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APPUNTI E SCHEMI DI NEUROLOGIA

[ collage degli appunti disponibili on-line] -MadHatter 2011-

INDICE
NEUROANATOMIA..................................................................... 3 1. Midollo Spinale..................................................... 4 2. Tronco Encefalico.................................................. 9 3. Nuclei della Base e del Talamo...............................13 4. Corteccia.................................................................16 5. Cervelletto...............................................................20 6. Vie Motorie.............................................................21 7. Vie Sensitive...........................................................24 8. Vie Sensitive Speciali.............................................26 APPUNTI LEZIONI....................................................................... 28 1. Introduzione............................................................29 2. Anatomia Funzionale SNC.....................................30 3. Anatomia Tronco Encefalico...................................31 4. Nervi Cranici, patologie e sindromi........................ 35 5. Sindromi Troncoencefaliche....................................43 6. Malattie Cervelletto................................................. 48 7. Vie Sensitive............................................................ 53 8. Vie Motorie...............................................................56 9. Malattie dei Motoneuroni......................................... 62 10. Patologie Motorie Extrapiramidali...........................68 11. Stato di Coscienza e Coma....................................... 78 12. Epilessie.................................................................... 82 13. Demenze................................................................... 89 14. Cefalee...................................................................... 106 15. Patologia Vascolare SNC.......................................... 117 16. Malattie Infettive SNC.............................................. 127 17. Malattie Autoimmuni SN.......................................... 136 18. Malattie da Prioni...................................................... 150 19. Patologia del Midollo e delle Radici......................... 153 20. Neuropatie................................................................. 162 21. Malattie Muscolari.................................................... 178 22. Valutazione Funzioni Cognitive................................ 189 23. Elettroencefalogramma............................................. 194 24. Diagnostica ad Ultrasuoni......................................... 198 25. Liquor e Puntura Lombare......................................... 201 APPROFONDIMENTI E SCHEMI............................................... 203 1. Botulismo e Tetano.................................................... 204 2. Coma.......................................................................... 206 3. Epilessie..................................................................... 210 4. Idrocefalo................................................................... 214 5. Malattie da Prioni....................................................... 215 6. Traumi Cranici............................................................ 217 7. Tumori Intracranici e Spinali...................................... 220 ESAME NEUROLOGICO E SCHEMI........................................... 222 1. Esame Neurologico..................................................... 223 2. Terminologia............................................................... 225 3. Ipertensione Endocranica............................................ 227 4. Ipotensione Ortostatica............................................... 229 5. Nervi Cranici............................................................... 230 6. Sindromi Radicolari / dei Nervi Periferici .................. 232 7. Sindromi Neurovascolari............................................. 235 8. Paralisi Motorie............................................................ 237 9. Clinica del Coma.......................................................... 238 10. Morte Cerebrale............................................................ 241

APPUNTI DI NEUROANATOMIA

MIDOLLO SPINALE
Sostanza Grigia del Midollo Spinale:
9 lamine di neuroni che si succedono dal corno posteriore al corno anteriore, pi una decima lamina attorno al canale centrale. Lamina 9 (testa delle corna anteriori): vi si trovano i motoneuroni alfa e gamma, cio i motoneuroni inferiori = secondi motoneuroni delle vie motorie (i primi, o superiori, sono quelli dei
centri superiori: corticali, vestibolari, reticolari, rubri). Si distinguono: motoneuroni alfa: grossi e in maggior numero, il loro assone forma le giunzioni neuromuscolari con le fibre muscolari scheletriche (placche motrici). Sono quindi responsabili dei movimenti e del trofismo dei muscoli striati motoneuroni gamma: pi piccoli e meno numerosi (1:3 1:7), il loro assone innerva le fibre muscolari intrafusali dei fusi neuromuscolari.

Disposizione dei motoneuroni nella lamina 9: nel contesto delle corna anteriori del midollo spinale, i motoneuroni alfa e gamma sono disposti secondo precisi criteri spaziali: i motoneuroni che innervano i muscoli assiali stanno medialmente, quelli che innervano i muscoli prossimali degli arti stanno in posizione intermedia, quelli che innervano i muscoli distali degli arti stanno lateralmente; i motoneuroni che innervano i muscoli flessori stanno posteriormente, quelli che innervano i muscoli estensori stanno anteriormente.

Sostanza Bianca del Midollo Spinale:


per ogni lato del midollo spinale abbiamo: cordone anteriore, cordone laterale, cordone posteriore.
CORDONE ANTERIORE: formato dalle fibre della sensibilit protopatica della via spino-talamica, le poche fibre "dirette" del fascio corticospinale, e le fibre della via reticolo-spinale e vestibolo-spinale. CORDONE LATERALE: formato dalle fibre crociate del fascio corticospinale, pi le fibre della sensibilit termo-dolorifica della via spino-talamica e le fibre della via cortico-rubro-spinale. CORDONE POSTERIORE: formato dalle fibre della via spino-bulbo-talamo-corticale, distinte nei fascicoli gracile e cuneato.

Cordone Antero-Laterale: il cordone anterolaterale del midollo spinale comprende: Le fibre del fascio corticospinale (= sistema piramidale):
le fibre crociate (80%) del fascio corticospinale stanno pi lateralmente, quelle dirette (20% e arrivano solo ai primi neuromeri cervicali) stanno pi anteriormente.

Le fibre delle vie motorie extrapiramidali:


il fascio rubrospinale (crociato) scende nella parte laterale accanto al fascio corticospinale crociato ma non oltre i neuromeri cervicali, il fascio reticolo-spinale (ipsilaterale + bilaterale) scende nella parte anteriore; il fascio vestibolo-spinale laterale (ipsilaterale) e il fascio vestibolo-spinale mediale (bilaterale) scendono nella parte anteriore assieme al fascio reticolo-spinale; il fascio tetto-spinale (crociato) scende anch'esso nella parte anteriore, ma arriva solo fino ai neuromeri cervicali.

Le fibre sensitive della via antero-laterale, che fanno sinapsi a livello spinale e poi si incrociano, e che portano la sensibilit protopatica, termica e dolorifica. Cordone Posteriore: il cordone posteriore del midollo spinale comprende: le fibre della via spino-bulbo-talamo-corticale, che salgono senza incrociarsi dividendosi nel fascicolo gracile (pi mediale) e nel fascicolo cuneato (pi laterale).

Da ci si evince che, nella sostanza bianca del midollo spinale: le vie di movimento scendono lungo il cordone antero-laterale,
con i neuroni destinati ai muscoli pi prossimali che stanno anteriormente e quelli per i muscoli pi distali che stanno lateralmente;

le vie della sensibilit epicritica salgono lungo il cordone posteriore,


con le informazioni provenienti dai recettori pi caudali che salgono medialmente e quelle provenienti dai recettori pi craniali che salgono lateralmente;

le vie della sensibilit protopatica, termica e dolorifica salgono lungo il cordone antero-laterale,
con le informazioni tattili grossolane che salgono anteriormente e le informazioni termo-dolorifiche che salgono lateralmente.

NERVI SPINALI
il midollo spinale nell'adulto termina a livello di L1 o al massimo L2. Filamento Terminale: filamento fibroso lungo 20-25 cm, dalla fine del midollo alla faccia dorsale del coccige. Cauda Equina: fatta dalle radici dei nervi spinali che si dirigono verticalmente in basso fino al loro foro di uscita, decorrendo ai lati del filamento terminale. Nervi Spinali: sono 33 paia e fuoriescono bilateralmente dai fori intervertebrali: 8 paia di nervi cervicali, 12 di nervi toracici, 5 di nervi lombari, 5 di nervi sacrali, 3 di nervi coccigei:
il 1 nervo cervicale esce dal canale vertebrale passando per la membrana atlo-occipitale, l'8 nervo cervicale passa dal foro intervertebrale tra C7 e T1; il 1 nervo toracico esce dal foro intervertebrale tra T1 e T2, il 12 tra T12 e L1; il 1 nervo lombare esce dal foro intervertebrale tra L1 e L2, il 5 tra L5 e S1; i 5 nervi sacrali escono dai rispettivi cinque fori sacrali; dei tre nervi coccigei, gli ultimi due non oltrepassano il sacco durale. _ Se invece si vuol sapere a che livello emergono dai solchi del midollo le radici di ciascun nervo spinale, bisogna togliere -1 per ogni nervo cervicale, -3 per ogni toracico: da T1 a T8 cio ad esempio le radici del 4 nervo cervicale emergono a livello del processo spinoso di C3, le radici del 5 nervo toracico emergono a livello del processo spinoso di T2; invece a livello del processo spinoso di T9 emergono le radici dei nervi toracici 10, 11 e 12, le radici dei nervi lombari emergono a livello del processo spinoso di T12, le radici dei nervi coccigei emergono a livello del processo spinoso di L1, quindi poco al di sopra della fine del midollo spinale. Sotto questo livello le radici scendono verticalmente verso i loro fori d'uscita formando la cauda equina.

Ogni nervo spinale composto di due radici, anteriore (motoria) e posteriore (sensitiva) che all'interno del canale vertebrale sono separate: le radici anteriori emergono dal solco laterale anteriore, quelle posteriori dal solco laterale posteriore. Lungo la radice posteriore si trova il ganglio spinale, un rigonfiamento in cui sta il corpo cellulare dei primi neuroni sensitivi. Lateralmente al ganglio spinale le radici ant. e post. si uniscono a formare il nervo spinale, che emerge dal foro intervertebrale e subito dopo si divide in due "rami terminali": anteriore e posteriore: i rami anteriori dei nervi spinali vanno a costituire i plessi nervosi e i nervi periferici; i rami posteriori, pi piccoli, innervano la parte posteriore del tronco. .

Rami Posteriori dei Nervi Spinali:


provvedono all'innervazione motoria dei muscoli e alla innervazione sensitiva della cute nella regione dorsale del tronco. Hanno disposizione generale e caratteri comuni.

Rami Anteriori dei Nervi Spinali:


provvedono all'innervazione motoria e sensitiva di muscoli & cute della regione anterolaterale del collo, del tronco e degli arti superiori e inferiori; a livello cervicale, brachiale, lombare, sacrale, pudendo e coccigeo questi rami anteriori si intrecciano tra loro organizzandosi in plessi; solo a livello toracico non si organizzano in plessi ma decorrono invece nei rispettivi spazi intercostali con il nome di nervi intercostali. 6

PLESSO CERVICALE: formato dai rami anteriori di 1, 2, 3 e 4 nervo cervicale;


sede: si trova profondamente nel collo, stretto nell'interstizio muscolare compreso fra i mm. prevertebrali e il m.scaleno anteriore (davanti) e i mm. scaleno medio,m splenio ed elevatore della scapola (dietro). Il plesso cervicale aggredibile dall'esterno aggirando il margine posteriore del muscolo sternocleidomastoideo. Rami cutanei: nervo cutaneo del collo, nervo piccolo occipitale, nervo grande auricolare, nervi sopraclavicolari.

Raccolgono la sensibilit dalla cute delle regioni sopraioidea, sottoioidea, occipitale, mastoidea, parotidea, per la parta superiore del torace e della spalla. Rami muscolari: nervo frenico, nervi a disposizione segmentale, nervi per i mm. sternocleidomastoideo e trapezio, nervo cervicale
discendente.

Per il m. Sternocleidomastoideo, per il trapezio, i mm. retti e lunghi della testa e del collo, il romboide, l'elevatore della scapola, i mm. sottoioidei ma soprattutto poi c' il nervo frenico, che comprende fibre motrici per il diaframma e fibre sensitive x pleura, pericardio e parte del peritoneo. PLESSO BRACHIALE: formato dai rami anteriori del 5, 6, 7 e 8 nervo cervicale e del 1 nervo toracico; tutti questi rami si scambiano fibre in modo da formare tronchi primari e tronchi secondari da cui nascono i rami.
Sede: i tronchi primari del plesso brachiale si trovano nll'interstizio muscolare in mezzo ai muscoli scaleni, fra lo scaleno anteriore e quelli medio e posteriore; i tronchi secondari si trovano sotto la clavicola, al limite tra loggia sopraclavicolare e cavit ascellare: appoggiano posteriormente sul m. sottoscapolare e sui tendini di gran dorsale e grande rotondo, sono ricoperti anteriormente dal muscolo piccolo pettorale e dalla fascia clavicoracopettorale. Rami collaterali: nervo succlavio, nervo del muscolo grande pettorale, nervo del muscolo piccolo pettorale, nervo sovrascapolare, nervo dorsale della scapola, nervo toracico lungo, nervi sottoscapolari, nervo toracodorsale, nervo ascellare.

Rami terminali del plesso brachiale:

nervo radiale:
innerva i muscoli estensori del carpo, delle dita, del mignolo, del pollice, dell'indice e il muscolo abduttore lungo del pollice, nonch la cute della met laterale del dorso della mano, della superficie dorsale delle prime 2 dita e di parte del 3 dito.

nervo muscolo cutaneo:


innerva i muscoli bicipite, brachiale e brachioradiale, nonch la cute del braccio e del gomito.

nervo mediano:
innerva i muscoli pronatori, flessore radiale del carpo, flessori delle dita, il muscolo abduttore breve del pollice, l'opponente del pollice e il flessore breve del pollice e il 2 e 3 muscolo lombricale, nonch la cute della regione palmare media, della superficie palmare del pollice, dell'indice, del medio e della met laterale dell'anulare.

nervo ulnare:
innerva i muscoli flessore ulnare del carpo, flessore profondo delle dita, i muscoli interossei palmari e dorsali, gli ultimi due muscoli lombricali, il muscolo adduttore del pollice e il flessore breve del pollice. nonch la cute della met mediale del dorso della mano e della superficie dorsale del 4 e 5 dito e di parte del 3, la cute della superficie palmare di anulare e mignolo.

nervo cutaneo mediale del braccio:


cute dell'ascellare e della superficie mediale del braccio.

nervo cutaneo mediale dell'avambraccio:


cute del gomito e della faccia postero-mediale dell'avambraccio.

NERVI INTERCOSTALI = sono i rami anteriori delle dodici paia di nervi toracici. Innervano la cute della parete toracoaddominale e i muscoli intercostali.

PLESSO LOMBARE: formato dai rami anteriori del 1, 2, 3 e 4 nervo lombare. Il plesso lombare ha la forma di un triangolo che ha la base sulla colonna vertebrale e l'apice al punto di confluenza delle radici del nervo femorale. Rami collaterali: nervo ileoipogastrico, nervo genitale, nervo cutaneo anteriore, ramo cutaneo laterale, nervi muscolari, nervo ileoinguinale, nervo genitofemorale, nervo cutaneo laterale del femore. Rami terminali del plesso lombare: nervo otturatorio: misto, origina con tre radici dai rami anteriori dei nervi L2, L3, L4. Il nervo otturatorio innerva i muscoli otturatorio esterno e gli adduttori della coscia, nonch la cute della regione inferomediale della coscia e le articolazioni dell'anca e del ginocchio. nervo femorale: misto, origina con tre radici dai rami anteriori dei nervi L2, L3, L4 (come l'otturatorio). Il nervo femorale innerva i muscoli grande psoas, iliaco, pettineo, sartorio, quadricipite femorale (tutti e 4 i capi), adduttori, nonch la cute della faccia anteriore della coscia, del ginocchio, la faccia mediale di coscia, ginocchio e gamba e del malleolo mediale e del margine mediale del piede. PLESSO SACRALE: formato dall'unione del tronco lombosacrale (anastomosi rami L4-L5) e dei rami anteriori del 1, 2 e 3 nervo sacrale. Il plesso sacrale un triangolo con la base sull'osso sacro e l'apice al contorno inferiore del grande foro ischiatico. Rami collaterali anteriori: motori per i mm. gemelli, otturatorio interno e quadrato del femore. Rami collaterali posteriori: motori per i mm. glutei, il tensore della fascia, il piriforme e sensitivi per la cute del perineo, della faccia posteriore della coscia e della gamba. Ramo terminale del plesso sacrale: nervo ischiatico (=nervo sciatico): misto, lungo 1 m, origina da L4, L5, S1, S2, S3. Innerva i muscoli bicipite femorale, semitendinoso, semimembranoso, grande adduttore, il muscolo popliteo, i muscoli superficiali e profondi della gamba e tutti quelli del piede, nonch la cute della gamba e del piede. PLESSO PUDENDO: formato dal ramo anteriore del 3 nervo sacrale, pi alcune fibre dai rami anteriori del 2 e del 4. Innerva gli organi genitali, i muscoli e la cute del perineo; unico suo ramo terminale il nervo pudendo. PLESSO COCCIGEO: formato dai rami anteriori del 5 nervo sacrale e del 1 ner vo coccigeo, innerva il muscolo coccigeo e la cute della regione coccigea.

TRONCO ENCEFALICO:
a) Mesencefalo: diviso in: TETTO (parte dorsale): collicolo superiore (dx e sx) collicolo inferiore (dx e sx) TEGMENTO (parte ventrale): formazione reticolare sostanza grigia nuclei del III e del IV formazione periacqueduttale nucleo rosso sostanza nera peduncolo cerebrale (dx e sx) b) Ponte: nucleo pontino del trigemino nuclei del VI, VII e VIII formazione reticolare lateralmente: peduncoli cerebellari superiore, medio e inferiore (dx e sx) ventralmente: fibre longitudinali e trasversali c) Bulbo: inferiormente e medialmente: fascio cortico-spinale; decussazione delle piramidi solco antero-laterale: emergenza XII nervo cranico solco postero-laterale: emergenza nervi cranici IX, X, XI posteriormente: lemnisco mediale dietro le piramidi: nucleo olivare inferiore

Sostanza Bianca del Tronco Encefalico: peduncolo cerebrale, lemnisco mediale, lemnisco spinale.
Peduncolo cerebrale (posizione anteriore): contiene le fibre discendenti della via cortico-spinale e della via cortico-nucleare. Lemnisco mediale: si trova posteriormente rispetto al peduncolo cerebrale e contiene le fibre ascendenti della via spinobulbo-talamo-corticale; posteriormente si aggiungono le fibre provenienti dal nucleo pontino principale del trigemino. Lemnisco spinale (o laterale): si trova lateralmente e contiene le fibre ascendenti della via spino-talamica, cui si aggiungono quelle provenienti dal nucleo della radice discendente del trigemino. lemnisco mediale: il lemnisco mediale comprende le fibre sensitive epicritiche della via spino-bulbo-talamo-corticale, con le informazioni pi caudali che stanno anteriormente e quelle via via pi craniali (fino a quelle trigeminali) che stanno posteriormente. Il lemnisco mediale termina nel nucleo ventrale posteriore (VP) del talamo: le fibre a provenienza spinale nella parte laterale (VPL), quelle a provenienza trigeminale nella parte mediale (VPM). (detto cos poco intuitivo perch sembra il contrario rispetto a come saliva la stessa via nel midollo spinale il caudale medialmente, il craniale lateralmente ma invece logico, perch la via si incrociata nel bulbo subito dopo aver fatto sinapsi nei nuclei gracile e cuneato! Ok!).

NERVI SPINALI:
I: II: III: IV: V: VI: VII: VIII: IX: X: XI: XII: Nervo Acustico Nervo Ottico Nervo Oculomotore Nervo Trocleare Nervo Trigemino Nervo Abducente Nervo Faciale Nervo Statoacustico Nervo Glossofaringeo Nervo Vago Nervo Accessorio Nervo Ipoglosso.

Nervo Olfattivo (I): sensitivo.


formato dai filamenti olfattivi, cio dagli assoni delle cellule olfattive della mucosa olfattiva delle cavit nasali; questi filamenti entrano nella cavit cranica passando per i vari fori della lamina cribrosa dell'etmoide e qui fanno sinapsi con le cellule mitrali (= neuroni del bulbo olfattivo).

Nervo Ottico (II): sensitivo.


un fascio formato dagli assoni delle cellule gangliari (3 strato) della retina; abbandona il bulbo oculare, entra nella cavit cranica mediante il foro ottico, poi i due nervi ottici convergono nel chiasma ottico: le fibre provenienti dall'emiretina nasale (che raccolgono gli stimoli visivi dall'emicampo laterale) si incrociano, quelle provenienti dall'emiretina temporale (che raccolgono gli stimoli visivi dall'emicampo mediale) rimangono ipsilaterali; dal chiasma le fibre dei due emicampi visivi proseguono crociate nei due tratti ottici, che finiscono a fare sinapsi nei corpi genicolati laterali.

Nervo Oculomotore (III): motorio.


Fibre somatomotrici: originano dai nuclei mesencefalici dell'oculomotore; fibre visceroeffettrici: originano dal nucleo di Edinger-Westphal (= nucleo parasimpatico mesencefalico) e vanno a fare sinapsi nel ganglio ciliare, da cui poi nascono i nervi ciliari brevi.
Emergenza: dalla fossa interpeduncolare (mesencefalo), va in avanti impegnandosi nella parete del seno cavernoso (insieme ai nervi trocleare e oftalmico), arriva nella fessura orbitaria superiore passando per l'anello tendineo di Zinn assieme al nervo abducente, al ramo nasociliare del nervo oftalmico e alla vena oftalmica superiore .

Le fibre somatomotrici innervano i mm. retto superiore, retto inferiore, retto mediale, obliquo inferiore, elevatore della palpebra superiore; le fibre visceroeffettrici innervano i mm. ciliare e costrittore della pupilla.

Nervo Trocleare (IV): motorio.


Fibre somatomotrici che originano dal nucleo trocleare (mesencefalico); Emergenza dorsale (unico nervo encefalico a emergere dorsalmente) alla base della lamina quadrigemina;
poi va in avanti all'apice della rocca petrosa, poi nella parete laterale del seno cavernoso, incrocia il nervo oculomotore mettendoglisi sopra ed entra nella cavit orbitaria passando sopra l'anello tendineo di Zinn, insieme ai rami lacrimale e frontale del nervo oftalmico.

Innerva il m. obliquo superiore.

Nervo Trigemino (V): MISTO.


La componente sensitiva ha il proprio corpo cellulare nel ganglio semilunare (di Gasser), che si trova nel cavo del Meckel (sdoppiamento della dura madre a livello della rocca petrosa dell'osso temporale); i prolungamenti centripeti di queste cellule vanno al nucleo mesencefalico (mesencefalico), al nucleo sensitivo principale (pontino) e al nucleo della radice discendente (bulbo-spinale). La componente motoria origina dal nucleo masticatorio (pontino). Le due componenti del trigemino emergono insieme a livello della superficie ventrale del ponte, al limite con il peduncolo cerebellare medio, e vanno in avanti penetrando nel cavo del Meckel: da qui si staccano le tre branche.

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(1a branca) Nervo Oftalmico: sensitivo.


Dal Meckel impegna la parete laterale del seno cavernoso e prima di arrivare alla fessura orbitaria superiore si divide nei suoi rami terminali: nervo nasociliare, nervo frontale, nervo lacrimale.

Raccoglie la sensibilit della cute della fronte, della volta cranica, dell'occhio e della mucosa nasale.
Lungo il decorso del nervo oftalmico si trova il ganglio ciliare, parasimpatico, a cui arrivano le fibre pregangliari originate dal nucleo di EdingerWestphal.

(2a branca) Nervo Mascellare: sensitivo.


Dal Meckel si impegna nella parte pi bassa della parete laterale del seno cavernoso, poi passa dal foro rotondo, attraversa cos la fossa pterigopalatina e poi passa per la fessura orbitaria inferiore entrando nella cavit orbitaria: va in avanti ancora passando nel solco infraorbitario, poi nel canale infraorbitario e infine esce dal foro infraorbitario sfioccandosi all'esterno.

Raccoglie la sensibilit della cute di parte della faccia, della mucosa nasale e buccale.
Lungo il decorso del nervo mascellare si trova il ganglio sfenopalatino, parasimpatico, cui arrivano le fibre pregangliari originate dal nucleo muconasolacrimale (annesso al nervo faciale).

(3a branca) Nervo Mandibolare: misto.


Dal Meckel questo nervo misto passa per il foro ovale, emettendo il nervo spinoso, e poi si divide in due tronchi terminali.

La componente motoria innerva i muscoli masticatori, quella sensitiva raccoglie la sensibilit da parte della mucosa buccale e parte della met inferiore della faccia.
Lungo il decorso del nervo mandibolare abbiamo i gangli otico, sottomandibolare e sottolinguale: sono tre gangli parasimpatici a cui arrivano le fibre pregangliari nate dal nucleo salivatorio superiore, che fanno parte dell'intermedio, e le cui fibre postgangliari vanno alla ghiandole salivari: parotide, sottomandibolare, sottolinguale.

Nervo Abducente (VI): motorio.


Le sue fibre somatomotrici originano dal nucleo del nervo abducente (pontino); emerge a livello del solco bulbopontino, sopra le piramidi, scorre in avanti all'apice della rocca petrosa e si immette nel seno cavernoso, a lato della carotide interna, poi entra nella fessura orbitaria superiore passando per l'anello tendineo di Zinn .

Innervano il muscolo retto laterale.

Nervo Faciale (VII): misto.


Emerge dal t.e. a livello della fossetta sopraolivare (bulbo), con le fibre del nervo intermedio che stanno lateralmente a quelle del faciale; va avanti e lateralmente ed entra nel meato acustico interno, lo percorre tutto fino al canale faciale; percorrono insieme il primo tratto del canale faciale, scavato tra chiocciola e vestibolo, poi si separano: il nervo faciale p.d. prosegue per tutto il canale faciale ed esce dal foro stilomastoideo; il nervo intermedio nel canale faciale incontra il ganglio genicolato e da qui poi si divide: le fibre sensitive vanno a costituire il nervo grande petroso superficiale, altre fibre sensitive si uniscono al faciale, le fibre pregangliari parasimpatiche si uniscono al petroso...

Nervo faciale p.d.: motorio comprende fibre somatomotrici originate dal nucleo del nervo faciale (pontino) e che innervano i muscoli mimici e fibre parasimpatiche pregangliari originate dal nucleo muconasolacrimale, che andranno al ganglio sfenopalatino x le ghiandole lacrimali. Nervo intermedio: sensitivo e visceroeffettore comprende fibre somatosensitive e viscerosensitive che sono prolungamenti centripeti di neuroni pseudounipolari che hanno il corpo nel ganglio genicolato e raccolgono la sensibilit della faccia, e fibre pregangliari parasimpatiche originate dal nucleo salivatorio superiore e destinate ai gangli otico, sottomandibolare e sottolinguale per le ghiandole sottomandibolare, sottolinguale e salivari minori. .

Nervo Statoacustico (VIII): sensitivo.


Emerge dal tronco encefalico a livello della fossetta retroolivare, va a percorrere il meato acustico interno (insieme al faciale) e mentre lo percorre si divide nelle sue due componenti, vestibolare e cocleare.

Nervo vestibolare: fibre sensitive con corpo cellulare nel ganglio vestibolare (ganglio di Scarpa); i rami centrifughi raccolgono gli stimoli di utricolo, sacculo e canali semicircolari, i rami centripeti terminano nei nuclei vestibolari del t. e.. Nervo cocleare: fibre sensitive con corpo cellulare nel ganglio cocleare (ganglio del Corti); i rami centrifunghi si portano all'organo del Corti, i rami centripeti ai nuclei cocleari del t.e.

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Nervo Glossofaringeo (IX): misto.


Emerge dal solco laterale posteriore del bulbo; va anterolateralmente, attraversa il foro giugulare (davanti e med. al nervo vago, al nervo accessorio e alla vena giugulare interna) poi descrive una concavit anterosuperiore dirigendosi in basso e in avanti, passando in mezzo tra vena giugulare interna e arteria carotide interna e poi in mezzo tra muscoli stiloglosso e stilofaringeo, fino ad arrivare sulla parete laterale della faringe e infine alla radice della lingua dove si divide nei suoi rami terminali: i rami linguali.

Comprende: fibre somatomotrici originate dal nucleo ambiguo (bulbo) che innervano il muscolo costrittore superiore della faringe e il muscolo stilofaringeo; fibre pregangliari parasimpatiche originate nel nucleo salivatorio inferiore e che fanno sinapsi non so in quale ganglio, da cui partono le fibre postgangliari per la ghiandola parotide e le salivari minori; fibre somatosensitive che raccolgono la sensibilit dal timpano, dalla tuba uditiva, da una piccola parte del padiglione auricolare, hanno i corpi cellulari nel ganglio superiore e i prolungamenti centripeti arrivano al nucleo della radice discendente del trigemino (bulbo-spinale); fibre viscerosensitive che raccolgono stimoli gustativi dal 1/3 posteriore della lingua e sensibilit da lingua, seno carotideo e glomo carotideo, hanno i corpi cellulari nel ganglio petroso e i prolungamenti centripeti arrivano al nucleo del tratto solitario.

Nervo Vago (X): misto.


Il nervo vago emerge a livello del solco laterale posteriore del bulbo, con una decina di radicole che stanno subito sotto quelle del nervo glossofaringeo; passa dal foro giugulare, insieme al nervo glossofaringeo, al nervo accessorio e alla vena giugulare interna; entro il foro giugulare incontra i "suoi" due gangli sensitivi (il giugulare e il nodoso). Uscito dal foro giugulare scende nel collo costituendo il fascio vascolonervoso assieme ad arteria carotide comune e vena giugulare interna; alla base del collo scende nel torace, davanti all'arteria succlavia e sempre dietro la carotide comune. Nel torace non stiamo a dire i rapporti, ma cmq diciamo che il nervo vago di dx termina nel ganglio celiaco di dx insieme al nervo grande splancnico (ortosimpatico) mentre il nervo vago di sx si divide in tanti rami sulla piccola curvatura costituendo il plesso gastrico anteriore.

Comprende: fibre somatomotrici che originano dal nucleo ambiguo e che innervano i muscoli striati della faringe, della laringe e del 1/3 prossimale dell'esofago; fibre pregangliari parasimpatiche che originano dal nucleo motore dorsale del vago e forniscono l'innervazione parasimpatica del cuore, della parete aortica, dei grossi rami arteriosi, delle vie respiratorie, dell'apparato digerente, di parte dell'apparato urinario (facendo sinapsi in piccoli gangli dislocati vicino agli organi innervati);
fibre somatosensitive, molto poche in confronto agli altri contingenti, che raccolgono stimoli sensitivi da un piccolo territorio del padiglione auricolare e hanno il corpo cellulare nel ganglio giugulare, da cui i prolungamenti centripeti arrivano al nucleo della radice discendente del trigemino;

fibre viscerosensitive che raccolgono stimoli della sensibilit viscerale del seno aortico, del glomo aortico, della mucosa faringea, laringea, esofagea, della trachea, di tutti i visceri toracici e addominali + stimoli gustativi dall'epiglottide e dalla faringe; i loro corpi cellulari stanno nel ganglio nodoso (o plessiforme) e i prolungamenti centripeti si recano al nucleo del tratto solitario.

Nervo Accessorio (XI): motorio.


L'accessorio emerge dalla faccia laterale del midollo spinale, dai primi 4 neuromeri cervicali, poi si dirige in alto e in fuori passando per il grande foro occipitale, poi piega in fuori attraversando il foro giugulare (assieme ai nervi glossofaringeo e vago e alla vena giugulare interna), cos poi raggiunge lo sternocleidomastoideo e discende infine al trapezio.

Fibre somatomotrici che originano dal nucleo dell'accessorio (alla base delle corna anteriori dei primi neuromeri del midollo spinale) e che innervano il muscolo sternocleidomastoideo e una parte del muscolo trapezio.

Nervo Ipoglosso (XII): motorio.


L'ipoglosso emerge nel solco anterolaterale dal tronco e passa per il canale dell'ipoglosso, per il quale esce dal cranio; poi si dirige in basso e medialmente verso la radice della lingua, "tagliando" il fascio vn del collo e attraversando i vari muscoli ioidei (che innerva) per finire con vari rami linguali.

Fibre somatomotrici che originano dal nucleo dell'ipoglosso, nella parte dorsale del bulbo, e che vanno ad innervare i muscoli della lingua e i muscoli sopraioidei e sottoioidei.

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NUCLEI DELLA BASE


i "nuclei della base" sono grosse formazioni grigie sottocorticali localizzate nel telencefalo, nel diencefalo e nel mesencefalo: nucleo caudato, putamen, pallido, nucleo subtalamico di Luys, sostanza nera. Sono strutture pari, cos come il talamo. I nuclei caudati stanno lateralmente ai corni anteriori dei ventricolari laterali e medialmente alle braccia anteriori della capsula interna; il putamen e il pallido stanno pi lateralmente: medialmente la capsula interna li divide dai nuclei caudati (mediante le braccia anteriori) e dai talami (mediante le braccia posteriori). "Corpo Striato" = nucleo caudato + putamen (divisi dal braccio anteriore della capsula interna) "Nucleo Lenticolare" = putamen + pallido: sono attaccati, per funzionalmente non utile parlare di "nucleo lenticolare", invece di "corpo striato" s.

La funzione meglio conosciuta dei nuclei della base quello di costituire, assieme al talamo, un circuito fondamentale per il controllo del movimento:

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CIRCUITO DELLA REGOLAZIONE DEL MOVIMENTO: (pag. 231 Cuomo / pag. 3 quaderno di fisiologia) La regolazione del movimento coinvolge i nuclei talamici VA e VL (ventrale anteriore e ventrale laterale), i quali ricevono afferenze GABAergiche da parte del pallido e della pars reticolata (pr) della sostanza nera, mentre invece proiettano efferenze glutammatergiche alla corteccia motoria. La corteccia a sua volta oltre a ricevere afferenze glutammatergiche dal talamo proietta efferenze sempre glutammatergiche allo striato. E qui ci siamo finalmente, al punto cruciale: il corpo striato: il corpo striato riceve dunque afferenze glutammatergiche dalla corteccia e afferenze dopaminergiche dalla sostanza nera pars compacta (p.c.): la cosiddetta VIA NIGRO-STRIATALE. I neuroni efferenti del corpo striato sono neuroni GABAergici e quindi inibitori. La popolazione neuronale del corpo striato per si pu dividere in due parti a seconda di quali recettori dopaminergici esprime: quelli che esprimono D1 saranno evidentemente eccitati dalla stimolazione dopaminergica proveniente dalla sostanza nera, mentre invece quelli che esprimono D2 evidentemente verranno inibiti da tale via. Queste due diverse popolazioni di neuroni striatali proiettano a zone diverse e danno origine a due vie diverse, che finiscono entrambe ai nuclei VA e VL del talamo, ed cos che si spiega l'importanza della via dopaminergica nigrostriatale nel controllo del movimento. Via diretta (facilita il movimento): i neuroni striatali D1 sono neuroni GABAergici che proiettano al pallido ed alla pars reticolata della sostanza nera, inibendo dunque l'attivit di queste zone. L'attivit di queste zone consisterebbe a loro volta in efferenze GABAergiche verso il talamo, con conseguente inibizione. Di conseguenza, la stimolazione dopaminergica mediante la via nigro-striatale attiva la via diretta ed inibisce l'attivit inibitoria del pallido e della pars reticulata sul talamo, disinibendo dunque la trasmissione glutammatergica talamocorticale e quindi facilitando il movimento. Via indiretta (ostacola il movimento): i neuroni striatali D2 sono anch'essi neuroni GABAergici che per proiettano alla parte esterna del pallido; la parte esterna del pallido formata da neuroni anch'essi GABAergici che proiettano al nucleo subtalamico; il nucleo subtalamico invece formato da neuroni glutammatergici che proiettano al pallido ed alla pars reticulata, attivando dunque l'attivit di queste zone, che consiste nell'inibizione GABAergica dei nuclei VA e VL del talamo. Di conseguenza la via indiretta porta a a un'ostacolo delle funzioni motorie, perch inibisce l'input eccitatorio talamocorticale. La stimolazione dopaminergica mediante la via nigro-striatale inattiva la via indiretta e quindi anche in questo modo inibisce l'attivit inibitoria del pallido e della pars reticulata sul talamo, disinibendo dunque la trasmissione glutammatergica talamo-corticale e quindi facilitando il movimento. Insomma, molto complicato ma abbiamo cos capito che la via dopaminergica nigro-striatale ha la funzione di facilitare il movimento. In un soggetto malato di Parkinson si ha degenerazione (cio perdita) dei neuroni dopaminergici della pars compacta della sostanza nera, di conseguenza diminuisce la liberazione di dopamina a livello del corpo striato: questo provoca: a) una mancata attivazione della via diretta, b) una mancata inattivazione della via indiretta, due effetti che concorrono a determinare una riduzione della trasmissione eccitatoria talamo-corticale e quindi la perdita dell'attivazione delle aree corticali deputate alla programmazione & regolazione del movimento. Perci si ha difficolt motoria. Il discorso altres complicato dal fatto che nel corpo striato, oltre ai neuroni GABAergici divisi in due popolazioni, vi sono anche degli interneuroni colinergici che attivano la via indiretta. Questi interneuroni colinergici possiedono per recettori D2, dunque la loro attivit viene normalmente inibita dalla via nigro-striatale. Nel Parkinson quindi viene meno l'inibizione dell'attivit di questi interneuroni colinergici, che mediano la depressione motoria da parte dei neuroni GABAergici provvisti di recettori D2. Cos si spiega l'utilit degli antagonisti colinergici nella terapia del Parkinson.

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TALAMO
Nuclei anteriori (AV, AD, AL):
Afferenze: corpi mammillari dell'ipotalamo. Efferenze: giro del cingolo.

FUNZIONE: parte del sistema limbico. Nuclei VA e VL (ventrale anteriore e ventrale laterale):
Afferenze: inibitorie (GABA) dalla pars reticulata della sostanza nera, parte interna del pallido; nucleo dentato del cervelletto. Efferenze: eccitatorie (Glu) alla corteccia motoria area premotoria (aree 6 e 8).

FUNZIONE: facilitazione e modulazione del movimento. Nucleo Ventrale Posteriore (VP), parte laterale (VPL):
Afferenze: via spino-bulbo-talamo-corticale; vie spino-talamiche. Efferenze: corteccia somatosensitiva primaria.

FUNZIONE: conduzione della sensibilit somatica del corpo. Nucleo Ventrale Posteriore, parte mediale (VPM):
Afferenze: via bulbo-talamo-corticale (sensibilit trigeminale) Efferenze: corteccia somatosensitiva primaria.

FUNZIONE: conduzione della sensibilit somatica della faccia. Corpi Genicolati Mediali:
Afferenze: collicolo inferiore. Efferenze: corteccia uditiva primaria (lobo T).

FUNZIONE: conduzione della sensazione uditiva. Corpi Genicolati Laterali:


Afferenze: tratto ottico (by retina) Efferenze: corteccia visiva primaria (lobo O).

FUNZIONE: conduzione della sensazione visiva.


Nucleo Dorsomediale (DM): Afferenze: amigdala, ipotalamo, vie olfattive. Efferenze: corteccia motoria (area premotoria 6 e 8). FUNZIONE: parte del sistema limbico. Nucleo Laterale Dorsale: Afferenze: giro del cingolo. Efferenze: giro del cingolo. FUNZIONE: espressione emotiva. Nucleo Laterale Prossimale: Afferenze: corteccia sensitiva (corteccia sensoriale associativa). Efferenze: corteccia sensitiva (corteccia sensoriale associativa). FUNZIONE: integrazione informazioni sensoriali. Pulvinar: Afferenze: corteccia associativa di lobi P, T, O. Efferenze: corteccia associativa di lobi P, T, O. FUNZIONE: integrazione informazioni sensoriali. Nuclei Intralaminari: a proiezione diffusa, sono parte del sistema limbico. Nuclei della linea mediana: a proiezione diffusa, sono parte del sistema limbico. Nucleo Reticolare: a proiezione diffusa, modula l'attivit di tutti gli altri nuclei del talamo.

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CORTECCIA
in generale: lobo F: movimento lobo P: sensibilit somatica lobo T: memoria, udito lobo O: vista lobo L: emozioni, memoria.

(cap. 5 Bergamini)

La corteccia cerebrale umana divisa dai neurofisiologi in circa 50 "aree di Brodmann": queste aree si usano come riferimento per le diverse aree funzionali della corteccia.

LOBO FRONTALE
si pu dividere anatomicamente e funzionalmente in due parti: la corteccia prefrontale (parte pi anteriore) e la corteccia precentrale o prerolandica, che si trova davanti alla scissura centrale di Rolando. Zona Prefrontale: sup. lat. e med. la corteccia prefrontale fronto-limbica (aree 9, 10, 45, 46, 24, 32) inf. la corteccia olfattiva: bulbo olfattivo (area 11), il peduncolo olfattivo (area 12), la corteccia orbitaria (aree 11, 47) Zona Precentrale: comprende: l'area motrice primaria (area 4) le aree premotorie (area 6 + parte dell'area 8) l'area motoria supplementare (parte superolaterale dell'area 6) l'area dei movimenti oculari coniugati di lateralit (parte dell'area 8) a sx l'area di Broca (area 44).

LOBO PARIETALE
giro postcentrale: parte sup. del lobo P giro angolare e sovramarginale

comprende: la corteccia somatosensitiva primaria (aree 1, 2 e 3) la corteccia associativa (aree 5 e 7) le aree parietali inferiori (aree 39 e 40).

LOBO TEMPORALE
comprende: le aree acustiche primarie (aree 41 e 42) a sx l'area di Wernicke (aree 22, 39, 40 di sinistra) ippocampo, aree paraippocampiche e uncus

LOBO OCCIPITALE
comprende:
polo occipitale e bordi della scissura calcarina:

area visiva primaria (area 17) aree visive associative (aree 18 e 19)

corpo calloso: circa 200 milioni di fibre mieliniche interemisferiche, che collegano fra loro i due emisferi.

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Corteccia Prefrontale (comprende le aree 9, 10, 46, 45, 47, 11...) occupa la parte pi craniale del lobo F. Funzione: decisione di compiere un movimento.

Area Premotoria = Area 6 (parte laterale) e Area 8: si trova nel lobo F cranialmente all'area motrice primaria, caudalmente alla corteccia prefrontale. Funzione: pianificazione del movimento: in pratica riceve le "decisioni" motorie della corteccia prefrontale e riceve anche le "informazioni" delle aree sensitive e dei nuclei della base e del talamo, per poter cos mandare tutto all'area motrice primaria di modo che il movimento deciso nella corteccia prefrontale sia fatto nel modo migliore possibile. Anche nell'area premotoria, come in quella motrice primaria, vi una rappresentazione somatotopica dei vari segmenti del corpo umano e anche qui proseguendo dal laterale al mediale incontriamo bocca, faccia, mano, braccio, tronco, gamba e piede. Anche qui le zone per il controllo dei movimenti della faccia e della mano sono le pi estese.

Area Motrice Primaria = Area 4: si trova nel giro precentrale (lobo F), cranialmente alla scissura rolandica, che la divide dall'area somatosensitiva primaria. Funzione: esecuzione del movimento: contiene i motoneuroni superiori da cui ha origine il fascio corticospinale. Homunculus motorio = rappresentazione sull'area motrice primaria delle varie zone del corpo (vd. Pag. 650 Guyton): i motoneuroni superiori che controllano il movimento della bocca e della faccia si trovano nella parte pi laterale del giro precentrale (vicino alla scissura di Silvio), salendo da lat. a med. troviamo i motoneuroni superiori che controllano il movimento della mano, poi del braccio e proprio sulla sommit quelli del tronco; nella parte pi mediale, che "guarda" la scissura interemisferica, ci stanno i motoneuroni superiori che controllano i movimenti di gamba e piede. Le zone che rappresentano la faccia e la mano sono rappresentate pi estesamente, perch quelle pi ricche di muscoli e deputate ai movimenti pi fini.

Area Motrice Supplementare = Area 6 (parte mediale): si trova nel lobo F, sopra e medialmente rispetto all'area premotoria.
Per produrre movimenti l'area motoria supplementare richiede stimolazioni elettriche pi intense delle altre due e la sua stimolazione provoca movimenti spesso bilaterali anzich monolaterali; connessa ai movimenti "di base", quelli automatici e pi grossolani, ad

esempio per il mantenimento della postura, posizionamento del capo e degli occhi ecc. Area Somatosensitiva Primaria = Aree 3, 1 e 2: si trova nella circonvoluzione postcentrale (lobo P), caudalmente all'area motrice primaria da cui la divide la scissura rolandica. Funzione: coscienza della sensibilit somatica: alla corteccia somatosensitiva primaria di un emisfero arrivano tutte e sole le informazioni somatosensitive provenienti dalla met controlaterale del corpo (quindi le vie ascendenti somatosensitive sono tutte crociate). Homunculus sensitivo = rappresentazione sull'area somatosensitiva primaria delle varie zone del corpo (vd. Pag. 557 Guyton): nella parte pi laterale del giro postcentrale abbiamo la rappresentazione sensitiva di visceri, bocca e testa, poi andando medialmente incontriamo l'arto superiore dalla mano alla spalla, quindi il tronco e poi nella parte pi mediale l'arto inferiore e gli organi genitali. Le porzioni con pi ampia rappresentazione (e quindi pi sensibili) sono nell'ordine le labbra, la faccia, il pollice; quelle meno sensibili il tronco e gli arti inferiori. L'estensione della rappresentazione di queste diverse porzioni direttamente proporzionale alla presenza di recettori sensoriali periferici in queste zone.

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Area Somatosensitiva Secondaria = si trova anch'essa nel lobo P, vicino all'area somatosensitiva primaria, per l'organizzazione somatotopica molto pi grossolana e non si sa bene a cosa serva quest'area. Corteccia Somatosensitiva di "Associazione" = Aree 5 e 7: si trovano sempre nel lobo P posteriormente all'area somatosensitiva primaria. Funzione: analisi delle informazioni somatosensoriali che pervengono all'area somatosensitiva primaria.

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In pratica le aree somatosensitive di associazione servono a dare un significato agli stimoli arrivati nell'area somatosensitiva primaria: ricevono fibre oltre che da quest'ultima anche dal talamo, dalla corteccia visiva e da quella uditiva. Aree Parieto-Temporali Inferiori = Aree 39 e 40: si trovano al confine tra il lobo P e il lobo T: l'area 39 occupa il giro angolare, l'area 40 occupa il giro sovramarginale. Le funzioni di queste aree sono diverse tra gli emisferi destro e sinistro. Funzioni: nell'emisfero sinistro: prassia e calcolo. nell'emisfero destro: schema corporeo.
Quindi ecco da cosa deriva il famoso discorso per cui i mancini sono pi 'creativi' mentre i destri sono pi 'schematici': nei destrorsi l'emisfero pi sviluppato (cio dove le aree premotorie e l'area di Wernicke sono pi sviluppate) il sinistro, quello responsabile della prassia (cio l'ideazione dei gesti = l'organizzazione dei movimenti), nei mancini invece l'emisfero pi sviluppato il destro, quello responsabile dello schema corporeo.

Corteccia Striata = Area Visiva Primaria = Area 17: si trova nella scissura calcarina, nella faccia mediale del lobo O. Alla corteccia visiva di ciascun lato giungono fibre da entrambe le retine (differenza dalla sensibilit somatica). Sull'area visiva primaria si ha una rappresentazione della retina: i segnali provenienti dalla fovea (parte centrale della retina) sono rappresentate in modo molto esteso vicino al polo occipitale, mentre i segnali provenienti dalle parti pi periferiche della retina occupano sulla corteccia spazi molto pi ridotti e si dispongono in aree concentriche davanti al polo occipitale e lungo la scissura calcarina; la porzione superiore della retina rappresentata nella parte superiore della corteccia striata, la porzione inferiore nella parte inferiore. Area Visiva Secondaria = Area Visiva di Associazione = Area 18: si trovano lateralmente, anteriormente, superiormente e inferiormente alla corteccia visiva primaria, sulla superficie laterale del lobo O. Funzione: analisi del significato dell'informazione visiva. Corteccia Uditiva Primaria = Area 41 comprende la circonvoluzione temporale superiore, il bordo laterale del lobo T e parte della corteccia insulare. Riceve proiezioni dirette dal corpo genicolato mediale. Rappresentazione tonotopica: i neuroni eccitati da stimolazioni uditive a bassa frequenza stanno pi anteriormente, quelli eccitati da stimolazioni uditive ad alta frequenza stanno pi posteriormente. Corteccia Uditiva Secondaria = Corteccia Uditiva Associativa = area 42 comprende la circonvoluzione temporale superiore, e la parte laterale dell'opercolo parietale. Riceve impulsi provenienti dalla corteccia uditiva primaria e proiezioni ascendenti provenienti da aree associative del talamo adiacenti al corpo genicolato mediale. Rappresentazione tonotopica: i neuroni connessi a stimolazioni uditive a bassa frequenza stanno pi anteriormente, quelli connessi a stimolazioni uditive ad alta frequenza stanno pi posteriormente. Area di Wernicke: aree 22, 39, 40 si trova posteriormente alla corteccia uditiva primaria, nella parte posteriore della circonvoluzione temporale superiore (lobo T quindi). Funzione: comprensione del linguaggio e funzioni interpretative generali (-->funzioni intellettive superiori). Concetto di "Dominanza emisferica": le funzioni interpretative generali dell'area di Wernicke e le funzioni del controllo motorio sono di solito molto pi sviluppate in uno dei due emisferi cerebrali, che chiamato "emisfero dominante". Nel 95% degli umani l'emisfero dominante il sinistro e quindi sono destrorsi proprio perch l'apprendimento motorio procede pi facilmente e rapidamente da quel lato. Area di Broca: area 44 si trova nel contesto dell'area premotoria nell'emisfero sinistro (lobo F sx quindi). Funzione: espressione del linguaggio: una lesione nell'area di Broca non impedisce al soggetto l'emissione di suoni vocali ma gli rende impossibile la pronuncia di parole compiute che non siano espressioni verbali molto semplici come "s" o "no".

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CORTECCIA LIMBICA: (vd. pag. 700 Guyton) inizia sulla superficie ventrale dei lobi F con l'area orbitofrontale, si estende verso l'alto nel giro subcallosale, si continua al di sopra del corpo calloso sulla faccia mediale degli emisferi cerebrali nel giro del cingolo, scende posteriormente al corpo calloso e in basso sulla superficie ventromediale dei lobi T formando la circonvoluzione paraippocampica e termina sempre nella parte mediale dei lobi T con l'uncus. Quindi la corteccia limbica in pratica forma come un "anello" sulle superfici mediale e ventrale di entrambi gli emisferi cerebrali, un anello che "circonda" le altre strutture del sistema limbico: amigdala, ippocampo, nuclei anteriori del talamo. Funzioni: memoria (ippocampo) stato d'animo, memoria emotiva (amigdala) olfatto (uncus).

PATOLOGIA DELLA CORTECCIA: sindromi deficitarie delle aree corticali: lesioni corteccia motoria primaria (area 4) ------> paresi/paralisi emisoma controlaterale lesioni corteccia somatosensitiva (aree 1,2,3) ----> anestesie emisoma controlaterale lesioni corteccia visiva (area 17) ---------------> emianopsia controlaterale omonima lesioni corteccia uditiva (area 41, 42) ---------> ipoacusia/sordit controlaterale lesioni ippocampo, corpi mammillari, nuclei anteriori del talamo, giro del cingolo -------------------> amnesia lesioni area di Broca (area 44 emisfero sinistro) -------------> afasia non fluente lesioni area di Wernicke (area 22 emisfero sinistro) -------------> afasia fluente anosognosica lesioni corteccia associativa parietale (aree 5, 7) -----> agnosia tattile lesioni corteccia parietale inferiore (aree 39, 40) dell'emisoma destro ------> negligenza visiva unilaterale sinistra lesioni corteccia parietale inferiore (aree 39, 40) dell'emisoma sinistro ------> aprassia, acalculia lesioni corteccia parieto-occipitale ------------> agnosia per le forme, i simboli, le persone (prosopoagnosia) lesioni aree visive associative ------------> agnosia ottica (disturbi visuo-spaziali, dell'orientamento, agnosia per i colori) lesioni aree acustiche associative -----------> agnosia acustica lesioni corteccia prefrontale ------------> alterazioni del comportamento

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CERVELLETTO
funzione fondamentale del cervelletto: controllo del movimento e apprendimento motorio Il cervelletto funge in pratica da "comparatore": corregge i movimenti e fa s che vengano eseguiti correttamente per raggiungere gli "obiettivi" motori prefissati. Le lesioni cerebellari comportano perdita di efficacia e precisione nei movimenti: allungamento dei tempi di reazione, perdit di fluidit, scarsa efficacia (es. prova indice-naso, prova piede-calcagno, test di pronosupinazione): il soggetto "aggiusta" continuamente il movimento rispetto all'obiettivo motorio da raggiungere ----> tremore.

DIVISIONE FUNZIONALE DEL CERVELLETTO: Archicerebellum o Vestibolo-Cerebello Paleocerebellum o Spino-Cerebello Neocerebellum o Cerebro-Cerebello

L'Archicerebellum o vestibolo-cerebello la parte pi mediale dell'organo, fatto dal lobo flocculonodulare e dal verme. Questa parte di corteccia cerebellare ha come intermediari il nucleo del tetto e al nucleo vestibolare laterale. Ha la funzione di controllare l'equilibrio e gli aggiustamenti posturali: esso controlla i fasci vestibolo-spinali, il fascio reticolo-spinale e la parte mediale ( o diretta) del fascio cortico-spinale. Il Paleocerebellum o spino-cerebello la parte intermedia, che comprende parte del verme e degli emisferi cerebellari. Questa parte di corteccia cerebellare ha come intermediari il nucleo globoso e il nucleo emboliforme. Ha la funzione di controllare i muscoli flessori: infatti manda efferenze al nucleo rosso (parte magnicellulare), alla formazione reticolare e al nucleo ventrale-anteriore del talamo. Perci esso controlla il fascio rubro-spinale, il fascio reticolo-spinale e un po' il fascio corticospinale. Il Neocerebellum o cerebro-cerebello la parte pi laterale dell'organo, formata dalla porzioni laterali dei due emisferi. Questa parte di corteccia cerebellare ha come intermediario il nucleo dentato. Ha la funzione di controllare i movimenti degli arti, quindi quelli pi importanti per la deambulazione e per i movimenti fini: infatti controlla le fibre crociate del fascio cortico-spinale.

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VIE MOTORIE:

Fascio Corticospinale
(= fascio piramidale = via centrale): una via discendente ad alta velocit per i movimenti pi raffinati, infatti controlla soprattutto i muscoli distali degli arti; prende il nome dalle "piramidi" bulbari, a livello delle quali avviene la decussazione dell'80% delle sue fibre. E' una via veloce perch fatta da due soli neuroni: un motoneurone superiore a livello dell'area motrice primaria e un motoneurone inferiore a livello delle corna anteriori del midollo spinale. E' formato tutto da fibre crociate (anche quelle che non si incrociano a livello delle piramidi si incrociano comunque prima di terminare nel corno anteriore).
Il fascio corticospinale scende occupando i 2/3 anteriori del braccio posteriore della capsula interna, quindi scende lungo il peduncolo cerebrale (parte anteriore del tronco encefalico); a livello delle piramidi l'80% delle sue fibre si incrocia (decussazione delle piramidi) e cos lungo il midollo spinale scende diviso in due parti: un fascio corticospinale crociato (80%), che scende profondamente nel cordone laterale, e un fascio corticospinale diretto o ventrale (20%), che scende medialmente nel cordone anteriore ma comunque arriva solo ai primi neuromeri cervicali e prima di dare sinapsi si incrociano anche queste fibre. Come detto, il motoneurone inferiore si trova a livello del corno anteriore del midollo spinale. _ Da notare che i motoneuroni inferiori deputati ad innervare i muscoli assiali stanno nella parte pi mediale delle corna anteriori, quelli deputati ad innervare i muscoli prossimali degli arti stanno nella parte intermedia mentre quelli deputati ad innervare i muscoli distali degli arti stanno nella parte pi laterale delle corna anteriori; questa disposizione si ricalca nella disposizione delle fibre del fascio piramidale: quelle che devono arrivare pi caudalmente scenderanno in posizione pi laterale, quelle che devono fermarsi prima scenderanno in posizione pi mediale.

Fascio Corticonucleare
(= fascio genicolato = via cortico-bulbare): una via discendente per i movimenti dei muscoli del cranio e della faccia. Esattamente come la via corticospinale prevede solo due motoneuroni: il superiore nell'area motrice primaria, l'inferiore nei nuclei motori del tronco encefalico. A differenza, per, delle corna anteriori del midollo spinale che ricevono tutte fibre crociate, i nuclei motori del tronco encefalico ricevono sia fibre dirette sia fibre crociate; uniche eccezioni sono il nucleo dell'ipoglosso e la parte inferiore del nucleo del nervo faciale, che ricevono solo fibre crociate.
Il fascio corticonucleare scende occupando il ginocchio della capsula interna e poi scende lungo il tronco encefalico dove le sue fibre terminano nei nuclei motori dei nervi encefalici, a vari livelli: mesencefalico (nucleo dell'oculomotore, nucleo del trocleare), pontino (nucleo masticatorio, nucleo dell'abducente, nucleo del faciale), bulbare (nucleo ambiguo, nucleo dell'accessorio, nucleo dell'ipoglosso); di tutti questi, il nucleo dell'ipoglosso e la parte del nucleo del faciale che innerva l'emifaccia inferiore ricevono solo fibre crociate, mentre tutti gli altri ricevono fibre sia crociate sia ipsilaterali.

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ALTRE VIE DI MOVIMENTO:


Via cortico-rubro-spinale: primo motoneurone a livello sempre dell'area motrice primaria, secondo motoneurone a livello della parte magnicellulare del nucleo rosso poi incrocio, decorso nel cordone laterale del midollo spinale e infine termine a livello delle corna anteriori dei primi neuromeri cervicali. Questa via in pratica si distingue da quella corticospinale per la presenza del nucleo rosso come stazione intermedia; controlla i muscoli flessori degli arti ed molto importante negli animali, specie nei carnivori, poco importante nell'uomo. Vie cortico-reticolo-spinali: primo motoneurone a livello sempre dell'area motrice primaria, secondo motoneurone a livello della sostanza reticolare, poi alcune fibre si incrociano altre rimangono dirette e decorso nel cordone anteriore del midollo spinale: la via cortico-reticolo-spinale controlla soprattutto i muscoli prossimali degli arti, in particolare quelli estensori importanti per il mantenimento della postura. Via vestibolo-spinale: divisa in fascio vestibolo-spinale mediale e fascio vestibolo-spinale laterale, che originano rispettivamente dai nuclei vestibolari mediale e laterale. Quello laterale pi sviluppato e discende ipsilateralmente, senza incrociarsi, lungo il cordone anteriore del midollo spinale per tutta la sua lunghezza; controlla i muscoli prossimali degli arti allo scopo di facilitare l'equilibrio e il mantenimento della postura in seguito ad accelerazioni lineari o angolari della testa, in particolare ha effetti eccitatori sui muscoli estensori ed inibitori sui muscoli flessori. Quello mediale scende anch'esso nel cordone anteriore, bilateralmente, e termina a livello dei primi neuromeri toracici: controlla i muscoli assiali del collo e del tronco allo scopo di stabilire la posizione di testa & collo in seguito ad accelerazioni lineari o angolari. Via tetto-spinale: origina dai nuclei del "tetto" a livello mesencefalico, si incrocia subito dopo e scende anche lui nel cordone anteriore fino ai primi neuromeri cervicali. La via tetto-spinale coordina i movimenti della testa con quelli degli occhi, infatti i nuclei del tetto da cui origina sono connessi alla formazione reticolare responsabile dei movimenti oculari.

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Motilit Oculare Coniugata: (vd. Pag. 120 Bergamini)


Da distinguere: movimenti oculari rapidi o saccadici: sono volontari movimenti oculari lenti o di inseguimento: sono riflessi origine dei movimenti oculari saccadici: area 8 di Brodmann, nella corteccia motoria (lobo F) origine dei movimenti oculari automatici: corteccia occipito-parietale, connessa alla corteccia visiva. Le strutture coinvolte nei movimenti oculari sono i nuclei del III, IV e VI dei due lati + strutture sovranucleari: Generatore dello sguardo sul piano orizzontale: si trova a livello pontino; collegato col nucleo del III controlaterale e col nucleo del VI omolaterale. Generatore dello sguardo sul piano verticale: a livello mesencefalico; collegato bilateralmente ai nuclei del III e del IV Fascicolo longitudinale mediale: fascio bilaterale e paramediano che decorre lungo tutto il tronco encefalico e che comprende tutte le vie di collegamento tra i nuclei dei nervi oculomotori e i centri generatori dello sguardo. Movimenti oculari saccadici sul piano orizzontale (lateralit): centro frontale per i movimenti oculari (area 8 di Brodmann, lobo F) -----------------> generatore pontino controlaterale; il generatore pontino attiva l'abducente del proprio lato (opposto alla corteccia) e l'oculomotore del lato opposto (ipsi alla corteccia); la stimolazione dell'area 8 quindi causa deviazione degli occhi verso il lato opposto. Movimenti oculari automatici sul piano orizzontale (inseguimento laterale): corteccia occipito-parietale, attivata dalle informazioni visive -----------------------> generatore pontino omolaterale. Movimenti oculari saccadici sul piano verticale (verticalit): centro frontale per i movimenti oculari (area 8 di Brodmann, lobo F) --------------------> generatori mesencefalici bilaterali: i due generatori mesencefalici attivano/inibiscono l'oculomotore e il trocleare di entrambi gli occhi, la stimolazione dell'area 8 quindi causa anche deviazione degli occhi entrambi verso l'alto o entrambi verso il basso. Movimenti oculari automatici sul piano verticale (inseguimento verticale): corteccia occipito-parietale, attivata dalle informazioni visive ------------------> generatori mesencefalici bilaterali. DUNQUE: la stimolazione dell'area 8 di un emisfero causa movimenti saccadici di deviazione laterale degli occhi dal lato opposto e deviazione verticale entrambi verso l'alto o verso il basso; la stimolazione della corteccia occipito-parietale di un emisfero da parte delle informazioni visive causa movimenti lenti, automatici di deviazione laterale degli occhi dallo stesso lato e movimenti automatici di verticalit di entrambi gli occhi.

Motilit della Pupilla:


dilatazione della pupilla <-------------- fibre ortosimpatiche (origine nel ganglio cervicale superiore) contrazione della pupilla <------------- fibre parasimpatiche del n. Oculomotore (origine nel nucleo di Edinger-Westphal)

Motilit della Palpebra:


elevazione della palpebra superiore <-------------- nervo oculomotore (m. elevatore della palpebra superiore) apertura della rima palpebrale <---------------- fibre ortosimpatiche (m. tarsale) chiusura della rima palpebrale <----------------- nervo faciale (m. orbicolare)

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VIE DELLA SENSIBILITA' SOMATICA GENERALE:


si possono distinguere due vie della sensibilit somatica generale; entrambe fanno capo alla corteccia somatosensitiva primaria (aree 1, 2 e 3 nel lobo P), entrambe sono vie crociate ed entrambe hanno i neuroni sensitivi primari con corpo nei gangli spinali delle radici posteriori o nei gangli spinali o encefalici; per la differenza che una via trasmette stimoli della sensibilit propriocettiva, tattile ed epicritica ed quella che fa la prima sinapsi a livello del bulbo per poi incrociarsi. mentre l'altra via trasmette stimoli della sensibilit protopatica, termica e dolorifica ed quella che fa la prima sinapsi a livello midollare e si incrocia subito.

VIA della SENSIBILITA' EPICRITICA e PROPRIOCETTIVA = via spino-bulbo-talamo-corticale:


terminazioni periferiche che sono i rami centrifughi dei neuroni pseudounipolari che hanno il corpo cellulare nei gangli spinali (interposti lungo le radici posteriori dei nervi spinali); i rami centripeti di questi neuroni pseudounipolari ascendono senza incrociarsi lungo il cordone posteriore del midollo spinale, disponendosi in modo somatotopico: le fibre di provenienza pi caudale stanno medialmente e formano il fascicolo gracile, quelle di provenienza via via pi craniale si sistemano via via pi lateralmente sempre nel cordone posteriore e formano il fascicolo cuneato. Giunti a livello del bulbo queste fibre fanno sinapsi a livello del nucleo del fascicolo gracile e del nucleo del fascicolo cuneato; da questi nuclei nasce il lemnisco mediale: il lemnisco mediale si incrocia subito dopo la sua origine e sale lungo il tronco encefalico in profondit rispetto al fascio corticospinale. Viene mantenuta una disposizione somatotopica: le informazioni a provenienza pi caudale si trovano anteriormente nel lemnisco mediale, quelle a provenienza pi craniale si sistemano via via pi posteriormente. Alle fibre del lemnisco mediale si uniscono quelle che trasmettono la sensibilit epicritica e propriocettiva proveniente dalla faccia: in questo caso il primo neurone pseudounipolare ha il corpo a livello del ganglio semilunare di Gasser (trigemino), del ganglio genicolato (intermedio), del ganglio giugulare (glossofaringeo) o del ganglio giugulare (vago), la cui funzione assimilabile a quella dei gangli spinali, e i rami centripeti vanno a fare sinapsi a livello del nucleo pontino principale, la cui funzione analoga a quella dei nuclei dei fascicoli gracile e cuneato; allo stesso modo dopo questo nucleo si ha l'incrocio. Il lemnisco mediale termina a livello del nucleo ventrale posteriore del talamo, anche qui con una disposizione somatotopica: le informazioni a provenienza "spinale" vanno al VPL, le informazioni a provenienza "trigeminale" vanno al VPM. Infine la proiezione talamo-corticale trasmette le informazioni all'area somatosensitiva primaria (aree 3, 1 e 2 di Brodmann nel lobo P).

VIA della SENSIBILITA' PROTOPATICA e TERMO-DOLORIFICA = via spino-talamica = via antero-laterale:


i neuroni sensitivi primari anche in questo caso hanno il corpo cellulare nei gangli spinali (o in quelli encefalici: semilunare, genicolato...) ma la differenza che per quest'altro tipo di sensibilit generale le fibre centripete di questi neuroni fanno sinapsi gi a livello spinale, con neuroni delle lamine 1, 4 e 5, e si incrociano subito dopo; quindi salgono lungo il midollo spinale nel cordone antero-laterale del midollo spinale, costituendo il lemnisco spinale assieme ad altre ve aiscendenti (spino-tettali, spino-reticolari). Nel lemnisco spinale le fibre che trasportano stimoli tattili grossolani stanno nel cordone anteriore, quelle che trasportano stimoli termo-dolorifici stanno nel cordone laterale. A livello del tronco encefalico il lemnisco spinale prosegue la sua salita, decorrendo lateralmente (antitesi del lemnisco mediale, che abbiamo visto sopra e trasporta "l'altra" sensibilit) e riceve le informazioni protopatiche e termico-dolorifiche provenienti dal cranio, in particolare dal nucleo della radice discendente del trigemino. Anche il lemnisco spinale, come quello mediale, termina a livello del nucleo ventrale posteriore del talamo, con la stessa identica disposizione somatotopica: le informazioni a provenienza "spinale" vanno al VPL, le informazioni a provenienza "trigeminale" vanno al VPM.

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RICAPITOLANDO: via spino-bulbo-talamo-corticale


soma del neurone sensitivo primario: prima sinapsi: seconda sinapsi: terza sinapsi: incrocio decorso nel midollo spinale: decorso nel tronco encefalico: nei gangli spinali / semilunare / genicolato / superiore / giugulare nuclei dei fascicoli gracile e cuneato / nucleo pontino principale del trigemino nuclei VPL e VPM del talamo corteccia somatosensitiva primaria a livello del tronco encefalico cordone posteriore
(fascicolo gracile, fascicolo cuneato)

via spino-talamica
nei gangli spinali / semilunare / genicolato / superiore / giugulare midollo spinale (con neuroni lamine 1, 4 e 5) / nucleo della radice discendente del trigemino nuclei VPL e VPM del talamo corteccia somatosensitiva primaria a livello spinale cordone antero-laterale
(lemnisco spinale)

lemnisco mediale

lemnisco spinale (laterale)

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VIE SENSITIVE SPECIALI


VIE OLFATTIVE:
I recettori della sensibilit olfattiva sono le cellule olfattorie, che si trovano nella regione posterosuperiore delle cavit nasali. Gli assoni di queste cellule si chiamano filamenti olfattori e si dirigono superiormente entrando nella cavit cranica attraverso la lamina cribrosa dell'etmoide. Entro il cranio, i filamenti olfattori fanno sinapsi con le cellule mitrali del bulbo olfattivo (circonvoluzioni olfattorie = superficie inferiore del lobo frontale); gli assoni delle cellule mitrali del bulbo olfattivo decorrono come un tronco unico costituendo le cosiddette strie olfattive (laterale e mediale) dirette alle circonvoluzioni olfattive del lobo F, all'ippocampo, all'amigdala e al nucleo DM del talamo. A livello centrale le vie olfattive seguono interconnessioni molto complesse che rendono ragione del legame importante che c' tra gli odori e le emozioni e tra gli odori e la memoria: infatti l'ippocampo una stazione del circuito di Papez: connesso ai nuclei anteriori del talamo, i quali proiettano ai tubercoli mammillari (ipotalamo), i quali sono connessi al giro del cingolo, oltre che al tegmento del mesencefalo. Meno conosciute sono le connessioni della corteccia olfattiva, che pare proietti al nucleo subtalamico di Luys. _
Per riassumere: neuroni di 1 ordine della via olfattiva = cellule olfattorie della mucosa nasale filamenti olfattivi neuroni di 2 ordine della via olfattiva = cellule mitrali del bulbo olfattivo strie olfattive neuroni di 3 ordine della via olfattiva: nell'ippocampo, corteccia olfattiva, amigdala, nucleo DM del talamo. Circuito di Papez (memoria): ippocampo ---> nuclei ant. del talamo ---> tubercoli mammillari ---> giro del cingolo & tegmento del mesencefalo.

VIE OTTICHE:
I fotorecettori si trovano nella retina e come sappiamo si chiamano coni e bastoncelli (coni per la visione diurna, bastoncelli per quella notturna). Si pu immaginare ogni retina come divisa in quattro quadranti: superolaterale, inferolaterale, superomediale, inferomediale: esiste una corrispondenza invertita fra i quadranti retinici di ciascun occhio e quelli del campo visivo che in essi trovano la loro rappresentazione. Ci significa, ad esempio, che ci che vedo nella zona superolaterale del campo visivo viene captato dal quadrante nasale inferiore della retina.
Nella retina due zone dobbiamo tenere presenti: la papilla del nervo ottico, che l'unica zona priva di fotocettori ed l'emergenza del nervo ottico, e la fovea o "zona della visione distinta", che al contrario la zona in cui i fotocettori sono pi densi e a cui corrisponde la pi estesa area di rappresentazione somatotopica sulla corteccia visiva .

Dai fotocettori lo stimolo fisico della luce viene trasformato in uno stimolo chimico e poi lungo gli strati dell'epitelio della retina in uno stimolo elettrico: si arriva fino alle cellule gangliari del VII strato della retina, i cui assoni costituiscono il nervo ottico. Il nervo ottico si dirige posteriormente ed entra nella cavit cranica tramite il foro ottico; una volta entrati nel cranio ed arrivati davanti alla sella turcica della sfenoide avviene il chiasma ottico = la decussazione delle fibre provenienti dalle emiretine nasali, mentre le fibre provenienti dalle emiretine temporali rimangono ipsilaterali. Dal chiasma ottico dunque originano i tratti ottici: il tratto ottico di sx formato dalle fibre provenienti dall'emiretina temporale di sx e
dall'emiretina nasale di dx e quindi trasporta gli stimoli della met destra del campo visivo; all'opposto il tratto ottico di dx formato dalle fibre provenienti dall'emiretina temporale di dx e dall'emiretina nasale di sx e quindi trasporta gli stimoli della met sinistra del campo visivo;

i tratti ottici si dirigono a fare sinapsi nei corpi genicolati laterali del talamo; dai corpi genicolati laterali del talamo partono le proiezioni per la corteccia visiva, che costituisce le labbra superiori e inferiori della scissura calcarina, nel polo occipitale (lobo O): area 17 di Brodmann. Da notare che le fibre provenienti dalle emiretine nasali trasportano gli impulsi visivi provenienti dagli emicampi visivi laterali, mentre quelle provenienti dalle emiretine temporali trasportano gli impulsi visivi provenienti dagli emicampi visivi mediali; perci le vie ottiche sono vie sensitive crociate rispetto agli emicampi visivi: alla corteccia visiva del lobo O sinistro arrivano le informazioni dell'emicampo visivo destro, alla corteccia visiva del lobo O destro arrivano le informazioni dell'emicampo visivo sinistro. i labbri superiore ed inferiore della scissura calcarina corrispondono alla proiezione dei quadranti rispettivamente superiore ed inferiore delle emiretine omolaterali, che corrispondono nel campo visivo ai quadranti rispettivamente inferiore e superiore controlaterali. _
Riassumendo: coni e bastoncelli ----------------------------------> cellule gangliari VII strato retina ----------------------------------------------> corpi genicolati laterali ----> area 17 (lobo O) stimoli luminosi stimoli chimici, stimoli elettrici nervo ottico; chiasma ottico; tratti ottici

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DA AGGIUNGERE: dal chiasma ottico si formano come detto i tratti ottici; la maggior parte delle fibre dei tratti ottici come detto va ai corpi genicolati laterali, ma una minoranza di fibre va al nucleo pretettale del mesencefalo, a costituire la branca afferente del riflesso fotomotore.

VIE ACUSTICHE
i recettori dell'udito sono le cellule del ganglio spirale del Corti, che si trova nella coclea; gli assoni di queste cellule costituiscono il nervo acustico, che decorre nel meato acustico interno insieme al nervo vestibolare e con esso penetra nel nevrasse attraverso la fossetta laterale del bulbo. Le fibre del nervo acustico di ogni lato fanno sinapsi nei nuclei cocleari ventrale e dorsale; dai nuclei cocleari ventrale e dorsale parte la via acustica centrale, che si incrocia in buona parte ed ascende nel tronco encefalico facendo parte del lemnisco laterale e mandando afferenze a varie stazioni (nucleo olivare superiore, formazione reticolare...) fino a terminare nel corpo genicolato mediale; dai corpi genicolati mediali partono le proiezioni per la corteccia uditiva, che occupa le aree 41 e 42 di Brodmann nella circonvoluzione temporale superiore (lobo T). _
Riassumendo: ganglio del Corti ---------------------> nuclei cocleari v, d ------------------------> corpo genicolato mediale -------------> circonvoluzione temporale superiore. nervo acustico via acustica centrale (++ crociata)

VIE VESTIBOLARI
I 3 canali semicircolari rispondono alle accelerazioni angolari con lo spostamento dell'endolinfa contenuta nei canali stessi: questo spostamento dell'endolinfa causa variazione dell'inclinazione delle ciglia dell'epitelio della macula del sacculo e dell'utricolo, per cui si verifica scorrimento della membrana otolitica che riveste questo epitelio e scarica da parte delle sue cellule, che sono le cellule sensoriali dell'equilibrio e della posizione. I prolungamenti delle cellule della macula fanno sinapsi con i neuroni del ganglio vestibolare di Scarpa e gli assoni di questi ultimi costituiscono il nervo vestibolare: il nervo vestibolare decorre nel meato acustico interno (insieme al cocleare e al faciale), penetra nel bulbo attraverso la fossetta laterale e si interrompe facendo sinapsi nei 4 nuclei vestibolari (per ogni lato): sup, inf, lat, med. Connessioni dei nuclei vestibolari: - con il nucleo del III mediante il fascicolo longitudinale mediale; - con il cervelletto (archicerebellum) mediante il fascio vestibolo-cerebellare; - con i motoneuroni spinali mediante il fascio vestibolo-spinale; - con i nuclei della formazione reticolare mediante le fibre vestibolo-reticolari. _
Riassumendo: macula di utricolo e sacculo ----> ganglio di Scarpa ----------------------> 4 nuclei vestibolari -------------> nucleo III, form. ret., m. s., cervelletto. nervo vestibolare

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APPUNTI LEZIONI

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INTRODUZIONE ALLA NEUROLOGIA (prof. Iniziatari)


La neurologia una branca della medicina fondamentale anche per il medico di base perch studia delle patologie che hanno un peso epidemiologico molto rilevante sulla popolazione generale, specialmente nella fascia di et > 65 anni (che come sappiamo rappresenta una quota sempre maggiore sul totale della popolazione). Guardiamo questa statistica che mostra la prevalenza di varie patologie neurologiche in Italia nei soggetti di et > 65 anni: ictus: 7,4% dei maschi, 6,5% nelle femmine neuropatia arti inferiori: 6,5% dei maschi, 6,5% nelle femmine demenza: 5,3% dei maschi, 7,2% nelle femmine Parkinson: 2,9% dei maschi, 3,0% nelle femmine. Questi dati invece riguardano l'incidenza annuale sempre nei soggetti > 65 anni: neuropatia arti inferiori: 13,2 nuovi casi su 1.000 anziani all'anno ictus: 13,0 nuovi casi su 1.000 anziani all'anno demenza: 12,5 nuovi casi su 1.000 anziani all'anno Parkinson: 5,3 nuovi casi su 1.000 anziani all'anno. L'incidenza di queste patologie neurologiche aumenta con l'et. Altre malattie neurologiche molto importanti e frequenti NON sono invece legate all'et: vediamo alcuni esempi: Il trauma cranico, che un'importante causa di morte e disabilit a tutte le et e che pu provocare ematomi epidurali (causa di morte entro 24 ore se non trattato, dunque va riconosciuto al pi presto possibile) o ematomi subdurali (che invece si instaurano nel corso di giorni o anche di settimane); L'epilessia, che spesso un sintomo pi che una malattia e che una reazione del tessuto cerebrale alla presenza di una lesione che crea un "corto circuito" tra i collegamenti neuronali. L'incidenza dell'epilessia si aggira tra 26 e 42 nuovi casi su 100.000 abitanti all'anno ed cos ripartita: 60-100 nella fascia di et tra 10 e 20 anni, 30-40 tra 20 e 50 anni, 70-160 tra 55 e 80 anni. La sclerosi multipla, che ha una prevalenza compresa fra 30 e 70 casi su 100.000 abitanti ed un'incidenza di 2-7 nuovi casi all'anno su 100.000 abitanti. Questa malattia ha una patogenesi autoimmune (che coinvolge soprattutto l'immunit cellulomediata), colpisce i giovani e pu essere causa di grave invalidit.

Avendo quindi ribadito con questi dati (che ovviamente non sono da sapere a memoria, importante averne un'idea) l'importanza delle malattie neurologiche, diciamo che per comprenderle e diagnosticarle il medico deve conoscere la semeiotica neurologica, per cui fondamentale 1) conocere l'anatomia funzionale del sistema nervoso, 2) fare pratica.

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ANATOMIA FUNZIONALE DEL SISTEMA NERVOSO: (prof Marini)


Il Marini comincia mostrando immagini delle varie porzioni del sistema nervoso, allo scopo di "spronarci" a ripassare la neurofisiologia. Come sappiamo ogni emisfero cerebrale suddiviso in lobi che, a grandi linee, hanno le seguenti funzioni: lobo frontale: pensiero, movimento lobo parietale: interpretazione delle sensazioni lobo temporale: udito, memoria e integrazione della memoria lobo occipitale: vista lobo limbico: affettivit, emotivit. Ricordiamo le due scissure principali presenti in ogni emisfero: la scissura centrale di Rolando, che divide il lobo F dal lobo P; la scissura laterale di Silvio (mentre scrivo hanno dichiarato incostituzionale il lodo Alfano: E VAI!!!) che divide il lobo P dal lobo T.

Pi approfonditamente, la corteccia cerebrale viene divisa dai neurofisiologi in una cinquantina di zone numerate, chiamate "aree di Brodmann", tra cui ricordiamo: l'area 4 di Brodmann = area motrice primaria: occupa la circonvoluzione precentrale (o giro precentrale), cio la parte pi posteriore del lobo F: si trova subito davanti alla scissura centrale, che la divide dalla corteccia sensitiva primaria, la quale sta appunto nella circonvoluzione postcentrale (fa parte del lobo P). L'area motrice primaria comprende i motoneuroni superiori, cio quelli da cui nascono le vie motorie: i motoneuroni deputati a controllare specifiche zone del corpo si trovano in posizioni ben definite all'interno di questa parte della corteccia, per cui si viene a definire quello che si chiama homunculus motorio di Penfield (ne parleremo pi avanti). Le aree 1, 2 e 3 di Brodmann = area somatosensitiva primaria: come abbiamo appena detto occupa il giro postcentrale, la parte pi craniale del lobo P. L'area somatosensitiva primaria la parte della corteccia che riceve le vie afferenti (o sensitive). Anche in questa zona realizzata una rappresentazione somatotopica del corpo umano, per cui si pu parlare di homunculus sensitivo. L'area di Wernicke, (si legge vrnicche con l'accento sulla prima "e") che si trova nella parte superiore del lobo T, vicino alla corteccia uditiva: la sua funzione la comprensione del linguaggio, sia parlato che scritto. L'area di Broca (si legge "broc", un francese) che occupa il "piede" della terza circonvoluzione del lobo F nell'emisfero cerebrale sinistro: la sua funzione l'espressione del linguaggio. Infatti lesioni dell'area di Broca provocano l'incapacit di esprimere parole compensibili che non siano semplici monosillabi ("s" o "no"): ricordiamo qui la differenza concettuale tra afasia (= deficit di ideazione del linguaggio) e disartria (deficit di articolazione della parola). L'uncus, che l'estremit inferiore del lobo limbico. Il Marini lo cita tanto per ricordare che l'ipertensione endocranica pu provocare un'ernia proprio nell'uncus (ernia uncale). Ovviamente non c' solo la corteccia: dobbiamo conoscere a cosa servono il talamo, i nuclei della base, il tronco encefalico (diviso in mesencefalo, ponte e bulbo), il midollo spinale, il cervelletto.

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ANATOMIA TRONCO ENCEFALICO (dr.ssa Ca...)


