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INDICE GENERALE
Emopoiesi.......................................4
Struttura midollare..............................4
Teoria della nicchia................................5
Emocromo............................................7
BOM ed MA..........................................8
BOM.......................................................8
MA.........................................................8
Distribuzione.........................................9
Apporto giornaliero necessario..............9
Alimenti ricchi di ferro...........................9
Assorbimento intestinale di ferro.........10
Trasporto del ferro nel plasma.............10
Epcidina...............................................11
Anemie.........................................14
Complicanze........................................23
Anemia di Fanconi..............................24
Manifestazioni cliniche.........................24
Diagnosi..............................................24
Anemia di Diamond-Blackfan.............24
Anemie diseritropoietiche congenite. 24
Anemia da insufficienza renale..........24
Pure red cell aplasia (PRCA)...............25
Anemia falciforme..............................26
Manifestazioni cliniche.........................26
Malattia da HbC...................................27
Malattia da emoglobine instabili, Hb
Hammersmith......................................27
Talassemie.........................................27
Talassemia alfa..................................27
Talassemia beta.................................27
Le porfirie...........................................28
Emocromatosi....................................28
Clinica..................................................28
Tipologie di emocromatosi...................28
Anemie emolitiche.............................30
Clinica..................................................30
Sferocitosi o malattia di
Minkowsky-Chauffard.........................31
Clinica..................................................31
Diagnosi..............................................31
Terapia.................................................31
Classificazione.....................................14
Sintomatologia delle anemie...............15
Meccanismi di compenso.....................15
Tests orientativi per la diagnosi di
anemia................................................15
Ellissocitosi........................................31
Favismo..............................................31
Sintomatologia....................................17
Cause..................................................18
Parametri laboratoristici......................18
Clinica dell'anemia sideropenica.........18
Importanza dell'anamnesi...................19
Diagnosi differenziale..........................19
Classificazione.....................................19
Cause..................................................21
Anemia perniciosa...............................21
Segni e sintomi...................................21
Clinica.................................................23
Esami di laboratorio.............................23
Diagnosi differenziale..........................23
Prognosi...............................................23
Clinica..................................................32
Tipologie..............................................34
Clinica..................................................34
Clinica..................................................35
Diagnosi..............................................35
Fisiopatologia.......................................36
Quadri clinici........................................37
Terapia.................................................37
Malattia trasfusionale........................37
Linfoadenopatie............................38
Linfoadenopatia e linfoadenomegalia. .38
Aspetti clinici utili nella DD delle
linfoadenopatie....................................38
Approccio clinico..................................38
Linfomi.........................................39
Linfoma di Hodgkin............................39
Patogenesi...........................................39
2
Cellule presenti nel LH.........................39
Prognosi...............................................41
Sintomatologia....................................42
Diagnosi e stadiazione.........................43
Diagnosi..............................................61
Cenni di terapia...................................61
Genomic profiling nelle LMA................62
Epidemiologia......................................63
Eziologia..............................................63
Classificazione.....................................63
Citogenetica........................................64
Clinica..................................................64
Fattori prognostici................................65
LNH aggressivi..................................48
Linfomi indolenti...............................48
Clinical features.................................49
Leucemie......................................50
Leucemia linfatica cronica.................51
Patogenesi...........................................51
Citogenesi...........................................52
Risposta immunitaria dell'individuo.....52
Clinica.................................................53
Morfologia...........................................53
Mutazioni citogenetiche.......................54
Stadiazione..........................................54
Diagnosi..............................................54
Prognosi...............................................54
Epidemiologia......................................55
Prognosi...............................................55
Patogenesi...........................................56
Decorso..............................................56
Clinica.................................................56
Classificazione.....................................57
Classificazione.....................................69
Storia naturale.....................................70
Diagnosi..............................................71
Citogenetica........................................71
FISH-PCR..........................................71
Laboratorio.........................................71
Terapia.................................................71
Mastocitosi.........................................72
Policitemia vera.................................72
Forme di policitemia/eritrocitosi..........72
Mutazione del recettore per EPO.........73
Mutazione di JAK2................................73
Mutazione di VHL.................................73
Patogenesi...........................................73
Clinica..................................................73
Decorso clinico...................................74
Diagnosi di PV......................................74
Fisiopatologia.......................................75
Sintomatologia....................................75
Diagnosi..............................................76
Clinica..................................................76
Patogenesi...........................................76
Diagnosi..............................................77
Prognosi...............................................77
Complicanze........................................78
Altre considerazioni.............................78
Mutazioni di JAK2.............................78
LMA M0.............................................58
Riassumendo.....................................78
LMA M1.............................................58 Sindromi mielodisplastiche (MDS). .79
Epidemiologia......................................79
LMA M2.............................................58
Classificazione.....................................79
LMA M3 o PML, leucemia
Patogenesi...........................................80
promielocitica acuta...........................58
Fasi evolutive.......................................81
LMA M4, mielomonoblastica............59
Diagnosi..............................................82
LMA M5.............................................59
Prognosi...............................................83
LMA M6, eritroleucemia, e LMA M7,
Descrizioni aggiuntive.........................83
leucemia acuta megacarioblastica......60
Sindrome del 5q-................................83
Leucemia acuta ibrida........................60
Rars-T.................................................83
3
Stadi clinici..........................................89
Neoplasie Mielodisplastiche
Mieloproliferative..............................83
MGUS.................................................89
Classificazione.....................................85
Epidemiologia......................................86
Forme cliniche di GM primitive............86
Macroglobulinemia o malattia di
Waldenstronm....................................90
Epidemiologia......................................86
Clinica.................................................87
Diagnosi..............................................87
Amiloidosi..........................................91
Gammopatie monoclonali..............85
Mieloma multiplo...............................86
Epidemiologia......................................90
Trasformazione in MM..........................90
Sintomatologia....................................90
Diagnosi..............................................91
Clinica..................................................91
Diagnosi..............................................92
Esami di laboratorio...........................87
Crioglobulinemia................................92
BOM...................................................88
Sindrome POEMS...............................92
Diagnosi differenziale con MGUS e
appendice.....................................93
MM asintomatico...............................88
Neutrofilia e neutropenia...................93
CRAB.................................................88
Neutrofilia............................................93
Diagnosi morfologica.........................88
Reazioni leucemoidi...........................93
Biologia molecolare...........................88
Neutropenie.........................................93
Citogenetica........................................88
Monocitosi..........................................94
EMOPOIESI
L'emopoiesi il processo che porta alla produzione di tutti gli elementi del sangue, ed
avviene nel midollo osseo. Essa si costituisce di due parti: la linfopoiesi e la
mielopoiesi.
La linfopoiesi porta alla sintesi dei linfociti B e T, mentre la mielopoiesi alla sintesi di
tutte le altre componenti cellulari del sangue: eritrociti, granulociti (neutrofili, basofili,
eosinofili), monociti, piastrine. Questi concetti sono fondamentali da sapere.
Eritrociti
Piastrine
Mielopoiesi
Granulociti
Neutrofili
Basofili
Emopoiesi
Eosinofili
Monociti
Linfopoiesi
Linfociti B
Linfociti T
Ovviamente parte della linfopoiesi che riguarda i linfociti T avviene al di fuori del MO, e
precisamente nel timo.
Definiamo quindi dei termini essenziali nell'emopoiesi:
proliferazione: divisione di una cellula in due con caratteristiche morfofunzionali
diverse dalla cellula madre originaria;
differenziazione: comparsa di caratteristiche specifiche con restrizione di altre
potenzialit del genoma
commissione: due cellule prendono strade diverse, la cellula commissionata ha
ricevuto un programma che deve eseguire;
maturazione: dalla commissione alla fine del programma;
amplificazione: numero di cellule mature che derivano da una singola cellula
commissionata.
Struttura midollare
Il midollo osseo un microambiente unico per la capacit di favorire e di supportare la
emopoiesi. Al suo interno ritroviamo una componente cellulare ed una stromale:
componente cellulare:
6
stromali alla matrice. La laminina una glicoproteina che possiede siti associati con
attivit mitogenica ed adesiva dei precursori emopoietici.
L'emonectina una glicoproteina che media l'interazione dei granulociti alla matrice
extracellulare.
La trombospondina interagisce con il collagene e la fibronectina, e sembra partecipare
alla formazione delle nicchie nelle quali si localizzano le cellule staminali
emopoietiche.
I precursori eritroidi hanno una posizione justasinusoidale (isolotti)
I megacariociti parasinusoidale
Le cellule mieloidi negli spazi intersinusoidali con i precursori in sede
paratrabecolare e le cellule intermedie negli spazi intersinusoidali
7
Emocromo
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BOM ed MA
BOM
La BOM un esame istologico che si pu usare per vedere una sezione istologica di
midollo osseo. Questo ci consente di vedere la struttura (specialmente con sezione
longitudinale), la composizione cellulare, di mettere in evidenza il rapporto tra
eritroblasti e mieloblasti, di vedere se sono presenti megacariociti, qual l'architettura
ossea. Pertanto si usa al fine di:
1. ritrovare metastasi occulte
2. stadiare disordini linfoproliferativi
3. diagnosi di malattie granulomatose
4. diagnosi di mieloma multiplo e gammopatie monoclonali correlate
5. accertarci della causa di punctio sicca di un MA
Il prelievo una sorta di carotaggio nell'osso che si estende dall'osso in profondit per
2cm.
L'esame si compone di tre parti successive al prelievo:
fissazione
decalcificazione
sezione
La colorazione generalmente effettuata con ematossilina-eosina.
MA
Il mieloaspirato un aspirato di midollo osseo che si effettua generalmente associato
alla BOM (gli esami sono complementari. Il prelievo avviene (anche per la BOM) dalla
spina iliaca posteriore superiore, e consente di valutare un tot di cellule prelevate.
particolarmente utile nella diagnosi si leucemie acute, mielodisplasie e diversi tipi di
anemia, perch fornisce dettagli morfologici delle singole cellule molto precisi, pi
delle sezioni bioptiche. Su queste cellule si possono efettuare svariati tests, come: test
molecolari, coltura, FISH, cariotipo, immunofenotipo, osservazione morfologica al MO,
determinazione del chimerismo nei pz allotrapiantati.
9
Metabolismo del ferro
Il ferro un elemento essenziale per la nostra vita, e all'interno dell'organismo ne
ritroviamo una quantit variabile a seconda del sesso e dell'et dell'individuo;
generalmente si ritrovano 3,5-4g di ferro in un individuo maschio adulto, e 2,5g di
ferro in una donna adulta.
Da notare che il ferro pu essere assorbito dall'organismo ma non esistono metodi di
escrezione di quest'ultimo, se non lo sfaldamento dell'epitelio intestinale, le
mestruazioni nella donna ed eventuali emorragie. Ecco quindi spiegato come mai nella
donna adulta asia presente meno ferro che nel maschio adulto.
Distribuzione
Il ferro non distribuito in maniera ubiquitaria all'interno del nostro corpo, ma
segregato in determinati distretti e cellule; in particolare abbiamo la maggior parte del
ferro contenuto nei GR perch situato nell'Hb (65% del ferro totale), poi lo ritroviamo
contenuto nella mioglobina e quindi nei miociti, nelle proteine dedicate al suo
stoccaggio (ferritina ed emosiderina), quindi negli enterociti e prevalentemente nel
fegato (30%), oppure legato a proteine di trasporto (transferrina).
Una piccola quota di ferro si ritrova anche all'interno dei monociti/macrofagi, che
funzionano da intermediari per lo scambio di ferro tra plasma ed eritrociti.
Ricapitolando.....
Legato all'eme
Eritrociti
Miociti
Legato all'emosiderina e
ferritina
Enterociti ed epatociti
65%
30%
10
In condizioni normali solo il 10% del ferro viene assorbito, pari a 10-20mg al giorno
(fabbisogno giornaliero). Questa percentuale sale in gravidanza o nelle enemie, ecc...
11
La transferrina pu trasportare contemporaneamente solo 2 atomi di ferro.
NB nel plasma troviamo anche una quota di ferritina sierica, che in equilibrio con
quella propria tissutale, ed in rapporto costante con essa; questo ci consente di
dosarla per avere una stima del deposito di ferro presente nell'organismo del nostro
paziente.
Epcidina
L'epcidina una proteina coinvolta nell'up e downregulation dell'assorbimento del
ferro. una proteina ad azione antibatterica prodotta a livello epatico, la cui sequenza
codificante situata sul cromosoma 19. E' sintetizzata come propeptide e poi clivata,
e possiede 4 legami disolfuro. prodotta in quantit minori anche a livello del tessuto
adiposo e dei miocardiociti, e serve principalmente come regolatore negativo
dell'immissione in circolo di ferro.
Circola nel plasma e viene eliminata a livello urinario. Svolge la sua azione:
regolando il rilascio di ferro dai depositi. Legandosi alla ferroportina sul versante
plasmatico degli enterociti, epatociti, ed anche sui macrofagi o sulle altre cellule
che la espongono, ne provoca internalizzazione e degradazione lisosomiale.
Regola inoltre l'assorbimento di ferro intestinale, e
il riciclo del ferro da parte dei macrofagi.
Regolazione dei livelli di epcidina
Il livello di epcidina sotto il controllo diretto della quantit di ferro,
dell'infiammazione e dell'anemia/ipossia.
1. Sebbene l'epcidina non possegga siti regolatori dedicati al ferro, e non si sappia
come faccia il ferro a regolarne la produzione, si sa che dopo aumento del ferro
emico aumenta anche la sintesi di epcidina epatica. Potrebbero essere coinvolte
le proteine morfogeniche ossee (BMP), a loro volta sotto il controllo
dell'emojuvelina.
2. Dopo poche ore dalla comparsa di infiammazione, aumenta anche la sintesi di
epcidina, probabilmente mediata dalle citochine. A questo aumento di epcidina
si accompagna una diminuzione della saturazione della transferrina e una
riduzione del 30% della sideremia.
3. La sintesi di epcidina diminuisce in caso di enemia/ipossia; in particolare il
fattore importante che ne regola la produzione l'eritropoiesi.
Captazione cellulare del ferro
Abbiamo gi accennato che la captazione avviene mediante recettori per la
transferrina; questi legano la transferrina e la inducono a rilasciare gli atomi di ferro
che contiene. Il livello di espressione dei recettori per la transferrina inversamente
proporzionale alla quantit di ferro presente all'interno della cellula.
Il ferro intracellulare si lega a proteine dette IRP, iron regulatory proteins, che sono
sensori dei livelli di ferro; i livelli di ferro modificano inoltre l'espressione di alcuni geni
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importanti per il ciclo cellualre, come la ciclina D, il FasL, la p21, CDK2.
In caso di sideropenia
1. Diminuzione della sintesi di epcidina (fegato)
2. aumento della sintesi di transferrina (fegato)
3. aumento dell'espressione di ferroportina (fegato+enterociti+macrofagi)
4. aumento dell'espressione di TfR sulla membrana di eritroblasti e altre cellule
13
Metabolismo della B12 e dell'acido folico
La B12 fa parte di una serie di composti chiamati cobalamine, cio che possiedono un
anello detto corrinico, al centro del quale situato un atomo di cobalto coordinato con
4 atomi di azoto. Questo atomo di cobalto possiede inoltre due altri siti abili per
formare due legami di coordinazione, che possono avvenire con diversi composti, quali
-CN (cianocobalamine), od -OH (idrossicobalamine), o -CH 3 (metilcobalamine).
Le forme metabolicamente attive delle cobalamine sono:
metilcobalamina
5'deossiadenosilcobalamina pi rappresentata
Quella usata nelle terapie la idrossicobalamina.
14
(metil-THF). Una volta assorbito, il metil-THF finisce in tutte le cellule che presentano
recettore per esso specifico. Una volta internalizzato deve essere convertito nella
forma attiva (5,10metilen-THF-poliglutammato).
Nella cellula va a rivestire un ruolo fondamentale per:
l'interconversione tra AA
reazioni che comportano il trasferimento di una unit di carbonio
la formazione dei precursori purinici del DNA
Il 70% della quantit di folati ingeriti viene escreto a livello renale. Il fabbisogno
aumenta nella donna in gravidanza o in allattamento, e nel bambino.
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ANEMIE
L'anemia una riduzione della concentrazione di Hb plasmatica, accompagnata o
meno da una riduzione dei GR.
L'Hb media nell'adulto :
maschi 13,5-17 g/dl
femmine 11,5-14 g/dl
bambini fino a 2 anni 10 g/dl
bambini fino alla pubert 11-g/dl
Al di sotto di questi valori il soggetto anemico. Se l'Hb scende sotto 8g/dl, si parla di
anemia severa.
L'anemia una patologia di cui soffre circa 1/3 della popolazione generale, che per
misconosciuta; provoca problemi su vari distretti dell'organismo quali cute, unghie e
capelli, e colpisce prevalentemente i soggetti con aumentato metabolismo quindi
fisiologicamente bambini e donne in gravidanza.
Fattori di rischio per lo sviluppo sono fumo e alcool, cos pure il sesso, che pu favorire
sanguinamenti del plesso emorroidario in soggetti che hanno abitualmente rapporti
anali. Maschi adulti sono difficilmente anemici, lo diventano di solito in caso di
patologie neoplastiche.
Classificazione
Modo di classificazione
Secondo il colore
Secondo il volume
Scende l'HCT
Scendono RBC
Reticolociti assenti
Scende sideremia
Scende Hb
Nel midollo eritroblasti scarsi o
assenti
Da ridotta formazione di
eritrociti (II GRUPPO)
Perdite acute
Insufficienza midollare per
insufficiente produzione:
aplasia midollare
ipoplasia midollare
sostituzione midollare
Corrispondenti al I gruppo
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Insufficienza midollare per
inefficiente produzione:
displasie emopoietiche
carenza di folati/B12
Alterata sintesi di Hb
emoglobinopatie
anemia sideropenica
Anemie da aumentata
distruzione
HCT
reticolociti
Assenti
EPO
Recettore
solubile
transferrina
Sideremia
Ferritinemia
-/=
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Transferrinemi
a
TIBC (capacit
toale
ferro-legante)
Valori di B12 e Utili per la valutazione di anemie macrocitiche
folati
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Anemia da perdita acuta
L'anemia da perdita ha diversa sintomatologia a seconda di quanto sangue viene
perso, ed anche del fattore tempo: in quanto tempo viene perso un tot di sangue.
Infatti generalmente le perdite di sangue molto piccole, anche se ingravescenti e
prolungate nel tempo, sono ben tollerate dagli individui, che si adattano a questa
condizione di anemia progressivamente. Al contrario emorragie massive sono mal
tollerate.
Sintomatologia
Perdita fino a 500ml generalmente ben tollerata, si possono avere
occasionalmente sincopi/svenimenti.
Perdita fino a 1l ipotensione posturale, tachicardia da esercizio.
Perdita fino a 1,5l vene del collo collassate in clinostatismo, ipotensione
posturale.
Perdita fino a 2l aumento della gittata, PA ridotta, fame d'aria, polso filiforme,
cute fredda e umida.
