BIOIMMAGINI IN VIVO

FENOMENO
TECNICA MODO SORGENTE FISICO SEGNALE IMMAGINE

RADIOLOGIA
PLANARE
ATTENUAZIONE
RAGGI X DEI •DENSITA’ (g/cm3)
RAGGI X •NUMERO ATOMICO
TOMOGRAFIA
TOMOGRAFICA
COMPUTERIZZATA

RIFLESSIONE
ECOGRAFIA •TEMPO DI ECO
TOMOGRAFICA ULTRASUONI ULTRASUONI
•AMPIEZZA DI ECO
(ECO)

RISONANZA CAMPO MAGNETICO •T1

RISONANZA
TOMOGRAFICA E •T2
MAGNETICA MAGNETICA
ONDE RADIO •DENSITA’ PROTONICA

SCINTIGRAFIA PLANARE

RADIOTRACCIANTI EMISSIONE •CONCENTRAZIONE DI

TOMOGRAFIA AD DI RADIAZIONI RADIOATTIVITA’
TOMOGRAFICA
EMISSIONE
SPECT e PET
I radiofarmaci e i mezzi di contrasto in base al D.L.vo
n.178 del 29/5/91, sono classificati come medicinali.

……..è da intendersi come medicinale ogni sostanza o

composizione presentata come avente proprietà curative
o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché
ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo o
all'animale allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di
ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche
dell'uomo o dell'animale.
 Medicinali
• Come tutti i medicinali devono :

• Possedere una Autorizzazione immissione in commercio (AIC) o

scheda di farmacopea

• Scheda tecnica autorizzata da autorità competente

– Qualità, Efficacia, Sicurezza

• Regime di prescrizione e di rimborsabilità

– Medicinali per uso ospedaliero (C OSP o H OSP )

 Applicazioni
• Mezzi di contrasto
– Medicinali ad uso diagnostico

• Radiofarmaci
– Medicinale ad uso terapeutico
– Medicinale ad uso diagnostico
 MEZZI DI CONTRASTO IN RMN

Possono essere classificati in base alla

bio-distribuzione:

EXTRACELLULARI

INTRA-CELLULARI (reticolo-endoteliali o epatospecifici)

ORGANO-SPECIFICI (agenti blood-poll, agenti

enterali, SPIO)
 MC MR
• Gd: caratteristiche paramagnetiche dello
ione Gd3+ aumenta segnale immagini T1.
• Fe: Ossido di ferro, caratteristiche
superparamagnetiche. Riduce intensità
immagini T2 pesate
• Emoglobina: endogeno variazione segnale
a seconda ossigenazione (MRI BOLD).
 Agenti esogeni devono essere valutati per

Farmacocinetica: dove, quando misurare,

modalità somministrazione

Farmacodinamica: informazione diagnostica o

attività terapeutica (solo radiofarmaci)

Tossicità: eventi avversi attesi, quali sono i

pazienti a rischio
…………………..Tutti i mezzi di contrasto iniettabili devono essere
somministrati sterili e apirogeni. Si deve quindi fare particolare
attenzione a procedure di frazionamento che devono essere effettuate in
asepsi così come sistemi di infusione.
I MdC paramagnetici sono sostanze con spin elettronico
diverso da 0. Le sostanze dotate di questa proprietà
(paramagnetismo) sono caratterizzate dalla presenza di
elettroni spaiati: in generale, tanto maggiore è il numero di
elettroni spaiati posseduti dall’atomo nella sua
configurazione più esterna, tanto maggiore sarà il grado di
paramagnetismo. Gli ioni metallici dotati di questa proprietà
sono il ferro, il manganese e i lantanidi; tra questi il
gadolinio è quello che possiede il più elevato numero di
elettroni spaiati. Gadolinio, come pure il manganese,
vengono iniettati chelati ad una molecola per evitare la
tossicità di tali sostanze.
 MdC GADOLINIO

