi di NSTEMI.
CLASSIFICAZIONE. Dal momento che la UA/NSTEMI comprende un gruppo
estremamente eterogeneo di pazienti, sono utili schemi di classificazione basati
sui segni clinici. Una classificazione clinica dell’UA/NSTEMI (Tab. 49-1)5,6 si è
dimostrata un utile mezzo per la stratificazione del rischio.7 I pazienti vengono
divisi in tre gruppi, in base alle caratteristiche cliniche dell’episodio ischemico
acuto: angina instabile primitiva, angina instabile secondaria (p.es., con angina
conseguente a evidenti fattori scatenanti non coronarici come anemia, infezioni
o aritmie cardiache) e angina post-IM.
I pazienti sono inoltre classificati anche in base alla gravità dell’ischemia
(dolore a riposo acuto, dolore a riposo subacuto o angina di nuova insorgenza).
Tale classificazione si è dimostrata predittiva della presenza di trombosi intra-
coronarica, alla coronarografia o in campioni di aterectomia, e nella determina-
zione della prognosi.6,7
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Poiché l’UA/NSTEMI è una sindrome cli-
nica più che una patologia specifica (cioè
come l’ipertensione più che la polmonite
pneumococcica), è stato proposto un approc-
cio eziologico.8 Sono stati identificati cinque
processi fisiopatologici che possono contri-
buire allo sviluppo dell’UA/NSTEMI (Fig. 49-
1): (1) rottura di placca o presenza di erosioni
cui si sovrappone una trombosi occlusiva (di
gran lunga la più comune causa di UA/
NSTEMI), (2) ostruzione dinamica (cioè, spa-
smo di un’arteria coronarica epicardica, come
nell’angina di Prinzmetal [vedi angina di
Prinzmetal (variante)] o costrizione dei pic-
coli rami muscolari dell’albero arterioso coro-
narico), (3) ostruzione meccanica progressiva,
(4) infiammazione o infezione o compresenza
di entrambe e (5) angina instabile secondaria,
correlata a un aumento della richiesta mio-
cardica o a una diminuzione dell’apporto di
ossigeno (p.es., anemia). Singoli pazienti pos-
sono presentare uno o più di questi meccani-
smi patologici come causa dell’episodio di
UA/NSTEMI. L’uso di questa classificazione
eziologica può contribuire a perfezionare l’ap-
proccio diagnostico e indirizzare le strategie
terapeutiche verso il trattamento della pato-
logia di base, responsabile a sua volta dell’epi-
sodio acuto di UA/NSTEMI. Come riportato
di seguito (vedi Stratificazione del rischio),
diversi nuovi indicatori ematici si sono dimo-
strati efficaci strumenti nell’identificazione di
questi processi fisiopatologici e nella valuta-
zione prognostica; questo approccio sta evol-
vendo verso una “strategia multi-indicatore”
per la valutazione e la stratificazione del
rischio (Fig. 49-2; Fig. 49-10).9
Fisiopatologia
La fisiopatologia dell’UA/NSTEMI implica
un’evoluzione prolungata in tre fasi piuttosto
che un evento ischemico isolato. Tradizio-
nalmente, l’attenzione è stata posta esclusi-
vamente sulla fase acuta dell’UA/NSTEMI,
mentre la reale fisiopatologia abbraccia due
o più decenni prima dell’evento acuto e può
inoltre prolungarsi per oltre 20 anni dopo di
esso. L’evento acuto, che di solito coinvolge
la formazione di un trombo sul sito di rottura
1243
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 1244 Tabella 49–1 Classificazione clinica di Braunwald dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza slivellamento
del tratto ST
Morte o infarto miocardico
Classe Definizione ad 1 anno* (%)
Gravità
Classe I Angina grave di nuova insorgenza o angina ingravescente; assenza di dolore a riposo 7,3
Classe II Angina a riposo nell’ultimo mese ma non nelle precedenti 48 ore (angina a riposo, 10,3
Capitolo 49

Classe III
Circostanze cliniche
A (angina secondaria)
B (angina primitiva)
C (angina postinfartuale)
Intensità del trattamento
Modificazioni
elettrocardiografiche
subacuta)
Angina a riposo nelle ultime 48 ore (angina a riposo, subacuta) 10,8†
Si sviluppa in presenza di condizioni extracardiache che intensificano l’ischemia 14,1
miocardica
Si sviluppa in assenza di condizioni extracardiache 8,5
Si sviluppa entro 2 settimane dopo un infarto miocardico acuto 18,5‡
I pazienti con angina instabile possono anche essere distinti in tre gruppi in relazione al
verificarsi (1) dell’angina instabile in assenza di trattamento per angina cronica stabile,
(2) durante il trattamento per angina stabile o (3) nonostante una terapia farmacologica
antischemica massimale. I tre gruppi possono essere designati rispettivamente dai numeri
1, 2 e 3, come pedice.
I pazienti con angina instabile possono essere ulteriormente suddivisi in base alla presenza
o meno di transitorie modificazioni del tratto ST e dell’onda T durante il dolore.

*Dati da TIMI III Registry: Scirica BM, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the Thrombolysis In Myocardial Ischemia III Registry Investigators: Prognosis in the
Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry according to the Braunwald unstable angina pectoris classification. Am J Cardiol 90:821, 2002.
†
p = 0,057.
‡
p <0,001.
Da Braunwald E: Unstable angina: A classification. Circulation 80:410, 1989.

Trombo Ostruzione
Necrosi miocitaria
non occlusivo meccanica
su placca progressiva Troponina
preesistente

Infiammazione Stress
emodinamico
Ostruzione UA secondaria hs-PCR, CD40L
dinamica ( MVO2) BNP, NT-proBNP

Infiammazione/Infezione
Aterosclerosi Danno vascolare
FIGURA 49–1 Rappresentazione schematica delle cause di angina insta- accelerata
bile (UA). MVO2 = consumo miocardico di O2. (Da Braunwald E: Unstable angina: ClCr
Hb A1c Microalbuminuria
An etiologic approach to management [editorial]. Circulation 98:2219, 1998.)
Glicemia

FIGURA 49–2 Una strategia multi-indicatore per la valutazione dell’ezio-

o di ulcerazione di una placca aterosclerotica, è la manifesta-
zione clinica di una malattia generalizzata e progressiva, attual-
mente definita aterotrombosi (Cap. 35). Questo nuovo termine
ha preso il posto della dizione “aterosclerosi” poiché descrive
in maniera più completa la fisiopatologia della malattia, inclu-
dendo sia la progressione dell’ateroma (p.es., sviluppo della
placca ateromasica) che il danneggiamento della placca con
conseguente trombosi. Pertanto, la fisiopatologia completa di
un evento di SCA può essere divisa in tre fasi: (1) sviluppo
della placca instabile che va incontro a rottura, (2) evento ische-
mico acuto e (3) rischio a lungo termine di eventi coronarici
ricorrenti dopo l’evento acuto. Come osservato nel Capitolo 35,
l’infiammazione può avere un ruolo di primo piano nel deter-
minare l’instabilità della placca, in un contesto in cui le cellule
infiammatorie rilasciano citochine che, a loro volta, aumentano
il rilascio delle metalloproteinasi, che rendono il cappuccio
fibroso più sottile e maggiormente suscettibile alla rottura o
all’erosione. Parallelamente, i processi infiammatori possono
ridurre la sintesi del collagene, indebolendo ulteriormente la
placca e aumentando la probabilità di rottura.
logia e della prognosi dell’angina instabile o dell’infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST. Numerosi nuovi indicatori si sono dimostrati
indicatori indipendenti di una prognosi avversa. La troponina è un indicatore
di necrosi miocitaria; la proteina C reattiva a elevata sensibilità (hs-PCR) e il
CD40 ligando (CD40L) sono indicatori di infiammazione vascolare; la clearance
della creatinina (CrCl) e la microalbuminuria sono indicatori di danno vascolare;
l’emoglobina (Hb) A1c e la glicemia sono indicatori di diabete e aterosclerosi
accelerata. (Adattato da Morrow DA, Braunwald E: Future of biomarkers in
acute coronary syndromes: Moving toward a multimarker strategy. Circulation
108:250, 2003.)
L’ischemia acuta in corso di UA/NSTEMI può essere causata
da un aumento della domanda miocardica d’ossigeno (p.es.,
precipitata da tachicardia o ipertensione), più spesso da una
riduzione dell’apporto (p.es., associata alla riduzione del dia-
metro del lume coronarico da parte di trombi ricchi in piastrine
o da un vasospasmo), o da entrambi. In alcuni pazienti è stata
documentata anche la rapida progressione della sottostante
patologia coronarica (Coronary Artery Disease, CAD). Nell’UA/

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FIGURA 49–3 Trombo coronarico in un paziente con angina instabile.
Un uomo di 60 anni si presentava con dolore prolungato a riposo e con un
temporaneo sopraslivellamento del tratto ST in sede anteriore. L’angiografia
coronarica mostra un difetto irregolare mal definito di riempimento nell’arte-
ria interventricolare anteriore sinistra a livello del secondo ramo diagonale
(freccia). Il mezzo di contrasto circonda il trombo sferico, che si estende entro
il ramo diagonale.
NSTEMI è possibile identificare una sequenza di eventi in cui
vi è inizialmente una riduzione della saturazione d’ossigeno
del seno coronarico (indicativa di una riduzione del flusso
coronarico), poi sottoslivellamento del tratto ST seguito da
fastidio toracico.10 Talvolta segue un aumento della pressione
arteriosa e/o della frequenza cardiaca. Un paziente può pre-
sentare un lieve aumento della domanda miocardica di ossi-
geno e una riduzione del flusso coronarico, che determinano
l’episodio ischemico. Le cinque principali cause che contri-
buiscono allo sviluppo di UA/NSTEMI sono passate in rasse-
gna qui di seguito.
TROMBOSI (vedi Cap. 80). Il ruolo centrale della trombosi
coronarica nella patogenesi dell’UA/NSTEMI è avvalorato da
sei osservazioni
1. All’autopsia, è abitualmente possibile riscontrare dei
trombi nel punto di rottura o di erosione della placca
coronarica.11
2. I campioni ottenuti durante aterectomia coronarica da
pazienti con UA/NSTEMI dimostrano un’elevata inci-
denza di lesioni trombotiche in confronto a quelli otte-
nuti da pazienti con angina stabile.12
3. I dati raccolti con l’angioscopia coronarica nell’UA/
NSTEMI indicano che è spesso presente un trombo.13
4. L’angiografia coronarica ha evidenziato ulcerazioni o
irregolarità che suggeriscono la rottura di placca e/o la
presenza di un trombo in numerosi pazienti (Fig. 49-
3).2 Nello studio Thrombolysis in Myocardial Ischemia
(TIMI) IIIA, coinvolgente pazienti con UA/NSTEMI, il
35% dei pazienti presentava all’angiografia un trombo
ben individuabile e un ulteriore 40% presentava segni
compatibili con la presenza di un trombo.2
5. Evidenze di una concomitante trombosi sono state osser-
vate in associazione all’elevazione di numerosi indi-
catori di attività delle piastrine e della formazione di
fibrina.14,15
6. Gli esiti clinici dei pazienti con SCA sono stati migliorati
dalla terapia antitrombotica con aspirina,16 eparina non
frazionata (UnFractionated Heparin, UFH) o eparine a
basso peso molecolare (Low-Molecular-Weight Heparin,
LMWH),17-19 inibitori della glicoproteina piastrinica (GP)
IIb/IIIa,20-22 o clopidogrel.23
Braun cap 49melior.indd 1245
GP lb 1245
1 Adesione piastrinica
Piastrina
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Rottura di placca
2 Attivazione piastrinica
Piastrina attivata
e recettore GP IIb/IIIa
ASA,
Clopidogrel/Ticlopidina
3 Aggregazione piastrinica
Inibitori GP IIb/IIIa
FIGURA 49–4 Emostasi primaria – processo di adesione (1), attivazione
(2) e aggregazione (3) piastrinica e sito di azione di farmaci antipiastrinici. Le
piastrine danno inizio alla trombosi nel sito di rottura della placca; il primo
momento è l’adesione piastrinica (1) attraverso l’interazione tra il recettore
della glicoproteina (GP) Ib e il fattore di von Willebrand. Questo processo è
seguito dall’attivazione piastrinica (2), che porta a modificazione conforma-
zionale delle piastrine, degranulazione dei granuli alfa e dei granuli densi e
aumento nell’espressione della GP IIb/IIIa sulla superficie delle piastrine, così
che possa legare il fibrinogeno. Il momento finale è l’aggregazione piastrinica
(3), quando il fibrinogeno (o il fattore di von Willebrand) si lega ai recettori
attivati per GP IIb/IIIa di due piastrine. L’aspirina (ASA) e il clopidogrel riducono
l’attivazione piastrinica (vedi testo per i dettagli), mentre gli inibitori delle GP
IIb/IIIa bloccano la parte finale dell’aggregazione piastrinica.
ATTIVAZIONE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA (vedi
Cap. 80). Le piastrine svolgono un ruolo chiave nella trasfor-
mazione di una placca aterosclerotica stabile in una lesione
instabile (Fig. 49-4). Con la rottura o l’ulcerazione di una placca
aterosclerotica, la matrice subendoteliale (p.es., collagene e
fattore tissutale) viene esposta al sangue circolante. Il primo
momento è l’adesione piastrinica attraverso l’interazione del
recettore della GP Ib con il fattore di von Willebrand. Questo
processo è seguito dall’attivazione piastrinica, che determina
(1) una modificazione conformazionale delle piastrine (da una
forma discoidale liscia a una forma spiculata che aumenta
l’area della superficie su cui può realizzarsi la generazione di
19-02-2007 17:47:11
 1246 trombina); (2) degranulazione dei granuli alfa e dei granuli
densi, con rilascio di trombossano A2, serotonina e altri fattori
piastrinici aggreganti e chemiotattici; (3) incremento del-
l’espressione della GP IIb/IIIa sulla superficie delle piastrine
dove viene attivata così da potersi legare al fibrinogeno. Il ter-
mine di tale processo è l’aggregazione piastrinica, cioè, la for-
mazione del trombo piastrinico. Il fibrinogeno (o il fattore di
von Willebrand) si lega alle GP IIb/IIIa attivate di due diverse
Capitolo 49
piastrine, determinando una crescente aggregazione piastri-
nica. La terapia antiaggregante è uno dei capisaldi della terapia
dell’UA/NSTEMI (vedi Terapia Medica) ed è volta a ridurre la
formazione di trombossano A2 (aspirina), a inibire l’attivazione
delle piastrine tramite la componente P2Y12 della via del
recettore per l’adenosindifosfato (ADP) (ticlopidina e clopido-
grel)24 e a inibire direttamente l’aggregazione piastrinica (ini-
bitori della GP IIb/IIIa) (Fig. 49-4).
EMOSTASI SECONDARIA. Contemporaneamente alla
formazione del trombo piastrinico, si attiva il sistema della
coagulazione. La liberazione del fattore tissutale sembra
essere il meccanismo predominante nell’attivazione del-
l’emostasi durante la rottura della placca e la trombosi coro-
narica (Cap. 80).25 Infine, il fattore X viene attivato a fattore
Xa portando alla generazione di trombina (fattore IIa), che
ha un ruolo centrale nella trombosi arteriosa: (1) la trombina
converte il fibrinogeno in fibrina, processo che rappresenta
la via finale comune per la formazione del coagulo, (2) costi-
tuisce un potente stimolo per l’aggregazione piastrinica e (3)
attiva il fattore XIII, che determina la formazione di legami
crociati e la stabilizzazione del coagulo di fibrina. Le mole-
cole di trombina sono incorporate in trombi coronarici e pos-
sono formare il substrato per la retrombosi (cioè, riocclusione
o reinfarto) quando il trombo va incontro a fibrinolisi spon-
tanea o farmacologicamente indotta. Pertanto, l’efficace ini-
bizione della trombina e del fattore Xa è importante nella
terapia dell’UA/NSTEMI.
VASOCOSTRIZIONE CORONARICA. Vi sono tre differenti
situazioni in cui è identificato il processo di ostruzione dina-
mica delle coronarie:
1. L’angina variante di Prinzmetal con un intenso spasmo
focale di un tratto di una coronaria epicardica, è l’esem-
pio tipico.26 Può riscontrarsi in pazienti senza atero-
sclerosi coronarica o in quelli con una o più placche
ateromasiche non ostruttive.
2. La vasocostrizione coronarica che causa “angina micro-
circolatoria”, determinata dalla costrizione dei piccoli
vasi coronarici intramurali di resistenza, è la seconda
tipologia di vasocostrizione27 coronarica. Sebbene non
si riscontrino stenosi delle arterie coronarie epicardiche,
il flusso coronarico è di solito ridotto (Cap. 44).
3. La terza condizione in cui si verifica vasocostrizione,
e probabilmente la più comune, è quella legata alla
presenza di placche coronariche aterosclerotiche.28 La
vasocostrizione può verificarsi come risultato del rila-
scio locale di fattori ad azione vasocostrittrice da parte
delle piastrine, la serotonina e il trombossano A2, e dalle
sostanza presenti nello trombo stesso, come la trom-
bina. Anche la presenza di disfunzione endoteliale nel
distretto coronarico, con ridotta produzione di ossido
nitrico e aumentato rilascio di endotelina, può indurre
vasocostrizione. Anche stimoli adrenergici, l’immer-
sione in acqua fredda, la cocaina29 o lo stress mentale30
possono causare vasocostrizione coronarica.
OSTRUZIONE MECCANICA PROGRESSIVA. La quarta
causa di UA/NSTEMI è il progressivo restringimento del
lume, osservato soprattutto in caso di restenosi dopo inter-
venti coronarici percutanei (Percutaneous Coronary Interven-
tion, PCI) in cui non siano stati adoperati stent medicati (Cap.
52). Studi angiografici e basati sull’aterectomia hanno dimo-
strato che molti pazienti che non avevano subito precedenti
procedure presentavano un progressivo restringimento lumi-
Braun cap 49melior.indd 1246
nale del vaso colpevole dovuto alla proliferazione cellulare
nel periodo precedente all’insorgenza dell’UA/NSTEMI.31
ANGINA INSTABILE SECONDARIA. Questa forma di
angina instabile è scatenata da uno squilibrio tra la richiesta e
l’apporto miocardico di ossigeno causato da condizioni estrin-
seche alle coronarie in pazienti con preesistente stenosi coro-
narica e angina cronica stabile.5-7 Può derivare da un’aumentata
domanda miocardica di ossigeno, da una riduzione del flusso
coronarico, o da entrambi. Condizioni che aumentano il fab-
bisogno di ossigeno comprendono la tachicardia (p.
es.,tachicardia sopraventricolare o fibrillazione atriale di
recente insorgenza con rapida risposta ventricolare), la febbre,
la tireotossicosi, gli stati iperadrenergici e l’aumento del
postcarico ventricolare sinistro, come in caso di ipertensione
o di stenosi aortica. L’angina instabile secondaria può anche
essere dovuta a ridotto apporto di ossigeno, come in caso di
anemia, ipossiemia (p.es., correlata a polmonite o insufficienza
cardiaca congestizia) e negli stati di iperviscosità o ipoten-
sione. L’angina secondaria sembra avere una prognosi peggiore
dell’angina instabile primaria (Tab. 49-1).7
Presentazione clinica
Il profilo clinico dei pazienti con UA/NSTEMI differisce da
quello dei pazienti con STEMI. Le donne manifestano più
frequentemente un quadro clinico di angina instabile, costi-
tuendo dal 30 al 45% dei pazienti con angina instabile in
numerosi studi,32-34 rispetto al 25-30% del totale dei pazienti
con NSTEMI e il 20% circa dei pazienti con STEMI.32,33 Rispetto
a questi ultimi, i pazienti con angina instabile hanno inoltre
una frequenza più elevata di pregressi episodi di IM, angina,
rivascolarizzazione coronarica e patologia vascolare extracar-
diaca.33,35 In effetti, circa l’80% dei pazienti con UA/NSTEMI
ha un’anamnesi positiva per patologie cardiovascolari e la
maggior parte di essi presenta evidenza di fattori di rischio
coronarico precedenti.36
ESAME OBIETTIVO. La descrizione del “dolore ischemico”
è la caratteristica fondamentale dell’UA/NSTEMI (Cap. 45).
L’esame obiettivo può essere negativo oppure può fornire un
supporto alla diagnosi di ischemia miocardica (Cap. 8). Segni
che suggeriscono che l’arteria responsabile dell’evento per-
fonde un’ampia porzione del ventricolo sinistro comprendono
sudorazione, cute pallida e fredda, tachicardia sinusale, un
terzo o quarto tono cardiaco e rantoli basali all’auscultazione
del torace. Raramente, nell’UA/NSTEMI la gravità della disfun-
zione ventricolare sinistra è tale da provocare ipotensione
(cioè, shock cardiogeno).
ELETTROCARDIOGRAMMA. Nell’UA/NSTEMI, il sotto-
slivellamento (o il transitorio sopraslivellamento) del tratto ST
e le modificazioni dell’onda T si verificano fino al 50% dei
pazienti.3,22,37 La presenza di modificazioni del tratto ST di
nuova insorgenza (o presumibilmente tali) rappresenta una
specifica e importante misura dell’ischemia e della prognosi.
Tradizionalmente, il sottoslivellamento del tratto ST è stato
considerato significativo solo se maggiore di 0,1 mV e si veri-
fica nel 20-25% dei pazienti. Tuttavia, un ulteriore 20% dei
pazienti si presenta con sottoslivellamento del tratto ST di 0,05
mV,3,37 ed è stato osservato che la prognosi è sfavorevole come
quella dei pazienti con sottoslivellamento di 0,1 mV.37,38 La
prognosi peggiore si verifica tra pazienti con sopraslivella-
mento ST transitorio (cioè, <20 minuti), che compare nel 10%
circa dei pazienti con UA/NSTEMI. Le modificazioni dell’onda
T sono indici sensibili ma non specifici di ischemia acuta a
meno che non siano particolarmente marcate (≥0,3 mV).22
MONITORAGGIO ELETTROCARDIOGRAFICO CONTI-
NUO. Il monitoraggio ECG continuo può essere usato per due
scopi nell’UA/NSTEMI: per monitorare eventuali aritmie o
ricorrenti alterazioni del tratto ST indicative di ischemia. Nel
primo caso, la telemetria dei pazienti ricoverati in postazioni
19-02-2007 17:47:11
 monitorate può rilevare l’eventuale presenza di aritmie asso-
ciate all’evento acuto. Per quanto aritmie potenzialmente letali
siano rare nell’angina instabile, possono essere più comuni nei
pazienti con NSTEMI. Per il secondo scopo, in studi clinici
sono state utilizzate apparecchiature Holter ad alta fedeltà per
evidenziare deviazioni del tratto ST come prova di ischemia
ricorrente. In molti studi, il monitoraggio del tratto ST è apparso
più sensibile della valutazione dei sintomi e ha identificato fino
al 25% dei pazienti con evidenza di ischemia nelle prime 24
ore dal ricovero.39,40 In aggiunta, la presenza di deviazione del
tratto ST costituisce un importante indicatore degli esiti a breve
e lungo termine,39,40 perfino quando usato in associazione alla
troponina e alla valutazione clinica.41 Come nel caso di episodi
ricorrenti di ischemia miocardica sintomatica e infarto miocar-
dico acuto, l’ischemia silente è più frequente e prolungata nei
pazienti con NSTEMI rispetto a quelli con angina instabile.
UTILIZZO DEGLI INDICATORI DI NECROSI CARDIACA
NELLA DIAGNOSI DI NSTEMI. Nei pazienti con sintomi com-
patibili con UA/NSTEMI, l’innalzamento degli indicatori di
necrosi miocardica (cioè, CK-MB, troponina T o I) è impiegato
per identificare i pazienti con diagnosi di NSTEMI (rispetto
all’UA).42 Con l’uso delle troponine, entrambe più sensibili e
specifiche del CK-MB, una maggiore percentuale di pazienti
viene classificata come affetta da NSTEMI. Nonostante le
preoccupazioni circa le conseguenze dell’evidente cambia-
mento della definizione di IM, numerosi studi hanno suppor-
tato l’uso di questi indicatori più sensibili, che sono utili nella
valutazione della prognosi.43
La questione di quale debba essere il “cutoff” da usare per valutare la
positività di un esame con la troponina è attualmente discussa. Un aspetto
importante è che il test discrimina livelli realmente elevati di troponina da
risultati falsi positivi correlati alla scarsa qualità analitica dell’esame. È stato
proposto che il limite superiore della norma per ogni specifico esame sia
definito come il 99° percentile di una popolazione di soggetti normali44
con criteri accettabili di precisione nella valutazione di tali concentrazioni
(definiti come un coefficiente di variazione del 10%, valutazione della ripro-
ducibilità con ripetuti dosaggi di routine dello stesso campione). Clinici
e laboratoristi hanno discusso la rilevanza clinica di un modestissimo
aumento della troponina cardiaca.Tuttavia, alcuni studi hanno riscontrato
che una elevazione di bassa entità della troponina cardiaca è associata a
un più elevato rischio di morte o eventi ischemici ricorrenti45,46 suppor-
tando la proposta congiunta di European Society of Cardiology e American
College of Cardiology di assicurare una elevata accuratezza nel dosaggio
di bassi livelli di troponina.47
Poiché ogni metodica è differente, ogni ospedale deve controllare i
cutoff specifici del relativo esame.48 I test al letto possono fornire sia un
risultato positivo che negativo o anche un risultato quantitativo, sebbene
la sensibilità e l’accuratezza diagnostica di questi esami solo recentemente
siano state in grado di eguagliare quelle degli esami di laboratorio dell’at-
tuale generazione.
Malgrado l’aumento dell’accuratezza dei dosaggi, sono stati riscontrati
innalzamenti della troponina apparentemente falsi positivi in pazienti in
cui l’angiografia coronarica non ha riscontrato stenosi epicardiche.49
Queste elevazioni possono essere dovute a una diagnosi alternativa, come
la cardiopatia congestizia, in cui sono state osservate elevazioni in assenza
di CAD, associate a una prognosi negativa.50 Un’analisi dello studio Treat
Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with Invasive or
Conservative Strategy (TACTICS)-TIMI 18 trial ha sollevato una questione
di cautela suggerendo che i pazienti con questo tipo di elevazione della
troponina non devono essere scartati semplicemente come falsi positivi.
Pazienti che si erano presentati con UA/NSTEMI con un’elevazione della
troponina ma nessuna evidente CAD all’angiografia hanno avuto una pro-
gnosi significativamente peggiore rispetto a quelli con troponina negativa
in assenza di malattia coronarica, con un tasso di mortalità o di IM a sei
mesi del 5,3% contro lo 0%, rispettivamente.51 Questo gruppo aveva una
prognosi simile a quella dei pazienti con documentata malattia corona-
rica con troponina negativa all’esordio. Questi dati suggeriscono che gli
aumenti della troponina possono essere segni di diagnosi alternative, come
l’insufficienza cardiaca, che sono associate con prognosi avversa.
REPERTI CORONAROGRAFICI. I pazienti con UA/
NSTEMI arruolati nel braccio a strategia invasiva dello studio
TACTICS-TIMI 18 sono stati sistematicamente sottoposti ad
angiografia. Il 34% di questi presentava ostruzione critica (ste-
nosi del diametro luminale >50%) di tre vasi, il 28% malattia
Braun cap 49melior.indd 1247
di due vasi, il 26% malattia di un singolo vaso e nel 13% non 1247
vi era evidenza di stenosi coronariche superiori al 50%.3 Il 5-
10% circa presentava una stenosi del tronco comune maggiore
del 50%.3 Rilievi simili sono stati segnalati nei registri di casi
di UA/NSTEMI non selezionati.37,52 I pazienti di sesso femmi-
nile e non bianchi con UA/NSTEMI presentano una coronaro-
patia meno estesa delle rispettive controparti, e32,33,52,53 i
pazienti con NSTEMI una maggiore estensione della malattia
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
rispetto a quelli con UA.33
Circa il 15% dei pazienti che si presentano con sintomi di
UA/NSTEMI non evidenzia stenosi significative alla corona-
rografia.32,33,37,52,53 Pazienti di sesso femminile e non bianchi
rappresentano una porzione più ampia dei pazienti senza coro-
naropatia dei vasi epicardici, suggerendo una maggiore diffi-
coltà di porre una diagnosi precisa di UA/NSTEMI in questi
gruppi e/o un differente meccanismo fisiopatologico per il loro
quadro clinico.32-34,37,52,53 Circa un terzo dei pazienti con UA/
NSTEMI senza ostruzione epicardica critica ha un flusso coro-
narico alterato, suggerendo un ruolo fisiopatologico della
disfunzione del microcircolo coronarico.54 In questo gruppo
di pazienti la prognosi a breve termine è eccellente.55
La lesione colpevole di UA/NSTEMI si presenta solitamente
come una stenosi eccentrica con margini debordanti o irrego-
lari e collo ristretto.2 Questi reperti angiografici possono rap-
presentare una rottura della placca aterosclerotica, un trombo
o entrambi. Caratteristiche indicative della presenza di un
trombo comprendono masse globose intraluminali con forma
arrotondata o polipoide (Fig. 49-3).2 L’aspetto indistinto di una
lesione è stato considerato come un indicatore angiografico
della possibile presenza di un trombo, ma tale reperto è meno
specifico. Pazienti con trombo visualizzato angiograficamente
presentano alterazioni del flusso coronarico ed esiti clinici
peggiori, rispetto a quelli senza trombi.56
Anche il flusso coronario, misurato dal grado di flusso TIMI
oppure come frame count e grado TIMI di perfusione miocar-
dica, è risultato essere compromesso nei pazienti con UA/
NSTEMI, specialmente quelli con un elevato livello di tropo-
nina.56,57 Inoltre, come è stato osservato in pazienti con STEMI,
un anormale livello di perfusione tissutale è anche associato
a esiti avversi nei pazienti con UA/NSTEMI, indipendente-
mente dalla presenza di trombosi e di compromissione del
flusso nelle arterie epicardiche.
ANGIOSCOPIA ED ECOGRAFIA INTRAVASCOLARE. La
migliore definizione della lesione colpevole è stata resa possi-
bile dal ricorso all’angioscopia, con cui si osservano più di
frequente trombi “bianchi” (ricchi di piastrine) al contrario dei
trombi“rossi”, più spesso riscontrati in pazienti con IM acuto
con sopraslivellamento del tratto ST (Fig. 49-5).13 L’ecografia
intravascolare individua più placche soffici “ecoriflettenti” e
meno lesioni calcificate nei pazienti con angina instabile
rispetto a quelli con angina stabile.58
ALTRI ESAMI DI LABORATORIO. Una radiografia del
torace può essere utile per identificare congestione polmonare
o edema, più frequenti in pazienti con NSTEMI coinvolgente
un’elevata porzione del ventricolo sinistro o in quelli con pre-
cedente e nota disfunzione del ventricolo sinistro. È stato
dimostrato che la presenza di congestione depone per una
prognosi sfavorevole.59
La misurazione dei livelli sierici di colesterolo e delle sue
principali frazioni, lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipo-
proteine ad alta densità (HDL), è utile per identificare un
importante e trattabile fattore di rischio di aterotrombosi coro-
narica. Dal momento che i livelli sierici di colesterolo comin-
ciano a ridursi 24 ore dopo STEMI o UA/NSTEMI, la misura-
zione va effettuata al momento del ricovero. Se si ha a dispo-
sizione solo un prelievo tardivo, ma il risultato rientra nella
fascia di valori che richiede una terapia a lungo termine (Cap.
39), si può iniziare un’appropriata terapia. Altri indicatori cir-
colanti di aumentato rischio sono discussi più avanti. La valu-
tazione di altre cause secondarie di UA/NSTEMI5 può risultare
19-02-2007 17:47:11
 1248

Placche multiple
“vulnerabili” trovate in
segmenti non-colpevoli
1-7
Capitolo 49

Lesione colpevole (8)

trovata in un
trombo (rosso)

Placche multiple
“vulnerabili”
trovate in segmenti
non-colpevoli
10-12
FIGURA 49–5 Evidenza di molteplici placche vulnerabili in un paziente con sindrome coronarica acuta. Vengono mostrate delle immagini angiografiche e
angioscopiche di un uomo di 58 anni con infarto miocardico anteriore. La lesione colpevole è visibile nel tratto prossimale dell’arteria interventricolare anteriore
sinistra accanto al numero 8. Tuttavia, altri tratti dell’arteria, che appaiono normali alla angiografia coronarica, all’angioscopia dimostrano la presenza di placche
vulnerabili (siti da 10 a 12 e 1, 3, 4, 7). (Adattato da Asakura M, Ueda Y, Yamaguchi O, et al: Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process
in patients with myocardial infarction: An angioscopic study. J Am Coll Cardiol 37:1284, 2001.)

