MDC in Risonanza Magnetica:

Come sono fatti; come li usiamo

Enrico M. DI LELLA

MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE

Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia

Mdc in RM
Allinizio speranza di non usare MDC.

Primo mdc per RM introdotto nel 1988 stato il
Gd-DTPA.

Ad oggi circa il 40-50% di tutti gli esami RM
prevedono lutilizzo di mdc.

Numerosi sono i mdc per studi di RM a base di ioni
metallici.
Mdc in RM
Possiedono un profilo di sicurezza favorevole, con
unincidenza di reazioni generali (nausea, vomito, ecc.) e
di reazioni similallergiche (anafilattoidi) estremamente
pi basso rispetto ai mdc utilizzati in RX e TC.

Alle dosi prescritte non ha effetti nefrotossici

Dal 2006 problemi per la NSF
(Nephrogenic Systemic Fibrosis).

Ad oggi le indagini RM effettuate con mdc sono stimate in
circa 200 milioni

Cos un MDC in RM

Sono sostanze che influenzano il tempo di
rilassamento dei protoni disposti in loro adiacenza
e quando posta in un campo magnetico esterno la
sostanza modifica la propria condizione
magnetica (aumenta la sua magnetizzazione)


Cosa e un MDC in RM

Euna sostanza dotata di Suscettibilit Magnetica
che dipende dalla presenza di elettroni spaiati
negli orbitali piu esterni degli atomi.
Suscettibilit Magnetica
E' la propriet fisica (legata alle propriet degli atomi e
delle molecole) che determina la risposta di un
materiale a un campo magnetico esterno.

Esempio.: la lega Ferro-Nickel, che ha una elevata
suscettibilit magnetica, viene attratta da una
calamita, a differenza dei silicati, dotati di bassa
suscettibilit magnetica.
MDC in RM
- Nellimaging RM viene rilevato leffetto indotto dal
Gadolinio che influenza il magnetismo piuttosto che
la molecola stessa, come invece avviene in TC.

- Non c evidenza diretta del MDC!!

- Nella pratica clinica usiamo normalmente tra i
5-20cc. di mdc in RM contro i 80-120cc in TC.






MDC Paramagnetici - Agenti T1
mdc organoiodato
MDC PARAMAGNETICO
Concentr.MdC
mmol/l
effetto
Contrastografico
min max
Classificazione Magnetica delle sostanze
Diamagnetiche: Suscettibilit Magnetica Nulla

Paramagnetiche: Suscettibilit Magnetica Piccola
MDC Agenti T1

Superparamagnetiche: Suscettibilit Magnetica Elevata -
MDC Agenti T2

Ferromagnetiche: Suscettibilit Magnetica Molto Elevata
Non utilizzabili
MDC Paramagnetici - Agenti T1

Costituiti da atomi della serie dei metalli di
transizione (Ferro e Manganese) e dei
lantanidi o delle terre rare (Gadolinio)

Determinano del segnale nel loro
territorio di distribuzione con sequenze
pesate in T1, (mdc positivi) .

MDC Paramagnetici - Agenti T1
Esiste un rapporto non lineare tra concentrazione
di mdc ed effetto rilassante:

Basse concentrazioni: no effetto paramagnetico

la concentrazione il segnale in sequenze T1

concentrazione prevale effetto T2 sul T1
(effetto paradosso)



EFFETTO T2
(effetto paradosso)

MDC Superparamagnetici
Agenti T2
Piccole particelle ferromagnetiche a base di
ossido di ferro (SPIO, SuperParamagnetic Iron
Oxide Particle diametro > 50 nm)

Determinano del segnale nel loro territorio di
distribuzione con sequenze pesate in T2 (mdc
negativi) .