Numero atomico 64 parte delle terre rare e

più precisamente dei lantanidi; utilizzato in RM
perché paramagnetico e altera le proprietà di
rilassamento dei protoni dell’ acqua
producendo cambiamenti di contrasto dei
tessuti.

usato in soluzione comeMDC intravenoso

complessato da leganti ciclici poli-
amminopolicarbossilici
Gli ioni liberi di Gadolinio (Gd+++) sono altamente tossici
per i tessuti

Lo ione libero di Gd+++ ha un’azione simile al Ca++ e

agisce come un bloccante inorganico di canali del calcio
voltaggio–dipendenti

Processi fisiologici dipendenti dal Ca++ (es. contrazione del

muscolo lisco) e l'attività di alcuni enzimi (es. alcune
deidrogenasi e chinasi ) sono inibiti dal Gd+++

Gd+++ è in grado di attivare i recettori sensibili al calcio di

epatociti, cellule renali, fibroblasti, ecc
I MdC paramagnetici disponibili in commercio si distinguono, oltre
che per le caratteristiche della molecola chelante, anche per aspetti
di concentrazione, osmolarità, viscosità, relassività e legame
proteico.

La concentrazione è pari a 0,5 molare con l’unica eccezione del

Gadobutrolo, la cui concentrazione è pari a 1,0 molare.

L’osmolarità, espressa in osmol/kg varia da un minimo di 0,63 ad

un massimo di 1,97,

La viscosità, espressa cP a 37° varia da un minimo di 1,3 ad un

massimo di 5,4,
 MdC Gd

I composti approvati differiscono per: range di

indicazione approvate dose raccomandata
controindicazioni particolari condizioni di allerta
Meccanismo di azione: Relassività aumento contrasto
dipendente da relassività che modifica tempo di
rilassamento ione idrogeno.

la relassività da un minimo di 4,4 a un massimo di 9,7 e il

legame proteico da 0% ad un massimo di 10,0%.

Cinetica: distribuzione dipende da struttura, peso

molecolare e legame alle proteine

il legame proteico provoca eliminazione anche attraverso

il fegato per cui viene efficacemente impiegato per lo
studio del parenchima epatico (Gd-BOPTA)
 MdC Gd si dividono in:

Intravascolari

Extracellulari

Intracellulari detti anche organo specifici.

Posseggono gruppi funzionali che li indirizzano

verso un certo distretto
 Gd
• Mezzi di contrasto a base di gadolinio fino al ritiro di
alcuni di essi sono: gadodiamide (Omniscan®), acido
gadobenico (Multihance®), gadobutrolo (Gadovist®),
gadofosveset (Vasovist®), acido gadopentetico
(Magnevist®), acido gadoterico (Dotaren®), gadoteridolo
(Prohance®) e acido gadoxetico (Primovist®).
• Sono stati segnalati casi di nefrotossicità acuta (come
per i composti iodati per radiografia).
• Particolarmente in pazienti nefropatici, dopo esposizione
a gadolinio è stata descritta la possibilità di sviluppare
una fibrosi sistemica nefrogenica, con alterazioni simil
sclerodermiche della pelle, dei tessuti connettivi e di altri
organi, talora a evoluzione fatale mediata probabilmente
da rilascio ioni liberi di gadolinio.
Classificazione mezzi di contrasto a base di Gd
 STRUTTURA/CHELANTE E STABILITA’ IN VIVO

In base alla struttura del chelante i composti a base di

gadolinio vengono classificati:

Strutture LINEARI
Strutture CICLICHE
Le strutture cicliche sono più stabili delle lineari

Le strutture lineari ioniche sono generalmente più stabili

delle non ioniche
Chelante lineare: meno stabile

Dissociazione sequenziale
Chelante circolare: Più stabile. Devono staccarsi simultanamente più legami

Gd
La struttura chimica del chelante influenza:
N° siti liberi che interagiscono con le
molecole di H2O