Prima di affrontare le varie sindromi tronco-encefaliche bene fare un nuovo ripasso dell'anatomia del tronco encefalico, che gi stata accennata nelle prime lezioni. Il tronco encefalico suddiviso in tre porzioni: dall'alto in basso mesencefalo, ponte e bulbo. Il mesencefalo attraversato dall'acquedotto di Silvio, mentre il ponte e il bulbo contengono il IV ventricolo. Il tronco encefalico comprende sia sostanza bianca (vie sensitive, vie motorie, vie viscerali) sia sostanza grigia (i nuclei dei nervi cranici pi altri nuclei, come il nucleo rosso e quelli della formazione reticolare); importante ricordare che i neuroni del tronco encefalico sono organizzati in colonne longitudinali, perci sulla base dei quadri clinici possiamo orientarci sul livello della lesione di ciascun paziente.

NUCLEI: Come sappiamo, i nervi cranici hanno nel complesso funzioni somatomotrici, somatosensitive, sensitive speciali e di innervazione parasimpatica (ad esempio il vago regola la frequenza cardiaca, il respiro, il riflesso della tosse e la deglutizione). Tutti i nervi cranici emergono ventralmente o lateralmente dal tronco encefalico, con un'unica eccezione: il IV (o nervo trocleare) l'unico che emerge dorsalmente. Ricordiamo il livello di emergenza: I e II emergono dal diencefalo, II e IV dal mesencefalo, V, VI, VII e VIII dal ponte, IX, X, XI e XII dal bulbo. Ovviamente poi dobbiamo ricordarci anche i territori di innervazione di ogni nervo e le conseguenze di una sua lesione: per questo rimando alle lezioni della Amato. Eventuali lesioni dei nervi cranici si devono distinguere in: centrali (a carico dei nuclei o del tratto intra-assiale) periferiche (a carico del nervo a valle dell'emergenza) questa differenza clinicamente molto importante specialmente per quanto riguarda il nervo faciale (VII). Ricordiamo qui brevemente i diversi nuclei dei nervi encefalici, in ordine cranio-caudale: somatomotori: nucleo dell'oculomotore (mes) --> fibre del III x muscoli oculari nucleo del trocleare (mes) --> fibre del IV x m. obliquo superiore dell'occhio nucleo motorio del trigemino (pon) --> fibre del V x mm. masticatori nucleo dell'abducente (pon) --> fibre del VI x m. retto laterale dell'occhio nucleo principale del faciale (pon) --> fibre del VII x mm. mimici nucleo ambiguo (bul) --> ibre di IX, X e XI x mm. della faringe e della laringe, sternocleidomastoideo nucleo dell'ipoglosso (bul) --> fibre del XII x mm. della lingua nucleo dell'accessorio (spi) --> fibre dell'XI x m. trapezio parasimpatici: nucleo di Edinger-Westphal (mes) --> fibre del III x m. ciliare e m. costrittore pupilla nucleo salivatorio superiore (pon) --> fibre del VII x ghiandole salivari minori nucleo salivatorio inferiore (bul) --> fibre del IX x ghiandola parotide nucleo motore dorsale (bul) --> fibre del X x cuore, vie aeree, visceri addominali sensitivi: nucleo pontino principale del trigemino (pon)<-- fibre sensitive del V nuclei vestibolari (4 per lato) (pon) <-- fibre sensitive dell'VIII nuclei cocleari (2 per lato) (pon) <-- fibre sensitive dell'VIII nucleo solitario (bul) <-- fibre sensitive del VII, IX, X nucleo spinale del trigemino (pon-bul-spi) <-- fibre sensitive del V, VII, IX, X

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VIE: Per quanto riguarda invece la sostanza bianca, ricordiamo quali sono le vie ascendenti e discendenti pi importanti a livello del tronco encefalico: Discendenti: fascio corticospinale, che origina dalla corteccia motoria, costituisce i 2/3 anteriori del braccio posteriore della capsula interna, scende anteriormente nel peduncolo cerebrale e percorre il tronco encefalico in posizione anteriore e centrale; a livello del bulbo le sue fibre si incrociano per l'80% (decussazione delle piramidi) per poi scendere lungo il midollo spinale nel cordone laterale. Ascendenti: 1- lemnisco mediale, che trasporta la sensibilit tattile discriminativa, propriocettiva e pallestesica: dopo aver decorso nel cordone posteriore del midollo spinale, le sue fibre fanno sinapsi a livello bulbare nei nuclei dei fascicoli gracile e cuneato, per poi incrociarsi e decorrere lungo il tronco encefalico in sede posteriore e mediale, fino a terminare nel nucleo VP (ventrale posteriore) del talamo. 2- via spino-talamica, che trasporta la sensibilit tattile grossolana, termica e dolorifica: dopo aver dato sinapsi nelle corna posteriori del midollo spinale, essersi incrociate e aver risalito lungo i cordoni anteriore e laterale del midollo spinale, nel tronco encefalico queste fibre salgono in posizione laterale costituendo il cosiddetto lemnisco spinale o lemnisco laterale, che termina anch'esso nel nucleo VP del talamo. Ora consideriamo singolarmente le 3 regioni del tronco encefalico:

MESENCEFALO
lungo circa 2,5 cm si pu dividere in: una parte dorsale (il "tetto") una parte ventrale (il "tegmento")

di cosa fatto il tetto: pi che altro sostanza bianca. Da ogni lato abbiamo due fasci, i collicoli superiore e inferiore: collicolo superiore: integrazione viso-motoria per attivit automatiche. collicolo inferiore: integrazione audio-motoria per attivit automatiche. Di cosa fatto il tegmento: sia sostanza grigia che bianca: formazione reticolare: una colonna di nuclei che si allunga per tutto il tronco encefalico e che svolgono funzioni importanti per il sonno, lo stato di vigilanza ed il controllo del movimento. E' una struttura importante nella patogenesi del coma. sostanza grigia periacqueduttale: sono piccoli nuclei che danno luogo a circuiti importanti per alcuni comportamenti specie-specifici che comportano fenomeni di anestesia endogena. Sono formati da neuroni serotoninergici, molto importanti nella depressione. nucleo rosso: un centro di integrazione della funzione motoria, che riceve afferenze da corteccia motoria e cervelletto, invia fibre crociate ai motoneuroni spinali. sostanza nera: formata da neuroni dopaminergici, connessa al talamo ed ai gangli della base (caudato e putamen) con cui costituisce un circuito fondamentale nella facilitazione dei movimenti. E' importantissima nella patogenesi del Parkinson. Per quanto riguarda la sostanza bianca del mesencefalo, sulla faccia ventrale vediamo due masse divergenti di sostanza bianca con l'aspetto di cordoni, che si chiamano Peduncoli cerebrali: ognuno dei due peduncoli cerebrali (dx e sx) viene praticamente diviso dalla sostanza nera in due porzioni, una pi ventrale (detta "piede" del peduncolo, formata dalle vie discendenti) e una pi dorsale (formata da vie ascendenti).

PONTE
Il ponte si trova davanti al cervelletto, compreso fra il mesencefalo (cranialmente) e il bulbo (caudalmente). Veduta della faccia anteriore: al centro della faccia anteriore del ponte c' l'emergenza dei nervi trigemini, lateralmente vediamo i peduncoli cerebellari (superiore, medio e inferiore) e i nuclei della formazione reticolare pontina, importanti sempre per sonno e stato di veglia ma anche per controllo di frequenza cardiaca, respiro e pressione arteriosa. Veduta laterale: dorsalmente si trovano i nuclei dei nervi cranici VI, VII e VIII; ventralmente vediamo fibre sia longitudinali (discendenti) che trasversali. La faccia posteriore del ponte ovviamente coperta dal cervelletto.

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BULBO
lungo circa 2,5 cm. La parte ventrale e mediale del bulbo occupata dal fascio corticospinale, che a questo livello si incrocia dando luogo alla cosiddetta "decussazione delle piramidi". Lateralmente a queste fibre abbiamo due solchi: solco antero-laterale, da cui emerge il XII nervo cranico solco postero-laterale, da cui emergono i nervi cranici IX, X e XI. Dorsalmente scorrono le fibre ascendenti del lemnisco mediale, che alla base del bulbo si incrociano dopo aver dato sinapsi nei nuclei dei fascicoli gracile e cuneato. Subito dorsalmente rispetto alle piramidi abbiamo il nucleo olivare inferiore, importante per i collegamenti con il cervelletto.

Volendo quindi fare un riassunto schematico:

porzione del t.e.


MESENCEFALO

Nervi cranici emergenti:


III, IV, parte del V

Strutture grigie e bianche ivi contenute, in ordine dorso-ventrale: Mediali Laterali peduncolo cerebellare superiore via spinotalamica collicoli superiore e inferiore tratto ortosimpatico nucleo del III, nucleo del IV fascicolo longitudinale mediale nucleo rosso sostanza nera fascio corticospinale fascio corticobulbare
nucleo del VI formazione reticolare pontina paramediana fascicolo longitudinale mediale lemnisco mediale fibre corticopontine fascio corticospinale fascio corticobulbare nucleo del XII fascicolo longitudinale mediale lemnisco mediale fascio corticospinale fascio corticobulbare 4 nuclei vestibolari, 2 cocleari 3 nuclei del VII tratto ortosimpatico peduncolo cerebellare medio via spinotalamica nucleo spinale del trigemino nucleo principale del trigemino nucleo motore del trigemino 4 nuclei vestibolari peduncolo cerebellare inferiore nucleo ambiguo tratto ortosimpatico via spinotalamica nucleo spinale del trigemino nucleo olivare inferiore

PONTE

V, VI, VII, VIII

BULBO

parte del V, IX, X, XI, XII

Soffermiamoci in particolare sul ruolo della Formazione Reticolare: un insieme di nuclei estesi longitudinalmente lungo tutto il tronco encefalico, che coordinano tutte le informazioni (sia ascendenti che discendenti) passanti per il tronco encefalico stesso. Regolano pi centri e contraggono rapporti di facilitazione/inibizione: la formazione reticolare fondamentale per il sonno, lo stato di veglia, la respirazione, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa. I diversi nuclei che formano la formazione reticolare sono disposti a formare vari gruppi funzionali che si distinguono a seconda dei neurotrasmettitori: vi sono gruppi di nuclei noradrenergici, gruppi dopaminergici e gruppi serotoninergici. Lesioni della formazione reticolare causano il coma.

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SINDROMI DA LESIONI VASCOLARI DEL TRONCO ENCEFALICO:


-------> sintomi e segni conseguenti a: lesioni dei nuclei dei nervi cranici + lesioni di fibre longitudinali (ascendenti e discendenti) + lesioni di fibre trasversali. Elemento caratteristico delle sindromi da lesioni vascolari del tronco encefalico il coinvolgimento contemporaneo e variabile dei due emisomi, per cui si riscontrano sintomi e segni sia omolaterali sia controlaterali alla sede di lesione (mentre invece una lesione corticale provoca sempre sintomi e segni solo controlaterali): per questo si chiamano SINDROMI ALTERNE. Non sempre comunque le lesioni del tronco encefalico interessano tutte le strutture presenti a quel livello, per cui anatomicamente & clinicamente tra le sindromi troncoencefaliche dovremmo distinguere: 1) Sindromi Alterne, causate da lesioni abbastanza estese da interessare sia nuclei sia fasci; sono l'evenienza pi comune. 2) Sindromi Lacunari, causate da piccole lesioni che interessano solo fasci ma nessun nucleo; sono molto pi rare. 3) lesioni isolate di un nervo cranico, causate da lesioni tanto piccole da interessare solo un nucleo o solo il tratto intra-assiale di un nervo: sono eventi rarissimi, eccezionali, descritti in letteratura ma che di solito un neurologo non vede mai nella vita e non si considerano mai nella diagnosi differenziale di un deficit. Ovviamente invece molto pi frequenti le lesioni periferiche dei nervi cranici, in particolare del III, del V, del VII e del IX.
Strutture lesionabili
mediali

sintomi/segni conseguenti alle lesioni

fascio corticospinale-------------------------> emiparesi controlaterale lemnisco mediale------------------------------> perdita sensibilit propriocettiva controlaterale vie di comunicazione col cervelletto -------> atassia degli arti + nistagmo ipsilaterali vie di comunicazione col cervelletto --------> atassia degli arti + nistagmo ipsilaterali nucleo sensitivo del trigemino ---------------> perdita sensibilit cute faccia ipsilaterale fibre discendenti del s.n. Autonomo --------> sindrome di Bernard-Horner (ptosi, miosi, enoftalmo) ipsilaterale via spino-talamica ------------------------- --> perdita sensibilit termodolorifica controlaterale nuclei vestibolari ------------------------------> nistagmo ipsilaterale, nausea, vomito, vertigini oggettive

laterali

siccome la maggioranza di queste lesioni e conseguenti sindromi avvengono su base vascolare, importante conoscere la VASCOLARIZZAZIONE DEL TRONCO ENCEFALICO: il tronco encefalico vascolarizzato dal circolo vertebro-basilare. Le arterie vertebrali (dx e sx) originano dalle arterie succlavie ed ognuna entra nel forame trasversario di C6 e risale passando dai forami trasversari di C5, C4, C3, epistrofeo ed atlante e infine il grande foro occipitale; qui circonda il bulbo passando sulla sua faccia ventrale, finch le due arterie vertebrali dei lati opposti si riuniscono sulla faccia ventrale del ponte; il tronco basilare (o arteria basilare) appunto un vaso impari e mediano che origina dalla confluenza delle due arterie vertebrali dei lati opposti e che percorre la faccia ventrale del ponte (solco basilare) da post. ad ant., fino a terminare con due rami terminali: le arterie cerebrali posteriori. Importante ricordare che ognuna delle due arterie vertebrali, prima di ricongiungersi a formare il tronco basilare, d un ramo collaterale importante: l'arteria cerebellare posteriore inferiore (PICA) di ciascun lato, e che il tronco basilare, prima di dividersi nelle arterie cerebrali posteriori, d due collaterali importanti per ogni lato: l'arteria cerebellare anteriore inferiore e l'arteria cerebellare superiore. _ Le arterie vertebrali, a parte la PICA, danno origine a piccoli rami collaterali che irrorano direttamente i inferiori della piramide, il lemnisco mediale e la regione retro-olivare del bulbo; L'arteria basilare, oltre alle cerebellari, d origine a piccoli rami collaterali: rami paramediani (7-10 per lato) per la zona mediale del ponte tratti circonferenziali brevi (5-10 per lato) per i 2/3 laterali del ponte e i peduncoli cerebellari medio e superiore rami interpeduncolari per mesencefalo e regione subtalamica. Poi ovviamente le arterie cerebellari (3 per lato: superiore dalla basilare, anteriore inferiore dalla basilare e posteriore inferiore dalla vertebrale) irrorano il cervelletto.

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NERVI CRANICI (prof.ssa Amato)


I: Nervo Olfattivo Foro di uscita dal cranio: lamina cribrosa dell'etmoide. Innervazione sensitiva: recettori olfattivi (mucosa nasale). II: Nervo Ottico Foro di uscita dal cranio: foro ottico. Innervazione sensitiva: recettori retinici. III: Nervo Oculomotore Emergenza: mesencefalo (fossetta interpeduncolare). Decorre nella parete esterna del seno cavernoso. Foro di uscita dal cranio: fessura orbitaria superiore (anello tendineo di Zinn).. Innervazione motoria: muscoli retto superiore, retto inferiore, retto mediale, obliquo inferiore, elevatore della palpebra superiore, costrittore della pupilla, ciliare. IV: Nervo Trocleare Emergenza: mesencefalo (dorsale). Decorre nella parete esterna del seno cavernoso. Foro di uscita dal cranio: fessura orbitaria superiore (anello tendineo di Zinn). Innervazione motoria: muscolo obliquo superiore. V: Nervo Trigemino Emergenza: ponte (ma anche un tratto bulbare). Decorre: nel cavo del Meckel. Va: Branca Oftalmica Decorre nella parete esterna del seno cavernoso. Foro di uscita dal cranio: fessura orbitaria superiore (anello tendineo di Zinn). Innervazione sensitiva: cute dell'occhio, della regione ciliare, della fronte. Vb: Branca Mascellare Foro di uscita dal cranio: foro grande rotondo. Innervazione sensitiva: cute della regione nasale e buccale. Vc: Branca Mandibolare Foro di uscita dal cranio: foro ovale. Innervazione motoria: muscoli masticatori. Innervazione sensitiva: cute del mento. VI: Nervo Abducente Emergenza: ponte. Decorre dentro il seno cavernoso (non nella parete esterna come i precedenti). Foro di uscita dal cranio: fessura orbitaria superiore ma sopra l'anello tendineo di Zinn (non dentro come i precedenti). Innervazione motoria: muscolo retto laterale. VII: Nervo Faciale Emergenza: ponte (meato acustico interno acquedotto di Falloppio). Foro di uscita dal cranio: foro stilomastoideo. Innervazione motoria: muscoli mimici, ghiandole lacrimali, ghiandole sottomandibolare e sottolinguale. Innervazione sensitiva: sensibilit gustativa by 2/3 ant. della lingua. VIII: Nervo Statoacustico Emergenza: ponte. Decorre: nel meato acustico interno. VIIIa: Nervo Vestibolare: Innervazione sensitiva: recettori del sacculo e dell'utricolo. VIIIb: Nervo Cocleare: Innervazione sensitiva: recettori dell'organo del Corti. IX: Nervo Glossofaringeo Emergenza: bulbo (solco pl). Foro di uscita dal cranio: foro giugulare. Innervazione motoria: muscolo costrittore sup. della faringe, muscolo stilofaringeo, ghiandola parotide. Innervazione sensitiva: cute del padiglione auricolare, timpano, tuba uditiva, tonsilla, mucosa faringea + sensibilit gustativa by 1/3 post. della lingua. X: Nervo Vago Emergenza: bulbo (solco pl). Foro di uscita dal cranio: foro giugulare. Innervazione motoria: mm. faringei, laringei, 1/3 sup. esofago, innervazione parasimpatica di cuore, bronchi, visc. addominali. Innervazione sensitiva: sensibilit cuore, visceri e vie aeree. XI: Nervo Accessorio del vago (= nervo spinale) Emergenza: midollo spinale. Passa per il grande foro occipitale. Foro di uscita dal cranio: foro giugulare. Innervazione motoria: muscoli sternocleidomastoideo e trapezio. XII: Nervo Ipoglosso Emergenza: bulbo (solco al). Decorre nel canale dell'ipoglosso. Foro di uscita dal cranio: foro condiloideo. Innervazione motoria: muscoli della lingua.

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III: OCULOMOTORE
Paralisi dell'oculomotore: ptosi palpebrale strabismo divergente (= diplopia con deviazione laterale dell'occhio dal lato leso) midriasi con perdita del riflesso fotomotore.
E' intuibile che si verifichino queste alterazioni per via dei muscoli innervati dall'oculomotore: avremo ptosi palpebrale per paralisi dell'elevatore della palpebra, strabismo divergente perch paralizzato il retto mediale ma non quello laterale (che innervato dall'abducente), midriasi (cio dilatazione della pupilla) perch paralizzato il muscolo costrittore della pupilla, normalmente responsabile del riflesso fotomotore (= contrazione della pupilla alla luce).

VI: TROCLEARE
Paralisi del Trocleare: diplopia che compare nel guardare verso il basso,
a causa della paralisi del muscolo obliquo superiore dell'occhio, che l'unico muscolo innervato dal trocleare.

V: TRIGEMINO
Ricordiamo che le prime due branche (oftalmica e mascellare) sono esclusivamente sensitive, mentre la terza (mandibolare) mista. Il corpo cellulare dei neuroni sensitivi trigeminali si trova nel ganglio di Gasser (all'interno del cavo del Meckel) e i prolungamenti periferici formano la cosiddetta radice sensitiva del trigemino, che fa capo al nucleo principale (pontino) ed al nucleo "spinale" o della radice discendente (che scende fino ai primi neuromeri cervicali). Invece i neuroni motori della branca mandibolare hanno il corpo cellulare nel nucleo masticatorio. Esame del Nervo Trigemino: sensibilit tattile sensibilit termica sensibilit dolorifica funzione motoria riflesso corneale (la branca afferente del riflesso corneale data dal nervo oftalmico, quella efferente invece dal nervo faciale che innerva il muscolo orbicolare). Talvolta lesioni del nervo trigemino possono anche provocare ageusia (= perdita della sensibilit gustativa) nei 2/3 anteriori della lingua e diminuzione della secrezione salivare, anche se normalmente queste funzioni spettano al nervo faciale. Lesioni del Nervo Trigemino o delle sue branche: Conseguenze Sensitive: dolore, parestesie sono le manifestazioni pi frequenti; ipoestesia, anestesia sono invece meno frequenti. Questi sintomi sensitivi possono avere due possibili distribuzioni: a) distribuzione periferica, se la lesione interessa una sola branca; b) distribuzione centrale "a sfoglia di cipolla" se invece interessato il nucleo sensitivo del trigemino. Osserviamo che i territori di innervazione delle tre branche sono disposti praticamente come tre cerchi concentrici, quindi se c' una lesione del nucleo del trigemino avr una distribuzione del dolore e dei formicoli "a sfoglia di cipolla", invece se c' una lesione di una sola branca avr il dolore in un solo territorio. Conseguenze Motorie: paralisi dei muscoli masticatori incapacit di chiudere la bocca abolizione del riflesso corneale trisma (molto raro; si osserva ad esempio nel tetano). La pi frequente patologia del trigemino idiopatica, la cosiddetta nevralgia "essenziale" del trigemino di cui non si conosce la causa e che si cura con gli antiepilettici; importante la diagnosi differenziale tra essa e le varie altre patologie che possono provocare nevralgia del trigemino.

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NEVRALGIA "ESSENZIALE" DEL TRIGEMINO:


attacchi dolorosi parossistici molto intensi, folgoranti, tipo scosse elettriche della durata di pochi secondi fino ad un massimo di 1-2 minuti; la distribuzione all'inizio unilaterale e di solito coinvolge una sola delle tre branche: le pi colpite sono la mascellare e la mandibolare. Col tempo la nevralgia essenziale pu anche diventare bilaterale o estendersi ad un'altra branca. Quando colpita la branca oftalmica, insieme a questi attacchi dolorosi parossistici possono essere associati altri sintomi come cefalea o lacrimazione. Caratteristica tipica molto importante per la diagnosi differenziale, insieme alla monolateralit, la negativit dell'esame obiettivo: la masticazione normale, il riflesso corneale conservato, l'esame della sensibilit non evidenzia alcuna alterazione. "Essenziale" significa proprio che questa nevralgia non si associa ad alcun rilievo obiettivo n strumentale (e proprio per questo non se ne capisce la causa): va detto che talvolta alcuni casi di nevralgie che sembrano essenziali trovano una base patogenetica se si fa una angioRM la quale mostra l'esistenza di un conflitto vascolo-nervoso: in questi casi la radice del trigemino viene compressa da rami dell'arteria cerebellare superiore. Incidenza: 4 nuovi casi su 100.000 persone all'anno; un po' pi frequente nelle femmine che nei maschi (rapporto 3:2). Criteri diagnostici di nevralgia essenziale del trigemino: Leggi di Sicard: dolore monolaterale (all'inizio) sede ben precisa e delimitata interessamento di una sola branca (all'inizio) assenza di altri sintomi e segni neurologici in tutto il corpo (quindi non solo nel territorio trigeminale ma per parlare di nevralgia "essenziale" in un soggetto questo non deve presentare alcun segno di patologia neurologica). Trattamento: i farmaci pi efficaci per il trattamento della nevralgia essenziale del trigemino sono gli antiepilettici, in particolare la carbamazepina (nome commerciale: tegretol(R)). Ci sono anche dei casi resistenti, in cui questi farmaci non riescono a far cessare gli attacchi: in tal caso necessari interventi chirurgici sul nervo, con vari possibili approcci.

NEVRALGIE "SINTOMATICHE" DEL TRIGEMINO:

(SH-VES-PSC)

cio processi patologici sistemici che interessano anche il nervo trigemino e danno sintomi ad esso correlati: Sclerosi Multipla (ove le placche interessino il tronco encefalico) Herpes Zoster (ove il virus vada in latenza nel ganglio di Gasser) patologie vascolari (es. Sindrome di Wallenberg, dovuta ad infarto della regione laterale del bulbo) processi espansivi (es. Neurinomi del nervo acustico; meningiomi; tumori del tronco o della base cranica...) siringobulbia processi infiltrativi della base cranica (es. Sarcoidosi) patologia del seno cavernoso (es. Aneurisma della carotide interna) collagenopatie (es. Sindrome di Sharp) in tutte queste forme di interessamento del nervo trigemino il dolore ha caratteristiche diverse dalla nevralgia essenziale: non accessuale ma c' una base di dolenzia costante, spesso bilaterale (dipende dalla causa ovviamente), in ogni caso non ha una distribuzione cos precisa e ben delimitata; inoltre importante sapere che in tutte queste forme l'esame obiettivo non normale: potremo quindi avere quindi parestesie, paralisi masticatoria, abolizione del riflesso corneale.

VI: ABDUCENTE
Paralisi dell'Abducente: strabismo convergente (= diplopia con deviazione mediale dell'occhio dal lato leso).
a causa della paralisi del muscolo retto laterale dell'occhio, che l'unico muscolo innervato dall'abducente. Sia nella paralisi del III che in quelle del IV o del VI si ha quindi diplopia (lo strabismo comporta diplopia) e per questo il paziente pu cercare di rimediare con movimenti compensatori del capo o del collo.

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VII: FACIALE
Ricordiamo che il nervo faciale comprende fibre motorie che controllano i muscoli mimici, fibre parasimpatiche per l'innervazione delle ghiandole lacrimali e salivari e una componente sensitiva che d la sensibilit gustativa dei 2/3 anteriori della lingua. Questo nervo emerge a livello pontino e percorre il condotto uditivo interno, decorrendo insieme al nervo intermedio di Wrisberg e al nervo statoacustico; poi si inoltra nell'acquedotto di Falloppio (detto anche "canale faciale") nel quale incontra il ganglio genicolato: qui si trovano i corpi cellulari dei suoi neuroni sensitivi. Il nervo poi fuoriesce attraverso il foro stilomastoideo e si divide in 2 rami: uno che contiene le fibre motorie per i muscoli mimici della parte superiore dell'emifaccia, l'altro quelle per i muscoli mimici della parte inferiore. A proposito della componente motoria, importante ricordare che il nucleo del nervo faciale funzionalmente diviso in due parti: i neuroni che innervano i muscoli della parte superiore dell'emifaccia ricevono dalla corteccia fibre bilaterali (come tutti gli altri nuclei del tronco encefalico, a parte quello dell'ipoglosso), mentre i neuroni che innervano i muscoli della parte inferiore dell'emifaccia ricevono dalla corteccia solo fibre crociate. Questo comporta che: una paralisi "periferica" del nervo faciale interessa tutta l'emifaccia, una paralisi "centrale" del nervo faciale interessa solo l'emifaccia inferiore con risparmio di quella superiore.

Paralisi Periferica del Nervo Faciale:


Una lesione a carico del nervo faciale causa paralisi dei muscoli mimici di una intera emifaccia (ovviamente quella omolaterale alla lesione, visto che si parla di interessamento del nervo periferico): spianamento delle rughe della fronte, allargamento della rima palpebrale, abbassamento della rima orale, incapacit di chiudere l'occhio, incapacit di gonfiare la guancia, deviazione della rima buccale dal lato opposto quando si chiede di sorridere. Il paziente quindi non riesce ad alzare il sopracciglio, non riesce a chiudere l'occhio, non riesce a sorridere n a gonfiare la gota e non riesce a contrarre l'emibocca. Ovviamente non detto che si tratti sempre di una paralisi completa, ci pu essere anche una paresi in cui il paziente esegue questi movimenti ma con difficolt.

Paralisi Centrale del Nervo Faciale:


Una lesione sopranucleare paralizza soltanto l'emifaccia inferiore, mentre invece quella superiore appare normale. La paralisi dell'emifaccia inferiore pu non essere molto evidente nella mimica normale, ma si svela quando si comandano movimenti volontari.della bocca: ad esempio sorridere e gonfiare le gote. Una paralisi centrale del nervo faciale causata da patologie che ledano le vie cortico-nucleari a qualsiasi livello (corteccia motoria, capsula interna o peduncolo cerebrale) che abbiano una qualsiasi natura: vascolare, tumorale o infiammatoria.

Paralisi "a frigore" di Bell:


questa la pi frequente tra le paralisi del nervo faciale e si tratta di una paralisi periferica, che quindi riguarda un'intera emifaccia. E' una patologia di natura infiammatoria a carico del meato acustico interno: si sviluppa un edema che comprime il nervo faciale. La causa di questa infiammazione ignota, ma si sospetta un'eziologia virale. Incidenza: 25 nuovi casi su 100.000 abitanti all'anno. La paralisi di Bell nella maggioranza dei casi ha buona prognosi, infatti l'80% dei pazienti colpiti recupera completamente entro due mesi; per purtroppo c' un 20% in cui la paresi persiste fino ad una possibile evoluzione in emispasmo post-paralitico. La terapia della paralisi di Bell si basa soprattutto sui corticosteroidi; eventualmente anche sugli antivirali e sulla vitamina B1, ma soprattutto i corticosteroidi sono importanti da impiegare fin dai primissimi giorni di paralisi, allo scopo di ridurre l'edema del meato acustico interno che comprime il nervo. Se dopo 15 giorni di terapia farmacologica non si ottiene guarigione, indicato eseguire una elettromiografia per giudizio prognostico per vedere se comunque ci sono stati segni di recupero nell'attivit dei muscoli mimici oppure no.

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Altre possibili cause di paralisi periferica del nervo faciale: sindrome di Medarson-Rosenthal:
una patologia idiopatica caratterizzata da paralisi ricorrenti di un'emifaccia e da aspetto "solcato" della lingua .

sarcoidosi sindrome di Ramsey-Hunt = herpes zoster del ganglio genicolato:


spesso uno zoster che colpisce il ganglio genicolato colpisce anche i gangli del Corti e dello Scarpa, quindi la paralisi dell'emifaccia si associa a vertigini ed acufeni da un orecchio. La prognosi dello zoster del genicolato negativa: di solito la paresi non tende a recuperare. otite media cronica, su base infettiva batterica.

interventi chirurgici otorinolaringoiatrici Possibili cause di paralisi centrale del nervo faciale: l'abbiamo detto: qualunque patologia vascolari/infiammatorie/tumorali che interessi la corteccia motoria / la capsula interna / il fascio corticonucleare. Oltre ad una patologia paralitica, i muscoli mimici possono anche presentare all'opposto una patologia spastica che pu essere primitiva o secondaria:

Emispasmo Facciale:
a) primitivo: blefarospasmo iniziale, che poi si diffonde a tutti i muscoli dell'emifaccia. Terapia: iniezioni di tossina botulinica ogni 2-3 mesi. b) secondario: post-paralitico da tumori (neurinoma dell'VIII, meningioma) da diramazione tortuosa dell'arteria basilare da aneurisma dell'arteria basilare ... Terapia: o iniezioni di tossina botulinica o terapia chirurgica.

VIIIa ACUSTICO: Vestibolare.


La branca vestibolare dell'VIII nervo cranico fatta da neuroni che hanno il proprio corpo cellulare nel ganglio di Scarpa (si trova nel meato acustico interno) e inviano i loro prolungamenti periferici ai nuclei vestibolari, che sono 4.

Sintomi/segni di lesioni vestibolari: vertigini (soggettive od oggettive) nistagmo deviazioni posturali.


Vertigini = allucinazioni di movimento, che possono essere soggettive (= impressione che il proprio corpo si muova verso lo sfondo) o oggettive (= impressione che l'ambiente si muova verso di s). Nistagmo = un segno che si rileva alla visita, non associato ad alcun sintomo percepito dal paziente. Si tratta di un movimento ritmico dell'occhio composto da una fase lenta e da una rapida in direzioni opposte; pu essere orizzontale, verticale, rotatorio o obliquo. Deviazioni posturali: il paziente pu riferire di essersi accorto che devia verso un lato durante la marcia, oppure si possono rendere manifeste durante la visita: prova di Romberg (= il pz non riesce a mantenere la posizione eretta, deve allargare la base) prova degli indici (= il pz seduto e ad occhi chiusi viene invitato a estendere le braccia con gli indici tesi: non riesce a stare fermo) marcia a stella (= si fa camminare il pz mettendo un piede dietro l'altro; non riesce ad andare diritto).

Indagini strumentali per evidenziare lesioni vestibolari: elettronistagmografia (ENG) test di stimolazione calorica (vedi la lezione sul coma: testa il riflesso oculo-vestibolare) prova rotatoria (testa il riflesso vestibolo-oculare).
La cosa importante comunque che la raccolta dei sintomi e l'esame obiettivo ci fanno distinguere se si tratta di una lesione centrale o periferica:

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SINDROME VESTIBOLARE PERIFERICA:


sintomatologia: vertigine intensa, di solito oggettiva e di tipo rotatorio associata a nausea & vomito obiettivit: nistagmo Romberg +, indici +, marcia a stella +. Cause di sindrome vestibolare periferica: sindrome di Meniere labirintite (virale?) sindrome di Wallenberg (infarto della regione dorsolaterale del bulbo) sclerosi multipla neurinoma dell'VIII nervo cranico insufficienza vertebro-basilare cupololitiasi (= otoliti che si distaccano dalla membrana dell'utricolo)

SINDROME VESTIBOLARE CENTRALE:


sintomatologia: vertigini soggettive e meno intense, generalmente non associate a sintomi vagali. Obiettivit: nistagmo altri segni centrali associati: es. Deficit di forza o di sensibilit. Questa dovuta a lesioni corticali o lesioni delle proiezioni ascedenti dai nuclei vestibolari alla corteccia.

VIIIb ACUSTICO: Cocleare.


La branca cocleare dell'VIII data da neuroni che hanno il corpo cellulare nell'organo del Corti e i cui prolungamenti periferici giungono ai nuclei cocleari, che sono 2 per lato.

Lesioni del nervo cocleare: sintomatologia: ipoacusia (o sordit) acufeni (acuti, tipo fischio, o gravi, tipo ronzio) obiettivit: prova di Rinnie (= diapason prima presentato all'orecchio e poi applicato a livello della mastoide) prova di Weber (= diapason prima presentato all'orecchio e poi applicato a livello del vertice)
esami strumentali:

potenziali acustici evocati all'EEG.

IX GLOSSOFARINGEO.
Come sappiamo il IX esce dal cranio attraverso il foro giugulare (= foro lacero posteriore), assieme al X e all'XI e anche alla vena giugulare interna. E' un nervo misto, le cui fibre sensitive sono destinate alla faringe, alla tuba uditiva, al timpano e alla sensibilit gustativa del 1/3 posteriore della lingua, mentre le fibre motorie innervano i muscoli della faringe e quelle parasimpatiche la parotide. Una lesione a carico del nervo glossofaringeo produce come sintomo pi frequente disfagia, specialmente per i cibi solidi. Ovviamente l'interessamento del nervo provoca anche ageusia del 1/3 posteriore della lingua e diminuzione/perdita della sensibilit del palato, delle tonsille e della faringe, per sono sintomi che il paziente difficilmente riferisce.

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Semeiotica relativa al nervo glossofaringeo:


prova di pronuncia della lettera "A": paziente a bocca aperta, gli si dice di pronunciare la lettera "A": se c' lesione del IX, si osserva uno spostamento dell'ugola verso il lato sano (perch solo da quel lato si contrae). riflesso faringeo del vomito: ("diti in gola") consiste nello stimolare entrambi i lati del faringe del paziente (ovviamente a bocca aperta); normalmente questo stimolo tattile provoca il vomito, se questo riflesso viene abolito segno di lesione del glossofaringeo.

NEVRALGIA DEL GLOSSOFARINGEO:


una patologia caratterizzata da accessi parossistici di dolore folgorante, localizzato alla base della lingua, alla regione tonsillare e all'angolo della mandibola. Talvolta questi accessi dolorosi sono scatenati dalla masticazione o dalla deglutizione. La nevralgia del glossofaringeo pu essere primitiva ("essenziale") o secondaria.

X VAGO.
Anche il X esce dal cranio passando per il foro giugulare, assieme al glossofaringeo, all'accessorio e alla vena giugulare interna. Dato il vastissimo territorio di innervazione, la semeiotica di una lesione monolaterale del vago complessa: paralisi del palato molle disfagia in particolare per i liquidi, con rigurgito dei liquidi dal naso disfonia e voce bitonale La disfagia e la paralisi del palato molle sono dovute alla paralisi omolaterale dei muscoli faringei, la disfonia a quella dei muscoli laringei. Alla prova di pronuncia della lettera "A" si osserva una deviazione dell'ugola verso il lato sano, analogamente alle lesioni del glossofaringeo, perch allo stesso modo solo il lato sano si contrae e quindi sposta l'ugola verso di s. Invece ovviamente una paralisi bilaterale del vago provoca sintomi viscerali molto gravi: dispnea & tachicardia, oltre a disfagia grave e disfonia accentuata con voce nasale.

XI ACCESSORIO.
Anch'esso esce dal foro giugulare; innerva i mm. sternocleidomastoideo e trapezio. Una lesione dell'XI quindi provoca: paralisi dello sternocleidomastoideo ---------> --------------> ipotrofia dello s.c.m., debolezza del movimento di rotazione della testa verso il lato opposto. paralisi del trapezio ----------> --------------> spalla cadente, difficolt a sollevare la spalla, "scapola alata".

XII IPOGLOSSO.
Esce dal cranio attraverso il forame condiloideo (alla fine del canale dell'ipoglosso) ed innerva i muscoli della lingua. Una lesione monolaterale del nervo ipoglosso provoca paralisi + atrofia + fascicolazioni della met omolaterale della lingua: l'atrofia e le fascicolazioni sono conseguenza della denervazione, con lo stesso meccanismo che si osserva nelle lesioni del motoneurone inferiore spinale. Questa paralisi dell'emilingua causa difficolt nella parola e nella masticazione: insieme all'ipotrofia dei muscoli interossei, questi sono tipici sintomi di esordio della SLA (sclerosi laterale amiotrofica). Se si fa aprire la bocca al paziente, si vede che la lingua deviata verso il lato sano;

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se per gli si chiede di tirare fuori la lingua, essa viene deviata verso il lato paralitico (per paralisi del muscolo genioglosso). Una lesione bilaterale del nervo ipoglosso causa totale abolizione della mobilit linguale, con conseguenti problemi gravissimi nella parola e nella masticazione, atrofia e fascicolazioni bilaterali. Visto che si trovano vicini, gli ultimi nervi cranici spesso sono contemporaneamenti colpiti dalla stessa patologia, vediamo alcuni esempi:

Sindrome del Foro Lacero Posteriore: lesione di vago + glossofaringeo+accessorio. Sindrome del foro condilo-lacero posteriore: lesione di vago + glossofaringeo + accessorio + ipoglosso. Cause di queste sindromi degli ultimi nervi cranici: tumori del rinofaringe tumori del glomo carotideo meningiti croniche granulomatose infiltrati leucemici Sindrome di Garcin-Bortolotti: interessa tutti e 12 i nervi cranici di uno stesso lato. Causa: tumori del rinofaringe tumori della base cranica meningiti croniche granulomatose infiltrati leucemici

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SINDROMI ALTERNE DEL TRONCO ENCEFALICO:


Le sindromi alterne sono quadri sintomatologici del tronco encefalico in cui si osservano disturbi sia omolaterali sia controlaterali rispetto alla lesione. Ci succede perch a livello bulbare si trovano non solo i vari nuclei dei nervi cranici ma si verifica anche il passaggio delle varie vie ascendenti e discendenti, perci in seguito a determinate lesioni del tronco encefalico possiamo avere: interessamento dei nervi cranici -------------> deficit omolaterali alla lesione interessamento delle vie ascendenti e discendenti -------------> deficit di tronco & arti controlaterali alla lesione. Cause: nella maggior parte dei casi le sindromi alterne sono su base vascolare; possono verificarsi anche in seguito a tumori o a malattie infiammatorie (specialmente la sclerosi multipla).
Notare comunque la differenza con le sindromi che abbiamo citato prima: quelle sono causate da tumori o infiammazioni esterne alla cavit cranica, mentre le sindromi alterne sono dovute a tumori, infiammazioni o patologie vascolari intracraniche .

Vediamo queste sindromi alterne in ordine dal bulbo al ponte al mesencefalo:

SINDROME DI WALLENBERG:
la Wallenberg una sindrome alterna del bulbo, che interessa gli ultimi nervi cranici, il cervelletto, il simpatico cervicale e le vie sensitive ascendenti. Causa: infarto della fossetta laterale del bulbo, causato da occlusione dell'arteria vertebrale oppure dell'arteria cerebellare posteroinferiore. Manifestazioni sintomatologiche della Wallenberg:

omolaterali:
vertigini oggettive + nausea, vomito e nistagmo disfagia, disfonia, paralisi emifaringe ed emilaringe ptosi palpebrale, miosi, enoftalmo [s. di Claude-Bernard-Horner] atassia ipsilaterale degli arti ipoestesia dell'emifaccia omolaterale (per interessamento dell'VIII) (per interessamento del IX e X) (interessamento del simpatico cervicale) (per interessamento cerebellare) (per interessamento del trigemino)

controlaterali:
ipoestesia dell'emisoma controlaterale di tronco & arti (per interessamento della via spino-talamica) Dunque, come si vede, la Wallenberg una sindrome omolaterale per quanto riguarda le manifestazioni motorie, una sindrome alterna per quanto riguarda la sensibilit: l'alterazione della sensibilit termo-dolorifica e protopatica riguarda l'emifaccia ipsilaterale e l'emisoma controlaterale.

SINDROME PONTINA INFERIORE:


questa sindrome coinvolge i nervi cranici (specialmente il VI) ed il fascio corticospinale. Di conseguenza provoca paralisi ipsilaterale dei movimenti oculari sul piano orizzontale paralisi dell'emisoma controlaterale (perch la lesione si trova "a monte" rispetto alla decussazione del fascio corticospinale)

SINDROME MESENCEFALICA:
questa sindrome coinvolge il nervo oculomotore ed il fascio corticospinale; di conseguenza provoca: ptosi palpebrale + strabismo divergente + midriasi omolaterali; emiparesi/emiplegia controlaterale (perch, come prima, la lesione si trova "a monte" rispetto alla decussazione del fascio corticospinale). A differenza delle sindromi alterne bulbari e pontine che sono pi spesso su base vascolare, una frequente causa di sindrome mesencefalica sono i tumori dell'adenoipofisi. Spesso la sindrome mesencefalica si associa a segno di Argyll-Robertson = perdita del riflesso fotomore ma mantenimento del riflesso di accomodazione-convergenza.

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SINDROMI ALTERNE DEL MESENCEFALO:


(dr.ssa Carlucci)

Sindrome di Weber: da lesione del peduncolo cerebrale.


Il peduncolo cerebrale formato da fibre discendenti del fascio corticospinale e dal tratto intrassiale del III nervo cranico (l'oculomotore); perci la clinica della Weber : paralisi omolaterale del III nervo cranico (---> ptosi palpebrale, strabismo divergente, midriasi) + emiparesi facio-brachio-crurale controlaterale La sindrome di Weber pu essere dovuta a cause ischemiche, aneurismatiche o tumorali.

Sindrome di Benedikt: da lesione del tegmento e di parte del peduncolo cerebrale.


In questo caso la lesione prende non solo il peduncolo cerebrale ma anche il nucleo rosso e soprattutto il peduncolo cerebellare superiore, per cui interrompe delle connessioni con il cervelletto; perci la clinica della Benedikt :

paralisi omolaterale del III nervo cranico


paresi).

(---> ptosi palpebrale, strabismo divergente, midriasi omolaterali)

+ emiparesi facio-brachio-crurale controlaterale (--> paresi spastica controlaterale) + emisindrome cerebellare controlaterale (--> tremore, atassia arti controlaterali che insorgono quando regredisce la La sindrome di Benedikt pu riconoscere cause ischemiche, emorragiche, tumorali o verificarsi in corso di tubercolosi con interessamento del tronco encefalico.

Sindrome di Parinaud: da lesione (o compressione) del collicolo superiore.


Questa sindrome quindi interessa la parte dorsale del mesencefalo, mentre la Weber e la Benedikt riguardavano quella ventrale. A livello del tetto del mesencefalo c' una zona che si chiama anche "generatore dei movimenti oculari di verticalit", perch vi si trovano nuclei e fibre dei nervi III e IV (mentre il generatore di quelli di orizzontalit a livello pontino) ed proprio questa la zona lesionata dalla sindrome, per cui la clinica della Parinaud :

paralisi bilaterale dei movimenti oculari coniugati verticali


paralisi di convergenza perdita del riflesso fotomotore [mentre invece conservato il riflesso di accomodazione: segno di ArgyllRobertson]. La causa pi frequente di sindrome di Parinaud un tumore della ghiandola pineale che causa compressione ab extrinseco sul collicolo superiore.

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SINDROMI ALTERNE DEL PONTE:


Le sindromi che coinvolgono il ponte derivano di solito da processi patologici che interessano i rami collaterali dell'arteria basilare: quindi o i piccoli rami paramediani, o i rami circonferenziali brevi, o le arterie cerebellari superiori e le arterie cerebellari anteriori inferiori. Siccome dal ponte passano molte strutture ci possono essere molti quadri clinici diversi. Quelli pi frequenti sono:

Sindrome di Raymond: da lesione del VI nervo cranico e del fascio corticospinale; queste strutture si trovano a livello della base del ponte. Clinica: paralisi del movimento di abduzione dell'occhio omolaterale emiparesi brachio-crurale controlaterale .
Sindrome di Millard-Gubler: da lesione del VII nervo cranico e del fascio corticospinale.
Anche le lesioni che provocano tali sintomi si localizzano nella base del ponte.

Clinica:

paralisi dell'intera emifaccia omolaterale emiparesi brachio-crurale controlaterale.

Sindrome di Raymond + Millard-Gubler: lesione pi estesa che lesiona il VI, il VII e il fascio corticospinale: Clinica: paralisi del movimento di abduzione dell'occhio omolaterale paralisi dell'intera emifaccia omolaterale emiplegia brachio-crurale controlaterale.

Sindrome "uno e mezzo": una sindrome pontina rara ma molto caratteristica che coinvolge il fascicolo longitudinale mediale e il "generatore" dei movimenti oculari sul piano orizzontale, che si trova
appunto a livello del ponte (mentre quello sul piano verticale si trova a livello mesencefalico).

Clinica: oftalmoplegia internucleare


(= incapacit adduzione dell'occhio omolaterale + nistagmo dell'occhio controlaterale abdotto).

Le lesioni del ponte, come detto, possono essere pi o meno estese e coinvolgere tante strutture: in generale i casi pi frequenti sono quelli che abbiamo appena descritto, per in generale possiamo distinguere cos le sindromi alterne del ponte:

a) Sindrome Pontina Inferiore a1) S.P.I. Mediale (per occlusione ramo paramediano) a2) S.P.I. Laterale (per occlusione arteria cerebellare anteriore inferiore) b) Sindrome Pontina Superiore b1) S.P.S. Mediale (per occlusione rami paramediani superiori) b2) S.P.S. Laterale (per occlusione arteria cerebellare superiore)
la costellazione di sintomi pu essere molto varia: ci che dobbiamo sapere per ogni possibile segno/sintomo quali sono evidentemente le strutture lesionate. Una risonanza magnetica particolarmente dettagliata (ad esempio, in densit protonica) permette di distinguere sufficientemente bene le varie strutture a livello del ponte. Il fascicolo longitudinale mediale importante perch, come tutte le strutture vicine ai ventricoli, spesso interessato dalla sclerosi multipla. In caso di infarto del tronco encefalico abbiamo un'area iperintensa in sequenza T2, ipointensa in sequenza T1; spesso quando sono interessati i piccoli rami paramediani si tratta di un infarto lacunare causato da microangiopatia ipertensiva e/o diabetica. Altre volte l'infarto pontino acuto e si pu identificare alla RM con uno studio di diffusione gi nelle prime ore dopo l'evento: le alterazioni nella diffusione delle molecole d'acqua sono un segnale di ipossia. Appaiono infatti regioni ipointense in T1 che sono aree edematose destinate ad andare in necrosi col proseguire dell'ipossia. A volte si possono avere anche infarti pontini estremamente limitati che danno solamente ipoestesia dell'ala del naso e della guancia. Una sofferenza ischemica cronica della sostanza bianca pu causare sintomi sfumati nel tempo. Vedi anche la sclerosi multipla, che pu interessare varie strutture del tronco encefalico bilateralmente (anche se non simmetricamente): il cervelletto, il fascicolo longitudinale mediale, i peduncoli cerebellari.

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SINDROMI ALTERNE DEL BULBO:


la pi frequente tra le sindromi bulbari e tra tutte le sindromi alterne la cosiddetta sindrome di Wallenberg, che corrisponde ad una lesione della zona dorso-laterale del bulbo: le strutture interessate dunque sono i nervi cranici IX, X, XI e il tratto spinale del V, la via spinotalamica, le fibre pupillari ortosimpatiche e i tratti spinocerebellare e olivocerebellare. Perci la clinica della Wallemberg si compone di: sintomi omolaterali: ipoestesia termo-dolorifica dell'emifaccia (x lesione tratto spinale del V) vertigini oggettive, nistagmo, vomito (x lesione nervo vestibolare o archicerebellum) disfagia e disfonia (x lesioni del IX e del X) atassia, incoordinazione, lateropulsione (x lesione fasci spino-cerebellare e olivo-cerebellare) sindrome di Bernard-Horner [ptosi+miosi+enoftalmo] (x lesione fibre ortosimpatiche pupillari) sintomi controlaterali: ipoestesia termo-dolorifica dell'emisoma controlaterale (x lesione via spino-talamica) La sindrome di Wallemberg causata da un'occlusione della PICA (arteria cerebellare posteriore inferiore), che come sappiamo il ramo collaterale dell'arteria vertebrale. La situazione pi frequente da cui pu derivare un'occlusione di questa arteria una dissecazione arteriosa della vertebrale con conseguente a) occlusione della vertebrale prima dell'emergenza della PICA, b) tromboembolia che va ad occludere la PICA. Vedi nel file della lezione un'angio-RM di un soggetto con sindrome di Wallemberg, in cui visualizzato il circolo di Willis ma manca evidentemente una vertebrale: questo spiega la patogenesi della sindrome.

ALTRE SINDROMI NON-ALTERNE DEL TRONCO:


SINDROME BASILARE COMPLETA:
si realizza per occlusione o comunque mancanza di flusso a livello dell'intera arteria basilare: un evento assolutamente catastrofico che pu derivare da: - occlusione della basilare - occlusione contemporanea di entrambe le vertebrali - occlusione completa di una vertebrale e parziale dell'altra. In questa situazione praticamente si ha coinvolgimento di tutte le strutture del ponte, del cervelletto e del mesencefalo, per cui avremo deficit bilaterali dei nervi cranici e di entrambi gli emisomi, deficit cerebellari... Una distinzione importante si deve fare a seconda dell'interessamento o meno della formazione reticolare, che come sappiamo importante per lo stato di veglia. Quindi una sindrome basilare completa pu a) far cadere il soggetto in uno stato di coma, se la formazione reticolare vittima di ischemia b) provocare una sindrome "locked-in", nel caso in cui la formazione reticolare sia risparmiata ma siano colpiti invece dall'evento tutti i nervi cranici di ponte e mesencefalo + i fasci corticospinali: per cui il soggetto sveglio e cosciente ma muto e tetraplegico, e viene scambiato per uno in coma mentre invece cosciente ma totalmente incapace di comunicare!

SINDROME DELLA CIMA DELLA BASILARE:


questa una sindrome di origine cardioembolica che si realizza quando un embolo a partenza dal cuore va a localizzarsi in prossimit della biforcazione della basilare nelle due arterie cerebrali posteriori. Un'occlusione a questo livello causa infarto del mesencefalo, infarto della parte paramediana del talamo e della regione subtalamica: ci causa sonnolenza e disturbi dello stato di vigilanza (per il solito interessamento della formazione reticolare), paralisi dello sguardo in direzione verticale, stato di agitazione... sono tutti sintomi che di solito hanno durata limitata nel tempo, perch gli emboli sono piccoli e friabili, per residuano disturbi della memoria. Alla RM il reperto che ci indica una sindrome della cima basilare la presenza di piccoli infarti a livello di entrambi i talami. Raramente pu capitare che una lesione ischemica sia talmente piccola da interessare un solo nervo cranico, e allora in tal caso difficile che si pensi a una lesione vascolare del tronco ma piuttosto alla lesione del nervo periferico.

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CAUSE SINDROMI TRONCO ENCEFALICO


Ora concludiamo con una sorta di elenco di cause che possono causare le varie sindromi del tronco encefalico: in generale come detto abbiamo cause vascolari, tumorali e infiammatorie. Un esempio di cause vascolari sono le ESA (emorragie subaracnoidee) del tronco encefalico, molto pi rare rispetto a quelle che coinvolgono l'encefalo e di origine diversa: infatti quelle dell'encefalo sono in genere dovute a rottura di aneurismi, mentre le ESA del tronco encefalico sono conseguenti a traumi. La sede pi comune perimesencefalica e il sintomo d'esordio, come in tutte le ESA, una cefalea improvvisa; l'anamnesi ed il fatto che all'angiografia non si vedano aneurismi ci fanno sospettare un'ESA localizzata al tronco. Di solito comunque la prognosi molto buona, al contrario delle ESA dell'encefalo, a patto che non sia compromesso lo stato di coscienza. Un trauma cranico pu danneggiare il tronco encefalico anche con un meccanismo diverso rispetto a un'ESA, cio provocando un danno assonale diffuso: il trauma infatti pu causare un fenomeno di strappamento (sheering) delle fibre nervose, mentre la sostanza grigia rimane incolume. Alla RM in sequenza gradient-echo a distanza dal trauma vediamo depositi di emosiderina in luogo delle fibre lesionate. Vediamo alcune immagini dei tumori pi frequenti del tronco encefalico: l'ependimoma del IV ventricolo un tumore tipico dell'infanzia che si segnala alla RM come un'area isointensa in T1 ed iperintensa in T2; gli astrocitomi sono tumori gliali a crescita lenta che di solito coinvolgono lentamente e progressivamente i fasci di fibre: dunque danno una sintomatologia lentamente progressiva, magari cominciando con l'interessamento di un nervo cranico e proseguendo con paresi o atassia; i cordomi, tumori derivati dalla notocorda, possono diventare abbastanza grossi e comprimere diverse strutture. Per quanto riguarda le patologie infiammatorie che possono colpire il tronco encefalico, ne abbiamo diverse: Il tronco encefalico pu essere interessato da infezioni specialmente in pazienti HIV+, da parte di vari germi (es. Listeria monocytogenes): in questo caso i sintomi sono sempre bilaterali. La mielinolisi pontina centrale una patologia infiammatoria del tronco encefalico dovuto all'instaurarsi improvviso di edema che comprime le strutture del ponte: talvolta la sintomatologia pu essere particolarmente importante, tanto da dare una sindrome locked-in che mima un quadro da ostruzione completa della basilare! La mielinolisi pontina centrale particolarmente frequente negli alcolisti e nei soggetti affetti da patologie dismetaboliche: non ne conosciamo ancora con sicurezza la causa, ma si pensa che sia dovuta ad una correzione troppo rapida dell'iponatremia, cosa che appunto provocherebbe la formazione di questo edema. Un'altra eventualit che pu verificarsi in caso di un tumore extracranico una encefalite paraneoplastica su base autoimmune, dovuta alla presenza di anticorpi anti-neuronali (es. Anticorpi anti-Hu) che si possono andare a ricercare nel liquor. Questo tipo di patologia ovviamente coinvolge pi nervi cranici contemporaneamente: ad esempio pu esordire contemporaneamente con sintomi dovuti a lesioni di strutture anche lontane, ad esempio diplopia+disartria+disfagia. L'encefalite di Bickerstaff un'altra patologia infiammatoria autoimmune del tronco encefalico causata dalla presenza di anticorpi anti-neurone, questa volta sono autoanticorpi chiamati anti-GQ: la Bickerstaff si verifica in genere dopo un'infezione delle vie aeree o del tratto gastroenterico e quindi il meccanismo patogenetico quello di mimesi antigenica. La clinica della Bickerstaff caratterizzata da una triade: diplopia atassia alterazioni dello stato di coscienza. L'atrofia multisistemica, per finire, una rara patologia degenerativa che colpisce contemporaneamente varie strutture del sistema nervoso centrale: generalmente esordisce con Parkinsonismo o con sindromi disautonomiche per poi coinvolgere il fascio cortico-spinale, il cervelletto ed il tronco encefalico.

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MALATTIE DEL CERVELLETTO:


(dr.ssa Piacentini) ANATOMIA: il cervelletto si trova dorsalmente al tronco encefalico ed anatomicamente distinto in una parte mediana ("verme") due emisferi cerebellari. Istologicamente si distinguono una corteccia cerebellare che costituisce lo strato esterno e delle strutture grigie interne che si chiamano nuclei profondi (dentato, interposto, fastigio). EFFERENZE: cellule del Purkinje (sono i "motoneuroni" della corteccia cerebellare) ------> nuclei profondi & nuclei vestibolari ------------> altre strutture. AFFERENZE: cellule sensitive della corteccia. Dal punto di vista funzionale il cervelletto pu essere diviso in tre zone: la prima (archicerebellum) la pi centrale, costituita dal verme, ed quella presente anche negli animali "inferiori"; la seconda (paleocerebellum) costituita dalla parte pi mediale dei due emisferi ed pi sviluppata in altri mammiferi che nell'uomo; la terza (neocerebellum) costituita dalla parte pi laterale degli emisferi ed quella tipicamente sviluppata nell'uomo.

Archicerebellum (o "vestibolocerebello") afferenze da nuclei vestibolari e nuclei oculomotori efferenze a nuclei vestibolari e nuclei oculomotori Paleocerebellum (o "spinocerebello") afferenze: vie spino-cerebellari efferenze al nucleo rosso e alla formazione reticolare ----> vie rubro-spinale e reticolo-spinale. Neocerebellum (o "cerebrocerebello") afferenze: via cortico-ponto-cerebellare efferenze via dentato-rubra via dentato-talamo-corticale
Dunque il cervelletto sostanzialmente un organo che coordina le vie ascendenti e quelle discendenti: le sue funzioni fondamentali dunque sono il controllo dell'equilibrio (by archi) il controllo dei movimenti oculari (by archi) il controllo della stazione eretta e della locomozione (by paleo) l'esecuzione dei movimenti con precisione e rapidit ed il minor dispendio energetico (by neo) feedback con sistema propriocettivo e con corteccia cerebrale motoria (by paleo e neo) in sintesi, il cervelletto un organo sensitivo che consente l'ottimizzazione del movimento.

Lesioni Cerebellari:
innanzitutto diciamo che le lesioni di un emisfero cerebellare comportano deficit omolaterali. Sintomi: (2; 2; 4) nistagmo alterazioni dei movimenti oculari involontari atassia ipotonia, disturbi della stazione eretta dismetria, frenage adiadocinesia disartria tremore intenzionale come si spiegano? evidente: Il nistagmo e le alterazioni dei movimenti oculari involontari sono la manifestazione del deficit dell'archicerebellum e quindi del mancato controllo sull'oculomotricit. Atassia significa "anomalie della postura e della marcia" da lesione di qualunque distretto, per per estensione oggi per "atassie" si intendono le lesioni cerebellari. L'ipotonia e il deficit nella stazione eretta dovuta alla compromissione del controllo sul midollo spinale da parte del paleocerebellum. La dismetria (deficit nella precisione dei movimenti), l'adiadococinesia (difficolt nell'eseguire movimenti rapidi, es. di prono-supinazione), la disartria (difficolt nell'articolazione della parola) e il tremore intenzionale sono tutti dovuti alla mancanza della funzione di feedback da parte del neocerebellum, che essenziale per eseguire i movimenti fini.

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MALATTIE del CERVELLETTO (= ATASSIE)


a) Primitive b) Secondarie
Anche se il termine in origine avrebbe un diverso significato, oggi tutte le sindromi da deficit della funzione cerebellare vanno sotto il nome di "atassie". Come gi detto, il termine "atassia" significherebbe "anomalia della postura e della deambulazione"; oggi per sotto il nome di atassia si intendono tutte le malattie da deficit della funzione cerebellare, che quindi presentano un complesso di sintomi dovuti alla disfunzione di un emisfero cerebellare. _ In questo file quindi per "atassia" si intender sempre "complesso dei sintomi da lesione cerebellare".

Cause di Atassia Secondaria:


traumatiche da anossia / ipertermia:
ad esempio asfissia perinatale.

cause vascolari:
le emorragie cerebellari ad esempio sono situazioni estremamente pericolose di urgenza neurochirurgica, perch possono provocare compressione sul tronco encefalico e morte per blocco respiratorio.

malattie demielinizzanti:
ad esempio la sclerosi multipla.

cause tossiche:
l'alcool produce elettivamente danni a carico della corteccia cerebellare. Anche farmaci antiepilettici a dosaggi eccessivi possono causare atassia.

deficit vitaminici:
l'avitaminosi E particolarmente importante, pi che altro va citata perch un mancato assorbimento di questa vitamina sta alla base di una atassia primitiva che vedremo fra poco. Anche le avitaminosi B1 e B12 possono causare deficit cerebellari.

Infezioni:
le cerebelliti possono essere dovute a qualunque agente (batteri, virus, funghi) ma importante citare soprattutto: - le cerebelliti da HIV - la malattia di Creutzfeldt-Jacob, che spesso esordisce con atassia

malattie autoimmuni:
in particolare il morbo celiaco, a causa della presenza di anticorpi anti-gliadina, pu manifestarsi con atassia che spesso precede anche il malassorbimento.

Neoplastiche:
le neoplasie primitive del cervelletto sono pi tipiche del bambino, quelle secondarie ovviamente dell'adulto.

Paraneoplastiche:
molte sindromi neurologiche paraneoplastiche si esprimono proprio con atassia: dunque in pazienti che sviluppano atassia bisogna sospettare carcinoma mammario, carcinoma ovarico, carcinoma polmonare a piccole cellule se hanno dei fattori di rischio per queste neoplasie.

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a) Ereditarie:

ATASSIE PRIMITIVE: b) Degenerative


associate a MSA "idiopatiche" con esordio nell'infanzia (E.O.C.A.) "idiopatiche" con esordio in et adulta (I.L.O.C.A.)

autosomiche dominanti autosomiche recessive X-linked eredit mitocondriale

Le atassie primitive nel complesso sono malattie rare, eppure la loro classificazione molto complessa. Tra le atassie ereditarie quelle pi frequenti nel complesso sono le autosomiche dominanti ma la pi frequente singolarmente una autosomica recessiva (l'atassia di Friedrich). Tra le atassie degenerative alcune si osservano in corso di MSA (atrofia multisistemica), altre invece vedono la degenerazione del solo cervelletto, non ne conosciamo la causa e si suddividono a seconda dell'et di insorgenza: EOCA significa Early Onset Cerebellar Atrophy, ILOCA significa Idiopathic Late Onset Cerebellar Atrophy. Vediamo un po' le forme pi comuni e pi importanti:

MSA (Atrofia Multi-Sistemica):


ne abbiamo gi parlato a proposito delle sindromi extrapiramidali: una patologia degenerativa che insorge in media a 50-60 anni e che coinvolge contemporaneamente pi sistemi: il cervelletto ------------> atassia i gangli della base -----> rigidit il sistema neurovegetativo ---------> ipotensione ortostatica il sistema piramidale --------> spasticit. I sintomi d'esordio pi frequenti della malattia sono proprio quelli cerebellari (30% dei casi); nel tempo compaiono anche sintomi dovuti alla degenerazione di uno o di tutti gli altri sistemi e la morte di solito sopraggiunge dopo 5-10 anni di decorso. _ Alla RM notiamo l'associazione tra degenerazione di diverse strutture: atrofia del cervelletto e aspetto "a croce" del tronco encefalico, per degenerazione sia delle vie piramidali che dei circuiti extrapiramidali.

Atassie ereditarie autosomico-recessive:


sono un gruppo molto vasto con delle caratteristiche in comune: - esordiscono in et infantile (con rare eccezioni) - non sono mai atassie "pure": coinvolgimento dei nervi periferici o del midollo coinvolgimento di altri organi A volte sono difficili da identificare come tali, perch siccome sono a espressione recessiva nelle famiglie poco numerose talvolta non si trovano parenti affetti e quindi si scambiano per degenerazioni di tipo EOCA. La pi frequente di gran lunga l'atassia di Friedrich.

ATASSIA di FRIEDRICH:
l'atassia ereditaria pi frequente in assoluto, rappresentando da sola addirittura il 50% dei casi. Prevalenza: 1: 30.000 1: 50.000 persone prevalenza degli eterozigoti: 1: 70 circa. La Friedrich una patologia a trasmissione autosomico-recessiva ed una malattia da triplette: causata dall'espansione di triplette nel gene FRTA (sul cromosoma 9) che codifica per la proteina fratassina; meccanismo come quello della corea di Huntington (anche se quella a trasmissione autosomico-dominante). La particolarit che l'espansione di triplette non si trova negli esoni ma negli introni del gene, per cui il problema la mancata trascrizione della proteina. Normalmente le triplette sono da 6 a 36, mentre negli alleli mutanti si trovano da 90 a 1.300 ripetizioni. La gravit della malattia correla inversamente con il numero di triplette presenti nell'allele meno espanso. La fratassina una proteina che sembra essere coinvolta nell'incorporazione del ferro all'interno degli enzimi mitocondriali: il deficit di fratassina farebbe quindi accumulare il ferro nei mitocondri e favorirebbe la formazione di

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radicali liberi. Nell'atassia di Friedrich osserviamo degenerazione specialmente dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei gangli spinali e dei fasci spino-cerebellari, dunque l'atassia dovuta all'interruzione delle afferenze che arrivano al cervelletto dal midollo. La RM mostra un cervelletto non atrofico all'inizio, ma le alterazioni sono appunto a carico dei cordoni posteriori del midollo spinale, cio delle vie ascendenti della sensibilit propriocettiva. Clinica dell'AF: (4, 2, 2) esordio di solito nella 1a-2a decade di vita (comunque di solito a meno di 25 anni) alterazioni del sistema nervoso (atassia + neuropatia sensitivo-motoria) atassia motoria, disartria, disfagia apallestesia ipostenia, spasticit con Babinski+ perdita dei riflessi osteotendinei alterazioni dello scheletro: scoliosi (spesso molto grave) piede cavo alterazioni cardio-vascolari: ipertrofia del setto interventricolare e del ventricolo sinistro diabete di tipo I (30% dei casi) La prognosi pessima: i pazienti con Friedrich sono gravemente invalidi, hanno gravi compromissioni neurologiche, cardiache e respiratorie e di solito non sopravvivono pi di dieci anni dopo l'esordio. _ In alcuni rari casi l'atassia di Friedrich esordisce in et avanzata, oltre i 50 anni, e mostra un quadro neurologico un po' diverso in cui prevale la paraparesi spastica ed i riflessi osteotendinei sono conservati: in questi soggetti di solito almeno uno dei due alleli mostra un numero di ripetizioni non eccessivamente superiore al normale. Trattamento: purtroppo una condizione in cui non si pu fare molto per il momento, il farmaco pi importante per trattare l'atassia di Friedrich l'idobenone, che efficace nel ridurre l'ipertrofia cardiaca ma non ha alcun effetto sulle alterazioni neurologiche. Ci sono in corso trials clinici sull'impiego di chelanti del ferro, altri sull'eritropoietina e altri ancora pensano di provare degli inibitori delle istone-deacetilasi.

AVED ( Atassia da Deficit di Vitamina E):


la seconda atassia autosomica recessiva per frequenza (molto pi rara comunque rispetto alla Friedrich). Elementi in comune con la Friedrich: Elementi diversi dalla Friedrich: esordio giovanile no cardiopatia atassia no diabete iporeflessia progressione meno severa deficit sensibilit propriocettiva disartria meno frequente spasticit con Babinski+ neuropatia periferica meno grave Questa atassia ereditaria nota come tale solo dagli anni '90, proprio da quando si scoperto il deficit molecolare alla base dell'atassia di Friedrich: infatti il test genetico su alcuni pazienti etichettati come affetti da Friedrich ha dato risultato negativo, allora poi si visto che questi avevano invece un'altra mutazione autosomico-recessiva, a carico di un altro gene: un gene deputato al trasporto della vitamina E nel tubo intestinale. Questo gene stato chiamato aTT (alfa-tocofero-transferasi). _ E' molto importante distinguerla dalla Friedrich perch, essendo dovuta a una carenza di vitamina E, la AVED ha una terapia efficace: il supplemento di vitamina E. Purtroppo per la degenerazione irreversibile, quindi la somministrazione di vitamina E mi serve per arrestare la progressione della malattia ma non per curarla del tutto; tuttavia una volta identificata la malattia, posso dare la vitamina E ai parenti del soggetto nel quale ho trovato la stessa mutazione (magari con una diagnosi prenatale) ma che non hanno ancora sviluppato sintomi. Ricordiamo l'atassia in corso di morbo di Tay-Sachs.

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Un'altra forma recessiva la sindrome atassia-teleangectasia: questa sindrome esordisce a 4-5 anni con "occhi rossi" per la presenza di teleangectasie oculari oltre che cutanee; in seguito compaiono segni neurologici di atassia e disartria. La prognosi di questi soggetti molto severa perch sono gravemente immunodepressi (deficit di IgA e IgM) e quindi hanno un'altissima incidenza di infezioni gravi oppure di sviluppo di linfomi. La sindrome atassia-teleangectasia dovuta a mutazioni nel gene che codifica per un enzima deputato alla riparazione del DNA. Poi c' la xantomatosi cerebro-tendinea, sempre autosomico-recessiva, dovuta a un deficit nella sintesi degli acidi biliari: ci significa che curabile. In questa sindrome l'atassia si associa a cataratta e malassorbimento. Poi ci sono le AOA ovvero "atassie associate ad aprassia oculomotoria": ne esistono 2 tipi. Tutte queste forme recessive di atassia ovviamente sono argomenti specialistici, ne parliamo giusto per dare un'idea di quante siano le variet e quindi per sapere che, se un domani ci troviamo di fronte a un paziente giovane con atassia e certi sintomi associati ci sono varie indagini che dobbiamo fare; tuttavia per l'esame le uniche che dobbiamo sapere sono la Friedrich e quella da deficit di vitamina E.

Atassia ereditaria associata al cromosoma X:


c' un discorso relativo alla sindrome dell'X-fragile, una sindrome con importante ritardo mentale causato da mutazione nel gene FMR-1: ricordiamo che anche le mutazioni di questo gene dipendono dall'espansione di triplette di nucleotidi. Allora, si scoperto che oltre un certo numero di ripetizioni il soggetto sviluppa la sindrome dell'X-fragile, mentre c' una quota intermedia di ripetizioni in cui il soggetto non ritardato mentale ma sviluppa atassia in et adulta: poich con l'avanzare delle generazioni il numero di triplette tende ad aumentare, questi soggetti sono o saranno nonni o zii di bambini con sindrome dell'X-fragile e questo importante per opzioni di diagnosi prenatale di una grave condizione di ritardo mentale.

Atassie ereditarie autosomico-dominanti:


Se ne conoscono circa una trentina e si indicano con SCA (Spino-Cerebellar Atrophy) nel complesso, prevalenza 10 casi su 100.000 abitanti. Sono pi frequenti delle recessive, ma singolarmente sono molto molto rare. _ Esordio in et variabile, ma generalmente in et adulta; Clinicamente l'atassia di solito associata a sintomi extrapiramidali. _ Nella maggior parte dei casi si tratta di patologie sul modello genetico della corea di Huntington, cio anch'esse causate da espansioni di triplette. Anche in questo caso l'esordio tanto pi precoce quanto pi elevato il numero di ripetizioni e via via che passano le generazioni il numero di ripetizioni tende ad aumentare, quindi magari abbiamo un soggetto che sviluppa una di queste sindromi a 80 anni, suo figlio le svilupper a 50 anni e suo nipote a 20 anni per esempio. _ Le varie atassie autosomico-dominanti mostrano ognuna una certa predilezione per determinate aree geografiche: ad esempio quella pi comune in Europa la SCA 3 che per in Italia rarissima, solamente due famiglie, mentre in Italia appunto sono pi comuni la SCA 1 (al Nord) e la SCA 2 (al Sud). Ricordiamo la SCA17 che un'atassia che a volte esordisce con sintomi simili alla corea di Huntington.

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LE VIE SENSITIVE
(prof Marini) Come abbiamo gi visto, la corteccia somatosensitiva primaria comprende le aree 3, 1 e 2 di Brodmann e si trova nella circonvoluzione postcentrale (lobo P). In questa circonvoluzione i neuroni corticali che ricevono le informazioni provenienti dalle diverse zone del corpo sono organizzati secondo una rappresentazione somatotopica, esattamente come quelli motori: pi lateralmente abbiamo i neuroni cui arriva la sensibilit dei visceri addominali, poi quelli cui arriva la sensibilit della lingua, delle labbra, della bocca, della faccia, del naso, del pollice, delle altre dita della mano, dell'avambraccio, dell'arto superiore; arriviamo all'estremit superiore dove si trovano i neuroni che ricevono la sensibilit del tronco; infine scendiamo sulla faccia mediale del giro dove si trovano quelli che ricevono la sensibilit dell'arto inferiore fino al piede e infine degli organi genitali. Le zone con rappresentazione corticale pi estesa sono la lingua, le labbra, la faccia e le mani: dunque l'homunculus sensitivo simile a quello motorio con in pi lingua & labbra spropositate. Possiamo distinguere vari "tipi" di sensibilit, raccolta da differenti recettori periferici: tattile tattile discriminativa propriocettiva (= senso della posizione statica e del movimento di corpo e arti) pallestesica (= vibratoria) nocicettiva (= dolorifica) termica (caldo e freddo). I primi neuroni sensitivi sono cellule pseudounipolari ("a T") che hanno il corpo cellulare nei gangli spinali (interposti lungo le radici posteriori dei nervi spinali) oppure in gangli del tronco encefalico (es. ganglio di Gasser da cui partono le fibre sensitive del trigemino); il loro prolungamento periferico raccoglie gli stimoli dai recettori, quello centripeto invece fa sinapsi all'interno del SNC con il secondo neurone della via. Il livello di decussazione (cio di incrocio) e la posizione in cui le fibre salgono lungo il midollo spinale e il tronco encefalico per diverso a seconda del tipo di sensibilit che portano: si distinguono due vie.

Via Spino-Talamica: la via che trasporta gli impulsi della sensibilit tattile grossolana (detta protopatica), della sensibilit termica e dolorifica.
E' composta da fibre di calibro minore e dalla conduzione pi lenta rispetto all'altra via. I primi neuroni sensitivi si trovano a livello dei gangli spinali; i loro prolungamenti centripeti fanno sinapsi con neuroni delle corna posteriori del midollo spinale e gli assoni di questi neuroni si incrociano subito dopo, per poi salire lungo il midollo spinale nel cordone anteriore e in quello laterale (in realt gli impulsi tattili grossolani salgono pi anteriormente, quelli termo-dolorifici salgono pi lateralmente ) e poi lungo il tronco encefalico in posizione laterale, nel cosiddetto lemnisco spinale; la via termina facendo sinapsi nel nucleo ventrale posteriore (VP) del talamo, che diviso in due parti: alla parte laterale (VPL) arrivano gli impulsi partiti dal midollo spinale, alla parte mediale (VPM) quelli partiti dal tronco encefalico.

Via Spino-Bulbo-Talamo-Corticale: questa la via che trasporta stimoli della sensibilit tattile discriminativa (= epicritica), della sensibilit propriocettiva (= "profonda") e pallestesica.
E' composta da fibre di calibro maggiore e dalla velocit di conduzione pi elevata. Questa via non fa sinapsi nel midollo e non si incrocia nel midollo ma bens nel tronco encefalico: infatti i primi neuroni sensitivi si trovano sempre a livello dei gangli spinali; i loro prolungamenti centripeti salgono nel cordone posteriore del midollo spinale, che diviso in due parti o fascicoli: le fibre che trasportano stimoli pi caudali si pongono medialmente a costituire il fascicolo gracile, quelle che trasportano stimoli pi craniali si aggiungono via via che si sale a costituire il fascicolo cuneato. A livello del bulbo si ha la prima sinapsi, nei nuclei dei fascicoli gracile e cuneato: qui che si trova il secondo neurone sensitivo di questa via. Gli assoni di questi neuroni si incrociano subito dopo la loro emergenza e salgono lungo il tronco encefalico in posizione profonda rispetto al fascio corticospinale, costituendo il lemnisco mediale. Questo lemnisco mediale termina esattamente come quello spinale nel nucleo ventrale posteriore (VP) del talamo, che diviso in due parti: alla parte laterale (VPL) arrivano gli impulsi partiti dal midollo spinale, alla parte mediale (VPM) quelli partiti dal tronco encefalico. Dal talamo poi parte la proiezione talamo-corticale diretta verso la corteccia somatosensitiva primaria.

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ESAME DELLA SENSIBILITA'


far chiudere gli occhi al paziente, toccarlo in un certo punto e chiedergli se e dove ha percepito il tocco; eventualmente, sempre ad occhi chiusi, fare finta di toccarlo e poi chiedergli se ha percepito il tocco; tatto discriminativo: toccare il paziente con due dita o due piccoli spilli poco distanti tra loro e vedere qual la distanza minima per cui percepisce due stimoli diversi; sensibilit termica: toccare il paziente con acqua calda e con cubetti di ghiaccio sensibilit dolorifica: pungere il paziente con uno spillo o con un ago spuntato sensibilit pallestesica (vibratoria): si fa vibrare il diapason e poi lo si appoggia sulle sporgenze ossee del corpo del paziente, chiedendogli se sempre vibrare; grafoestesia (= paziente ad occhi chiusi, con le dita l'esaminatore "disegna" dei numeri sulla pelle del paziente e gli chiede che
numero ha disegnato)

stereognosia (= ricostruzione spaziale della forma degli oggetti): paziente ad occhi chiusi, gli si mette un oggetto in mano e gli si chiede secondo lui che cos'. La stereognosia compito delle aree somatosensitive secondaria e terziaria.

Gli eventuali disturbi di sensibilit devono essere annotati con precisione (superiore / inferiore, destra / sinistra, prossimale / distale...) e bisogna dire in che cosa consistono: Anestesia = mancanza di sensibilit dolorifica in una certa zona del corpo Ipoestesia = riduzione della sensibilit Allodinia = dolore provocato da stimoli normalmente non dolorosi Iperalgesia = percezione eccessiva di stimoli dolorifici normalmente lievi. Parestesie = formicoli percepiti in mancanza di stimoli tattili. Disestesie = alterazione della sensibilit in generale (pu includere anestesia, parestesie o iperalgesia). A seconda di quale zona del corpo sia interessata da un'alterazione della sensibilit, dobbiamo renderci conto di quale nervo o radice nervosa sia interessata da una patologia. Quindi dobbiamo cercare di avere in mente la struttura del sistema nervoso periferico e i dermatomeri, cio la proiezione di ogni radice nervosa sulla cute: lo schema del disegno dell'omino con la pelle tutta divisa in territori di innervazione lo troviamo su tutti libri (es. pag. 147 sull'Adams), ricordiamo che particolarmente importante quella della mano e dell'arto inferiore: ARTO SUPERIORE: C6: bordo laterale del braccio e dell'avambraccio fino al dito pollice (nervo radiale) C7: striscia centrale lungo la superficie posteriore dell'arto sup. fino alle dita indice e medio; (n. mediano) C8: bordo mediale del braccio e dell'avambraccio fino alle dita anulare e mignolo (n. ulnare). ARTO INFERIORE: L2: quadrante superolaterale della faccia anteriore della coscia. L3: quadrante inferomediale della faccia anteriore della coscia + parte mediale della faccia posteriore. L4: superficie anteromediale della gamba fino al malleolo mediale. L5: superficie anterolaterale della gamba fino alla superficie dorsale delle prima 4 dita del piede (del primo anche la ventrale). S1: superficie posteriore della gamba fino al bordo laterale della pianta del piede e al 5 dito del piede. S2: faccia posteriore della coscia e della gamba. S3: regione glutea. Altra cosa importante saggiare quale tipo di sensibilit viene persa da un paziente e quale invece viene mantenuta: infatti come abbiamo visto ci sono due diverse vie ascendenti che portano diverse informazioni. Disturbo della sensibilit di tipo "tabetico" significa che il soggetto ha perso la sensibilit "profonda" e tattile fine ma ha mantenuto quella tattile grossolana, termica e dolorifica; Disturbo della sensibilit di tipo "dissociato" significa invece l'opposto. E' evidente che queste due situazioni sono espressione della lesione di una sola delle due vie (cordone posteriore per il tabetico, cordone anterolaterale per il dissociato). Altra caratteristica del soggetto tabetico la positivit del segno di Romberg, cio ad occhi chiusi non riesce a mantenere la stazione eretta.

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Il fenomeno del "Neglect" (o Negligenza Visiva Unilaterale):


una lesione corticale parietale destra provoca emiplegia ed emianestesia della parte sinistra del corpo e totale disinteresse per tutto ci che sta nella parte sinistra del campo visivo. Il paziente non in grado di guardare la met sinistra del suo campo visivo e oltre a non vederla non percepisce da essa nessuno stimolo, perci la considera inesistente: il paziente ignora di essere malato e ignora anche il proprio corpo e i propri arti che si trovano da quella parte. Si dice che "guarda il focolaio di lesione e fuma la pipa", cio sta girato verso l'unica parte dello spazio che pensa esista (la destra) e ha la bocca storta che cade dalla parte sinistra, come se tenesse una pipa in bocca, per l'emiplegia del faciale di sinistra. Se al paziente si fa vedere un disegno (ad esempio un fiore con tre petali a destra e tre a sinistra) e gli si chiede di copiarlo, lui riproduce solamente la parte destra del disegno. _ L'atteggiamento riabilitativo di un soggetto del genere consiste nel costringerlo a girarsi a sinistra e fargli quindi prendere coscienza del proprio corpo e dello spazio anche da quel lato.

