Neurologia Def PDF

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NEUROLOGIA
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Indice'Argomenti''
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1.! Elementi'di'Neuroanatomia'(1$38)'
2.! Disturbi'dello'stato'di'coscienza'(39$53)'
3.! Epilessie'(54$93)'
4.! Encefaliti'autoimmuni'e'Sindromi'Paraneoplastiche'(94$109)'
5.! Malattie'cerebrovascolari'(110$176)'
[in!questo!capitolo!sono!riportati!degli!argomenti!aggiuntivi:!Terapia'Ictus'acuto;'
Emorragie'intracraniche;'Trombosi'venosa'cerebrale;'Ipertensione'endocranica'
benigna]!'
6.! Malattie'infiammatorioEdemielinizzanti'(177$215)'
7.! Encefalopatie'infettive'(216$230)'
8.! Basi'molecolari'delle'malattie'degenerative'del'SNC'(231$242)'
9.! Malattia'di'Alzheimer'(243$261)'
10.!Demenze'frontoEtemporali'(262$273)'
11.!Malattie'neuromuscolari'e'Miopatie'(274$301)'
12.!Malattie'del'Motoneurone'(302$320)'
13.!Neuropatie'periferiche'(321$353)'
14.!Sindrome'da'Ipertensione'endocranica,'idrocefalo,'Trauma'cranico'(354$364)'
15.!Disturbi'del'movimento'(365$414)'
16.!Cefalee'ed'Algie'facciali'(415$449)'
17.!NeuroEoncologia'(450$501)'
[NON'rientra'nel'programma'di'esame'e'NON'viene'chiesta,'fatta'eccezione'per'il'
trattamento'delle'crisi'epilettiche'nel'pz'oncologico]!
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Elementi(di(Neuroanatomia(
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NEUROANATOMIA!FUNZIONLE!DEL!SISTEMA!MOTORIO!
Come!tutti!gli!apparati!e!organi!il!sistema!nervoso!assolve!ad!una!serie!di!compiti:!
•! Regolare!le!funzioni!dei!visceri!per!adattarne!le!loro!attività!ai!bisogni!dell’organismo,!compito!
vitale!che!attiene!alla!vita!vegetativa.!
Assolve!anche!ad!altri!compiti!che!attengono!alla!vita!di!relazione!:!
•! Percepire!noi!stessi!ed!il!mondo!che!ci!circonda,!tramite!vari!recettori!di!sensibilità;!
•! Sulla! base! delle! informazioni! sensoriali! (opportunatamente! integrate! con! informazioni! già!
apprese)!formulare!giuduzi!e!compiere!scelte;!
•! Elaborare!strategie!di!risposte,!che!possono!essere!di!tipo!vegetativo!oppure!somatico;!
•! Attuare!risposte,se!necessario,!opportuno!e/o!conveniente;!
•! Rendere!possibile!l!autocoscienza!ed!il!pensiero!stratto.!
Il!sistema!nervoso!dunque!assicura!non!solo!la!capacità!di!percepire!il!mondo!che!ci!circonda!ma!anche!
noi!stessi!attraverso!una!miriade!di!recettori!distribuiti:!a!livelle!della!cute,!delle!mucose!vicino!alla!cute,!
quelli!appartenenti!alla!sensibilità!esterocettiva,!quelli!a!livello!dei!muscoli!e!delle!!articolazioni!che!ci!
assicurano! la! sensibilità! propriocettiva,! distribuiti! lungo! le! mucose! di! visceri! cavi! (! tubo! digerente,! le!
sierose,! la! vescica,! gli! ureteri,! uretra,ec..),! recettori! specifici! di! sensibilità! speciale! (! occhio,! orecchio,!
mucosa!olfattiva,!dorso!della!lingua!ed!epiglottide).!
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Tutte!queste!informazioni!sensoriali!vengono!veicolate!tramite!fibre!afferenti!sensitive!al!midollo!spinale!
(per!quanto!riguarda!le!regioni!poste!dal!collo!in!giù)!ed!al!tronco!dell’encefalo!(per!quanto!riguarda!il!
cranio).!Queste!strutture,!in!parte!processano!le!informazioni!ricevute!e!in!parte!le!trasmettono!a!centri!
superiori! quali! la! corteccia( cerebrale( (sensibilità! cosciente)! ed! il! cervelletto! (sensibilità! incosciente).!
L’elaborazione!di!questi!dati!si!traduce!poi!nella!progettazione!di!una!risposta!motoria,!attraverso!una!
serie! di! vie! efferenti! discendenti! che,! o! attengono! al! sistema! nervoso! somatico! che! fa! capo! alla!
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muscolatura! scheletrica! oppure! al! sistema! nervoso! autonomo,! diviso! in! componente! simpatica! e!
parasimpatica!con!funzione!regolatoria!della!muscolatura!liscia,!cardiaca!e!ghiandole!di!varia!natura!(può!
capitare,!come!in!una!partita!di!calcio,!che!il!sistema!attivi!come!risposta!tutte!e!due!i!sistemi).!
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Aristotele!afferma!che!“nulla(è(nella(mente(che(non(sia(passato(per(gli(organi(di(senso”.!Questo!è!vero!
nella!misura!in!cui!senza!stimoli!sensitivi!(specialmente!nel!post!natale!e!nei!primi!20!anni)!non!è!possibile!
creare!memorie,!come!quella!procedurale,!semantica,!dichiarativa!e!comportamentale.!Infatti!Chi!nasce!
sordo! è! automaticamente! muto.! Risulta! anche! vero! però! che! gli! stimoli! possano! essere! sia! interni!
viscerali!(sensibiltà!introcettiva!o!enterocettiva)!ma!anche!“mentali”!(possiamo!generare!pensieri!anche!
rimanendo!fermi).!
Inoltre,! soprattutto! la! sensibilità! somatica! ha! un! ruolo! importante! ai! fini! della! programmazione! di!
risposte!motorie!e!dell’esecuzione!delle!stesse.!Questa!è!distinta!in:!
M! esterocettiva,! ossia! tattile! protopatica,! termico! dolorifera! e! tattile! epicritica! discriminata.!

Queste!due!forme!sono!in!genere!coscienti!(anche!se!non!del!tutto!vero)!
M! propiocettiva,! che! ci! fornisce! informazioni! sulla! nostra! disposizione! istante! per! istante! nello!
spazio!o!su!come!è!disposta!una!parte!del!nostro!corpo!rispetto!al!resto!del!corpo.!
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Oltre!che!ad!informazioni!in!entrata,!per!attuare!risposte!motorie,!sono!necessari!sistemi!ascendenti!che!
trasmettono!tali!elementi!al!talamo,!il!quale!poi!provvederà!allo!smistamento!nelle!precise!regioni!della!
corteccia.!!
Per!attuare!tali!risposte!correttamente!sono!invece!necessari!altri!due!componenti:!
M! cervelletto! !! implicato! principalmente! nella! coordinazione! dei! movimenti! durante! la! loro!
esecuzione,!ma!anche!in!attività!cognitive.!
M! nuclei! della! base! !sostanza! grigia! sottocorticale! situata! all’interno! del! centro! semiovale!
(sostanza! bianca! sottocorticale),! in! costante! connessione! con! la! corteccia! cerebrale.! Non!
ricevono!nessuna!informazione!dalla!periferia;!tutto!ciò!che!arriva!proviene!dalla!corteccia!che!
stabilisce! un! cortocircuito! (corteccia! M>nucleiM>talamoM>corteccia)! la! cui! attività,! dal! punto! di!
vista!motorio,!risulta!indispensabile!per!l’apprendimento!di!nuove!sequenze!motorie!e!per!la!
retroposizione!al!bisogno!di!sequenze!motorie!già!apprese!(es.!andare!in!bicicletta).!Sono!inoltre!
implicati! nel! movimento! degli! occhi! durante! le! escursioni! del! capo! e! nel! circuito! della!
ricompensa.!
Il! sistema! si! compone! inoltre! di! vie! discendenti! di! moto,! che! rendono! possibile! la! realizzazione! della!
sequenza!motoria!(!il!tutto!supervisionato!dalla!corteccia,!cervelletto!e!nuclei!della!base),!che!fanno!capo!
o!al!midollo!spinale!o!ai!nuclei!motorMsomatici!del!tronco!encefalico,!al!fine!di!attivazione!dei!muscoli!
scheletrici.! Tutto! questo! non! è! ancora! sufficiente,! sono! infatti! necessarie,! per! verificare! la! corretta!
esecuzione! del! movimento,! informazioni! propiocettive! originatesi! dall’esecuzione! di! tale! attività!
motoria.!
Es.(i(soggetti(atassici,(che(per(vari(motivi((lesioni(midollari(o(disturbi(cerebellari)(non(hanno(questo(tipo(
di(informazioni,(nei(loro(spostamenti(nello(spazio(devo(guardare(i(propri(arti,(disporli(in(un(certo(modo(
per(raggiungere(l’obbiettivo.(
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Noi!attuiamo!risposte!motorie!per!soddisfare!dei!bisogni:!la!corteccia!prefrontale!nel!suo!insieme!è!in!
grado!di!avvertire!il!bisogno!e!di!compiere!un!esame!della!realtà.!Questa!attiva!la!corteccia!premotoria!
(area!6,!localizzata!nella!corteccia!frontale!davanti!all’!area!motrice!primaria)!abilitata!a!progettare!la!
sequenza!motoria!adatta!a!soddisfare!quel!preciso!bisogno.!Essa!a!sua!volta!recluta!la!corteccia!motoria!
primaria!(posta!nella!circonvoluzione!frontale!ascendente)!da!cui!si!dipartono!tutte!le!vie!discendenti!di!
moto,!e!che!recluta!direttamente!o!il!midollo!spinale!tramite!la!via!corticospinale!e!le!vie!del!sistema!
extrapiramidale,!o!i!nuclei!motor!somatici!dei!nervi!cranici!(alfa!e!gamma!motoneuroni)!che!reclutano!
poi!i!muscoli!scheletrici.!
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La!corteccia!prefrontale!funziona!in!associazione!con!la!corteccia!associativa!limbica,!disposta!in!parte!
nel!lobo!frontale,!in!parte!nel!polo!anteriore!del!lobo!temporale!ed!oggi!si!pensa!anche!in!gran!parte!
della!circonvoluzione!pericallosa.!Questa!è!preposta!al!fornire!finalità!alle!sequenze!motorie!(cerchiamo!
di!compiere!atti!motivati!e!finalizzati).!
In!questo!schema!compaiono!inoltre!la!corteccia!parietale!posteriore!e!la!corteccia!visiva:!
•! CPP!(area!del!dove):!indispensabile!perché!ci!permette!di!mappare!mentalmente!lo!spazio!in!cui!
ci!troviamo!(per!valutare!se!un!oggetto!si!trova!vicino,!lontano,!sopra,!sotto,!ec..).!In!genere!viene!
attivata! dalle! cotecce! visive! poste! nel! lobo! occipitale! e! nei! non! vedenti! soprattutto! dalla!
sensibilità!esterocettiva!(tattile,!termica!e!dolorifica)!e!da!quella!propriocettiva!cosciente.!
•! Corteccia!visiva:!si!parla!delle!aree!18,19!e!di!una!grossa!regione!chiamata!corteccia!occipitoI
temporaleIlaterale! (area! del! cosa)! posta! sulla! faccia! laterale! di! ciascun! emisfero! cerebrale! al!
davanti! della! corteccia! dove! viene! conservata! la! memoria! degli! oggetti! (nome,! forma,!
dimensione,! consistenza).! A! questa! bisogna! aggiungere! il! giro! fusiforme! ,! corteccia! infero!
mediale!del!lobo!temporale!deputato!al!riconoscimento!delle!facce.!
Elemento!importante!è!rappresentato!dal!il!(centro!di!integrazioni!di!stimoli!provenienti!dalla!corteccia!
prefrontale,!dal!campo!oculare!posteriore!posto!nel!lobo!parietale,!dall’!area!del!dove!e!anche!dal!campo!
oculare!supplementare!localizzato!sulla!superficie!mediale!del!lobo!frontale),!localizzato!nel!lobo!frontale!
che!servendosi!di!strutture!poste!nel!tronco!dell’encefalo!come!ad!esempio!i!collicoli!superiori,!il!nucleo!
interstiziale! di! cajal,! riesce! a! reclutare! tutte! le! strutture! nervose! necessarie! ad! assicurare! il! moto!
coniugato!degli!occhi!(destra,!sinistra,!in!alto,!in!basso)!il!quale!risulta!indispensabile!per!fare!in!modo!
che!l’immagine!di!un!oggetto!vada!a!colpire!due!cortecce!visive!(destra!e!sinistra)!in!maniera!collimata!
(per!evitare!di!vedere!due!immagini!e!!per!poter!calcolare!la!profondità!di!campo).!
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Osservando! l’immagine! sottostante! è! possibile! osservare! un! aspetto! peculiare! ed! importante:! la!
sensibilità!cosiddetta!cosciente!è!composta!da!ben!tre!neuroni!!a!differenza!della!via!diretta!al!cervelletto!
che!invece!!ne!impiega!solamente!due.!Si!evince!dunque!che!questa!rappresenta!una!via!più!semplice,!
in! cui! è! presente! un! ritardo! sinaptico! in! meno! che! associato! alle! elevate! dimensioni! delle! fibre!
propriocettive! (quindi! trasmettono! il! segnale! più! velocemente)! permette! che! il! cervelletto! riceva!
informazioni! più! rapidamente! dispetto! alla! corteccia! od! ai! centri! superiori! complessi! (il! cervelletto!
impiega!decine!di!millisecondi!per!integrare!le!informazioni!a!differenza!della!corteccia!che!ne!impiega!
un!centinaio).!
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ESCURSUS!DELLE!VIE!PRINCIPALI!ASCENDENTI!DELLA!SENSIBILITÀ!!
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La!via!della!sensibilità!termico!dolorifica!discriminata!(puntiforme)!è!portata!al!talamo!tramite!la!parte!
laterale!del!complesso!spino!talamico!!
La!via!spino!talamica!laterale!è!crociata,!l’incrociamento!avviene!neuromero!per!neuromero!e!arriva!al!
talamo! e! da! qui! alla! corteccia,! fino! alla! corteccia.! Si! vede! bene! tutto! questo! nella! rappresentazione!
dell’emiomunculus! ! sensitivo! con! gli! input! distribuiti! lungo! la! corteccia,! la! circonvoluzione! parietale!
ascendente,!prolattica.!
Una!seconda!via!del!complesso!spino!talamico!è!la!via!termico!dolorifica!non!discriminante!(protopatica,!
si!riferisce!al!dolore!profondo!mal!localizzabile,!in!genere!un!dolore!che!ha!un!notevole!componente!
emotivoMaffettiva).!Lo!schema!è!sempre:!ganglio!spinale!M!il!midollo!spinale!M!la!via!spinoMtalamica!che!va!
al! talamo! controlaterale! e! scarica! nella! corteccia! somestesica! primaria,! alla! corteccia! dell’insula!
(quest’ultima! appartiene! al! sistema! limbico).! Abbiamo! allora! che! la! componente! emotivoMaffettiva! di!
questo!dolore!non!è!dovuta!ad!un!tipo!particolare!di!recettore!che!viene!sollecitato!dallo!stimolo!ma!alla!
corteccia!e!alla!tipologia!di!corteccia!che!la!riceve.!
In!questa!via!spino!talamica!mediale,!abbiamo!altre!vie!ascendenti!ad!esempio!la!via!spinotettale!che!va!
al!!!!!!!!!!è!quella!responsabile!della!risposta!stereotipata!controllabile!nella!nostra!specie!dalla!corteccia!!
(es.!mi!si!tocca!la!spalla!di!sinistra!da!dietro,!giro!il!capo!e!gli!occhi!a!sinistra!M>!!siamo!programmati!per!
avere!questa!risposta!e!la!possiamo!interrompere!quando!ci!pare).!
La! via! spinoIpontoImesencefalica! va! alla! sostanza! reticolare! (sostanza! attivante),! poi! nel! talamo! e!
mantiene!sveglia!e!attiva!la!corteccia!(questa!è!la!base!del!fatto!che!con!un!dolore!continuo!e!prolungato!
riusciamo!a!prendere!sonno!ma!spiega!anche!il!motivo!per!cui,!se!abbiamo!freddo!o!molto!caldo,!non!
riusciamo!a!prendere!sonno!perché!c’è!un!eccesso!di!stimolazione!!della!sostanza!reticolare!attivante)!
Un’altra!componente!di!via!spinoMtalamica!mediale,!non!va!al!talamo!ma!si!ferma!prima,!ed!è!quella!che!
va!al!grigio!periacqueduttale!il!quale!è!un!importante!centro!di!integrazione!di!stimoli!termicoMtattiliM
dolorifici!che!vengono!dalla!periferia!e!dall’alto!(in!particolare!dalla!corteccia!dell’insula,!dall’amigdala,!
dall’ipotalamo,!il!grande!organizzatore!delle!attività!viscerali).!
Questa! importante! via( spino/periacqueduttale! sembra! innescare! una! via! discentente! fatta! di! fibre!
monoaminergiche! e! serotoninergiche,! locus! ceruleo! e! nucleo! magno! del! rafe! che! vanno! al! midollo!
spinale!!per!inibire!presinapticamente!stimolando!i!neuroni!inibitori!delle!afferenze!termicoMdolorifiche.!!!
Ciò! è! molto! importante! perchè! ci! dice! che,! quando! noi! sentiamo! il! dolore,! non! sentiamo! il! massimo!
possibile!ma!essenzialmente!viene!attutito!da!questa!via!perché!!è!un!sistema!che!si!innnesca!di!default.!
Il!problema!è!che!proprio!perché!esiste!un!controllo!superiore!del!grigio!periacqueduttale,!può!succedere!
che! in! alcune! circostanze! ! questo! sistema! non! si! inneschi! ! per! cui! sentiamo! più! dolore! di! quello! che!
dovremmo!sentire.!(es.!uomo!della!protezione!civile!che!nel!soccorrere!si!fa!male!ma!non!sente!il!dolore!
perché!è!preoccupato!a!salvare!delle!vite,!perché!c’è!un!controllo!dall’alto!verso!il!basso!(topMdown)!per!
cui!aumenta!la!scarica!del!!!!grigio!periacqueduttale!che!impedisce!l’arrivo!al!talamo!dell’informazione!
dolorifica.!Naturalmente,!dipende!anche!dalla!personalità!dell’individuo.!
La!sensibilità!tattile!non!discriminata!(protopatica)!viaggia!nella!via!spino!talamica!mediale!in!gran!parte!
e!i!bersagli!sono!quelli!che!abbiamo!descritto!prima:!talamo!e!corteccia!sovraestesica,!in!parte!il!cullicolo!
superiore!e!in!parte!la!sostanza!reticolare!del!bulbo!(in!quest’ultimo!caso,!per!innestare!la!sostanza!di!
reticolare,! per! regolare! in! gran! parte! delle! risposte! stereotipate! piramidali).!
Diversa!la!sensibilità!tattile!discriminata!oggettiva!cosciente:!qui!l’assone!in!entrata!dal!ganglio!spinale!
viaggia!omolateralmente!per!arrivare!al!nucleo!del!fascicolo!gracile!del!bulbo!dello!stesso!lato!e!qui!le!
fibre!tutte!assieme!si!incrociano!lateralmente!per!ascendere!al!talamo!controlaterale!allo!stimolo!e!che!
le!distribuisce!alla!corteccia!somestesica.!Questo!ha!molte!implicanze!nella!semeiotica!neurologica.!
Per! il! volto,! abbiamo! il! nucleo! del! trigemino! (non! diciamo! solo! il! trigemino! perché! tutta! la! sensibilità!
esteroMpercettiva!viene!portata!dal!trigemino!e!intervengono!anche!altre!strutture!per!es.!VII,!IX,!X!che!
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si!occupano!del!resto)!che!si!occupa!di!aree!come!la!regione!dell’orecchio,!orbitale,!naso,!bocca,!labbra,!
mento!!e!da!qui!partono!fibre!che!si!incrociano!controlateralmente!dal!talamo!alla!corteccia!somestesica.!!
La!sensibilità!recettiva!cosciente!viaggia!allo!stesso!modo!di!quella!incosciente!che!viene!diretta!al!nucleo!
mesencefalico!del!quinto!che!la!smista!poi!al!cervelletto.!!Al!cervelletto!arriva!la!sensibilità!propriocettiva!
incosciente!e,!qualsiasi!sia!la!parte!del!corpo!presa!in!considerazione,!è!omolaterale!in!quanto!tutte!le!
vie! si! incrociano! due! volte.! È! proprio! il! cervelletto! omolaterale! che! ha! il! compito! di! regolare! il! soma!
omolaterale.! Lo! stimolo! parte! dai! propriocettori! delle! articolazioni! quindi! dal! midollo! spinale! viene!
proiettato!al!paleocerebello!omolaterale!tramite!la!via!spinocerebellare!dorsale!e!ventrale!seppur!con!
un!diverso!significato!funzionale:!la!dorsale!porta!al!cervelletto!informazioni!propriocettive!come!esse!si!
sono!generate!(quindi!il!cervelletto!ha!informazioni!sull’atto!motorio!appena!compiuto!e!su!come!viene!
eseguitoMposizione!delle!varie!parti),!la!ventrale,!invece,!subisce!un!controllo!da!parte!dei!centri!superiori!
(corteccia! somestesica! primaria! e! complesso! mesencefalico),! entrando! nella! via! corticoMspinoM
cerebellare!che!ha!la!funzione!di!regolare!la!scarica!dei!neuroni!con!significato!di!aggiornamento!istante!
per!istante!lo!schema!motorio!che!la!corteccia!ha!deciso!di!impiegare!in!quel!dato!movimento.!![dorsale!
=!cosa!è!appena!successo,!ventrale!=!cosa!succederà!tra!un!attimo]!
Quando!tutte!le!vie!ascendenti!arrivano!a!destinazione,!la!corteccia!pre!frontale!recluta!l’area!motoria!e!
preMmotoria!che!a!sua!volta!recluta!la!corteccia!motoria!da!cui!si!dipartono!fibre!discendenti.!Alcune!di!
queste!sono!dirette,!tramite!la!via!cortico!spinale,!al!midollo!spinale;!altre!vanno!ai!nuclei!motorMsomatici!
dei!nervi!cranici!!(via!cortico!bulbare!o!cortico!nucale).!Esemplificazione:!corteccia!motoneurone!!alfa!
della!via!cortico!spinaleMbulbare!ma!anche!corteccia!motoria!discendente!M>!tronco!dell’encefalo!M>!no!
attivazione!motoneuroni!dei!nuclei!motorsomatici!ma!dei!nuclei!propri!del!tronco!dell’encefalo!come!
per!esempio!il!nucleo!rosso,!sostanza!reticolare!pontoMbulbare,!il!tetto!del!mesencefalo,!sostanza!ponto!
bulbare.!Queste!vie!che!originano!dal!tronco!encefalico!sono!chiamate!extra!piramidali!e!sono!chiamate!
così!!proprio!perché!non!passano!per!la!piramide.!!
La!differenza!non!è!soltanto!semantica!o!di!localizzazione,!in!realtà!semplificando!al!massimo!possiamo!
dire! che:! la! via! principale! del! movimento! è! la! VIA! PIRAMIDALE:! cortico! spinale! (inglobo! anche! la! via!
cortico! bulbare! e! cortico! nucleare! che! deve! andare! a! livello! dei! nuclei! motorsomatici! nel! tronco!
dell’encefalo).!Essa!è!la!via!principale!di!moto!perché!con!essa!cominciamo!il!movimento!e!con!essa!
facciamo!movimenti!fini!e!rapidi!e!che!richiedono!particolare!abilità!es.con!le!dita!delle!mani!e!dei!piedi,!
con!la!faccia.!Tutto!ciò!avviene!attraverso!la!regolazione!di!!alfa!motoneuroni!che!innervano!i!muscoli!
assiali.!!
Ci! sono! anche! VIE! EXTRAPIRAMIDALI! che! partono! e! sono! formate! da:! nucleo! rosso,! tetto! del!
mesencefalo,!sostanza!reticolare,!vie!vestiboloMspinali!(queste!ultime!non!sono!sotto!il!controllo!della!
corteccia);!in!realtà!c’è!anche!la!collaborazione!del!cervelletto.!Essi!scaricano!sui!motoneuroni!in!parte!
mediali!della!lamina(IX!(muscoli!assiali!del!tronco!e!radici!degli!arti,!sono!forti!e!poco!precisi)!e!in!parte!
della!lamina(VIII!(neuroni!propriospinali,!più!precisi!perché!ogni!motoneurone!ha!i!suoi!contatti!specifici;!
il! risultato! sono! movimenti! stereotipati! es.! alzarsi,! sedersi,! arrampicarsi)! ed! escono! per! poi! rientrare!
coinvolgendo!altri!motoneuroni.!Per!cominciare!tutte!queste!vie!extrapiramidali!è!comunque!necessario!
l’innesco!della!via!corticoMspinale.!La!via!extrapiramidale,!quindi,!serve!per!azioni!di!default.!Spesso!noi!
eseguiamo!azioni!stereotipate,!ma!spesso!le!cambiamo!usando!gli!stessi!muscoli,!ma!variando!i!tempi!
(es.camminare!più!o!meno!velocemente)!!
In( clinica( distinguiamo( patologie( della( via( piramidale( e( della( via( extrapiramidale,( semplificazione(
molto(utile(per(un(inquadramento(nosografico,(ma(questo(non(vuol(dire(che(i(due(sistemi(agiscano(
separatamente.(
Il! sistema! piramidale! esercita! effetti! facilitatori! sui! muscoli! flessori! degli! arti,! l’extrapiramidale! sugli!
estensori!(ciò!comunque!non!è!del!tutto!vero!per!le!extrapiramidali).!
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La!corteccia!comunica!tramite!il!braccio!posteriore!e!il!ginocchio!(posteriore)!della!capsula!interna!con!
nuclei!delle!vie!extrapiramidali.!Una!lesione!di!queste!strutture!determina!quindi!una!paralisi!motoria!e!
sensitiva!controlaterale!rispetto!all’emisoma!del!lato!colpito!(80%!della!via!corticoMspinale!è!crociata).!
Le! fibre! della! via! extrapiramidale! vanno! ai! nuclei! motorsomatici! del! cranico! dei! nervi! cranici!
bilateralmente!con!due!eccezioni:!!
1.! Parte!del!nucleo!del!VII!che!innerva!i!muscoli!mimici!al!di!sotto!della!rima!labiale:!qui!vale!la!
legge! della! controlateralità! con! compromissione! del! sorriso! controlaterale! e! della! capacità! di!
soffiare!
2.! Nucleo!dell’ipoglosso!che!innerva!il!muscolo!genioglosso:!anche!qui!è!controlaterale,!perciò,!in!
caso! di! lesione,! il! soggetto,! invitato! a! tirar! fuori! la! lingua,! spingerà! la! lingua! verso! il! lato!
controlaterale!alla!lesione.!
NUCLEI!DELLA!BASE!
Sono!una!formazione!grigiastra!a!forma!di!lente,!presenti!sia!a!destra!che!a!sinistra!in!più!c’è!il!claustro.!
Questi!nuclei!affiancano!il!diencefalo!(a!forma!di!cuore,!con!talamo!e!ipotalamo).!!
CERVELLETTO!
Il!cervelletto!è!posto!nella!fossa!cranica!posteriore,!in!posizione!sottoMtentoriale!(M>!imp!in!clinica!perché!
parliamo!di!lesioni!sopra!e!sotto!tentoriali),!dietro!il!tronco!dell’encefalo!facendo!da!tetto!e!si!trova!sotto!
il!lobo!occipitale!e!temporale.!
Il!cervelletto!è!cerchiato!dai!seni!venosi!della!dura!madre!(seni!petrosi!superiori!e!inferiori,!il!seno!sigma,!
il!seno!retto,!il!seno!sagittale!inferiore)!M>!imp!in!clinica!per!le!trombosi!dei!seni!venosi!che!danno!disturbi!
cerebellari.!!
Il!cervelletto!è!diviso!in!3!parti:!!
1.! vestibolocerebello( o( flocculo:! ancestrale,! connesso! con! organi! vestibolari! con! la! funzione! di!
coordinare!il!movimento!di!testa!ed!occhi!durante!il!movimento!attivo!o!passivo!
2.! paleocerebello(o(spino/cerebello:!parte!centrale,!parte!restante!del!verme!con!le!regioni!paraM
vermiane,!connesso!con!il!midollo!spinale!e!fa!parte!del!tronco!dell’encefalo,!regola!tutte!le!vie!
extrapiramidali! tranne! la! via! tettoMspinale,! confrontando! segnali! propriocettivi! con! quelli!
provenienti!dalla!corteccia,!serve!a!mantenere!le!traiettorie!nei!movimenti!degli!arti!e!del!soma!
3.! neocerebello( o( cerebro/cerebello:! parte! restante! degli! emisferi,! connesso! con! la! corteccia!
cerebrale!sensitivoMmotoria!e!parietale!posteriore,!serve!per!stabilire!la!disposizione!dello!spazio!
attorno!all’individuo!(mentre!paleo!e!vestiboloMcerebello!servono!a!capire!la!posizione!del!corpo!
nello! spazio).! Esso! ha! anche! una! funzione! di! adattare! a! situazioni! ambientali! (es.! terreno!
scosceso)! l’esecuzione! di! schemi! motori! già! appresi! tramite! un! cortocircuito! col! nucleo! rosso!
(cerebelloMrubroMolivoMcerebello).!
!
!
!! ! !
Eravamo!rimasti!al!cervelletto:!nei!primati!è!suddivisibile!(come!si!può!vedere!nell'immagine!in!alto)!in:!
•! una! parte! filogeneticamente! più!

antica,! l'archicerebello! (azzurro),!
con!la!formazione!nodulo!flocculare,!
chiamato!!anche!vestibolocerebello!
perché! in! connessione! in! andata! e!
ritorno! con! i! nuclei! vestibolari! ma!
che! riceve! anche! direttamente! dal!
labirinto!dell'orecchio;!!
•! il! paleocerebello,! costituito! dalla! restante! parte! del! verme! più! le! regioni! paravermiane,! noto!
anche! come! spinocerebello,! perché! riceve! le! vie! spinoMcerebellari! ventrale! e! dorsale! e! le!
analoghe! che! riguardano! collo! alto! superiore! e! splancnocranio! e! con! fibre! dirette! ai! nuclei!
vestibolari,!al!nucleo!rosso!e!in!parte!alla!sostanza!reticolare,!controlla!con!vie!discendenti!lo!
stesso! midollo! spinale.!
Stiamo! parlando! delle! vie!
extrapiramidali! quindi,! in! via!
riflessa,! una! volta! ricevute!
informazioni! dalla! periferia,! il!
paleocerebello! va! a! regolare!
l'attività! di! scarica! dei! neuroni! da!
cui! partono! queste! vie! che!
scaricano! al! motoneurone! e!
riguardano! i! muscoli! del! tronco! e!
delle! grandi! articolazioni! (muscoli!
potenti! ma! con! cui! non! facciamo!
movimenti! fini)! ma! si! scaricano!
anche! a! livello! della! lamina! 8! del!
corno! anteriore! del! midollo!
spinale,! i! cui! neuroni! vengono!
attivati!per!reclutare,!senza!uscire!
dal! midollo! (uscendo! dalla! sostanza! grigia),!!
!
!
αMmotoneuroni!di!neuroni!più!in!alto!o!più!in!basso!secondo!una!precisa!disposizione!topografica!
geneticamente! determinata,! con! cui! facciamo! movimenti! stereotipati! che! interessino! tronco,!
collo! e! parte! prossimale! degli! arti.! Da! un! punto! di! vista! filogenetico! ma! anche! ontogenetico!
significa!che!elementi!della!stessa!specie!sono!indotti!ad!eseguire!sequenze!motorie!stereotipate!
che!li!connotano!e!li!fanno!riconoscere!tra!loro;!
•! Neocerebellum:!è!la!restante!parte!a!destra!e!sinistra!degli!emisferi!cerebellari!che!costituiscono!
il! cosiddetto! cerebrocerebello! o! neocerebello,! che! riceve! dalla! corteccia! cerebrale,! con!
interposizione!dei!nuclei!pontini!(fascio!di!Arnold!e!di!Turk!che!vanno!a!finire!ai!nuclei!basilari!
del!ponte!ma!anche!a!nuclei!analoghi!che!si!trovano!nel!bulbo!e!da!qui!portano!informazioni!che!
vanno! fondamentalmente! a! neo! e! paleocerebello).! Attraverso! questa! via! corticoMpontoM
cerebellare,!la!corteccia!comunica!con!il!cervelletto!(manda!messaggi!importanti,!perché!la!parte!
frontale!del!fascio!di!Arnold!comunica!a!!NeoM!e!PaleoM!il!programma!motorio!scelto!per!eseguire!
una!determinata!sequenza!motoria!selezionata!per!soddisfare!un!determinato!bisogno!motorio;!
con!la!restante!parte,!il!fascio!di!Turk,!la!corteccia!dà!le!coordinate!spaziali!in!cui!la!sequenza!
motoria!deve!aver!luogo!tenuto!conto!delle!informazioni!visive!e!somestesiche!che!sono!arrivate!
alla! corteccia,! che! mette! il! cervelletto! nelle! condizioni! di! coordinare)! inoltre! il! cervelletto! (in!
particolare! archiM! e! paleoM)! deve! ricevere! info! di! ritorno! su! quale! è! stato! il! risultato! dell'atto!
motorio! immediatamente! precedente.!!
Il!neocerebello!riceve!queste!info!per!il!fatto!che!(immagine!in!alto!destra)!va!a!reclutare!la!parte!
di!nucleo!rosso!filogeneticamente!più!nuova!e!scarica!al!nucleo!olivare!inferiore!che!scarica!al!
cervelletto! (nell'immagine! la! freccia! blu! che! sale! sono! le! fibre! rampicanti).!
Attraverso! questo! circuito! cerebelloMrubroMolivoMcerebello,! il! cervelletto! adegua! la! sequenza!
motoria!da!coordinare!(in!particolare!se!già!appresa,!ad!esempio!camminare)!a!mutate!esigenze!
ambientali.!
Se(cammino(su(un(piano(il(circuito(è(silente.(Se(comincia(ad(andare(in(salita(devo(adeguare(il(
piano(a(vincere(la(forza(di(gravità,(mettendo(più(forza(nella(contrazione,(modificando(la(postura(
ecc.( Lo( faccio( in( automatico.
H(La(prof(fa(notare(che(nella(figura(c'è(scritto("nucleo(osseo"(invece(che("nucleo(rosso"(H!
Detto!ciò,!abbiamo!detto!che!l'esecuzione!di!una!richiesta!motivata!e!finalizzata!richiede!il!rispetto!di!
regole!"grammaticali"!e!"sintattiche".!!
La!corteccia!prefrontale!avverte!il!bisogno!da!soddisfare!ed!elabora!strategie!per!soddisfarlo!(come!dire:!
formula!il!concetto!da!esprimere).!
La! circuiteria! corticoMbasale! presiede! alla! grammatica! dell'esecuzione! delle! sequenze! motorie! (come!
dire:!rispetto!delle!regole!grammaticali!della!mia!lingua).!
La!cicuiteria!corticoMcerebellare!presiede!alla!sintassi!dell'esecuzione!delle!sequenze!motorie!(sarebbe!
corticoMcerebelloMcorticale),!come!dire:!rispetto!delle!regole!sintattiche!della!mia!lingua!(ogni!lingua!ha!
la! sua! sintassi,! per! esempio! le! espressioni! idiomatiche,! paragonabili! ai! movimenti! stereotipati! ! che!
facciamo!quando!ci!sediamo,!camminiamo!ecc).!
Questa! distinzione! tra! chi! si! occupa! della! grammatica! del! movimento! e! chi! della! sintassi! non! è!
esattamente!così,!però!bisogna!ragionare!in!questi!termini!per!capire:!un!malato!cerebellare!che!compie!
errori!di!sintassi!(es.!fa!male!il!passo),!non!smette!di!pensare,!sa!che!sta!sbagliando!e!cerca!di!correggerlo!
ma!non!ha!i!mezzi!per!farlo.!Conosce!inoltre!la!grammatica.!Sintassi!significa!che!il!cervelletto!cerca!di!
fare!in!modo!che!durante!l'esecuzione!motoria!la!corteccia!recluti!prima!un!certo!gruppo!di!muscoli,!poi!
un!altro,!poi!un!altro!ecc!affinché!possa!ad!esempio!alzarmi!dalla!seggiola!e!camminare:!devo!fare!le!cose!
con!un!certo!ordine,!è!come!un!direttore!dei!lavori!che!deve!costruire!una!casa.!!
!
!
!
Questa! immagine! illustra! i! due! sistemi! di! fibre! discendenti! di! moto,! il! sistema! piramidale! (A)! e!
l'extrapiramidale!(B).!
Il!piramidale!si!diparte!da!corteccia!primaria!e!va!al!midollo!spinale!(va!anche!ai!nuclei!motori!somatici!
del!tronco!dell'encefalo).!
Extrapiramidale:!le!vie!hanno!i!nuclei!di!origine!nel!tronco!dell'encefalo!e!vanno!anch'essi!nel!midollo!
spinale.!Queste!vie!ricevono!controllo!dalla!corteccia!motoria!e!premotoria!(ci!sono!vie!corticoMrubrali,!
corticoM!tegementali,!corticoMtettali...).!La!corteccia!controlla!tramite!il!collicolo!superiore!l'attività!dei!
nuclei!vestibolari.!
I! due! sistemi! agiscono! all'unisono,! non! sono! in! contrapposizione:! la! corticoMspinale! del! piramidale! si!
occupa!soprattutto!di!contrazione!dei!muscoli!distali!più!che!dei!prossimali!e!dei!flessori!più!che!degli!
estensori,!esattamente!il!contrario!della!via!extrapiramidale.!
!
!
!
In! questo! modo,! i! nuclei! della! base! si! intercalano,! dal! punto! di! vista! motorio! e! clinico,! in! 2! circuiti!
fondamentali!(qui!ne!consideriamo!2,!in!realtà!i!nuclei!della!base!si!intercalano!in!4!canali!fondamentali):!
•! Circuito!prefrontale!(A):!dell'apprendimento!motorio;!
•! Canale!motorio!(B):!riproduzione!di!sequenze!motorie!apprese.!
Anche!qui!la!dicotomia!è!essenzialmente!didattica:!nella!pratica!quando!dobbiamo!apportare!correzioni!
ad!una!sequenza!motoria!già!appresa,!dobbiamo!ricorrere!anche!al!circuito!A.!
In! genere! si! dice! che! il! canale! prefrontale! è! centrato! nel! nucleo! caudato! (riceve! sì! dalla! corteccia!
premotoria! ma! anche! dalla! corteccia! posteriore! l'area! del! dove)! mentre! il! motorio! è! centrato! nel!
putamen!(che!riceve!sì!dalla!parte!motoria!ma!soprattutto!dalla!corteccia!somestesica!primaria,!che!è!
quella!che!sta!ricevendo!l'informazione!di!ritorno!immediata).!
!!
Da! ciò! che! abbiamo! detto! finora! si!

evince! che! l'area! motrice! primaria!
rappresenta! un! luogo! di!
convergenza!di!una!serie!di!segnali!
dall'area!premotoria!reclutata!dalla!
corteccia! prefrontale,! dai! nuclei!
della!base!e!dal!cervelletto.!!È!quindi!
ciò! che! in! neuroanatomia! viene!
chiamato!HUB,!perché!è!un!luogo!di!
convergenza!in!quanto!ci!passano!la!
via!piramidale!e!ciò!che!precede!le!
vie!extrapiramidali.!
!
!
!
Nel!momento!in!cui!parte!un!ordine!motorio!dall'area!4,!una!parte!delle!fibre!della!via!piramidale!scarica!
al! corpo! striato! (insieme! di! caudato! e! putamen),! che! poi! riverbera! alla! corteccia! premotoria! o!
direttamente!alla!motoria.!Questo!è!importante!perché!la!corteccia!manda!una!copia!del!movimento!
inviato!!
all'αMmotoneurone! al! corpo! striato! che! risponde! generando! un! subMcircuito! che! serve! alla! circuiteria!!
corticoMbasale!per!affinare,!aggiornare!il!programma!motorio!per!aumentarne!efficacia!ed!efficienza.!
Un!compito!fondamentale!della!circuiteria!corticoMbasale!è!quello!di!affinare!e!adeguare!il!programma!
motorio,!istante!per!istante,!alle!circostanze!ambientali!dove!deve!essere!svolta!la!sequenza!motoria.!
Significa!che!con!la!stessa!parte!di!muscolo!e!scheletro!io!posso!compiere!azioni!diverse!(camminare,!
correre,!saltare):!uso!sempre!gli!stessi!strumenti!ma!a!velocità!diverse.!Questo!è!consentito!dalla!capacità!
di!affinare!e!adeguare!il!programma!motorio.!
Detto!in!altro!modo,!la!circuiteria!corticoMbasale!regola!la!velocità!di!esecuzione!delle!sequenza!motorie.!
*spiega(in(cosa(consiste(il(gioco(del(calcio(alle(ragazze*(
La!computazione!è!operata!da!tutti!i!calciatori!ma!i!più!vicini!diranno!che!saranno!più!vicini!al!punto!di!
caduta!del!pallone:!decisione!presa!dalla!corteccia!cerebrale!con!l'ausilio!dei!nuclei!della!base.!!
Dire!che!regola!la!velocità,!significa!che!essa!non!solo!è!fondamentale!per!iniziare!il!movimento!ma!anche!
che!è!indispensabile!per!arrestare!il!movimento!(Parkinson,!Huntington).!Regolare!la!velocità!significa!
regolarla!anche!durante.!
Tutto! questo! è! elaborato! dalla! circuiteria! corticoMbasale,! non! dal! cervelletto,! lui! non! pensa,! è! un!
esecutore!eccellente!ed!attendibile.!Chi!programma!è!l'insieme!della!corteccia!frontale!in!genere!con!
l'aiuto!dei!nuclei!della!base.!
Se!allora!è!vero!che!la!circuiteria!corticoMbasale!è!indispensabile!per!regolare!la!velocità!di!esecuzione!
delle!sequenze!motorie,!ne!consegue!che!ha!un!ruolo!importante!nella!nostra!capacità!di!percepire!il!
tempo!e!il!suo!fluire!(ma!questa!è!un'altra!storia...).!
!
!
!
Come!è!architettata!la!circuiteria!corticoMbasale?!
Questo!è!uno!schema!complesso!ma!è!una!semplificazione.!
Immaginiamo!automobilista!ad!un!incrocio!con!semaforo:!!
•! Semaforo!rosso:!arresto.!Significa!che!l'arresto!di!una!sequenza!motoria!è!il!risultato!di!un!ordine!
in!via!direttissima!che!dalla!corteccia!cerebrale!premotoria,!ed!in!parte!motoria,!va!al!nucleo!
subtalamico!di!Louis!(che!è!un!nucleo!diencefalico!ma!funzionalmente!della!base)!che!è!in!grado!
di!stimolare!la!sostanza!nera!reticolata!e!il!nucleo!pallido!interno!che!inibiscono!il!talamo!da!cui!
deve! passare! l'informazione! di! ritorno! che! deve! tornare! alla! corteccia! cerebrale.! Quindi,! per!
arrestare!improvvisamente!un!movimento!usiamo!questa!via!direttissima!corticoMsubtalamicoM
pallido.!
!
•! Semaforo!verde:!via!più!complessa,!la!via!diretta:!la!corteccia!stimola!lo!striato!(fatto!di!neuroni!
inibitori)! che! inibisce! sia! sostanza! nera! reticolata! che! nucleo! pallido! interno! che! è! inibitorio!
quindi! non! può! più! inibire! il! talamo.! Questo! può! quindi! scaricare! alla! corteccia! cerebrale.!
!
Perché!questo!sistema!funzioni!serve!che!sia!integra!la!sostanza!nera!compatta!che!genera!segnali!tonici!
(frequenza!costante)!sia!sullo!striato!che!su!una!regione!del!tetto!del!mesencefalo!(regione!locomotoria,!
che! comprende! anche! il! collicolo! superiore).! La! sostanza! Nera! compatta! libera! dopamina! che! attiva!
neuroni!D1!del!corpo!striato,!costituendo!segnale!di!rinforzo!tonico!che!può!aumentare!quando!siamo!
nel!pieno!delle!nostre!attività!fisiche!o!mentali!(o!per!meglio!dire,!lo!stimolo!dalla!corteccia!si!somma!
allo!stimolo!preesistente!dalla!SN!compatta).!Lo!striato!è!quindi!più!stimolato!ad!inibire!e!questo!facilita!
l'inizio! del! movimento.! Nel! parkinsoniano! la! SN! compatta! non! funziona! ed! il! risultato! è! che! viene! a!
mancare! questo! segnale! di! rinforzo! ed! il! soggetto! avrà! difficoltà! ad! iniziare! il! movimento.!!
Inoltre! avrà! difficoltà! ad! interrompere! il! movimento.
In!realtà!non!funziona!anche!un!altro!sistema,!la!via!indiretta.!
!
!
•! Semaforo!Giallo,!Via!indiretta:!è!centrata!nel!corpo!striato!che,!oltre!ad!inibire!la!sostanza!nera!
reticolata!e!il!globo!pallido!interno!ha!la!capacità!di!inibire!il!globo!pallido!esterno.!Questo!non!
potrà!più!inibire!né!il!nucleo!subtalamico!né!nucleo!pallido!interno!né!sostanza!nera!reticolata.!
Se!quest'ultima!non!è!inibita,!scarica!direttamente!al!talamo,!inibendolo:!abbiamo!un!arresto!del!
movimento!con!una!latenza!superiore.!È!una!stazione!intermedia!che!tra!un!po'!mi!anticipa!o!
che! scatta! il! verde! o! che! scatta! il! rosso. Grazie! a! questa! linea! indiretta! la! circuiteria! corticoM
basale!può!modulare!a!seconda!delle!necessità!durante!l'esecuzione!di!una!sequenza!motoria!la!
velocità!di!esecuzione!che!dal!punto!di!vista!sociale!ha!ruolo!importante.!
!
SISTEMA!VASCOLARE!CEREBRALE!
La! maggioranza! dei! ricoveri! in! clinica! neurologica! è! dovuto! a!

problemi!vascolari.!
L'encefalo!è!vascolarizzato!da!due!grandi!sistemi!vascolari:!
•! circolo!posteriore:!arteria!vertebrale,!uno!dei!più!grossi!
rami!della!succlavia,!che!sale!ed!entra!tramite!il!grande!
forame!occipitale!nella!fossa!posteriore;!
•! circolo!anteriore:!carotide!interna!che!nasce!a!livello!C4!
dalla! carotide! comune! (la! carotide! esterna! irrora! lo!
splancnocranio),!sale!su,!si!impegna!nella!rocca!petrosa!
del!temporale!nel!canale!carotideo!e!sfocia!nella!fossa!
cranica!media!ai!lati!del!corpo!dello!sfenoide.!
I! due! circoli! comunicano! tra! loro.! La! connessione! è! data! dal!

poligono! di! Willis! che! circonda! la! faccia! superiore! del! corpo!
dello!sfenoide!(quindi!sella!turcica,!fossa!ipofisaria,!il!peduncolo!
ipofisario,! l'incontro! di! molti! nervi! cranici),! che! nasce! dalla!
connessione! tra! i! rami! di! divisione! dell'arteria! basilare! (data!
dalla!convergenza!delle!vertebrali),!da!cui!originano!le!cerebrali!
posteriori! che! comunicano! tramite! i! rami! comunicanti!
posteriori!con!le!carotidi!interne.!
Basilare:!irrorazione!di!gran!parte!del!tronco!dell'encefalo,!del!
cervelletto,!di!tutto!il!lobo!occipitale!e!di!gran!parte!del!temporale,!capite!che!ha!un!ruolo!cruciale.!Se!si!
blocca!dà!origine!alla!lockedMin!disease,!in!cui!le!attività!cognitive!sono!integre!ma!il!soggetto!non!sente,!
non!parla!ed!è!immobile.!
!
!
C!
B!
A!
IMMAGNE!A:!
VERDE:!territorio!di!irrorazione!della!cerebrale!anteriore:!faccia!mediale!del!lobo!frontale!e!corteccia!
orbito!frontale.!Queste!due!cortecce!hanno!un!ruolo!prominente!sia!nell'esame!della!realtà!che!nella!
scelta,!!sia!nella!valutazione!del!conveniente!dal!punto!di!vista!comportamentale!(valutazioni!morali).!
Irrora! anche! quasi! tutto! il! giro! del! cingolo! e! la! faccia! mediale! della! parietale,! in! cui! abbiamo! la!
rappresentazione!somatotopica!sensitiva!dell'arto!inferiore!e,!poco!più!avanti!la!motoria.!Significa!che,!
se!il!soggetto!ha!problemi!in!questo!punto,!non!avrà!solo!difficoltà!ad!effettuare!una!corretta!valutazione!
morale!ma!anche!paralisi!motoria!e!sensitiva!dell'arto!inferiore!controlaterale.!
VIOLETTO:!faccia!posteriore!del!lobo!parietale!e!lobo!occipitale.!Si!trova!anche!nell'immagine!B,!dove!
vediamo! comprende! anche! la! faccia! inferiore! mediale! del! temporale.! Questo! è! il! territorio! della!
cerebrale!posteriore.!Irrora!le!cortecce!visive,!la!corteccia!paraMippocampica!col!risultato!che!in!caso!di!
difetti!in!questo!ramo,!avrà!disturbi!della!memoria!dichiarativa!associati!a!disturbi!del!campo!visivo.!
ROSSO!MATTONE!(immagine!B):!territorio!d'irrorazione!della!cerebrale!media.!Interessa!gran!parte!della!
faccia! laterale! dei! lobi! frontali,! parietale! e! temporale.! Conseguenze! immaginabili! pensado! a! cosa! si!
occupa! ogni! parte! di! corteccia.!!
!
IMMAGINE!C!(visione!laterale!del!cervelletto):!
La! parte! superiore! del! cervelletto! è! irrorata! dall'arteria! cerebellare! superiore;!

la! parte! in! basso! (violetto)! è! irrorata! dalla! arteria! cerebellare! posteriore! inferiore! (PICA);!
La!zona!blu!è!irrorata!dalla!arteria!cerebellare!anteriore!inferiore!(AICA).!
Queste!tre!derivano!tutte!dalla!basilare.!
!
!
Inoltre! queste! arterie! e! la! basilare! da! cui! nascono,! si! occupano! anche! dell'irrorazione! del! tronco!
dell'encefalo:! indicate! con! i! numeri! 1! e! 2! abbiamo! due! territori! che! sono! appannaggio! della! basilare!
tramite!le!arterie!pontine,!mentre!il!bulbo!è!irrorato!dalla!PICA!e!dalla!stessa!arteria!vertebrale,!mentre!
il!mesencefalo!è!di!pertinenza!dell'arteria!cerebrale!posteriore.!
Si!parla!della!neuroanatomia!del!sistema!nervoso!autonomo!e!del!5°!e!7°!nervo!cranico.!Il!SNA!non!è!
stato!trattato!per!mancanza!di!tempo!
NERVI!CRANICI!
Osserviamo!in!questa!immagine!i!diversi!nervi!cranici:!
I.! Olfattivo;!
II.! Ottico:!poggia!sulla!lamina!cribrosa!dell’etmoide!che!rappresenta!la!base!della!fossa!
cranica!anteriore,!passa!lateralmente!alla!sella!turcica;!
III.! Oculomotore:!emerge!dalla!fossa!interpeduncolare,!ciò!facendo!passa!tra!l’arteria!cerebrale!
posteriore!e!superiore.!Insieme!al!trocleare!e!l’abducente!li!troviamo!a!passare!nella!fessura!
orbitaria! superiore,! composta! dal! sovrapporsi! della! piccola! e! la! grande! ala! dello! sfenoide.!
Oltrepassato!questo!confine!si!trovano!nel!cavo!orbitario.!
Questo!innerva,!con!l’eccezione!del!retto!mediale!e!dell’obliquo!superiore,!tutti!gli!altri!muscoli!intrinseci!
dell’occhio,! con! la! sua! componente! motorMsomatica.! Si! aggiunga! che! innerva! anche! l’elevatore! della!
palpebra!superiore;!
IV.! Trocleare:!l’unico!che!emerge!dal!dorso!del!tronco,!l’unico!che!va!al!muscolo!controlaterale!e!
va!ad!innervare!l’obliquo!superiore!che!fa!ruotare!il!globo!oculare!in!basso!e!lateralmente;!
V.! Trigemino:!notiamo!il!ganglio!di!Gasser,!poggiato!sull’apice!della!rocca!petrosa!del!
temporale,! di! cui! vediamo! la! radice! centrale! e! le! 3! branche,! di! cui! l’oftalmica! passa! anch’essa! nella!
fessura! orbitaria! superiore,! la! mascellare! passa! attraverso! il! foro! rotondo! e! ce! la! ritroviamo! in! fossa!
pterigoMpalatina,! in! basso! e! lateralmente! abbiamo! la! mandibolare! che! ritroveremo! in! fossa!
infratemporale,!medialmente!alla!loggia!parotidea.!Questa!si!accompagna!al!ramo!motorMsomatico!del!
5°!che!va!ai!rami!masticatoriMfonatori;!
VI.! Abducente;!
!
!
VII.! Faciale:! attraverso! l’ingresso! del! meato! uditivo! interno! vediamo! l’ingresso! del! faciale! e! il!
vestiboloMcocleare,! con! le! sue! due! componenti! che! fanno! capo! alla! coclea! e! al! vestibolo.!
Viaggiano!per!un!tratto!insieme,!con!tutte!le!conseguenze!del!caso;!
VIII.! VestiboloIcocleare;!
IX.! Glossofaringeo:!9°,!10°!e!11°!passano!nel!foro!lacero!posteriore,!dove!passa!anche!la!giugulare!
che!lì!diventa!interna,!infatti!lì!il!seno!sigma!piega!ad!angolo!retto!verso!il!basso!diventando!
giugulare!interna.!Davanti!a!questo!flesso,!c’è!l’emergenza!di!questi!3!nervi;!
X.! Vago;!
XI.! Accessorio!del!vago;!
XII.! Ipoglosso:! lo! vediamo! lungo! la! faccia! mediale! del! grande!
forame!occipitale,!fuoriesce!in!un!
canale!scavato!nel!condilo!dell’osso!occipitale,!diretto!alla!lingua.!
Questa!immagine!ci!mostra:!trigemino!in!azzurro,!faciale!in!marrone,!
ipoglosso! in! giallo,! parte! del! glossofaringeo,! accessorio! e! vago! in!
arancio,! detto! anche! cardioMpneumoMgastrico,! sebbene! raggiunga!
mediante! il! ricorrente! anche! la! laringe! (se( vi( interessa( cercate( nelle(
slide).(
Qui!osserviamo!una!sezione!che!si!riferisce!al!trigemino:!
guardiamo! da! sinistra! e! troviamo! anteriore,! dal! lato!
sinistro!dell’immagine,!posteriore!a!destra.!
Osserviamo!il!ganglio!di!Gasser!agiato!sulla!sella!turcica!
dello! sfenoide,! troviamo! le! tre! branche! (oftalmica! 2,!
mascellare! 3,! mandibolare! 4),! non! c’è! la! componente!
motor!somatica,!ma!vediamo!anche!i!3!nervi!oculomotori,!
vagamente!associati!al!seno!cavernoso.!!
A! tal! proposito! in! questa! immagine! vediamo! come! la!

carotide! interna! attraversi! il! seno! cavernoso! che! è! qui!
sezionato,! abbiamo! quindi! il! tratto! intrapetroso! della!
carotide!interna,!accompagnata!dal!6°!nervo!cranico.!Questo!ha!importanti!conseguenze!nel!caso!ci!siano!
aneurismi!di!questo!tratto!di!arteria!o!trombosi!del!seno!cavernoso.!
La!branca!oftalmica,!l’oculomotore!e!il!trocleare!sembra!che!passino!nel!seno!cavernoso,!in!realtà!non!è!
così,!perché!passano!nello!spessore!della!parete!laterale!del!seno!cavernoso.!L’unico!ad!impegnarlo!è!il!
trigemino,!insieme!alla!carotide!interna
!
!
Qui!osserviamo!una!sezione!che!si!riferisce!al!trigemino:!guardiamo!da!sinistra!e!troviamo!anteriore,!dal!
lato!sinistro!dell’immagine,!posteriore!a!destra.!
Osserviamo! il! ganglio! di! Gasser! agiato! sulla! sella! turcica! dello! sfenoide,! troviamo! le! tre! branche!
(oftalmica!2,!mascellare!3,!mandibolare!4),!non!c’è!la!componente!motor!somatica,!ma!vediamo!anche!i!
3!nervi!oculomotori,!
vagamente!associati!al!seno!cavernoso.!
A!tal!proposito!in!questa!immagine!vediamo!come!la!carotide!interna!attraversi!il!seno!cavernoso!che!è!
qui!sezionato,!abbiamo!quindi!il!tratto!intrapetroso!della!carotide!interna,!accompagnata!dal!6°!nervo!
cranico.! Questo! ha! importanti! conseguenze! nel! caso! ci! siano! aneurismi! di! questo! tratto! di! arteria! o!
trombosi!del!seno!cavernoso.!
La!branca!oftalmica,!l’oculomotore!e!il!trocleare!sembra!che!passino!nel!seno!cavernoso,!in!realtà!non!è!
così,!perché!passano!nello!spessore!della!parete!
laterale!del!seno!cavernoso.!L’unico!ad!impegnarlo!è!il!trigemino,!insieme!alla!carotide!inter
!
!
5°!nervo!cranico:!ci!interessa!per!due!motivi:!
•! componente(motrice(somatica,!passa!casualmente!per!il!ganglio!di!Gasser!ed!è!associata!alla!
mandibolare!del!trigemino,!fuoriesce!dal!forame!ovale!e!la!troviamo!medialmente!alla!parotide,!
lateralmente!alla!fossa!pterigoMpalatina.!Questo!nervo!quindi!si!trova!dorsalmente!al!processo!
pterigoideo!nella!fossa!infratemporale,!che!è!per!gran!parte!in!rapporto!con!la!loggia!parotidea!
con! tutto! quello! che! contiene! e! le! dovute! conseguenze.!
La! componente! motriceMsomatica! è! diretta! ai! masticatoriMfonatori! (massetere,! pterigoidei! e!
temporale),!questa!va!anche!al!miloMjoideo!e!il!ventre!anteriore!del!digastrico!che!tirano!in!alto!
per!fissare!l’osso!ioide!durante!la!deglutizione,!e!viceversa,!abbassano!la!mandibola;!
•! Dal! punto! di! vista! sensitivo:!

Il!ramo!mandibolare!produce:!!
o! il!nervo!spinoso,!un!nervo!ricorrente!che!si!stacca!e!rientra!nel!cranio!mediante!il!foro!
omonimo!e!va!ad!innervare!le!meningi;!
o! Il!nervo!alveolare!inferiore,!che!si!impegna!nel!canale!mandibolare!e!da!cui!dipende!
l’innervazione! dell’emiarcata! mandibolare! e! delle! gengive,! questo! fuoriesce! nel! foro!
mentoniero!a!circa!il!2°!premolare.!(Punto(da(E.O.(neurologico)!
o! L’altro!è!il!nervo!linguale!che!è!sensitivo:!porta!la!sensibilità!termica,!tattile!e!dolorifica!
della! lingua! a! livello! centrale.! Inoltre! vi! si! affiancano! due! funzioni:! il! trasporto! della!
sensibilità!gustativa!del!1/3!anteriore!(che(è(pertinenza(del(faciale),!infatti!queste!fibre!
sono!traghettate!dal!linguale,!però!nella!fossa!infratemporale!si!staccano!e!vanno!ad!
unirsi! al! 7°! nervo! cranico,! dando! la! corda! del! timpano.! Infine! queste! fibre! gustative!
come!nervo!faciale!entrano!nel!cranio!attraverso!il!forame!stiloMmastoideo!e!il!canale!
del!faciale!per!finire!al!nucleo!della!sensibilità!gustativa.!C’è!quindi!questa!anastomosi!
5°M7°.!
Inoltre! mediante! il! nervo! linguale! arrivano! fibre! parasimpatiche! eccitoMsecretrici! alle!
ghiandole! salivari! maggiori! (sottoMmandibolare! e! sottoMlinguale)! e! alle! minori! dai! 2!
nuclei!salivatori.!Lungo!il!linguale!infatti,!dobbiamo!di!regola!trovare!un!piccolo!ganglio,!
talvolta!due,!deputati!alle!suddette!ghiandole!e!si!occupano!di!fornire!a!queste!fibre!
efferenti.!
Dunque!l’anastomosi!è!duplice!(si!fa!riferimento!al!fatto!che!il!SNP!si!serve!di!un!piccolo!
ganglio! in! prossimità! dell’organo! da! innervare,! diversamente! dal! SNS).!
!
La!seconda!branca!è!la!branca!mascellare,!che!va!dritta!in!avanti,!passa!nel!foro!rotondo!della!grande!
ala,! sbuca! nella! fossa! pterigoMpalatina,! dietro! l’osso! palatino.!
Questa! è! una! branca! sensitiva! che! raccoglie! la! sensibilità! dell’arcata! dentale! superiore! con! 2/3! nervi!
alveolari! superiori.!
Si!occupa!anche!della!sensibilità!esterocettiva,!del!foro!intraorbitario,!punto(che(si(preme(nel(sospetto(di(
una(sinusite(del(mascellare.!Il!foro!infraorbitario,!è!il!foro!di!uscita!dell’omonimo!nervo,!grande!ramo!del!
mascellare,! che! si! divide! come! le! stecche! di! un! ombrello,! a! innervare! sensitivamente! la! regione!
zigomatica,! dell’ala! del! naso,! del! labbro! superiore! e! della! parte! inferiore! dell’orbita.!
Anche!il!mascellare!si!anastomizza!con!nervi!parasimpatici!visceroMeffettori!che!provengono!dal!nucleo!
salivatorio! superiore! (la! parte! che! più! propriamente! si! chiamano! mucoMnasoMlacrimale),! perché! lì!
originano!fibre!pregangliari!che!finiscono!su!un!unico!ganglio!effettore,!lo!sfenoMpalatino,!che!si!trova!
anch’esso! in! fossa! infraMtemporale,! sotto! la! branca! mascellare.!
Attraverso!queste!fibre!che!si!dipartono!dallo!sfenoMpalatino,!la!branca!mandibolare!innerva!l’ugola,!gli!
!
!
archi! palatini! e! ricevono! la! sensibilità! della! mucosa! del! naso.!
Questo! significa! che! ogni! volta! che! eccitiamo! questo! ganglio! abbiamo! intensa! rinorrea.! In! patologia!
questo! avviene! in! maniera! incontrollata.!
Da!questo!ganglio!si!dipartono!anche!fibre!per!la!ghiandola!lacrimale,!che!si!trova!nell’angolo!superoM
esterno,!queste!fibre!dal!ganglio!sfenoMpalatino,!rientrano!nel!mascellare,!poi!zigomatico!e!lacrimale!e!
un! ramo! dell’oftalmica.! Questa! rappresenta! una! sorta! di! anastomosi! tra! due! branche! del! trigemino.!
Attraverso!queste!fibre!la!mascellare,!riesce!ad!arrivare!all’ugola,!gli!archi!palatini,!ma!anche!la!mucosa!
nasale,! quindi! più! ghiandole! di! diversi! organi,! fa! sì! che! alla! stimolazione! del! ganglio! sfenoMpalatino! si!
associano! lacrimazione! e! rinorrea.!
Ricordiamo! che! si! trova! nella! parte! superiore! della! fossa! pterigopalatina.!
!
L'ultima!è!la!branca!oftalmica,!che!entra!nel!cavo!orbitario!mediante!la!fessura!orbitaria!superiore,!prima!
però! dà! un! ricorrente! che! va! indietro! a! innervare! le! meningi! del! tentorio! del! cervelletto.!
Dopo!essere!entrata,!dà!un!nervo!intermedio!(il!nervo!frontale),!uno!mediale!che!è!il!lacrimale,!e!quello!
più! mediale! che! è! il! nasale.!
Da!un!punto!di!vista!sensitivo!l’oftalmica!raccoglie!palpebra!superiore,!inferiore!e!sensibilità!della!regione!
frontale!fino!al!vertex,!escluse!le!tempie;!innerva!anche!la!cute!del!dorso!del!naso!e!della!punta!del!naso.!
Nell'andare!indietro!con!il!frontale!con!i!rami!vidiani,!diventa!il!punto!di!incontro!alla!sutura!lambdoidea!
tra!le!ossa!frontali!e!l’occipitale.!
7°!NERVO!CRANICO:!nervo(faciale,!esso!clinicamente!interessa!per!la!componente!motrice!somatica,!
da! cui! dipende! l’innervazione! dei! muscoli! mimici! del! volto,! responsabili! delle! nostre! espressioni.!
Partendo! dal! foro! stiloMmastoideo,! qui! emerge! parte! del! facciale,! tra! cui! la! componente! motrice!
somatica.!Una!lesione!qui!produce!paralisi!motoria!dei!muscoli!mimici!dello!stesso!lato.!Il!soggetto!non!
corruga!la!fronte,!non!ammicca,!non!sorride,!non!soffia.!
Subito! dopo! l’emergenza,! in! fossa! infratemporale,! si! impegna! nella! fossa! pterigoidea,! passa! nella!
parotide!e!si!divide!in!due!rami!fondamentali:!temporoIfaciale!più!craniale!e!cervicoIfaciale!più!caudale.!
•! Il! temporoIfaciale! innerva! i! muscoli! mimici! dalla! rima! labiale! in! su:! zigomo,! guancia,! labbro,!
naso!e!fronte,!orbicolare!delle!palper;.!
•! Il! cervicoIfaciale,! invece,! dalla! rima! labiale! in! giù,! mentoniero,! triangolare! del! labbro,! una!
componente! del! buccinatore! (ci! permette! di! soffiare),! innerva! l’orbicolare! delle! labbra! e! il!
ventre!posteriore!del!digastrico!e!stiloMioideo.!
Una!paralisi!del!faciale!centrale!è!ben!diversa!da!una!forma!periferica.!Infatti!un!soggetto!con!paralisi!
centrale,!avrà!riflessi!di!ammiccamento!e!potrà!corrugare!la!fronte,!ma!avrà!il!viso!asimmetrico.!Mentre!
in!caso!di!lesione!periferica!avremo!una!paralisi!facciale.!
Il!7°!nervo!cranico,!inoltre!riceve!il!gusto!dal!dorso!della!lingua![qui!termina!la!lezione!di!Donato]
(
Premessa(sulle(immagini:(sono(prese(dallo(schermo(condiviso(della(prof,(per(questo(ci(sarà(sempre(il(fastidioso(
riquadro(in(basso(che(alcune(volte(occulta(parte(delle(scritte.(
Il(libro(è(quello(che(consigliava(il(prof.(Calabresi((Neurology(Book),(la(prof(ha(detto(che(nelle(prossime(lezioni(
potrebbe(consigliarne(ulteriori.(Per(lo(studio(inoltre(ha(aggiunto(di(basarsi(non(tanto(sul(libro(ma(sul(materiale(
fornito(e(le(lezioni.(
CORTECCIA(
L’argomento!trattato!in!questa!lezione!riguarda!l’organizzazione!laterale!e!longitudinale!della!corteccia,!cioè!
come! noi! la! vediamo! da! un! punto! di! vista! funzionale,! le! simmetrie! emisferiche! ed! una! presentazione!
funzionale!dei!lobi!cerebrale.!
!
Per!organizzazione!laterale!si!intende!riferirsi!al!confronto!tra!destra!e!sinistra!di!quella!rappresentazione!
punto!a!punto!per!distinguere!quali!sono!le!aree!funzionalmente!simili!e!quali!dissimili!tra!le!due!cortecce.!
Avere!una!doppia!rappresentazione!in!senso!filologico!significa!favorire!una!massima!amplificazione!delle!
abilità! e! avere! la! possibilità! di! un! compenso! controlaterale! in! caso! di! lesione! di! uno! dei! due! lati,! proprio!
perché! nello! stesso! punto! del! lato! opposto! si! elaborerà! la! medesima! funzione.! Bisogna! però! sottolineare!
come!questo!concetto!sia!vero!tanto!più!la!funzione!presa!in!esame!sia!poco!specializzata,!infatti!una!funzione!
molto!specializzata!sarà!difficilmente!vicariabile!nel!controlato.!Inoltre!questa!capacità!di!vicariare!la!funzione!
lesa!sarà!tanto!maggiore!quanto!più!giovane!sia!il!soggetto.!
Per!organizzazione!longitudinale!noi!ci!rifacciamo!ad!un!concetto!squisitamente!dinamico!di!come!lo!stimolo!
arriva! al! cervello,! viene! percepito,! elaborato! e! poi! diventa! la! premessa! del! nostro! atto! motorio,! che! non!
significa!necessariamente!movimento!fisico,!ma!anche!la!capacità!di!decidere!cosa!fare!e!cosa!non!fare!(es:!
capire! che! in! un! dato! ambiente,! analizzando! la! situazione,! devo! stare! fermo! ed! in! silenzio,! cioè! l’esatto!
contrario!di!“movimento”).!Il!percorso!affrontato!dallo!stimolo!è!in!senso!posteroManteriore.!
Questo!è!il!risultato!finale!di!tutto!il!percorso!e!l’elaborazione!che!fanno!gli!stimoli!sensoriali,!la!loro!analisi!
ed!elaborazione!a!livello!corticale,!e!poi!l’invio!del!messaggio!e!la!decisione!finale!che!viene!presa!nelle!sezioni!
anteriori!a!livello!frontale.!
(
L’organizzazione!laterale!è!quindi!più!metodica!e!si!basa!sulle!analogie!e!differenze!che!c’è!tra!destra!e!sinistra!
in!ciascun!lobo,!invece!quella!longitudinale!è!quella!che!mi!valorizza!il!percorso!che!fa!lo!stimolo!in!termini!di!
elaborazione,!integrazione!e!atto!motorio.!
Ripasso!delle!componenti!della!superficie!corticale!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!![in(corsivo(sono(estratti(da(Wikipedia](
Questa!viene!innanzitutto!delimitata!e!disegnata!dai!vari!solchi!e!scissure:!
•! Solco! centrale! (o! di! Rolando):! insiste! su! un! asse! coronale! che! divide! il! lobo! parietale! da! quello!
frontale.!Sulla!base!di!questo!solco!si!riconosce!una!nomenclatura!post!centrale=dietro!precentrale!
=!davanti!
•! Scissura!laterale!(o!di!Silvio):!separa!
il!lobo!frontale!dal!temporale!
•! Scissura! longitudinale! (o!
interemisferica):! separa! i! due!
emisferi!cerebrali!
•! Scissura! limbica:! si( riscontra( solo(
sulla( faccia( mediale( degli( emisferi!
dove!separa!il!lobo!limbico!da!quello!
frontale! e! parietale.( Essa( segue( il(
decorso( del( corpo( calloso:( originata(
infatti( inferiormente( al( rostro,(
descrive( una( curva( a( concavità(
inferiore( e( termina( nella( porzione(
posteriore(della(faccia(mediale,(al(di(
sotto( dello( splenio( del( corpo(
calloso.( La( scissura( limbica( divide(
i(lobi(frontale(e(parietale,(superiori,(
dal(lobo(limbico,(inferiore.(
•! Scissura! calcarina:! è( l'unica,( delle(
scissure( qui( descritte,( a( non(
individuare(il(confine(tra(due(o(più(
lobi(corticali.(Essa(percorre(la(faccia(
mediale( degli( emisferi( telencefalici(
con( decorso( pressoché( orizzontale,(
dalla( confluenza( con( la( scissura(
perpendicolare( interna( sino( al(
margine(superiore,(per(poi(esaurirsi(in(un(breve(tratto(che(attraversa(la(faccia(laterale(degli(emisferi.(
Attorno(alla(scissura(calcarina(si(dispone(l'area(visiva(primaria,(di(fondamentale(importanza(per(il(
meccanismo(della(visione.!
!
Per! giri! e! circonvoluzioni! noi! invece! intendiamo! una!

configurazione!a!giro,!cosicchè!questo!volume!così!organizzato!
ci! permette! di! ottenere! una! superficie! maggiore! a! parità! di!
volume.!Li!vedremo!nello!specifico!con!i!vari!lobi.!Vanno!infine!
cosiderati! i! vari! opercoli,! che! sono! parti! di! corteccia!
funzionalmente! molto! importanti! che! fanno! parte! delle!
circonvoluzioni! e! che! hanno! una! storia! di! sviluppo! e! di!
specializzazione!particolare.!
(
Ripasso!di!neuroanatomia!topografica!
In!termini!invece!di!topografica!dividiamo!la!corteccia!in:!
•! Aree!corticali!primarie!
Sono! quelle! che! hanno! come! compito! la! prima! specifica! elaborazione! di! uno! specifico! aspetto!
funzionale,!l’esempio!classico!è!l’area!motoria!prima!e!l’area!somatosensoriale!primaria!
•! Aree!corticali!secondarie!
Sono!quelle!che!rispetto!ad!una!prima!elaborazione!integrano!già!il!segnale,!rendendolo!più!prossimo!
all’elaborazione!finale!che!avviene!nelle!aree!successive!
•! Aree!!corticali!terziarie!o!associative:!
"! Unimodali!
Sono! le! aree! viciniori! alle! aree! primarie! e! secondarie,! connotate! dalla! singola!
modalità! d’analisi,! ovvero! quella! che! parte! da! dati! sensoriali! dello! stesso! tipo!
(esempio!solo!somatoMsensoriale!proveniente!dalle!aree!somatosenoriali!primaria!e!
secondaria)!
"! Eteromodali!(o!multimodali)!
Mano! a! mano! che! ci! allontaniamo! dalle! precedenti! abbiamo! una! elaborazione!
sempre!più!complessa,!nel!caso!delle!aree!eteromodali!esseintegrano!più!modalità!
d’analisi!provenienti!da!aree!corticali!differenti.!
Un’esempio!è!la!Corteccia!Parietale!Posteriore!(CPP),!o!ParietoMoccipitoMtemporale,!
che!fa!infatti!convergere!le!informazioni!provenienti!da!queste!tre!aree!corticali!per!
integrare! informazioni! somatosensoriali,! visive! ed! uditive! e! la! capacità! di! parlare.!
(vedi!sotto).!!
Un!secondo!esempio!è!la!Corteccia!Parietale!Inferiore!(CPI)!che!è!invece!implicata!
nei! processi! di! working! memory,! cioè! quella! capacità! di! mettere! in! standMby!
un’azione!che!stavo!svolgento!perché!si!è!creata!un’altra!situazione,!per!cui!quello!
che! stavo! facendo! deve! essere! congelato! per! risolvere! la! nuova! contingenza,! ma!
trattenuto! per! ripredere! quello! che! stavo! facendo! senza! problemi! non! appena! la!
nuova!contingenza!si!risolve!(vedi!sotto).!
Le!cortecce!associative!parietali!sono!quelle!che!si!sviluppano!maggiormente!con!una!
sorta!di!palestra!mentale!che!ci!permette!di!diventare!bravi!o!abili!a!far!qualcosa.!
Parlando! di! queste! cortecce! è! interessante! parlare! della! specializzazione!
differenziata!che!c’è!tra!emisfero!destro!ed!emisfero!sinistro!(che!verrà!ripresa!nella!
second!aparte!della!lezione).!
(
"! Sovramodali:!sono!sopra!tutte!le!altre!in!termini!di!input!da!poter!integrare,!poiché!
ad! esse! arrivano! segnali! da! tutte! le! altre! cortecce,! permettendo! un’elaborazione!
delle!informazioni!estremamente!fine.!Esempio!più!alto!ed!avanzato!di!questo!tipo!
di! cortecce,! e! quindi! di! associazione,! integrazione,! elaborazione,! è! la! corteccia!
prefrontale.!!
!
Corteccia!Parietale!Posteriore!
È!una!sorta!di!carrefour!che!converge!al!confine!dei!lobi!parietale,!occipitale!e!temporale,!a!sottointendere!
l’intima! connesione! con! essi.!
Ma! non! solo,! poiché! questa!
ampia! convergenza! raccoglie!
anche! informazioni! non!
strettamente! legate! a! quelle!
funzioni! sensoriali,! ma! anche!
le! funzioni! che! nella! nostra!
vita! si! sono! andate! fondendo!
ogni! volta! che! abbiamo! visto,!
sentito! o! toccato! qualcosa,!
esempio:!!
se! a! me! piacciono! le! mele!
mature,! ogni! volta! che! ne!
prendo!in!mano!una!potrebbe!
tornarmi! in! mente! una!
vicenda!legate!alla!mela,!come!
il! luogo! in! cui! l’ho! comprata,!
quella!volta!che!mia!madre!me!
ne!sbucciò!una,!etc..!
L’elaborazione!effettuata!in!questa!corteccia!ci!permette!inoltre!di!percepire,!esplorare!ed!agire!nello!spazio!
controlaterale,!dando!una!definizione!di!tridimensionalità!e!volumetria!a!ciò!che!mi!circonda,!una!struttura,!
e!l’esatta!collocazione!nello!spazio,!in!poche!parole!ci!permette!l’analisi!spaziale.!
È!cruciale!per!la!consapevolezza!della!struttura!e!delle!dimensioni!dello!spazio,!e!della!sua!rappresentazione!
mentale,!quindi!di!concettualizzazione!dell’esperienza!pratica.!!
!
Nota(clinica:(Lesioni(
Non(essendo(quindi(la(CPP(deputata(ad(una(singola(funzione,(una(sua(lesione(causerà(in(termini(generali(la(
difficoltà( a( ricostruire( e( manipolare( le( informazioni( riguardanti( la( dimensione( spaziale( e( avrà( difficoltà( ad(
ordinare( in( maniera( sequenziale( degli( elementi( complessi.( Con( l’esame( neuropsicologico( vediamo( e(
dissezionamio(queste(difficoltà(del(soggetto,(poiche(non(si(parla(solo(di(lesione(diretta(per(tumore,(lesione(
cerebrovascolare(o(un(trauma,(ma(anche(processi(insidiosi,(lenti,(progressivi(come(quelli(neurodegenerativi,(
che( hanno( un( inizio( in( sordina( difficilmente( riscontrabile( con( un( esame( clinico( ma( magari( con( uno(
neuropsicologico.(Se(io(invece(ho(una(lesione(delle(aree(associative(somatosensoriali((quelle(che(stanno(al(di(
dietro( dell’area( somatosensoriale( primaria)( avrò( come( conseguenza( una( agnosia( tattile,( ovvero( una(
incapacità( di( identificare( un( oggetto( al( tatto( o( di( non( localizzarlo( nello( spazio,( e( sarà( ovviamente(
controlaterale(alla(lesione.(
(
Corteccia!Parietale!Inferiore!
Come! già! detto! è! implicata! nei!

processi!di!working!memory,!avendo!
una!stretta!connessione!con!tutto!il!
network!sottocorticale!e!con!il!lobo!
temporale.!!
Introducendo! il! concetto! di!

specializzazione!differenziata!che!c’è!
tra! emisfero! destro! ed! emisfero!
sinistro! possiamo! affermare! che! la!
nostra! CPI! dell’emisfero! sinistro! è!
implicata! soprattutto! come!
magazzino! fonologico,! mentre! a!
destra! ha! un! ruolo! sempre! di!
magazzino!ma!visuoMspaziale.!!
La! giunzione! parietoItemporoI

occipitale!sinistra!è!quell’area!che!ci!
permete! di! avere! una! ottimale!
capacità! semantica! del! linguaggio! e!
di! effettuare! una! elaborazione!
simbolica! della! parola! (la! “liturgia!
della!parola”!per!fare!una!battuta).!Si!
chiama!giunzione!perché!non!ha!un!
vero! e! proprio! confine! anatomico,!
perché! è! estremamente! integrata!
tra! i! tre! lobi.! È! pure! ad! essa! che!
dobbiamo! ascrivere! la! nostra!
capacità! di! lettura! e! scrittura,! oltre!
che! la! parte! di! prassia! nella! gestualità! e! simbolizzazione! non! verbale! (il! cosiddetto! “linguaggio!
internazionale”).!
Nota( clinica:( La( sindrome( di( Gerstmann( è( il( corrispettivo( patologico( della( lesione( di( questa( giunzione,( e(
comprende(quindi(l’agrafia,(acalculia,(agnosia(digitale(e(disorientamento(spaziale.(
!
Corteccia!preIfrontale!
Permette! un! tipo! di! elaborazione! estremamente! complessa,! che! mi! porta! ad! avere! la! capacità! di! poter!
decidere!in!maniera!molto!integrata,!basandomi!su!tutte!le!informazioni!che!arrivano!al!nostro!cervello,!un!
comportamento!più!complesso!da!adottare,!andando!a!modulare!gli!atti!motori!magari!già!elaborati!da!altre!
aree!(ad!esempio!le!azioni!istintive).!Ci!!permette!di!avere!una!capacità!di!pianificazione,!di!dare!giudizi,!di!
risolvere! problemi! (avendo! infatti! a! disposizione! molte! informazioni),! di! controllare! quello! che! avviene!
intorno!a!me,!ma!soprattutto!mi!permette!di!cambiare!la!mia!strategia,!e!questo!è!l’aspetto!più!importante!
poiché! ci! permette! di! agire! in! maniera! diversa! in! base! alle! contingenze! che! ci! si! palesano!di! momento! in!
momento!proprio!perché!riusciamo!ad!analizzare!la!situazione,!elaborare!delle!strategie!di!azione,!scegliere!
quella! più! conveniente! da! attuare! in! quella! situazione! e! mettere! in! pratica! quindi! la! decisione! migliore.!
Questa!è!la!flessibilità!cognitiva.!Proprio!su!questo!si!basa!il!confronto!civile,!ovvero!sul!riuscire!ad!avere!
flessibilità!mentale,!e!quindi!del!proprio!agire,!anche!in!base!a!quelle!che!sono!le!idee!altrui,!riuscendo!ad!
ascoltarle! ed! analizzarle,! tant’è! che! la! corteccia! prefrontale! viene! anche! chiamata! “organo! della! civiltà”.!
(
L’instintualità!è!il!caso!lampante!del!bypass!di!tutte!le!cortecce!associative,!mentre!il!riuscire!a!controllare!
tale!instintualità!e!analizzare!le!varie!cause!di!quel!che!è!avvenuto!e!soprattutto!le!conseguenze!del!mio!agire!
è! un! buon! uso! della! corteccia! prefrontale.! È! la! corteccia! che! ci! permete! di! ragionare,! che! ci! permette! di!
astrarre!un!concetto!a!partire!da!tutti!gli!elementi!che!ha!a!disposizione.!
Astrazione! significa! anche! che! “una! rondine! non! fa! primavera”,! che! è! un! modo! semplice! per! dire! che! un!
singolo!evento!che!accade!una!volta!non!è!una!certezza!che!esso!si!ripeterà,!quindi!non!possiamo!astrarlo!a!
legge!generale.!Per!poterlo!fare!bisogna!corroborare!tale!esperienza!o!conoscenza,!osservando!se!essa!si!
ripeta! in! maniera! costante! e! prevedibile,! e! che! non! sia! quindi! un! evento! estemporaneo! (“non! basta! una!
rondine!ma!ne!servono!stormi!per!essere!sicuri!che!sia!primavera”)!
Asimmetrie!emisferiche!(o!lateralizzazioni!emisferische)!
Presenti!già!alla!nascita,!le!asimmetrie!anatomiche!sono!premessa!di!differenza!funzionale,!perché!il!nostro!
cervello!ha!una!volumetria!proporzionale!alla!funzione,!e!la!volumetrie!maggiore!dei!nostri!emisferi!dipende!
dalle!aree!associative.!
Innanzitutto!in!termini!di!asimmetria!emisferica!noi!abbiamo!che!la!scissura!silviana!è!più!lunga!a!sinistra,!
presentando!anche!un!andamento!meno!verticale,!perché!costeggia!delle!circonvoluzioni!più!grandi!a!sinistra!
rispetto!che!a!destra.!!
L’opercolo!temporoIparietale,!che!è!quella!parte!di!corteccia!più!legata!alla!analisi!dello!stimolo!uditivo!e!
alla!comprensione!delle!parole!e!quindi!allo!sviluppo!del!lignuaggio,!è!più!voluminosa!a!sinistra.!!
Il! planum! temporalis,! che! è! quella! porzione! di! corteccia! principalmente! coinvolto! nell’integrazione! ed!
elaborazione!degli!stimoli!uditivi,!e!quindi!dello!sviluppo!del!linguaggio,!è!anch’esso!più!sviluppato!a!sinistra.!
(
Ecco! che! noi! abbiamo! come! primo!

protagonista!il!giro!temporale!superiore!
a!sx!che!è!dove!risiede!larea!di!Wernicke!
che! è! quella! della! comprensione! del!
linguaggio!(polo!posteriore)!
Queste! differenze! volumetriche! sono!

ravvisabili! già! nel! feto! di! 8! settimane:!
l’emisfero! sinistro! già! dalla! nascita! è!
tutto! orientato! verso! le! parole,! nel!
riconoscere! suoni! riconducibili! a! parole!
(opercolo! temporoMparietale! sinistro),!
mentre! l’emisfero! destro! elabora! gli!
stimoli! uditivi! non! riconducibili! a! parole,! tra! questi! ci! sono! non! solo! i! rumori,! ma! anche! la! prosodia! delle!
parole,!ovvero!con!quale!emotività!esse!vengono!pronunciate!dal!nostro!interlocutore!(opercolo!temporoM
parietale!destro).!
Quindi!noi!non!dobbiamo!immaginare!che!una!funzione!sia!solo!localizzata!in!un!emisfero,!ma!dobbiamo!
parlare!in!maniera!più!moderna!rispetto!alla!dominanza!emisferica!di!specializzazione!emisferica.!
Per!avere!una!visione!globale!di!questa!asimmetria!dobbiamo!sapere!che!l’emisfero!sx!è!deputato!ad!una!
elaborazione! lineare! e! per! ! andare! ad! analizzare! il! dettaglio! mentre! l’emisfero! destro! ha! invece! una!
elaborazione!configurazionale!o!olistica,!questo!perché!a!livello!organico!troveremo!una!diversa!distribuzione!
nelle!fibre!nervose:!se!vado!a!sezionare!i!due!emisferi!vedrò!infatti!che!la!disposizione!delle!fibre!nell’emisfero!
sinistro!è!più!lineare!ed!ordinata,!mentre!nell’emisfero!destro!più!caotica!e!più!collateralizzata.!!
Nel! primo! caso! un! decorso! diretto! delle! fibre!

garantirà! un! maggior! numero! di! collegamenti!
tutti! finalizzati! allo! stesso! scopo,! inoltre! la!
trasmisisone! sarà! più! rapida! (essendo! un!
decorso!rettilineo!quello!che!collega!due!punti!
nella! maniera! più! diretta),! e! ciò! significa! che!
sono!specifica!funzione!
Nel!secondo!caso!invece!essendo!le!vie!nervose!
molto! meno! rettilinee! ma! anzi! qui! avremo! un!
network!più!distribuito!in!cui!un!fascio!di!fibre!
non! si! dirige! tutto! in! uno! stesso! punto! ma!
distribuisce!l’informazione!in!più!aree!differenti.!
C’è!quindi!una!correlazione!diretta!tra!il!tipo!di!
organizzazione!delle!fibre!e!il!tipo!di!funzione!di!
quella! porzione! di! corteccia:! la! configurazione!
lineare! dell’emisfero! sinistro! servirà! ad! una!
elaborazione!rapida,!che!si!traduce!in!precisione!
e! capacità! analitica;! mentre! un’elaborazione!
olistica! mi! ervirà! per! una! elaborazione! più!
generale,! di! visione! d’insieme! di! quel! che! mi!
succede! intorno,! verrà! attivata! ad! esempio!
quando!entro!per!la!prima!volta!in!un!ambiente!
nuovo,! e! mi! permetterà! di! capire! in! maniera!
generale! come! sono! disposte! le! cose,! la!
(
sensazione!che!mi!dà!quel!posto,!se!mi!piace!o!meno,!etc..!mentre!l’istante!successivo!si!attiva!l’emisfero!
sinistro!che!va!ad!analizzare!il!dettaglio,!ad!esempio!dove!andarmi!a!sedere.!
L’emisfero!sinistro!ci!permette!quindi!di!cercare!il!dettaglio!in!un!constesto!più!ampio,!ma!anche!la!gestione!
di!materiale!già!noto,!ovvero!recuperare!ed!utilizzare!con!efficacia!quello!che!già!so,!mentre!l’emisfero!destro!
ci!permette!di!acquisire!informazioni!e!gestirle!anche!senza!averle!ancora!consolidate,!è!quindi!alla!base!della!
nostra!capacità!di!adattamento.!
Questo!ci!deve!far!capire!che!non!è!che!si!nasce!con!uno!degli!emisferi!più!sviluppati,!ma!è!l’ambiente!e!chi!
ci!cresce!che!influenzano!lo!sviluppo!più!o!meno!armonico!tra!i!due!emisferi.!
L’emisfero!sinistro!è!molto!specializzato!nel!linguaggio,!nella!elaborazione!proposizionale,!cioè!la!costruzione!
articolata,!logica,!consequenziale!del!linguaggio.!Ci!permette!l’ascolto!dicotico,!per!il!quale!riesco!a!ercepire!
stimoli!diversi!bilateralmente,!è!il!responsabile!del!calcolo,!della!percezione!del!rapporto!causaMeffetto!nei!
fenomeni!complessi!(è!quello!che!ci!permette!di!seguire!ad!esempio!di!tenere!il!filo!dei!film!con!la!trama!più!
intrecciata)!l’abilità!di!saper!individuare!ciascuno!stimolo!e!di!apprendere!
Mentre!l’emisfero!destro!è!quello!che!mi!permette!di!vestire!e!dare!colorazione!al!linguaggio,!la!prosodia!
delle!parole!che!articoliamo,!cioè!la!capacità!di!contestualizzare!quello!che!dico.!Analisi!visuoMspaziale,!che!…!
La! creatività,! cioè! collegare! l’incollegabile.! Mi! fa! riconoscere! il! volto! di! altre! persone! (mentre! il! mio! lo!
riconosco!con!il!destro),!e!questo!ha!senso!perché!riconoscere!il!volto!di!una!persona!che!non!si!vede!da!
tanto! tempo! è! possibile! proprio! tramite! una! circuiteria! più! ampia,! multidimensionale,! anche! emozionali.!
Infatti! l’emisfero! destro! è! deputato! anche! alla! percezione! delle! emozioni,! soprattutto! negative! poiché!
composte!da!elementi!più!vaghi!e!multiMcomponenziale!mentre!quella!positiva!è!molto!più!precisa!e!legata!
al!gusto!personale.!L’emisfero!destro!è!dove!io!ho!il!primum!movens!per!il!mio!stato!di!allerta,!che!si!ha!infatti!
quando!si!esplora!ed!analizza!il!contesto.!
LOBI(CEREBRALI(
Dall’anatomia,!si!ricorda!che!i!lobi!cerebrali!sono:!
1.! Occipitale!
2.! Parietale!
3.! Temporale!
4.! Circuito!limbico!(dato(che(non(si(vede,(poiché(interno,(vi(ho(messo(un’immagine(dal(web)!
5.! Frontale!!
(
1.! Lobo!Occipitale!
Del!lobo!occipitale!fanno!parte:!
M! Corteccia! striata! (o! Cuneo)! !! elabora! le! percezioni! visive;! le! due! cortecce! striate! (dx! e! sn)! sono!
separate!dalla!scissura!calcarina;!oltre!che!dai!processi!visivi!di!base,!l’attività!visiva!è!modulata!da!
processi! attentivi,! di! working! memory! e,! soprattutto! dalle! nostre! aspettative! (es.! attesa! della!
ricompensa).!
M! Giro!linguale!!!sta!al!di!sotto!del!Cuneo;!è!responsabile!dell’elaborazione!dei!colori.!
Dalla! corteccia! occipitale,! partono! due! vie! fondamentali! che! rappresentano! gli! elementi! della! capacità! di!
orientamento!spaziale:!
a.! via!OccipitoIParietale!Dorsale!!!“Via(del(Dove”;!permette!di!darsi!un!luogo!nello!spazio!(=!”dove!
sono?”).! Le! aree! che! essa! interessa! sono! quelle! che! segnalano! la! localizzazione,! il! movimento,! le!
modificazioni!nello!spazio!e!le!relazioni!delle!componenti!spaziale.!Di!conseguenza,!questa!via!è!vitale!
per!la!contestualizzazione!dello!spazio!dove!sono.!
b.! via! OccipitoITemporale! Ventrale! !! “Via( del( Cosa”;! permette! di! riconoscere! gli! oggetti! e! le! loro!
caratteristiche!fondamentali:!colore,!materiale!di!cui!è!fatto,!dettagli,!forma!e!dimensione.!
(
(
Nota(clinica:(la(disintegrazione(delle(aree(associative(in(patologie(come(l’Alzheimer,(portano(a(non(permettere(
alla(corteccia(occipitale(di(attivare(queste(vie:(non(c’è(più(l’integrazione(a(livello(parietoHtemporale(che(serve(
ad(elaborare(e(ad(unire(queste(due(informazioni.(
Dalle!cortecce!parietale!e!temporale,!le!informazioni!vengono!poi!integrate!nella!corteccia!frontale,!poiché!a!
livello!prefrontale!avviene!la!decisione!di!metterle!in!atto.!
2.! Lobo!parietale!
È!quasi!tutto!impegnato!a!svolgere!la!funzione!di!area!associativa!posteriore.!Esso!è!suddiviso!in:!
M! Lobulo! parietale! superiore! !! funzionalmente! vicino! al! giro! postMcentrale.! È! dove! avvengono! i!
processi! associativi! somatoMsensoriali,! che! permette! la! integrazione! fine! e! compiuta! tra! aspetto!
sensitivo! e! motorio,! in! più! garantisce! l’integrazione! dei! processi! visuoMmotori! e! propriocettivi! (=!
processi!di!“reaching”,!ossia!raggiungere!un!oggetto,!e!“grasping”,!ossia!afferrare!un!oggetto).!
Nota(clinica:(vien(da(sé(che(l’immaturità/degenerazione(di(quest’area(non(permetta(il(reaching(ed(il(grasping.(
M! Lobulo!parietale!inferiore!!!esso!è!a!sua!volta!suddiviso!in:!
o! Giro( angolare! (posteriore):! è! un’area! strategica,! più! specializzata! per! l’integrazione! degli!
stimoli!legati!alla!lettura,!scrittura,!cognizione!spaziale!e!numerica!e!all’autoconsapevolezza.!
Nota(clinica:(lesioni(a(carico(del(giro(angolare(portano(a(demenza.!
o! Giro( sovra/marginale! (anteriore):! giustapposto! all’area! di! Wernicke! e! uditiva,! di!

conseguenza! è! implicato! nell’integrazione! multiMmodale,! nei! processi! fonologici,! visivi! e!
propriocettivi.!
!
(
3.! Lobo!temporale!
È!costituito!da!3!giri:!
M! Giro! temporale! inferiore! !! stazione! finale! di! elaborazione! delle! informazioni! visuoMpercettive! (=!
dove! passa! la! via! occipitoMtemporale! ventrale,! la!
“via!del!cosa”);!parte!di!questa!via!va!a!finire!anche!
nel! Giro! fusiforme,! locato! nella! parte! inferoM
mediale!del!lobo!temporale:!nell’emisfero!destro,!
permette! il! riconoscimento! dei! volti,! dei! colori! e!
delle!sinestesie;!nell’emisfero!sinistro,!esso!diventa!
l’area! per! la! forma! visiva! delle! parole,! ossia!
rappresenta! la! capacità! di! riconoscimento! visivo!
della!parola,!nel!concetto!di!forma!delle!lettere.!
M! Giro! temporale! medio! !! è! funzionalmente!

connesso!a!quello!inferiore;!oltre!ad!avere!funzioni!simili!al!giro!inferiore,!ospita!nel!suo!lato!mediale!
il! complesso! amigdalaIippocampale,! a! cui! è! anche! connesso.! Questo! collegamento! permette! il!
processo!di!memorizzazione!nelle!sue!componenti:!
o! dichiarativa!razionale!consapevole!(=!con!l’ippocampo);!
o! mnesicoMemotiva! (=! con! l’amigdala)! [!( permette( di( ricordarsi( un( evento( slegato( dalla(
volontà,(quindi(me(lo(ricordo(perché(mi(sono(concentrato,(ci(ho(fatto(attenzione.(Una(cosa(
bellaHdisgustosa(che(sia,(me(la(ricorderò(anche(solo(avendola(vista(per(un(microsecondo.(Per(
consolidare(tale(ricordo,(entra(in(gioco(il(collegamento(con(l’ippocampo]!
Spoiler:(l’ippocampo(è(sede(di(memoria(dichiarativa(e(spaziale,(connesso(contiguamente(con(l’amigdala,(sede(
di(elaborazione(emotiva(dello(stimolo(mnesico(ed(entrambi(fanno(parte(del(sistema(limbico((vedi(dopo,(NdS).!
M! Giro!temporale!superiore!!!è!sede!dell’area!uditiva!primaria,!comprende!l’area!di!Wernicke!(nella(
maggior(parte(delle(persone(sta(a(sinistra(e(per(questo(essa(è(più(grande(della(controlaterale,(NdS)!
ed!è!in!continuità!con!il!Planum(temporalis!(=!area!associativa!del!linguaggio!e!dell’udito).!
Da!essa,!quindi,!dipende!la!comprensione!verbale.!!
(
!l! solco! temporale! superiore! divide! il! giro! temporale! superiore! e! medio;! esso! è! responsabile!
dell’integrazione! audioMvisiva,! permette! quindi! la! lettura! labiale,! riconoscimento! dei! volti,! percezione! dei!
suoni! ambientali! (non! è! analitico! di! parole,! ma! di! stimoli! uditivi! sonori! che! vengono! dall’ambiente)! e! nei!
processi!di!social(cognition([vedi(Curiosità].!
Curiosità:(Social(cognition(
Copio(da(Wikipedia(il(suo(significato,(dato(che(non(ho(capito(una(mazza(di(quello(che(stava(
farfugliando:(
La(cognizione(sociale(consiste(nell'attività(mentale(con(la(quale(arriviamo(a(conoscere(il(mondo(sociale.(
Essa(si(occupa(dello(studio(scientifico:(
• dei(processi(attraverso(cui(le(persone(acquisiscono(informazioni(dall'ambiente,(le(interpretano,(le(
immagazzinano(in(memoria(e(le(recuperano(da(essa,(al(fine(di(comprendere(sia(il(proprio(mondo(
sociale(che(loro(stesse(e(organizzare(di(conseguenza(i(propri(comportamenti(
• di(come(il(contesto(sociale(influenzi(le(prestazioni(cognitive.(
Tale(sistema(parrebbe(essere(implicato(in(alcune(malattie(sistemiche(del(SNC(che(sono(tuttora(oggetto(di(
studio.(
!
!
Inoltre,!il!lobo!temporale!è!costituito!da!un!polo!anteriore,!coinvolto!
dell’elaborazione!multimodale!dell’elaborazione!semantica.!
Nota( clinica:( è( il( primo( ad( andare( in( atrofia( in( alcune( forme(
degenerative(temporali.(
4.! Circuito!limbico!
!
Curiosità:(perché(“circuito”?(
Sui(libri( di( testo,( molto(spesso(si(fa( riferimento(a(“lobo”(o(“sistema( limbico”:( in( realtà(e( molto( più(preciso(
denominarlo(“circuito(limbico”,(in(quanto(con(“sistema”(diamo(per(scontato(che((
M le(strutture(siano(coinvolte(allo(stesso(modo(nell’elaborazione(di(processi(distinti;((
M implica(una(separazione(artificiosa(tra(sfera(cognitiva(e(sfera(emotiva,(che(di(fatto(non(sussiste,(in(
quanto(ogni(giorno(si(intrecciano(simultaneamente(questi(due(aspetti;(il(fatto(che(prevalga(l’uno(o(
l’altro(dipende(dal(come(si(è(vissuta(la(vita(evolutiva,(da(quanto(siano(positive/negative(le(situazioni.(
La(separazione,(quindi(fra(emotività(e(cognitività(è(puramente(didattica.(
(
Esso!è!un!lobo!interno,!circondato!dai!lobi!frontale,!temporale!e!parietale.!!
Esso!è!composto!da!tre!componenti:!
a.! Giro!del!cingolo!
Lo!possiamo!suddividere!in:!
(
M! Corteccia!cingolata!anteriore!!!fa!da!ponte!fra!le!funzioni!esecutive!(=!tutto!ciò!che!programmo!o!
pianifico),!motivazione!ed!emozioni!che!si!prova!nell’attuare!le!prime!due!funzioni.!diviso!a!sua!volta!
in:!
o! Porzione! ventrale! (o! rostrale)! !! porzione! affettiva.! Ivi! avviene! la! regolazione! emotivoM
affettiva! (=! quanto! voglio! esprimere! le! mie! emozioni),! l’emotional( learning! e,! dati! i! suoi!
collegamenti! con! il! talamo! e! l’ipotalamo,! la! regolazione! visceraleMautonomica! implicata!
nell’emozione.! Essa! è! implicata! nel! circuito! della! ricompensa! (=! quando! ho! un’attesa! nel!
ricevere).!
o! Porzione! dorsale! (o! caudata)! !! porzione! cognitiva.! Essa! è! implicata! nella! rilevazione!
dell’errore,! monitoraggio! e! risoluzione! dei! conflitti! e! selezione! della! risposta! in! seguito!
all’esposizione! di! un’esperienza! e! nella! presa! di! decisione! (data! la! sua! connessione! e!
contiguità!con!la!corteccia!prefrontale!dorsale).!
Difatti,! le! due! porzioni! sono! una! contigua!

all’altra,!una!caratteristica!che!avvalora!il!fatto!
che!la!sfera!cognitiva!e!la!sfera!affettiva!siano!
distinte! puramente! per! ragioni! accademiche;!
fra! le! due,! c’è! un’interazione! continua! e!
costante.!
M! Corteccia!cingolata!posteriore!!!è!un’area!la!cui!compromissione,!alla!PET,!determina!la!malattia!di!
Alzheimer.! Esso! è! implicato! nei! processi! attentivi! (=! sono! io! a! decidere! se! dare! attenzione! a!
qualcosa/qualcuno! rispetto! ad! altro,! riassunto! nel! concetto! di! FOCUS( INTERNO),! nell’esperienza!
cosciente!di!emozioni!e!sentimenti!(=!quando!si!riflette!sull’emozione,!quando!ce!ne!rendiamo!conto)!
e! nella! rappresentazione! interna! della! memoria! (=! il! luogo! dove! stanno! le! memorie,! data! la! sua!
vicinanza!all’ippocampo!e!al!giro!paraippocampale).!
b.! Giro!subIcallosale!
Le! sue! funzioni! implicano! consapevolezza! emotiva,! date! le! connessioni! con! la! corteccia! prefrontale!
ventromediale.!
(
Nota(clinica:(sue(disfunzioni(sono(alla(base(della(depressione(maggiore.!
c.! Giro!paraIippocampale!
È!implicato!nella!circuiteria!riverberale!ippocampoMippocampica!che!costituisce!insieme!al!giro!cingolato,!i!
corpi!mammillari!e!l’ippocampo,!il!Circuito!di!Papez!(=!base!anatomica!della!memoria!dichiarativa).!Ha!ruolo!
nella! codifica! e! nel! recupero! della! traccia! mnesica! dichiarativa,! presenta! connessioni! con! la! corteccia!
prefrontale!mediale.!
!
(
Fra! il! lobo! frontale! ed! il! lobo! temporale,! in! profondità! della! scissura! di! Silvio! (sul! fondo! dell’opercolo!
cerebrale),!si!trova!la!Corteccia!insulare.!Essa!è!in!continuità!con!il!sistema!limbico!e!la!possiamo!dividere!in!
due:!
M! Corteccia! insulare! anteriore! !! essa! e! suddivisibile! in! due!

sottoparti:!
o! Parte!dorsale!!!ha!ruolo!cognitivo!nei!processi!esecutivi!e!
di!controllo;!
o! Parte!ventrale!!!ha!ruolo!nel!regolare!i!processi!emotivi,!
gustativi!e!visceraleMautonomici.!!
Esistono!delle!connessioni!tra!la!AIC!e!la!CCA!che!ci!permette!di!riconoscere!
l’importanza,! la! priorità! di! un! concetto:! questo! collegamento! è! chiamato!
Salience(Network.!
Nota(sul(Salience(Network:(la(Prof.ssa(non(lo(ha(spiegato(più(di(tanto,(per(i(più(curiosi(cercatelo(su(Wikipedia,(
che(ho(visto(che(spiegato(in(maniera(piuttosto(esaustiva:(se(volete(saperlo(nel(dettaglio,(bene;(se(non(ve(ne(
frega(niente,(meglio(<3((
!!
M! Corteccia!insulare!posteriore!!!modula!i!processi!sensorioMmotori!(data!la!sua!connessione!con!le!
corteccie!sensitivoMmotorie)!e!il!linguaggio!espressivo!(data!dalle!connessioni!con!l’area!di!Broca):!
essa!infatti!è!una!zona!che,!tramite!connessioni!con!varie!aree!associative,!è!implicata!nell’iniziativa!
del!linguaggio.!
Nota(clinica:(Quest’ultima(funzione(si(è(scoperta(in(seguito(a(lesioni(in(questa(parte(mimano(un’afasia(motoria(
non(derivante(da(lesioni(dell’area(di(Broca.(
Chicca:(nella(CCA(e(nell’insula(anteriore(si(trovano(gli(Spindle(Neurons,(implicati(nei(meccanismi(di(empatia,(
condotta(sociale(ed(atto(decisionale(situazionale.(
!
Disturbi dello stato di coscienza
Prof.ssa(Parnetti(((
Alterazioni+dello+stato+di+coscienza(
Per(coscienza(si(intende(la(consapevolezza(che(abbiamo(
di( noi( stessi( e( dell’ambiente( che( ci( circonda,( che( dà(
senso(e(significato(alle(cose.((
Vi( sono( due( livelli( di( coscienza:( il( primo( è( la( vigilanza+
(wakefulness)( o( stato( di( veglia,( che( corrisponde( allo(
stato(della(coscienza(ed(è(possibile(grazie(alla(presenza(
della( sostanza( reticolare;( il( secondo( livello,( la+
consapevolezza+(awareness),+corrisponde(al(contenuto(
della(coscienza,(ossia(la(capacità(di(pensare,(elaborare(e(
valutare( ciò( che( ci( circonda,( così( da( agire( in( maniera(
coerente( ed( è( appannaggio( della( corteccia( cerebrale.(
Questo( “cerchio”( dato( dai( due( livelli( si( chiude( solo( se(
sostanza( reticolare( e( corteccia( cerebrale( sono( in(
contatto.((
Il(motore(alla(base(della(vigilanza(è(il(sistema(reticolare(
attivante( ascendente( (ARAS).( E’( costituto( da( gruppi(
neuronali(che(si(estendono(dal(tetto(del(ponte(fino(all’ipotalamo.((Gli(altri(nuclei(reticolari,(pontini(e(bulbari,(
rappresentano(invece(le(proiezioni(discendenti,(effettrici,(del(sistema(reticolare(attivante).(Ha(la(funzione(di(
regolare( il( ritmo( sonnoMveglia.( Riceve( impulsi( afferenti( di( natura( sensitiva( (somatica( e( viscerale)( e( manda(
impulsi( efferenti( al( talamo( e( alla( corteccia( che( favoriscono( lo( stato( di( veglia;( questi( impulsi( determinano(
l’attivazione( che( leggiamo( nel( tracciato( EEG.( I( neurotrasmettitori( implicati( nel( sistema( sono:( acetilcolina,(
istamina(e(glutammato.(Il(meccanismo(d’azione(prevede(il(blocco(dei(canali(del(K(a(livello(dei(neuroni(talamici(
e(corticali(così(da(mantenere(uno(stato(tonico(di(depolarizzazione.((
(Gli( stimoli( sensitivi( arrivano( alla(

formazione( reticolare( del( tronco(
encefalico( che( si( attiva,( manda(
stimoli( ai( nuclei( talamici( che(
arrivano(poi(alla(corteccia(sensitiva(
primaria.((
Viene( coinvolta( la( corteccia(

parietale(posteriore(che,(a(sua(volta,(
risollecita( la( formazione( reticolare.(
Oltre( alla( formazione( reticolare,(
svolgono( un( importante( ruolo(
anche( i( nuclei( del( rafe,( a(
trasmissione( serotoninergica(
(costituisce(il(principale(contingente(
di( trasmissione( corticale( di( tipo(
serotoninergico)( e( il( locus(
coeruleus,(da(cui(origina(il(principale(
contingente( noradrenergico(
afferente( alla( corteccia.( Tutto( il( sistema( è( modulato( da( neurotrasmettitori( che( hanno( un( ruolo( anche( nel(
determinare(ad(esempio(l’umore(con(il(quale(ci(svegliamo,(quando(ci(svegliamo(arrabbiati(o(depressi,(anziché(
allegri.(
Il( sistema( di( base( pertanto( sfrutta( l’acetilcolina,( detto( anche( il( neurotrasmettitore( della( vigilanza( e( della(
consapevolezza( (vi( ricordo( che( i( principali( anestetici( maggiori( sono( anticolinergici)( e( gli( altri(
neurotrasmettitori(contribuiscono(a(dare(il(tono(dell’arousal.(Il(circuito(poi(termina(con(l’azione(a(livello(del(
midollo(spinale(e(del(cervelletto(attraverso(le(vie(discendenti.((
Nello(schema(è(raffigurata(la(faccia(mediale(e(laterale(dell’emisfero.(In(azzurro(sono(rappresentate(le(vie(
ascendenti( più( importanti( e( in( grigio( quelle( associate,( che( vengono( arruolate( per( completare( l’azione.( La(
sostanza(reticolare(ascendente(ha(come(protagonisti(principali(il(proencefalo(basale,(il(talamo(e(l’ipotalamo.(
Questi(attivano(a(loro(volta(altri(centri(come:(i(gangli(della(base,(la(corteccia(cingolata,(le(aree(visive(primarie(
e(secondarie((figura(in(alto(a(dx),(la(corteccia(frontale,(la(corteccia(parietale,(le(aree(uditive,(l’ippocampo(e(
l’amigdala((figura(in(alto(a(sx).((
Tale( circuiteria( si( interfaccia( con( il( sistema( delle( reti( neurali( attentive( che( portano( ad( un( coinvolgimento(
globale(della(corteccia.(In(giallo(sono(raffigurate(tutte(le(aree(che(si(attivano(grazie(all’acetilcolina.(Le(reti(
attentive( coinvolgono( tutte( le( aree( corticali( associative( e,( in( maniera( prioritaria,( la( corteccia( prefrontale(
dorsoMlaterale.(Questo(ci(fa(capire(che(l’attenzione(è(una(funzione(estremamente(rappresentata(e(diffusa(a(
livello(corticale;(tanto(più(complesso(è(un(sistema(però,(tanto(più(è(facile(mandarlo(in(crisi.(Dopo(un(modesto(
trauma(cranico,(il(minimo(disturbo(che(si(percepisce(è(una(sensazione(di(tilt.(Stesso(effetto(può(causarlo(una(
interferenza( improvvisa( non( attesa,( sia( positiva( che( negativa.( L’arrivo( di( qualcuno,( che( sia( estremamente(
gradito(o(che(sia(totalmente(inaspettato,(vi(genera(disagio;(per(un(momento(interrompe(la(vostra(azione(
proprio( perché( questa( mirabilissima( rete( attentiva( può( essere( colpita( da( innumerevoli( fronti.( Sia( che(
interferisca(qualcosa(di(visivo,(di(uditivo,(di(tattile(o(generato(internamente(per(una(serie(di(elucubrazioni,(
l’attenzione(si(interrompe.(
(
Disturbi(della(coscienza:(quadri(clinici((
Le(condizioni(cliniche(vanno(distinte(a(seconda(che(siano(conservate(o(meno(la(vigilanza,(primo(livello,(meno(
elaborato,(sottocorticale(e(la(consapevolezza(che(è(un(processo(corticale.((
COMA:+lo(stato(di(coma(si(caratterizza(per(l’assenza(sia(della(consapevolezza(che(della(vigilanza,(in(questo(
ordine,( poiché( in( casi( patologici( viene( persa( quasi( sempre( prima( la( consapevolezza( (anche( se( esistono(
eccezioni).(Valutando(il(paziente,(è(possibile(vedere(una(risposta(riflessa(agli(stimoli(dolorosi.(
STATO+ VEGETATIVO:( nello( stato( vegetativo( la( vigilanza( è( conservata,( ma( il( danno( corticale( subìto( non(
permette( di( avere( consapevolezza.( La( coscienza( è( compromessa,( pur( mantenendo( delle( funzionalità(
sottocorticali(che(non(sono(né(intenzionali,(né(riproducibili.(Ad(esempio(è(possibile(avere(gli(occhi(aperti,(
senza(capacità(di(esplorazione(dello(spazio,(con(movimenti(afinalistici(dei(globi(oculari;(non(c’è(la(capacità(di(
comunicare,(né(di(comprendere(poiché(il(linguaggio(è(dato(da(una(funzione(corticale(superiore.((
(STATO+DI+MINIMA+COSCIENZA:+nello(stato(di(minima(coscienza,(vigilanza(e(consapevolezza(sono(conservate(
in( maniera( minima;( è( possibile( eseguire( ordini( semplici,( l’inseguimento( di( stimoli( visivi( e( una( minima(
verbalizzazione.(Di(solito(questo(stato(fa(parte(del(recupero(per(chi(esce(da(uno(stato(di(coma((seppur(spesso(
il(recupero(non(sia(possibile).((
MUTISMO+ACINETICO:+nel(mutismo(acinetico,(tipico(del(danno(corticale(frontale,(che(può(essere(dovuto(a(
varie( cause( (traumatica,( vascolare,( degenerativa),( la( vigilanza( è( conservata( ma( non( c’è( nessuna(
consapevolezza.(Non(c’è(capacità(di(movimento(spontaneo,(il(soggetto(non(riesce(ad(eseguire(ordini(semplici,(
né(a(comunicare.(
SINDROME+ LOCKEDIIN:( quadro( drammatico,( secondario( ad( una( lesione( ventrale( bassa( del( tronco(
dell’encefalo.(Il(danno(interrompe(e(rende(impossibili(tutte(le(efferenze(piramidali;(il(paziente(è(tetraplegico,(
ha(una(diplegia(facciale(poiché(è(coinvolto(anche(il(nucleo(del(faciale,(non(ha(capacità(di(parlare(o(di(muoversi.(
Ha(mantenuta(purtroppo(la(consapevolezza,(poiché(i(sistemi(troncoMcorticali(al(di(sopra(della(lesione(sono(
conservati.( Vi( è( consapevolezza( pertanto( a( fronte( di( una( drammatica( impossibilità( ad( eseguire( alcun(
movimento.( Spesso( è( una( condizione( secondaria( a( danni( vascolari( (es.( danni( della( arteria( basilare)( o( è(
frequente(in(caso(di(SLA.((
DELIRIUM:(il(delirium(è(dovuto(ad(una(disfunzione(corticale(diffusa(che(comporta(alterazione(e(non(perdita.(
Sia( la( consapevolezza( che( la( vigilanza( sono( distorte,( alterate.( Tale( condizione( può( essere( dovuta( a( cause(
ambientali( tossiche( o( a( cause( organiche( (patologie( neurodegenerative).( Vi( sono( fluttuazioni( dello( stato(
mentale,(dispercezioni(e(allucinazioni.(
COMA+PSICOGENO:+nel(coma(psicogeno(non(ci(sono(disfunzioni(vere(e(proprie(della(coscienza,(ma(c’è(un(
comportamento(patologico.(Il(soggetto(apparentemente(non(è(reattivo,(non(recepisce(e(non(comunica.(Il(
test(classico(che(si(fa(per(capire(se(si(tratta(di(coma(psicogeno(è(il(test(dell’(hand(drop.(Il(soggetto(è(supino,(
si(solleva(il(suo(arto(superiore(in(modo(da(portarlo(sopra(al(volto(e(poi(lo(si(lascia(cadere.(Nel(coma(psicogeno(
vediamo( che( l’arto( non( cadrà( sopra( alla( faccia,( ma( cade( lateralmente( perché( il( soggetto( istintivamente( e(
volontariamente(è(il(grado(di(spostarlo.((
Coma((
Il(coma(è(una(prolungata(perdita(della(vigilanza(e(della(consapevolezza,(non(reversibile(sotto(l’influenza(di(
stimoli(psicosensoriali(esterni(ed(è(contraddistinto(da(una(perdita(della(motilità(volontaria,(della(sensibilità,(
della(capacità(di(esprimersi(e(di(comprendere(il(linguaggio(verbale.(
(Presenta( delle( importanti( alterazioni( delle( funzioni( vegetative( quali( respirazione,( attività( cardiaca( e(
pressione(arteriosa.(Può(avere(cause(non(strutturali(e(cause(strutturali.((
Cause(di(coma(non(strutturali((
Le(cause(non(strutturali(possono(essere(endogene(o(esogene.((
Cause(endogene:((
Mgravi(ipossie(o(ipercapnie(((
Malterazioni(idroMelettroliche(e(dell’equilibrio(acido/base((
Mstati(di(ipoglicemia/iperglicemia((
Mdisfunzioni(ormonali((
Mgrave(uremia((
Minsufficienza(epatica((
Mgravi(deficit(vitaminici((es.(sindrome(di(Wernicke)((
Msepsi((
Cause(esogene:((
Mintossicazioni(da(farmaci((soprattutto(anticolinerigici),(sostanze(d’abuso(e(alcol((
Mintossicazioni(ambientali((da(monossido(di(carbonio,(metalli(pesanti)((
Malterazioni(della(termoregolazione,(dovute(ad(escursioni(estreme(sia(in(termini(di(eccesso(di(calore(che(di(
ipotermia((
Cause(di(coma(strutturali((
Mvascolari:(ictus(ischemico/emorragico(maggiore,(trombosi(venosa(cerebrale,(emorragia(subaracnoidea(((
Mepilettiche:(stato(epilettico,(fase(postMcritica((
Minfettive:(meningoMencefalite,(ascesso(cerebrale(
Maltre:( processi( espansivi( cerebrali,( ematoma( subdurale( particolarmente( esteso( e( voluminoso,( malattie(
infiammatorie((ADEM),(encefalopatie(autoimmuni((
L’acronimo( I+ WATCH+ DEATH,( riassume(

tutte(queste(possibili(cause(di(coma.((
(
Valutazione(del(coma(
Consta( di( quattro( fasi:( anamnesi,( esame( obiettivo( generale,( esame( obiettivo( neurologico,( accertamenti(
diagnostici.((
ANAMNESI(
La(raccolta(anamnestica(deve(essere(adeguata(alla(drammaticità(della(condizione(che(stiamo(trattando:(è(
opportuno(che(sia(accurata,(ma(rapida.(Va(effettuata(con(l’ausilio(di(familiari,(di(eventuali(testimoni(e(degli(
operatori(sanitari(che(hanno(soccorso(il(paziente.((
Come(prima(cosa,(occorre(distinguere(tra(coma(da(causa(strutturale(e(coma(da(causa(non(strutturale.(Inoltre(
è( fondamentale( porre( l’attenzione( sulle( comorbidità( del( soggetto,( sull’eventuale( terapia( farmacologica( in(
atto(e(sulle(condizioni(in(cui(è(stato(rinvenuto(il(paziente.((
ESAME(OBIETTIVO(GENERALE(
È( volto( all’individuazione( delle( cause( del( coma;( per( alcune( di( esse( l’esame( obiettivo( è( estremamente(
suggestivo.(Ecco(alcuni(esempi:(
-! Il( VISO( può( apparire( cianotico( nell’intossicazione( da( monossido( di( carbonio,( oppure( itterico(
nell’encefalopatia(epatica.(
-! L’ALITO(acetonico(può(essere(tipico(del(coma(diabetico,(mentre(nell’intossicazione(da(cianuro(l’odore(
assomiglia(a(quello(delle(mandorle(tostate.(Nel(coma(etilico(l’alito(è(alcolico.(
-! RESPIRAZIONE:( il( ritmo( del( respiro( è( un’informazione( estremamente( importante;( può( suggerire(
interessamento(del(tronco(come(possibile(causa(dello(stato(del(coma.(
-! ADDOME:(in(presenza(di(ascite,(il(coma(potrebbe(essere(epatico;(un(globo(vescicale(potrebbe(essere(
correlato(ad(intossicazione(da(farmaci(anticolinergici,(soprattutto(se(il(paziente(è(anziano.(
ESAME(OBIETTIVO(NEUROLOGICO(
Ha( un( duplice( scopo:( in( primo( luogo( occorre( comprendere( l’entità( della( compromissione( della( coscienza(
prima(possibile,(quindi(il(grado(del(coma;(si(fa(dunque(una(quantificazione(della(gravità.(In(secondo(luogo,(si(
deve( comprendere( se( i( deficit( neurologici( da( valutare( siano( focali( o( globali( (bilaterali).( Queste( due(
informazioni(ci(danno(una(stima(piuttosto(precisa(della(condizione(reale(del(paziente.((
Gli(step(da(seguire(per(raggiungere(questi(due(obiettivi(sono:(
1.! Misurazione(del(livello(di(coscienza,(tramite(utilizzo(di(score(
2.! Rilevazione(delle(risposte(motorie(del(soggetto(
3.! Analisi(delle(alterazioni(della(motilità(oculare(
4.! Verifica(della(presenza(o(meno(dei(riflessi(del(tronco(encefalico(
(
1.Misurazione(del(livello(di(coscienza:(GLASGOW(COMA(SCALE((GCS)(
Scala(che(valuta:(
A)! MOTILITA’( OCULARE:( apertura( spontanea( degli( occhi( (4),( apertura( su( comando( verbale( (3),(
apertura(su(stimolo(doloroso((2),(assenza(di(risposta((1).((
B)! RISPOSTA(VERBALE:(vengono(fatte(semplici(domande(al(paziente(per(capire(se(è(orientato((5),(se(
è(confuso((4),(se(riesce(ad(articolare(il(linguaggio((3),(se(dice(cose(incomprensibili((2)(o(se(non(
risponde(per(niente((1).(
C)! RISPOSTA(MOTORIA:(si(chiede(al(paziente(di(mobilizzare(un(arto(ed(obbedisce((6),(non(obbedisce(
ma(localizza(lo(stimolo(doloroso((5),(muove(l’arto(per(evitare(lo(stimolo(doloroso((4),(flette(l’arto(
in(risposta(allo(stimolo(doloroso((3),(lo(estende(in(risposta(allo(stimolo(doloroso((2),(non(risponde(
(1).(
Il(punteggio(massimo(attribuibile(è(15,(il(minimo(è(3.(
Il(grado+del+coma,(definito(su(questa(base(sarà:((
-! Primo+grado+o+coma+lieve+(13I15):(anche(il(massimo(punteggio(è(compatibile(con(un(coma(lieve;(
il(soggetto(è(lievemente(torpido,(obnubilato,(soporoso;(comprende(gli(ordini,(coopera(ma(non(
completamente;( è( rallentato( nelle( attività( motorie,( ha( un( rallentamento( del( pensiero( e( della(
reattività( psicomotoria,( non( presenta( alterazioni( neurovegetative;( lo( si( può( risvegliare( con(
facilità,(ma(se(interrompo(la(stimolazione(chiude(gli(occhi(di(nuovo;(è(apatico(e(indifferente.(
-! Secondo+grado+o+coma+moderato+(9I12):(compromissione(più(marcata(dello(stato(di(coscienza;(
il( paziente( non( risponde( a( domande,( non( esegue( gli( ordini( e( non( risponde( alle( sollecitazioni(
verbali(o(motorie.(Risponde(agli(stimoli(dolorosi(con(movimenti(stereotipati(ma(finalistici((volti(
ad( allontanare( lo( stimolo).( Sono( presenti( segni( che( portano( ad( ipotizzare( che( ci( sia( una(
compromissione( dei( nuclei( diencefalici( (miosi,( alterazione( del( pattern( respiratorio,( …).( Nella(
maggior(parte(dei(casi(si(tratta(di(un(coma(reversibile.(
-! Terzo+grado+o+coma+severo+(3I8):(il(soggetto(è(inerte,(non(reagisce(neanche(a(stimoli(dolorosi(
intensi;( presenta( alterazioni( del( respiro( di( vario( tipo( (ad( es.respiro( periodico( oppure( atassico,(
cioè( destrutturato( ed( imprevedibile);( presenta( midriasi( fissa,( con( globi( oculari( deviati(
lateralmente;(si(ha(rigidità(decerebrata.(Tutte(le(precedenti(possono(essere(indicazioni(di(coma(
irreversibile.(
2.! Risposte(motorie(
a)(Valutazione(del(TONO(MUSCOLARE(
Il( tono( è( la( naturale( resistenza( del( muscolo( alla( mobilizzazione( passiva.( Può( essere( simmetrico( o(
asimmetrico;(in(quest’ultimo(caso(la(causa(è(solitamente(strutturale,(con(sofferenza(di(lato((focale).(
-! FLACCIDITA’:( è( tipica( della( causa( acuta,( a( seguito( della( brusca( disconnessione( funzionale( dei(
centri(del(tono(muscolare((diaschisi(piramidale)(
-! SPASTICITA’:(è(tipica(di(fase(postMacuta;(alla(flaccidità(segue(un(tentativo(di(compenso(in(risposta(
al(danno(piramidale(che(si(manifesta(con(ipertono(muscolare(e(abnorme(risposta(al(riflesso(di(
stiramento.(Ciò(si(traduce(in(uno(stato(spastico.(
(((((((((((((b)(Valutazione(dei(RIFLESSI(PROFONDI(
I( riflessi( profondi( sono( i( propriocettivi( e( osteotendinei.( Possiamo( di( nuovo( trovare( riflessi(
asimmetrici,(che(devono(far(pensare(sempre(a(un(danno(focale(monolaterale.((
(((((((((((((((Valutazione(del(RIFLESSO(CUTANEOMPLANTARE(
Può(essere:(
-! in( estensione( (segno( di( Babinski):( possibile( causa( strutturale( con( sofferenza( focale,( se(
asimmetrico.(
-! ridotto(o(abolito:(nella(fase(acuta(di(un(danno(piramidale.(
-! iperelicitato:(nella(fase(postMacuta(di(un(danno(piramidale.(
(((((((((((((((Valutazione(delle(RISPOSTE(MOTORIE(ABERRANTI(
-! Riflesso(del(grasping:(sfiorando(il(palmo(della(mano,(il(soggetto(la(chiude(con(una(contrazione(
prolungata.(Questo(è(un(segno(di(lesione(frontale(controlaterale((fenomeni(di(liberazione).((
-! Paratonia:(resistenza(al(tentativo(di(mobilizzazione(dell’arto((data(dall’ipertono(plastico);(segno(
di(lesioni(emisferiche(che(comportino(un(coinvolgimento(dei(nuclei(della(base.(
-! Flapping(tremor((o(asterixis):(tipico(correlato(del(coma(su(base(metabolica.(
(
Risposte(in(DECORTICAZIONE(o(DECEREBRAZIONE(
-! Postura(decorticata:(flessione,(adduzione(e(pronazione(degli(arti(superiori;(il(paziente(ritrae(a(sé(
le(braccia,(con(il(pugno(chiuso.(È(un(segno(di(sofferenza(corticale(estesa.(
-! Postura(decerebrata:(estensione,(adduzione(e(supinazione(degli(arti(superiori((intraruotati)!(la(
decerebrazione(si(ha(per(sofferenza(del(tronco(encefalico.(
3.! Analisi(della(motilità(oculare((
Prima(di(tutto(bisogna(osservare(la(posizione(di(sguardo.((
MSe(si(osserva(un(deficit(di(adduzione(monolaterale,(ci(troviamo(di(fronte(ad(una(paresi(del(muscolo(
rettoMmediale,(innervato(dal(III(nervo(cranico(omolaterale;((
Mse( abbiamo( invece( un( deficit( in( abduzione( monolaterale,( la( paresi( coinvolge( il( muscolo( rettoM
laterale,(innervato(dal(VI(nervo(cranico(omolaterale;(
Msi( può( osservare,( controlateralmente( all’emiparesi,( una( deviazione( coniugata( orizzontale:( questa(
indica(una(lesione(emisferica(omolaterale(alla(deviazione;(
Mviceversa,( una( deviazione( coniugata( orizzontale( omolaterale( all’emiparesi( ( porta( a( localizzare( il(
danno(a(livello(del(ponte,(in(sede(controlaterale(alla(deviazione;(
Mla( deviazione( coniugata( può( essere( anche( verticale:( questa( porta( a( sospettare( una( lesione(
mesencefalica(o(talamica.(
Una(volta(osservata(la(posizione(oculare,(si(possono(analizzare(anche(eventuali(movimenti(spontanei(
oculari.(Sono(di(vario(tipo:(movimenti(rapidi(in(basso(con(ritorni(lenti(in(alto(o(viceversa;(nistagmi(di(
convergenza,( paralisi( alternate( periodiche( etc.( Sono( tutte( alterazioni( del( movimento( oculare( che(
fanno(riferimento(a(specifiche(sedi(lesionali((non(occorre(andare(nello(specifico).(((
(
4.! Riflessi(del(tronco(encefalico:(RIFLESSO(FOTOMOTORE(
A(seguito(dello(stimolo(luminoso,(il(riflesso(fotomotore(induce(miosi(pupillare.(È(un(riflesso(fondamentale(
nell’analisi(semeiologica(del(soggetto.(
La(prima(via(afferente,(che(ha(origine(dalla(
retina,( è( il( nervo( ottico;( questo( dirige(
l’impulso(verso(il(centro(della(riflessione,(poi(
verso( il( nucleo( accessorio( autonomico(
parasimpatico( del( III( paio( di( nervi( cranici(
(nucleo( di( EdingerMWestphal).( Questo(
nucleo( rimanda( l’impulso( alle( vie( efferenti(
parasimpatiche,(che(decorrono(insieme(al(III(
nervo(cranico,(verso(il(ganglio(ciliare.((
Da( qui,( i( nervi( ciliari( brevi( vanno( ad(

innervare(lo(sfintere(della(pupilla((o(muscolo(
costrittore( dell’iride),( che( ha( dunque( un(
connotato(parasimpatico.((
Il(sistema(nervoso(autonomo(parasimpatico(
è(perciò(responsabile(della(miosi,(mentre(il(
sistema( ortosimpatico,( in( modo(
complementare,(è(responsabile(della(midriasi.(
Normalmente(il(diametro(pupillare(è(di(4mm(nell’adulto,(più(grande(nel(bambino.((
Una(midriasi(fissa(monolaterale,(superiore(a(6mm,(ci(deve(far(pensare(ad(un(deficit(del((III(nervo(cranico(
omolaterale,(quindi(ad(una(lesione(mesencefalica;(una(midriasi(fissa(bilaterale,(invece,(è(indicazione(di(un(
danno(massivo(del(mesencefalo((bilaterale).(
Anche( la( miosi( può( assumere( diversi( connotati:( una( miosi( unilaterale,( con( conservazione( del( riflesso(
fotomotore,( è( rappresentativa( della( sindrome( di( BernardMHorner;( una( miosi( unilaterale( fissa( ci( può( far(
pensare(a(delle(lesioni(a(carico(delle(vie(simpatiche(discendenti.(
(La(miosi(bilaterale(non(puntiforme(è(solitamente(dovuta(a(lesioni(emisferiche(profonde;(se(invece(appare(
puntiforme,( quindi( estrema,( questa( è( generalmente( segno( di( una( grave( sofferenza( pontina( oppure( di( un(
sofferenza(su(base(tossica((si(rinviene(di(solito(nei(soggetti(con(intossicazione(da(psicofarmaci).(
(
Ci( sono( alcuni( riflessi(

che( sono( evocabili(
solo( in( condizioni(
patologiche,( cioè( solo(
quando( c’è( compromissione( dello( stato( di( coscienza,( perché( sono( fisiologicamente( inibiti( dal( controllo(
volontario(corticale,(che(noi(andiamo(quindi(a(suscitare(in(caso(di(coma.(
Una(tipica(manovra(attuabile(è(l'evocazione(del(riflesso+oculo+cefalico+o(fenomeno+degli+occhi+di+bambola.(
Qui(possiamo(evidenziare(il(movimento(coniugato(degli(occhi(alterato.(
Si(prende(la(testa(del(soggetto,(la(si(ruota(in(senso(laterale(e(poi(la(si(flette(ed(estende(in(traiettoria(verticale.(
La(regolazione(dei(movimenti(coniugati(degli(occhi(è(ad(opera:(
Via+afferente'(n.(vestibolare)(che(innerva(i(propriocettori(dei(muscoli(vestibolari(e(i(canali(semicircolari.(
(Il( nervo( vestibolare( raggiunge( il( centro( di( riflessione( che( è( rappresentato( dai( centri( del( troncoencefalo,(
deputato(al(controllo(dei(movimenti(coniugati(dello(sguardo.(
Differenti(sono(i(centri(regolatori(dei(movimenti(sul(piano(verticale((mesencefalo)(e(sul(piano(orizzontale(
(centri(del(ponte).(Il(collegamento(fra(questi(due(centri(è(effettuato(dal(fascicolo(longitudinale(mediale(che(
poi(va(alla(via(efferente,(costituita(sostanzialmente(di(3(paia(di(nervi(cranici:(III,(IV(e(V(n.c.(
Ciascuno(di(essi(collabora(nella(motilità(coniugata(dello(sguardo.(
Il( fascicolo( longitudinale( mediale( è( fondamentale( perché,( se( i( due( sistemi( non( fossero( collegati,( non(
potremmo( far( sì( che,( volgendo( lo( sguardo,( si( possano( stimolare( i( motoneuroni( di( un( lato( ed( inibire( gli(
antagonisti(controlaterali.((
Quando(andiamo(ad(evocare(il(riflesso:(
●! Nel(soggetto(normale:(non(succede(nulla.(Gli(occhi(rimangono(coniugati(e(seguono(il(movimento(
opposto(che(noi(imprimiamo(alla(testa.(
●! Nel(soggetto(con(una(lesione(tronco(encefalica:(gli(occhi(seguiranno(il(movimento(del(capo.(
●! Se(un(occhio(si(abduce(e(l’altro(non(si(adduce:(posso(avere(una(paralisi(del(terzo(nervo(cranico(
oppure(una(oftalmoplegia(internucleare,(perché(non(sono(collegati.(
Altro(riflesso(troncoencefalico(che(andiamo(a(ricercare(è(il(riflesso+corneale.+
Lo( possiamo( stimolare( con( un( batuffolo( di( cotone.( Si( chiede( al( paziente( di( girare( lo( sguardo(
controlateralmente,(così(da(non(provocare(disturbo(nella(parte(centrale(dell’occhio(e(poi(si(va(a(sfregare(
delicatamente(la(cornea.(
Questo(riflesso(è(comandato(da:(
Via(afferente((sensitiva):(branca(oftalmica(del(V(n.c.(
Via(effettrice(che(mi(porta(a(fare(l’ammiccamento:(VII(n.c.(
●! Se(non(ho(nessuna(risposta:(la(lesione(è(a(livello(del(ponte(inferiore(
●! Se( ho( la( scomparsa( del( fenomeno( di( Bell( (rotazione( in( alto( del( globo( oculare( al( tentativo( di(
chiudere(le(palpebre):(la(lesione(è(al(di(sopra(del(ponte,(perché(c’è(interessamento(del(nucleo(
del(V.(
●! Se(ho(un(fenomeno(di(Bell(presente,(ma(senza(la(chiusura(delle(palpebre:(lesione(del(VII(n.c.(
(
Completato(l’esame(obiettivo(neurologico,(dopo(aver(fatto(una(accurata(descrizione(semeiologica(e,(dopo(
aver(raccolto(l’anamnesi(che(mi(orienta(su(una(possibile(causa,(passiamo(agli(accertamenti(diagnostici.(
1)! Esami(ematobiochimici(ed(EGA(
2)! Neuroimaging(
3)! Esame(liquorale(
4)! Esame(elettroencefalografico(
(
Esami(ematobiochimici(e(EGA(
(
Gli( esami( in( questo( ambito( devono( essere( ampi( ed(

approfonditi;( devono( permettere( di( escludere( tutte( le(
possibili(cause(strutturali,(oltre(a(capire(se(si(tratta(di(una(
causa(sistemica(o(meno.(
Si(richiede(quindi:((
Memocromo( e( profilo( ematobiochimico( classico,( indici( di(

funzionalità(epatica(
M(indici(di(flogosi(ed(emocolture(in(sospetto(di(sepsi(
Mprofilo(tossicologico(nel(sospetto(di(intossicazione(da(farmaci(
M(ulteriori(esami,(se(ritenuti(opportuni(a(seguito(della(raccolta(anamnestica;((
(es(:(In(sospetto(di(una(intossicazione(di(CO,(chiedo(la(HbCO(plasmatica;(se(sospetto(una(encefalopatia(di(
Wernicke(chiedo(la(determinazione(eritrocitaria(della(transchetolasi,(etc.)(
(
(
Neuroimaging(((((((((((((((((
(
Si(parla(in(questo(caso(di(TC(cerebrale(o(RMN.(La(TC+cerebrale(è(la(prima(da(richiedere(per(escludere(cause(
strutturali,(più(comuni(e(grossolane.(Ci(permette(di(indagare:(
(1)!problema(cerebrovascolare(maggiore;((2)(ematoma;((3)(emorragia;((4)(idrocefalo(acuto((e,(pertanto,(
permette(di(escludere(le(situazioni(più(importanti(principalmente(di(natura(cerebrovascolare(ischemicoM
emorragico.(
(
Per( indagare( altre( cause( si( procede( con( la( RMN+ encefalica.( La( RMN( ci( permette( di( fare( uno( studio(
parenchimale(più(accurato:((1)(lesioni(specifiche(di(alcune(aree(che(suggeriscono(potenziali(intossicazioni;(
(2)(in(caso(di(una(trombosi(venosa(cerebrale(permette(di(fare(uno(studio(sia(parenchimale(che(specifico(
per(il(circolo(venoso;((3)(nel(caso(di(traumi(permette(di(verificare(lesioni(della(sostanza(bianca(specifiche(
e( suggestive( per( sede( o( per( morfologia;( (4)( ci( permette( di( studiare( geograficamente( le( lesioni( della(
sostanza(bianca,(anche(di(natura(non(traumatica;((5)(quadri(di(mielinolisi(pontina(centrale(secondarie(ad(
importanti( disionie;( (6)( lesioni( secondarie( ad( una( occlusione( della( basilare( acuta( con( sofferenza( del(
territorio(di(interesse;((7)(encefalite(erpetica(con(interesse(di(talamo(e(dei(lobi(frontali.(
Esame(liquorale(
(
Va(sempre(effettuato(nei(pazienti(in(coma(in(cui(gli(
esami( neuroradiologici( ed( ematobiochimici( sono(
stati( scarsamente( efficaci( per( la( diagnosi.( L’esame(
liquorale( è( ovviamente( necessario( quando( si(
sospetta(un(problema(meningoencefalitico.(
Nell’esame(liquorale(permette(di:(
M(misurare(la(pressione(liquorale(
Mosservare(l’aspetto(macroscopico(del(liquor((limpido,(ematico,(torbido)(
M(valutare(le(caratteristiche(fisicoM(chimiche(come(la(glicorrachia(e(la(protidorrachia(
M(ricercare(la(cellularità,(soprattutto(individuare(il(citotipo(prevalente(nel(caso(ci(sia(
un(numero(anomalo(ottenuto(
Meffettuare(una(PCR(nella(ricerca(di(virus(e(per(l’esame(colturale(nella(ricerca(di(batteri(
e(funghi(
M( valutare( la( presenza( di( anticorpi( onconeurali,( Ab( antiMantigeni( sinaptici( o( Ab( anti(
supericie(neuronale((che$approfondiremo$nella$lezione$sulle$encefaliti$autoimmuni)(
EEG(
L'elettroencefalogramma( fornisce( informazioni( sulla( presenza(
di( sofferenze( corticali,( con( alterazioni( focali,( simmetriche(
biemisferiche( o( presenza( di( segni( di( sofferenza( profonda.(
Queste(informazioni(hanno(un(enorme(significato(prognostico(
in(quello(che(sarà(l’esito(del(coma.(L’EEG(nei(pazienti(in(coma(
viene(ripetuto(continuamente(per(permettere(di(monitorare(il(
paziente.( In( particolare,( se( riscontriamo( o( ritroviamo( dopo(
averle( perse,( reattività( agli( stimoli( sensoriali,( abbiamo( un(
fattore(prognostico(positivo,(con(maggiori(chance(di(recupero.(
Ci(sono(alcune(encefaliti(che(presentano(pattern(specifici:(attività(lenta(generalmente.(
Ad(esempio(l’encefalite(di(CreutzfeldtM(Jakob(può(avere(un(pattern(periodico,(legato(alla(sofferenza(diffusa(
nelle(strutture(profonde.(
Ci(permette(anche(di(accertare(la(morte(cerebrale.(La(morte+cerebrale+è(caratterizzata(da:(
●! Stato(di(coma(profondo(
●! assenza( di( riflessi( di( tronco,( assenza( di(
respirazione(spontanea(dopo(sospensione(dalla(
ventilazione(assistita(
●! Silenzio( elettrico( cerebrale( all’( EEG( (assenza( di(
attività( elettrica( cerebrale( spontanea( o(
provocata( di( ampiezza( superiore( a( 2( uV,( che( corrispondono( ai( disturbi( di( fondo,( su( qualsiasi(
regione(del(capo(e(di(una(durata(superiore(a(30(minuti).(
(
In(condizioni(dubbie(o(in(caso(di(bambini(di(età(inferiore(ad(un(anno(va(valutata(anche(l’assenza(di(flusso(
ematico(all’esame(doppler(dei(vasi(intracranici.(
(
Lo(stato+vegetativo+persistente+o(coma+vigile+o(sindrome+apallica+è(definito(come(un(esito(di(gravissimi(
traumi(cranici(o(di(anossia(o(di(ischemia(diffusa(biemisferica(o(come(l’espressione(rispetto(al(coma(grave(del(
recupero(della(vigilanza(e(quindi(della(funzionalità(delle(strutture(basse,(ma(non(della(consapevolezza.(
In( queste( condizioni( saranno( perciò( possibili( solo( le( funzioni( automatiche( (respiro,( apertura(
spontanea(degli(occhi,(masticare,(sbadigliare).(VI(sono(movimenti(spontanei(degli(arti(in(assenza(di(
risposte( volontarie( agli( stimoli( esterni;( significa( che( se( io( dò( un( ordine( il( soggetto( non( risponde,(
mentre(i(movimenti(sono(afinalistici(e(spontanei.(
La( prognosi( varia( in( base( al( periodo( di( tempo( in( cui( la( situazioni( di( coma( perdura;( in( linea( generale(
maggiore(è(la(durata(dello(stato,(peggiore(è(la(prognosi:(si(parla(di(coma(vigile(prolungato,(definito(in(
passato(come(stato(vegetativo(permanente,(con(una(durata(>1(anno.(
La(ripresa+della+coscienza+e(come(si(recupera(fa(parte(di(quello(che(è(la(neuroriabilitazione.(
In(linea(teorica,(si(può(andare(verso(una(ripresa(di(coscienza(passando(prima(da(uno(stato$di$minima$
coscienza,$in(cui(sono(presenti(ma(non(completamente(sia(lo(stato(di(vigilanza(che(di(consapevolezza.(
Poi(si(passa(ad(una(consapevolezza$completa,(con$disabilità$gravi$e$permanenti$(es.:(motorie(o(del(
linguaggio( dipendentemente( dalle( aree( lesionate)( ma( la( porzione( di( coscienza( è( recuperata(
totalmente.(
In( ultimo( posso( avere( un( recupero$ senza$ esiti,( in( assenza( di( compromissioni( corticali( importanti,( lesioni(
organiche(distruttive,(in(caso(di(tempistiche(favorevoli,(si(può(avere(un(completo(recupero(senza(esiti.(
Fattori(prognostici(negativi(per(quanto(riguarda(gli(esiti(di(coscienza:(durata(e(gravità(del(coma.(
Esiti(funzionali:(non(ci(sarà(recupero(totale(nel(caso(ci(siano(lesioni(organiche(di(centri(deputati(ad(alcune(
specifiche(abilità.(
(
! ! Epilessie'
!
Dott.ssa'Cinzia'Costa'
LE#EPILESSIE#
Il!termine!“epilessia”!deriva!dal!greco!antico!e!significa!“prendere,!prendere!possesso,!cogliere”.!
Prima!di!parlare!dei!meccanismi!alla!base!di!questa!patologia,! bisogna#ricordare#un#po'#il#passato!e!da!
dove! siamo! partiti.! E’! una! patologia! diversa! dalle! altre! ed! anche! difficile! da! gestire,! con! una! difficoltà! nel!
trovare!la!terapia:!questo!nel!tempo!l’ha!portata!ad!assumere!una!accezione!negativa,!similmente!a!quanto!
avviene!per!le!patologie!psichiatriche.!Si!pensava!che!divinità!avverse!si!impossessassero!del!povero!paziente:!
si!sottoponevano!i!malati!a!rituali!assolutamente!non!felici,!che!avrebbero!dovuto!avere!lo!scopo!di!espiare!
questa!“colpa”!e!liberarli!da!questi!episodi.!Questi!accessi!di!crisi!erano!assolutamente!non!prevedibili,!si!
risolvevano! in! pochi! minuti! e! poi! i! pazienti! tornavano! come! prima:! non! sapendosi! spiegare! tutto! ciò,! si!
chiamavano!in!causa!forze!soprannaturali.!!
!
Successivamente,!Ippocrate!iniziò!a!capire!che!l’epilessia!era!a!tutti!gli!effetti!una!patologia!e!che!come!tante!
altre!patologie!aveva!delle!basi!scientifiche!e!andava!trattata!come!tale.!Attraverso!le!sue!attività!di!ricerca!
egli! pose! le! basi! della! neurologia! scientifica! ma! non! poté! approfondire! i! suoi! studi! né! quindi! giungere! a!
risultati!concreti!per!mancanza!di!strumenti!e!mancato!sviluppo!di!altre!discipline.!!
Dovremo! quindi! aspettare! la! prima! metà! del! 900! perché! questo! concetto,! introdotto! da! Ippocrate! molto!
tempo!prima,!prenda!effettivamente!piede:!a!quel!punto!il!paziente!epilettico!inizia!ad!essere!inserito!nel!
contesto!di!pazienti!con!una!precisa!diagnosi!e!bisognoso!di!terapia.!!
!
“La!storia!di!questa!malattia!può!essere!riassunta!come!4000!anni!di!ignoranza,!superstizione,!stigma,!seguiti!
da!100!anni!di!conoscenza,!superstizione!e!stigma.”!!
Questa!è!una!citazione!importante!perché!ancora!oggi!il!paziente!epilettico!(meglio!parlare!di!paziente!“con!
epilessia”!perché!il!termine!“epilettico”!tende!ad!assimilare!la!persona!alla!malattia),!a!causa!dei!pregiudizi!
antichi!e!della!disinformazione,!porta!dietro!di!sé!il!peso!del!passato.!!
!
Si!iniziò!a!capire!che!le!crisi!epilettiche!non!erano!altro!che!delle!scariche!improvvise!e!rapide,!anomale!e!
incontrollate! dei! neuroni,! che! interrompevano! transitoriamente! la! normale! funzione! cerebrale.!
Successivamente! si! comprese! anche! l’origine! di! questa! iperattivazione:! inizialmente,! osservando! la! fase!
tonica!della!crisi!in!cui!il!paziente!si!irrigidiva!completamente,!si!pensava!che!tutto!ciò!potesse!nascere!nel!
midollo!spinale;!solo!poi!si!comprese!anche!grazie!alle!tecnologie,!che!il!focus!epilettogeno!si!localizzava!a!
livello!della!corteccia!cerebrale.!!
!
Ma#cosa#succede#a#livello#dei#neuroni#della#corteccia#cerebrale#nella#malattia#epilettica?#
Un!neurone!normale!si!depolarizza!dopo!l’innesco!di!un!potenziale!d’azione!per!poi!tornare!alla!condizione!
di!riposo.!Un!neurone!di!un!paziente!con!epilessia!si!depolarizza!in!maniera!parossistica!e!alterata:!la!fase!di!
depolarizzazione,! anziché! essere! seguita! da! iperpolarizzazione,! è! seguita! da! spikes! (potenziali! ad! alta!
frequenza!ripetuti).!Se!tale!attività!coinvolge!in!maniera!sincrona!altri!neuroni,!può!accadere!che:!
•! Il!paziente!manifesti!la!crisi!epilettica!
•! All’elettroencefalogramma,! tramite! degli! elettrodi! di! superficie,! si! nota! una! attività! epilettica!
intercritica,!cioè!anche!se!il!paziente!sta!clinicamente!bene!c’è!comunque!una!attività!anomala!
! ! Epilessie'
!
!
!
Per!entrare!nel!vivo!della!definizione,!dobbiamo!distinguere:!
•! Che!cos’è!una!crisi!epilettica:!si!tratta!di!un!evento!transitorio!da!alterazione!dell’attività!di!un!gruppo!
di! neuroni! che! si! sincronizzano! causando! la! crisi.! Tuttavia,! ognuno! di! noi! può! avere! un! accesso!
epilettico!perché!ciascuno!di!noi!ha!una!cosiddetta!soglia!epilettica:!un’ipoglicemia,!un’iperglicemia!
o! qualsiasi! altra! problematica! metabolica! sono! esempi! di! fattori! che! possono! scatenare! una! crisi!
potenzialmente!in!ogni!individuo.!
•! Che! cosa! sono! le! epilessie! (è! corretto! parlare! al! plurale! perché! non! è! un’unica! malattia):! una!
condizione!più!specifica!e!definita.!Quando!facciamo!diagnosi!di!epilessia?!Possiamo!farla!quando!il!
paziente!presenta!più!crisi!spontanee!non!provocate,!per!le!quali!quindi!non!si!riconosce!alcuna!causa!
che!possa!aver!portato!al!superamento!della!soglia!epilettica.!!
! ! Epilessie'
!
Un!soggetto!è!considerato!affetto!da!epilessia!se!è!verificata!una!delle!seguenti!condizioni:!
•! Almeno!due!attacchi!non!provocati!che!si!verificano!a!distanza!di!almeno!24h!(più!crisi!entro!le!24h!
fanno!!parte!di!un!unico!episodio)!
•! Un! unico! attacco! non! provocato! con! alto! rischio! che! se! ne! ripresenti! un! secondo! (>60%),! magari!
nell’ambito!di!una!sindrome!come!un’encefalopatia!epilettica!oppure!in!presenza!di!fattori!di!rischio!
come!un!tumore,!un!evento!vascolare!cerebrale!o!altro.!
Quindi!all’atto!pratico:!se!il!paziente!ha!una!crisi!non!possiamo!dire!che!sia!malato!di!epilessia,!ma!se!egli!ha!
due! crisi! a! distanza! di! 24h! oppure! una! crisi! con! alto! rischio! di! presentarle! un’altra! allora! posso! parlare! di!
epilessia.!!
Un!discorso!a!parte!va!fatto!per!i!soggetti!con!epilessia!etàZdipendente:!per!esempio,!ci!sono!bambini!che!in!
età!infantile!manifestano!assenze!e!che!non!hanno!più!problemi!di!crisi!epilettiche!per!tutta!la!vita.!Possiamo!
dire!lo!stesso!anche!per!quei!soggetti!che!sono!liberi!da!crisi!da!dieci!anni!pur!senza!fare!uso!di!terapia!da!
almeno!cinque!anni.!!
!
Eziopatogenesi:#quali#processi#sono#alla#base#dell’epilessia#e#della#sua#evoluzione?#
Si!tratta!di!una!sequenza!di!eventi!che!converte!un!normale!neurone!in!un!network!ipereccitabile.!!
Pensiamo!ad!un!bambino!che!in!età!infantile!presenta!episodi!febbrili,!magari!con!convulsioni!e!poi!in!età!di!
giovane!adulto!inizia!ad!avere!crisi!epilettiche:!perché!c’è!stata!questa!latenza!di!anni!prima!del!manifestarsi!
della!malattia?!Facciamo!un!altro!esempio:!perché!un!soggetto!che!a!70!anni!ha!avuto!un!episodio!vascolare,!
come!può!essere!un!ictus!ischemico!o!emorragico,!un!anno!dopo!presenta!crisi!epilettiche?!!
A! prescindere! dalla! specifica! eziologia,! dopo! un! insulto! al! tessuto! cerebrale! che! può! essere! di! vario! tipo!
(ischemico,! infettivo,! vascolare,! traumatico),! si! ha! questa! latenza! anche! di! anni! in! cui! il! soggetto! sta!
apparentemente!bene!e!non!ha!manifestazioni!cliniche,!seguita!dalla!comparsa!di!crisi!epilettiche.!!
Tutto!ciò!è!giustificato!dalla!necessità!di!un!periodo!patogenetico!dell’epilessia,!il!processo!di!epilettogenesi:!
infatti,!in!questa!fase!di!latenza!il!cervello!cerca!di!riparare!gli!esiti!dell’insulto!e,!a!livello!neuronale,!c’è!una!
riorganizzazione! con! plasticità! sinaptica! abnorme! e! infiammazione.! Questo! processo! modifica! il! network!
neuronale,!i!neuroni!sono!resi!instabili!e!il!tutto!si!estrinseca!clinicamente!con!la!comparsa!di!crisi!epilettiche!
spontanee!e!ricorrenti:!la!malattia!epilettica!vera!e!propria.!!
Il!processo!di!epilettogenesi!non!si!arresta!con!la!manifestazione!della!malattia!epilettica,!ma!prosegue:!il!
ripetersi!di!crisi!sul!lungo!periodo,!specialmente!se!non!ben!controllate!dalla!terapia,!aggrava!la!situazione!!e!
continua!a!danneggiare!il!sistema!nervoso!centrale.!Il!paziente!può!progressivamente:!
•! Diventare!farmaco!resistente:!viene!a!mancare!la!risposta!al!trattamento.!L’obiettivo!della!terapia!
nell’epilessia!è!la!scomparsa!delle!crisi!o!comunque!la!riduzione!in!frequenza!e!intensità.!Nonostante!
ciò,!alcuni!pazienti!possono!avere!episodi!pluriquotidiani,!plurisettimanali,!mensili!o!annuali.!!
! ! Epilessie'
•! Avere!delle!manifestazioni!cliniche!sempre!più!pesanti,!sia!epilettiche!sia!in!termini!di!decadimento!
cognitivo.!
Quindi!l’epilettogenesi!continua!nel!tempo!in!questo!circolo!vizioso,!aggravando!sempre!più!la!malattia.!!
!
!
!
!
! ! Epilessie'
!
Alla! base! di! tutto! questo,! nelle! epilessie! genetiche! possiamo! avere! una! canalopatia! o! la! mutazione! di! un!
recettore!che!può!favorire!o!contribuire!a!questo!processo.!!
!
Bisogna!tenere!conto!che!ogni!qualvolta!un!paziente!abbia!delle!manifestazioni!che!possono!ricordare!una!
crisi!epilettica,!ciò!non!significa!che!si!tratti!necessariamente!di!questo:!ci!sono!molte!diagnosi#differenziali!
da!considerare.!Le!principali!sono:!
!
!
!
Come!primo!step!dobbiamo!essere!sicuri!di!poter!parlare!di!epilessia:!è!molto!comune!che!un!paziente!perda!
coscienza!e!abbia!dei!movimenti!involontari!agli!arti,!ma!questo!non!ci!autorizza!a!parlare!di!crisi!epilettica.!!
Esistono!infatti!delle!sincopi!con!componente!motoria,!chiamate!anche!sincopi!convulsive:!questo!termine!è!
discusso! in! letteratura! perché! non! è! una! convulsione! ma! una! perdita! di! coscienza! che! si! accompagna!
frequentemente!a!dei!movimenti!soprattutto!degli!arti!superiori.!!
Per!destreggiarci,!possiamo!utilizzare!degli!score!che!non!ci!danno!certezze!ma!ci!aiutano:!si!basano!su!!
•! Perdita!di!coscienza!presente!o!assente!
•! Presenza!di!aura!epilettica!(sensazione!di!calore!ascendente,!formicolio,!odori!e!sapori,!percezione!
di!suoni)!
•! Sudorazione!e!pallore!
•! Confusione!dopo!la!ripresa!di!coscienza!
•! Dejavu,!ecc.!
! ! Epilessie'
in!base!del!punteggio!risultate!maggiore!o!minore!di!uno,!si!può!parlare!o!meno!di!crisi!epilettica.!!
!
!
!
Un! elemento! interessante! da! valutare! nella! diagnosi! differenziale! è! il! morsus:! il! mordersi! la! lingua! è! un!
qualcosa!di!abbastanza!tipico!della!crisi!epilettica!ma!talvolta!si!
manifesta! anche! nella! sincope! con! componente! motoria.! Per!
poter! distinguere! quale! delle! due! condizioni! lo! ha! causato,!
possiamo! affidarci! all’osservazione! della! lingua! del! paziente!
quando!egli!giunge!alla!nostra!attenzione:!
•! Il! morsus! della! sincope! con! componente! motoria! interessa!
principalmente!la!punta!della!lingua!!
•! Il! morsus! del! paziente! epilettico! è! tipicamente! ai! lati! della!
lingua!
Questo!si!può!obbiettivare!anche!in!seguito!all’attacco.!
!
Fatte!queste!premesse,!possiamo!addentrarci!più!specificatamente!nelle!epilessie.!
Parliamo!al!plurale!perché!non!esiste!un!singolo!tipo!di!epilessia!e,!a!questo!proposito,!è!stata!stilata!una!
classificazione! da! parte! de! l’ILAE! (International! League! Against! Epilepsy):! nel! 2017! ha! stilato! una! nuova!
classificazione! dei! tipi! di! crisi,! largamente! basata! sulla! vecchia! edizione! ! che! era! stata! stilata! nel! 1981,!
aggiungendo!solo!alcune!modifiche!e!nuove!terminologie.!
In! questa! vecchia! versione,! era! stato! scelto! come! rappresentativo! il! dipinto! di! Luke! Fildes! “The! Doctor”:!
rappresenta!un!medico!che!sta!assistendo!un!bambino,!poi!deceduto,!in!un!contesto!di!povertà.!È!proprio!il!
padre! di! questo! bambino! che! dedica! al! medico! il! dipinto,! in! segno! di! gratitudine! per! aver! seguito! e!
accompagnato!il!figlio!pur!non!avendolo!potuto!salvare.!Il!messaggio!che!vuole!lasciare!questa!raffigurazione!
ci!dice!che!nel!momento!in!cui!ci!troviamo!ad!affrontare!una!crisi!epilettica,!che!spesso!impaurisce!molto!chi!
la! osserva,! non! ci! fermiamo! ad! osservare! adeguatamente! la! semeiologia! della! crisi! che! è! invece!
fondamentale.!Bisogna!sempre!osservare:!
•! Da!dove!parte!la!crisi!
•! Che!movimenti!fa!il!paziente!
•! Come!inizia!e!come!finisce!l’attacco!
! ! Epilessie'
Se!si!salta!questo!passaggio,!si!rischia!di!definire!tutte!le!crisi!epilettiche!come!generalizzate,!quando!invece!
molto!spesso!così!non!è.!!
!
Le!modifiche!principali!apportate!alla!vecchia!classificazione!partono!dalla!terminologia:!
•! Revisione!dei!termini!“piccolo!male”!e!“grande!male”!eliminando!la!parola!“male”,!per!togliere!la!
connotazione!negativa!e!demoniaca!e!lo!stigma!verbale!associato:!oggi!si!parla!rispettivamente!di!
assenze!e!crisi!generalizzate.!
•! Non!parliamo!più!di!crisi!parziali!e!complesse!ma!parliamo!di!crisi!focali!
•! Non!parliamo!più!di!coscienza!ma!di!consapevolezza!
A!questo!punto!l’ILAE!inizia!la!vera!e!propria!classificazione!delle!crisi.!!
La!classificazione!per#TIPO!di!crisi!distingue:!
1.! Crisi#ad#inizio#focale#
2.! Crisi#ad#inizio#generalizzato#
3.! Crisi#ad#inizio#non#noto#
!
La! crisi! focale! origina! da! un! gruppo! di! neuroni! con! attività! anomala! di! depolarizzazione! tipo! fast,! i! quali!
possono! trovarsi! in! un’area! motoria,! sensitiva,! nell’ippocampo,! ecc.! a! seconda! di! dove! si! trova! l’esito!
dell’insulto!subito!dal!tessuto!cerebrale.!Questa!depolarizzazione!aberrante!può:!
•! Rimanere!qui!localizzata:!il!paziente!avrà!manifestazioni!differenti!a!seconda!dell’area!cerebrale!in!
cui!si!trova!questo!focus!(ad!esempio,!se!coinvolge!un!area!motoria!si!troverà!a!muovere!solo!un!
braccio!o!una!gamba)!
•! Inizia!come!focale!e!poi!si!estende!nel!territorio!cerebrale!confinante!e!può!rimanere!confinata!o!
arrivare!a!coinvolgere!anche!l’intero!lobo!
Se!il!gruppo!di!neuroni!genera!una!crisi!tanto!intensa!da!coinvolgere!anche!l’emisfero!controlaterale,!allora!
parliamo!di!crisi!focale!con!generalizzazione.!!
La'prof'mostra'due'video'riguardanti:'
Z! una'crisi'motoria'focale'in'un'piccolo'paziente'
Z! una'crisi'motoria'focale'con'generalizzazione'di'un'bambino'che'sta'colorando:'blocca'dapprima'la'
mano,'poi'tende'il'braccio,'retroverte'il'capo'e'inizia'la'fase'tonica'con'estensione'dei'quattro'arti,'
seguita'da'alcune'clonie,'urlo'epilettico'e'ancora'una'fase'tonica.'
Focalizza'l’attenzione'sul'primo'momento'assoluto'della'crisi:'il'bambino'che'smette'di'fare'quello'che'sta'
facendo.''
'
La! crisi! generalizzata! nasce! invece! contemporaneamente! e! simmetricamente! da! entrambi! gli! emisferi.! A!
causa!di!questo,!può!manifestarsi!da!subito!con!segni!e!sintomi!generalizzati!e!non,!come!nei!casi!precedenti,!
a!partenza!ad!esempio!da!un!arto.!
!
! ! Epilessie'
!
!
!
!
Da!questo!schema!della!classificazione!vediamo!come!ci!sono!vari!elementi!da!considerare!quando!si!valuta!
una!crisi.!
! ! Epilessie'
La!crisi!focale!può!essere!con!o!senza!perdita!di!coscienza,!motoria!o!non!motoria!(quella!mostrata!nel!video!
era!motoria!perché!caratterizzata!da!rigidità!e!clonie).!!
Le!crisi!generalizzate!sono!generalmente!accompagnate!da!perdita!di!coscienza!ma!anch’esse!possono!essere!
motorie!o!non!motorie!(assenze).!!Queste!ultime!sono!crisi!tipiche!dei!bambini!i!quali!possono!averne!anche!
moltissime!in!un!giorno,!spesso!però!rimangono!non!diagnosticate.!!
La!distinzione!in!motorie!o!non!!motorie!vale!anche!per!le!unknown,!nelle!quali!non!conosciamo!l’origine!e!
cioè!non!sappiamo!se!sono!crisi!focali!o!generalizzate.!!
!
La'prof'mostra'il'video'di'un’assenza:'il'bambino'sta'facendo'dei'respiri'profondi'ed'ha'applicati'degli'elettrodi'
di'superficie'per'registrare'l’attività'cerebrale.'La'prima'cosa'che'fa'è'molto'diversa'rispetto'agli'altri'due'casi'
mostrati:' smette' di' iperventilare' (blocca' il' respiro),' devia' lo' sguardo' a' destra' e' poi' ritorna' come' prima.'
Seguono'poi'degli'automatismi'tipici'del'postEcrisi:'i'bambini'tendono'a'stiracchiarsi'e'toccarsi'occhi'e'naso.''
In'questo'caso'non'c’è'assolutamente'componente'motoria.''
Il' secondo' video' mostra' un' bambino' che' sta' facendo' i' suoi' compiti' e' ad' un' certo' punto' si' blocca,' ha' uno'
sguardo'fisso'e'attonito'leggermente'deviato'le'e'poi'ritorna'a'fare'quello'che'stava'facendo.''
'
Al! di! là! della! prima! semplice! classificazione,! vediamo! come! nella! forma! estesa! compaiono! delle! sottoZ
classificazioni!che!definiscono!la!tipologia!di!crisi!nello!specifico.!!
La!crisi!motoria!può!infatti!essere!!
•! con!automatismo,!!
•! atonica!(solo!nelle!focali,!c’è!solo!la!caduta!del!capo!che!dura!millisecondi,!talvolta!difficile!da!notare!
da!parte!di!un!occhio!non!esperto)!
•! clonica:!Per!“clono”!si!intende!una!flessoZestensione!ripetuta!degli!arti!e!più!in!generale!un!rapido!
susseguirsi! di! una! serie! di! contrazioni! e! rilasciamenti! di! un! muscolo! volontario,! con! origine! dalla!
corteccia! motoria! o! a! livello! sottocorticale,! durata! variabile! e! in! genere! caratterizza! le! crisi!
generalizzate.!!
!
!
!
!
!
! ! Epilessie'
•! mioclonica:! contrazione! muscolare! involontaria,! brusca! e! fulminea,! la! cui! durata! in! questo! caso! è!
quindi!brevissima,!ad!origine!corticale!o!sottocorticale.!!
!
La'prof'mostra'il'video'di'una'ragazza,'sottoposta'a'una'particolare'luce'intermittente'utilizzata'per'provocare'
le'crisi,'che'ha'dei'movimenti'clonici'seguiti'da'un'rilassamento'e'poi,'mentre'arriva'la'luce'a'diverse'frequenze,'
sobbalza'(mioclonie).'Le'mioclonie'sono'molto'diverse'dalle'clonie,'sono'dei'veri'e'propri'scatti'rapidissimi.''
Ognuno!di!noi!ha!sperimentato!una!mioclonia,!nel!momento!di!passaggio!dalla!veglia!all’addormentamento!
(si! chiamano! proprio! mioclonie! dell’addormentamento):! questa! è! una! mioclonia! del! tutto! fisiologica,!
specialmente!nei!neonati!e!nei!bambini.!!
!
!
!
L’ILAE!è!molto!attenta!all’eziologia!delle!crisi:!!
1.! Strutturale:!tumore!cerebrale,!stroke,!meningioma,!angioma,!una!cisti!aracnoidea!(...)!
2.! Infettiva!
3.! Metabolica!
4.! Autoimmune!
5.! Unknown:!né!la!clinica!né!l’EEG!ci!danno!informazioni!dirimenti!circa!l’eziologia.!
!
Altra! questione! importante,! è! quella! di! chiamare! le! crisi! con! il! giusto! nome,! al! fine! di! evitare! la!
stigmatizzazione!dei!pazienti!affetti!da!tale!patologia.!
!
VECCHIA#DENOMINAZIONE! DENOMINAZIONE#ATTUALE!
Coscienza! Consapevolezza#
Parziale! Focale#
Parziale#semplice(!paziente!con!crisi!focale!motoria,! Focale#consapevole!(“focal!aware”)!
ma! consapevole,! in! grado! di! rispondere! alle!
domande)!
Parziale# complessa! (il! paziente! presenta! una! Focale# con# compromissione# della# consapevolezza!
compromissione! della! consapevolezza,! quindi! una! (“focal!impaired!awareness”)!
forma! focale! motoria,! però! se! interrogato! non!
riesce!a!rispondere!in!maniera!adeguata!
Discognitiva# (il! paziente! compie! un’attività,! es.! “focal! impaired! awareness”! (nella! diapositiva!
giocare! a! carte,! la! interrompe! per! poi! riprenderla,! riporta! questa! denominazione! anche! per! la! forma!
con!una!perdita!cognitiva)! “parziale!complessa”,!n.d.r.)!
! ! Epilessie'
Psichica# Cognitiva#
TonicoPclonica#secondariamente#generalizzata# Forma# focale# # con# secondaria# bilateralizzazione#
tonicoPclonica#
Distacco#dall’ambiente# Arresto#del#comportamento#
!
Prima!di!parlare!delle!sindromi!classifichiamole,!ci!sono!2!cose!da!guardare:!la!semeiologia!e!l’EEG.!!
ELETTROENCEFALOGRAMMA#
Metodica!poco!invasiva,!costa!poco,!si!può!fare!a!chiunque!poiché!non!ha!controindicazioni(bambini,!donne!
in!gravidanza,!neonati...)!e!dobbiamo!ringraziare!Hans!Berger,!che!iniziò!a!capire!che!i!neuroni!davano!un!
segnale! che! si! poteva! registrare.! Le! metodiche! per! registrare! sono! diverse,! perché! non! solo! possiamo!
monitorizzare!l’attività!elettrica!cerebrale!ma!anche!il!battito!cardiaco!o!il!respiro,!tramite!questi!sistemi!che!
sono!fasci!da!trasportare!dall’EEG!al!letto!del!pz,!senza!bisogno!di!spostarlo,!e!in!un!video!vediamo!a!livello!
encefalico!(parallelamente!a!ciò!che!vediamo!clinicamente),!quello!che!accade!ad!un!paziente!quando!compie!
una!determinata!attività#stereotipata.!La!crisi,!essendo!focale!e!originando!sempre!da!un!certo!punto(es.!
ictus!che!va!a!colpire!certi!neuroni)!porterà!ad!una!semeiologia!stereotipata,!il!focolaio!nasce!da!quell’area!
motoria,!sensitiva!ecc.!e!i!sintomi!saranno!corrispondenti!al!deficit!della!regione!interessata.!
!
Generalmente!gli!strumenti!che!utilizziamo!non!sono!invasivi:!mettiamo!una!“cuffietta”,!e!degli!elettrodi!a!
coppetta!o!a!ponte(di!solito!si!utilizzano!21!elettrodi).!Se!invece!il!paziente,!magari!perché!ha!una!displasia!
corticale!o!una!malformazione!o!qualcosa!che!porta!a!un’epilessia!farmacoZresistente,!deve!essere!avviato!
alla! chirurgia,! possiamo! utilizzare! metodiche! più! invasive.! Nel! momento! in! cui! si! candida! il! paziente! alla!
chirurgia,!il!neurochirurgo!deve!essere!sicuro!di!asportare!il!focolaio!epilettogeno,!pertanto!la!metodica!di!
riferimento!è!l’EEG#invasivo,!preZchirurgico.!L’EEG!ha!una!risoluzione!temporale!pari!al!99%!ma#una#bassa#
risoluzione# spaziale:! basti! immaginare! che! per! coprire! il! lobo! frontale! si! utilizzano! 2Z4! elettrodi,! quindi! il!
limite!dell’EEG!è!lo!spazio.!Il!tempo!lo!misuriamo!in!ms!(lo'dice'con'il'senso'di'evidenziare'la'precisione,'dal'
punto' di' vista' temporale,' n.d.r.),! mentre! gli! elettrodi! che! usiamo! son! pochi,! in! rapporto! al! numero! dei!
neuroni.!!
Altro!dato:!si#può#ripetere#tante#volte.!Per!esempio,!nelle!terapie!intensive!si!può!utilizzare!per!controllare!
se!una!crisi!si!è!risolta,!facendo!anche!monitoraggi!di!24/48h.!Esiste!anche!un!EEG#dinamico,!esame!in!cui!il!
paziente!non!è!ricoverato:!si!posizionano!gli!elettrodi,!si!connettono!ad!un!registratore!piccolino!come!quello!
che!si!usa!nell’holter!ECG,!con!la!possibilità!di!monitorare!il!paziente!nel!corso!della!giornata,!compreso!il!
sonno.!
Che!segnale!registra!l’elettrodo?!L’attività#dei#neuroni#piramidali.!Il!limite!è!lo!spazio,!poiché!registra!quello!
che!passa!sotto!l’elettrodo,!ovvero!questo!tipo!di!neuron!
! ! Epilessie'
!
!
Per!ogni!gruppo!di!neuroni,!avremo!una!diversa!banda!di!frequenza,!a!seconda!che!sia!frontale,!temporale!
ecc.,!dalle!bande!più!basse!delta!alle!più!alte!gamma.!Generalmente!vediamo!alfa,!beta,!gamma,!delta,!teta.!
•! Onde# δ:! indice! di! una! attività! molto! bassa,! fisiologica! solo! nel! sonno.! Sono! delle! onde! lente,! che!
vanno!da!0.5!a!a!2!cicli/s(altre'fonti'indicano'0.5E4Hz,'n.d.r.),!e!questa!attività!molto!lenta,!se!la!vedi!
in!un!paziente!sveglio,!non!è!fisiologica.!
•! Onde#θ:!!da!4!a!7!cicli/s,!anche!questa!si!può!avere!nella!fase!iniziale!dell’addormentamento,!quando!
il!paziente!si!assopisce.!
•! Onde#α:!da!8!a!12.5!Hz,!tipiche!della!veglia!rilassata!ad!occhi!chiusi,!generalmente!registrata!in!zone!
temporoZoccipitali.!
•! Onde! β:! quelle! dell’attenzione(>13Hz),! se! ognuno! di! noi! ora! fosse! sotto! EEG! troveremmo! questa!
banda,!indice!di!un!cervello!attento!alle!informazioni!che!sta!ricevendo.!
#
! ! Epilessie'
!
!
Questo!è!un!esempio!di!come!si!posizionano!gli!elettrodi:!il!criterio!standard!a!livello!internazionale!è!mettere!
i! numeri! pari! sull’emisfero! dx,! i! dispari! a! sx.! Come! li! mettiamo?! Non! a! caso,! si! prendono! delle! distanze,! i!
tecnici!di!!neurofisiopatologia!usano!il!centimetro!perché!ci!deve!essere!una!certa!distanza!tra!un!elettrodo!
e!un!altro.!!
Gli!elettrodi!che!posizioniamo!sono!21,!ma!nulla!vieta!che!se!un!paziente!è!stato!operato!e!ha!una!ferita!
chirurgica! si! possa! fare! un! EEG! a! elettrodi! ridotti,! oppure! se! vogliamo! studiare! un! focolaio! possiamo!
“sbizzarrirci”!con!l’utilizzo!di!più!elettrodi,!arrivando!a!monitorare!anche!il!segnale!che!arriva!dal!muscolo!
orbitario,!per!esempio.!!
L’EEG!cambia!con!l’età.!Il!bambino!ha!dei!ritmi!lenti,!questo!perché!la!corteccia!alla!nascita!non!è!ancora!ben!
sviluppata.!Le#epilessie#si#sviluppano#tipicamente#in#età#infantile#e#sopra#i#60#anni.!Sono!questi!due!i!picchi!
di! incidenza! dell’epilessia,! perché! il! cervello! alla! nascita! è! immaturo,! le! cellule! sono! molto! più! eccitabili!
rispetto!a!quelle!di!un!cervello!maturo.!Ciò!è!testimoniato!dalla!presenza!di!ritmi!più!lenti,!ma!con!gli!anni!il!
cervello!assume!un’attività!fisiologica!di!tipo!alfa,!12!cicli/s!(8Z12!Hz)!che!noi!ritroviamo!nell’adulto.!
Come!si!legge!l’EEG?!I!numeri!degli!elettrodi!a!dx!sono!pari,!a!sx!dispari.!Il!montaggio!si!può!fare!come!si!
vuole,!ma!il!montaggio!standard!è!quello!longitudinale;!nell’!img.!In!basso!vedi!in!ordine!F4C4,!C4P4!(...)!ogni!
lettera!indica!il!lobo!che!registriamo!(C=Centrale,!F=!Frontale,!T=!Temporale,!O=!Occipitale,!P=!Parietale).!
!
! ! Epilessie'
Quindi! quando! guardi! un! EEG! cosa! devi! osservare?! La# simmetria! dell’EEG,! ovvero! se! il! ritmo! di! fondo!
localizzato!a!livello!temporoZparietoZoccipitale,!nei!due!emisferi,!va!alla!stessa!velocità.!Poi!si!guarda!se!ci!
sono!ritmi!fisiologici,!delta,!theta!ecc.!a!seconda!se!il!paziente!si!stia!assopendo,!addormentando!o!è!in!una!
fase! di! sonno! profondo.! L’EEG# con# l’età# rallenta:! spesso! si! vedono! tracciati! in! cui! sembra! che! ci! siano!
alterazioni! dell’attività! di! fondo,! ma! se! il! paziente! ha! 85! anni! è! fisiologico! avere! delle! onde! a! frequenza!
minore!!
Date!queste!due!nozioni!sull’EEG,!parliamo!di!alcuni!quadri!tipici!del!bambino!
ASSENZA#
L’assenza!è!una!condizione!di!crisi!generalizzata,!non!motoria,!che!dura!generalmente!pochi!secondi(10Z15!
circa)!e!molte!volte!purtroppo!non!vengono!diagnosticate!perché!il!bambino!non!fa!altro!che!fermarsi!e!la!
maestra! parla! banalmente! di! una! mancanza! di! attenzione,! quando! invece! all’EEG! sono! presenti! delle!
anomalie!elettriche.#
Le!assenze!le!dividiamo!in!tipiche#e#atipiche.!!
Nelle!tipiche!il!paziente!sta!fermo,!interrompe!il!movimento!per!poi!tornare!a!fare!quello!che!stava!facendo.!
L’atipica!è!più!insidiosa,!talvolta!trovi!anche!una!compromissione!della!coscienza,!vedi!dei!movimenti!strani!
con!la!bocca!o!delle!mioclonie!palpebrali.!Le!distingui!anche!perché#l’EEG#è#diverso.!!
!
!
!
Tipica(IMG)!Questa!è!una!scarica!di!anomalie!puntoZ
onda! da! cicli/s(3hz)! dell’assenza! tipica.! Vedete! come!
questa!è!la!sua!attività!di!fondo,!poi!a!un!certo!punto!
questa!attività!fisiologica!viene!interrotta!bruscamente!
da!un’attività!sincrona(simmetrica,!coinvolge!entrambi!
gli!emisferi!e!come!vedete!dura!ogni!trattino!1s!quindi!
6!secondi!totali(riferendosi'all’immagine,'n.d.r.),!poi!si!
interrompe!bruscamente!e!riprende!l’attività.!Quando!
il!bambino!fa!quell’arresto!motorio!e!varia!la!direzione!
oculare,!all’EEG!noi!vediamo!questa!attività!epilettica.!
! ! Epilessie'
!
Atipica(IMG)!Assenza! sincrona! asimmetrica,! con! anomalia! ondaZpunto! diversa:! può! essere! anche! 2.5! o!
3.5Hz,!non!3,!quindi!questo!è!un!caratteristico!quadro!di!assenza!atipica.!
!
!
“Non! vi! scoraggiate”:! la! diapositiva! in! questione! ha! il! solo! scopo! di! dimostrare! l’importanza! dell’età! in!
relazione!alla!comparsa!di!alcune!sindromi!epilettiche(dunque,'studiare'solo'le'sindromi'approfondite'dalla'
professoressa)!
“Encefalopatia#epilettica”:#occhio#alla#denominazione!!Sempre!la!ILAE!cerca!di!spiegare!cosa!si!intende!con!
encefalopatia#epilettica,!poiché!non!tutti!i!pazienti!epilettici!hanno!questa!condizione.!
! ! Epilessie'
1.! Ci!sono!bambini!che!hanno!una!compromissione!dello!sviluppo!neuroZcognitivo,!quindi!sia!riguardo!
le! attività! verbali,! lo! sviluppo! del! linguaggio,! quello! motorio,! con! ritardo! mentale! e! qualche! volta!
questi!bambini!vedono!associati!a!questi!disturbi!anche!delle!crisi!epilettiche(encefalopatia#con#crisi#
epilettica).!!
2.! Ci!sono!anche!dei!bambini!con!encefalopatia#epilettica,!ovvero!primariamente!epilettici!e!la!presenza!
delle!crisi!epilettiche!può!portare!secondariamente#ad#un#ritardo#dell’apprendimento.!!
3.! Alcuni!addirittura!hanno!entrambi,!sia!il!ritardo,!sia!l’epilessia,!con!un!contributo!importante!da!parte!
di!entrambe!le!condizioni!nello!sviluppare!il!fenotipo!del!paziente!
!
SINDROMI#EPILETTICHE#
#
1.! Otahara#
Grave!encefalopatia!epilettica,!ne!parli!
quando!inizia!in!un!periodo!che!va!tra#
gli#0P3#mesi#di#età,!quindi!vedendo!un!
neonato! con! crisi! epilettiche,! salta!
subito! in! mente.! Nel! bambino! l’età! è!
importante!in!caso!di!epilessia,!perché!
alcune! sindromi! si! collocano! in!
determinate! tappe! della! vita! del!
bambino.! ! Come! la! distinguiamo?! 1.!
Dall’età! di! insorgenza.! 2.! Dalla!
presenza! di! una! encefalopatia!
epilettica,! con! uno! sviluppo!
compromesso.!Prognosi!non!buona,!il!
75%! dei! casi! evolve! nella! West!
Syndrome.!
ZEziologia:! “grazie! alla! genetica! abbiamo! delineato! e! collocato! alcune! sindromi”(i! geni! sono! visibili! nella!
diapositiva!soprastante,!ma!non!sono!stati!citati!a!lezione).!Molte!volte!possono!essere!strutturali,!e!questo!
può! significare! una! causa! malformativa,! oppure! in! altri! casi! la! causa! può! essere! una! sofferenza! ipossicoZ
ischemica,!o!ancora!metabolica.!
ZClinica:!i!pazienti!non!hanno!una!sola!crisi,!ma!più!crisi!epilettiche!presenti!nello!stesso!quadro,!qui!parliamo!
di! sindrome:! toniche! tipiche,! oppure! spasmi,! e! generalmente! vedete! che! la! durata! degli! spasmi! è! un!
attimo(1s,2s)!mentre!le!crisi!toniche!possono!anche!durare!10!secondi,!o!si!possono!presentare!anche!delle!
crisi!emicloniche,!solo!da!un!emilato,!e!qui!veramente!hai!una!severa!compromissione.!
! ! Epilessie'
!
ZEEG:!è!un!quadro!tipico!di!sofferenza.!Un!paziente!sano!dimostra!una!attività!di!fondo,!qui!non!riusciamo!a!
vederla.!!Non!hai!neanche!i!classici!ritmi!lenti!fisiologici!del!neonato!di!questa!età,!vedi!un!ritmo!caotico,!onde!
lente!di!grande!ampiezza!e!quando!vedete!questa!immagine!purtroppo!non!è!mai!positiva,!queste!sono!le!
soppression# bust:! il! sistema! nervoso! centrale! cerca! di! sopprimere! l’anomala! attività! elettrica! con! questo!
“silenzio!elettrico”!ogni!volta!che!lo!vedi!è!segno!di!una!importante!sofferenza!cerebrale.!
Quindi!anomalie!elettriche!con!bust!soppression,!di!5Z6!secondi!nel!nostro!caso!in!slide.!No!attività!di!fondo,!
no!EEG!organizzato.!
Z! Terapia:! ne! riparleremo! meglio! più! avanti.! Qualche! accenno:! queste! sindromi! hanno! dei! protocolli!
terapeutici!ben!collaudati,!in!genere,!quindi!sono!le!migliori!terapie!possibili:!Fenobarbital,!Acido#Valproico,!
Zonisamide!e!qualche!volta!i!corticosteroidi,!perché!si!è!visto!che!in!alcuni!casi!questi!pazienti!possono!trarre!
beneficio! dalla! somministrazione! di! prednisolone! o! ACTH.! In! alcuni! casi! poi,! se! c’è! una! lesione! focale!
importante!si!può!anche!pensare!alla!chirurgia!dell’epilessia.!!
!
2.! Sindrome#di#West#
La!sindrome!di!West!si!manifesta!tipicamente!tra!i!2!e!i!12!mesi!di!vita,!con!picco!a!6!mesi,!generalmente!
quello!che!i!pediatri!vedono!sono!gli!spasmi!infantili.!Vediamo!due!figure!esemplificative:!il!bambino!porta!in!
alto!tutti!e!due!gli!arti!superiori,!con!una!abduzione!delle!braccia,!flessione!del!collo!e!ancora!un’estensione!
delle!gambe.!
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!
! ! Epilessie'
Z!Eziologia:!!danni!strutturali!a!livello!cerebrale,!o!disordini!cromosomici!e!anche!qui!sono!state!identificate!
alcune!anomalie!genetiche!associate.!La!caratteristica!di!questa!sindrome!sono!gli!spasmi!e!poi!anche!qui!vi!
è!un!grave!ritardo,!non!solo!nell’acquisizione!ma!i!danni!spesso!sono!permanenti.!
!
Z#EEG:#caratteristico.#Lo!riconosci!anche!senza!anamnesi!o!senza!osservare!il!paziente,!si!definisce!come!“X!
aritmico”(?):! manca! l’attività! di! fondo,! non! è! organizzato,! non! c’è! attività,! sono! tante! anomalie! ad! alto!
voltaggio!di!onde!lente!irregolari!che!molte!volte!dimostrano!un!incremento!durante!il!sonno.!Vedere!un!EEG!
simile!porta!a!fare!una!rapida!diagnosi!di!sindrome!di!West.!
!
Z! Trattamento:! ACTH,! Vigabatrin! (farmaco! GABAergico,! che! come! limite! può! dare! un! problema! oculare!
irreversibile)!oppure!si!possono!trattare!con!la!dieta!chetogenica.!
Cortisone:!lo!utilizziamo!perché!in!alcune!di!queste!patologie!sembra!ci!sia!una!base!autoimmunitaria,!quindi!
il!cortisone!si!dà!in!associazione!ad!altri!farmaci!come!il!Vigabatrin,!si!dà!il!cortisonico!per!spegnere!eventuali!
fenomeni!infiammatori!a!cascata.!Il!Vigabatrin!è!un!GABAergico!ed!è!utile!perché!alla!fine!l’epilessia!si!lega!
ad! una! instabilità! di! potenziale! di! membrana! causata! da! uno! sbilanciamento! tra! la! trasmissione!
! ! Epilessie'
glutammatergica!e!quella!GABAergica.!Questo!farmaco!è!prettamente!GABAergico!perché!inibisce!la!GABAZ
transaminasi,!c’è!più!GABA!dentro!la!sinapsi,!perché!non!venendo!degradato!il!neurotrasmettitore!rimane!
dentro! la! sinapsi,! stimolando! di! più! i! recettori! GABAergici! postZsinaptici.! Un! farmaco!che!quindi!si! è!visto!
andare! bene! per! questi! pazienti! ma! c’è! il! problema! di! perdita! (spesso! irreversibile)! della! vista,! quindi! il!
bambino!va!costantemente!controllato!affinché!se!iniziano!problemi!visivi,!il!trattamento!va!sospeso.!
!
3.! Sindrome#di#Dravet#
Esordio! a! 5Z16! mesi,! con! picco! tra! i! 5! e! gli! 8!
mesi.!!
ZEziologia:! la! mutazione! più! frequente! in!
questa!sindrome!è!,!nel!90%!dei!casi,!a!carico!
del!gene!SCN1A,!alterazione!canale!del!Na+!
ZClinica:!crisi!con!febbre,!in!assenza!di!febbre,!
ancora! mio! cloniche! o! generalizzate,! e! la!
maggior! parte! si! manifestano(60%)! con! la!
febbre.!Ci!sono!anche!bambini!in!cui!non!sono!
generalizzate!ma!con!componente!mioclonica,!
o!puoi!avere!anche!le!assenze,!quindi!più!crisi!
nello!stesso!paziente.!!
!
ZEEG:!caratteristico!dei!bambini!con!questa!sindrome.!Vedete!che!hanno!le!punte!simmetriche.!!
ZTrattamento:!Oggi!c’è!indicazione!anche!al!cannabidiolo,!farmaco!di!ultima!generazione,!è!stato!approvato!
dall’FDA,!oltre!che!stiropentolo(farmaco!GABAergico,!prima!scelta).!!!
!
4.! Sindrome#di#LennoxPGastaut#
#
La!massima!frequenza!è!tra!gli!1Z8!anni,!
con! picco! tra! i! 3! e! i! 5! anni! e!
generalmente! o! è! una! conseguenza!
della!West!o!della!Otahara.!Anche!qui!
abbiamo! come! causa! delle! anomalie!
strutturali;!anche!qui!l’EEG!è!alterato,!
con!anomalie!multifocali.!!
ZTrattamento:! dieta,! cannabidiolo,!
Vigabatrin!!!!
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! ! Epilessie'
!
5.! Sindrome#di#LandauPKleffner#
!
Presentazione!all’età!di!3Z7!anni,!qui#il#bambino#già#parla,!ha!acquisito!molto!e!la!patologia!spesso!inizia!in!
forma!subacuta,!con!il!paziente!che!inizia!a!perdere!il!linguaggio!che!aveva!acquisito,!poi!iniziano!a!presentarsi!
le!crisi!epilettiche.!Rispetto!a!tutte!le!altre!sindromi,!dove!il!bambino!ha!problemi!ad!apprendere!il!linguaggio,!
qui!impara!e!in!seguito!lo!perde!(picco!intorno!ai!5Z7!anni)!e!inizia!con!il!problema!dell’afasia.!!
ZEziologia:!riscontrate!alcune!anomalie!genetiche,!ma!anche!anomalie!strutturali.!
!
ZTrattamento:!ACTH,!benzodiazepine,!farmaci!come!acido!valproico!e!etosuccimide.!
Alcuni! farmaci! possono! peggiorare! il! quadro,! soprattutto! nei! bambini! che! presentano! componenti! mio!
cloniche:!carbamazepina!e!fenobarbital!possono!peggiorare!le!crisi!epilettiche,!quindi!parlando!della!terapia!
è!importante!fare!la!diagnosi!di!sindrome!perché!alcune!sindromi!rispondono!bene!al!farmaco!ma!in!altri!casi!
è!proprio!il!farmaco!a!portare!ad!una!progressione!della!patologia.!
ZEEG#particolare:!dimostra!anomalie!lente!che!si!presentano!spesso!nel!sonno,!sappiamo!quanto!questo!sia!
importante! per! sviluppare! il! sistema! nervoso! centrale,! e! questo! ci! riporta! alla! correlazione! con! la!
presentazione!clinica,!in!cui!il!bambino!ha!una!perdita!di!conoscenze!già!acquisite.!
!
'
! ! Epilessie'
[La! lezione! si! svolgerà! con! un’iniziale! riepilogo! delle! lezioni! precedenti! (09/04)! sulle! crisi! epilettiche! e!
l’epilessia!al!quale!seguirà!la!trattazione!dei!farmaci!e!della!terapia!antiepilettica,!si!tratterà!poi!dello!stato!
epilettico,!un’importante!emergenza!neurologica,!e!infine!verrà!affrontato!un!caso!clinico].!
ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ!!
Ripasso'epilessie''
Per!crisi!epilettica!si!intende!un!episodio!dovuto!a!un’abnorme!depolarizzazione!di!un!gruppo!di!neuroni!che!
si!manifesta!con!segni!e!sintomi!specifici!e!dipendenti!dalla!zona!di!origine!del!focolaio.!!
Una! crisi! epilettica! potenzialmente! può! manifestarsi! in! ogni! individuo! in! seguito! ad! un! episodio! di! ipo! o!
iperglicemia,! di! prolungata! privazione! idrica! o! a! causa! di! una! predisposizione! (presenza! di! un! disturbo!
metabolico!o!di!una!disionia).!La!singola!crisi!non!fa!di!un!soggetto!un!paziente!epilettico,!solo!nel!momento!
in!cui!si!presentano,!nel!corso!di!mesi!o!di!anni,!più!episodi!critici!allora!possiamo!parlare!di!epilessia,!intesa!
come!la!predisposizione!ad!avere!crisi!epilettiche!ripetute!senza!causa!scatenante.!Si!può!parlare!di!epilessia!
quando!si!riscontrano!due!crisi!non!provocate!a!distanza!di!24!ore.!Il!limite!temporale!è!fondamentale!in!
quanto!un!paziente!nella!stessa!giornata!può!presentare!anche!un!grappolo!di!crisi,!ma!più!episodi!nell’arco!
delle!24!ore!devono!essere!considerati!come!un!unico!episodio!critico,!da!cui!la!necessità!della!distanza!di!24!
ore!da!un!episodio!all’altro!per!poter!parlare!di!epilessia.!Tuttavia!nel!momento!in!cui!la!prima!crisi!è!parte!
di!una!sindrome!o!c’è!una!epilessia!strutturale,!associata!ad!una!lesione!o!ad!un!danno!che!favoriscono!il!
ripetersi! delle! crisi! (con! probabilità! di! ripresentazione! della! stessa! crisi! maggiore! del! 60%),! allora,! già! dal!
primo!evento!epilettico,!di!si!parla!di!epilessia.!
Da!ricordare!che!la!Lega!Internazionale!Contro!l’Epilessia!dà!anche!la!definizione!di!risoluzione!dell’epilessia,!
che! si! può! associare! a! tutti! quei! pazienti! che! per! 10! anni! non! hanno! mostrato! eventi! critici! e! che! nei!
precedenti!5!anni!non!hanno!assunto!terapia!antiepilettica.!!
Il!processo!di!epilettogenesi!è!quel!processo!in!cui!il!paziente!in!seguito!a!un!danno!neuronale!a!livello!del!
SNC!dovuto!a!un!trauma,!un’infezione!o!un!ictus,!dopo!un!periodo!di!latenza!variabile,!mesi!o!anni,!subisce!
dei! riarrangiamenti! neuronali! che! causeranno! crisi!
epilettica.! Il! quadro! patologico! può! essere! progressivo! o!
meno;!la!terapia!antiepilettica!può!far!si!che!si!raggiunga!un!
buon! controllo! impedendo! la! progressione,! ma! in! alcuni!
casi,! nonostante! i! trattamenti,! si! possono! ripresentare!
eventi!critici!con!conseguenze!importanti!a!livello!cognitivo.!
L’andamento!è!dipendente!dal!tipo!di!crisi,!dalla!terapia!e!
dalle!caratteristiche!del!paziente.!#
Importante!è!ricordare!la!sintomatologia!della!crisi!che!varia!
in! base! all’origine! del! focolaio! epilettico.! Possiamo!
distinguere!crisi!focali!e!generalizzate.!Si!parla!di!crisi!focali!
quando! abbiamo! focolaio! circoscritto! e! in! base! alla!
localizzazione! (regione! frontale,! parietale,! temporale)!
avremo! una! sintomatologia! specifica;! questo! focolaio! può!
rimanere!circoscritto!dando!una!crisi!focale!che!può!essere!
motoria!o!sensitiva,!o!può!estendersi!a!tutto!il!lobo!di!origine!
o!addirittura!in!alcuni!casi,!a!seconda!del!gruppo!di!neuroni!
che!va!incontro!a!depolarizzazione,!può!interessare!anche!il!
controlaterale,! in! questo! caso! si! parla! di! crisi! focale! con!
! ! Epilessie'
secondaria! generalizzazione.! Differenti! sono! le! crisi! generalizzate,! in! questo! caso! il! focolaio! epilettico! è!
presente! sin! dall’origine! su! entrambi! gli! emisferi,! questo! porterà! il! paziente! a! manifestare! sin! da! subito!
perdita!di!coscienza!e!crisi!tonico!clonica!generalizzata.!!
L’EEG!è!quello!strumento!che!ci!permette!di!registrare!
l’attività! neuronale.! Fisiologicamente! nel! corso! della!
vita!l’EEG!di!ogni!individuo!si!modifica:!nei!bambini,!ad!
esempio,! si! ha! un’attività! più! lenta! che! nell’adulto.!
Nell’EEG! si! può! osservare! il! fisiologico! ritmo! alfa! sulle!
regioni! temporoZparietoZoccipitali.! Il! montaggio! che!
viene! usato! è! il! montaggio! di! Jasper! dove! vengono!
utilizzati! 21! elettrodi! e! generalmente! è! un! montaggio!
longitudinale.!!
Nell’EEG!si!indicano!in!alto!e!con!numeri!pari!le!onde!associate!all’emisfero!di!destra,!mentre!in!basso,!con!i!
numeri!dispari,!viene!indicato!l’emisfero!di!sinistra.!Le!lettere!corrispondono!ai!lobi!della!corteccia:!F!frontale,!
P!parietale,!O!occipitale,!T!temporale.!!
L’EEG!permette!di!vedere!i!due!emisferi!e!di!confrontarli,!osservandone!la!simmetria,!il!ritmo!di!fondo,!ritmo!
alfa! che! generalmente! va! dagli! 8! ai! 12! cicli/secondo,! l’organizzazione! dell’attività! elettrica! celebrale! ed!
eventuali!alterazioni,!come:!eventi!focali,!anomalie!della!puntaZonda!o!della!polipunta.!
Fine'ripasso'
#
! ! Epilessie'
Terapia#Antiepilettica!
Le!tempistiche!riguardanti!l’inizio!delle!terapie!antiepilettiche,!così!come!la!scelta!degli!specifici!farmaci!da!
somministrare! a! pazienti! con! epilessia! diagnosticata! ma! non! facente! parte! di! uno! specifico! quadro!
sindromico,!è!un!argomento!molto!dibattuto!sia!a!livello!clinico!che!internazionale.!Fondamentale!è!quindi!
conoscere!i!criteri!e!le!linee!guida!da!seguire!per!la!somministrazione!del!trattamento.!Nonostante!i!dubbi!
sull’inizio!della!terapia!a!seguito!di!una!singola!crisi!epilettica,!generalmente!si! deve!attendere!il!secondo!
evento! critico! così! da! poter! far! diagnosi! di! epilessia! e! iniziare! il! trattamento;! secondo! le! linee! guida! è#
raccomandato# l’inizio# della# terapia# dopo# la# seconda# crisi# epilettica# non# provocata# prendendo# in#
considerazione#gli#eventuali#fattori#di#rischio#per#la#ricorrenza,#gli#specifici#rischi#connessi#con#il#tipo#di#crisi#
e#con#lo#stato#della#persona#assistita#e#il#tempo#intercorso.!Questo!concetto!è!fondamentale!perché,!come!
da! definizione,! devono! passare! almeno! 24! ore! tra! la! prima! e! la! seconda! crisi! per! fare! diagnosi! e!
successivamente!iniziare!il!trattamento!ma,!allo!stesso!tempo,!la!distanza!temporale!che!intercorre!tra!una!
crisi!e!la!successiva!non!deve!essere!esageratamente!ampia.!Eventi!che!si!manifestano!a!distanza!di!15Z20!
anni!dal!precedente,!rientrando!nel!quadro!delle!oligo!epilessie,!non!devono!necessariamente!esser!trattati!
tempestivamente,! si! può! infatti! decidere,! in! accordo! con! il! paziente,! di! aspettare! prima! di! iniziare! il!
trattamento! proprio! perché! la! distanza! che! intercorre! tra! gli! eventi! è! molto! ampia.! In! alcuni! casi! invece,!
seguendo!le!linee!della!Lega!Italiana!Contro!l’Epilessia,!vi!è!la!raccomandazione!per!iniziare!il!trattamento!
dopo!la!prima!crisi,!questo!per!tutti!quei!pazienti!che!presentano!deficit!neurologici,!un!EEG!mostrante!una!
chiara!attività!epilettica!o!una!risonanza!che!evidenzia!lesioni!anatomiche.!
[Le!linee!guida!internazionali!stabiliscono!anche!che!se!il!paziente!ha!un!buon!controllo,!dopo!due!anni!di!
terapia!questa!può!essere!sospesa]!
Se!il!paziente!è!stato!identificato!come!candidato!per!la!terapia!antiepilettica!la!scelta!di!quest’ultima!deve!
dipendere!da!una!serie!di!considerazioni,!ovvero:!!
"! Il!tipo!di!crisi!
"! Se!l’evento!è!parte!di!una!sindrome!
"! Il!profilo!farmacocinetico!
"! Le!possibili!interazioni!tra!farmaci!
"! L’efficacia!
"! Gli!effetti!avversi!!
"! Il!costo!della!terapia,!questo!perché!i!
pazienti!sono!cronici!e!spesso!la!terapia!
va!fatta!per!lunghi!periodi!o!a!vita!
Queste! sono! le! considerazioni! che! vanno!
effettuate!nella!scelta!dei!farmaci!antiepilettici.!
I!farmaci!antiepilettici!negli!anni,!dal!1850!fino!ad!
ora!sono!in!incremento;!questi!sono!stati!divisi!in!
farmaci! di! IZIIZIII! generazione.! La! vecchia!
classificazione! li! divideva! in! vecchi! e! nuovi!
farmaci! antiepilettici! ma! negli! ultimi! anni! la!
classificazione!si!è!modificata.!!
Il! farmaco! antiepilettico! di! più! vecchia! data! è! il!

fenobarbital! che! non! è! nato! come! farmaco!
antiepilettico;! questo! infatti! era! usato! come!
! ! Epilessie'
ipnoinducente!ma!pazienti!con!disturbi!del!sonno!ed!epilettici!trattati!con!questo!farmaco!mostravano!un!
miglioramento! del! sonno! e! una! riduzione! delle! crisi,! è! stata! un’osservazione! occasionale! che! ha! fatto! del!
fenobarbital!un!farmaco!antiepilettico.!!
Dal!1937!sono!stati!testati!i!primi!farmaci!antiepilettici.!Un!farmaco!prima!di!passare!ai!vari!trials!clinici!viene!
prima!testato!su!modelli!di!epilessia!sperimentale!che!possono!essere!elettrici,!come!il!!!kindling,!oppure!
chimici.!In!questi!modelli!sperimentali!si!induce,!chimicamente!o!elettricamente,!un’attività!epilettica!e!se!il!
farmaco!riesce!a!ridurre!quest’attività!allora!è!un!candidato!per!poter!essere!utilizzato!nei!trials!clinici.!!
Come!si!osserva!dalla!diapositiva!i!modelli!sperimentali!sono!diversi!e!si!sono!modificati!negli!anni,!da!uno!
dei! primi! modelli! dove! è! stata! testata! la! fenitoina,! modello! dell’elettroshock,! al! modello! del! kindling,! al!
modello!dell’assenza!fino!ai!modelli!genetici!di!epilessia.!La!variabilità!e!il!numero!dei!modelli!correla!con!le!
numerose! tipologie! di! epilessia! e! permette! di! studiare! approfonditamente! l’azione! dei! farmaci! così! da!
evidenziare!le!tipologie!di!epilessia!sulle!quali!i!singoli!farmaci!sono!più!efficaci.!In!base!al!tipo!di!modello!che!
mima!il!tipo!specifico!di!epilessia!si!possono!testare!i!vari!farmaci.!Questi!modelli!non!solo!hanno!permesso!
capire!l’efficacia!dei!farmaci!ma!anche!di!comprendere!il!loro!meccanismo!d’azione.!
Nella!presente!immagine!possiamo!vedere!sulla!
destra!una!sinapsi!gluttammatergica!e!a!sinistra!
GABAergica.!La!maggior!parte!dei!farmaci,!come!
la! fenitoina,! la! carbamazepina,! oxcarbazepina,!
lamotrigina,! lacosamide! e! zonisamide! vanno! a!
modulare! il! canale! del! sodio;! generalmente!
quando!si!ha!una!depolarizzazione!di!membrana!
i! primi! canali! ad! essere! attivati! sono! quelli! del!
sodio.! Modulando! e! riducendo! l’attività! dei!
canali!del!Na+!questi!farmaci!fanno!si!che!non!si!
instauri! una! prolungata! o! eccessiva!
depolarizzazione,! stabilizzando! il! potenziale.!
Alcuni! farmaci! agiscono! sulla! trasmissione!
! ! Epilessie'
glutammatergica,! come! ad! esempio! il! perampanel! e! il! topiramato.! Attualmente! non! vi! sono! farmaci! che!
agiscono!sui!canali!del!potassio,!l’unico!che!aveva!questo!meccanismo!d’azione!era!la!retigabina!che!è!stata!
tolta!dal!commercio!a!causa!dei!suoi!importanti!effetti!collaterali.!Ci!sono!poi!i!farmaci!GABAergici!puri,!come!
la!tiagabina!e!il!vigabatrin!che!sono!farmaci!che!potenziano!la!trasmissione!gabaergica.Le!crisi!sono!dovute!
ad!uno!squilibrio!tra!eccitazione!e!inibizione!quindi!tra!trasmissione!glutammatergica!e!GABAergica;!i!farmaci!
antiepilettici!cercano!di!regolare!questo!disequilibrio!potenziando!la!trasmissione!GABAergica!o!inibendo!la!
glutammatergica.!!
Alcuni! farmaci! non! sono! rappresentati! nell’immagine,! come! ad! esempio! il! valproato,! farmaco! che! agisce!
aumentando!la!trasmissione!gabaergica,!riducendo!il!sodio!e!modulando!i!recettori!NMDA,!inoltre!modula!i!
canali! del! calcio! low! voltage! tipo! T.! Questo! farmaco,! come! il! topiramato! e! altri,! presenta! molteplici!
meccanismi! d’azione;! farmaci! con! più! meccanismi! d’azione! sono! quelli! che! riescono! a! controllare! le! crisi!
epilettiche!sia!focali!che!generalizzate.!Il!valproato,!nello!specifico,!è!un!farmaco!che,!avendo!questo!ampio!
spettro!d’azione,!viene!utilizzato!in!più!forme!di!epilessia;!ha!indicazione!primaria!nelle!assenze!e!nelle!crisi!
generalizzate!ma!nelle!crisi!focali,!pur!non!peggiorando!il!quadro,!non!rappresenta!il!farmaco!di!prima!scelta.!
!
L’immagine!mostra!le!principali!indicazioni!associate!ai!diversi!farmaci.!La!fenitoina,!ad!esempio,!è!un!vecchio!
farmaco!che!va!a!modulare!i!canali!del!sodio!ed!è!un!farmaco!di!prima!scelta!per!il!trattamento!dello!stato!
epilettico,!ha!indicazione!sia!nelle!crisi!focali!che!nelle!generalizzate,!ma!non!ha!indicazione!(né!nell’uomo!né!
in! modelli! sperimentali)! per! il! trattamento! delle! crisi! tipo! assenza! o! nelle! mioclonie.! Alcuni! farmaci!
antiepilettici,! come! la! fenitoina,! possono! peggiorare! le! crisi! miocloniche;! lo! stesso! avviene! per! la!
carbamazepina,!infatti!questa!nelle!crisi!tipo!assenza!del!bambino!non!solo!non!ha!effetto!ma,!come!anche!
nelle!miocloniche,!può!peggiorare!il!quadro!patologico.!Questo!evidenzia!la!necessità!di!inquadrare!bene!il!
paziente!e!la!sua!patologia!oltre!che!conoscere!il!meccanismo!d’azione!del!farmaco!al!fine!di!fare!la!scelta!
terapeutica!più!adeguata.Farmaci!che!modulano!il!GABA!come!il!vigabatrin!e!la!tiagabina!che!sono!invece!
farmaci!GABAergici!puri!che!hanno!indicazioni!nelle!crisi!focali!(il!vigabatrin!è!indicato!nella!LennoxZGastaut).!
Le!benzodiazepine!hanno!indicazione!per!tutti!i!tipi!di!crisi,!si!usano!anche!nello!stato!epilettico!essendo!il!
farmaco!di!prima!scelta!per!quelle!crisi!che!non!riescono!ad!autolimitarsi.!
! ! Epilessie'
Di! seguito! vengono! riportanti! due! studi!