Caratteristiche chimico fisiche più importanti:

relassività costanti termodinamiche
MdC Gd; influenza relassività dei protoni a seconda della posizione del protone
stesso rispetto al centro paramagnetico (sfera interna o coordinazione diretta;
sfera esterna o interazioni non covalenti).
Sono importanti:

1) la distanza protone-Gd: minore è la distanza e più velocemente il vettore

magnetizzazione si riorienterà,
2) il tempo di vita dell'acqua legata - più protoni subiscono l'influenza diretta del
Gd, più saranno i vettori riorientati rapidamente.
 Strutture MdC Gd
• È possibile variare i valori di T1 e di T2 modificando il numero di campi
magnetici oscillanti in prossimità di un nucleo. Un tipico mezzo di contrasto
è uno ione complesso di un metallo paramagnetico come il gadolinio (Gd).
Sfortunatamente, molti ioni metallici paramagnetici sono tossici. Per
diminuire la loro tossicità, questi sono tipicamente legati ad altre molecole o
ioni per prevenire il loro legame con molecole all'interno del corpo.

SNC SNC
Strutture MdC Gd
La mobilità delle molecole di acqua è fondamentale per il segnale

La variazione indotta dal mezzo di contrasto nei tempi di

rilassamento T1 o T2 dell'acqua per unità di concentrazione si
definisce relassività (r1 o r2). Ha un andamento a campana
rispetto a M. Per Gd è massima a 1T
 RELASSIVITA’

La relassività descrive la capacita del m.d.c. di determinare un’

alterazione locale dei tempi di rilassamento T1 e T2

A parità di effetto all’aumentare della relassività il dosaggio è inferiore

L’ acido Gadobenico (Multhiance®) e il Gadofosveset (Vasovist®) sono

le strutture con i valori di relassività maggiore attualmente in
commercio
 CINETICA ELIMINAZIONE extracellulari

farmacocinetica simile ai mezzi di contrasto iodati

non passano la barriera emato-encefalica 1°-

fase veloce intra-vascolare
2°- diffusione nello spazio extra-cellulare (massa
piccola e debole legame proteico)

eliminati per via renale per filtrazione passiva

 CINETICA ELIMINAZIONE extracellulari

Nel paziente con funzionalità renale conservata l’85% della dose è

eliminata per via renale nelle prime 4h ed il 95/98% nelle succcessive
24h

L'acido gadoxetico (Primovist®) e l'acido gadobenico (MultiHance®)

vengono eliminati anche per via biliare rispettivamente per il 40-50% e 3-
5%

La possibilità di poter esser eliminati anche per via biliare accelera la

clearence globale con minor rischio di rilascio di ioni liberi di Gadolinio

Nei pazienti con alterata funzionalità renale (GFR<30 ml/min)

l'eliminazione è prolungata con tempi inversamente proporzionali
all’entità della ridotta funzionalità
 M.D.C INTRA-CELLULARI:
RETICOLOENDOTELIALI

Sono mdc che contengono atomi di ferro (Super Paramagnetic Iron Oxide-
SPIO) captati elettivamente dalle cellule del Kuppfner
presenti a livello epatico

L'accumulo di ferro rende il campo magnetico epatico disomogeneo con

conseguente caduta di intensità del segnale del parenchima,
particolarmente evidente nelle sequenze T2 e
gradient Echo T2*

Il MDC agisce in misura minore anche sulla relassività in T1, rendendosi

evidente nel bloodpool (a livello vascolare)

Ferumoxide (Endorem®-Gurbet): Rilevazione dei tumori del fegato

tramite MRI (Risonanza Magnetica).
Ferucarbotran (Resovist®-Bayer Sherring
Pharma)
 EPATOSPECIFICI

Sono composti contenente atomi di sostanze con effetto

paramagnetico (Gadolinio) che vengono attivamente accumulati
all’interno dell’epatocita

le lesioni NON epatocitarie non presentano enhancement

lesioni epatocitaire presentano un enhancement proporzionale

al loro grado di differenziazione (HCC ben differenziato versus
HCC poco differenziato)

Acido gadobenico-Gadolinio BOPTA (Multihance®-Bracco)

Acido Gadoxetico Disodico-Gadolinio EOB-DTPA (Primovist®-

Bayer Shering)
 Gadolinio BOPTA (Multihance-Bracco)

MDC bifasico con fase vascolare ed epatospecifica.