Perdita fino a 2,5l Acidosi lattica, ipercalemia, tachipnea, shock ipovolemico,
morte. L'acidosi lattica dovuta al fatto che le cellule in ipossia sfruttano la
glicolisi per produrre ATP e quindi producono lattato. L'ipercalemia consegue
all'espulsione abbondante di ioni H+ a livello renale, dato che K+ entra nella
cellula tubulare in antiporto con H+ che viene escreto nel tubulo.
La perdita acuta porta quindi a vasocostrizione generalizzata, a parte che in cuore e
cervello, dove la vasocostrizione insorge eventualmente solo dopo 6-12 ore di ridotto
afflusso. Tra gli altri sintomi si possono avere anche sonnolenza ed amaurosi (cecit).
Da notare che le anemie da perdita acuta, nei primi minuti, sono invisibili, nel senso
che la concentrazione di Hb risulta normale. Questo perch la perdita acuta non
diluisce l'Hb e quindi non ne riduce la concentrazione; solo in seguito ad un reintegro
volemico si noter la diluizione dell'Hb.
Iniziamo adesso una carrellata di anemie microcitiche.
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Anemia sideropenica
Le anemie sideropeniche sono molto diffuse, maggiormente nei paesi in via di
sviluppo, ma in buona percentuale anche nei paesi occidentali. Particolarmente
coinvolti sono i bambini e le donne in gravidanza.
Cause
Le cause di anemia sideropenica sono divisibili in tre tipologie:
da aumentato fabbisogno e qui troviamo bambini, donne mestruate, donne in
gravidanza2. Anche soggetti in terapia con EPO ricombinante hanno un
aumentato fabbisogno di Fe;
da aumentata perdita in caso di perdita di sangue dovuta ad esempio a
fibromi uterini, meno-metrorragie, o sanguinamenti del tratto GI quindi ulcere
peptiche, varici esofagee, gastriti da FANS, diverticoli, tumori del retto, malattie
infiammatorie croniche intestinali...oppure si possono avere sanguinamenti del
tratto urinario, quindi ematuria, emoglobinuria, oppure attivit sportive molto
intense come maratona o nuoto di fondo possono portare a sideropenia;
da ridotta ingestione/deficit di assorbimento nei paesi a basso sviluppo per
malnutrizione, qui da noi pi che altro in soggetti vegetariani/vegani. Per quello
che riguarda i deficit di assorbimento possiamo avere patologie come la gastrite
atrofica indotta da H.pylori, o interventi di gastrectomia, o enteropatie da
allergie al glutine.
Parametri laboratoristici
In una anemia sideropenica i GR sono ipocromici, e tendenzialmente microcitici
(questo solo se l'anemia abbastanza forte e prolungata nel tempo). Per cui abbiamo:
MCV <78fl
MCH ed MCHC ridotti
riduzione ovviamente dell'Hb sotto i limiti
riduzione del numero assoluto dei reticolociti
parametri che riguardano il ricambio marziale:
sideremia diminuita
TIBC aumentata
Tf aumentata, TfR aumentati, saturazione della Tf diminuita
incremento della zinco-protoporfirina
ferritinemia ridotta
generalmente incremento del numero delle piastrine
test di Peris (colorazione del ferro mediante blu di Prussia) riduzione dei
depositi marziali nei macrofagi ed assenza di sideroblasti (eritroblasti con ferro
colorabile)
Clinica dell'anemia sideropenica
L'anemia sideropenica attraversa diverse fasi nella sua storia naturale.
Inizialmente infatti si presenta in maniera subclinica, nel senso che l'emocromo
normale, ma sono alterati i valori dei parametri che riguardano il ricambio marziale. Il
paziente sta bene.
Successivamente, esauriti i depositi marziali, si passa ad una fase di anemia
conclamata. Qui abbiamo diversi segni e stintomi da osservare, quali pallore della cute
e delle mucose, e secchezza dei capelli; questi sintomi diventano pi marcati quando
passiamo all'ultima fase dell'anemia, quella avanzata, nella quale si presenta glossite,
stomatite angolare (detta anche cheilite angolare, malattia infiammatoria a carico
degli angoli della bocca), coilonichia (disturbo trofico delle unghie con aspetto a
cucchiaino, detto anche spoon nail).
2 Da notare che in queste donne la quantit di eritrociti circolanti aumenta di circa il 20-30%, anche se dall'emocromo
non visibile perch di fatto aumenta anche la volemia. Questo per porta ad un aumento della necessit di ferro,
considerato anche il fatto che una buona quantit del ferro dell'organismo va ad essere trasferita al feto. Come se non
bastasse al momento del parto c' un'ulteriore perdita di sangue, che pu contribuire all'aggravarsi della sideropenia.
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C' da dire che quest'ultima fase sempre meno osservata dato che le cure mediche
sono tempestive ed avanzate e riescono a prevenirla; lo stesso vale per la sindrome di
Plummer-Vinson, che una disfagia sideropenica, che si caratterizza per una triade
sintomatologica: anemia, disfagia e glossite.
Queste tre fasi cliniche sono sovrapponibili a tre diversi stadi di progressione
dell'anemia, che corrispondono a: deplezione delle riserve marziali, eritropoiesi
sideropriva, e anemia sideropenica. All'inizio infatti si instaura un bilancio negativo di
ferro, che porta alla deplezione progressiva delle riserve marziali. Successivamente
questa carenza si risente a livello del sistema eritropoietico, e come terzo step si ha
una progressiva riduzione dei livelli di Hb con comparsa ed aumento di eritrociti
microcitici ed ipocromici.
Importanza dell'anamnesi
di fondamentale importanza nel momento della scoperta di un'anemia sideropenica,
andare a ricercarne le cause; cercheremo quindi condizioni fisiologiche predisponenti
per l'anemia, ma anche possibili sanguinamenti GI, o genito-urinari, oltre che cause di
malassorbimento e dieta.
Diagnosi differenziale
L'anemia sideropenica entra in DD con:
anemia da disordine cronico Fe, ferritina, transferrina
anemia microcitica presenta microciti ma non ipocromia (MCHC quasi
normale)
anemia sideroblastica presenza di sideroblasti, ferritina
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Classificazione
Si distinguono anemie sideroblastiche:
congenite (ereditarie)
acquisite
primarie o idiopatiche sindromi mielodisplastiche,
forme sensibili o meno alla piridossina;
secondarie etanolo, isoniazide, piombo, alchilanti,
neoplasie,
artrite
reumatoide,
sindromi
mieloproliferative croniche
La forma ereditaria X-linked ed dovuta ad una mutazione
dell'enzima ALA-sintasi; sensibile alla piridossina (vit.B6), che
rappresenta il coenzima dell'ALA-sintasi. caratterizzata da
accumulo di ferro a livello epatico. A livello cellulare il
sovraccarico di ferro visibile nei mitocondri, dato che la
biosintesi dell'eme in cui coinvolto l'enzima difettoso avviene
in questo compartimento cellulare.
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da insuff. Produzione). Le anemie megaloblastiche sono anemie caratterizzate da
eritropoiesi inefficace. Il midollo risulta ricchissimo di eritroblasti, ma questi non
riescono a raggiungere la maturazione.
L'anemia generata risulta ipercromica - macrocitica. Il solo termine "anemia
ipercromica", ormai caduto in disuso se utilizzato da solo, indica in realt le anemie
megaloblastiche. tollerata la definizione: "anemia macrocitica ipercromica". Le
anemie megaloblastiche sono causate da tre problemi:
deficit di B12
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Anemia da deficit di B12
La causa pi frequente in occidente, per l'anemia da deficit di B12, l'anemia
perniciosa, mentre nei paesi sottosviluppati potrebbe essere dovuta a malnutrizione.
In ogni caso le riserve di vit.B12 ci consentirebbero di vivere per 2 anni anche in
assenza di ingestione. Fattore predisponente per un'ingestione troppo ridotta una
dieta vegetariana (vegana in particolare).
Cause
Anemia perniciosa
dovuta ad una patologia gastrica autoimmune, che vede la produzione di Ac contro il
FI o contro il complesso FI-B12, o contro le cellule parietali gastriche. Questo porta ad
atrofia della mucosa gastrica, con acloridria e produzione di FI insufficiente o assente.
La patogenesi legata essenzialmente all'infezione da Helicobacter pylori. Insorge
generalmente intorno ai 60aa, rara sotto i 30; si pu presentare in associazione ad
altre patologie autoimmuni quali tiroidite di Hashimoto, tireotossicosi, mixedema,
morbo di Addison, Vitiligo, ipoparatiroidismo.
Segni e sintomi
La pelle ha un colorito particolare perch abbiamo pallore misto ad ittero, glossite
dolente, possibile porpora e cheilite angolare. Dato che la B12 poi coinvolta nella
riparazione delle guaine mieliniche, l'anemia macrocitica si pu associare a disturbi
neurologici, demielinizzazione dei cordoni posteriori, parestesie, altre neuropatie
periferiche simmetriche, debolezza, atassia, fino anche alla morte. Spesso si hanno
anche sintomi GI.
Le cause sono generalmente acquisite, e l'anemia si instaura perch c' aumento della
sintesi di DNA che porta a pi rapida degradazione delle molecole di acido folico.
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Ovviamente poi si possono avere anche delle cause di deficit congeniti, ma sono molto
rare.
25
Intanto diciamo che le aplasie del midollo si possono dividere in primarie e secondarie,
indicando con primarie quelle congenite e la idiopatica acquisita e con secondarie
quelle da cause iatrogene e da virus.
Clinica
I sintomi sono legati alla piastrinopenia, leucopenia ed anemia, quindi sanguinamenti,
possibili infezioni, e classici sintomi delle anemie.
Esami di laboratorio
Pancitopenia
alla BOM ipoplasia midollare, con cellularit <25%, e restante spazio occupato
da tessuto adiposo. Popolazione cellulare con pochi precursori ematopoietici e
spazi occupati da infiltrato infiammatorio (linfociti e plasmacellule).
Generalmente GR normocromici e normocitici.
Basso numero di reticolociti.
Diagnosi differenziale
Va fatta con:
mielodisplasia ipocellulare
leucemia aleucemica: periferico <2000 WBC
anemia di Fanconi
Prognosi
Untreated, severe aplastic anemia has a high risk of death. Treatment, by drugs or
stem cell transplant, has a 5-year survival of about 70%, with younger age associated
with higher survival.
Survival rates for stem cell transplant vary depending on age and availability of a
well-matched donor. Five year survival rates for patients who receive transplants has
been shown to be 82% for patients underneath the age of 20, 72% for those 2040
years of age and closer to 50% for patients over the age of 40. Success rates are
26
better for patients who have donors that are matched siblings and worse for patients
who receive their marrow from unrelated donors.
Complicanze
Fino al 30% delle persone con SAA sviluppa EPN (emoglobinuria parossistica notturna)
o MDS (mielodisplasia) in seguito alla diagnosi. Probabilmente rappresenta un
meccanismo di escape del midollo dalla SAA.
Anemia di Fanconi
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche sono molteplici:
difetti della formazione del tubo neurale: microcefalia, ritardo mentale
difetti dello scheletro: ritardo di crescita, assenza dei radii
difetti del tratto urogenitale: reni a ferro di cavallo, reni in sede pelvica,
ipogonadismo
difetti della cute: iperpigmentazione ed ipopigmentazione a chiazze
pancitopenia
Diagnosi
Test DEB (diepossibutano): linfociti di sangue periferico, incubati con DEB, mostrano
fragilit cromosomica.
Anemia di Diamond-Blackfan
Anemia precoce che presenta forme familiari ma ereditariet non definita. Le CFU-E e
BFU-E midollari sono ridotte e scarsamente sensibili sia all'EPO che all'IL-3.
27
meccanismi che causano la malattia.
28
I difetti della produzione di emoglobina possono essere di due tipi:
quantitativi (talassemie)
qualitativi (emoglobinopatie)
Tipologie di Hb
Forme fisiologiche
HbA, 22: l'Hb fisiologica dell'adulto.
HbA2, 22: Hb presente in bassissime quantit nell'adulto (2%).
HbF, 22: forma fetale.
Forme embrionali
Hb di Portland, 22
Hb Gower, ha due forme:
Hb Gower I: 22
Hb Gower II: 22
Stati chimico-fisici
ossiemoglobina: legata all'O2.
deossiemoglobina, o emoglobina ridotta: ha ceduto l'O2.
carbodiossiemoglobina, o carbaminoemoglobina: ha ceduto l'O2 ed ha captato
una parte dell'anidride carbonica (CO2). funzione fisiologica dell'Hb, sebbene
non precipua, il trasporto di bicarbonati, svolgendo funzione tampone come
tutte le proteine.
Geni per l'Hb
Abbiamo due geni situati sul cormosoma 16 per la catena (codificata in duplicato) e i
geni per le catene -like () situati in cluster sul cromosoma 11. In totale quindi: 4
geni (due per ogni allele, identici in duplicato) e due -like (uno per ogni allele).
Anemia falciforme
L'anemia falciforme un'emoglobinopatia che riguarda la catena dell'emoglobina.
anche chiamata sickle cell disease perch si formano dei RBC a falce.
dovuta ad una mutazione puntiforme che provoca lo scambio di un acido
glutammico con una valina in posizione 6 della catena beta.
Questo provoca una forma di HbA che in forma ossigenata normale, ma in forma
tense (deossigenata) forma un gel che precipita all'interno dell'eritrocita e gli
conferisce forma a falce. I corpi gelificati che precipitano sono anche detti corpi
tactoidi.
La gelificazione reversibile e dipende dal pH intracellulare, dalla temperatura, (questi
due fattori precedenti correlano con l'affinit dell'O2 per l'Hb negativamente, e quindi
favoriscono la gelificazione), dalla durata del transito del GR nel capillare.
Il soggetto con anemia falciforme ha quindi GR generalmente biconcavi che si
falcemizzano a livello del circolo capillare, e pi volte si falcemizzano pi tendono a
falcemizzare quando riattraverseranno il circolo capillare.
Le manifestazioni cliniche dipendono anche dalla condizione di omo/eterozigosi
dell'individuo. Se l'individuo eterozigote produce un'Hb detta HbS, appena descritta.
Se omozigote generalmente non HbSS (doppia mutazione identica), ma una
mutazione della falcemia si associa ad una alfa o beta talassemia. Quest'ultima
incredibilmente favorevole, dato che le talassemie portano a microcitosi e quindi
riducono l'entit della falcemizzazione del GR.
Soggetti con anemia falciforme comunque presentano generalmente: HbS per il 40%,
HbF aumentata.
L'anemia falciforme correla con la distribuzione del plasmodio della malaria, dato che
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sembra che soggetti affetti siano pi resistenti all'infezione da parte del plasmodio.
Manifestazioni cliniche
Sono dovute soprattutto ad occlusione vasale, e quindi microinfarti, trombosi,
embolismo, specie a livello polmonare. Possiamo poi avere ulcere malleolari,
aumentata attivit emocateretica e quindi ridotta emivita dell'eritrocita con anche
emolisi intravasale. Aumento della frequenza di infezioni, dolori improvvisi, scompenso
cardiaco, cardiomegalia, ulcere malleolari (tipiche), epatosplenomegalia che poi
degenerano in infarti della milza e conseguente fibrosi della stessa con progressivo
iposplenismo.
In particolare da notare la sindrome polmonare acuta, che un fenomeno di
trombo-embolismo accompagnato da dispnea, tosse, infiltrato polmonare, dolore
pleurico.
Talassemie
Talassemia alfa
Intanto le -talassemie possono essere divise in base alla quantit di geni che sono
assenti, che ne determinano anche la gravit clinica:
1. assenza di tutti e 4 i geni idrope fetale, d origine all'Hb Bart ( 4) ed
incompatibile con la vita
2. assenza di tre geni anemia moderata/severa, con splenomegalia, microcitosi,
ipocromia; detta malattia da HbH (4). Nella vita fetale viene sintetizzata Hb
Bart.
3. assenza di due geni: -a/-a oppure aa/-- trait talassemico, condizione non
grave, generalmente asintomatica; all'emocromo si nota per microcitosi e
basso MCH, ma aumentato numero dei GR. La diagnosi certa solo con PCR, e il
genotipo -a/-a detto trait a+ omozigote, mentre aa/-- detto trait a0.
4. assenza di un solo gene trait talassemico.
Talassemia beta
Le condizioni cliniche anche qui sono determinate dalla quantit di geni mutati/deleti.
Distinguiamo:
-Tal mayor (malattia di Cooley) si presenta in nati da genitori eterozigoti per
talassemia . Si verifica un eccesso di sintesi catene , che tendono a
precipitare sia negli eritroblasti che negli eritrociti. Questo pu causare emolisi
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Le porfirie
Sono malattie poco conosciute e molto rare, dovute ad un difetto di uno degli enzimi
coinvolti nella biosintesi dell'eme (dal terzo in poi). Questo fa s che si accumulino
metaboliti tossici all'interno degli eritroblasti ed eritrociti, i quali metaboliti reagiscono
se sottoposti a raggi UV producendo ROS. Esistono di questa patologie delle forme
epatiche e delle forme eritropoietiche, cos come delle forme acute e delle forme non
acute; le acute sono particolarmente importanti perch possono dare luogo ad
attacchi neurologici che mettono a rischio la vita del paziente.
Emocromatosi
L'emocromatosi un eccesso di depositi di ferro con conseguente danno d'organo
dovuto al fatto che questi depositi favoriscono la formazione di ROS.
Si possono avere due forme di emocromatosi:
forme ereditarie Ne esistono diverse forme, ma il comune denominatore delle
emocromatosi ereditarie il deficit di epcidina, che non regola negativamente
quindi l'assorbimento intestinale ed il deposito. La forma adulta dovuta ad una
mutazione del gene HFE3, situato nel cromosoma 6, che aumenta
l'assorbimento intestinale di ferro. Questa forma di emocromatosi diventa
sintomatica a 40-50 anni.
Forme secondarie
Il deficit di epcidina pu essere primitivo se ad esempio si hanno mutazioni del gene
che la codifica (mutazione del gene HAMP), o secondario, se la mutazione interessa il
gene che codifica per le proteine che regolano l'epcidina (gene HFE, TRF2, HJV
3 Codifica per una proteina anomala di classe I.
31
juvelina4), oppure se c' resistenza all'epcidina, per esempio per mutazioni della
ferroportina.
Clinica
L'emocromatosi produce iperpigmentazione cutanea, epatomegalia, cirrosi spesso
associata ad etilismo, riduzione degli spazi articolari e depositi emosiderinici tissutali.
