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LE EPATITI VIRALI:

PREVENZIONE, DIAGNOSI E CURA


A
Oro-fecale
Sangue
Epatiti virali
Trasmissione
enterica
Trasmissione
parenterale
F, ? altre
E
NANB
B
D
C
Epatiti virali - Vie di trasmissione
F
Virus dellepatite A

RNA Picornavirus (27nm)
- Unico sierotipo nel mondo
- Malattia acuta ed infezione
asintomatica
No infezione cronica
- Anticorpi protettivi si
sviluppano in risposta ad
infezione conferiscono
immunit permanente
Resistente alletere, inattivato da luce ultravioletta,
60per almeno 10 ore, 100per almeno 5 minuti
Distribuzione geografica
infezione da HAV


Sieroprevalenza HAV in Italia
EPATITE VIRALE ACUTA HAV
Concentrazione di HAV nei liquidi
biologici
Concentrazione di HAV nei liquidi
biologici
Fonte: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22
J Infect Dis 1989;160:887-890
Feci
Siero
Saliva
Urine
Dosi Infettive per ml
Dosi Infettive per ml
10
0
10
2
10
4
10
6
10
8
10
10



Contatti personali (familiari, sessuali,
asili)

Cibo o acqua contaminati (alimenti
crudi, molluschi crudi)

Esposizione ad emoderivati (rara)
(tossicodipendenti, trasfusioni)

HAV: Trasmissione

Periodo di incubazione: Media 30 giorni
Intervallo 15-50 giorni

Ittero per gruppi di et: <6 aa, <10%
6-14 aa, 40%-50%
>14 aa, 70%-80%

Complicanze: Epatite fulminante
Epatite colestatica
Epatite ricorrente

Sequele croniche: Nessuna

Epatite A Quadro clinico
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Settimane
R
i
s
p
o
s
t
a

Sintomi
ALT
IgM
IgG
HAV nelle feci
Infezione
Viremia
Infezione da HAV:
Decorso sierologico tipico

Mortalit in relazione allet
Et
(anni)
Caso-Mortalit
(per 1000)
<5 3.0
5-14 1.6
15-29
1.6
30-49 3.8
>49 17.5
Totale 4.1
Source: Viral Hepatitis Surveillance Program, 1983-1989


VACCINO EPATITE A

Et Volume 2-Dose
Schedule
Vaccine (anni) Dose (mL) (mos)



HAVRIX


#
1-18 720 (EL.U.*) 0.5 0, 6-12
>18 1,440 1.0 0, 6-12

VAQTA

##
1-18 25 (U**) 0.5 0, 6-18
>18 50 1.0 0, 6-18

* EL.U. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) units
** Units
# has 2-phenoxyethanol as a preservative
## has no preservative

Dosaggi Raccommandati
- Molti comuni effetti collaterali
Irritazione/dolorabilit nel punto di inoculo - 50%
Cefalea - 15%
Malessere- 7%
- Non severe reazioni avverse attribuite al vaccino
- Sicurezza in gravidanza non determinata rischio
probabilmente basso
- Contraindicazioni severe reazioni avverse a
precedente dose di vaccino o allergie a componenti
vaccino
- Non particolari precauzioni per immunodepressi

SICUREZZA DEL VACCINO EPATITE A
DURATA PROTEZTIONE DOPO
VACCINATION EPATITIE A
Persistenza anticorpi
Almeno 5-8 anni tra adulti e bambini
Efficacia
Non casi tra bambini vaccinati dopo 5-6 anni
di follow-up
Modelli matematici declino anticorpale
suggeriscono persistenza livelli protettivi
per almeno 20 anni
Altri meccanismi, quali la memoria
anticorpale possono contribuire
- Diminuzione titolo anticorpale:
Concomitante somministrazione di IG
Presenzae di anticorpi materni passivamente
trasmessi
Et
Malattie croniche del fegato
- Diminuzione rate di sieroconversione:
Infezione HIV
- Correlato al grado di immunodepressione
Trapianto di fegato
FATTORI CORRELATI A RIDOTTA
IMMUNOGENICITA VACCINO EPATITE A
- Twinrix

720 EL.U. antigene HAV e 20 g. HBsAg



- Schedula: 0,1,6 mesi

- Immunogenicit simile a singoli vaccini

- Et: > 18 anni
VACCINAZIONE COMBINATA
EPATITE A e B
Virus dellepatite E

Virus ad RNA (32-34nm)
- Famiglia Hepeviridae genere
Hepevirus
- Cinque genotipi (1,2 uomo; 3-4 uomo
e animali, 5 uccelli)
- Malattia acuta ed infezione
asintomatica
No infezione cronica
- Anticorpi protettivi si sviluppano in
risposta ad infezione non
conferiscono immunit permanente
Epidemie (New Delhi 1955; Burma 1976; Algeria
1980; Messico 1986) associate a contaminazione
fecale di acqua potabile.

Trasmissione interumana trascurabile

Viaggi in zone endemiche in anamnesi



Caratteristiche epidemiologiche dellepatite E



Distribuzione geografica dellepatite E
Epidemie o infezioni confermate in >25% dei casi sporadici di epatite NANBNC
Epatite E come Zoonosi ?
Anti-HEV presente in suini, polli, cani, ratti, bovini,
ovini e caprini in paesi poveri e industrializzati:
serbatoi animali?

Ceppi animali di HEV correlati epidemiologicamente e
geneticamente a ceppi di HEV umani.

Ceppi geneticamente simili di HEV presenti in sieri
umani e scarichi di porcilaie

Possibile linfezione attraverso speci diverse (HEV
suino HEV-US2 dei primati suini).

Prevalenza di anti-HEV pi alta in zone rurali rispetto
a zone urbane.




Periodo Incubazione: Media 40 gg.
range 15-60 gg.