(SANAD! studies),! molto! apprezzati! e! criticati!
allo!stesso!tempo,!con!i!quali!hanno!cercato!di!
semplificare! la! scelta! di! farmaci! nel!
trattamento! delle! epilessie.! ! Si! tratta! di! due!
trials!clinici!randomizzati!aperti,!nel!primo!dei!
quali! hanno! testato! per! le! crisi! focali! sia!
l’efficacia! che! la! tollerabilità! di!
carbamazepina,!gabapentin,!lamotrigina,!!
oxcarbazepina!e!topiramato.!Da!questo!studio!
si! evince! che! pur! essendo! carbamazepina! e!
lamotrigina,! entrambi! dei! farmaci! di! prima!
scelta! nel! trattamento! delle! crisi! focali,! la!
lamotrigina!è!tra!le!due!la!migliore!scelta!anche!per!quanto!riguarda!la!tollerabilità.!!
Per!comprendere!le!critiche!mosse!a!questo!studio!va!prima!chiarito!il!concetto!di!titolazione.!Per!titolazione!
si! intende! il! graduale! aggiustamento! della! dose! somministrata! di! un! farmaco! atto! a! raggiungere! la! dose!
ottimale:!per!esempio!la!carbamazepina!(compresse!da!200!o!400!mg)!ha!come!dosaggio!ottimale!800!mg/die!
diviso!in!due!somministrazioni!ma!si!inizia!con!200!mg/settimana!e!ogni!settimana!andiamo!ad!aumentare!di!
200! mg;! se! invece! questa! titolazione! è! più! rapida! il! farmaco! non! viene! tollerato! per! gli! effetti! avversi! e! il!
paziente!può!sviluppare!varie!complicanze!come!rash!cutanei,!epatopatie,!vertigini,!sonnolenza.!Si!capisce!
quindi!che!la!tollerabilità!di!un!farmaco!dipende!anche!dalla!titolazione!che!viene!fatta.!Le!critiche!mosse!a!
questo!studio!si!basano!sul!fatto!che!la!conclusione!raggiunta,!secondo!la!quale!la!lamotrigina!è!clinicamente!
meglio!della!carbamazepina!nel!trattamento!delle!crisi!focali,!sia!stata!eccessivamente!condizionata!da!una!
titolazione!della!carbamazepina!fatta!in!tempi!molto!rapidi,!mentre,!la!titolazione!della!lamotrigina,!che!già!
normalmente!ha!tempi!più!lunghi!(25mg!ogni!2!settimane),!è!stata!condotta!in!modo!più!graduale.!!
Nel! secondo! studio! invece! hanno!

valutato! l’efficacia! di! valproato,!
lamotrigina! e! topiramato! nella! gestione!
delle! crisi! generalizzate.! La! conclusione!
di!questo!trial!randomizzato!è!stata!che!il!
valproato! è! sicuramente! più! efficace!
della! lamotrigina! e! meglio! tollerato! del!
topiramato! e! per! questo! dovrebbe!
essere! il! farmaco! di! prima! scelta! nel!
trattamento!delle!crisi!generalizzate!ma!
anche! nelle! assenze,! nelle! epilessie! con!
componente! mioclonica.! Tuttavia! molti!
studi!hanno!dimostrato!che!l’assunzione!
di! valproato! durante! la! gravidanza,! è!
responsabile! di! significativi! danni! doseZ
dipendenti! al! feto,! come! per! esempio!
ritardo! nello! sviluppo! cognitivo! e! alcune! forme! di! autismo! (ritardo! psicoZmotorio).! Per! questo! motivo! è!
vietato!l’uso!di!questo!farmaco!nel!trattamento!delle!gestanti!e!donne!in!età!fertile.!!
! ! Epilessie'
Tipicamente!il!trattamento!delle!epilessie!inizia!con!una!monoterapia#e!qualora!il!paziente!non!risponda!al!
farmaco!selezionato,!si!andrà!ad!aggiungere!un!secondo#farmaco.!È!importante!scegliere!il!secondo!farmaco!
in!base!al!proprio!meccanismo!d’azione,!affinché!i!due!farmaci!siano!tra!loro!sinergici;!la!sinergia!tra!i!due!
farmaci! ci! garantisce! infatti! che! non! abbiamo! interazioni! farmacocinetiche! tali! da! determinare! alterazioni!
delle!loro!concentrazione!e!che!non!potenzino!i!rispettivi!effetti!collaterali,!come!nel!caso!dell’associazione!
del!valproato!e!lamotrigina,!che!pur!essendo!un!protocollo!di!trattamento!ottimo!per!le!crisi!generalizzate,!si!
caratterizza!per!un!accentuazione!degli!effetti!collaterali!(rash!cutanei,!epatopatia,!leucopenia).!Quindi!nel!
momento!in!cui!si!devono!associare!due!farmaci,!si!devono!conoscere!bene!i!rispettivi!meccanismi!d’azione!
e!effetti!collaterali!così!da!offrire!al!pz!la!migliore!associazione!possibile!per!il!tipo!di!epilessia,!per!l’efficacia!
del!farmaco!ma!anche!per!la!tollerabilità!che!ne!deriva!dall’associazione.!!
ad!un!farmaco!antiZepilettico!(AED)!si!richiede:!
1.! di'essere'efficace''
2.! di'essere'tollerato'!
3.! di'non'inficiare'sulle'funzioni'cognitive;!ad!esempio!il!
fenobarbital,! farmaco! GABAergico! ipnoinducente,!
trova! impiego! nel! trattamento! delle! epilessie! ma!
causa!un’importante!rallentamento!idioZmotorio!e/o!
eccessiva!sonnolenza.!
4.! di' non' inficiare' sulla' qualità' di' vita' del' pz' (QOL);!
riferendosi! sempre! al! fenobarbital,! impostare! un!
trattamento!del!genere!in!un!paziente!giovane!ha!un!
impatto! molto! forte! sulla! sua! qualità! di! vita,! a! partire! dalla! compromissione! nello! svolgimento!
dell’attività!lavorativa/di!studio!dato!dalla!sonnolenza.!Di!conseguenza!la!scelta!del!farmaco!deve!
essere!guidata!anche!dalle!caratteristiche!del!soggetto!in!cui!andiamo!ad!impostare!la!terapia,!ossia!
se!le!capacità!cognitive!sono!conservate!o!alterate!e!se!l’epilessia!rientra!in!una!forma!sindromica.!!
!
5.! Infine!vanno!conosciute!le!interazioni'farmacologiche'che!si!hanno!tra!AEDs!e!altri!farmaci.!Conoscere!
non!solo!i!meccanismi!d’azione!ma!anche!le!interazioni,!è!importante!affinché!non!vengano!messi!in!
terapie!due!farmaci!con!lo!stesso!metabolismo!(es.!epatico)!e!che!di!conseguenza!uno!riduca!l’effetto!
dell’altro! o! viceversa.! Nella! tabella! seguente! sono! riportati! alcuni! esempi! di! interazioni,! che! non!
vanno!imparati!a!memoria!in!quanto!all’oggi!esistono!delle!app,!che!consentono!in!tempi!brevi!di!
sapere!se!tra!due!farmaci!esistono!delle!interazioni,!positive!o!negative!che!siano.!L’interazione!infatti!
si!può!muovere!in!due!sensi!opposti,!andando!o!ad!inibire!o!a!potenziare!il!metabolismo!dell’antiZ
epilettico:! se! l’interazione! è! inibitoria! viene! facilitato! il! metabolismo! del! farmaco,! se! viceversa!
! ! Epilessie'
l’interazione! riduce! il! metabolismo! dell’antiZepilettico! si! può! avere! un! incremento! plasmatico! di!
questo!farmaco,!fino!a!superare!l’effetto!tossico.!
Per!comprendere!questo!concetto!prendiamo!l’esempio!della!carbamazepina!e!delle!sue!interazioni!
con!alcuni!antibiotici,!come!claritromicina!o!eritromicina.!La!somministrazione!combinata!di!uno!di!
questi!antibiotici!con!la!carbamazepina!può!portare!ad!un!incremento!della!carbamazepinemia!e!da!
ciò!ne!consegue!la!comparsa!di!vertigini,!diplopia,!rallentamento,!istabilità!posturale.!!
Se!un!paziente,!che!assume!una!terapia!antiZepilettica!(che!normalmente!gli!consente!di!controllare!le!crisi),!
riferisce!la!ricomparsa!di!crisi,!va!indagata!una!possibile!modifica!della!terapia!o!se!c’è!stato!l’inserimento!di!
un!altro!farmaco!(antibiotico,!antidepressivo,!antipsicotico),!che!abbia!potuto!influenzare!il!metabolismo!e!
la!farmacocinetica!del!AED.!!
Come!riportato!nella!seguente!diapositiva!alcuni!antipsicotici,!come!l’aloperidolo!o!la!clozapina,!sono!in!grado!
di!ridurre!l’efficacia!fino!al!50%!e!di!conseguenza!l’azione!dell’antiepilettico,!provocando!la!ricomparsa!delle!
crisi.!!
! ! Epilessie'
!
!
In!pazienti!predisposti!o!in!pazienti!che!hanno!un!substrato!ansioso!(disturbo!ansioso),!la!terapia!con!farmaci!
antiepilettici!è!in!grado!di!slatentizzare!disturbi!comportamentali.!In!realtà!alcuni!paziente!epilettici,!già!da!
prima!dell’inizio!del!trattamento,!presentano!disturbi!del!comportamento,!specialmente!se!rientrano!in!una!
sindrome:!è!quindi!importate!conoscere!la!storia!psichiatrica!di!questi!pz.!Alcuni!AED,!in!modalità!diverse!e!
con! diverse! percentuali,! possono! provocare! degli! effetti! nella! sfera! comportamentale.! [la' dottoressa' ha'
nominato'solo'i'farmaci'che'ho'riportato'nella'legenda,'leggendone'gli'effetti].!In!generale!farmaci!come!il!
TMP!o!la!ZNS!possono!determinare!un!aumento!del!rischio!di!avere!episodi!ansiosi,!di!aggressività!o!anche!di!
psicosi,!mentre!farmaci!che!agiscono!più!sul!sistema!GABAergico!(PHB!o!tiagabina)!possono!dare!episodi!di!
depressione.! È! di! conseguenza! importante! conoscere! i! maccanismi! di! azione! e! fare! una! buona! anamnesi!
anche!dal!punto!di!vista!psichiatrico.!!
!
Purtroppo! circa! il! 30%! dei! pazienti! epilettici! non! risponde! al! trattamento! anticonvulsivante,! sia! esso! in!
monoterapia!o!in!terapia!combinata!(con!due,!tre!o!talvolta!quattro!farmaci!antiepilettici),!e!in!questi!casi!
non!si!ha!il!pieno!controllo!delle!crisi!né!in!termini!di!riduzione!di!frequenza!né!in!termini!di!riduzione!di!
intensità!della!crisi.!Questi!pazienti!vengono!classificati!come!pazienti'farmacoresistenti!e!la!forma!si!epilessia!
! ! Epilessie'
che!presentano!come!epilessia'farmacoresistente.!L’epilessia'farmacoresistente#può#essere#definita#quella#
condizione#in#cui#sono#stati#provati#ed#hanno#fallito#almeno#due#farmaci#antiepilettici,#adeguati#per#il#tipo#
di#epilessia,#adeguati#nel#doseggio#e#tollerati.#L’adeguatezza!(1)!e!la!tollerabiltà!(2)!dell’antiepilettico!sono!
due!punti!fondamentali!nella!definizione!di!epilessia!faramcoresistente!e!per!questo!verranno!approfonditi!
di!seguito:!(1)!#L’adeguatezza!del!trattamento!al!tipo!di!epilessia!è!fondamentale!perché!se!per!esempio,!ad!
un!paziente!con!epilessia!mioclonica!metto!in!trattamento!la!carbamazepina,!che!mi!peggiora!il!quadro!di!
epilessia,!non!il!farmaco!che!ha!fallito!ma!bensì!è!il!medico!che!no!ha!scelto!il!farmaco!giusto!per!il!paziente!
giusto.!(2)!i!farmaci!devono!essere!effettuati!per!un!tempo!ragionevole!perché!se!ad!esempio!si!imposta!una!
terapia! con! levetiracetam! e! dopo! 1! mese! si! presenta! un! disturbo! psicotico,! che! porta! all’interruzione! di!
suddetto!trattamento,!non!è!definibile!la!terapia!inefficace!e!il!paziente!come!farmacoresistente!poiché!non!
è!trascorso!un!tempo!sufficiente!per!poter!valutare!la!terapia.!!
!
Nel!momento!in!cui!si!è!sicuri!che!un!determinato!farmaco!è!appropriato!per!il!trattamento!di!quel!tipo!di!
epilessia!(es.!acido!valproico!per!l’assenza),!questo!deve!essere!titolato!gradualmente,!per!minimizzare!il!più!
possibile! effetti! collaterali! e! al! massimo! dosaggio,! così! da! utilizzarlo! finché! è! possibile! senza! grossi! effetti!
collaterali.!Ed!esempio!con!l’acido!valproico!si!può!arrivare!a!fino!a!dosaggi!di!1008!mg/die!e!salvo!effetti!
collaterali!importanti!che!possono!portare!ad!un’interruzione!della!terapia,!questo!va!utilizzato!fino!a!questo!
dosaggio:!se!si!arriva!ad!un!dosaggio!di!1000!mg/die!e!ancora!il!pz!presenta!crisi!epilettiche,!prima!di!cambiare!
farmaco,!arrivo!a!1008!mg/die.!!
Il#farmaco#scelto#deve#essere#adeguato#al#tipo#di#epilessia,#tollerato#e#titolato#in#modo#graduale#fino#al#
massimo#dosaggio#tollerato#per#il#paziente.#Se#questo#viene#fatto#due#volte#per#due#farmaci#diversi#e#non#
si#ha#controllo#sulle#crisi#epilettiche#si#parla#di#epilessia#farmacoresistente.##
Domanda:!come'facciamo'a'capire,'anche'in'termini'di'indagini'di'laboratorio,'se'un'paziente'è'aderente'o'no'
alla'terapia?'!
Per'studio'tutti'i'farmaci'si'possono'dosare'ma'nei'laboratori,'pubblici'o'privati,'solo'alcuni'AED'si'dosano.'
Ovviamente'per'ogni'farmaco'si'ha'un'rage'terapeutico,'che'per'la'carbamazepina'va'da'5'a'10'[5;10]'o'da'4'
a'12'[4;12]'a'seconda'dei'laboratori,'che'noi'possiamo'monitorare'tenendo'conto'della'dose'di'farmaco'che'
assume'il'paziente.'Il'range'terapeutico'ci'serve'per'due'motivi:'(1)'per'vedere'se'l’assunzione'del'farmaco'da'
parte'del'paziente'sia'corretta'o'meno'(2)'per'valutare'una'modifica'della'dose,'andando'ad'aumentare'la'
posologia'nelle'24h'pur'rimanendo'dentro'il'range'terapeutico,'perché'oltre'il'limite'superiore'di'questo'range'
tendono'a'svilupparsi'effetti'collaterali'(nel'caso'della'carbamazepina'dopo'10'si'può'avere'atassia,'diplopia,'
nausea,'instabilità'posturale).'Ovviamente'se'il'pz'presenta'effetti'collaterali'e'si'trova'al'limite'superiore'del'
range'plasmatico,'si'andrà'ad'abbassare'la'posologia'così'da'valutare'se'l’effetto'collaterale'era'ascrivibile'
ad'un'dosaggio'eccessivo.''
Dall’altra'parte'il'range'plasmatico'va'anche'considerato'in'relazione'al'paziente'perché'esistono'condizione'
nelle'quali'il'pz'(come'clearence'elevata'del'farmaco)'elimina'rapidamente'il'farmaco'e'non'si'trova'mai'in'un'
range'accettabile'dal'punto'di'vista'plasmatico,'pur'avendo'un'controllo'delle'crisi.'In'questo'caso'non'va'
seguito'il'range'plasmatico'ma'va'considerata'solo'la'minima'dose'efficace'con'cui'il'paziente'non'ha'crisi'e'
tollera'bene'il'trattamento.''
! ! Epilessie'
STATO#EPILETTICO#
È!una!condizione!di!emergenza!neurologica,!che!si!presenta!come!una!crisi!prolungata!o!con!una!crisi!che!si!
manifesta!prima!che!il!paziente!possa!riprendersi!da!una!precedente!crisi.!Lo!Stato!epilettico!si!sviluppa!nel!
momento!in!cui!vengono!a!fallire!i!meccanismi!di!inibizione!della!crisi.!!!
#
Evoluzione'della'definizione'di'stato'epilettico'
Già! nel! 1868,! Trousseau! iniziò! ad! inquadrare! il!
problema!dello!stato!epilettico!affermando!“qualcosa!
accade! e! bisogna! spiegarlo”,! dimostrando! così! la!
consapevolezza! di! un! problema! fino! ad! allora! poco!
studiato!e!conosciuto.!
Sono!qua!riportate!le!varie#definizioni,!aggiornate!nel!
corso!del!tempo,!di!stato!epilettico!a!partire!dal!1962.!
Perché' questi' cambiamenti?' Come' si' è' evoluta' la'

storia?'
Le! prime# definizione! si! focalizzavano! su! una! crisi! che! persisteva! e! si! ripeteva! nel! tempo! per! un! periodo!
sufficiente!perché!ad!un!attacco!ne!seguisse!un!altro!o!era!un!attacco!prolungato.Dal!1993!si!è!cominciato!a!
contare#i#minuti!della!crisi!perché,!come!vedremo!tra!poco,!il!tempo!è!un!fattore!importante!e!va!sempre!
cronometrato.!Nel!momento!in!cui!si!passa!il!minuto,!dobbiamo!essere!più!accorti#nel#capire#se#quello#che#
abbiamo#davanti#è#qualcosa#che#si#risolve#oppure#si#automantiene.!Vedete!che!nella!definizione!del!1993!
fino!al!1998,!si!poteva!parlare!di!stato!epilettico!davanti!ad!una!crisi#di#durata#superiore#ai#20#minuti,!un!
tempo!stabilito!come!limite!inferiore!per!l’inizio!di!in!trattamento.!Si!era!dimostrato!infatti!che!oltre!quel!
periodo,!le!crisi!potevano!sia!autoalimentarsi!che!generare!un!danno!neurologico.!Vedete#bene#che#nel#corso#
degli#anni#questo#tempo#si#è#ridotto#fino#a#5#minuti#(1999).!!
È! qui! riportato! un! research! report! preZclinico! su! un! modello!

speriementale!animale!di!epilessia!con!stimolazione!del!giro!dentato.!
Vedete!il!controllo!e!vedete!i!farmaci!(benzodiazepine!e!fenitoina),!
dopo!30!minuti!dall’induzione!delle!crisi!e!dopo!60!minuti.#È#evidente#
come,#rispetto#alla#fenitoina,#entro#i#primi#10#minuti,#l’efficacia#nel#
ridurre# le# crisi# è# massima,# a# 40# minuti# rispetto# al# controllo# essa#
perde#efficacia,#riducendosi#ancora#di#più#a#60.#
! ! Epilessie'
Cause##
Come! descritto! in! questa! review,! ci! sono! dei!
meccanismi#fisiologici#e#biochimici#che#vengono#ad#
essere# alterati! durante! lo! stato! epilettico,!
risultando! la! base! dello! stesso! stato! epilettico.! Si!
noti! che! questi! meccanismi! fisiopatologici!
(evidenzia' “protein' phosphorylation,' ion' channel'
opening'e'neurotrasmitter'release”)!iniziano!già!nei!
primi! millisecondi/secondi.! Nella! review! fanno!
vedere,!in!questi!4#step,!dai!primissimi!secondi!fino!
ai! giorni/settimane,! cosa! accade! a! livello! delle!
sinapsi!sia!GABAergiche!che!glutammatergiche.!!
Nello#stage#2#si#ha#un#incremento#a#livello#delle#sinapsi#dei#recettori#glutammatergici,#sia#Alfa#che#NMDA!
mentre!le!sinapsi#GABAergiche,#rispetto#al#controllo,#dopo#le#crisi,#hanno#un'internalizzazione#dei#recettori.#
Ciò!significa!che!più!noi!con!un!farmaco!agiamo!in!maniera!tardiva,!più!abbiamo!dei!riZarrangiamenti!sinaptici!
con! esposizione! di! recettori! glutammatergici! ed! internalizzazione! dei! GABAergici! che! possono! ridurre!
l'efficacia!dei!farmaci.!
Prima!di!iniziare!un!trattamento!che!blocchi!queste!crisi!epilettiche!molte!volte!si!tende!ad!essere!un!po'!lenti!
nel!prendere!iniziativa,!aspettando,!forse,!troppi!minuti!e!iniziando!molte!volte!con!farmaci!non!a!dosi!piene!
terapeutiche,!ma!andando!lentamente!e!con!dosaggi!molto!bassi.!
Le'moderne'definizioni'di'stato'epilettico''
La! “Lega! internazionale! dell'epilessia”!
(gruppo! di! ricercatori)! ha! ridefinito! la!
classificazione! dello! stato! epilettico! e! ha!
sottolineato! l'importanza! del! “quando”!
iniziare! il! trattamento! ed! entro! quanto!
tempo!bisogna!che!le!crisi!vengono!bloccate!
per!evitare!danni!a!livello!neuronale.!!
Per! lo! stato# tonicoPclonico,! il! trattamento!

deve!essere!iniziato!entro!i!primi!5!minuti!e!
lo!si!deve!risolvere!entro!30!minuti!per!vitare!
danni!neuronali.!Per!lo!stato#epilettico#focale!
(quando! il! paziente! muove! soltanto! un!
braccio,!una!gamba!o!ha!un!disturbo!dell'eloquio)!si!deve!iniziare!il!trattamento!entro!10!minuti!e!cercare!di!
bloccare!queste!crisi,!per!evitare!di!danni!neuronali,!entro!60!minuti.!Per!lo#stato#di#assenza!la!terapia!deve!
avere!inizio!in!10Z15!minuti,!ma!la!tempistica!del!danno!neuronale!ancora!non!è!nota.!(informazioni'riportate'
nella'diapositiva'che'riassume'graficamente'quanto'spiegato)!
Classificazione##
Dinnanzi!ad!un!paziente!con!crisi!epilettica!bisogna!considerare!diverse!caratteristiche,!quali:!
Z! età!!
Z! semiologia!!
Z! eziologia!!
Z! elettroencefalogramma!
!
! ! Epilessie'
Età#
L'età! è! importante! perché! nel! neonato,! nel!

bambino,! nell'adolescente! e! nell'anziano!
abbiamo!delle!forme!sindromiche.!!
Nel!bambino,!per!esempio,!la!sindrome!di!Dravet!
dà! uno! stato! mioclonico,! quindi! sapere! che! un!
certo! paziente! soffra! di! Dravet! ci! permette! di!
considerare! la! possibilità! di! stati! mioclonici!
ripetuti;!si!ricordino!anche!gli!stati!dell'assenza,!
la! LennoxZGastaux,! le! mioclonie! nella! sindrome!
di!Down!ed!altre.!
Nelle! persone# anziane,! ad! esempio,! abbiamo!

mioclono!nei!pazienti!con!malattia!di!Alzheimer!
o!nella!CroutfeltzZJacob!!
Sapere!l'età!ci!permette!di!inquadrare!meglio!il!nostro!stato!epilettico!perché!sappiamo!che!in!determinate!
fasce! di! età! ci! sono! determinate! sindromi! che! noi! dobbiamo! tenere! in! considerazione! ed! è! necessario!
escludere.!
La#semiologia!
Lo!stato!epilettico!dal!punto!di!vista!semiologico!si!può!distinguere!in!due!forme:!a'componente'motoria'e'a'
componente'non'motoria.'
Z! a#componente#motoria,#quindi#convulsivo:!in!questo!ambito!può!essere:!
o! stato!convulsivo!generalizzato!tonicoZclonico:!identificare!possibile!focolaio!all’EEG!(focale,!
bilaterale!o!unknown);!
o! stato!mioclonico:!valutare!se!coma!o!senza!coma,!quindi!alterazione!della!coscienza;!
o! stato!focale!motorio!
o! stato!solo!tonico!
o! stato!ipercinetico!(appannaggio!dei!bambini)!
Nelle!motorie,!valutare!se!è!epilessia!parziale!continua,!tipica!dei!bambini!e!che!dura!per!giorni;!fa!parte!dei!
di!alcune!sindromi.!
!
! ! Epilessie'
Z! a#componente#non#motoria,#quindi#non#convulsivo:#in!questo!caso!bisogna!vedere!se!con!alterazione!
dello!stato!di!coscienza,!quindi!coma!oppure!non!coma.!
"! nel!coma!è!fondamentale!avere!l’EEG,!perché!può!esserci!uno!stato!elettrico!che!solo!il!test!ci!
permette! di! identificare.! È! possibile! che! il! paziente! sia! in! coma! perché! ha! delle! anomalie!
elettriche!continue.!
"! Nel!non#coma,!possiamo!avere!varie!possibilità:!!
•! Generalizzato,!quindi!le!assenze!
•! focale!!
•! unknown!
Ricordate!che!l’EEG!è!sempre!importante,!ma!nella!forma!con!coma!lo!è!ancora!di!più,!se!possibile.!
Eziologia#
È!fondamentale!e!possiamo!avere!vari!casi:!!
stati#epilettici#da#sospensione#involontaria#della#terapia:!
molte!volte!gli!stati!sono!dipesi!dal!fatto!che!il!paziente!ha!
dimenticato!di!prendere!il!farmaco!(da!qualche!giorno,!la!
sera! prima,! ecc).! Questo! stato! epilettico! ha! la! prognosi!
migliore! e! generalmente! nell’80Z90%! dei! casi! si! risolve,!
anche!rapidamente.!!
stato# epilettico# anossico/ipossico# o# post# anossico! (e.g.!

arresto! cardiorespiratorio! con! cerebrale! imponente!
visibile!alla!risonanza).!È!lo!stato!epilettico!a!decorso!peggiore;!i!farmaci!antiepilettici,!di!tutte!le!generazioni,!
non!funzionano!ed!ha!quindi!prognosi!negativa,!
stato# epilettico# in# una# sindrome! come! nella! mioclonica! progressiva! o! in! pazienti! con! tumore# cerebrale,!
magari!allo!stadio!finale!già!trattato!chirurgicamente!e!con!radiochemioterapia,!che!presenti!magari!edema!
cerebrale,! shift! della! linea! mediana! presentano! stati! epilettici! che! sono! farmacoresistenti,! quindi! anche! lì!
bisogna!sapere!quando!non!accanirsi.!
Stato# epilettico# causato# da# ischemia# o# encefalite,! ad! esempio! l’encefalite! erpetica! va! a! colpire! il! lobo!
temporale!e!può!esordire!con!crisi!epilettiche,!molte!volte!farmacoresistenti.!!
Conoscere!l'eziologia!ci!dà!anche!la!prognosi.!Alcune!volte!invece!non#sappiamo#la#causa!(criptogenetica).!
EEG##
Conoscere!l’EEG!di!queste!condizioni!è!di!interesse!
specialistico! ma! è! necessario! avere! delle!
conoscenze! generali.! Con! l’EEG! vediamo! la!
simmetria! dell’emisfero! destro! e! sinistro! e! poi! la!
presenza! o! meno! della! attività! di! fondo.! Se!
naturalmente!l’EEG!ci!fa!un!tracciato!di!punta!onda!
o! degli! eventi! focali! oppure! delle! scariche!
epilettiche! continue,! allora! questo! ci! permette,!
insieme!alla!clinica!(specialmente!se!il!paziente!ha!
un’alterazione!dello!stato!di!coscienza!o!meno)!di!
poter!dire!qualcosa.!!
! ! Epilessie'
Dovete!sapere,!infatti,!che!molte!volte!all’EEG!il!paziente!fa!la!crisi!tonico!clonica!generalizzata,!ma!dal!punto!
di! vista! motorio!potrebbe!ad!un!certo!punto! non! far!più! nessun! movimento.!Se!lo!mettessimo!sotto! EEG!
vedremo! ancora! un'attività! epilettica,! per! cui! si! è! spenta! la! componente! motoria,! ma! è! presente! la!
componente! elettrica! e! dunque! non! abbiamo! ancora! risolto! lo! stato! epilettico! (specialmente! nel! non!
convulsivo).!Se!ho!uno!stato!epilettico!è!mandatorio!e!più!si!fa!vicino!alla!crisi!epilettica,!più!informazioni!ci!
può!dare!(e.g.!anomalie!intercritiche,!anomalie!post!critiche!oppure!registrazione!completa!della!crisi).!!
Il#problema#dei#sintomi#nell’NCSE#
Ce! lo! ricorda! bene! anche! questa# review:! vedete!
che! la! semiologia,! in! particolare! nello! stato!
epilettico! non! convulsivo,! è! importante.!
Quest’ultimo! si! può! manifestare! con! alterazione!
degli! stati! di! coscienza,! dell'eloquio,! con! una!
componente! mioclonica! oppure! con! agitazione,!
ansia! e! alcune! volte! persino! con! allucinazioni;!
quindi! lo! stato! epilettico! non! convulsivo! molte!
volte!è!di!difficile!riconoscimento,!se!uno!non!va!a!
pensarci.! Spesso! la! diagnosi! non! è! repentina,!
specialmente! se! il! paziente! ha! uno! stato! di!
coscienza!conservato.!
Caso!clinico!1![Non!sono!disponibili!le!immagini!dei!tracciati!EEG!dei!casi!clinici]!
Pz' seguita' dallo' psichiatra' perché' sofferente' di' depressione' maggiore' e' con' anamnesi' positiva' per'
ipertensione' e' sindrome' ansiosa' in' terapia' con' Citalopram.' Esegue' piccoli' movimenti' agli' arti' superiori' e'
inferiori,'ossia'delle'piccole'mioclonie.'Alla'richiesta'di'chiudere'gli'occhi,'lei'risponde'solo'alcune'volte'ma'non'
chiudendo'gli'occhi'ma'bensì'aprendo'la'bocca'e'tirando'fuori'la'lingua.'Si'tratta'quindi'di'una'pz'che'esegue'
parzialmente'gli'ordini'(apre'la'bocca,'ma'non'riesce'a'chiudere'gli'occhi)'e'presenta'questi'movimenti.'Le'si'
chiede'allora'di'provare'a'congiungere'le'mani'e'si'vede'che'la'paziente'non'riesce'a'compire'questa'azione'a'
causa' delle' mioclonie,' che' partono' mentre' esegue' il' movimento.' Si' decide' di' somministrare' una' fiala' di'
Diazepam'in'bolo'e'si'nota'come'l’ECG'passi'dal'presentare'reperti'puntaEonda'alla'ricomparsa'del'segnale'
elettrico'di'fondo,'seguito'dalla'ripresa'della'risposta'alle'richieste.'Questa'paziente'ha'presentato'per'tanti'
mesi'episodi'di'assenza'misconosciuti,'scambiati'per'sindrome'ansiosoEdepressiva,'quando'molti'di'essi'erano'
invece'di'natura'critica.'
Caso!clinico!2!
All'inizio'si'vede'un'attività'EEG'tranquilla,'il'paziente'è'ad'occhi'chiusi,'non'ha'nessuna'componente'motoria.'
Successivamente'l’EEG'comincia'a'variare'(puntaEonda'biemisferico),'il'paziente'rimane'vigile'e'afferma'di'
non'avvertire'cambiamenti'(gli'sembra'tutto'normale).'Segue'allora'l’intervento'del'neurologo'che'interroga'
il'paziente,'chiedendogli'di'eseguire'alcune'azioni'come'aprire'e'chiudere'gli'occhi,'stringere'le'mani,'che'il'
paziente' riesce' ad' eseguire' solo' parzialmente.' Viene' inoltre' chiesto' al' paziente' di' riconoscere' l’oggetto'
mostratogli'dal'medico'(es.'una'penna):'in'questo'caso'specifico'si'mostra'al'pz'una'penna,'chiedendogli'di'
che'oggetto'si'tratti'e'lui'si'dimostra'in'grado'di'riconoscerla'ma'cambiando'oggetto'(es.'un'cellulare)'non'
solo'non'lo'riconosce'ma'continua'ad'identificarlo'come'una'penna'(rimane'convinto'che'il'telefonino'sia'una'
penna).' Questa' è' tutta' attività' epilettica.' Se' non' interrogato' lui' da' solo' non' fa' nessuna' attività' motoria,'
mentre'è'evidente'che'ci'sia'un'problema.''
! ! Epilessie'
Quindi' pensate' alle' persone,' magari' anziane,' che' hanno' questo' stato' e' casomai' li' vediamo' soltanto' più'
rallentati,' meno' responsivi;' se' non' ci' fosse' l’EEG' a' testimoniare' questa' attività' biemisferica,' non' lo'
scopriremmo.' Tutto' questo' è' durato' diverso' tempo.' Questo' paziente' ha' avuto' più' di' 30E40' episodi,' si'
spengono'da'soli'e'poi'ripartono.'Quindi'vedete'quanto'è'importante'l’EEG'in'un'paziente'del'genere,'quando'
non'abbiamo'nessun'segno'clinico.''
Questo!caso!clinico!ci!fa!capire!che!l’EEG!ci!aiuta!anche!nel!distinguere!lo!stato!il!coma!dallo!stato!epilettico!
non!convulsivo.!A!completamento,!questo!pz!fa!parte!probabilmente!di!un!NOESE,!cioè!uno!“stato!epilettico!
di! nuova! insorgenza! refrattario”,! che! generalmente! si! vede! in! pazienti! con! processi! infiammatori! o!
autoimmuni,! tanto! che! i! markers! per! AD! erano! positivi,! anche! se! il! quadro! di! deterioramento! non! era!
evidente.!
Quando! refertiamo! l’EEG,! sicuramente! ci! avvaliamo! di! tutte! queste! indicazioni! e! raccomandazioni! che! gli!
esperti!danno!sulla!frequenza!delle!onde,!il!tipo,!la!natura!e!va!scritto!se!ci!sono!degli!elementi!particolari,!
come!i!suppression!bursts.!Va!però!ricordato!che!per!inquadrare!bene!il!paziente,!non!solo!abbiamo!bisogno!
dell’EEG,!ma!anche!dei!dati!clinici,!perché!molte!volte!quelle!anomalie!possono!essere!intercritiche!(ora!non!
entro!in!questo!perché!è!complesso!e!chi!vorrà!potrà!approfondire).!Per!refertare!l’EEG,!in!un!paziente!senza!
la! clinica! o! in! coma,! seguiamo! dei! criteri! utili! per! poter! dire! se! siamo! davanti! a! delle! anomalie! critiche,!
intercritiche! o! postZcritiche! e! ci! sono! anche! dei! parametri! che! bisogna! seguire! per! poter! dire! che! l’! EEG!
restituisce! un! quadro! elettroZclinico! oppure! elettrico! senza! corrispettivo! clinico.! Riassumendo,! per!
diagnosticare! l’epilettico! non! convulsivo,! dobbiamo! avvalerci! sia! delle! EEG! valutando! determinate!
caratteristiche,! sia! la! clinica;! quando! abbiamo! entrambi,! allora! possiamo! sicuramente! essere! più! accurati!
nella!diagnosi.!
TERAPIA##
La! scelta! della! terapia! e! la! sua! posologia! dipende! dallo! stato! e! dall’anamnesi.! Lo! stato! epilettico! lo!
distinguiamo!in!quattro!stati:!
Z! precoce,!idealmente!entro!i!primi!5Z10!minuti;!
Z! stabilizzato,!tra!i!10!e!i!30!minuti;!
Z! refrattario,!tra!i!30!e!i!60!minuti;!
Z! super#refrattario,!durata!maggiore!di!24!ore.!!
Cosa!bisogna!fare?!!
Oltre!alla!necessità!di!individuare!lo!stato!epilettico!rapidamente,!è!necessario,!proprio!per!i!motivi!biochimici!
e!fisiopatologici!che!lo!sottendono,!è!necessario!far!sì!che!il!blocco#della#depolarizzazione#e#dell’instabilità#
del#potenziale,#sia#il#più#tempestivo#possibile.!
Trattamento#di#prima#linea#in#paziente#con#epilessia#nota#e#ricorrente#
Un! paziente! con! epilessia! già! nota! ed! avente! stati!
epilettici! ricorrenti,! prima! che! arrivi! in! ospedale,! si!
può! trattare:! lo! può! trattare! il! personale! del! 118!
oppure,!specialmente!per!i!bambini,!i!genitori.!Prima!
c'era,! e! c’è! ancora! adesso,! il! diazepam# 10# mg#
endorettale!(generalmente!ad!uso!pediatrico)!oppure!
il! midazolam# 10mg# intramuscolo.! Da! qualche! anno!
abbiamo! il# midazolam# 10mg# orale,! che,! NON! va!
iniettato! direttamente! in! bocca,! ma! tra! la! mucosa!
geniena!e!l’arcata!dentaria.!!
! ! Epilessie'
La!scelta!di!questi!farmaci!nella!gestione!di!prima!linea!dell’epilessia!nota!e!ricorrente!nasce!da!uno!studio!
chiamato! RAMPART,! del! 2011,! mirato! a! valutare! l'efficacia! o! la! nonZinferiorità! del! midazolam! endovena!
rispetto!al!midazolam!intramuscolo.#Si#è#visto#che#il#midazolam#intramuscolo#è#efficace#perché#non#inferiore#
rispetto#al#midazolam#endovena.!Alcune!volte,!in!pronto!soccorso!o!in!sala!rossa,!non!è!facile!prendere!un!
accesso!venoso!in!un!paziente!con!crisi!tonico!clonica,!per!cui!se!non!ha!un!accesso!venoso!già!installato!e!lo!
stato!epilettico!dura!già!da!5!minuti,!meglio!non!accanirsi!e!utilizzare!una!forma!intramuscolo.!!
Va!inoltre!ricordata!una!revisione#Cocrane!che!afferma!proprio!questo:#il#lorazepam#e.v.#è#addirittura#meglio#
del#diazepam#e.v.,!mentre!il!midazolam#intramuscolo,#sembra#efficace#tanto#quanto#il#lorazepam#e.v.#per#
stoppare#le#crisi,!ma!ci!sono!dei!periodi!in!cui!non!è!sempre!disponibile,!non!solo!in!Italia!ma!anche!all’estero;!
in!mancanza!di!questo!si!può!quindi!fare!il!diazepam!o!il!midazolam.!!
#
Trattamento#del#paziente#con#stato#epilettico#convulsivo#
Qui!vedete,!in!base!al!tempo,!c'è!uno!schema!che!specifica!i!farmaci!che!si!possono!utilizzare,!quindi!
Z! Prima#che#il#paziente#acceda#al#pronto#soccorso!(riquadri!gialli)!si!può!fare!il!diazepam!endorettale!in!gel!
oppure!l'intramuscolo!oppure!il!Lorazepam!intravenoso.!!
!
Z! Nel#momento#in#cui#siamo#in#un#ambiente#ospedaliero!(riquadri!arancioni),!possiamo!fare!il!midazolam,#
in! bolo! 0,2! mg/kg! oppure! 0,05mg/kg/h! in! flusso,! a! seconda! dell’età! del! pz! (se! stiamo! trattando! un!
bambino!o!un!adulto),!il!lorazepam!oppure!il!diazepam.!Se!dovesse!fallire!questa!prima!linea!terapeutica!
e! ci! troviamo! in! tempo! superiore! ai! 5! minuti! dall’inizio! della! crisi,! sempre! in! ambiente! ospedaliero,!
possiamo!fare!terapia!con!la!fosfofenitoina,!che!però!in!Italia!non!è!disponibile,!oppure!la!fenitoina.!Il!
dosaggio!può!andare!dai!18!ai!30!mg/kg,!ma!i!dosaggi!tipici!sono!30!mg/kg!per!la!fosfofenitoina,!mentre!
20! mg/Kg! per! la! fenitoina.! Si! può! ancora! fare! l'acido! valproico! da! 40! mg! a! 60! mg! pro! kilo.! Vanno!
ovviamente! valutati! anche# parametri,! come! pressione! arteriosa,! temperatura,! pervietà! vie! aeree,!
elettroliti.! In! ambiente! ospedaliero! deve! partire! uno! screening! per! capire! se! il! paziente! possa! avere!
un’ipoglicemia!o!iperglicemia,!è!un!epilettico!noto!o!meno,!assume!il!corretto!dosaggio!di!farmaci!o!no;!
è! consigliabile! fare! uno! screening! tossicologico! per! un! paziente! non! noto,! che! magari! ha! avuto!
! ! Epilessie'
un'intossicazione! da! alcol! ed! è! entrato! in! astinenza,! perché! molte! volte! si! ritrova! ad! avere! una! crisi!
proprio!durante!il!periodo!di!astinenza.!
!
Z! Se#anche#questa#linea#terapeutica#dovesse#fallire,!allora!abbiamo!bisogno,!a!parte!del!EEG!che!regna!
sovrano,! bisogna! ricorrere! a! un! trattamento! in! terapia# intensiva,! quindi! utilizzare! o! il! midazolam! in!
infusione!continua!o!il!pentobarbitale!o!il!profol,!ma!anche!altri!farmaci!come!la!ketamina.!!
Questo!schema!di!trattamento!è!stato!rivisto#in#questa#review#del#2015,!pubblicata!sul!Lancet.!!
Z! Il# primo# step! (0Z10! minuti),! oltre! alla! somministrazione! di! tiamina! intramuscolo! (tendenzialmente!
carente!in!pazienti!etilisti!o!con!storia!di!potus),!consiste!nel!dare!lorazepam!2Z4!mg!(generalmente!una!
fiala!è!da!4!mg!e!si!deve!effettuare!al!ritmo!di!2!mg/minuto),!oppure!il!midazolam!10!mg!intramuscolo!se!
non!c'è!l'accesso!venoso;!!
Z! Il#secondo#step!(10Z30!minuti)!viene!trattato!con!fenitoina,!anche!qui!20!mg,!ma!anche!l'acido!valproico,!
levetiracetam!o!anche!la!lacosamide.!
Z! In# stadio# 3# e# 4,! quando! lo! stato! è! refrattario! o! superrefrattario,! allora! qui! abbiamo! bisogno!
dell'anestesista! per! dare! propofol! o! midazolam! infusione! continua! oltre! che! garantire! assistenza!
respiratoria.!La!lacosamide!esiste!nella!formulazione!endovena!e!si!può!fare!il!carico!da!200Z400!mg!e.v!
in!10!minuti!
!
Sempre! Trinka# fa# un'altra# semplificazione# degli#

schemi# di# somministrazione! (legge! la! slide).! È!
importante! perché! con! l'arrivo! dei! nuovi! farmaci!
antiepilettici! nella! formulazione! endovena,! lo!
schema!si!arricchisce!e!si!modifica,!ma!vedete!che!
le! concentrazioni! di! lorazepam! e! diazepam! sono!
sempre!le!stesse.!!
#
#
#
! ! Epilessie'
Trattamento#del#paziente#con#stato#epilettico#non#convulsivo#(NCSE)#
Primi# 5# minuti:! prima! linea! con!
benzodiazepine!intramuscolo!o!endovena!!
5P10# minuti:! fenitoina,! levetiracetam,!

valproato!
60#minuti:!topiramato!solo!per!os!(ci!sono!
diversi!report!in!letteratura!che!fanno!200Z
300!mg)!oppure!lancosamide!200Z400!mg!
e!considerare!il!coma!terapeutico!per!fare!
barbiturici!o!il!propofol!o!il!midazolam!in!
infusione!continua.!!
Qui!dice!anche!l’EEG!quanto!è!importante!
perché!nel!periodo!refrattario!deve!esserci!
monitoraggio! continuo! e! poi! varie! altre!
indagini,!come!il!neuroimaging,!esame!del!sangue!e!quant'altro!per!capire!l'eziologia!e!vedere!se!un!paziente!
già!noto!oppure!ha!dietro!altre!cause!
Ci!sono!delle!volte!in!cui!casi#superrefrattari!sono!sottesi!a!stati#infiammatori,!quindi!facciamo!dosi!di!steroidi!
o!di!immunoglobuline.!!Questi!sono!altri!farmaci!che!abbiamo!a!disposizione,!ma!non!mi!dilungherei.!
Refrattariettà#iatrogena#
Questo!è!uno!studio!francese,!dove!dice!che!è!vero!che!alcuni!stati!epilettici!siano!refrattari,!ma!talvolta!ce!li!
portiamo!noi!ad!essere!così.!#
Si!è!dimostrato!come!su!100!pazienti!che!arrivavano!al!pronto!soccorso,!il!38%!dei!medici!dava!il!trattamento!
di! prima! linea! raccomandato! con! benzodiazepine,! mentre! il! 62%! non! aderiva;! l'efficacia! in! chi! aderiva! è!
risultata!del!74%,!invece!la!non!ha!efficacia!del!26%.!Per!i!trattamenti!di!seconda!linea,!invece,!l’aderenza!è!
risultata! più! alta,! con! efficacia! dell'83%! nello! stoppare! lo! stato! epilettico.! Il! 26%! che! non! aderisce! al!
trattamento!di!seconda!linea,!vede!un!50%!di!fallimenti.!!
Questo! per! dirvi! che! alcune! volte! lo! stato!

epilettico! si! protrae! perché! non! siamo!
tempestivi,! andiamo! piano,! ci! pensiamo!
troppo! per! trattarlo! e! quando! iniziamo! a!
trattarlo! molte! volte! la! posologia! non! è!
adeguata! al! paziente.! Vedo! nella! pratica!
clinica! che! i! pazienti! “pesano! tutti! 40Z50!
kg”(nel'senso'che'i'pazienti'ricevono'dosaggi'
che' andrebbero' bene' per' soggetti' di' quel'
peso),! perché! fanno! tutti! 2Z3! fiale! di!
fenitoina,!a!volte!anche!2,5.!Se!un!paziente!
pesa!70!kg!vanno!fatte!4Z5!fiale!di!fenitoina!
e!non!va!bene!fare!le!mezze!dosi.!!
#
#
#
! ! Epilessie'
Cosa'non'fare''
In!conclusione!è!anche!importante!sapere!cosa!non!fare!durante!una!
crisi!epilettica.!Molte!volte!vediamo!più!delle!conseguenze!dovute!a!
un!eccessivo!trattamento!non!terapeutico!di!questi!pazienti!(chi!fa!il!
massaggio,! chi! apre! la! bocca,! chi! mettere! oggetti,! ecc).! Quindi! cosa!
fare!davanti!ad!una!crisi:!
1)! mettere!il!paziente!in!posizione!di!sicurezza!laterale!cercare!di!
mettere!un!qualcosa!di!morbido!sotto!la!testa;!!
2)! allentare!cravatte!e!cinture;!
3)! non!cercare!di!bloccare!i!movimenti!perché!se!cerchiamo!di!
bloccare! i! movimenti! possiamo! fare! solo! del! male! al! nostro!
paziente;!!
4)! cronometrare:!se!dura!un!minuto!si!risolve!da!sola,!se!dura!di!
più!dobbiamo!intervenire.!
Importante:!non!cercare!di!vincere!il!trisma!della!fase!tonica!!
Caso'clinico'3'
Paziente'con'schizofrenia,'faceva'carbamazepina'ed'aveva'avuto'un'meningioma'frontale'quando'è'giunta'
alla'nostra'osservazione,'circa'7E8'anni'fa.'Soffriva'di'crisi'da'circa'7'anni.'Vedete'ci'sono'delle'alterazioni'
elettriche'all’EEG,'che'precedono'i'sintomi.'Nel'momento'in'cui'manifesta'i'sintomi,'gli'viene'mostrata'una'
matita' e' chiesto' cosa' sia' e' di' stringere' la' mano.' Gli' ordini' vengono' parzialmente' eseguiti.' La' crisi' si' sta'
spegnendo'e'viene'chiesto'quale'oggetto'sia'stato'mostrato.'Questi'episodi'di'urla'ed'imprecazioni'venivano'
scambiati'per'episodi'di'agitazione,'dato'che'erano'anche'molto'frequenti'(80E90'al'giorno).'Dato'che'alcune'
volte' rispondeva' od' eseguiva' ordini' si' era' pensato' ad' una' agitazione' psicomotoria.' All’EEG' potreste' non'
vedere' sempre' il' puntaEonda,' ma' c’è' un’attività' elettrica' rapida' frontoEcentroEtemporale.' Le' crisi' sono'
diminute'dopo'Lorazepam,'Levetiracetam,'Acido'Valproico'e'Lacosamide'in'sequenza.'
Caso'clinico'4'
Questo'è'un'ragazzo'cinese,'in'Italia'per'studiare'e'aveva'un’anamnesi'positiva'per'epilessia'dall’età'infantile,'
trattata' con' corbamazepina' e' topiramato.' Sospende' la' terapia' e' ne' comincia' un’altra' con' ritrovati' della'
medicina'tradizionale'cinese,'senza'alcun'principio'antiepilettico.'Viene'da'noi'per'episodi'critici'ricorrenti'di'
40s' ogni' 30' minuti.' Come' vedete' inizia' prima' all’EEG' poi' a' livello' oroEbuccale,' ha' delle' clonie' che' poi' si'
distribuiscono'all’emivolto'di'sinistra.'Si'chiede'di'stringere'la'mano'e'fa'vedere'una'penna,'chiedendo'cosa'
sia.' Non' c’è' risposta,' ma' successivamente,' alla' cessazione,' risponde' ed' indica' correttamente' l’oggetto,'
dimostrando' che' la' crisi' di' per' sé' fosse' stata' più' motoria,' con' risparmio' della' coscienza.' L’EEG' dimostra'
attività'ritmica,'monomorfa,'reclutante,'prima'focalizzata'tutta'a'destra,'poi'si'spegne'con'un’attività'lenta.'
La' consapevolezza' non' viene' persa' perché' mentre' la' paziente' di' prima' non' riconosce' la' matita,' questo'
ragazzo'sì.'Si'è'poi'visto'che'lui'aveva'un'ganglioglioma'di'basso'grado'alla'RM,'a'localizzazione'frontoEparietoE
temporale'destro.'Il'trattamento'ha'previsto'1g'di'fenitoina'con'nessuna'risposta,'1600mg'di'acido'valproico'
endovena' e' in' bolo' senza' risposta,' levetiracepam' 3g' niente' e' poi' il' clobazam' 20mg.' Il' recupero' è' stato'
eccellente.'
!
Encefaliti autoimmuni e S. Paraneoplastiche
Dottor%Lorenzo%Gaetani%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
%
ENCEFALITI)AUTOIMMUNI)
%
L’encefalite%è%una%malattia%infiammatoria%a%decorso%acuto%o%subacuto%(solitamente%subacuto)%che%colpisce%
l’encefalo.%
Tutte%le%encefaliti%hanno%come%caratteristica%clinica%comune%il%fatto%che%vi%sia%uno%sviluppo%rapido,%con%un%
decorso%di%solito%inferiore%alle%6%settimane,%di%una%grave%encefalopatia.%
%
Epidemiologia%
%
Le%encefaliti%hanno%una%prevalenza%di%5C10%casi/100.000%abitanti%nei%paesi%industrializzati.%
Possono%colpire%tutte%le%fasce%d’età.%
Si%distinguono%encefaliti%infettive,%al%primo%posto%per%frequenza,%seguite%dalle%encefaliti%parainfettive,%e%poi%
forme% non% infettive% (al% terzo% posto% per% frequenza);% queste% ultime% a% loro% volta% sono% divise% in% forme%
autoimmuni%e%forme%paraneoplastiche.%
%
Definizione%di%encefalopatia%
%
Si% definisce% encefalopatia) un% patologia% diffusa% (concetto% importante% è% la% diffusione% della% condizione%
patologica)%dell’encefalo%che%ne%altera%funzione%e%struttura.%
L’elemento%clinico%comune%è%rappresentato%da%alterazioni%a%carattere%poco%localizzatore,%vista%la%diffusione.%
Si%presentano%alterazioni%di%funzioni%che%fanno%supporre%il%carattere%diffuso%della%patologia,%ovvero%alterazioni%
cognitivo%comportamentali%quali:%deficit%mnesici,%disturbi%della%personalità,%difficoltà%dell’attenzione,%letargia%
e%progressiva%perdita%di%coscienza.%
Altri%sintomi%possono%essere:%mioclono,%nistagmo,%tremore,%atrofia%ed%ipostenia%muscolare,%crisi%epilettiche,%
disfagia,%afasia.%
Le%crisi%epilettiche%sono%molto%importanti%e%da%tenere%bene%a%mente,%in%quanto%sono%tipiche%dei% quadri%di%
sofferenza%diffusa%dell’encefalo.%
Tutte%queste%alterazioni%presentano%un%quadro%progressivo,%sono%tipicamente%meno%gravi%all’inizio,%fino%ad%
arrivare%a%quadri%clinici%nei%quali%si%ha%anche%compromissione%dello%stato%di%coscienza.%
%
Le% encefalopatie% si% classificano% in% base% all’eziologia% in:%metaboliche% (es.% in% corso% di% insufficienza% epatica% e%
renale),%tossiche%(es%intossicazione%acuta%da%etanolo),%infiammatorie,%infettive,%compressive.%
%
Quando% parliamo% di% encefalite% parliamo% dunque% di% un% quadro% clinico% di% encefalopatia,% con% tutte% le%
caratteristiche%di%cui%sopra,%che%è%sostenuto%da%un%processo%infiammatorio.%
%
Eziopatogenesi%
%
L’eziopatogenesi% delle% encefaliti%
autoimmuni% prevede% l’attivazione% del%
sistema% immunitario% contro% antigeni% self%
del%SNC.%
Come% si% verifichi% questo% processo% non% è%
ancora% ben% chiaro,% ma% vi% sono% alcune%
ipotesi.%
%
A.! %Una%possibile%spiegazione%è%che%vi%
sia% come% fattore% scatenante%
un’iniziale% infezione% virale% che%
colpisce%il%SNC%(si%è%visto%che%molte%
encefaliti%autoimmuni%si%verificano%a%distanza%di%anni%da%un’infezione%virale).%
L’infezione%virale%a%livello%dei%neuroni%comporta%un%danno%neuronale%con%rilascio%massivo%di%antigeni%neuronali%
che%vengono%internalizzati%dalle%cellule%dendritiche%che,%a%livello%linfonodale,%esprimono%gli%antigeni%neuronali%
che%hanno%internalizzato;%se%a%livello%del%linfonodo%vi%sono%linfociti%B%e%T%naive%in%grado%di%riconoscere%questi%
antigeni,%essi%vengono%attivati.%
Affinché%questo%avvenga%è%necessario%un%first&hit%che%è%il%rilascio%massivo%di%epitopi%neuronali%a%causa%di%un%
danno%Cverosimilmente%viraleC%ma%il%second&hit,&fondamentale,%è%che%la%cellula%dendritica%esprima%antigeni%del%
sistema%nervoso%e%che%vi%siano%linfociti%T%e%B%naive%in%grado%di%riconoscerli.%
Perché%ciò%avvenga%è%necessario%che%questi%linfociti%B%e%T%naive%non%siano%stati%eliminati%durante%il%processo%
di%differenziazione%a%livello%timico:%dunque,%oltre%al%danno)neuronale,%è%necessario%anche%un%fallimento)della)
selezione)timica,)dove%i%linfociti%self%reattivi%dovrebbero%essere%eliminati.%
Inoltre% è% necessario% che% questi% linfociti,% una% volta% attivati,% non% vengano% repressi% dalle% cellule) regolatorie)
dell’immunità.%Dunque,%affinché%il%processo%immune%si%attivi,%sono%necessarie%diverse%alterazioni%in%più%punti%
nella%regolazione%dell’attivazione%autoimmune.%
%
Una%volta%attivati,%questi%linfociti%migrano%in%periferia%e,%in%particolare,%le%cellule%B%si%trasformano%in%cellule%B%
della% memoria% che% a% loro% volta% differenziano% in% plasmacellule;% queste% ultime% secernono% anticorpi% nel%
momento%in%cui%le%cellule%B%della%memoria%vengono%nuovamente%a%contatto%con%l’antigene%che%le%ha%attivate.%
Questo% è% molto% importante,% poiché% le% encefaliti% autoimmuni% sono% prevalentemente% BCmediate% e% dunque%
associate%alla%produzione%di%autoanticorpi.%
Se%l’antigene%è%espresso%esclusivamente%a%livello%neuronale,%queste%cellule%B%della%memoria%si%trasformeranno%
in%plasmacellule%dentro%al%SNC%perché%è%lì%che%è%espresso%l’antigene%che%le%attiva,%quindi%gli%anticorpi%verranno%
rilasciati%all’interno%del%sistema%nervoso%centrale,%cioè%vi%sarà%una%sintesi%intratecale%(ovvero%all’interno%del%
SNC)%di%autoanticorpi.%
%
%
B.! Altre% encefaliti% hanno% invece% un’eziopatogenesi% paraneoplastica.% Il% meccanismo% è% simile% a% quello%
sopra% descritto,% quello% che% cambia% è% che% l’antigene% da% cui% parte% tutto% è% un% antigene% espresso% in%
maniera%aberrante%da%cellule%tumorali%non%ben%differenziate%che%esprimono%antigeni%simili%–%se%non%
identici%–%a%quelli%espressi%a%livello%del%SNC.%Questo%fa%sì%che,%nelle%sindromi%paraneoplastiche,%i%linfociti%
B% della% memoria% vengano% a% contatto% con% l’antigene% in% periferia;% di% fatto% dunque% la% sintesi% degli%
autoanticorpi%avviene%prevalentemente%a%livello%sistemico,%nella%circolazione%sanguigna.%
Queste%forme%sono%tipicamente%associate%a%neoplasie%non%del%SNC,%in%particolare%a%microcitoma%polmonare,%
tumori%della%mammella%e%tumori%dell’ovaio.%
Nella%diagnosi%dunque%è%giusto%dosare%gli%anticorpi%nel%liquor%per%valutare%la%sintesi%intratecale,%ma%altri%vanno%
dosati%a%livello%sistemico,%ovvero%nel%siero.%
%
Una%prima%classificazione%delle%encefaliti%autoimmuni%va%fatta%in%base%all’antigene%target%degli%autoanticorpi.%
Distinguiamo%dunque%due%tipi%di%encefaliti%autoimmuni:%
1.! Encefaliti% autoimmuni%
associate%ad%autoanticorpi%
diretti% contro% antigeni% di%
superficie.% Gli%
autoanticorpi%riconoscono%
delle% proteine% che,% nella%
maggior% parte% dei% casi,%
sono% recettori% espressi%
sulla% superficie% del%
neurone.%
%
2.! Encefaliti% autoimmuni%
associate%ad%autoanticorpi%
diretti% contro% antigeni%
intracellulari.%
%
Questa% distinzione% è% importante%
per%diversi%motivi,%in%primis%per%la%
prognosi.%
Infatti% le% encefaliti% associate% ad%
autoanticorpi% diretti% contro%
antigeni% di% superficie% sono%
caratterizzate% dal% fatto% che% gli%
Nelle&figura&E&è&rappresentata un'immunofluorescenza in cui un neurone è stato "bagnato" con il
autoanticorpi% raggiungono% il% liquor di un pz con encefalite autoimmune con autoAb vs Ag di superficie. Si vede la fluorescenza
proprio% bersaglio% sulla% superficie% data dal legame molto forte degli autoanticorpi con la superficie del neurone. Nella figura F invece,
del%neurone%(ovvero%canali%ionici%di% trattandosi di un liquor di un’encefalite assoiata ad autoAb vs Ag intracellulari, non vi è alcun
legame con la superficie del neurone e dunque nessuna fluorescenza.&
recettori% tipicamente);% il% legame%
tra% autoanticorpo% e% suo% bersaglio%
neutralizza%l’effetto%del%canale,%ma%il%più%delle%volte%non%vi%è%un’alterazione%della%struttura%del%neurone,%per%
cui,% se% con% la% terapia% si% riesce% a% ridurre% il% numero% di% autoanticorpi,% il% neurone% torna% alla% sua% normale%
funzionalità.%
Dunque% queste% forme% associate% ad% autoanticorpi% contro% antigeni% di% superficie% sono% prognosticamente%
favorevoli.%
Al%contrario,%nelle%encefaliti%autoimmuni%con%autoanticorpi%vs%antigeni%intracellulari,%l’anticorpo%non%riesce%
ad% entrare% nel% neurone% e% a% legarsi% direttamente% al% proprio% bersaglio,% ma% attiva% linfociti% T% citotossici% che%
distruggono%il%neurone.%Queste%forme%dunque%comportano%un%danno%e%una%perdita%neuronale%irreversibili,%e%
sono%dunque%prognosticamente%più%sfavorevoli%delle%altre.%
%
Anche%se%è%un%po’%approssimativo,%si%può%dire%che%le%forme%associate%ad%autoanticorpi%vs%antigeni%di%superficie%
sono%nella%maggior%parte%dei%casi%encefaliti%autoimmuni%idiopatiche,%mentre%le%forme%con%anticorpi%vs%antigeni%
intracellulari% sono% nella% maggior% parte% dei% casi% delle% encefaliti% autoimmuni% paraneoplastiche,% con% una%
prognosi%sfavorevole%non%solo%sul%piano%neurologico%ma%globale.%
%
%
CLASSIFICAZIONE%CLINICA%
1.! Encefalite%limbica,%la%più%frequente%
2.! Encefalite%antiCNMDA%
3.! Encefalite%di%Bickerstaff%
All’interno%di%questi%tre%gruppi%si%distinguono%molti%sottotipi,%ma%è%importante%questa%tripartizione.%
)
)
)
)
Encefalite)limbica)
%
È% la% forma% più% frequente% di% encefalite%
autoimmune;%può%essere%associata%sia%ad%Ab%vs%
Ag% intra% che% extracellulari% (e% dunque% con%
entrambe% le% eziologie,% idiopaticaCvirale% e%
paraneoplastica).%
Solitamente%l’esordio%è%dopo%i%45%anni.%
La%prevalenza%di%genere%varia%a%seconda%del%tipo%
di%anticorpo%coinvolto.%
Il% quadro% clinico% dipende% dal% fatto% che% vi% è% un%
coinvolgimento% predominante% del% sistema%
limbico.%%
%
In% questa% sezione% mediale% dell’emisfero%
sinistro%vediamo%il%sistema%limbico,%una%parte%
dell’encefalo% estremamente% mediale% che% si%
trova% intorno% al% corpo% calloso,% ai% ventricoli%
laterali% e% al% terzo% ventricolo.% È% costituita% da%
strutture%corticali%(come%il%giro%del%cingolo%e%
l’ippocampo%al%suo%interno),%nuclei%profondi%
come% il% nucleo% anteriore% del% talamo,% i% corpi%
mammillari% ipotalamici% e% l’amigdala.% Inoltre%
vi%sono%connessioni%con%il%tratto%olfattorio.%
Le% funzioni% più% importanti% del% sistema%
limbico% sono% sia% quelle% connesse% con%
apprendimento% e% memoria% sia% quelle%
connesse% con% i% processi% emotivi% (quali%
interpretazione%ed%espressione%emotiva).%
%
Il% quadro% clinico% è% caratterizzato% da% una%
progressione% subacuta,% da% alcuni% giorni% ad% alcune% settimane% (solitamente% l’apice% della% sintomatologia% è%
raggiunto%nel%giro%di%non%più%di%3%mesi)%e%si%presenta%con%una%sintomatologia%progressivamente%ingravescente,%
caratterizzata%dalla%seguente%triade:%
•! Deficit%memoria%anterograda%(con%relativa%conservazione%memoria%retrograda)%dunque%con%
difficoltà%nel%fissare%nuove%informazioni%%
•! Disturbi% comportamentali% (irascibilità,% ansia,% comportamento% impulsivo,% allucinazioni,%

paranoia)%
•! Crisi%epilettiche%(focali,%miocloniche,%tonicoCcloniche%generalizzate)%
Questi%tre% elementi%insieme% rendono% facile% pensare%alla% possibilità% di%un’encefalite% limbica,% ma% all’inizio% il%
quadro%clinico%può%essere%molto%più%sfumato%e%dunque%difficile%da%riconoscere.%
%
Diagnostica%strumentale%
%
L’RM%è%l’indagine%di%imaging%con%la%maggior%sensibilità%per%identificare%le%alterazioni%del%parenchima%cerebrale.%
Qui%vediamo%una%scansione%assiale%dell’encefalo%con%immagini%T2w%con%soppressione%del%segnale%del%liquor%
(dunque%vedremo%ipointensità%(=nero)%a%livello%dei%ventricoli%cerebrali%e%dello%spazio%subaracnoideo).%
Nella%parte%mediale%del%lobo%temporale,%sia%a%destra%che%a%sinistra,%vi%è%iperintensità%(=%più%chiaro%rispetto%al%
resto%del%parenchima%cerebrale),%proprio%in%corrispondenza%delle%strutture%ippocampali.%Questo%è%il%reperto%
caratteristico% di% un’encefalite% limbica% (iperintensità% delle% strutture% del% sistema% limbico% nelle% sequenze% T2%
pesate% con% soppressione%
del% segnale% del% liquor,% in%
particolare% a% livello%
dell’ippocampo%e%del%giro%
paraippocampale).%
Anche% la% bilateralità% è%
molto% caratteristica% ed% è%
un% elemento% che% può%
aiutare% nella% diagnosi%
differenziale% con%
patologie% che% possono%
avere% simili% reperti%
nell’imaging,% ma% nella%
maggior% parte% dei% casi%
asimmetrici;% ad% esempio%
le%encefaliti%erpetiche%che%
pure%colpiscono%le%regioni%
mediali% ma%
monolateralmente% (e%
soprattutto%si%associano%ad%altre%alterazioni%di%tipo%necroticoCemorragico),%le%crisi%epilettiche%prolungate%in%
cui% si% giunge% allo% stato% epilettico% che% hanno% come% conseguenza% edema% e% danno% tissutale% che% possono%
localizzarsi% a% livello% delle% porzioni% mediali% del% lobo% temporale% (essendo% il% lobo% temporale% una% zona%
epilettogena).%
%
L’iperintensità%bilaterale%che%si%osserva%è%espressione%di%edema%tissutale%dovuto%all’infiammazione%in%atto.%
%
Visto%che%nel%quadro%dell’encefalite%limbica%sono%presenti%anche%crisi%epilettiche%e%stato%confusionale,%bisogna%
escludere%l’eventualità%di%una%crisi%epilettica%prolungata%e%dunque%di%uno%stato%epilettico%non%convulsivo.%
%
%
L’EEG% è% utile% per% escludere% una% crisi% non%
convulsiva%prolungata%che%dia%un%quadro%simile%a%
quello%dell’encefalite%limbica,%ma%solitamente%non%
vi% sono% quadri% patognomonici% di% encefalite%
limbica.% Con% l’EEG% si% possono% escludere% altre%
condizioni% (stato% epilettico,% encefalopatia%
metabolica)% ma% non% vi% sono% reperti% specifici;%
vediamo% di% solito% una% riduzione% dell’attività% di%
fondo%diffuso%con%a%volte%anche%un’attività%critica.%
In% questo% tracciato% vediamo% che,% per% ogni%
secondo%(rappresentato%dalle%linee%più%spesse),%il%
numero%di%elementi%negativi%su%ogni%traccia%è%circa%
di%4C5,%dunque%con%un%ritmo%di%4C5%cicli%al%secondo.%
Questo% ritmo% rientra% nella% banda% DeltaC% Theta% e%
dunque%indica%un%rallentamento%dell’attività%(che%
normalmente% ha% un% ritmo% Alpha% con% 8C13%
elementi%ogni%secondo).%
%
Esame%liquorale%
Si%effettua%il%prelievo%del%liquor%mediante%puntura%lombare.%Ci%dà%diverse%informazioni:%
C! Permette%di%escludere%altre%possibili%condizioni.)
C! Per%le%forme%associate%alla%presenza%di%autoAb%vs%Ag%di%superficie%permette%il%dosaggio%degli%stessi%e%
dunque%permette%la%diagnosi%di%encefalite%limbica%autoimmune.)
%
L’esame% chimico% fisico% e% la% conta%
cellulare% in% un’encefalite% limbica% si%
caratterizzano% per% un% esame%
chimico%fisico%normale%(glicorrachia,%
protidorrachia% e% clorurorrachia%
sono%nella%norma)%e%aumento%della%
conta% cellulare% liquorale% (si% ha%
pleiocitosi%liquorale%lieveCmoderata%
sotto% alle% 100% cellule% per% mmc,%
importante%per%la%distinzione%con%le%
forme%infettive%che%hanno%numeri%molto%più%alti).%Nella%maggior%parte%dei%casi%si%tratta%di%pleiocitosi%lieveC
moderata%con%cellule%mononucleate,%in%prevalenza%linfociti.%
%
Un’altra%informazione%che%dà%l’esame%liquorale%è%relativa%alla%sintesi%intratecale%di%anticorpi;%per%dimostrarla%
si% eseguono% due%esami% diagnostici%su% un%campione%di%CSF,% e%son% la% determinazione% dell’indice%di%Link%e%la%
determinazione%delle%bande%oligoclonali.%
%
%
L’indice)di)Link%è%un%rapporto%che%si%
ottiene% considerando% queste%
informazioni:% la% concentrazione% di%
IgG% nel% liquor;% l’albumina;% le% IgG%
sieriche% e% l’albumina% sierica.% Si%
applica% la% formula% nella% slide% e% si%
ottiene%l’indice%di%Link.%
Questo%indice%ci%serve%per%capire%quanti%degli%anticorpi%
che% troviamo% nel% liquor% sono% di% origine% intratecale% e%
quanti% di% origine% periferica;% si% utilizza% il% rapporto% tra%
albumina%sierica%e%albumina%liquorale%che%costituisce%il%
quoziente%dell’albumina,%il%quale%ci%dà%informazioni%sul%
danno% della% barriera% ematoencefalica% (l’albumina,%
avendo%un%alto%pm,%non%passa%la%BEE%a%meno%che%non%
vi%sia%un%danno,%e%dunque%la%si%ritrova%all’interno%del%
liquor).% Rapportando% le% IgG% totali% nel% liquor% alle% IgG%
totali% nel% siero% e% correggendo% per% il% quoziente%
dell’albumina%(quindi%per%un%fattore%che%quantifica%se%
c’è% un% danno% di% barriera),% si% avrà% una% misura%
abbastanza% affidabile% delle% IgG% che% sono%
selettivamente%prodotte%nel%SNC.%
Un%indice%di%Link%>)/)=)0,8%è%alterato%ed%indica%una%sintesi%intratecale%di%anticorpi.%
Nell’encefalite%limbica%autoimmune%in%circa%il%50%%dei%casi%si%riscontra%un%indice%di%Link%elevato.%
Comunque,% in% generale,% l’indice% di% Link% alterato% non% è% un% marcatore% specifico% di% encefalite% limbica,% ma% si%
altera% anche% nel% corso% di% altre% patologie% del% SNC;% dunque% serve% essenzialmente% per% avere% un’idea% della%
presenza%di%una%sintesi%intratecale%di%Ig.%
%
%
Un%altro%parametro,%più%specifico%rispetto%all’indice%di%Link,%è%la%presenza%delle%bande)oligoclonali%(altro%indice%
di%sintesi%intratecale%di%anticorpi).%
Per%determinarne%la%presenza,%si%prende%un%campione%di%liquor%e%lo%si%depone%su%un%tracciato%(simile%a%un%
tracciato%elettroforetico)%dove%sono%presenti%una%carica%positiva%e%una%negativa.%Su%questo%tracciato%gli%Ab%
presenti% nel% liquor% migrano% a% seconda% della% carica% delle% loro% porzioni% varianti% anticorpali;% si% effettua% un%
tracciato%di%questo%tipo%su%un%campione%di%siero%e%su%un%campione%di%liquor.%
Se% nel% campione% di% liquor% si% vedono% tante% bande% corrispondenti% a%diversi% Ab,%si% dice% che% sono%presenti% le%
bande%oligoclonali.%
Per%dimostrare%che%le%bande%oligoclonali%sono%misura%
di%Ab%prodotti%nel%SNC,%esse%dovranno%essere%presenti%
solo%nel%campione%di%liquor,%dunque%assenti%in%quello%
di%siero%(se%le%stesse%bande%del%liquor%fossero%presenti%
anche% nel% siero,% ciò% significherebbe% che% la% sintesi%
anticorpale%è%periferica%con%successiva%diffusione%degli%
Ab%nel%SNC).%
Anche% le% bande% oligoclonali% si% riscontrano% in% circa% il%
50%% dei% casi% di% encefalite% limbica,% dunque% non% sono%
patognomoniche,%ma%sono%di%supporto%per%la%diagnosi.%
%
In%generale,%la%presenza%delle%bande%oligoclonali%e%di%un%
indice%di%Link%alterato,%danno%l’idea%di%un%processo%autoimmune%più%intenso,%dunque%vi%è%una%correlazione%
prognostica%negativa.%
%
%
L’esame% liquorale% però% è% importante% anche% per% escludere% altre% condizioni% che% entrano% in% diagnosi%
differenziale.%
La% conta% cellulare% è% già% un% primo% elemento% importante% per% distinguere% tra% un% processo% infettivo% e% non%
infettivo:% una% spiccata% pleiocitosi%
con%più%di%100%cellule/mmc%è%molto%
suggestiva% di%un% processo%infettivo,%
mentre%al%di%sotto%di%questo%cutCoff%
è% molto% più% probabile% che% il%
processo% infiammatorio% sia% di%
origine%non%infettiva.%
È% comunque% sempre% necessario%
effettuare% una% diagnosi%
differenziale% tra% un’encefalite%
limbica%autoimmune%e%un’encefalite%
infettiva% del% lobo% temporale% (come%
l’encefalite%erpetica).%
Attraverso% le% metodiche% di% PCR% è% possibile% escludere% in% maniera% specifica% forme% di% encefalite% erpetica% o%
dovute%ad%altri%virus%neurotropi.%
L’esclusione%categorica%di%forme%infettive%va%sempre%fatta,%anche%perché%poi%in%terapia%vanno%usati%dei%farmaci%
antinfiammatori%(come%i%corticosteroidi)%che%potrebbero%avere%un%effetto%catastrofico%nel%caso%di%una%forma%
virale.%
%
L’esame% liquorale% ci% permette% di%
misurare%la%presenza%o%meno%di%autoC
anticorpi% che% caratterizzano% il%
sottotipo% di% encefalite% limbica.% In%
particolare%in%questa%tabella%vediamo%
tutte% le% encefaliti% autoimmuni%
distinte% secondo% quella%
classificazione% eziopatogenetica% che%
abbiamo% visto% all’inizio,% ovvero% in%
forme% associate% ad% auto%anticorpi+
contro+ antigeni+ intracellulari% ed%
encefaliti%associate%ad%auto+anticorpi+
contro+ recettori+ sinaptici+ (ovvero+
comprendenti+antigeni+di+superficie,+
canali+ ionici+ e+ altre+ proteine+ di+
superficie).Vediamo%che%ci%sono%vari%anticorpi%e%che%si%possono%associare%a%quadri%neurologici%differenti,%ma%
ragionandola%al%contrario%cioè%partendo%dalla%clinica%di%un%soggetto%con%sospetto%di%encefalite%limbica%posso%
trovar%appunto%diversi%anticorpi%come%gli%intracellulari%(che%si%associano%il%più%delle%volte%a%forme%neoplastiche)%
o%quelli%diretti%contro%antigeni%di%superficie%che%il%più%delle%volte%sono%autoimmuni%e%non%associate%a%tumori%
sottostanti.%
%%Ora%faremo%un%breve%excursus%su%ognuno%di%questi%sottotipi.%
Iniziamo%da%quelle%encefaliti) da)Ab) antiHAg) intracellulari)che% sono%solitamente%forme%para%neoplastiche%a%

prognosi%sfavorevole,%poco%responsive%alla%immunoterapie%(alla%fine%ci%soffermeremo%appunto%su%tali%terapie%
e%vedremo%come% esse%siano%su%base%immunosoppressoria%sia% in%fase%acuta%che% nel%lungo%periodo).%Questi%
anticorpi% vanno%ricercati% nel% siero% perché,% appunto%come% dicevamo% all’inizio% della%lezione,%la%maturazione%
delle%cellule%B%della%memoria%in%plasmacellule%secernenti%avviene%in%periferia,%dove%possono%tali%cellule%della%
memoria%incontrare%l’Ag%che%è%stato%espresso%in%maniera%aberrante%da%delle%cellule%tumorali%di%un%altro%organo%
altamente%indifferenziate.%%
C! La% forma% più% comune% è% quella% con% Ab& anti& Hu& (ANNA1)& che% si% associano% secondariamente% a%
microcitoma& polmonare;% ma% li% ritroviamo% anche% in% altre% sindromi% paraneoplastiche% diverse% dalle%
encefaliti%come%la%polineuropatia.%%
C! La%forma%con%Ab&anti&Ma2&che%si%associa%a%seminoma&testicolare&e%%
C! La%forma%con%Ab&anti&GAD%in%cui%l’associazione%riguarda%timoma&e&microcitoma.&%
Stiamo%parlando%sempre%di%encefalite%quindi%il%quadro%neurologico%è%sempre%lo%stesso%ma%quello%che%cambia%
è%il%tumore%sottostante%che%lo%ha%scatenato%e%quindi%il%tipi%di%Ab%che%si%può%ritrovare%su%siero.%
%
Per% quel% che% riguarda% le% encefaliti) limbiche) da) Ab) anti) Ag) di) superficie% ricordiamo% che% sono% quelle%
prognosticamente%più%favorevoli,%con%eziopatogenesi%autoimmune%non%associata%ad%un%tumore%sottostante.%
C! La%più%comune%è%quella%con%Ab&anti&LGI1&(LeucineDrich,&glioma&inactived&1),&si%tratta%di%una%proteina%
(come%rappresentata%in%foto)%che%si%trova%nello%spazio%sinaptico%che%tiene%vicina%la%membrana%preC
sinaptica,% quella% postCsinaptica% in% prossimità% dei% VGKC% nello% spazio% preCsinaptico.% Di% fatto% nel%
momento% in% cui% ci% sono% anticorpi% che% vanno% a% legare% questa% proteina% si% ha% una% alterazione% della%
funzione% della% stessa% e% lo% spazio% interCsinaptico% tende% ad% aumentare% e% la% interazione% tra% le% due%
membrane%è%resa%meno%agevole.%Una%presentazione%clinica%associata%a%tale%condizione%sono%le%crisi%
distoniche&faciobrachiali&(&video:&vediamo&una&signora&in&cui&si&hanno&delle&contrazioni&involontarie&
prolungate&all’emivolto& di& sinistra& e&le&si&dice& di&premere& un&pulsante& ogni& volta&che& le&percepisce,&
questo&per&dire&che&avvengono&a&coscienza&integra,&sembrano&delle&smorfie&asimmetriche&del&volto.&
Video—>&&&https://youtu.be/1vdsNa6Qk8k&).&Ricordiamo%comunque%che%essendo%sempre%all’interno%
delle%encefaliti%avremo%sicuramente%quella%che%è%la%triade%che%abbiamo%definito%all’inizio%(%disturbi%
della%memoria,%crisi%epilettiche%e%disturbi%comportamentali).%%Un%altro%elemento%clinico%caratteristico%
che,% ovviamente% non% è% patognomonico% ma% se% presente% può% far% pensare% a% questo% sottotipo% è%
l’iponatremia& legata% ad% una% SIADH,% in% quanto% questa% proteina% LGI1% è% espressa% anche% a% livello%
ipotalamico%e%renale.%Si%tratta%di%forme%non%associate%a%tumore%ma%esiste%una%minoranza%(5C10%)%che%
si%associa%a%timoma.%
C! Le%altre%encefaliti%autoimmuni%per%frequenza%sono%le%forme%anti&GABABR&–&AMPAR%(anti%recettore%
del%GABA%e%anti%recettore%del%Glutammato),%in%questi%casi%la%associazione%con%tumori%è%più%frequente%
e%soprattutto%timoma&e&microcitoma.&%
C! L’ultima%forma%di%encefalite%autoimmune%è%quella%con%Ab&anti&CASPR2&(Contactin&associated&proteinD
like&2)&che%è%una%proteina%che,%analogamente%a%quella%vista%in%precedenza,%interagisce%con%il%VGKC%
preC% sinaptico% e% ne% garantisce% la% corretta% localizzazione.% Clinicamente% può% dare% quadri% classici% di%
encefalite% limbica% con% coinvolgimento% cognitivo,% crisi% epilettiche;% qui% in% più% l’effetto% negativo% sui%
VGKC%fa%si%che%le%cellule%neuronali%nel%SNC%e%in%periferia%tendano%con%più%difficoltà%a%ripolarizzarsi,%
quindi%di%fatto%il%SN%è%ipereccitabile%e%ciò%si%esprime%con%miochimie&persistenti&(contrazioni&spontanee&
di&breve&durata,&di&piccoli&segmenti&muscolari).%
%
Ora% riepiloghiamo% in% maniera% sintetica% quelli% che% sono% i% criteri% diagnostici% delle% encefaliti% limbiche%
autoimmuni.%
Nei%criteri%diagnostici%(come%vediamo%nella%immagine%sottostante)%è%specificato%che%devono%essere%presenti%
tutti%e%quattro%questi%punti,%ma%in%particolare%vi%deve%essere:%
1.! Esordio% subacuto,% cioè% ci% deve% essere% progressione% rapida%

del%quadro%clinico%che%non%si%deve%prolungare%per%più%di%tre%mesi%
(cioè%che%non%venga%datata%a%più%di%tre%mesi%indietro),%di%disturbi%
di%memoria,%di%lavoro,%crisi%epilettiche%o%disturbi%psichiatrici%che%
indicano%il%coinvolgimento%limbico;%
2.! Alla% RM% devono% essere% presenti% delle% anomalie% nelle%
immagini%in%T2,%cioè%aree%iperintense%a%livello%dei%lobi%temporali%
mediali%bilaterale;%
3.! Dato%laboratoristico%di%supporto%come%%
o! La%pleiocitosi&liquorale,%la%presenza%di%cellule%nel%liquor%(più%
di%5%cellule%per%millimetro%cubo)%
o! EEG% che% documenti% un’attività% lenta% a% livello% dei% lobi%

temporali%o%critica%a%tutti%gli%effetti.%
4.% Bisogna%aver%escluso%possibili%diagnosi%differenziali%come% ad%
esempio%quella%della%encefalite%virale%erpetica.%
Ora% parliamo% della% seconda% encefalite% autoimmune% per% frequenza:% Encefalite+ anti%NMDAR+ (cioè% anti%
recettore% MDA,% che% è% appunto% glutammatergico).% % Per% parlarne% partiamo% prima% da% alcuni% elementi%
epidemiologici%e%clinici.%%
Anche%qui%il%quadro%clinico%ha%una%evoluzione%subacuta,%quindi%progredisce%nel%giro%di%giorni%ma%non%data%più%
di%tre%mesi%dall’esordio,%ed%ha%una%caratteristica%abbastanza%peculiare.%Colpisce%infatti%il%sesso%femminile%in%
età%pediatrica/adolescenziale%(età%mediana%21%anni);%si%possono%avere%forme%anche%in%età%più%avanzata%con%
un%rapporto%maschi/femmine%più%proporzionato.%Questa%alta%prevalenza%nel%sesso%femminile%in%età%giovanile%
in%una%buona%percentuale%di%casi%si%associa%alla%presenza%di%un%teratoma%a%ovarico.%
All’esordio%il%quadro%clinico%è%subdolo,%infatti%queste%ragazze%possono%presentare%disturbi%del%sonno,%come%
insonnia%da%addormentamento%e%possono%presentare%disturbi%comportamentali,%all’inizio%lievi%che%si%possono%
confondere%con%accentuazioni% di% tratti% della%propria%personalità,% ci%può% essere%infatti% maggiore%irritabilità,%
scatti%d’ira,%agitazione%psicomotoria%fino%ad%quadro%clinico%un%po'%più%eclatante%con%crisi%epilettiche%e%riduzione%
della%espressione%verbale,%con%eloquio%spontaneo%che%tende%ad%essere%sempre%più%povero%fino%ad%un%vero%e%
proprio%mutismo%e%arrivare%ad%allucinazioni%visive%e%disturbi%del%movimento.%Quindi%spesso,%visto%il%quadro%
iniziale% di% difficile% inquadramento,% possono% essere% considerate% manifestazioni% psichiche% della% persona%
relazionate% ad% eventi% ambientali% e% perciò% viene% data% una% accezione% più% sul% versante% psichiatrico% che%
neurologico.%Si%possono%anche%avere%alterazioni%del%sistema%nervoso%autonomo%come%scialorrea,%ipertermia%
che%spesso%viene%confusa%con%un%processo%infettivo,%ma%che%è%una%vera%e%propria%instabilità%disCautonomica%,%
fluttuazioni%della%pressione%arteriosa,%tachicardia%e%ipoventilazione%centrale.%
Anche%qui% l’inquadramento% diagnostico%procede%in% maniera%simile% a%quello% visto%per% la% encefalite% limbica.%
Sicuramente%quando%si%presenta%una%ragazza%giovane,%con%un%quadro%clinico%tale%si%pensa%ad%una%encefalite%
quindi%il%primo%accertamento%è%mediante%RM%che,%diversamente%da%quella%precedente,%nella%quale%abbiamo%
una%iperintensità%a%livello%dei%lobi%temporali%bilateralmente,%possono%risultare%assolutamente%negative%anche%
a%distanza%dell’esordio%del%quadro%clinico,%oppure%avere%alterazioni%più%sfumate.%Infatti%in%questa%immagine%
assiale,%pesata%in%T2%con%soppressione%del%segnale%derivante%dal%liquor,%si%vede%una%sfumata%iperintensità%in%
sede%parietale%sx%ma%di%fatto%è%un%reperto%che%non%ha%una%grande%valenza%diagnostica.%
%
L’EEG% invece,% diversamente% dalla%encefalite% limbica,%può%dare%dei%quadri%più%caratteristici,% in% particolare%il%
cosiddetto% “Delta% Brush”:% si% tratta% di% un% ritmo% di% fondo% sempre% rallentato% che% rientra% nella% banda% delta%
(ricordiamo%che%il%ritmo%normale%è%alpha%con%una%frequenza%dagli%8%ai%13%cicli/sec%mentre%quello%delta%va%dai%
0.5% ai% 4% cicli/sec,% quindi% è% il% ritmo% più% lento)% su% cui% si% iscrivono% elementi% rapidi,% di% aspetto% puntuto% che%
ricordano%un%“brush”,%una%spazzola.%Questo%è%un%reperto%abbastanza%caratterizzante%per%la%encefalite%antiC
NMDAR.%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
% L’esame% del%
liquor% è% indispensabile% per% andare% a% distinguere% da% quelle% forme% di% origine% infettiva.% Di% solito% all’esame%
chimico%fisico%non%ci%sono%alterazioni%di%rilievo,%ci%può%essere%alla%cellularità,%una%modesta%pleiocitosi%e%anche%
qui% troviamo% la% presenza% di% bande% oligoclonali% come% espressione% di% sintesi% intratecale% di% Ab:% la% cosa%
importante%è%che%sul%liquor%si%può%ricercare%la%presenza%degli%Ab%antiCNMDAR.%%
N.B.%Qui%vi%riporto%due%note:%%
1.%Quando%abbiamo%parlato%della%eziopatogenesi%della%encefalite%autoimmune%abbiamo%portato%l’ipotesi%che%
vi%sia%un%iniziale%danno%del%sistema%nervoso%a%partire%da%una%infezione%virale%(encefalite%erpetica)%e%che%poi%
questa% porti% ad% un% rilascio% massivo% di% antigeni% del% SN% responsabile% della% attivazione% della% autoimmunità%
contro%il%SN.%Questa%ipotesi%nasce%dal%fatto%che%alcune%encefaliti%antiCNMDA%%sono%state%associate%a%pregresse%
forme%erpetiche%e%da%qui%l’ipotesi%che%anche%per%altre%encefaliti%autoimmuni%l’infezione%rappresenti%il%fattore%
di%rischio.%
2.%Alcune%forme%di%encefaliti%antiCNMDA%si%associano%alla%presenza%di%lesioni%demielinizzanti%del%SNC.%
Anche%qui%i%criteri%diagnostici%non%sono%da%sapere%uno%per%uno%ma%sono%utili%per%vedere%quelli%che%sono%stati%
definiti%come%criteri%clinici%e%diagnostici%indispensabili%per%definire%tale%forma%(Molto%importante:%si%può%fare%
diagnosi%anche%con%un%minor%numero%di%criteri%clinici%MA%in%presenza%di%un%teratoma%ovarico%o%se%presenti%nel%
liquori%gli%Ab%antiCNMDAR).%
%
L’ultima%encefalite%della%quale%tratteremo%è%l’Encefalite+di+Bikerstaff,+che%è%un%po'%a%ponte%con%la%lezione%sulla%
sindrome%di%GuillainCBarré.%%
%
È%una%vera%e%propria%encefalite%quindi%i%criteri%clinici%classici%sono%presenti,&nella%fatti%specie%questo%tipo%di%
encefalite%ha%una%localizzazione%a%livello%del%troncoencefalo%ed%in%particolare%della%sostanza%reticolare,%che%è%
quella%coinvolta%nel%mantenere%il%livello%di%veglia.%Analogamente%alle%altre%encefaliti%affrontate%fino%ad%ora,%
tale% forma% di% Bickerstaff% ha% un% esordio% subCacuto,% quindi% ha% una% evoluzione% nel% giro% di% qualche%
giorno/settimane,%solitamente%si%raggiunge%l’apice%della%sintomatologia%in%meno%di%4%settimane.%Anche%qui%
abbiamo%una%triade%che%può%aiutare%a%ricordare%il%quadro%clinico%tipico:%%
•! Progressiva% alterazione% dello% stato% di% coscienza,% proprio% per%il% coinvolgimento% del% troncoencefalo,%
della%sostanza%reticolare;%
•! Oftalmoparesi%bilaterale,%cioè%una%alterazione%della%motilità%oculare%estrinseca,%quindi%una%paralisi%
dei%muscoli%oculomotori;%
•! Atassia%%
Si% tratta% di% un% quadro% clinico% che% è% conseguenza% di% un% quadro% infettivo% pregresso,% che% precede% di% alcune%
settimane%(si%può%parlare%in%questo%caso%quindi%di%una%encefalite%postCinfettiva),%analogamente%alla%sindrome%
di%GuillainCBarré%(sindrome&postDinfettiva&in&cui&vi&è&una&sofferenza&delle&radici&dei&gangli&del&sistema&nervoso&
periferico).&Solitamente%è%monofasica%e%si%può%arrivare%ad%un%vero%%e%proprio%coma,%ma%il%più%delle%volte%si%
risolve%con%la%terapia%e%non%lascia%esiti,%avendo%quindi%una%prognosi%favorevole.%
Anche%qui%la%diagnosi%si%basa%sugli%elementi%che%abbiamo%già%visto%per%le%altre%encefaliti:%la%RM%infatti%risulta%
sostanzialmente%negativa%nella%maggior%parte%dei%casi,%l’esame%del%liquor%può%mostrare%una%pleiocitosi%in%un%
45%% dei% casi% (che% ci% può% dare% l’idea% di% un% quadro% postCinfettivo)% ed% essendo% una% forma% autoimmune,%
troveremo%degli%autoAb%in%particolare%Ab%antiCGQ1b,%che%possono%essere%misurati%su%sangue.%%
L’antigene%GQ1b%è%altamente%espresso:%
C! %Sulla%sostanza&reticolare%(motivo%per%cui%si%
hanno%alterazioni%dello%stato%di%coscienza);%
C! Sui% nervi& oculomotori& (spiegando% così%

l’oftalmoparesi%esterna);%
C! Sui% fusi& neuromuscolari% (% motivo% della%
presenza% della% atassia% sensitiva,% in% quanto%
viene%a%mancare%la%branca%afferente%dell’arco%
riflesso%che%parte%appunto%dai%fusi).%
Quindi% la%neutralizzazione%di%GQ1b% in% queste%

sedi%è%responsabile%del%quadro%clinico%di%tale%encefalite%che%rappresenta%un%continuum%clinico%con%un’altra%
sindrome%che%è%quella%di%Miller%Fisher,%caratterizzata%anch’essa%dalla%presenza%di%Ab%antiCGQ1b%in%cui%però%
prevale% un% coinvolgimento% del% sistema% nervoso% periferico% (atassia% e% oftalmoparesi)% a% differenza% della%
encefalite%di%Bickerstaff%(con%maggiore%coinvolgimento%centrale,%quindi%dello%stato%di%coscienza).%%
%
Riepiloghiamo%con%questa%slide%i%criteri%diagnostici.%%
Ora% passeremo% in% rassegna% altre% forme% di% encefaliti% Autoimmuni% legate% sempre% ad% Ab% antiCantigene% di%
superficie.%%
C! GABAaR,%si%tratta%di%forme%autoimmuni%con%un%rischio%di%patologia%tumorale%sottostante%molto%basso,%
la%cui%alterazione%recettoriale%porta%ad%una%ipereccitabilità%del%SNC%ed%in%particolare%a%crisi%epilettiche%
prolungate% fino% ad% uno% stato% epilettico% refrattario,% ovvero% difficile% da% trattare% con% i% farmaci% anti%
epilettici;%
C! MGluR5,% una% forma% più% frequentemente% associata% a% tumori% (70%% a% linfoma% di% Hodgkin)% con% un%
quadro%clinico%abbastanza%sovrapponibile%alla%encefalite%limbica%con%disturbi%psichiatrici;%
C! D2R,%più%facile%da%ricordare%anche%per%le%caratteristiche%cliniche%più%caratterizzanti%e%meno%sfumate%
rispetto% alle% due% precedenti.% Ha% come% bersaglio% il% recettore% dopaminergico% presente% a% livello%
striatale;%si%tratta%di%una%forma%in%cui%si%ha%un%coinvolgimento%infiammatorio%dei%nuclei%della%base%ed%
è% frequente% in% età% pediatrica,% la% presentazione% con% disturbi% del% movimento% (via% extrapiramidale)%
parkinsoniani.%
C! DPPX,+il%più%delle%volte%si%tratta%di%forme%autoimmuni%idiopatiche%e%il%rischio%di%associazione%con%tumori%
è%molto%basso%(<10%%dei%casi%troviamo%linfomi%a%cellule%B),%ma%quello%che%può%essere%utile%ricordare%
di% questa% encefalite% è% che% spesso% si% associa% a% disturbi% gastrointestinali% (diarrea)% e% ad% ipercplessia,%
ovvero%reazioni%motorie,%da%“sobbalzo”,%eccessive%dopo%uno%stimolo%uditivo.%%
Anche%se%non%rientrano%nelle%encefaliti%ci%possono%essere%delle%patologie%para%neoplastiche%del%SNC%in%cui%il%
coinvolgimento%è%più%selettivo%per%alcune%strutture,%non%si%ha%quindi%un%quadro%di%una%sofferenza%diffusa%del%
SNC% ma% più% localizzato,% focale,% come% ad% esempio% nella% Degenerazione+ paraneoplastica+ cerebellare.+ È%
caratterizzata% da% un% coinvolgimento% del% cervelletto% che% porta% ad% una% progressiva% atassia% cerebellare,% con%
impossibilità%nella%deambulazione%autonoma%e%che%radiologicamente%(immagine&sopra:&stiamo&guardando&la&
fossa&cranica&posteriore&in&una&sezione&sagittale&e&sotto&assiale&di&una&paziente&valutata&nell’arco&di&mesi&)&si%
caratterizza%per%un%volume%diminuito%del%cervelletto,%quindi%una%vera%e%propria%atrofia.%%
Ovviamente% il% quadro% clinico% è% prevalentemente% cerebellare% in% cui% oltre% alla% atassia% cerebellare% possiamo%
trovare%disartria%e%disfagia.%I%tumori%che%più%frequentemente%si%associano%a%tale%forma%paraneoplstica%sono%il%
microcitoma,% alcuni% tumori% della%mammella% e% il% linfoma% di% Hodgkin% (nella% slide% si% possono%vedere%anche%i%
rispettivi%auto%Ab%in%particolare%quelli%antiCYo%presenti%nel%tumore%della%mammella).%
L’ultima% forma% che% andremo% a% trattare% è% la% Sindrome+ opsoclono%mioclono,+ si% tratta% di% una% forma%
paraneoplastica%in%cui%il%quadro%clinico%è%caratterizzata%da:%
C! Opsoclono—>%quadro&clinico&caratterizzato&da&movimenti&involontari,&caotici&in&tutte&le&direzioni&dello&
sguardo,&degli&occhi&che&si&può&percepire&anche&dal&movimento&delle&palpebre&sopra&il&bulbo&oculare&
(link&per&la&visione&https://www.youtube.com/watch?v=bKjRWdSR3Q0),&è&distinguibile&dal&nistagmo,&
in&cui&il&movimento&involontario&avviene&su&un&piano&di&movimento;%
C! Mioclono—>%movimento&involontario&molto&rapidi&di&gruppi&muscolari&a&livello&ad&esempio&degli&arti&
superiori&o&inferiori&come&già&visti&nella&parte&sulle&epilessie.&%
Si%associa%alla%presenza%di%Ab%antiCantigeni%intracellulari,%di%cui%alcuni%già%incontrarti%nelle%encefalite%limbica%o%
nella%degenerazione%cerebellare.%%
Il% messaggio% conclusivo% quindi% è% che% le% sindromi% paraneoplastiche% associate% a% tali% Ab) antiHantigeni)
intracellulari%non%è%specifico%di%una%sindrome%in%particolare;%mentre%le%forme%associate%ad%Ab)antiHantigene)
di)superficie)sono%più%specifiche%per%i%vari%sottotipi%clinici.%%
A%fronte% di% tale% notevole% varietà%di% quadri% clinici% il% trattamento% è% molto% simile%nell’ambito% delle% encefaliti%
autoimmuni.%Si%tratta%di%terapie%che%hanno%effetto%immunosoppressivo%in%fase%acuta,%cioè%metilprednisolone%
1g/die%dai%tre%ai%cinque%giorni.%In%alternativa%allo%steroide%si%possono%fare%altri%trattamenti%immunoattivi%che%
nel% dettaglio% vedremo% in% altre% lezioni.% Si% possono% usare% anche% le% Immunoglobuline% in% vena% fino% ad% una%
plasmaferesi,%cioè%rimozione%degli%anticorpi%circolanti%che%hanno%un%effetto%patogeno.%Come%seconda%linea,%
se%tali%trattamenti%non%sono%adeguati,%si%può%pensare%al%Rituximab%(Ab&monoclonale&chimerico&antiDCD20&con&
effetto&selettivo&nei&confronti&della&immunità&umorale,&
in& grado& di& indurre& una& apoptosi& dei& linfociti& B).&Se% ci%
troviamo% di% fronte% ad% una% encefalite% con% Ab% antiC
antigeni% intracellulari% in% cui% si% identifica% un% tumore%
sottostante,% sicuramene% si% dovrà% trattare% la% causa%
primaria.% Oltre% ad%una% terapia%in%acuto,%che%ha% come%
effetto% il% bloccare% rapidamente% il% progredire% del%
quadro% clinico,% molte% volte% queste% encefaliti% hanno% il%
rischio% di% recidivare% anche% perché% il% trattamento%
primario% serve% per% tamponare% la% risposta%
infiammatoria%però%poi%tutta%la%patogenesi%sottostate%
rimane%e%quindi%si%potrebbero%venire%a%riformare%nuove%
cellule% B% della% memoria,% quindi% nuove% plasmacellule.%
Quindi%è%importante%il%trattamento,%nel%lungo%periodo,%
di%mantenimento:%
C! Con% i% farmaci% di% secondo% livello% somministrati% a% più% intervallI,% per% più% tempo% come% il% Rituximab% o%
come%la%Ciclofosfamide;%
C! In%alternativa%immunosopressori%per%os%come%la%Azatioprina%o%il%Micofenolato%che%hanno%il%vantaggio%
di% potersi% associare% ad% una% terapia% steroidea% per% os% così% da% permettere% nel% lungo% termine% una%
riduzione% graduale% dello% steroide% fino% ad% eliminarlo% in% modo% da% risparmiare% gli% effetti% avversi%
conseguenti%alla%loro%terapia%a%lungo%termine.%
Domanda:&se&io&mi&trovo&di&fronte&ad&un&pz&sospetto&per&questa&classe&di&patologie&ma&non&posso&fare&l’esame&
del&liquor&in&quel&momento&come&mi&devo&comportare?&&
Risposta:&si&tratta&di&una&multiDcomponenzialità&della&diagnosi,&tra&immagini&e&l’aspetto&biochimico&che&dà&il&
liquor.&Sicuramente&la& RM&da&sola&è&molto&suggestiva&e&ci&permette&di&individuare&chiaramente&un&gruppo&
rispetto&ad&un&altro&di&condizioni&ma&da&sola&non&basta.&Si&tratta&di&un&insieme&di&informazioni&che&devono&
essere&collezionati&come&una&sorta&di&identikit,&quindi&sicuramente&il&liquor&è&importante,&così&come&l’AMN&e&il&
profilo&temporale&di&presentazione.&Tutti&gli&elementi&insieme&mi&portano&a&quella&certa&diagnosi.&Teniamo&
conto&che&questi&pazienti&sono&ricoverati&quindi&a&rachicentesi&spesso&viene&fatta&ab&initio,&anzi&nella&pratica&
clinica&si&fa&ancor&prima&di&essere&riusciti&a&fare&una&RM.&
Domanda:&ci&sono&associazioni&tra&queste&encefaliti&ed&altre&malattie&autoimmuni&come&LES&o&AR?&
Risposta:& la& maggior& parte& di& queste& encefaliti& hanno& ricevuto& un& riconoscimento& come& entità& nosologico&
abbastanza& recente& ma&associazioni&con& altre& patologie&autoimmuni& ad&oggi&non& è& stata&descritta.&Fermo&
restando& che& tali& encefaliti& autoimmuni& compaiano& a& seguito& di& una& interazione& con& fattori& ambientali&
(pregressa& infezione)& e& genetici& (geni& che& codificano& per& il& complesso& maggiore& di& istocompatibilità)& che&
predispongono&ad&un&rischio&maggiore&di&sviluppare&tali&encefaliti&ma&anche&potenzialmente&per&lo&sviluppo&
di&altre&patologie&autoimmuni.&
Domanda:&se&si&ha&una&sindrome&paraneoplastica&l’indice&di&Link&è&normale?&Cioè&io&la&produzione&di&Ab&la&ho&
a&livello&periferico?&
Risposta:&sì&il&più&delle&volte&è&normale,&poi&l’indice&di&Link&anche&nelle&forme&autoimmuni&paraneoplastiche&
non& ha& un’altissima& sensibilità& (positivo& 50%—>legato& a& forme& non& associate& a& forme& paraneoplastiche).&
Sostanzialmente&l’indice&di&Link&ne&bisogno&tener&conto&se&alterato,&altrimenti&non&mi&dà&alcun&tipo&di&garanzia&
o&certezza.&
%
%
%
%
%
! ! Malattie'cerebrovascolari'
MALATTIE'CEREBROVASCOLARI'
Per! malattia! cerebrovascolare! si! intende! qualsiasi! danno! cerebrale! causato! da! un! processo! patologico!
dell’albero! vascolare! cerebrale.! Sono! comprese! sia! le! malattie! del! contenente! che! del! contenuto! dei! vasi!
cerebrali!che!determinano!un!danno!al!cervello!(malattie!della!parete!dell’arteria,!rotture!della!parete!del!
vaso,!infiammazioni!della!parete!dell’arteria,!malattia!ematologiche).!Le!malattie!cerebrovascolari!possono!
essere!sia!su!base!ischemica!che!emorragica.!
I!quadri!clinici!compresi!sono:!
•! attacco' ischemico' transitorio! (TIA! o! Transient' Ischemic' Attack)! →! sindrome! clinica! caratterizzata!
dalla! comparsa! improvvisa! e! transitoria! di! un! deficit! cerebrale! focale! su! base! ischemica! di! durata!
<24h.! Quindi! per! un! periodo! limitato! di! tempo! (<24h! ma! nella! maggior! parte! dei! TIA! si! risolve! in!
<1h)!il!parenchima!va!in!sofferenza!ischemica!e!ciò!determina!un!deficit!cerebrale!che!dura!per!un!
determinato!periodo!e!poi!si!risolve!da!solo!
•! ictus'cerebrale'o'stroke'→!sindrome!clinica!caratterizzata!dalla!comparsa!improvvisa!di!un!deficit!
neurologico!persistente!e!irreversibile!che!può!essere!focale!o!globale,!causato!da!un!infarto!(ictus!
ischemico)!o!da!un’emorragia!(ictus!emorragico)!in!un!territorio!vascolare!dell’encefalo.!
L’ictus!ischemico!rappresenta!un!problema!sociosanitario!in!quanto!è!la!seconda!causa!di!morte!e!la!prima!
causa! di! disabilità! permanente! (che! si! traduce! in! un! peso! prima! di! tutto! per! il! paziente! ma! anche! per! i!
familiari!e!per!gli!enti!assistenziali).!
Inoltre! l’ictus! è! una! condizione! etàLdipendente! visto! che! l’incidenza! aumenta! con! l’avanzare! dell’età.!
Questo! però! è! limitato! dal! fatto! che! oggi! si! sta! osservando! una! diminuzione! della! prevalenza! grazie! al!
miglioramento!della!prevenzione,!soprattutto!tramite!la!riduzione!dell’impatto!dei!fattori!di!rischio.!
Le!cause!di!ictus!possono!essere:!
•! ictus!ischemico!(85%):!
o! trombosi!→!occlusione!di!un!vaso!per!una!formazione!ateromasica.!Si!deve!distinguere:!
!! malattia!dei!grossi!vasi!(es.!carotide)!
!! malattia!dei!piccoli!vasi!(es.!vasi!perforanti).!
È! importante! differenziare! queste! due! sottocategorie! in! quanto! i! fattori! di! rischio! e! le!
condizioni! che! si! vengono! a! creare! sono! diverse,! oltre! che! differenti! sono! le! modalità! di!
riconoscimento! della! causa:! un! grosso! vaso! può! essere! osservato! tramite! ecografia!
mentre! non! è! possibile! visualizzare! direttamente! con! le! tecniche! diagnostiche!
l’interessamento! dei! piccoli! vasi! (potrebbe! essere! utile! la! RMN! per! osservare! lo! stato! di!
ischemia! relativa! dei! tessuti! maggiormente! sofferenti! a! causa! dell’occlusione! di! questi!
piccoli!vasi)!
o! embolia! →! occlusione! di! un! vaso! causata! da! un! embolo! che! si! forma! a! monte! del!
territorio!interessato!dell’ischemia.!L’embolia!può!essere!a!genesi:!
!! cardiaca!→!la!causa!più!frequente!è!la!fibrillazione!atriale!
!! dalle! arterie! cerebroafferenti! →! in! questo! caso! si! parla! più! specificatamente! di!
aterotromboembolismo! in! cui! un’arteria! cerebroafferente! ci! possono! essere!
delle! placche! su! cui! si! forma! un! trombo! da! cui! possono! staccarsi! degli! emboli! e!
occludere!dei!vasi!a!valle!
o! ipoafflusso! o! a! genesi! emodinamica! →! ad! esempio! in! caso! di! insufficienza! cardiaca! a!
bassissima! gittata! o! durante! gli! interventi! cardiochirurgici! maggiori! si! determina! una!
riduzione! eccessiva! della! perfusione! cerebrale! che! porta! a! sofferenza! ischemica! il!
parenchima!
•! ictus!emorragico!(15%):!
o! emorragia!intraparenchimale!→!dovuta!di!solito!alla!rottura!di!un’arteria!!
o! emorragia! subaracnoidea! →! rottura! di! un! aneurisma! di! un’arteria! che! si! riversa!
direttamente!nel!liquido!cefalorachidiano.!A!volte,!se!questi!eventi!sono!massivi,!possono!
causare!un’emorragia!intraparenchimale!secondaria!con!danno!del!parenchima.!
ICTUS'ISCHEMICO'
Fisiopatogenesi'
Il!flusso!ematico!cerebrale!dipende!da:!
•! gittata!cardiaca!
•! resistenze!periferiche!
•! proprietà!emoreologiche!→!tanto!più!il!sangue!è!viscoso!tanto!più!difficile!sarà!la!perfusione!dei!
piccoli! vasi.! Ad! esempio,! in! corso! di! malattie! ematologiche,! l’eccessivo! numero! di! leucociti! in!
circolo!causa!alterazione!della!circolazione!
•! meccanismi!di!autoregolazione!del!flusso!ematico!cerebrale!→!questo!riesce!a!rendere!il!cervello!
come! una! specie! di! roccaforte! in! parte! indipendente! dalla! circolazione! sistemica.! Infatti! questi!
meccanismi! di! autoregolazione! permettono! che! il! cervello! di! non! sia! direttamente! soggetto! alle!
variazioni! pressorie! della! circolazione! sistemica! per! un! grande! range! di! valori.! Se! la! dipendenza!
fosse! diretta,! ad! ogni! squilibrio! pressorio! sistemico! (come! aumento! o! come! riduzione)! si!
avrebbero!immediatamente!dei!problemi!al!cervello.!
Questo! non! si! osserva! perché! se! si! ha! una! riduzione!
della! pressione! sistemica! si! determina! la!
vasodilatazione! dei! vasi! cerebrali! in! modo! da!
mantenere! una! perfusione! adeguata! e! viceversa! in!
caso!di!aumento!della!pressione!sistemica!le!arteriole!
si! vasocostringono.! Dall’immagine! si! osserva! la!
presenza!di!un!plateau!del!flusso!cerebrale!nonostante!
l’ampio! range! dei! valori! pressori! sistemici! proprio!
grazie! a! questo! gioco! di! vasodilatazione! e!
vasocostrizione.!
La!costanza!del!flusso!sanguigno!a!livello!cerebrale!è!importantissimo!in!quanto!il!cervello!riceve!il!
17%! della! gittata! cardiaca! e! consuma! il! 20%! di! ossigeno! e! glucosio! totale! ma! non! possiede!
meccanismi!di!riserva!energetica!per!cui!se!il!flusso!non!è!costante!si!determina!sofferenza.!
In!corso!di!ischemia,!il!primo!evento!che!si!realizza!è!la!
riduzione! della! capacità! di! produrre! energia! da! parte!
della! cellula! a! cui! consegue! l’insufficienza! della! pompa!
N+/K+! (che! mantiene! la! polarizzazione! della! membrana!
neuronale).! Questo! è! legata! all’insorgenza! di! acidosi!
all’interno!della!cellula.!!!
La!depolarizzazione!delle!membrane!provoca:!
•! apertura! dei! canali! del! Ca2+! voltaggio!
dipendenti!
•! rilascio!di!glutammato!e!quindi!attivazione!dei!
recettori!NMDA!e!AMPA.!
Entrambi! questi! eventi! portano! all’aumento! massiccio! di! Ca2+! intracellulare! con! attivazione! di! vari!
meccanismi!che!portano!alla!formazione!dei!radicali!liberi,!che!sono!neurotossici,!e!quindi!alla!finale!morte!
del!neurone.!
È!bene!tenere!in!considerazione!che!però,!
in! caso! di! ischemia! acuta,! non! tutti! i!
neuroni!interessati!vanno!immediatamente!
incontro! a! morte.! Questo! succede! solo! ad!
una!parte!dei!neuroni!che!rappresentano!la!
porzione! di! parenchima! più! direttamente!
nutrita! dal! vaso! occluso.! Questa! zona! è!
compromessa! in! maniera! irreversibile! ma!
rappresenta! una! porzione! limitata! del!
parenchima.!
L’area! circostante! è! danneggiata! (poiché! vengono! a! mancare! le! risorse! energetiche! e! nutritive)! ma! in!
maniera!reversibile!(fino!ad!un!certo!tempo).!
Ancora!più!esternamente!si!osserva!una!zona!integra,!in!quanto!non!ha!subito!il!danno!ischemico,!che!è!
caratterizzata! da! uno! stato! iperemico! perché! l’interruzione! del! flusso! nella! parte! vicina! del! parenchima!
porta! ad! un! iperafflusso! compensatorio! in! questa! area.! Ma! questa! iperemia! compensatoria! potrebbe!
rappresentare!essa!stessa,!in!un!ictus!di!grandi!dimensioni,!la!sede!di!insorgenza!di!un’emorragia.!
!
L’applicazione!di!questi!concetti!in!vivo!su!una!persona!vittima!di!un!ictus!iperacuto!sono!alla!base!delle!
modalità! di! intervento! terapeutico! in! quanto! si! sa! che! con! la! riperfusione! è! ancora! possibile! salvare! il!
parenchima! danneggiato! in! maniera! reversibile! ma! si! deve! anche! considerare! l’estensione! della! zona!
integra! iperemica! perché! se! si! va! a! riperfondere! in! presenza! di! un’area! iperemica! di! grandi! dimensioni! si!
potrebbe!causare!un’emorragia.!
Quindi!per!poter!ripristinare!il!flusso!in!un!ictus!iperacuto!si!deve!intervenire!il!prima!possibile!ma!solo!se!
l’ictus! non! è! troppo! esteso,! altrimenti! il! rischio! di! complicare! la! situazione! è! maggiore! dei! benefici! del!
trattamento.!
La! figura! rappresenta! l’andamento! di! benefici! e!
rischi!della!terapia!nel!tempo!ed!è!indicata!anche!
la! finestra! terapeutica! [rettangolo]:! la! parte! gialla!
rappresenta!il!tempo!in!cui!è!possibile!intervenire!
con!grandi!possibilità!di!far!bene!e!basso!rischio!di!
complicanze!mentre!il!giallo!che!sfuma!nel!celeste!
indica! che! il! tempo! a! disposizione! per! far!
recuperare!il!soggetto!senza!esporlo!ad!un!elevato!
rischio!è!finito.!
Il!modo!di!dire!inglese!“time'is'brain”!sta!proprio!
ad!indicare!l’importanza!dell’intervento!precoce!in!
quanto! ogni! minuto! che! viene! perso! durante! un!
ictus! acuto! si! traduce! nella! perdita! di! neuroni.! Come! è! visibile! dall’immagine! l’intervento! terapeutico!
dovrebbe!essere!posto!entro!le!3!ore!dall’insorgenza!dell’ictus!poiché!in!questo!periodo!i!benefici!superano!
i!rischi.!
!
!
!
La!circolazione!cerebrale!è!garantita!da!due!sistemi!vascolari:!
•! sistema! carotideo! o! circolo! anteriore! →! è! a! partenza! dalle!
carotidi! comuni! con! le! proprie! ramificazioni! e! irrora! gran!
parte!degli!emisferi!cerebrali!
•! sistema! vertebroLbasilare! o! circolo! posteriore! →! è! formato!
dalle! due! arterie! vertebrali! che! si! uniscono! a! formare!
l’arteria!basilare!dalla!quale!poi!si!diparte!l’arteria!cerebrale!
posteriore! e! le! arterie! cerebellari.! Il! circolo! posteriore! è!
deputato! all’irrorazione! del! tronco! dell’encefalo! e! del!
cervelletto.!
Di!fondamentale!importanza,!per!quanto!riguarda!il!circolo!cerebrale,!sono!le!anastomosi!che!si!vengono!a!
creare! poiché,! in! un! organo! così! importante! ma! così! fragile! (mancanza! di! riserve! energetiche)! come! il!
cervello,!il!flusso!deve!essere!sempre!garantito!con!vari!sistemi!di!protezione.!Per!sopperire!all’assenza!di!
meccanismi!di!riserva!energetica!il!circolo!cerebrale!si!protegge!con!varie!anastomosi:!!
1.! anastomosi! tra! circolo! carotideo! (anteriore)! e! circolo!
vertebroLbasilare! (posteriore)! tramite! l’arteria!
comunicante! posteriore! (circolo! di! Willis).! Se! ci! dovesse!
essere!l’interruzione!del!flusso!a!livello!vertebroLbasilare!
la! comunicante! posteriore! può! vicariare! l’assenza! di!
flusso!e!riperfondere!il!territorio!del!circolo!posteriore!
2.! anastomosi!tra!il!circolo!della!carotide!interna!e!il!circolo!
della!carotide!esterna!tramite!l’arteria!oftalmica.!Questo!
è! importante! per! capire! l’amaurosi! fugace,! quadro! di!
ischemia! transitoria! molto! comune! in! cui! vi! è! una!
momentanea!occlusione!dell’arteria!oftalmica!(che!viene!
riperfusa! da! meccanismi! fibrinolitici! naturali)! e! diventa!
un!segnale!fondamentale!di!una!possibile!patologia!della!
carotide!interna.!Si!tratta!di!un!segnale!clinico!sufficiente!per!eseguire!un’indagine!in!acuto!della!
carotide!(anche!solo!ecografica)!in!modo!da!verificare!la!presenza!di!un’eventuale!stenosi!con!poi!
possibilità!di!intervento!in!urgenza!come!prevenzione!dell’ictus!
3.! anastomosi!corticali!tra!le!due!arterie!cerebrali!anteriori,!le!due!cerebrali!medie!e!le!due!cerebrali!
posteriori.! Mentre! a! livello! profondo! nel! cervello! sono! presenti! le! arteriole! perforanti! che! sono!
terminoLterminali! e! che! quindi! se! occluse! causano! inevitabilmente! una! lesione! a! valle,! a! livello!
corticale! (dove! è! presente! il! parenchima! più! nobile)! è! presente! questa! protezione! tramite! il!
collegamento!dei!circoli!arteriosi!di!destra!e!di!sinistra.!
Eziologia'
Come!detto!inizialmente,!i!meccanismi!che!determinano!l’insorgenza!di!un!ictus!ischemico!sono:!
•! embolia! →! può! essere! cardiaca! o! a! partenza! da! un’arteria! dell’albero! cerebrale!
(aterotromboembolia)!
•! trombosi!→!a!livello!di!arterie!intraL!o!extraLcraniche!
•! fattori!emodinamici!→!per!significativa!riduzione!della!pressione!arteriosa.!
I! meccanismi! dell’ictus! ischemico! devono! essere! differenziati! dalle! cause! di! ictus! in! quanto! i! primi! sono!
alla!base!della!patologia!ma!per!fare!la!diagnosi!si!devono!andare!a!documentare!le!condizioni!cliniche!che!
hanno! condotto! all’ictus.! Quindi! trovata! la! causa! si! deduce! il! meccanismo! con! cui! ciò! è! avvenuto! (i!
meccanismi!rappresentano!una!premessa!teorica!a!cui!si!fa!riferimento!solo!dopo!aver!acquisito!le!diverse!
evidenze!delle!cause!di!quel!quadro)![non!vanno!confuse!le!cause!con!il!meccanismo!dell’ictus].!
!!La!classificazione!eziologica!delle!cause!di!ictus!ischemico!distingue:!
•! ictus! da! malattia! dei! grandi! vasi! (25%)! →! patologia! che! interessa! vasi! di! grosso! calibro! come!
carotide,!arteria!vertebrale!o!arteria!cerebrale!media.!Nella!malattia!dei!grandi!vasi!si!vengono!a!
creare!placche!ateromasiche!sulla!parete!!delle!arterie!
•! ictus! da! malattia! dei! piccoli! vasi! (15L20%)! →! patologia! che! interessa! le! arteriole! penetranti!
terminoLterminali! la! cui! occlusione! porta! ischemia! a! valle! in! quanto! non! sono! presenti! circoli!
anastomotici!di!compenso!
•! ictus!cardioembolico!(25%)!
•! ictus! criptogenetico! (25%)! →! non! si! riesce! ad! identificare! la! causa! per! vari! motivi! che! possono!
essere!la!non!corretta!esecuzione!di!tutte!le!indagini!necessarie!per!la!diagnosi!oppure!la!presenza!
contemporanea!di!più!possibili!cause!(es.!causa!cardioembolica!+!malattia!dei!grandi!vasi)!per!cui!
è!impossibile!identificare!con!certezza!quale!sia!la!responsabile!del!quadro…!
•! ictus!da!cause!rare!(5%).!
MALATTIA!DEI!GRANDI!VASI!
L’immagine! a! fianco! rappresenta! le! localizzazioni! delle! placche! a! livello!
del!circolo!cerebrale!(le!porzioni!nere!sono!quelle!più!frequenti).!Si!osservi!
come! la! maggiore! incidenza! di! placche! siano! a! livello! delle! biforcazioni;!
questo!perché!qui!è!maggiore!lo!shear)stress,!cioè!lo!stress!da!scorrimento!
a!causa!della!perdita!del!flusso!laminare!(presente!nei!tratti!rettilinei!delle!
arterie)! che! diventa! turbolento.! Ciò! porta! al! danneggiamento! dell’intima!
con! la! formazione! di! una! lesione! sulla! quale! si! istaura! un! processo!
infiammatorio!che!favorisce!il!deposito!di!colesterolo!a!formare!la!placca!
ateromasica.!!
Tra!i!fattori!di!rischio!per!l’ateromasia!carotidea!si!riconoscono:!
•! età! avanzata! →! invecchiamento! della! parete! vasale!
(arteriosclerosi,! da! non! confondere! con! l’aterosclerosi! cioè! il! processo! di!
formazione!della!placca)!
•! genere! maschile! →! presenta! un! maggiore! rischio! vascolare!
anche!se!il!divario!tra!uomini!e!donne!sotto!questo!punto!di!vista!si!sta!riducendo!visto!che,!con!
l’emancipazione!femminile,!anche!le!donne!hanno!cominciato!ad!assumere!quei!comportamenti!
che!aumentano!il!rischio!di!formazione!della!placca!
•! fumo!di!sigaretta!→!causa!danno!endoteliale!
•! ipertensione!arteriosa!→!aumento!dello!shear'stress!sull’intima!
•! dislipidemia:!
o! ipercolesterolemia!→!il!colesterolo!è!implicato!direttamente!nella!formazione!della!placca!
ateromasica!
o! ipertrigliceridemia!→!causa!un!aumento!della!viscosità!ematica!!
•! diabete!mellito!
•! aterosclerosi! polidistrettuale! →! il! riconoscimento! di! localizzazioni! ateromasiche! necessita! il!
controllo! anche! dei! vasi! carotidei! poiché! spesso! il! processo! aterosclerotico! non! è! localizzato!
solamente!in!un!distretto!ma!ne!interessa!diversi.!
!
La!malattia!dei!grandi!vasi!comprende:!
•! aterotrombosi!locale![figura!B]!
•! aterotromboembolismo![figura!A].!
Ciò!è!spiegato!dal!fatto!che!la!placca!subintimale!che!si!
è! formata! causa! ingombro! all’interno! del! vaso! e! ciò!
determina! lo! sfregamento! tra! le! piastrine! e! i! globuli!
bianchi! che! scorrono! nel! sangue! e! la! placca! stessa.!
Questo!continuo!sfregamento!porta!alla!formazione!del!
trombo!murale!sulla!placca.!Questo!trombo!può!essere:!
•! fragile!ed!instabile!→!con!il!tempo!può!frantumarsi!e!creare!degli!emboli!trombotici![figura!A]!e!ciò!
causa!ictus!ischemico!per!occlusione!di!un!vaso!a!valle.!Si!potrebbero!trovare!tante!piccole!lesioni!
per!occlusione!di!multipli!piccoli!vasi!e!in!questo!caso!si!parla!di!ischemia'dei'prati'lontani.!Questo!
quadro!è!possibile!trovarlo!anche!in!seguito!a!fibrinolisi!poiché!il!trattamento!riesce!a!sciogliere!la!
gran!parte!del!trombo!ma!dei!frammenti!che!non!si!sono!completamente!sciolti!possono!causare!
questi!danni!
•! solido! e! di! maggiori! dimensioni! →! andrà! a! chiudere! il! lume! vasale! (si! ingrandisce! per! la! stasi!
ematica)!e!determinerà!un’occlusione!locale![figura!B].!
MALATTIA!DEI!PICCOLI!VASI!
La! malattia! dei! piccoli! vasi! causa! una! lesione!
lacunare! per! occlusione! di! un’arteria! perforante,!
che! si! ricordi! essere! terminoLterminale.! La! lesione!
lacunare! è! un! reperto! anatomopatologico! (da! non!
confondere!con!l’ictus!lacunare)!localizzato!in!sede!
profonda!e!di!diametro!<1,5!cm.!
In!questo!caso!non!si!ha!l’occlusione!a!causa!di!un!
trombo! o! un! embolo! ma! si! tratta! di! una! malattia!
della! parete! in! quanto! queste! arteriole! vanno! facilmente! incontro! ad! invecchiamento! e! degenerazione!
parietale!a!causa!di!fattori!quali:!
•! età!
•! fumo!di!sigaretta!
•! ipertensione!arteriosa!
•! diabete!mellito.!
In!questi!piccoli!vasi,!il!danno!intimale!porta!direttamente!alla!riduzione!del!lume!fino!all’occlusione!(non!
c’è!tempo!per!la!formazione!della!placca!perché!il!diametro!dell’arteriola!è!piccolo).!
!
CARDIOEMBOLISMO'
!
L’ictus!a!genesi!cardioembolica!si!definisce!tale,!quando!la!lesione!ischemica!viene!causata!da!un!embolo!di!
partenza!cardiaca.!La!lesione!ischemica!in!questo!caso!avrà!dimensioni!variabili,!dipendenti!dalla!grandezza!
dell’embolo!e!dal!diametro!del!vaso!occluso.!!(questa'è'una'delle'cause'che'tra'l’altro'risponde'meglio'alla'
terapia'fibrinolitica)!
Spesso!però!ci!troviamo!di!fronte!a!situazioni!in!cui!dalla!regione!cardiaca!partendo!un!numero!di!emboli!
superiore! ad! uno,! i! soggetti! in! questione! presentino! lesioni! ischemiche! mutliple,! bilaterali! (biemisferiche)!
che!inducono!nell’immediato!il!sospetto!riguardo!alla!possibile!origine!cardiaca!dell’ictus.!
Per! questioni! di! natura! anatomica! (origine! delle! carotidi),! la! regione! più! frequentemente! colpita! è! quella!
irrorata!dal!circolo!posteriore.!
!
CAUSE'DEFINITE''
Lfibrillazione'atriale'50H60'%!!(condizione!molto!comune!nella!popolazione!generale!che!tende!ad!essere!
molto!frequente!soprattutto!nei!soggetti!in!età!avanzata),di!!essa!conosciamo!la!variante!valvolare,!ovvero!
essere! conseguenza! di! ! una! patologia! valvolare! preesistente! e! la! variante! non! valvolare,! dovuta! ad! una!
condizione!di!vera!e!propria!aritmia!che!si!è!venuta!ad!innescare.!
Lstenosi!mitralica;!
Lprotesi!valvolari!cardiache;!
Linfarto!del!miocardio!recente;!
Ltrombo!ventricolare!sinistro;!
!
CAUSE' POSSIBILI' (fattori! di! rischio! importanti! ma! non! sufficienti! di! per! sé! a! poter! garantire! che! esso!
stesso!sia!la!causa)!
Lprolasso!della!valvola!mitralica:!lieve,'moderato,severo;!
Lcalcificazione!anulare!della!valvola!mitralica;!
Laneurisma!del!setto!!interatriale;!
Lstenosi!aortica!grave;!
Lipocinesia!della!parete!ventricolare!sinistra!(spesso!secondario!ad!IMA)!
Lforame! ovale! pervio! →! embolismo! paradosso,! ovvero,! si! crea! uno! shunt! destroLsinistro(sangue! venoso!
che!quindi!!passa!nel!circolo!arterioso),!favorito!dall’aumento!della!pressione!endotoracica!e!dalla!pervietà!
del!forame.!
!
Fibrillazione'atriale''
La! fibrillazione! atriale! è! una! condizione! estremamente! comune! ed! importante.! E’! fondamentale!
comprendere!il!rischio!del!soggetto!in!modo!tale!da!poter!prevenire!l’insorgenza!dell’ictus.!
Oggi! grazie! al! CHA2DS2VASC! SCORE! ! riusciamo! a! stabilire! quali! sono! i! soggetti! a! basso! e! ad! alto! rischio.!
Coloro!i!quali!vengano!considerati!come!soggetti!ad!alto!rischio,!rientreranno!in!un!percorso!terapeutico!di!
profilassi!con!anticoagulanti.!!
'
Pervietà'del'forame'ovale''
E’!una!condizione!clinica!in!cui!vi!è!la!persistenza!dello!spazio!compreso!tra!il!septum!primum!e!il!septum!
secundum!,!che!non!vanno!incontro!alla!corretta!chiusura,!durante!la!vita!adulta.!
Come! precedentemente! anticipato,! questa! condizione! può! favorire! un! inopportuno! passaggio! di! sangue!
venoso! nella! circolazione! arteriosa,! favorendo! così! la! diffusione! di! emboli! nel! territorio! arterioso,! che!
potranno! poi! raggiungere! la! circolazione! cerebrale.! E’! un! quadro! clinico! di! comune! riscontro! nella!
popolazione! generale! ! (! si! attesta! nel! 15L25%),! che! rientra! ! però! nelle! cause! possibili! in! quanto! va!
considerata! per! l’insorgenza! dell’ictus,! la! clinica! del! pz,la! grandezza! del! forame,! la! negatività! di! altre!
possibili! cause! e! soprattutto! l’associazione! con! altre! anomalie! cardiache.! E’! infatti! di! comune! riscontro!
l’associazione!con!l’aneurisma!del!setto!interatriale,!la!cui!coassociazione!porta!dunque!ad!un!elevatissimo!
rischio!cardioembolico.!
Esami'diagnostici:!
Lecocolor! dopller! ! transcranico! (la! metodica! più! sensibile,! ma! anche! la! meno! specifica)→si! effettua!
ponendo!la!sonda!in!prossimità!della!finestra!temporale!in!modo!tale!da!poter!misurare!il!flusso!dell’arteria!
cerebrale!media!e!si!va!rilevare!il!passaggio!delle!micro!bolle!che!erano!state!precedentemente!iniettate!nel!
soggetto!(!è!una!modalità!non!invasiva!molto!utile);!
Lecocardiogramma! transtoracico! (TT)! con! contrasto! (micro! bolle! aeree! sciolte! in! una! fisiologica! che!
s’inietta! nel! pz)! ! →! studio! dell’! effettiva! presenza! della! pervietà! del! forame! ovale! e! successiva!
caratterizzazione!;!
Lecocardiogramma! transesofageo→! GOLD' STANDARD,! si! effettua! solo! su! casi! selezionati! che! possano!
potenzialmente! avvalersi! della! chiusura,! in! quanto! è! una! metodica! complessa,! invasiva! e! va! quindi!
destinata!a!chi!rientra!in!un!ipotesi!cardiochirurgica.!
!
ICTUS'CRIPTOGENICO'
'
L’ictus!criptogenico!è!l’evento!ischemico!di!cui!non!si!definisce!una!causa.!Rappresenta!il!25%!degli!ictus,!
che! rimangono! quindi! a! causa! indeterminata.! Io! posso! non! aver! compreso! adeguatamente! la! causa!
dell’ictus! perché! non! ho! potuto! studiare! attentamente! quel! soggetto! oppure! si! tratta! di! un! soggetto! che!
vedo!successivamente!al!suo!ictus!e!la!documentazione!che!egli!stesso!porta,!relativa!alle!indagini!che!ha!
effettuato,!non!sono!state!fatte!in!maniera!completa;!in!sintesi!non!posso!dunque!esprimermi!sulla!causa!
perché!non!ho!un’adeguata!valutazione!diagnostica.!Ci!sono!poi!situazioni!a!genesi!non!determinata!perché!
il!soggetto!in!questione!ha!tante!possibili!cause!che!possono!aver!causato!l’evento!ischemico!(!non!posso!
determinare! la! causa! responsabile).! Infine! ci! sono! i! casi! “veramente”! criptogenici,! in! cui! non! abbiamo!
davvero!nulla!in!mano,!sono!state!valutate!tutte!le!possibili!cause,!ma!non!è!stato!trovato!niente.!
Esso!può!essere!dovuto!a:!
Lcausa!cardioembolica!che!non!riusciamo!a!documentare,!come!ad!esempio!episodi!di!fibrillazione!atriale!
parossistica!non!identificata!dalla!registrazione!con!holter!oppure!il!soggetto!presenta!una!cardiomiopatia!
dilatativa!senza!una!correlazione!diretta;!
(acronimo'inglese':ESUS'→'Embolic'Stroke'of'Undetermined'Source)'
Lpatologia!aterosclerotica!occulta;!
Larteriopatie! non! aterosclerotiche! →! dissecazione! delle! arterie! cerebro! afferenti,vasospasmo!
cerebrale,patologia!vasculitica!;!
Lcausa!emodinamica!→ipotensione!o!crisi!cardiaca!in!corso!di!IMA;!
Labuso!di!sostanze;!
Lstati! di! ipercoagulabilità→patologia! neoplastica! occulta! che! può! dare! una! condizione! protrombotica,!
sindrome!da!ab!antifosfolipidi,!trombofilie!genetiche.!
!
ICTUS'GIOVANILE'
'
L’ictus! giovanile! è! l’ictus! che! si! verifica! nei!
soggetti!in!età!compresa!tra!i!15!e!i!50!anni.!E’!raro!
ma! la! sua! incidenza! è! tristemente! in! aumento.! In!
una! grande! percentuale! di! casi,! l’eziologia! rimane!
del!tutto!sconosciuta.!
!
CAUSE'
LFamiliarità! per! ipertensione! arteriosa! (poco! responsiva! ai! farmaci),! diabete,! dislipidemia;! fattori! che! se!
presenti!e!poco!controllati!possono!portare!ad!un!ictus!giovanile.!
LPortatori! di! mutazioni! genetiche! (mutazione! fattore! V! di! Leiden,! mutazione! della! protrombina,! deficit!
della!proteina!C!e!della!proteina!S).!
LPortatori!di!sindrome!da!ab!antifosfolipidi.!
LMalattie!autoimmunitarie!(LES).!
LDissecazione!carotidea!o!vertebrale.!
LCardioembolismo.!
LMalattia!di!Fabry.!
LAbuso!di!sostanze!stupefacenti.!
!
Sindrome'da'anticorpi'antifosfolipidi''
2L5!%!di!prevalenza!nella!popolazione!generale,!40L45!%!di!prevalenza!nell’ictus!giovanile.!
F:M=5:1.!
Può!determinare!quadri!di!di!TIA,!ictus!o!vasculiti!cerebrali.!
Il! quadro! anamnestico! di! solito! è! caratteristico! in! quanto! il! soggetto! ha! spesso! un’anamnesi! positiva! per!
episodi! di! trombosi! arteriosa! o! venosa! e/o! problemi! in! gravidanza! (! aborti! spontanei,morti!
intrauterine,parti!prematuri).!Il!riscontro!della!positività!degli!ab!antifosfolipidi!deve!essere!confermato!in!
due!diverse!determinazioni!a!distanza!di!3!mesi!l’una!dall’altra!per!poter!adeguatamente!la!diagnosi.!
'
Dissecazione'carotidea'o'vertebrale'
'
Questa! patologia! consiste! in! uno! slaminamento! della! tonaca! intima! dalla! tonaca! media! della! parete!
arteriosa,!cui!consegue!la!formazione!dell’ematoma!intramurale.!Questo!poi!può!essere!tale,!da!chiudere!
completamente!il!lume!vasale!e!causare!l’ictus.!
Fattori!di!rischio:!traumi!cervicali,manipolazioni!chiropratiche!violente,malattie!del!collagene!(s.!di!Marfan).!
Clinica:! deficit! neurologico! focale! ad! esordio! acuto,! associato! a! cervicalgia! (! dolore! acuto! a! “colpo! di!
coltello”).!
Diagnosi:!ecocolor!doppler!(se!la!regione!dove!si!è!formata!la!dissecazione!è!esplorabile),!angioLTC!dei!vasi!
cerebro!afferenti.!La!regione!a!maggior!coinvolgimento!è!il!circolo!vertebro!basilare.!
!
CADASIL' (Cerebral' Autosomal' Dominant' Arteriopathy' with' Subcortical' Infarcts' and'
Leukoencephalopathy)'
E’una!malattia!genetica!a!trasmissione!autosomica!dominante!conseguente!alla!mutazione!del!gene!NOTCH!
3.! Clinica:! emicrania,! deficit! cognitivi! e! comportamentali! e! sintomi! psichiatrici! che! precedono! l’evento!
cerebrovascolare! acuto.! Diagnosi:! RM! che! indaga! soprattutto! la! leucoencefalopatia,! test! genetico! di!
conferma!e!infine!la!biopsia!cutanea!(!in!disuso)!che!fa!vedere!gli!accumuli!specifici!di!materiale!amorfo.!
!
MELAS'(malattie'mticondriali)'
M→miopatia!mitocondriale!
E→encefalopatia!(!cefalea,ritardo!mentale,!epilessia)!
LA→acido!lattico!
S→episodi!strokeLlike!(!non!sono!veri!e!propri!ictus!ma!episodi!acuti!a!tipo!ictus!ma!che!non!riguardano!
specifici!territori!arteriosi!e!possono!anche!parzialmente!regredire).!
E’!una!malattia!genetica!con!mutazione!del!DNA!mitocondriale!,!è!quindi!a!trasmissione!materna.!
Clinica:! cefalea,! vomito,! crisi! epilettiche,intolleranza! all’esercizio! fisico! per! il! deficit! energetico!
mitocondriale,ritardo!nella!crescita.!
Diagnosi:! valutazione! clinica,! RM! con! sequenze! in! diffusione,! determinazione! livelli! plasmatici! di! acido!
lattico!e!biopsia!muscolare.!
!
Malattia'di'Fabry'(malattia'lisosomiale)'
'
F→febbre!
A→angiokeratomatosi! +! deficit! di!
α"galattosidasi"(enzima!lisosomiale)!!
B→! burning! pain! (neuropatia! periferica! con! senso! di!
bruciore!a!livello!di!mani!e!piedi)!
R→insufficienza!renale!
Y→young!death!(morte!in!età!giovanile)!
Il! substrato! che! si! accumula! a! livello! lisosomiale! è! il!
cermide! triesossidasi! che! è! responsabile! anche! della!
malattia! cardiovascolare! a! seguito! del! suo! accumulo! a!
livello!cardiaco.!
!
Altre! malattie! genetiche! associate! ad! ictus! giovanile:! sindrome! di! EhlerLDanlos,sindrome! di!
Marfan,displasia!fibromuscolare,!angiopatia!amiloide!cerebrale!ereditaria.!
!
Abuso'di'sostanze'stupefacenti''
Sono! la! causa! principale! dell’insorgenza! dell’ictus! giovanile.!
La! cocaina! è! la! sostanza! più! comunemente! utilizzata! e! il! suo!
crescente! utilizzo! è! correlato! a! sua! volta! con! l’aumento! della!
mortalità!per!questa!causa.!'
Ci!sono!due!tipologie!di!questa!sostanza!d’abuso:!
Lcocaina! idrocloridrica! che! da! più! frequentemente! l’ictus!
emorragico!piuttosto!che!l’ischemico;!
LCRACK! (cocaina! nella! forma! alcaloide)! che! da! più!
frequentemente!!l’ictus!ischemico!piuttosto!che!il!cerebrale.!
Meccanismi!da’azione:!vasocostrizione!cerebrale!e!stato!pro!
trombotico!indotto!dallo!stupefacente!stesso.!L’ictus!
può! svilupparsi! però! anche! in! maniera! indiretta:! a! seguito! del! lungo! utilizzo! della! sostanza! stupefacente!
infatti,!!il!soggetto!può!sviluppare!aritmie!o!cardiomiopatie,!e!quindi!l’ictus!sarà!espressione!della!tossicità!
cardiaca!determinata!dalla!sostanza!d’abuso.!
HIV'
E’! una! causa! non! rara! di! ictus! in! quanto! riguarda! l’8L34! %! delle! cause! di! ictus! a! seguito! del! riscontro!
autoptico.!Causa!sia!ictus!ischemico!che!emorragico.!I!meccanismi!sono!vari:!endocardite!batterica,!vasculiti!
o!alterazioni!della!coagulazione.!
!
TIA'(attacco)ischemico)transitorio)'
È! detto! TIA! (attacco! ischemico! transitorio)! carotideo! o! emisferico! o! del! circolo! anteriore! (sono! da!
considerarsi!sinonimi)!quella!condizioni!in!cui!ad!andare!in!crisi!è!stata!l’arteria!carotide!interna!o!un!suo!
ramo.!
Nel! TIA! vertebroLbasilare! o! del! circolo! posteriore! è! invece! presente! un! segno! clinico! che! riporta! alla!
compromissione! transitoria! di! questo! sistema.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Il!quadro!clinico!in!queste!condizioni!è!molto!importante!ed!è!diverso!dal!quadro!neuroradiologico!perché:!
L! Nel!TIA!non!è!presente!una!lesione!e!comunque!la!sintomatologia!è!stata!transitoria.!
L! Potrebbe! raramente! verificarsi! che! a! seguito! di! un! TIA! vi! siano! evidenze! neuroradiologiche,! però!
parleremo!comunque!di!TIA!perché!la!sintomatologia!è!stata!transitoria.!
!
Il!TIA'carotideo!è!quel!TIA!che!ha!le!manifestazioni!cliniche!riferibili!alle!aree!irrorate!dall’arteria!carotide!
interna,!mentre!il!TIA!vertebroLbasilare!comporta!le!manifestazioni!riferibili!alle!regioni!tronco!encefaliche!
o!cerebellari!che!sono!irrorate!dalle!arterie!vertebrali!o!basilari!o!dai!rami!che!partono!dalla!basilare.!
I!quattro!ambiti!funzionali!interessati!nel!caso!del!TIA!carotideo!o!emisferico!sono!i!seguenti:!
L! Per! quanto! riguarda! i! disturbi!
motori! posso! avere! un! deficit!
muscolare!di!forza!
L! È! possibile! avere! un! disturbo!
sensitivo!transitorio!
L! Disturbo! del! linguaggio! con!
afasia!transitoria!
L! Un! disturbo! visivo! transitorio!
in! cui! assistiamo! ad! una! amaurosi!
fugace,! dovuto! per! lo! più! ad! un!
tromboembolismo! che! va! ad!
interessare! la! carotide! esterna! e! che! si! ferma! all’arteria! oftalmica,! questa! situazione! viene! poi!
risolta!con!le!fisiologiche!capacità!fibrinolitiche!del!soggetto,!tuttavia!quell’individuo!per!un!tempo!
minore! di! un’ora,! non! vedrà! da! un! occhio.! Questa! rimane! comunque! una! spia! importante! per!
andare! a! valutare! il! circolo! carotideo! del! soggetto! e! vedere! se! non! sia! portatore! di! una! placca!
suscettibile!di!rimozione.!!
!
Il! TIA' vertebroHbasilare! interessa!
transitoriamente! tronco! encefalico! e!
cervelletto,! ha! tutta! una! serie! di! altre!
caratteristiche! ed! è! più! complessa! da! un!
punto!di!vista!sintomatologico:!
L! La! vertigine! è! un! sintomo!
assolutamente! aspecifico! (ipotensione,!
problema! all’orecchio! interno,! assunzione! di!
stupefacenti),! può! però! trattarsi! di! una!
transitoria!ischemia!a!carico!del!tronco!encefalico,!è!molto!frequente!
L! La!parestesia!è!dovuta!all’interessamento!delle!vie!lunghe!che!passano!per!il!tronco!
L! La! disartria! è! sempre! dovuta! al! meccanismo! delle! vie! lunghe! che! comportano! la! motricità!
articolatoria!del!cavo!orale.!
L! Disfagia!per!una!momentanea!sofferenza!dei!nervi!cranici.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
La! diagnosi! differenziale! del! TIA! è! importante! perché! il! soggetto! potrebbe! non! essere! in! grado! sul!
momento!di!descrivere!l’accaduto!poiché!soccorso!in!stato!di!incoscienza.!
L! I!residuati!di!un!attacco!dato!dalla!paralisi!di!Todd!potrebbero!essere!confusi!con!un!TIA,!la!dd!si!fa!
cercando! di! ricostruire! in! maniera! efficace! e! veloce! un’anamnesi! e! osservando! l’evoluzione! del!
soggetto.!
L! L’aura!emicranica!deve!andare!in!dd!con!l’amaurosi!fugace!e!dà!una!caratteristica!tipica!perché!la!
vera!aura!emicranica!è!esattamente!l’opposto!della!amaurosi!poiché:!
o! L’aura! emicranica! ha! delle! caratteristiche! positive:! il! soggetto! vede! scintillii,! immagini! in!
movimento;!
o! L’amaurosi!dà!scomparsa!della!visione!da!un!occhio,!è!un!sintomo!negativo!o!deficitario;!
C’è! una! piccola! eccezione! costituita! dall’emicrania! emiplegica,! in! questo! caso! si! possono! avere!
delle!auree!molto!simili!ad!un’amaurosi!fugace.!
L! La!sincope!necessita!di!dd!mediante!indagini!cardiologiche,!
L! La!vertigine!può!essere!data!da!un!quadro!a!genesi!labirintica!
L! Il!soggetto!ha!un!momento!fortemente!confusionale!e!comincia!a!richiedere!costantemente!e!con!
insistenza!le!stesse!cose:!“che!ore!sono?!Dove!sono?!Dove!andiamo?”!
L! Le!crisi!ipoglicemiche!possono!facilmente!mimare!un!TIA.!
!
ICTUS'
'
Il! termine! ictus! non! si! riferisce! alla! neuroimmagine,! con! questa! noi! possiamo! osservare! una! lesione!
ischemica,! il! termine! “ictus”! si! riferisce! ad! un! quadro! clinico! di! segni! e! sintomi! persistenti! nel! tempo,!
mentre!vedendo!una!lesione!alla!neuroradiologia!in!assenza!di!un!correlato!clinico!possiamo!parlare!di!un!
infarto!cerebrale!silente.!Quindi!clinicamente!si!parla!di!ictus,!radiologicamente!poi!si!dirà!che!il!soggetto!ha!
una!lesione!ischemica!alla!determinata!area!messa!in!luce!dall’imaging.!!
Attenzione!perché!con!le!moderne!tecniche!di!RM!potremmo!osservare!delle!piccole!lesioni!ischemiche!in!
dei! pazienti! che! in! realtà! stanno! benissimo,! questo! è! visibile! soprattutto! nei! più! anziani! ed! è! un! quadro!
parafisiologico,!non!possiamo!affermare!che!quella!persona!abbia!avuto!un!ictus!poiché!l’ictus!è!un!quadro!
sintomatologico!molto!chiaro,!e!per!definizione!non!può!passare!inosservato!poiché!è!una!manifestazione!
con!segni!e!sintomi,!focali!e!persistenti.!L’equivalenza!fra!quadro!neuroradiologico!e!quadro!clinico!non!è!
assolutamente!fattibile!e!costituisce!un!errore!grossolano!poiché!ci!sono!altri!fattori!che!intervengono:!in!
un!paziente!anziano!con!danni!pregressi!e!comorbilità!potrei!trovare!un!quadro!clinico!gravissimo!a!fronte!
di! una! piccola! lesione! cerebrale,! questo! è! determinato! solo! dal! fatto! che! quella! piccola! lesione! ha! fatto!
precipitare! una! situazione! già! di! per! sé! grave,! parimenti! potrei! vedere! un! quadro! sintomatologico! lieve!
corrispondente!ad!un!quadro!neuroradiologico!apparentemente!tragico,!questo!perché!magari!il!quadro!è!
osservabile!su!un!soggetto!sano!e!giovane!con!grandissime!capacità!di!compenso.!Questo!significa!che!per!
illustrare!la!situazione!clinica!del!paziente!è!necessario!dare!due!coordinate:!
L! Sintomatologia!che!il!paziente!ha!manifestato,!
L! Quadro!neuroradiologico!che!è!corrisposto.!
Vediamo!ora!i!quadri!che!rispondono!al!nome!di!“ictus”:!
L! Sindrome!totale!del!circolo!anteriore!(TACI)!
L! Sindrome!parziale!del!circolo!anteriore!(PACI)!
L! Sindrome!del!circolo!posteriore!(POCI)!!
L! Sindrome!lacunare!(LACI)!
!
Nell’immagine!è!presente!un!piccolo!ripasso!del!decorso!dell’arteria!cerebrale!media:!si!diparte!dalla!arteria!
carotide!interna!e!si!dirama!in!due!branche!principali:!!
L! Branca!superiore!che!si!porta!anteriormente!andando!ad!irrorare!il!lobo!frontale!e!la!prima!parte!
del! lobo! parietale! con! il! ramo! parietale! anteriore! che! quindi! sarà! quello! irrorante! le! cortecce!
sensitive,!abbiamo!inoltre!l’arteria!rolandica!che!irrora!la!parte!della!corteccia!motoria;!
L! Branca! inferiore! che! irrora! tutta! la! parte! laterale! temporale,! tutta! l’area! della! corteccia! uditiva! e!
continuando! posteriormente! si! formano! l’arteria! parietale! posteriore,! l’arteria! temporale!
posteriore! che! arriva! fino! a! lambire! la! corteccia! visiva;! a! livello! posteriore! le! aree! cerebrali! non!
hanno! nette! separazioni,! e! anche! il! circolo! non! è! ben! definibile,! non! è! facile! comprendere! dove!
finisce!il!circolo!carotideo!e!dove!inizia!il!circolo!vertebroLbasilare,!anche!considerando!le!numerose!
varianti!anatomiche!esistenti.!
Dal! punto! di! vista! funzionale! l’arteria! cerebrale! media! condiziona! tutta! la! motricità! e! la! sensitività!
rappresentata! a! livello! emisferico,! l’area! del! linguaggio! nella! sua! componente! motoria,! l’area! di!
competenza! delle! capacità! oculoLmotrici;! stesso! discorso! vale! per! l’area! uditiva,! l’area! inerente! la!
componente! sensoriale! nell’ambito! di! comprensione! del! linguaggio,! aree! di! passaggio! delle! radiazioni!
ottiche! che! portano! il! segnale! alla! corteccia! visiva.! L’arteria! cerebrale! media! è,! in! ultima! analisi,!
responsabile!dell’irrorazione!dei!2/3!dell’emisfero.!
Veniamo!ora!ai!quadri!clinici!che!possono!presentarsi:!
OCCLUSIONE'COMPLETA'DELLA'CEREBRALE'MEDIA:'!
L! Emiplegia!
L! Emisindrome!sensitiva!
L! Emianopsia!laterale!omonima!per!coinvolgimento!delle!radiazioni!ottiche!
L! Afasia! globale! perché!