Pazienti con placche “attive” multiple 10

100 ST SCA
ST SCA con fibrinolitici
P <0,001 89,9 Inversione dell’onda T
8
Mortalità cumulativa (%)

80

6
Pazienti (%)

60

46,3
4
40
30,8

2
20

0
0
Basso (0,12–1,0) Medio (1,1–4,3) Alto (4,5–29,4) 0 30 60 90 120 150 180
PCR terzile (mg/l) Giorni

FIGURA 49–6 Il livello della proteina C reattiva (PCR) è correlato alla pre-
valenza di molteplici placche contenenti trombi – in 228 pazienti con angina
instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST. (Dati da
Zairis MN, Papadaki OA, Manousakis SJ, et al: C-reactive protein and multiple
complex coronary artery plaques in patients with primary unstable angina.
Atherosclerosis 164:355, 2002.)
FIGURA 49–7 Curve di Kaplan-Meier che mostrano la mortalità nei pazienti
con sindrome coronarica acuta (SCA) nello studio Global Use of Strategies
to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb, divisi in base al reperto
elettrocardiografico alla presentazione. (Adattato da Savonitto S, Ardissino D,
Granger CB, et al: Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute
coronary syndromes. JAMA 281:707, 1999. Copyright 1999, American Medical
Association.)

appropriata in casi selezionati (p.es., la valutazione della fun-
zione tiroidea in un paziente che si presenta con UA/NSTEMI
e tachicardia persistente).
Stratificazione del rischio
FISIOPATOLOGIA DEL RISCHIO A LUNGO TERMINE
DOPO SINDROME CORONARICA ACUTA. Un importante
concetto emerso nel contesto del rischio a lungo termine in
seguito a una SCA è che l’alto rischio di eventi ischemici ricor-
renti osservato è legato alla presenza di lesioni multifocali
diverse da quella responsabile dell’evento acuto. Lo studio
dell’anatomia coronarica attraverso l’angiografia,60-62 l’ecogra-
fia intravascolare coronarica63 o l’angioscopia64 ha dimostrato
la presenza di molteplici placche attive oltre alla lesione
responsabile dell’evento acuto (Fig. 49-5). Così, mentre un
approccio interventistico aggressivo viene usato con successo

Braun cap 49melior.indd 1248 19-02-2007 17:47:12

 Tabella 49–2 Indicatori clinici di aumentato rischio
nell’angina instabile e nell’infarto
miocardico senza sopraslivellamento
del tratto ST
Anamnesi
Età avanzata (>70 anni)
Diabete mellito
Angina post-infartuale
Precedenti vasculopatie periferiche
Precedenti malattie cerebrovascolari
Presentazione clinica
Classe Braunwald II o III (dolore acuto o subacuto a riposo)
Classe B di Braunwald (angina instabile secondaria)
Insufficienza cardiaca o ipotensione; aritmie ventricolari
Elettrocardiogramma
Deviazione del tratto ST ≥0,05 mV
Inversione dell’onda T ≥0,3 mV
blocco di branca sinistra
Indicatori cardiaci
Aumento di troponina T o I o CK-MB
Aumento della concentrazione della proteina C-reattiva
o della conta dei globuli bianchi
Innalzamento del peptide natriuretico di tipo B
Elevato CD40L
Elevati livelli di glicemia o di emoglobina A1c;
elevata creatininemia
Angiogramma
Trombo; malattia trivasale; riduzione della frazione d’eiezione
per trattare la lesione responsabile, le rimanenti placche, che
presentano spesso segni di instabilità all’angiografia o all’an-
gioscopia, sono responsabili degli eventi ricorrenti. In uno di
questi studi veniva inoltre riscontrato il legame con i processi
infiammatori (Fig. 49-6): la presenza di molteplici placche
attive all’angiografia si verificava più frequentemente in asso-
ciazione con un aumento dei livelli di proteina C-reattiva
(PCR).63 Questo fornisce un importante legame fisiopatologico
tra infiammazione, malattia coronarica attiva più diffusa ed
eventi cardiaci ricorrenti nel corso dei mesi o anni successivi
a un evento clinico di SCA.
STORIA NATURALE. La mortalità a breve termine dei
pazienti con angina instabile è risultata inferiore (1,7% a 30
giorni) rispetto a quella dei pazienti con NSTEMI o STEMI,
mentre il rischio di mortalità nei due tipi di IM è simile (5,1%
per ciascun tipo).38 La mortalità precoce in caso di SCA è cor-
relata all’estensione del danno miocardico e alla compromis-
sione emodinamica risultante.65 Viceversa, la prognosi a lungo
termine – sia in termini di mortalità che di eventi non fatali
– è effettivamente peggiore per i pazienti affetti da angina insta-
bile o NSTEMI, rispetto a quelli con STEMI (Fig. 49-7),38 pro-
babilmente a causa della maggiore estensione della malattia
coronarica e di un pregresso IM nell’anamnesi dei pazienti con
UA/NSTEMI, rispetto a quelli con STEMI.
Metodi per la stratificazione del rischio
I pazienti con UA/NSTEMI rappresentano un gruppo eteroge-
neo con una prognosi che va da un esito eccellente con minimi
aggiustamenti della terapia a uno in cui il rischio di morte
o IM è elevato ed è necessario un trattamento intensivo. Di
conseguenza, la stratificazione del rischio ha attualmente un
ruolo rilevante nella valutazione e nella gestione di questa
condizione. Specifici sottogruppi di pazienti, identificati per
caratteristiche cliniche, reperti ECG o indicatori cardiaci (o
vascolari) hanno un maggiore rischio di esito sfavorevole (Tab.
49-2). Inoltre, questi gruppi sembrano trarre maggiore benefi-
cio da una terapia antitrombotica più aggressiva, un approc-
Braun cap 49melior.indd 1249
10 1249
9,1
9 c2 P = 0,0003
Mortalità a 14 giorni (%)
8
7
6
5 4,7
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
4
3
2
1 0,4
0
Entrambi negativi Uno positivo Entrambi positivi
FIGURA 49–8 Uso sia di troponina T che di PCR per predire la mortalità.
Questi risultati dimostrano che un elevato livello di PCR valutata mediante
dosaggio a elevata sensibilità (>15,5 mg/l in questo studio) e una precoce posi-
tività “al dosaggio rapido della troponina” eseguito al letto del paziente (definito
positivo <10 minuti) sono predittori indipendenti di aumentata mortalità. (Da
Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al: C-reactive protein is a potent predictor
of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary
syndromes: A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 31:1460, 1998.)
cio interventistico, o entrambi (vedi oltre). I predittori clinici
possono anche essere usati per aiutare il triage di pazienti con
angina instabile, per stabilire se inviarli nelle unità di terapia
intensiva coronarica o semplicemente in un reparto con letti
monitorati. I pazienti considerati ad alto rischio devono essere
ricoverati nelle unità di terapia intensiva coronarica mentre
quelli con rischio intermedio o minore possono essere rico-
verati in letti monitorati in un reparto cardiologico. A volte i
pazienti definiti a “basso rischio”, ma che sono meglio carat-
terizzati dalla loro “bassa probabilità” di sviluppare una SCA,
sono valutati e trattati nelle unità di osservazione in pronto
soccorso o in centri per il dolore toracico (Cap. 45).
Variabili cliniche
La classificazione di Braunwald dell’angina instabile5 (Tab. 49-
1) ha dimostrato in molti studi di essere clinicamente utile nel-
l’identificazione dei pazienti ad alto rischio. Nel registro TIMI
III, che ha incluso 3318 pazienti consecutivi con UA/NSTEMI,
questa classificazione si è rivelata un importante fattore pre-
dittivo del tasso di mortalità o di IM a un anno.7 I pazienti ad
alto rischio con angina instabile sono quelli con dolore toracico
acuto a riposo, quelli con angina instabile post-IM e quelli con
angina instabile secondaria.
SOTTOGRUPPI CLINICI A ELEVATO RISCHIO. È stato
dimostrato che l’aumento dell’età si associa a un significativo
aumento di esiti sfavorevoli in pazienti con UA/NSTEMI.66-68
I pazienti diabetici con UA/NSTEMI hanno un rischio del 50%
più elevato rispetto a quelli non diabetici.69 I pazienti con
vasculopatia extracardiaca cioè, con malattia cerebrovascolare
o vasculopatia periferica, sembrano anch’essi avere una mor-
talità e una ricorrenza di eventi ischemici del 50% circa più
elevata rispetto ai pazienti senza preesistente vasculopatia
periferica o cerebrale, anche dopo controlli per altre differenze
nelle caratteristiche basali.70
Come nel caso dello STEMI, i pazienti con UA/NSTEMI che
si presentano con evidenza di insufficienza cardiaca congesti-
zia (classe Killip >II) hanno un aumentato rischio di morte.71
Inoltre, nei pazienti che dopo l’episodio iniziale presentano
ricorrenti episodi di ischemia è stato riscontrato un aumento
del rischio.72
Valutazione del rischio con l’ECG
L’esecuzione dell’ECG al momento del ricovero è molto utile
per la previsione di esiti sfavorevoli a lungo termine. Nel regi-
stro TIMI III di pazienti con UA/NSTEMI, i fattori predittivi
19-02-2007 17:47:12
 1250 indipendenti della mortalità o dello sviluppo di IM a un anno
includevano il blocco di branca sinistra (risk ratio 2,8) e la
presenza di alterazioni del tratto ST maggiori di 0,05 mV (risk
ratio 2,45), entrambi p minori di 0,001.37 Sembra che vi sia
un gradiente di rischio basato sull’entità delle alterazioni del
tratto ST.73,74 Al contrario, la presenza di alterazioni dell’onda
T maggiori di 0,1 mV era associata a un modesto73 o assente
incremento di decesso o IM successivi.37,38
Capitolo 49
Valutazione del rischio tramite indicatori cardiaci
CK-MB E TROPONINE. I pazienti con NSTEMI, definiti
come quelli con elevati bioindicatori di necrosi, CK-MB o tro-
ponina, hanno una prognosi a lungo termine peggiore rispetto
a quelli con angina instabile.45,75-79 Oltre alla positività del test,
vi è un rapporto lineare tra i livelli sierici di troponina T o I e
il conseguente rischio di morte – quanto più alta è la troponina,
tanto più alta è la mortalità.75 D’altra parte, un maggiore rischio
di IM è stato osservato con livelli più bassi di troponina in
molti studi, e pertanto la frequenza totale dei decessi o di IM
è elevata anche nei pazienti con bassi o alti valori di tropo-
nina.45,80 Risultati analoghi sono stati ottenuti con un rapido
esame eseguibile al letto del paziente per il dosaggio della
troponina T, in cui il tempo necessario per raggiungere la posi-
tività è una misura semi-quantitativa della troponina T sierica
ed è correlato all’aumento della mortalità.81 Quindi, le tropo-
nine T e I sono utili nella diagnosi di infarto e anche nella
valutazione del rischio e nell’indirizzare le terapie in pazienti
ad alto rischio.
PROTEINA C-REATTIVA. Nella crescente lista degli indi-
catori che sembrano utili nella valutazione dei pazienti con
UA/NSTEMI, la PCR è molto promettente. Elevati livelli di
PCR sono stati correlati a un aumento del rischio di morte,
IM o a necessità di rivascolarizzazione urgente.80,82-84 Si deve
rilevare che, poiché la PCR è un reagente della fase acuta,
essa si innalza in una SCA e i tassi sono approssimativamente
cinque volte quelli riscontrabili in pazienti stabili.82,85 Anche
fra i pazienti con troponina I basale negativa, che nel com-
plesso avevano una mortalità a 14 giorni dell’1,5%, la PCR
era in grado di differenziare un gruppo ad alto e uno a basso
rischio; la mortalità dei pazienti con elevata PCR era del 5,8%
contro lo 0,4% dei pazienti con normali livelli di PCR.82
Quando si usano sia la PCR che la troponina T, la mortalità
può essere stratificata nel seguente modo: 0,4% nei pazienti
con entrambi gli indicatori negativi, 4,7% se l’uno o l’altro
sono positivi, 9,1% se sono entrambi positivi (Fig. 49-8).82
Risultati simili sono stati osservati in altri studi.80,83,84,86-89 Tut-
tavia, è interessante notare che, a differenza della troponina,
estremamente utile nella selezione dei pazienti da destinare
a un trattamento più aggressivo, la PCR non si è dimostrata
in grado di predire i benefici derivanti da diverse terapie, in
caso di UA/NSTEMI.90 La PCR misurata al momento della
dimissione ospedaliera si è dimostrata un forte fattore pre-
dittivo degli esiti tra 3 e 12 mesi.91
Altri indicatori di infiammazione hanno offerto consistenti
prove di una associazione tra l’infiammazione sistemica e la
ricorrenza di eventi sfavorevoli, comprese l’amiloide sierica
A,92 la proteina chemiotattica per i leucociti (Monocyte Che-
moattractant Protein-1, MCP-1)93 e l’interleuchina-6.94 Inoltre,
alcuni di questi indicatori di infiammazione rappresentano
potenziali bersagli terapeutici, come può essere il caso della
MCP-1.93 Questi studi indicano che l’entità dei processi infiam-
matori è in relazione all’instabilità dei pazienti e all’aumentato
rischio di eventi cardiaci ricorrenti.
CONTA LEUCOCITARIA. Un ulteriore indicatore di flogosi,
perfino più semplice e universalmente disponibile, è la conta
dei leucociti. Diversi studi su pazienti con IM acuto95,96 e UA/
NSTEMI96-98 hanno osservato che i pazienti con elevata conta
leucocitaria presentano un rischio maggiore di mortalità e
ricorrenza di IMA. Questa associazione è indipendente dai
valori di PCR,87,97 indicando che non tutte le informazioni circa
Braun cap 49melior.indd 1250
l’influenza dell’infiammazione sugli esiti sono racchiuse in un
unico indicatore come la PCR.
LIGANDO DEL CD40. Un altro importante marcatore emer-
gente è il ligando del CD40 (CD40L), un membro della famiglia
di proteine cui appartiene il fattore di necrosi tumorale alfa.
Il CD40L è espresso sulla superficie delle piastrine quando
queste si attivano e viene successivamente scisso, generando
un frammento idrolitico solubile denominato sCD40L. È stato
riscontrato che questa molecola può essere sia protrombotica99
sia proinfiammatoria, oltre ad avere un ruolo nella progres-
sione delle lesioni aterosclerotiche.100 Il CD40L è stato correlato
con l’entità dell’attivazione piastrinica, misurata mediante la
valutazione della formazione di aggregati piastrine-monociti,
e pertanto è un nuovo indicatore di attivazione piastrinica.101
Vari studi hanno dimostrato che livelli aumentati di CD40L
sono associati a un aumentato rischio di morte, IM ed eventi
ischemici ricorrenti, indipendentemente dai livelli di tropo-
nina e PCR, in pazienti con SCA101,102 e nella popolazione di
pazienti più stabili,103 suggerendo che si tratta di un nuovo
indicatore di rischio.
PEPTIDE NATRIURETICO DI TIPO B. Il peptide natriu-
retico di tipo B (B-type Natriuretic Peptide, BNP) è un neu-
rormone sintetizzato nel miocardio ventricolare e rilasciato
in risposta a un aumento della tensione parietale.104 Possiede
molte azioni come quella natriuretica, vasodilatatrice, di ini-
bizione dell’attività del sistema nervoso simpatico e del
sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il BNP si è dimo-
strato un utile indicatore diagnostico e prognostico in pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia105 e con IM acuto.106 È
inoltre recentemente emerso come il BNP abbia un valore
prognostico per tutto lo spettro di pazienti con SCA, compresi
quelli con UA/NSTEMI. I pazienti che presentano aumentati
livelli di BNP (>80 pg/ml) hanno un rischio di morte a 10
mesi da due a tre volte maggiore.107 Questo dato è stato con-
fermato dagli studi TIMI 11 e TACTICS-TIMI 18.108,109 Insieme,
questi dati suggeriscono che la valutazione del BNP nei
pazienti con UA/NSTEMI aggiunge un’importante informa-
zione al nostro attuale armamentario per la stratificazione del
rischio (Fig. 49-2).
MIELOPEROSSIDASI. La mieloperossidasi (MPO) è una
emoproteina espressa dai neutrofili polimorfonucleati con
potenti proprietà proinfiammatorie che promuove l’ossida-
zione delle lipoproteine nell’ateroma vascolare. Uno studio
caso-controllo ha riscontrato un’associazione tra livelli di MPO
e la presenza di CAD dimostrata angiograficamente, indipen-
dentemente da altri fattori di rischio cardiovascolare e dalla
conta leucocitaria.110 In pazienti con UA/NSTEMI, i livelli sie-
rici di MPO sono risultati associati a un aumentato rischio di
successiva morte o IM, indipendentemente dalla presenza di
altri fattori di rischio e ulteriori indicatori cardiaci.111 Elevati
livelli di MPO sono stati riscontrati in tutto l’albero coronarico
nei pazienti con UA/NSTEMI.112 Pertanto, la MPO può essere
considerata un indicatore di flogosi e la sua presenza suggeri-
sce un ruolo diretto dell’attivazione dei neutrofili nella fisio-
patologia dell’infiammazione vascolare e delle SCA.
CREATININA SIERICA. Un altro semplice strumento per
la stratificazione del rischio è la valutazione della creatinina
o il calcolo della sua clearance, o di entrambi i valori. Diversi
studi hanno riscontrato che elevati livelli di creatinina sono
associati a una prognosi negativa (Fig. 49-2).113-116 Il rischio
sembra essere indipendente da altri fattori di rischio standard,
quali l’aumento della troponina. Questo fattore può avere
anche un ruolo nella riduzione della clearance di alcuni far-
maci, per cui i dosaggi di farmaci come le LMWH devono
essere aggiustati.117
GLUCOSIO. È stata osservata una prognosi peggiore per i
pazienti diabetici con IM acuto con elevati livelli di glicemia
al ricovero rispetto a quelli che non presentano iperglicemia.118
Vari studi hanno dimostrato che questa associazione è presente
anche nei pazienti senza precedente diagnosi di diabete. Inol-
19-02-2007 17:47:13

D/IM/UR in 14 giorni (%)
60 con uno scarso controllo glicemico, valutato attraverso il 1251
P <0,001 c2 per tendenza
dosaggio dell’emoglobina A1c, è stata osservata in altri studi.121
Quindi, in pazienti con UA/NSTEMI, una maggiore concen-
50 trazione basale di glucosio a digiuno al momento dell’esordio
è associata a una mortalità a lungo termine significativamente
40,9
40 più alta, indipendentemente dalla presenza di diabete, un fat-
tore di rischio modificabile con una terapia aggressiva.122
Valutazione combinata del rischio

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

30
26,2
Integrando tutti i precedenti fattori, alcuni ricercatori hanno
20 19,9 sviluppato sistemi di valutazione del rischio che compren-
13,2
dono variabili cliniche, dati ECG e valutazione degli indicatori
cardiaci sierici.67,68 Nello studio Platelet Glycoprotein IIb/IIIa
10 8,3
in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin
4,7 Therapy (PURSUIT), Boersma e coll. hanno identificato fattori
0 che, indipendentemente tra loro, erano associati a un’aumen-
0/1 2 3 4 5 6/7 tata mortalità e incidenza di IM. I più importanti determinanti
basali di una maggiore mortalità erano l’età avanzata, l’ele-
Score di rischio (numero di fattori di rischio TIMI)
vata frequenza cardiaca, bassi valori di pressione sistolica,
Fattori di rischio TIMI • Aspirina in precedenza la presenza di sottoslivellamento del tratto ST e dei segni di
• Età ≥65 anni • ≥2 episodi di angina nelle 24 ore
insufficienza cardiaca, l’aumento degli enzimi indicatori car-
• ≥3 fattori di rischio per CAD precedenti diaci. Il TIMI risk score ha identificato sette fattori di rischio
• CAD nota • Deviazione ST ≥0,5 mm all’ECG iniziale indipendenti: età maggiore di 65 anni, presenza contestuale
(stenosi >50%) • Marker cardiaci di più di tre fattori di rischio per CAD, CAD documentata al
A cateterismo, slivellamento del tratto ST maggiore di 0,5 mm,
più di due episodi di angina nelle ultime 24 ore, assunzione di
aspirina nel corso della settimana precedente, aumento degli
CONS OR = 0,55 indicatori cardiaci. Questo sistema di punteggio è stato usato
Morte/IM/SCA/Riospedalizzazione (%)

35 INV IC (0,33, 0,91) per la stratificazione del rischio attraverso una scala logarit-
30,6 mica, dal 4,7 al 40,9% (p <0,001) (Fig. 49-9A).67 Più importante
30
OR = 0,75 ancora, è stato riscontrato che questo punteggio di rischio pre-
25 IC (0,57, 1,00) diceva la risposta a diverse tra le terapie praticate in corso di
20,3 UA/NSTEMI: i pazienti con punteggio TIMI più alto avevano
19,5
20 una significativa riduzione degli eventi quando trattati con
16,1 enoxaparina rispetto all’UFH,67 con il ricorso agli inibitori della
15 GP IIb/IIIa rispetto al placebo,123 e con una strategia invasiva
12,8
11,8 rispetto a una conservativa (Fig. 49-9B).3 Con la costante cre-
10
scita del numero di nuovi indicatori cardiaci (vedi prima),
5 ci si attende che questi esaustivi punteggi di rischio possano
essere espansi a includere tali nuovi indicatori a mano a mano
0 che questi diventano sempre più diffusi nella pratica clinica,
Basso 0-2 Intermedio Alto 5-7 come mostrato in uno studio che utilizzava tre indicatori in
3-4 una “strategia multi-indicatore per la valutazione” (Fig. 49-10;
Score di rischio TIMI Fig. 49-2).

% di pazienti
B Terapia medica
FIGURA 49–9 A, Punteggio di rischio Thrombolysis in Myocardial Ischemia
(TIMI) per angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del
tratto ST (UA/NSTEMI). I fattori di rischio sono mostrati a destra e il rischio di
morte (D), infarto miocardico (IM) o rivascolarizzazione urgente (RU) è mostrato
lungo l’asse verticale. B, Uso del TIMI risk score per UA/NSTEMI allo scopo
di predire il vantaggio di una strategia invasiva precoce. In una analisi definita
prospetticamente, il TIMI risk score veniva utilizzato nello studio Treat Angina
with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative
Strategy (TACTICS)-TIMI 18 trial. Come mostrato, il 75% dei pazienti aveva un
risk score di 3 o maggiore, e in questi pazienti era stato osservato un beneficio
significativo con la condotta invasiva. SCA = sindrome coronarica acuta; CAD =
coronaropatia; IC = intervallo di confidenza; CONS = conservativa; ECG = elet-
trocardiogramma; Inv = invasiva; OR = odds ratio. (A, Adattato da Antman EM,
Cohen M, Bernink PJLM, et al: The TIMI risk score for unstable angina/non-ST
elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making.
JAMA 284:835, 2000; B, dati da Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et
al: Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with
unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor
tirofiban. N Engl J Med 344:1879, 2001.)
tre, questa associazione veniva osservata tanto nei pazienti con
STEMI quanto in quelli con UA/NSTEMI ed era indipendente
da altri fattori di rischio basali.119,120 Una simile associazione
25 60 15
OBIETTIVI TERAPEUTICI. Gli obiettivi del trattamento dei
pazienti con UA/NSTEMI sono concentrati sulla stabilizza-
zione e sulla “passivazione” della lesione coronarica acuta, sul
trattamento dell’ischemia residua e sulla prevenzione secon-
daria a lungo termine. La terapia antitrombotica (p.es., aspi-
rina, clopidogrel UFH o LMWH e inibitori della GP IIb/IIIa) è
stata utilizzata per prevenire ulteriori fenomeni di trombosi e
consentire alla fibrinolisi endogena di dissolvere il trombo e
ridurre il grado di stenosi coronarica. La terapia antitrombotica
va continuata a lungo termine per ridurre il rischio di svilup-
pare futuri eventi e/o per prevenire la progressione verso la
completa occlusione della coronaria. Le terapie antischemiche
(p.es., beta-bloccanti, nitrati e calcioantagonisti) sono utilizzate
primariamente per ridurre la richiesta miocardica di ossigeno
ma sembra che abbiano anche effetti nel prevenire la rottura
della placca, come mostrato dalle campagne di prevenzione
degli eventi clinici con beta-bloccanti e ACE-inibitori. La riva-
scolarizzazione coronarica è utilizzata frequentemente per
trattare la grave stenosi di una lesione incriminata, prevenendo
in tal modo l’ulteriore progressione del trombo e la conse-
guente ischemia ricorrente. Dopo la stabilizzazione dell’evento
acuto, i numerosi fattori responsabili devono essere antagoniz-

Braun cap 49melior.indd 1251 19-02-2007 17:47:13

 1252 lida alternativa. Con un atten-
OPUS-TIMI 16 TACTICS-TIMI 18
to monitoraggio della pressio-
6 ne, possono essere sommini-
P = 0,014 P <0,0001
(n = 78) 13
6 14 strate ripetute dosi ogni 5-30
(n = 90)
minuti. La morfina può agire
come analgesico e ansiolitico,
Rischio relativo di mortalità

5 12
ma anche il suo effetto veno-
dilatatore può produrre bene-
10
Capitolo 49

4 3,5 fici effetti emodinamici ridu-

(n = 155) cendo il precarico. Ciò è par-
8
ticolarmente utile nel caso di
3 5,7 edema polmonare. Se insorge
6 (n = 324) ipotensione dopo la sommi-
1,8
2 (n = 150) nistrazione di morfina, la po-
4 sizione supina o la sommini-
1 2,1
(n = 67) (n = 717) strazione endovenosa di solu-
1 2 1 zione fisiologica devono
(n = 504)
essere in grado di ristabilire
0 0 la pressione sanguigna e di
0 1 2 3 0 1 2 3 rado sono necessari farmaci
Numero di marker biologici elevati Numero di marker biologici elevati pressori. Se si sviluppa de-
pressione respiratoria, si de-
FIGURA 49–10 Una strategia multi-indicatore per predire la mortalità nella sindrome coronarica acuta. Troponina ve somministrare naloxone
I, proteina C reattiva e peptide natriuretico di tipo B come determinanti della mortalità a 30 giorni nell’angina instabile (0,4-2,0 mg).
o nell’infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST. La mortalità è funzione del numero di bioindicatori
elevati nei due studi separati. OPUS-TIMI = Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes - Thrombolysis in
Nitrati (vedi Cap. 50)
Myocardial Infarction; TACTICS-TIMI = Treat Angina with aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or I nitrati sono vasodilatatori
Conservative Strategy - TIMI. (Adattato da Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al: Multimarker approach to risk endotelio-indipendenti che
stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: Simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, aumentano il flusso miocar-
and B-type natriuretic peptide. Circulation 105:1760, 2002.) dico mediante vasodilata-
zione del distretto coronarico
e riducono la richiesta mio-
zati cioè, trattamento dei fattori di rischio per l’aterosclerosi cardica di ossigeno. Quest’ultimo effetto è conseguenza della
come ipercolesterolemia, ipertensione e sospensione del fumo, dilatazione dei vasi venosi, con riduzione del precarico mio-
ciascuno dei quali contribuisce alla stabilizzazione della placca cardico e della tensione della parete ventricolare e conseguente
di colesterolo e alla guarigione dell’endotelio. riduzione della richiesta miocardica di ossigeno. I nitrati
devono essere somministrati inizialmente per via sublinguale
Misure generali oppure come spray orale (0,3-0,6 mg) se il paziente ha dolore
I pazienti con UA/NSTEMI devono essere ricoverati in una ischemico. Se il dolore persiste dopo l’assunzione di tre com-
unità con letti monitorati. Il monitoraggio ECG continuo (cioè, presse sublinguali (o spruzzi orali) a intervalli di 5 minuti e
telemetria) è utilizzato per rilevare aritmie cardiache. Trac- nonostante la somministrazione di beta-bloccanti (vedi oltre),
ciati ECG continui più fedeli possono essere ottenuti con un è consigliato l’uso di nitroglicerina endovenosa (5-10 mg/min
monitor Holter e possono identificare deviazioni asintomatiche utilizzando deflussori di materiale non assorbente). La velo-
del tratto ST come indicatori di ischemia. Negli studi clinici cità di infusione può essere incrementata di 10 mg/min ogni
questo approccio si è dimostrato utile nella stratificazione del 3-5 minuti fino alla scomparsa dei sintomi oppure fino alla
rischio in caso di elaborazione dei tracciati in un laboratorio discesa della pressione arteriosa sistolica a valori inferiori a
centrale,41 ma la sua utilità nella pratica “on line” non è stata 100 mmHg. Sebbene non vi sia alcuna certezza sulla massima
ben definita e merita ulteriore studio. dose somministrabile, una dose di 200 mg/min è generalmente
Inizialmente, nei pazienti con UA/NSTEMI è di solito pre- utilizzata come limite massimo. Controindicazioni all’uso dei
scritto il riposo a letto. La deambulazione, se tollerata, è con- nitrati sono l’ipotensione o l’uso di sildenafil o composti della
sentita se il paziente si è mantenuto stabile emodinamicamente stessa classe nelle precedenti 24-48 ore.124 Quando l’episodio
e in assenza di fastidio toracico per almeno 12-24 ore o dopo di dolore è risolto, possono essere usati nitrati transcutanei od
rivascolarizzazione. I mezzi per migliorare le condizioni fisi- orali, i quali possono sostituire la nitroglicerina per via endo-
che ed emotive del paziente, quali un ambiente tranquillo, venosa anche nel caso in cui il paziente resti asintomatico per
lontano da problemi che lo coinvolgano emotivamente e le 12-24 ore. La posologia dei nitrati dipende dalla formulazione,
rassicurazioni del medico e/o una lieve sedazione possono ma si deve cercare di lasciare un periodo finestra di 8-10 ore
ridurre l’attivazione del sistema nervoso simpatico e perciò per evitare lo sviluppo di tolleranza.
l’ischemia. È opportuno fornire ossigeno supplementare solo L’effetto dei nitrati sulla mortalità è stato valutato anche nei
ai pazienti con cianosi, rantoli diffusi o ipossiemia documen- pazienti con sospetto di IM (sia STEMI che NSTEMI) nello
tata. La determinazione della saturazione di ossigeno mediante studio Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel-
l’ossimetria è utile, considerando che è indicata la sommini- l’Infarto Miocardico (GISSI) e nell’International Study of
strazione di ossigeno supplementare se la saturazione arteriosa Infarct Survival (ISIS) (ISIS-4).125,126 Non è stato osservato alcun
di O2 scende al di sotto del 92%. beneficio sulla mortalità nella popolazione complessiva o nel
Il miglioramento del dolore toracico è uno degli obiettivi sottogruppo di pazienti con NSTEMI. Di conseguenza, lo scopo
iniziali della terapia. Nei pazienti con dolore persistente no- della terapia con i nitrati è alleviare il dolore; la terapia cronica
nostante la terapia con nitrati e beta-bloccanti (vedi oltre), è con i nitrati può spesso essere ridotta nel trattamento a lungo
raccomandata la somministrazione endovenosa di 1-5 mg di termine, essendo la terapia principale rappresentata dall’uso
morfina solfato. Tra le controindicazioni a tale terapia sono di aspirina, clopidogrel, beta-bloccanti e così via, con nitrogli-
comprese l’ipotensione o pregresse allergie; in questi ultimi cerina sublinguale od orale somministrata al bisogno per nuovi
pazienti la meperidina idrocloruro può rappresentare una va- episodi di dolore.

Braun cap 49melior.indd 1252 19-02-2007 17:47:13

 Beta-bloccanti (vedi Cap. 50)
Molti studi controllati con placebo coinvolgenti pazienti con
UA/NSTEMI hanno dimostrato il beneficio dei beta-bloccanti
nel ridurre successivi episodi di IM e/o di ischemia ricor-
rente.127-129 Inoltre, l’analisi di sottogruppo dei pazienti con
IM non Q in almeno tre studi ha dimostrato i benefici dei
beta-bloccanti (endovenosi e poi orali).130 Di conseguenza, i
beta-bloccanti sono raccomandati in pazienti con UA/NSTEMI
qualora non sussistano controindicazioni all’uso di questi
farmaci (bradicardia, blocco AV avanzato, ipotensione persi-
stente, disfunzione sistolica nota con edema polmonare acuto,
storia di broncospasmo). Se ischemia e dolore toracico sono in
corso, è indicato l’uso endovenoso precoce dei beta-bloccanti,
seguito dalla terapia orale. La presenza di una ridotta frazione
di eiezione, che era in passato una controindicazione, è ora
divenuta un’indicazione alla terapia cronica con beta-bloccanti
(Cap. 23), ma la dose va aumentata lentamente nei pazienti
con disfunzione ventricolare sinistra, e la somministrazione
per via endovenosa deve essere evitata.131
La scelta del beta-bloccante può essere individualizzata in
base alla farmacocinetica del farmaco, al suo costo e alla fami-
liarità del medico con esso. Tuttavia, non devono essere scelti
quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il pin-
dololo. Esempi di dosi testate nelle grandi sperimentazioni
comprendono l’atenololo (bolo endovenoso di 5-10 mg seguito
da somministrazione orale quotidiana di 100 mg) e il metopro-
lolo (tre boli endovenosi da 5 mg, a distanza di 2-5 minuti,
seguiti dalla somministrazione orale di 50 mg due volte al
giorno, da portare a 100 mg due volte al giorno).132
Calcioantagonisti (vedi Cap. 50)
I calcioantagonisti determinano vasodilatazione e riducono
la pressione arteriosa e alcuni di essi (verapamil e diltiazem)
abbassano anche la frequenza cardiaca. Possono essere utiliz-
zati nei pazienti con sintomi persistenti o ricorrenti, ma sono
attualmente raccomandati solo in quelli con ischemia persi-
stente dopo trattamento con nitrati a piena dose e beta-bloc-
canti e nei pazienti con controindicazioni ai beta-bloccanti.
Tali pazienti devono essere trattati con calcioantagonisti che
riducono la frequenza cardiaca (p.es., diltiazem o verapamil).
Le dosi orali di diltiazem e di verapamil vanno da 30 mg tre
volte per il primo e 80 mg tre volte al giorno per il secondo a
480 mg una volta al giorno con le formulazioni a lunga durata
d’azione.
Nello studio Diltiazem Reinfarction Study, che comprendeva
pazienti con IM non-Q, la ricorrenza di IM veniva ridotta dal
9,3% con il placebo al 5,2% con il diltiazem.133 Un più recente
studio pilota che ha utilizzato il diltiazem per via endovenosa
e un ampio studio clinico che ha usato il diltiazem134 a lunga
durata di azione nei pazienti dopo terapia trombolitica hanno
dimostrato il beneficio del diltiazem rispetto al placebo. Nel
Danish Verapamil Infarction Trial II (DAVIT II), su pazienti con
sospetto IM o angina instabile, dei quali circa la metà non aveva
IM confermato, il verapamil tendeva a ridurre l’incidenza di
IM ricorrente o di morte.135 Tuttavia, diverse metanalisi non
hanno riscontrato alcun beneficio dei calcioantagonisti come
classe nella riduzione della mortalità o di infarti successivi.136
Una rassegna aveva suggerito benefici del solo verapamil.137
È importante notare che nei pazienti con IM acuto con
disfunzione del ventricolo sinistro o insufficienza cardiaca
congestizia è stato osservato un effetto dannoso del diltia-
zem.138 La nifedipina, che non riduce la frequenza cardiaca,
ha dimostrato di aumentare l’incidenza di eventi sfavorevoli
in pazienti con IM acuto quando non somministrata con un
beta-bloccante. Al contrario, non sono stati osservati effetti
sfavorevoli in uno studio su pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia trattati con ACE-inibitori.139 Allo stesso modo, non
sono stati osservati effetti sfavorevoli con un trattamento a
lungo termine con amlodipina o felodipina140 in pazienti con
Braun cap 49melior.indd 1253
20 1253
Pravastatina 40 mg (16,7%)
Atorvastatina 80 mg (12,9%)
Percentuale con eventi
15
10
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
5
25% RR
P = 0,0004
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Follow-up (mesi)
FIGURA 49–11 Risultati dello studio PROVE-IT TIMI 22 che mostrano ridu-
zione degli eventi avversi (morte, IM non fatale o rivascolarizzazione urgente)
con terapia ipolipemizzante intensiva con atorvastatina 80 mg/die, rispetto alla
terapia standard con pravastatina 40 mg/die. I tassi tra parentesi sono valutati
a 2 anni.
documentata disfunzione ventricolare sinistra e CAD, indi-
cando che questi calcioantagonisti vasoselettivi possono essere
usati con sicurezza nei pazienti con UA/NSTEMI con disfun-
zione ventricolare sinistra.
Riassumendo, i calcioantagonisti devono essere usati nei
pazienti con UA/NSTEMI se necessario per la presenza di
ischemia ricorrente nonostante l’utilizzo di beta-bloccanti o in
quelli in cui i beta-bloccanti sono controindicati (p.es., bron-
cospasmo); il diltiazem deve essere evitato nei pazienti con
disfunzione ventricolare sinistra e/o insufficienza cardiaca
congestizia.
ACE-inibitori
Per il trattamento acuto tre grandi studi hanno mostrato un
beneficio dello 0,5% sulla mortalità assoluta in pazienti con
IM acuto che iniziavano precocemente (entro le 24 ore) la
terapia con ACE-inibitori.125,126,141 Tuttavia, nello studio ISIS-4,
sono stati osservati alcuni effetti sfavorevoli in pazienti senza
sopraslivellamento del tratto ST. Quindi, l’inibizione a breve
termine dell’ACE non sembra dare beneficio nei pazienti con
UA/NSTEMI.
D’altra parte, l’uso a lungo termine degli ACE-inibitori è utile
nel prevenire recidive ischemiche e sulla mortalità in un’am-
pia parte della popolazione di pazienti, compresi quelli in cui
vi sia una qualsiasi evidenza di CAD (Cap. 50).142,143 L’IM ricor-
rente e la necessità di rivascolarizzazione risultavano ridotti
con captopril ed enalapril negli studi Survival And Ventricu-
lar Enlargement (SAVE) e Studies Of Left Ventricular Dysfun-
ction (SOLVD),144,145 dati confermati oggi dall’uso di ramipril
e perindopril nello studio Heart Outcomes Prevention Evalua-
tion (HOPE) e nello EURopean trial On reduction of cardiac
events with Perindopril in stable coronary Artery disease
(EUROPA),142,143 suggerendo un effetto antischemico di questa
intera classe di farmaci.
Terapia ipolipemizzante (vedi Cap. 39)
Il trattamento a lungo termine con ipolipemizzanti, soprattutto
con le statine, ha dimostrato benefici rispetto al placebo nei
pazienti dopo IM acuto e angina instabile.146-149 Nello Scandi-
navian Simvastatin Survival Study (4S), condotto in pazienti
ipercolesterolemici con storia di IM o angina instabile, la
mortalità è risultata ridotta del 30% (p = 0,0003) e le morti
coronariche significativamente ridotte del 42%.146 Inoltre,
gli IM ricorrenti erano significativamente ridotti del 37% (p
19-02-2007 17:47:14
 1254 ADP ta una terapia. Poiché la terapia
con le statine è associata ai bene-
fici precedentemente menziona-
Clopidogrel/ticlopidina ti sulla mortalità e sulla morbili-
ADP
tà cardiovascolare, queste rap-
presentano attualmente i farmaci
di prima scelta. Secondo il Na-
ADP
tional Cholesterol Education
Capitolo 49