Mortalit: 1%-3%,
gravide 15%-25%

Gravit dei sintomi: Aumento con let

Sequele croniche: No
Epatite E - Clinica


Settimane dopo lesposizione
T
i
t
o
l
o

Sintomi
ALT
IgG anti-HEV
IgM anti-HEV
Virus nelle feci
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Infezione da HEV: decorso sierologico
tipico
PROFILASSI: EPATITE E
Miglioramento delle condizioni igienico-
sanitarie
Non disponibile alcun tipo di immuno-
profilassi specifica
In preparazione vaccino sperimentale
Evitare di bere acqua o bevande con ghiaccio di
cui non si conosca la purezza, molluschi crudi,
frutta e verdura cruda non sbucciata o preparata
dallinteressato.
Preparazioni immunoglobuliniche da donatori
occidentali non prevengono linfezione da HEV.
Non nota lefficacia di preparazioni
immunoglobuliniche preparate da donatori
provenienti da zone endemiche.
Vaccinazione ?

Prevenzione e misure di controllo per viaggiatori
verso regioni in cui HEV endemico
Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211216
Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829835
MMWR 2003; 52:133
HBV
Famiglia Hepadnaviridae primariamente infetta
cellule epatiche
100 volte pi infettivo dell HIV
Presente nel sangue e fluidi biologici
Sopravvive nel sangue essicato per tempi > 1 settimana

Concentrazione di HBV
nei liquidi biologici
Alta Moderata
Bassa/non
identificabile
sangue liquido seminale urine
siero secrezioni vaginali feci
essudati saliva sudore
lacrime
latte materno
WHO Fact Sheets, available at www.who.int Accessed July 26 2005
Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90S103
Lee WM N Engl J Med 1997; 337:17331745
Lok AS N Engl J Med 2002; 346:16821683
Epidemiologia HBV:
- i numeri -
Popolazione mondiale
6 miliardi
2 miliardi con evidenza
di infezione HBV
350400 milioni con
epatite cronica HBV

2540% (75160 milioni)
muoiono di cirrosi o di HCC
Europa ~ 22.9 milioni
Italia ~ 500.000 (0.8-1%)

Prevalenza HBV nel mondo
1. WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Custer B. et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158. 3. WHO/WPRO data.
HBsAg Prevalenza (%)
1

<8: High
28: Intermediate
<2: Low
Paese HBsAg+ (%)
China 5.312
2

South
Korea
2.65.1
2
India 2.44.7
2
Taiwan 1013.8
2
Viet Nam 5.710
2
Japan 4.413
3
Africa 519
2
Russia 1.48
2
Europe 0.312
2
HBV: DIMENSIONI CLINICHE DEL PROBLEMA
Causa pi frequente di cirrosi e HCC

Occidente: - prevalenza 0,2-1% popolazione (adulti)

- 5-10% di tutte le epatopatie croniche.

Oriente: - prevalenza 5-20% popolazione
(infezione perinatale o infantile)
Distribuzione genotipi HBV
F
C
D
E
A
D
D
D
C
Ba
F
A,B,C,D
Bj
A,B,C,D
F
A
D
H
H
G
Cronicizza A>D Rischio fibrosi C>B
Pre core mutazione B,C,D>A Rischio mortalit F>A o D
HBeAg sieroconv B versus C Risposta a IFN A>D, B>C
Tassi di incidenza di EVA B in Italia
(SEIEVA: 1985-2006)
0
2
4
6
8
10
12
14
'85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
casi/100.000
Vaccinazione
Anti-HBV
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
9
8
5
1
9
8
6
1
9
8
7
1
9
8
8
1
9
8
9
1
9
9
0
1
9
9
1
1
9
9
2
1
9
9
3
1
9
9
4
1
9
9
5
1
9
9
6
1
9
9
7
1
9
9
8
1
9
9
9
2
0
0
0
2
0
0
1
2
0
0
2
2
0
0
3
2
0
0
4
2
0
0
5
2
0
0
6
0-14
15-24
> 24
Incidenza di epatite acuta B in Italia per classi
di et
SEIEVA, 1985-2006
Vaccinazione
Anti-HBV
HBV
Fattori di rischio
(SEIEVA)
Promiscuit sessuale 46 48
Altre esposizioni parenterali * 30 33
Terapia odontoiatrica 35 29
Ospedalizzazione 10 9
Interventi chirurgici 13 13
Uso di droghe e.v. 5 6
Trasfusioni di sangue 3 1

* piercing, tatuaggi, agopuntura, manicure-pedicure, rasatura da
barbiere
2005 2006
%
Sessuale
Parenterale
Perinatale

HBV
Modalit di Trasmissione

Malattie Infettive, Universit di Bologna
Rischio di trasmissione dopo esposizione
percutanea in soggetti non vaccinati

rischio medio 6 - 30 %
HBeAg + 37 62 %
HBeAg - 23 37 %

(Bartlett JG, 2003)
(Robinson P, Prim Dent Care 1998)

HBV
Infezione acuta da HBV: evoluzione
Epatite acuta Epatite
sintomatica fulminante


Infezione Guarigione Epatite
da HBV cronica


Infezione
subclinica
Infezione
da HBV
Epatite acuta
sintomatica
Guarigione
Infezione
subclinica
Epatite
fulminante
Infezione
cronica
25%
75%
95-98%
85-90%
1%
3-4%
10-15%
Epatite fulminante
- Italia -
1-2 casi/milione abitanti ogni anno
67% riconosce causa virale (quasi tutti da HBV)
LHBV la causa del 50% degli OLT per Epatite
fulminante
Outcome of Hepatitis B Virus Infection
by Age at Infection
Symptomatic Infection
Chronic Infection
Age at Infection
C
h
r
o
n
i
c

I
n
f
e
c
t
i
o
n

(
%
)

S
y
m
p
t
o
m
a
t
i
c

I
n
f
e
c
t
i
o
n

(
%
)

Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Children
and Adults
0
20
40
60
80
100 100
80
60
40
20
0
Markers HBV
Antigene Caratteristica Anticorpi relativi
HBsAg Proteina di
superficie
Anti-HBs
HBcAg Proteina nucleare
(non solubile)
Anti-HBc
Anti-HBc IgM
HBeAg Proteina nucleare
(solubile)
Anti-HBe
HBeAg
Marker di elevata replicazione virale
Indice di alta infettivit
Anti-HBc IgM
1 Anticorpo a comparire nellepatite acuta
Indice di risposta immunitaria recente
Marker indiretto di citolisi HBV-relata