vengono! ad! essere! lese! sia!
l’area! di! Broca! che! l’area! di!
Wernike,! questo! vale! se! la!
lesione! avviene! nell’emisfero!
dominante,! se! invece!
l’occlusione! completa! riguarda!
l’emisfero! non! dominante,! le!
aree! corrispondenti!
comporteranno!un!disturbo!del!
linguaggio! ma! non! maggiore!
(alterazione!del!tono!ma!senza!contributo!sostanziale)!con!perdita!della!consapevolezza!della!parte!
colpita!dall’ictus.!
!
OCCLUSIONE'DELLA'BRANCA'SUPERIORE'DELL’ARTERIA'CEREBRALE'MEDIA:!!
L! Compromissione!dell’area!motoria,!
L! Compromissione!dell’area!sensitiva,!
L! Deviazione!della!testa!e!degli!occhi,!
L! Afasia!di!Broca!(motoria)!
!
OCCLUSIONE'DELLA'BRANCA'INFERIORE'DELL’ARTERIA'CEREBRALE'MEDIA:!!
L! Afasia!di!Wernike!(sensoriale)!nell’emisfero!dominante!
L! Emidisattenzione!nell’emisfero!non!dominante!
L! Emianopsia!per!l’interessamento!delle!radiazioni!ottiche!
!
OCCLUSIONE'DEI'RAMI'PROFONDI'CHE'VANNO'ALLA'CAPSULA'INTERNA:'in!questa!sede!passano!le!
vie!motrici!e!sensitive!ed!è!possibile!avere:!
L! Emiplegia!
L! Emianestesia!
L! Emianopsia!
!
OCCLUSIONE'DELL’ARTERIA'CEREBRALE'
ANTERIORE:'!
L! Paralisi!dell’arto!inferiore,!
L! Sindrome!frontale!con!alterazione!del!
comportamento,!
L! Alterazione! del! controllo! degli!
sfinteri,!
L! Riflesso! del! grasping! con! chiusura!
della! mano! quando! si! sfiora! il! palmo!
della!stessa.!
!
OCCLUSIONE' DELL’ARTERIA' CEREBRALE' POSTERIORE:' va! ad! irrorare! la! parte! più! mediale! del! lobo!
temporale!e!la!corteccia!occipitale,!avere!un!interessamento!della!cerebrale!posteriore!porta!ad!avere:!
L! Emianopsia!laterale!omonima,!
L! Confusione!mentale!che!tipicamente!insorge!negli!anziani!dal!momento!che!vengono!compromesse!
le! aree! corticali,! che! tipicamente! sono! adibite! all’elaborazione! e! all’integrazione! della! percezione.!
Può! accadere! che! in! questa! condizione! i! familiari! portino! il! paziente! da! specialisti! diversi! dal!
neurologo!(psichiatra,!geriatra…)!ma!in!realtà!quel!paziente!aveva!un!ictus.!
L! Danno! talamico! o! interessamento! dei! nuclei! della! base,! oltre! a! possibili! danni! a! livello! delle!
connessioni!cerebellari!
!
OCCLUSIONE'DELLE'ARTERIE'CEREBELLARI:'!
Le! arterie! cerebellari! si! dipartono! dal!
tronco!della!basilare:!
L! Arteria!cerebellare!superiore!
L! Arteria!cerebellare!inferoLanteriore!
L! Arteria! cerebellare! posteroLinferiore,!
quest’ultima! è! spesso! interessata! nei!
quadri!ictali.!
Si!tratta!di!arterie!che!inglobano!cervelletto!e!
tronco! encefalico,! di! conseguenza! possono!
dare! diversi! quadri,! classicamente! se! è!
interessato! solo! il! cervelletto! sono!
evidenziabili:!
L! Disartria!
L! Dismetria!
L! Instabilità!posturale!
L! Marcia!atassica!
L! Nistagmo!
Se! invece! c’è! un! interessamento! della! arteria! cerebellare! posteroLinferiore! (PICA)! potremo! vedere! le!
sindromi! alterne,! queste! sono! delle! sindromi! caratterizzate! dal! fatto! che! la! localizzazione! dell’ischemia! è!
tale! per! cui! vengono! interessati! variabilmente! i! nervi! cranici,! e! a! seconda! del! nervo! cranico! interessato!
distingueremo!diverse!sindromi;!il!nervo!cranico!interessato!è!comunque!omolaterale!alla!lesione,!mentre!
la!sintomatologia!a!livello!delle!vie!lunghe!(sensitiva!o!motoria)!avviene!a!valle!della!decussazione!delle!vie!
lunghe!e!quindi!è!controlaterale.!
!
!
!
Nella! tabella! è! presente! il! punto! sulle! sindromi! alterne! sulle! quali! comunque! la! Professoressa! non! si! è!
soffermata!consigliandoci!solo!di!averne!un’idea!generale.!
L! S.!di!Weber,!
L! S.!di!Foville,!
L! S.!di!MillardLGubler,!
L! S.!di!Wallemberg.!
•! !
Quadri'clinici'sulle'ischemie'viste'fino'ad'ora!
'
!
!
Sindrome!lacunare:!vuol!dire!ictus!lacunare,!ma!non!vuol!dire!lacuna,!è!possibile!avere!questo!quadro!a!
fronte!di!una!lesione!anche!molto!grande!e!che!magari!come!territorio!non!è!propriamente!riguardante!il!
territorio!che,!sulla!base!dei!sintomi,!mi!sarei!aspettato.!Si!caratterizza!per:!
L! Emisindrome!motoria!pura!coinvolgente!anche!il!distretto!faciale!
L! Emisindrome!sensitiva!pura!
L! Emisindrome!sensitivoLmotoria!con!disturbo!sia!motorio!che!sensitivo!
L! Emiparesi! atassica! che! include! la! sindrome! della! mano' goffa! dal! momento! che! il! soggetto! non!
riesce!a!fare!la!manovra!di!Mingazzini,!la!mano!comincia!a!muoversi!involontariamente!e!il!soggetto!
non!la!riesce!a!controllare.!
L! Disartria!da!deficit!del!faciale!
Sindrome!totale!del!circolo!anteriore,!si!caratterizza!per:!
L! Emiplegia!controlaterale!alla!lesione!
L! Emianestesia!
L! Emianopsia!per!interessamento!delle!radiazioni!ottiche!in!sede!della!lesione!
L! Afasia! se! è! interessato! l’emisfero! dominante,! agnosia! visuoLspaziale! ed! emisomatoagnosia! se! è!
interessato!l’emisfero!non!dominante!
Sindrome!parziale!del!circolo!anteriore,!si!caratterizza!per:!
L! Emiplegia,!
L! Emianestesia!
L! Emianopsia!
Sono!sufficienti!solo!due!di!questi!tre!disturbi,!oppure!è!presente!un!disturbo!isolato!di!una!funzione!
corticale!superiore.!
Sindrome!del!circolo!posteriore,!si!caratterizza!per:!
L! Sindrome!alterna!
L! Deficit!motorio!e/o!sensitivo!bilaterale!
L! Paralisi!coniugata!dello!sguardo!!
L! Disfunzione!cerebellare!
L! Emianopsia!omonima!isolata!
!
Gestione'clinica'del'paziente'con'ictus'
L! Iniziare! dall’anamnesi,! nella! quale! dovrà! aiutarci! un! familiare! o! chiunque! abbia! portato! il! pz! in!
ospedale!perché!difficilmente!il!pz!con!ictus!riuscirà!a!rispondere!alle!nostre!domande,'
L! Esame!obiettivo!generale!ed!esame!obiettivo!neurologico'
o! Mingazzini!1:!chiedo!al!soggetto!di!estendere!gli!arti!superiori!e!di!tenerli!alla!stessa!altezza,!
l’arto! offeso! (=paretico)! cade! e! in! base! all’entità! di! questa! caduta! (l’arto! si! slivella!
semplicemente,!cade!per!gravità…)!e!in!questo!modo!è!possibile!quantificare!la!funzionalità!
residua;!
o! Mingazzini!2:!il!pz!è!in!posizione!supina!al!letto!e!gli!chiediamo!di!piegare!a!90°!le!gambe!
sulle! cosce! e! le! cosce! sull’addome! e! di! tenere! allo! stesso! livello! le! due! gambe,! in! questo!
modo!il!soggetto!se!ha!una!situazione!di!paresi!non!riesce!a!mantenere!in!posizione!l’arto!
paretico.!
!
!
!
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!
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!
!
!
!
!
!
Per! valutare! la! gravità! dell’ictus! esiste! una! scala! nota! come! NIH! –! stroke! scale! con! la! quale! diamo! un!
punteggio!che!esprimerà!la!condizione!del!paziente!basato!su:!
L! Se!il!paziente!è!in!una!condizione!di!coscienza!o!se!si!trova!in!uno!stato!letargico!o!in!coma,!
L! Se!sa!rispondere!alle!domande!ed!è!capace!di!esprimersi!correttamente,!
L! Se!esegue!comandi!semplici,!
L! Se!è!in!grado!di!comandare!la!motricità!oculare,!
L! Se!vede!o!se!non!vede,!
L! Se!è!presente!un!deficit!del!nervo!faciale,!
L! Se!ha!la!motricità!dei!vari!arti!e!quantifichiamo!questa!motricità,!
L! Se!è!presente!atassia!degli!arti,!
L! Se!il!paziente!ha!deficit!della!sensibilità!
L! Se!è!presente!disattenzione!
L! Se!è!presente!disartria!o!afasia!
Sulla!base!di!questo!punteggio!possiamo!da!subito!dire!se!è!un!ictus!grave!o!meno:!se!l’NIH!–!stroke!scale!
ha!un!punteggio!molto!basso!significa!che!il!soggetto!ha!una!sintomatologia!lieve,!se!il!punteggio!è!molto!
elevato!vuol!dire!che!la!situazione!del!paziente!è!molto!grave.!
!
Diagnostica!(approfondita'da'Dr'Guercini,'radiologo)!
!
'
'
'
LA'NEURORADIOLOGIA'NELLA'PRATICA'CLINICA'
'
L’utilizzo!di!immagini!neuroradiologiche!è!fondamentale!nella!clinica!neurologica.!
La! strumentazione! più! utilizzata! nella! pratica! quotidiana! è! la! TC'
spirale,!che!ha!diversi!vantaggi:!
L! Esami!più!veloci!
L! Dà!meno!artefatti!
L! Ha!la!possibilità!di!acquisire!slice!più!sottili!(fino!a!0,6!mm)!
L! Permette!di!retroricostruire!le!acquisizione!fatte,!questo!
consente!di!studiare!regioni!particolari!come!la!fossa!
cranica!posteriore,!i!seni!paranasali!e!le!lesioni!midollari.!!
•! Il! postLprocessing! ci! permette! di! valutare! strutture!
vascolari!intra!ed!extracraniche,!fratture!ossee,!permette!
di! avere! una! visione! tridimensionale! delle! patologie!
intracraniche,! informazioni! utili! anche! al! neurochirurgo.!
Le! nuove! macchine! ci! permettono! di! studiare! con!
accuratezza! queste! strutture! e! di! distinguerle! molto!
bene,!come!ad!esempio!la!sostanza!bianca!dalla!sostanza!
grigia.!!
!
!
MALATTIA'CEREBROVASCOLARE!(neuroimaging!più!frequente!nella!pratica!clinica!quotidiana)!
Fattori!Critici:!
L! Riconoscimento!del!danno!parenchimale!
L! Corrispondenza!con!la!sintomatologia!clinica!
che!deve!sempre!essere!rispettata!
L! Ricerca! di! segni! di! pregressa! patologia!
vascolare!
L! Valutazione! dell’estensione! del! danno!
parenchimale,!se!già!presente!
L! Differenziare! se! il! danno! cerebrale! è!
reversibile!o!irreversibile!
!Nella!patologia!cerebrovascolare!la!TC:!
L! È!la!metodica!di!elezione!
L! È!facilmente!eseguibile!ed!ampiamente!disponibile!
L! Permette!la!diagnosi!differenziale!con!le!altre!patologie!!
L! Permette!di!riconoscere!segni!precoci!diretti!ed!indiretti!di!sofferenza!parenchimale!
L! Permette!di!monitorare!il!paziente!con!patologia!cerebroLvascolare!
Una!volta!acquisito!l’esame!cosa!dobbiamo!ricercare?!!
!
L! Segni'diretti,!dati!dall’alterazione!della!densità!(viene!
usata!una!scala!di!grigi).!!Le!lesioni!possono!essere!
bianche,!nere!o!sfumatamente!grigie.!
!
L! Segni'indiretti,!legati!ad!una!alterazione!dell’ambiente.!
Cerchiamo:!
°! Effetto!massa,!!
°! Retrazione,!!!
°! Dilatazione!delle!cavità!ventricolari!o!delle!
cisterne!
!
!
Nella! ricerca! di! lesioni! emorragiche! o! ischemiche!
dobbiamo! definire! con! precisione! la! sede,! il! volume!
della!lesione,!i!rapporti!delle!lesioni!con!il!parenchima!
circostante,!se!è!presente!una!patologia!malformativa!
associata,!definire!e!stilare!un!referto.!
Nella! malattia! cerebrovascolare,! in! fase! acuta! la! TC!
ci! dice! se! l’ictus! è! emorragico! o! ischemico.! Se! ha!
un’origine! ischemica! la! lesione! può! non! vedersi!
subito,!se!è!visibile!possiamo!fare!diagnosi!e!possiamo!
richiedere! ulteriori! controlli;! questo! vale! anche! se! ci!
fosse!un!infarcimento!emorragico.!!
!
Nel!caso!di!un!sospetto!stroke,!confermato!dalla!TC,!
in! assenza! di! lesioni! emorragiche! o! ischemiche,! se!
siamo!all’interno!della!finestra!delle!6!ore,!possiamo!
intraprendere! un! percorso! diagnostico! terapeutico!
relativamente! nuovo,! l’angioLTC.! L’angioHTC' ci!
dimostra! l’occlusione! di! un! grosso! vaso.! In! questo!
caso!possiamo!intraprendere!sia!una!terapia!medica!
sia! una! procedura! meccanica! di! rivascolarizzazione!
del!vaso!occluso.!!
!
!
ICTUS!
L’ictus! è! un! esordio! acuto! di! una! sintomatologia! neurologica,! è! la!
seconda!causa!di!morte!in!Italia!e!la!seconda!causa!di!disabilità.!La!TC!è!
l’indicazione! più! frequente! per! questo! tipo! di! patologia.! La! TC! ci!
permette,! subito,! di! discriminare! tra! un! ictus! ischemico! e! uno!
emorragico.!Un!ictus!ischemico!vecchio!lo!vediamo!scuro,!nero.!
!
!
Un!ictus!emorragico!in!fase!subacuta!lo!vediamo!ipodenso.!!!!
Generalmente! un! ictus! emorragico! è! iperdenso! (bianco).! È! importante!
definire!le!caratteristiche!dell’ictus!e!la!sua!sede!per!decidere!l’approccio!
chirurgico.!
Un! ictus! in! fossa! cranica! posteriore,! in! questo! caso! a! livello! del!
tronco,! è! difficile! da! approcciare! chirurgicamente,! verrà! trattato! con!
terapia! antiLedemigena! e! verrà! monitorato! clinicamente.! Invece! un!
ictus!sovratentoriale!può!essere!trattato!chirurgicamente.!Negli!ictus!
di! piccole! dimensioni,! ad! esempio! i! talamici,! il! paziente! viene!
monitorizzato!nel!tempo.!
Dobbiamo!valutare:!
L! La!sede!(il!vaso!più!colpito!è!la!cerebrale!media,!75L80%,!
responsabile!degli!esiti!più!invalidanti!della!malattia!
cerebrovascolare),!!
L! Il!territorio!vascolare!coinvolto,!!
L! L’estensione!del!danno!(parenchima!coinvolto),!!
L! Il!tempo!(la!durata!dell’insulto!ischemico).!
!
Il!compito!del!neuroradiologo!è!quello!di!mettere!in!evidenza,!per!il!clinico!e!per!il!trattamento,!i!segni!
precoci!di!ictus.!
I!segni!precoci!sono!particolari:!!
L! Segni! parenchimali:! appiattimento,!
scompare! la! definizione! tra! la! sostanza!
grigia! e! la! bianca.! Possiamo! anche!
ricercare! un! effetto! massa! che! si!
riproduce! con! la! scomparsa! dei! solchi!
cisternali.! Il! segno! finale! è! la! cicatrice!
parenchimale.!
!
L! I!segni!più!evidenti,!sono!i!segni!vascolari,!iperdensità!
franca!(bianca)!della!cerebrale!media,!indica!un!evento!
trombotico!a!carico!del!vaso.!L’iperdensità!della!media!
è!presente!in!un!40L60%!dei!casi.!
•! Se!compare!nell’ipodensità!precoce!è!indicativa!di!un!
edema! citotossico,! con! importante! sofferenza!
cellulare.! Se! presente,! condiziona! anche! il!
trattamento! e! rappresenta! sicuramente! un! fattore!
prognostico!sfavorevole,!anche!per!la!possibilità!degli!
infarcimenti!emorragici!successivi.!!
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!
Cerchiamo!anche!i!segni!precoci!ma!hanno!uno!svantaggio,!non!ci!permettono!di!definire!se!il!danno!che!
vediamo!è!reversibile!o!irreversibile,!per!questo!è!necessario!l’imaging!funzionale.!
Con!l’imaging'funzionale'possiamo:!
L! Diagnosticare!l’ictus!e!individuare!la!causa!
L! Stimare!se!c’è!tessuto!ischemico!recuperabile.!Dobbiamo!definirlo!in!tempi!brevi,!perché!la!finestra!
terapeutica!è!stretta,!se!possibile!anche!con!la!TC!in!pronto!soccorso.!!
!
La! cascata! ischemica! porta! ad! una! deplezione! energetica!
ed!acidosi!metabolica!all’interno!della!cellula,!con!accumulo!
extracellulare! di! glutammato.! Tutto! questo! provoca!
un’alterazione!della!membrana!e!morte!cellulare.!Il!core!è!il!
tessuto! danneggiato! in! modo! irreversibile,! mentre! per!
penombra! intendiamo! il! tessuto! che! sta! soffrendo,! ma!
recuperabile;! quella! della! penombra! è! pertanto! una!
sofferenza!reversibile,!a!livello!della!quale!possono!agire!le!
nuove!terapie,!in!funzione!della!finestra!temporale.!!
TC'perfusionale''
Metodica!di!tipo!funzionale!che!ha!lo!scopo!di!caratterizzare!lo!stato!di!perfusione!cerebrale,!in!base!alla!
variazione! delle! densità! del! parenchima! indotta! dal! passaggio! di! un! bolo! di! mdc.! Il! bolo! di! contrasto!
determina! un! aumento! transitorio! della! densità! che! è! funzione! dello! stato! di! perfusione! della! zona!
esaminata.!
Con!la!TC!perfusionale,!selezionando!la!zona!dell’ipotetico!ictus,!con!il!mdc!possiamo!valutare!lo!stato!di!
perfusione! e! differenziare! l’area! del! core! dalla! penombra.! Ciò! è! importante! poiché! mentre! le! alterazioni!
anatomiche! dovute! al! danno! tissutale! irreversibile! sono! apprezzabili! solo! tardivamente,! con! la! TC!
perfusionale!queste!alterazioni!sono!immediatamente!visibili.!!
Tale!studio!consiste!nel!selezionare!una!parte!di!encefalo,!introdurre!il!mdc!a!bolo,!acquisire!l’immagine!
dinamica!e,!infine,!le!immagini!verranno!rielaborate!in!una!workstation.!!
I! parametri! funzionali! della! perfusione! sono:! il! flusso! ematico! cerebrale,! il! volume! ematico! cerebrale,! il!
tempo! di! transito! medio! e! il! tempo! di! picco.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
La!combinazione!tra!questi!parametri!ci!dà!dei!valori!che!corrispondo!al!core!e!alla!penombra!ischemica.!!
Dal! punto! di! vista! pratico,! la! macchina! ci! permette! di!
valutare! e! di! visualizzare! cosa! succede! a! livello!
perfusionale.!Abbiamo!sia!una!rappresentazione!grafica!
che! una! mappa! funzionale.! Ad! es.! in! un! soggetto!
normale! vedremo! un! picco! a! campana! centrale! e!
nessuna! alterazione! perfusionale! nelle! mappe,! mentre!
in! un! infarto! ischemico! acuto! possiamo! visualizzare! il!
core!e!la!penombra!ischemica.!!
!La! TC! perfusionale! permette! di! distinguere! il! tessuto!
danneggiato! irreversibilmente! (core)! dalla! penombra!
ischemica! che! può! beneficiare! dal! trattamento.! Andare! a! toccare! in! maniera! indiscriminata! il! core! della!
lesione!rappresenta!un!problema!poiché!aumenta!notevolmente!il!rischio!di!emorragia.!!
!
AngioHTC''
!
L’angioLTC! costituisce! un! esame! fondamentale!
nell’iter!di!un!paziente!con!cerebrovasculopatia!acuta.!
Qualora! si! decida,! a! seguito! dei! parametri! clinici! e! di!
imaging,! che! il! paziente! può! avere! dei! vantaggi! dal!
trattamento! terapeutico,! dobbiamo! fornire!
informazioni! precise! circa! lo! stato! vascolare.! L’angioL
TC!permette!di!studiare!in!maniera!ottimale!eventuali!
ostruzioni! a! carico! del! circolo! intracranico! ed!
extracranico.! E’! un! esame! importante! anche!
nell’ambito! della! dissecazione! della! carotide.! E’! un!
esame! abbastanza! semplice,! eseguito! con! mdc!
(Iomeron! 400)! e! prevede! l’acquisizione! rapida! (in! 5L10! minuti)! di! fette! contigue! sottili! a! partire! dall’arco!
aortico!fino!al!sovratentoriale.!Essendo!il!tempo!di!acquisizione!molto!breve!permette!di!eseguire!gli!esami!
anche! in! condizioni! d’emergenza.! L’angioLTC! individua! i! pazienti! che! possono! beneficiare! di! trattamento!
endovascolare.! Va! precisato! che! è! un! esame! non! operatore! dipendente,! è! la! macchina! che! ci! guida!
nell’acquisizione.!!
[Carichiamo! un! iniettore! con! mdc,! Iomeron! 400,! e! successivamente! con! fisiologica.! Il! flusso! è! veloce,! 4!
ml/s;!il!volume!è!di!80!ml.!Poi!segue!la!soluzione!fisiologica.]!
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Posizioniamo! la! ROI! a! livello! dell’arco! aortico.! Quando! il! mdc! è! sufficiente! la! macchina! parte!
autonomamente.! Tale! esame! permette! di! ricavare! informazioni! preziose! da! dare! al! neuroangiografista!
interventista,!anche!per!quel!che!riguarda!il!circolo!extracranico.!Si!tratta!spesso!di!pazienti!non!giovani,!in!
cui! la! patologia! ateromasica! di! parete! è! frequente! e! potrebbe! costituire! un! ostacolo! per! la! procedura! di!
trombectomia.!!
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Il! postLprocessing! è! fondamentale;! c’è! una! ricostruzione! delle! immagini! sia! del! circolo! extra,! che!
intracranico,!compreso!il!venoso.!!
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!
In!più,!è!possibile!eseguire!una!neuronavigazione!all’interno!
del!vaso.!Con!un!programma!specifico!si!possono!vedere!le!
placche!al!suo!interno!e!valutarle!in!base!alla!dimensione,!ai!
rapporti! con! altre! strutture! e! con! il! vaso! stesso.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Questo! ci! aiuta! per! un! eventuale! approccio! meccanico! al!
vaso.!!
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!
Le!placche!di!I!e!II!tipo!sono!ipodense,!placche!di!III!e!
IV! tipo! invece! sono! prevalentemente! calcifiche.! Per!
quanto! riguarda! invece! la! superficie,! una! superficie!
ulcerata!è!sicuramente!la!più!pericolosa.!!
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L! Placca!di!I!tipo:!placca!ipodensa,!prevalentemente!fibroLlipidica!!
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Placca!di!IIIL!IV!tipo:!completamente!calcifica,!molto!più!evidente!nelle!ricostruzioni!3D.!!
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ALTRE!PATOLOGIE!
L’angioLTC! viene! utilizzata! anche! per! lo! studio! di! stenosi! intracraniche,! aneurismi! cervicali! o! della!
biforcazione!carotidea,!tumori!glomici!o!anomalie!nel!decorso!dei!vasi.!E’!una!metodica!importante!per!le!
dissecazioni,! che! costituiscono! una! causa! di! ictus! nel! giovane! adulto.! Dal! punto! di! vista! dell’imaging!
vedremo!un!classico!restringimento!definito!“a!coda!di!topo”.!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
L’angioLTC!in!acuto!la!facciamo!in!caso!di!ictus!emorragico!atipico,!ossia!in!una!zona!non!congrua.!Nell’ictus!
ischemico!viene!fatta!nel!sospetto!di!un’occlusione!dei!grossi!vasi!intracranici!o!in!un!soggetto!giovane!con!
doppler!positivo!per!una!patologia!ateromasica!dei!vasi!del!collo.!!
!
Quando!è!indicata!la!RM!o!la!TC!con!mdc?!
La! RM! potrebbe! essere! indicata! quando! si! sospetta!

un’emorragia! secondaria! dubbia! oppure! per! ricercare!
segni! di! malattia! dei! piccoli! vasi! in! caso! di! angiopatia!
cerebrale! amiloide,! che! è! causa! spesso! di! un! ictus!
emorragico.!!
L’angiopatia! cerebrale! amiloide! la! vediamo! in! scansione!
GRE! come! tanti! “pallini! neri”! che! possono! sanguinare,!
dando!ictus!emorragico.!!
!
La!RM!standard!in!fase!acuta!è!scarsamente!utilizzata,!perché!vi!
sono! meno! macchinari! di! RM! rispetto! alla! TC,! l’esame! dura! più! a!
lungo!e!il!paziente!con!ictus!non!è!collaborante,!in!più!il!sangue!in!
fase! iperacuta! lo! vediamo! meglio! alla! TC.! Può! essere! invece! utile!
una!RM!in!fase!acuta!nel!sospetto!di!una!trombosi!dei!seni!venosi.!!
!
!
!
Gli!ictus!lacunari!sono!ben!visualizzabili!con!la!sequenza!FLAIR.!In!
T2!la!vediamo!come!lesione!iperintensa!mentre!sfumatamente!ipointensa!in!T1.!!!
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Es.! di! trombosi! venosa! del! seno!
trasverso! di! sinistra:! in! T1! dipendente!
vediamo! un’iperintensità! lungo! il! vaso.!
La! dimostriamo! con! sequenze!
angiografiche! in! cui! vediamo! la!
mancanza! di! flusso! a! carico! del! seno!
coinvolto!dalla!trombosi.!Il!mdc!aiuta!a!
definirla! ancora! meglio! come!
mancanza! di! opacizzazione! completa!
del!vaso.!!
!
L’angioHRM!è!utile!fondamentalmente!nelle!dissecazioni;!in!un!vaso!dissecato!(in!figura!è!una!a.!vertebrale)!
dobbiamo! dimostrare! la! presenza! dell’ematoma! che! scolla! le! pareti.! Sfruttiamo! la! sequenza! abbinata! alla!
tecnica! di! soppressione! del! grasso,! azzerando! tutto! quello! che! può! esserci! di! bianco.! Ciò! che! rimane! è! il!
sangue!(in!figura!ematoma!dissecativo!a!carico!della!carotide!interna).!!
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'
'
'
'
'
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RMHDiffusion.! Parlando! invece!
dell’aspetto! funzionale! della!
risonanza,! vediamo! la! diffusione.! In!
diffusione! abbiamo! sequenze! molto!
veloci!(pochi!secondi)!in!cui!possiamo!
vedere! molto! rapidamente,! ancor!
prima!della!TC,!la!sofferenza!cellulare.!
E’! possibile! distinguere! lesioni!
ischemiche! recenti! e! non! recenti.! Per!
svolgere! l’esame! abbiamo! bisogno! di!
un’apparecchiatura! ad! elevato!campo!
(1L1.5! Tesla).! In! prima! battuta,!
nell’esame! morfologico! T2,! non! vediamo! nulla,! mentre! in! diffusione! è! possibile! visualizzare! un! danno!
cerebrale!che!si!sta!formando.!!
Abbinando! alla! diffusione,! la! TC! in! perfusione,! previa! somministrazione! di! mezzo! di! contrasto! in! bolo,!
possiamo! vedere! il! danno! prima! che! si! stabilizzi! la! lesione.! Combinando! dunque! i! due! canali! possiamo!
individuare!anche!in!risonanza!il!core!e!la!penombra!ischemica.!!
RMHPerfusion.! Questa! tecnica! utilizza! un! mdc! paramagnetico.!
Permette! di! valutare! la! perfusione! cerebrale! anche! prima! della!
visualizzazione! diretta! del! danno.! Necessita! di! un! valido! accesso!
venoso! ed! è! necessario! un! tempo! maggiore! per! l’elaborazione!
delle!immagini.!La!differenza!tra!l’immagine!in!diffusione!e!quella!
in! perfusione! prende! il! nome! di! mismatch,! ed! è! rappresentata!
dall’area!di!penombra!(tessuto!potenzialmente!recuperabile)!che!
sarà,!se!possibile,!oggetto!della!terapia!da!attuare.!!
!
!
Se! si! potesse! agire! con! finestra! terapeutica! a! breve! termine,! il! parenchima! (osservabile! in! blu!
nell’immagine),!che!corrisponde!al!territorio!perfuso!dalla!cerebrale!media,!potrebbe!essere!recuperato.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!
Quando!si!è!fuori!tempo!massimo!di!intervento,!la!diffusione!è!sovrapponibile!alla!perfusione,!per!cui!il!
mismatch!è!nullo.!!
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La!risonanza!magnetica!in!diffusione!dà!anche!informazioni!su!piccole!lesioni!lacunari!della!fossa!cranica!
posteriore,!che!danno!una!sintomatologia!spesso!particolare,!come!nel!caso!delle!lesioni!talamiche.!!
!
!
RICAPITOLANDO:!!
L! La! TC! è! l’esame! neuroradiologico! di! prima! scelta! nell’ictus! acuto,! perché! di! più! semplice! e! rapida!
esecuzione! (molto! meno! impegnativo! sia! per! la! logistica! che! per! i! tempi! di! acquisizione! delle!
immagini).!Al!pronto!soccorso!si!può!fare!TC!di!base,!angioLTC!e!perfusione!in!tempi!compatibili!con!
la!criticità!della!situazione!del!paziente.!!
L! La!TC!è!sempre!ripetibile;!viene!svolta!rispettando!sempre!gli!stessi!criteri!(es.!una!TC!effettuata!a!
Città!di!Castello!sarà!equivalente!ad!una!TC!effettuata!a!Perugia).!!
L! L’esito!della!TC!deve!essere!supportato!dalla!clinica!del!paziente!per!una!corretta!interpretazione:!
la! corrispondenza! tra! quadro! clinico! e! localizzazione! della! lesione! è! fondamentale! (considerando!
anche!le!varianti!anatomiche!dei!vasi!cerebrali),!le!capacità!di!compenso!diverse!nei!vari!individui!e!
possibilità! di! eventi! precedenti! a! quello! che! si! sta! osservando.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
È! da! tenere! a! mente! che! a! volte! una! lesione! è! meno! vasta! e! importante! di! quello! che! ci! si!
aspetterebbe! dalla! sintomatologia;! viceversa,! quadri! drammatici! si! possono! nascondere! dietro! a!
manifestazioni!più!sfumate.!
L! La!RM!convenzionale!in!urgenza!non!fornisce!informazioni!più!accurate!della!TC!
L! La! RM! in! diffusione! e! perfusione! e! la! TC! in! perfusione! consentono! un! accurato! inquadramento!
patogenetico! del! paziente,! che! può! in! questo! modo! essere! selezionato! o! meno! per! l’attuazione!
delle!corrette!modalità!di!trattamento.!
L! L’angiografia!digitale!è!un!passaggio!attuabile!solo!se!il!paziente!va!trattato!con!approccio!
meccanico!endovascolare.!!
L! Il!monitoraggio!del!paziente!va!fatto!entro!48h!con!la!TC.!
L! La!RM!trova!indicazione!nelle!lesioni!lacunari,!del!tronco!encefalico!o!nelle!dissecazioni.!
!
CASI!CLINICI:!
!
!
1)! Donna!di!75!anni,!con!una!plegia!dell’emisoma!di!sinistra.!Presenta!vomito!a!getto!e!deviazione!
della!rima!buccale.!Arriva!in!pronto!soccorso!ed!effettua!TC,!non!molto!performante!(la!paziente!
si!muove,!generando!artefatti!che!nascondono!alcune!strutture).!Nonostante!ciò,!è!apprezzabile!
un’iperdensità!franca!ed!evidente.!
!
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!
!
La! paziente! rispetta! criteri! clinici! e! di! imaging,! perciò! si! procede! con! angioLTC:! si! osserva! la! netta!
interruzione!del!flusso!ematico!nella!arteria!cerebrale!media!di!destra!(appare!mozzata).!!
La! paziente! a! questo! punto! va! in! sezione! angiografica:! qui! va! incontro! ad! angiografia! diagnostica,! che!
conferma!il!blocco!di!flusso,!ed!è!sottoposta!a!trombectomia!meccanica.!Al!termine,!si!ha!ripristino!della!
perfusione!vascolare!a!carico!della!cerebrale!media.!!
Si!effettua,!entro!48h,!la!TC!di!controllo:!mostra!alcune!lesioni!ipodense!a!carico!del!parenchima,!ma!non!
significative!rispetto!all’area!inizialmente!coinvolta!dall’arresto!del!flusso.!!
!
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2)! Maschio!di!56!anni,!con!sindrome!di!Marfan,!insorgenza!acuta!di!emiplegia!destra!importante,!
paralisi!cerebrale!ed!afasia.!La!TC!senza!mezzo!di!contrasto!mostra!una!piccola!iperdensità!di!un!
vaso!che!corrisponde!al!tratto!N1LN2!(dopo!il!tratto!orizzontale!della!media,!il!vaso!forma!un!
angolo!e!si!dirama).!Sono!soddisfatti!i!criteri!clinici!e!neuroradiologici,!per!cui!è!giustificata!una!
angioLTC.!
•! !
All’angioLTC! è! dimostrata! l’interruzione! di! flusso! a! carico! della! media.! Il! paziente! va! perciò! in! sezione!
angiografica.! L’angiografia! diagnostica! testimonia! una! occlusione! totale! dei! vasi,! per! la! quale! il! paziente!
verrà!sottoposto!a!trombectomia.!Il!risultato!è!la!ricanalizzazione!della!triforcazione!della!media.!La!TC!di!
controllo!mostra!lesioni!ischemiche!di!ridotta!entità!rispetto!all’area!iniziale.!!
•! !
!
3)! Caso! particolare! di! una! donna! di! 57! anni!
con! ictus! al! risveglio,! per! cui! non! è! stato!
possibile! datare! con! precisione! l’evento!
acuto.!La!signora!si!è!presentata!in!PS!con!
vomito! a! getto! ed! emiplegia! destra!
importante.! La! TC! non! ha! mostrato! segni!
precoci,!risultando!dunque!negativa,!ma!si!
è! proseguito! nell’iter! diagnostico! con! la!
angioLTC.!!!
L’angioLTC! ha! rilevato! una! mancanza! totale! di! flusso! a! carico! della! media.! In! sezione! angiografica! è! stata!
tentata!la!rivascolarizzazione,!purtroppo!in!maniera!non!fruttuosa.!La!TC!di!controllo!mostra!ampia!lesione!
ischemica.!!
!
!
!
!
!
Emorragie)intracraniche)
!
Le!emorragie!intracraniche,!come!già!detto!quando!si!è!parlato!di!ictus,!sono!degli!eventi!ictali,!meno!
frequenti! ma! pur! sempre! significativi! dal! punto! di! vista! epidemiologico.! Gli! ictus! emorragici! si!
distinguono!in!due!grosse!categorie:!!
1.! Emorragie! intraparenchimali:! molto! più! frequenti! ed! essenzialmente! dovuti! alla! rottura! di!
piccoli!vasi!perforanti!a!causa!dell’ipertensione!arteriosa!(IAS);!i!vasi!perforanti!sono!quei!vasi!
che! partono! dall’arteria! cerebrale! media! ed! entrano! nelle! strutture! profonde! del! tessuto!
cerebrale;! !
2.! Emorragie! subaracnoidee:! dovute! alla! rottura! di! una! malformazione! arteriosa! cerebrale,! in!
particolare!di!aneurismi!cerebrali.! !
!
Questa! è! la! rappresentazione,! in! torta,! delle!
emorragie!cerebrali:!c’è!quasi!la!stessa!frequenza!tra!
le! cause! ipertensive! e! quelle! dovute! ad! aneurismi!
cerebrali! ma,! molto! spesso,! in! quel! 17%! riportato!
come!“Other”,!sono!inclusi!diabete!con!ipertensione!
e! questo! determina! la! maggioranza! dei! casi! da! IAS!
rispetto!a!quelli!da!rottura!di!aneurisma. Molto!meno!
frequenti!e!meno!drammatiche!rispetto!alla!rottura!di!
aneurismi! sono! le! emorragie! dovute! alla! rottura! di!
malformazioni! arterovenose! (o! congenite! o! da!
eventuali! cause! traumatiche). Altre! cause! da!
considerare!sono:! !
•! Sanguinamento! di! un! tumore:! soprattutto!
quando! c’è un’emorragia! lobare! (che! una! volta! veniva! considerata sede! non! tipica);! se!
abbiamo! escluso! una malformazione! o! un! aneurisma,! dobbiamo! indagare! se! si! tratta! di! un!
tumore! perché! frequentemente,! all’interno! del! esso,! si! creano! vasi! anomali! con! rischio! di!
emorragie;! !
•! Stato!di!ipocoagulabilità:!non!solo!con!il!Warfarin!ma!anche!con!i!NAO.!Abbiamo!un!beneficio!
perché!questi!farmaci!riducono!il!rischio!di!ictus!su!base!cardioembolica;!tuttavia,!aumentano!
quello!di!ictus!emorragico.!In!futuro,!si!vedranno!sempre!più!ictus!ischemici!prevenuti!da!queste!
terapie!al!prezzo!di!un!aumentato!rischio!di!emorragie!intracerebrali.!Il!rischio!di!sanguinamento!
aumenta!anche!in!altri!distretti;! !
•! PostUtraumatiche;! !
!
1)/)Emorragia)intraparenchimale)spontanea)!
!
Epidemiologia:!!
Su!un!milione!di!abitanti!(un!po’!in!eccesso!rispetto!all’Umbria),!a!seconda!degli!studi!epidemiologici,!
abbiamo! circa! 150U300! casi/milione! di! abitanti/anno! e,! quindi,! ci! aspettiamo! circa! 200! casi/anno! di!
emorragie!intraparenchimali!spontanee.!Questa!incidenza!aumenta!nella!popolazione!anziana,!anche!
se!non!è!sottoposta!a!farmaci!anticoagulanti.!!
La!prognosi!è!piuttosto!grave:!la!mortalità!e!la!disabilità!neurologica!residua!delle!emorragie!tendono!
ad! aumentare! con! le! età;! nel! giovane,! c’è! maggiore! possibilità! di! recupero! da! un! ictus! emorragico!
rispetto!a!una!persona!anziana.!!
Eziopatogenesi:!!
•! In!genere,!la!causa!di!queste!emorragie!è!legata!all’ipertensione!arteriosa!e!si!esplica!a!livello!
delle!piccole!arterie!perforanti!alla!base!del!cervello.!Quindi,!interessa!le!zone!dei!gangli!della!
base!e!soprattutto!la!capsula!interna!che!è!la!struttura!attraverso!cui!passano!le!vie!motorie!(e!
la!cui!lesione!darà!un!disturbo!motorio!controlaterale);! !
•! Un! altro! fattore! che! può! contribuire! è! l’angiopatia! amiloide.! Quando! abbiamo! parlato! di!
Alzheimer,! abbiamo! detto! di! 3! elementi! anatomopatologici:! le! placche! amiloidee,! la!
neurodegenerazione! fibrillare! e! l’angiopatia! amiloide. Nell’angiopatia! amiloide,! i! vasi! sono!
meno!resistenti!agli!insulti!e!in!questi!pazienti!è!possibile!vedere!la!successione!di!fenomeni!
ischemici!ed!emorragici!(c’è!sia!un!aumentato!rischio!emorragico!che!ischemico);! !
•! Un!altro!fattore!sono!le!terapie!anticoagulanti;! !
•! Parlando!di!ictus!ischemico,!avevamo!detto!che!l’uso!di!stupefacenti,!in!particolare!la!cocaina,!
è!causa!di! ictus!giovanile!sia!ischemico!che!emorragico;! !
•! L’alcool!può!dare!epatopatia:!l’insufficienza!epatica!dovuta!all’alcool!può!causare!disturbi!dei!
fattori!della! coagulazione,!con!alterazione!dei!processi!antiemorragici.! !
!
Clinica:!!
Circa!il!50%!delle!emorragie!si!colloca!a!livello!
dei!gangli!della!base,!della!capsula!interna!e!del!
talamo;! anche! cervelletto! e! tronco! possono!
essere! interessati;! spesso,! le! emorragie!
profonde! non! restano! solo! intraparenchimali!
ma! si! aprono! nei! ventricoli! e! diventano!
subaracnoidee.!!
Qui!vediamo!la!rappresentazione!della!classica!
emorragia! massiva! dovuta! alla! rottura! di!
un’arteria! cerebrale:! si! forma! un! ematoma!
intraparenchimale! (accumulo! di! sangue! nel!
parenchima! cerebrale)! e! questo! è! causato!
dalla!rottura!di!una!o!più!arterie!a!pettine!che!
vanno! a! costituire! quel! sistema! di! arterie!
perforanti.!!
!!
La! presentazione! clinica! è! ictale,! rapida,! quasi! con! le! stesse! modalità! dell’ictus! ischemico;! se! non!
facciamo!la!TC,!non!possiamo!sapere!se!quel!pz!è!stato!colpito!da!un!ictus!ischemico!o!emorragico:!sarà!
la!TC!a!dirimere!questo!dubbio!e!ad!indirizzare!il!pz!verso!un!certo!tipo!di!terapia.!!
•! La!sintomatologia!più!frequente!è!costituita!da!emiparesiUplegia!e!da!deficit!neurologici!focali!
(dipende!dalla!sede!della!lesione);! !
•! Possono! esserci! segni! di! ipertensione! endocranica:! il! sangue! che! si! accumula! aumenta! la!
pressione!intracranica!dato!che!la!scatola!cranica!non!è!estendibile.!In!casi!molto!gravi,!quando!
si!deve!decidere!se!operare!o!meno,!spesso!si!mette!un!PIC!(Da#internet:#un#catetere#PIC#serve#
a#misurare#la#pressione#intracranica#e#può#essere#messo#o#in#posizione#intraparenchimale#o#in#
posizione#intraventricolare)!che! registra!la!pressione!intracranica!e!che!ci!permette!di!capire!
quando! si! arriva! a! dei! livelli! di! pressione! che! compromettono! non! solo! il! parenchima!
danneggiato! dall’emorragia! ma! anche! il! parenchima! sano;! questo! può! indirizzare! la! scelta!
chirurgica. Ad! indirizzare! la! scelta! chirurgica! è! anche! la! presenza! di! un’! emorragia! in! fossa!
cranica!posteriore!perché!essa!causa!una!compressione!sul!tronco!encefalico!con,!in!genere,!
un’alterazione!dello!stato!di!coscienza;!il!neurochirurgo!non!interviene!mai!per!un’emorragia!
profonda!in!sede!tipica!(ex:!a!livello!dei!gangli!della!base)!perché!sa!che!se!quella!struttura!viene!
svuotata,!l’ematoma!si!riformerà;!egli!interviene!quando!l’emorragia!riguarda!il!cervelletto,!la!
fossa!cranica!posteriore!e!quando!c’è!tendenza!ad!avere!una!compressione!sul!tronco,!dato!che!
esso!contiene!i!centri!vitali;!inoltre,!la!rimozione!del!cervelletto!causa!deficit!meno!gravi!rispetto!
alla!rimozione!dell’ematoma!lobare;!quindi,!la!lesione!emorragica!della!fossa!cranica!posteriore!
rappresenta!un’indicazione!alla!neurochirurgia!per!lo!svuotamento!dell’ematoma.!!
•! Un! altro! elemento! da! considerare! è! che! il! sangue! che! si! versa! nei! ventricoli! (l’ematoma! non!
rimane!confinato!nel!parenchima!cerebrale!ma!tende!a!spandersi!nello!spazio!subaracnoideo)!
è! un! materiale! che! tende! a! coagulare! e! a! fare! depositi! di! fibrina,! andando! a! ostruire! la!
circolazione! liquorale! (chiudendo! i! forami! di! Monro,! di! Luschka! e! di! Magendie):! si! ha! la!
formazione! di! un! idrocefalo! che! è! sempre! una! condizione! temibile.! L’idrocefalo! può!
compromettere! la! vita! del! pz! e! può! essere! soggetto! ad! intervento! neurochirurgico! con!
derivazione!ventricoloUperitoneale.!Il!pz!va!seguito!clinicamente!nel!tempo!(stato!di!vigilanza,!
andamento! dei! deficit! neurologici)! e! va! seguito! con! la! TC! perché! questa! ci! conferma! la!
formazione!di!un!idrocefalo!postUemorragico.!!
!
Prognosi: La!prognosi!dipende!da:!!
•! Volume!dell’ematoma;! !
•! Alterazione!dello!stato!di!coscienza:!un!pz!che!arriva!in!coma!per!un’emorragia!cerebrale!ha!una!
prognosi! peggiore!rispetto!a!un!pz!che!magari!arriva!con!un!segno!neurologico!focale;! !
•! La!localizzazione!posteriore:!immediato!intervento!neurochirurgico;! !
•! L’inondamento!ventricolare;! !
•! L’età!avanzata:!un!over!80!ha!un!rischio!di!prognosi!infausta!maggiore!rispetto!ad!un!giovane.!
Diagnosi:! Si! fa! la! TC! che! riesce! a! dimostrare! la! presenza,! la! sede! e! le! dimensioni!
dell’emorragia;!la!TC!va!fatta!non!solo!al!momento!della!diagnosi,!ma!anche!in!fase!di!followU
up:! va! fatta! dopo! 24! h,! quando! vediamo! che! le! condizioni! cliniche! del! pz! hanno! un! brusco!
peggioramento! e! a! distanza! di! tempo! per! scongiurare! la! presenza! di! un! idrocefalo! postU
emorragico.! Se!la!raccolta!ematica!è!in!sede!tipica!(“sede!tipica”!è!una!vecchia!terminologia,!
oggi! è! quella! che! si! definisce! sede! profonda! ossia! dei! gangli! della! base;! atipica! è! quella! che!
interessa!la!regione!corticale!e!i!lobi!cerebrali),!la!TC!può!essere!ripetuta,!dopo!quella!iniziale,!
se!vi!è!il!sospetto!di!una!progressione!dell’emorragia!in!relazione!ad!un!peggioramento!clinico.!
Nel!caso!di!ematomi!lobari,!o!quando!ci!sono!sospetti!clinici!diversi!(quindi!nel!sospetto!che!
non! sia! dovuta! all’IAS! ma! a! cause! diverse),! è! opportuno! eseguire! anche! un! accertamento!
vascolare! (angioUTC! o! angiografia)! per! escludere! malformazioni! vascolari.! Spesso,! all’inizio,! è!
difficile!capire!se!l’emorragia!è!causata!dalla!rottura!di!un!aneurisma!o!da!una!malformazione!o!
da! un! tumore! cerebrale;! quello! che! ci! mette! in! allarme! è! che! l’emorragia! non! è! in! una! sede!
frequente,!è!in!sede!atipica!(lobare)!e!questo!ci!spinge!a!cercare!di!capire!se!c’è!qualcosa!di!
diverso;! il! sangue,! spesso,! inibisce! questa! diagnostica! differenziale! e,! per! avere! una! diagnosi!
definitiva,! bisogna! aspettare! che! una! certa! quota! di! sangue! sia! riassorbita! prima! di! eseguire!
l’accertamento!(anche!un’angiografia!eseguita!in!condizioni!di!massiva!presenza!ematica!in!una!
zona!non!riesce!ad!essere!dirimente;!è!necessario!che!una!quota!sia!riassorbito!per!capire!la!
fisiopatologia!dell’emorragia).! !
!!
!
!
!
Dall’immagine,!si!vede!che!questo!è!un!sanguinamento!massivo!da!rottura!dell’arteria!cerebrale!media!
ed!è!quella!che!consideriamo!una!sede!profonda/tipica.!C’è!una!maggiore!mortalità!rispetto!all’ictus!
ischemico,!circa!il!40%!muore!a!distanza!di!un!mese!dall’evento;!ovviamente,!la!massa!emorragica!sarà!
un!pochino!più!ridotta!se!sono!interessate!una!o!più!arterie!perforanti.!!
Questo!(a#destra)!è!il!reperto!anatomopatologico!di!un’emorragia!profonda!causata!da!ipertensione!
arteriosa.!!
!
Queste! due! immagini! sono! dei! reperti! TC! abbastanza!
interessanti: (immagine# a# sinistra)! è! un! ematoma!
intraparenchimale!dovuto!alla!rottura!di!arterie!perforanti,!
probabilmente! da! causa! ipertensiva.! Il! sangue! appare!
iperdenso,! ci! sono! aree! di! minor! densità! (c’è! una! certa!
disomogeneità).!!
(immagine#a#destra)!un!ematoma!intracranico!sempre!in!
sede! profonda! con! un’erniazione! della! falce! (il! sangue!
passa! sotto! la! falce! e! un! emisfero! ernia! nella! sede!
topografica!dell’altro!emisfero:!!
questa! è! un’erniazione! transUfalcale).! Sono! eventi!
drammatici,! i! pz! muoiono! o! hanno! una! disabilità!
neurologica! permanente! molto! grave.! Quadri! TC! come!
questi! sono! in! genere! da! rottura! dell’arteria! cerebrale!
media.! I! ventricoli,! ad! esempio,! non! si! vedono! più!
(nell’immagine# di# destra,# a# differenza# dell’immagine# di#
sinistra)!e!l’ernia!tende!a!passare!sotto.!L’erniazione!transU
falcale! è! una! delle! caratteristiche! dell’ipertensione!
endocranica.!!
!
Terapia:!!
•! Stabilizzare!la!PA.!Parlando!di!ictus!ischemico,!abbiamo!detto!che!spesso!i!mmg!o!i!medici!di!PS,!
davanti!ad!una!PA!elevata!(160/110),!trattano!il!pz!con!farmaci!ipotensivi,!facendo!grossi!danni:!
la! PA,! se! non! supera! 180/120,! non! va! trattata! nell’ictus! ischemico! perché! si! va! a! togliere! un!
meccanismo!compensatorio!che!il!sistema!di!regolazione!della!perfusione!intracranica!mette!in!
atto.! Qui! la! storia! è! diversa! perché! l’ipertensione! endocranica! è! un! vero! nemico! nel! caso!
dell’emorragia!cerebrale!e,!quindi,!l’IAS!qui!va!trattata!in!modo!aggressivo:!Ramipril,!Labetalolo,!
spesso!in!infusione!continua!per!permettere!la!sopravvivenza.!Il!controllo!dell’IAS!molto!stretto!
è!di!fondamentale!importanza!per!non!avere!un!peggioramento!del!quadro;! !
•! Se!c’è!un!sanguinamento!dovuto!alla!presenza!di!una!terapia!anticoagulante,!bisogna!fare!una!
terapia!procoagulante:!Vit.!K,!oggi!abbiamo!anche!Ab!monoclonali!per!alcuni!NAO;! !
•! Chirurgia:!è!riservata!ad!un!gruppo!selezionati!di!pz!perché!si!è!visto!che!operare!un!ematoma!
in!sede!tipica!non!dà!vantaggi!sulla!prognosi!del!pz!e!anzi!spesso!la!peggiora!(dopo!poche!ore!
dallo! svuotamento,! l’ematoma! si! riforma);! se! è! una! piccola! emorragia,! prevale! un! criterio!
conservativo.!Una!grossa!emorragia,!invece,!tende!ad!aumentare!e!a!comprimere!il!tronco!con!
compromissione!delle!funzioni!vitali!del!pz.!Se!si!vede!un’emorragia!cerebrale!in!fossa!cranica!
posteriore,! bisogna! immediatamente! allertare! il! neurochirurgo.! Un’altra! indicazione! sono! gli!
ematomi! lobari! in! evoluzione,! particolarmente! nel! giovane! quando! il! rischio! di! danno!
chirurgico!è!minore!del!rischio!da!evoluzione!spontanea.!Il!giovane!può!sopportare!meglio!un!
intervento!e,!magari,!svuotando!l’ematoma,!si!trova!la!causa!e!si!può!intervenire.!!
!
2.1)/)Emorragia)subaracnoidea:)rottura)di)aneurisma))
!
È!l’altra!condizione!importante!quando!si!parla!di!emorragie!cerebrali.!È!un!evento!drammatico,!è!uno!
spandimento! di! sangue! tra! i! due! foglietti! della! leptomeninge! (tra! la! Pia! che! ricopre! il! cervello! e!
l’Aracnoide),!in!uno!spazio!che!in!condizioni!normali!è!virtuale!e!dove!ci!dovrebbe!essere!una!minima!
quota!di!LCR!(liquido#cefalorachidiano).!In!genere,!la!causa!di!queste!
emorragie!è!la!rottura!di!una!malformazione!cerebrale:!quelle!più!
tipiche! sono! gli! aneurismi! cerebrali! collocati! nello! spazio!
subaracnoideo.!!
Epidemiologia:!!
In!Umbria!(poco!meno!di!1!milione!di!abitanti,!800.000),!ci!sono!120!
casi!per!milione!di!abitanti!all’anno;!non!sono!pochi,!ci!sono!120!pz!
che!hanno!bisogno,!in!emergenza!assoluta,!del!neurochirurgo!o!del!
neuroradiologo!!
!!
Patogenesi:!!
interventista.!Sono!condizioni!in!cui!il!ritardo!diagnosticoUterapeutico!può!compromettere!la!vita!e!la!
qualità! della! vita! del! pz.! Non! è! una! patologia! rara! e! colpisce! i! giovani! (al! contrario! dell’emorragia!
profonda! in! sede! tipica).! Tra! i! fattori! predisponenti! ci! sono! le! collagenopatie! (rene! policistico,! s.! di!
Marfan,!s.!di!EhlersUDanlos)!che!causano!una!debolezza!della!tunica!media!vascolare!e!quindi!un!più!
facile!sfiancamento!della!parete!vascolare.!!
Davanti!alla!rottura!di!un!aneurisma,!1/3!dei!pz!muore!prima!di!raggiungere!l’ospedale,!1/3!ha!deficit!
neurologici!irreversibili,!1/5!è!trattato!senza!sequele,!altri!hanno!sequele!a!lungo!termine!anche!se!non!
gravi.!!
!
L’aneurisma!è!una!dilatazione!sacciforme!della!parete!vascolare!caratterizzata!da!un!colletto!e!da!una!
sacca.!Per!la!chirurgia!o!per!il!trattamento!endovascolare,!va!tenuto!conto!delle!dimensioni!del!colletto!
e!della!sacca!aneurismatica;!se!il!colletto!è!piccolo,!è!facile!embolizzare!con!le!coils!quell’aneurisma;!
stessa!cosa!se!è!piccolo;!gli!aneurismi!con!colletto!ampio!o!sacca!ampia!sono!quelli!di!pertinenza!del!
neurochirurgo.!In!genere,!è!una!decisione!collegiale!su!come!intervenire.!!
Il!colletto!è!il!punto!dove!intima!e!avventizia!del!vaso!si!toccano!per!mancanza!della!lamina!elastica!
esterna!e!della!tunica!media!ed!è!quindi!un!punto!di!fragilità.!!
La!localizzazione!prevalente!è!a!livello!del!poligono!di!Willis:!!
•! Comunicante!anteriore;! !
•! Comunicante!posteriore;! !
•! Biforcazione!della!carotide;! !
•! Biforcazione!della!media;! !
•! Apice!della!basilare.! La!sacca!ha!una!parete!sottile!e!solitamente!in!corso!di!crisi!ipertensive!la!
parete!può!rompersi!e!dare!origine!al!sanguinamento.!la!sacca!aneurismatica!non!ha!la!stessa!
resistenza!della!parete!arteriosa!normale,!hanno!una!resistenza!molto!minore!sia!il!colletto!che!!
la!sacca!ed!è!molto!facile!si!rompa.!
!
Clinica:!!
!
Al! contrario! dell’emorragia! intraparenchimale,! dove! è! difficile! la! diagnosi! differenziale! con! l’ictus!
ischemico,!nell’emorragia!subaracnoidea!si!ha!un!dato!caratteristico:!!
•!Cefalea!improvvisa!con!nausea,!vomito!e!possibile!alterazione!dello!stato!di!coscienza!(il!pz!descrive!
la!cefalea!come!un!colpo!di!pugnale!alla!testa!e!come!la!peggior!cefalea!della!propria!vita).!!
Racconta#di#una#giovane#donna#che#non#aveva#mai#avuto#mal#di#testa#e#che,#durante#la#doccia,#ha#sentito#
un# dolore# trafittivo# tanto# forte# da# farla# girare# come# se# fosse# stata# pugnalata# seguito# da# un#
obnubilamento#dello#stato#di#coscienza.#!
È! un! evento! drammatico,! soprattutto! perché! sono! pz! giovani.! Il! 20%! muore! al! primo! episodio.! Altri!
elementi!clinici!sono:!!
•! Rigor!nucalis!(dovuto!al!versamento!di!sangue!nelle!meningi:!si!forma!una!meningite!chimica!
perché!il!sanche!non!è!presente!normalmente!nelle!meningi!e!quindi!ha!una!funzione!irritante);!
!
•! Febbricola!(va!in!DD!con!le!meningiti!e!le!meningoencefaliti:!bisogna!guardare!la!clinica,!il!LCR!e!
l’imaging).! !
•! 1⁄4!ha!un!episodio!sentinella!di!cefalea!nei!giorni!precedenti:!non!è!una!cefalea!così!drammatica!
come!quella!al!momento!della!rottura!di!un!aneurisma;!spesso!ricorre!nella!storia!clinica!dei!pz!
anche!se!non!sappiamo!i! meccanismi!fisiopatologici.!Diagnosi:! Quando!la!storia!è!tipica!e!dal!
punto!di!vista!clinico!si!ha!il!forte!sospetto!di!un’emorragia!subaracnoidea,!si!fa!la!TC;!se!alla!TC!
non!si!trova!il!sangue!ma!resta!il!sospetto,!può!essere!utile!fare!una!rachicentesi!da!decubito!
laterale:!nell’emorragia!subaracnoidea!viene!fuori!un!LCR!rosato!(dovrebbe!essere!limpido,!ad!
acqua! di! rocca),! tipicamente! a! lavatura! di! carne! (si! deve! vedere! la! prova! delle! tre! provette:!
raccogliere!il!LCR!in!3!provette!successive,!se!il!LCR!è!rosato!alla!stessa!maniera!su!tutte!e!3!le!
provette!non!è!un!sangue!dovuto!alla!rottura!accidentale!di!un!capillare,!dove!avremmo!sangue!
solo!sulla!prima!provetta!e!che!man!mano!si!rende!più!limpido,!di!provetta!in!provetta).! Spesso,!
l’aneurisma!non!si!vede!per!via!di!un!fenomeno!che!sarebbe!più!tipico!dopo!10!giorni!ma!che!
qualche! volta! può! essere! precoce,! ossia! il! vasospasmo! dell’aneurisma.! Altre! cause! di! non!
visibilità!sono!perché!è!molto!piccolo!e!non!rientra!nel!potere!di!risoluzione!della!TC!o!perché!
non!c’è!un!vero!e!proprio!aneurisma!ma!una!fessurazione!dell’arteria.!In!questi!casi,!dobbiamo!
comunque!considerare!il!pz!come!se!avesse!un’emorragia!subaracnoidea!e,!senza!fermarsi!alla!
TC,!va!fatta!un’angiografia!che!permette,!con!maggior!dettaglio,!di!vedere!le!malformazioni.! In!
una!piccola!percentuale!di!casi,!né!la!TC!né!l’angiografia!riescono!ad!individuare!l’aneurisma:!si!
parla!di!“emorragie!sine!materia”;!capita!di!vederlo!in!un!10%!dei!casi,!è!un!evento!in!cui!si!
fissura!transitoriamente!un’arteria!senza!una!vera!e!propria!sacca!aneurismatica.! !
!!
!
Questa!immagine!del!Netter!rappresenta!i!punti!in!cui!gli!aneurismi!sono!più!frequenti:!il!25%!dei!casi!
è! sull’arteria! comunicante! anteriore,! il! 30%! sono! quelli! a! carico! della! carotide! interna! (nelle! diverse!
localizzazioni:! l’arteria! oftalmica,! la! biforcazione! della! carotide! interna,! la! comunicante! posteriore,!
l’arteria!corioidea),!il!25%!a!carico!della!cerebrale!media,!frequentemente!al!top!della!basilare!(a!livello!
della! biforcazione).! Quindi,! gli! aneurismi! sono! prevalentemente! localizzati! nel! poligono! di! Willis! ma!
possono! essere! anche! localizzati! a! livello! distale! della! cerebrale! media! o! sulle! arterie! vertebrali! o!
cerebellari.! Possiamo! trovare! aneurismi! sia! sulla! circolazione! anteriore! (85%)! che! sulla! circolazione!
posteriore!(15%)!!
!
Questa! è! una! bella! immagine! TC! che! rappresenta! la! manifestazione! tipica! id! un’emorragia!
subaracnoidea:! non! si! vedono! ematomi,! si! vede! una! verniciatura! chiara! che! è! su! tutti! gli! spazi!
subaracnoidei,!a!livello!dei!ventricoli,!a!livello!del!mesencefalo!(la!struttura!grigia!al!centro!a!forma!di!
Mickey!Mouse).!Il!sangue!vernicia!lo!spazio!perimesencefalico!e!vedete!che!si!distribuisce!anche!sopra!
la! corteccia.! Questa! è! l’immagine! classica! di! un’emorragia! subaracnoidea. Si! vede! bene!
l’interessamento!dei!ventricoli,!dei!solchi!e!anche!delle!cisterne!perimesencefliche.!!
Questa! è! una! TC! con! mdc! e! nella! fase! arteriosa! si! vede! bene! un! aneurisma! mediano! del! top! della!
basilare.!!
! !!
!
Qui!si!vede!che,!con!un!sistema!ormai!comune!alle!TC!di!
ultima! generazione,! dopo! mdc,! si! possono! fare!
ricostruzioni! angiografiche! 3D;! in! questa! immagine,! si!
vede! un! aneurisma! della! comunicante! anteriore.! Gli!
aneurismi!possono!essere!sintomatici!prima!di!rompersi!
e!anzi!spesso!danno!paralisi!dei!nervi!cranici!o!disturbi!
focali.!Per!esempio,!in!un!caso!di!diplopia,!anche!con!TC!
e! RMN! negative! per! il! parenchima,! vanno! fatto! le!
sequenze! angiografiche! (si! potrebbe! avere! un! aneurisma! del! tratto! intracavernoso! della! carotide!
interna!che!comprime!i!nervi!oculomotori).!!
Altra! immagine:! si! vede! bene! l’iperdensità! che! interessa! gli! spazi!
subaracnoidei,!c’è!interessamento!della!cisterna!perimesencefalica,!c’è!
un! riversamento! di! sangue! sul! tentorio;! questa! emorragia! è!
prevalentemente! posteriore! e! vedete! che! dà! idrocefalo.! Il! pz! è!
probabilmente!giovane,!si!vede!una!malformazione!arterovenosa!e!si!
vede!una!dilatazione!dei!ventricoli!da!idrocefalo!(può!complicare!anche!
l’emorragia!subaracnoidea).!!
!
L’arteriografia! è! un! esame! principe! sia!
per!la!diagnosi!che!spesso!anche!per!la!
terapia:! si! fa! un! cateterismo! transU
femorale,!si!sale!con!il!catetere!fino!alla!prossimità!dell’aneurisma!e!si!
inietta!mdc.!Questo!è!un!grosso!aneurisma!della!carotide!interna.!!
!!
Terapia:!!
!
Anche!qui!vale!la!regola!“time!is!brain”.!!
Gli!aneurismi!non!sanguinano!una!sola!volta:!se!il!primo!sanguinamento!ci!ha!dato!il!tempo!di!fare!la!
diagnosi,!non!è!detto!che!il!secondo!dia!il!tempo!di!fare!la!terapia;!quindi!una!volta!fatta!la!diagnosi!
bisogna!procedere:!!
•! Innanzitutto,! va! fatto! il! ricovero! in! una! struttura! adeguata! che! abbia! una! neuroradiologia! e! una!
neurochirurgia!interventistica;!!
In!relazione!alla!sede,!alle!dimensioni!del!colletto!e!della!sacca,!si!considerando!due!approcci!principali!
(la!decisione!viene!presa!in!collegio!tra!neurochirurgo!e!neuroradiologo):!!
•!Il!metodo!microchirurgico:!è!detto!microchirurgico!perché,!anche!se!a!cielo!aperto,!viene!eseguito!al!
microscopio.!Il!chirurgo!deve!mettere!una!clip,!cioè!pinzare,!e!isolare!l’aneurisma!dal!torrente.!!
•!Il!metodo!intravascolare!è!meno!traumatico!ma!molto!spesso!è!più!complesso:!se!il!colletto!è!ampio,!
quando! metto! le! coil! (specie! di! filo! metallico,! un! gomitolo! di! materiale! sintetico! che! viene! inserito!
tramite! un! catetere! e! che! esclude! dalla! circolazione! l’aneurisma,! favorendone! la! trombizzazione! e!
quindi! riducendo! o! spesso! azzerando! il! rischio! di! emorragia.! Ulteriori# dettagli# sulle# coils:#
https://en.wikipedia.org/wiki/Endovascular_coiling),!esse!non!restano!in!sede!ma!tendono!a!refluire!
all’esterno!e!ad!ostruire!il!vaso.!Alcuni!neuroradiologi!mettono!prima!uno!stent!che!è!perforato!e!poi!
inseriscono!le!coils,!facendole!passare!attraverso!lo!stent:!si!forma!un!gomitolo!che!occupa!spazio!e!che!
non!può!passare!attraverso!le!maglie!dello!stent.!Un!aneurisma!troppo!grande!è!difficile!da!trattare!cosi!
e!va!perseguita!la!via!chirurgica.!!
!
2.2)–)Emorragia)subaracnoidea:)malformazioni)arterovenose)(MAV)))
!
È!l’altra!causa,!meno!frequente!ma!comunque!rilevante!dal!punto!di!vista!epidemiologico!e!clinico.!È!la!
seconda!causa!di!emorragia!subaracnoidea!spontanea.!!
Clinica: Si!presentano!anche!con!crisi!epilettiche,!segni!neurologici!focali!e!cefalee.!!
Il!gruppo!di!PG!ha!pubblicato!un!articolo!sul!“Journal!of!neurology!neurosurgery!psychiatry”!in!cui!si!
faceva! una! revisione! degli! ultimi! 10! anni! dei! casi! apparsi! in! Umbria! di! MAV:! si! è! visto! che! nella!
popolazione!con!MAV,!1⁄4!è!stata!una!diagnosi!accidentale!avendo!fatto!l’imaging!per!altri!motivi,!1⁄4!
si!è!presentata!con!una!crisi!epilettica!per!cui!fece!la!TC!o!la!RMN,!1⁄4!si!presentava!con!cefalea!(non!
causata! dalla! rottura,! per! altri! motivi! si! creava! la! cefalea)! e! un! ultimo! 1⁄4! si! presentava! con! un!
sanguinamento.!In!più!della!metà!dei!casi,!la!diagnosi!di!MAV!non!dipende!da!sanguinamento.!!
!
!
!!!
Patogenesi:!!
Le!MAV!sono!gomitoli!di!vasi!arteriosi!e!venosi!che!non!hanno!
circolo! capillare! interposto.! Questo! shunt! ad! alta! portata!
tende!a!sottrarre!sangue!dalle!zone!circostanti!(da!cui!si!può!
avere!ischemia!e!crisi!epilettiche).!!
Dal!momento!della!diagnosi,!il!rischio!di!sanguinamento!è!di!
circa!il!3!%!all’anno!(il!30%!dei!pazienti!sanguina!entro!10!anni!
dalla!diagnosi).!!
Così!è!come!appare!una!MAV:!è!una!struttura!vermicolare!(si!
chiama!nido!della!malformazione)!con!un’arteria!che!rifornisce!
il! nido! e! una! vena! che! la! drena.! La! rottura! di! questa!
malformazione!può!provocare!sanguinamento!subaracnoideo!
ma,!proprio!per!la!struttura!del!nido,!è!un’emorragia!diversa!
da!un!aneurisma.!!
!!
!
Complicanze:!!
!
Spesso! i! sanguinamenti! delle! MAV! non! sono! cosi! drammatici! come! negli! aneurismi! cerebrali!
(nell’aneurisma! c’è! una! PA! molto! elevata,! qui! c’è! uno! shunt! con! la! circolazione! venosa,! non! è! una!
rottura! con! flusso! ad! alta! pressione).! Anche! qui! possono! esserci! fenomeni! di! sanguinamento! e! di!
vasospasmo.!Anche!qui!c’è!il!rischio!di!idrocefalo!come!nelle!prime!due!emorragie!viste.!!
Approccio!terapeutico!!
!
Posso!asportare!con!la!microchirurgia,!a!volte!posso!eseguire!una!tecnica!endovascolare!(si!sale!con!un!
catetere!a!livello!microvascolare,!apponendo!una!colla!a!livello!delle!anastomosi).!Bisogna!stare!attenti!
perché!magari!è!un’anastomosi!funzionale!e!si!induce!un!danno!neurologico!focale.!!
Racconta# di# una# ragazza# che# ha# seguito# alla# quale# aveva# fatto# una# RMN# per# una# cefalea# che# gli#
sembrava#anomala#e#venne#fuori#un#nido#di#MAV#enorme;#la#mandarono#in#California#da#uno#dei#migliori#
embolizzatori#ma#lui#non#intervenne;#ora,#la#ragazza#ha#fatto#più#di#10#embolizzazioni#in#20#anni#e,#di#
fatto,# ha# quasi# tutto# il# nido# embolizzato;# ha# avuto# una# piccola# emorragia# che# gli# ha# dato# disturbi#
sensoriali#transitori#ma#sostanzialmente#oggi#ha#una#vita#normale.#!
In!qualche!caso!si!usa!una!tecnica!radioterapica,!in!MAV!in!cui!sia!la!neurochirurgia!che!l’intervento!
endovascolari! sono! difficili:! a! livello! del! tronco! encefalo,! si! fa! con! una! RT! stereotassica! e! si! colpisce!
selettivamente!la!MAV.!!
Diagnosi:!!
!!
Questa#immagine#sembra#riprodurre#il#caso#della#ragazza.#
È! un! nido! di! MAV! che! prende! quasi! completamente! un!
emisfero,! si! esprime! soprattutto! nel! lobo! parietale! (la#
ragazza# non# aveva# deficit# focali# o# crisi# epilettiche,# aveva#
solo#una#cefalea).!Qui!il!neuroradiologo!interventista!deve!
sapere!come!agire,!si!fanno!embolizzazioni!progressive!per!
far!adattare!la!circolazione.!!
Alla!RMN!e!all’arteriografia,!ci!appare!come!un!groviglio!di!vasi.!!
!
!
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La!TC!con!mdc!in!fossa!cranica!post!ci!fa!vedere!sotto!il!tentorio!un!nido!di!MAV.!!
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!
Questo!è!un!angiogramma!che!mostra!il!nido!con!i!due!vasi!afferenti!ed!efferenti.!!
!!!
Una# parte# del# capitolo# delle# emorragie# è#
quella# sugli# ematomi# [vedi# trauma#
cranico]!
!
[di$seguito$un$approfondimento$preso$da$internet$sulla$ESA$perché$la$chiedono$di$più]!
Emorragia!subaracnoidea!(ESA)!
!
L'emorragia! subaracnoidea! è! un! improvviso! sanguinamento! nello! spazio! subaracnoideo.! La! causa! più!
frequente! di! sanguinamento! spontaneo! è! la! rottura! di! un! aneurisma.! I! sintomi! comprendono! cefalea!
intensa! e! improvvisa,! spesso! con! perdita! o! alterazione! dello! stato! di! coscienza.! Sono! frequenti! una!
vasocostrizione! secondaria! (che! causa! ischemia! cerebrale! focale),! meningismo! e! idrocefalo! (che! causa!
cefalea!persistente!e!obnubilamento).!La!diagnosi!si!basa!sulla!TC!o!sulla!RM;!se!il!neuroimaging!è!normale,!
la!diagnosi!si!fa!con!l'analisi!del!liquido!cerebrospinale.!Il!trattamento!si!effettua!con!misure!di!sostegno!e!
misure!di!neurochirurgia!o!endovascolare,!preferibilmente!in!un!centro!per!ictus.!
Eziologia!
L'emorragia$ subaracnoidea$ è$ un$ sanguinamento$ tra$ l'aracnoide$ e$ la$ pia$ madre.$ In$ generale,$ un$ trauma$
cranico$è$la$causa$più$frequente,$ma$l'emorragia$subaracnoidea$traumatica$viene$di$solito$considerata$una$
patologia$ a$ parte.$ L'emorragia$ subaracnoidea$ spontanea$ (primaria)$ è$ solitamente$ causata$ dalla$ rottura$
di$aneurismi.$Un$aneurisma$endocranico$congenito$"Berry"$o$sacculare$è$la$causa$in$circa$l'85%$dei$pazienti.$
Il$sanguinamento$può$cessare$spontaneamente.$L'emorragia$da$aneurisma$può$insorgere$in$ogni$fascia$di$età,$
ma$è$più$frequente$tra$i$40$e$i$65$anni.$
Cause$meno$frequenti$sono$gli$aneurismi$micotici,$le$malformazioni$arterovenose$e$le$malattie$emorragiche.$
!
!
!
Lesioni!vascolari!dell'encefalo!
Frequenti$lesioni$vascolari$dell'encefalo$sono$le$malformazioni$arterovenose$e$gli$aneurismi.$
$
Malformazioni!arterovenose:$le$malformazioni$arterovenose$sono$caratterizzate$da$vasi$sanguigni$dilatati$
e$aggrovigliati,$in$cui$le$arterie$si$congiungono$direttamente$con$le$vene.$Le$malformazioni$arterovenose$
si$verificano$il$più$delle$volte$al$congiungimento$delle$arterie$cerebrali,$in$genere$nel$parenchima$della$
regione$frontoparietale,$del$lobo$frontale,$della$porzione$laterale$del$cervelletto$o$del$sovrastante$lobo$
occipitale.$ Malformazioni$ arterovenose$ possono$ verificarsi$ anche$ all'interno$ della$ dura$ madre.$ Le$
malformazioni$ arterovenose$ possono$ sanguinare$ o$ comprimere$ direttamente$ il$ tessuto$ cerebrale;$ ne$
possono$derivare$crisi$epilettiche$o$ischemia.$
Gli$ studi$ di$ neuroimaging$ possono$ evidenziarle$ in$ maniera$ occasionale;$ la$ TC$ con$ e$ senza$ contrasto$
riscontra$normalmente$malformazioni$arterovenose$>$1$cm,$ma$la$diagnosi$è$confermata$con$la$RM.$A$
volte,$ un$ soffio$ cranico$ suggerisce$ una$ malformazione$ arterovenosa.$ L'angiografia$ convenzionale$ è$
necessaria$per$la$diagnosi$definitiva$e$per$stabilire$se$la$lesione$è$operabile.$
Le$malformazioni$arterovenose$superficiali$>$3$cm$in$diametro$vengono$abitualmente$chiuse$mediante$
una$ combinazione$ di$ microchirurgia,$ radiochirurgia$ e$ chirurgia$ endovascolare.$ Le$ malformazioni$
arterovenose$ profonde$ o$ <$ 3$ cm$ di$ diametro$ vengono$ sottoposte$ a$ radiochirurgia$ stereotassica,$ a$
trattamento$ endovascolare$ (p.$ es.,$ embolizzazione$ o$ trombosi$ pre]resezione$ attraverso$ un$ catetere$
intrarterioso)$ o$ a$ coagulazione$ con$ fasci$ protonici$ focalizzati.$ (Vedi$ anche$ Recommendations$ for$ the$
management$ of$ intracranial$ arteriovenous$ malformations$ of$ the$ Stroke$ Council,$ American$ Stroke$
Association.)$
$
Aneurismi:$gli$aneurismi$sono$dilatazioni$focali$delle$arterie.$Si$verificano$nel$5%$circa$degli$individui.$
Comuni$fattori$possono$comprendere$l'arteriosclerosi,$l'ipertensione,$connettivopatie$ereditarie$(p.$es.,$
sindrome$ di$ Ehlers]Danlos,$ pseudoxantoma$ elastico,$ sindrome$ autosomica$ dominante$ del$ rene$
policistico).$A$volte,$emboli$settici$provocano$aneurismi$micotici.$
Gli$ aneurismi$ cerebrali$ sono$ di$ solito$ <$ 2,5$ cm$ di$ diametro$ e$ sacciforme$ (non$ circonferenziali);$ a$ volte$
hanno$una$o$più$piccole$estroflessioni,$a$parete$sottile$(aneurisma$a$bacche).$
La$maggior$parte$degli$aneurismi$si$presenta$lungo$il$decorso$delle$arterie$cerebrali$media$o$anteriore$o$
lungo$ i$ rami$ comunicanti$ del$ poligono$ di$ Willis,$ in$ particolare$ a$ livello$ delle$ biforcazioni$ arteriose.$ Gli$
$
Association.)$
$
aneurismi$ micotici$ in$ genere$ si$ sviluppano$ distalmente$ alla$ prima$ biforcazione$ dei$ rami$ arteriosi$ del$
poligono$di$Willis.$
Molti$ aneurismi$ sono$ Aneurisma!sacculare!
asintomatici,$ ma$ alcuni$ causano$
una$ sintomatologia$
comprimendo$ le$ strutture$
adiacenti.$ Paralisi$ oculare,$
diplopia,$ strabismo$ e$ dolore$
orbitario$ indicano$ una$
compressione$del$III,$IV,$V$o$del$VI$
nervo$cranico.$Un$calo$del$visus$e$
un$deficit$bitemporale$del$campo$
visivo$ possono$ indicare$ una$
compressione$del$chiasma$ottico.$
Gli$ aneurismi$ possono$
sanguinare$ nello$ spazio$
subaracnoideo,$ causando$
un'emorragia$ subaracnoidea.$
Prima$ della$ rottura,$ a$ volte$ gli$
aneurismi$ causano$ mal$ di$ testa$
sentinella$ (aura)$ a$ causa$ della$ $
dolorosa$ espansione$ CON$ IL$ PERMESSO$ DELL'EDITORE.$ DA$ RITTER$ A,$ HAYMAN$ L,$
dell'aneurisma$o$al$sangue$che$si$ CHARLETTA$D.$IN$ATLAS$OF$CEREBROVASCULAR$DISEASE.$A$CURA$DI$
versa$ nello$ spazio$
subaracnoideo.$ La$ reale$ rottura$
provoca$ un$ improvviso$ mal$ di$
testa$grave$chiamato$mal$di$testa$
a$rombo$di$tuono.$
Gli$ studi$ di$ neuroimaging$
possono$ evidenziare$ gli$
$
Association.)$
$
aneurismi$ in$ maniera$ PB$ GORELICK$ E$ MA$ SLOAN.$ PHILADELPHIA,$ CURRENT$ MEDICINE,$
accidentale.$
La$diagnosi$di$aneurisma$richiede$
un'angiografia,$ un'angio]TC$ o$
un'angio]RM.$
Se$ <$ 7$ mm,$ gli$ aneurismi$
asintomatici$del$circolo$anteriore$
raramente$ vanno$ incontro$ a$
rottura$ e$ non$ giustificano$ il$
rischio$ di$ un$ immediato$
trattamento.$ Possono$ essere$
monitorati$con$immagini$seriate.$
Qualora$ gli$ aneurismi$ siano$ di$
dimensioni$ maggiori,$ siano$
localizzati$nel$circolo$posteriore$o$
siano$ causa$ di$ sintomi$ legati$ al$
sanguinamento$ o$ a$ causa$ della$
compressione$ delle$ strutture$
nervose,$ è$ necessario,$ se$
effettuabile,$ provare$ un$
trattamento$endovascolare.$
1996.$ $
Fisiopatologia!
La$presenza$di$sangue$nello$spazio$subaracnoideo$causa$una$meningite$chimica$che$generalmente$provoca$
un$aumento$della$pressione$endocranica$per$alcuni$giorni$o$settimane.$Una$vasocostrizione$secondaria$può$
causare$un'ischemia$focale;$circa$il$25%$dei$pazienti$sviluppa$segni$di$un$attacco$ischemico$transitorio$o$di$
un$ ictus$ ischemico.$ L'edema$ cerebrale,$ e$ il$ rischio$ di$ vasospasmo$ con$ conseguente$ infarto$ (condizione$
definita$"angry$brain"),$raggiunge$la$massima$entità$tra$i$3$e$i$10$giorni.$È$anche$frequente$un$idrocefalo$acuto$
secondario.$Talvolta$si$verifica$una$seconda$rottura$(risanguinamento),$il$più$delle$volte$entro$circa$7$giorni.$
Sintomatologia!
!
La$cefalea$è$in$genere$intensa,$giungendo$alla$sua$acme$in$pochi$secondi.$Può$seguire$perdita$di$coscienza,$
spesso$ immediatamente,$ ma$ a$ volte$ non$ presente$ per$ diverse$ ore.$ Possono$ svilupparsi$ gravi$ deficit$
neurologici,$che$possono$divenire$irreversibili$nel$corso$di$minuti$o$di$poche$ore.$Vi$può$essere$un'alterazione$
del$ sensorio$ e$ i$ pazienti$ possono$ diventare$ irrequieti.$ Sono$ possibili$ crisi$ epilettiche.$ Solitamente$ non$ c'è$
rigidità$nucale,$a$meno$che$non$vi$sia$stata$un'erniazione$delle$tonsille$cerebellari.$Tuttavia,$entro$24$h,$la$
meningite$ chimica$ causa$ un$ meningismo$ medio]grave,$ vomito$ e,$ talora,$ risposte$ plantari$ in$ estensione$
bilateralmente.$La$frequenza$cardiaca$o$respiratoria$è$spesso$alterata.$
Febbre,$ cefalea$ continua$ e$ stato$ confusionale$ sono$ comuni$ durante$ i$ primi$ 5]10$ giorni.$ L'idrocefalo$
secondario$ può$ causare$ cefalea,$ ottundimento$ e$ deficit$ motorio$ che$ persistono$ per$ settimane.$ I$
risanguinamenti$possono$causare$nuovi$sintomi$o$la$recidiva$di$quelli$precedenti.$
$
Diagnosi!
!
•! Solitamente$la$TC$senza$mezzo$di$contrasto$e,$se$negativa,$la$puntura$lombare$
La$diagnosi$di$un'emorragia$subaracnoidea$è$suggerita$dai$sintomi$caratteristici.$La$valutazione$deve$essere$
la$più$rapida$possibile,$prima$che$il$danno$divenga$irreversibile.$
La$ TC$ senza$ mezzo$ di$ contrasto$ viene$ eseguita$ entro$ 6$ h$ dall'esordio$ dei$ sintomi.$ La$ RM$ è$ relativamente$
sensibile$ma$vi$è$meno$probabilità$di$immediata$disponibilità.$I$falsi$negativi$si$verificano$se$il$volume$del$
sangue$è$modesto$o$nei$pazienti$anemici$con$sangue$che$appare$isodenso$rispetto$al$tessuto$cerebrale.$
Se$c'è$un$sospetto$clinico$di$emorragia$subaracnoidea$ma$questa$non$viene$evidenziata$dal$neuroimaging$o$
se$il$neuroimaging$non$è$immediatamente$disponibile,$si$esegue$la$puntura$lombare.$La$puntura$lombare$è$
controindicata$se$si$sospetta$un$aumento$della$pressione$endocranica,$poiché$l'improvvisa$riduzione$della$
pressione$ del$ liquido$ cerebrospinale$ può$ indebolire$ il$ tamponamento$ dell'aneurisma$ rotto$ da$ parte$ di$ un$
coagulo,$causando$un$ulteriore$sanguinamento.$
Consigli!ed!errori!da!evitare!
•! Sospettare$emorragia$subaracnoidea$se$un$mal$di$testa$raggiunge$il$picco,$con$intensità$severa$in$
pochi$secondi$di$insorgenza$o$provoca$perdita$di$coscienza.$
•! Effettuare$la$puntura$lombare$se$si$sospetta$clinicamente$un'emorragia$subaracnoidea,$se$la$TC$non$
mostra$emorragia$o$non$è$disponibile;$tuttavia,$la$puntura$lombare$è$controindicata$se$si$sospetta$
un$aumento$della$pressione$intracranica.$
!
Emorragia!subaracnoidea!
I$reperti$liquorali$che$suggeriscono$un'emorragia$subaracnoidea$comprendono$
•! Numerosi$globuli$rossi$
•! Xantocromia$
•! Aumento$della$pressione$
La$ presenza$ di$ globuli$ rossi$ nel$ liquido$ cerebrospinale$ può$ anche$ essere$ causata$ da$ un$ trauma$ durante$
l'esecuzione$della$puntura$lombare.$Una$puntura$lombare$traumatica$viene$sospettata$se$la$conta$dei$globuli$
rossi$diminuisce$in$campioni$di$liquido$cerebrospinale$raccolti$in$sequenza$durante$la$stessa$puntura$lombare.$
Inoltre,$circa$6$h$o$più$dopo$un'emorragia$subaracnoidea,$i$globuli$rossi$diventano$crenati$e$vanno$incontro$
a$lisi,$determinando$xantocromia$del$supernatante$del$liquido$cerebrospinale,$con$presenza$di$globuli$rossi$
crenati$(visibili$all'esame$microscopico$del$liquido$cerebrospinale);$questi$reperti$solitamente$indicano$che$
l'emorragia$ subaracnoidea$ ha$ preceduto$ la$ puntura$ lombare.$ Se$ permane$ il$ dubbio,$ si$ deve$ supporre$ la$
diagnosi$di$emorragia$oppure$bisogna$ripetere$la$puntura$lombare$a$distanza$di$8]12$h.$
In$ pazienti$ con$ emorragia$ subaracnoidea,$ un'angiografia$ cerebrale$ convenzionale$ deve$ essere$ effettuata$
appena$possibile$dopo$l'episodio$di$sanguinamento$iniziale;$alternative$comprendono$angio]RM$e$angio]TC.$
In$tutte$le$4$arterie$(2$carotidi$e$2$arterie$vertebrali)$deve$essere$iniettato$il$mezzo$di$contrasto$in$quanto$fino$
al$20%$dei$pazienti$(soprattutto$donne)$hanno$aneurismi$multipli.$
Sull'ECG,$l'emorragia$subaracnoidea$può$causare$un$sopraslivellamento$o$sottoslivellamento$del$segmento$
ST.$ Questo$ può$ causare$ una$ sincope,$ mimando$ un$ infarto$ del$ miocardio.$ Altre$ possibili$ alterazioni$ ECG$
comprendono$prolungamento$del$tratto$QRS$o$QT$e$onde$T$simmetricamente$invertite,$aguzze$o$profonde.$
$
Prognosi!
!
Circa$il$35%$dei$pazienti$muore$dopo$la$prima$emorragia$subaracnoidea$aneurismatica;$un$altro$15%$muore$
entro$ poche$ settimane$ per$ una$ successiva$ rottura.$ Dopo$ 6$ mesi,$ una$ seconda$ rottura$ si$ verifica$ con$ una$
frequenza$ di$ circa$ il$ 3%/anno.$ In$ genere,$ la$ prognosi$ è$ grave$ in$ caso$ di$ aneurisma,$ migliore$ nel$ caso$ di$
malformazione$ arterovenosa$ e$ ottima$ nel$ caso$ in$ cui$ non$ si$ rilevino$ lesioni$ con$ l'angiografia$ dei$ 4$ vasi,$
presumibilmente$perché$la$fonte$del$sanguinamento$è$in$questo$caso$piccola$e$si$è$collassata$o$trombizzata.$
Tra$i$sopravvissuti,$gli$esiti$neurologici$sono$frequenti,$anche$quando$il$trattamento$è$ottimale.$
$
Trattamento!
!
•! Trattamento$in$centro$di$riferimento$per$ictus$
•! Nicardipina$se$la$pressione$arteriosa$media$è$>$130$mmHg$
•! Nimodipina$per$evitare$vasospasmo$
•! Occlusione$di$aneurismi$causali$
I$pazienti$con$emorragia$subaracnoidea$devono$essere$trattati,$quando$possibile,$in$centri$di$riferimento$per$
ictus.$
L'ipertensione$va$trattata$solo$se$la$pressione$arteriosa$media$è$>$130$mmHg;$bisogna$mantenere$il$volume$
ematico$ e$ si$ somministra$ nicardipina$ EV$ allo$ stesso$ dosaggio$ utilizzato$ per$ l'emorragia$ intracerebrale$
($Emorragia$intracerebrale).$
È$ indispensabile$ il$ riposo$ a$ letto.$ L'agitazione$ e$ la$ cefalea$ vengono$ trattate$ in$ maniera$ sintomatica.$ Gli$
emollienti$fecali$vengono$somministrati$per$prevenire$la$stipsi,$che$può$condurre$a$sforzi.$
Farmaci$anticoagulanti$e$antiaggreganti$sono$controindicati.$
Il$vasospasmo$è$impedito$somministrando$la$nimodipina$60$mg$per$via$orale$ogni$4$h$per$21$giorni$per$evitare$
vasospasmo,$ ma$ la$ pressione$ arteriosa$ deve$ essere$ mantenuta$ nell'intervallo$ desiderabile$ (generalmente$
considerato$con$una$pressione$arteriosa$media$di$70]130$mmHg$e$una$pressione$arteriosa$sistolica$di$120$a$
185$mmHg).$
Se$si$verificano$i$segni$clinici$di$idrocefalo$acuto,$deve$essere$considerato$il$drenaggio$ventricolare.$
Gli$aneurismi$sono$occlusi$per$ridurre$il$rischio$di$risanguinamento.$Bobine$staccabili$endovascolari$possono$
essere$inserite$durante$l'angiografia$per$occludere$l'aneurisma.$In$alternativa,$se$l'aneurisma$è$accessibile,$
può$essere$effettuato$un$intervento$chirurgico$per$chiuderlo$o$deviare$il$suo$flusso$ematico,$in$particolare$
nei$pazienti$con$un$ematoma$che$può$essere$evacuato$o$con$idrocefalo$acuto.$Se$il$paziente$è$cosciente,$la$
maggior$parte$dei$neurochirurghi$vascolari$opera$entro$le$prime$24$h$per$ridurre$al$minimo$il$rischio$di$nuovi$
sanguinamenti$e$i$rischi$dovuti$al$vasospasmo.$Se$sono$passate$>$24$h,$alcuni$neurochirurghi$ritardano$gli$
interventi$ di$ chirurgia$ fino$ a$ che$ siano$ trascorsi$ 10$ giorni;$ questo$ approccio$ riduce$ i$ rischi$ cerebrali,$ ma$
aumenta$il$rischio$di$risanguinamento$e$mortalità$complessiva.$
$
•! Le! possibili! complicanze! dopo! emorragia! subaracnoidea! includono! la! meningite! chimica,! il!
vasospasmo,!l'idrocefalo,!il!risanguinamento,!e!l'edema!cerebrale.!
•! Sospettare! emorragia! subaracnoidea! se! il! mal! di! testa! è! grave! all'esordio! e! raggiunge! picco! di!
intensità!in!pochi!secondi!o!provoca!perdita!di!coscienza.!
•! Se! è! confermata! l'emorragia! subaracnoidea,! controllare! entrambe! le! carotidi! ed! entrambe! le!
arterie! vertebrali! mediante! l'angiografia! cerebrale! tradizionale,! l'angioMRM,! o! l'angioMTC! poiché!
molti!pazienti!hanno!più!aneurismi.!
•! Se!possibile,!per!il!trattamento!inviare!i!pazienti!in!un!centro!per!ictus.!
$
$
$
PATOLOGIA(VENOSA(CEREBRALE( !
Circolo(venoso(
Il!distretto!venoso!cerebro/spinale!è!costituito!da!sezioni!intracraniche!ed!extracraniche.! Il!sistema!
venoso!intracranico!è!costituito!dalle!vene!parenchimali,!che!si!raggruppano!in!due!sistemi!venosi:!il!
sistema!venoso!corticale!o!superficiale!e!il!sistema!venoso!profondo.! Entrambi!drenano!nei!seni!durali:!
il! seno( sagittale( superiore,! che! decorre! nel! margine! superiore! della! falce! cerebrale,! che! drena! nel!
confluente(dei(seni;!il!seno(sagittale(inferiore,!che!decorre!nel!margine!inferiore!della!falce!cerebrale!
e!drena!nel!seno(retto,!il!quale!forma,!con!i!due!seni!sagittali!trasversi!e!il!seno!sagittale!superiore,!il!
confluente(dei(seni,!da!cui!sboccano!i!due!seni!trasversi!che!si!continuano!nei!due!seni(sigmoidei(e,!
quindi,!nelle!vene!giugulari!interne.! La!dura!costituisce!una!forma!di!rivestimento!dei!seni!venosi!e,!
quindi,! ad! esempio,! in! alcune! patologie! neoplastiche! che! colpiscono! selettivamente! le! meningi,!
prevalentemente! i! meningiomi,! che! sono! dei! tumori! benigni,! molto! precocemente! abbiamo!
un’alterazione!di!drenaggio!venoso!per!occlusione!de!seni!venosi!che!sono!in!continuità!con!queste!
formazioni! tumorali! benigne,! che! possono! diventare! maligne! proprio! perché! vanno! ad! infiltrare! dei!
sistemi!di!drenaggio!venosi.! Molto!importante!è!il!seno!cavernoso!(dx!e!sx),!perché!in!prossimità!di!
questo! e! della! fessura! sfenoidale! ci! è! l’arteria! carotide! interna! ed! alcuni! nervi! cranici! che! lo!
attraversano.! Le! patologie! del! seno! cavernoso! sono! le! più! diverse:! possono! essere! patologie! di! tipo!
trombotico,!ma!vi!possono!essere!anche!delle!infiltrazioni!neoplastiche!primitive!o!secondarie.!Il!seno!
cavernoso! è! anche! sede! di! patologie! infiammatorie! e! infettive.! I! seni! cavernosi! drenano! nei! seni!
intercavernosi!anteriore!e!posteriore!che!circondano!la!sella!turcica!e!li!mettono!in!contatto.!Inoltre!
ognuno!dei!due!drena!nel!rispettivo!seno!sfenoparietale,!petroso!inferiore!(drena!nel!seno!sigmoide)!e!
petroso! superiore! (drena! nel! seno! trasverso).! Il! seno! intracavernoso! posteriore! continua! nel! plesso!
basilare,! che! raccoglie! sangue! dai! territori! del! tronco! encefalico,! e! nelle! vene! vertebrali.! Il! sistema!
nervoso!extracranico!è!costituito!dalle!vene!giugulari!interne!e!dalle!vene!vertebrali.!Le!vene!vertebrali!
drenano!nelle!vene!succlavie,!le!quali!formano!con!le!rispettive!giugulari!interne!le!vene!anonime!o!
tronchi!venosi!brachio/cefalici,!che!si!anastomizzano!dando!origine!alla!vena!cava!superiore.! Sistema(
venoso(profondo:(le(vene(profonde(originano(da(nuclei(della(base,(ventricoli(laterali(e(centri(semiovali;(
confluiscono(nelle(vene(cerebrali(interne((dx(e(sx),(confluiscono(nella(vena(magna(di(Galenoche(si(apre(
nel(seno(retto.( !
Trombosi(venosa(cerebrale!
Patologia!più!rara!delle!patologie!arteriose,!è!dovuta!ad!un’alterazione!di!uno!degli!elementi!della!
triade!di!Virchow,!ovvero!stasi!venose,!ipercoagulabilità!e!alterazione!di!parete!(spesso!è!dovuta!ad!
una!concomitante!presenza!di!queste!3).!È!più!frequente!in!pazienti!<!50!anni!e!nelle!donne.!!
Classificazione(eziologica(!
•! ! Primitive!o!asettiche:!idiopatiche,!coagulopatie,!farmaci!(contraccettivi!per!os),!alterazioni!
ormonali!(gravidanza,!puerperio:!donna!che!dopo!aver!partorito!presenta!cefalea,!nausea,!
vomito,!crisi!epilettica,!può!avere!una!trombosi!venosa),!neoplasie!(meningiomi,!
adenocarcinomi,!leucemie),!malattie!infiammatorie!croniche!(rettocolite!ulcerosa,!morbo!di!
Chron!e!sarcoidosi),!vasculiti!(LES),!disidratazione!marcata,!patologie!ematologiche!
(policitemia!vera,!trombocitemia!essenziale,!anemia!falciforme,!emoglobinuria!parossistica!
notturna),!traumi!cranici,!interventi!chirurgici!(neurochirurgia!o!otorino)! !
•! ! Secondarie!o!settiche,!dovuti!a!processi!infettivi!locali((sinusiti,(otomastoiditi)(o(del(seno(
cavernoso(o(trasverso.(Possiamo(anche(avere(una(tromboflebite(settica(della(giugulare,(
secondaria(ad(ascesso(peritonsillare,(detta(sindrome)di)Lemierre,(soprattutto(nei(giovani.(Si(
manifesta(con(febbre,(vomito,(diarrea,(forti(dolori(cervicali,(odinofagia.( !
Clinica( !
o!Segni! di! ipertensione! endocranica:! cefalea! gravativa! ingravescente,! vomito,! papilledema,!