Program è necessaria anche una

cAMP terapia aggiuntiva o alternativa
GP IIb/IIIa
Collagene (Cap. 39).153
(fibrinogeno/
Attivazione Trombina Diversi studi pilota e osserva-
recettore)
TXA2 zionali hanno tentato di determi-
nare se vi sia un beneficio clinico
COX precoce con l’inizio tempestivo
del trattamento con statine nelle
Antagonista GP IIb/IIIa SCA.154-157 Lo studio randomizza-
TXA2 to più ampio, Myocardial Ischae-
mia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering (MIRACL)
Aspirina ha osservato che il trattamento a
breve termine (4 mesi) con ator-
FIGURA 49–12 Meccanismo d’azione della terapia antipiastrinica. Vedi testo e Capitolo 80 per i dettagli. ADP = vastatina ad alte dosi (80 mg/die)
adenosindifosfato; cAMP = adenosinmonofosfato ciclico; COX = ciclossigenasi; GP = glicoproteina; TXA2 = trombos- riduceva l’endpoint primario
sano A2. (Adattato da Schafer AI: Antiplatelet therapy. Am J Med 101:199, 1996.) combinato di morte cardiaca, in-
cidenza di IM non fatali, morte
improvvisa cardiaca sottoposta
a rianimazione o necessità di
Incidenza di morte o IM successivo
riospedalizzazione urgente del
*P = 0,0005 *P = 0,012 *P = 0,008 *P <0,0001 16% (p = 0,048). I potenziali be-
12 15 15 20 nefici della terapia precoce e ag-
12,9 17,1
10,1 n = 397
gressiva con statine rispetto al
n = 279
n = 155 11,9 placebo sono stati studiati nello
n = 118 15 studio Aggrastat to Zocor (A to
Pazienti (%)

8 10 10 Z; TIMI 21).158
6,2*
Lo studio Pravastatin or Ator-
5* 10
n = 178 n = 276 6,5* vastatin Evaluation and Infec-
n = 399 tion Therapy – Thrombolysis in
4 5 5 3,3*
n = 121
Myocardial Infarction (PROVE
5
IT-TIMI) 22 ha valutato il ruolo
di una terapia ipolipemizzante
0 0 0 0 aggressiva rispetto alla terapia
Lewis et al. Cairns et al. Theroux et al. RISC group standard in 4162 pazienti, ini-
ziando la stessa entro 10 giorni
Placebo ASA
dal ricovero per sindrome coro-
narica acuta.158a Il trattamento
FIGURA 49–13 Quattro studi randomizzati mostrano il beneficio dell’aspirina nell’UA/NSTEMI. In corso di UA/ con terapia standard (pravastati-
NSTEMI, l’incidenza di morte e infarto miocardico (IM) era ridotta di oltre il 50% in ognuno di questi quattro studi. na, 40 mg) determinava un valo-
Le dosi di aspirina nei quattro studi erano rispettivamente di 325, 1300 e 75 mg/d, indicando l’assenza di qualsiasi re medio di LDL di 95 mg/dl (li-
differenza nella efficacia dell’aspirina tra le suddette dosi. ASA = acido acetilsalicilico (aspirina). (Dati da Lewis HD, miti, 79-113 mg/dl), mentre con
et al: N Engl J Med 309:396, 1983; Cairns, et al: N Engl J Med 313:1499, 1985; Theroux P, et al: N Engl J Med 319:1105,
1988; RISC Group: Lancet 349:827, 1990.)
una terapia aggressiva (atorvasta-
tina, 80 mg) si otteneva una con-
centrazione media di LDL di 62
mg/dl (limiti interquartile, 50-79
<0,001), la necessità di ricorrere a rivascolarizzazione corona- mg/dl) (p <0,001). Il rischio di morte, infarto del miocardio
rica del 37% (p <0,0001), e la riospedalizzazione per eventi non fatale, episodi documentati di angina instabile, necessità
cardiovascolari acuti del 26% (p <0,001).146,150 Nello studio di rivascolarizzazione o ictus si riduceva del 16% (p = 0,005),
Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease
(LIPID), coinvolgente un sottogruppo prestabilito di oltre 3200
pazienti con angina instabile, la terapia con pravastatina portò
a una significativa riduzione del 26% della mortalità totale
(p = 0,004).151 Tabella 49–3 Frequenza di sanguinamenti maggiori
Il National Cholesterol Education Program raccomanda una in base alla dose di aspirina
terapia con dieta e farmaci se le LDL superano il valore di 100 Dose di aspirina (mg) Aspirina + placebo Aspirina + clopidogrel
mg/dl, con un obiettivo di riduzione delle LDL a meno di 100
75-100 1,9% 3,0%
mg/dl.152 Il momento per eseguire il prelievo è teoricamente
nelle prime 24 ore dopo il ricovero, poiché i livelli di coleste- 100-199 2,8% 3,4%
rolo si riducono dopo un evento acuto. Dunque, il colesterolo
200-325 3,7% 4,9%
deve essere misurato in un certo momento durante la proce-
dura di ricovero, perché se fosse elevato sarebbe raccomanda- Dati da Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al: Circulation 108:1682, 2003.

Braun cap 49melior.indd 1254 19-02-2007 17:47:14

 con tassi di incidenza a 2 anni (tempo medio di follow-up) che 1255
1,00
scendevano dal 26,3 al 22,4% rispettivamente con la terapia
IM, ictus, morte CV: 0-30 giorni
standard e quella aggressiva. Il rischio di morte, infarto del
miocardio non fatale o necessità di rivascolarizzazione era ri-

Proporzione libera da eventi

0,98
dotto del 25% (p = 0,0004) (Fig. 49-11). Inoltre, la mortalità
per tutte le cause era ridotta del 28% (p = 0,07), con tassi di
mortalità a 2 anni del 32% col trattamento standard con stati-
0,96
ne rispetto al 2,2% col trattamento aggressivo. Il beneficio si

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

manifestava già a 30 giorni dalla randomizzazione e si mante-
neva per tutta la durata del follow-up (2,5 anni). Questo studio
0,94
ha quindi dimostrato che (1) l’uso precoce delle statine ad RRR 21%
alte dosi dopo una sindrome coronarica acuta è efficace nel
IC 95%: 0,67–0,92
ridurre la mortalità e l’incidenza di eventi cardiaci ricorrenti P = 0,003
0,92
e che (2) terapie ipolipemizzanti più aggressive che hanno
ottenuto concentrazioni di colesterolo LDL notevolmente al di Clopidogrel + ASA
Placebo + ASA
sotto degli attuali livelli bersaglio determinano benefici.
0,90
Nonostante la questione dell’esistenza o meno di un bene-
ficio clinico precoce e del livello ottimale di abbassamento dei 0 1 2 3 4
lipidi, gli studi hanno riscontrato che il precoce inizio della Settimane
terapia dopo una SCA può migliorare la compliance a lungo
1,00
termine. Uno studio ha utilizzato prescrizioni standardizzate
31 giorni - 1 anno
per assicurarsi che tutti i pazienti ricevessero una terapia
appropriata, come raccomandato dalle linee guida, ed è emerso

Proporzione libera da eventi

0,98
un incremento dell’uso delle statine al momento della dimis-
sione e al follow-up a 1 anno, con il 91% dei pazienti che
riceveva terapia appropriata.159 Altri hanno osservato un
0,96
miglioramento della percentuale di trattamento a lungo ter-
mine con l’attuazione di programmi intraospedalieri di miglio-
ramento della qualità.160
0,94
RRR 18%

Terapia antitrombotica IC 95%: 0,70-0,95

Aspirina (vedi Cap. 80)
L’aspirina acetila irreversibilmente la ciclossigenasi 1, bloc-
cando di conseguenza la sintesi di trombossano A2 da parte
delle piastrine (Fig. 49-12). Riducendo la quantità di trom-
bossano A2 rilasciato, che agirebbe stimolando altre piastrine,
viene ridotta l’aggregazione piastrinica complessiva nel sito di
trombosi. Tale inibizione della ciclossigenasi è permanente, e
così gli effetti antiaggreganti durano per la durata di vita delle
piastrine, dell’ordine di 7-10 giorni. Molti studi hanno dimo-
strato chiari effetti benefici dell’aspirina, con una riduzione
del rischio di mortalità e di IM superiore al 50% nei pazienti
con UA/NSTEMI (Fig. 49-13).16,161 Il beneficio si manifesta
entro il primo giorno di trattamento.161 Quindi, l’aspirina ha
un importante effetto nella riduzione degli eventi clinici sfa-
vorevoli precoci nel corso del trattamento di UA/NSTEMI ed
è la principale terapia per questi pazienti.
La dose di aspirina nei quattro studi randomizzati oscillava
da 75 a 1300 mg/die ed ogni studio ha mostrato una riduzione
del 50% circa della mortalità o dell’incidenza di IM.16,161-163
Nell’ampia panoramica della totalità degli studi a breve e lungo
termine, non sembra esistere un effetto dose-risposta nell’effi-
cacia dell’aspirina.164 Nell’International Study of Infarct Sur-
vival 2 (ISIS-2) una dose di 160 mg/die si dimostrava associata
a un beneficio sulla mortalità, così questa è la dose minima
iniziale raccomandata.165 In termini di sicurezza (p.es., emor-
ragie gastrointestinali), due studi osservazionali hanno riscon-
trato che la frequenza del sanguinamento sembra essere più
bassa con l’aspirina a basse dosi che con un regime a medio
dosaggio (cioè, 325 mg/die) (Tab. 49-3).166,167 Questo veniva
osservato tra pazienti trattati con terapia medica, PCI o inter-
vento di bypass coronarico (Coronary Artery Bypass Graft,
CABG). Così, dopo la dose iniziale di carico di 162-325 mg,
una dose tra 75 e 81 mg/die sembra essere appropriata per la
terapia a breve e lungo termine.
Durante terapia cronica, è stata descritta una forma di resi-
stenza all’aspirina.168,169 Piccoli studi hanno evidenziato che il
5-8% dei pazienti ha minimi livelli di inibizione dell’aggrega-
0,92 P = 0,009
Clopidogrel + ASA
Placebo + ASA
0,90
1 4 6 8 10 12
Mesi
FIGURA 49–14 Beneficio dell’aggiunta del clopidogrel all’aspirina rispetto
ad aspirina più placebo durante i primi 30 giorni (in alto) e tra 31 giorni e 1
anno (in basso). La seconda analisi è stata ristretta ai pazienti che erano
andati incontro a un evento maggiore durante i primi 31 giorni. ASA = acido
acetilsalicilico (aspirina); IC = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare;
IM = infarto del miocardio. (Da Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al: Early and late
effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation
107:966, 2003.)
zione piastrinica durante il trattamento con aspirina. Questi
pazienti tendono ad avere un maggiore rischio di eventi car-
diaci ricorrenti.169 Non è stata riscontrata alcuna relazione tra
dose somministrata e tale forma di resistenza all’aspirina. Uno
studio più ampio ha correlato la prognosi a 5 anni alla quantità
di metaboliti del trombossano nell’urina.168 Quando i pazienti
sono stati divisi in quartili in base alla quantità di trombossano
nell’urina, che poteva essere vista come una misura dell’atti-
vità del trombossano nonostante la terapia con aspirina, sono
state osservate percentuali di eventi cardiovascolari tanto più
elevate quanto maggiore era la concentrazione dei metaboliti
del trombossano.168
Le controindicazioni assolute alla terapia con aspirina sono
poche ma comprendono l’allergia documentata all’aspirina
(p.es., l’asma), il sanguinamento in atto o una patologia pia-
strinica nota. In pazienti che riferiscono dispepsia o altri sin-
tomi gastroenterici con la terapia a lungo termine con aspirina
(cioè, intolleranza), non si ritiene che questo rappresenti un
problema acuto per il trattamento intraospedaliero, e la terapia
con aspirina è raccomandata, almeno a breve termine. Nei
pazienti che hanno un’allergia o che non tollerano l’aspirina,
è raccomandato l’uso del clopidogrel.4

Braun cap 49melior.indd 1255 19-02-2007 17:47:15

 1256 0,025 vation (CREDO) e Clopidogrel
Placebo + ASA
versus Aspirin in Patients at Risk
Clopidogrel + ASA of Ischaemic Events (CAPRIE) che
hanno mostrano l’efficacia del clo-
0,020 34% di riduzione pidogrel attraverso follow-up di 1 e
Tassi di rischio cumulativo

del rischio relativo 3 anni, rispettivamente, nei pazienti

con precedente malattia aterotrom-
0,015 botica.174,178
Anche nello studio PCI-CURE,
Capitolo 49

veniva osservato un beneficio col

trattamento precoce con clopido-
0,010 grel prima di PCI con una riduzione
del 31% degli eventi cardiaci a 30
giorni e a 1 anno.179
0,005 STUDIO CREDO. Lo studio
CREDO ha coinvolto pazienti sotto-
posti a PCI pianificato o probabile
P = 0,003 (arruolando approssimativamente
0,0 due terzi dei pazienti con SCA). I
pazienti sono stati randomizzati alla
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
terapia con bolo iniziale di clopido-
Tempo dopo randomizzazione (ore) grel (300 mg) o placebo tra 3 e 24
ore prima del PCI. Dopo lo stenting,
FIGURA 49–15 Effetti del clopidogrel nelle prime 24 ore dello studio Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recur- tutti i pazienti hanno ricevuto clopi-
rent Events (CURE). ASA = acido acetilsalicilico (aspirina). (Da Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al: Early and late effects of dogrel per 28 giorni, indipendente-
clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation 107:966, 2003.) mente dalla randomizzazione; dopo
28 giorni, i pazienti nel gruppo col
pretrattamento hanno continuato
la terapia con clopidogrel per 1
Clopidogrel e ticlopidina (vedi Cap. 80) anno, mentre l’altro gruppo è stato trattato con placebo. Questo studio
ha osservato un aumento piccolo ma non statisticamente significativo delle
Il clopidogrel e la ticlopidina sono derivati tienopiridinici che emorragie nei pazienti che ricevevano il clopidogrel rispetto al placebo, in
inibiscono l’aggregazione piastrinica, aumentano il tempo di aggiunta alla terapia con aspirina, eparina e inibitori della GP IIb/IIIa. Simili
sanguinamento e riducono la viscosità del sangue attraverso osservazioni in termini di sicurezza sono state fatte in altri studi.179-181
l’inibizione dell’azione dell’adenosindifosfato (ADP) sui recet- I risultati sull’efficacia derivati dallo studio CREDO forniscono un ulte-
24 riore sostegno all’uso del clopidogrel tanto nella terapia a breve termine
tori piastrinici. Essi esercitano la loro attività antiaggregante che in quella a lungo termine nei pazienti con UA/NSTEMI. Il pretrattamento
inibendo il legame dell’ADP al suo recettore piastrinico, in con il clopidogrel ha portato a una riduzione non significativa del 19% del
particolare la componente P2Y12 del recettore per l’ADP (Fig. rischio di eventi cardiovascolari; tuttavia, quelli trattati con clopidogrel
24 almeno 6 ore prima del PCI mostravano una riduzione del 38,6% del rischio
49-12). Il blocco di questi recettori non solo inibisce l’attiva-
zione piastrinica ADP-indotta e la conseguente aggregazione, relativo degli eventi maggiori a 28 giorni (p = 0,05) rispetto a nessuna
riduzione osservata nel caso il trattamento fosse stato avviato meno di 6
ma sembra diminuire anche l’attivazione piastrinica indotta da ore prima del PCI. Questo sottolinea la necessità di iniziare il clopidogrel
170
altri stimoli esterni (p.es., fattore di von Willebrand). Quindi, appena possibile al ricovero per UA/NSTEMI, prima ancora di pianificare
poiché il recettore P2Y12 è parte della catena di amplificazione un cateterismo con eventuale PCI. Complessivamente, il trattamento per 1
dell’attivazione piastrinica all’interno della piastrina stessa, anno con clopidogrel più aspirina ha portato a una riduzione relativa del
l’inibizione di questo recettore sembra avere un effetto più 26,9% della mortalità, dell’incidenza di IM o di ictus, rispetto alla terapia con
ampio di riduzione dell’attivazione piastrinica e non solo del- clopidogrel per un solo mese in seguito a PCI (8,5 versus 11,5% [placebo],
p = 0,02).Tale risultato includeva una ulteriore riduzione relativa del 37,4%
l’aggregazione ADP-indotta. degli eventi maggiori dal 29° giorno a 1 anno con il clopidogrel (p = 0,04).
In sintesi, i risultati del PCI-CURE e del CREDO sostengono il carico prepro-
La ticlopidina è stata confrontata con placebo (senza aspirina) in uno cedurale e la terapia a lungo termine con clopidogrel nei pazienti per cui sia
studio randomizzato su 652 pazienti con UA/NSTEMI, mostrando una signi- stato programmato o si prospetti un PCI. Benefici significativi erano presenti
ficativa riduzione del 46% della mortalità per cause vascolari o di IM non con o senza concomitante utilizzo degli inibitori della GP IIb/IIIa;
fatale.171 La ticlopidina ha anche dimostrato di essere efficace in combi-
nazione con l’aspirina per la prevenzione della trombosi e dell’ischemia
ricorrente nei pazienti sottoposti a impianto di stent coronarico, una parte
dei quali ha sofferto di UA/NSTEMI nell’ultimo periodo (Cap. 80).172 Tutta- Tabella 49–4 Nomogramma standardizzato
via, la ticlopidina è associata a neutropenia e trombocitopenia in circa l’1% per la titolazione dell’eparina
dei pazienti e raramente alla porpora trombotica trombocitopenica, che
173
può essere fatale nel 25-40% dei casi. Quindi, se si utilizza la ticlopidina, Dose iniziale: 60 U/kg in bolo ed infusione di 12 U/kg/h
sono generalmente raccomandati l’uso per brevi periodi (2-3 settimane) e il Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere
monitoraggio bisettimanale dell’esame emocromocitometrico completo. controllato e l’infusione corretta conseguentemente a 6, 12 e 24 ore
Il clopidogrel è stato sviluppato allo scopo di evitare tali complicanze dopo l’inizio dell’eparina, poi quotidianamente, oltre a 4-6 ore dopo
ematologiche e negli studi clinici a oggi non è stato associato a un’aumen- ogni correzione della dose.
tata incidenza di neutropenia o di porpora trombotica trombocitopenica
rispetto al trattamento con sola aspirina. 23,174,175
Quando aggiunto all’aspi- aPTT Infusione endovenosa
rina, il clopidogrel sembra inoltre essere efficace quanto la ticlopidina nel (sec) Cambiamento (U/kg/ora)
176
prevenire la trombosi degli stent.
STUDIO CURE. L’aggiunta del clopidogrel all’aspirina è stata studiata <35 Bolo di 60 U/kg +3
nell’ampio studio Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent 35-49 Bolo di 30 U/kg +2
Events (CURE), nel quale i pazienti sono stati trattati con aspirina (75- 325
mg), eparina o LMWH e altre terapie standard e poi assegnati in maniera 50-70 0 0
random alla terapia con 300 mg di carico di clopidogrel seguiti da 75 mg/
die. La combinazione di clopidogrel e aspirina ha prodotto una riduzione 71-90 0 -2
del 20% della morte per cause cardiovascolari, IM o ictus rispetto alla sola
23
aspirina in entrambi i gruppi a basso e alto rischio (Fig. 49-14). Il beneficio >100 Continuare l’infusione per 30 min -3
veniva osservato già a 24 ore, con divergenza delle curve di Kaplan-Meier Adattato da Becker RC, Ball SP, Eisenberg P, et al: A randomized, multicenter
appena dopo 2 ore, indicando la presenza di un effetto antitrombotico e trial of weight-adjusted intravenous heparin dose titration and point-of-care
clinico molto precoce (Fig. 49-15).177 Inoltre, i benefici venivano mante- coagulation monitoring in hospitalized patients with active thromboembo-
nuti per tutta la durata del trattamento di 1 anno, coerentemente con i lic disease. Antithrombotic Therapy Consortium Investigators. Am Heart J
dati emersi dagli studi Clopidogrel for Recurrent Events During Obser- 137:59, 1999.

Braun cap 49melior.indd 1256 19-02-2007 17:47:15

 In caso di UA/NSTEMI, la somministrazione di clopidogrel
va fatta con una dose iniziale di carico di 300 mg, seguita da
75 mg/die. Iniziando con la dose di 75 mg/die si raggiunge un
livello adeguato di inibizione piastrinica solo dopo 3-5 giorni,
mentre la dose di attacco di 300 mg determina un’efficace ini-
bizione piastrinica entro 4-6 ore.182 È stato dimostrato che l’uso
di una dose iniziale di 600 mg determina il raggiungimento
dello stato stabile di inibizione piastrinica dopo appena 2
ore.183 Questa dose è stata utilizzata in due ampi studi clinici
ed è stata ben tollerata.184,185 In uno studio, tutti i 2159 pazienti
ricevevano una dose iniziale di 600 mg almeno 2 ore prima
del PCI e venivano poi randomizzati a una delle seguenti tera-
pie: abciximab ed eparina a dosi ridotte oppure placebo ed
eparina a dosi standard. Non vi era alcuna differenza tra i due
gruppi negli esiti a 30 giorni.185 Questo dato è in contrasto con
la riduzione del rischio del 35-50% osservata con l’abciximab
in altri studi controllati con placebo condotti prima della dif-
fusione del pretrattamento con tienopiridine,186-188 suggerendo
che il raggiungimento di un efficace livello di inibizione pia-
strinica col clopidogrel prima di un PCI è efficace nel ridurre
gli eventi. Sono in corso ulteriori studi per valutare la dose di
carico di 600 mg.
Come per l’aspirina, in diversi studi sono stati identificati
“low responders” alla terapia con clopidogrel.189,190 Definire
cosa sia una bassa risposta e quanto questa rifletta la variabilità
nello stato di aggregazione piastrinica del paziente o la varia-
bilità della risposta delle piastrine al farmaco, è stato difficile
con gli esami attuali. Questi risultati hanno alimentato l’inte-
resse per lo sviluppo di nuovi farmaci di questa classe che
possono raggiungere livelli più elevati di inibizione piastri-
nica.24 Il bilancio dell’efficacia e della sicurezza dei livelli più
alti di inibizione con questa classe di farmaci deve essere valu-
tato in studi prospettici.
Eparina (vedi Cap. 80)
L’anticoagulazione con UFH è stata una pietra miliare della
terapia dei pazienti con UA/NSTEMI per oltre un decennio,
in base ai risultati di molti studi randomizzati che avevano
riscontrato una minore incidenza di morte o IM con la terapia
con UFH e aspirina rispetto alla sola aspirina.16,161,191,192 Una
metanalisi ha mostrato una riduzione del 33% della mortalità
o dell’incidenza di IM a 2-12 settimane di follow-up quando
si confrontava la terapia con UFH più aspirina con l’aspirina
da sola, sebbene tale riduzione fosse di significato statistico
marginale.17
La variabilità nell’effetto anticoagulante dell’UFH, la cosid-
detta resistenza all’eparina, sembra dovuta all’eterogeneità
dell’eparina e alla sua neutralizzazione da parte di fattori cir-
colanti nel plasma e di proteine rilasciate dalle piastrine atti-
vate.193 Clinicamente, è raccomandato il frequente monitorag-
gio della risposta anticoagulante con l’uso del tempo di trom-
boplastina parziale attivata (aPTT), con aggiustamento del
dosaggio in relazione a un nomogramma standardizzato (Tab.
49-4). Quest’ultimo riduce al minimo la variabilità delle dosi
somministrate dai diversi medici e si è dimostrato un miglio-
ramento nel raggiungimento di un aPTT bersaglio.194
L’esatto livello di anticoagulazione che costituisce lo spet-
tro terapeutico non è stato ancora chiaramente stabilito. Pic-
coli studi hanno suggerito che valori inferiori di aPTT pos-
sono essere correlati a eventi ischemici ricorrenti,195,196 sug-
gerendo che il limite inferiore dello spettro terapeutico
dell’aPTT sia almeno 1,5 volte il valore di controllo. Ai limiti
superiori dello spettro terapeutico, i più elevati valori di aPTT
sono associati a un aumentato rischio di emorragia.196 La più
bassa frequenza di sanguinamento (e mortalità) nei pazienti
con STEMI trattati con terapia trombolitica si osservava
quando l’aPTT alle 12 ore era tra i 50 e i 70 secondi.196 Inoltre,
nel TIMI IIIB, non sembrava esserci un vantaggio in termini
di riduzione degli eventi ischemici con livelli più elevati di
anticoagulazione.197
Braun cap 49melior.indd 1257
1257
ESSENCE, TIMI 11B, INTERACT, A2Z
Morte
Morte/IM
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Endpoint triplo
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0
Odds ratio per enoxaparina versus UFH
FIGURA 49–16 Metanalisi degli studi Thrombolysis in Myocardial Infarc-
tion (TIMI 11B), Evaluation of the Safety and Efficacy of Enoxaparin in Non-ST
elevation Coronary Events (ESSENCE), Interact, and Aggrastat to Zocor (A to
Z) che confrontano l’enoxaparina con l’eparina non frazionata (UFH). Sussiste
una significativa riduzione nel tasso di mortalità o di infarto del miocardio (IM)
in pazienti trattati con enoxaparina. (Da Blazing MA: The A-to-Z Trial: Results of
the A-Phase, investigating combined use of low-molecular-weight heparin with
the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. Presented at the American College of
Cardiology Scientific Sessions, New Orleans, LA, March 2003.)
DOSAGGI. Sulla base dei dati a disposizione,198 l’attuale
regime ottimale sembra consistere nell’adattamento del dosag-
gio dell’UFH al peso (bolo di 60 U/kg e infusione di 12 U/kg/
ora), il frequente monitoraggio dell’aPTT (ogni 6 ore fino al
raggiungimento dei valori terapeutici e ogni 12-24 ore in
seguito) e la titolazione dell’UFH utilizzando un nomogramma
standardizzato (Tab. 49-4) con un valore bersaglio dell’aPTT
pari a una volta e mezzo-due volte il controllo o, aprossimati-
vamente, tra 50 e 70 secondi.
Eparina a basso peso molecolare (vedi Cap. 80)
Le LMWH sono state ampiamente testate come strumento per
migliorare l’anticoagulazione rispetto all’UFH. Questi farmaci
associano l’inibizione del fattore IIa a quella del fattore Xa, e
quindi impediscono sia l’azione che l’attivazione della trom-
bina.199 Le LMWH sono ottenute dalla depolimerizzazione del-
l’UFH standard e dalla selezione dei polimeri con più basso
peso molecolare. Rispetto all’UFH che ha quasi uguale attività
anti-IIa (trombina) e anti-Xa, le LMWH hanno un aumentato
rapporto tra l’attività anti-Xa e anti-IIa di 2:1 (p.es., come la
dalteparina) o di 3,8:1 (p.es.,come l’enoxaparina).
La LMWH offre molti vantaggi potenziali rispetto all’UFH.
In primo luogo, la sua maggiore attività anti-fattore Xa inibisce
in modo più efficace la generazione della trombina. La LMWH
può anche indurre un maggior rilascio dell’inibitore del fattore
tissutale rispetto all’UFH e non è neutralizzata dal fattore pia-
strinico 4.199 È stato riscontrato che la LMWH induce trombo-
citopenia con minor frequenza rispetto all’UFH.200 La sua ele-
vata biodisponibilità permette una somministrazione sottocu-
tanea, che fornisce una lunga durata di anticoagulazione
sistemica, cosicché è possibile una somministrazione biquo-
tidiana. Inoltre, la LMWH si lega in minor misura alle proteine
plasmatiche (tra cui le proteine della fase acuta) e pertanto ha
un più omogeneo effetto anticoagulante in rapporto alla dose
somministrata. Pertanto, il monitoraggio dei livelli di anticoa-
gulazione (necessario utilizzando l’aPTT per l’UFH) non è
necessario. Queste ultime due differenze rendono la LMWH
un anticoagulante molto più semplice da somministrare
rispetto all’UFH. Tuttavia, è necessario tenere conto che le
LMWH risentono in maggior misura di eventuali disfunzioni
renali rispetto all’UFH, e si deve prendere in considerazione
una riduzione della dose in pazienti con clearance della crea-
tinina inferiore a 30 ml/min.
19-02-2007 17:47:15
 1258 STUDI CLINICI
Vi sono stati più di 12 studi randomizzati che hanno confrontato le LMWH
con placebo201 o con UFH18,202,203 e uno che ha confrontato due differenti
LMWH. La LMWH (aggiunta all’aspirina) si è dimostrata efficace rispetto
alla sola aspirina, comportando una riduzione del 66% della probabilità
di morte o IM.201,204
Nei confronti tra LMWH e UFH, è stata riscontrata eterogeneità fra le
diverse LMWH. A tutt’oggi, nessuna differenza è stata osservata tra dalte-
parina202 o nadroparina rispetto all’UFH.202,203
Capitolo 49
D’altra parte, tre o quattro studi con enoxaparina hanno riscontrato
un significativo miglioramento degli esiti clinici. Negli studi Evaluation of
the Safety and Efficacy of Enoxaparin in Non-ST Elevation Coronary Events
(ESSENCE)18 e TIMI 11B,19 l’enoxaparina dimostrava un beneficio significa-
tivo, del 20% circa, nel ridurre mortalità, incidenza di IM o ischemia ricor-
rente rispetto all’UFH. In entrambi gli studi, i pazienti con slivellamento del
tratto ST presentavano una riduzione significativa degli eventi cardiaci con
enoxaparina confrontata con UFH, assente in quelli senza slivellamento del
tratto ST.18,19 Allo stesso modo, nel sottostudio TIMI 11B sulla troponina,
anche tra pazienti con CK-MB negativa, quelli con elevazione della tropo-
nina I traevano un maggior beneficio dall’enoxaparina, rispetto all’UFH,
al contrario di quelli con troponina negativa.205 Usando il TIMI risk score
(Fig. 49-9A), il beneficio dell’enoxaparina rispetto all’UFH veniva osservato
nei pazienti con uno score di 3 o maggiore (sia nell’ESSENCE che nel TIMI
11B).67 Di conseguenza, i benefici clinici dell’enoxaparina si osservano nel
gruppo di pazienti a maggior rischio.
In una formale analisi farmacoeconomica, l’uso di enoxaparina si è
dimostrato vantaggioso in termini di costo/efficacia. È stato rilevato un
piccolo aumento nel costo del farmaco (enoxaparina contro UFH con
misurazione dell’aPTT), ma questo veniva compensato da una frequenza
significativamente più bassa di cateterismi e procedure di rivascolariz-
zazione, e pertanto la terapia con enoxaparina porta a un risparmio di
$1172 per ogni paziente trattato.206 Pertanto, sono stati osservati sia un
miglioramento degli esiti che una riduzione dei costi con il trattamento
intraospedaliero con enoxaparina rispetto all’UFH. Non è stato osservato
alcun beneficio aggiuntivo con la continuazione della terapia con enoxapa-
rina dopo la dimissione.19 D’altra parte, un più importante beneficio veniva
osservato con l’enoxaparina nei pazienti sottoposti a PCI.207
Tre studi hanno valutato i vantaggi dell’enoxaparina rispetto all’UFH
in pazienti già trattati con aspirina e un inibitore della GP IIb/IIIa.40,158,208
In uno studio, in cui l’enoxaparina veniva somministrata approssimativa-
mente per 4 giorni prima di qualunque intervento di rivascolarizzazione,
tale trattamento conduceva a una riduzione significativa di decessi o IM e
di ischemia ricorrente documentata da sottoslivellamento del tratto ST al
monitoraggio Holter.40 Nello studio A to Z, veniva osservata una tendenza
non significativa verso un miglioramento degli esiti.208 Un terzo studio
(Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization,
GlYcoprotein IIb/IIIa inhibitors [SYNERGY]) condotto su circa 10.000
soggetti, non evidenziava nel contesto di una strategia invasiva precoce con
inibizione della GP IIb/IIIa alcuna differenza significativa nella mortalità
o nell’incidenza di infarto miocardico tra trattamento con enoxaparina
e UFH, ma un aumento delle emorragie si riscontrava con l’utilizzo del-
l’enoxaparina.208a La Figura 49-16 riassume i dati sull’uso dell’enoxapa-
rina nell’UA/NSTEMI: una riduzione significativa, approssimativamente del
15-20%, del rischio relativo di decesso o IM e dell’endpoint combinato di
morte, IM o ischemia ricorrente a 7 giorni.208
Infine, uno studio di 438 pazienti con UA/NSTEMI ha confrontato diret-
tamente due LMWH – enoxaparina e tinzaparina. L’endpoint primario com-
posito (morte, IM o ischemia ricorrente) a 7 giorni era significativamente
più basso nel gruppo dell’enoxaparina (12,3% versus 21,1% nel gruppo
tinzaparina, p = 0,015).209 Questi dati, combinati con gli studi multipli
sull’enoxaparina contro UFH, suggeriscono che la prima è di particolare
beneficio nei pazienti con UA/NSTEMI e, a meno che nuovi studi con altre
LMWH non dimostrino un beneficio rispetto all’eparina non frazionata,
l’enoxaparina sembra essere la LMWH (e, più in generale, il farmaco anti-
trombina) di scelta nell’UA/NSTEMI.
Poiché uno dei supposti vantaggi delle LMWH sull’UFH è la maggiore
inibizione del fattore Xa, la ricerca sta proseguendo nella direzione degli
inibitori puri del fattore Xa. Uno di questi è un pentasaccaride sintetico, che
si è dimostrato più efficace dell’enoxaparina nella prevenzione della trom-
bosi venosa profonda;210 è attualmente in fase di valutazione nei pazienti
con UA/NSTEMI e STEMI.
Inibitori diretti della trombina (vedi Cap. 80)
Anche gli inibitori diretti della trombina sono stati sottoposti
a estese valutazioni. Il prototipo è l’irudina, un anticoagulante
presente naturalmente nelle sanguisughe. L’irudina prodotta
con le tecniche del DNA ricombinante è un polipeptide di 65
residui aminoacidici che lega direttamente la trombina, indi-
pendentemente dall’antitrombina. L’irudina desirudina è stata
Braun cap 49melior.indd 1258
testata nello studio Global Use of Strategies to Open Occlu-
ded Coronary Arteries (GUSTO) IIb su 12.142 pazienti con
UA/NSTEMI e STEMI. Nell’intera coorte, l’incidenza di morte
o IM a 30 giorni tendeva a essere più bassa, 8,9% rispetto
al 9,8% (p = 0,06),35 con nessuna differenza nella mortalità e
una modesta riduzione nel reinfarto (5,4% contro 6,3% con
l’eparina, p = 0,04). Negli 8011 pazienti con UA/NSTEMI, l’in-
cidenza di morte o IM a 30 giorni non era significativamente
ridotta (8,3 versus 9,1%, p = 0,22).35
Lo studio Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syn-
dromes (OASIS-2)211 ha confrontato il trattamento con lepiru-
dina, un farmaco analogo all’irudina, con UFH; la mortalità
cardiovascolare o l’incidenza di IM a 7 giorni erano tenden-
zialmente più bassi con lepirudina (3,6% e 4,2% rispettiva-
mente, p = 0,08). I sanguinamenti maggiori, tali da rendere
necessaria una trasfusione, erano rari ma più frequenti con la
lepirudina (1,2% contro 0,7% con eparina, p = 0,01). Una meta-
nalisi di tutti gli studi con l’irudina ha mostrato un modesto
beneficio del 10% a favore dell’irudina, che non è statistica-
mente significativo nei pazienti con UA/NSTEMI. Anche altri
inibitori diretti della trombina sintetici sono stati valutati in
piccoli studi (p.es., argatroban e bivalirudina), con una ten-
denza alla riduzione dell’incidenza di eventi cardiaci ricor-
renti e dei sanguinamenti.212-214
BIVALIRUDINA. Questo inibitore diretto della trombina è
stato testato in corso di PCI ed è stata riscontrata una tendenza
a esiti migliori rispetto all’UFH215 e risultati simili a quelli con
associazione di UFH e inibitori delle GP IIb/IIIa.216 Nell’ultimo
studio, solo il 40% dei pazienti era classificato come affetto da
UA/NSTEMI, e la differenza nell’incidenza di eventi cardiaci
ricorrenti era numericamente maggiore ma non statisticamente
significativa in questo sottogruppo ad alto rischio. Quindi, l’ef-
ficacia della bivalirudina nell’UA/NSTEMI non è stata com-
pletamente valutata, ma è in corso un ampio studio. Gli
inibitori diretti della trombina si sono dimostrati in grado di
fornire un livello molto stabile di anticoagulazione, valutato
mediante l’aPTT,35,217 senza che fosse segnalato alcun episodio
di trombocitopenia per i farmaci del gruppo dell’irudina. Si
deve rilevare che la lepirudina e l’argatoban sono approvati
dalla FDA statunitense come anticoagulanti in pazienti con
trombocitopenia indotta dall’eparina e malattie tromboembo-
liche associate.
Anticoagulanti orali (vedi Cap. 80)
L’anticoagulazione orale con warfarin successiva a SCA è stata
esaminata in molti studi, con il razionale che un trattamento
prolungato può aumentare il vantaggio di una anticoagula-
zione precoce con farmaco antitrombinico (p.es., eparina o
LMWH). Tre dei primi grandi studi non sono riusciti a dimo-
strare un beneficio significativo del warfarin più aspirina a
lungo termine rispetto alla sola aspirina. Nello studio OASIS-2
su pazienti con UA/NSTEMI, il tasso di mortalità cardiovasco-
lare, IM o ictus a 5 mesi era del 7,6% per quelli che ricevevano
warfarin più aspirina contro l’8,3% di quelli che ricevevano
la sola aspirina (p = NS).218 Similmente, nello studio Combi-
nation Hemotherapy and Mortality Prevention (CHAMP) sui
sopravvissuti a IM, non era presente alcuna differenza nel tasso
di mortalità per tutte le cause, su una media di 2,7 anni di
follow-up, tra l’associazione di warfarin con aspirina rispetto
alla sola aspirina, ma vi era una maggior frequenza di emorra-
gie maggiori.219 Inoltre, una dose fissa di warfarin più aspirina
non era migliore rispetto a sola aspirina nel Coumadin Aspirin
Reinfarction Study (CARS).220
Tuttavia, tre successivi studi, oltre a un’analisi post hoc dell’OASIS-2,
hanno suggerito che se è raggiunto un grado sufficiente di anticoagula-
zione, si può osservare un beneficio con la combinazione di aspirina e
warfarin rispetto alla sola aspirina.221-224 In ciascuno di questi studi, l’Inter-
national Normalized Ratio (INR) per il braccio di trattamento con warfarin
(più aspirina) era, in media, tra 2,3 e 2,4, indicando il raggiungimento di
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 una piena anticoagulazione, rispetto al
CAPTURE PRISM
1259
valore di 1,9 riscontrato nello studio
CHAMP, in cui non si riscontrava 25 20
alcun beneficio col warfarin. Nel più Eparina Abciximab + eparina Eparina Tirofiban
vasto studio,223 4930 pazienti con SCA
P <0,001 P < 0,001
nelle 8 settimane precedenti venivano 20 19,6