HBsAg + + - - -

Anti-HBs - - - - +

HBeAg + - - - -

Anti-HBe - - - + +

Anti-HBc + + + + +

Anti-HBc IgM + + + + +

ALT + + + + +
Tempo
Markers nellepatite acuta da HBV



Markers HBV nel paziente guarito

Tempo
HBsAg - - - - -

Anti-HBs + + - + -

HBeAg - - - - -

Anti-HBe + + + - -

Anti-HBc + + + + +

Anti-HBc IgM + - - - -

ALT +/- - - - -
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52
Epatite acuta B: marcatori sierologici
Ittero
Sintomi
l ALT
HBeAg Anti-HBe
Anti-HBc
Anti-HBs
IgM anti-HBc
HBsAg
Settimane dopo lesposizione
T
i
t
o
l
o

HBV-DNA
Markers HBV nel vaccinato
HBsAg -
Anti-HBs +
HBeAg -
Anti-HBe -
Anti-HBc -
Anti-HBc IgM -

Infezione cronica da HBV: evoluzione







Infezione
cronica
7-10%
Epatite
cronica
Portatore
asintomatico
60-65%
35-40%
Cirrosi
OLT/
decesso
HCC
25-30%
5%
Fasi dellinfezione cronica da HBV
Immuno-
tolleranza
Immuno-
eliminazione
Integrazione Riattivazione
HBsAg

HBV-DNA
sierico


Anti-HBc
IgM

ALT

HBeAg







HBV-DNA epatico
Anti-HBe
10
5
-10
10

10
4
-10
8

<10
4

>10
5

Markers nel portatore asintomatico
di HBV
HBsAg +
Anti-HBs -
HBeAg -
Anti-HBe +
Anti-HBc +
Anti-HBc IgM - (< 0.2)
ALT -
HBV-DNA +/- (<10
4
cp/ml)
Settimane dopo lesposizione
T
i
t
o
l
o

IgM anti-HBc
Total anti-HBc
HBsAg
Acuta
(6 mesi)
HBeAg
Cronica
(anni)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52
anni
Cronicizzazione: decorso sierologico tipico
HBV DNA
Markers nellepatite cronica da HBV
Forma classica (HBeAg +)

HBsAg +
Anti-HBs -
HBeAg +
Anti-HBe -
Anti-HBc +
Anti-HBc IgM +/- (> 0.2)
ALT +
HBV-DNA +++ (10
4
-10
8
)
Mutanti e-minus
Varianti di HBV che, pur replicandosi, non
sintetizzano lHBeAg
Presenza di livelli discreti di HBV-DNA sierico in
soggetti HBeAg negativi
Responsabili dell80% dei casi di epatite cronica B
delladulto in Italia
Markers nellepatite cronica da HBV
Forma da virus mutante e-minus
(Anti-HBe +)

HBsAg +
Anti-HBs -
HBeAg -
Anti-HBe +
Anti-HBc +
Anti-HBc IgM +/- (> 0.2)
ALT +/-
HBV-DNA + (> 10
4
)
87 - 97% 66 - 83% Sopravvivenza a 5 anni
1.5 - 2.4% 1.8% HCC/anno
3.2 - 6.6% 3.8% Scompenso/anno
Pazienti con cirrosi
2.3 - 4.6% 2.4 - 6% Progressione in cirrosi
/anno
HBeAg- HBeAg+ EVOLUZIONE
Storia naturale dellepatite cronica B
in relazione allo stato HBeAg
Incidenza Cumulativa di HCC
(%) (n=3653)
Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73.
Iloeje UH et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
<300 (Undetectable) 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 >1 million
REVEAL Studio:
Livelli HBV DNA ed evoluzione
1.37%
3.57%
14.89%
1.30%
12.17%
0
5
10
15
20
3.6
9.7
2.0
1.0
10.6
0
2
4
6
8
10
12
Multivariata-
rischio relativo di cirrosi (n=3482)
Viral Load at Baseline

0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15 20 25 30
HIV POS HIV NEG.
Natural history of HBV-related
cirrhosis according to HIV status
(Thio CL, Semin Liver Dis 2003)
Years
Incidence cirrhosis (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15 20 25 30
HIV POS HIV NEG.
incidence
cirrhosis decomp(%)
Years
Natural history of HBV-related
cirrhosis according to HIV status
Di Martino V et al Gastroenterology 2002
Obiettivi della terapia antivirale
nellepatite cronica B
Obiettivo finale: remissione della malattia epatica
prima dellevoluzione in cirrosi, HCC o
decesso/trapianto
Obiettivi a breve termine:
Soppressione permanente della
replicazione di HBV
Normalizzazione ALT
Miglioramento istologico



Farmaci attivi contro il virus HBV
Interferon-
Zeffix

(lamivudina)
Hepsera

(adefovir)
Sebivo

(telbivudina)
Pegasys
PEG-IFN-(2a)
Baraclude

(entecavir) Approvati 2005/6:
Approvati pre-2005:
Clevudine
Fase II/IIIin corso:
Pradefovir
Attivi contro HBV e
Approvati per HIV:
Tenofovir
Emtricitabine
Approvati
In sviluppo
Approvati 2006/7:
Nucleoside/
nucleotide
analogues
Interferon
-alfa
Treatment Options for CHB
Antiviral action
Antiviral action
Immunomodulatory action
T helper cell
Natural killer cell
Cytotoxic T cell
Antigen
presenting cell
B cell
Profilo di resistenza
P
o
t
e
n
z
a

*TDF
LdT
*FTC
IFN
ETV in
LAM naives
ETV in
LAM exp
*LAM
ADF
FTC: emtricitabina, LdT: telbivudina, ETV: entecavir, ADF: adefovir, LAM: lamivudina,
IFN: interferone, TDF: tenofovir
Farmaci Anti- HBV
*Attivit anti-HIV
EVOLUZIONE DELLE TERAPIE
NEL TRATTAMENTO DELLHBV
Anni 80-90
Il trattamento con IFN era la sola terapia disponibile
HBeAg pos
anti-HBe pos