paralisi!del!VI!paio!di!nervi!cranici!(decorso!lungo,!per!questo!soggetti!a!danno!compressivo!
nervoso!nella!ipertensione!endocranica)! !
o!Alterazione!di!coscienza! !
o!Deficit!neurologici!focali((emiparesi)( !
o!!Crisi!epilettiche:!molto!frequenti!e!dovute!soprattutto!a!sofferenza!corticale!(quindi!le!trombosi!
che! le! danno! sono! quelle! del! sistema! venoso! responsabile! del! deflusso! corticale).!
Distinguiamo!crisi!epilettiche!precoci!(entro!la!prima!settimana),!che!spesso!non!si!trattano!
perché!sono!manifestazioni!che!tendono!a!risolversi!non!appena!si!risolve!il!quadro!ischemico!
ed!emorragico;!mentre!se!si!presentano!dopo!7/10!giorni!è!molto!più!probabile!che!ci!si!trovi!
di!fronte!alla!sindrome!epilettica!e!le!crisi!si!riprodurranno!successivamente.! !
Gli!autori!anglosassoni!parlano!di!“seizure”,!da!differenziare!dall’epilepsy((varie!crisi!in!successione!nel!
tempo.!In!generale,!comunque,!si!tende!a!non!trattare!la!prima!crisi!epilettica!(anche!perché!il!farmaco!
non! è! così! innocuo,! ha! un! certo! dosaggio,! va! preso! varie! volte! al! giorno! e,! una! volta! iniziato! il!
trattamento,!bisogna!proseguire!per!3!anni!la!terapia;!inoltre!sono!farmaci!che!possono!dare!problemi!
in!gravidanza)!a!meno!che!non!sia!presente!uno!stato!di!male!epilettico.!
La!sintomatologia!varia!a!seconda!del!seno!colpito:! !
1.!Trombosi!del!seno!traverso!e!sigmoideo:!interessa!il!lobo!temporale,!con!segni!focali!come!un!dolore!
auricolare!otomastoideo!(mima!il!quadro!di!meningite!localizzata),!cefalea,!paralisi!dei!nervi!cranici!
bulbari!(sindrome!del!forame!giugulare);!in!caso!di!coinvolgimento!corticale!si!hanno!anche!deficit!
motori!contro!laterali,!afasia!e/o!emianopsia!laterale!omonima.! !
2.!Trombosi!del!seno!sagittale!superiore:!quadro!più!drammatico!con!coinvolgimento!dei!lobi!frontale,!
parietali! e! occipitale:! crisi! convulsive,! ipertensione! endocranica,! deficit! sensitivo! motorio,! afasia,!
deficit!visivi,!stato!confusionale,!coma.! !
3.!Trombosi!del!seno!cavernoso:!disturbi!a!carico!dei!nervi!cranici!nella!fessura!sfenoidale!(III,!IV,!VI,!
branca! oftalmica! del! V),! edema! della! palpebra! ipsilaterale,! diplopia,! dolore! orbitario! episodico,!
anestesia!della!regione!innervata!dalla!branca!oftalmica.!Sindrome(di(Tolosa@Hunt:(attacchi(acuti(di(
dolore( periorbitale( (durata( da( pochi( giorni( a( poche( settimane)( con( paralisi( ipsilaterale( degli(
oculomotori((III,(IV,(VI),(ptosi,(diplopia(per(processo(infiammatorio(del(seno(cavernoso.(Risponde(a(
terapia(corticosteroidea.(!
4.! Alterazioni!del!sistema!venoso!profondo!con!la!trombosi!della!vena!di!Galeno:!alterazioni!a!livello!
della!coscienza,!sindrome!talamica!e!sindromi!extrapiramidali.!!
Diagnosi(!
Esami!ematochimici:!!
!! Emocromo!completo,!profilo!coagulativo!e!D/dimero!(ha!un!buon!valore!predittivo!negativo);! !
!! Screening! infettivo! logico! (perché,! soprattutto! in! età! pediatrica,! possono! essere! trombosi!
infettive);! !
!! Screening!trombofilico! Il!gold!standard!è!la!RM:!l’infarto!venoso!appare!come!una!macchietta!
bianca!(iperintenso)!alle!immagini!T2!pesate!e!il!seno!interessato!non!si!colora!alla!fase!venosa!
della!RM.!Se!la!RM!lascia!dubbi,!si!procede!all’angiografia!percutanea.!Alla!TC!si!osservano!solo!
segni!indiretti!di!trombosi!dei!seni,!in!particolare,!il!segno!del!delta!vuoto,!in!cui!dopo!iniezione!
del! mdc! si! osserva! un! difetto! di! riempimento! del! vaso! interessato.! (iperintensità( del( seno(
sagittale(e(riduzione(delle(circonvoluzioni;(segno(del(delta(denso:(TC(senza(mdc).( !
Terapia( !
Terapia!anticoagulante:!in!prima!battuta!con!eparina!a!basso!peso!molecolare,!in!particolare!l‘eparina!
sodica,!poi!si!passa!all’anticoagulante!orale,!che!è!il!Warfarin,!in!più!si!monitorizza!la!trombosi!nel!tempo!
con!la!RM!e!le!sequenze!venose.!Se!si!ricanalizza,!allora,!possiamo!interrompere!il!trattamento,!che!
comunque!viene!portato!avanti!per!3/6!mesi;!successivamente,!in!fase!acuta,!continuiamo!con!Warfarin!
(target! di! INR! tra! 2! e! 3)! e! proseguiamo! per! 3/6! mesi,! monitorando! la! trombosi! con! RM! e! sequenze!
venose.! Se! in! questo! periodo! vi! è! una! ricanalizzazione! dei! vasi! trombizzati,! allora! proseguiamo! con!
terapia! antiaggregante,! poiché! in! genere! vi! è! una! condizione! protrombrotica:! ASA! 100/300! mg/die,!
altrimenti!si!prosegue!con!terapia!anticoagulante! !
Terapia!antiedema!(importante!in!questa!condizione):!si!possono!usare!non!solo!usare!farmaci!come!
mannitolo,!ma!anche!acetazolamide!(inibitore!dell’anidrasi!carbonica).! !
Terapia!antibiotica:!laddove!si!sospetti!un’eziologia!settica!del!trombo.! !
Terapia!antiepilettica! !
!!
Trombosi(venosa(centrale(!
(sbob!2018*19)!
Epidemiologia:!!
Anche!a!livello!cerebrale,!come!in!altre!sedi,!possono!avvenire!delle!trombosi.!Si!tratta!di!un’occlusione!
venosa! delle! vene! cerebrali! o! dei! seni! venosi! durali! che! si! manifesta! in! presenza! di! condizioni!
predisponenti,!è!molto!più!rara!dell’ictus!ischemico!arterioso.!!
La!TVC!ha!un’incidenza!di!circa!3*4!casi!per!milione!di!abitanti!e!rappresenta!lo!0.5!%!degli!stroke.!Tutti!
i!gruppi!di!età!possono!essere!interessati!con!prevalenza!nelle!donne!(circa!65%),!specialmente!giovani.!!
Fattori!di!rischio:!!
•! Trombofilie;! !
•! Farmaci!estroprogestinici;! !
•! Gravidanza;! !
•! Puerperio;! !
•! Collagenopatie! (LES,! arterite! di! Horton,! m.! di! Behcet,! granulomatosi! di! Wegener,! malattia! di!
Sjogren);! !
•! Disturbi!ematologici;! !
•! Neoplasie;! !
•! Traumi!cranici;! !
•! Procedure!neurochirugiche;! !
•! Obesità;! !
•! Cause!settiche.! Clinica:! !
•! Sindrome! da! ipertensione! endocranica! (papilledema,! cefalea,! vomito,! peggiorati! dal!
cambiamento! di! posizione! del! capo! e! dal! Valsalva).! Questo! è! molto! importante:! nel! pz! che!
passando!in!piedi!o!con!manovra!di!Valsalva!ha!un!peggioramento!della!cefalea,!si!può!pensare!
ad!una!possibile!trombosi!venosa!cerebrale.!Il!papilledema!non!lo!vede!il!neurologo;! !
•! Crisi!epilettiche;! !
•! Encefalopatia!(si!possono!manifestare!anche!con!emi!sindromi!transitorie);! !
•! Spesso!le!trombosi!venose!cerebrali!possono!dare!paralisi!alternati! Racconta'di'un'caso'clinico:'
venne'chiamato'in'medicina'verso'le'23'per'una'ragazza'che'aveva'un’emisindrome'destra;'viene'
fatta'una'TC'in'urgenza'che'risulta'apparentemente'negativa;'la'RMN'in'quel'momento'non'era'
disponibile.'Viene'messo'un'antiaggregante'dato'che'non'c’erano'segni'di'emorragia;'la'mattina'
dopo,'verso'le'05,'viene'richiamato'perché'il'collega'della'medicina'interna,'rivisitando'la'pz,'si'
era'accorto'che'l’emisindrome'era'sinistra.!Allora,'il'prof.'si'ricordò'che'nella'trombosi'venosa'
centrale'possono'esserci'paralisi'alternate'dato'che'a'seconda'di'come'scaricano'i'due'sistemi,'si'
possono'presentare'sintomi'o'a'destra'o'a'sinistra.'Venne'fatta'una'TC'con'mdc'e'un’angiografia'
con'la'fase'venosa'e'si'vide'chiaramente'che'c’era'una'trombosi'venosa'del'seno'retto.'La'ragazza'
aveva'anche'cefalea'e'segni'di'ipertensione'endocranica.' !
•! Trombosi!del!seno!cavernoso:!dolore!oculare,!diplopia,!ipoestesia!trigeminale.! !
•! Trombosi!del!seno!sagittale!superiore:!crisi!epilettiche,!segni!motori!di!lato,!afasia,!paralisi!dello!
sguardo! coniugato! A!seconda!del!territorio!venoso!interessato,!ci!sono!vari!quadri!clinici!(il'
professore'legge'la'slide'seguente,'evidenziando'i'sintomi'che'si'hanno'per'l’occlusione'di'ciascun'
seno'o'vaso).! !
!
!
!
!
!
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!
!
!
!
Diagnosi:!!
!
La!diagnosi!è!difficile!con!la!TC:!ci!può!essere!il!“segno!del!delta!vuoto”!(nella!trombosi!del!seno!venoso!
sagittale!superiore).!!
L’esame!principe!è!la!RMN,!soprattutto!con!le!sequenze!vascolari!e!soprattutto!con!l’angioRM!venosa;!
a! volte,! è! utile! anche! la! fase! arteriosa,! se! ci! sono! i! seni! laterali! dx*sx! (spesso! ci! sono! ipoplasie! che!
mimano!una!trombosi!venosa,!allora!va!fatta!un’angiografia!cerebrale!per!dirimere!il!dubbio).!!
!
!
!
!
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!
!
Terapia:!!
Se!sono!trombosi!settiche,!va!fatta!la!terapia!antibiotica. Nella!maggioranza!dei!casi!sono!asettiche:!la!
terapia!prevede!eparina!6000*8000!UI!x!2/die!x!15*20!giorni!SC!(dipende!dal!peso!ma!comunque!è!una!
dose!da!trattamento,!non!da!profilassi).!Si!passa!poi!al!Warfarin!OS!per!almeno!6!mesi.!Si!monitora!a!2*
3!mesi!la!circolazione!venosa!con!un!angioRM!e!si!vede!se!si!è!ricanalizzata;!dopo,!si!riduce!il!Warfarin.!
Non!si!fanno!i!NAO!perché!non!ci!sono!evidenze!scientifiche.!Anche!se!si!controlla!a!2*3!mesi,!la!profilassi!
in!genere!dura!6!mesi.!!
(A'sinistra)!Questo!è!un!infarto!venoso.!Sono!infarti!diversi!da!quelli!arteriosi,!il!territorio!vascolare!è!
diverso!e!sembra!che!abbiano!un!anello!di!iperintensità!attorno.!!
(A'destra)!si!vede!alla!RMN!con!sequenze!angiografiche!venose!e!vedete!un’immagine!asimmetrica!con!
mancanza!del!seno!trasverso!e!del!seno!sigmoideo.!!
TROMBOSI(VENOSA(CEREBRALE(
(
[l’argomento+non+è+stato+trattato+a+lezione+ma+è+stato+chiesto+una+volta+dalla+commissione.+Non+
avendo+ saputo+ rispondere+ l’interrogato+ non+ so+ cosa+ vogliano+ sentirsi+ dire,+ quindi+ ho+ preso+ le+
informazioni+da+due+fonti+diverse]La(trombosi(cerebrale(dei(seni(venosi(è(un'ostruzione*dei*vasi*che(
trasportano(il(sangue(dal(cervello(verso(la(vena(giugulare(interna(e,(quindi,(nel(cuore.(Nei(bambini(
è( un( disturbo( raro( ma( grave.( Una( trombosi( venosa( causa( riduzione* del* flusso* sanguigno( da( un(
organo( al( cuore,( aumento( della( pressione( dei( capillari( e,( di( conseguenza,( edema( o( emorragia(
cerebrale(e(riduzione(del(flusso(arterioso(fino(a(causare(un'ischemia.(
(
CAUSE(
La( trombosi( cerebrale( dei( seni( venosi( può( essere( dovuta( nei( bambini( a( molteplici( fattori,( tra(
cui(malattie*della*testa*e*del*collo((soprattutto(infettive),(malattie*generali*acute((in(particolare(
malattie( del( neonato( e( disidratazione)( o( croniche( (anemia,( malattie( autoimmuni,( tumorali,(
metaboliche,( renali( o( cardiache),( trombofilie( (anomalie( della( coagulazione( del( sangue( che(
favoriscono( la( trombosi),( alcuni( farmaci( (quali( cortisonici( e( contraccettivi),( traumi( o( interventi*
neurochirurgici.(
SINTOMI(
I(sintomi(della(trombosi(cerebrale(dei(seni(venosi(sono(aspecifici(e(a(volte(indistinguibili(dai(sintomi(
delle( situazioni( che( l'hanno( causata( come( la( febbre( e( la( disidratazione.(
Nei(bambini(i(sintomi(sono(spesso(simili(rispetto(a(quelli(degli(adulti:(
O(Mal(di(testa;(
(
O(Diminuzione(del(livello(di(coscienza;(
(
O(Deficit(neurologici(focali(quali(emiparesi,(afasia((incapacità(di(esprimersi(mediante(la(parola(o(la(
scrittura)(e(disturbi(dei(nervi(cranici.(
(
Nei(neonati(invece(i(sintomi(più(comuni(sono(le(crisi*epilettiche(associate(a(segni(neurologici(come(
irritabilità(e(diminuzione(del(tono(dei(muscoli((ipotonia).(
(
DIAGNOSI(
La( diagnosi( si( basa( anzitutto( su( un'attenta( raccolta( delle( notizie(
cliniche( e( su( una( visita( altrettanto( accurata.(
La( diagnosi( strumentale( prevede( l'utilizzo( della( Tomografia*
Computerizzata( del( cervello( che( permette( di( visualizzare( eventuali(
emorragie(o(altri(danni(cerebrali(e(talvolta(alterazioni(del(seno(venoso(
ostruito.(La(Risonanza*Magnetica(cerebrale(consente(di(visualizzare(
l'area( di( congestione( venosa( e( di( edema.(
Mediante( angioTC,( angioRM* venosa( (visibile( in( figura)( o( mediante(
angiografia( è( possibile( localizzare( il( vaso( occluso,( in( cui( il( flusso(
sanguigno( è( assente.
(
Ricostruzione(dei(vasi(in(angioRM(venosa:(la(freccia(indica(la(mancata(
visualizzazione(del(seno(sagittale(superiore,(come(da(trombosi.(
*
Terapia(
Inizialmente(viene(somministrata(una(terapia*con*anticoagulanti*ed(
eventualmente( antiepilettici.( Si( procede( alla( cura( delle( cause( predisponenti( e( al( trattamento( di(
supporto(per(mantenere(stabile(la(pressione(all'interno(del(cervello.(
(
Alcuni( casi( di( trombosi( cerebrale( dei( seni( venosi( sono( stati( trattati( con( trombolisi( (farmaci( detti(
fibrinolitici(somministrati(per(dissolvere(il(trombo)(o(trombectomia((asportazione(del(trombo(per(
via(endovascolare).(
(
Se( i( sintomi( neurologici( peggiorano( nonostante( la( terapia,( può( essere( necessario( un( intervento(
chirurgico( di( derivazione* ventricolare( (posizionamento( di( un( catetere( all'interno( dei( ventricoli(
cerebrali( per( drenare( il( liquor( dal( cervello( nell'addome)( oppure( di( craniotomia*
decompressiva((rimozione(temporanea(di(una(parte(della(volta(cranica)(per(controllare(la(pressione(
endocranica.(
(
COME*SI*PREVIENE*
Non( esistono( misure( preventive( specifiche( per( la( trombosi( cerebrale( dei( seni( venosi.( È( possibile(
agire( sulle( cause( predisponenti,( ad( esempio( evitando* la* disidratazione* nei* neonati( e( trattando(
tempestivamente(le(infezioni(della(testa(e(del(collo.(Nei(bambini(che(hanno(avuto(la(malattia,(invece,(
è( importante( prevenire( il( rischio( di( ricadute( (tra( il( 10%( e( il( 20%)( attraverso( misure( dietetiche,(
trattamento(delle(condizioni(associate(e(terapia(anticoagulante(per(almeno(sei(mesi(
PROGNOSI(
La(prognosi(è(peggiore*nei*neonati,(nei(bambini(con(infarto(o(con(crisi(epilettiche(o(alterazioni(dello(
stato(di(coscienza.(I(bambini(con(trombosi(dei(seni(venosi(devono(essere(strettamente(controllati(
dal( punto( di( vista( clinicoOradiologico( per( escludere( la( comparsa( di( idrocefalo.(
La( mortalità( è( dell'8O12%.( In( molti( bambini,( soprattutto( neonati,( persistono( deficit( neurologici,(
motori(o(cognitivi(permanenti(e(crisi(epilettiche.(
(OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO(
La(trombosi(delle(vene(e(dei(seni(cerebrali(è(una(malattia(cerebroOvascolare,(che,(a(differenza(dello(
stroke,(colpisce(oltre(agli(adulti,(anche(i(bambini(e(gli(adolescenti.(I(sintomi(e(i(segni(dell'affezione(
sono( i( più( diversi;( colpisce( oltre( 7( bambini( per( milione( e( 3O4( soggetti( per( milione,( per( anno.( Un(
bambino(che(presenti(improvvisamente(cefalea,(durante(una(grave(disidratazione(o(un(adolescente(
che(presenti(cefalea(poco(dopo(aver(iniziato(a(prendere(contracettivi(orali(o(una(donna(che(presenti(
convulsioni( dopo( l'ingresso( in( un( reparto( di( ostetricia,( o( infine( chiunque( presenti( uno( stato(
comatoso(con(pupille(dilatate(in(un(pronto(soccorso,(potrebbe(avere(una(trombosi(dei(seni.(
Fortunatamente(più(dell'80%(dei(soggetti(colpiti(presenta(oggi(una(buona(prognosi(neurologica.(
(
Patogenesi(
Possono(essere(distinti(due(meccanismi:(
•! La! trombosi! delle! vene! cerebrali,( con( effetti( locali( dovuti( all'occlusione( da( parte( della(
trombosi( venosa,( caratterizzati( da( edema( localizzato( del( cervello( e( infarto( venoso.( Si(
riscontra(in(questi(casi(ingrandimento(della(parte(cerebrale(colpita,(dilatazione(delle(vene,(
edema,(danno(neuronale(ischemico(ed(emorragie(petecchiali,(a(volte(accompagnate(da(un(
vasto( ematoma.( Si( possono( sviluppare( due( tipi( di( edema( cerebrale,( evidenziabile( alla(
risonanza(magnetica((RM):(
•! 1.* edema* citotossico,( causato( dall'ischemia,( con( compromissione( della( pompa( della(
membrana( cellulare( del( neurone,( dipendente( dall'energia,( che( porta( a( un( rigonfiamento(
cellulare(e(
•! 2.* edema* vasogenico,( causato( dalla( distruzione( della( barriera( ematoOcerebrale( e( alla(
penetrazione( di( plasma( nello( spazio( interstiziale.( L'edema( vasogenico( è( reversibile,( se( le(
cause(che(l'hanno(determinato(sono(trattate(con(successo.(
•! Latrombosi! e! occlusione! dei! seni! venosi! maggiori( (vedi( figura( 1)( causa( ipertensione(
intracranica.(La(trombosi(dei(seni(maggiori(porta(a(un(aumento(della(pressione(venosa,(a(un(
disturbato( riassorbimento( del( liquido( cerebrospinale( da( parte( del( villi( aracnoidei( che( lo(
drenano(nel(seno(sagittale(superiore.(La(trombosi(dei(seni(venosi(porta(ad(aumento(della(
pressione,(alterato(assorbimento(del(liquor(e(quindi(aumento(della(pressione(intracranica.(
Poiché(l'ostruzione(al(drenaggio(del(liquor(si(verifica(alla(fine(del(suo(lungo(viaggio,(non(si(
sviluppa( un( gradiente( pressorio( fra( gli( spazi( subaracnoidei,( presenti( sulla( superficie( del(
cervello(e(i(ventricoli:(ne(consegue(che(i(ventricoli(non(si(dilatano(e(non(è(presente(idrocefalo.(
Circa(un(quinto(dei(pazienti(con(trombosi(dei(seni(ha(solo(ipertensione(intracranica,(senza(
segni(di(trombosi(venosa(corticale.(
•! Nella(maggior(parte(dei(pazienti(questi(due(quadri(avvengono(simultaneamente.(
Figura*1*–*Trombosi*delle*principali*vene*e*dei*seni*cerebrali.(
(
Accanto( al( nome( della( vena( o( del( seno( è( indicata( la( percentuale;( nella( maggior( parte( dei( casi( la(
trombosi(avviene(in(più(di(un(seno.(I(dati(sono(ricavati(dallo(Studio(Internazionale(sulla(Trombosi(
delle(Vene(cerebrali(e(dei(Seni(della(dura((Ferro(JM(et(al,(Stroke(2004,(35:664O700).(
((
Cause*e*fattori*di*rischio(
Un(fattore(di(rischio(protrombotico(o(una(causa(diretta(vengono(identificati(nell'85%(dei(pazienti(
con(trombosi(dei(seni((vedi(Tabella(1)(
(
Tabella*1*–*Cause*e*fattori*di*rischio,*associati*alla*trombosi*dei*seni*venosi*cerebrali(
Cause*generali( Cause*specifiche(
Condizioni(trombotiche( Deficienza(di(antitrombina(Deficienza(di(proteina(C(e(di(proteina(S(Fattore(
genetiche( V(Leiden(Mutazione(della(protrombina(Omocistinemia(
Stati( protrombotici( Sindrome(nefrosica(Anticorpi(antifosfolipidi(Omocisteinemia(Gravidanza(
acquisiti( Puerperio(
Infezioni( Otite,(mastoidite,(sinusite(Meningite(Malattie(infettive(generalizzate(
Malattie(infiammatorie( Lupus( eritematoso( sistemico( Granulomatosi( di( Weneger( Sarcoidosi(
Malattia(infiammatoria(dell'intestino(Sindrome(di(Behçet(
Condizioni( Policitemia,( primaria( e( secondaria( Trombocitemia( Leucemia( Anemia,(
ematologiche( inclusa(l'emoglobinuria(parossistica(notturna(
Farmaci( Contraccettivi(orali(Asparaginasi(
Cause( meccaniche,( Lesioni(della(testa(Lesioni(ai(seni(e(alle(vene(giugulari,(cateterizzazione(
traumi( delle(giugulari(Interventi(neurochirurgici(Puntura(lombare(
Varie( Disidratazione,*specialmente*nei*bambini(
Cancro(
((
Spesso,(un(fattore(precipitante,(come(un(trauma(alla(testa(o(un(parto,(causano(una(trombosi(dei(
seni(in(una(persona(geneticamente(predisposta.(
I( contraccettivi( orali( (specialmente( quelli( di( terza( generazione,( che( contengono( gestodene( o(
desogestrel)(rendono(le(adolescenti(che(li(assumono(a(particolare(rischio:(vi(sono(due(pubblicazioni(
(caso(controllo),(di(cui(una(eseguita(da(italiani((Martinelli(et(al.,(N(Engl(J(Med(1998,(338:1793O7;(de(
Bruijn(SF(et(al,(BMJ(1998,(316:589O92)(che(testimoniano(questa(possibilità.(L'esistenza(di(questo(
rischio( è( documentata( dal( fatto( che( fino( a( metà( degli( anni( '70,( epoca( in( cui( sono( entrati( in(
commercio( i( contraccettivi( orali,( la( trombosi( dei( seni( cerebrali( colpiva( in( ugual( misura( maschi( e(
femmine,(ma(dopo(questa(data((che(coincide(con(l'entrata(in(commercio(dei(contraccettivi(orali)(la(
trombosi(è(avuto(una(predominanza(significativa(nel(sesso(femminile:(oggi(il(70O80%(dei(casi(avviene(
in(donne(in(età(feconda.(
(
Trauma*e*puntura*lombare(
Le(cause(meccaniche(di(trombosi(dei(seni(sono(i(traumi(alla(testa,(le(lesioni(dirette(ai(seni(e(alle(vene(
giugulari( (cateterizzazione),( e( gli( interventi( neuroOchirurgici.( La( puntura( lombare( è( un'altra( delle(
cause(di(trombosi(dei(seni:(mentre(la(cefalea(da(puntura(lombare(tipicamente(scompare(quando(il(
paziente( è( sdraiato( e( si( risolve( in( pochi( giorni,( quello( dovuto( a( trombosi( dei( seni( non( cambia( a(
seconda(della(postura(e(peggiora(durante(il(primo(stadio(della(malattia.(
(
Infezioni(
L'otite(e(la(mastoidite(possono(complicarsi(con(una(trombosi(del(seno(cerebrale(adiacente(e(del(
seno( trasverso.( Questa( evenienza( è( relativamente( frequente( nelle( infezioni( generalizzate( del(
neonato((sepsi(neonatali(da(streptococco(gruppo(B(per(esempio)(o(infezioni(localizzate((otite(media(
acuta)(dei(bambini.(
Una(forma(speciale(è(rappresentata(dalla(trombosi(del(seno(cavernoso,(che(è(causata(quasi(sempre(
da(un'infezione(dei(seni(paranasali((etmoide(e(sfenoide),(dell'orbita(o(del(volto.(
(
Manifestazioni*cliniche(
La(più(frequente,(ma(anche(la(meno(tipica(delle(manifestazioni(della(trombosi(dei(seni,(è(la(cefalea,(
presente(nel(90%(dei(pazienti(adolescenti(e(adulti.(In(generale(essa(aumenta(gradualmente(o(dopo(
un( paio( di( giorni,( ma( può( anche( iniziale( in( una( frazione( di( secondo,( mimando( un'emorragia(
subaracnoidea.(
(
Figura*2*–*Aspetto*postKmortem*della*trombosi*dei*seni*(Stam*J,*2005)(
(
La(figura(2(mostra(l'aspetto(all'interno(della(volta(del(cranio,(dopo(la(rimozione(del(cervello,(con(
trombosi(delle(vene(corticali((frecce)(evidenti(ad(ambedue(i(lati(del(seno(sagittale(superiore,(che(
non(è(stato(aperto(e(che(risulta(anch'esso(trombizzato.(
(
Figura*3*–*Aspetto*postKmortem*della*trombosi*dei*seni*(Stam*J,*2005)(
(
La(figura(3(mostra(un(vasto(infarto(venoso(emorragico(nel(cervello(dello(stesso(paziente.(
(
Lesioni( cerebrali( e( segni( neurologici( si( sviluppano( in( metà( dei( pazienti( con( trombosi( dei( seni.(
Caratteristica(rara(è(la(comparsa(di(sintomi(emisferici(unilaterali,(come(un'emiparesi(o(un'emiafasia(
seguiti(dopo(qualche(giorno(dalla(comparsa(di(sintomi(e(segni(dall'altro(lato.(Si(tratta(dello(sviluppo(
di(lesioni(corticali,(ai(lati(del(seno(sagittale.(
Convulsioni(avvengono(in(circa(il(40%(dei(pazienti,(in(una(percentuale(più(alta(quindi(di(quello(che(
si(osserva(in(pazienti(con(stroke(arterioso.(Nella(metà(di(questi(pazienti,(le(convulsioni(sono(limitate(
e(focali,(ma(a(volte(possono(essere(anche(generalizzate(fino(alla(comparsa(di(uno(stato(epilettico(
che(può(compromettere(la(sopravvivenza.(
La( trombosi( del( sistema( nervoso( profondo,( il( seno( retto( e( le( sue( branche,( determina( lesioni(
localizzate(centralmente,(spesso(bilaterali(talamiche(con(sintomi(comportamentali,(come(il(delirio,(
l'amnesia(e(il(mutismo,(che(possono(essere(le(sole(manifestazione(della(trombosi(cerebrale.(Se(un(
grande(infarto(unilaterale(o(delle(emorragie(comprimono(il(diencefalo(o(il(tronco(i(pazienti(possono(
divenire(comatosi(o(possono(morire(per(erniazione(cerebrale(non(trattata.(La(trombosi(del(seno(
cavernoso( è( caratterizzata( da( cefalea,( febbre( e( sintomi( oculari,( come( l'edema( periorbitale,( la(
proposi,( la( chemosi( e( la( paralisi( dei( movimenti( oculari,( dovuta( all'interessamento( dei( nervi(
oculomotore,(abducente(e(trocheale.(
I( pazienti( con( ipertensione( intracranica( isolata( hanno( cefalea,( senza( altri( segni( neurologici,( a(
eccezione(della(diplopia(dovuta(a(interessamento(dell'abducente,(quando(la(pressione(intracranica(
divenga( particolarmente( alta.( Il( fondo( dell'occhio( mette( in( evidenza( edema( papillare.( Un( grave(
edema( della( papilla( può( causare( disturbi( visivi( transitori,( ma( anche( cecità( permanente,( se( non(
trattato.(
Diagnosi(
Nonostante( l'estrema( variabilità( del( quadro( clinico,( la( diagnosi( di( trombosi( delle( vene( e( dei( seni(
cerebrali( deve( essere( sospettata( quando( insorga( all'improvviso( una( cefalea( inusuale( o( sintomi(
stroke( O( simili( in( assenza( di( fattori( di( rischio( vascolare,( in( pazienti( con( segni( d'ipertensione(
intracranica(e(in(pazienti(con(infarti(cerebrali(multipli.(Nonostante(tutto(questo,(l'intervallo(minimo(
fra( l'inizio( dei( sintomi( e( la( diagnosi( è( ancora( di( 7( giorni.( L'esame( più( sensibile( rimane( la( RM,( in(
combinazione(con(la(venografia.(Se(la(RM(non(fosse(disponibile,(la(tomografia(computerizzata((CT)(
può(risultare(ugualmente(utile(per(l'esame(iniziale,(anche(se(è(possibile(avere(dei(falsi(negativi.(Se(il(
sospetto(è(motivato(e(la(RM(e(TC(sono(negative,(può(essere(utile(un'angiografia(cerebrale.(
(
Trattamento(
L'associazione(di(un(improvviso(aumento(della(pressione(intracranica(con(un(esteso(infarto(venoso(
è(molto(pericolosa(per(la(vita.(La(priorità(del(trattamento(nella(fase(acuta(è(quella(di(stabilizzare*le*
condizioni*del*paziente(e(di(prevenire*o*ridurre*l'erniazione*cerebrale.(Per(questo(va(somministrato(
mannitolo( per( via( venosa;( in( alternativa( è( opportuno( attuare( la( rimozione( chirurgica( dell'infarto(
cerebrale( o( la( decompressione( mediante( emicraniectomia.( Non( è( stato( ancora( accertato( se( la(
somministrazione( di( corticosteroidi( risulti( utile( in( fase( acuta.( Vanno( ricercate( la( varie( cause( di(
trombosi(e,(se(risulta(in(gioco(un'infezione,(essa(va(correttamente(trattata.(
(
Anticoagulanti(
Il(più(ovvio(tipo(di(trattamento(si(basa(sulla(somministrazione(di(anticoagulanti,(come(l'eparina,(per(
arrestare(il(fenomeno(trombotico(e(prevenire(l'embolia(polmonare,(che(può(complicare(la(trombosi(
dei( seni.( Nonostante( queste( premesse,( il( trattamento( anticoagulante( ha( sollevato( molte(
controversie(per(la(tendenza(dell'infarto(venoso(a(divenire(emorragico:(tuttavia,(circa(il(40%(di(tutti(
i(pazienti(con(trombosi(dei(seni(ha(un(infarto(emorragico,(anche(prima(che(sia(iniziato(il(trattamento(
anticoagulante.(
(
Tre(piccole(ricerche(hanno(messo(in(evidenza(un(beneficio,(non(statisticamente(significativo,(del(
trattamento( anticoagulante( nei( confronti( del( placebo.( La( ragione( principale( che( ha( posto( in(
discussione(l'utilizzo(dell'eparina(nel(trattamento(della(trombosi(dei(seni(riguarda(il(suo(profilo(di(
sicurezza.( Sebbene( le( prove( sopra( ricordate( abbiano( incluso( pazienti( che( avevano( avuto( infarti(
emorragici(prima(del(trattamento,(nessuno(di(questi(sviluppò,(dopo(il(trattamento(con(eparina,(un(
aumento( dello( stravaso( emorragico( o( una( nuova( emorragia.( Nel( frattempo,( due( casi( di( embolia(
polmonare( si( verificarono( nel( gruppo( placebo.( Oggi( la( maggior( parte( dei( neurologi( inizia( il(
trattamento(con(eparina(immediatamente(dopo(la(diagnosi,(anche(in(presenza(di(infarti(emorragici.(
Questo(tipo(di(trattamento(è(stato(utilizzato(nell'80%(di(624(pazienti,(raccolti(in(una(recente(ricerca(
prospettica.(In(questo(studio(il(79%(dei(pazienti(guarì,(l'8%(presentò(lievi(handicap,(il(5%(rimase(
fortemente(handicappato(e(l'8%(morì.(Non(ci(sono(studi(sul(trattamento(con(i(vari(tipi(di(eparina(
ma,( nella( trombosi( delle( vene( delle( gambe,( l'eparina( di( basso( peso( molecolare,( sottocute,( ha(
causato( meno( sanguinamenti( dell'eparina( per( via( venosa,( avendo( una( efficacia( antitrombotica(
simile.(
(
La(durata(ottimale(del(trattamento(anticoagulante(per(bocca(è(sconosciuta.(Trombosi(ricorrenti(dei(
seni(si(hanno(nel(2%(dei(pazienti,(mentre(il(4%(ha(un(evento(trombotico(extracranico(entro(un(anno.(
Usualmente(gli(antagonisti(della(vitamina(K(sono(dati(per(6(mesi(dopo(un(primo(episodio(di(trombosi(
dei(seni;(il(trattamento(viene(eseguito(più(a(lungo(in(presenza(di(fattori(predisponenti.(
(
Trombolisi(
Può( essere( tentata( la( trombolisi( endovascolare( mediante( la( somministrazione( di( un( enzima(
trombolitico,( usualmente( l'urochinasi,( introdotto( nel( seno,( qualche( volta( in( combinazione( con(
l'aspirazione( meccanica( del( trombo.( Trattandosi( di( esperienze( in( singoli( casi,( è( impossibile(
concludere(che(i(risultati(associati(alla(trombolisi(endovascolare(siano(superiori(a(quelli(dell'eparina(
per( via( generale.( Finché( non( siano( disponibili( altre( esperienze,( la( trombolisi( endovascolare( può(
essere( applicata( unicamente( nei( centri( nei( quali( lo( vi( sia( un'esperienza( nella( radiologia(
interventistica;( d'altra( parte( questo( tipo( di( trattamento( va( riservato( a( pazienti( che( abbiano( una(
cattiva(prognosi.(
(
Ipertensione*intracranica(
Se(non(ci(sono(controindicazioni,(come(un(largo(infarto(o(vaste(emorragie,(viene(sempre(eseguita(
una( puntura( lombare( per( misurare( la( pressione( liquorale.( Oltre( che( abbassare( la( pressione(
intracranica,(il(primo(scopo(del(trattamento(è(quello(di(combattere(la(cefalea(e(di(ridurre(l'edema(
papillare.(
(
L'acetazolamide*per*bocca((500(o(1000(mg(al(giorno)(può(ridurre(l'ipertensione(intracranica.(Spesso,(
se(efficace(e(ben(tollerato,(questo(farmaco(può(essere(somministrato(per(settimane(o(mesi,(come(
è( stato( visto( in( pazienti( con( ipertensione( endocranica( idiopatica.( Se( le( punture( lombari( e(
l'acetazolamide( non( controllano( la( pressione( intracranica( entro( due( settimane,( è( indicato( il(
drenaggio(chirurgico(del(liquor,(utilizzando(un'anastomosi(lomboOperitoneale.(Se(il(campo(visivo(si(
modifica,(va(presa(in(considerazione(la(finestrazione(del(nervo(ottico.(Entrambe(le(procedure(sono(
accompagnate(da(complicazioni(e(non(si(sa(se(esse(portino(a(risultati(di(lungo(termine.(
(
Concludendo,( importanti( progressi( sono( stati( compiuti( nella( conoscenza( dei( meccanismi(
fisiopatologici( della( trombosi( dei( seni.( Essa,( tuttavia,( rimane( un( impegno( diagnostico( che( può(
accompagnarsi(ad(alterazioni(permanenti(o(a(morte,(anche(se(il(miglioramento(della(diagnosi(e(del(
trattamento(portano(oggi(a(un(eccellente(prognosi(per(la(maggioranza(dei(pazienti.(
(
TROMBOSI*del*seno*cavernoso*
(
La* trombosi* del* seno* cavernoso* è* una* patologia* molto* rara* con* formazione* di* un* coagulo* di*
sangue*(trombosi)*nel*seno*cavernoso*(una*grossa*vena*alla*base*del*cranio).*
•! La(trombosi(del(seno(cavernoso(di(solito(è(causata(dalla(diffusione(di(batteri(provenienti(dalle(
infezioni(di(viso(e(orbita((inclusa(la(cute(del(naso),(dell’orbita(o(dei(seni(paranasali.(
•! I(sintomi(includono(dolore(al(viso(e(alla(testa,(disturbi(visivi,(protrusione(oculare(rapida(e(
febbre(alta.(
•! La(diagnosi(si(basa(sui(sintomi(e(sui(risultati(di(una(risonanza(magnetica(per(immagini(o(una(
tomografia(computerizzata.(
•! Anche(con(il(trattamento,(la(patologia(può(avere(ripercussioni(gravi(o(essere(letale.(
•! Per(eliminare(l’infezione(sono(somministrate(dosi(elevate(di(antibiotici.(
(Vedere(anche(Introduzione(ai(disturbi(della(cavità(oculare).(
Il( seno( cavernoso( è( una( grossa( vena( alla( base( del( cranio,( dietro( agli( occhi.( Questa( vena( drena( il(
sangue(dalle(vene(nel(viso.(Il(seno(cavernoso(non(è(uno(dei(seni(pieni(d’aria(intorno(al(naso((seni(
paranasali).(
La( trombosi( del( seno( cavernoso( (TSC)( può( interessare( i( nervi( cranici( che( muovono( gli( occhi( e(
forniscono(la(sensibilità(al(viso.(La(TSC(può(anche(causare(infezione(del(cervello(e(del(liquido(che(
circonda( le( meningi( (meningoencefalite),( ascesso( cerebrale,( ictus,( cecità( e( ipoattività( dell’ipofisi(
(ipopituitarismo).(
Cause*
La( trombosi( del( seno( cavernoso( di( solito( è( causata( dalla( diffusione( di( batteri( (in(
genere(Staphylococcus!aureus)(provenienti(da(un’infezione(del(viso,(dei(denti(o(dei(seni(paranasali.(
La(TSC(può(essere(causata(da(infezioni(facciali(comuni(come(piccole(bolle(intorno(ai(follicoli(piliferi(
del(naso((foruncoli),(cellulite(orbitale(o(sinusite(dei(seni(sfenoidali(o(etmoidali.(Poiché(la(TSC(è(una(
possibile(complicanza,(i(medici(considerano(sempre(gravi(le(infezioni(nell’area(intorno(al(naso(fino(
ai(margini(oculari.(
Sintomi*
La(trombosi(del(seno(cavernoso(causa(sintomi(come(anomala(protrusione(oculare((proptosi)(per(vari(
giorni,( edema( palpebrale,( grave( cefalea,( dolore( o( intorpidimento( facciale,( compromissione( dei(
movimenti(oculari((oftalmoplegia)(con(visione(doppia,(perdita(della(vista,(sonnolenza,(febbre(alta(e(
pupille( eccessivamente( dilatate( o( non( uniformi.( Se( i( batteri( si( diffondono( al( cervello,( possono(
svilupparsi( una( sonnolenza( più( grave,( convulsioni,( coma( e( sensazioni( anomale( o( debolezza(
muscolare(in(alcune(zone.(
Diagnosi*
•! Risonanza(magnetica(per(immagini(o(tomografia(computerizzata(
•! Emocoltura(
•! Puntura(lombare((rachicentesi)(
Per( diagnosticare( la( trombosi( del( seno( cavernoso,( si( effettua( la( risonanza( magnetica( per(
immagini( (RMI)( o( la( tomografia( computerizzata( (TC)( di( seni( paranasali,( occhi( e( cervello.( Per(
identificare(i(batteri,(si(invia(al(laboratorio(un(campione(ematico(da(sottoporre(a(coltura.(Può(anche(
essere(eseguita(una(puntura(lombare.(
Prognosi*
Nonostante( il( trattamento,( la( trombosi( dei( seni( cavernosi( è( comunque( potenzialmente( letale,( il(
decesso(si(registra(nel(30%(circa(dei(soggetti(affetti(e(nel(50%circa(dei(casi(che(presentano(anche(
sinusite(dei(seni(sfenoidali.(Un(ulteriore(30%(sviluppa(gravi(ripercussioni((come(compromissione(dei(
movimenti(oculari(e(visione(doppia,(cecità,(disabilità(dovuta(a(ictus(e(ipopituitarismo)(che(possono(
essere(permanenti.(
Trattamento*
•! Antibiotici(per(via(endovenosa(
•! Intervento(chirurgico(per(drenare(l’infezione(
•! Corticosteroidi(e(altri(ormoni(integrativi(
Ai(soggetti(con(trombosi(del(seno(cavernoso(vengono(somministrati(immediatamente(alti(dosaggi(
di( antibiotici( per( via( endovenosa( (in( vena).( Se( le( condizioni( non( migliorano( dopo( 24( ore( di(
trattamento( antibiotico,( il( seno( paranasale( infetto( può( essere( drenato( chirurgicamente.( Se( sono(
interessati(i(nervi(cranici,(talvolta(sono(somministrati(corticosteroidi.(In(caso(di(ipopituitarismo,(sono(
somministrati(corticosteroidi(e(di(solito(altri(integratori(ormonali.(
(
IPERTENSIONE)ENDOCRANICA)BENIGNA)
)
L'ipertensione) endocranica) idiopatica) causa) un) aumento) della) pressione) endocranica) in) assenza) di) una)
lesione) occupante) spazio) o) di) idrocefalo,) probabilmente) legata) a) ostruzione) del) deflusso) venoso;) la)
composizione)del)liquido)cerebrospinale)è)normale.)In)passato)conosciuto)come)Pseudotumor)cerebri.)
!
L'ipertensione!endocranica!idiopatica!classicamente!si!verifica!nelle!donne!in!età!riproduttiva.!L'incidenza!è!
di! 1/100! 000! nelle! donne! normopeso,! ma! di! 20/100! 000! nelle! donne! obese.! La! pressione! endocranica! è!
aumentata!(>!250!mm!H2O);!l'eziologia!è!sconosciuta!ma!probabilmente!è!legata!a!un'ostruzione!del!deflusso!
venoso!cerebrale,!possibilmente!perché!i!seni!venosi!sono!più!piccoli!del!normale.!
Nei!bambini,!questo!disturbo!a!volte!si!sviluppa!dopo!che!vengono!arrestati!i!corticosteroidi!o!dopo!l'utilizzo!
dell'ormone!della!crescita.!L'ipertensione!endocranica!idiopatica!può!svilupparsi!anche!dopo!aver!assunto!
tetracicline!o!grandi!quantità!di!vitamina!A.!
!
Sintomatologia)
Quasi!tutti!i!pazienti!presentano!una!cefalea!generalizzata,!con!frequenza!giornaliera!o!quasi,!di!intensità!
fluttuante,!a!volte!associata!a!nausea.!Si!possono!anche!verificare!un!oscuramento!transitorio!della!vista,!
diplopia!(dovuta!a!una!disfunzione!del!VI!nervo!cranico)!e!acufene!endocranico!pulsatile.!La!perdita!della!
vista!inizia!perifericamente!e!può!non!essere!notata!dai!pazienti!fino!a!una!fase!avanzata.!La!conseguenza!
più!grave!è!rappresentata!da!una!perdita!permanente!della!vista.!Una!volta!che!la!visione!è!perduta,!di!solito!
non!ritorna,!anche!se!la!pressione!intracranica!viene!ridotta.!
Un!papilledema!bilaterale!è!frequente;!alcuni!pazienti!hanno!papilledema!unilaterale!o!nessun!papilledema.!
In!alcuni!pazienti!asintomatici!tuttavia!un!papilledema!viene!scoperto!nel!corso!di!un!esame!oftalmoscopico!
di!routine.!L'esame!neurologico!può!evidenziare!una!paralisi!parziale!del!VI!nervo!cranico,!ma!risulta!per!il!
resto!negativo.!
!
NB:!Consigli)ed)errori)da)evitare)
•! Se!i!segni!clinici!suggeriscono!un'ipertensione!endocranica,!bisogna!controllare!i!campi!visivi!e!i!fondi!
dell'occhio!anche!quando!i!pazienti!non!presentano!sintomi!visivi.!
!
!
Diagnosi)
•! RM!con!flebografia!RM!
•! Puntura!lombare!
Se!i!segni!clinici!suggeriscono!un'ipertensione!endocranica,!i!medici!devono!controllare!i!campi!visivi!e!fondi!
dell'occhio,!anche!in!pazienti!senza!sintomi!visivi.!
La!diagnosi!di!ipertensione!endocranica!idiopatica!viene!sospettata!sulla!base!del!quadro!clinico!e!confermata!
dagli! esami! neuroradiologici! (preferibilmente! una! RM! con! angioWRM! venosa)! che! hanno! risultati! normali!
(eccetto! per! il! restringimento! del! seno! trasversale! venoso),! seguiti,! se! non! controindicato,! da! puntura!
lombare! con! una! normale! composizione! del! liquido! cerebrospinale! che! indica! un'aumentata! pressione!
all'introduzione.!
L'uso! di! alcuni! farmaci! e! alcune! patologie! possono! determinare! un! quadro! clinico! simile! a! quello!
dell'ipertensione!endocranica!idiopatica!e!devono!essere!esclusi!!
!
Trattamento)
•! Acetazolamide!
•! Perdita!di!peso!
•! Farmaci!usati!per!l'emicrania,!soprattutto!topiramato!
L'ipertensione!endocranica!idiopatica!si!risolve!a!volte!senza!trattamento.!
Il!trattamento!di!ipertensione!endocranica!è!finalizzato!ai!seguenti:!
•! Ridurre!la!pressione!
•! Garantire!la!visione!
•! Alleviare!i!sintomi!
L'inibitore! dell'anidrasi! carbonica! acetazolamide! (250! mg! per! via! orale! 4! volte/die)! viene! utilizzato! come!
diuretico.!
I!pazienti!obesi!sono!incoraggiati!a!perdere!peso,!il!che!può!contribuire!a!ridurre!la!pressione!endocranica.!
L'efficacia!di!punture!lombari!seriali!è!controversa,!ma!a!volte!vengono!effettuate,!in!particolare!se,!mentre!
si!aspetta!per!il!trattamento!definitivo,!la!vista!è!a!rischio.!
Tutte!le!possibili!cause!(malattie!o!farmaci)!vengono!corrette!o!eliminate!se!possibile.!
I!farmaci!usati!per!l'emicrania!(in!particolare!il!topiramato,!che!inibisce!anche!l'anidride!carbonica)!possono!
alleviare!il!mal!di!testa.!I!FANS!possono!essere!usati!quando!necessari.!
Una!valutazione!oculistica!frequente!(compresa!la!misurazione!del!campo!visivo)!è!necessaria!per!monitorare!
la! risposta! al! trattamento;! la! misurazione! dell'acuità! visiva! non! è! abbastanza! sensibile! per! evidenziare!
un'imminente!perdita!della!vista.!
Se!la!visione!peggiora!nonostante!il!trattamento,!può!essere!indicata!una!delle!seguenti:!
•! Fenestrazione!della!guaina!del!nervo!ottico!
•! Manovra!(lomboWperitoneale!o!ventricoloWperitoneale)!
•! Stenting!venoso!endovascolare!
La! chirurgia! bariatrica! con! perdita! di! peso! duratura! può! guarire! la! malattia! nei! pazienti! obesi! altrimenti!
incapaci!di!perdere!peso.!
!
Punti)chiave)
•! Considerare) ipertensione) endocranica) se) i) pazienti,) in) particolare) le) donne) in) sovrappeso,)
presentano)un)mal)di)testa)diurno)generalizzato)con)o)senza)sintomi)visivi;)controllare)i)campi)visivi)
e)il)fundus)oculi.)
•! Diagnosticare)sulla)base)dei)risultati)dell'imaging)cerebrale)(RM)preferibilmente)con)flebografia))
e,)se)non)controindicato,)puntura)lombare.)
•! Consigliare)la)perdita)di)peso)se)necessaria)e)trattare)con)acetazolamide.)
•! Eseguire) valutazioni) oculistiche) frequenti) (compresa) la) misurazione) del) campo) visivo)) per)
monitorare)la)risposta)al)trattamento.)
•! Se) la) vista) si) deteriora) nonostante) il) trattamento,) considerare) la) fenestrazione) della) guaina) del)
nervo)ottico,)lo)smistamento)o)lo)stent)venoso)endovascolare.)
!
)
!
Malattie infiammatorio-demielinizzanti
Prof.&Massimiliano&Di&Filippo&&
(responsabile&Centro&Malattie&Demielinizzanti)&
&
&
SCLEROSI&MULTIPLA&
&
È&una&malattia&molto&diffusa:&rappresenta&la&seconda&causa&di&disabilità&nei&soggetti&di&giovane&età&dopo&gli&
incidenti&stradali.&
&
È& una&malattia& autoimmune&infiammatoria&del& SNC&che& ha&come& target&l’encefalo,&il& tronco&encefalo&ed& il&
midollo&spinale.&Il&SNP,&invece,&non&è&coinvolto&dalla&patologia.&
L’unica&eccezione&sono& i&nervi& ottici&(II&paio&di&N.C.)&che&rappresentano&un’estroflessione& dell’encefalo&e&a&
livello&antigenico&presentano&liposaccaridi&e&polisaccaridi&molto&simili&al&SNC.&&
&
&
CENNI%DI%NEUROIMMUNOLOGIA%
&
Anche&nel&SNC&troviamo&una&componente&
immunitaria&innata&che&ci&difende&da&batN
teri,& virus,&neoplasie& e& da& tutto& ciò& che& è&
nocivo&per&l’organismo&in&maniera&non&anN
tigeneNspecifica.&
Questa&componente&innata&nel&cervello&è&
costituita& dalle& cellule% microgliali,& una&
sorta& di& macrofagi& residenti& nel& SNC& che&
monitorano& il& microambiente& neuronale&
tramite& estroflessioni& citoplasmatiche.&
Quando&incontrano&microorganismi&estraN
nei,& cellule& tumorali& o& proteine& anomale&
legate& a& fenomeni& neurodegenerativi,& si&
attivano& ed& iniziano& a& rilasciare& citochine&
proinfiammatorie&e&radicali&dell’ossigeno.&
Come& vedete& dal& taglio& di& corteccia&
dell’immagine,&la&microglia&è&un&elemento&
portante& e& altamente& diffuso& nel& tessuto&
neuronale,&interfacciandosi&in&ogni&punto&
sia&con&i&neuroni&che&con&gli&astrociti.&
Il&sistema&microgliale&rappresenta&quasi&il&
5N10%& del& SNC& ed& è& un& elemento& fondaN
mentale&dei&normali&processi&neurofisioloN
gici.&
Le& cellule& microgliali,& inoltre,& in& fase& di&
neurosviluppo&hanno&un&ruolo&importante&
nel& fagocitare& neuroni,& “disegnando”&
quello& che& dovrà& essere& il& pattern& di& cirN
cuiti& neuronali& del& sistema& nervoso&
dell’adulto.&
Assume& un& ruolo& fondamentale,& quindi,&
nella&sinaptogenesi.&
!
Pare!che!molte!patologie!quali!l’autismo!
possano! essere! correlate! ad! un! inade5
guato!controllo!dei!circuiti!neuronali!da!
parte!della!microglia.!
!
Aneddoto:!quando! morì!il! grande! fisico!
Albert! Einstein,! il! suo! cervello! fu!
biopsato!e!si!scoprì!che!non!era!più!ricco!
di!neuroni!ma!aveva!una!migliore!orga5
nizzazione!dei!contatti!tra!glia!e!neuroni.!
!
Un!altro!argomento!in!voga!negli!ultimi!
anni!è!l’influenza!del!sistema!immunita5
rio!sul!comportamento!sociale!degli!indi5
vidui.!Sembra!che!il!sistema!immune!ad5
dirittura! “comunichi”! tramite! citochine!
al! nostro! sistema! nervoso! quanto! pos5
siamo!avvicinarci!agli!individui!della!no5
stra!specie!in!base!al!rischio!di!contrarre!
determinate!infezioni.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
&
&
&
&
&
&
&
L’altro&grande&sistema&dell’immunità&del&SNC&è&costituito&dalle&cellule&dell’immunità&adattativa:&linfociti%T&e&
B.&&
Sono&cellule&circolanti&(non&residenti,&a&differenza&della&microglia)&che&entrano&nel&SNC&attraverso&le&venule&
capillari&e&vi&fuoriescono,&poi,&attraverso&il&circolo&ematico&e&liquorale.&
Anche&l’encefalo,&come&gli&altri&organi&è&drenato&da&un&sistema&linfatico&che&fa&capo&principalmente&ai&linfoN
nodi&cervicali.&
Quando&questi&sistemi&fisiologici&diventano&disfunzionali&e&iniziano&ad&attaccare&anche&l’organismo&si&ha&la&
patologia&autoimmune.&
%
CENNI%STORICI&
&
La&sclerosi&multipla&è&stata&descritta&per&la&prima&volta&nel&1968&da&Jean&Matin&Charcot,&neurologo&francese&
della&famosa&clinica&St.&Petriere&di&Parigi.&
Faceva&biopsie&postNmortem&sui&pazienti&deceduti&per&patologie&neurologiche&e&descriveva&i&reperti&anatoN
mopatologici.&
Charcot&definì&la&sclerosi&multipla&“sclerosi%a%placche”&a&causa&dei&numerosi&reperti&sclerotici&ritrovati&nell’enN
cefalo&dei&pazienti&deceduti.&
&
EPIDEMIOLOGIA%
&
(legge&la&slide&e&la&commenta)&
&
Commenti:&
&
L’Umbria&è&una&regione&ad&incidenza&
medioNalta.&
&
Importante&è&il&fattore&legato&all’età&
dei& pazienti& al& momento& della& diaN
gnosi:&colpisce&mediamente&intorno&
ai& 30& anni& (tra& i& 15& e& i& 50),& proprio&
quando&il&paziente&sta&progettando&
e&costruendo&la&propria&vita.&&
Il&medico&deve&essere&molto&bravo&a&
capire& questa& cosa& dal& momento&
della& comunicazione& della& diagnosi&
fino&alla&gestione&nel&cronico&del&paN
ziente.&&
È&fondamentale&riconoscere&l’importante&impatto&che&la&patologia&può&avere&a&livello&sociale&e&lavorativo&per&
il&paziente.&
Molti&pazienti&possono&avere&problemi&lavorativi&dovuti&alla&disabilità&o&addirittura&perdere&il&lavoro.&
La&pianificazione&di&matrimonio&o&gravidanze&potrebbe&essere&molto&preoccupante&per&il&paziente,&il&partner&
e&i&familiari.&
&
Come&molte&patologie&autoimmuni&vi&è&un&doppio&di&incidenza&nelle&donne&rispetto&ai&maschi%(F:M=2.1).&
Questo&è&probabilmente&legato&al&diverso&assetto&ormonale,&probabilmente&agli&estrogeni,&ma&la&verità&è&che&
non&si&ha&ancora&una&spiegazione&certa&di&ciò.&
&
Molto&interessante&è&osservare&come&in&Sardegna&l’incidenza&sia&quasi&doppia&rispetto&a&quella&dell’Italia&conN
tinentale.&&
Possiamo&fare&due&ipotesi&a&riguardo:&&
•! Fattori&genetici&condivisi&dalla&popolazione&isolana&
•! Fattori&ambientali&(es.&possibili&agenti&infettivi&circolanti&sull’isola)&
&
&
&
Questa& è& una& mappa& della& prevalenza& globale& della&
sclerosi& multipla& (notate& come& la& Sardegna& si& discosti&
nettamente&rispetto&gli&altri&paesi&europei).&
Si&può&notare&come&la&prevalenza&aumenti&allontananN
dosi& dall’equatore.& L’ipotesi& principale& formulata& per&
spiegare&questo&fenomeno&è&che&vi&sia&un&legame&tra&
patogenesi&e&deficit&di&vitamina&D,&correlato&ad&una&miN
nore&esposizione&solare.&È&noto&infatti&che&tra&le&varie&
funzioni&della&vitamina&D&vi&sia&anche&una&funzione&imN
munomodulante.&
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Qui!vedete!alcuni!dati!francesi!in!cui!si!può!osservare!un!rapporto!inversamente!proporzionale!tra!irradiazione!
solare!giornaliera!delle!diverse!regioni!e!la!prevalenza!della!sclerosi!multipla.&
&
&
NB:&Nella&patogenesi&sclerosi&multipla&non&esiN
ste&quindi&una&singola&causa&nota&ma&piuttosto&
una&complessa&interazione&tra&fattori&genetici&
e& fattori& ambientali.& Non& è& ancora& del& tutto&
chiaro& però& perché& insorga& questo& errore& di&
target&immunitario.&
&
&
&
&
&
%
%
%
%
%
FATTORI%GENETICI%
È& una& malattia& con& predisposizione&
genetica& e& familiarità& ma& non& vi& è&
un’ereditarietà&legata&ad&un&singolo&
gene&e&pertanto&il&test&genetico&non&
serve&alla&diagnosi.&&
In& questa& immagine& si& può& vedere&
come& la& predisposizione& genetica&
della& sclerosi& multipla& sia& direttaN
mente& proporzionale& alla& quantità&
di& genoma& condivisa& con& un& sogN
getto&affetto.&&
Nei&gemelli&omozigoti&il&rischio&è&di&
circa&il&30%.&
Vedete&poi&come&il&rischio&cali&mano&
a& mano& che& il& legame& di& parentela&
diventa&lontano.&&
È& interessante& osservare& come& i&
bambini& adottati& da& famiglie& con&
casi& di& sclerosi& multipla& hanno& coN
munque&un&rischio&leggermente&più&elevato&rispetto&alla&popolazione&generale&perché,&pur&non&condividendo&
i&fattori&genetici,&acquisiscono&lo&stesso&rischio&ambientale.&
Questo&è&emerso&chiaramente&anche&su&studi&di&migrazione:&chi&migra&da&zone&a&bassa&prevalenza&a&zone&ad&
alta&prevalenza&prima&dei&10N15&anni&di&età&acquisisce&il&rischio&ambientale&della&nuova&zona.&&&
&
Come&vedete&non&esiste&un&singolo&gene&causante&la&malattia&ma&si&identificano&associazioni&con&diversi&poliN
morfismi& soprattutto,& come& in& molte& malattie& autoimmuni,& legati& agli& aplotipi& HLA,& in& particolare& HLAN
DRB1*15:01.&&
Sono&geni&correlati&alla&sintesi&degli&MHC&che&definiscono&quali&antigeni&verranno&esposti&dal&sistema&immuN
nitario,&aumentando&quindi,&in&alcuni&casi,&la&possibilità&di&esporre&antigeni&self.&
Sono&stati&identificati&anche&polimorfismi&di&geni&regolanti&la&funzione&delle&cellule&B&e&T&e&anche&di&singole&
citochine.&
&
%
FATTORI%AMBIENTALI%
&
EBV&e&ALTRI&MICROORGANISMI&
&
Vi&sono&importanti&ipotesi&correlati&al&viN
rus&EBV,&agente&eziologico&della&mononuN
cleosi& infettiva,& patologia& altamente& difN
fusa.&
Da& diversi& studi& si& è& visto& una& maggiore&
frequenza&di&esposizione&a&EBV&in&età&peN
diatricoNadolescenziale& dei& soggetti& afN
fetti&da&sclerosi&multipla&rispetto&alla&poN
polazione&generale.&
&
L’ipotesi&è&che&si&verifichi&un&fenomeno&di&
“mimetismo% molecolare”:& alcuni& peptidi&
di&superficie&di&EBV&assomigliano&a&peptidi&
del&SNC&(es.&proteina&basica&della&mielina)&
e&questo&potrebbe&innescare&fenomeni&di&
autoimmunità& contro& il& SNC& proprio& traN
mite& linfociti&precedentemente& sensibilizN
zati&dal&virus&
&
Si& sono& ipotizzati& anche& altri& patogeni:& in&
Sardegna&un&patogeno&correlato&potrebbe&
essere&il&Mycobacterium&Bovis.&
&
Queste&osservazioni&hanno&portato&a&penN
sare& ad& una& possibile& vaccinazione& verso&
questi&patogeni&in&età&infantile&per&i&bamN
bini&predisposti.&
&
&
&
&
VITAMINA&D&e&LUCE&SOLARE&
&
Ne& abbiamo& già& parlato& prima.& A& livello& di& pratica& clinica& noi& facciamo& un& dosaggio& di& vitamina& D& a& tutti& i&
pazienti& con& sclerosi& multipla& e& se,& per& motivi& costituzionali& o& per& scarsa& esposizione& solare,& è& carente,& la&
integriamo.&In&Umbria&i&pazienti&con&carenza&di&vitamina&D&sono&molti.&
&
FUMO&
&
I&soggetti&fumatori&hanno&prevaN
lenze& di& sclerosi& multipla& magN
giore&ed&inoltre&mostrano&quadri&
clinici&prognosticamente&più&sfaN
vorevoli.&&
È&un&meccanismo&non&specifico:&
il&fumo&produce&un&danno&e&un’&
infiammazione& a& livello& alveoN
lare,&favorendo&un&rilascio&sisteN
mico& di& citochine& e& una& conseN
guente&stimolazione&del&sistema&
immunitario.&
&
&
&
&
&
&
&
PATOGENESI&
&
La& visione& più& recente& della& patogenesi&
vede&3&elementi&in&gioco:&i&linfociti&T,&B&e&i&
macrofagi&(e&microglia).&
Fino&ad&un&paio&di&anni&fa&si&pensava&che&la&
sclerosi& multipla& fosse& prevalentemente&
mediata& dalle& cellule& T,& in& seguito& ad& alN
cune& osservazioni& fatte& su& modelli& speriN
mentali&in&cui,&trasferendo&le&cellule&T&da&
un&topo&malato&ad&uno&sano,&si&induceva&la&
sclerosi&multipla&anche&in&quest’ultimo.&
Nell’uomo& tuttavia& l’immunologia& della&
sclerosi&multipla&è&molto&più&complessa&riN
spetto&al&topo.&&
Si& osserva& uno& sbilanciamento& con& netta&
prevalenza&dell’attività&delle&cellule&T&e&B&
“effettrici”& rispetto& alle& B& e& T& “regolatoN
rie”.&&
Sembra& che&le& cellule& più& coinvolte& siano&
quelle&che&producono& ILN17&(Th17)&e&IFNN
gamma,&che&dovrebbero&inoltre&essere&le&
prime&a&penetrare&nel&SNC.&&
Queste&cellule&vanno&quindi&ad&attaccare&il&SNC&ma&tutt’oggi&non&conosciamo&ancora&l’antigene&contro&il&quale&
è&attivata&la&risposta&immunitaria.&
&
Si&viene&ad&ingenerare&un&circolo&vizioso,&dato&dal&fenomeno&definito&“Spreading%degli%epitopi”:&
&&
1.! I&linfociti&attaccano&il&SNC.&
2.! Il&danno&espone&nuovi&antigeni&al&
sistema& immunitario.& (Antigeni&
normalmente& intracellulari& venN
gono& rilasciati& e& drenati& dal& siN
stema&linfatico.)&
3.! Si& ha& un'ulteriore& attivazione& dei&
linfociti&verso&gli&antigeni.&&
&
Questo& rende& molto& bene& il& motivo&
per&cui&nella&sclerosi&multipla&si&geneN
rano&delle&“ondate”&di&attacchi&contro&
il&SNC.&
Non& si& ha& una& malattia& continua,& alN
meno&nelle&prime&fasi,&ma&una&serie&di&
ricadute.&&
I& linfociti& creano& danni& infiammatori&
acuti& che& poi& regrediscono& ma& il& rilaN
scio& di& nuovi& antigeni& può& favorire& a&
distanza&di&settimane,&mesi&o&anni&un&
nuovo&attacco.&
È& un& circolo& vizioso& che& si& protrae& in&
maniera&cronica&
&
&
&
Questa&immagine&a&destra&vi&dà&
un’idea& dell’andamento& della&
malattia&nelle&prime&fasi.&È&l’anN
damento& recidivanteNremitN
tente%(“relapsingNremitting”).&La&
remissione&è&legata&al&regredire&
dell’infiammazione.&
Il&danno&acuto,&portato&dai&linfoN
citi,&crea&un’area&di&danno&defiN
nita& “area& di& infiammazione& e&
demielinizzazione”.&
Infatti&si& osserva&un& danneggiaN
mento&della&mielina&che&nel&SNC&
è&prodotta&dagli&oligodendrociti,&
mentre& nel& SNP& dalle& cellule& di&
Schwann.& Essendo& prodotte& da&
due& cellule& diverse& la& mielina&
centrale& e& la& mielina& periferica&
risultano& anche& costituite& da&
componenti&un&po’&diverse.&
&
&
&
&
-! I%linfociti%CD8+%citotossici%attacN
cano&direttamente&i&neuroni,&gli&
assoni&e&gli&oligodendrociti.&DeN
strutturano& quindi& tutta& la&
struttura&funzionale&neuronale.&
-! I& linfociti% CD4+& invece& stimoN
lano&la&microglia&a&produrre&ciN
tochine&e&radicali&dell’ossigeno,&
danneggiando&a&loro&volta&neuN
roni,&assoni&e&oligodendrociti.&
-! I&linfociti%B,&invece,&si&differenN
ziano&in&plasmacellule&e&produN
cono& autoanticorpi& rilasciati&
all’interno& della& barriera&
ematoNencefalica& contro& un&
bersaglio& che& ancora& non& è&
noto.&&
&
&
I&linfociti&fuoriescono&dalle&venule%cerebrali,&che&sono&il&loro&punto&di&passaggio&fisiologico&per&entrare&nel&
SNC.&
&
&
&
&
&
Questa&è&un’immagine&RM&con&seN
quenza&pesata&in&T2,&eseguita&con&
un&magnete&molto&potente&a&7&TeN
sla,&usato&quasi&solo&a&scopo&di&riN
cerca& (normalmente& le& RM& in&doN
tazione&negli&ospedali&sono&a&1,5&T&
o&a&3T).&
Si& vedono& chiaramente& queste&
aree& di& infiammazione& biancastre&
(iperintense)& proprio& attorno& alle&
strutture&venulari.&
Questo&tipo&di&lesioni&nel&paziente&
con& sclerosi& multipla& si& forma& in&
tempi&diversi&proprio&per&la&caratN
teristica&evoluzione&della&malattia&
definita&da&più&ricadute.&
&
&
&
&
Il&danno&demielinizza&i&neuroni&e&il&cervello&in&quel&punto&non&riuscirà&più&a&condurre&bene&l’impulso&elettrico:&
la&conduzione&saltatoria&viene&interrotta.&
Tante&lesioni&legate&alla&sclerosi&multipla&possono&localizzarsi&in&punti&in&cui&il&soggetto&non&si&accorge&di&nulla.&
Ciò&dipende&dalla&dimensione&della&lesione&e&dalla&rilevanza&funzionale&dell’area&colpita.&&
Spesso&capita&che&il&paziente&arrivi&per&un& sintomo&di&nuova&insorgenza& e&alla&RM&si&osservino& molte&altre&
lesioni&in&altre&aree&che&non&portano&alcuna&manifestazione&clinica.&&&&
&
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&
La Sindrome da disconnessione è correlata a lesioni che possono capitare in diversi punti del SNC e che
ogni volta danno un sintomo.
La&forma&d’esordio&della&SM,&nella&stragrande&maggioranza&dei&casi,&è&la&SM%a%ricadute%e%remissioni.%%
&
Significa& che& il& paziente& ha& una&
ricaduta& in& contemporanea& al& danno&
infiammatorio,& poi& il& sintomo&
regredisce.&Successivamente,&dopo&un&
arco&di&tempo&non&prevedibile,&si&avrà&
un’ulteriore&ricaduta.&In&questo&modo&
si& accumula& il& danno& infiammatorio&
multifocale.&
Talvolta& la& ricaduta& può& dare& degli&
esiti,&ovvero&il&sintomo&può&non&regreN
dire& perché& quella& via& è& stata& danN
neggiata&in&maniera&irreversibile.&Si&acN
cumulano& in& questo& modo& delle& disaN
bilità.&
&
I&sistemi&a&carico&dei&quali&si&può&verificare&un&sintomo&sono&TUTTI&i&sistemi&neurologici,&probabilmente&è&la&
malattia&che&colpisce&più&sistemi&a&seconda&di&dove&capita&la&placca:&
&
•! Disturbi&di&sensibilità&se&la&lesione&coinvolge&la&via%sensitiva;&nelle&sue&varianti&termicoNdolorifica&e&
tattile&protopatica/epicritica&ha&un&percorso&che&va&dal&midollo&spinale&N>&tronco&encefalico&N>&deN
cussa&N>&talamo&N>&corteccia&parietale.&Una&lesione&che&interrompe&questa&via,&a&seconda&della&locaN
lizzazione&della&lesione,&darà&luogo&a&una&variabile&ipoestesia%(riduzione)&o&anestesia%(perdita&comN
pleta).&Esempio:&
1.! Vicino&alle&vie&talamiche,&si&può&avere&una&emisindrome&che&coinvolge&la&componente&facioN
brachioNcrurale&
2.! A&livello&del&midollo&cervicale,&dove&stanno&rientrando&le&vie&sensitive&dall’arto&superiore,&si&
avrà&alterazione&della&componente&sensitiva&di&tale&area&
3.! Se&coinvolge&entrambi&gli&arti&inferiori,&la&via&nervosa&sarà&interrotta&a&livello&midollare&
Si&possono&avere&anche&disturbi&in&eccesso,&come&disestesia&(componente&fastidiosoNdolorosa)&o&paN
restesia%(solo&un’alterazione,&come&un&formicolio&o&sensazione&di&un&panno&che&tocca).&
•! Disturbi&motori&qualora&venga&coinvolta&la&via%piramidale:&parte&dall’area&motoria&primaria&N>&capsula&
interna&N>&decussa&a&livello&del&bulbo&N>&midollo&anteroNlaterale.&Una&lesione&di&tale&via&può&causare&
ipostenia&(perdita&di&forza)&o&plegia%(assenza&di&forza)&che&può&essere&di&un&emisoma,&di&entrambi&gli&
arti,&di&un&solo&arto…&
•! Disturbi&a&carico&dei&nervi&cranici;&abbiamo&già&detto&che&essi&non&vengono&direttamente&coinvolti&
perché&la&struttura&che&li&compone&non&viene&antigenicamente&colpita.&Ne&consegue&dunque&che&sinN
tomi&a&carico&dei&nervi&cranici&saranno&da&attribuire&a&delle&lesioni&localizzate&a&livello&nucleare&nel&
tronco%encefalico.&Potremo&avere&diplopia,&disartria,&paresi&del&VII,&deficit&di&deglutizione…&
•! Se&viene&colpito&il&sistema%cerebellare&e&le&sue&connessioni,&il&pz&presenterà&disartria,&atassia,&incoorN
dinazione,&diplopia…&
•! Può&essere&colpito&il&sistema%visivo&con&offuscamenti&o&scotomi&ciechi.&
&
•! Disturbi&cognitivi&perché,&interrompendo&le&connessioni,&l’efficienza&cognitiva&del&sistema&sarà&sicuN
ramente&compromessa.&Avremo&sintomi&caratteristici&come&il&rallentamento%della%IPS%(information%
processing%speed),&quindi&aumenta&la&fatica&del&sistema&nel&processare&le&informazioni.&Il&soggetto&
con&SM&ha&come&sintomo&tipico,&anche&anni&prima&degli&altri&sintomi,&una&fatica%cognitivoNmotoria:&
si&affatica&molto&facilmente&durante&l’attività&fisica&e&anche&cognitiva.&Questo&avviene&perché&il&siN
stema&deve&sfruttare&“strade”&alternative&in&quanto&la&via&più&breve&e&immediata&da&A&a&B&è&interrotta&
dalle&lesioni,&ma&queste&vie&alternative&comportano&necessariamente&un&maggiore&dispendio&enerN
getico.&
C’è&proprio&un’interferenza&cognitivoNmotoria,&ovvero&quando&si&devono&mettere&in&atto&più&azioni&o&
pensieri&contemporaneamente&il&sistema&deve&scegliere&quale&processo&eseguire&perché&non&c’è&enN
ergia&sufficiente&per&attuarli&tutti.&
Inoltre&tutto&il&network&che&rappresenta&il&buffer&di&mantenimento&in&standby&dell’insieme&di&informaN
zione,&per&poi&essere&reso&disponibile&subito&dopo&il&primo&impatto&con&lo&stimolo,&è&interrotto;&c’è&
un’interferenza&negativa&continua&che&non&permette&l’efficienza&del&sistema.&
&
Questo&fenomeno&fisiopatogenetico&di&studio&dei&network&ha&un&impatto&pratico&rilevante&nella&vita&dei&pz&e&
nei&suggerimenti&che&diamo&loro.&Innanzitutto&la&riabilitazione&del&funzionamento&motorio&facilita&la&riabilitaN
zione&cognitiva&e&viceversa.&Inoltre,&un&esempio&pratico&di&quest’interferenza&è&dato&da&un’attività&che&facN
ciamo&tutti&i&giorni:&camminare&e&utilizzare&il&telefono.&Essa&è&un’interferenza&cognitivoNmotoria&tra&il&sistema&
piramidale&e&quello&cognitivo&che&comporta&un&aumentato&rischio&di&caduta&nei&soggetti&con&SM,&soprattutto&
se&è&presente&disabilità.&
&
Insieme& al& sintomo& sensitivo,& quello& più& frequente& di&
esordio& di& malattia& è& la& neurite% ottica,& un’infiammaN
zione& del& nervo& ottico& (l’unico& paio& di& nervi& che& viene&
colpito&da&SM&perché&ha&una&composizione&antigenica&
uguale&a&quella&del&SNC).&
Questo&è&un&esempio&di&RM&dove&si&vede&bene&tale&inN
fiammazione& che& è& tipicamente& retrobulbare,& risulta&
quindi&posteriore&al&disco&ottico.&
Un& pz& con& danno& del& nervo& ottico& avrà& un& disturbo&
tipico&che&sarà&monoculare&dell’occhio&colpito&perché&
l’infiammazione& non& arriva& al& chiasma& ottico& dove& avN
viene&l’incrocio&delle&fibre&nasali&(non&sarà&quindi&emiN
anoptico&o&binoculare).&
&
&
In&un&pz&giovane&con&un&disturbo&visivo,&insorto&
in&maniera&subacuta&nell’arco&di&giorni,&come&un&
offuscamento% visivo& (vede& come& attraverso& un&
vetro&smerigliato&o&appannato),&facendo&la&camN
pimetria& troveremo& una& zona& di& scotoma% cenN
trale&perché&l’infiammazione&tende&a&colpire&la&
parte&centrale&del&nervo&ottico.&
Tale&pz,&in&presenza&delle&precedenti&alterazioni&
associate&spesso&a&dolore&al&movimento&degli&ocN
chi& e& difficoltà& di& percezione& dei& colori,& ci& deve&
scatenare& un& forte& sospetto& di& neurite& ottica&
dovuta&a&Sclerosi&Multipla.&
L’oculista&in&questo&caso&non&riesce&a&vedere&alN
cuna& lesione& perché& essa& è& retrobulbare;&
all’esame&del&fondo&dell’occhio&il&disco&risulterà&
perfetto&perché&non&c’è&alcun&tipo&di&infiammaN
zione&della&parte&anteriore&dell’occhio.&
Quindi&può&anche&essere&l’oculista&stesso&a&chiedere&una&consulenza&neurologica&quando&il&pz&si&presenta&con&
alterazioni&della&vista&senza&nessun&tipo&di&alterazione&oculare.&
&
Un&altro&sintomo&frequente&è&la&mielite,&
quindi&un’infiammazione&del&midollo&spiN
nale& sempre& legata& alla& fuoriuscita& dei&
leucociti.& Nei& pz& con& SM& si& tratta& di& una&
mielite%parziale&che&può&essere&laterale&o&
che&colpisce&entrambi&i&cordoni&anteriori&
o&entrambi&i&posteriori.&Si&manifesta&con&i&
sintomi&tipici&del&danno&midollare:&
1.! Perdita& della& sensibilità,& a& partire&
dal&livello&colpito&in&giù&
2.! Perdita& della& forza,& dal& livello& colN
pito&in&giù&
3.! Disturbi& sfinterici& perché& ci& sono&
delle& vie& discendenti& che& controllano& da&
un& punto& di& vista& volontario,& e& in& parte&
anche& involontario,& il& circuito& riflesso&
della& vescica& e& anche& della& defecazione&
con&il&riflesso&gastroNcolico.&Ci&interessa&maggiormente&la&vescica&perché,&qualora&non&siano&più&preN
senti&questi&meccanismi&di&controllo,&essa&ricomincia&a&funzionare&in&autonomia;&inizialmente&avremo&
paralisi&vescicale&con&ritenzione&urinaria,&dopodiché&inizierà&a&funzionare&il&circuito&autonomo&con&
sintomi&tipici&come&l’urgenza%minzionale&(deve&andare&immediatamente&in&bagno&all’insorgenza&dello&
stimolo,&altrimenti&si&ha&incontinenza)&oppure&mancato%svuotamento&con&presenza&di&residuo&vesciN
cale&che&facilita&i&fenomeni&infettivi.&
&
Ovviamente&il&quadro&di&mielite&dipende&dal&punto&in&cui&si&presenta&la&lesione;&se&colpisce&i&cordoni&anteroN
laterali&avrò&solo&un&disturbo&di&forza,&mentre&in&quelli&posteriori&(fascicolo&gracile&e&cuneato)&darà&perdita&di&
sensibilità&vibratoria&degli&arti&inferiori.&
Nell’ambito&del&danno&midollare&c’è&un&segno&molto&caratteristico&di&malattia&che&è&il&segno%di%Lhermitte.&
Quando&c’è&una&lesione&spinale,&in&particolare&in&alcune&sedi&come&quella&cervicale&(figura!B),&l’assone&esposto&
manderà&dei&segnali&elettrici&anomali&come&delle&scosse&elettriche&improvvise&lungo&la&schiena&che&partono&
dal&collo&e&arrivano&agli&arti.&Un&pz&di&25N30&anni&con&segno&di&Lhermitte&difficilmente&avrà&ad&esempio&una&
cervicoNartrosi&tale&da&dare&un&danno&midollare,&quindi&sarà&fortemente&sospetto&per&SM.&
&
&
&
&
(slides!riassuntive)&Come&già&detto,&i&sintomi&sono&correlati&alla&zona&lesa.&
(legge!velocemente!i!sintomi)&Da&tenere&in&considerazione&è&la&possibilità&di&alterazioni&del&quadro&dell’umore&
in& senso& depressivo& che& potrebbe& essere& correlato& anche& semplicemente& all’impatto& di& una& diagnosi& così&
impegnativa.&Però&ci&sono&soggetti,&in&particolare&con&lesioni&nell’emisfero&sx&soprattutto&nelle&regioni&limN
biche,& che& sviluppano& disturbi& depressivi& che& non& sono& una& semplice& conseguenza& della& diagnosi& ma& diN
pendono& da& fenomeni& di& disconnessione& neuronale.& È& importante& anche& la& funzione& sessuale,& che& spesso&
viene&affrontata&in&maniera&molto&parziale&sia&dal&pz&che&dal&medico&ma&ha&un&impatto&notevole&sulla&qualità&
di&vita.&&
La&fatica&è&molto&caratteristica,&spesso&negli&atleti&si&ha&una&progressiva&affaticabilità&per&anni&prima&dello&
sviluppo&ad&esempio&di&neurite&ottica.&
&
Un&altro&sintomo&molto&specifico&è&l’oftalmopleN
gia%internucleare.&Quando&una&lesione&colpisce&la&
parte&posteriore&del&ponte&del&tronco&encefalico,&
può&colpire&il&fascicolo%longitudinale%mediale&che&
connette&in&Nucleo&III&(mesencefalico)&di&un&lato&
con&il&Nucleo&VI&(pontino)&dell’altro&lato.&Tale&fasN
cicolo& garantisce& il& movimento& coordinato& degli&
occhi& sul& piano& orizzontale& tramite& l’abducente&
dx& e& l’adducente& sx& e& viceversa:& l’abduzione& è&
data&dall’abducente,&quindi&nucleo&del&VI,&mentre&
l’adduzione&è&data&dal&III.&
Se&si&interrompe&questa&comunicazione&internuN
cleare& si& sviluppa& un& quadro& caratteristico& dato&
dalla&paralisi%dell’adduzione&(del!sx!in!figura)&e&da&
abduzione% ad% ampie% scosse% di% nistagmo& (dx! in!
figura).&Quando&si&riscontra&questo&quadro&in&un&
giovane&di&20N30&anni&bisogna&sempre&pensare&alla&SM.&
&
Spesso& si& può& riscontrare& anche& il& fenomeno% di% Uhthoff,& un& fenomeno& fisico& che& vale& per& tante& forme& di&
danno&nervoso&e&che&si&caratterizza&per&un&peggioramento%transitorio&della&sintomatologia&della&SM&che&si&
sviluppa&con&l’innalzamento&della&temperatura&corporea.&La&via&interrotta&conduce&in&maniera&rallentata&di&
per&sé;&con&l’aumento&della&TC&rallenta&ulteriormente&la&conduzione&nervosa&per&fenomeni&fisici&riguardanti&
Na,&K&ecc…&Questo&fenomeno&si&può&presentare&anche&a&distanza&di&anni&dal&sintomo&primitivo&(es.&3&anni&
dopo&la&neurite&ottica&si&ripresenta&un&peggioramento&transitorio&della&vista)&e&si&risolve&con&l’abbassamento&
della&TC.&Se&tale&miglioramento&non&dovesse&avvenire,&si&deve&invece&sospettare&una&ricaduta&della&malattia.&
Una&ricaduta&è&definita&come&ogni&nuovo&sintomo&neurologico&di&durata&>24h&in%assenza&di&febbre&o&infezioni,&
mentre&in&presenza&di&tali&condizioni&si&parla&di&pseudoricaduta.&
&
Questa& (a)& è& una& lesione& di& nuova& insorgenza,&
capta&gadolinio&perché&attivamente&infiammata.&
Dopo&6&mesi&(c)&non&capta&più&e&si&presenta&come&
un’area& ipointensa& rispetto& al& parenchima& cirN
costante&perché&quella&porzione&di&parenchima&è&
irrimediabilmente&persa;&ciò&avviene&in&1/3&delle&
lesioni.&Questo&quadro&di&risonanza&viene&definito&
black%hole.&
&
&
&
&
&
&
&
&
Questo&buco&nero&interrompe&la&via&in&maniera&
definitiva&e&tende&ad&espandersi&nel&tempo&perN
ché&rimane&un&orletto&di&cellule&infiammatorie&
che& protrae& l’infiammazione.& Con& la& progresN
sione&negli&anni&si&ha&quindi&una&degenerazione&
sia% anterograda& (verso& i& dendriti)& che& retroN
grada&(verso&il&soma).&Le&vie&tendono&ad&interN
rompersi& sempre& in& più& punti,& e& negli& stessi&
punti& in& maniera& sempre& più& ampia& con& auN
mento&crescente&di&disabilità.&
Si&parla&di&degenerazione%anteroNretrograda.&
&
&
&
&
&
Si&arriva&al&punto&in&cui&la&disabilità&non&è&più&data&dalle&ricaN
dute& ma& da& fenomeni& di& danno& cronico& degenerativo& asN
sonale&e&neuronale,&conseguenza&cronica&dell’accumulo&di&
danni&che&si&manifesta&in&modo&particolare&sull’aspetto&moN
torio,& per& motivi& ancora& sconosciuti;& potrebbe& dipendere&
dal&fatto&che&in&questo&sistema&la&mielinizzazione&e&la&velocN
ità& di& conduzione& sono& fondamentali& con& assoni& anche&
molto&lunghi&che&quindi&sono&stocasticamente&più&soggetti&
ad&accumulare&più&di&una&lesione.&Inoltre&tale&via&ha&solaN
mente&2&neuroni,&a&differenza&ad&esempio&di&quella&sensiN
tiva& che& ne& presenta& 3& (uno& dei& quali& si& trova& a& livello& del&
ganglio,&quindi&periferico&e&per&questo&protetto&dal&danno).&
La& via& che& soffre& maggiormente& sarà& quindi& quella&
piramidale.&
Può&partire&da&un&deficit&motorio&per&esempio&dell’arto&inferiore&con&trascinamento,&ipostenia,&segno&di&BaN
binski&(riflesso&cutaneo&plantare),&riflessi&accentuati.&La&progressione&del&danno&può&dare&anche&ipostenia&di&
entrambi&gli&arti&con&richiesta&di&un&appoggio&per&deambulare&fino&all’utilizzo&di&sedia&a&rotelle&o&infine&all’alN
lettamento.&
&
La& rilevanza& della& zona& colpita& dalle& singole& placche& varia& a& seconda& della&
complessità&del&sistema.&Per&esempio&in&questo&sistema&schematizzato&(C)&si&
possono&notare&dei&nodi&di&connettività&suddivisi&in&nodi&ricchi&(pieni&di&conN
nessioni)%e&poveri&(con&connessioni&più&scarse).&Una&lesione&di&dimensione&tot&
può&dare&pochi&problemi&se&colpisce&un&nodo&povero,&periferico,&con&disconN
nessione& periferica& di& due& punti& poco& connessi;& una& lesione& delle& stesse& diN
mensioni& che& vada& a& colpire& un& punto& centrale& disconnette& tutto& il& sistema&
causando&problemi&enormi.&
Questo&concetto&sta&alla&base&di&un&fenomeno&tipico&della&SM&che&è&la&dissoN
ciazione%clinicoNradiologica:&un&soggetto&con&poche&lesioni&può&avere&molta&
disabilità,&così&come&un&soggetto&con&molte&lesioni&può&avere&poca&disabilità.&
Quindi&l’impatto&clinico&della&lesione&dipende&non&solo&dalle&sue&dimensioni&
ma&ovviamente&anche&dalla&sua&localizzazione&nei&vari&circuiti.&
&
Questa&malattia,&dunque,&è&infiammatoria&autoimmune&ma&anche&degeneraN
tiva.&
In&queste&immagini&vediamo&una&fortissima&attivazione&delle&celN
lule&microgliali&in&corso&di&SM.&Queste&cellule&percepiscono&che&ci&
sono& delle& alterazioni& quindi& vanno& ad& interagire& con& i& linfociti&
CD4+& e& secernono& citochine& e& ROS;& c’è& un’evidente& iperespresN
sione&di&NADPH&ossidasi&(C)&che&produce&ROS.&
I&radicali&liberi&sono&fortemente&dannosi,&come&anche&le&citochine&
infiammatorie.&Queste&molecole&si&vanno&a&sommare&alla&disconN
nessione& provocando& in& questo& modo& un& peggioramento& del&
quadro&andando&a&“soffocare”&l’assone.&
I&mitocondri&sono&senza&dubbio&le&strutture&intracellulari&che&sofN
frono&di&più&in&seguito&al&rilascio&di&ROS;&sono&molto&suscettibili&
al&danno&ossidativo&perché&ciò&dissocia&la&produzione&di&ATP&con&
deficit&della&catena&energetica&mitocondriale.&La&conseguenza&di&
tutto&ciò&è&che&il&neurone&andrà&incontro&a&morte&per&carenza&di&
ATP.&
C’è&anche&una&teoria&più&filogenetica&che&spiegherebbe&l’attacco&
della&microglia.&Si&ritiene&infatti&che&i&mitocondri&siano&dei&protoN
batteri&fagocitati,&che&presentano&un&loro&DNA&e&sono&per&questo&
più&soggetti&all’attacco&del&sistema&immunitario.&
&
In& questa& immagine& si& vede& il& danno& asN
sonale,& il& danno& neuronale& e& la& perdita& di&
mielina.& La& mielina& (in! rosso)& ad& un& certo&
punto&si&interrompe;&in&questo&tratto&quindi&
avremo& un& assone& nudo& che& presenterà& alN
terazioni&della&conduzione.&Quando&l’assone&
si&denuda&non&può&più&condurre&in&maniera&
saltatoria,& ma& si& avrà& una& conduzione% conN
tinua& che& prevede& la& depolarizzazione& dei&
canali& del& Na+.& Il& risultato& di& questa& conN
dizione&è&che&l’assone&si&riempirà&di&sodio&e&
ciò&si&può&vedere&effettuando&una&RM&al&Na+.&
Per& rimuovere& il& sodio& l’assone& utilizzerà&
delle&pompe&di&efflusso&attive&che&utilizzano&
ATP.&Si&viene&quindi&a&creare&una&situazione&
definita& come& ischemia% virtuale& nella& quale&
non&c’è&carenza&di&O2&ma&c’è&un&enorme&neN
cessità&di&energia,&la&quale&non&può&essere&fornita&dal&mitocondrio&che&si&trova&in&condizioni&di&attacco&da&
parte&dei&ROS.&Si&viene&a&creare&un&circolo&vizioso&energetico&che&contribuisce&alla&morte&neuronale.&
&
&
Quindi& sin& dall’inizio& avremo& un& processo& misto& di& tipo& infiammatoN
rio/autoimmune& e& neurodegenerativo& con& i& processi& patologici& che& si&
intrecciano& in& maniera& continua.& L’autoimmunità& causa& neurodegenN
erazione&che&va&a&liberare&antigeni,&dando&così&luogo&ad&ulteriore&autoN
immunità.& Tutto& ciò& contribuisce& alla& disabilità& progressiva& che& si&
sviluppa&negli&anni&fino&all’allettamento&del&paziente.&Per&interrompere&
questo&circolo&dobbiamo&agire&da&un&punto&di&vista&terapeutico&sull’auN
toimmunità.&
&
&
&
&
&
&
In&questa&RM&vediamo&un&cervello&appena&dopo&la&diagnosi&(prima!immagine)&e&lo&stesso&cervello&a&distanza&
di&anni.&Possiamo&vedere&dei&solchi&molto&più&profondi&e&i&ventricoli&dilatati,&del&midollo&ne&è&rimasto&quasi&
un&filo.&Quindi&tutti&quei&fenomeni&microscopici&descritti&prima&li&possiamo&riscontrare&macroscopicamente&
come&atrofia%cerebrale%e&atrofia%spinale.&Il&cervello&è&un&organo&che&può&crescere&anche&da&adulti&con&l’attività&
fisica,&intellettiva&e&sociale,&soprattutto&alcune&aree&come&quella&ippocampale.&Allo&stesso&tempo,&però,&si&ha&
una&fisiologica&perdita&di&tessuto&a&partire&dai&20&anni&che&equivale&all’incirca&ad&uno&0.3N0.4%&della&massa&
cerebrale&ogni&anno&(fisiologicamente&deve&rimanere&<0.4).&Il&volume&totale&è&circa&di&1.5&litri&ed&è&come&se&
ogni&anno&perdessimo&un&volume&equivalente&circa&ad&un&cucchiaino&da&tè.&Per&questo&motivo&il&cervello&di&
un&anziano,&pur&potendo&funzionare&in&maniera&eccellente,&risulterà&comunque&atrofico.&
Nella&SM&la&velocità&di&atrofia&è&molto&accelerata,&si&può&arrivare&a&perdere&fino&all’1N1.5%%di&massa&cerebrale&
ogni&anno.&
&
Per& quanto& riguarda& la& SM& non& si& può& parlare&
propriamente&di&riserva&cognitiva&(come&invece&
abbiamo& nell’Alzheimer),& ma& si& dovrà& definire&
invece&una&riserva%neurologica.&In&questo&caso&
siamo&di&fronte&a&cervelli&giovani&che&quindi&avN
ranno& un’ottima& possibilità& di& contrastare& il&
danno&grazie&all’utilizzo&di&una&terapia&riabilitaN
tiva.&
La&riserva&cognitiva&fa&riferimento&ad&un&danno&
molto& più& specifico& degenerativo& neuronale;&
nella&SM&si&ha&questa&componente&ma&inserita&
all’interno& di& un& ambito& più& generalizzato.&
Quindi&potremmo&dire&che&la&riserva&cognitiva&
rientra&in&qualche&modo&nella&riserva&neurologN
ica&che&è&multisistemica.&
In&generale,&la&riserva&neurologica&è&un&ambito&
molto&più&recente&e&ancora&in&fase&di&studio;&esN
sendoci&fenomeni&di&disconnessione&multipla,&è&
anche& più& difficile& da& studiare& da& un& punto& di&
vista&di&RM&funzionale.&
&
Negli&anni,&le&varie&ricadute&danno&accumulo&di&lesioni&e&disabilità&e&questo&comporta&la&riduzione&della&riserva&
neurologica,&quindi&la&capacità&di&compensare&al&danno.&
&
&
&
&
&
&
&
Con& la& progressione& dell’atrofia& si& ha& anN
che& una& disabilità& progressiva:& in& questa&
fase&la&malattia&cambia&nome,&non&sarà&più&
una& SM& recidivante& e& remittente& ma&
diventa&una&SM%progressiva.%La&disabilità&
in&questa&fase&non&procederà&a&recidive&e&
remissioni,& ma& sarà& progressivamente& inN
gravescente.&
Esistono&2&forme&progressive:&
1.! Secondariamente% progressiva& che&
comprende&circa&il&20%&dei&casi.&È&la&forma&
in&cui&la&progressione&avviene&dopo&anni&di&
ricadute&e&remissioni.&
2.! Primariamente% progressiva& è&
quella& più& rara& (10%& dei& casi),& ma& anche&
quella& più& pericolosa& dal& punto& di& vista&
evolutivo& e& prognostico& poiché& le& terapie&
saranno&meno&efficaci&in&questo&caso.&
In& questa& variante& si& sviluppa& dall’inizio& un& quadro& neurologico& progressivo& senza& aver& prima& manifestato&
quadri&di&recidive&e&remissioni.&In&realtà,&anche&questi&soggetti&avranno&avuto&recidive&e&remissioni,&ma&la&
caratteristica&è&che&in&questo&caso&le&lesioni&si&saranno&sviluppate&in&zone&del&SNC&che&non&hanno&causato&
un’evidenza&clinica&e&quindi&il&pz&non&si&è&mai&accorto&della&loro&presenza&negli&anni.&In&questi&pz&la&SM&verrà&
scoperta&solo&quando&saranno&iniziati&i&sintomi&legati&ai&processi&degenerativi&progressivi.&
Dal&punto&di&vista&epidemiologico,&l’esordio&della&RelapsingNremitting&si&attesta&attorno&ai&25N30&anni&mentre&
la&Secondariamente&progressiva&è&verso&i&40N45&anni.&
Allo& stesso& modo,& l’esordio& della& Primariamente& progressiva& si& ha& intorno& ai& 40N45& anni;& ciò& dimostra& che&
questa&è&comunque&una&forma&progressiva&che&semplicemente&non&aveva&manifestato&prima&le&caratterisN
tiche&recidive.&Il&problema&di&questi&pz&è&che&alla&RM&manifesteranno&spesso&molte&lesioni,&soprattutto&in&zone&
particolarmente& rischiose& nelle& quali& si& concentrano& molte& fibre& in& un& diametro& molto& ridotto& (es.& tronco&
encefalico&e&midollo&spinale).&In&queste&zone,&i&fenomeni&di&degenerazione%anteroNretrograda%descritti&prima&
sono&particolarmente&accentuati.&
&
Per& classificare& la& clinica,& i& neurologi& utilizzano& la&
scala% EDSS% (Expanded% Disability% Status% Scale)% di&
Kurtzke.&Va&da&0&a&10,&dove&0&è&un&esame&neuroN
logico&normale&e&10&è&morte&dovuta&a&SM.&Serve&sia&
per&controllare&il&pz&nel&tempo,&sia&per&parlare&all’inN
terno&dei&trial&con&neurologi&che&collaborano&a&disN
tanza& per& omogeneizzare& la& discussione& sulla&
malattia.&
Fino& al& punteggio& di& 3& essa& prende& in& consideraN
zione&la&disabilità&nei&vari&sistemi,&oltre&i&3&diventa&
soprattutto&una&scala&di&deambulazione.&Il&puntegN
gio&di&6&è&uno&dei&più&rilevanti&perché&è&quello&che&
indica& una& costante% assistenza% unilaterale% per% la%
deambulazione.&
In& molti& trial& sulla& SM& si& utilizza& come& endpoint,&
quindi&come&obiettivo&dello&studio,&l’arrivo&o&meno&
al&punteggio&6&di&disabilità.&
Il&punteggio&10&indica&la&morte&dovuta&a&SM:&la&SM&è&una&malattia&disabilitante,&con&aspettativa&di&vita&ridotta&
mediamente&di&7N14&anni&rispetto&alla&popolazione&di&controllo,&però&non&è&una&malattia&primariamente&morN
tale.&La&morte&dovuta&direttamente&a&SM&è&un&fenomeno&rarissimo&(es.&placca&nel&tronco&encefalico&vicino&
alle&aree&di&controllo&autonomico,&casi&molto&rari&in&letteratura).&
La&riduzione&dell’aspettativa&di&vita&è&dovuta&a&complicanze%croniche&della&disabilità&come&l’allettamento&che&
può&dare&trombosi&venosa&con&embolia&polmonare&massiva&oppure&la&vescica&neurogena&che&causa&cistite&e&
porta&allo&sviluppo&di&urosepsi&con&seguente&shock&settico.&Infezioni%e&tromboembolia%sono&le&cause&principali&
di&morte&nella&SM:&sono&patologie&che&il&soggetto&di&quell’età&difficilmente&avrebbe&sviluppato&in&assenza&di&
SM,&quindi&per&questo&sono&considerate&correlate&a&tale&patologia.&
&
La&terapia&negli&ultimi&anni&si&è&comunque&molto&rivoluzionata&e&ad&oggi&c’è&modo&di&affrontare&la&patologia&
andando&a&bloccare&il&danno&sin&dall’inizio.&
&
Domanda:!siccome!ci!ha!detto!che!l’antigene!specifico!è!sconosciuto,!volevo!dire!che!ho!sentito!che!la!proteina!
basica!della!mielina!viene!sfruttata!come!target!terapeutico!dato!che!esiste!un!farmaco!che!mima!la!com5
posizione!di!questa!proteina!in!modo!tale!che!il!sistema!immune!vada!a!bersagliare!il!farmaco!piuttosto!che!
la!mielina!stessa.!È!vero!ciò?!
!
Per&quanto&riguarda&l’antigene&specifico&che&scatena&l’autoimmunità&nella&SM&è&ancora&sconosciuto,&ma&si&
sono&fatte&molte&ipotesi.&Alcuni&hanno&ipotizzato&che&gli&antigeni&fossero&mielinici,&altri&oligodendrocitari,&altri&
ancora&neuronali&ma&nessuno&ha&riscontrato&in&maniera&costante&un&anticorpo&contro&quel&determinato&anN
tigene.&
Qualche&anno&fa&sembrava&che&alcuni&canali&del&K+&dell’oligodendrocita&fossero&target&di&anticorpi&nella&SM;&
fu&pubblicato&sul&New&England&Journal&of&Medicine&ma&sconfessato&dopo&pochi&mesi.&
&
Tra&queste&ipotesi&c’è&infatti&anche&quella&che&vede&la&proteina&basica&della&mielina&come&antigene&specifico&
ma&non&è&mai&stato&dimostrato.&Questo&deriva&dal&fatto&che&per&indurre&la&SM&nel&topo&si&prende&un&mix&di&
antigeni&mielinici,&tra&i&quali&la&proteina&basica&e&la&MOG&(glicoproteina&oligodendrocitaria&della&mielina),&e&si&
iniettano&nel&topo&con&un&adiuvante&come&se&si&andasse&a&vaccinare&il&topo&per&la&mielina.&Questo&scatena&
una&reazione&autoimmune&contro&il&cervello&e&ciò&ha&portato&a&confusione;&è&molto&semplice&indurre&la&malatN
tia&nei&topi&perché&si&utilizza&un&antigene&noto&e&si&va&a&“vaccinare”&la&cavia&facendo&sì&che&i&suoi&linfociti&T&
riconoscano&quella&proteina&e&si&attivino&contro&il&cervello.&
Nell’uomo&questa&reattività&antiNproteina&basica&della&mielina&è&stata&riscontrata&ogni&tanto&ma&mai&conferN
mata.&
&
Per& un’ipotetica& cura& si& provò& a& progettare& un& farmaco& che& mimasse& la& proteina& basica& per& provocare& la&
malattia&nei&topi&(glatiramer%acetato);&iniettando&questa&molecola&si&accorsero&che&non&solo&non&causava&la&
malattia,&ma&addirittura&migliorava&la&malattia&nel&topo&perché&i&linfociti&circolanti&aggredivano&il&farmaco&
invece&di&attaccare&il&cervello.&
Questa&però&fu&solo&una&dimostrazione&che&un&sistema&immune&“distratto”&non&attacca&il&cervello&e&quindi&la&
patologia&non&si&manifesta&o&non&progredisce,&ma&non&dimostrò&che&quella&proteina&fosse&il&vero&target&dell’atN
tacco&immunitario.&
&
!
Continuiamo)a)parlare)della)Sclerosi)Multipla,)la)principale)malattia)infiammatoria)demielinizzante)del)SNC,)
approfondendo)gli)aspetti)diagnostico)terapeutici)e)di)diagnosi)differenziale.)
!
Breve%richiamo%alla%risonanza%magnetica,%gold%standard%della%SM.%
!
Si!tratta!di!una!tecnica!radiodiagnostica!basata!sull’utilizzo!di!un!grande!magnete,!il!cui!potere!può!essere!
misurato!in!Tesla!(1/1,5/3!Tesla!sono!le!più!comuni).!All’interno!dello!scan!si!crea!un!campo!magnetico!
molto!potente!che!determina!un!allineamento!rettilineo!dei!protoni!di!idrogeno!componenti!gran!parte!del!
nostro!organismo.!Un!secondo!segnale!perpendicolare!all’allineamento!dei!protoni!perturba!questo!iniziale!
stato!di!stabilità,!i!protoni!oscillano!e!tornano!progressivamente!all’allineamento!iniziale.!Durante!tale!
oscillazione,!una!bobina!trasforma!la!densità!protonica!in!un’immagine.!!
Attraverso!la!manipolazione!del!segnale!perturbante!possiamo!“pesare”!l’immagine!ottenuta!in!modo!da!
mettere!in!risalto!alcune!strutture!rispetto!ad!altre!(es.!grasso,!liquido,!osso!etc).!
!
Le!sequenze!principali!sono:!
!
LSequenze% pesate% in% T1:! mettono! in! maggiore! risalto! la! sostanza! grigia! che!
risulta!più!scura!della!sostanza!bianca,!costituita!dai!fasci!di!mielina.!In!queste!
immagini!il!liquor!appare!nero.!
!
LSequenze% pesate% in% T2:! si! inverte,! con! sostanza! grigia! più! chiara! della!
sostanza! bianca! che! appare! molto! scura,! quasi! nera.! In! questo! caso! il! liquor!
appare!iperintenso,!sia!nei!ventricoli!laterali!che!nei!solchi!corticali.!
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LSequenza%pesate%in%T1%con%MdC:!va!iniettato!in!vena!un!MdC!con!
suscettibilità! magnetica! come! il! gadolinio,! che! passi! dal! sangue!
venoso!a!eventuali!zone!del!sistema!nervoso!in!presenza!di!rottura!
della! barriera! ematoencefalica.! Esso! passa! quindi! dal! sangue! al!
tessuto! e! nelle! sequenze! pesate! in! T1! dopo! 5L6! minuti! si! vede!
un’eventuale! iperintensità.! Ciò! indica! una! rottura! di! barriera! tipica!
dello!stato!infiammatorio!acuto.!
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LSequenza% pesate% in% T2% FLAIR:! sono! sequenze! T2! con!
soppressione! dei! liquidi! (“fluid! attenuated”),! che! dunque!
appaiono! neri.! È! utile! perché! si! possono! vedere! lesioni! o!
formazioni! periventricolari! che! altrimenti! non! riusciremmo! a!
vedere!per!la!presenza!del!liquor!iperintenso.!
!
!
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Queste! sono! le! sequenze! base! dell’esame! neuroradiologico,! a! cui! poi! possiamo! aggiungere! sequenze!
particolari!a!seconda!della!patologia.!
!
Nella! SM! è! possibile! evidenziare! aree% cicatriziali,! acute! e! croniche,! che! derivano! dal’infiltrazione!
perivenulare!di!linfociti!autoreattivi!a!livello!del!SNC.!
!
Sono! lesioni% rotondeggianti% o% ovalari,% di% circa% 1% cm% di% diametro,% a% margini% netti,% iperintense% nelle%
sequenze% in% T2% (e% FLAIR)!con!carateristica!distribuzione!anatomica!nelle!regioni!periventricolari,!vicino!ai!
ventricoli!laterali.!
Inoltre!tipicamente!l’asse%maggiore%delle%lesioni%ovalari%è%perpendicolare%all’asse%maggiore%del%ventricolo.%
Ciò!è!determinato!dal!fatto!che!le!venule!scorrono!perpendicolari!all’asse!maggiore!del!ventricolo!laterale.!
Tali!lesioni!sono!dette!Dawson’s%fingers.!
!
Altre! sedi! caratteristiche,! oltre! alla! regione! periventricolare! sono:! corpo% calloso,! area! sottotentoriale%
(cervelletto! e! tronco! encefalo),! area! midollare! (infatti! la! mielite! è! caratteristica! di! SM)! e! corteccia%
cerebrale.!
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La!localizzazione!cerebrale!è!talmente!importante!che!fino!a!pochi!anni!fa!la!SM!veniva!definita!come!una!
malattia! della! sostanza! bianca.! Ciò! è! poi! stato! smentito! poiché! è! in! realtà! una! malattia! globale,! di! tutto!
l’encefalo.! Si! consideri! che! per! vedere! meglio! tali! lesioni! corticali! è! necessaria! una! sequenza! particolare!
detta!DIR!(double!invertion!recovery)!che!tuttavia!non!tutti!gli!ospedali!eseguono.!
!
Si! noti! l’effetto! del! potenziamento! dei! magneti! nella! diagnostica! di! SM:! aumentando! la! potenza! del!
magnete! utilizzato,! aumenta! la! risoluzione! diagnostica,! sebbene! in! realtà! sia! sufficiente! una! potenza! di!
almeno!0,5!Tesla!per!fini!diagnostici!nella!SM.!
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Nella!SM!le!sequenze%in%T1%(senza%contrasto)!ci!informano!circa!la!presenza!di!aree%di%ipointensità!definite!
black% hole,! espressione! di! una! perdita! cronica! irreversibile! di! tessuto! cerebrale.! In! altre! parole! indicano!
quante!delle!lesioni!precedentemente!viste!in!T2!o!in!T2!FLAIR,!corrispondono!a!perdite!non!reversibili!di!
tessuto.!
La! presenza! dei! black! holes! sembra! correlata! in! modo! molto! più! diretto! con! il! rischio! di! disabilità! del!
soggetto!rispetto!alle!lesioni!cicatriziali!visibili!in!T2,!che!rappresentano!invece!il!carico!globale!delle!cicatrici!
del! soggetto,! poiché! in! T1! riusciamo! a! discriminare! quelle! che! effettivamente! hanno! distrutto! in! maniera!
irreversibile!il!parenchima.!Più!o!meno!sono!il!10L30!%!delle!lesioni!in!T2.!
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Nelle! sequenze% in% T1% con% mezzo% di% contrasto,! acquisite! dopo! circa! 5L6! minuti! dalla! infusione! venosa,! si!
evidenziano! oltre! ai! black! holes! (lesioni! ipointense! in! T1),! anche! delle% interruzioni% di% barriera,% sede% di%
neuroinfiammazione%acuta,%come%lesioni%iperintense%in%T1%con%MdC.!Si!mette!in!evidenza!il!punto!da!cui!i!
linfociti! hanno! infiltrato! il! parenchima! orientativamente! nelle! ultime! 4! settimane.! Questa! lesione! può!
apparire!come!una!circonferenza!piena!o!ad!anello!se!l’infiltrazione!tende!a!spostarsi.!
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Si! ricordi! quindi! che! si! tratta! di! sequenze! complementari:! ogni! immagine! ci! fornisce! informazioni! diverse!
che!complessivamente!danno!il!risultato!interpretativo.!
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Per! quanto! riguarda! l’evoluzione% delle% lesioni!
ricordiamo! che! le! infiammazioni! acute! evolvono!
verso!i!black!holes!(sequenze!T1).!
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In!risonanza!magnetica!esistono!dei!pattern!che!sono!più!caratteristici!di!una!data!patologia!ma!non!sono!
mai! patognomonici.! Servono! quindi! elementi! di! diagnosi% differenziale! tra! la! SM! e! una! serie! di! altre!
patologie!che!la!possono!mimare!da!un!punto!di!vista!clinico.!
!
La! diagnosi! di! SM! si! basa! sul! concetto! inglese! della! NO% better% explanation:! non! si! hanno! esami! che!
definiscono!in!maniera!patognomonica!la!presenza!di!SM,!ma!si!hanno!esami!che!dicono!che!non!ci!sono!
spiegazioni!migliori!del!quadro!clinicoLradiologico!rispetto!alla!SM.!
!
E’! quindi! necessario! sapere! quali! sono! le! principali! malattie! con! cui! la! SM! entra! in! diagnosi! differenziale,!
poiché!avranno!pattern!radiologici!simili!ma!non!esattamente!uguali!ed!esami!ematici!che!ci!consentono!di!
escluderle!selettivamente.!
!
La!SM!entra!in!diagnosi!differenziale!con:!
!
Lmicroischemiche! in! soggetti! con! fattori! di! rischio! cardiovascolare! o! nei! soggetti! emicranici! (da! spasmi!
arteriosi,!anche!nei!soggetti!giovani),!encefalopatia%vascolare!
!
Lmalattie% autoimmuni% sistemiche! (vasculiti! sistemiche! o! isolate! del! SNC,! LES,! Sindromi! da! anticorpi!
antifosfolipidi)!o!neurovasculiti!(come!neuroLBechet)!
!
Lmalattie%infettive!(neurosifilide!o!neuroborreliosi)!
!
Lmalattie%carenziali%(come!deficit!vitamina!B12!che!può!dare!lesioni!spinali)!
!
Lmalattie%genetiche!(come!le!leucodistrofie)!
!
Ldisordini%dello%spettro%della%Neuromielite%Ottica!
!
Ldisordini%genetici!(come!CADASIL)!
!
!
Tuttavia,! come! accennato,! anche! dal! punto! di! vista! radiologico! le! lesioni! in! questi! casi! somigliano! alle!
lesioni!tipiche!della!SM,!ma!non!sono!uguali.!
Ad! esempio! nelle! lesioni! da! emicrania,! ci! sono! iperintensità! puntiformi,! ma! non! rotondeggianti! o! ovalari!
superiori!al!centimentro,!bensì!!molto!piccole,!irregolari!e!senza!la!tipica!distribuzione!periventricolare!della!
SM.!
Nella! encefalopatia! ipertensiva! non! ci! sono! lesioni! iperintense! ovalari! periventricolari,! poiché! hanno! una!
distribuzione!giunzionale!abbastanza!caratteristica.!
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Una!vasculite!del!SNC!ha!lesioni!iperintense!molto!più!irregolari,!come!morfologia!e!come!captazione!del!
MdC,!e!che!presentano!distribuzione!pericorticale.!Inoltre!si!accompagnerà!a!VES!e!PCR!alterate.!
!
Allo! stesso! modo! il! neuroBechet! può! dare! lesioni! iperintense! troncoencefaliche! o! spinali,! potendo!
manifestarsi!nelle!giovani!donne!entra!in!diagnosi!differenziale!con!la!SM.!
!
!
Allo!stesso!modo!entrano!in!diagnosi!differenziale!la!sindrome!da!anticorpi!antifosfolipidi,!la!neurosifilide!o!
neuroborrelliosi,!che!tuttavia!avranno!anche!un!quadro!sistemico!infiammatorio/infettivo!completamente!
diverso.!
Ulteriore!diagnosi!differenziale!si!pone!con!le!leucodistrofie,!malattie!genetiche!dell’età!infantile!(ma!non!
esclusive!dell’età!infantile).!
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La! diagnosi! differenziale! necessaria! per! le!
caratteristiche!anamnestiche!e!cliniche!del!paziente!
si! basa! sia! sulla! risonanza! magnetica! che! su! esami%
ematici! (VES,! PCR,! ANA,! ANCA,! Ab! antifosfolipidi,!
sierologia! per! borrellia,! sifilide,! HIV,! screening! per!
carenze,!anticorpi!antiacquaporina!etc).!
!
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!
A!livello!di!diagnosi%di%laboratorio,!nella!SM!c’è!un!forte!coinvolgimento!
dei!linfociti!B!che!differenziati!in!plasmacellule!producono!anticorpi!che,!
pur!non!sapendo!ancora!contro!quale!antigene!siano!diretti,!sono!molto!
utili! a! fini! diagnostici.! Possiamo! dunque! dimostrare% la% presenza% di%
sintesi% di% autoanticorpi% all’interno% del% liquor! (e! non! in! circolo,! quello!
che! ipotizziamo! è! che! gli! elementi! immuni! passino! la! barriera! e! si!
incistino!all’interno!del!sistema!nevoso!centrale).!Si!esegue!dunque!una!
puntura% lombare! (tra! L3LL4).! Nel! 90%! dei! soggetti! vi! troviamo! bande%
oligoclonali,! cioè! raggruppamenti! di! IgG! prodotti! da! cloni! di!
plasmacellule!incistati!nel!SNC.!
Questo! è! molto! indicativo! di! una! attività! autoimmune! intratecale,! tuttavia! come! detto! non! sappiamo!
ancora! contro! cosa! siano! diretti.! Solitamente! non! si! trova! pleiocitosi,! ossia! un! aumento! della! cellularità!
liquorale!(se!c’è!si!tratta!di!un!aumento!molto!ridotto,!meno!di!20/30!cellule/cm^3).!(un!aumento!elevato!
della!cellularità!è!indicativo!di!patologia!infettiva).!
!
Si! consideri! comunque! che! questo! unico! dato! di! laboratorio! supporta! la! diagnosi:! un! risultato! positivo!
accredita!la!possibilità!diagnostica!di!SM,!ma!uno!negativo!non!la!esclude!(ci!sono!SM!a!bande!negative).!
Oltre!al!problema!di!sensibilità,!ricordiamo!che!anche!la!specificità!non!è!del!100%:!altre!patologie!possono!
dare! bande! oligoclonali! come! malattie! infettive! (le! IgG! sono! il! tentativo! del! sistema! immune! di! eliminare!
l’agente!infettivo!dalla!regione!intratecale)!o!malattie!oncologiche!(come!linfomi!cerebrali!primitivi!a!cellule!
B).!
!
Esistono! dei! criteri! diagnostici! per! la! SM,! ovvero! i! Criteri% di% McDonald:! la! sclerosi! multipla! essendo! una!
malattia! degenerativa! cronica! recidivante,! prevede! successive! invasioni! da! parte! dei! globuli! bianchi! del!
sistema!nervoso!centrale,!per!cui!nella!definizione!classica!sono!necessarie!almeno!due!ricadute;!tuttavia!
questo! secondo! McDonald! comporterebbe! un! ritardo! diagnostico! notevole,! per! cui! al! secondo! attacco! il!
soggetto!avrà!accumulato!ulteriori!lesioni,!perdendo!riserva!funzionale.!
!
Secondo! i! criteri! di! McDonald! la! diagnosi! di! Sclerosi! Multipla! si! pone! in! presenza! di! un! singolo! episodio!
sintomatico!(neurite,!mielite,!alterazioni!della!sensibilità,!di!forza,!di!equilibrio)!in!presenza!di!una!risonanza!
magnetica!che!evidenzi!una!disseminazione!spaziale!e!una!disseminazione!temporale!delle!lesioni.!
!
LDisseminazione% spaziale:! lesioni! in! almeno! due! sedi! tipiche,! cioè! periventricolari,! corteccia,! tronco!
encefalo,!cervelletto!e!midollo!spinale.!
LDisseminazione% temporale:! presenza! in! una! singola! risonanza! di! lesioni! espressione! di! multiple! recidive!
(come! contemporanea! presenza! di! lesioni! cicatriziali! in! T2! di! cui! solo! alcune! captanti! gadolinio! in! T1)! o!
evoluzione!del!quadro!radiologico!in!due!risonanze!successive!nel!tempo.!!
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In! aggiunta,! la! presenza! di! bande% oligoclonali% nel% liquor! può! sostituire! la! disseminazione! temporale! (la!
sintesi!di!IgG!è!certamente!indicativa!di!infiltrazione!linfocitaria!persistente!nel!tempo).!
Da! un! punto! di! vista! prognostico,! in! quanto! malattia! cronica! degenerativa! il! paziente! avrà! diverse!
problematiche:!
!
Da!un!punto!di!vista!del!trattamento!noi!dobbiamo!affrontare!due!problematiche:!
!
Ltrattamento%della%ricaduta!(sintomi!neurologici!di!recente!insorgenza!espressione!di!infiammazione!acuta!
del!SNC)!
Lterapia%preventiva%cronica!(evita!l’infiltrazione!linfocitaria!nel!SNC,!per!prevenire!le!ricadute),!la!terapia!in!
cronico!si!definisce!DISEASE!MODIFING,!cioè!modificante!il!decorso!della!malattia.!!
!
!
TERAPIA%DELLA%RICADUTA%
!
Essendo! determinata! da! un! quadro!
di!infiammazione!acuta!con!massiccia!
infiltrazione! linfocitaria! il! farmaco! di!
elezione! è! il! metilprednisolone! a!
dosi! molto! elevate! (1g/die)!
endovena! (per! eliminare! il!
metabolismo! di! primo! passaggio,! a!
livello! epatico,! e! dunque! per!
aumentare! ulteriormente! la!
biodisponibilità! del! farmaco),! per% 5%
giorni.%
Chiaramente!si!considerino!gli!effetti!
collaterali! derivanti! dall’azione!
immunosoppressiva! e! dall’effetto! cushingLsimile! che! lo! steroide! determina:! le! controindicazioni! sono!
infezioni!sistemiche,!immunodeficienza,!ipertensione!arteriosa.!Come!potenziali!effetti!collaterali!può!dare:!
disturbi! della! sfera! psichica,! insonnia,! agitazione,! ma! anche! effetti! gastrici! (per! cui! bisogna! di! solito!
associare! anche! un! protettore! gastrico),! iperglicemia! (chiaramente! è! uno! steroide! ad! alto! dosaggio)! e!
peggiorare!l’ipertensione!in!chi!soffre!di!ipertensione.!!
!
!
In! caso! di! mancata! responsività! in! prima! istanza! si!
prolunga! la! terapia! per! un! massimo! di! ulteriori! 3%
giorni.!
Se!anche!questo!tentativo!dovesse!fallire!è!opportuno!
considerare! che! lo! stato! infiammatorio! acuto! del!
soggetto,! che! determina! la! ricaduta,! potrebbe! non!
essere! dovuto! all’attività! linfocitoLmacrofagica! (che!
altrimenti!risponderebbe!bene!allo!steroide)!ma!essere!
conseguente! alla! produzione! anticorpale,! che! devo!
eliminare! attraverso! la! plasmaferesi! (PE,! plasma!
exchange)!(da%5%a%7%sedute%a%giorni%alterni).!Attraverso!
la!plasmaferesi!si!preleva!il!sangue!del!paziente,!si!filtra!
il! plasma! eliminando! anticorpi! circolanti! e! citochine!
proLinfiammatorie! che! stanno! sostenendo! la! risposta! infiammatoria! nel! SNC.! Dato! che! tale! manovra!
presuppone! una! circolazione! extracorporea,! in! presenza! di! cardiopatia! o! scompenso! cardiaco,! non! è!
indicata;!di!solito!comunque!è!ben!tollerata,!pur!essendo!considerata!un!secondo!livello.!
Consente!un!miglioramento!di!almeno!il!50%!delle!ricadute!non!responsive!allo!steroide.!
TERAPIA%PREVENTIVA%%
!
L’obiettivo! in! outcome! è! quello! di! prevenire!
nuove! ricadute! cliniche,! nuove! lesioni! in!
risonanza! ed! evitare! la! disabilità.! E’!
verosimilmente! tanto! più! efficace,! tanto! più!
precoce!è!l’inizio!della!stessa.!!
Ciò! si! realizza! attraverso! terapie! immunoattive!
(immunomodulanti! o! immunosoppressive)! che!
agiscano! sulle! cellule! determinanti! le! ricadute,!
ovvero!linfociti!T,!linfociti!B!e!macrofagi.!
!
Farmaci%di%1°%linea:%
!
ZInterferoneZbeta:!è!uno!dei!primi!farmaci!sviluppati;!
inizialmente! studiato! perché! si! pensava! che! la!
patologia! avesse! origine! da! un’infezione! virale! del!
SNC.! Seppure! questa! ! ipotesi! fu! poi! smentita! il!
farmaco! si! dimostrò! efficace! come!
immunomodulante,! cioè! come! riducente!
l’aggressività! del! sistema! immunitario.! Esso!
determina! infatti! una! riduzione! della! produzione! di!
citochine! proinfiammatorie,! aumenta! la! sintesi! di!
citochine! antiinfiammatorie! e! riduce! la! migrazione!
leucocitaria! verso! la! BEE.! È! un! farmaco! iniettivo!
(sottocute!o!intramuscolo).!
Come! effetti! collaterali! dà una! caratteristica! sindrome! similLinfluenzale! (febbre,! astenia! e! mialgie! da!
trattare! con! sintomatico),! depressione,! anemia,! disfunzione! epatica,! disfunzione! tiroidea,! infiammazione!
nel!sito!di!iniezione.!!
!
!
ZGlatiramer% acetato:! farmaco! inizialmente! disegnato! per! mimare! una!
proteina! mielinica! e! indurre! la! sclerosi! multipla! negli! animali! da!
laboratorio,! in! cui! al! contrario! presentò! effetti! protettivi;! agisce! come!
immunomodulante,! soprattutto! attraverso! uno! shift! da! Th1! a! Th2! (con!
maggiore! azione! modulante).! È! un! farmaco! iniettivo! (sottocute! o!
intramuscolo).! Ha! per! effetti! collaterali! (rari):! infiammazione! nel! sito! di!
iniezione,! rara! sindrome! con! dolore! al! petto! dopo! iniezione! (a! volte! può!
comparire!mesi!dopo!l’inizio!della!terapia).!
!
!
ZDimetilZFumarato:! inizialmente! studiato! per! la! psoriasi! poiché! si!
pensava! che! tale! malattia! dermatologica! avesse! origine! da! un! deficit!
nel!ciclo!di!Krebs,!il!dimetilfumarato!è!infatti!un!intermedio!del!ciclo.!
Seppure! non! è! completamente! chiaro! come! agisca! nella! sclerosi!
multipla! (forse! blocco! NFLkB),! il! farmaco! presenta! un! chiaro! effetto!
immunosoppressore!(riduce!infatti!la!conta!linfocitaria!di!quasi!il!30%)!
e! riduce! inoltre! lo! stress! ossidativo! a! livello! mitocondriale.! È! un!
farmaco! orale.! Possibili! effetti! collaterali:! flushing;! disturbi!
gastrointestinali;!linfocitopenia;!molto!raramente!PML.!
!
!
!
ZTeriflunomide:! agisce! inibendo! la! diidroorotatodeidrogenasi,!
bloccando! la! sintesi! pirimidinica;! a! ciò! consegue! un! blocco! di!
tutte! le! cellule! che! proliferano! molto! rapidamente.! Farmaco!
orale.! Possibili! effetti! collaterali:! aumento! degli! enzimi! epatici,!
diarrea,! assottigliamento! dei! capelli,! nausea,! raramente!
neuropatia! periferica;! classificato! come! farmaco! di! classe! X!
(FDA)!cioè!teratogeno!certo!nell’animale.!
%
Farmaci%di%2°%linea:%%
!
ZNatalizumab:! anticorpo! monoclonale! antiLintegrina! α4β1,! che! blocca! il! meccanismo! di! interazione! tra!
integrina! α4β1! e! VCAM,! utilizzato! dal! linfocita! per! attraversare! la!
barriera! ematoencefalica;! la! somministrazione! è! endovenosa! ogni! 4!
settimane;! è! un! immunosoppressore! altamente! selettivo! ed!
altamente! efficace,! scoperto! nel! 1992! (Nature),! in! grado! di!
determinare! una! scomparsa! totale! dell’infiltrato! perivenulare!
linfocitario.! Pur! non! determinando! una! immunodepressione! globale,!
determina!una!immunodepressione!centrale!con!il!rischio!di!malattie!
infettive!da!agenti!opportunistici!del!SNC!(es.!PML,!leucoencefalopatia!
multifocale! progressiva;! rischio! globale! 1/1000,! determinata! dal! JC!
virus).!Altri!possibili!effetti!collaterali:!reazioni!infusionali!allergiche.!!
!
Prima!di!iniziare!il!Natalizumab,!è!possibile!definire!il!rischio!di!sviluppare!questa!infezione!a!seconda!di:!!
1.! Durata!del!trattamento!(tanto!più!lunga!è!la!durata!del!trattamento,!tanto!maggiore!è!il!rischio!di!
sviluppare!questa!complicanza!infettiva);!!
2.! Uso! precedente! di! immunosoppressori! per! altri! motivi! o! sempre! per! sclerosi! multipla! (prima! che!
uscissero!i!farmaci!approvati!per!la!sclerosi!multipla,!si!utilizzavano!immunosoppressori!ad!ampio!
spettro!e!questo!è!un!fattore!di!rischio!per!lo!sviluppo!dell’infezione);!!
3.! Testare! la! presenza! del! virus! nell’organismo! misurando! in! maniera! indiretta! gli! anticorpi! prodotti!
contro!il!JC!virus.!!
Tale! rischio! non! dipende! soltanto! dall’immunodepressione! centrale,! ma! si! ha! anche! perché! attraverso!
diversi! meccanismi! (anche! midollari)! favorisce! la! proliferazione! e! la! diffusione! del! JCV.! L’andamento! è!
subacuto! (rispetto! alla! ricaduta)! e! determina! spesso! alterazioni! neurocomportamentali! (encefalopatia!
diffusa! e! non! solo! focale! come! ricaduta).! Mortalità! elevata! ed! alto! rischio! di! deficit! motori,! sensitivi! e!
cognitivi.!Non!esiste!terapia,!se!non!la!sospensione!del!Natalizumab.!
!
!
ZFingolimod!(FTY720):!è!un!modulatore!dei!recettori!della!sfingosina,!in!particolare!del!recettore!della!SP1!
(sfingosina!1Lfosfato),!presenti!nei!linfonodi.!Il!farmaco!determina!un!sequestro!linfocitario!all’interno!dei!
linfonodi!periferici!(quindi!pur!essendoci!un!crollo!significativo!della!conta!linfocitaria!fino!a!valori!di!200L
300!linfociti/mm2,!esso!non!è!dovuto!a!distruzione!ma!a!reclusione!dei!linfociti!nei!linfonodi!dove!possono!
essere! responsabili! di! risposte! immuni!
secondarie,! mantenendo! un! buon!
controllo! del! sistema! immunitario).!
Possibili! effetti! collaterali:! bradicardia! e!
BAV! (effetto! 1°! dose);! linfocitopenia;!
aumento!enzimi!epatici;!aumentato!rischio!
infettivo!(es.!infezione!primaria!VZV!molto!
grave);! carcinoma! basocellulare;!
raramente!edema!maculare.!
!
ZAlemtuzumab:!farmaco!citotossico!su!linfociti!B,!linfociti!T!(CD4+!e!CD8+)!e!alcuni!neutrofili!che!esprimono!
il! CD52;! è! un! potente! immunosoppressore! mediante! lisi! anticorpoLdipendendente! celluloLmediata! che!
induce!una!profonda!linfocitopenia!seguita!da!recupero!progressivo!(immunoLricostituzione).!Il!farmaco!si!
somministra! per! via! endovenosa! a! cicli,! di! solito! si! fa! un! primo! ciclo! di! 5! giorni! e! dopo! un! anno! si! fa! un!
secondo!ciclo!di!3!giorni.!Ogni!volta!che!si!infonde!
questo!farmaco!in!vena,!si!ottiene!una!distruzione!
anticorpoLmediata! dei! linfociti! maturi.! I! linfociti!
che! si! riformano! dopo! il! trattamento! sono! meno!
aggressivi! verso! il! SNC! e! in! numero! inferiore!
rispetto! al! numero! di! partenza! (“reset!
immunitario”).! Tuttavia,! pur! non! sapendone! bene!
il! motivo,! si! è! visto! che! i! linfociti! che! si! riformano!
sono! sì! meno! reattivi! verso! il! SNC,! ma! più! reattivi!
verso!altri!organi!dell’organismo.!È!un!farmaco!che!
come! effetto! collaterale! facilita! la! comparsa! di!
malattie!autoimmunitarie!di!altra!natura.!!
!
Alcuni!esempi!di!sedi!che!possono!essere!coinvolte:!
1.TIROIDE!!per!tiroiditi!autoimmunitarie!
2.PIASTRINE!per!piastrinopenia!autoimmune!!
3.RENE!per!glomerulonefriti!!
!
Quindi,! pur! essendo! molto! efficace,! ha! un! profilo! di! rischio! superiore! rispetto! ad! altre! terapie.! Più! di!
recente! è! stata! segnalata! una! serie! di! effetti! collaterali! ancora! più! gravi,! anche! se! rari,! per! cui! ad! oggi! il!
farmaco!è!considerato!una!terza!linea!e!abbiamo!indicazione!ad!usarlo!se!sono!stati!effettuati!altri!cicli!di!
terapia!con!altri!2!farmaci!che!non!hanno!funzionato.!
!
LCladribina:! farmaco! citotossico! sui! linfociti! B! e! T! (CD4+! e! CD8+)! che!
determina! un! blocco! della! sintesi! pirimidinica.! Possibili! effetti! collaterali:!
linfocitopenia;!alopecia;!infezioni!herpetiche.!
!
LOcrelizumab:! sostituisce! il! rituximab! non! indicato! per! la! SM;! è! nuovo!
anticorpo! monoclonale! diretto! contro! CD20,! diretto! esclusivamente! sui!
linfociti! B.! In! particolare! non! agisce! sui! proLB! cells! (liberi! di! produrre! nuove!
cellule! B),! né! sulle! plasmacellule! (che! continuano! a! produrre! anticorpi)! ma!
agisce! sui! linfociti! B! attivi.! Possibili! effetti! collaterali:! reazioni! infusionali,! riattivazione! HBV,! inefficace!
risposta!alle!vaccinazioni.!
In! uno! studio! pubblicato! da! poco! (nel! 2017),! ha! dimostrato! di! ridurre! la! probabilità! di! progressione! di!
disabilità! del! 24%.! E’! l’unico! farmaco! che! ha! dimostrato! di! funzionare! nelle! forme! progressive! di! sclerosi!
multipla,! che! hanno! meno! farmaci! efficaci:! questo! poiché! nelle! forme! progressive! prevalgono! i! fenomeni!
neurodegenerativi!e!la!progressiva!perdita!neuronale,!mentre!i!fenomeni!infiammatori!che!sono!tipici!delle!
forme!recidivanti!remittenti,!sono!meno!importanti,!talvolta!anche!assenti.!!
!
!
I! farmaci! di! prima! linea! presentano! un’efficacia!
leggermente! minore,! riducono! infatti! il! rischio! di!
ricadute! circa! del! 30%,! ma! sono! più! sicuri;! i!
farmaci! di! seconda! linea! presentano! invece!
un’efficacia! maggiore,! riducono! tale! rischio! anche!
del!50%,!ma!sono!chiaramente!gravati!da!rischi!ed!
effetti!indesiderati!maggiori.!!
!
La!scelta!della!terapia!si!basa!dunque!sul!grado!di!
attività! della! malattia! al! momento! diagnostico,!
considerando!il!rapporto!rischio/beneficio.!!
!
E’! possibile! arrivare! alla! necessità! di! un! trapianto%
di% cellule% staminali,! in! casi! estremi,! gravi! e!
farmacoLresistenti!(offLlabel,!in!quanto!un!conto!è!
rischiare! la! mortalità! del! trapiato! per! leucemia,! che! di! per! sé! è! mortale,! un! conto! è! rischiare! la! mortalità!
nella!SM,!che!è!disabilitante!ma!non!mortale:!per!questo!il!rapporto!rischio/beneficio!ad!oggi!fa!sì!che!sia!
considerata!terapia!estrema).!
!
Tale!discrimine!si!basa!su!fattori%prognostici%positivi%e%negativi!(grado!di!disabilità,!sesso,!numero!e!sede!di!
lesioni).!
!
!
Esistono!2!schemi%di%terapia:!!
u!ESCALATION!!
u!INDUCTION!!
!
L!ESCALATION:!sclerosi!multipla!non!particolarmente!aggressiva,!si!inizia!con!la!terapia!di!prima!linea!(più!
sicura,!meno!efficace).!Se!questa!terapia,!scelta!in!base!a!praticità!(orale!o!iniettiva!in!base!allo!stile!di!vita!
del!paziente)!e!comorbidità!del!paziente,!mi!dà!un!buon!controllo!della!malattia!si!continua,!altrimenti!si!
passa! ad! un! farmaco! di! seconda! linea.! Se! poi! anche! la! terapia! di! seconda! linea! non! dovesse! essere!
sufficiente,!si!può!o!cambiare!terapia!di!seconda!linea!o!arrivare!a!fare!il!trapianto!di!cellule!staminali!come!
estrema!ratio.!Questa!è!la!strategia!più!frequente.!!
!
LINDUCTION:! Se! invece! mi! trovo! fin! da! subito! davanti! ad! una! malattia! ad! alta! attività,! molto! aggressiva,!
posso!evitare!di!tentare!terapie!di!prima!linea,!ed!inizio!direttamente!con!terapie!di!seconda!linea.!È!quella!
che!in!passato!veniva!chiamata!“terapia!a!induzione”,!come!se!fosse!un!paradigma!di!terapia!invertito.!!
!
Una!sclerosi!multipla!ad!alta!attività!è!caratterizzata!da!2!o!+!ricadute!nell’anno!precedente.!
L’efficacia!di!terapia!si!basa!su!visite!neurologiche!o!risonanze,!che!non!dovrebbero!evidenziare!ricadute!o!
insorgenza!di!nuove!lesioni.!!
!
!
! Riassumendo:)Se)la)malattia)è)lieve)utilizzo)un)farmaco)più)lieve)e)lo)proseguo)purché)risulti)efficace)
! nel)tempo.)Se)tale)terapia)non)dovesse)risultare)più)efficace)o)con)efficacia)subottimale)(nuove)lesioni)
! e)ricadute))si)passa)a)farmaci)di)seconda)linea.)Allo)stesso)modo)utilizzo)farmaci)più)potenti,)ma)con)
! maggiori)rischi,)se)al)momento)della)diagnosi)il)paziente)presenta)fattori)prognostici)negativi.
!
!
!
Alla!terapia!della!malattia!di!base!dobbiamo!aggiungere!la!terapia!sintomatica,!che!diventa!fondamentale!
soprattutto! nel! trattamento! delle! forme! progressive,! nelle! quali! dobbiamo! cercare! di! attenuare! il! più!
possibile!i!disturbi!che!la!malattia!comporta.!!
1.! Uno!dei!sintomi!più!comuni!nei!pazienti!con!sclerosi!multipla!è!la!FATICA,!l’affaticamento!facilitato!
nello! svolgimento! delle! attività! nella! vita! quotidiana.! Ci! sono! alcuni! farmaci! che! hanno! efficacia!
dimostrata! nel! ridurre! la! fatica! di! questi! pazienti,! come! ad! esempio! la! 4LAmminopirimidina.! È! un!
farmaco!diretto!contro!i!canali!del!potassio!e!si!pensa!possa!antagonizzare!i!meccanismi!ionici!alla!
base!della!conduzione!continua!lungo!gli!assoni!demielinizzati,!che!consumano!molta!energia;!!
2.! Aspetti!psichiatrici!legati!alla!malattia!come!la!DEPRESSIONE!si!trattano!con!farmaci!antidepressivi;!!
3.! La! NEVRALGIA! DEL! TRIGEMINO! può! essere! una! manifestazione! legata! alla! sclerosi! multipla! se! c’è!
una!localizzazione!a!livello!del!ponte!di!una!lesione!demielinizzante.!Il!trattamento!è!quello!tipico!
della!nevralgia!del!trigemino!anche!non!secondaria!alla!sclerosi!multipla:!si!usano!antiepilettici,!in!
particolare!carbamazepina,!il!farmaco!più!efficace!per!controllare!questo!tipo!di!dolore.!!
4.! È! importante! valutare! anche! la! SPASTICITA’,! cioè! un! ipertono! muscolare! legato! ad! una! lesione!
lungo! le! vie! piramidali.! Se! diventa! causa! di! complicanze! o! è! eccessiva,! si! utilizzano! farmaci! che!
agiscono!rilassando!la!muscolatura.!!
5.! Altre! possibili! manifestazioni! comprendono! DISTURBI! INTESTINALI,! URINARI,! GENITALI,! che!
possono!essere!conseguenza!di!lesioni!nel!midollo!spinale!di!pazienti!con!sclerosi!multipla.!!
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Domande:)
)
L! È) valido) il) metodo) Coimbra?) È) un) metodo) privo) di) evidenze) scientifiche) basato) su) megadosi) di)
vitamina) D) come) trattamento) della) SM) che) oltre) a) non) risultare) efficace,) determina) rischi) di)
intossicazione)(es.)ipercalciemia)e)insufficienza)renale))
)
L! Perché)le)lesioni)si)presentano)in)quelle)sedi)caratteristiche?)Non)è)noto,)ma)è)legittimo)pensare)che)
come) in) altre) patologie) siano) regioni) con) un’elevata) concentrazione) dell’antigene) bersaglio) della)
risposta)immune,)che)rimane)tuttavia)sconosciuto;)un’altra)ipotesi)potrebbe)essere)legata)al)ruolo)
della) circolazione) venosa) (si) ricorda) il) metodo) Zamboni:) il) chirurgo) vascolare) suggeriva)
l’angioplastica)venosa)come)trattamento)della)SM)poiché)la)riteneva)causata)da)ostruzioni)venose)a)
valle;) è) un) trattamento) di) efficacia) mai) dimostrata)) che) in) quelle) sedi) è) più) lenta) favorendo) una)
maggiore)migrazione)dei)linfociti)nel)parenchima)cerebrale.)
!
Valutiamo!le!caratteristiche!di!due!malattie!che!vanno!in!diagnosi!differenziale!con!la!sclerosi!multipla.!
!
1.! NEUROMIELITE%OTTICA%DI%DEVIC%
Si!tratta!di!una!malattia!infiammatoria!demielinizzante!del!SNC!caratterizzata!da!neurite!ottica!e!mielite!e!
dunque!con!sintomi!sovrapponibili!in!parte!con!quelli!della!sclerosi!multipla.!
!
Della!malattia!di!Devic!si!conosce!l’antigene:!si!tratta!di!una!proteina!canale,!l’acquaporinaZ4,!responsabile!
dell’omeostasi!idrica!delle!cellule.!Tali!canali!sono!presenti!in!diversi!distretti!ma!sono!riscontrabili!in!modo!
particolare! negli! astrociti,! cellule! che! nel!
cervelletto!che!compongono!la!glia!e!che!
hanno! un! ruolo! sia! strutturale! (tenendo!
insieme! le! varie! componenti! del!
microambiente! quali! oligodendrociti,!
neuroni,! assoni)! sia! funzionale! (di!
scambio!di!neutrasmettitori!e!molecole).!!
La! patogenesi! determinata! dalla!
differenziazione! di! un! clone! B! in!
plasmacellula! (probabilmente! perché!
interagisce!con!un!T!disregolato,!ma! non!
è! noto)! producente! IgG! che! legando! la!
AQP4! sugli! astrociti! causa! l’! attivazione!
della! cascata! complemento! mediata,!
l’infiammazione! e! il! danno! degli!
oligodendrociti,! degli! astrociti! o! dei!
neuroni! con! conseguente! deficit!
neurologico.!
!
!
I! canali! hanno! una! localizzazione!
particolare,! sono! presenti!
abbondantemente!su!
L! nervo%ottico!e!nel!midollo%spinale,!infatti!il!quadro!tipico!come!detto!è!dato!da!neurite!ottica!e!
mielite!acuta!
L! ipotalamo,!si!ricordano!fra!i!sintomi!narcolessia!acuta!e!alterazioni!acute!del!ritmo!sonno!veglia!
L! regione% bulbare% profonda! (sede! di! centri! di! regolazione! autonomica! e! di! regolazione! del!
vomito! da! intossicazione! alimentare! o! da! infezione! gastroLintestinale),! infatti! fra! i! sintomi! si!
aggiungono! sindrome! dell’area! postrema,! che! si! manifesta! con! nausea,! vomito! e! singhiozzo!
inspiegabile! (quando! fu! scoperto! uscì! un! famoso! articolo! del! Lancet! che! indicava! di! studiare!
possibile!danno!a!livello!bulbare!rostrale!in!soggetti!con!vomito!inspiegabile)!
L! encefalo,!da!cui!deriva!possibile!sindrome!troncoLencefalica!con!lesioni!cerebrali!molto!grandi,!
quasi!tumorali,!di!tipo!tumefattivo.!
!
!
Caratteristiche%radiologiche:%
È! ben! visibile! come! siano! colpite! le! zone! sopra! dette! ad! alta! distribuzione! di! canali! per! l’acqua.! Inoltre! la!
mielite! si! presenta! in! forma! grave! e! molto! estesa,! coinvolgendo! tutto! il! midollo! per! più! di! tre! metameri!
contigui! e! rendendo! il! soggetto! quasi! del! tutto! paraplegico.! Le! dimensioni! delle! aree! colpite! facilitano! la!
diagnosi!differenziale!con!la!SM!le!cui!lesioni!hanno!1!cm!di!diametro!ovalare!e!danno!una!sintomatologia!
molto!più!lieve!e!parziale.!!
Allo!stesso!modo!anche!il!nervo!ottico!viene!colpito!in!maniera!molto!marcata,!diventa!molto!rigonfio!e!si!
raggiunge!la!quasi!cecità!del!soggetto.!L’area!colpita!è!bilaterale!e!fortemente!retro!chiasmatica!infatti!un!
altro! aspetto! utile! per! la! diagnosi! differenziale! è! che! la! neurite! da! malattia! di! Devic! tende! ad! estendersi!
posteriormente!rispetto!alla!neurite!da!sclerosi!multipla.!
!
A! sinistra! si! osservano! le! caratteristiche! radiologiche!
della!lesione!bulbare!profonda!dell’area!postrema!da!cui!
derivano! singhiozzo! nausea! e! vomito,! a! destra! lesioni!
encefaliche! molto! grandi,! tumefattive! e! gonfie!
responsabili!della!sindrome!encefalica.!
!
!
!
Mielite!da!sclerosi!multipla!e!da!neuromielite!
ottica! a! confronto,! da! notare! la! diversa!
estensione! della! lesione:! la! mielite! di! Devic!
coinvolge!almeno!3!metameri!mentre!la!SM!1!
solo.!
!
Alto! elemento! utile! nella! diagnosi!
differenziale,!che!si!completa!comunque!con!il!
dosaggio! degli! anticorpi! antiLAQP4,! è! la!
posizione!delle!lesioni!cerebrali:!nella!sclerosi!
multipla! sono! periLventricolari,! nella!
neuromielite!ottica!no.!
!
TRATTAMENTO:!
Trattamento%della%ricaduta:%%
Prevede!l’uso!del!metilZprendisolone,%
1% g% in% vena% per% 3Z5% giorni.! Nei!
pazienti!poco!responsivi!si!prolunga!a!
7L10! giorni! e! se! il! trattamento!
risultasse! ancora! insufficiente! si!
realizza!il!plasmaZexchange,!5!o!6!cicli!
per! guarire! la! neuroinfiammazione!
acuta.! Lo! schema! terapeutico! è!
dunque! lo! stesso! della! sclerosi!
multipla! ma! va! applicato! in! questo!
caso! più! aggressivamente! e! con! più!
sollecitudine! perché! le! disabilità! non!
conseguono! ad! un! decorso!
progressivo! della! malattia,! bensì! alle!
singole!ricadute.!!
!
!
%
Trattamento%a%lungo%termine:%
Il! trattamento! a! lungo! termine! è!
invece!differente.!!
Prima% linea:! a! differenza! della!
sclerosi! multipla! la! neuromielite!
ottica! risponde! bene! a!
trattamento! con! steroide! in!
cronico,! va! bene! quindi! il!
prednisone% per% via% orale.! Si!
aggiunge! un! agente! di! tipo!
SteroidLSparing! per! ridurre! gli!
steroidi!necessari!al!controllo!della!
malattia.! Tipicamente! in! Europa! si!
predilige! l’azatioprina,! in! America!
il!micofenolato.!
Seconda% linea:! è! previsto!
soprattutto! l’utilizzo! di! antiLCD20,!
il! particolare! del! Rituximab.! Si!
preferisce!questo!farmaco!perché,!
trattandosi! di! una! malattia!
umorale! anticorpale,! serve! un! trattamento! “anti! cellule! B”! che! distrugga! la! pasmacellula! producete!
anticorpi.!
!
Si!ricordi!che!di!fronte!ad!una!diagnosi!certa!di!neuromielite!è!possibile!saltare!il!trattamento!di!prima!linea!
poiché!la!disabilità!derivante!dalla!singole!ricadute!non!consente!di!aspettare!un!eventuale!fallimento!della!
prima!linea!per!iniziare!la!seconda,!come!è!invece!possibile!fare!per!la!sclerosi!multipla.!In!questo!caso!il!
trattamento!precoce!con!Rituximab!è!molto!efficace.!
%
ENCEFALOZMIELITE%ANTIZMOG:%
Sono!stati!individuati!pazienti!con!un!quadro!clinico!simile!a!quello!descritto,!con!mielite!e!neurite!ma!che!
non! avevano! né! lesioni! periventricolari! tipiche! della! sclerosi! multipla! né! anticorpi! antiLAQP4.! Tra! questi!
soggetti!sieronegativi!si!è!scoperto!un!sottogruppo!di!pazienti!con!un!anticorpo!definito!antiZMOG,!diretto!
conto! la% proteina% olignodendrocitaria% della% mielina! (tale! scoperta! ha! aperto! la! strada! all’ipotesi! che!
probabilmente! tutte! le! malattie! neuroLinfiammatorie! siano! determinate! dalla! presenza! di! un! antigene,!
seppure! per! ora! sconosciuto).! Essendo! stata! individuata! recentemente! la! denominazione! non! è! chiara,! è!
detta!sindrome!antiLMog,!neuromielite!antiLMOG!o!encefaloLmielite!antiLMOG.!
!
!
!
Questa! patologia! è! caratterizzata! da! una! neurite% molto!
anteriore!e!bilaterale:!
!
!
!
!
!
!
Le% mieliti!si!presentano!come!una!via!di!mezzo!
fra! quelle! della! SM! e! quelle! della! neuromielite!
ottica:! possono! essere! più! lunghe! o! più!
circoscritte.!!Tendono!ad!avere!una!predilezione!
per! il! cono! midollare,! determinando! una!
significativa!disabilità!sfinterica.!!
!
!
!
!
!
!
!
!
2.! ENCEFALO%MIELITE%ACUTA%DISSEMINATA%
Per! la! diagnosi! differenziale! è! utile! ricordare! che! si! tratta! di! una! patologia! prevalentemente! (ma! non!
esclusivamente)!dell’età!pediatrica!(5L8!anni)!e!legata!ad!un!periodo!particolare!della!vita!del!soggetto:!la!
patogenesi!è!basata!su!un!mimetismo!molecolare!che!si!verifica!in!seguito!ad!una!infezione!(agenti!infettivi!
virali! o! atipici! ma! anche! virus!
dell’influenza,! morbillo,! rosolia,!
varicella).! Il! paziente! quindi! ha!
necessariamente!subito!una!infezione!o!
ricevuto! una! vaccinazione! (di! fatto! è!
una! delle! vere! poche! complicanze! che! i!
vaccini! possono! avere,! fortunatamente!
rarissima,! ed! è! anche! per! questo! che!
colpisce! soprattutto! l’età! pediatrica)!
circa! 4L6! settimane! prima! che! ha!
determinato! ADEM! (encefalopatia!
disseminata!acuta).!!
A! causa! della! crossLreazione!
immunitaria! si! crea! una! infiltrazione!
autoimmune! di! cellule! T! e! B,! massiva!
con! distribuzione! perivenulare! (come!
SM).!Per!distinguerla!dalla!SM!si!consideri!che!l’ADEM!è!una!malattia!monofasica!e!si!ha!un!singolo!evento!
in!cui!il!sistema!immune!attacca!il!SNC.!Non!è!una!malattia!cronica!ma!acuta!e!ciò!si!associa!anche!con!un!
quadro! clinico! un! po’! più! marcato.! Si! sviluppa! in! una! settimana,! all’inizio! il! soggetto! presenta! febbre,!
malessere,!mal!di!testa,!segni!di!irritazione!meningea,!come!i!segni!di!Laserarevic,!di!Kernig,!di!Brudzinsky!e!
tende!ad!essere!sonnolento!(nella!SM!febbre,!mal!di!testa!e!sopore!non!ci!sono!quasi!mai).!Come!nella!SM!
possono! essere! presenti! deficit!
neurologici!multifocali!ma!in!questo!caso!
sono!contemporanei.!
Si! osserva! a! lato! un! esempio! classico! di!
diagnosi! differenziale! tra! le! due!
patologie!(sopra!ADEM!e!sotto!SM).!!
Le! lesioni% da% SM! sono! riconoscibili:!
rotonde,! periventricolari,! piccole,! di!
circa!1!cm.!
Le! lesioni% da% ADEM! sono! molto! più!
grandi! (nella! maggior! parte! dei! casi),!
hanno!margini!meno!distinti!e!tendono!a!
colpire!sia!le!regioni!perivetricolari!che!i!
nuclei! profondi! (si! vedono! lesioni! in!
regione! talamica,! molto! vicino! al! nucleo!
striato,! al! caudato! e! a! destra! del!
putamen).!!
!
!
!
!
!!
In!certi!casi!hanno!caratteristiche!tumefattive!e!raggiungono!anche!i!4L5!cm.!
!
Quindi!se!il!criterio!di!disseminazione!spaziale!delle!
lesioni! è! soddisfatto! per! entrambe! le! patologie,!
esse! hanno! però! una! diversa! disseminazione!
temporale:! le! lesioni! dell’ADEM! hanno! la! stessa!
temporalità,! cominciano! insieme! e! terminano!
insieme!a!differenza!di!quelle!della!SM!che!possono!
manifestarsi! con! qualche! mese! di! distanza! l’una!
dall’altra! e! tendono! a! non! captare! tutte!
contemporaneamente.!!
!
!
!
!
!
!
Si!osserva!che!il!cervello!ha!cicatrizzato!in!maniera!
talmente! buona! che! si! vedono! molto! poco! le!
vecchie!cicatrici.!Si!tratta!di!un’altra!differenza!con!
la!SM!in!cui!sono!visibili!tutti!gli!esiti!delle!lesioni.!
!
Si! può! realizzare! un’analisi% liquorale.! Le! bande!
oligoclonali! sono! un! fenomeno! non! escluso! ma!
infrequente! che! si! verifica! nel! 30%! dei! casi! (90%!
nella! SM).! Inoltre! sono! transienti,! compaiono! ma!
rifacendo! una! puntura! lombare! a! distanza!
scompaiono,!perché!si!tratta!di!evento!come!detto!
monobasico!e!non!cronico.!!
La! conta! leucocitaria! può! essere! elevata! e! c’è!
pleiocitosi! nel! liquor,! con! 50! cell/mm3!
(leggermente!più!alta!che!nella!SM!con!cui!di!solito!non!si!trovano!più!di!20!cell/mm3).!
Aumentano!anche!le!proteine!nel!liquor!(fino!a!1,1!g/L!in!23L62%).!
Trattamento:!
Anche! in! questo! caso! il! trattamento! consiste! in! steroidi% in% endovena% ad% alte% dosi! (nell’adulto! si! usa! un!
dosaggio!standard!di!1000!mg,!nel!bambino!un!dosaggio!pro!kg!di!peso,!30!mg/Kg).!
Se!insufficiente!si!realizzano!la!plasmaferesi!o!le!immunoglobuline!endovenose!(alternativa!pediatrica!alla!
plasmaferesi).!
Non!essendoci!recidive!non!è!necessario!un!trattamento!in!cronico.!
!
!
CASI%CLINICI%
Si!valuta!un!esempio!di!diagnosi!differenziale!e!dell’importanza!del!criterio!di!“NO!better!explanations”!
!
A!sinistra:!femmina,!23!anni.!Circa!un!anno!prima!ha!avuto!scosse!bilaterali!improvvise!alla!schiena!e!agli!
arti!inferiori.!Dopo!un!anno!sono!iniziati!dei!formicolii!alla!mano!destra.!
!
A!destra:!femmina,!49!anni.!Ha!un!BAV!di!I!grado!ed!emicrania!senz’aura.!Realizza!una!risonanza!perché!ha!
episodi!della!durata!di!qualche!secondo!di!offuscamento!della!vista,!sensazione!di!svenimento!e!instabilità!
posturale.!!
!
Per!entrambe!c’è!un!sospetto!di!sclerosi!multipla.!
!
Primo!caso.!
Elementi! che! fanno! propendere! per! la! diagnosi! di! sclerosi! multipla:! la! ragazza! ha! avuto! il! segno! di!
Lhermitte,! tipico! di! SM! e! c’è! anche! disseminazione! nel! tempo! (i! due! episodi! clinici! sono! distanti).! Età! e!
genere!sono!compatibili!con!la!diagnosi.!
Dagli!esami!radiologici!si!evidenzia!che!le!lesioni!sono!iperintense,!periventricolari,!rotondeggianti!o!ovalari!
e!piccole.!Seppure!servano!altre!proiezioni,!è!già!possibile!evidenziare!una!disseminazione!spaziale!poiché!
la!lesione!è!periventricolare!iuxtaLcorticale.!
!
Rimangono! solo! da! escludere! le! altre! diagnosi! con! esami! specifici! per! la! DD! e! se! serve! col! supporto!
dell’esame!liquorale!e!potrebbe!essere!confermata!la!diagnosi!di!SM.!
!
Secondo!caso:!
Le! lesioni! sono! piccole,! rotondeggianti,! distanziate,! seppure! alcune! siano! periventricolari! il! pattern! non! è!
primariamente!periventricolare.!
Secondo!McDonald!inoltre!il!sintomo,!per!poter!applicare!i!criteri!spazioLtemporali,!deve!essere!di!durata!
superiore!alle!24!ore.!Gli!episodi!dalla!paziente!durano!invece!pochi!secondi:!nessuna!lesione!che!si!crea!in!!
maniera!strutturale!infiammatoria!può!durare!secondi.!!
C’è! una! Better! Explation! per! questo! caso,! l’emicrania.! Inoltre! la! paziente! ha! una! BAV,! andrebbe! quindi!
studiata!anche!da!un!punto!di!vista!cardiologico:!i!fenomeni!di!instabilità!e!offuscamento!potrebbero!essere!
di!natura!preLsincopale.!
!
!
Si!valuta!un!ultimo!caso!clinico:!
!
Donna! di! 39! anni.! In! anamnesi! remota! si! riporta! la! presenza! di! afte! orali!
ricorrenti,! frequenti! follicoliti! al! mento.! Assume! spesso! Aciclovir! per! herpes!
genitale!ricorrente.!Si!ricovera!a!causa!di!una!fortissima!cefalea!con!problemi!
nell’eloquio,! disartria,! disfagia,! disturbi! motori! dell’arto! superiore! destro! e!
instabilità!posturale.!!
Valutando! solo! la! risonanza! magnetica! si! evidenzia! lesioni! captanti!
disseminate! spazialmente! ed! è! soddisfatto! anche! il! criterio! di! u! nel! tempo,!
perché!non!tutte!captano!contemporaneamente.!!
McDonald! suggerisce! però! di! applicare! questi! criteri! laddove! non! vi! sia! una!
better! explanation.! Nel! caso! in! questione! la! clinica! può! fornire! spiegazioni! più! plausibili,! seppure! vadano!
valutate!attentamente.!!Si!è!infatti!ipotizzata!inizialmente!una!encefalite!herpetica!(anche!se!HSV!di!tipo!2!
la!dà!raramente).!Si!è!realizzata!la!puntura!lombare,!richiesta!PCR!e!somministrato!Aciclovir.!Proseguendo!
l’indagine!e!chiedendo!alla!paziente!di!descrivere!l’herpes!genitale!riferisce!che!appare!con!lesioni!uguali!a!
quelle! che! presenta! nel! cavo! orale.! Da! ciò! è! nato! il! sospetto! che! non! si! trattasse! di! Herpes! ma! di! aftosi!
genitali.! La! paziente! aveva! infatti! un! neuroBechet! (fra! le! cui! manifestazioni! c’è! anche! follicolite)! HLALB51!
positivo.! Con! il! reumatologo! é! stato! confermato! un! Bechet! con! complicanza! vasculitica! centrale! e! la!
paziente!ha!iniziato!terapia!con!imfliximab.!
È! importante! in! definitiva! ricordare! che! la! diagnosi! differenziale! di! queste! forme! richiede! di! mettere!
insieme!tutte!le!conoscenze,!cliniche,!radiologiche!e!di!interpretazione!di!marcatori.!
)
Domande:)
1.! È)noto)che)l’interferone,)usato)nel)trattamento)della)SM,)causi)delle)complicanze)nella)neuromielite)
ottica)ed)è)anche)per)questo)che)è)importante)fare)diagnosi)differenziale.)Come)mai?)
Non) solo) l’interferone) ma) anche) altri) farmaci) per) la) SM) tendono) a) peggiorare) diverse) malattie)
autoimmunitarie)(come)le)tiroiditi)autoimmuni,)o)possono)scatenare)epatiti)autoimmuni).))
Il) motivo) sarebbe) sconosciuto) ma) può) essere) legato) al) fatto) che) l’assetto) immunologico) con) la) terapia)
venga)alterato)ed)è)possibile)che)curando)una)disregolazione)se)ne)crei,)in)un)altro)braccio)dell’immunità,)
un’altra.)
Si)ricordi)che)il)sistema)immunitario)è)dotato)di)una)elevata)interdipendenza)tra)gli)elementi)cellulari)che)lo)
compongono) e) di) un) delicato) equilibro) tra) effettori) e) regolatori.) Inoltre) ogni) individuo) ha) un) pattern)
immunologico) specifico,) sia) qualitativamente) che) quantitativamente) ed) una) malattia) autoimmune) che) è)
clinicamente)omogenea)può)essere)immunologicamnete)molto)eterogenea.)
2.! Appurato)che)la)familiarità)abbia)un)ruolo)nella)insorgenza)di)queste)patologie,)ha)senso)impostare)
screening) nei) familiari) di) persone) affette,) considerando) anche) il) miglioramento) della) prognosi) in)
caso)di)diagnosi)molto)precoce?))
In) una) famiglia) in) cui) esiste) una) elevata) presenza) di) SM) e) sono) affetti) molti) soggetti,) indicazione) di)
caratteristiche)immunologiche)familiari)determinanti,)può)avere)senso.)
Se)invece)il)grado)di)parentela)con)soggetti)affetti)e)la)familiarità)non)sono)stretti)il)rapporto)costo)beneficio)
è) sfavorevole:) la) probabilità) di) trovarla) è) comunque) bassa) ed) inoltre,) realizzando) una) risonanza) ad) un)
familiare) asintomatico) non) sarebbe) possibile) fare) diagnosi) perché) quest’ultima) si) realizza) per) definizione)
quando) si) ha) avuto) almeno) un) episodio) sintomatico.) Potremmo) trovare) delle) lesioni) asintomatiche) che)
purtroppo)non)hanno)rimborsabilità)al)trattamento)e)si)dovrebbe)aspettare)che)si)sviluppi)un)primo)sintomo)
neurologico.))
!
!
!
!
! ! Encefalopatie,infettive,
Prof:!Lorenzo!Gaetani!
!
ENCEFALITI)INFETTIVE)
NB:,il,prof,ha,detto,che,non,tratterà,le,meningiti,per,evitare,sovrapposizioni,col,programma,di,malattie,in9
fettive,,perciò,,anche,se,queste,fanno,parte,della,categoria,non,verranno,trattate,(né,chieste,all’esame),
)
!
Le!encefaliti!infettive!sono!delle!encefalopatie!
infiammatorie,! ad! andamento! acu8
to/subacuto,!sostenute!da!un!agente!infettivo.!!
Quando!si!parla!di!encefalopatia!si!parla!di!un!
processo! che! si! manifesta! clinicamente! con!
segni!clinici!di!danno!diffuso!(alterazioni!dello!
stato! mentale,! crisi! epilettiche,! deficit! focali)!
con! associate! pleocitosi! liquorale! e! talvolta!
febbre! data! l’origine! infettiva! e! l’annessa! ri8
sposta!immunitaria.!
!
Tra! le! encefalopatie! quelle! infettive! sono! le!
prime! per! ordine! di! frequenza,! seguite! dalla!
encefalomielite! acuta! disseminata! (fenomeno!
para8infettivo! legato! ad! una! reazione! tardiva!
del!SI)!e!dalle!encefaliti!autoimmuni.!
!
La!diagnosi!delle!encefalopatie!infettive!non!è!sempre!facile.!Nel!50!%!dei!casi!il!quadro!è!suggestivo,!nella!
restante!metà!però!l’identificazione!è!difficile.!Tra!i!vari!patogeni!comunque,!prevalgono!quelli!virali.!!
!
!
LIQUIDO!CEREBROSPINALE!!
!
!
L’esame!liquorale!è!una!delle!metodiche!diagnostiche!cardine!non!solo!delle!encefaliti!infettive,!ma!anche!
di! una! vasta! gamma! di! altre! manifesta8
zioni! differenti! (sclerosi! multipla,! malat8
tie!neurodegenerative!ecc.…)!
!
Il! liquido! cerebrospinale! viene! prodotto!
per!ultrafiltrazione!a!livello!dei!plessi!co8
rioidei! nei! quali! viene! ultrafiltrato! il! pla8
sma! per! produrre! il! liquor,! poi! rilasciato!
nei!ventricoli!laterali.!!
Il! riassorbimento! è! invece! affidato! alle!
granulazioni! di! Pacchioni! a! livello! dello!
spazio!subaracnoideo.!
!
Il!liquor,!prodotto!nei!ventricoli!laterali,!fluisce!a!livello!del!terzo!ventricolo!e!da!qui!tramite!l’acquedotto!di!
Silvio!raggiunge!il!quarto!ventricolo!(struttura!a!tendina!canadese!posta!al!davanti!del!cervelletto!e!dietro!al!
tronco!encefalico).!Da!qui!il!liquor!può!proseguire!nel!canale!ependimale!oppure!prendere!la!via!dei!forami!
di!Lutscka!e!Magendie!per!andare!a!livello!subaracnoideo!dove!può!essere!riassorbito!e!confluire!a!livello!
del!seno!sagittale!superiore.!Lo!spazio!subaracnoideo!si!continua!anche!a!livello!del!midollo!spinale,!avvol8
gendo!anche!la!cauda!equina,!dove!poi!viene!fatta!la!puntura!lombare.!
!
!
PUNTURA!LOMBARE!
La!puntura!lombare!ci!è!utile!proprio!per!prelevare!questo!liquor!dalla!sacca!di!spazio!subaracnoideo!cau8
dalmente!al!midollo!spinale!(L1),!dove!troviamo!esclusivamente!la!cauda!equina.!È!una!metodica!diagnosti8
ca!mini8invasiva!che!si!può!fare!sul!paziente!allettato.!
Nell’effettuare! la! puntura,! vengono! attra8
versate! una! serie! di! strutture! anatomiche!
come! cute,! sottocute,! muscolatura! del! dor8
so,! legamento! interspinoso,! spazio! epidura8
le,! dura! madre! e! aracnoide.! Questi! rapporti!
sono! importanti! da! ricordare! perché,! quan8
do! si! superano! la! dura! madre! e! l’aracnoide!
ad! essa! adesa,! si! ha! un! calo! della! pressione!
che! dà! una! sensazione! di! risucchio! dell’ago!
stesso,! che! ci! indica! l’arrivo! a! livello! dello!
spazio!subaracnoideo.!A!questo!punto!si!può!
sfilare! il! mandrino! e! raccogliere! il! liquor! a!
livello!di!provette!sterili.!
La! puntura! lombare! può! essere! eseguita! in!
decubito!laterale!o!in!posizione!seduta,!generalmente!passando!attraverso!i!processi!spinosi!di!L38L4!o!L48
L5,!sfruttando!come!repere!anatomico!la!cresta!iliaca!che!corrisponde!al!soma!di!L4.!È!un!esame!che!può!
essere!svolto!in!urgenza!con!risultati!che!arrivano!in!pochi!minuti.!
I!rischi!di!complicanze!sono!bassi!se!le!procedure!vengono!rispettate;!tra!queste!abbiamo!infezioni,!sangui8
namenti! e! soprattutto! la! cefalea! post8puntura! lombare! il! cui! rischio! aumenta! all’aumentare! del! calibro!
dell’ago!e!del!numero!di!punture!effettuate.!È!comunque!una!complicanza!facilmente!gestibile!con!idrata8
zione!e!riposo!a!letto!nelle!successive!24h!
!
CONTROINDICAZIONI!!
•! Emostasi! alterata! e! terapie! con! anticoagulanti.! Non! trattare! se! n°! piastrine! <! 40.000/mm3! o! INR!
>1.5.!
•! Infezione!cutanea!locale!
•! Ipertensione! endocranica;! la! ri8
duzione! del! liquor! infatti! po8
trebbe! provocare! delle! erniazio8
ni! del! parenchima! cerebrale! a!
seguito!della!riduzione!pressoria!
correlata! alla! puntura.! Bisogna!
quindi!sospettare!sempre!questa!
condizione! in! presenza! di! sinto8
mi!compatibili!(in!particolar!mo8
do! se! il! paziente! è! anziano! e!
immunocompromesso)! ed! effet8
tuare!quindi!una!TC!encefalo!alla!
ricerca! di! eventuali! masse! occu8
panti!spazio.!
!
ANALISI!LIQUOR!
I!parametri!da!considerare!sempre!sono:!
•! 8Aspetto:! può! essere! limpido! “ad! acqua! di! rocca”! in! condizioni! normali;! torbido! quando! vi! sono!
molti! PMN! tipicamente! da! causa! batterica;! normale! o! leggermente! opaco! se! ad! eziologia! virale,!
fungina.!
•! n°!di!cellule!(sopra!le!50!cellule!si!sospetta!sempre!una!causa!infettiva)!
•! 8protidorrachia!(aumenta!nelle!infezioni!a!causa!di!anticorpi,!citochine,!complemento!ecc.…)!
•! 8glicorrachia!(ridotta!nelle!infettive,!tranne!nelle!virali,!perché!consumata!dai!patogeni)!
(date,un’occhiata,ai,parametri,in,tabella,per,orientarvi,nella,DD),
In!base!al!sospetto!clinico!verranno!fatti!esami!microbiologici!mirati:!
8! batterico!→!esame!colturale!e!microscopico!diretto!
8! virale!→!PCR!per!ricerca!acidi!nucleici!
8! fungina!→!antigeni!fungini!specifici!
!
ENCEFALITE)ERPETICA!
L’Herpes!Simplex!Virus!di!tipo!1!è!l’agente!infettivo!più!comune!tra!le!encefalopatie!infettive!virali,!seguiti!
da!varicella,!enterovirus!e!arbovirus.!
!
EPIDEMIOLOGIA!
Le!encefaliti!erpetiche!sono!diffuse!a!livello!planeta8
rio! e! non! sono! caratterizzate! da! un! andamento! sta8
gionale!
La! maggior! parte! sono! dovute! al! tipo! 1! (90%).!
L’infezione!latente!è!presente!nel!60890%!della!popo8
lazione!con!un’incidenza!intorno!ai!284/milione!di!ab.!
Presenta! due! picchi! in! età! infantile! ed! in! età! adulta!
senza!alcuna!prevalenza!di!genere.!
!
!
FISIOPATOLOGIA!
L’Herpes! virus! è! un! virus! a! DNA! che! accede! nel!
nostro! organismo! attraverso! soluzioni! di! conti8
nuità!a!livello!muco!cutaneo!(tipicamente!a!livel8
lo!labiale!per!il!tipo!1)!dove!genera!un’infezione!
primaria.!Attraverso!questa!tipicamente!infetta!i!
neuroni! sensitivi! e! raggiunge! l’SNC! attraverso!
due!vie!preferenziali:!!
8! il!nervo!trigemino!che!trasporta!la!sensi8
bilità! dell’emivolto! raggiungendo! il! nu8
cleo!del!trigemino!a!livello!della!superfi8
cie!dorsale!del!tronco;!
8! !il! nervo! olfattivo! quando! infetta! la! mu8
cosa! nasale! andando! a! localizzarsi! poi!
nei!nuclei!del!bulbo!olfattorio.!
A!livello!di!questi!nuclei!il!virus!si!stabilisce!in!forma!quiescente!e!in!presenza!di!stati!transitori!o!persistenti!
di! immunodepressione! può! riattivarsi,! andando! a! localizzarsi! preferenzialmente! a! livello! orbito! frontale!
(che!poggia!sul!bulbo!olfattorio)!e!a!livello!temporomesiale!(strutture!coinvolte!nelle!encefaliti!limbiche,!da8
ta!la!presenza!di!strutture!del!sistema!limbico!come!l’ippocampo).!In!casi!più!rari!tutto!ciò!può!succedere!
anche!durante!l’infezione!primaria.!
L’infezione!del!parenchima!cerebrale!causa!poi!l’attivazione!di!una!spiccata!risposta!immunitaria!innata!con!
le!cellule!della!microglia,!a!questo!seguono!fenomeni!necrotici!e!apoptotici!che!causano!il!richiamo!di!ma8
crofagi.!
!
QUADRO!CLINICO!
!
Il!quadro!clinico!è!quello!tipico!di!una!encefalo8
patia! (che, vedete, a, lato,, aggiungo, le, specifiche,
dette,dal,prof),
Le! alterazioni! dello! stato! mentale! sono! altera8
zioni!cognitivo8comportamentali!o!dello!stato!di!
veglia! ad! esordio! acuto! (raggiungono! l’apice! in!
massimo!24!ore).!
Le! crisi! epilettiche! si! hanno! perché! è! spesso!
coinvolto! il! lobo! temporale! che! è! una! struttura!
altamente! epilettogenica! con! un! corredo! sinto8
matologico!altamente!specifico.!
A! queste! crisi! epilettiche! focali! può! far! seguito!
una!bilateralizzazione!tonico8clonica!(generalizzazione)!soprattutto!negli!immunocompromessi!che!come!si!
vede!nella!slide!sono!soggetti!maggiormente!a!rischio.!
!
DIAGNOSI!
Di!fronte!a!un!quadro!clinico!di!questo!tipo!dobbiamo!subito!sospettare!un’encefalite!erpetica!e!svolgere!
degli! approfondimenti! diagnostici! rappresentati! da!
TC,!esame!del!liquor,!RM!e!EEG.!
!
La!TC!è!la!prima!indagine!che!spesso!viene!fatta!an8
che!se!non!è!sempre!molto!sensibile!per!identificare!
le!lesioni!di!una!Encefalite!erpetica.!
Viene!solitamente!fatta!per!escludere!altre!possibili!
diagnosi! o! per! identificare! masse! occupanti! spazio!
prima!di!una!puntura!lombare.!
Il!reperto!tipico!è!una!lesione!ipodensa!(espressione!
di!necrosi!ed!edema!citotossico)!a!livello!temporale!
monolaterale,!non!sono!quasi!mai!bilaterali!e!ciò!è!
importante! per! distinguerla! dalle! encefaliti!
autoimmuni!limbiche.!
!
Si! procede! poi! con! l’esame! liquorale! dato! il!
sospetto! di! un! processo! infettivo! (e!
l’assenza!di!controindicazioni!).!
I!parametri!che!vengono!valutati!sono!quelli!
indicati! nella! slide! (esposti, dal, prof,, riporto,
solo,i,cenni,aggiunti).,
La!pressione!d’apertura!è!importante!da!va8
lutare,! perché! ci! permette! di! differenziarla!
da! patologie! ad! elevata! pressione! (dove!
l’esame! è! controindicato)! e! dalle! sindromi!
da!ipotensione!liquorale;!nell’encefalite!erpetica!al!massimo!la!pressione!è!lievemente!aumentata!e!viene!
valutata!attraverso!un!manometro!collegato!all’ago.!
Riguardo!alla!cellularità!ricordare!che!è!lieve!e!costituita!prevalentemente!da!linfociti,!ricordate!però!che!
nei!pz!immunocompromessi!la!cellularità!può!essere!assente.!
Gli!esami!di!ricerca!di!altri!possibili!patogeni!non!virali!vengono!fatti!per!questioni!di!DD!(il!colturale!non!ci!è!
utile!in!urgenza!perché!richiede!tempo).!
L’Indice!di!Link!e!le!Bande!Oligo8Clonali!(OCB)!vengono!ricercati!in!quanto!indicatori!di!uno!stato!infiamma8
torio,!ma!non!sono!patognomoniche!in!quanto!alterate!in!tante!altre!patologie!a!livello!del!SNC!(es.!SM!e!
encefaliti!autoimmuni).!
L’esame!più!importante!è!ovviamente!la!ricerca!degli!acidi!nucleici!tramite!la!PCR;!di!solito!vengono!richie8
sti!i!virus!erpetici!e!i!principali!virus!neurotropi!(HSV81!e!2,!VZV,!enterovirus!e!arbovirus,!di!quest’ultimo!in!
base!all’andamento!stagionale).!
La!PCR!ha!una!specificità!altissima!per!gli!HSV!(99%)!quindi!se!positiva!la!diagnosi!è!praticamente!certa,!se!
negativa! non! possiamo! escludere! la! diagnosi!
perché! soprattutto! nelle! prime! 48! ore! la! PCR!
può!dare!falsi!negativi,!perciò!se!il!sospetto!cli8
nico!è!forte!va!ripetuto!l’esame!dopo!387!gg.!
!
La!RM!è!l’esame!più!accurato!ma!non!viene!fat8
to!subito!in!quanto!serve!per!approfondire!e!in!
urgenza!non!è!sempre!fattibile!ed!è!indicato!so8
lo! in! alcune! situazioni! come! la! compressione!
del!midollo!spinale.!
Si! possono! individuare! in! sequenze! T2! Flair!
(soppressione!del!segnale!del!liquor!che!appare!
nero)!delle!lesioni!monolaterali!iperintense!nel8
le!regioni!tipiche!che!si!espandono!dopo!alcuni!giorni!a!causa!dell’edema!citotossico!(vedi,immagini).,
In!fase!precoce!può!aiutarci!ad!inquadrare!il!quadro!di!encefalite!erpetica!l’utilizzo!di!sequenze!in!diffusione!
(DWI)!che!ci!può!far!vedere!aree!di!necrosi!in!fase!acuta!come!aree!iperintense.!
!
L’EEG!solitamente!non!ha!reperti!specifici!e!manife8
sta!solo!dei!rallentamenti!focali!o!generalizzati!non!
patognomonici.!
,
ERRORI!TIPICI!
•! Mancato! riconoscimento! se! non! vengono!
fatte!RM!e/o!esame!liquor!
•! Falsi!negativi!PCR!
•! Pleocitosi! negativa! in! pz! immunocompro8
messi!
!
TERAPIA!
!(il,prof,l’ha,passata,velocemente,in,rassegna,,lascio,
le,slide,per,i,più,volenterosi),
Fortunatamente,! se! riconosciuta,! l’encefalite! erpe8
tica!è!una!condizione!trattabile.!Nel!caso!di!dubbio,!
se! c’è! il! sospetto! clinico,! si! consiglia! comunque! di!
iniziare!il!trattamento!in!maniera!empirica.!
Il!trattamento!consiste!di:!
8! Aciclovir!EV!ad!alte!dosi!fino!a!3!settimane!
con! pz! ospedalizzato,! associato! a! dosaggio!
della!funzionalità!renale!
8! in!alternativa!Foscarnet!o!Ganciclovir!
!
Altre!terapie!utili!sono:!
8! farmaci!antiedemigeni!come!il!mannitolo!
8! farmaci!antiepilettici!(trattati,nella,lezione,sulle,epilessie),
,
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
PROGNOSI!
Se!l’encefalite!erpetica!non!viene!trattata!ha!una!mortalità!del!70%,!con!persistenza!di!esiti!neurologici!del!
97%!tra!i!sopravvissuti!in!assenza!di!trattamento.!
Col!trattamento!(meglio!se!precoce)!la!mortalità!scende!al!5815%!con!una!permanenza!di!esiti!neurologici!
del!69889%.!
Fattori!prognostici!negativi!(non,detti,dal,prof,,ma,presenti,nelle,diapositive),sono!età!avanzata,!presenza!di!
coma/alterazioni!sensoriali!all’esordio,!alterazioni!in!diffusione!alla!RM!e!ritardo!nel!trattamento.!
!
DOMANDA:,Quali,sono,gli,esiti,neurologici,più,frequenti?,
Sono,esiti,cognitivo9comportamentali,legati,alla,localizzazione,temporale,come,deficit,di,memoria,antero9
grada,,alterazioni,del,comportamento,,irritabilità…!
!
ENCEFALITE)DA)ARBOVIRUS:)il)TOSCANAVIRUS!
Ci! sono! numerosi! arbovirus,! negli! USA,! che! causano! encefaliti:! tuttavia,! nelle! nostre! aree! l’incidenza! è! di!
molto!minore.!L’unica!che!prendiamo!in!considerazione!è!l’encefalite)da)Toscanavirus.!
!
Il!Toscanavirus!è!un!virus!della!famiglia!delle!Bunyaviridae,!è!un!virus!a!RNA,!isolato!in!Toscana!negli!anni!
’70.!
Ha!andamento!stagionale!prettamente!estivo!ed!è!associato!ad!encefaliti!nelle!aree!del!Centro!Italia!(in,cui,
è,ancora,la,prima,causa,di,encefalite,,30952%)!e!ad!altre!aree!del!bacino!mediterraneo!come!Spagna,!Fran8
cia,!Croazia,!Turchia!e!Cipro.!
!
I!vettori!sono!i!flebótomi!(o!pappataci)!che!tramite!la!loro!puntura!trasmettono!l’infezione.!
!
Pur!essendo!molto!frequente,!è!un’encefalite!autolimitante!e!meno!grave!rispetto!all’encefalite!herpetica;!
difatti,!non!esiste!una!terapia!specifica;!non!lascia!esiti!neurologici,!non!si!associa!a!necrosi!emorragica!ce8
rebrale.!
!
La!diagnosi!viene!fatta!attraverso!l’esame!liquorale,!su!cui!si!effettua!la!PCR!per!la!ricerca!dell’RNA!virale.!
!
ENCEFALITE)DA)VZV)
È!la!terza!encefalite!virale!per!incidenza.!!
Anch’essa!ha!un!tropismo!per!il!lobo!temporale,!mimando!l’encefalite!da!HSV;!in!alternativa,!può!dare!delle!
forme! più! profonde,! in! particolare! sui! nuclei! della! base,! correlato! quindi! alla! comparsa! di! sintomi! extra8
piramidali.!
In!alternativa,!può!dare!lesioni!diffuse!alla!sostanza!bianca!o!psicosi!acuta!all’esordio.!!
!
Domanda:,l’Atassia,Cerebellare,Acuta,da,VZV,è,un,fenomeno,post9infettivo,o,un,processo,diretto,da,par9
te,del,virus,,come,nell’encefalite,da,HSV?,
L’atassia,cerebellare,acuta, da,VZV, è, una,complicanza,post9infettiva,,insorge, in, genere,a, distanza, di,14,
giorni,dall’infezione,primaria.,Essa,da,propriamente,infiammazione,del,parenchima,cerebrale,(lobo,tem9
porale),o,dei,nuclei,della,base.,
!
LEUCOENCEFALOPATIA)PROGRESSIVA)MULTIFOCALE)(PML))
È!una!encefalite!virale!causata!dal!virus!JCV!(John,Cunningham,Virus,,NdS);!è!un!patogeno!opportunista,!che!
colpisce!preferibilmente!gli!immunocompromessi.!
!
Il!JCV!è!un!virus!ubiquitario:!si!stima!che!quasi!il!70%!della!popolazione!mondiale!sia!venuta!a!contatto!con!
questo!virus,!ma!è!innocuo!fino!all’immunocompromissione!diffusa!(come!nell’infezione!da!HIV)!o!selettiva!
del! SNC! (come! nel! pz! che! assume! terapie! per! l’immunosoppressione! del! SNC,! come! il! Natalizumab! nella!
Sclerosi!Multipla)!del!soggetto.!
!
Le!cellule!target!in!prima!istanza!sono!gli!oligodendrociti!e,!in!misura!minore,!gli!astrociti.!
!
Clinicamente,!l’esordio!è!molto!subdolo,!in!quanto!la!clinica!è!molto!vaga!(astenia,!debolezza!muscolare)!
fino!a!deficit!neurologici!diffusi!(deficit!della!sensibilità,!emianopsia,!deficit!cognitivi!fino!alla!demenza,!afa8
sia,!disturbi!della!marcia),(vedi,dopo)!
!
Patogenesi![su,dropbox,vi,lascio,l’articolo,originale,con,cui,ha,spiegato,questa,parte,,NdS],
È!un!virus!a!DNA,!acquisito!per!inalazione!o!ingestione!e!si!va!a!localizzare!nei!reni,!dove!rimane!in!latenza.!
Ivi,!può!dare!una!viremia!e!spostare!la!latenza!a!livello!del!midollo!osseo.!
!
Una!volta,!si!pensava!che!la!PML!fosse!una!complicanza!del!trattamento!con!Natalizumab!in!un!pz!con!Scle8
rosi! Multipla:! tuttavia,! questo! trattamento! renderebbe! suscettibile! il! paziente! ad! una! serie! di! infezione! e!
non!solo!da!JCV.!Difatti,!il!natalizumab:!
8! diminuisce!la!sorveglianza!immunologica!del!SNC;!
8! mobilita!le!cellule!staminali!del!midollo!osseo!verso!il!torrente!ematico,!dove!è!localizzato!il!JCV!in!
latenza.!Questa!mobilitazione!facilita!la!proliferazione!del!virus;!
8! Facilita!i!fattori!di!trascrizione!che!il!JCV!utilizza!per!replicare.!!
Così!facendo,!il!JCV!attraversa!la!BEE!e,!non!trovando!leucociti,!è!libero!di!infettare!gli!oligodendrociti,!dan8
do!selettivamente!lesioni!diffuse!della!sostanza!bianca,!risparmiando!la!sostanza!grigia!in!fase!iniziale.!!
)
Clinica)
In!un!paziente!con!SM!trattato!con!Natalizumab,!l’insorgenza!di!un!nuovo!sintomo!neurologico!ci!deve!far!
pensare!ad!una!possibile!PML.!
La! PML! tende! ad! avere! un! esordio! subacuto! ingravescente,!
infatti!i!sintomi!tendono!a!comparire!e!a!peggiorare!nel!giro!
di! qualche! settimana.! La! diagnosi! differenziale,! quindi,! deve!
essere! fatta! con! una! ricaduta! di! Sclerosi! Multipla! (vi, lascio,
l’immagine,per,la,DD:,fate,caso,che,i,sintomi,di,recidiva,nella,
MS,sono,di,tipo,motorio,,sensitivo,,cerebellare,e,visivo,,men9
tre, la, PML, ha, alterazioni, cognitivo9comportamentali, dato,
che,,ricordo,,la,PML,è,un’encefalite,diffusa,,NdS).!
!
La!PML!è!una!complicanza!grave!della!malattia:!ha!una!letali8
tà!del!20%!e!chi!sopravvive!presenta!gravi!deficit!neurologici!
non! solo! cognitivi,! ma! anche! motori,! sensitivi! e! cerebellari!
dato!che!l’infezione!tende!ad!espandersi!anche!alla!sostanza!
grigia.!
!
Diagnosi)
8! Clinica;!
8! RMN,!dove!si!vedono!lesioni!iperintense!in!T2!non!soppresse!a!carico!della!sostanza!bianca;!
8! PCR!su!LCR!per!cercare!il!DNA!virale.!
!
Trattamento)
Non!esiste!un!trattamento!efficace:!l’unica!cosa!da!fare!è!interrompere!il!Natalizumab.!
Se!la!PML!è!conseguenza!di!immunodepressione!acquisita!(es.!HIV),!l’unico!trattamento!è!il!trattamento!an8
ti8retrovirale.!
!
Quale,è,il,rischio,di,PML,in,un,paziente,in,trattamento,con,Natalizumab?,
Il!rischio!tendenzialmente!è!basso!(1:1000);!tuttavia!è!una!complicanza!grave,!per!cui!è!importante!stratifi8
carlo,!dosando!gli!anticorpi!anti8JCV:!
8! Se)sono)positivi,!il!rischio!è!direttamente!proporzionale!all’aumentare!della!durata!del!trattamento!
con!natalizumab;!L’altro!elemento!importante!è!indagare!se!il!paziente!ha!fatto!trattamenti!immu8
nosoppressori!ad!ampio!spettro!in!passato,!poiché!il!rischio!si!amplifica!ulteriormente;!Un!paziente!
con!un!rischio!alto!di!PML!deve!essere!sottoposto!a!RMN!seriate!ogni!386!mesi!per!controllare!che!
non!insorga!la!patologia:!è!importante!questo!concetto,!poiché!la!RMN!può!trovare!le!lesioni!prima!
ancora!che!si!sviluppino!i!disturbi.!Dato!che!l’unico!trattamento!è!sospendere!il!farmaco,!più!preco8
cemente!la!diagnostico,!più!precocemente!tolgo!il!farmaco!e!la!prognosi!ne!beneficia.!
8! Se)sono)negativi,!allora!il!rischio!è!0,1/1000,!trascurabile;!per!cui!il!paziente!farà!RMN!annuali,!co8
me!prevede!lo!schema!di!follow8up!della!sclerosi!multipla.!
La! sospensione! del! natalizumab! può! essere! brusca:! in! passato! si! associava! alla! plasmaferesi,! in! modo! da!
eliminare!il!più!velocemente!possibile!il!farmaco!dal!circolo!ematico.!Tuttavia,!così!facendo,!permetto!alle!
difese!immunitarie!di!riattraversare!la!BEE,!trovano!una!situazione!infettiva!diffusa!ed!al!danno!virale!si!ag8
giunge!quello!immunitario!(=,il,cosiddetto,“effetto,rebound”,,NdS),!con!denominazione!IRIS!o!Sindrome,da,
Immuno9Ricostituzione.!Per!questo!motivo,!la!plasmaferesi!è!stata!abbandonata!lasciando!comunque!la!so8
spensione!brusca!del!farmaco.!
!
!
ASCESSO)CEREBRALE)
(vi,lascio,su,dropbox,l’articolo,del,NEJM,da,cui,ha,preso,la,spiegazione,,è,molto,fico),
)
È! un’infezione! localizzata! dell’encefalo,! in! cui! l’infezione! può! essere! singola! (o! focale)! oppure! multipla:! il!
quadro!clinico,!quindi,!dipende!dal!numero!di!ascessi!presenti,!dalla!loro!dimensione!e!dalla!loro!localizza8
zione.!
!
Eziologia:!I!microrganismi!più!frequenti!responsabili!degli!ascessi!sono!sicuramente!i!batteri,!in!particolare!
streptococchi!e!stafilococchi.)
!
Patogenesi)
!
Le!vie!di!trasmissione!sono:!
8! Contiguità:!la!più!frequente.!
o! A!seguito!di!un!intervento!neurochirurgico,!si!è!venuta!a!creare!una!soluzione!di!continuità!
fra!la!teca!cranica!e!la!cute!sovrastante;!difatti,!l’ascesso!cerebrale!è!la!complicanza!infetti8
va!più!frequente!a!seguito!di!un!intervento!neurochirurgico;!
o! A!seguito!di!un!processo!infiammatorio!a!carico!delle!celle!mastoidee,!che!a!sua!volta!è!una!
complicanza!di!una!otite!interna!purulenta;!
8! Ematogena!!!la!causa!più!frequente!è!un!embolo!settico!da!endocardite.!
!
I!fattori!di!rischio!per!l’insorgenza!di!ascesso!cerebrale!sono:!
8! Otite!media!
8! Endocardite!infettiva!(agenti!eziologici:,S.,Aureus,!Streptococcus,spp)!
8! Interventi! neurochirurgici/traumi! cranici! aperti! (agenti! eziologici! implicati:! S.Aureus,! Steptococcus,
spp,!enterobatteri,!Proteus!e!Salmonella,spp)!
8! Infezioni! dentali!! in! questo! caso,! l’ascesso! può! essere! colonizzato! da! più! microbi,! soprattutto!
Gram!8.!
8! Immunodepressione!!!es.!AIDS:!l’ascesso!è!più!legato!all’infezione!da!toxoplasma!(vedi!dopo)!
!
Clinica)
Il!quadro!clinico!dipende!dal!numero!di!ascessi!presenti,!dalla!loro!dimensione!e!dalla!loro!localizzazione.!
Solitamente!è!rappresentato!dalla!triade:!
8! Cefalea!!
8! Febbre!!
8! Deficit!neurologici!focali!
(Non,è,molto,diverso,da,quello,di,un’encefalite,virale),
!
Altre!volte,!all’esordio!le!manifestazioni!cliniche!possono!essere!più!subdole!con!alterazioni!del!comporta8
mentoe!deficit!cognitivi!(=!non!focali),!rendendo!l’ascesso!un!riscontro!occasionale!ad!un!esame!di!neuro8
imaging.!
!
Diagnosi)
8! Esame!ematobiochimici!e!del!LCR!!!!molto!spesso!sono!normali,!in!quanto!l’infezione!è!contenuta!
dentro!l’ascesso!stesso.!
8! TC!!!si!riscontrano!lesioni!rotondeggianti,!ipodense!rispetto!al!parenchima,!circondate!da!un!alone!
iperdenso! rispetto! al! centro,! a! sua! volta! circondata! da! un! orletto! irregolare! ipodenso.! La! DD,! in!
questo! caso,! va! fatta! con! una! lesione! tumorale! (primitiva! o! metastatica),! anche! se! comunque!
l’orletto!ipodenso!è!molto!suggestivo!per!l’ascesso.!!
L’area!ipodensa!interna!rappresenta!necrosi;!l’area!iperdensa!intermedia!rappresenta!l’edema!(do8
vuto!all’effetto!massa!che!comprime!le!venule,!congestionandole)!che!risparmia!la!corteccia.!,(im9
magine,A,,NdS)!
8! RMN!!!rappresenta!il!GS;!vi!è!un’area!iperintensa!(=!edema)!intorno!ad!un’area!ipointensa!(=!ne8
crosi)!in!T1;!se!uso!il!mdc,!il!bordo!della!lesione!diventa!circolare,!rotondeggiante,!ad)anello)comB
pleto.!!
La!regolarità!nella!forma!e!la!presa!di!contrasto!esterna!sono!aspetti!tipici!dell’ascesso.!
L’altro! elemento! patognomonico! alla! RMN! è! l’alterazione) in) diffusione) al! centro:! significa! che! è!
presente!necrosi!tissutale!acuta.,(Immagine,B,,NdS)!
,
,
Chicca,sulla,RMN:,questa,alterazione,si,vede,
ancora, meglio, nelle, immagini, con, coeffi9
ciente, di, diffusione, apparente,, dove, ciò, che,
iperintenso,in,diffusione,,qui,è,ipointenso.,
!
!
!
Alla!RMN,!la!DD!principale!è!quella!con!la!forma!acuta!della!Sclerosi!Multipla:!la!cosa!che!distingue!un!
ascesso!dalla!SM:!
o! L’edema!intorno!!!nella!SM!non!c’è;!
o! Presa!di!contrasto!!!nella!SM!è!ad!anello!incompleto;!nell’ascesso!è!completo.!
!
8! Fatta! diagnosi! di! ascesso! cerebrale,! il! secondo! passaggio! verte! verso! l’identificazione! del! focolaio!
primitivo!(se!sospettiamo!forme!ematogene)!per!cui!è!utile!fare:!
o! ECO8cuore!Trans8toracico!e!Trans8esofageo!
o! visita!otorinolaringoiatrica!
o! RX!torace!
o! Esami!ematologici!!!per!capire!che!non!vi!sia!una!immunosoppressione!!
o! PET!con!FDG!!!se!non!lo!troviamo!con!gli!esami!sopra!elencati.!
!
8! Neurochirurgia!stereotassica!!!nel!caso!in!cui!non!si!capisca!quale!sia!il!focolaio!e/o!nel!caso!non!ci!
sia! la! possibilità! di! terapia! antibiotica! mirata,! la! si! può! prendere! in! considerazione.! Consta!
nell’aspirazione!del!materiale!purulento!centrale!attraverso!chirurgia!mininvasiva.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
TrattamenB to)
8! Farmacologico! !! deve! essere! iniziato! subito,! dapprima! in! maniera! empirica! (a! seconda! del! foco8
laio)!e!poi!mirata.!(legge,l’immagine,,NdS)!
Come!si!vede!dall’immagine,!nell’HIV!+!dobbiamo!offrire!una!copertura!farmacologica!anche!anti8
tubercolare!e!anti8toxoplasma.!!
!
8! Neurochirurgia!!! se! non! si! riesce! ad! eradicare! la! malattia! con! il! trattamento! antibiotico,! avendo!
validità!diagnostica!(una!volta!asportato!gli!facciamo!l’esame!microbiologico)!e!terapeutico.!!
Il! trattamento! chirurgico! assume! ancora! più! valore! in! tutte! quelle! situazioni! in! cui! abbiamo!
un’ingravescenza!della!clinica,!con!crisi!epilettiche!refrattarie!ai!trattamenti.!
)
ENCEFALITE)DA)TOXOPLASMA)
Molto!spesso,!si!manifesta!proprio!come!una!formazione!ascessuale!a!livello!del!SNC.!
!
Eziologia:!il!Toxoplasma,gondii!un!parassita!endocellulare!presente!in!3!forme:!
8! Tachizoiti!!!forma!replicativa,!responsabile!dell’infezione!attiva!
8! Bradizoiti!!!responsabile!dell’infezione!latente!(=!lo!si!trova!nelle!fibre!muscolari!delle!carni!non!
cotte)!
8! Oocisti!!!forma!infettante,!rilasciate!dalle!feci!del!gatto;!acquisibile!per!via!oro8fecale!tramite!cibi!
mangiati!crudi!con!cui!le!oocisti!sono!venute!a!contatto!o!in!condizioni!di!scarsa!igiene.!
!
Patogenesi)
L’encefalite!da!toxoplasma!è!un!classico!esempio!di!infezione!opportunistica,!poiché!insorge!quasi!esclusi8
vamente!in!soggetti!immunocompromessi!per!causa!infettiva!(es.!HIV)!o!iatrogena.!
!
Gli,infettivologi,,difatti,,indicano,la,profilassi,anti9toxoplasma,in,soggetti,IgG,positivi,e,una,conta,CD4+,<,
200/mm3,!,potrebbero,avere,bradizoiti,che,si,riattivano,per,l’immunosoppressione.,
,
Il!bradizoita!è!presente!anche!nell’immunocompetente,!in!forma,!appunto,!quiescente.!Appena!si!sviluppa!
l’immunodeficienza,!il!bradizoita!esce!dalla!latenza,!diviene!tachizoita!che!prolifera!nel!tessuto!in!cui!si!era!
incistato;!tutto!ciò!attiva!la!risposta!immunitaria!con!infiltrati!linfocitari,!a!volte!anche!a!distanza.!La!replica8
zione!del!parassita!insieme!alla!risposta!immune!portano!alla!formazione!di!aree!cavitate!ascessuali.!
!
Clinicamente,!ha!un!esordio!subacuto,!con!sintomi!iniziali!abbastanza!aspecifici!(cefalea,!febbre)!e!successi8
vamente!deficit!neurologici!focali!(a!seconda!della!localizzazione)!caratterizzati!da:!
8! Emiparesi!
8! Atassia!
8! Paralisi!dei!NC!
8! Alterazioni!dello!stato!di!coscienza,!crisi!epilettiche!(se!le!le8
sioni!sono!diffuse).!
Diagnosi:!
8! TC!!!non!ci!aiuta!molto!nella!diagnosi;!ci!sono!aree!ipoden8
se!diffuse,!non!ci!sono!grosse!differenze!con!un!ascesso!bat8
terico! (es.! manca! la! rima! iperdensa! intorno! al! centro! della!
lesione);! un! elemento! indicativo! è! l’interessamento! anche!
della!corteccia.!
8! RMN! !! simil8ascesso! cerebrale:! quindi! con! lesioni! roton8
deggianti,! con! centro! ipointenso! in! T1,! captazione! del! mdc!
ad!anello!nodulare/omogeneo.!Ciò!che!può!cambiare,!a!vol8
te,! è! che! può! captare! il! contrasto! maggiormente! al! centro,! assumendo! un! aspetto! “a! bersaglio”!
(Immagine,H).!
8! PCR!su!LCR!!!isoliamo!il!genoma!parassitario!e!ci!permette!quindi!di!fare!una!diagnosi!certa.!Ten8
denzialmente,! è! utile! se! fatto! prima!della! terapia,! perché! dopo! una! settimana! di! terapia,! c’è! il! ri8
schio!che!l’esame!venga!negativo.!
!
Trattamento!
!
!
!
!
!
Per!almeno!6!settimane!
(preferisce,pirimetamina,+,
clindamicina),
,
,
,
Poi!si!attua!una!terapia!di!mantenimento!(o!cronica!suppressiva)!per!almeno!6!mesi!
!
!
! Pilloline,sulla,terapia:,
! 8 Acido,folinico,serve,per,ovviare,
! agli,effetti,avversi,di,queste,so9
! stanze,
! ,
! 8 Notate,che,il,trattamento,pri9
! mario,è,ad,alto,dosaggio,,men9
! tre,quello,cronico,è,a,basso,do9
! saggio.,
!
!
!
!
!
!
MALATTIE)DA)PRIONI)
!
Sono! delle! encefalopatie! spongiformi! trasmissibili!
non!da!agente!microbico.!
Questa! trasmissione,! patogeneticamente! parlando,!
è!data!dal!passaggio!da!cellula!a!cellula!di!una!glico8
proteina! con! un’alterata! struttura! terziaria! denomi8
nata!“glicoproteina!prionica”.!!
!
La!glicoproteina!prionica!è!espressa!sulle!membrane!
neuronali.! Presenta! due! domini! ɑ8elica! e! sono! pro8
prio!questi!due!che!si!alterano,!assumendo!una!con8
formazione! a! β8foglietto,! che! induce! la! formazione!
di!un!nucleo!di!aggregazione!base!per!le!altre!proteine!con!cui!viene!a!contatto.!!
Non!si!sa!bene!quale!sia!effettivamente!la!funzione!di!questa!proteina,(elenco,nell’immagine,,NdS),!sembra!
essere!implicata!nei!processi!di!adesione!cellulare,!il!che!renderebbe!facile!la!trasmissione!se!venisse!altera8
ta.!
Questa!proteina!induce!a!sua!volta!un’alterata!conformazione!delle!proteine!con!cui!viene!a!contatto,!de8
terminando!una!vera!e!propria!trasmissione!cellula8cellula.!
!
La!conseguenza!principale!sta!nel!fatto!che!si!creano!accumuli!aggregati!
di!glicoproteine!misfolded!prioniche,!rendendole!resistenti!alla!proteolisi!
e! portando! ad! una! lisi! neuronale! ad! aspetto! vacuolare! (!! da! cui!
l’aspetto!“a!spugna”!della!corteccia!cerebrale;!non!a!caso!sono!chiamate!
appunto!“encefalopatie!spongiformi”).!!
!
Sono!malattie!piuttosto!rare!ed!a!prognosi!infausta,!a!decorso!subacuto!rapido,!non!esistono!trattamenti.!
!
Si!distinguono!3!forme,!che!indicano!le!cause!per!cui!la!glicoproteina!prionica!si!è!alterata:!
8! Sporadiche!!
8! Acquisite!!
8! Genetiche!
!
Malattia)di)CreutzfieldDJacob)
È!una!malattia!che!può!essere!sporadica!(la!più!frequente),!acquisita!e!genetica.!
Ha!una!diffusione!omogenea!nei!paesi!occidentali!(esistono!dei!registri).!Solitamente!insorge!nei!soggetti!>!
50y!con!sopravvivenza!media!di!circa!6!mesi.!
!
Clinica)della)forma)sporadica)
È!stata!descritta!dal!Miller!Fisher!come:!
8! demenza!rapidamente!progressiva!!!caratterizzato!da!deficit!cognitivi!ingravescenti!che!portano!
alla!perdita!dell’autonomia!nella!quotidianità;!il!quadro!clinico!ha!un’evoluzione!nel!giro!di!settima8
ne.!
8! Peggioramenti!del!quadro!neurologico!di!giorno!in!giorno;!
8! Decesso!per!stato!rigido8acinetico!con!mutismo!nel!giro!di!283!mesi.!
Sono!gli!elementi!principali!del!quadro!clinico,!da!non!scordare!(insieme!alle!mioclonie,!vedi!dopo)!
All’esordio,!il!quadro!cognitivo!può!essere!variabile!con!!
8! disturbi!della!memoria!
8! disturbi!del!linguaggio!!!parafasie!fonetiche!e/o!semantiche!
8! atassia!espressiva!!!l’elemento!più!precoce)!
8! alterazioni!comportamentali!
8! deficit!visivi!!!per!danno!alle!strutture!occipitali!(emianopsia,!quadrantopsia)!
8! deficit!motori!!!mioclonie,!molto!frequenti,!sia!al!volto!che!agli!arti;!tipicamente!innescate!con!
reazioni!da!sobbalzo!(es.!ci!si!appropinqua!a!lisca!di!pesce!e!poi!si!battono!le!mani!improvvisamen8
te,!generando!mioclonie!diffuse).!
[tipo,quando,in,Cars,Saetta,McQueen,e,Cricchetto,spaventano,i,trattori,che,si,catabaltano.,Che,ri9
cordi…,,NdS],
!
Esistono! tante! varianti! della! malattia,! dati! da! nu8
merosi!polimorfismi!sporadici!nel!gene!che!codifi8
ca!la!proteina!prionica,!per!cui!tutti!questi!aspetti!
clinici!possono!insorgere!con!una!diversa!sequen8
za;!sicuramente!quella!di!Miller!Fisher!è!la!più!fre8
quente.!
)
)
Diagnosi)
Il! reperto! neuroradiologico! caratteristico! della! morte! neuronale! è!
la! “verniciatura) della) corteccia”! alla! RMN! in! diffusione:! vi! è!
un’iperintensità! della! corteccia,! come! se! fosse! stata! spennellata,!
bilaterali!e!simmetriche/asimmetriche.!
Questo!aspetto!ha!un’alta!sensibilità!(circa!96%)!e!un’alta!specifici8
tà!(circa!94%).!
!
Un! altro! aspetto! fondamentale! nella! malattia! avanzata! è!
l’alterazione)all’EEG:!nelle!fasi!acute!sicuramente!avremo!segni!di!
alterazione! aspecifici;! nelle! fasi! avanzate! si! osserva! che! ogni! se8
condo! partono! dei! complessi! ad! aspetto! bi8/tri8fasico! (prima! +! e!
poi8)!pseudo!periodico!caratteristico.!
!
!
!
!
Rilevante!è!l’analisi)biochimica)del)LCR:!essendoci!una!necrosi!neuronale!della!corteccia,!vengono!rilasciate!
un’ingente!quantitò!di!proteine!neuronali,!in!particolare!la!proteina)14B3B3!e!)proteina)tau!(essa!è!aspecifi8
ca!per!questa!sindrome,!anche!se!aumenta!>!100!volte!il!valore!normale,!poiché!aumenta!in!tutte!quelle!
patologie!da!distruzione!neuronale).!
A!questo,!si!è!aggiunta!una!nuova!metodica!che!permette!di!studiare!in!vivo!la!presenza!di!proteine!prioni8
che!prone!all’aggregazione,!come!RTBQuic:!si!preleva!il!LCR,!lo!si!incuba!con!una!proteina!prionica!normale!
prodotta!da!un!batterio!e!si!vede!la!velocità!con!cui!il!campione!del!pz!induce!il!misfolding!del!substrato!di!
proteina!prionica.!Tanto!più!è!veloce,!tanto!più!è!elevata!la!quantità!di!proteina!prionica!malconformata!nel!
LCR.!
!
[Non,ce,lo,chiederà,mai,sto,test,qui,,ma,se,volete,vi,lascio,l’articolo,su,dropbox,,NdS],
,
Curiosità:,
quando,si,parla,di,“Mucca,pazza”,si,parla,di,una,vartiante,di,Creutzfield9Jacob,che,negli,anni,’90,ebbe,una,
diffusione,europea;,il,primo,processo,di,misfolding,avvenne,nell’uomo,in,seguito,ad,ingestione,di,carne,bo9
vina,in,cui,erano,presenti,prioni,misfolded,a,loro,volta,tramessi,dall’alimentazione,di,questi,bovini,a,base,di,
carni,ovine,,nelle,quali,era,presente,una,malattia,prionica,abbastanza,diffusa,(una,matrioska).,,
,
,
!
! ! Basi%molecolari%delle%malattie%neurodegenerative%
Prof.!Lucilla!Parnetti!
!
BASI%MOLECOLARI%DELLE%MALATTIE%NEURODEGENERATIVE%
%
La! lezione! di! oggi! abbraccia! un! argomento! che! svilupperemo! nei! prossimi! giorni! quando! ci! occuperemo!
delle! principali! malattie! neurodegenerative! con! demenza! e! fa! parte! di! una! impostazione! che! includerà!
anche! la! Malattia! di! Parkinson! e! la! Sclerosi! laterale! amiotrofica,! cioè! tutto! quello! spettro! di! malattie!
neurodegenerative!che!sono!accomunate!da!cause!molecolari!di!base.!
!
!
In!questa!diapositiva,!indicate!con!la!lettera!(a),!si!vedono!delle!placche'neuritiche%o%placche'amiloidee,!che!
sono!alterazioni!tipiche!della!malattia%di%Alzheimer!(ma!non!solo)!e!consistono!in!accumuli!di!amiloide!che!
si!formano!all’esterno!del!neurone!fino!a!formare!delle!placche.!Nell’immagine!accanto!(e)!si!vede!come!si!
diffondono! queste! placche! nel! cervello.! L’intensità! del! colore! rappresenta! la! loro! concentrazione.!
L’amiloide!comincia!a!depositarsi!prevalentemente!a!livello!della!corteccia,!risparmiando!le!zone!profonde!
e!del!tronco,!si!accumula!poi!fino!ad!interessare!la!parte!del!sistema!limbico!e!infine!va!a!invadere!anche!le!
parti!più!profonde.!Questo!primo!andamento!fa!capire!che!la!malattia!neurodegenerativa!non!ha!un!inizio!
determinato:!è!un!processo!estremamente!insidioso!e!progressivo!che!si!sviluppa!nel!tempo!e!tanto!più!è!
lento,! tanto! più! il! nostro! cervello! avrà! la! possibilità,! in! un! primo! periodo,! di! tollerarlo! e! sviluppare! le!
capacità!di!compenso!con!la!sua!ridondanza!e!plasticità,!per!non!compromettere!le!sue!funzioni.!C’è!quindi!
sempre!un!enorme!intervallo!di!tempo!tra!ciò!che!comincia!a!livello!biologico!e!ciò!che!si!manifesta!a!livello!
clinico.! Questo! significa! che,! se! si! aspetta! una! manifestazione! clinica! per! sospettare! che! sotto! ci! sia! un!
problema,!non!si!potranno!mai!bloccare!veramente!queste!malattie.!
Ad!esempio,!per!quanto!riguarda!la!β>amiloide!(e),!nella!fase!rappresentata!dall’intensità!lieve!del!colore,!
non! si! ha! ancora! alcun! disturbo! clinicamente! evidente:! la! corteccia! è! già! colpita! dall’amiloidosi! ma! il!
cervello! riesce! ancora! a! controllare! il! danno.! Inoltre,! quanto! più! una! persona! ha! il! cervello! attivo,! colto,!
allenato,!tanto!più!il!cervello!riesce!a!silenziare!totalmente!questa!prima!deposizione.!Il!processo!quindi!va!
avanti! inarrestabilmente! senza! dare! manifestazioni,! e! quando! le! dà! è! troppo! tardi,! perché! significa! che!
l’invasione!e!la!neurodegenerazione!sono!andate!già!troppo!avanti.!!
Nello!stadio!intermedio,!la!diffusione!dell’amiloidosi!cambia!solo!in!intensità!e!non!cambia!l’interessamento!
delle!aree,!se!non!per!la!parte!del!sistema!limbico!in!connessione!con!l’ippocampo.!Nel!terzo!stadio,!quello!
più!avanzato!che!non!risparmia!più!niente,!si!vede!un!interessamento!del!tronco!encefalico.!
!
Nella!seconda!riga!(b)!si!vedono!i!grovigli'neurofibrillari,!che!sono!il!corrispettivo!di!neurodegenerazione!
neuronale! dovuta! alla! patologia! che! colpisce! la!proteina% Tau! e! che! porta! a! morte! il! neurone! dopo! averlo!
“pietrificato”,!perché!i!microtubuli!che!formano!il!neurone!e!le!membrane!neuronali!che!regolano!i!flussi!
veloci! e! lenti! delle! attività! neuronali! vengono! a! collassare.! Questi! filamenti! del! citoscheletro! si!
appesantiscono! di! gruppi! fosforilati,! e! diventano! come! “pietre”! laddove! prima! erano! “fili! di! ragnatela”! e!
fanno!collassare!il!neurone.!La!patologia!da!Tau!comincia!e!progredisce!caratteristicamente!(f)!in!maniera!
completamente! diversa! rispetto! all’amiloidosi:! comincia! proprio! nella! parte! più! interna! (amigdala! e!
ippocampo)! e! si! propaga! poi! alle! cortecce! temporoOfrontali! e! poi! a! tutta! la! corteccia.! L’interessamento!
ippocampale!e!paraOippocampale!(sistema!limbico)!è!quello!che!si!accentua!di!più!nel!tempo!e!dà!poi!luogo!
all’invasione!della!corteccia.!!
!
I! due! fenomeni! descritti,! amiloidosi! e! grovigli! neurofibrillari,! sono! quelli! che! configurano! la! malattia! di!
Alzheimer.! Se! si! sommano! le! immagini! relative! agli! stadi! finali! dell’amiloidosi! e! della! patologia! da! Tau,! si!
vede!la!devastazione!cerebrale!data!da!queste!due!componenti.!
Sia!la!prima!fase!dell’amiloidosi!che!la!prima!fase!da!patologia!da!Tau!sono!completamente!asintomatiche.!
È!solo!la!fase!intermedia!che!dà!luogo!ai!primi!disturbi,!chiamati!deficit%cognitivi%lievi.!In!questa!fase!non!c’è!
la!demenza,!quadro!che!rende!le!persone!necessitanti!di!supporto!e!assistenza!perché!non!sono!più!capaci!
di!intendere!e!di!volere!e!di!gestirsi.!Si!capisce!però!come,!a!fronte!di!disturbi!cognitivi!lievi,!il!cervello!sia!
già!pesantemente!intaccato!e!invaso!da!questi!fenomeni!neurodegenerativi.!
Nel!terzo!stadio!il!quadro!è!quello!di!franca!demenza:!il!soggetto!ormai!è!completamente!incapace.!!
!
Parlare! quindi! di! demenza! di! Alzheimer! è! scorretto! perché! la! demenza! rappresenta! solo! la! complicanza!
estrema!e!finale!di!una!patologia!che!dura!tanti!anni!e!che!vede!solo!alla!fine!questo!quadro!clinico.!Si!deve!
parlare! quindi! di! malattia! di! Alzheimer,! perché! nella! medicina! moderna! si! dovrebbe! intercettare! questa!
malattia! all’inizio,! il! prima! possibile,! così! da! intervenire! con! farmaci! che! bloccano! l’amiloide! o! la! proteina!
Tau!ed!avere!il!massimo!del!successo!terapeutico,!non!ottenibile!se!invece!la!patologia!è!in!stadio!avanzato.!
!
Nella! terza! riga! (c)! è! rappresentata! la! neuropatologia! della! malattia% di% Parkinson.! Si! dice! malattia! e! non!
morbo! perché! quest’ultima! è! un’espressione! che! dà! un’idea! di! contagio! ed! è! una! terminologia! che!
giustamente!non!è!stata!accettata!dall’associazione!dei!malati!per!l’idea!negativa!che!trasmette.!
Nell’immagine! (c)! è! rappresentato! un! corpo% di% Lewy,! un’inclusione! intraneuronale! che! è! principalmente!
formata! dall’accumulo! e! dall’aggregazione! dell’α>sinucleina.! Questa! inclusione! arriva! a! distruggere! la!
cellula! neuronale! in! determinate! aree! tipiche! della! malattia! di! Parkinson! e! porta! alla! degenerazione! il!
parenchima.!L’accumulo!e!l’aggregazione!dell’α>sinucleina%avviene!a!livello!dei!neuroni!dopaminergici!del!
tronco! encefalico! e! in! particolare! del! mesencefalo,! anche! se! è! stata! trovata! anche! più! in! basso,! perché! il!
vero! punto! di! inizio! è! a! livello! bulbare.! In! questo! stadio,! di! nuovo,! non! abbiamo! sintomi! perché! c’è! una!
compensazione.!In!seguito!vi!è!un’estensione!in!senso!craniale!della!neurodegenerazione!(g).!
La!localizzazione!e!l’entità!di!presenza!dei!corpi!di!Lewy!è!quello!che!correla!con!gli!stadi!di!malattia:!nel!
primo!stadio!il!soggetto!è!sostanzialmente!pauciO!o!asintomatico,!nel!secondo!stadio!(fase!transizionale)!la!
patologia!inizia!ad!interessare!anche!più!a!valle!la!parte!del!diencefalo!e!infine!nel!terzo!stadio!la!diffusione!
di!corpi!di!Lewy!è!a!livello!corticale!(fase!diffusa).!
Anche! per! la! malattia! di! Parkinson! noi! abbiamo! una! fase! asintomatica,! una! fase! iniziale! di! disturbi! e! una!
fase! avanzata! o! complicata! perché! naturalmente,! oltre! ai! disturbi! motori! possono! esserci! anche! altri!
disturbi!di!altri!sistemi!funzionali.!
!
La! quarta! riga! (d)! è! un! esempio! di! quello! che! succede! nella! Sclerosi% laterale% amiotrofica,! patologia! che!
tipicamente!colpisce!il!motoneurone,!una!forma!particolarmente!grave!e!funesta.!L’inclusione!che!si!viene!a!
formare!dentro!al!nucleo!dei!motoneuroni!è!formata!dalla!proteina%TDP>43,!proteina!che!regola!le!attività!
nucleari.! La! degenerazione! inizia! tipicamente! a! livello! delle! grandi! cellule! piramidali! che! stanno! nell’area!
motoria!frontale!(h).!La!degenerazione!manda!in!sofferenza!anche!il!secondo!neurone!di!moto,!che!poi!è!
ovviamente! quello! interessato.! La! descrizione! qui! rappresentata! però! si! riferisce! alla! degenerazione! del!
primo!motoneurone,!seguendo!l’ordine!concettuale!visto!per!le!altre!malattie!neurodegenerative.!!
Nella! seconda! fase! si! ha! un’estensione! della! neurodegenerazione! nelle! aree! viciniori! della! corteccia!
frontale.!Nel!terzo!stadio!le!aree!motorie!corticali!sono!quelle!più!pesantemente!danneggiate!e!distrutte!e!
si!accentua!il!danno!anche!nelle!altre!aree.!Nella!fase!finale,!quella!più!conclamata!clinicamente,!la!parte!
posteriore!del!cervello!(aree!parietoOoccipitali)!non!è!interessata!dal!processo.!
Questo! ultimo! esempio! è! specifico! per! il! motoneurone,! ma! fa! parte! di! quel! complesso! patologico! che! si!
chiama!degenerazione%fronto>temporale!che!vedremo!nelle!prossime!lezioni.!
!
Questi!tre!esempi!di!malattie!sono!accomunati!da!un!concetto:!i!meccanismi!molecolari!che!avvengono!con!
le!dovute!differenze!in!tutte!e!tre!le!situazioni!fanno!si!che!queste!proteine,!una!volta!che!iniziano!la!loro!
perfida! marcia! verso! l’invasione! e! la! distruzione! del! cervello,! attuino! un! processo! autoreplicantesi! di!
continua!invasione!e!distruzione!del!neurone.!Questo!tipo!di!andamento!sembra!un’attività!infettiva,!virale.!
Queste! proteine! infatti! vengono! anche! definite! prionOlike,! perché! il! concetto! è! lo! stesso! visto! per! la!
proteina!prionica.!
!
Classificazione%
!
Queste!malattie!si!chiamano!proteinopatie!perché!sono!il!risultato!di!depositi!anomali!di!queste!proteine!
alterate.!Tali!proteine!possono!iniziare!la!loro!tragica!marcia!partendo!dallo!spazio!extracellulare!oppure!a!
livello! intracellulare.! Quella! che! tipicamente! parte! a! livello! extracellulare! è! la! proteina! βOamiloide! nella!
malattia!di!Alzheimer,!che!parte!prima!e!invade!molto!rispetto!a!Tau.!Quando!la!βOamiloide!ha!dato!questo!
danno!diffuso!ma!ancora!non!sintomatico,!la!sua!azione!di!disturbo!innesca!Tau.!!
Quindi!la!malattia!di!Alzheimer!fa!parte!sia!delle!amiloidosi!che!delle!taupatie,!ma!in!termini!di!correttezza,!
poiché! l’amiloidosi! parte! prima! e! innesca! la! taupatia,! si! dice! che! la! malattia! di! Alzheimer! è! una! taupatia%
secondaria,! per! distinguerla! da! tutte! le! altre! malattie! dove! Tau! si! attiva! e! porta! alla! degenerazione! in!
assenza!dell’amiloidosi!primaria.!La!contemporanea!presenza!di!un!marcatore!di!amiloidosi!e!un!marcatore!
di!taupatia!configura!solo!e!soltanto!la!malattia!di!Alzheimer.!
!
Le!proteine!intraneuronali!che!provocano!un!danno!diretto!al!cuore!del!neurone!sono:!
-! αOsinucleina:!dà!malattia!di!Parkinson!con!o!senza!demenza.!Se!la!localizzazione!dei!corpi!di!Lewy!è!solo!
a! livello! troncale! o! diencefalico! si! avrà! un! quadro! clinico! più! limitato,! se! invece! la! localizzazione! è! più!
diffusa,!si!avrà!un!quadro!di!demenza.!
-! Tau:! l’innesco! di! questa! proteina! avviene! in! tante! condizioni! diverse.! Nell’Alzheimer,! nella! malattia! di!
Pick! (la! più! tipica! delle! demenze! frontoOtemporali)! e! in! altri! quadri! di! parkinsonismi! atipici! come! la!
paralisi! sopranucleare! progressiva! (PSP)! e! la! degenerazione! corticoObasale! (CBD)! che! sono! taupatie!
primarie.!
-! TDPO43:! porta! quasi! sempre! a! un! quadro! di! danno! frontale,! anteriore.! La! sigla! FTLD! indica! la!
degenerazione!lobare!frontoOtemporale,!che!indica!una!diagnosi!anatomopatologica,!non!clinica.!
TDPO43! può! dare,! a! seconda! della! specificità! della! partenza! e! della! diffusione,! un! quadro! di!
degenerazione! frontoOtemporale,! con! o! senza! malattia! del! motoneurone.! Inoltre! ci! sono! tante! altre!
varianti!di!degenerazione!frontoOtemporale!che!danno!poi!un!quadro!di!demenza.!
-! Vi!è!poi!una!serie!di!altre!degenerazioni,!tra!cui!un!gruppo!classificato!come!TDP>43%negativo,!situazioni!
nelle! quali! si! vede! una! degenerazione! per! la! quale! non! si! riesce! a! stabilire! qual! è! la! proteina!
misaggregante!protagonista,!ma!si!può!solo!indicare!l’assenza!delle!proteine!che!si!conoscono.!!
!
!
!
In! questa! immagine! si! vede! una! prima! conseguenza! di! quello! che! abbiamo! detto! finora.! AD! indica! la!
malattia!di!Alzheimer!e!tanto!più!è!grosso!lo!spessore!della!freccia,!tanto!più!importante!è!quella!proteina!a!
causare!la!malattia.!LBD!indica!la!malattia!a!corpi!di!Lewy,!FTLD>TDP!la!degenerazione!frontoOtemporale!da!
TDPO43!e!VaD!indica!la!demenza!vascolare,!inserita!tra!queste!solo!perché!rappresenta!una!delle!forme!più!
classiche!di!demenza.!
La!demenza!di!Alzheimer!non!ha!quasi!mai!come!compartecipi!al!processo!solo!β!e!Tau,!ma!presenta!anche!
patologia!da!αOsinucleina,!da!TDPO43!e!anche!lesioni!vascolari.!!
Tutto! questo! suggerisce! che! per! fare! diagnosi! di! malattia! di! Alzheimer! ci! deve! essere! la! “firma”! dei! due!
marcatori,! ma! il! quadro! clinico! particolare! (esordio,! quanto! è! stato! tipico! o! atipico,! accelerazione! dei!
processi!da!parte!di!altri!fattori)!non!è!dato!saperlo.!Se!ad!esempio!solo!β!e!Tau!partecipano!al!processo,!il!
percorso!clinico!sarà!di!un!certo!tipo!in!ragione!della!riserva!cognitiva!e!della!diagnosi!precoce.!Se!invece!in!
quel! cervello! concomitano! altre! proteine! misaggreganti! che! partecipano! alla! degenerazione,! magari!
comportando!una!compromissione!di!altre!aree!cerebrali!che!in!una!forma!classica!non!ci!sarebbe!(queste!
proteine!si!innescano!a!cascata),!il!percorso!sarà!diverso!ma!non!è!dato!saperlo.!!Solo!al!tavolo!settorio!si!
possono!trovare!placche!amiloidee!e!grovigli!fibrillari!accompagnati!da!corpi!di!Lewy,!inclusioni!da!TDPO43!o!
lesioni! vascolari.! Se! quindi! alla! RMN! si! trova! una! lesione! vascolare! piccola,! non! ci! si! deve! focalizzare! su!
quella!come!causa!dei!processi,!ma!considerarla!eventualmente!come!compartecipe.!!
Inoltre,! con! l’avanzare! di! queste! patologie,! più! anni! di! malattia! trascorrono,! più! si! aggiungono!
“protagonisti”!in!questa!feroce!distruzione!del!cervello.!Quindi!se!la!diagnosi!viene!fatta!precocemente!si!
evita!quella!situazione!di!“reclutamento”!di!altre!proteine!misaggreganti.!
Lo! stesso! discorso! vale! anche! per! le! altre! patologie.! La! demenza! a! corpi! di! Lewy! ha! come! protagonista!
fondamentale! l’αOsinucleina,! ma! anche! in! questa! condizione! si! trovano! la! βOamiloide,! la! Tau! e! le! lesioni!
vascolari.!Questo!vale!anche!per!la!demenza!vascolare,!perché!il!danno!vascolare!a!sua!volta,!alterando!e!
rovinando!la!barriera!ematoencefalica!a!livello!dei!microvasi,!facilita!l’ingresso!di!tossine!e!quindi!accelera!il!
processo!neurodegenerativo.!Negli!anziani!spesso!(85%!dei!casi)!un!piccolo!evento!vascolare!può!essere!la!
condizione! necessaria! e! sufficiente! per! innescare! tutta! la! cascata! neurodegenerativa,! scompensando! ciò!
che!fino!a!quel!momento!era!compensato.!!
L’unica! eccezione! è! data! dalla! degenerazione! frontoOtemporale! da! TDPO43,! la! quale! ha! un! meccanismo!
d’azione!peculiare!rapido!e!molto!frequentemente!colpisce!persone!più!giovani.!Per!cui!è!un!processo!che!
quasi!mai!(soprattutto!nelle!forme!genetiche)!è!complicato!da!altre!degenerazioni.!
!
!
!
In! questa! immagine! si! vede! che! di! base! si! forma! la! degenerazione! amiloidea,! si! formano! i! grovigli!
neurofibrillari,!i!corpi!di!Lewy,!ma!sono!differenze!solo!quantitative.!“Pathological!aging”!indica!che!la!!
βOamiloide!si!deposita!progressivamente!nel!nostro!cervello!semplicemente!andando!avanti!con!l’età,!ma!in!
tantissimi! casi! questo! avviene! in! maniera! asintomatica.! Tanto! più! il! cervello! è! resiliente,! tanto! più! il!
processo!rimane!isolato!e!non!innesca!altre!molecole!e!non!dà!un!grande!danno!funzionale.!
!
Naturalmente!ci!sono!aree!di!sovrapposizione!in!cui!β!si!somma!con!altre!neurodegenerazioni.!
Non!è!quindi!possibile!delineare!il!confine!tra!le!malattie:!si!può!“solo”!dire!quali!proteine!che!si!ripiegano!e!
si!aggregano!in!maniera!patologica!sono!contemporaneamente!presenti!e!in!base!alla!combinazione!si!può!
determinare! la! malattia.! Inoltre,! più! si! accumulano! e! si! combinano! tra! di! loro! queste! proteine,! più! grave!
sarà!il!quadro!clinico.!
Nella! demenza! a! corpi! di! Lewy! si! ha! una! patologia! da! corpi! di! Lewy,! ma! si! somma! in! maniera! molto!
significativa! con! il! deposito! della! βOamiloide! a! livello! cerebrale.! Se! io! ho! solo! corpi! di! Lewy! ho!
verosimilmente!una!malattia!di!Parkinson!che!nel!tempo!può!diffondersi!nelle!parti!più!alte!dell’encefalo!e!
dare!anche!altri!problemi!oltre!a!quelli!motori.!
!
!
!
!
Tutte! queste! proteine! viste! finora! hanno! un’attività! similOprionica! e! hanno! lo! stesso! comportamento.!
Vedete!qui!rappresentata!(a!sinistra)!una!proteina!che!potrebbe!essere!la!proteina!prionica!costitutiva!non!
patogena,!l’αOsinucleina!normale,!la!Tau!dei!microtubuli!o!l’amiloide!costitutiva.!!
Questa!proteina!va!incontro!ad!un!ripiegamento!sbagliato.!Le!proteine!hanno!una!conformazione!primaria,!
secondaria! e! terziaria:! nel! loro! ripiegamento! dovrebbero! mantenere! sempre! l’αOelica,! quel! ripiegamento!
della!molecola!che!gli!permette!di!espletare!la!propria!funzione.!I!foglietti!beta!fanno!perdere!la!funzione!
fisiologica! alla! proteina,! che! va! incontro! a! una! serie! di! modificazioni! che! poi! diventeranno! irreversibili! e!
porteranno!ad!un!danno!drammatico.!
Nella! fase! della! nucleazione,! la! ripiegatura! patologica! porta! le! proteine! a! formare! degli! ammassi!
disordinati.!Il!colore!verde!indica!la!componente!corretta,!il!rosso!invece!la!componente!alterata.!
La!proteina!si!ripiega!male,!si!ammassa!e!si!aggrega!in!maniera!disordinata!e!tutto!questo!porta!non!solo!a!
una!perdita!della!funzione,!ma!anche!a!danneggiare!e!compromettere!il!funzionamento!cellulare.!Questo!
ammasso,! scatenando! dei! legami! chimici! covalenti,! appesantisce! queste! catene! che! si! sono! piegate! in!
maniera!errata!e!le!porta!a!formare!questi!aggregati!(a!destra).!Questi!aggregati!sono!così!disordinati!che!si!
possono! spezzare! in! maniera! casuale! per! crescita! eccessiva.! Rompendosi,! ognuno! di! questi! frammenti! dà!
luogo! nuovamente! all’accumulo! della! proteina! stimolata! dall’alterata! ripiegatura! e! si! fanno! essi! stessi!
“semi”.!In!inglese!questo!processo!è!chiamato!appunto!seeding,!cioè!semina,!ad!indicare!il!processo!senza!
fine!che!va!ad!interessare!e!distruggere!tutto!l’encefalo.!Dopo!un’ampia!diffusione!questo!processo!porta!
alla!formazione!delle!fibrille,!che!innescano!anche!un!processo!di!tipo!immunitario!di!difesa!per!bloccare!
questi! “reattori! nucleari”! che! continuano! ad! attivarsi.! ! Le! formazioni! istologiche! viste! finora! (placche!
amiloidee,! grovigli! neurofibrillari,! corpi! di! Lewy)! altro! non! rappresentano! che! il! tentativo! estremo,! con! il!
sacrificio! dei! neuroni,! di! bloccare! questo! fenomeno! autoreplicantesi! e! autosostenentesi! che! porta! ad!
invadere!tutto!il!cervello.!!
Se!questo!processo!avviene!in!modo!lento,!vi!è!una!fase!dove!il!cervello!cerca!di!sopperire!a!questo!iniziale!
danno! attivando! altre! aree! compensatorie! e! quindi! non! dà! nessun! segno! di! disturbo! funzionale.! Nel!
momento!in!cui!il!processo!si!espande,!compromette!ampie!zone!corticali!e!distrugge!i!neuroni,!ovviamente!
cominciano!i!sintomi.!
!
Lo! studio! fisico! di! questo! processo! è! una! speranza! per!
poter!intercettare!presto!queste!malattie.!
Questa! è! una! rappresentazione! schematica! della! cinetica!
dell’aggregazione:! quando! si! raggiunge! un! livello! critico! di!
nuclei! attivati,! il! processo! di! formazione! di! questi! si!
impenna! (linea! nera)! e! arriva! ad! un! plateau! perché! vi! è!
l’attivazione! massima! del! fenomeno.! Se! a! questa! fase! di!
nucleazione,! che! di! per! sé! può! durare! anni,! si! aggiungono!
altri!nuclei!provenienti!dal!processo!di!semina!(nelle!forme!
più! aggressive! ad! esempio)! si! ha! un! altro! andamento! più!
potente! (linea! rossa),! poiché! vi! è! il! coinvolgimento! di! più!
aree!cerebrali.!
!
Questo!modello!spiega!perché!si!possono!avere!malattie!più!aggressive!o!più!lente!ma!accomunate!dallo!
stesso! processo.! Esso! è! stato! però! anche! l’elemento! che! ha! portato! a! mettere! a! punto! una! rilevazione!
diagnostica!per!poter!capire!se!si!è!portatori!della!proteina!misfolding.!Se!infatti!si!preleva!un!campione!di!
liquido! cerebrospinale! e! in! questo! campione! è! presente! la! proteina! mal! ripiegata,! mettendo! il! liquido! in!
condizione! controllata! e! aggiungendo! altre! componenti! fisse! (ad! esempio! αOsinucleina),! tale! proteina!
immediatamente! la! cattura! e! la! coinvolge! nel! seeding.! Per! cui,! se! si! riesce! a! mettere! sotto! controllo! e!
misurare! questo! processo,! dalla! semplice! analisi! del! campione! liquorale! si! potrà! dire! se! quel! paziente! ha!
un’αOsinucleina! proOaggregante! oppure! no.! Questa! sarà! l’unica! o! una! delle! pochissime! vie! per! poter!
immaginare! di! fare! una! diagnosi! precoce! in! quella! che! è! per! definizione! una! condizione! che! clinicamente!
non!è!diagnosticabile.!È!quindi!soltanto!affinando!le!modalità!di!intercettazione!di!questi!fenomeni!che!si!
potranno! curare! queste! malattie,! una! volta! che! si! avranno! farmaci! per! bloccare! l’aggregazione.!
Naturalmente!si!potranno!dare!efficacemente!solo!a!pazienti!che!non!hanno!ancora!la!demenza.!
!
In%questa%lezione%vengono%trattati%aspetti%tipici%di%patologie%quali%la%malattia%di%Alzheimer,%di%Parkinson%e%
SLA%che%saranno%poi%ripresi%singolarmente%e%più%approfonditamente%nelle%lezioni%successive.%%
!
BASI%MOLECOLARI%DELLE%MALATTIE%NEURODEGENERATIVE%(continua)%
%
Malattia%di%Alzheimer%(AD).%Continua%dall’%ora%precedente.%
Come!già!detto!la!malattia!di!Alzheimer!si!configura!per!la!presenza!di!amiloidosi!e!taupatia.!Oggi!il!sistema!
di! classificazione! della! malattia! di! Alzheimer! è! costituito! da! diverse! lettere! che! indicano! diverse!
componenti:!!
O! A!sta!per!amiloide;!
O! T!sta!per!taupatia;!
O! N!sta!per!neurodegenerazione;!
O! C!sta!per!sintomi!cognitivi.!
Se! in! un! paziente! dimostro! che! c’è! amiloidosi! (lo! posso! fare! sia! con! l’! esame! liquorale! sia! con! la! PET! con!
traccianti!per!amiloide)!e!che!c’è!taupatia!(con!il!dosaggio!liquorale!della!tau!fosforilata!o!con!la!tau/PET,!
che!in!Italia!ancora!non!è!disponibile),!questi!due!elementi!bastano!per!fare!diagnosi!indipendentemente!
dallo! stadio! clinico.! La! lettera! N! non! è! un! criterio! diagnostico,! ma! serve! solo! a! completare! il! profilo! del!
paziente.!Anche!C!non!fa!parte!del!profilo!diagnostico!ma!indica!i!sintomi!cognitivi.!
Per! parlare! di! AD! quindi! bisogna! dimostrare! la! presenza! di! un! marker! di! amiloidosi! e! di! un! marker! di!
taupatia.!
La!N!e!la!C!rientrano!in!un!quadro!di!stadiazione!clinica.!
La! β! amiloide! patologica! da! sola! non! mi! dice! che! il! soggetto! ha! Alzheimer,! ma! solo! amiloidosi.! Insieme!
amiloidosi!e!taupatia!fanno!la!diagnosi!di!malattia!di!Alzheimer.!Il!profilo!A+!T+!corrisponde!alla!diagnosi!di!
malattia!di!Alzheimer!indipendentemente!dallo!stadio!clinico!di!malattia.!
Ad! esempio,! faccio! una! puntura! lombare! ad! una! persona! per! altri! motivi! diagnostici,! ma! faccio! anche! il!
dosaggio! dei! marker! di! amiloidosi! e! taupatia.! Se! ritrovo! un! profilo! A+! T+,! anche! se! il! soggetto! è!
asintomatico,!sono!autorizzato!a!dire!che!quel!profilo!liquorale!è!compatibile!con!malattia!di!Alzheimer.!!
!
Malattia%di%Parkinson%(PD).%
La!malattia!di!Parkinson!e!la!demenza!a!corpi!di!Lewy!sono!accomunate!dal!fatto!che!sono!sempre!questi!
corpi!di!Lewy,!in!dipendenza!dalla!loro!localizzazione,!a!determinare!il!quadro!clinico.!
L’! αOsinucleina! è! una! proteina! che! si! trova! legata! ai! lipidi! di! membrana! e! nella! sua! forma! fisiologica! può!
essere!monomerica!o!tetramerica.!La!tetramericità!le!conferisce!elevata!stabilità.!Per!motivi!di!suscettibilità!
genetica,! danni! ambientali! ed! altre! situazioni! che! vanno! a! disturbarne! la! conformazione,! questa! αO
sinucleina! può! trovarsi! in! una! forma! non! ripiegata! che! va! incontro! a! delle! modifiche! che! la! portano! a!
diventare,! da! semplice! proteina! monomerica! non! ripiegata,! un! monomero! prono! all’! aggregazione.! A!
questo!livello!ancora!“la!via!della!perdizione!non!è!stata!presa”,!cioè!la!situazione!è!ancora!reversibile.!Si!
può!transitoriamente!assumere!la!conformazione!sbagliata!ma!si!può!tornare!indietro.!!
!
Se!invece!la!via!procede!in!tal!senso!(verso%destra%nell’%immagine%della%slide)!si!formano!i!nuclei!prefibrillari,!
questi! si! rompono! e! si! riformano! fino! ad! assumere! la! conformazione! fibrillare! che! rappresenta! l’! ultima!
tappa!verso!la!morte!del!neurone.!Quando!la!fibrilla!si!è!formata!questa!non!ha!altro!possibile!destino!che!
essere!inglobata!e!bloccata!in!queste!inclusioni!che!sono!i!corpi!di!Lewy,!ma!intanto!il!processo!continua!a!
monte.!Quindi!a!valle!tutto!quello!che!il!SNC!riesce!a!fare!è!bloccare!la!diffusione!di!questo!processo,!mano!
a!mano!che!il!processo!continua!il!cervello!mette!questa!specie!di!“tappo”!con!queste!inclusioni!e!va!avanti!
la!degenerazione,!formando!i!corpi!di!Lewy.!!
Il!nostro!grande!obiettivo!è!quello!di!bloccare!il!processo!con!farmaci!anti!αOsinucleina!allo!stadio!di!nuclei!
prefibrillari.! Se! non! si! blocca! questo! meccanismo! il! cervello! viene! invaso! da! questi! fenomeni!
neurodegenerativi.!Se!non!blocco!il!processo!a!livello!prefibrillare,!l’!unica!possibilità!è!la!morte!neuronale!
(causata%dall’%accumulo%di%queste%inclusioni).!
Andando!un!po’!nel!dettaglio!della!malattia!di!Parkinson,!tanti!fenomeni!influiscono!su!questa!via.!Tenendo!
a! mente! la! “marcia”! appena! vista! (monomeri,! fibrille,! corpi! di! Lewy),! tra! i! fattori! che! possono! causare! e!
facilitare!questo!meccanismo!ci!sono!delle!tossine!che!sono!anche!dette!veleni!mitocondriali,!sono!quelle!
che! bloccano! la! respirazione! cellulare! e! la! produzione! di! energia! a! livello! del! mitocondrio.! Sono! grossi!
protagonisti!della!PD.!
Poi! abbiamo! situazioni! in! cui! per! cause! genetiche! (si! è! portatori! di! mutazioni! o! si! ha! semplicemente! un!
profilo!genetico!a!rischio)!si!è!alti!produttori!di!αOsinucleina:!se!ne!viene!prodotta!troppa,!l’!eccesso!porta!
forzatamente!questo!meccanismo!verso!la!disaggregazione.!
Poi!ci!sono!altre!mutazioni!che!portano!ad!esempio!a!processare!e!frammentare!in!maniera!patologica!l’!αO
sinucleina.!
Il!quadro!quindi!è!estremamente!complesso,!è!l’!insieme!di!tutta!una!serie!di!caratteristiche!che!compone!
un!profilo!più!o!meno!a!rischio!per!una!malattia!o!per!un’!altra.!
Quindi!una!volta!che!c’è!questa!condizione!il!processo!va!avanti!ed!interessa!il!cervello.!Se!si!va!oltre!lo!step!
di!fibrille!si!forma!il!corpo!di!Lewy,!che!determina!la!morte!del!neurone.!
!
Quadri%clinici.!
Questi!concetti!riguardo!AD!e!PD!possono!essere!traslati!ai!quadri!clinici.!
Possiamo!avere!due!estremi:!
O! La! malattia! di! Alzheimer,! un! quadro! costituito! soprattutto! da! disturbi! cognitivi,! mentre! non! c’è!
nessun!disturbo!motorio!o!quasi;!
O! La!malattia!di!Parkinson,!un!quadro!tutto!motorio!e!quasi!per!niente!cognitivo.!
Abbiamo! un! lento! sfumare! di! una! condizione! nell’! altra,! non! semplicemente! una! patologia! A! o! una!
patologia!B,!non!esiste!questa!separazione!netta.!
Facciamo! conto! che! tutto! parta! con! la! deposizione! di! β! amiloide.! Su! di! questo! poi! possiamo! avere! un!
quadro! che! innesca! prevalentemente! o! esclusivamente! la! tau.! Se! questa! amiloide! che! si! sta! formando!
innesca!tau,!avremo!il!suo!accumulo!e!questo!porterà!alla!classica!AD.!Ma!se!β!amiloide!innesca!anche!un!
coinvolgimento!di!αOsinucleina!(che!da!sola!darebbe!un!PD!classico)!che!si!unisce!ad!essa,!io!posso!avere!dei!
quadri! clinici! che! vengono! fondamentalmente! “comandati”! dalla! proteina! più! coinvolta! nel! processo,! ad!
esempio!tau.!Ma!se!si!innesca!anche!αOsinucleina!e!questa!viene!significativamente!portata!a!quel!processo!
di! seeding! e! di! fibrillizzazione! io! allora! avrò! dei! quadri! che! partono! come! Alzheimer! ma! possono! essere!
invece!caratterizzati!da!tutta!una!serie!di!altre!manifestazioni!cliniche!come!se!fossero!delle!forme!ibride!
tra!malattia!di!Alzheimer!e!sinucleinopatia.!Questo!è!quello!che!si!osserva!nella!realtà.!Quindi!in!clinica!si!
possono!avere!dei!quadri!caratterizzati!in!maniera!principale!da!un!processo!patologico,!ma!aventi!anche!
altri!sintomi.!
Quindi!immaginando!una!malattia!che!è!all’!inizio:!una!persona!ha!un!disturbo!lieve,!ad!esempio!ha!notato!
che!muove!meno!bene!una!parte!del!corpo,!e!viene!mandata!in!un!centro!specializzato.!Il!paziente!viene!
valutato!e!vengono!rilevati!dei!deficit!cognitivi!anche!lievi,!il!disturbo!motorio!si!associa!ad!altri!disturbi,!ci!
sono!anche!aspetti!non!cognitivi!presenti,!e!quindi!tanto!più!vado!in!maniera!raffinata!a!valutare!il!paziente!
tanti!più!dubbi!mi!vengono!(riguardo%una%sua%possibile%patologia,%nds)!e!tanto!più!ho!necessità!di!definire!
molecolarmente! quel! paziente! per! poter! dire! che! quel! paziente! ha! una! patologica! proteina! amiloide! nel!
liquor,!una!patologica!proteina!tau!nel!liquor,!una!patologica!alfaOsinucleina!nel!liquor.!
E’!sulla!base!di!questo!profilo!molecolare!che!si!potrà!essere!più!specifici!e!corretti!possibile!nella!diagnosi,!
ma!tutto!questo!perché!oggi!avendo!a!disposizione!farmaci!antiOtau,!anti!αOsinucleina!e!antiOβ!amiloide,!non!
potrò!usarli!se!non!ho!documentato!quella!alterazione!molecolare!e!non!potrò!utilizzarli!se!quel!paziente!
non!è!all’!inizio!dei!suoi!disturbi.!
Circa! 20! anni! fa! uscì! su! Nature! un! lavoro! basato! solo! su! dati! anatomoOpatologici! che! diceva! che! due!
estremi,!una!patologia!a!corpi!di!Lewy!pura!(PD)!e!una!patologia!da!grovigli!neurofibrillari!pura!(AD),!sono!in!
un! continuum! di! sfumature! a! seconda! di! cosa! prevale.! Quindi! se! ho! prevalentemente! una! patologia! da!
corpi!di!Lewy!ma!ho!anche!una!patologia!neurofibrillare,!verosimilmente!avrò!una!PD!con!demenza;!se!ho!
una!analoga!presenza!di!corpi!di!Levy!e!grovigli!neurofibrillari!avrò!la!malattia!diffusa!a!corpi!di!Levy;!se!ho!
una! prevalenza! di! grovigli! neurofibrillari! avrò! una! demenza! a! corpi! di! Levy.! Tutto! dipende! quindi! dai!
“rapporti! di! forza”! che! ci! sono! fra! queste! proteine.! In! questo! lavoro! ci! si! era! basati! su! dati! anatomoO
patologici,!oggi!si!può!fare!lo!stesso!con!dati!molecolari.!
!
Altro! esempio:! in! un! quadro! con! pochi! corpi! di!Lewy! ma! tanta! patologia! neurofibrillare,! possiamo! notare!
una! malattia! di! Alzheimer! con! parkinsonismo.! Allo! stesso! modo! posso! spiegare! il! quadro! clinico! che! ho!
davanti,! cioè! perché! in! quella! AD! ho! anche! un! parkinsonismo.! Se! ci! limitiamo! al! quadro! clinico! non!
sappiamo! come! classificare! questi! pazienti,! se! ci! si! sposta! sul! profilo! molecolare! valutando! quali! aree! del!
cervello!sono!colpite!da!quella!proteina!patogena!si!ha!una!ricostruzione!causale!di!quel!quadro!clinico.!
!
Stadiazione%clinica.!
Nella!malattia!di!Alzheimer!la!fase!preclinica!(che!non!vediamo)!rappresenta!più!della!metà!della!storia.!Poi!
parte!una!fase!paucisintomatica,!quella!del!“mild!cognitive!impairment”!cioè!dei!deficit!cognitivi!lievi.!Infine!
c’è!la!demenza!di!Alzheimer,!l’!ultima!fase.!
N.B.:%Spesso%si%parla%di%demenza%di%Alzheimer%per%indicare%la%malattia%di%Alzheimer%nella%sua%completezza,%
come% sinonimo.% E’% sbagliato.% Si% deve% usare% questo% termine% solo% per% indicare% l’% ultima% fase% della% malattia,%
appunto%la%demenza.%
%
Per!la!malattia!di!Parkinson!abbiamo!una!situazione!analoga.!Per!molti!anni!il!paziente!è!già!malato,!ma!non!
ci! sono! disturbi! motori! o! altro.! La! fase! presintomatica! è! seguita! dalla! fase! premotoria! in! cui! ci! sono! altri!
disturbi! che! non! sono! quelli! tipici! della! PD,! cioè! rigidità,! bradicinesia! e! tremore,! ma! posso! avere! una!
riduzione! dell’! olfatto,! posso! dormire! peggio,! ci! possono! essere! disturbi! gastrointestinali,! disturbi!
comportamentali!lievi!ma!non! motori.!E’!solo!dopo!ancora!un!lungo!periodo!di!tempo!che!ho!la!malattia!
vera!e!propria,!il!disturbo!motorio.!Quando!facciamo!diagnosi!di!malattia!di!Parkinson!perché!c’è!il!disturbo!
motorio! siamo! ormai! alla! fine! della! storia! naturale! della! malattia.! La! perdita! cellulare! è! stata! massiccia! e!
non!potrò!recuperare!quei!neuroni!morti.!Quindi!quando!si!fa!la!diagnosi!clinica!di!PD!la!malattia!è!ormai!
scompensata!e!avanzata,!non!ci!sono!più!margini!di!prevenzione!o!di!rallentamento/blocco!della!malattia.!!
Viene!descritta!una!review.!Nella!legenda!vediamo!l’!intensità!di!patologia!da!corpi!di!Lewy!come!diverse!
sfumature!di!colore,!mentre!i!cerchi!(biscottini,!cit.)!rappresentano!l’!amiloide:!
1.! Nella!PD!che!esordisce!presto,!il!“Parkinson!giovanile”!vediamo!solo!i!colori!dei!corpi!di!Lewy.!E’!una!
patologia! pura,! non! ci! sono! altre! proteine! misaggreganti! che! vanno! a! caricare! questa! situazione.!
Comincia! a! 50! anni,! tipicamente! a! livello! troncale.! Poi! andando! avanti! la! patologia! progredisce! e!
soltanto!in!età!avanzata!abbiamo!che!i!corpi!di!Lewy!si!diffondono!anche!a!livello!corticale.!Questo!
è! quello! che! avviene! quando! la! malattia! di! Parkinson! ha! un! esordio! precoce.! E’! forse! una! forma!
meno!aggressiva!delle!altre;!
2.! La! malattia! di! Parkinson! “tremorigena”,! quindi! caratterizzata! soprattutto! dal! tremore,! è! di! nuovo!
una!forma!“benigna”,!è!pura,!caratterizzata!solo!da!corpi!di!Lewy;!
3.! Andiamo! a! vedere! la! malattia! di! Parkinson! caratterizzata! da! instabilità! posturale,! bradicinesia! e!
rigidità.!In!realtà!tutte!queste!forme!in!partenza!sono!simili,!ma!mentre!le!precedenti!hanno!solo!i!
corpi! di! Lewy! nell’! evoluzione,! qui! cominciamo! ad! avere! le! placche! amiloidee! che! si! uniscono! a!
creare!danno.!Allora!nello!stadio!finale!quando!la!corteccia!è!invasa!sia!dai!corpi!di!Lewy!che!dalle!
placche!amiloidee!si!sviluppa!demenza!perché!la!corteccia!è!pesantemente!attaccata;!
4.! Il! massimo! del! danno! ce! l’! abbiamo! nella! malattia! di! Parkinson! “old! onset”,! ad! esordio! tardivo,!
vicino! o! dopo! i! 70! anni.! Nell’! opinione! comune! tale! forma! si! considera! lieve! poiché! è! insorta!
tardivamente.! In! realtà! il! quadro! è! drammatico,! perché! l’! esordio! in! età! avanzata! significa!
inevitabilmente! avere! la! demenza! già! nelle! prime! fasi! di! malattia,! perché! c’è! la! massima!
concentrazione!di!corpi!di!Lewy!e!placche!amiloidee.!Si!crea!un!danno!drammatico.!
!
L’! evoluzione! naturale! della! malattia! di! Parkinson! senza! altre! comorbidità! prevede! che! se! la! durata! di!
malattia! è! lunghissima,! solo! nell’! ultimissima! fase! si! avrà! una! demenza! (per! danni! progressivi,! lenti! nel!
tempo).!La!categoria!PDD!(complesso!ParkinsonOdemenza)!è!una!categoria!che!sviluppa!la!demenza!molto!
prima! perché! la! deposizione! di! placche! amiloidee! è! molto! più! precoce! e! massiccia.! Nella! malattia! di!
Parkinson!classica!non!ho!un!vero!accumulo!di!placche!amiloidee,!ho!solo!una!fase!finale!dove!la!massiccia!
deposizione! di! corpi! di! Lewy! compromette! la! funzione! corticale.! Nel! PDD! è! la! coOpresenza! di! più!
degenerazioni!che!porta!a!demenza.!
Se! c’è! amiloide! in! un! paziente! con! malattia! di! Parkinson! anche! senza! demenza,! questo! è! correlato!
comunque!allo!sviluppo!di!un!declino!cognitivo!in!questo!paziente.!!
Il! complesso! ParkinsonOdemenza! è! classicamente! il! risultato! della! convergenza! della! patogenicità! della! αO
sinucleina,!della!tau!e!della!β!amiloide.!!
Se% all’% esame% viene% chiesto% “quanti% pazienti% sviluppano% demenza% nella% PD”% non% bisogna% rispondere% con% le%
percentuali,% ma% bisogna% dire% che% la% PD% di% per% sé% non% porta% a% demenza,% ma% tanto% più% è% lunga% la% malattia%
tanto%più%aumenta%il%rischio%di%demenza.%Perché%una%PD%classica%solo%con%corpi%di%Lewy,%pur%tardivamente,%
sviluppa% demenza% anche% senza% le% altre% proteine?% Perché% i% corpi% di% Lewy% interessano% ed% invadono%
pesantemente% la% corteccia.% E’% importante% la% quantità% degli% stessi,% che% aumenta% mano% a% mano% che% la%
malattia%va%avanti%nel%tempo.%C’è%un%sottogruppo%invece%che%è%il%PDD%(in%cui%si%trovano%pazienti%più%proni%all’%
amiloidosi,%alla%taupatia,%con%alfaQsinucleina%più%aggregante%o% con%tutti%e%tre%questi%aspetti)%in%cui%c’è%una%
“convergenza”%tra%queste%proteine%e%qui%dopo%qualche%anno%di%malattia%si%sviluppa%la%demenza%a%causa%di%
questa%convergenza.%
!
Sono! stati! dimostrati! degli! oligomeri! ibridi,! formati! da! αOsinucleina! e! β! amiloide.! Questo! è! il! modo! in! cui!
avviene!l’!innesco!di!tau!e!dell’!amiloide!da!parte!di!αOsinucleina.!Nel!processo!di!seeding!quando!si!forma!l’!
oligomero,!forma!una!massa!che!si!rompe!e!si!riforma,!in!questo!processo!può!attirare!e!coinvolgere!altre!
proteine!misaggreganti.!Questo!porta!ad!una!malattia!molto!più!aggressiva!ed!eterogenea!clinicamente.!
!
Per! capire! l’! importanza! del! liquido! cerebrospinale,! consideriamo! il! sistema! lisosomiale.! E’! quello! che! è!
deputato! alla! degradazione! in! maniera! ordinata! e! fisiologica! dell’! αOsinucleina! che! quando! ha! espletato! il!
suo!lavoro!di!proteina!sinaptica,!invecchia,!viene!degradata!ed!eliminata!e!questo!avviene!prevalentemente!
anche!se!non!esclusivamente!nel!lisosoma.!E’!possibile!che!il!lisosoma!sia!disfunzionante!perché!gli!enzimi!
deputati!a!questo!lavoro!di!internalizzazione!e!degradazione!di!αOsinucleina!non!funzionano!bene!e!quindi!
la! proteina! non! viene! correttamente! processata.! E’! anche! possibile! che! tale! proteina! venga! prodotta! in!
quantità!eccessiva!perché!un!soggetto!è!geneticamente!portato!a!produrne!troppa!e!magari!non!perfetta.!
Se! uno! di! questi! casi! avviene,! il! primo! punto! di! partenza! verso! il! processo! che! porta! alla! malattia! di!
Parkinson! è! questo.! Quindi,! αOsinucleina! in! eccesso! o! suo! mancato! smaltimento! nel! lisosoma! è! il! primo!
punto! di! malattia.! A! questo! punto! tutto! ciò! porta! a! fare! quel! fenomeno! di! proOaggregazione! già! visto! e!
quindi!porta!a!produrre!le!fibrille.!Questa!fibrillizzazione!poi!è!la!fase!drammaticamente!propedeutica!alla!
patologia!a!corpi!di!Lewy.!
Il!corpo!di!Lewy!a!questo!punto!va!a!stimolare!β!amiloide,!che!comincia!a!oligomerizzare!a!sua!volta,!a!far!
fibrille!e!a!depositarsi.!Tanto!più!intenso!è!il!processo!sinucleinopatico,!tanto!più!facile!è!l’!innesco!di!altri!
“protagonisti!cattivi”!della!storia,!ma!anche!tanto!più!vado!verso!una!forma!di!sinucleinopatia!più!o!meno!
aggressiva!ma!sempre!sinucleinopatia!è.!
Se!invece!ho!un!processo!più!lento!o!più!blando!avrò!che!quella!sinucleinopatia!sarà!una!forma!blanda,!nel!
senso!che!è!una!tipica!malattia!di!Parkinson!non!complicata!da!altre!componenti!e!quindi!avrà!un!decorso!
più! lento,! mi! porterà! solo! in! estremo! ad! una! complicanza! corticale! come! la! demenza! o! perchè! avrò! tanti!
corpi!di!Lewy!a!livello!corticale!o!perché!alla!fine!ho!coinvolto!anche!la!patologia!amiloidea.!
Di! tutti! questi! fenomeni! c’è! il! corrispettivo! a! livello! liquorale.! Io! posso! misurare! l’! αOsinucleina! nelle! sue!
varie! specie,! posso! vedere! se! tende! ad! aggregare! o! no,! posso! misurare! l’! attività! degli! enzimi! lisosomiali,!
posso! misurare! l’! βO42,! il! rapporto! βO42/40,! posso! misurare! la! tau! totale! e! tau! fosforilata! e! quindi! ho! il!
profilo!molecolare!di!questo!paziente.!Allora!è!importante!far!sì!che!le!persone!siano!portate!a!capire!che!
non! bisogna! aspettare! che! uno! stia! malissimo! (non! si! muove,! non! capisce)! per! andare! dal! medico,! ma! è!
importante! essere! precoci! per! indirizzare! il! paziente! verso! un! centro! specializzato.! Si! mette! in! moto! quel!
meccanismo! che! porta! alla! diagnosi! precoce,! alla! caratterizzazione! personale! della! diagnosi! e! all’! utilizzo!
efficace! dei! farmaci! che! bloccano! questi! processi.! La% prof% ha% espresso% questo% concetto% in% modo% molto%
confuso,%l’ho%rielaborato%a%parole%mie.%
Un! esempio:! una! delle! caratteristiche! più! frequenti! delle! patologie! a! corpi! di! Lewy! sono! le! allucinazioni!
visive!perché!classicamente!le!aree!corticali!più!colpite!sono!le!cortecce!occipitoOparietali.!E’!stato!visto!che!
le!allucinazioni!visive!sono!legate!al!deposito!di!placche!e!di!grovigli!neurofibrillari.!Le!allucinazioni!visive!sia!
nella! AD! che! PD! sono! giustificate! dalla! patologia! da! tau! nell’! AD,! da! sinucleinopatia! nel! PD! a! livello! delle!
aree!parietoOoccipitali.!!
!
Sclerosi%laterale%amiotrofica.!(trattata%molto%rapidamente)!
La!patologia!del!motoneurone!rientra!nell’!ambito!della!degenerazione!frontoOtemporale.!
TDP43!è!una!proteina!nucleare!che!fisiologicamente!deve!stare!dentro!il!nucleo.!Questa!reprime!gli!esoni!
non!espressi!(esoni!criptici)!e!permette!uno!step!fondamentale!perché!avvenga!fisiologicamente!la!codifica!
delle! proteine! del! neurone.! L’! esone! criptico! si! blocca! altrimenti! scombinerebbe! tutto! e! questo! fa! sì! che!
venga! fuori! la! proteina! correttamente! funzionante.! Se! TDP43! si! ripiega! malamente! come! fanno! anche! le!
altre!proteine!misfolded!esce!dal!nucleo!e!allora!il!neurone!presenterà!delle!inclusioni!fuori!dal!nucleo!di!
TDP43.!Il!nucleo!non!ha!più!questa!proteina,!gli!esoni!criptici!non!sono!più!repressi!e!quindi!producono!un!
RNA!messaggero!sbagliato!ed!una!proteina!sbagliata.!Questo!porta!ad!un!enorme!danno!come!si!ha!nella!
SLA!e!nella!demenza!frontoOtemporale!da!TDP43.!
!
Per!poter!far!diagnosi!si!dosano!i!neurofilamenti!a!catena!leggera!nel!liquor,!i!quali!costituiscono!la!guaina!
degli! assoni! mielinizzati! e! sono! espressione! diretta! del! danno! che! si! sta! attuando! negli! assoni! in! via! di!
degenerazione.!
Questo! dosaggio! ha! sia! un! ruolo! di! diagnosi,! perché! i! marker! si! elevano! in! maniera! drammatica,! ma! ha!
anche!un!valore!prognostico.!Quindi!se!sono!molto! alti!vuol!dire!che!la!malattia!è!molto!aggressiva!e!sta!
andando!avanti!velocemente.!I!loro!livelli!correlano!con!l’!entità!di!coinvolgimento!del!primo!e!del!secondo!
motoneurone.!Quindi!hanno!un!correlato!clinico!perfetto.!
Nella!malattia!del!motoneurone!questo!degenera!e!si!danneggia!il!sistema!piramidale.!Io!posso!misurare!l’!
equivalente!di!questo!danno!dosando!i!neurofilamenti!a!catena!leggera.!
Si! può! riuscire! a! monitorare! l’! andamento! di! malattia.! I! neuroni! piramidali! hanno! un! alto! fabbisogno!
energetico! e! quindi! producono! tanta! energia.! In! condizioni! fisiologiche! abbiamo! delle! proporzioni! tra!
catene!leggere,!medie!e!pesanti!(7:3:2).!Nella! SLA! questa! proporzione! si!sposta! verso! il! neurofilamento! a!
catena! leggera! (24:2,4:1,6)! in! quanto! i! motoneuroni! cercano! di! risparmiare! sempre! più! energia.! Si! ricordi!
che!mantenere!i!neurofilamenti!a!catena!pesante!è!molto!più!dispendioso!rispetto!a!quelli!a!catena!leggera,!
quindi!nella!prima!fase!di!malattia!vengono!pesantemente!danneggiati!!tutti!i!neurofilamenti!(e!quello!più!
specifico!è!quello!a!catena!pesante)!ma!con!l’!andare!avanti!della!malattia!il!dato!più!significativo!a!livello!
prognostico!viene!dal!neurofilamento!a!catena!leggera,!perché!aumenta!in!maniera!esagerata!per!questo!
motivo!appena!detto!di!risparmio!energetico.!
!
Domanda% dal% pubblico:% in% un% paziente% con% Parkinson,% a% livello% liquorale% potrei% ritrovare% anche% i% marker% di%
amiloidopatia%e%taupatia?%
Risposta:%certamente%sì.%Perché%questi%marcatori%indicano%la%malattia%indipendentemente%dallo%stato%clinico,%
quindi%si%potrebbe%avere%una%malattia%di%Parkinson%in%cui%ancora%non%si%è%slatentizzato%il%quadro%dei%sintomi%
cognitivi,%ma%nel%momento%in%cui%si%fa%il%liquor%si%delinea%la%prognosi.%Ad%esempio%si%dice%al%paziente%“lei%ha%la%
malattia% di% Parkinson,% ma% nel% liquor% ritroviamo% anche% segni% di% un’% altra% malattia% degenerativa”.% In% clinica%
tutti% i% malati% di% Parkinson% vengono% sottoposti% a% rachicentesi% proprio% per% fare% questa% valutazione%
prognostica.%E’%l’%unico%modo%per%avere%una%chance%per%non%far%progredire%una%malattia%tipo%AD.%Nel%futuro%
si% farà% il% profilo% molecolare% perché% abbiamo% i% farmaci% per% bloccare% questi% meccanismi.% Le% malattie%
neurodegenerative% vanno% viste% a% 360°% perché% non% si% può% sapere% in% partenza% se% quello% è% il% caso% in% cui% αQ
sinucleina%ha%coinvolto%tau%e%l’%amiloide%o%no.%Bisogna%misurare%questi%aspetti.%
Domanda:%quindi%io%ho%il%Parkinson%e%prevedo%che%più%avanti%potrei%sviluppare%anche%l’%Alzheimer?%
Risposta:%non%lo%prevedi,%sai%che%potrebbe%essere%così.%Il%paziente%viene%informato%di%cosa%sia%una%malattia%
neurodegenerativa%e%gli%si%chiede%se%vuole%avere%un%profilo%completo%della%sua%situazione%per%essere%sicuro%
che%magari%non%abbia%una%forma%di%malattia%che%lo%porterà%ad%avere%altri%disturbi%più%avanti.%Lui%decide,%può%
dire% di% no% o% può% dire% di% sì.% Si% potrebbe% quindi% mettere% in% atto% una% strategia% di% prevenzione% non%
farmacologica,%si%possono%usare%i%farmaci%sintomatici%che%in%qualche%modo%rallentano%la%degenerazione.%
! ! Malattia&di&Alzheimer&
Malattia&di&Alzheimer&
Introduzione&sui&Disturbi&Neurocognitivi&Maggiori!(=!demenze)!
Si!parla!di!Disturbo!Neurocognitivo!Maggiore!secondo!il!DSM;V!(Manuale!diagnostico!e!statistico!dei!disturbi!
mentali)! quando! abbiamo! una! condizione! di! importante! deficit! cognitivo! delle! funzioni! corticali! superiori.!
Bisogna!contestualizzare!questo!concetto!dicendo!da!quanto!tempo,!con!che!tipo!di!andamento!e!che!tipo!
d’impatto! ha! sulla! vita! del! paziente! per! poter! parlare! di! demenza,! che! per! definizione! è! l’incapacità! di!
ragionare,!gestirsi!e!organizzarsi!nella!vita!quotidiana.!
(In! ambito! medico! l’aggettivo! “demente”,! che! ha! un’origine! medica,! è! sostituito! con! “affetto! da! demenza”! o! ancora! meglio! da!
“Disturbo!Neurocognitivo!Maggiore”!per!prendere!le!distanze!dall’introduzione!di!tale!termine!nel!turpiloquio.)!
Per!essere!tale,!la!demenza!deve!essere!insorta!subdolamente,!deve!avere!un!andamento!ingravescente,!e!
deve! comportare! una! disabilità! funzionale! con! perdita! dell’autonomia! permanente! (altrimenti! anche!
l’ebrezza!dovrebbe!essere!considerata!demenza).!
Di!demenze!ve!ne!sono!tante!ed!associate!a!diversi!tipi!di!patologie!neurologiche!e!non!(come!ad!esempio!
patologie!endocrino;metaboliche).!Importante!è!ricordarsi!non!tanto!la!classificazione!delle!demenze!(“non!
me! ne! interessa! niente,! questa! classificazione! ve! la! dovete! dimenticare”! cit.)! bensì! le! varie! patologie! che!
possono!portare,!in!fase!terminale,!a!una!demenza!ma!che!non!sono!esse!stesse!una!demenza.!!
Alcune!di!queste,!come!la!Malattia!di!Alzheimer,!evolvono!invariabilmente!verso!una!demenza,!però!non!
dobbiamo!riferirci!a!queste!patologie!in!termini!di!“demenza”,!poiché!così!prenderemmo!in!considerazione!
solo! la! fase! terminale,! irreversibile,! e! non! quella! precoce,! che! invece! è! trattabile;! per! questo! motivo!
l’Alzheimer!bisogna!chiamarla!“malattia”!e!non!“demenza”.!
Malattia&di&Alzheimer&
È!la!principale!causa!di!demenza:!dal!50!al!60%!delle!demenze!sono!riferibili!a!questa!patologia!(i!restanti!casi!
sono!riferibili!soprattutto!a!malattie!vascolari!ictus)!
La!prevalenza!cambia!a!seconda!dell’età!a!cui!facciamo!riferimento:!considerando!gli!individui!giovani!siamo!
intorno!all’1%,!mentre!se!consideriamo!la!fascia!di!età!sopra!i!60;65!anni!saliamo!tra!il!5!e!il!10%,!nella!fascia!
di! età! oltre! agli! 80! anni! la! prevalenza! sale!
ulteriormente,!sarà!tra!il!20!e!il!40%.!Questo!
evidenzia! come! l’Alzheimer! sia! una!
patologia!età;dipendente.!
Non!è!una!malattia!dell’invecchiamento,!ma!
esso! ne! rappresenta! il! principale! fattore! di!
rischio.! Se! così! non! fosse! sarebbe! inutile!
parlare!di!prevenzione,!ricerca,!trattamento!
poiché! diventerebbe! un! evento!
praticamente! normale! (il! rapporto! tra!
Alzheimer!ed!invecchiamento!verrà!trattato!
più! avanti! in! questa! lezione).!
L’invecchiamento! cerebrale! di! per! sé!
rappresenta!il!terreno!fertile!per!l’insorgere!
di! questa! patologia! neurodegenerativa! (ed!
altre,!ovviamente),!poiché!vengono!meno!le!
strategie! di! difesa! verso! i! processi!
neurodegenerativi.!!
Caratteristiche&della&malattia&di&Alzheimer:!
;! È!più!frequente!nel!sesso!femminile.!
;! Ha!un!tempo!di!latenza!estremamente!lungo!ma!può!essere!slatentizzato!da!traumi!cranici!maggiori.!
;! È!correlata!al!genotipo!“APO!E”!delle!lipoproteine.!
;! Un’istruzione!avanzata!è!un!fattore!proteggente!nei!confronti!della!patologia!per!via!della!maggiore!
attivazione!della!connetomica!cerebrale,!il!che!si!traduce!in!una!maggiore!resilienza!nei!confronti!dei!
processi!neurodegenerativi.!
Il!primum!movens!della!malattia!di!Alzheimer!è!la!cascata!dell’amiloide:!la!β;amiloide!rappresenta!la!conditio&
sine&qua&non!per!la!neurotossicità!e!per!l’innesco!degli!altri!fattori,!come!la!τ;patia,!che!sono!responsabili!
della!neurodegenerazione.!
Dal!punto!di!vista!patogenetico:!
a.! la! proteina! precursore! dell’amiloide,! chiamata!
APP,! è! una! proteina! che! sta! normalmente! nelle!
membrane!neuronali.!Fisiologicamente!va!incontro!
a! clivaggio! a! cura! dell’α;secretasi,! che! è! l’enzima!
che!la!processa!quando!è!necessario!eliminarla,!poi!
viene!ulteriormente!digerita!dalla!γ;secretasi,!che!
produce! frammenti! solubili! che! verranno!
successivamente!metabolizzati.!!
b.! La!proteina!APP!può!però!essere!clivata!anche!da!
un! altro! enzima,! la! β%secretasi,! che! forma!
frammenti!anch’essi!ulteriormente!degradati!dalla!
γ;secretasi:! questa! via! metabolica! però! produce!
non! più! frammenti! solubili,! bensì! i! peptidi! che!
andranno! ad! organizzarsi! nelle! β;fibrille! che!
depositandosi!formeranno!la!β;amiloide.!
Quando!parliamo!di!fattori!di!rischio!dobbiamo!considerare!
anche! quelli! vascolari! (ipertensione,! patologie! cardiache,!
fumo! di! sigaretta,! etilismo,! colesterolo! alto,! …)! che!
rappresentano!un!fattore!di!rischio!per!l’Alzheimer!perché!
danneggiando!i!piccoli!vasi!cerebrali!si!viene!a!formare!una!
“breccia”! nella! barriera! emato;encefalica,! una! sua! degenerazione,! a! cui!
consegue!un!maggiore!accesso!di!fattori!o!sostanze!che!normalmente!non!
arriverebbero! a! contatto! con! il! parenchima! cerebrale.! Queste! sostanze!
svolgono! un! ruolo! tossico,! di! facilitazione! dell’innesco! dei! processi!
degenerativi!a!partire!dall’amiloide!e!fino!alla!τ;patia.!
!
&
Cause&genetiche&dell’Alzheimer&
Tra!le!più!frequenti!vi!è!la!mutazione!del!gene!che!codifica!per!la!proteina&
precursore& dell’amiloide! (APP),! a! seguire! abbiamo! la! mutazione! delle!
Preseniline& I& e& II,! che! sono! implicate! nel! traffico! e! nella! gestione! della!
proteina!precursore!dell’amiloide!e!nell’attivazione!degli!enzimi!sbagliati!nella!digestione!dell’amiloide!(β;
secretasi).!
Il! fattore! di! rischio! genetico! più!

importante! e! più! documentato! è! però! la!
presenza!della!variante&allelica&4&del&gene&
APO&E.!La!presenza!di!anche!un!solo!allele!
dell’isoforma! 4! causa! un! aumento!
considerevole! del! rischio! di! contrarre!
l’Alzheimer,! se! si! è! omozigoti! il! rischio! è!
drammaticamente!alto!tanto!da!diventare!
quasi! certezza! dello! sviluppo! della!
patologia!in!età!avanzata.!Tale!rischio,!in!
entrambe!le!forme!etero;!ed!omo;zigote,!
incrementa! progressivamente! con! l’età.!
Questa! condizione! si! crea! perché!
fisiologicamente! si! formano! sempre! una!
minima! quantità! di! frammenti! insolubili!
dal! metabolismo! dell’APP,! che! però!
vengono! smaltiti! proprio! dall’isoforma!
normale!dell’APO!E.!L’avere!anche!solo!un!allele!4!dell’APO!E!ne!riduce!l’attività!di!clearance!dei!frammenti!
amiloidogenici! (β;peptidi! o! Aß),! che! tenderanno! ad! accumularsi! maggiormente! andando! negli! anni! a!
costituire!i!depositi!di!β;amiloide!che!causano!la!patologia.!!
Neuropatologia!(A.P.!dell’Alzheimer)!
A!livello!neuro;patologico!la!patologia,!nei!suoi!stadi!avanzati,!
è! già! macroscopicamente& evidente:! i! solchi! sono!
estremamente! ampliati,! e! parallelamente! le! circonvoluzioni!
estremamente!atrofiche.!Internamente!i!ventricoli!sono!molto!
dilatati! per! rarefazione! neuronale;! infine! vi! è! una! spiccata!
atrofia!dell’ippocampo,!molto!specifica/caratteristica.!!
Sul!piano!microscopico!vi!è!una!sostanziale!perdita!neuronale!
a!livello!corticale,!soprattutto!del!III!e!V!strato!del!lobo!frontale!
e!temporale,!e!dei!nuclei!sottocorticali!del!proencefalo!basale!che!hanno!un!ruolo!di!proiezione!corticale,!i!
nuclei! interessati! sono:! il! nucleo! basale! di! Meynert,! locus! coeruleus! e! nuclei! dorsali! del! rafe,! che! sono! i!
principali! responsabili! dei! neurotrasmettitori! che! coordinano! il! funzionamento! globale! dei! due! emisferi!
(acetilcolina,! noradrenalina! e! serotonina).! La! degenerazione! di! questi! nuclei! a! proiezione! corticale! diffusa!
contribuisce!alla!riduzione!del!contenuto!neurotrasmettitoriale!osservato!nella!corteccia!cerebrale.!
Vi!sono!varie!forme!dell’amiloidosi,!ognuna!conseguenza!dell’accumulo!di!peptidi!diversi:!
•! Angiopatia& congofila:! è! una! forma! para;fisiologica,! età! dipendente,! che! non! necessariamente!
comporta! un’amiloidosi! diffusa! e! quindi! il! morbo! di! Alzheimer.! La! patologia! è! determinata! dall’!
infiltrazione!di!amiloide!nelle!arterie!cerebrali,!presso!la!tonaca!muscolare!delle!arterie!corticali!e!
meningee.! Il! peptide! che! caratterizza! questa! forma! è! il! ß;40,! che! è! un! frammento! neutrale,! non!
neurotossico,!il!cui!quantitativo!è!direttamente!correlato!alla!quantità!di!amiloide!fisiologicamente!
prodotta!nello!specifico!individuo:!maggiori!depositi!di!β;40!ci!sono!e!maggiore!sarà!la!quantità!di!
amiloide! prodotta.! Se! l’individuo! non! presenta! modificazioni! genetiche! che! portano! all’errore! di!
clivaggio;ß!(ß;via),!l’accumulo!di!amiloide,!seppur!presente,!sarà!esiguo!e!non!comporterà!danni.!!
La!ß;via!produce!invece!il!peptide!ß;42,!neurotossico,!e!un!paziente!in!cui!questa!via!è!attiva!e!che!
presenta!un’avanzata!angiopatia!amiloide!cerebrale!(o!angiopatia!congofila)!presenterà!ovviamente!
anche!un!maggiore!accumulo!di!peptidi!neurotossici;!
•! Placche&diffuse:!(ci!si!riferisce!una!via!vista!nella!scorsa!lezione!in!cui!si!esplica!il!comportamento!
amiloideo)! in! termini! tecnici! amiloide! non! significa! necessariamente! ß;amiloide,! avere! un!
comportamento!da!amiloide!significa!semplicemente!avere!una!proteina!portata!al!misfolding.!!
Le! placche! diffuse! sono! i! precursori! delle! placche! neuritiche! e! si! caratterizzano! dalla! presenza! di!
sostanza! amiloide! scarsamente! strutturata! che! tende! a! formare! proto;fibrille! ancora! prive! della!
capacità!di!organizzarsi!in!vere!e!proprie!placche;!
•! Placche&neuritiche:!o!placca!amiloidea,!è!il!punto!di!arrivo!nell’organizzazione!delle!placche!diffuse.!
Presentano!un!nucleo!necrotico!formato!da!fibre!di!amiloide!molto!dense!circondate!da!neuroni!in!
degenerazione,!astrociti!e!microglia.!Astrociti&e&microglia&sono&un&marker&di&infiammazione:!questo!
è! un! elemento! fondamentale! che! sta! acquisendo! sempre! più! importanza! perché! oltre! ai! classici!
farmaci! anti;amiloide! e! anti;τ! noi! dovremo,! nel! prossimo! futuro,! pensare! anche! a! come! bloccare!
l’infiammazione.!!Questa!flogosi!è!una!low;grade!inflammation!che!rende!impossibile!circoscrivere!
definitivamente! il! fenomeno! neuro;degenerativo! e! lo! porta! invece! ad! evolvere! ed! estendersi! (la!
terapia! non! verrà! trattata! perché! troppo! specialistica,! rifarà! però! un! accenno! a! questo! argomento! a! fine!
lezione);!
•! Degenerazione&neurofibrillare:!coinvolge!il!neurone!intero!ed!è!causata!dai!“grovigli&neurofibrillari”,!
filamenti! ad! elica! intra;neuronali! costituiti! dalle! proteine! del! citoscheletro! (come! la! tubulina! dei!
microtubuli)!che!vanno!incontro!ad!una!modifica!strutturale!(una!sorta!di!accartocciamento)!dovuta!
ai!gruppi!fosforilati!che!rendono!queste!fibrille!pesanti,!legate!in!maniera!indissolubile!tra!di!loro!e!
totalmente! indigeribili! da! qualsiasi! tipo! di! enzima,! per! questo! chiamate! le! “pietre! tombali”! del!
neurone.!
La! slide! rappresenta! la! fotografia! istopatologica! della! malattia! di! Alzheimer:! in! alto! a! sinistra! abbiamo! le!
placche!senili!(o!neuritiche,!o!amiloidee),!extra;neuronali,!e!in!basso!a!destra!grovigli!neurofibrillari,!intra;
neuronali.!
Il! percorso! patologico! è! il! seguente:! l’amiloide! estendendosi! esternamente! al! neurone! lo! avvelena,!
mandando!in!sofferenza!tutte!le!attività!neuronali!e!i!contatti!tra!neuroni,!innescando!così,!all’interno!del!
neurone,!la!degenerazione!τ.!
Come! già! visto! nelle! precedenti! lezioni,! questi! due! processi! iniziano! a! spargersi! in! maniera! differente:!
l’amiloide! inizia! a! depositarsi! diffusamente! a! livello! corticale,! nell’ambiente! extra;cellulare,! quindi! tra! i!
neuroni;!mentre!nella!degenerazione!τ!invece!il!primo!stadio!inizia!nella!porzione!temporo;mesiale.!Con!la!
progressione!della!degenerazione!questi!due!fenomeni!si!diffondono!a!tutto!l’encefalo.!!
Nella!slide!si!ripercorrono!i!vari!stadi!di!diffusione!dell’amiloide!e!della!degenerazione!τ:!nei!primi!due!encefali!
a!sinistra!siamo!in!una!condizione!pre;clinica!asintomatica,!in!mezzo!invece!siamo!in!una!condizione!pauci;
sintomatica,!infine!a!destra!i!pz!sono!completamente!disabili.!
Storia&naturale&della&malattia&di&Alzheimer&
Il!grafico!a!destra!rappresenta!l’evoluzione!nel!tempo!della!malattia!di!Alzheimer!a!livello!clinico:!!
sulle!ordinate!abbiamo!la!funzione!cognitiva,!sulle!ascisse!abbiamo!il!tempo.!!
Si! nota! quindi! come! la! malattia! di!
Alzheimer! abbia! un’iniziale! lunga! fase!
pre;clinica,!non!conosciuta!(in!realtà!non!
è! sempre! del! tutto! asintomatica! questa!
fase,!verrà!spiegato!in!seguito);!a!questa!
segue! la! fase! pauci;sintomatica,!
chiamata! anche! “Mild& Cognitive&
Impairment*! (MCI)”,! che! significa!
Disturbi& Cognitivi& Lievi! e! non!
rappresenta! nella! maniera! più! assoluta!
una! diagnosi! ma! solamente! una!
descrizione! dei! sintomi,! quindi! possibile! conseguenza! di! diverse! condizioni;! infine! si! ha! perdita!
dell’autosufficienza!a!causa!di!deficit!così!importanti!da!comportare!un!Disturbo&Cognitivo&Maggiore!(ovvero!
la! demenza),! che! comporta! perdite! di! memoria,! incapacità! di! utilizzare! strumenti! ed! esplicare! le! normali!
attività!quotidiane.!!
!
*[Mild%Cognitive%Impairment&(MCI)&o%Disturbo%Cognitivo%Lieve,&che&si&caratterizza&per&la&presenza&di&un&deficit%
cognitivo& perlopiù% isolato,& in& assenza& di& una& globale& compromissione& nel& funzionamento& quotidiano.&
Frequentemente,& i& pazienti& affetti& da& MCI& presentano& un& significativo& deficit% di% memoria,& che& può&
accompagnarsi& ad& un& minor& coinvolgimento& di& altre& funzioni& cognitive,& quali& il& linguaggio,& le& abilità& visuoD
spaziali,& le& funzioni& esecutive,& le& capacità& di& ragionamento.& Esistono,& pertanto,& diverse& tipologie& di& Mild&
Cognitive&Impairment.&
Fonte:&https://www.auxologico.it/malattia/mild;cognitive;impairment;mci;disturbo;cognitivo;lieve]!
!
Nel!grafico!vi!è!anche!la!funzione!del!normale!invecchiamento:!l’invecchiamento!fisiologico!comporta!solo!
una!leggera!perdita!delle!attività!cerebrali!legate!al!normale!aging!cellulare,!ma!a!parte!questo!l’individuo!
risulterà!ancora!completamente!lucido,!abile,!attivo.!Questa!situazione!rappresenta!quindi!la!normalità,!cioè!
quel!che!accadrebbe!di!regola!senza!l’interferenza!di!patologia!alcuna,!purtroppo!però!non!rappresenta!la!
norma!(statistica),!cioè!quel!che!succede!in!media!più!frequentemente:!il!centenario!ancora!lucido!ed!attivo,!
che!sarebbe!il!destino!di!tutti!noi!a!quell’età!in!assenza!di!patologia,!nella!realtà!dei!fatti!rappresenta!una!
minoranza!dei!casi!totali.!!
Questa!minoranza!di!individui!hanno!quel!che!si!definisce!un!“invecchiamento&di&successo”!a!seguito!di!una!
lunga!vita!priva!di!danni!irreversibili,!intossicazioni!e!senza!una!genetica!sfavorevole:!in!questa!situazione!i!
danni!da!invecchiamento!sono!minimi.!Al!contrario!la!presenza!di!danni,!soprattutto!dopo!i!60;70!anni,!come!
traumi,!intossicazioni,!farmaci!dannosi,!determinano!quel!che!si!definisce!“invecchiamento&usuale”,!con!una!
maggiore!compromissione!delle!funzioni!cognitive.!Si!può!anche!avere!un!“invecchiamento&sfavorevole”!in!
presenza! di! condizioni! predisponenti:! una! genetica! sfavorevole,! danni! vascolari,! farmaci! tossici! in! dosi!
elevate,! patologie! pregresse! che! comportano! un’accelerazione! dell’invecchiamento! cerebrale! e!
slatentizzazione!di!patologie!come!l’Alzheimer,!che!in!questi!individui!si!presenterà!verso!i!70!anni.!
Quindi!lo!sviluppo!della!malattia!di!Alzheimer!dipende!da!specifici!fattori!di!rischio!ai!quali!occorre!sommare!
tutte!quelle!predisposizioni!che!mettono!in!condizioni!sfavorevoli.!
La!storia!naturale!della!patologia!è!parametrata!sulla!base!del!MiniEMental&State&Examination!(MMSE),!che!
è!un!esame!neuropsicologico!a!punteggio,!con!punteggi!da!0!a!30!e!range!di!normalità!sopra!il!24!(il!valore!
del!punteggio!MMSE!corrisponde!all’asse!delle!ordinate!del!grafico).!Purtroppo!è!un!test!molto!impreciso,!
poiché!cultura/istruzione;dipendente:!persone!non!scolarizzate,!benché!in!condizioni!non!troppo!avanzate,!
possono!ottenere!un!punteggio!molto!basso,!mentre!persone!con!un!ottimo!livello!culturale,!ma!con!uno!
stadio! di! malattia! più! avanzata,! possono! comunque! ottenere! un! punteggio! alto! (ricorda! che! l’istruzione!
rientra!tra!i!fattori!proteggenti).&&
La&storia&naturale,&che&il&grafico&mostra&in&una&decade,&è&in&realtà&molto&più&lunga!(il!grafico!è!del!1996,!
ormai!molto!datato)!poiché!solo!la!fase!finale,!se!gestita!bene,!può!durare!fino!a!10!anni.!
All’esordio!vi!sono!disturbi!cognitivi,!che!nella!forma!classica!sono:!la!perdita!di!memoria!e!il!disorientamento!
spaziale! e! temporale,! ma! ci! sono! anche! forme! atipiche.! Ai! disturbi! cognitivi! seguono! modificazioni!
comportamentali! come! la! perdita!
dell’autosufficienza,!con!il!conseguente!ricovero!in!
strutture! specializzate,! ed! infine! ovviamente!
l’exitus.!!
È!molto!importante!non!sottovalutare!i!disturbi!non!
cognitivi,!ovvero!del!comportamento,!che!sono!i!più!
difficili!da!gestire!e!son!quelli!che!determinano!il!più!
delle!volte!l’istituzionalizzazione!dei!pazienti.!
&
Diagnosi&di&Alzheimer&
Per!definire!la!condizione!di!demenza!dobbiamo!avere!compromessi!tutti!e!3!gli!ambiti!che!costituiscono!la!
nostra!sfera!neuro;cognitiva,!ovvero:!!
1)! Deficit&cognitivo&
a)! Perdita!di!memoria!
b)! Disorientamento!temporale!e!spaziale!
c)! Afasia!
d)! Aprassia!
e)! Agnosia!
f)! Difficoltà! delle! funzioni!
esecutive!
2)! Disturbi&del&comportamento&
a)! Oscillazioni!dell’umore!
b)! Alterazioni!della!personalità!
c)! Psicosi!
d)! Agitazione!
e)! Wandering!(vagabondaggio)!
f)! Sintomi!neurodegenerativi!
3)! Compromissione&funzionale&&
a)! Attività! strumentali! della! vita!
quotidiana,!IADL!
b)! Attività! di! base! della! vita!
quotidiana,!ADL!
La!diagnosi!deve!quantificare!la!compromissione!di!
tutti!e!tre!questi!punti.!
Il!concetto!di!Deficit&Cognitivo&Lieve!occorre!vederlo!
come! il! quadro! sintomatologico! che! precede!
qualsiasi!tipo!di!demenza,!costituendone!di!fatto!la!
fase! prodromica.! È! quindi! un! quadro! sindromico,!
non! una! diagnosi,! che! si! applica! a! tutte! le! forme!
neurodegenerative!(questo!discorso!sul!MCI!è!molto!
importante!nella!gestione!terapeutica!del!paziente).!!
Per! quanto! riguarda! l’Alzheimer,! bisogna! ricordare!

che! in! una! minoranza! di! casi! la! fase! tardiva,! la!
demenza,! è! estremamente! precoce,! arrivando! a!
manifestarsi!entro!l’anno.!
[La! prof! dice! di! non! essere! interessata! alla! DD! con! la! pseudo! demenza! depressiva,! metto! comunque! la! slide! per!
completezza]!
Nella! RMN! in! sezione! coronale! si! denota! presso! gli! spazi! peri;ippocampali! e! lo! stesso! ippocampo!
un’importante!atrofia,!che!nel!tempo!si!accentua!(vedi!slide!con!le!diverse!fasi)!e!si!diffonde!a!livello!corticale!
diffuso.!!
Alla! PET,! con! la! progressione! della! patologia! si! vedrà! un! cervello! progressivamente! ipo;captante,! spento,!
quindi!ipo;funzionante,!soprattutto!nella!regione!temporo;frontale.!!
Il! processo! neurodegenerativo! inizia! 20;30! anni! prima! dei!

disturbi!clinici!e!noi,!andando!a!valutare!il!grado!di!amiloidosi!e!
τ;patia,! possiamo! constatare! che! c’è! una! degenerazione! a!
prescindere!dalla!condizione!clinica.!
Uno!dei!metodi!che!abbiamo!a!disposizione!per!la!valutazione!
della!degenerazione!sono!i!marcatori!liquorali:!
1)! Analizzando! il! liquido! cefalo;rachidiano! in! un! paziente! con!