Tipologie di emocromatosi
Disordine
GENE/cromosoma Trasmissione
Note
EE adulta tipo 1
HFE/Ch6
AR
AR
AR
Epcidina
EE adulta tipo 3
TfR2/Ch7
AR
EE adulta tipo 4
FPN1/Ch2
AD
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Anemie emolitiche
Le anemie emolitiche consistono in un accorciamento della vita media dei GR, e si
dividono in:
ereditarie; queste possono essere causate da:
difetti della sintesi di Hb che ne causano la precipitazione
mutazioni nelle proteine di membrana/citoscheletro dei GR che ne
producono un'alterazione della forma (es: sferocitosi)
alterazione dell'apparato enzimatico del GR (es: favismo)
acquisite, dette anche extracorpuscolari:
su base autoimmune
non autoimmuni:
infettive/parassitarie
meccaniche
tossiche
Eziologia
Tipologie principali
Immunomediata
Iatrogena
Associata a farmaci
Da agenti
fisici
chimici
Infettiva
Malaria
Clostridi
Secondarie
Sindromi
frammentazioni
eritrocitarie
(meccaniche)
da Emolisi cardiaca
Microangiopatie
Emoglobinuria
marcia
da
Clinica
In generale nelle anemie emolitiche presente oltre alla classica emolisi extravasale 5
(normale clearance dei GR), emolisi intravasale, che porta alla liberazione di Hb in
circolo; questa Hb pu essere legata da:
albumina metemalbuminemia
aptoglobina si riduce l'aptoglobinemia; questo complesso viene eliminato dai
macrofagi;
emopessina questo complesso viene eliminato dai macrofagi;
niente l'Hb viaggia libera nel sangue e viene eliminata a livello renale, ed
avremo quindi emoglobinuria (urine color coca cola) ma anche emoglobinemia.
Generalmente presente anche sideruria ed emosideruria.
Oltre a questo abbiamo altri elementi diagnostici:
5 Nellemolisi extravascolare lemoglobina viene scissa in globina ed eme. La prima viene degradata fino alle
molecole aminoacidiche che la compongono. Leme segue un altro destino: il ferro viene legato dalla transferrina e
veicolato fino agli eritroblasti; la protoporfirina trasformata in biliverdina e poi bilirubina (indiretta), la quale
viene coniugata con acido glucuronico allinterno del fegato (bilirubina diretta o coniugata). Questa viene escreta
nellintestino attraverso le vie biliari e trasformata in stercobilinogeno, quindi in stercobilina (eliminata con le feci).
Stercobilinogeno e stercobilina sono in parte ri-assorbiti ed escreti con le urine sotto forma di urobilinogeno ed
urobilina.
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anemia reticolocitosi, macrocitosi, leucocitosi, trombocitosi, eritroblastosi
splenomegalia
Aumento bilirubina non coniugata
Aumento bilinogeno fecale e urobilina urine scure, soprattutto se osservate
molto tempo dopo l'escrezione
possibilit di sviluppo di calcoli della colecisti, con crisi coliche anche in soggetti
giovani
Aumento LDH dovuto all'aumento dell'isoenzima 2
Riduzione aptoglobina
Riduzione vita media emazie (a 15-30gg)
Segni di iperfunzione compensatoria delleritrone
Reticolocitosi
Segni di emolisi
Iperplasia eritroblastica
possibilit di estensione anatomica del tessuto midollare deformit ossee
Dolori diffusi, malessere
possibilit di crisi acute a causa dell'infezione da parvovirus B19.
Le anemie emolitiche sono il risultato di una aumentata distruzione degli eritrociti
senza alterazioni della produzione midollare
Il midollo pu aumentare la produzione fino a 6-8 volte: non si svilupper anemia fino
a quando la vita media eritrocitaria non sar ridotta a meno di 15-30 gg (malattia
emolitica compensata)
Lemolisi pu inizialmente essere di tipo compensato: in grado di assicurare una
produzione di eritrociti (quindi di Hb) sufficiente a compensare la distruzione degli
eritrociti. Quando la capacit rigenerativa non riesce a far fronte alle perdite,cio
quando lemivita degli eritrociti diventa inferiore a 30 giorni, subentra una condizione
di anemia e lemolisi pu essere definita come scompensata.
Clinica
Esistono tre forme di sferocitosi, una forma lieve, una intermedia, una moderatamente
severa ed una severa.
Diagnosi
La diagnosi si esegue con test di autoemolisi; i globuli rossi sono incubati in soluzione
salina a 37C per 48 ore con e senza aggiunta di glucosio e si determina la quota di
lisi. Nella sferocitosi ereditaria lautoemolisi marcatamente aumentata, soprattutto in
assenza di energia aggiuntiva (glucosio).
Terapia
Una splenectomia consente di allungare l'emivita del GR, dato che questi GR vengono
distrutti a livello splenico, provocando splenomegalia; l'emolisi intravasale dovuta al
fatto che gli sferociti sono poco resistenti alle trazioni che subiscono passando nel
circolo capillare.
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Ellissocitosi
Dovuta sempre a difetto delle proteine citoscheletriche dei GR, tra cui la spectrina, che
non dimerizza correttamente. Si trasmette in maniera AD, e in condizioni di eterozigosi
subclinica.
Gli omozigoti possono avere invece anemia moderata o grave, e presentano
splenomegalia, deformazione delle ossa facciali.
Favismo
Interessa 400milioni di persone nel mondo, molto diffuso, ed un deficit dell'enzima
G6PD; esso non pu essere un deficit totale, perch sarebbe incompatibile con la vita.
una malattia a trasmissione X-linked, la pi comune anomalia enzimatica, diffusa
specialmente nel bacino del mediterraneo (Sardegna in particolare), maggiormente tra
gli uomini (le donne hanno difetti parziali, sono asintomatiche praticamente, a meno
che non ci siano fenomeni di lionizzazione/inattivazione).
Esistono 400 tipologie diverse di mutazione, ma la pi comune una mutazione
puntiforme.
Clinica
Sulla base del deficit enzimatico si possono distinguere 5 classi di gravit della
malattia.
Tutti gli agenti ossidanti (specie farmaci) possono provocare in questi soggetti
un'emolisi intravasale. In particolare:
antimalarici (primachina, clorochina, ecc...)
sulfamidici
altri antimicrobici quali cloramfenicolo, penicillina ad alte dosi, ecc..
analgesici quali aspirina, in dosi elevate
antielmintici
altri (analoghi della vit.K, probenecid
fave
infezioni da Salmonella, E. Coli, streptococchi beta emolitici, ricchettsie, virus
dellinfluenza A
L'emolisi favorita da diverse condizioni quali: stress ossidativi, chetoacidosi
diabetica, infezioni gravi.
La crisi emolitica caratterizzata da dolori addominali, ittero, tachicardia, dispnea,
urine scure, lieve splenomegalia. La crisi autolimitantesi, anche perch l'abbondante
quantit di reticolociti che vengono immessi in circolo possiede elevate quantit di
G6PD, ed quindi pi resistente agli agenti ossidanti circolanti.
35
36
37
forme secondarie sono distinte dalle idiopatiche perch riconoscibili per determinate
condizioni. Le forme idiopatiche sono circa il 50% del totale. Una AHA non idiopatica
se:
presente una malattia concomitante che se curata porta alla remissione anche
dell'AHA
sono presenti disturbi immunologici compatibili con la manifestazione dell'AHA
c' una forte associazione epidemiologica dimostrata.
Le forme secondarie si associano generalmente a:
leucemia linfatica cronica
alcuni tipi di linfomi non-Hodgkin
LES
somministrazione di metildopa (farmaco), cefalosporine di II e III generazione,
cladribina e fludarabina capaci di indurre risposta immunitaria contro Ag
eritrocitari
infezione da EBV e micoplasmi
crioglobulinemia mista
una patologia inusuale con incidenza ancora non ben definita. Abbiamo la
produzione di un Ac con le caratteristiche di un emolisina bifasica (Ac di
Donath-Landsteiner). Esso sensibilizza i GR a freddo, ma ne provoca la lisi solo a caldo.
La manifestazione clinica pu essere:
acuta e transitoria
cronica (pi rara)
cronica non luetica
cronica luetica
Clinica
I pazienti sono generalmente di giovane et (bambini intorno ai 5 anni). Il quadro
clinico/anamnesi contraddistinta da diversi punti:
pregressa infezione delle alte vie respiratorie o sindrome simil-influenzale
esordio acuto con febbre, malessere, dolori addominali
urine scure
ittero associato a pallore
La febbre generalmente indica il punto d'inizio dell'emolisi, seguito dall'emissione di
urine scure, che poi esita in pallore anemico ed ittero. L'insorgenza di emoglobinuria
dopo esposizione al freddo riguarda il 50% dei pazienti, e pu essere presente
fenomeno di Reynaud.
Lanemia in genere moderata o severa ed il 30% dei pazienti pu mostrare livelli di
Hb < 6 g/dl. Il numero dei reticolociti non sempre elevato e non sono infrequenti i
casi di reticolocitopenia relativa. Allosservazione morfologica, si osserva
anisopoichilocitosi degli eritrociti associata alla presenza di sferociti.
Clinica
La malattia caratterizzata da:
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stanchezza cronica
disfunzioni della muscolatura liscia disfunzione erettile nell'uomo
emoglobinuria
dolori addominali
tendenza alla trombosi venose: questo dovuto al fatto che una volta che
l'aptoglobina stata saturata dall'emobloglobina prodotta dall'emolisi, una
quantit di Hb rimane in circolo e riduce significativamente la quantit di NO 7,
che un vasodilatatore ed agisce anche sulla muscolatura liscia dei distretti
non vasali. Questo pu portare a trombosi, spasmi esofagei, stanchezza,
disfunzione erettile.
Aggiungiamo inoltre che la trombosi potrebbe essere favorita dalla liberazione
di ADP dalle emazie lisate, dato che esso un fattore importante coinvolto nella
coagulazione.
Da notare l'associazione che abbiamo gi citato tra SAA ed EPN: i pazienti con SAA
spesso sviluppano poi EPN. Infatti i cloni di EPN non esporrebbero la molecola PI, che
potrebbe essere il target della risposta immunitaria; in questo modo i cloni EPN
sarebbero sostanzialmente indenni dalla SAA, ed andrebbero incontro ad espansione
nel soggetto aplastico.
Diagnosi
Anemia
Leucopenia
Modesta reticolocitosi
Piastrinopena
Iposideremia
Iperplasia eritroide in quadro ipocellulato
Test di Ham: nel 1937 Thomas Ham dimostr che gli eritrociti dei pazienti con
EPN andavano incontro ad emolisi se incubati in siero normale acidificato. Il test
di Ham ormai superato e la diagnosi pi facilmente e precisamente eseguita
mediante citofluorimetria.
Citofluorimetria. Il metodo consiste nellimpiegare anticorpi monoclonali diretti
contro le molecole PI linked e misurne lespressione sulle cellule del sangue
circolante.
Per la diagnosi occorre valutare lespressione di almeno due
molecole su due diverse linee cellulari.
Ritroviamo le emolisi intravasali gi descritte nei paz con favismo, dette anemie
primachina sensibili. I farmaci possono agire con diverso meccanismo d'azione:
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Fisiopatologia
Il meccanismo patogenetico semplice:
1. formazione di anticorpi anti-Rh nella madre
2. passaggio di questi dalla madre al feto
3. modalit con cui agiscono nei confronti dei GR.
Esempio: se una donna d negativa , genotipo d/d viene a contatto con GR positivi D/D
oppure D/d, in un alta percentuale di casi produrr anticorpi anti-D; allinizio vengono
prodotti Ac di classe IgM (grandi) poi IgG (piccoli e capaci di passare la barriera
feto-placentare).
Limmunizzazione della donna pu avvenire per via trasfusionale (emazie D positive
trasfuse ad una donna d negativa) ma solo in caso di errore trasfusionale, pi
comunemente avviene per via transplacentare, ma solo il 5% delle donne Rh
d-negative che partoriscono un figlio RhD positivo va incontro ad immunizzazione
anti-D.
Solo in parti difficili od in caso di sofferenza placentare nellultimo trimestre si ha
passaggio di GR attraverso la barriera feto-placentare; l'immunizzazione comunque
pu avvenire anche al momento del parto, dove alcuni GR del feto possono entrare in
contatto col sangue materno.
Nel caso del primo figlio non si hanno problemi perch solo nel post-partum inizia la
produzione di anticorpi anti-D che nella donna non determinano danni. Gli anticorpi
anti-D non attaccano GR d/d perch privi dellantigene D.
In una gravidanza successiva verso la fine, alcune emazie D positive, del feto, possono
attraversare la placenta e da parte della madre si ha intensificazione della produzione
di anticorpi (reazione anamnestica o secondaria). Gli anticorpi anti-D sono IgG e
40
passano attraverso la placenta nel feto e si attaccano allantigene d nei globuli rossi
del feto.
Gli anticorpi sono piccoli incompleti, incapaci a fare agglutinare due globuli rossi
perch solo una estremit si lega, laltra libera non forma il reticolo che determina la
agglutinazione.
Nelle successive gravidanze di figli D positivi si avranno stimoli antigenici con
maggiore probabilit di malattia.
Quadri clinici
Sin dalle prime ore di vita :
anemia tardiva: forma benigna con sviluppo di anemia modesta che scompare
spontaneamente.
ittero grave del neonato : ittero intenso con marcata anemia.
Epatosplenomegalia, 25 % morte.
Idrope feto-placentare
neonato imbibito iperteso
Morte intrauterina del feto.
Terapia
Gammaglobuline anti-D vanno somministrate a donne d negative che abbiano
partorito un figlio D positivo = rischio annullato se si somministrano entro 72h dal
parto o aborto.
Malattia trasfusionale
La trasfusione del sangue il pi importante presidio terapeutico per il trattamento di
determinate patologie.
La trasfusione di globuli rossi incompatibili determina due fenomeni:
1. se il ricevente possiede lanticorpo specifico verso lantigene del donatore si ha
la distruzione pi o meno immediata dei globuli rossi trasfusi (reazione
emolitica) che generalmente grave.
2. il ricevente produce anticorpi specifici verso gli antigeni del donatore che egli
non possiede. Questi anticorpi compaiono dopo una o due settimane dalla
trasfusione e possono distruggere i globuli rossi incompatibili ancora circolanti.
Essendo la produzione anticorpale un fenomeno attivo anche per anni dopo la
sensibilizzazione , saranno distrutti anche globuli rossi incompatibili eventualmente
trasfusi posteriormente.
Gli anticorpi trasfusi allinizio sono IgM molto attive nella reazione di agglutinazione
ma di durata corta.
Dopo le IgM compaiono le IgG che hanno una durata molto lunga e possono
distruggere i globuli rossi incompatibili ancora circolanti.
La durata delle IgM di settimane e quella delle IgG di anni. La produzione anticorpale
un fenomeno attivo per mesi.
Se dopo un certo periodo di tempo si introduce lo stesso antigene si ha una risposta
immediata e pi intensa della prima prevalentemente di IgG (reazione secondaria o
anamnestica).
Successive esposizioni amplificano il fenomeno.
Questo spiega perch le vaccinazioni dopo la prima introduzione dell antigene
necessitano di introduzioni successive per mantenere un alto titolo anticorpale ed
anche durevole.
Se i GR trasfusi trovano nel plasma del ricevente anticorpi contro antigeni del
donatore si ha una emolisi intravascolare con distruzione immediata o lenta ad opera
dei macrofagi.
41
LINFOADENOPATIE
Intanto ripassa la struttura dei linfonodi; le sedi linfonodali pi importanti, soprattutto
da palpare, sono:
della testa e del collo: sottomandibolari, sottooccipitali, auricolari,
laterocervicali, sottomentonieri
sovraclaveari
delle estremit superiori: ascellari ed epitrocleare
delle estremit inferiori: popolitei ed inguinali
Sedi linfonodali profonde, che si possono individuare solo con imaging sono:
linfonodi toracici: mediastinici anteriori, posteriori e bronchiali
linfonodi della pelvi e dell'addome: iliaci esterni, iliaci comuni, lombo-aortici,
mesenterici, mesocolici, gastrici, epatici, pancreatico-lienali.
Linfoadenopatia e linfoadenomegalia
Linfoadenomegalia: linfonodi ingrossati; in genere la dimensione di un linfonodo non
supera il cm, sopra 1,5cm si sottopone sempre ad ulteriori analisi/anamnesi, clinica.
C' da dire che per in caso di pregresse infezioni alcuni linfonodi possono rimanere
ingranditi di norma.
Linfoadenopatia: alterazione linfonodale in senso pi ampio, con anomalia del
linfonodo che pu essere fisica (es: consistenza), tendenza all'adesione, alla
confluenza con altri linfonodi (pacchetto linfonodale), dolore spontaneo dolore alla
palpazione. La linfoadenopatia pu essere localizzata o generalizzata.
Le cause di linfoadenopatia possono essere divise in:
neoplastiche
processi primari linfoma di Hodgkin, LNH, istiocitosi maligna, sarcoma di
Kaposi
processi secondari leucemie acute, leucemia mieloide cronica, mielofibrosi
con metaplasia mieloide dei linfonodi
neoplasie solide metastasi
non neoplastiche
dovute ad invasione primaria del linfonodo da parte di agenti infettivi
dovute a risposta immunitaria del linfonodo contro agente infettivo
dovuta a risposta immunitaria contro agenti non infettivi, di solito generalizzati: Artrite
reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, malattia da siero, reazioni
da farmaci: fentoina, idralazina, allopurinolo, impianti di silicone. Linfoadenopatia
angioimmunoblastica, sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primitiva.
Aspetti clinici utili nella DD delle linfoadenopatie
Et e sesso
localizzazione
sintomatologia
estensione della linfoadenomegalia
durata della linfoadenomegalia
caratteristiche del linfonodo
Approccio clinico
1. Anamnesi
2. esame obiettivo
3. esami ematochimici: emocromo, funzione epatica, LDH, markers infiammatori,
sierologia per EBV, CMV, HIV, epatite, toxoplasma, sifilide, brucella, Bartonella
Henselae
4. RX torace
5. Ecografia
6. TAC
7. esame ORL (otorinolaringoiatrico)
8. valutazione infettivologica
42
9. biopsia linfonodale
LINFOMI
Il linfoma una malattia neoplastica del tessuto linfoide (linfociti T e B e loro
precursori). Il linfoma ha molti tratti (fenotipici e citogenetici) in comune alle leucemie,
tuttavia si indica con il termine linfoma un tumore che si presenta sotto forma di
masse distinte (in un tessuto linfoide periferico, generalmente), mentre con il termine
leucemia (letteralmente sangue bianco) si indica un diffuso interessamento del
midollo osseo, la presenza in circolo di ingenti quantit di cellule tumorali e la
mancanza di una massa distinta localizzata.
Linfoma di Hodgkin
I linfomi sono malattie linfoproliferative maligne che tendono a rimanere localizzate.
Sono tra le pi studiate dato che presentano un'elevata incidenza: 40000 nuovi casi
all'anno solo negli USA.
I linfomi di Hodgking sono caratterizzati dalla presenza di cellule di Reed-Sternberg
(cellule RS) e cellule di Hodgkin (cellule H) circondate da linfociti reattivi, istiociti e
granulociti. I linfomi non-Hodgkin non presentano questa caratteristica.
L'incidenza lentamente e progressivamente in calo, comunque maggiore nei
maschi ed ha due picchi caratteristici: uno tra i 20 e i 35 anni ed uno oltre i 50. in ogni
caso si presenta spesso in ambienti chiusi (es: scuole) il che ha fatto pensare per un
po' di tempo ad un'eziologia virale, in particolar modo da EBV. Si ritiene inoltre che ci
sia una certa familiarit data dal fatto che alcuni aplotipi vi sono correlati, e che in
alcune famiglie pi frequente.