Fine anni 90
Trattamento per via orale con lamivudina

Primi anni del 2000
Prime evidenze della resistenza al farmaco

2003
Adefovir: viene consolidato come terapia rescue

2004
Peg-IFN: la rinascita dellIFN

2007
Entecavir: il farmaco aggressivo

20??
Terapie di combinazione: la risposta finale?
LAM
48-52 sett
100 mg/die
ADV
48 sett
10 mg/die
ETV
48 sett
0.5 mg/die
LdT
52 sett
600 mg/die
Peg-IFN
48 sett
180 mcg/sett
Clearance HBV DNA* 40-44% 21% 67% 60% 25%
Clearance HBeAg 17-32% 24% 22% 26% 30%
Sieroconversione
HBeAg
16-21% 12% 21% 22% 27%-32%
Clearance HBsAg <1% 0 2% 0 3%
ALT normali 41-75% 48% 68% 77% 39%
Miglioramento
istologico
49-56% 53% 72% 65% 38%
Lok et al, 2007
* Limite inferiore di rivelazione: 250 copie/mL (5 log
10
copie/mL in alcuni studi con LAM )
** LAM e ETV: corta durata per il consolidamento del trattamento
Durata della risposta 50-80%** ~90% 69%** ~80% ~90%
TERAPIE ANTI-VIRALI IN PAZIENTI HBeAg-POSITIVI
Resistenze
~20%, aa 1
~70%, aa5
No, aa 1
~29%, aa 5
<1% fino
a aa 2
~25% fino
a aa 2
-
LAM
48-52 sett
100 mg/die
ADV
48 sett
10 mg/die
ETV
48 sett
0.5 mg/die
LdT
52 sett
600 mg/die
Peg-IFN
48 sett
180 mcg/sett
Clearance HBV DNA* 60-73% 51% 90% 88% 63%
Clearance HBsAg <1% 0 2% 0 3%
ALT normali 60-79% 72% 78% 74% 38%
Miglioramento
istologico
60-66% 64% 70% 67% 48%
Lok et al, 2007
* Limite inferiore di rivelazione: 250 copie/mL (5 log
10
copie/mL in alcuni studi con LAM )
** LAM e ETV: corta durata per il consolidamento del trattamento
Durata della risposta <10% ~5% na na ~20%
TERAPIE ANTI-VIRALI IN PAZIENTI HBeAg-NEGATIVI
Resistenze
~20%, aa 1
~70%, aa5
No, aa 1
~29%, aa 5
<1% fino
a aa 2
~25% fino
a aa 2
-
LINEE GUIDA E RACCOMANDAZIONI
PER LA GESTIONE DELLEPATITE B
EASL (2003)
AISF (2004)
APASL (2005)
AASLD (2007)
NIH (2007)
Algoritmo di Keeffe (2006)
Nazionali (Spagna, UK, Francia,...)
AISF-SIMIT-SIMAST: CONSENSO SULLEPATITE B
(Stresa, maggio 2007)
Peg-IFN vs NUC: DUE STRATEGIE
PER DIFFERENTI STADI DELLA MALATTIA
media moderata severa cirrosi scompensata
trattamento con Peg-IFN
Trattamento con NUC
HBeAg pos HBV DNA > 2 x 10
4
UI/mL > 200 UI/mL

anti-HBe pos HBV DNA > 2 x 10
3
UI/mL > 200 UI/mL
Ishak Score: S1-2
NUC: analogo nucleos(t)idico
PAZIENTI HBeAg-POSITIVI:
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA
I pazienti con HBV DNA > 2 x 10
4
UI/mL e
ALT persistentemente normali non vanno trattati

La biopsia epatica va considerata
con 1 < ALT < 2 x ULN
et > 40 anni
IgM anti-HBc > 0.200 (index)

Terapia con score di Ishak S2
ULN: limite superiore della norma
PAZIENTI CON EPATITE CRONICA B HBeAg-POSITIVI:
TERAPIA CON IFN
I migliori candidati per il trattamento
con Peg-IFN sono pazienti:


Giovani
Motivati
ALT > 5 x ULN
HBV DNA < 2 x 10
7
UI/mL
HBV-A o HBV-B
TERAPIA CON ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI
Il trattamento con analoghi va considerato nei pazienti,
non ancora in fase di cirrosi, con

Malattia epatica severa (S4-6) e con controindicazioni
o intolleranti alluso di IFN

Adefovir o entecavir o telbivudina


Cirrosi scompensata

Adefovir (10 mg/die) in associazione con lamivudina
(100 mg/die) o telbivudina (600 mg/die)

GLI ALGORITMI TERAPEUTICI
Peg-IFN
180 mcg/settimana per 12 mesi

NUC: algoritmo che garantisce il controllo replicativo a lungo
termine viremia basale**/algoritmo gestionale

Strategia ad elevata barriera genetica:
a) Combinazione de novo: LAM + ADV o LdT + ADV
b) ETV
c) ADV**

Strategia a minore barriera genetica, ma alta potenza anti-virale
d) LdT

**livello viremico basale (10
7
copie/mL)
ALGORITMO TERAPEUTICO CON NUC
Trattamento
< 3 log
10
copie/mL
> 3 log
10
copie/mL
HBV DNA a 24*- 48** settimane
Adattamento della terapia
* NUC a pi bassa barriera genetica (LAM, LdT)
** NUC a pi alta barriera genetica (ADV, ETV)
Monitoraggio per il fallimento
secondario e rescue
HBV DNA alla 12
a
settimana (diminuzione < 1 log
10
)*
Proseguimento della monoterapia
COME TRATTARE I PAZIENTI
CON RESISTENZA A NUC?
LAM-resistenza e LdT-resistenza:
Early add on con analogo nucleotidico
ADV
Tenofovir
(*)