Alzheimer! pre;clinico! si! noterà! che! i! livelli! di! βEpeptidi!
disciolti!nel!liquor!sono!significativamente!ridotti.!!
Questo!significa!che!tali!peptidi,!che!vengono!normalmente!
prodotti! in! una! certa! quantità,! sono! sequestrati! nelle!
placche!neuritiche!in!via!di!formazione!man!mano!che!la!β;
amiloide!viene!prodotta!e!clivata;!!
2)! Misurando! la! fosfoEτ! si! osserva! come! questa! sia!
significativamente! aumentata.! L’aumento! è! direttamente!
proporzionale! all’estensione! della! neurodegenerazione!
fibrillare,!poiché!viene!rilasciata!nel!liquor!proprio!a!seguito!
di! questo! processo.! La! fosfo;τ! liquorale! è! un! marker!
specifico!della!formazione!di!quel!groviglio!neuro;fibrillare!
tipico!delle!τ;patie,!non!solo!dell’Alzheimer.!!
3)! Bisogna! differenziare! questo! aumento! di! fosfo;τ!
dall’aumento! della! τ& liquorale& totale,! che! è! invece! un!
marker!aspecifico!di!degenerazione/sofferenza/distruzione!
di! assoni! e! dendriti,! che! può! essere! dovuto! a! numerose!
cause,!come!eventi!vascolari,!encefaliti!sub;acute,!encefaliti!
spongiformi!(aumento!mostruoso!dei!livelli!di!τ,!non!fosfo;
tau!).!
!
Diagnosi!di!Alzheimer!la!si!può!quindi!avere!solo!per!positività!
sia! ai! β;peptidi! (diminuiti)! che! alla! fosfo;τ! (aumentata).! Se!
invece! tali! alterazioni! son! presenti! singolarmente,! non! ho!
diagnosi! di! Alzheimer! poiché! la! modifica! dei! valori! può! essere!
dovuta! anche! ad! altre! patologie:! ad! esempio! le! placche!
neuritiche,! e! quindi! la! riduzione! liquorale! di! β;amiloide,! le!
possiamo!trovare!anche!nel!complesso!Parkinson;demenza.!!
&&
&
&
&
&
&
&
Continuum&della&malattia&di&Alzheimer!
Gli!stati!preclinici!possono!essere!diagnosticati!individuando!la!presenza!molecolare!della!patologia.!Prima!
dell’esordio! clinico! della! malattia,! in! una! finestra! di! tempo! di! circa! 20! anni,! posso! andare! a! rilevare! i!
biomarcatori:!questi!sono!presenti!in!tutti!gli!stadi!della!patologia,!poiché!sono!marcatori!di!stato,!e!non!di!
stadio!più!o!meno!avanzato.!
Il! grafico! mostra! l’andamento! di!

positivizzazione! dei! biomarcatori,! sulle!
ascisse! abbiamo! le! fasi! della! malattia,!
sulle! ordinate! lo! stadio! clinico:! la! prima!
sinusoide!rappresenta!l’amiloidosi,!poi!la!
degenerazione!τ,!poi!l’atrofizzazione!del!
cervello! per! via! del! danno! neuronale!
diffuso,!e!infine!il!disturbo!della!memoria!
e! delle! altre! capacità! funzionali.! L’ovale!
rosso! è! il! periodo,! che! dura! di! solito!
qualche!anno,!che!ci!dà!il!primo!sospetto!
clinico! di! malattia! di! Alzheimer! ed! è! la!
fase!in!cui!mi!devo!porre!nella!condizione!
di! capire! se! il! paziente! abbia! questi!
deficit!lievi!appena!esorditi!o!sia!già!alla!
soglia! della! demenza.! Questo! è!
estremamente!importante!nella!gestione!del!paziente!perché!bisogna!iniziare!ad!agire!appena!possibile!per!
allungare!al!massimo!la!fase!pre;demenza,!perdere!
uno;due! anni! di! diagnosi! determina! un’enorme!
differenza!!nella!vita!del!paziente.!
!!
In! questo! schema! viene! illustrato! come! chi! si!

occupa! specificatamente! di! questa! patologia! non!
può! parlare! semplicemente! di! MCI,! ma! bisogna!
appunto!suddividere!questi!in!eMCI!(early;MCI)!e!
LMCI!(late;MCI).!
(La! terapia! non! verrà! trattata,! poiché! troppo!

specialistico).!
In! una! terapia! ideale! bisognerebbe! cercare! di!

bloccare! i! marcatori! di! stato! di! malattia,! dare!
anche! delle! terapie! neuro;protettive! per!
contrastare! la! degenerazione! assonale! e! dei!
farmaci! anti;infiammatori! o! anti;ossidanti.!
Questi! sono! necessari! perché! la! progressione!
della!degenerazione!continua!ad!alimentare!la!
neuro!infiammazione!che!a!sua!volta!enfatizza!
e! perpetua! gli! stessi! processi!
neurodegenerativi.!!
La! diapositiva! elenca! numerose! molecole! che!

possono!essere!quantificate!nel!liquor.!L’analisi!
del!fluido!cerebrospinale!offre!un!quadro!estremamente!attendibile!delle!modificazioni!avvenute!a!livello!
parenchimale! essendo! questo! liquido! in! contatto! diretto! con! gli! spazi! extracellulari! parenchimali! (è! un!
ultrafiltrato).!
&
&
Queste&slide&non&è&da&fare&ma&viene&inserita&per&completezza.&
!!
Screening&nella&malattia&di&Alzheimer:!!
Lo! screening! in! soggetti! che! hanno! familiarità! con! la!

patologia! viene! effettuato! esclusivamente! in! caso! di!
familiare! con! malattia! di! Alzheimer! ad! esordio! pre;
senile! e! solo! dopo! aver! avuto! un! risultato! positivo! in!
seguito!ad!analisi!genetica!del!soggetto!con!patologia.!
La!maggioranza!dei!casi!sono!tuttavia!forme!sporadiche!
che!non!sono!soggette!a!screening,!così!come!le!forme!
ad!esordio!tardivo!(dopo!i!75!anni).!
Clinica&della&malattia&di&Alzheimer:!!
La!malattia!di!Alzheimer!può!esordire!con!diversi!quadri!sintomatologici!che!rimandano!a!specifiche!forme!
cliniche,!che!sono:!!
;! La!forma!tipica!o!amnestica!
;! L’afasia!progressiva!logopenica!
;! L’atrofia!corticale!posteriore!
;! La!variante!frontale!della!malattia!di!Alzheimer!
Indipendentemente! dalla! forma,! nel! momento! in! cui! il! paziente! arriva! all’attenzione! del! medico! perché!
sintomatico,!è!un!paziente!che!si!trova!nella!fase!tardiva!della!patologia.!
Forma&Tipica:!!
La!forma!tipica!è!quella!amnestica,!ed!esordisce!con!disturbi!della!memoria!che!riguardano!tipicamente!la!
memoria! episodica,! la! memoria! ippocampale! fondamentale! per! la! contestualizzazione! del! “dove”! e! del!
“quando”.!In!questo!caso!i!primi!deficit!che!mostrerà!il!paziente!riguarderanno!le!operazioni!ricorrenti!che!il!
soggetto!svolge!quotidianamente!in!maniera!semi;automatica,!caratteristico!è!il!dimenticarsi!di!quando!è!
stata!svolta!una!determinata!azione!o!dove!è!stato!lasciato!un!determinato!oggetto.!!
Normalmente! anche! senza! porre! una! concentrazione! effettiva! nelle! azioni! svolte! quotidianamente! in!
maniera! semi;automatica! si! riesce! a! ricordare! cosa! è! stato! fatto! o! meno.! L’unica! eccezione! a! questo!
meccanismo!si!ha!nel!caso!in!cui!il!soggetto!sia!portato!a!sperimentare!un’emozione!particolarmente!intensa,!
indipendentemente!dal!fatto!che!questa!sia!positiva!o!negativa,!dovuta!ad!eventi!esterni;!in!questo!caso,!a!
causa!di!questa!particolare!sensazione,!è!possibile!che!un!soggetto,!privo!di!malattia,!si!dimentichi!cosa!stava!
facendo!prima!del!suddetto!evento.!Il!cervello!va!in!tilt,!i!processi!attentivi!vengono!scombinati!dal!sistema!
limbico! ed! è! possibile! avere! deficit! momentanei! di! memoria! anche! in! soggetti! privi! di! malattia,! tuttavia,!
ripercorrendo!le!proprie!azioni!a!ritroso!si!riesce!a!compensare.!!
Lo!stesso!si!riscontra!con!il!fisiologico!invecchiamento;!la!senescenza!si!associa!ad!aumento!dei!disturbi!della!
memoria!episodica!ma,!al!contrario!di!ciò!che!si!ha!nelle!forme!degenerative!come!la!malattia!di!Alzheimer,!
nell’invecchiamento,! con! uno! sforzo! di! concentrazione,! si! può! compensare! il! deficit! mnemonico,! cosa!
impossibile!nelle!forme!patologiche.!!
Inoltre,!i!soggetti!anziani,!consapevoli!dei!possibili!deficit!mnemonici,!tendono!a!munirsi!di!mnemo;tecniche!
così!da!mantenere!una!normale!qualità!di!vita!(le!mnemo;tecniche!possono!essere!ad!esempio!il!riporre!gli!
oggetti! sempre! negli! stessi! posti).! L’esempio! classico! è! quello! del! soggetto! anziano! che! vive! da! solo,!
autonomo! e! autosufficiente,! non! deteriorato! che,! di! fronte! alla! constatazione! che! le! sue! funzioni!
mnemoniche! non! hanno! più! la! plasticità! tipica! della! giovane! età,! si! munisce! spontaneamente! di! mnemo;
tecniche.!
Altra! caratteristica! della! forma! tipica! della! malattia! di! Alzheimer! è! la! compromissione! della! memoria! di!
lavoro:! si! perde! la! capacità! di! tenere! un’informazione! in! standby,! effettuare! una! seconda! operazione! e!
successivamente! riprendere! l’informazione! iniziale! e! gestirla.! L’esempio! tipico! è! quello! dell’insegnante!
abituato! a! interloquire! con! i! propri! studenti,! interrompere! la! propria! spiegazione,! al! fine! di! rispondere! a!
domande,! e! successivamente! proseguire! con! la! lezione;! in! questi! casi! il! deterioramento! della! memoria!
impedisce!di!riprendere!il!filo!del!discorso,!tipicamente!il!soggetto!si!perde!senza!esser!capace!di!proseguire!
la!lezione.!!
La!forma!tipica!si!caratterizza!dal!deterioramento!della!memoria!episodica!ippocampale!e!della!memoria!di!
lavoro! che! si! associa! ai! circuiti! fronto;sottocorticali,! circuiti! che! collegano! più! sistemi! funzionali! al! centro!
coordinatore!nella!corteccia!frontale!che,!a!seconda!della!situazione,!è!in!grado!di!accendere!o!spegnere!i!
suddetti!sistemi!funzionali!e!mantenere!le!informazioni!in!standby.!!
Accanto!alla!memoria!episodica,!nella!maggioranza!dei!casi!della!malattia!di!Alzheimer!tipica!o!amnestica!si!
ha!uno!scombinamento!delle!funzionalità!complesse!che!sono!fondamentali!per!mantenere!l’efficacia!delle!
proprie!azioni.!
Afasia&Progressiva&Logopenica:!!
Oltre! alla! forma! tipica! della! malattia! di!

Alzheimer,! vi! sono! altri! quadri! clinici,! che!
sono!definite!varianti!atipiche.!!
La! prima,! l’afasia! progressiva! logopenica,! è!

una! variante! che! si! caratterizza! per! la!
presenza!di!un!disturbo!del!linguaggio.!!
In!questo!caso!il!soggetto!presenterà!difficoltà!nel!trovare!le!parole!sia!quando!parla!liberamente!che!quando!
deve! denominare! una! persona! o! uno! specifico! oggetto,! tipicamente! tenderà! a! compensare! utilizzando!
termini!generici!come!“coso”!o!“cosa”!e!tenderà!a!ripetere!le!frasi!in!attesa!di!trovare!la!parola!corretta.!!
Questi! sintomi! non! sempre! sono! di! facile! individuazione! e! questo! determina! un! ritardo! diagnostico! e!
terapeutico.!Se!il!soggetto!ha!bassa!scolarizzazione,!e!il!livello!di!colloquio!nel!suo!ambiente!domestico!o!
familiare!è!modesto,!ci!si!può!non!accorgere!della!problematica;!al!contrario,!se!le!interazioni!in!famiglia!sono!
articolate! e! il! soggetto! nell’ambiente! in! cui! è! inserito! è! portato! ad! avere! colloqui! di! un! certo! livello,!
l’individuazione!della!problematica!sarà!facilitata!e!precoce.!!
La!persona!continuerà!a!dire!cose!logiche!ma!il!linguaggio!è!stentato!con!difficoltà!a!trovare!le!parole!sia!nel!
linguaggio!spontaneo!che!nel!linguaggio!stimolato.!Questo!sarà!più!evidente!in!soggetti!abituati!a!parlare!
molto!o!a!lungo,!i!quali,!per!un!meccanismo!di!autoprotezione,!tenderanno!progressivamente!a!parlare!di!
meno.!In!questi!casi!fondamentale!è!l’anamnesi!ed!è!necessario!interrogare!i!familiari,!così!da!capire!se!ci!
sono!state!delle!modifiche!nelle!capacità!colloquiali!del!soggetto!o!meno,!si!deve!chiedere!se!ci!si!è!resi!conto!
che!il!paziente!ha!difficoltà!ad!esprimersi,!se!utilizza!frequentemente!termini!generici!o!se!fa!lunghe!perifrasi!
perché!non!ricorda!il!nome!di!uno!specifico!oggetto!(ad!esempio!dire!“la!cosa!con!cui!si!scrive”!invece!di!
“penna”).!!
Questa! patologia! è! progressiva! è! caratterizzata! dall’incapacità! di! essere! veloci! ed! efficaci! nella!
denominazione! fin! dalle! fasi! iniziali,! successivamente! si! avrà! un! rallentamento! del! linguaggio! dovuto! alla!
difficoltà!del!soggetto!di!trovare!le!giuste!parole.!!
Un!soggetto!che!è!abituato!a!parlare!molto!e!velocemente!se!percepisce!che!ha!difficoltà!a!trovare!le!parole!
come! primo! meccanismo! rallenta! ma,! a! seconda! della! propria! riserva! cognitiva,! può! essere! in! grado! di!
mantenere! una! comunicazione! efficace! seppur! con! una! produzione! di! parole! rallentata.! Alcuni! soggetti!
possono! non! accettare! l’utilizzo! di! termini! generali! e! concentrandosi! tentare! di! sopperire! al! deficit,!
mantenendo!un!eloquio!forbito!ma!rallentato.!!
Nelle! ultime! fasi! della! patologia! possono! inoltre! presentarsi! dei! deficit! di! comprensione! che! riguardano!
inizialmente!discorsi!o!periodi!complessi!o!veloci,!e!che!si!aggravano!progressivamente;!tuttavia!sembrano!
essere!risparmiate!le!capacità!di!comprendere!singole!parole!e!le!capacità!grammaticali!del!soggetto.!
Di!fronte!ad!una!persona!con!la!parlata!rallentata,!che!tende!a!ripetersi!perché!non!le!vengono!le!parole!e!ha!
dei!deficit!di!comprensione!(facendo!una!frase!complessa!e!parlando!velocemente!il!soggetto!non!riesce!ad!
elaborare!le!informazioni,!mentre!la!comprensione!della!singola!parola!è!conservata!e!la!capacità!di!costrutto!
grammatico! lessicale! lo! stesso)! sarà! necessario! utilizzare! tecniche! terapeutiche! e! colloquiali! specifiche.! In!
particolare,!bisogna!evitare!di!parlare!velocemente!e!fare!discorsi!con!periodi!troppo!lunghi!o!complessi!ma!
fare!domande!dirette,!la!cui!risposta!è!semplicemente!si!o!no,!o!con!facilitazioni!(si!danno!opzioni!di!risposta!
al!soggetto,!ad!esempio!“Preferisci!mangiare!la!minestra!o!la!pasta?”).!!
Non! essendo! alterata! la! comprensione! globale,! il! soggetto! potrà! mantenere! in! questo! modo! una! buona!
qualità!di!vita,!le!problematiche,!infatti,!si!evidenziano!solo!nel!caso!in!cui!il!paziente!sia!costretto!a!elaborare!
informazioni!complesse!o!organizzare!autonomamente!un!discorso.!!
[Questa!forma!è!una!forma!con!una!sintomatologia!progressiva!e!inizialmente!molto!sfumata,!estremamente!
diversa! da! una! patologia! vascolare! che! ha! esordio! acuto,! per! cui! non! è! necessario! effettuare! diagnosi!
differenziale!tra!queste!due!forme.!La!malattia!di!Alzheimer!non!fa!riferimento!ad!un!territorio!vascolare!che!
ha!danneggiato!l’area!del!linguaggio!ma!ad!una!disconnessione!e!degenerazione!dei!sistemi!che!collegano!le!
aree!del!linguaggio.!]!
Dopo!aver!fatto!la!diagnosi!di!malattia!di!Alzheimer!tramite!liquor,!e!dopo!aver!identificato!la!forma!atipica,!
è!necessario!iniziare!i!farmaci!per!l’Alzheimer!e,!accanto!a!questi,!una!serie!di!strategie!terapeutiche!non!
farmacologiche!per!facilitare!il!paziente.!L’inizio!precoce!del!trattamento!farmacologico,!la!riduzione!dello!
stress! psicologico! e! il! porre! il! paziente! in! un! ambiente! favorevole,! che! non! lo! metta! in! difficoltà,!
determineranno! una! buona! prognosi.! Fondamentale! è! quindi! associare! all’approccio! terapeutico!
farmacologico!un!approccio!non!farmacologico.!!!
Atrofia&Corticale&Posteriore:&&
&
L’atrofia!corticale!posteriore!si!caratterizza!per!
la!presenza!di!disturbi!spaziali!e!viso;percettivi,!
si! hanno! alterazioni! della! capacità! gnosica! di!
riconoscere,!interpretare!un!oggetto,!e!vederlo!
collocato!nello!spazio.!
I! disturbi! visivi! che! si! manifestano! sono!

tipicamente! corticali,! non! della! vista,! e! si!
hanno:! disturbi! nell’interpretazione! delle!
immagini,! nel! riconoscimento! dei! colori,! nella!
contestualizzazione! spaziale! della! propria!
persona!e!degli!oggetti!nello!spazio,!e!si!ha!la!
perdita!dei!punti!di!riferimento!spaziali.!!
La! degenerazione! è! a! carico! delle! vie! occipito;parietali! e! occipito;temporali,! dove! si! hanno! i! punti! di!
riferimento!necessari!per!il!movimento!nello!spazio!e!per!la!contestualizzazione!del!nostro!corpo!nello!spazio.!!
Anche! in! questo! caso,! la! diagnosi! viene! effettuata! ricercando! specifici! marker! liquorali;! deve! essere! una!
diagnosi!il!più!precoce!possibile,!così!da!poter!iniziare!il!trattamento!prima!del!raggiungimento!della!fase!
finale!della!patologia,!ovvero!la!cecità!corticale,!situazione!in!cui!si!vede!un!oggetto!ma!non!si!è!in!grado!di!
interpretarlo,!viene!persa!la!capacità!di!elaborare,!a!livello!della!corteccia!occipitale,!le!immagini!che!le!retine!
hanno!inviato.!!
Di!fronte!a!pazienti!con!atrofia!corticale!posteriore!l’approccio!terapeutico!non!farmacologico!si!basa!sulla!
stimolazione! verbale;! i! pazienti! vanno! rassicurati! tramite! contatto! fisico! e! sarà! poi! necessario! parlare!
dell’oggetto! che! il! paziente! non! riesce! ad! interpretare,! così! da! permettere! una! minimizzazione! del! deficit!
viso;spaziale.!Grazie!all’udito,!alla!scrittura!e!all’esperienza,!si!può!mantenere!uno!stile!di!vita!il!più!normale!
possibile,!considerando!che!il!paziente!presenterà:!impossibilità!ad!identificare!o!riconoscere!un!oggetto!o!
anche!un!colore,!difficoltà!a!guidare,!parcheggiare,!leggere!un!testo!e!capire!le!relazioni!spaziali.!
Questa!forma!fa!pensare!ad!altre!forme!degenerative!rare,!che!non!sono!associate!alla!malattia!di!Alzheimer.!!
La!diagnostica&differenziale!deve!prendere!in!considerazione!la!cosiddetta!Sindrome&di&Benson,!che!descrive!
un!soggetto!presentante!sia!la!sindrome!di!Balint!che!la!sindrome!di!Gerstmann;!due!condizioni!che!mettono!
insieme!delle!alterazioni!che!sono!riconducibili!all’atrofia!corticale!posteriore.!!
La!sindrome&di&Balint!è!caratterizzata!dalla!presenza!
di:! atassia! ottica! (incapacità! di! concentrare! lo!
sguardo! su! un! oggetto! in! maniera! continuativa),!
simultagnosia! (o! simultaneoagnosia,! è! l’incapacità!
di! percepire! più! elementi! presenti! nello! stesso!
momento)!e!aprassia!oculomotoria.!!
Nella! sindrome& di& Gerstmann,! si! ha! invece!

un’alterazione! del! circuito! temporo;parieto;
occipitale,! che! si! associa! ad! incapacità! di! calcolo,!
disgrafia,!incapacità!di!denominare!le!proprie!dita!e!
di!riconoscere!destra!e!sinistra.!!
Nella!sindrome!di!Benson,!oltre!alle!alterazioni!tipiche!della!sindrome!di!Balint!e!di!Gerstmann,!ci!possono!
essere!anche!prosopoagnosia!ed!hemineglect!(negligenza!spaziale!unilaterale),!o!un’alessia!pura!con!perdita!
della!capacità!di!riconoscere!un!testo!scritto,!determinata!da!alterazioni!dei!circuiti!necessari!per!la!decodifica!
dei!fonemi!e!della!rappresentazione!grafica!del!linguaggio.!
Altra!condizione!che!deve!essere!presa!in!considerazione!per!la!diagnosi!differenziale!sono!le!taupatie,!ed!in!
particolare:! la! demenza! con! corpi! di! Lewy! (determinata! da! un’abbondante! rappresentazione! dei! grovigli!
neurofibrillari!nelle!cortecce!parietali!posteriori),!la!sindrome!cortico;basale!e!la!malattia!prionica.!!
&
&
&
Variante&Frontale:&&
&
L’! FvAD! (frontal! variant! of! Alzheimer! Desease)! è! una! variante! caratterizzata! dalla! presenza! di! disturbi! del!
comportamento.!Solitamente!ha!un!esordio!precoce!ma,!non!è!infrequente,!la!comparsa!in!età!tardiva.!!
Caratteristico! a! livello! neuropatologico! è! che! i! grovigli! neurofibrillari! (NFT:! neurofibrillary! tangles)! sono!
estremamente!numerosi,!ammassati!ed!invadenti!le!regioni!anteriori!del!cervello;!molto!di!più!di!quello!che!
la!malattia!di!Alzheimer!classica!comporterebbe,!dove!la!patologia!neurofibrillare!inizia!a!livello!temporo;
mesiale! e! si! diffonde! in! maniera! più! o! meno! simmetrica,! prima! nelle! regioni! temporali! e! tardivamente! in!
quella!frontale.!!
Nella!variante!frontale!si!ha!invece!una!regione!preferenziale!di!accumulo:!la!regione!frontale,!dove!viene!
compromesso!il!network!di!controllo!esecutivo.!!
La! corteccia! frontale! è! descritta! come! l’organo!

della! civiltà,! che! ci! permettere! di! prendere!
decisioni,!riflettere!e!fare!scelte.!In!questa!variante!
della!patologia!di!Alzheimer!questi!comportamenti!
vengono!meno!a!causa!del!danno!diretto!a!livello!
frontale,! e! della! perdita! delle! interazioni! tra! la!
corteccia!frontale,!il!sistema!limbico!e!la!corteccia!
pre;frontale:! si! perde! l’equilibrio! tra! emozioni,!
istinto!e!razionalità.!!
Questa!forma!entra!in!diagnosi!differenziale!con!la!demenza!fronto;temporale,!caratterizzata!da!disturbi!che!
spesso! vengono! interpretati! come! alterazioni! psichiatriche.! La! diagnostica! differenziale! non! è! possibile! se!
non!utilizzando!i!biomarkers.!!
I!marcatori!liquorali!per!Alzheimer!sono!una!certezza!assoluta!di!diagnosi!clinica!e!pre;clinica!e!devono!essere!
ricercati!ogni!qualvolta!ci!si!trovi!di!fronte!ad!un!soggetto!con!disturbi!comportamentali,!al!fine!di!capirne!la!
causa.!
[Caratteristica!della!malattia!di!Alzheimer!è!la!compromissione!del!default!mode!network,!capace!di!collegare!
quelle! aree! che! poi,! in! corso! di! patologia,! vanno! incontro! a! degenerazione! (area! frontale! e! temporale).!
Utilizzando!tecniche!di!imaging!si!può!osservare!la!compromissione!di!questo!network;!tramite!una!PET!con!
fluorodesossiglucosio!si!individueranno!aree!ipocaptanti,!poiché!caratterizzate!da!ipometabolismo.!Queste!
aree!si!riscontrano!a!livello!della!parte!posteriore!del!cingolato,!della!corteccia!prefrontale!mediale!e!anche!
a!livello!di!una!porzione!del!cingolato!anteriore,!mostrando!il!pattern!tipico!della!malattia!di!Alzheimer.]!
La!variante!frontale!della!malattia!mostra!un’evidente!compromissione!del!network!frontale!esecutivo!e!di!
quello!frontale!della!salienza,!necessario!per!decodificare!rapidamente!una!situazione!nuova!e!determinarne!
l’importanza! rispetto! ad! un’altra,! al! fine! di! porre! l’una! o! l’altra! situazione! in! secondo! piano.! La!
compromissione!di!questi!network,!frontale!esecutivo!e!della!salienza,!è!caratteristica!della!variante!frontale!
della!malattia!di!Alzheimer!e!permette!di!differenziare!questa!stessa!variante!dalla!forma!tipica!o!amnesica!
dove!viene!interessato!principalmente!il!default!mode!network.!
FTLD%e%FTD%
Degenerazione*lobare*fronto/temporale*(FTLD)*e*demenze*fronto/temporali*(FTD)*
!
Definizione!
Ci!sono!due!diverse!modalità!di!definizione!dei!deficit!cognitivi,!la!degenerazione!e!le!demenze:!!
8! FTLD!è!una!diagnosi! neuropatologica! con!biomarcatori,! non!è!una! diagnosi! clinica,! è!una!diagnosi!
oggettiva!(simile!a!quando!si!fa!diagnosi!di!malattia!di!Alzheimer,!indipendentemente!dallo!stadio!
clinico!che!può!essere!silente,!inziale!o!secondario,!ma!i!biomarcatori!mi!dicono!che!c’è!l’Alzheimer)!
8! FTD! è! una! diagnosi! clinica! di! deficit! cognitivi,! in! assenza! della! prova! oggettiva! (che! invece! mi! fa!
parlare!della!FTDL)!
!
La!FTLD!è!un!insieme!di!quadri!patologici!con!aspetti!clinici,!molecolari!e!genetici!molto!eterogenei,!con!la!
caratteristica! comune! che! i! meccanismi! neurodegenerativi,! genetici! e! molecolari,! convergono! con! il!
fenotipo!clinico!della!presentazione.!
Lo! spettro! clinico! va! da% disturbi% comportamentali! (spesso! vengono! scambiate! per! malattie! psichiatriche,!
soprattutto!all’inizio!della!malattia,!ma!anche!per!diversi!anni,)!fino%a%sindromi%diverse%che%possono%avere%un%
elettivo%target:!!
8!nelle!difficoltà!di!linguaggio!ad!andamento!progressivo!(afasie!progressive)!
8!in!quadri!di!parkinsonismo!plus!
8!in!quadri!da!malattia!del!motoneurone!
!
Manifestazioni! cliniche! tipiche! delle! FTLD! sono! variazioni! comportamentali! progressive,! disfunzioni!
esecutive!(per!l’interessamento!del!lobo!frontale)!e!deficit!del!linguaggio.!
!
Questa! variabilità! clinica! dipende! dai! diversi! protagonisti! molecolari! e! dalla! diversità! delle! aree! (del!
cervello)! interessate! dalla! degenerazione,! inoltre! il! meccanismo! neurodegenerativo! si! compone! di! diversi!
momenti! di! aggregazione,! deposito! ed! inclusione! neuronali! (delle! proteine),! quindi! la! variabilità! clinica!
dipende! anche! dal! fattore! tempo:! al! tavolo! settorio! si! può! solo! conoscere! lo! stato! terminale! del! danno!!
cerebrale! (post8mortem),! mentre! il! biomarcatore! in! vivo! fa! rendere! conto! di! quella! che! è! la! situazione!
cerebrale!del!soggetto!in!vita!in!quel!momento.!!
Per! cui! la! malattia! può! esordire! con! un! determinato! disturbo! e! quadro! sindromico! che! fa! fare! una! certa!
diagnosi!clinica,!per!poi,!con!il!progredire!della!degenerazione,!evolvere!in!un!quadro!fenotipico!diverso;!!
si*parla*perciò*di*spettro*fenotipico*e*non*di*un*quadro*clinico*specifico*per*le*FTLD.!
!
Il! danno! neuronale! selettivo,! progressivo! e! specifico! è! soprattutto! a! carico! delle! sezioni! anteriori! del!
cervello:!lobo!frontale!e!temporale,!da!qui!il!nome!FTLD.!!
Si! nota! atrofia! marcata! del! lobo! frontale,! mentre! dietro! il! solco! centrale! o! di! Rolando! il! cervello! è! molto!
meno!atrofico!(conservazione!delle!cortecce!posteriori),!inoltre!i!lobi!temporali,!soprattutto!a!livello!dei!poli!
anteriori,!sono!estremamente!atrofici.!
La!variabilità!clinica!delle!FTLD!è!data!dal!fatto!che!una!stessa!popolazione!neuronale!può!essere!colpita!da!
diversi!attori! misaggreganti! proteici,! varia! il! proteotipo! (il!tipo!di! proteine! interessate),! il! tipo! di! deposito!
che!troviamo,!ma!varia!anche!l’area!oggetto!del!meccanismo!di!degenerazione.!!
L’eterogeneità!è! anche!genetica,! il!fenotipo!che! si! osserva! è! dato! dalla!mutazione*genetica*che*ha*la*più*
alta* percentuale* di* trasmissione* dominante* (tra! le! mutazioni! che! noi! abbiamo! nell’intero! capitolo! delle!
demenze).!Se! l’Alzheimer! è!una! condizione! più! sporadica! che! genetica,! nelle! FTLD! forte! è! la!componente!
genetica.!
!
Epidemiologia!
Patologia!rara,!ma!nella!sua!globalità!la!FTLD!è!considerata!la!seconda!causa!per!frequenza!di!demenza!in!
soggetti!sotto!i!65!anni!di!età!di!esordio,!dopo!l’Alzheimer;!
rappresentano! invece! la! terza! causa! di! demenza! nei! soggetti! più! anziani! (>! 65! anni),! dopo! Alzheimer! e!
Demenza!a!corpi!di!Lewy!(quest’ultima!si!associa!all’invecchiamento!cerebrale,!da!qui!si!spiega!la!differenza!
in!termini!di!frequenza!nelle!due!fasce!di!età).!
!
!
FTLD%e%FTD%
!
Principali!basi!molecolari8genetiche!
!
A!seconda!della!proteina!coinvolta!(proteotipo)!le!FTLD!si!distinguono!in!4!grossi!gruppi:!
1.! FTLD8Tau!! Taupautia,! una! degenerazione! frontotemporale! che! vede! il! gene! che! codifica! per! tau!
come!primo!responsabile!causale!
!
2.! FTLD8TDP43!per! alterazioni! a! carico! del! gene! codificante! questo! fattore! di! trascrizione! nucleare!
(TDP43)!
!
3.! FTLD8FUS!FUS=fused! in! sarcoma,! inclusioni! cellulari! di! proteine! coinvolte! nella! regolazione! del!
traffico!tra!nucleo!e!citoplasma,!tra!DNA,!RNA!e!funzione!a!valle!
!
4.! FTLD8UPS!!sistema!ubiquitina8proteasoma!che!permette!l’ordinato!riconoscimento!e!smaltimento!
delle!proteine!all’interno!del!neurone,!quando!finito!il!loro!compito!si!stanno!degradando.!
!
Per!capire!cosa!comportano!a!livello!neuronale!le!alterazioni!a!carico!di!queste!proteine,!partiamo!dal!loro!
ruolo!in!un!neurone!che!si!trova!in!condizioni!fisiologiche:!
!
! Nel! neurone! sano! con! nucleo! regolato!
!
normalmente,! la! sintesi! proteica! e! le! azioni! di!
!
! ciascuna! di! queste! proteine! sia! a! livello!
! costitutivo! che! di! funzionalità! avanzata!
! complessa,! vengono! prodotte! per! la! funzionalità!
! del!neurone:!
!
! 8! TDP43! e! FUS,! proteine! regolatorie,! regolano!
! l’interazione! nucleo8citoplasma8assone8sinapsi! e!
! a! valle! nel! neurone,! sia! in! condizioni! di! stress!
! !
cellullare!che!di!normalità.!!
!
! 8Tau,!proteina!associata!ai!microtubuli,!permette!
!
il!corretto!funzionamento!e!scorrimento!di!!
!
sostanze,!proteine,!messaggeri!e!molecole!che!servono!per!il!corretto!funzionamento!della!cellula.!Questo!
creando! quell’ordinato! flusso,!distinto!in!flussi!rapidi!e!flussi!lenti!a!secondo! del!tipo!fisiologico!di!azione,!
per!il!trasporto!cellulare!(tra!corpo!cellulare,!assone!e!quindi!sinapsi).!
FTLD/Tau:! rappresenta! il! 40%! di! tutte! le! alterazioni! molecolari! (categoria! più! numerosa),! legata! alla!
mutazione!del!gene!codificante!per!Tau!(gene!che!si!trova!sul!cromosoma!17).!
!
L’alterazione!del!gene!e!quindi!di!Tau!va!ad!
alterare,!non!tanto!la!parte!nucleare8
!
citoplasmatica!in!primis,!ma!quegli!ordinati!
legami!ed!assemblamenti!dei!microtubuli!
!
che!costituiscono!quella!geometria!perfetta!
!
che!caratterizza!il!citoscheletro.!!
In! seguito! alla! mutazione! del! gene,! Tau! si! carica! di! molti! gruppi! fosforici,! ciò! lo! porta! ad! aggregarsi!
Si!alterano!così!i!flussi!lenti!e!veloci,!
anomalamente!e!a!far$collassare$il$citoscheletro$con$danno$assone/neuronale$progressivo.!!
necessari!per!il!corretto!funzionamento!del!
neurone.!!
!
!
!
FTLD%e%FTD%
Questa!è!l’alterazione!molecolare!più!classica!delle!FTLD.!
FTLD/TDP43*
La!TDP43,!fattore!trascrizionale!che!fisiologicamente!fa!sì!che!da!dentro!il!nucleo!si!passi!l’informazione!nel!
citoplasma! in! modo! corretto;! ha! come! funzione! principale! quella! di! reprimere! gli! esoni! criptici! o! non!
espressi!(ha!una!funzione!di!freno!su!questi!esoni)!così!che!la!sintesi!proteica!avvenga!nella!maniera!giusta,!
con!risultato!finale!di!assemblare!in!maniera!corretta!la!proteina.!!
Questa! funzione! viene! meno! a! causa! di! mutazioni! di! diversi* geni,! che! partecipano! o! interagiscono! con! la!
funzionalità!di!TDP43!(quindi!a!differenza!delle!taupatie,!le!FTLD8TDP43!sono!associate!a!mutazioni!di!più!
geni!e!non!solo!uno):!
•! Gene!che!codifica!per!la!TDP43!
•! C9ORF72!
•! VCP!
•! Il!gene!che!codifica!per!la!PROGRANULINA!
Queste! mutazioni! fanno! sì! che! la! TDP43! alterata! non! svolga! la! sua! funzione! regolatrice! e! sia! prona!
all’aggregazione.!!
Non!vengono!repressi!gli!esoni!criptici,!la!cellula!li!usa!accidentalmente!e!ciò!porta!a!realizzare!un!mRNA!
sbagliato!(si!altera!la!trascrizione)!con!proteine!risultanti!deficitarie8non!funzionali.!!
Qui!il!problema!è!a!livello!di!invio/codifica$del$messaggio$tra$nucleo$e$citoplasma*
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
! !
!
FTLD/FUS*
FUS! è! una! proteina! che! fisiologicamente! coadiuva! il! ricambio! a! livello! nucleare! nell’attività! di! sintesi! e!
trascrizione! proteica,! per! cui! in! seguito! alla! mutazione! ci! sarà! l’incapacità! di! far! uscire! ed! entrare! al!
momento!giusto!le!proteine!funzionanti.!
FUS!altra!proteina!regolatrice!che,!in!seguito!a!mutazioni!di!geni!per!essa!codificanti,!si!altera!e!si!accumula!
(aggregate!proteici8inclusioni!cellulari).!
!
!
!
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! !
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FTLD%e%FTD%
Fenotipi8Clinica!
!
Nelle!FTLD!si!distinguono!4!fenotipi!(iscritti!nelle!alterazioni!molecolari!sopra!viste):!
!
1.! Variante!comportamentale!(bvFTD)!
!
2.! Afasia!primaria!progressiva!(PPA)!con!vari!sottotipi!
!
3.! Forma!associata!alla!malattia!del!motoneurone!(FTD8MND)!
!
4.! Quadri!sindromici!che!possono!comparire!all’inizio!o!più!avanti!nella!malattia,!a!seconda!dell’entità!
di!interessamento!dell’area!cerebrale!e!al!tipo!di!marcatore!molecolare!interessato:!!
!!!!!!!!!!!!!!!Sindrome!cortico8basale!(CBS)!e!Sindrome!della!paralisi!sopra8nucleare!progressiva!(PSPS).!
!
Variante*comportamentale*bvFTD*
!
Manifestazione!clinica!più!comune,!a!carattere!ereditario,!con!esordio!prima!dei!65!anni.!
Inizialmente!l’esordio!è!subdolo,!il!pz!presenta!alterazioni!di!comportamento!e!nella!personalità!con:!
•! Disinibizione!
•! Apatia!
•! Impulsività!
•! Disinteresse!e!mancanza!di!partecipazione!agli!eventi!
•! Comportamenti! stereotipati! e! non! più! modulati! sulla! base! di! ciò! che! si! sta! vivendo! (in! quel!
momento,!ambiente!e!situazione)!
!
Il!pz!con!il!tempo,!non!sarà!più!in!grado!di!gestire!rapporti!sociali.!In!genere!il!primo!specialista!che!vede!
questi!soggetti!è!lo!psichiatra,!perché!a!causa!dell’esordio!subdolo,!in!presenza!di!questi!disturbi,!si!pensa!a!
problematiche! psichiatriche! e! non! di! tipo! neurodegenerativo! (i! parenti,! ma! anche! lo! stesso! pz! spesso!
pensano!a!problematiche!della!sfera!emotive8emozionale).!
!
Con!il!progredire!della!malattia!si!aggiungono!disturbi!che!impattano!anche!sulla!salute!fisica:!
•! Iperoralità:!cioè!il!pz!porta!tutto!alla!bocca,!sia!oggetti!commestibili!che!non!
!
•! Bulimia!!
!
•! Incremento!di!peso!(essendo!una!malattia!a!decorso!subdolo!e!progressivo,!spesso!si!fa!diagnosi!di!
malattia!neurodegenerativa!quando!il!soggetto!ha!acquisito!già!40kg)!
!
•! Alterazione!delle!funzioni!esecutive!comandate!dalla!nostra!capacità!attentiva:!si!perde!la!capacità!
di!spostare!l’attenzione!da!uno!stimolo!ad!un!altro!e!rifocalizzarla!dove!si!vuole!e!di!riprendere!la!
concentrazione!dopo!un’interferenza!(es.!si!studia!si!viene!interrotti!dalla!mamma!che!ti!chiama!per!
la!merenda,!ma!fisiologicamente!si!è!in!grado!dopo!l’interruzione!di!riprendere!l’attività!di!studio).!
La!perdita!delle!funzioni!esecutive!è!piuttosto!precoce!e!si!misura!con!dei!test.!
!
•! Danno!del!linguaggio,!intesa!come!incompetenza.!!
Si!altera!la!capacità!di!efficacia,!precisione!e!velocità!espressiva!nel!linguaggio!(si!perde!la!capacità!
di!controllo!espressivo!e!di!modulazione;!c’è!l’incapacità!di!dare!un!tono,!un!significato!a!ciò!che!si!
sta!dicendo,!si!perde!la!capacità!di!enfatizzare!le!parole,!quindi!ben!diverso!dalle!afasie).!
Esprime! un! danno! a! carico! dell’area! di! Broca! (area! del! linguaggio! articolato),! ma! vi! è! una!
degenerazione!globale!del!lobo!frontale.!
!
!
!
!
FTLD%e%FTD%
Criteri!di!diagnosi!della!bvFTD!!
(ndr.!Ho!scritto!esattamente!quello!che!la!prof!ha!ritenuto!più!importante!citare!della!tabella!dei!criteri;!riporto!poi!la!tabella,!perché!ha!comunque!detto!che!l’avremmo!letta!da!soli!con!calma,!
!
separo!le!due!cose!per!farvi!rendere!conto!su!cosa!lei!ha!posto!più!l’attenzione)
!
Sono!criteri!internazionali!che!permettono!di!fare!diagnosi!di!possibilità!o!probabilità,!mentre!la!diagnosi!di!
certezza!(oggettiva)!si!fa!con!il!quadro!anatomopatologico!post8mortem!o!con!biomarcatori!specifici!in!vivo:!
1.! Presenza$ di$ elementi$ clinici$ di$ una$ malattia$ neurodegenerativa$ di$ tipo$ bvFTD:! deterioramento!
progressivo!del!comportamento!e/o!cognitività!che!fanno!pensare!ad!un!deterioramento!del!lobo!
frontale!o!dell’area!del!linguaggio.!!
Questo!è!un!criterio!fondamentale,!deve!essere!presente.!
%
2.! Possibile$bvFTD$
Devono!essere!presenti!almeno!3!su!7!tra!i!seguenti!disturbi,!che!non!devono!essere!transitori,!ma!
persistenti!o!ricorrenti,!tali!da!giustificare!l’inizio!della!ricerca!diagnostica!di!bvFTD.!
!
A.! Segno!di!disinibizione!comportamentale!
!
B.! Apatia!o!inerzia!!
!
C.! Perdita!di!interesse!verso!gli!altri!e!fatti!emotivamente!importanti!(spesso!sono!i!parenti!a!
riferire! che! il! pz! non! mostra! alcuna! reazione! nei! confronti! di! eventi,! situazioni! anche!
riguardanti!gente!a!lui!vicina)!
!
D.! Disturbi! di! perseverazione! di! comportamenti! stereotipati! e! ripetitivi! o! ritualistici:! sia! di!
movimenti!semplici!o!complessi!(il!segno!della!croce)!che!di!espressioni!verbali!stereotipate!
e!ripetitive,!anche!in!maniera!poco!contestualizzata!
!
E.! Iperoralità,! il! soggetto! porta! alla! bocca! oggetti! commestibili! e! non! e! nei! casi! più! gravi!
deglutisce!anche!quelli!non!commestibili.!
Modifiche! delle! abitudini! dietetiche! (spesso! il! parente! riferisce! che! il! pz! vuole! mangiare!
sempre!la!stessa!cosa!a!colazione,!pranzo!e!cena)!
!
F.! Dal!punto!di!vista!neuropsicologico!si!presenta!un!quadro!disesecutivo!con!risparmio!della!
memoria! e! delle! funzioni! viso8spaziali! (si! risparmiano! funzioni! che! si! alterano! in! patologie!
come!Alzheimer!o!in!cui!sono!interessate!le!cortecce!posteriori,!parieto8occipitali)!
!
3.! Probabile$bvFTD$
!
Devono!essere!presenti!tutti!i!seguenti!criteri:!
a.! Tutti!i!criteri!di!possibilità!(punto!2)!
!
b.! Deficit! cognitivi! e! funzionali! evidenziati! con! le! scale! di! valutazione! della! funzione!
neurologica!
!
c.! Riscontro*oggettivo!di!bvFTD!con*neuroimmagine:!
8!fdg/PET!mostra!ipometabolismo!a!carico!del!lobo!frontale!o!parte!anteriore!del!lobo!
temporale!
8!marcata*atrofia*delle*sezioni*anteriori!pre/centrali!rispetto!alle!cortecce!posteriori!
!
4.! Criterio$ neuropatologico$ di$ certezza$ di$ FTLD.$ Devono! essere! presenti! i! criteri! di! possibilità! o!
probabilità!di!bvFTD!e!poi!o!l’evidenza!istopatologica!post8mortem!oppure!la!presenza!di!una!nota!
mutazione!patogena.$
!
!
!
FTLD%e%FTD%
5.! Criteri$di$esclusione:!
Presenza!di!deficit!meglio!giustificati!da!altri!disturbi!medici!e!non!da!un!danno!fronto8temporale,!
disturbi!comportamentali!meglio!giustificati!da!una!diagnosi!psichiatrica,!presenza!di!biomarcatori!
fortemente!indicativi!di!Alzheimer!o!altra!malattia!neurodegenerativa!
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Afasie*primarie*progressive*(PPA)*
Le!tre!forme!a!livello!clinico!che!si!riscontrano!di!afasia!primaria!progressiva!sono:!afasia!progressiva!non!
fluente!(PNFA),!variante!semantica!(SD),!variante!logopenica!(LPA),!ma!quest’ultima!variante!è!appannaggio!
solo!dell’Alzheimer,!non!fa!parte!delle!demenze!fronto8temporali!(va!in!DD!con!le!afasie!che!posso!trovare!
anche!nelle!FTLD).!
8forma$progressiva$non$fluente,!anche!detta!variante!a8grammatica:!la!diagnosi!si!pone!sul!colloquio!con!il!
paziente! associato! a! test! neuropsicologici! mirati! e! specifici.! È! una! forma! caratterizzata! da! una! evidente!
produzione!di!errori!di!grammatica!mentre!il!pz!parla,!a!cui!si!associa!un!grosso!sforzo!del!pz!nel!cercare!di!
esprimersi!adeguatamente,!ma!anche!una!conservata!comprensione.!!
Questa!variante!fa!parte!delle!degenerazioni!lobari!fronto8temporali!FTLD.!!
Facendo!una!RMN!mirata,!con!sequenze!volumetriche!che!misurano!molto!bene!il!volume!delle!regioni,!si!
evidenzia!l’atrofia!a!livello!fronto8insulare!posteriore!sx,!proprio!la!regione!corticale!che!si!occupa,!una!volta!
elaborato!il!concetto!da!voler!esprimere,!di!farlo!in!modo!forbito,!corretto!e!preciso.!
L’fdg8PET! invece! mostra! l’ipometabolismo! di! questa! sede,! confermando! il! sospetto! di! questo! tipo! di!
variante!di!afasia!primaria!progressiva.!
!
!
FTLD%e%FTD%
A!livello!molecolare!e!istopatologico,!può!appartenere!sia!alle!forme!da!Tau!che!TDP43.!
Data! la! vicinanza! con! le! aree! motorie! supplementari! si! possono! associare,! caratteristiche! extrapiramidali!
che!complicano!questi!quadri.!
!
!
!
8! Variante$ semantica,! altra! forma! di! afasia! primaria! progressiva! che! si! trova! nelle! FTDL,! meno!
comune!della!variante!a8grammatica.!!
È! caratterizzata! dal! fatto! che! vi! è! disaccoppiamento! tra! parola! e! suo! significato:! il! soggetto! ha!
difficoltà!nel!comprendere!il!significato!della!singola!parola.!
Nel!colloquio!con!il!pz!emerge!che!ha!frequenti!episodi!di!anomia,!non!comprende!le!singole!parole!
(si!evidenzia!all’esplorazione!neuropsicologica!specifica);!mantiene!comunque!una!sintassi!buona!e!
corretta,!molto!fluente!(si!preserva!tutta!la!parte!motoria8grammaticale).!
Presenta! inoltre! dislessia! di! superficie! o! superficiale! (poco! evidente! in! italiano,! più! evidente! nella!
lingua! anglosassone)! dove! parole! simili! possono! avere! significati! diversi! in! base! alla! pronuncia:!
esempio! week! (settimana)! e! weak! (debole)! il! pz! non! riesce! a! dare! il! tono! giusto! alle! parole! in! un!
testo!letto,!tale!da!non!comprendere!il!significato!del!testo.!
Alle! neuroimmagini! si! osserva! l’atrofia! predominante! a! livello! del! polo! temporale! anteriore,! con!
fdg8Pet!si!osserva!ipometabolismo!temporale!anteriore.!
La!conferma!di!questo!quadro!è!solo!istopatologica.!
La!variante!semantica!è!presente!sia!nelle!forme!FTLD8Tau!che!FDP43.!
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FTLD%e%FTD%
8variante$logopenica!(ndr.!Non!trattata!in!maniera!approfondita!perché!ne!ha!
già!parlato!nell’Alzheimer)!!!
!!Tipica!dell’Alzheimer,!caratterizzata!da!errori!fonologici!nel!
linguaggio! spontaneo! e! nella! denominazione;! è! risparmiata!
la! comprensione! e! il! riconoscimento! degli! oggetti,! non! ci!
sono! franchi! errori! di! grammatica,! inceppamenti! motori!
nella!nostra!capacità!espressiva.!Si!semplifica!il!linguaggio,!si!
diventa!meno!fluenti!e!meno!spontaneamente!parlanti.!
Si!ha!atrofia!parietale!o!perisilviana!posteriore!sx,!la*regione*
interessata* è* meno* definita;! alla! fdg8PET! si! osserva!
ipometabolismo! più! a! livello! perisilviano! posteriore! sx! o! a!
livello!parietale.!Interessa!quindi!più!o!meno!tutta!l’area!del!
linguaggio.!!
Demenza*che*si*associa*a*malattia*del*motoneurone.!!
In! questo! spettro! della! degenerazione! lobare! fronto8temporale! è!

compreso! un! gruppo! di! malattie! che! hanno! come! caratteristica!
principale!l’interessamento!selettivo!dei!motoneuroni.!
!Abbiamo!all’interno!di!questa!categoria:!!
8! la!classica!sclerosi!laterale!amiotrofica,!!
8! l’atrofia!muscolare!progressiva,!!
8! la!paralisi!bulbare!progressiva!e!!
8! la!sclerosi!laterale!primaria.!!
Queste! sono! le! principali! malattie! del! motoneurone! che! dobbiamo! considerare! (e! che! verranno!
affrontate!in!maniera!più!approfondita!nella!lezione!successiva).!!
Veniamo! ora! al! quadro! clinico! della! FTD* associata* a* malattia* del* motoneurone;! si! tratta! di! una! forma!
progressiva!di!demenza!molto!insidiosa,!ad!esordio!pre8senile,!che!si!presenta!inizialmente!con:!!
8! disinibizione,!!
8! alterazione!dell’umore,!!
8! irritabilità,!!
8! aggressività!e!
8! impulsività;!!
in!generale!il!soggetto!assume!un!modo*di*essere!che!è!tendenzialmente!inappropriato*al*contesto.!!
Viene! riportato! l’esempio! di! una! paziente! relativamente! giovane,! insegnante! di! liceo,! che! arrivò!
all’attenzione!della!professoressa!soltanto!perché!nell’ultimo!periodo!era!diventata!estremamente!sciocca!
e!superficiale!pur!mantenendo!tutte!le!sue!capacità!intellettive!(quindi!non!c’è!una!perdita!immediata!della!
capacità! cognitiva).! Inoltre! la! signora! in! questione! mostrava! un! comportamento! inappropriato! per! il!
contesto!scolastico!che!frequentava:!spiegava!qualcosa!di!significativo!e!magari!ci!rideva!sopra!oppure!dava!
troppa!confidenza!agli!studenti.!!
Poi,! andando! avanti! con! gli! aspetti! clinici,! si! prosegue! con! una! stereotipia* verbale,! che! dobbiamo! già!
considerare!come!primissimo!esordio!del!disturbo*motorio;!è!come!se!la!parte!motoria!ed!espressiva!del!
!
!
FTLD%e%FTD%
linguaggio! si! inceppasse! e! il! soggetto! tendesse! dunque! a! reiterare! continuamente! la! stessa! parola.! In!
seguito! il! linguaggio! si! impoverisce! progressivamente! fino! al! mutismo,! per! avanzamento! inesorabile! del!
danno!a!livello!della!parte!motoria!del!linguaggio!stesso.!!
Come!terza!fase!si!verificano!inoltre!dei!fenomeni*di*danno*muscolare!in!senso!atrofico!con!comparsa!di!
fascicolazioni;!la!prognosi!di!queste!forme!è!estremamente!negativa!e!presentano!anche!un!decorso!rapido!
(i! pazienti! raggiungono! l’exitus! in! un! periodo! compreso! tra! i! 2! e! i! 5! anni! dall’esordio! della! patologia).! In!
questa! forma! di! FTD! associata! a! malattia! del! motoneurone! i! sintomi! extrapiramidali! sono! rari! e! non!
troviamo! alcuna! specifica! anomalia! al! liquor! e! all’EEG.! È! comunque! importante! effettuare! un! esame!
liquorale! perché! esso! in! questo! caso! è! indicato! principalmente! al! fine! di! escludere! altre! malattie!
infiammatorie!o!autoimmuni!del!sistema!nervoso!(con!la!puntura!lombare!ad!esempio!si!possono!escludere!
cause!encefalitiche).!Per!queste!affezioni!non!vengono!riportate!familiarità!specifiche.!Le!aree!che!troviamo!
più! caratteristicamente! colpite,! ossia! quelle! che! presentano! accumuli! di! TDP/43,! si! riscontrano! a! livello!
frontale!e!temporale!sicuramente!ma!anche!a!livello*bulbare!della!corda!spinale.!Vengono!menzionate!la!
sindrome! cortico8basale! e! la! sindrome! della! paralisi! sopra8nucleare! progressiva! che! verranno! affrontate!
nelle!prossime!lezioni.!!!
Sempre!in!questo!spettro!di!malattia!troviamo!anche!una!forma*associata*al*parkinsonismo;!una!tau/patia!
in!cui!abbiamo!un! interessamento!specifico!delle!aree!coinvolte!nelle!sindromi!extrapiramidali!(con!focus!
principale! a! livello! dell’area* supplementare* motoria).! Si! tratta! di! una! patologia! ad! etiologia! autosomica!
dominante,! molto! rara! (600! soggetti! malati! in! tutto! mondo),! in! cui! sono! state! descritte! 39! mutazioni! del!
gene!che!codifica!per!tau.!I!sintomi!sono:!!
8! demenza,!!
8! disinibizione,!!
8! parkinsonismo!e!!
8! un!coinvolgimento!amiotrofico.!
Un’altra!forma!clinica!molto!interessante!è!quella!della!malattia*a*grani*argirofili!(anch’essa!una!tau8patia);!
si!costituisce!come!forma!blanda!di!demenza!che!colpisce!prevalentemente!le!persone!anziane.!!
La! progressività! del! quadro! è! molto! lenta! e! per! anni! il! paziente! rimane! fermo! ad! uno! stadio! di! deficit*
cognitivo* lieve! con! interessamento! principale! della! memoria! e! dell’orientamento* temporo/spaziale,! in!
maniera! simile! a! quello! che! succede! nelle! fasi! iniziali! della! malattia! di! Alzheimer! (sappiamo! però! che!
quest’ultima!presenta!poi!un!andamento!molto!più!devastante!e!rapido).!!
Possiamo!inoltre!avere!associazione!in!alcuni!casi!con!disturbi*emotivi,!comportamentali!e!di!personalità.!
In! tanti! novantenni! possiamo! vedere! quadri! simili! a! questi! che! poi! per! l’età! del! paziente! non! vengono!
indagati,! ma! se! potessimo! verificare! queste! situazioni,! in! molte! troveremmo! la! malattia! da! grani,! che! si!
sviluppa! in* assenza* di* amiloidosi! e! rientra! comunque! nel! quadro! delle! degenerazioni! lobari! fronto8
temporali.!!
Le! inclusioni! che! noi! tipicamente! troviamo! in! questa! affezione! sono! estremamente! variabili! e! le! proteine!
accumulate!sono!tra!le!più!diverse.!Questi*grani*argirofili!sono!selettivamente!collocati!a!livello!temporale*
mediale:! nell’ippocampo,! nella! corteccia* entorinale* e! nell’amigdala.! Per! cui! data! questa! collocazione! è!
facile!comprendere!i!disturbi!riportati!sopra.!!
!
!
FTLD%e%FTD%
Arrivati! a! questo! punto! proviamo! a! rimettere! insieme! tutti! gli! elementi! che! abbiamo! visto! finora! a!
proposito!di!questo!spettro!di!patologie!ed!introduciamo!la!classificazione*molecolare.!Ci!soffermiamo!sulla!
comprensione!della!tabella!riportata.!
La!prima!grande!divisione!la!facciamo!in!FTLD/tau!e!FTLD/U.!!
Nel!primo!tipo!di!degenerazione!(FTLD/tau)!le!inclusioni!patologiche!sono!costituite!dalla!proteina*tau!che!
dà! dei! differenti! sottotipi! neuropatologici! a! seconda! dell’isoforma! di! proteina! interessata! (3R,! 4R,! 3+4R).!
Quindi!da!una!parte!abbiamo!i!pattern*neuropatologici,!mentre!dall’altra!la!componente!clinica!e!dunque!
la!componente*sindromica*e*fenotipica.!Rimanendo!sempre!nell’ambito!della!FTLD/tau!osserviamo!che!ad!
essa!si!associano!clinicamente!una!demenza*fronto/temporale*con*variante*comportamentale!e!un’afasia*
progressiva* agrammatica;! a! tutta! questa! eterogeneità! neuropatologica! e! fenotipica! corrisponde! soltanto!
una!mutazione!che!è!quella!del!gene!che!codifica!per!la!proteina!tau,!situato!a!livello!del!cromosoma!17.!!
Dall’altro! lato! abbiamo! tutto! il! gruppo! di! degenerazioni! che! vanno! sotto! il! nome! di! FTLD/U,! ossia! dove!
troviamo! inclusioni! positive! per! ubiquitina.! Dentro! a! questa! macro8categoria! vediamo! che! c’è! una! grossa!
componente! positiva! per! TDP/43! (FTLD/TDP).! All’interno! di! questo! insieme! distinguiamo! poi! dei! sottotipi!
neuropatologici!per!cui!avremo!delle!FTLD/TDP!di!tipo*A,*B,*C*o*D!distinte!in!base!agli!altri!tipi!di!inclusioni!
oltre!a!TDP/43.!Ad!ognuna!di!queste!forme!neuropatologiche!corrispondono!dei!quadri!clinici!distinti:!!
8! al!tipo*A!associamo!un’afasia!progressiva!agrammatica!e!una!FTD!con!variante!comportamentale,!!
8! al! tipo* B! sempre! una! FTD! con! variante! comportamentale! e! poi! una! FTD! associata! a! malattia! del!
motoneurone,!!
8! al!tipo*C!ancora!una!FTD!con!variante!comportamentale!e!una!demenza!semantica!ed!infinte!!
8! al! tipo* D* una! miopatia! con! corpi! inclusi! associati! a! malattia! di! Paget! dell’osso! e! demenza! fronto8
temporale!che!prende!il!nome!di!IBMPFD!familiare.!!
8! In!aggiunta!abbiamo!la!forma*pura*da*TDP/43!(dove!non!è!presente!nessun!altro!tipo!di!inclusione)!
che!si!estrinseca!a!livello!clinico!con!la!SLA.!!
!
!
FTLD%e%FTD%
Le!relative!mutazioni!implicate!riguardano!direttamente!o!indirettamente!il!gene!della!TDP/43,!andando!poi!
comunque!ad!inficiare!il!funzionamento!della!proteina!e!a!deteriorare!l’interazione*funzionale*tra*nucleo*e*
citoplasma;! sono! ad! esempio! interessati! il! gene! della! pro/granulina,! il! gene! C9ORF72,! il! gene! VCP! e!
ovviamente!quello!che!codifica!per!la!TDP/43!(TARDBP).!!
Nelle! FTLD/U! rientrano! anche! altre! due! forme! molecolari! che! sono! TDP/43* negative:! FTLD/FUS! e! FTLD/
others;!queste!presentano!sottotipi!patologici!assolutamente!particolari!e!sono!connesse!a!manifestazioni!
di!FTD!con!variante!comportamentale.!!
Il!concetto!di!base!di!questa!tabella!è!comunque!capire!che!c’è*tutta*una*vastissima*gamma*di*inclusioni*
cellulari* che* sono* il* substrato* neuropatologico* per* catalogare* una* serie* di* forme* cliniche.! E! che!
quest’ultime!possono!essere!connesse!a!differenti!tipi!di!quadri!neuropatologici!sottostanti.!Ad!esempio!la!
FTD! con! variante! comportamentale! è! per! la! gran! parte! delle! volte! associata! a! tau! (forma! di! variante!
comportamentale!pura)!ma!può!avere!come!substrato!patologico!anche!inclusioni!da!TDP/43,!sebbene!in!
questo!caso!avremo!di!solito!associazione!con!altri!quadri!clinici,!o!in!alcuni!casi!rarissimi!può!essere!dovuta!
a! forme! patologiche! negative! sia! per! tau! che! per! TDP/43.! A! tutto! questo! poi! corrisponde! anche! una!
variabilità!per!quello!che!riguarda!il!gene!compromesso.!!
Nel! complesso! la! tabella! ci! mostra! tutte! quelle! che! possono! essere! le! classificazioni! di! queste! forme!
patologiche.!Particolare!attenzione!viene!posta!sulla!distinzione*molecolare,!per!la!quale!in!futuro!a!scopo!
diagnostico!saranno!eventualmente!disponibili!dei!marcatori.!!
Passiamo!all’aspetto!diagnostico!e!parliamo!di!biomarcatori.!Premettiamo!che!lo!spettro!di!queste!malattie!
è!un!complesso!di!disturbi!sfumati,!per!i!quali!la!diagnosi!è!complicata!(di!solito!infatti!avviene!dopo!anni!
dall’esordio)!e!non!esistono!terapie!efficaci.!Nello!specifico!abbiamo!dei!marcatori!fondamentali!che!sono!i!
NFL* (neurofilamenti):! indicatori! di! danno! assonale! delle! fibre! mieliniche! di! grosso! diametro,! come! ad!
esempio!quelle!delle!vie!lunghe!e!principalmente!i!motoneuroni.!I!neurofilamenti!possono!essere!a!catena!
leggera,!intermedia!o*pesante.!Più!il!motoneurone!va!in!crisi!e!più!l’organismo!cerca!di!salvare!il!salvabile!e!
degli! elementi! appena! riportati! sacrifica! quelli! che! richiedono! più! energia! di! mantenimento! ossia! i! NFL* a*
catena* pesante.! Si! scivola! dunque! nelle! proporzioni! stechiometriche! dei! filamenti! sempre! più! verso! i!
leggeri.!Se!andassi!a!misurare!i!filamenti!a!catena!pesante!in!una!condizione!patologica!di!danno!assonale!
del! motoneurone! li! troverei! alterati! per! primi;! per! questo! motivo! in! futuro,! quando! questi! marcatori!
verranno!utilizzati!routinariamente!nella!pratica!clinica,!potrò!effettuare!una!diagnosi!di!SLA!ad!esempio!in!
maniera!più!precoce.!Dopodiché!mano!a!mano!che!i!motoneuroni!si!ammalano,!troverò!elevatissimi!anche!i!
livelli!di!filamenti!a!catena!leggera.!Quindi!per!ripetere!i!NFL!non!sono!altro!che!il!corrispettivo*molecolare*
del*danno*assonale*delle*fibre*mieliniche*a*grosso*diametro,!come!quello!che!avviene!nella!SLA.!!!
Questi! filamenti! ovviamente! sono! alterati! in! tante! condizioni,! in! tante! malattie! che! hanno! questa!
caratteristica! situazione! di! danno! assonale.! Sono! alterati! nella! sclerosi* multipla! (condizione! nella! quale!
sono! utilizzati! anche! per! valutare! l’evoluzione! nel! tempo! della! patologia)! e! nelle! demenze* rapidamente*
progressive,!solo!per!indicare!due!tra!le!condizioni!più!frequenti.!Li!posso!dosare!nel!liquor!ma!oggi!anche!
molto!affidabilmente!nel!sangue!con!metodi!ultrasensibili,!e!questo!rende!sicuramente!più!agevole!il!loro!
monitoraggio! nel! tempo,! anche! nelle! situazioni! di! controllo! dell’andamento! di! una! terapia.! Inoltre! è!
importante!sottolineare!come!i!NFL!rappresentino!un!marcatore!prognostico,!la!loro!entità!infatti!si!associa!
non!soltanto!al!tipo!di!alterazione!sottostante!ma!anche!alla!quantità!di!danno!assonale!presente.!Patologie!
in! cui! il! danno! assonale! è! maggiore! saranno! connesse! ad! un! maggiore! aumento! del! marcatore;! nello!
specifico,! ritornando! alle! malattie! affrontate! oggi,! nelle! forme! associate! a! malattie! del! motoneurone!
!
!
FTLD%e%FTD%
positive!per!TDP843!troviamo!la!massima!elevazione!dei!NFL.!In!seconda!battuta!troviamo!le!forme!di!FTD!
da! TDP843! che! non! sono! associate! a! malattia! del! motoneurone,! in! seguito! le! forme! date! da! tau,! poi! la!
malattia! di! Alzheimer! per! arrivare! a! livelli! praticamente! nulli! di! marcatore! nel! paziente! senza!
degenerazione.!I!NFL*sono*quindi*in*grado*di*dirci*quanto*è*intenso*il*processo*neurodegenerativo.!!
Numerosi!studi!ad!oggi!hanno!dimostrato!la!validità!di!questi!marcatori.!Dall’analisi!dei!dati!in!questo!caso!
vediamo! come! in! tutte! le! demenze! degenerative! rapidamente! progressive! c’è! una! proporzionalità! diretta!
tra! entità! del! danno! e! valore! del! neurofilamento.! Tanto! più! alto! è! il! neurofilamento! e! il! rapporto! fosfo8
tau/tau!in!questo!spettro!delle!demenze!fronto8temporali!tanto!peggiore!è!la!prognosi.!La*sopravvivenza*
più*bassa*si*ha*nel*paziente*con*più*alti*neurofilamenti.!Questi!indicatori!inoltre!sono!anche!fondamentali!
nella!previsione!della!progressione!patologica.!!
Nella! parte! finale! torniamo! a! vedere! un! grafico! che! ci! mostra! il! collegamento! tra! i! quadri! clinici! di! cui!
abbiamo! parlato! finora! e! le! varie! possibili! condizioni! neuropatologiche! sottostanti.! È! un’immagine! che! ci!
serve! a! vedere! (tramite! la! dimensione! delle! frecce)! in! che! proporzione! il! quadro! clinico! può! essere!
ricondotto!a!quali!tipi!di!alterazione!patologica.!Ad!esempio!la!variante*comportamentale*della*FTD!è!più!
probabilmente! connessa! a! FTLD/tau! e! l’afasia* primaria* progressiva* con* variante* logopenica! è!
praticamente!prerogativa!clinica!esclusiva!della!malattia*di*Alzheimer.!Il!succo!di!nuovo!è!comprendere!che!
lo! stesso! quadro! clinico! può! essere! causato! da! una! moltitudine! di! alterazioni! neuropatologiche! (con! le!
rispettive! mutazioni)! sottostanti;! lo! schema! è! in! un! certo! senso! speculare! alla! tabella! vista!
precedentemente.!Ultima!parantesi!viene!aperta!su!FTLD/FET;!FET!sta!ad!indicare!una!famiglia!di!proteine!
che! comprende! le! FUS,! varie! altre! proteine! legate! al! sarcoma! e! al! fattore! 15,! tutte! accomunate! dalla!
possibilità!di!generare*inclusioni*patologiche.!In!generale!comunque!le!inclusioni!neuronali!come!abbiamo!
visto! sono! un! numero! drammatico! e! danno! ragione! di! un! altrettanto! drammatico! nonché! amplissimo!
spettro!clinico!di!malattia.!!!
!
!
!
! ! Malattie'della'giunzione'NM'e'Miopatie'
Prof.:'Murasecco'
'
MALATTIE'NEUROMUSCOLARI'
DEFINIZIONE'E'INTRODUZIONE'
Con' “Malattie' neuromuscolari”' si' fa' riferimento' a' condizioni' patologiche' caratterizzate' da' sintomi' e' segni'
attribuibili' ad' alterazioni' biochimiche,' elettrofisiologiche' e/o' anatomo>patologiche' dei' costituenti' dell’unità'
motoria,'quindi:'
1.! Motoneurone'inferiore'
2.! Placca'neuromuscolare'
3.! Fibre'muscolari''
'
Si'tratta'di'un'gruppo'di'disturbi'eterogenei'su'più'punti'di'vista:'
>! ezio>patogenetico'
>! modalità'di'esordio'
>! decorso'
>! caratteristiche'cliniche'
>! terapia'
>! prognosi'
con'impegno'diagnostico>assistenziale'necessariamente'specifico'e'diversificato,'anche'in'relazione'ad'un'possibile'
interessamento'di'altri'organi.'
'
Comprendono:'
1.! MALATTIE'DEL'MOTONEURONE:'coinvolgono'il'motoneurone'delle'corna'anteriori'del'midollo'spinale'con'
conseguente'deficit'di'forza,'ipotrofia'muscolare,'fascicolazioni'(SMA)'spesso'associare'a'coinvolgimento'
del'motoneurone'corticale'con'spasticità'(SLA)'
2.! NEUROPATIE'PERIFERICHE'
3.! MALATTIE' DELLA' GIUNZIONE' NEUROMUSCOLARE' (es.' MIASTENIA' GRAVIS,' SINDROME' DI' LAMBERT'
EATON)'
4.! MIOPATIE:' malattie' dei' muscoli' scheletrici' caratterizzate' da' compromissione' primitiva' strutturale' o'
funzionale'del'muscolo'con'riduzione'della'forza'e'ipotrofia'muscolare'(DISTROFIE'MUSCOLARI,'MALATTIE'
METABOLICHE,'MIOSITI)'
'
1. 2. 3. 4. '
'
'
'
EPIDEMIOLOGIA''
Le'singole'malattie'neuromuscolari'sono'ad'oggi'classificate'come'malattie'rare,'in'relazione'alla'bassa'prevalenza'
nella'popolazione'(1>50/100'000).'Nel'loro'insieme,'tuttavia,'hanno'un'tasso'di'prevalenza'simile'alla'malattia'di'
Parkinson'(300>600/100'000)'e'ben'2'volte'quella'della'sclerosi'multipla'in'Europa'(80/100'000).''
'
Altro'fatto'da'considerare'è'che'sono'malattie'sottodiagnosticate,'per'cui'si'fa'riferimento'ad'una'situazione'“ad'
iceberg”.''
'
CARATTERISTICHE'CLINICHE'GENERALI'
Il'sintomo'comune'delle'malattie'neuromuscolari'è'la'debolezza'muscolare.'Con'debolezza'muscolare'si'intende'
una'perdita'di'forza'muscolare'e'va'distinta'dall’'astenia'che'può'essere'dovuta'a'varie'condizioni'morbose'generali'
tipo'anemie,'tireopatie,'malattie'sistemiche,'depressione'ecc…''
'
Le'caratteristiche'da'considerare'sono:'
1.! Modalità'di'insorgenza'
2.! Distribuzione'(prossimale,'distale,'simmetrica,'craniale,'unilaterale)'
3.! Fluttuante'
4.! Persistente'e/o'progressiva'
5.! Esauribilità'dopo'sforzo'muscolare''
6.! Migliora'temporaneamente'dopo'sforzo'muscolare'
'
Può'inoltre'essere'associata'a:'
>! Ipo/atrofia'o'pseudo>ipertrofia'
>! Dolore'e/o'dolorabilità''
'
ESAME'DIAGNOSTICO'DI'RIFERIMENTO:'ELETTROMIOGRAFIA'(EMG)''
NB# qualsiasi# medico# può# richiedere# una# EMG# ma# viene# effettuata# da# personale# tecnicamente# e# teoricamente#
specializzato#(non#è#alla#portata#di#tutti).#
'
ELETTROMIOGRAFIA'(EMG)'
L’EMG'è'una'metodica'elettrofisiologica'che'consente'la'registrazione,'mediante'elettrodi'ad'ago,'dei'potenziali'
elettrici'delle'unità'motorie'(PUM).'
'
! Dà'informazioni'riguardo'lo'stato'funzionale'delle'UM'
! Permette'di'distinguere'un'danno'primitivo'muscolare'(miogeno)'da'uno'assonale'(neurogeno,'del'secondo'
neurone'di'moto)'
'
PROCEDIMENTO''
Concretamente'consiste'in'un'insieme'di'tecniche'che'permettono'di'studiare'l’attività'elettrica'dei'nervi'periferici'
e'dei'muscoli'striati'con:''
'
1.! Registrazione'dell’attività'muscolare'a'riposo'e'durante'la'contrazione'volontaria'(PUM)'del'muscolo'in'
esame'(esame'dei'muscoli'con'agoelettrodo)'
L’agoelettrodo' è' un' ago' costituito' da' un' filo' di' platino' rivestito' da' un' sottile' strato' di'
acciaio:'viene'inserito'nel'muscolo'('→'traumatico)'da'esaminare'ed'è'in'grado'di'registrare'
la'differenza'di'potenziale'indotta'dalla'contrazione'delle'fibre'dello'stesso.''
Tali' misurazioni' sono' poi' registrate' con' un' oscilloscopio' che' ci' permette' di' avere' un'
tracciato'generale.''
[da# wikipedia:# L'oscilloscopio# è# uno# strumento# di# misura# elettronico# che# consente# di# visualizzare,# su# un#
grafico# bidimensionale,# l'andamento# nel# dominio# del# tempo# dei# segnali# elettrici# ed# effettuare# misure# a#
lettura#diretta#di#tensione#(rappresentata#sull'asse#verticale)#e#periodo#(con#il#tempo#rappresentato#sull'asse#
orizzontale).]'
#
2.! Valutazione'della'conduzione'nervosa'lungo'i'nervi'motori'e'sensitivi'(elettroneurografia)'
Viene' eseguito' con' elettrodi' di' superficie,' applicati' sulla' cute' (' →' atraumatico),' al' fine' di' registrare' la'
risposta'subordinata'alla'stimolazione'di'un'tronco'nervoso'attraverso'uno'o'più'stimoli'elettrici'e'consente'
di'rilevare'alterazioni'della'conduzione'motoria'e/o'sensitiva'principalmente'nel'danno'mielinico'diffuso'o'
localizzato.'
NB' mentre' l’elettromiografia' con' agoelettrodo' è' un' esame' di' registrazione' e' derivazione,'
l'elettroneurografia'è'un'esame'di'stimolo>derivazione.'
'
3.! Il'controllo'della'trasmissione'neuromuscolare''
'
TEORIA''
Da'un'punto'di'vista'teorico,'intanto,'è'necessario'tener'presente'la'definizione'
e'le'caratteristiche'di'unità'motoria'(UM):'
>! L’UM' è' l’insieme' del' motoneurone' spinale' (corpo' cellulare,' parte'
radicolare,' assone' e' complesso' delle' terminazioni)' e' di' tutte' le' fibre'
muscolari'da'esso'innervate;'
>! Funziona' come' un' unicum,' per' cui' lo' stimolo' inviato' dal' neurone' di'
moto' contrae' in' maniera' relativamente' sincrona' tutte' le' fibre'
muscolari'dipendenti'
'
e' le' caratteristiche' della' conduzione' nell’ambito' degli' assoni' mielinici'
motori'e'sensitivi:'
>! Si'parla'di'VCM'per'indicare'la'velocità'di'conduzione'motoria'
>! Si'parla'di'VCS'per'indicare'la'velocità'di'conduzione'sensitiva'
>! Entrambe' le' velocità' sono' direttamente' correlate' con' il' calibro'
dell’assone'e'la'sua'mielinizzazione'
'
! La'contrazione'simultanea'di'tutte'le'fibre'muscolari'che'appartengono'alla'stessa'UM'crea'un'gruppo'di'
potenziali'che'vengono'registrati'nel'loro'insieme'a'dare'il'PUM'o'potenziale'di'unità'motoria'(il#PUM#è#
quindi#il#potenziale#elettrico#generato#da#una#singola#UM,#caratterizzato#dalla#sommatoria#di#tutti#i#sub#
potenziali#generati#dalle#singole#miocellule#dell’unità#motoria#stessa).'
#
I'parametri'del'PUM'da'considerare'sono:'
>! Durata'(in'ms)'
>! Ampiezza'(in'uV)'
>! Forma'(semplice'o'polifasica)'
e'sono'correlati'al'numero'e'alla'dispersione'delle'fibre'muscolari'che'
compongono'la'UM.'
'
Nei' vari' muscoli,' le' caratteristiche' di' durata' ed' ampiezza' vengono'
indicate' come' media' di' almeno' 20' PUM' e' la' forma' come' %' di' PUM'
polifasici'(normalmente'<20%).'
#
ovviamente#le#caratteristiche#dipendono#dal#muscolo#considerato#in#relazione#ai#diversi#rapporti#di#innervazione:#quelle#
del#PUM#del#muscolo#orbicolare#dell’occhio#saranno#inevitabilmente#diverse#da#quelle#del#quadricipite#(ad#esempio).##
#
Graficamente,'per'quanto'concerne'un'singolo'PUM:'
'
●! L’ampiezza'è'la'distanza'tra'l’apice'dell’onda'positiva'e'l’apice'dell’onda'negativa'(quindi'in'verticale);'
generalmente'tra'2>3'millivolt'
●! La' durata' è' la' distanza' tra' l’inizio' della' deflessione' positiva' e' il' ritorno' alla' isoelettrica' (quindi' in'
orizzontale);'l’entità'dipende'dalla'sincronia'di'scarica'delle'fibre'muscolari'di'quella'unità'motoria''
'
NB'per'convenzione'tutto'ciò'che'sta'sopra'la'isoelettrica'è'negativo,'tutto'ciò'che'sta'sotto'è'positivo'
'
! La'contrazione'volontaria'massima'(e'la'sua'graduazione)'avviene'attraverso'il'progressivo'reclutamento'
delle'UM'con'i'due'meccanismi'della:'
1.! Sommazione'temporale'(T)'→'da'progressivo'aumento'di'scarica'dei'motoneuroni'con'contrazione'
sempre'più'frequente'delle'UM'
2.! Sommazione'spaziale'(S)'→'da'reclutamento'di'altre'UM'per'scarica'di'altri'motoneuroni''
'
Chiedendo' al' pz' di' aumentare' la' forza' di' contrazione' otterremo' graficamente' (progressivamente' nel'
tempo):'
'
A)! Attivazione'dei'motoneuroni'di'primo'reclutamento'→'compaiono'i'primi'PUM'a'bassa'frequenza'di'scarica'
(quindi'singole'oscillazioni)''
'
B)! e'C)'sommazione'T'e'sommazione'S'→'PUM'più'frequenti'e'più'numerosi'→'arricchimento'del'tracciato'→'
transizione'da'povera'a'ricca'
'
D)''''si'ha,'infine,'la'completa'integrazione'di'T'e'S'→'tracciato'molto'ricco'con'impossibilità'di'riconoscere'la'
isoelettrica'e'i'singoli'PUM';'si'parla'di'grafico'“interferenziale”''
'
NB'per'evidenziare'le'varie'fasi'i'tracciati'sono'molto'compattati,'registrati'a'spazzate'di'500'ms'cioè'50ms/div'
'
ELETTROMIOGRAFIA'DI'UN'DANNO'NEUROGENO'
In'caso'di'sospetto'clinico'di'danno'neurogeno,'si'indirizza'il'pz'all’esame'elettromiografico'e'si'vanno'a'ricercare'i'
segni'di'denervazione.'Il'pattern'elettromiografico'dipenderà'da:'
'
1.! Tempistiche'del'danno'
'
SEGNI'DI'DENERVAZIONE'IN'ATTO' >! Potenziali'di'fibrillazione'
>! Potenziali'positivi'di'denervazione'
SEGNI'DI'DENERVAZIONE'CRONICA' >! Potenziali'di'unità'motoria'giganti''

>! Ridotta'attività'interferenziale'
'
●! Potenziali'di'fibrillazione'e'potenziali'positivi'di'denervazione''
>! Sono'potenziali'di'bassa'ampiezza'(intorno'a'100'uV)'
>! Sono'testimoni'di'una'denervazione'anatomica,'cioè'della'perdita'di'contatto'tra'l’assone'e'la'fibra'
muscolare''
>! Compaiono'10>20'giorni'dopo'la'lesione'(comunemente'si'consiglia'di'ricercarla'dopo'21'giorni)'
>! Non'sono'avvertiti'dal'pz'o'apprezzabili'macroscopicamente'
'
>! Si'parla'di'attività'spontanea'di'denervazione'ed'è'dovuta'a'
depolarizzazioni' locali,' dovute' a' loro' volta' a' una'
ipereccitabilità' della' membrana' della' fibra' muscolare'
denervata,'da'ipersensibilità'all’acetilcolina.'
'
→'inserendo'l’agoelettrodo,'anche'in'fase'di'riposo,'saranno'
captati' questi' piccoli' potenziali' e' riportati' nel' grafico' (^' il'
potenziale'di'fibrillazione,'*'il'potenziale'positivo)''
'
●! Potenziali'di'unità'motoria'giganti'
>! Sono'potenziali'di'ampiezza'e'durata'aumentata'e'con'aumento'della'polifasicità'
>! Riflette' una' situazione' per' cui' una' fibra' nervosa' “sopravvissuta' al' danno”' amplia' il' proprio'
territorio'di'innervazione'tramite'l’emissione'di'collaterali'(processo'detto'“sprouting'collaterale”)'
→'a'distanza'di'tempo'aumenta'sempre'di'più'il'numero'delle'fibre'muscolari'che'compongono'
l’UM'e'la'loro'dispersione''
'
'
●! Ridotta'attività'interferenziale'(in'contrazione'massima)'
>! Riflette'una'situazione'assimilabile'a'“perdita'di'unità'motorie”'
'
Normalità: 'vs'Ridotta'attività'interferenziale:' '

'
●! Fascicolazioni'
>! Sono'potenziali'di'ampiezza'e'durata'aumentata'(circa'200uV'e'10>15mS)''
>! Sono'scariche'spontanee'di'singole'UM'isolate'o'in'salve,'a'rapida'o'lenta'frequenza'(assomigliano'
a'un'PUM'isolato)'
>! Insorgono'a'riposo'
>! Sono' avvertite' dal' paziente' e' visibili' sotto' la' cute' (tipo' guizzi' muscolari)' ma' non' provocano'
movimento'
'
>! Sono'tipicamente'associate'alle'malattie'del'corpo'cellulare'del'secondo'neurone'di'moto'ma'si'
riscontrano'anche'in'radicolopatie,'neuropatie,'disturbi'metabolici,'spasticità'
'
NB'sono'note'aneddoticamente'come'“fascicolazioni'dei'medici”'i'quali,'conoscendo'la'SLA,'si'preoccupano'
quando' le' avvertono;' tuttavia' sono' di' frequente' riscontro' anche' in' muscoli' normali:' un' primo'
orientamento'tra'fascicolazioni'patologiche'e'fascicolazioni'fisiologiche'può'essere'eseguito'considerando'
che:'
→'fascicolazioni'patologiche'insorgono'con'il'caldo'e'scompaiono'(o'
comunque'si'rendono'meno'evidenti)'con'il'freddo'
→'fascicolazioni'benigne'si'rendono'più'evidenti'con'il'freddo''
Eseguendo'poi'una'EMG:'
→' fascicolazioni' patologiche' hanno' forma' del' tutto' destrutturata,'
polifasica,'ampia'
→'fascicolazioni'benigne'sono'di'solito'onde'bifasiche,'al'massimo'
trifasiche''
'
2.! Entità'del'danno'
●! Caso'di'danno'totale'→'non'si'deriva'alcuna'attività'volontaria'
●! Caso' di' danno' parziale' →' vengono' registrati' PUM' ampi,' reclutamento' ridotto' anche' a' singole'
oscillazioni'''
'
'
ELETTROMIOGRAFIA'DI'UN'DANNO'MUSCOLARE'PRIMITIVO'
Nella'patologia'muscolare'primitiva,'si'realizza'una'riduzione'del'numero'di'fibre'muscolari'funzionanti'nell’ambito'
dell’UM:''
! I'singoli'PUM'saranno'dunque'di''
>! Durata'e'ampiezza'ridotta''
>! Spesso'polifasici'(per'aumento'della'dispersione)'
'
! Per'mantenere'la'contrazione'volontaria'il'pz'deve'attivare'fin'dall’inizio'tutto'il'patrimonio'residuo'di'fibre'
muscolari'con'precoci'quadri'interferenziali,'polifasici'e'di'basso'voltaggio'(S>T)'anche'per'contrazioni'non'
massimali''
'
'
Il#tracciato#risulta#quindi#molto#ricco#e#basso#di#ampiezza.#'
'
STUDIO'DELLA'CONDUZIONE'NERVOSA''
>! Si'effettua'con'elettroneurografia'
'
La'stimolazione'sovramassimale'delle'fibre'motorie'e'sensitive'di'un'tronco'nervoso,'consente'di'derivare''
>! Risposte'motorie'(RM)'dal'muscolo'
>! Risposte'sensitive'(RS)'dal'nervo''
Tali'risposte:'
>! Compaiono'dopo'un'tempo'(latenza)'nell’ordine'dei'ms,'che'dipende'da'
! Distanza'fra'punto'di'stimolazione'e'di'derivazione'
! Integrità'dell’assone'e'della'guaina'mielinica'
>! Hanno'un’ampiezza'nell’ordine'dei'mV'correlata'
! Con'il'numero'degli'assoni'che'vengono'stimolati'(tutti,'in'caso'di'stimolazione'sovramassimale)'
'
! Risposte'motorie:'
Latenza' Tempo'di'comparsa'della'risposta:'indica'la'conduzione'delle'fibre'nervose'e,'in'particolare,'di'
quelle' rapide' per' quanto' riguarda' la' latenza' iniziale,' di' quelle' lente' per' quanto' riguarda' la'
latenza'finale''
Ampiezza' Espressa'in'mV'ed'espressione'del'numero'di'fibre'attivate''
Forma' Semplice'o'polifasica'
Durata' Espressa'in'mS,'è'espressione'del'numero'e'della'sincronia'di'scarica''
'
'
La'figura'A'rappresenta'la'risposta'motoria'“teorica”'cioè'come'sarebbe'il'grafico'se'fosse'distinguibile'nelle'sue'
varie'componenti;'la'figura'B'è'come'appare'in'realtà'la'RM'di'un'soggetto'normale'
'
'
La' procedura' prevede' una' stimolazione' sovramassimale' del' nervo' in' 2' punti' (tramite' elettrodi' di' superficie):'
considerando'lo'studio'del'nervo'mediano'si'pongono'due'elettrodi'come'in'figura:'
'
>! B'in'posizione'distale'(altezza'del'polso),'più'vicino'al'muscolo'
>! A'in'posizione'prossimale'(altezza'del'gomito)'
'
La' stimolazione' distale' (nel' punto' B)' evoca' una' RM' del' muscolo' abduttore' del'
pollice' (importante' che' sia' un' muscolo' innervato' solo' dal' nervo' in' esame'
altrimenti'non'otteniamo'una'risposta'pura)'e'la'cui'latenza'(che'prende'il'nome'
di' latenza' distale)' è' un' tempo' “misto”' che' dipende' cioè' dal' tratto' distale' del'
nervo,'sue'terminazioni,'placca'neuromuscolare,'muscolo'(e'quindi'non'solo'dalla'
conduzione'nervosa).'
#
La' stimolazione' prossimale' (nel' punto' A)' evoca' una' risposta' analoga,' a' latenza' (che' prende' il' nome' di' latenza'
prossimale)'altrettanto'mista'ma'più'lunga,'perché'maggiore'è'la'distanza'dal'muscolo.''
'
La'differenza'tra'le'due'latenze'(A>B)'è'però'un'tempo'“nervoso'puro”'(viene'sottratto'il'tempo'misto'comune).'
'
Dividendo'la'distanza'in'mm'fra'i'due'punti'(facilmente'ottenibile'con'una'riga)'e'la'differenza'delle'due'latenze'in'
ms,'si'ottiene'la'velocità'di'conduzione'motoria'(VCM)'in'mm/ms'e'quindi'in'm/s:'
'
'
La' velocità' di' conduzione' ci' dà' informazioni' riguardo'
all’integrità'della'mielina'del'nervo'in'esame.''
'
Lo' studio' della' VCM' si' può' fare' sia,' ovviamente,' per' diversi'
nervi' che' per' i' diversi' segmenti' dello' stesso' nervo' (es# per# il#
nervo#mediano#si#può#studiare#il#tratto#polsoNgomito,#gomitoN
ascella# e/o# ascellaNERB).' Il' calcolo' frazionato' della' VCM'
consente' di' valutare' con' buona' precisione' la' situazione'
anatomo>funzionale' in' lunghi' tratti' del' nervo' ed'
eventualmente'localizzare'danni'limitati'in'zone'precise''
'
(nel#caso#in#figura,#la#conduzione#è#
normale# lungo# tutto# il# decorso# del#
nervo# mediano,# dalla# fossa#
sovraclaveare#al#polso)#
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
'
Altre'caratteristiche'di'una'RM'con'normale'conduzione'omogenea:'
>! Ampiezza'>'2>3'mV'e'simile'per'le'due'risposte'(quella'prossimale'almeno'l’80%'della'distale)'
>! Forma'semplice'o'poco'polifasica''
'
! Risposte'sensitive'
Analogamente,' la' stimolazione' di' fibre' nervose' sensitive' distali' (es.' al' terzo' dito,' come' in' figura)' consente' di'
registrare'la'risposta'dal'nervo'(es.'al'polso):'
'
Essendo'che'non'c’è'il'passaggio'muscolare,'la'latenza'in'questo'caso'è'un'tempo'nervoso'puro'e'la'velocità'di'
conduzione' (velocità' di' conduzione'
sensitiva' VCS)' si' può' calcolare'
semplicemente'dividendo'la'distanza'per'
la'latenza'→'può'essere'calcolata'usando'
un' singolo' sito' di' stimolazione' e'
misurando' la' distanza' tra' il' punto' di'
stimolazione'e'gli'elettrodi'registranti.'
'
Anche' in' questo' caso,' derivando' in' più'
punti' e' sottraendo' le' varie' latenze,' è'
possibile'una'valutazione'segmentaria.''
'
[In' realtà' il' singolo' potenziale' di' azione'
sensitivo'è'in'genere'piccolo'ed'instabile'
quindi' si' fa' riferimento' a' una'
sommatoria'di'potenziali'di'azione.]'
'
Nella#slide#seguente#sono#illustrate#le#alterazioni#della#VCS#tipiche#in#caso#di#sindrome#del#tunnel#carpale#con#VCM#
del#nervo#mediano#normale#all’avambraccio#e#marcato#rallentamento#distale:#
#
#
#
#
#
#
#
#
! VCM'E'VCS'nella'patologia'del'sistema'nervoso'periferico'
! in'caso'di'PATOLOGIA'ASSONALE,'teoricamente,'la'velocità'di'conduzione'non'è'rallentata'(ciò'che'
cambia'è'l’ampiezza'della'RM'o'RS'per'la'diminuzione'quantitativa'di'assoni'stimolabili);'talvolta'
nella'pratica'è'possibile'riscontrare'un'modesto'rallentamento'(verosimilmente'per'perdita'degli'
assoni'con'calibro'maggiore,'più'veloci).'
! in'caso'di'PATOLOGIA'MIELINICA'si'ha'invece'un'più'o'meno'marcato'rallentamento'della'velocità'
di'conduzione'+'desincronizzazione'e'quindi'frammentazione'della'RM.'
NB'maggiore'è'il'tratto'che'percorre'lo'stimolo,'più'chiaro'appare'il'rallentamento,'soprattutto'se'il'danno'
è'eterogeneo'in'quanto'“ha'più'tempo'per'rallentare”.'
'
Alcuni#esempi:'
'
Mentre' il' rallentamento' distale' della' VCM' del' nervo' mediano' è' tipico' della' sindrome' del' tunnel' carpale' (vedi'
prima),' un' rallentamento' localizzato' della' VCM' del' nervo' ulnare' nella' doccia' al' gomito' è' caratteristico' della'
sindrome'del'tunnel'cubitale:'
'
In# figura# la# riduzione# di# VCM# del# nervo# ulnare# nel# tratto# sopra# gomito# (28# m/s)# contro# una# VCM# sotto# gomito#
nettamente#superiore#(54#m/s).##
#
! La'risposta'F'
vedi#sbobina#precedente'
In'caso'di'stimolazione'sovramassimale'si'avranno'due'tipi'di'risposte:'una'diretta'al'muscolo'(risposta'M)'
+'una'tardiva'(dopo'40>50'ms)'dovuta'a'stimolazione'antidromica'dei'motoneuroni'che'si'trovano'a'livello'
delle'corna'anteriori'del'midollo'e'che'in'quel'momento'non'si'trovano'in'periodo'refrattario'(risposta'F).'
'
Per'cui'la'risposta'F'è'una'risposta:'
>! a'lunga'latenza'
>! incostante'(dipende'dal'numero'di'neuroni'eccitabili,'non'in'periodo'refrattario)'
>! da'stimolazione'antidromica'delle'fibre'motorie'
>! che'compare'a'stimolazione'sovramassimale''
>! e'che'consente'una'valutazione'delle'conduzione'prossimale'delle'fibre'motorie'(es.'radice)''
'
Si#indica#con#F#da#“foot”#perchè#studiata#inizialmente#sui#muscoli#del#piede#con#stimolazione#dei#nervi#SPE#e#SPI'
'
Casi'clinici'ed'esempi:'
●! Maschio,' 18' anni,' giunge' in' neurologia' per' paraparesi' senza' segni' neurologici' centrali.' Si' sospetta'
neuropatia'periferica'→'si'esegue'elettroneurografia:'
'
1.! Del'tibiale'(stimolazione'alla'caviglia'e'registrazione'flessore'breve'dell’alluce)':'ottima'risposta'(ampiezza'
20'mV,'durata'20>30'ms)'con'VCM'intorno'a'50'
'
2.! Del'mediano:'normali'condizioni'di'ampiezza'sia'al'polso'che'al'gomito'e'con'normale'VCM''
'
'
3.! Risposta'F'del'tibiale:'è'una'risposta'F'bene'rappresentanza'di'normale'latenza''
'
4.! si'evidenzia'come'sia'ben'rappresentata'anche'la'risposta'del'nervo'femorale,'di'solito'poco'evidente''
'
Si'tratta'di'una'ENG'normale,'si'evince'che'il'pz'non'ha'patologia'neuropatica.''
'
●! Pz'con'Guillain>Barrè,'ENG'effettuato'a'2>3gg'dall’insorgenza'dei'sintomi:'
'
1.! Elettrodo'alla'caviglia'con'stimolo'al'poplite:'potenziale'destrutturato,'di'aumentata'durata'e'ampiezza'
leggermente'ridotta''
'
'
2.! Ulnare:'rallentamento'a'livello'del'tratto'sovra>sottogomito''
'
3.! Risposta'F'del'nervo'tibiale:'non'evidenziabile,'impossibile'isolare'
'
'
'
4.! Nella'prima'parte,'si'nota'risposta'motoria'isolata,'nella'seconda'si'fa'sovrapposizione'delle'varie'RM'nel'
tentativo'di'isolare'la'risposta'F'senza'riuscirci.'
'
='F'dispersa'non'identificabile'→'lesione'prossimale.'
'
Considerare'l’importanza'della'EMG'nella'diagnosi'precoce'di'Guillain>Barré:'nella'prima'settimana'non'è'
possibile'evidenziare'le'alterazioni'liquorali'tipiche'mentre'sono'presenti'quelle'elettroneurografiche.'
'
Malattie'della'giunzione'neuromuscolare'
'
Miastenia'Gravis'
'
Definizione'
È' una' malattia' cronica' autoimmune' della' trasmissione' neuromuscolare' caratterizzata' da' affaticamento'
patologico'dei'muscoli'striati'accentuato'dallo'sforzo,'con'tendenza'al'recupero'dopo'un'periodo'di'riposo.''
È' caratterizzata' dalla' presenza' di' auto>anticorpi' vs' proteine'
post>sinaptiche' e' dall’esauribilità' muscolare,' con' deficit' di'
forza'fluttuante,'cioè'peggiorato'dall’esercizio'e'migliorato'dal'
riposo,'con'un’alta'frequenza'di'associazione'con'la'patologia'
timica.' La# principale# manifestazione# della# patologia# si# ha# a#
livello#della#muscolatura#oculare#(ptosi#palpebrale).#
'
Epidemiologia'
La'prevalenza'è'quella'di'una'patologia'rara,'ma'non'rarissima,'con'10>15'casi'ogni'100.000'abitanti,'con'
una'incidenza'di'21'nuovi'casi'ogni'milione'di'abitanti'ogni'anno.'
Ha'una'distribuzione'bimodale:'al'di'sotto'dei'45'anni'è'più'frequente'nelle'donne'(M:F=1:3),'con'un'picco'
di'incidenza'fra'le'donne'tra'i'20>30'anni,'sopra'i'45'anni'negli'uomini'(M:F=3:2),'con'un'picco'di'incidenza'
tra'i'50>60'anni.'
'
Fisiopatologia'
Funzionamento' della' giunzione' neuro>muscolare:' costituita' da' una' membrana' presinaptica,' derivante'
dall’assone' del' motoneurone,' all’interno' di' questa' membrana' vi' sono' vescicole' contenenti' i' quanti' di'
acetilcolina.'All’arrivo'del'potenziale'd’azione'lungo'la'fibra'pre>sinaptica'si'determina'la'depolarizzazione'
della' membrana' con' una' apertura' dei' canali' del' Ca2+' voltaggio>dipendenti' (VDCC' o' VGCC,' son' sigle'
equivalenti),' con' il' conseguente' ingresso' di' ioni' Ca2+' che' determina' la' fusione' delle' vescicole' con' la'
membrana'neuronale'determinando'in'questo'modo'l’esocitosi'dei'quanti'di'acetilcolina.'Questa'andrà'poi'
a' legarsi' con' il' recettore' dell’acetil>colina' (AChR)' sulla' membrana' post>sinaptica' della' fibrocellula'
muscolare,'il'quale'è'formato'da'5'sub>unità'che'delimitano'un'poro,'aperto'proprio'dal'legame'con'l’acetil>
colina' stessa,' che' permette' l’entrata' di' Na+' nella' cellula' muscolare' in' contro>trasporto' con' il' K+,'
determinando' una# parziale# depolarizzazione# della# membrana# postsinaptica.# Se# tale# depolarizzazione# è#
sufficientemente#ampia#da#superare#una#determinata#soglia,#si#innesca#il#cosiddetto#potenziale#d'azione,#
che#porterà#alla#contrazione#della#miofibra.#
L’acetilcolina' liberata' nello' spazio' sinaptico,' fatta' la' sua' funzione,' viene' degradata' dall’acetil>colina'
esterasi,' che' la' idrolizza' in' colina' (nel# giro# di# 1ms)' che' verrà' poi' re>immessa' dentro' il' terminale' pre>
sinaptico'per'essere'riutilizzata.'
'
Meccanismo'patologico'(prototipo'delle'patologie'autoimmuni):'consiste'nella'presenza'di'auto>anticorpi'
anti>recettore' nicotinico' dell’acetilcolina' (AChR)' che' legandolo' ne' impediscono' il' legame' con' il'
neurotrasmettitore,' bloccando' in' questa' maniera' la' trasmissione' del' segnale' alla' fibrocellula' e' la'
conseguente'contrazione'muscolare.'Inoltre,'si'ha'anche'una'riduzione'quantitativa'di'questo'recettore.''
Si' ha' anche' una' distruzione' complemento>mediata' delle' superfici' post>sinaptiche,' con' perdita' delle'
strutture'a'piega'e'quindi'appiattimento'della'superficie'post>sinaptica,'che'contribuisce'di'conseguenza'al'
decremento'numerico'dei'recettori.''
È#questa#riduzione#quantitativa#degli#AChR,#aggravata#da#una#ipofunzionalità#di#quelli#presenti#ma#legati#
agli#autoNanticorpi,#che#determina#l’ipostenia#tipica#della#patologia,#poiché#riducendo#i#recettori#dell’ACh,#e#
quindi# i# canali# Na+/K+# massimi# che# si# possono# attivare# contemporaneamente,# più# difficilmente# si#
raggiungerà#il#grado#di#depolarizzazione#soglia#per#trasmettere#il#pda#dal#terminale#postNsinaptico#al#resto#
della#miofibra.#
Nell’immagine'sottostante'abbiamo'a'sinistra'una'superficie'post>sinaptica'normale,'a'destra'ne'abbiamo'
una'destrutturata'dal'processo'patologico.'
'
Come' già' accennato' precedentemente,' si' ha' una' forte'
correlazione'con'la'patologia'timica,'tant’è'che'nel'75%'dei'
casi' di' Miastenia' Gravis' (MG)' vi' sono' anche' alterazioni'
timiche,' delle' quali' nell’85%' dei' casi' si' tratta' di' una'
iperplasia' timica' con' formazione' di' centri' germinativi'
(soprattutto'di'cellule'B),'nel'restante'15%'dei'casi'si'tratta'
invece'di'timoma.'
Sono'state'viste'anche'associazioni'con'specifiche'forme'
del' complesso' di' istocompatibilità,' soprattutto' si' è' visto'
che' le' forme' ad' esordio' precoce' si' associano'
frequentemente'agli'antigeni'HLA'A1,'B8'e'DRw3;'inoltre' !!!!!Trasmissione!neuro,muscolare!
inefficace!
la'patologia' si'osserva'in'alcuni'casi'anche'in'associazione'ad'altre'patologie'autoimmuni,'quali'il'lupus'
eritematoso' sistemico,' l’artrite' reumatoide,' patologia' tiroidea,' sindrome' di' Sjogren,' connettivite' mista,'
miosite.'
Sembra'che'anche'le'cellule'T'siano'attivate'nel'contesto'dei'centri'germinativi'di'cellule'B'che'si'vengono'
a'creare,'e'pare'che'siano'proprio'loro'a'dare'ai'linfociti'B'lo'stimolo'trigger'per'iniziare'a'produrre'gli'auto>
anticorpi'che'andranno'a'causare'la'patologia.'
'
Ci'sono'tipologie'particolari'di'miastenia'gravis'in'cui'
non' si' hanno' auto>anticorpi' contro' l’AChR,' né'
deposizione'di'complemento,'né'alterazioni'timiche,'
bensì'anticorpi'antiVMuSK'(Muscle>Specific'Kinase),'
che' è' una' tirosin>chinasi' muscolare' post>sinaptica'
(vedi'immagine'a'lato).'La'patogenesi'in'questo'caso'
non'è'ancora'chiara,'ma'si'pensa'che'sia'dovuta'ad'
una' alterazione' nell’assemblaggio' delle' subunità'
recettoriali,' processo' in' cui' interviene' tale' tirosin>
chinasi.'
'
Si'sono'ritrovati'anche'altri'anticorpi'diretti'contro'
altri' antigeni/proteine' muscolari,' quali' la' titina,'
l’actina,'la'miosina,'α>actinina,'filamina'e'il'recettore'
della' rianodina.' In' questi' casi' è' invece' frequente'
l’associazione'con'patologie'del'timo,'soprattutto'il'timoma,'ma'il'meccanismo'patogenetico'non'è'ancora'
chiarito.'
'
Sulla'base'della'positività'o'meno'verso'questi'auto>anticorpi'è'stata'fatta'una'classificazione'sierologica'
che'divide'i'pazienti'affetti'da'Miastenia'Gravis'in'siero>positivi'ed'in'siero>negativi:'
•! SieroVpositivi:''
1.! Positivi'ad'anticorpi'antiVAChR:'80>85%'
2.! Positivi'ad'anticorpi'antiVMuSK'(Muscole>Specific'Kinase):'5>10%'
3.! Positivi' ad' anticorpi' antiVLRP4' (lipo>proteina' a' bassa' densità' correlata' al' recettore' AChR,'
identificata'nel'2011):'1>3%'
4.! Positivi'ad'altri'anticorpi'(minoranza'di'casi):'anti>agrina,'anti>titina'(timoma),'anti>rapsina,'anti>
rianodina'
•! SieroVnegativi:' non' presentano' positività' evidenti' benché' rispondano' comunque' a' terapie' come' la'
plasmaferesi'e'le'immunoglobuline,'quindi'c’è'sotto'comunque'un'meccanismo'auto>immune'mediato'da'
auto>anticorpi'che'però'probabilmente'non'raggiungono'il'quantitativo'minimo'per'essere'dosati.'
'
Quadro'clinico'
#
[L’immagine# l’ho# ovviamente# trovata# su# internet,# riassume# brevemente# le# caratteristiche# salienti# della#
clinica#della#MG]#
'
La'caratteristica'della'patologia,'come'già'detto,'è'l’esaurimento'progressivo'della'forza'durante'lo'sforzo'
fisico'con'il'ripristino'dopo'il'riposo.'
Le'sedi'di'interessamento'sono:'
•! Muscolatura'oculare'estrinseca'
!! Ptosi,'generalmente'asimmetrica'
!! Diplopia'
!! Viene' però' mantenuta' una' normale' funzione'
pupillare'
•! Muscolatura'bulbare,'coinvolta'anche'nelle'fasi'iniziale,'con'
difficoltà'ingravescente'nella:'
!! Deglutizione'(disfagia)'
!! Masticazione'
!! Fonazione'(ipofonia,'modificazione'del'timbro'vocale,'
disartria,'rinolalia)'
•! FACIES'MIASTENICA,'non'sempre'presente,'consiste'in'una'
ptosi' palpebrale' associata' ad' un' abbassamento' della' rima'
palpebrale' bilaterale' con' l’assunzione' di' un' aspetto'
“depresso”:' questo' è' molto' importante' perché'
l’associazione' di' questa' mimica' depressa' alla' stanchezza'
muscolare'che'è'alla'base'della'patologia'è'spesso'in'prima'
istanza'confusa'con'problemi'psicologici'e'per'questo'sono'
indirizzati'a'volte'dallo'psichiatra'proprio'per'depressione'
•! Arti'(distretti'prossimali)'
•! Muscolatura'respiratoria,'forme'rare'ma'gravi'
'
'
I'sintomi'di'presentazione'della'patologia,'in'ordine'di'frequenza,'sono:'
o! Dal'50'all’85%'dei'casi'si'ha'l’interessamento'oculare,'quindi'ptosi'palpebrale'asimmetrica'accompagnata'
da'diplopia'(nel'90%'dei'casi'questi'sintomi'compaiono'sempre'nel'corso'della'patologia)'
o! Nel'15%'dei'casi'si'ha'già'la'debolezza'dei'muscoli'bulbari,'come'quelli'cervicali'(è'capitato'che'al'reparto'
di'Perugia'si'presentassero'pazienti'che'si'tenevano'il'capo'o'il'mento'con'le'mani'a'causa'dell’ipostenia'
muscolare'"'Drop'Head)'
o! Ipostenia' e' affaticabilità' con' pattern' miopatico' dei' muscoli' distali:' difficoltà' nel' correre,' salire' le' scale,'
alzarsi'dalla'sedia'(non'dice'la'frequenza'di'presentazione'all’esordio)'
o! In'<10%'dei'casi'l’esordio'si'ha'con'l’ipostenia'focale'dei'muscoli'segmentali,'come'gli'estensori'delle'dita,'
i'deltoidi,'i'tricipiti,'…'
o! Raramente'esordio'con'insufficienza'respiratoria'
'
La'patologia'ha'un'andamento'cronico,'con'fasi'di'recrudescenza'che'possono'essere'così'severe'da'dare'
delle'crisi'miasteniche,'complicanza'della'MG'in'cui'si'ha'un'peggioramento'dell’astenia'fino'a'determinare'
una'tetraparesi'nell’arco'di'poche'ore'e'soprattutto'una'compromissione'respiratoria,'tale'da'richiedere'
l’intubazione'e'ventilazione'assistita;'questa'condizione'a'volte'si'palesa'anche'nella'post>chirurgia.'
'
Diagnosi'
Dobbiamo'per'prima'cosa'valutare'attentamente'i'disturbi,'quindi'l’affaticamento'muscolare,'tipicamente'
fluttuanti'nel'corso'della'giornata'(peggiora'la'serata,'tant’è'che'la'sera'il'paziente'riferisce'che'spesso'di'
non'riuscire'più'a'leggere,'e'migliorano'con'il'riposo).'In'alcuni'casi'la'sintomatologia'scompare'per'poi'
ripresentarsi'in'seguito'(andamento'cronico>recidivante'con'riacutizzazioni).'
È' importante' un' corretto' esame' neurologico,' analizzando' per' prima' cosa' la' muscolatura' oculare'
estrinseca,'valutando'la'ptosi'e'la'diplopia'con'il'test'di'Simpson:'si'invita'il'soggetto'a'guardare'verso'l’alto,'
per'apprezzare'la'riduzione'dell’ampiezza'della'rima'palpebrale,'e'a'mantenere'lo'sguardo'in'posizione'di'
estrema'lateralità,'per'rendere'evidente'la'diplopia'(immagine'a'lato).''
Si' analizza' poi' la' funzionalità' della'
muscolatura' bulbare,' andando' a'
valutare' se' il' paziente' riesce' a'
masticare' bene' un' cibo' solido,'
riuscendo'poi'a'deglutirlo'senza'segni'di'
disfagia,'dopo'di'che'lo'si'fa'contare'da'
1' a' 50' per' valutare' eventuali' segni' di'
disfonia:'il'paziente'miastenico'intorno'
al'20'inizia'a'palesare'un'abbassamento'
del'tono'della'voce'e'la'fatica'a'continuare'a'numerare.'
Si'prosegue'analizzando'la'funzionalità'dei'muscoli'respiratori'e'poi'quella'dei'muscoli'cervicali'e'degli'arti'
inferiori:' nel' primo' caso' si' esegue' la' valutazione' del' “conteggio' espiratorio' massimo”' e' prove'
spirometriche,'nel'secondo'si'valuta'per'quanto'tempo'il'pz'sia'in'grado'di'mantenere'gli'arti'superiori'
abdotti'a'90°'e'gli'arti'inferiori'o'la'testa'sollevati'a'45°'dal'piano'del'letto.''
Sulla'base'di'tutti'questi'parametri'si'può'elaborare'anche'una'scala'di'gravità,'che'è'però'utilizzata'per'lo'
più'per'studi'e'trial'clinici.''
Per'la'diagnosi'è'utile'anche'l’iceVpack'test,'nel'quale'basta'appoggiare'un'sacchetto'del'ghiaccio'sull’occhio'
in'cui'il'paziente'presenta'la'ptosi,'e'se'dopo'
2>3' minuti' abbiamo' una' riduzione' della'
ptosi'di'3>4'mm'abbiamo'una'positività'del'
test,' che' ha' una' buona' sensibilità' ma' non'
un’alta'specificità.''
Possiamo' usare' anche' un' test'
farmacologico'ai'fini'della'diagnosi:'oggi'si'
usa'di'solito'un'farmaco'acetilcolin>esterasico,'tipo'la'Piridostigmina,'per'os.,'e'osserviamo'se'abbiamo'un'
miglioramento' anche' soggettivo' dei' segni' clinici' (ptosi,' diploplia,' ...),' della' forza,' 30>45’' dopo' la'
somministrazione' del' farmaco.' Prima' si' usava' l’Edrofonio' Cloruro' (Tensilon)' per' e.v.,' sostituito' poiché'
poteva'dare'falsi'positivi'ed'effetti'collaterali'(il'tempo'di'attesa'però'era'molto'più'basso,'i'miglioramenti'
si'dovevano'osservare'tra'i'30”'ed'i'5’'dopo'la'somministrazione'del'farmaco).'
Questi' miglioramenti' soggettivi' e' lievi' possono' aversi' però' anche' in' altre' condizioni' (paralisi' oculare'
secondaria'a'neoplasie,'Guillain>Barré,'PSP,'patologie'tiroidee,'aneurismi'carotidei),'quindi'anche'questo'
esame'non'gode'di'un’alta'specificità.'
'
L’esame'che'indirizza'poi'le'altre'indagini'è'il'test'immunologico:'ritrovare'anticorpi'anti>AChR'depone'per'
la' malattia;' nel' 70%' dei' pazienti' ci' sono' anche' anticorpi' anti>MuSK' (si' vedrà' dopo' come' questi' siano'
presenti' prevalentemente' nelle' forme' generalizzate/bulbari,' con' ipostenia' di' tutti' i' muscoli,' mentre' la'
forma'oculare'è'positiva'tipicamente'solo'agli'anticorpi'anti>AChR)'e'altri'anticorpi.'
'
Nella'diagnosi'è'importante'anche'l’elettrofisiologia:'nella'miastenia'c’è'una'alterazione'della'trasmissione'
neuro>muscolare,' e' questa' è' valutabile'
tramite' la' stimolazione' ripetitiva' del'
nervo'motorio'(SR),'con'frequenza'di'2>3'
Hz' ed' intensità' di' corrente' sopra>
massimale,' registrando' sul' muscolo' il'
potenziale' evocato.' Si' vede' un'
esaurimento' della' risposta' della' placca'
neuromuscolare,' e' andando' a' valutare'
l’ampiezza'nel'rapporto'tra'la'prima'e'la'
quinta' risposta' abbiamo' un' decremento'
dell’ampiezza,' che' se' supera' il' 10%' è'
indice' di' patologia' in' senso' miastenico.'
Quando'il'test'è'negativo'(la'sensibilità'è'
infatti'del'70>75%),'si'può'ricorrere'ad'un'
altro'test'elettromiografico'più'sensibile,'
seppur' meno' specifico,' che' però' è' più'
indaginoso,'per'questo'di'seconda'scelta:'
l’elettromiografia'di'singola'fibra'(SFEMG).'In'questo'
caso' bisogna' utilizzare' un' ago' speciale,' con' il' quale'
trovare' la' scarica' della' fibra' muscolare.' Questo'
mostra' il' rallentamento' della' trasmissione' neuro>
muscolare,'che'si'traduce'in'aumento'del'Jitter,'che'
sarebbe' la' variabilità' dell’intervallo' di' tempo' di'
scarica'tra'i'potenziali'd’azione'di'due'fibre'muscolari'
appartenenti'alla'stessa'unità'motoria:'l’incremento'
del'Jitter'si'ha'perché'nella'fibra'presa'in'esame,'che'
è' quella' intaccata' da' malattia,' ha' il' blocco' di'
trasmissione,'che'causa'l’aumento'della'variabilità'e'quindi'del'Jitter.''
'
Questa'flow'chart'è'utile'in'clinica'poiché'in'caso'di'sospetto'di'miastenia'la'prima'cosa'da'fare'è'il'test'per'
gli'anticorpi'anti>AChR,'che'se'è'positivo'conferma'la'diagnosi.'Se'invece'gli'anticorpi'sono'negativi'(forma'
siero>negativa)'dobbiamo'capire'se'sia'una'forma'generalizzata'od'una'oculare.'Se'la'forma'sospettata'è'
quella'oculare'si'farà'la'stimolazione'ripetitiva'della'singola'fibra,'perché'si'fa'a'livello'dei'muscoli'oculari'
che' sono' quelli' più' sensibili' (muscolo' orbicolare' dell’occhio):' se' questa' è' positiva,' e' quindi' avremo' un'
aumento'del'Jitter,'la'diagnosi'è'confermata.'Se'sospettiamo'invece'la'forma'generalizzata'andiamo'ad'
effettuare'il'test'di'stimolazione'ripetitivo,'che'si'fa'a'livello'dei'muscoli'prossimali,'come'il'deltoide,'oppure'
anche' a' livello' dei' muscoli' oculari,'
anche' dell’orbicolare' benché' sia' un'
po’' più' instabile,' e' se' questo' è'
positivo' la' diagnosi' è' confermata,'
mentre'se'è'negativa,'come'già'detto'
si' procede' con' la' SFEMG,' che' è' più'
sensibile.'Se'anche'questa'è'negativa'
dobbiamo'riconsiderare'la'diagnosi.'
Nel' sospetto' di' una' forma'
generalizzata' dobbiamo' valutare,'
oltre' agli' anticorpi' anti>AChR,' anche'
gli' anticorpi' anti>MuSK' (tipicamente'
infatti'abbiamo'che'la'forma'oculare'
della' patologia' presenta'
sieropositività' solo' agli' AbvsAChR,'
mentre' la' forma'
generalizzata/bulbare' presentano'
positività'anche'agli'AbvsMuSK).'
'
Una'volta'che'abbiamo'tutti'i'criteri'per'orientarci'verso'la'diagnosi'di'MG'occorre'escludere'tutte'le'altre'
condizioni'eventualmente'presenti'o'contribuenti,'quindi'facciamo:'
•! TAC'o'RMN'del'mediastino,'per'valutare'lo'stato'del'timo,'poiché'nel'75%'dei'casi'vi'sono'alterazioni'di'
quest’organo'
•! Screening'delle'patologie'autoimmuni,'poiché'spesso'si'associano'alla'miastenia'gravis'
•! Analisi'della'funzionalità'tiroidea,'poiché'spesso'si'associa'una'tiroidite'di'Hashimoto'
•! RMN'cranio'e'delle'orbite'in'pazienti'selezionati,'per'escludere'lesioni'infiammatorie'o'compressive'nei'
casi'in'cui'non'abbiamo'una'diagnosi'di'tipo'periferico'
'
Classificazione'
'
La' malattia' è' classificata' secondo' la' Rivisitazione' della' classificazione' di' Osserman' ad' opera' della'
Fondazione' Americana' per' la' Miastenia' Gravis' (MGFA' Clinical' Classification),' che' si' basa' sulla' gravità'
clinica:'
I.! Miastenia'oculare'
II.! Miastenia'generalizzata'lieve'
A.! …'senza'interessamento'bulbare'
B.! …'che'colpisce'la'muscolatura'orofaringea'
III.! Miastenia'generalizzata'moderata'
A.! …'senza'interessamento'bulbare'
B.! …'che'colpisce'la'muscolatura'orofaringea'
IV.! Miastenia'severa'
A.! Miastenia'generalizzata'grave'con'poco'coinvolgimento'della'muscolatura'“bulbare”'
B.! Miastenia'generalizzata'grave'che'colpisce'prevalentemente'la'muscolatura'orofaringea'
V.! Miastenia'con'intubazione'con'o'senza'ventilazione'assistita'
'
'
Decorso'e'prognosi'
'
Il' decorso' è' estremamente' variabile,' dalla' remissione' spontanea' (meno' della' metà' dei' casi),' alla'
generalizzazione'della'patologia'fino'alla'crisi'miastenica.'La'mortalità'nel'primo'anno'è'inferiore'al'5%.'
È'una'patologia'aggravata'da'certi'farmaci,'con'peggioramento'repentino'della'sintomatologia'miastenica,'
con'controindicazione'assoluta'di'utilizzo'dei'farmaci'in'grassetto'(la'prof'ha'nominato'a'mo’'di'elenco'
solo'questi):'
'
o! DVpennicillamina'(farmaco'chelante)''
o! Tossina'botulinica'(che'agisce'proprio'a'livello'delle'placche'neuromotorie)'
o! αVinterferone'
o! ANTIBIOTICI'
!! Aminoglicosidi'(streptomicini,'kanamicina,'gentamicina,'neomicina)'
!! Tetracicline'
#! Ampicillina'
#! Ciprofloxacina'
o! ANTICOLINERGICI'
#! Triesifenidile'
#! Clorpromazina'
#! Propantelina'
o! SEDATIVI'
#! Fenotiazine'
#! Narcotici'
o! ORMONI'
#! Corticosteroidi/ACTH'
#! Tiroxina'
o! CARDIOLOGICI'
!! Chinidina'
#! Lidocaina'
#! Propranololo'
#! …'
o! ANTIEPILETTICI'
#! Fenitoina'
#! Trimetadione'
o! STABILIZZATORI'DI'MEMBRANA'
!! Clorochina'
#! Chinino'
#! Xilocaina'
o! IONI'
#! Magnesio'
#! Litio'
#! Ipokaliemia'
o! M.d.C.'
#! Iodati'
#! Meglumina'
#! Gadolinio'
#! Lotalamato'
o! CURARICI'ed'altri'MIORILASSANTI'
'
'
Trattamento'
'
Si'divide'in'un'trattamento'dei'sintomi'e''
Contro'i'sintomi'si'usano'farmaci'antiVacetilcolinaVesterasici,'come'la'Piridostigmina,'con'un'dosaggio'di'
30>90'mg'per'os'ogni'6'ore,'va'utilizzata'ad'intervalli'regolari'che'non'devono'essere'inferiori'alle'4'ore'
perché' se' si' accumula' questo' farmaco' può' dare' effetti' collaterali' muscarinici' con' rischio' di' una' crisi'
colinergica,'che'inizialmente'è'molto'difficile'da'distinguere'da'una'crisi'miastenica,'poiché'consiste'in'una'
rapida'perdita'di'forza'muscolare'accompagnata'però'da'altri'sintomi'di'tipo'muscarinico'(verrà'trattata'in'
dettaglio'in'seguito).'
'
'Un’altra' terapia' importante' è' di' tipo' chirurgico:' la' timectomia.' Questa' va' effettuata' in' tutti' i' casi' di'
patologia'timica'(sia'iperplasia'che'timoma)'e'nei'pazienti'<60'anni'con'la'forma'generalizzata.'Non'va'fatta'
quindi'nei'pz'privi'di'patologia'timica'>60'anni'(poiché'a'quell’età'il'timo'progressivamente'degenererà'
autonomamente,' quindi' la' sua' rimozione' chirurgica' risulta' inutile)' e' nei' pazienti' con' la' forma'
limitatamente'oculare,'poiché'si'è'visto'che'non'migliora'la'patologia.'
'
I'corticosteroidi,'in'particolare'il'prednisone'inizialmente'a'bassi'dosaggi'(15>20'mg/die)'con'incrementi'di'
5mg'fino'all’ottenimento'della'risposta'ottimale'del'miglioramento'della'debolezza'muscolare,'oppure'si'
può' iniziare' con' dosaggi' più' alti' (1,5>2' mg/kg/die' "' 50>60' mg/die)' andando' a' scalare' la' dose'
progressivamente' quando' si' raggiunge' la' risposta.' Poiché' inizialmente' la' terapia' con' prednisone' può'
peggiorare'la'sintomatologia'del'paziente,'l’inizio'della'terapia'deve'essere'effettuato'sotto'monitoraggio'
medico,'perciò'il'paziente'deve'essere'ricoverato'la'prima'settimana.''
'
Essendo'una'malattia'cronica'i'corticosteroidi'andrebbero'usati'in'maniera'continuativa,'ma'visti'gli'effetti'
collaterali'questo'non'è'ovviamente'possibile.'Per'questo'motivo'devono'ben'presto'essere'affiancati'ad'
altri' immunosoppressori' come' la' Aziatoprina:' questo' farmaco' inizia' a' dare' i' suoi' benefici' molto'
lentamente,' dopo' 3>4' mesi,' perciò' si' inizia' contestualmente' al' prednisone,' in' modo' che' agiscano'
complementariamente'e'che'mano'a'mano'che'scaliamo'il'prednisone'per'sospenderne'l’utilizzo'dopo'6>7'
mesi,'l’aziatoprina'aumenti'progressivamente'la'sua'efficacia'fino'a'sostituire'il'corticosteroide.''
'
Chiaramente'tutto'questo'quando'il'paziente'è'responsivo'a'questi'farmaci,'il'che'di'solito'è'la'norma:'con'
questi'farmaci'il'soggetto'riesce'ad'avere'una'vita'normale.'
'
Un'altro'approccio'terapeutico,'che'viene'utilizzato'in'caso'di'necessità'di'trattamento'a'breve'termine'
quando'il'paziente'presenta'un'quadro'clinico'grave'o'per'stabilizzarlo'prima'di'un'intervento,'consiste'in:'
•! Plasmaferesi,'con'cicli'di'5'sedute'in'7>10'gg,'utilizzata'soprattutto'se'ci'sembra'che'il'paziente'possa'andare'
in'contro'ad'una'crisi'miastenica'o'per'stabilizzarne'le'condizioni'cliniche'prima'di'un'intervento'come'la'
timectomia;''
•! Immunoglobuline'endovena,'in'un'ciclo'a'dosi'di'0,4'g/kg/die'in'infusione'continua'per'5'giorni,'soprattutto'
se'il'paziente'deve'essere'indirizzato'ad'un'intervento'chirurgico'in'modo'da'stabilizzarlo.'
'
In' questi' casi' non' si' usano' il' prednisone' e' l’aziatropina,' poiché' iniziano' ad' essere' efficaci' dopo' troppo'
tempo' e' quindi' nel' breve' termine' non' sarebbero' utili,' però' una' volta' stabilizzato' il' paziente' ed'
eventualmente'eseguita'la'timectomia,'che'fa'parte'della'terapia'standard'nei'casi'in'cui'sia'indicata,'si'
procede'alla'loro'somministrazione'nei'regimi'già'descritti.'
'
Domanda'da'parte'di'una'studentessa:'quanto#è#importante#la#componente#genetica#in#questa#patologia?#
Ha# senso# fare# uno# screening# sierologico,# vista# la# semplicità# dell’esame,# nei# familiari# dei# pz# affetti# dalla#
patologia?#
Risposta:#è#una#patologia#autoimmune,#esistono#però#delle#forme#genetica#date#da#alterazioni#del#recettore#
dell’acetilcolina#o#delle#proteine#adiacenti#al#recettore#che#ne#permettono#il#funzionamento.#In#questi#casi#
la# patologia# inizia# già# dall’infanzia,# e# lo# screening,# non# essendo# in# questo# caso# immunoNmediata,# non#
sarebbe#di#tipo#sierologico#ma#per#l’appunto#genetico,#il#che#diventa#molto#indaginoso#e#dispendioso.#Il#test#
genetico# avrebbe# senso# nelle# forme# sieronegative# non# responsive# alla# plasmaferesi# e# al# ciclo# di#
immunoglobuline,#che#sono#le#nostre#armi#più#importanti#nelle#forme#acute#e#gravi.#Non#abbiamo#ancora#
un#marker#genetico#per#lo#screening.#
C’è#anche#una#familiarità,#come#per#tutte#le#malattie#autoNimmunitarie,#però#anche#in#questi#soggetti#non#
avrebbe#senso#fare#lo#screening#nel#paziente#asintomatico,#poiché#tutte#le#terapie#che#abbiamo#visto#finora#
sono#terapie#sintomatiche,#quindi#se#il#pz#di#per#sé#è#asintomatico#non#avrebbe#senso#adottatore#tali#terapie.#
Non#è#una#malattia#neurodegenerative#in#cui#devo#prevenire#un#danno#neuronale#futuro,#quindi#adottare#le#
terapie#nel#pz#asintomatico#espone#solo#agli#effetti#collaterali#di#queste#e#non#ai#benefici.#
'
Le' crisi' miasteniche' si' trattano' invece' in' terapia' intensiva,' poiché' in' questo' caso' il' paziente' è' in'
insufficienza' respiratoria' e' deve' essere' subito' intubato' e' collegato' ad' un' respiratore,' oltre' che' essere'
sottoposto'a'plasmaferesi,'o'Ig'per'e.v.,'o'immunoassorbimento,'in'modo'da'stabilizzare'il'paziente.'I'fattori'
scatenanti'di'questa'condizione'possono'essere'infezioni'respiratorie'o'farmaci'utilizzati.'
'
Se'invece'il'paziente'è'andato'in'contro'ad'un'iperdosaggio'per'assunzione'troppo'ravvicinata'(sotto'le'4'
ore)'dei'farmaci'anti>acetilcolinesterasici,'si'può'manifestare'una'sintomatologia'simile'alla'crisi'miastenica'
ma'che'da'questa'bisogna'distinguerla:'
La'crisi'colinergica'inizialmente'non'si'distingue'da'quella'miastenica'perché'si'manifesta'soprattutto'con'
il' medesimo' calo' repentino' e' severo' della' forza'
muscolare,'però'presenta'dei'segni'riconoscibili'che'ci'
permettono'la'diagnostica'differenziale:'
•! Miosi'pupillare'
•! Salivazione'
•! Confusione'
•! Ipotensione'e'bradicardia'
•! Nausea/vomito'
•! Pallore'
•! Sudorazione'
•! Lacrimazione'
•! Perdita'di'urine'
•! Diarrea'
•! Ipersecrezione'bronchiale'
'
Questi'sono'infatti'gli'effetti'collaterali'autonomici'di'tipo'muscarinico'del'farmaco,'che'agisce'non'solo'a'
livello'delle'placche'neuromuscolari'ma'in'qualsiasi'sinapsi'colinergica.'
'
'
Sindrome'Miasteniforme'di'LambertVEaton'(LEMS)'
'
È'una'sindrome'in'cui'si'ha,'come'nella'MG,'una'debolezza'muscolare'legata'ad'un'processo'patologico'a'
carico'della'placca'neuromuscolare,'ma'è'una'sindrome'e'quindi'non'coinvolge'solo'la'muscolatura'striata.'
#
Da# Orphanet:# La# sindrome) miastenica) di) LambertNEaton# (LEMS)# è# un# difetto# presinaptico# autoimmune#
della# trasmissione# neuromuscolare,# caratterizzato# da# debolezza# muscolare# fluttuante# e# disfunzione# del#
sistema#nervoso#autonomo,#associate#spesso#al#cancro#polmonare#a#piccolo#cellule#(SCLC).#
'
Epidemiologia'
Ha'una'prevalenza'di'1>2.5/100.000'abitanti'in'Europa,'con'una'incidenza'di'0,5/1'milione'di'abitanti'ogni'
anno:'è'quindi'una'patologia'molto'più'rara'della'Miastenia'Gravis'(che'ha'un’incidenza'21/1'milione'di'
abitanti)'
Colpisce'una'fascia'di'età'molto'ampia:'dai'17'ai'75'anni'
In'oltre'la'metà'dei'pazienti'(50>60%'dei'casi)'si'ritrova'associata'al'carcinoma'a'piccole'cellule'del'polmone'
(SLCL),'mentre'solo'il'3%'dei'pazienti'affetti'da'microcitoma'sviluppa'la'LEMS.'
La'sopravvivenza'media'è'di'14'mesi,'proprio'a'causa'dell’alta'incidenza'del'SLCL'nei'pazienti.'
'
Fisiopatologia'
Si' tratta' di' una' patologia'
causata'da'un'difetto'della'
giunzione' neuromuscolare'
a' livello' preVsinaptico' (a'
differenza'della'MG'in'cui'il'
difetto' è' post>sinaptico)'
sempre' su' base'
autoimmune'ed'associato'a'
neoplasie'maligne,'non'solo'
il' microcitoma' polmonare'
ma' anche' mammella,'
prostata,' stomaco,' retto' e'
linfomi.'
La'sintomatologia'della'LEMS'può'precedere'le'manifestazioni'cliniche'della'neoplasia'(è'quindi'doveroso'
una'volta'diagnosticata'la'LEMS'procedere'con'ulteriori'indagini'alla'ricerca'dell’eventuale'neoplasia)'e'può'
associarsi'ad'altre'manifestazioni'neurologiche'paraneoplastiche.''
La' patologia' è' caratterizzata' dalla' presenza' di' autoanticorpi' IgG' antiVVDCC' (canali' del' Ca2+' voltaggio'
dipendenti)'di'tipo'P/Q'(a'soglia'di'attivazione'rispettivamente'media'ed'alta),'ostacolando'la'loro'apertura'
nella'membrana'pre>sinaptica,'riducendo'così'l’afflusso'di'calcio'nella'terminazione'nervosa'comportando'
l’impedimento' della' corretta' fusione' delle' vescicole' contenenti' i' quanti' di' ACh' alla' membrana' pre>
sinaptica,'e'quindi'la'trasmissione'dell’impulso'alla'membrana'post>sinaptica.'
Colpisce,' oltre' alle' placche' neuro>muscolari,' anche' le' fibre' simpatiche' e' parasimpatiche,' quindi' ha'
ripercussioni'anche'su'sistema'nervoso'autonomo'
'
Quadro'clinico'
La'debolezza'muscolare'è'localizzata'principalmente'a'livello'dei'muscoli'prossimali'degli'arti,'in'misura'
minora' faringea' e' respiratoria,' molto' raramente' quella' extra>oculare,' ed' è' caratterizzata' da' una'
precedente' fase' di' aumento' della' forza' muscolare' durante' le' prime' contrazioni,' a' cui' poi' segue' la'
miastenia.''
Ci' sono' anche' segni' disautonomici' (proprio' per' il' coinvolgimento' anche' delle' sinapsi' del' SNA)' come'
ipotensione,'impotenza,'costipazione,'difficoltà'nella'minzione.'
A' volte' abbiamo' un' disturbo' autonomico' soprattutto' a' livello' della' secchezza' delle' fauci,' e' quando'
abbiamo'un'paziente'con'una'grave'xerostomia'dobbiamo'sempre'considerare'la'LEMS'nella'diagnostica'
differenziale.'
Anche'i'riflessi'osteoVtendinei'sono'ridotti'o'addirittura'assenti.'
La'diplopia'è'molto'rara,'e'di'solito'si'presenta'in'pazienti'in'stadio'avanzato.'
'
Diagnosi'
La' diagnosi' si' effettua' dalla' somma' di' quadro' clinico,' elettromiografia' e/o' sierologica' (anticorpi' anti>
VGCC*)'
La'diagnosi'si'basa'sempre'sull’elettromiografia'di'singola'fibra'(SFEMG),'con'aumenti'del'Jitter'e'blocchi'
di' conduzione,' e' sulla' stimolazione' ripetitiva' di' nervo'
motorio'(SR),'con'potenziali'di'risposta'muscolare'di'bassa'
ampiezza' per' singola' stimolazione' a' riposo,' mentre' per'
stimolazioni' a' frequenze' elevate' (20>50' Hz)' e' per' forti'
contrazioni' volontarie' (15' sec' o' più)' vi' è' un' marcato'
aumento'dell’ampiezza'dei'potenziali'd’azione'(fino'al'100%)'
subito'dopo'lo'sforzo,'dovuto'ad'una'facilitazione'da'parte'
della' placca' neurale' che' tenderà' a' liberare' più' vescicole'
contenenti'l’acetil>colina.'
'
' *VGCC!e!VDCC!penso!siano!usati!come!sinonimi:!significano!rispettivamente!
“Voltage,Gated”!e!“Voltage,Dependent”!Calcium!Channels,!VGCC!indicherebbe!la!
' famiglia!dei!canali!del!calcio,!VDCC!un!tipo!di!canali!appartenente!a!tale!famiglia!
' Fonte:! https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5093230/!
Gli'anticorpi'se'presenti'confermano'la'diagnosi,'ma'una'siero>negatività'non'esclude'la'diagnosi'di'LEMS'
anche'a'causa'della'bassa'sensibilità'del'test.'
La'diagnosi'della'patologia'gioca'un'ruolo'fondamentale'nella'vita'del'paziente'che'ne'è'affetto'sia'perché'
ad'oggi'esistono'terapie'che'alleviano'la'sintomatologia'migliorando'molto'la'qualità'della'vita'del'paziente,'
ma' soprattutto' perché' ci' può' permettere,' mediante' ulteriori' indagini,' di' diagnosticare' una' neoplasia'
associata' anche' in' stadio' precoce,' migliorando' la' sopravvivenza' del' paziente.' Il' paziente,' una' volta'
effettuata'la'diagnosi'di'LEMS,'va'sottoposto'a'follow>up'per'quanto'riguarda'la'neoplasia'a'distanza'di'3>
6'mesi.'
'
Trattamento'
•! Trattamento'della'neoplasia'di'base'
•! 3,4VDiaminopiridina'(3,4>DAP,'Amifampridina'fosfato):'farmaco'sintomatico'che'allieva'la'ipostenia'
•! Inibitore'dell’acetilcolinaesterasi:'risposta'scarsa'e'variabile,'usato'in'associazione'alla'3,4>DAP'può'aiutare'
all’aumento'della'forza'muscolare'del'soggetto'
•! Prednisone'+'Aziatoprina'o'Ciclosporina:'da'usare'nei'casi'in'cui'la'patologia'progredisce'
'
'
'
'
'Miopatie'
'
Premessa:#trattate#solo#gli#ultimi#10#minuti#della#
lezione,# la# prof# ha# detto# che# comunque#
verranno#chieste#all’esame.#
Tecnicamente' sono' patologie' di' confine'
rispetto'alla'neurologia'in'cui'occorre'confrontarsi'con'più'specialisti'(reumatologia,'dermatologia)'poiché'
solitamente'la'diagnosi'è'per'esclusione'di'patologie'del'sistema'nervoso'periferico'e'centrale'
Sono'malattie'primitive'dei'muscoli,'in'cui'le'fibre'vengono'danneggiate'da'processi'sia'su'base'genetica'
(quindi'per'alterazioni'delle'fibre'muscolari'e'del'loro'funzionamento)'oppure'acquisita'
'
Miotonia:' è' un' prolungamento' della' de>contrazione' muscolare' che' possiamo' evidenziare' a' livello'
neurologico' con' l’esame' obiettivo' attraverso' la' percussione' con' un' martelletto' i' muscoli' dell’eminenza'
tenar'o'ipotenar:'vedremo'un'affossamento'dato'proprio'da'questa'decontrazione'prolungata.'
Tra'le'miopatie'metaboliche'oggi'ce'n’è'una'in'particolare'dovuta'all’alterazione'della'maltasi'acida'che'si'
può'trattare,'anche'se'viene'fatto'solo'in'alcuni'centri'essendo'cure'costose'ed'una'patologia'rara.'
Neuromiotomie
'
Altre'forme'importanti'che'possono'sottendere'anche'a'delle'neoplasie'sono'le'dermatoVmiositi,'in'cui'
associate'alla'debolezza'muscolare'vi'è'anche'il'dolore.''
'
Quando'si'parla'di'miopatie'a'livello'sierologico'troviamo'una'alterazione'degli'indici'di'danno'muscolare'
di'entità'tale'che'non'si'trovano'nelle'altre'patologie'che'abbiamo'nominato'(i'valori'sono'clamorosamente'
più'alti).'
'
'
Malattie'del'motoneurone'
MALATTIE'DEL'MOTONEURONE'
Per! malattie! del! motoneurone! si! intende! un! insieme! di! disordini! neurovegetativi! caratterizzati! dal!
coinvolgimento!primitivo!del!primo!e!del!secondo!motoneurone.!
!Per!primo!motoneurone!si!intende!anche!il!neurone!gigantopiramidale!di!Betz!!che!si!colloca!a!livello!della!
corteccia!motoria!primaria!i!cui!assoni!rientrano!nella!costituzione!del!tratto!corticospinale!che!decussa!a!
livello! bulbare! andando! a! contattare! i! neuroni! motori! spinali! delle! corna! anteriori! del! midollo! spinale,! i!
cosiddetti!secondi!motoneuroni,!il!cui!assone!attraverso!le!radici!ventrali!del!midollo!spinale!va!a!contattare!
la!giunzione!neuromuscolare.!
Le!rappresentanti!maggiori!di!questo!spettro!patologico!sono!:!
<! 'Sclerosi'laterale'amiotrofica'
<! Paralisi'bulbare'progressiva'
<! Atrofia'muscolare'progressiva'
<! Sclerosi'laterale'primaria'
Se!le!ultime!tre!manifestazioni!in!passato!si!pensava!fossero!solo!delle!varianti!cliniche!della!Slerosi!laterale!
amiotrofica! ,! ad! oggi! rappresentano! delle! entità! cliniche! definite! e! indipendenti! soprattutto! per! la! clinica!
caratteristica.!
Storicamente!queste!malattie!compaiono!(o!vengono!identificate)!nel!800’.!
Nel!1858!Duchenne!iniziò!a!identificare!una!forma!caratterizzata!da!un!coinvolgimento!della!muscolatura!
bulbopontina! che! associamo! alla! paralisi! bulbare! progressiva! ,mentre! nel! 1874! Charcot! delineò! la!
caratteristiche! della! Sclerosi! Laterale! Amiotrofica! che! negli! Stati! Uniti! è! anche! meglio! conosciuta! come!
malattia!di!Lou!Gherig,!un!noto!giocatore!di!baseball!che!ne!fu!affetto!.!!
Epidemiologia.!
E’!una!patologia!rara!con!un’incidenza!di!1<2!casi!ogni!100.000!(tende!a!crescere!con!l’avanzare!dell’età).!
Generalmente!a!una!diffusione!abbastanza!omogenea!nel!mondo!!il!Giappone!era!identificato!come!una!zona!
dove!,oltre!a!particolari!cluster!di!patologia,!sembrava!esserci!un’associazione!all’assunzione!di!una!bacca!
vegetale!contenente!una!neurotossina!citotossica!che!determina!manifestazioni!che!includono!anche!segni!
di!parkinsonismo!e!di!demenza!nella!sua!azione!neurodegenerativa.!
La!SLA,!forma!di!degenerazione!del!motoneurone!più!studiata,!è!considerata!nel!90%!dei!casi!sporadica!e!
10%!familiare!e!nell’ambito!della!trasmissione!familiare!è!di!tipo!autosomica!dominante!anche!!se!numerose!
mutazioni! legate! ad! essa! sono! a! penetranza! incompleta,! rendendone! difficile! l’identificazione.! Ha! una!
prevalenza!maschile!di!2:1!e!insorgenza!con!età!>!45!aa.!!
Nelle!forme!tipiche!di!SLA!il!!decorso!!è!rapido!con!la!durata!della!malattia!prima!di!arrivare!all’exitus!che!è!
circa! di! 2! aa! (sul' Pinessi' inoltre' viene' specificato' che' per' i' pazienti' a' cui' viene' diagnosticata' la' SLA'
contomitante'a'FTLD,'rappresentanti'circa'il'10%'del'totale,'la'prognosi'può'essere'anche'di'12'mesi)!
!
La' professoressa' interviene' puntualizzando' quando' le' manifestazioni' cliniche' possano' essere' abbastanza'
tardive'e'rappresentanti'un'elemento'tardivo'rispetto'a'uno'spettro'esteso'di'danno'che'decorre'silente'e'non'
è'rilevabile'attraverso'markers'diagnostici.'
'
Eziopatologia'
La!SLA!è!caratterizzata!da!
<!coinvolgimento'dei'motoneuroni'corticali'
'B'atrofia'del'lobo'frontale'
B'coinvolgimento'dei'motoneuroni'spinali'(corna'anteriori'del'midollo)'
B'degenerazione'e'assottigliamento'dei'fasci'corticospinali'
Bassottigliamento'midollo'spinale'a'livello'(cervicale'e'lombosacrale)'
Microscopicamente!le!corna!anteriori!del!midollo!spinale!è!caratterizzata!da!astrogliosi,!infiltrati!eosinofili,!
infiammazione.!!
Inizialmente!erano!noti!accumuli!di!neurofilamenti!o!corpi!di!bunina!che!erano!inclusioni!citoplasmatiche!di!
carattere! proteico! ignoto,! ma! ad! oggi! sappiamo! che! gli! accumuli! proteici! che! si! accumulano! a! livello! dei!
motoneuroni!sono!dovuti!all’accumulo!di!diverse!proteine!patologiche!legate!anche!a!forme!genetiche.!
Patogenesi'
Le!ipotesi!eziopatogenetiche!della!forma!sporadica!sono!state!molteplici.!Molte!non!conclusive!come!ipotesi!
virali! del! disturbo! (retrovirus! lenti),! idea! nata! da! osservazioni! di! degenerazione! motoneuronali! dopo!
numerose!decadi!da!un’iniziale!infezione!da!poliomelite.!Altre!ipotesi!sono!quelle!tossiche,!soprattutto!da!
intossicazione!da!manganese!che!comportano!una!progressiva!perdita!neuronale!a!livello!spinale!e!a!livello!
corticale.! Abbiamo! ipotesi! occupazionali,! soprattutto! negli! Stati! Uniti! dove! abbiamo! un’importante!
associazione!con!il!militare!o!allo!sport.!Si!ipotizza!la!comparsa!o!la!progressione!della!patologia!sia!legata!
alla!formazione!di!taupatia!post!traumatica!associata!a!ripetuti!traumatismi!(!legati!agli!scontri!di!gioco)!a!
livello!del!midollo!spinale!determinando!danno!a!livello!di!questi!neuroni!piramidali!che,!oltrepassata!una!
certa!soglia,!determinano!la!manifestazione!clinica.!
Dal! punto! di! vista! genetico! abbiamo! avuto! importanti! passi! in! avanti! negli! ultimi! 5<10! anni.! Alcuni! autori!
sostengono!addirittura!che!le!forme!di!tipo!familiare!siano!generalmente!sottostimate,!legate!al!fatto!di!una!
difficoltà! nel! raccogliere! accurati! dati! anamnestici! familiari! in! soggetti! che! comunque! sviluppano! la!
manifestazione! oltre! la! quinta/sesta! decade.! Inoltre! le! alterazioni! genetiche! possono! dare! forme! cliniche!
diverse!(presenza!delle!stesse!mutazioni!nella!degenerazione!fronto<temporale)!.Molte!anomalie!genetiche!
inoltre!presentano!una!penetranza!incompleta!con!salti!generazionali!che!rendono!difficile!tracciare!la!storia!
familiare.!
In!questa!slide!vediamo!come!dal!1990!!fino!ad!!oggi!il!coinvolgimento!genico!è!notevolmente!aumentato.!
Vediamo!ogni!alterazione,!rappresentata!da!un!cerchio!(maggiore!è!la!grandezza!del!cerchio,!maggiore!è!la!
frequenza).!La!più!comune!è!quella!di! c9orf72,!seguita!dalla!superossido'dismutasi'1.!Il!rosso!e!il!blu!dei!
cerchi!rappresenta!la!presenza!della!mutazione!sia!in!malattie!sporadiche!che!in!quelle!familiari.!Inoltre!in!
verde,!in!viola!e!in!giallo!il!ruolo!delle!proteine!codificate!da!questi!geni!può!essere!classificato!come!proteine!
implicate!nell’omeostasi!proteica,!nella!traduzione!dell’rna!in!proteine!oppure!nell’omeostasi!delle!proteine!
citoscheletriche! neuronali! che,! soprattutto! in! neuroni! con! prolungamenti! neuronali! molto! lunghi!
,ovviamente!è!fondamentale!nel!benessere!delle!porzioni!anche!più!lontane!dal!nucleo.(Ricordiamo'che'la'
misurazione'dei'neurofilamenti'nel'sangue'o'nel'liquor'sono'indicativi'della'progressione'e'della'severità'della'
patologia) ((fffgg
!
!
Alterazione' del' “colloquio”' tra' nucleo' e' citoplasma' e' citoplasma' e' assone' è' di' centrale' importanza.' La'
professoressa'è'molto'entusiasta'da'questa'slide.'La'complessità'di'questi'meccanismi'sottende'alla'difficolta'
diagnostica'e'allo'sviluppo'della'patogenesi.!
Il! gene' c9orf72! codifica! una! proteina! che! entra! nel! processo! endofagico<lisosomiale,! attraverso! cui! si!
eliminano!aggregati!proteici!alterati!all’interno!del!motoneurone.!Di!grande!importanza!è!anche!il!suo!ruolo!
nella!regolazione!del!trasporto!delle!proteine!e!dell’rna!attraverso!la!membrana!nucleare.!Non!è!una!malattia!
da!espansione!da!triplette!ma!da!espansione!dell’esanucleotide!G4C2.!Generalmente!circa!20<30!copie!di!
questo!esanucleotide!sono!considerate!fisiologiche!ma!la!malattia!si!manifesta!con!una!enorme!variabilità.!!
Le! vie! attraverso! cui! l’espansione! esanucleotidica! può! dare! danno! sono! molteplici.! Generalmente!
un’eccessiva! ripetizione! riduce! le! funzioni! fisiologiche! del! gene.! In! questi! pazienti! quindi! vediamo!
un’importantissima! frequenza! di! aggregati! proteici,! soprattutto! di! TDP43.! L’! esonucleotide! inoltre! può!
codificare! per! dipeptidi! i! quali! non! presentano! altra! funzione! che! formare! aggregati! proteici! tossici! con!
inclusioni!neuronale!tossiche.!!
La!traduzione!dell’esonucleotide!inoltre!determinerà!un!sequestro!dell’!rna!binding!proteins,!non!disponibili!
quindi!per!la!normale!sintesi!proteica.!!
Il! secondo! gene! per! frequenza! e! importanza! è! il! SOD1! la! cui! mutazione! determina! la! rimozione! del!
meccanismo!difensivo!contro!l’ossidazione,!che!è!rappresentata!dall’eliminazione!del!radicale!superossido!e,!
più!avanti,!le!proteine!codificate!dal!sod1!mutato!hanno!eccessiva!tendenza!all’!aggregazione!intraneuronale!
che!determinano!un!danno!cronico!assonale.!
Un’altra!proteina!che!entra!nella!regolazione!!dello!splicing!dell’rna!e!nella!sintesi!proteica!è!la!proteina!FUS,!
oncogene! che! determina! alterazione! dello! splicing! dell’rna! messaggero! di! altre! proteine! e! la! proteina!
codificata!dal!gene,!presenta!importante!tendenza!all’aggregazione.!
Inoltre!abbiamo!la!TDP43!che!presenta!importanti!siti!di!legame!con!rna!messaggero!a!livello!di!sequenze!
non! codificanti! andando! a! formare,! nel! processo! di! traduzone,! proteine! funzionali! anziché! proteine! che!
vengono! interrotte! da! sequenze! non! codificanti! e! introni.! La! mutazione! a! questo! livello! comporterà! la!
formazione! di! forme! proteiche! di! maggiori! dimensioni! e! lunghezza! con! tendenza! alla! fosforilazione! e!
all’aggregazione.! Quasi! nel! 100%! di! questi! soggetti! si! possono! riscontrare! accumuli! proteici! diffusi.!
Parallelamente!all’aggregazione!della!proteina!a!livello!citoplasmatico!viene!persa!la!sua!presenza!a!livello!
nucleare!
!
!
Abbiamo!quindi!un!progressivo!accumulo!a!livello!di!svariate!zone!cerebrali!di!TDP43!che!nella!malattia!del!
motoneurone! tendono! a! essere! presenti! generalmente! a! livello! della! corteccia! motoria! primaria! e! poi! a!
diffondere!a!livello!cranio!caudale!e!coinvolgere!il!midollo!spinale.!
Altre!mutazioni!possono!essere!quindi!divise!in!mutazioni!di!proteine!che!regolano!lo!splicing!e!mutazione!
da!alterazione!!dell’omeostasi!proteiche!con!accumulo!che!innescano!pahtway!infiammatori.!Altre!varianti!
genetiche!sono!implicate!nella!regolazione!del!citoscheletro!neuronale!,!importanti!nel!trasporto!di!proteine!
e!mitocondri!a!livello!assonale!con!sofferenza!dei!neuroni!soprattutto!con!prolungamenti!assoni!importanti.!
Riassumendo! quindi,! negli! anni! sono! state! evidenziate! numerose! mutazioni! genetiche! generalmente! a!
trasmissione!autosomica!dominante!con!la!formazione!di!particolar!aggregati!riscontrati!all’esame!autoptico.!
Infatti! se! consideriamo! le! proteine! coinvolte! nella! patogenesi! della! SLA! vediamo! come! la! TDP43! sia! il!
principale!attore!delle!manifestazioni!clinico!patologiche.
!
In! conclusione! possiamo! dire! che! alterazioni! legate! allo! splicing! dell’rna! messaggero! a! livello! nucleare! ,!
piuttosto!come!un!alterato!trasporto!nucleare<citoplasmatico!della!proteina,!un!alterato!trasporto!assonale!!
mutazioni! genetiche! di! geni! che! codificano! per! neurofilamenti! o! stress! ossidativo! da! disfunzione!
mitocondriale!comportino!quindi!un!danno!del!motoneurone!corticale!e!spinale.!
Meccanismi'di'danno''
In! passato! si! era! posta! una! particolare! enfasi! sulla! neurotossicità! da! glutammato.! Nel! momento! il! cui! il!
motoneurone!corticale!ha!una!disfunzione!energetica!l’ATP!prodotto!dai!motoneuroni!serve!a!mantenere!
un’adeguata!concentrazione!di!ioni!sodio!e!potassio!a!livello!della!membrana!citoplasmatica!grazie!all’attività!
dello!scambiatore!ATPasica!di!membrana!Na<K.!E’!una!delle!più!grandi!richieste!energetiche!del!motoneurone!
visto!che!sono!cellule!eccitabili!che!continuamente!scaricano!potenziali!di!azioni!che!comprendono!l’ingresso!
di!sodio!nella!membrana!citoplasmatica!che!poi!viene!portato!all’esterno.!Avere!un!danno!mitocondriale!o!a!
livello! della! sintesi! proteica,! senza! la! possibilità! di! ristabilire! in! gradiente! elettrochimico! di! membrana! a!
riposo,! avrà! una! tendenza! alla! latente! depolarizzazione! della! membrana! neuronale! comportando! un!
maggiore!rilascio!di!glutammato!da!parte!del!neurone!presinaptico!sul!post!sinaptico.!Nel!momento!il!cui!il!
glutammato!va!a!contattare!i!recettori!post!sinaptici!(AMDA!oppure!NMDA)!avremo!un!ulteriore!rilascio!di!
sodio!o!calcio!per!depolarizzare!il!neurone!post<sinaptico.!Un!rilascio!costante!costituirà!una!manifestazione!
patologica!in!quanto!determinerà!un!incremento!della!concentrazione!di!calcio!intranueronale!con!aumento!
dello!stress!ossidativo,!disfunzione!mitocondrio!o!attivazione!delle!caspasi!che!regolano!le!apoptosi!e!della!
morte!neuronale.!!
Inizia'una'parentesi'di'neurofisiologia'e'di'semeiotica'per'comprendere'meglio'cosa'vediamo'quando'parliamo'
di'malattia'del'motoneurone.!
Saper' individuare' a' sintomatologia' correlata' al' primo' e' al' secondo' motoneurone' è' cruciale'
nell’inquadramento'clinico'del'paziente.'
Danno'primo'motoneurone'
Il! danno! del! primo! motoneurone! (qualsiasi! danno,! non! per! forza! associato! alla! SLA)! prevede! debolezza! e!
impossibilità' di' effettuare' movimenti' fini,' rapidi' e' alternati.! Il! danno! corticale! determina! una! perdita! di!
coordinazione!sui!circuiti!a!livello!spinale!i!quali!comprendano!interneuroni!che!regolano!il!movimento!dei!
numerosi!segmenti!corporei.!
Le!classiche!manifestazioni!saranno:!
<!ipertono!spastico!
<!iperevocabilità!dei!riflessi!osteotendinei!
<!inversione!del!riflesso!osteotendine!
<!comparsa!di!un!clono!patologico!
<!sincinesie!spinali!patologiche!legate!alla!slatentizzazione!dei!circuiti!spinali!
<!la!presenza!di!riflessi!patologici!(!Babinski<!Duprè!e!Hoffmann.!)!
Infine! è! presente! una! sindrome! pseudobulbare! e! labilità! emotiva! che! fa! riferimento! a! una! perdita! del!
controllo!corticale!a!livello!dei!motoneuroni!presenti!a!livello!del!nucleo!dei!nervi!cranici.!In!questo!caso!la!
sindrome!pseudobulbare!determina!un’entità!clinica!in!cui!il!paziente!ha!un!eccesso!di!riso!o!di!pianto,!non!
contestualizzabili,!legati!a!desensibilizzazione!dei!circuiti!motori!dei!nuclei!dei!nervi!cranici!automatici.!!
Il!punto!di!partenza!per!individuare!tutte!queste!manifestazioni!è!il!riflesso'miotatico.!Alla!base!di!questo!
riflesso!c’!è!la!presenza!del!fuso!muscolare!che!è!un!recettore!per!lo!stiramento!muscolare.!Con!lo!stiramento!
del!muscolo,!il!fuso!si!attiva!stimolando!un!nervo!sensitivo!mielinico!ad!alta!velocità!di!conduzione!fino!a!
livello!posteriore!del!midollo!spinale!e!a!livello!della!sostanza!grigia!dove,!tramite!una!via!collaterale,!viene!
stimolato! un! motoneurone! spinale! che! governa! la! contrazione! del! muscolo! stirato! e! poi! un’attivazione!
inibitoria!che!inibisce!il!motoneurone!che!controlla!il!muscolo!antagonista.!Questa!regolazione!è!alla!base!
della!capacità!di!effettuare!dei!movimenti!fini.!Oltre!a!questo,!nel!momento!in!cui!perdo!il!controllo!inibitorio!
del!neurone!corticale!avrò!un!riflesso!osteotendineo!accentuato!che!ha!una!maggiore!ampiezza!con!elevata!
oscillazione!.!
Da! un! punto! di! vista! della! spasticità! la!