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LE VIE MOTORIE:
(prof Marini) L'origine dei movimenti si localizza nella corteccia motoria. La via discendente pi importante il fascio corticospinale (tradizionalmente chiamato "sistema piramidale" perch si incrocia a livello delle piramidi bulbari). Il cervelletto ha la funzione di facilitare la coordinazione dei movimenti, poich in esso sono depositate le memorie di quegli schemi motori che permettono coordinamenti perfetti. I gangli della base (caudato, putamen) ricevono dalla sostanza reticolare la famosa via nigro-striatale, che ha il compito di facilitare i movimenti (un'inattivazione di questa via nigro-striatale d luogo al morbo di Parkinson). La corteccia motoria primaria (= area motrice primaria = area 4), che come abbiamo detto si trova nel giro precentrale, dunque la zona in cui si trovano i motoneuroni superiori, cio i neuroni da cui originano le fibre del fascio corticospinale. Questi motoneuroni superiori della corteccia motoria primaria sono disposti secondo una rappresentazione somatotopica ben precisa del corpo umano che stata scoperta da Penfield e viene chiamata homunculus. Immaginate che l'area motrice primaria di ogni emisfero cerebrale sia come un ferro di cavallo appoggiato a concavit inferiore: nella parte pi laterale ci stanno i motoneuroni responsabili dei comandi ai muscoli della bocca, poi quelli per i muscoli della faccia, poi delle dita delle mani, quindi delle mani e poi degli arti superiori; si arriva cos al punto pi "alto" della circonvoluzione dove ci sono i motoneuroni superiori per i muscoli del tronco, poi si "scende" sulla faccia mediale della circonvoluzione e qui ci sono i motoneuroni superiori per i muscoli dell'arto inferiore fino al piede. Lo "spazio" riservato alle diverse parti del corpo nell'area motrice primaria non riflette le loro dimensioni, ma riflette invece la raffinatezza dei movimenti che sono richiesti a ciascuna parte del corpo: infatti la parte riservata ai movimenti della faccia e quella per i movimenti delle mani e delle dita molto pi estesa rispetto a quella per i movimenti del tronco e delle gambe, perch alla faccia ed alle mani sono richiesti movimenti pi fini e complessi che richiedono pi muscoli interconnessi e quindi pi motoneuroni corticali. Perci se dovessimo fare un disegno dell'homunculus questo apparirebbe come una specie di mostriciattolo con testa e mani enormi e con tronco e gambe piccole. La corteccia premotoria (area 8 e parte dell'area 6) connessa alla corteccia prefrontale, all'area 4 ed alla corteccia sensitiva: il suo compito quello di regolare l'esecuzione dei movimenti in risposta a stimoli esterni. La corteccia motoria supplementare (parte restante dell'area 6), collegata anch'essa all'area 4, ha il compito di selezionare i movimenti in risposta a stimoli interni. Quindi l'idea di movimento nasce nella corteccia prefrontale; gli impulsi vengono trasmessi alla corteccia premotoria, che seleziona la modalit di esecuzione del movimento in base agli stimoli che arrivano dalla corteccia sensitiva; dalla premotoria gli impulsi arrivano alla corteccia motrice primaria da cui parte il "comando" motorio lungo la via corticospinale.

Fascio Corticospinale (= sistema piramidale): una via ad alta velocit per i movimenti raffinati e comprende una sola sinapsi: il motoneurone superiore si trova nell'area motrice primaria della corteccia cerebrale, il motoneurone inferiore si trova nelle corna anteriori del midollo spinale.
Gli assoni dei motoneuroni superiori costituiscono i 2/3 anteriori del braccio posteriore della capsula interna (guardatela sugli atlantini di radio, si vede bene alla TC o alla RM: il braccio post. della capsula interna in mezzo tra putamen e talamo) , poi scendono lungo il tronco encefalico dove si trovano in posizione anteriore, nel peduncolo cerebrale; a livello del bulbo le fibre si incrociano (le famose piramidi) e poi scendono lungo il cordone laterale nel midollo spinale, finch non incontrano i motoneuroni delle corna anteriori a cui sono destinate. Tutte le fibre del fascio piramidale sono crociate: perci tutti i motoneuroni inferiori del midollo spinale ricevono comandi dalla corteccia cerebrale del lato opposto. Gli assoni dei motoneuroni inferiori, come sappiamo, decorrono nelle radici anteriori dei nervi spinali fino ai nervi periferici.

Fascio Corticonucleare (o Corticobulbare): l'analogo del fascio corticospinale per serve per i movimenti raffinati della faccia e della testa: il motoneurone superiore si trova sempre nell'area motrice primaria della corteccia cerebrale, il motoneurone inferiore si trova nei nuclei motori dei nervi cranici del tronco encefalico. 56

Gli assoni dei motoneuroni superiori del fascio corticonucleare costituiscono il "ginocchio" della capsula interna (cio la parte di transizione tra braccio anteriore e posteriore: in pratica in mezzo fra il putamen e il caudato), poi scendono lungo il tronco encefalico insieme al fascio corticospinale, fino a che non incontrano i nuclei a cui sono destinati: ricordiamo che i nuclei motori del 3 e 4 nervo cranico stanno nel mesencefalo, quelli del 5, 6 e 7 stanno nel ponte, quelli del 9, 10, 11 e 12 stanno nel bulbo. La differenza importante da ricordare tra fascio corticospinale e fascio corticonucleare che mentre le fibre del fascio corticospinale sono tutte crociate, quelle del fascio corticonucleare invece no: la maggioranza dei nuclei motori dei nervi encefalici riceve sia fibre crociate sia fibre ipsilaterali; soltanto il nucleo del 12 nervo cranico e la parte del nucleo del 7 che comanda la parte inferiore dell'emifaccia ricevono solo fibre crociate. Perci i motoneuroni inferiori responsabili dei movimenti della lingua, delle labbra e delle guance ricevono comandi solo dalla corteccia del lato opposto; invece i motoneuroni inferiori che controllano tutti gli altri muscoli del cranio ricevono comandi da entrambi gli emisferi cerebrali. Quindi, per riassumere: Sede dei motoneuroni inferiori Ordini ricevuti dalla corteccia: omolaterali controlaterali nucleo dell'oculomotore x x nucleo del trocleare x x nucleo masticatorio (del trigemino) x x nucleo dell'abducente x x nucleo pontino principale del faciale (parte superiore) x x nucleo pontino principale del faciale (parte inferiore) x nucleo superiore del glossofaringeo x x nucleo motore dorsale del vago x x nucleo dell'accessorio x x nucleo dell'ipoglosso x corna anteriori del midollo spinale x Perci, considerando per un attimo quello che abbiamo detto sul nervo faciale (7 nervo cranico), che innerva i muscoli mimici, risulta che: - se ho un paziente con una paralisi dell'emifaccia inferiore e basta, cio che non muove un lato della bocca n una guancia ma che apre e chiude tutti e due gli occhi ugualmente, sar una lesione corticale dell'emisfero opposto al deficit; se ho un paziente invece che ha una paralisi di tutta un'emifaccia, sia degli occhi che di met bocca, sar una lesione periferica, cio che interessa o il nucleo del faciale oppure proprio il nervo lungo il suo decorso.

SEMEIOTICA DELLE FUNZIONI MOTORIE:


Un deficit di forza o di movimento dunque pu essere dovuto ad una lesione a carico del motoneurone superiore del fascio corticospinale o corticobulbare del motoneurone inferiore del nervo periferico della placca motrice del muscolo Le lesioni a carico del motoneurone superiore o del fascio corticospinale provocheranno un deficit controlaterale; le lesioni a carico del motoneurone inferiore, del nervo periferico o del muscolo ovviamente un deficit omolaterale. Cosa bisogna fare per indagare la funzione motoria di un soggetto: osservare come cammina saggiare il tono muscolare (= resistenza alla mobilizzazione passiva degli arti) eseguire le prove di forza riflessi osteotendinei (achilleo, rotuleo, bicipitale, tricipitale, radiale) riflessi superficiali (plantare, addominale, cremasterico) esame dei nervi cranici (riflesso fotomotore e movimenti degli occhi, della bocca, della lingua) prove di coordinazione motoria prove di equilibrio.

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Tra le prove di forza quelle oggi pi utilizzate sono le prove di Mingazzini degli arti superiori e inferiori: la prima consiste nel far stare il paziente seduto e fargli sollevare le braccia a 90 con le palme delle mani rivolte verso l'alto. Poi gli si chiede di chiudere gli occhi. Se "slivella", cio se non riesce a mantenere alzata una delle due braccia, evidentemente c' un deficit di forza a carico di quell'arto (una paresi dunque); se oltre ad abbassare il braccio non riesce nemmeno a mantenerlo supino ma lo porta in atteggiamento prono, questo segno che la lesione corticale. La seconda consiste nel far stare il paziente sdraiato supino e fargli sollevare le cosce a 90 (con gambe flesse): stesso discorso. Si parla di "paresi" per indicare un deficit parziale della funzione motoria (a carico di un singolo muscolo, di un arto o di pi arti), di "plegia" o "paralisi" per indicare un deficit completo (sempre variamente esteso). Monoplegia = deficit completo della funzione motoria di un arto. Emiplegia = deficit completo della funzione motoria dei due arti di uno stesso lato (es. Braccio dx + gamba dx) Paraplegia = deficit completo della funzione motoria dei due arti superiori. Tetraplegia = deficit completo della funzione motoria di tutti e quattro gli arti. Per quanto riguarda l'esame obiettivo della funzione motoria, importante conoscere alcuni elementi: riflessi osteotendinei o miotatici = rotuleo, achilleo, bicipitale, tricipitale. Sono riflessi monosinaptici. riflessi superficiali o cutanei = plantare, addominale, cremasterico. Sono riflessi polisinaptici. Tono muscolare = resistenza che l'esaminatore apprezza alla mobilizzazione passiva di un arto del paziente.

LESIONI DEL MOTONEURONE SUPERIORE:


una lesione del motoneurone superiore (quindi della corteccia motoria o del fascio corticospinale) provoca un'iniziale flaccidit e poi, al contrario, il quadro della spasticit: deficit di forza (che pu essere variamente monoplegia, emiplegia, paraplegia o tetraplegia a seconda dell'estensione della lesione a carico della corteccia o del fascio); fenomeno del "coltello a serramanico" (= la resistenza alla mobilizzazione passiva cede improvvisamente);

aumento dei riflessi osteotendinei; segno di Babinski +; abolizione dei riflessi superficiali; tipiche alterazioni della postura.

Spieghiamo brevemente cosa vuol dire tutto questo: Il fenomeno del "coltello a serramanico" si riferisce al tono muscolare del soggetto: un paziente con paralisi da lesione del motoneurone superiore offre una resistenza alla mobilizzazione passiva che direttamente proporzionale alla velocit con cui l'esaminatore tenta di stirargli gli arti: se cerca di estendergli il braccio lentamente incontra poca resistenza, se invece cerca di estenderglielo velocemente incontra una resistenza che aumenta rapidamente fino a un "plateau"; ma se l'esaminatore insiste e con la sua forza vince questa resistenza, essa cede improvvisamente. Questo tipo di resistenza che cede improvvisamente distingue la spasticit (dovuta a lesioni del motoneurone superiore) dalla rigidit (dovuta a lesioni dei circuiti sottocorticali, es. Parkinson) in cui invece la resistenza alla mobilizzazione cede uniformemente. Nel soggetto con lesione del motoneurone superiore, i riflessi osteotendinei sono accentuati mentre i riflessi superficiali sono aboliti. Tipico segno di lesione di questo tipo il fenomeno di Babinski, che esplora il riflesso plantare. Il riflesso plantare si evoca strisciando con una punta smussa il bordo laterale della pianta del piede; la risposta normale consiste nel flettere le dita del piede verso la pianta. Il soggetto con lesione del fascio corticospinale invece, in seguito a questa stimolazione, dorsoflette le dita e le apre a ventaglio: questo il fenomeno di Babinski. Se invece il riflesso plantare fosse indifferente, cio il soggetto non flette le dita ma nemmeno le dorsoflette, allora bisogna indagare gli equivalenti del Babinski: strusciare sulla cresta tibiale, sul malleolo laterale, sul polpaccio.

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Per quanto riguarda la postura, prendiamo come esempio un soggetto che in seguito a una lesione corticale destra abbia una emiplegia facio-brachio-crurale sinistra: questo soggetto in piedi star cos: spalla sinistra addotta, tirata indietro in rotazione interna; braccio sinistro addotto; gomito flesso; anca tirata indietro con rotazione esterna; gamba in estensione; piede varo-equino-supinato; paralisi dell'emifaccia inferiore (cio gli occhi si aprono e chiudono entrambi normalmente ma la bocca storta); paralisi dei muscoli della lingua. Dunque nel soggetto spastico (= afflitto da lesione del motoneurone superiore) l'arto superiore addotto, intraruotato e flesso, quello inferiore extraruotato ed esteso; piede "varo" significa che diretto dall'esterno verso l'interno, "equino" che in flessione plantare, "supinato" che ruotato verso l'esterno (cio che la pianta del piede "guarda" in alto). _ Questi soggetti emiplegici devono essere trattati fin dal primo giorno con una fisioterapia finalizzata al recupero della mobilizzazione: infatti il fenomeno del "coltello a serramanico" si apprezza fin dal primo giorno dopo l'insorgere della paralisi. Lesione "latente" del motoneurone superiore: Una paresi dovuta a lesione del motoneurone superiore pu essere svelata tramite una prova di Mingazzini: se il soggetto, oltre a "slivellare", tende durante la prova a portare un braccio dall'atteggiamento supino a quello prono segno di una lesione latente del motoneurone superiore.

LESIONI DEL MOTONEURONE INFERIORE:


Una lesione di un nervo periferico o delle corna anteriori del midollo spinale provoca invece un quadro diverso, il quadro della flaccidit:

Un soggetto che abbia subito una lesione di questo genere (che possiamo chiamare "periferica") non presenter alcuna resistenza alla mobilizzazione del muscolo o dell'arto colpito. I riflessi osteotendinei saranno aboliti, mentre quelli superficiali saranno conservati. La denervazione causa atrofia muscolare: infatti un muscolo privato di motoneuroni pu perdere addirittura fino al 7080% della sua massa nel giro di 30-40 giorni. Una "fascicolazione" il fenomeno per cui le singole fibre muscolari innervate da un motoneurone sofferente vanno incontro talvolta a delle scariche autonome, visibili ad occhio nudo come delle piccole scosse; questa fascicolazione macroscopica corrisponde ad una "fibrillazione" (= piccolo potenziale d'azione di breve durata e ripetitivo) osservata all'elettromiografia.

perdita del tono muscolare abolizione dei riflessi osteotendinei atrofia muscolare fascicolazioni.

Quindi per riassumere confrontiamo i due tipi di paralisi:


Lesione del motoneurone superiore denominazione del quadro spasticit
estensione gruppi muscolari o interi arti

Lesione del motoneurone inferiore flaccidit


anche un solo muscolo

tono muscolare riflessi osteotendinei riflessi superficiali Babinski atrofia muscolare fascicolazioni fibrillazioni all'EMG

"coltello a serramanico" aumentati aboliti + no no no

perso aboliti aumentati - (riflesso normale) s s s

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ANALISI DELL'ANDATURA:
Osservando come cammina un soggetto possiamo gi avere degli indizi su una possibile patologia del movimento. Dobbiamo guardare: l'altezza del passo la regolarit del passo la divergenza degli arti durante il passo. Vediamo alcuni esempi:

Andatura "falciata", "a falce fienaria":


cio un soggetto che cammina con un arto sempre esteso, facendogli compiere un largo giro, come un semicerchio, ed il piede varo-equino-supinato: la tipica andatura del soggetto emiplegico, cio che ha subito una lesione del motoneurone superiore. La gamba colpita sta distesa ed extraruotata e il piede varo-equino-supinato quindi il soggetto appoggia per terra il lato esterno del piede: se guardiamo le scarpe del soggetto "falciante" non consumata la pianta ma bens la punta ed il lato esterno della suola.

Andatura "a forbice" o "a doppia falciata":


quando fa fare una circonvoluzione a entrambe le gambe. E' l'andatura del soggetto spastico paraparetico, cio quando la lesione del motoneurone superiore ha interessato entrambi gli arti inferiori.

Andatura "atassica":
cio altezza irregolare del passo. E' l'andatura tipica del soggetto con lesioni del cervelletto. Un esempio che sicuramente abbiamo visto tutti un ubriaco: non sa misurare l'altezza del passo, ne fa uno pi alto e uno pi basso.

Andatura "tallonante":
cio con appoggio sui talloni. E' l'andatura tipica del soggetto che ha un deficit della sensibilit propriocettiva.

Andatura "a base ristretta":


cio il soggetto cammina con i piedi vicini e con entrambe le ginocchia flesse: l'andatura tipica del Parkinsoniano. Un soggetto che abbia un idrocefalo invece camminer anche lui con le ginocchia flesse, ma non a base ristretta.

Andatura "steppante" o "con piede cadente":


cio il soggetto non riesce a compiere la flessione dorsale del piede, quindi quando alza la gamba per fare un passo si vede che il piede "punta" verso terra: perci deve fare passi pi alti del normale. Un soggetto che cammina cos spesso cade dalle scale. E' l'andatura tipica del soggetto con polineuropatia. Il termine "steppante" per descrivere questo modo di camminare deriva dal francese "steppage" che significa "passo del cavallo": infatti se guardate i cavalli vedete che camminano esattamente cos, non hanno il movimento di dorsoflessione degli zoccoli e quindi alzano molto le ginocchia.

Andatura "anserina":
il soggetto cammina con un atteggiamento di iperlordosi, cio con la schiena inarcata all'indietro: un segno di deficit di forza ai muscoli del cingolo pelvico. Quindi riassumendo: monoparesi spastica ---------------> andatura falciante paraparesi spastica -----------------> andatura a forbice = a doppia falce cerebellare ---------------------------> andatura atassica deficit propriocezione --------------> andatura tallonante Parkinson ----------------------------> andatura a base ristretta e ginocchia flesse idrocefalo ----------------------------> andatura a ginocchia flesse polineuropatia -----------------------> andatura steppante deficit mm. cingolo pelvico -------> andatura anserina.

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PROVE DELL'EQUILIBRIO:
il paziente in piedi; l'esaminatore gli si mette dietro, a braccia aperte senza toccarlo, e gli dice di unire i piedi: la prova quindi per il paziente consiste nello stare in posizione eretta a base ristretta (quindi con piedi uniti) senza cadere, prima ad occhi aperti e poi ad occhi chiusi. _ Anche la prova dell'equilibrio ci d un indizio sulla patologia sottostante: se un soggetto riesce a stare in piedi con base ristretta ad occhi aperti, ma quando chiude gli occhi deve allargare la base per rimanere in piedi, segno di lesione cerebellare; se un soggetto non riesce a stare in piedi con base ristretta neanche ad occhi aperti ma riesce invece a stare in piedi con base allargata, per se chiude gli occhi cade anche a base allargata allora segno di deficit della sensibilit propriocettiva (es. nella tabe dorsale). Si parla di segno di Romberg + quando il soggetto riesce a stare fermo in piedi ad occhi aperti ma cade da una parte ad occhi chiusi (lateropulsione): dunque questo segno positivo nel tabetico, mentre negativo nel cerebellare. cerebellare: tabetico: Quindi riassumendo: occhi aperti ok, occhi chiusi a base allargata ma Romberg occhi aperti a base allargata, occhi chiusi no: Romberg +

ESAME della FUNZIONE CEREBELLARE:


Le funzioni cerebellari si valutano attraverso: andatura prova indice-naso (ad occhi aperti e poi chiusi) pronosupinazione delle braccia movimenti oculari. L'andatura nel soggetto con deficit cerebellare atassica, cio presenta un'irregolare altezza del passo. La prova indice-naso pu essere alterata in due maniere: si pu verificare una dismetria (cio il soggetto non riesce a centrarsi la punta del naso) oppure un frenage (cio il soggetto riesce a centrare la punta del proprio naso ma solo perch rallenta il movimento). Il soggetto cerebellare si trova particolarmente in difficolt nel compiere movimenti che richiedono un'alternanza o un rapido cambiamento di direzione del movimento, come ad esempio la prono-supinazione dell'avambraccio: chiamato a compiere questo movimento, il paziente interrompe il movimento mostrando irregolarit di forza e di velocit che vengono definite disdiadococinesia. All'esame della motilit oculare il soggetto con deficit cerebellare presenta nistagmo, cio un'alterazione dei movimenti oculari sul piano orizzontale caratterizzata da uno scatto rapido seguito da un lento ritorno alla posizione iniziale. Dunque le caratteristiche del soggetto cerebellare sono: andatura atassica dismetria o frenage alla prova indice-naso disdiadococinesia nistagmo.

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MALATTIE DEI MOTONEURONI


(dr.ssa Piacentini)

Malattie del II Motoneurone:


Atrofia Muscolare Spinale (SMA)
SMA I SMA II SMA III SMA IV

Malattie del I e II Motoneurone:


Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

Malattia di Kennedy
(atrofia spino-bulbare legata al cromosoma X) varianti della SLA: paralisi bulbare progressiva atrofia muscolare progressiva sclerosi laterale primaria

La diagnosi differenziale tra malattie del II motoneurone e malattie muscolari si fa con l'elettromiografia. La diagnosi differenziale tra malattie del II motoneurone e malattie dei nervi periferici invece clinica: quelle dei nervi periferici di solito interessano anche la componente sensitiva, o se sono solo motorie comnciano dai muscoli pi distali, al contrario delle s.m.a.

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)


La SLA una drammatica malattia dell'et adulta caratterizzata dalla degenerazione progressiva dei motoneuroni sia centrali (corticali) che periferici (dei nuclei dei nervi cranici e delle corna anteriori del midollo spinale). La SLA rappresenta la malattia del motoneurone pi comune nell'et adulta. Il primo caso fu descritto da Bell nel 1830, poi la prima definizione della malattia fu data da Charcot nel 1869: "sclerosi laterale" perch all'autopsia si vedeva la degenerazione del cordone laterale del midollo spinale, "amiotrofica" perch clinicamente era caratterizzata da debolezza ed atrofia dei muscoli scheletrici. Epidemiologia della SLA: incidenza: 2 2,5 casi su 100.000 abitanti all'anno prevalenza: 3-8 casi su 100.000 abitanti (il fatto che incidenza e prevalenza siano cos vicine nei numeri indica che il decorso inesorabile) L'incidenza e la prevalenza della SLA sono pi o meno uguali in tutti i paesi occidentali; leggermente colpiti pi i maschi che le femmine. Et media di esordio: 57-63 anni la prevalenza aumenta con l'et (dopo i 74 anni) tuttavia ci sono alcune fasce di popolazione in cui particolarmente frequente la SLA ad esordio precoce: ad esempio nei calciatori c' una prevalenza 8 volte superiore rispetto alla popolazione generale con esordio medio a 43 anni. La SLA causa di una morte ogni 700-800 circa. Patogenesi della SLA: nel 90% dei casi la SLA sporadica, nel 10% dei casi ereditaria. Studiando le forme di SLA eredofamiliari si sono identificati sempre pi geni coinvolti: il primo ad essere identificato fu il gene della SOD1 (superossido-dismutasi) che come sappiamo un gene che codifica per l'enzima "scavenger" dei radicali liberi. Si visto che la mancanza della superossido-dismutasi a livello dei motoneuroni provoca un aumento dello stress ossidativo, che si traduce in un'aumentata sensibilit all'effetto tossico che il glutammato esercita sulle cellule nervose: quindi i motoneuroni vanno incontro ad apoptosi. Tuttavia il gene della SOD1 responsabile soltanto del 20% dei casi di SLA eredofamiliare e questi a loro volta sono solo il 10% di tutti i casi di malattia, per cui non possiamo proprio dire di averci capito molto per ora su questa tremenda malattia. Esordio clinico della SLA: in media a 57-63 anni con ipostenia a carattere progressivo, che si estende nelle varie regioni muscolari. Decorso: solitamente conduce alla morte in 3-5 anni possibili varianti a decorso pi lento.

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Sintomatologia d'esordio della SLA: 2/3 dei casi: esordio asimmetrico agli arti 1/3 dei casi: esordio con sintomatologia bulbare raramente: apnee notturne, insufficienza respiratoria. Quadro Clinico della SLA: Sintomi del II MN bulbare + Sintomi del II MN spinale + disartria debolezza con atrofia muscolare disfagia fascicolazioni atrofia linguale fascicolazioni linguali scialorrea
(5-10% dei casi) associazione con demenza fronto-temporale.

Sintomi del I MN spasticit (=...) aumento dei riflessi o.t. segno di Babinski + debolezza senza atrofia

I sintomi bulbari rappresentano i sintomi d'esordio in circa 1/3 dei casi di SLA, specialmente nelle donne in et postmenopausale e nei calciatori. Talvolta (raramente) la malattia interessa solo i motoneuroni bulbari e non quelli spinali, configurando il quadro di una paralisi bulbare progressiva. _ I segni e sintomi da II motoneurone possono essere focali, multifocali o diffusi: spesso l'esordio focale e asimmetrico (es. atrofia dei muscoli interossei di una mano) e pu venire confuso con una radicolopatia o con una neuropatia da entrapment del nervo ulnare: la mancanza di alterazioni della componente sensitiva e l'aumento dei riflessi osteotendinei sono comunque segni che rendono poco probabili queste due alternative. La diagnosi differenziale si fa con l'EMG e con la RM. Le fascicolazioni (= rapide contrazioni "vermicolari" di muscoli sofferenti per la denervazione, rilevabili sottopelle, corrispondenti a fibrillazioni elettromiografiche) sono frequenti ma spesso non avvertite dai pazienti. In una minoranza di pazienti con SLA l'interessamento riguarda solo il II motoneurone e non il I (si parla di atrofia muscolare progressiva); altri rari casi sono "benigni" con sintomatologia che rimane confinata ad un arto oppure solo ai due arti superiori o inferiori. _ La debolezza dovuta a sofferenza del I motoneurone (corticale) si differenzia da quella dovuta a sofferenza del II perch non necessariamente associata ad atrofia muscolare: i pazienti si possono lamentare di rigidit muscolare correlata alla spasticit, di rallentamento motorio o di difficolt nel controllo dei movimenti. Nei pazienti con grave atrofia muscolare, i segni di interessamento del I motoneurone possono essere difficili da rilevare e quindi si pu confondere la SLA con la SMA di tipo IV o con la Kennedy. I segni che rivelano l'interessamento del I motoneurone sono: la presenza di riflessi osteotendinei accentuati le indagini: RM cranio (rivela degenerazione dell'area 4) PEM evocati da stimolazione magnetica transcranica. I segni di interessamento del primo motoneurone possono scomparire con la progressione della malattia, lasciando spazio solo a quelli del secondo. All'opposto, talvolta (raramente) la malattia riguarda solo il primo motoneurone, cio si osserva una tetraparesi spastica senza che si sviluppino atrofia n fascicolazioni fino agli stadi terminali della malattia: in questo caso si parla di sclerosi laterale primaria, associata a segni bulbari. Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una demenza fronto-temporale, circa il 30% presenta alterazioni cognitive pi moderate.

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Criteri diagnostici di El Escorial rivisti per la diagnosi di SLA: La diagnosi di SLA richiede: la presenza di segni di degenerazione del II motoneurone (clinici, neurofisiologici, neuropatologici) in una o pi regioni (cervicale, toracica, lombare, sacrale); segni di degenerazione del I motoneurone (anamnestica o clinica) in una o pi regioni; segni e sintomi di progressione nella stessa regione o in altre regioni; e l'assenza di evidenza neurofisiologica o neuropatologica di altri processi che possano spiegare i segni clinici; evidenza neuroradiologica di altri processi patologici che possano spiegare i segni clinici e neurofisiologici osservati. Questi criteri secondo la Piacentini sono molto precisi ma un po' troppo restrittivi. Sintomi ASSENTI nella SLA: ci sono delle alterazioni che sono praticamente incompatibili con la diagnosi di SLA, e sono disturbi sensitivi disturbi sfinterici disfunzioni del sistema nervoso autonomo disturbi visivi oftalmoplegia disturbi del movimento di tipo cerebellare disturbi del movimento di tipo extrapiramidale demenza tipo Alzheimer Diagnosi differenziale: con malattie del II motoneurone (es. SMA): segni clinici / radiologici di interessamento anche del I motoneurone con sclerosi laterale primaria: segni clinici di interessamento anche del II motoneurone con neuropatia motoria da blocchi di conduzione: EMG (quadri caratteristici diversi) miopatie infiammatorie: biopsia muscolare sindromi miasteniche: EMG (test di Desmedt), ricerca anticorpi siringomielia: RM mielopatia cervicale: RM neuroborrelliosi: esame del liquor. HIV: test Indagini diagnostiche: Esami ematochimici: VES, pCr, emocromo, ALT, AST, LDH, TSH, vitamina B12, folati, elettroforesi delle proteine sieriche, immunoelettroforesi, CPK, creatinina, glicemia. EMG: valutazione dei muscoli degli arti superiori e inferiori, del distretto cranico e del tronco; studio della conduzione motoria e sensitiva dei principali nervi; test di Desmedt. RM encefalo e midollo. _ Esame del liquor: proteinorrachia, glicorrachia, citologia, isoelettrofocusing x bande oligoclonali. Autoanticorpi: anti-Hu, anti-MAG, anti-AchR, anti-MUSK. Esami sierologici: Borrellia burgdorferi, HIV. Esami neurofisiologici: potenziali evocati sensitivi e motori. Diagnostica reumatologica: anticorpi ANA, FR, anti-DNA. Biopsia muscolare. Dosaggio urinario di mercurio, piombo, arsenico.

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Esami neurofisiologici utili nella SLA: EMG (registrazione intramuscolare): DD con miopatie ENG (studi di conduzione dei nervi periferici): DD con neuropatie periferiche PEM (stimolazione magnetica trascranica/spinale): alterati PES (stimolazione elettrica nervi misti o sensitivi): normali
All'EMG un segno caratteristico della SLA il rilievo di potenziali di fascicolazione; la loro assenza pu far sorgere un dubbio diagnostico, ma comunque non preclude la diagnosi di SLA. I potenziali di fascicolazione si ritrovano anche in soggetti normali, ma vi sono delle differenze:

fascicolazioni benigne intermittenti (limitate ad alcune sedi) escursione clinica pi piccola potenziali semplici, stabili, di forma costante favorite da caffeina, tabacco, esercizio fisico origine: assone / nervo terminale

nella SLA diffuse e profuse, spesso associate a crampi escursione clinica evidente potenziali complessi, instabili, incostanti, "va e vieni" sempre associate a denervazione motoria origine: rostrale alle corna anteriori.

I muscoli pi utili da indagare (clinicamente e elettrofisiologicamente) per la diagnosi di SLA, perch spesso colpiti, sono: i muscoli della lingua i piccoli muscoli della mano (eminenza tenar, ipotenar) parete toracica: intercostali e diaframma in generale, muscoli di almeno due regioni diverse In conclusione: la diagnosi di SLA soprattutto clinica e quando gli elementi clinici e la storia di malattia hanno caratteristiche tipiche si tratta di una diagnosi facile. Le indagini diagnostiche neurofisiologiche, neuroradiologiche, sierologiche si rendono necessarie specialmente nelle fasi precoci di malattia quando la sintomatologia focale o quando non si riescono a rilevare segni del I o del II motoneurone e quindi abbiamo dei dubbi. Terapia: unico farmaco approvato attualmente per il trattamento sintomatico della SLA il riluzolo, un inibitore del rilascio presinaptico del glutammato. Non serve a molto: aumenta la sopravvivenza di appena 2-3 mesi. Attualmente i trattamenti pi importanti sono quelli sintomatici, volti a fornire al paziente la qualit di vita migliore possibile nel tempo che gli resta da vivere: Importante il trattamento della deglutizione, per evitare la disfagia e le polmoniti ab ingestis: logopedista, tecniche di postura e di compenso, cibi compatti e di un certo tipo. Poi si arriva ad un punto in cui la nutrizione per via orale non pi possibile e quindi bisogna mettere la PEG, se il paziente non si rifiuta. Importante la terapia comunicativa perch il paziente anartrico per grave interessamento bulbare possa continuare a comunicare il suo pensiero con un computer da manovrare con le mani o, in difetto di queste, con movimenti residui dei muscoli frontali o oculari. Gli ultimi muscoli ad essere compromessi sono infatti proprio quelli oculari, che vengono coinvolti proprio in fase terminale. Pi avanti arriva anche la necessit di tracheostomizzare il paziente e attaccarlo al respiratore; questa una cosa che bisogna chiedere al paziente subito, in previsione di quando verr questo momento, poi pu cambiare idea ovviamente.

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ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA):


la SMA un complesso di malattie rare, per la maggior parte ereditarie, caratterizzate da atrofia delle corna anteriori del midollo spinale e di conseguenza si manifestano con grave ipotonia e precoce atrofia dei muscoli dell'unit motoria colpita con assenza di riflessi osteotendinei. La malattia colpisce selettivamente le corna anteriori del midollo spinale: i pazienti hanno funzioni sensitive e intellettive perfettamente normali, possibilmente anche superiori alla media. In genere l'interessamento delle corna anteriori del midollo spinale produce inizialmente atrofia e ipotonia dei muscoli del tronco e di quelli prossimali, per poi progredire fino ai muscoli distali degli arti; nei casi gravi giungono ad essere compromesse la stazione eretta e la respirazione. A seconda dell'et di esordio, si distinguono 4 varianti di atrofia muscolare spinale:

SMA di tipo I (Malattia di Werdnig-Hoffmann)


incidenza: 1 : 400.000 nati vivi La SMA di tipo I la forma pi grave: esordio al 3-6 mese di vita, talvolta anche evidenziabile prima della nascita con riduzione dei movimenti fetali nel terzo trimestre. Il bambino affetto da SMA di tipo I gravemente ipotonico e flaccido ("floppy"): tanto da non riuscire ad acquisire la posizione seduta e da assumere invece una posizione caratteristica "a rana": sta sdraiato con gli arti superiori flessi e le ginocchia extraruotate. I riflessi osteotendinei sono assenti; la deglutizione molto problematica. La patologia riguarda fin da subito i muscoli del tronco, in particolare gli intercostali: difatti il pianto di questi bambini molto flebile ed l'indizio della debolezza dei muscoli respiratori, che di solito porta il bambino a morte per insufficienza ventilatoria o per infezioni bronco-polmonari entro i 10 anni di vita. La SMA di tipo I una forma ereditaria causata da una mutazione autosomica recessiva di un gene essenziale per il motoneurone inferiore.

SMA di tipo II (forma cronica infantile)


incidenza: 1: 200.000 nati vivi La SMA di tipo II esordisce alla fine del 1 anno di vita e si manifesta con sintomi simili a quelli della forma pi grave, quindi con grave ipotonia muscolare che genera flaccidit, assenza di riflessi e perdita della capacit di mantenere la postura seduta. La prognosi dipende dall'interessamento o meno dei muscoli respiratori: alcuni soggetti con SMA di tipo II riescono a sopravvivere fino all'et adulta, nonostante i gravi handicap motori, mentre altri sviluppano insufficienza ventilatoria e/o subiscono gravi infezioni respiratorie che li portano al decesso, comunque di solito superano i 10 anni di vita. Anche la SMA di tipo II una malattia genetica trasmessa con modalit autosomica-recessiva.

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SMA di tipo III (malattia di Kugelberg-Welander)


incidenza: 1: 100.000 nati vivi. La SMA di tipo III viene anche definita atrofia muscolare-spinale "benigna" perch esordisce in et giovanile e perch il decorso lentamente progressivo, dunque la prognosi decisamente meno grave rispetto alle prime due forme. La SMA di tipo III ovviamente si manifesta in soggetti che gi sanno camminare, correre etc. perci i primi sintomi sono simili a quelli delle distrofie muscolari, ad esempio il segno di Gowers o la difficolt nel salire le scale. La diagnosi differenziale tra miopatia e malattia del motoneurone si fa con l'elettromiografia. L'interessamento muscolare spesso asimmetrico e di solito vengono colpiti i muscoli degli arti e del tronco ma non quelli della faccia. Il decorso molto lento, tanto che molti pazienti continuano a camminare anche in et adulta; tuttavia si tratta di soggetti sensibili alle infezioni respiratorie.

SMA di tipo IV:


l'atrofia muscolare spinale di tipo IV esordisce in et adulta (dopo i 30 anni) ed una forma nella maggior parte dei casi sporadica, talvolta ereditaria ma a trasmissione autosomico-dominante. La SMA di tipo IV pu essere variamente grave e va in diagnosi differenziale con la SLA, da cui si distingue perch nella SLA sono presenti anche segni di primo motoneurone, non solo del secondo (e questo si pu osservare clinicamente oppure indagare con una RM del cranio e con i PEM) .

CAUSE DI SMA: come abbiamo visto le atrofie mucolari spinali di tipo I, II, III ed alcune di tipo IV sono malattie ereditarie: il gene le cui mutazioni sono responsabili delle SMA il gene SMN che si trova sul cromosoma 5. SMN sta per survival motoneurons: infatti pare che il trascritto di questo gene abbia un ruolo importante nelle funzioni del nucleo dei motoneuroni. Nella specie umana SMN presente in due copie: SMN1 e SMN2, in due regioni diverse del cromosoma 5: la differenza di soli 5 nucleotidi in una sequenza intronica, per questa differenza importante perch nei soggetti normali SMN1 viene trascritto normalmente mentre SMN2 sottoposto ad uno splicing alternativo che pu dar luogo ad una proteina "tronca", perci nei soggetti normali il trascritto di questo gene responsabilit soprattutto di SMN1. Nei soggetti con SMA abbiamo appunto delle delezioni a carico di SMN1, che diventa inattivo, e allora la gravit del quadro clinico dipende dallo splicing di SMN2.

Malattia di Kennedy (atrofia spino-bulbare X-Linked)


la malattia di Kennedy una rara malattia X-linked (quindi colpisce solo maschi) causata da iperespansione di triplette ripetute CAG in una regione del cromosoma X vicina al gene per il recettore degli androgeni: abbiamo sintomi da compressione del II motoneurone associati a sintomi di ipoandrogenismo. Esordio dopo i 40 anni, progressione lenta. Sintomi della Kennedy: per compressione motoneuroni dei nervi bulbari: disfagia disfonia, disartria fascicolazioni della lingua, lingua plicata per compressione motoneuroni spinali: debolezza degli arti perdita dei riflessi osteotendinei per delezioni sul gene del recettore degli androgeni: ginecomastia.

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PATOLOGIE MOTORIE EXTRAPIRAMIDALI


(prof.ssa Piacentini) SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE: comprende in pratica un insieme di strutture sottocorticali collegate tra loro e connesse a vaste zone della corteccia cerebrale, responsabili del controllo motorio: corpo striato (= nucleo caudato + putamen) globo pallido sostanza nera (nuclei del tegmento ventrale del mesencefalo) nucleo subtalamico di Luys. Qual la funzione di tutti questi circuiti sottocorticali dei gangli della base? In pratica quella di coadiuvare il sistema piramidale regolando soprattutto i movimenti automatici: proprio la funzione motoria "automatica" quindi ostacolata nel Parkinson, esaltata oltremodo nelle sindromi ipercintetiche.

Patologie del sistema extrapiramidale: a) morbo di Parkinson e Parkinsonismi: degenerativi (morbo di Parkinson, MSA, PSP, DCB, DLB) secondari (iatrogeni, infettivi, tossici, neoplastici, traumatici, metabolici) b) sindromi ipercinetiche: distonie corea di Huntington

_ Tremore a riposo: movimento involontario di oscillazione, con frequenza di circa 5 Hz (quindi 5 oscillazioni al secondo), che pu interessare le dita delle mani oppure anche gli arti inferiori. _ Rigidit: aumento uniforme del tono muscolare apprezzabile alla mobilizzazione passiva degli arti, con percezione del "fenomeno della ruota dentata" (cio l'arto si mobilizza "a scatti" e tende a rimanere nella posizione in cui lo si sposta). _ Bradicinesia: diminuzione generale della mobilit, "povert di movimento" che riguarda gli arti e la deambulazione: difficolt nell'iniziare a camminare, difficolt nei movimenti fini degli arti superiori. Caratteristiche sono la deambulazione a base ristretta e diminuzione dei movimenti pendolari degli arti superiori durante la marcia.

SINTOMI "EXTRAPIRAMIDALI" del Parkinson / Parkinsonismi:

MOVIMENTI INVOLONTARI delle sindromi ipercinetiche:


sono movimenti involontari che, in generale, scompaiono nel sonno e sono accentuati dalle emozioni. _ Distonie = le distonie sono contrazioni muscolari prolungate che producono movimenti involontari di tipo torsionale con l'assunzione di posture anomale. _ Atetosi = i movimenti atetosici sono movimenti lenti e continui, tentacolari, simili alle distonie ma mai prolungati n ripetitivi. _ Corea = i movimenti coreici sono movimenti irregolari e afinalistici, aritmici e imprevedibili, con localizzazione varia e "migrante" fra i vari muscoli del corpo. _ Ballismo = i movimenti ballistici sono analoghi a quelli coreici ma pi violenti, in genere confinati ad un solo arto o lato. _ Tic = movimenti involontari complessi e ben coordinati, stereotipati, compulsivi.

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MORBO DI PARKINSON (PD)


La malattia di Parkinson la seconda pi frequente patologia degenerativa del sistema nervoso centrale dopo quella di Alzheimer. incidenza media del morbo di Parkinson: 20 nuovi casi su 100.000 abitanti all'anno; et media d'esordio: fra i 55 e i 75 anni Descritta da James Parkinson nel 1817; una patologia che non accorcia la durata della vita ma estremamente invalidante. Eziopatogenesi: E' una patologia degenerativa dei gangli della base nel 90% dei casi sporadica, i cui meccanismi molecolari non sono ancora noti con certezza. Gli studi sulle rare forme ereditarie non hanno ancora fornito risultati sicuri sull'eziopatogenesi. Sappiamo per che il Parkinson una patologia della via nigro-striatale: alla base della malattia di Parkinson c' l'atrofia dei neuroni dopaminergici della pars compacta della sostanza nera: questi neuroni hanno il corpo cellulare nel tegmento del mesencefalo ma il loro assone si dirige a fare sinapsi coi gangli della base (putamen, pallido, etc.) utilizzando come neurotrasmettitore la dopamina. Questa deplezione dopaminergica causa alterazione dei circuiti striato-talamo-corticali che costituiscono il sistema extrapiramidale: infatti la degenerazione della via nigro-striatale causa una iperattivit del nucleo subtalamico di Luys (importante saperlo perch questo alla base dell'opzione neurochirurgica nella terapia della malattia.) Clinica: classici sintomi extrapiramidali: tremore a riposo bradicinesia rigidit Il tremore a riposo un movimento involontario di circa 5 oscillazioni al secondo che pu interessare le dita della mano (il paziente "conta le monete" o "fa pillole") oppure anche gli arti inferiori. E' un tremore che compare a riposo, quando il paziente non sorregge oggetti n compie movimenti finalizzati: questo rappresenta una differenza clinica fondamentale con le patologie cerebellari ("tremore intenzionale") e con il cosiddetto "tremore essenziale". Nella malattia di Parkinson il tremore inizia monolateralmente e solo in seguito diviene bilaterale ma sempre e comunque asimmetrico; questo un altro criterio clinico importante per la d.d. con i "parkinsonismi" che vedremo. Per rigidit si intende un aumento uniforme del tono muscolare, cio della resistenza alla mobilizzazione passiva degli arti. Nel Parkinson si apprezza il fenomeno della "ruota dentata", cio alla mobilizzazione passiva degli arti si apprezza una resistenza che cede uniformemente, a scatti, e gli arti rimangono nella posizione in cui si lasciano. Bradicinesia significa "povert di movimento", cio una generale riduzione della motilit che riguarda sia gli arti superiori che quelli inferiori, ed particolarmente evidente nella dembulazione: il paziente con morbo di Parkinson cammina a base ristretta e limitando al minimo i movimenti pendolari degli arti superiori. Inoltre presenta una riduzione dell'ammiccamento e dei movimenti mimici (ipomimia) e in generale una riduzione di tutti i lievi movimenti che fa una persona, anche a sedere (ipocinesia). Proprio una "povert di movimento", appunto. _ Nel Parkinson compaiono anche sintomi non motori, che talvolta possono anche precedere quelli motori: disturbi della sfera cognitiva, della sfera comportamentale, della sfera sensoriale. Tipica per esempio la diminuzione dell'olfatto; altri sintomi frequenti sono dolore, disautonomie, disturbi del sonno. Questi si spiegano con la considerazione che la via dopaminergica nigro-striatale coinvolta non solo nel controllo del movimento ma anche in funzioni cognitivo-comportamentali. La diagnosi di Parkinson sostanzialmente clinica, ma da una decina d'anni esiste una metodica sperimentale che fornisce un importante supporto: la SPECT con Datscan. Questa indagine di medicina nucleare utilizza un tracciante affine ai siti di ricaptazione della dopamina e quindi pu documentare la deplezione di queste strutture che si osserva nel morbo di Parkinson.

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Diagnosi Differenziale: - con "tremore essenziale": nel tremore essenziale abbiamo un tremore "d'azione", nel Parkinson invece a riposo; il tremore essenziale tipicamente simmetrico, mentre il Parkinson inizia monolateralmente; il tremore essenziale pu insorgere ad ogni et, il Parkinson tipico dell'et avanzata; nel tremore essenziale c' spesso familiarit, mentre il Parkinson sporadico nel 90-95% dei casi; il tremore essenziale infine ha delle particolari caratteristiche, ad esempio si modifica con l'assunzione di alcool. - con gli altri parkinsonismi degenerativi: nella demenza a corpi di Lewy, nella paralisi sopranucleare progressiva, nella degenerazione cortico-basale e nell'atrofia multisistemica vi sono molto spesso sintomi "parkinsoniani" ma anche sintomi tipici di queste sindromi. Inoltre di solito il tremore simmetrico, mentre nel Parkinson inizia monolateralmente. - con i parkinsonismi secondari (iatrogeno, da malattie infettive o metaboliche etc.): in queste situazioni di solito i sintomi compaiono acutamente, mentre il Parkinson ha un andamento progressivo; ancora una volta i sintomi sono simmetrici, inoltre se si tratta di parkinsonismo iatrogeno i sintomi regrediscono con la sospensione dei farmaci che li hanno provocati. __ L'esame definitivo per la diagnosi differenziale , come abbiamo appena detto, la SPECT con Datscan: soltanto nella malattia di Parkinson vera e propria abbiamo degenerazione della via nigro-striatale e quindi deficit nella captazione di questo tracciante. Terapia della malattia di Parkinson: - terapia medica: levodopa-carbidopa ( il farmaco principale) agonisti dopaminergici (possibile alternativa) inibitori delle MAO (adiuvanti) inibitori delle COMT (adiuvanti) anticolinergici (ormai obsoleti, hanno soltanto scopo sintomatico) amantadina (antivirale con blando effetto antiparkinson) - terapia neurochirurgica La levodopa il farmaco-principe nel trattamento della malattia di Parkinson: la si usa da decenni. Questa molecola il precursore della dopamina, che a livello dei neuroni viene trasformata in dopamina mediante l'enzima dopadecarbossilasi. Non si pu somministrare direttamente dopamina, perch non passa la barriera ematoencefalica: per questo si impiega la levodopa. D'altra parte, anche la levodopa da sola rischia di essere iper-metabolizzata dalla dopa-decarbossilasi a livello periferico e di richiedere dosi molto alte per essere efficace a livello del SNC: per questo insieme alla levodopa si d la carbidopa, inibitore della dopa-decarbossilasi che per non passa la b-e-e. La dose tipica sono 3 somministrazioni al giorno, una ogni 6-8 ore; ma ormai esistono formulazioni di levodopacarbidopa di ogni tipo. L'uso della levodopa purtroppo non esente da problemi: nei pazienti con malattia di Parkinson si osserva, negli anni, una variazione della risposta a questo farmaco con diminuzione della finestra terapeutica. Il motivo evidente: la levodopa potenzia l'attivit dopaminergica dei neuroni della sostanza nera superstiti, ma questi sono sempre meno con l'avanzare della malattia. Inoltre si pu anche supporre che i neuroni dello striato (che "ricevono" le sinapsi dopaminergiche) presentino con l'andar del tempo fenomeni di down-regulation. Infatti man mano che la malattia prosegue, la degenerazione della via nigro-striatale sempre pi importante e quindi la durata dell'effetto di ogni dose di levodopa diminuisce; inoltre, aumentando le dosi, aumenta il rischio che si sviluppino discinesie e distonie, gli effetti collaterali di questo farmaco. Discinesie = contrazioni muscolari involontarie, rapide e irregolari, imprevedibili, in varie parti del corpo ;
sostanzialmente "discinesie" un termine generico per indicare movimenti involontari rapidi e irregolari che possono assumere aspetto tipo corea, ballismo, mioclonie.

Distonie = contrazioni muscolari prolungate che producono movimenti involontari di tipo torsionale e l'assunzione di posture anomale.

Complicanze della malattia di Parkinson in fase avanzata: fluttuazioni motorie (risposta subottimale, wearing off, delayed on, no on, on/off) movimenti involontari (discinesie, distonie) altri sintomi motori: disfagia, "freezing". sintomi non motori: depressione, deficit cognitivi, disautonomie 70

Le"fluttuazioni motorie" sono un fenomeno estremamente frequente, che riguardano come minimo l'80-90% di tutti i pazienti dopo 10 anni di terapia con levodopa. Come abbiamo detto la finestra terapeutica del farmaco si riduce, perci in pratica l'andamento clinico diventa ondulante nell'arco della giornata: ci sono dei momenti in cui il paziente si muove bene (fasi "on") ed altri in cui bradicinetico, rigido e tremante (fasi "off"). A questo poi bisogna aggiungere i movimenti involontari! Classificazione delle fluttuazioni motorie: risposta clinica subottimale: il paziente risponde meno alla terapia con dopamina, ma comunque non presenta grandi fluttuazioni nel corso della giornata. deterioramento di fine dose (wearing off): il paziente riferisce di avvertire un momento in cui finisce l'effetto della levodopa e compaiono le difficolt motorie. "on" ritardato o "no on": il paziente riferisce che prende la pasticca e ci mette un po' di tempo per cominciare a funzionargli, oppure che non gli funziona pi. fenomeni "on-off": la capacit motoria del paziente oscilla, durante il giorno, apparentemente senza alcuna relazione con l'assunzione della levodopa. "freezing": blocco motorio transitorio che spesso interessa l'inizio della deambulazione, oppure il cambio di direzione di marcia o il passaggio in spazi stretti. E' come se in certi momenti il paziente avvertisse la presenza di un ostacolo fittizio che lo induce a non muoversi: dovuto alla perdita dell'automatismo nella deambulazione. Per tutti questi fenomeni di fluttuazione motoria vi sono delle strategie terapeutiche diverse, cio l'adozione di diverse formulazioni di levodopa. In caso di "freezing" importante il supporto personale del medico che deve dare un comando verbale e una rassicurazione al paziente per fargli superare il "blocco". I movimenti involontari dovuti alla levodopa sono ovviamente una conseguenza dell'iperstimolazione (per quanto transitoria) dei circuiti motori sottocorticali. Le discinesie possono essere di picco di dose, cio comparire quando c' il picco plasmatico della levodopa, oppure possono essere di inizio o fine dose, cio comparire subito dopo l'assunzione del farmaco o subito prima della cessazione dell'effetto: in questo caso sono molto pi invalidanti e fastidiose rispetto a quelle di picco, perch non sono accompagnate dal benessere! Si sommano ai sintomi della malattia che fluttuano e il paziente passa da momenti in cui non si muove a momenti in cui ha le discinesie. La distonie compaiono nella fase "off", alla fine dell'effetto della levodopa, soprattutto al mattino: generalmente interessano il piede che viene tenuto in torsione. Si risolvono adeguando le dosi. Queste complicanze motorie (fluttuazioni, movimenti involontari) del trattamento sono dovute sia alla progressiva diminuzione dei recettori dopaminergici sia al fatto che la stimolazione fornita dalla terapia di tipo "pulsatile": la soluzione quindi cercare di fornire una stimolazione dopaminergica continua, per ridurre al minimo le fluttuazioni motorie. A questo scopo esistono formulazioni di tutti i tipi. Le formulazioni classiche di levodopa-carbidopa sono il Sinemet(R) e il Madopar(R). Negli ultimi anni sono uscite formulazioni pi moderne, come ad esempio la melevodopa (nome commerciale: Sirio(R)) ,un estere della levodopa che solubile in acqua e si somministra in compresse effervescenti: i vantaggi sono la maggior velocit di assorbimento e il fatto che si possa somministrare anche tramite sondino naso-gastrico nel caso in cui il paziente ne avesse bisogno. Altra molecola recente la duodopa, che pu essere somministrata direttamente nel duodeno in infusione continua tramite una pompa programmabile. All'inizio si mette un sondino naso-digiunale e si tiene per 5 giorni, per vedere se c' un effettivo miglioramento della funzione motoria del paziente; se s, si manda il paziente dal chirurgo che fa una stomia per impiantare questa pompa che garantisce una stimolazione continua. Altri farmaci anti-Parkinson: _ Gli agonisti dopaminergici si possono dare in alternativa alla levodopa quando si inizia il trattamento in pazienti ancora giovani (< 60 anni). Questi farmaci infatti di solito esauriscono i loro benefici dopo 4-5 anni di terapia, dopodich bisogna associare loro la levodopa oppure sostituirli con essa: il vantaggio dell'usarli per che cos si sono "risparmiati" 4-5 anni di levodopa e quindi le fluttuazioni motorie compariranno, in media, 4-5 anni pi tardi. Tra questi agonisti dopaminergici abbiamo: il pramipexolo e il ropirinolo, che sono quelli di prima scelta ed esistono in formulazioni a rilascio prolungato; due derivati dell'ergot, il pergolide e la cabergolina, che oggi si usano poco perch si scoperto che possono provocare valvulopatie cardiache: dunque richiedono una sorveglianza periodica con ecocardiogramma; l'apomorfina, un agonista dopaminergico che si somministra sottocute, molto potente ma ha una durata d'azione molto breve poich l'effetto si esaurisce in 60-90' e quindi si impiega in situazioni particolari (ad esempio per superare un "freezing" improvviso). Infine c' la rotigotina, un agonista dopaminergico nuovissimo che si d con un cerotto, quindi per via transdermica, e che assicura una stimolazione continua come il ropirinolo a rilascio prolungato.

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In generale i possibili effetti collaterali degli agonisti dopaminergici consistono in nausea, vomito, ipotensione ortostatica e disturbi del sonno (insonnia, sonnolenza diurna), nonch talvolta in deficit di controllo degli impulsi: alcuni pazienti in terapia con questi farmaci hanno mostrato fenomeni di "gambling" patologico, cio inarrestabile voglia di gioco d'azzardo. _ Gli inibitori delle MAO-B utilizzabili in associazione con la levodopa sono la selegilina e la lagidina; gli inibitori delle COMT sono l'entacapone e il tolcapone. Si tratta di farmaci che inibiscono gli enzimi deputati al catabolismo della dopamina e quindi facilitano l'effetto sintomatico della levodopa, non possono certo sostituirla ma l'aiutano. Il pi usato di tutti questi oggi l'entacapone: esiste una pasticca unica che riunisce levodopa, carbidopa ed entacapone. Il tolcapone era stato ritirato dal commercio perch aveva provocato casi di epatopatia fulminante; da due anni stato rimesso in commercio sotto stretta sorveglianza del fegato dei pazienti con esso trattati. _ Gli anticolinergici nel Parkinson hanno semplicemente un effetto sintomatico: riducono il tremore. Possono provocare sintomi collaterali quali secchezza delle fauci, stipsi, miosi etc. _ L'amantadina un farmaco antivirale che, si scoperto poi, possiede anche una blanda attivit sulla malattia di Parkinson.

Terapia neurochirurgica nel Parkinson:


rappresenta un'opzione molto importante. Un tempo si usavano procedure lesionali (esempio: talamotomia) assolutamente distruttive e invalidanti, ma oggi invece ci si avvale della stimolazione cerebrale profonda per diminuire l'attivit del nucleo subtalamico. Infatti nel Parkinson succede che la degenerazione della via nigro-striatale, la quale facilita il movimento, lascia "campo libero" al nucleo subtalamico che invece lo ostacola: se noi limitiamo l'attivit di questo nucleo riequilibriamo la situazione. Questa procedura stata compiuta su circa una settantina di pazienti a Firenze ed ha dimostrato grandi benefici: allevia i sintomi e diminuisce il dosaggio di levodopa necessario. Purtroppo non pu essere applicata a tutti i pazienti: Criteri di inclusione: malattia di Parkinson da almeno 5 anni fase avanzata et < 70 anni paziente collaborante assenza di demenza e psicosi assenza di gravi patologie concomitanti RM che non dimostra grave atrofia. _ La procedura si compone di due interventi: il primo in anestesia locale, il secondo in anestesia generale. Il neurochirurgo, avvalendosi della RM e di varie procedure di "navigazione", localizza con precisione il nucleo subtalamico, e ci impianta due elettrocateteri (uno per lato): all'estremit ognuno di questi elettrocateteri ha 4 poli. La stimolazione non "tutto o nulla" ma pu essere modulata in ampiezza e frequenza. Non appena si sono impiantati i cateteri, si verifica che attivando l'impulso il movimento del paziente migliori (il paziente ce lo pu dire, sveglio); se cos, allora siamo davvero nel nucleo subtalamico e la prima parte compiuta, si lascia l l'elettrocatetere. Dopo alcuni giorni il paziente ritorna in sala, si addormenta e si collega l'elettrocatetere ad un pacemaker che (proprio come quelli per il cuore) si impianta in sede sottocutanea: cos pu modulare la stimolazione del nucleo subtalamico. _ Questo, come detto, permette di diminuire le dosi di levodopa necessarie al controllo dei sintomi e quindi anche l'incidenza delle fluttuazioni e delle discinesie.

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PARKINSONISMI
Accanto alla malattia di Parkinson vera e propria, abbiamo altre situazioni in cui si presentano i tipici sintomi motori extrapiramidali (tremore a riposo, bradicinesia e rigidit) e queste situazioni si chiamano "parkinsonismi":

Parkinsonismi a) degenerativi taupatie (paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione cortico-basale) sinucleopatie (demenza a corpi di Lewy, atrofia multisistemica)
altri.

b) secondari:
iatrogeno (da farmaci) da infezioni da sostanze tossiche da tumori da traumi cranici (es. i pugili) da patologie metaboliche In generale sono tutte patologie rare. Qui ci occuperemo brevemente della paralisi sopranucleare progressiva (gi trattata dal Sorbi tra le demenze), dell'atrofia multisistemica e di un'altra forma rara ma importante da conoscere: il parkinsonismo nel corso di morbo di Wilson.

PSP (Paralisi Sopranucleare Progressiva):


la PSP una patologia che fu descritta negli anni '60 grazie agli studi di tre ricercatori: Richardson individu il quadro clinico, consistente in paralisi dello sguardo sul piano verticale, rigidit del tronco, paralisi pseudobulbare e lieve decadimento cognitivo; Steele e Olszewski individuarono il quadro anatomo-patologico, caratterizzato da accumuli di isoforme della proteinatau (la stessa che si vede nell'Alzheimer) localizzati nei nuclei della base e nel mesencefalo. _ La PSP una malattia rara, di prevalenza compresa fra 1,5 e 6,5 casi ogni 100.000 abitanti; la stragrande maggioranza dei casi sono sporadici. L'et d'esordio della PSP pi o meno la stessa del Parkinson, cio fra 50 e 70 anni. _ Quadro clinico della PSP: disturbi motori + disturbi cognitivi: paralisi nei movimenti verticali dello sguardo: se si chiede al paziente di guardare verso l'alto, quello sgrana gli occhi che per continuano a guardare davanti. alterazioni posturali: rigidit assiale (deficit nei movimenti di flesso-estensione del tronco): questo favorisce le cadute, specie in associazione al deficit dello sguardo: per guardare in alto il paziente deve estendere il collo e la schiena, ma siccome rigido non ce la fa e cade. Pi avanti compaiono disartria e disfagia che diventano molto severe, fino all'anartria totale e all'insorgenza di broncopolmoniti ab ingestis che rappresentano la principale causa di morte in questi pazienti.

La degenerazione riguarda sia i nuclei della base sia alcune zone del lobo frontale, per cui si associano disturbi delle funzioni cognitive: di solito all'inizio il paziente mostra disinibizione, perdita del controllo dei propri impulsi; in seguito diventa apatico, disinteressato, depresso.
_ Diagnosi di PSP: gli indizi pi importanti sono la paralisi della verticalit dello sguardo, che tipica, e la rigidit che non risponde al trattamento con levodopa. La RM rivela un segno caratteristico: l'appiattimento progressivo del tetto del mesencefalo, che assume un aspetto "a becco d'uccello". In generale, tutte le volte che troviamo un paziente che sembra parkinsoniano ma non risponde per niente alla terapia con levodopa bisogna pensare alla PSP oppure ad un'altra patologia degenerativa con Parkinson associato a demenza.

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Atrofia Multi-Sistemica (MSA)


La MSA una patologia ancora pi rara della PSP: incidenza 0,6 nuovi casi su 100.000 abitanti, prevalenza 1-5 casi su 100.000 abitanti. Et media di insorgenza: 54 anni (quindi un po' prima rispetto alle altre patologie degenerative) anche la MSA nella maggioranza dei casi sporadica. _ Clinica della MSA: la caratteristica della MSA, a cui questa malattia deve il nome, l'interessamento di pi sistemi contemporaneamente: sistema extrapiramidale sistema cerebellare sistema piramidale sistema vegetativo La MSA inizia con alterazioni a carico di uno di questi sistemi e poi progredisce interessando via via tutti gli altri. Nel 30% dei casi l'esordio riguarda la funzione cerebellare, quindi con atassia; soltanto nell'8% dei casi di MSA il primo sintomo extrapiramidale, con rigidit. _ Diagnosi della MSA: il paziente con MSA giunge all'osservazione di solito per un sintomo riferibile a uno di quei quattro ordini di vie nervose, dopodich si pone la diagnosi di MSA quando studiando il paziente viene fuori un deficit a carico di almeno un altro di quei sistemi. L'esordio, come detto, il pi delle volte con atassia ma indagando si scopre che il paziente spesso presenta segni disautonomici: disturbi della minzione, ipotensione ortostatica (che progredendo diventa grave: addirittura nella MSA in fase avanzata i pazienti svengono gi in posizione seduta e sono costretti a rimanere sdraiati). Questo interessamento di diversi sistemi verr confermato dalla RM, che mostra dei quadri caratteristici, ad esempio: atrofia olivo-ponto-cerebellare per quanto riguarda il cervelletto, atrofia dei nuclei della base per quanto riguarda il sistema extrapiramidale. La prognosi della MSA estremamente severa: in media dopo la diagnosi questi pazienti sopravvivono appena 5 anni.

Morbo di Wilson:
sappiamo che si tratta di una patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazione della proteina ATP7B, deputata ad incorporare il rame negli enzimi di cui funge da cofattore. La mancata funzione di questa proteina fa s che il rame si accumuli all'interno delle cellule, specialmente gli epatociti ma talvolta anche i neuroni dei nuclei della base o del cervelletto. Clinica: Parkinsonismo spesso in et giovanile atassia (+ sintomi di altri organi, anche pi frequenti: epatite cronica, cirrosi epatica anello di Kayser-Fleischer intorno alla cornea) Laboratorio: diminuzione della [ceruloplasmina] diminuzione della [rame] diminuzione della [rame] anche nelle urine. _ Un parkinsonismo da morbo di Wilson un'evenienza molto rara, magari un neurologo non lo vede mai nella sua vita ma non bisogna assolutamente "lasciarlo scappare" inosservato perch una delle poche patologie del sistema extrapiramidale che si pu curare con una terapia efficace (con chelanti del rame). Quindi quando vediamo sintomi extrapiramidali in un individuo giovane, pensare sempre al morbo di Wilson!

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IPERCINESIE
Le "Ipercinesie" sono patologie dei gangli della base, che si caratterizzano appunto per l'insorgenza di movimenti involontari: distonie, atetosi, corea, ballismo, tic Spesso insorgono come manifestazioni secondarie a tumori o a patologie cerebrovascolari, oppure possono essere provocate da patologie primitive, e si parla di "sindromi ipercinetiche": il caso delle DISTONIE PRIMITIVE e della COREA DI HUNTINGTON.

DISTONIE
Sono patologie rare ma molto complesse nella diagnosi e nella classificazione. Abbiamo definito le distonie come "contrazioni muscolari prolungate che producono movimenti di tipo torsionale e possono portare all'assunzione di posture anomale": perci possiamo distinguere: a) movimenti distonici, cio movimenti torsionali transitori dovuti a contrazione di muscoli agonisti e antagonisti; b) posture distoniche, cio atteggiamenti che rimangono. Le distonie si possono classificare in vari modi: et d'esordio: distribuzione: distonie giovanili distonie dell'et adulta distonie focali: che riguardano una sola regione (la pi frequente il blefarospasmo) distonie segmentali (es. il torcicollo distonico) distonie multifocali distonie generalizzate (pi spesso coinvolgono il tronco, con perdita della postura)

distonie primitive, che possono essere sporadiche o familiari distonie secondarie a traumi o ad altre patologie: la causa pi frequente di distonie secondarie sono i traumi o l'anossia perinatali, eventi che possono dare conseguenze spastiche o distoniche. Altre volte si possono osservare distonie associate a patologie degenerative come il Parkinson in "fase off" di trattamento con levodopa (l'abbiamo visto), la corea di Huntington (lo vedremo tra poco), la DCB, la MSA, la PSP. Si parla invece di distonie primitive quando la clinica e la risonanza magnetica escludono la presenza di cause secondarie. _ Nella maggioranza dei casi si tratta di forme sporadiche: sono stati identificati circa 20 casi di distonie primitive su base ereditaria, monogenica, ma sono rarissime (in pratica ognuna di esse stata osservata in una sola famiglia o quasi). La pi frequente di queste la DIT-1, una distonia generalizzata a trasmissione autosomica dominante a penetranza completa, che esordisce nell'infanzia; tra le altre, nominiamo la DIT-5, che stranamente risponde alla terapia con levodopa, e la DIT-11, una distonia associata a mioclonie e in cui i sintomi regrediscono con l'assunzione di alcool (!). _ Tra le distonie sporadiche invece quelle pi frequenti sono focali: in particolare il blefarospasmo, il "crampo dello scrivano", la distonia laringea. Patogenesi delle distonie: il soggetto compie movimenti distonici quando si ha in pratica un'esaltazione dell'attivit del pallido, in conseguenza delle lesioni del nucleo subtalamico. Clinicamente si osserva come il paziente in realt sia in grado di evitare il movimento distonico se si concentra, perch i gangli della base (che in questo caso sono disfunzionali) danno luogo ai movimenti automatici, che possono essere inibiti dalla volont: se il paziente si sforza, se si concentra pu evitare di compiere questi movimenti torsionali; per uno sforzo che gli impedisce di fare qualunque altra cosa, appena si dedica a qualcos'altro ricompare il movimento o la postura distonica. Quindi una condizione molto invalidante perch il paziente si trova nella condizione di far fatica nel controllare i movimenti automatici: pu evitare di compiere i movimenti distonici, ma se evita di compierli non si muove, non cammina pi. Terapia delle distonie primitive: le forme focali, come ad esempio il blefarospasmo, possono essere trattate con iniezioni locali di tossina botulinica.

eziologia:

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Le forme generalizzate particolarmente invalidanti possono da poco avvalersi di una terapia chirurgica tramite elettrostimolazione, come abbiamo visto per il Parkinson: per la terapia delle distonie gli elettrocateteri devono andare a posizionarsi nella parte interna del pallido e scaricare per modulare l'attivit di questa struttura (nel Parkinson invece la stessa procedura si fa sul nucleo subtalamico). Per ora a Firenze sono stati trattati in questo modo una decina di soggetti distonici (contro i circa 70 parkinsoniani); l'outcome per diverso, perch mentre il parkinsoniano percepisce subito i benefici dell'elettrostimolazione, il paziente distonico spesso vede migliorare i sintomi dopo diverso tempo dall'impianto, anche dopo molti mesi talvolta.

COREA DI HUNTINGTON
(HD, Huntington Disease)
una patologia ereditaria a trasmissione autosomico-dominante, che esordisce in et adulta ed ha esito invariabilmente fatale dopo un decorso medio di circa una decina d'anni. E' causata dalla morte dei neuroni del corpo striato e provoca sintomi motori (corea) e cognitivi (demenza). Oggi sappiamo che causata da un difetto genetico di espansione di triplette instabili. Prevalenza: circa 5-10 casi su 100.000 abitanti nei paesi occidentali in generale, negli USA vivono circa 30.000 soggetti affetti da HD. Dunque si tratta di una malattia abbastanza rara ma comunque pi comune rispetto alle distonie primitive o anche alle demenze associate a parkinsonismo: un neurologo durante la sua vita sicuramente ne vede pi di un caso. Clinica della HD: disturbi extrapiramidali: corea bradicinesia, rigidit distonia disturbi psichiatrici e cognitivi: alterazioni dell'umore e dello stato affettivo disturbi del comportamento: aggressivit, deliri, disinibizione sessuale, tossicodipendenza, alcolismo... deficit di attenzione e concentrazione perdita di memoria _ Il sintomo pi caratteristico della malattia di Huntington sono i famosi movimenti coreici, definiti come movimenti involontari aritmici, afinalistici e imprevedibili che "migrano" da un segmento del corpo ad un altro e che ricordano appunto una danza (corea in greco significa danza): infatti anticamente erano noti come "Ballo di San Vito". Talvolta con il progredire della malattia compaiono anche altri sintomi extrapiramidali: distonie, bradicinesia, rigidit. Dunque la Huntington Disease dal punto di vista motorio inizia come una "corea" ma poi pu diventare altro. _ Tuttavia i sintomi pi gravi, per cui il paziente inevitabilmente va incontro a morte e passa dei tristissimi ultimi anni della sua vita non sono quelli motori, ma quelli cognitivi: in pratica si sviluppa una demenza progressiva che prima stravolge completamente la vita e poi fa morire. Infatti il paziente con HD cambia completamente la propria personalit e diventa fastidioso o persino pericoloso per chi gli sta intorno: comincia a lamentarsi di tutto, diventa disinibito, irascibile, privo di autocontrollo (come nelle demenze frontali), pu tendere all'ipersessualit e i tanti figli illegittimi che questi pazienti fanno nei primi anni di malattia rendono ragione della diffusione dell'HD; il paziente tende anche all'aggressivit, talvolta con conseguenze drammatiche: diventano persone che non hanno proprio scrupoli, coltivano e mettono in atto anche idee omicide. Nel giro di qualche anno, come tutte le demenze, si diffonde ad altre funzioni cognitive: avremo allora disturbi attenzionali/esecutivi (infatti una demenza sottocorticale), disturbi della memoria, eccetera. _ L'esordio dei sintomi della HD pu avvenire variamente dai 20 ai 60 anni circa, pi spesso nella 4a decade e si tratta di un esordio subdolo perch i primi sintomi sono i cambiamenti della personalit; solo dopo compaiono i movimenti coreici e le altre alterazioni cognitive. Rari casi sono stati documentati in et infantile (anche due anni) o molto anziana (oltre gli 80). _ La morte inevitabile dopo 10-20 anni di decorso della malattia; spesso accade che il paziente si suicidi prima.

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Rapporto temporale tra i sintomi: i sintomi motori e quelli comportamentali hanno un'evoluzione varia e totalmente indipendente tra di loro. Comunque nei casi pi gravi di HD, cio quelli a esordio pi precoce (associati a maggior numero di ripetizioni CAG) i disturbi cognitivi sono prevalenti e precedono la comparsa dei movimenti coreici, mentre nei casi di HD a esordio in et avanzata (associati a 35-42 ripetizioni CAG) i disturbi motori sono in genere i primi a manifestarsi. Quadro alla RM: nella HD, la risonanza ci fa vedere caratteristicamente un'atrofia del caudato e del putamen e in fase avanzata un'atrofia diffusa un po' a tutta la corteccia. Si tratta dunque di una patologia che esordisce in et adulta (in media 30-40 anni) e consiste nella morte dei neuroni del corpo striato (caudato + putamen). I pazienti sviluppano alterazioni della personalit, movimenti involontari (corea), demenza e successivamente decesso. Un personaggio importante morto di corea di Huntington stato Woody Guthrie, grande musicista folk americano maestro di Bob Dylan. Guthrie, nato nel 1912, cominci a manifestare i primi sintomi nel 1945; fece otto figli e mor nel 1967. Trattamento: Non esiste alcun trattamento vero e proprio per la malattia di Huntington: la demenza progredisce e il paziente dopo lunghi anni muore. Per i sintomi motori e quelli psichiatrici possono essere controllati: farmaci sintomatici per i movimenti coreici: tetrabenazina, aloperidolo (sono antagonisti della dopamina) farmaci per i disturbi psichiatrici: stabilizzanti del tono dell'umore (litio, antiepilettici), antipsicotici. Sono in studio delle terapie chirurgiche a elettrostimolazione, per in questo campo siamo molto indietro rispetto al Parkinson e alle distonie: soltanto 10 tentativi fatti per ora in tutto il mondo. In alcuni volontari si provato a trapiantare nel corpo striato delle cellule staminali fetali ricavate da feti abortiti volontariamente: si ottenuta effettivamente una ricrescita del corpo striato, ma rimane il problema di come connettere questi neuroni trapiantati alle altre strutture del cervello. Storia ed Eziopatogenesi: La HD stata descritta per la prima volta da George Huntington nel 1872; a dimostrare che fosse una patologia ereditaria a trasmissione a.d. fu Negrette, che nel 1955 descrisse un villaggio in Venezuela dove c'era un'altissima incidenza di questa malattia. Tutto ci che sappiamo oggi riguardo la sua patogenesi e il gene responsabile lo dobbiamo per alla dottoressa Nancy Welker: questa una studiosa la cui madre manifest la malattia nel 1968 (per poi morire dieci anni dopo); siccome era una famiglia molto ricca, la Welker ha istituito la Hereditary Disease Foundation, che in pratica ha finanziato e finanzia ancor oggi tutti gli studi su questa e altre malattie ereditarie. Il gene responsabile dell'HD stato identificato negli anni '80 con studi di linkage, poi stato sequenziato completamente nel 1993 con la FISH. _ La HD una malattia ereditaria autosomica dominante, per cui basta un allele "malato" per provocare la malattia ed ogni figlio di un soggetto affetto ha il 50% di probabilit di ereditare la malattia. Il gene responsabile della HD si trova sul cromosoma 4 e codifica per una proteina chiamata "huntingtonina", di cui non conosciamo ancora esattamente le funzioni. Il difetto alla base dell'Huntington consiste in una eccessiva ripetizione di triplette CAG in un esone di questo gene: l'allele normale contiene meno di 29 triplette ripetute CAG (dette anche "Q", si parla infatti di regione poli-Q), fra 29 e 39 ripetizioni l'allele ancora normale ma instabile, cio tende ad aumentare il numero di ripetizioni nella prole; oltre le 40 ripetizioni l'allele patologico e causa la malattia. L'eccessivo numero di triplette CAG ripetute fa s che l'huntingtonina si accumuli nel nucleo e nei dendriti del corpo striato e poi della corteccia, causando la loro morte e quindi la degenerazione di queste strutture. Maggiore il numero di triplette CAG ripetute nell'allele mutato, pi precoce l'et d'esordio della HD. Diagnosi e consulenza genetica: da quando stato clonato il gene e quindi identificata la mutazione, ci troviamo di fronte ad un dilemma etico: abbiamo un test diagnostico per l'HD ma ancora nessuna cura. Ci significa che i soggetti giovani che hanno parenti affetti da questa malatta possono sottoporsi al test e scoprire se anche loro sono affetti. Se lo sono, nei paesi in cui legale la fecondazione in vitro (ad esempio NON l'Italia) questi possono scegliere di avere figli non malati. Aneddoto: Nancy Welker, a cui si deve tutta questa ricerca, decise di non effettuare il test e quindi di non sapere se anche lei, come la madre, fosse destinata a sviluppare la corea di Huntington. Purtroppo l'ha scoperto col tempo: adesso presenta i sintomi della HD in fase abbastanza avanzata. Diagnosi differenziale: il complesso di sintomi cognitivi + sintomi motori tipici della malattia di Huntington molto caratteristico, tuttavia ci sono altre (RARISSIME) malattie ereditarie che possono dare sintomi simili: la malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker ( una rara variante clinica della malattia da prioni) la SCA-17 ( una atassia autosomico-dominante).

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STATO DI COSCIENZA E COMA


(prof. Sorbi)

Coscienza = stato di completa consapevolezza di s e dell'ambiente circostante. Coma = totale assenza di consapevolezza di s e dell'ambiente circostante.
Dunque lo "stato di coscienza" e lo "stato di coma" rappresentano due esatti opposti, due stati estremi in mezzo ai quali ci possono essere vari livelli di alterazioni della coscienza a cui si danno vari nomi. Ora presentiamo quindi questa "escalation" dei disturbi dello stato di coscienza. E' una progressione che in pratica analoga a quanto succede a un soggetto che si ubriaca: all'inizio allegro, confuso e irrequieto, poi delira, poi si mette fermo e zitto ma risponde ancora agli stimoli, poi non risponde pi. Coscienza = stato di completa consapevolezza di s e dell'ambiente. Confusione = alterata capacit di pensare con abituale chiarezza e prontezza e alterata capacit di percepire, ricordare e rispondere agli stimoli. Delirium o Stato Confusionale = confusione + irrequietezza motoria, possibile insorgenza di allucinazioni visive, disorientamento e talvolta deliri. Ottundimento = alterazione della vigilanza associato a rallentamento psicomotorio. Stupor = il paziente sembra dormire, ma se stimolato risponde. Coma = totale assenza di consapevolezza di s e dell'ambiente; praticamente il paziente in coma una persona che dorme ma non pu essere svegliata (definizione data da Plum). Diverso dal coma lo stato vegetativo = uno stato di non risvegliabile psicologica assenza di risposta in cui il soggetto giace ad occhi aperti durante il giorno, ha recuperato il ritmo sonno-veglia e le funzioni vitali ma non mostra alcuna risposta psicologicamente comprensiva agli stimoli esterni o ai bisogni interni. Un paziente in stato vegetativo quando presenta: nessuna evidenza di consapevolezza di s e dell'ambiente e inabilit di interagire con gli altri nessuna evidenza di risposta comportamentale mantenuta, riproducibile, finalizzata o volontaria ad uno stimolo visivo, auditorio, tattile o nocicettivo nessuna evidenza di comprensione od espressione del linguaggio intermittente stato di veglia, manifestato dalla presenza del ciclo sonno-veglia funzioni autonomiche del mesencefalo e dell'ipotalamo tali da permettere la sopravvivenza, con cure mediche e assistenza infermieristica incontinenza sfinterica (doppia) presenza di riflessi dei nervi cranici e spinali variamente conservati (pupillari, oculocefalici, corneali, vestibolo-oculari) Quindi in pratica una persona in coma come una persona che dorme e che non pu essere svegliata; una persona in stato vegetativo una persona che sta sveglia di giorno e che dorme di notte ma che non risponde ad alcuno stimolo. Diagnosi differenziale delle alterazioni dello stato di coscienza: Tutte queste definizioni, come detto, sono puramente descrittive: in fondo la nostra comprensione dello stato di coscienza altrui dipende solamente dagli atti che l'altro compie, da quello che dicono o fanno ma ci sono situazioni in cui un soggetto impossibilitato a non fare nulla ma in cui non estraniato dall'ambiente: ad esempio la sindrome "locked-in" da infarto del ponte, oppure una grave polineuropatia: questi sono pazienti che non possono muoversi n esprimersi ma che comprendono eccome. Un paziente completamente paralizzato e muto a causa di una polineuropatia pu essere sveglio, vigile ed allerta, cio completamente cosciente ma totalmente incapace di comunicare la sua coscienza a chi lo osserva. Sindrome locked-in = stato di de-efferentazione totale, dovuto a lesione ventrale pontina bilaterale che danneggia i tratti corticospinali, corticopontini e corticobulbari (es. per ostruzione dell'arteria basilare): il paziente ha una paralisi completa sotto il livello del terzo nervo cranico e, sebbene capace di elevare e chiudere le palpebre, non ha movimenti orizzontali degli occhi n altri movimenti oculari volontari. Come valutare lo stato di coscienza: con la Glasgow Coma Scale, che valuta l'apertura degli occhi, la risposta verbale e la risposta motoria.