Fattori predisponenti:
Fattori infettivi:
EBV (si ritrovano proteine del virus EBNA-1 e LMP-1 in circa il 40% dei
pazienti)
HHV-6
HIV aumenta di 10 volte la probabilit
Fattori professionali: esposizione alla lavorazione del legno e a sostanze
chimiche ( meno che in passato)
Patogenesi
Nella patogenesi del LH principalmente coinvolto il virus EBV, che in grado di
rimanere in forma episomiale all'interno di alcuni linfociti infettati. Questi verrebbero
immortalizzati, e da un momento all'altro potrebbero divenire cloni oltre che immortali
anche proliferanti. In particolare questo passaggio indotto dall'azione di alcuni geni
attivati dal genoma virale:
LMP-1 si ritiene in grado di attivare numerose molecole quali B-cellgrowfactor,
molecole di adesione e BCL-2
P53 e c-myc influiscono sulla progressione della malattia
43
Cellule presenti nel LH
Cellule plurinucleate di Reed-Sternberg. Sono caratteristiche del linfoma di Hodgkin
classico, grandi, con citoplasma basofilo, con pi nuclei o con cospicua lobulazione
nucleare e nucleoli grandi, a contorni irregolari; sono definite cellule diagnostiche del
LH, con aspetto ad occhio di civetta a piccolo ingrandimento. Fenotipo CD15+ e
CD30+.
Cellule monucleate di Hodgkin con citoplasma intensamente basofilo e grande nucleo
rotondo, fornito di uno o pi nucleoli. Sono caratteristiche del
linfoma di Hodgkin a predominanza
linfocitaria nodulare.
Cellule L&H. Variante delle cellule di
Reed-Sternberg (L&H = Lymphocytes and
histiocytes): cellule con ampio citoplasma,
debolmente basofilo, nucleo lobato o
multilobato, con cromatina finemente
dispersa, nucleoli piccoli. Ricordano i
chicchi soffiati di granturco, per cui sono
Cellula L&H
chiamate popcorn cells. Si osservano nelCellula H
sottotipo a predominanza linfocitaria, specie nel tipo nodulare
Cellule lacunari: con abbondante citoplasma chiaro, debolmente eosinofilo, nucleo
polilobato con cromatina delicata e due o pi nuclei, nucleoli poco evidenti. Queste
cellule prendono il nome dallo spazio di tipo lacunare che si forma intorno ad esse per
azione della formaldeide impiegata come fissativo. Sono peculiari del tipo sclerosi
nodulare.
Cellule pleomorfe: con ampio citoplasma basofilo e nucleo bizzarro. Sono pi frequenti
nel sottotipo deplezione linfocitaria.
Cellule nane e cellule mummificate: sono forme displastiche o degenerative delle
cellule H ed RS senescenti.
In base a queste cellule si pu fare una classificazione istologica del LH (fatta dalla
WHO):
Tipo
Sottotipo
A prevalenza Nodulare
linfocitaria
Caratteristiche
istologiche
Frequenza
Cellule
RS
assenti, 4-10%
caratteristiche cellule LH.
Diffusa
Di
comune
Ricca in linfociti
44
A cellularit mista
A
deplezione
linfocitaria
5-7%
Non
classificabile
Le cellule neoplastiche del morbo di Hodgkin derivano dalle cellule B del centro
germinativo; nella maggioranza dei casi:
Molte di queste cellule non sono in grado di esprimere correttamente sulla
membrana marcatori delle cellule B.
Nelle forme di Hodgkin classico le cellule non esprimono molecole per la
trasmissione intracellulare come Syk, BLNK e PLC-2 mentre queste molecole
sono espresse nelle cellule della prevalenza linfocitaria nodulare.
Le cellule H e le cellule RS derivano entrambe da B linfociti del centro germinativo, ma
la differenza sta nel fatto che le cellule H presentano un riarrangiamento VDJ non
funzionale, mentre le cellule RS presentano un riarrangiamento VDJ funzionale,
indipendente dalla stimolazione antigenica (queste frasi secondo il libro, segue la sua
versione delle slides).
Nelle cellule L&H le mutazioni dei geni V lasciano supporre la discendenza dalle
cellule del centro germinativo cio che hanno gi incontrato lantigene ed hanno
evitato lapoptosi
Nelle cellule RS le mutazioni dei geni V suggeriscono la discendenza da
elementi del centro germinativo B dotate di riarrangiamenti non funzionanti
(crippling mutation) e resi indipendenti dalla stimolazione antigenica.
Ci sono numerose mutazioni dei geni V spesso difettose spiegabili
dallintervento EBV
Cellula
Linfoma
Immunofenotip
o
EBV
Cellule reattive
Cellula L&H
A prevalenza
linfocitaria
nodulare
CD45+
CD15Cd30EMA+
CD40+
Marcatori B
associati:
presenti
Marcatori T
associati assenti
Negativo
Piccoli linfociti B
policlonali
CD45CD15+
CD30+
EMACD40+
Marcatori B
associati 20%
Marcatori T
associati 10%
Positivo
Cellula RS
MH classico, a
sclerosi nodulare
Linfociti
CD4+/CD57+/CD
40Lformano
rosette intorno
alle cellule L&H
Linfociti
CD4+/CD57-/CD4
0L+ circondanti
le cellule di
Reed-Sternberg
45
Prognosi
46
47
48
Linfoma a deplezione linfocitaria
Si nota un aspetto fibrotico e proteinaceo, amorfo; si riducono gli elementi cellulari
anche le cellule RS, e si nota povert di cellule infiammatorie. Aspetto sarcomatoso.
LH non classificabile
una forma intermedia tra linfoma di Hodgkin classico e LNH DLBCL (large B cell).
Viene definito anche come linfoma della zona grigia, d coinvolgimento dei linfonodi
del mediastino. Si nota positivit alla colorazione CD20 e presenza di cellule RS.
Sintomatologia
1. Febbre, che pu essere continua, remittente o ciclica ogni ca 15gg.
2. Sudorazione profusa, specie notturna.
3. Perdita di peso (10%)
4. prurito intenso, per liberazione di istamina ed altri peptidi vasoattivi.
5. Talvolta presente dolorabilit in sede linfonodale in seguito all'assunzione di
alcool. I linfonodi comunque sono generalmente mobili sui piani sottostanti nelle
prime fasi poi diventano fissi. Non sono dolorabili ma sono duri.
Il tumore prima va a coinvolgere un linfonodo, poi i linfonodi adiacenti (pacchetto
linfonodale), poi quelli della stazione linfonodale successiva, e pu diffondere. In
ultima istanza si possono avere localizzazioni d'organo. I primi linfonodi colpiti sono in
genere in sede sopradiaframmatica, e pi di frequente nell'emisoma sinistro.
Nel 45% dei casi la localizzazione mediastinica e se si arriva alla formazione di una
massa Bulky si possono avere problemi di compressione. Il termine Bulky viene usato
per identificare una grossa massa tumorale (massa mediastinica il cui diametro > di
un terzo del diametro trasverso del torace calcolato allaltezza della quinta o sesta
vertebra dorsale ad una radiografia del torace standard oppure massa linfonodale di
dimensioni >10cm).
Localizzazioni extralinfonodali sono:
Fegato
Scheletro
Rene
Cute
Occhio
Diagnosi e stadiazione
L'esame ecografico la prima tecnica di imaging impiegata in paz affetti da LH.
Successivamente si passa alla biopsia e diagnosi istologica 8. Una volta ottenuta la
certezza si passa alla stadiazione del linfoma; quindi si esegue un imaging
(generalmente TC con MDC, meglio invece una TC combinata con PET) e una BOM.
Generalmente l'uso di PET e TC combinata, associata con una BOM sufficiente per
stadiare correttamente la malattia.
Reperti di laboratorio:
Anemia normocitica e normocromica
Iposideremica
Iporigenerativa
Emolitica ( test di Coombs diretto Positivo nel 3-10%)
Leucocitosi(10-20 000/ul)
Neutrofilia
Eosinofilia (pi rara)
Linfocitopenia (comune)
Trombocitopenia
VES elevata
iperuricemia
ipersideremia
8 Attenzione: la BOM o un MA non sono sostitutivi di un istologico, si deve per forza fare l'istologico per fare
diagnosi, dato che non sempre il linfoma interessa il midollo!
49
iperfibrinogemia
FP elevata
rame elevato
ipoalbuminemia (fattore prognostico l'elettroforesi)
Deficit dellimmunit cellulo-mediata: proliferazione linfocitaria, citotossicit
cellulo-mediata con anomala produzione di IL-2.
La citologia (aspirato) utile in oncologia ma inutile per la diagnosi dei linfomi, dato
che pu dare falsi positivi o negativi. Per una corretta formulazione della diagnosi
necessaria una biopsia, possibilmente di un intero linfonodo. Quando l'unica
localizzazione mediastinica, occorre un prelievo transtoracico o mediastinoscopia o
toracotomia di minima.
Analoghe manovre diagnostiche invasive sono talora necessarie in caso di
localizzazioni retroperitoneali.
L'interessamento midollare varia in base al tipo di linfoma e allo stadio della malattia.
50
Stadiazione di Ann-Arbor
Classificazione di Cotswold
Questa classificazione simile a quella precedente, ma mira di pi a quantificare il
tumore tenendo in eventuale considerazione una massa bulky ed extranodale.
51
Linfomi non Hodgkin
I linfomi non Hodgkin sono un gruppo eterogeneo di neoplasie del tessuto linfoide;
sono tra le pi curabili ma il fattore prognostico varia molto da caso a caso, a seconda
del tipo di neoplasia. Sono pi di frequente costituiti da espansioni neoplastiche di
cellule linfoidi con fenotipo B (B-LNH), ma talvolta anche di T o NK. Sono caratterizzati
da un pattern di diffusione irregolare ed una significativa percentuale di pazienti
presenta malattia extranodale.
Epidemiologia
Il LNH molto diffuso nelle zone occidentali, ma mostra una fascia di prevalenza in
Africa, dove presente contemporaneamente l'endemia malarica e l'infezione da EBV.
Si ritiene infatti che EBV sia responsabile della traslocazione t(8;14) o t(8;22) o t(8;2),
che posizionano il gene myc dietro al promotore delle Ig. Per questo motivo EBV
avrebbe potere trasformante, oltre che immortalizzante mediante i geni gi citati
(LMP-1), e la malaria andrebbe a rappresentare un motivo di amplificazione del clone
linfocitario, promuovendo lo sviluppo di linfoma di Burkitt.
In ogni caso l'incidenza dei LNH in aumento ed pi frequente nei maschi, e nelle
aree rurali per l'utilizzo di pesticidi, erbicidi, ecc....(mi pare strano, infatti il libro dice
che pi frequente nelle aree urbane). Fattori che favoriscono lo sviluppo del LNH
sono quindi:
erbicidi
coloranti per capelli
altri agenti ambientali
riduzione della sorveglianza immunitaria trapianti, AIDS, immunodeficienze
congenite come deficit di IgA, immunodeficienza combinata grave,
atassia-teleangectasia, sindrome di Chediak-Higashi, immunodeficienza comune
variabile; malattie del SI quali celiachia, sindrome di Sjorgen, artrite reumatoide,
LES.
predisposizione familiare
infezione da EBV o Helicobacter pylori, la quale induce linfomi del MALT; il
controllo delle infezioni generalmente permette anche il controllo del linfoma.
Anche infezioni da HCV sono predisponenti in quanto HCV predispone alla
crioglobulinemia mista essenziale di tipo II, la quale correlata con LNH.
Il picco di et di incidenza tra i 40 ed i 70 anni.
Diagnosi
Si eseguono in ordine:
Esame obiettivo
Rx torace
Eco addome
TAC
RMN
Gastroscopia
Visita otorino
Scintigrafia con gallio
PET
BIOPSIA LINFONODALE E MIDOLLARE
Si possono poi notare alterazioni dellemocromo, e:
Infiltrazione midollare
Leucemizzazione
Elevati valori di LDH, beta 2 microglobulina, proteine della fase acuta, variabili Ig,
iperuricemia
52
Classificazione
53
Anatomia patologica
Il LNH rappresenta la proliferazione di un clone linfocitario bloccato in un determinato
stadio maturativo; pi lo stadio avanzato meno aggressiva la malattia.
I linfomi a cellule T sono meno frequenti, ed uno degli agenti causali l'HTLV-1
responsabile della leucemia a cellule T dell'adulto; questi linfomi hanno diversa
prognosi a seconda di:
1. capacit di leucemizzazione
2. coinvolgimento nodale prevalente
3. coinvolgimento extranodale
Per quello che riguarda invece i B-LNH ha un ruolo fondamentale la PCR, dato che
questa va a stadiare il linfoma sulla base della ricerca del gene riarrangiato; si cerca
cio:
riarrangiamento del gene IgH (gene delle catene pesanti riarrangiate); se
presente questo riarrangiamento indice della presenza di cloni linfocitari
anomali;
riarrangiamento BCL-1/JH; si presente nel 70% dei casi di linfoma mantellare;
amplificato il gene BLC-1, quindi la ciclina D, prodotta in abbondanza dai cloni
linfocitari proliferanti;
riarrangiamento BCL-2/JH; viene amplificato il gene BCL2, che un inibitore
dell'apoptosi. Non si trova spesso perch servono tecniche di PCR molte
sensibili, ed inoltre si presenta solo nel 30-40% dei casi di linfoma follicolare;
riarrangiamento BCL6; presente nel 30-40% dei casi di linfoma a grandi cellule B
e di linfoma follicolare di grado III.
Ontogenesi dei LNH a cellule B
I linfociti B naive che sono stati generati dal MO raggiungono i follicoli dei tessuti
linfoidi periferici, e se questi follicoli vengono attivati divengono follicoli secondari.
Sono formati da diverse zone quali il centro germinativo, (zone centro-follicolare), ed
intorno la zone del mantello e la zona marginale. Nel follicolo secondario sono presenti
al centro dei B linfociti, circondati da cellule T e APC. All'interno del follicolo i B linfociti
vanno incontro a riarrangiamento VDJ del gene IgH, e si trasformano o in plasmacellule
o in cellule della memoria.
Linfociti che non riconoscono l'Ag escono dal follicolo immutati, cio con
configurazione detta germ line.
Ogni LNH deriva da linfociti situati in una di queste zone del tessuto linfoide.
1. Dal MO tutti i tipi
2. zona mantellare MCL
3. centro germinale DLBCL, FL, BL
54
4. plasmacellule MM
5. cellule B di memoria B-CLL
LNH aggressivi
I linfomi aggressivi possono interessare un po' tutte le et ma il picco di incidenza si
ha tra la 4 e 5 decade; sono pi colpiti i maschi; la sintomatologia data da una
linfoadenomegalia e linfoadenopatia, che pu essere superficiale e quindi
visibile/palpabile, oppure mediastinica ad esempio e dare danno da compressione del
parenchima; si possono poi avere localizzazioni extralinfonodali che possono dare
sintomatologia tipica d'organo a carico dell'organo coinvolto. spesso presente
coinvolgimento delle sierose (pleure, pericardio, peritoneo, ecc...), e del MO.
Sono poi presenti anche sintomi sistemici quali febbre, profusa sudorazione notturna,
astenia, calo ponderale, spesso associati a splenomegalia.
Per i LNH aggressivi si usa un indice prognostico internazionale, detto appunto IPI, che
tiene in considerazione:
55
Linfomi indolenti10
Colpiscono prevalentemente persone di 55-60aa, con una leggera prevalenza nei
maschi. La mediana di questi pazienti di 8-10 anni. Il 20% dei linfomi indolenti si
trasforma in linfoma aggressivo. La sintomatologia :
Adenopatie superficiali spesso simmetriche a lenta crescita evidenti in quasi
tutte le stazioni linfonodali superficiali con o senza splenomegalia
Interessamento cutaneo in Micosi fungoide e sindrome di Sezary
Rara sintomatologia linfoma associata
Possibile:
Leucopiastrinopenia in assenza di stazioni linfonodali coinvolte
Componente sierica monoclonale
Anemia emolitica
Crioglobulinemia
Per quello che riguarda i linfomi follicolari, ne possiamo distinguere tre gradi diversi in
base al numero di grandi cellule (centroblasti) che si contano per campo; pi cellule
grandi ci sono peggio , perch queste sono pi aggressive. Il grado 3 (pi grave) si
avvicina come comportamento ad un linfoma aggressivo.
In sezione istologica il linfoma mantellare si dimostra di aspetto nodulare, ed positivo
all'istochimica per il CD20.
Hairy cell leukemia HCL
La leucemia a cellule capellute (hairy cell leukemia) una rara neoplasia indolente
(2% delle malattie linfoproliferative), caratterizzata dalla presenza di linfociti B maturi,
di piccole dimensioni, con peculiari sottili proiezioni lungo tutta la circonferenza della
cellula, da cui deriva il nome; essa coinvolge il sangue periferico, il midollo osseo e la
milza.
Si manifesta prevalentemente in individui con et mediana 50 anni, con un rapporto
maschi/femmine pari a 5:1. Il quadro clinico allesordio caratterizzato da importante
splenomegalia, con dolore a livello del quadrante addominale superiore sinistro; sono
comuni anche incremento del fegato ed infezioni ricorrenti. Gli esami di laboratorio
evidenziano tipicamente un quadro di pancitopenia (= riduzione di globuli bianchi,
piastrine e emoglobina) in presenza di cellule neoplastiche circolanti in quantit
limitate. La diagnosi viene generalmente effettuata su biopsia del midollo. La terapia
si basa sullutilizzo di analoghi purinici (in particolare cladribrina e pentostatina)
dimostratosi estremamente efficace nel trattamento di questa patologia. La
sopravvivenza a 10 anni >90%.
Marcatori B: sono co-espressi CD103, CD25e, CD11c.
9 Score usato per valutare la disabilit del paziente nelle sue attivit quotidiane:
0 Asymptomatic (Fully active, able to carry on all predisease activities without restriction)
1 Symptomatic but completely ambulatory (Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and
able to carry out work of a light or sedentary nature. For example, light housework, office work)
2 Symptomatic, <50% in bed during the day (Ambulatory and capable of all self care but unable to carry out
any work activities. Up and about more than 50% of waking hours)
3 Symptomatic, >50% in bed, but not bedbound (Capable of only limited self-care, confined to bed or chair
50% or more of waking hours)
4 Bedbound (Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair)
5 Death
10 Esordiscono senza un deperimento delle condizioni generali ed hanno una storia naturale di lunga sopravvivenza
(anni) senza trattamento. Di questi fanno parte, in maggioranza, i linfomi a derivazione B, e solo un linfoma T.
Grossolanamente, questi linfomi sono guaribili con fatica.
56
Sindrome di Cezary e micosi fungoide
Mycosis fungoides (MF) constitutes the most frequent cutaneous T-cell lymphoma.
Szary syndrome is considered an erythrodermic leukemic variant of MF. Its postulated
normal counterpart is a peripheral epidermotropic CD4+ T cell.
The cells of mycosis fungoides express T-cell-associated antigens (CD2+, CD3+,
CD5+), approximately one third are CD7+; most cases are CD4+, but rare CD8+
and/or CD56+ cases have been reported. CD25 is usually negative.