Captato dagli epatociti con seguente escrezione biliare (4-5% della

dose somministrata).

Accumulo utile dal punto di vista diagnostico a circa 60-180 min dalla
somministrazione.

Accumulo poco efficace in caso epatopatia cronica.

Utile per la ricerca di secondarismi e per la caratterizzazione di FNH e

adenomi
 Gadolinio EOB-DTPA (Primovist-
Bayer Shering)

MDC bifasico con fase vascolare ed epato-specifica

Captato dagli epatociti con seguente escrezione biliare (40-50% della

dose somministrata)

L’escrezione biliare permette una fase colangiografica Escretoria

Accumulo epatocitario è poco efficace in caso epatopatia cronica

Utile per la ricerca di secondarismi e per la caratterizzazione di FNH e

adenomi
Stabilita del complesso
Stabilità in vitro complessi Gd
 COSTANTI DI STABILITA’ TERMODINAMICA

Descrivono la capacità del chelante di mantenere

legato lo ione Gd, sono tuttavia solo teoriche perché
ottenute in vitro.

La predittività viene meno soprattutto nei pazienti

con insufficienza renale

La costante di stabilità termodinamica dell’ acido

Gadoterico è tra le più elevate
 Macrociclici sono più stabili

Macrociclico: Gadoterate - DOTAREM

- costante stabilità 25.8, emivita dissociazione a pH 1: 24 ore;
eccesso chelato: assente

Lineare: Gadodiamide - Omniscan:

- costante stabilità 16.8, emivita dissociazione a pH 1: 35 sec
- Eccesso chelato: presente
 REAZIONI AVVERSE

non renali: frequenza maggiore nelle donne,

negli adulti senza correlazione con l’età.
frequenza tra lo 0-0,004%; anafilattoide severa
tra lo 0,001%-
0,01%
Acute:
Lievi: Nausea, vomito, Orticaria, Prurito
Moderate: Vomito severo, Orticaria severa,
Broncospasmo, Angioedema,Reazione
vasovagale
Severe: Shock ipotensivo, Arresto respiratorio,
Arresto cardiaco. Convulsioni
 FATTORI DI RISCHIO

DIPENDENTI DAL PAZIENTE

precedente reazione avversa acuta ai mezzi di contrasto a base di gadolinio.
Precedente reazione moderata o severa ai MDC iodati. Asma allergico. Diatesi
allergia che richiede trattamento farmacologico

DIPENDENTI DAL MDC

Il rischio di reazione allergica non è correlato all’osmolarità del mezzo di
contrasto: le basse dosi utilizzate rendono il carico osmolare molto piccolo

Precauzioni: come per MdC CT

 NON RENALI TARDIVE

Si manifestano tra un ora e una settimana

Reazioni cutanee simili a quelle indotte da vari farmaci (rash con

maculopapule, eritema, tumefazione e prurito. Sono solitamente di
entità lieve o moderata ed autolimitanti.

Trattamento: sintomatico, simile a quello utilizzato per le reazioni

avverse cutanee ad altri farmaci, es. antistaminici,
cortisonici topici, emollienti.
 NON RENALI MOLTO TARDIVE

FIBROSI NEFROGENICA SISTEMICA

“Dermopatia Fibrosante Nefrogenica”,
Cowper 1997
Esordio:
Dolore
Prurito
Tumefazione
Eritema (generalmente a partenza
dagli arti inferiori)

Decorso:
Ispessimento di cute e tessuto
sottocutaneo – consistenza “lignea”
e placche brunastre
Fibrosi degli organi interni, es.
muscoli, diaframma, cuore, fegato,
polmoni