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GLASGOW COMA SCALE: punteggio da 15 a 3 (pi alto , meglio ) apertura degli occhi (4-1): risposta verbale (5-1): risposta motoria (6-1): spontanea (4) orientata (5) a comando (6) su stimolo verbale (3) confusa (4) reazione di difesa orientata e finalistica (5) su stimolo doloroso (2) inadeguata (3) retrazione (4) assente (1) incomprensibile (2) risposta in flessione (3) assente (1) risposta in estensione (2) nessuna risposta (1) quindi per quanto abbiamo detto un paziente in coma avr GCS = 3, un paziente in stato vegetativo avr GCS = 6. Un paziente in coma non pu rimanere in coma pi di tanto, perch l'apertura degli occhi e il ritmo sonno-veglia sono regolati da strutture del tronco encefalico, in relativa vicinanza alle strutture che regolano l'attivit cardiaca e respiratoria: di conseguenza queste strutture dopo un po' devono andare di pari passo. Perci il paziente in coma o muore, o si risveglia del tutto oppure si risveglia in stato vegetativo. I pazienti che rimangono in stato vegetativo nella maggior parte dei casi recuperano lo stato di coscienza entro pochi giorni, purtroppo per non tutti: alcuni rimangono in stato vegetativo permanente: respirano da soli, aprono gli occhi di giorno e li chiudono di notte ma non fanno altro. E' stato coniato da poco un nuovo termine, minimo recupero di coscienza, per indicare pazienti che oltre all'apertura/chiusura degli occhi mostrano qualche altra risposta motoria (es. movimenti mimici, deglutizione) ma non riescono a migliorare oltre. GLASGOW OUCTOME SCALE: consta di 5 livelli decrescenti: Come valutare il recupero dello stato di coscienza: con la Glasgow Outcome Scale. Good Recovery: il paziente torna a svolgere le precedenti attivit occupazionali o sociali, eventualmente con deficit minori. Moderate Disability: il paziente indipendente e pu riprendere quasi tutte le attivit della vita quotidiana (mangiare, lavarsi, vestirsi, spostarsi etc.); per disabile perch non in grado di compiere la maggior parte delle attivit della vita lavorativa e sociale. Severe Disability: il paziente non recupera l'abilit di compiere la maggioranza delle attivit lavorative, sociali e personali che precedentemente era in grado di svolgere. Ha limitate abilit comunicative e comportamenti e risposte emotive abnormi. Stato Vegetativo Permanente. Morte. Lo stato vegetativo definito "persistente" dopo un mese, "permanente" dopo tre mesi (in caso di eziologia non traumatica) o dopo dodici mesi (in caso di eziologia traumatica). La definizione di "permanente" in realt basata sulla probabilit e quindi non assoluta, comunque sia la probabilit di recupero dopo questo periodo estremamente bassa. In Italia ci sono almeno 5.000 adulti in stato vegetativo persistente, pi almeno 2.000 bambini. Vedi per la probabilit di recupero della coscienza in funzione del tempo dopo l'ingresso in stato vegetativo: da notare che, se i pazienti non si risvegliano prima di 3 mesi, nessuno di questi arriva a diventare disabile o a recuperare del tutto entro sei mesi, per alcuni (pochi) arrivano a farlo entro un anno! Questo interessante e ci indica che per recuperare necessario tempo: tra 3 e 6 mesi e tra 6 e 12 mesi in stato vegetativo tutto sommato c' uno stesso numero di pazienti che muoiono, mentre invece fra 6 e 12 mesi i recuperi sono molti di pi. Un paziente in coma sembra una persona che dorme a cui hanno messo un sondino o una PEG e un catetere, per il resto niente di diverso da chi dorme: respira da solo. Quello in stato vegetativo ha pure gli occhi aperti. L'EEG non ha mai dato dei risultati interessanti sul coma o sullo stato vegetativo: il ritmo uguale a quello rispettivamente del sonno o della veglia, anzi Bricolo negli anni '70 osserv che molti pazienti in coma durante la notte mostrano un'attivit elettrica tipica del sogno. Studio portato avanti dal Sorbi e alcuni suoi collaboratori negli ultimi anni: per studiare meglio quali stimoli i pazienti in SV sono in grado in qualche modo di comprendere, si impiega la risonanza magnetica funzionale.

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La premessa di questi esperimenti consiste nel fare le stesse prove in soggetti normali e perfettamente coscienti (ad esempio degli studenti): si dice una parola o una frase di senso compiuto e si guarda, alla RM funzionale, quali aree del cervello "si accendono". Poi si ripete la stessa cosa in un paziente in stato vegetativo e si guarda se la RM funzionale mantiene la stessa risposta o una risposta simile. Ebbene, per adesso sono stati studiati ancora troppo pochi pazienti per arrivare a delle conclusioni sicure, per l'approccio estremamente promettente: infatti si dimostrato che in questi pazienti in stato vegetativo si accendevano le zone "giuste" quando si dicevano loro delle parole o frasi di senso compiuto, dunque il funzionamento della semantica nel loro cervello era conservato; 4 o 5 soggetti hanno anche manifestato una risposta normale all'induzione di immaginazione, altri addirittura hanno risposto positivamente a richieste complesse, per esempio: "se lei si chiama Pietro, immagini di giocare a tennis" e si accendevano le stesse zone che si accendono nei soggetti normali! Queste nuove tecniche di valutazione in futuro potrebbero rivoluzionare l'approccio ai pazienti in stato vegetativo e dividerli in base all'outcome atteso.

EZIOLOGIA DEL COMA:


l'"interruttore" dello stato di veglia la formazione reticolare, una struttura troncoencefalica estesa dal bulbo su fino al talamo, che connessa a tutte le varie aree sensitive a diversi livelli. In particolare i corpi cellulari dei neuroni della formazione reticolare che regolano lo stato di veglia si trovano nella zona ventrale mediana del tronco encefalico, a livello del mesencefalo. Per andare in coma necessaria una lesione a questo livello; una lesione subito sotto, a livello pontino, che interrompa tutte le vie discendenti d una sindrome "locked-in"; una lesione corticale come un ictus non genera coma a meno che non interrompa le connessioni con la sostanza reticolare. Valutazione del paziente in coma: con la GCS, in particolare per studiare la risposta motoria alla GCS si valutano: l'aspetto delle pupille e il riflesso fotomotore, i riflessi oculo-cefalici i riflessi oculo-vestibolari i movimenti e la postura (in misura minore) il respiro. Cause di coma: diagnosi definitiva in 500 pazienti ricoverati in stato di "coma a eziologia non determinata" I patologie metaboliche e altre patologie diffuse: 326 (65%)
avvelenamento da farmaci, droghe, alcool anossia o ischemia encefalopatia epatica encefalite ed encefalomielite emorragia subaracnoidea ipoglicemia / diabete squilibri acido-base ipotermia / ipertermia encefalopatia uremica patologia polmonare deficit nutrizionali coma metabolico non specifico ematoma intracerebrale ematoma sottodurale infarto cerebrale tumore cerebrale ascesso cerebrale ematoma epidurale infarto talamico apoplessia ipofisaria trauma cranico chiuso 149 87 17 14 13 12 12 9 8 3 1 1 44 26 9 7 6 4 2 2 1*

II lesioni sopratentoriali occupanti spazio: 101 (20%)

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III lesioni sottotentoriali: 65 (13%)


infarto del tronco encefalico emorragia pontina emorragia cerebellare tumore cerebellare infarto cerebellare malattie demielinizzanti del tronco encefalico ascesso cerebellare ematoma sottodurale della fossa posteriore emicrania basilare 40 11 5 3 2 1 1 1 1

IV disturbi psichiatrici: 8 (2%).

*NB: questo studio ha preso in esame pazienti la cui diagnosi all'inizio era incerta, quindi chiaro che i traumi cranici (che di solito sono facili da indagare) siano sottostimati. Quindi: lesioni che pi spesso causano coma: a) traumatiche b) non-traumatiche: intossicazioni da farmaci/alcool, anossia/ischemia, coma diabetico, encefalopatia epatica, encefalopatia uremica, ipo/ipertermia, squilibri acido-base, emorragia subaracnoidea, encefaliti, emorragia intracerebrale, ematoma sottodurale cronico, (in quello extradurale ci si accorge del trauma) infarto del tronco encefalico, emorragia pontina, emorragia cerebellare.

E' importante capire che uno stato di "coma" sempre dovuto al danno (diretto o indiretto) a carico dei neuroni della formazione reticolare, ma a livello o dei nuclei che si trovano nella parte ventro-mediana del mesencefalo o degli assoni, che proiettano a tutte le strutture ascendenti. Quindi a seconda del livello della lesione avremo diverse risposte motorie, diversi movimenti oculari, diversa manifestazione dei riflessi del tronco. Per causare coma, una lesione quindi deve essere mediana e deve interessare il mesencefalo o le sue connessioni ascendenti: esempi: demielinizzazione diffusa in seguito ad anossia infarto diencefalo-mesencefalico linfomi del diencefalo infarto pontino alto emorragia del tronco encefalico. Metodiche per valutare il livello della lesione: valutare la risposta motoria agli stimoli dolorosi (premendo sulla palpebra) valutare il riflesso oculo-cefalico (= se la mobilizzazione della testa provoca deviazione degli occhi) valutare il riflesso oculo-vestibolare (= se versare acqua fredda dentro l'orecchio provoca deviazione degli occhi verso quell'orecchio e se c' nistagmo, segno di correzione corticale) valutare l'aspetto delle pupille e il riflesso fotomotore valutare il respiro

livello della lesione causa del coma:


LESIONE EMISFERICA risposta motoria al dolore riflesso oculo-cefalico riflesso oculo-vestibolare pupille e riflesso fotomotore respiro LESIONE LESIONE PIRAMIDALE MESENCEFALICA di capsula interna / talamo decorticazione deviazione coniugata deviazione tonica senza nistagmo miosi reagenti decerebrazione assente deviazione disconiugata intermedie non reagenti Cheyne-Stokes o iperpnea neurogena LESIONE PONTO-BULBARE

opposizione deviazione coniugata deviazione tonica e nistagmo intermedie reagenti

decerebrazione mista o tetraplegia assente assente intermedie non reagenti o miosi serrata apneustico o a grappolo o atassico (di Biot)

pause, sbadigli, Cheyne-Stokes o iperpnea metabolica

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EPILESSIE (prof. Pinto)


EPILESSIA = ripetizione di crisi epilettiche spontanee nello stesso soggetto. Crisi Epilettica = un evento parossistico primitivo cerebrale, associato a meno ad un disturbo di coscienza, legato ad una scarica eccessiva ed ipersincrona di una popolazione di neuroni corticali che causa disfunzioni di aree corticali. _ Si distinguono classicamente: crisi epilettiche parziali, in cui la scarica inizia da una regione circoscritta di un emisfero cerebrale crisi epilettiche generalizzate, in cui la scarica coinvolge fin dall'inizio entrambi gli emisferi cerebrali. All'interno di queste due grandi categorie si possono descrivere tante variet di crisi di diverse caratteristiche cliniche, a ognuna delle quali corrisponde un diverso e specifico quadro elettroencefalografico.
NB: "crisi epilettica" non sinonimo di "convulsione" o di "crisi convulsiva": le "convulsioni" sono crisi epilettiche con sintomi motori, ma allo stesso modo le crisi epilettiche possono avere sintomi sensoriali, vegetativi o psichici anche non associati a manifestazioni motorie, perci il termine "convulsione" o "crisi convulsiva" non corretto per includere tutte le crisi epilettiche.

Storia
l'epilessia un fenomeno patologico descritto fin dagli antichi popoli della Mesopotamia, che pensavano fosse dovuta ad una maledizione di Sin, dio della luna. Ippocrate, nel V secolo a.C., fu il primo a descrivere l'epilessia come una malattia e non una sorta di castigo divino; tuttavia nei secoli seguenti anche gli antichi Romani ritenevano le crisi epilettiche un cattivo auspicio mandato dagli dei e chiamavano l'epilessia "morbus comitialis" proprio perch quando si verificava rimandavano i comizi o le decisioni importanti. Nel Medioevo l'epilessia fu interpretata come possessione demoniaca. Per una nuova ipotesi scientifica bisogna attendere il 1783 quando il francese Tissot pubblic il suo "Trattato sull'epilessia", in cui il fenomeno venne spiegato con una predisposizione del cervello sulla quale intervengono cause irritative. Nel XIX secolo Houghlings Jackson descrive l'epilessia come una "scarica improvvisa, temporanea ed eccessiva di cellule instabili di una parte della sostanza grigia del cervello". Tra il 1920 e il 1940 si sviluppa la pratica dell'elettroencefalografia e cos finalmente si riesce a capire di pi sulla patogenesi dell'epilessia: si sviluppano le varie "scuole epilettologiche" in USA (Gibbs, Lennox, Gray Walter), in Canada (Penfield, Jasper) e inFrancia (Gastaut).

Epidemiologia
La percentuale di persone che presenta almeno una crisi epilettica nell'arco della sua vita piuttosto alta, stimata fra il 2 e il 6%: non tutte queste persone per sono epilettiche perch come detto si pu parlare di "epilessia" solo quando in un soggetto le crisi si ripetono in modo spontaneo, invece nella maggioranza dei casi le crisi epilettiche sono scatenate da fattori identificabili: febbre (specialmente nei bambini), ipoglicemia, luce, alcolismo, una patologia acuta del cervello possono scatenare crisi epilettiche in qualunque soggetto. Invece la prevalenza dell'epilessia riguarda lo 0,5-0,8% della popolazione generale; le crisi si verificano pi frequentemente nelle et estreme (bambini al di sotto di un anno, anziani oltre i 75 anni) e bisogna sottolineare come i soggetti epilettici abbiano un tasso di mortalit pi alto rispetto alla popolazione generale, perch la loro condizione li predispone ai traumi da caduta, agli incidenti, allo stato di male epilettico.

CRISI EPILETTICHE CLASSIFICAZIONE CLINICA


NON guardiamo nemmeno la classificazione ILAE del 2001, che complicatissima e inutile, invece per fare un inquadramento generale sulle crisi epilettiche possiamo avvalerci di uno schema pi semplice come questo: Origine della Scarica: focale Crisi parziali: semplici semplici--->complesse semplici-->generalizzazione secondaria complesse complesse-->generalizzazione secondaria semplici-->complesse-->generalizzazione secondaria non focale Crisi generalizzate: assenza (= "piccolo male") toniche cloniche tonico-cloniche (= "grande male") miocloniche atoniche.

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in generale parliamo: di crisi generalizzate quando la scarica coinvolge dall'inizio entrambi gli emisferi cerebrali di crisi parziali quando la scarica origina in una zona circoscritta di uno dei due emisferi; le crisi parziali a loro volta si dividono in c. p. Semplici nelle quali il soggetto mantiene lo stato di coscienza* c. p. Complesse nelle quali si verificano disturbi dello stato di coscienza Nelle crisi generalizzate la perdita di coscienza costante; questo implica che un soggetto pu raccontare una crisi parziale semplice, mentre il racconto di una crisi parziale complessa o di una crisi generalizzata lo possiamo raccogliere soltanto da un familiare o un'altra persona che abbia assistito all'episodio. *stato di coscienza = definito come lo stato di vigilanza e/o la responsivit agli stimoli esterni . In generale le crisi epilettiche durano da 2-3 secondi fino a 2-3 minuti.

Vediamo le caratteristiche cliniche delle pi comuni tra queste crisi:

Crisi generalizzate tipo assenza = "piccolo male":


si manifestano come attimi in cui il paziente "si incanta", cio va incontro ad una improvvisa interruzione dello stato di coscienza. Improvvisamente lo sguardo del paziente diventa fisso nel vuoto, gli occhi deviano verso l'alto e il paziente smette bruscamente di parlare o di rispondere a qualunque stimolo; contemporaneamente si osservano brevi scariche di fini contrazioni cloniche delle palpebre (talvolta anche di altri muscoli faciali o delle dita della mano) al ritmo di 3 contrazioni/secondo. L'EEG durante la crisi di tipo assenza rileva delle scariche generalizzate punta-onda con frequenza di 3 cicli/secondo, mentre tra un attacco e l'altro il tracciato perfettamente normale. Le crisi tipo assenza durano in genere molto poco, da 2 a 10 secondi, per spesso si ripetono molte volte nello stesso soggetto (anche centinaia di episodi al giorno nello stesso paziente); generalmente compaiono nell'infanzia e poi con la crescita le crisi possono scomparire oppure "virare" verso altri tipi di crisi generalizzata.

Varianti dell'assenza:
esistono altri tipi di crisi generalizzate in cui il paziente perde improvvisamente il contatto con la realt e "si incanta" come avviene nel piccolo male vero e proprio, per la frequenza delle scariche punta-onda all'EEG diversa da 3/secondo: pu essere 2-2,5 / secondo oppure 4-6/secondo. In questi soggetti la clinica pu essere un po' diversa: per esempio la crisi pu essere interrotta da stimoli esterni (es. chiedendo al paziente di rispondere a una domanda le alterazioni EEG scompaiono), oppure possono predominare dei fenomeni mioclonici.

Crisi generalizzate tonico-cloniche = "grande male":


improvvisamente il paziente cade a terra e perde coscienza (perde il contatto con la realt) e subito dopo... (fase tonica) tutto il suo corpo si irrigidisce perch tutti i muscoli sono coinvolti da uno spasmo che dura 10-20 secondi; il paziente in posizione opistotonica, dalla bocca esce un suono lacerante ("grido epilettico") per forzata emissione dell'aria attraverso le corde vocali chiuse, la cute e le mucose diventano cianotiche perch lo spasmo coinvolge anche i muscoli respiratori e quindi il paziente in apnea; perdita di urina per svuotamento della vescica; poi (fase clonica) il corpo comincia a essere scosso da brevi e violenti spasmi flessori degli arti, del tronco e della testa che si ripetono ritmicamente; il paziente sempre cianotico, chiude le palpebre ritmicamente, il suo volto deformato da una serie di smorfie e perde saliva, il suo corpo violentato da questi spasmi flessori, continua a perdere urina. Queste scosse cloniche durano circa 30 secondi, poi (stupore postaccessuale) tutti i movimenti cessano, il paziente riprende a respirare e rimane immobile e incosciente, con corpo e arti flaccidi e bava che gli esce dalla bocca. Questo stato persiste in genere per decine di minuti, dopodich il paziente riapre gli occhi, inizia a guardarsi intorno confuso e disorientato. Lo stato confusionale che segue la crisi pu durare anche diverse ore. _ Il quadro elettroencefalografico nelle diverse fasi della crisi tonico-clonica generalizzata caratteristico: in fase tonica l'EEG presenta rapidissime onde-punta generalizzate a tutto l'encefalo, in fase clonica abbiamo un'alternanza di onde-punta e di onde lente, mentre in fase di stupor abbiamo un rallentamento generalizzato, che esprime il tentativo da parte del cervello di recuperare le scorte di neurotrasmettitori consumati durante le precedenti due fasi

Sindrome di West (o degli spasmi infantili:


incidenza: 1 su 4.000 nati vivi. E' un tipo di sindrome epilettica dell'infanzia che pu essere dovuta a varie cause e di solito esordisce all'et di 4-8 mesi;

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le crisi consistono nella comparsa di spasmi dei muscoli flessori della testa o degli arti,chiamati "spasmi infantili" o "spasmi di Salaam", a cui corrisponde un quadro EEG di ipsaritmia (=onde lente ampie e spike multifocali con frequenza 3/secondo nel periodo tra spasmo e spasmo, mentre in concomitanza con ogni spasmo il tracciato si appiattisce). Questi attacchi flessori possono rispondere bene alla terapia con corticosteroidi o con vigabatrin, e comunque smettono di manifestarsi quando il bambino cresce; ci nonostante la sindrome di West ha comunque una prognosi severa, perch 1) si associa a ritardo psicomotorio 2) con la crescita, il bambino sviluppa un'epilessia con crisi generalizzate di altro tipo (ad esempio la sindrome di Lennox-Gastaut che consiste di solito in crisi atoniche). La sindrome di West spesso sintomatica: pu essere la conseguenza di sofferenza cerebrale perinatale o pu associarsi a malattie ereditarie come facomatosi, sclerosi tuberosa, fenilchetonuria, eccetera.

Sindrome di Lennox-Gastaut:
si manifesta tra i 2 e i 7 anni di et, spesso in soggetti che prima hanno sofferto di sindrome di West. Consiste nell'associazione di crisi epilettiche generalizzate (di vario tipo, pi spesso atoniche), ritardo mentale e un quadro EEG caratteristico con complessi punta-onda a bassa frequenza (1-2 al secondo).

Crisi parziali semplici:


sono provocate da una scarica che interessa una popolazione focale (circoscritta) di neuroni e non si verifica la perdita di coscienza, a meno che la crisi semplice non evolva in una crisi complessa o in una generalizzata. A seconda dell'area corticale in cui insorge il focus epilettogeno, le crisi semplici consistono in manifestazioni cliniche diverse e quindi si possono distinguere in: motorie somatosensitive, sensitive speciali autonomiche psichiche.

EEG nelle crisi parziali: compaiono onde-punta ripetitive nella zona interessata dalla scarica. _ Facciamo alcuni esempi di manifestazioni di crisi parziali: Focus nell'area motrice primaria di un emisfero ----> la crisi consister in movimenti clonici limitati a 1-2 muscoli dell'emisoma controlaterale. Focus nella corteccia motoria secondaria ----> la crisi consister in scosse di un intero arto (perch quest'area responsabile dei movimenti pi complessi). _NB: tra le crisi parziali semplici di tipo motorio le pi famose sono le cosiddette "marce jacksoniane" in cui il focolaio si trova in una piccola parte dell'homunculus e poi si diffonde: dunque la crisi inizia con contrazione tonica di una mano, di un piede o di un lato del volto e poi si trasforma in movimenti clonici di questa stessa parte del corpo che possono anche diffondersi ad altri muscoli e a pi arti sempre dello stesso emisoma._ Focus nella corteccia motoria supplementare -----> quest'area responsabile dei movimenti automatici per il mantenimento della postura, per cui si manifester con deviazione dello sguardo da un lato e verso l'alto, elevazione del braccio dallo stesso lato della deviazione dello sguardo ed estensione della gamba del lato opposto. Sono dette anche crisi "versive". Focus nella corteccia somatosensoriale -----> la crisi consister nella comparsa di parestesie, formicoli, sensazioni tattili nell'arto di cui quella parte di corteccia rappresenta la proiezione controlaterale. Focus nella corteccia visiva ----> la crisi consister in irregolarit nel campo visivo: lampi di luce, scotomi, offuscamento del campo visivo monolaterale o bilaterale. Focus nella corteccia uditiva ----> la crisi consister nella percezione di suoni sgradevoli. E' sempre una sensazione "sgradevole", perch la scarica corticale disordinata e dunque viene percepita come una sensazione anomala). Focus in zone cui arrivano stimoli viscerali, ad esempio il polo temporale ----> la crisi consiste nella comparsa di sintomi autonomici: rash cutanei, pallore, sudore, tachicardia, brivido, orripilazione...

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Crisi parziali complesse:


sono crisi parziali in cui si ha un'alterazione dello stato di coscienza: in questo caso le manifestazioni di solito coinvolgono una serie di attivit, senza per che si generalizzino. Di solito si tratta di crisi "psicomotorie", in cui cio si associano sintomi psichici (allucinazioni, emozioni improvvise e immotivate) e automatismi motori (ad esempio il pz ripete il movimento di agganciarsi un bottone della camicia, oppure di schioccare le dita o di asciugarsi le mani, oppure di schioccare le labbra o di masticare, talvolta addirittura di nuotare o pedalare. Quando coinvolta l'area di Broca, il paziente pu anche ripetere fonemi inarticolati). In ogni caso il paziente ha lo sguardo perso nel vuoto, non risponde agli stimoli esterni. L'EEG rivela di solito nelle crisi complesse la comparsa di punte-onda nelle strutture limbiche o paralimbiche del lobo temporale e/o nelle aree associative del lobo frontale (corteccia motoria secondaria o supplementare). Le crisi parziali (semplici o complesse) durano in genere 20-30 s e possono concludersi come tali, oppure possono evolvere dando origine a crisi generalizzate secondarie. In questo caso, la manifestazione della crisi che ha dato il "la" all'evento viene chiamata "aura" della crisi, il paziente la percepisce come un sintomo prodromico alla perdita di coscienza mentre in realt proprio l'evento scatenante della crisi.

Fisiopatologia e Patogenesi
Una crisi epilettica si genera perch c' una zona della corteccia in cui si genera un'attivit alterata, poi esiste un meccanismo di amplificazione che diffonde questa attivit ad altre strutture o all'intera corteccia. Il "focolaio" l'area della corteccia da cui inizia questa attivit anomala. Nel cervello del bambino rispetto all'adulto le connessioni non sono ancora completamente sviluppate, per questo nel bambino le crisi epilettiche sono pi frequenti ma nella grande maggioranza dei casi sono parziali. Ma come fanno a generarsi queste attivit alterate?... _ Sappiamo che in condizioni normali l'attivit dei neuroni della corteccia "stabilizzata" dalle loro connessioni con la formazione reticolare, che impone loro il ritmo alfa. Inizialmente si pens che le crisi epilettiche fossero la conseguenza di una ipereccitabilit del sistema nervoso di certi soggetti, cio che i loro neuroni avessero la tendenza a scaricare anche in seguito a stimoli minimi; questo modello pu spiegare alcuni tipi di epilessia (es. le epilessie fotosensibili) ma non tutti. Con vari esperimenti su modelli animali si visto che si possono riprodurre le crisi epilettiche iniettando endovena o direttamente nel cervello l'acido kainico (agonista dei recettori del glutammato): a basse dosi di acido kainico si ottengono delle crisi parziali nelle zone intorno alla scissura di Rolando, a dosi via via pi alte si ottengono crisi sempre pi complesse fino alle crisi generalizzate. Questo suggerisce che le diverse zone della corteccia abbiano una diversa attitudine all'attivit eccessiva ed ipersincrona: quelle con maggiore tendenza sono appunto le zone perirolandiche, cio guarda caso la corteccia motoria e quella somatosensitiva; man mano che ci si allontana dalla scissura di Rolando aumenta la soglia di eccitabilit. Questo spiega come mai l'80-90% circa delle crisi epilettiche coinvolge una zona perirolandica, esclusivamente o meno. Fisiopatologia di una crisi epilettica parziale: ogni neurone facente parte di un focolaio epilettico produce una risposta elettrica sincronizzata chiamata ODP (onda di depolarizzazione parossistica): una depolarizzazione ampia 20-40 mV e di durata 50-200 ms e che seguita da una iperpolarizzazione postuma. In condizioni normali questo tipo di attivit presente soltanto in alcune zone dell'ippocampo, in particolare la zona CA3. Questa iperpolarizzazione postuma dipende dall'azione degli interneuroni inibitori connessi con il focolaio; nel momento in cui questa inibizione viene meno (presumibilmente per blocco dei recettori gabaergici o per intervento di stimoli catecolaminergici, glutammatergici o colinergici) la membrana di questi neuroni non si ripolarizza pi e si generano una serie di potenziali d'azione ad alta frequenza. _ Diffusione dell'attivit anomala dal focolaio ad altre zone: La diffusione dell'attivit accessuale del focolaio epilettico segue le stesse vie della normale attivit corticale: le strutture maggiormente implicate nel collegamento di diverse zone della corteccia sono infatti il talamo (mediante le proiezioni talamo-corticali) e l'ippocampo (mediante le fibre ad U e le vie transcallosali) e proprio attraverso queste vie l'attivit epilettica pu diffondersi ad altre aree del cervello. Una volta che siano stati interessati entrambi gli emisferi, l'accesso diventa secondariamente generalizzato. Ipotesi fisiopatologiche sulle crisi epilettiche generalizzate: secondo Penfield e Jasper, la generalizzazione immediata sarebbe dovuta all'attivit ritmica da parte di neuroni del talamo oppure della parte pi craniale del mesencefalo, che proiettano in modo diffuso alla corteccia di entrambi gli emisferi.

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EPILESSIE CLASSIFICAZIONE EZIOPATOLOGICA Epilessie Idiopatiche:


epilessie presenti in assenza di una qualsivoglia lesione cerebrale. Il principale fattore eziologico una predisposizione genetica, reale o presunta.

Epilessie Sintomatiche:
epilessie che sono, appunto, il sintomo di una lesione strutturale del SNC (che sia focale o diffusa, fissa o evolutiva).

Epilessie Criptogenetiche o "probabilmente sintomatiche":


si usa questo termine di fronte ad epilessie che si ritiene siano sintomatiche di una causa occulta, che sfugge ai nostri mezzi di indagine.

CAUSE PIU' FREQUENTI DI EPILESSIA NELLE DIVERSE FASCE DI ETA', in ordine decrescente: 0 3 mesi: 3 mesi 4 anni: malformazioni corticali epilessia secondaria a patologia neonatale asfissia perinatale infezioni del SNC trauma perinatale convulsioni febbrili disturbi metabolici acuti cause vascolari infezioni del SNC anomalie congenite del metabolismo facomatosi (-> sindrome di West) 4 10 anni: epilessia a parossismi rolandici assenze epilessia secondaria a patologia neonatale epilessia post-traumatica infezioni del SNC cause tossiche anomalie congenite del metabolismo facomatosi (-> sindrome di Lennox-Gastaut) 20-40 anni: epilessia secondaria a patologia neonatale alcolismo tumori malformazioni vascolari epilessia post-traumatica > 60 anni: patologia cerebro-vascolare tumori fattori metabolici cause tossiche demenze degenerative 10-20 anni: epilessia mioclonica giovanile epilessia con grande male al risveglio assenze epilessie parziali non idiopatiche epilessia secondaria a patologia neonatale epilessia post-traumatica malformazioni vascolari 40-60 anni: patologia cerebro-vascolare alcolismo tumori malformazioni vascolari epilessia post-traumatica

Commenti a questo schema: Questa "scansione temporale" corrisponde alla maturazione del sistema nervoso: tra i dieci e i vent'anni c' il massimo sviluppo delle connessioni tra gli emisferi, dopo i vent'anni subentrano una serie di epilessie dovute ad eventi ambientali, infine condizioni legate all'invecchiamento, specialmente vascolari. La patologia cerebro-vascolare legata all'epilessia perch se induciamo una condizione cronica di penombra ischemica nel tessuto cerebrale, sottoponiamo i neuroni ad una parziale ipossia che costituisce un ideale substrato per una crisi epilettica. Tra le cause tossiche che possono scatenare una crisi epilettica abbiamo: sostanze psicoattive (alcool, caffeina, amfetamine, cocaina, fenciclidina), intossicazioni da metalli (piombo, manganese) e farmaci (antipsicotici, antidepressivi, litio, astinenza da benzodiazepine, mezzi di contrasto...) Tra le cause metaboliche citiamo l'iponatremia, l'ipocalcemia, l'uremia, l'insufficienza epatica e le anomalie nella funzione tiroidea.

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EPILESSIE CLASSIFICAZIONE PROGNOSTICA


25-30% epilessie spontaneamente benigne: prognosi eccellente non vi sono lesioni cerebrali, l'esame obiettivo neurologico negativo e gli attacchi smettono di verificarsi anche senza terapia. 30-40% epilessie farmaco-sensibili: prognosi buona gli attacchi epilettici cessano di verificarsi dopo un certo periodo di terapia. 10-20% epilessie farmaco-dipendenti: prognosi incerta gli attacchi epilettici non si verificano finch il paziente assume la terapia, se smette ricompaiono. 10-20% epilessie farmaco-resistenti: prognosi sfavorevole gli attacchi epilettici continuano a verificarsi nonostante la terapia: di solito queste sono epilessie sintomatiche.

DIAGNOSI di EPILESSIA:
la diagnosi di epilessia innanzitutto clinica: l'elettroencefalogramma di per s non pu determinarla o confutarla, perch anche se molte crisi epilettiche si associano a quadri eeg caratteristici, comunque sia non sono facili da riconoscere se non abbiamo davanti agli occhi il quadro clinico (solo il piccolo male facile da riconoscere). Comunque sia l'elettroencefalogramma importante per definire il tipo di crisi, il tipo di sindrome e programmare l'inizio o l'arresto del trattamento. Prima di tutto la diagnosi di epilessia si basa sull'anamnesi: chiediamo al paziente stesso o ai suoi familiari informazioni riguardo la fenomenologia delle crisi, la durata, gli eventuali prodromi e fattori scatenanti, le possibili cause farmacologiche. Importante un esame obiettivo neurologico per vedere se ci sono segni di danno cerebrale che mi indirizzerebbero verso una epilessia sintomatica. Gli esami ematochimici mi servono per escludere cause metaboliche (quindi doso gli elettroliti, la funzione tiroidea ed epatica). La RM cerebrale fondamentale per la diagnosi differenziale tra epilessie sintomatiche ed idiopatiche: se vedo una lesione cerebrale a cui posso imputare l'epilessia evidentemente non devo curarla con i farmaci ma chirurgicamente o con altre metodiche interventistiche. Infine, l'EEG: fondamentale non tanto per definire il tipo di crisi ma soprattutto per studiare l'attivit inter-critica: infatti importante capire che la crisi epilettica di per s non danneggia il cervello, mentre il cervello viene danneggiato da scariche croniche asintomatiche che si verificano nei periodi tra una crisi epilettica e l'altra. Quindi se sono di fronte ad un soggetto che riferisce crisi epilettiche, come faccio a decidere se trattarlo o no? Gli faccio un EEG e guardo se durante la giornata, a prescindere dal manifestarsi delle crisi, trovo un'attivit elettrica anomala. Se la trovo, devo trattarlo con antiepilettici. Specialmente nei neonati, dove spesso pi difficile identificare le diverse forme di epilessia in base alla clinica, indicato fare un video-EEG,cio registrare con una telecamera il comportamento del paziente mentre attaccato agli elettrodi, cos se ha un episodio epilettico vediamo contemporaneamente le alterazioni del tracciato. Crisi Epilettiche Diagnosi Differenziali pi importanti: malattie neurologiche: squilibri metabolici: TIA ipoglicemia amnesia globale transitoria ipokaliemia aura emicranica iponatremia narcolessia ipocalcemia parasonnie sindrome delle gambe senza riposo malattie del sonno sincope: apnee da sonno ostruttive sincope vasovagale malattie del sonno REM sincope ortostatica aritmie cardiache malattie psichiatriche sindrome del seno carotideo "pseudocrisi" cardiopatie Ci soffermiamo soprattutto sulla DD con la sincope, che come sappiamo definita come una transitoria perdita di coscienza da ipoperfusione globale dell'encefalo. Questo ci permette di fare un'osservazione: le crisi epilettiche complesse o generalizzate e la sincope hanno un meccanismo patogenetico diverso ma un importante punto in comune: il coinvolgimento della formazione reticolare, che il regolatore del nostro stato di coscienza. Nella sincope per un motivo o per l'altro viene meno la perfusione di questa zona, mentre nelle epilessie generalizzate viene in qualche modo alterato il controllo che la f.r. esercita sulla corteccia; in entrambi i casi si perde coscienza.

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Stato di Male Epilettico (Etat de Mal):


definizione di Gastaut: lo stato di male epilettico "una crisi epilettica sufficientemente prolungata o che si ripete ad un intervallo di tempo cos breve da produrre una condizione epilettica fissa o duratura". In pratica lo stato di male epilettico una situazione acuta in cui un soggetto epilettico va incontro a una serie di crisi che si succedono ininterrottamente per almeno 5 minuti (prima la durata minima era stabilita in 30 minuti, ora si ridotta a 5). Tali crisi possono essere generalizzate o parziali, motorie o meno. Questa situazione pericolosa perch il cervello, passando da una crisi all'altra, non in grado di ripristinare le normali condizioni metaboliche: si assiste a un calo della glicemia e ad un aumento della [lattato], si provoca quindi un danno cerebrale che all'inizio metabolico (il cervello in crisi consuma ossigeno e glucosio), poi il danno cellulare produce un edema cerebrale e il soggetto va incontro a morte se la successione di crisi non si interrompe. Il trattamento dello stato di male epilettico non facile: come prima scelta si danno benzodiazepine endovena ma spesso non bastano ed necessario usare i barbiturici e mandare il paziente in coma barbiturico, sperando che al risveglio lo stato di male non si ripresenti. Incidenza dello stato di male epilettico: in USA 41 casi su 100.000 persone all'anno in Europa 17 casi su 100.000 persone all'anno.

TERAPIA dell'Epilessia:
un argomento "in divenire": i primi farmaci che abbiamo cominciato ad usare nella prima met del '900 sono la fenitoina (difenilidantoina), che oggi non si usa quasi pi, e i barbiturici, che invece possono essere ancora utili in certe situazioni come ad esempio lo stato di male. I farmaci che hanno dato la "svolta" sono stati il valproato e la carbamazepina: la carbamazepina il farmaco ancor oggi pi indicato nel trattamento delle crisi parziali, semplici o complesse, e i suoi effetti collaterali si manifestano solo in una minoranza dei pazienti trattati (leucopenia, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche, modesta neuropatia dopo molti anni di trattamento); il valproato estremamente efficace nel trattamento del piccolo male e di altre crisi generalizzate. Negli ultimi dieci anni sono stati introdotti nuovi farmaci, come ad esempio il levetiracetam (Keppra(R)), il vigabatrin, il gabapentin... sono molto usati ma il Pinto non li ritiene granch necessari perch a suo dire la carbamazepina e il valproato coprono quasi interamente lo spettro delle epilessie idiopatiche e in genere quando questi due non funzionano siamo di fronte a epilessie sintomatiche. Se un paziente soffre di un'epilessia con crisi parziali ma che non sia sensibile al trattamento, possibile anche una terapia chirurgica di ablazione della zona responsabile della scarica epilettogena, a patto ovviamente che l'ablazione di tale zona non provochi deficit neurologici o neuropsicologici. Chiaramente questa terapia chirurgica possibile soltanto se il paziente affetto da crisi parziali. La terapia chirurgica delle epilessie ancora poco diffusa in Europa, pi negli USA; comunque sia alcune modalit sono accettabili e relativamente poco invasive, quindi prenderanno piede prima o poi anche da noi.

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LE DEMENZE: una visione generale

(prof. Sorbi)

La "demenza" un processo clinico complesso che avviene in un soggetto le cui funzioni cognitive erano adeguatamente funzionanti, in cui ad un certo momento della vita adulta, il funzionamento cognitivo si riduce e compaiono alterazioni comportamentali e psicologiche; il quadro clinico persistente nel tempo e progressivo. Esistono vari tipi di demenze ma ci sono 3 caratteristiche fondamentali presenti in ognuna di esse: 1- la compromissione cognitiva deve essere acquisita 2- il deterioramento delle funzioni cognitive deve coinvolgere domini multipli piuttosto che risultare da un deficit neurologico isolato 3- il paziente NON deve presentare compromissione della vigilanza. La diagnosi di demenza, come vedremo, clinica; la diagnosi differenziale tra i vari tipi di demenza si esprime in base alle caratteristiche cliniche e all'imaging, per persiste un 5-10% di errore sulla diagnosi: solamente post-mortem, all'autopsia, una diagnosi di demenza considerata "definita". Tuttavia ora si stanno lentamente affermando delle tecniche di diagnosi istologiche dell'Alzheimer che tra qualche anno potrebbero diventare importanti. La malattia di Alzheimer rappresenta circa la met di tutti i casi di demenza; fu descritta nel 1907 dal dottor Alois Alzheimer che scrisse un articolo riguardo al caso clinico osservato in una donna morta a 51 anni dopo otto anni di malattia caratterizzata da deterioramento cognitivo, sintomi focali, allucinazioni, delirio, incompetenza psico-sociale. All'osservazione post-mortem Alzheimer e un suo collega videro che il cervello conteneva placche amiloidi e ammassi neurofibrillari: in base a questo Alzheimer pubblic l'articolo "una caratteristica malattia della corteccia cerebrale". Nel 1996 stata ritrovata la cartella clinica di questa disgraziata paziente, Auguste D. Il Sorbi ci presenta poi un dialogo del Re Lear di Shakespeare, in cui il re si trova davanti a sua figlia Cordelia per, conscio dei suoi problemi cognitivi, non sicuro che si tratti di lei: da questo dialogo (scritto 400 anni fa!) emergono una serie di disturbi presenti in tutte le forme di demenza, almeno allo stadio terminale: disorientamento verso le persone e verso i luoghi, disturbo nell'immagazzinare ricordi recenti, paura e vergogna di parlare delle proprie difficolt... Domande importanti che il Sorbi ci far all'esame sull'argomento-demenza: Che cos' la demenza? (a questa abbiamo gi risposto) Quanti sono i dementi? Aumenteranno o diminuiranno nei prossimi anni? Ci sono forme precliniche di demenza? Come si fa la diagnosi e chi la deve fare? Come si riconoscono le principali forme di demenza? Chi si occupa dei dementi? Che cosa fa male a un demente? Una volta fatta la diagnosi, che si fa? A tutte queste domande risponderemo (non in ordine) lungo questa lezione.

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Prevalenza delle demenze in Italia: il 20% degli 80enni demente, il 30% delle persone fra 80 e 90 anni demente; circa la met di queste cifre sono dovute alla demenza di Alzheimer, la pi comune. Tra i soggetti di et >90 anni la percentuale rimane al 30% quindi non aumenta, raggiunge un "plateau": questo un aspetto importante perch significa che la demenza non una conseguenza inevitabile dell'invecchiamento, a cui prima o poi arriviamo tutti se restiamo in vita, ma invece una vera e propria malattia che in futuro si spera sar possibile evitare o curare. Oggi ci sono fortissime evidenze che la demenza una malattia la cui patogenesi comincia almeno 15-20 anni prima della comparsa dei sintomi. L'Italia il paese pi vecchio dell'Unione Europea quindi il problema delle demenze particolarmente importante: il 20% della popolazione italiana ha pi di 65 anni, a Firenze questa quota sale al 27%; la met di questi fiorentini ultra-65enni ha pi di 75 anni e il 30% di questi vive da solo. E' pi colpito il sesso femminile, per il semplice fatto che le donne in media vivono di pi degli uomini. Nel 1992 proprio a Firenze cominciato lo studio ILSA, che si basa sul seguire nel tempo un gruppo di 5.000 soggetti che all'inizio dello studio avevano fra i sessanta e i sessantacinque anni: in base a questo studio si stima un'incidenza di 150.000 nuovi casi di demenza all'anno in Italia. Questo numero in aumento, perch aumenta l'et media e perch la generazione nata negli anni '50 e '60 (i "baby boomers") hanno un tasso di mortalit molto basso e quindi tantissimi sopravviveranno e invecchieranno. Si stima che 2 milioni di italiani nati in quei due decenni diventeranno dementi nei prossimi anni, perci l'incidenza delle demenze in Italia destinata ad aumentare: 200-250.000 nuovi dementi all'anno nel 2020, 300-400.000 nel 2030... si parla quindi di numeri cos enormi che la diagnosi di demenza non pu farla il neurologo, deve farla il medico generale! Per questo questa lezione importante. Come abbiamo detto prima, oggi pensiamo che tutte le demenze siano malattie che in realt cominciano a dare alterazioni subcliniche molti anni prima della comparsa dei primi sintomi: di conseguenza c' la speranza di riuscire, prima o poi, a identificare i soggetti candidati alla demenza in una fase preclinica. Nell'Alzheimer i primi disturbi che compaiono sono disturbi nella memoria o disturbi nel richiamare alla mente i nomi; sappiamo che le alterazioni istologiche alla base di questa malattia sono degli ammassi neurofibrillari che, oggi evidente, cominciano a comparire 15-20 anni prima rispetto alla comparsa di questi sintomi! Questo pu diventare un problema per noi, perch venendo a conoscenza di questo tutti i 60-70enni che non si ricordano pi qualcosa vanno dal medico perch hanno paura che gli stia venendo l'Alzheimer. E allora il medico che gli deve dire?... Non esistono soltanto le demenze, ma anche delle normali riduzioni delle funzioni cognitive che si osservano fisiologicamente nella vecchiaia e sono, per cos dire, "benigne": questi fenomeni parafisiologici sono chiamati MCI (Mild Cognitive Impairment). I criteri per definire un MCI di tipo amnesico sono: 1) disturbo soggettivo di memoria, meglio se confermato da una persona che convive con il soggetto 2) presenza di un deficit di memoria documentato da una prestazione ad un test di memoria episodica 1,5 deviazioni standard al di sotto del valore medio normale per l'et 3) assenza di altri deficit cognitivi 4) normali abilit nelle attivit del vivere quotidiano 5) assenza di demenza. La memoria per non l'unica funzione cognitiva che pu essere alterata: ci sono persone anziane la cui memoria continua ad essere buona ma che per cominciano ad avere difficolt di altro tipo, per esempio nel linguaggio, nello svolgere movimenti complessi etc. Anche queste persone avranno un MCI, per di altro tipo; si distinguono quindi: MCI tipo amnesico MCI di un singolo dominio non amnesico MCI con minima compromissione di domini multipli Torniamo ai soggetti con MCI amnesico: il loro problema di memoria a breve termine non comporta alcuna limitazione funzionale nella vita quotidiana, per sappiamo che l'Alzheimer comincia proprio con progressivi disturbi della memoria (o meglio, della formazione della memoria, dell'immagazzinamento dei ricordi): allora i soggetti con un MCI sono soggetti destinati a sviluppare un Alzheimer? E quelli con MCI di altri domini sono destinati a sviluppare demenze di altro tipo?... A questa domanda ha risposto lo studio di Peterson del 2001, che ha studiato l'andamento di una popolazione di pazienti che avevano un MCI. La conclusione che ogni anno circa il 10-12% dei pazienti con MCI diventa demente; per di tutti quelli che non diventano dementi il 25% "guarisce", cio la sua memoria torna quella di prima e non hanno pi l'MCI! Questo dunque ci rende impossibile, al momento, stabilire dei criteri preclinici di demenza.

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La DIAGNOSI di demenza clinica: non c' TC, n PET, n RM che tenga. Queste patologie nel complesso sono talmente diffuse che la diagnosi deve essere clinica e quindi ogni medico deve saper carpire gli elementi utili per fare questa diagnosi, specialmente in fase precoce! Una demenza in fase avanzata la riconosce chiunque, anche un meccanico, ma al medico che spetta riconoscerla in fase precoce ed importante perch allora il soggetto deve venire informato: una volta che sa di essere demente e che la sua sanit mentale peggiorer inesorabilmente, deve poter decidere cosa fare nel tempo che gli resta con sale in zucca: come gestire le sue finanze, se fare testamento, se partire per un viaggio intorno al mondo, se noleggiare una pornostar, eccetera. E' un diritto che una persona deve avere, per questo importante la diagnosi precoce di demenza. Perci una volta che un medico ha fatto una diagnosi di questo tipo, come si deve poi comportare? Se il disturbo accertato un MCI (che risponda ai criteri visti sopra per gli MCI) deve informare il paziente che probabilmente si tratta di un normale fenomeno correlato all'invecchiamento, comunque sia pu informarsi sulle attuali strategie di gestione del MCI (es. fargli un follow-up con il test MMSE e il test dell'orologio); Se un medico diagnostica in un paziente una demenza in fase precoce, importantissimo che comunichi la sua diagnosi al paziente e SOLO A LUI, non ai familiari a meno che il paziente non lo voglia. In questa fase infatti il paziente ancora capace di intendere e volere e quindi importantissimo che organizzi a suo piacere la gestione del proprio tempo e delle proprie risorse nel periodo di sanit mentale che gli rimarr da vivere. Solo se si tratta di una forma familiare allora indicato suggerirgli di dirlo ai suoi familiari perch essi possano fare una consulenza genetica. Se la diagnosi di demenza fatta dal medico in fase ormai terminale, quando praticamente anche un qualunque sprovveduto preso dalla strada e messo davanti al paziente si accorgerebbe che questo non c' con la testa, in questo caso il paziente non in grado di comprendere la diagnosi che quindi deve essere data all'amministratore di sostegno di questo paziente (nominato dal giudice tutelare: quando una persona non pi in grado di intendere & volere, la persona che vuole farsene carico manda al giudice tutelare la richiesta di diventare amministratore di sostegno del demente: il giudice tutelare deve rispondere entro due mesi dalla richiesta). Dunque importante discutere con l'amministratore di sostegno se vi sia un beneficio etico nel continuare il trattamento (allorch i farmaci prolungherebbero soltanto la vita del paziente senza migliorare il suo quadro clinico), bisogna programmare dove bisogna tenere la persona, chi si occuper di lui e discutere con lui l'opportunit di trattare i sintomi comportamentali e psicologici che spesso si associano al deficit cognitivo e che con il ricovero in casa di cura possono acuirsi: aggressivit, insonnia, depressione... Vediamo quindi quali sono le caratteristiche cliniche di queste malattie in generale:
la

persona con demenza mostra una difficolt progressiva a svolgere una o pi delle seguenti attivit: imparare e ricordare nuove informazioni: ad esempio si scorda appuntamenti, recenti avvenimenti, eventi, sistema gli oggetti in malo modo; eseguire compiti complessi: compare difficolt a seguire una serie complessa di ragionamenti, oppure difficolt nell'eseguire compiti che richiedono pi attivit contemporanee: ad esempio non possono contemporaneamente camminare e parlare; ragionare: diventano incapaci di rispondere con una strategia ragionevole a problemi insorti a casa o a lavoro, per esempio la banca gli chiede se vuole rinnovare i BOT e l per l non sanno cosa rispondere, oppure gli si rompe un lavandino e non pensano a chiamare l'idraulico; orientarsi: compaiono difficolt nell'orientamento alla guida dell'automobile, poi tendono a perdersi anche nei luoghi che sono loro familiari, possono manifestare difficolt anche nell'orientamento temporale: ricordarsi che giorno della settimana e la data attuale; parlare o comprendere il linguaggio: difficolt a trovare le parole che esprimono ci che vogliono comunicare, oppure difficolt nel comprendere cosa vogliono dire i discorsi che ascoltano; tenere un comportamento adeguato: diventano passivi, oppure irritabili, o ancora disinibiti; oppure cominciano a interpretare in modo errato stimoli uditivi o visivi. A volte (raramente) i primi disturbi sono pi selettivi e particolari: ad esempio prosopoagnosia (disturbo nel riconoscimento dei volti familiari). In generale le varie forme di demenza cominciano con il disturbo in una di queste aree e poi, progressivamente, le interessano tutte o quasi.

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La persona demente vede ridurre la sua capacit di svolgere attivit della vita quotidiana: usare il telefono, prendere l'autobus, prendere i farmaci, usare le proprie finanze, rispettare appuntamenti... Alla fine non sanno pi n mangiare n camminare e muoiono di fame o di infezioni perch non si muovono pi. Progressivamente la demenza interessa tutte le funzioni cognitive, alcune danno anche disautonomie: aritmie, vomito eccetera. La progressione inevitabile ma spesso imprevedibile: ad esempio pu capitare che pazienti dementi in fase avanzata non siano pi in grado di camminare o di parlare per mantengano la capacit di occuparsi dei propri passatempi o talvolta del proprio lavoro, ad esempio ci sono a Firenze degli anziani, bravissimi sarti ormai diventati dementi ma che cuciono ancora.

Linee-Guida italiane per la Diagnosi di Demenza


(sono state sviluppate proprio dal Sorbi e comunque dicono le stesse cose di quelle europee e americane)

1) identificare la demenza:
storia clinica esame generale e neurologico valutazione dello stato mentale (con i test pi semplici: MMSE, orologio, stroop) valutazione dello stato funzionale (= dell'autonomia del soggetto nelle attivit quotidiane) valutazione della depressione e dei sintomi non-cognitivi

2) definirne l'eziologia:
esami di laboratorio: obbligatori TSH, vitamina B12 e folati neuroimaging: TC o RM test neuropsicologici neuroimaging opzionale: EEG, SPECT, PET. Dunque un medico di famiglia deve saper valutare, da ci che vede e ci che gli raccontano, se un suo paziente sta diventando demente e cercar di capire perch, e soprattutto se questa demenza curabile con un trattamento farmacologico: importanti gli esami di laboratorio perch una carenza di ormoni tiroidei, di B12 o di folati potrebbero causare una demenza reversibile somministrando levotiroxina, B12 o folati; importanti la TC e/o la RM per vedere se in realt il paziente ha un tumore intracranico, oppure un idrocefalo, o un ematoma sottodurale: cause che si possono risolvere con un intervento neurochirurgico. Gli esami "opzionali" dell'ultima riga invece meglio che li faccia il neurologo: l'EEG utile per studiare le forme acute di demenza, ad esempio le malattie da prioni (come il morbo di Creutzfeldt-Jakob e la famosa malattia della mucca pazza); la PET ancora troppo costosa per essere un esame di routine per tra qualche anno lo diventer, perch d veramente un sacco di informazioni precoci e interessanti. I medici di famiglia dunque devono osservare i pazienti e parlare con loro, valutare tutto quanto e chiedere gli esami giusti (e semmai mandare i pazienti dal neurologo). A livello internazionale esisterebbero anche dei criteri diagnostici di demenza stabiliti dal DSM-IV (Diagnostical Statiscal Manual IV) e dall'ICD (International Committee of Diseases), per nessuno segue questi criteri perch sono obsoleti: infatti praticamente riportano sintomi di demenza gi in fase molto avanzata, quando evidente a chiunque che un soggetto demente, invece importante come detto fare diagnosi in fase precoce!!! Sintomi delle demenze: cognitivi: disturbi mnesici aprassia afasia, alessia, agrafia deficit di ragionamento astratto acalculia agnosia deficit visuo-spaziali non cognitivi: psicosi (delirio, allucinazioni visive) alterazioni dell'umore ansia sintomi neurovegetativi (sonno, appetito, ipersessualit) attivit psicomotoria (vagabondaggio, affaccendamento) agitazione (es. aggressivit verbale o fisica) alterazioni della personalit: apatia, indifferenza,
disinibizione, irritabilit.

I diversi tipi di demenza cominciano con alterazioni a carico di precise aree del cervello, poi progrediscono diffondendosi a gran parte dell'encefalo: di conseguenza si manifestano all'inizio con uno in particolare di questi disturbi, poi in fase avanzata i pazienti sviluppano molti di questi disturbi contemporaneamente.

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*Esempi e spiegazioni: Aprassia significa incapacit di ideare movimenti finalizzati a un certo scopo: un test tipico quello di dire alla persona di far finta di avere un pettine e pettinarsi, se un soggetto non riesce a farlo si dice affetto da aprassia. Afasia = deficit del linguaggio, Alessia = perdit della capacit di leggere, Agrafia di scrivere. Deficit di ragionamento astratto significa che ad esempio se gli si dice "una rondine non fa primavera" il soggetto non riesce a capire che cosa significhi. Acalculia ovviamente la perdita di capacit di fare calcoli. Agnosia = disturbi di riconoscimento delle persone, degli oggetti etc. _ Psicosi tipiche di un soggetto demente possono essere la fissazione che la moglie/il marito lo tradisca, oppure la convinzione che qualcuno gli abbia rubato un oggetto; poi le allucinazioni, che sono essenzialmente visive e sono la prima manifestazione nella malattia a corpi di Lewy ma compaiono anche nell'Alzheimer in fase avanzata. L'ansia e l'apatia sono altre due manifestazioni molto frequenti. E poi tutti gli altri disturbi possono comparire variamente, oppure sono tipici di atrofia che interessa determinate aree dell'encefalo: lo vedremo.

Adesso una risposta diretta ad un'altra delle domande che ci siamo posti all'inizio: Che cosa fa male a un demente? Risposta: quello che fa male anche alle persone normali. E cio?... Heisenberg ha condotto uno studio in un gruppo di giovani studenti volontari che venivano sottoposti a esami di imaging funzionale mentre giocavano ad un videogioco. Questo videogioco consisteva in una specie di ping-pong con tre pongisti: uno controllato dal giocatore e due dal computer. All'inizio del gioco i tre pongisti si tirano la pallina vicendevolmente, poi da un certo momento i due pongisti comandati dal computer cominciano a tirarsi la pallina soltanto tra loro, escludendo il pongista controllato dal giocatore: l'imaging funzionale rivela che nel giocatore a questo punto cominciano a scaricare l'amigdala e la parte anteriore del giro del cingolo, vale a dire le strutture connesse con le risposte emotive, il dolore e la sofferenza. Conclusione: l'esclusione provoca dolore. Quindi, proprio come le persone normali, il demente soffre quando lo si esclude dai discorsi, quando non lo si fa pi guidare, quando non ci si affida pi a lui. E' questo che pu provocare la sua depressione ed altri sintomi non-cognitivi. Abbiamo visto che cosa si intende per demenza, quali sono i vari possibili sintomi cognitivi e non-cognitivi con cui esordisce la demenza e come il medico deve fare diagnosi di demenza. Ora ci occuperemo di distinguere tra di loro le variet di demenza pi comuni: diciamo subito che in base alla clinica e all'imaging noi facciamo una diagnosi in vita, per poi la conferma diagnostica si ha solamente all'autopsia quando andiamo a vedere le alterazioni istopatologiche del cervello del paziente: in base al confronto con la diagnosi post-mortem possiamo dire che la diagnosi clinica di Alzheimer attualmente gravata da un errore del 5-10%, le diagnosi cliniche di altre demenze molto di pi (anche 20-30%). Tutte le principali forme di DEMENZA mostrano, almeno nelle fasi iniziali, una precisa localizzazione delle lesioni a cui corrisponde nel quadro clinico una specifica costellazione di disturbi cognitivi e neuropsicologici. Dunque per una diagnosi differenziale tra le demenze sono importanti sia i dati neuropsicologici sia quelli di neuroimaging.

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MALATTIA DI ALZHEIMER: 50-60% del totale


come abbiamo gi detto, rappresenta il 50-60% di tutte le forme di demenza;
descriveremo lungamente la patogenesi e le prospettive terapeutiche dell'Alzheimer tra poco, comunque sia per ora anticipiamo che si tratta di una malattia che esiste sia in forma sporadica sia in forma familiare (quasi sempre a trasmissione autosomica dominante) e che le alterazioni istopatologiche tipiche dell'Alzheimer sono: la presenza di placche amiloidi extracellulari (formate, vedremo, da peptide beta-42) e la presenza di grovigli neurofibrillari intracellulari (formati da proteina tau) .

L'Alzheimer una demenza che esordisce con la compromissione dell'ippocampo e della corteccia entorinale, cio le aree del cervello deputate all'immagazzinamento dei ricordi: per questo il deficit cognitivo iniziale tipico dell'Alzheimer consiste in disturbi della memoria episodica e dell'apprendimento. Invece le funzioni visuo-spaziali e motorie sono conservate, almeno all'inizio. Schema della stadiazione neuropatologica (eseguibile con PET) della malattia di Alzheimer: negli stadi I e II (stadi trans-entorinali) si vede che il cervello tutto sano a parte l'ippocampo e la corteccia entorinale; negli stadi III e IV (stadi limbici) si vede l'estensione alla corteccia limbica e al lobo T; negli stadi V e VI (stadi neocorticali) le alterazioni si diffondono a interessare diffusamente i lobi frontali e temporali (mentre invece i lobi parietali ed occipitali vengono risparmiati fin quasi alla fine). All'inizio della malattia la degenerazione neurofibrillare e l'accumulo di amiloide interessano i neuroni della corteccia entorinale, da cui origina il fascio perforante, e le cellule piramidali dei campi CA1 e CA3 dell'ippocampo, da cui origina il circuito di Papez: questo circuito coinvolge appunto l'ippocampo, i tubercoli mammillari e i nuclei anteriori del talamo ed il circuito preposto alla memorizzazione delle informazioni provenienti dal mondo esterno e quindi alla "creazione dei ricordi", cio in pratica fa s che quello che il soggetto apprende venga immagazzinato in una parte del suo cervello. Perci in questa fase il soggetto non si ricorda di aver conosciuto ieri una persona o un fatto, per si ricorda benissimo il passato remoto. Per questo l'esordio clinico della malattia "un deficit selettivo dell'apprendimento e della memoria episodica"; le funzioni motorie sono normali, l'esame obiettivo neurologico negativo. _ Poi, con la progressione della malattia, le alterazioni si diffondono a tutto l'ippocampo e alla corteccia entorinale, che praticamente fungono da "magazzini" della memoria. A questo punto quindi il soggetto comincia a non ricordarsi pi nemmeno delle cose passate. La RM di un paziente con MCI amnesico mostra un ippocampo perfettamente normale, mentre alla RM di un paziente con Alzheimer anche in fase precoce un bravo ed esperto radiologo pu vedere che la forma dell'ippocampo gi un po' alterata. La progressione della malattia inevitabile ma molto lenta: Fox per esempio ha dimostrato che in pazienti con Alzheimer familiare gi presente una pronunciata atrofia dell'ippocampo e della corteccia entorinale molti anni prima che venga fatta la diagnosi clinica. A questo scopo possono essere molto importanti il test MMSE (specialmente nella domanda che testa la memoria a breve termine), il test delle 15 parole di Rey e il test della figura di Rey. Solo in una fase molto avanzata di Alzheimer invece sar alterato anche il test dell'orologio. Quindi diventa molto importante riuscire a distinguere un vero e proprio Alzheimer in fase precoce da un MCI di tipo amnesico: una sfida abbastanza difficile per il medico che si trova di fronte una persona anziana. Vediamo qualche suggerimento utile:
Alzheimer Dimentica completamente le esperienze Raramente se ne ricorda in un secondo momento Diventa gradualmente incapace di seguire istruzioni scritte o orali Diventa gradualmente incapace di usare appunti per ricordare le cose La perdita della memoria interferisce con le attivit quotidiane Diventa gradualmente incapace di curare la propria persona MCI amnesico Dimentica parti di un'esperienza Spesso se ne ricorda in un secondo momento E' capace di seguire istruzioni Pu ovviare al deficit mnesico usando appunti per ricordare le cose Non ha alcuna limitazione nelle attivit quotidiane Cura la propria persona come ha sempre fatto.

L'inizio dunque di solito un disturbo della memoria e dell'apprendimento, poi compaiono deficit di almeno un'altra funzione cognitiva, ad esempio: disnomia agnosia, prosopoagnosia deficit dell'orientamento visuo-spaziale(es. distinguere destra e sinistra, parcheggiare, capire una mappa etc.) aprassia, afasia, attenzione. e compaiono spesso anche disturbi di tipo psichiatrico: pi spesso idee paranoidi (esempio che il coniuge tradisca il paziente, oppure che i figli gli rubino i soldi), oppure eccessiva disinibizione o all'opposto apatia, disinteresse; a lungo andare il paziente perde la cura della propria persona."Nello stadio terminale il paziente confinato a letto fino a che una infezione intercorrente o una polmonite ab ingestis pongono pietosamente fine alla sua vita" (cit. dall'Adams)

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PATOGENESI dell'ALZHEIMER e PROSPETTIVE TERAPEUTICHE:


La diagnosi definitiva di Alzheimer (come per tutte le demenze) si fa all'esame autoptico, quando nel cervello si rileva un quadro istologico con 2 caratteristiche fondamentali (stabilite da Alzheimer nel 1907):

accumulo tra cellula e cellula di placche amiloidi; accumulo intracellulare di "grovigli neurofibrillari".

le placche amiloidi sono fatte da agglomerati di un peptide che oggi chiamiamo beta-42; i grovigli neurofibrillari sono fatti da agglomerati di una proteina del citoscheletro chiamata proteina tau. Per tanti anni al di l dell'aspetto istologico la patogenesi dell'Alzheimer rimasta un totale mistero, finch qualcuno ha cominciato a studiare le forme familiari di questa malattia: difatti la maggior parte (90%) dei casi di Alzheimer sono sporadici ma esiste anche una minoranza di casi eredofamiliari a trasmissione autosomica dominante. Il primo studio su queste famiglie stato compiuto nel 1993 con la tecnica del gene candidato e cos facendo stato identificato un gene situato sul cromosoma 21 codificante per la glicoproteina APP (acronimo che significa per l'appunto "proteina precursore dell'amiloide"); sono state descritte finora 32 mutazioni di questo gene, per comunque si tratta di un evento molto raro: queste 32 mutazioni sono infatti distribuite in sole 100 famiglie di tutto il mondo. Nel 1995 stato fatto un altro studio nelle famiglie con Alzheimer a trasmissione autosomica dominante, stavolta si trattava di uno studio di linkage: cos stata identificata un'importante regione sul cromosoma 14 che contiene il gene di una proteina chiamata presenilina-1: il nome dovuto al fatto che i soggetti con mutazione di questo gene sviluppano Alzheimer familiare in et precoce, circa 40-50 anni. Poco dopo un altro studio di linkage ha evidenziato l'esistenza di un altro gene sul cromosoma 1 codificante per la proteina presenilina-2. Ad oggi, riassumendo, conosciamo: 32 mutazioni del gene APP 175 mutazioni del gene PRES-1 15 mutazioni del gene PRES-2 (quelle dei geni PRES aumentano di numero di anno in anno perch ne vengono scoperte sempre di nuove) Una semplice mutazione puntiforme a carico di uno di questi tre geni sufficiente a causare l'Alzheimer e la penetranza del 100%, cio tutti i soggetti che hanno uno di questi geni mutato sviluppano invariabilmente la malattia: la conclusione che in queste famiglie si pu fare oggi una diagnosi preclinica di Alzheimer. Ovviamente gli studi su questa materia sono in fibrillazione e di mese in mese si scopre qualcosa di nuovo: da pochi anni possibile compiere un'analisi di tutto il genoma umano e in questo modo si potuto studiare un altro gene, quello chiamato SORL-1 che codifica per la proteina sortilina. Si visto che questo gene presenta due polimorfismi che differiscono per una sola base, per la distribuzione di questi diversi polimorfismi di SORL-1 nel mondo riflette pi o meno la prevalenza dell'Alzheimer nelle diverse popolazioni. Infine segnaliamo anche che pochi mesi fa, nel 2009, stata terminato lo studio su una famiglia i cui membri presentano Alzheimer eredofamiliare ma a trasmissione non autosomica dominante ma bens recessiva, e si visto che questo dovuto sempre ad una mutazione del gene dell'APP: stato il primo caso documentato di Alzheimer familiare a trasmissione A.R.

Come funzionano queste 3 proteine e come mai una loro mutazione causa l'Alzheimer? L'APP (Amiloid Precursor Protein) una glicoproteina di membrana presente in tutti i neuroni; essa ha il dominio aminoterminale rivolto verso l'esterno e quello carbossiterminale rivolto verso l'interno della cellula. Questa proteina ha 3 possibili siti di taglio: alfa, beta e gamma, e su ognuno di questi siti agiscono tre diverse secretasi ovvero sistemi di taglio, dette analogamente alfa-secretasi, beta-secretasi e gammasecretasi. L'alfa-secretasi e la beta-secretasi sono tra loro competitive: o taglia l'una, o taglia l'altra; dopo il

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taglio dell'una o dell'altra in ogni caso interviene sempre la gamma-secretasi. Le preseniline 1 e 2 sono appunto dei componenti di questa gamma-secretasi. Quindi l'alfa-secretasi e la beta-secretasi competono fra loro per tagliare l'APP e in condizioni normali prevale l'alfa-secretasi. Il taglio alfa seguito dal taglio gamma produce un peptide extra- e uno intracellulare che a quanto pare sarebbero importanti per il trofismo dei neuroni. Se invece del taglio alfa avviene un taglio beta, e poi dopo il taglio gamma, si produce un peptide di 42 aa chiamato beta-42 o anche beta-A, che il precursore dell'amiloide: difatti questo peptide tende ad assumere una struttura secondaria di tipo foglietto beta e questo favorisce l'aggregazione in placche di sostanza amiloide. Nei soggetti che NON hanno l'Alzheimer, come detto, l'alfa-secretasi che prevale: anche la betasecretasi riesce a tagliare un pochino di APP e quindi si produce lo stesso un po' di beta-42, per per fortuna abbiamo anche degli enzimi appositi per smaltire questo peptide tossico. Il problema che nei soggetti con mutazioni dell'APP e o delle preseniline evidentemente si produce beta-42 in quantit eccessiva per essere smaltita. Per quanto riguarda la sortilina, cosa sappiamo?... L'APP, come tutte le proteine di membrana, verr continuamente prodotta e degradata. La sua degradazione avviene mediante endocitosi in lisosomi e all'interno di questi lisosomi viene tagliata proprio dalla sortilina. Perci, riassumendo: nei soggetti normali l'APP viene tagliata dall'alfa-secretasi, poi dalla gamma-secretasi (fatta dalle preseniline) e va tutto bene; taglia un po' anche la beta per la sua azione viene neutralizzata dagli enzimi degradanti il peptide beta-42. Nei soggetti con Alzheimer familiare invece: mutazioni dell'APP rendono questa proteina pi predisposta al taglio-beta che al taglio-alfa, quindi si produce tanta beta-42; mutazioni delle preseniline "accelerano" il taglio gamma dopo quello beta e quindi anche in questo caso si produce tanta beta-42. _ Per quanto riguarda la sortilina: una delle due varianti polimorfiche del gene SORL d luogo a una sortilina molto attiva, di conseguenza l'APP viene riciclata molto velocemente -----> bassa probabilit di sviluppo di Alzheimer; l'altra variante polimorfica del gene SORL d luogo a una sortilina poco attiva, quindi l'APP viene riciclata a basso ritmo e quindi il ruolo delle secretasi pi importante ---> maggiore probabilit di sviluppo di Alzheimer. Questo quanto si scoperto riguardo all'Alzheimer eredofamiliare. Per quanto riguarda invece i soggetti con Alzheimer sporadico, che sono la maggioranza, ad oggi conosciamo anche qui un fattore di rischio genetico: il polimorfismo dell'apolipoproteina E. Questa apoE infatti pu essere presente in tre varianti: apoE2, apoE3, apoE4 Ecco, la presenza del polimorfismo apoE4 decisamente prevalente nell'Alzheimer rispetto ai soggetti normali: il 40% dei malati di Alzheimer ha un polimorfismo apoE4, che invece presente soltanto nel 7% della popolazione generale. Dunque sicuramente non un fattore necessario n sufficiente, per comunque un fattore di rischio, determina una certa predisposizione. _ Ora potremmo chiederci: cosa centra in tutto questo l'apolipoproteina E? Centra, perch questa apolipoproteina ha la capacit di fosforilare la proteina tau: questa proteina tau una proteina che ha il compito di stabilizzare il citoscheletro dei neuroni legandosi ai microtubuli. Le varianti apoE2 ed apoE3 fosforilano poco la proteina tau e questa si lega molto ai microtubuli, e tutto ok; invece la variante apoE4 molto attiva e comporta un'iperfosforilazione della proteina tau: in forma iperfosforilata questa si lega meno ai microtubuli e tende invece a formare i grovigli neurofibrillari intracellulari. Poche settimane fa sono stati conclusi altri due grossi studi effettuati su soggetti con Alzheimer sporadico, studi che hanno impiegato circa 15.000 pazienti ciascuno. Risultati: stata confermata l'alta incidenza del polimorfismo apoE4 ma sono anche stati individuati altri 2 polimorfismi che sembrano importanti: il gene PICALM, sul cromosoma 11, che sarebbe importante nel funzionamento sinaptico e sarebbe attivo specialmente nell'ippocampo (ma guarda caso!...) e il gene CLU, sul cromosoma 8, associato alla demolizione del peptide beta-42.

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CONSEGUENZE SULLE PROSPETTIVE DI TRATTAMENTO: _ Prima di tutto, nelle persone che appartengono alle famiglie con Alzheimer autosomico dominante ora possiamo fare una diagnosi preclinica mediante analisi genetica e possiamo tenerli sotto controllo effettuando una PET per vedere le alterazioni precliniche: cos queste persone sanno pi o meno quanto tempo di salute mentale hanno davanti e possono compiere scelte importanti per la loro vita. Ad esempio c' il caso di una donna inglese sui 40 anni, saputo di essere eterozigote per una mutazione della presenilina che l'avrebbe portata ad un Alzheimer entro pochi anni, ha deciso di avere un figlio con la fecondazione assistita: ha prodotto due embrioni dei quali uno conteneva la mutazione, l'altro no e ha scartato quello con la mutazione di modo da avere un figlio che non avr (almeno non in versione familiare) la malattia che invece colpir lei tra poco. In Italia questo impossibile farlo, possiamo pensarla in tutti i modi dal punto di vista etico su queste pratiche ma comunque sia un'opportunit che va segnalata. _ E poi ovviamente c' il discorso della terapia: ora che conosciamo meglio la patogenesi dell'Alzheimer possiamo provare a sviluppare una terapia efficace. Da circa dieci anni, nell'Alzheimer si usano gli inibitori delle colinesterasi: rivastigmina, galantamina, donepezil. Il principio che il neurotrasmettitore pi importante per i processi cognitivi proprio l'acetilcolina, quindi favorendo la trasmissione colinergica si dovrebbero favorire i processi cognitivi: questo quindi un approccio sintomatico, che in qualche modo migliora i sintomi dell'Alzheimer ma non interferisce con la progressione della malattia. Infatti i pazienti con Alzheimer trattati con acetilcolinesterasi-inibitori peggiorano pi lentamente: si ottiene un rallentamento della progressione della demenza, che per avviene comunque. Questo comporta ovviamente un aumento dei costi di gestione; per fortuna questi farmaci hanno scarsissimi effetti collaterali. _ Dalla primavera del 2009 entrato in commercio un altro farmaco, la memantina, che un antagonista dei recettori NMDA del glutammato. Anch'essa ottiene lo stesso risultato: un rallentamento della progressione della demenza. _ In seguito alle scoperte sulla patogenesi dell'Alzheimer sono partiti tanti studi per produrre nuovi farmaci stavolta non sintomatici ma veramente risolutivi della malattia: attualmente in tutto il mondo sono in corso circa 600 studi sulla terapia o la profilassi dell'Alzheimer. Vediamo alcuni: Ad esempio, si avuta l'idea di produrre vaccini contro la beta-42. Nel 1999 sono stati effettuati esperimenti su topi che avevano una mutazione nel gene dell'APP: vaccinandoli, questi topi hanno prodotto anticorpi che hanno "svuotato" il cervello dalle placche di amiloide. Elettrizzati da questo successo, la ditta ha bruciato le tappe e gi nel 2000 ha vaccinato 300 persone affette da Alzheimer usando beta-42 sintetica pi un adiuvante. Purtroppo dopo pochi mesi successo ci che era prevedibile: tutti questi hanno preso una meningoencefalite (risposta anticorpale a livello del cervello = meningoencefalite) e alcuni sono morti. Quelli sopravvissuti hanno effettivamente ottenuto un miglioramento all'imaging e nelle funzioni cognitive, per un rischio troppo grosso. Aneddoto: l'azienda che aveva prodotto questo vaccino fallita! Ah ah ah. Nuova idea: profilassi passiva. Invece di un vaccino, si potrebbero dare degli anticorpi umani vs. la beta-42! In fondo funziona per l'artrite reumatoide, i nuovi farmaci che si usano sono proprio anticorpi anti-FR. Sono attualmente in sviluppo due studi: uno della Fizer che utilizza anticorpi diretti contro 8 aa terminali della beta-42, uno della Lilly che utilizza anticorpi diretti contro 10 aa centrali della beta-42. Tra un anno si vedr se sono efficaci. Altri studi hanno provato a produrre inibitori della beta-secretasi, ma le molecole prodotte non hanno ottenuto risultati clinici. Allora ora si sta provando con inibitori della gamma-secretasi, vedremo come andr. Infine: in alcuni pazienti con Alzheimer stato fatto un "grafting", cio un autotrapianto di cellule: nel loro cervello sono stati impiantati dei fibroblasti modificati in modo da produrre NGF (Neurothelial Growth Factor). In questi soggetti si ottenuto un miglioramento clinico e anche di imaging (cio la PET ha evidenziato un aumento del consumo di glucosio nell'ippocampo). Per ovviamente una procedura troppo costosa ed elaborata perch possa essere praticata in TUTTI i pazienti affetti da Alzheimer.

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DEMENZE VASCOLARI: 15-20% del totale


Demenza Multi-Infartuale (MID) Demenza da lesioni dei Piccoli Vasi Sottocorticali (DPVS) Demenza da singoli infarti strategici Demenza da ipoperfusione Demenza da emorragia

Demenza Multi-Infartuale (MID):


questa variet di demenza deriva da infarti multipli nel territorio di distribuzione dei grossi vasi corticali o sottocorticali. Ha delle caratteristiche peculiari: una demenza accompagnata da segni focali, ha un esordio acuto e presenta una progressione a gradini. L'esame obiettivo neurologico dunque mostra la presenza di segni focali (lesioni del primo motoneurone oppure deficit sensoriali), l'imaging rivela multipli infarti nel territorio di irrorazione di un grosso vaso.

Demenza da singoli infarti in aree strategiche:


Anche in questo caso la demenza esordisce acutamente, per gli esami di imaging dimostrano la presenza di infarti singoli che riguardano aree "strategiche" per alcune funzioni: ad esempio il talamo, oppure zone del lobo temporale. A seconda delle zone colpite ovviamente sar diverso il quadro clinico.

Demenza da lesioni lacunari dei piccoli vasi sottocorticali (DPVS):


Una demenza pu essere causata da ripetuti eventi ischemici che colpiscano i nuclei della base e le proiezioni di sostanza bianca che collegano i nuclei della base alla corteccia frontale. La RM di questi pazienti mostra infatti la presenza di lesioni lacunari nei nuclei della base e di lesioni della sostanza bianca a livello dei fasci di interconnessione tra questi nuclei e le aree frontali (mentre invece l'ippocampo risparmiato: DD con l'Alzheimer). Per questo motivo questo tipo di demenza viene inquadrata nell'ambito delle "demenze sottocorticali": la clinica caratterizzata da un deficit delle funzioni attenzionali-esecutive e dell'efficienza psicomotoria, mentre invece le funzioni mnesiche sono relativamente risparmiate. Nella DPVS l'esordio delle alterazioni subdolo e la progressione graduale, come nelle demenze non-vascolari. Numerosi studi tra gli anni '90 e 2000 hanno confermato che mentre nei pazienti con Alzheimer prevalgono i disturbi mnesici, nei pazienti con DPVS sono pi importanti la riduzione dell'efficienza psicomotoria e i disturbi delle funzioni attenzionali/esecutive. Su questo sono concordi tutti gli studi; d'altra parte per alcuni hanno "messo in guardia" sul fatto che comunque i deficit dell'efficienza psicomotoria e delle funzioni attenzionali/esecutive non sono markers sicuri della DPVS.

Demenza da ipoperfusione:
risultante di un danno ipossico acuto o cronico, o ripetuto.

Demenza da emorragia: una demenza pu essere la sequela di emorragie cerebrali intraparenchimali o anche extraparenchimali: ad esempio un'ESA o un ematoma sottodurale cronico. Ovviamente nel caso di emorragie intraparenchimali o subaracnoidee l'esordio acuto e caratterizzato dai tipici sintomi (cefalea improvvisa e violenta, vomito, rigidit nucale nelle ESA, segni neurologici focali nelle intraparenchimali), mentre invece un ematoma sottodurale cronico (causato negli anziani da un trauma anche minimo che rompe delle vene a ponte) si manifesta subdolamente, con demenza che progredisce lentamente nei mesi successivi al trauma: qui si vede quant' importante il neuroimaging, perch facendo una TC a questi pazienti si vede che hanno una falda ipodensa che comprime l'encefalo e che responsabile dei sintomi: con un intervento chirurgico che svuota l'ematoma la demenza scompare.

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DEMENZE FRONTO-TEMPORALI (DFT) = demenze "lobari": 2-9% del totale:


Le demenze fronto-temporali o "lobari" sono un gruppo di sindromi non omogenee dal punto di vista delle alterazioni istopatologiche, caratterizzate da atrofia selettiva ed in genere asimmetrica di specifiche zone delle porzioni anteriori dei lobi frontali o temporali: polo frontale, polo temporale, corteccia fronto-orbitaria, corteccia inferotemporale. Si chiamano demenze "lobari" perch quando furono descritte per la prima volta (da Pick nel 1892) fu osservato che la degenerazione interessava sia la sostanza grigia che quella bianca: per questo "lobari", non solo "corticali". A seconda di quali regioni sono colpite dalle alterazioni, diverso il quadro clinico delle DFT: infatti le porzioni anteroventrali del lobo F sono connesse all'amigdala e al giro del cingolo, quindi sono importanti nelle risposte emotive e nelle relazioni sociali; le porzioni dorsolaterali del lobo F sono importanti per gestire l'attenzione e per "correggere" le risposte istintive con una pianificazione pi complessa; il lobo T importante per le funzioni linguistiche e mnesiche e (insieme al lobo P) prassiche e visuo-spaziali. L'ippocampo come sappiamo importante per la memoria a breve termine ma in fase precoce di DFT esso assolutamente incolume: soltanto in fase avanzata viene interessato dalla degenerazione e allora il quadro clinico diventa sovrapponibile a quello di un Alzheimer. DD tra DFT e Alzheimer: lo studio di Lindau del 2000 ha dimostrato che mentre nei pazienti con Alzheimer la prima manifestazione clinica sono i disturbi della memoria episodica e dell'apprendimento, nei pazienti con DFT del lobo frontale la sintomatologia iniziale rappresentata da alterazioni del comportamento: apatia o all'opposto disinibizione, perdita del controllo delle proprie emozioni, perdita delle abilit sociali. A seconda di quali zone vengono alterate dunque il quadro clinico differente e quindi si possono distinguere vari tipi di DFT; in generale comunque possiamo dire che nelle varie DFT si osservano: cambiamenti della personalit (apatia o all'opposto disinibizione) difficolt nel controllare le risposte istintive alterazioni del linguaggio mentre invece l'ippocampo almeno all'inizio viene risparmiato e quindi non vi sono disturbi mnesici, n vi sono alterazioni visuo-spaziali. Vediamo rapidamente i tipi pi comuni di DFT: a) regioni ventro-mediali del lobo F nelle DFT, per quanto riguarda i lobi F, le regioni pi colpite sono la corteccia del polo frontale e la corteccia frontoorbitaria. Queste zone sono importanti perch sono connesse a strutture come l'amigdala ed il giro del cingolo, quindi hanno un ruolo fondamentale nella risposta alle emozioni e nel comportamento sociale, oltre che anche nelle abitudini alimentari e nelle risposte autonomiche e neuroendocrine. Una DFT che presenti lesioni in queste circonvoluzioni determiner un drammatico cambiamento nella personalit del soggetto: ipersessualit, iperressia, iperoralit (cio in pratica tende a provarci con tutte le belle donne che vede, tende a mangiare in modo incontrollato e in mancanza di cibo a mettersi in bocca ogni cosa, come un bambino), possibilmente iperaggressivit; talvolta anche iperalgesia generalizzata. b) regioni latero-orbitali del lobo F queste porzioni del lobo F sono le aree maggiormente implicate nei pazienti depressi e anche in quelli con disturbi d'ansia. Dunque lesioni di queste strutture comportano tristezza, ansia, comportamenti ossessivo-compulsivi. Un trattamento con antipsicotici ottiene dunque dei notevoli benefici. c) regioni dorso-laterali del lobo F le aree dorso-laterali della convessit emisferica sono di solito relativamente risparmiate dalle DFT, comunque sia sono importanti per il controllo cognitivo, la gestione della propria attenzione, la memorizzazione di risultati dei calcoli, la "manipolazione della memoria", la pianificazione di strategie esecutive. Ad esempio un buon test per indagare lesioni in queste zone lo stroop test, quello dei colori scritti colorati: in quel test si invita il soggetto a correggere le proprie risposte automatiche. polo temporale ------> connessione con il polo frontale: risposte emotive corteccia infero-temporale -------------> riconoscimento di persone e cose (gnosia) convessit del lobo T di sinistra (area di Wernicke) ---------> elaborazione del linguaggio e comprensione delle parole

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Afasia Progressiva Primaria:


in questa demenza lobare le lesioni iniziano selettivamente dalla regione peri-silviana dell'emisfero sinistro; questa forma era stata gi descritta da Pick nel 1892, poi stata definita da Mesulam nel 1982. Il soggetto afasico non fluente, cio proprio non riesce a parlare.