Morte o IM a 30 giorni (%)

casualmente assegnati al solo warfarin 15
(obiettivo di INR da 2,8 a 4,2), aspirina
(160 mg/d), o aspirina (75 mg/d) com- 12,2
15

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

binata con warfarin, obiettivo di INR
da 2,0 a 2,5. Durante una media di 4
10
anni di follow-up, la morte, l’IM o l’ictus
cerebrale tromboembolico si verifica- 10
vano nel 20,0% dei pazienti trattati con
aspirina, contro il 16,7% dei pazienti 5,7
5,2 5,8 5,0
che ricevevano il warfarin (p = 0,03), 5
5 4,9 3,8
e il 15,0% dei pazienti che ricevevano
il warfarin e l’aspirina (p = 0,001). I
tassi di emorragie maggiori sono stati
dello 0,62% per anno di trattamento in 0 0
entrambi i gruppi che ricevano il war- TnT ≤0,1 mg/l TnT >0,1 mg/l Tnl ≤0,1 mg/l Tnl >0,1 mg/l
farin e dello 0,17% nei pazienti trattati
con aspirina (p <0,001). Quindi, l’asso-
ciazione di aspirina con warfarin è più FIGURA 49–17 Sinistra, Benefici dell’abciximab nello studio CAPTURE su pazienti con angina instabile refrattaria
efficace della sola aspirina per la pre- trattati con angioplastica, manifestati nei pazienti con troponina T positiva rispetto a quelli con troponina negativa al
venzione secondaria a lungo termine. momento dell’arruolamento; Destra, Un maggiore beneficio del tirofiban rispetto all’eparina nei pazienti con angina
Tuttavia, considerati l’efficacia instabile o con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST è stato osservato anche in quelli con tropo-
simile riscontrata con l’associazione nina I positiva nello studio PRISM, con quasi il 70% di riduzione dei casi di morte o infarto miocardico (IM) a 30 giorni
clopidogrel più aspirina, la mancanza con gli inibitori della GP IIb/IIIa. (Sinistra, Dati da Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, et al: Benefit of abciximab
della necessità di monitorare l’INR e in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. C7E3 Fab antiplatelet therapy in
il frequente ricorso a PCI e stenting in unstable refractory angina [CAPTURE] study investigators. N Engl J Med 340:1623, 1999; destra, da Heeschen C,
una popolazione di pazienti in cui la Hamm CW, Goldmann B, et al: Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes
terapia con clopidogrel è ormai con- in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. PRISM study investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic
solidata, l’utilizzo clinico dell’associa- Syndrome Management. Lancet 354:1757, 1999.)
zione aspirina più warfarin è limitato.
Tuttavia, tra i pazienti con altre indi-
cazioni per il warfarin, come la fibril-
lazione atriale cronica o la grave disfunzione ventricolare sinistra, che Numerosi studi hanno dimostrato un beneficio dell’inibi-
sono ad alto rischio di embolia sistemica, la combinazione di aspirina zione IIb/IIIa nell’UA/NSTEMI nei pazienti trattati preferen-
più warfarin deve essere la terapia antitrombotica di scelta per il lungo zialmente farmacologicamente,21 in quelli in cui si sceglieva
termine.225 La combinazione dei tre farmaci non è stata testata a tutt’oggi una precoce strategia interventistica227 e in quelli sottoposti a
ma può determinare un più alto rischio di emorragia durante la terapia a entrambe.20,22,228 Nello studio Platelet Receptor Inhibition for
lungo termine. L’uso di tutti e tre i farmaci insieme è a volte necessario nei
pazienti con fibrillazione atriale o altra forte indicazione per il warfarin a Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unsta-
cui venga praticato lo stenting. In questi pazienti, un tipo di approccio è ble Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) il regime con tirofiban
l’uso di aspirina (da 75 a 81 mg/d) e warfarin (INR da 2,0 a 2,5) e associare più eparina e aspirina riduceva significativamente il tasso di
il clopidogrel per un solo mese (il periodo durante il quali il rischio di morte, IM o ischemia refrattaria a 7 giorni nei confronti della
trombosi è massimo). terapia con eparina più aspirina.22 Anche l’incidenza di morte
È in corso la ricerca per identificare anticoagulanti orali alternativi. Uno e IM a 30 giorni si riduceva significativamente del 30%, dallo
solo di essi, lo ximelagatran, un inibitore diretto della trombina assumibile
per via orale, è stato valutato in pazienti in seguito a SCA in uno studio 11,9 all’8,7%. Anche nello studio PURSUIT, che ha arruolato
sulle posologie. Complessivamente, la combinazione di ximelagatran più 10.948 pazienti, l’eptifibatide ha significativamente ridotto la
aspirina ha ridotto la percentuale di morte, IM o grave ischemia ricorrente mortalità e l’incidenza di IM a 30 giorni.20
del 24% rispetto all’aspirina, dal 16,3% al 12,7% (p = 0,049).226 Nonostante Sembrava esservi un maggiore beneficio del trattamento
questo farmaco fosse associato a elevazione dei test di funzionalità epatica, quando somministrato precocemente rispetto all’insorgenza
esso viene somministrato a dose fissa e non richiede il monitoraggio del
livello di anticoagulazione, ma richiede il monitoraggio della funzionalità
di dolore, cioè, entro le prime 6-12 ore.229 Il beneficio osservato
epatica. Gli inibitori del fattore Xa sono ai primi stadi di sviluppo. può essere in parte correlato alla riduzione dell’entità della
230
necrosi miocardica in caso di trattamento precoce. Inoltre,
è stato osservato che gli inibitori della GP IIb/IIIa portano a
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedi Cap. 80) una maggiore risoluzione del trombo e a un miglioramento del
Gli inibitori del recettore GP IIb/IIIa rappresentano una potente flusso coronarico rispetto al solo trattamento con aspirina ed
classe di farmaci antipiastrinici che agiscono prevenendo l’at- eparina.56,231 L’insieme di questi dati stabilisce il legame fisio-
tivazione della via finale comune dell’aggregazione piastrinica, patologico tra la potente inibizione piastrinica raggiunta con
cioè, la formazione dei ponti piastrinici trasversali mediata l’inibizione della GP IIb/IIIa, la riduzione dei trombi, il miglio-
dal fibrinogeno attraverso il legame alla GP IIb/IIIa (Fig. 49-4). ramento del flusso ematico coronarico e il conseguente miglio-
Queste sostanze sono potenti inibitori della aggregazione pia- ramento nell’esito clinico.
strinica indotta da tutti i tipi di stimoli (p.es., trombina, ADP, Tuttavia, il più recente studio, GUSTO-IV ACS, non ha evi-
collagene, serotonina). Tre farmaci sono attualmente disponi- denziato benefici bensì una maggiore mortalità precoce con
bili per l’uso in corso di UA/NSTEMI, l’abciximab, il tirofiban e l’uso dell’abciximab nei pazienti con UA/NSTEMI ad alto
l’eptifibatide, tra cui il primo è attualmente approvato solo nei rischio per i quali era stata pianificata una strategia conserva-
pazienti sottoposti a PCI. L’abciximab è un frammento Fab di tiva precoce (iniziale trattamento medico).232 È stato ipotizzato
un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore della GP che la più alta mortalità osservata nel gruppo in cui veniva
IIb/IIIa. L’eptifibatide, un eptapeptide sintetico, e il tirofiban, praticata l’infusione per 48 ore sia dovuta al basso livello di
una molecola non peptidica, sono antagonisti del recettore inibizione dell’aggregazione piastrinica durante l’infusione di
della GP IIb/IIIa, la loro struttura simula la sequenza aminoa- abciximab alle dosi testate. Questa teoria è in parte basata sui
cidica arginina-glicina-acido aspartico (abbreviata RGD) attra- dati provenienti da altri studi che hanno mostrato che durante
verso cui il fibrinogeno si lega al recettore della GP IIb/IIIa. l’infusione di 12 ore il livello di inibizione piastrinica scende

Braun cap 49melior.indd 1259 19-02-2007 17:47:16

 1260 stabilmente.233 È stato scoperto che bassi livelli di inibizione 20
piastrinica portano al rilascio di CD40L, una proteina protrom-
botica e proinfiammatoria. Quindi, il fallimento di questo far- FRISC II
maco nel migliorare la prognosi nei pazienti con UA/NSTEMI 16
in terapia medica può essere correlato alla farmacodinamica
del farmaco e alla dose testata. Nelle metanalisi che non com- 12
prendevano il GUSTO-IV ACS e che valutavano le “piccole

Morte/IM (%)
molecole” inibitrici della GP IIb/IIIa, si è osservata una ridu-
Capitolo 49

zione del 20% dei decessi o IM a 30 giorni.234 Tuttavia, se viene 8

incluso il GUSTO-IV ACS, il beneficio dell’inibizione della GP
IIb/IIIa nella riduzione della mortalità o IM a 30 giorni è solo P = 0,005
4
del 9% (p = 0,015).
Conservativa
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO E INIBIZIONE DELLA Invasiva
GLICOPROTEINA IIB/IIIA. L’inibizione della GP IIb/IIIa sem- 0
bra essere un trattamento da indirizzare ai pazienti a più alto 0 2 4 6 8 10 12
rischio. Negli studi iniziali, fu osservato che il sottogruppo di
pazienti con sottoslivellamento o transitorio sopraslivella- TACTICS–TIMI 18
mento del tratto ST aveva un beneficio assoluto maggiore di
due-tre volte rispetto a quello osservato per i pazienti senza 20
modificazioni del tratto ST.22 Nei pazienti diabetici con UA/

Morte/IM/Reosp (%)
NSTEMI è stata riscontrata una riduzione del 26% della mor- 16
talità con l’inibizione della GP IIb/IIIa, mentre nessuna ridu-
zione veniva osservata nei non diabetici.69
Sottostudi che hanno utilizzato i livelli basali di troponina 12
(ed ora altri indicatori cardiaci) hanno riscontrato che il bene-
ficio dell’inibizione della GP IIb/IIIa sembra essere maggiore
8
in questi pazienti ad alto rischio. Tale osservazione veniva fatta
per la prima volta con il trial Chimeric c7E3 AntiPlatelet The-
P = 0,025
rapy in Unstable angina REfractory to standard treatment (CAP- 4
TURE): in pazienti con livelli basali di troponina T positivi, il Conservativa
trattamento con abciximab prima del PCI conduceva a una Invasiva
riduzione del 68% della mortalità o incidenza di IM a 6 mesi, 0
mentre nessun beneficio significativo veniva osservato nei sog- 0 1 2 3 4 5 6
getti con troponina T negativa (p <0,001).78 Questi risultati
sono stati di recente fondamentalmente riprodotti con il tiro- RITA 3
20
fiban contro eparina nello studio PRISM (Fig. 49-17)79 e in altri
Morte/IM/RA (%)

due studi.235,236 Risultati simili sono stati osservati utilizzando

il TIMI risk score per identificare i soggetti ad alto rischio che
traessero beneficio dall’inibizione della GP IIb/IIIa.123 In questi
sottogruppi si è riscontrato al controllo angiografico una mag-
giore presenza di trombosi coronarica57,237 e pertanto tali
pazienti sono a rischio di embolizzazione microvascolare238 e
rappresentano i sottogruppi in cui questa potente classe di
farmaci antitrombotici può essere di gran beneficio.
Anche altri indicatori cardiaci sono stati in grado di iden-
tificare i pazienti ad alto rischio, che traggono beneficio dal-
l’inibizione dalla GP IIb/IIIa. Il CD40L sembra aggiungere
ulteriori informazioni a quelle fornite dalla troponina nel-
l’identificare i pazienti che traggono beneficio; tra i soggetti
con troponina positiva, quelli con bassi livelli di CD40L non
traevano alcun beneficio dalla terapia con abciximab. Al con-
trario, tra i soggetti con troponina negativa, che nel com-
plesso non avevano alcun beneficio dalla terapia con abcixi-
mab nello studio originale,78 quelli con aumentati livelli di
CD40L presentavano una significativa riduzione degli eventi
con l’aggiunta dell’abciximab alla terapia. Questi dati sugge-
riscono che una più accurata identificazione della trombosi
coronarica e dell’attivazione piastrinica con questi nuovi
indicatori cardiaci può aiutare a identificare i pazienti in cui
gli inibitori della GP IIb/IIIa saranno di maggior beneficio.
INIBIZIONE DELLA GLICOPROTEINA IIB/IIIA E INTER-
VENTI CORONARICI PERCUTANEI. Con il maggiore benefi-
cio relativo osservato negli studi clinici con gli inibitori della
GP IIb/IIIa su pazienti sottoposti a PCI,186,188 confrontato con il
beneficio complessivo del 9% in tutti i pazienti con UA/
NSTEMI, molti hanno ritenuto che questa classe di farmaci
potesse essere riservata ai soggetti sottoposti a PCI. Due meta-
nalisi hanno riscontrato che la maggior parte del beneficio
osservato negli studi su UA/NSTEMI si osservava nei pazienti
sottoposti precocemente a PCI (o CABG).239 Tuttavia, un aspetto
10
P = 0,003
Conservativa
Invasiva
0
0 2 4 6 8 10 12
Mesi
FIGURA 49–18 Curve degli eventi di Kaplan-Meier relative a tre studi che
hanno confrontato la strategia invasiva con quella conservativa nella SCA. In
alto, Probabilità di morte o infarto miocardico (IM) in base alla assegnazione
alla strategia invasiva o non invasiva nello studio FRagmin and Fast Revascu-
larisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC) II. Al centro,
Prognosi sfavorevole (morte, IM e riospedalizzazione) di entrambi i gruppi di
trattamento nel Treat Angina with aggrastat and determine Cost of Therapy
with an Invasive or Conservative Strategy – Studio Thrombolysis in Myocardial
Infarction (TACTICS-TIMI) 18. In basso, Morte, IM o angina refrattaria (RA)
nello studio Randomised Intervention Treatment of Angina-3 (RITA-3). (In alto,
Adattato da Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, et al: Outcome at 1 year after
an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary artery
disease: The FRISC II invasive randomized trial. Lancet 356:9, 2000; al centro,
da Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al: Comparison of early inva-
sive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes
treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 344:1879,
2001; in basso, adattato da Fox KAA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, et al:
Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina
or non-ST-elevation myocardial infarction: The British Heart Foundation RITA 3
randomised trial. Lancet 360:743, 2002.)

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 di cui non si teneva conto in queste analisi era la proporzione
di beneficio ottenuto prima dell’esecuzione del PCI. In un’ana-
lisi combinata dei tre studi, PRISM-PLUS, PURSUIT e CAP-
TURE, che hanno arruolato complessivamente 12.296 pazienti,
c’era una riduzione relativa del 34% della mortalità o dell’in-
cidenza di IM durante un periodo di 24 ore di solo trattamento
medico (3,8 versus 2,5%, p = 0,001), con il mantenimento di
tali benefici fino al termine del PCI.240 Inoltre, c’è evidenza che
l’iniziale trattamento medico con un inibitore della GP IIb/III
di piccole dimensioni conduce a un beneficio clinico; nello
studio PRISM si riscontrava una significativa riduzione del
32% di mortalità, IM o ischemia refrattaria a 48 ore, suggerendo
un significativo beneficio clinico durante il semplice tratta-
mento medico.21
BYPASS AORTOCORONARICO. I pazienti sottoposti a
CABG sembrano ottenere un particolare beneficio dalla terapia
precoce con l’inibizione della GP IIb/IIIa,241 riscontrato anche
nella metanalisi di pazienti sottoposti a CABG entro 5 giorni
dalla randomizzazione.228 Come avviene per i pazienti sotto-
posti a PCI, il beneficio degli inibitori della GP IIb/IIIa è stato
osservato sia prima del CABG che nella fase postoperatoria
precoce. L’ipotesi è che la terapia antipiastrinica precoce riduca
il trombo e stabilizzi preoperatoriamente il paziente, ridu-
cendo quindi le complicanze perioperatorie.
Pertanto, sembra che vi sia un beneficio dell’inibizione della
GP IIb/IIIa durante la fase di trattamento medico nonché nei
pazienti sottoposti a PCI e CABG. Poiché i pazienti con UA/
NSTEMI rappresentano un gruppo a rischio così alto, il bene-
ficio dell’inibizione della GP IIb/IIIa è stato piuttosto impres-
sionante, con una riduzione dell’incidenza di morte o IM che
va dal 30 al 70%.242 Di conseguenza, i soggetti sottoposti a PCI
devono essere stati trattati con un inibitore della GP IIb/IIIa
al momento della presentazione o, in alternativa, durante la
procedura.
SCELTA DELLA CONDOTTA TERAPEUTICA BASATA
SULLA VALUTAZIONE DEL RISCHIO O SULL’IMPOSTA-
ZIONE STRATEGICA. La questione del beneficio relativo del-
l’inibizione della GP IIb/IIIa scelta in base alla valutazione del
rischio rispetto a logiche di strategia terapeutica è stata affron-
tata in numerosi studi. Nello studio PRISM, il beneficio del-
l’inibizione della GP IIb/IIIa in pazienti con troponina positiva
è stato osservato con o senza rivascolarizzazione, 79 indicando
che una scelta terapeutica basata sul rischio piuttosto che sul
tipo di procedura scelta può essere ottimale. Risultati simili
sono stati osservati nello studio PRISM-PLUS, usando un pun-
teggio di rischio; tra i pazienti a maggior rischio, il grado di
beneficio dell’inibizione della GP IIb/IIIa era simile in quelli
che avevano ricevuto un PCI e in quelli che non erano andati
incontro a tale procedura.123,243 Siccome non è chiaro al
momento della presentazione se un determinato paziente verrà
trattato con PCI, CABG o con la sola terapia medica, destinare
l’inibizione della GP IIb/IIIa ai pazienti ad alto rischio appare
fortemente indicato.
Nuovi dati derivati da due ampi studi osservazionali costi-
tuiscono un ulteriore supporto per il trattamento precoce. Il
National Registry of Myocardial Infarction (NRMI) ha arruo-
lato 60.770 pazienti con NSTEMI. I pazienti in cui veniva
effettuata l’inibizione della GP IIb/IIIa entro 24 ore dalla pre-
sentazione sono stati confrontati con un secondo gruppo in
cui questo non avveniva, e il cui 10% era rappresentato da
pazienti in cui gli inibitori della GP IIb/IIIa per il PCI venivano
somministrati più tardivamente nel corso del ricovero.244 Sola-
mente il 25% dei pazienti potenzialmente candidati alla som-
ministrazione precoce di GP IIb/IIIa riceveva tale terapia. I
pazienti trattati con inibizione precoce della GP IIb/IIIa pre-
sentavano una mortalità aggiustata per gli altri fattori di rischio
del 12% inferiore. Inoltre, i pazienti trattati in ospedali in cui
era più diffuso l’utilizzo precoce degli inibitori della GP IIb/
IIIa presentavano un tasso di mortalità aggiustato inferiore a
Braun cap 49melior.indd 1261
quelli trattati in ospedali in cui l’inibizione della GP IIb/IIIa 1261
veniva usata meno frequentemente.244 Una quadro quasi iden-
tico è stato osservato in una simile analisi del registro CRU-
SADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina
Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implemen-
tation of the ACC/AHA Guidelines), con una maggiore effica-
cia nei pazienti con troponina positiva al momento della pre-
sentazione.245 Questi dati supportano l’uso degli inibitori della
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
GP IIb/IIIa nel trattamento dei pazienti con NSTEMI ad alto
rischio. Attualmente, sono in corso studi randomizzati per
valutare quale sia il momento più appropriato per iniziare il
trattamento con inibitori della GP IIb/IIIa.
SICUREZZA. La frequenza di emorragie importanti era
leggermente più alta nei pazienti trattati con inibitori della
GP IIb/IIIa rispetto a quelli che ricevevano solo aspirina o
eparina. In una metanalisi dei grandi studi clinici controllati
con placebo, un episodio di sanguinamento maggiore si veri-
ficava nel 2,4% dei pazienti trattati con inibitori della GP
IIb/IIIa contro l’1,4% del gruppo placebo, p minore di
0,0001.228 La trombocitopenia è una complicanza poco
comune ma importante della terapia con inibitori della GP
IIb/IIIa. Per quanto riguarda il tirofiban, nello studio PRISM-
PLUS la frequenza di trombocitopenia grave (<50.000 cellule/
mm3) era dello 0,5% contro lo 0,3% con l’eparina (p = non
significativo)22; nello studio PURSUIT, la trombocitopenia
(<20.000 cellule/mm3) si verificava nello 0,2% rispetto a meno
dello 0,1% con l’eparina.20 La trombocitopenia è associata a
un aumentato sanguinamento e, in una minor percentuale di
pazienti, a eventi trombotici ricorrenti.246 Questa sindrome
sembra somigliare alla trombocitopenia indotta da eparina e
indica il bisogno di controlli quotidiani della conta piastri-
nica durante la terapia con inibitori della GP IIb/IIIa.
Tabella 49–5 Test non invasivi predittivi di alto rischio
di eventi sfavorevoli
Test ergometrico
Sottoslivellamento orizzontale o discendente del tratto ST con
Insorgenza a frequenza cardiaca <120 battiti/min o £6,5 MET
Ampiezza ≥2,0 mm
Persistenza per oltre 6 minuti dopo l’esercizio ≥6 min
Sottoslivellamento in derivazioni multiple
Alterazioni della risposta della pressione arteriosa sistolica
Con prolungata riduzione di >10 mmHg o profilo pressorio piatto
£130 mmHg, associate ad alterazioni dell’elettrocardiogramma
Altro
Sopraslivellamento del tratto ST indotto dall’esercizio
Tachicardia ventricolare
Scintigrafia di perfusione miocardica
Alterata distribuzione miocardica del tracciante in più di una
regione corrispondente alla singola arteria coronarica a riposo
o sotto sforzo o difetto antecedente di riperfusione
Anormalità nella distribuzione miocardica con aumento della
captazione polmonare
Dilatazione cardiaca
Diagnostica per immagini del ventricolo sinistro
Ventricolografia radioisotopica da stress
FE sotto sforzo £50%
FE a riposo £35%
Riduzione della FE del ≥10%
Ecocardiografia da stress
FE a riposo £35%
Valutazione della cinetica parietale >1
FE = frazione di eiezione; MET = equivalenti metabolici.
Adattato da Schlant RC, Blomqvist CG, Brandenburg RO, et al: Guidelines for
exercise testing. Circulation 74:653A, 1986; Guidelines for Clinical Use of
Cardiac Radionuclide Imaging, December 1986. J Am Coll Cardiol 8:1471,
1986; Cheitlin MD, Alpert JS, Armstrong WF, et al: ACC/AHA Guidelines for
the Clinical Application of Echocardiography. Circulation 95:1686, 1997.
19-02-2007 17:47:17
 1262 INIBIZIONE ORALE DELLA GP IIB/IIIA. Poiché il beneficio dell’uso
degli inibitori della GP IIb/IIIa per via endovenosa si verifica solo durante
l’infusione, è stato ipotizzato che la prolungata inibizione della GP IIb/IIIa
utilizzando farmaci assumibili per via orale potesse migliorare ulterior-
mente la prognosi. Sfortunatamente, cinque ampi studi non hanno dimo-
strato i benefici di questo approccio.166,247-250 Inoltre, si è potuto osservare
un aumento della mortalità del 35% in tutti gli studi.
TERAPIA TROMBOLITICA. Dal momento che la terapia trombolitica
è utile nel trattamento dei pazienti con IM acuto con sopraslivellamento
Capitolo 49
del tratto ST, si riteneva che potesse anche essere efficace nelle altre SCA
in cui è implicata la trombosi. Nello studio TIMI IIIB, 1473 pazienti con
UA/NSTEMI sono stati trattati con aspirina, UFH e terapia antischemica e
sono stati randomizzati a ricevere l’attivatore tissutale del plasminogeno (t-
PA) oppure placebo. Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza
di morte, IM post-randomizzazione o ischemia ricorrente documentata
obiettivamente nel corso delle successive 6 settimane.251 Il meccanismo
proposto per spiegare gli effetti sfavorevoli della trombolisi in corso di
UA/NSTEMI è un effetto protrombotico della trombolisi.
Strategia invasiva
contro strategia conservativa
Esistono due approcci generali all’uso del cateterismo cardiaco
e della rivascolarizzazione nell’UA/NSTEMI. Il primo è una
strategia “invasiva precoce”, che contempla il cateterismo
cardiaco e la rivascolarizzazione con PCI o bypass chirur-
gico precoci di routine, in rapporto all’anatomia coronaria il
secondo è una strategia più “conservativa” con iniziale tratta-
mento medico con cateterismo e rivascolarizzazione solo per
l’ischemia ricorrente o a riposo o documentata con un test da
sforzo non invasivo.
STUDI CLINICI
A tutt’oggi, nove studi randomizzati hanno valutato i vantaggi relativi di
una condotta invasiva, che preveda l’esecuzione routinaria del cateterismo
cardiaco con rivascolarizzazione laddove possibile, rispetto a una strategia
conservativa in cui l’arteriografia e la rivascolarizzazione sono riservate a
pazienti che abbiano evidenza di ischemia ricorrente a riposo o in corso
di test provocativo. I primi tre studi non sono riusciti a dimostrare un
beneficio significativo,251 tuttavia i successivi sei, inclusi il FRagmin and
Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC)
II e il TACTICS-TIMI 18 trials and the Randomized Intervention Trial of
unstable Angina (RITA), hanno tutti evidenziato un significativo beneficio
(Fig. 49-18).3,252,253
Nel FRISC II, 2457 pazienti con UA/NSTEMI sono stati randomizzati al
braccio che prevedeva una condotta invasiva con angiografia coronarica
effettuata in media 4 giorni dopo la randomizzazione cioè una strategia
invasiva ritardata oppure a una strategia conservativa. Quest’ultima adot-
tava dei rigidi criteri per porre l’indicazione al cateterismo, richiedendo la
presenza di angina refrattaria nonostante terapia medica massimale o test
da sforzo positivo con depressione dell’ST maggiore di 0,3 mV. Con questa
strategia conservativa, solo il 9% dei pazienti è stato sottoposto a rivasco-
larizzazione durante i primi 7 giorni. Questo studio ha evidenziato che
la percentuale di mortalità o IM a 6 mesi era significativamente inferiore
nel gruppo trattato con strategia invasiva rispetto a quella conservativa,
rispettivamente 9,4% contro il 12,1%, p = 0,031. A un anno era presente
una riduzione significativa della mortalità nel gruppo invasivo rispetto a
quello conservativo (2,2 versus 3,9%, rispettivamente, p = 0,016).252
Nello studio TACTICS-TIMI 18, tutti i pazienti ricevevano aspirina,
eparina e il tirofiban, inibitore della GP IIb/IIIa, al momento della rando-
mizzazione per almeno 48 ore, comprendenti le 12 ore successive a PCI.
L’incidenza di morte, IM o riospedalizzazione per SCA a 6 mesi era ridotta
con la strategia precoce invasiva, dal 19,4% nel gruppo a strategia conser-
vativa rispetto al 15,9% nel gruppo precoce invasivo, p = 0,025.3 A 30 giorni
l’incidenza di eventi maggiori era del 10,5% per la strategia conservativa e
del 7,4 % per quella invasiva, p = 0,009. L’incidenza di morte o IM non fatale
era significativamente ridotta a 30 giorni (da 7,0 a 4,7%, rispettivamente, p
= 0,02) e a 6 mesi (p = 0,0498). In un’analisi prospettica dei costi, il costo
stimato per anno di vita guadagnato con la strategia invasiva, basandosi
sull’aspettativa di vita, era di $12.739, confermando che la strategia invasiva
precoce ha un rapporto costo/efficacia migliore rispetto agli altri farmaci
cardiologici e alle altre tipologie di intervento.254
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO. I benefici della strategia precoce
invasiva sono stati osservati nei pazienti a più alto rischio, specialmente in
quelli con modificazioni del tratto ST e troponina positiva al ricovero.3,45,252
Nel TACTICS-TIMI 18, un’ipotesi prestabilita era l’osservazione di un bene-
ficio significativamente maggiore nei pazienti con troponina positiva
Braun cap 49melior.indd 1262
rispetto a quelli con valori negativi.3 Nei pazienti con troponina T maggiore
di 0,01 ng/ml, si osservava una riduzione relativa del 39% dell’endpoint
primario con la strategia invasiva rispetto a quella conservativa (p <0,001),
mentre nei pazienti con troponina negativa si osservavano esiti analoghi
con entrambe le strategie. Anche l’incidenza di morte o IM non fatale era
significativamente ridotta con la strategia invasiva in pazienti con tropo-
nina T maggiore di 0,01 ng/ml. Risultati simili sono stati ottenuti usando
un cutoff di 0,1 ng/ml per la troponina T e con la troponina I.45
Gli stessi benefici sono stati osservati in pazienti con modificazioni
del tratto ST al ricovero, con un beneficio assoluto del 10% per l’endpoint
primario nel TACTICS-TIMI 183 rispetto a nessun beneficio osservato nel
gruppo senza modificazioni del tratto ST al ricovero. Risultati simili sono
stati osservati nel FRISC II.252
Usando il TIMI risk score nel TACTICS, vi era un significativo beneficio
con la strategia precoce invasiva nei pazienti a rischio intermedio (score
3 a 4) e in quelli ad alto rischio (5 a 7), laddove nei pazienti a basso rischio
(0 a 2) si osservavano risultati simili con le varie strategie (Fig. 49-9B).3 I
gruppi a rischio intermedio e alto costituivano il 75% della popolazione
totale nello studio.
SCELTA DEL MOMENTO OPPORTUNO PER L’APPROC-
CIO INVASIVO. Essendo ormai ben stabilito il beneficio di
una strategia invasiva precoce, la ricerca si è rivolta alla valu-
tazione del momento ottimale in cui avviare tale terapia. Lo
studio Intracoronary Stenting with Antithrombotic Regimen
COOLing-Off (ISAR-COOL) ha osservato il beneficio di una
strategia invasiva immediata con un tempo medio per il cate-
terismo di 2 ore, rispetto a una strategia invasiva ritardata
(tempo medio per il cateterismo 4 giorni).184 Un’analisi del
momento di esecuzione dell’angiografia nell’ambito del brac-
cio precoce invasivo del TACTICS-TIMI non è riuscita a riscon-
trare differenze significative tra i pazienti sottoposti a
cateterismo cardiaco nelle prime 12 ore rispetto a quelli in cui
la stessa procedura veniva effettuata entro 12-24 ore o entro
24-48 ore.255 Sono in corso ulteriori studi per valutare il
momento ottimale di un approccio invasivo, ma sulla base dei
dati disponibili il momento ottimale sembra essere entro le
prime 48 ore dalla presentazione.
UA/NSTEMI
ASA, enoxaparina o eparina‡,
b-bloccanti, nitrati, clopidogrel*
Stratificazione del rischio
Rischio intermedio o elevato† Rischio basso
*Vedi testo per il tempo
†Ischemia ricorrente; Trop; ST; insufficienza/disfunzione VS;
instabilità emodinamica; TV, pregressa CABG
‡Enoxaparina preferita in caso di strategia conservativa;
eparina preferita in caso di strategia invasiva precoce
FIGURA 49–19 Algoritmo per la gestione dei pazienti con angina insta-
bile o infarto miocardico con sopraslivellamento dal tratto ST (UA/NSTEMI). I
pazienti in cui la diagnosi è confermata o sospettata sono trattati con aspirina
(ASA), eparina (enoxaparina preferita all’eparina non frazionata), beta-bloc-
canti, nitrati e clopidogrel. Viene poi effettuata una stratificazione del rischio,
e la terapia viene conseguentemente orientata in base alla categoria di rischio.
CABG = bypass arterioso coronarico; VS = ventricolo sinistro; TV = tachicar-
dia ventricolare. (Da Braunwald E: Application of current guidelines to the
management of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction.
Circulation 108:III-28, 2003.)
19-02-2007 17:47:17
 Riassunto: indicazioni per strategie invasive
contro strategie conservative
Sulla base di molti studi randomizzati, una strategia inva-
siva precoce è fortemente raccomandata per i pazienti ad alto
rischio con UA/NSTEMI con modificazioni del tratto ST o
con troponina positiva (al momento del ricovero o che evolve
nell’ambito delle successive 24 ore), o di entrambi. Inoltre, la
ATTUALE UTILIZZAZIONE. L’utilizzazione di procedure 1263
cardiache varia da una regione del mondo all’altra, tuttavia il
trattamento dei pazienti con UA/NSTEMI sta complessiva-
mente spostandosi verso un approccio più invasivo in tutto il
mondo. Nel corso del 2003, negli Stati Uniti, nel registro CRU-
SADE, che ha incluso pazienti con UA/NSTEMI ad alto rischio,
il 62% è stato sottoposto a cateterismo cardiaco durante l’ospe-
dalizzazione, il 37% è andato incontro a un PCI e l’11% sotto-

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

presenza di altri indicatori di rischio elevato, come l’ischemia posto a intervento chirurgico per la realizzazione di un bypass
ricorrente e l’evidenza di insufficienza cardiaca congestizia,
è un’indicazione a una strategia invasiva precoce.4 Un tratta-
mento invasivo precoce sembra raccomandato in pazienti con
instabilità emodinamica, in base agli studi sull’IM acuto.256
Inoltre, una strategia invasiva precoce è indicata in pazienti
con UA/NSTEMI entro 6 mesi da un precedente PCI o con Rischio intermedio/alto
pregressa rivascolarizzazione con CABG.257

Coronarografia

Rischio basso LMCD, 3VD + 1 o 2 VD, Normale

disfunzione VS adatto a PCI
o diabete mellito
Stress test
Considerare
CABG Inibitori diagnosi
llb/IIIa alternativa
+ Rischio alto + Non alto rischio Negativa

PCI
Angiografia Statine, ACE Considerare
coronarica inibitori, Rx per diagnosi
pazienti alternativa
Dimettere con ASA, clopidogrel, statine, ACE- inibitori
ambulatoriali
Via ad alto rischio
FIGURA 49–21 Gestione dell’angina instabile/infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST. ACE-inibitori = inibitori dell’enzima di con-
FIGURA 49–20 Pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza versione dell’angiotensina; ASA = aspirina; LMCD = malattia della coronaria
sopraslivellamento del tratto ST. ACE-inibitori = inibitori dell’enzima di conver- principale sinistra; VS = disfunzione ventricolare sinistra; VD = malattia dei
sione dell’angiotensina. (Da Braunwald E: Application of current guidelines to vasi. (Da Braunwald E: Application of current guidelines to the management
the management of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarc- of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction. Circulation 108:
tion. Circulation 108:III-28, 2003.) III-28, 2003.)