Esito:
Contratture
Cachessia
Morte in una frazione di pazienti
Segni clinici
Decorso
 EPIDEMIOLOGIA

Non differenza di genere

Età media di insorgenza 46,4aa (8- 87aa)

80% insufficienza renale cronica

Il resto insufficienza acuta o portatori di trapianto di

rene
 FATTORI DI RISCHIO

L’esposizione al Gd è necessaria ma non

sufficiente a provocare NFS Insufficienza renale

Acidosi metabolica

Elevata concentrazione di Fe, Ca+ e P

Somministrazione di EPO
 FATTORI DI RISCHIO

ALTO RISCHIO

Malattia renale cronica (CKD) di grado 4 e 5 (GFR < 30ml/min)

Pazienti dializzati

Pazienti con insufficienza renale acuta

BASSO RISCHIO

Pazienti con CKD di grado 3 (GFR 30-59 ml/min)

NON A RISCHIO DI NSF

Pazienti con GFR stabilmente >60 ml/min

 CAUSE

• Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF )

– Compromissione renale
– pazienti con grave insufficienza renale e quelli che hanno avuto o che sono in
attesa di trapianto di fegato.
– neonati ed i bambini fino ad 1 anno di età sono a rischio perché i loro reni non
sono completamente sviluppati.

Causa: probabilmente Gd liberato. I mezzi di contrasto come l’Omniscan (e

Optimark disponibile solo in USA) che non hanno cariche molecolari e
presentano una struttura molecolare con eccesso di chelati, sembra abbiano una
maggiore probabilità di rilasciare nell’organismo ioni liberi di gadolinio (Gd3+).
Quelli che possiedono una carica molecolare ed hanno una struttura lineare (es.
Magnevist, MultiHance, Primovist e Vasovist ) e quelli che non hanno carica
molecolare ed hanno una struttura ciclica (es. Gadovist e ProHance ) sembra sia
meno probabile che rilascino ioni liberi di gadolinio (Gd3+ ) nell’organismo.
Dotarem ha una carica molecolare ed una struttura ciclica ed è il composto che
ha la minore possibilità di rilasciare ioni liberi di gadolinio (Gd3+) nell’organismo.
Tra i fattori di rischio uso di mezzi di contrasto Gd in pazienti con funzionale
renale compromessa. Dati rilevati da studi farmacovigilanza. Il caso Magnevist
Da determina AIFA (2007) su segnalazione Farmacovigilanza

4.3Controindicazioni
La gadodiamide è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (GFR<30
ml/min/1.73m2) e nei pazienti che sono stati o sono in attesa di essere sottoposti a
trapianto di fegato
4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono stati segnalati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’esposizione
alla gadodiamide e ad altri mezzi di contrasto a base di gadolinio in pazienti con
funzionalità renale gravemente compromessa (GFR< 30 ml/min/1.73m2) ) e nei pazienti
che sono stati o sono in attesa di essere sottoposti a trapianto di fegato. Per tale ragione,
Omniscan non deve essere utilizzato in questo tipo di pazienti (
4.8Effetti indesiderati
Sono stati segnalati casi di NSF dopo somministrazione di OMNISCAM
TUTTI GLI ALTRI MEZZI DI CONTRASTO A BASE DI GADOLINIO
4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono stati segnalati casi di Fibrosi sistemica Nefrogenica (NSF )) associati all’uso di
mezzi di contrasto a base di Gadolinio in pazienti con funzionalità renale gravemente
compromessa (GFR<30 ml/min/1.73m2). Siccome sussiste la possibilità che NSF si
sviluppi dopo somministrazione di XXXXXX, l’opportunità di somministrare il prodotto in
questi pazienti dovrebbe essere attentamente valutata.
Classificazione mezzi di contrasto a base di Gd
Fibrosi sistemica nefrogenica
Segni clinici
Decorso
Tra i fattori di rischio uso di mezzi di contrasto Gd in pazienti con funzionale
renale compromessa. Dati rilevati da studi farmacovigilanza. Il caso
Magnevist-FDA 2006
Da determina AIFA (2007) su segnalazione Farmacovigilanza