Demenza Semantica:
si ha demenza semantica in seguito a degenerazione selettiva del polo temporale sinistro e della corteccia inferotemporale sinistra, le regioni importanti per la comprensione del linguaggio e il riconoscimento di persone, cose, etc. Il quadro clinico quello di "una forma fluente di afasia": il soggetto parla ma non riesce a identificare persone e cose con un nome (anomia) ed inoltre accusa un severo deficit nella comprensione lessicale. Siccome hanno disturbi nel "trovare le parole", e quindi deficit della memoria verbale, spesso i pazienti con demenza semantica sono stati etichettati come Alzheimer, mentre in realt essi rimangono capaci di immagazzinare nuove informazioni perch l'ippocampo e la corteccia entorinale sono (almeno all'inizio) intatti. Dunque le DFT sono un gruppo abbastanza eterogeneo, che pu esordire con deficit di vario tipo ma che comunque sono diverse dall'Alzheimer. Vediamo i criteri per la diagnosi clinica delle DFT: sono stati fatti inizialmente nel 1994 e poi cambiati nel 1998 e nel 2001: li scrivo tanto per darci un'occhiata, tanto sono inattendibili, solo interessante leggere come descrivono i sintomi:
Criteri di Lund e Manchester (1994): almeno 2 delle seguenti manifestazioni: declino precoce della condotta interpersonale, che pu manifestarsi con esagerata sincerit, perdita del pudore, declino nell'igiene personale; comportamento orale anomalo (il pz si mette in bocca di tutto) rigidit mentale (il pz testardo come un mulo) disturbi dell'umore (il pz lunatico) + almeno 1 delle seguenti: disfunzione esecutiva frontale assenza di deficit visuospaziale rallentamento dell'eloquio esordio insidioso con progressione graduale nessuna evidenza di malattia di Alzheimer o di ictus del lobo frontale dominante che spiegherebbero i sintomi suddetti. Criteri di Neary (1998): 3 liste separate di manifestazioni per 3 diverse sindromi-prototipo: 1) Demenza FrontoTemporale: l'aspetto dominante all'inizio e lungo il decorso della malattia il cambiamento del carattere e della condotta sociale; i test documentano che le funzioni di percezione, abilit spaziali, prassia e memoria sono intatte o relativamente risparmiate. 2) Afasia Progressiva non fluente: l'aspetto dominante all'inizio e lungo il decorso della malattia il deficit nell'espressione del linguaggio. Le altre funzioni cognitive sono intatte o relativamente risparmiate. 3) Demenza Semantica: l'aspetto dominante all'inizio e lungo il decorso della malattia il deficit semantico, cio la difficolt nel comprendere il significato delle parole e/o l'identit degli oggetti. Le altre funzioni cognitive, compresa la memoria autobiografica, sono intatte o relativamente risparmiate. _ esordio insidioso con progressione graduale nessuna evidenza di malattia di Alzheimer o di ictus del lobo frontale dominante che spiegherebbero i sintomi suddetti. Work Group on Frontotemporal Dementia (2001): DFT = sviluppo di deficit cognitivi o comportamentali che si manifestano con precoci e progressive alterazioni di una delle seguenti aree: 1) personalit, caratterizzata da difficolt nel modulare il proprio comportamento e frequenti risposte o attivit inappropriate, 2) linguaggio, caratterizzato da problemi nell'espressione del linguaggio o severa anomia e problemi con il significato delle parole, che causi un significativa declino delle funzioni sociali e comunicative. _ esordio insidioso con progressione graduale nessuna evidenza di malattia di Alzheimer o di ictus del lobo frontale dominante che spiegherebbero i sintomi suddetti.

Questi criteri (che NON sono da sapere a memoria, per li ho copiati perch sono un ulteriore ricapitolo dei sintomi) sono in generale abbastanza imprecisi e spesso non consentono di fare una diagnosi clinica molto attendibile. Nelle demenze frontotemporali l'errore diagnostico avviene in una percentuale piuttosto alta di casi (25-30%, molto pi che nell'Alzheimer), ma pi che la diagnosi differenziale importante considerare i sintomi del singolo paziente e cercare di curarli. Nelle slides del Sorbi vediamo alcuni esempi di artisti colpiti da demenze frontotemporali: un pittore cinese (tale Quan Yin) che colpito da degenerazione del lobo T sinistro diventato totalmente afasico ma ha continuato a dipingere, per quanto il suo modo di dipingere sia cambiato ha continuato a creare dei quadri molto belli; Ravel, il famoso musicista francese, ha composto il Bolero quando era gi disfasico e aprassico. Ci dimostra che la diagnosi di demenza s una tragedia, un evento devastante, ma non detto che il paziente non possa continuare a fare qualcosa di grande soddisfazione personale e anche di grande valore riconosciuto dagli altri.

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DEMENZE ASSOCIATE A PARKINSONISMO


Demenza a Corpi di Lewy (DLB) Degenerazione Cortico-Basale (DCB) Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Per completare l'elenco delle demenze pi comuni mancano queste tre, che hanno in comune il fatto che tra i sintomi precoci compaiono anche alterazioni motorie che ricordano quelle del Parkinson (ma con evidenti differenze che descriveremo): DEMENZA A CORPI DI LEWY (DLB) (20% di tutte le demenze) Questa sindrome caratterizzata da una costellazione di sintomi molto caratteristica, ben descritta da questi criteri diagnostici del 1996 (per una volta dei criteri che funzionino bene):
Consensus Criteria for the clinical diagnosis of probabile and possibile dementia with Lewy bodies (1996, McKeith): 1. il principale requisito per una diagnosi di DLB un declino progressivo delle funzioni cognitive sufficientemente importante da interferire con le normali attivit occupazionali e sociali. Un disturbo importante e persistente della memoria pu non verificarsi nelle fasi precoci, ma generalmente compare nel corso della progressione. I disturbi nei test di attenzione, delle abilit frontali sottocorticali e delle abilit visuo-spaziali possono essere particolarmente pronunciati. 2. 2 dei seguenti 3 aspetti sono essenziali per una diagnosi di DLB probabile, ed uno essenziale per una diagnosi di DLB possibile: a) fluttuazioni cognitive, con pronunciate variazioni periodiche dell'attenzione e della vigilanza b) allucinazioni visive ricorrenti, che sono tipicamente ben delineate e dettagliate c) disordini motori spontanei extrapiramidali tipici del parkinsonismo. 3. altri elementi che supportano una diagnosi di DLB sono: cadute ricorrenti; - sincopi disautonomiche; - transitorie perdite di coscienza; sensibilit ai neurolettici; - delusioni sistematiche; - allucinazioni di altri sensi (molto rare a dire il vero). 4. una diagnosi di DLB meno probabile in presenza di: ictus, evidente con la manifestazione di segni focali e le alterazioni agli esami di imaging altra patologia fisica o cerebrale sufficiente a spiegare il quadro clinico.

Quindi, volendo riassumere, il quadro clinico della demenza a corpi di Lewy caratterizzato da: fluttuazioni delle funzioni cognitive allucinazioni visive (++ terrifiche) parkinsonismo bilaterale. Nessuno dei sintomi specifico di per s per la DLB: sintomi motori extrapiramidali -----> DD con Parkinson demenza, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione corticobasale, atrofia multisistemica, malattia di Creutzfeldt-Jakob allucinazioni visive ---------> DD con delirio da altra eziologia, demenza vascolare, Alzheimer, Parkinson demenza, depressione psicotica, sindrome di Charles-Bonnet, malattia di Creutzfeldt-Jakob fluttuazioni cognitive -------> DD con delirio da altra eziologia, demenza vascolare. a) alterazioni cognitive "fluttuanti": i pazienti con DLB presentano un deficit precoce nelle prove di percezione visive e prassiche; per in confronto ai pazienti con malattia di Alzheimer tendono ad avere meglio conservate le abilit di memoria verbale e di apprendimento.
Vedi le slide: se si fa fare il test dell'orologio a un paziente con DLB questo far una totale schifezza, mentre uno con l'Alzheimer si difende bene: per chiaramente il pz con DLB ha ancora la memoria a breve termine, quello con Alzheimer no .

Caratteristica della DLB per la grande variabilit di queste funzioni cognitive in momenti diversi nello stesso soggetto, che particolarmente evidente nelle prove esecutive e di attenzione. Probabilmente queste fluttuazioni dipendono da una disregolazione del sistema di arousal. b) alterazioni neuropsichiatriche: allucinazioni Allucinazioni visive, uditive, deliri, misidentificazioni, apatia, ansia e depressione sono sintomi in misura diversa presenti nella quasi totalit dei pazienti con DLB; in particolare le allucinazioni visive sono presenti in oltre il 50% dei casi e si tratta in genere di immagini di persone o animali tridimensionali, normali o mostruose. Questo disordine simile a quello che si osserva nei malati di Parkinson trattati con la levodopa: infatti un possibile effetto collaterale della levodopa sono proprio le allucinazioni, per non terrifiche! I sintomi neuropsichiatrici sono un aspetto quindi importantissimo della DLB ed stato spesso riportata una buona risposta di questi pazienti agli antipsicotici; secondo il Sorbi per sono pazienti difficili da trattare e l'unico farmaco davvero affidabile la clozapina. c) segni extrapiramidali: a seconda dei vari studi, la frequenza di segni motori extrapiramidali nella DLB varia dal 40% al 100%: i pazienti con DLB possono infatti presentare tremore a riposo, tremore d'azione, rigidit, bradicinesia, alterazioni

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posturali, alterazioni della marcia. Differenza clinica importante con il morbo di Parkinson vero e proprio che in quest'ultima malattia i sintomi sono all'inizio monolaterali, mentre invece nella DLB di solito questi segni extrapiramidali sono fin da subito bilaterali e simmetrici; la risposta alla levodopa soddisfacente in alcuni pazienti, scarsa in altri. La distinzione tra DLB e Parkinson talvolta pu essere complessa, perch ovviamente pu anche capitare che alcuni pazienti con Parkinson vero e proprio sviluppino, in seguito, anche sintomi cognitivi: e allora quello cos', un Parkinson + demenza o una DLB?... per convenzione si diagnosticher un Parkinson+demenza se i sintomi psichiatrici compaiono oltre 12 mesi dopo quelli motori, una DLB se invece i sintomi psichiatrici compaiono entro 12 mesi. La progressione media dei segni extrapiramidali pi o meno analoga a quella dei pazienti con Parkinson. + d) sintomi associati: i pazienti con DLB soffrono di ripetute e inaspettate cadute e sincopi: secondo uno studio, 1/3 dei pazienti con DLB soffre di almeno 20 episodi di cadute o sincopi all'anno. Si pensa che questi episodi siano da mettere in relazione con un'alterazione della funzione autonoma cardiovascolare che causa ipotensione ortostatica. Dal punto di vista anatomico, la malattia a corpi di Lewy si presenta all'imaging con degenerazione pi che altro dei lobi F e T: quindi niente di particolarmente specifico, pu essere indistinguibile da una DFT o da un Alzheimer avanzato, perci l'imaging non ci aiuta molto nella diagnosi: importante il quadro clinico. Dal punto di vista istopatologico, la malattia a corpi di Lewy si chiama cos perch nel cervello di questi pazienti si riscontrano inclusi citoplasmatici costituiti dalla proteina alfa-sinucleina. Questi inclusi vengono appunto chiamati "corpi di Lewy". Questi si ritrovano in molte aree della corteccia, anche occipitale, e nelle aree dopaminergiche della sostanza nera. Dunque la diagnosi differenziale definitiva tra DLB e Alzheimer si basa proprio sull'osservazione autoptica istologica: nella DLB abbiamo corpi di Lewy, nell'Alzheimer invece ammassi neurofibrillari e placche amiloidi. Vedi, sulle slides del Sorbi, la descrizione del drammatico caso dello scrittore e pittore inglese Marvin Peake (morto nel 1968), il cui quadro clinico si identifica con quello della demenza a corpi di Lewy. Dopo l'esordio della malattia, i quadri di Peake rappresentano figure e situazioni spaventose che probabilmente sono le allucinazioni che questo poveretto vedeva.

DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE (DCB): Quest'altra patologia degenerativa dell'encefalo su descritta nel 1967 da Redbeiz, Kolodny e Richardson come una sindrome esclusivamente motoria, in cui le funzioni cognitive restavano sostanzialmente intatte: in realt poi si scoperto che entro i primi tre anni dai disturbi motori compaiono anche sintomi cognitivi, che vanno da differenti tipi di aprassia alla demenza conclamata. Infatti istopatologicamente in questa sindrome si osservano lesioni (perdita di neuroni, gliosi) sia dei gangli della base, che rendono ragione dei disturbi motori, sia dei lobi frontali, che rendono ragione delle alterazioni cognitive
vari possibili aspetti clinici della DCB: Natura dei sintomi: Disfunzioni corticali superiori: insidiosi, cronici, progressivi aprassia degli arti inizio asimmetrico aprassia orofaciale non responsivi alla levodopa aprassia nell'apertura degli occhi Disfunzioni motorie: anormalit sensitive corticali (perdita discriminazione, agrafestesia, astereognosia) distonie degli arti, bradicinesia, acinesia, rigidit fenomeno dell'arto alieno tremore a riposo o d'azione afasia mioclonie (focali o multifocali) segni di rilasciamento del lobo frontale distonia degli arti (inizialmente asimmetriche) demenza blefarospasmo Alterazioni neuropsichiatriche: anormalit oro-linguali depressione movimenti coreiformi apatia disturbi dell'eloquio (disartria monotona, anartria) ansia disturbi della postura, cadute irritabilit, agitazione alterazioni sovranucleari dello sguardo disinibizione segni focali di lesione del motoneurone superiore delusioni disturbo ossessivo-compulsivo.

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Peculiari nella DCB sono soprattutto le distonie asimmetriche degli arti superiori (NB: andiamo a vedere che cosa si intende per "distonie") associate al fenomeno dell'arto alieno (cio l'incapacit a riconoscere come proprio un arto, in particolare in assenza di controllo visivo): quindi di solito questi pazienti hanno un arto "fantasma" che si muove e si torce autonomamente, spesso anche levitando. Tipici sono anche i disturbi del linguaggio: i pazienti con DCB sono all'inizio disfasici, poi compaiono anche parafasie e finiscono afonici ed anartrici. I profili neuropsicologici mostrano alterazioni specialmente nelle prove prassiche (cio di ideazione di un movimento) e nelle prove motorie mono- o bimanuali, mentre la memoria conservata. Questo rende ragione dell'importante interessamento del lobo P in questa malattia. Inoltre frequenti nella DCB sono le alterazioni neuropsichiatriche.

PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP):


anche la PSP caratterizzata dall'associazione di sintomi cognitivi + segni motori extrapiramidali. La paralisi sopranucleare progressiva fu descritta per la prima volta negli anni '60 da Steele, Richardson e Olszewski e secondo gli studi pi recenti essa rappresenta la seconda forma pi comune di parkinsonismo dopo il Parkinson. Disturbi motori: segni extrapiramidali + paralisi nei movimenti verticali dello sguardo + (talvolta) disartria, disfagia: i pazienti con PSP presentano precocemente paralisi nella verticalit dello sguardo (da cui la "faccia perplessa"), bradicinesia e parkinsonismo bilaterale ("facies amimica": non sbattono gli occhi) e instabilit posturale dovuta alla rigidit del tronco. L'instabilit posturale aggravata proprio dalla paralisi dello sguardo, difatti se questi pazienti stanno in piedi e devono guardare verso l'alto devono per forza muovere la testa: per non sono in grado di adeguare il tono muscolare, perci spesso cadono all'indietro. Spesso (anche se non coinvolto il tronco encefalico) si ha anche una paralisi "pseudo-bulbare", cio la comparsa di disfagia e disartria, che per il paziente demente sono molto invalidanti: alla fine il paziente tetraparetico, non parla, non deglutisce... muore molto male. Anche perch di solito la terapia con levodopa non ottiene alcuna risposta. _ Disturbi cognitivi: apatia, deficit pensiero astratto, depressione, deficit di organizzazione. i pazienti con PSP presentano precocemente una sintomatologia da alterato funzionamento dei lobi frontali, perch vengono danneggiate le proiezioni dai nuclei della base a questi ultimi: perci i pazienti sono apatici, poco intuitivi, lenti nel pensare e nel parlare; questi sintomi cognitivi non si verificano nel Parkinson, almeno non precocemente, e quindi consentono la diagnosi differenziale.
Criteri clinici NINDS per la PSP: PSP definita con certezza: clinicamente PSP possibile o probabile + evidenze istologiche. PSP probabile (clinicamente definita): disordini gradualmente progressivi inizio in et > 40 anni oftalmoparesi verticale sopranucleare & instabilit posturale con cadute entro un anno dall'inizio dei sintomi PSP possibile (clinicamente probabile): disordini gradualmente progressivi inizio in et > 40 anni oftalmoparesi verticale sopranucleare oppure rallentamento della saccade verticale & instabilit posturale con cadute entro un anno dall'inizio dei sintomi.

Criteri di esclusione: storia compatibile con encefalite letargica sindrome della mano aliena, deficit sensitivi corticali, atrofia frontale o temporo-parietale allucinazioni o delusioni non dovute a una terapia dopaminergica malattia di Alzheimer sintomatologia cerebellare o importanti disautonomie segni parkinsoniani asimmetrici evidenza al neuroimaging di infarti dei gangli della base o del tronco, o di atrofia lobare morbo di Whipple, confermato dalla P.C.R.

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RIASSUNTO DEMENZE
Requisiti fondamentali per definire una demenza: deficit cognitivo che sia acquisito coinvolga domini multipli non sia associato a compromissione della vigilanza.

ALZHEIMER
sedi di lesione iniziale: ippocampo e corteccia entorinale (lobo T) sintomi/segni prevalenti iniziali: disturbi della memoria episodica e dell'apprendimento. alterazioni istopatologiche all'autopsia: placche di amiloide extracellulari formati da peptide beta-42 ammassi neurofibrillari intracellulari formati da proteina-tau

DEMENZA A CORPI DI LEWY (DLB)


sedi di lesione iniziale: lobi F e T, in generale sintomi/segni prevalenti iniziali: fluttuazioni dell'attenzione e della vigilanza allucinazioni visive sintomi extrapiramidali (parkinsonismo) bilaterali sincopi x disautonomie, cadute alterazioni istopatologiche all'autopsia: corpi di Lewy = inclusi intracitoplasmatici di alfa-sinucleina

PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP)


sedi di lesione iniziale: nuclei della base, proiezioni ai lobi frontali sintomi/segni prevalenti iniziali: paralisi verticalit dello sguardo + segni extrapiramidali bilaterali instabilit posturale, cadute segni extrapiramidali (parkinsonismo) bilaterale disartria, disfagia sindrome dis-esecutiva (demenza frontale): apatia, disinteresse...

DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE (DCB)


sedi di lesione iniziale: nuclei della base, lobo frontale, lobo parietale (pi a destra) sintomi/segni prevalenti iniziali: distonie arto alieno alterazioni linguaggio fino al mutismo (afasia, anartria) aprassia alterazioni neuropsichiatriche: apatia, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo

DEMENZE LOBARI DEL LOBO F


sedi di lesione iniziale ----> sintomi/segni prevalenti iniziali: regioni selettive di uno dei due lobi frontali ---> alterazioni del comportamento e della personalit: polo F e corteccia fronto-orbitaria -------> ipersessualit, iperressia, iperoralit regioni latero-orbitali ----------------------> ansia, depressione, disturbo ossessivo-compulsivo regioni dorsolaterali ------------------------> deficit allo stroop test, deficit di calcolo

AFASIA PRIMARIA PROGRESSIVA


sedi di lesione iniziale: regione pre-silviana dell'emisfero sinistro (lobo T e P) sintomi/segni prevalenti iniziali: afasia non fluente

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DEMENZA SEMANTICA
sedi di lesione iniziale: polo temporale sinistro, corteccia infero-temporale sinistra sintomi/segni prevalenti iniziali: anomia, deficit di identificazione oggetti (poi) deficit di comprensione del linguaggio

DEMENZA MULTI-INFARTUALE (MID)


sedi di lesione iniziale: territorio di irrorazione di un grosso vaso sintomi/segni prevalenti iniziali: esordio acuto con segni focali all'esame obiettivo neurologico; progressione "a gradini"

DEMENZA DA LESIONI DEI PICCOLI VASI SOTTOCORTICALI (DPVS)


sedi di lesione iniziale: nuclei della base, proiezioni ai lobi F sintomi/segni prevalenti iniziali: deficit funzioni attenzionali-esecutive deficit efficienza psicomotoria

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CEFALEE (prof. Sorbi)


Le cefalea o "mal di testa" il pi frequente tra tutti i dolori che affliggono il genere umano: si stima che circa l'80% della popolazione italiana soffra di almeno un attacco di cefalea nel corso della propria vita, circa un italiano su 4 ha avuto almeno un episodio di mal di testa "da analgesici" nelle ultime due settimane; circa un italiano su 10 riferisce di provare "un mal di testa molto forte, quasi insopportabile" almeno una volta l'anno; circa un italiano su 75 consulta il medico di base per il mal di testa ogni anno, il resto prende farmaci di sua iniziativa; circa un italiano su 400 ricorre al ricovero per fare esami e farsi prescrivere una terapia. Dunque fondamentale per ogni medico saper definire le diverse cefalee per trovare una terapia adeguata in ogni paziente. Purtroppo la classificazione non facile perch ci si basa quasi sempre su sintomi soggettivi, raccontati dal paziente (le uniche cefalee in cui abbiamo dei reperti obiettivi sono quelle autonomico-trigeminali, es. quella a grappolo). La prima classificazione delle cefalee, ormai obsoleta, risale al 1962 ed includeva criteri sia eziopatogenetici che clinici per molto poco precisi. _ La successiva classificazione, molto pi valida e a cui si rifanno le descrizioni che troviamo nei libri ancora oggi, quella del 1988 stata fatta dall'IHS (International Headache Society) ed ha fornito elementi utili per la diagnosi a vari livelli: primi 2 livelli diagnostici per ogni medico, 3 e 4 livello per gli specialisti. Per ogni forma di cefalea questa classificazione del 1988 ha fornito dei precisi criteri diagnostici prettamente clinici; negli anni seguenti su ognuna di queste forme sono stati fatti degli studi che ne hanno definito l'epidemiologia. _ L'attuale classificazione delle cefalee del 2004 e possiamo trovarla tutta ben dettagliata su questo sito tedesco: www.ihs-klassification.de/it qui troviamo tutti i criteri diagnostici di tutte le forme e sottoforme, un riferimento utile per quando ci troveremo di fronte ai pazienti. Sintetizzando, la classificazione del 2004 divide cos le varie forme di cefalea:

Cefalee primarie: Emicrania Cefalea di tipo tensivo Cefalea a grappolo ed altre cefalo-algie autonomico-trigeminali altre cefalee primarie Cefalee secondarie o sintomatiche: attribuita a trauma cranico e/o cervicale attribuita a disturbi vascolari cranici o cervicali attribuita a disturbi intracranici non vascolari attribuita all'uso di una sostanza o alla sua sospensione attribuita ad infezione attribuita a disturbi dell'omeostasi attribuita a disturbo psichiatrico altre non classificabili. Nevralgie facciali, dolore facciale centrale ed altre cefalee cefalea o dolore facciale attribuito a disturbi di cranio, collo, occhi, orecchie, naso, seni paranasali, denti, bocca o altre strutture faciali o craniche nevralgie craniche o dolori facciali di origine centrale
In generale la regola che un paziente che lamenta cefalea va visitato: se l'esame obiettivo generale e l'esame obiettivo neurologico non rilevano alcuna anomalia, non c' indicazione a fare alcun esame strumentale o di imaging (RM) ma bisogna inquadrare la cefalea come una delle forme primarie, di cui dobbiamo conoscere i criteri diagnostici e la terapia pi efficace.

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Per quanto riguarda l'epidemiologia delle varie forme di cefalea, vediamo la prevalenza totale "lifetime" secondo lo studio di Rasmussen del 1995: emicrania senza'aura: 9% emicrania con aura: 6% cefalea tensiva episodica: 66% cefalea tensiva cronica: 3% cefalea a grappolo: 0,1% ... cefalea associata a trauma cranico: 4% cefalea associata a malattie vascolari: 1% cefalea associata a malattie intracraniche non vascolari: cefalea associata a sostanze stupefacenti: 3% cefalea associata a intossicazione alcolica: 72% cefalea associata a febbre: 63% cefalea associata a malattie metaboliche: 22% cefalea associata a malattie del collo: 3% cefalea associata a malattie degli occhi: 1% cefalea associata a malattie delle orecchie: 0,5% cefalea associata a malattie nasali o dei seni paranasali: cefalea associata a nevralgie craniche: 0,5% cefalea non classificabile 0,3%

0,5%

15%

In generale tutte le cefalee primarie sono pi frequenti nel sesso femminile che in quello maschile, con l'esclusione della cefalea a grappolo che invece pi comune nei maschi.

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EMICRANIA:
l'emicrania una malattia cronica caratterizzata da attacchi ricorrenti di cefalea associata a sintomi neurovegetativi e sintomi di ipersensibilit. In generale la prevalenza dell'emicrania riguarda il 15-20% della popolazione generale, molto pi diffusa in Occidente che in Oriente e pi tra le femmine che tra i maschi. Ci sono degli stretti criteri clinici per definire la presenza di emicrania, definiti prima dalla classificazione IHS dell'88 e poi da quella del 2004: in generale bisogna distinguere l'emicrania con aura dall'emicrania senz'aura.
Classificazione dell'emicrania (IHS 2004): emicrania senz'aura emicrania con aura: aura tipica con cefalea emicranica aura tipica con cefalea non emicranica aura tipica senza cefalea emicrania emiplegica familiare emicrania emiplegica sporadica emicrania di tipo basilare sindromi periodiche dell'infanzia: vomito ciclico emicrania addominale vertigine parossistica dell'infanzia emicrania retinica complicanze dell'emicrania: emicrania cronica stato emicranico aura persistente senza infarto infarto emicranico epilessia indotta dall'emicrania probabile emicrania probabile emicrania senz'aura probabile emicrania con aura probabile emicrania cronica.

L'attacco emicranico: Nella maggior parte dei casi l'attacco di emicrania inizia con segni premonitori (prodromi), poi compare (eventualmente) l'aura, poi il mal di testa che si acuisce per poi diminuire molte ore dopo, e infine rimangono sintomi "postdromici". Prima di avere un attacco di emicrania la persona spesso ha fame, sbadiglia, ha percezioni intensificate della luce, dei rumori e degli odori, non va in bagno (ritenzione idrica); poi eventualmente (nel 20% dei casi) compare l'aura (transitori sintomi visivi e/o sensitivi e/o del linguaggio di durata 5'-60') e poco dopo la cefalea: durante il mal di testa emicranico la persona prova spesso nausea ed eventualmente vomita, soffre di fotofobia, fonofobia e osmofobia, ha bisogno di riposo e di stare al buio in un ambiente silenzioso; finito l'attacco di mal di testa la persona stanca e tende spesso ad andare in bagno (sollecitata la diuresi). Prima della cefalea: aura: fase prodromica (60% degli attacchi) (20% degli attacchi) alterazioni dell'appetito sintomi visivi + o alterazioni della vigilanza sintomi sensitivi + o alterazioni dell'umore disturbi del linguaggio durante la cefalea: sintomi associati nausea, vomito fotofobia e fonofobia dopo la cefalea: fase postdromica (90% degli attacchi) letargia, spossatezza astenia difficolt di concentrazione irritabilit / euforia inappetenza

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EMICRANIA SENZ'AURA
(prevalenza "lifetime": 9% della popolazione generale, secondo Rasmussen) IHS 2004 Definizione: sindrome clinica caratterizzata da cefalea con caratteristiche specifiche e sintomi associati. IHS 2004 Descrizione: l'emicrania senz'aura un disordine caratterizzato da cefalea ricorrente che si manifesta in attacchi della durata di 4-72 ore. Caratteristiche tipiche (non necessarie) della cefalea da emicrania sono: la localizzazione unilaterale, la qualit pulsante, l'intensit moderata o severa, l'aggravamento provocato dall'attivit fisica di routine, l'associazione con nausea e/o vomito o con fotofobia & fonofobia.

Criteri Diagnostici di ESA (Emicrania Senz'aura) IHS 2004: almeno 5 attacchi di cefalea che soddisfino i seguenti criteri: - durata da 4 a 72 ore - dolore con almeno due caratteristiche sulle seguenti quattro: localizzazione unilaterale qualit pulsante intensit medio-severa aggravato da attivit fisica routinaria o tale da costringere ad evitarla - almeno 1 sintomo associato tra nausea e/o vomito fotofobia e fonofobia - non deve essere attribuibile ad altra patologia*.
si indaga con l'esame obiettivo generale e neurologico.

Dunque, come detto all'inizio, i cardini dell'emicrania sono attacchi ricorrenti di mal di testa associati a sintomi neurovegetativi e sintomi da ipersensibilit. Questo pu esserci utile per sapere quali domande fare ad un paziente che riferisce mal di testa. Riguardo al DOLORE, nell'emicrania il mal di testa deve durare da 4 a 72 ore (nelle emicranie dei bambini anche meno: fino a un'ora), escludendo le ore di sonno. Nella maggior parte dei casi supera le 24 ore. Il dolore tipicamente (non necessariamente) di tipo pulsante, anche se pu essere continuo, e di intensit moderata o severa (solo il 7% dei pazienti emicranici riferisce un mal di testa "lieve"); di solito il mal di testa unilaterale, localizzato da un solo lato; la frequenza degli attacchi non un criterio diagnostico che differenzia l'emicrania da altre forme di cefalea. Riguardo ai SINTOMI NEUROVEGETATIVI, nell'emicrania spesso al dolore si associano nausea, vomito, ipotensione, pallore, brividi, sudorazione profusa. Riguardo ai SINTOMI DA IPERSENSIBILITA' nell'emicrania il paziente prova spesso fotofobia, fonofobia, osmofobia e cinetosi (= il muoversi gli provoca fastidio). Gli attacchi di emicrania possono essere pi o meno frequenti anche perch spesso sono scatenati da determinate situazioni: fattori ormonali: menarca, ciclo, pillola, menopausa fattori endogeni: ritmo sonno-veglia (poche ore di sonno), febbre, posture a testa in gi, ipertensione fattori alimentari: alcool, cioccolato, formaggi, agrumi etc. fattori ambientali: stress, viaggi, clima, traumi, sforzi fisici fattori farmacologici: calcio-antagonisti, vasodilatatori fattori metabolici: digiuno, disidratazione, ipossia. Il paziente durante un attacco di emicrania cerca di alleviare il dolore con i "fattori allevianti": compressione locale, riposo, buio, silenzio, sonno, freddo. La frequenza degli attacchi emicranici, abbiamo detto, variabile: non un criterio diagnostico per importante perch inficia la qualit di vita del paziente e condiziona la scelta della terapia. Circa il 10% dei pazienti emicranici riferisce pi di un attacco alla settimana, circa il 40% 2-4 attacchi al mese, circa il 32% 1 attacco al mese, circa il 17% meno di 1 attacco al mese. Altri aspetti particolari dell'emicrania senz'aura: E' una patologia gravata da forte familiarit: circa il 50% dei pazienti emicranici presenta un parente affetto da emicrania. Nel 75% dei casi esordisce tra i 10 e i 30 anni.

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EMICRANIA CON AURA


(prevalenza "lifetime": 6% della popolazione generale, secondo Rasmussen) L'emicrania con aura rappresenta circa il 20% delle forme di emicrania (l'altro 80% senz'aura). La classificazione del 2004 fa una "sottoclassificazione" dell'emicrania con aura, distinguendo:

Criteri Diagnostici di ECA (Emicrania Con Aura) IHS 2004: a) Aura tipica con cefalea emicranica: almeno 2 attacchi che soddisfino i seguenti criteri: - presenza di almeno uno dei seguenti tre sintomi in assenza di deficit motori: a) sintomi visivi completamente reversibili, positivi (luci tremolanti, macchie, linee) e/o negativi (es. perdita del visus); b) sintomi sensitivi completamente reversibili, positivi (es. punture di spilli) e/o negativi (es. ipoestesia) c) disturbi del linguaggio completamente reversibili - presenza di almeno due delle seguenti tre caratteristiche: e) che i disturbi visivi siano omonimi o quelli sensitivi siano unilaterali; f) che almeno un sintomo dell'aura si sviluppi gradualmente in pi di 5 minuti e/o che diversi sintomi si susseguano in oltre 5 minuti; g) che ogni sintomo duri pi di 5 minuti e meno di 60 minuti. - presenza di una cefalea che soddisfi i criteri di durata, caratteristiche e sintomi associati per emicrania senz'aura, inizi durante l'aura o la segua entro 60 minuti. - non deve essere attribuibile ad altra condizione o patologia*.
* si indaga con l'esame obiettivo generale e neurologico.

b) Aura tipica con cefalea non emicranica: come sopra, per in presenza di una cefalea che non soddisfa i criteri B-D per emicrania senz'aura, o perch il dolore dura troppo o troppo poco, o perch non ci sono almeno due caratteristiche tipiche su quattro, o perch non c' almeno un sintomo tipico su due. c) Aura tipica senza cefalea: come sopra, per senza che si manifesti cefalea durante l'aura n nei successivi 60 minuti.
Nel caso dell'emicrania con aura i fattori scatenanti sono meno chiari rispetto a quella senz'aura: il ciclo mestruale sembra essere poco importante, mentre invece un ruolo scatenante ce l'hanno i contraccettivi orali e la gravidanza. E' stato segnalato che l'associazione di aura emicranica + contraccettivi orali + fumo aumenta il rischio di malattie cardiovascolari. Importanti DD dell'aura emicranica: con l'epilessia occipitale (nell'epilessia occipitale durata dei sintomi visivi pi breve; ripetizione pi volte al giorno; i fenomeni positivi sono colorati, non in bianco e nero; spesso si verifica generalizzazione della crisi con perdita di coscienza). con un TIA (sviluppo graduale dei sintomi in almeno 5', assenza di sintomi motori associati, et e FR del paziente che abbiamo di fronte, associazione con cefalea).

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Forme particolari di emicrania senz'aura: EMICRANIA 'MESTRUALE': molto spesso le donne fertili durante il ciclo lamentano mal di testa, per il termine 'emicrania mestruale' comunemente mal utilizzato perch non si tiene conto dei criteri clinici con cui si definisce l'emicrania. Infatti in letteratura la prevalenza dell'emicrania 'mestruale' oscilla dal 4% al 73% nei diversi studi, questi dati dunque sono inattendibili. La classificazione IHS del 2004 ha cercato di risolvere il problema distinguendo tre forme diverse di emicrania legata al ciclo: a) Pure Menstrual Migraine withour Aura (PMM) = Emicrania mestruale "pura" senz'aura: gli attacchi emicranici si manifestano esclusivamente nel periodo mestruale, nei giorni da -2 a +3 di mestruazione, in almeno 2 su 3 periodi mestruali e in nessun altro periodo del ciclo. b) Menstrually-Related Migraine without aura (MRM) = Emicrania senz'aura mestrualmente correlata: gli attacchi emicranici si manifestano anche nel periodo mestruale ma non solo: possono manifestarsi nei giorni da -2 a +3 di mestruazione in almeno 2 su 3 periodi mestruali ma anche in altri periodi del ciclo. c) Non-Menstrually Related Migraine withour aura (NMM): quando l'emicrania non coinvolge almeno 2 periodi mestruali su 3 un'emicrania come tutte le altre, non legata alla mestruazione. In genere la PMM o emicrania mestruale "pura" presenta attacchi che durano pi a lungo e sono pi difficili da trattare rispetto alla RMM o emicrania "correlata alla mestruazione". EMICRANIA SENZ'AURA DEL BAMBINO: Nei bambini ammesso che gli attacchi emicranici durino di meno rispetto a quelli dell'adulto: 2-4 ore con un minimo di un'ora (nota 3 dell'IHS). Gli attacchi emicranici del bambino inoltre si caratterizzano per essere spesso bilaterali e frontali, per essere associati a sintomi gastrointestinali importanti ("emicrania addominale") e perch il sonno di solito ha un importante effetto terapeutico. _ Coloro che soffrono di emicrania da bambini vanno incontro con l'et a una remissione spontanea nel 30% dei casi o comunque ad un grande miglioramento in un altro 50% dei casi; solo nel 5% dei casi l'emicrania peggiora con la crescita. Fisiopatologia dell'emicrania: l'ipotesi attuale sulla patogenesi dell'emicrania che vi sia una vasodilatazione dei vasi meningei, che causerebbe il rilascio di determinati neuropeptidi: questi neuropeptidi attivano le fibre trigeminali nocicettive e da queste parte l'impulso ascendente che raggiunge il talamo e la corteccia somatosensoriale (lobo P). Fisiopatologia dell'aura: Il fenomeno dell'aura emicranica si spiega con il substrato fisiopatologico della Cortical Spreading Depression (CSD), descritta da Leo nel 1944 in studi sulla corteccia di coniglio. La CSD un evento neurovascolare caratterizzato da un'onda di depolarizzazione neuronale e gliale che si propaga dai lobi occipitali della corteccia cerebrale in direzione anteriore, alla velocit di 3-5 mm/minuto. Questa depolarizzazione accompagnata da un'iniziale aumento regionale del flusso ematico cerebrale seguito da un'ipoperfusione; questa vasodilatazione seguita da ipoperfusione si propaga parallelamente alla depolarizzazione ed alla base dei sintomi dell'aura emicranica.

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CEFALEA TENSIVA
La cefalea tensiva il tipo di cefalea primaria pi frequente in assoluto: la prevalenza "lifetime" secondo Rasmussen sarebbe del 66% della popolazione generale. La caratteristiche tipiche della cefalea tensiva sono la localizzazione bilaterale, il tipo di dolore gravativo-costrittivo e costante, l'intensit lieve o moderata, la durata molto variabile degli attacchi (da 30 minuti a 7 giorni). I sintomi associati al dolore della cefalea tensiva sono scarsi o assenti: tutt'al pi ci pu essere una lieve fotofobia o fonofobia associata agli attacchi pi intensi ma comunque questi due sintomi non compaiono mai assieme (mentre invece nell'emicrania c' fotofobia e fonofobia). La cefalea tensiva, con il suo dolore di intensit lieve-media e gli scarsi sintomi associati, non comporta una grave limitazione funzionale, a differenza dell'emicrania e della cefalea a grappolo: il paziente di solito continua ad andare a lavorare, a muoversi etc. Non sente il bisogno di isolarsi e di andare a letto o in un ambiente silenzioso. A seconda della frequenza degli attacchi, la classificazione IHS del 2004 distingue: cefalea tensiva episodica sporadica (o infrequente) associata a dolorabilit dei muscoli pericranici non associata a dolorabilit dei muscoli pericranici cefalea tensiva episodica frequente associata a dolorabilit dei muscoli pericranici non associata a dolorabilit dei muscoli pericranici cefalea tensiva cronica associata a dolorabilit dei muscoli pericranici non associata a dolorabilit dei muscoli pericranici. Criteri diagnostici di cefalea tensiva episodica sporadica (IHS 2004): almeno 10 episodi che si siano ripetuti con frequenza < 1 giorno / mese di cefalea di durata da 30' a 7 giorni associata ad almeno due di queste quattro caratteristiche - cefalea di tipo gravativo-costrittivo (non pulsante) - intensit lieve o moderata (pu inibire ma non impedire l'attivit fisica) - localizzazione bilaterale - nessun aggravamento della cefalea con attivit fisica di routine. e in presenza di entrambe queste condizioni: assenza di nausea e di vomito (pu esserci anoressia) possibili fotofobia o fonofobia, ma non contemporaneamente. Criteri diagnostici di cefalea tensiva episodica sporadica (IHS 2004): almeno 10 episodi che si siano ripetuti con frequenza da 1 a 15 giorni al mese. Caratteristiche uguali. Criteri diagnostici di cefalea tensiva episodica sporadica (IHS 2004): almeno 10 episodi che si siano ripetuti con frequenza > 15 giorni / mese. Caratteristiche uguali. Causa della cefalea tensiva: ??? Forse vi sono fattori psicologici in causa: i pazienti gravati da stress psico-sociali tendono a soffrire pi di cefalea tensiva episodica che cronica, gli ansiosi ugualmente di entrambe, i depressi pi spesso soffrono di cefalea tensiva cronica, preferibilmente senza contrazione muscolare. Terapia della cefalea tensiva: linee-guida: importante identificare eventuali fattori scatenanti o favorenti, ricercare eventuali patologie associate e (come per l'emicrania) tenere un diario per monitorizzare l'andamento della cefalea e le sue caratteristiche. Anche per la cefalea tensiva esiste una terapia sintomatica e, nel caso in cui sia cronica, una terapia di profilassi. Per la terapia sintomatica della cefalea tensiva i farmaci pi indicati sono i FANS: paracetamolo, aspirina, ketoprofene, naproxene, ibuprofene (meglio evitare l'associazione paracetamolo+codeina per il rischio di abuso). In alternativa ai FANS possono essere utili anche i miorilassanti (es. tizanidina) e le benzodiazepine. Per la terapia di profilassi invece il farmaco pi efficace un antidepressivo triciclico: l'amitriptilina. E' molto efficace, il problema che ovviamente essendo un triciclico ha degli effetti collaterali specialmente di tipo anticolinergico. Si sta cominciando adesso a provare gli antiepilettici anche nella cefalea tensiva.

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ALTRE EMICRANIE:
Tra le cefalee primarie, le pi rare (prevalenza circa 1 su 1.000) e anche le pi gravi sono quelle che fanno parte del gruppo delle TACs (= Trigeminal-Autonomical Cefalalgias): sono delle cefalee caratterizzate dall'associazione con dolore facciale e con sintomi autonomici.

Cefalea a grappolo e altre cefalalgie autonomico-trigeminali: IHS 2004 Cefalea a grappolo (Cluster Headache) episodica cronica Emicrania parossistica episodica cronica Sindrome SUNCT (Shortlasting Unilateral Neuralgiform headache with Conjunctival Injection and Tearing)

Cefalea a Grappolo ("Cluster Headache")


prevalenza "lifetime" circa 0,1% della popolazione generale, secondo Rasmussen. Rispetto alle altre cefalee si distingue anche perch pi frequente nei pazienti maschi rispetto alle femmine e perch gli attacchi tendono ad avvenire sempre nelle stesse ore della giornata ----> in base a questo stato sospettato un coinvolgimento dell'ipotalamo, in particolare del nucleo soprachiasmatico. Questa ipotesi stata confermata da studi fatti con la PET: durante l'attacco di cefalea a grappolo si "accende" l'ipotalamo.

Cluster Headache Criteri Diagnostici: (IHS 2004)


cefalea che ha tutte le seguenti caratteristiche: - forte dolore unilaterale in sede orbitale, sopraorbitale, temporale che dura da 15' a 3 ore; - si ripete da una volta ogni due giorni fino a otto volte al giorno; - associato ad almeno uno dei seguenti sintomi di accompagnamento: lacrimazione, congestione nasale, rinorrea, sudorazione frontale o faciale, miosi, ptosi palpebrale, edema palpebrale, iniezione congiuntivale, oppure senso di agitazione e mancato riposo durante il mal di testa. _ La cluster headache pu avere andamento a) episodico: gli attacchi si susseguono in periodi da 7 giorni fino a un anno ma sono separati da un intervallo libero di almeno 1 mese; b) cronico: gli attacchi si susseguono per pi di un anno senza intervalli liberi oppure con intervalli liberi pi brevi rispetto a un mese.
Questa malattia si chiama cefalea "a grappolo" proprio per il suo andamento temporale, caratterizzato da crisi subcontinue (il "periodo-grappolo", appunto, con tante "crisi-acini") che si alternano a intervalli di benessere molto lunghi (almeno nella forma episodica). La cefalea a grappolo tra le cefalee primarie la pi dolorosa e invalidante ma anche quella pi facile da diagnosticare perch si associa a sintomi ben riconoscibili dal medico, il paziente durante l'attacco ha proprio una facies tipica: si regge la testa con la mano dal lato dolente, molto sofferente, ha un occhio gonfio e lacrimante e con la congiuntiva iniettata di sangue, perde liquido dalla narice di quel lato... insomma, facilmente riconoscibile.

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Emicrania Parossistica:
l'emicrania parossistica molto simile alla cefalea a grappolo ma con la differenza che gli attacchi sono pi brevi: durano da 2' a 30', si verificano almeno 5 volte al giorno e rispondono solo e soltanto all'indometacina.

Emicrania Parossistica Criteri Diagnostici:

(IHS 2004)

almeno 20 attacchi con le seguenti caratteristiche: - dolore di intensit severa con localizzazione unilaterale orbitaria, sovraorbitaria e/o temporale sempre dallo stesso lato di durata dai 2' ai 30' minuti; - associazione con almeno uno dei seguenti sintomi: iniezione congiuntivale e/o lacrimazione, congestione nasale e/o rinorrea, edema palpebrale, sudorazione frontale o del volto, miosi e/o ptosi palpebrale. - frequenza almeno 5 attacchi al giorno per pi della met del periodo sintomatico - risposta assoluta all'indometacina - esclusione di cause organiche mediante diagnostica strumentale. _
L'emicrania parossistica pu avere andamento a) episodico: gli attacchi si susseguono in periodi da 7 giorni fino a un anno ma sono separati da un intervallo libero di almeno 1 mese; b) cronico: gli attacchi si susseguono per pi di un anno senza intervalli liberi oppure con intervalli liberi pi brevi rispetto a un mese. Anche l'emicrania parossistica pu avere un decorso "episodico" o "cronico", anch'essa pi frequente nei maschi; per a differenza della cefalea a grappolo gli attacchi non si verificano sempre nelle stesse ore del giorno.

SUNCT (Shortlasting Unilateral Neuralgiform headache with Conjunctival Injection and Tearing )
La SUNCT una variante i cui attacchi sono "puntiformi" e numerosissimi: si verificano fino a 200 episodi/giorno di forte dolore orbitario o temporale della durata da 5 secondi fino a 6 minuti, accompagnato da iniezione congiuntivale e lacrimazione dal lato del dolore. Il dolore della SUNCT ricorda molto, per intensit e durata, quello della nevralgia essenziale del trigemino; si differenzia per per la presenza di iniezione congiuntivale e lacrimazione.

SUNCT Criteri Diagnostici:

(IHS 2004)

almeno 20 attacchi con le seguenti caratteristiche: - dolore di intensit severa con localizzazione unilaterale orbitaria o temporale, trafittivo pulsante, della durata da 5 a 240 secondi; - associato a iniezione congiuntivale e lacrimazione presenti dal lato del dolore; - frequenza degli attacchi: da 3 a 200 attacchi al giorno - esclusione di cause organiche mediante la diagnostica strumentale.
Cefalea a grappolo genere (F-M) 4:1 durata di ogni attacco: 15-180 minuti frequenza degli attacchi: 0,5 - 8 volte / giorno segni autonomici associati: + intervalli liberi: + SUNCT Nevralgia del trigemino 2-3:1 F>M 5 240 secondi < 10 'secondi da 3 a 200 al giorno pochi o molti + no +

In generale, quali farmaci abbiamo a disposizione per il trattamento delle cefalee: FANS, triptani, ergotaminici, antiemetici, antidepressivi triciclici, antiepilettici... La diagnosi differenziale delle varie forme di cefalea importante proprio perch ognuna risponde meglio a farmaci diversi.

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TERAPIA dell'EMICRANIA:
nell'emicrania importante definire se basta una terapia sintomatica, cio un farmaco da prendere quando comincia l'attacco, oppure se bisogna abbinare una terapia di profilassi, cio un farmaco da prendere cronicamente per evitare che gli attacchi si manifestino. Dipende dalla frequenza degli attacchi emicranici: Indicazione ad una terapia solo sintomatica: meno di 2 attacchi di cefalea emicranica al mese, per un totale di meno di 4 giorni di cefalea emicranica al mese. Indicazione ad una terapia di profilassi: pi di 2 attacchi di cefalea emicranica al mese. 1) TERAPIA SINTOMATICA dell'EMICRANIA: Nella terapia sintomatica dell'emicrania importante scegliere un principio attivo ed assumerlo il pi presto possibile quando si manifestano i sintomi dell'attacco. Se nausea e vomito sono gravi, ricorrere a vie parenterali di somministrazione. E' importante fornire al paziente un farmaco di soccorso, da assumere nel caso in cui il primo non gli faccia niente, e dirgli di monitorare la risposta con un diario: cos si vede come si modifica l'intensit e la durata dell'attacco emicranico in seguito all'assunzione dei farmaci. La Societ Italiana per le Cefalee suggerisce, quando vediamo il paziente la prima volta, di cominciare il trattamento con analgesici o FANS. Se non sono sufficienti, associare un antiemetico. Se gli attacchi persistono si passa ai farmaci pi efficaci, cio i triptani, eventualmente in associazione con gli antiemetici se la cefalea associata tra gli altri sintomi a vomito. Se neanche i triptani migliorano i sintomi si passa agli ergotaminici, per di solito non c' bisogno. Questo approccio per ha un problema: se non lo curi subito o se almeno non migliori subito i suoi sintomi, cosa probabile con i soli FANS, il paziente perde la fiducia nel medico e va da un altro! Allora si pu decidere con quale farmaco cominciare a seconda della limitazione funzionale della cefalea, quantificabile con il questionario MIDAS (Migraine Disabilty Assessment Score) (ideato da D'Amico, un italiano grande studioso delle cefalee): se la cefalea risulta essere lieve o moderata (stadi MIDAS I-II) si comincia con FANS eventualmente associati ad antiemetici; se la cefalea risulta particolarmente invalidante (stadi MIDAS III-IV), si parte subito con i triptani. I triptani sono i farmaci pi efficaci nel trattamento dell'emicrania, perch agiscono a pi livelli sulla sua patogenesi: provocano vasocostrizione selettiva dei vasi meningei (recettore 5HT1-B), inibiscono il rilascio dei neuropeptidi delle vie nocicettive (recettore 5HT1-D) interferiscono a livello centrale con gli stimoli dolorosi captati dal nucleo della radice discendente del trigemino. Il capostipite dei triptani il sumatriptan, che ancora oggi quello pi usato. La scelta del sumatriptan o di un altro triptano dipende anche dalla durata degli attacchi del paziente: il sumatriptan ha un'emivita di 6 ore, il flovatriptan un'emivita molto pi lunga perci se il paziente ha degli attacchi che durano molto gli si d quest'altro. Inoltre ci sono formulazioni di triptani anche per somministrazione intramuscolo o sottocute, nel caso in cui il paziente soffra di nausea e vomito gravi da non poter inghiottire le capsule o le fiale. Altra cosa importante nella terapia sintomatica dell'emicrania fornire un farmaco di soccorso, cos nel caso in cui il primo farmaco non sia efficace il paziente pu prenderne un altro: di solito un altro triptano come il rizatriptan. Gli effetti collaterali dei triptani sono di solito poco frequenti, per questi farmaci hanno delle controindicazioni specialmente cardiovascolari: difatti avendo un effetto vasocostrittore sono controindicati nei soggetti cardiopatici ed ipertesi. Inoltre i triptani possono avere effetti teratogeni: non devono essere usati in gravidanza.

Molto impiegati nel trattamento sintomatico dell'emicrania sono ovviamente anche i FANS: naproxene, ibuprofene (il Moment(R)), l'aspirina; in Italia il nimesulide (Aulin(R)), che per in realt non sarebbe indicato.
I FANS sono indicati per attacchi emicranici di intensit lieve o moderata (MIDAS I-II) mentre soltanto nel caso in cui i triptani siano controindicati perch il paziente iperteso o cardiopatico si devono usare in crisi di forte intensit (MIDAS III-IV). Per la loro efficacia fondamentale la pronta somministrazione all'esordio dell'attacco. Meglio evitare gli analgesici di combinazione tra FANS e oppioidi (es. paracetamolo+codeina) perch c' il rischio di abuso.

Gli antiemetici (metoclopramide, domperidone) si possono tranquillamente associare ai triptani o ai FANS senza pericolo di effetti collaterali ogniqualvolta questi non siano stati sufficienti a controllare la nausea o il vomito. Gli ergotaminici (ergotamina, diidroergotamina) sono una terza scelta rispetto ai triptani e ai FANS per trattare le crisi di forte intensit (MIDAS III-IV): l'uso degli ergotaminici inoltre deve essere 115

limitato a crisi in cui si abbia una bassa frequenza di attacchi emicranici (1-2 al mese) perch se si assumono troppo spesso c' il rischio che diano dipendenza.
Inoltre anch'essi, come i triptani, sono controindicati in soggetti cardiopatici, ipertesi non controllati e in gravidanza, perci si usano solo nei pochi soggetti a cui i triptani non hanno fatto proprio niente. 2) TERAPIA di PROFILASSI dell'EMICRANIA come detto indicata solo se il paziente riferisce oltre 2 attacchi emicranici al mese. Il farmaco pi efficace nella profilassi degli attacchi emicranici, che costituisce attualmente la prima scelta il topiramato, un antiepilettico. Il topiramato un farmaco nato inizialmente come inibitore della gluconeogenesi ma si rivelato inefficace; invece ottimo come antiepilettico "in senso lato" perch blocca i canali del Na+ e quelli del Ca++ voltaggio-dipendenti, facilita il rilascio di GABA e ostacola quello di glutammato. Dose standard: 100 mg. Purtroppo un farmaco che ha un sacco di effetti collaterali: rallentamento psichico, depressione, "difficolt nel trovare le parole" e calo dell'appetito con importante dimagrimento: i pazienti in terapia con topiramato diventano proprio meno golosi, smettono del tutto di mangiare carboidrati e dimagriscono anche di 10 kg in 2 mesi. E' stato fatto uno studio in cui pazienti in terapia con topiramato venivano fatti passare davanti a tavoli di un buffet e si vede che non si fermano interessati, a differenza dei controlli. Per questa ragione attualmente il topiramato si sta provando ancbe per la terapia dell'obesit. Prima del topiramato il farmaco di prima scelta per la profilassi era un altro antiepilettico di largo uso, il valproato: dosi standard 600-1.000 mg/die. Anche questo molto efficace e gli effetti collaterali sono poco frequenti, per (a parte il fatto che non si pu usare in gravidanza) il problema che al contrario del topiramato il valproato fa ingrassare, provoca aumento di peso e quindi non molto gradito soprattutto alle donne (e il sesso F quello in cui l'emicrania ha maggior incidenza). In alternativa agli antiepilettici, specialmente nei pazienti depressi, anche gli antidepressivi triciclici funzionano bene, il problema che hanno pi effetti collaterali di tipo anticolinergico.

TERAPIA della CEFALEA TENSIVA:


importante identificare eventuali fattori scatenanti o favorenti, ricercare eventuali patologie associate e (come per l'emicrania) tenere un diario per monitorizzare l'andamento della cefalea e le sue caratteristiche. Anche per la cefalea tensiva esiste una terapia sintomatica e, nel caso in cui sia cronica, una terapia di profilassi. Per la terapia sintomatica della cefalea tensiva i farmaci pi indicati sono i FANS: paracetamolo, aspirina, ketoprofene, naproxene, ibuprofene (meglio evitare l'associazione paracetamolo+codeina per il rischio di abuso). In alternativa ai FANS possono essere utili anche i miorilassanti (es. tizanidina) e le benzodiazepine. Per la terapia di profilassi invece il farmaco pi efficace un antidepressivo triciclico: l'amitriptilina. E' molto efficace, il problema che ovviamente essendo un triciclico ha degli effetti collaterali specialmente di tipo anticolinergico. Si sta cominciando adesso a provare gli antiepilettici anche nella cefalea tensiva.

TERAPIA della CEFALEA A GRAPPOLO:


Per la terapia dell'attacco acuto di cefalea a grappolo il farmaco di prima scelta il sumatriptan: il suo impiego supportato da evidenze di grado A. Un'evidenza di grado B supporta l'impiego dell'ossigeno-terapia; invece nessun altro farmaco si rivelato per ora efficace. Per la terapia di profilassi della cefalea a grappolo molto efficace il verapamil, un calcio-antagonista usato anche come antianginoso. Un altro farmaco interessante per prevenire gli attacchi di cluster headache la melatonina. Purtroppo, dal momento che la cefalea a grappolo la meno frequente delle cefalee primarie, c' poco interesse farmacologico nel trovarne la causa e studiare delle terapie apposite, per questo stata poco studiata rispetto alle altre. Per l'ipotesi patogenetica che l'attivazione trigeminale ed autonomica partisse dal nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo ha portato allo sviluppo di una terapia di stimolazione neurochirurgica: cos, nei pazienti con cluster headache in cui i farmaci sono inefficaci, si pu fare un intervento neurochirurgico di elettrostimolazione del nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo, proprio come si fa per i gangli della base nel Parkinson o nelle distonie. Similmente a quanto accade nelle distonie, i benefici compaiono con mesi di distanza. Il primo gruppo a fare questi interventi stato uno di Milano nel 1997.

TERAPIA dell'EMICRANIA PAROSSISTICA:


indometacina per definizione risponde sempre e solo a questa.

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PATOLOGIA VASCOLARE DEL SNC


L'ICTUS CEREBRALE
L'ictus cerebrale rappresenta, nei Paesi economicamente avanzati, la 2a causa di morte e la 1a causa di invalidit. In Italia si verificano ogni anno 200.000 casi di ictus (sommando i primi eventi e le recidive) e si contano circa 800.000 persone colpite da ictus; la spesa del nostro sistema sanitario per l'ictus di circa 3,5 miliardi di euro all'anno. Negli ultimi vent'anni sono stati fatti passi da gigante per quanto riguarda le conoscenze sulla Prevenzione, sulla Terapia, sul Ricovero e sulla Riabilitazione dei pazienti con ictus: purtroppo per il nostro Paese non sta sfruttando a pieno questi progressi per via di limiti di comunicazione, di organizzazione e di risorse. Infatti oggi disponibile una terapia piuttosto efficace per i pazienti colpiti da ictus: la trombolisi con Alteplase (cio rtPA: attivatore tessutale del plasminogeno ricombinante): una terapia che, se eseguita entro 3 ore dall'evento, conferisce un 60% di probabilit di ritornare ad una vita normale. Il problema per che solamente il 30% delle persone colpite da ictus vengono soccorse in tempo perch gli venga somministrato questo trattamento entro 3 ore: questo perch non c' abbastanza informazione su quali siano i sintomi dell'attacco ischemico cerebrale e quindi le persone spesso non li riconoscono. Invece ad esempio in Svizzera c' una campagna di informazione molto efficace. Altra cosa fondamentale: dopo che una persona ha subito un evento ischemico cerebrale, dovrebbe essere ricoverata in un reparto apposito, la "stroke unit", dove viene adeguatamente monitorata e dove pu avvalersi del trattamento da parte di una equipe multidisciplinare formata da medici e infermieri appositamente addestrati, da fisioterapisti, logopedisti etc. Il ricovero in un ambiente di questo tipo aumenta la probabilit di un recupero completo di un ulteriore 10%. Purtroppo solo in pochi ospedali d'Italia esiste un reparto del genere perch molte autorit politiche non ritengono opportuno investire denaro in questo tipo di struttura; eppure l'ictus una patologia estremamente pesante per la societ. L'ICTUS si manifesta con l'improvvisa comparsa di sintomi di danno focale dell'encefalo, ad esempio: paresi o paralisi di uno o pi arti perdita di sensibilit ad un arto paresi di una emifaccia inferiore afasia non fluente (incapacit di elaborare il linguaggio) afasia percettiva (incapacit di comprendere il linguaggio altrui) forte cefalea improvvisa mai provata prima (sintomo di emorragia subaracnoidea) emianopsia (perdita di vista in un campo visivo) amaurosi (perdita totale di vista da un occhio) paresi, paralisi o perdita di sensibilit a livello di uno o pi arti; disturbi del campo visivo; disturbi dell'equilibrio, etc. Pu essere dovuto ad un evento ischemico o ad un evento emorragico:

ICTUS: a) ISCHEMICO (80%) b) EMORRAGICO (20%)

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ICTUS ISCHEMICO: (prof Iniziatari)


Per quanto riguarda gli eventi ischemici bisogna distinguere due tipi di manifestazioni: l'ictus ischemico vero e proprio e il TIA (= transient ischemic attack), definito come "comparsa improvvisa di sintomi di danno focale dell'encefalo che spariscono nell'arco di 60 minuti". In realt il limite di tempo che sancisce lo "spartiacque" fra TIA ed ictus molto controverso: fino a poco tempo fa era fissato in 24 hh, adesso invece si parla di ictus se i sintomi durano pi di un'ora. Comunque sia, pi un TIA prolungato, pi lascia segni di lesioni cerebrali visibili ad una RM. Il concetto fondamentale da tenere sempre in mente che la persona che ha subito un TIA ha un'elevatissimo rischio di avere un ictus gi nei giorni seguenti: rischio del 30% nei successivi 30 giorni, del 12-13% da un mese a un anno dopo, del 25-30% da uno a cinque anni dopo. Ci implica che la persona che ha subito un TIA debba essere assolutamente sottoposta ad un'accurata indagine diagnostica per chiarirne la patogenesi e poi bisogna attuare le opportune misure di prevenzione secondaria: terapie farmacologiche, interventi chirurgici eccetera.

CAUSE DI ICTUS ISCHEMICO: aterotrombosi (50%) embolia cardiogena (20%) infarto lacunare (25%)
altri ( 5%)
dissecazione arteriosa arteriti coagulopatie emopatie Le cause principali sono le prime tre, che insieme spiegano almeno l'80% degli ictus ischemici; la dissecazione di arterie coronarie o cerebrali un evento per fortuna raro che spesso riguarda giovani sportivi; le arteriti di vasi intracranici sono eventi molto pi rari rispetto alle prime tre grandi cause. - L'ictus "aterotrombotico" si realizza in seguito a trombosi di una placca aterosclerotica localizzata su una grossa arteria (in genere la carotide comune, oppure il distretto vertebro-basilare). Conosciamo la patogenesi dell'aterosclerosi e sappiamo che le placche ateromasiche possono ulcerarsi; dopo l'ulcerazione facile che sulla placca si formi un trombo e da questo trombo possono distaccarsi degli emboli che "migrano" ad occludere delle arterie intracraniche. Questi emboli spesso sono friabili e l'ostruzione pu risolversi con la loro rapida disgregazione: questo il meccanismo alla base del TIA. - L'ictus "cardioembolico" avviene in pazienti con fibrillazione atriale; nei portatori di protesi valvolari cardiache (specialmente meccaniche) nel post-infarto del miocardio, per indebolimento della parete ventricolare e formazione di un aneurisma che favorisce il ristagno di flusso e quindi la formazione di trombi. I trombi che si formano a livello delle cavit cardiache sono particolarmente voluminosi e da questi si distaccano grossi emboli che molto spesso vanno ad occludere l'arteria cerebrale media, ramo della carotide interna responsabile dell'irrorazione dei 2/3 della corteccia cerebrale: per questo gli ictus cardioembolici spesso hanno una prognosi molto severa. Ovviamente per la prevenzione dell'ictus cardioembolico fondamentale la terapia anticoagulante orale nei pazienti con fibrillazione atriale o con protesi meccaniche. - L'"infarto lacunare" consiste in un processo progressivo di arteriolosclerosi di piccole arterie intracraniche, del diametro di 0,5-1 mm, causato dall'ipertensione arteriosa cronica. Nei pazienti ipertesi (o almeno in alcuni di essi) si realizza questo processo di arteriolosclerosi di queste piccole arterie il cui lume viene quindi occluso col passare degli anni: questo porta a progressiva ischemia dei distretti cerebrali a valle, col risultato che le persone sviluppano disabilit e "demenza" che in realt ha un'origine vascolare. Nei pazienti che hanno subito un ictus ischemico da infarto lacunare la terapia anticoagulante controindicata, perch c' il rischio che queste piccole arterie indebolite vadano incontro a rottura e che si verifichi un'emorragia cerebrale; quindi rinunciare agli anticoagulanti, semmai usare invece antiaggreganti a dosaggio basso.

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ICTUS: PREVENZIONE
Prevenzione Primaria = da effettuarsi nei pazienti a rischio che non hanno ancora avuto un ictus Prevenzione Secondaria = da effettuarsi nei pazienti che hanno gi avuto un ictus (o un TIA) per evitare che vadano incontro ad un altro. Per comprendere l'importanza degli interventi di prevenzione bisogna richiamare alla mente alcuni concetti epidemiologici: rischio assoluto = % di rischio di andare incontro a una certa patologia rischio relativo = (% di rischio nei trattati) / (% di rischio nei controlli) NNT (number needed to threat) = 100 / riduzione del rischio assoluto in pratica l'NNT esprime ogni quanti pazienti sottoposti a una certa procedura se ne incontra uno che senza questo provvedimento sarebbe andato effettivamente incontro all'evento indesiderato. Ovviamente i provvedimenti di prevenzione da prendere nei diversi soggetti differiscono a seconda dei loro fattori di rischio e (per la prevenzione secondaria) della patogenesi del loro primo evento.

La terapia antiipertensiva nei pazienti ipertesi (con qualunque farmaco, basta che la pressione sia tenuta sotto i livelli di riferimento: < 140 / 90) in prevenzione primaria ottiene una riduzione del rischio relativo del 42% e ottiene un NNT di 7.937 (ovvero: senza terapia antiipertensiva, un paziente su 8.000 trattati avrebbe avuto un ictus).
Il NNT dunque non molto impressionante. Per in prevenzione secondaria si vede che fondamentale: infatti ottiene una riduzione del rischio relativo del 28% ma un NNT di 51, che un grandissimo risultato! La statistica pi importante da valutare per i provvedimenti di prevenzione quindi il NNT, perch valuta il rischio assoluto, non il rischio relativo che molto meno importante (perch teoricamente posso ottenere una riduzione del rischio relativo del
50%, ma se il rischio assoluto cos facendo scende dallo 0,4% allo 0,2% non che sia un risultato molto importante... il rischio assoluto che stabilisce l'importanza di tutto).

La terapia con statine nei pazienti dislipidemici in prevenzione primaria ha un NNT di circa 13.000,in prevenzione secondaria di 57. In generale quindi possiamo concludere che gli interventi di prevenzione hanno un peso gi importante in prevenzione primaria, ma che diventano assolutamente fondamentali in prevenzione secondaria: provvedimento NNT in prevenzione primaria: NNT in prevenzione secondaria: tp antiipertensiva negli ipertesi 8.000 51 tp con statine nei dislipidemici 13.000 57 tp anticoagulante nei pz con FA 13 tp antiaggregante non significativo 77 TEA carotidea nei pz con stenosi >70% non significativo 26 I pazienti con fibrillazione atriale hanno un rischio di sviluppare ictus cinque volte pi elevato rispetto alla popolazione generale. Perci la terapia anticoagulante orale fondamentale, per come sappiamo per evitare conseguenze negative bisogna controllare l'INR. L'aspirina sicuramente efficace in prevenzione secondaria, ancora non ci sono evidenze riguardo la sua efficacia in prevenzione primaria; nonostante questo ormai l'aspirina la prescrivono a tutti quelli che hanno fattori di rischio, per non dimentichiamo che anch'essa comporta degli effetti collaterali specialmente emorragici per quanto riguarda l'encefalo. Lo studio NASCET sull'intervento di TEA (trombo-endo-arteriectomia) carotidea nei pazienti con stenosi sintomatica ha stabilito che per livelli di stenosi severa (> del 70% del lume) l'intervento comporta un nettissimo beneficio; invece per livelli di stenosi moderata (50-69% del lume) il rapporto rischio-beneficio piuttosto equo. Infatti questo intervento tutt'altro che privo di rischi: nel 2-3% dei casi pu succedere o che il chirurgo provochi un embolo iatrogeno, oppure che il clampaggio del vaso provochi un'interruzione del flusso cerebrale con danni permanenti. L'indicazione comunque che di fronte ad un paziente che ha avuto un ictus o un TIA importante fargli un Doppler delle carotidi e se si vede una stenosi > del 70% bisogna mandarlo immediatamente dal chirurgo vascolare. Per tutti gli interventi farmacologici di prevenzione primaria un problema comune l'aderenza dei pazienti alla terapia: ipertesi: 57% trattati, di cui 20-60% controllati secondo le linee guida dislipidemici: 20-60% trattati, di cui 25% controllati secondo le linee guida pz con FA: 40% trattati con Coumadin, 42% trattati con aspirina, solo 6% gestiti da centri per la coagulazione. Per quanto riguarda l'ipertensione, non sottovalutare l'ipertensione "da camice bianco": se misuriamo la pressione alta ad un paziente e lui ci dice che gli si alza solo quando la misura il medico mentre a casa ce l'ha bassa, bisogna non fidarsi e fargli un monitoraggio pressorio delle 24 hh. Poi c' il diabete: una "bestia nera" per l'ictus, perch proprio nei diabetici che vediamo gli ictus pi gravi.

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ICTUS ISCHEMICO: LA FASE ACUTA


Quando un embolo, di qualunque provenienza, va a chiudere un vaso cerebrale, di qualunque calibro sia, si mette in moto una cascata di eventi a carico dei neuroni del distretto a valle del vaso ostruito: riduzione del flusso --------> mancanza di ossigeno e di glucosio -------------> deplezione delle risorse energetiche ---------> alterazione della pompa Na+/K+ ------------> depolarizzazione di membrana ------------------> ---------> apertura dei canali del Ca++ -----------------> ------------>attivazione di enzimi litici (proteasi, lipasi, endonucleasi) e produzione di radicali liberi ----------------> --------> morte cellulare. Nell'animale da esperimento si dimostrato che, ostruendo l'arteria cerebrale media, nel territorio di irrorazione del vaso abbiamo un'area infartuata che si espande nel tempo, circondata da un'area di "penombra ischemica": l'area infartuata fatta di cellule ormai in necrosi, la penombra ischemica di cellule ipoperfuse ma ancora vitali, per cui una zona ancora salvabile: si visto che la superficie dell'area infartuata aumenta nel tempo finch nell'arco di 3 ore occupa tutto il territorio di irrorazione del vaso: questa la ragione per cui la trombolisi efficace entro le 3 ore, perch salva la zona residua di "penombra". I vantaggi e svantaggi della trombolisi con rtPA sono stati analizzati nel grande studio americano NINDS del 1995: questo ha stabilito che il trattamento trombolitico entro le 3 ore sicuramente vantaggioso: il 13% in pi dei pazienti trattati infatti ha riacquistato una vita normale rispetto ai pazienti non trattati; se il trattamento veniva effettuato entro 1ora il beneficio era 4 volte superiore rispetto ai pazienti non trattati; dopo le 3 ore invece non c'era alcuna differenza tra fare la trombolisi e non farla, anzi eseguirla provocava pi facilmente le complicanze del trattamento. Secondo lo studio ECAS III del 2008, la trombolisi avrebbe in realt una certa utilit fino a 4 ore e mezzo dopo la presentazione dei sintomi. Comunque sia, prima si fa meglio !!! Questa urgenza di eseguire il trattamento comporta delle conseguenze importanti che sarebbe bello poter prendere dal punto di vista comunicatico e organizzativo: le persone dovrebbero essere in grado di riconoscere i sintomi di ictus, informare subito il 118 e sarebbe favoloso se ogni ambulanza avesse una piccola apparecchiatura TC per il cranio in modo da fare subito diagnosi differenziale tra eventi ischemici ed emorragici. Per purtroppo da noi non cos. EFFETTO COLLATERALE DELLA TROMBOLISI: trasformazione emorragica del focolaio ischemico. Questo succede soprattutto quando il trattamento viene effettuato troppo tardi (dopo le famose 3 ore) oppure quando il paziente ha delle controindicazioni: CONTROINDICAZIONI ALLA TROMBOLISI: distanza temporale > 3 hh dalla comparsa dei sintomi alterazioni precoci alla TC (ovviamente: fanno optare per un'emorragia) et del paziente > 80 anni (DIBATTUTO)* valori di pressione arteriosa molto alti ferite o traumi recenti diatesi emorragica trattamento anticoagulante in corso *la controindicazione alla trombolisi nei pazienti di et oltre 80 anni in realt prevista in Italia perch abbiamo un atteggiamento pi prudente: negli anziani spesso presente una situazione di infarto lacunare ("demenza vascolare") e quindi un trattamento trombolitico peggiorerebbe le cose. Per negli altri paesi del mondo, specialmente in Nord America, invece si fa tranquillamente la trombolisi a qualunque et. In realt a livello mondiale non c' ancora nessuno studio randomizzato che certifichi il rapporto rischio/beneficio della trombolisi nei pazienti > 80 anni; entro i prossimi mesi atteso il risultato di uno studio dell'AIFA in base al quale verr presa una decisione. In ogni caso, dopo aver fatto la trombolisi opportuno monitorare accuratamente: la pressione arteriosa l'esame obiettivo neurologico ogni 15 minuti, per controllare che non avvenga la trasformazione emorragica.

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Alternativa alla trombolisi: Trattamento Trombolitico Intra-arterioso: in caso di ictus non si pu fare una rivascolarizzazione con angioplastica come invece si fa nell'infarto miocardico perch il rischio embolico troppo alto; per esiste quest'altra tecnica che si fa nei casi pi gravi e quando i pazienti presentano controindicazioni alla trombolisi endovena. Questo trattamento consiste nell'introdurre un "microcatere" nella femorale e farlo salire fino alle arterie cerebrali; questo strumento ha una punta che si avvita dall'esterno e che in grado di agganciare il coagulo ed estrarlo. E' un intervento ancora molto rischioso eseguibile solamente nei centri pi avanzati; a Careggi abbiamo un'equipe di neurointerventisti con una sala angiografica apposita. Comunque rappresenta chiaramente un'arma secondaria. A Careggi i risultati che otteniamo con i nostri trattamenti sono: trombolisi con rtPA --------------> ritorno alla vita normale entro 90 gg nel 50% dei casi trombolisi intrarteriosa --------------> ritorno alla vita normale entro 90 gg nel 29% dei casi (perch ovviamente un intervento che si tenta nei pazienti pi gravi)

Riassumiamo l'iter ideale che dovrebbe seguire l'evento ischemico cerebrale:


la persona accusa i sintomi di ictus; chiama il 118; arriva l'ambulanza che la trasporta al DEA; gi sull'ambulanza viene misurata la pressione ed effettuato un prelievo venoso per vedere alcuni esami (glicemia, piastrine) che il laboratorio pu misurare in pochi minuti. Arrivati al DEA si deve fare una TC; se la TC non evidenzia lesioni evidenti, si esclude l'emorragia e quindi per esclusione si fa diagnosi di ischemia ------------> allora si valutano le eventuali controindicazioni alla trombolisi e, se non ve ne sono, si procede subito con la trombolisi con rtPA (o eventualmente con l'intervento intrarterioso). A Careggi in media per fare tutto questo si perde un'ora e quaranta minuti; a Helsinki, dove chiaramente sono molto pi organizzati, un paziente riceve la trombolisi dopo soli 20' dall'aver accusato i sintomi di ictus.Dobbiamo migliorare!!!

ICTUS ISCHEMICO: IL RICOVERO


Dopo il trattamento di trombolisi, oppure anche se non stato possibile effettuare il trattamento, il paziente deve essere trasferito nella "stroke unit", un reparto appositamente dedicato.

Monitoraggio post-ictus: esame obiettivo generale inquadramento neurologico pressione arteriosa temperatura corporea glicemia valutazione della deglutizione NO cateterizzazione

La pressione arteriosa deve essere tenuta bassa. La glicemia anche: infatti l'iperglicemia aumenta in modo importante il rischio emorragico dopo la trombolisi e peggiora statisticamente gli esiti dell'evento ischemico. L'ipertermia accelera la formazione dei radicali liberi che causano morte cellulare e danno da riperfusione: perci se un paziente post-ictus ha la febbre deve essere curata con paracetamolo e bisogna ricercare la causa, che di solito infettiva. Invece l'ipotermia sembra avere un effetto neuroprotettivo. Le infezioni devono essere assolutamente evitate; le pi frequenti sono quelle delle vie urinarie, quindi i pazienti postictus NON devono essere cateterizzati, assolutamente. I pazienti post-ictus spesso non sono in grado di deglutire e quindi rischiano l'inalazione del cibo, con conseguente sviluppo di pericolosissime polmoniti ab ingestis: per evitare questo importante il ruolo degli infermieri, che devono essere bravi ed esperti nel valutare se il paziente in grado di deglutire oppure se necessario mettere un sondino nasogastrico per alimentarlo. L'obiettivo di questo trattamento arrivare alla mobilizzazione pi precoce possibile, che sar il compito per cui interverranno i tecnici della riabilitazione. Nella stroke unit i pazienti sono seguiti da un team multidisciplinare: infermieri esperti, tecnici della riabilitazione, medici esclusivamente dedicati alle malattie cerebrovascolari. Sono fondamentali l'approccio integrativo medico e riabilitativo, la formazione continua del personale ed il monitoraggio elettronico dei parametri vitali. Il ricovero in stroke unit ha un NNT di 9, cio si salva la vita ad un paziente ogni 10 ricoverati in un altro reparto.

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EMORRAGIA CEREBRALE (dr.ssa Carlucci) (= Emorragia Intraprenchimale = E. Ipertensiva = Ictus Emorragico)


si definisce emorragia cerebrale il sanguinamento nel parenchima cerebrale, che sia isolato oppure associato a sanguinamento anche nello spazio subaracnoideo (quindi a ESA) o nei ventricoli cerebrali. Incidenza delle emorragie cerebrali: circa 10 casi su 100.000 persone all'anno, rappresentano il 20% dei casi di ictus. La causa principale di emorragia cerebrale in assoluto l'ipertensione arteriosa, alla base della maggior parte dei casi nei pazienti di et > 50 anni; i casi giovanili invece sono di solito legati a malformazioni vascolari (es. mav, aneurismi): Cause di Emorragia Cerebrale: (2; 5) a) primitive: ipertensione cronica (60%) amiloidosi (10%) altre o ignote (30%) b) secondarie: malformazioni artero-venose (mav) angiomi aneurismi arterie intracraniche coagulopatie (tp con anticoagulanti, tp con fibrinolitici, alterazioni fattori della coagulazione) tumori sanguinanti (es. glioblastoma multiforme). Presentazione Clinica dell'Emorragia Cerebrale: esordio brusco con: segni di localizzazione: segni focali dipendenti dalla parte di cervello sede di sanguinamento (gli stessi dell'ictus o delle sindromi alterne: es. Emiplegia, emianestesia, amaurosi, ...) disturbi della vigilanza (segno di coinvolgimento del tronco encefalico) + pox cefalea, vomito, rigidit nucale (segno di coinvolgimento delle meningi quando associata ESA; sono frequenti ma raramente compaiono all'esordio). Diagnosi di Emorragia Cerebrale in fase acuta: TC cranio diretta. Il paziente accusa sintomi di sofferenza cerebrale focale, arriva al pronto soccorso e la prima cosa da fargli una TC per la diagnosi differenziale tra ictus ischemico ed emorragico: se la TC non evidenzia alterazioni in fase acuta --------> dgn di ictus ischemico ------> (se entro 3 hh) trombolisi se la TC evidenzia lesioni parenchimali in fase acuta -------> dgn di emorragia cerebrale. Con la TC possiamo rilevare le emorragie che appaiono come lesioni che "spingono" le strutture del parenchima, hanno "effetto massa". Possiamo vedere se oltre all'interessamento parenchimale c' anche ESA, cio sangue nello spazio subaracnoideo (si vede iperdensit delle cisterne ventricolari) e se c' inondazione di sangue nei ventricoli (in tal caso si vede iperdensit nei ventricoli). In fase acuta meglio la TC della RM, perch fa vedere meglio l'estensione e l'entit del sanguinamento; la RM invece utile per seguire l'evoluzione della lesione. CLASSIFICAZIONE delle EMORRAGIE CEREBRALI IN BASE ALLA SEDE: Emorragie Emisferiche (85%): putaminale (sede tipica) talamica lobari (F, T, P, O) Emorragie del Tronco Encefalico (5%) Emorragie Cerebellari (10%)

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ora vedremo in particolare le caratteristiche di questi tre tipi:

Emorragie Emisferiche (85%):


Sede tipica (putaminale): la pi frequente sede di emorragia cerebrale sono i gangli della base: a questo livello i vasi responsabili dell'emorragia sono le piccole arterie perforanti che originano dalla cerebrale media (MCA). La manifestazione clinica pi frequente l'emiplegia controlaterale all'emorragia. Patogenesi: ipertensione cronica. Nei soggetti ipertesi cronici questi vasi perforanti sviluppano nel corso degli anni delle alterazioni di calibro, chiamate microaneurismi di Charcot-Bouchard, che li predispongono alla rottura: quando si rompono si sviluppa appunto il quadro dell'emorragia. Sono quindi le emorragie pi frequenti in assoluto e tipiche dell'et avanzata. Sede atipica (lobare): meno frequentemente, l'emorragia cerebrale si localizza proprio a livello di un lobo della corteccia cerebrale (lobo frontale, temporale, parietale od occipitale); Patogenesi: cause diverse dall'ipertensione: malformazioni vascolari come aneurismi, m.a.v. o angiomi, angiopatia amiloide tumori sanguinanti (glioblastoma, metastasi) trasformazione emorragica di un ictus ischemico (conseguente di solito ad una trombolisi tardiva). Le manifestazioni cliniche sono diverse a seconda di quale lobo viene colpito: deficit motori, deficit sensitivi, afasia, disturbi cognitivi di vario tipo, disturbi del visus... ad esempio la rottura di un'aneurisma dell'arteria cerebrale anteriore (ACA) provoca emorragia del lobo F con conseguenti sintomi motori, mentre la rottura di un'aneurisma del tratto terminale della carotide interna provoca emorragia nella parte mediale del lobo T con conseguenti sintomi uditivi o mnemonici. Per una trattazione un po' pi lunga di queste malformazioni dei vasi intracranici vai a vedere alla fine del file sull'ESA.