Tabella 49–6 Check list cardiologica per angina instabile/infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST*
Check list cardiologica — Ricovero Check list cardiologica — Dimissione
Nome del paziente: Ricovero Nome del paziente: Ricovero
_________________________________________ Data: _________________________________________ data:
(Nome) (iniziali) (Cognome) __________________ (Nome) (iniziale intermedia) (Cognome) __________________

Breve anamnesi: Breve anamnesi:

_____________________________________________________________ _____________________________________________________________

Farmaci Farmaci
1. Aspirina 䊐 1. Aspirina 䊐
2. Clopidogrel 䊐 2. Clopidogrel 䊐
3. Eparina (o LMWH) 䊐 3. Statina 䊐
4. Inibitore della GP IIb/IIIa 䊐 4. ACE-inibitore 䊐
5. Beta-bloccante 䊐 5. Beta-bloccante 䊐
6. Nitrato 䊐
Procedure
7. ACE-inibitore 䊐
6. LDL controllato a bersaglio 䊐
Procedure 7. Pressione controllata 䊐
8. Cateterismo/rivascolarizzazione per ischemia ricorrente o in 8. Diabete controllato 䊐
pazienti a rischio intermedio o alto 䊐 9. Raccomandazioni per la sospensione del fumo (se indicato) 䊐
10. Modifiche dello stile di vita/riabilitazione cardiaca 䊐
Modificazione dei fattori di rischio
9. Colesterolo - controllare e trattare se necessario 䊐
10. Trattare altri fattori di rischio (p.es., fumo) 䊐
*Questa semplice lista funge da promemoria per le terapie raccomandate dalle linee guida, come l’aspirina, il clopidogrel, l’eparina o le eparine a basso peso
molecolare. Questa “check list cardiologica”può essere usata in due modi: i medici possono tenerne una copia in tasca su un cartoncino o sul proprio palmare
e visualizzare la lista al momento della prescrizione della terapia al ricovero o può essere usata per sviluppare schede di prescrizione standard per l’angina
instabile o infarto del miocardio senza elevazione dell’ST – su fogli di richiesta prestampati o computerizzati. Vedere il testo per i dettagli sulle specifiche
indicazioni e controindicazioni dei farmaci.
ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; GP = glicoproteina; LDL = lipoproteine a bassa densità; LMWH = eparina a basso peso molecolare.

Braun cap 49melior.indd 1263 19-02-2007 17:47:18

 1264 coronarico.258 Nel corso del 2002, stando ai dati dell’Euro Heart
Survey of ACS, un registro con 10.484 pazienti ricoverati in
103 ospedali di 25 Paesi, le corrispondenti percentuali di tali
procedure sono state 52,0, 25,4 e 5,4% nei soggetti con UA/
NSTEMI. Le procedure cardiache sono usate più frequente-
mente nei pazienti a rischio inferiore, non in quelli ad alto
rischio, come è invece raccomandato nelle linee guida.259
Capitolo 49
Indagini non invasive
Nel trattamento dell’UA/NSTEMI, i test non invasivi sono
utilizzati (1) all’inizio, spesso in Pronto Soccorso per diagno-
sticare la presenza o meno di CAD (in pazienti con bassa pro-
babilità di coronaropatia) (Cap. 45); (2) allo scopo di indirizzare
la terapia nell’ambito di una strategia precoce conservativa;
(3) dopo aver somministrato una terapia medica, allo scopo
di valutare l’estensione dell’ischemia residua; (4) per valutare
la funzione ventricolare sinistra; e (5) per stimare la prognosi
(cioè, stratificazione del rischio).
I risultati dei test non invasivi che prospettano un rischio
elevato di futuri eventi cardiaci sono mostrati nella Tabella
49-5 (Capp. 10, 16 e 50). Tali dati sono derivati da studi che
coinvolgevano pazienti con angina instabile, IM e CAD stabile.
Gli indicatori di elevato rischio sono evidenza di ischemia al
test da sforzo o di disfunzione del ventricolo sinistro (a riposo
o sotto sforzo). L’esecuzione dell’angiografia e della rivascola-
rizzazione nei pazienti con prova da sforzo positiva (cioè con
evidenza di ischemia) è stata accettata da lungo tempo e inclusa
nell’approccio “conservativo”nella maggior parte degli studi
randomizzati.3,251,260 Il beneficio della rivascolarizzazione per
ischemia inducibile è stato documentato in pazienti con ECG
da sforzo positivo in seguito a terapia trombolitica per
STEMI.261
La sicurezza di un test da sforzo eseguito precocemente in
pazienti con UA/NSTEMI è oggetto di controversia, ma i dati
provenienti da vari studi hanno suggerito che un test da sforzo
farmacologico262 o limitato dai sintomi263 è sicuro dopo un
periodo di almeno 24-48 ore di stabilizzazione senza ischemia
ricorrente in pazienti con UA/NSTEMI.264 Controindicazioni
al test da sforzo sono una recente ricomparsa di dolore a riposo,
specialmente se associato ad alterazioni dell’ECG o ad altri
segni di instabilità (emodinamica o aritmie significative).
I meriti delle diverse modalità delle prove da sforzo sono
stati confrontati in un numero relativamente piccolo di pazienti
(Capp. 10 e 16). Nella maggior parte dei pazienti, l’ECG da
sforzo è raccomandato se l’ECG a riposo non mostra significa-
tive anomalie del tratto ST. Se queste anomalie sono presenti,
sono raccomandate la scintigrafia e l’ecocardiogramma da
sforzo. Il test da sforzo è generalmente raccomandato a meno
che il paziente non sia in grado di camminare sufficientemente
per ottenere un significativo carico di lavoro, in tal caso si
raccomanda la prova farmacologica da sforzo.
Rivascolarizzazione
INTERVENTO CORONARICO PERCUTANEO (Cap. 52). Il
PCI è un valido mezzo per ridurre l’ostruzione coronarica,
migliorando l’ischemia acuta e la funzione ventricolare sinistra
regionale e globale nei pazienti con UA/NSTEMI. Attualmente
il tasso di successi è elevato, superiore al 95%, sebbene la
presenza di UA/NSTEMI o la visualizzazione dei trombi sia
associata a un aumentato rischio di complicanze acute quali
occlusione improvvisa o IM (se paragonati ai pazienti con
angina stabile o a quelli senza trombo visualizzabile).56,265 Così,
l’uso degli inibitori della GP IIb/IIIa, del clopidogrel, della
bivalirudina o di altri farmaci antitrombotici in tali pazienti è
associato a un miglioramento degli esiti a breve e lungo termine
dopo un PCI. L’uso di stent medicati ha dimostrato di ridurre
il rischio di restenosi,266 incrementando ulteriormente il bene-
ficio clinico di un approccio invasivo.
Braun cap 49melior.indd 1264
CONFRONTO TRA PCI E CABG. Quando in pazienti con
UA/NSTEMI è necessaria la rivascolarizzazione, la scelta è tra
PCI e CABG. Più di otto studi hanno confrontato PCI e CABG
nei pazienti con cardiopatia ischemica, molti dei quali avevano
UA/NSTEMI.267,268 I risultati di questi studi sono esaminati nel
Capitolo 50. Sulla base dei risultati di questi studi, il CABG è
raccomandato per i pazienti con malattia del tronco comune
della coronaria sinistra, malattia multivasale e alterazione
della funzione ventricolare sinistra. Per gli altri pazienti, pos-
sono essere adatti sia il PCI che il CABG. Il PCI è associato a
morbilità e mortalità lievemente più basse rispetto al CABG
ma a frequenza più alta di interventi ripetuti; il trattamento
con CABG è associato a una più efficace risoluzione dell’an-
gina.
CONTROPULSATORE INTRA-AORTICO A PALLONCINO.
La contropulsazione intra-aortica mediante palloncino
(IntraAortic Balloon Counterpulsation, IABP) è un mezzo
molto efficace per aumentare il flusso coronarico diastolico e
ridurre il postcarico ventricolare sinistro, meccanismi che agi-
scono insieme nel ridurre l’ischemia (Cap. 25). La IABP è di
solito riservato ai pazienti con UA/NSTEMI refrattari alla tera-
pia medica massimale, a coloro che presentano compromis-
sione emodinamica in attesa di cateterismo cardiaco o con
un’anatomia coronarica a rischio molto elevato (p.es., malattia
del tronco comune) come ponte per il PCI o il CABG. Benché
nessuno studio randomizzato abbia documentato il beneficio
della IABP, questo metodo è efficace nello stabilizzare i pazienti
con ischemia refrattaria.
Riassunto: trattamento acuto
dell’angina instabile o infarto miocardico
senza sopraslivellamento del tratto ST
La valutazione dei pazienti con UA/NSTEMI inizia con la
storia clinica, l’ECG e la misurazione dei bioindicatori cardiaci
allo scopo di valutare (1) la possibilità di coronaropatia e (2)
il tasso di rischio di morte o di eventi cardiaci ricorrenti (Fig.
49-19). I pazienti con bassa probabilità di avere UA/NSTEMI
devono essere sottoposti a un “iter diagnostico” attraverso
ECG seriati, bioindicatori cardiaci e test da sforzo precoce per
valutare l’eventuale presenza di coronaropatia (Fig. 49-20).
Spesso questa valutazione può essere realizzata in osserva-
zione nel dipartimento di emergenza – unità per la valutazione
del dolore toracico. Per quanto riguarda i pazienti con una
storia clinica fortemente sospetta per UA/NSTEMI, quelli a
basso rischio devono essere trattati con terapia antitrombotica
con aspirina, clopidogrel, eparina o LMWH, beta-bloccanti e
nitrati. Una strategia conservativa precoce è adatta nei casi a
basso rischio, benché una strategia invasiva porti agli stessi
benefici clinici. Nell’ambito dei soggetti ad alto rischio (p.es.,
quelli con troponina positiva, modificazioni del tratto ST, TIMI
risk score >3), ai precedenti farmaci deve essere aggiunta l’ini-
bizione della GP IIb/IIIa, e va preferita una strategia invasiva
precoce (Fig. 49-21).
Prevenzione secondaria a lungo termine in seguito
ad angina instabile/infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST
Il momento della dimissione in seguito a UA/NSTEMI è risul-
tato essere un “momento educativo” per il paziente,269 laddove
il medico e il personale possono riesaminare e ottimizzare il
regime terapeutico per il trattamento a lungo termine. La modi-
ficazione dei fattori di rischio è critica e include la discussione
con il paziente (a seconda dei fattori di rischio presenti) circa
l’importanza della cessazione del fumo, del raggiungere un
peso ottimale, della pratica giornaliera di esercizio fisico, di
seguire una dieta appropriata, mantenere un buon controllo
della pressione arteriosa, uno stretto controllo dell’iperglicemia
nei pazienti diabetici e una gestione dei lipidi (Tab. 49-6).
19-02-2007 17:47:18
 Cinque classi di farmaci 1265
che hanno mostrato, in ampi II Derivazione
studi randomizzati, di miglio-
rare la prognosi in seguito a 8:02:48
UA/NSTEMI sono attual-
mente consigliati per il tratta-
mento a lungo termine. Cia-
8:03:18
scun farmaco può contribuire

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

alla stabilità clinica a lungo
termine in modi differenti. Le
statine149,270 e gli ACE-inibi- 8:03:48
tori143,144,271 sono raccoman-
dati in terapie a lungo ter-
8:04:18
mine potendo facilitare la
stabilizzazione della placca. I
beta-bloccanti sono indicati 8:04:48
per la terapia antische-
mica130,272 e possono contri-
buire a ridurre i “fattori sca- 8:05:18
tenanti” di IM durante il fol-
low-up. Per quanto riguarda A
la terapia antiaggregante, l’as-
sociazione di aspirina e clo-
pidogrel per almeno un anno
si è dimostrata benefica175,177
e dovrebbe prevenire o dimi-
nuire la gravità di qualunque
trombosi nel caso si verifichi
una rottura di placca. Quindi,
un approccio multifattoriale
alla terapia medica a lungo
termine è diretto alla preven-
zione delle diverse compo-
nenti dell’aterotrombosi.
Esperienze dei registri
Un problema rilevante iden-
tificato nella pratica clinica è
che una gran parte di pazienti B C
non riceve le terapie racco- FIGURA 49–22 Reperti in un uomo di 39 anni con angina di Prinzmetal. A, Durante un episodio di angina, veniva osser-
mandate dalle linee guida. vato un transitorio sopraslivellamento del tratto ST (nella derivazione II) alla telemetria continua. Continua registrazione
Cinque ampi registri, negli telemetrica che dimostra sopraslivellamento dinamico del tratto ST. B, Occlusione totale indotta dalla iperventilazione
Stati Uniti e nel mondo, della arteria circonflessa sinistra (visibile all’angiografia alla proiezione anteriore destra obliqua caudale). C, Spasmo
hanno documentato che solo risolto con la somministrazione intracoronarica di nitroglicerina e diltiazem. I sintomi del paziente sono stati controllati
l’80-85 % dei pazienti assu- con nitrati orali e calcio antagonisti nel corso di un follow-up di 2 anni. (Da Chen HSV, Pinto DS: Prinzmetal’s angina. N
meva aspirina.34,66,253,273,274 In Engl J Med 349:e1, 2003.)
aggiunta allo sviluppo delle
linee guida e all’educazione
del paziente, vi è la necessità di sviluppare strumenti speci- appropriate (Tab. 49-6). Il processo di implementazione degli
fici per assicurarsi che le raccomandazioni delle linee guida algoritmi comprende generalmente un’adeguata formazione
vengano implementate nel singolo paziente. Si è osservato del personale medico e infermieristico, comprendenti pre-
che l’aderenza alle linee guida è associata al miglioramento sentazioni in riunione plenaria, nel servizio corrente, e altri
degli esiti.269 Tale osservazione fu fatta per la prima volta incontri a finalità educativa in tutta l’istituzione coinvolgendo
per l’UA/NSTEMI, da Giugliano e coll., che hanno osser- le persone coinvolte nell’assistenza. Un altro elemento chiave
vato in uno studio basato sull’attività di un singolo centro per un progetto globale MCQ è la valutazione dell’impiego
che i pazienti trattati secondo le linee guida avevano una delle terapie raccomandate dalle linee guida.
sopravvivenza a un anno, aggiustata per gli altri fattori di
rischio, significativamente migliore rispetto ai soggetti con Gli algoritmi critici migliorano gli esiti
bassa compliance nei confronti delle raccomandazioni delle Attualmente ci sono molti studi ben condotti che mostrano che
linee guida.275 l’uso di algoritmi critici può condurre a una migliore qualità
dell’assistenza. Lo studio Cardiac Hospitalization Atheroscle-
Algoritmi critici e miglioramento continuo della qualità rosis Management Program (CHAMP) ha coinvolto il personale
Gli algoritmi critici e il processo di miglioramento continuo che assisteva i medici per assicurarsi che tutti i pazienti venis-
della qualità (MCQ) sono strumenti utili nel tentativo di sero trattati con terapie appropriate raccomandate dalle linee
migliorare la terapia.276,277 Gli algoritmi critici sono protocolli guida.269 Si è riusciti in tal modo a migliorare l’uso di terapie,
standardizzati per il trattamento di specifiche malattie (p.es., come l’aspirina, dal 78% prima che il programma venisse
SCA) che mirano a ottimizzare e orientare il trattamento dei avviato al 92% al momento della dimissione ospedaliera. In
pazienti.276,278 In genere, questi schemi comprendono il ricorso particolare, al follow-up a 1 anno il programma CHAMP pre-
a set codificati di procedure (anche su supporto informatico), sentava un ulteriore aumento dell’utilizzazione, fino al 94%
semplici cartoline tascabili, promemoria o liste di terapie dei pazienti, mentre prima del programma la compliance a