Clinical features
MF presents as an indolent cutaneous eruption with erythematosus scaly patches or
plaques that often resemble common skin disorders such as atopic dermatitis or
psoriasis (initial or premycotic stage). The initial lesions are often confined to
sun-protected areas, although any skin site may be affected.
As the disease progresses, patches may evolve into infiltrated plaques with a more
generalized distribution, and patients may subsequently develop ulcerated or
exophytic tumors (tumoral stage). Tumors, however, develop only in a minority of the
patients. Another phase of skin involvement is generalized erythroderma. The
erythema may be accompanied by either very atrophic or lichenified skin, and plaques
or tumors may also be present. These patients are almost always affected by intense
pruritus.
57
LEUCEMIE
Malattie linfoproliferative che riguardano le cellule staminali ematopoietiche. Si
distinguono:
1. leucemie della linea linfoide leucemie linfatiche o linfoblastiche o linfoidi ;
2. e della linea mielioide (GR+piastrine+granulociti+monociti) leucemie mieloidi
o non linfoidi o mieloblastiche
Le prime possono essere incluse nelle malattie linfoproliferative, le secondo nelle
mieloproliferative. Tra le sindromi mieloproliferative troviamo le leucemie mieloidi
acute ed altre sindromi mielodisplastiche che vedremo pi avanti (sono molte); tra le
linfoproliferative la leucemia linfatica cronica e acuta, e i linfomi, ma anche altre
patologie illustrate in tabella.
58
troviamo sicuramente il benzene, i conservanti di frutta e verdura, agenti
chemioterapici.
3. Abitudini voluttuarie: quali il fumo ed i coloranti per capelli (rosso degli anni
'70). Importante dire che la correlazione col fumo non dose-dipendente.
4. Esposizione a sorgenti elettriche e magnetiche: non esistono studi che
dimostrino una correlazione tra ripetitori e leucemie, ma insomma....
5. Virus: esistono due classi di retrovirus esogeni patogeni: retrovirus acuti che
causano leucemia solo negli animali e virus leucemogeni cronici, che
necessitano di lunga latenza, tra cui troviamo HTLV. In particolare:
1. HTLV-1 leucemia a cellule T dell'adulto
2. HTLV-2 raramente associato ad Hairy-cell leukemia
3. HTLV-3 meglio conosciuto come HIV
Patogenesi
Storicamente, la CLL era considerata come una neoplasia che provocava accumulo di
linfociti B naive, che non avevano incontrato quindi l'antigene, e quindi privi di
mutazioni a carico del gene IgH (non avevano riarrangiato). In realt ad oggi sappiamo
che questa affermazione vale solo per il 50% dei casi, dato che nella restante casistica
il gene IgH presenta delle mutazioni. In base a questo possiamo distinguere due
tipologie di LLC:
di tipo mutato che riguarda linfociti B che hanno incontrato l'Ag; ha una
prognosi generalmente migliore; i linfociti di questo tipo di CLL hanno
caratteristiche simili a quelle dei linfociti B di memoria post-centro germinativo;
se si somministrano ai linfociti del paziente delle Ig anti-IgM per stimolare i
linfociti (ligation del BCR), non si ottiene trasmissione del segnale, e quindi
nessuno stimolo funzionale; per questo motivo si ritiene che i casi di CLL mutati
possano avere un pattern biochimico simile a quello delle cellule B tolleranti, e
siano indotte da antigeni autologhi o super-antigeni o comunque stimoli cronici
anergizzanti; da notare che la risposta prolungata all'Ag produce accorciamento
dei telomeri ed instabilit genetica, con probabilit quindi di ritrovare anomalie
genetiche nell'80% dei casi.
di tipo non mutato che riguarda linfociti B naive; ha una prognosi peggiore.
Se si somministrano ai linfociti del paziente delle Ig anti-IgM per stimolare i
linfociti (ligation del BCR), si ottiene trasmissione del segnale, e quindi stimolo
funzionale.
Le cellule della CLL mostrano Ag in comune (CD27) e un gene comune che ne
definisce il profilo (gene profiling), che sono indipendenti dallo stato mutazionale
dell'IgH. In base alle precedenti osservazioni si ritiene che lo stato mutazionale possa
dipendere da diverse modalit di esposizione ad Ag ignoti.
59
Citogenesi
L'immunofenotipo della CLL va studiato e caratterizzato mediante sezione istologica
del midollo e dei linfonodi, alle quali si applica l'immunoistochimica. I linfociti B
coinvolti possono avere/essere:
smIg +/- (SmIg=Ig di superficie)
possono essere:
IgM/IgD 55%
IgM 25%
IgA 8%
IgG 7%
IgD 5%
nel caso di espressione di sIg, la restrizione clonale, catene K 60% catene
40%
CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + CD22 -/+ FMC7-/+ CD25 -/+
CD38 +/La CLL tipica :
CD19+, CD5+, CD23+, CD79a+
CD20+ (fluorescenza meno intensa rispetto ad altri linfomi a cellule B)
CD22-, CD79b- (lui dice che positivo nelle slides), FMC7 CD38+/ IgS+
IGVH: Ig heavy chain V-III region VH26 is a protein that in humans is encoded by the
IGHV@ gene.[1][2][3]
IGHV is the immunoglobulin heavy chain variable region genes; in B-cell neoplasms
like chronic lymphocytic leukemia, mutations of IGHV are associated with better
responses to some treatments and with prolonged survival.
60
autoimmune (piastrinopenia autoimmune o anemia emolitica autoimmune); la cellula
patologica della CLL infatti caratterizzata dal fenotipo B associato all'Ag T CD5, con
capacit di produrre Ac polireattivi, cio naturali a bassa affinit ed ampia
specificit. Molti di questi Ac possono essere autoreattivi ed da questo che nascono
le patologie autoimmuni.
Clinica
Lesordio della CLL lento ed difficile individuare con precisione il vero inizio della
malattia. Nella maggior parte dei casi diagnosi accidentale e sospettata nel corso di
visite mediche eseguite di routine o per altri motivi, allorch si rileva un numero
elevato di leucociti ed una linfocitosi assoluta.
La maggior parte dei pazienti esordisce con linfocitosi persistente e non spiegabile
altrimenti e linfoadenopatie di piccole dimensioni, indolenti che interessano
prevalentemente le stazioni laterocervicali, sopraclaveari e/o ascellari. Splenomegalia
di modica entit nel 25-30% dei pazienti. Lieve anemia e/o piastrinopenia possono
essere registrati nel 20-30% dei pazienti alla diagnosi.
Raramente interessamento cutaneo, sotto forma di noduli, eritrodermia o dermatite
esfoliativa si osserva in meno del 5% dei pazienti.
Nei casi sono caratterizzati da progressione di malattia: segni di infiltrazione dorgano,
con incremento delle linfoadonomegalie, splenomegalia, epatomegalia. La
splenomegalia causa segni di ipersplenismo (quindi aggravamento dellanemia e della
piastrinopenia). La progressione di malattia spesso si accompagna a sintomi sistemici,
quali febbre, perdita di peso, sudorazione notturna.
In alcuni casi la CLL si trasforma in una linfoma a grandi cellule a comportamento
clinico aggressivo; altrimenti pu anche trasformarsi in Sindrome di Richter, nella
quale si osserva progressiva riduzione della linfocitosi ed incremento notevole delle
linfoadenopatie e delle organomegalie.
Nel 5% di pazienti ritrovabile una componente monoclonale di tipo IgG o IgM, in
genere di modesta entit.
Morfologia
Lanalisi morfologica dello striscio di sangue periferico del paziente affetto da LLC
mostra l accumulo di piccoli e omogenei linfociti maturi, caratterizzati da una
peculiare fragilit della membrana cellulare, che comporta la frequente rottura delle
cellule leucemiche nella fase di preparazione dello striscio ematologico, che crea le
cosiddette "ombre nucleari (o ombre di Gumprecht") o "cellule a canestro",
caratteristiche di questa malattia. Cellule medio-grandi con nuclei prominenti
("prolinfociti") sono particolarmente evidenti nei casi che presentano unelevata conta
linfocitaria. Queste cellule sono caratteristiche di unaltra malattia, la Leucemia
Prolinfocitica B (LPP-B), ma nel caso in cui esse siano >10% delle cellule presenti nel
sangue periferico di un paziente affetto da LLC, caratterizzano la variante aggressiva
di questa malattia, denominata LLC-LPP.
Il mieloaspirato di CLL mostra alla diagnosi una percentuale di linfociti in genere
superiore al 30%. Caratteristiche identiche a quelle degli elementi circolanti. Il quadro
complessivo variabile, con normale emopoiesi residua nella maggioranza dei casi,
ma con riduzione variabile delleritropoiesi e della megacariocitopoiesi negli stadi
avanzati di malattia.
Gli aspetti morfologici pi interessanti sono quelli forniti dallosservazione delle sezioni
ottenute dalla BOM. Il pattern infiltrativo midollare classificabile in quattro principali
forme:
nodulare
interstiziale
misto (nodulare/interstiziale)
diffuso
61
Mutazioni citogenetiche
Stadiazione
I. La Classificazione RAI modificata classifica i pazienti con LLC in 3 gruppi
(Rai
1975;
Rai
1990):
a) Pazienti a basso rischio: solo con linfocitosi nel sangue periferico e nel
midollo
osseo
(stadio
0);
b) Pazienti a rischio intermedio: con linfocitosi e linfoadenopatia (stadio I)
e/o
epatosplenomegalia
(stadio
II);
c) Pazienti ad alto rischio: con linfocitosi e anemia (Hb<11g/dL) (stadio III)
e/o
trombocitopenia
(Plt
<100,000/mm3)
(stadio
IV)
II. La Classificazione di Binet (Binet 1977) si basa sul numero di aree linfonodali
interessate dalla malattia e il grado di anemia e piastrinopenia:
a) Stadio A: include i pazienti con Hb >10g/dL, PLt>100,000/mm3 e fino a 2
aree
linfonodali
interessate;
b) Stadio B: include i pazienti con Hb >10g/dL, PLt>100,000/mm3 e pi di 2
aree
linfonodali
interessate;
c) Stadio C: include i pazienti con Hb <10g/dL e/o PLt<100,000/mm3 a
prescindere dal numero di aree linfonodali interessate.
Diagnosi
In base ai criteri del National Cancer Institute - Working group (NCI-WG) la LLC pu
essere diagnosticata in presenza delle seguenti condizioni:
1. Conta linfocitaria > 5x109/L di piccoli linfociti maturi nel sangue periferico per
un periodo superiore a 1 mese;
2. L immunofenotipo, attraverso citometria di flusso, con le seguenti
caratteristiche:
a. Restrizione della catena leggera;
b. Co-espressione di CD19 e CD5, insieme ad espressione di CD23;
c. bassa espressione delle immunoglobuline di superficie (sIg) e conseguente
assenza o bassa espressione di CD79b.
Tutte le suddette caratteristiche fenotipiche sono state proposte in passato come
criteri di un sistema di scoring per la LLC. In caso di conta linfocitaria < 5x109/L, la
diagnosi pu essere confermata attraverso una biopsia del midollo osseo, nonostante
lesame del midollo osseo non sia pi considerato necessario ai fini diagnostici nella
LLC. Daltra parte, tale esame viene eseguito per stabilire uno stato di remissione
completa, dato che questultima richiede lassenza di cellule leucemiche nel midollo
osseo.
Prognosi
Per la prognosi importante:
caratterizzare la mutazione del gene IgH, [mutato o naive; mutato se almeno
62
il 2% della sequenza diversa da quella originale]
verificare l'espressione di CD38 [se espresso in pi del 20% dei linfociti la
prognosi peggiore]
e di ZAP-70 [presente in un numero significativo di casi di CLL mutate. una
proteina che trasduce il segnale del BCR dei linfociti B normalmente attivati.
Prognosi peggiore se + del 20% dei linfociti ZAP-70+]
valutare il tempo di raddoppiamento dei linfociti B [prognosi peggiore se
<12mesi].
Inoltre:
delezione del braccio lungo del cr 11(11q-) e del braccio corto del cr 17 (17q-)
Epidemiologia
La LMA ha un'incidenza di 3,5/100'000 abitanti all'anno. L'incidenza aumenta con l'et.
Nell'anziano prevalente la LAM sulla LAL; nel bambino invece pi frequente la LAL.
Prognosi
Andiamo a vedere coi seguenti grafici la percentuale di sopravvissuti nel tempo dalla
diagnosi. Nel grafico seguente parliamo di 3000 soggetti con LMA trattati con schema
63
terapeutico europeo (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group), e vediamo la
sopravvivenza nei 25aa successivi alla diagnosi. Si nota che nei primi 5 anni muore il
70% dei pz, ma a 25aa il 20% ancora vivo. Questo significa che c' un periodo critico
per il paziente da superare, che sono i primi 5aa di malattia; superato quello c' buona
probabilit di sopravvivere.
Vediamo quindi un altro grafico, che dimostra come le
terapie siano migliorate, e la prevenzione pure, dando
pi speranza ai pazienti con diagnosi di LMA. Si notano
tre linee, che indicano la sopravvivenza negli anni di
pazienti a cui stata diagnosticata la malattia in anni
diversi:
1. linea pi in basso, gruppo I: 1973-79
2. linea centrale, gruppo II: 1983-86
3. linea superiore, gruppo III: 1989-97
C' da dire che nel secondo grafico sono considerati pazienti <55aa, perch se
facciamo lo stesso grafico con pazienti >55aa, le curve si appiattiscono, c' meno
differenza di prognosi tra i gruppi. Nel 2000 invece, sopravvivenza a 5 anni:
Patogenesi
La causa delle LAM non nota; sappiamo per che le alterazioni citogenetiche sono
responsabili di un blocco differenziativo; nel 25-30% dei casi presente la mutazione
FTL3, che attiva costituzionalmente il gene 11.
Probabilmente abbiamo anche un ruolo della predisposizione genetica, infatti la LMA si
associa spesso a sindrome di Down, sindrome di Bloom, Klinefelter, neurofibromatosi
congenita. Esistono infatti famiglie ad alto rischio, e l'associazione tra i gemelli
presente.
Inoltre dobbiamo dire che giocano un ruolo importante l'esposizione a farmaci,
radiazioni, altri chimici, come le altre leucemie; oppure la LMA pu essere l'evoluzione
di altre malattie ematologiche, quali:
1. sindromi mieloproliferative croniche
2. mielodisplasie
3. trattamento con alchilanti e inibitori delle topoisomerasi II
a. malattia di Hodgkin trattata con chemioterapia alchilante
b. mieloma multiplo
c. artrite reumatoide, LES, sclerosi multipla, granulomatosi di Wegener
d. altre neoplasie
11 un recettore (CD135) per citochine, che ha un dominio intracellulare tirosin-chinasico.
64
Decorso
Inizialmente i blasti si accumulano nel midollo osseo, determinando inibizione della
proliferazione del clone normale emopoietico; ci porta inevitabilmente ad
insufficienza midollare, con anemia, neutropenia e piastrinopenia; successivamente
c' invasione del sangue periferico e poi di altri organi.
Clinica
La clinica connessa appunto all'anemia, piastrinopenia e neutropenia, cio
all'insufficienza midollare; nel momento in cui vengono poi coinvolti gli altri organi
allora avremo anche sintomatologia d'organo.
ANEMIA: pallore, astenia, dispnea da sforzo;
TROMBOCITOPENIA: manifestazioni purpuriche, gengivorragie, epistassi,
menorragie, emorragie interne;
NEUTROPENIA: aumentata suscettibilit alle infezioni
ALTRI: CID, epatomegalia, ipertrofia gengivale (specie nella forma monocitaria),
insuff renale da infiltrazione di blasti+accumulo di urati e lisozima prodotto dalle
cellule leucemiche che si accompagna ad ipocaliemia secondaria;
interessamento meningeo e altre manifestazioni cerebrali; interessamento
cutaneo fino alla formazione di noduli 12, detta anche sindrome di Sweet.
Classificazione
Esistono due classificazioni diverse per le leucemie acute:
classificazione FAB (franco-americana-britannica): semplice e spicciola,
importante per la gestione ACUTA del paziente, ad oggi la pi usata in
ematologia clinica; si basa su:
caratteristiche morfologiche striscio e colorazione con Giemsa;
caratteristiche citochimiche colorazione PAS, sudan nero, fosfatasi acida,
mieloperossidasi, cloroacetato esterasi, esterasi non specifica;
immunofenotipo
Esistono due classificazioni FAB: una per le LMA ed una per le LLA; veloce da
eseguire quindi si effettua immediatamente, e divide le LMA in 8 forme:
M0, M1, M2, fino ad M7; alcune di esse presentano delle sottoforme.
Risultato
FAB
Mieloperossidasi, MPO
M0, M7
Cloroacetato-esterasi, CAE
M2, M3, M4
M4, M5
Fosfatasi acida
M5, M6
PAS
M6, M5+/-
FAB
Immunofenotipo
M0
M1, M2
M3
M4, M5
M6
M7
12 I noduli sono tipici delle LL e dei linfomi e mielomi, ma non delle leucemie mieloblastiche.
65
alla FAB. La classificazione WHO del 2001 divide le LMA in 4 gruppi:
LMA con anomalie citogenetiche ricorrenti
LMA con displasia multi-lineare
LMA secondarie a terapia
LMA non altrimenti classificabili
Ma dato che non era ben fatta, e che c'era l'intento di integrare le acquisizioni
pi recenti con i principi della FAB tralasciando le altre innumerevoli
classificazioni tentate precedentemente (erano state proposte modifiche alla
classificazione WHO2001 senza successo, un casino via... 13), venne fuori la
classificazione WHO2008, che divide le LMA in 7 classi stavolta:
LMA con anomalie citogenetiche ricorrenti
LMA con displasia
LMA secondarie a terapia
LMA non altrimenti classificabili
LMA che oltre al sangue colpiscono anche altri tessuti
LMA correlate ad anomalie citogenetiche
LMA M0
LMA M1
LMA M2
66
azzurrofile. Possono essere presenti corpi di Auer. Il nucleo pu essere di varie
dimensioni e coperto di granuli; le cellule sono MPO++, CAE++, con cariotipo t(15;17),
e frequentemente PML/RAR15.
Abbiamo poi la forma MV, cio una variante ipogranulare di M3, con un nucleo che
tende ad avere aspetto reniforme, polilobato. Frequentemente positiva per CD2, e si
registrano traslocazioni aggiuntive rispetto a t(15;17), quali: t(11;17) che porta a
PLZF/RAR, t(5;17) che porta a NMP/RAR, der(17) che porta a STAT5/RAR.
Spesso la MLA-M3 si presenta in associazione con una coagulopatia, che pu portare a
CID; si accompagna a pancitopenia, e all'assenza d'organomegalia; rappresenta il 10%
di tutte le AML in Europa ed USA, e fino
al 30% in alcune zone della Cina e 40%
nelle regioni ispaniche. I pazienti sono
giovani, e l'incidenza non aumenta con
l'et.