Emorragie del Tronco Encefalico (5%):


pi frequentemente riguardano il ponte e possono dar luogo ad un quadro molto grave con perdita di coscienza (se interessata la formazione reticolare). Se invece le emorragie del tronco encefalico sono pi circoscritte daranno luogo a delle manifestazioni tipo sindromi alterne, generalmente la prognosi in questo caso buona, migliore rispetto alle emorragie emisferiche.

Emorragie del Cervelletto (10%):


sintomi: vertigini, nausea & vomito, disturbi dell'equilibrio, dismetria omolaterale degli arti, disartria. Le emorragie del cervelletto comportano un rischio molto grave: se infatti l'ematoma aumenta di dimensioni a livello cerebellare pu spingere in avanti il cervelletto, che cos va a "spiaccicare" il tronco encefalico e provoca morte per arresto respiratorio. Dunque queste emorragie devono essere attentamente monitorizzate con la TC per seguire la loro evoluzione e rappresentano un'indicazione all'intervento chirurgico di svuotamento dell'ematoma (mentre invece, come vedremo, nelle emorragie emisferiche nella maggior parte dei casi si preferisce un approccio conservativo).

EZIOLOGIA dell'Emorragia Cerebrale: RIEPILOGO: ipertensione arteriosa (----> rottura di microaneurismi delle arterie perforanti ----> emorragia putaminale) aneurismi, m.a.v., angiomi cavernosi disturbi della coagulazione (terapia anticoagulante orale, terapia fibrinolitica, disordini dei fattori della coagulazione) angiopatia amiloide familiare droghe simpaticomimetiche (possono causare crisi ipertensive acute) vasculiti. Complicanze delle Emorragie Cerebrali: Idrocefalo Ostruttivo, nel caso in cui ci sia inondazione ventricolare Erniazione cerebellare (per le emorragie cerebellari)

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TRATTAMENTO delle EMORRAGIE CEREBRALI:


nella maggior parte dei casi: trattamento conservativo. Come nel caso dell'ictus ischemico, importante monitorare la temperatura corporea (evitare l'ipertermia) la pressione arteriosa (evitare l'ipertensione) la glicemia e controllare la deglutizione (con eventuale sistemazione di sondino naso-gastrico) e che non si sovrappongano infezioni (evitare l'uso del catetere). Indicazioni all'intervento chirurgico di svuotamento dell'ematoma: emorragie cerebellari emorragie complicate da idrocefalo ostruttivo (raramente si opta per lo svuotamento nelle emorragie lobari non complicate).

PROGNOSI dell'Emorragia Cerebrale: (secondo lo studio di Broderick del 1999) mortalit a un mese: 35-52% mortalit a sei mesi: 23-58% Fattori Prognostici pi importanti: et del paziente conservazione dello stato di coscienza inondazione ventricolare sede (le cerebellari sono le pi pericolose)

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EMORRAGIA SUBARACNOIDEA (ESA)


sanguinamento nello spazio subaracnoideo, con conseguente inondazione ventricolare. Rappresenta il 5% di tutti gli ictus cerebrali. Cause di ESA: ++ rottura di aneurismi, angiomi o m.a.v. - - post-traumatiche (+ a livello del tronco encefalico). NB: gli aneurismi possono essere congeinti (sacciformi, "a bacca") oppure acquisiti: micotici (da emboli settici), secondari a dissecazioni arteriose. Sintomi di ESA: esordio brusco con cefalea acuta improvvisa, tipo "colpo di pugnale", seguita da vomito (senza nausea) e disturbi della coscienza. + nel 30% dei casi possono essere presenti segni meningei: rigidit nucale, Kernig, Brudzinski. + possibili segni di localizzazione: fenomeni ischemici legati al vasospasmo (poich la presenza di sangue nello spazio subaracnoideo, che circonda le arterie intracraniche, provoca vasospasmo di queste ultime con conseguente rischio di ischemia cerebrale e segni focali). + possibili manifestazioni sistemiche: febbre ipertensione iperglicemia SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH) anomalie dell'ECG. Diagnosi di ESA: TC cranio diretta: si vede che presente sangue nei solchi cerebrali (cio nelle cisterne subaracnoidee in cui si raccoglie il liquor), visibile come una patina bianca, iperdensa. La TC diagnostica nel 98% dei casi di ESA nelle prime 12 ore dopo l'evento; se la sintomatologia richiama un'ESA ma la TC non rileva sangue nei solchi, l'esame successivo da fare una puntura lombare: segno patognomonico di ESA avvenuta da alcune ore alla puntura lombare la xantocromia del liquor ( = colorazione giallastra dovuta alla presenza di emoglobina libera, dopo la lisi dei GR) Diagnosi eziologica delle ESA: angiografia, per visualizzare le malformazioni vascolari che generalmente sono la causa di ESA. Grazie all'angiografia possiamo vedere se l'emorragia stata causata da malformazioni vascolari che siano aggredibili dal chirurgo; invece ovviamente i piccoli microaneurismi dei vasi intracranici che provocano emorragia intraprenchimale su base ipertensiva non sono visibili all'angiografia.
_ Non sempre l'angiografia ci fa vedere una lesione responsabile: ad esempio l'aneurisma responsabile dell'ESA pu essere compresso dall'ematoma o dal fenomeno vasospastico, oppure a volte pu capitare che vi siano ESA limitate alle cisterne perimesencefaliche causate da un sanguinamento originato da capillari o vene della regione pontomesencefalica. Comunque necessario, se non si vede una lesione, ripetere l'esame angiografico a distanza.

Fattori di Rischio: in generale i fattori pi spesso implicati nella diagnosi sono quelli che comportano una maggiore fragilit della parete vascolare: fumo, uso di contraccettivi orali, rene policistico...

COMPLICANZE delle ESA: vasospasmo idrocefalo ostruttivo

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TRATTAMENTO dell'ESA: il fattore prognostico pi importante nella gestione di un paziente che ha subito un ESA la prevenzione del vasospasmo: a questo scopo si utilizza la nimodipina a dosi di 0,9 mg/Kg/die. Poi ovviamente il paziente va monitorato (temperatura, pressione, glicemia) ed eventualmente bisogna trattare chirurgicamente la malformazione responsabile dell'ESA, ove presente: vedi di seguito una breve descrizione delle malformazioni che possono essere responsabili di ESA o anche di emorragia intraparenchimale:

aneurismi arteriosi intracranici: sono aneurismi sacciformi delle grosse arterie del circolo di Willis. Sono acquisiti, cio non presenti alla nascita, ma comunque sono particolarmente frequenti in pazienti con particolari sindromi genetiche: ad esempio il rene policistico dell'adulto, la sindrome di Ehlers-Danlos, la neurofibromatosi tipo I. Sede: 85% circolo anteriore (biforcazione della carotide interna, arteria comunicante anteriore, arteria cerebrale anteriore) 15% nel circolo posteriore. Nel 30% dei casi sono presenti aneurismi multipli e quindi in ogni caso quando si fa l'angiografia necessario studiare sempre tutto il circolo cerebrale. Trattamento: a) chirurgico ("clippaggio" dell'aneurisma) b) endovascolare ("ceiling" = riempimento dell'aneurisma) La scelta dipende dalle caratteristiche morfologiche dell'aneurisma, in particolare dalle dimensioni del "colletto": se troppo grosso difficile riempirlo, meglio toglierlo. malformazioni artero-venose (m.a.v.): meno frequenti rispetto agli aneurismi. Nel 90% dei casi sono congenite e si localizzano in sede sovratentoriale (cio a livello cerebrale, non del tronco n del cervelletto). Crescono con evoluzione molto lenta e si possono manifestare con a) crisi epilettiche in et adulta b) rottura -----> emorragia subaracnoidea o cerebrale. La prognosi di un'ESA o in generale di un'emorragia da rottura di una m.a.v. comunque meno grave, di solito, di quella da rottura di un'aneurisma. Le m.a.v. si diagnosticano bene anche alla RM; l'angiografia comunque richiesta prima dell'intervento per precisare le caratteristiche della malformazione. Il trattamento delle m.a.v. chirurgico: il chirurgo pu scegliere se asportare la malformazione oppure se embolizzarla.

quindi riepilogo dei sintomi dell'ESA: distinguiamo i sintomi della condizione predisponente (ove presente) da quelli dell'evento di rottura che provoca l'ESA: a) l'aneurisma di solito asintomatico fino alla rottura, la m.a.v. invece pu provocare una epilessia presente fin dall'infanzia. b) cefalea violentissima nucale, dolore anche interscapolare, vomito, vertigini, perdita di coscienza di breve durata poi compaiono segni di sofferenza meningea (rigor nucale, fotofobia, Kernig, Brudzinski, Lasegue) (i segni neurologici di lato sono presenti solo in seguito se si verifica la complicanza vasospastica)

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INFEZIONI DEL S.N.C. (prof. Iniziatari)


Meningiti: infezioni del liquor Encefaliti: infezioni del parenchima cerebrale Mieliti: infezioni del midollo spinale Meningo-Encefaliti: infezioni sia del liquor che del parenchima. Vie di infezione: ematogena (++++) traumatica assonale retrograda (es. VZV, Rhabdovirus) epitelio olfattivo (HSV)

Quando sospettare un'infezione del SNC?


sintomi di Meningite (5) sintomi di Encefalite (5) cefalea cefalea febbre febbre fotofobia deficit neurologici focali rigidit nucale (rigor) crisi epilettiche parziali o generalizzate e segni di meningismo alterazioni dello stato di coscienza. A dire il vero la comparsa di crisi epilettiche pu verificarsi anche in corso di meningiti, specialmente nei neonati o nei bambini piccoli, e le alterazioni dello stato di coscienza si verificano anche in una meningite se il trattamento ritarda, quindi non sono un criterio di distinzione importante; l'elemento che segnala un interessamento del parenchima cerebrale soprattutto la comparsa di deficit neurologici focali rilevabili all'imaging e che hanno una corrispondenza clinica: emiparesi o paresi, segni
extrapiramidali, alterazioni del comportamento, aprassia, afasia... insorti acutamente.

+ segni di meningismo (irritazione meningeale): Rigor (rigidit nucale): paziente in posizione supina, passandogli una mano dietro il collo si apprezza resistenza alla flessione passiva del collo in avanti. segno di Kernig: paziente in posizione seduta, si apprezza resistenza all'estensione passiva del ginocchio; in alternativa al Kernig, con il paziente in posizione supina, si pu ricercare il segno di Lasgue (come nella lombosciatalgia) e si apprezzer resistenza all'estensione passiva dell'arto inferiore. segno di Brudzinski: in risposta alla flessione passiva del collo si osserva flessione spontanea degli arti "a cane di fucile".

Cosa fare nel sospetto di un'infezione del SNC? Spedire immediatamente il paziente al pronto soccorso e comunicare al pronto soccorso il nostro sospetto, o accompagnando il paziente oppure telefonando. Come diagnosticare un'infezione del SNC? Con l'esame del liquor, ottenuto tramite puntura lombare.
L'esame del liquor la principale cosa da fare quando si sospetta una meningite o un'encefalite. Bisogna valutare: l'aspetto e il colore del liquor la pressione la cellularit il tipo di cellule presenti la protidorrachia la glicorrachia + sul liquor possibile eseguire indagini per la diagnosi eziologica: esame batterioscopico (= microscopico) indagini immunologiche (ELISA) Polymerase Chain Reaction (PCR) esame colturale.

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C' una sola situazione in cui la puntura lombare controindicata: quando si sospetta la presenza di lesioni che producano effetto-massa! (ad esempio ematomi o tumori del parenchima cerebrale). A volte, specialmente nei casi di encefalite, l'edema molto voluminoso e pu provocare un aumento di pressione intracranica e questo comporta un grave pericolo se si fa la puntura lombare a questi soggetti: non appena si mette l'ago avviene un brusco aumento di pressione che fa erniare il cervelletto che schiaccia il bulbo ----> il soggetto muore. Perci se sospettiamo una cosa del genere necessario escludere questa evenienza: questa si fa eseguendo una TC prima della puntura lombare (ormai la TC arrivata dovunque, quindi oggi si fa cos) oppure ricercando un segno di aumentata pressione endocranica, ad esempio eseguire un esame del fundus oculare per controllare se c' edema della papilla del nervo ottico. Quindi, iter del paziente con sospetta infezione del SNC: 1) TC (o esame del fundus) x escludere lesioni con effetto-massa 2) puntura lombare ed esame del liquor per diagnosi anche eziologica. Ovviamente per c' un'altra cosa da considerare prima di fare l'esame del liquor: NON BISOGNA DARE ANTIBIOTICI PRIMA DI AVER ESEGUITO LA PUNTURA LOMBARE!!! Altrimenti il quadro del liquor viene drammaticamente modificato in tutti gli aspetti e non si riesce a fare diagnosi. Questo purtroppo un errore frequente dei medici di famiglia. Solo una volta eseguita la puntura lombare allora indicato iniziare una terapia antibiotica, prima empirica e poi mirata una volta che abbiamo ottenuto la diagnosi eziologica.

Classificazione eziologica delle infezioni del SNC in base al quadro liquorale: virali batteriche aspetto & colore limpido, acqua di rocca torbido o francamente purulento pressione moderatamente aumentata molto aumentata cellularit 50-500 cellule / mm 5.000-10.000 cellule / mm cellule prevalenti mononucleate polimorfonucleate protidorrachia 0,8-1,0 g/L 5-10 g/L glicorrachia normale molto diminuita.
Ci sono a dire il vero delle infezioni batteriche in cui il quadro particolare, ad esempio nella TBC il liquor limpido e la cellularit non molto aumentata, per la glicorrachia diminuita proprio come nelle altre infezioni batteriche. L'esame batterioscopico gi diagnostico in alcuni casi, ad esempio se si vedono batteri di aspetto caratteristico: Neisseria meningitidis, i cocchi Gram+ o delle spirochete (si dovr poi ricercare il ceppo). Altre armi per la diagnosi eziologica come detto sono: gli esami immunologici (es. ELISA) l'esame colturale del liquor (ci vogliono 2-3 giorni per la maggior parte dei patogeni, fino a 60 per il BK) la P.C.R. (richiede alcuni giorni e quindi particolarmente importante nelle forme subacute, croniche e nelle encefaliti virali). Agenti eziologici delle infezioni del SNC: batteri virus funghi parassiti (prioni) in generale le meningiti batteriche sono molto pi gravi di quelle virali, lo stesso discorso per non vale per le encefaliti: ci sono encefaliti virali gravissime.

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INFEZIONI BATTERICHE del SNC:


a livello del SNC i batteri possono provocare diversi quadri clinici: meningite batterica acuta encefalite batterica acuta empiema sottodurale ascesso extradurale ascesso cerebrale tromboflebite endocranica meningiti batteriche subacute (TBC, sarcoidosi, neuro-lue). Di tutti questi quadri, quelli di gran lunga pi frequenti e gli unici che per noi sostanzialmente importante studiare sono il primo e l'ultimo, cio le meningiti batteriche. Quindi non necessario imparare l'elenco di sopra, invece importantissimo sapere quello che vi spadeller ora: Le meningiti batteriche possono essere provocate da diversi agenti eziologici, ognuno dei quali predilige una tipica classe di et o una certa categoria di soggetti:

EZIOLOGIA delle MENINGITI BATTERICHE: et / stato clinico agente eziologico pi frequente neonati streptococchi di gruppo B Gram - (enterobatteri) bambini pre-vaccinali Haemophilus influenzae tipo B bambini e giovani < 20 anni Neisseria meningitidis adulti (++ immunodepressi*) Streptococcus pneumoniae immunodepressi e paesi in via di sviluppo: Gram (enterobatteri, Pseudomonas)
Chi sono gli immunodepressi a cui ci riferiamo come soggetti particolarmente vulnerabili? I soggetti HIV+, quelli che fanno terapie immunosoppressive, gli alcolisti, i denutriti, gli splenectomizzati, quelli con patologie congenite della funzione immunitaria. Consideriamo ora brevemente alcuni quadri clinici pi frequenti delle infezioni batteriche del SNC:

Meningiti da Neisseria meningitidis o da Streptococcus pneumoniae:


epidemiologia: come detto, Neisseria colpisce soprattutto bambini in et scolare e giovani fino ai 20 anni mentre lo pneumococco il pi frequente patogeno dell'et adulta. Vie di ingresso: rinofaringe, sangue, attraversamento della b.e.e., liquor. Clinica: febbre, cefalea, fotofobia, pox sintomi generali (dolori articolari, torpore, stato confusionale) pox vomito (dovuto all'ipertensione endocranica) + segni di irritazione meningeale; nel neonato si ha un rigonfiamento delle fontanelle. Nel bambino questi patogeni possono dare in alternativa anche forme subacute oppure, all'opposto, forme fulminanti accompagnate da rash petecchiali diffusi alle regioni palmo-plantari, alle congiuntive, alle mucose e al tronco. Esame del liquor: le tipiche meningiti batteriche: liquor torbido o francamente purulento con ++ cellularit e presenza di polimorfonucleati, ++ protidorrachia, -- glicorrachia.

Encefaliti Batteriche:
le encefaliti dovute a batteri sono eventi clinici piuttosto rari, comunque ne parliamo brevemente. Eziologia: Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Listeria monocytogenes Legionella e Mycoplasma sono patogeni che inizialmente riguardano l'apparato respiratorio e l'eventuale diffusione

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all'encefalo si realizza secondariamente: sappiamo che la sorgente principale di infezione da Legionella sono gli impianti di condizionamento. Listeria un patogeno che si assume mediante il cibo e nei pazienti immunodepressi responsabile di meningoencefaliti. Quadro clinico: segni meningei + segni neurologici. Diagnosi: quadro clinico di encefalite + EEG (dd con l'encefalite herpetica) Terapia antibiotica mirata. Empiema sottodurale, Ascesso cerebrale: sulle slides sono riportati esami di imaging con questi reperti. L'empiema sottodurale una raccolta ipodensa che ricorda un po' un ematoma, l'ascesso cerebrale invece la modalit stereotipata di encefalite batterica (o fungina) e all'imaging pu ricordare un tumore o una cisti; circondato da imponente edema perilesionale e delimitato da una capsula.

Tubercolosi del SNC:


conosciamo l'epidemiologia della TBC: sappiamo che legata alle scarse condizioni igieniche e all'immunodepressione, che stata praticamente la principale malattia nell'Europa del XIX secolo e poi quasi scomparsa per ricomparire negli ultimi anni a causa dell'infezione da HIV e del flusso migratorio che ha aumentato le fasce di popolazione a rischio. Quadro clinico: il Mycobacterium tubercolosis a livello del sistema nervoso pu provocare una meningoencefalite acuta (raramente) oppure una meningite lentamente progressiva, con quadro clinico di cefalea, stato confusionale, letargia e deficit dei nervi cranici (VI, III, IV, VII). Diagnosi: la diagnosi di meningite tubercolare, come per le altre meningiti, si fa con l'esame del liquor che ha caratteristiche particolari: colore limpido ad acqua di rocca aumento moderato di cellularit (100-500/mm), specialmente linfociti aumento moderato della protidorrachia diminuzione della glicorrachia in pratica l'aspetto e la popolazione cellulare del liquor farebbero pensare a un'infezione virale ma la glicorrachia nettamente diminuita come nelle infezioni batteriche. Quando troviamo un quadro liquorale del genere bisogna cercare di fare diagnosi di infezione da Micobatterio, che come sappiamo spesso molto complicato: l'esame di Ziehl-Nielsen ha una sensibilit ridicola la PCR ha una sensibilit solo del 60% (e una specificit dell'80%) l'esame colturale la metodica prescelta, ma purtroppo ci vogliono fino a 60 giorni. Questo comporta il rischio di dover iniziare una terapia empirica antitubercolare, cio una terapia molto pesante per il paziente: non una decisione facile da prendere per il medico. _ considerazioni sulla patogenesi: esattamente come di solito accade a livello polmonare, al primo incontro il micobatterio pu andare in latenza nelle meningi per poi riattivarsi ad un secondo incontro o quando le difese immunitarie del soggetto sono calate. Le manifestazioni anatomo-patologiche tipiche della meningite tubercolare sono un'infiammazione che si localizza nelle cisterne della base cranica, circondando i nervi cranici ed i vasi sanguigni: perci abbiamo vasculiti "ab-extrinseco" e compressione (da parte dell'essudato) dei nervi: cos si spiegano i deficit dei nervi cranici tipici di questo quadro clinico.

Malattia di Lyme
molto rara: Inzitari in quarant'anni di lavoro ha visto un solo caso di coinvolgimento del SNC in corso di malattia di Lyme. Come sappiamo questa patologia provocata da Borrellia burgdorferi, una spirocheta che si pu trasmettere all'uomo mediante punture di zecca. L'infezione da parte di questo microrganismo pu provocare un quadro estremamente variabile: da un'isolata paralisi di Bell del faciale ad una meningite, ad un'encefalite, ad una poliradicoloneuropatia. La diagnosi si fa con la ricerca di anticorpi nel siero e nel liquor mediante ELISA; ovviamente per avere il sospetto fondamentale l'anamnesi che riferisce una puntura di zecca o una possibile esposizione. La terapia della borrelliosi antibiotica: si usa il ceftriaxone endovena.

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INFEZIONI FUNGINE del SNC:


sono tipiche dei soggetti immunodepressi; solamente Cryptococcus pu talvolta dare meningiti nei soggetti sani, ma comunque un'eventualit estremamente rara. Il pi frequente patogeno fungino del SNC appunto Cryptococcus e provoca una meningite a liquor limpido; la diagnosi, una volta eseguita la puntura lombare, molto facile: esame batterioscopico a fresco, mediante colorazione con inchiostro di china. Quindi un'eventualit eziologica a cui dobbiamo pensare quando troviamo una meningite a liquor limpido in un paziente immunodepresso. Invece infezioni fungine del SNC dovute ad altri generi (anche a Candida) sono molto rare e non vale la pena soffermarsi su di esse.

INFEZIONI VIRALI del SNC:


virus a RNA (9)
Enterovirus Poliovirus Arbovirus virus della rabbia (Rhabdovirus) HIV virus influenzali virus del morbillo virus della parotite virus della rosolia.

virus a DNA (1->5)


Herpesvirus (HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV)

I diversi virus che possono dare encefaliti hanno di solito una distribuzione geografica ben precisa, per cui in Africa o in Asia predominano alcuni generi, da noi altri. Questo riguarda soprattutto il gruppo degli Arbovirus. Enterovirus: sono una famiglia che comprende vari generi, specialmente Coxsackievirus ed Echovirus: questi sono i pi frequenti responsabili di encefaliti virali alle nostre latitudini. Questi virus sono di solito patogeni intestinali che danno comunissime gastroenteriti, l'encefalite si verifica proprio per arrivo del virus al cervello per via ematogena a partenza dal focolaio intestinale. Colpiscono specialmente neonati, bambini piccoli e pazienti immunodepressi e la prognosi in genere buona. _ Fa parte degli Enterovirus anche il virus della rabbia (Rhabdovirus), che come sappiamo causa di un'encefalite gravissima trasmessa attraverso il morso di animali infetti (cani, volpi, pipistrelli), che deve essere curata con somministrazione di profilassi antirabbica prima possibile dopo aver subito un morso da parte di un animale "sospetto"; questo virus raggiunge il SNC per via assonale retrograda. Arbovirus: un gruppo eterogeneo di virus che hanno la caratteristica di venire trasmessi da artropodi e che hanno ognuno una distribuzione geografica ben precisa: ad esempio ricordiamo la "West Nile Encephalitis", che l'infezione del SNC pi frequente in Africa, e il virus-Toscana, endemico delle nostre zone e scoperto una quarantina d'anni fa. Il quadro clinico diverso da specie a specie, per esempio i rari casi di encefalite da virus-Toscana sono a prognosi benigna e rapida guarigione. HIV: l'infezione da virus HIV pu provocare direttamente o indirettamente una vasta serie di alterazioni neurologiche:
manifestazioni acute ----------> encefalite asettica, encefalopatia acuta, leucoencefalite, mielite manifestazioni croniche --------> demenza, mielopatia infezioni opportunistiche: batteri, virus (CMV), funghi ( Cryptococcus), protozoi (Toxoplasma) neoplasie HIV-correlate: linfoma cerebrale (HIV+EBV).

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Virus della Varicella-Zoster: Ganglionite da VZV o Fuoco di Sant'Antonio


incidenza: 3-5 casi su 1.000 abitanti all'anno. Il virus VZV va in latenza nei gangli spinali per poi riattivarsi e dare questo tipico quadro periferico: insorgenza di prurito e dolore urente a localizzazione metamerica, seguita dalla comparsa di un rash con vescicole nella stessa sede. Il dolore intenso e folgorante ed obiettivamente associato ad allodinia; possono esserci anche sintomi sistemici, es. febbre. La diagnosi di zoster clinica e in fase acuta la terapia consiste nella somministrazione di acyclovir entro 48 ore dall'esordio. Anche senza terapia eziologica l'eruzione cutanea dopo alcuni giorni scompare, per pu residuare una nevralgia postherpetica,cio in pratica rimane questo dolore di tipo neuropatico, molto intenso, che pu permanere per diversi mesi o anche per anni. Per curare la nevralgia post-herpetica i farmaci pi efficaci sono gli antiepilettici, in particolare la carbamazepina.

Infezioni del SNC da Herpes Simplex Virus:


nella quasi totalit dei casi si tratta di un'encefalite herpetica, dovuta quasi sempre ad HSV di tipo 1; un'encefalite molto grave che colpisce sia i bambini che gli adulti: se non si provvede alla terapia specifica (con acyclovir) nel 50% dei casi l'encefalite herpetica fatale e nei soggetti che sopravvivono lascia spesso degli esiti invalidanti. HSV di tipo 1, come sappiamo, va in latenza nel ganglio di Gasser; in conseguenza di un calo delle difese immunitarie del soggetto il virus pu colonizzare il sistema nervoso centrale andando a localizzarsi tipicamente nella corteccia orbito-frontale e temporale, dove causa lesioni necrotico-emorragiche della corteccia. _ Diagnosi di encefalite herpetica: clinica liquor RM EEG - PCR La diagnosi di encefalite herpetica si basa innanzitutto sul quadro clinico che richiama un'encefalite acuta, sulla RM che fa vedere l'interessamento di quelle tipiche aree della corteccia, eventualmente sull'EEG e soprattutto ovviamente sull'esame del liquor: aspetto limpido cellularit 100-500 / mm (quasi tutti linfociti) protidorrachia aumentata glicorrachia normale -----> la PCR importantissima, perch nel ricercare il genoma dell'HSV raggiunge valori vicino al 100% sia di sensibilit che di specificit; ovviamente per per il responso della PCR necessario aspettare qualche giorno e dunque bisogna subito cominciare la terapia sulla base della comparsa acuta del quadro clinico e della tipica localizzazione delle lesioni. _ La terapia dell'encefalite herpetica si basa sulla somministrazione di acyclovir, 3 volte al giorno a dosi di 10 mg/Kg endovena per 2-3 settimane. Come detto, nel sospetto di encefalite herpetica necessario cominciare la terapia con acyclovir subito dopo aver eseguito il prelievo del liquor; poi se la PCR confermer la diagnosi andremo avanti per 2-3 settimane. _ Vedi ancora l'imaging dell'encefalite herpetica: alla RM caratteristica l'iperintensit localizzata alla corteccia orbitofrontale e temporale. Pu sembrare un tumore od un ictus, ma si differenzia decisamente dal tumore perch non ha effetto-massa (e poi anche per il quadro clinico che si instaura improvvisamente). La clinica dell'encefalite herpetica comprende febbre, alterazioni dello stato di coscienza (torpore), possibili crisi epilettiche e segni neurologici focali che vista la sede delle lesioni consistono soprattutto in perdita della memoria recente, afasia e disturbi del comportamento (aggressivit, ipersessualit... simile alle demenze fronto-temporali, solo che qui compaiono acutamente). _ Il quadro EEG dell'encefalite herpetica caratteristico: si vedono onde ad alto voltaggio localizzate in sede temporale, con andamento pseudoperiodico. Questo tracciato non proprio specifico dell'encefalite herpetica, ma comunque rappresenta un elemento di conferma della diagnosi.

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MALATTIE DA PRIONI = Encefalopatie Spongiformi


(sullo stesso argomento vedi anche la lezione del Sorbi pag. 150) "prione" = proteinaceous infective particle: particella proteica infettiva. includere queste malattie fra le infezioni del SNC un po' un azzardo perch abbiamo chiarito molte cose sulla loro patogenesi, per purtroppo sappiamo ancora molto poco sulla loro trasmissibilit. Il "prione" o "proteina prionica" rappresenta il primo caso chiarito scientificamente di malattia infettiva provocata da un agente costituito esclusivamente da aminoacidi, senza alcun contenuto di acidi nucleici. Responsabile una proteina "mutante", cio una variante scorretta della proteina PrP, presente normalmente in tutti i neuroni. Per ragioni ancora ignote, in alcuni soggetti succede che questa proteina (che normalmente ha una struttura secondaria ad alfa-elica) cambia la propria struttura secondaria (che diventa tipo foglietto-beta) e diventa capace di formare aggregati amiloidi, che portano ad una degenerazione rapidamente progressiva del sistema nervoso centrale con morte entro pochi mesi. Il quadro chiamato "encefalopatia spongiforme" perch all'autopsia il cervello diventa simile a una spugna: le aree degenerate lasciano degli spazi vuoti nella cavit cranica. Questo cambiamento conformazionale della proteina prionica avviene o su base eredo-familiare oppure, pi spesso, in forma acquisita per ancora non sappiamo che cosa lo determina; ancora pi misterioso il fatto che una proteina PrP "mutata" sembra essere in grado di indurre un cambiamento conformazionale nelle proteine PrP sane e quindi la malattia sarebbe trasmissibile mediante l'introduzione di proteine PrP mutate in un organismo fin l sano. Purtroppo sappiamo poco, al momento, di come debba avvenire questa trasmissione.

Malattie da Prioni negli animali pecore (scrapie) visone daino alce bovini (BSE) nell'uomo: 4 quadri clinici malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD)
sporadica (alimentare, iatrogena) ereditaria trasmessa

vCJD (variante della Creutzfeld-Jacob)


trasmessa (per via alimentare by bovini con BSE)

Insonnia fatale familiare (FII)


ereditaria

malattia di Gerstmann-Strussler-Scheinker
ereditaria in questo schema i casi di CJD propriamente detta sono divisi in ereditari, sporadici o trasmessi: la differenza tra "sporadici" e "trasmessi" sarebbe che praticamente nei casi sporadici si ha un soggetto colpito da una malattia senza che vi sia alcun collegamento epidemiologico, mentre invece talvolta successo che si siano verificate come delle "mini-epidemie", cio pi soggetti colpiti nello stesso ambiente e quindi la malattia stata trasmessa da uomo a uomo, per esempio nelle trib cannibali della Papua Nuova Guinea. Patogenesi delle malattie da prioni: eredo-familiare alimentare iatrogena come detto purtroppo oggi sappiamo poco sulla trasmissione di queste malattie. Le uniche trasmissioni "alimentari" accertate sono quella osservata nella trib di cannibali della Nuova Guinea e i 168 casi di CJD-variante derivati da bovini con BSE. Per quanto riguarda la trasmissione "iatrogena", essa avviene mediante: strumenti chirurgici o endoscopici trapianti di cornea trapianti di dura madre (?) ormone della crescita estratto da ipofisi (oggi si usa sintetico).

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Malattia di Creutzfeldt-Jacob:
il quadro di malattia prionica pi frequente nell'uomo, ma comunque molto rara: ha un'incidenza di circa 1-2 casi su un milione di abitanti all'anno, per cui in pratica in tutta la provincia di Firenze se ne verificano 2 o 3 casi ogni anno. Nella maggioranza dei casi sporadica, cio non si dimostra alcun tipo di trasmissione eredofamiliare. Et media d'esordio: 60 anni (si stima un'incubazione di almeno due-tre decenni) Durata media di decorso: 3-6 mesi. _ Clinica: Demenza rapidamente progressiva, con alterazioni che riguardano varie funzioni cognitive, atassia (sindrome cerebellare) mioclonie degli arti e specialmente delle dita, che si accentuano in seguito a stimoli inaspettati (ad esempio il soggetto sente un rumore improvviso, sussulta e gli partono questi movimenti incontrollati delle dita). Poi compaiono sintomi progressivi a carico dei sistemi motori, piramidale (spasticit) o extrapiramidale (sindromi ipercinetiche, es. corea). _ Diagnosi: Abbiamo di fronte un soggetto assolutamente normale per tutta la sua vita che mostra un decadimento cognitivo improvviso e rapido, eventualmente associato ad atassia e mioclonie. Esame del liquor: dosaggio della proteina 14.3.3 oppure della proteina tau (meno specifica): la proteina 14.3.3 corrisponde alla proteina prionica ed un marker positivo in queste malattie e nelle encefaliti autoimmuni paraneoplastiche*. Col progredire della malattia, l'EEG assume un quadro caratteristico: mostra un'attivit periodica con onde trifasiche. EEG: l'elettroencefalogramma, col progredire della malattia, assume un quadro caratteristico: il tracciato diventa periodico con onde trifasiche. RM: alla risonanza magnetica talvolta (non sempre) si rivela la presenza di aree iperintense bilaterali a livello dei nuclei della base (il che pu spiegare le mioclonie).

vCJD (variante della malattia di Creutzfeld-Jacob):


per ora ne sono stati osservati soltanto 168 casi in tutto il mondo, la maggior parte dei quali concentrati nel Regno Unito; un solo caso finora si verificato in Italia. Fino a met degli anni '90 si conoscevano soltanto casi familiari di questo quadro clinico, finch se ne sono verificate decine di casi in giovani inglesi: il quadro simile a quello della BSE (encefalopatia spongiforme bovina) e siccome si era verificata un'epidemia di BSE tra i bovini proprio in Inghilterra negli anni '80 ovviamente le due cose sono state messe in relazione e questo ha portato al blocco dell'esportazione della carne britannica e al temporaneo divieto per noi di mangiare la bistecca alla fiorentina (perch l'osso della bistecca una vertebra, quindi ci si preoccupava che da essa la trasmissione fosse molto probabile). Et media d'esordio: 28 anni (si stima un'incubazione di circa 10-15 anni) Durata media del decorso clinico: 14 mesi. _ Clinica: la vCJD esordisce con disturbi psichiatrici (soprattutto depressione) e con sintomi sensitivi (specialmente parestesie dolorose a livello lombare e distale degli arti), dopodich nel corso dei mesi si arriva all'atassia e alla demenza conclamata. _ Diagnosi: difficile, perch all'esame del liquor la proteina 14.3.3 si ritrova soltanto nella met dei casi e l'EEG non ha l'aspetto periodico tipico della CJD. La RM in questo caso pi utile perch caratteristica l'iperintensit a livello talamo-corticale (?)

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE: le principali patologie con cui le malattie da prioni possono andare in diagnosi differenziale, una volta eseguito l'esame del liquor, sono: l'encefalite herpetica le encefaliti autoimmuni paraneoplastiche. Nel caso dell'encefalite da HSV la risonanza magnetica mostra lesioni a livello della corteccia orbito-frontale e temporale, mentre nelle encefaliti autoimmuni interessata la corteccia temporale mesiale (e quindi pi che altro le aree della memoria: un'encefalite limbica). La diagnosi di encefaliti autoimmuni richiede il dosaggio degli anticorpi in causa; sono rapidamente progressive, con un decorso simile alla infezioni da virus JC. La diagnosi differenziale con la Creutzfeldt-Jacob non facile proprio perch all'esame del liquor la proteina 14.3.3 positiva anche in questa patologia; la terapia consiste di plasmaferesi o farmaci immunosoppressivi.

MALATTIE DA PRIONI: Quadri Clinici (RIEPILOGO): CJD et d'esordio patogenesi media 60 anni sporadica familiare* trasmessa vCJD media 28 anni familiare trasmessa FII 5a decade familiare GSS > 40 anni familiare a.d.

sintomi d'esordio demenza (visuo-spaziale, amnesia) atassia sintomi successivi mioclonie degli arti spasticit ipercinesie durata del decorso liquor EEG RM 2-12 mesi proteina 14.3.3 complessi periodici

depressione, apatia insonnia parestesie iperattivit sistema simpatico demenza

atassia demenza spasticit / rigidit

12-24 mesi non sempre no

circa 12 mesi

fino a 24 mesi

complessi periodici

iperintensit gangli della base iperintensit talamo-corticale

*NB: le forme familiari di tutte le malattie da prioni sono dovute al gene PNRP sul cromosoma 20, forse le diverse manifestazioni cliniche sono dovute a polimorfismi di questo gene.

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Malattie Autoimmuni del Sistema Nervoso: (prof Lolli)


parlando di "malattie autoimmuni del sistema nervoso" includiamo quattro gruppi diversi di patologie: la Sclerosi Multipla; le M.A.I. del sistema nervoso periferico (es. la Guillain-Barr), di cui parleremo in seguito; le M.A.I. Neurologiche Paraneoplastiche; le M.A.I. della placca neuromuscolare (es. la miastenia gravis). In questa lezione trattiamo gli ultimi due gruppi, che fra l'altro sono due gruppi in parte sovrapposti perch le malattie autoimmuni della placca neuromuscolare possono essere sia primitive sia associate a tumori. _ Tralasceremo invece di parlare, poich non c' tempo nel corso, delle manifestazioni a carico del sistema nervoso delle malattie autoimmuni sistemiche (es. il LES), che sono comunque manifestazioni a carattere vasculitico.

SCLEROSI MULTIPLA
(= sclerosi a placche)

(questa parte prof.ssa Amato)

La sclerosi multipla una malattia infiammatoria a carattere demielinizzante del sistema nervoso centrale; l'eziologia di questa malattia ignota, la sua patogenesi presumibilmente autoimmunitaria. E' caratterizzata dall'evoluzione sia nello spazio (cio lesioni che coinvolgono aree diverse) sia nel tempo (cio lesioni che aumentano di numero) e dal fatto che di solito esordisce in et giovane-adulta, tra i 20 e i 40 anni. Decorso caratteristico (85% dei casi): fase iniziale recidivante-remittente, con intervalli di recupero completo o parziale evoluzione nello spazio e nel tempo sclerosi multipla secondariamente progressiva quando la sostanza bianca va incontro a degenerazione. Variante (15%): sclerosi multipla primariamente progressiva. EPIDEMIOLOGIA della S.M.: prevalenza maggiore nel sesso femminile: rapporto 2,5-3 : 1 tra F e M +++ etnia caucasica, estremamente rara negli afroamericani e nei pellirosse Prevalenza mondiale che varia con la latitudine: una malattia pi frequente nei paesi pi lontani dall'Equatore, in particolare: Canada, USA, Regno Unito, Svezia, Germania, Danimarca, Polonia, repubbliche baltiche, Australia e Nuova Zelanda. Si definiscono paesi ad alto rischio di SM quelli in cui la prevalenza > 100 : 100.000 abitanti: negli USA ad esempio circa 200 su 100.000. L'Italia fino a qualche anno fa si considerava un paese a bassa incidenza, in realt oggi ritenuta un paese ad incidenza medio-alta: prevalenza di circa 50 casi su 100.000 abitanti (incidenza 2-4 nuovi casi su 100.000 ab. all'anno). Le regioni italiane con pi alta prevalenza di sclerosi multipla sono la Sicilia e soprattutto la Sardegna (circa 140 su 100.000); le regioni al mondo a prevalenza pi alta in assoluto sono isole del Mare del Nord, cio le Shetland, le Orcadi e la Far Oer. ANATOMIA PATOLOGICA: La sclerosi multipla detta anche "sclerosi a placche" perch la lesione anatomo-patologica tipica di questa malattia la placca = un focolaio infiammatorio demielinizzato che evolve in gliosi cicatriziale. Le sedi maggiormente interessate sono il nervo ottico, il midollo spinale, il tronco encefalico, il cervelletto e pi di tutte la sostanza bianca periventricolare. _La mielina una guaina proteo-lipidica che funge praticamente da isolante per gli assoni e si interrompe a livello dei nodi di Ranvier, permettendo una conduzione "saltatoria" di nodo in nodo. Nel nostro corpo esistono in pratica 2 tipi diversi di mielina: quella del sistema nervoso periferico costruita dalle cellule di Schwann, quella del sistema nervoso centrale invece dagli oligodendrociti, ed proprio quest'ultima che il bersaglio della sclerosi multipla. Nella S.M. assistiamo ad una reazione autoimmunitaria diretta contro proteine costituenti la mielina, perci: - all'inizio abbiamo una reazione infiammatoria "intermittente" diretta contro la mielina, per cui il risultato un rallentamento della conduzione; - dai e dai, il danno riguarda anche l'assone e a questo punto le alterazioni diventano irreversibili, non c' pi la possibilit di un recupero: dall'infiammazione si passa alla degenerazione cicatriziale, cio all'atrofia.

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PATOGENESI: i linfociti T possiedono recettori (alfa4-integrine) che permettono loro di legarsi alla barriera emato-encefalica e quindi passare nel SNC. Se sono presenti in circolo dei linfociti T autoreattivi diretti contro auto-antigeni della mielina, questi incontrano la mielina e si attivano, producendo delle citochine; le citochine richiamano altre cellule dell'infiammazione, cio macrofagi e plasmacellule, con queste ultime che producono anticorpi in loco. L'infiammazione provoca dunque la demielinizzazione delle fibre nervose interessate; dopo un periodo di giorni o settimane per questa reazione infiammatoria si spegne, per l'apoptosi delle cellule richiamate e per l'intervento delle cellule T-soppressori; perci gli oligodendrociti hanno il tempo, durante l'intervallo, di procedere ad una rimielinizzazione che riporta il quadro clinico alla normalit. Dopo vari eventi di questo tipo, per, succede che a forza di reazione contro la guaina mielinica viene danneggiato anche l'assone sottostante, e a questo punto quando l'assone danneggiato la situazione non pi reversibile. _ La patogenesi della sclerosi multipla stata studiata su modelli animali in cui erano state inoculate proteine costituenti della mielina coniugate con sostanze adiuvanti: poi raccogliendo i linfociti T prodotti da questi animali e trasferendoli in altri animali stato riprodotto un quadro di SM. Le proteine mieliniche che hanno dato questo tipo di reazione sono (non importa saperle a memoria): la MBP (proteina basica della mielina) la PLP (proteina proteolipidica oligodendrocitaria) la MAG (glicoproteina antigenica della mielina) la MOG (glicoproteina oligodendrocitaria). La Sclerosi Multipla, nella sua variet pi comune, ha un'evoluzione che pu definirsi bifasica: esordio e primi 10-15 anni di decorso: fase infiammatoria: anatomia patologica: infiltrato linfocitario a livello perivascolare del SNC risonanza magnetica: lesioni captanti mezzo di contrasto (gadolinio) clinica: attacchi ricorrenti nel tempo (ricadute) intervallati da fasi di recupero dopo i primi 10-15 anni di decorso: fase degenerativa: anatomia patologica: danno assonale progressivo, gliosi reattiva risonanza magnetica: atrofia cerebrale clinica: disabilit progressiva, senza recupero. Come gi detto per esiste una variante: nel 10-15% dei casi la sclerosi multipla prosegue dall'inizio senza ricadute ma in modalit lentamente progressiva.

CLINICA e STORIA NATURALE della SCLEROSI MULTIPLA: a) 85% dei casi SM recidivante-remittente --------------> SM secondariamente progressiva; b) 15% dei casi SM primariamente progressiva.
ESORDIO: tra 20 e 40 anni nel 70% dei casi in et infantile nel 3-10% dei casi (anche di pi forse) molto rara oltre i 50 anni.

SINTOMI: i sintomi della sclerosi multipla ovviamente dipendono dalla sede interessate dalle placche: in fase d'esordio circa la met dei pazienti hanno attacchi costituiti da un solo sintomo, l'altra met invece ha degli attacchi multisintomatici. Caratteristica della SM comunque la progressione nello spazio e nel tempo, per cui con la ripetizione degli attacchi molto probabile che al sintomo o ai sintomi d'esordio se ne aggiungano altri (e altrimenti sono presenti alterazioni subcliniche rilevabili alla RM). Non esistono sintomi specifici della sclerosi multipla, per alcuni sono spesso rappresentati e quando si verificano in un soggetto giovane devono far sospettare questa malattia: sintomi recidivanti-remittenti sintomi parossistici affaticabilit depressione disturbi cognitivi.

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1- sintomi "recidivanti-remittenti": come detto, nell'85% dei casi la sclerosi multipla esordisce con episodi neuropatici della durata di giorni-settimane, dopodich si ha un recupero (completo oppure parziale, con sequele) e un lungo intervallo libero da sintomi fino ad un nuovo attacco o "ricaduta". I sintomi pi frequenti durante questa fase recidivante-remittente: parestesie, per interessamento di vie sensitive
(es. formicoli, ghiaccio, intorpidimento... Rarissimi invece disturbi "oggettivi" come anestesia o ipoestesia) deficit di forza, per interessamento di vie motorie atassia di uno o pi arti (deficit dell'equilibrio), per interessamento di vie cerebellari

amaurosi o pi spesso scotoma monolaterale, per neurite ottica diplopia, per interessamento di fasci oculo-motori del tronco encefalico. Specialmente la neurite ottica un sintomo d'esordio molto comune; perch facciano sospettare una fase infiammatoria di SM, questi disturbi devono durare pi di un giorno; di solito durano alcuni giorni o circa una settimana. 2- sintomi parossistici: pi raramente, i pazienti con SM presentano dei sintomi della durata di pochi secondi che per si ripetono pi volte durante la giornata: ricordiamo
la nevralgia del trigemino: ne abbiamo gi parlato: dolore istantaneo, folgorante nel territorio di una branca del trigemino con il segno di Lermitte = quando il soggetto piega la testa avverte una sensazione tipo scarica elettrica non dolorosa lungo la colonna vertebrale. E' dovuto a presenza di una placca nei cordoni posteriori del midollo spinale.
obiettivit negativa (cio masticazione normale, riflesso corneale normale, sensibilit termica e dolorosa della faccia conservata);

3- fatica, affaticabilit i pazienti con SM presentano spesso una affaticabilit di sottofondo, sproporzionata riguardo alle attivit compiute dal soggetto. Questa affaticabilit pu essere invalidante e tipicamente peggiora col caldo (es. in estate o durante la febbre) mentre invece migliora col freddo. Tutti i sintomi del soggetto con SM peggiorano col caldo e migliorano col freddo, perch il caldo diminuisce la conduzione dello stimolo lungo la mielina mentre il freddo la agevola (pensavo fosse il contrario, invece cos). 4- depressione: il 50% dei pazienti con SM soffre di depressione; nei pazienti con SM il tasso di suicidi 8 volte superiore alla popolazione generale. 5- disturbi cognitivi: la SM una malattia della sostanza bianca, quindi NON interessa la corteccia; per pu interessare i fasci di collegamento tra la corteccia e le strutture sottocorticali, o tra i due emisferi: perci anche vari disturbi cognitivi possono far parte del quadro. ++ disturbi della memoria, a lungo termine o a breve termine disturbi dell'attenzione, soprattutto quando coesistono stimoli diversi disturbi della velocit di esecuzione disturbi del ragionamento astratto, della pianificazione, della risoluzione dei problemi disturbi visuo-spaziali. Quasi mai invece vengono compromessi il linguaggio e l'intelligenza.

IN FASE AVANZATA: in fase avanzata (SM progressiva) i sintomi che prima si verificavano solo durante gli attacchi diventano persistenti e vi si sommano altri sintomi di nuova insorgenza. I sintomi pi frequenti nella SM in fase avanzata sono: 80-90% affaticabilit 80-90% riduzione della continenza urinaria e/o rettale 50-75% disfunzioni sessuali (impotenza nel maschio) 40-60% disturbi cognitivi 55% spasticit 50% dolore neuropatico 50% depressione 40-50% tremore "cerebellare" (cio che insorge durante l'esecuzione di movimenti volontari) 5-15% sintomi parossistici.

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EVOLUZIONE NATURALE e PROGNOSI della Sclerosi Multipla: a 10 anni dall'esordio della SM, il 50% dei pazienti non trattati passata dalla fase recidivante-remittente alla fase secondariamente progressiva; a 25 anni dall'esordio della SM, il 90% dei pazienti non trattati passata in fase secondariamente progressiva. Per valutare la disabilit dei pazienti con SM si usa la scala EDSS (Expanded Disabilty Score Status): entro 15 anni dall'esordio della malattia il 50% dei pazienti ha un grado EDSS = 6, cio ha bisogno di un appoggio monolaterale nella deambulazione (usa il bastone), il 10% ha un grado EDSS = 7, cio ha bisogno di un appoggio bilaterale ( in carrozzina). La sclerosi multipla causa di grave invalidit, ma non di morte (se non indirettamente): l'aspettativa di vita dei pazienti colpiti da questa malattia di circa 40 anni dopo l'esordio, quindi in media vivono sui 65-70 anni. FATTORI PROGNOSTICI DELLA SCLEROSI MULTIPLA: NEGATIVI: POSITIVI: sesso M sesso F et d'esordio > 40 anni et d'esordio infantile inizio progressivo polisintomatico inizio recidivante/remittente monosintomatico recupero con sequele dopo i primi attacchi recupero completo dopo i primi attacchi breve intervallo tra i primi attacchi lungo intervallo tra i primi attacchi presenza di molte lesioni alla RM gi dopo i primi attacchi una/poche lesioni alla RM EDSS > 3 dopo 5 anni di decorso EDSS < 3 dopo 5 anni di decorso.

DIAGNOSI di SCLEROSI MULTIPLA: ( un'importante domanda d'esame) La diagnosi di SM si fa dimostrando che esiste una disseminazione nello spazio (DIS) e nel tempo (DIT) delle lesioni: questa dimostrazione un tempo si poteva fare solo con la clinica, mentre oggi si avvale prima di tutto della RM ma anche dell'esame del liquor e dei potenziali evocati.
Negli anni '60 i neurologi potevano dimostrare la disseminazione nello spazio e nel tempo solamente in base alla clinica. Disseminazione nello spazio significa che sono coinvolte pi funzioni (es. Babinski + e pallore della papilla del nervo ottico, oppure oftalmoplegia e parestesie), disseminazione nel tempo significa che gli episodi si ripetono e si modificano nel tempo (es. due anni prima episodio di parestesie agli arti inferiori, ora diplopia). Oggi invece la DIS e la DIT si possono soddisfare con RM ripetute: esistono dei rigidi criteri ben precisi (criteri di McDonald) per definire lesioni disseminate nello spazio rilevabili alla RM (li scrivo ma non bisogna saperli a memoria):
Devono essere soddisfatti almeno 3 di questi 4 criteri: presenza di almeno 9 lesioni iperintense in T2 o di almeno una lesione captante gadolinio, presenza di almeno una lesione sottotentoriale, presenza di almeno una lesione iuxta-corticale, presenza di almeno 3 lesioni periventricolari.

La disseminazione nel tempo si dimostra o attendendo il secondo episodio (ma allora non ci sarebbe nessun progresso rispetto agli anni '60) o, meglio, facendo un follow-up di RM a 3 mesi, se viene negativo poi a 6 mesi, ecc. Ci sono rigidi criteri anche per definire alla RM lesioni disseminate nel tempo (stesso discorso):
almeno 1 dei seguenti: almeno una lesione che assume gadolinio a 3 mesi dal primo episodio clinico almeno una nuova lesione iperintensa in T2 ad almeno 30 giorni dopo il primo episodio clinico.

(ovviamente alla RM spesso si rilevano lesioni anche in zone ancora silenti dal punto di vista clinico).

Con la RM dunque si pu fare diagnosi precoce: per non sempre la RM specifica e sensibile al 100%, perci anche l'esame del liquor mediante puntura lombare ha conservato la sua importanza. Un esame del liquor suggestivo di SM ha lo stesso valore diagnostico di una DIT dimostrata alla RM. Reperti liquorali suggestivi di SM: moderato aumento della protidorrachia (0,5-0,7 g/L) moderato aumento della pleiocitosi (10-20 cellule/mL: sotto i 5 sono i valori normali, sopra le 20 si pensa a infezioni acute) aumento delle IgG

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presenza di bande oligoclonali di IgG, rilevabili all'isoelettrofocusing: le bande oligoclonali sono decisamente il reperto pi importante e indicativo: si tratta di IgG dirette contro una gran variet di antigeni ma prodotte da un ristretto numero di cloni linfocitari (per questo "oligoclonali") e si ritrovano nel liquor ma non nel sangue, il che dimostra che sono prodotte dalle plasmacellule migrate in sede intra-tecale. Non sono specifiche della SM: infatti si ritrovano bande oligoclonali anche in corso di neurosifilide, di neurobrucellosi, di neuro-AIDS, di neuro-LES... in pratica tutte quelle situazioni in cui si abbiano reazioni immunitarie a livello del SNC. Comunque sia se il contesto clinico particolarmente indicativo, sono un reperto utilissimo. Anche l'elettrofisiologia utile nella diagnosi di SM, in particolare i VEP (potenziali evocati visivi) sono alterati nel 90% dei casi di SM accertata, nel 70% dei casi di sospetta SM. Si esaminano mettendo dei microelettrodi intorno all'occhio e fornendo degli stimoli visivi: cos si valuta poi la velocit di trasmissione dello stimolo visivo e si guarda se ci sono rallentamenti. L'alterazione dei VEP tipica della SM in fase iniziale, indicativa di infiammazione della guaina mielinica, un aumento della latenza con ampiezza che si mantiene normale (mentre quando l'assone danneggiato l'ampiezza si riduce). Per fare diagnosi di SM poi importante escludere varie altre cause: ci sono degli indizi "red flag" che devono far dubitare che sia sclerosi multipla e far pensare ad altro: mancanza di disseminazione spaziale esordio in et avanzata risonanza magnetica normale liquor normale presenza di autoanticorpi sistemici suggestivi di LES o altre connettiviti.

TERAPIA della S.M.: cenni


nelle diverse fasi della malattia, la terapia ha diversi scopi: Trattamento delle ricadute: corticosteroidi endovena ad alte dosi per pochi giorni. Si usa di solito il metilprednisolone a 1 g e.v. per 5 giorni. Lo scopo "spegnere" l'infiammazione ed evitare le sequele, ottenere un recupero completo; per ovviamente non si interferisce con l'evoluzione della malattia. Prevenzione delle ricadute e dell'evoluzione: farmaci immunomodulanti: IFN-beta, glutiramer acetato, Natalizumab. L'interferone-beta e il glutiramer acetato sono farmaci discretamente efficaci se la terapia precoce ed hanno pochi effetti collaterali. Il Natalizumab un nuovissimo anticorpo monoclonale diretto contro l'integrina alfa-4, che dunque blocca il passaggio dei linfociti nel SNC; stato finora testato in 60.000 pazienti in tutto il mondo e si rivelato efficace, per purtroppo ha causato 24 casi di infezione da parte del virus JC (Papovavirus). Dunque siccome ancora non conosciamo bene l'incidenza di questo grave effetto collaterale bisogna attentamente valutare il rapporto costo-beneficio. Trattamento della SM in fase progressiva: le speranze dipendono dal permanere di una componente infiammatoria, mentre contro la degenerazione si pu poco. Per questo si usano farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide o mitoxantrone. + terapia sintomatica per migliorare la qualit di vita dei pazienti: necessario alleviare i sintomi che il paziente accusa: fatica, dolore, problemi sfinterici, disturbi cognitivi, spasticit... a questo scopo il neurologo deve avvalersi della collaborazione di altri specialisti: ad esempio l'urologo, lo psichiatra. Dunque il trattamento della SM in fase progressiva diventa multidisciplinare. Gli studi pi recenti convengono che la terapia deve essere precoce: gi dopo il primo attacco bisogna cercare di fare diagnosi e attaccare subito con glutiramer e IFN-beta, se non si ottiene risposta si passa a un trattamento pi aggressivo (Natalizumab o immunosoppressori).

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Ipotesi Eziopatogenetiche sulla S.M.: L'ipotesi attuale che esistano dei fattori genetici predisponenti e dei fattori ambientali che interverrebbero in una certa et critica dei soggetti predisposti e che provocherebbero la malattia dopo un periodo di 15-20 anni di latenza. Quali possano essere i fattori ambientali determinanti per non lo sappiamo ancora, nonostante i tanti studi che siano stati compiuti. ipotesi virale: Siccome sostanzialmente l'incidenza molto alta nei paesi nordici ed anglosassoni molti ritengono che responsabile della malattia potrebbe essere un virus che i Vichinghi avrebbero diffuso dalla Scandinavia alla Gran Bretagna e gli inglesi poi all'America e all'Oceania; questa ipotesi venne formulata dopo la seconda guerra mondiale, quando nelle isole Shetland l'incidenza aument improvvisamente, in concomitanza con l'arrivo l dell'esercito inglese. Per quale sarebbe questo virus?... Negli anni '60 stato tirato in causa il virus del morbillo, ma successivi studi hanno smentito questo coinvolgimento; al momento attuale si studiano gli herpesvirus, in particolare HHV-6 ed EBV; In particolare nel cervello di soggetti che avevano sclerosi multipla sono stati trovati all'autopsia a livello submeningeale dei follicoli linfatici con markers di infezione da EBV. Inoltre stata studiata la correlazione di incidenza tra la mononucleosi infettiva e la sclerosi multipla, e si visto che effettivamente il rischio basso per i pazienti che non l'hanno mai avuta, medio per quelli che l'hanno avuta asintomatica in et infantile, pi alto per chi ha avuto la mononucleosi manifesta in et giovane-adulta. L'ipotesi pi accreditata oggi dunque che la sclerosi multipla sia provocata da un agente virale che scatenerebbe un meccanismo di mimesi antigenica: il virus avrebbe cio antigeni in comune con strutture "self". potesi "igienica": i paesi con pi alta incidenza di SM sono tra i pi ricchi del mondo e quindi verosimile pensare che in essi venga meno il contatto con determinati agenti infettivi in et infantile, per cui l'immunit sostenuta dai linfociti TH1 sia carente rispetto a quella dei linfociti TH2: per questo il loro sistema immunitario sarebbe "shiftato" verso meccanismi autoimmuni piuttosto che verso la produzione di IgG e IgM. altre ipotesi: Altre ipotesi: siccome la malattia pi frequente nei paesi freddi si pensato che potesse centrare una carenza di vitamina D durante la gravidanza. Uno studio del British Medical Journal negli anni '50 infatti osserv che la grande maggioranza dei pazienti con sclerosi multipla era nata nei mesi primaverili (mentre molto pochi in autunno), il che significa che la gravidanza si era svolta in inverno, periodo in cui in Svezia non si vede mai la luce... Il razionale scientifico che una carenza di vitamina D stata effettivamente correlata a una diminuzione della funzione dei linfociti T. Alcuni studi hanno trovato un'incidenza aumentata in relazione al fumo (e ti pareva!...), specialmente il fumo passivo nei bambini. Sicuramente per vi sono tanti indizi di fattori genetici importanti nella Sclerosi Multipla: incidenza nel sesso F > che nel sesso maschile ++ prevalenza in etnia caucasica --- prevalenza in etnie "resistenti": negroidi, nativi americani 15-20% dei casi di ricorrenza familiare associazione con alcuni aplotipi HLA, specialmente HLA-DR2 associazione con polimorfismi dei geni codificanti per IL-2 e IL-7 quindi comunque questi studi conferemerebbero che centra sicuramente un tipo di risposta immunitario pi orientato verso l'"allergia" che verso la risposta agli agenti infettivi. Gli studi di epidemiologia genetica sulla SM hanno rivelato che: i familiari di 1 grado dei pazienti affetti da SM hanno un rischio relativo di 15-25 volte pi alto della popolazione generale, ma un rischio assoluto solo del 3-5%; i gemelli dizigoti di soggetti con SM hanno (ovviamente) un rischio uguale a quello degli altri familiari; i gemelli monozigoti di soggetti con SM hanno un rischio relativo 190 volte pi alto e un rischio assoluto del 35%, per cui questo comincia ad essere un dato molto interessante. Per conferma anche, all'opposto, che i fattori genetici non bastano da soli a spiegare la malattia.

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SINDROMI NEUROLOGICHE PARANEOPLASTICHE:


si tratta di sindromi neurologiche che insorgono in precise situazioni: associate ad un tumore di qualunque altro organo estraneo al SNC, in assenza di tumori primitivi del SNC o di metastasi al SNC, in assenza di complicazioni metaboliche, infettive o carenziali che riguardino il SNC. Le sindromi neurologiche paraneoplastiche compaiono in circa l'1% di tutti i tumori sistemici; dunque sono relativamente rare. Caratteristico per il fatto che in oltre la met di questi casi l'esordio della sindrome neurologica precede quello del tumore: di conseguenza il riconoscimento di un certo quadro neurologico pu permetterci di andare a ricercare un tumore per compiere diagnosi in fase ancora precoce e, se abbiamo fortuna, operabile. I tumori che pi spesso esordiscono con sindromi neurologiche paraneoplastiche sono: il timoma (40% dei casi) il mieloma multiplo variante osteosclerotica (40% dei casi) il carcinoma polmonare a piccole cellule (3% dei casi) il neuroblastoma (3% dei casi). Dal punto di vista anatomo-patologico nelle sindromi neurologiche paraneoplastiche si rinviene un quadro infiammatorio abbastanza simile a quello della sclerosi multipla: si assiste a perdita neuronale con aumento di cellule infiammatorie e gliosi reattiva. Queste sindromi sono causate da un meccanismo di mimesi (o cross-reattivit) antigenica: l'organismo monta una risposta immune contro determinati antigeni espressi dal tumore, solo che questi stessi antigeni si ritrovano anche nei normali tessuti del sistema nervoso. Questi antigeni contro i quali compaiono gli anticorpi responsabili (almeno in parte) delle sindromi possono essere distinti in due gruppi: a) antigeni onco-neurali, cio proteine che sono essenziali per la differenziazione neuronale durante la vita fetale e che vengono ri-espressi dalle cellule tumorali; b) antigeni costituenti recettori-canale: cio sostanzialmente canali postsinaptici per il sodio, per il potassio o per il calcio. Queste patologie possono sia essere paraneoplastiche sia insorgere primitivamente, e in generale si tratta di processi infiammatori che si localizzano alle giunzioni neuromuscolari. Le pi frequenti sono la miastenia gravis e la sindrome di Lambert-Eaton. Dal punto di vista clinico, esistono molti quadri diversi con cui le sindromi neurologiche paraneoplastiche si possono presentare; ognuno di questi quadri di solito associato alla presenza di determinati anticorpi ed insorge in conseguenza di alcuni tipi di tumore primitivo. Possiamo dunque osservare: sindromi che coinvolgono cervello, tronco encefalico e cervelletto: encefalite corticale encefalite limbica sindrome atassica sindrome opsoclono-mioclono sindromi disautonomiche sindromi che coinvolgono il midollo spinale: sindrome dell'uomo rigido (stiff person syndrome) neuropatia motoria sindromi che coinvolgono i gangli sensitivi: neuropatia sensitiva sindromi che coinvolgono contemporaneamente diverse strutture centrali: encefalomielite sindromi che coinvolgono i nervi periferici: neuropatie sensitivo-motorie (di solito associate alle gammapatie monoclonali maligne) sindromi che coinvolgono la giunzione neuromuscolare: miastenia gravis sindrome di Lambert-Eaton neuromiotonia sindromi che coinvolgono i muscoli: dermatomiositi sindromi che coinvolgono l'apparato visivo, in particolare la retina

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La sintomatologia ovviamente dipende proprio da quali strutture sono coinvolte, ad esempio: le encefaliti corticali esordiranno con crisi epilettiche ed eventualmente con disturbi del comportamento, le encefaliti limbiche daranno crisi epilettiche, disturbi mnesici e disturbi psichici, le sindromi atassiche con sintomi cerebellari (atassia, tremore intenzionale, dismetria, nistagmo, disartria...), la sindrome opsoclono-mioclono un quadro particolare in cui si associano la presenza di opsoclonie (= movimenti involontari coniugati degli occhi di tipo saccadico, cio rapido) e di mioclonie (= rapide contrazioni involontarie di un gruppo di unit motorie di uno o pi muscoli) diffuse o focali agli arti; le neuropatie motorie avranno una sintomatologia sovrapponibile a quella della SLA; le neuropatie sensitive esordiranno con parestesie diffuse; e cos via. Il processo di risposta autoimmune contro le strutture nervose di solito coinvolge sia un'immunit cellulo-mediata che anticorpo-mediata: di conseguenza gli anticorpi, che noi ricerchiamo per fare diagnosi, non sono i soli responsabili della patogenesi delle SNPN. Fa eccezione la miastenia gravis, in cui la reazione praticamente solo anticorpo-mediata.

DIAGNOSI di sindromi neurologiche paraneoplastiche: la RM mostra lesioni focali in una o pi zone del sistema nervoso, per sono lesioni indistinguibili da quelle che osserviamo in altre patologie (es. nella sclerosi multipla); compiere una biopsia cerebrale ovviamente spesso non possibile perch la sede di lesione profonda; se effettuiamo una puntura lombare ritroviamo segni di flogosi protratta del sistema nervoso: aumento della cellularit, aumento della proditorrachia, presenza (talvolta) di bande oligoclonali. Anche questi per ovviamente sono rilievi non specifici: se invece andiamo a cercare determinati auto-anticorpi, il loro dosaggio sensibile al 50% e specifico al 100% per una sindrome neurologica paraneoplastica. Ci significa che: 1- in circa la met dei casi di SNPN comunque non riusciamo a trovare quali anticorpi sono responsabili 2- la presenza di determinati anticorpi non identifica necessariamente un certo tipo di tumore responsabile della sindrome, spesso bisogna andare per tentativi nel ricercarlo. Vediamo ora una tabella che NON bisogna imparare ma che ci serve per avere un'idea di quali sono gli anticorpi diretti contro gli antigeni onco-neurali:
sindrome clinica encefalite limbica cerebellite sintomi disturbi psichici, mnesici, crisi epilettiche atassia, nistagmo, tremore, dismetria ... anticorpi associati anti-Hu (70%) anti-Ma, anti-Ta (rari) anti-Yo (50%) anti-Hu (30%) anti-Tr (rari) anti-Ri (50%) nessuno anti-Hu (70%) tumore associato k polmonare SCLC (90%) k testicolo k ovarico, k mammario k polmonare SCLC linfoma di Hodgkin neuroblastoma k polmone, rene, intestino nessuno particolare k polmonare SCLC mieloma multiplo, os anti-GABA-R k polmonare

sindrome opsoclono-mioclono opsoclonie + mioclonie neuropatia motoria neuropatia sensitiva polineuropatia sens-mot stiff person syndrome SLA-simile parestesie dolorose, ipoestesie GBS-like crampi muscolari dolorosi irrigidimento.

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Vediamo ora quali sono gli anticorpi pi spesso chiamati in causa e che quindi pi spesso andiamo a dosare: Anticorpi anti-Hu: si ricercano facendo reagire il siero del paziente con una fettina di cervelletto di ratto, con una reazione di immunofluorescenza o di Western Blot. Se troviamo positivi gli anti-Hu, dobbiamo far fare al paziente subito una RX torace perch nell'85% dei casi sono associati a un carcinoma polmonare e nel 70% dei casi a piccole cellule; pi raramente il tumore presente localizzato a livello della prostata, del tubo digerente o della mammella. La presenza di anticorpi anti-Hu pu provocare una sintomatologia neurologica molto variabile: una neuropatia sensitiva, una cerebellite, una encefalomielite un'encefalite limbica, o ancora una sindrome disautonomica. In ogni caso comunque se troviamo positivi gli anti-Hu la prognosi pessima: la sopravvivenza media dei pazienti di appena 10 mesi e la morte avviene non per il tumore primitivo, che di solito resta piccolo e circoscritto, ma per la progressione della sindrome neurologica, che prosegue anche dopo l'eventuale eradicazione della neoplasia. Anticorpi anti-Ri: gli anticorpi anti-Ri sono associati soprattutto a tumori ginecologici (k mammario, k ovarico) mentre pi raramente compaiono in caso di microcitoma polmonare. La loro presenza associata ad una sindrome opsoclono-mioclono. Anticorpi anti-Yo: anche gli anti-Yo, come gli anti-Ri, si rinvengono come risposta a tumori ginecologici (k mammario, k ovarico) per gli anti-Yo provocano tipicamente una sindrome cerebellare. A differenza degli anti-Ri e similmente agli anti-Hu, gli anti-Yo sono un indice di cattiva prognosi e di progressione della sindrome indipendentemente dal trattamento del tumore: la sopravvivenza media di un paziente con anticorpi anti-Yo positivi di un paio d'anni. Anticorpi contro anfifisina: rarissimi, sono diretti contro un componente dei recettori gabaergici; si rinvengono in k mammario e polmonare e provocano la sindrome dell'uomo rigido (stiff person syndrome) oppure una neuropatia periferica o un'encefalomielite. Anticorpi anti-Tr: tipicamente prodotti in risposta a un linfoma di Hodgkin. Anticorpi anti-Ma2: prodotti in presenza di k polmonare o k testicolo, possono provocare: un'encefalite limbica, oppure una sindrome del tronco encefalico o ancora una sindrome cerebellare. In generale tutti questi anticorpi sono specifici al 100% per una diagnosi di sindrome neurologica paraneoplastica e sono quindi utili per rintracciare la presenza di un tumore primitivo anche in fase molto precoce; talvolta il tipo di anticorpi presenti pu determinare il tipo di evoluzione della sindrome e la prognosi: questi anticorpi in certi casi sono dei markers prognostici negativi (vedi gli anti-Hu e gli anti-Yo) ma in altri casi sono dei markers prognostici positivi perch indicano una buona risposta dell'organismo contro il tumore. Difatti la maggioranza dei pazienti oncologici con sindromi neurologiche ha un tumore piccolo e poco aggressivo, ben contenuto, ma ha pi probabilit di morire a causa della neuropatia che non della neoplasia. TERAPIA delle sindromi neurologiche paraneoplastiche: il trattamento molto difficile. Ci sono 2 strategie possibili: a) rintracciare il tumore e rimuoverlo subito: il problema che intanto non sempre si trova il tumore primitivo, e poi che la rimozione del tumore non sempre "spegne" la reazione autoimmunitaria; b) trattare il paziente con una terapia immunosoppressiva (con corticosteroidi, immunosoppressori e gammaglobuline): il problema che la risposta autoimmune che noi cerchiamo di spegnere proprio quella che tiene a freno in qualche modo il tumore. Inoltre il soggetto gi destinato spesso a fare chemioterapia... C' stato un grande dibattito durato diversi anni, finch gli studi hanno dimostrato che i trattamenti immunosoppressivi non sono di alcuna utilit se prima non si rimossa la neoplasia, a meno che questa non sia ancora veramente piccola.

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Malattie Autoimmuni della Giunzione Neuromuscolare:


un gruppo di patologie caratterizzate dalla presenza di anticorpi diretti contro recettori-canali ionici, che possono comparire come patologie autoimmuni primitive oppure paraneoplastiche.

Sindrome LEMS (sindrome miastenica di Lambert-Eaton) miastenia gravis encefalite limbica

antigene-bersaglio VGCC (voltage gated Ca++ channel) recettore nicotinico dell'ACh VGKC (voltage gated K+ channel)

possibile tumore associato k polmonare a piccole cellule

timoma

neuromiotonia o sindrome di Isaacs VGKC sindrome di Marvan VGKC

Ci concentreremo soprattutto sulla miastenia gravis, dopo aver parlato brevemente delle altre patologie:

LEMS (sindrome miastenica di Lambert-Eaton):


una patologia neurologica paraneoplastica associata a carcinoma polmonare, che in media insorge 2 anni dopo l'esordio della sindrome. L'esordio clinico della LEMS consiste di solito in difficolt a camminare; le manifestazioni tipiche sono: - debolezza dei muscoli prossimali degli arti inferiori - diminuzione dei riflessi osteotendinei; - sintomi disautonomici (secchezza delle fauci, stipsi, impotenza). Talvolta ci pu essere associazione con una sindrome cerebellare. _ Il quadro clinico permette di differenziare la LEMS dalle polineuropatie, che all'opposto interessano pi spesso i muscoli distali degli arti, anzich quelli prossimali; l'interessamento dei muscoli prossimali generalmente pi tipico delle miopatie: la dd si fa con l'elettromiografia
(perch come nelle neuropatie i potenziali sono di durata aumentata e di ampiezza normale senza che si raggiunga l'interferenza, al contrario che nelle miopatie).

L'elettromiografia in corso di LEMS presenta un quadro caratteristico che distingue la LEMS dalla miastenia gravis, praticamente l'opposto: infatti nel soggetto con LEMS lo stimolo isolato del muscolo produce una risposta di voltaggio inferiore rispetto al normale. Se invece si danno stimoli ripetuti ad alta frequenza (30-50 Hz) la risposta via via migliora e si osserva un progressivo aumento della risposta muscolare evocata. Nel sospetto clinico, obiettivo ed elettromiografico di LEMS, per fare diagnosi andiamo a dosare gli anticorpi diretti contro il VGCC, cio contro canali del calcio voltaggio-dipendenti della placca neuromuscolare. Sono estremamente specifici ed anche molto sensibili; se non si trovano nel sangue possiamo andare a dosarli nel liquor dopo l'esecuzione di una puntura lombare.

Patologie da autoanticorpi anti-VGKC: gli anticorpi diretti contro questi canali del potassio causano patologie caratterizzate da iper-eccitabilit muscolare e crampi. Si distinguono 3 diversi quadri: 1- sindrome con crampi-fascicolazioni 2- neuromiotonia o sindrome di Isaacs: accanto ai crampi e alle fascicolazioni si osserva una marcata ipertrofia muscolare, il paziente sembra un culturista. 3- sindrome di Morvan: il quadro uguale a quello della precedente con l'aggiunta di sintomi disautonomici e di demenza acuta.

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MIASTENIA GRAVIS:
una patologia autoimmune della giunzione neuromuscolare causata da autoanticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell'acetilcolina. Gli anticorpi si legano a questi recettori (che sono recettori-canale per il sodio) e fissano il complemento, che provvede alla distruzione di queste strutture: se osserviamo lo schema che raffigura la giunzione neuromuscolare di un paziente con miastenia gravis a confronto con quella di un soggetto normale, vediamo che la terminazione presinaptica uguale, mentre a livello post-sinaptico che nel primo mancano i recettori nicotinici per l'acetilcolina. Il recettore nicotinico per l'acetilcolina composto da 5 subunit e possiede dei siti di legame per l'ACh che sono responsabili dell'apertura del canale; gli anticorpi anti-AChR non si legano in questi siti, quindi non sono degli antagonisti dell'acetilcolina, ma si legano in altri siti dello stesso recettore chiamati nel complesso "regione maggiore immunogenica". Purtroppo non esiste una stretta correlazione tra il titolo anticorpale e la gravit della malattia, poich sono coinvolti anche altri fattori individuali come l'attivit del sistema del complemento e vari sistemi di controllo; comunque sia nella miastenia gravis la reazione autoimmune totalmente sostenuta da un meccanismo immunomediato, non c' una componente cellulo-mediata a differenza delle sindromi neurologiche paraneoplastiche propriamente dette. Epidemiologia: prevalenza circa 1 su 20.000 abitanti (40-80 casi su 1 milione di abitanti); la miastenia gravis colpisce indifferentemente soggetti di tutte le razze e di tutte le et, con una leggera prevalenza per il sesso femminile. Pu esordire in qualunque momento della vita, ma le et di massima incidenza sono: l'et giovanile per le donne l'et avanzata per gli uomini. Esordio Clinico: la caratteristica fondamentale della miastenia gravis l'affaticabilit muscolare: i pazienti con miastenia gravis lamentano non tanto un'astenia generalizzata, quanto il fatto che alcuni loro muscoli volontari si affaticano facilmente dopo un'attivit ripetuta e beneficiano di un periodo di riposo. Ad esempio questi pazienti si mettono a guardare la televisione e dopo pochi minuti cominciano a vederci doppio, allora devono stare a occhi chiusi per un po' e poi possono ricominciare; oppure mentre stanno mangiando dopo un po' non riescono pi a masticare e devono riposarsi, oppure si stancano dopo un breve cammino, etc. I muscoli coinvolti all'esordio sono: 60-70% dei casi: muscoli estrinseci dell'occhio ---------------> insorgenza di ptosi palpebrale, diplopia 15-25% dei casi: muscoli di laringe, faringe & palato -------> insorgenza di disfagia, disartria, disfonia 10% dei casi: muscolatura prossimale degli arti superiori & inferiori -------> affaticabilit dopo un breve cammino incapacit di mantenere le braccia abdotte I sintomi pi spesso presenti, in ordine decrescente, sono: ptosi palpebrale, diplopia, visione offuscata ipostenia degli arti inferiori astenia generalizzata disfagia voce nasale difficolt a masticare ipostenia dei muscoli della faccia ipostenia dei muscoli del collo ipostenia dei muscoli delle braccia

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in base a quali sintomi sono presenti possiamo fare questa classificazione clinica: CLASSIFICAZIONE CLINICA: 1) Miastenia Oculare 2) Miastenia Generalizzata 2a- di grado lieve 2b- di grado medio 3) Miastenia Acuta Fulminante Non sappiamo ancora come interpretare queste diverse forme cliniche, se come varianti della stessa patologia o come malattie diverse. La "miastenia oculare" rappresenta il 15-20% del totale e il coinvolgimento si limita ai muscoli dell'occhio; pi spesso abbiamo invece una miastenia che comincia dai muscoli dell'occhio e poi ne interessa altri. La miastenia generalizzata la forma in cui sono coinvolti gli altri nervi cranici e i muscoli degli arti. Si parla di "miastenia acuta fulminante" quando i pazienti hanno delle gravi crisi per l'interessamento dei muscoli respiratori e quindi devono essere condotti in rianimazione e attaccati al respiratore.

DIAGNOSI di Miastenia Gravis:


-STORIA CLINICA: sintomi che inizialmente riguardano in genere i muscoli oculari e/o quelli di faringe, laringe e palato, caratterizzati da precoce affaticabilit che recede con il riposo. Con l'andar del tempo l'affaticabilit pu diffondersi dai muscoli oculari a quelli di faringe, laringe e palato o ai muscoli prossimali degli arti e comunque sia osserviamo un peggioramento della sintomatologia, cio l'affaticabilit insorge dopo un periodo di sforzo sempre pi breve e il muscolo colpito necessita di un periodo di riposo sempre pi lungo per ripartire. -ESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO: esaminare l'oculomotricit; test di forza muscolare; abduzione delle braccia (i soggetti normali dovrebbero riuscire a tenerle alzate per 10', quelli miastenici cedono dopo 5') + 3 TEST DIAGNOSTICI: -test farmacologico: i libri continuano a riportare questo test farmacologico che consiste in una iniezione di edrofonio (transitorio anticolinesterasico) che fa recedere temporaneamente la sintomatologia, ma ormai non lo fa pi nessuno: obsoleto, poco sensibile e poco specifico. -test sierologico: anticorpi anti-AChRN e anti-MUSK: gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell'acetilcolina sono quelli pi tipici della malattia, sono specifici ma non sempre presenti; assieme ad essi ormai routine dosare anche questi altri anticorpi, anti-MUSK, che sono elevati nelle forme non associate a timoma e in cui non si trovano gli anticorpi anti-AChRN. Oggi si definiscono "sieronegative" le forme di miastenia in cui non si trovano n gli anticorpi anti-recettore n gli antiMUSK. -test elettrofisiologico di Desmedt: la stimolazione ripetitiva sovramassimale a bassa frequenza dei nervi periferici evidenzia, nel paziente con miastenia gravis, l'esauribilit della risposta muscolare con decremento di ampiezza del potenziale d'azione muscolare: il paziente miastenico risponde normalmente allo stimolo isolato, ma presenta un decremento di almeno il 10% in seguito a stimoli di frequenza 2-3 Hz (cio 2-3 stimoli al secondo). Questo test di Desmedt pi sensibile della ricerca degli anticorpi anche se un po' meno specifico. _ I test che si eseguono in genere sono questi, poi se ne possono fare altri: ad esempio una biopsia muscolare per fare la diagnosi differenziale con miopatie, oppure l'elettromiografia di singola fibra: un esame molto lungo (richiede almeno un'ora di preparazione e 3 hh di esecuzione) che si esegue in centri specializzati. _ A parte la miastenia gravis, patologia autoimmune, esistono delle sindromi miasteniche NON autoimmuni ma congenite, cio dovute a mutazioni che disattivano il recettore nicotinico dell'acetilcolina. La clinica sovrapponibile a quella della miastenia gravis ed anche il quadro elettrofisiologico difficile da distinguere; bisogna sospettare queste patologie genetiche quando il paziente non risponde ai nostri trattamenti, allora opportuno eseguire un test genetico per ricercare le mutazioni. Difatti richiedono una terapia diversa.

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DOPO LA DIAGNOSI DI MIASTENIA GRAVIS:


1- patologie spesso associate alla MG: - timoma - iperplasia timica - malattie autoimmuni organiche o sistemiche (tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, LES, AR, patologie dermatologiche) 2- situazioni che possono esacerbare la MG: - ipertiroidismo - ipotiroidismo - infezioni intercorrenti - TBC - terapia con aminoglucosidi - terapia con chinidina o altri antiaritmici perci una volta fatta la diagnosi di miastenia gravis cosa bisogna fare?... RX torace TC o RM del mediastino test alla tubercolina spirometria per valutare la funzione polmonare.