disinibizione! dei! circuiti! spinali,!
soprattutto! a! livello! dei! riflessi!
osteotendinei! determinerà!
un’iperattivazione! della! muscolatura!
antigravitaria! (estensori! dei! muscoli!
inferiori! e! flessori! dell’arto! superiore)!
che! determinerà! un’iperestensione!
dell’arto! inferiore! e! iperflessione! del!
superiore!
.!!
!
L’ipertonia! spastica! si! caratterizza! dal! caratteristico! fenomeno! del! “coltello! a! serramanico”.! Quando!
cercheremo!di!estendere!l’arto!del!paziente,!questo!tornerà!a!flettersi!ritornando!alla!posizione!di!partenza!
in!maniera!istantanea.!
Il!segno!di!Babinski!prevede!uno!striscio!con!una!punta!sulla!pianta!del!piede!con!iperestensione!dell’alluce!
e!uno!sventagliamento!delle!altre!dita!dei!piedi.!
Il!segno!di!Hoffman!si!realizza!con!un!pizzico!a!livello!della!falange!distale!del!terzo!dito!con!flessione!del!terzo!
dito!e!flessione!riflessa!del!primo!e!del!secondo!dito.!Può!essere!presente!anche!in!condizioni!fisiologiche!ma!
con!la!caratteristica!di!essere!simmetrico.!
Il!danno!del!motoneurone!spinale,!il!secondo!motoneurone,!si!associa!a!manifestazioni!diverse!rispetto!al!
primo.!
La!debolezza!muscolare!sarà!molto!più!marcata!non!avrò!solo!difficoltà!nell’esecuzione!di!movimenti!fini,!
alternati! e! precisi! (il! movimento! delle! dita! della! mano! per! esempio),! ma! avrò! anche! atrofia! delle! masse!
muscolari!e!ipotonia!perché!il!motoneurone!trasmette!impulsi!sia!di!attivazione!che!trofici.!
Osserveremo!anche!attività!spontanee!patologiche!come!fibrillazioni,!indicative!di!una!denervazione!della!
fibra!muscolare!e!fascicolazioni,!indicative!invece!di!una!sofferenza!della!cosiddetta!unità!motoria!e!ariflessia!
tendinea!in!quanto!anche!il!circuito!del!riflesso!miotatico!verrà!a!mancare.!
UNITA’'MOTORIA'
Per! comprendere! le! successive! manifestazioni! cliniche! della! SLA! dobbiamo! concentrarci! sulla! cosiddetta!
unità'motoria.!!
L’unità!motoria!è!l’unita!funzionale!minima!dell’apparato!neuromuscolare!costituita!da!un!motoneurone,!dal!
suo!assone!e!da!tutte!le!fibre!da!esse!innervate.!!!
Il!movimento!volontario!si!compone!di!una!attività!progressiva!dell’unita!motoria!in!termini!di!frequenza,!
mano!a!mano!che!aumenta!l’impulso!corticale!per!il!movimento!avrò!il!reclutamento!di!più!unita!motorie!
che!aumenteranno!l'attività!di!scarica!e!quindi!aumenterà!la!forza!generata!dal!muscolo.!
Nel! momento! in! cui! mi! trovo! in! presenza! di! un! danno! del! secondo! motoneurone! con! perdita! del! corpo!
neuronale! e! dell’assone! dell’unita! motoria,! avrò! la! degenerazione! di! fibre! muscolari! isolate! frammiste! ad!
altre! in! stato! di! salute! in! quanto! avremo! fibre! muscolari! appartenenti! a! diverse! unita! motorie.! Questo!
certamente!rappresenta!un!meccanismo!di!sicurezza!del!muscolo!spinale.!
Nel!momento!in!cui!pero!ci!saranno!fibre!denervate,!gli!assoni!delle!unita!motorie!nelle!vicinanze!tenderanno!
ad! emettere! dei! prolungamenti! per! contattare! le! fibre! denervate! con! attività! di! re<innervazione,! con! un!
risultato!netto!che!sarà!la!riduzione!in!numero!dei!motoneuroni!perché!li!sto!perdendo!ma!le!fibre!muscolari!
contattate!da!ogni!singolo!motoneurone!aumenteranno.!
Le! unità! motorie! quindi! avranno! un! maggior! numero! di! fibre! muscolari! rispetto! alla! situazione! prima! del!
danno.!L'attività!spontanea!di!contrazione!muscolare!è!legata!a!questo!processo!di!perdita!di!innervazione!e!
re<innervazione.!
La!fibrillazione!è!una!contrazione!spontanea!di!una!singola!fibra!muscolare!che!ha!perso!il!controllo!da!parte!
del!motoneurone!con!una!instabilità!del!potenziale!di!membrana!che!tenderà!a!contrarsi.!
La! fibrillazione! non! è! visibile! clinicamente! ma! la! potrò! osservare! all’esame! elettromiografico,! perché! il!
movimento!volontario!non!comprende!la!contrazione!di!una!singola!fibra!muscolare!ma!il!reclutamento!di!
una!unita!motoria!all'attività!massimale!e!di!altre!unita!motorie.!
La!fascicolazione!invece!è!espressone!di!un!instabilità!del!potenziale!di!membrana!della!fibra!muscolare!ma!
ha! un’origine! più! prossimale,! a! livello! del! corpo! neuronale! del! motoneurone! o! dell’assone! a! causa! dei!
meccanismi!di!sofferenza!neuronale!che!abbiamo!visto.!
Una!instabilità!di!membrana!con!attivazione!involontaria!di!una!unica!unita!motoria!che!anche!in!questo!caso!
non! porterà! ad! un! movimento! dei! segmenti! corporei! ma! sarà! invece! visibile! come! un! guizzo! muscolare!
sottocutaneo!che!tenderà!a!ripetersi!in!modo!regolare!o!irregolare!in!brevi!momenti!per!poi!ritornare!allo!
stato!di!riposo.!
Le! fascicolazioni! possono! verificarsi! anche! in! casi! di! benignità! in! un! contesto! non! legato! a! un! danno!
patologico,!come!in!situazioni!di!stress,!aumento!di!assunzione!di!caffeina!o!farmaci!attivanti!che!facilitano!
la!scarica!dei!motoneuroni!spinali!e!l'attività!motoria.!
MANIFESTAZIONI'CLINICHE'
Sclerosi!laterale!amiotrofica!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!70%!
Paralisi!bulbare!progressiva!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!5%!
Atrofia!muscolare!progressiva!!!!!!!!!!!!!!!!!5<10%!
Sclerosi!laterale!primaria!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!5<10%!
!
Per!quanto!riguarda!le!manifestazioni!cliniche!delle!malattie!del!motoneurone!è!possibile!identificare!la!SLA!
nella!sua!forma!classica,!la!paralisi!bulbare!progressiva,!l’atrofia!muscolare!progressiva!e!la!sclerosi!laterale!
primaria.!
In! passato! queste! ultime! 3! varianti! cliniche! venivano! considerate! dei! veri! e! propri! sottotipi! della! Sclerosi!
laterale!amiotrofica!,!ad!oggi!invece!hanno!dignità!clinica!separata!e!sono!entità!indipendenti!dal!punto!di!
vista!nosologico!
Queste!disturbi!dal!un!punto!di!vista!eziopatologico!ed!eziopatogenetico!abbiamo!visto!essere!estremamente!
varie,!con!coinvolgimento!del!primo!o!del!secondo!motoneruone.!
La!forma!classica,!la!Sclerosi!Laterale!Amiotrofica!è!una!patologia!con!interessamento!sia!del!primo!che!del!
secondo!motoneurone,!simultaneamente!nel!decorso!della!patologia!,!anche!se!non!per!forza!di!cosa!con!
esordio!clinico!contemporaneo.!
Il! quadro! clinico! dei! pazienti! con! SLA! nella! sua! variante! classica! può! essere! estremamente! variabile,! ci!
possono!essere!disturbi!dei!diversi!segmenti!corporei!riferiti!al!coinvolgimento!differenziale!del!primo!o!del!
secondo!motoneurone.!
All’esordio! la! patologia! nel! paziente! può! avere! un! coinvolgimento! del! distretto! bulbare,! a! livello! della!
muscolatura! innervata! dai! neuroni! motori! bulbari,! meno! per! quanto! riguarda! la! localizzazione! ! pontina,!
abbiamo!un!risparmio!dei!muscoli!dell’oculomozione,!con!un!coinvolgimento!degli!arti!superiori!o!inferiori!in!
egual!misura.!
Le!manifestazioni!in!questi!distretti!tendono!ad!essere!in!larga!parte!asimmetriche!nella!parte!iniziale.!Un!
primo!segno!di!danno!del!primo!motoneurone!può!essere!la!difficoltà!di!compiere!movimenti!fini,!coordinati,!
alternati!a!livello!della!mano!come!abbiamo!detto.!
Quindi! il! paziente! lamenterà! impaccio! motorio! a! livello! dell’arto! superiore! da! un! lato,! associato! ad! un!
progressivo!coinvolgimento!di!altri!distretti!muscolari,!sia!degli!arti!inferiori!sia!nei!distretti!prossimali!come!
i!cingoli!scapolari!e!il!cingolo!pelvico,!!
Le!manifestazioni!cliniche!sono!quindi!commistioni!variabili!di!segni!del!primo!e!del!secondo!motoneurone,!
in!fase!iniziale!potremo!avere!una!iperreflessia!osteotendinea!legata!ad!un!danno!della!via!piramidale,!avrò!
la!presenza!di!una!spasticità,!una!ipertonia!piramidale!degli!arti!inferiore.!
La! presenza! di! segni! di! coinvolgimento! del! secondo! motoneurone! daranno! attività! patologiche! come!
fascicolazione!muscolare!associate!ad!atrofia!e!nelle!fasi!più!avanzate!dove!il!danno!da!parte!del!secondo!
motoneurone!sarà!molto!esteso,!i!pazienti!potranno!presentare!ipotonia!e!areflessia!osteotendinea!perché!
il!danno!del!secondo!prende!il!sopravvento!sulla!iperreflessia!e!la!spasticità!del!sistema!piramidale.!
Alcune! varianti! di! esordio! in! passato! venivano! identificate! come! forma! pseudopolineruitica,! legata! ad! un!
iniziale!coinvolgimento!dei!muscoli!della!loggia!antero<esterna!della!gamba!che!comportano!soprattutto!una!
flessione! dorsale! del! piede,! piede! cadente! con! deambulazione! a! steppage,! legata! alla! maggiore! flessione!
dell’arto!inferiore!sul!bacino!per!evitare!che!il!piede!cadente!vada!a!contattare!il!terreno!e!il!soggetto!inciampi!
finendo!a!terra.!
Questo! in! realtà! è! prevalentemente! dato! da! patologie! come! polineuropatie! periferiche,! polineuropatie!
tossiche,!la!polineuropatia!alcolica!o!da!un!danno!del!nervo!sciatico<peroneale!esterno!a!livello!del!capitello!
fibulare.!!
In! questo! caso! è! solamente! un! cosiddetto! “mimics”,! cioè! una! malattia! del! motoneurone! con! un!
coinvolgimento! iniziale! dell’arto! inferiore! segmentale,! ma! che! poi! tende! ad! estendersi! anche! all’arto!
controlaterale!e!al!cingolo.!
Il!coinvolgimento!del!distretto!bulbare!sarà!soprattutto!a!carico!dei!muscoli!innervati!dai!motoneuroni!spinali!
bulbari!e!le!porzioni!più!basse!del!tronco!encefalico.!
Si! caratterizzerà! per! la! presenza! di! disartria! con! difficoltosa! pronuncia! delle! consonanti! labiali,! palatali,!
mancata! coordinazione! dei! muscoli! linguali! e! fonatori,! presenza! di! disfagia! soprattutto! con! danno! della!
componente!faringea!della!deglutizione.!
L’atrofia!della!lingua!è!un!aspetto!molto!marcato,!il!danno!dei!motoneuroni!del!nervo!ipoglosso!si!associa!alla!
comparsa!di!fascicolazioni!linguali!molto!caratteristiche,!con!guizzi!muscolari!sopratutto!a!livello!dei!margini!
linguali!piuttosto!che!in!regione!centrale.!
Nella!diagnosi!differenziale!con!altri!disturbi!che!comportano!un!danno!della!via!cortico<spinale!o!del!secondo!
motoneurone! molto! importante! è! il! risparmio! del! controllo! sfinterico,! perlomeno! prima! delle! fasi!
estremamente!avanzate!della!patologia.!
I! pazienti! non! avranno! urgent! incontinence! o! vescica! atonica! come! ad! esempio! di! danno! midollare!
compressivo!o!danno!da!patologie!infiammatorie!demienilizzanti.!
A! livello! del! distretto! cranico! ci! sarà! un! risparmio! dei! muscoli! oculo<motori! con! funzione! dei! movimenti!
coniugati!degli!occhi!conservata,!importante!per!esempio!con!le!forme!di!polineuropatie!immuno!mediate!
come!la!sindrome!di!Muller<Fischer.!
Nel!confronto!con!alcuni!parkinsonismi!che!si!possono!caratterizzare!anche!loro!per!un!impaccio!motorio!
asimmetrico!ad!un!arto,!soprattutto!in!parkinsonismi!atipici!non!tremorigeni,!un!eventuale!tremore!a!riposo!
sarà! fondamentale! nella! diagnosi! della! malattia! di! parkinson! classica,! ad! esempio! nei! parkinsonismi! rigidi!
acinetici! tenderennao! ad! avere! una! manifestazione! all’esordio! simmetrico! o! asimmetrico! associati! però! a!
presenza!di!deficit!oculomotori!come!la!paralisi!sopracocleare!progressiva.!
Da!un!punto!di!vista!delle!manifestazioni!cliniche!in!fase!avanzata!i!pazienti!presentano!una!marcata!atrofia!
muscolare,! da! qui! l’importanza! di! una! diagnosi! pre<clinica! mediante! utilizzo! di! biomarcatori! per! evitare! il!
raggiungimento!delle!fasi!drammatiche!dove!la!muscolatura!è!essenzialmente!annullata!a!livello!dei!cingoli!
scapolari.!
Nelle!fasi!più!avanzate!i!pazienti!presenteranno!inoltre!marcati!disturbi!della!deglutizione!sarà!necessario!
impiantare! una! PEG! per! sfuggire! all’elevato! rischio! di! malnutrizione! e! cachessia,! importantissimo! come!
terapia!di!supporto!a!garantire!l’adeguata!nutrizione,!vedremo!poi!come!questo!tipo!di!terapie!saranno!il!
focus!per!questi!tipi!di!patologie!nel!cercare!di!garantire!una!qualità!della!vita!ancora!dignitosa.!
Potremo!avere!ancora!ad!esempio!marcata!atrofia!dei!muscoli!dell’eminenza!tenar,!con!la!cosiddetta!mano'
da'primate'che!si!esplicita!nel!marcato!coinvolgimento!del!secondo!motoneurone!che!innerva!i!muscoli!della!
mano.!
'
STAGING'E'PROGNOSI'
Da!un!punto!di!vista!della!progressione!sono!stati!proposti!diversi!scale!di!staging!clinico!della!SLA,!che!si!
basano!essenzialmente!sulla!valutazione!funzionale!del!disturbo!e!della!disabilita!che!il!paziente!sviluppa!nei!
diversi!distretti!corporei!in!particolare!anche!legato!alle!funzioni!della!vita!quotidiana!che!purtroppo!lo!vede!
incapace!di!eseguire!in!autonomia.!
Nei!casi!in!cui!si!verifichi!una!delle!varianti!sopracitate,!l’exitus!si!verifica!entro!i!3!anni!dall’esordio,!i!processi!
patogenetici!che!abbiamo!visto!sono!talmente!irrefrenabili!nel!momento!in!cui!il!danno!affiora!clinicamente!
che!è!impossibile!ad!oggi!arginare!la!situazione.!
Nella!maggior!parte!dei!casi!la!morte!sopraggiunge!per!insufficienza!respiratoria,!i!muscoli!intercostali!e!il!
diaframma! sono! innervati! dal! secondo! motoneurone! e! da! un! primo! motoneurone,! avrò! quindi! una!
insufficienza! respiratoria! per! coinvolgimento! della! muscolatura! toracica! accompagnato! a! disturbi! della!
ventilazione! e! della! deglutizione! predisponenti! a! gravi! infezioni! delle! vie! aeree! che! nella! stragrande!
maggioranza!dei!casi!sono!la!causa!finale!dell’exitus.!
!
!!!!
Questo!lo!schema!riassuntivo!di!tutte!le!combinazioni!cliniche!che!possono!coesistere,!sono!davvero!tante!e!
variegate!delineano!un!quadro!di!gravità!veramente!elevato.!!!
La!concomitante!presenza!di!disturbi!cognitivi!comportamentali,!in!passato!era!completamente!scotomizzata!
la!possibilità!di!coinvolgimento!cognitivo!nel!paziente!con!sla!,!anzi!veniva!utilizzato!come!criterio!per!diagnosi!
differenziale!con!le!altre!patologie,!invece!oggi!gli!stessi!aspetti!patogenetici!giustificano!un!danno!cognitivo!
con!alterazioni!comportamentali!nei!pazienti,!sebbene!risulta!comunque!essere!una!aspetto!marginale!della!
patologia!dove!i!pazienti!spesso!si!avvicinano!alle!fasi!finali!della!loro!vita!pienamente!lucidi!e!coscienti!di!tale!
situazione.!
!
La! malattia! del! motoneurone! e! le! forme! di! degenerazione! lobare! fronto<temporale! fanno! parte! di! un!
continuum!di!uno!stesso!spettro!di!patologie.!
Sono!accomunate!da!meccanismi!genetici!e!molecolari!in!cui!si!posso!avere!forme!pure,!forme!caratterizzate!
da! disfunzioni! cognitivo! comportamentali,! disfunzioni! esecutive! e! non,! che! non! rispettano! i! criteri! per! la!
diagnosi! di! FTD,! concomitanza! di! malattia! del! motoneurone! o! variante! classica! di! SLA,! altre! varianti! del!
motoneurone! ed! FTD! o! forme! invece! pure! di! degenerazione! lobare! fronto<temporale! coniugata! nelle! sue!
varianti!cliniche,!nelle!forma!comportamentali!o!forme!di!afasia!primaria!progressiva!non!fluente!e!le!forme!
di!demenza!semantica.!
Vediamo!ora!cosa!sono!queste!varianti!cliniche!delle!malattie!del!motoneurone!,!le!differenze!con!la!forma!
classica!e!perché!in!passato!era!facile!cadere!nell’errore!di!considerarle!come!semplici!sottotipi.!!
Nella! paralisi' bulbare' progressiva! abbiamo! un! più! importante! coinvolgimento! dei! muscoli! innervati! dai!
motoneuroni!del!tronco!encefalico!sopratutto!delle!porzioni!più!caudali.!
Alcune!forme!di!SLA!tendono!ad!esordire!a!livello!bulbare!poi!si!caratterizzano!per!un!coinvolgimento!anche!
di! altri! distretti! corporei,! generalmente! entro! l’anno! dalla! diagnosi! e! questo! comporta! una! successiva!
diagnosi!di!una!variante!clasica!di!SLA.!
In!questi!casi!più!rari,!5%!del!totale!,!il!disturbo!rimane!confinato!nella!muscolatura!bulbare,!con!marcata!
presenza!di!disfunzione!della!muscolatura!oro<faringea!con!disartria,!disfagia,!assenza!del!riflesso!faringeo!
associate!anche!a!quei!segni!piramidali,!segni!pseudobulbari!che!abbiamo!visto!in!precedenza!come!riso'e'
pianto' spastico.! Le! fascicolazioni! della! lingua! saranno! particolarmente! importanti! soprattutto! ai! margini!
linguali,! il! precoce! coinvolgimento! dei! centri! cardio<respiratori! della! muscolatura! respiratoria! anche! per!
vicinanza,!vedranno!un!exitus!sopraggiungere!precocemente!rispetto!alle!altre!varianti,!anche!prima!dei!3!
anni.!
!
L’atrofia' muscolare' progressiva! si! differenzia! della! paralisi! bulbare! progressiva! che! si! differenziava! per!
distretto!coinvolto,!per!un!coinvolgimento!solo'del'secondo'motoneurone!che!domina!la!patologia.!
Le! modalità! d’esordio! sono! variabili! in! generale! c’è! un! coinvolgimento! soprattutto! degli! arti! superiori! in!
genere!simmetrico,!con!marcata!debolezza!non!solo!nelle!attività!fini,!altamente!coordinate,!una!debolezza!
molto!intensa,!sempre!con!atrofia!e!fascicolazioni.!
I! riflessi! osteotendini! saranno! soppressi,! non! avrò! l’iperreflessia! piramidale! che! avevo! prima,! il! primo!
motoneurone!sarà!risparmiato!e!generalmente!avrò!ipo!ariflessia!tendinea!piuttosto.!
Forme! di! atrofia! muscolare! progressiva! si! pongono! in! diagnosi! differenziale! soprattutto! con! patologie!!
muscolari.!
In! particolare! con! quadri! di! polimiosite,! miosite! a! corpi! inclusi! dove! anche! esse! sono! caratterizzate! da!
debolezza! ed! atrofia,! ma! anche! con! patologie! che! vedono! coinvolto! alla! base! della! danno! un! problema! a!
livello!non!del!motoneurone!ma!dell’assone!motorio!del!nervo!periferico.!
Da! neuropatie! motorie! pure,! come! forme! di! neuropatie! motorie! multifocali,! immunomediate! che! si!
caratterizzano!proprio!per!un!danno!importante!a!carico!del!neurone!motorio.!
Nella!SLA!non!abbiamo!mai!parlato!dei!disturbi!sensitivi.!
La!presenza!di!un!danno!a!carico!dei!neuroni!motori,!un!danno!motorio!agli!arti!superiori!con!debolezza!e!
atrofia! muscolare! associato! a! presenza! di! disturbi! sensitivi! importanti! mi! orienterà! in! delle! forme! di!
polineuropatia'sensitivo'motoria!in!quanto!nella!atrofia!muscolare!progressiva!il!danno!è!esclusivamente!
motorio.!
In!generale!è!una!forma!a!decorso!più!benigno!la!diagnosi!può!anche!venir!mancata!ed!arrivare!tardivamente,!
con!una!aspettativa!di!vita!al!di!sopra!dei!15!anni.!
!
L’altra!faccia!della!medaglia!di!queste!patologie!è!rappresentato!dalla!la!sclerosi'laterale'primaria!dove!ho!
un!coinvolgimento!esclusivo!invece!del!primo!motoneurone.!
L’opposto!praticamente!con!presenza!di!un!danno'solo'del'primo'motoneurone,!con!predominanza!di!segni!
clinici!legati!al!danno!piramidale!con!assenza!dei!danni!e!segni!clinici!tipici!del!secondo!motoneurone.!
Avrò!essenzialmente!una!sindrome!piramidale,!tipicamente!ad!esordio!agli!arti!inferiori!con!una!forma!di!
paresi! spastica,! progressivo! coinvolgimento! degli! altri! distretti! muscolari! ma!generalmente' rimane' molto'
limitata'agli'arti'inferiori.!
Non! avrò! segni! di! atrofia! muscolare! o! fascicolazione,! anche! qui! avrò! l’accortezza! di! porre! in! diagnosi!
differenziale!questa!manifestazione!clinica!con!altri!tipi!di!disturbi.!
Una!forma!di!paraparesi!spastica!in!un!soggetto!per!esempio!di!40!anni!andrà!giustamente!a!porsi!in!diagnosi!
differenziale! con! una! forma! di! malattia! demienilizzante! ,! come! per! esempio! forme! di! sclerosi! multipla!
progressiva,!cosa!che!mi!farà!stare!attento!agli!esami!strumentali!da!eseguire!per!escludere!l’una!o!l’altra!in!
quanto!patologie!ad!eziopatologia!completamente!differente.!
Oltre!a!queste!anche!forme!familiari!di!paraparesi!spastica!o!anche!danno!legato!a!sofferenza!del!midollo!
spinale!su!altro!meccanismo!fisiopatologico!come!una!compressione!midollare!o!una!fistola!artero<venosa!
spinale.!
Nel!complesso!la!sclerosi!laterale!primaria!si!caratterizza!per!una!progressione'lenta!nell’arco!di!decenni!è!
considerata!la!forma!più!benigna,per!cosi!dire,!delle!malattie!del!motoneurone,!con!un!distacco!netto!tra!le!
altre!forme!e!la!variante!classica!stessa.!
!
La! diagnosi! sarà! una! diagnosi! complessa! che! deve! essere! particolarmente! attenta,! importantissimo! sarà!
escludere!le!altre!cause!potenzialmente!curabili!del!disturbi!del!paziente.!
Fare!una!adeguata!anamnesi!dove!potremo!escludere!eventuali!forme!familiari!misconosciute,!cosi!come!per!
specificare!i!tempi!e!le!modalità!di!esordio!,!nel!caso!della!SLA'avremo'un'decorso'cronico,!forme!acute!e!
subacute!all'esordio!mi!orienteranno!verse!altre!forme.!
La!presenza!di!eventuali!comorbidita,!altre!malattie!reumatologiche!,!manifestazione!con!debolezza!e!atrofia!
muscolare! mi! faranno! orientare! più! verso! un! quadro! di! miosite! autoimmunitaria! ,! l’esame! obbiettivo!
generale! dovrà! ricercare! segni! di! malnutrizione,! atrofia! delle! masse! muscolare! e! fondamentale! l’esame!
obbiettivo!neurologico,!potrò!identificare!segni!clinici!del!danno!del!primo!e!del!secondo!motoneurone!ed!
escludere! manifestazioni! non! tipiche! della! SLA! e! delle! altre! malattie! del! motoneurone,! deficit! sensibilità,!
coinvolgimento! muscoli! nervi! oculomotori,! disturbi! sfinterici! in! genere! infrequenti! nelle! fasi! iniziali! della!
malattia.!
Le!indagini!diagnostiche!potranno!essere!completate!con!esami!ematochimici!dove!doseremo!per!esempio!
le!CKP!sieriche!ad!escludere!malattie!da!danno!muscolare.!!
Di! assoluta! importanza! sicuramente! sarà! l’esame! elettromiografico! ed! esami! neuroradiolgici! come! la!
risonanza!encefalo!rachide!cervicodorsale.!
Neuroimaging,!a!scopo!di!ricerca!usiamo!la!trattrografia!che!consente!di!delineare!il!tratto!corticospinale!ma!
non!è!usato!nella!pratica!clinica!
L’esame! liquorale! potrà! servirci! per! escludere! cause! infettive,! soprattutto! importante! per! la! diagnosi!
differenziale,! ricercheremo! le! bande! leucoclonali! nel! caso! di! malattie! demielinizzanti! o! dissociazione!
albumino<citologiche!nel!caso!di!polineurpoatie!disimmuni.!
Per! completare! in! modo! ancora! piu! raffinato! potrei! ricercare! e! dosare! come! dicevamo! in! precedenza! i!
neurofilamenti,!in!particolare!le!forme!pesanti!e!fosforilate.!
In!un!futuro!recente!prossimo!ci!auguriamo!di!poter!arrivare!ad!una!caratterizzazione!oggettiva!e!specifica!
con!questi!marker!per!arrivare!ad!una!diagnosi!precoce,!supportati!da!una!terapia!farmacologica!adeguata.!
Soffermiamoci!sull’esame!elettromiografico,!vediamo!che!una!elettromiografia!completa!è!costituita!da!due!
momenti! una' elettroneurografia,! nell’immagine! vediamo! una! registrazione! del! nervo! mediano! dove! con!
elettrodi! di! superficie! registro! il! potenziale! muscolare! indotto! dalla! stimolazione! artificiale! con! questo!
elettrostimolatore!lungo!il!decorso!del!nervo.!
La! parte! dell’elettromiografia' ad' ago! viene! effettuata! con! un! agoelettrodo,! inserito! all’interno! del! corpo!
muscolare! per! andare! a! captare! l'attività! elettrica! delle! singole! fibre! muscolari! e! della! unità! motoria!
essenzialissime.!
Due! momenti! diversi! di! un! esame! che! mi! danno! informazioni! diverse,! una! sullo! stato! di! salute! dei! nervi!
periferici!e!un!altra!sull'attività!muscolare.!
L’esame!eletroneurografico!nella!diagnosi!di!SLA!è!utilissimo!ad!escludere!altre!possibili!cause,!la!presenza!di!
polineuropartia!motoria!o!la!presenza!di!una!polineuropatia!sensitiva!che!giustifichi!il!quadro!del!paziente.!
La!parte!dell’esame!ad!ago!è!molto!importante,!le!modiche!dell’unita!motoria!dopo!il!danno!del!motoneurone!
la!fase!di!denervazioe!e!quella!di!re<innervazione!e!la!creazione!di!unita!motorie!con!!un!maggior!numero!di!
fibre!muscolare!le!posso!facilmente!identificare.!
Nel!momento!in!cui!inserisco!un!agoelettrodo!nel!muscolo,!indicato!come!G1!l’elettrodo!registrante,!la!fibra!
muscolare!che!si!depolarizza!darà!luogo!ad!un!movimento!anche!di!ioni!al!di!fuori!della!sua!membrana!del!
suo! sarcolemma! che! daranno! una! deflessione! del! potenziale! che! a! livello! extracellulare! viene! registrato!
dall’elettrodo.!
Mano!mano!che!la!fibra!si!depolarizza!e!il!potenziale!passa!al!di!sotto!dell’agoeletrodo!avrò!la!presenza!di!
una!deflessione!del!potenziale.!
Nel! potenziale! di! fibrillazione! fate! caso! alla! scala! 50! microvolt! rappresenta! come! abbiamo! detto! l'attività!
spontanea!di!una!singola!fibra.!
L’attivazione!di!più!fibre!muscolari!facente!parti!di!una!unita!motoria!vedranno!la!sommazione!di!migliaia!si!
potenziali!singoli!formando!una!deflessione!di!maggior!ampiezza!200!microvolt!nell’immagine!circa!4!volte!
tanto,!con!una!morfologia!irregolare,!non!sempre!la!stessa!a!significare!che!può!non!essere!la!stessa!unita!
motoria.!
Il!potenziale!di!fascicolazione!è!di!tipo!polifasico,!con!fasi!che!dalle!3!alle!5!volte!passano!l’isoelettrica.!
Nel!momento!in!cui!ho!un!danno!neuropatico,!con!arricchimento!di!fibre,!le!fibre!vengono!contattate!dai!
motoneuroni!vicini!con!un!maggior!contatto!per!singolo!motoneurone,!
i!PUM!diventeranno!enormi,!aumentati!di!ampiezza!e!le!fasi!saranno!molto!più!numerose.!
In! un! danno! miopatico! il! danno! muscolari! nelle! malattie! muscolare,! distrofia! muscolare! ad! esempio,! il!
potenziale!sarà!di!bassa!ampiezza!in!quanto!le!fibre!che!si!contraggono!sono!in!numero!inferiore.!
'
CRITERI'DIAGNOSTICI'E'TERAPIA'
Per!quanto!riguarda!i!criteri!diagnostici!sono!utilizzati!sopratutto!per!i!trial!clinici,!per!reclutare!i!soggetti,!non!
dobbiamo!saperli,!da!ricordare!solo!che!quello!che!emerge!da!questi!ed!il!messaggio!importante!è!che!per!
porre!diagnosi!è!importante!che!ci!sia!coinvolgimento!del!primo!e!del!secondo!motoneurone!in!almeno!3!
regioni,!altrimenti!andrò!ad!orientarmi!sulle!varianti.'
bulbare''
cervicale'
toracico'
lomboBsacrale'
Importante!ribadiamo!le!numerose!scale!funzionali!e!di!score!in!particolare!per!le!terapie!di!supporto.!
Dal!1974!ad!oggi!moltissimi!sono!stati!i!trial!clinici!che!hanno!tentato!di!dare!una!risposta!a!livello!di!terapia,!
ma!nessun!farmaco!ha!dimostrato!una!reale!capacità!!di!disease!modifing,!nel!rallentare!la!malattia,!sempre!
inoltre!per!lo!stesso!discorso!che!si!arriva!troppo!tardi!in!fase!di!diagnosi!
Due!sono!i!farmaci!attualmente!in!uso,!il!riluzolo'100!mg/die'dalla!efficacia!criticabile!in!grado!di!aumentare!
l’aspettativa!di!vita!di!soli!3!mesi,!con!un!meccanismo!che!riduce!la!depolarizzazione!assonale!nell’ottica!di!
ridurre!la!tossicità!da!glutammato.!
Il!radivava,!edavarone!30!mg!in!infusione!endovenosa!con!un!meccanismo!d’azione!ad!oggi!sconosciuto!
usato!in!Giappone!per!i!suoi!effetti!anti<ossisanti!poi!ha!preso!piede!in!America!per!il!trattamento!della!SLA!
ma! d! oggi! in! Europa! almeno! l’EMA! ha! stoppato! la! sperimentazione! e! l’utilizzo! è! limitato! solo! per! scopo!
compassionevole!in!forme!precoci!in!assenza!di!grave!compromissione!clinica.!
Ad!oggi!il!focus!si!basa!su!terapia!di!supporto!sintomatica!nel!ridurre!le!cause!e!quei!sintomi!riconducibili!alla!
disabilita!nel!paziente,!come!spasticità,!fascicolazioni,!crampi!muscolari!non!meno!importante!il!supporto!di!
tipo!psicologico!vista!la!drammaticità!della!diagnosi.!
Terapia! di! adeguata! nutrizione! e! ventilazione! nelle! situazioni! in! cui! viene! a! mancare! la! deglutizione! e! la!
respirazione!spontanea.!
!
! ! Neuropatie*periferiche*
NEUROPATIE*PERIFERICHE*
*
Le!neuropatie!periferiche!costituiscono!un!argomento!enorme!della!neurologia,!sia!in!termini!di!varietà!del!
quadro!clinico,!sia!soprattutto!in!termini!di!cause.!!
!Affronteremo! l’argomento! inanzitutto! inquadrando! il! disturbo! da! un! punto! di! vista! dell’anatomia! e! della!
fisiologia! del! sistema! nervoso! periferico,! dei! possibili! meccanismi! di! danno! a! carico! dei! nervi! periferici,!
passando!poi!alla!clinica,!alla!classificazione!delle!neuropatie!e!all’inquadramento!diagnostico.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!corso!del!tempo!sono!state!date!molte!e!diverse!definizioni!di!sistema!nervoso!periferico,!ma!quella!più!
consona! è! quella! che! indica! come! SNP! tutte! quelle! strutture! nervose! che! si! localizzano! al! di! fuori! della!
membrana! piale! del! tronco! encefalo! o! del! midollo! spinale.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Questo!quindi!va!anche!a!includere!i!nervi!cranici,!ad!eccezione!del!nervo!Ottico!e!del!Bulbo!olfattivo,!che!
vengono!invece!considerati!dei!prolungamenti!“speciali”!del!SNC,!e!ciò!è!rispettato!anche!da!un!punto!di!vista!
istologico:!nel!SNP!la!principale!cellula!di!sostegno!dei!prolungamenti!assonali!e!che!entra!nella!costituzione!
della!mielina!è!rappresentata!dalla!cellula!di!Schwann,!mentre!nel!nervo!Ottico!e!nel!Bulbo!olfattivo!abbiamo!
ancora!la!presenza!di!oligodendroglia,!tanto!che!nelle!patologie!infiammatorie!demielinizzanti!del!SNC,!come!
la! sclerosi! multipla! o! la! neuromielite! ottica,! abbiamo! un! coinvolgimento! del! nervo! ottico,! ma! non! delle!
strutture!periferiche!degli!altri!nervi!cranici.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!midollo!spinale!il!nervo!periferico,!quindi!motorio!o!sensitivo,!è!costituito!dall’unione!della!radice!dorsale!
sensitiva!del!midollo!spinale!e!la!radice!ventrale!o!motoria,!che!è!essenzialmente!il!prolungamento!assonale!
del!motoneurone.!Queste!due!radici!si!uniscono!a!costituire!il!così!detto!nervo!spinale,!e!da!qui!entrano!nella!
costituzione!del!nervo!periferico.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
A!livello!del!midollo!spinale!riconosciamo!la!presenza!di!31!paia!di!nervi!spinali:!8!cervicali!(uno!in!più!rispetto!
alle!vertebre!cervicali),!12!toracici,!5!lombari,!5!sacrali!e!un!nervo!coccigeo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nella!nomenclatura!il!nervo!assume!il!nome!della!vertebra!sottostante!fino!al!nervo!C7,!mentre!da!C8!i!nervi!
assumono!il!nome!della!vertebra!sovrastante;!questo!sarà!importante!da!un!punto!di!vista!anatomico!per!
comprendere! quale! protrusione! discale! del! disco! intervertebrale! fra! due! vertebre! può! determinare! la!
compressione! di! uno! specifico! nervo! spinale.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!momento!in!cui!i!nervi!spinali!fuoriescono!dal!rachide!emettono!un!ramo!posteriore,!che!in!realtà!innerva!
soprattutto!la!muscolatura!e!la!cute!paravertebrale,!che!quindi!è!meno!rilevante!da!un!punto!di!vista!clinico,!
e!dei!rami!anteriori.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!livello!
del! rigonfiamento! cervicale! e! lombosacrale! del! midollo! spinale! ,! dove! sono! localizzati! soprattutto! i!
motoneuroni! che! innervano! i! muscoli! degli! arti! superiori! ed! inferiori,! i! rami! anteriori! dei! nervi! spinali! si!
uniscono!ed!entrano!nella!costituzione!di!due!plessi:!!
U! Plesso*brachiale:!va!dalla!radice!nervosa!C5!fino!a!T1!e!si!unisce!nella!costituzione!di!tronchi!nervosi!
che!vengono!distinti!in!diverse!divisioni!fino!alla!formazione!di!corde!da!cui!originano!i!principali!nervi!
che!innervano!l’arto!superiore,!tra!i!quali!per!esempio!vediamo!il!nervo!muscoloUcutaneo,!il!nervo!
radiale,!il!nervo!mediano!e!il!nervo!ulnare.!
U! Plesso*lombo9sacrale:!in!esso!rientrano!tutti!i!nervi!spinali!da!L1!a!S4!e!anche!qui!abbiamo!l’unione!
dei!rami!anteriori!dei!nervi!spinali!nella!costituzione!di!un!plesso!estremamente!complesso,!da!cui!
poi!originano!i!principali!nervi!dell’arto!inferiore,!tra!i!quali!soprattutto!ci!interessa!il!nervo!sciatico.!
Quindi!la!commistione!di!fibre!che!si!verifica!a!livello!del!plesso!cervicale!e!del!plesso!lomboUsacrale!fa!sì!che!
in!realtà!i!nervi!periferici!originino!da!diverse!divisioni!dei!plessi!e!siano!caratterizzati!dalla!presenza!di!fibre!
nervose!che!provengono!da!differenti!radici!spinali:!ad!esempio!una!fibra!motoria!della!radice!di!C5!darà!
delle! diramazioni! che! andranno! sia! al! nervo! pettorale! laterale,! che! ! al! nervo! radiale! e! al! nervo! muscoloU
cutaneo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Dunque!
l’innervazione!di!uno!specifico!nervo!periferico!sarà!diversa!rispetto!all’innervazione!di!una!radice!spinale:!
c’è! un! estremo! interscambio! di! fibre! che! fa! sì! che! sia! possibile! poi! a! livello! semeiologico! distinguere! dei!
territori!di!innervazione!di!una!specifica!radice!spinale,!e!dei!territori!di!innervazione!di!un!nervo!periferico,!
che!per!l’appunto!non!coincidono.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Quando!parliamo!di!nervo!periferico!in!realta!consideriamo!un’entità!anatomica!caratterizzata!da!una!guaina!
connettivale!particolarmente!spessa!che!è!l’epinevrio,!nel!cui!contesto!sono!presenti!diversi!fascicoli!nervosi,!
immersi!in!un!tessuto!connettivo!denominato!perinevrio,!e!costituiti!da!assoni!motori!e!sensitivi,!mielinici!o!
amielinici,!immersi!in!un!tessuto!connettivo!di!sostegno,!denominato!endonevrio.*
*********************************************************************************************************************************************************************************************
Questa! organizzaione* è! molto! importante! nella! comprensione! del! danno! a! livello! del! nervo! periferico:!
inanzitutto! vediamo! come! per! quanto! riguarda! le! strutture! vascolari! di! supporto! trofico! al! nervo,! le!
diramazioni!di!maggiore!dimensione!arteriose!e!venose!si!trovano!a!livello!del!tessuto!connettivo!epinevriale,!
mentre!quelle!di!più!piccole!dimensioni!all’interno!del!perinevrio.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!
livello! della! fibra! nervosa! i! prolungamenti! assonali! dei! neuroni! motori! e! sensitivi! si! distinguono! in! due!
principali!tipi!(e!questa!distinzione!è!estremamente!importante!da!un!punto!di!vista!anatomicoUfunzionale!e!
da!un!punto!di!vista!poi!della!patologia):!!
U! Fibre* mieliniche:! sono! la! minoranza,! circa! il! 20%! del! totale,! in! cui! le! cellule! di! supporto! al!
prolungamento! assonale,! ovvero! le! cellule! di! Schwann,! vanno! a! effettuare! multipli! giri! della! loro!
membrana! citoplasmatica! attorno! all’assone,! andando! dunque! a! costituire! un! rivestimento!
mielinico,!che!ha!la!funzione!sia!di!supporto!trofico!al!nervo,!ma!anche!quella!di!andare!a!creare!una!
sorta!di!guaina!isolante!a!livello!dell’assone,!intervallata!da!punti!in!cui!è!invece!possibile!il!passaggio!
di!ioni!attraverso!la!membrana!citoplasmatica,!denominati!nodi!di!Ranvier.!Questa!organizzazione!
particolare! dell’assone! mielinico! consente! una! trasmissione! saltatoria! dell’impulso,! e! quindi!
un’aumentata!velocità!di!trasmissione!nervosa.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Le!fibre!
mieliniche!sono!quelle!deputate!alla!trasmissione!della!sensibilità!profonda!dai!fusi!neuromuscolari,!
della!sensibilità!tattile!epicritica!e!delle!fibre!motorie,!sia!per!i!motoneuroni!alfa!che!motoneuroni!
gamma!che!innervano!le!fibre!intra!od!extraUfusali.!
U! Fibre*amieliniche:!sono!circa!l’80%!del!tolate,!presentano!un!diamentro!inferiore!rispetto!a!quelle!
mieliniche,! anche! per! l’assenza! della! guaina! mielinica,! e! sono! prevalentemente! le! fibre! del! SN!
vegetativo! e! della! sensibilità! tattile! non! discriminativa,! dolorifica! e! termica.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Queste!si!caratterizzano!per!una!velocità!di!trasmissione!dell’impulso!inferiore,!solitamente!intorno!
a!1!fino!a!2!m/s,!!mentre!nel!caso!delle!fibre!mieliniche!la!trasmissione!è!molto!più!veloce,!dai!75!fino!
anche!a!più!di!100!m/s,!e!questo!è!molto!importante!soprattutto!per!avere!informazioni!rapide!da!
quei!prolungamenti!assonali!di!lunghe!dimensioni,!come!ad!esempio!il!nervo!sciatico,!il!cui!corpo!
neuronale!si!trova!a!distanza!di!1,5!m!dal!fuso!neuromuscolare!o!dai!recettori!cutanei.!
!
Considerata! questa! organizzazione! anatomica,! iniziamo! a! vedere! i! possibili! meccanismi! di! danno.!!!!!!!!!!!!!
Abbiamo!visto!che!nel!nervo!è!presente!una!guaina!connettivale!esterna,!nel!cui!contesto!sono!presenti!i!
vasa! vasorum,! importanti! nel! sostegno! trofico,! e! abbiamo! sia! fibre! nervose! mieliniche,! in! cui! una! singola!
cellula!di!Schwann!prende!contatto!con!l’assone!a!formare!un!rivestimento!mielinico,!sia!fibre!amieliniche!
che!sono!sempre!frammiste!in!cellule!di!sostegno,!ma!che!non!formano!la!guaina!mielinica.!!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
In!questo!senso!tra!i!possibili!
meccanismi! di! danno!
neuronale! vediamo! la!
degenerazione* walleriana,!
in! cui! abbiamo! un! danno! a!
livello!di!una!porzione!distale!
dell’assone,! con! una!
successiva! degenerazione!
anterograda,! delle! porzioni!
più!distali!dell’assone!stesso,!
perchè! viene! interrotto! il!
supporto! trofico! esercitato!
dal! corpo! neuronale! nei!
confronti! delle! porzioni! più!
distali! dell’assone.! Infatti!
l’assone!non!ha!la!capacità!di!effettuare!una!sintesi!proteica,!e!tutte!le!proteine!importanti!per!la!trasmissione!
nervosa!e!l’attività!assonale!provengono!dal!nucleo!neuronale!e!dai!meccanismi!di!sintesi!proteica!del!corpo!
neuronale;!abbiamo!visto!anche,!ad!esempio,!come!nella!degenerazione!motoUneuronale!in!corso!di!sclerosi!
laterale! amiotrofica! siano! fondamentali! i! processi! di! trasporto! assonale! attraverso! i! microtubuli.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
In!quensto!caso,!dunque,!l’interruzione!del!supporto!assonale!comporta!una!successiva!degenerazione!della!
porzione!più!distale!dell’assone.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Questo!
è!un!meccanismo!di!danno!che!è!tipico!delle!lesioni!da!taglio,!quindi!delle!lesioni!traumatiche!acute,!oppure!
delle! sindromi! da! compressione! cronica,! come! le! sindromi! da! intrappolamento! e! la! compressione! di! una!
radice!nervosa!da!parte!di!ernie!discali,!oppure!da!compressioni!da!parte!di!processi!espansivi!intrarachidei!
o!tissutali,!come!le!neoplasie.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Consideriamo!
come!da!una!compressione!acuta!(tutti!noi!abbiamo!avuto!l’esperienza!di!un!intorpidimento!di!una!porzione!
distale!dell’arto!per!una!posizione!erronea!dell’arto!stesso),!si!ha!un!danno!transitorio!anossico!assonale!che!
blocca!i!meccanismi!della!Na/K+!ATPasi!di!membrana,!quindi!di!scambio!ionico,!che!porta!ad!un!blocco!della!
conduzione! dell’impulso.! Nel! caso! in! cui! le! compressioni! sono! invece! più! prolungate,! il! danno! diviene! un!
danno! anatomico! che! comporta! la! necessità! successivamente! di! una! rigenerazione! dell’assone! stesso.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Altri!meccanismi!di!danno!di!questo!tipo,!quindi!con!una!degenerazione!walleriana!sono!quelli!legati!ad!un!
danno!dei!vasa!nervorum,!come!nel!caso!di!una!microvasculite!ad!esempio!in!corso!di!diabete,!oppure!la!
presenza! di! una! patologia! con! deposizione! di! amiloide! a! livello! della! parete! vasale:! queste! condizioni!
comporteranno!un!ispessimento!della!parete!del!vaso!e!una!occlusione!dei!vasa!nervorum,!con!ischemia!a!
livello!distale!dell’assone.!
Un!altro!meccanismo!di!danno!è!invece!una!degenerazione*distale*retrograda*(dying*back),!in!cui!il!danno!
avviene!a!livello!del!corpo!neuronale,!con!il!blocco!della!sintesi!proteica!e!dell’invio!di!proteine!a!livello!delle!
porzioni!più!distali!dell’assone,!che!inizia!a!degenerare!con!un!andamento!retrogrado.!Diversamente!da!prima!
dunque,!non!c’è!un!danno!delle!porzioni!distali!del!prolungamento!assonale,!e!questa!forma!è!tipica!delle!
forme!tossicoUcarenziali,!come!intossicazioni!alcoliche!o!uremie,!oppure!forme!degenerative!o!genetiche,!in!
cui!abbiamo!un!primitivo!danno!a!carico!del!neurone!e!della!sua!capacità!di!andare!a!supportare!l’attività!del!
prolungamento!assonale.!
C’è! poi! un! meccanismo! di!

danno! che! non! coinvolge! il!
neurone! o! l’assone,! ma! la!
guaina! mielinica:! si! parla! di!
degenerazione* periassile*
segmentaria*di*Gombault.!Qui!
abbiamo!una!lesione!primitiva!
a! carico! delle! cellule! di!
Schwann,! con! una! perdita! del!
rivestimento! mielinico! che!
comporta! o! un! rallentamento!
della! conduzione! (poichè! nel!
momento!in!cui!avrò!la!perdita!
della! mielina! la! conduzione!
verrà! mantenuta! tramite! una! forma! non! saltatoria! dell’impulso),! oppure! nel! momento! in! cui! avrò! il!
coinvolgimento!di!più!nodi!di!Ranvier!successivi!l’impulso!non!riuscirà!a!saltare!la!lesione!ed!avrò!un!blocco!
di!conduzione.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Questo!tipo!di!danno,!che!si!concentra!sul!rivestimento!
mielinico! mentre! mantiene! in! realtà! l’integrità! assonale,! è! tipico! di! forme! genetiche! oppure! di! forme!
immunitarie!o!infiammatorie!acquisite,!con!uno!specifico!coinvolgimento!della!guaina!mielinica.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!complesso!quindi!meccanismi!di!danno!del!nervo!periferico!possono!comportare!o!un!danno!a!livello!
dell’assone,!quindi!la!perdita!del!contatto!trofico!tra!il!neurone!motorio!e!il!muscolo,!e!questo!è!il!caso!della!
degenerazione!walleriana!e!della!degenerazione!distale!retrograda,!oppure!un!danno!esclusivamente!della!
guaina! mielinica,! ma! con! un! mantenimento! dell’integrità! assonale! che! fa! sì! che! non! venga! a! mancare! il!
supporto!trofico!al!muscolo.!!!!!!
!
Tutti! e! tre! questi! casi! comunque! si! riferiscono! ad! un! danno! primitivo,! perchè! poi! tutti! i! danni! assonali! e!
mielinici! se! protratti! e! continuati! nel! tempo! porteranno! anche! ad! un! coinvolgimento! dell’altra! struttura,!
quindi!un!danno!primitivamente!assonale!sarà!poi!anche!associato!ad!una!perdita!della!guaina!mielinica,!così!
come! un! danno! primitivamente! mielinico! sarà! accompagnato! poi! da! un! danno! assonale.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Questa!classificazione!è!importante!in!quanto!nel!momento!in!cui!io!ho!un!danno!del!nervo!periferico!posso!
distinguere,! anche! sulla! base! dei! riscontri! all’esame! strumentale! e! all’elettroneurografie,! particolari!
manifestazioni! che! riflettono! il! meccanismo! di! danno.! Nel! momento! in! cui! ho! il! danno* assonale! avrò! la!
presenza! inanzitutto! di! un’atrofia! muscolare! legata! alla! perdita! del! supporto! trofico! nervoUmuscolo,! e! la!
presenza! di! una! risposta! a! livello! motorio! e! sensitivo! nell’esame! strumentale! di! ridotta! ampiezza:! questo!
avviene! perchè! c’è! stata! una! perdita! di! fibre! e! dunque! anche! le! risposte! evocate! saranno! meno! ampie.!!!!!!!!!!!!!!!!
La!velocità!sarà!invece!in!larga!parte!mantenuta,!in!quanto!le!fibre!che!sono!sopravvissute!al!meccanismo!di!
danno! saranno! ancora! delle! fibre! sane! con! una! guaina! mielinica! funzionale,! quindi! la! velocità! della!
conduzione!dell’impulso!sarà!invariata.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!momento!in!cui!c’è!una!degenerazione!dell’assone!il!meccanismo!di!recupero!e!di!riparazione!del!nervo!
periferico!sarà!lento!e!dipenderà!dalla!crescita!del!prolungamento!assonale,!che!generalmnte!avviene!ad!una!
velocità!di!circa!1U2mm!al!giorno,!e!necessita!del!mantenimento!dell’organizzazione!anatomica,!quindi!di!una!
guida! anatomica! connettivale! lungo! la! quale! questo! prolungamento! si! accresce.! Per! questo! motivo! il!
recupero! può! essere! lento! ed! anche! incompleto! (qualora! questa! guida! venga! a! mancare).!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel!caso!invece!in!cui!ho!un!danno*mielinico,!il!rapporto!trofico!nervoUmuscolo!sarà!mantenuto,!quindi!non!
ho!la!presenza!di!un’atrofia!muscolare,!ma!avrò!un!marcato!rallentamento!della!conduzione!dell’impulso,!
che!può!arrivare!a!blocchi!veri!e!propri!della!conduzione.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Quando!poi!l’insulto!viene!ad!essere!eliminato,!il!recupero!dipenderà!dal!processo!di!rimielinizzazione,!che!è!
più!rapido!rispetto!al!processo!di!crescita!della!fibra!nervosa.!
Invece!riguardo!la!severità!del!danno,!possiamo!distinguere!tre!tipi!di!lesione!del!nervo!periferico:!!
U! !una!neuroaprassia,!in!cui!l’insulto!a!livello!del!nervo!periferico!non!comporta!la!formazione!di!una!
soluzione!di!continuità!e!un’interruzione!assonale,!che!è!tipico!delle!compressioni!lievi!e!transitorie,!
o! anche! in! compressioni! più! prolungate,! ma! che! comportano! solamente! un! danno! alla! guaina!
mielinica!senza!determinare!un’interruzione!dell’assone!
U! L’assonotmesi,!in!cui!invece!c’è!perdita!di!continuità!dell’assone,!ma!avrò!il!mantenimento!sia!della!
guaina! mielinica! che! anche! delle! strutture! nervose! del! nervo! periferico,! quindi! l’assone! potrà!
crescere!seguendo!una!specifica!guida!anatomica!
U! La!neurotmesi,!in!cui!ho!sia!l’interruzione!dell’assone!che!delle!guaine!connettivali!del!nervo,!e!in!
casi!più!gravi!può!richiedere!un!intervento!chirurgico!per!la!sutura!dei!monconi.!
Nel! momento! in! cui! ho! un! danno! del! nervo! periferico,! avrò! la! presenza! di! sintomi! e! segni! clinici! che!
rispecchieranno! il! tipo! di! fibra! coinvolta! e! il! grado! del! danno,! quindi! se! è! un! danno! che! comporta!
un’interruzione! totale! della! trasmissione! dell’impulso,! oppure! un! danno! che! determina! solo! un! aspetto!
irritativo.!In!questo!caso!sulla!base!ad!esempio!del!tipo!di!fibre,!distinguiamo!sintomi!e!segni!motori,!sensitivi!
ed!autonomici,!e!sulla!base!del!fatto!che!il!danno!sia!completo!o!parziale!distinguiamo!sintomi!e!segni!negativi!
o!positivi.!!!!!!!!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
A! livello! motorio!avrò!un!quandro!clinico!analogo! a!quello!del!danno!al!motoneurone,!con!ipoUareflessia,!
ipostenia,! ipotonia! e! ipotrofia! muscolare,! associata! a! sintomi! positivi! legati! ad! un’ipereccitabilità! della!
membrana! assonale! del! motoneurone,! con! quindi! crampi,! miochimie! e! fascicolazioni.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nell’ambito!invece!della!sfera!sensitiva!avrò!sempre!ipoUareflessia!per!l’interruzione!della!branca!sensitiva!e!
del! riflesso! osteoUtendineo,! una! ipoUanestesia! superficiale! e! profonda,! e! un’atassia! sensitiva.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
I!sintomi!positivi!sono!invece!quelli!che!più!frequentemente!si!hanno!all’inizio!del!danno!nervoso:!con!un!
fenomeno!irritativo!avrò!la!presenza!di!un!dolore!neuropatico,!che!più!frequentemente!è!un!dolore!urente,!
parestesie,!disestesie,!iperalgesia!ed!allodinia,!che!corrisponde!alla!percezione!di!dolore!nei!confronti!di!uno!
stimolo!di!bassa!intensità!che!normalmente!non!evoca!una!risposta!dolorifica!(il!semplice!toccare!o!sfiorare!
una!porzione!dell’arto!comporta!una!sensazione!di!marcato!dolore).!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!I!
processi! autonomici! sono! legati! all’interruzione! delle! fibre! post! gangliari! nel! sistema! nervoso! simpatico! e!
parasimpatico,! che! avranno! essenzialmente! degli! effetti! trofici! a! livello! tissutale,! o! determineranno!
un’anidrosi! cutanea.! Il! controllo! dei! riflessi! autonomici! viscerali! invece! determinerà! la! possibilità! di! avere!
ipotensione,! aritmie! cardiache,! come! anche! disfunzioni! erettili! o! disturbi! sfinterici! a! livello! intestinale! o!
vescicale.!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Considerate!dunque!le!manifestazioni!cliniche,!che!abbiamo!visto!essere!estremamente!variegate!sulla!base!
dell’entità!del!danno,!vediamo!come!le!neuropatie!periferiche!possono!essere!classificate!secondo!diversi!
principi:!!
U! Un!primo!principio!è!sulla*base*del*decorso*temporale:!distinguiamo!delle!neuropatie!che!hanno!un!
esordio!iperacuto,!acuto,!subacuto!o!cronico,!sulla!base!del!periodo!necessario!per!la!comparsa!della!
sintomatologia.! Nella! maggior! parte! dei! casi! le! neuropatie! tendono! ad! avere! un! decorso! cronico,!
soprattutto!le!forme!tossico!carenziali,!ma!ci!sono!anche!forme!acute!e!subacute,!che!richiedono!un!
trattamento! d’urgenza,! come! ad! esempio! alcune! forme! immunomediateUinfiammatorie,! o! anche!
alcune! forme! di! neuropatia! diabetica,! come! le! mononeuropatie! acute! che! hanno! un! esordio! più!
rapido!
U! Sulla*base*del!decorso,!possiamo!avere!un!decorso!monofasico,!con!un!solo!episodio!e!recupero!più!
o! meno! completo! ma! senza! la! successiva! comparsa! di! ricadute,! un! decorso! progressivo,! oppure!
recidivanteUremittente.!!
U! Sulla* base* della* distribuzione* topografica! e! del! coinvolgimento! del! tipo! di! strutture! anatomiche,!
distinguiamo! una! neuronopatia,! in! cui! il! danno! si! localizza! primitivamente! a! livello! dei! neuroni!
sensitivi!dei!gangli!delle!radici!dorsali,!oppure!dei!neuroni!motori!delle!corna!anteriori!midollari!(in!
questo! caso! abbiamo! a! che! fare! sia! con! forme! genetiche! che! forme! acquisite,! come! forme!
paraneoplastiche);! una! radicolopatia,! nel! momento! in! cui! ho! una! lesione! di! una! singola! radice!
nervosa;! una! plessopatia! se! invece! ho! il! coinvolgimento! di! diversi! tronchi,! in! modo! completo! o!
parziale,! del! plesso! brachiale! o! del! plesso! lomboUsacrale;! una! mononeuropatia,! se! ho! il!
coinvolgimento!di!un!singolo!nervo!periferico;!una! multineuropatia!se!ho!il!coinvolgimento!di!più!
nervi!periferici!ma!senza!avere!un!coinvolgimento!bilaterale!e!simmetrico,!che!invece!configura!il!
quadro!della!polineuropatia.!Infine!possiamo!avere!una!poliradicoloneuropatia!(come!nella!sindrome!
di!GuillonUBarrè)!con!il!coinvolgimento!di!più!radici!nervose!e!porzioni!prossimali!dei!nervi!periferici.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Questa!classificazione!è!importante!in!quanto!ci!orienta!già!verso!una!particolare!forma!eziologica,!
ma!anche!perchè!possiamo!risalire!mediante!la!clinica!e!la!semeiotica!al!tipo!di!danno!presente.!!Nel!
caso!della!radicolopatia!facciamo!riferimento!al!fatto!che!i!diversi!nervi!spinali!hanno!uno!specifico!
territorio!di!innervazione!cutaneo:!nell’immagine!vediamo!riportati!dei!punti!di!riferimento!per!ogni!
specifico!dermatoma!cutaneo.!Quindi!la!distribuzione!di!un!disturbo!sensitivo,!positivo!o!negativo,!
lungo! uno! specifico! dermatoma,! mi! fa! orientare! verso! la! lesione! di! una! specifica! fibra! nervosa.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Per!quanto!riguarda!invece!la!multineuropatia!e!la!polineuropatia,!avrò!delle!distribuzioni!differenti!
dei!disturbi!sensitivi:!nella!multineuropatia!il!disturbo!si!localizzerà!nel!territorio!di!innervazione!di!
più!nervi!periferici,!come!il!nervo!ulnare!o!mediano,!in!modo!asimmetrico.!Le!multineuropatie!sono!
un!pò!più!rare!rispetto!ad!altre!forme,!e!si!possono!per!esempio!riscontrare!nel!caso!di!un!danno!su!
base! vasculitica,! quindi! nel! caso! di! una! vasculite! sistemica! che! comporta! un! coinvolgimento! “a!
macchia”! dei! vasa! nervorum! dei! nervi! periferici! e! quindi! delle! lesioni! ischemiche.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nel! caso! invece! di! una! polineuropatia,! avrò! il! coinvolgimento! di! tutte! le! fibre! nervose,! motorie! e!
sensitive,!prevalentemente!distali,!in!un!modo!bilaterale!e!simmetrico;!questo!è!un!meccanismo!che!
generalmente!si!ha!sia!nelle!forme!di!danno!di!tipo!dying!back!(cioè!quando!ho!un!danno!a!livello!dei!
corpi! ! neuronali! con! una! successiva! degenerazione! retrograda! dei! prolungamenti! assonali! distali,!
quindi! un! danno! che! inizia! dalle! porzioni! distali! dell’assone! che! hanno! più! bisogno! del! supporto!
trofico!del!corpo!neuronale!per!la!loro!sopravvivenza)!oppure!nel!momento!in!cui!ho!un!danno!al!
microcircolo! distale,! come! si! verifica! nella! polineuropatia! diabetica.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
il!disturbo!sensitivo!viene!denominato!con!una!distribuzione!“a!calza”!e!“a!guanto”!proprio!perchè!
abbiamo!questo!caratteristico!coinvolgimento!delle!estremità!degli!arti.!!
U! Un! altro! modo! di! classificare! le! neuropatie! periferiche! è! sulla* base* del* tipo* di* danno* presente:!
distinguiamo!delle!forme!assonali!e!delle!forme!demielinizzanti,!soprattutto!dopo!l’esecuzione!di!un!
esame!elttromiografico,!e!anche!sulla!base!del!coinvolgimento!o!solo!delle!fibre!sensitive,!delle!fibre!
motorie! o! autonomiche,! oppure! di! nervi! misti! (con! coinvolgimento! sia! sensitivo! che! motorio).!
Vediamo!ora!le!forme!di!neuropatie!prevalentemente!demielinizzanti,!in!quanto!le!cause!sono!più!
circoscritte!rispetto!a!quelle!delle!neuropatie!assonali:!!
•! ci! sono! forme! ereditarie,! che! sono! delle! forme! genetiche! con! diverse! modalità! di!
trasmissione! (autosomica! dominante,! recessiva! o! xUlinked),! in! cui! si! ha! un! disturbo! della!
mielinizzazione!delle!fibre!nervose!periferiche,!e!quindi!un!danno!a!carico!prevalentemente!
della! fibra! mielinica.! Possono! essere! forme! caratterizzate! da! una! maggiore! sensibilità! al!
danno!mielinico!da!compressione,!o!forme!in!cui!abbiamo!un!disturbo!del!metabolismo!dei!
glicosfigolipidi,! che! entrano! nella! costituzione! della! guaina! mielinica! e! che! quindi! si!
caratterizzano! sia! per! un! coinvolgimento! della! mielina! del! SNC! che! del! SNP! (le! così! dette!
leucodistrofie,!come!la!leucodistrofia!metacromatica).!In!queste!condizioni!ereditarie!già!la!
familiarità,!l’età!d’esordio!del!paziente!ci!orientano.!
•! Nel! caso! delle! forme! acquisite! il! danno! specifico! della! guaina! mielinica! si! ha! nelle! forme!
infiammatorie! acute! demielinizzanti,! o! in! forme! d’infiammazione! cronica,! come! la!
poliradicolopatia! demielinizzante! infiammatoria! cronica,! oppure! della! neuropatia! motoria!
multifocale,!con!blocchi!di!conduzione,!in!cui!ho!un!danno!specificatamente!a!livello!della!
guaina!mielinica,!ma!anche!a!livello!dei!nodi!di!Ranvier.!!
U! L’ultima!modalità!di!classificazione!delle!neuropatie!periferiche!è!quella!su*base*eziologica.!Le!cause!
che!abbiamo!visto!sono!infiammatorieUimmunomediate,!metaboliche!(come!il!diabete!mellito!e!la!
presenza!di!un’insufficenza!epatica!o!renale!in!cui!le!tossine!circolanti!comportano!un!danno!sia!a!
livello!dei!vasa!nervorum!che!delle!fibre!periferiche!del!SNP),!le!cause!tossicoU!carenziali!(da!alcol,!
intossicazione! da! metalli! pesanti! come! piombo,! manganese,! o! da! deficit! di! vitamina! B12),! cause!
associate! a! vasculiti! sistemiche! (come! la! presenza! di! vasculiti! nel! contesto! del! LES! o! artrite!
reumatoide;! questa! forma! comporta! prevalentemente! un! pattern! multineuropatico! a! livello!
periferico),!forme!iatrogene!(farmaci!tossici,!soprattutto!farmaci!antiUneoplastici!come!la!vincristina),!
forme! da! disendocrinopatia! (paraneoplastiche! o! paraproteinemiche)! e! poi! forme! infettive,!
traumatiche! o! compressive! e! genetiche.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Nell’ambito! delle! neuropatie* genetiche! c’è! il! grande! capitolo! della! CharcotUMarieUTooth,! che!
comprende!numerose!alterazioni!genetiche!e!quadri!clinici:!in!questa!tabella!IMG!vediamo!le!forme!
frequenti,!tra!cui!il!CMT1A!!è!quella!che!viene!riscontrato!nel!60%!dei!casi.!!!!!!
!!!!!!!!!
!
Non!è!necessario!ricordare!questi!diversi!tipi,!il!concetto!importante!è!che!la!neuropatia!genetica!
può! avere! una! modalità! di! trasmissione! variabile,! è! prevalentemente! una! neuropatia! di! tipo!
demielinizzante,!anche!se!ci!possono!essere!delle!forme!assonali,!e!tende!ad!avere!un!decorso!lento.!
Fondamentale,! per! sospettare! queste! forme,! è! una! buona! anmnesi,! dunque! chiedere! se! altre!
persone!del!nucleo!famigliare!presentino!questi!disturbi.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Parliamo!ora!dell’inquadramento*diagnostico*delle!neuropatie.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Nell’!
approccio!con!il!paziente!cercherò!di!orientarmi!sia!da!un!punto!di!vista!eziologico,!che!da!un!punto!di!vista!
della!forma!clinica:!a!livello!dell’anamnesi!dovrà!essere!posta!particolare!enfasi!nella!ricerca!di!una!possibile!
familiarità,!oppure!di!attività!lavorative!che!comportano!o!l’esposizione!a!tossici!ambientali!(in!passato!c’era!
la! polineuropatia! da! collanti,! molto! ! frequente! nei! calzolai,! oppure! forme! legate! all’esposizione! a! metalli!
pesanti),!o!lavori!pesanti!che!comportano!dei!traumatismi!ripetuti!e!vibrazioni,!ad!esempio!a!livello!del!polso!
o!del!gomito,!che!facilitano!le!così!dette!sindromi!da!intrappolamento.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!È!importante!poi!la!
ricerca!di!eventuali!patologie!concomitanti,!come!diabete!mellito!o!disturbi!endocrini,!pregresse!infezioni!(in!
quanto!la!maggior!parte!di!forme!immunomediate!di!polineuropatia!è!legata!ad!una!precedente!infezione!
che! innesca! un! meccanismo! disimmunitario),! uso! di! farmaci! o! sostanze! tossiche! d’abuso! come! l’alcol.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Infine!nell’anamnesi!è!fondamentale!andare!a!ricercare!le!modalità!d’esordio!del!disturbo,!per!capire!se!ci!
troviamo! di! fronte! ad! una! forma! acuta,! subacuta! o! cronica,! e! se! si! tratta! di! una! forma! monofasica! o!
recidivante.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!L’esame!
obiettivo! è! mirato! all’identificazione! di! quei! deficit! motori! e! sensitivi,! che! giustificano! e! sono! legati! alla!
presenza!di!una!polineuropatia,!all’identificazione!di!uno!specifico!pattern!di!distribuzione!del!disturbo,!che!
mi! consentirà! di! valutare! se! si! tratta! di! una! polineuropatia,! mononeuropatia,! multineuropatia! oppure!
radicolopatia,! e! anche! nella! valutazione! di! eventuali! disturbi! trofici! e! delle! deformità! osteoUarticolari,!
soprattutto!frequenti!nelle!forme!croniche!caratterizzate!da!un!coinvolgimento!delle!fibre!autonomiche!(tra!
i!disturbi!trofici!più!famosi!troviamo!il!piede!diabetico,!legato!al!danno!anche!delle!fibre!nervose!simpatiche!
e!parasimpatiche!a!livello!dell’arto!inferiore).!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Le!
deformità!osteoUarticolari!sono!degli!esiti!legati!ad!un!danno!muscolare!e!a!disturbi!motori!di!lunga!data!che!
suggeriscono! la! presenza! ad! esempio! di! una! forma! cronica,! subdola,! che! può! essere! tipica! delle! forme!
genetiche.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Le!
indagini! diagnostiche! saranno! mirate! ad! identificare! una! specifica! causa! fra! quelle! viste! in! precedenza;!
l’esame!più!importante!risulta!essere!l’elettromiografia,!che!constentirà!di!valutare!la!presenza!di!una!forma!
assonale! o! demielinizzante,! sensitiva! o! motoria! del! disturbo,! e! ovviamente! gli! esami! del! sangue,! per! la!
valutazione! ad! esempio! della! glicemia,! il! dosaggio! dell’emoglobina! glicata,! oppure! uno! screening!
autoimmunitario! o! infettivo.! Abbiamo! poi! esami! più! mirati! a! livello! nervoso,! come! l’ecografia! dei! tronchi!
nervosi!e!la!biopsia!del!nervo!periferico,!che!possono!darmi!delle!informazioni!utili!per!capire!se!si!tratta!di!
una! forma! acuta,! cronica,! demielinizzante! o! assonale.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Quindi!nel!complesso!l’enorme!capitolo!delle!neuropatie!da!un!punto!di!vista!clinico!deve!essere!affrontato!
mediante! l’identificazione! del! tipo! di! disturbo,! della! sua! localizzazione,! della! sua! modalità! d’esordio! e! del!
contesto!clinico,!sia!bassandoci!sull’anamnesi!famigliare,!che!sulle!comorbidità!del!paziente.!
Per! quanto! riguarda! le! mononeuropatie,! parleremo! ora! di! una! forma! molto! frequente,! che! è! la!
mononeuropatia!del!nervo!mediano,!un!nervo!misto,!sensitivo!e!motorio,!che!origina!dal!plesso!brachiale!ed!
ha!numerose!radici!spinali.!
MONONEUROPATIE*
→!NERVO!MEDIANO!
RICHIAMO*ANATOMICO*
Nervo!misto!dell’arto!superiore.!
RADICI:!C6UC7UC8UT1!
Ruolo!molto!importante!per!l’innervazione!del!muscolo!opponente!del!pollice!e!flessori!delle!prime!3!dita.
Ruolo!importante!per!la!sensibilità!del!superficie!palmare!delle!prime!3!dita!e!le!ultime!falangi!superficie!
dorsale!di!indice,!medio!e!metà!est!anulare.!
PATOLOGIA:!NEUROPATIA!DEL!NERVO!MEDIANO!
U! In!presenza!di!un!danno!completo,!il!paziente!sarà!incapace!di!flettere!le!prime!tre!dita!della!mano!
alla!richiesta!di!chiudere!il!pugno!(segno*di*Claude)!
U! Impossibilità!di!flettere!le!falangi!delle!prime!tre!dita!(test*
di*Ochsner)!
U! Atteggiamento! a! “mano! benedicente”! se! danno!

completo!
U! Atrofia!dei!mm!dell’eminenza!tenar!(mano*da*scimmia)!
+! compromissione!della!pronazione!dell’avambraccio!
+! compromissione!flessione!della!mano!
+! incapacità!di!opporre!il!pollice!
+! ipoUanestesia!dell’area!cutanea!di!competenza!del!nervo!
!
SINDROME!DEL!TUNNEL!CARPALE!
Rappresenta!la!più!comune!neuropatia!del!mediano,!
Neuropatia!compressiva*da*intrappolamento!del!n.!mediano!a!livello!del!tunnel!
carpale!(=spazio!ristretto!localizzato!tra!legamento!trasverso!del!carpo!e!tendini!
dei!mm!flessori/ossa!del!carpo).!
Cause:!sofferenza!da!lesione!meccanica!diretta!o!ischemica!per!compressione!
vasa!nervorum!U>!inizialmente!danno!anossico!con!interruzione!transitoria!della!
conduzione!dell’impulso!(autorisolventesi);!successivamente!quando!la!compressione!è!prolungata!si!verifica!
un!vero!e!proprio!danno!ischemico!con!compromissione!delle!guaine!mieliniche!e!dell’assone.!
Fattori!predisponenti:!in!generale!tutte!quelle!condizioni!che!riducono!lo!spazio!disponibile!o!per!edema!del!
legamento!trasverso!o!dei!tendini,!come!in!alcuni!tipi!di!malattie!infiammatorie!croniche,!o!in!condizioni!di!
accumulo!interstiziale!come!mixedemi!o!vere!e!proprie!malattie!da!accumulo:!
1.! artrosi!
2.! artrite!reumatoide!
3.! gravidanza!
4.! ipotiroidismo!
5.! obesità!
6.! amiloidosi!
7.! canale!congenitamente!ristretto!
8.! vibrazioni! e! microtraumatismi! ripetuti! U>! soprattutto! per! certe! professioni,! con! ispessimento!
infiammatorio!dei!tendini!!
9.! attività!lavorativa!intensa!
Clinica:!!
Inizialmente!sintomatologia!irritativa:!acroparestesie*notturne*ingravescenti*
formicolio!
dolore!o!puntura!di!spillo!che!inizialmente!interessa!la!mano!(scompaiono!con!lo!scuotimento!della!mano!o!
cambio!di!posizione)!fino!a!parestesie!e!dolori!diffusi!all’avambraccio,!
deficit!motorio!con!ipotrofia!eminenza!tenar!U>!indici!di!compromissione!completa!
Diagnosi:!
●! Segni!clinici:!!
○! segno*di*Phalen,!si!chiede!al!pz!di!posizionare!il!polso!in!iperestensione!o!iperflessione!U>!
seguirà!la!comparsa!di!parestesie!alle!prime!3!dita
!
○! segno*di*Tinel,!con!martelletto!neurologico!si!percuote!il!legamento!trasverso!del!carpo!che!
evocherà!una!scossa!alle!prime!3!dita
*
●! Elettroneurografia/EMG,!consente!di!valutare!l’integrità!delle!fibre!motorie!e!sensitive!e!stadiare!il!
tipo!di!danno!da!lieve!a!grave.
!
!
Terapia!
U! fisioterapia,!tutori!che!limitano!il!traumatismo!del!nervo!
U! FANS!
U! steroidi!
U! chirurgica!(sezione!completa!del!legamento!trasverso)!
→!NERVO!ULNARE!
RICHIAMO*ANATOMICO*
Nervo!misto!
RADICI!C8UT1!
Importante!per!i!movimenti!del!quinto!dito!e!per!la!flessione!delle!ultime!due!dita,!adduzione!del!pollice.!
PATOLOGIA:!NEUROPATIA!DEL!N!ULNARE!
Cause:!
U! traumi!(a!livello!della!doccia!olecranica)!
U! fratture!
U! lussazioni!
U! microtraumi!occupazionali!
U! artrosi!
U! compressione!prolungata!
Conseguenze:*
!
U!abolizione!dell’estensione!delle!ultime!falangi!di!anulare!e!mignolo!
U!abolizione!di!tutti!i!movimenti!del!mignolo!
U!adduzione!e!abduzione!di!tutte!le!dita!
U!adduzione!pollice!U>!segno*di*Froment,!quando!si!chiede!al!pz!di!trattenere!
un! foglio! (adduzione! del! pollice),! questo! tende! a! flettere! la! falange! come!
meccanismo!compensatorio!
U!atrofia!mm!tenar!ipotenar!ed!interossei!U>!aspetto!scheletrico!della!mano!+!
predominanza!dei!muscoli!flessori!innervati!dal!mediano!con!mano*ad*artiglio!
U!ipoUanestesia!territorio!di!competenza!
!
COMPRESSIONE!DEL!NERVO!ULNARE!AL!GOMITO!
Più!frequente!compromissione!del!nervo!ulnare.!
Neuropatia* compressiva* da* intrappolamento! del! n! ulnare! a! livello! del!

canale! cubitale! (=spazio! ristretto! tra! aponeurosi! del! flessore! ulnare! del!
carpo!e!legamento!mediale!dell’articolazione!del!gomito)!
Cause:!attività!lavorativa!o!sportiva!con!movimenti!continui!e!ripetuti!di!
flesso!estensione!del!gomito!(riduzione!di!ampiezza!del!canale)!U>!gomito!
del!tennista!
Clinica:!
U! parestesie!e!ipoestesie!del!IV!e!V!dito!+!parte!mediale!della!mano!(sia!dorsale!che!palmare)!U>!atrofia!
adduttore!del!mignolo,!interossei!dorsali!e!adduttore!del!pollice!
EMG/ENG:! l’ENG! consente,! come! prima,! valutazione! dell’integrità! delle! fibre! e! stadiazione.
Normale!velocità!di!conduzione!dell’ulnare!al!di!sotto!del!gomito,!riduzione!della!velocità!di!conduzione!al!
gomito!(fino!al!blocco!di!conduzione)!
Terapia:!FKT!e!tutori,!FANS,!steroidi,!chirurgica!(liberazione!ulnare!al!gomito)!
→!NERVO!RADIALE!
RICHIAMO*ANATOMICO*
Misto!
RADICI!C5UC6UC7UC8UT1!
Innerva! i! muscoli! estensori! di!

avambraccio!e!dita!!
NEUROPATIA!NERVO!RADIALE!
Cause:!principalmente!il!danno!si!verifica!nel!tratto!in!vicinanza!alla!diafisi!omerale!!
U! meccaniche!(frattura!diafisi!omerale,!contusioni,!tumori!ossei,!compressione!da!grucce!ecc)!
U! tossiche:! paralisi* dell’alcolista* o* saturday* night* palsy! (es! soggetti!

ubriachi! che! si! addormentavano! sul! braccio! appoggiandosi! alla! diafisi!
omerale!U>!danno!anossico!U>!positività!al!segno!della!mano!cadente!U>!
neuropatia!del!radiale)!
Conseguenze:!!
U! abolizione!estensione!e!supinazione!dell’avambraccio!
U! estensione!ed!abduzione!della!mano!(segno*della*mano*cadente)!
U! dell’abduzione!del!pollice!
U! ipoanestesia!a!livello!del!dorso!della!mano!e!lato!esterno!del!pollice!
U! !
→!NERVO!SCIATICO!
RICHIAMO*ANATOMICO*
NEUROPATIA!DELLO!SPE*
Cause:!
U! trauma!nella!fossa!poplitea!
U! compressione!a!livello!della!testa!e!collo!del!perone!(fratture,!ingessature,!gambe!accavallate)!
U! cause!tossicoUnutrizionali!(alcol)!U>!in!questo!caso!spesso!non!si!tratta!di!mononeuropatia!ma!rientra!
nell'ambito!di!polineuropatia!!
U! forme!iatrogene!
Conseguenze:*
U! deficit! dei! muscoli! della! loggia! anteroUesterna! della! gamba,! tra! cui! il! tibiale! anteriore,! con! piede*
cadente!e!incapacità!a!camminare!sui!talloni!per!impossibilità!alla!flessione*dorsale!del!piede!
U! Andatura!steppante!o!equina!(steppage)!U>!il!pz!iperflette!la!coscia!sul!tronco!per!evitare!che!il!piede!
contatti!il!terreno!
U! ipoUanestesia!della!regione!esterna!e!posteriore!di!gamba!e!dorso!di!piede!e!dita!
!
!
RADICOLOPATIA!S1!
Una!tra!le!più!frequenti.!
Cause:!forme!compressive!da!protrusione!discale!L5US1!o!masse!occupanti!spazio!
Clinica:! triade! sintomatologica! ad! esordio! acutoUsubacuto,! con! sintomi!

non!sempre!presenti!contemporaneamente!
U! dolore/sensazione!urente!faccia!posteriore/posterolaterale!coscia!e!
gamba,!bordo!esterno!del!piede!e!ultime!3!dita!e!deficit!sensitivo!nello!
stesso!territorio!
U! deficit! motorio! a! livello! dei! flessori! plantari! di! piede! ed! alluce,!
equinismo!ed!incapacità!a!camminare!sulle!punte!dei!piedi!(più!tardivo)!
U! ipotrofia!gastrocnemi,!solei!e!glutei!
U! La! manovra* di* Lasegue! (che! è! un! segno! meningeo)! è! positiva,!

generalmente!monolaterale!e!suggerisce!la!presenza!della!protrusione!
Esami*strumentali:!
U! RM!rachide!lomboUsacrale:!localizzazione!ernia!o!presenza!di!masse!locali!
U! ENG/EMG:!conferma!il!danno/sofferenza!assonale!ma!non!dà!indicazione!sulla!causa!
Terapia:*
U! riposo!
U! FANS!
U! steroidi!
U! miorilassanti!
U! FKT!una!volta!regredita!la!sintomatologia!
U! chirurgia!
!
NEUROPATIA*DIABETICA*
Polineuropatia!più!freq!nel!mondo!occidentale!+!è!la!complicanza!del!DM!più!freq!in!assoluto!
Fattori*di*rischio:*
U! iperglicemia!scarsamente!controllata!
U! durata!di!malattia!(prevalenza!del!15%!circa!nei!primi!5aa!di!malattia,!del!75%!dopo!40aa)!
U! sesso!M!
U! associazione!con!altre!cause!di!danno!microvascolare!come!ad!esempio!l’ipertensione!arteriosa!
Clinica:! differenti! tipi! di! neuropatia! diabetica*! con! quadri! acuti/cronici! e! coinvolgenti! un! singolo! nervo!
cranico!oppure!polineuropatia!!
Diagnosi:!EMG!con!neuropatia!prevalentemente!assonale!e!riduzione!della!velocità!di!conduzione!sensitiva!
Terapia:*
U! ottimizzazione!della!terapia!ipoglicemizzante!
U! farmaci!contro!il!dolore!neuropatico!(pregabalin,!gabapentin,!carbamazepina)!
Patogenesi:! possiamo! riconoscere! sia! danno!

tossico! diretto! (es! esercitato! dagli! AGEs),! sia! un!
danno! su! base! vascolare! (danno! ischemico!
cronico);!più!recentemente!è!stata!sviluppata!una!
teoria!immunitaria:!
1.! TEORIA* METABOLICA:! saturazione! della! via!

glicolitica!con!attivazione!della!via!dei!polioli!fosfati!
U>!ridotta!attività!della!pompa!Na+/K+!di!membrana!
U>!alterato!trasporto!assonale!e!danno!del!nervo!
2.! TEORIA* VASCOLARE:! glicosilazione! di!

collagene! e! proteine! delle! pareti! vasali! U>!
formazione! di! prodotti! finali! irreversibili! della!
glicosilazione! avanzata! (AGE),! che! si! accumulano!
nelle!pareti!dei!vasi!U>!fenomeni!di!aterosclerosi!e!
microangiopatia.!
3.! TEORIA* INFIAMMATORIA9DISIMMUNE:!

possibile!innesco!di!reazione!autoimmunitaria!con!infiltrati!infiammatori!localizzati!prevalentemente!
intorno!ai!vasi!peri!ed!epinevriali.!
QUADRI*CLINICI*NEUROPATIA*DIABETICA*
!
a)! POLINEUROPATIA! SENSITIVOUMOTORIA! DISTALE:! comune,! tipica! distribuzione! a! guanto! o! a! calza!
Presenza!di!disturbi!irritativi:!dolore!urente!agli!arti!inf,!soprattutto!notturno!per!danno!delle!piccole!fibre!
sensitive! termicoUdolorifiche!
Processi! distrofici! cutanei! U>! associazione! con! piede! diabetico!
Deficit!motorio!meno!presente,!!
b)! NEUROPATIE!MULTIFOCALI!E!RADICOLOPATIE,!con!talora!decorso!acuto!
c)! MONONEUROPATIA!ACUTA,!soprattutto!nervi!cranici!e!soprattutto!oculomotori!
d)! NEUROPATIA! AUTONOMICA,! importante! disautonomia! con! ipotensione! ortostatica,! bradicardie,!

bradiaritmie,!tachicardie!e!caratteristica!disidrosi!cutanea!!
NEUROPATIE*IMMUNO*MEDIATE*
S.*DI*GUILLAIN9BARRE’*
Def:!poliradicoloneuropatia*infiammatoria*a*genesi*disimmune*con*decorso*acuto/subacuto!U>!URGENZA!
NEUROLOGICA!U>!mortalità!fino!al!15U20%!
CENNI!STORICI!
(il*prof*descrive*la*slide,*le*aggiunte*in*rosso)*
!
!
Ad! oggi! sappiamo! che! gli! autoanticorpi! sono! diretti! contro! di! gangliosidi! della! guaina! mielinica.!
L’identificazione!del!tipo!di!anticorpo!è!anche!utile!per!l'identificazione!delle!varianti!cliniche!del!disturbo.!
EPIDEMIOLOGIA!
●! La!sindrome!di!GB!rappresenta!la*causa*più*frequente*di*paralisi*flaccida*acuta!
●! Incidenza!globale:!1U2/100.000/aa!
●! Lieve!prevalenza!maschile!
●! L’incidenza!aumenta!con!l’età!(circa!3!casi/100.000!sopra!agli!80aa)! U>!con!l’aumentare!dell’età!è!
anche!più!scadente!la!prognosi!per!poche!possibilità!di!recupero!
●! ⅔*dei*pz*riferisce*sintomi*da*infezione*gastroenterica*o*respiratoria*nelle*4*settimane*antecedenti*
all’esordio*
●! descritta! stagionalità! (autunno/primavera)! verosimilmente! correlato! all’andamento! stagionale! di!

processi!infettivi!implicati!nella!patogenesi.!
EZIOPATOGENESI!
Sono! stati! identificati! numerosi* virus* e* batteri! in! grado! di! scatenare! la! sindrome.!
!
Le!maggiori!evidenze!di!associazione!si!hanno!per:!
1.! Mycoplasma!pneumoniae!
2.! Campylobacter*jejuni!U>!25U50%!dei!casi!in!pz!adulti,!soprattutto!nei!paesi!asiatici!!!
3.! CMV!
4.! EBV!
Altri:!Influenza!A,!Haemophilus,!HEV,!Zika,!HIV!
Altre!associazioni!si!hanno!con!(meno!frequenti):!
1.! vaccinazioni:!tetano,!influenza,!polio!(orale),!rabbia!
2.! postUpartum:!maggior!rischio!nella!prima!o!seconda!settimana!
3.! Linfoma!Hodgkin!e!NH!
4.! sarcoidosi!
5.! interventi!di!chirurgia!maggiore!
6.! GVHD!
Dal!punto!di!vista!patogenetico:!
processo* infettivo* +* predisposizione* individuale!

(fondamentale,!altrimenti!in!tutti!avremmo!una!GuillanUBarré!a!
seguito! di! eventi! infettivi;! in! individui! predisposti! abbiamo!
rottura!della!selfUtolleranza!B!o!T)!U>!mimetismo*molecolare,!le!
cellule!B!e!T!riconoscono!specifici!antigeni!di!ceppi!batterici!o!
virali! (soprattutto! glicoproteine! simili! a! strutture! della! guaina!
mielinica)U>!attacco!immunoUmediato!al!nervo!periferico.!
Nel! caso! del! C.! jejuni! sono! presenti! specifici! gangliosidi! della!
parete! batterica! simili! a! quelli! presenti! nella! membrana!
assonale! e! guaina! mielinica.!
L’organizzazione! della! risposta! Ab! mediata! contro! le!
glicoproteine!del!batterio!è!alla!base!di!!una!crossUreattività!sia!
nei! confronti! dei! gangliosidi! assonali! dei! nodi! di! Ranvier! (U>!
attivazione!del!complemento!+!infiltrazione!del!nervo!da!parte!
di! cellule! dell’immunità! innata! (macrofagi)! con! potenziale!
danno));!sia!dei!glicosfingolipidi!delle!cellule!di!Schwann.!
!
Dalle! immagini! in! ME! è! possibile! apprezzare! le! deposizioni! di! complemento,! le! cellule! infiammatorie! che!
infiltrano!l’assone!e!il!danno!e!sfaldamento!della!guaina!mielinica.!
!
!
La!vecchia!definizione!di!S.!di!Guillan!Barré!come!un!semplice!processo!di!demielinizzazione!è!riduttiva,!infatti!
gli!anticorpi!possono!riconoscere!non!solo!la!superficie!mielinica!ma!anche!quella!assonale!U>!per!questo!ad!
oggi!la!SGB!viene!sottoclassificata!in!varianti!cliniche!a!seconda!del!principale!coinvolgimento!assonale!o!della!
guaina.!!
!
CLINICA!
Andamento:! l’elemento! trigger! è! rappresentato! dall’infezione! e! precede! di! 2U4sett! l’esordio! clinico! del!
disturbo,!tempo!necessario!perché!si!sviluppi!la!risposta!anticorpale!verso!gli!antigeni!microbici.!
L’esordio!è!quindi!subacuto!e!i!pz!intorno!alla!2U4°!sett!raggiungono!un!plateau!(massima!manifestazione!
clinica)!U>!successivamente,!grazie!anche!ad!adeguata!terapia,!si!può!avere!progressivo!recupero!con!ritorno!
alla!normalità!o!minima!disabilità!neurologica.!
!
!
ESORDIO:! nella! maggior! parte! debolezza! muscolare! simmetrica! a! livello! della! porzione! distale! degli! arti!
inferiori!(più!raro!a!livello!prossimale!o!agli!arti!superiori).!
I!pz!possono!anche!lamentare!disturbi!sensitivi!distali!come!paresi/disestesie!(da!irritazione).!
Dolore!in!regione!lomboUsacrale,!spesso!riferito!dal!pz.!All’E.O.!la!maggior!parte!(>70%)!presenta!progressiva!
scomparsa!dei!riflessi!osteoUtendinei!nel! corso! della! prima! settimana! di! malattia!U>!abolizione!del!riflesso!
miotatico!come!conseguenza!dell’interessamento!sensitivoUmotorio!prossimale.!
Se*in*PS*si*presenta*un*pz*che*riferisce*questi*sintomi*(prima*debolezza*e*poi*scomparsa*dei*riflessi)*è*necessario*
porsi*in*allarme.*
EVOLUZIONE:! nella! maggior! parte! il! nadir! viene! raggiunto! alla! 2U4°! settimana! con! coinvolgimento! di! altri!
distretti:!
●! progressiva!estensione!del!disturbo!di!forza,!soprattutto!a!tipo!paralisi*ascendente!(severità!variabile!
con!tetraplegia!nel!30%)!
●! coinvolgimento!della!muscolatura*respiratoria,!necessità!di!ventilazione!assistita!nel!25%!
●! coinvolgimento! nervi! cranici:! oftalmoplegia,! paralisi! facciale! a! semeiologia! periferica! bilaterale,!

disfagia,!disartria!
●! disturbi!sensitivi:!parestesie,!disestesie!con!mialgie!da!immobilizzazione!
●! disautonomia!presente!nel!60%!con!
○! anomalie! pressorie:! crisi! ipo! o! ipertensive,! ipotensione! ortostatica,! alterata! sensibilità! a!

farmaci!antiUipertensivi!
○! aritmie:!tachi/bradi!U>!potenziali!cause!di!morte!
○! alterato!transito!GI!con!ileo!paralitico!
○! disfunzioni!vescicali:!ritenzione/incontinenza!
Nell’img!tutte!le!possibili!varianti!cliniche:!(da!sapere)!
!
!
La!mortalità!della!SGB!rimane,!nonostante!le!terapie!fra!il!4!e!il!15%!e!può!essere!dovuta!a:!
U! insufficienza!respiratoria!
U! processi!intercorrenti!infettivi!(es!polmoniti!ab!ingestis!a!seguito!di!disfagia!per!coinvolgimento!nervi!
cranici)!
U! tromboembolismi!associati!all’immobilità!
U! conseguenze!della!disautonomia.!
Varianti!maggiori!di!SGB:!
S.*DI*MILLER9FISHER*
Variante!clinica!della!SGB,!frequentemente!preceduta!da!infezione!da!C.!jejuni!(sierotipi!OU2/OU10),!determinata!
da!anticorpi*specifici*contro*il*ganglioside*GQ1b!(o!GD3,!GT1a)!che!agiscono!per!crossUreattività!con!oligosaccaridi!
del!microbo.!
!
ESORDIO:! tipicamente! con! diplopia,! più! freq!

asimmetrica,! vergine! e! atassia:
Triade:!
Oftalmoplegia! (ptosi! palpebrale! e/o! midriasi)! U>!

coinvolgimento!prevalente!di!questi!nervi!cranici:!III,!
IV,! VI! in! quanto! sono! quelli! che! esprimono!
maggiormente!i!gangliosidi!GQ1b!!
Atassia*(disturbo!della!marcia,!dismetria)!U>!legame!a!
livello! cerebellare*
Areflessia*osteo9tendinea!U>!legame!degli!Ab!a!livello!
periferico!
Il!pz!può!sviluppare!anche!debolezza!muscolare!nei!20%!
+U!disturbi!sensitivi!distali!o!facciali!
Caratterizzata!dalla!presenza!delle!IgG*anti9ganglioside*GQ1b*>80%*dei*casi*
S.*DI*BICKERSTAFF*
Sindrome!descritta!da!Bickerstaff!e!Cloake!nel!1951,!caratterizzata!da!coinvolgimento!del!tronco!encefalico!con!!
U! oftalmoplegia*
U! atassia*
U! alterazioni*dello*stato*di*coscienza*
Bickerstaff’s*brainstem*encephalitis*
Clinica:!
U! evoluzione!verso!una!tetraparesi!flaccida!nel!60%!
U! altre!manifestazioni!sono!il!coinvolgimento!delle!vie!piramidali!(ROT!iperUevocabili,!segno!di!Babinski)!o!
delle!vie!sensitive!(emisindrome!sensitiva).!
Anche!in!questo!caso,!nella!gran!parte!(66%)!sono!presenti!IgG*sieriche*anti*GQ1b*dunque!è!stata!avanzata!l’ipotesi!
che!insieme!alla!MillerUFischer!formi!un’entità!nosologica!a!sé!stante!U>!sindromi*da*Ab*anti*GQ1b*
*
Diagnosi!pz!con!Sindrome!GuillanUBarré!
legge*la*slide*
!
!
L’ENG! è! un! esame!

fondamentale! che! deve!
essere!eseguito!quanto!prima!
anche! se! quando! il! danno! è!
soltanto!a!livello!delle!porzioni!
prossimali,! lo! studio! della!
velocità! di! conduzione! dei!
nervi! distali! può! essere!
normale! (nella! prima!
settimana! le! alterazioni!
possono! non! essere!
identificabili! U>! ripetere! le!
indagini! in! maniera! seriata!
durante! il! decorso! del!
disturbo)!
Si!possono!osservare:!
U! pattern!!di!danno!mielinico:!marcato!rallentamento!fino!a!blocchi!di!conduzione!
U! pattern!di!danno!assonale:!la!velocità!di!conduzione!è!preservata!ma!l’ampiezza!è!ridotta.!
Fondamentale! la! valutazione! delle! risposte! riflesse,! proprio! per! il! fatto! che! primariamente! vengono!
interessate!le!porzioni!prossimali!del!nervo:!
U! onda* F! =! risposta! riflessa! che! indaga! anche! le! porzioni! più! prossimali! del! nervo!!
Si!genera!in!quanto,!nel!momento!in!cui!si!stimola!distalmente!un!nervo!periferico,!si!ha!
U! dapprima!la!trasmissione!dell’impulso,!evocando!la!risposta!motoria!(nell’img!nel!riquadro!
blu),!!
U! contestualmente!una!trasmissione!retrograda!a!livello!prossimale!(riquadro!rosso);!
U! dopodiché! una! nuova! stimolazione! del! motoneurone! e! induzione! di! una! risposta! motoria!
ritardata!in!quando!l’impulso!dovrà!ripercorrere!tutto!l’assone!(riquadro!verde)!
U>! in! caso! di! SGB! si! osserva! aumento* della* latenza* dell’onda* F* +* risposta* impersistente* e* con* maggiore*
dispersione*temporale*
U! risposta*H!=!correlato!elettrofisiologico!del!riflesso!osteoUtendineo!!
In!correlazione!ai!diversi!quadri!clinici,!anche!all’ENG!è!possibile!distinguere!delle!varianti:!
U! variante!acuta!infiammatoria!demielinizzante!sensorimotoria!!
U! motorie!pure!o!sensoriali!pure!
U! variante!faringeoUcervicoUbrachiale!(soprattutto!disfagia)!
U! Miller!Fisher!
Questa!suddivisione!è!importante!sia!a!fini!classificativi!U>!sulla!base!di!ENG+tipizzazione!anticorpale!
sia! a! fini! prognostici:! il! danno! demielinizzante! ha! una! prognosi! migliore! in! quanto! il! recupero! è!
tendenzialmente!più!rapido,!al!contrario!della!forma!assonale.!
●! Un! altro! esame! ! a! supporto! diagnostico! è! la! RACHICENTESI.*

Consente! anche! di! escludere! altre! possibili! diagnosi! come! ad! es! le! radicolopatie! infettive.!
!
U!Il!quadro!liquorale!classico!è!rappresentato!da!iperprotidorrachia!con!normale!cellularità!liquorale!
(<5! cellule/mmc)! U>! si! parla! di! dissociazione* albumino/citologica*
*
U!L’esame!liquorale!è!nella!norma!durante!la!prima!(30U50%!dei!casi)!e!seconda!settimana!(10U30%!
dei! casi)
UBande!oligoclonali!nel!10U30%!
Da!effettuare!prima!dell’inizio!della!terapia!con!IvIg!(meningite!asettica)!
●! NEUROIMAGING! utile! soprattutto! per! la! dd.! Consente! con! bassa! specificità! (possono! essere!
riscontrate! anche! in! altri! condizioni! patologiche)! di! evidenziare! alcuni! quadri! neuroradiologici!
particolari.*
!
la* captazione* è* indice* di* infiammazione* a*
carico*delle*radici*spinali**
●! ESAMI* EMATOCHIMICI* IgG! anti! ganglioside,! possono! essere! molteplici.! Il! GM1! è! più! associato! a!
neuropatia! assonale! e! correlato! con! infezione! da! C.! jejuni
Il!GQ1b!nella!S!Miller!Fisher.*
!
DIAGNOSI!DIFFERENZIALE!
Le!dd!sono!molteplici,!si!tratta!soprattutto!di!danni!del!midollo!spinale!su!base!ischemica!o!compressiva,!a!
carico!delle!corna!anteriori!(es!poliovirus),!alcune!neuropatie!multifocali!motorie!che!possono!dare!paralisi!
flaccida.!
Danni!ai!nervi!periferici.!
!
!
MONITORAGGIO!
Fondamentale!diagnosi!e!terapia!tempestiva,!legge*slide*
!
TRATTAMENTO!
Multidisciplinare! per! migliorare! la! prognosi.!

Il! trattamento! è! una! immunoterapia! con! somministrazione! di! Ig! o! per! via! endovenosa! o! mediante!
plasmaferesi.!
1.! Le* Ig* per* via* endovenosa! sono! soprattutto! efficaci! se! iniziate! entro! 2! settimane! dall’esordio.
Rapporto! rischio/beneficio! favorevole! in! quanto! gli! effetti! avversi! sono! minori! rispetto! alla!
plasmaferesi! (eventualmente! reazioni! allergiche,! sindrome! da! iperviscosità,! insufficienza! renale).!
0.4g/kg/die!per!5gg.!
2.! Plasmaferesi:! eseguibile! sono! in! centri! specializzati! con! possibilità! di! emotrasfusioni.
Favorevole! se! iniziata! entro! 4°! settimana! dall’esordio.
4U5! trattamenti! in! 7U10gg
Controindicata!in!pz!non!emodinamicamente!stabili!U>!facilita!la!ipotensione!arteriosa,!per!questo!
motivo! si! preferiscono! le! Ig! per! via! ev.!
!
!
!
PROGNOSI!
La! quasi! totalità! dei! pz! ha! un! decorso! monofasico! e! buon! recupero! funzionale! nell’arco! di! 496* mesi*
dall’esordio! (soprattutto! la! S! di! Miller! Fisher! è! considerata! una! patologia! autolimitante! e! a! prognosi!
favorevole).!
Talora!disabilità!residua.!
Fattori!prognostici!negativi:!
U! età!avanzata!>40aa!
U! quadro!clinico!severo,!rapidamente!progressivo!con!necessità!di!ventilazione!assistita!
U! areflessia!completa!in!fase!acuta!
U! variante!assonale!all’EMG!
U! mancata!risposta!alla!terapia!
POLIRADICULOPATIA*INFIAMMATORIA*DEMIELINIZZANTE*CRONICA*CIDP*
Neuropatia!infiammatoria!cronica!caratterizzata!da!un!coinvolgimento!simmetrico!e!progressivo!dei!nervi!
sensitivi!e!motori.!
Si! caratterizza! per! un! esordio! subacuto! ed! insidioso,! con! progressione! dei! sintomi! per! un! periodo* >* 8*
settimane,!decorso!lentamente!progressivo!o!ricadute!e!remissioni.!
Alcuni!casi!vanno!in!dd!con!la!SGB!per!esordio!acuto!(varianti!ad!esordio!acuto!in!1U2sett).!
Epidemiologia:!prevalenza!1U9/100.000!
Patogenesi:! attacco! immunoUmediato! del! nervo! periferico,! prevalentemente! della! guaina! mielinica.! Può!
essere!innescato!a!seguito!di!episodi!ricorrenti!di!infiltrazione!linfocitaria!a!carico!del!nervo!periferico!oppure!
in!presenza!di!autoanticorpi!che!riconoscono!i!gangliosidi!mielinici.!
Sono!stati!identificati!numerosi!anticorpi!che!hanno!soprattutto!valore!prognostico!U>!certi!tipi!di!anticorpo!
correlano! con! scarsa! responsività! alla! terapia.
!
CLINICA!
U! disturbo!sensorimotorio!distale,!progressivo!e!simmetrico!
U! areflessia!profonda!!
U! talora!morte!se!neuropatia!intrattabile!
Diagnosi:!a!supporto!l’ENG!e!l’analisi!del!liquor!con!manifestazioni!simili!alla!SGB.!La!biopsia*del*nervo*surale!
in! alcuni! casi! è! l’esame! definitivo! in! quanto! i! processi! ripetuti! di! danno! alla! guaina! comportano! una!
proliferazione! concentrica! delle! cellule! di! Schwann! e! la! comparsa! di! un! caratteristico! aspetto! a! bulbo! di!
cipolla.!
!
TERAPIA!
Immunosoppressiva!cronica!con!steroidi!in!prima!linea.!
Nelle!fasi!acute!possibile!immunoterapia!con!Ig!per!via!ev.!I!cicli!di!Ig!possono!essere!ripetuti!nell’arco!di!
settimane!per!mantenere!il!beneficio!clinico.!
Ad!oggi!esistono!Ig!a!somministrazione!sottocutanea!che!consentono!di!evitare!somministrazioni!ev!croniche.!
!
!
!
NEUROPATIA*MOTORIA*MULTIFOCALE*
Neuropatia! infiammatoria! cronica! caratterizzata! da! un! coinvolgimento! immunomediato! dei! nervi! motori.!
Epidemio:! preferenziale! coinvolgimento! sesso! M,! età! media! d’esordio! 40aa! Patogenesi:! si! dimostrano! siti!
multipli! di! blocco! della! conduzione! motoria! con! risparmio! di! quella! sensitiva.!
Immunopatogenesi! legata! alla! presenza! di! Ab* anti* ganglioside* GM1.(danno! assonale! ai! nodi! di! Ranvier! +!
mielinico)!
Clinica:!manifestazioni!che!simulano!la!malattia!del!motoneurone!
U! ipostenia* muscolare* lentamente* evolutiva,! prevalentemente! a! carico! delle! estremità! distali! degli!
arti!a!distribuzione!in!generale!asimmetrica.!
U! Evidente!atrofia!muscolare+fascicolazioni!
U! No!coinvolgimento!dei!nervi!sensitivi!
Diagnosi:!
U! Elettrofisiologia! FONDAMENTALE! anche! per! dd! della! CIDP! (simmetrica+coinvolgimento! anche!

sensitivo)!e!con!la!malattia!del!motoneurone!(ENG!nella!norma):!blocchi!di!conduzione!motoria!con!
velocità!di!conduzione!dei!tronchi!sensitivi!normale!
U! Elevati!valori!sierici!di!Ab!anti!GM1!
U! Biopsia!del!nervo!surale!normale!
Terapia:!
U! ciclofosfamide!o!rituximab!
U! Ig!ev!alto!dosaggio!
U! Mancata!risposta!alla!terapia!steroidea!o!plasmaferetica.!
Domanda*di*uno*studente*sulla*SGB:*è*possibile*che,*in*caso*di*nuova*infezione*diversa*rispetto*a*quella*che*
primariamente*ha*causato*la*GB,*si*risviluppi*il*quadro*clinico?*
R:*la*GB*è*per*definizione*una*malattia*monofasica.*
La* recidiva* di* GB* in* caso* di* nuova* infezione* è* possibile* ma* è* un* evento* fortuito,* infatti* giocano* un* ruolo*
fondamentale*la*predisposizione*individuale*ma*anche*la*presenza*di*uno*specifico*ceppo*batterico/virale!
In*caso*di*recidiva*del*quadro*clinico*si*deve*pensare*piuttosto*a*forme*ad*andamento*cronico*recidivante*
come*CIDP*in*cui*è*lo*stesso*meccanismo*immunopatogenetico*sottostante*che*giustifica*la*recidiva.*
!
! ! !S.#da#Ipertensione#endocranica,#idrocefalo,#trauma##
!
SINDROME)DA)IPERTENSIONE)ENDOCRANICA)
!
Prima!di!descrivere!questa!sindrome,!dobbiamo!capire!cos’è!la!pressione!intracranica.!Essa!deriva!dal!fatto!
che! la! scatola! cranica! è! un! contenitore! chiuso,! soprattutto! nell’adulto,! in! cui! le! fontanelle! sono! saldate! e!
quindi! questo! contenitore! ha! un! volume! fisso.! Il! contenuto! della! scatola! cranica! è! di! 3! tipi:! parenchima!
cerebrale!(80%),!sangue!venoso!e!arterioso!(10%),!e!liquor!(10%).!
Secondo!la!dottrina#di#Monro#modificata*!questi!3!volumi!devono! (*=!la!dottrina!di!MonroPKellie!afferma!
avere! somma! costante.! Quando! si! sviluppa! una! massa! che!la#scatola#cranica#è#incomprimibile,#
intracranica!di!qualsiasi!natura,!uno!o!più!di!questi!volumi!deve! il#volume#all’interno#è#un#V#fisso#e#
subire!una!modifica!compensatoria.!L’aumento!di!V!di!uno!dei!tre! l’aumento#di#uno#dei#3#componenti#
componenti,!quando!i!meccanismi!di!compenso!vengono!meno,! deve#essere#compensato#da#una#
produce!un!aumento!di!P!intracranica.!Possiamo!avere:! diminuzione#degli#altri#due.#Nds)!
a)! Aumento!di!sangue,!per!es.!in!corso!di!ematoma!!
b)! Aumento!di!liquor,!con!dilatazione!delle!cavità!ventricolari,!in!caso!di!idrocefalo!
c)! Neoformazione/!tumore!del!Parenchima!cerebrale!
I!meccanismi!di!compenso!per!piccoli!aumenti!
di! volume! sono! in! grado! di! mantenere! la! P!
endocranica! entro! valori! normali,! che!
nell’adulto! sono! considerati! <10P15! mmHg,!
mentre! nel! bambino! 3P7! mmHg.! Sono! però!
variabili!in!base!all’età.!
Analizzando! la! curva! P/V! vediamo! che!

all’inizio,! variazioni! di! V! producono! solo!
piccole! variazioni! di! P;! man! mano! che! ci!
spostiamo! verso! incrementi! maggiori! invece,!
ad! un! piccolo! delta! V! corrisponde! un! delta! P!
maggiore.!Questo!meccanismo!rappresenta!la!
compliance#cerebrale,!che!all’inizio!è!alta,!poi!
gradualmente! decresce.! La! P! endocranica! è! importante! in! quanto! determina! la! pressione! di! perfusione!
cerebrale.!Infatti:!!P)di)perfusione)cerebrale=))Pa)media)–)P)intracranica.!(PPC,)Pa,)PIC)!
Quindi!se!la!P!intracranica!aumenta,!la!PPC!si!riduce.!I!valori!normali!della!PPC!>50!mmHg.!!
Il!tessuto!cerebrale!è!un!tessuto!molto!delicato,!infatti!rispetto!agli!altri!è!molto!vulnerabile!all’ischemia.!Ci!
deve!essere!un!flusso!ematico!costante!per!consentire!adeguato!apporto!di!O2,!glucosio!e!la!rimozione!dei!
cataboliti.!Inoltre!il!glucosio!è!il!substrato!primario!per!la!generazione!di!energia!nel!cervello,!e!non!esistono!
delle!scorte,!per!cui!è!essenziale!che!il!metabolismo!di!quest’organo!sia!mantenuto!attraverso!un!costante!
flusso!ematico.!Per!il!fabbisogno!metabolico!sono!necessari!60g/minuto!di!glucosio!e!30g!di!O2!per!100g!di!
glucosio.!Nei!casi!di!rapido!crollo!della!Pa,!il!circolo!cerebrale!mette!in!atto!un!serie!di!strategie!per!garantire!
un! adeguato! flusso! ematico.! Come! anche! nel! caso! di! aumento! della! PIC! si! avranno! dei! meccanismi! di!
compenso!per!mantenere!il!flusso!ematico!cerebrale!costante.!!
Il)flusso)ematico)cerebrale)è!il!volume!di!sangue!che!affluisce!al!cervello!un!determinato!intervallo!di!tempo!
ed!è!fondamentale!che!si!mantenga!su!valori!costanti!ed!accettabili.!I!valori!normali!sono!50!ml!per!100g/min.!
Esso!dipende!da:!!
PPa!sistemica!(perché!essa!influenza!la!PPC);!!
Pdalla!PIC!
!
Pdalla!PVC!
Pviscosità!ematica!(più!il!sangue!è!viscoso!e!più!è!difficile!mantenere!il!flusso!adeguato)!!
Pdalla!PaO2!e!PaCO2.!!
!
Esiste! un! meccanismo) di) autoregolazione) cerebrale! per! cui,! in! un! intervallo! da! 50P150! mmHg! di! PPC,! le!
resistenze! vascolari! cerebrali! sono! in! grado! di! modificarsi! per! mantenere! un! flusso! ematico! costante.! Le!
resistenze!vascolari!cerebrali!sono!principalmente!influenzate!dalla!PaCO2,!e!in!particolare!c’è!un!aumento!
lineare!del!flusso!ematico!all’aumentare!della!PaCO2.!Funzionamento!del!meccanismo!di!autoregolazione:!!
Pipotensione!arteriosa!improvvisa!!Questa!riduzione!della!Pa!sistemica!comporta!dilatazione!delle!arteriole!
cerebrali!! aumento! del! volume! ematico! cerebrale! e! quindi! la! vasodilatazione! riesce! a! compensare! la!
riduzione! di! pressione! incrementando! il! volume! ematico,! mantenendo! il! flusso! costante.! Questo! porta! a!
aumento!della!PIC!(perché!aumenta!il!sangue!all’interno!della!scatola!cranica)!e!ciò!comporta!comunque!una!
riduzione!della!PPC!che!andrà!ad!alimentare!ulteriormente!la!vasodilatazione.!
Pipertensione! arteriosa! improvvisa! !vasocostrizione! delle! arteriole! cerebrali! !riduzione! V! ematico!
cerebrale! !non! ci! sarà! un! aumento! del! flusso! ematico,! l’autoregolazione! consente,! mediante! la!
vasocostrizione,!di!ridurre!il!V!ematico!intracranico,!e!quindi!la!PIC.!La!riduzione!della!PIC!induce!un!aumento!
della!PPC!che!va!ulteriormente!a!incrementare!la!vasocostrizione.!
I!meccanismi!di!compenso!si!attuano!nella!fasi!iniziali!delle!alterazioni!pressorie.!!
Attraverso!la!curva!P/V!abbiamo!visto!come!il!compenso!si!ha!per!variazioni!di!volume!di!entità!lieve,!ma!
comunque!il!fattore!fondamentale!è!il!fattore!tempo!perché!incrementi!di!V!importanti!ma!lenti!(masse!che!
crescono! lentamente! come! i! meningiomi,! 3mm/anno)! consentono! al! cervello! di! adattarsi! (compliance),!
cosicché!l’incremento!di!V,!seppur!di!notevole!entità!è!ben!tollerato!e!l’ipertensione!endocranica!si!sviluppa!
tardivamente.!Al!contrario,!incrementi!di!volume!che!si!sviluppano!nell’arco!di!poco!tempo!(emorragia!postP
traumatica,!nell’arco!di!minuti)!non!consentono!di!attuare!meccanismi!di!compenso!adeguati!e!la!sindrome!
da!ipertensione!endocranica!si!manifesta!precocemente.!!
Altro! fattore! da! considerare:! l’età! del! paziente.! Nel! neonato/bambino! piccolo! le! suture! (soprattutto! la!
fontanella!anteriore)!non!sono!saldate!quindi!è!possibile!che!la!scatola!cranica,!soprattutto!se!l’incremento!
di! V! è! lento,! possa! modificarsi! e! accrescersi! per! consentire! l’aumento! di! V.! Ne! consegue! che! in! caso! di!
idrocefalo!il!bambino!sviluppa!gradualmente!i!sintomi,!infatti!spesso!il!bambino!presenta!macrocefalia.!!
!
Quadro!clinico!
Quando!la!sindrome!da!ipertensione!endocranica!diventa!manifesta,!i!sintomi!più!frequenti!sono:!
Pcefalea!
Pnausea!+/P!vomito!
Pdiplopia!
Ppapilledema:!dovuto!al!fatto!che!l’ipertensione!endocranica!va!a!scaricarsi!nello!spazio!subaracnoideo,!che!
avvolge!il!nervo!ottico,!e!ciò!non!è!compensato!da!un!uguale!aumento!della!P!endooculare!per!cui!la!papilla!
si! solleva! e! diventa! edematosa;! inoltre! c’è! una! congestione! venosa! poiché! questa! ipertensione!intorno! al!
nervo!ottico!impedisce!un!adeguato!scarico!venoso.!!
Pnelle!fasi!conclamate!dell’ipertensione!endocranica!abbiamo!la!triade!di!Cushing!(riflesso#di#Cushing,#nds):!
ipertensione!+!bradicardia!+!irregolarità!del!respiro.!!
PNelle!fasi!avanzate!l’ipertensione!endocranica!può!sfociare!nelle!ernie)cerebrali.!Sapete!che!ci!sono!degli!
spazi:!il!tentorio!(struttura!rigida)!che!divide!lo!spazio!sopratentoriale!da!quello!sottotentoriale;!il!forame!
magno;!la!falce!cerebrale.!Le!erniazioni!si!verificano!attraverso!questi!spazi.!Quando!aumenta!la!P!questi!sono!
possibili!luoghi!di!minor!resistenza!in!cui!la!P!va!a!scaricarsi.!
a)!Se!l’erniazione!si!verifica!attraverso!il!forame!occipitale!magno,!ciò!che!sporge!sono!le!tonsille!cerebellari!
che!si!vanno!ad!impegnare!nello!spazio!tra!l’arco!posteriore!dell’atlante!e!il!bulbo!e!questo!determina!una!
compressione!sul!bulbo.!
!
b)!Altra!sede!di!possibile!ernia!è!l’incisura!del!tentorio,!quindi!il!margine!libero!del!tentorio,!che!può!essere!
impegnato!dall’uncus!temporale,!e!questo!determina!compressione!sul!mesencefalo!e!sul!3°!nervo!cranico.!
Sono!quadri!molto!gravi!e!bisogna!intervenire!tempestivamente,!sennò!subentra!lo!stato!di!decerebrazione.!
Con! la! compressione! del! 3°! nervo! cranico! di! solito! il! pz! presenta! anisocoria,! ovvero! le! pupille! assumono!
diametro! differente,! con! una! pupilla! in! midriasi! che! è! spia! della! compressione.! In! genere! le! masse!
sottotentoriali! producono! erniazioni! attraverso! il! forame! magno,! quindi! tonsille,! mentre! masse!
sopratentoriali!producono!ernie!attraverso!l’incisura!del!tentorio!oppure!al!di!sotto!della!falce!da!parte!dei!
lobi!frontali.!
c)!L’erniazione!al!di!sotto!della!falce!(da!parte!dei!lobi!frontali)!può!complicare!ulteriormente!il!quadro!clinico!
poiché!qui!passano!le!arterie!cerebrali!anteriori,!con!possibile!ischemia!da!compressione.!!
!
Trattamento!della!sindrome!da!ipertensione!endocranica!
L’obiettivo!è!mantenere!una!P!intracranica!<20!mmHg.!Quando!si!supera!questo!valore!dobbiamo!attuare!
delle! misure! per! contrastare! questa! ipertensione:! una! di! queste! è! il! sollevamento! della! testa! a! 30P45°,! in!
quanto! questa! posizione! favorisce! lo! scarico! venoso.! Il! collo! deve! essere! disteso,! quindi! è! fondamentale!
sollevare! non! solo! la! testa! ma! anche! le! spalle! del! pz.! Spesso! sono! pz! in! coma! che! non! sorreggono!
spontaneamente!la!testa.!Il!capo!non!deve!essere!inclinato!da!un!lato!poiché!questo!ostacolerebbe!il!deflusso!
venoso.! Dobbiamo! evitare! sia! l’ipotensione! che! picchi! di! ipertensione! ed! e! assicurare! adeguata!
ossigenazione,!nel!caso!sia!un!pz!che!necessita!di!assistenza!ventilatoria.!Inoltre!si!può!utilizzare:!
Pantiedemigeni,!di!solito!il!mannitolo,!che!oltre!ad!avere!azione!diuretica!riduce!la!viscosità!ematica!e!questo!
aiuta!a!migliorare!il!flusso!ematico!cerebrale.!
PLa!sedazione!profonda!
Pl’iperventilazione:!riduce!la!PaCO2!inducendo!vasocostrizione!e!riducendo!il!flusso!e!quindi!la!P,!ma!senza!
esagerare!altrimenti!induciamo!ischemia!
PLa!deliquorazione,!applicando!dei!cateteri!all’interno!dei!ventricoli,!attraverso!i!quali!far!defluire!il!liquor!per!
ridurre!uno!di!quei!3!volumi!descritti!all’inizio!
Pnei! casi! estremi! in! cui! tutte! queste! misure! falliscono! si! può! tentare! un! intervento! di! craniotomia!
decompressiva:!asportiamo!parte!della!teca!cranica!frontale,!parietale,!temporale,!apriamo!la!dura!madre!
che! viene! ribaltata! all’interno,! si! mette! un! patch! durale,! si! fa! una! sorta! di! tuboplastica! d’espansione.!
L’opercolo!osseo!non!viene!riposizionato!subito!ma!viene!inviato!ad!una!banca!per!la!conservazione!e!sarà!
reimpiantato! in! seguito! quando! il! pz! avrà! superato! la! fase! acuta,! quindi! richiudiamo! solo! i! tessuti! molli.!
Questa! è! una! procedura! estrema! ma! che! consente! di! aumentare! il! volume! a! disposizione,! con! effetto! di!
immediata!riduzione!della!P!intracranica.!
!
IDROCEFALO)
L’idrocefalo! è! una! condizione! patologica! che! consiste! nell’accumulo! di! liquor! all’interno! del! sistema!
ventricolare!il!quale,!di!conseguenza,!subisce!una!dilatazione.!Il!meccanismo!alla!base!può!essere:!!
1)! incremento!di!produzione!!
2)! ostacolo!alla!circolazione!
3)! ostacolo!al!riassorbimento!del!liquor.!
!La!quantità!di!liquor!prodotta!supera!quella!riassorbita,!il!liquor!si!accumula!e!dilata!le!cavità!ventricolari.!Il!
sistema!ventricolare!è!fisiologicamente!costituito!da!4!cavità:!ventricoli!laterali,!3°!ventricolo,!4°!ventricolo.!I!
ventricoli!laterali!(destro!e!sx)!comunicano!col!3°!ventricolo!attraverso!il!foro!di!Monro,!mentre!il!3°!comunica!
col!4°!tramite!l’Acquedotto!di!Silvio.!Ciascun!ventricolo!contiene!un!plesso!corioideo!che!secerne!il!liquido!
cerebrospinale.!Inoltre,!troviamo!liquor!anche!nel!canale!centrale!midollare!e!negli!spazi!subaracnoidei.!Il!
liquor!ha!funzione!di!cuscinetto,!consideriamo!infatti!che!encefalo!e!midollo!spinale!sono!immersi!in!questo!
fluido!e!vi!‘galleggiano’!per!cui!minimi!traumi!vengono!compensati,!ha!funzione!protettiva!evitando!che!il!
!
SNC!‘sbatta’!con!le!strutture!ossee!che!stanno!intorno.!Inoltre!nel!SNC!non!vi!è!un!vero!e!proprio!sistema!
linfatico!e!questa!funzione!è!quindi!espletata!dal!liquor.!Inoltre!funge!da!mediatore!per!il!trasferimento!di!
sostanze! tra! sangue! e! sistema! nervoso,! anche! se! questo! trasferimento! non! avviene! liberamente! per!
l’esistenza!della!barriera!ematoPencefalica.!!
In!condizioni!fisiologiche!vi!è!una!continua!produzionePcircolazionePriassorbimento!di!una!quantità!di!liquor!
uguale!a!125P150!ml!circa.!La!produzione!è!circa!430P450!ml/dì,!quindi!circa!20!ml/ora.!L’80P90%!di!esso!viene!
prodotto!dai!plessi!corioidei,!mentre!il!restante!10P20%!a!livello!degli!spazzi!subaracnoidei!e!perivascolari.!Il!
liquor!viene!prodotto!tramite!un!processo!che!è!in!parte!di!secrezione!attiva!e!in!parte!di!ultrafiltrazione.!
Dopo!essere!stato!prodotto!nei!ventricoli!laterali!(plessi!corioidei),!passa!nel!forame!di!Monro!e!poi!nel!3°!
dove!si!aggiunge!al!liquor!prodotto!qui!dai!plessi!corioidei,!attraversa!l’acquedotto!di!Silvio!e!va!poi!nel!4°!
dove!si!aggiunge!al!liquor!qui!prodotto,!e!poi!esce,!tramite!i!forami!di!Luschka!e!Magendie,!nelle!cisterna!
magna! (poi! da! qui! prosegue! inferiormente! nel! canale! ependimale! del! midollo! spinale,! nds).! Dagli! spazi!
cisternali!raggiunge!poi!la!volta!cranica,!dove,!a!livello!dei!villi!delle!granulazioni!aracnoidee,!viene!riassorbito.!
Il!riassorbimento!avviene!nei!villi!delle!granulazioni!aracnoidee,!dette!del!Pacchioni:!essi!sono!evaginazioni,!
simili!a!dei!diverticoli,!della!aracnoide!che!si!proiettano!a!livello!del!lume!dei!seni!venosi.!(nella#slide:#in#rosa#il#
parenchima,#in#blu#lo#spazio#subaracnoideo,#in#giallo#i#villi.#È#una#sezione#del#seno#sagittale#superiore).!I!villi!pescano!il!liquor,!lo!
riassorbono!così!che!esso!si!riversi!poi!nel!circolo!venoso.!Nei!primi!anni!di!vita!sono!molto!piccoli,!poi!con!
l’avanzare!dell’età!si!ipertrofizzano!fino!a!diventare!visibili!macroscopicamente.!!
Classificazione!dell’idrocefalo!in!base!al!meccanismo!eziopatogenetico:!!
•! da!eccessiva!produzione!di!liquor!(ipersecretivo)!!secondario!es.!a!tumori!dei!plessi!coroidei,!come!
papillomi!o!carcinomi!che!secernono!liquor.!!
•! da! insufficiente! riassorbimento! (aresorptivo)!! secondario! es.! ad! emorragia! subaracnoidea:! il!
sangue!occupa!lo!spazio!adibito!alla!circolazione!del!liquor!e!si!spinge!anche!a!livello!dei!villi.!I!detriti,!
le!emazie,!l’albumina!possono!bloccare!queste!strutture!impedendo!il!riassorbimento.!!
•! da!alterata)circolazione!!nel!caso!in!cui!ci!sia!ostruzione!parziale!o!totale!dello!spazio!in!cui!circola.!
È! il! meccanismo! più! frequente.! Per! esempio! ostruzione! di! un! forame! che! collega! i! ventricoli,! o!
ostruzione!degli!spazi!cisternali!per!neoformazioni!voluminose.!
!
Classificazione!dell’idrocefalo!in!base!al!n°!di!ventricoli!dilatati:!
"! Comunicante)!se!l’ostruzione!è!a!livello!degli!spazi!subaracnoidei!(es.!a!livello!della!cisterna!della!
base).!In!questo!caso!tutte!e!4!le!cavità!ventricolari!saranno!dilatate.!L’ostacolo!impedisce!al!liquor!
di!raggiungere!i!villi!della!volta!cranica.!!
"! Non)comunicante!!se!l’ostruzione!è!a!livello!delle!cavità!ventricolari!(o!in!prossimità!di!esse):!in!
questo!caso!saranno!dilatate!le!cavità!ventricolare!a!monte!(es.!se!si!occlude!il!forame!di!Monro,!
avremo! idrocefalo! monoventricolare! omolaterale.! Una! massa! nel! 3! ventricolo! può! occludere!
entrambi!i!forami!di!Monro!determinando!idrocefalo!biventricolare.!Può!trattarsi!anche!di!un!coagulo!
ematico!che!si!raccoglie!nel!3°!ventricolo.!Se!l’ostruzione!è!a!livello!dell’acquedotto,!si!dilatano!le!
cavità! a! monte! ovvero! il! 3°ventricolo! e! quelli! laterali.! Se! l’ostruzione! è! dei! forami! di! LuschkaP
Magendie!avremo!idrocefalo!tetraventricolare.)!
!
!
Anatomia!patologica!dell’idrocefalo!
Dal! punto! di! vista! anatomoPpatologico! la! caratteristica! fondamentale! dell’idrocefalo! è! la! dilatazione! del!
sistema!ventricolare!associata!ad!una!riduzione!compensatoria!dello!spessore!del!mantello!cerebrale.!Inoltre!
si!hanno!alterazioni!dell’ependima!cerebrale,!infatti!le!cellule!ependimali!si!appiattiscono!e!si!allontanano!
una!dall’altra!e!c’è!una!imbibizione!della!sostanza!periventricolare!che,!in!parte,!è!espressione!di!un!tentativo!
di! riassorbimento! transPependimale! e! in! parte! espressione! di! un! edema! della! sostanza! bianca;! questa!
!
imbibizione!possiamo!vederla!sia!in!TC!(aspetto!nero!introno!ai!ventricoli)!che!in!RMN!(vediamo!iperintensità!
sfumata).!!
!
!
Classificazione!in!base!al!momento!di!presentazione:!idrocefalo!congenito!e!acquisito!
!
CONGENITO!
È!presente!fin!dalla!nascita!con!frequenza!di!4P10!casi/100'000!nati.!Le!cause!più!comuni!sono!la!presenza!di!
anomalie!genetiche,!infezioni!contratte!durante!il!parto,!emorragie,!gli!accidenti!vascolari.!Le!infezioni!che!
più! comunemente! danno! idrocefalo! sono! toxoplasma,! che! determina! infiammazione! dell’ependima!
(ependimite)!e!la!formazione!di!granulomi!perivascolari,!oppure!il!CMV!che!provoca!meningoencefalite!con!
successiva!aracnoidite!basale.!!
Per!quanto!riguarda!le!malformazioni:!!
Pencefalodisplasie)come!la!malformazione!di!ArnoldPChiari,!di!DandyPWalker,!!
Pencefalocele:!la!sede!d’insorgenza!più!frequente!è!la!regione!occipitale,!ma!può!svilupparsi!anche!a!livello!
delle!fosse!nasali!o!in!sede!frontale.!Il!tessuto!cerebrale!erniato!o!è!a!contenuto!fluido!o!comunque!resta!
connesso!tramite!un!sottile!istmo.!!
Pdisrafismi)spinali:!Questo!termine!indica!vari!quadri!clinici!caratterizzati!da!difetto!congenito!nella!chiusura!
del!tubo!neurale.!Comprendono!il!mieloPmeningocele,!sinus!dermico!e!la!sindrome!del!midollo!ancorato.!
!
Disrafismi! spinali:) Il! SNC! origina! da! una! invaginazione! della! faccia! dorsale! dell’embrione! tra! la! 3^! e! la! 4^!
settimana.!Un’!interferenza!con!i!processi!di!chiusura!dell’estremità!cefalica!del!tubo!neurale!determina!nei!
casi! più! gravi! una! anencefalia! (volta! cranica! assente,! l’encefalo! è! un! ammasso! vascolare)! mentre! nei! casi!
meno! gravi! abbiamo! encefalocele.! Se! la! chiusura! difettosa! interessa! invece! l’estremità! caudale! del! tubo!
neurale!abbiamo!mielomeningocele.!)
Il! mielomeningocele! è! più! frequentemente! in! sede! lombare! (80%! dei! casi);! questa! schisi! osteoPcutanea!
posteriore!consente!la!produzione!del!midollo!spinale!e/o!delle!radici!nervose,!dipende!dal!livello!in!cui!ci!
troviamo.!
I!sintomi!più!frequenti!sono!paraplegia,!disturbi!sfinterici,!il!90%!ha!idrocefalo!associato!questo!perché!la!
circolazione! liquorale! interessa! anche! il! midollo! e! gli! spazi! perimidollari,! quindi! c’è! un’alterazione! nella!
circolazione!del!liquor.!Mentre!quadri!meno!gravi!di!disrafismi!spinali,!in!genere!non!associati!ad!idrocefalo!
sono!il!meningocele,!in!cui!il!tessuto!erniato!è!costituito!soltanto!da!una!cisti!meningea!e!priva!di!strutture!
nervose,!o!la!spina!bifida!occulta!in!cui!c’è!solo!una!mancata!fusione!ossea!ma!non!c’è!evaginazione!di!tessuto!
nervoso.!!
Altra!malformazione!che!spesso!si!associa!a!idrocefalo!è!la!malformazione!di!Chiari:!le!strutture!della!fossa!
cranica! posteriore,! nei! casi! più! lievi! solo! le! tonsille! cerebellari,! sono! discese! nella! parte! alta! del! canale!
cervicale,!oltre!il!forame!magno.!Questo!determina!alterazione!della!dinamica!liquorale!e!quindi!spesso!si!
associa!a!idrocefalo.!Inoltre!spesso!troviamo!associate!delle!siringomielie,!cioè!delle!cavità!piene!di!liquor!
all’interno!del!midollo.!!
La! malformazione! di! DandyPWalker! consiste! in! un’atresia! congenita! dei! forami! del! 4°! ventricolo,! quindi!
avremo!idrocefalo!tetraventricolare!(soprattutto!del!4°),!con!anche!ipoplasia!degli!emisferi!cerebellari!che!
sono!allontanati,!la!fossa!cranica!posteriore!è!ampliata.!!
Il!Sinus!dermico:!è!un!tratto!di!epitelio!che!collega!il!sacco!durale!alla!superficie!cutanea.!C’è!la!possibilità!di!
una! comunicazione! tra! lo! spazio! esterno! e! quello! intraPdurale,! con! problema! di! asetticità! in! quanto! i!
microrganismi!possono!entrare!attraverso!questo!spazio.!Può!esserci!idrocefalo.!!
!
La!Sindrome!del!midollo!ancorato:!c’è!un!filum#terminale!ipertrofico!che!si!ancora!alla!superficie!del!sacro.!
Normalmente!il!filum!terminale!è!libero,!mentre!in!questo!caso!durante!la!crescita!genera!una!trazione,!con!
dislocazione! caudale! del! cono! e! sofferenza! ischemica! del! cono! stesso,! con! sintomatologia! caratteristica:!
disturbi!dell’andatura!e!degli!sfinteri.!Il!trattamento!consiste!nella!resezione!del!filum!terminale!e!si!ha!subito!
un!normale!riposizionamento!del!cono!all’interno!del!canale.!Si!associa!anche!a!idrocefalo!in!quanto!questo!
midollo!più!caudale!del!normale!(perché!trazionato!dal!filum)!ostacola!la!circolazione!del!liquor!nel!canale!
spinale.!
L’idrocefalo!congenito!si!diagnostica!oggi!in!epoca!prenatale,!spesso!però!essendo!associato!a!malformazioni!
molto!gravi!il!feto!può!non!sopravvivere.!!
ACQUISITO!
Nel!neonato!possiamo!avere!anche!idrocefalo!acquisito:!nati!prematuri!possono!avere!emorragie!perinatali!
(durante! il! parto! o! subito! dopo)! le! quali! possono! essere! anche! molto! estese,! e! possono! dare! idrocefalo!
secondario!se!ostruiscono!le!cavità!ventricolari!o!interferiscono!col!riassorbimento!del!liquor.!Dobbiamo!fare!
stretto! monitoraggio! ecografico! perché! se! questo! idrocefalo! tende! a! non! regredire! va! trattato!
immediatamente.!Altre!cause:!le!infezioni!postPnatali,!oppure!postPtraumatico,!tumori!cerebrali.!
Nel! bambino! la! diagnosi,! e! soprattutto! il! monitoraggio,! si! fanno! tramite! misurazioni! della! circonferenza!
cranica!e!con!l’ecografia!transPfontanellare,!mentre!esame!accurati!come!tac!e!risonanza!con!studio!della!
dinamica!liquorale!sono!utili!ma!non!possiamo!ripeterli!troppo!spesso,!quindi!il!follow!up!si!fa!con!l’ecografia.!
Si!può!fare!anche!la!misurazione!della!P!endocranica!che!però!è!un’indagine!invasiva.!Indirettamente!questa!
misurazione! si! può! fare! attraverso! palpazione! della! fontanella! anteriore,! che! normalmente! è! appiattita,!
mentre!se!è!rigonfia!e!pulsante!può!indicare!ipertensione!endocranica.!!
Sintomatologia! nel! bambino:! macrocefalia,! tensione! della! fontanella,! congestione! delle! vene! dello! scalpo!
(questi!quadri!avanzati!oggi!non!si!vedono!più!grazie!alla!diagnosi!prenatale).!Può!esserci!ritardo,!nistagmo,!
disturbi!dell’oculomozione,!spasticità!degli!arti!inferiori.!
Trattamento!idrocefalo!
In!caso!di!quadro!lieve!si!può!pensare!ad!un!trattamento!conservativo,!ovvero!aspettare!osservando!come!
evolve.!E’!il!caso!del!neonato!con!emorragia!perinatale!ed!idrocefalo!lieve!secondario,!questo!non!si!tratta!
immediatamente!ma!si!fanno!ecografie!nel!tempo!per!vedere!se!si!autorisolve.!!
I!casi!gravi!richiedono!trattamento!chirurgico!che!può!essere!fatto!con!shunt!o!senza!shunt.!Lo!shunt!è!un!
tubicino!utilizzato!per!far!defluire!il!liquor.!
Senza!shunt!!si!fa!una!ventricolostomia,!forando!in!endoscopia!il!pavimento!del!3°!ventricolo.!Questo!è!utile!
quando!un’ostruzione!dell’acquedotto!impedisce!al!liquor!di!raggiungere!il!4°ventricolo,!noi!così!gli!facciamo!
bypassare! l’ostacolo! mandando! il! liquor! direttamente! nelle! cisterne! della! base.! Il! flusso! di! liquor! che! si!
instaura!serve!anche!a!tenere!aperta!la!stomia.!!
A!volte!questo!intervento!può!non!essere!sufficiente,!allora!andiamo!a!praticare!un!intervento!con!shunt!!
ovvero!derivazione!ventricoloPatriale!o!ventricoloPperitoneale,!quest’ultima!più!frequente.!!
In!pratica!per!far!uscire!il!liquor!si!impianta!un!piccolo!catetere!nel!ventricolo!laterale,!il!quale!viene!connesso!
ad!una!valvola!che!regola!il!flusso!di!liquor!in!uscita,!in!base!a!valori!di!P!prestabiliti!o!variabili.!In!quest’ultimo!
caso! si! utilizza! una! valvola! programmabile,! cioè! che! dall’esterno! noi! possiamo! regolare! per! aumentare! o!
ridurre!il!flusso.!La!valvola!viene!poi!collegata!ad!un!altro!tubicino!che!viene!fatto!passare!sottocute!e!va!a!
livello! dell’atrio! (meno! frequente)! o! della! cavità! intraperitoneale! (più! frequente).! In! quest’! ultimo! caso! si!
effettua!una!piccola!incisione!paraombelicale!dove!si!inserisce!il!catetere.!Il!liquor!viene!così!riversato!nel!
torrente! ematico! (derivazione! ventricoloPatriale)! o! nella! cavita! peritoneale! (derivazione! ventricoloP
peritoneale)! dove! viene! riassorbito.! Questi! shunt! possono! essere! soggetti! a! complicanze! anche! perché! il!
paziente!diventerà!shuntPdipendente!per!tutta!la!vita,!aggiungendo!il!fatto!che!essendo!i!pz!neonati,!man!
mano! che! crescono! bisognerà! modificare! lo! shunt! allungandolo.! Si! possono! avere! complicanze! infettive,!
!
rotture! del! catetere,! ostruzioni,! o! sindromi! da! iperdrenaggio! (i! cosiddetti! ventricoli! a! fessura,! poiché! per!
l’eccessivo!drenaggio!il!v.!collabisce).!!
IDROCEFALO!NORMOTESO!
È!una!dilatazione!del!sistema!ventricolare!che!si!instaura!nell’adulto,!più!spesso!nell’anziano,!e!va!in!DD!con!
l’atrofia!cerebrale.!Di!solito!il!disturbo!iniziale!riferito!dal!pz!è!un!disturbo!della!marcia!che!può!avere!quadri!
molto! variegati:! può! riferire! instabilità! muscolare,! cammina! male,! nelle! fasi! più! avanzate! incontinenza!
urinaria!ed!eventuale!decadimento!cognitivo.!Quadro!di!difficile!diagnosi!perché!sono!tutte!cose!aspecifiche!
e!frequenti!nell’anziano,!che!spesso!ha!altre!patologie!associate.!!
Diagnosi:!RMN!con!studio!della!dinamica!liquorale.!In!casi!dubbi!si!può!effettuare!un!test!di!sottrazione!(o!
evacuazione)! liquorale! tramite! puntura! lombare! per! vedere! se! nelle! ore! successive! ci! sono! miglioramenti!
clinici.! Soprattutto! vado! a! comparare! la! deambulazione! precedente! con! quella! successiva! alla! sottrazione!
liquorale.!!
Trattamento:!si!fa!quasi!sempre!una!derivazione!ventricoloPperitoneale.!
!
In#risposta#ad#alcune#domande:#
Ps:#la#valvola#regola#il#flusso#in#termini#pressori,#ad#es.#se#viene#tarata#a#12#cmH2O#significa#che#quando#il#liquor#supera#
questa#pressione#la#valvola#si#apre.##
Ps:# per# i# casi# di# idrocefalo# congenito# è# possibile# la# diagnosi# prenatale,# ma# esistono# anche# casi# di# idrocefalo# che# si#
sviluppano#dopo#la#nascita#e#in#questi#casi#non#è#possibile.#Per#es.#stenosi#dell’acquedotto#di#lieve#entità#che#all’inizio#è#
compensata,#ma#con#l’accrescimento,#nell’adolescenza#si#può#scompensare.#
Ps:#La#foratura#del#3°#ventricolo#ha#un#importante#rischio#di#lesione#dell’arteria#basilare,#che#passa#proprio#lì#davanti,#per#
cui#occorre#massima#cautela.#Comunque#la#foratura#si#fa#inizialmente#con#un#calibro#minimo,#che#viene#poi#allargato#
gonfiando#un#palloncino#successivamente#rimosso.##
L’ idrocefalo!si!può!accompagnare!ad!una!sindrome!da!ipertensione!endocranica!nel!caso!in!cui!non!ci!siano!
possibilità!di!compenso,!ovvero!quando!non!ci!sono!piccoli!aumenti!di!volume!dilatati!nel!tempo.!!
TRAUMA)CRANICO
Rappresenta!una!buona!parte!della!patologia!a!cui!ci!si!deve!interfacciare,!anche!velocemente,!in!ambito!
ospedaliero;!ha!infatti!una!notevole!incidenza!ed!è!importante!causa!di!morte!e!di!disabilità. Le!cause!sono!
facilmente!immaginabili,!tra!le!più!frequenti!troviamo!incidenti!stradali,!cadute!accidentali!(anche!banali!in!
ambiente!domestico!per!la!fascia!d’età!più!elevata)!e!aggressioni. Occorre!subito!fare!una!distinzione!fra!
trauma!cranico!DIRETTO)ed!INDIRETTO. Il!primo!si!verifica!quando!un!corpo!urta!il!cranio!o!viceversa!(es.!
impatto!sul!volante!con!incidente!stradale),!i!secondi!invece!si!sviluppano!nel!momento!in!cui!le!forze,!pur!
non! essendovi! applicate! direttamente,! si! fanno! risentire! a! livello! della! testa! come! risultante! della!
propagazione!attraverso!un’altra!struttura!(es.!traumi!da!caduta!con!impatto!diretto!al!bacino/coccige!che!si!
trasmettono! al! cranio).! Ulteriormente! bisogna! distinguere! il! trauma! in! APERTO) o! CHIUSO. Gli! aperti!
comportano! una! lacerazione! della! dura! madre! quindi! c’è! comunicazione! fra! lo! spazio! sotto! di! essa! e!
l’ambiente! esterno;! nei! traumi! chiusi! la! dura! madre! è! intatta. A# proposito# del# trauma# cranico# DIRETTO#
bisogna#distinguere#il#contraccolpo,#ovvero#il#caso#in#cui#le#lesioni#si#sviluppino#nel#punto#opposto#a#quello#
d’impatto#(es.#impatto#contro#un#corpo#contundente#in#sede#frontale,#in#sede#occipitale#si#può#sviluppare#una#
!
lesione#da#contraccolpo). Può!mancare!un!rapporto!diretto!fra!gravità!delle!lesioni!della!teca!cranica/parti!
molli!e!dell’encefalo.!!
Cosa#fare#se#si#è#chiamati#a#soccorrere/valutare#un#traumatizzato#cranico#in#strada?#!
PDistendere! sul! fianco! e! proteggere! il! rachide! cervicale! avendo! cura! di! non! mobilizzare! troppo! la! testa;!
controllo! pervietà! vie! aeree! [A],! controllo! ventilazione! (respirazione)! [B],! controllo! dello! stato! circolatorio!
(pressione!arteriosa,!frequenza!cardiaca)![C],!valutazione!stato!neurologico![D]!(specie!stato!di!coscienza).!!
PRicercare!eventuali!segni!indiretti!di!frattura)cranica)[può!esserci!ematoma!periorbitale!(segno!dell’occhio!
di!procione)!o!retroPauricolare!(segno!di!Battle),!presenza!di!rinoP!od!otoliquorrea!ed!emotimpano;!queste!
sono!tutte!condizioni!riferibili!a!frattura!della!base!cranica];!!
Pfratture)facciali)[deformazioni!facciali,!caduta!denti,!lesioni!traumatiche!di!tipo!periferico!associate!al!VII!n.c.!
];!!
Pricerca!di!segni)di)trauma)spinale)e)valutazione)riflessi;!presenza)di)crisi)epilettiche;)valutazione)apertura)
occhi)ed)oculomozione)(+)anisocoria,)se!presente!sospettare!una!lesione!occupante!spazio!dal!medesimo!
lato);)!
Nvalutazione)motilità)spontanea)e)risposte)motorie;)valutazione)risposte)verbali)e)stato)di)coscienza.)!
Queste!ultime!3!valutazioni,!combinate,!sono!la!base!della!GLASGOW!COMA!SCALE.!Questa!è!fondamentale:!
fornisce! in! poco! tempo! una! misura! oggettiva! della! gravità,! in! questo! caso! del! trauma,! universalmente!
riconosciuta! (es.! Glasgow! 8! P>! Rianimazione).! La! Scala! di! Glasgow! inoltre! consente! la! classificazione! del!
trauma!cranico!in!3!categorie:!LIEVE!(13P15);!MODERATO!(9P12);!GRAVE!(3P8). Trauma!lieve,!c’è!tempo!per!
gestirlo!con!relativa!calma;!se!trauma!grave!urge!un!trattamento!tempestivo!in!rianimazione!(stabilizzazione,!
immobilizzazione!e!centralizzazione!del!paziente!in!modo!adeguato!in!tempi!molto!rapidi);!per!le!sfumature!
moderate!ci!si!indirizza!a!seconda!di!ulteriori!parametri!più!specifici!ritagliati!sul!paziente.!Tutto!ciò,!dunque,!
oltre! ad! indirizzare! il! trattamento! e! la! sua! velocità,! è! fondamentale! anche! in! ambito! prognostico:! con! un!
trauma!lieve!nel!90%!dei!casi!c’è!una!restitutio!ad!integrum,!con!i!gravi!invece!abbiamo!una!mortalità!che!va!
dal!30%!all’80%!(questa!è!una!forbice!molto!ampia,!il!perché!è!da!ricercarsi!nelle!condizioni!intrinseche!del!
paziente,!se!anziano!e!con!comorbilità!la!mortalità!chiaramente!sale).!!
La! mortalità! del! traumatizzato! cranico! ha! un! andamento! trimodale;! ciò! riflette! il! fatto! che! molti! pazienti!
muoiono!a!minuti!dopo!il!trauma!(i!più!gravi),!i!rimanenti!invece!si!distribuiscono!a!picchi!nelle!ore!successive!
e!successivamente!la!mortalità!si!riduce!P>!fattore!tempo!fondamentale!nel!traumatizzato!grave.!!
L’esame)di)riferimento)nella)valutazione)del)traumatizzato)cranico)è)TC. La!TC!evidenzia!le!fratture!e!la!loro!
distribuzione,! ma! soprattutto! evidenzierà! la! presenza! di! ematomi. es.! ematoma! epidurale! iperdenso! con!
tipica!morfologia!a!lente!biconvessa; es.!ematoma!subdurale!leggermente!iperintenso,!quasi!isodenso!con!il!
parenchima!cerebrale,!quindi!è!un!ematoma!subacuto!(probabilmente!di!1!settimana)!(mano!a!mano!che!
passa!il!tempo,!quindi!andando!verso!la!cronicizzazione,!si!riduce!la!densità!in!TC!)!con!tipica!morfologia!a!
semiluna. La!TC!inoltre!consente!di!valutare!lo!spostamento!della!linea!mediana,!se!c’è!spostamento!allora!
vuol!dire!che!la!massa!(l’ematoma)!esercita!un!effetto!compressivo!potente!che!è!indicazione!al!trattamento!
chirurgico!quando!superati!certi!cutPoff!(generalmente!shift!>5mm). Di!ampio!riscontro!in!un!traumatizzato!
cranico!è!l’emorragia!subParacnoidea!dove!il!sangue!si!raccoglie,!appunto,!nell’omonimo!spazio.!E’!vero!che!
il!trauma!è!la!causa!più!comune!di!emorragia!subParacnoidea,!ma!essa!si!può!verificare!anche!per!semplice!
rottura!di!un!vaso!o!di!una!malformazione!vascolare!(quindi!senza!grossa!evidenza!o!storia!di!un!trauma)!e!
ciò!ha!una!ripercussione!sulla!localizzazione. L’emorragia!subParacnoidea!traumatica!si!distribuisce!a!livello!
delle!circonvoluzioni!della!volta.!L’emorragia!subParacnoidea!da!rottura!vasale!si!distribuisce!a!livello!delle!
!
cisterne! della! base. Infine! ritroviamo! emorragia! intraparenchimale! e! le! emorragie! intraventricolari!
(difficilmente!si!presentano!in!maniera!solitaria,!sono!associate!a!grossi!traumatismi).!!
Conseguenze) del) trauma) cranico:) Tra! le! lesioni! secondarie! di! un! trauma! cranico! troviamo PEDEMA!
CEREBRALE!MASSIVO!(obliterazione!cisterne!basali!con!compressione!ventricolare!e!spianamento!!
dei!solchi)!PISCHEMIA;!!
Pdifficilmente! si! hanno! poi! degli! eventi! infettivi! con! MENINGITI! e! ASCESSI! a! meno! che! non! ci! sia! trauma!
cranico!aperto.!Come!esiti!e!complicanze!possiamo!trovare!epilessia,!deficit!cognitivi,!deficit!motori,!deficit!
neurologici!di!altra!natura,!fistola!liquorale!ed!idrocefalo!postPtraumatico!(sangue!ostruisce!la!circolazione!
liquorale).!!
Non)tutti)i)danni)cerebrali)avvengono)al)momento)del)trauma,!inoltre!anche!traumi!apparentemente!irrisori!
o! che! sembrano! essersi! risolti! solo! con! una! breve! perdita! di! coscienza! senza! ulteriori! segni! possono!
manifestare! effetti! anche! a! distanza! di! ore/giorni! per! lesioni! endocraniche! anche! meritevoli! di! chirurgia.!
Distinguiamo! lesioni! POSTNTRAUMATICHE) PRIMARIE,) cioè! quelle! alterazioni! patologiche! dovute!
direttamente! all’azione! meccanica! delle! forze! traumatiche! che! si! verificano! al! momento! del! trauma:!
LACERAZIONI!(specie!in!prossimità!di!eventuali!fratture!o!di!speroni!ossei!che!si!incuneano)!e!CONTUSIONI;!
EMATOMA! EPIDURALE;! EMATOMA! SUBDURALE! ACUTO;! EMATOMA! INTRACEREBRALE;! EMORRAGIA!
INTRAVENTRICOLARE;! DANNO! ASSONALE! DIFFUSO;! EMORRAGIA! SUBARACNOIDEA. E! lesioni! POSTN
TRAUMATICHE) SECONDARIE) che! sono! lesioni! che! si! sviluppano! a! seguito! di! fattori! non! primitivamente!
traumatici,! ma! ad! esso! correlati,! principalmente! causate! dalla! sofferenza! cellulare! e! da! eventuali! switch!
metabolici;! possono! svilupparsi! nell’ambito! di! ore! o! giorni! dopo! l’evento! traumatico. es.! Ematoma!
intracranico!determinante!una!ipertensione!endocranica!con!ritardo!di!evacuazione!molto!probabilmente!
produrrà! una! cascata! biochimica! conducente! ad! iperemia! e! ad! edema! postPtraumatico. es.! Lesioni!
susseguenti!al!vasospasmo!che!si!riscontrano!molto!spesso!nell’ESA!postPtraumatica;!il!sangue!irrita!la!parete!
dei! vasi! arteriosi! presenti! nello! spazio! sub! aracnoideo! e! fa! sviluppare! questa! condizione! di! spasmo! che!
potrebbe!produrre!un’ischemia. Alcuni!fattori!sistemici!prePesistenti!(o!sviluppatesi!al!momento!del!trauma)!
come!ipotensione!arteriosa,!ipossiemia,!febbre,!infezioni,!iponatremia!possono!provocare/aggravare!queste!
lesioni! secondarie. es.! ↑! Pressione! intracranica! per! massa! occupante! spazio! con! ipotensione! associata!
produce!velocemente!una!riduzione!della!perfusione!cerebrale,!che,!se!associata!ad!una!condizione!di!ipossia!
(molto!comune!nei!politraumatizzati),!può!produrre!assai!facilmente!un’ischemia!cerebrale!che!rappresenta!
una!lesione!post!traumatica!secondaria.!Questa!ischemia!poi!produrrà!un!edema!anche!cerebrale!citotossico!
che! va! ad! aggravare! l’ipertensione! endocranica! riducendo! ancora! la! pressione! di! perfusione! in! un! circolo!
vizioso.!!
Quando!si!tratta!un!traumatizzato!cranico!bisogna!sia!risolvere!le!conseguenze!del!danno!primario!sia!cercare!
di! minimizzare! i! danni! secondari.! Fondamentale! è! in! questo! senso! il! duplice! intento! di! minimizzare!
l’incremento! pressorio! intracranico! e! mantenere! un’adeguata! perfusione! cerebrale. MANTENERE) LA)
PRESSIONE)DI)PERFUSIONE)CEREBRALE:!Non!si!misura!direttamente!questa!perché!è!molto!complesso;!si!va!
invece!a!misurare!la!pressione!intracranica!cercando!di!mantenerla!su!valori!poco!più!alti!dei!normali,!quindi!
<20mmHg;! ciò! rispecchia! un’adeguata! pressione! di! perfusione! cerebrale. La! pressione! intracranica! si!
monitora! direttamente! solo! nei! traumatizzati! gravi.! Tutto! ciò! serve! perché! chiaramente! non! possiamo!
ricavare!questi!valori!dalla!sola!diagnostica!per!immagini!e!poi!perché!una!volta!che!si!mette!in!atto!questo!
monitoraggio! possiamo! conoscere! ad! ogni! istante! il! suo! valore! senza! eseguire! ulteriori! manovre.! La! sua!
rilevazione!guida!la!terapia!e!ci!dice!se!effettivamente!c’è!una!risposta;!dà!indicazioni!prognostiche!e!serve!a!
decidere!se!intraprendere!la!chirurgia.!!
Esistono!svariati!sistemi!di!monitoraggio.!Generalmente!si!impianta!o!un!catetere!intraventricolare!a!livello!
del! ventricolo! laterale! (questo! dispositivo! ha! il! vantaggio! di! consentire! una! DELIQUORAZIONE,! possiamo!
!
dunque! anche! sottrarre! attivamente! il! liquor! se! la! pressione! intracranica! sale! troppo)! o! un! catetere!
intraparenchimale!(non!esegue!deliquorazione).!Se!PIC!rimane!elevata!con!drenaggio!si!passa!al!mannitolo!o!
alla!terapia!iperosmolare,!se!PIC!rimane!elevata!ancora!si!passa!alla!craniotomia!decompressiva!(procedura!
rischiosa!da!eseguire!quando!si!è!provato!di!tutto).!!
TRAUMI)CRANICI)APERTI:!In!questi!casi!oltre!a!tutte!le!problematiche!già!descritte!per!i!traumi!chiusi!sono!
da! tenere! sotto! controllo! gli! eventi! infettivi! per! comunicazione! con! l’ambiente! esterno! ma! anche! perché!
tipicamente!abbiamo!proiettili!od!oggetti!appuntiti!che!non!sono!chiaramente!sterili!P>!Meningite,!Ascesso,!
Fistola!liquorale!(lacerazione!della!dura!con!fuoriuscita!di!liquor)!e!Pneumoencefalo.!!
CONCUSSIONE)(O)COMMOZIONE)CEREBRALE):!Lesione!traumatica!lieve!che!si!definisce!come!alterazione!
della!coscienza!in!assenza!di!alterazioni!strutturali!(in!assenza!in!questo!caso!vuol!dire!non!rilevabili!alla!TC);!
la!TC!è!negativa!ma!il!paziente!ha!confusione,!amnesia!retrograda!o!anterograda!fino!alla!perdita!di!coscienza!
di!durata!variabile.!Da!cosa!deriva!dunque!questa!sintomatologia!?!Il!quadro!non!è!solo!ascrivibile!all’edema!
e! all’iperemia! che! pur! ci! saranno! inizialmente! in! maniera! lieve,! ma! soprattutto! è! importante! l’aspetto!
metabolico:!i!livelli!di!glutammato!aumentano!e!il!cervello!entra!in!uno!stato!ipermetabolico!che!perdura!per!
circa! una! settimana;! in! questo! periodo! l’encefalo! sarebbe! molto! vulnerabile! se! andasse! incontro! ad! un!
secondo!trauma.!Ciò!spiega!anche!perché!alla!commozione!si!associa!la!sindrome#postX#commotiva#ovvero!
perchè!il!paziente!a!distanza!di!tempo!dal!trauma!può!mantenere!una!cefalea!persistente,!nausea!e!problemi!
di! memoria! che! sono! ascrivibili! appunto! a! questo! switch! metabolico.! Questo! quadro! è! importante! da!
conoscere!perché!rappresenta!un!pericolo!per!quel!paziente!che!spesso,!specie!se!sportivo,!vuole!riprendere!
a! vivere! immediatamente! al! massimo! la! sua! quotidianità.! Va! infatti! sconsigliata! l’attività! sportiva! nelle!
settimane!successive!al!trauma!per!possibilità!di!sviluppo!di!una!sindrome#da#secondo#impatto;!se!il!cervello!
in!stato!ipermetabolico!riporta!fatalmente!un!secondo!trauma!mentre!ha!i!postumi!del!primo,!può!sviluppare!
un!edema!cerebrale!maligno!refrattario!al!trattamento!ad!↑!mortalità.!!
LACERAZIONENCONTUSIONE:!Si!tratta!di!una!lesione!emorragica!della!sostanza!grigia!e!dell’interfaccia!grigioP
bianca!con!distruzione!neuronale!locale!ed!ischemia;!possono!dare!un!ematoma!intracerebrale.!Spesso!si!
osservano!nei!pazienti!deceduti!per!trauma!cranico!in!quanto!sono!lesioni!molto!estese!ed!importanti.!La!
differenza!fra!contusione!e!lacerazione!è!che!nella!prima!la!pia!e!l’aracnoide!sono!intatte,!nella!seconda!sono!
interrotte.!Queste!lesioni!in!genere!non!necessitano!di!un!trattamento!chirurgico!perché!i!neuroni!sono!già!
morti!e!non!ha!senso!asportare!il!tessuto!a!meno!che!non!provochi!effetto!massa.!!
EDEMA) CEREBRALE) POSTNTERAUMATICO:! E’! una! delle! lesioni! secondarie;! c’è! una! perdita!
dell’autoregolazione! vascolare! cerebrale! con! aumento! della! permeabilità! e! della! perfusione.! Interessante!
notare! che! nel! trauma! l’edema! è! sia! citotossico,! quindi! legato! ad! uno! sconvolgimento! biochimicoP
infiammatorio! da! morte! neuronale,! ma! anche! vasogenico! come! ricordato! sopra. L’edema! si! instaura!
tipicamente! in! poche! ore! dal! trauma! e! può! aggravarlo! poiché! aumenta! la! pressione! endocranica! che! è!
importante!mantenere!<20mmHg!per!assicurare!una!buona!perfusione!cerebrale.!!
DANNO) ASSONALE) DIFFUSO:! In! genere! si! ha! in! seguito! a! traumi! con! forte! accelerazione/decelerazione,!
consiste!nella!degenerazione!della!sostanza!bianca,!molto!spesso!non!visibile!in!TC,!con!formazione!di!lesioni!
a! microPfocolaio! emorragico.! E’! la! causa! più! frequente! dello! stato! vegetativo,! può! essere! clinicamente!
diagnosticato!nel!caso!in!cui!c’è!perdita!di!coscienza!>6h!dal!trauma!in!assenza!di!lesioni!aventi!effetto!massa!
(TC!sostanzialmente!negativa).!E’!indicata!in!questo!caso!una!RMN!che!potrebbe!permettere!di!evidenziare!
meglio! questo! microPfocolai! che! sembrano! di! fatto! piccole! petecchie. FRATTURE) CRANICHE:) In! base! alla!
morfologia!si!parla!di!fratture!lineari!e!fortunatamente!queste!sono!molto!frequenti!tanto!che!spesso!non!si!
richiede! un! trattamento! chirurgico.! Attenzione! a! quelle! fratture! che! si! incuneano! internamente! con!
possibilità!di!lacerazione!e!trauma!cranico!aperto,!sono!definite!fratture!depresse.!Queste!fratture!richiedono!
l’intervento!chirurgico.!Complicanze!più!caratteristica!della!frattura!della!base!cranica!è!la!fistola!liquorale!
con!oto!o!rinoliquorrea.!!
!
EMATOMA)EPIDURALE:!Raccolta!fra!la!dura!madre!e!il!periostio,!frequente!nei!giovani,!si!associa!a!fratture!
temporoPparietali!che!vanno!a!lacerare!l’arteria!meningea!media. Tipico!di!questo!ematoma!è!l’intervallo!
lucido,!ovvero!il!paziente!ha!il!trauma,!non!perde!coscienza!inizialmente!ma!solo!dopo!qualche!ora;!possono!
esserci!altri!sintomi!neurologici!come!emiparesi!contro!laterale,!anisocoria,!ottundimento!del!sensorio.!TC!P
>!Massa!extrassiale!a!lente!biconvessa.!!
Si!opera!in!relazione!al!volume!e!spessore!dell’ematoma,!allo!shift!>5mm,!al!GCS!e!alle!condizioni!cliniche!
generali!del!paziente!P>!Craniotomia!con!sportello!osseo!e!successiva!evacuazione!dell’ematoma!epidurale.!
Nell’anziano!sono!poco!frequenti!perché!la!dura!madre!è!tenacemente!adesa!al!periostio!quindi!lo!spazio!è!
molto!difficile!da!scollare!per!cui!l’ematoma!tipicamente!non!si!raccoglie!in!questo!spazio.!!
EMATOMA)SUBDURALE)ACUTO:!Si!distingue!per!la!morfologia!a!semiluna!e!si!ritrova!alla!TC!come!iperdenso!
in!quanto!per!definizione!ancora!acuto.!Deriva!della!lacerazione!di!vene!a!ponte!o!di!seni!venosi.!Indicazioni!
all’intervento!uguale!all’altro!P>!Craniotomia!con!sportello!osseo!e!apertura!della!dura!madre!(è!subdurale)!
e!successiva!evacuazione!dell’ematoma!subdurale. EMATOMA)SUBDURALE)CRONICO:!E’!vero!che!fa!parte!
del!discorso!dei!traumi!ma!è!un!po’!a!parte!(infatti!nelle!lesioni!primarie!postPtraumatiche!si!include!l’acuto)!
perché!in!questi!casi!il!trauma!è!sì!avvenuto,!ma!è!talmente!minimo!che!spesso!non!si!riesce!nemmeno!a!
ricostruire/ricordare!dato!che!è!possibile!si!sia!verificato!almeno!3P4!settimane!prima.!L’ematoma!acuto!era!
un!coagulo!denso,!l’ematoma!cronico!è!invece!materiale!fluido!incapsulato!fra!una!membrana!viscerale!e!
parietale,!cioè!fra!aracnoide!e!dura!madre. Sta!diventando!molto!frequente!in!quanto!è!tipico!degli!anziani!
con!atrofia!cerebrale!pronunciata!(ampio!spazio!subdurale)!in!terapia!anticoagulante;!invecchiamento!della!
popolazione.! Tipico! anche! dei! portatori! di! shunt! ventricoloPperitoneale! che! sviluppano! un! iperdrenaggio!
favorente!lo!sviluppo!di!questo!ematoma.!Anche!qui!c’è!interessamento!delle!vene!a!ponte.!Perché!il!paziente!
presenta!una!sintomatologia!con!questa!latenza!dal!minimo!evento!traumatico?!Ciò!si!spiega!perché!c’è!una!
!!!!!nel!contesto!membranario!che!racchiude!il!versamento!(questi!meccanismi!di!neoangiogenesi!generano!
vasi!con!una!permeabilità!aumentata!e!che,!per!questo,!tendono!a!sanguinare!ulteriormente!all’interno);!a!
tutto!ciò!si!aggiunge!un!contesto!infiammatorio!con!↑citochine!proPinfiammatorie!e!↑VEGF!P>!Incremento!
volumetrico!ematoma!che!poi!darà!segno!di!sé!con!sintomatologia!molto!variegata!nel!paziente!anziano;!
confusione,!sonnolenza,!deficit!focali,!deficit!dell’eloquio,!emiparesi,!difficoltà!della!deambulazione. Si!opera!
quando! c’è! una! sintomatologia! neurologica! attribuibile! all’ematoma! o! la! presenza! di! un! ematoma! che!
determina!effetto!massa;!si!esegue!un!foro!di!trapano!di!2P3cm!e!da!questo!foro!si!apre!la!dura!madre,!al!di!
sotto!di!questa!c’è!l’ematoma!fluido!che!per!sua!natura!fisica!può!essere!lavato!via!tramite!fisiologica!sterile;!
si!lascia!quindi!un!drenaggio!in!sede!che!servirà!alla!fuoriuscita!della!fisiologica!quando!ci!sarà!la!riespansione!
del!parenchima.!Tra!le!complicanze!maggiori!e!frequenti!c’è!appunto!proprio!la!mancata!riespansione!del!
parenchima!con!recidiva!dell’ematoma.!!
!
Disordini(del(movimento(
Prof:&Dr.&Simone&Simoni&
!
NB:(al(momento(della(scrittura(della(sbobina(le(slides(non(erano(ancora(disponibili,(pertanto(alcune(immagini,(essendo(
screenshot,(presentano(la(barra(degli(strumenti(in(basso(che(non(sono(stato(in(grado(di(eliminare;(in(ogni(caso,(a(breve(
saranno(disponibili(e(scaricabili(su(unistudium(—>(NEUROLOGIA(D(MOD.1.(
!
DISTURBI!DEL!MOVIMENTO!
&
Un&po’&di&storia…&
1957:!ruolo!della!dopamina!del!cervello!e!nel!1968:!pubblicato!il!primo!studio!su!larga!scala!che!prevedeva!
l’utilizzo!farmacologico!di!L?DOPA!come!trattamento!base!della!malattia!di!Parkinson!(PD).!
Anni!’60:!primo!riconoscimento!dei!disturbi!del!movimento,!in!cui!si!collega!l’anatomia!dei!nuclei!della!base!
con!la!clinica!del!movimento.!
1985:! creata! la! prima! società! scientifica! che! si! occupa! della! malattia! di! Parkinson! e! dei! disturbi! del!
movimento.!
Anni!’90:!si!sviluppa!un!approccio!chirurgico!per!la!PD!detto!“deep!brain!stimulation”!
1997:!si!scopre!che!l'α?sinucleina!è!la!componente!essenziale!delle!inclusioni!citoplasmatiche!del!SNC!(corpi!
di!Lewy)!che!rappresentano!la!base!patologica!della!PD.!
Primi!anni!2000:!si!scoprono!i!geni!responsabili!di!forme!particolari!di!PD!(parkinsonismi!monogenici),!pochi!
anni!dopo!si!scopre!che!non!è!detto!che!serva!necessariamente!una!mutazione!specifica!per!manifestare!la!
malattia!ma!vi!sono!altri!tanti!FR!(oltre!a!quelli!genetici)!che!possono!aumentare!la!probabilità!di!svilupparla.!
2017:!duecentenario!dalla!prima!pubblicazione!di!James!Parkison,!che!descriveva!minuziosamente!la!clinica!
della!malattia,!la!maggior!parte!delle!cui!nozioni!è!tutt’ora!valida.!
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Epidemiologia&
La!PD!è!la!seconda!malattia!neurodegenerativa!per!frequenza.!
Incidenza:!aumenta!sensibilmente!con!l’età,!in!particolare!tra!la!6°!e!la!9°!decade.!
Prevalenza:!anch’essa!aumenta!con!l’età!ed!è!pari!allo!0.3%!a!livello!globale.!
Il!sesso!maschile,!oltre!all’età!avanzata,!è!un!importante!FR.!
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Fattori&di&rischio&
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Come!già!detto,!i!principali!FR!sono!l’età&avanzata!e!il!sesso&maschile.&
Dobbiamo!inoltre!ricordare:!!
@! Ridotti&livelli&di&estrogeni,&
@! Storia&familiare,&
@! Appartenenza& a& popolazioni& ad& alto& rischio& genetico& o& esposte& a& particolari& rischi& ambientali& (es.& a&
pesticidi,&alimentazioni&particolari,&ecc…),&
@! Infezioni.&
&
Fattori&protettivi&o,!più!precisamente,!“associativi”,!nel!senso!che!si!è!visto!che!la!loro!presenza!si!associa!ad!
un!minore!numero!di!pz.!con!PD,!ma!non!se!ne!conosce!ancora!il!meccanismo!alla!base.!Tali!fattori!sono:!!
@! Fumo&di&sigaretta,&
@! Esposizione&a&particolari&farmaci,&
@! Consumo&di&caffè,&
@! Alti&livelli&di&acidi&urici,&
?! Attività&fisica!(vedi!dopo).!!
?!!
Fattori&genetici&
Come!annunciato!precedentemente,!alcuni!fattori!genetici!hanno!un!ruolo!preponderante!nella!insorgenza!
della!PD;!tra!tutte!le!forme!di!PD,!il!5?10%!ha!un!gene!mutato,!con!tipica!trasmissione!mendeliana!(sia!AD,!
che!AR).!!
Geni!coinvolti:!!
?! per!le!forme&AD!abbiamo!—>&SNCA!(gene!dell’α?sinucleina),!il!gene!LRRK2,!il!gene!VPS35;!
?! per!le!forme!AR!abbiamo!—>&Parkina,&PINK1&e&DJ1.!
!
Oltre! a! ciò,! è! stato! recentemente! scoperto! che! la! presenza! di! alcuni! polimorfismi,! varianti& genetiche! e&
mutazioni&in&eterozigosi,!anche!se!NON!sufficienti!a!causare!autonomamente!la!malattia,!se!associati!ad!altri!
FR,!aumentano!enormemente!rischio.!
!
!
!
!
Fisiopatologia&
La!presenza!di!tutti!questi!fattori!di!rischio,!fa!si!che!si!crei!un’alterazione!di!una!particolare!proteina!che!si!
trova!nelle!cellule!nervose,!l’α@sinucleina,!addetta!al!traffico!intracellulare.!!
!
Tali! alterazioni! determinano! un’attività! della! stessa! in! termini! di! proprietà! pro@aggreganti! che,!
accumulandosi! nella! cellula,! diventa! insolubile.! Questo! accumulo! determina! una! situazione! di! stress!
intracellulare,!con!squilibri&energetici&e!formazione&di&ROS&che!portano!successivamente!alla!degenerazione.!
!
In!particolare,!i!neuroni&pigmentati& della&sostanza&nera&pars&compatta&(cellule&dopaminergiche),!sono! le!
cellule!che!più!risentono!dell’accumulo!di!α?sinucleina;!inoltre!essa!è!in!grado,!nel!corso!della!malattia,!di!
diffondersi!ad!altre!strutture!quali!il!sistema&limbico&e!successivamente!la!corteccia&cerebrale.&
Quindi,!alla!fine,!la!malattia!diffonderà!a!TUTTO!il!SNC!ma!la!partenza!avverrà!a!livello!delle!proiezioni&nigro@
striatali!(che!sono!alla!base!del!circuito!dopaminergico!dei!nuclei!della!base),!che!degenereranno.!
!
La!degenerazione!dei!terminali&dopaminergici&determina!un!segnale!inibitorio!da!parte!del!circuito!dei!nuclei!
della!base!sulla!corteccia!che!quindi!non!riceve!un!segnale!facilitatorio!ma,!al!contrario,!un!freno.!Quindi,!se!
l’ideazione!della!programmazione!del!movimento!da!parte!della!corteccia!poteva!fluire!in!maniera!libera!e!
rapida,! nel! pz.! parkinsoniano! ci! sarà! un! rallentamento.! Inoltre,! tali! cellule,! sono! anche! delle! riserve! di!
dopamina,!ma!essendo!degenerate!e!progressivamente!sempre!minori,!non!assolveranno!più!a!tale!funzione!
e!si!avrà!uno!squilibrio!tra!NT!colinergici!e!NT!dopamiregici!che!porterà!ad!una!disfunzione!della!circuiteria&
extrapiramidale,!quindi&un’inibizione&delle&proiezioni&talamo@corticali;&se&vi&è&un&indebolimento&di&questi&
meccanismi& di& rinforzo& la& risultante& è& quella& che& si& osserva& nella& clinica,! ovvero! un! ritardo& nell’inizio& e&
nell’esecuzione&dei&movimenti&involontari,&un&incremento&del&tono&muscolare&e!il!tremore.&
& &
&
Clinica&
La!PD!è!il!prototipo!di!una!malattia!ad!iceberg,!in!quanto!la!cosa!più!evidente!da!osservare!è!sicuramente!il!
tremore!ma!vi!sono!tutta!una!serie!
di! sintomi! (la! maggior! parte! dei!
quali!sono!sintomi!non!motori)!che!
vengono! alla! luce! solamente! se!
ricercati! adeguatamente! da! parte!
del!medico.!Essi!sono!fonte!di!una!
grandissima! disabilità! per! il!
paziente,! spesso! anche! più!
disabilitanti! della! triade&
sintomatologia& classica! (tremore,&
rigidità& e& bradicinesia).& I! sintomi!
non! motori! compaiono& più&
precocemente! rispetto! ai! sintomi!
motori,!la!cui!evidenza!si!estrinseca!
quando! l’80%! circa! delle! cellule!
dopaminergiche!sono!degenerate;!risulta&quindi&molto&importante&(ovviamente!avendo!il!sospetto!clinico,!
la!familiarità!o!sintomi!motori!sottosoglia)&andare&ad&indagarne&la&presenza&sintomi&non&motori.&
&
Disturbi&non&motori!(il!Prof.!cita):!!
?! Disturbo& del& sonno& REM:! caratterizzato! dal! parlare! durante! il! sonno! (sonniloquio),! incubi,! agitazione!
notturna;!
?! Disfunzione&autonomica:!es.!ipotensione!ortostatica!o!problemi!urinari.!
?! Iposmia;!!
@! Disturbi&psichiatrici.&
Questi!disturbi!possono!comparire!anche!molti!anni!prima!dei!sintomi!motori,!risulta!quindi!di!particolare!
importanza!la!loro!identificazione.!
&
&
Disturbi&motori&
@! Ipertono&plastico&(rigidità)&
@! Bradicinesia&
@! Tremore&a&riposo&
@! Alteraione&dei&riflessi&posturali&
!
I!sintomi!esordiscono!sempre!unilateralmente!ma!non!è!detto!che!rimangano!tali!per!tutto!il!decorso!della!
malattia;! con! il! passare! del! tempo! si! avrà! la! tendenza! a! coinvolgere! anche! l'altro! lato! (pur! mantenendo!
sempre!un!certo!grado!di!asimmetria).!
!
Ipocinesia&e&bradicidesia:&sono!due!concetti!simili!ma!con!leggere!differenze.!!
!
L’ipocinesia!è!una!ridotta&attività&motoria&
senza& però& una& perdita& di& efficienza&
muscolare& o& di& forza& fisica.! Ci! sarà! una!
perdita!di!tutti!quei!piccoli!movimenti!che!
accompagnano! un'azione! volontaria! e! che!
rendono! l'azione! stessa! più! fluida! (es.!
perdita! della! mobilità! espressiva! del! viso;!
perdita! dei! normali! movimenti! pendolari!
delle! braccia! durante! la! deambulazione;!
micrografia:! come! si! può! osservare!
nell'immagine! a! lato,! la! scrittura! del!
paziente! nel! corso! del! tempo! diventa!
sempre!più!piccola!e!tremolante!fino!ad!arrivare!ad!una!sempre!più!complessa!interpretazione!delle!parole!
anche!da!parte!del!paziente!stesso).!
!
La!bradicinesia!è!una!perdita&della&destrezza&nel!senso!di!incremento&del&tempo&di&reazione,!osservabile!in!
numerosi!movimenti,!alcuni!dei!quali!abbastanza!chiari!ed!altri!da!ricercare!con!opportuni!esami,!un!esempio!
è!la!scialorrea,!che!si!pensa!essere!un!disturbo!non!motorio!piuttosto!che!motorio,!dovuta!ad!una!minore!
destrezza! e! rallentamento! nella!
capacità! di! smaltire! la! saliva! con! la!
deglutizione.!
Si!avrà!poi!l'incapacità!nell'eseguire!i!
movimenti!balistici!fluidi,!i!quali!sono!
dei!movimenti!ampi!e!rapidi!come!per!
esempio! un! lancio! o! un! calcio,! sia!
dell'arto! superiore! che! dell'arto!
inferiore.!
Segno& di& Mayerson:! molto! utilizzato!
in! passato! ad! oggi! passato! un! po'! in!
secondo!piano,!è!l'incapacità!di!inibire!
l'ammiccamento! in! risposta! ad! una!
stimolazione!patellare.!!
!
!
Ridigità:! si! tratta! di! un& aumento& del& tono& muscolare,& apprezzabile& sia& in& maniera& continua& che&
intermittente.!Essa!si!percepisce!quando!il!paziente!è!tranquillo!e!rilassato,!risulta!quindi!molto!importante!
durante!la!valutazione!clinica!che!il!paziente!sia!tranquillo.!
A!differenza!della!spasticità,!NON!c’è!un!intervallo!libero!iniziale!alla!flessione!passiva!dell’arto,!che!inoltre!
non!ritorna!nella!posizione!di!partenza!come!invece!avviene!nell'ipertonia!spastica!(fenomeno!del!coltello!a!
serramanico).!!
Nella!rigidità!della!PD,!sia!la!sensazione!di!piegare!un!tubo!di!piombo,!ovvero!l'articolazione!rimane!come!il!
medico!la!posiziona.!!
Un!altro!fenomeno!apprezzabile!alla!valutazione!del!tono!muscolare!del!paziente!è!il!fenomeno!della!ruota!
dentata,!in!cui! si!avrà!la!sensazione!di! mobilizzare!un!ingranaggio,! dovuto! alla!contemporanea! e! sincrona!
contrazione!di!muscoli!flessori!ed!estensori.!!
!
Tremore:! è! tipicamente! a! riposo,! definito! come! un& movimento& involontario& oscillatorio& ritmico,! che!
interessa!tipicamente!la!mano!(ma!talvolta!si!osserva!anche!a!livello!del!piede).!!
Nel!tipico!tremore!alla!mano!coinvolge!tipicamente!il!pollice!e!le!prime!due!dita,!definito!come!tremore!“a!
far!pillole”!o!“a!contare!monete”.!
Nelle!prime!fasi!di!malattia!il!tremore!è!controllabile&volontariamente!dal!paziente,!se!però!questi!si!distrae!
o!lo!si!invita!a!camminare,!si!noterà!una!riemergenza!del!disturbo.!!
L’osservazione!del!tremore!a!riposo!è!molto!utile!poiché!è!abbastanza!specifico!e!patognomonico!della!PD.!
!
Instabilità&posturale:!elemento!molto!
importante! in! aggiunta! alla! triade!
sintomatologica.!!
Il! paziente! perde! la! capacità! di!
esecuzione! di! tutti! quei! movimenti!
accompagnatori!all'azione!volontaria,!
necessari! a! renderla! fluida! (es.!
durante! il! lancio! di! una! palla,! non!
verrà! movimentato! solo! l'arto!
superiore! ma! contribuiranno! tutta!
una! serie! di! altri! movimenti! che!
porteranno! alla! movimentazione!
dell'intero! corpo! e! all'aggiustamento!
della!postura,!come!i!movimenti!della!colonna!vertebrale,!l’apertura!delle!gambe,!i!movimenti!compensatori!
per!ridurre!la!perdita!di!equilibrio,!il!tutto!finalizzato!a!coadiuvare!il!movimento!di!base),!questi!nella!malattia!
di!Parkinson!risultano!dapprima!ridotti!per!poi!scomparire.!!
Questo!è!osservabile!quando!si!cerca!di!spingere!il!paziente!come!per!farlo!cadere!o!fargli!perdere!l'equilibrio,!
il!soggetto!potrebbe!non!essere!in!grado!di!mantenere!l'equilibrio!e!cadere!all’indietro.!
!
Vi!sono!altre!alterazioni!posturali!che!si!manifestano!anche!molti!anni!(10!o!20)!dopo!la!malattia,!che!non!
sono!sempre!presenti!e!riguardano!essenzialmente!la!colonna:!
?! Camptocormia:!flessione!anteriore!di!almeno!30°.!
?! Pisa&syndrome:!flessione!laterale.!
?! Anterocollo:!flessione!solo!del!collo.!
Questi! fenomeno! NON! sono! esclusivi! della! malattia! di! Parkinson! ma! se! si! verificano! insieme! ad! altre!
condizioni!possono!aiutare!nella!diagnosi.!
!
Andatura& parkinsoniana:! è! tipicamente!
un'andatura!a!piccoli&passi&accompagnata&da&
una&flessione&del&capo,&del&tronco&e&degli&arti&
in&avanti.&Il!paziente!non!stacca!mai!o!quasi!
mai!i!piedi!da!terra,!tendendo!a!trascinarli.!
I! bassi! sono! piccoli,! veloci! e! tendono! a!
rincorrersi,! espressione! della! volontà! del!
paziente!nel! dover! ricercare!continuamente!
il!proprio!centro!di!gravità!(festinazione).!!
Le!sincinesie!sono!la!riduzione!dei!fisiologici!
movimenti! pendolari! degli! arti! superiori,!
evento! che! si! verifica! abbastanza!
precocemente.!
!
Freezing& della& marcia:! episodi! improvvisi,!
imprevedibili! e! solitamente! di! breve! durata!
caratterizzati!dall'impossibilità!di!compiere!il!
passo.!
Il!pz.!ha!la!percezione!di!avere!i!piedi!incollati!
a!terra.!
Sia!una! esitazione! nell'iniziare! il! movimento!
e,! una! volta! iniziato! sia! un! altrettanta!
esitazione!nel!terminare!il!movimento!stesso!
(start/stop! hesitation),! tale! situazione!
determina! spesso! delle! cadute,! perché! il!
centro! di! gravità! continua! ad! andare! avanti!
nel! momento! in! cui! il! paziente! decide! di!
fermarsi.!!
Il!freezing!determina!spesso!cadute!che!sono!tra!le!conseguenze!più!devastanti!per!i!pz.!affetti!dalla!malattia!
di!Parkinson.!!
!
FR& per& l'insorgenza& di& sviluppo&
del&freezing&della&marcia:&
?! Progressione! della! malattia!
(fase!avanzata),!
?! Durata!della!malattia,!
?! Fenotipo:! i! pazienti! che!
esprimono! di! più! il! tremore!
hanno! un! fenotipo! e! una!
prognosi! leggermente! più!
benigna,!a!differenza!di!coloro!
che!hanno!disturbi!della!deambulazione,!ipertono,!rigidità!e!bradicinesia!di!grado!moderato,!che!hanno!
quindi!una!prognosi!peggiore!e!un!andamento!più!rapido!della!malattia.!
?! Presenza! di! disturbi! cognitivi:! il! paziente! può! vincere! il! freeznig! solamente! se! pone! attenzione! alla!
deambulazione!(ciò!si!verifica!quindi!maggiormente!nei!luoghi!e!negli!spazi!che!NON!conosce).!
?! Presenza!di!instabilità!posturale.!
?! Presenza!di!altri!disturbi!della!marcia.!
?! Durata!del!trattamento!con!L?DOPA:!il!freezing!è!poco!responsivo!alla!terapia!con!L?DOPA!ed!anzi!si!verifica!
quando!tale!trattamento!inizia!ad!essere!meno!efficace!anche!se!questo!non!è!sempre!vero,!in!quanto!può!
verificarsi!anche!quando!la!terapia!è!ottimizzata,!in!quest’ultimo!caso!il!trattamento!del!freezing!è!molto!
complesso.!
!
Decorso&della&malattia&&
Varia!in!base!al!fenotipo,!in!ogni!caso!non!esisteranno!mai!due!malati!di!Parkinson!perfettamente!identici!
(legge!la!slide).!
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Diagnosi&
La!diagnosi!è!clinica,!ed!occorre!farla!nel!modo!più!standardizzato!possibile!in!modo!da!non!avere!discordanza!
tra!medici,!a!tal!proposito!ci!si!avvale!di!una!scala!detta!Unifeied&Parkinson’s&Disease&Rating&Scale&(UPDRS)!
che!valuta!nelle!prime!due!parti!le!attività!della!vita!quotidiana!e!i!sintomi!non!motori!del!pz.;!nella!terza!la!
valutazione! clinica! con! l’E.O.,! ! valutazione! dell’eloquio! (ipofonico),! ipomimia,! rigidità,! badicinesia! agli! arti!
superiori! ed! inferiori,! stabilità! postulare,! marcia,! presenza! di! freezing! della! marcia,! tremore! cinetico! e!
postulare;!nella!quarta!parte!si!valutano!le!complicanze!indotte!da!L?DOPA!(vedi!dopo).!
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Stadiazione&
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Si!usa!questa!scala!che!divide!
e!stratifica!i!pz.!in!5!stadi!(in!
realtà! 7,! ne! sono! stati!
aggiunti! altri! due! negli! anni!
’80:!lo!stadio!1.5!e!2.5).!
!
Finche!il!pz.!rimane!sotto&2,!si!
parla! di! coinvolgimento!
unilaterale!dei!sintomi.!
!
Stadio& 2:! coinvolgimento!
bilaterale! senza! instabilità!
posturale!evidente.!
!
Stadio&3:&instabilità!posturale!
evidente! ma! il! pz.! è!
clinicamente!indipendente.!
!
Stadio&4:!disabilità!severa!ma!il!pz.!è!ancora!in!grado!di!deambulare!da!solo.!
!
Stadio&5:&pz.!in!sedia!a!rotelle!o!allettato.!
!
Criteri&diagnostici&
!
Legge!la!slide,!che!è!ovviamente!da!sapere!benissimo.!
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Per&criteri&di&supporto&si&intende:&
?! anzitutto!una!risposta!benefica!al!trattamento!con!L?DOPA,!con!un!miglioramento!dei!sintomi!di!almeno!il!
30%!alla!scala!UPDRS!parte!terza!(quella!relativa!ai!sintomi!motori!della!malattia)!
?! presenza!di!discinesie!indotte!da!L?DOPA!
?! presenza!di!tremore!a!riposo!documentato!clinicamente!!
?! presenza!di!perdita!dell’olfatto!
?! presenza! di! denervazione! delle! terminazioni! sinaptiche! miocardiche! osservabili! alla! scintigrafia!
miocardica.!
&
Criteri&di&esclusione&assoluti:&
?! presenza!inequivocabile!di!segni!cerebellari!
?! alterazione!della!mobilita!dello!sguardo!in!senso!verticale!
?! diagnosi!di!variante!comportamentale!fronto?temporale!o!di!afasia!primaria!progressiva!
?! parkinsonismo!esclusivo!degli!arti!inferiori!per!almeno!tre!anni!
?! trattamento!con!farmaci!bloccanti!dei!recettori!dopaminergici!che!possono!indurre!un!parkinsonismo!
?! assenza!di!risposta!evidente!alla!L?DOPA!
?! normalità!alla!neuroimaging!(vedi!dopo)!
?! alterazione!della!sensibilità!con!aprassia!ideomotoria!o!afasia!progressiva!
?! altre!condizioni!che!presuppongono!una!probabilità!di!un!parkinsonismo!piuttosto!che!una!PD!!
!
Tra!le!red&flag!vi!sono!tanti!criteri!temprali,!ovvero,!entro!3!o!5!anni!non!devono!comparire!tutta!una!serie!di!
sintomi!che!devono!far!pensare!ad!una!serie!di!patologie,!prime!tra!tutte!i!parkinsonismi!degenerativi!atipici,!
una! disfunzione! automatica! severa! (es.! ipotensione! ortostatica),! presente! anche! nella! PD! ma! NON! è! il!
sintomo! preponderante! o! quantomeno! non! nei! primi! 5! anni! di! malattia,! causando! disabilità! dopo! tale!
periodo.!!
Cadute!ricorrenti,!anch’esse!non!prima!dei!3!anni,!in!quanto!le!alterazioni!posturali!giungono!quando!il!pz.!
ha!superato!lo!stadio!2.5!o!3.!
Assenza!delle!caratteristiche!motorie;!nessun!disturbo!del!sonno!REM!entro!i!primi!5!anni!o!presenza!di!segni!
piramidali!o!parkinsonismo!simmetrico!bilaterale.!
!
!
Diagnosi&strumentale&
Occorre! un’accurata! diagnostica! con! TC! o! RM! encefalo! che! ci! permettono! di! escludere! tutta! una! serie! di!
patologie.!!
La!RM!ci!può!fornire!una!DD!tra!PD!e!idrocefalo!normoteso,!parkinsonismi!vascolari!o!parkinsonismi!atipici.!
!
Imaging& funzionale:! si! può! eseguire! una! SPECT,! che! permette! la! DD! tra! la! PD! e! tremore! essenziale! o!
parkinsonismi! vascolari! e! tra! AD! e! DLB! (demenza! a! corpi! di! Lewy).! Funzionamento:! vengo! registrate! le!
radiazioni!emesse!da!un!tracciante!che!si!deposita!a!livello!della!sostanza!nera!che!segnala!la!presenza!dei!
trasportatori!di!dopamina!(DAT)!a!livello!nigro?striatale.!
!
Test&olfattivo:!permette!di!individuare!un!pz.!a!rischio!di!sviluppare!una!PD,!ovviamente!in!correlazione!con!
la!presenza!di!sintomi!motori!o!non!motori!prima,!che!si!abbia!una!manifestazione!conclamata.!Questo!test!
si! usa! quindi! nei! pz.! con! familiarità! e! con! qualche! sintomo! motorio! lieve,! caratteristiche! che! possono! far!
presagire!una!PD!in!forma!precoce.!
!
Scintigrafia&miocardica:!permette!una!DD!tra!PD!e!parkinsonismi!degenerativi!atipici.!
!
Sonnografia& transcranica:! è! una! sorta! di! ecografia! che! permette! di! visualizzare! il! mesencefalo,! quindi! la!
sostanza!nera!permettendo!di!osservare!una!iperecogenicità!della!stessa,!in!epoca!abbastanza!precoce.!
!
Prova&da&stimolo&dopaminergica:!permette!di!visualizzare!rapidamente!la!risposta!alla!terapia!farmacologica.!
!
Dosaggio&di&marcatori&liquorali&di&amiloidosi,&taupatia&e&degenerazione:!aggiungono!un!valore!prognostico!
alla!compromissione!della!memoria.!
!
Valutazione&genetica:!è!riservata!ai!pazienti!con!rischio!genetico,!ovvero!coloro!che!hanno!familiarità!alla!PD!
ad!esordio!giovanile.!
!
Terapia&&
Il!trattamento!è!della!PD!è!sintomatico,!attualmente!non!esiste!una!cura.!
!
Terapia&farmacologica:&
!
?! L@DOPA:! farmaco! cardine,! è! un! precursore! della! dopamina! che! viene! trasforma! a! livello! del! SNC! in!
dopamina,!legandosi!ai!recettori!postsinaptici!a!livello!striatale.!!
?! Dopaminoagonisti&(agonisti&dei&recettori&dopaminergici):&mimano!la!dopamina,!legandosi!direttamente!
al!recettore!della!stessa!con!affinità!talvolta!anche!maggiore!rispetto!alla!dopamina.!
?! Inibitori&delle&monoaminossidadi&B:!bloccano!irreversibilmente!e!selettivamente!l’enzima,!rallentando!la!
degradazione!della!dopamina.!Ciò!permette!la!disponibilità!per!maggiore!tempo!della!dopamina;!quando!
nelle! fasi! più! avanzate! di! malattia! avremo! una! deplezione! completa! della! stessa,! si! richiederà! il!
trattamento!sostitutivo!con!L?DOPA.!
?! I@COMT:&inibiscono!un!metabolismo!alternativo!della!L?DOPA,!aumentandone!la!biodisponibilità,!possono!
essere!utilizzati!esclusivamente!in!combinazione!con!la!L?DOPA.!
?! Amantadina:&vecchio!farmaco!antivirale,!oggi!utilizzato!nella!PD!con!funzione!anticolinergica.!!
!
Nonostante! il! gold! standard! sia! la! L?DOPA,! soprattutto! nelle! prime! fasi! malattia,! nelle! forme! ad! esordio!
giovanile!o!nelle!forme!lievi!non!è!detto!che!il!trattamento!inizi!con!L?DOPA:!si!può!iniziare!con!i!farmaci!che!
permettono! di! sfruttare! la! dopamina! endogena,! successivamente! si! possono! somministrare! i!
dopaminoagonisti!e!solo!in!ultimo!l’L?DOPA.!Il!razionale!è!nel!tentativo!di!preservare!il!SNC!dalle!complicanze!
del!trattamento!con!L?DOPA.!
!
Terapia&fisica&riabilitativa:!ad!oggi!è!l'unico!trattamento!che!ha!evidenziato!una!efficacia!nel!modificare!il!
decorso!della!malattia.!Oltre! all'esercizio! fisico!ad! alta!intensità,!risulta!fondamentale!l'inizio!della!terapia!
fisioterapica!nelle!fasi!precoci!e!una!valutazione!da!parte!del!logopedista!per!quanto!riguarda!i!disturbi!del!
linguaggio!e!della!deglutizione.!
!
Complicanze&indotte&da&L&DOPA&
Dopo!circa!5!anni!di!ottimo!funzionamento!del!farmaco,!accade!che!(oltre!il!50%!del!pz.)!le!canoniche!3!dosi!
giornaliere!di!L?DOPA!non!risultano!più!sufficienti;!il!paziente,!prima!dell'assunzione!della!successiva!dose!del!
farmaco,!inizia!a!risperimentare!i!sintomi!della!malattia!(bradicinesia,!tremore,!rallentamento!e!rigidità).!!
Si!avrà!quindi!la!necessità!di!aumentare!il!dosaggio!(es.!da!100!—>!200!mg)!e/o!il!numero!di!somministrazioni!
giornaliere!(es.!da!3!—>!4!dosi,!poi!addirittura!5).!!
Il! problema! è! che! è! possibile! che! si! manifestino! dei! movimenti! involontari!(discinesie)! quando!la! L?DOPA!
raggiunge!il!suo!picco!plasmatico.!
!
Fattori&di&rischio&per&lo&sviluppo&di&complicanze&il&farmaco@indotte:&
?! Alte!dosi!di!L?DOPA!
?! Lunga!durata!di!malattia!
?! Età!giovanile!
Tra! le!complicanze! più! frequenti! annoveriamo! le! fluttuazioni& motorie!tra! una! dose! e! l’altra! (—>! tremori,!
rallentamento! nell'utilizzare! le! mani,! perdita! di! destrezza,! rigidità),! le& fluttuazioni& non& motorie& (—>!
ricomparsa!di!tutti!o!qualcuno!dei!sintomi!non!motori!che!fino!a!quel!momento!erano!tenuti!sotto!controllo;!
es.!apatia,!ansia,!depressione)!e!le!discinesie.!
!
Anche!le!complicanze!si!possono!stratificare!mediante!delle!scale,!per!stratificare!un!paziente!e!l’altro.!
!
Questa!fase!configura!la!cosiddetta!terapia&della&fase&complicata&della&malattia&di&Parkinson,!nella!quale!
quindi! il! trattamento! farmacologico! con! L?DOPA! non! è! più! sufficiente! e! spesso! risulta! addirittura!
controproducente! perché! sono! proprio! le! fluttuazioni! durante! il! giorno! di! L?DOPA! le! responsabili! delle!
manifestazioni!cliniche.!
!
Occorre!quindi!somministrare!dopamina!con!caratteristiche!più!fisiologiche,!le!soluzioni!sono!3:!
?! Stimolazione&cerebrale&profonda&(deep&Brain&Stimulation,&DBS):!dopo!aver!reperito!il!target!(es.!il!nucleo!
subtalamico!o!il!globo!pallido!interno),!si!applicano,!tramite!un!intervento!neurochirurgico!stereotassico,!
dei! sottilissimi!elettrodi!a!livello!di!tali!nuclei! nervosi.! Gli!elettrodi!creano! un!campo! elettrico! su!questi!
gruppi!cellulari,!ripristinando!i!circuiti!nervosi!anomali.!Si!avrà!quindi!un!miglioramento!dei!sintomi!motori,!
soprattutto! della! bradicinesia,! della! rigidità! e! del! tremore! ed! un! aumento! del! tempo! in! “on”! e! una!
riduzione!del!tempo!in!“off”!(—>!il!tempo!in!cui!ricompaiono!i!sintomi).!
?! Infusione&duodenale&di&L@DOPA:&effettuata!tramite!una!pompa!portatile!che,!attraverso!una!PEG,!infonde!
a!livello!duodenale,!in!maniera!continua,!la!L?DOPA.!A!livello!duodenale!inoltre!l’assorbimento!dell’L?DOPA!
è!il!piu!altoin!assoluto,!quindi!abbiamo!una!secrezione!dopaminergica!continua!senza!gli!alti!e!i!bassi!dovuti!
i!picchi!plasmatici!correlati!con!l'assunzione!delle!compresse.!I!pz.!che!hanno!subito!una!gastroresezione!
o!coloro!i!quali!sono!a!rischio!di!strapparsi!la!PEG!non!sono!indicati!a!questo!tipo!di!trattamento.!
?! Infusione&sottocutanea&di&apomorfina:!l’apomorfina!è!un!dopaminoagonista!(non!ha!nulla!che!vedere!con!
la!morfina),!quindi!si!lega!direttamente!ai!recettori!dopaminergici!a!livello!striatale!e,!se!rinfusa!in!maniera!
continua,!durante!le!ore!di!diurne,!mediante!una!una!piccola!pompa!infusionale,!produce!una!stimolazione!
dopaminergica!molto!più!simile!a!quella!fisiologica.!
!
PARKINSONISMI&SECONDARI&
&
&
Sono!un!gruppo!di!patologie!che!presentano!caratteristiche!simili!alla!malattia!di!Parkinson,!pur!presentando!
una!eziologia!completamente!diversa.!
Possono!essere:!
?! Postencefalitici,!oggi!molto!raro,!osservabile!in!circostanze!particolari;!
?! Iatrogeni,!che!analizzeremo!successivamente;!
?! Da!tossici,!in!particolare!da!manganese!e!da!metanolo,!anche!questi!particolarmente!rari!oggigiorno;!
?! Secondari!a!encefalopatia!anossica,!in!quest’ultimo!caso!includiamo!l’avvelenamento!da!monossido!
di!carbonio;!
?! Vascolari!
?! Successivi!a!traumi!cranici,!particolarmente!descritta!nella!demenza!pugilistica;!
?! Secondari!a!tumori!cerebrali;!
?! Da!idrocefalo,!fondamentalmente!quello!normoteso;!
?! Metabolici,!secondari!a!patologie!quali!la!malattia!di!Wilson!o!l’ipoparatiroidismo.!
!
!
Parkinsonismo&iatrogeno&
&
Caratteristiche(cliniche(
!
Dal! punto! di! vista! clinico! può! essere!
particolarmente!difficile!distinguerla!dalla!
malattia!di!Parkinson.!
È! importante! un’adeguata! raccolta!
anamnestica:! la! rilevazione! di! un!
trattamento!in!corso!a!base!di!neurolettici!
ci! permette! di! identificare!
immediatamente! questa! condizione.!
Tuttavia!vi!sono!altri!farmaci!responsabili!
di!questo!quadro:!!
?! Antipsicotici!atipici!assunti!per!un!
lungo!periodo!di!tempo!
?! Antiemetici!o!procinetici,!quali!la!
metoclopramide! o! la!
levosulpiride!
?! La!reserpina!
?! La!tetrabenazina!
?! Il!litio!
?! L’acido!valproico!
?! Bloccanti! dei! canali! del! calcio!
quali!la!flunarizina!e!la!cinnarizina!
!
!
!
!
!
Diagnosi(e(trattamento(
(
!
!
Tra!i!fattori!di!rischio!abbiamo:!pre?esistenti!disturbi!a!livello!extrapiramidale,!declino!cognitivo,!un!disturbo!
psichiatrico!severo,!familiarità.!!
La!misdiagnosi!è!un!evento!molto!frequente,!tanto!quanto!l’overlap!con!il!quadro!Parkinson!propriamente!
detto.!Non!è!infatti!infrequente!lo!sviluppo!di!Parkinson!su!un!paziente!presentante!malattia!psichiatrica.!
!
È!necessario!sospendere!il!trattamento!neurolettico!eventualmente!presente,!tuttavia!affinché!si!abbia!una!
risoluzione!possono!passare!mesi!dall’interruzione.!
Può!essere!quindi!possibile!un!trattamento!a!base!di!anticolinergici!quali!il!biperidene!e!il!triesifenidile.!
!
!
Parkinsonismo&vascolare&
&
(
Caratteristiche(cliniche(
(
Questa! forma! di! parkinsonismo! è! caratterizzata! da! un!
coinvolgimento!degli!arti!inferiori!(lower!body!parkinsonism).!
Si! associa! con! fattori! di! rischio! vascolari:!
neuroradiologicamente! si! possono! infatti! evidenziare! lesioni!
ischemiche! sottocorticali,! prevalentemente! periventricolari!
(analogamente! all’encefalopatia! di! Binswanger,! condizione!
ormai!rarissima).!
Il! decorso! è! progressivo! e! presenta! una! risposta! ridotta! alla!
levodopa.!
L’interessamento! è! bilaterale,! con! graduale! insorgenza! di!
sintomi!a!livello!degli!arti!inferiori,!progressivo!deterioramento!
cognitivo!e!incontinenza!urinaria.!
Raramente! può! insorgere! in! acuto,! secondariamente! a!
fenomeni!ischemici!focali!a!livello!dei!nuclei!della!base.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
In!questa!tabella!si!può!osservare!come!una!lower!body!parkinsonism!all’osservazione!clinica!può!rendere!
difficoltosa! la! diagnosi! differenziale! fra! diverse! sindromi:! può! essere! infatti! associata! a! quadri! di! paralisi!
sovranucleare!progressiva,!idrocefalo!normoteso!o!altre!forme!vascolari!più!rare!
&
&
Idrocefalo&normoteso&(già&trattata!in!dettaglio)!&
!
!
!
!
!
!
!
Tremore&essenziale&
&
Si!tratta!di!un!movimento!involontario,!di!natura!oscillatoria!e!ritmica.!In!molte!occasioni!viene!erroneamente!
indicato!come!“benigno”,!in!quanto!non!associato!ad!altri!sintomi!sebbene!possa!comunque!far!insorgere!
quadri!fortemente!debilitanti,!o!“senile”!pur!essendo!frequenti!casi!anche!precocemente!in!soggetti!tra!i!40!
e!i!50!anni!d’età.!
Il!tremore!presenta!una!maggiore!frequenza!di!quello!parkinsoniano,!tra!i!4!e!i!12!Hz,!inoltre!non!è!un!tremore!
a! riposo! bensì! d’azione,! isolato,! che! colpisce! prevalentemente! entrambi! gli! arti! superiori.! Può! essere!
associato!a!tremori!del!capo,!della!laringe!(con!conseguente!alterazione!della!voce)!o!degli!arti!inferiori.!
!
Caratteristiche(cliniche(e(diagnosi(
(
Quando! il! tremore! si! associa! ad! altri! segni!
neurologici,!quali!atassia!lieve,!alterazioni!posturali,!
si!può!parlare!di!tremore!essenziale!plus.!
!
?! L’obiettività! clinica! è! fondamentale! per! la!
diagnosi;!!
?! Gli! esami! ematici! di! routine! possono!
aiutare! ad! escludere! eventuali! cause! altre!
responsabili!del!tremore;!
?! La!DaT?Scan!può!coadiuvare!l’esclusione!di!
una!malattia!di!Parkinson.!
?! !
Fino! al! 50%! delle! diagnosi! sono! errate,! è! centrale!
porre! molta! attenzione! nella! individuazione! di!
questa!condizione.!
!
Trattamento(
(
È!fondamentalmente!farmacologico:!beta?bloccanti!quali!il!propranololo!o!barbiturici!quali!il!primidone.!!
!
Solo!le!forme!disabilitanti!e!resistenti!alla!terapia!farmacologica!possono!essere!indirizzati!verso!la!Deep!Brain!
Stimulation! oppure! la! MRgFUS! (MR?guided! Focused! Ultra! Sound),! una! nuova! tecnica! che! ci! permette! di!
causare!una!piccola!lesione,!sotto!guida!RMN,!a!livello!del!nucleo!ventrale!intermedio!del!talamo.!
!
!
!
PARKINSONISMI&ATIPICI&
Dr.!Pasquale!Nigro!
!
!
!
Sono!patologie!neurodegenerative!rare!che!mimano,!soprattutto!nella!fase!iniziale,!la!malattia!di!Parkinson.!
Presentano!tuttavia!delle!caratteristiche,!comuni!a!tutti!i!parkinsonismi!atipici,!che!li!distinguono!in!maniera!
particolare:!!
?! Presentano!infatti!un!decorso!più!aggressivo,!!
?! La!risposta!alla!levodopa!è!meno!efficace!
?! Sono!caratterizzate!da!un!quadro!di!manifestazioni!specifiche!(red!flags)!!!
!
!
Patogenesi(
(
Queste!malattie!possiamo!inquadrarle!come!patologie!da!misfolding!proteico:!!
!
?! La! paralisi! sovranucleare! progressiva! (PSP)! e! la! degenerazione! corticobasale! (CBD)! rientrano!
nell’ambito!delle!taupatie!
?! L’atrofia!multisistemica!rientra!nelle!alfasinucleinopatie,!similmente!al!Parkinson!e!alla!demenza!a!
corpi!di!Lewy!
!
!
!
!
!
!
!
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!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Atrofia&multisistemica&(MSA)&
&
&
Questa! patologia! va! a! colpire! contemporaneamente! più! sistemi,! con! particolare! interessamento!
caratteristico!del!sistema!autonomo!cui!si!associa!una!disfunzione!cerebellare!o!un!parkinsonismo.!
!
Nell’ambito!delle!alfasinucleinopatie!rappresenta!la!patologia!più!rapidamente!progressiva.!
È!una!malattia!rara!(2?5!casi!per!100000)!con!insorgenza!tipicamente!fra!i!50!e!60!anni,!con!una!sopravvivenza!
media,!dalla!manifestazione!dei!sintomi!motori,!di!8?9!anni.!
!
Molti! pazienti! tuttavia! presentano! un! esordio! non! motorio,! con! disturbi! disautonomici! (disfunzioni!
genitourinarie,!ipotensione!ortostatica)!e!alterazioni!del!sonno!REM!(REM!sleep!Behaviour!Disorder,!RBD).!A!
pochi!anni!di!distanza!si!svilupperanno!poi!i!disturbi!motori,!che!potranno!essere!!
!
?! a!pertinenza!prevalentemente!cerebellare!(MSA!di!tipo!C)!
?! oppure!con!manifestazioni!parkinsioniane!(MSA!di!tipo!P)!
?! !
!
!
!
!
Dal!punto!di!vista!anatomopatologico,!!!
a! livello! microscopico! si! evidenziano,! soprattutto! a!
livello! gliale,! inclusioni! intracitoplasmatiche! di!
alfasinucleina.!
Macroscopicamente!osserviamo!l’atrofia!cerebellare!
presente! nella! MSA?C.! A! livello! dei! peduncoli!
cerebellari! medi! e! del! ponte! si! evidenzia! il! reperto!
caratteristico!del!hot!cross!bun.!!!
!
!
!
Clinica(
(
Come! detto! in! precedenza,! frequentemente! le! prime! manifestazioni! della! patologia! sono! di! natura! non!
motoria.!
!
?! Si! incontrano! disfunzioni! del! sistema! nervoso! autonomo,! con! alterazioni! a! carico! del! sistema!
cardiovascolare!(ipotensione!ortostatica)!molto!significative!in!questi!pazienti.!Vi!sono!alterazioni!a!
carico! anche! del! sistema! gastrointestinale! e!
genitourinario,! a! cui! si! aggiungono! problemi! di!
sudorazione,! estremità! degli! arti! freddi! e,! soprattutto!
nei! pazienti! costretti! sulla! sedia! a! rotelle,! un! colorito!
bluastro!a!livello!dei!piedi!per!problemi!di!stasi!venosa;!
?! Abbiamo! disturbi! del! sonno! REM,! con! perdita! del!
classico! tono! muscolare! presente! in! questa! fase! del!
sonno!e!alterazioni!nella!produzione!onirica!
?! Ci! sono! anche! sintomi! respiratori,! dalla! sindrome! di!
apnea!ostruttiva!notturna!fino!allo!stridor!respiratorio!
?! Altro!elemento!importante!è!la!labilità!emotiva!che!si!
incontra!in!questi!pazienti!
Il!quadro!clinico!dal!punto!di!vista!motorio!è!caratterizzato!da!!
?! Parkinsonismi!
?! Segni!e!sintomi!di!disfunzione!cerebellare!
?! Presenza!di!cadute!precoci!
?! Segni!piramidali!
?! Nei! pazienti! in! trattamento! con! levodopa! non! è! rara! la! comparsa! di! discinesia! a! livello! cranico! e!
orofaciale!(risus!sardonicus)!
?! Insorgono!evidenti!anomalie!posturali!e!deformità:!!
La!mano!e!l’alluce!striatale,!la!Pisa!syndrome!e!la!deformità!più!caratteristica!ovvero!l’anterocollis!
!
!
L’esame!obiettivo!neurologico!deve!soffermarsi!sulla!valutazione!della!deambulazione,!sui!sintomi!cerebellari!
e! sul! tono! muscolare.! Bisogna! valutare! inoltre! la! risposta! alla! terapia! dopaminergica,! che! risulterà!
subottimale!e!transitoria.!
!
Diagnosi(
(
Fra! le! varie! indagini! diagnostiche! che! si! possono! effettuare,! risultano! essenziali! le! prove! di! ipotensione!
ortostatica:!il!passaggio!dalla!postura!clinostatica!a!quella!ortostatica!deve!necessariamente!comportare!un!
calo!pressorio!di!20mmHg!nella!sistolica!e!di!10mmHg!nella!diastolica.!
!
La! risonanza! magnetica! è! un! test!
sempre! più! comunemente! richiesto!
nell’iter! diagnostico! dei! parkinsonismi!
atipici.!
Qui! evidenziati! sono! reperti!
caratteristici!della!MSA!di!tipo!C:!
sul! piano! sagittale! si! vede! ben!
evidenziata! la! atrofia! pontina! e!
cerebellare,!mentre!sul!piano!trasverso!
è! di! facile! individuazione! la!
caratteristica! alterazione! hot! cross!
bun.!
Nella! MSA?P! i! segni! radiologici! più!
caratteristici! sono! l’iperintensità! della! rima!
putamenale;! nell’immagine! a! TR! lungo!
l’atrofia! e! l’ipointensità! rilevabili! a! livello! del!
putamen.!
!
!
!
!
!
I! criteri! diagnostici! dell’atrofia! multisistemica! fanno! riferimento! a! criteri! pubblicati! nel! 2008! da! Gilman! e!
colleghi.!
Per! la! diagnosi! di! certezza! è! essenziale! l’esame! neuropatologico:! deve! esserci! il! riscontro! delle! inclusioni!
intracitoplasmatiche!gliali!positive!per!alfasinucleina!diffuse!e!abbondanti!a!livello!cerebrale,!combinato!con!
fenomeni!neurodegenerativi!nelle!regioni!di!pertinenza!striatonigrale!oppure!olivopontocerebellare.!
!
In!vivo!tuttavia!è!possibile!soltanto!giungere!ad!una!diagnosi!di!probabilità:!
si! deve! avere! una! disfunzione! cerebellare! oppure! parkinsonismo! in! associazione! a! figure! disautonomiche!
molto!severe,!ovvero!ipotensione!ortostatica!grave!(caduta!di!30mmHg!in!sistolica!e!15mmHgin!diastolica)!
oppure!incontinenza!urinaria,!che!negli!uomini!si!associa!con!disfunzione!erettile.!
!
I!criteri!per!una!diagnosi!di!possibilità!sono!meno!stringenti!per!quanto!riguarda!le!disfunzioni!autonomiche,!
che!comunque!devono!essere!associati!a!parkinsonismi!o!a!quadri!cerebellari.!A!questi!è!necessaria!però!la!
presenza!di!almeno!uno!dei!criteri!di!supporto!seguenti:!
!
!
Oltre! ai! segni! clinici! sono! importanti! quelli! radiologici:! i! reperti! in! RM,! già! citati;! la! rilevazione! di! un!
ipometabolismo!nella!PET!a!livello!del!putamen,!del!cervelletto,!del!troncoencefalo;!la!DATscan!può!essere!
utile!soprattutto!nei!quadri!MSA!cerebellare.!
!
(
Trattamento(
(
•! In! questo! ambito! è! fondamentale! valutare! la! risposta! alla! levodopa,! che! sarà! soltanto! iniziale! e!
comunque!subottimale!che!talvolta!necessita!di!alte!dosi!d’esordio!
•! L’amantadina!viene!utilizzata!nel!trattamento!dei!disturbi!motori!
•! Qualora!insorga!distonia!focale!si!può!associare!un!trattamento!con!tossina!botulinica,!tuttavia!non!
indicata!in!presenza!di!scialorrea!
•! Fisioterapia!e!logopedia!sono!fortemente!consigliati!
•! Modificazioni!dell’ambiente!quotidiano!possono!ridurre!l’impatto!della!disabilità!del!paziente!nelle!
azioni!di!tutti!i!giorni!
•! Nei!casi!più!avanzati!sarà!necessario!l’utilizzo!di!ausili!per!la!deambulazione!oppure!sedia!a!rotelle!
•! Se!la!disfagia!è!di!particolare!gravità,!si!può!valutare!la!necessità!di!una!PEG!
!
Non!bisogna!dimenticare!l’importanza!del!trattamento!anche!dei!sintomi!non!motori:!
!
o! L’ipotensione! ortostatica! può! essere! approcciata! non! farmacologicamente,! utilizzando! accortezze!
comportamentali! nel! cambio! di! postura,! cercando! di! assumere! posizioni! durante! il! sonno! che!
rendono!meno!drastico!il!cambio!posturale!al!risveglio!oppure!utilizzando!calze!elastiche;!si!possono!
comunque!utilizzare!farmaci,!quali!la!midodrina!in!questo!caso!
o! Lo!stesso!razionale!si!può!utilizzare!nei!confronti!dei!disturbi!urogenitali!e!gastrointestinali!
o! Bisogna! valutare! il! trattamento! dei! disordini! dell’umore! e! dei! disturbi! del! sonno! conseguenti! la!
patologia!
Paralisi&sovranucleare&progressiva&
&
Descritta!per!la!prima!volta!negli!anni!60!come!sindrome!di!Richardson,!
era! caratterizzata! da! anomali! dell’oculomozione,! in! particolare! con!
paralisi! dei! movimenti! verticali! dello! sguardo,! associata! da! aprassia!
dell’apertura!palpebrale.!
Presenta! esordio! con! parkinsonismo! similmente! all’atrofia!
multisistemica,!simmetrico,!con!precoce!instabilità!posturale!e!ridotta!
risposta!al!trattamento!dopaminergico.!
Si!evidenziano! anche! disfunzioni!cognitive!precoci,! con! alterazioni!di!
tipo!disesecutivo!nell’eloquio!oppure!apatia.!
Fra!i!segni!clinici!è!presente!anche!disfagia.!
!
!
In! questo! parkinsonismo! atipico! è! altrettanto! centrale! l’inquadramento! neuropatologico:! è! caratterizzato!
dalla!presenza!di!aggregati!intracellulari!della!proteina!tau!configurati!in!tangles!neurofibrillari!ed!altre!forme,!
presenti!anche!a!livello!astrocitario.!
Macroscopicamente!si!realizza!una!atrofia!soprattutto!frontale,!ma!anche!temporale,!una!ipopigmentazione!
della!substantia!nigra!e!una!atrofia!dei!peduncoli!cerebellari!superiori.!!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Diagnosi(
(
I!criteri!diagnostici!sono!molto!recenti,!del!2016,!fanno!riferimento!ad!un!esordio!dei!sintomi!graduale,!ad!
occorrenza!sporadica,!in!età!adulta!dai!40!anni!in!poi.!
!
Oltre! ai! sopracitati! criteri! diagnostici! di! inclusione,! vi! sono! numerosi! criteri! di! esclusione! che! fanno!
riferimento! a! figure! cliniche,! radiologiche,! laboratoristiche! e! genetiche! che! comportano! l’indirizzamento!
della!diagnosi!verso!patologie!altre,!prevalentemente!di!natura!neurodegenerativa.!
!
Particolare!attenzione!meritano!i!domini!funzionali!integrati!ai!criteri!diagnostici:!a!ciascuno!di!questi!domini!
viene!attribuito!un!punteggio!durante!la!valutazione!del!paziente!potenzialmente!PSP.!
?! L’oculomozione,! che! nella! sua! valutazione! più! elevata! (livello! 1)! manifesta! paralisi! dei! movimenti!
verticali!dello!sguardo!
?! L’instabilità!posturale!viene!valutata!di!livello!1!se!sono!presenti!cadute!precoci!entro!i!primi!3!anni!
della!malattia!
?! L’acinesia!similmente!è!di!alto!punteggio!se!si!presentano!fenomeni!di!freezing!entro!i!primi!3!anni!
?! Nella!disfunzione!cognitiva!è!da!considerare!molto!rilevante!la!presenza!di!disordini!del!linguaggio.!
Al! livello! 2! si! evidenzia! un! quadro! frontale,! mentre! al! livello! 3! si! fa! riferimento! ad! una! sindrome!
corticobasale!
!
!
!
La!valutazione!di!ciascun!dominio!funzionale!permette!la!distinzione!di!fenotipi!caratterizzati!da!alterazioni!
specifiche!e!la!conseguente!diagnosi!probabile,!possibile!o!unicamente!suggestiva!di!paralisi!sovranucleare!
progressiva.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Da! un! punto! di! vista! radiologico! queste! sono! le! lesioni! caratteristiche:! l’atrofia! mesencefalica! e! del! tetto!
mesencefalico!in!proiezione!sagittale,!con!un!aspetto!“a!colibrì”!o!“a!pinguino”!dalla!concavità!evidente.!!
In!assiale!si!nota!invece!l’aspetto!“a!Mickey!Mouse”!o!“a!Morning!glory”.!
!
L’indagine! di! risonanza! magnetica! sta! diventando! sempre! più! accurata! nella! diagnosi! della! paralisi!
sovranucleare!progressiva.!Diversi!indici!ci!permettono!infatti!di!diagnosticare!la!patologia:!
?! Il! rapporto! dell’area!(in! sagittale)! fra!mesencefalo! e! ponte,! che! se! inferiore! a! 0,015! è! fortemente!
indicativo!di!una!PSP!
?! Similmente!l’indice!RM!dei!parkinsonismi!(MRPI)!può!dare!indicazioni,!basandosi,!oltre!che!sulle!aree!
pontomesencefaliche,!anche!sull’area!dei!peduncoli!cerebellari!medi!e!superiori.!Un!valore!superiore!
a!13,55!è!fortemente!indicativo!di!paralisi!sovranucleare!progressiva.!
!
!
Trattamento(
(
La!risposta!alla!levodopa!è!subottimale!e!transitoria.!
Il!trattamento!con!tossina!botulinica!può!essere!considerato!nei!confronti!dell’aprassia!dell’apertura!delle!
palpebre.!
La!DBS,!effettuata!a!livello!del!nucleo!peduncolopontino,!non!presenta!evidenze!sufficienti!di!efficacia!
terapeutica.!
In!piccoli!trials!si!è!evidenziata!una!modesta!efficacia!del!coenzima!Q10.!
Similmente!all’atrofia!multisistemica,!la!fisioterapia,!la!logopedia!e!gli!aggiustamenti!nell’ambiente!
domestico!possono!rivelarsi!utili.!
In!caso!di!disfagia!andrà!valutata!la!possiblità!di!alimentazione!via!PEG.!
!
Come!visto!in!precedenza!con!la!atrofia!multisistemica,!il!trattamento!dei!sintomi!motori!non!va!trascurato.!
!
!
!
Degenerazione&corticobasale&
&
È!stata!descritta!per!la!prima!volta!negli!anni!60.!
Rispetto!ai!due!parkinsonismi!atipici!già!trattati,!presenta!una!incidenza!decisamente!minore!(0,6?0,9!casi!per!
100000!individui/anno).!
L’età!d’insorgenza!si!attesta!intorno!i!64!anni,!con!leggera!predominanza!nel!sesso!femminile.!
La!sopravvivenza!rispetto!a!MSA!e!PSP!è!inferiore,!intorno!a!6,5!anni.!
È! fondamentale! ricordare! che! di! questa! patologia! sono! presenti! diversi! fenotipi:! oltre! alla! sindrome!
corticobasale! propriamente! detta,! la! degenerazione! corticobasale! può! manifestarsi! come! afasia! primaria!
progressiva,!come!sindrome!fronto?disesecutivo?spaziale!oppure!come!sindrome!di!tipo!Richardson.!
!
!
!
I!criteri! neuropatologici!di!Dickson,! stilati!nel!
2002,! prevedono! una! neurodegenerazione!
corticale!focale!associata!a!degenrazione!nella!
sostanza! nera,! con! presenza! di! inclusioni!
neuronali!e!gliali!positive!per!la!proteina!tau.!
Vi!sono!poi!caratteristiche!di!supporto,!fra!le!
quali! si! segnala! la! presenza! di! neuroni!
balloniformi,!già!descritti!negli!anni!60.!
!
!
!
Diagnosi(
(
La! diagnosi! clinica! si! basa! sui! criteri! di! Armstrong,! stilati! nel! 2013.! Questi! individuano! i! diversi! fenotipi!
patologici!(citati!in!precedenza).!
Oltre!ad!esplicarsi!come!sindrome!corticobasale,!la!patologia!può!manifestarsi!come!varianti!prettamente!
cognitive!oppure!come!sindrome!tipo!Richardson.!
Questo!inquadramento!consente,!in!vivo,!di!giungere!alla!diagnosi!di!probabilità!o!di!possibilità.!
!
!
!
La! diagnosi! di! probabilità! si! raggiunge! con! l’individuazione! del! fenotipo! sindromico! corticobasale:! questa!
manifestazione!prevede!fenomeni!di!pertinenza!corticale!associata!a!fenomeni!motori.!!
Abbiamo!quindi!una!spiccata!asimmetria!(non!presente!nei!parkinsonismi!atipici!precedentemente!trattati!in!
questa!lezione)!di!almeno!due!fra!bradicinesia,!distonia!e!mioclono;!in!associazione!a!due!di!questi!tre!sintomi!
motori,!abbiamo!almeno!due!sintomi!corticali!fra!aprassia,!deficit!sensitivo!corticale!o!fenomeno!dell’arto!
alieno.!
!
!
L’imaging!in!RM!evidenzia!una!condizione!atrofica!asimmetrica.!
In!PET!con!fluoridesossiglucosio!abbiamo!un!ipometabolismo!nei!lobi!frontoparietali!e!nei!gangli!della!base,!
sempre!asimmetrico.!
!
(
Trattamento(
(
In!queste!condizioni!gli!unici!interventi!con!un!buon!grado!di!efficacia!sono!rappresentati!dalla!
?! Tossina!botulinica,!per!il!trattamento!della!distonia!
?! Il!clonazepam!può!essere!utile!nei!confronti!del!mioclono!
!
!
Alcune!considerazioni!generali!sui!parkinsonismi!atipici!finora!trattati:!
La!diagnosi!differenziale!fra!questi!diversi!disturbi!può!essere!ostica!durante!le!fasi!iniziali!della!malattia,!da!
qui! l’importanza! della! rilevazione! precoce! dei! red! flags! per! la! discriminazione! fra! le! diverse! patologie,!
sebbene!tuttavia!emergano!molto!spesso!solo!dopo!diversi!anni.!
Al! momento! non! esistono! trattamenti! in! grado! di! attaccare! direttamente! la! patologia,! ciò! nonostante! il!
trattamento!sintomatico,!andando! ad!attenuare! le!problematiche!correlata!alla! disabilità,! può!garantire!il!
mantenimento!di!una!qualità!di!vita!accettabile!dal!paziente.!
!
Demenza&a&corpi&di&Lewy&
&
!
[Nelle( malattie( neurodegenerative( il( termine( “malattia”( è( aspecifico,( fa( riferimento( alla( evidenza(
istopatologica(della(condizione,(indipendentemente(dalla(stadiazione(clinica.(Quando(quest’ultima(è(presente(
si(può(parlare(di(“demenza”](
!
Alcune!brevi!considerazioni!su!questa!patologia,!che!nel!suo!spettro!clinico!può!presentare!un!parkinsonismo.!
Rappresenta!la!terza!patologia!neurodegenerativa!più!frequente,!dopo!l’Alzheimer!e!il!Parkinson.!
Dal! punto! di! vista! neuropatologico! sono! patognomonici! i! corpi! di! Lewy! individuabili! a! livello! del!
troncoencefalo,!del!sistema!limbico!e!della!corteccia.!
!
!
Clinica(
(
Le!core!features!di!questa!patologia!sono!rappresentate!da:!
!
?! Decadimento! cognitivo,! con! interessamento! dell’attenzione,! delle! funzioni! esecutive! e! della!
processazione!delle!informazioni!visive!
?! Fluttuazioni! cognitive,! simil?deliranti,! descritte! come! episodi! di! eloquio! incongruo! e! alterazione!
dell’attenzione!e!dei!livelli!di!coscienza.!
?! Allucinazioni! visive,! ben! strutturate,! di! natura! antropomorfa! o! zoomorfa,! talvolta! associate! alle!
cosiddette!allucinazioni!di!passaggio!che!si!manifestano!nella!periferia!del!campo!visivo!
?! Parkinsonismo!
?! Disordini!del!sonno!REM!
!
!
Diagnosi(
(
I! criteri! diagnostici! includono! il! deterioramento! cognitivo! associato! alle! altre! core! features! cliniche!
evidenziate.!
!
Vi! sono! caratteristiche! cliniche! di! supporto:! questi! pazienti! presentano! elevata! sensiblità! all’utilizzo! dei!
farmaci!antipsicotici;!recentemente!è!stata!aggiunta!anche!l’iposmia.!
Vengono! definiti! anche! biomarkers! indicativi:! un! DATscan! positivo;! una! riduzione! della! captazione! nella!
scintigrafia!miocardica;!una!rilevazione!polisonnografica!di!disturbo!REM.!
Vi! sono! markers! di! supporto:! la! relativa! conservazione! delle! strutture! temporali! mesiali! in! RM;! una!
ipocaptazione! occipitale! in! PET?FDG;! il! segno! dell’isola! del! cingolo;! un! EEG! evidenzia! un! rallentamento!
prominentemente!posteriore.!
!
Per!la!diagnosi!di!probabilità!sono!necessarie!almeno!due!core!features.!In!presenza!di!una!sola!core!feature,!
è!necessaria!la!presenza!di!almeno!1!o!più!biomarcatori!indicativi.!
Una!core!feature!isolata,!oppure!un!unico!biomarker!indicativo!isolato,!permettono!soltanto!la!diagnosi!di!
possibilità.!
!
Nell’ambito!della!diagnosi!differenziale!tra!demenza!da!Parkinson!e!la!demenza!da!corpi!di!Lewy,!si!tende!
clinicamente!oggigiorno!a!parlare!di!un!continuum!fra!queste!due!patologie.!La!differenziazione!fra!i!due,!
tramite!la!1?year!rule!(si!parla!di!demenza!a!corpi!di!Lewy!se!il!parkinsonismo!compare!ad!un!anno!di!distanza!
dalla!manifestazione!della!demenza)!riveste!un!ruolo!principalmente!in!ambito!di!ricerca.!
!
!
In! RM! si! può! evidenziare! come! a! differenza! di! altre! patologie! neurodegenerative! (ad! es.! Alzheimer)! le!
strutture!temporomesiali!siano!maggiormente!conservate.!
!
!
!
!
!
!
Con! DATscan! si! osserva! come! la! captazione! del!
tracciante!da!parte!dei!recettori!per!la!dopamina!sia!
normale! nell’Alzheimer,! mentre! risulti! fortemente!
compromessa!nella!demenza!a!corpi!di!Lewy.!!
!
!
!
!
!
!
In!FDG?PET!si!osserva!come!nella!demenza!a!corpi!
di! Lewy! sia! presente! una! ipocaptazione! a! livello!
occipitale;!in!questa!sezione!trasversale,!effettuata!
a! livello! del! cingolo,! si! può! notare! come! questa!
struttura! sia! mantenuta! (segno! dell’isola! del!
cingolo)!a!differenza!dell’Alzheimer.!
!
!
!
!
!
!
!
All’esame!polisonnografico,!si!può!evidenziare!come!contemporaneamente!al!movimento!oculare,!rilevato!
tramite!l’elettro?oculogramma,!nel!paziente!affetto!sia!presente!un’importante!attività!muscolare!(tracciato!
evidenziato!in!rosso),!totalmente!assente!nel!tracciato!di!un!paziente!sano!(tracciato!evidenziato!in!verde).!
!
Trattamento(
(
Nei!confronti!della!demenza!vengono!adoperati!gli!anticolinesterasici!in!virtù!della!loro!azione!non!solo!nei!
confronti!del!deterioramento!cognitivo,!ma!anche!contro!le!allucinazioni.!
L’utilizzo! di! antipsicotici! contro! le! allucinazioni! deve! essere! attentamente! valutato,! considerando! la!
particolare!sensibilità!dei!pazienti!a!questi!farmaci.!
Contro!il!parkinsonismo!si!utilizzano!bassi!dosaggi!di!levodopa,!zonisamide,!altri!agonisti!dopaminergici.!
Il!disturbo!del!sonno!REM!viene!trattato!con!clonazepam.!
!
DISTURBI&IPERCINETICI&
&
Corea&
&
Il!nome!deriva!dal!greco!“χορεία”!(chorèia),!con!il!significato!di!danza.!
È!importante!non!identificare!la!corea,!fenomeno!motorio,!con!la!Corea!di!Huntington.!!
Si!tratta!infatti!di!una!manifestazione!clinica,!un!disturbo!ipercinetico,!caratterizzato!da!movimenti!irregolari,!
imprevedibili!e!afinalistici,!cangianti!per!sede!muscolare.!Spesso!con!la!corea!si!associa!impersistenza!motoria!
ovvero! difficoltà! nel! mantenimento! di! determinate! posture! (protrusione! linguale,! segno! del! mungitore).!
Nelle!fasi!inziali!di!un!disturbo!coreico!possono!essere!presenti!paracinesie,!ovvero!la!tendenza!del!paziente!
a!rendere!finalistici!i!movimenti!afinalistici!tipici!della!corea.!
(
Eziologia(
Questo!segno!può!insorgere!a!seguito!di!diversi!stimoli!nocivi:!alterazioni!strutturali!(principalmente!a!carico!
vascolare),! metaboliche! (a! seguito! di! policitemia! vera! oppure! di! iperglicemia),! farmacologiche! (farmaci!
dopaminergici)!e!forme!genetiche.!
Tutte!queste!possono!alterare!la!trasmissione!a!livello!dei!gangli!della!base.!!
Sono!numerosissime!le!forme!genetiche!di!corea:!fra!le!malattie!autosomiche!dominanti!abbiamo!la!malattia!
di! Huntington;! fra! le! autosomiche! recessive! si! segnala! la! corea?acantocitosi;! fra! le! X?linked! ricordiamo! la!
sindrome!di!McLeod,!dove!la!corea!è!associata!a!parkinsonismo!e!distonia.!
& & &
Malattia&di&Huntington&
&
Si! tratta! di! una! malattia! neurodegenerativa! rara! (prevalenza! 5?10! casi! per! 100000! individui),! ad! eziologia!
genetica!autosomicodominante,!a!penetranza!completa.!
L’età!media!di!sopravvivenza!dall’esordio!è!fra!i!17?20!anni.!
Si!caratterizza!con!insorgenza!in!età!adulta!con!manifestazioni!motorie,!cognitive!e!psichiatriche.!
L’anamnesi!familiare!diventa!centrale!nel!paziente!coreico.!Ciò!non!è!sempre!immediato:!spesso!il!paziente!
viene! emarginato! socialmente! oppure! eventuali! familiari! hanno! presentato! unicamente! manifestazioni!
psichiatriche.!
!
È!una!malattia!da!espansione!di!triplette.!Si!
ha!una!ripetizione!del!pattern!CAG!a!livello!
del! genere! codificante! per! la! huntingtina,!
localizzata!sul!braccio!corto!del!cromosoma!
4.!Quando!l’espansione!supera!il!numero!di!
40! triplette,! può! essere! diagnosticata.!
Presenta! il! fenomeno! dell’anticipazione:!
maggiore!il!numero!di!triplette,!più!precoce!
è!l’età!d’esordio!della!malattia.!
Non!è!ancora!stato!definito!con!precisione!il!
ruolo!della!huntingtina,!sicuramente!rientra!
in! diversi! pathways! di! signaling!
intracellulare,!fra!le!quali!la!più!importante!
nella! patogenesi! è! rappresentata! dalla!
trascrizione!della!encefalina! (compromessa!
nell’Huntington).!
!
!
L’anatomia! patologica! è! caratterizzata! da! una! evidente! perdita! neuronale! a! livello! dei! gangli! della! base,!
soprattutto! degli! interneuroni! che! esprimono! parvalbumina,! con! degenerazione! degli! striosomi! e! delle!
componenti!della!matrice.!
!
Clinica(
(
Si!caratterizza!da!un!ampio!spettro!di!manifestazioni!cliniche:!nell’ambito!dei!disturbi!motori,!oltre!alla!corea,!
possono! infatti! insorgere! distonia,! bradicinesia,! impersistenza! motoria,! così! come! problematiche! nella!
coordinazione,!nell’eloquio!e!nella!deglutizione.!
Possono!esserci!problemi!nella!oculomozione.!
Sono!possibili!disturbi!cognitivi,!in!particolare!di!natura!esecutiva,!attentiva!e!mnesica.!
Nella! malattia! di! Huntington! sono! presenti! anche! disturbi! di! nautra! psichiatrica,! quali! sindrome! ansioso?
depressiva,!disturbo!ossessivo?compulsivo.!L’ideazione!suicidaria!deve!essere!attentamente!controllata,!sia!
in!relazione!alla!comunicazione!della!diagnosi!iniziale!sia!al!progressivo!peggioramento!della!disabilità.!!
!
La! Unified! Huntingon’s! Disease! Rating! Scale! (UHDRS)! permette! di! valutare! dal! punto! di! vista! motorio! le!
manifestazioni!della!malattia!di!Huntington!e!di!valutare!le!capacità!funzionali!del!paziente.!
!
!
Trattamento(
(
Un!ruolo!importante!è!rivestito!dai!depletori!della!dopamina:!tetrabenazina.!
Gli!antipsicotici!oltre!a!trattare!le!condizioni!psichiatriche!conferiscono!un!certo!vantaggio!nel!controllo!della!
corea.!!
L’amantadina!può!essere!consigliata!nel!trattamento!della!corea.!
Fisioterapia!e!logopedia,!in!relazione!alle!problematiche!di!deglutizione!e!dell’eloquio,!possono!essere!utili.!
!
!
!
!
!
!
!
!!
!
!
!
!
!
!
!
!
! ! Disordini(del(movimento(
Dott.!Federico!Paolini!Paoletti!
!
ATASSIE&
[Rientrano(nei(disturbi(del(movimento.(Capitolo(complesso,(esistono(diversi(sistemi(classificativi.](
Definizione:!disturbo!del!movimento!contraddistinto!dalla!compromissione!della!coordinazione!che!va!ad!
inficiare! l’esecuzione! di! movimenti! volontari,! l’equilibrio,! il! mantenimento! della! stazione! eretta! e! della!
deambulazione.!!
Nelle!scorse!lezioni!avrete!sentito!parlare!di!atassia!in!relazione!a!problematiche!cerebellari,!considerando!il!
suo! ruolo! fisiologico! e! funzionale! nella! coordinazione,! correzione! e! programmazione! di! schemi! motori! in!
progress,! mantenimento! dell’equilibrio! e! del! tono! posturale! ed! avrete! visto! come! le! patologie!
cerebrovascolari! del! circolo! posteriore! possono! presentarsi! con! atassia.! Quindi,! l’atassia! è! un! segno!
neurologico!che!frequentemente!è!di!pertinenza!cerebellare,!ma!non!esclusivamente!!Può!anche!dipendere!
da!altri!distretti!nel!contesto!del!SNC!e!SNP.!
La!prima!distinzione!delle!atassie!la!facciamo!sulla!base!del!distretto!che!risulta!colpito!(tale!distinzione!ha!
valenza(topografica(e(semeiologica):!
•! Atassia&cerebellare&
•! Atassia&sensitiva&
•! Atassia&labirintica&
Già!attraverso!un!e.o.!neurologico!potete!orientarvi!su!quale!sia!il!distretto!responsabile!e!capire!quali!siano!
gli!accertamenti!diagnostici!più!idonei!per!arrivare!alla!diagnosi.!
Atassia&cerebellare&
!
!
La!problematica!è!di!pertinenza!del!cervelletto.!Il!pz!con!atassia!cerebellare!ha!instabilità!e!disequilibrio!che!
si!estrinsecano!in!una!stazione!eretta!e!deambulazione!con!ampliamento!della!base!di!appoggio!(arti!inferiori!
divaricati!e!braccia!a!bilanciere).!In!presenza!di!lesioni!unilaterali!il!pz!presenta!lateropulsione!diretta!verso!
la!sede!della!lesione.!La!prova!di!Romberg!(pz!in!stazione!eretta!con!braccia!lungo!i!fianchi!e!arti!inferiori!
uniti,!gli!chiediamo!di!chiudere!gli!occhi.!La!prova!si!dice!positiva!se!ad!occhi!chiusi!il!pz!è!instabile)!è!negativa!
perché!il!pz!cerebellare!è!instabile!già!ad!occhi!aperti.!
Inoltre,!il!pz!cerebellare!può!presentare!altri!segni:!
N! Dismetria!(la!valutiamo!con!la!prova!indiceNnaso!per!gli!arti!superiori!e!prova!
calcagnoN!ginocchio!per!gli!arti!inferiori)!
Il! movimento! risulterà! scomposto! e! soprattutto! quando! il! dito! indice! si!
avvicina!alla!punta!del!naso!il!pz!risulterà!impreciso:!va!oltre!o!troppo!lontano!
dal!target!(rispettivamente!ipermetria!o!ipometria).!!
N! Tremore! telecinetico! che! si! manifesta! quando! il! dito! si!
avvicina!alla!punta!del!naso.!!
N! Disdiadococinesia!
N! Ipotonia!(per!il!ruolo!dello!spinocerebello)!
N! Disartria!(parola!esplosiva,!scandita,!non!impastata)!
N! Nistagmo! (che! nel! cerebellare! batte! nella! direzione! della! lesione! diretto! sul! piano! orizzontale! ma!
talvolta! ha! anche! una! componente! oscillatoria,! è! di! III! grado! e! si! inserisce! in! una! ‘’sindrome!
disarmonica’’!
Breve! excursus! sul! nistagmo:! è! un! movimento! involontario! ritmico! dei! globi! oculari! fisiologico! entro! certi!
limiti!–!per!es.!nello!sguardo!di!estrema!lateralità!–!ma!se!patologico!è!espressione!di!una!patologia!periferica!
(labirinto)!oppure!centrale!(cerebellare).!!
Il!nistagmo!si!compone!di!due!fasi:!movimento!lento!di!allontanamento!dalla!posizione!centrale!e!movimento!
rapido!verso!la!posizione!centrale.!!
Per!convenzione!si!dice!che!il!nistagmo!batte!nella!direzione!della!scossa!rapida,!quindi!se!ho!oscillazione!
lenta!a!dx!e!scossa!rapida!a!sx!si!dice!che!il!nistagmo!batte!a!sx.!!
Il!piano!del!nistagmo!pùò!essere!orizzontale!o!verticale,!talvolta!anche!con!oscillazione/rotazione.!!
Caratteristica!importante!è!il!grado!del!nistagmo!(legge!la!slide):!
!
!
!
Quindi,!tornando!al!nostro!pz!cerebellare,!egli!avrà!un!nistagmo!che!batte!nella!direzione!della!lesione,!il!
piano!è!prevalentemente!orizzontale,!è!un!nistagmo!di!III!grado!e!inserito!in!una!‘’sindrome!disarmonica’’:!
significa!che!la!fase!lenta!del!nistagmo!e!la!lateropulsione!sono!discordi!per!quanto!riguarda!la!direzione.!Una!
sindrome!disarmonica!deve!sempre!farvi!pensare!ad!una!causa!centrale!del!nistagmo.!
Atassia&sensitiva&
La!problematica!è!a!carico!delle!fibre!sensitive!che!veicolano!la!sensibilità!propriocettiva!(senso!di!posizione!
o! batiestesia,! senso! di! movimento! o! kinestesia).! Tali! fibre! sensitive! fanno! parte! del! SNP! e! penetrano! nel!
midollo!attraverso!le!radici!spinali!posteriori!ed!ascendono!nei!cordoni!posteriori!(fascicoli!cuneato!e!gracile).!
Quali! possono! essere! i! pazienti! con!