Braun cap 49melior.indd 1265 19-02-2007 17:47:18

 1266 1 anno scendeva al 68%.159 Lo stesso veniva osservato per i
beta-bloccanti, gli ACE-inibitori e le statine.
Il Guideline Applied in Practice (GAP) Program supportato
dell’American College of Cardiology ha fornito importanti dati
attraverso uno studio multicentrico, avvalorando l’efficacia
degli algoritmi critici.279 I ricercatori hanno osservato un
miglioramento nell’uso delle terapie e delle procedure racco-
mandate dalle linee guida in seguito all’implementazione dei
Capitolo 49
loro algoritmi: l’uso precoce di aspirina e di beta-bloccanti e
la misurazione del colesterolo LDL miglioravano tutti dopo
l’applicazione del programma GAP per il miglioramento della
qualità.279 Di notevole interesse l’osservazione che i pazienti
per i quali c’era evidenza nelle cartelle cliniche che erano stati
utilizzati algoritmi e altri strumenti presentavano i maggiori
tassi di trattamento con le terapie raccomandate. Questo
reperto ha dimostrato che disporre di strumenti da usare come
promemoria può realmente condurre a miglioramenti nell’uso
delle varie terapie.
Quindi, gli algoritmi critici hanno ormai dimostrato di deter-
minare miglioramenti della qualità dell’assistenza e a essere
associati a un miglioramento degli esiti. Il monitoraggio della
performance è la chiave per garantire che gli sforzi nella for-
mazione sull’implementazione delle linee guida e modifica-
zioni nel sistema si traducano effettivamente in una miglior
assistenza.
Angina di Prinzmetal (variante)
Nel 1959, Prinzmetal e coll. hanno descritto una sindrome
insolita di dolore cardiaco secondario a ischemia miocar-
dica che si verifica quasi esclusivamente in condizioni di
riposo, non è in genere precipitata dall’esercizio fisico o
stress emotivo ed è associata a sopraslivellamento del tratto
ST all’ECG (Fig. 49-22).280 Questa sindrome, ora nota come
angina di Prinzmetal, o variante (i termini sono equivalenti),
può essere associata a IM acuto e ad aritmie cardiache gravi,
incluse la tachicardia e la fibrillazione ventricolare, così come
alla morte improvvisa. Un’impressione clinica predominante
è che l’angina Prinzmetal sia divenuta meno frequente in
Nordamerica per ragioni non chiare, ma sembra rimanere
diffusa in Giappone.
Meccanismi
L’ipotesi originaria di Prinzmetal e coll., che l’angina variante
fosse il risultato di un temporaneo aumento del tono vaso-
motorio coronario o di un vasospasmo, è stata convincente-
mente dimostrata all’angiografia coronarica. Il vasospasmo
determina una riduzione marcata, improvvisa, transitoria,
del diametro di una arteria coronarica epicardica (o di una
grosso ramo settale) che esita in grave ischemia miocardica.
Questo evento si verifica in assenza di qualsiasi preesistente
incremento della richiesta miocardica di O2, come denota un
aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa.
La diminuzione del diametro luminale può essere solitamente
invertita dalla nitroglicerina, e talora sono necessari dosaggi
elevati. Sebbene le sedi del vasospasmo possano corrispon-
dere ad aree di grave stenosi focale, in alcuni pazienti con vasi
apparentemente normali all’angiografia, i segmenti interessati
dal vasospasmo sembrano essere sede di minime alterazioni
di tipo aterosclerotico, come viene evidenziato allo studio
ecografico intravascolare.281 Questo grave vasospasmo focale
non deve essere confuso con la vasocostrizione dei rami
coronarici sia di grosso che di piccolo calibro, una risposta
normale a stimoli come l’esposizione al freddo. Quest’ultima
è molto meno intensa e si verifica in modo diffuso in tutto il
letto vascolare coronarico.
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Sebbene le risposte alle varie sostanze vasocostrittrici, compresi le
catecolamine, il trombossano A2, la serotonina, l’endotelina e l’arginina
vasopressina, siano maggiori nei segmenti coronarici con spasmo, l’iper-
sensibilità agli stimoli vasocostrittori si verifica anche nell’intero albero
coronarico nei pazienti con angina di Prinzmetal, 282 forse come manife-
stazione di una risposta più generalizzata a stimoli vasoattivi. I meccanismi
precisi non sono ancora definiti, ma è stato suggerito come evento causale
un’alterazione sistemica della produzione di NO o uno squilibrio tra fattori
vasodilatatori e vasocostrittori endotelio-derivati.282,283 Nell’angina di Prin-
zmetal è stata dimostrata la presenza di alterazioni della vasodilatazione
endotelio-dipendente nell’arteria brachiale,284 e le fluttuazioni diurne della
dilatazione flusso-mediata ed endotelio-dipendente in questi vasi sono asso-
ciate alle variazioni della frequenza degli episodi ischemici.285 Fibroblasti
cutanei in coltura, ottenuti da pazienti con angina di Prinzmetal, hanno
dimostrato un aumento dell’attività della fosfolipasi C (PhosphoLipase C,
PLC). Poiché la PLC (attraverso l’attivazione della via dell’inositolo trifo-
sfato) mobilizza Ca2+ dai depositi intracellulari, può aumentare la contrat-
tilità delle cellule muscolari lisce;286
Le sedi dello spasmo nell’angina di Prinzmetal possono essere vicine
a una placca ateromasica. È stato proposto che in questo sottogruppo di
pazienti, l’anomalia alla base dello spasmo coronarico sia un’ipercontratti-
lità della parete arteriosa associata allo stesso processo aterosclerotico.Altri
meccanismi suggeriti comprendono un danno endoteliale (che inverte
la risposta dilatatrice a diversi stimoli, p.es., l’acetilcolina [Cap. 44]) e
l’ipercontrattilità del muscolo liscio vasale come risultato dell’azione di
vasocostrittori mitogeni, leucotrieni, serotonina, endotelina, angiotensina
II, istamina287 ed elevate concentrazioni locali di vasocostrittori di deri-
vazione plasmatica nelle aree adiacenti alla placca aterosclerotica neo-
vascolarizzata.
Le sequele dello spasmo coronarico possono accelerare il processo
aterosclerotico e predisporre a ulteriori spasmi. Un meccanismo può coin-
volgere il rilascio di potenti vasocostrittori come i fattori di crescita pia-
strino-derivati, in aggiunta all’attivazione del sistema della coagulazione.288
La combinazione di una riduzione del flusso ematico e un aumento dell’atti-
vazione piastrinica e trombosi localmente può accelerare l’aterosclerosi.288
Riscontri istologici nei pazienti sottoposti ad aterectomia coronarica sug-
geriscono che il vasospasmo coronarico ripetuto può provocare danno
vascolare e condurre alla formazione di una iperplasia neointimale in cor-
rispondenza della sede iniziale dello spasmo.A questo riguardo, lo spasmo
coronarico può avere un importante ruolo nella rapida progressione delle
stenosi coronariche in alcuni pazienti.289
La diagnostica per immagini con metaiodobenzilguanidina marcata con
iodio 123 (123I-MIBG) ha dimostrato la presenza di denervazione simpatica
regionale miocardica nell’area di distribuzione del vaso in cui si sviluppa
lo spasmo.290
Lo spasmo coronarico nei pazienti con angina variante può indurre
stasi ed esitare nella conversione del fibrinogeno in fibrina nei vasi coro-
narici, con elevati livelli plasmatici di fibrinogeno291 e fibrinopeptide A, un
indice di formazione della fibrina.292 È stato segnalato che l’ipomagnesie-
mia predispone all’angina variante,293 ed è stato dimostrato che il magnesio
solfato interrompe gli attacchi di angina.
Reperti clinici e strumentali
I pazienti con angina variante sono tendenzialmente più
giovani di quelli con angina stabile o angina instabile secon-
daria ad aterosclerosi coronarica, e molti non presentano i clas-
sici fattori di rischio coronarico tranne il fatto che spesso sono
forti fumatori.294 Il fastidio anginoso è spesso molto intenso e
può essere accompagnato da sincope. Elementi associati con
sincope includono il sottoslivellamento del tratto ST e gravi
aritmie, o blocco atrioventricolare e asistolia o tachiaritmie
ventricolari.295-297
Gli attacchi di angina di Prinzmetal tendono a essere rag-
gruppati tra la mezzanotte e le 8 del mattino292 e talvolta si
presentano in gruppi di due o tre nel corso di 30-60 minuti. I
pazienti studiati per mezzo dell’ECG ambulatoriale, anche
quelli che non hanno angina pectoris clinicamente evidente,
mostrano alterazioni del tracciato più frequenti al mattino.
Sebbene la capacità di compiere sforzi fisici sia in genere ben
conservata nei pazienti con angina di Prinzmetal, alcuni
pazienti sviluppano il tipico dolore e un sopraslivellamento
del tratto ST non solo a riposo ma anche durante o dopo sforzo.
L’induzione dell’angina spesso indica un vasospasmo indotto
dallo sforzo oppure presenza di un’ostruzione fissa.
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 Pazienti con angina di Prinzmetal e grave ostruzione coro-
narica fissa possono presentare una associazione di angina
indotta da sforzo a soglia fissa con sottoslivellamento del tratto
ST, così come episodi di angina a riposo con sopraslivella-
mento del tratto ST. Sembra che in alcuni pazienti vi sia una
chiara relazione tra stress emotivi ed episodi di spasmo coro-
narico, il che è compatibile con gli studi che indicano in uno
squilibrio simpatovagale la causa scatenante dello spasmo nei
pazienti con angina variante. In rari casi, l’angina di Prinzme-
tal si sviluppa dopo un intervento chirurgico di bypass, e occa-
sionalmente sembra essere la manifestazione di un disordine
vasospastico generalizzato associato ad attacchi di emicrania
e al fenomeno di Raynaud; è stata anche descritta in associa-
zione all’asma indotto da aspirina298 e sono stati segnalati casi
provocati da 5-fluorouracile e da ciclofosfamide (Capp. 62 e
83). La sospensione del consumo di alcool può scatenare l’an-
gina variante e, viceversa, l’ingestione di alcool può prevenire
lo spasmo coronarico.299
ELETTROCARDIOGRAMMA. La chiave per la diagnosi di
angina variante poggia sull’individuazione di un sopraslivel-
lamento episodico del tratto ST con dolore (Fig. 49-22). In una
casistica di pazienti con angina variante e arterie coronarie
normali monitorati con una registrazione computerizzata di
24 ore, dell’ECG a 12 canali e un sistema automatico di analisi,
il 90% circa degli episodi è risultato essere associato a un
sopraslivellamento del tratto ST, con associate aritmie nel
19%, ma non sono state osservate aritmie nel piccolo gruppo
di pazienti con sottoslivellamento del tratto ST.295 In alcuni
pazienti, gli episodi di sottoslivellamento del tratto ST seguono
episodi di sopraslivellamento del tratto ST e sono associati a
modificazioni dell’onda T. L’alternanza del tratto ST e del-
l’onda T e l’aumentata dispersione del QT sono il risultato di
un ritardo di conduzione ischemico e possono associarsi ad
aritmie ventricolari potenzialmente letali. Molti pazienti mani-
festano episodi multipli di sopraslivellamento asintomatico
del tratto ST (ischemia silente). Gli slivellamenti del tratto ST
possono essere presenti in qualunque derivazione.
I disturbi transitori della conduzione possono verificarsi
duranti episodi ischemici.296 L’attività ectopica ventricolare è
più frequente durante prolungati episodi ischemici, ed è spesso
associata a tratto ST e onda T alternante ed è di significato
prognostico negativo. Nei sopravvissuti ad arresti cardiaci
extraospedalieri senza stenosi limitanti il flusso coronarico, è
stato osservato che lo spasmo coronarico focale spontaneo o
indotto era associato ad aritmie ventricolari potenzialmente
letali. In alcuni pazienti, la riperfusione piuttosto che l’ische-
mia di per sé è correlata alla comparsa di aritmie ventricolari.300
Nei pazienti con attacchi prolungati di angina variante, può
essere presente un danno delle cellule miocardiche, che si
riflette nel rilascio di piccole quantità di CK-MB anche in
assenza di modificazioni persistenti dell’ECG; è stata osservata
una comparsa di onde Q transitorie, che può essere spiegata
da una transitoria perdita della normale attività elettrica della
membrana cellulare durante lo spasmo. È stato ben documen-
tato un IM a onda Q causato da uno spasmo coronarico in
assenza di CAD ostruttiva dimostrabile angiograficamente.301
Il test da sforzo nei pazienti con angina variante è di scarso
valore poiché la risposta è variabile. Un numero quasi uguale
di pazienti mostra un sottoslivellamento del tratto ST, nessun
cambiamento nel tratto ST durante sforzo o un sopraslivella-
mento, fatto che riflette la presenza di CAD fissa in alcuni
pazienti, l’assenza di significative lesioni negli altri e la pro-
vocazione di uno spasmo da parte dello sforzo nei rimanenti.
Il monitoraggio ECG ambulatoriale o l’impiego di un trasmet-
titore telefonico possono essere utili nel catturare il soprasli-
vellamento del tratto ST durante gli episodi sintomatici.302
CORONAROGRAFIA. Lo spasmo di un’arteria coronarica
nel suo tratto prossimale con conseguente ischemia transmu-
rale e alterazioni della funzionalità ventricolare sinistra sono
il segno diagnostico caratteristico di angina di Prinzmetal (Fig.
Braun cap 49melior.indd 1267
49-22). Nella maggior parte dei pazienti è presente una ostru- 1267
zione coronarica prossimale fissa di almeno una delle arterie
maggiori e in essi lo spasmo solitamente si produce entro 1 cm
da tale ostruzione. Gli altri hanno coronarie normali in assenza
di ischemia. I pazienti senza stenosi o con una lieve ostruzione
coronarica fissa tendono ad avere un decorso più benigno
rispetto a quelli con associate lesioni ostruttive gravi.303 Il pro-
cesso vasospastico quasi sempre interessa ampi segmenti dei
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
vasi epicardici in una singola sede, ma in tempi diversi possono
essere colpite altre aree. La coronaria destra è la sede più fre-
quente, seguita dalla arteria discendente anteriore sinistra.302
TEST PROVOCATIVI
TEST ALL’ERGONOVINA. Sono stati sviluppati molti test provocativi
per lo spasmo coronarico. Di questi, il test all’ergonovina è quello più sen-
sibile. L’ergonovina maleato, un alcaloide della segale cornuta che stimola
i recettori sia alfa-adrenergici che serotoninergici e quindi ha un effetto
vasocostrittore diretto sulla muscolatura304 liscia vasale, è stata usata per
indurre lo spasmo coronarico, che determina dolore toracico e soprasli-
vellamento del tratto ST in pazienti con angina di Prinzmetal. Talvolta,
l’ergonovina può produrre una risposta simile nei pazienti con sintomi
più tipici di angina da sforzo.302 Quando somministrata per via endove-
nosa in dosi variabili da 0,05 a 0,40 mg, l’ergonovina rappresenta un test
sensibile e specifico per l’induzione dello spasmo coronarico. La maggior
parte dei pazienti che presentano una risposta all’ergonovina, lo fa a una
dose inferiore a 0,20 mg.302
A basso dosaggio e in situazioni cliniche ben controllate, l’ergonovina
è un farmaco relativamente sicuro, ma uno spasmo coronarico prolungato
indotto dall’ergonovina può scatenare un IM.Talvolta, si sviluppano disturbi
della conduzione (blocco cardiaco, asistolia o tachiaritmie gravi). A causa
di questi rischi, si raccomanda di somministrare l’ergonovina soltanto ai
pazienti con coronarografia normale o con arterie coronarie quasi normali
utilizzando dosaggi gradualmente crescenti, iniziando con un dosaggio
molto basso. I nitrati e i calcioantagonisti sono di solito efficaci nel fornire
un pronto sollievo dallo spasmo indotto dal farmaco, e la via di sommini-
strazione intracoronarica è solitamente la più rapida nei pazienti sottoposti
ad angiografia.
Il test all’ergonovina deve essere effettuato soltanto in un ambiente in
cui siano prontamente disponibili apparecchiature, farmaci e personale
adeguati per un’eventuale rianimazione, di solito nel laboratorio di cateteri-
smo cardiaco e con un catetere pronto per incannulare le arterie coronarie,
cosicché si possa porre diagnosi angiografica di spasmo e somministrare
nitroglicerina intracoronarica per invertire lo spasmo stesso. Controindi-
cazioni assolute al test all’ergonovina includono gravidanza, grave iperten-
sione, grave disfunzione ventricolare sinistra, stenosi aortica da moderata
a grave e stenosi di grado elevato del tronco principale della coronaria
sinistra. Le controindicazioni relative comprendono l’angina instabile o
non controllata, le aritmie ventricolari non controllate, un recente IM e
CAD in fase avanzata. Benché il test provocativo con ergonovina rappre-
senti un utile strumento, il farmaco non è più facilmente reperibile negli
Stati Uniti.
IPERVENTILAZIONE. Questo stimolo si è dimostrato a rischio di pro-
vocare alcuni episodi di intensa angina,305 sopraslivellamento del tratto ST
all’ECG, segni angiografici di spasmo coronarico e aritmie ventricolari. Una
casistica recente e ampia ha documentato la relativa specificità del test
di iperventilazione nei pazienti con angina vasospastica.306 I pazienti con
test risultati positivi avevano un aumento statisticamente significativo della
frequenza di elevata attività di malattia (cinque o più episodi a settimana),
gravi aritmie durante gli attacchi e spasmi multivasali.
ACETILCOLINA. La stimolazione dei recettori dell’acetilcolina provoca
una dilatazione uniforme endotelio-dipendente dei vasi coronarici di tutte
le dimensioni che porta alla vasocostrizione se la funzione endoteliale è
ridotta.307 Nei pazienti con angina variante, la somministrazione intracoro-
narica di acetilcolina induce un intenso spasmo e riproduce la sindrome
clinica.308 Questo spasmo focale non deve essere confuso con la lieve
costrizione diffusa provocata dall’acetilcolina nei pazienti con endotelio
coronarico alterato. Poiché questo metodo permette l’induzione dello
spasmo separatamente nelle coronarie sinistra e destra, è utile nei pazienti
con malattia multivasale nota o con spasmo. L’acetilcolina viene infusa per
un tempo di 1 minuto in un’arteria coronaria a dosi crescenti di 10, 25, 50
e 100 mg, e le dosi devono essere separate da intervalli di 5 minuti.
Anche l’istamina, la dopamina e la serotonina possono indurre uno
spasmo coronarico. Come l’ergonovina e l’acetilcolina, queste sostanze
sono in grado di provocare uno spasmo coronarico marcato sia nei pazienti
con angina variante che in quelli con una grave malattia ostruttiva arte-
riosclerotica sottostante e in quelli senza tali stenosi persistenti. L’attività
fisica, il test al freddo e l’alcalosi indotta possono tutti provocare uno
spasmo coronarico nei pazienti con angina variante, ma nessuno di questi
test è sensibile quanto quello all’ergonovina o all’acetilcolina.
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 1268 Trattamento
I pazienti con angina variante devono essere esortati a smettere
di fumare. Il trattamento d’elezione per l’angina vasospastica è
un calcioantagonista da solo o in associazione a nitrati a lunga
durata d’azione. Vi sono numerose importanti differenze tra
il trattamento ottimale dell’angina variante di Prinzmetal e
quello dell’angina classica (stabile e instabile).
1. I pazienti con entrambe le forme di angina variante e clas-
Capitolo 49
sica di solito rispondono prontamente ai nitrati; la nitro-
glicerina per via sublinguale o endovenosa spesso risolve
rapidamente gli attacchi di angina variante, e i nitrati a
lunga durata d’azione sono utili per la prevenzione degli
attacchi.309 Comunque, i meccanismi d’azione di questi
farmaci possono differire nei due tipi d’angina. Come
descritto nel Capitolo 50, nell’angina stabile (indotta da
sforzo) come pure in quella instabile, un importante effetto
dei nitrati è di ridurre il fabbisogno miocardico di O2 e un
altro è legato alla vasodilatazione coronarica. Nell’angina
di Prinzmetal, i nitrati risolvono o prevengono l’ischemia
miocardica esclusivamente esercitando un effetto vasodi-
latatorio diretto sulle arterie coronarie interessate dallo
spasmo.
2. Nei pazienti con angina classica (stabile e instabile), si
rivela solitamente efficace il blocco dei beta-recettori, ma
la risposta nei pazienti con angina di Prinzmetal a queste
sostanze è variabile.310 Alcuni, particolarmente quelli con
lesioni fisse associate, presentano una riduzione della fre-
quenza di attacchi di angina indotta da sforzo determinati
essenzialmente dall’aumento del fabbisogno miocardico
di O2. In altri, comunque, i beta-bloccanti non selettivi
possono essere in realtà dannosi poiché il blocco dei recet-
tori beta2, che inducono la dilatazione coronarica, rende
incontrastata la vasocostrizione coronarica mediata dai
recettori alfa; in questi pazienti, la durata degli episodi
di angina vasospastica può essere prolungata dal propra-
nololo.
3. Contrariamente alla variabile efficacia dei beta-bloccanti,
i calcioantagonisti sono estremamente efficaci nel preve-
nire lo spasmo coronarico dell’angina variante311 e devono
essere utilizzati di routine al massimo dosaggio tollerato
e in terapia a lungo termine. Questi farmaci, insieme ai
nitrati a lunga e a breve durata d’azione, rappresentano
la terapia principale. Poiché i calcioantagonisti agiscono
con meccanismi diversi dai nitrati, l’effetto vasodilata-
tore di queste due classi di farmaci può essere additivo.
Tutti i calcioantagonisti di prima e seconda generazione
hanno efficacia simile (circa il 90%) nel miglioramento dei
sintomi,282,312-314 e sopprimono inoltre l’ischemia asintoma-
tica. In rari casi, un paziente risponde soltanto a uno di
questi tre farmaci e, ancor meno frequentemente, si rende
necessaria la somministrazione simultanea di due o anche
tre calcio-antagonisti. Alcuni pazienti richiedono dosi
estremamente elevate, sebbene aumentino gli effetti col-
laterali. Alcune pubblicazioni hanno segnalato la ricom-
parsa dei sintomi quando viene interrotta la terapia con
calcioantagonisti.314 Può essere necessario un trattamento
a lungo termine, in alcuni casi per tutta la vita.
4. La prazosina, un bloccante selettivo dei recettori alfa-
adrenergici, si è dimostrata utile nei pazienti con angina
di Prinzmetal.315 Il nicorandil,* un vasodilatatore che
influenza il tono delle arterie coronarie mediante l’atti-
vazione dei canali del potassio, sembra essere efficace
per il trattamento dell’angina vasospastica.316 L’aspirina,
utile nell’angina instabile, può effettivamente aumentare
la gravità di episodi ischemici in pazienti con angina di
Prinzmetal poiché inibisce la biosintesi della prostaci-
clina, vasodilatatore coronarico naturale. Gli ACE-inibitori
si sono dimostrati inefficaci.317 Altri nuovi ma promettenti
approcci per il trattamento dell’angina vasospastica com-
Braun cap 49melior.indd 1268
prendono il troglitazone, un sensibilizzante all’insulina318
e, in un piccolo studio di pazienti nei quali l’angina vaso-
spastica era indotta dall’iperventilazione, l’infusione di
peptide natriuretico di tipo B (cerebrale) era altamente
efficace.319 È stato descritto che la supplementazione con
estradiolo sopprime il vasospasmo coronarico indotto da
iperventilazione nelle donne con angina variante.320
5. PCI e, occasionalmente, CABG possono essere utili nei
pazienti con angina variante e lesioni ostruttive prossi-
mali fisse definite.321,322 Tuttavia, lo spasmo si può svilup-
pare a un sito differente da quello della stenosi iniziale. I
calcioantagonisti devono essere continuati per almeno 6
mesi dopo una rivascolarizzazione efficace. PCI e CABG
sono controindicati nei pazienti con spasmo coronarico
isolato in mancanza di una concomitante patologia ostrut-
tiva fissa.
6. I pazienti che hanno sperimentato fibrillazione ventrico-
lare associata all’ischemia che continuano a manifestare
ischemia nonostante il trattamento devono essere sotto-
posti a posizionamento di defibrillatore impiantabile.323
Prognosi
Molti pazienti con angina di Prinzmetal passano attraverso una
fase acuta, attiva, con frequenti episodi di angina ed eventi
cardiaci nel corso dei primi mesi dalla diagnosi. In un’ampia
casistica di 277 pazienti con un follow-up mediano di 7,5 anni,
l’angina ricorrente era frequente (39%), ma la morte cardiaca e
l’IM erano relativamente rari e si verificavano rispettivamente
nel 3,5 e nel 6,5% dei pazienti.324 L’entità e la gravità della
CAD sottostante e l’attività o la velocità di progressione della
sindrome hanno un importante effetto sull’incidenza della
mortalità e dell’IM tardivi. I pazienti con angina variante nei
quali si sviluppano gravi aritmie (tachicardia ventricolare,
fibrillazione ventricolare, blocco AV di grado elevato o asi-
stolia) durante episodi spontanei di dolore hanno un rischio
maggiore di morte improvvisa.325
Nella maggior parte dei pazienti che sopravvive a un infarto
o al periodo iniziale di 3-6 mesi in cui si verificano episodi
frequenti, le condizioni si stabilizzano e i sintomi e gli eventi
cardiaci tendono a diminuire nel tempo. Nei pazienti che pre-
sentano tali remissioni, è possibile tentare di ridurre cauta-
mente i calcioantagonisti. In una casistica, il 16% dei pazienti
presentava una remissione spontanea per 3 mesi dopo la
sospensione della terapia, il 44% continuava ad avere sintomi
nonostante il trattamento con calcioantagonisti e nitrati e l’al-
tro 40% risultava libero da angina ma assumeva la terapia. La
remissione si verificava più frequentemente nei pazienti senza
stenosi coronariche significative e in quelli che avevano smesso
di fumare.326
Per ragioni che non sono chiare, alcuni pazienti, dopo un
periodo di relativa quiescenza di malattia di mesi o anche anni,
presentano una recrudescenza dell’attività vasospastica con
frequenti e gravi attacchi ischemici. Fortunatamente, questi
pazienti rispondono al reinserimento in terapia con calcioan-
tagonisti e nitrati.
BIBLIOGRAFIA
1. American Heart Association: 2004 Heart and Stroke Statistical Update (www. ameri-
canheart.org).
2. The TIMI IIIA Investigators: Early effects of tissue-type plasminogen activator added
to conventional therapy on the culprit lesion in patients presenting with ischemic
cardiac pain at rest. Results of the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI IIIA)
Trial. Circulation 87:38, 1993.
3. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al: Comparison of early invasive and
conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the
glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 344:1879, 2001.
*Il nicorandil non è disponibile negli Stati Uniti al momento della stesura
di questo libro.
19-02-2007 17:47:20
 4. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA guideline update for the
management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocar-
dial infarction-2002: Summary article: A report of the American College of Cardiol-
ogy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the
Management of Patients With Unstable Angina). Circulation 106:1893, 2002.
5. Braunwald E: Unstable angina: A classification. Circulation 80:410, 1989.
6. Hamm CW, Braunwald E: A classification of unstable angina—Revisited. Circulation
102:118, 2000.
7. Scirica BM, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the Thrombolysis In Myocardial Ischemia
III Registry Investigators: Prognosis in the Thrombolysis in Myocardial Ischemia III
Registry according to the Braunwald unstable angina pectoris classification. Am J
Cardiol 90:821, 2002.
8. Braunwald E: Unstable angina: An etiologic approach to management. Circulation
98:2219, 1998.
9. Morrow DA, Braunwald E: Future of biomarkers in acute coronary syndromes: Moving
toward a multimarker strategy. Circulation 108:250, 2003.
Fisiopatologia
10. Maseri A: Ischemic Heart Disease: A Rational Basis for Clinical Practice and Clinical
Research. New York, Churchill Livingstone, 1995.
11. Davies MJ: The composition of coronary-artery plaques. N Engl J Med 336:1312,
1997.
12. Harrington RA, Califf RM, Holmes DR Jr, et al, for the CAVEAT Investigators: Is all
unstable angina the same? Insights from the Coronary Angioplasty Versus Excisional
Atherectomy Trial (CAVEAT-I). Am Heart J 137:227, 1999.
13. Nesto RW, Waxman S, Mittleman MA, et al: Angioscopy of culprit coronary lesions in
unstable angina pectoris and correlation of clinical presentation with plaque morphol-
ogy. Am J Cardiol 81:225, 1998.
14. Kennon S, Price CP, Mills PG, et al: The central role of platelet activation in determin-
ing the severity of acute coronary syndromes. Heart 89:1253, 2003.
15. Serebruany VL, Glassman AH, Malinin AI, et al: Enhanced platelet/endothelial acti-
vation in depressed patients with acute coronary syndromes: Evidence from recent
clinical trials. Blood Coagul Fibrinolysis 14:563, 2003.
16. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al: Aspirin, heparin or both to treat unstable angina.
N Engl J Med 319:1105, 1988.
17. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D: Adding heparin to aspirin reduces the incidence
of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis.
JAMA 276:811, 1996.
18. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al, for the Efficacy and Safety of Subcutaneous
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group: A comparison of low-
molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery
disease. N Engl J Med 337:447, 1997.
19. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al: Enoxaparin prevents death and cardiac
ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: Results of the
Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 100:1593, 1999.
20. The PURSUIT Trial Investigators: Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with epti-
fibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 339:436, 1998.
21. The Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study
Investigators: A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for
unstable angina. N Engl J Med 338:1498, 1998.
22. The Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients
Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Trial Investigators: Inhibi-
tion of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and
non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 338:1488, 1998.
23. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators: Effects
of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without
ST-segment elevation. N Engl J Med 345:494, 2001.
24. Storey RF, Newby LJ, Heptinstall S: Effects of P2Y(1) and P2Y(12) receptor antagonists
on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood. Platelets
12:443, 2001.
25. Badimon JJ, Lettino M, Toschi V, et al: Local inhibition of tissue factor reduces the
thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of tissue factor
pathway inhibitor on plaque thrombogenicity under flow conditions. Circulation
99:1780, 1999.
26. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, et al: A variant form of angina pectoris. Am J
Med 27:375, 1959.
27. Bottcher M, Botker HE, Sonne H, et al: Endothelium-dependent and -independent
perfusion reserve and the effect of L-arginine on myocardial perfusion in patients with
syndrome X. Circulation 99:1795, 1999.
28. Marzilli M, Sambuceti G, Fedele S, L’Abbate A: Coronary microcirculatory vasocon-
striction during ischemia in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 35:327,
2000.
29. Pitts WR, Lange RA, Cigarroa JE, Hillis LD: Cocaine-induced myocardial ischemia and
infarction: Pathophysiology, recognition, and management. Prog Cardiovasc Dis 40:65,
1997.
30. Strike PC, Steptoe A: Systematic review of mental stress-induced myocardial ischae-
mia. Eur Heart J 24:690, 2003.
31. Kaski JC: Rapid coronary artery disease progression and angiographic stenosis mor-
phology. Ital Heart J 1:21, 2000.
Manifestazioni cliniche
32. Hochman JS, McCabe CH, Stone PH, et al, for the TIMI Investigators: Outcome and
profile of women and men presenting with acute coronary syndromes: A report from
Stratificazione del rischio
TIMI IIIB. J Am Coll Cardiol 30:141, 1997.
33. Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, et al: Sex, clinical presentation, and outcome
in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded
Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes IIb Investigators. N Engl J Med
341:226, 1999.
34. Scirica BM, Molitrono DJ, Every NR, et al, and the GUARANTEE Investigators: Differ-
ences between men and women in the management of unstable angina pectoris (the
GUARANTEE Registry). Am J Cardiol 84:1145, 1999.
Braun cap 49melior.indd 1269
35. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Inves- 1269
tigators: A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute
coronary syndromes. N Engl J Med 335:775, 1996.
36. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al: Prevalence of conventional risk factors in patients
with coronary heart disease. JAMA 290:898, 2003.
37. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, et al, for the TIMI III Registry ECG Ancillary Study
Investigators: The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unsta-
ble angina and non-Q wave myocardial infarction: Results of the TIMI III Registry ECG
Ancillary Study. J Am Coll Cardiol 30:133, 1997.
38. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, et al: Prognostic value of the admission electro-
cardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 281:707, 1999.
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
39. Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W, et al: Recurrent ischaemia during con-
tinuous multilead ST-segment monitoring identifies patients with acute coronary syn-
dromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three studies involving
995 patients. Eur Heart J 22:1997, 2001.
40. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, et al: Randomized evaluation of the safety
and efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with
non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa
inhibitor eptifibatide. Circulation 107:238, 2003.
41. Jernberg T, Lindahl B, Wallentin L: ST-segment monitoring with continuous 12-lead
ECG improves early risk stratification in patients with chest pain and ECG nondiag-
nostic of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 34:1413, 1999.
42. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology commit-
tee: Myocardial infarction redefined—A consensus document of The Joint European
Society of Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition
of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 36:959, 2000.
43. Meier MA, Al-Badr WH, Cooper JV, et al: The new definition of myocardial infarction:
Diagnostic and prognostic implications in patients with acute coronary syndromes.
Arch Intern Med 162:1585, 2002.
44. Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, et al: Use of biochemical markers in acute
coronary syndromes. IFCC Scientific Division, Committee on Standardization of
Markers of Cardiac Damage. International Federation of Clinical Chemistry. Clin Chem
Lab Med 37:687, 1999.
45. Morrow DA, Cannon CP, Rifai N, et al, for the TACTICS-TIMI 18 Investigators: Ability
of minor elevations of troponin I and T to predict benefit from an early invasive strategy
in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: Results
from a randomized trial. JAMA 286:2405, 2001.
46. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, et al: The prognostic and therapeutic implications
of increased troponin T levels and ST depression in unstable coronary artery disease:
The FRISC II invasive troponin T electrocardiogram substudy. Am Heart J 143:760,
2002.
47. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology commit-
tee: Myocardial infarction redefined – A consensus document of The Joint European
Society of Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition
of myocardial infarction. Eur Heart J 21:1502, 2000.
48. Morrow DA, Rifai N, Sabatine MS, et al: Evaluation of the AccuTnI assay for cardiac
troponin I for risk assessment in acute coronary syndromes. Clin Chem 49:1396,
2003.
49. Wright SA, Sawyer DB, Sacks DB, et al: Elevation of troponin I levels in patients
without evidence of myocardial injury. JAMA 278:2144, 1997.
50. Horwich TB, Patel J, MacLellan WR, Fonarow GC: Cardiac troponin I is associated
with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased
mortality rates in advanced heart failure. Circulation 108:833, 2003.
51. Dokainish H, Pillai M, Murphy S, et al, for the TACTICS -TIMI 18 Investigators: Prog-
nostic implications of elevated troponin in patients with suspected acute coronary
syndromes but no epicardial coronary disease. J Am Coll Cardiol (in press).
52. Cannon CP, Johnson EB, Cermignani M, et al: Emergency department thromboly-
sis critical pathway reduces door-to-drug times in acute myocardial infarction. Clin
Cardiol 22:17, 1999.
53. Scirica BM, Molitrono DJ, Every NR, et al, and the GUARANTEE Investigators: Racial
differences in the management of unstable angina: Results from the GUARANTEE
Registry. Am Heart J 138:1065, 1999.
54. Diver DJ, Bier JD, Ferreira PE, et al, for the TIMI-IIIA Investigators. Clinical and arte-
riographic characterization of patients with unstable angina without critical coronary
arterial narrowing (da the TIMI-IIIA trial). Am J Cardiol 74:531, 1994.
55. Roe MT, Harrington RA, Prosper DM, et al: Clinical and therapeutic profile of patients
presenting with acute coronary syndromes who do not have significant coronary artery
disease. The Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression
Using Integrilin Therapy (PURSUIT) Trial Investigators. Circulation 102:1101, 2000.
56. Zhao X-Q, Theroux P, Snapinn SM, Sax FL, for the PRISM-PLUS Investigators: Intrac-
oronary thrombus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofiban in
unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Angiographic results from the
PRISM-PLUS trial (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management
in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms). Circulation 100:1609, 1999.
57. Wong GC, Morrow DA, Murphy S, et al, for the TACTICS-TIMI 18 Study Group:
Elevations in troponin T and I are associated with abnormal tissue level perfusion: A
TACTICS-TIMI 18 substudy. Circulation 106:202, 2002.
58. De Servi S, Arbustini E, Marsico F, et al: Correlation between clinical and morphologic
findings in unstable angina. Am J Cardiol 77:128, 1996.
59. Jaber WA, Prior DL, Marso SP, et al: CHF on presentation is associated with markedly
worse outcomes among patients with acute coronary syndromes: PURSUIT trial find-
ings. Circulation 100(Suppl I):I-433, 1999.
60. Kerensky RA, Wade M, Deedwania P, et al: Revisiting the culprit lesion in non-Q-wave
myocardial infarction. Results from the VANQWISH trial angiographic core laboratory.
J Am Coll Cardiol 39:1456, 2002.
61. Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, et al: Multiple complex coronary plaques in
patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 343:915, 2000.
62. Rioufol G, Finet G, Ginon I, et al: Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coro-
nary syndrome: A three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation 106:804,
2002.
19-02-2007 17:47:20
 1270 63. Zairis MN, Papadaki OA, Manousakis SJ, et al: C-reactive protein and multiple complex
coronary artery plaques in patients with primary unstable angina. Atherosclerosis
164:355, 2002.
64. Asakura M, Ueda Y, Yamaguchi O, et al: Extensive development of vulnerable plaques
as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: An angioscopic study.
J Am Coll Cardiol 37:1284, 2001.
65. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, et al: Mechanisms behind the prognostic value of
troponin T in unstable coronary artery disease: A FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol
38:979, 2001.
66. Stone PH, Thompson B, Anderson HV, et al, for the TIMI III Registry Study Group:
Influence of race, sex, and age on management of unstable angina and non-Q-wave
Capitolo 49
myocardial infarction: The TIMI III Registry. JAMA 275:1104, 1996.
67. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al: The TIMI risk score for unstable angina/non-ST
elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA
284:835, 2000.
68. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al, for the PURSUIT Investigators: Predictors
of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment
elevation. Results from an international trial of 9461 patients. Circulation 101:2557,
2000.
69. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, et al: Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce
mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes.
Circulation 104:2767, 2001.
70. Cotter G, Cannon CP, McCabe CH, et al: Prior peripheral arterial disease and cerebrov-
ascular disease are independent predictors of adverse outcome in patients with acute
coronary syndromes: Are we doing enough? Results from the Orbofiban in Patients with
Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis In Myocardial Infarction (OPUS-TIMI) 16
study. Am Heart J 145:622, 2003.
71. Khot UN, Jia G, Molitrono DJ, et al: Prognostic importance of physical examination
for heart failure in non-ST-elevation acute coronary syndromes: The enduring value of
Killip classification. JAMA 290:2174, 2003.
72. Klootwijk P, Meij S, Melkert R, et al: Reduction of recurrent ischemia with abciximab
during continuous ECG-ischemia monitoring in patients with unstable angina refractory
to standard treatment (CAPTURE). Circulation 98:1358, 1998.
73. Hyde TA, French JK, Wong CK, et al: Four-year survival of patients with acute coronary
syndromes without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm ST-
segment depression. Am J Cardiol 84:379, 1999.
74. Holmvang L, Clemmensen P, Lindahl B, et al: Quantitative analysis of the admission
electrocardiogram identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit
the most from early invasive treatment. J Am Coll Cardiol 41:905, 2003.
75. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al: Cardiac-specific troponin I levels to
predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
335:1342, 1996.
76. Kleiman N, Lakkis N, Cannon C, et al: Prospective analysis of creatine kinase muscle-
brain fraction and comparison with troponin T to predict cardiac risk and benefit of
an invasive strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. J Am
Coll Cardiol 40:1044, 2002.
77. Newby LK, Christenson RH, Ohman EM, et al: Value of serial troponin T measures for
early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO-
IIa Investigators. Circulation 98:1853, 1998.
78. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, et al, for the c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in
Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators: Benefit of abciximab in
patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. N Engl
J Med 340:1623, 1999.
79. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, et al, for the PRISM Study Investigators: Troponin
concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation
to therapeutic efficacy of tirofiban. Lancet 354:1757, 1999.
80. James SK, Armstrong P, Barnathan E, et al: Troponin and C-reactive protein have dif-
ferent relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary
syndrome: A GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol 41:916, 2003.
81. Antman EM, Sacks DB, Rifai N, et al: Time to positivity of a rapid bedside assay
for cardiac-specific troponin T predicts prognosis in acute coronary syndromes: A
Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11A substudy. J Am Coll Cardiol 31:326,
1998.
82. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al: C-reactive protein is a potent predictor of mor-
tality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes:
A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 31:1460, 1998.
83. Rebuzzi AG, Quaranta G, Liuzzo G, et al: Incremental prognostic value of serum levels
of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina
pectoris. Am J Cardiol 82:715, 1998.
84. de Winter RJ, Bholasingh R, Lijmer JG, et al: Independent prognostic value of C-reac-
tive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial
infarction. Cardiovasc Res 42:240, 1999.
85. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al: Comparison of C-reactive protein and low-density
lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J
Med 347:1557, 2002.
86. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al, for the FRISC Study Group: Fragmin during
Instability in Coronary Artery Disease. Markers of myocardial damage and inflamma-
tion in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med
343:1139, 2000.
87. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, et al: High-sensitivity C-reactive protein is a
potent predictor of long-term mortality in 3225 patients with acute coronary syndromes:
Results from OPUS-TIMI 16. Circulation 102(Suppl II):II-499, 2000.
88. Lenderink T, Boersma E, Heeschen C, et al: Elevated troponin T and C-reactive protein
predict impaired outcome for 4 years in patients with refractory unstable angina, and
troponin T predicts benefit of treatment with abciximab in combination with PTCA.
Eur Heart J 24:77, 2003.
89. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al: Multimarker approach to risk stratification
in non-ST elevation acute coronary syndromes: Simultaneous assessment of troponin I,
C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide. Circulation 105:1760, 2002.
90. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML, for the Chimeric c7E3 AntiPlatelet
Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial (CAPTURE) Investi-
gators: Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable
angina: A comparative analysis. J Am Coll Cardiol 35:1535, 2000.
Braun cap 49melior.indd 1270
91. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, et al: Elevated levels of C-reactive protein at dis-
charge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation
99:855, 1999.
92. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al: Serum amyloid A predicts early mortality in
acute coronary syndromes: A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 35:358, 2000.
93. de Lemos JA, Morrow DA, Sabatine MS, et al: Association between plasma levels of
monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with
acute coronary syndromes. Circulation 107:690, 2003.
94. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A: Relationship between interleukin
6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: Effects of an early
invasive or noninvasive strategy. JAMA 286:2107, 2001.
95. Barron HV, Cannon CP, Murphy SA, et al: Association between white blood cell count,
epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of
acute myocardial infarction: A Thrombolysis In Myocardial Infarction 10 substudy.
Circulation 102:2329, 2000.
96. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, et al, for the OPUS-TIMI 16 Investigators: Associa-
tion of white blood cell count with increased mortality in acute myocardial infarction
and unstable angina pectoris. Am J Cardiol 87:636, 2001.
97. Sabatine MS, Morrow DA, Cannon CP, et al: Relationship between baseline white
blood cell count and degree of coronary artery disease and mortality in patients with
acute coronary syndromes: A TACTICS-TIMI 18 (Treat Angina with Aggrastat and
determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy -Thrombolysis
in Myocardial Infarction 18 trial) substudy. J Am Coll Cardiol 40:1761, 2002.
98. Mueller C, Neumann FJ, Roskamm H, et al: Women do have an improved long-term
outcome after non-ST-elevation acute coronary syndromes treated very early and pre-
dominantly with percutaneous coronary intervention: A prospective study in 1,450
consecutive patients. J Am Coll Cardiol 40:245, 2002.
99. Andre P, Prasad KS, Denis CV, et al: CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3
integrin-dependent mechanism. Nat Med 8:247, 2002.
100. Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, et al: Inhibition of CD40 signaling limits evolu-
tion of established atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 97:7458, 2000.
101. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al: Soluble CD40 ligand in acute coronary
syndromes. N Engl J Med 348:1104, 2003.
102. Varo N, de Lemos JA, Libby P, et al: Soluble CD40L: Risk prediction after acute coronary
syndromes. Circulation 108:1049, 2003.
103. Schonbeck U, Varo N, Libby P, et al: Soluble CD40L and cardiovascular risk in women.
Circulation 104:2266, 2001.
104. Wiese S, Breyer T, Dragu A, et al: Gene expression of brain natriuretic peptide in
isolated atrial and ventricular human myocardium: Influence of angiotensin II and
diastolic fiber length. Circulation 102:3074, 2000.
105. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al: Utility of B-type natriuretic peptide in
the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol
37:379, 2001.
106. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al: Plasma N-terminal pro-brain natriuretic
peptide and adrenomedullin: New neurohormonal predictors of left ventricular func-
tion and prognosis after myocardial infarction. Circulation 97:1921, 1998.
107. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al: The prognostic value of B-type natriuretic
peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 345:1014, 2001.
108. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al: Evaluation of B-type natriuretic peptide
for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: B-type
natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18. J Am Coll Cardiol 41:1264,
2003.
109. Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, et al: Prognostic value of N-terminal pro-atrial
and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J
Cardiol 89:463, 2002.
110. Zhang R, Brennan ML, Fu X, et al: Association between myeloperoxidase levels and
risk of coronary artery disease. JAMA 286:2136, 2001.
111. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, et al: Myeloperoxidase serum levels predict risk in
patients with acute coronary syndromes. Circulation 108:1440, 2003.
112. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, et al: Widespread coronary inflammation in unstable
angina. N Engl J Med 347:5, 2002.
113. Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, et al: Effects of renal insufficiency on early
invasive management in patients with acute coronary syndromes (the TACTICS-TIMI
18 trial). Am J Cardiol 90:1246, 2002.
114. Januzzi JL Jr, Snapinn SM, DiBattiste PM, et al: Benefits and safety of tirofiban among
acute coronary syndrome patients with mild to moderate renal insufficiency: Results
from the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients
Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) trial. Circulation 105:2361,
2002.
115. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, et al: Troponin T levels in patients with acute coronary
syndromes, with or without renal dysfunction. N Engl J Med 346:2047, 2002.
116. Gibson CM, Pinto DS, Murphy SA, et al: Association of creatinine and creatinine clear-
ance on presentation in acute myocardial infarction with subsequent mortality. J Am
Coll Cardiol 42:1535, 2003.
117. Becker RC, Spencer FA, Gibson M, et al: Influence of patient characteristics and
renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and pharmacodynamics after
enoxaparin administration in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.
Am Heart J 143:753, 2002.
118. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L: Glycometabolic state at admission:
Important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes
mellitus and acute myocardial infarction: Long-term results from the Diabetes and
Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation
99:2626, 1999.
119. Bhadriraju S, Cannon CP, DeFranco AC, et al: Association between blood glucose and
long term mortality in patients with acute coronary syndromes in the OPUS-TIMI 16
trial. Circulation 108(Suppl 1):1475, 2003.
120. Foo K, Cooper J, Deaner A, et al: A single serum glucose measurement predicts adverse
outcomes across the whole range of acute coronary syndromes. Heart 89:512, 2003.
121. Tenerz A, Nilsson G, Forberg R, et al: Basal glucometabolic status has an impact on
long-term prognosis following an acute myocardial infarction in non-diabetic patients.
J Intern Med 254:494, 2003.
122. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, et al, for the Diabetes Insulin-Glucose in Acute
Myocardial Infarction (DIGAMI) Study Group. Effects of insulin treatment on cause-
19-02-2007 17:47:20
 specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial
infarction. Eur Heart J 17:1337, 1996.
123. Morrow DA, Antman EM, Snapinn SM, et al: An integrated clinical approach to predict-
ing the benefit of tirofiban in non-ST elevation acute coronary syndromes: Application
of the TIMI risk score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS. Eur Heart J 23:223, 2002.
Terapia medica
124. Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, et al: ACC/AHA expert consensus document.
Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. American College of
Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 33:273, 1999.
125. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico: GISSI-3:
Effect of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week
mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 343:1115,
1994.
126. ISIS-4 Collaborative Group: ISIS-4: Randomized factorial trial assessing early oral
captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients
with suspected acute myocardial infarction. Lancet 345:669, 1995.
127. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, et al: Effect of the addition of propranolol to
therapy with nifedipine for unstable angina: A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Circulation 73:331, 1986.
128. The Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group: Early
treatment of unstable angina in the coronary care unit: A randomised, double blind,
placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifed-
ipine or metoprolol or both. Br Heart J 56:400, 1986.
129. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, et al: A randomized study comparing pro-
pranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 5:717,
1985.
130. Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al: Beta-blockade during and after myocardial infarction:
An overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 27:335, 1985.
131. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM: Beta-blocker therapy in heart failure: Scientific
review. JAMA 287:883, 2002.
132. TIMI Study Group: Comparison of invasive and conservative strategies after treatment
with intravenous tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Results
of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Phase II Trial. N Engl J Med
320:618, 1989.
133. Gibson RS, Boden WE, Theroux P, et al, and the Diltiazem Re-Infarction Study (DRS)
Group: Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q wave myocardial infarc-
tion. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 315:423,
1986.
134. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, et al: Diltiazem in acute myocardial
infarction treated with thrombolytic agents: A randomised placebo-controlled trial.
Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis
post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 355:1751, 2000.
135. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: Effect of verapamil
on mortality and major events after acute infarction (the Danish Verapamil Infarction
Trial II—DAVIT II). Am J Cardiol 66:779, 1990.
136. Hennekens CH, Albert CM, Godfried SL, et al: Adjunctive drug therapy of acute myo-
cardial infarction—Evidence from clinical trials. N Engl J Med 335:1660, 1996.
137. Pepine CJ, Faich G, Makuch R: Verapamil use in patients with cardiovascular disease:
An overview of randomized trials. Clin Cardiol 21:633, 1998.
138. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group: The effect of diltiazem
on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 319:385,
1988.
139. Hansen JF, Hagerup L, Sigurd B, et al, for the Danish Verapamil Infarction Trial
(DAVIT) Study Group. Cardiac event rates after acute myocardial infarction in patients
treated with verapamil and trandolapril versus trandolapril alone. Am J Cardiol 79:738,
1997.
140. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al: Effect of the calcium antagonist felodipine as
supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with
enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circula-
tion 96:856, 1997.
141. Chinese Cardiac Study Collaborative Group: Oral captopril versus placebo among
13,634 patients with suspected myocardial infarction: Interim report from the Chinese
Cardiac Study (CCS-1). Lancet 345:686, 1995.
142. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al, for the Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril,
on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 342:145, 2000 [published
erratum appears in N Engl J Med 342:748, 2000].
143. Fox KM: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients
with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled,
multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 362:782, 2003.
144. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al, on behalf of the SAVE Investigators. Effects
of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and
Ventricular Enlargement Trial. Circulation 90:1731, 1994.
145. The SOLVD Investigators: Effect of enalapril on survival in patients with reduced
left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 325:293,
1991.
146. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol low-
ering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Lancet 344:1383, 1994.
147. Sacks RM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial
Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction
in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 335:1001, 1996.
148. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients
with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J
Med 339:1349, 1998.
149. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised
placebo controlled trial. Lancet 360:7, 2002.
150. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, et al, for the Scandinavian Simvastatin Survival
Study Group: Cholesterol lowering and the use of healthcare resources. Results of the
Braun cap 49melior.indd 1271
Scandinavian Simvastatin Survival Study. Circulation 93:1796, 1996. 1271
151. Tonkin AM, Colquhoun D, Emberson J, et al: Effects of pravastatin in 3260 patients
with unstable angina: Results from the LIPID study. Lancet 356:1871, 2000.
152. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486, 2001.
153. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults: Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol
in adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 269:3015, 1993.
154. Arntz HR, Agrawal R, Wunderlich W, et al: Beneficial effects of pravastatin (+/-
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
cholestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized
Lipid-Coronary Artery Disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol 86:1293, 2000.
155. Liem AH, van Boven AJ, Veeger NJ, et al: Effect of fluvastatin on ischaemia following
acute myocardial infarction: A randomized trial. Eur Heart J 23:1931, 2002.
156. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al: Effect of lipid-lowering therapy on early mortality
after acute coronary syndromes: An observational study. Lancet 357:1063, 2001.
157. Stenestrand U, Wallentin L: Early statin treatment following acute myocardial infarc-
tion and 1-year survival. JAMA 285:430, 2001.
158. Blazing MA, De Lemos JA, Dyke CK, et al: The A-to-Z Trial: Methods and rationale
for a single trial investigating combined use of low-molecular-weight heparin with the
glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban and defining the efficacy of early aggressive
simvastatin therapy. Am Heart J 142:211, 2001.
158a. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al: Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350:1495, 2004.
159. Fonarow GC, Gawlinski A, Moughrabi S, Tillisch JH: Improved treatment of coronary
heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Manage-
ment Program (CHAMP). Am J Cardiol 87:819, 2001.
160. Jha AK, Perlin JB, Kizer KW, Dudley RA: Effect of the transformation of the Veterans
Affairs Health Care System on the quality of care. N Engl J Med 348:2218, 2003.
161. The RISC Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low
dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease.
Lancet 336:827, 1990.
162. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al: Protective effects of aspirin against acute
myocardial infarction and death in men with unstable angina. N Engl J Med 309:396,
1983.
163. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al: Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina.
N Engl J Med 313:1369, 1985.
164. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke
in high risk patients. BMJ 324:71, 2002.
165. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: Ran-
domised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187
cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 2:349, 1988.
166. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, et al: Randomized, double-blind, placebo-con-
trolled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and
cerebrovascular disease. Circulation 108:399, 2003.
167. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al: Effects of aspirin dose when used alone or in
combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Observations
from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study.
Circulation 108:1682, 2003.
168. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, et al: Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and
the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high
risk for cardiovascular events. Circulation 105:1650, 2002.
169. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, et al: A prospective, blinded determination
of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular
disease. J Am Coll Cardiol 41:961, 2003.
170. Goto S, Tamura N, Eto K, et al: Functional significance of adenosine 5¢-diphosphate
receptor (P2Y(12)) in platelet activation initiated by binding of von Willebrand factor
to platelet GP Ibalpha induced by conditions of high shear rate. Circulation 105:2531,
2002.
171. Balsano F, Rizzon P, Violi F, et al, the Studio della Ticlopidina nell’Angina Instabile
Group: Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: A controlled mul-
ticenter clinical trial. Circulation 82:17, 1990.
172. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al: A clinical trial comparing three antithrombotic-
drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study
Investigators. N Engl J Med 339:1665, 1998.
173. Steinhubl SR, Tan WA, Foody JM, Topol EJ, for the EPISTENT Investigators: Incidence
and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine follow-
ing coronary stenting. JAMA 281:806, 1999.
174. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin
in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348:1329, 1996.
175. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al: Early and sustained dual oral antiplatelet
therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial.
JAMA 288:2411, 2002.
176. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB, et al: Meta-analysis of randomized and registry
comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol 39:9,
2002.
177. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al: Early and late effects of clopidogrel in patients with
acute coronary syndromes. Circulation 107:966, 2003.
178. Cannon CP, on behalf of the CAPRIE Investigators: Effectiveness of clopidogrel versus
aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic athero-
thrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol 90:960, 2002.
179. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin
followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary interven-
tion: The PCI-CURE study. Lancet 358:527, 2001.
180. Topol EJ, Molitrono DJ, Herrmann HC, et al: Comparison of two platelet glycoprotein
IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with
percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 344:1888, 2001.
181. Bonz AW, Lengenfelder B, Strotmann J, et al: Effect of additional temporary glycopro-
tein IIb/IIIa receptor inhibition on troponin release in elective percutaneous coronary
interventions after pretreatment with aspirin and clopidogrel (TOPSTAR trial). J Am
Coll Cardiol 40:662, 2002.
19-02-2007 17:47:21
 1272 182. Helft G, Osende JI, Worthley SG, et al: Acute antithrombotic effect of a front-loaded
regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 20:2316, 2000.
183. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, et al: Effect of a high loading dose of clopidogrel on
platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart 85:92, 2001.
184. Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, et al: Evaluation of prolonged antithrom-
botic pretreatment (“cooling-off” strategy) before intervention in patients with unstable
coronary syndromes: A randomized controlled trial. JAMA 290:1593, 2003.
185. Neumann F: Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen Rapid Early Action
for Coronary Treatment (ISAR REACT). In: American College of Cardiology Scientific
Sessions; 2003.
Capitolo 49
186. The EPISTENT Investigators: Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-
controlled trail to assess the safety of coronary stenting with use of platelet glycopro-
tein-IIb/IIIa blockade. Lancet 352:87, 1998.
187. The EPILOG Investigators: Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-
dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 336:1689,
1997.
188. The ESPRIT Investigators: Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary
stent implantation (ESPRIT): A randomised, placebo-controlled trial. Lancet 356:2037,
2000.
189. Muller I, Besta F, Schulz C, et al: Prevalence of clopidogrel non-responders among
patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement.
Thromb Haemost 89:783, 2003.
190. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM: Clopidogrel for coronary stenting:
Response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity.
Circulation 107:2908, 2003.
191. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al: Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarc-
tion during the acute phase of unstable angina. Circulation 88:2045, 1993.
192. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al, and the Antithrombotic Therapy in Acute Coro-
nary Syndromes Research Group: Combination antithrombotic therapy in unstable
rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points
analysis from the ATACS trial. Circulation 89:81, 1994.
193. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V: Guide to anticoagulant therapy: Heparin: A
statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circula-
tion 103:2994, 2001.
194. Flaker GC, Bartolozzi J, Davis V, et al: Use of a standardized nomogram to achieve
therapeutic anticoagulation after thrombolytic therapy in myocardial infarction. Arch
Intern Med 154:1492, 1994.
195. Anand SS, Yusuf S, Pogue J, et al: Relationship of activated partial thromboplastin
time to coronary events and bleeding in patients with acute coronary syndromes who
receive heparin. Circulation 107:2884, 2003.
196. Granger CB, Hirsh J, Califf RM, et al, for the GUSTO-I Investigators: Activated partial
thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial
infarction: Results from the GUSTO-I Trial. Circulation 93:870, 1996.
197. Becker RC, Cannon CP, Tracy RP, et al, for the Thrombolysis in Myocardial Ischemia
IIIB Investigators: Relationship between systemic anticoagulation as determined by
activated partial thromboplastin time and heparin measurements and in-hospital
clinical events in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Am Heart J
131:421, 1996.
198. Hochman JS, Wali AU, Gavrila D, et al: A new regimen for heparin use in acute coro-
nary syndromes. Am Heart J 138:313, 1999.
199. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al: Heparin and low-molecular-weight
heparin: Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and
safety. Chest 119:64S, 2001.
200. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al: Heparin-induced thrombocytopenia in
patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl
J Med 332:1330, 1995.
201. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group: Low-
molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 347:561,
1996.
202. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al, for the FRIC Investigators: Comparison of low-
molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for
6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable
Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 96:61, 1997.
203. The FRAX.I.S Study Group: Comparison of two treatment durations (6 days and 14
days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated
heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarc-
tion: FRAX.I.S. (FRAXiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 20:1553, 1999.
204. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al: Unfractionated heparin and low- molecu-
lar-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: A meta-analysis.
Lancet 355:1936, 2000.
205. Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, et al: Cardiac troponin I for stratification of
early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: A TIMI 11B substudy.
J Am Coll Cardiol 36:1812, 2000.
206. Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, et al: Economic assessment of low-molecular-
weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syn-
drome patients: Results from the ESSENCE randomized trial. Circulation 97:1702,
1998.
207. Fox KA, Antman EM, Cohen M, Bigonzi F: Comparison of enoxaparin versus unfrac-
tionated heparin in patients with unstable angina pectoris/non-ST-segment elevation
acute myocardial infarction having subsequent percutaneous coronary intervention.
Am J Cardiol 90:477, 2002.
208. Blazing MA: The A-to-Z Trial: Results of the A-Phase, investigating combined use of
low-molecular-weight heparin with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. Pre-
sented at the American College of Cardiology Scientific Sessions, New Orleans, LA,
March 2003.
208a. SYNERGY Steering Committee: Superior yield of the New strategy of Enoxaparin,
Revascularization and GlYcoprotein IIb/IIIa inhibitors (SYNERGY): Primary results.
JAMA 2004 (in press).
209. Michalis LK, Katsouras CS, Papamichael N, et al: Enoxaparin versus tinzaparin in non-
ST-segment elevation acute coronary syndromes: The EVET trial. Am Heart J 146:304,
2003.
210. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG: Fondaparinux compared with enoxa-
Braun cap 49melior.indd 1272
parin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl
J Med 345:1298, 2001.
211. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators:
Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocar-
dial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with
acute myocardial ischaemia without ST elevation: A randomised trial. Lancet 353:429,
1999.
212. Antman EM, McCabe CH, Braunwald E: Bivalirudin as a replacement for unfraction-
ated heparin in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: Observations
from the TIMI 8 trial. Am Heart J 143:229, 2002.
213. Kong DF, Topol EJ, Bittl JA, et al: Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart
disease. Circulation 100:2049, 1999.
214. Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group: Direct thrombin inhibitors in
acute coronary syndromes and during percutaneous coronary intervention: Design of
a meta-analysis based on individual patient data. Am Heart J 141:E2, 2001.
215. Bittl JA, Strony J, Brinker JA, et al, for the Hirulog Angioplasty Study Investigators:
Treatment with bivalirudin (Hirulog) as compared with heparin during coronary angi-
oplasty for unstable or post-infarction angina. N Engl J Med 333:764, 1995.
216. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al: Bivalirudin and provisional glycoprotein
IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa block-
ade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA
289:853, 2003.
217. Fuchs J, Cannon CP, and the TIMI 7 Investigators: Hirulog in the treatment of unstable
angina: Results of the Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia (TIMI) 7 trial.
Circulation 92:727, 1995.
218. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators:
Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in
unstable angina. J Am Coll Cardiol 37:475, 2001.
219. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT, et al: Department of Veterans Affairs Cooperative
Studies Program clinical trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin
alone in survivors of acute myocardial infarction: Primary results of the CHAMP Study.
Circulation 105:557, 2002.
220. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators: Randomised double-
blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet
350:389, 1997.
221. Anand SS, Yusuf S, for the OASIS Investigators: Randomized trial of oral anticoagula-
tion therapy in patient with acute ischemic syndromes without ST elevation: Impor-
tance of good compliance. J Am Coll Cardiol 33(Suppl A):396A, 1999.
222. van Es RF, Jonker JJ, Verheugt FW, et al: Aspirin and Coumadin after acute coronary
syndromes (the ASPECT-2 study): A randomised controlled trial. Lancet 360:109,
2002.
223. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al: Warfarin, aspirin, or both after myocardial
infarction. N Engl J Med 347:969, 2002.
224. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al: Aspirin plus coumarin versus
aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial
infarction: Results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary
Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation 106:659, 2002.
225. Loh E, Sutton MS, Wun CC, et al: Ventricular dysfunction and the risk of stroke after
myocardial infarction. N Engl J Med 336:251, 1997.
226. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, et al: Oral ximelagatran for secondary prophy-
laxis after myocardial infarction: The ESTEEM randomised controlled trial. Lancet
362:789, 2003.
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa
227. The CAPTURE Investigators: Randomised placebo-controlled trial of abciximab before
and during coronary intervention in refractory unstable angina: The CAPTURE study.
Lancet 349:1429, 1997 [published erratum appears in Lancet 350:744, 1997].
228. Boersma E, Harrington RA, Molitrono DJ, et al: Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors
in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomised clinical trials.
Lancet 359:189, 2002.
229. Bhatt DL, Topol EJ: Current role of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute
coronary syndromes. JAMA 284:1549, 2000.
230. Januzzi JL, Hahn SS, Chae CU, et al: Effects of tirofiban plus heparin versus heparin
alone on troponin I levels in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol
86:713, 2000.
231. van den Brand M, Laarman GJ, Steg PG, et al: Assessment of coronary angiograms prior
to and after treatment with abciximab, and the outcome of angioplasty in refractory
unstable angina patients. Angiographic results from the CAPTURE trial. Eur Heart J
20:1572, 1999.
232. The GUSTO IV-ACS Investigators: Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abcix-
imab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary
revascularisation: The GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 357:1915, 2001.
233. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, et al: Point-of-care measured platelet inhibition
correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary
intervention: Results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circula-
tion 103:2572, 2001.
234. Kong DF, Califf RM, Miller DP, et al: Clinical outcomes of therapeutic agents that block
the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 98:2829,
1998.
235. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH, et al: Benefit of glycoprotein IIb/IIIa inhibi-
tion in patients with acute coronary syndromes and troponin t-positive status: The
PARAGON-B troponin T substudy. Circulation 103:2891, 2001.
236. Januzzi JL, Chai CU, Sabatine MS, Jang IK: Elevation in serum troponin I predicts the
benefit of tirofiban. J Thromb Thrombolysis 11:211, 2001.
237. Heeschen C, van Den Brand MJ, Hamm CW, Simoons ML: Angiographic findings in
patients with refractory unstable angina according to troponin T status. Circulation
100:1509, 1999.
238. Topol EJ, Yadav JS: Recognition of the importance of embolization in atherosclerotic
vascular disease. Circulation 101:570, 2000.
239. Roffi M, Chew D, Mukherjee D, et al: Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute
coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur
Heart J 23:1441, 2002.
19-02-2007 17:47:21
 240. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, et al: Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor
inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndromes: Early benefit during medical
treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention.
Circulation 100:2045, 1999.
241. Marso SP, Bhatt DL, Roe MT, et al: Enhanced efficacy of eptifibatide administration in
patients with acute coronary syndrome requiring in-hospital coronary artery bypass
grafting. Circulation 102:2952, 2000.
242. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA guidelines for the management
of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction:
Executive summary and recommendations: A report of the American College of Car-
diology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on
the management of patients with unstable angina). Circulation 102:1193, 2000.
243. Morrow DA, Sabatine MS, Cannon CP, Theroux P: Benefit of tirofiban among patients
treated without coronary intervention: Application of the TIMI Risk Score for Unstable
Angina and Non-ST Elevation MI in PRISM-PLUS. Circulation 104(Suppl II):II-782,
2001.
244. Peterson ED, Pollack CV Jr, Roe MT, et al: Early use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in
non-ST-elevation acute myocardial infarction: Observations from the National Registry
of Myocardial Infarction 4. J Am Coll Cardiol 42:45, 2003.
245. Peterson ED: Early glycoprotein IIb/IIIa inhibition is associated with improved out-
comes: A CRUSADE registry substudy. Presented at the First International Quality
Improvement Summit on Acute Coronary Syndromes, Orlando, Fla, 2003.
246. Mahaffey KW, Harrington RA, Simoons ML, et al, for the PURSUIT Investigators: Stroke
in patients with acute coronary syndromes: Incidence and outcomes in the Platelet
glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina Receptor suppression using Integrilin therapy
(PURSUIT) trial. Circulation 99:2371, 1999.
247. O’Neill WW, Serruys P, Knudtson M, et al, for the EXCITE Trial Investigators: Long-term
treatment with a platelet glycoprotein-receptor antagonist after pecutaneous coronary
revascularization. N Engl J Med 342:1316, 2000.
248. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, et al, for the OPUS-TIMI 16 Investigators: Oral
glycoprotein IIb/IIIa inhibition with Orbofiban in patients with unstable coronary
syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 102:149, 2000.
249. The SYMPHONY Investigators: Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention
of cardiovascular events after acute coronary syndromes: A randomised trial. Lancet
355:337, 2000.
250. Second Symphony Investigators: Randomized trial of aspirin, sibrafiban, or both for
secondary prevention after acute coronary syndromes. Circulation 103:1727, 2001.
251. The TIMI IIIB Investigators: Effects of tissue plasminogen activator and a comparison
of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myo-
cardial infarction: Results of the TIMI IIIB Trial. Circulation 89:1545, 1994.
Strategie invasive contro strategie conservative
252. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease
Investigators: Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-
artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 354:708,
1999.
253. Fox KA, Goodman SG, Klein W, et al: Management of acute coronary syndromes. Vari-
ations in practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coronary
Events (GRACE). Eur Heart J 23:1177, 2002.
254. Mahoney EM, Jurkovitz CT, Chu H, et al, for the “Treat Angina with Aggrastat and
Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy (TACTICS)-TIMI
18” Investigators: Cost and cost-effectiveness of an early invasive versus conservative
strategy for the treatment of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarc-
tion. JAMA 288:1851, 2002.
255. McCullough PA, Gibson CM, DiBattiste PM, et al, for the TACTICS TIMI-18 Investiga-
tors: Timing of angiography and revascularization in acute coronary syndromes: An
analysis from the TACTICS-TIMI 18 trial. J Interv Cardiol 17:81, 2004.
256. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, et al, for the SHOCK Investigators: Early revascu-
larization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J
Med 341:625, 1999.
257. Kugelmass AD, Sadanandan S, Cannon CP, et al, for the TACTICS-TIMI 18 Investiga-
tors: Early invasive strategy improves outcomes in acute coronary syndrome patients
with prior CABG: Results from TACTICS-TIMI 18. Circulation 104(Suppl II):II-548,
2001.
258. Bhatt DL, Greenbaum A, Roe MT, et al: An early invasive approach to acute coronary
syndromes in CRUSADE: Dissociation between clinical guidelines and current prac-
tice. Circulation 106(Suppl II):II-494, 2002.
259. Sharis PJ, Cannon CP, Rogers WJ, et al: Predictors of mortality, coronary angiography,
and revascularization in unstable angina pectoris and acute non-ST elevation myocar-
dial infarction (the TIMI III Registry). Am J Cardiol 90:1154, 2002.
260. Boden WE, O’Rourke RA, Crawford MH, et al, for the Veterans Affairs Non-Q-Wave
Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators: Outcomes in patients
with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as
compared with a conservative strategy. N Engl J Med 338:1785, 1998.
261. Madsen JK, Grande P, Saunamaki K, et al, on behalf of the DANAMI Study Group:
Danish multicenter randomized study of invasive versus conservative treatment in
patients with inducible ischemia after thrombolysis in acute myocardial infarction
(DANAMI). Circulation 96:748, 1997.
262. Heller GV, Brown KA, Landin RJ, Haber SB: Safety of early intravenous dipyridamole
technetium 99m sestamibi SPECT myocardial perfusion imaging after uncomplicated
first myocardial infarction. Early Post MI IV Dipyridamole Study (EPIDS). Am Heart J
134:105, 1997.
263. Larsson H, Areskog M, Areskog NH, et al: Should the exercise test (ET) be performed
at discharge or one month later after an episode of unstable angina or non-Q-wave
myocardial infarction? Int J Card Imaging 7:7, 1991.
264. Karha J, Cannon CP, for the TIMI Study Group: Safety of stress testing following an
acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol (in press).
265. Kamp O, Beatt KJ, De Feyter PJ, et al: Short-, medium-, and long-term follow-up after
percutaneous transluminal coronary angioplasty for stable and unstable angina pec-
toris. Am Heart J 117:991, 1989.
266. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al: Sirolimus-eluting stents versus standard stents in
patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 349:1315, 2003.
267. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators: Com-
Braun cap 49melior.indd 1273
parison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel
disease. N Engl J Med 335:217, 1996.
1273
268. Morrison DA, Sethi G, Sacks J, et al: Percutaneous coronary intervention versus coro-
nary bypass graft surgery for patients with medically refractory myocardial ischemia and
risk factors for adverse outcomes with bypass: The VA AWESOME multicenter registry:
Comparison with the randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 39:266, 2002.
269. Fonarow GC: In-hospital initiation of statins: Taking advantage of the “teachable
moment”. Cleve Clin J Med 70:502, 504, 2003.
270. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al: Effects of atorvastatin on early recur-
rent ischemic events in acute coronary syndromes: The MIRACL study: A randomized
controlled trial. JAMA 285:1711, 2001.
Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
271. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on
cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results
of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 355:253, 2000.
272. Shivkumar K, Schultz L, Goldstein S, Gheorghiade M: Effects of propranolol in patients
entered in the Beta-Blocker Heart Attack Trial with their first myocardial infarction and
persistent electrocardiographic ST-segment depression. Am Heart J 135:261, 1998.
273. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, et al: A prospective survey of the characteristics,
treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and
the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro
Heart Survey ACS). Eur Heart J 23:1190, 2002.
274. Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, et al: Improving the care of patients with non-
ST-elevation acute coronary syndromes in the emergency department: The CRUSADE
initiative. Acad Emerg Med 9:1146, 2002.
275. Giugliano RP, Lloyd-Jones DM, Camargo CA Jr, et al: Association of unstable angina
guideline care with improved survival. Arch Intern Med 160:1775, 2000.
276. Cannon CP, O’Gara PT: Goals, design and implementation of critical pathways in car-
diology. In Cannon CP, O’Gara PT (eds): Critical Pathways in Cardiology. Philadelphia,
Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 3-6.
277. Califf RM, Peterson ED, Gibbons RJ, et al: Integrating quality into the cycle of thera-
peutic development. J Am Coll Cardiol 40:1895, 2002.
278. Cannon CP, Hand MH, Bahr R, et al: Critical pathways for management of patients with
acute coronary syndromes: An assessment by the National Heart Attack Alert Program.
Am Heart J 143:777, 2002.
279. Mehta RH, Montoye CK, Gallogly M, et al, on behalf of the GAP Steering Committee
of the American College of Cardiology: Improving quality of care of acute myocardial
infarction: The Guideline Applied in Practice (GAP) initiative in southeast Michigan.
JAMA 287:1269, 2002.
Angina di Prinzmetal (variante)
280. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, et al: Angina pectoris. I. A variant form of angina
pectoris: Preliminary report. Am J Med 27:375, 1959.
281. Yamagishi M, Miyatake K, Tamai J, et al: Intravascular ultrasound detection of athero-
sclerosis at the site of focal vasospasm in angiographically normal or minimally nar-
rowed coronary segments. J Am Coll Cardiol 23:352, 1994.
282. Mayer S, Hillis LD: Prinzmetal’s variant angina. Clin Cardiol 21:243, 1998.
283. Cox ID, Kaski JC, Clague JR: Endothelial dysfunction in the absence of coronary
atheroma causing Prinzmetal’s angina. Heart 77:584, 1997.
284. Hamabe A, Takase B, Uehata A, et al: Impaired endothelium-dependent vasodilation in
the brachial artery in variant angina pectoris and the effect of intravenous administra-
tion of vitamin C. Am J Cardiol 87:1154, 2001.
285. Kawano H, Motoyama T, Yasue H, et al: Endothelial function fluctuates with diurnal
variation in the frequency of ischemic episodes in patients with variant angina. J Am
Coll Cardiol 40:266, 2002.
286. Okumura K, Osanai T, Kosugi T, et al: Enhanced phospholipase C activity in the
cultured skin fibroblast obtained from patients with coronary spastic angina: Possible
role for enhanced vasoconstrictor response. J Am Coll Cardiol 36:1847, 2000.
287. Sakata Y, Komamura K, Hirayama A, et al: Elevation of the plasma histamine concentra-
tion in the coronary circulation in patients with variant angina. Am J Cardiol 77:1121,
1996.
288. Vandergoten P, Benit E, Dendale P: Prinzmetal’s variant angina: Three case reports and
a review of the litroature. Acta Cardiol 54:71, 1999.
289. Suzuki H, Kawai S, Aizawa T, et al: Histological evaluation of coronary plaque in
patients with variant angina: Relationship between vasospasm and neointimal hyper-
plasia in primary coronary lesions. J Am Coll Cardiol 33:198, 1999.
290. Sakata K, Miura F, Sugino H, et al: Assessment of regional sympathetic nerve activity
in vasospastic angina: Analysis of iodine 123-labeled metaiodobenzylguanidine scin-
tigraphy. Am Heart J 133:484, 1997.
291. Umemoto S, Suzuki N, Fujii K, et al: Eosinophil counts and plasma fibrinogen in
patients with vasospastic angina pectoris. Am J Cardiol 85:715, 2000.
292. Ogawa H, Yasue H, Oshima S, et al: Circadian variation of plasma fibrinopeptide A
level in patients with variant angina. Circulation 80:1617, 1989.
293. Igawa A, Miwa K, Miyagi Y, et al: Comparison of frequency of magnesium deficiency
in patients with vasospastic angina and fixed coronary artery disease. Am J Cardiol
75:728, 1995.
294. Kim HS, Lee MM, Oh BH, et al: Variant angina is not associated with angiotensin I
converting enzyme gene polymorphism but rather with smoking. Coron Artery Dis
10:227, 1999.
295. Onaka H, Hirota Y, Shimada S, et al: Clinical observation of spontaneous anginal
attacks and multivessel spasm in variant angina pectoris with normal coronary arteries:
Evaluation by 24-hour 12-lead electrocardiography with computer analysis. J Am Coll
Cardiol 27:38, 1996.
296. Unverdorben M, Haag M, Fuerste T, et al: Vasospasm in smooth coronary arteries as a
cause of asystole and syncope. Cathet Cardiovasc Diagn 41:430, 1997.
297. Tsurukawa T, Kawabata K, Miyahara K, et al: Sudden death during Holter electrocar-
diogram monitoring in a patient with variant angina. Intern Med 35:966, 1996.
298. Waters DD, Theroux P, Crittin J, et al: Previously undiagnosed variant angina as a cause
of chest pain after coronary artery bypass surgery. Circulation 61:1159, 1980.
299. Matsuguchi T, Araki H, Nakamura N, et al: Prevention of vasospastic angina by alcohol
ingestion: Report of 2 cases. Angiology 39:394, 1988.
300. Myerburg RJ, Kessler KM, Mallon SM, et al: Life-threatening ventricular arrhythmias in
patients with silent myocardial ischemia due to coronary-artery spasm. N Engl J Med
326:1451, 1992.
19-02-2007 17:47:22
 1274 301. Lip GY, Gupta J, Khan MM, et al: Recurrent myocardial infarction with angina and
normal coronary arteries. Int J Cardiol 51:65, 1995.
302. Pepine CJ, el-Tamimi H, Lambert CR: Prinzmetal’s angina (variant angina). Heart Dis
Stroke 1:281, 1992.
303. Crea F: Variant angina in patients without obstructive coronary atherosclerosis: A
benign form of spasm (editorial). Eur Heart J 17:980, 1996.
304. Tatineni S, Kern MJ, Deligonul U, et al: The effects of ionic and nonionic radiographic
contrast media on coronary hyperemia in patients during coronary angiography. Am
Heart J 123:621, 1992.
305. Minoda K, Yasue H, Kugiyama K, et al: Comparison of the distribution of myocardial
blood flow between exercise-induced and hyperventilation-induced attacks of coronary
Capitolo 49
spasm: A study with thallium-201 myocardial scintigraphy. Am Heart J 127:1474,
1994.
306. Nakao K, Ohgushi M, Yoshimura M, et al: Hyperventilation as a specific test for diag-
nosis of coronary artery spasm. Am J Cardiol 80:545, 1997.
307. Marcus ML, Chilian WM, Kanatsuka H, et al: Understanding the coronary circulation
through studies at the microvascular level. Circulation 82:1, 1990.
308. Kugiyama K, Ohgushi M, Motoyama T, et al: Enhancement of constrictor response of
spastic coronary arteries to acetylcholine but not to phenylephrine in patients with
coronary spastic angina. J Cardiovasc Pharmacol 33:414, 1999.
309. Lombardi M, Morales MA, Michelassi C, et al: Efficacy of isosorbide-5-mononitrate
versus nifedipine in preventing spontaneous and ergonovine-induced myocardial
ischaemia. A double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J 14:845, 1993.
310. De Cesare N, Cozzi S, Apostolo A, et al: Facilitation of coronary spasm by propranolol
in Prinzmetal’s angina: Fact or unproven extrapolation? Coron Artery Dis 5:323,
1994.
311. Antman E, Muller J, Goldberg S, et al: Nifedipine therapy for coronary-artery spasm.
Experience in 127 patients. N Engl J Med 302:1269, 1980.
312. Ginsburg R, Lamb IH, Schroeder JS, et al: Randomized double-blind comparison of
nifedipine and isosorbide dinitrate therapy in variant angina pectoris due to coronary
artery spasm. Am Heart J 103:44, 1982.
313. Morikami Y, Yasue H: Efficacy of slow-release nifedipine on myocardial ischemic
episodes in variant angina pectoris. Am J Cardiol 68:580, 1991.
LINEE GUIDA Thomas H. Lee
Angina instabile
Le linee guida per la gestione dell’angina instabile e dell’infarto mio-
cardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI) sono
state pubblicate nel 20001 e aggiornate appena 2 anni dopo a causa
del rapido progresso nella ricerca clinica in quest’area.2 Il testo com-
pleto della versione aggiornata delle linee guida, incluse le variazioni,
è disponibile su Internet (www.acc.org or www.americanheart.org). Le
raccomandazioni contenute in tali linee guida che sono utili per l’ini-
ziale valutazione del paziente con dolore toracico acuto sono incluse
nel testo del Capitolo 45. Altre raccomandazioni di rilievo per questo
argomento sono state pubblicate nelle linee guida per l’uso degli inter-
venti coronarici percutanei (PCI), riassunte nell’appendice al Capitolo
52, e nelle linee guida per il trattamento dell’infarto miocardico acuto,
riassunte nell’appendice al Capitolo 48.
Queste linee guide continuano a usare la classificazione ACC/AHA
per le indicazioni (classe I per le indicazioni generalmente accettate,
classe IIa quando le indicazioni sono controverse ma il peso del-
l’evidenza è di sostegno, classe IIb quando l’utilità o l’efficacia non
siano ancora perfettamente stabilite, e classe III quando vi è consenso
contro l’utilità dell’intervento). Le linee guida utilizzano anche una
convenzione per classificare i livelli di evidenza sui quali si basano le
raccomandazioni. Le raccomandazioni di livello A sono derivate da
dati provenienti da molteplici sperimentazioni cliniche randomizzate,
le raccomandazioni di livello B sono derivate da un singolo studio
randomizzato oppure da studi non randomizzati, e le raccomandazioni
di livello C sono basate sul consenso di opinione degli esperti.
STRATIFICAZIONE PRECOCE DEL RISCHIO E GESTIONE
Le linee guida ACC/AHA forniscono una struttura per la classificazione
dei pazienti in gruppi ad alto, intermedio e basso rischio di compli-
canze in base ai primi dati clinici (Tab. 49L–1). (I dettagli sulle compo-
nenti dell’iniziale valutazione clinica e sul trattamento del paziente con
possibile malattia cardiaca ischemica acuta sono indicati nel Capitolo
45.) Degna di nota è la raccomandazione che la troponina è il bioin-
dicatore preferito di danno miocardico e che i bioindicatori di danno
Braun cap 49melior.indd 1274
314. Winniford MD, Johnson SM, Mauritson DR, et al: Verapamil therapy for Prinzmetal’s
variant angina: Comparison with placebo and nifedipine. Am J Cardiol 50:913, 1982.
315. Tzivoni D, Keren A, Benhorin J, et al: Prazosin therapy for refractory variant angina.
Am Heart J 105:262, 1983.
316. Kaski JC: Management of vasospastic angina—Role of nicorandil. Cardiovasc Drugs
Ther 9(Suppl 2):221, 1995.
317. Guazzi M, Agostoni P, Loaldi A: Ineffectiveness of angiotensin converting enzyme
inhibition (enalapril) on overt and silent myocardial ischemia in vasospastic angina
and comparison with verapamil. Clin Pharmacol Ther 59:476, 1996.
318. Murakami T, Mizuno S, Ohsato K, et al: Effects of troglitazone on frequency of coronary
vasospastic-induced angina pectoris in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol
84:92, 1999.
319. Kato H, Yasue H, Yoshimura M, et al: Suppression of hyperventilation-induced attacks
with infusion of B-type (brain) natriuretic peptide in patients with variant angina. Am
Heart J 128:1098, 1994.
320. Kawano H, Motoyama T, Hirai N, et al: Estradiol supplementation suppresses hyper-
ventilation-induced attacks in postmenopausal women with variant angina. J Am Coll
Cardiol 37:735, 2001.
321. Gaspardone A, Tomai F, Versaci F, et al: Coronary artery stent placement in patients
with variant angina refractory to medical treatment. Am J Cardiol 84:96, 1999.
322. Tanabe Y, Itoh E, Suzuki K, et al: Limited role of coronary angioplasty and stenting in
coronary spastic angina with organic stenosis. J Am Coll Cardiol 39:1120, 2002.
323. Meisel SR, Mazur A, Chetboun I, et al: Usefulness of implantable cardioverter-defibril-
lators in refractory variant angina pectoris complicated by ventricular fibrillation in
patients with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 89:1114, 2002.
324. Bory M, Pierron F, Panagides D, et al: Coronary artery spasm in patients with normal
or near normal coronary arteries. Long-term follow-up of 277 patients. Eur Heart J
17:1015, 1996.
325. Shimokawa H, Nagasawa K, Irie T, et al: Clinical characteristics and long-term progno-
sis of patients with variant angina. A comparative study between western and Japanese
populations. Int J Cardiol 18:331, 1988.
326. Tashiro H, Shimokawa H, Koyanagi S, et al: Clinical characteristics of patients with
spontaneous remission of variant angina. Jpn Circ J 57:117, 1993.
miocardico devono essere valutati entro 6 ore e poi nuovamente a
6 e fino a 12 ore dall’inizio dei sintomi (Tab. 49L–2). Le linee guida
considerano alquanto favorevoli (classe IIa) le evidenze per l’uso di
indicatori precoci di danno cardiaco come la mioglobina o le isoforme
MB della creatinchinasi (CK-MB) nei pazienti che si presentino preco-
cemente dopo l’inizio della sintomatologia e in cui i risultati degli altri
esami siano meno dirimenti.
Le linee guida ACC/AHA raccomandano il ricovero ospedaliero
nei pazienti con diagnosi di sindrome coronarica acuta e con ognuna
delle seguenti caratteristiche:
• Dolore in atto
• Indicatori cardiaci positivi
• Alterazioni del tratto ST di nuova insorgenza
• Profonda inversione dell’onda T di nuova insorgenza
• Alterazioni emodinamiche
• Risultato positivo del test da sforzo
Per i pazienti con una possibile sindrome coronarica acuta e indi-
catori cardiaci negativi, è raccomandata l’esecuzione precoce di un test
da sforzo; questo test può essere eseguito in contesto ambulatoriale
per i pazienti a rischio inferiore.
CURE OSPEDALIERE
Le linee guida raccomandano che i pazienti ricoverati per sindromi
coronariche acute con perdurare della sintomatologia o dell’instabi-
lità emodinamica, o di entrambi, restino in ambiente ospedaliero per
almeno 24 ore in una unità coronarica caratterizzata da un rapporto
infermieri/pazienti sufficiente a garantire il monitoraggio continuo del
ritmo e la rapida rianimazione con defibrillazione in caso di necessità.
I pazienti in cui non persistano sintomi o instabilità emodinamica
possono essere ricoverati in unità non intensiva.
Quando viene ricoverato un paziente con sindrome coronarica
acuta ad alto rischio, deve essere iniziato il trattamento con aspirina,
un beta-bloccante, una terapia antitrombinica e un inibitore della
19-02-2007 17:47:22
 Tabella 49L–1 Sistema raccomandato dall’American College of Cardiology/American Heart Association 1275
per la stratificazione del rischio in pazienti con angina instabile
Rischio intermedio Basso rischio
Alto rischio Senza caratteristiche di alto rischio Paziente non a rischio alto o intermedio
Almeno una delle seguenti ma con almeno una delle seguenti ma con una qualsiasi delle seguenti
Caratteristiche caratteristiche caratteristiche caratteristiche