ADV-resistenza:
Early add on con analogo nucleosidico
ETV
LAM
LdT
(*)


ETV-resistenza:
Early add on con analogo nucleotidico
ADV
(*)

* NUC-resistenza con S1-2, altre opzioni:
sospendere terapia
considerare switch a Peg-IFN
COME TRATTARE I PAZIENTI CON
NON RISPOSTA/RISPOSTA INCOMPLETA A NUC?
LAM e LdT:
very early add on con analogo nucleotidico
ADV


ADV:
very early add on con analogo nucleosidico
ETV
LAM
LdT

ETV:
very early add on con analogo nucleotidico
ADV
QUALE IMPATTO DEI TEST DI RESISTENZA
NEL GUIDARE LITINERARIO TERAPEUTICO?
Nei pazienti in terapia con analoghi nucleos(t)idici che presentino non
risposta primaria o incremento di HBV DNA > 1 log
10
rispetto al nadir
in corso di terapia raccomandata lesecuzione del test di resistenza
genotipica, preferibilmente basato su PCR e sequenziamento diretto,
per guidare le scelte terapeutiche


Questa indicazione particolarmente stringente per i pazienti che
hanno gi ricevuto pi di un NUC
Terminal protein Spacer Reverse transcriptase RNase H
F G A C D E B
A181V
or T
N236T K241E
K318Q
M250
S202
T184
I169
Lamivudine-resistant mutations
Adefovir-resistant mutations
Entecavir-resistant mutations
(requires pre-existing M204I/V mutation)
Telbivudine-resistant mutations
Mutations in the HBV Genome Lead to
Resistance to Antiviral Therapies
Courtesy of Dr. K. Kowdley.
PAZIENTE HBV E ANTI-VIRALI:
PROFILO DI CROSS-RESISTENZA
LAM
ADV
ETV
LdT
FTC
MUTAZIONI DELLA POLIMERASI PROMOSSE
DALLA MONOTERAPIA CON LAMIVUDINA
Monoterapia con LAM
?
M204V/I
X
Telbivudina/C
levudina
L180M
A181T/V
X
Adefovir
L80V/I X Adefovir
A194T
X
Tenofovir
T184S X
Entecavir
T184G/S202I/M250V
V214A/Q215S
Adefovir X
Per cortese concessione di Locarnini
Strategia italiana per la vaccinazione
anti-epatite B
Obiettivi:
- Proteggere i bambini dallinfezione cronica da
HBV.
- Proteggere gli adolescenti dai rischi di
acquisire linfezione da HBV per via sessuale,
comportamenti a rischio, o esposizione
professionale.
- Controllo della malattia in breve tempo.
- Prevenzione dellinfezione delta.
24
12
0
Anni
et
0
12
24
Strategia italiana per la vaccinazione anti-
epatite B
2003 1991
STOP
vaccinazione
dei dodicenni
Dose

Dose 1
Dose 2
Dose 3
Intervallo
Minimo

- - -
4 settimane
8 settimane*
Intervallo
Usuale

---
1 mese
5 mese
Vaccinazione anti epatite B
Schedula
*terza dose pu essere separata dalla
prima dose per almeno 16 settimane
Management dei nonresponders alla
vaccinazione anti epatite B
Completa una seconda serie di tre dosi

Usualmente schedula 0-1-6 mesi

Dopo 1-2 mese titolare


HBsAg
RNA
o antigen
Epatite Delta

Geografica Distribuzione della Infezione
HDV

HDV Prevalenza
alta
Intermedia
bassa
Molto bassa
No Dati
Taiwan
Isle Pacifico
Esposizione per-cutanea
uso di droghe per via ematica

Esposizione trans-mucosa
contatti sessuali
Virus dellepatite D
Modalit di trasmissione
Coinfezione
Malattia acuta severa
Basso rischio di infezione cronica

Superinfezione
Solitamente si sviluppa una infezione cronica da
HDV
Alto rischio di epatite cronica di grado severo
Si pu presentare come unepatite acuta
Epatite D Quadri clinici
anti-HBs
Sintomi
ALT Elevate
anti-HDV totali
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
Coinfezione HBV - HDV
Andamento sierologico
Tempo post-esposizione
Titolo
Ittero
Sintomi
ALT
anti-HDV totali
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
Titolo
Superinfezione HBV - HDV
Andamento sierologico
Tempo post-esposizione
Markers dellepatite Delta
Anti-HDV:
Contatto con virus Delta
Compare tardivamente nellepatite acuta
Persiste per sempre anche nel soggetto
guarito

Anti-HDV IgM:
Marker di infezione attiva
Compare precocemente nellepatite acuta
Scompare in chi guarisce
Sempre presente nellepatite cronica
Markers nellepatite cronica da HDV
HBsAg +
Anti-HBs -
HBeAg -
Anti-HBe +
Anti-HBc +
Anti-HBc IgM -
ALT +
HBV-DNA -
Anti-HDV IgM +
Anti-HDV +
Terapia dellepatite cronica Delta
Alfa IFN: unico farmaco con possibile efficacia
Dosaggio: 6-9 MUI t.i.w.
Durata: almeno 24 mesi
Efficacia sotto tx: 35-71%
Recidiva alla sospensione: 67-80%
PROFILASSI: EPATITE DELTA
Prevenzione primaria
La vaccinazione contro lepatite B
efficace nella prevenzione dellinfezione
da HDV
HCV Caratteristiche
Famiglia Flaviviridae
1

Particella sferica provvista di rivestimento esterno
2

Virus ad RNA a singola elica, a polarit positiva (~9.6
kb)
1,3

1 open reading frame codifica poliproteina ~3000 -
aminoacidi
3
Sei genotipi virali (da 1 a 6), diversi sottotipi virali (a, b, .)
4