L'insorgenza di CID dovuta al fatto che
i
blasti
della
LPM
producono
anticoagulanti quali il TF, il CP (cancer
procoagulant),
proteine
fibrinolitiche
(u-PA, t-PA, PAI) ed altre proteine
coinvolte nel processo coagulativo quali
proteasi non specifiche, citochine che
aumentano
la
trombogenicit
dell'endotelio (IL-1 e TNF). Cellule APL
esprimono annessina II (recettore per
plasminogeno
e
attivatore
del
plasminogeno). Se la CID dovuta ad LMA-M3, basta somministrare ATRA per
correggere la coagulopatia; cos spesso, nell'incertezza che la LMA-M3 sia la causa di
coagulopatia, in caso di CID si somministrano questi farmaci, che comunque non
hanno effetti collaterali importanti sui pazienti non leucemici.
La LMA-M3 era definita leucemia fulminante in passato perch per l'insorgenza di CID
si moriva presto; ad oggi, fortunatamente rimane fulminante solo il 5% di questa
tipologia di leucemia, perch quel 5% che non ha la mutazione PML/RAR e quindi
non responsiva ai farmaci ATRA.
DIAGNOSI DI LMA-M3
Dimostrazione di t(15;17) e/o del gene ibrido PML/RAR attraverso:
citogenetica convenzionale
FISH
RT-PCR
se RNA non disponibile: test immunoistochimico con Ac monoclonali anti-PML
In laboratorio:
piastrinopenia
allungamento di PTT e PT e tempo di trombina
<fibrinogeno
>D-dimero (XDP) e FDP
<ATIII
>fibrinopeptide-A, dosaggio dei frammenti di attivazione della protrombina
F1+2, complesso trombina-antitrombina
<dei fattori della coagulazione (pu rilevare altri deficit ad esempio deficit di
15 Correla con una peggiore prognosi; il gene PML (pro-mielocitic leukemia) codifica per una proteina coinvolta
nell'invecchiamento e nell'apoptosi, e presenta tre punti di frequente rottura; il gene RAR invece, codifica per un
membro della famiglia dei recettori nucleari per i retinoidi; la proteina di fusione PML/RAR forma legami pi
affini con molecole che non siano acido retinoico (RA), dette corepressori, e tra le quali troviamo l'istone deacetilasi
(HDAC). La proteina normale, che sarebbe RAR/RXR, legherebbe RA andando ad indurre l'espressione di geni
che promuovono la maturazione del precursore staminale. Di conseguenza si usano terapie farmacologiche ad alte
dosi di RA; tale che si abbia una maggiore dissociazione tra PML/RAR e corepressori, e che i geni vengano
maggiormente indotti dalla proteina di fusione mutata. I farmaci usati sono chiamati ATRA, all trans retinoic acid.
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vitamina K)
anemia microangiopatica (schistociti)
forma b
forma a
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leucemie), che si avvale di uno score per attribuire appropriata classificazione alle
leucemie. Tale classificazione complessa e non pu essere applicata in clinica. Le
forme con score >2 sono considerate bifenotipiche, le dorme con score tra 0,5 e 2
sono LAM o LAL con marcatori aberranti.
Diagnosi
I contatori automatici segnalano la presenza di elementi atipici e spesso viene
evidenziato l'allarme flag blasti. Nelle AML viene anche evidenziato l'allarme
granulociti immaturi nel caso delle ALL, come vedremo, alcuni contatori mostrano
l'allarme LUC (large unstained cells) o variant lymphocytes.
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Nel sangue periferico i blasti sono >1%, mentre nel midollo sono >20%; se siamo al di
sotto, siamo in uno stadio di preleucemia, (sindrome mielodisplastica).
Cenni di terapia
Si usa terapia citotossica e trapianto di midollo. Come farmaci:
1. citosina arabinoside
2. daunorubicina
3. allopurinolo o rasburicase
4. per M3: ATRA+idrarubicina solo per le mutazioni t(15;17); per t(11;17) e t(5;17)
ATRA+g-CSF. I pazienti resistenti si trattano con triossido di arsenico.
La terapia segue delle fasi:
1. induzione: volta a distruggere le cellule leucemiche del midollo;
(Ara-C+daunorubicina);
2. consolidamento: volto ad eliminare le cellule leucemiche residue; si usano
farmaci non cross-resistenti;
3. intensificazione: si basa sull'impiego di farmaci a dosi elevate, ed volto
all'eliminazione di un clone leucemico possibilmente sviluppatosi e non
individuabile con le normali tecniche.
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MIDOLLARE, CORTICALE
DEL PATTERN DI GENI ESPRESSI DAI LINFOCITI IN MATURAZIONE
DEL RIARRANGIAMENTO VDJ
CARATTERISTICHE DEI LINFOCITI MATURI: B, T, NK,
Unica cosa che non so dove si possa altrimenti trovare: nella gestazione i linfociti sono
prodotti nel sacco vitellino (primi tre mesi di gestazione), nella milza e fegato, midollo
osseo e abbozzo vascolare aortico.
Epidemiologia
Rappresentano l'80% delle leucemie che colpiscono bambini sotto i 15aa, mentre il
20% delle leucemie dell'adulto. L'80% delle LLA sono a linfociti B, il 20% a linfociti T.
Eziologia
per lo pi sconosciuta, ma secondo Kinlen, l'insorgenza di casi di ALL infantile in
comunit ristrette deriverebbe dall'esposizione di soggetti suscettibili ad agenti
infettivi trasportati da soggetti carrier (population-mixing hypotesis).
Secondo invece Greaves, soggetti con un clone pre-leucemico insorto durante la vita
fetale o precocemente dopo la nascita, in un ambiente con elevato standard igienico,
andrebbero incontro a trasformazione leucemica dopo contatto con agenti infettivi
capaci di stimolare il sistema immunitario in un periodo in cui i linfociti appaiono
particolarmente reattivi (delayed-infection hypotesis).
In ogni caso, al di l della patogenesi, ci sono delle sindromi che si associano spesso a
leucemia, e che sono: anemia di Fanconi, atassia-teleangectasia, sindrome di Bloom;
fattori predisponenti invece sono trattamenti chemioterapici o esposizione al benzolo.
Classificazione
Secondo FAB:
1. L1: blasti piccoli con scarso citoplasma
2. L2: blasti pi grandi, di dimensioni variabili, con contorno irregolare, con nuclei
regolari contenenti evidenti nucleoli
3. L3: blasti di grandi dimensioni (Burkitt-like) relativamente omogenei con
citoplasma relativamente basofilo vacuolizzato
Sono tutte PAS+ ed MPO-. Esistono per anche delle varianti:
forme L1 ed L3 con vacuoli PAS+
oppure Hand-mirror cell leukemia, cio in questa leucemia le cellule hanno
morfologia a specchietto
Marker fenotipici delle LLA: TdT, antigene common CD10, CD19, CD79 a, CD3, CD7,
presenza di Ig citoplasmatiche, riarrangiamento del TCR.
La classificazione pu essere fatta anche sulla base EGIL, ma quella che trova pi
comune impiego nella pratica clinica quella stilata dal gruppo tedesco Hoelzer.
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Abbiamo poi la classificazione anche della WHO2008 (non credo l'abbia spiegata):
77
Citogenetica
Clinica
Per quello che riguarda la sintomatologia, avremo sintomi legati all'insufficienza
midollare e quindi all'anemia, neutropenia e trombocitopenia: pallore, dispnea da
sforzo, astenia, infezioni ricorrenti e prolungate, petecchie. Avremo poi delle
linfoadenomaptie, epatosplenomegalia, impegno del mediastino con tosse secca e
stizzosa, dispnea ed eventuale versamento pleurico; pi raramente coinvolgimento di
ossa, articolazioni, retina, cute, reni polmone, e testicoli (frequente nelle recidive).
Con gli esami di laboratorio possiamo osservare:
1. leucocitosi generalmente oltre 100'000/l
2. anemia
3. piastrinopenia nel 30% casi
4. iperuricemia
5. ipercalcemia
6. infiltrato midollare cospicuo da parte dei blasti
7. 10% dei casi di punctio sicca
78
79
della risposta al trattamento e il raggiungimento della remissione completa di
malattia. Due metodiche hanno dimostrato una valida sensibilit nel riconoscere la
malattia minima residua (MRD): le tecniche di biologia molecolare e quelle
citofluorimetriche. La biologia molecolare, eseguita con tecniche di PCR, rivolta
all'identificazione del pattern clonale del riarrangiamento del gene IgH o di quello del
TcR, nelle B-ALL e nelle T-ALL rispettivamente. Le metodiche citofluorimetriche sono
applicate sfruttando la patologica espressione dei markers linfoidi da parte delle
cellule leucemiche. In alcuni casi si tratta di anomalie di tipo quantitativo, in altri di
anomalie di tipo qualitativo, in altri ancora di co-espressioni di antigeni che di solito
non si ritrovano in condizioni di normalit. La citofluorimetria permette di correlare
dopo un mese dalla fine della terapia di induzione il numero di cellule leucemiche
midollari ancora presenti con la probabilit di recidiva.
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Via Jak/Stat
Questa via sempre attivata da recettori con attivit tirosin chinasica che per non
hanno attivit chinasica intrinseca, ma la acquisiscono grazie a proteina chinasi
solubili dette JAK (Janus kinase protein). Recettori di questo tipo sono ad esempio
quelli per l'EPO.
1. Questi recettori dimerizzano in presenza del segnale, e legano le JAK presenti
nel citoplasma;
2. JAK fosforila i residui di Tyr del dominio citoplasmatico del recettore;
3. STAT aderisce ai siti fosforilati del recettore, e questo legame lo rende
accessibile alla fosforilazione da parte di JAK;
4. JAK fosforila STAT, che si distacca dal recettore;
5. due STAT fosforilati dimerizzano e formano un fattore si trascrizione pronto a
traslocare nel nucleo. Il dimero di STAT espone una sequenza NLS che lo
Gene BCR-ABL
Il gene BCR consta di 135 Kb: formato da 23 esoni. Codifica per una proteina di
160-KDa espressa ubiquitariamente. Il primo esone allestremit N-terminale codifica
per una serina-treonina-chinasi. Nella parte centrale della molecola presente una
regione capace di attivare fattori di trascrizione come NF-kB.
Lestremit C-terminale, tramite unattivit GTPasica, regola la proteina Rac,
appartenente alla superfamiglia delle proteine Ras, che responsabile del controllo
della polimerizzazione actinica e della funzione della NADPH ossidasi delle cellule
fagocitiche.
BCR pu anche legare Grb-2, un importante adattatore molecolare coinvolto
nellattivazione della cascata delle Ras.
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ABL costituito da 11 esoni e consta di pi di 230 kilobasi. Codifica per una proteina di
145 KDa, presente in due isoforme originatesi dallo splicing alternativo del primo
esone.
Lestremit N-terminale contiene tre domini SRC omologhi (SH1-SH3): il dominio SH1
responsabile della funzione tirosinchinasica, mentre SH2 ed SH3 consentono
linterazione con altre proteine regolatrici ricche in prolina o fosfotirosina. Il dominio
NLS serve per la localizzazione nucleare. Lestremit carbossi-terminale contiene
domini leganti il DNA, proteine
nucleari, actina G e F.
Possibili punti di rottura di BCR-ABL:
La rottura nella M-BCR avviene in una zona di 5.8 Kb coinvolgente gli esoni 12-16
(b1-b5); ne derivano b2a2 o b3a2 corrispondenti alla P210 CML:
Nella m-BCR la rottura si localizza tra gli esoni e1-e2, risultando in una proteina di
190 kDa, la P190, e1a2 - ALL
Il terzo punto di rottura pu verificarsi nella -BCR, tra gli esoni 19 e 20; lm-RNA che
ne deriva (e19a2) codifica per una proteina pi grande, la P230 - LNC
Il punto di rottura in ABL si localizza in una area di circa 300 Kb, generalmente fra gli
esoni 1b, 1a e 2 (estremit 5).
Lattivit chinasica di ABL , in condizioni fisiologiche, strettamente regolata,
probabilmente al livello di SH3.
Sono state identificate varie proteine in grado di legare il dominio SH3: Abi-1 e Abi-2
(ABL interactor proteins 1 e 2) attivano la funzione inibitoria di SH3; le proteine ABL
attivate a loro volta promuovono la degradazione di Abi-1 e 2.
Molti sono i substrati che possono essere fosforilati da BCR-ABL, tra cui la proteina
stessa tramite un meccanismo di autofosforilazione.
Generalmente i substrati di BCR-ABL sono adattatori molecolari (Crkl e p62DOK),
proteine associate con lorganizzazione del citoscheletro e della membrana cellulare
(paxillina e talina) e proteine con funzione catalitica (tirosin-chinasi Fes o fosfatasi
Syp).
EFFETTI BIOLOGICI DI BCR/ABL
1)ALTERATA ADESIONE ALLO STROMA
Ladesione allo stroma regola negativamente la proliferazione cellulare.
Tale processo mediato dal sistema beta-integrinico. Le cellule Ph+ sfuggono a tale
controllo stromale esprimendo una 1 integrina anomala.
Un altro meccanismo di alterata adesivit allo stroma legato ad uno dei substrati
maggiormente fosforilati da BCR/ABL: Crkl, responsabile della regolazione della
motilit e della adesione cellulare determinata dalle integrine in associazione con altre
proteine di adesione focale, come la paxillina.
2)ATTIVAZIONE MITOGENICA
Ras viene attivato sia direttamente (fosforilazione) che indirettamente, attraverso la
fosforilazione di due altri substrati di BCR/ABL: Shc e Crkl.
Lautofosforilazione della tirosina in posizione 177 su BCR determina un sito di legame
per Grb-2 che si lega a sua volta alla proteina Sos, stabilizzando Ras nella sua forma
attiva legata al GTP.
83
La fosforilazione di Stat (Stat 1 e Stat 5) in molte linee cellulari BCR-ABL positive
sembra importante nel contribuire alla trasformazione maligna. Stat 5 nelle cellule
leucemiche sembra avere una funzione antiapoptotica, attraverso lattivazione
trascrizionale di BCL-xl.
A differenza della condizione fisiologica, BCR-ABL pu attivare direttamente Stat 1 e
Stat 5 senza la fosforilazione delle proteine Jak. Il ruolo del sistema Ras e Jak-Stat nella
risposta cellulare ai fattori di crescita pu spiegare il fatto che la proliferazione delle
linee cellulari esprimenti BCR/ABL sia indipendente dai fattori di crescita.
3)INIBIZIONE DELLAPOPTOSI
BCR-ABL attiva PI3P, anche attraverso Crk e Crkl. Il substrato successivo in questa
cascata sarebbe la Akt serina-treonina chinasi che svolge un ruolo di primo piano nella
inibizione dellapoptosi, riconoscendo come substrato la proteina Bad (che svolge
funzioni pro-apoptotiche). La fosforilazione rende Bad inattiva, con conseguente blocco
dellapoptosi.
Altri meccanismi di inibizione dellapoptosi includono Ras, anche se il meccanismo
biologico non ancora del tutto chiaro, ed il blocco nel rilascio del citocromo-C dai
mitocondri.
4)DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE INIBITORIE
BCR-ABL induce la degradazione delle proteine Abi-1 e Abi-2, che svolgono un ruolo
inibitorio nella regolazione di ABL in condizioni fisiologiche.
Classificazione
In base alle caratteristiche cliniche, genetiche e morfologiche, questo gruppo di
malattie pu essere diviso in 7 gruppi (secondo WHO).
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85
Storia naturale
La LMC caratterizzata da tre fasi cliniche:
1. Fase cronica; neutrofilia o altre alterazioni della formula, leucocitosi, anemia,
presenza
di
elementi
mieloidi
immaturi
nel
sangue
periferico
(meta/mielodisplasia non promielociti non blasti [secondo slides]), con
occasionali eritroblasti. Midollo ipercellulare, possibile splenomegalia. In genere
in questa fase mancano i sintomi, o se presenti sono causati da leucocitosi.
Esami di laboratorio mostrano spesso uricemia. Questa fase risponde
generalmente bene al trattamento e dura diversi anni. Ad oggi stato inoltre
introdotto un farmaco importante che l'Imatinib, che ha allungato la durata
media di questa fase (5 anni prima, ad oggi non calcolabile).
2. Fase accelerata; insorge nelle forme non responsive al trattamento o che
diventano resistenti; si pu dire che siamo in questa fase quando i sintomi
diventano ingravescenti, o c' incremento di splenomegalia, o aumento della
leucocitosi, o dei blasti [secondo libro], o dei granulociti basofili, pistrinosi o
piastrinopenia persistente, comparsa di nuove anomalie citogenetiche. Ci sono
generalmente infarti splenici, sintomi generali, ancora anemia ed elevata conta
cellulare. Talora questa fase mal definibile e si pu passare addirittura dalla
fase cronica direttamente a quella blastica.
3. Fase di crisi blastica; siamo in questa fase se:
1. i blasti sono >20% nel sangue periferico o nel midollo
2. si ha proliferazione blastica extramidollare
3. si hanno cluster di blasti nella BOM
IN questa fase permane l'elevato conteggio cellulare, splenomegalia e infarti
splenici, piastrinosi o piastrinopenia associata ad enmia, alterazioni della
formula leucocitaria con neutrofilia, riduzione dei linfociti e monociti, possibile
eosinofilia specie se i basofili aumentano. Meta e mielo 0%. Sintomi generali
importanti.
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Diagnosi
Alla diagnosi in una buona percentuale dei casi i sintomi sono assenti; infatti nella fase
iniziale non si hanno grandi sintomi ma questa fase dura anni, e magari uno va a farsi
un prelievo in quegli anni, in cui viene scoperta l'anomalia. Se sono presenti, i sintomi
sono generalmente generali con astenia, febbre, sudorazione profusa; ma possono
essere presenti anche dolore addominale, calo ponderale, dolori ossei.
Si associa inoltre spesso epatomegalia o splenomegalia, che per sono spesso non
palpabili.
Citogenetica
La diagnosi di LMC viene eseguita in seguito alla dimostrazione del cromosoma
Philadelphia, che generalmente si fa mediante classico cariotipo. In questo caso parte
del proto-oncogene cABL trasloca sul gene BCR. Questa condizione presente nel 95%
dei casi di LMC, nel 5% di LLA pediatriche, nel 2% di LMA e nel 15-30% dei casi di LLA
dell'adulto.
FISH-PCR
La FISH una alternativa di diagnosi, cos come la PCR.
Laboratorio
Emocromo+BOM+MA+citofluorimetria:
Mielosi: presenza di metamielociti e mielociti
al mieloaspirato il rapporto mielo-eritroblastico > di 10:1; alla
BOM la cellularit >90%, con notevole iperplasia granuloblastica
Basofilia e/o eosinofilia
Fosfatasi alcaline leucocitarie (metodo rapido come tutte le
reazioni citochimiche) con bassissimo score in fase cronica ed in
progressivo aumento in FA e CB.
Striscio
Elevazione livelli di Vit B12 (aumentata produzione di periferico
transcobalamina I)
Variazione delle piastrine
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NB: La mutazione ABL/BCR pu esitare in LMC ma anche in LLA (leucemia linfoblastica
acuta). In questo caso le cellule hanno un fenotipo B immaturo, con presenza di
marcatori mieloidi e staminali (CD13+ CD34+ CD33+) nella met dei casi. comune
che siano CD10+; il CD38 invece espresso debolmente o in modo eterogeneo.