Anamnesi Aumentata frequenza dei sintomi Pregresso IM, malattia periferica o

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

ischemici nelle precedenti 48 ore cerebrovascolare, o CABG, pregresso
uso di aspirina
Caratteristiche Dolore a riposo di lunga durata Angina a riposo prolungata, poi risoltasi, Angina di Classe CCS III o IV
del dolore (>20 min) con moderata o alta probabilità di CAD di nuova insorgenza o progressiva
Angina a riposo <20 min o alleviato con nelle precedenti 2 settimane, assenza
il riposo o nitroglicerina sublinguale di dolore prolungato a riposo ma con
moderata o alta probabilità di CAD
Reperti clinici Edema polmonare probabilmente Età >70 anni
dovuto all’ischemia
Soffio da insufficienza mitralica di
nuova insorgenza o ingravescente
S3 o rantoli ingravescenti di nuova
insorgenza
Ipotensione, bradicardia, tachicardia
Età >75 anni
ECG Angina a riposo con transitorie Inversione dell’onda T >0,2 mV ECG normale o immodificato durante
alterazioni del tratto ST >0,05 mV Onde Q patologiche un episodio di fastidio toracico
Blocco di branca, di nuova
insorgenza o presunta tale
Tachicardia ventricolare sostenuta
Indicatori cardiaci Elevati Lievemente elevati Normali
CABG = bypass arterioso coronarico; CAD = coronaropatia; CCS = Canadian Cardiovascular Society; ECG = elettrocardiogramma; IM = infarto miocardico; MR
(Mitral Regurgitation) = insufficienza mitralica; NTG = nitroglicerina.