T

: ~ 2.7 ore
2

Produzione giornaliera: 10 trilioni (10
12
) virioni
2
1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science.
1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464.
4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.
Prevalenza HCV nel mondo
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 3
1,3
1
Worldwide: 6
3
4
4
4
4,5
Asia: 6
3
Europe
8.9 million
(1.03%)
The Americas
13.1 million
(1.7%)
Africa
31.9 million
(5.3%)
Southeast Asia
32.3 million
(2.15%)
Western Pacific
62.2 million
(3.9%)
Eastern
Mediterranean
21.3 million
(4.6%)
Common Genotype
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al.
Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Stimati 170-180 milioni di portatori (3,1%) globale

Prevalenza anti-HCV in Italia
popolazione generale infantile-giovanile e
donatori di sangue
Fascia di et N. soggetti Prevalenza
(anni) studiati HCV (%)

3 - 11 1786 0,2

14 - 18 963 0,6

19 - 26 4978 0,5

Donatori di sangue < 1





DAmelio et al. Scand J.Infect Dis. 1995; Mele et al ISS 2003
Prevalenza anti-HCV nella popolazione generale
in alcuni comuni dItalia
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
< 30 30 - 39 40 - 49 50 - 59 > 60
VENETO
LAZIO
CALABRIA
CAMPANIA
Classi di et
%
SICILIA
Bellentani et al Microb.Infect 2000
Prevalenza anti-HCV ed HCV-RNA
nella popolazione generale
di alcuni comuni italiani
Area geografica N. soggetti anti-HCV + HCV-RNA +
studiati % %

E.Romagna+Friuli 94 6917 3,2 71,7

Sardegna 94 3549 2,7 63,1

Calabria 96 1352 12,6 84,7

Campania 97 488 16,2 54,4

Sicilia 99 721 10,4 66,7

Calabria 2002 1645 6,5 75,7




Distribuzione dei genotipi in soggetti con
infezione cronica da HCV (Italia)

Genotipo Popolazione generale Tossicodipendenti
% %



1b 33-74 11-14

2a/2c 13-60 1-4

3a 1,8-20 21-40

1a 0,3-21 30-49

Altri 4-24 14-15


Mele et al ISS 2004
Talassemici: 4283%
Emofilici: 5095%
Emodializzati: 1057%
Operatori sanitari: 010%
Tossicodipendenti: 3090%
Portatori tatuaggi: 11%
Pazienti con storia di
trasfusione di sangue e/o
chirurgia maggiore: 21%
Carcerati: 1546%
Pazienti nei reparti di
emergenza: 18%
Alcolisti: 1525%
Pazienti sottoposti a cure
dentarie: 9%
Riceventi organi trapiantati da
donatori anti-HCV positivi: 62-
90%
Pazienti con handicap o
istituzionalizzati: 47%
Partners di pazienti anti-HCV
positivi: 018%
Prostitute: 0.76%
Omosessuali: 318%
Bambini di madri anti-HCV
positivi: 06%
Prevalenza anti-HCV in gruppi a rischio
Malattie Infettive, Universit di Bologna
Rischio di trasmissione medio dopo
esposizione percutanea

1,8 %
(range: 0 10 %)

(Mitsui 1992)
(Robinson 1998)

HCV

HCV-POSITIVI
HCV-NEGATIVI
PREVALENZA DELLINFEZIONE DA HCV
NEI PAZIENTI HIV-POSITIVI

43%
30%
Nostra casistica
(565 pazienti)
Europa, USA
(Shermann KE, Clin Infect Dis 2002))
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005
anni
Incidenza dellepatite acuta nonA-nonB
in Italia. SEIEVA 1985-2006
C
a
s
i

p
e
r

1
0
0
.
0
0
0

0
2
4
6
8
10
12
14
16
c
a
s
i

p
e
r

1
0
0
.
0
0
0
1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005
anni
Incidenza dellepatite acuta nonA-nonB
in Italia. SEIEVA 1985-2006
0-14
15-24
>25

0-14
15-24
>25
Casi Epatite Acuta C
fattori di rischio identificati (SEIEVA)
2003 2004 2005 2006
Trasfusione di sangue 9 12 3 11
Uso di droghe ev. 33 25 36 32
Interventi chirurgici 31 24 26 23
Ospedalizzazione 30 32 19 28
Altre esposiz.parenterali 29 28 31 28
Terapia odontoiatrica 25 22 25 25
Convivente con TD 3 4 5 7
Contatto con itterico <6 mesi 8 7 9 5
Partner sessuali >1 21 30 42 50
Convivente con soggetto HCV + 10 15 14 14

Epatite C: Clinica
Incubazione Media 40-50 gg. (15-150 gg.)

Ittero Lieve (<10% dei casi)

Mortalit in acuzie Molto bassa

Cronicizzazione 60%-80% (asintomatica)

Cirrosi 10%-20%

Mortalit 1%-5% (dopo >20 anni)
18
319

511
399

196
321

420
323

46
9
Alter et al 1999
1



Bakr et al 2006
2



Alter et al 1999
1



Thomas et al 2000
3



Gerlach et al 2003
4
Et


Sesso


Razza


HIV


Sintomatici
HCV Acuta
(es ittero)
Fattori Clearance Virale Autori No.
NHANES < 20 a
> 20 a

Egitto maschi
femmine

NHANES neri
bianchi

IVDU HIV
HIV +

Misti presente
assente
70%
24%

34%
45%

14%
32%

14%
7%

52%
0%
Popolazione
Fattori correlati a spontanea
clearance virale nellepatite acuta HCV
1. Alter MJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:556. 2. Bakr I, et al. Gut. 2006;55:1183. 3. Thomas DL, et al. JAMA.
2000;284:450. 4. Gerlach JT, et al. Gastroenterology. 2003;125:80.
Storia Naturale dell epatite C

Studi Prospettici
Per lo pi benigna
Bassa morbilit
Bassa mortalit
Studi Prevalenza
Maggjore causa di:
- Cirrosi / HCC
- OLT
- Morte per epatopatia
Dr Jekyl or Mr Hyde?
Evoluzione della Infezione da HCV
Fegato
Normale
Infezione
acuta
Infezione
cronica
(75-85%)
Epatite
cronica
Infezione risolta
spontaneamente
(15-25%)
Cirrosi
(20%)
HCC
(1-4%
per aa)
Scompenso
(~ 20%)
Lenta
progressione
(~ 75%)
epatite
Stabile
(80%)
R
a
t
e

d
i

p
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
e

m
a
l
a
t
t
i
a

(
v
e
l
o
c
e
)