Sequenze T2* GRE

MDC Superparamagnetici
Agenti T1-T2
Particelle ferromagnetiche a base di ossido di
ferro ancora pi piccole (USPIO,Ultra-small
SuperParamagnetic Iron Oxide particle
diametro<50nm)

Effetto legato alla concentrazione:
A) T1 nel sangue
B) T2 quando clusterizzate allinterno dei
lisosomi dei macrofagi del SRE.
MDC BIODISTRIBUZIONE
MDC DISTRIBUZIONE
EXTRACELLULARI : VASCOLO-INTERSTIZIALI
Sono i + USATI
Senza accumulo in un Organo
Distribuzione come quelli della TC/Urografia
SNC BODY - MRA

INTRACELLULARI:
1)Epatospecifici
2)Reticolo-Endoteliali

MDC DISTRIBUZIONE

ORGANO SPECIFICI:
1) Blood Pool per Vasi
2) Epatospecifici
3) Agenti Enterali per Intestino
4) Intrarticolari
5) SPIO per Linfonodi
(Super Paramagnetic Iron Oxide particle)
Mdc Extracellulari

Propriet Fisico-Chimiche

Costituiti da uno ione di gadolinio (GdO3+),
elemento di transizione delle terre rare dei
lantanidi
Dotato di Suscettibilit Magnetica per elevato
numero di elettroni spaiati negli orbitali esterni
(7 per il Gadolinio)
GdO3+ altamente tossico per cui vengono
utilizzati dei chelanti per lutilizzo clinico
(stabilit del legame!)
Mdc Extracellulari
Propriet Fisico-Chimiche

Classificati in base alla struttura del chelante in
due categorie:
a) Struttura Ciclica
b) Struttura Lineare **

** Con maggior probabilit avviene la transmetallazione
ovvero la rottura del legame tra GdO3+ e il chelante
(NSF)

Mdc Extracellulari
Propriet Fisico-Chimiche

Lineare Ciclico
N
o
n

I
o
n
i
c
o

I
o
n
i
c
o

Mdc Extracellulari
Propriet Fisico-Chimiche
Struttura del ligante
Carica molecolare
Relassivit molecolare
Costanti termodinamiche
Modalit di escrezione
Legame con proteine plasmatiche

Mdc - Relassivit Molecolare
La relassivit di un mdc la capacit di
influenzare il tempo di rilassamento dei
protoni in T1 e/o T2

Indica lefficacia contrastante della
sostanza in RM

Dosaggi pi bassi a parit di Contrast
Enhancement

Mdc - Relassivit Molecolare
Mdc Extracellulari
Meccanismo di Azione

Accorciamento del T1 predomina con basse dosi di
Gd

Accorciamento del T2 predomina con elevate
concentrazioni di Gd

Nella pratica clinica si usano basse dosi e quindi con
imaging in T1.

Mdc Extracellulari Distribuzione
Farmacocinetica simile a quella dei mdc per la
TC
Intravascolari Spazio Interstiziale
Extracellulari

In condizioni di normalit non passano la BEE e
Vascolo-testicolare.

L85% della dose eliminata con le urine in 4h.
mentre il 95-98% entro le 24h. dalliniezione
endovenosa.
Mdc Intracellulari - Epatospecifici
Mdc ad esclusivo accumulo nel compartimento
epatocellulare Manganese (Mn++) (fuori uso)

Mdc a distribuzione mista, intravascolare ed
epatocitaria:

Gd-BOPTA con quota di escrezione attraverso
lemuntorio biliare del 3-5%
Gd-EOB-DTPA con quota di escrezione attraverso
lemuntorio biliare del 40-50%

Mdc Intracellulari - Epatospecifici
BILE
3-5%, 30-50%
URINE
96-98%
Mdc Epatospecifici in Uso
Permettono la somministrazione a bolo con imaging
dinamico trifasico + tardivo parenchimale.

Aumentano intensit di segnale del fegato in T1

Aumenta visibilit del n di lesioni secondarie.

D.D. tra FNH e Adenoma

sensibilit e specificit nello studio del fegato.