Approccio Terapeutico alla Miastenia Gravis:


2 obiettivi: -migliorare la trasmissione neuromuscolare -neutralizzare o ridurre la risposta autoimmune al primo obiettivo rispondiamo con una terapia sintomatica che molto efficace, mentre il secondo obiettivo pi difficile da realizzare e l'arma migliore che abbiamo la timectomia. Timectomia: un intervento obbligatorio nel caso in cui la RX torace e gli esami sul mediastino rivelino la presenza di un timoma, ma anche quando la miastenia gravis non associata ad un timoma il quadro tende a migliorare dopo l'asportazione del timo: per non sempre l'intervento ha un buon rapporto rischio/beneficio. Attualmente la timectomia, in assenza di timoma, indicata in caso di miastenia gravis generalizzata in un soggetto giovane; un intervento che si esegue con tecnica di fibroscopia transtoracica, senza aprire la parete. Dopo la rimozione del timo il quadro clinico migliora in un'alta percentuale di casi, il problema per che qualunque intervento chirurgico per il miastenico rappresenta un rischio: infatti per addormentare una persona l'anestesista deve usare i curari, che per l'appunto sono proprio bloccanti dei recettori nicotinici, e quindi se si usano le dosi normali il paziente miastenico va in insufficienza respiratoria! Perci quando si deve compiere una timectomia o qualunque altro intervento chirurgico che richieda anestesia generale su un paziente con miastenia gravis, l'anestesista usa un'elettromiografia per controllare quando viene raggiunto il blocco di placca e non aggiungere ulteriore dose di curaro.
Quindi comunque: indicazioni alla timectomia: - associazione con un timoma - miastenia generalizzata in un soggetto giovane

A parte l'opportunit o meno di eseguire la timectomia, le strategie terapeutiche sono diverse a seconda del quadro clinico: a) pz con crisi miastenica fulminante: il paziente in crisi miastenica deve essere ricoverato in terapia intensiva, attaccato al respiratore e trattato con plasmaferesi e con immunoglobuline endovena: sono trattamenti molto efficaci contro le crisi ma non applicabili per una terapia cronica. b) pz con miastenia oculare: quando i sintomi sono limitati all'oculomotricit, si esegue innanzitutto una RM dell'encefalo per escludere altre patologie. La terapia impiega farmaci anti-colinesterasici come il Mestinon (bromuro di piridostigmina) che devono essere somministrati gradualmente fino ad arrivare a circa 4 compresse al giorno. L'aumento della dose terapeutica deve essere graduale perch altrimenti il paziente svilupperebbe sintomi colinergici;

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per anche una volta arrivati al "range" terapeutico non bisogna esagerare perch i recettori dell'acetilcolina sono soggetti a down-regulation, cio a desensibilizzazione in seguito ad eccessiva esposizione all'acetilcolina. In questo caso dunque i sintomi peggiorano! Un paziente desensibilizzato deve essere trattato come un paziente che sia in crisi miastenica fulminante: si attacca al respiratore, si riducono i livelli di farmaco e poi si ricomincia la terapia salendo gradualmente con le dosi. c) pz con miastenia generalizzata: si usano gli stessi farmaci anticolinesterasici, cercando di non superare le 6 compresse al giorno. La malattia spesso trae beneficio dall'intervento di timectomia, per cui bisogna valutare l'et del paziente ed il suo rischio chirurgico. Accanto agli anticolinesterasici ci sono dei trattamenti sintomatici che migliorano il quadro clinico: - corticosteroidi, molto efficaci ma che per espongono il paziente alla loro serie di effetti collaterali; - immunosoppressori (azatioprina, ciclofosfamide): sono efficaci anche a basse dosi la plasmaferesi o le immunoglobuline endovena sono trattamenti complessi e costosi, da effettuare in ambiente ospedaliero; hanno risultati molto rapidi ma sempre transitori se non si associa una terapia cronica

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LE MALATTIE DA PRIONI

(prof. Sorbi) (cfr. Pag 133)

(sullo stesso argomento vedi anche la lezione di Inzitari nella cartella delle infezioni del sistema nervoso centrale) "Prione" un arconimo che sta per "Proteinaceous Infective Particle", cio particella proteica infettiva. Nel 1981 Prusiner ha scoperto l'esistenza dei prioni, cio di agenti infettivi costituiti interamente da proteine, senza nessuna componente di acido nucleico. Per questa scoperta ovviamente ha vinto il Premio Nobel. I quadri clinici di malattie da prioni erano in realt gi noti da molto tempo negli uomini e negli animali: all'inizio dell'800 era stata descritta un'epidemia di una misteriosa malattia neurologica che colpiva le capre e che conferiva disturbi della deambulazione, tremore e progrediva rapidamente con incapacit di mantenere la postura fino all'incapacit di alimentarsi e la conseguente morte dell'animale. Pi interessante ancora stata negli anni '50 la descrizione della KURU, una malattia endemica di una trib di indigeni della Nuova Guinea (grande isola a Nord dell'Australia): le donne e i giovani adulti di questa trib venivano colpiti da questo terribile morbo che provocava un rapido decadimento cognitivo (nel giro di un anno), tremore e instabilit posturale. Studiando gli usi e costumi di questa comunit, si venne a sapere che in questa trib c'era l'usanza del cannibalismo, o meglio: quando morivano i vecchi saggi della trib, le donne e i bambini erano invitati a mangiare il loro cervello per acquisire la loro saggezza. Ecco dunque come si spiega questa epidemia. Negli ultimi anni abbiamo distinto varie forme di malattie da prioni: 80% malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica 20% forme eredofamiliari dovute a mutazioni nel gene della proteina prionica. Che cos' questo prione presente anche nella specie umana? E' una proteina di circa 250 aminoacidi chiamata PrP, che presente in tutti i neuroni e nel sistema linfatico; normalmente una proteina solubile e con una struttura secondaria ad alfa-elica. Talvolta succede che questa conformazione ad alfa-elica si alteri e che si verifichi un "beta-shift", cio un cambiamento (da alfa-elica a beta-foglietto) della struttura secondaria: in forma beta, questa proteina non pi solubile e tende a precipitare in aggregati. La cosa interessante e ancora misteriosa per noi che questo cambiamento conformazionale "contagioso": cio, basta che una proteina PrP cambi conformazione da alfa a beta perch tutte le altre proteine PrP intorno cambino anche loro conformazione allo stesso modo, non si sa come sia possibile ma quello che succede. Tutte queste proteine prioniche in forma beta dunque precipitano e formano delle placche amiloidi che sono proprio la causa della malattia da prioni. Da dove deriva questo "contagioso" cambiamento conformazionale? Nella forma sporadica, cio la vera e propria malattia di Creutzfeldt-Jakob non si ancora capito perch ad un certo punto si verifica questo "beta-shift" e si producono tutte proteine prioniche che si aggregano in amiloide; per nelle forme familiari stato identificato un gene sul cromosoma 20 le cui mutazioni causano malattie da prioni. Di questo gene, chiamato PNRP, sono state osservate tante possibili mutazioni che nel loro complesso possono causare tre quadri clinici: - la malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare (clinicamente uguale a quella sporadica) (CJD); - l'insonnia fatale familiare (FFI); - la malattia di Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS). La malattia di Creutzfeldt-Jakob (o CJD), in forma sporadica o familiare, si manifesta fra i 40 e gli 80 anni di et caratterizzata da un decorso molto rapido (da 2 a 12 mesi, in media 8 mesi): si comincia con atassia, sintomi visuo-spaziali, perdita di memoria e alterazioni delle abitudini alimentari e del ritmo sonno-veglia, dopodich compaiono: aggravamento dei disturbi cognitivi + sintomi motori sia piramidali sia extrapiramidali (postura) sia cerebellari. Nel giro di pochi mesi il paziente diventa gravemente demente e sviluppa caratteristiche mioclonie. Decesso inevitabile entro, come detto, 2-12 mesi (in media 8).
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L'insonnia fatale familiare (o FFI) insorge di solito nella 5a decade ed caratterizzata da progressiva e severa riduzione del tempo di sonno associata a progressiva iperattivit del sistema simpatico a scapito del parasimpatico. Decesso entro circa un anno.
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La malattia di Gerstmann-Strussler-Scheinker (per gli amici GSS) la pi rara ed caratterizzata da sintomi cerebellari (atassia, dismetria, nistagmo etc.) associati a demenza. Il decorso clinico meno rapido che nella CJD e pu arrivare a due anni.

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La DIAGNOSI DEFINITIVA di malattia prionica , come per tutte le demenze, autoptica: queste malattie (tre quadri clinici diversi) sono chiamate anche "encefalopatie spongiformi" perch all'autopsia si presenta un cervello pieno di "buchi" che ricorda una spugna: questo perch si verificata morte di grandi gruppi di neuroni che quindi hanno lasciato come degli spazi vuoti. Questo reperto identico sia che le vittime siano uomini o animali. CRITERI DIAGNOSTICI "IN VITA": clinica + EEG + PL. demenza progressiva di decorso rapido (< 2 anni) associata a possibili mioclonie, disturbi visivi, allucinazioni, segni piramidali ed extrapiramidali. Nella fase finale il paziente muto e acinetico. - L'EEG nelle malattie prioniche ha un quadro caratteristico e specifico, definito "pseudoritmico"; questo quadro elettroencefalografico per non sempre compare fin dall'inizio della malattia, talvolta si osserva solo un rallentamento del ritmo. - La puntura lombare un altro esame molto utile per la diagnosi perch ci permette di dosare la proteina 14.3.3, un marker di degenerazione neuronale: questa proteina nel liquor aumenta anche in caso di encefaliti o meningoencefaliti ma in quel caso la clinica molto diversa. Una demenza associata ad aumento di questa proteina nel liquor praticamente specifica di CJD. TRASMISSIONE delle Malattie da Prioni: ancora sappiamo poco. Sappiamo che le malattie da prioni possono essere trasmesse per via alimentare, come ha dimostrato la KURU della trib della Nuova Guinea e l'epidemia di "mucca pazza" che praticamente ha trasmesso una malattia prionica dei bovini all'uomo; sappiamo che in passato ci sono stati casi di trasmissione per via iatrogena, tramite manovre neurochirurgiche o oculistiche che comportassero contatto corneale con strumenti "contaminati". Non si sa se il prione possa venire trasmesso anche tramite trasfusioni o tramite strumenti endoscopici: per visto che la proteina PrP presente oltre che nei neuroni anche nel sistema linfatico si sospetta che questo possa succedere; e siccome il prione resistente a tutti i metodi di sterilizzazione, vietato utilizzare sangue proveniente da soggetti in cui ci sia anche solo un sospetto di encefalopatia spongiforme o anche che semplicemente siano stati in Inghilterra negli anni '80. Allo stesso modo non si possono riutilizzare strumenti endoscopici usati su questi soggetti. Nel 1995, il periodo della famosa "mucca pazza", si realizzato il primo evento di trasmissione interspecie (dalla mucca all'uomo) di una malattia da prioni: in pratica nel 1985-86 nel Regno Unito si era verificata nelle mucche un'epidemia di una particolare variante della Creutzfeldt-Jakob (vCJD) e poi nel 1995 si sono osservati circa 100 casi di questo quadro clinico variante anche nell'uomo. C' stato anche un caso in Italia, una ragazza 30enne vegetariana che per aveva soggiornato in Inghilterra qualche anno prima. E' per questo che alla fine degli anni '90 stata bloccata l'esportazione della carne dall'Inghilterra e che ancor oggi in Italia i soggetti che hanno soggiornato nel Regno Unito negli anni '80 non possono fornire sangue per le trasfusioni. Comunque questa variante della CJD ha dimostrato che un prione della mucca capace di mutare le proteine umane! CJDv: questa variante della Creutzfeldt-Jakob si distingue dalla forma tipica per alcune caratteristiche: esordio pi precoce: si manifesta tra i 15 e i 40 anni, mentre la CJD tra i 60 e gli 80 anni di solito; decorso pi lungo: la variante porta a morte nel giro di 12-24 mesi, mentre la CJD tra 2 e 12 mesi; esordio pi subdolo: anzich disturbi cognitivi e motori all'inizio nella forma variante prevalgono sintomi "psichiatrici" e sensitivi: un dolore non spiegabile riferito agli arti inferiori. All'EEG non si osserva il tipico quadro pseudoritmico della CJD. Considerazioni sulle forme eredofamiliari e il quadro clinico: come abbiamo detto, le forme familiari di malattie da prioni sono dovute a mutazioni del gene PNRP, che si trova sul cromosoma 20 e che appunto codifica per la proteina PrP. In particolare stato studiato attentamente il polimorfismo dell'aminoacido in posizione 129 di questa proteina: qui possiamo avere due possibili alleli, o una metionina (Met) oppure una valina (Val): si visto che i soggetti morti della variante della Creutzfeldt-Jakob, quindi quelli morti per la malattia trasmessa dalla "mucca pazza", erano tutti omozigoti recessivi Met-Met; i soggetti che invece sviluppano insonnia fatale familiare hanno un'eterozigosi Met-Val. Dunque probabilmente i diversi quadri clinici che si possono osservare nelle malattie da prioni, nonostante il quadro anatomopatologico sia sempre lo stesso, dipendono da fattori genetici.

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RIEPILOGO: cosa significa malattie da prioni? Da cosa sono provocate? Com' il quadro autoptico? Cos' il prione, com' fatto normalmente e in quali cellule presente? Quando causa malattia? Sono sporadiche o familiari? Si possono trasmettere? e come? Quali sintomi clinici fanno sospettare la diagnosi? Quali sono le principali diagnosi differenziali? L'esame del liquor cosa rivela? E l'EEG? Quali sono i quadri clinici delle malattie da prioni? Di ogni quadro clinico dire: l'et d'esordio - la durata media di decorso i sintomi d'esordio l'evoluzione successiva

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PATOLOGIE DELLE RADICI E DEL MIDOLLO


Le patologie del midollo spinale e delle radici sono noiose ma importante conoscerle per la loro grande incidenza complessiva: le patologie radicolari rappresentano infatti la prima causa di assenza dal lavoro. Inoltre si tratta anche di un capitolo poco noto perch spesso si manda il paziente subito dall'ortopedico e non corretto perch il 90% delle ernie discali non ha un'indicazione chirurgica. Spesso la distinzione tra danno midollare e danno radicolare non cos immediata; in generale il Pinto ci fornisce questa regola pratica: "quando c' un livello la lesione midollare, quando c' una distribuzione radicolare la lesione riguarda le radici". In generale i sintomi sensitivi sono sempre pi precoci di quelli motori e sono quelli pi utili per orientarci. Quando il paziente ci descrive i suoi sintomi, la cosa pi importante da capire in quale ambito di patologia ci troviamo: poi star agli esami di imaging definire pi precisamente il processo patologico. Ad esempio se un paziente riferisce dolore alla bassa schiena che si irradia alla faccia anteriore della coscia, devo capire che si tratta di una radicolopatia: che poi sia dovuta precisamente alla radice L2 o L3, come spesso , secondario. Ripassiamo brevemente i rapporti topografici: il midollo scorre nel canale vertebrale, le radici anteriori e posteriori nei fori intervertebrali, i dischi intervertebrali separano i corpi vertebrali tra di loro; la presenza di un robusto legamento fa s che la patologia discale comporti di solito un'erniazione in direzione laterale, quindi verso le radici e non verso il midollo. Le vertebre inoltre sono mantenute ben distanziate tra di loro dall'insieme dei muscoli paravertebrali, che hanno il compito di ammortizzare il carico, far s che non ricada tutto sui dischi intervertebrali: per questo una persona con muscoli paravertebrali molto robusti mantiene un corretto posizionamento delle vertebre e difficilmente andr incontro a patologie radicolari, all'opposto un'artrosi vertebrale che ravvicina le vertebre fra di loro favorisce l'irritazione delle radici. Ricordiamo anche che la colonna vertebrale non un sistema uniforme in tutta la sua estensione: i segmenti in lordosi (quello cervicale e quello lombare) sono pi mobili e quindi pi soggetti a patologia vertebrale, in particolare quello cervicale anche perch deve sopportare il carico del cranio; invece il segmento toracico meno mobile e infatti meno spesso va incontro a patologie di questo tipo.

SINDROMI MIDOLLARI
(dr.ssa Carlucci) ripassiamo brevemente la struttura del midollo spinale: Parte centrale: sostanza grigia, formata dai corpi cellulari dei neuroni spinali. Nella sostanza grigia si distinguono per ogni lato un corno anteriore, formato dai corpi cellulari dei motoneuroni spinali, e un corno posteriore, formato dai corpi cellulari di neuroni sensitivi (sono i secondi neuroni delle vie afferenti termodolorifiche). La zona intermedia, tra il corno dorsale e quello ventrale, contiene neuroni i cui assoni non escono dal SNC, ma terminano nel midollo spinale stesso o nel tronco dell'encefalo. A livello delle regioni toracica e lombo-sacrale la zona intermedia contiene anche i neuroni pregangliari del sistema ortosimpatico e del parasimpatico sacrale (si parla di "corno laterale"). Infine, citiamo la colonna di Clarke, formata da cellule che trasmettono informazioni ascendenti al cervelletto sulla posizione e sul movimento del tronco e delle gambe. Parte esterna: sostanza bianca, cio fibre assonali ricoperte di mielina. Sono raggruppate in cordoni e portano informazioni ascendenti o discendenti. La sostanza bianca suddivisa in 3 colonne (dorsale, laterale e ventrale) che decorrono parallelamente all'asse maggiore del midollo. Le colonne dorsali (cordoni posteriori) sono fatte da fibre ascendenti della sensibilit propriocettiva e pallestesica che decorrono senza incrociarsi (si incroceranno poi a livello bulbare), le colonne laterali (cordoni laterali) sono fatte da fibre discendenti crociate del fascio cortico-spinale che terminano sui motoneuroni delle corna anteriori, le colonne ventrali (cordoni anteriori) sono fatte da fibre ascendenti che sono gli assoni dei neuroni delle corna posteriori e che si incrociano 1-2 neuromeri al di sopra della loro emergenza e da fibre discendenti che controllano i muscoli assiali e la postura. La commessura anteriore uno stretto fascio di sostanza bianca che decorre in mezzo ai due corni anteriori e contiene fibre che connettono i due lati del midollo spinale, trasportando informazioni dolorifiche e posturali.

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Il midollo spinale suddiviso in 4 regioni principali composte da diversi segmenti: cervicale (8 segmenti) toracica (12 segmenti) lombare ( 5 segmenti) sacrale (5 segmenti); i nervi spinali di ogni segmento sono altrettanti. I nervi cervicali sono 8 perch il primo nervo cervicale emerge rostralmente alla prima vertebra cervicale e si numerano in base alla vertebra che si trova sotto ognuno di loro; i nervi spinali di tutti gli altri segmenti sono numerati in base alla vertebra che si trova sopra ognuno di loro. Il midollo spinale dell'adulto non occupa la colonna vertebrale per tutta la sua estensione longitudinale ma termina a livello del margine inferiore di L1, per questo quando si fa la rachicentesi bisogna bucare pi sotto. Da D12 fino al margine inferiore di L1, l'ultimo tratto di midollo viene chiamato cono midollare. Al di sotto di L1 le radici dorsali e ventrali dei nervi lombari e sacrali decorrono verticali per un certo tratto prima di imboccare i loro fori d'uscita; l'insieme di queste radici viene chiamato cauda equina. Dai segmenti cervicali gi fino a quelli sacrali la sostanza bianca diminuisce sempre di pi perch le fibre scendendo arrivano via via a destinazione; dunque negli ultimi segmenti c' pi sostanza grigia che bianca. Il midollo spinale presenta due rigonfiamenti: uno cervicale e uno lombosacrale, sono le zone in cui nascono i nervi per l'innervazione degli arti.

Tratti discendenti e ascendenti importanti in clinica: Fascio cortico-spinale: decorre nel cordone laterale, l'unica via discendente di rilevante importanza clinica. Via spino-bulbo-talamo-corticale: decorre nel cordone posteriore, trasporta la sensibilit tattile profonda, propriocettiva, pallestesica. Via spino-talamica: decorre nel cordone antero-laterale, trasporta la sensibilit termica e dolorifica.
Tratto spino-cerebellare: trasmette al cervelletto informazioni sulla posizione del corpo nello spazio e dei vari segmenti corporei, ma nelle lesioni spinali questa sensibilit non utile per fare diagnosi di localizzazione.

Le fibre di entrambe le vie ascendenti sono disposte in maniera somatotopica, cio le informazioni pi caudali si dispongono pi lateralmente e quelle pi rostrali via via medialmente --> per questo si assiste al fenomeno della conservazione delle regioni sacrali nelle patologie intramidollari, perch le fibre provenienti dalle regioni sacrali sono le pi esterne. Per lo stesso motivo per i processi compressivi del midollo interessano le fibre provenienti dalle regioni sacrali prima delle altre. Livello neurologico = il segmento pi caudale neurologicamente integro da entrambi i lati del corpo. Le lesioni midollari si differenziano in base a estensione trasversale del danno: determina che tipo di sintomi abbiamo, sensitivi o motori localizzazione longitudinale del danno: determina il livello corporeo coinvolto. Al di sotto di una lesione trasversa spinale abbiamo la perdita di certe funzioni, a questo scopo stata stabilita a livello internazionale la scala ASIA, la figura di un omino "tagliato" alle diverse altezze in cui si vedono i diversi livelli motori e sensitivi. _ Se la lesione interessa i motoneuroni delle corna anteriori o la radice anteriore del nervo spinale abbiamo i tipici segni clinici di lesione del motoneurone inferiore: paresi, perdita di riflessi, atrofia muscolare, fascicolazioni.
Livello della lesione C3-C4 C5 C7 C8 L2-L4 L5 S1 principali muscoli colpiti riflessi assenti diaframma deltoide, bicipite bicipitale tricipite tricipitale interossei, adduttore del V dito quadricipite rotuleo estensore lungo dell'alluce, tibiale anteriore flessori plantari, gastrocnemio achilleo

Tuttavia un livello motorio non sempre pu essere evidente, difficile mettere in relazione l'innervazione dei muscoli con specifici segmenti spinali: infatti se i sintomi da lesione del motoneurone inferiore riguardano solo i muscoli del livello, comunque sia se danneggiato il fascio corticospinale avremo sintomi da lesione del motoneurone superiore a carico di tutti i muscoli dei livelli caudali rispetto alla lesione (e ricordiamo che la rigidit spastica si realizza diversi giorni dopo la lesione, perci in fase acuta non c' differenza). _

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I livelli sensitivi sono invece pi utili allo scopo di localizzare la lesione: le mappe dermatomeriche, per quanto i confini dei dermatomeri non siano cos netti, rappresentano un importante mezzo diagnostico per la determinazione della sede delle lesioni:
Livello della lesione C4 C5 C6 C7 C8 T4 T10 L1 L3 L5 S1 S3-S5 principali aree sensitive interessate clavicola regione deltoidea regione laterale del braccio e dell'avambraccio fino al pollice regione posteriore del braccio e dell'avambraccio fino al II e III dito regione mediale del braccio e dell'avambraccio fino al V dito linea dei capezzoli ombelico legamento inguinale superficie anteriore della coscia alluce superficie laterale del piede perineo

Ovviamente in un paziente traumatizzato pi facile indagare il deficit di sensibilit dolorifica che quella pallestesica: a tal proposito, nel caso di lesioni focali unilaterali, importante ricordare che la via spino-talamica fa sinapsi a livello spinale e si incrocia prima di salire mentre quella spino-bulbo-talamo-corticale invece sale omolateralmente fino al bulbo, perci avr un deficit controlaterale di sensibilit dolorifica e un deficit omolaterale di sensibilit pallestesica. Questo differenzia clinicamente la lesione spinale dal deficit sensitivo causato da lesione di nervi periferici (polineuropatia: deficit termodolorofico e/o motorio "a guanto" o "a calza") da lesione di singole radici nervose (estensione pi circoscritta del deficit sensitivo).

Sezione Completa del midollo spinale:


si realizza acutamente in seguito a fratture vertebrali con dislocazione delle vertebre a causa di: ferite da arma da fuoco mieliti trasverse infezioni metastasi di tumori. Conseguenze immediate: paralisi flaccida con areflessia del metamero leso e di tutti quelli caudali ad esso (x lesione corno anteriore e fascio c.s.) anestesia termica e dolorifica del metamero leso e di tutti quelli caudali ad esso (x lesione corno posteriore e via s-t) Evoluzione (dopo 2 settimane o pi): sindrome lesionale a livello del metamero leso: paralisi flaccida, areflessia, atrofia muscolare, fascicolazioni, + anestesia termo-dolorifica. sindrome sottolesionale dei metameri caudali a quello leso: spasticit, iperreflessia, Babinski+, assenza riflessi cutanei, anestesia termo-dolorifica. L'iniziale paralisi flaccida dei metameri caudali alla lesione del fascio cortico-spinale dovuta al cosiddetto "shock spinale" e pu durare da pochi giorni fino a 2 settimane o anche pi. Poi riprendono a funzionare gli archi riflessi in maniera accentuata, perch liberi dal controllo discendente, e quindi si ha spasticit con accentuazione dei r.o.t. cio una sindrome da primo motoneurone. Se la sezione non completa ma parziale evidentemente alcuni tratti possono essere risparmiati.

Emisezione midollare (Sindrome di Brown-Sequard):


una condizione insolita, dovuta ad una sezione parziale che interessi esattamente met del midollo spinale. Cause pi frequenti: ferite d'arma da fuoco o da taglio neoplasie Conseguenze: paralisi spastica dei muscoli omolaterali innervati dai neuromeri caudali alla lesione (per lesione del fascio corticospinale, che si gi incrociato pi sopra a livello delle piramidi bulbari) perdita della sensibilit pallestesica e propriocettiva nei dermatomeri omolaterali caudali alla lesione (per lesione del cordone posteriore, le cui fibre si incrociano su a livello bulbare) anestesia e perdita di sensibilit tattile grossolana e termica nei dermatomeri controlaterali caudali alla lesione (per lesione della via spino-talamica, le cui fibre si incrociano subito dopo aver fatto sinapsi a livello midollare).

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Siringomielia:
siringomielia = cavit cistica all'interno del midollo spinale, che dalla zona centrale pu estendersi verso la periferia. Eziologia: a) congenita (per disordine della chiusura del tubo neurale o disturbo della dinamica liquorale) b) acquisita (in seguito a traumi, interventi chirurgici, meningiti, emorragia, tumore) pi frequente a livello cervicale, pu diffondersi cranialmente verso il bulbo e il ponte. La forma congenita di siringomielia spesso associata ad altre malformazioni: meningocele, mielomeningocele, malformazione di Arnold-Chiari, spina bifida. Conseguenze: La siringomielia comporta un deficit sensitivo dissociato, cio: perdita della sensibilit termodolorifica nei segmenti interessati dalla cavit conservazione della sensibilit pallestesica e propriocettiva. Infatti la cavit all'interno del midollo spinale interrompe la ritrasmissione delle informazioni dolorifiche al tronco del'encefalo e al talamo, con deficit sensitivo che si esprime solo a livello dei neuromeri colpiti, mentre invece la sensibilit propriocettiva rimane incolume perch le sue fibre non fanno sinapsi a livello spinale. L'area di anestesia "sospesa" e non ben delimitata come invece avviene per il dolore nelle sindromi radicolari. - le cavit siringomieliche pi grandi possono estendersi anche fino al corno ventrale -----> paralisi flaccida con perdita dei riflessi e atrofia dei muscoli innervati dal neuromero interessato e talvolta estendersi lateralmente al fascio corticospinale ------> paralisi spastica sottolesionale con riflessi aumentati e Babinski +. Una eventuale lesione al di sotto di L1 potr interessare solo sostanza bianca, ovviamente, cio le radici dei nervi spinali. Quindi da L1 in gi le conseguenze sono diverse se colpito il neuromero o se colpita la radice spinale corrispondente, che fa un lungo percorso per arrivare al foro intervertebrale.

Sindrome del cono midollare:


(=sezione trasversa a livello dei neuromeri S3-S5) anestesia a sella della regione perineale, disturbi sfinterici, abolizione dell'erezione. (attenzione: non li abbiamo menzionati ma i disturbi sfinterici sono ugualmente presenti anche in seguito ad una sezione completa del midollo, ovviamente: il soggetto l per l rimane stitico e anurico, poi diventa incontinente)

Sindrome della cauda equina:


lesione delle radici degli ultimi nervi spinali (gli ultimi quattro lombari, quelli sacrali e quello coccigeo) ----------> dolore di estensione pluriradicolare verso gli arti inferiori + disturbi sfinterici. Il dolore accentuato dai movimenti della colonna vertebrale e dalla manovra di Lasgue. Vasculopatie del midollo spinale: sono evenienze molto rare. Ricordiamo che l'arteria spinale anteriore irrora la parte anteriore del midollo mentre le 2 arterie spinali posteriori, parallele, irrorano le parti posterolaterali del midollo.
A livello del rigonfiamento lombare c' un'altra grossa arteria che talvolta pu essere causa di ostruzione: l'arteria di Adamkiewicz.

Le ischemie midollari sono fenomeni molto rari, quando si verificano danno sindromi caratteristiche: ostruzione dell'ASA -----> ischemia delle corna anteriori e dei cordoni anteriori e laterali ------> entro pochi minuti paraplegia flaccida, anestesia con livello ostruzione di una ASP -----> ischemia delle corna posteriori e dei cordoni posteriori -----> emi-apallestesia omolaterale con livello.
By Bergamini: Cause possibili di ostruzione delle arterie spinali (sono eventi rari): interventi chirurgici sulla colonna vertebrale emboli dopo interventi sull'aorta o interventi cardiochirurgici con CEC aterosclerosi fistole durali

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Sindrome tabetica (tabe dorsale): causa: sifilide in stadio terziario. Riguarda i cordoni e le radici posteriori del midollo, di solito bilateralmente e specialmente nei segmenti inferiori. Conseguenze: deficit bilaterale della sensibilit pallestesica-propriocettiva al di sotto della lesione con perdita dei riflessi (per lesione dei cordoni posteriori) totale perdita di sensibilit di ogni tipo dalla parte omolaterale alla lesione, se vengono colpite le radici; altrimenti se vengono colpiti solo i cordoni posteriori la sensibilit termodolorifica incolume cos come la funzione motoria. Andatura tallonante. Segno di Romberg+ = il soggetto con deficit della sensibilit propriocettiva ha difficolt nel mantenere la stazione eretta ad occhi chiusi (a occhi aperti invece si aiuta con l'ausilio della vista perch la funzione dell'archicerebellum intatta ). Sclerosi Combinata Midollare: causa: di solito, deficit di vitamina B12 (che pu causare anche sindrome atassica e/o polineuropatia distale prevalentemente sensitiva) Colpisce i cordoni posteriori ed i cordoni laterali -------------> deficit sensibilit propriocettiva & paralisi spastica con aumento dei riflessi osteotendinei e Babinski + segno di Romberg +

LESIONI FOCALI DEL MIDOLLO SPINALE: a) extramidollari (da compressione):


(esempio: artrosi, ernia del disco, tumori intra- o extradurali, impianto basso del sacco durale, metastasi spinali di mieloma multiplo...) il dolore con distribuzione radicolare il sintomo predominante (per la compressione delle radici posteriori e dei vasi della dura con i suoi nocicettori); i disturbi sfinterici insorgono tardivamente. La diagnosi definitiva comunque si fa con esami di imaging (TC, RM). _ Se non curata e non interrotta da altri eventi, la compressione del midollo evolve fino a trasformarsi in una sezione midollare trasversa che si instaura progressivamente, senza la fase di shock spinale.

b) intramidollari:
(es. siringomielia, tumori intramidollari, lesioni ischemiche/emorragiche) il dolore pu essere assente e comunque sia non ha distribuzione radicolare n tale intensit, semmai di carattere urente. Il primo sintomo tipicamente (almeno nel caso della siringomielia) l'anestesia termo-dolorifica "sospesa" con disturbo sensitivo dissociato, comunque non ben delimitato come il dolore delle sindromi radicolari; se la lesione si estende alle corna anteriori compare anche paralisi flaccida con amiotrofia e areflessia ugualmente "sospese", se si estende ai cordoni laterali abbiamo una paresi spastica sottolesionale.

Lesioni clinicamente silenti si possono rilevare con i PESS (potenziali evocati somato-sensitivi), l'esame di prima scelta per la diagnosi di qualsiasi mielopatia comunque la RM.

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PATOLOGIE MIDOLLARI E DIAGNOSTICA NEUROFISIOLOGICA


(dr Pinto) Questa lezione "integra", diciamo, quella fatta dalla Carlucci sullo stesso argomento e affronta le diverse cause in modo un pochino pi particolare. Il midollo un simulatore micidiale: infatti ci sono delle lesioni midollari che all'imaging appaiono voluminose ma che sono asintomatiche o paucisintomatiche, e sono quelle che si producono lentamente nel tempo; invece le lesioni midollari acute, anche se all'imaging appaiono circoscritte, determinano sintomi importanti. Per questo, anche se le metodiche di imaging rimangono il principale esame per la diagnosi di patologie midollari, importante anche la neurofisiologia (i PESS soprattutto) per valutare effettivamente quanto la patologia comprometta le vie afferenti ed efferenti, il che un criterio decisivo per stabilire se intervenire chirurgicamente o meno. Il midollo spinale non un cilindro uniforme ma una struttura articolata con delle curve fisiologiche e con i rigonfiamenti cervicale e lombare che esprimono le zone a maggior densit neuronale. Ogni singolo neuromero del midollo fatto da circa 10-12.000 fibre sensitive, di 800-1.000 motoneuroni, di alcune migliaia di interneuroni e di tante fibre di collegamento, oltre poi ai fasci. Ricordiamo che il segno clinico di una patologia del midollo spinale la presenza di un livello, per via dell'interruzione di vie ascendenti o discendenti (mentre invece le patologie delle radici danno una sintomatologia a distribuzione radicolare). Fondamentale, a tal proposito, sapere che cos' una "sindrome lesionale" e una "sottolesionale" (vedi la lezione della Carlucci). Conseguenze di sezioni complete del midollo spinale ai diversi livelli: cervicale alto: tetraplegia spastica*, singhiozzo, paralisi diaframmatica cervicale basso: tetraplegia spastica* dorsale: paraplegia, dolore "a fascia" lombosacrale: paralisi flaccida della coscia, paralisi spastica* della gamba cauda equina: deficit della sensibilit "a sella" + disturbi sfinterici, che si verificano per lesioni del midollo a qualsiasi livello. *se il danno midollare acuto, la paralisi ovviamente diventa "spastica" solo dopo la fase di shock spinale e si ha (ovviamente) un atteggiamento estensorio degli arti inferiori e flessorio degli arti superiori. Se invece il danno midollare cronico (es. da siringomielia) non c' una fase di shock spinale e la paralisi spastica si instaura progressivamente.

Lesione Acuta del Midollo Spinale:


sedi pi frequenti: 50% cervicale 30% lombosacrale 20% dorsale il motivo che i tratti cervicale e dorsale sono quelli formati da pi neuroni, visto che contengono i due rigonfiamenti, e poi sono anche i tratti pi mobili e quindi pi soggetti a danni. Inoltre il tratto cervicale ha anche il compito di sostenere il cranio. _ Se si produce un danno acuto in un modello sperimentale (ad esempio un ratto in cui si inserisce un catetere nel sacco durale con in cima un palloncino e si gonfia questo palloncino), si vede che la sofferenza riguarda in maggior misura i neuroni pi profondi, meno invece quelli superficiali; questo avviene perch i neuroni profondi si trovano pi lontani dai vasi. Per nei quadri clinici di lesione midollare questo non cos evidente, perch nelle lesioni acute del midollo spinale il danno "primario" iniziale non il male peggiore ma sono le sue conseguenze, il cosiddetto danno "secondario": Danno "Primario": (prime 24 hh) 1) fisico, meccanico 2) da edema 3) ischemico Questa sequenza di eventi dura circa 24 ore: gi perch si formi l'edema ci vogliono 4-8 ore, perch poi l'edema eventualmente comprima i vasi e provochi ischemia e poi magari danni da riperfusione sono necessarie fino a 24 ore. Comunque sia 24 ore il limite temporale entro il quale la finestra terapeutica della fase acuta ha una sua utilit.

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Danno "Secondario": (dopo le prime 24 hh) 4) da ipotensione 5) da lipoperossidazione (riperfusione) 6) da gliosi Questi sono gli eventi a cui il midollo lesionato pu andare secondariamente incontro e che bisogna scongiurare con la finestra terapeutica della fase subacuta. Particolarmente importante da tenere presente l'ipotensione, specialmente in pazienti sottoposti a interventi chirurgici in anestesia generale: un'anestesia lombare provoca sempre ipotensione ma finch si in sala questa tenuta sotto controllo dall'anestesista, poi magari il paziente operato torna a letto e due giorni dopo diventa paraplegico, perch l'ipotensione ha causato un'ischemia midollare.

Compressione del Midollo Spinale:


Eziologia: a) compressione extradurale: artrosi, metastasi, tumori primitivi, ernia del disco, stenosi del canale vertebrale b) compressione intradurale: tumori primitivi, impianto basso del sacco durale. La compressione del midollo provoca principalmente dolore come sintomo fondamentale. Ci dovuto a com' strutturata l'irrorazione del midollo: ho un'arteria spinale anteriore e 2 posteriori che decorrono verticalmente e che emettono collaterali grosso modo orizzontali che circondano il midollo "a rete". E' una circolazione terminale: i vari segmenti midollari sono irrorati da vasi terminali, privi di anastomosi, perci se si occlude un vaso non ci pu essere alcun compenso. Una patologia compressiva del midollo dunque comprime inizialmente proprio i vasi e per questo ho dolore: se comprime i vasi collaterali ho un dolore circoscritto, se invece comprime i vasi principali ho un dolore pi diffuso, esteso.

Mieliti Trasverse
le patologie che interessano trasversalmente un segmento del midollo spinale sono frequentemente di natura traumatica, mentre pi rare sono quelle infiammatorie e vascolari. Possono produrre sezioni complete o incomplete, con le rispettive sindromi.

Siringomielia:
come abbiamo gi visto si tratta di una cavit cistica del midollo che pu essere congenita o acquisita: a) congenita o disrafica, cio malformativa; b) traumatica; in passato si definiva un terzo tipo, la siringomielia "idrodinamica", cio dovuta alla lenta e progressiva erosione di uno spazio vuoto midollare da parte del liquor, ma in realt alla base c' sempre un piccolo trauma. Sintomi della siringomielia: deficit "sospesi" di sensibilit e (meno frequenti e importanti) di forza areflessia locale, eventualmente amiotrofia e distrofie cutanee che riguardano solo i neuromeri interessati dalla cavit. Nella siringomielia si pu avere spesso una netta dissociazione tra l'entit della lesione vista all'imaging e la sintomatologia che produce. Quindi, anche se la diagnosi viene sempre fatta con gli esami di imaging, gli esami neurofisiologici (in particolare i PESS e i PEM) sono fondamentali per decidere se il caso di intervenire chirurgicamente oppure no. Questi sono anche fondamentali per verificare il miglioramento dell'attivit neuronale dopo un intervento.

Mielopatia Spondiloartrosica:
patologia dell'anziano che si sviluppa lentamente e progressivamente: gli esami di imaging possono rilevare una compressione importante su un tratto di midollo che per clinicamente non produce un deficit molto invalidante (e ci confermato dagli esami neurofisiologici) perch si tratta di un processo patologico lento e progressivo: il midollo spinale si conferma un organo estremamente sensibile ai processi patologici acuti ma anche capace di adattarsi ai processi cronici e progressivi.

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PATOLOGIE DELLE RADICI SPINALI (dr Pinto)


Epidemiologia: sono frequentissime, infatti rappresentano la prima causa di assenza dal lavoro. Sede pi frequente: lombosciatalgie > ernie cervicali >>> ernie toraciche. Sintomi pi frequenti: sensitivi >> motori >> disautonomici. Storia Naturale delle radicolopatie (in mancanza di intervento medico): 1) fase irritativa: l'alterazione dei rapporti tra le vertebre e il disco sollecita le radici: si produce quindi edema (visibile alla RM) e alterazione delle guaine mieliniche (rilevabile all'EMG come un rallentamento della conduzione). Sintomatologia: all'inizio lieve ipoestesia evidenziata solo dopo un carico protratto, ad esempio dopo prolungata stazione eretta; poi parestesie con distribuzione radicolare; infine compaiono disestesie dolorose, sempre con distribuzione radicolare, e di solito questo il sintomo che induce il paziente a rivolgersi al medico perch invece le iniziali alterazioni della sensibilit di solito non vengono avvertite. 2) fase lesionale: se la patologia va avanti senza che si intervenga, l'infiammazione a carico delle radici comincia a produrre una perdita di assoni. Quando sono andati persi almeno il 30-40% degli assoni delle radici compaiono l'anestesia ed i sintomi motori e si riducono evidentemente i riflessi. Sintomatologia: anestesia, deficit di forza, diminuzione dei riflessi con distribuzione radicolare. Il medico deve stare molto attento all'esame dei riflessi nel paziente con patologie radicolari perch una diminuzione dei riflessi significa che la patologia in fase avanzata. 3) fase distruttiva: a questo livello in realt non si arriva mai perch si interviene prima, a parte nel caso di patologie tumorali in metastasi; un'estremizzazione che descriviamo per dare un'idea di qual il punto di arrivo della patologia. Alla fine gli assoni vengono completamente distrutti e quindi le radici non esistono pi, n anteriore n posteriore, perci abbiamo anestesia, paralisi flaccida, areflessia in tutto il territorio di innervazione della radice. Quadro clinico e sintomi delle patologie radicolari, in ordine di frequenza: 1- deficit di sensibilit con distribuzione radicolare 2- deficit di forza con distribuzione radicolare 3- deficit del trofismo corrispondenti al dermatomero 4- disturbi vegetativi con distribuzione riferibile ai gangli 5- deficit di funzioni viscerali pari ai gangli paravertebrali Di solito dunque il paziente lamenta disturbi della sensibilit e dolore a distribuzione metamerica, pi raramente e semmai in stadio pi avanzato pu lamentare contrattura e deficit di forza dei muscoli innervati dalla stessa radice, ancor pi raramente arrivano a comparire dei disturbi genito-sfinterici. Eziologia delle patologie radicolari: (in ordine di frequenza) compressiva traumatica infiammatoria (autoimmune o infettiva) neoplastica vascolare tossica L'eziologia compressiva quella sicuramente pi frequente, ad esempio le ernie del disco e l'artrosi che sono processi patologici cronici dell'et adulta-avanzata. Le radicolopatie da traumi invece riguardano pi spesso le persone giovani. _ Nell'ambito delle radicolopatie infiammatorie autoimmuni ricordiamo una patologia molto famosa di questo distretto, anche se rara (circa 20 casi all'anno nell'area fiorentina), che colpisce sia le radici che i nervi periferici e si chiama sindrome di Guillain-Barr: questa patologia si scatena a 2-6 mesi di distanza da un evento infettivo a carico delle vie respiratorie con un meccanismo di mimesi antigenica: si producono anticorpi che attaccano le proteine componenti della mielina periferica. L'esordio nella grande maggioranza dei casi acuto e la sintomatologia di solito segue l'ordine descritto per tutte le radicolopatie: deficit di sensibilit e poi deficit di forza, talvolta cos drammatico da riguardare anche i muscoli respiratori e quindi costringere al ricovero in rianimazione. Se la Guillain-Barr viene diagnosticata entro una settimana dall'inizio dei sintomi, pu essere efficacemente trattata con plasmaferesi o con infusione di immunoglobuline endovena (mentre invece i corticosteroidi e gli immunosoppressori non sono efficaci) e si ottiene una rapida scomparsa della sintomatologia con reliquati minimi,

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mentre invece se non si interviene la Guillain-Barr come detto pu portare a morte il paziente oppure pu perdurare per 4-6 settimane e poi scomparire, lasciando per delle sequele importanti. Una piccola quota delle sindromi di Guillain-Barr non esordisce acutamente ma con un decorso subacuto e con recidive; sono eventualit rare ma possibili. La diagnosi di Guillain-Barr si fa con l'elettromiografia. _Una metastasi vertebrale pu interessare anche le radici, assieme al corpo; nella radicolopatia da infiltrazione neoplastica pu capitare che i deficit motori precedano quelli sensitivi nel caso in cui l'infiltrazione cominci dalle radici anteriori. Comunque di solito l'andamento subdolo e l'evento che fa fare diagnosi un crollo vertebrale dovuto all'interessamento del corpo. Diagnosi con l'imaging. _Una ischemia radicolare isolata molto rara, nella maggior parte dei casi si verifica contemporaneamente al danno ischemico midollare. _La voce delle radicolopatie "tossiche" un'evenienza eccezionale, il Pinto ammette di averla messa giusto per completezza ma non succede mai. Semmai sono i nervi periferici ad essere danneggiati a causa di sostanze tossiche o farmaci.

TERRITORI DI DISTRIBUZIONE DELLE DIVERSE RADICI: C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 D2-D12 D4 D10 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4 S5 sensitivo fronte regione occipitale e mastoidea regione parotidea, sopra e sottoioidea clavicola, parte sup. torace regione deltoidea regione lat. braccio e avambraccio, pollice regione post. e mediana braccio, avambraccio, II e III dito regione med. braccio, avambraccio, IV e V dito linea tra i capezzoli ombelico inguine, regione glutea parte superoesterna coscia, regione glutea parte inferomediale coscia regione mediale della gamba lungo la gamba scende da lat. al med. fino all'alluce bordo laterale gamba e pianta del piede regione posteriore della coscia e della gamba perineo, un po' di regione glutea perineo perineo quadricipite quadricipite quadricipite, tibiale anteriore tibiale anteriore, estensore alluce tricipite sura, flessori plantari bicipite femorale motorio diaframma diaframma deltoide, bicipite bicipite tricipite interossei; pupilla e palpebra intercostali

Co1

regione coccigea
Neuromiopatia del paziente critico:

Stasticamente il 70% dei pazienti che hanno trascorso almeno 2 settimane in terapia intensiva ha difficolt nel riprendere la normale funzione motoria. Bolton osserv che questa difficolt dovuta ad un danno che interessa sia il sistema nervoso periferico sia i muscoli; ancora non conosciamo bene la patogenesi di questa condizione. Sappiamo che pi frequente nei soggetti di sesso maschile e di et avanzata (> 50 anni) che erano in rianimazione a seguito di una sepsi causa di multiple organ failure. Non c' una terapia specifica ma sappiamo che per evitare l'instaurarsi di questa neuromiopatia "da disuso" importante trasferire i pazienti prima possibile dalla terapia intensiva a un altro reparto e poi programmare un percorso di riabilitazione. La diagnosi di questa condizione inoltre difficile perch la clinica poco affidabile, gli esami di laboratorio e anche i quadri istologici sono aspecifici e anche gli esami di imaging; la diagnosi di neuromiopatia del paziente critico si fa infatti con gli esami neurofisiologici: l'EMG che studia la conduzione nervosa e la funzione muscolare. E' importante per la prognosi perch se prevale il danno dei nervi periferici il decorso pi breve e il recupero migliore, mentre se il danno prevalente a livello dei muscoli si ha un decorso pi lungo e un recupero pi problematico. Anche con la tecnica di stimolazione magnetica diretta dei muscoli possiamo ottenere in questi pazienti una "attivazione fantasma" che conferma la prevalenza del danno muscolare.

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NEUROPATIE
( Prof. Lolli) NEUROPATIA un termine generico che indica patologia di qualunque tipo a carico dei nervi periferici. Nell'ambito delle neuropatie quindi dobbiamo distinguere: Mononeuropatia = patologia che interessa un singolo nervo periferico: una mononeuropatia determina un deficit motorio e sensitivo che segue la diffusione del singolo nervo interessato. Polineuropatia =patologia che interessa diffusamente e simmetricamente tutti i nervi periferici: una polineuropatia determina un deficit motorio e sensitivo delle porzioni distali degli arti, perch gli assoni pi lunghi sono quelli pi vulnerabili a qualunque danno. Le tipiche polineuropatie dunque provocano deficit sensitivi e/o motori che caratteristicamente cominciano dai piedi, si estendono ai polpacci e poi interessano le mani e le cosce, con una distribuzione che viene chiamata "a calza" e "a guanto". A seconda della causa della polineuropatia i deficit sensitivi e quelli motori possono essere associati oppure pu prevalere l'uno o l'altro. Multineuropatia o Neuropatia Multifocale = patologia che interessa diversi nervi periferici, parzialmente o completamente, con disposizione non simmetrica. L'esame pi importante per diagnosticare e definire le patologie che presentano deficit di sensibilit o di forza sempre l'elettromiografia: come sappiamo essa si compone sostanzialmente di due parti, lo studio della conduzione nervosa e la parte fatta con l'ago che studia i potenziali d'azione muscolari. - Lo studio della conduzione nervosa consiste nella stimolazione cutanea di un nervo con corrente elettrica e nella successiva registrazione dei potenziali elettrici lungo differenti segmenti sul tragitto del medesimo nervo, oppure su un muscolo innervato da tale nervo: l'ampiezza del segnale correlata all'integrit degli assoni, mentre la velocit di conduzione del segnale correlata alla funzione della guaina mielinica. I potenziali registrati possono essere sensoriali (PESS) o motori (PEM), questi ultimi si possono registrare anche con una stimolazione transcranica che attiva la corteccia motoria. - La seconda parte dell'EMG, quella fatta con l'ago, permette di misurare la funzionalit di ogni singola unit motoria e delle fibre muscolari che essa innerva. Grazie all'EMG possiamo: 1- rilevare e localizzare un danno a carico di un nervo sensitivo e in un certo tratto del suo decorso 2- rilevare e localizzare un danno a carico di una unit motoria: muscolo / giunzione neuromuscolare / nervo periferico / radice nervosa / corno anteriore / corteccia (con la stimolazione transcranica). 3- se c' un danno a carico di un nervo, distinguere tra danno assonale e demielinizzazione.

EZIOLOGIA DELLE NEUROPATIE:


acronimo "tieni a mente il maiale": MIND PIG Metaboliche Infettive Neoplastiche Demielinizzanti infiammatorie Paraproteinemiche (= associate ad aumento abnorme delle Ig sieriche, mono- o policlonali) Immunitarie Genetiche

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Vediamo un algoritmo diagnostico generale che parte proprio dalla clinica e dall'elettrodiagnosi: Deficit sensitivo / motorio compatibile con neuropatia -----------------------------> a) mononeuropatia b) mononeuropatia multipla c) polineuropatia a) mononeuropatia ---------> EMG La lesione assonale o demielinizzante? presente compressione o intrappolamento del nervo? presente un disordine sistemico che pu contribuire? ----------> decisione sulla necessit di un intervento chirurgico b) mononeuropatia multipla ---------> EMG b1) danno assonale: orientano per una vasculite o un altro processo sistemico -----------> possibile esecuzione di una biopsia del nervo surale -----------> trattamento appropriata alla specifica diagnosi b2) demielinizzante con blocco focale della conduzione: orientano per una forma multifocale di CIDP* ------------> test di paraproteina, HIV, malattia di Lyme ------------> se negativi, trattamento della CIDP

c) polineuropatia ---------> EMG c1) danno assonale: subacuto (evoluzione in mesi) storia clinica per l'esposizione a tossici / farmaci; test per intossicazioni e per malattie sistemiche -----------> trattamento appropriato alla specifica diagnosi cronico (evoluzione in anni) indagare la familiarit, eseguire test genetici -------------> consulenza genetica, se appropriata

c2) danno demielinizzante: rallentamento uniforme, cronico: test per la paraproteina -------> (se negativa) indagare familiarit, test genetici --------> consulenza genetica, se appropriata

rallentamento non uniforme, blocco di conduzione: se acuta: Guillain-Barr (---> trattamento) se subacuta/cronica: CIDP (---> trattamento)

*CIDP = poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante.

IMPORTANTE: un deficit sensitivo/motorio pu essere chiaramente dovuto a patologia corticale, midollare, radicolare, plessoria, periferica, muscolare. In ogni caso a seconda di quale deficit si tratta bisogna conoscere quali sono i muscoli, i nervi e le radici che sono chiamate in causa, quindi bisogna studiarci bene la mappa dell'omino con i vari territori di innervazione (vedi file dopo, di mia iniziativa)

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RIPASSO ANATOMIA SISTEMA NERVOSO PERIFERICO:


i nervi spinali, emersi dai fori intervertebrali con le due radici unite, si dividono ognuno in due rami: un ramo posteriore, per i muscoli e la cute della parte dorsale del tronco un ramo anteriore, pi voluminoso, che andr a costituire i nervi periferici veri e propri. A livello cervicale, lombare e sacrale i rami anteriori dei nervi spinali si organizzano in plessi che danno poi origine ai nervi periferici; a livello toracico invece i rami anteriori dei nervi spinali diventano direttamente nervi intercostali. Per quanto riguarda la funzione motoria, cio da che cosa innervati i muscoli, utile considerare i nervi periferici nel loro complesso; invece la funzione sensitiva pi delineata, diciamo, perch una certa radice innerva un territorio pi circoscritto: perci consideriamo nervi periferici e radici separatamente. Dunque bisogna fare di innervazione tra territorio di innervazione delle radici e territorio di innervazione dei nervi periferici perch le radici si "sovrappongono" dando origine contemporaneamente a pi nervi. Rami anteriori di C1, C2, C3, C4: formano il PLESSO CERVICALE. Nervi periferici originati dal plesso cervicale: Nervo
n. cutaneo del collo n. piccolo occipitale n. grande auricolare n. sopraclavicolari

Radici d'origine
C3 C1, C2 C2 C4

Muscoli innervati

Cute innervata
sopraioidea, sottoioidea regione occipitale e mastoidea regione parotidea spalla, torace superiore

n. frenico
nn. segmentali nn. per sternocleidomastoideo e trapezio n. cervicale discendente

C3, C4

diaframma

pleura, pericardio

retti ant. e lat. testa, lungo del collo, scaleni ant. e medio, elevatore scapola, romboide scm, trapezio (insieme all'accessorio) mm. sottoioidei

Rami anteriori di C5, C6, C7, C8, D1: formano il PLESSO BRACHIALE. Nervi periferici originati dal plesso brachiale: Nervo
n. succlavio n. del grande pettorale n. del piccolo pettorale n. sovrascapolare n. dorsale della scapola n. toracico lungo nn. sottoscapolari n. toracodorsale

Radici d'origine
C5, C6 C5, C6, C7 C8, D1 C5, C6 C5, C6 C5, C6, C7 C5-D1 C5-D1

Muscoli innervati
succlavio grande pettorale piccolo pettorale sovraspinato e sottospinato romboide grande dentato sottoscapolare, grande rotondo gran dorsale

Cute innervata

ascellare

C5-D1

deltoide

regione posterolaterale braccio

n. radiale

C5-D1

tricipite, estensori del carpo, supinatori, estensori dita, abduttori pollice bicipite, brachiale

faccia post. braccio e avambraccio dorso delle prime due dita e di parte del 3

n. muscolocutaneo n. mediano

C5, C6, C7 C6-D1

gomito, cute lat. avambraccio

flessori carpo e dita, palmo delle prime 3 dita pronatori, flessione e abduzione pollice interossei, flessori carpo e dita, adduzione pollice dorso e palmo di IV e V dito

n. ulnare

C8, D1

n. cutaneo mediale del braccio n. cutaneo mediale dell'avambraccio

C8, D1 C8, D1

regione med. braccio regione med. avambraccio

Rami anteriori di D2-D12: sono i nervi intercostali. Innervano cute e muscoli intercostali.

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Rami anteriori di L1, L2, L3, parte di L4: formano il PLESSO LOMBARE. Nervi periferici originati dal plesso lombare: Nervo
n. ileoipogastrico n. ileoinguinale n. genitofemorale n. cutaneo laterale del femore

Radici d'origine
L1 L1 L2 L2

Muscoli innervati
addominali addominali addominali

Cute innervata
ipogastrio, genitali esterni scroto / g.l., faccia med. coscia regione antsup. coscia regione glutea e antlat. coscia

n. otturatorio n. femorale

L2-L4 L2-L4

adduratori, otturatorio est. cute coscia, anca, ginocchio ileopsoas, pettineo, quadricipite, sartorio cute coscia e gi alla gamba fino a margine med. del piede

Rami anteriori di parte di L4, L5, S1, S2, S3: formano il PLESSO SACRALE. Nervi periferici originati dal plesso sacrale:
nn. per i muscoli gemelli: nn. glutei n. cuaneo post. del femore L4-S1 L4-S2 S1-S3 gemelli, otturatorio, quadrato femore glutei faccia post. coscia

n. sciatico

L4-S3

bicipite femorale, semitendinoso, semimembranoso, grande adduttore


tutta gamba e piede mediali, flessore tutta gamba e piede laterali, estensore

n. sciatico popliteo interno (by sciatico) n. sciatico popliteo interno (by sciatico)

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Direi che le uniche cose importanti da ricordare del SNP spinale sono i territori di distribuzione delle varie radici, scritti qui sotto l'innervazione di alcuni nervi, specialmente quelli dell'arto superiore, sotto ancora

TERRITORI DI DISTRIBUZIONE DELLE DIVERSE RADICI:


C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 D2-D12 D4 D10 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4 S5 Co1 sensitivo fronte regione occipitale e mastoidea regione parotidea, sopra e sottoioidea clavicola, parte sup. torace regione deltoidea regione lat. braccio e avambraccio, pollice regione post. e mediana braccio, avambraccio, II e III dito regione med. braccio, avambraccio, IV e V dito linea tra i capezzoli ombelico inguine, regione glutea parte superoesterna coscia, regione glutea parte inferomediale coscia regione mediale della gamba lungo la gamba scende da lat. al med. fino all'alluce bordo laterale gamba e pianta del piede regione posteriore della coscia e della gamba perineo, un po' di regione glutea perineo perineo regione coccigea quadricipite quadricipite quadricipite, tibiale anteriore tibiale anteriore, estensore alluce tricipite sura, flessori plantari bicipite femorale motorio diaframma diaframma deltoide, bicipite bicipite tricipite interossei intercostali

Quindi importante ricordarsi: i territori delle radici, scritti qui sopra, e l'innervazione di alcuni nervi (specialmente quelli dell'arto superiore direi): nervo n. ascellare (C4-C6) n. muscolocutaneo (C5-C7) n. radiale (C5-D1) muscoli innervati deltoide bicipite tricipite estensori carpo estensori dita supinatori abduzione pollice flessori carpo flessori dita pronatori interossei flessori dita abduzione mignolo cute innervata spalla e regione posterolaterale del braccio regione laterale dell'avambraccio regione laterale braccio e avambraccio dorso di I e II dito e parte del III un po' di palmo del I dito

n. mediano (C6-D1)

faccia anteriore di braccio e avambraccio palmo di I, II e III dito e parte del IV regione mediale braccio e avambraccio dorso e un po' di palmo del IV dito dorso e palmo del V dito

n. ulnare (C8-D1)

(conferma vedi pagg. 144-145 dell'Adams o il capitolo apposta del Bergamini a pagg. 55-60)

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MONONEUROPATIE
Il termine "mononeuropatie" si riferisce all'interessamento focale di un singolo tronco nervoso, di conseguenza una mononeuropatia dovuta ad una causa locale: trauma diretto compressione intrappolamento. Le mononeuropatie pi frequenti sono quella del nervo mediano e quella del nervo ulnare. Nelle mononeuropatie l'elettromiografia indica - la natura della lesione (danno assonale o demielinizzazione) - in caso di mononeuropatie gravi, la persistenza di fibre nervose superstiti. In generale per il trattamento delle mononeuropatie si pu scegliere un approccio conservativo, attendista, oppure si pu compiere un intervento chirurgico: indicazioni a non intervenire indicazioni ad intervenire esordio improvviso cronicizzazione assenza di deficit motorio deficit neurologici progressivi assenza o carenza di deficit sensitivo (anche in presenza di dolore) danno assonale rilevato all'EMG nessuna evidenza di danno assonale all'EMG

LE PIU' COMUNI MONONEUROPATIE: TABELLA nervo soprascapolare (origine C5, C6) muscoli innervati: sovraspinato, infraspinato. sede abituale di lesione: sopra la spina della scapola. aspetti clinici: deficit extrarotazione del braccio. Commenti: nessun deficit sensitivo. nervo toracico lungo (origine C5-C7) muscoli innervati: dentato anteriore. sede abituale di lesione:variabile. aspetti clinici: "scapola alata". Commenti: nessun deficit sensitivo. nervo ascellare (origine C5-C6) muscoli innervati: deltoide, piccolo rotondo. sede abituale di lesione: vicino al cingolo scapolare. aspetti clinici: deficit abduzione della spalla, atrofia del deltoide. Commenti: deficit sensitivi con distribuzione simile a radicolopatia C5 (regione deltoidea). nervo radiale (origine C5-T1) muscoli innervati: tricipite, supinatori, estensori del carpo, estensori delle dita, abduttore del pollice. sede abituale di lesione: solco bicipitale dell'omero. aspetti clinici: "mano cadente": polso flesso e dita semiflesse, avambraccio piegato e prono. Commenti: frequente "paralisi del sabato sera" cio da compressione acuta.

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Rami interossei del nervo radiale (C7-C8): muscoli innervati: estensori delle dita e abduttore del pollice. sede abituale di lesione: margine del muscolo supinatore, sotto il gomito. aspetti clinici: dita semiflesse con polso relativamente risparmiato. Commenti: nessun deficit sensitivo.

nervo ulnare (origine C8-T1) muscoli innervati: flessore ulnare del carpo, interossei, abduttore e opponente del mignolo, estensori di IV e V dito. sede abituale di lesione: solco ulnare a livello del gomito / tunnel cubitale. aspetti clinici: "mano ad artiglio", deficit abduzione e adduzione di tutte le dita, deficit adduzione del pollice, atrofia dei muscoli interossei. Commenti: solco ulnare: ipoestesia/anestesia di IV e V dito e lato mediale dell'avambraccio. tunnel cubitale: spesso presente dolore sul lato mediale dell'avambraccio. nervo mediano (origine C6-T1) muscoli innervati: pronatori, flessori del carpo e delle dita, opponente. sede abituale di lesione: tunnel carpale. aspetti clinici: incapacit di fare il pugno e di oppore il pollice all'indice, incapacit di flettere il polso. commenti: dolore della faccia volare dell'avambraccio e della superficie palmare del II-IV dito.
Rami interossei del nervo mediano: muscoli innervati: flessori delle prime tre dita. sede abituale di lesione: sotto il gomito. aspetti clinici: debolezza nel fare il pugno. Commenti: nessun deficit sensitivo.

nervo femorale (origine L2-L4) muscoli innervati: quadricipite femorale, ileopsoas, sartorio. sede abituale di lesione: prossimalmente al legamento inguinale. aspetti clinici: deficit estensione gamba, perdita del riflesso rotuleo, atrofia del quadricipite. Commenti: associata al diabete mellito; deficit sensitivi estesi lungo la faccia mediale della gamba fino al piede (L4). nervo cutaneo laterale del femore (origine L2-L3) muscoli innervati: nessuno. sede abituale di lesione: legamento inguinale. aspetti clinici: iperpatia della regione laterale della coscia. Commenti: nota come "meralgia parestesica". nervo otturatorio (origine L3-L4) muscoli innervati: adduttori. sede abituale di lesione: intrapelvica, oppure al pube. aspetti clinici: deficit nell'adduzione dell'arto inferiore. Commenti: deficit sensitivi nella regione mediale della coscia. nervo sciatico (origine L4-S3) muscoli innervati: bicipiti femorali, abduttori e tutti i muscoli oltre il ginocchio. sede abituale di lesione: vicino al foro ischiatico. aspetti clinici: grave deficit nella flessione della gamba e in tutti i movimenti del piede. Commenti: rara, a parte nelle ferite di guerra. A volte dovuta a un'iniezione fatta in sede scorretta. nervo sciatico-popliteo interno (origine dallo sciatico, L5-S2) muscoli innervati: tricipite della sura, tutti i muscoli plantari e flessori delle dita. sede abituale di lesione: tunnel tarsale, vicino al malleolo mediale. aspetti clinici: dolore e anestesia del polpaccio, deficit di flessione plantare. Commenti: nota come "sindrome del tunnel tarsale". nervo sciatico-popliteo esterno (origine dallo sciatico, L5-S3) muscoli innervati: tibiale anteriore, estensori delle dita del piede, extra-rotatori del piede. sede abituale di lesione: al collo della fibula. aspetti clinici: andatura steppante con "piede cadente", deficit di dorsiflessione e di extrarotazione del piede. Commenti: deficit sensitivo tipo radicolopatia L5 o S1.

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Descriviamo ora le mononeuropatie pi comuni: Sindrome del Tunnel Carpale: estremamente frequente (prevalenza 8% della popolazione generale!) ed dovuta alla compressione del nervo mediano all'interno del canale del carpo. Il nervo mediano infatti passa per questo canale del carpo, dentro la borsa dei muscoli flessori; la compressione del nervo causa dolore sulla superficie palmare del II e del III dito, esteso anche al I e al IV (territorio di innervazione della radice C7). Il dolore della sindrome del tunnel carpale esacerbato: dalla compressione del canale del carpo dal movimento di dorsiflessione della mano (perch stira le fibre del nervo, che decorre anteriormente) dal riposo notturno. Al dolore associato anche un disturbo motorio che riguarda i muscoli pi distali innervati dal nervo mediano, cio i flessori delle dita e l'adduttore breve del pollice; invece il flessore lungo del pollice e i muscoli pronatori funzionano ancora perch sono innervati da collaterali prossimali rispetto al canale del carpo. La sindrome del tunnel carpale pu essere associata a varie patologie sistemiche (diabete, uremia, amiloidosi...) e frequentemente alla gravidanza. La terapia della sindrome chirurgica: il chirurgo pu scegliere se limitarsi a fare un'incisione superficiale, che sufficiente a provocare la remissione della sintomatologia nel 90% dei casi, oppure se procedere a un intervento in anestesia generale per tagliare il legamento del carpo e la borsa dei flessori.

Lesione del nervo sciatico-popliteo esterno:


(detto anche nervo peroniero comune, lo s.p.e. uno dei due rami terminali del nervo sciatico ed innerva il muscolo tibiale anteriore, responsabile della dorsiflessione del piede, e i muscoli estensori delle dita, nonch la cute del dorso del piede) La sede tipica in cui si verifica la compressione a carico di questo nervo il collo del perone. Le fibre dello sciatico-popliteo esterno originano prevalentemente dalla radice L5 e infatti la sintomatologia ricalca quella della radicolopatia L5 in fase avanzata: deficit di dorsiflessione del piede, ipoestesia/anestesia sul dorso del piede.

Lesione del nervo ulnare:


nella maggior parte dei casi conseguente ad una lesione a livello del gomito. Il nervo ulnare innerva i muscoli interossei (responsabili dei movimenti di abduzione e adduzione delle dita dal II al V), il muscolo flessore ulnare del carpo e i flessori ed estensori dell'anulare e del mignolo ed abduttore del mignolo; una paralisi grave e cronica del nervo ulnare provoca il caratteristico aspetto della "mano ad artiglio", con il carpo esteso, le ultime due falangi di anulare & mignolo flesse e gli interossei paralizzati.

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POLINEUROPATIE
Multineuropatia = coinvolgimento multifocale e generalmente asimmetrico dei nervi periferici. Polineuropatia =patologia che interessa diffusamente e simmetricamente tutti i nervi periferici: una polineuropatia determina un deficit motorio e sensitivo delle porzioni distali degli arti, perch gli assoni pi lunghi sono quelli pi vulnerabili a qualunque danno. Le tipiche polineuropatie dunque provocano deficit sensitivi e/o motori che caratteristicamente cominciano dai piedi, si estendono ai polpacci e poi interessano le mani e le cosce, con una distribuzione che viene chiamata "a calza" e "a guanto". Un deficit sensitivo distribuito diversamente suggerisce un'eziologia diversa da una polineuropatia: per esempio se l'anestesia interessa gli arti inferiori e una parte del tronco senza interessare le mani si tratta pi verosimilmente di una patologia del midollo piuttosto che dei nervi periferici. Il paziente inizia a lamentare parestesie tipo formicolio, sensazione di bruciore e dolori urenti e trafittivi ai piedi e pi tardi alle mani; cominciano poi i deficit motori, di cui il primo solitamente il "piede cadente" da paresi del muscolo tibiale anteriore (innervato dal nervo sciatico-popliteo esterno), pi tardi divengono evidenti le atrofie muscolari. La distribuzione dei sintomi sensitivi e motori sempre simmetrica. I muscoli e i nervi superficiali sono dolenti alla pressione; i riflessi osteotendinei scompaiono; si osserva la presenza di anestesia distale. Se invece l'interessamento non generalizzato ma multifocale e asimmetrico si parla pi precisamente di "multineuropatie" o "mononeuropatie multiple".

EZIOLOGIA DELLE POLINEUROPATIE


(sempre tenere presente l'acronimo MIND PIG e aggiungiamo una T di "tossiche")

METABOLICHE:
diabete mellito uremia ipotiroidismo acromegalia ipoglicemia insufficienza epatica porfirie

INFETTIVE:
HIV EBV, CMV HBV, HCV lebbra difterite borrelliosi malattia di Chagas 'sarcoidosi'

(para)NEOPLASTICHE:
carcinomi neoplasie ematologiche

DEMIELINIZZANTI:
GBS (sindrome di Guillain-Barr) CIDP (polineuropatia Infiammatoria Demielinizzante Cronica) MMN (neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione)

PARAPROTEINEMICHE:
mieloma multiplo, mieloma osteosclerotico macroglobulinemia di Waldenstrm gammapatie monoclonali benigne linfomi crioglobulinemia tipo III amiloidosi primaria, sporadica e familiare amiloidosi secondaria

(auto)IMMUNITARIE:
panarterite nodosa artrite reumatoide LES sindrome di Sjgren sclerodermia Wegener, Churg-Strauss neuropatia vasculitica senza malattia sistemica

TOSSICHE/NUTRIZIONALI:
avitaminosi B12, B1, E morbo celiaco, sprue, Whipple polineuropatia alcolica ipo/ipervitaminosi B6 (piridossina) tossici lavorativi e ambientali: piombo, tallio, arsenico, acrilamide farmaci: amiodarone, cisplatino, isoniazide, metronidazolo, fenitoina, statine, taxolo, vincristina.

GENETICHE.
sensitivo-motorie (CMT, HNPP) sensitive amiloidotiche familiari dismetaboliche

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Algoritmo diagnostico delle neuropatie in generale: 1 clinica - distribuzione dei sintomi (stabilire se abbiamo una mononeuropatia, una multineuropatia o una polineuropatia) - tipo di fibre coinvolte (sensitive, motorie, autonomiche) - esordio clinico (acuto, subacuto o cronico) 2 elettromiografia per fare DD con patologie muscolari per definire se dovuta a un danno mielinico o assonale. 3 ev. esami di laboratorio: varie a seconda dei nostri sospetti eziologici in seguito ad anamnesi, clinica ed EMG: glicemia, Hb glicata; immunoelettroforesi proteine sieriche; vitamina B12, vitamina E; creatininemia, clearance urea e creatinina; ormoni tiroidei; anticorpi anti-gliadina, anti-endomisio; ANA, c-ANCA, FR, crioglobuline, anti-Ro; ACE; sierologia HIV; sierologia Borrellia; sierologia HBV e HCV, crioglobuline; dosaggio acido delta-amino-levulinico, porfobilinogeno, porfirinuria; anticorpi anti-Hu, anti-MAG, anti-GQ, anti-GM (gangliosidi); piombemia, talliemia, piomburia, arseniuria...; ricerca duplicazione cromosoma 17, delezione cromosoma 17, mutazione sull'X; alterazioni transtiretina. 4 ev. biopsia del nervo surale: oggi eseguita di rado, grazie ai progressi della biologia molecolare e delle indagini di laboratorio: una tecnica invasiva che in anziani e diabetici pu essere pericolosa. Ancora utilizzata per diagnosi di CIDP, di polineuropatia da vasculiti sistemiche (oppure da amiloidosi, ma per quella si preferisce la biopsia del grasso periombelicale o delle mucose rettale o gengivale). Epidemiologia: circa 13% della popolazione di et > 55 anni, quindi nel complesso sono frequentissime. Le polineuropatie pi frequenti sono quelle diabetiche (incidenza 100-300 su 100.000 all'anno), quelle genetiche hanno un'incidenza di circa 20 su 100.000 nascite, la Guillain-Barr circa 2 casi su 100.000 persone all'anno. Vediamo di descrivere brevemente le forme pi frequenti.

Polineuropatie infiammatorie demielinizzanti:


in questo gruppo sono incluse le polineuropatie acquisite con caratteri elettrofisiologici ed istologici che indicano un prevalente danno demielinizzante, con supposto meccanismo patogenetico di tipo autoimmune o disimmune. In pratica sarebbero il corrispondente nel sistema nervoso periferico di ci che la sclerosi multipla nel sistema nervoso centrale.

SINDROME DI GUILLAIN BARRE' (GBS) (= poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta demielinizzante)


la causa pi comune in assoluto di paralisi areflessica acuta: incidenza circa 2 casi su 100.000 persone all'anno nel 60-70% dei casi insorge 1-3 settimane dopo una infezione respiratoria o gastrointestinale o una vaccinazione -----> ----> sospetto un meccanismo patogenetico di tipo mimesi antigenica.
Altro indizio: spesso all'esordio della GBS viene riscontrato nelle feci dei pazienti il Campylobacter jejuni, che ha degli antigeni responsabili di reattivit crociata verso dei componenti della mielina periferica (come il ganglioside GM1); vari altri agenti che sono correlati alla GBS: virus della rosolia, morbillo, varicella, EBV, HIV, epatitici, Haemophilus.

Attualmente la mortalit della sindrome di Guillain-Barr di circa il 5% e la disabilit nei sopravvissuti ammonta a circa il 10%. Quadro clinico tipico della GBS: sviluppo improvviso di ipostenia con areflessia, parestesie con lieve ipoestesia, sintomi disautonomici.

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Predomina l'aspetto motorio con marcata ipostenia simmetrica ascendente che inizia dagli arti inferiori e nel giro di ore o al massimo di giorni si estende anche agli arti superiori e ai nervi cranici; un paziente in corso di Guillain-Barr pu manifestare infine un quadro di "locked-in syndrome". Per ultimi vengono colpiti i muscoli respiratori (circa il 20% dei pazienti colpiti costretto al ricovero in rianimazione). Presenti anche parestesie fastidiose in sede distale associate a ipoestesia e (nell' 85% dei casi) a dolore in sede interscapolare. Frequenti e molto importanti sono i sintomi disautonomici: ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, stipsi, bradicardia. Possono essere anche causa di arresto cardiaco! _ Circa un quarto dei pazienti colpiti da GBS va incontro a problemi respiratori e quindi costretta al ricovero in rianimazione; compito del medico sarebbe quello di riconoscere precocemente la malattia e di iniziare il trattamento immediatamente in modo da prevenire l'interessamento dei muscoli respiratori o il sopraggiungere di disautonomie gravi. Esame del liquor nella GBS: l'esame del liquor nella Guillain-Barr rivela una iperproteinorrachia (fino a 1.000 mg/dL) ma con cellularit normale; non tuttavia un indizio utile per una diagnosi precoce perch questo quadro si osserva di solito dopo almeno 7 giorni di decorso. Questo reperto comunque conferma l'attuale ipotesi patogenetica: una reazione autoimmune totalmente sostenuta dagli anticorpi, che reagirebbero con la mielina provocando l'attivazione del complemento, senza alcuna componente di immunit cellulare. Quadro elettrofisiologico della GBS: si ha un quadro di demielinizzazione multifocale non uniforme con blocchi di conduzione: la velocit di conduzione non uniforme dalla radice nervosa alla terminazione periferica del nervo. Storia naturale: Se non trattata, la sindrome di Guillain-Barr progredisce per 4-6 settimane, portando a morte in circa il 10-20% dei casi per complicanze respiratorie o cardiache. Poi per la malattia di solito si arresta e la maggioranza dei pazienti recupera senza sequele. Tuttavia obiettivo del neurologo quello di riconoscere la sindrome prima possibile e applicare il trattamento entro i primi 7 giorni, allo scopo non solo di salvare la vita al paziente ma anche di evitargli il ricovero in terapia intensiva. Talvolta la GBS pu anche cronicizzare e divenire una CIDP. Terapia della GBS: plasmaferesi (3-5 sedute in 7-14 giorni): se iniziata entro 7 giorni dall'inizio dei sintomi, la plasmaferesi non solo risolve la maggioranza dei casi di malattia ma dimezza anche il numero di pazienti in cui vi sia necessit di ventilazione assistita (dal 25% al 10-15%) o riduce quantomeno i giorni di ventilazione necessari (in media da 20 a 8). Alternativa valida alla plasmaferesi: immunoglobuline endovena.

Neuropatia Motoria Multifocale con blocchi di conduzione (MMN)


rara multineuropatia motoria ad andamento cronico. Causa sconosciuta ma meccanismo autoimmune: nell'80% dei casi presenti anticorpi anti-ganglioside GM1. Clinica: ipostenia distale spesso asimmetrica che diventa multifocale nell'arco di mesi o anni, coinvolti ++ gli arti superiori Elettrofisiologia: criterio diagnostico fondamentale per la MMN la presenza di segni di demielinizzazione delle fibre motorie di un nervo misto, in assenza di compromissione delle fibre sensitive. Tipica la presenza di blocchi di conduzione specialmente a livello degli avambracci. Decorso e Terapia: la neuropatia motoria multifocale con blocchi di conduzione ha un decorso cronico e risponde bene al trattamento cronico con immunoglobuline e.v. ad alte dosi; discussa l'efficacia degli immunosoppressori.

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CIDP (Polineuropatia Infiammatoria Demielinizzante Cronica)


una polineuropatia sensitivo-motoria con decorso recidivante o progressivo; pu insorgere a qualunque et, pi spesso nella 5a-6a decade. Criteri clinici: deficit motorio + deficit sensitivo associati, presenti in sede sia prossimale che distale il quadro clinico deve progredire per almeno 2 mesi dopo l'esordio.

I possibili elementi caratteristici della CIDP sono: areflessia / iporeflessia, ipostenia simmetrica prossimale e distale, interessamento dei muscoli facciali (2-15%), diplopia (8%), disartria/disfagia (9%), insufficienza respiratoria (8-15%), disturbi autonomici (< 5%), segni clinici di alterazioni della sensibilit (70-85%), parestesie alle mani e ai piedi (70-90%), atassia, Romberg+, deambulazione a base allargata, dolore neuropatico (15-50%), ispessimento dei tronchi nervosi alla palpazione (11%).

Elettrofisiologia: praticamente uguale alla GBS: si ha una demielinizzazione multifocale non uniforme lungo il decorso del nervo, con blocchi di conduzione; progressivamente per si sommano elementi di degenerazione assonale. Diagnosi: per la conferma diagnostica di CIDP necessaria la biopsia del nervo surale, che dimostra un quadro istopatologico tipico: nervo ipertrofico a causa di progressiva demielinizzazione e rimielinizzazione con aumento della componente connettivale a sfoglia di cipolla. Tp della CIDP: la CIDP si pu trattare con a) cortisonici (prednisone), b) immunoglobuline croniche ogni 60 giorni, c) plasmaferesi. Circa il 70% dei pazienti risponde bene ad almeno uno di questi trattamenti; la mancata risposta al trattamento obbliga la diagnosi differenziale con una neuropatia paraneoplastica o con una ereditaria.

Neuropatie paraproteinemiche
= associate ad un aumento abnorme di gamma-globuline sieriche, che siano monoclonali o policlonali. Pi della met dei pazienti con una qualsiasi forma di paraproteinemia va incontro ad un quadro di polineuropatia e e in tutti i pazienti con presenza di paraproteine inoltre pu essere associata una polineuropatia da amiloidosi. Le MGUS (gammapatie monoclonali di incerto significato) sono condizioni molto frequenti in et avanzata (>3% degli ultra 70enni) e sono associate a due tipi di polineuropatie, entrambi demielinizzanti: - le MGUS a IgM reattive verso la MAG (myelin associated glycoprotein) si associano a neuropatie prevalentemente sensitive degli arti superiori, a cui si associa tardivamente una neuropatia motoria dei muscoli distali. La neuropatia cronica e demielinizzante; scarsa risposta a qualunque trattamento. - le MGUS a IgG, a IgA e a IgM non reattive verso la MAG invece danno luogo a polineuropatie analoghe alla CIDP sia per quanto riguarda la clinica che l'elettrofisiologia che le prospettive di trattamento
(quindi una polineuropatia cronica sensitivo-motoria, distribuita simmetricamente agli arti, con un quadro demielinizzante multifocale non uniforme e che risponde bene al trattamento con plasmaferesi o Ig endovena o corticosteroidi).

La macroglobulinemia di Waldenstrm pu essere associata a una polineuropatia analoga a quella osservata nelle IgM-MGUS. Mieloma multiplo: polineuropatia associata nel 14% dei casi; Mieloma osteosclerotico: pnp associata nel 50% dei casi! E' anche questa una pnp con caratteristiche analoghe alla CIDP, quindi cronica sensitivo-motoria a distribuzione simmetrica e a carattere demielinizzante; per scarsa risposta al trattamento. Crioglobulinemia (= presenza di una Ig che precipita alle basse temperature; si associa a infiammazioni croniche, tumori etc. Specialmente all'epatite C). Crioglobulinemia tipo I (monoclonale) / tipo II (mono e policlonale) / tipo III (policlonale) . Una piccola % di pazienti con crioglobulinemia sviluppa una neuropatia principalmente sensitiva e asimmetrica, con parestesie e disestesie distali e dolore neuropatico. Il danno di tipo assonale.

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AMILOIDOSI: a) secondaria a linfomi, paraproteinemie, leucemie, tumori, infiammazioni croniche. b) primaria b1) sporadica b2) familiare (se ne conoscono 4 tipi). L'amiloidosi primaria spesso associata a polineuropatia, per via del deposito di sostanza amiloide nell'endonevrio e nel connettivo dei gangli simpatici paravertebrali che causa un danno compressivo-ischemico specialmente sulle fibre nervose di minore calibro. ++ coinvolte le fibre di minor calibro (a-delta e C): quindi la pnp in corso di amiloidosi una polineuropatia primitivamente sensitiva che riguarda la sensibilit tattile grossolana, termica e dolorifica (quadro "pseudosiringomielico") ed associata a dolore neuropatico. Associati sempre importanti disturbi autonomici: ipotensione ortostatica, alterazioni sfinteriche, impotenza sessuale, paralisi vasomotoria... L'andamento progressivo e in fase avanzata compaiono anche deficit motori. I nervi talvolta sono talmente ispessiti da essere palpabili. Per la diagnosi necessaria la biopsia, ma non necessariamente del nervo surale: basta la dimostrazione di amiloide nel grasso periombelicale, nella mucosa rettale o nelle gengive.