(
l
e
n
t
o
)

20 anni dopo infezione
Alcool, co-infection con HIV o HBV, steatosi, BMI, ferro, et
>40aa ,sesso maschile
30 anni dopo infezione
Sesso femminile, giovane et
Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:4152
13%
31%
55%
0%
6%
11%
0%
6%
15%
0
10
20
30
40
50
Lieve CH Moderata CH Severa CH
Cirrosi
HCC
morte per epatopatia
Iniziale
biopsia
Epatite Cronica C non trattata
Evoluzione a 10 anni
Epatite Cronica C


Fattori Associati con
progressione Fibrosi



Et alla diagnosi p = 0.02
(> 45 anni)

Media ALT p = 0.001
(>100 U/L)

Alcool introdotto p = 0.05
(> 40 g / die)

HAI biopsia iniziale p = 0.02
(A0 / A1 vs A2)

Steatosi p = 0.05

Alberti et al 2003
Manifestazioni extraepatiche nellepatite C
Cervello
(depressione)
Rene
(glomerulonefriti)
Alterzione
Tiroide
Pelle
(dermatiti)
Vasculiti
sistemiche
Linfomi
Storia naturale della cirrosi HCV correlata
Studio prospettico su 404 casi - Follow-up media 85.736 mesi
Riscontro complicanze

2
17
17
19
28
5
0 10 20 30 40 50
Encefalop.
SangVarici
Child B/C
Ascite
HCC
Almeno 1
Tasso annuale

2.7

2.4

2.4

0.7

0.3
(Benvegn, J Hepatol 1999)
%
Storia naturale della cirrosi HCV correlata
Studio prospettico su 404 casi - Follow-up media 85.736 mesi
Riscontro complicanza comparsa per prima

0,4
3
7
16
2,5
0 5 10 15 20
Encefalop.
Sanguin. Varici
Ittero
Ascite
HCC
%
(Benvegn, J Hepatol 1999)
Progressione a Cirrosi
EVOLUZIONE DELLEPATITE C
IN CIRROSI EPATICA
HIV Worsens the Natural Course of Chronic HCV
A Meta-Analysis
Reprinted from Graham CS, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:562-569, with permission from Elsevier, Inc.
Benhamou
Combined
Cirrhosis Decompensation
Makris
Soto
Pol
0.76 1.0 2.07 10.83
Eyster
Telfer
Makris
Lesens
Combined
0.61 1.0 6.14 175.32
Relative Risk (95% CI)
Test diagnostici:
1) Test sierologici per identificare Ab anti-
HCV:

ELISA / EIA (Enzyme Linked
ImmunoSorbent Assay) : I - II - III
generazione;

RIBA (Recombinant ImmunoBlot Assay):
I - II generazione ;


hypervariable
region
capsid envelope
protein
Protease / helicase
RNA-dependent
RNA polymerase
c22
5 UTR
core
E1
E2 NS2 NS3
33c
NS4
c-100
NS5
3 UTR

Virus dellepatite C
C22-3
C22-3
C100-3
C200
C33-C C100-3 NS5
ELISA-1
ELISA-2
ELISA-3
proteins strutturali
proteins strutturali
Test diagnostici:
2) Test molecolari:

PCR (Polymerase Chain Reaction);

b DNA (branched DNA signal
amplification assay);

Test diagnostici:
Le indagini di biologia molecolare ci
consentono di:

1) rilevare qualitativamente la presenza del
genoma virale;

2) dosare quantitativamente il genoma virale;

3) tipizzare il genoma virale;
Genotipi HCV:
1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a, 6a;
Genotipi che rispondono meglio alla Terapia
Test diagnostici disponibili per lo studio
dell'infezione da HCV (CDC, MMWR 1998; 47 - RR 19)
Test Applicazione Commento
HCV-Ab (EIA)
Metodica di screening.
Indica infezione attiva o pregressa, ma
non in grado di distinguere tra forma
acuta, cronica o risolta.
Sensibilit 97%
HCV-Ab (RIBA)
Test di conferma, da eseguire nei casi di
positivit del test EIA.
HCV-RNA (PCR)
Rileva la presenza di RNA virale nel
sangue.
Utile per il monitoraggio della risposta alla
terapia, e per stabilire le probabilit di
risposta in base alle variazioni.
Positivo dopo 1-2 sett. dal contagio.

Genotipizzazione
Identifica il genotipo del virus,
distinguendo tra 6 genotipi e pi di 90
sottotipi.
Utile per stabilire la durata del
trattamento, pi lungo per alcuni genotipi.
Il Genotipo 1 il pi frequente, sia in
Europa che negli Stati Uniti, ed
quello associato ad una percentuale
pi bassa di risposta alla terapia.
Perch trattare i pazienti HCV?
End points a breve termine
Eradicare HCV
Ridurre/Stop necroinfiammazione
Ridurre/stop progressione fibrosi

End points a lungo termine
Prevenire/ritardare cirrosi
Prevenire/ritardare insuff.epatica
Redurre rischio di HCC
Risposta virologica sostenuta in soggetti
con Epatite Cronica C
6
13
41
39
54
63
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN
24 wk
1990
1