Mdc Epatospecifici in Uso



Mdc Epatospecifici in Uso


Mdc Epatospecifici in Uso


MDC Intravascolari
Definiti Blood Pool a base di Gadolinio:

- Elevata Relassivit
- Elevata Permanenza nei Vasi
- Immagini per 45-60 min.
- Usato a Bolo
- Europa dismesso; ancora utilizzato in USA
MDC ENTERALI
POSITIVI: Iperintensi in T1 e T2

NEGATIVI: Ipointensi in T1 e T2

BIFASICI: Ipointensi in T1 ed iperintensi in T2
(i pi usati)
MDC ENTERALI
Mdc Intracellulari-Reticoloendoteliali
Mdc costituiti da particelle di ossido di ferro (SPIO)
ad attivit superparamagnetica che vengono
fagocitate nelle cellule macrofagiche presenti nel
SRE:
Fegato
Linfonodi
Milza-Midollo
Creano disomogeneit di campo magnetico
nellintorno della molecola contenente il metallo
con caduta di segnale nelle sequenze T2 o T2*

Mdc Intracellulari-Reticoloendoteliali
- slide 37
COSA BOLLE IN PENTOLA??
IL FUTURO?

Imaging Molecolare
- slide 38
Imaging Molecolare Perch: situazione attuale
-10 0 +10
10
12
10
9
10
6
10
3
0
Soglia di rivelabilit
(Circa 1 cm
3
)
Inferiore alla risoluzione
dellimaging
Malattia Potenziale
Stadio
occulto
di malattia
Malattia Conclamata
Decesso
Anni di Malattia
N
u
m
e
r
o

d
i

C
e
l
l
u
l
e

Imaging Molecolare Perch: sviluppi possibili
-10 0 +10
10
12
10
9
10
6
10
3
0
Soglia di rivelabilit
(Circa 1 cm
3
)
Inferiore alla risoluzione
dellimaging
Futuro:
Prevenzione
Domani:
rilevazione precoce
=
Migliore prognosi
Oggi: diagnosi e terapie
spesso tardive
Decesso
Anni di Malattia
N
u
m
e
r
o

d
i

C
e
l
l
u
l
e

- slide 40
Markers ipotizzati
CELLULA TUMORALE
Vitalit/necrosi
Proliferazione
cellulare
Apoptosi
Espressione di
antigeni e recettori
AMBIENTE
Vascolarizzazione
Angiogenesi
Ossigenazione

- slide 41
Markers-Vettori ed Agenti ipotizzati
Biomarkers/Bersagli
Processi fisiologici
Recettori
Enzimi
DNA/RNA
Esempi
Espressione dei
recettori
Espressione di proteine
Espressione di geni
Mutazioni geniche,
omissioni, copie multiple


Vettori
Virus (targeting dei geni)
Anticorpi
Peptidi
Piccole molecole


MR Elementi magneticamente
attivi:
Chelati Gd+++
Nanoparticelle di ossido di
ferro
Perfluorocarboni
paramagnetici
Mn ++ analoghi del Ca ++

- US-TC-PET-SPECT
- slide 42
Come agisce limaging molecolare
Biomarkers/Bersaglio
Vettore
Agente/segnale
Cellula
tumorale
Cellula
tumorale

- slide 43
Come agisce limaging molecolare
Cellula
tumorale
Biomarkers/Bersaglio
Vettore
Agente/segnale
Cellula
tumorale
CONCLUSIONI
MDC attualmente in uso:
A) Intravascolari extracellulari (Gd) = TC
B) Intravasc-intracellulari-epatospecifici (Gd)

MDC non pi in uso:
C) Solo Epatospecifici, senza fase vascolare.
D) Reticolendoteliali (Fegato e Linfonodi)
E) Blood Pool (Europa no; Stati Uniti si)

CONCLUSIONI
RM 1000-10000 volte pi sensibile ai mdc
rispetto alla TC con almeno 3 vantaggi:
1)Maggior sensibilit per presenza o assenza di
mdc
2)Necessit di dosi molto pi basse
3)Enhancement del blood pool pi elevato del
parenchima in fase di equilibrio

NSF : LE COSE SONO CAMBIATE?
CONCLUSIONI
- se lobiettivo potenziare lapporto
diagnostico in condizioni di
sicurezza

gli esami RM gi oggi si propongono
come alternativa completa alla TC
anche in radiologia body
GRAZIE e..
DOPO TANTE SCRITTE
GIALLO ROSSE





..UN ESPLOSIVO FORZA LAZIO!!!!!
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Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE
Progetto grafico: federico.danza@gmail.com
12 Gennaio 2012
A.C.O. San Filippo Neri, Roma