Terapia
A parte l'Imatinib (Gleevec) per la fase cronica, la ricerca ha individuato una piccola
molecola che potesse inibire selettivamente lattivit tirosino chinasica della proteina
BRC-ABL. E una fenilaminopirimidina, ribattezzata con il nome di STI
(signal-transduction inhibitor), ha la capacit di occupare la nicchia del dominio
catalitico della proteina BCR-ABL , bloccando laccesso dellATP ed impedendo la
fosforilazione di qualsiasi substrato. Inoltre questa molecola altamente specifica per
bloccare la tirosinochinasi di ABL, del recettore dello SCF e per il R per PDGF, ma ha
bassa specificit per le altre tirosinochinasi.
NB: Esistono varianti di LMC come la variante proliferativa della sindrome
ipereosinofila (m-HES), che possiedono solo una parte delle caratteristiche di LMC.
Questa in particolare di interesse pneumologico perch il polmone viene ad
intasarsi per la presenza elevata di eosinofili.
Mastocitosi
Policitemia vera
Forme di policitemia/eritrocitosi
Esistono delle forme secondarie di policitemia, che gli inglesi definiscono eritrocitemia
secondaria, ma che noi chiameremo poliglobulia o eritrocitosi a seconda che sia
coinvolto un aumento dei GR o di tutte le cellule del sangue .
Queste forme secondarie si possono dividere anche in:
appropriate: che hanno a che fare con l'ipo-ossigenazione e sono una risposta
midollare fisiologica; ad esempio se vado in montagna logico che mi aumenti
l'ematocrito;
inappropriate: se non sono fisiologiche, quindi se magari ho eritrocitosi
familiare, policitemia renale, tumori del connettivo (miomi uterini o leiomiomi
16 La massa eritrocitaria si calcola radio-marcando le emazie e studiandone la sopravvivenza; un esame complesso
che si effettua solo raramente.
88
cutanei), tumori cerebrali, epatoma, malattie endocrine, o policitemia spuria.
Insomma tutte le forme secondarie di eritrocitemia sono cause di aumento
dell'ematocrito che non sono dovute ad un tumore midollare . Abbiamo per da
considerare anche un altro caso di aumento dell'ematocrito che in realt un falso,
e che definiamo pseudo-poliglobulia (sul libro definito eritrocitosi relativa): se abbiamo
un paziente che prende un diuretico, e ne prende troppo, allora potremmo avere
aumento dell'ematocrito, perch l'eliminazione dei liquidi indotta dal diuretico riduce il
89
Si ritiene che anche l'apoptosi possa giocare un ruolo importante per la proliferazione
di questa popolazione neoplastica, dato che sono state trovate alterazioni dei geni
BCL. Inoltre si notato che progressivamente la popolazione neoplastica prende il
sopravvento sulla popolazione sana, con meccanismi ignoti, e mostra sempre pi un
vantaggio di crescita.
Anche i progenitori mieloidi e megacariocitari presentano un pattern di crescita
anomalo.
Clinica
Colpisce soggetti di 60 anni (range 15-90)
Predilige il sesso maschile 2:1
Diagnosi spesso incidentale
Sintomatologia:
Cefalea
Acufeni
Vertigini
Disturbi visivi (scotomi, diplopia)
Processi trombotici o emorragici
Claudicatio, tromboflebiti, acrocianosi, parestesie
Epistassi, gengivorragie, ecchimosi
Esordio drammatico (15--20%):
ICTUS
Infarto miocardico, angina pectoris
Embolia polmonare
Infarti mesenterici
Ulcera peptica
Esordio classico: prurito che si accentua dopo il bagno
Colore rosso vinoso della cute, delle labbra delle orecchie e congiuntive
congeste. Esame del fondo oculare: ingorgo dei vasi retinici. Ipertensione
arteriosa ( dei casi) che migliora con la riduzione della massa eritrocitaria.
Splenomegalia ( dei casi), moderata dovuta alla metaplasia mieloide e
raramente a congestione splenica.
Epatosplenomegalia
Gotta acuta con infiammazione e ingrossamento del metatarso e delle giunzioni
interfalangee dellalluce destro. La cute mostra anche una pletora scura.
Decorso clinico
Il decorso cronico come sappiamo; si attraversano per diverse fasi:
Nel corso degli anni la malattia passa dalla fase policitemica a quella di metaplasia
mieloide, nella quale si pu osservare un incremento della splenomegalia, una
normalizzazione o riduzione della massa eritrocitaria, un incremento della fibrosi
midollare (fase spenta). Levoluzione verso la fase spenta avviene nel 20-25% dei
pazienti dopo 10 anni. Si accompagna ad un aumento della leucocitosi e della
trombocitosi e ad un'anemizzazione progressiva. Si pu verificare deficit di ferro e di
B12 e di folati.
Evoluzione in leucemia acuta non linfoide; per l'evoluzione gioca un ruolo importante
la terapia citotossica usata nel trattamento (esperienza passata estremamente
90
negativa con fosforo radioattivo). Sono descritti casi di progressione verso forme
leucemiche anche in pazienti non trattati (anche se sporadici).
91
Diagnosi di PV
La WHO nel 2008 ha stabilito dei criteri maggiori e minori per la diagnosi di PV in
differenziale con trombocitemia essenziale. Per la diagnosi di PV dobbiamo avere un
criterio maggiore e due minori oppure due maggiori pi un minore (vedi tabella
pag.successiva).
Se abbiamo dei pazienti con aumento delle piastrine isolato, dobbiamo controllare i
suoi parametri per sapere se avr PV o trombocitemia essenziale. Se il caso dubbio
si procede alla quantificazione della massa eritrocitaria 17, che si esegue solo per paz
con piastrinosi isolata, senza evidente aumento dei GR o GB.
92
In realt comunque sul libro c' una bella tabellina con
criteri diagnostici americani, proposti dal Polycythemia
Vera Study Group, che sembra interessante:
Criteri maggiori
A1
A2
A3
Splenomegalia palpabile
A4
Marker di clonalit
Criteri minori
B1
Piastrinosi (>450*109/lt)
B2
Neutrofilia (>10*109/lt)
B3
B4
A1+A2+A3;
A1+A2+A4;
Fisiopatologia
La trombopoietina (TPO) agisce su c-mpl (recettore per trombopoietina) ed il
principale regolatore delle piastrine e della piastrinogenesi; lincremento di PLT riduce
93
TPO per binding di c-mpl. Nella TE abbiamo ridotta espressione di c-mpl, e quindi
aumentati valori di TPO. Coesiste inoltre indipendenza relativa da TPO e perdita
dell'inibizione da parte di TGF.
Sintomatologia
Molti casi sono asintomatici e sono diagnosticati solo perch lemocromo, eseguito nel
corso di controlli generali evidenzia piastrinosi e raramente la formula qualche
metamielocita. Eritromelalgia, la quale una fastidiosa sensazione urente che
interessa le mani ed i piedi, il 40% dei pazienti presenta splenomegalia palpabile.
Sintomi da accidenti vascolari di tipo trombotico o emorragico.
Diagnosi
In tabella si vedono i criteri maggiori per la diagnosi.
Clinica
Sintomatologia: astenia, dispnea, splenomegalia e infarti splenici.
Patogenesi
Patogenesi: ipersensibilit dei precursori ai fattori di crescita. Si attraversano 4 stadi a
livello midollare:
Stadio I: ipercellularit trilineare, incremento focale delle fibre reticolari
Stadio II: midollo ipocellulare, scomparsa componente adiposa, ispessimento del
reticolo
Stadio III: comparsa collagene, neogenesi ossea
Stadio IV: marcata ipocellularit, fibrosi diffusa, incremento neogenesi ossea
In mice, either thrombopoietin (TPO) overexposure or intrinsic GATA-1 underexpression
results in megakaryocyte proliferation and the MMM phenotype. Megakaryocytes in
such mice as well as in human MMM under-express the TPO receptor (c-mpl). This in
turn might lead to decreased TPO clearance and local TPO excess. That might further
contribute to megakaryocyte accumulation and stromal cell stimulation of cytokine
94
production. Abnormal release of transforming growth factor- (TGF-), platelet-derived
growth factor (PDGF), and neutrophil elastase (NE) might result from pathologic
interaction between MMM megakaryocytes and neutrophils. These cytokines, either
directly or indirectly through vascular endothelial growth factor (VEGF) and
osteoprotegerin (OPG), might contribute to several components of the stromal reaction
in MMM (mielofibrosi con metaplasia mieloide).
C' da dire che il profilo di espressione dei geni di cellule CD34+ di pazienti sani e di
pazienti affetti da mielofibrosi idiopatica, diverso; in questi pazienti abbiamo dei geni
upregolati e dei geni down-regolati; tra gli up-regolati troviamo WT1, che uno dei
geni che ritroviamo anche nelle leucemie acute mieloblastiche.
Diagnosi
Per fare diagnosi devono essere presenti i tre criteri maggiori e uno
dei minori. Per quello che riguarda invece la mielofibrosi post-PV,
essendo pi frequente rispetto a quella della mieloide cronica, ha
un'entit ben definita. I criteri diagnostici sono in tabella seguente.
Prognosi
La prognosi dipende da diversi fattori:
et >60aa
insorgenza di complicanze fatali
95
anemia
leucocitosi oltre 15 000
Nel caso di leucemia acuta [o free-survival 18 non si capisce, ma secondo me acuta,
possibile evoluzione della MMM] i fattori prognostici peggiori sono:
piastrine >1 milione
anemia
Complicanze
Ictus, TIA, IMA, angina instabile, disturbi visivi, eritromelagia, emorragie cerebrali.
Altre considerazioni
I monociti di pz affetti da IMF presentano attivazione spontanea di NF-kB che
porterebbe ad aumentata produzione di TGF-1. Tale attivazione di NF-kB sarebbe
mediata da FKBP51, gene overespresso nei MK di pz affetti da IMF. FKBP51 attiva la via
JAK2/STAT5 che attiverebbe NF-kB. JAK2 sarebbe mutato nel 30-50% dei pz affetti fa
IMF. La mutazione puntiforme in 617 V-F induce ipersensibilita alle citochine. FKBP51
inibisce lattivita fosfatasica della calcineurina che ha come substrato Ikbs. FKBP51
inibendo la calcineurina induce la degradazione di IKB e lattivazione di NF-kB. Il 70%
dei pz affetti da IMF mostra incremento dellangiogenesi tipo 3, il 30% di tipo 4. La
densit dei microvasi un fattore prognostico significativo per la OS anche in analisi
multivariata.
Mutazioni di JAK2
Quanto sono importanti e quando sono presenti?
C' da dire che i paz con JAK2 mutato rispondono meglio ai trattamenti citostatici ed
hanno una minore incidenza di trombosi arteriose, con minore incidenza di
trasformazioni in leucemia acuta.
Riassumendo
18 Disease-free survival (DFS) denotes the chances of staying free of disease after a particular treatment for a group of
individuals suffering from a cancer. It is the percentage of individuals in the group who are likely to be free of
disease after a specified duration of time. Disease-free survival rates are an indication of how effective a particular
treatment is.
96
97
Epidemiologia
Le MD insorgono in persone con et avanzata, >65aa, sono rarissime sotto i 30aa.
Sopra i 70aa hanno incidenza di 20 casi ogni/100'000 all'anno.
Classificazione
La classificazione e la terminologia di queste malattie cambiata molto nel tempo; la
prima classificazione la FAB, che del 1982. Il tutto stato rivoluzionato nel 2002
dalla WHO.
I sottotipi di MDS secondo la FAB erano:
anemia refrattaria (RA)
anemia refrattaria con sideroblasti ad enello (RARS)
anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB o RAEB-t); caratterizzata da corpi
di Auer19;
anemia refrattaria con eccesso di blasti in formazione leucemica (RARS-1)
leucemia mielomonocitica cronica (CMML); una leucemia acuta secondaria.
Nonostante questa classificazione fosse molto utile ai fini pratici e prognostici, molti
casi di MDS rimanevano fuori da questa classificazione. Non erano inoltre considerati
gli aspetti citogenetici della sindrome.
Ci venuta in aiuto la WHO, nel 2008, che ha stabilito una nuova classificazione, la
quale:
riduce la percentuale di blasti da 30 a 20 per identificare i casi di leucemia
acuta; in questo modo la RAEB-t viene eliminata dalle MDS e diventa AML;
suddivisione delle RAEB in due gruppi sulla base del cut-off dei blasti al 10%;
classificazione a parte della presenza della mutazione 5q eliminazione della CMML come MDS ed introduzione di una nuova entit definita
come
malattie
mielodisplastiche/mieloproliferative
(MDS/MPD)
perch
caratterizzate dalla presenza simultanea dei due aspetti;
definizione di citopenie refrattarie con displasia multilineage (con o senza
sideroblasti ad anello);
identificazione di MDS non classificabili, perch caratterizzate da
disgranulopoiesi o dismegacariocitopoiesi isolate.
Ne viene fuori una classificazione di questo tipo:
19 I corpi di Auer sono raggruppamenti di materiale granulare azzurrofilo che formano aghi allungati visibili nel
citoplasma di blasti leucemici. Possono essere osservati nei blasti leucemici di leucemia mieloide acuta M2 e M3 e
nella sindrome mielodisplasica. Sono composti da lisosomi fusi e contengono perossidasi, enzimi lisosomiali, e
grandi inclusioni cristalline.
98
Patogenesi
La trasformazione in leucemia resa possibile dal fatto che in questi soggetti vengono
meno i meccanismi di incremento di apoptosi, e prendono il sopravvento meccanismi
di di regolazione del ciclo cellulare, con conseguente incremento dell'indice mitotico,
vantaggio proliferativo del clone displastico ed accumulo di blasti.
Osservando la figura precedente, possiamo dire che il difetto della cellula staminale
pu essere situato a due diversi livelli:
difetto nella proliferazione porta ad una malattia cronica mieloproliferativa
quale LMC, PV, TE; si ha ridotta produzione di elementi maturi;
se c' un difetto di differenziazione si va verso la leucemia acuta; aumentano i
blasti midollari.
Recentemente sono state trovate numerose alterazioni molecolari quali trisomie,
rotture e inversioni, che portano ad alterazioni staminali che poi degenerano. In
particolare sono state documentate numerose mutazioni puntiformi in vari oncogeni
(RAS tra tutti) o in geni oncosoppressori spesso associate con la progressione della
malattia, non con possibili eventi iniziali della Sindrome Mielodisplastica 20. Mutazioni di
20 Nella mielodisplasia c' una situazione di equilibrio tra apoptosi e proliferazione, altrimenti parleremmo di leucemia
99
RAS danno prodotti proteici anomali che trasformano le cellule.
Mutazione
RUNX1/AML1
2-25%
N-RAS
10-15%
TP53
5-10%
JAK2
5%
FLT3
5%
PTPN11
rara
Fasi evolutive
1. Fase
clinicamente
silente:
abbiamo
esposizione ad agenti mielotossici in soggetti geneticamente predisposti, ed
induzione di instabilit genomica.
2. Fasi iniziali della MDS: vantaggio proliferativo del clone neoplastico, incremento
o citopenia.
100
dell'apoptosi, alterazioni della risposta immunitaria.
3. MDS
clinicamente
evidente:
Mielodisplasia,
emopoiesi
inefficace,
peggioramento del microambiente, anomalie genetiche aggiuntive.
4. Evoluzione in AMP: riduzione dell'apoptosi, mutazione degli oncogeni, anomalie
epigenetiche, silenziamento dei geni oncosoppressori, aumento dei blasti.
Diagnosi
Clinica: pazienti anziani, asintomatici, con segni di anemia, infezioni per neutropenia,
emorragie per piastrinopenia, epato-splenomegalia 10% dei pazienti. Pu essere
presente polimialgia, rash cutaneo.
Analisi di laboratorio:
Anemia, MCV aumentato, anomalie morfologiche, eritroblasti 10% dei casi, aumento
HbF
Neutropenia (50%) monocitosi
Piastrinopenia nel 50%, gigantismo piastrinico
Aumento sideremia e ferritina, riduzione deella transferrina, aumento LDH, ipo o
ipergammaglobulinemia, possibili componenti monoclonali
Le MDS entrano in differenziale con:
anemie aplastiche ed altre anemie del primo gruppo
neutropenie tossiche, infettive, virali
AXL leukemia
101
Prognosi
Nella figura seguente osserviamo la sopravvivenza e la frequenza di progressione a
leucemia mieloide acuta.
Descrizioni aggiuntive
Sindrome del 5qLa sindrome del 5q- associata a sesso femminile, grave anemia, piastrinosi lieve,
neutropenia, et avanzata, bassa incidenza di trasformazione in leucemia acuta
mieloblastica, sopravvivenza relativamente lunga, presenza di megacariociti di piccola
taglia.
Rars-T
Le RARS-t sono delle forme di MDS con le caratteristiche dellanemia refrattaria,
presenza di sideroblasti ad anello (> 15%), piastrinosi frequentissima mutazione
JAK2V617F RARS-t ora classificata tra le Mielodisplastiche Mieloproliferative.
Neoplasie Mielodisplastiche Mieloproliferative
Gruppo eterogeneo il 4 della classificazione generale delle neoplasie mieloidi;
comprende:
la leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
la leucemia mieloide cronica atipica (aCML)
la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)
le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative non classificabili
l'anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi (RARS-t)
La CMML era prima compresa nelle MDS della classificazione FAB. Si tratta di unentit
eterogena nelle quale coesistono aspetti proliferativi ed aspetti displastici. La
classificazione WHO ha perci suddiviso le CMML in due tipi:
21 Se blasti >20% leucemia.
102
CMML 1, nella quale prevalgono gli aspetti displastici ed i blasti sono < 5% nel
sangue periferico e < 10% nel midollo emopoietico;
CMML 2, nella quale prevalgono gli aspetti proliferativi ed i basti sono dal 5% al
19% nel sangue periferico e dal 10% al 19% nel midollo emopoietico.
In ambedue i tipi si osserva presenza di elementi mieloidi immaturi e monocitosi >1
x109/l nel sangue periferico.
103
GAMMOPATIE MONOCLONALI
Le gammopatie monoclonali (GM) sono patologie che interessano le linee linfoidi B o
plasmacellulari e sono caratterizzate dalla produzione di quantit variabili di
immunoglobuline prodotte dallo stesso clone cellulare. Alterazione del profilo del
tracciato elettroforetico delle
proteine plasmatiche presenza di una immunoglobulina, con restrizione per una delle
due catene leggere ( o ), o presenza di frammenti di una immunoglobulina (una
singola catena leggera). Le immunoglobuline anomale prodotte sono indicate con il
termine di componente monoclonale (CM).
Le cellule produttrici di Ig possono essere:
plasmacellule:
con produzione di Ig complete: IgG, IgA, IgE, IgD;
con restrizione per una delle catene leggere
con restrizione per catene leggere isolate ( o )
linfociti, in genere con produzione di IgM o di IgG (con restrizione per una delle
catene leggere.
Per la diagnosi utile il protidogramma, cio l'elettroforesi delle proteine sieriche; non
sempre si osserva un solo picco, ma possono essercene pi di uno.