una! atassia! sensitiva?! Sclerosi!
multipla,! pz! con! problemi! del! fuso!
neuromuscolare,! pz! con! neuropatia!
periferica!soprattutto!quando!colpisce!
le!fibre!di!grosso!calibro.!!
[interruzione! della! Parnetti:!

l’elaborazione!della!percezione!invece!
in!quale!parte!della!corteccia!avviene?!
Si! sente! un! timido! ‘’cortecce!
posteriori’’,! andando! a! rivedere! la!
lezione!penso!intenda!lobulo!parietale!
posteriore! che! è! un’area! associativa!
somatoNsensoriale! che! integra!
processi!visuoNmotori!e!propriocettivi]!
Questo!pz!con!atassia!sensitiva!avrà!una!stazione!eretta!e!deambulazione!talloneggiante.!Egli!non!ha!proprio!
il!senso!di!movimento!e!posizione!durante!la!fase!di!avanzamento!del!passo,!tende!a!lanciare!gli!arti!inferiori!
con!pesante!ricaduta!dei!talloni!al!suolo.!La!prova!di!Romerg!è!positiva!in!quanto!le!afferenze!visive!riescono!
a!compensare!in!parte!il!deficit!della!sensibilità!propriocettiva.!Ovviamente!il!pz!avrà!compromissione!della!
pallestesia,!batiestesia!e!kinestesia!e!riflessi!osteoNtendinei!ipovalidi.!
Atassia&labirintica&
Il!labirinto!va!inteso!non!soltanto!come!struttura!
periferica!ma!anche!come!nervo!crancio!(VIII)!fino!
al! nucleo! vestibolare.! Il! pz! ha! un! ampliamento!
della!base!di!appoggio!come!il!cerebellare,!ma!la!
prova! di! Romberg! è! positiva.! Il! nistagmo! batte!
nella!parte!opposta!rispetto!al!labirinto!leso,!è!un!
nistgmo!sul!piano!orizzontale!o!verticale,!di!I!o!II!
grado! ed! è! inserito! in! una! sindrome! armonica:!
fase! lenta! e! lateropulsione! hanno! direzione!
concorde.!
&
&
!
!
Per! quanto! riguarda! le! atassie! intese! come! condizioni! patologiche! ci! sono! diversi! sistemi! classificativi! in!
letteratura,!ma!uno!dei!più!validi!dal!punto!di!vista!didattico!e!clinico!diagnostico!è!il!criterio(eziologico:!
o! Atassie&geneticamente&determinate&(eredoatassie)&
o! Atassie&acquisite&
!
Eredoatassie&
Gruppo!eterogeneo!dal!punto!di!vista!genotipico!di!patologie!a!carattere!neurodegenerativo![sottolinea!che!
sono! tutte! patologie! di! base! neurodegenerative! geneticamente! determinate! il! cui! elemento! comune! è!
l’atassia! conseguente! alla! degenerazione! e/o! alterazione! dello! sviluppo! del! cervelletto! e! delle! sue!
connessioni.!Ciò!significa!che!alcune!di!queste!patologie!sono!congenite.!Vi!è!inoltre!coinnvolgimento!anche!
di!altri!sistemi!neuronali!del!SNC!e!SNP.]!
Le!distinguiamo!sulla!base!della!modalità!di!trasmissione:!
•! Autosomico!recessive!
•! Autosomico!dominanti!
•! X!linked!
Eredoatassie&autosomico&recessive&
Distinte!in!quattro!sottogruppi:!
N! Degenerative!
N! Congenite!
N! Da!disordini!metabolici!
N! Da!difetti!di!riparazione!del!DNA!
Questa! classificazione! è! un! artificio! didattico,! non! dimenticate! mai! che! sono! comunque! tutte! a! carattere!
neurodegenerativo.!
Tra!le!atassie!autosomico!recessive!vi!parlo!della!malattia!di!Friedreich![si!pronuncia!‘’!Fridraik’’]!perché!è!la!
più!frequente!tra!tutte!le!atassie!geneticamente!determinate.!Legge!la!slide:!
!
La!causa!è!l’espansione!di!una!sequenz!trinucleotidica!a!livello!del!gene!FRDA!mappato!sul!braccio!lungo!del!
cromosoma! 9! che! codifica! per! la! proteina! fratassina.! L’espansione! della! tripletta! comporta! una! riduzione!
della!sintesi!di!fratassina.!Normalmente!il!numero!di!triplette!arriva!a!max!66,!i!pz!affetti!invece!hanno!un!
numero! >66.! Perché! la! malattia! si! manifesti! fenotipicamente! entrambi! gli! alleli! devono! presentare!
l’espansione!e!questa!è!la!condizione!più!frequente!(95%);!l’altra!possibilità!è!l’eterozigosi!composta,!ovvero!
l’espansione! è! presente! in! un! solo! allele! mentre! l’altro! è! mutato! (delezione! o! mutazione! puntiforme).! Il!
risultato!è!lo!stesso!sia!nell’omozigosi!che!nell’eterozigosi!composta.!
Quale!è!il!problema!della!fratassina!ridotta?!Non!sappiamo!tutto!di!questa!proteina:!sappiamo!che!è!una!
proteina!ubiquitaria!a!prevalente!localizzazione!mitocondriale!con!un!ruolo!cruciale!nell’omeostasi!del!ferro.!
La!riduzione!della!sintesi!del!ferro!comporta!una!riduzione!della!sintesi!delle!ferroproteine!che!normalmente!
fungono! da! sensori! inibitori! nell’omeostatsi! nel! ferro.! Significa! che! se! le! ferroproteine! sono! ridotte,! una!
quantità!eccessiva!di!ferro!entrerà!a!livello!mitocondriale.!L’altra!conseguenza!della!riduzione!della!fratassina!
è! il! fatto! che! il! ferro! viene! ossidato! a! livello! mitocondriale! in! modo! aberrante! in! Fe3+! che! tenderà! ad!
accumularsi! nella! matrice! mitocondriale! e! ciò! comporta! un! carico! ossidativo! nel! mitocondrio! e!
compromissione!della!catena!respiratoria.!Essendo!leso!il!mitocondrio,!soffriranno!soprattutto!quei!tessuti!
che!dipendono!in!maniera!cruciale!dal!metabolismo!mitocondriale.!Avremo!compromissione!di:!
N! Neuroni!
N! Cardiomiociti!
N! Cellule!β!del!pancreas!
Ciò! rende! conto! dell’atassia,! di! altre! manifestazioni! neurologiche,! della! cardiomiopatia! ipertrofica!
(importante!causa!di!morte)!e!del!diabete!mellito.!
Dobbiamo!perciò!parlare!di!malattia!di!Friedreich!anziché!di!sola!atassia!di!Friedreich.!!
Dal!punto!di!vista!neuropatologico!i!distretti!neuronali!che!vengono!colpiti!sono!i!seguenti!(legge!la!slide):!
!
Sulla!base!di!questo!potete!capire!quali!siano!le!manifestazioni!cliniche!(legge!la!slide):!
!
!
Il!vestibolocerebello!è!la!parte!più!arcaica!del!cervelletto!e!controlla!i!movimenti!oculari,!quindi!un!pz!
cerebellare!avrà!anche!una!dismetria!delle!saccadi.!
Già!dopo!5N10!anni!dalla!diagnosi!i!pz!vanno!incontro!alla!paraparesi!atassoNspastica.!
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Manifestazioni!non!neurologiche!(legge!la!slide):!
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Le!alterazioni!del!ritmo!possono!essere!responsabili!di!una!morte!cardiaca!improvvisa.!
!
!Questo! elenco! a! fianco! è! riassuntivo! delle!
caratteristiche! della! malattia! che! serve!
semplicemente! per! aggiungere! che! vengono!
riportate!in!letteratura!anche!delle!forme!atipiche!
o!per!età!di!esordio!o!per!le!manifestazioni!cliniche!
ad! es.! FARR! in! cui! i! riflessi! osteoNtendinei! sono!
conservati.!
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Diagnosi&(legge!la!slide):&
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La!neuropatia!di!Friedreich!è!prevalentemente!sensitiva!e!prevalentemente!assonale.!
!
Trattamento:&
N! Antiossidanti!
N! Chelanti!del!ferro!
N! Molecole!che!intervengono!sulla!sintesi!delle!ferroproteine!mitocondriali!(non!abbiamo!attualmente!
tali!farmaci)!
Vi! sono! una! serie! di! farmaci! in! studio,! pongo! l’accento! solo! sull’! idebenone! che! è! un! farmaco! con!
proprietà! antiossidanti! il! quale! ha! un! ruolo! benefico! sulla! cardiomiopatia! ipertrofica! senza! tuttavia!
significativi!effetti!sulle!manifestazioni!neurologiche.!
!
Domande:(‘’il(pz(che(aspettativa(di(vita(ha?(Quale(è(il(decorso?’’(
‘’Il( pz( ha( exitus( a( causa( della( cardiomiopatia( in( genere( dopo( 15G20( anni( ma( già( dopo( 5( anni( ha(
un’andatura(atassoGspastica,(dopo(10G15(anni(il(pz(non(è(in(grado(di(deambulare’’(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
Eredoatassie&autosomico&dominanti&&
&
!!!!Comprendono:!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!![ACDA!sta!per!atassia!cerebellare!autosomico!dominante]!
N! ACDA!I!tipo!
N! ACDA!II!tipo!
N! ACDA!III!tipo!
N! Atassie!episodiche!
!
La!neurologa!Anita!Harding!ha!suddiviso!tutte!le!eredoatassie!autosomico!dominanti!in!tre!gruppi!principali.!
Ciascuno!di!questi!tre!tipi!comprende!delle!entità!genetiche!diverse!ciascuna!delle!quali!è!indicata!come!SCA!
(atassia!spinocerebellare)!seguita!da!un!numero.!Ciascuna!SCA!il!proprio!gene!responsabile!diverso!dalle!altre!
SCA.! Tuttavia,! all’interno! del! gruppo,! sono! raggruppate! SCA! che! condividono! caratteristiche! fenotipiche!
simili.!
!
La! SCA! di! tipo! 3!

(MachadoNJoseph)! è! la!
più! frequente! a! livello!
mondiale.!In!Italia!le!più!
diffuse! sono! la! SCA1! e!
SCA2.!
Patogenesi&
Queste!malattie!dipendono!dall’espansione!di!una!sequenza!nucleotidica!(tri!o!tetranucleotidica).!Per!ciascun!
gene!coinvolto!c’è!un!numero!di!queste!espansioni!che!rientra!in!un!range!normale!fisiologico!(indicato!in!
verde),!poi!c’è!un!range!patologico,!ma!c’è!anche!un!range!intermedio!che!è!quello!indicato!in!grigio!e!che!
potrebbe!associarsi!o!non!associarsi!alla!malattia.!Questo!rende!conto!del!fatto!che!le!SCA!sono!a!penetranza!
incompleta.!
!
All’aumentare! del! numero! di! espansioni! si! abbassa! l’età! di! esordio! ma! aumenta! anche! la! severità! della!
malattia.!
Molte!volte!si!osserva!che!da!generazione!a!generazione,!soprattutto!tra!padre!e!figlio,!aumenta!il!numero!
delle!espansioni!e!quindi!nel!figlio!la!malattia!si!manifesta!più!precocemente.!Questo!perché!quelle!sequenze!
ripetute!vanno!incontro!ad!espansione!durante!la!spermatogenesi:!è!il!fenomeno!dell’anticipazione.!Proprio!
in!virtù!di!questo!fenomeno!può!accadere!che!il!genitore!ha!un!range!intermedio!–!e!non!manifesta!la!malattia!
–!mentre!il!figlio!ha!un!numero!di!espansioni!superiori!che!quindi!manifesterà!il!fenotipo!clinico.!
Molte! delle! SCA! dipendo! dall’espansione! della! tripletta! CAG:! questa! tripletta! codifica! per! l’amminoacido!
glutammina,! quindi! tale!
espansione! comporta! una!
espansione! del! tratto!
poliglutammico! della!
proteina! (poliq)! che! fa! sì!
che! la! proteina! acquisisca!
una! conformazione!
anomala:! misfolding!
proteico.! Così! non! può!
essere! eliminata! e! tende!
ad! aggregarsi! generando!
citotossicità! e!
degenerazione!neuronale.!
Per!ciascuno!dei!tre!tipi!di!ACDA,!vi!do!delle!linee!generali!(legge!la!slide):!
Questo!elemento!ci!
fa! fare! diagnosi!
differenziale!con!le!
ACDA!di!tipo!II!
!
Il!prototipo!è!la!SCA7;!a!differenza!del!primo!tipo!non!c’è!coinvolgimento!della!corda!midollare.!
Infine,!
Hanno! un! decorso! più! benigno! ed! un! interessamento! puramente! cerebellare.! Decorso! lentamente!
progressivo!ed!esordiscono!anche!tardivamente!rispetto!ai!tipi!I!e!II.!
!
Sempre! per! quanto! riguarda! le! eredoatassie! autosomico! dominanti! faccio! un! rapido! accenno! alle! atassie!
episodiche!che!sono!contraddistinte!non!soltanto!da!atassia!lentamente!progressiva!ma!tale!atassia!è!sotto!
forma!di!accessi!episodici!parossistici.!Vi!sono!diverse!forme,!quelle!meglio!caratterizzate!sono!la!tipo!I!e!la!
tipo!II.!Sono!considerate!canalopatie,!infatti!nella!maggior!parte!dei!casi!il!difetto!geneticamente!determinato!
è!a!carico!di!un!gene!che!codifica!per!una!subunità!proteica!di!un!canale!ionico.!
Le! miochimie! palpebrali! sono!

contrazioni! muscolari!
involontarie!che!interessano!la!
singola!unità!motoria.!
Neuromiotonia! significa! che! il!

pz! ha! difficoltà! nel! far! cessare!
la! contrazione! muscolare!
volontariamente.!!
Questo! gene! lo! ritroviamo!

anche! nella! SCA6,! seppur! con!
mutazione! differente.! Tale!
gene! è! implicato! anche! nella!
emicrania! emiplegica! familiare!
di!tipo!I.!
!
Eredoatassie&X&linked&
&
Vi!presento!solo!questa.!Il!gene!
FMR1! è! quello! della! sindrome!
dell’! X! fragile! che! è! la! causa! di!
ritardo! mentale! più! frequente!
dopo! la! sindrome! di! Down!
quando!le!espansioni!sono!>200.!
Quando! il! numero! delle!

espansioni! è! >55! ma! <! a! 200!
abbiamo! la! Sindrome! AtassiaN
Tremore.!
Mentre! la! sindrome! dell’! X!

fragile! la! trovate! solo! nei!
soggetti! di! sesso! maschile,!
questa!sindrome!colpisce!anche!
le!femmine.!!
Il! neuroimaging! è! caratteristico! perché! le! sequenza! pesate! in! T2! mi! fanno! vedere! questa! iperintensità!
bilaterale! e! simmetrica! che! coinvolge! i! peduncoli! cerebellari! medi! (che! mettono! in! connessione! ponte! e!
cervelletto).!
ATASSIA&ACQUISITA!!
Dal!punto!di!vista!eziologico!le!dividiamo!in:!!
1.! TossicoNcarenziali!=!Il!prototipo!è!l'!encefalopatia!di!Wernicke.!!
2.! Immunomediate.!!
3.! Degenerative.!!
4.! Altre!cause.!!
!!
L'Encefalopatia&di&Wernicke!è!associata!al!deficit!della!vitamina!B1!(tiamina),!la!quale!interviene!in!numerose!
vie:!pentosoNfosfati,!glicolisi,!ciclo!di!krebs...!tale!deficit!deriva!da:!!
1.! Etilismo! cronico! (più! frequente)! →! gli! etilisti! infatti! ricavano! il! fabbisogno! dall'etanolo! stesso,!
andando!incontro!ad!un!deficit!vitaminico.!!
2.! Grave!insufficienza!epatica!o!renale.!!
3.! Patologie!oncologiche.!!
Neuropatologia!=!questa!condizione!è!contraddistinta!da!una!perdita!neuronale,!una!proliferazione!gliale!e!
lesioni!microemorragiche!a!livello!talamico,!cerebellare!e!nei!nuclei!della!base;!quindi!possiamo!dire!che!sono!
coinvolte!tutte!le!strutture!a!ridosso!del!3°!e!del!4°!ventricolo.!!
Clinica!=!triade!peculiare:!!
1.! Stato!confusionale.!!
2.! Turbe! dell'oculomozione! estrinseca! per! deficit! del! 3°! e! 4°! nervo! cranico,! talvolta! associata! a!
compromissione!dello!sguardo!coniugato.!!
3.! Atassia!cerebellare.!!
Strumentale!=!alla!RMN!troviamo!una!iperintensità!bilaterale!e!simmetrica!dei!corpi!mammillari!del!talamo!
(non!patognomonico,!ma!molto!suggestivo).!!
Terapia!=!Somministrazione!per!via!parenterale!ad!alti!dosaggi!di!tiamina!in!fase!acuta;!in!genere!i!pazienti!
recuperano,!ma!può!esserci!una!evoluzione!verso!la!malattia!di!WernickeNKorsakoff,!contraddistinta!da:!!
1.! Deficit! cognitivi:! si! avrà! una! amnesia! anterograda! totale,! che! si! traduce! in! un! deficit! assoluto! di!
apprendimento,! e! anche! una! amnesia! retrogada! parziale,! con! conservazione! solo! dei! ricordi!
più!antichi.!!
2.! Disorientamento! temporoNspaziale,! pur! mantenendo! la! cognizione! della! propria! identità;! per!
sopprimere!questi!deficit,!un!atteggiamento!caratteristico!è!la!confabulazione.!!
E'!un!quadro!clinico!di!amnesia!assiale,!non!essendo!lateralizzata!per!esempio!ad!un!solo!emisfero.!!
!
Sempre!tra!le!tossico!carenziali!avremo!la!degenerazione!cerebellare!alcolica,!per!la!quale!non!c'è!un!vero!e!
proprio! corrispettivo! clinico,! tanto! è! vero! che! la! denominazione! stessa! fa! riferimento! all'aspetto!
neruopatologico,! contraddistinto! da! una! atrofia! vermiana;! è! correlata! all'etilismo! cronico,! ma! non! alla!
quantità!di!alcol!assunta!o!alla!durata!dell'assunzione,!perchè!c'è!una!vulnerabilità!selettiva!del!cervelletto,!
che!ha!tante!vie!GABAergiche!che!vengono!compromesse!dal!cervelletto!stesso.!Altre!cause!tossico!carenziali!
sono!associati!a!deficit!di!vitamina!B12!e!E.!Altre!tossicoNcarenziali!sono!determinate!da!farmaci!come!litio,!
antiepilettici(soprattutto! bloccanti! canale! Na+,! come! fenitoina! e! carbamazepina),! chemioterapici,!
amiodarone!e!metalli!pesanti.!!
2)&Immunomediate!!
Le!encefaliti!immunomediate!paraneoplastiche,!il!
cui! meccanismo! può! colpire! selettivamente! il!
cervelletto,! determinando! la! degenerazione!
cerebellare!paraneoplastica.!!
Dato! che! il! quadro! atassico! alle! volte! può!

presagire! ad! una! neoplasia,! bisogna! indagare!
con:! TAC! total! body,! magari! associata! alla! PET.!
Dal!punto!di!vista!dell'imaging,!a!differenza!della!
patologia! alcolNrelata,! qui! non! vediamo! atrofia!
(perchè! sarà! tardiva),! ma! notiamo! una!
iperintensità!cerebellare.!Al!sospetto!di!questa!forma!bisogna!ricercare!gli!anticopri!oncoNneurali,!sia!a!livello!
ematico,!che!a!livello!liquorale;!gli!anticorpi!più!frequentemente!associati!sono!gli:!AntiNYo!per!i!carcinoma!di!
mammella!e!ovaio!e!gli!AntiNTR!per!il!linfoma!di!Hodgkin.!!
! La! sindrome& di& MillerHFisher& (coinvolgimento! periferico)! o! Encefalite& di& Bickerstaff! (! coinvolgimento! del!
SNC).!Qui!l'atassia!è!prevalentemente!sensitiva!perchè!gli!anticorpi!antiNGQ1b!vanno!contro!le!strutture!del!
fuso!neruomuscolare,!con!compromissione!della!sensibilità!propriocettiva;!darà:!!
1.! Atassia!sensitiva.!!
2.! Riflessi! osteoNtendinei!

ipo/anevocabili.!!
3.! Oftalmoparesi.!!
4.! Compromissione! dello! stato! di!

vigilanza.!!
3)&Degenerative!!
Atrofia& multistemica! =! per! diagnosticare! il! tipo! c!

(cerebellare)! non! è! obbligatoria! la! presenza! del!
parkinsonismo,! mentre! invece! è! obbligatorio! il!
quadro! cerebellare! (atassia),! con! il! segno!
caratteristico:!hot!cross!bun.!!
!!
Malattia&di&CreutzfeldtHJacob!(massima!rappresentante!delle!malattie!prioniche).!!
Qui!l'atassia!non!è!prevalente,!infatti!per!diagnosticarla,!oltre!ai!dati!liquorali,!EEG!e!neuroimaging,!bisogna!
avere!un!deterioramento!cognitivo!ingravescente.!!
Esistono!delle!varianti!atipiche,!come!la!OppenheimerHBrownwell,&in!cui!l'atassia!cerebellare,!in!assenza!di!
altri!segni!neurologici,!può!rappresentare!la!caratteristica!clinica!all'esordio;!sono!forme!più!benigne,!con!un!
decorso!più!lento!rispetto!a!quella!classica.!!
Altre!forme:!!
!
In! caso! di! paraperesi! atassoNspastica,! bisogna! pensare! subito,! oltre! all'anamnesi,! alla! causa! più! frequente!
acquisita,!ovvero!la!Sclerosi!multipla.!!
! Una! altra! forma! è! la! ILOCA!

(Idiopathic! Late! Onset! Cerebellar!
Ataxia),! per! la! quale! si! fa! una!
diagnosi! di! esclusione:! paziente!
con! atassia! cerebellare! insorta! in!
età! adulta/avanzata,! con!
esclusione! di! tutte! le! cause!
genetiche! e! acquisite,! allora! è!
idiopatica!!
Neuroimaging!!
1.! Encefalo.!!
2.! Midollo!spinale!→!tratto!cervicale.!!
Accertamenti!in!ambito!cardiologico!!
1.! ECG.!!
2.! Ecocardio.!!
DISTONIA!
!
La! distonia! è! definita! come! un! movimento! disordinato! caratterizzato! da! una! intermittente! o! sostenuta!
contrazione! muscolare,! causante! abnormali! movimenti! (spesso! ripetitivi),! posture! o! entrambe.! Tali!
movimenti! distonici! sono! tipicamente! modellati,! torcenti! e! spesso! iniziati! o! peggiorati! da! una! azione!
volontaria;!sono!quindi!associati!ad!una!intenza!attivazione!muscolare.!!
L'immagine! ci! mostra! come! ne! esistono! di! varie! forme! e! gravità,! ma! hanno! delle! caratteristiche! che! le!
accomunano:!!
1.! Azione! volontaria! =! sono! peggiorate! dalla! azione! volontaria! o! dal! tentativo! di! mantenere! tale!
postura.!!
2.! Tremore!distonico!=!movimento!oscillatorio!ritmico!spontaneo,!spesso!esacerbato!dal!tentativo!di!
mantenere!una!determinata!postura!→!importante!qua!fare!una!DD!col!tremore!essenziale!(il!quale!
spesso!si!manifesta!con!tremore!del!capo,!che!a!sua!volta!è!spesso!un!tremore!distonico).!!
3.! Overflow! =! diffusione! delle! manifestazioni! distoniche! a! muscoli! adiacenti,! ma! non! direttamente!
coinvolti!nei!disturbi;!osservabile!al!picco!del!movimento!distonico.!!
4.! Mirror! dystonia! =! postura! o! movimento! distonico! unilaterale! elicitato! da! azioni! o! movimenti!
controlaterali!(ex:!arto!superiore!non!affetto!da!distonia,!compie!un!determinato!movimento!→!può!
innescare!la!distonia!nell'altro!arto,!ovvero!quello!malato).!!
5.! Gestes!antagonistes!(sensory!tricks)!=!azione!volontaria!che!può!correggere!o!alleviare!uno!specifico!
movimento!distonico.!!
La! più! recente! classificazione! è! quella! proposta! nel! 2013,! creata! allo! scopo! di:! guidare! la! diagnosi,!
determinare! la! prognosi! e! guidare! la! terapia;! essa! si! basa! su! 2! assi:! Il! 1°! distingue! le! distonie! in! base! alle!
caratteristiche!cliniche,!mentre!il!2°!sulla!base!della!eziologia.!!
!!
Asse&I,&sulla&base&delle&manifestazioni&cliniche:!!
1.! Età!=!infanzia!(0N2!anni),!Gioventù!(3N12),!prima!età!adulta!(21N40)!e!seconda!età!adulta!(x>40).!!
2.! Distribuzione!corporea!=!vedi!dopo.!!
A)!Focale!=!interessa!solo!una!regione!corporea.!!
B)!Segmentale!=!interessa!2!regioni!contigue!(craniale,!assiale,!brachiale,!crurale...).!!
C)!Multifocale!=!interessa!2!regioni!non!contigue.!!
D)!Generalizzata!=!è!una!combinazione!di!una!forma!segmentale!crurale!con!interessamento!di!qualunque!
regione!corporea.!!
E)!Emidistonia!=!colpisce!un!lato!del!corpo.!!
3.! Pattern!temporale:!!
A)!Statiche!o!progressive.!!
B)! Variabilità! =! persistenti,! con! azione! specifica,! solo! in! un! determinato! momento! del! giorno! oppure!
parossistiche.!!
4.! Fattori!di!associazione:!!
A)!Isolate!o!combinate.!!
B)!Associati!ad!altri!sintomi,!anche!non!motori.!!
Asse&II,&sulla&base&dell'eziologia:!!
1.! Innanzitutto!bisogna!capire!se!la!distonia!è!associata!ad!una!neurodegenerazione.!!
2.! Ereditata:!!
A)!Autosomica!dominante.!!
B)!Autosomica!recessiva.!!
C)!XNlinked!recessiva.!!
D)!Mitocondriale.!!
3.! Acquisita:!!
A)!Lesione!cerebrale!perinatale.!!
B)!Infezione.!!
C)!Droghe.!!
D)!Tossicità.!!
E)!Vascolari.!!
F)!Neoplastiche.!!
G)!Lesione!cerebrale.!!
H)!Psicogene.!!
4.! Idiopatica!(la!maggior!parte)!=!disordini!a!causa!indefinita,!con!distonia!come!unica!manifestazione.!!
!!
•! Altri!difetti!genetici!sono:!!
1)!Errori!trascrizionali!o!anomalo!sviluppo!dei!circuiti,!spesso!dei!nuclei!della!base.!!
2)!Disordini!del!pathway!dopaminergico.!!
3)!Accumulo!di!metalli!nei!nuclei!della!base.!!
4)!Disordini!metabolici.!!
5)!Sinaptopatie.!!
6)!Malattie!neurodegenerative.!!
•! Ci! sono! poi! una! serie! di! farmaci! che! inducono! manifestazioni! distoniche:! neurolettici! e! depletori!
dopaminergici.!!
•! Avremo!anche!le!forme!legate!alle!sostanze!tossiche:!!
1)!Manganese!(Mn).!!
2)!Monossido!di!carbonio!(CO).!!
3)!Metanolo.!!
4)!Disulfiram.!!
5)!Avvelenamento!da!cianuro.!!
•! Encefalopatia!da!puntura!di!vespa,!che!può!determinare!una!necrosi!pallidoNstriatale.!!
•! Possono! esserci! anche! lesioni! vascolari! a! carico! dei! nuclei! della! base! (putamen! in! particolare)! o!
ipossia!perinatale,!che!determina!un!quadro!di!distonia!generalizzata.!!
•! Infezioni! che! causano! lesioni! ai! nuclei! della! base! (toxoplasmosi,! criptococcosi,! ascessi),! encefaliti!
virali!ed!encefaliti!autoimmuni.!!
!
!!
Individuate!le!caratteristiche!cliniche,!è!possibile!individuare!anche!una!sindrome!distonica:!nella!slide!c'è!un!
video,! di! cui! è! riportato! un! fotogramma,! in! cui! si! vede! un! paziente! giovane! adulto,! colpito! da! movimenti!
distonici! a! livello:! degli! arti,! del! collo! e! della! testa,! con! una! mimica! facciale! che! si! contrae! in! maniera!
aberrante.!!
Le!sindromi!distoniche!si!suddividono!in!2!tipi:!!
1.! Generalizzata!isolata!ad!esordio!precoce:!!
1.! Esordio!nell'infanzia,!con!progressione!rapida.!!
2.! Mutazione!dei!geni!DYT1!o!DYT6,!come!quelle!nella!slide.!!
2.! Focale!o!segmentale!isolata!con!esordio!in!età!adulta,!spesso!nella!5a!decade:!!
1.! Distonia! cervicale! =! interessa! i! muscoli! del! collo! e! della! spalla! e! talvolta! da! torcicollo,! ovvero! una!
torsione!del!collo;!spesso!è!associata!a!tremore.!!
2.! Blefarospasmo!=!contrazione!sincrona!bilaterale!degli!orbicolari!dell'occhio!e!spesso!si!associa!alla!
diffusione!della!contrazione!ai!muscoli!procero!e!corrugatore!del!sopracciglia;!ha!esordio!insidioso!
ed! è! esacerbato! dai! fattori! che! determinano! eccessivo! ammiccamento:! luce! troppo! forte,! vento,!
pulviscolo!atmosferico.!!
3.! Distonia! oroNmandibolare! =! colpisce! i! muscoli! della! bocca! con! apertura! e! chiusura! forzata! della!
mandibola,!associata!a!movimenti!involontari:!della!lingua,!del!viso!o!dei!muscoli!faringei.!!
4.! Distonia!laringea!(o!spasmodica)!=!ha!un!quadro!molto!particolare,!perchè!interessa!la!voce;!causata!
sia!da!una!adduzione,!che!da!una!abduzione!delle!corde!vocali!(è!task!specifico!).!!
5.! Il! crampo! dello! scrivano! =! anche! questo! è! taskNspecifico,! colpendo! la! mano,! con! manifestazioni!
distoniche!tanto!maggiori!quanto!dura!la!scrittura!!
3.! Distonia! parkinsonismo! =! sono! una! serie! di! forme! in! cui! la! distonia! si! associa! a! quella! malattia;!
possono! esserci! anche! sintomi! piramidali! e! problemi! cognitivi.! Ex:! distonia! dopaNresponsiva,! che!
colpisce! gli! adolescenti,! che! rispondono! in! maniera! egregia! alla! terapia! con! la! LNdopa,! infatti! è!
sufficiente! una! bassa! dose,! ma! prolungata! nel! tempo,! che! non! darà! nemmeno! gli! stessi! effetti!
collaterali!del!parkinson.!!
1.! Malattia!di!Wilson!=!data!da!accumulo!di!rame!nei!nuclei!della!base.!!
2.! Parkinsonismi!monogenici!!=!parkina,!PINKN1!e!DJN1.!!
3.! NeuroNdegenerazione!da!accumulo!di!ferro.!!
4.! MioclonoNdistonia! =! caratterizzata! da! movimenti! distonici! rapidi! ed! improvvisi,! per! lo! più! a! carico!
degli! arti;! è! difficile! distinguere! il! movimento! mioclonico! dal! distonico,! infatti! si! usano! per! la! DD!
strumenti!elettrofisiologici.!!
!!
Individuare! la! sindrome! diagnostica! è! importante! per! decidere! il! metodo! terapeutico! migliore,! essendo!
innumerevoli!le!forme.!Indispensabile!è!la!RMN!dell'encefalo,!inoltre!aiutano!i!dosaggi!plasmatici!di!rame!e!
ceruloplasmina,!per!escludere!la!malattia!di!Wilson;!inoltre!se!l'anamnesi!ci!pone!un!sospetto!di!un!problema!
genetico,!allora!si!fa!il!counselling!genetico.!Da!notare!che!dal!punto!di!vista!diagnostico!nei!bambini!che!
esprimono!una!distonia!generalizzata!una!prova!da!stimolo!dopaminergico!è!di!grande!aiuto.!!
Per!il!trattamento!bisogna:!!
1.! Identificare!eventuali!cause!trattabili.!!
2.! Se!la!causa!è!genetica!si!consiglia!il!councelling!genetico!sia!per!il!paziente,!che!per!i!familiari.!!
3.! Trattare!le!comorbidità:!depressione,!complicanze!ortopediche...!!
4.! Chiarire!che!purtroppo!in!alcuni!casi!il!trattamento!è!solo!sintomatico,!non!risolutivo.!!
5.! Il!trattamento!va!scelto!in!base!ad!età,!tipo!e!distribuzione!corporea.!!
Per!la!terapia!bisogna!suddividere!in!base!ai!casi:!!
1.! Le!distonie!generalizzate!possono!essere!trattate!con!farmaci!antiNcolinergici!o!con!la!tetrabenazina;!
nei!casi!non!responsivi!si!possono!combinare!i!farmaci!oppure!come!nei!casi!infantili!si!può!provare!
la!somministrazione!intratecale!di!baclofen!attraverso!una!pompa!portatile.!!
2.! Forme! ad! esordio! infantile! o! giovanile! =! prova! da! stimolo! con! LNdopa! e! stessa! terapia! della!
generalizzata;!nei!pazienti!refrattari,!si!può!provare!la!stimolazione!profonda!del!globo!pallido.!!
3.! Distonia! focale! =! iniezione! di! botulino! nel! ventre! dei! muscoli! coinvolti,! che! induce! una! paralisi!
funzionale!del!muscolo,!risolvendo!temporaneamente!il!fenomeno!distonico;!dopo!alcuni!mesi!verrà!
ripetuto! il! trattamento;! anche! qui,! nei! casi! di! non! responsività,! si! candida! il! paziente! per! la!
stimolazione!profonda!del!globo!pallido.!!
cefalee e Algie facciali
Dr.ssa&Paola&Sarchielli&&
&
CEFALEE&
&
La#dr.ssa#Sarchielli#è#la#responsabile#del#Centro#Cefalee#della#Clinica#Neurologica#di#Perugia.#
Il#tema#delle#cefalee#ha#rilevanza#estrema#in#virtù#del#peso#della#prevalenza#di#queste#condizioni,#peraltro#negli#
ultimi# anni# si# è# assistito# a# una# vera# e# propria# rivoluzione# in# questo# ambito# in# riferimento# ad# aspetti#
patogenetici#e#di#approccio#terapeutico.#
Oggi# tratteremo# le# cefalee& primarie# e,# tempo# permettendo,# cenni# di# nevralgie.# Per# le# cefalee& secondarie&
sarebbe#opportuno#pianificare#una#lezione#aggiuntiva,#se#avete#interesse#ad#affrontarle.#
#
Definizione#di#CEFALEA:#"dolore&localizzato&al&capo&e&al&collo&dovuto&a&stimolazione&di&strutture&intracraniche&
e/o&esocraniche&sensibili&al&dolore."#
Come# sappiamo# il# cervello# è# insensibile# al# dolore,# le# strutture& intracraniche# dotate# invece# di# sensibilità#
dolorifica#sono:#
•! Seni#venosi;#
•! Dura#madre;#
•! Tronchi#arteriosi#principali;#
•! Arterie#meningee;#
•! Nervi#cranici#che#conducono#l'informazione#sensitiva;#
#
D’altro#canto,#le#strutture&esocraniche&algosensibili,#da#cui#può#originare#un'informazione#nocicettiva,#sono:#
•! Mucosa#orale;#
•! Cavità#nasoLfaringea;#
•! Seni#paranasali;#
•! Condotto#uditivo#esterno;#
•! Denti;#
•! Articolazione#temporoLmandibolare;#
•! Orecchio#medio;#
•! Globo#oculare;#
#
Alcune#di#queste#mediano#la#sensazione#dolorifica#nelle#cefalee#primarie,#altre#sono#responsabili#delle#forme#
secondarie,#che#tratteremo#eventualmente#in#un#secondo#momento.#
#
Sicuramente# l'impatto# della# cefalea# nella# popolazione# generale# ha# un# peso# enorme,# il# più# grande# studio#
europeo#in#merito#a#ciò#risale#al#2014#e#ci#dice#che#la#prevalenza#a#un#anno#di#qualsiasi#tipo#di#cefalea#si#attesta#
a#79.6#%,#il#sesso#femminile#e#più#colpito#di#quello#maschile.#All'interno#di#queste#la#più#rappresentata#è#la#
cefalea&di&tipo&emicranico,#seguita#dalle#forme&tensive#e#infine#dalle#forme&croniche,#che#hanno#sì#prevalenza#
più#bassa#ma#che#rappresentano#anche#un#vero#e#proprio#challenge#sia#per#il#MMG#che#per#lo#specialista.#La#
difficoltà# che# normalmente# si# incontra# nella# gestione# delle# forme# croniche# è# ulteriormente# incrementata#
dall'abuso#concomitante#di#farmaci#sintomatici.#Ciò#sottende#una#cefalea#cronica#su#una#forma#primaria#ma#
può#aumentare#e#complicare#il#dolore#fino#a#renderlo#quotidiano#e#nonLresponsivo#alla#terapia#profilattica.#
#
Quelli#che#si#presentano#alla#visita#medica#rappresentano#solo#una#minima#parte#dei#pazienti#cefalalgici,#solo#
una#parte#di#questi#riceverà#un#corretto#trattamento.#Gran#parte#dei#pazienti#ricorre#all'automedicazione#e#
questo#contribuirà#in#maniera#sostanziale#al#fenomeno#dell'abuso#dei#farmaci#sintomatici,#farmaci#da#banco#
che#concorrono#alla#cronicizzazione#delle#cefalee#emicraniche#e#di#altro#tipo.#
#
#
#
#
L'ultima#versione#della#classificazione&internazionale&delle&cefalee#è#quella#del#2018,#divide#le#cefalee#in:##
•! Gruppo&1:#cefalee&primarie;
•! Gruppo&2:&cefalee&secondarie;
•! Gruppo&3:&nevralgie&craniche,&dolori&facciali&centrali&e&primari&e&altri&tipi&di&cefalea#(non&incluse&nei&
gruppi&1&e&2);
#
Le#cefalee&primarie#includono:
•! L'emicrania;&
•! La&cefalea&di&tipo&tensivo;&
•! Le&forme&autonomiche@trigeminali;&
•! Una&miscellanea&di&cefalee&primarie&con&caratteristiche&peculiari;&
#
Le#cefalee&secondarie&rappresentano#forme#in#cui#la#cefalea#è#sintomo#di#un'altra#patologia#sottostante,#le#
cause#sono#molteplici:
•! Traumi&cranici&e&cervicali;&
•! Disturbi&vascolari&cranici&e&cervicali;&
•! Disturbi&intracranici&non&vascolari;&
•! Cefalee&attribuite&a&utilizzo&di&sostanze/farmaci&o&alla&loro&sospensione;&
•! Attribuite&a&infezioni&sistemiche;&
•! Associate& a& disturbi& dell'omeostasi& (endocrini,& ipossia,& etc.)& >& trattasi& di& forme& varie& e& poco&
caratterizzate&da&un&punto&di&vista&fenotipico;&
•! Cefalee&e&dolori&facciali&attribuiti&a&cranio,&collo,&occhi,&orecchie,&naso,&seni&paranasali,&denti,&bocca;&
•! Espressione&di&disturbo&psichiatrico&sotteso;&
&
#
#
Iniziamo#parlando#del#gruppo#delle#EMICRANIE.
La#classificazione#definisce#dei#sottotipi#a#seconda#delle#caratteristiche#fenotipiche#della#cefalea#stessa:#
1.! Emicrania&senza&aura#(forma#più#frequente,#riguarda#75#–#80%#dei#pazienti#emicranici);
2.! Emicrania&con&aura&(l'aura#precede#spesso#la#cefalea,#dopo#definiremo#di#cosa#si#tratta);
3.! Emicrania&cronica&(in#cui#il#dolore#è#presente#per#almeno#15#gg#al#mese);
4.! Complicanze&dell'emicrania;
5.! Sindromi&episodiche&associate&all'emicrania&detti&anche&equivalenti&emicranici&(spesso#ricorrono#in#
età# evolutiva# e# anticipano# lo# sviluppo# dell'emicrania,# tipica# di# un'età# più# avanzata# ># nel# bambino#
spesso#è#assente#il#dolore#cefalico#ma#vi#sono#altre#forme#anticipatorie);
#
L'emicrania# è# una# condizione# sicuramente# declinata# al# femminile,# le# donne# ne# soffrono# 2# –# 3# volte# di# più#
rispetto#agli#uomini.#La#presentazione#della#condizione#in#genere#si#ha#in#età#giovanileLadulta,#ma#può#anche#
avere#esordio#infantile.#Le#percentuali#di#prevalenza#tra#i#due#sessi#in#età#infantile#sono#similari,#pendono#già#
leggermente# verso# quello# femminile,# ma# il# momento# in# cui# queste# curve# cominciano# a# divergere# più#
nettamente#coincide#con#l'età#del#menarca.#Dalla#prima#mestruazione#in#poi#il#rapporto#diviene#molto#più#
sbilanciato# verso# le# donne.# Dopo# i# 50# anni# comincia# invece# a# declinare# in# termini# di# frequenza# e# il# trend#
decresce#in#maniera#ripida#dai#60#anni#in#poi#anche#se#la#differenza#tra#maschi#e#femmine#si#mantiene#in#tutte#
le#fasi#della#vita.#
#
#
#
#
(LE#SLIDES#RIPORTATE#SONO#STATE#INTERAMENTE#LETTE)#
#
L'emicrania# ha# notevole# peso# in# termini# di# disabilità,# pur# non# essendo# riconosciuta# come# patologia#
disabilitante.#Si#tratta#della#patologia#neurologica#che#causa#più#disabilità#tra#tutte,#in#termini#di#anni#spessi#
con#disabilità#o#inabilità#funzionale.##
#
#
#
#
#
La# classificazione# contempla# specifici# tipi# e# sottotipi,# è#
estremamente# dettagliata.# Non# tratteremo# questa#
tabella#nel#dettaglio#ma#soltanto#alcune#categorie.#
#
#
EMICRANIA&SENZA&AURA
#
La#diagnosi#è#clinica,#i#criteri#diagnostici#sono:#
a)#il#paziente#deve#aver#presentato#almeno#5#attacchi#rispondenti#a#uno#specifico#fenotipo (criteri#bLd);
b)&è#caratterizzata#da#cefalea#che#dura#4#–#72#h#se#non#trattata#o#trattata#senza#successo;
c)&deve#presentare#almeno#2#delle#seguenti#caratteristiche:##
1)#localizzazione#unilaterale,##
2)#dolore#pulsante,##
3)#dolore#di#intensità#medio#forte#(il#dolore#è#una#variabile#soggettiva,#per#quantificarlo#si#utilizzano#
scale#visuoLanalogiche#da#1#a#10:#lieve#fino#a#4L5,#medio#fino#a#7L8,#da#8#in#poi#è#dolore#forte#/#o#
scale#a#3#gradini#a#seconda#che#il#dolore#non#infici#o#infici#parzialmente#o#totalmente#le#attività#
quotidiane),##
4)#aggravata#da#o#che#limiti#attività#fisiche#di#routine#(camminare,#salire#le#scale#etc.);
d)&presenza#di#sintomi#associati,#almeno#una#delle#due#condizioni:##
1)#nausea#e/o#vomito,##
2)#fotofobia#e#fonofobia;
#
Tuttavia,# il# dolore& non# rappresenta# l'unico# elemento# dell'emicrania# senza# aura.##
Da#poche#ore#fino#a#qualche#giorno#prima#dell'esordio#della#cefalea#avremo#i#cosiddetti:#
1)! sintomi& premonitori:# stanchezza,# cambiamenti# del# tono# dell'umore,# sbadiglio,# sete,# craving#
(desiderio# di# particolari# cibi),# alterazioni# della# diuresi,# maggiore# sensibilità# a# luce# e# suoni,# sintomi#
autonomici#(iniezione#congiuntivale,#rinorrea,#flushing);#
2)! fase&dolorosa,&attacco&cefalalgico;#
3)! fase&dei&postdromi:&astenia,#difficoltà#di#concentrazione,#modifiche#del#tono#dell'umore#che#possono#
durare#oltre#2#gg#rispetto#alla#fase#dolorosa;&
&
#
#
#
Il#costo#dell'emicrania#è#pertanto#estremamente#alto,#in#particolare#quello#delle#forme#croniche#rispetto#alle#
episodiche.#The#International&Burden&of&Migraine&Study&ha#valutato#i#costi#diretti,#legati#a#ospedalizzazione,#
visite#per#cefalea,#procedure#diagnostiche,#farmaci#e#ne#risulta#che#i#costi#sono#molto#più#elevati#per#le#forme#
croniche.#I#costi#indiretti#non#sono#stati#valutati#e#quantificati#in#questo#studio.#
#
#
Meccanismi&patogenetici&dell'emicrania:#il#dolore#è#riferito#al#sistema&trigemino@vascolare#che#si#distribuisce#
ai# vasi# meningei.# Questi# mediano# il# dolore# e# rilasciano# neuropeptidi# vasoattivi,# tra# cui# il# Calcitonin& Gene&
Related&Peptide,#il#più#importante.#CGRP#induce#attivazione#perivascolare#delle#mastLcellule,#che#rilasciano#il#
loro# contenuto# contribuendo# alla# vasodilatazione# dolorosa,# responsabile# del# dolore# emicranico.# Tuttavia,#
nella# patogenesi# dell'attacco# non# interviene# soltanto# la# componente# periferica# rappresentata# dal# sistema#
trigeminoLvascolare.# A# livello# del# tronco# encefalico# infatti# si# trova# il# nucleo& caudato& del& trigemino& il# quale#
costituisce#un'unità#funzionale#con#l'innervazione#sensitiva#dei#tratti#spinali#C1#e#C2#del#midollo#spinale,#che#
mediano#la#sensazione#dolorifica#nella#sezione#posteriore#del#capo#e#del#collo#(spesso#i#pazienti#riferiscono#
dolore#al#tratto#cervicale).#L'unità#funzionale#va#incontro#a#un#aumento&del&firing&neuronale&(processo#che#
prende# il# nome# di# sensitizzazione),# ciò# mantiene# il# dolore# e# interviene# nel# rilascio# di# CGRP,# che# ha# i# suoi#
recettori# a# livello# vascolare.# Dopo# di# che# intervengono# anche# le# vie& di& processazione& centrali& del& dolore&
deputate# alla# facilitazione# o# controllo# del# medesimo# (il# controllo# in# particolare# è# esercitato# dal& grigio&
periacqueduttale&e#da#altri#nuclei#noradrenergici).#Poi#il#trasporto#dell'informazione#va#al#talamo&e#in#seguito#
a#livello#corticale,&come#tutte#le#informazioni#dolorifiche.&Pertanto,#all'attivazione#del#nucleo#cervicoLcaudale#
del#trigemino#si#somma#anche#l'attivazione#troncoLencefalica#e#del#talamo,#con#alterazione#dei#circuiti#talamoL
corticali# nell'automantenimento# del# dolore.# Quest'ultimo# avrà# anche# un# suo# corrispettivo# nell'alterata#
processazione#dello#stimolo#a#livello#corticale.#Ricordiamo#inoltre#che#la#stessa#aura#emicranica#ha#una#sua#
chiave#di#lettura#proprio#all'interno#della#corteccia,#lo#vedremo#poi.##
Nell'immagine#osserviamo#le#varie#strutture#implicate:#
–! il#COMPLESSO#TRIGEMINOLCERVICALE#implicato#nella#sensitizzazione#e#nella#trasmissione#del#dolore#
può#essere#target#per#farmaci#e#neuromodulazione;#
–! i#NERVI#CERVICALI#SUPERIORI#che#si#occupano#della#trasmissione#del#dolore#dal#collo#e#dalla#porzione#
posteriore#del#capo,#anch'essi#target#per#iniezioni#locale#e#per#la#neuromodulazione;#
–! l'IPOTALAMO#può#mediare#la#fase#prodromica#del#dolore,#l'attivazione#dello#stesso#e#può#essere#target#
per#peptidi#ipotalamici#e#modulatori;#
–! il#TALAMO#contribuisce#alla#sensitizzazione#e#a#questo#si#associa#un'alterazione#dei#circuiti#talamoL
corticali;#
–! la#CORTECCIA#con#alterazione#della#connettività#delle#aree#deputate#alla#processazione#del#dolore;#
–! il#fenomeno#della#CORTICAL#SPREADING#DEPRESSION,#che#richiameremo#poi#per#l'aura&emicranica,&
può#essere#target#di#neuromodulazione#con#la#stimolazione#transcranica;#
#
La# via# finale# comune,# ovvero# l'attivazione& trigemino@vascolare,# è# responsabile# di# un# fenomeno# definito#
infiammazione&neurogenica,&un'infiammazione#cosiddetta#"sterile"#in#quanto#al#di#fuori#delle#mastcellule#non#
vede#il#coinvolgimento#di#altri#elementi#cellulari#immunitari.#I#mastociti#degranulano#e#liberano#istamina#e#
prostaglandine,#che#insieme#al#CGRP#innescano#la#"vasodilatazione&dolorosa"#e#l'aumento&della&permeabilità&
vascolare,#senza#rottura#della#barriera#ematoencefalica#(ciò#è#stato#dimostrato#dalla#rilevazione#di#un#aumento#
delle#metalloproteasi&durante#l'attacco#emicranico).#
#
Il# neuropeptide# vasoattivo# CGRP# rappresenta# il# target# della# prima& terapia& specifica& dell'emicrania,# è# un#
argomento#che#non#tratteremo#nel#dettaglio#ma#sappiate#che#esistono#delle#molecole#che#si#dirigono#verso#il#
CGRP#o#verso#il#suo#recettore#arrestando#il#legame#del#neuropeptide#con#le#cellule#muscolari#dei#vasi#meningei#
e#cerebrali#e#prevenendo#la#vasodilatazione#dolorosa.#
#
In# letteratura# vi# sono# evidenze# di# un# aumento# dell'attività# del# grigio& periacqueduttale# durante# l'attacco#
emicranico.#Il#significato#attribuito#inizialmente#a#questo#aspetto#(osservato#con#studi#di#flusso,#aumento#del#
flusso#regionale)#fu#che#il#grigio#periacqueduttale#fosse#il#generatore#del#fenomeno,#da#cui#sarebbe#derivata#
l'attivazione#trigeminale.#In#realtà#questo#ruolo#è#stato#ridimensionato#e#sembrerebbe#che#l'attivazione#del#
grigio# periacqueduttale# rappresenti# piuttosto# una# risposta# al# dolore# nell'intento# di# inibire# l'informazione#
dolorifica#trasmessa#al#talamo.#
#
Evidenze#più#recenti#individuano#nell'#ipotalamo#un#elemento#regolatorio#implicato#in#tutte#le#fasi#(preLittali,#
ittali#e#postLittali).#Questo#si#è#osservato#sottoponendo#per#diversi#giorni#un#paziente#a#risonanza#magnetica#
funzionale,#dalla#fase#prodromica#a#quella#postLdromica.#La#fMRI#è#una#tecnica#a#cui#si#ricorre#sempre#di#più#
per#lo#studio#del#dolore.#
#
In#questa#immagine#vedete#le#varie#aree#attivate#durante#la#fase#dolorosa,#non#si#tratta#solo#di#aree#specifiche#
per# il# dolore,# c'è# anche# la# corteccia& insulare& (coinvolgimento# degli# odori,# molti# pazienti# come# sintomi# di#
arousal#presentano,#oltre#alla#fotoL#e#fonofobia,#un'aumentata#sensibilità#agli#odori),#il#polo&temporale&(per#
gli#odori#e#la#stimolazione#dolorifica),#il#ponte,#il#cervelletto,#l'amigdala&e#altre&strutture&paraNippocampali.#
Molte#sono#implicate#nel#sistema#limbico#e#coinvolgono#aspetti#emozionali#connessi#alla#fase#dolorosa.#
#
#
Le# variazioni& ormonali& svolgono# un# altro# ruolo# importante,# a# dimostrazione# della# prevalenza# nel# genere#
femminile# di# questa# condizione.# Si# ha# infatti# un'incidenza# maggiore# dell'emicrania# nelle# fasi# intorno# alla#
mestruazione,#la#caduta#degli#estrogeni#in#alcune#donne#può#essere#responsabile#della#presentazione#degli#
attacchi#nel#periodo#periLmestruale.#
#
Questa#immagine#mostra#dati#di#fMRI,#si#nota#l'attivazione#della&corteccia&somatosensoriale,#dei#nuclei&della&
base& (in# particolare# il# caudato,# coinvolto# nella# processazione# della# memoria# del# dolore)# e# la# differenza# di#
attivazione#tra#soggetti#maschili#e#femminili.#
#
L'emicrania#non#è#una#patologia#in#cui#si#riscontrano#elementi#lesionali#ma#vi#possono#essere#modificazioni#
morfologiche#anche#a#livello#emisferico#e#del#giro#postLcentrale,#espressione#delle#modifiche#plastiche#indotte#
dal#dolore,#in#quei#pazienti#con#alta#frequenza#di#attacchi.#
#
Studi#recenti#di#connettività#mettono#in#evidenza#l'alterazione#durante#l'attacco#di#alcuni#network&funzionali#
rispetto# alle# fasi# intercritiche:# network& sensoriali,& l'insula& e& il& cingolo& (responsabili# rispettivamente#
dell'espressione#del#dolore#e#della#sua#rielaborazione#emozionale).#
Gli#emicranici#presentano#inoltre#una#più#forte&connettività&tra&corteccia&somatosensoriale&e&ponte,#alterazioni#
dell'insula&anteriore#e#delle&regioni&occipitali.#
Studi#morfometrici#hanno#evidenziato&modifiche&del&grigio#associate#con#sintomi#quali#disfunzioni#cognitive,#
aspetti#emozionali#e#disfunzioni#autonomiche,#presenti#nell'emicrania.#
##
Nel#soggetto#emicranico#parliamo#tuttora#di#"soglia",#è#una#vecchia#teoria#che#ha#ancora#una#certa#affidabilità,#
per#cui#egli#è#sottoposto#a#una#sommatoria#di#stimoli#verso#i#quali#ha#una#maggiore#sensibilità.#Ciò#è#dimostrato#
dall'esame# dei# potenziali# evocati,# si# ha# un# deficit# di# abitudine# allo# stimolo# visivo,# cognitivo# etc.# I# pazienti#
presentano#un#aumento,#una#facilitazione#della#risposta#ai#potenziali#evocati#e#la#sommatoria#di#questi#stimoli#
esterni/interni#può#portare#al#superamento&della&soglia&con#innesco#dell'attacco#emicranico.#
I#possibili#triggers&dell'attacco#sono#molteplici:#condizioni&stressanti,&particolari&alimenti,&modifiche&del&tono&
dell'umore,&odori,&etc.#
#
DOMANDA:# data& la& relazione& temporale& tra& caduta& degli& estrogeni& in& fase& peri@mestruale& e& attacco&
emicranico,&è&verosimile&pensare&che&una&terapia&ormonale&sostitutiva&possa&sortire&effetti&benefici&nell'ottica&
del&trattamento?#
&
RISPOSTA:#sicuramente&è&dimostrato&che&le&variazioni&ormonali&che&inducono&la&mestruazione&provocano&un&
aumento&di&eccitabilità&delle&varie&strutture&corticali&e&sottocorticali&implicate&nella&processazione&del&dolore,&
poi& c'è& aumento& dell'attività& prostaglandinica& periferica& e& centrale& e& ciò& può& sottendere& una& maggior&
predisposizione&all'attacco&cefalalgico.&In&età&fertile&parliamo&di&terapia&ormonale&contraccettiva&e&in&età&peri@
menopausale& parliamo& di& supplementazione& ormonale.& Nella& contraccezione& copriamo& la& paziente& fino& a&
quando&non&fa&la&sospensione&a&21&giorni,&lì&la&caduta&è&meno&graduale&di&quella&fisiologica&ed&è&possibile&
quindi& che& si& verifichino& attacchi& nei& primi& giorni& di& mestruazione.& Nelle& donne& in& cui& si& verifica& questa&
evenienza&vengono&usate&solamente&pillole&a&base&di&progestinici&(es.&Desogestrel&75&microgrammi),&che&non&
inducono&queste&variazioni,&oppure&si&fa&una&terapia&continuativa&con&piccole&dosi&di&estrogeni&anche&dopo&il&
21°& giorno,& senza& sospensione& per& evitare& la& fase& di& maggior& predisposizione& all'attacco.& Nella& terapia&
ormonale&sostitutiva&in&fase&peri@menopausale&possiamo&avere&qualche&vantaggio,&anche&se&dovrebbe&essere&
continuativa,&con&la&sospensione&si&hanno&recrudescenze&del&dolore.#
#
Il# fenomeno# che# si# verifica# a# livello# delle# fibre# trigeminali# C# e# ALdelta,# attivate# durante# la# fase# dolorosa#
emicranica,#corrisponde#a#una#sensitizzazione&delle&cellule&del&nucleo&trigemino@cervicale.#Questo#si#esprime#
clinicamente#con#l'allodinia:#si#tratta#della#sensibilità#a#uno#stimolo#non#doloroso,#avvertito#come#fastidioso#
dal#paziente#(sfregamento#sul#capo#o#collo,#mettere#gli#occhiali#o#tenerli,#pettinare#i#capelli#etc.).#Questo#è#
stato#evidenziato#clinicamente.#
#
Nella#slide#si#riportano#anche#dati#circa#l'imbalance&dopaminergico#a#livello#dei#nuclei#della#base#che#sembra#
essere#implicato#in#questo#fenomeno.#
#
#
Abbiamo#parlato#di#sintomi&cranici&autonomici&sia#in#fase#prodromica#che#durante#l'attacco#vero#e#proprio,#
espressione# di# aumentata# sensibilizzazione# trigeminale# periferica# e# centrale.# C'è# un# nesso# tra# le# fibre#
trigeminali#e#quelle#parasimpatiche#che#mediano#la#lacrimazione,&la&congestione&nasale,&la&rinorrea&(tipiche#
della#cefalea&a&grappolo&ma#che#possiamo#ritrovare#in#una#certa#proporzione#anche#negli#emicranici).#
#
Un#vecchio#studio#del#nostro#gruppo#aveva#messo#in#risalto,#in#relazione#a#questo#fenomeno,#un#aumento#di#
CGRP# e# VIP& (quest'ultimo# marker# dell'attivazione# parasimpatica).# Questi# pazienti# rispondono# meglio# ai#
triptani.#
#
#
EMICRANIA&CON&AURA#
#
Si#intende#la#presentazione,#spesso#prima#della#crisi#cefalalgica#ma#anche#in#concomitanza,#di#una#serie#di#
sintomi#riferibili#ad#aree#corticali#o#sottocorticali,#transitori,#con#reversibilità#totale#dei#medesimi.#
L'aura&è#un#fenomeno#che#si#sviluppa#gradualmente,#in#almeno#5#minuti,#e#che#può#durare#al#massimo#dai#5#
ai#60#minuti.#Può#essere#più#prolungata#in#presenza#di#un#maggior#numero#di#sintomi#che#si#presentano#in#
successione.#
Può#essere#un'aura&visiva&con&scotoma&scintillante&o#linee&a&zig@zag,#dette#anche#spettri&di&fortificazione&o&
teicopsie,& seguite# spesso# da# un# offuscamento# del# campo# visivo# che# origina# dalla# parte# centrale# per# poi#
estendersi# lateralmente.# Possono# aversi# poi# sintomi# sensitivi& (esclusivi# o# associati# a# quelli# visivi),# che#
interessano#prevalentemente#la&mano,&l'avambraccio,&il&volto,&la&regione&periorale&e&la&lingua.#Possono#essere#
compartimentalizzati# rispetto# alla# presentazione# del# dolore# unilaterale# (spesso# controlaterale# al# disturbo#
sensitivo).#Il#coinvolgimento#dell'area#del#linguaggio&si#palesa#con#disfasia,#non#si#hanno#soltanto#problemi#di#
articolazione#della#parola,#il#paziente#non#riesce#proprio#ad#esprimersi#per#un#periodo#limitato.#
I#sintomi#motori&configurano#la#forma#emiplegica.#
Tutti# quelli# affrontati# rappresentano# sintomi& corticali,# ai# quali# si# affiancano# le# forme& basilari& che# fanno#
riferimento#a#disturbi#derivanti#da#aree#troncoLencefaliche.#
Infine,#se#la#cortical&spreading&depression&si#verifica#a#livello#della#retina#potremo#avere#specificamente#un#
disturbo#visivo#che#si#verifica#a#questo#livello.#
Almeno&un&sintomo&dell'aura&deve&essere&unilaterale&e&l’aura&deve&essere&accompagnata&o&seguita&entro&60&
minuti&da&una&cefalea.#
La#cefalea#dell'emicrania#con#aura#può#essere#di#tipo&emicranico#e#non&emicranico,#molto#lieve.#Il#paziente#si#
spaventa#di#più#per#i#sintomi#dell'aura#che#per#la#cefalea#e#nelle#prime#manifestazioni#questi#pazienti#si#recano#
frequentemente#al#pronto#soccorso.#Questa#entità#clinica#impone#una#diagnostica#differenziale#con#patologie#
vascolari#transitorie#o#di#tipo#criticoLepilettico.#
#
Esiste#una&sottoforma&che#si#presenta#di#rado,#in#cui#l'aura$classica&non&è&seguita$da$cefalea.&Qui#la#necessità#
di#fare#diagnosi#differenziale#è#ancora#più#urgente,#soprattutto#perché#queste#forme#ricorrono#in#particolare#
nei#soggetti#di#età#più#avanzata#in#cui#bisogna#escludere#una#forma#vascolare.#La#durata#può#essere#un#po'#più#
lunga#dell'aura#tipica.#
Qui#si#possono#avere#i#sintomi#tipici#dell'aura#(late@life&migraine&accompaniments),#che#vanno#dal#disturbo#
visivo#al#disturbo#parestesico,#che#durano#dai#15#ai#25#minuti#in#genere,#anche#in#successione,#non#seguiti#da#
cefalea.#
#
La#diagnostica#differenziale#è#da#fare#anche#verso#le#crisi&visive&occipitali:#
•! nell'emicrania&con&aura#l'esordio#e#la#presentazione#sono#graduali,#la#durata#è#maggiore,#dai#5#ai#30#
minuti,#i#sintomi#sono#più#spesso#positivi#(linee#a#zigLzag#e#spettri#di#fortificazione);
•! negli#episodi&epilettici&occipitali&invece#l'esordio#è#rapido,#di#pochi#secondi,#l'episodio#dura#in#media#
3#minuti;
Anche#le#aree#sottocorticali#del#troncoLencefalo#possono#essere#interessate#da#cortical&spreading&depression:&
avremo#sintomi,#reversibili,#come#la&disartria,&la&vertigine,&il&tinnitus,&la&diplopia,&l'atassia,&riduzione&del&livello&
di& coscienza& (nucleo# glossofaringeo# e# ipoglosso,# nuclei# vestibolari,# nuclei# dei# nervi# oculomotori...etc.).#
Importante# è# che# in# queste# forme# di# emicrania# con# aura# troncoLencefalica# non# vi# siano# sintomi# motori# o#
retinici.&
Esiste#una#forma#inclusa#nell'appendice#della#classificazione#che#è#detta#emicrania&confusionale&acuta&in#cui#
abbiamo# agitazione,& stato& confusionale& acuto,& disturbo& di& coscienza,& alterazione& degli& aspetti& cognitivi,&
disorientamento& e& disturbi& del& linguaggio.# Fa# riferimento# ad# aree# troncoLencefaliche# e# corticali# e# impone#
diagnosi# differenziale# con# condizioni# come# le& encefalopatie& metaboliche,& i& disturbi& endocrini,& gli& accidenti&
cerebrovascolari&e&la&psicosi&acuta.#
#
L'emicrania& retinica& è# un# disturbo# che# fa# riferimento# alla# retina,# è# pienamente# reversibile,# monoculare,#
positivo# (scotomi)# e/o# negativo# (riduzione# del# visus),# anche# in# successione,# di# durata# non# superiore# ai# 60#
minuti,#che#non#è#sotteso#da#nessuna#altra#causa#di#perdita#visiva#monoculare#transitoria.#Si#impongono#anche#
qui#indagini#per#escludere#cause#secondarie.#
#
DOMANDA:#come&distinguiamo&l'emicrania&retinica&dall'amaurosi&fugace?#
#
RISPOSTA:#spesso&è&difficile&fare&questa&diagnosi&differenziale&perché&nell'amaurosi&fugax&puoi&non&trovare&gli&
elementi&strumentali&predittivi.&Nell'amaurosi&fugace&spesso&l'eco@color@doppler&dei&vasi&epiaortici&documenta&
aterosclerosi&carotidea.&Nell'emicrania&retinica&in&genere&parliamo&di&episodi&ricorrenti&in&soggetto&giovane&
senza&fattori&di&rischio&vascolare&e&la&diagnosi&è&di&esclusione.#
Meccanismi&patogenetici&dell'aura&emicranica:&l'aura#è#sottesa#da#un#fenomeno#di#alterazione#dell'attività#
corticale#detta#cortical&spreading&depression.&Questa#presenta#una#prima#fase#di#depolarizzazione#seguita#da#
una#fase#di#ripolarizzazione,#a#cui#corrisponde#la#sintomatologia#clinica#positiva#e#negativa#che#si#riscontra#
nell'aura.#Il#fenomeno#origina#spesso#dalla#corteccia#visiva#per#portarsi#in#senso#posteroLanteriore,#dipende#
da#modifiche#elettrolitiche#(potassio,#sodio)#e#neurotrasmettitoriali#(glutammato)#ed#è#transitorio.&
L'aura#può#essere#alla#base#anche#delle#crisi#epilettiche#o#degli#aspetti#vascolari,#in#questo#caso#è#invece#un#
elemento#disfunzionale#che#coinvolge#aree#corticali#più#o#meno#ampie#e#che#hanno#un#loro#corrispettivo#in#
alterazioni# dell'attività# corticale# rilevata# alla# fMRI,# con# modifiche# somatotopiche# rispetto# al# disturbo# del#
campo#visivo.#
#
Come# si# sposa# però# questo# fenomeno# con# il# dolore?# Alcuni# studi# sperimentali# effettuati# nell'animale# da#
esperimento#sull'attivazione#meningea#hanno#dimostrato#che#accanto#alle#modifiche#della#cortical#spreading#
depression# si# può# verificare# un'attivazione# trigeminale# di# quelle# fibre# che# si# distribuiscono# alle# meningi# e#
mediano#l'informazione#dolorifica#fino#al#nucleo#trigeminale,#da#qui#a#talamo#e#corteccia.#
Quindi# si# ha# il# fenomeno# corticale# e# successivamente# il# dolore# mediato# dall'attivazione# dei# terminali#
trigeminali,#che#poi#sensitizzano#il#nucleo#trigeminale.#
Queste#aree&corticali&e&sottocorticali&possono#essere#target&delle&terapie&di&profilassi&dell'emicrania.&
Gli# antiepilettici# sono# in# grado# di# antagonizzare# la# cortical# spreading# depression,# altre# terapie# di# profilassi#
dell’emicrania#si#sono#dimostrate#in#grado#di#indurre#la#presentazione#del#fenomeno#della#CSD.#
#
#
Abbiamo#poi#altre#forme#che#rientrano#nelle#complicanze#dell’emicrania.##
INFARTO&EMICRANICO&
Sintomi#dell’emicrania#con#aura#possono#persistere#oltre#i#60#minuti#classici#ma#in#questa#forma#che#è#una#
complicanza#dell’emicrania#con#aura#abbiamo#accanto#ai#sintomi#dell’aura#l’evidenza#di#una#lesione#cerebrale#
ischemica#nel#territorio#interessato#dall’aura#stessa.#Quindi#in#questo#caso#si#parla#di#infarto#emicranico:#le#
modificazioni#vascolari#associate#al#fenomeno#della#Cortical#spreading#depression#che#si#può#mantenere#oltre#
quei#sessanta#minuti#possono#indurre#a#raggiungere#la#soglia#ischemica#e#portare#ad#un#infarto#ischemico#con#
una# area# rilevante# che# corrisponde# all’aura# emicranica# del# paziente# stesso.# Questa# è# un’evenienza# rara.#
Parnetti:#tenete#conto#che#è#una#condizione#di#assoluta#rarità#questa#evenienza.#
Però#ci#sono#diverse#descrizioni:#vedete#qui#0.8#persone#x100mila/anno#persone#come#incidenza#è#bassa;#per#
lo# più# le# donne# rispetto# agli# uomini# e# una# rilevanza# soprattutto# a# livello# del# circolo# posteriore.# Questo# è#
comprensibile#perché#il#fenomeno#della#Cortical#spreading#depression#maggiormente#interessa#quell’area.##
EPILESSIA&INDOTTA&DA&EMICRANIA&
Vi#è#la#possibilità#che#un’emicrania#con#aura#induca#poi#una#crisi#epilettica#soprattutto#occipitale:#in#questo#
caso# si# parla# di# migraine# auraLtriggered# seizure.# Il# fenomeno# della# Cortical# spreading# depression# è# tale# da#
indurre#delle#modifiche#parossistiche#dei#neuroni#in#quella#area#corticale#e#indurre#una#crisi;#anche#questa#
evenienza#è#abbastanza#rara#però#vi#è#un’associazione#tipica#di#emicrania#con#aura#in#pazienti#epilettici.##
&
EMICRANIA&MESTRUALE&
Avevamo#fatto#prima#riferimento#all’emicrania#mestruale.#Questa#è#un’entità#nosografica#molto#particolare#
nella#quale#nella#forma#pura#gli#attacchi#si#presentano#nei#giorni#L2#/+3#rispetto#all’inizio#della#mestruazione.#
Questo#deve#essere#verificato#in#almeno#due#di#tre#cicli#che#devono#essere#seguiti#in#followLup:#si#parla#sia#di#
forme#con#aura#che#senza#aura#di#emicrania#mestruale#pura.#Si#parla#di#emicrania#relata#alla#mestruazione#
quando#oltre#alla#presentazione#di#attacchi#in#questo#periodo#periLmestruale#abbiamo#attacchi#in#altre#fasi#del#
ciclo,#magari#anche#correlate#alle#modifiche#ormonali#quali#per#esempio#l’ovulazione.#
EMICRANIA&VESTIBOLARE#
#Questa#la#condividiamo#con#gli#otorini#ed#è#una#forma#nella#quale#vi#sono#sintomi#vestibolari#di#moderata#o#
severa#intensità#che#possono#durare#in#un#arco#di#tempo#che#va#dalle#5#alle#72#ore#e#in#almeno#la#metà#di#
questi# episodi# (caratterizzati# da# sintomi# vestibolari# reversibili)# vi# è# la# presenza# di# tre# (nds.& Quattro)#
caratteristiche#emicraniche:#(1)##una#cefalea#sicuramente#con#localizzazione#unilaterale,#(2)#qualità#pulsante#
del#dolore,#(3)#intensità#moderata#o#severa#del#dolore#stesso#e#(4)#l’aggravamento#da#parte#delle#attività#fisiche#
di#routine.##
Facendo#riferimento#alla#classificazione#delle#cefalee#c’è#una#specifica#maggiore#relativa#ai#sintomi#vestibolari:#
nella#classificazione#di#Barany#vengono#specificate#le#caratteristiche#della#vertigine#che#può#essere#interna,#
esterna,# posizionale,# indotta# dal# movimento# del# capo,# o# anche# dizziness# indotta# dal# movimento# del# capo#
stesso#con#nausea.##
&
EMICRANIA&EMIPLEGICA&
Accanto#ai#sintomi#visivi,#sensitivi,#della#parola#e#del#linguaggio#in#questa#forma#l’aura#è#caratterizzata#da#un#
deficit#motorio#completamente#reversibile.#La#presentazione#dei#sintomi#dell’aura#è#la#stessa.##
Ogni#sintomo#non#motorio#dura#dai#5#ai#60#minuti#mentre#i#sintomi#motori#possono#durare#anche#diversi#giorni#
ma#in#genere#meno#di#72#ore#anche#se#vi#sono#delle#descrizioni#in#letteratura#anche#di#durate#per#più#di#3#
giorni.#Almeno#un#sintomo#dell’aura#sempre#deve#essere#unilaterale.##
In#questo#caso#il#disturbo#motorio#può#essere#di#gravità#e#di#severità#diversa:#può#andare#dalla#lieve#ipostenia#
fino# alla# paralisi# completa# tanto# che# anche# qui# si# impone# una# diagnostica# differenziale# importante# con#
l’effettuazione#di#risonanza#magnetica#con#sequenze#angiografiche,#doppler#dei#vasi#epiaortici#e#quant’altro…#
per#quanto#riguarda#la#verifica#del#rischio#vascolare#bisogna#dire#che#in#genere#sono#soggetti#giovani#che#non#
hanno# fattori# di# rischio# vascolare# che# presentano# comunque# un# disturbo# che# porta# al# pronto# soccorso# e#
all’osservazione#nel#reparto#di#neurologia.#
Vi#sono#nell’emicrania#emiplegica#delle#forme#familiari#e#delle#forme#sporadiche;#nelle#forme#familiari#sono#
stati#identificate#delle#mutazioni#che#riguardano#alcuni#canali#che#vi#presento#qui,#sono#tre#forme#conosciute#
e#i#geni#interessati#sono:#
!! Per#l’FHM1#il#CACNA1A#che#è#un#gene#che#codifica#le#subunità#α1#del#canale#del#calcio#voltaggioL
dipendente#(Cav2.1)#del#tipo#P/Q#e#per#questo#sono#state#identificate#almeno#30#diverse#mutazioni#
missenso#a#sottendere#il#disturbo#transitorio#(siamo#nell’ambito#delle#canalopatie).##
!! Per#l’FHM2#il#gene#interessato#è#l’ATP1A2#che#codifica#per#una#subunità#catalitica#della#pompa#sodioL
potassio#presente#nelle#cellule#sia#gliali#che#neuronali:#qui#almeno#60#diverse#mutazioni#sono#state#
identificate.#
!! #Per#la#forma#FMH3#che#è#quella#più#recentemente#dimostrata#codifica#per#l’SNC1A#e#questa#codifica#
per#canali#del#sodio#voltaggioLdipendenti#Nav1.1.##
#
Questi#canali#hanno#importanza#negli#scambi#elettrolitici#tra#le#cellule#neuronali#da#una#parte#e#tra#le#cellule#
gliali#quindi#una#disfunzione#legata#a#tali#mutazioni#può#essere#responsabile#della#presentazione#di#queste#
aure# prolungate# che# hanno# la# componente# motoria.# Talvolta,# mutazioni# di# uno# di# questi# geni# possono#
sottendere# anche# l’associazione# con# crisi# epilettiche# e# quindi# accanto# all’aura# tipica# emiplegica# è# possibile#
riscontrare#(soprattutto#nelle#forme#familiari)#altre#patologie#legate#a#un#determinato#canale#come#l’epilessia;#
epilessie# particolari# che# ricorrono# anche# in# età# giovanile# oppure# altre# forme# come# una# anche# epilessia#
periodica#anche#questa#connessa#a#mutazioni#di#questi#canali.##
È#chiaro#che#noi#quando#parliamo#di#forme#primarie#di#cefalea#non#abbiamo#delle#lesioni#sottese;#durante#
questi# attacchi# di# emicrania# con# aura# emiplegica# ci# possono# essere# piccole# alterazioni# come# un# edema#
cerebrale#o#anche#alla#angiografia#l’evidenza#–#questo#sono#sempre#evidenze#sperimentali,#cioè#non#fatta#in#
genere#(in&ospedale)&–&di#una#vasocostrizione#in#quelle#aree#motorie#e#un’alterazione#al#doppler#transcranico#
della#velocità#diffuse#o#localizzate.#
#
Quindi# piccole# cose# che# sottendono# modifiche# anche# all’EEG;# abbiamo# anche# modifiche# del# liquor# fino# a#
quadri#con#aumento#delle#cellule#bianche#in#termini#quasi#di#meningite#asettica.#Possiamo#avere#anche#delle#
cellularità#varie;#spesso#si#ricorre#anche#alla#puntura#lombare#nella#diagnostica#differenziale.##
Un# altro# fenomeno# che# vi# voglio# sottolineare#è# il# Visual# Snow:# è# abbastanza# raro,# nella# mia# esperienza# su#
migliaia#di#paziente#ne#ho#visto#diversi,#anche#bambini,#che#hanno#questo#fenomeno#come#guardare#attraverso#
la# televisione# che# non#
funziona# bene# con# questi#
puntini.#Questo#fenomeno#è#
legato# ad# un’alterazione#
dell’attività# corticale:# i#
sintomi# non# sono#
consistenti# con# un’aura#
visiva# tipica# ma# è# un#
fenomeno#caratteristico#che#
si#combatte#anche#qui#con#i#
farmaci#antiepilettici.#
#
#
#
#
#
#
EMICRANIA&CRONICA&
Le#forme#di#emicrania#cronica#sono#caratterizzate#da#una#cefalea#presente#per#almeno#15#giorni#al#mese#per#
almeno#tre#mesi#e#–#questo#per#convenzione#sulla#base#di#studi#epidemiologici#–#la#cefalea#deve#soddisfare#
per#almeno#8#giorni#al#mese#le#caratteristiche#dell’emicrania#con#aura#e#senz’aura#meno#frequentemente.#Vi#
deve#essere#stata#una#risposta#a#triptani#(o#derivati#dell’ergotamina#che#sono#una#vecchia#terapia#che#adesso#
non#utilizziamo#più#per#il#trattamento#dell’emicrania)#durante#la#storia#episodica#del#paziente.#
Quindi# sono# pazienti# che# hanno# presentato# una# trasformazione# nel# tempo# verso# una# forma# cronica# con#
presentazione#fino#quotidiana#del#dolore.#Prevalenza#variabile#a#seconda#dei#criteri#diagnostici#più#o#meno#
stringenti:#andiamo#dal#1.6#a#5.1#nella#popolazione#generale#secondo#i#criteri#utilizzati#con#una#prevalenza#
maggiore#nel#sesso#femminile#rispetto#al#sesso#maschile.#Questo#è#uno#studio#importante#epidemiologico:#il#
CaMEO#condotto#proprio#sulle#forme#croniche.##
Che#ci#sia#però#una#variabilità#di#presentazione#nel#tempo#dell’emicrania#è#un#dato#comune#che#emerge#dagli#
studi#longitudinali#che#evidenziano#che#il#paziente#può#–#soprattutto#ad#alta#frequenza#di#attacchi#episodici,#
cioè# quello# ha# attacchi# dagli# 8,# 9# fino# 15# –# possa# fluttuare# dall’una# all’altra# forma# nel# tempo.# Si# tratta#
comunque# di# pazienti# che# hanno# un# grado# di# disabilità# notevole# che# assomiglia# maggiormente# a# quella#
dell’emicrania# cronica# piuttosto# che# l’emicrania# episodica,# questi# pazienti# che# fluttuano# e# che# hanno# una#
prevalenza#elevata#di#attacchi#seppur#inferiore#ai#15#nel#tempo#e#che#sono#quelli#che#più#frequentemente#
possono#andare#verso#la#forma#cronica#che#sicuramente#impatta#in#maniera#maggiore#tutti#gli#aspetti#della#
vita#del#paziente#rispetto#a#quelli#a#forma#episodica#sia#in#termini#di#aspetto#emotivo#che#di#aspetto#legato#alla#
vita,#soprattutto#quella#lavorativa.##
Le#donne#sono#quelle#che#presentano#un#grado#di#disabilità#maggiore#misurato#con#una#scala#semplice#che#si#
chiama#MIDAS#che#noi#utilizziamo#nella#pratica#clinica#per#verificare#l’impatto#sulla#vita#lavorativa#e#personale#
del#paziente.#
Meccanismi&patogenetici&
Devo#richiamare#tutto#quello#che#vi#ho#detto#per#la#emicrania#episodica:#da#una#parte#la#attivazione#del#nucleo#
trigeminoLvascolare,#le#strutture#limbiche,#la#corteccia#ma#qui#la#sensitizzazione#che#va#dalla#attivazione#della#
periferia#(trigemino)#e#delle#varie#strutture#talamoLcorticali#è#autoLmantenuto#in#un#circolo#vizioso,#e#non#c’è#
più#una#fase#di#accensione#e#una#fase#di#spegnimento#ma#abbiamo#un#autoLmantenimento#del#dolore#in#cui#
tutte#le#strutture#che#vi#avevo#già#menzionato#sono#coinvolte#e#sulla#quale#concorrono#nel#determinismo#e#
nell’autoLmantenimento#diversi#fattori#di#rischio.##
#
Fattori&di&rischio&e&progressione&di&malattia&&
#
Un#altro#elemento#che#è#uno#dei#fattori#di#rischio#più#importanti#è#l’abuso#di#farmaci#sintomatici.##
Per#la#definizione#di#abuso#sono#state#utilizzate#diverse#definizioni;#sono#stati#stabiliti#dei#cutLoff#basati#su#degli#
studi#epidemiologici,#un#cutLoff#di#10#giorni#al#mese#per#definire#l’uso#eccessivo#di#farmaci#sintomatici#per#le#
l’ergotamina,#vecchio#farmaco#come#vi#ho#detto,#per#i#triptani#farmaci#specifici#per#l’emicrania,#per#gli#oppioidi#
e#per#farmaci#di#combinazione;#mentre#per#analgesici#e#FANS#l’uso#per#almeno#15#giorni#al#mese.#
È#chiaro#che#per#definire#la#Medication#Overuse#Headache#ci#deve#essere#un#rapporto#temporale#con#questo#
incremento#di#assunzione#dei#farmaci#e#un#peggioramento#netto#durante#l’abuso#come#pure#un#miglioramento#
quando# questo# abuso# in# qualche# modo# viene# rotto# con# delle# strategie# che# possono# essere# di# tipo#
comportamentale#o#anche#tramite#trattamenti#specifici#di#disassuefazione#del#paziente.#
Quali# sono# oltre# l’uso# eccessivo# dei# farmaci# sintomatici# fattori# che# sono# maggiormente# coinvolti# nella#
progressione#dell’emicrania?#Chiaramente#la#frequenza#della#cefalea,#tanto#più#è#alta#tanto#più#è#la#probabilità#
che# si# sconfini# da# una# forma# ad# alta# frequenza# episodica# ad# una# forma# cronica;# ma# anche# un# quadro# di#
riduzione#dell’umore,#di#ansia;#vi#sono#delle#evidenze#di#coinvolgimento#nella#progressione#di#un#aumento#del#
peso#corporeo#fino#all’obesità;#altri#fattori#sono#l’asma#e#il#russamento.##All’aumento#del#peso#corporeo#sono#
connesse#tutte#le#evidenze#di#alterazione#di#sensibilità#all’insulina#nei#pazienti#emicranici#che#sottendono#la#
cronicizzazione#del#dolore#o#sono#state#associate#a#questo.#
FORME&PEDIATRICHE&&
Gli#equivalenti#li#abbiamo#menzionati#negli#ultimi#sottotipi#dell’emicrania#sono#delle#forme#pediatriche#(sulle#
quali#non#mi#soffermo#in#dettaglio)#che#sono#anticipatorie#dell’emicrania#in#età#un#pochino#più#avanzata;#in#
genere#l’età#d’esordio#va#dai#4#ai#7#anni#e#includono#sindrome#del#vomito#ciclico#o#l’emicrania#addominale#
quindi#episodi#di#vomito#che#però#non#sono#sottesi#da#nessun’altra#causa.#Nel#dolore#addominale#è#come#se#
il# dolore# fosse# più# riferito# all’apparato# gastroenterico# nell’età# evolutiva# e# poi# diventi# emicranico# in# età# più#
avanzata.##
Altro#quadro#è#la#vertigine#parossistica#benigna#dell’età#evolutiva#e#il#torcicollo#parossistico#che#sono#altre#
forme#che#poi#sono#considerate#precursore#dell’emicrania.##
L’età&evolutiva&avrebbe&bisogno&di&una&valutazione&che&non&è&limitata&all’esame&obiettivo&neurologico&e&alla&
caratterizzazione&dell’aspetto&fenotipico&della&cefalea&ma&anche&di&una&valutazione&neuropsichiatrica&attenta&
dove& le& caratterizzazioni& personologiche& e& anche& alcuni& aspetti& che& sono& anche& psicologici,& psichiatrici& e&
comportamentali&ricorrono&nell’emicrania&e&possono&essere&in&qualche&modo&correlati&sia&a&questi&precursori&
o&all’emicrania&in&età&avanzata.&&
Quindi&una&presa&in&carico&più&ampia&è&importante:&purtroppo&qui&in&Umbria&persone&che&si&occupano&della&
cefalea& le& vedo& io& ma& mi& rendo& conto& della& limitatezza& della& valutazione& perché& avrei& bisogno& di& un&
neuropsichiatra& infantile& perché& lo& studio& della& età& evolutiva& è& più& complesso& e& necessita& di& competenza&
dedicata.&&
COMORBIDITÀ&
Quando# parliamo# di# emicrania# noi# parliamo# anche# di# associazione# con# tante# comorbidità# che# complicano#
l’emicrania#stessa#ma#che#poi#influenzano#la#gestione#della#terapia.#Le#abbiamo#già#accennate:#sono#i#disturbi#
del# tono# dell’umore# (molto# spesso# presenti# nei# pazienti# emicranici# o# anche# in# quelli# con# cefalea# di# tipo#
tensivo),# ansia,# depressione,# disturbo# bipolare# oppure# disturbo# ossessivoLcompulsivo# che# sottende# l’uso#
eccessivo,#anzi#anticipatorio#dei#farmaci#sintomatici.##
Poi#ci#sono#alcuni#dati#che#correlano#l’emicrania#con#altre#comorbidità#come#l’asma#e#l’allergia#in#età#evolutiva,#
e#poi#la#patologia#cardiovascolare.#C’è#un#concetto#io#non#ve#lo#sto#trattando#in#esteso,#non#porto#le#%#del#
rischio#perché#ci#vorrebbe#tutto#un#capitolo#nel#mettere#in#evidenza#il#ruolo#dell’emicrania,#soprattutto#con#
aura,# come# fattore# di# rischio# indipendente# per# ictus# nelle# donne# e# l’aura# soprattutto# perché# aumenta# in#
maniera#esponenziale#il#rischio#in#donne#al#di#sotto#dei#45#anni#quando#associato#c’è#il#fumo#di#sigaretta#e#l’uso#
di#contraccettivi#orali.##
Qui# andiamo# a# proporzioni# che# vanno# fino# a# 14# volte# rispetto# alle# donne# di# pari# età.# Quindi# è# veramente#
elemento# per# cui# se# vediamo# una# donna# che# usa# contraccettivi# (e# ce# ne# sono# tante)# che# fuma# e# che# ha#
soprattutto#l’aura#emicranica#le#va#fortemente#consigliato#la#sospensione#del#fumo#e#dei#contraccettivi#orali.#
Oltre#all’ictus#aumenta#anche#il#rischio#vascolare#di#trombosi#venosa.##
Questo#è#importante#anche#in#donne#in#età#adulta#ma#anche#nelle#donne#in#terapia#ormonale#sostitutiva.#
L’ipertensione# arteriosa# è# più# frequente# nei# soggetti# emicranici:# abbiamo# parlato# dell’obesità# e# del#
sovrappeso,#purtroppo#con#i#farmaci#non#è#che#questo#miglioriamo#la#situazione#perché#sono#farmaci#che#
aumentano#anche#l’appetito#e#quindi#è#difficile,#tranne#che#per#pochissimi,#ottenere#una#riduzione#del#peso#
corporeo#e#dell’ipercolesterolemia.#
DIAGNOSI&
La# diagnosi# di# emicrania# è# esclusivamente# clinica:# vanno# considerati# quindi# storia# clinica,# esame# clinico#
generale#neurologico,#indagini#strumentali#e#laboratoristiche#ci#servono#per#escludere#una#forma#secondaria#
e#qui#giocano#un#ruolo#importante#gli#esami#di#neuroLimaging.#Non#ci#sono#biomarker#per#l’emicrania.#
È#importante#nella#clinica#indagare#la#presentazione#della#cefalea,#le#sue#caratteristiche#e#fare#un#buon#esame#
obiettivo#generale#neurologico#soprattutto#se#vediamo#per#la#prima#volta##il#paziente#o#nel#contesto#di#un#
pronto#soccorso.#Se#si#tratta#della#prima#importante#cefalea#di#un#paziente#anche#se#ne#ha#sofferto#in#passato,#
se# si# tratta# di# un# esordio#
improvviso,# esplosivo# (per#
esempio#sotto#sforzo),#se#la#cefalea#
subacuta# diventa# ingravescente#
nell’arco# di# giorni# o# settimane#
oppure# si# presenta# un# nuovo# tipo#
di#cefalea#o#una#variazione#di#una#
preLesistente;#la#rigidità#nucale,#la#
febbre# chiaramente# ci# devono#
suggerire# patologie# a# carico# delle#
meningi# nelle# quali# la# cefalea,#
seppure#in#un#soggetto#emicranico,#
deve# far# sospettare# una# causa#
sottesa,# deficit# neurologici#
persistenti#e#disturbo#di#coscienza#
o#deficit#cognitivi#si#sono#instaurati#
rapidamente. ###
#
#
DIAGNOSTICA&DIFFERENZIALE&CON&ALTRE&FORME&&
#
Quando# abbiamo# escluso# una# forma# secondaria# chiaramente# dobbiamo# fare# una# diagnostica# differenziale#
verso# le# altre# forme# di# cefalea:# qui# vedete# le# classiche# caratteristiche# per# cui# mentre# nell’emicrania#
tipicamente#il#dolore#è#unilaterale#alternante#la#tensiva#presenta#un#dolore#diffuso#a#banda#mentre#invece#la#
grappolo# ha# un# dolore# localizzato# soprattutto# a# livello# retroLoculare# che# fa# riferimento# alla# prima# branca#
trigeminale#anche#se#ci#possono#essere#delle#diffusioni#del#dolore#anche#nelle#altre#branche.#La#durata#del#
dolore#è#diversa:#l’emicrania#4/72#ore#classicamente,#nella#cefalea#di#tipo#tensivo#varia#dai#30#minuti#ai#7#giorni#
mentre#per#la#“grappolo”#(chiamata#così#perché#gli#attacchi#si#presentano#in#grappoli#di#crisi#quindi#anche#più#
volte#al#giorno#fino#ad#8#attacchi#al#giorno)#la#durata#è#minore#sebbene#il#dolore#sia#di#intensità#tale#da#averla#
fatta#denominare#la#cefalea#del#suicidio#e#va#dai#15#ai#180#minuti.#
Mentre#abbiamo#definito#come#sintomi#neurovegetativi#tipici#dell’emicrania#la#fotoL#e#la#fonofobia,#la#nausea#
e#il#vomito#nella#tensiva#noi#osserviamo#solo#raramente#dei#sintomi#associati#(genera#fotofobia#ma#in#grado#
lieve);#la#cefalea#a#grappolo#è#invece#caratterizzata#da#un#dolore#di#tipo#unilaterale#ma#anche#segni#collaterali#
di# attivazione# parasimpatica# quindi# l’midriasi,# la# ptosi# palpebrale,# la# chemosi,# la# lacrimazione,# l’ostruzione#
nasale# e# la# rinorrea.# Un’altra# caratteristica# della# cefalea# a# grappolo# è# l’irritabilità# del# paziente,# mentre#
l’emicranico# classicamente# sta# chiuso# in# una# stanza# al# buio# e# non# vuole# stimoli# il# paziente# con# cefalea# a#
grappolo#per#l’entità#del#dolore#si#deve#muovere,#è#agitato,#non#può#stare#fermo.##
Vediamo#adesso#più#rapidamente#le#altre#forme:#la#tensiva#pur#più#frequente#dell’emicrania#nella#prevalenza#
globale#è#però#gravata#da#un#minor#vissuto#di#disabilità#(sempre#dai#dati#del#Global#Burden#of#Disease)#rispetto#
all’emicrania.###
#
Quali# sono# gli# step# nella# gestione# parlando# dell’emicrania?# (Oltre# la# corretta# diagnosi# in# primis)# Bisogna#
stabilire#un’alleanza#con#il#paziente,#educarlo#sulla#propria#emicrania,#cercare#di#identificare#ed#evitare#fattori#
trigger# specifici,# bisogna# anche# esplorare# delle# possibili# strategie# comportamentali# che# possono# ridurre# la#
sintomatologia#dolorosa#e#sviluppare#un#piano#di#trattamento#farmacologico#personalizzato.##
#
Qui#vedete#riportati#i#fattori#scatenanti#tra#quelli#che#possono#essere#psicologici:#l’emozione,#il#rilassamento#
dopo#uno#stress#(la#classica#emicrania#che#si#presenta#nel#fine#settimana#quando#la#persona#magari#si#rilassa),#
alcuni# fattori# alimentari# soprattutto# cibi# che# possono# contenere# sostanze# vasoattive# come# i# nitrati# e# la#
tiramina,#ma#anche#neuroattive#come#la#fenilLetilLammina#e#il#glutammato.#Abbiamo#fatto#cenno#prima#ai#
fattori#ormonali.#Per#i#fattori#ambientali#e#climatici:#l’altitudine,#cambio#di#latitudine,#c’è#una#forma#da#airplane,#
d’aereo,#da#cambiamenti#proprio#dei#fusi#e#da#modifiche#della#pressione#durante#il#volo#o#la#discesa.#Altre#
condizioni#quali#la#privazione#o#l’eccesso#di#sonno#possono#essere#potenziali#fattori#scatenanti.#Alcuni#di#questi#
se#ricorrono#come#fattori#causali#dell’emicrania#possono#essere#eliminati#o#comunque#ridotti#e#modificati.#
Qui#vedete#un#modo#per#rilevare#le#caratteristiche#della#cefalea#perché#i#pazienti,#anche#emicranici#ma#da#
decenni,#non#riescono#a#descriverti#le#crisi,#non#ti#riescono#a#dire#neanche#la#frequenza,#la#durata,#i#farmaci#
sintomatici#se#funzionano#o#meno.#È#necessario#far#appuntare#a#loro#specificamente#tutte#le#caratteristiche#
del# dolore# nelle# singole# crisi,# la# risposta# alla# terapia# sintomatica# e# solo# così# nel# periodo# di# followLup,# di#
osservazione#noi#potremo#avere#una#visione#d’insieme#delle#caratteristiche#della#cefalea.#Spesso#l’emicrania#
ricorre#accanto#ad#altre#forme#come#quella#di#tipo#tensivo#e#quindi#possiamo#discriminare#le#due#forme#da#un#
diario#e#decidere#il#trattamento#sintomatico#più#adeguato.#
Utilizziamo# scale# d’impatto# sulla# qualità# della# vita# perché# sono# semplici# e# facilmente# compilabili# anche#
insieme#al#paziente#che#ci#permettono#di#monitorare#l’impatto#nel#tempo#e#l’influenza#di#eventuali#terapie#
sulla#disabilità#associata.#
#
TERAPIA&
Quindi#consultazione,#diagnosi,#valutazione#della#gravità#della#cefalea,#messa#a#punto#di#un#piano#terapeutico#
specifico#per#il#paziente#e#soprattutto#follow#up.#Primo#trattamento#è#la#terapia#acuta#che#si#fa#esclusivamente#
se#abbiamo#solo#pochi#giorni#di#cefalea#disabilitante#nel#mese;#la#terapia#di#profilassi#va#proposta#al#paziente#
quando# i# giorni# di# cefalea# disabilitante# sono# maggiori# di# quattro# e# se# vi# è# una# scarsa# risposta# alla# terapia#
sintomatica#e#poi#c’è#la#terapia#complementare#che#nell’emicrania#viene#spesso#associata#alla#terapia#classica.#
I#farmaci#per#la#fase#acuta#comprendono#farmaci#aspecifici#che#sono#gli#analgesici#e#i#FANS#e#i#triptani#che#
attualmente#pur#prodotti#in#minor#quantità#da#tutte#le#case#farmaceutiche#che#le#avevano#promosse#e#che#
hanno#come#primo#farmaco#capostipite#il#Triptan#sono#ancora#i#farmaci#specifici#della#fase#acuta.##
Ci#saranno#nuove#molecole#come#i#ditani#(?)#ma#sono#ancora#nelle#ultime#fasi#della#ricerca#e#non#sono#ancora#
disponibili# in# commercio.# Quindi# i# triptani# sono# i# farmaci# specifici,# esistono# per# via# orale# (credo& che& abbia&
volute&dire&che&esistono&varie&vie&di&somministrazione)#attualmente#uno#solo#per#via#sottocutanea#sebbene#
anche#per#questo#la#disponibilità#non#è#così#grande#in#termini#di#produzione.#
Qual#è#il#target#della#terapia#con#i#triptani?#Sono#i#recettori#serotoninergici#5HT1B/1D.#Gli#1B#sono#localizzati#
sui#vasi#cerebrali#e#l’agonismo#nei#loro#confronti#determina#una#vasocostrizione;#gli#1D#sono#localizzati#sulle#
fibre#trigeminali#nella#porzione#periferica#o#a#livello#del#nucleo#trigeminale.#I#triptani#in#genere#non#passano#
se# non# minimamente# la# barriera# ematoencefalica# e# il# loro# effetto# è# esclusivamente# per# la# maggior# parte#
periferico.##
La#mediazione#quindi#dell’azione#sugli#1B#è#la#vasocostrizione#(abbiamo#parlato#di#vasodilatazione#dolorosa)#
e#dall’altra#parte#inibizione#trigeminale#e#decremento#della#trasmissione#del#dolore#a#livello#centrale#seppure#
il#meccanismo#sia#esplicitamente#(?)#periferico#perché#i#triptani#non#passano#la#barriera.##
L’inibizione#sulle#fibre#trigeminali#si#esercita#sia#sulla#porzione#ortodromica#che#antidromica,#i#recettori#sono#
localizzati# su# entrambi# i# versanti# e# possiamo# avere# anche# una# riduzione# del# rilascio# di# CGRP# mediato# dai#
triptani#e#quindi#l’inibizione#di#quello#che#forse#è#uno#dei#fattori#vasoattivi#più#importanti#che#mediano#il#dolore#
nell’emicrania.##
È#chiaro#che#abbiamo#potenzialmente#delle#controindicazioni;#qui#abbiamo#un’efficacia#di#quasi#tutti#i#farmaci#
(qui#c’è#il#sumatriptan#che#è#il#prototipo#che#è#quello#che#esiste#in#tutte#le#formulazioni#quindi#per#tutte#le#
evenienze).# Dobbiamo# prendere# in# considerazione# anche# dei# possibili# effetti# dovuti# ai# triptani# quindi# la#
sensazione#di#costrizione#toracica#che#spesso#avviene.#Questo#è#dovuto#alla#presenza#di#recettori#1B#a#livello#
della#mucosa#esofagea,#gastrica#e#a#livello#della#gola#(faringea&?)#e#quindi#la#sensazione#di#costrizione#non#è#
legato#ad#un#effetto#vasocostrittore#cardiaco#bensì#all’azione,#in#alcuni#soggetti,#di#agonismo#di#questi#recettori#
che#sono#variabilmente#poco#espressi#a#livello#delle#strutture#gastroenteriche#ma#per#alcuni#pazienti#possono#
mediare#questa#sensazione#di#costrizione.#
È#chiaro#che#pur#avendo#l’agonismo#nei#confronti#degli#1B#prevalentemente#cerebrale#qualche#recettore#è#
presente#anche#a#livello#cardiaco#quindi#le#controindicazioni#sono#per#tutti#i#pazienti#che#hanno#ipertensione#
non#controllata#fino#a#patologie#cardiache.#Tra#l’altro#ci#può#essere#una#sommatoria#di#effetti#se#si#usano#anche#
farmaci#che#hanno#come#target#la#serotonina#(ad#esempio#gli#inibitori#delle#MAO#che#ora#si#usano#mai#ma#
soprattutto#gli#SSRI)#quindi#sarebbe#bene#tenere#conto#che#potremmo#indurre#una#sindrome#serotoninergica.#
Sono#tutte#considerazioni#che#dobbiamo#fare#nella#indicazione#al#di#sopra#dei#65#anni,#età#sopra#la#quale#questi#
farmaci#non#possono#essere#utilizzati.##
Per#questo#vi#è#stato#lo#sviluppo#dei#ditani#(?)#che#sono#nuove#molecole#che#hanno#l’agonismo#specifico#contro#
i#recettori#1F#che#mediano#sempre#una#inibizione#trigeminale#ma#non#hanno#l’effetto#vasocostrittore#quindi#
potrebbero#essere#usati#anche#in#soggetti#cardiopatici#e#in#pazienti#più#anziani.#Qui#vedete#i#vari#triptani#con#
le#varie#emivite#e#anche#la#rapidità#con#cui#viene#raggiunto#il#picco#di#concentrazione.#
#
È#chiaro#che#la#scelta#dei#triptani#va#fatta#anche#in#relazione#al#paziente,#alla#ricorrenza#degli#attacchi,#alla#
recidiva#postLterapia#o#al#momento#del#ciclo#mestruale#(per#questo#per#esempio#è#indicato#maggiormente#il#
Frovatriptan#che#è#un#farmaco#che#ha#una#lunga#emivita#ed#impedisce#la#ricorrenza#della#cefalea).#Ci#sono#dei#
protocolli# specifici# di# cui# non# vi# parlo# perché# molto# specifici# in# cui# il# triptano# viene# usato# come# profilassi#
intermittente,#una#volta#conosciuta#la#cadenza#dell’emicrania#nel#ciclo#mestruale,#e#se#questi#decorrono#in#
maniera# regolare# lo# possiamo# usare# nei# giorni# L2# /# +# 4# dall’inizio# della# mestruazione# in# una# profilassi#
intermittente.##
Poi& ci& sono& altre& terapie& che& vengono& usate& soprattutto& in& pronto& soccorso& tra& cui& il& chetorolac& ma& questo&
potrebbe&essere&soggetto&magari&di&un&altro&momento&perché&più&specifico&di&un&trattamento&acuto&in&altri&
setting.&&
#
Parliamo#poi#della#terapia#di#profilassi#che#ha#come#obiettivo#di#ridurre#la#frequenza#degli#attacchi#di#almeno#
il# 50%;# viene# impostata# quando# i# giorni# di# cefalea# disabilitante# sono# più# di# 4# al# mese# o# quando# i# farmaci#
sintomatici#non#sono#efficaci#o#sono#dannosi#per#i#pazienti#stessi#o#nelle#forme#anche#di#abuso#di#farmaci.#Noi#
abbiamo# mutuato# tutte# le# classi# da# altre# specialità# e# questo# è# nato# da# altre# indicazioni:# abbiamo# i#
betabloccanti,#gli#anticonvulsivi,#gli#antidepressivi#e#i#calcio#antagonisti.#Sono#tutti#farmaci#per#altre#indicazioni#
per#i#quali#abbiamo#neanche#scoperto#tutti#i#meccanismi#per#cui#funzionano#nell’emicrania#e#che#non#sono#
meccanismi#che#sono#specifici#per#le#altre#patologie#(?)#ma#comunque#funzionano.##
Abbiamo#un#vecchio#antidepressivo,#l’amitriptilina,#un#farmaco#usato#da#decenni,#che#pure#conserva#la#sua#
indicazione.#Essendo#l’amitriptilina#un#farmaco#abbastanza#“sporco”#da#un#punto#di#vista#farmacologico,#ha#
tanti#target,#ha#anche#tanti#effetti#collaterali#legati#al#fatto#che#non#è#molto#selettivo#seppure#efficace#per#cui#
lo#userei#se#il#paziente#è#anche#depresso#o#se#ha#una#riduzione#del#tono#dell’umore.#Per#quanto#riguarda#i#
betabloccanti#abbiamo#il#propranololo#a#basso#dosaggio:#chiaramente#la#scelta#va#fatta#in#base#al#paziente#in#
relazione# alle# sue# comorbilità,# alla# sua# pressione# arteriosa# e# ad# altre# condizioni.# L’anticonvulsivante# lo#
stresserei#(?)#come#farmaco#impostandolo#dopo#un#calcioLantagonista#o#un#betabloccante#se#non#efficaci,#è#
riservato#alle#forme#ad#alta#frequenza#soprattutto#il#Topiramato#e#il#Valproato.#Per#quest’ultimo#c’è#un#warning#
importante:#nella#donna#in#età#fertile#se#non#usa#un#contraccettivo#sicuro#questo#in#maggior#misura,#ma#anche#
gli#altri#epilettici,#può#determinare#teratogenesi.##
Può# alterare# il# tubo# neurale# nello# sviluppo# quindi# è# sicuramente# un# farmaco# da# bandire# e# utilizzare# con#
prudenza# nelle# donne# in# età# fertile,# da# limitare# proprio# a# quei# casi# dove# non# abbiamo# altre# strategie#
terapeutiche.#Il#Topiramato#è#da#preferire#nelle#forme#croniche#e#ad#alta#frequenza.##
I# calcioLantagonisti# sono# da# preferire# quando# c’è# anche# una# vertigine# associata,# tra# l’altro# non# possiamo#
prescindere#dagli#effetti#collaterali#di#questi#farmaci.#La#tossina#botulinica#è#una#un’altra#strategia#riconosciuta#
da# alcuni# anni# per# l’emicrania# cronica# ma# è# refrattaria# ad# altri# trattamenti# di# profilassi# quindi# è# una# linea#
successiva#gli#antiepilettici#quando#questi#non#funzionano#e#dobbiamo#trovare#una#strategia#differente.##
Il# meccanismo# della# tossina# botulinica# si# esercita# per# il# trattamento# della# spasticità# locale# proprio#
nell’inibizione#della#componente#motoria;#in#questo#caso#si#sfrutta#l’inibizione#mediata#dalla#tossina#sulle#fibre#
sensitive.#Non#sappiamo#se#la#tossina#agisce#solo#localmente#sulla#parte#periferica#oppure#se#può#anche#in#
parte#penetrare#nella#fibra#trigeminale#e#raggiungere#dal#ganglio#il#nucleo#trigeminale.#Il#meccanismo#d’azione#
lo#attribuiamo#prevalentemente#all’effetto#periferico#anche#se#qualcuno#parla#di#trasmissione#trans#?#quindi#
attraverso# le# ossa# dove# abbiamo# degli# spazi# dove# la# tossina# passa# e# raggiunge# le# meningi# ma# sono# dati# di#
Bernstein#(?)#che#devono#essere#dimostrati#anche#nell’uomo.##
La# tossina# botulinica# ha# dimostrato# efficacia# almeno# in# un# sottogruppo# di# pazienti# con# forme# croniche#
refrattarie#e#in#questi#pazienti#viene#inoculata#come#per#altre#indicazioni#ogni#tre#mesi#proprio#per#il#tipo#di#
tipo#di#emivita,#assorbimento#etc.#e#le#inoculazioni#vengono#fatte#a#livello#della#fronte#bilateralmente#in#dei#
punti#stabiliti#(occipite,#collo#e#altre#sedi#in#base#al#dolore).##
La#terapia#standard#di#profilassi#è#moderatamente#efficace#ed#è#gravata#da#effetti#collaterali,#certo#non#tutti#i#
pazienti#li#presentano#però#ne#dobbiamo#tener#conto;#sono#terapie#che#vengono#fatte#ciclicamente#ma#talvolta#
vengono#prolungate#perché#se#sospese#determinano#un#rebound#della#cefalea.##
ANTINCGRP&
Questo#capitolo#più#recente#dove#vi#è#l’identificazione#di#un#target#specifico:#il#calcitoninLgeneLrelated#peptide.#
Sono#stati#sviluppati#da#una#parte#degli#inibitori#che#sono#ancora#in#fase#di#studio#ma#che#sono#stati#bloccati#
perché#c’erano#degli#effetti#collaterali#importanti#a#livello#epatico#e#quindi#si#è#ripresa#la#ricerca#in#maniera#
molto#prudente.#La#nuova#realtà#invece#quasi#a#disposizione#(c’è#un#piano#terapeutico#AIFA#che#attendiamo#
da#mesi)#per#cui#il#farmaco#è#in#una#modalità#che#si#chiama#CNN#(?)#cioè#ha#le#indicazioni#ma#ancora#non#è#
definita#la#rimborsabilità#e#per#3#di#questi#farmaci#che#sono#erenubam,#galcanezumab,#fremanezumab#sono#
umani#umanizzati#(?).#Il#primo#è#diretto#verso#il#recettore#del#CGRP#mentre#gli#altri#due#sono#diretti#verso#il#
CGRP# stesso;# hanno# delle# emivite# diverse# l’uno# dall’altro# e# vengono# somministrati# per# via# sottocutanea# e#
quindi#una#volta#al#mese#proprio#per#cercare#di#rispettare#almeno#questo#valore#del#t/2#che#è#importante#per#
il# loro# effetto# terapeutico.# C’è# un# altro# farmaco,# l’eptinezumab,# che# però# viene# somministrato# per# via#
endovenosa#quindi#questo#ha#una#limitata#possibilità#d’uso.##
I#vantaggi#del#trattamento#con#anticorpi#monoclonali#antiLCGRP#è#questi#farmaci#non#richiedono#titolazione,#
raggiungono#un#rapido#effetto#nell’arco#di#pochi#giorni#e#settimane,#è#sicuro#che#se#l’effetto#è#stato#se#verificato#
questo# è# presente# già# dopo# poche# settimane# non# si# richiedono# test# ematici# prima# di# iniziare# la# terapia,# è#
efficace# anche# in# pazienti# con# emicrania# cronico# e# può# essere# iniziato# in# pazienti# anche# in# trattamento# di#
profilassi,#hanno#un#buon#profilo#di#sicurezza#come#classe#ma#purtroppo#sono#gravati#da#un#costo#più#elevati#
come# tutti# gli# anticorpi# monoclonali# ed# è# da# verificare# la# loro# sicurezza# d’uso# in# donne# gravide,# durante#
l’allattamento,#nei#pazienti#giovani#o#anziani#e#in#quelli#con#patologia#cerebroL#e#cardiovascolare#perché#il#CGRP#
è# un# importante# vasodilatatore# e# potrebbe# antagonizzare# in# caso# di# ischemia# cardiaca# e# cerebrali# quei#
meccanismi#che#porterebbero#al#danno#ischemico#stesso#quindi#non#sappiamo#quanto#questo#possa#essere#
importante.##
CEFALEA&DI&TIPO&TENSIVO,&A&GRAPPOLO&
Due#cenni#alla#cefalea#di#tipo#tensivo#di#cui#ho#parlato#prima:#vi#sono#forme#infrequenti,#frequenti,#episodiche#
e# croniche# e# qui# la# genesi# è# soprattutto# da# strutture# miofasciali# quindi# più# superficiali# non# vascolari# con#
un’elaborazione#attraverso#tutte#le#strutture#limbiche#e#le#vie#di#controllo#centrale#del#dolore.#
Vi#volevo#far#vedere#i#Trigger#Point#che#sono#una#caratteristica#specifica#e#qui#abbiamo#(?)#[…]#dove#abbiamo#
soprattutto#FANS#e#antiCOX2#ma#meno#efficaci#e#farmaci#combinazione#come#farmaci#sintomatici#e#per#lo#più#
antidepressivi#come#farmaci#testati#per#la#profilassi.##
Nelle#cefalee#trigeminoLvascolare#abbiamo#parlato#della#cefalea#a#grappolo,#prevalente#nei#maschi#rispetto#
alle#donne,#si#ha#un#classico#dolore#severo,#orbitario,#e#temporale#dove#abbiamo#un’attivazione#autonomica#
di#cui#vi#avevo#parlato#prima#con#arrossamento#congiuntivale,#la#congestione#nasale#ed#edema#della#palpebra,#
sudorazione#facciale.##
La# patogenesi# richiama# l’ipotalamo# posteriore# come# possibile# trigger# di# queste# fasi# di# grappolo,# con#
attivazione#trigeminoLparasimpatica#che#rende#conto#di#tutti#i#sintomi#associati#con#dolore#soprattutto#della#
prima#branca#trigeminale#e#qui#ci#sono#le#evidenze#dell’attivazione#posteriore#come#generatore#della#cluster.##
Vi#è#una#forma#episodica#e#cronica;#nel#gruppo#della#cefalea#a#grappolo#ci#sono#anche#altre#forme#che#sono#
più#vicine#alle#nevralgie#trigeminali#che#si#chiamano#shortLlasting#unilateral#neuralgiform#headache#in#cui#c’è#
un# dolore# unilaterale# in# sede# orbitaria# e# sottoLorbitaria# o# temporale# e# in# altri# territori# di# distribuzione# ma#
soprattutto#nello#stesso#della#cluster#in#cui#è#possibile#avere#un#dolore#di#più#breve#durata#da#1#a#60#secondi#
dove#ricorrono#sintomi#autonomici#quali#quelli#della#cefalea#a#grappolo.#La#presentazione#più#essere#di#più#
volte#al#giorno#per#almeno#la#metà#del#tempo#e#anche#in#questo#caso#questa#forma#si#presenta#in#cluster#di#
crisi.#
TRATTAMENTO&
Volevo# fare# un# accenno# al# trattamento# della# cefalea# a# grappolo# che# è# importante# e# vi# potreste# trovare# di#
fronte:#la#prima#indicazione#è#il#sumatriptan#sottocute#ed#è#il#farmaco#per#il#quale#vi#sono#le#evidenze#maggiori.#
Oltre#la#specificità#del#triptano#c’è#la#rapidità#del#raggiungimento#dell’azione,#la#dose#è#di#6#mg.##
Altro#farmaco#che#può#essere#utilizzato#è#l’ossigeno#gassoso#tramite#una#maschera#con#una#velocità#che#può#
variare#da#7#a#12#litri#al#minuto#fino#a#20#minuti#di#terapia#con#ossigeno#che#ha#un’efficacia#in#almeno#60%#dei#
pazienti#grazie#al#quale#possiamo#evitare#l’overLuse#di#sumatriptan#soprattutto#nelle#fasi#attive#in#cui#ci#può#
essere#una#presentazione#di#attacchi#più#volte#nella#stessa#giornata.##
Vi#sono#altre#evidenze#per#il#Zolmitriptan#ed#altre#cose#che#hanno#meno#riscontro#e#meno#applicazione.#
Per#i#farmaci#di#profilassi#è#chiaro#che#noi#dobbiamo#cercare#di#annullare#le#crisi#e#lo#facciamo#con#un#periodo#
breve#di#terapia#steroidea#con#40#–#60#mg/die#che#possono#durare#alcuni#giorni#e#intanto#portiamo#a#regime#
se#non#ci#sono#controindicazioni#il#Verapamile#che#è#il#farmaco#di#profilassi#specifico#per#la#cefalea#a#grappolo;#
è#chiaro#che#dobbiamo#tener#conto#della#condizione#cardiologica#del#paziente.##
Alternativa#che#spesso#viene#utilizzata#anche#in#pazienti#difficili#è#il#CarboLLitio.#
Altre#esperienze#positive#si#sono#avute#con#il#Topiramato#in#associazione#al#Verapamile#quando#quest’ultimo#
non#è#totalmente#efficace.#Questi#farmaci#vengono#mantenuti#per#1#o#2#mesi#e#dopo#un#mese#di#assenza#degli#
attacchi# nei# pazienti# che# rispondono# alla# terapia# possiamo# poi# gradualmente# ridurre# il# dosaggio# fino# alla#
sospensione#avendo#superato#il#periodo#di#grappolo.##
#
Cefalee&da&trauma&o&lesioni&craniche/cervicali&
#
Vi#è#una#distinzione#tra#le#forme#acute,#attribuite#al#trauma#cranico#e#le#forme#persistenti.##
Nelle#forme#acute#la#cefalea##è#preceduta#da#un##trauma#dovuto#a#movimenti#di#accelerazione#e#decelerazione#
del#capo,#con#flessione/estensione#del#collo,#classificato#come#colpo#di#frusta.##
#
Un’altra#forma#(che#non#trattiamo),#e#rientra#in#questo#gruppo,#è#la#cefalea#acuta#attribuita#a#craniotomia#
chirurgica.##
#
Cefalea#acuta#da#trauma#cranico##
##
Si#tratta#di#una#cefalea#che#insorge#entro#7#giorni#dopo#una#delle#seguenti#condizioni:#trauma#cranico,#recupero#
della# coscienza# dopo# il# trauma# cranico# oppure# sospensione# di# farmaci# che# potrebbero# compromettere# la#
capacità#di#percepire#o#riferire#la#cefalea#dopo#il#trauma#stesso.##
#
Requisito#indispensabile#per#la#secondarietà#è#che#la#cefalea#si#risolva#entro#3#mesi#dall’esordio#del#trauma#
cranico.##
#
Si#parla#di#cefalea#attribuita#a#trauma#cranico#moderato#o#severo#quando#il#trauma#è#associato#a#perdita#di#
coscienza#di#durata#maggiore#di#30#minuti#ed#il#punteggio#della#Glasgow#Coma#Scale#è#<#13.#E’#presente#spesso#
una#amnesia#postLtraumatica#di#durata#maggiore#di#24#ore#e#l’alterazione#dello#stato#di#vigilanza#è#sempre#>#1#
giorno.# Deve# esserci,# # inoltre,# # una# evidenza# neuroradiologica# di# lesione# traumatica# cranioLencefalica# (es.#
frattura#cranica,#emorragia#intracranica,#contusione#cerebrale).##
#
La#durata#dell’amnesia#post#traumatica#è#definita#come#il#tempo#trascorso#tra#il#trauma#cranico#e#la#ripresa#di#
un#normale#e#ininterrotto#ricordo#degli#eventi.##
#
Nel# trauma# cranico# lieve,# invece,# non# deve# esserci# perdita# di# coscienza# di# durata# maggiore# di# 30# min.# Il#
punteggio#della#Glasgow#Coma#Scale##è#<13,#con#amnesia#e#alterazione#dello#stato#di#coscienza#<#24#ore.#In#
genere#è#associata#ad#alcuni#segni#e#sintomi#quali:#transitorio#stato#confusionale,#disorientamento,#alterazione#
della#coscienza,#perdita#di#memoria#per#eventi#immediatamente#precedenti#o#successivi#al#trauma#cranico,#
disturbi# visivi# transitori,# nausea,# vomito,# vertigini,# instabilità# posturale# ed# alterazione# della# memoria# e#
concentrazione.##
#
Cefalea#persistente#da#trauma#cranico##
#
Si#parla#invece#di#forma#persistente#di#cefalea#quando#questa#è#insorta#entro#7#giorni#dopo#una#delle#seguenti#
condizioni:# trauma# cranico,# recupero# della# coscienza# dopo# il# trauma# stesso# o# sospensione# di# farmaci# che#
compromettono#di#percepire#o#riferire#la#cefalea.#Tale#cefalea#persiste#per#più#di#3#mesi.##
#
Possiamo#avere#una#cefalea#persistente,#attribuita#a#trauma#cranico#moderato/severo,#o#persistente,#attribuita#
a#trauma#cranico#lieve.##
#
#
Cefalee&attribuite&a&patologie&vascolari,&craniche&o&cervicali&&
#
Sono#incluse#in#questo#gruppo#le#cefalee#secondarie#ad#un#evento#ischemico#cerebrale#o#TIA.#Sono#dovute#a#
“prodotti”#che#nel#contesto#dell’ictus#determinano#una#attivazione#vascolare#o#neuronale#trigeminale.#Molto#
più#spesso#ricorrono#quando#l’evento#ischemico#interessa#la#fossa#cranica#posteriore#per#la#distruzione#dei#
vasi#e#la#dimensione#più#ristretta#della#fossa#cranica.##
#
#Abbiamo#poi#le#cefalee#attribuite#ad#emorragia#intracranica#non#traumatica,#a#malformazioni#vascolari,#ad#
arterite,#a#patologie#della#a.carotide#cervicale#e#della#a.vertebrale.##
#
#
Cefalea#acuta#da#emorragia#subaracnoidea#non#traumatica#(ESA)#
#
Si# distingue# dalla# emorragia# subaracnoidea# non# traumatica# della# convessità# (ESAc),# spesso# relata# ad#
angiopatia#amiloide#cerebrale#e#sindrome#da#vasocostrizione#cerebrale#reversibile#(vedi#dopo).##
E’#una#cefalea#severa,#di#esordio#improvviso,#“a#rombo#di#tuono”;#ossia,#in#pochi#secondi/minuti,##raggiunge#il#
picco.#Si#sviluppa#in#stretta#relazione#temporale#con#i#sintomi#e#i#segni#clinici#dell’emorragia#subaracnoidea#e#
migliora#significativamente#quando#migliorano#i#sintomi#e#i#segni#clinici#e#radiologici#dell’emorragia.##
La# risoluzione# entro# 3# mesi# deve# essere# calcolata# dalla# stabilizzazione# spontanea# o# in# conseguenza# al#
trattamento.#La#diagnosi#di#emorragia#subaracnoidea#è#confermata#dalla#TC#cerebrale#senza#mdc.#La#sensibilità#
della#TC#è#alta#(vicina#al#99%)#nelle#prime#6#ore,#ancora#alta#entro#le#12#ore,#mentre#un#po'#meno#(93%)#a#24#
ore.#Se#la#TC#non#fosse#diagnostica#è#essenziale#effettuare#la#rachicentesi.##
Nei# casi# da# rottura# di# un# aneurisma# (una# delle# cause# più# frequenti# di# emorragia# subaracnoidea# non#
traumatica)#spesso#si#nota#xantocromia#del#liquor,#osservata##tra#le#12#ore#e#le#2#settimane#dall’esordio#dei#
sintomi.##
#La#RMN#in#genere#non#è#indicata#come#prima#scelta#per#la#diagnosi#di#emorragia#subaracnoidea,#ma#può#
essere#utile#in#presenza#di#una#TC#normale#e#di#liquor#alterato.##
#
L’emorragia# subaracnoidea# rappresenta# una# delle# cause# più# comuni# di# cefalea,# intensa,# disabilitante,# ad#
esordio#improvviso.#Ha#una#mortalità#elevata,#40L50%#dei#casi,#con#un#10%#dei#pazienti#che#può#decedere#
prima#di#arrivare#in#ospedale#e#un#50%#che#sopravvive#con#importante#disabilità#residua.#E’#fondamentale#
pertanto#riconoscere#rapidamente#questa#condizione,#preannunciata#da#cefalea.###
#
Cefalea#acuta#da#ematoma#subdurale#non#traumatico##
#
Anch’essa# costituisce# una# emergenza# neurochirurgica# poiché# pone# a# rischio# la# vita# del# paziente.# Il#
sanguinamento#può#essere#di#origine#arteriosa#o#venosa.#Non#è#molto#frequente,#può#essere#dovuta#a:#rottura#
spontanea#di#una#arteria#corticale,#coagulopatie,#tumori#o#metastasi,#malattia#di#Moyamoya,#trombosi#venosa#
cerebrale.##
La#cefalea#è#descritta,#a#seconda#delle#casistiche,#nel#25L100%#dei#casi.#All’inizio#è#isolata;#può#essere#seguita#
da#sintomi#legati#ad#un#deterioramento#neurologico.##
E’#severa,#ad#esordio#improvviso#ed#è#accompagnata#da#segni#focali#e#dalla#riduzione#dello#stato#di#coscienza.#
La# cefalea# si# sviluppa# in# stretta# relazione# con# gli# altri# sintomi# dell’ematoma# subdurale# acuto# e# migliora# in#
parallelo#con#il#miglioramento#degli#altri#sintomi#dovuti#all’ematoma.#Si#risolve#entro#3#mesi,#calcolati#dalla#
stabilizzazione#spontanea#o#dovuta##al#trattamento.##
#
Vi#è#anche#una#forma#persistente.#In#questo#caso#la#cefalea#persiste#oltre#3#mesi#dalla#stabilizzazione#della#
condizione.# Può# seguire# una# emorragia# cerebrale# non# traumatica,# una# emorragia# subaracnoidea# o# un#
ematoma#subdurale.##
#
Cefalea#da#aneurisma#sacculare#cerebrale##
#
Si#sviluppa#in#stretta#relazione#con#i#segni#e#sintomi#dell’aneurisma#sacculare,#peggiora#in#parallelo#con#gli#altri#
sintomi#e#si#risolve#dopo#il#trattamento#dell’aneurisma.#E’#una#cefalea#sempre#ad#esordio#improvviso,#a#rombo#
di#tuono,#che#si#associa#ad#una#paralisi#dolorosa#del#III#nervo#cranico.#Nei#commenti#dei#criteri# diagnostici#
viene# riportato# che# # qualsiasi# tipo# di# cefalea# di# nuova# insorgenza# può# sottendere# un# aneurisma# sacculare#
sintomatico#non#rotto.#Una#variante#classica#è#proprio#quella#associata#a#paralisi#acuta#del##III#n.c.,#con#dolore#
retroorbitario#e#midriasi#che#indica#in#genere#un#aneurisma#della#a.cerebrale#comunicante#posteriore#o#del#
tratto#terminale#della#a.carotide#interna.##
La#paralisi#dolorosa#del#III#n.c.#costituisce#pertanto#una#emergenza,#poiché#potrebbe#segnalare#una#rottura#
imminente#o#un#ingrandimento#improvviso#della#malformazione#arteriosa.##
Circa#la#metà#dei#pazienti#con#emorragia#subaracnoidea#riportano#questa#tipologia#di#cefalea#acuta#severa#
nelle#4#settimane#che#precedono#la#rottura#dell’aneurisma.##
Le# cefalee# che# precedono# sono# dette# “cefalee# sentinella”# e# possono# essere# dovute# ad# ingrandimento#
dell’aneurisma# o# ad# una# emorragia# subaracnoidea# lieve,# non# diagnosticata# e# dovuta# ad# una# fissurazione#
dell’aneurisma#(detta#“warning#leak”).#Non#dovrebbe#essere#usato#il#termine#“leak”#che#indica#emorragia,#ma#
dato#che#almeno#un#paziente#su#tre#con#emorragia#subaracnoidea#aneurismatica#non#viene#riconosciuto,#e#
dato#il#rischio#di#sanguinamento,#tutti#i#soggetti#con#cefalea#severa,#con#esordio#improvviso,#dovrebbero#essere#
sottoposti#ad#una#angiografia#cerebrale#ed#eventualmente#ad#un#esame#liquorale.##
#
Cefalea#attribuita#ad#una#fistola#arteroLvenosa#durale##
#
Si&ripete&all’inizio&sempre&la&correlazione&stretta&con&i&sintomi&e&segni&clinici&della&condizione&scatenante.&
In# genere# si# associa# ad# acufene# pulsante# doloroso# oppure# ad# oftalmoplegia.# Peggiora# al# mattino# o# in#
condizioni#di#aumento#della#pressione#endocranica#(es.#con#colpi#di#tosse,#piegandosi#in#avanti);#in#genere#ha#
una#localizzazione#sideLlocked,#ossia#è#dallo#stesso#lato#della#sede#della#fistola#arteroLvenosa#durale.##
#
Cefalea#attribuita#ad#angioma#cavernoso##
#
Si&ripete&all’inizio&sempre&la&correlazione&stretta&con&i&sintomi&e&i&segni&clinici&e&radiologici&della&condizione&
scatenante&(in&questo&caso&dell’angioma).&#
E’# una# cefalea# che# significativamente# peggiora# in# relazione# a# tali# sintomi# e# segni# clinici# e# migliora# dopo# la#
rimozione#dell’angioma#cavernoso.#In#questo#caso#la#cefalea#non#ha#una#caratterizzazione;#è#solo#una#cefalea#
di#nuova#insorgenza.#
#
Cefalea#attribuita#ad#angiomatosi#leptomeningea#o#sindrome#di#Sturge#Weber##
#
Forma#rara,#risultato#di#una#mutazione#somatica#a#carico#del#gene#GNAQ#(polipeptide#guanine#nucleotideL
binding#protein,Q).#Nel#90%#dei#casi#dà#anche#crisi#epilettiche,#oltre#che#attacchi#di#cefalea.#Talvolta#la#cefalea#
è#postLcritica,#si#verifica#dopo#la#crisi#epilettica.#Sono#stati#segnalati#casi#di#cefalea#simil#emicranica,#preceduta#
da#un’aura#che#è#controlaterale#all’angioma#encefalotrigeminale.##
#
Cefalea#attribuita#ad#arterite#a#cellule#giganti##
#
La#cefalea#può#essere#anche#l’unico#sintomo#di#arterite.#Condizione#che#si#manifesta#maggiormente#in#soggetti#
>#60#anni.#Talvolta,#oltre#alla#cefalea,#possono#esserci#attacchi#ripetuti#di#amaurosi#fugax.#Il#rischio#di#cecità,#
dovuta# a# neuropatia# ottica# su# base# ischemica,# può# essere# prevenuto# se# viene# improntato# un# adeguato#
trattamento#steroideo.#La#cefalea#rappresenta#uno#dei#sintomi#più#importanti,#in#genere#controlaterale#alla#
localizzazione#temporale.#L’intervallo#di#tempo#tra#la#cefalea#e#la#perdita#del#visus#può#essere#anche#di#qualche#
settimana.#La#diagnosi#è#fondamentale#e,#talvolta,#può#essere#soltanto#clinica,#basandosi#sul#riscontro#di#valori#
elevati# di# VES,# conditio# sine# qua# non,# ed# anche# sulla# presenza# di# claudicatio# della# mandibola.# La# diagnosi#
istologica#può#essere#difficile;#l’arteria#temporale#può#apparire#non#coinvolta#in#alcuni#tratti,#le#lesioni#sono#
spesso#segmentali#e#determinano#la#necessità#di#biopsie#ripetute.##
#
Cefalea#attribuita#ad#angioite#primaria#del#sistema#nervoso#centrale##
#
La#cefalea#è#un#sintomo#che#ricorre#sempre#in#questa#condizione.#Richiede#una#sua#conferma#attraverso#un#
esame#angiografico#e#va#in#diagnosi#differenziale#con#la#forma#di#vasocostrizione#cerebrale#reversibile#data#
l’evidenza#di#stenosi,#spesso#multifocali,#delle#arterie#intracraniche.#L’esordio#è#improvviso#con#cefalee#che#
però#sono#ricorrenti.##
La#patogenesi#è#multifattoriale:#è##data#da#infiammazione#(la#cefalea#migliora#in#parallelo#con#il#trattamento#
steroideo#o#immunosoppressivo),#ischemia,#aumento#pressione#intracranica#e/o#emorragia#subaracnoidea.#
#
Cefalea#o#dolore#faciale#o#del#collo#attribuiti#a#dissezione#della#a.carotide#cervicale#o#a.vertebrale#
#
Il#dolore#è#ipsilaterale#al#vaso#dissecato,#con#esordio#improvviso,#talvolta#a#rombo#di#tuono;#può#essere#anche#
un# sintomo# isolato# e# premonitore# poi# di# successivi# deficit# focali# dovuti# al# conseguente# ictus# ischemico.# Il#
dolore#si#sviluppa#in#stretta#relazione#temporale#con#la#dissezione#e#peggiora#con#il#peggioramento#dei#segni#
e#sintomi#della#dissezione#dell’arteria#coinvolta.#E’#un#dolore#con#esordio#acuto#e#severo,#ma#può#continuare#
a#lungo#per#giorni#e#può#precedere,#come#detto,#una#ischemia#acuta#cerebrale#o#retinica.##
Nei#commenti#della#classificazione#si#fa#riferimento#al#fatto#che#la#cefalea#è#il#sintomo#più#frequente#di#esordio#
della#dissecazione#e#che,#malgrado#non#abbia#un#pattern#specifico,#la#sua#severità#spesso#porta#ad#indagare#la#
presenza#di#una#dissecazione#in#atto.#Sono#comuni#comunque#segni#locali#come#la#sindrome#di#Horner,#acufeni#
ad#esordio#improvviso,#paralisi#del#XII#nervo#cranico#(a#seconda#della#localizzazione#della#dissecazione).#Non#
ci#sono#studi#clinici#di#follow#up#che#abbiamo#verificato#la#durata#della#cefalea#in#relazione#ai#trattamenti#con#
eparina#prima#e#successivamente#con##Warfarin,#usato#da#3#a#6#mesi.#Pertanto#non#siamo#in#grado#di#dire#fin#
quando#persiste#tale#cefalea.##
#
Cefalea#attribuita#a#trombosi#venosa#cerebrale##
#
E’#una#cefalea#diffusa,#progressiva#e#severa.#Talvolta#è#unilaterale#ed#improvvisa#(anche#a#rombo#di#tuono),#
oppure#può#avere#caratteristiche#emicraniche.#
#E’#di#gran#lunga#uno#dei#sintomi#più#frequenti#della#trombosi#venosa#cerebrale,#presente#all’esordio#nell’80L
90%# dei# casi.# Vi# possono# essere# anche# le# caratteristiche# dell’emicrania,# con# o# senza# aura,# soprattutto# in#
soggetti#che#in#precedenza#soffrivano#di#queste#forme,#anche#se#più#accentuate#e#resistenti#al#trattamento#
farmacologico.# La# classificazione# fa# riferimento# alla# diagnosi# basata# su# esame# neuroradiologico,# RM# +#
AngioRM#o#TC#+#angioTC#e#angiografia#nei#casi#dubbi.#Il#trattamento#va#iniziato#precocemente#con#eparina#
seguita#da#anticoagulante#orale,#con##remissione#della#cefalea;#dati#relativi#alla#remissione#anche#qui#non#sono#
disponibili.##
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Sindrome#da#vasocostrizione#cerebrale#reversibile##
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Tipicamente#la#cefalea#ha#un#esordio#a#rombo#di#tuono,#però#ha#una#sua#presentazione#ricorrente#nell’arco#di#
settimane.# E’# scatenata# dall’esercizio# fisico,# attività# sessuale,# condizioni# emotive# o# manovra# di# Valsalva.#
Possono#successivamente#comparire#segni#neurologici#focali#e#crisi#epilettiche.#E’#una#condizione#ancora#poco#
nota,#presenta#un#reperto#caratteristico#alla#angiografia,#(più#difficile#da#evidenziare#alla#angioRM)#che#è#la#
presenza# di# restringimenti# focali,# a# “corona# di# rosario”.# Sono# sostanzialmente# degli# spasmi# # seguiti# da#
vasodilatazione# locale.# Questo# elemento# è# patognomonico# della# sindrome# da# vasocostrizione,# la# quale#
potrebbe#mimare#una#emorragia#subaracnoidea.#
Nel#75%#casi#la#cefalea#rappresenta#l’unico#segno.##
#
CADASIL##
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E’# una# arteriopatia# cerebrale# autosomica# dominante# che# si# presenta# con# leucoencefalopatia# e# con# infarti#
sottocorticali.#E’#causata#dalla#mutazione#del#gene#NOTCH3#ed#è#caratterizzata#da#piccoli#e#ricorrenti#infarti#
cerebrali#profondi,#da#una#condizione#di#demenza#sottocorticale#che#si#sviluppa#abbastanza#precocemente#e#
da#disturbi#del#tono#dell’umore.#L’emicrania#è#spesso#uno#dei#sintomi#di#esordio,#soprattutto#nei#giovani#ed#è#
prolungata,#con/senza#aura.##
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MELAS##
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L’acronimo#sta#per#encefalopatia#mitocondriale,#acidosi#lattica#ed#episodi#similLstroke.#Si#tratta#di#un#disturbo#
mitocondriale# estremamente# eterogeneo,# che# coinvolge# diversi# aspetti# del# sistema# nervoso# con# relativi#
sintomi#e#segni.#Dà#convulsioni,#emiparesi,#emianopsia,#cecità#corticale,#sordità#neurosensoriale.#Anche#qui#
gli#attacchi#di#cefalea#sono#ricorrenti:#sono#attacchi#di#emicrania,#con#e#senza#aura.#L’alta#frequenza#di#questi#
attacchi# emicranici# ha# portato# ad# ipotizzare# che# le# mutazioni# mitocondriali# presenti# nella# MELAS# possano#
svolgere#un#ruolo#anche#nelle#forme#primarie#di#emicrania#con#aura.#In#particolare#la#mutazione#3243#è#stata#
rilevata#con#alta#frequenza#in#soggetti#con#emicrania#con#aura.##
Altre# mutazioni# genetiche,# che# ad# oggi# non# sono# state# rilevate,# potrebbero# avere# un# ruolo# nella#
predisposizione#all’ictus.#
Angiopatia#Moyamoya##
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E’#caratterizzata#da#un#restringimento#progressivo#dell’arteria#carotide#interna#e#delle#arterie#cerebrale#media#
ed# anteriore.# Alcuni# geni# di# suscettibilità# per# la# Moyamoya# # comportano# l’associazione# anche# di# anemia#
falciforme# o# sindrome# di# Down.# Sin# dall’età# infantile# può# indurre# ictus# ischemici# ed# emorragici,# che#
esordiscono#con#una#cefalea#acuta.#E’#una#forma#particolarmente#studiata#e#conosciuta#dai#neuropsichiatri#
infantili.##
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Angiopatia#amiloide#cerebrale##
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Un#tempo#si#parlava#di#“attacchi#amiloidi”#con#aura#similLemicranica,#spesso#nel#contesto#di#una#emorragia#
subaracnoidea# e# che,# pertanto,# # vanno# in# diagnosi# differenziale# con# l’emorragia# subaracnoidea# non#
traumatica.# Si# tratta# di# un# disturbo# dei# piccoli# vasi,# con# depositi# di# amiloide# sulle# pareti.# In# questo# caso#
l’amiloide#interessata#non#è#la#β#amiloideL42,#più#neurotossica,#ma#soprattutto#la#βL40,#che#ognuno#di#noi#
esprime.#E’#una#condizione#che#peggiora#con#l’avanzare#dell’età.##
#
Cefalea#attribuita#ad#apoplessia#pituitarica##
#
Rara#condizione#che#causa#una#cefalea#improvvisa,#a#rombo#di#tuono,#di#severità#notevole,#accompagnata#da#
sintomi# visivi# e,# successivamente,# da# evidenze# di# ipopituitarismo.# In# molti# casi# si# verifica# come# prima#
manifestazione#di#un#adenoma#ipofisario,#spesso#non#funzionante,#che#va#incontro#ad#emorragia#o#infarto#e,#
ingrandendosi,#dà#dei#sintomi#visivi#a#livello#del#chiasma#ottico#e#causa#l’ipopituitarismo.#La#RM#è#più#sensibile#
nel#rilevare#tale#patologia#intrasellare.##
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Sindrome#di#vasculopatia#retinica#con#leucoencefalopatia#cerebrale##
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Malattia#sistematica#dei#piccoli#vasi,#autosomica,#molto#rara.#Dovuta#a#mutazione#del#gene#TREX1,#con#uno#
spettro#clinico#molto#variabile#che#include#sintomi##neurologici,##attacchi#di#cefalea#e#manifestazioni#a#livello#
epatico,#renale#e#gastrointestinale.##
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&
Cefalee&da&incremento&della&pressione&liquorale&e&da&ridotta&pressione&liquorale&
#
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Cefalea#attribuita#ad#incremento#della#pressione#liquorale##
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Si#parla#di#incremento#della#pressione#liquorale#quando#la#pressione#è#>#250#mm#di#liquor#o#>#20#mmHg#per#il#
liquor#prelevato#in#decubito#laterale.#La#cefalea#si#allevia#con#la#riduzione#della#pressione#liquorale.###
Un’altra#evidenza#importante#è#la#presenza#di#papilledema#e/o#tinnito#pulsatile.#E’#più#frequente#la#cefalea#
attribuita#ad#ipertensione#endocranica#idiopatica#(rispetto#a#quella#da#ipertensione#secondaria).#Tale#cefalea#
può#risolversi#dopo#prelievo#del#liquor#o#dopo#terapia#a#più#lungo#termine#con#acetazolamide.#L’ipertensione#
intracranica#idiopatica#si#verifica#più#frequentemente#in#donne#obese,#in#età#fertile#e#che#spesso#ricevono#una#
diagnosi#errata,#poiché#le#cefalee#vengono#attribuite#ad#una#condizione#primaria.#E’#necessario#esaminare#il#
fundus#anche#se,#in#alcune#condizioni,#è#possibile#che#ci#sia#una#pressione#intracranica#elevata#con#il#fundus#
non#particolarmente#alterato.##
#
Cefalea#attribuita#a#ipertensione#intracranica#secondaria#ad#idrocefalo#(solo#citata)##
#
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Passiamo#ora#alla#cefalea&attribuita&a&bassa&pressione&liquorale.#L’evidenza#che#dovrebbe#esserci#per#definire#
questa#condizione#è#una#perdita#liquorale#nelle#neuroimmagini.##
L’# imaging# cerebrale# mostra,# nei# casi# di# ridotta# pressione# liquorale,# un# aumento# del# volume# dei# ventricoli,#
un’impregnazione# delle# meningi# e# anche# la# stessa# cefalea# ha# delle# caratteristiche# specifiche# ovvero#
usualmente# è# ortostatica,# cioè# peggiora# significativamente# subito# dopo# essersi# posti# in# posizione# eretta# e#
migliora#in#posizione#distesa#o#orizzontale.#
#Rappresentano# sue# caratteristiche# patognomoniche# condizioni# come# il# tinnitus,# fotofobia# e# nausea.# Sono#
frequenti#ma#non#dirimenti#alle#sue#caratteristiche#di#cefalea#ortostatica.#È#chiaro#che#possiamo#avere#una#
cefalea# postLpuntura# lombare,# usualmente# è# causata# dalla# perdita# liquorale# attraverso# il# punto# di#
penetrazione.##
Si#può#inoltre#verificare#a#seguito#di#irritazione#meningea,#soprattutto#nei#giovani.#La#cefalea#da#rachicentesi#
è# estremamente# frequente# ed# indipendente# dal# volume# liquorale# sottratto# per# un# discorso# di# reattività#
dolorosa# a# questa# manovra# nei# giovani.# In# genere# scompare# spontaneamente,# talvolta# dopo# qualche#
settimana.#Si#ricorre#nei#casi#in#cui#non#receda#come#estrema#ratio#al#patch#lombare#epidurale#autologo.#É#
importante# l’orientamento# della# smussatura# dell’ago# perpendicolare# all’# asse# lungo# il# rachide# per# evitare#
questa#condizione.##
#
La#cefalea#può#essere#attribuita#a#fistola#liquorale,#è#ortostatica#e#si#presenta#dopo#una#procedura#o#in#seguito#
ad#un#trauma#che#causa#una#perdita#persistente#di#liquor#che#induce#una#bassa#pressione.#In#genere#se#anche#
questa#persiste#si#utilizza#il#patch#lombare.#
#
Cefalea#attribuita#a#ipotensione#liquorale#spontanea:#non#ci#sono#condizioni#traumatiche#ma#si#instaura#una#
cefalea#ortostatica#di#origine#spontanea,#non#indotta#da#traumi#o#procedure,#alla#quale#si#accompagna#rigidità#
del#collo#e#sintomi#uditivi#soggettivi.#Questa#cefalea#spesso#si#associa#a#patologie#del#tessuto#connettivo#che#
determinano#una#maggiore#lassità#e#possono#portare#a#una#spontanea#lesione#e#quindi#perdita#liquorale.#
#
#
Altre#forme&legate&a&patologia&infiammatoria&non&infettiva&sono#le#cefalee#attribuite#alla#neurosarcoidosi.#
Condizione# abbastanza# rara.# Circa# il# 10%# dei# pazienti# con# sarcoidosi# sviluppa# sintomi# neurologici,# i# quali#
possono#essere#sia#periferici#che#centrali.#Tali#sintomi#vanno#dalle#neuropatie#che#coinvolgono#i#nervi#cranici,#
condizioni#che#interessano#il#letto#meningeo#e#in#alcuni#casi#anche#lesioni#intraparenchimali.#La#diagnostica#si#
basa# sugli# aspetti# tipici# di# meningite# asettica,# lesioni# dei# nervi# cranici# o# lesioni# intracraniche# anche# spesso#
occupanti#spazio.#E’#richiesta#una#biopsia,#non#cerebrale#o#midollare#che#è#l’estrema#ratio,#ma#va#indagata#la#
localizzazione#in#altre#sedi,#in#primis#quella#polmonare,#che#può#essere#suggestiva#all’#indagine#liquorale#e#può#
orientarci#verso#la#neurosarcoidosi.##
#
Un’# altra# condizione,# che# va# in# diagnostica# differenziale,# è# la# cefalea# da# ipofisite# linfocitaria.# Condizione#
autoimmune#caratterizzata#da#un#ingrandimento#dell’ipofisi;#spesso#si#associa#ad#aumento#della#prolattina#
(nel#50%#dei#casi)#ed#evidenza#di#autoanticorpi#contro#le#proteine#del#citosol#ipofisario.#(Questi#autoanticorpi#
sono#quelli#noti;#ve#ne#possono#essere#alcuni#il#cui#target#non#è#stato#specificato).#Spesso#si#sviluppa#a#fine#di#
una#gravidanza#nel#postLpartum#e#si#associa#a#cefalea#importante#che#non#migliora#se#non#dopo#trattamento#
della#ipofisi#stessa.#Il#trattamento#è#di#tipo#steroideo#o#immunoLsoppressore.##
#
Parliamo#soprattutto#delle#cefalee&attribuite&a&neoplasie&intracraniche.#
La#cefalea#può#essere#il#primo#sintomo,#talvolta#con#caratteristiche#tensive.#Si#parla#nel#sotto#capitolo#di#cefalee#
attribuite#a#cisti#colloidi#del#terzo#ventricolo#che,#se#di#dimensioni#importanti,#possono#essere#responsabili#di#
una#cefalea#significativa.##
#
Sono# presenti# anche# la# cefalea# attribuita# a# meningite# carcinomatosa# oppure# a# patologia# ipotalamica# o#
ipofisaria#con#condizione#di#ipo#o#iper#secrezione#ormonale.##
#
Sempre#dello#stesso#gruppo#(all’interno#delle#cefalee#attribuite#a#patologia#intracranica#non#vascolare)#vi#sono#
le#cefalee&attribuite&a&crisi&epilettica.#In#genere#si#tratta#di#cefalee#similLemicraniche#che#possono#associarsi#
alla# crisi# epilettica# o# fare# seguito# alla# crisi# stessa;# si# sviluppano# simultaneamente# alla# crisi# e# si# risolvono#
spontaneamente#quando#la#crisi#è#terminata.##
#
Altra#condizione#è#la#cefalea&attribuita&alla&malformazione&di&Arnold&Chiari,#in#genere#è#la#malformazione#di#
tipo#1.#Richiede#la#discesa#caudale#di#almeno#5#mm#delle#tonsille#cerebellari#che#potrebbe#condurre#nel#tempo#
ad#una#compressione#degli#spazi#liquorali.#È#una#cefalea#specifica,#che#ha#un’indicazione#chirurgica#quando#
presente#ed#è#anticipata#dalla#tosse#o#dalla#manovra#di#Valsalva.#Ha#una#classica#localizzazione#occipitale#o#
subLoccipitale,#talvolta#di#durata#breve,#subito#dopo#il#colpo#di#tosse#o#la#manovra.#La#cefalea#può#precedere#
sintomi#e#segni#della#disfunzione#tronco#encefalica#cerebellare,#dei#nervi#cranici#inferiori#e#del#midollo#spinale#
cervicale.##
#
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Un#altro#grande#capitolo#è#la#cefalea&attribuita&all’&uso&di&una&sostanza&e&alla&sua&sospensione.#Nel#contesto#
di#forme#dovute#alla#uso#o#all’#esposizione#ad#una#sostanza#c’è#la#cefalea#dovuta#a#ossido#nitrico,#quella#indotta#
da#inibitori#delle#fosfodiesterasi#e#da#monossido#di#carbonio.#In#quella#indotta#da#ossido#nitrico,#i#donatori#
possono#essere#la#nitroglicerina#o#altre#sostanze#che#rilasciano#ossido#nitrico,#vasodilatatore#ed#è#un#modello#
dello# studio# dell’emicrania.# Si# somministrava# della# nitroglicerina# per# indurre# una# cefalea# immediata,# più#
aspecifica#ed#una#ritardata#che#invece#possedeva#caratteristiche#della#cefalea#a#grappolo.##
Come#modello#di#studio#per#indurre#una#crisi#specifica#si#usava#l’ossido#nitrico.#Altra#forma,#utilizzata#come#
modello#sperimentale#nell’uomo#è#la#cefalea#dovuta#al#peptide#correlato#al#gene#della#calcitonina.#Il#discorso#
è# stato# precedentemente# trattato# durante# la# patogenesi# dell’emicrania.# È# il# target# delle# terapie# attuali.# Il#
peptide#correlato#al#gene#della#calcitonina,#somministrato#per#infusione#può#causare#cefalea#che#in#qualche#
modo#ricalca#la#cefalea#indotta#da#ossido#nitrico#perché#ha#una#insorgenza#immediata.#
#
#
La#cefalea#provocata#dal#monossido#di#carbonio#si#risolve#spontaneamente#entro#le#72#ore.#Possiamo#avere#
oltre#alla#cefalea#anche#sintomi#come#visione#offuscata,#irritabilità#fino#alla#perdita#di#coscienza.#La#cefalea#è#
il#primo#sintomo#da#intossicazione#da#monossido#di#carbonio.##
#
Altra#forma#è#la#cefalea#dovuta#al#consumo#di#alcol.#Si#hanno#sia#una#forma#a#insorgenza#ritardata#che#una#
forma#acuta.#Nella#forma#acuta#la#cefalea#si#sviluppa#e#si#risolve#entro#tre#ore#dall’assunzione#dell’alcol;#questo#
per# la# sua# condizione# di# essere# un# agente# vasoLattivo.# La# caratteristica# è# la# sua# attività# pulsante,#
l’aggravamento#con#l’attività#fisica#e#la#bilateralità.#Nella#forma#ritardata#la#cefalea#si#sviluppa#tra#le#cinque#e#
le#dodici#ore#dalla#assunzione.#È#quella#della#mattina#successiva#all’ingestione#di#alcol,#da#hangover,#che#si#
risolve#entro#massimo#tre#giorni#dalla#sua#insorgenza.##
#
Appartiene# a# questo# gruppo# quella# della# medication& of& overNuse& (cefalea& da& uso& eccessivo& di& farmaci).#
Riguarda#tutte#le#forme#di#cefalea#cronica,#persistente#per#più#di#15#giorni#al#mese,#in#un#soggetto#che#soffre#
di#cefalea#di#tipo#tensivo#dovuto#alla#uso#regolare,#per#più#di#tre#mesi,#di#farmaci#utilizzati#per#il#trattamento#
sintomatico#della#cefalea.#La#definizione#di#overLuse#è#arbitraria:#si#stabiliscono#dei#cutLoff#sulla#base#di#studi#
epidemiologici,#sulla#relazione#tra#il#numero#minimo#di#assunzioni#mensili#e#l’instaurarsi#della#cronicità#del#
dolore.##
Dieci#giorni#o#più#al#mese#per#gli#ergotaminici,#i#triptani,#oppioidi#o#farmaci#di#combinazione#è#già#overLuse,#
mentre#si#stabilisce#il#cutLoff#di#15#giorni#per#paracetamolo,#fans#e#salicilati.##
È#una#condizione#importante#tra#le#forme#croniche.##
#
Vi# sono# poi# tutte# quelle# condizioni# dovute& alla& sospensione& di& sostanze# come# caffeina.# Quando# c’è# un#
consumo#importante,#almeno#200mg#al#giorno#per#più#di#due#settimane#(sono#circa#5/6#caffè#al#giorno)#è#
possibile#che#la#sospensione#immediata#della#caffeina#porti#ad#una#cefalea#che#si#attenua#assumendo#anche#
solo#100mg#di#caffeina#(questa#è#la#prova#del#nove).##
Può#esserci#quella#per#sospensione#di#oppioidi,#per#consumo#giornaliero#di#uno#o#più#oppioidi#per#più#di#tre#
mesi,#e#questo#spesso#lo#presentano#i#pazienti#che#ne#fanno#uso#non#per#cefalea.#Esiste#anche#una#cefalea#da#
sospensione# di# estrogeni,# tipicamente# durante# l’intervallo# di# sospensione# di# contraccettivi# orali# oppure# in#
seguito#a#terapia#sostitutiva#possiamo#avere#dopo#3#giorni#dalla#sospensione#una#cefalea.##
#
#
#
E’#presente#poi#il#capitolo#delle#cefalee&dovute&ad&infezioni.##
Le#infezioni#vengono#distinte#in#intracraniche#e#sistemiche.#Sono#forme#acute#e#croniche#collegate#a#meningiti,#
encefaliti#di#tipo#batterico,#virale#o#altra#causa#come#fungina#o#parassitaria.##
Anche#per#le#forme#attribuite#a#infezione#sistemica#vi#è#la#distinzione#in#batterica,#virale#ed#altre#cause,#sia#
nella#forma#acuta#che#cronica.##
Ci#sono#cefalee#attribuite#a#meningoencefalite#o#meningite#batterica/virale.##
In#genere#si#fa#riferimento#ad#un#encefalite#olecranica,#spesso#localizzata#nell’area#nucale#associata#a#rigidità#
dell’area.#
#Associata#alle#forme#da#encefalite#possiamo#avere#tutto#il#corteo#delle#encefaliti#a#carico#del#SNC#fino#alla#
perdita#di#coscienza#e#alla#ridotta#vigilanza.#Per#la#cefalea#dovuta#ad#infezione#cerebrale#localizzata,#ascesso,#
granuloma,# sono# riportati# come# sintomi# febbre,# deficit# neurologici# focali,# alterazione# dello# stato# mentale#
(quindi#la#ridotta#vigilanza);#la#cefalea#è#progressivamente#crescente#nell’arco#di#diverse#ore#al#giorno,#va#da#
moderata#a#severa,#è#aggravata#dagli#sforzi#fisici#o#dalla#manovra#di#Valsalva.#Associata#spesso#a#nausea#o#
vomito.#L’#unilateralità#e#l’ipsilateralità#dell’infezione#cerebrale#localizzata.#
#
#C’è# tutto# il# discorso# della# infezione# sistemica.# Da# una# banale# influenza# fino# ad# infezioni# più# importanti.# I#
meccanismi# possono# essere# diretti,# esercitati# dagli# stessi# agenti# o# indiretti,# anche# locali.# Mediatori#
infiammatori# come# citochine,# glutammato,# prostaglandine,# sistema# ossido# nitrico# possono# contribuire# alle#
infezioni# sistemiche.# Queste# condizioni# sono# caratterizzate# da# una# cefalea# specifica,# spesso# importante,#
associata#a#febbre,#malessere#generale#e#altre#manifestazioni#sistemiche.##
#
#
Altro#gruppo#è#la#cefalea&attribuita&a&disturbi&della&omeostasi.#Qui#abbiamo#la#cefalea#attribuita#ad#ipossia#
che#include:#cefalea#da#elevata#altitudine,#da#viaggio#aereo,#da#immersione,#da#apnea#nel#sonno.#
#
E’#presente#anche#una#cefalea#da#dialisi.#
#
C’è#il#gruppo#di#cefalee#attribuite#ad#ipertensione#arteriosa#nel#contesto#di#un#feocromocitoma,#di#forme#legate#
a#crisi#ipertensive#in#assenza#di#encefalopatia#ipertensiva#oppure#di#cefalea#che#si#presenta#nel#contesto#di#una#
encefalopatia# ipertensiva.# Seguono# poi# quelle# attribuite# a# preeclampsia# o# eclampsia,# quelle# attribuite# a#
disreflessia#autonomica.#
#
Nello# stesso# gruppo# delle# cefalee# attribuite# a# disturbi# della# omeostasi# ci# sono# le# cefalee# attribuite# a#
ipotiroidismo,#a#digiuno,#cardiache#o#altri#disturbi.##
#
Vediamo# quella# dovuta# alla# elevata# altitudine.# Questa# di# verifica# nel# contesto# di# una# ascensione# ad# una#
altitudine#superiore#a#2500m#e#si#sviluppa#in#relazione#temporale#con#la#salita.#È#significativamente#peggiorata#
dal#proseguire#la#salita#stessa#e#si#risolve#dopo#la#discesa.#La#localizzazione#è#bilaterale,#la#sua#intensità#è#lieve#
o#moderata.#E’#aggravata#dallo#sforzo,#dalla#tosse#e#dal#piegarsi.##
#
Altra#forma#spesso#severa#è#quella#attribuita#a#viaggio#aereo.#È#peggiorata#dall’ascensione#dopo#il#decollo#o#
durante#la#discesa#prima#dell’atterraggio#dell’aeroplano#ed#è#dovuta#a#modificazioni#del#livello#auricolare.##
Ha# origine# dall’orecchio# ed# è# riferita# spesso# all’# orecchio# oltre# che# in# sede# orbitoLfrontale.# È# trafittiva# e#
lancinante.##
#
Altra#forma#è#la#cefalea#da#immersione,#in#caso#di#immersioni#ad#una#profondità#maggiore#di#10m;#si#sviluppa#
durante# l’immersione# e# peggiora# se# viene# continuata.# La# cefalea# o# si# risolve# spontaneamente# o# cessa# con#
trattamento# di# ossigeno.# È# una# cefalea# da# ipercapnia,# con# una# pco2# arteriosa# maggiore# di# 50mmhg.# E’#
riconosciuta# come# sua# causa# il# rilassamento# della# muscolatura# liscia# dei# vasi# cerebrali.# Si# ha# una#
vasodilatazione#intracranica#e#un#aumento#della#pressione#intracranica.#L’#esempio#più#lampante#di#cefalea#da#
ipercapnia# si# può# trovare# nel# subacqueo# perché# trattiene# intenzionalmente# il# proprio# respiro# in# modo#
intermittente# così# da# risparmiare# l’aria# oppure# mantiene# il# respiro# superficiale# quando# si# devono# fare#
galleggiamenti#in#passaggi#stretti.#Queste#condizioni#possono#essere#aggravate#da#una#muta#aderente#o#un#
giubbotto# di# galleggiamento# che# limita# l’espansione# della# gabbia# toracica.# Si# associa# spesso# a# confusione#
mentale,#sensazione#di#dispnea,#poca#coordinazione#motoria#e#rilassamento#del#volto.#
#
Altro#capitolo#sono#le#cefalee#da#apnea#del#sonno.#Sono#cefalee#mattutine,#di#solito#bilaterali,#della#durata#
inferiore#alle#4#ore.#Si#verificano#al#risveglio,#sono#secondarie#ad#apnea#notturna#e#migliorano#alla#risoluzione#
della#apnea#nel#sonno.#Si#distinguono#da#altre#forme#di#cefalea#al#risveglio#che#sono#sintomo#di#altri#disturbi#
respiratori# collegati# al# sonno# come# quelli# che# ricorrono# nel# contesto# della# broncopneumopatia# cronico#
ostruttiva.##
Anche#qui#si#parla#di#una#forma#che#deve#ricorrere#per#più#di#15#giorni#al#mese,#quindi#una#forma#cronica,#
localizzata#bilateralmente#e#con#qualità#compressiva.#Non#è#associata#a#nausea,#fotofobia,#suonofobia,#quasi#
una#cefalea#similLtensiva.#La#diagnosi#di#apnea#nel#sonno#fa#riferimento#ad#un#indice#maggiore#o#uguale#a#5.#
Cosa#è#questo#indice?#Indica#il#numero#di#eventi#apneici#per#numero#di#ore#di#sonno:#5L15#per#ora#indicano#
una#condizione#lieve.##
#
Un’# altra# forma# è# la# cefalea# legata# alla# dialisi,# che# è# condizionata# da# ipotensione# che# può# far# seguito# al#
trattamento# dialitico,# agli# squilibri# elettrolitici# per# variazioni# dei# livelli# di# sodio# e# magnesio,# oltre# che# della#
pressione# sanguigna.# Peggiora# durante# la# sessione# dialitica# perché# ovviamente# è# il# rapporto# chiaro# di#
causalità.#Ogni#episodio#si#risolve#entro#72#ore#dalla#dialisi.#Chiaramente#cessano#completamente#se#il#paziente#
va#incontro#al#trapianto#o#se#non#necessità#più#del#trattamento.##
#
Altro#capitolo#è#quello#della#cefalea#attribuita#ad#ipertensione#arteriosa.#In#questo#caso#la#cefalea#bilaterale#è#
pulsante#e#si#instaura#durante#un#aumento#della#pressione#sistolica#maggiore#o#uguale#a#180mmhg#o#diastolica#
maggiore# a# 120mmhg.# La# cefalea# è# significativamente# peggiorata# con# il# peggioramento# della#
ipertensione,migliora#in#concomitanza#con#il#suo#miglioramento.##
#
Una#condizione#tipica#è#di#attacchi#di#cefalea#di#breve#durata,#meno#di#un’ora,#accompagnati#da#sudorazione,#
pallore#e#ansia.#Sono#quelli#tipici#del#feocromocitoma#che#viene#dimostrato#dalla#aumentata#escrezione#di#
catecolamine#e#metaboliti#delle#catecolamine.##
#
La# cefalea# legata# a# encefalopatia# ipertensiva# è# peggiorata# in# parallelo# all’# instaurarsi# di# questo# quadro.# Si#
presenta#per#un#incremento#persistente#della#pressione#ematica#che#deve#essere#superiore#nei#valori#sistolici#
a#180mmhg#e#diastolici#120mmhg.#In#questo#contesto#abbiamo#altri#sintomi,#sensazione#di#confusione#fino#
alla#riduzione#del#livello#di#coscienza,#disturbi#visivi#che#possono#essere#sia#reversibili#che#importanti#come#
cecità.#
#È# legata# questa# condizione# ad# una# vasocostrizione# cerebrale# compensatoria.# Quando# viene# sopraffatto# il#
meccanismo#fisiologico#di#regolazione#del#flusso#cerebrale,#la#permeabilità#dell’endotelio#incrementa#e#quindi#
si#ha#la#formazione#di#un#edema#soprattutto#più#evidente#a#livello#occipitale.##
Se# abbiamo# soggetti# che# non# viaggiano# su# valori# pressori# di# questo# tipo,che# non# hanno# mai# sofferto# di#
ipertensione,#i#segni#di#encefalopatia#ipertensiva#posso#essere#osservati#con#valori#più#bassi.#La#retinopatia#
ipertensiva# invece# è# una# condizione# che# si# può# associare# a# elevazione# persistente# dei# valori# di# pressione#
arteriosa.##
#
Altra#condizione#che#talvolta#è#una#emergenza#è#la#cefalea#attribuita#ad#eclampsia#e#preeclampsia.#Queste#
sono# cefalee# che# si# sviluppano# nella# donna# gravida# fino# a# 4# settimane# postLpartum.# E’# una# forma#
significativamente# peggiorata# dalla# preclampsia# ed# eclampsia.# Condizione# dovuta# ad# una# risposta#
infiammatoria#materna#con#anche#una#ampia#attività#immunologica#sistemica#che#può#causare#disturbi#multi#
sistemici.#Chiaramente#la#diagnosi#richiede#come#conditio#sine#qua#non#l’#ipertensione#maggiore#di#40mmhg#
per#la#sistolica#e#90#mmhg#per#la#diastolica.#Questa#deve#essere#confermata#in#misurazioni#seriali.##
#
Un’#altra#condizione#è#una#cefalea#attribuita#a#disreflessia#autonomica.#Ci#troviamo#davanti#ad#una#lesione#
midollare#spinale#e,#in#questo#caso,#si#può#istaurare#una#condizione#di#incremento#parossistico#della#pressione#
diastolica#(>#30#mmhg)#e#sistolica#(>#20mmhg).#Qui#si#instaurerà#una#cefalea#improvvisa,#d’#intensità#forte,#
martellante# o# pulsante,# associata# anche# a# sintomi# spesso# di# origine# viscerale(distensione# vescicale,#
intestinale).##
#
La#cefalea#cardiaca#si#instaurerà#durante#ischemia#o#durante#prova#da#sforzo,#deve#essere#messa#in#diagnostica#
differenziale#con#gli#effetti#vasocostrittori#dei#triptani,che#possono#essere#utilizzati#per#contrastare#la#cefalea#
ma,#se#usati#in#condizioni#di#abuso,#possono#causare#una#cefalea#paradossa.##
#
#
Poi#abbiamo#il#capitolo#comprendente#la#cefalea#attribuita#a#disturbi#del#collo,#a#sua#volta#suddivisa#in#cefalea#
cervicogenica,# di# origine# faringea,# attribuita# a# distonia# cranioLcervicale,# da# disturbi# oculari# ecc..# (Che# la#
professoressa#non#può#trattare#ma#dice#di#guardare#da#soli).##
#
Altra#forma#è#la&cefalea&attribuita&a&disturbo&psichiatrico.#
C’è#la#cefalea#dovuta#a#disturbo#di#somatizzazione,#o#meglio#viene#riferita#come#cefalea.#Nella#maggioranza#
dei# casi# se# la# persona# ha# un# disagio,# la# bravura# del# medico# sta# nel# porre# le# domande# in# maniera# più#
circostanziata# quando# raccoglie# l’anamnesi.# Va# indagato# cosa# si# intenda# con# mal# di# testa# e# quindi# è# lo#
specialista#delle#cefalee#che#deve#capire.##
Definizioni# del# DSM5# per# il# disturbo# di# somatizzazione# e# quindi# si# fa# riferimento# ai# 4# sintomi# dolorosi,#
localizzati,#gastroenterici,#della#sfera#sessuale,#neurologici#non#limitati#al#dolore.##
#
Infine#la#cefalea#attribuita#a#disturbo#psicotico#come#manifestazione#di#un#delirio.#Meccanismo#per#il#quale#il#
paziente#è#convinto#di#poter#spiegare#la#cefalea,#ad#esempio#persone#convinte#di#avere#un#tumore#e#richiedono#
risonanze#oppure#la#professoressa#fa#l’esempio#di#alcuni#suoi#pazienti#convinti#che#il#loro#mal#di#testa#fosse#
dovuto# a# “dispositivi# impiantanti# nelle# loro# testa# dagli# alieni”.# Questi# pazienti# spesso# non# accettano# la#
spiegazione#fornitagli#dai#medici#e#sono#pazienti#difficili#da#trattare#in#quanto#lo#specialista#si#dovrà#affiancare#
ad#uno#psichiatra.##
#
#
#
#
NEVRALGIE!
Condizione! clinica! nella! quale! il! dolore,! che! costituisce! il! sintomo! fondamentale,! è! strettamente!
localizzato!nel!territorio!di!distribuzione!di!uno!o!più!branche!di!un!nervo!sensitivo!(la!più!frequente!è!
quella!del!trigemino,!spesso!confusa!con!cefalea!a!grappolo).!Il!dolore!intenso,!simile!a!scosse!elettriche,!
è!di!breve!durata!(5@20!secondi).!!
L’ipotesi!patogenetica!e!di!iperattività!nervosa!molto!simile!alla!condizione!di!epilessia,!è!come!se!fosse!
una!“epilessia!periferica!“.!Esistono,!in!ordine!di!frequenza:!!
•! nevralgie!trigeminali:!idiopatica!e!secondaria!!
•! nevralgia!del!glossofaringeo:!idiopatica!e!secondaria!(dolore!localizzato!a!livello!del!cavo!orale,!!
•! faringe!e!laringe,!il!paziente!sente!qualcosa!costantemente!in!gola)!!
•! nevralgia!del!nervo!intermedio!(con!interessamento!cervicale)!!
•! nevralgia!occipitale,!colpisce!il!secondo!nervo!cervicale!!
!
Nevralgia0del0trigemino!
!
La!nevralgia!del!trigemino!è!un!disordine!neuropatico!del!nervo!trigemino!che!causa!episodi!di!intenso!!
dolore!a!livello!di!occhi,!labbra,!naso,!cuoio!capelluto,!fronte,!aree!cutanee!esterne!e!mucose!interne!
della! mascella! e! della! mandibola.! Può! essere! primitiva@idiopatica! o! secondaria@sintomatica! (per!
esempio! da! un! tumore! dell’angolo! ponto@cerebellare! che! colpisce! le! branche! trigeminali! e! alcune!
branche!del!glossofaringeo;!oppure!un’altra!nevralgia!sintomatica!che!colpisce!i!pazienti!giovani!e!la!
sclerosi!multipla:!una!placca!che!si!localizza!livello!dei!nuclei!trigeminali!del!tronco@encefalo!può!dare!
nevralgia).! Infatti! le! nevralgie! trigeminali! idiopatiche! colpiscono! perlopiù! gli! anziani,! mentre! le!
secondarie!soprattutto!i!giovani!(poiché!correlati!a!demielinizzazione!da!sclerosi!multipla).!!
!
Nevralgia0trigeminale0primitiva7idiopatica0!
E!la!forma!neurologica!più!frequente!con!esordio!nella!quinta@sesta!decade.!Interessa!in!ordine!di!!
frequenza!la!seconda,!la!terza!e!solo!nel!5%!la!prima!branca,!mentre!nel!33%!dei!casi!il!dolore!interessa!!
contemporaneamente!la!seconda!e!la!terza!branca.!In!caso!di!interessamento!della!prima!branca,!se!!
associata! a! manifestazioni! autonomiche! come! iniezione! congiuntivale! e! lacrimazione,! configura! il!
quadro! della! sindrome! SUNCT! (short@lasting! unilateral! neuralgiform! headache! with! conjunctival!
injection!and!tearing),!caratterizzata!da!attacchi!spontanei!o!scatenati!da!stimoli!cutanei!o!dall’alcool!
che!durano!al!massimo!cinque!minuti!e!possono!ricorrere!fino!a!100!volte!al!giorno.!Possono!esserci!
fenomeni!Trigger!che!scatena!il!dolore!(in!particolare!sono!punti!Trigger!l’angolo!del!naso!e!l’angolo!
della!bocca):!la!parte!il!volto,!masticare,!lavarsi!denti,!radersi,!senza!azione!del!vento!che!colpisce!il!
volto.!I!singoli!attacchi!sono!più!frequentemente!monolaterali!(3@5%!dei!casi!bilaterali,!forme!più!gravi)!
durano!alcuni!secondi!e!possono!andare!venire!per!tutto!il!giorno!o!per!periodi!lunghi!addirittura!mesi.!
Si! possono! associare! contrazioni! dei! muscoli! facciali.! La! nevralgia! post! erpetica! è! un’entità! clinica!
distinta!dalla!nevralgia!trigeminale,!caratterizzata!dallo!sviluppo!di!un!dolore!anche!molto!più!lento!ma!
associato!ad!una!precedente!infezione!da!herpes!Zoster.!Lo!Zoster!si!localizza!soprattutto!nei!gangli!dei!
nervi! toracici! e! lombari,! ma! in! seguito! ad! un! herpes! oftalmico! può! localizzarsi! anche! a! livello! delle!
branche! trigeminali.! Lo! Zoster! si! riattiva! soprattutto! in! pazienti! anziani! e! immunodepressi.! Si! tratta!
come!la!nevralgia!del!trigemino.!!
La!nevralgia!post!erpetica!si!definisce!come!la!persistenza!del!dolore!oltre!il!mese!dalla!scomparsa!!
dell’eruzione!cutanea.!Il!dolore!è!urgente,!a!volte!intenso,!e!può!persistere!per!anni.!È!associato!ad!!
iperalgesia! dei! dermatomeri! interessati,! ovvero! qualunque! contatto! con! la! pelle! o! cambiamento!
improvviso!di!temperatura!può!scatenare!il!dolore.!!
Nevralgia0trigeminale0sintomatica0secondaria0!
!
Gli!elementi!d’allarme!sono!l’esordio!in!giovane!età,!un!interessamento!della!prima!branca!e!forme!
bilaterali.!Cause!più!comuni!sono:! !!
•! nei!giovani!sclerosi!multipla!!
•! tumori!dell’angolo!ponto@Cerebellare!!
•! malformazioni!arterovenose!della!fossa!cranica!posteriore!!
•! fratture!della!base!cranica!!
•! siringobulbia! (è! l’equivalente! della! siringomielia,! con! formazione! di! cavità! idromieliniche! nel!
tronco!!
•! encefalo)!!
L’elettroencefalogramma!nelle!cefalee!non!serve!sostanzialmente!a!nulla,!al!massimo!nel!caso!di!dubbio!
di!secondarietà!(ma!forse!in!questo!caso!è!più!utile!una!TC!o!RM).!!
Terapia00
!
Carbamazepina! (600@1200! mg/die)! A! dosaggio! titolato! molto! lentamente! ovvero! a! dosi!
progressivamente!crescenti!per!evitare!fenomeni!idiosincratici!(si!inizia!da!100!mg!e!poi!si!sale).!È!la!più!
efficace,!ma!anche!la!più!tossica!perché!può!dare!disturbi!gastrointestinali,!leucopenia!(faremo!cromi!
ripetuti)!e!atassia.!Gabapentin!(900@1800!mg/die)!può!dare!marcata!sedazione,!quindi!va!titolato,!e!può!
essere!usato!per!lo!più!nell’anziano!o!vedevo!stare!accordo!con!la!carbamazepina.!Il!diario!delle!cefalee!
può!essere!molto!utile,!perché!innanzitutto!mi!aiuta!a!capire!quando!avuto!la!crisi,!come!stata!la!crisi!
che!segna!il!farmaco!preso.!In!questo!modo!potete!capire!le!caratteristiche!delle!cefalee,!se!il!paziente!
fa! abuso! di! farmaci! (elemento! importante! nelle! modificazioni! della! cefalea)! e! vedrete! se! la! vostra!
terapia!è!efficace.!E!quindi!molto!efficace!e!indispensabile!per!seguire!questa!patologia.!!
!
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Dottoressa(Cinzia(Costa(
(
Gestione(del(paziente(neuro2oncologico:(un(approccio(multidisciplinare(
(
Il( paziente( neuro2oncologico( necessita( di( un( approccio( multidisciplinare( e( nel( nostro( ospedale(
abbiamo(la(possibilità(di(riunirci(settimanalmente(e(gestire(in(accordo(tutte(le(problematiche(che(il(
paziente(può(presentare.(
1)(Inquadramento.neurologico.
2).Sospetto.diagnostico.radiologico.
3).Neurochirurgo.per.l’asportazione.della.lesione.cerebrale.
4). Anatomia. patologica. per. la. diagnosi. istologica. che. indirizzerà. la. terapia. e. caratterizzazione.
citogenetica.molecolare..
NB. Le. informazioni. molecolari. sono. fondamentali. sia. per. il. completamento. della. diagnosi.
anatomopatologica. che. per. la. prognosi. e. la. risposta. alla. terapia. (insieme. all’indirizzo.
anatomopatologico)..
.
La.gestione.del.paziente.con.neoplasia.cerebrale.e.crisi.epilettiche.
.
Sintomi(neurologci(nel(paziente(con(tumore(cerebrale:(
-! deficit(focale,(ad(esempio(a(livello(motorio(o(sensitivo;(
-! cefalea:(può(essere(un(sintomo(di(ipertensione(endocranica(e(quindi(si(può(associare(anche(a(
vomito(e(papilledema;(
-! crisi:(isolate(o(subentranti(o(uno(stato(epilettico(
-! disturbi(comportamentali2cognitivi:(cambiamenti(di(personalità,(deficit(dell’attenzione(e(della(
memoria(mai(presentati(in(precedenza(dal(paziente(
((
Cefalea,(fattori(da(tenere(in(considerazione:(
!! se(si(tratta(di(un(mal(di(testa(di(nuova(insorgenza:(se(il(paziente(non(ha(mai(avuto(cefalea(e(se(
soprattutto( esordisce( intorno( ai( 50( anni( bisogna( indagare( per( escludere( una( cefalea(
sintomatica(di(una(neoplasia(cerebrale(
!! se( la( cefalea( cambia( caratteristiche:( un( paziente( emicranico( fin( dall’età( giovanile( inizia( a(
presentare(una(cefalea(tensiva(oppure(se(all’improvviso(si(associa(a(nausea,(vomito(
!! accompagnato(da(sintomi(focali:(oltre(al(mal(di(testa(
il( paziente( presenta( parestesie,( disestesie( oppure(
impaccio(motorio(
!! non(risponde(ai(farmaci(
!! peggiora(al(mattino(
!! si(associa(a(modifiche(della(personalità((dal(punto(di(
vista(cognitivo2comportamentale)(negli(ultimi(mesi(
o(settimane:(un(paziente(con(anamnesi(psichiatrica(
muta( presenta( una( deflessione( del( tono(
dell’umore/difficoltà( di( concentrazione/dimentica(
fatti(recenti(
(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
(
(
Gestione(del(paziente(con(epilessia(
Quanto(è(frequente(l’epilessia(nel(paziente(neuro2oncologico?(C’è(una(variabilità(intorno(al(30%:(la(
frequenza(delle(crisi(cambia(in(base(al(tipo.di.tumore..Tutti(i(tumori(a(basso(grado,(quindi(a(crescita(
molto( lenta( (parliamo( di( anni)( come( il( ganglioglioma( generalmente( presentano( il( 100%( delle( crisi(
epilettiche.( Questo( è( dovuto( al( processo( di(
epilettogenesi,( ovvero( un’alterazione( a( livello(
della( lesione( tumorale( o( peritumorale( che(
cambia( le( caratteristiche( del( tessuto( nervoso(
fisiologico(portando(ad(un(focolaio(epilettico.(
Invece(più(il(tumore(è(di(alto(grado(meno(le(crisi(
sono( presenti,( come( nel( caso( di( metastasi( e(
glioblastoma(dove(la(percentuale(si(riduce((292
49%).(
Questo(perché(il(glioblastoma(purtroppo(è(uno(
dei( tumori( più( aggressivi( quindi( cresce(
rapidamente,( non( c’è( il( processo( di(
epilettogenesi( come( nel( tumore( a( basso( grado(
che(si(sviluppa(in(15(anni(o(più.(Se(le(crisi(sono(
presenti( sono( più( dovute( all’edema( che( è( intorno( al( glioblastoma( o( all’edema( che( circonda( le(
metastasi,(generalmente(sempre(abbondante.(Possono(essere(legate(anche(alla(localizzazione,(se(è(
corticale(o(ippocampale.(Quindi(le(crisi(possono(essere(più(o(meno(presenti(in(base(non(solo(al(tipo(di(
tumore(ma(anche(alla(localizzazione.(
(
Epilettogenesi:(per(quanto(riguarda(i(tumori(a(lenta(crescita(il(fenomeno(che(è(alla(base(dell'epilessia(
è( il( fenomeno( di( epilettogenesi( che( ha( causa( multifattoriale:( senza( entrare( nel( dettaglio( (è( un(
argomento( molto( specialistico),( dovete( sapere( che( all’interno( della( lesione( tumorale( ci( sono( dei(
riarrangiamenti(sia(a(livello(dei(trasportatori(che(dei(recettori(e(gap(junctions(che(vanno(ad(alterare(
la(normale(eccitabilità(del(tessuto(nervoso(che(diventa(patologico(e(favorisce(l’insorgenza(delle(crisi(
epilettiche.(
Queste( alterazioni( molto( spesso( non( sono( localizzate( all’interno( del( tumore( ma( nella( zona.
peritumorale:(in(questo(caso(i(riarrangiamenti(sono(vicino(al(tumore(e(molte(volte(questo(può(portare(
ad(alterazioni(di(network.(E’(importante(saperlo(perché(quando(il(neurochirurgo(va(ad(asportare(il(
tumore( molte( volte( la( zona( peritumorale( proepilettogena(
rimane( in( sede( quindi( il( tumore( è( stato( asportato( ma( il(
paziente( presenta( ancora( le( crisi( epilettiche.( L'obiettivo(
infatti( sarebbe( asportare( non( solo( la( lesione( tumorale( ma(
anche( la( zona( epilettogena( per( avere( un( miglior( controllo(
delle(crisi(post2intervento.((
Perchè(il(chirurgo(non(fa(una(resezione(più(ampia?(Perchè(
molte( volte( il( tumore( si( trova( in( zone( nobili( come( quelle(
della( parola( (ad( esempio)( e( quindi( l’azione( del( chirurgo( è(
limitata.(
(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Per( avere( un( ottimo( controllo( delle( crisi( è( importante( il( ruolo( di( tutti( gli( specialisti( che( abbiamo(
precedentemente(nominato(perchè(nei(pazienti(con(tumore(basso(grado(nel(momento(pre(e(post2
chirurgico((si(soffre(di(crisi(epilettiche((ad(esempio(nel(ganglioglioma(dal(54(al(94%(dei(pazienti),(e(sarà(
necessario(un(approccio(terapeutico.(
[Definizione!di!refrattarietà!di!una!crisi!epilettica:!paziente(trattato(con(due(farmaci(antiepilettici(al(
dosaggio(adeguato,(per(un(tempo(adeguato,(ma(che(continua(ad(avere(crisi].(
(
Spesso(l'approccio(chirurgico(ideale(sarebbe(quello(di(non(fare(solo(l’elettroencefalogramma(su(scalpo(
prima( dell'intervento( perchè( il( limite( dell’elettroencefalografia( è( proprio( lo( spazio( (non( il( tempo(
perchè(ci(dà(l’attività(elettrica(cerebrale(in(millisecondi);(con(pochi(elettrodi(dobbiamo(studiare(un(
intero(lobo,(allora(in(alcuni(centri(specializzati(fanno(un(EEG(con(elettrodi(in(profondità(proprio(per(
capire( se( il( focolaio( epilettogeno( è( all'interno( della( neoplasia( o( perifericamente( in( modo( tale( da(
asportare(anche(il(focolaio(epilettogeno(soprattutto(se(il(paziente(è(farmacoresistente.(
I( radioterapisti( oncologi( e( gli( oncologi( ci( aiutano( nel( controllo( delle( crisi,( sia( la. radioterapia( che( la(
chemioterapia.sembrano(agire(positivamente(sulla(riduzione(della(frequenza(delle(crisi(epilettiche.((
Oltre( a( queste( armi( abbiamo( la( possibilità( di( usare( i( farmaci. antiepilettici:( i( farmaci( a( nostra(
disposizione(sono(quelli(di(seconda(e(terza(generazione.(
(
Criteri!con!cui!si!sceglie!un!farmaco!rispetto!ad!un!altro!nel!paziente!neuro'oncologico!
Il( paziente( neuro2oncologico( è( un( paziente( che( dovrà( fare( anche( altre( terapie,( tra( cui( radio( e(
chemioterapia.(Ci(soffermeremo(soprattutto(su(quello(che(NON(bisogna(scegliere!(
I(farmaci((sono(tutti(efficaci((sono(tre(classi)(perchè(l’efficacia(dipende(anche(dall’adeguatezza(della(
scelta(per(la(sindrome(epilettica.(
Nel( paziente( epilettico( con( neoplasia( cerebrale( bisogna( conoscere( la( farmacocinetica(
dell’antiepilettico(e(in(particolare(il(suo(metabolismo(perchè(se(ne(scegliamo(uno(di(prima(generazione(
(tutti(epatoinduttori)(potremmo(dare(al(nostro(pazienti(effetti(collaterali(o(interferire(con(chemio(e(
radio.(
I(farmaci(induttori(enzimatici(sono(il(fenobarbital,(la(carbamazepina,(la(fenitoina.(
importante(quindi(ricordare(il(concetto(di(epatoinduttore(e(epatoinibitore.(
(
Nella( neurologia( oncologica( non( abbiamo( linee( guida( ma( dei( consensi! o! raccomandazioni:( si( fa(
attenzione(ad(evitare(i(farmaci(che(appartengono(alla(classe(di(epatoinduttori(o(epatoinibitori.((
Perchè?(Che(conseguenze(può(avere(il(paziente(dopo(una(nostra(scelta(non(adeguata?((
Innanzitutto(aumentando(il(metabolismo(e(l'attività(del(coenzima(P450(aumentiamo(il(metabolismo(
epatico(e(possiamo(ridurre(le(concentrazioni(plasmatiche(del(farmaco(chemioterapico(che(non(è(più(
efficace(al(100%(ma(è(ridotta,(cosa(non(ci(si(può(permettere(in(un(paziente(neuro2oncologico.(
Inoltre( alcuni( farmaci( come( l’acido( valproico( con( il( cisplatino( aumentano( la( tossicità( della(
chemioterapia,(quindi(avremo(più(effetti(collaterali(da(chemio.(
Oppure,( come( controparte,( il( chemioterapico( può( ridurre( l'azione( dell’antiepilettico( per( cui( è(
necessario(aumentarne(la(dose.(
Ricordiamo(quindi(queste(tre(interazioni(importanti(per(cui(non(possiamo(usare(farmaci(epatoinibitori:(
inducono. il. metabolismo. del. chemioterapico. riducendone. l’efficacia,( aumentano. gli. effetti.
collaterali.del.chemioterapico(o(viceversa(il.chemioterapico.riduce.l’efficacia.dell’antiepilettico.(
(
Un( farmaco( antiepilettico( può( interferire( anche( con( la( radioterapia:( in( particolare( c’è( la( sindrome!
! ! !
!
Neuro'oncologia!
EMPACT.(Si(è(visto(che(i(pazienti(che(fanno(radioterapia(encefalica(e(terapia(con(fenitoina(hanno(più(
effetti(avversi(dal(punto(di(vista(eritematoso(fino(alla(necrosi(dell’epidermide;((si(tratta(di(effetti(molto(
gravi(in(cui(il(paziente(deve(interrompere(il(trattamento(perchè(è(subentrata(ad(esempio(una(Stevens(
Johnson.( Purtroppo,( specialmente( nel( glioblastoma,( interrompere( un( chemioterapico( significa(
compromettere(la(risposta(e(l’outcome(del(paziente.(
(
Quindi(quale(scegliere?(Il(farmaco(più(usato,(sia(in(monoterapia(sia(in(add2on((cioè(aggiunto(ad(un(
primo(farmaco(antiepilettico(che(non(ha(controllato(al(100%(sulle(crisi(epilettiche)(è(il(Levetiracetam,(
farmaco(di(seconda(generazione(con(metabolismo(renale((e(non(epatico:(è(facile(da(titolare,(c'è(anche(
la( formulazione( endovena( e( generalmente( non( dà( interazioni( con( chemio( e( radioterapia( e(
generalmente(è(ben(tollerato(dai(pazienti.((
Un’altra( scelta( è( l'acido( valproico( (anche( se( è( un( epatoinibitore( quindi( potrebbe( interagire( con( i(
chemioterapici),(il(topiramato,(l’oxcarbazepina(e(la(lacosamide.(
Quindi,( i( farmaci( di. prima. scelta. per( il( controllo( delle( crisi( epilettiche. nel( paziente( con( tumore(
cerebrale(sono:(levetiracetam((dose(500mg(in(due(somministrazioni,(si(può(anche(arrivare(a(3000mg(
al(giorno)(e(se(persistono(le(crisi(o(se(sono(generalizzate(si(può(aggiungere(l’acido(valproico.(
Se(è(un(glioma(di(basso(grado(o(un(
glioblastoma(e(questi(due(farmaci(
non( sono( sufficienti( a( controllare(
le( crisi( abbiamo( lacosamide,(
lamotrigina,(zonisamide.(
Il( problema( della( lamotrigina,( pur(
essendo( un( farmaco( ottimo( e( ben(
tollerato,( è( che( purtroppo( ha( una(
lenta(titolazione:(si(inizia(con(25(mg(
la(sera(e(ogni(due(settimane(bisogna(
aumentare( fino( ad( arrivare(
generalmente( a( 1502300mg( al(
giorno(per(avere(efficacia,(capite(che(
un( paziente( con( crisi( epilettiche(
plurisettimanali( avrà( un( dosaggio(
basso(per(due(settimane(.(
(
Per( qualche( anno,( alla( luce( degli( studi( qui(
riportati,( l’acido( valproico( ( era( sotto(
l’attenzione( della( letteratura( mondiale(
perchè( case( report( riportavano( che( pazienti(
con( glioblastoma( sottoposti( a( terapia( con(
acido( valproico( avevano( una( sopravvivenza(
maggiore(rispetto(a(chi(non(la(faceva((pochi(
mesi(fino(a(23(mesi(in(più)(per(la(sua(capacità(
di( inibire( l’istone( deacetilasi( e( quindi( di(
andare(a(regolare(la(replicazione(del(tumore.(
E’(stato(studiato(anche(il(levetiracetam(che(in(
associazione( a( chemioterapia( e( radioterapia(
si( pensava( potesse( dare( un( contributo( su(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
sopravvivenza.(
(
Linee(guida(da(parte(della(lega(italiana(contro(l’epilessia(
La( lega( italiana( contro( l’epilessia( ha( cercato( di( rispondere( ad( alcuni( quesiti( facendo( un’analisi( della(
letteratura(per(capire(quando(va(inserito(il(farmaco(antiepilettico,(se(può(avere(effetti(sulla(sopravvivenza,(
quali(sono((le(interazioni(farmacologiche(e(gli(effetti(indesiderati(anche(sulla(qualità(di(vita.(E’(uno(studio(
multicentrico(che(è(stato(pubblicato(circa(2(anni(fa(e(dove(i(criteri(utilizzati(per(la(valutazione(della(qualità(
delle(evidenze(scientifiche(sono(quelli(dell’American(Accademy(of(Neurology(e(le(raccomandazioni(sono(
distinte(in(livello(A((massimo(livello,(il(dato(è(certo),(livello(U((assenza(di(informazioni(o(conflittuale).(
((
Si( è( cercato( di( dare( risposta( a( 17( domande,(
nomineremo(le(più(importanti.(
La! scelta! dell’antiepilettico! è! da! fare! anche! in! base! ai!
suoi!possibili!effetti!sulla!sopravvivenza?!
E’( uscito( un( unico( studio( di( metanalisi( dove( è( stato(
dimostrato( che( la( scelta( dell’antiepilettico( non( ha(
nessun( possibile( effetto( sulla( sopravvivenza:( ci( sono(
solo( studi( di( classe( 3( che( hanno( evidenziato( l’effetto(
favorevole( di( acido( valproico( ma( al( momento( non( ne(
consentono( l’uso( preferenziale( (anche( se( associati( a(
chemio(possono!avere(un(effetto).(Al(momento(nessun(
farmaco(antiepilettico(agisce(sulla(sopravvivenza.(
(
(
(
Se! un! paziente! ha! un! tumore!
cerebrale!a!livello!corticale!o!a!livello!
del! lobo! temporale! ! senza! crisi,! la!
terapia! di! profilassi! con! farmaci!
antiepilettici!va!fatta!per!prevenirne!
l’insorgenza?!
Raccomandazione( di( livello( B:( nel(
paziente( con( tumore( cerebrale(
senza(crisi(la(profilassi(non(va(fatta(
neanche(a(breve(termine((se(iniziata(
va( sospesa( gradualmente,( non( ci(
sono(indicazioni(su(quanto).((
Se!un!paziente!non!ha!crisi!ma!ha!un!
EEG! con! anomalie! epilettiche! cosa!
bisogna!fare?(Non(ci(sono(evidenze(
per( formulare( raccomandazioni(
specifiche,(secondo(queste(linee(si(consiglia(un(monitoraggio(EEG(perchè(se(non(ha(crisi(non(va(messa(
terapia( epilettica( però( un( EEG( prolungato( potrebbe( farci( evidenziare( stati( epilettici( non( convulsivi(
(attività(elettrica(sintomo(di(crisi(anche(se(clinicamente(non(c’è(nulla(di(visibile).(
Nel! paziente! con! tumore! cerebrale! che! abbia! presentato! una! prima! crisi! epilettica,! la! terapia! con!
farmaci!antiepilettici!!può!essere!indicata!per!il!controllo!delle!ricorrenze!delle!crisi?!
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Sono(stati(analizzati(928(studi,(ma(solo(5(sono(veramente(validi(e(alla(fine(la(raccomandazione(è(si,(
dopo(la(prima(crisi,(si(considera(come(un(paziente(con(epilessia(strutturale(quindi(c’è(l'indicazione(a(
mettere(una(terapia(antiepilettica(perché(il(rischio(di(recidiva(entro(due(anni(è(maggiore(del(60%.(
Quindi(quando(il(rischio(è(maggiore(del(60%(e(c’è(una(lesione(a(livello(cerebrale,(il(vantaggio(di(ridurre(
le(crisi(è(maggiore(rispetto(agli(effetti(collaterali(che(si(aggirano(intorno(al(7231%.(
Quindi(la(raccomandazione(è(di(livello(A.(
Pazienti!che!hanno!crisi!epilettiche!ben!controllate!e!dopo!6!mesi/1!anno!ricominciano!ad!avere!crisi!la!
terapia!è!fallita!oppure!la!crisi!è!il!segnale!di!allarme!di!ripresa/progressione!di!malattia?!
Pazienti( con( glioblastoma( con( buon( controllo( delle( crisi( per( il( primo( anno( che( ripresentano( crisi(
epilettiche(può(essere(un(campanello(di(allarme(di(progressione(di(malattia((in(atto(c’è(uno(studio(di(
livello(1).(
Quando!sospendere!la!terapia!antiepilettica?!
Se(un(paziente(basso(grado(è(stato(operato(e(non(ha(crisi(può(non(farla.(Se(la(risonanza(va(bene,(il(
controllo(della(malattia(è(ottimale,(si(può(pensare(a(sospendere(la(terapia(antiepilettica(dopo(due(anni(
dall’assenza(di(crisi.(
Quindi(i(pazienti(con(epilessia(tumorale(non(devono(fare(per(forza(la(terapia(lunga,(soprattutto(nel(
basso(grado(in(quanto(abbiamo(un(controllo((delle(crisi.(Da(non(trascurare(il(fatto(che(questi(farmaci(
possono(dare(effetti(collaterali(dal(punto(di(vista(cognitivo.(
NB( La( terapia( e( la( sua( sospensione( sono( spesso( da( concordare( con( il( paziente( perché( le( crisi(
comportano(anche(un(danno(sociale.(
(
Effetti(collaterali:(ricordiamo(che(l’antiepilettico(può(dare(agitazione(e(irritabilità(che(compromettono(
la(qualità(di(vita(del(paziente.((
(
Caso(clinico(
(
Viene(da(noi(per(degli(episodi(di(malessere(seguiti(da(perdita(
di(coscienza(da(circa(un(anno.(Ha(aspettato(un(anno(perchè,(
sapendo( che( il( padre,( la( figlia( e( la( sorella( sono( epilettici,(
pensa( di( essere( epilettico.( Fa( automatismi( motori,( spesso(
eloquio(impastato(incongruo(e(a(volte(impaccio(motorio(agli(
arti(di(dx.((
Indagini(eseguite:((
-! EON:(nella(norma(
-! esami(ematochimici:(nella(norma(
-! TC(encefalo:(negativa(
(
All’EEG( ci( sono( solo( dei( lenti( aspecifici,( non( epilettici.( Non( mettiamo( terapia( epilettica( però( una(
mattina,( durante( la( degenza( (al( risveglio)( assistiamo( ad( un( episodio( caratterizzato( da( automatismi(
motori((si(alzava(dal(letto(e(raccoglieva(oggetti(che(poi(non(riusciva(a(trattenere),(eloquio(incongruo(
al(contesto(durato(alcuni(minuti,(seguivano(astenia,(marcata(sensazione(di(non(riuscire(a(calcolare(le(
distanze(al(fine(di(afferrare(oggetti(durato(alcuni(minuti.(
Le(EEG(fatte(immediatamente(non(mostrano(nè(un(tracciato(critico(nè(un(tracciato(intercritico,(ci(sono(
solo(artefatti(da(sudorazione.((
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Facciamo(lo(stick(glicemico:(21(mg/dL(confermata(a(livello(venoso,(con(un’insulina(molto(alta.(
Test(a(digiuno(interrotto(perchè(fa(una(grave(ipoglicemia.(Tc(total(body:(tumore!pancreatico!a!livello!
della! coda.( Il( quadro( è( infatti( compatibile( con( tumore( endocrino( della( coda( del( pancreas( con(
secondarietà( a( livello( epatico( (tumore(
metastatico).(
Alcune( erano( forse( crisi( epilettiche( da(
ipoglicemia( e( in( una( familiarità( si( può(
pensare(subito(ad(epilessia.((
Anche(se(la(familiarità(può(trarci(in(inganno(
e(far(chiamare(il(genetista(per(confermare(
un’epilessia(spesso(le(crisi(ci(sono(ma(sono(
di( altra( natura,( in( questo( caso( di( natura(
metabolica( per( tumore( neuroendocrino.(
Quindi(non(vanno(cercate(solo(a(livello(del(
sistema( nervoso( centrale( ma( a( volte( sono(
su(base(metabolica.(
!
!
(
Dott.(R.(Corinaldesi(
!
Chirurgia.dei.gliomi.ad.alto.grado(
(
La(neurochirurgia(si(applica(a(diversi(tipi(di(neoplasia,(varia(a(seconda(che(la(neoplasia(sia(intrinseca,(
cioè( all’interno( del( parenchima( cerebrale,( o( estrinseca( (extra( assiale,( come( un( meningioma,( un(
condroma(o(uno(schwannoma).(
!
Epidemiologia(
I(tumori(cerebrali(hanno(generalmente(due(picchi,(bambini(sotto(5(anni(e(adulti(tra(quinta(e(settima(
decade(di(vita.(Sono(la(sesta(causa(più(comune(di(neoplasia(negli(adulti(dai(20(anni(in(su(anche(se,(
ovviamente,( rispetto( agli( altri( pazienti( oncologici( c’è( una( grossa( sproporzione( tra( la( mortalità( e( la(
morbilità(per(il(paziente(con(tumore(cerebrale.(
Rappresentano(la(seconda(causa(di(morte(per(cancro(negli(uomini(tra(30(e(40(anni(e(la(quinta(nelle(
donne.(
Questo(grafico(rappresenta(la(prevalenza(in(base(al(
sito( di( origine( del( tumore:( le( meningi,( gli( emisferi(
cerebrali( e( la( regione( sellare( rappresentano( ( la(
maggior( parte( del( sito( di( origine( di( un( tumore(
cerebrale(mentre(tutti(gli(altri(siti(anatomici((i(nervi(
cranici,( il( tronco( encefalico,( il( cervelletto,( la( corda(
midollare(compresa(la(cauda(equina,(i(ventricoli(etc)(
rappresentano(l’origine(di(meno(del(25%(dei(tumori(
cerebrali(primitivi.(
Dividendo( grossolanamente( la( rappresentazione( e(
la(prevalenza(dei(tumori(in(base(all’età(vediamo(che(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
circa( il( 50%( è( rappresentato( dalle( metastasi,( l’altro( 50%( dai( tumori( cerebrali( primitivi.( Per( quanto(
riguarda(il(tipo(istologico,(i(più(frequenti(sono(i(meningiomi(seguiti(dagli(astrocitomi(e(dagli(adenomi(
pituitari(mentre(tutti(gli(altri(tumori((schwannomi,(oligodendroglioma,(linfoma(cerebrale(primitivo(etc)(
rappresentano(circa(un(terzo(dei(tumori(primitivi(cerebrali.((
Il(tumore(cerebrale(maligno(più(comune(di(tutti(è(il(glioblastoma.(rappresenta(circa(il(50%(dei(gliomi(
maligni);( il( glioblastoma( e( l’astrocitoma( maligno( sono( i( tumori( maligni( maggiormente( presenti( nel(
sistema(nervoso(centrale.((
Classificazione((
Una( volta( veniva( fatta( solo( sulla( base( del( fenotipo( istologico,( oggi( oltre( a( questo( i( gliomi( vengono(
classificati(in(base(a(specifici(pattern(genetici.(In(modo(particolare(l’entità(genetica/marker(del(glioma(
è( la( mutazione( dell’isocitrato. deidrogenasi.( Ne( esistono( due( omodimeri,( IDH1( e( IDH2( che(
generalmente(entrano(nel(ciclo(dell’acido(citrico(e(metabolizzano(l'alfa2chetoglutarato.((
In(caso(di(mutazione(dell’IDH(l'alfa2chetoglutarato(viene(metabolizzato(a(D222idrossiglutarato(che(è(un(
oncometabolita.( In( caso( di( IDH( mutato( ( potremmo( avere( (1)( il( glioma( che( prende( l’origine(
dell’oligodendroglioma( e( poi,( ovviamente,( va( verso( l’anaplasia,( ma( può( portare( anche( (2)(
all’astrocitoma(diffuso,(l’anaplastico(e(un(glioblastoma(secondario.(
Se(invece(ci(troviamo(di(fronte(ad(un(IDH2wild2type(arriviamo(direttamente(al(glioblastoma(primario(
(chiamato(glioblastoma(de(novo(nella(vecchia(nomenclatura).(
Tra(tutti(i(glioblastomi(il(wild(type(è(il(più(aggressivo(e(maligno(e(rappresenta(circa(il(95%(di(tutti(i(
glioblastomi.((
(
Qui( potete( vedere( una( sezione( assiale( di( un( preparato(
anatomico:(il(tumore(interessa(il(ginocchio(del(corpo(calloso(
spostandosi(da(dx(a(sx,(coinvolge(anche(tutto(il(corpo(calloso(
e(presenta(dei(sanguinamenti.(Generalmente(quando(si(ha(
questa(situazione((interessamento(del(ginocchio(del(corpo(
calloso,( dello( splenio( e( del( corpo( calloso( più(
posteriormente)((si(parla(di(“butterfly.glioma”.(
!
Altra( Immagine,( taglio( assiale:( vedete( un( glioblastoma(
frontale(a(sx,(una(vasta(area(necrotica(centrale(con(un(cercine(tumorale(intorno.(L'immagine(a(sx(è(
un'immagine( T1( senza( mezzo( di( contrasto,( vedete( la( massa( tumorale( e( l’area( ipodensa( con( il(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
parenchima(cerebrale(che(rappresenta(l’area(di(necrosi.(Le(frecce(indicano(i(flow!voids,(vasi(neoformati(
che(vanno(a(nutrire(il(tumore.((
L’immagine(a(destra(è(invece(in(
T2,(medesimo(taglio:(la(replica(
tumorale( delle( cellule( è( così(
rapida( e( caotica( che( va( a(
indurre( necrosi( centripeta(
(l’area(iperintensa(è(la(necrosi).(
(
Questa(è(un’immagine(con(mdc(
(sempre(dello(stesso(paziente):(
il(mezzo(di(contrasto(si(lega(al(
ring,( all’anello( tumorale,( e( al(
centro(vediamo(l’area(di(necrosi(colliquativa(dove,(di(fatto,(il(mdc(non(si(lega.((
!
Localizzazione(
Dove(si(trovano(i(gliomi(ad(alto(grado?(
Generalmente(originano(nella(zona(sottocorticale(oppure(sotto(un(giro(cerebrale.(Possono(originare(a(
livello(di(un(intero(giro(o(di(un(intero(lobo,(oppure(interessare(la(regione(paraippocampale(e(limbica(
(punti(verdi)(o(la(zona(del(corpo(calloso,(ginocchio,(splenio(e(corpo((parte(rossa).(Dovete(ricordare(che(
la( sostanza( bianca( nella( quale( si( sviluppa( il( tumore( è( un( ricco( network( di( fibre:( in( rosa( le( fibre( di(
proiezione( (ad( es.( fascio( piramidale),( in( blu( le( fibre( associative( che( collegano( diverse( aree( della(
corteccia(cerebrale(di(un(singolo(emisfero((es.(il(fascicolo(uncinato,(il(fascicolo(arcuato),(in(giallo(le(
fibre(commessurali((quelle(che(si(spostano(nel(corpo(calloso(e(che(mettono(in(comunicazione(i(due(
emisferi(cerebrali)(e(in(verde(il(sistema(limbico(e(paralimbico.((
In(questa(immagine(vedete(che(c’è(un(continuum(per(quello(che(riguarda(i(giri(cerebrali.(((((
!
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Come(si(sviluppa(questo(tumore?((
Il(tumore(si(origina(generalmente(nella(zona(sottocorticale(e(progressivamente(si(sviluppa(puntando(
verso(la(matrice(periventricolare.(Ovviamente,(una(volta(interessato(il(denso(network(di(fibre(della(
sostanza(bianca,(la(neoplasia(può(spostarsi(dove(vuole:(seguendo(le(fibre(di(proiezione(può(scendere(
verso(la(regione(centrale(del(cervello,(spostarsi(da(lobo(a(lobo(dello(stesso(emisfero(cerebrale(e,(una(
volta( interessate( le( fibre( commessurali,( spostarsi( da( una( parte( all’altra( degli( emisferi( (il( butterfly(
glioma(di(cui(parlavamo(prima,(quando(interessa(il(lobo(frontale(o(il(lobo(occipitale(di(ambedue(gli(
emisferi).((((
!
Generalmente( il( nidus( tumorale( origina( e( cresce(
divaricando. le. fibre:( questo( è( estremamente(
importante( perché( il( deficit( neurologico( che( ne(
deriva( (che( sia( di( sensibilità,( di( movimento,(
dell’eloquio(etc)(non(è(necessariamente(dovuto(ad(
un'azione(destruente(del(tumore(sulle(fibre(ma(può(
essere( ( dovuto( al( fatto( che( sono( semplicemente(
divaricate(dalla(massa(tumorale(in(rapida(crescita(o(
dall’abbondante( edema( vasogenico.( Questo( è(
importante( perché( significa( che( la( funzione( è(
preservata.(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Qual(è(lo(scopo(della(chirurgia(del(glioma(di(alto(grado?(
(
2( È( citoriduttiva:( si( va( a( rimuovere( quanta( più( massa( possibile.( Ovviamente( la( rimozione( non( deve(
andare( a( distruggere( delle( aree( eloquenti( (la( sopravvivenza( è( qualità( della( vita:( se( rimuovendo( un(
tumore(si(rende(il(paziente(emiplegico(e(afasico(globale(non(si(ottiene(una(“vittoria”).(
2(Rimuovere(l’effetto(massa(
2(Fare(la(diagnosi.(
(
L’estensione(della(resezione(e(il(volume(residuo(sono(aspetti(molto(importanti(per(quanto(riguarda(
l’intervallo(libero(da(progressione(della(malattia(e(la(sopravvivenza(media:(un’escissione(maggiore(o(
uguale(al(97%(della(massa(si(associa(ad(un(drastico(incremento(della(sopravvivenza.(Dove(possibile,(il(
goal( che( si( cerca( di( raggiungere( è( una( gross. total. resection( (resezione( macroscopicamente( totale)(
preoccupandosi(di(salvaguardare(le(strutture(delle(aree(eloquenti.(
(
In( chirurgia( la( conoscenza( dell’anatomia( è( fondamentale:( esistono( degli( strumenti( tecnologici( che(
aiutano( molto( il( neurochirurgo( nella( pianificazione( dell’intervento( ma( in( ogni( caso( i( landmarks(
anatomici( vanno( conosciuti( (es.( può( capitare( di( operare( in( urgenza( un( paziente( con( un’emorragia(
cerebrale(per(poi(scoprire(che(si(tratta(di(un(glioblastoma(che(ha(sanguinato:(non(c’è(quindi(il(tempo(
di(mettere(in(atto(i(planning(pre(operatori).(
(
(commenta!la!slide!indicando!i!rapporti!tra!cranio!e!aree!cerebrali!sottostanti,!discorso!molto!confuso,!
ho!provato!a!ricostruirlo!ma!consiglio!di!approfondirlo!a!parte!e!non!fidarsi!troppo!dei!valori!da!me!
riportati)!
L’area(motoria(primaria(si(trova(circa(4(cm(posteriormente(al(bregma((=l’origine(della(sutura(coronale)(
e( 323.5( cm( posteriormente( allo( stephanium( (=punto( in( cui( la( sutura( coronale( incontra( la( linea(
temporale( superiore,( dove( si( attacca( il( muscolo( temporale).( La( distanza( si( riduce( a( causa( di(
un’inclinazione(di(59°(dal(centro(verso(il(basso.((
L’area(somatosensitiva(primaria(si(trova(a(circa(6.5(cm(dal(bregma(sulla(linea(mediana(e(circa(4(cm(
lateralmente(allo(stephanium.(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
STEALTH.STATION(
La( stealth( station( (il( neuronavigatore)( ci( permette( di( “navigare”( sulla( corteccia( cerebrale,( come( se(
fosse(una(sorta(di(gps.(Ci(consente(di(fare(un(approccio(chirurgico(direttamente(centrato(sulla(lesione(
così(che(lo(sportello(che(il(neurochirurgo(va(a(creare(sia(delle(dimensioni(giuste(per(la(rimozione(della(
massa((non(più(grande(e(non(più(piccolo)(per(il(suo(raggiungimento:(in(ogni(caso(per(saper(usare(la(
stealth(station(bisogna(conoscere(benissimo(l’anatomia.(
La(testa(del(paziente(viene(bloccata(con(un(device((Mayfield(kees(32points(head(holder)(solidale(al(
letto(operatorio(e(tramite(un’antenna(e(uno(stiletto(si(“naviga”(sulla(corteccia(cerebrale(come(se(si(
stesse(facendo(un(percorso(stradale.(
(
(
(
(
(
Vediamo(un’immagine(presa(dal(neuronavigatore:(glioblastoma(frontale(al(vertice(parasagittale(sx.(Lo(
strumento(ci(fornisce(anche(la(possibilità(di(fondere(le(immagine(di(DTI((trattografia)(per(andare(a(
vedere(se(la(lesione(disloca(nel(fascio(piramidale(o(addirittura,(come(può(capitare,(in(alcuni(casi(se(lo(
attraversa.((
(
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Neuro'oncologia!
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Nel( posizionamento( del( Mayfield( kees( 32points( head( holder( bisogna( evitare( le( aree( tratteggiate( in(
rosso( (con( muscolatura( sottostante)( come( anche( l’emergenza( di( strutture( nervose( come( il( nervo(
sovraorbitario(o(grande(occipitale(perché(altrimenti(al(risveglio(il(paziente(potrebbe(manifestare(delle(
disestesie(dolorose(molto(fastidiose.(
(
L’immagine( acquisita( dal( neuronavigatore( è( una( risonanza( magnetica( post( contrasto( in( 3D( che( poi(
viene(ricostruita(dal(software(dello(strumento(sui(3(piani((assiale,(sagittale(e(coronale).(Quando(però(
il(paziente(fa(la(RM(è(in(perfetto(clinostatismo(con(scatola(cranica(chiusa(e(cervello(che(“galleggia”(nel(
liquor(all’interno(della(scatola(cranica((con(un(peso(che,(secondo(la(spinta(di(Archimede,(passa(dagli(
1.321.4kg(effettivi(a(2002300(grammi).(Quando(il(neurochirurgo(apre(la(scatola(cranica(“deliquora”(e(il(
cervello( si( sposta( per( gravità( (ovviamente( non( galleggia( più)( e( quindi( il( neuronavigatore( perde( di(
efficacia,(non(si(hanno(più(i(parametri(giusti.(Questo(strumento(è(fondamentale(nel(planning(della(
craniotomia(ma(può(perdere(di(valenza(nei(grandi(approcci(dove(c’è(una(deliquorazione(importante.(
(
Approcci.chirurgici.
(
2Approccio. pterionale:( con( questo( tipo( di( approccio( si( fanno( circa( l’85%( degli( interventi( di(
neurochirurgia,(non(soltanto(di(tumori(ma(anche(di(aneurismi((di(a.(cerebrale(media,(a.(comunicante(
anteriore,(a.(oftalmica...)(e(patologie(riguardanti(la(sella.(
In( nero(
vediamo(
l’incisione(
chirurgica,( in(
blu( la(
craniotomia,(
in( rosso(
l’apertura(
durale.(
Accanto(
vediamo(
quali( sono( le(
aree( di(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
interesse(di(questo(tipo(d’approccio:(il(giro(frontale(inferiore,(il(polo(temporale,(l’opercolo(frontale,(
l’opercolo( temporale( e( la( regione( orbitaria.( ( Da( qui( possiamo( anche( intervenire( su( un( adenoma(
ipofisario(che(ha(un’estrinsecazione(sovra(diaframmatica.((
(
2Aproccio. temporale:. incisione(
chirurgica(più(ampia((“reverse(quesion(
mark”)( e( craniotomia( che( a( differenza(
dell’approccio( pterionale( (dove( si(
dirigeva(verso(il(frontale)(rimane(dietro(
l’arcata( zigomatica( e( scopre( solo( la(
parte( opercolare( dell’encefalo.( Con(
questo( tipo( di( approccio( andiamo( ad(
operare( nel( lobo( temporale,( in( modo(
particolare(nel(giro(temporale(medio(e(
inferiore,( a( livello( della( silviana,( nella(
regione(opercolare(parietale(e(temporo(
parietale(posteriore.(
(
2Approcci(sulla(linea.mediana,(quindi(sulla(convessità(cranica.(Da(qui(possiamo(raggiungere(il(terzo(
ventricolo,(il(corpo(calloso(il(pulvinar(e(i(gangli(della(base.(
(
2Altri(approcci(dalla(regione.occipitale.e.parietale.posteriore(
((
In(neurologia(si(parla(di(micro2neurochirurgia,(si(opera(quindi(con(il(microscopio(operatorio(che(è(di(
estrema(importanza(per(poter(realizzare(un(approccio(mini(invasivo.(
Da(una(piccola(craniotomia(si(può(raggiungere((una(grande(area(parenchimale(in(profondità(spostando(
il(microscopio(sui(3(piani(cartesiani((concetto(della(keyhole(surgery).(Un(altro(concetto(estremamente(
importante(in(neurochirurgia(è(l’approccio(trans2sulcale,(ossia(la(possibilità(di(sfruttare(i(solchi(e(le(
scissure(naturali(come(dei(corridoi(chirurgici(
! ! !
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Neuro'oncologia!
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Immagine:(se(un(tumore(è(localizzato(sulla(superficie(cerebrale(si(può(attuare(un(approccio(diretto(
(punto( 1),( ma( se( si( trovasse( in( profondità( nella( sostanza( bianca( (punto( 3)( ( si( sfrutta( un( corridoio(
intersulcale( per( raggiungere( la( lesione.( Attraversando( la( materia( grigia( (dove( troviamo( i( pirenofor)(
invece(si(lascerebbero(dei(danni(permanenti.(
(
Nell’immagine( a( dx( vediamo( un( preparato(
anatomico( che( mostra( il( lobo( parietale.( P1( è( il(
lobulo( parietale( superiore,( P2( il( medio,( P3(
l’inferiore( (P2( e( P3( rappresentano( un’area(
estremamente( nobile).( Per( operare( un( tumore( a(
questo( livello( non( si( può( “distruggere”( il(
parenchima(cerebrale(ma(bisogna(divaricare(il(solco(
interparietale( per( raggiungere( la( lesione( in(
profondità.(
(
(
Nell’immagine((sottostante(in(un(piano(assiale(vediamo(in(giallo(l’ansa(di(Meyer((radiazioni(ottiche)(
che(gira(sopra(il(corno(temporale(del(ventricolo(laterale(e(raggiunge(il(lobo(occipitale(dove(sono(situate(
l’area(visiva(primaria(e(secondaria.(Se(si(ha(una(lesione(a(livello(del(trigono(ventricolare(si(può(provare(
un(approccio(più(azzardato:(si(apre(la(dura(madre(in(corrispondenza(del(seno(sagittale(e(si(passa(nella(
scissura(interemisferica(andando(a(raggiungere(la(cella(media(del(trigono(ventricolare(schivando(le(
radiazioni(ottiche.(
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Neuro'oncologia!
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(
Come.si.asporta.un.tumore.
cerebrale?.
Il(tumore(origina(all’interno(della(sostanza(bianca(e(certe(volte(è(difficilmente(distinguibile(da(questa.(
Riconoscere(i(gliomi(di(alto(grado(è(un(po'(più(facile(perché(la(sostanza(bianca(sanguina(tantissimo(
quando( è( interessata( da( un( tumore( di( alto( grado.( La( resezione( si( fa( dall’interno( (single( window(
technique):( si( entra( nel( tumore( con( la( pinza. bipolare( e( con( l’aspiratore,( lo( si( svuota( dall’interno(
(“aspirandolo”)(e(quando(si(incontra(un(vaso(che(sanguina(lo(si(coaugula(con(la(pinza(bipolare.((
Esiste(anche(un(aspiratore.ad.ultrasuoni(che(frantuma(il(parenchima(tumorale(con(gli(ultrasuoni(prima(
di(aspirarlo.(Ovviamente(però(di(quando(in(quando(dovrò(tornare(alla(pinza(bipolare(e(all’aspiratore(
perché( frantumando( il( tumore( si( vanno( a( distruggere( anche( i( vasi( sanguigni( neo( formati( che(
sanguinano(abbondantemente(e(l’emostasi(deve(essere(accurata.(
(
(
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(
Acido.5OAminolevulinico.(5OALA).
Il(52ALA(è(un(composto(che(ha(trovato(un(grande(utilizzo(nella(chirurgia(dei(gliomi(di(alto(grado.(Si(
somministra( esogenamente( al( paziente( (1( compressa( 425( ore( prima( dell’intervento( chirurgico)( ed(
entra( nella( biosintesi( dell’eme( venendo( metabolizzato( a( protoporfirina2IX( (precursore( dell’eme,(
appunto).(La(protoporfirina2IX(ha(una(particolare(caratteristica:(esposta(a(una(luce(ultravioletta(con(
fronte(d’onda(di(circa(405(nanometri(emette(fluorescenza.((
Si( è( raggiunta( l’idea( di( operare( una( resezione. fluorescenza. guidata( perché( ( il( 52ALA( quando(
somministrato(esogenamente(determina(una(porfiria(iatrogena(e(le(cellule(tumorali((che(hanno(una(
ratio( di( 50:1( per( quanto( riguarda( la( biosintesi( della( protoporfirina2IX( rispetto( alle( cellule( normali)(
“brilleranno”(sotto(la(luce(ultravioletta.(L’intensità(della(fluorescenza(è(direttamente(proporzionale(al(
! ! !
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Neuro'oncologia!
numero(delle(cellule(e(agli(agglomerati(cellulari(in(alta(replicazione((quindi(più(brilla(e(più(è(maligno).(
(
Questa(tecnica(ha(rivoluzionato(la(chirurgia(dei(gliomi(di(alto(grado,(ma(c’è(un(rischio:(il(chirurgo(può(
essere(tentato(di(fare(la(“caccia(alla(fluorescenza”,(quindi(asportare(tutto(ciò(che(brilla.(In(realtà(è(
stato(dimostrato(che(la(fluorescenza(può(estendersi(oltre(al(tumore((ci(sono(interessamenti(cellulari(
anche(fuori(dal(ring(enhancement(del(mdc(della(RM)(e(così(facendo(si(rischia(di(sconfinare(in(un’area(
eloquente(e(procurare(un(deficit(anche(molto(importante(al(paziente.((
(
Awake.surgery.
La( chirurgia( per( i( gliomi( di( alto( grado( in( aree( eloquenti( ha( portato( all’evoluzione( della( cosidetta(
chirurgia(da(sveglio:(
il(paziente(viene(addormentato(per(la(craniotomia,(viene(risvegliato(per(la(mappatura(cerebrale((come(
vediamo(nell’immagine(si(vanno(a(numerare(le(aree(eloquenti(come(l’area(di(Broca,(l’area(motoria(
primaria,( il( fascio( piramidale…),( si( mappano( le( aree( e( si( riaddormenta( il( paziente.( Si( procede( alla(
enucleazione(del(tumore(per(poi(svegliarlo(e(andare(a(mappare(in(profondità(anche(la(sostanza(bianca.(
Nell’immagine( vediamo( la( resezione( di( un( glioma( insulare( che( non( ha( portato( ad( alcun( deficit(
neurologico.(Per(fare(questo(tipo(di(chirurgia(è(necessaria(una(struttura(che(fornisca(strumentazione(
adeguata(e(una(collaborazione(minuziosa(e(di(fiducia(tra(neurofisiopatologo,(chirurgo(e(anestesista.(
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(
Dott.ssa(M.(Mandarano!
(
CLASSIFICAZIONE.ANATOMOOPATOLOGICA.DEI.TUMORI.DEL.SNC!
(
Nella(gestione(dei(pazienti(neuro(oncologici(l’inquadramento(clinico,(anatomopatologico(e(molecolare(
ad(opera(del(gruppo(multidisciplinare(sono(molto(importanti(e(identificare(correttamente(la(neoplasia(
permette(di(determinarne(la(prognosi(ed(il(miglior(approccio(terapeutico.!
(
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Neuro'oncologia!
Possiamo( individuare( grandi( famiglie( di(