4.3Controindicazioni
La gadodiamide è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (GFR<30
ml/min/1.73m2) e nei pazienti che sono stati o sono in attesa di essere sottoposti a
trapianto di fegato
4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono stati segnalati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’esposizione
alla gadodiamide e ad altri mezzi di contrasto a base di gadolinio in pazienti con
funzionalità renale gravemente compromessa (GFR< 30 ml/min/1.73m2) ) e nei pazienti
che sono stati o sono in attesa di essere sottoposti a trapianto di fegato. Per tale ragione,
Omniscan non deve essere utilizzato in questo tipo di pazienti (
4.8Effetti indesiderati
Sono stati segnalati casi di NSF dopo somministrazione di OMNISCAM
TUTTI GLI ALTRI MEZZI DI CONTRASTO A BASE DI GADOLINIO
4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono stati segnalati casi di Fibrosi sistemica Nefrogenica (NSF )) associati all’uso di
mezzi di contrasto a base di Gadolinio in pazienti con funzionalità renale gravemente
compromessa (GFR<30 ml/min/1.73m2). Siccome sussiste la possibilità che NSF si
sviluppi dopo somministrazione di XXXXXX, l’opportunità di somministrare il prodotto in
questi pazienti dovrebbe essere attentamente valutata.
Classificazione mezzi di contrasto a base di Gd
Stabilità in vitro complessi Gd

lineari
 REAZIONI AVVERSE RENALI

L’utilizzo di MDC a base di gadolinio per indagini

radiografiche in pazienti con insufficienza renale è
sconsigliato

I MDC a base di gadolinio sono più nefrotossici dei

MDC iodati alle dosi che determinano una
attenuazione equivalente

Nei pazienti in emodialisi si raccomanda di far seguire

all’esame RM con MDC la seduta dialitica

Nei pazienti in dialisi peritoneale si raccomanda

l’esecuzione di una seduta di emodialisi per
rimuovere quanto più velocemente e efficacemente il
MDC somministrato
GRUPPO (Pharmacovigilance Working party) PRAC di EMA
SOSPENDE USO DI ALCUNI AGENTI MR CONTENENTI Gd
Da 28 Febbraio 2018
Il 10 marzo 2017, il comitato di farmacovigilanza e valutazione del rischio
dell'Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato la sospensione
dell'autorizzazione all'immissione in commercio per 4 agenti di contrasto
del gadolinio lineari - specificamente Omniscan, Optimark, Magnevist e
MultiHance (gadodiamide, gadoversetamide, gadopentetato dimeglumina
e gadobenato dimeglumina ) per iniezione endovenosa.

La sospensione viene proposta in via precauzionale nonostante non vi

siano associazioni tra accumuli osservati e segni clinici di tossicità.

CHMP accetta proposta PRAC

Sospensione in Italia dal: 28 febbraio 2018 comunicata da nota

informativa importante AIFA del 12 2 2018
http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/nota-informativa-
importante-sull%E2%80%99uso-di-mezzi-di-contrasto-contenenti-
gadolinio
……………………………Nota informativa AIFA
 Perchè tale decisione?

Nel 2014 è stata osservata accumulo a lungo termine nel cervello di gadolinio,
legata soprattutto a somministrazione di 2 chelati non ionici lineari,
gadodiamide e gadopentetato dimeglumina in soggetti ripetutamente esposti a
RM con contrasto. Dai dati di farmacovigilanza appare chiaro che deposito è
legato a scarsa stabilità di agenti lineari.
Gli esperti hanno quindi preso la decisione di sospendere l’uso degli agenti
lineari, se non per indicazioni che prevedono somministrazione di dosi molto
basse o somministrazione locale. I macrociclici NON sono sospesi.
Per quanto riguarda i lineari, Primovist / Eovist (acido disodico acido gossico)
rimarrà disponibile, essendo utilizzato a una dose molto inferiore rispetto alle
altre indicazioni per imaging del fegato e rappresenta un importante need
diagnostico. Inoltre rimarrà disponibile anche una formulazione di Magnevist
per iniezione intrarticolare
 Meccanismo di ritenzione nel sistema nervoso centrale (SNC).