Classificazione
1. Associate a patologie non ematologiche sono dovute ad una particolare
risposta del sistema immunitario ad una malattia di base, e di modesta entit.
Si possono avere in seguito a patologie di natura infettiva, autoimmune,
endocrina, parassitaria, flogosi cronica;
2. primitive maligne (mieloma multiplo e patologie correlate) sono dovute ad
espansione clonale di plasmociti che presentano crescita incontrollata, atipie
morfologiche; si ha infiltrazione del midollo emopoietico e di altri organi
bersaglio quali rene e apparato scheletrico; tre queste gammopatie maligne
troviamo quelle in tabella;
104
Epidemiologia
Il terzo e sesto gruppo di gammopatie
sono le pi frequenti; l'incidenza di
gammopatie per le varie Ig :
60% IgG
20% IgA
<1% IgD
<1% IgE
15%
Mieloma
multiplo
micromolecolare o
Per le gammopatie si parla di
fenomeno dell'immunoparesi. Cio, a causa della crescita neoplastica si ha una
progressiva riduzione della normale sintesi delle Ig e soppressione della normale
emopoiesi.
105
produce CM ben visibile nel protidogramma.
6. Leucemia plasmacellulare, caratterizzata da un elevato numero di
plasmacellule (> 1.5x 109/l) nel periferico. In genere sono assenti lesioni
osteolitiche e CM. La vera leucemia plasmacellulare deve essere differenziata
da forme di MM con passaggio in circolo di plasmacellule.
Mieloma multiplo
una neoplasia della linea plasmacellulare caratterizzata da infiltrazione midollare e
dalla produzione nel 90% dei casi di elevati livelli di CM visibile nel protidogramma:
nella zona delle gamma-globuline o nella zona delle beta-globuline. Talora la
componente monoclonale si pu frammentare in due o pi frazioni con diversa
migrazione in campo elettrico.
Epidemiologia
Il MM una patologia neoplastica al 15 posto tra tutti i tumori. Interessa ambedue i
sessi, ma con rapporto M:F di circa 1.5:1. Il 90% dei casi esordisce oltre i 40 anni ed il
picco di incidenza si osserva intorno ai 70 anni. In quanto ad incidenza si riscontrano 3
casi 100000/anno.
Clinica
1. Asintomatica per molto tempo
2. Dolori ossei Osteolisi (60% dei pazienti)e fratture patologiche, con frequente
invalidit nei casi avanzati. Lerosione ossea (LESIONI A STAMPINO) non
accompagnata da orletto sclerotico osteoblastico reattivo (come accade nel
caso di osteolisi provocata da neoplasie(metastasi ossee). Lattivo
rimaneggiamento osseo sostenuto dallesaltata attivit osteoclastica dovuta
alla produzione da parte delle cellule mielomatose di citochine definite OAF
(fattore attivante gli osteoclasti). Le principali OAF sono: IL-6, IL-1, TNF- e
TNF-. Lattivit osteoclastica non bilanciata da unadeguata attivit
osteosintetica. Alterato equilibrio tra produzione di RANK (Receptor Activator of
Nuclear factor KB) e osteoprotegerina (OPG). Molte citochine ,fattori di crescita
ed ormoni come il paratormone agiscono fisiologicamente su RANKL (il ligando)
e OPG. Nel MM il bilancio tra OPG e RANK-L alterato dalle citochine OAF che
aumentano la produzione di OPG aumentando quindi L OSTEOCLASTOGENESI.
3. Anemia interessa la met dei pazienti ed seguita da piastinopenia e
leucopenia.
4. Infezioni a causa del deficit di Ig e conseguente immunodeficienza aacquisita.
5. Sintomi neurologici, vascolari e cardiaci da iperviscosit.
6. Insufficienza renale (30%) a causa della deposizione di catene leggere,
dell'ipercalcemia, provocata dalla osteolisi, da infezioni ricorrenti a livello delle
vie urinarie. Il danno renale pi caratteristico nel mieloma definito myeloma
kidney o light chain cast nephropathy o rene da mieloma Esso
caratterizzato dalla precipitazione, a livello dei tubuli distali, della catena
leggera monoclonale (proteina di Bence-Jones), la quale interagisce in maniera
specifica con la proteina di Tamm-Horsfall. Ne deriva la formazione di cilindri
ostruttivi.
7. Amiloidosi secondaria (5%) causata dal deposito di catene leggere
responsabile di sintomi neurologici, intestinali e renali (uremia, sindrome
nefrosica).
8. Alterazioni esami ematochimici
9. Infiltrazione midollo osseo
Diagnosi
Alla diagnosi e nel follow up si fanno i seguenti dosaggi: calcemia, uricemia,
beta2microglobulina, PCR; dosaggio dell'IL-6 e del suo recettore solubile, calcolo
percentuale delle plasmacellule circolanti.
Esami di laboratorio
Per la diagnosi in laboratorio possiamo fare l'immunofissazione; essa consente di
106
identificare l'isotipo (cio il tipo di Ig) e di confermare la restrizione per una delle due
catene leggere. In passato, quando l'immunofissazione non esisteva, si usava
l'immunoelettroforesi su piastre di agar.
Altri esami che possiamo fare:
Il dosaggio delle proteine totali permette di verificare se la CM si accompagna
ad incremento della quantit delle proteine plasmatiche .( Vn 7,5 g > 8 g)
Dosaggio delle immunoglobuline e delle catene plasmatiche . Il dosaggio
routinario delle immunoglobuline, eseguito mediante metodo nefelometrico,
permette di dosare la quantit di IgG, IgA ed IgM plasmatiche.
La presenza di catene leggere monoclonali nelle urine comporta la positivit per
la cosiddetta proteinuria di Bence-Jones.
Talora possibile dimostrare la presenza di una CM limitata ad una delle catene
leggere. Questo fenomeno si verifica nei cosiddetti mielomi micromolecolari,
che sono caratterizzati dalla produzione di una parte dellimmunoglobulina priva
della catena pesante, e in molti casi di amiloidosi.
La calcemia si pu elevare a causa dellosteolisi (e non si associa ad incremento
della fosfatasi alcalina,(eccetto i periodi subito successivi ad una frattura
patologica). In casi dubbi o in diagnosi differenziale, un valore elevato delle
fosfatasi alcaline pu accompagnare una metastasi di un tumore solido.
Luricemia aumenta a causa della crescita neoplastica.
La beta2microglobulina un parametro in equilibrio con la massa neoplastica.
La IL-6 una citochina che agisce come fattore di crescita delle plasmacellule; il
suo recettore solubile rilasciato dalle plasmacellule e quindi rappresenta una
misura indiretta della quantit delle cellule neoplastiche.
La PCR pu rappresentare un parametro in equilibrio con concentrazione
plasmatica dellIL-6.
La percentuale di plasmacellule circolanti calcolabili mediante microscopia
ottica bassa (< 15%); questo parametro pi elevato nei casi avanzati di
malattia.
BOM
La biopsia osteomidollare permette di esprimere la percentuale dellinfiltrazione
plasmacellulare ed il pattern infiltrativo. Il cut-off per la diagnosi di mieloma 10%.
Il mieloaspirato sottovaluta infiltrazioni modeste e per questo motivo non pu
sostituire lindagine bioptica. Lindagine bioptica eseguita mediante colorazioni
standard (MGG) e tecniche immunoistochimiche per la ricerca dei marcatori
plasmacellulari e per la dimostrazione della clonalit. Legata al fenomeno della
restrizione clonale, il rapporto k/l (cio il rapporto tra la percentuale di plasmacellule
che esprimono nel citoplasma le catene leggere k delle immunoglobuline e quelle che
esprimono le catene l) risulta sbilanciato. Mediante la biopsia osteomidollare
possibile individuare le condizioni di plasmocitosi reattiva, cio quelle situazioni con
cui lo stimolo immunitario comporta un incremento di plasmacellule, anche con
percentuali superiori al 10%, ma di tipo policlonale.
Diagnosi differenziale con MGUS e MM asintomatico
CRAB
Per la diagnosi si usa un acronimo: CRAB, cio calcium level increased, renal
insufficiency, anemia, bone lesions.
Diagnosi morfologica
La biopsia osteomidollare (BOM), la quale permette di valutare contemporaneamente
107
sia lentit dellinfiltrazione plasmacellulare che quella dellemopoiesi residua.
Le plasmacellule sono individuate mediante combinazione di colorazioni standard ed
immunoistochimica.
I markers plasmacellulari pi utili sono CD138 e CD38. Inoltre, si impiegano anticorpi
diretti contro le catene leggere k e l delle immunoglobuline, in modo da calcolare il
rapporto K/l e dimostrare la restrizione clonale.
Immunofenotipo plasmacellula normale: CD45+, CD38 +++, CD 138+ CD 19+
CD27+
Immunofenotipo plasmcelule mieloma:CD 45-, CD38++, CD138++, CD19-,
CD27-/+
Mediante la BOM si osserva anche il pattern di infiltrazione da parte delle
plasmacellule neoplastiche, che pu essere interstiziale nodulare oppure diffuso. Nel
10% dei casi visibile anche incremento della trama reticolinica, con tendenza alla
fibrosi. Pattern diffuso e fibrosi sono criteri istologici prognostici sfavorevoli.
Biologia molecolare
Le plasmacellule del MM derivano da elementi a lunga vita che attraversano il centro
germinativo, dove vanno incontro a ipermutazione somatica,selezione antigenica e
isotipico che caratterizzano lontogenesi della linea B e giustifica lalta incidenza di
anomalie cromosomiche che interessano il cromosoma 14 a livello della banda q32 e
permette di impiegare tecniche di PCR finalizzate alla dimostrazione della clonalit
della popolazione plasmacellulare infiltrante. Le metodiche di PCR per la dimostrazione
della clonalit del gene IgH (il gene che codifica per le catene pesanti delle
immunoglobuline) sono utili nelle fasi post-terapia e nella valutazione pre- e
posttrapiantologica.
Citogenetica
Alcuni anni or sono non veniva considerata. Oggi sappiamo che il 30-40 % dei p.,
80-90 % con FISH
presentano alterazioni citogenetiche. Le anomalie del cromosoma 13 conferiscono
prognosi assai severa perch associata ad elevata attivit mitotica delle plasmacellule
ed un ruolo attivo della monosomia del 13 nel passaggio da MGUS a MM conclamato.
soprattutto se associata ad anomalie a carico della banda 14q32. Il punto di rottura
riguarda la regione di switching delle catene pesanti delle immunoglobuline. Questo
suggerisce che questo tipo di rottura rappresenti uno dei primi eventi patogenetici e
che avvenga a livello del centro germinativo.
108
Stadi clinici
Mediante imaging possiamo fare diagnosi; tra gli esami che possiamo utilizzare
troviamo: PET, TAC, RMN, scintigrafia. Se abbiamo un sospetto dobbiamo fare RX total
body o almeno di cranio e ossa lunghe. La risonanza diventa esame di prima scelta se
si sospetta compressione midollare;
la TC invece raccomandata in caso di
impossibilit di eseguire RMN.
Generalmente, di protocollo si fanno prima le RX; se la risposta negativa si fa
TC/RMN/PET per evitare falsi negativi.
MGUS
109
Epidemiologia
La diagnosi di MGUS aumenta con let, ed rara sotto 40 anni; il 3% nei soggetti con
et >70 anni e di 7.5% nei soggetti con et > 80 anni. in continuo aumento e il 60 %
dei casi un IgG.
Il rischio di progressione da MGUS in MM o in altra patologia stimata intorno all1%
per anno e il tempo di progressione va da 1 a 32 anni (mediana circa 10 anni).
Quindi necessario un lungo follow-up in tutti i soggetti con MGUS.
Trasformazione in MM
E necessario ricordare che una CM pu sparire spontaneamente senza trasformarsi in
MGUS o altra GM. Per vedere se va incontro a progressione, una MGUS, si pu
notare/fare:
Progressivo aumento della CM
analisi del cariotipo
analisi della citofluorimetria
Ruolo della angiogenesi: nei campioni bioptici di MGUS osservabile
neo-angiogenesi. La percentuale di casi con evidente neo-angiogensi il 25%
nelle MGUS e 75% nel MM;
HP: possibile ruolo dellinfezione da Helicobacter Pylori (HP) nella patogenesi
delle MGUS e forse nella progressione.
Sintomatologia
Infiltrazione
da
parte
degli
elementi
linfoplasmocitici
neoplastici,
con
linfoadenomegalia, splenomegalia e progressiva soppressione della normale
emopoiesi. Abbiamo anche incremento delle IgM, con sindrome da iperviscosit e
possibile presenza di crioglobuline ed anticorpi freddi diretti contro i globuli rossi.
Abbiamo inoltre amiloidosi secondaria, con possibile comparsa di sintomi neurologici,
renali e depositi in altri tessuti ed organi (es. linfoadenomegalia con deposito di
amiloide) e deposito delle proteine IgM anomale.
I quadri clinici sono diversi a seconda che si abbia:
espansione del clone neoplastico: in questo caso abbiamo linfoadenomegalie
superficiali e profonde, simmetriche, indolenti; epatosplenomegalia; scompenso
mieloide e leuco-piastrinopenia;
componente monoclonale circolante: la sintomatologia prevalentemente a
carico del microcircolo del SNC; si hanno sintomi oculari, riduzione del visus,
emorragie retiniche, tortuosit dei vasi retinici, cefalea, tinniti, turbe della
memoria, e in casi estremi neuropatia paraproteinemica;
deposizione tissutale della componente M: sono polineuropatie periferiche
demielinizzanti, con danno renale di minore entit rispetto al MM e amiloidosi
secondaria.
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Diagnosi
[sulle sbobinature assente, di poco peso quindi]
Amiloidosi
Accumulo in sede extracellulare di materiale proteico con particolari caratteristiche
fisico-chimiche ed immunologiche: sostanza amiloide. Su materiale bioptico, dopo
lesecuzione di colorazioni standard come ematossilina-eosina, lamiloide appare
amorfa ed omogenea. identificata con colorazione specifica con Rosso Congo ed
osservazione mediante microscopio polarizzato lamiloide appare birifrangente, con
colorazione verde mela.
Clinica
La sintomatologia a carico di vari organi:
1. cuore: scompenso cardiaco ed aritmie;
2. rene: sindrome nefrosica;
111
3. nervi periferici: neuropatie sensori-motorie e sindrome del tunnel carpale;
4. fegato: epatomegalia;
5. apparato gastrointestinale: macroglossia
Diagnosi
Si deve sospettare l'amiloidosi in pazienti con CM sierica e/o urinaria con sindrome
nefrosica, scompenso cardiaco e neuropatie; la diagnosi di certezza si fa con la
biopsia. In particolare si usa generalmente un aspirato di grasso sottocutaneo
periombelicale, che sensibile e specifico. Altrimenti si pu fare una biopsia della
mucosa rettale o, se negativa, di fegato, rene o cuore.
Si deve valutare poi il deficit di fattore X per suo adsorbimento sui depositi di amiloide,
o anche di fattori vitamina K dipendenti.
Crioglobulinemia
Sindrome POEMS
Lacronimo POEMS deriva dai principali aspetti clinici di questa sindrome, correlata in
qualche modo alla presenza di una componente monoclonale in genere con catene
lambda, ma che non sembra essere causata direttamente dal deposito di catene
leggere clonali.
POEMS sta per Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M-protein, Skin
changes.
La sindrome per caratterizzata dalla variabile presenza di altre condizioni cliniche
quali: lesioni ossee sclerotiche, malattia di Castleman, piastrinosi o poliglobulia,
papilledema, edemi, ascite, iperidrosi, perdita di peso.
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APPENDICE
Neutrofilia e neutropenia
Le condizioni di neutrofilia e neutropenia sono condizioni che possono esistere
fisiologicamente ma possono anche essere patologiche; per questo che meritano la
nostra attenzione.
Neutrofilia
Intanto diciamo che con il termine di neutrofilia intendiamo una condizione in cui
nell'adulto il numero assoluto dei neutrofili supera i 7'500/l.
Si distinguono delle forme di neutrofilia:
congenite; queste forme sono rare; tra queste troviamo la LAD, deficit di
adesione leucocitaria, che consiste nella mutazione e conseguente deficit del
complesso 2 integrinico CD11/CD1822.
acquisite; si dividono in:
acute: dovute ad infezioni batteriche, farmaci, traumi, IMA, emorragia acuta,
chirurgia, infarti vari ad esempio intestinale, altri processi che portano a
necrosi tissutale;
croniche: pi spesso associate a neoplasie, farmaci quali steroidi, malattie
mieloproliferative croniche, patologie internistiche associate aneoplasie,
esiti di splenectomia (in questo ultimo caso per spicca la piastrinosi). Tra
queste cause croniche troviamo anche il tabagismo, ed interessante
sottolineare che la neutrofilia proprorzionale al numero di sigarette fumate.
Reazioni leucemoidi
Le reazioni leucemoidi sono condizioni di leucocitosi che mimano le leucemia perch si
associano a presenza nel sangue circolante di elementi mieloidi immaturi, presenti in
varie fasi maturative. Le principali cause di reazione leucemoide sono:
terapia con cortisone
gravidanza
necrosi di tessuti (es: ustioni III grado, neoplasie in necrosi)
infezioni particolarmente gravi
intossicazione da metalli pesanti
neoplasie
infiltrazioni midollari da parte di metastasi (un tempo definite sindromi
paraneoplastiche)
ripresa midollare post aplasia
sindrome di Down
Neutropenie
Si definisce:
lieve neutropenia: 1,5<neutrofili<1*109/l
neutropenia moderata: 1<neutrofili<0,5*109/l
neutropenia grave: neutrofili<0,5*109/l
agranulocitosi: neutrofili<0,2*109/l
Anche nelle neutropenie possiamo avere condizioni:
Congenite: rare forme cliniche di pertinenza pediatrica.
Acquisite; si dividono in:
acute: dovute ad esempio a trattamenti con farmaci (antineoplastici per lo
pi), episodi infettivi; le infezioni che pi frequentemente portano a
neutropenia sintomatica sono quelle da:
cocchi Gram+, in particolare Stafilococchi, che infettano generalmente
mucose (orofaringe, vagina e bronchi), e cute (S.epidermidis, aureus,
viridans, enterococchi)
22 Sulle slide presente solo questa mutazione, ma secondo il libro [pag 93 del Carulli], questa la forma LAD-1. La
forma LAD-2 dovuta a mutazione del CD15.
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batteri Gram- come E.coli, Pseudomonas aeruginosa
Candida e Aspergillus
croniche: spesso subdole, di gravit variabile, ma nella maggior parte dei
casi asintomatiche. Possono essere dovute a patologia autoimmune.
Monocitosi
Il numero normale di monociti circolanti rimane tra i 200 e gli 800/l. Al di sopra di
questi valori si parla di monocitosi. Essa pu essere dovuta a diverse cause:
MONOCITOSI BENIGNE REATTIVE
Somministrazione di GM-CSF
fase di recupero post-aplasia dopo chemioterapia
MONOCITOSI NEOPLASTICHE
Leucemie acute
malattie MDS o MPD
Linfoma di Hodgkin