tumori( che( originano( dal( tessuto(
neuroepiteliale,( da( nervi( periferici,( dalle(
meningi,( dal( mesenchima,( linfomi,( tumori( a(
cellule( germinali,( della( regione( sellare( e(
tumori(metastatici.(!
(
A(seconda(delle(statistiche(vediamo(che(il(202
60%(dei(tumori(endocranici(sono(metastasi(e(
le(restanti(sono(neoplasie(primitive.(Le(prime(
fra(tutte(sono(le(neoplasie(che(derivano(dalle(
cellule(della(glia:(i(gliomi.!
(
Le(cellule(della(glia(sono(delle(vere(e(proprie(
cellule(di(supporto((in(greco(glia=(colla)(per(i(
neuroni(e(le(altre(cellule(nervose.(Abbiamo:!
(
2cellule.della.microglia,(immunocompetenti(con(funzione(fagocitica.!
2astrociti,( deputati( al( mantenimento( dell’omeostasi( di( acqua( e( ioni,( mantenimento( della( BEE( e(
supporto(delle(sinapsi((“gli(astrociti(fanno(molto(più(di(questo”).!
2oligodendrociti,(deputati(alla(produzione(di(mielina(e(supporto(trofico(per(gli(assoni.(!
2ependimociti,( rivestono( il( sistema( ventricolare( e( sono( implicati( nella( produzione( del( liquor.( Sono(
anche(importanti(cellule(per(una(eventuale(neuro(rigenerazione.!
2progenitori. NG2,( danno( origine( alla( linea( oligodendrocitaria( e( in( corso( di( studio( perché(
probabilmente(sono(vere(e(proprie(cellule(staminali.!
(
(
L’oligodendrocita(ha(una(caratteristica((morfologia(rotondeggiante(con(nucleo(centrale(e(alone(chiaro(
perinucleare( tanto( da( essere( definita( “cellula( ad( uovo( fritto”.( Dagli( oligodendrociti( derivano( gli(
oligodendrogliomi.(!
(
Gli(astrociti(presentano(numerose(protrusioni(citoplasmatiche(che(conferiscono(loro(una(caratteristica(
forma(“a(stella”.(Dagli(astrociti(derivano(gli(astrocitomi.(!
(
Dagli(ependimociti(derivano(gli(ependimomi.!
(
Dai(glioblasti(prendono(origine(i(glioblastomi.!
(
I(tumori(endocranici(primitivi(più(frequenti(sono(quelli(che(originano(dalla(linea(gliale(e(primo(tra(tutti(
il(glioblastoma.multiforme((che(è(anche(l’istotipo(più(aggressivo).!
Per( una( classificazione( più( accurata( l’istopatologo( normalmente( fa( anche( il( grading( di( queste(
neoplasie,(molto(utile(per(predire(il(comportamento(biologico(dei(tumori(dando(una(sorta(di(scala(di(
malignità(di(queste(entità(patologiche.(Si(vanno(a(valutare(caratteristiche(che(possono(essere(dedotte(
dalla( colorazione( ematossilina2eosina( andando( ad( esaminare( il( potenziale( proliferativo,( la( capacità(
infiltrativa( della( neoplasia,( la( presenza( o( assenza( di( necrosi( e/o( proliferazione( microvascolare.( Al(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
grading( corrispondono,( oltre( al( comportamento( biologico( della( neoplasia,( anche( le( possibilità(
terapeutiche(che(ha(quel(paziente.(La(WHO(suddivide(sulla(base(di(questi(parametri(tumori(del(SNC(
(in(particolare(i(gliomi(diffusi)(da(un(grado(I(a(un(grado(IV.!
(
Grado.I.2(presenta(una(citologia(molto(blanda(e(cellule(molto(simili(a(quelle(normalmente(presenti(a(
livello( gliale,( quindi( abbiamo( un( elevato( grado( di( differenziazione( della( neoplasia( con( di( solito( una(
bassa(conta(mitotica((ridotta(capacità(proliferativa).(La(crescita(solitamente(è(circoscritta(e(non(infiltra(
le(strutture(circostanti.(Il(trattamento(chirurgico(è(spesso(risolutivo.!
(
Grado. II( –( presenta( una( maggiore( atipia( citologica,( iniziamo( a( vedere( delle( variazioni( di( forma( e(
alterazioni(nel(rapporto(nucleo2citoplasma.(Aumenta(l’ipercromasia(nucleare((un(altro(indice(di(atipia(
citologica)( e( di( solito( sono( infiltrative,( quindi( presentano( una( crescita( diffusa( rispetto( al( tessuto(
cerebrale(circostante.(Abbiamo(ancora(un(basso(indice(proliferativo(ma(queste(neoplasie(hanno(un(
comportamento(leggermente(più(aggressivo:(tendono(a(ricorrere(e(alcune(volte(possono(recidivare(e(
dare(lesioni(di(più(alto(grado.(Nonostante(ciò(la(prognosi(è(abbastanza(buona((sopravivenza(media(
superiore(a(5(anni).!
(
Grado.III(–(presenta(una(maggiore(evidenza(istologica(di(malignità(con(atipie(più(marcate,(comparsa(
di(nucleolazione,(multinucleazione(e(attività(mitotica(“brisk”.(Anche(queste(neoplasie(hanno(capacità(
infiltrative(e(in(questo(caso(la(terapia(chirurgica(da(sola(non(è(sufficiente:(il(pz(deve(essere(trattato(
anche(con(radio(terapia(e/o(chemioterapia.!
(
Grado.IV(2((le(neoplasie(maggiormente(aggressive.(Presentano(evidente(anaplasia,(elevatissima(attività(
mitotica,(comparsa(di(necrosi(come(conseguenza(dell’elevato(indice(di(proliferazione(di(queste(cellule,(
comparsa( di( proliferazioni( microvascolari( (cioè( non( un( numero( maggiore( di( vasi( ma( vasi( che(
presentano( un( endotelio( pluristratificato)( per( l’apporto( di( sostanze( nutritive( all’interno( di( questa(
neoplasia( che( necessita( di( maggiori( nutrienti( proprio( per( la( sua( elevata( attività( proliferativa.(
Presentano( una( diffusa( infiltrazione( del( parenchima( e( delle( strutture( circostanti,( propendono( a(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
disseminarsi(per(via(liquorale(e(la(loro(evoluzione(è(molto(rapida(sia(nel(pre(che(nel(post(operatorio.!
(
Esempio( astrocitoma:(
2immagine( a( sx:( Astrocitoma( grado( II.(
Proliferazione( ordinata,( cellule( molto(
somiglianti( agli( astrociti( normalmente(
rinvenuti(nel(SNC,(no(proliferazione(vascolare,(
no(mitosi,(no(necrosi.!
(
2immagine(a(dx:(Astrocitoma(grado(III.(Iniziano(
a( comparire( atipie( cellulari( (parte( centrale),(
aumenta( il( rapporto( nucleo( citoplasma,(
ipercromasia(e(iniziano(a(comparire(strutture(
vascolari(ispessite.!
(
(
(
(
Esempio(oligodendroglioma:!
2immagine( a( sx:( Oligodendroglioma( grado( II.(
Caratteristiche( cellule( a( uovo( fritto,( piccole( e(
ordinate(con(alone(perinucleare,(no(mitosi,(no(
proliferazione(microvascolare.!
(
2immagine( a( dx:( Oligodendroglioma( grado( III.(
Proliferazione( delle( cellule( (sebbene(
rimangano( piccole( e( senza( evidenti( atipie(
citologiche)( più( disordinata,( variazione( in(
forma( e( dimensioni,( comparsa( di( strutture(
vascolari.!
(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
Esempio(glioblastoma.multiforme:!
Il( glioblastoma( multiforme( è( quasi( per(
definizione( un( grado( IV.( Si( dice( multiforme(
proprio( perché( il( grado( di( anaplasia( può(
portare(a(infinite(combinazioni(morfologiche(
tanto( che( nessuna( è( propriamente(
caratteristica.(La(crescita(di(queste(cellule(è(
completamente( disorganizzata,( vediamo( in(
rosso(numerosi(vasi(con(pareti(molto(spesse(
e( sulla( sx( si( vedono( zone( di( necrosi( con(
cellule( ancora( vitali( che( tendono( a( disporsi(
“a( palizzata”( attorno( a( queste( necrosi(
centrali.( Si( possono( evidenziare( anche(
alcune( figure( mitotiche( (parte( dx,( vicino( al(
vaso(verticale).!
(!
(
Nel(tempo(si(è(visto(che(nonostante(le(caratteristiche(da(esaminare(siano(ben(precise(c’era(una(grande(
eterogeneità(inter2osservatore(tra(i(patologi(e(quindi(nessuna(di(esse(era(abbastanza(specifica(da(poter(
predire(l’outcome(del(paziente.(Nel(2000(per(quanto(riguarda(i(glioblastomi(primitivi(la(sopravvivenza(
media(era(inferiore(a(1(anno(e(quindi(si(è(capito(che(la(sola(classificazione(istogenetica(e(il(grading(
istologico( (benchè( dessero( informazioni( molto( importanti)( non( erano( da( sole( sufficienti( per( un(
effettivo(inquadramento(del(paziente(a(fini(prognostici(e(terapeutici.(!
(
Con( la( classificazione( WHO( del( 2007( è( stato( introdotto( il( concetto( che( la( valutazione( dello( status(
genetico(delle(neoplasie(potesse(portare(ad(un(miglior(inquadramento(delle(categorie(standard.(!
(
Questo( si( è( poi( tradotto( con( l’uscita( della( nuova( classificazione( del( 2016( che( ha( reso( questa(
informazione(genetica(obbligatoria(per(porre(diagnosi(di(gliomi(diffusi(del(SNC.(Oggi(dobbiamo(quindi(
basarci(sia(sulle(caratteristiche(istopatologiche(che(su(quelle(molecolari(delle(singole(neoplasie(che(
andiamo(ad(esaminare.!
(
A( sx( abbiamo( la( vecchia( classificazione( del(
2007(che(si(basava(sulla(cellula(di(origine(e(a(
dx( vediamo( come( esistano( delle( grandi(
famiglie( in( cui( i( tumori( di( derivazione(
astrocitaria( si( combinano( con( quelli( di(
derivazione( oligodendrogliale( in( base( alla(
presenza/assenza( di( particolari( mutazioni(
genetiche.!
(
Prima(fra(tutte(è(la(mutazione((della(isocitrato.
deidrogenasi( (IDH),( poi( abbiamo( anche( la(
presenza( di( una( coOdelezione. 1p/19q,( la(
mutazione( di( ATRX,( di( TP53,( di( EGFR,. PTEN,(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
BRAF(ecc.!
(Da( uno( stesso( progenitore( neurale( cellulare( si( possono( sviluppare( tutta( una( serie( di( categorie(
neoplastiche(ben(definite,(ognuna(con(la(sua(caratteristica(specifica.!
(
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Un(grande(passo(avanti(per(la(stratificazione(prognostica(di(questo(tipo(di(tumori(è(stato(fatto(con(la(
scoperta(di(mutazioni(puntiformi(per(i(geni(della.IDH((circa(il(90%(di(queste(mutazioni(è(a(carico(della(
IDH21(r132h)(che(dà(origine(ad(una(proteina(in(cui(una(arginina(in(posizione(132(viene(sostituita(con(
un’istidina.(Possiamo(identificare(questa(proteina(con(degli(anticorpi(immunoistochimici.(Si(è(scoperto(
che(questa(mutazione(è(il(principale(driver(per(la(classificazione(molecolare(dei(gliomi(diffusi(in(quanto(
sembrerebbe( essere( implicata( nelle( prime( fasi( dell’oncogenesi.( Non( se( ne( conosce( ancora( bene( il(
meccanismo,( secondo( alcuni( c’è( una( loss! of! function( che( porta( ad( una( riduzione( dell’alfa2
chetoglutarato( e( del( NADPH,( secondo( altri( ci( sarebbe( una( gain! of! function( con( un’aumentata(
produzione(di(alfa2chetoglutarato((tossico).!
Questo( tipo( di( mutazione( si( riscontra( per( lo( più( nei( tumori( gliali( a( basso( grado( ( come( astrocitomi,(
oligodendrogliomi( o( oligoastrocitomi( di( grado( II( o( III( (gli( oligoastrocitomi,( come( vedremo,( non(
verranno(più(classificati(così(se(presentano(questa(mutazione).!
(
Questa(mutazione(è(presente(in(<10%(dei(glioblastomi!multiformi!primitivi(mentre(è(caratteristica(di(
quelli(secondari,(i(quali(sembrerebbero(insorgere(da(neoplasie(di(più(basso(grado((di(solito(astrocitomi)(
che( poi( nel( tempo( evolvono( accumulando( ulteriori( mutazioni( in( glioblastomi! secondari( dando(
manifestazione(di(se(con(questo((fenotipo(più(aggressivo.(!
(
Questo(tipo(di(mutazione(ha(un(impatto(prognostico(rilevante:(come(possiamo(vedere(nei(grafici(in(
figura( i( tumori( con( mutazioni( IDH( (linea( rossa),( siano( essi( glioblastomi( (forma( più( aggressiva)( o(
astrocitomi(di(più(basso(grado,(presentano(una(sopravvivenza(maggiore((quasi(doppia)(rispetto(alla(
loro(controparte(non(mutata,(cioè(wild(type((linea(blu).!
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Neuro'oncologia!
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Oltre(alla(mutazione(di(IDH(è(importante(verificare(la(presenza(della(coOdelezione.1p/19q.(delezione(
contemporanea(del(braccio(corto(del(cromosoma(1(e(del(braccio(lungo(del(cromosoma(19).(Già(dal(
1994(sapevamo(che(la(presenza(di(questa(codelezione(indicava(un(tumore(oligodendrogliale(che(aveva(
una(maggiore(sensibilità(alla(chemioterapia(e(si(correlava(ad(una(migliore(sopravvivenza.!
Se(questa(co2delezione(si(associa(alla(mutazione(di(IDH(si(può(porre(diagnosi((sempre(accompagnata(
da( quella( istologica)( di( oligodendroglioma. diffuso. IDH. mutato. e. 1p/19q. coOdeleto( che( ha( una(
prognosi(molto(buona.!
(
Inoltre(la(presenza(di(mutazioni(a(carico(di(TP53((codificante(per(la(p53,(fattore(di(trascrizione(che(
regola(il(ciclo(cellulare(e(si(comporta(da(oncosoppressore)(e(ATRX.(codificante(per(una(proteina(che(
lega(la(cromatina(che(normalmente(viene(espressa(in(tutte(le(cellule(della(glia(e(le(cellule(in(generale)(
ci(consente(di(stratificare(ancora(meglio(le(neoplasie(gliali.(!
(
La(presenza(della(mutazione(di(TP53(non(può(essere(contemporanea(alla(co2delezione(1p/19q,(quindi(
se(abbiamo(questa(mutazione(possiamo(escludere(dalla(nostra(classificazione(l’oligodendroglioma(di(
cui(abbiamo(parlato(prima.(È(molto(frequente(invece(riscontrarla(nei(glioblastomi(IDH(mutati.!
(
La( mutazione( di( ATRX( comporta( la( perdita( dell’espressione( di( questa( proteina( e( l’allungamento(
alternativo(dei(telomeri.(Se(c’è(questa(mutazione(non(possiamo(avere(in(contemporanea(la(mutazione(
che( attiva( il( promotore( di( TERT( (tipica( degli( oligodendrogliomi( con( codelezione( 1p/19q( e( dei(
glioblastomi(senza(mutazione(IDH).!
(
La( presenza( di( mutazioni( ATRX( o( TP53( in( tumori( con( IDH( mutato( ma( senza( codelezione( 1p/19q(
possono(classificare(la(neoplasia(come(astrocitoma(diffuso(IDH(mutato(che(ha(una(prognosi(migliore(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
rispetto(a(quello(IDH(non(mutato(ma(leggermente(peggiore(rispetto(a(oligodendroglioma(IDH(mutato.(!
(
Quindi(sostanzialmente(andando(a(verificare(queste(mutazioni((IDH,(codelezione(1p/19q,(ATRX,(TP53)(
possiamo(già(dividere(in(2(grandi(famiglie(i(gliomi(diffusi:!
2IDH.mutati,(prognosticamente(migliori(e(meno(aggressivi!
2IDH.wild.type((non(mutati)!
(
Problema:( non( tutti( gli( ospedali( possono( permettersi( queste( analisi( molecolari( per( ragioni(
economiche.(Inoltre(per(problemi(legati(alla(processazione(dei(campioni(o(per(la(scarsità(del(materiale(
che(arriva(da(esaminare((non(sempre(il(chirurgo(può(effettuare(una(escissione(ampia)(spesso(questi(
non(possono(essere(caratterizzati(da(un(punto(di(vista(molecolare.(La(WHO(ha(previsto(in(questi(casi(
di(classificare(le(neoplasie(solo(sulla(base(istologica(andando(ad(aggiungere(alla(diagnosi(il(termine(
“NOS”((non(altrimenti(specificato).(!
(
Per( quanto( riguarda( i( glioblastomi( è( molto( importante( andare( a( riconoscere( queste( due( linee(
differenziative:!
1.(Quella(che(porta(al(glioblastoma.secondario(che(sostanzialmente(prende(origine(da(forme(gliali(di(
più(basso(grado(per(poi(svilupparsi.!
2.( Quella( molto( più( aggressiva,( IDH( wild( type,( dove( possiamo( avere( altre( mutazioni( come( TERT,(
amplificazione(EGFR(e(PTEN.!
(
Queste( due( famiglie( hanno(
anche( delle( presentazioni(
cliniche( diverse:( di( solito( i(
glioblastomi( wild( type(
colpiscono(soggetti(più(anziani(
mentre( quelli( IDH( mutati(
vanno( a( colpire( soggetti( più(
giovani( con( età( media( di( 45(
anni( e( spesso( con(
localizzazione(a(livello(del(lobo(
frontale,( ma( hanno( una(
prognosi( migliore( rispetto( a(
wild(type.!
(
La( classificazione( molecolare(
WHO(2016(ci(ha(consentito(di(
identificare( delle( nuove( entità( come( il( glioma. diffuso. della. linea. mediana. H3K27. mutato( per( la(
diagnosi( del( quale( dobbiamo( sempre( combinare( il( fenotipo( (istologia:( a( differenziazione( gliale),( la(
localizzazione((linea(mediana),(il(pattern(di(crescita((diffuso)(e(la(presenza(di(questa(mutazione.(È(una(
entità(tipica(dell’età(infantile(e(purtroppo(è(un(grado(IV((prognosi(infausta).!
(
Un’altra(entità(è(l’ependimoma.positivo.per.la.fusione.del.gene.RELA,(70%(dei(tumori(sopratentoriali(
dell’infanzia((prognosi(infausta).!
(
! ! !
!
Neuro'oncologia!
La(classificazione(molecolare(ci(consente(anche(di(identificare(i(tumori(trattabili(con(target(therapy.(
Neoplasie( con( mutazione( EGFR,( presente( nel( 40%( dei( glioblastomi( IDH( wild( type,( possono( essere(
trattate( con( inibitori( delle( tirosin( chinasi.( Abbiamo( una( target( therapy( anche( per( neoplasie( con( la(
mutazione( di( BRAF( v600e,( riscontrabile( nei( glioblastomi( wild( type( epitelioidei,( negli( astrocitomi(
pielocitici( (non( fanno( parte( dei( gliomi( diffusi( ma( presentano( una( crescita( più( circoscritta( e( una(
prognosi(ottima),(nello(xantoastrocitoma(pleomorfo.(!
(
Abbiamo(dei(marker(predittivi((come(l’ipermetilazione.
del. promotore. MGMT)( che( ci( consentono( di(
identificare( quelle( neoplasie( gliali( che( possono(
rispondere(agli(agenti(alchilanti.(!
(
(
(
(
(
(
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(
(
(
Si(possono(poi(fare(le(cosiddette(indagini.molecolari.
surrogate:(molte(di(queste(mutazioni(producono(delle(
proteine(caratteristiche(contro(le(quali(esistono(degli(
anticorpi(utili(alla(loro(identificazione.!
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(
(
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Neuro'oncologia!
Come(si(vede(nell’immagine(di(sx(una(positività(nucleare(ci(dice(che(è(presente(la(mutazione,(ma(la(
negatività(di(questo(marcatore(non(esclude(la(mutazione:(il(90%(ha(un(la((mutazione(IDH21(r132h(ma(
il(restante(10%(potrebbe(avere(un(altro(tipo(di(mutazione(a(livello(di(IDH1(o(di(IDH2(che(poi(va(studiata(
con(il(sequenziamento(molecolare.!
(
Sicuramente( l’analisi( molecolare( è( importante( ma( è(
comunque( necessaria( l’integrazione( con( la(
diagnostica( istopatologica.( In( primis( per( porre(
diagnosi(morfologica(di(glioma(diffuso,(per(accertarsi(
che( quel( tumore( cerebrale( sia( primitivo( del( SNC( (e(
distinguerlo( da( una( metastasi),( per( fare( il( grading(
tumorale( (che( rimane( comunque( uno( dei( criteri( per(
stabilire( la( prognosi( del( paziente( assieme( alle(
caratteristiche( cliniche)( e( indirizzare( la( scelta(
dell’esame(genotipico.!
Bisogna( capire( se( basta( la( sola( analisi( istochimica(
surrogata( o( se( dobbiamo( fare( approfondimenti(
molecolari(i(cui(risultati(andranno(contestualizzati(con(
il(gruppo(multidisciplinare.!
(
(
CASO.CLINICO!
f,(67(anni,(si(presenta(a(inizio(2016((appena(introdotta(questa(nuova(classificazione).(Presenta(una(
massa( diffusa,( e( all’esame( istologico( troviamo( piccole( cellule( con( alone( chiaro( (riconducibile( a(
oligodendroglioma).(Non(presenta(mutazioni(di(IDH1,(ATRX(ed(ha(un(basso(indice(proliferativo.!
Diagnosi:(oligodendroglioma(non(IDH(mutato((prognosi(abbastanza(buona).!
(
A(distanza(di(2(mesi(la(lesione(si(è(trasformata,(cavitazione(centrale(indice(di(necrosi,(massa(ben(più(
circoscritta( sebbene( irregolare( e( la( pz( poi( è( andata( in( rapida( progressione( fino( alla( morte.(
Probaabilmente( si( trattava( di( una( forma( di( glioblastoma( non( riconoscibile( dal( solo( fenotipo( e( se(
avessimo(approfondito(con(ulteriori(indagini(molecolari(avremmo(classificato(meglio(la(neoplasia(e(
cambiato(la(terapia.!
(
La( diagnosi( istopatologica( va( integrata( con( i( parametri( molecolari( ma( anche( poi( con( un( adeguato(
dialogo(con(i(colleghi(del(gruppo(multidisciplinare(per(poter(poi(garantire(ad(ogni(paziente(la(migliore(
gestione(della(malattia(e(la(miglior(terapia.(!
(
Domanda:!
Quindi(la(maggior(parte(di(queste(mutazioni(sono(positive(da(un(punto(di(vista(prognostico?!
Dipende,( sicuramente( quelle( di( IDH( si,( come( anche( la( co2delezione( 1p/19q.( Poi( per( esempio(
l’amplificazione(di(EGFR(di(per(se(caratterizza(dei(glioblastomi(a(rapida(crescita,(ma(il(dato(positivo(è(
l’esistenza(di(inibitori(delle(tirosin2chinasi(che(possono(essere(utilizzati(nel(trattamento.!
(!
!
Neuro&oncologia-
!
!
!
Aspetto!neuro+radiologico!della!diagnostica!dei!gliomi.!
Premettiamo! che! il! termine! “avanzate”! riferito! alle! procedure! è! diventato! improprio! in! quanto! queste!
tecniche!fanno!parte!della!routine!degli!studi!delle!neoplasie!cerebrali.!!
!
Andiamo!per!ordine.!La!valutazione!delle!neoplasie!cerebrali!viene!fatta!con!due!tipi!di!approcci:!lo!studio!
morfologico,!che!vedremo!per!primo!effettuato!in!base!alle!caratteristiche!di!segnale!T1,!T2,!T2!star!e!all’!
integrità! o! meno! della! barriera!
ematoencefalica.!
!Possiamo! dedurre! delle! caratteristiche!
macroscopiche! e! in! minor! misura!
caratteristiche! microscopiche! delle!
lesioni.!!
In! particolare! andiamo! a! vedere! se! ci!
sono! componenti! cistiche,! emorragiche,!
fenomeni!necrotici!e!ci!facciamo!un’idea!
indiretta! della! densità! cellulare! del!
tessuto! neoplastico! nonché!
dell’eventuale!presenza!di!melanina.!Con!
il! contrasto! invece! studiamo!
essenzialmente! l’integrità! della! barriera!
ematoencefalica.!!
Vedremo! con! lo! studio! funzionale! che! il!
contrasto!serve!anche!ad!altro.!!
Vediamo!alcuni!esempi:4!casi!di!gliomi.!!
Vanno!dal!più!benigno!in!alto!a!sinistra!al!
più! maligno,! un! aspetto! caratteristico! in! questo! caso! a! farfalla! in! basso! a! destra.! Le! caratteristiche! da!
prendere! in! considerazione! nella! morfologia! sono:! l’omogeneità! del! segnale,! i! margini! netti,! la! scarsità!
dell’edema,!la!mancanza!di!prese!di!contrasto.!Mano!a!mano!che!andiamo!verso!lesioni!più!maligne!queste!
aumentano.!Nel!quarto!grado!queste!caratteristiche!sono!molto!accentuate.!Nel!glioblastoma!oltre!ad!aree!
necrotiche!(che!non!prendono!contrasto)!ci!sono!zone!più!scure!che!sono!quelle!emorragiche!e!potrebbero!
in!parte!essere!anche!calcifiche.!Possiamo!già!in!base!alla!sola!morfologia!ipotizzare!di!fronte!a!che!tipo!di!
neoplasia!ci!troviamo.!
!
Passiamo!adesso!all’!approccio!funzionale,!quello!che!impropriamente!viene!chiamato!così.!Parliamo!delle!
tecniche!“avanzate”.!Sono!quattro!e!il!professore!le!tratterà!nell’!ordine!in!cui!queste!sono!state!introdotte.!!
La#spettroscopia,!sono!circa!trenta!anni!che!viene!utilizzata,!studia!essenzialmente!le!modificazioni!neuro+
metaboliche!delle!neoplasie.!!
La#diffusione,!introdotta!subito!dopo,!studia!la!densità!cellulare!delle!lesioni.!!
La# perfusione,! con! questa! soprattutto! i! neuroradiologi! valutano! la! presenza! di! una! neo+angiogenesi!
tumorale.!!
La#trattografia,!valuta!l’integrità!dei!fasci!neuronali.!!
!
Neuro&oncologia-
!
!
Questo!è!l’esempio!di!una!spettroscopia!del!protone!che!ci!indica!quali!sono!i!metaboliti!che!noi!prendiamo!
in! considerazione.! Principalmente! sono! i! primi! tre.! Il! rapporto! tra! il! primo! è! il! terzo! ci! interessa!
particolarmente.!!
L’!N2acetiaspartato#è!un!marker!neuronale!specifico,!se!nella!neoplasia!il!picco!dell’N+acetilaspartato!è!ben!
rappresentato!ci!indica!che!c’è!del!tessuto!neuronale!ed!è!funzionante.!!
Il!secondo!metabolita,!che!è!la!colina,!è!presente!nelle!membrane!cellulari!e!aumenta!tutte!le!volte!che!c’è!
sintesi!o!distruzione!di!membrana.!La!sintesi!aumentata!può!essere!segno!di!un!tumore.!!
La#creatina!è!un!punto!di!riferimento!per!la!quantificazione!di!questi!due!metaboliti!che!non!è!assoluta!ma!
nella!maggior!parte!dei!casi!relativa!al!rapporto!tra!di!loro!e!rimane!pressoché!costante!nelle!varie!neoplasie.!
Potrebbe!nelle!più!maligne!tendere!a!ridursi.!
!Il!lattato#ed#i#lipidi!sono!i!picchi!più!a!destra.!I!lipidi!sono!sempre!positivi!(vanno!sempre!in!alto),!il!lattato!a!
seconda!del!tempo!di!ECO!che!utilizziamo!può!essere!un!picco!negativo!o!positivo.!Stanno!ad!indicare!che!
nella!parte!centrale!della!neoplasia!(quella!che!soffre!di!più!la!mancanza!di!ossigeno!perché!cresciuta!troppo!
rapidamente!in!rapporto!a!quanto!nasce!il!letto!vascolare)!si!sono!attivati!i!fenomeni!di!glicolisi!anaerobia!e!
quindi!il!prodotto!terminale!di!questo!ciclo!è!il!lattato.!
Ecco!cosa!succede!in!una!neoplasia!cerebrale:!l’aumento!della!colina!per!l’intensa!replica!delle!cellule!gliali,!
ma! nella! porzione! centrale! dove! c’è! necrosi! spesso! la! colina! può! anche! ridursi.! Questo! vuol! dire! che! il!
campionamento!va!fatto!nella!parte!solida!del!tumore!per!avere!le!notizie!più!importanti.!!
L’! N+acetilaspartato!tende! a!ridursi! perché! i! neuroni! vengono! compressi! dal! tessuto! che! gli!cresce! vicino.!
Qualche!volta!quando!nella!neoplasia!non!c’è!N+acetilaspartato!potrebbe!essere!un!campanello!d’allarme!
per!una!neoplasia! che!non! origina!dal!tessuto!nervoso!ma!da!qualcos’altro!(ad!esempio!un!meningioma).!
Comunque!di!origine!non!neuronale.!La!creatina!è!un!punto!di!riferimento!e!anche!il!lattato.!!
!
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Neuro&oncologia-
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!
Alcuni!esempi.!In!alto!troviamo!uno!spettro!“in!salita”!che!definiamo!normale.!!
La!colina!è!circa!un!terzo!del!valore!del!N+acetilaspartato,!la!creatina!è!leggermente!superiore.!
!Dall’!altro! lato!del!campionamento!invece! c’è! una!lesione,!la! caratteristica! dello!spettro!si!inverte,!è!uno!
spettro!“in!discesa”!perché!la!colina!è!aumentata,!il!tessuto!nervoso!che!soffre!è!disfunzionale!e!fa!calare!il!
picco!dell’N+acetilaspartato.!Nella!riga!di!mezzo!troviamo!due!casi!dove!manca!del!tutto!L’!N+acetilaspartato!
perché,!come!dicevamo!prima,!la!neoplasia!prende!origine!da!strutture!che!non!sono!neuronali.!La!maggior!
parte!delle!neoplasie!non!prende!origine!dal!neurone!ma!dalla!glia,!ma!qui!con!tessuto!neuronale!intendiamo!
tutto!l’insieme.!Ricordiamo!che!ci!sono!delle!strutture!cerebrali!dove!non!ci!sono!neuroni,!se!ad!esempio!la!
neoplasia!origina!dalla!meninge!L’!N+acetilaspartato!non!sarà!rappresentato.!!
Ma!grande!importanza!ha!anche!trovare!uno!spettro!di!questo!tipo!in!una!metastasi!di!una!lesione,!dove!non!
c’è!per!niente!N+acetilaspartato,!in!un!soggetto!che!ha!una!neoplasia!primitiva!nota,!ci!conferma!che!non!si!
tratta!di!una!lesione!neuronale!ma!di!altro!genere.!
Questi!sono!due!esempi,!a!destra!è!una!metastasi,!questa!qui!per!il!campionamento!del!papilloma!nel!plesso!
coroideo.! Infine! due! casi! che! esulano! dall’! argomento! tumori! perché! questo! ha! un! aspetto! praticamente!
nomale!ad!eccezione!del!fatto!che!c’è!un!picco!di!lattato,!è!il!caso!di!una!MELAS,!una!malattia!mitocondriale!
dove! come! conseguenza! dell’alterazione! metabolica! viene! prodotto! lattato.! Si! trova! questo! segno!
caratteristico!che!va!a! confermare! il!sospetto!clinico.!Qui!invece! abbiamo!un!“trabocchetto”,!sembra! una!
neoplasia!maligna!con!un!valore!alto!di!colina!e!N+acetilaspartato!basso!ma!è!uno!spettro!che!troviamo!anche!
in!casi!di!ischemia!in!fase!acuta.!Perché!la!colina!aumenta!sia!in!caso!di!sintesi!di!membrana!ma!anche!in!caso!
di!distruzione!quindi!la!disfunzione!cellulare!è!spiegata!logicamente!visto!che!si!parla!di!ischemia,!per!quanto!
riguarda!il!lattato!e!lipidi!ricordiamo!il!discorso!della!glicolisi!anaerobia!e!capiamo!bene!come!si!possa!avere!
questo!quadro.!
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Neuro&oncologia-
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La!spettroscopia!si!può!fare!in!due!modi:!la!principale!è!la!spettroscopia!single!voxel,!in!cui!viene!posizionato!
un!campione!sulla!zona!più!rappresentativa!della!lesione!e!si!estrae!un!unico!spettro,!sulla!destra!vediamo!
uno!spettro!patologico!in!discesa.!Questa!è!una!versione!anaplastica.!Possiamo!anche!fare!campionamenti!
più!piccoli!con!molti!voxel!e!si!chiama,!appunto,!spettroscopia!multi!voxel.!Possiamo!andare!a!campionare!in!
parti! contigue! la! lesione! e! anche! parti! interne! della! lesione:! ci! permette! di! stabilire! a! seconda! di! quanto!
questa!transizione!tra!tessuto!sano!e!patologico!sia!netta,!se!la!lesione!cresce!in!maniera!espansiva,!come!ad!
esempio!una!metastasi!e!quindi!sposta!il!tessuto!più!che!infiltrarlo!o!se!invece!questa!transizione!avviene!in!
maniera!più!indefinita!(quindi!la!troviamo!anche!a!distanza!del!margine!che!ci!sembra!l’estremo!del!tessuto!
patologico).!!
In!quel!caso!noi!ipotizziamo!una!lesione!a!crescita!infiltrativa,!delle!quali!il!glioblastoma!è!il!paradigma.!
!In!questo!caso!direi!la!lesione!e!il!suo!aspetto!è!di!tipo!infiltrativo.!È!utile!per!stabilire!la!modalità!di!crescita!
e!la!tendenza!di!infiltrazione.!!
La!spettroscopia!multivoxel!serve!a!campionare!le!lesioni!ampie!che!magari!coinvolgono!parti!distanti!dello!
stesso!emisfero!cerebrale.!Una!delle!applicazioni!può!essere!nel!linfoma!cerebrale!primitivo,!la!spettroscopia!
ci!fa!vedere!spesso!un!bel!picco!di!lipidi,!elemento!che!ci!aiuta!nella!diagnosi.!!
Neuro&oncologia-
!
Ma! un’importanza! maggiore! la!
spettroscopia!la!riveste!quando!si!
tratta!di!stabilire!(!visto!l’avvento!
di!terapie!radianti!ad!alte!dosi)!a!
distanza! anche! di! mesi! dal!
trattamento!se!si!possa!verificare!
che!vediamo!crescere!una!lesione!
della! quale! non! abbiamo!
riferimenti! certi! per! sapere! se!
siamo!di!fronte!a!una!lesione!che!
sta! recidivando! o! a! un! effetto!
della! terapia! che! abbiamo!
effettuato,! la! così! detta!
radionecrosi.! Questo! perché! con!
l’avvento! di! terapie! radianti! ad!
alte!dosi,!a!distanza!anche!di!mesi!
dal! trattamento! si! può! verificare!
che!vediamo!crescere!una!lesione!
trattata! ed! è! necessario!
distinguere!in!quale!dei!due!casi!ci!troviamo.!Lo!spettro!ci!aiuta!perché!se!siamo!di!fronte!a!una!radionecrosi,!
nonostante! la! morfologia! sia! quella! di! una! lesione! che! sta! proliferando,! non! troviamo! N+acetilaspartato,!
colina,!creatina!spesso!nemmeno!lattato!o!lipidi.!Quindi!è!un!elemento!che!insieme!alla!perfusione!ci!aiuta!a!
fare!diagnosi!differenziale.!
!
!
!
La! diffusione! si! basa! sulla!capacità! dell’acqua! libera! di! diffondere! in!un!tessuto! e! questa! capacità!è! tanto!
meno!possibile!quanto!più!il!tessuto!è!denso:!cioè!se!si!ha!poco!citoplasma!tra!una!cellula!e!l’altra,!se!la!cellula!
ha!un!elevato!rapporto!nucleo!citoplasmatico.!!
Parliamo!di!restrizione!della!diffusione!quando!siamo!di!fronte!a!un!tessuto!in!cui!la!diffusione!dell’acqua!
viene!impedita.!Il!prototipo!è!il!linfoma.!!Comunque!quei!tessuti!dove!la!diffusione!è!ristretta!sono!di!solito!
caratterizzati!da!un!grado!di!malignità!maggiore.!!
Neuro&oncologia-
Possiamo! vedere! nella! slide! i! tre! gradi! del! WHO! andando! verso! sinistra,! la! malignità! diminuisce! con!
l’aumentare!della!capacità!di!diffondere!dell’acqua.!Le!applicazioni!cliniche!sono!importanti!soprattutto!nella!
patologia! vascolare.! Anche! nei! tumori! come! il! linfoma,! paradigma! del! tumore! molto! cellulare! e! con! un!
rapporto!nucleo+citoplasmatico!elevato.!Ha!un!segnale!di!base!scuro.!Assume!il!mezzo!di!contrasto!in!maniera!
omogenea.!La!parte!scura!sta!ad!indicare!che!in!questo!tessuto!l’acqua!diffonde!male!e!così!facciamo!diagnosi!
di!linfoma.!Se!il!comportamento!è!questo!ci!si!orienta!verso!una!diagnosi!di!tumore!gliale!maligno.!
!
! !
!
Ci!sono!linfomi!che!si!vedevano!più!spesso!anni!fa,!negli!immunocompromessi,!i!quali!non!hanno!la!presa!di!
contrasto!solida!che!hanno!i!linfomi!normalmente.!Assomigliano!molto!al!glioblastoma!o!alla!toxoplasmosi.!
In!questo!caso!la!diffusione!ci!viene!incontro.!L’elemento!importante!da!tenere!in!considerazione!per!fare!
diagnosi! differenziale! è! che! il! glioblastoma! può! confondersi! con! l’ascesso,! qui! la! diffusione! ci! toglie! ogni!
dubbio.!Nella!mappa!colorata!,che!ci!esprime!i!valori!di!ADC,!la!diffusione!è!francamente!ristretta,!al!contrario!
del!contenuto!di!un!glioblastoma!con!una!componente!cistica!importante.!!
L’!acqua!nel!materiale!viscoso!purulento!dell’ascesso!non!riesce!a!diffondere!liberamente!come!nell’ambito!
di!una!zona!necrotica.!Questo!ci!è!molto!utile!nella!pratica.!!
!
!
!
Terza! tecnica! avanzata! è! la! perfusione! la! quale! si! avvale! dell’uso! del! mezzo! di! contrasto,! e! in! base! alle!
modificazioni!del!segnale!o!a!campionamenti!ripetuti!(perché!ci!sono!variazioni!minime!causate!dal!passaggio!
Neuro&oncologia-
del! mezzo! di! contrasto!nei!vasi)!valuta!la!presenza!eventuale!di!una!neo! angiogenesi.! Nell’! ambito! di! una!
neoplasia!abbiamo!un!aumento!del!letto!vascolare.!C’è!anche!una!tecnica!più!sofisticata!di!perfusione!che!
studia! la! permeabilità! dei! vasi! di! cui! però! non! parleremo.! Il! valore! che! si! calcola! è! il! relative! CBV! (rCBV)!
definito!relative!perchè!collegato!al!lato!sano.!!
!
!
!
!
Valori!medi!che!troviamo!nelle!
neoplasie! di! alto! grado! sono!
intorno!a!5.!!
1,6/1,7!in!quelle!di!basso!grado!
con!un!cut!off!tra!le!due!di!circa!
2,14.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Un! esempio! pratico:! paziente!
con! astrocitoma! fibrillare,! ha!
una!perfusione!molto!bassa!1,42!,si!capisce!anche!dal!colore.!A!distanza!di!più!di!un!anno!ha!un!valore!stabile,!
non!ha!avuto!una!variazione!importante.!La!valutazione!perfusionale!è!quasi!uguale.!Un!caso!simile!all’!inizio!
è!nel!secondo!esempio!di!questa!lesione!al!giro!cingolato!anteriore,!potrebbe!sembrare!un!basso!grado.!Dai!
colori!sembra!sospetta!e!lo!si!nota!dal!colore!verde,!giallo.!Se!si!va!a!vedere!a!distanza!di!4!mesi!la!situazione!
è!molto!cambiata!rispetto!a!quello!che!ci!saremmo!aspettati!se!il!valore!iniziale!fosse!stato!più!basso.!Dal!
valore! 4,29,! siamo! già! al! valore! medio! dei! gliomi! di! alto! grado,! dopo! pochi! mesi! è! diventato! 13,! la!
neovascolarizzazione!è!diventata!importante.!Quindi!ci!dà!un!valore!prognostico!oltre!che!una!diagnosi.!!
!
!
Neuro&oncologia-
!
!
!
Altra!cosa!importante!è!campionare!
la! parte! solida! e! non! necrotica! con!
valore! circa! 8! volte! superiori! al! lato!
sano.! Nella! radio+necrosi! anche! la!
perfusione!ci!aiuta!a!distinguerla!dai!
casi!di!recidiva.!!
La!perfusione!di!una!zona!dove!i!vasi!
neo! formati! non! ci! sono! perché!
predomina!la!necrosi!avrà!una!curva!
piatta!e!questo!avvalora!la!presenza!
di!radionecrosi!rispetto!alla!recidiva.!
In!realtà!non!è!sempre!così,!spesso!è!
difficile!stabilire!quanta!radionecrosi!
c’è! e! quanto! tumore! in! recidiva!
proliferante! perché! spesso! le! due!
cose! sono! insieme.! Qualcuno! dice!
che! la! PET! possa! servire! a! dirimere!
questo!ulteriore!dubbio.!!
!
Neuro&oncologia-
!
!
Un!cenno!per!finire!al!fatto!che!il!termine!funzionale!che!abbiamo!utilizzato!per!descrivere!queste!tecniche!
in!realtà,!in!senso!stretto,!andrebbe!limitato!allo!studio!con!tecnica!BOLD.!!
La! tecnica! BOLD! presuppone! un! compito! che! viene! dato! al! paziente! (come! la! ripetizione! di! una! azione! o!
l’ascolto! di! qualche! parola)! e! si! studia! l’effetto,! senza! mezzo! di! contrasto,! studiamo! solo! la! variazione! di!
sangue!che!affluisce!alle!varie!aree!del!cervello!che!ci!permette!di!stabilire!che!in!quella!zona!del!cervello!
risiede!una!determinata!funzione.!L’applicazione!pratica!è!che!ci!permette!di!trovare!l’approccio!migliore!per!
asportare!una!neoplasia.!L’!area!funzionale!è!ben!individuata!e!quindi!il!chirurgo!sa!che!deve!evitare!quella!
zona.!Questa!tecnica!ci!ha!fatto!capire!le!capacità!di!compensazione!del!cervello.!!
Di! fronte! a! una! lesione! possiamo! vedere! che! abbiamo! o! un’attivazione! contro! laterale! o! di! un’area! del!
cervello! più! estesa! che! compensa! le! funzioni! dell’area! lesionata.! ! Lo! stesso! con! la! trattografia,!
perfezionamento! della! diffusione,! che! ci! permette! di! studiare! il! decorso! dei! fasci! nervosi! e! soprattutto!
l’associazione!tra!le!varie!aree!cerebrali.!!
Nell’ambito! delle! neoplasie! queste! possono! spostare,! infiltrare,! interrompere! un! fascio! e! saperlo! prima!
dell’intervento!è!importante!per!il!chirurgo!per!studiare!un!approccio!da!proporre.!Soprattutto!se!sa!che!già!
il!fascio!è!interrotto.!Nella!pratica!clinica!è!l’integrazione!delle!informazioni!che!ci!indirizzano!verso!la!diagnosi!
processo!importantissimo!in!ambito!di!radionecrosi.!!
Fine!discorso!primo!relatore.!
Neuro&oncologia-
Caratterizzazione#citogenetica#molecolare#dei#gliomi#
#
Come!già!accennato!c’è!stata!una!modificazione!dell’inquadramento!dei!tumori!del!sistema!nervoso!centrale!
dal!2007!ad!oggi.!Prima!i!criteri!su!cui!si!basava!questa!classificazione!erano!puramente!isto+patologici!ed!
immunoistochimici.! Nel! 2016! invece! le! nuove! linee! guida! hanno! modificato! radicalmente! questi! criteri!
innanzitutto!perché!alcune!entità!sono!state!eliminate!come!la!categoria!degli!oligoastrocitomi!considerata!
border!line,!mentre!il!dato!molecolare!ha!assunto!un!ruolo!importante.!
!La!valutazione!dello!stato!mutazionale!dei!geni!IDH!è!il!più!rappresentativo!ma!non!il!solo.!Per!far!diagnosi!
di!oligodentroglioma,!ad!oggi,!è!necessaria!la!copresenza!di!due!alterazioni!genetiche!ovvero!la!mutazione!
dei!geni!della!famiglia!IDH!ma!anche!la!codelezione!delle!regioni!genomiche!1p!e!19q.!!
Neuro&oncologia-
Quando!parliamo!di!caratterizzazione!genetica!dei!gliomi!bisogna!considerare!delle!problematiche!alle!quali!
quotidianamente! andiamo! incontro.! Come!prima! cosa! l’estrema! eterogeneità!intra! ed!inter!tumorale!che!
presenta!la!neoplasia,!la!presenza!di!cloni!cellulari!principali!e!subcloni,!la!presenza!di!cellule!con!un!corredo!
genetico!aberrante!differente!e!poi!c’è!da!considerare!quelle!che!sono!le!lesioni!driver!da!quelle!passenger:!
le!lesioni!che!caratterizzano!un!tumore!primitivo!da!uno!secondario,!le!lesioni!considerate!patogenetiche,!
quindi! dalla! cui! presenza! trae! origine! il! processo! oncogenico! e! quelle! lesioni! che! invece! partecipano! alla!
progressione!della!malattia.!Dall’!altra!parte!però!ci!sono!delle!problematiche!tecniche!legate!alla!qualità,!
qualche!volta!non!ottimale!del!campione!biologico!e!questo!può!essere!dovuto!sia!alla!natura!intrinseca!del!
tumore!stesso!sia!dal!fatto!che!il!campione!non!è!trattato!o!conservato!in!maniera!ottimale!come!nel!caso!di!
un’!iperfissazione!che!può!pregiudicare!in!maniera!importante!l’!analisi!genetica.!!
Neuro&oncologia-
Il!lavoro!parte!da!una!fase!pre+analitica!in!cui!il!neurochirurgo!rimuove!totalmente!o!parzialmente!la!lesione!
neoplastica! e! questo! campione! viene! immediatamente! trattato! chimicamente! e! incluso! in! paraffina,! da!
questa!sezione!viene!poi!fatta!l’analisi!immunoistochimica.!Indagine!fondamentale!di!primo!livello.!La!tecnica!
è!semplice,!rapida,!a!costi!contenuti!e!i!risultati!sono!riproducibili.!!
D’!altro!canto!rispetto!ad!un!analisi!molecolare!ha!ridotta!sensibilità!e!specificità,!non!ci!sono!anticorpi!per!la!
immunoistochimica!diretti!verso!tutte!le!lesioni!che!potremmo!evidenziare!e!spesso!per!la!natura!intrinseca!
della!neoplasia!si!può!avere!una!degradazione!degli!epitopi.!Per!cui!l’anticorpo!non!si!lega!e!non!riconosce!il!
proprio! epitopo! e! questo! potrebbe! consentire! di! andare! in! contro! a! falsi! negativi.! Da! qui! l’importanza! di!
accompagnare!ad!un!analisi!istopatologica+!immunoistochimica!una!caratterizzazione!molecolare.!Nel!nostro!
laboratorio!l’attività!inizia!con!uno!stretto!contatto!con!l’!anatomo!patologo,!dal!quale!otteniamo!le!sezioni!
di! tessuto! e! grazie! alle! sue! indicazioni! ci! viene! anzitutto! indicato! quale! è! la! area! tumorale! nella! sezione!
tissutale!(non!tutto!il!campione!è!rappresentativo!della!neoplasia).!È!possibile!anche!capire!la!percentuale!
del!clone!cellulare!aberrante.!!
Da!qui!poi!attraverso!le!sezioni!di!spessore!diverso!si!può!effettuare!l’analisi!FISH!attraverso!cui!è!possibile!
valutare!i!riarrangiamenti!citogenetici!numerico!strutturali.!!
!È!un’analisi!mutazionale!epigenetica!che!parte!dal!DNA!genomico!estratto!da!queste!stesse!sezioni!tissutali!
tumorali! e! attraverso! l’analisi! mutazionale! andiamo! a! valutare! i! nucleotidi! di! una! sequenza! genomica! di!
interesse!che!possono!essere!alterati.!!Con!l’analisi!epigenetica!andiamo!a!valutare!il!grado!di!attivazione!di!
Neuro&oncologia-
geni! target! in! questo! caso! del! MGMT.! La! FISH! utilizza! sonde! che! hanno! una! sequenza! di! nucleotidi!
complementare!alla!sezione!genomica!di!interesse.!E!queste!stesse!sonde!sono!marcate!con!fluorocromi.!In!
questo! modo,! dopo! una! prima! denaturazione! ed! ibridazione,! la! sonda! si! appaia! alla! regione! genomica! di!
interesse!e!attraverso!un!sistema!di!rilevazione!di!microscopia!a!fluorescenza!andiamo!a!vedere!i!pattern!di!
ibridazione!diversi!a!seconda!del!tipo!di!alterazione!della!combinazione!di!sonde!che!si!utilizzano.!
Due!esempi!di!due!target!che!si!vanno!a!studiare!in!FISH:!PTEN!e!EGFR.!Per!entrambi!si!usa!una!combinazione!
di!due!sonde!in!genere!una!marcata!in!rosso!per!il!gene!o!regione!denominata!d’!interesse!e!l’altra!in!verde!
che!fa!da!repere!ovvero!si!va!ad!appaiare!ad!una!regione!che!non!è!coinvolta!nell’!ipotetico!riarrangiamento!
numerico! o! strutturale.! Per! PTEN! le! alterazioni! sono! legate! alla! perdita! o! di! una! copia! del! gene! o! la!
monosomia,!presentano!cioè!uno!solo!dei!cromosomi!10.!!
Per!EGFR!al!contrario!si!parla!di!amplificazione!genica,!presenza!di!innumerevoli!copie!del!gene!EGFR!che!
quindi!possono!iperattivarlo.!Rappresentato!dagli!spot!rossi.!!
Per!la!analisi!mutazionale!partiamo!da!DNA!genomico,!andiamo!tramite!PCR!ad!amplificare!milioni!di!volte!la!
regione!genomica!di!interesse!e!mediante!una!sequenziamento!SANGER!andiamo!ad!analizzare!la!sequenza!
nucleotide! per! nucleotide.! Qui! è! riportato! un! esempio! di! elettroferogramma! di! un! gene! IDH! mutato! e! la!
presenza!del!doppio!picco!indicata!dalla!freccia!nera!è!indice!di!mutazione.!Quindi!per!quel!che!riguarda!i!
target! molecolari! la! nostra! caratterizzazione! parte! dalla! andare! a! valutare! i! geni! della! famiglia! IDH! che!
codificano! per! proteine! ad! attività! enzimatica! le! quali! intervengono! nel! mantenimento! della! omeostasi!
cellulare!proteggendo!la!cellula!dagli!stress!fisiologici!e!non!di!tipo!ossidativo.!
!
Sono! descritte! delle! mutazioni! definite! loss! of! function! ovvero! che! portano! a! far! perdere! alla! proteina! la!
funzione! primaria! con! la! accumulo! di! un! metabolita! che! è! il! 2+idrossi! glutarato! il! quale! va! a! sovvertire!
l’omeostasi!della!cellula.!!
Mutazioni! a! carico! di! questo! gene! sono! riportate! in! tante! forme! tumorali! sia! solide! che! ematologiche.!
Sicuramente!i!gliomi!sono!quelli!più!rappresentati!sia!per!IDH!1!che!per!IDH!2!si!parla!di!mutazioni!HOT!SPOT!
cioè!che!ricadono!nello!stesso!amminoacido,!R!132!H!è!il!primo!degli!IDH!1!ed!è!il!più!rappresentativo.!Da!qui!
l’importanza!della!analisi!molecolare.!Non!esistono!anticorpi!nell’!immunoistochimica!diretti!verso!tutte!le!
altre!mutazioni!della!famiglia!IDH.!Come!quelli!ad!esempio!riportati!nell'!ovale.!!
Per!quanto!riguarda!le!mutazioni!nei!gliomi!delle!IDH,!gli!oligodendrogliomi!in!considerazione!delle!nuove!
indicazioni!della!WHO,!presentano!queste!mutazioni!al!100%,!a!seguire!gli!astrocitomi!diffusi!e!molto!meno!
frequenti!nei!glioblastomi!soprattutto!quello!di!tipo!secondario.!!
La!presenza!di!questa!mutazione!ha!valore!prognostico!positivo,!come!si!evince!dalle!curve!di!sopravvivenza!
degli!astrocitomi!sia!di!secondo!grado!anaplastici!sia!per!i!glioblastomi,!la!presenza!della!mutazione!impatta!
in!maniera!statisticamente!significativa!sulla!sopravvivenza.!!
Neuro&oncologia-
La! dove! l’IDH!risulti!mutato!e!ci!sia!da!parte!della!anatomo! patologo!un!sospetto! di!oligodendroglioma!si!

procede!con!la!valutazione!della!codelezione!1p/19q!questa!è!una!anomalia!che!vede!coinvolti!i!cromosomi!
1!e!19!che!tendono!a!scambiarsi!del!materiale!genetico!(il!materiale!scambiato!è!quello!nei!riquadri!rossi)!
con!la!conseguenza!di!perdita!delle!regioni!genetiche!adiacenti.!Da!qui!il!termine!codelezione!1p/19q.!Quello!
che!andiamo!ad!analizzare!mediante!FISH!è!la!perdita!di!queste!regioni!sempre!mediante!la!combinazione!
sia!per!la!regione!1p!che!19q!con!le!sonde!rosse!che!marcano!la!regione!genomica!di!interesse!e!verde!la!
regione!non!coinvolta.!Generalmente!si!analizzano!almeno!100!cellule!per!esperimento!e!come!si!può!notare!
la!cellula!più!a!destra!è!una!in!cui!si!ha!la!perdita!di!una!delle!due!regioni,!uno!spot!rosso!e!due!segnali!verdi.!
Le! altre! sono! normali.! La! presenza! della! codelezione! ha! valore! prognostico! positivo! infatti! alcuni! dati!
mostrano! che! i! pazienti! hanno! maggiore! responsività! all’! approccio! chemioterapico.! Quindi! là! dove! ci! sia!
mutazione!dell’IDH!e!codelezione!si!può!fare!diagnosi!di!oligodendoglioma!di!grado!diverso.!Dove!non!c’è!
delezione!si!avrà!astrocitoma!di!secondo!grado!o!terzo!grado!IDH!mutato.!Le!altre!tre!lesioni!genetiche!che!
analizzeremo,!perché!hanno!valore!prognostico!importante,!sono!TERT!PTEN!e!EGFR.!!
!
TERT! è! un! gene! che! codifica! per! una! proteina! ad! attività! enzimatica! la! cui! funzione! è! quella! di! andare! a!
risintetizzare!le!estremità!dei!telomeri!che!fisiologicamente!vengono!erosi!ad!ogni!ciclo!cellulare.!Nelle!cellule!
staminali!e!nei!tessuti!con!maggiore!turn!over!questa!proteina!risulta!essere!attiva.!Sono!descritte!mutazioni!
che!al!contrario!dell’IDH!portano!ad!incrementare!in!maniera!abnorme!l’attività!di!questa!proteina!e!sono!+
124,+146.!Nell’ambito!dei!gliomi!le!classi!maggiormente!rappresentate!sono!i!glioblastomi!IDH!Wild!type!e!gli!
oligodendrogliomi,!meno!frequenti,!i!glioblastomi!IDH!mutati.!!
La! presenza! di! questa! mutazione! ha! valore! prognostico! negativo! e! viene! analizzata! mediante!
sequenziamento!SANGER.!Tutte!le!mutazioni!vengono!analizzate!mediante!sequenziamento.!E!qui!abbiamo!
il!tipico!elettroferogramma.!!
!
Neuro&oncologia-
Per!quanto!riguarda!PTEN!e!EGFR!sono!entrambe!due!molecole!proteiche!che!intervengono!nei!processi!di!
regolazione!di!trasmissione!del!segnale!alla!interno!della!cellula.!Hanno!due!ruoli!diversi!dal!punto!di!vista!
funzionale.!!
PTEN! è! un! tumor! soppressor! mente! EGFR! è! un! oncogene.! Entrambi! sono,! là! dove! alterati,! tipici! dei!
glioblastomi!IDH!wild!type!e!sono!associati!a!una!prognosi!infausta!e!anche!la!patologia!ha!un!andamento!
più!aggressivo.!Entrambi!vengono!studiati!mediante!FISH:!per!PTEN!l’aberrazione!tipica!è!la!delezione,!quindi!
la!perdita!di!una!o!entrambe!le!copie!del!gene.!
!Nell’!immagine!vediamo!una!cellula!con!pattern!anomalo.!!
!
Mentre!per!EGFR!si!parla!di!amplificazione.!Importante!a!livello!clinico!lo!studio!delle!EGFR!perché!ci!sono!
molti!trial!clinici!che!studiano!anticorpi!monoclonali!volti!a!bloccare!EGFR!quando!risoluta!essere!iperattivato.!
Oppure!abbiamo!inibitori!delle!tirosin!chinasi,!intermedi!a!valle!delle!EGFR.!!
!
Sui!NOS!non!si!sofferma,!se!il!dato!genetico!non!è!conclusivo!c’è!una!grossa!categoria!dove!vengono!inserite!
tutte!le!forme!istopatologiche!definite!solo!dal!punto!istopatologico!immunoistochimico.!!
!
Abbiamo!poi!il!diffuse!midline!glioma!che!è!la!nuova!entità!introdotta!dalla!WHO,!non!presente!prima!nella!
versione!precedente.!È!un’altra!forma!di!glioma!aggressivo!ed!infiltrate!geneticamente!definito!con!prognosi!
infausta,!colpisce!prevalentemente!pazienti!pediatrici!ed!è!importante!perché!si!può!fare!diagnosi!attraverso!
una!caratterizzazione!molecolare.!!
Viene!fatto!lo!studio!di!questi!tre!geni,!il!più!rappresentativo!è!l’HF3A!che!è!un!marker!diagnostico!e!viene!
analizzato!mediante!sequenziamento!SANGER.!!
Un!altro!elemento!geneticamente!importante!può!essere!BRAF!che!può!aiutarci!nella!diagnosi!di!astrocitoma!
pilocitico.!
È!anche!esso!un!gene!che!interviene!nei!processi!di!trasmissione!del!segnale!alla!interno!della!cellula!e!sono!
descritte!sia!mutazioni!che!portano!ad!iperattivarlo!ma!anche!riarrangiamenti.!Si!può!giustapporre!a!dei!geni!
partner! e! determinare! la! formazione! di! un! oncogene! che! lo! iperattiva,! da! qui! una! iperproliferazione!
incontrollata! delle! cellule.! Nei! gliomi! è! una! lesione! caratteristica! della! astrocitoma! pilocitico,! dello!
xantoastrocitoma! e! seppure! meno! frequente! dei! gbm! di! tipo! epitelioide.! Importante! dal! punto! di! vista!
diagnostico!ma!anche!terapeutico!perché!esistono!molti!trial!clinici!in!cui!si!utilizzano!inibitori!della!via!delle!
MAP+chinasi!come!appunto!quelli!indicati.!!
Neuro&oncologia-
La!FISH!è!utilizzata!per!evidenziare!riarrangiamenti!del!gene!BRAF!con!tutti!i!partner.!Si!utilizza!una!sonda!
FISH!in!cui!si!marcano!le!estremità!del!gene.!Quando!il!gene!si!rompe!perché!riarrangia!con!i!geni!partner!le!
due!sonde!si!separano!per!cui!si!dice!che!splittano.!Una!cellula!alterata!è!quella!indicata.!Mentre!là!dove!non!
ci!sia!un!riarrangiamento!ma!c’è!un!forte!sospetto!di!astrocitoma!pilocitico!si!procede!con!il!sequenziamento.!!
Infine!la!parte!epigenetica,!andiamo!a!studiare!l’attività!di!MGMT!che!è!un!gene!che!codifica!per!un!enzima!
e! ha!la!funzione! di!andare! a! rimuovere! in!maniera! semplice! tutto!quegli! elementi! chimici!che!in! maniera!
anomala!possono!legare!il!DNA!e!possono!compromettere!la!stabilità!e!la!funzione.!Strappa!questo!gruppo!
e!lo!incorpora!liberando!il!DNA.!Fattore!importante!sia!prognostico!che!predittivo.!Ha!una!duplice!funzione.!
Se!parliamo!di!una!cellula!normale!quando!si!rimuovono!gruppi!anomali!nel!DNA!si!ripristina!l’omeostasi.!
Qualora!avvenga!nelle!cellule!cancerogene!c’è!l’effetto!opposto.!C’è!una!chemio!resistenza!verso!i!farmaci!
alchilanti.!Quindi!l’importante!per!il!clinico!è!vedere!se!MGMT!risulti!non!espresso!perché!qualora!non!lo!sia!
le!cellule!tumorali!sono!molto!più!sensibili!agli!agenti!alchilanti.!Si!può!vedere!che!le!curve!di!sopravvivenza!
sono! maggiori! qualora! risulti! metilato!e!quindi!non!attivo.!Dimostrazione!questa!dell’importanza!del!dato!
molecolare.!!
!
Domanda-di-uno-studente-sulle-prospettive-terapeutiche:--per-EGFR-abbiamo-visto-che-nei-tumori-polmonari-
ha-praticamente-cambiato-il-destino-della-patologia-adenocarcinomatosa,-secondo-lei-è-possibile-la-stessa-
situazione-in-questo-tipo-di-tumori-?-
!
Risposta:-da-un-punto-di-vista-molecolare-è-sicuramente-importante.-Ad-oggi-il-Gold-standard-terapeutico-non-
prevede-degli-approcci-di-terapia-genica-mirata-di-routine.-
In-considerazione-dei-dati-preliminari-presenti-in-letteratura-potrebbe-essere-un-notevole-valore-aggiunto-ai-
tradizionali-trattamenti-terapeutici-vista-l’estrema-aggressività-di-questi-tumori,-i-più-frequenti-i-glioblastomi.-
-
Neuro&oncologia-
EGFR- è- sicuramente- un- target- potenzialmente- interessante- anche- perché- è- coinvolto- nel- glioblastoma-
multiforme- di- 4°- grado- e- in- una- percentuale- di- pazienti- consistenti- quindi- è- veramente- un- target-
potenzialmente-importante.-
Il-problema-ad-oggi-è-che-solo-pochi-studi,-dove-sono-stati-utilizzati-degli-inibitori-specifici,-hanno-rilevato-un-
impatto-sulla-prognosi-e-sull’outcome-della-malattia.-
Un-vecchio-lavoro-del-New-England-del-2005-rilevava-questa-potenzialità-e-questo-valore-aggiunto,-pero-poi-
non-è-stato-confermato-in-maniera-consistente.-
Rimane- però- un- target- potenziale- importante- perché- dobbiamo- pensare- alla- localizzazione- e- al- tipo- di-
infiltrato-a-livello-del-SNC-di-queste-neoplasie-e-quindi-ipotizzare-di-targettarlo-con-dei-sistemi-nuovi.-
Non-stiamo-parlando-di-una-cosa-attuabile-oggi-e-nemmeno-in-un-futuro-immediato-ma-sicuramente-ci-sono-
laboratori-e-degli-studi-che-stanno-lavorando-a-livello-preclinico-sulla-possibilità-di-colpire-EGFR-sulla-cellula-
tumorale-gliale-utilizzando-un-veicolo-dell’inibitore-che-può-essere-sui-un-inibitore-tirosin-chinasico-standard-
oppure-per-esempio-un-siRNA-un-RNA-che-lo-silenzi-con-modalità-nuove.-E’-un-ipotesi-che-va-approfondita-e-
che-avrà-una-attuabilità-in-clinica,-ma-sicuramente-non-in-tempi-immediati.-
!
Il-prof-Luppattelli-fa-un’-osservazione:-per-risponderti-posso-dirti-che-l’unica-molecola-che-ha-dimostrato-un-
suo- valore- nel- glioblastoma- in- uno- studio- italiano- di- fase- 2- randomizzato- chiamato- Riboma- trial- è- il-
Regorafenib-in-monoterapia-,-il-quale-ha-avuto-l’approvazione-ministeriale-nei-pazienti-affetti-da-glioblastoma-
in-progressione-dopo-trattamento-standard.-
Questo-è-l’unico-farmaco-che-al-momento-ha-dimostrato-un-vantaggio-rispetto-al-trattamento-standard-che-
è-la-nitrosourea.-Nella-pratica-clinica-questa-è-l’unica-evidenza-per-ora.!!
Si-somministrano-160-mg-die-per-3-settimane-con-una-settimana-di-stop.--
Lo-studio-lo-confrontava-con-la-Lomustina,-una-nitroso-urea-di-vecchio-utilizzo-,che-è-il-trattamento-standard,-
e-si-è-visto-un-vantaggio-significativo-sia-nella-PFS-sia-nella-sopravvivenza-globale.-E-questo-studio-ha-indotto-
l’AIFA-ad-approvare-il-farmaco-in-questo-sottogruppo-di-pazienti.!
!
!
!
LA#RADIOTERAPIA#NEI#GLIOMI#DI#ALTO#GRADO##PROF#M.LUPATTELLI!
!
Come!vedete!ci!sono!dei!fattori!prognostici!
che! ci! indirizzano! nella! pratica! clinica,! sia!
per! il! tipo! di! trattamento! che! per! la!
prognosi!dei!pazienti.!
Legge!la!slide!
Il! performare! status! con! cut! off! di! 70! che!
significa!paziente!autosufficiente.!
La!chirurgia!(!GTR=!gross!tumor!resection)!
ha! una! parte! molto! importante! (come!
Neuro&oncologia-
abbiamo! visto! prima).! La! GTR! ha! una!
prognosi! migliore! rispetto! a! una!
chirurgia!parziale!o!al!campionamento!
bioptico.!
La! RT,! la! Temozolomide! è! considerato!
un! fattore! prognostico,! e! come! già!
detto! prima! anche! la! metilazione! del!
MGMT!è!un!fattore!prognostico.!
Questi! fattori! prognostici! definiscono!
delle!classi!prognostiche!che!vanno!da!
1! a! 6! e! che! definiscono! una!
sopravvivenza! mediana! che! va! dai! 58!
mesi!della!classe!1!ai!5!mesi!scarsi!della!
classe!6.!
Nell’ambito! di! questa! classificazione!
prognostica!di!classi!RPA!noi!abbiamo!la!
possibilità! di! definire! un’ulteriore!
suddivisione! nell’istologia! del!
glioblastoma!e!quindi!una!classe!3/4!è!considerata!quella!facente!parte!di!un!glioblastoma!a!prognosi!migliore!
e!la!classe!5/6!glioblastoma!con!prognosi!peggiore.!!
Le!classi!1!e!2!rappresentano!coloro!che!hanno!diagnosi!di!astrocitoma!anaplastico.!
!
La! chirurgia! rappresenta! lo! standard! terapeutico!
ove! possibile,! questo! perché! determina! il!
miglioramento!dei!sintomi!che!hanno!portato!alla!
diagnosi.!
Nonostante! la! chirurgia! è! difficile! pensare! a! una!
radicalità! chirurgica! perché! è! una! malattia!
infiltrante! e! perché! la! recidiva! post! chirurgica! è!
quasi! la! regola! nella! stragrande! maggioranza! dei!
casi! e! questa! si! verifica! in! prossimità! dell’atto!
chirurgico.!
E’! estremamente! importante! valutare! il# residuo#
post#chirurgico,!per!questo!i!pazienti!operati!entro!
48!72!h!vengono!sottoposti!a!una!RM!per!valutare!
l’entità! del! residuo! chirurgico! ,che! è! fattore!
prognostico.!
!
Tutte!queste!osservazioni!(!la!non!radicalità!chirurgica,!la!tendenza!a!recidivare!localmente!e!la!presenza!del!
residuo)! rappresentano! la! base! razionale! per!
un!trattamento!locale!come!la!RT.!
!
In! letteratura! vediamo! questo! lavoro!
estremamente!datato!dove!è!stata!valutata!la!
risposta!in!base!alle!dose!di!RT.!!
E!come!potete!vedere!questa!dose!di!60!Gray!
è! la! dose! dello! standard! terapeutico! cioè! c’è!
una!correlazione!dose+risposta!fino!a!60!Gray.!!
Quindi! 60! Gray! è! il! trattamento! che! noi!
somministriamo!nella!pratica!clinica.!!
Nella! pratica! clinica! il! piano! di! trattamento,!
cioè!l’individuazione!della!zona!che!dobbiamo!
irradiare!è!il!frutto!della!coregistrazione!tra!TC!
Neuro&oncologia-
e!RM!(perché!la!RM!è!il!gold!standard!che!utilizziamo!per!definire!il!bersaglio!della!RT).!!
Qui!vediamo!nella!sequenza!T1!con!il!contrasto!che!viene!definita!la!cavità!chirurgica!o!la!malattia!residua!
rappresentata! dall’enhancement! ai!
bordi!della!cavità!chirurgica.!
Con!la!sequenza!T2!o!flair!valutiamo!la!
presenza! o! meno! dell’edema!
circostante! la! cavità! chirurgica! a! cui!
diamo!un!margine!isotropico!che!tiene!
conto! di! errori! di! set! up! o! di! organ!
motion! (! che! nell’encefalo! è!
praticamente! inesistente! al! massimo!
può!essere!di!2!mm!)!
!
!
Questo! è! un! esempio! di! definizione!
della! zona! da! trattare! e! vediamo! le!
varie! isodosi! che! corrispondono! alla!
dose!che!noi!somministriamo!al!nostro!
volume!di!riferimento.!!
Per!quello!che!riguarda!il!trattamento!
chemioterapico! per! la! stragrande!
maggioranza!delle!nostre!neoplasie!viene!spesso!considerato!un!trattamento!concomitante!RT!+!CT.!
Fino!a!qualche!anno!fa!il!ruolo!della!CT!concomitante!la!RT!era!tutt’altro!che!definito:!ci!sono!delle!metaanalisi!
degli! anni!80!dove!nonostante!tutto!si!era!visto!che!,sia!nel!glioblastoma!sia! nell’astrocitoma!anaplastico,!
aggiungendo!la!CT!alla!RT!c’era!un!miglioramento!della!sopravvivenza.!
Realmente!però!il!miglioramento!di!questi!pazienti!è!avvenuto!solo!dopo!l’introduzione!della!Temozolomide!
che!è!un!agente!alchilante!che!oltrepassa!la!BEE!(!il!fatto!che!molti!farmaci!non!l’attraversino!è!un!grande!
problema!della!maggior!parte!dei!farmaci!che!utilizziamo)!!
Poi!importante!è!il!fatto!che!ha!un!effetto!sinergico!o!additivo!sia!in!vitro!che!in!vivo.!
E!che!induce!l’arresto!in!fase!G2!/M!del!ciclo!cellulare!e!questa!è!una!cooperazione!importante!perché!la!RT!
è!estremamente!efficace!proprio!in!queste!due!fasi!del!ciclo!cellulare.!
!
!
!
Lo! standard! terapeutico! fa! riferimento! a!
questo!lavoro!del!2005!in!cui!l’associazione!
RT! più! TMZ! determina! un! miglioramento!
statisticamente! significativo! della!
sopravvivenza! mediana! rispetto! alla! sola!
RT.!
Un!altro!elemento!interessante!presentato!
prima! da! Tiziana! Pierini! è! l’aspetto! del!
MGMT!e!quindi!anche!da!questo!punto!di!
vista!coloro!che!hanno!una!metilazione!del!
gene! e! quindi! un! blocco! dell’attività! di!
riparo! rispondono! in! maniera! nettamente!
superiore!alla!TMZ!.!
Questo!ha!determinato!una!reale!modifica!
sulla!prognosi!di!questi!pazienti.!
Quindi!a!tutt’oggi!,e!sono!passati!15!anni,!lo!standard!terapeutico!del!glioblastoma!è!rappresentata!:!
! dalla# chirurgia# che# sia# la# più# radicale# possibile# e# da# una# RT# standard# partial# brain# 60# gy/# 30# fraz/# 6#
settimane#con#la#TMZ#fatta#sia#in#modo#concomitante#e#poi#sequenziale.#
!
Neuro&oncologia-
Ovviamente!nella!pratica!clinica!sappiamo!che!nonostante!la!chirurgia!più!radicale!possibile!,!proprio!per!le!
caratteristiche!infiltranti!del!tumore!la!recidiva!locale!è!una!manifestazione!frequente!che!si!verifica!nel!90!
%!dei!casi!in!una!storia!clinica!di!glioblastoma!!e!nella!stragrande!maggioranza!dei!casi!si!verifica!entro!2!cm!
dalla!cavità!chirurgica.!
Che!cosa!fare!in!questa!situazione!?!
!
!
Si!fa!un#trattamento#investigazionale,!è!tutto!da!dimostrare!che!cosa!sia!più!giusto!fare!,!la!cosa!più!giusta!è!
valutare!caso!per!caso!il!paziente!che!si!presenta!alla!nostra!osservazione!perché!abbiamo!queste!3!opzioni:(!
ma!vedete!che!l’evidenza!è!estremamente!bassa!)!
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Intervento! della! prof! Parnetti:! abbiamo! imparato! che! questo! è! un! tumore! d’organo,! non! locale! ,! questa!
mattina! anche! il! Dottor! Chiarini! è! stato! efficace! nel! farvi! vedere! il! ruolo! della! spettroscopia! proprio! per!
ribadire!che!se!noi!non!vediamo!morfologicamente!la!lesione!in!maniera!netta!!con!la!spettroscopia!siamo!in!
grado!di!cogliere!la!presenza!di!malattia!più!estesa!.!
!E! questo! si! ricollega! al! discorso! dell’altro! ieri! sull’! importanza! di! salvaguardare! la! funzione! rispetto! alla!
radicalità!che!di!fatti!non!esiste!in!senso!chirurgico!di!questo!tumore.!La!radicalità!qui!non!sarà!mai!come!
quella! dell’intestino! o! della! cute! per! fare! un! esempio.! L’atteggiamento! chirurgico! è! anche! diverso! tra! un!
tumore!di!basso!grado!rispetto!a!un!glioblastoma!che!ha!una!prognosi!completamente!diversa.!
!
!
Devo!scegliere!il!trattamento!in!base!ai!
fattori!prognostici!noti.!
Dobbiamo!fare!il!vestito!migliore!per!il!
paziente!che!ho!davanti.!
Lo!si!deve!fare!nella!diagnosi!iniziale!e!
nei! pazienti! che! devono! fare! un!
ritrattamento!cioè!in!quei!pazienti!che!
hanno!già!fatto!dei!percorsi!terapeutici!
(! ha! già! fatto! chirurgia,! una! RT! e! una!
CT).!
Ci! sono! molti! lavori,! c’è! un! grosso!
interesse! sulla! reirradiazione! ,! e!
questo!è!un!recente!lavoro!del!2018!
!
Neuro&oncologia-
!
!
Fino!a!10!anni!fa!l’idea!di!reirradiare!un!
tessuto,! era! parlare! di! qualcosa! di!
assolutamente!inaccettabile!per!il!rischio!
di!tossicità!,!e!ora!sull’encefalo!così!come!
su! altre! sedi! facciamo! dei! ritrattamenti!
prima!impensabili!con!estrema!fattibilità!
e! scarsa! tossicità! grazie! alla! tecnologia!
che! ci! mette! nelle! condizioni! di! poterlo!
fare.!
I! dati! ci! dicono! che! la! reirradiazione! è!
fattibile!,!con!sopravvivenze!tra!i!7!e!i!15!
mesi! che! sono! le! stesse! che! otteniamo!
con! un! atteggiamento! aggressivo.!I! dati!
sono!limitati!,non!ci!sono!studi!di!fase!3!
che! mettano! a! confronto! le! varie!
metodologie,! dobbiamo! sempre!
valutare! l’impatto! della! reirradiazione!
sulla!qualità!di!vita.!Quindi!la!necessità!sarebbe!quella!di!confrontare!le!armi!a!disposizione!,!ma!questo!nella!
pratica!clinica!è!molto!molto!complesso.!
!
Se!noi!consideriamo!i!glioblastomi!a!prognosi!peggiore!è!
ovvio! che! l’atteggiamento! deve! essere! più! riduttivo!
perché!ho! una! sopravvivenza!di! 5! 6! mesi.! Pazienti!che!
magari! non! sono! autosufficienti,! o! pazienti! che! hanno!
fatto! una! biopsia! ! in! queste! situazioni! l’endpoint! deve!
essere! la! qualità! di! vita! piuttosto! che! la! cura! del!
paziente.!
!Un! trattamento! standard! dura! 6! settimane! ,! in! un!
paziente!con!una!prognosi!di!5!mesi!metà!della!sua!vita!
residua!gliela!farei!vivere!in!un!reparto!di!radioterapia!e!
questo!è!inaccettabile.!
Questo!trattamento!deve!essere!fatto!in!un!tempo!più!
veloce! con! una! convenienza! generale! non! solo! per! il!
paziente!ma!anche!per!i!parenti!e!la!struttura!che!eroga!il!
servizio.!
!
Ci!sono!tanti!studi!da!questo!punto!di!vista!pubblicati!dove!
si!va!a!vedere!la!sopravvivenza!mediana!in!un!trattamento!
standard! ,ipofrazionato! o! chemioterapia! ! e! si! vede! che!
sono! sovrapponibili.! Nella! realtà! dei! fatti! posso!

ottenere!quello!stesso!risultato!con!una!minor!spesa!di!
risorse! per! tutti! pazienti! ma! non! solo! familiari! e!
struttura!che!eroga!il!servizio.!
A!seconda!delle!caratteristiche!del!paziente:!paziente!
fragile! o! paziente! in! buoni! condizioni! faccio! un!
trattamento!adeguato!al!contesto!clinico.!!
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Neuro&oncologia-
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Dobbiamo! mettere! insieme! i! fattori! prognostici! noti! per! poter! dire! questo,! non! facciamo! trattamenti! di!
overtreatment!perché!falliremmo!nell’obiettivo.!
Ci! sono! dei! nomogrammi! che! ci! aiutano! ad! indirizzare! il! trattamento,! per! definirlo! in! base! ,! ai! fattori!
prognostici,!della!neoplasia!e!del!paziente.!Ovviamente!ci!sono!tutta!una!serie!di!condizioni!di!competenza!
radioterapica! :! il!fatto! che! la! popolazione! neoplastica!
ripopola! ad! esempio! dopo! trattamento,! il! tempo! di!
trattamento! radioterapico! viene! accorciato! per!
controbilanciare! questo! ripopolamento! che! si! verifica!
all’interno! della! popolazione! neoplastica.! ! Questo! ci!
consente!di!dare!una!dose!più!elevata!di!radioterapia!
in!un!tempo!più!breve.!Poi!un’altra!cosa!è!l’impatto!che!
la!radiologia!intesa!come!RM!morfologica!e!funzionale!
e! la! PET! ci! possono! dare! per! avere! una! migliore!
definizione!della!zona!dove!fare!RT!anche!questo!dato!
è!un!dato!investigazionale.!
Ricordiamoci! però! di! non! perdere! l’orientamento!
principale,!in!un!paziente!che!si!appresta!a!fare!una!RT!
a! scopo! palliativo! dobbiamo! assolutamente!
salvaguardare! la! qualità! di! vita! e! ci! sono! una! serie! di!
tools! che! ci! aiutano! per! capire! lo! stato! basale!
neurologico!e!poi!quanto!la!RT!può!incidere!sul!glioblastoma!di!alto!grado.!
!
!
Neuro&oncologia-
Recentemente!anche!l’astrocitoma!
anplastico! ha! beneficiato!
dell’associazione! tra! RT! e! TMZ!
grazie!a!uno!studio!europeo!di!fine!
2017!in!cui!si!è!andati!a!valutare!in!
più!di!700!persone!questi!4!schemi!
di!trattamento:!
! la!RT!convenzionale!che!era!
lo!standard!terapeutico!
! uno!schema!molto!simile!a!
quello! utilizzato! nel! glioblastoma!
RT!più!TMZ!concomitante!!
! CTRT!seguito!da!TMZ!
! !uno! schema! sequenziale!
RT!+!TMZ!adiuvante!!
!
I! risultati! ci! dicono! che! la! TMZ!
adiuvante! impatta,! cioè! è! un!
fattore! prognostico,! coloro! che! la!
ricevano! hanno! un! PFS! e! OS! ! statisticamente! superiore! alla! sola! RT! e! queste! sono! le! relative! curve! della!
progressione!e!della!OS.!Questo!studio!dimostra!che!per!la!prima!volta!anche!nell’astrocitoma!anaplastico!
l’aggiunta!della!TMZ!migliora!l’outcome!e!questo!è!entrato!nella!pratica!clinica.!
!
Due!ultime!osservazioni!,!il!follow!up!in!ambito!oncologico!ha!un!valore!notevole!(!anche!talvolta!economico!
purtroppo)!e!ha!un!suo!valore!quando!dimostra!che!una!diagnosi!precoce!impatta!sul!risultato!finale!e!da!
questo!punto!di!vista!sono!poche!le!patologie!dove!succede!realmente!come!colon!retto!e!mammella!.!Nel!
glioblastoma! non! c’è! dimostrazione! che! il! follow! up! determini! una! miglioria! al! paziente! ma! lo! sforzo!
terapeutico! è! tale! per! cui! nella! pratica! clinica! vengono! seguiti! in! maniera! molto! stretta! con! un! follow! up!
strumentale!ogni!3!mesi!per!i!primi!3!anni.!!
E’!fondamentale!che!in!questo!percorso!terapeutico!ci!sia!l’integrazione!,!esiste!un!gruppo!neuroncologico!
aziendale!che!è!assolutamente!necessario!per!dare!il!massimo!al!paziente.!
!
Domada-:-in-queste-situazioni-si-potrebbe-anche-pensare-a-una-RT-sterotassica?-
!
Il-trattamento-streotassico-è-entrato-nella-pratica-clinica-di-molte-patologie-ma-in-questo-caso-la-risposta-è-
tendenzialmente-no-perché-i-volumi-che-ci-troviamo-a-trattare-sono-estremamente-elevati,-è-difficile-pensare-
che-con-lesioni-di-4-5-6-cm-puoi-fare-un-trattamento-che-per-definizione-deve-essere-fatto-su-piccoli-volumi-per-
cercare-di-salire-con-la-dose-e-dare-un-miglior-controllo-locale.-
Questa-malattia-non-la-puoi-contornare-come-fai-nelle-metastasi,-devi-contornare-l’alterazione-di-segnale,-
l’edema-circostante,-con-un-piccolo-margine-quindi-per-la-dimensione-alla-diagnosi-nella-maggior-parte-dei-
casi-il-trattamento-streostassico-non-può-essere-effetuato.-
Il-no-deriva-dalle-dimensioni-e-dalle-linee-guida-che-dobbiamo-seguire.-
!
LA#TERAPIA#MEDICA#DEI#GLIOMI#ANAPLASTICI#,#DOTTOR#METRO.#
!
Il!ruolo! della!terapia!medica! nei! gliomi!è!abbastanza!limitato!perché! per!motivi!anatomici!l’encefalo!è! un!
“organo!santuario”!rispetto!a!varie!molecole.!
Il!momento!della!decisione!di!qualsiasi!trattamento!e!della!terapia!medica!,quando!la!malattia!recidiva!dopo!
un!trattamento!RT!e!CT,!è!da!valutare!in!un!contesto!multidisciplinare.!
Il!fatto!che!sia!definito!un!organo!santuario!deriva!dalla!presenza!della!BEE!che!è!una!membrana!che!svolge!
un! meccanismo! di! difesa! con! la! quale! il! SNC! previene! il! passaggio! di! molecole! dannose! e!anche! di! alcuni!
farmaci.!!
Neuro&oncologia-
Questa!membrana!è!arricchita!da!proteine!
come!la!glicoproteina!P!di!membrana!,!che!
espelle! i! farmaci! entrati.! Tendenzialmente!
sono!molecole!liposolubili!che!passano!per!
diffusione! passiva.! Da! qui! la! necessità! di!
utilizzare! dei! farmaci! liposolubili! che!
diffondono!attraverso!la!BEE.!
!
Le! classi! di! farmaci! più! comunemente!
utilizzate! ad! oggi! sono! le! nitrosuree# e! la!
temozolomide.!
!La!TMZ!viene!usata!insieme!alla!RT!in!prima!
battuta! e! successivamente! in!
mantenimento.!!
Quando! la! malattia! recidiva! si! tende! a! cambiare! farmaco! :! ad! esempio! se! usavo! TMZ! prima! ora! uso! le!
nitrosouree!come!carmustina,!lomustina,!fotemustina!e!PCV.!
Sebbene!appartengano!alla!stessa!classe!cioè!gli!alchilanti!del!DNA!formano!quindi!degli!addotti!con!il!doppio!
filamento!del!DNA!e!impediscono!ad!esso!e!alla!cellula!tumorale!di!replicarsi.!
!
Essendo! due! classi! di! farmaci! del! gruppo! degli!
alchilanti!ci!sono!stati!vari!studi!sia!in!vitro!che!in!
vivo!che!hanno!dimostrato!che!sono!due!classi!di!
farmaci! non! cross+! resistenti:! infatti! sono! state!
osservate! delle! risposte! alle! nitrosouree! in!
pazienti!pretrattati!con!la!TMZ!e!viceversa.!
!
Quello!che!cambia!e!che!può!favorire!la!scelta!di!
un!farmaco!rispetto!a!un!altro!è!il!momento!della!
malattia!,se!il!paziente!ha!già!fatto!la!TMZ!si!tende!
a!cambiare!farmaco!e!fare!una!nitosourea,!anche!
la! facilità! di! somministrazione! del! farmaco! viene!
considerata,! la! TMZ! si! somministra! per! via! orale!
mentre!le!nitrosouree!nella!maggior!parte!dei!casi!
EV!anche!se!in!alcuni!casi!anche!per!OS.!
Poi! valutiamo! la! capacità! di! interagire! con! altre!
terapie! farmacologiche!che!spesso!sono!comuni! nei!pazienti!con!un! tumore!cerebrale!in!particolare!sono!
molto! spesso! in! trattamento! con! farmaci! antiepilettici.!
Spesso! ci! può! essere! un’! interazione! tra! i! CT! e! gli!
antiepilettici,! da! questo! punto! di! vista! TMZ! non! ha!
un’interazione! con! i! farmaci! antiepilettici!e! questo! ! può!
essere! un! motivo! in! più! per! scegliere! questo! farmaco!
rispetto!alle!nitrosouree.!!
Un! altro! farmaco! che! a! partire! dal! 2010! è! venuto! fuori!
come! potenziale! farmaco! per! rallentare! la! progressione!
dei!tumori!cerebrali!è!il!Bevacizumab.!
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VEGF!è!un!fattore!secreto!dal!tumore!tramite!il!quale!esso!stesso!stimola!la!neoangiogenesi.!Per!cui!se!il!VEGF!
agisce!sull’endotelio!vasale!!se!do!un!anticorpo!monoclonale!che!è!in!grado!di!bloccare!il!VEGF!tolgo!questo!
dalla!possibilità!di!interagire!con!l’endotelio!vasale!e!quindi!blocco!l’angiogenesi.!
Neuro&oncologia-
Quindi!questo!è!il!meccanismo!razionale!per!cui!!questo!farmaco!SEMBRA!efficace!verso!i!tumori!cerebrali,!
dico!sembra!perché!i!dati!non!sono!cosi!replicati!a!livello!internazionale.!!
In!questo!momento! per! l’utilizzo! sui! tumori!cerebrali! questo! farmaco!è! approvato! soltanto! in! america! da!
parte!dell’FDA.!Non!può!essere!utilizzato!in!Europa!perché!non!è!stato!registrato!dall’!EMEA.!
Ovviamente!nel!trattamento!della!recidiva!dobbiamo!contestualizzare!il!trattamento!sul!tipo!di!paziente,!non!
c’è!un!vero!e!proprio!standard.!
Nel! momento! della! recidiva! le! condizioni! cliniche! del! paziente! sono! le! più! variegate! possibili! ! e! spesso! e!
volentieri!si!tratta!di!pazienti!che!al!momento!della!recidiva!di!glioblastoma!hanno!delle!condizioni!cliniche!
così!scadute!che!la!cosa!da!fare!è!concentrarsi!sul!controllo!dei!sintomi!e!favorire!la!terapia!dei!sintomi!del!
fine!vita.!
Tutto!va!individualizzato,!in!alcuni!casi!si!può!anche!pensare!di!fare!una!seconda!linea!di!trattamento!medica.!
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Quando! la! recidiva! avviene! molto! tempo! dopo! il! termine! della! terapia! con! TMZ! si! può! pensare! a! un!
rechallenge!cioè!reintrodurla!pensando!appunto!che!dato!il!lungo!tempo!passato!ci!possa!essere!una!nuova!
efficacia!al!trattamento!svolto!in!precedenza.!
Recentemente!ci!sono!stati!dati!positivi!con!un!farmaco!inibitore!di!multipli!recettori!delle!TK!il!Regorafenib.!
In!casi!più!selezionati!c’è!spazio!per!un!reintervento!chirurgico!o!una!re!irradiazione!soprattutto!quando!è!
intercorso! un! lungo! tempo! dal! termine! dei! precedenti! trattamenti! e! la! recidiva.! Visto! la! prognosi! molto!
deludente!di!questi!pazienti!!si!dovrebbe!incoraggiarli!alla!partecipazione!ai!trial!clinici.!
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!
Spesso!questi!pazienti!fanno!alte!dosi!di!steroidi!a!scopo!antiedemeigeno!.!Meno!il!tempo!che!intercorre!tra!
il!termine!della!chemioradio!e!la!recidiva!e!peggiore!è!la!prognosi.!
Neuro&oncologia-
Venendo! ai! dati! clinici! di! attività! i! farmaci! hanno! un! attività! deludente! nella! recidiva:! vedete! con! la!
nitrosourea!abbiamo!dei!dati!veramente!deludenti!raramente!vanno!oltre!i!12!mesi!di!sopravvivenza,!in!più!!
sono!spesso!dati!di!studi!retrospettivi!,!studi!di!fase!2!quindi!non!abbiamo!gli!studi!in!fase!3!!che!ci!confermano!
il!dato.!
!
Abbiamo!detto!che!il!bevacizumab!è!appannaggio!
per!ora!solo!degli!USA!ma!vediamo!il!meccanismo!
d’azione! del! farmaco:! è! un! meccanismo!
antiangiogenico! quindi! piuttosto! che! indurre! una!
regressione! della! massa! tumorale,! normalizza! il!
flusso!sanguigno!,!ha!la!capacita!di!rendere!il!flusso!
meno! tortuoso! e! questo! si! vede! anche! in! varie!
sequenze! di! risonanza! sia! T1! con! contrasto! ed!
anche!in!flair.!
In!T1!vediamo!che!con!il!bevacizumab!si!riduce!la!
presa!di!contrasto!della!zona!più!aggressiva!come!
conseguenza! della! normalizzazione! del! flusso!
sanguigno! quindi! questo! può! anche! influire! sul!
fatto!che!a!volte!i!pazienti!stanno!meglio!:non!tanto!perché!la!massa!del!tumore!è!regredita!ma!perché!si!è!
ridotto!l’edema!peritumorale.!In!flair!si!vede!anche!che!può!aumentare!!la!diffusione!:come!se!riducendosi!la!
parte! più! aggressiva! e! normlizzandosi! il! flusso! sanguigno! si! può! avere! un! aumento! della! componente!
infiltrativa! del! tumore! ,questo! è! un! fatto! che! è! stato! osservato:! progressioni! con! un! aumento! della!
componente!infiltrativa.!Se!noi!andiamo!a!confrontare!i!dati!tra!nitrosouree!e!bevacziumb!non!vi!è!nessuna!
differenza!in!termini!di!efficacia!tra!nitrosourea!e!bevacizumab!sono!due!alternative!entrambe!valide.!
Recentemente!si!è!indagato!il!ruolo!di!questo!farmaco!biologico!che!si!basa!su!una!inibizione!di!multiple!TK!
che! tra! le! sue! varie! azioni! ! ha! anche! una! azione! prevalentemente! inibitoria! sul! VEGFR! per! cui! ritorna! il!
concetto!della!neoangiogensei!come!bersaglio!della!terapia!nel!glioblastoma!e!nei!tumori!cerebrali.!
!Il!farmaco!qui!blocca!il!recettore.!L’asse!è!lo!stesso!del!bevacizumab!ma!il!bersaglio!in!sè!per!sè!è!diverso!è#
il#recettore!ma!il!risultato!finale!è!lo!stesso!e!cioè!l’inibizione!dell’angiogenesi.!
!
C’è!stato!uno!studio!recentemente!di!fase!2!che!ha!confrontato!dopo!CTRT!il!Regorafenib!con!la!nitosurea!
standard!e!la!lomustina!e!ha!visto!
un! vantaggio! a! favore! del!
Regorafenib! quindi! a! favore! del!
braccio!sperimentale.!
!Ora!c’è!uno!studio!conservatorio!
di! fase! 3! ,! ma! in! attesa! dello!
studio! conservatorio! questo!
farmaco! è!stato! reso!disponibile!
in! Italia! dall’! AIFA.! È! un’!
alternativa! ad! oggi! alla!
nitrosouera!in!questi!pazienti!.!
Il! futuro! è! l’investimento! sulla!
medicina!di!precisione.!!
!

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M! esterocettiva,! ossia! tattile! protopatica,! termico! dolorifera! e! tattile! epicritica! discriminata.!

•! una! parte! filogeneticamente! più!

Da! ciò! che! abbiamo! detto! finora! si!

La! maggioranza! dei! ricoveri! in! clinica! neurologica! è! dovuto! a!

I! due! circoli! comunicano! tra! loro.! La! connessione! è! data! dal!

La! parte! superiore! del! cervelletto! è! irrorata! dall'arteria! cerebellare! superiore;!

A! tal! proposito! in! questa! immagine! vediamo! come! la!

•! Dal! punto! di! vista! sensitivo:!

Per! giri! e! circonvoluzioni! noi! invece! intendiamo! una!

Come! già! detto! è! implicata! nei!

Introducendo! il! concetto! di!

La! giunzione! parietoItemporoI

Ecco! che! noi! abbiamo! come! primo!

Queste! differenze! volumetriche! sono!

Nel! primo! caso! un! decorso! diretto! delle! fibre!

o! Giro( sovra/marginale! (anteriore):! giustapposto! all’area! di! Wernicke! e! uditiva,! di!

M! Giro! temporale! medio! !! è! funzionalmente!

Difatti,! le! due! porzioni! sono! una! contigua!

M! Corteccia! insulare! anteriore! !! essa! e! suddivisibile! in! due!

(Gli( stimoli( sensitivi( arrivano( alla(

Viene( coinvolta( la( corteccia(

L’acronimo( I+ WATCH+ DEATH,( riassume(

Da( qui,( i( nervi( ciliari( brevi( vanno( ad(

Ci( sono( alcuni( riflessi(

Gli( esami( in( questo( ambito( devono( essere( ampi( ed(

Memocromo( e( profilo( ematobiochimico( classico,( indici( di(

Il! farmaco! antiepilettico! di! più! vecchia! data! è! il!

Di! seguito! vengono! riportanti! due! studi!

Nel! secondo! studio! invece! hanno!

Perché' questi' cambiamenti?' Come' si' è' evoluta' la'

È! qui! riportato! un! research! report! preZclinico! su! un! modello!

Per! lo! stato# tonicoPclonico,! il! trattamento!

L'età! è! importante! perché! nel! neonato,! nel!

Nelle! persone# anziane,! ad! esempio,! abbiamo!

stato# epilettico# anossico/ipossico# o# post# anossico! (e.g.!

Sempre! Trinka# fa# un'altra# semplificazione# degli#

5P10# minuti:! fenitoina,! levetiracetam,!

Questo! per! dirvi! che! alcune! volte! lo! stato!

•! Disturbi% comportamentali% (irascibilità,% ansia,% comportamento% impulsivo,% allucinazioni,%

Iniziamo%da%quelle%encefaliti) da)Ab) antiHAg) intracellulari)che% sono%solitamente%forme%para%neoplastiche%a%

1.! Esordio% subacuto,% cioè% ci% deve% essere% progressione% rapida%

o! EEG% che% documenti% un’attività% lenta% a% livello% dei% lobi%

C! Sui% nervi& oculomotori& (spiegando% così%

Quindi% la%neutralizzazione%di%GQ1b% in% queste%

L! Afasia! globale! perché!

La! RM! potrebbe! essere! indicata! quando! si! sospetta!

o!Segni! di! ipertensione! endocranica:! cefalea! gravativa! ingravescente,! vomito,! papilledema,!

Il! fattore! di! rischio! genetico! più!

Per! quanto! riguarda! l’Alzheimer,! bisogna! ricordare!

Il! processo! neurodegenerativo! inizia! 20;30! anni! prima! dei!

1)! Analizzando! il! liquido! cefalo;rachidiano! in! un! paziente! con!

Il! grafico! mostra! l’andamento! di!

In! questo! schema! viene! illustrato! come! chi! si!

(La! terapia! non! verrà! trattata,! poiché! troppo!

In! una! terapia! ideale! bisognerebbe! cercare! di!

La! diapositiva! elenca! numerose! molecole! che!

Lo! screening! in! soggetti! che! hanno! familiarità! con! la!

Oltre! alla! forma! tipica! della! malattia! di!

La! prima,! l’afasia! progressiva! logopenica,! è!

I! disturbi! visivi! che! si! manifestano! sono!

Nella! sindrome& di& Gerstmann,! si! ha! invece!

La! corteccia! frontale! è! descritta! come! l’organo!