Dopo la somministrazione di Gd, pesando le immagini in T1 (T1w), si evidenziano

lesioni iperintense rispetto al cervello circostante per circa 30 minuti dalla
somministrazione dell’agente contenente Gd.

Negli ultimi 3 anni, diversi studi hanno riportato la presenza di un'elevata intensità
di segnale (SI) in immagini T1w in assenza di somminsitrazione di agente al Gd.
Tali segnali erano localizzati principalmente nei nuclei dentati (DN), nel globus
pallidus (GP), in pazienti con funzionalità renale normale ma con una precedente
esposizione a più somministrazioni di Gd (es: la sclerosi multipla o follow-up per
tumore cerebrale).

Inizialmente si riteneva che ciò avvenisse quasi esclusivamente in aree con

alterata barriera ematoencefalica (BBB). Dai dati disponibili risulta che il Gd
iniettato per via endovenosa può passare anche attraverso BBB integra anche se
lentamente utilizzando specifici trasportatori di metalli e un meccanismo di
scambio tra ioni differenti. Il Gd può raggiungere il parenchima cerebrale anche
attraverso il liquido cerebrospinale, spazi perivascolari e il sistema linfatico. Quindi
un rilascio di Gd dalla periferia non può essere escluso
Deposito cerebrale di Gd misurato mediante ICP-Massa (non imaging) è
riportato in studi su in modelli animali murini correlabile con poli
somministrazioni di Omniscan, Multihance, Magnevist.

Una delle ipotesi dell’accumulo preferenziale in queste regioni (ND o pallido)

è legata è la presenza di diverse pompe di trasporto per i metalli e la
vicinanza al plesso corioideo del IV ventricolo i cui sistemi di scambio
favorirebbero l’arrivo dello ione Gd.

All’aumentare del volume somministrato o della frequenza, l’accumulo è

tuttavia presente in altre regioni del cervello.

Kanda et al., Radiology; Errante et al., Invest. radiol

Nonostante l’assenza di segni clinici la decisione del PRAC è
stata presa sulla base di assenza di evidenze a lungo termine
dei potenziali effetti del Gd libero.

D’altra parte accumuli di Gd a livello di altri distretti e tessuti

sono stati associati allo sviluppo di reazioni averse a livello
della cute e soprattutto ad insorgenza di fibrosis sistemica
nefrogenica. Quest’ultima era infatti più probabile in soggetti
con problemi di eliminazione attraverso le vie urinarie di Gd
(ridotta funzionalità renale)

Gli studi disegnati per verificare la potenziale tossicità da

accumulo a livello di rene, ossa e cervello in soggetti senza
alcuna compromissione renale sono scarsi
?
 STUDI CON OBIETTIVO PRIMARIO TOSSICITA’ DA AGENTI Gd

Sono preclinici o basati su case report

Potenziali meccanismi tossicità Gd: test in vitro su macrofagi,
fibroblasti o in vivo nell’animale da esperimento

-Rilascio di citokine

-Blocco canali e omeostasi Calcio

-Induzione di fattori profibrotici, fibronectina

-Induzione necrosi a livello fibroblasti

-Apoptosi e stress ossidativo

-Mobilitazione ferro

-Blocco idrolisi ATP/ADP

-Effetto ACE mediante scambio con Zn

Moshe Rogosnitzky and Stacy Branch. Biometals. 2016; 29: 365–376.

 In conclusione lo stato attuale è il seguente: Da nota informativa AIFA

Per tutti agenti contenti Gd è raccomandata somministrazione dosaggio minimo