IFN
48 wk
1995
1

IFN
+ RBV
1998
1,2

PEG-IFN
2000-2002
3,4,5

PEG-IFN
+ RBV
2001-2004
5,6,7

1. McHutchison et al. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard et al. Lancet. 1998. 3. Zeuzem et al.
N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay et al. Hepatology. 2001. 5. Fried et al. N Engl J Med. 2002.
6. Manns et al. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004.
25
*Intent-to-treat analysis
Dose / Durata del Trattamento ottimale
PEG-IFNo2a 180 g / sett
x 48 sett 46-52%
1000 1200 mg Ribavirina
PEG-IFNo2b 1.5 g / Kg / sett
x 48 sett 42-50%
1000 1200 mg Ribavirina
SE RIBAVIRINA CONTRAINDICATA
O POCO TOLLERATA
PEG-IFNo2a 180 g / sett x 48 sett 28%
PEG-IFNo2b 1 g / Kg /sett x 48 sett 14%
HCV 1
% SVR
Dati da: Manns 2001, Zeuzem 2000, Lindsay 2001, Fried 2002, Hadziyannis
2004, Zeuzem 2004
Dose / Durata del Trattamento ottimale
57% x 48 sett PEG-IFNo2a 180 g / Kg / sett
47% x 48 sett PEG-IFNo2b 1 g / Kg / sett
SE RIBAVIRINA CONTRAINDICATA
O POCO TOLLERATA
79% HCV-3 + Ribavirin 800-1400 mg ( peso-dipendente)
x 24 sett
93% HCV-2
PEG-IFNo2b 1.5 g / Kg / wk
+ Ribavirin 800 mg (fissa)
87% HCV-2
x 24 sett
PEG-IFNo2a 180 g / sett
HCV-2 / HCV-3
% SVR
Data da Zeuzem 2000, Lindsay 2001,Hadziyannis 2004, Zeuzem 2004
80% HCV-3
SVR a IFN o PEG-IFN +RBV
nei pazienti con fibrosi a ponte/cirrosi
1) Fried M et al. NEJM, 2002.
2) Manns M et al. Lancet, 2001.
3) Hadziyannis S et al. Ann Intern Med, 2004.
39%
43%
44%
49%
55%
0
10
20
30
40
50
60
S
V
R

(
%
)
n=136 n=186 n=56
IFN o 3 MIU
+ RBV 1-1.2 g
1,2
PEG-IFN o-2a
180 g +
RBV 1-1.2 g
1
PEG-IFN o-2b
1.5 g/kg +
RBV 800 mg
2
n=171 n=44
PEG-IFN o-2b
1.5 g/kg +
RBV >10.6 mg/kg
2
PEG-IFN o-2a
180 g +
RBV 1-1.2 g
3
Pazienti con coinfezione HIV/HCV
Principali Trials con PEG-IFN2a+RBV
Pazienti con coinfezione HIV/HCV
Principali Trials con PEG-IFN2b+RBV
Quali pazienti trattare?


Tutti i pazienti con epatite Cronica C sono
potenziali candidati alla terapia

La terapia raccomandata per i pazienti che
presentano un rischio significativo di
progressione della malattia
Qual il trattamento di scelta per il paziente
nave?
PEG-IFN + Ribavirina

PegIntron

(1.5 g/kg/week) + Rebetol

(8001200 mg/day)
Pegasys

(180 g/week) + Copegus

(10001200 mg/day)
HCV - 1/4
HCV - 2/3
PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg/sett + Ribavirina 1000-1200 mg/die
o PEG-IFN alfa-2a 180 g/sett + Ribavirina 1000-1200 mg/die
PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg/sett + Ribavirina 800-1000 mg/die
o PEG-IFN alfa-2a 180 g/sett + Ribavirina 800 mg/die
x 48 sett
x 24 sett
Independentemente da et, durata e stadio malattia
Riduzione dose in base al profilo di tollerabilit
Aderenza molto importante per HCV-1 e nella prima fase della terapia
AISF 2004
Terapia Epatite Cronica C
PEG-IFN + Ribavirina
PCR negativo PCR positivo
> 2 log
PCR positivo
< 2 log
continuare
PCR neg PCR pos
STOP
STOP
STOP STOP HCV1
Sett 12
Sett 24
Sett 48
continuare
continuare
STOP HCV 2,3
AISF 2004
Biopsia epatica potrebbe non essere
necessaria
HCV 2,3
Giovani
Pazienti motivati senza
controindicazioni alla tx
Terapia
Eseguire biopsia epatica quando:
-la terapia standard fallisce
- necessario valutare i rapporti
Rischio / Beneficio e Costo / Beneficio
?
Parametri Predittivi di Risposta
Pazienti con genotipo 2 e 3.
Bassa carica virale (< 800,000 IU/ml).
Assenza di cirrosi.
Et <40 anni.
ALT livelli elevati (>3x ULN).

HCV Portatori con ALT normali
HCV Portatori con ALT elevate
istologia lieve F0 / F1
Decisione dipende da:
- Et < 40-45 anni
- ALT profilo> x 3-4 ULN
- Attivit istologica
- HCV Genotipo 2/3

Moderata / severa F2 / F3
Cirrosi Compensata
Cirrosi Scompensata
Trattamento Infezione HCV
Racommandazioni AISF 2004

NO/SI
NO/SI





SI
SI
NO
Opzioni Terapeutiche
1First European
Consensus Conference 2005


Epatite cronica C: terapia con CD4 >200
con CD4 <200 prima HAART
HCV-2/3 and HCV-1 LVR non necessaria biopsia epatica
HCV-1 HVR o altre controindizioni utile biopsia (tx F2)
ALT Normali non criterio esclusione
Cirrosi Compensata Trattare
Cirrosi Scompensata No Terapia

Opzioni Terapeutiche
1First European
Consensus Conference 2005
PEG-IFN o2a (180 g/sett) or PEG-IFN o2b (1.5 g/Kg/sett)
+ Ribavirin 800 mg HCV-1 LVL, HCV-2, HCV-3
1000-1200mg HCV-1 HVL

x 48 sett indipendente da genotipo o carica virale

NO DIDANOSINA con malattia epatica avanzata
NO ZIDOVUDINA con Ribavirina
NO STAVUDINA
INIBITORI PROTEASI : SI


Malattie Infettive, Universit di Bologna
Rischio di trasmissione medio dopo
esposizione percutanea:
0,3 %
(range: 0,2 0,5 %)

Rischio di trasmissione medio dopo
esposizione permucosa:
0,1 %
(range: 0 0,2 %)
(CDC 2003)

HIV