Tabella 49L–2 Linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la stratificazione
precoce del rischio
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) Una misurazione va fatta in tutti i pazienti con dolore toracico e probabilità alta, intermedia C
o bassa di ischemia acuta causata da CAD.
I pazienti che si presentano con dolore toracico devono sottoporsi alla stratificazione del rischio B
che si focalizza su sintomi anginosi, reperti obiettivi, segni ECG e bioindicatori di danno cardiaco.
Un ECG a 12 derivazioni deve essere registrato immediatamente (entro 10 minuti) nei pazienti C
con fastidio toracico in atto e quanto prima possibile nei pazienti con storia di fastidio toracico
compatibile con SCA, ma con risoluzione della sintomatologia al momento della valutazione.
I bioindicatori di danno cardiaco devono essere misurati in tutti i pazienti con fastidio toracico C
compatibile con SCA. Una troponina cardio-specifica è l’indicatore preferito e, se disponibile,
deve essere misurata nei pazienti con risultati negativi agli altri indicatori cardiaci entro 6 ore
dall’inizio del dolore; un’altra valutazione deve essere effettuata nell’arco di 6-12 ore (p.es., a 9 h
dall’esordio dei sintomi).
Classe IIa (buona Per pazienti che si presentano entro 6 ore dall’inizio dei sintomi, un indicatore precoce di danno C
evidenza a cardiaco (p.es., mioglobina o le isoforme del CK-MB) deve essere preso in considerazione in
supporto) aggiunta alla troponina cardiaca.
Classe IIb (debole La proteina C-reattiva (PCR) e altri indicatori dell’infiammazione devono essere misurati. B
evidenza a
supporto)
Classe III (non CK totale (senza MB), aspartato aminotransferasi (AST, SGOT), beta-idrossibutirrico deidrogenasi, C
indicato) e/o lattico deidrogenasi dovrebbero essere gli indicatori per l’identificazione del danno
miocardico nei pazienti con dolore toracico suggestivo di SCA.

SCA = sindrome coronarica acuta; AST = aspartato aminotransferasi; CAD = coronaropatia; CK-MB = isoforma muscolare/cerebrale della creatina chinasi; ECG =
elettrocardiogramma; SGOT = transaminasi sierica glutamica-ossaloacetica.

glicoproteina IIb/IIIa salvo controindicazioni (Fig. 49L–1). I medici
devono scegliere tra una strategia invasiva precoce, inclusa la pronta
angiografia con rivascolarizzazione qualora indicata, e una strategia
conservativa precoce, in cui pazienti vengono stabilizzati con terapia
medica e l’angiografia viene eseguita se i pazienti hanno sintomi ricor-
renti, ischemia, insufficienza cardiaca o aritmie gravi. I soggetti gestiti
in base alla strategia conservativa precoce devono essere sottoposti
a una valutazione della funzione ventricolare sinistra e un test provo-
cativo; essi devono inoltre essere sottoposti ad angiografia in caso di
frazione di eiezione inferiore al 40% oppure se hanno un profilo di
rischio intermedio o alto al test da sforzo.
I pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta devono essere
posti a riposo a letto con monitoraggio elettrocardiografico (Tab.
49L–3). Il supplemento di ossigeno non viene raccomandato per l’uso

Braun cap 49melior.indd 1275 22-02-2007 14:39:31

 1276 routinario dalle linee guida a cau-
sa della mancanza di evidenza di Ischemia ricorrente e/o
benefici; invece, deve essere usa- deviazione del tratto ST, o
to quando i pazienti presentano inversione profonda onda
cianosi o distress respiratorio. La T, o marker cardiaci positivi
terapia medica a lungo termine
deve includere i nitrati ed, in as-
senza di controindicazioni, i beta- Aspirina
Capitolo 49

bloccanti. Se esistono controin- Beta-bloccanti

dicazioni alla terapia con beta- Nitrati
bloccanti, i pazienti con ischemia Regime antitrombotico
ricorrente possono essere trattati Inibitore GP IIb/IIIa
con un calcioantagonista non Monitoraggio (ritmo e ischemia)
diidropiridinico (p.es., verapamil
o diltiazem). La morfina solfato
deve essere usata nei pazienti le Strategia Strategia conservativa
cui condizioni non risultano con- invasiva iniziale
trollate coi nitrati o quando pre- iniziale
sentino congestione polmonare
o un grave stato di agitazione, Angiografia Angiografia Sintomi/ischemia Il paziente
o entrambi. La terapia con ini- coronarica coronarica si stabilizza
ricorrenti
bitori dell’enzima di conversione immediata dopo 12–24 ore
dell’angiotensina (ACE) deve es- Insufficienza cardiaca
sere cominciata se l’ipertensione Aritmia grave
arteriosa persiste nonostante la
terapia antischemica o in caso di Valutare
disfunzione sistolica ventricola- funzione VS
re a riposo o diabete. Le linee
guida considerano inappropriato
FE <0,40 FE ≥0,40
l’uso dei calcioantagonisti dii-
dropiridinici a immediato rilascio
in assenza di un beta-bloccante
Test da sforzo
(Classe III).
Le raccomandazioni per l’uso
della terapia antitrombotica so-
no state modificate considere- Non basso rischio Basso rischio
volmente in base alle più recen-
ti ricerche nell’aggiornamento
Seguire
delle linee guida del 2002, con
con terapia
un’espansione del ruolo del clo- medica
pidogrel e strategie più comples-
se per l’uso degli inibitori della
glicoproteina IIb/IIIa.2 L’aspirina FIGURA 49L–1 Algoritmo per l’ischemia acuta. FE = frazione di eiezione; GP = glicoproteina. (Da Braunwald E,
Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina
continua a essere raccomandata
and non-ST-segment elevation myocardial infarction: Summary article: A report of the American College of Cardiology/
per la terapia iniziale, ma le linee American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [Committee on the Management of Patients with Unstable
guida del 2002 considerano indi- Angina]. J Am Coll Cardiol 36:970, 2000).
cazione di classe I il trattamento
con clopidogrel per pazienti inca-
paci di prendere aspirina, per i pazienti nei quali sia programmata una STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
strategia precoce non interventistica e per quelli in cui invece venga
E GESTIONE TARDIVA
pianificato un intervento coronarico percutaneo (PCI) (Tab. 49L–4). Il
clopidogrel deve essere sospeso per 5-7 giorni prima dell’esecuzione
in elezione di un intervento di rivascolarizzazione mediante bypass Le linee guida dell’ACC/AHA supportano l’esecuzione precoce della
arterioso coronarico (CABG). Le linee guida inoltre raccomandano prova da sforzo nei pazienti a basso rischio (Tab. 49L–1 per la defini-
l’anticoagulazione con eparine a basso peso molecolare o eparina zione della categoria di rischio); per i pazienti a rischio intermedio, il
non frazionata oltre alla terapia antipiastrinica. test da sforzo può essere eseguito dopo un intervallo minimo di 2-3
Gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa sono chiaramente indicati giorni in assenza di ischemia o insufficienza cardiaca (Tab. 49L–5).
(classe I), secondo le linee guida del 2002, quando è programmato La prima scelta nell’ambito dei test non invasivi è l’elettrocardiografia
un PCI in pazienti che ricevono aspirina ed eparina. Se questi pazienti sotto sforzo. Le tecnologie di diagnostica per immagini e i test da
sono già trattati con eparina, aspirina, e clopidogrel, la task force ACC/ stress farmacologico devono essere utilizzati per quei sottogruppi di
AHA considera l’evidenza meno conclusiva ma comunque a sostegno pazienti per i quali vi è una elevata probabilità che l’elettrocardiografia
dell’aggiunta di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (indicazione da sforzo fornisca dati inadeguati. I dati provenienti dai test non inva-
di classe IIa) (Tab. 49L–4). L’uso di questi farmaci riceveva supporto sivi possono essere usati per la stratificazione dei pazienti in gruppi a
anche nei sottogruppi di pazienti con sindromi coronariche acute ad rischio alto, intermedio o basso (Tab. 49L–6). Le linee guida approvano
alto rischio anche laddove non fosse programmata una condotta il ricorso tempestivo all’angiografia senza precedente stratificazione
invasiva (classe IIa), tuttavia la task force riteneva che l’evidenza fosse del rischio non invasiva per i pazienti che non sono facilmente stabi-
generalmente non favorevole all’impiego di tali farmaci nei pazienti lizzabili col trattamento medico.
senza evidenza di ischemia continua o altre caratteristiche di alto Le linee guida raccomandano una strategia invasiva precoce nei
rischio. L’abciximab era considerato inappropriato nei pazienti per i pazienti con sindromi coronariche acute e indicatori di alto rischio
quali non fosse programmato un PCI. provenienti sia da informazioni cliniche che da test non invasivi (Tab.

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 Tabella 49L–3 Raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la terapia antischemica 1277
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) Riposo a letto con monitoraggio ECG continuo per l’identificazione di ischemia e aritmie in C
assenza di dolore a riposo.
NTG, compressa sublinguale o spray o EV, seguita dalla somministrazione endovenosa, per C
l’immediato sollievo dell’ischemia e dei sintomi associati.
Supplemento di ossigeno per i pazienti con cianosi o difficoltà respiratorie; ossimetria pulsata C

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

o emogasanalisi per confermare l’adeguata saturazione arteriosa di ossigeno (SaO2 maggiore
del 90%) e l’esigenza continua di integrazione di ossigeno in presenza di ipossiemia.
Morfina solfato EV quando i sintomi non si riducono prontamente con NTG quando è presente C
edema polmonare acuto e/o grande stato d’ansia.
Un beta-bloccante, con somministrazione della prima dose per via endovenosa se è in atto una B
sintomatologia dolorosa, seguita da somministrazione orale, in assenza di controindicazioni.
Nei pazienti con ischemia persistente o frequentemente ricorrente quando i beta-bloccanti sono B
controindicati, un calcioantagonista non diidropiridinico (p.es., diltiazem o verapamil) orale
e/o EV, come terapia iniziale in assenza di grave disfunzione del ventricolo sinistro o di altre
controindicazioni.
Un ACE-inibitore quando l’ipertensione arteriosa persiste nonostante il trattamento con NTG e B
beta-bloccanti e nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro con disfunzione
sistolica a riposo o insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con SCA o diabetici.
Classe IIa (buona Calcioantagonisti a lunga durata d’azione per l’ischemia ricorrente in assenza di C
evidenza controindicazioni e se beta-bloccanti e nitrati sono già adoperati a dosi piene.
a supporto) Un ACE-inibitore in tutti i pazienti che abbiano avuto una SCA. B
Contropulsatore intra-aortico (IABP) in caso di grave ischemia in atto o frequentemente C
recidivante nonostante la terapia medica intensiva o per instabilità emodinamica in pazienti
prima o dopo un’angiografia coronarica.
Classe IIb (debole Un calcioantagonista a lunga durata d’azione non diidropiridinico anziché un beta-bloccante. B
evidenza Un calcioantagonista diidropiridinico a immediato rilascio in presenza di un beta-bloccante. B
a supporto)
Classe III NTG o altri nitrati entro 24 ore dall’assunzione di sildenafil. C
(non indicato) Un calcioantagonista diidropiridinico a immediato rilascio in assenza di un beta-bloccante. A

ACE-inibitori = inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; SCA = sindrome coronarica acuta; CHF = insufficienza cardiaca congestizia; ECG = elettro-
cardiografico, VS = ventricolare sinistro; NTG = nitroglicerina; SaO2 = saturazione dell’ossigeno nel sangue arterioso.

Tabella 49L–4 Linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la terapia antiaggregante
e anticoagulante
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) La terapia antiaggregante deve essere iniziata rapidamente. L’ASA deve essere somministrato il A
più presto possibile possibilmente dopo la presentazione e proseguendo indefinitamente.
Il clopidogrel deve essere somministrato ai pazienti ospedalizzati che non possono assumere A
ASA a causa di ipersensibilità o intolleranza gastrointestinale maggiore.
Nei pazienti ospedalizzati in cui è programmato un approccio precoce non interventistico, il B
clopidogrel deve essere aggiunto all’ASA appena possibile al ricovero e somministrato per
almeno 1 mese e fino a 9 mesi.
Nei pazienti in cui un è programmato un PCI, deve essere iniziato il trattamento con clopidogrel B
e continuato per almeno 1 mese e fino a 9 mesi in pazienti che non sono ad alto rischio di
emorragie.
Nei pazienti che assumono clopidogrel per cui sia programmata una procedura elettiva di CABG, B
il farmaco deve essere sospeso per 5-7 giorni.
L’anticoagulazione con somministrazione sottocutanea di LMWH o UFH per via endovenosa deve A
essere aggiunta alla terapia antipiastrinica con ASA e/o clopidogrel.
Un antagonista del recettore piastrinico GP IIb-IIIa deve essere somministrato, in aggiunta A
all’ASA e all’eparina, ai pazienti in cui sono previsti il cateterismo e un PCI. Gli antagonisti
della GP IIb/IIIa possono anche essere somministrati subito prima di un PCI.
Classe IIa (buona L’eptifibatide o il tirofiban devono essere somministrati, oltre ad ASA e LMWH o UFH, ai A
evidenza pazienti con ischemia continua, troponina elevata o altre caratteristiche ad alto rischio in cui
a supporto) non è pianificata una strategia terapeutica invasiva.
L’enoxaparina è da preferire come anticoagulante all’UFH nei pazienti con UA/NSTEMI, a meno A
che non sia programmato un intervento per CABG nelle successive 24 ore.
Un antagonista della GP IIb/IIIa piastrinica deve essere somministrato ai pazienti che già B
ricevono eparina, ASA, e clopidogrel in cui sono pianificati un cateterismo e un PCI.
L’antagonista della GP IIb/IIIa può anche essere somministrato subito prima del PCI.
Classe IIb (debole Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA e LMWH o UFH, a pazienti senza continua ischemia
evidenza a sostegno) che non presentano altre caratteristiche di alto rischio e in cui non sia pianificato un PCI.
Classe III Terapia fibrinolitica endovenosa nei pazienti senza sopraslivellamento acuto del tratto ST, un A
(non indicato) vero IM posteriore oppure un blocco di branca sinistra, presumibilmente di nuova insorgenza.
Somministrazione di abciximab nei pazienti in cui non è programmato un PCI. A

ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); CABG = bypass arterioso coronarico; GP = glicoproteina; LMWH = eparina a basso peso molecolare; IM = infarto mio-
cardico; PCI = intervento coronarico percutaneo; UA/NSTEMI = angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento dell’ST; UFH = eparina non
frazionata.

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 1278 Tabella 49L–5 Linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la stratificazione
del rischio nei pazienti con sindromi coronariche acute
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) Valutazione non invasiva dei pazienti a basso rischio (Tab. 49L–1) che sono stati liberi da ischemia a C
riposo o a basso carico di lavoro e da CHF per un minimo di 12-24 ore.
Test da sforzo non invasivi in pazienti a rischio intermedio che siano liberi da ischemia a riposo o C
a basso carico di lavoro e da CHF per un minimo di 2 o 3 gg.
Capitolo 49

La scelta del test da sforzo è basata sull’ECG a riposo, sull’abilità a eseguire lo sforzo, sul grado di C
esperienza locale e sulle tecnologie disponibili. Il test al treadmill è adatto ai pazienti in grado di
eseguire l’esercizio nei quali l’ECG di base è privo di anomalie basali del tratto ST, blocco di branca
sinistra, ipertrofia del ventricolo sinistro, alterata conduzione intraventricolare, preeccitazione o
effetti della digossina.
Una tecnica di diagnostica per immagini viene aggiunta nei pazienti con sottoslivellamento del tratto B
ST a riposo (maggiore di o uguale a 0,10 mV), ipertrofia del ventricolo sinistro, blocco di branca,
alterata conduzione intraventricolare, preeccitazione o digossina che siano capaci di compiere
l’esercizio. Nei pazienti sottoposti a bassi livelli di esercizio, la diagnostica per immagini può
aggiungere sensibilità.
Test da sforzo farmacologico con diagnostica per immagini quando le limitazioni fisiche (p.es., artrite, B
amputazione, gravi vasculopatie periferiche, grave BPCO, astenia generale) impediscono l’esercizio.
Angiografia rapida senza stratificazione di rischio non invasiva per insufficiente stabilizzazione con la B
terapia medica terapia medica massimale.
Classe IIa (buona Un test non invasivo (ecocardiogramma, angiogramma con radionuclidi) per valutare la funzione C
evidenza a supporto) del ventricolo sinistro nei pazienti con SCA definita non prenotati per arteriografia coronarica e
ventricolografia sinistra.
Classe IIb (debole Nessuna
evidenza a supporto)
Classe III Nessuna
(non indicato)
SCA = sindrome coronarica acuta; CHF = insufficienza cardiaca congestizia; BPCO = broncopneumopatia cronica ostruttiva; ECG = elettrocardiogramma.

Tabella 49L–6 Stratificazione non invasiva del rischio secondo l’American College of Cardiology/American Heart Association

Alto rischio (> tasso annuale di mortalità del 3%)

1. Grave disfunzione del VS (FEVS <0,35)
2. Indice di alto rischio al test al treadmill (punteggio £11)
3. Grave disfunzione del VS durante esercizio (FEVS durante l’esercizio <0,35)
4. Estesa alterazione della perfusione miocardica indotta da stress (particolarmente se anteriore)
5. Multipli difetti di perfusione di dimensioni moderate, indotti da stress
6. Ampio, fisso difetto di perfusione con dilatazione ventricolare sinistra o aumentata captazione polmonare (tallio 201)
7. Moderato difetto di perfusione con dilatazione ventricolare sinistra o aumentata captazione (tallio 201)
8. Anomalia della cinetica parietale all’ecocardiografia (che interessa >2 segmenti) che insorgono a basse dosi di dobutamina (£10 mg/kg/min)
oppure a una bassa frequenza cardiaca (<120 battiti/min)
9. Evidenza di ischemia estesa all’ecocardiografia da stress

Rischio medio (1 – tasso annuale di mortalità del 3%)

1. Disfunzione del VS lieve/moderata a riposo (FEVS 0,35-0,49)
2. Punteggio di rischio intermedio al test al tappeto rotante (-11< score <5)
3. Lieve difetto di perfusione indotto da stress senza dilatazione del ventricolo sinistro o aumentata captazione polmonare (tallio 201)
4. Lieve ischemia indotta all’ecocardiografia da stress con alterazione della cinesi parietale solo ad alte dosi di dobutamina, coinvolgente £ due
segmenti

Basso rischio (< tasso annuale di mortalità dell’1%)

1. Indice di basso rischio al test al tappeto rotante (score ≥5)
2. Risposta normale o piccolo difetto di perfusione miocardica a riposo o allo sforzo
3. Normale cinesi parietale all’ecocardiografia da stress o nessuna modifica durante lo stress di un’alterazione della cinesi parietale già presente
a riposo
FEVS = frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Dalla Tabella 23 in Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al: ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am
Coll Cardiol 33:2092, 1999.

49L–7). In assenza di tali indicatori di alto rischio, le linee guida
considerano ragionevole una strategia precoce conservativa o una
strategia invasiva precoce. Le linee guida inoltre forniscono supporto
all’utilizzo di una strategia invasiva precoce nei pazienti con ripetuti
episodi di sospetta sindrome coronarica acuta senza una chiara evi-
denza di ischemia.
Per pazienti che necessitano di rivascolarizzazione coronarica, i
principi da seguire nella scelta tra CABG e PCI sono simili a quelli usati
nei pazienti con angina stabile cronica. Le linee guida raccomandano
il CABG rispetto al PCI nei pazienti con significativa malattia della
coronaria principale sinistra e nei pazienti con patologia multivasale e
ridotta frazione di eiezione o diabete (Tabb. 49L–8 e 49L–9). Sia CABG
che PCI sono considerati indicati per i pazienti con malattia di un vaso
non coinvolgente il tratto prossimale della discendente anteriore sini-

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 Tabella 49L–7 Linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la scelta tra strategia 1279
precoce conservativa e precoce invasiva
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) Una strategia invasiva precoce nei pazienti con UA/NSTEMI e uno dei seguenti indicatori di A
alto rischio:
Angina ricorrente o ischemia a riposo o con attività di bassa intensità malgrado terapia
antischemica massimale

Angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST

Aumento di TnT o TnI
Sottoslivellamento del tratto ST di nuova insorgenza o presumibilmente tale
Angina ricorrente o ischemia con sintomi di CHF, un tono S3 di galoppo, edema polmonare,
rantoli ingravescenti, soffio da insufficienza mitralica di nuova insorgenza o ingravescente
Fattori di alto rischio ai test da sforzo non invasivi
Depressa funzione sistolica del VS (p.es., FE minore di 0,40 agli esami non invasivi)
Instabilità emodinamica
Tachicardia ventricolare sostenuta
PCI entro 6 mesi
Pregresso CABG
In assenza di questi risultati, possono essere seguite una strategia precoce conservativa B
o una strategia invasiva precoce nei pazienti ricoverati senza controindicazioni alla
rivascolarizzazione.
Classe IIa (buona Una strategia invasiva precoce nei pazienti con ripetuti ricoveri per SCA nonostante la terapia e C
evidenza a supporto) senza evidenza di ischemia in atto o ad alto rischio.
Classe IIb (debole
evidenza a supporto)
Classe III Angiografia coronarica in pazienti con estesa comorbilità (p.es., insufficienza epatica o C
(non indicato) polmonare, cancro) in cui i rischi della rivascolarizzazione non sembrano bilanciare i benefici.
Coronarografia in pazienti con dolore toracico acuto e una bassa probabilità di SCA. C
Coronarografia nei pazienti che non danno il consenso per la rivascolarizzazione C
indipendentemente dai reperti.

SCA = sindrome coronarica acuta; CABG = bypass arterioso coronarico; CHF = insufficienza cardiaca congestizia; FE = frazione di eiezione; VS = ventricolare
sinistro; MR (Mitral Regurgitation) = insufficienza mitralica; PCI = intervento coronarico percutaneo; TnI= troponina I; TnT = troponina T; UA/NSTEMI =
angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.

Tabella 49L–8 Raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association

per la rivascolarizzazione con PCI e CABG in pazienti con angina instabile
o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Classe Indicazione Livello di evidenza

Classe I (indicato) CABG nei pazienti con CAD significativa del tronco comune. A
CABG nei pazienti con malattia trivasale; il beneficio sulla sopravvivenza è maggiore nei pazienti A
con anomalie della funzione del VS (FE minore di 0,50).
CABG nei pazienti con malattia di due vasi coinvolgente in maniera significativa il tratto prossimale A
della discendente anteriore CAD con anomalie della funzione del VS (FE minore di 0,50) o
ischemia dimostrabile ai test non invasivi.
Sia CABG che PCI nei pazienti con CAD di uno o due vasi senza significativa ostruzione prossimale B
dell’anteriore sinistra CAD della discendente anteriore ma in presenza di un’ampia area di
miocardio vitale e criteri di alto rischio alle indagini non invasive.
PCI per i pazienti con malattia multivasale con adeguata anatomia coronarica, con normale funzione A
del VS e senza diabete.
Inibitori della GP IIb/IIIa piastrinica nei pazienti con UA/NSTEMI sottoposti a PCI. A
Classe IIa (buona Ripetere il CABG nei pazienti con stenosi multiple in diversi bypass venosi, in particolare se è C
evidenza presente una significativa stenosi di un innesto che irrora la LAD.
a supporto) PCI per occlusione focale o stenosi multiple in pazienti con scarsa indicazione al reintervento. C
CABG o PCI in pazienti con CAD di uno o due vasi senza significativa CAD della discendente B
anteriore prossimale con una moderata zona di miocardio vitale e ischemia agli esami non invasivi.
PCI o CABG per i pazienti con malattia di un singolo vaso con CAD significativa della discendente B
anteriore prossimale.
CABG con arteria mammaria interna nei pazienti con malattia multivasale e diabete mellito. B
Classe IIb (debole PCI nei pazienti con malattia di due o tre vasi con coinvolgimento significativo della discendente B
evidenza anteriore prossimale, con diabete in trattamento o alterata funzione ventricolare sinistra e con
a supporto) anatomia adatta alla terapia percutanea.
Classe III CABG o PCI in pazienti con CAD di uno o due vasi senza significativa malattia prossimale della C
(non indicato) discendente anteriore sinistra o con sintomi lievi o sintomi di non probabile origine ischemica o
che non hanno ricevuto una adeguata terapia medica e in cui non sia dimostrabile ischemia alle
indagini non invasive.
PCI o CABG nei pazienti con stenosi coronariche non significative (minori del 50% del diametro). C
PCI nei pazienti con lesione significativa del tronco comune della coronaria sinistra già candidati al B
CABG.

CABG = bypass aorto-coronarico; CAD = coronaropatia; FE = frazione di eiezione; GP = glicoproteina; LAD = discendente anteriore sinistra; VS = ventricolo sinistro;
PCI = intervento coronarico percutaneo; UA/NSTEMI = angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.

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 1280 Tabella 49L–9 Raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la scelta
della modalità di rivascolarizzazione in seguito ad angina instabile o infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST
Estensione della malattia Trattamento Classe di appropriatezza Livello di evidenza

Malattia del tronco comune (stenosi ≥50%), candidata a CABG CABG I A

PCI III C
Capitolo 49

Malattia del tronco comune, non candidata a CABG PCI IIb C

Malattia di tre vasi con FE <0,50 CABG I A
Malattia multivasale coinvolgente la LAD prossimale, con FE <0,50 CABG I A
o diabete trattato PCI IIb B
Malattia multivasale con FE >0,50 e senza diabete PCI I A
Malattia di uno o due vasi coronarici non coinvolgente il tratto CABG o PCI I B
prossimale della LAD ampie zone di ischemia miocardica o criteri
di alto rischio indagini non invasive
Malattia di un vaso coinvolgente la LAD prossimale CABG o PCI IIa B
Malattia di uno o due vasi coronarici escluso il tratto prossimale CABG o PCI III* C
della LAD area di ischemia o assenza di ischemia ai test non invasivi
Stenosi coronarica non significativa CABG CABG o PCI IIIC
*Classe I = se persiste angina invalidante nonostante terapia medica massimale.
CABG = bypass arterioso coronarico; FE = frazione di eiezione; LAD = discendente anteriore sinistra; PCI = intervento coronarico percutaneo.

stra (Left Anterior Descending, LAD) ma con grosse aree di miocardio
in pericolo (Tab. 49L–9). Le linee supportano la rivascolarizzazione con
CABG o PCI per i pazienti con malattia focale della LAD prossimale
(classe IIa) ma non raccomandano la rivascolarizzazione nei pazienti
senza malattia della discendente anteriore sinistra prossimale o in
quelli che presentano un’ischemia di piccola estensione individuata
in base a esami non invasivi.
DIMISSIONE OSPEDALIERA E
ASSISTENZA POST DIMISSIONE
Le linee guida ACC/AHA enfatizzano l’importanza della riduzione
aggressiva dei fattori di rischio e dell’educazione dei pazienti sulla
gestione degli episodi ischemici. Le indicazioni di classe I per il tratta-
mento farmacologico includono:
Aspirina da 75 a 325 mg/die in assenza di controindicazioni
Clopidogrel 75 mg/die in assenza di controindicazioni nei casi in cui
l’aspirina non è tollerata
L’associazione di aspirina e clopidogrel per 9 mesi dopo UA/
NSTEMI
Beta-bloccanti in assenza di controindicazioni
Gli interventi dietetici e la terapia farmacologia devono essere iniziati
solo se il colesterolo LDL è superiore a 130 mg/dl
Farmaci ipolipemizzanti se il colesterolo LDL è maggiore di 100 mg/dl
dopo la dieta
ACE-inibitori nei pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione ven-
tricolare sinistra, ipertensione o diabete
GRUPPI PARTICOLARI
Le linee guida indicano che le donne con sindrome coronarica acuta
devono essere trattate secondo gli stessi principi usati per gli uomini,
utilizzando le stesse indicazioni per i test non invasivi e i trattamenti.
Per i pazienti anziani, le linee guida raccomandano che il medico
consideri la percezione globale di salute del paziente, le comorbilità, le
condizioni cognitive e l’aspettativa di vita nello scegliere l’aggressività
della terapia.
Per i pazienti con diabete, in presenza di patologie multivascolari
che richiedano la rivascolarizzazione, le linee guida raccomandano il
CABG con uso dell’arteria mammaria interna rispetto al PCI; in altre
situazioni, le decisioni terapeutiche devono essere simili a quelle per
i pazienti non diabetici. La task force ha riscontrato che l’uso di stent,
in particolare con abciximab, può determinare risultati più favorevoli
nei diabetici ma che ulteriori dati sono necessari prima che questo
approccio possa essere sistematicamente raccomandato.
Per i pazienti con sindromi coronariche precedentemente sotto-
posti a CABG, le linee guida raccomandano una soglia più bassa per
porre indicazione all’angiografia considerate le molteplici potenziali
cause di ischemia. Le linee guida sostengono l’uso di tecniche di dia-
gnostica per immagini con stress test nei pazienti precedentemente
sottoposti a CABG (indicazione di classe IIa).
I calcioantagonisti e i nitrati sono raccomandati nei pazienti con
dolore toracico dopo l’uso di cocaina e nei pazienti con sindromi
cliniche compatibili con la presenza di spasmo coronarico. In pazienti
che hanno utilizzato cocaina, l’angiografia coronarica è raccomandata
nel caso in cui il tratto ST permanga sopraslivellato dopo il trattamento
medico.
Bibliografia
1. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA guidelines for the
management of patients with unstable angina and non-ST-segment eleva-
tion myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee
on the Management of Patients with Unstable Angina). J Am Coll Cardiol
36:970, 2000.
2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA 2002 guideline update
for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment
elevation myocardial infarction: Summary article: A report of the Ameri-
can College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Prac-
tice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable
Angina). Circulation 106:1893, 2002.
3. Smith SC Jr, Dove JT, Jacobs AK, et al: ACC/AHA guidelines for percutane-
ous coronary intervention: A report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to
Revise the 1993 Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angio-
plasty). J Am Coll Cardiol 37:2239i, 2001.

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