Neuropatie in corso di vasculiti


infarti ischemici di uno o pi nervi periferici dovuti alla vasculite dei vasa nervorum; il quadro elettromiografico rivela un danno di tipo assonale; per la diagnosi necessaria la biopsia del nervo surale che dimostra la presenza di necrosi fibrinoide endoteliale e infiltrazione transmurale di cellule mononucleate. Di solito il quadro una multineuropatia sensitivo-motoria che pu interessare vari distretti (i nervi pi colpiti nell'ordine sono: peroneale, tibiale, ulnare, mediano, radiale). Nel 40% dei casi la vasculite dei nervi periferici isolata, nel 60% dei casi compare nel contesto di una MAI sistemica: panarterite nodosa, artrite reumatoide, LES, Sjgren (in quest'ultima si ha pnp sensitiva pura).

Neuropatie da agenti infettivi


HIV pu essere associato a una vastissima serie di mono-, multi- o polineuropatie durante il decorso dell'infezione. HCV provoca una neuropatia sempre di tipo assonale e prevalentemente motoria, a meno che non sia presente crioglobulinemia: allora il danno sempre assonale ma la sintomatologia sensitiva. La lebbra una causa molto importante di pnp nei paesi in via di sviluppo. Nella lebbra tubercoloide (in cui i granulomi inglobano le terminazioni sensitive) si ha una neuropatia multifocale prevalentemente sensitiva con anestesia termica e dolorifica, mentre nella lebbra lepromatosa (in cui si ha diffusione ematogena e diffusione all'intera superficie cutanea) prevale una polineuropatia sensitivo-motoria, con danno di tipo assonale. Nella difterite si osserva, nel 10% dei casi, una polineuropatia sensitivo-motoria demielinizzante acuta e a distribuzione simmetrica, identica alla sindrome di Guillain-Barr, che si presenta 5-8 settimane dopo l'esordio della malattia; il quadro demielinizzante con risparmio degli assoni. Anche la mononucleosi da EBV pu associarsi a una sindrome clinicamente indistinguibile dalla Guillain-Barr. Nella borrelliosi possono essere interessate sia le meningi (meningite) sia i nervi periferici con quadri variabili: neuropatie (++ paralisi del nervo faciale), neuropatie multifocali, polineuropatia diffusa simmetrica. Nella sarcoidosi si pu verificare nell'8% dei casi una multineuropatia sensitivo-motoria caratterizzata da anestesia di larghi tratti della superficie cutanea del tronco; meno spesso si pu avere una multineuropatia cranica o una paralisi isolata del nervo faciale.

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Neuropatie Diabetiche:
il diabete la causa pi comune di neuropatie al mondo, con un'incidenza delle neuropatie diabetiche di 100-300 casi su 100.000 persone ogni anno: uno stato di sofferenza nervosa riscontrabile nel 50% dei soggetti diabetici dopo almeno 10-20 anni di durata della malattia.
Differenti tipi di neuropatie diabetiche: a) polineuropatia sensitivo-motoria distale (+ comune) Inizia con parestesie formicolanti, intorpidimento alle piante dei piedi; obiettivamente si rileva ipopallestesia distale, diminuzione dei riflessi achillei. I sintomi possono rimanere stabili oppure progredire fino a dare quadri di grave deficit sensitivo generalizzato: a volte iperalgesia generalizzata, a volte una "pseudotabe" diabetica. I deficit motori sono assenti o lievi rispetto a quelli sensitivi. b) mononeuropatia acuta: del mediano (tunnel carpale), dell'oculomotore, dell'abducente, dello sciatico-popliteo esterno. c) neuropatie multifocali, radicolopatie: spesso vi sono radicolopatie dolorose a livello lombare o toraco-addominale; decorso acuto o cronico. d) neuropatia autonomica: il diabete, insieme all'amiloidosi, una delle cause pi frequenti di neuropatia autonomica caratterizzata da anidrosi, disturbi pupillari, disturbi dell'apparato digerente (discinesie esofagee gastriche o intestinali, diarrea, stipsi), disturbi cardiocircolatori (ipotensione ortostatica, aritmie), disturbi dell'apparato urogenitale (ritenzione urinaria, impotenza sessuale).

La diagnosi elettrofisiologica delle neuropatie diabetiche diversa nelle diverse forme: nelle polineuropatie simmetriche distali si ha un aspetto demielinizzante all'EMG, mentre nelle mononeuropatie e nelle multineuropatie si ha un danno assonale massivo. Trattamento delle neuropatie diabetiche: la cosa pi importante il trattamento del diabete, poi per quanto riguarda le neuropatie se sono dolorose si usano antiepilettici (carbamazepina, gabapentin) visto che si tratta di dolore neuropatico.

Neuropatia uremica:
circa 2/3 dei pazienti in dialisi manifesta una polineuropatia cronica con danno assonale: di solito inizia con disturbi sensitivi distali di tipo irritativo (disestesie "brucianti" alla pianta dei piedi, parestesie notturne, sindrome delle gambe senza riposo), poi progredisce fino a una polineuropatia sensitivo-motoria simmetrica lentamente ingravescente, con un quadro emg che appunto mostra un danno di tipo assonale. Frequente nei pazienti uremici anche una sindrome del tunnel carpale.

Neuropatie da avitaminosi:
(prevalentemente sono sensitive distali degli arti, danno di tipo assonale) Il deficit di vitamina B1 (tiamina) si manifesta con il beriberi, che si osserva ancor oggi nelle popolazioni che mangiano solo riso brillato, e pi spesso negli alcolisti. Si ha una polineuropatia cronica sensitivo-motoria di tipo assonale, localizzata specialmente nei segmenti distali degli arti inferiori. L'ipovitaminosi B12 (cobalamina) frequente negli alcolisti, nei gastrectomizzati, nella gastrite atrofica; interessa varie zone del sistema nervoso in quanto pu provocare sclerosi combinata midollare, atassia e anche polineuropatia cronica assonale (++ sintomi sensitivi distali). L'ipovitaminosi E si verifica specialmente nelle epatopatie colestatiche dell'infanzia; la polineuropatia sensitivo-motoria ed associata ad atassia. Il danno di tipo assonale, infatti la somministrazione di vitamina E arresta la progressione della malattia ma non fa recedere i sintomi. L'ipovitaminosi B6 (piridossina) avviene quasi solo nel caso di somministrazione prolungata di isoniazide o altri farmaci. Comporta sonnolenza, psicosi e importanti parestesie-disestesie distali degli arti dovute ad una polineuropatia cronica assonale a distribuzione distale. pellagra = ipovitaminosi PP: tipica sintomatologia cutanea, addominale e psicotica + pnp sensitivo-motoria solitamente non grave.

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Polineuropatia Alcolica:
L'alcolismo cronico nei paesi occidentali la seconda causa di polineuropatie dopo il diabete. L'alcool determina 1) tossicit sui nervi periferici (oltre che specialmente sul cervelletto) 2) (soprattutto) effetti di tipo carenziale: in particolare la nutrizione scorretta dell'alcolista provoca deficit di tiamina (vit. B1) e cobalamina (vit. B12) che stanno alla base della polineuropatia alcolica. Abbiamo una polineuropatia assonale sensitivo-motoria con distribuzione simmetrica distale agli arti. In genere compaiono prima i disturbi sensitivi sotto forma di parestesie e disestesie dolorose alle piante dei piedi, poi segue una progressiva ipoestesia termo-dolorifica con distribuzione "a calza" e "a guanto". I disturbi motori all'inizio sono sfumati ma si aggravano progressivamente nel tempo: in fase avanzata spesso si ha andatura steppante per "piede cadente" bilaterale e atrofia dei muscoli distali con crampi dolorosi; precocemente si ha iporeflessia fino all'areflessia. L'esame elettromiografico conferma che si tratta di un danno assonale: l'ampiezza del segnale ridotta mentre la velocit di conduzione intatta. La terapia consiste nella cura della dipendenza e nella somministrazione di tiamina e cobalamina per via parenterale. Ricordiamo che il disulfiram, un farmaco che viene usato per la disassuefazione, pu essere a sua volta causa di polineuropatia sensitivo-motoria.

Neuropatie da tossici lavorativi e ambientali:


metalli pesanti: piombo, tallio, mercurio, arsenico solventi e collanti industriali: acrilamide, triortocresilsolfato, CCl-4 conservanti: ossido di etilene, esaclorofene componenti del poliuretano Nella maggior parte dei casi sono pnp con decorso cronico e danno assonale a distribuzione distale. Fanno eccezione le neuropatie da arsenico, tallio e triortocresolfato in cui il decorso acuto.

Neuropatie da farmaci:
antitumorali: cisplatino, vincristina, taxolo... antibiotici: isoniazide, metronidazolo, cloramfenicolo... antiereumatici: sali d'oro, penicillamina antiaritmici: amiodarone antiepilettici: fenitoina, carbamazepina immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus altri: disulfiram, allopurinolo, levodopa

Neuropatie Paraneoplastiche:
Abbiamo gi visto quelle associate a mieloma multiplo e osteosclerotico, che sono polineuropatie sensitivo-motorie croniche di tipo demielinizzante, simili alla CIDP. Gli anticorpi anti-Hu, associati a microcitoma polmonare, possono causare tra le varie sindromi paraneoplastiche una polineuropatia sensitiva. In altre neoplasie (es. il linfoma di Hodgkin) ci possono essere neuropatie sensitivo-motorie o disautonomiche.

Neuropatie Ereditarie:
(prevalenza stimata in 20 casi su 100.000 persone) classificate come 1- forme sensitivo-motorie 2- forme sensitive 3- polineuropatie amiloidotiche familiari 4- polineuropatie dismetaboliche le pi frequenti sono quelle sensitivo-motorie, note come malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) e neuropatia da aumentata suscettibilit alla compressione (HNPP). Per sospettarle, fondamentale l'anamnesi familiare; il test genetico routine per la CMT e la HNPP. La terapia per ora soltanto sintomatica con la somministrazione di farmaci contro il dolore neuropatico: gabapentin o carbamazepina.

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RIEPILOGO: neuropatie demielinizzanti danno assonale

GBS crioglobulinemia MMN amiloidosi CIDP vasculiti anche sistemiche mieloma m., os. HCV MGUS lebbra difterite mononeuropatie / multineuropatie diabetiche EBV uremia pnp diabetica sensitivo-motoria ipovitaminosi B1, B12, E, B6 alcolismo tossici lavorativi

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MALATTIE MUSCOLARI (prof. Sorbi)


Le miopatie o malattie muscolari sono un gruppo di patologie che nella loro globalit sono molto frequenti (prevalenza: 3-5% della popolazione generale!!!) ma che sono numerosissime e molto eterogenee dal punto di vista eziologico, per cui due ore sono poche per affrontarle: dovremo necessariamente integrare guardando i libri. Se diamo un'occhiata alla classificazione WHO del 1994 vediamo che fittissima: esistono tantissime malattie muscolari e l'elenco in continuo divenire. In generale tutte queste patologie si manifestano con lo stesso sintomo: il paziente riferisce debolezza a carico di determinati muscoli. Diciamo che le malattie muscolari sono a loro volta un sottoinsieme di un gruppo pi esteso, le malattie neuromuscolari, che comprendono: patologie del muscolo patologie della giunzione neuro-muscolare patologie dei nervi periferici patologie del motoneurone inferiore in questa lezione ci occupiamo delle patologie del muscolo, come abbiamo detto la loro classificazione complessa: a grandi linee possiamo distinguere: malattie muscolari a) ereditarie b) acquisite (secondarie): distrofinopatie miopatie infiammatorie distrofie muscolari dei cingoli miopatie endocrine miopatie distali miopatie tossiche sindrome di Emery-Dreyfuss miopatie associate a malattie internistiche distrofie miotoniche sindromi miotoniche non distrofiche miopatie congenite miopatie metaboliche FSHD (distrofia muscolare facio-scapolo-omerale)

Iter Diagnostico:
ci troviamo di fronte ad un paziente che lamenta debolezza muscolare; dobbiamo necessariamente fargli delle domande: a carico di quali muscoli debole; da quando insorta questa debolezza; se questa debolezza costante oppure si modifica nel corso della giornata. Innanzitutto dunque debolezza muscolare a) costante: cos nella maggior parte delle malattie miopatiche b) fluttuante, cio che va e viene nel corso della giornata. Le patologie caratterizzate da una debolezza muscolare fluttuante sono piuttosto poche: si tratta delle cosiddette paralisi periodiche e di alcune miopatie metaboliche. Se la debolezza muscolare del paziente costante nel corso della giornata, importante sapere la modalit con cui insorta: debolezza muscolare a) acuta b) subacuta cronica Le forme di debolezza muscolare acuta possono essere genetiche o acquisite e riconoscono varie diverse cause; cos anche le forme di debolezza muscolare a esordio subacuto-cronico. Tra quelle genetiche a esordio subacuto-cronico dobbiamo anche sapere che vi sono forme progressive e forme nonprogressive e tra quelle progressive abbiamo varie miopatie che prediligono muscoli di varie parti del corpo.

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Gli strumenti che abbiamo dunque sono: - clinica: sede, insorgenza e carattere della debolezza muscolare - dosaggio del CPK - EMG - TC o RM muscolare - biopsia muscolare: istopatologia immunoistochimica dosaggio glicogeno e lipidi dosaggio enzimi immunofluorescenza immunoblotting analisi genetiche. Proviamo a riassumere il tutto copiando questo schema: debolezza muscolare in corso di miopatia: a) costante b) fluttuante a1) debolezza muscolare costante ad esordio acuto: acquisite genetiche polimiosite/dermatomiosite deficit di maltasi acida miositi infettive LGMD 2i (LGMD = distrofia muscolare dei cingoli) alterazioni elettrolitiche LGMD 2a tossici miopatie congenite (alcune) critical illness myopathy miopatia distale con insufficienza respiratoria miopatia miofibrillare a2) debolezza muscolare costante ad esordio subacuto-cronico: acquisite genetiche miosite da corpi inclusi progressive alcool non progressive farmaci endocrinopatie a2a) debolezza muscolare costante ad esordio subacuto-cronico progressiva: oculare: facciale: arti superiori, prossimale o distale, arti inferiori, prossimale o distale, cingolo scapolare cingolo pelvico: distrofia oculofaringea FSHD LGMD Duchenne / Baker KSS distrofia miotonica distrofia di Emery-Dreyfuss LGMD CPEO miopatie metaboliche distrofia di Emery-Dreyfuss miopatie distali miopatie metaboliche miopatie distali a2b) debolezza muscolare costante subacuta-cronica genetica non progressiva: miopatie congenite distrofie congenite b) debolezza muscolare fluttuante: paralisi periodiche miopatie metaboliche (alcune) Questo un esauriente schema delle miopatie; nella maggioranza dei casi si tratta di patologie genetiche ad esordio subacuto-cronico e con andamento lento e progressivo. Essenziale ovviamente la diagnosi differenziale con le forme acquisite prima ancora della diagnosi di quale miopatia si tratta.

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Una volta rilevata la presenza e le caratteristiche di debolezza muscolare, andiamo avanti con gli esami di laboratorio: il dosaggio del CPK (creatin-fosfo-chinasi), marker di lisi muscolare. Si tratta di un elemento indicativo ma tutt'altro che specifico: infatti ci sono delle miopatie in cui il CPK aumenta molto e quando si trovano valori particolarmente alti (es. > 1000) non ci sono molti dubbi che sia in corso una miopatia, per ci sono molte altre miopatie primitive in cui si osserva un aumento di CPK a livelli moderati, che si possono osservare anche in altre patologie (del motoneurone, patologie endocrine) oppure in seguito a situazioni non patologiche: esercizio fisico, assunzione di determinati farmaci (statine soprattutto). Perci: - se troviamo la CPK alta in un paziente, dobbiamo prima di tutto escludere che ci sia dovuto a farmaci: sospendere le statine, se le prende a esercizio fisico: ripetere l'esame dopo 15 giorni di riposo a traumi: chiedere ed eventualmente ripetere l'esame pi avanti a patologie non muscolari: dosare ormoni tiroidei, dosare autoanticorpi escludere cardiopatia ischemica escludere anemie emolitiche. - se troviamo il CPK basso, il valore potrebbe essere "mascherato" dal fatto per esempio che il paziente faccia uso di corticosteroidi, che fanno abbassare subito i valori di CPK. Schematicamente vediamo le situazioni in cui si ha: diminuzione del CPK: aumento moderato del CPK: end stage di una distrofia esercizio fisico intenso ipertiroidismo traumi critical illness myopathy statine terapia con corticosteroidi beta-bloccanti (alcuni) ipotiroidismo ipoparatiroidismo ipertermia maligna miositi malattie del motoneurone DMD / BMD LGMD 1c, 2a, 2b miopatie metaboliche miopatie di Danon miopatie congenite miopatie miofibrillari idiopatico aumento massivo del CPK: ipotiroidismo polimiosite/dermatomiosite iniezioni di fenotiazine rabdomiolisi deficit di maltasi acida DMD / BMD LGMD 2c, 2f LGMD 1c, 2a, 2b, 2g, 2i

L'esame strumentale che costituisce il cardine per la conferma di miopatia, facendo quindi diagnosi differenziale tra miopatie e altre patologie neuromuscolari l'EMG (elettromiografia), che si svolge in due parti: la prima parte l'elettroneurografia, che in caso di miopatia deve essere normale, la seconda parte fatta con l'ago e si registra l'eventuale attivit presente nel muscolo a riposo e durante la contrazione. Nelle miopatie i potenziali delle fibre muscolari sono ridotti sia di ampiezza sia di durata e sono polifasici.
Nelle miopatie in generale l'ENG rileva: 1. assenza di attivit spontanea, 2. riduzione di durata dei potenziali, 3. la stimolazione massimale produce interferenza ma con ampiezza ridotta dei potenziali (cio si arriva all'interferenza per sforzi minori del previsto).

All'interno del capitolo delle miopatie poi alcune di queste hanno un quadro caratteristico: le sindromi miotoniche sono caratterizzate appunto da fenomeno miotonico (vedremo che significa), le miopatie infiammatorie sono caratterizzate da attivit spontanea a livello sia del nervo che del muscolo. Altri esami importanti per la diagnosi di miopatia sono quelli di imaging: la TC e la RM muscolare, che negli ultimi anni si sono sviluppate sempre di pi. Facendo una scansione coronale RM total body posso vedere in quali muscoli presente un'infiammazione, nel caso di miopatie infiammatorie; una sezione TC di un arto pu farmi vedere la presenza di sostituzione adiposa a livello di un muscolo, oppure un aspetto a griglia di noce che un indice di miopatia su base neurogena. Con la TC dunque posso vedere la composizione lipidica, edematosa, la presenza di fibrosi, di calcificazioni eccetera. La RM ci permette di distinguere il pattern delle alterazioni muscolari nelle diverse forme di miopatia e soprattutto di individuare le forme infiammatorie, che danno un segnale RM diverso. Con la RM inoltre posso anche capire se l'eventuale peggioramento della debolezza muscolare di un paziente sotto terapia steroidea sia dovuto alla ripresa di malattia oppure sia un effetto collaterale di questi farmaci.

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Se il quadro clinico, l'EMG e l'imaging o anche una riferita familiarit mi orientano verso uno specifico tipo di miopatia su base genetica di cui conosco il gene responsabile, posso decidere di risparmiare al paziente una biopsia e di compiere un test genetico di Southern blotting (a patto ovviamente che conosca la sequenza nucleotidica del gene in questione). L'esame-gold standard per la diagnosi di miopatia la biopsia muscolare, che rappresenta un po' l'ultima carta da giocare, quella mediante la quale possiamo avere pi informazioni. Il chirurgo deve rispettare determinate norme tecniche quando fa il prelievo muscolare: non deve fare iniezioni di anestetico nel muscolo, perch altrimenti il preparato non si legge bene; deve legare le estremit della fascia muscolare da cui compie il prelievo, perch altrimenti vengono fuori degli artefatti da contrazione; e poi il congelamento del preparato deve essere rapido perch altrimenti il preparato non si vede pi bene. Compiendo diverse analisi sul preparato posso ottenere tantissime informazioni che mi fanno diagnosticare una specifica miopatia: istopatologia: forma e dimensioni delle fibre, centralit o meno del nucleo, presenza di infiltrato infiammatorio, aspetto del connettivo, presenza di tessuto adiposo, aspetto degli organuli, presenza di corpi inclusi... studi biochimici: contenuto di glicogeno nel muscolo, contenuto di lipidi, dosaggio di enzimi della glicolisi, dosaggio di enzimi mitocondriali. Immunofluorescenza: usando anticorpi fluorescenti diretti specificamente contro una determinata proteina muscolare posso vedere se questa proteina presente, ridotta o assente: si usano degli appositi "pannelli immunofluorescenti" che contengono diversi anticorpi in diversi punti del pannello. Immunoistochimica: uso di anticorpi colorati diretti specificamente contro una determinata proteina muscolare, per vedere se questa proteina presente, ridotta o assente (ovviamente non posso andare a caso ma devo avere in mente quale proteina potrebbe essere ridotta o assente in quel singolo paziente: nessun laboratorio al mondo ha il kit immunoistochimico di tutte le proteine muscolari!) Immunoelettroforesi su gel di agarosio: una volta che l'immunofluorescenza ha dimostrato la riduzione di una certa proteina nel preparato, con l'elettroforesi posso studiarne il peso molecolare e la carica. Dunque tutte queste, dal dosaggio del CPK fino alla biopsia e ai successivi esami che compio sul prelievo, sono le varie "armi" che abbiamo per fare diagnosi differenziale tra le varie cause di debolezza muscolare.

PIU' FREQUENTI CAUSE DI MORTE IN UN SOGGETTO CON MIOPATIA:

scompenso cardiaco aritmie insufficienza respiratoria infezioni polmonari sovrapposte

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Coinvolgimento cardiaco nelle miopatie:


1Ricordiamo che il cuore un muscolo, proprio come quelli scheletrici, e di conseguenza le miopatie comportano anche alterazioni a carico del miocardio che possono assumere diversi aspetti: cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena, evoluzione attraverso diversi stadi.
associate a CMD distrofinopatie calpainopatia distrofie congenite FSHD malattia di Pompe malattia di Danon associate a CMI miopatia miofibrillare miofilinopatie caveolinopatie associate a CMA evoluzione attraverso i diversi stadi laminopatie DMD LGMD 1D BMD d. di Emery-Dreyfuss X-linked carriers distofie miotoniche 1 e 2 sarcoglicanopatie FSHD KSS malattia di Andersen polimiosite

Quindi in alcune situazioni (specialmente quelle associate a cardiomiopatia dilatativa) abbiamo una progressione sintomatica fino allo scompenso cardiaco refrattario, mentre in altre (specialmente quelle associate a cardiomiopatia aritmogena) abbiamo invece una situazione preclinica che pu scatenarsi improvvisamente con episodi di fibrillazione ventricolare e morte improvvisa. Questa cardiomiopatia in stadio "preclinico" particolarmente frequente, ad esempio, nelle distrofie miotoniche. Dunque il paziente miopatico deve essere accuratamente studiato con ECG ed ecocardiogramma e alla prima alterazione che si nota bisogna impiantargli un defibrillatore e/o un pacemaker. 2Anche ove il cuore non fosse primariamente interessato dalla malattia, comunque sia la miopatia rappresenta un fattore favorente le cardiopatie, perch la debolezza muscolare pu provocare - immobilizzazione - sindrome delle apnee notturne ---> ipertensione polmonare ---> cuore polmonare cronico.

Coinvolgimento respiratorio nelle miopatie:


Nelle fasi avanzate delle miopatie pi gravi la debolezza spesso interessa anche i muscoli respiratori e questo rappresenta la pi frequente causa di morte di questi pazienti: muoiono di insufficienza ventilatoria. Le prime manifestazioni sono di solito le desaturazioni notturne, durante il sonno. Altri fattori che nelle miopatie coinvolgono l'apparato respiratorio sono: - l'inefficacia della tosse, per cui si ha una ridotta clearance di muco e quindi una predisposizione alle infezioni - in alcune sindromi si possono avere anomalie dei pattern respiratori trasmessi dai centri bulbari della respirazione - in alcune sindromi (es. alcune forme rare di distrofie dei cingoli) il primo sintomo una crisi respiratoria ( un'anomalia: in tutte le altre miopatie le crisi respiratorie compaiono in fase terminale). _ In generale il paziente con miopatia presenta un quadro spirometrico restrittivo; un primo modo in cui il neurologo pu valutare se la capacit vitale del soggetto ridotta facendolo contare fino a 30 e vedendo se ha bisogno di riprendere fiato, un soggetto sano ce la dovrebbe fare. Miglioramento recente della sopravvivenza: negli ultimi anni le speranze di guarigione dalle miopatie congenite pi gravi non sono migliorate, perch non abbiamo scoperto la patogenesi n una terapia efficace; per aumentata di molto la vita media dei soggetti con miopatie, anche in fase terminale, grazie ai dispositivi di ausilio che sono stati inventati: importanti soprattutto le tecniche di ventilazione, invasive o no (CPAP): gi solamente adottando la ventilazione a pressione positiva durante la notte, la sopravvivenza media di un soggetto con miopatia del 100% a 20 anni e del 40% a 30 anni dall'esordio. Poi ci sono ad esempio le carrozzine elettriche per i pazienti in sedia a rotelle, anche queste sono un grande ausilio che ha migliorato molto la qualit della vita; abbiamo gi parlato dei pacemaker/defibrillatori impiantabili.

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DISTROFINOPATIE:
Le "distrofinopatie" sono le miopatie ereditarie pi frequenti in assoluto e sono dovute ad alterazioni della distrofina, una proteina strutturale del muscolo scheletrico che svolge un ruolo fondamentale nello stabilizzare la membrana della fibra muscolare. Infatti la distrofina collegata sia all'actina da un lato sia a un complesso di proteine transmembrana (sarcoglicani, calpaina...) dall'altro lato e quindi ha una funzione stabilizzatrice fondamentale: in mancanza di uno qualsiasi di questi componenti la membrana diventa meno resistente all'effetto traumatico della contrazione/decontrazione muscolare, per cui si formano dei pori nella membrana, entrano gli ioni calcio e causano morte della fibra muscolare. Il gene della distrofina si trova sul cromosoma X, ci significa che le distrofinopatie interessano quasi soltanto soggetti maschi e che le femmine possono essere soltanto portatrici sane, oppure raramente anche le femmine possono sviluppare quadri clinici un po' attenuati in caso di lyonizzazione sbilanciata. Per adesso quello della distrofina il gene pi grande che sia mai stato sequenziato, per cui pu presentare un'innumerevole serie di mutazioni che causano diversi quadri clinici: distrofia muscolare di Duchenne distrofia muscolare di Becker cardiomiopatia dilatativa isolata miopatia isolata dei quadricipiti crampi, mialgie iper-CPKemia isolata di tutte queste possibilit quelle di gran lunga pi importanti e frequenti sono le prime due: una mutazione importante che causa totale assenza di distrofina alla base della Duchenne, una mutazione meno grave che causa parziale deficit di distrofina alla base della Becker mentre le altre evenienze possono aversi per lievi alterazioni qualitative o per lyonizzazione sbilanciata nelle femmine, tipico in particolare il CPK alto nelle portatrici asintomatiche.

DISTROFIA MUSCOLARE di DUCHENNE (DMD)


La Duchenne la pi frequente e la pi grave di tutte le distrofie muscolari: incidenza della DMD: 30 / 100.000 maschi nati vivi!!! come abbiamo detto causata da mutazioni del gene della distrofina che portano a completa inespressione di questa proteina, con conseguente fragilit delle fibre muscolari scheletriche. In 2/3 dei casi la DMD trasmessa dalla madre portatrice al figlio maschio: i figli maschi di madri portatrici hanno il 50% di probabilit di essere affetti; in 1/3 dei casi per la DMD insorge sporadicamente, cio a causa di mutazioni ex-novo del gene della distrofina: questo comporta la relativa efficacia delle tecniche di diagnosi prenatale in questa malattia. Decorso clinico della DMD: 1 - fase iniziale, deambulante: il bambino nella maggior parte dei casi non presenta ritardo mentale ma gi alla nascita presenta valori alti di CPK e un ritardo nello sviluppo motorio: comincia a camminare tardi (in genere a 18 mesi) e gi a 2-3 anni di et, pur continuando a camminare, mostra delle alterazioni dovute alla debolezza dei muscoli del cingolo pelvico: andatura anserina, iperlordosi, manovra di Gowers (si alza da terra "arrampicandosi su se stesso"), difficolt nel salire le scale, difficolt nel correre, tendenza alle cadute; obiettivamente si nota una ipotrofia dei muscoli glutei e quadricipiti e una ipertrofia compensatoria dei muscoli del polpaccio. Presente anche ipotrofia/debolezza del deltoide e del sottoscapolare ---> scapola "alata". 2 - fase intermedia: il soggetto cammina con sempre pi difficolt fino a 10-15 anni di et, dopodich costretto in carrozzina: la debolezza muscolare si diffonde a tutta la muscolatura. Il posizionamento su sedia a rotelle causa la comparsa di alterazioni scheletriche: scoliosi, piede in varo-equinismo... 3 - fase tardiva: la debolezza muscolare nel corso degli anni progredisce ai muscoli respiratori e al cuore perci il soggetto sviluppa insufficienza ventilatoria e frequentemente turbe della conduzione cardiaca o cuore polmonare cronico.

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Di solito muore per insufficienza respiratoria, per scompenso cardiaco o per una sovrainfezione Diagnosi di DMD: il sospetto ovviamente sorge per le difficolt nella deambulazione in un bambino, allora si pensa subito alla Duchenne per non si pu fare il test genetico perch anche se conosciamo il gene ci sono centinaia e centinaia di possibili mutazioni e non sappiamo a priori quali mutazioni determinino una distrofia di Duchenne e quali una di Becker: la distinzione prognostica fondamentale!!! Allora necessaria la biopsia muscolare che permette di fare uno studio immunoistochimico della distrofina che, in caso di Duchenne, ne dimostra l'assenza totale. Solo dopo si fa l'analisi genetica per identificare la mutazione presente sul gene della distrofina. Quanto il paziente con Duchenne riesca a sopravvivere e con che qualit di vita dipende dal team multidisciplinare che si deve occupare di lui e dagli ausili a disposizione: cardiologo, fisiatra, logopedista, neurologo; fisioterapia, carrozzina elettrica, ventilazione notturna a pressione positiva, defibrillatore... Fino a pochi anni fa i soggetti con Duchenne morivano invariabilmente di insufficienza respiratoria o di complicazioni cardiache verso i 20 anni di et, oggi il miglioramento della terapia di supporto cardiaca e respiratoria permette una sopravvivenza media che ormai arriva alla 5a decade e si spera di migliorare ancora.

DISTROFIA MUSCOLARE di BECKER (BMD)


La distrofia muscolare di Becker una distrofinopatia pi benigna rispetto a quella di Duchenne, causata da un difetto genico che porta ad un'espressione difettosa della distrofina che risulter ridotta di quantit o con un alterato peso molecolare. Incidenza della BMD: 3 7 / 100.000 maschi nati vivi. I sintomi possono iniziare in et giovanile (5-20 anni) oppure pi tardi (dopo i 30 anni); le alterazioni riguardano gli stessi muscoli prevalentemente colpiti dalla Duchenne (muscoli del cingolo pelvico e scapolare, talvolta cardiomiopatia dilatativa) e hanno un andamento lentamente progressivo, di solito senza avere un'evoluzione drammatica come quella di Duchenne: nella maggior parte dei casi la distrofia muscolare di Becker non accorcia la durata della vita. Diagnosi di BMD: va in diagnosi differenziale con altre miopatie, ad esempio la FSHD, le miopatie infiammatorie o da altra causa e anche la DMD nel caso in cui insorga durante l'infanzia: la diagnosi differenziale richiede una biopsia con analisi immunoistochimica della distrofina e poi un'analisi genetica che identifichi la mutazione presente.

FSHD (Distrofia muscolare Facio-Scapolo-Omerale)


Epidemiologia: La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale una delle distrofie muscolari pi frequenti: prevalenza stimata fra 1 e 5 ogni 100.000 abitanti. Esordio: 7-44 anni pi spesso nella 2a-3a decade, comunque possibile anche in et infantile, rara oltre i 50 anni. Clinica all'inizio: La FSHD l'unica forma asimmetrica di distrofia muscolare e in genere esordisce in modo insidioso a carico dei muscoli facciali: si ha quindi una debolezza asimmetrica dell'orbicolare della bocca, dell'orbicolare dell'occhio e dello zigomatico, per cui il soggetto all'inizio accusa debolezza nel chiudere un occhio, incapacit di fischiare e di gonfiare una gota. (per solito la FSHD risparmia i muscoli masticatori e quelli oculari estrinseci, che invece sono colpiti dalla distrofia miotonica di Steinert). Precocemente la debolezza si estende anche ai muscoli fissatori della scapola (trapezio, romboide, gran dorsale), con difficolt nel sollevare e abdurre le braccia e "scapola alata", e al muscolo tibiale anteriore ---> difficolt nella dorsiflessione della caviglia (andatura steppante con piede cadente).

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Progressione: Pi avanti la FSHD prosegue interessando muscoli prossimali degli arti superiori (pettorali e bicipiti, non i deltoidi: "effetto popeye"), nel 50% dei casi la malattia prosegue estendendosi al cingolo pelvico e si ha quindi difficolt nella deambulazione e andatura anserina, ma per fortuna nella maggior parte dei casi comporta una invalidit lieve: infatti "solo" il 25% dei soggetti con FSHD estesa al cingolo pelvico perde l'autonomia di marcia. Eziopatogenesi: la FSHD una miopatia a trasmissione autosomico dominante, causata dalla delezione di un frammento di DNA sul cromosoma 4: l'entit di questa delezione correlata alla gravit del quadro clinico. Si osserva anche un fenomeno di "imprinting" perch di solito i figli maschi che hanno ereditato l'allele dalla madre hanno un quadro pi grave. _ Non si conosce il meccanismo patogenetico perch non si conosce quale gene venga colpito dalla delezione in quella zona. Comunque sia una delezione che siamo in grado di riconoscere con esami citogenetici. DD importanti (pi che altro in fase avanzata) sono con la polimiosite, le malattie mitocondriali e le distrofie muscolari dei cingoli: l'elemento pi importante che ci fa sospettare la FSHD l'asimmetria. La diagnosi, come detto, si fa con l'analisi citogenetica.

ALTRE MIOPATIE EREDITARIE


MIOPATIE EREDITARIE (8) Distrofinopatie LGMD Miopatie distali FSHD Distrofie miotoniche Miopatie da canali ionici
sindromi miotoniche non distrofiche paralisi periodiche paramiotonie

ACQUISITE (4) infiammatorie tossiche da endocrinopatie da malattie internistiche

Miopatie congenite Miopatie metaboliche


Distrofie Muscolari dei Cingoli (LGMD: Limb Girdle Muscular Distrophy): Clinica: interessamento simmetrico dei muscoli dei cingoli scapolare e pelvico ----> andatura anserina ("a papera" con ondeggiamento del bacino e iperlordosi), difficolt deambulazione, deficit abduzione ed elevazione delle braccia... Eziopatogenesi: le distrofie muscolari dei cingoli sono miopatie genetiche dovute a mutazioni di proteine strutturali del muscolo diverse dalla distrofina: ad esempio la miotilina, la lamina A, la lamina C, la calpaina, la disferlina, le isoforme del sarcoglicano. Attualmente si conoscono 5 LGMD a trasmissione autosomica dominante, molte di pi invece autosomiche recessive: la LGMD pi frequente quella da mutazione del gene della calpaina, autosomica-recessiva, esordisce in et giovanile, ha decorso progressivo senza essere associata a cardiomiopatia. Diagnosi: la diagnosi differenziale tra le diverse forme di LGMD e tra questo gruppo e la distrofia muscolare di Becker possibile soltanto tramite la biopsia muscolare e il conseguente studio immunoistochimico o immunoelettroforetico delle specifiche proteine "mancanti" o difettose sul materiale prelevato.

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Miopatie distali: (non citate dal Sorbi, poche righe sul Bergamini) anch'esse, come le LGMD, sono dovute a mutazioni di specifiche proteine strutturali e ve ne sono a trasmissione autosomico dominante o recessiva; la differenza che esse interessano tipicamente i muscoli distali degli arti (cosa inconsueta, perch l'interessamento precoce dei muscoli distali pi tipico delle neuropatie mentre le miopatie pi spesso riguardano i muscoli prossimali). Interessamento dei muscoli distali degli arti inferiori ----> andatura steppante con 'piede cadente'. Sindrome di Emery-Dreyfuss: (appena citata dalla specializzanda che era col Sorbi) questa miopatia causata da mutazioni di proteine costituenti della membrana nucleare, cio la emerina oppure la lamina A/C. Le mutazioni dell'emerina si trasmettono in modalit X-linked, quelle della lamina in modalit autosomica dominante (gene sul cromosoma 1), per la lamina associata anche ad alcune LGMD o a cardiomiopatia dilatativa isolata, mentre mutazioni dell'emerina sono tipicamente associate a questa patologia. La Emery-Dreyfuss una miopatia che esordisce in et giovanile (infanzia o adolescenza) con debolezza del cingolo scapolare, dei mm. pettorali, poi del cingolo pelvico e dei muscoli distali degli arti inferiori; poi si osservano contratture dei muscoli estensori del collo, dei flessori del gomito e del polpaccio. E' una miopatia ad andamento benigno, scarsamente progressiva, tipo la Becker; il problema che spesso si associa a gravi alterazioni cardiache sia aritmiche che strutturali: blocchi atrio-ventricolari, cardiomiopatia dilatativa con alto rischio di arresto cardiaco o di morte improvvisa. Perci, una volta diagnosticata la malattia con biopsia e con test genetico, fondamentale un attento monitoraggio da parte di un cardiologo che decider se posizionare in prevenzione primaria un pacemaker -defibrillatore. Sindromi miotoniche non distrofiche: da mutazioni dei canali ionici canale del cloro (7q35): canale del calcio (1q32): canale del sodio (1q25, 17q23): canale del potassio (17q23): Thomsen (AD) paralisi periodica ipokaliemica paralisi periodica ipokaliemica sindrome di Andersen Becker (AR) paralisi periodica iperkaliemica paramiotonia congenita miotonia fluctuans miotonia permanens miotonia con risposta all'acetazolamide Le miopatie da canali del cloro sono dovute a mutazioni del gene CLCN1 sul cromosoma 7; sono sindromi miotoniche non-distrofiche generalizzate e, in particolare quella di Thomsen che meno grave, sono caratteristiche per l'ipercontrazione muscolare che conferisce al paziente un aspetto particolarmente atletico. Tra le miopatie da mutazioni del canale del sodio ci sono quelle da mutazione del gene SCN1 sul cromosoma 1: si tratta di sindromi miotoniche non distrofiche. Sono la "miotonia fluttuante", la "miotonia permanente" e la "miotonia con risposta all'acetazolamide" e sono caratterizzate dal fatto che la miotonia peggiora con la somministrazione di potassio per via orale. Invece le mutazioni del gene SCN4A sul cromosoma 17, quelle del gene CACN sul cromosoma 1 e quelle del gene KCN sul cromosoma 17 sono le cosiddette paralisi periodiche, cio in cui abbiamo episodi parossistici di deficit motorio (fino alla vera e propria paralisi generalizzata) di breve durata che regrediscono spontaneamente. Tra le mutazioni del gene SCN4A c' poi la paramiotonia congenita che invece caratterizzata da un fenomeno di "paramiotonia" cio "miotonia paradossa", in pratica una miotonia che compare durante l'esercizio e si aggrava con la prosecuzione dell'esercizio (mentre invece la miotonia classica massima all'inizio dello sforzo di decontrazione). Miopatie congenite: sono malattie che in realt non sempre sono congenite ma possono manifestarsi anche in et pi avanzata, e che hanno: clinica caratteristica (bambino "floppy", ipotonico generalizzato, con lassit legamentosa, alterazioni scheletriche e pox cardiomiopatia) e istologia caratteristica. Tra le miopatie congenite c' la miopatia "central core", dovuta a mutazioni del gene per il recettore rianodinico sul

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cromosoma 19, che caratteristica perch si associa a sindrome da ipertermia maligna. In pratica in questi soggetti alcuni anestetici volatili (es. etere, alotano, ciclopropano...) provocano un massivo rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico nel sarcoplasma, con conseguente ipercontrazione e proteolisi massiva -------------> --------------> ipertermia (fino a 42C) e rabdomiolisi con mioglobinuria. (NB: non confondere l'ipertermia maligna con la sindrome maligna da neurolettici che provocata da altri farmaci) Terapia dell'attacco acuto di ipertemia maligna: sospensione immediata degli anestetici terapia sintomatica dell'ipertermia e dell'acidosi dantrolene e.v. (il dantrolene agisce bloccando il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico e consente di ridurre la mortalit dell'ipertermia maligna al 10% dei casi, prima era quasi sempre fatale). Come prevenire l'ipertermia maligna: usando anestetici generali non volatili e avendo a disposizione fiale di dantrolene in sala. Miopatie metaboliche: sono dovute a deficit recessivi di enzimi del metabolismo glicidico e lipidico: ad esempio il deficit di maltasi acida. Dunque si diagnosticano con biopsia e successivo dosaggio enzimatico. Un tipo particolare di miopatie metaboliche sono le miopatie mitocondriali: Miopatie mitocondriali: Le malattie mitocondriali sono un capitolo emergente della medicina: in generale sono dovute a mutazioni di enzimi della catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa, per cui conducono ad alterazioni del metabolismo ossidativo: tutti gli organi del corpo umano dipendono dal metabolismo ossidativo perci le malattie mitocondriali sono multisistemiche, soltanto che a livello muscolare ovviamente il consumo particolarmente elevato e quindi l'impegno neuromuscolare quello pi costante. Gli enzimi della catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa vengono codificati per la maggior parte dal DNA nucleare per la minor parte dal DNA mitocondriale ogni mitocondrio infatti possiede un proprio genoma (mitDNA) che consta di circa 16.000 copie di basi, presente in 210 copie e contiene i geni di 13 proteine mitocondriali e di 22 RNA transfer. La maggior parte delle malattie mitocondriali sono appunto dovute a mutazioni a carico dell'RNA transfer mitocondriale. Caratteristica delle malattie del DNA mitocondriale che l'ereditariet non mendeliana ma si trasmettono per via materna ai figli di entrambi i sessi. Inoltre il rischio di trasmissione molto variabile e difficile da valutare visto che una cellula contiene tanti mitocondri che possono avere mutazioni pi o meno rappresentate, quindi molto difficile una consulenza genetica in queste malattie. Caratteristiche delle miopatie ereditarie mitocondriali: alla biopsia aspetto istopatologico con tipiche fibre "rugged red", indice di proliferazione mitocondriale; all'analisi immunoistochimica si rileva deficit di un certo enzima mitocondriale. Sono malattie dall'espressione biochimica e genetica molto varia e con gravit estremamente variabile: ci pu essere una iper-CPKemia isolata, un'intolleranza all'esercizio, una miopatia con classica PEO (oftalmoplegia estrinseca progressiva), che la manifestazione pi frequente, un quadro gravissimo con encefalopatia degenerativa neonatale. Citiamo alcune malattie mitocondriali da difetto del mitDNA: KSS (sindrome di Kearns-Sayre): esordio a 20 anni; oftalmoparesi, retinite pigmentosa, miopatia blocco di conduzione cardiaca segni elettrofisiologici di neuropatia periferica MELAS (Encefalomielopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed episodi simil-Stroke): causata da una mutazione puntiforme del mitDNA codificante per il tRNA della leucina. Esordio in et adulta (40 anni); episodi subacuti di deficit neurologici focali transitori o permanenti, associati a lesioni rilevabili all'imaging, che per non hanno distribuzione corrispondente al territorio di un certo vaso (differenza con gli stroke). Associazione con diabete, ipoacusia, bassa statura, epilessia, emicrania, calcificazioni cerebrali, alterazioni della conduzione cardiaca.

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MERRF (Epilessia Mioclonica con fibre Rugged Red). NARP (Neuropatia + Atassia + Retinite Pigmentosa).

Miopatie Acquisite: infiammatorie da farmaci da endocrinopatie da malattie internistiche

ALTRE MIOPATIE ACQUISITE


MIOPATIE INFIAMMATORIE: sono malattie autoimmuni: polimiosite dermatomiosite miosite da corpi inclusi.
Incidenza totale: circa 5-10 casi su 100.000 abitanti. Esordio a qualunque et (++ adulta) talvolta paraneoplastiche: sospettare sempre una neoplasia occulta. Diagnosi: biopsia: l'ossservazione istopatologica rileva l'infiammazione.
Gi all'EMG comunque si rileva un'attivit spontanea ("irritativa") e potenziali piccoli e frammentati. Poi gli indici di flogosi (VES, pCr etc.) sono elevati il che suggerisce un'infiammazione.

Polimiosite: esordio subacuto con stanchezza e debolezza muscolare, inizialmente localizzata ++ ai cingoli scapolare e pelvico. Dermatomiosite: uguale alla polimiosite solo che oltre all'impegno muscolare c' anche impegno cutaneo: eritema del volto, del tronco, delle superfici estensorie delle mani e delle grandi articolazioni. Possibile talvolta anche associazione con interstiziopatie polmonari. Miosite da corpi inclusi: variante: l'impegno riguarda ++ i muscoli distali degli arti la biopsia rileva caratteristici vacuoli con orletto La miosite da corpi inclusi caratteristicamente meno rispondente alla terapia rispetto alle altre. Ricordiamo che praticamente questa forma infiammatoria uguale ad una rara forma ereditaria, la "miopatia da corpi inclusi". TERAPIA delle miopatie infiammatorie: prednisone ad alte dosi (1-1,5 mg/Kg/die) una volta al giorno dopo colazione, in genere per 6-8 settimane, e poi diminuzione a scalare per alcuni mesi. _-------> MONITORAGGIO: dosaggio del CPK.
Alternative di seconda e terza scelta: cicli di immunoglobuline endovena; immunosoppressori.

IMPORTANTE: sempre indagare la presenza di una neoplasia occulta (++ polmonare, ginecologica o gastrointestinale) perch le miositi sono spesso paraneoplastiche.

Miopatie da Endocrinopatie:
++ da ipotiroidismo o ipertiroidismo: l'ipotiroidismo provoca aumento massivo dei valori di CPK, l'ipertiroidismo invece una diminuzione. EMG e biopsia muscolare sono normali o comunque poco significativi

Miopatie tossiche (da farmaci, alcool, ...):


esordio acuto: le miopatie tossiche sono forme necrotizzanti che si manifestano con dolore muscolare diffuso, astenia improvvisa e ++ livelli di CPK: la necrosi muscolare causa rabdomiolisi -----> rischio di necrosi tubulare acuta (da mioglobinuria) e insufficienza renale acuta gravissima. Tantissimi farmaci (pi di 100) possono provocare rabdomiolisi, pi di tutti le statine e i fibrati. Poi ricordiamo la rabdomiolisi secondaria ad assunzione di alcool ad assunzione di antipsicotici / alla brusca interruzione della levodopa (sindrome maligna da neurolettici) al morso di serpenti o di scorpioni.

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VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI COGNITIVE (prof Sorbi)


Questionario F.A.Q.:
Per rendersi conto dell'autonomia di un paziente, al primo approccio pu essere utile il Questionario FAQ (Functional Activity Questionary): consiste appunto nel chiedere al paziente informazioni su quali azioni compie in prima persona nella vita: PUNTEGGIO MASSIMO 1) gestione delle proprie finanze, pagamento fatture, compilazione assegni 3 2) controllo delle tasse e dei propri affari 3 3) spese per necessit quotidiane: cibo, abbigliamento... 3 4) hobby e attivit ludiche (++ se "cerebrali": es. giocare a carte, a scacchi...) 3 5) preparare il t, accendere e spegnere il fornello 3 6) cuocere un pasto bilanciato 3 7) percezione degli avvenimenti di attualit 3 8) livello di attenzione e comprensione: libri, televisione 3 9) memoria: ricordare appuntamenti, prendere i farmaci 3 10) spostamenti: guidare o prendere mezzi pubblici 3 TOTALE: 30 punti.

TEST MMSE:
Il test di screening pi comunemente utilizzato per rilevare pazienti possibilmente dementi il MMSE (Mini Mental State Examination), inventato nel 1975: sottoponibile a soggetti provenienti da qualunque nazione del mondo e pu essere anche corretto per il grado di scolarizzazione. Orientamento temporale: Il pz deve riferire: giorno del mese, anno, mese, giorno della settimana, stagione Orientamento spaziale: Il pz deve riferire il luogo in cui si trova, a quale piano, in quale citt, regione, stato Memoria a breve termine: l'esaminatore pronuncia ad alta voce 3 parole (casa; pane; gatto) e chiede al pz di ripeterle se il pz non ce la fa, l'esaminatore le ripete finch non le impara (max 6 ripetizioni) PUNTEGGIO MASSIMO: 5 5 3

Attenzione e calcolo: Il pz deve contare per sette all'indietro partendo da 100; fermarsi dopo le prime cinque risposte 5 se il pz ha difficolt di calcolo, far scandire all'indietro la parola "mondo" (o "carne") una lettera alla volta. Memoria a lungo termine: L'esaminatore chiede al paziente di ripetere le parole che aveva imparato prima Linguaggio: L'esaminatore mostra due oggetti (orologio e matita) e chiede al pz di dirne il nome Il pz deve ripetere senza errori la frase "tigre contro tigre" Il pz deve prendere un foglio con la mano dx, piegarlo con due mani e metterlo sul tavolo Il pz deve leggere un ordine scritto su un foglio ("chiuda gli occhi") ed eseguire l'ordine Il pz deve scrivere una frase compiuta (che abbia soggetto e verbo) Copia: Il pz deve copiare un disegno (due pentagoni intersecati) TOTALE: 30 punti. Cut-off per la diagnosi di demenza: 24 (27 per le persone di alta scolarit, es. laureati) 3 2 1 3 1 1 1

Stroop Test:
Un altro test di screening per la demenza lo Stroop Test: il soggetto vede una serie di pallini di tre colori diversi (rossi, blu, verdi) e deve dire il colore di ogni pallino in ordine; poi vede una serie di parole scritte: "rosso", "verde", "blu" ognuna per di colore diverso rispetto al colore che esprime, e deve dire il colore di ogni parola in ordine. Si valutano gli eventuali errori e la velocit.

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Raccontino di Babcock:
Sei Dicembre. La scorsa settimana un fiume strarip in una piccola citt situata a 20 km da Torino. L'acqua invase le strade e le case. Quattordici persone annegarono e seicento si ammalarono a causa dell'umidit e del freddo. Nel tentativo di salvare un ragazzo, un uomo si fer le mani. Si legge al paziente questo breve resoconto e poi gli si fanno domande per vedere quali informazioni ha recepito e riesce a ricordare.

Test delle 15 parole di Rey:


Si presenta al paziente una lista di 15 parole e gli si chiede di ripeterle; si annota quante riesce a ricordarne, poi gli si presenta di nuovo la lista e gli si chiede di nuovo di ripetere annotando ancora quante riesce a ricordarne. Poi, 5 minuti dopo, gli si chiede ancora; poi si possono dire delle parole a caso alternate a parole presenti nella lista e si chiede al paziente se ogni parola che viene detta era nella lista oppure no. Questo test delle 15 parole diagnostico per un disturbo di memoria.

Figura di Rey:
Per la memoria viso-spaziale: si d al paziente un foglio con un disegno complesso ( una casa con varie porte, finestre, un'antenna a croce etc.) che lui deve copiare: si valuta quanto lo fa somigliante. Ovviamente non importante che disegni bene, ma che riproduca quanti pi elementi possibile. _ Ad un demente conclamato, si pu anche ridare sempre questa stessa figura o la stessa lista di parole; se invece si studia un paziente un po' "border line" in cui si vuole valutare la progressione dello stato mentale non gli si pu riproporre due volte lo stesso test perch risentirebbe di un effetto-apprendimento: per questo a disposizione un vasto numero di figure oltre a quella di Rey. _ Un tipo di fenomeno molto interessante si osserva nell'amnesia di Wernicke-Korsakoff, in cui il paziente chiamato a copiare il disegno non ricorda degli elementi per ce ne inserisce dentro degli altri inventati da lui, che gli sembra di ricordare, in modo che non ci sia un vuoto: ad esempio se gli si chiede di disegnare una casina in due dimensioni con tetto e due finestre, lui magari si scorda le finestre per fa la casa in 3 dimensioni, aggiungendo lo spessore. Questa falsificazione dei ricordi in un soggetto vigile che collabora si chiama confabulazione ed appunto tipica dell'amnesia di Wernicke-Korsakoff.

Disegno dell'Orologio Drawing Test:


E' questo un ottimo test per svelare l'esistenza di un problema cognitivo; si pu fare su qualunque pz di qualunque reparto in breve tempo. Si d al paziente un foglio su cui disegnato un cerchio; gli si chiede di scrivere dentro questo cerchio i numeri delle ore, come in un orologio. Poi gli si chiede di disegnare le lancette in modo da segnare una certa ora. Possiamo chiederglielo varie volte e contare quanti errori fa.

Disegni di animali chimerici


/ Test del barrage ("unire i puntini e apparir una figura") servono per lo studio di soggetti con neglect (negligenza visiva unilaterale da lesione frontoparietale destra). Trail Making Test: unire i puntini da 1 a... Anche questo serve per valutare le funzioni cognitive. Test di associazione di figure, per valutare la conoscenza semantica non verbale.

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ELENCO DELLE FUNZIONI COGNITIVE:


questo il Sorbi a lezione non l'ha spiegato, per ha detto che bisogna sapere quali sono e il loro significato: la memoria il linguaggio la prassia la gnosia l'orientamento visuo-spaziale l'attenzione il calcolo il ragionamento astratto. io almeno gli direi queste. Cos' la prassia? E' la capacit di compiere dei movimenti volontari coordinati e finalizzati al raggiungimento di un determinato scopo. Un paziente "aprassico" ad esempio se gli si dice "accenditi una sigaretta" non sa cosa fare, eppure in grado sia di portarsi una sigaretta alla bocca, sia di prendere in mano l'accendino, sia di usarlo, sia di inspirare: per non riesce a formare un "piano motorio".

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By BERGAMINI: la patologia delle funzioni cognitive delle varie zone della corteccia: (eziologia in generale: demenze, tumori, ictus/emorragie). Afasia di Broca = afasia motoria, non fluente: incapacit di esprimere con le parole il proprio pensiero. Dovuta a lesione dell'area 44: circonvoluzione frontale ascendente dell'emisfero dominante (generalmente il sinistro). Componente afasica (incapacit di tradurre mentalmente il proprio pensiero in parole) e componente disartrica (dall'area 44 partono i fasci per il nucleo motore del vago e i mm. della fonazione); accompagnata da lieve agrafia e alessia. Quadro clinico di varia gravit: il pz pu non essere in grado di ripetere che sillabe (stereotipie) o parole incomprensibili, o parole che era solito pronunciare automaticamente (esclamazioni, bestemmie) oppure parole che era abituato a pronunciare in serie (es. i giorni della settimana, i mesi dell'anno); oppure quadro meno grave in cui predominano le parafasie di vario tipo, l'anomia, le perifrasi, le parole passe-partout, i neologismi. Comunque sia l'afasico di Broca cosciente del proprio disturbo e vive le proprie difficolt nell'esprimersi con un sentimento di ira e di frustrazione, talvolta depressione. Test per evidenziare l'afasia di Broca: denominazione di oggetti mostrati, ripetizione dei giorni della settimana o dei mesi, ripetizione di scioglilingua... Afasia di Wernicke = afasia sensoriale, fluente: incapacit di comprendere il linguaggio e di conseguenza anche di esprimersi in modo corretto; mancanza di coscienza del proprio disturbo: il paziente afasico di Wernicke anosognosico. Dovuta a lesione dell'area 22 dell'emisfero dominante (generalmente il sinistro). Facendo i test all'afasico di Wernicke, cio ad es. mostrandogli oggetti e invitandolo a nominarli, il pz non comprende l'invito e quindi non in grado di riconoscere l'oggetto; inoltre non in grado di obbedire a ordini anche relativamente semplici, non in grado ri riconsocere la relazione esistente tra parole semanticamente o foneticamente simili. L'afasico di Wernicke non in grado ci comprendere quanto gli viene detto e neppure di "concentrarsi" e quindi di sforzarsi a comprendere perch non cosciente del proprio difetto. L'afasico di Wernicke dimostra la mancanza di coscienza del proprio difetto quando si esprime: infatti in grado di parlare (afasia fluente) ma sempre scorrettamente: parafasie, parole passe-partout, anomia, neologismi, talvolta vera e propria gergoafasia, ma a differenza dell'afasico di Broca quello di Wernicke non si rende conto della scorrettezza del suo linguaggio: caratteristico il fatto che l'afasico di Wernicke mentre parla (e parla molto) non riconosce i propri errori e non si corregge mai, mentre invece riconosce errato il proprio eloquio quando glielo si fa riascoltare registrato. _ Accanto alla tipica afasia di Wernicke ci possono essere forme o sottotipi in cui il disturbo interessa in maniera nettamente prevalente uno solo dei parametri tra capire, parlare e ripetere: es. afasia di conduzione: ripetizione e denominazione sono gravemente compromesse ma la comprensione in buona parte conservata; dovuta a lesione del fascicolo arcuato, sostanza bianca che connette l'area di Wernicke con quella di Broca. es. anomia o afasia amnestica: incapacit di rievocare i nomi di oggetti che pure il paziente mostra di riconoscere (pu essere il primo sintomo di una futura Wernicke completa oppure i postumi di un afasico Wernicke in guarigione). Dovuta a lesione delle aree marginali temporo-parieto-occipitali dell'emisfero dominante (aree 37, 39). Afasia globale: perdita di tutte le componenti del linguaggio: comprensione, ripetizione, denominazione, fluenza, lettura e scrittura. In genere conseguenza di un ictus nel territorio dell'arteria cerebrale media e dura per alcuni giorni; quando l'edema cerebrale regredito di solito evolve verso una forma pi semplice di afasia. AGNOSIA = incapacit di riconoscere il significato di uno stimolo: Agnosia tattile: perdita della capacit di identificare gli oggetti toccati in base alla loro forma, peso e caratteristiche. Questo processo consta di due fasi: prima l'identificazione primaria, cio l'analisi fine e discriminativa delle caratteristiche dell'oggetto, e poi l'identificazione secondaria, cio il confronto dell'esperienza percettiva attuale con esperienze precedenti. Perci l'agnosia tattile si pu distinguere in: agnosia a-percettiva o astereoagnosia, da lesione delle aree 1, 2 o 3 nella corteccia post-centrale dell'emisfero controlaterale alla mano che tocca l'oggetto; agnosia associativa o asimbolia tattile, da lesione delle aree 5 o 7 nella corteccia parietale superiore dell'emisfero controlaterale alla mano che tocca l'oggetto. Agnosia dello schema corporeo = Neglect: ignoranza o negazione della met sinistra del proprio corpo o di singole parti di essa. Dovuta a lesioni delle aree 39 e 40 nella corteccia parietale inferiore (giri angolare e sovramarginale) dell'emisoma non-dominante, il destro. Di solito associata anche emiplegia dell'emisoma "negato", causa un infarto fronto-parietale dell'emisfero destro (infarto dell'a. c. media). Il paziente nega o ignora l'esistenza dei suoi arti paretici (somatoagnosia), a volte invece non nega la loro esistenza ma il loro deficit motorio (nosoagnosia) e spesso vie indifferenza affettiva verso di essi (anosodiaforia).

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Sindrome di Gerstmann: acalculia, agrafia pura, incapacit di distinguere il lato destro del proprio corpo da quello sinistro. Dovuta a lesioni delle aree 39 e 40 nella corteccia parietale inferiore (giri angolare e sovramarginale) dell'emisoma dominante, il sinistro. Agnosia ottica per le forme: distinta in agnosia per gli oggetti e le immagini, per i simboli, per le fisionomie (prosopoagnosia). Dovuta a lesioni della corteccia parieto-occipitale, unilaterale o bilaterale; per la prosopoagnosia pi spesso lesioni bilaterali nel territorio dell'a. c. posteriore. Agnosia spaziale = disturbi visuo-spaziali: alterazioni nella esplorazione, percezione e memoria di come sono le cose nello spazio: a) disturbi visuo-spaziali percettivi: deficit dell'attenzione visiva periferica, l'attenzione visiva del paziente concentrata solo sugli oggetti posti nella zona della fissazione maculare e vengono ignorati gli oggetti posti alla periferia del campo visivo ---> ci produce difficolt nel vagliare la disposizione e la dimensione delle cose nello spazio percettivo. Associato un deficit dei movimenti oculari automatici. Dovuta a lesioni parieto-occipitali bilaterali che coinvolgono le aree associative dei lobi P e O. b) disturbi visuo-spaziali mnestici: perdita della memoria topografica con conseguente disorientamento spaziale del paziente. Dovuta, di solito, a lesioni parieto-occipitali nell'emisfero non-dominante, il destro. Sempre aree associative ovviamente. c) negligenza spaziale unilaterale (associato in genere alla negligenza visiva unilaterale vista sopra) = Neglect: deficit di conoscenza dello spazio, sia corporeo che extracorporeo, del lato sinistro; Dovuta a lesioni delle aree 39 e 40 nella corteccia parietale inferiore (giri angolare e sovramarginale) dell'emisoma non-dominante, il destro.

APRASSIA = perdita della capacit di compiere gesti finalistici (non essendovi contemporaneamente disturbi paralitici n atassici n extrapiramidali che compromettano l'esecuzione dei singoli movimenti). Es. incapacit di ideare un'azione complessa, oppure incapacit nell'esecuzione di singoli movimenti o di eseguirli con precisione, etc.. Aprassia ideativa o costruttiva: dovuta a lesioni delle aree 39 e 40 nella corteccia parietale inferiore (giri angolare e sovramarginale) dell'emisoma dominante, il sinistro; Aprassia ideomotoria o motoria: dovuta a lesioni delle aree 6 e 8 nella corteccia precentrale (area motoria secondaria).

AMNESIA = perdita di memoria: amnesia anterograda = perdita della capacit di fissare nuovi recordi (deficit dell'apprendimento); amnesia retrograda = perdita della capacit di rievocare i ricordi formatisi in passato; amnesia globale = deficit sia dell'apprendimento che della rievocazione. amnesia lacunare = vuoto di memoria che copre un determinato periodo di tempo. Amnesie, in generale: dovute a lesione a qualunque livello del circuito di Papez, costituito da ippocampo, corpi mammillari, nuclei anteriori del talamo, corteccia del giro del cingolo.
L'ippocampo collegato ai corpi mammillari tramite il fornice; i corpi mammillari al talamo tramite il fascio di Vicq d'Azyr; i nuclei anteriori del talamo alla corteccia cingolare e associativa tramite proiezioni diffuse, il giro del cingolo chiude il circuito sull'ippocampo tramite vie cingolo-ippocampali .

Alzheimer (esordio): lesione delle regioni CA1 e CA3 dell'ippocampo ---> si ha amnesia anterograda: deficit dell'apprendimento e della memoria episodica. Demenze (qualunque, pi o meno) in fase avanzata: si ha amnesia globale. Sindrome di Korsakoff: si osserva negli alcolisti cronici oppure in seguito a lesione del circuito di Papez a qualunque livello. Caratterizzata da: amnesia anterograda totale (il pz si scorda nel giro di pochi minuti tutto quanto gli viene detto) + amnesia retrograda relativa (dall'esordio della malattia all'indietro, ma con risparmio dei ricordi pi antichi) + confabulazione: il paziente anosognosico e "copre", in buona fede, il vuoto mnesico relativo del passato con falsi ricordi. Vd il test della casa di Rey: il pz con sindrome di Korsakoff non ricorda alcuni elementi della figura e li "sostituisce" con altri che non c'erano.

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Diagnostica neurofisiologica delle patologie del Sistema Nervoso: l'ELETTROENCEFALOGRAMMA (EEG) (prof Pinto)
Quando le cellule nervose si depolarizzano, esse producono un piccolo potenziale che noi possiamo amplificare con appositi strumenti e rilevare con elettrodi messi sulla superficie del cranio. Con l'EEG possiamo individuare in quale parte del sistema nervoso sono state prodotte delle attivit bioelettriche. In pratica se volessimo disegnare un modello "fisico" del nostro sistema nervoso centrale, potremmo dire di avere tre cervelli concentrici: una grande sfera che la corteccia ("cervello della scimmia") la quale contiene una sfera intermedia che sono i nuclei della base e la corteccia pi antica ("cervello della tigre") che a sua volta contiene una sfera pi piccola che sono le attivit gestite dal tronco encefalico ("cervello del coccodrillo"). Registrando un elettroencefalogramma con gli elettrodi messi sulla superficie del cranio, noi vediamo le attivit corticali perch sono quelle pi vicine agli elettrodi; soltanto se la corteccia distrutta vediamo l'attivit delle strutture pi profonde (cio se abbiamo un "preparato decorticato"). La modalit pi semplice di disporre gli elettrodi per fare un EEG quello di metterne 6, per registrare l'attivit nelle porzioni anteriore destra, anteriore sinistra, media destra, media sinistra, posteriore destra e posteriore sinistra. Di solito usiamo un'organizzazione pi complessa in modo da localizzare pi precisamente ogni attivit in una zona di un determinato lobo cerebrale. _ Se invece vogliamo registrare degli impulsi sottocorticali in un soggetto non decorticato, lo possiamo fare registrando un impulso non spontaneo, ma che sia emesso in risposta ad uno stimolo da noi provocato. Stimolando un'area sensitiva dell'organismo infatti compare sul tracciato un'onda che esprime l'impulso che ha percorso le vie ascendenti fino al cervello: se ad esempio stimolo il nervo mediano di un soggetto l'EEG registrer un'onda nella corteccia somatosensoriale controlaterale; se faccio sentire al soggetto un suono, l'EEG registrer un'onda nel lobo temporale; se accendo la luce all'improvviso, un'onda nel lobo occipitale, e cos via. Questi si chiamano potenziali evocati: attivit elettrica nel cervello provocata da stimoli forniti dall'esaminatore .

L'attivit elettrica del cervello riflette il suo stato di salute, perch dipende dal flusso sanguigno, dal metabolismo, dall'attivit del sistema nervoso: il flusso sanguigno direttamente correlato al metabolismo e quest'ultimo all'attivit elettrica. Infatti se il flusso sanguigno al cervello diminuisce al di sotto dei 25 mL/minuto l'attivit cerebrale comincia a diminuire in modo importante; se scende sotto i 12 mL/minuto l'EEG si appiattisce, cio l'attivit cerebrale cessa del tutto. Dunque l'EEG una metodica di diagnostica funzionale: mettendo insieme metodiche moderne come l'EEG, la Risonanza Magnetica e la PET possiamo descrivere sempre meglio le funzioni del cervello e le loro alterazioni. 8-12 Hz = ritmo alfa: quello normale di una persona adulta 4-7 Hz = ritmo beta 1-4 Hz = ritmo delta Nel bambino, nel sonno profondo, nel demente il ritmo rallenta rispetto all'alfa. vedi EEG di un soggetto in coma post-anossico (es. per arresto cardiaco o per grave ipossia): si vedono brevi periodi di attivit seguiti da pi lunghi periodi senza attivit; il soggetto sar in stato vegetativo. L'EEG di un neonato prematuro molto simile a questo. Applicazioni dell'EEG nella farmacologia: intossicazioni monitoraggio dell'anestesia generale coma neuroprotettivo (ce ne occuperemo dopo)

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I farmaci che agiscono sul S.N. modificano l'elettroencefalogramma: EEG di un soggetto sotto benzodiazepine: vediamo un'attivit rapida distribuita un po' in tutte le regioni. L'EEG "matura" nel corso della vita del soggetto: le variazioni seguono lo sviluppo del sistema nervoso: assistiamo a variazioni rapide nell'infanzia, pi lente nell'adolescenza e ancor pi lente man mano che si invecchia. Nei bambini da 0 a 2 anni le principali attivit elettriche sono gli "scambi" fra talamo e corteccia e fra corteccia e tronco; da 3 a 6 anni si sviluppano le aree sensoriali e motorie; da 7 a 14 anni si sviluppano le aree cognitive; dopo i 40 anni l'attivit diminuisce. Il sonno e le variazioni della vigilanza modificano l'EEG e anche a seconda dell'intensit del sonno (pi o meno profondo) mostra un tracciato diverso. L'EEG normale di un soggetto adulto ad occhi chiusi mostra il cosiddetto ritmo alfa, composto da onde che si succedono con 8-12 cicli al secondo. Si parla di ritmo beta quando registriamo delle onde pi rapide di quella alfa, di onde delta (o onde teta) quando invece abbiamo onde pi lente di quelle alfa: queste compaiono durante il sonno oppure sono indice di sofferenza cerebrale. Gli stimoli sensoriali modificano l'EEG: appunto il concetto su cui si basano i potenziali evocati da noi descritti prima. Ad esempio uno stimolo luminoso provoca la "risposta" della parte del cervello in cui si trova la corteccia visiva, nella quale compare un'onda. Attivit Spontanee: EEG (studio dell'encefalo) EMG (studio deimuscoli scheletrici) Attivit Evocate: ENG (radici nervose e nervi periferici) potenziali evocati: sensitivi (stimoli alla periferia --> registrazione sulla corteccia) x studio vie ascendenti motori (stimolo alla corteccia --> registro sul muscolo) x studio vie discendenti.

Le infezioni del SNCcome meningiti ed encefaliti modificano l'EEG: talvolta queste alterazioni sono caratteristiche, ad esempio nell'encefalite herpetica si assiste alla comparsa di onde aguzze nelle regioni temporali di entrambi gli emisferi. Questo un reperto molto pi precoce rispetto alle alterazioni rilevabili alla TC, per cui non appena si vede questo reperto all'EEG si pu cominciare una terapia antivirale che salva la vita al paziente; se dovessimo aspettare di vedere dei "buchi" nelle regioni temporali alla TC il paziente sarebbe gi condannato a morte o destinato a gravi reliquati. Le alterazioni elettroencefalografiche permettono di attribuire un sintomo alla lesione corrispondente: ad esempio nelle crisi epilettiche del centro del linguaggio (in cui il soggetto smette di parlare per alcuni secondi e poi riprende) vediamo alterazioni nelle aree corticali preposte al linguaggio e proprio grazie all'EEG possiamo fare diagnosi differenziale tra una crisi epilettica e un TIA (attacco ischemico transitorio) perch le alterazioni che si vedono sono diverse. Una crisi epilettica tonico-clonica ha anch'essa un quadro EEG caratteristico e la durata delle alterazioni registrate dal tracciato corrisponde alla durata della crisi. L'addormentamento produce la scomparsa del ritmo tipico della veglia e la comparsa di quello tipico del sonno; il russamento e le apnee modificano il tracciato EEG durante il sonno e tali modifiche sono pi evidenti all'aumentare della profondit del sonno: ad esempio anche una crisi epilettica durante il sonno produce alterazioni EEG ancor pi evidenti che durante la veglia.

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In un soggetto in coma, si vede un tracciato sempre pi lento e con onde sempre meno ampie; se in un soggetto in coma eseguiamo dei potenziali evocati sensitivi, la presenza o assenza di risposta ha un importante valore prognostico: se il soggetto risponde ha il 60% di probabilit di risvegliarsi dal coma, se non risponde da entrambi i lati la probabilit di risveglio solo del 4%. In un soggetto ormai in stato di morte cerebrale, l'EEG piatto. *coma farmacologico o coma neuroprotettivo: quando un soggetto viene anestetizzato cos profondamente da annullare l'attivit elettrica cerebrale, perch in certe situazioni un cervello "a riposo" pi protetto da vari pericoli rispetto ad un cervello attivo. L'EEG fondamentale per il monitoraggio della quantit di anestetico da usare, perch appena l'apparecchio rileva che l'attivit cerebrale cessata l'anestesista si ferma, ha raggiunto il suo scopo; se l'apparecchio durante l'intervento dovesse rilevare un recupero, l' anestesista deve intervenire di nuovo. Dunque l'uso dell'elettroencefalogramma ha ridotto molto la quantit di anestetici usati e aumentato la sicurezza delle procedure. RIEPILOGO MIO DAL BERGAMINI: Applicazioni dell'EEG: epilessia (diagnosi differenziale, scelta di iniziare/interrompere il trattamento) encefalopatie diffuse (es. encefalite herpetica, CJD) Applicazioni dei PES: diagnosi di neurite ottica retrobulbare (VEP) diagnosi di sclerosi multipla (VEP, PESS, etc.) diagnosi di malattie acustiche o di atassia di Friedrich (BAEP) valutazione prognostica del Coma (PESS) Applicazioni dei PEM con stimolazione magnetica transcranica: ausilio diagnostico per lesioni del primo motoneurone (es. nella SLA) monitoraggio di interventi neurochirurgici

ELETTROMIOGRAFIA: globale: superficiale elementare: con ago, per dd tra miopatie e neuropatie attivit spontanea: lesioni del II motoneurone ---> potenziali di fibrillazione/fascicolazione sindromi miotoniche -----------> miotonia durata media del singolo PA: aumentata nelle neuropatie periferiche diminuita nelle miopatie ampiezza media del singolo PA: aumentata nelle patologie midollari diminuita nelle miopatie EMG nelle atrofie muscolari da denervazione: 1. potenziali di fibrillazione nel muscolo a riposo 2. riduzione del n di unit motorie attive durante la contrazione volontaria massimale (quindi no interferenza) 3. aumento della durata media dei singoli potenziali d'azione. EMG nelle miopatie primitive in generale: 1. assenza di attivit spontanea a riposo 2. diminuita durata dei potenziali d'azione 3. quadro di interferenza durante lo sforzo volontario massimale (per con ampiezza ridotta) EMG nelle sindromi miotoniche: 1. grandi scariche che sguono l'introduzione dell'ago, la percussione con il martelletto o la contrazione volontaria, di frequenza alta e irregolare e ampiezza irregolare, con suono "da bomdardiere in picchiata" (acuto decrescente).

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ENG: studio della velocit di conduzione nervosa periferica: danno assonale ----> riduzione dell'ampiezza delle risposte motorie e sensitive evocate dalla stimolazione sovramassimale del nervo, mentre la velocit di conduzione pi o meno normale. danno mielinico -----> riduzione della velocit di conduzione dell'impulso, con presenza di blocchi di conduzione (cio incapacit di conduzione nonostante la fibra sia integra). disturbi della trasmissione neuro-muscolare: (mancata attivazione delle fibre muscolari nonostante la stimolazione del nervo) miastenia ---> la stimolazione ripetitiva a 2-3 Hz causa progressiva riduzione dell'ampiezza del potenziale d'azione muscolare. LEMS, botulismo ----> la stimolazione iniziale non seguita da risposta, ma la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza evidenzia un incremento della risposta.

EMG nelle malattie del II motoneurone o dei nervi periferici: - fibrillazioni (attivit spontanea) - diminuzione del numero di unit motorie attive durante la contrazione massimale (no interferenza) - aumento durata dei potenziali d'azione nelle miopatie: - no attivit spontanea (a parte le miotonie) - riduzione della durata dei potenziali d'azione - interferenza durante la contrazione massimale, per con ampiezza ridotta nelle miotonie: - l'introduzione dell'ago o la contrazione provoca scariche spontanee a frequenza irregolare ed ampiezza irregolare, con suono crescente e decrescente tipo bombardiere in picchiata

STUDIO CONDUZIONE NERVOSA: nelle neuropatie assonali: - velocit di conduzione normale - riduzione ampiezza delle scariche nelle neuropatie demielinizzanti: - ridotta velocit di conduzione - normale ampiezza delle scariche

TEST DI STIMOLAZIONE RIPETUTA AD ALTA FREQUENZA: (Desmedt) nella miastenia gravis: - risposta normale al singolo stimolo; la stimolazione ripetuta a 2-3 Hz evoca potenziali di ampiezza via via decrescente nella LEMS, nel botulismo: _ no risposta al singolo stimolo; la stimolazione ripetuta a 2-3 Hz evoca potenziali di ampiezza via via crescente

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Diagnostica ad ultrasuoni in Neurologia (dr.ssa Marinoni)


(neurosonologia) Sappiamo cosa sono gli ultrasuoni: si tratta di energia meccanica a frequenza > 20.000 Hz (1 Hz = 1 oscillazione al secondo). Sappiamo cos' l'effetto Doppler: ogni energia vibratoria riflessa da un corpo in movimento subisce una variazione di frequenza rispetto alla frequenza che avrebbe se il corpo fosse fermo. In medicina l'efetto Doppler viene impiegato per misurare la velocit del sangue: gli ultrasuoni rimbalzano sugli eritrociti e tornano indietro con diversa frequenza secondo la seguente formula: equazione del Doppler: deltaF/F = 2 x v/C x cos
dove: deltaF = variazione di frequenza del fascio di ultrasuoni riflesso, F = frequenza originaria del fascio di ultrasuoni, v = velocit del sangue C = costante di diffusione degli ultrasuoni nei solidi. = angolo di incidenza fra gli ultrasuoni e il sangue:

il fatto che nella formula ci sia il coseno dell'angolo di incidenza rende ragione del fatto che l'ecografia sia una manovra fortemente operatore-dipendente: difatti come sappiamo il coseno di 90 0, perci se arriva un ecografista coglione che mette la somma a 90 quell'equazione viene sempre zero cio non ottengo nessuna riflessione di ultrasuoni. Per questo sempre importante eseguire bene l'esame. Le diverse sonde ecografiche che abbiamo a disposizione emettono ognuna un fascio ultrasonoro di diversa frequenza: dunque a secondo di quali vasi si vogliano studiare scegliamo una diversa sonda. Per i vasi pi superficiali prendiamo una sonda che emette ultrasuoni a frequenza pi alta, per i vasi pi profondi prendiamo una sonda che emette ultrasuoni a frequenza pi bassa.
Per inciso: a volte si sente parlare di "flussimetria Doppler": una terminologia sbagliata che bisogna dimenticarci, perch il flusso sanguigno NON si misura con il Doppler (semmai con le metodiche di medicina nucleare: la SPECT e indirettamente la PET) e quindi non si deve parlare di flussimetria Doppler. Il Doppler mi misura la velocit del flusso, non il flusso. Comunque sia la relazione flusso-velocit Q = v x A, dove Q il flusso, v la velocit e A l'area di sezione del vaso .

Un ecocolorDoppler un metodica che associa tre modalit di rappresentazione degli ultrasuoni riflessi: l'ecografia B-mode (dove B sta per brightness, cio l'immagine in bianco e nero) il Doppler pulsato, in cui le variazioni di frequenza vengono rappresentate sotto forme di onde e di suoni il colorDoppler, in cui le variazioni di frequenza vengono rappresentate con colori diversi. La modalit B-mode e quella colorDoppler permettono di localizzare e di caratterizzare le lesioni della tonaca intima dei vasi: spessore: si parla di "ispessimento" dell'intima per uno spessore di 1,1-1,5 mm si parla di "lesione intimale" quando l'intima ha uno spessore > 1,5 mm struttura: omogenea o disomogenea ecogenicit: anecogena, ipoecogena, isoecogena, iperceogena superficie: regolare o irregolare. Le modalit Doppler e colorDoppler permettono una rapida identificazione della presenza e della direzione del flusso sanguigno e con la modalit Doppler posso misurare la velocit di questo flusso. In base alla velocit del sangue si possono identificare stenosi vasali, perch come sappiamo quando il calibro vasale si restringe il sangue forma dei vortici ed esce "sparato" dalla stenosi: una velocit di flusso > 230 cm/s indicativa di una stenosi > del 70%, che un'indicazione all'intervento chirurgico sulla carotide comune. Carotidi comuni: spessore medio intimale: normale < 0,8 mm indeterminato 0,8-1 mm ispessimento 1,1-1,5 mm placca > 1,5 mm tipi di lesioni: iperecogene: calcificazioni tessuto fibroso

anecogene / ipoecogene: trombi recenti raccolte ematiche depositi lipidici tessuto connettivo lasso accumuli proteinacei.

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IL DOPPLER TRANSCRANICO (TCD: Trans-Cranical Doppler):


utilizzando una sonda che emette ultrasuoni a bassa frequenza, posso misurare la velocit del flusso nelle grosse arteria intracraniche. E' una metodica che negli ultimi anni sta prendendo sempre pi campo ed particolarmente importante nel controllare i pazienti in "stroke unit". L'apparecchio con cui si fa il TCD misura i seguenti parametri: velocit media del flusso velocit del flusso in diastole velocit del flusso in sistole indice di pulsatilit: (velocit in sistole velocit in diastole) / velocit in sistole Confronto tra il TCD (che misura la velocit di flusso nei vasi) e le tecniche di medicina nucleare che misurano direttamente o indirettamente il flusso alle diverse zone dell'encefalo (SPECT e PET): PET, SPECT TCD +++ risoluzione spaziale ---- risoluzione spaziale ---- risoluzione temporale ++ risoluzione temporale costo elevato basso costo non eseguibile al letto del pz eseguibile al letto del pz

Con la sonda ecografica possiamo accedere al cranio da tre punti diversi: la finestra temporale la finestra occipitale il globo oculare. Le arterie intracraniche visibili con il TCD sono 11: la carotide interna, la comunicante anteriore, le due cerebrali anteriori, le due cerebrali medie, le due comunicanti posteriori, le due cerebrali posteriori, la basilare. Ognuna di queste diverse arterie ha caratteristiche tipiche: diversa profondit di repere diversa direzione del flusso diversa risposta alla compressione della carotide comune quindi l'ecografista sempre in grado di identificare quale vaso sta vedendo. Il TCD misura la velocit del flusso, quindi se si vede che a un certo punto lungo il decorso di un vaso c' un'accelerazione (e quindi un aumento di velocit) questo pu essere dovuto a che cosa?... vasospasmo (post-emorragia subaracnoidea) malformazione artero-venosa stenosi circoli di compenso Il vasospasmo compare di solito nella 5a giornata dopo il verificarsi dell'ESA, riguarda pi di un'arteria ed esteso lungo tutto il decorso di questi vasi. Una MAV o un angioma mostrano un'accelerazione del flusso lungo tutto il decorso di una sola arteria e che si modifica nel tempo tra sistole e diastole. Una stenosi invece causa un'accelerazione localizzata solo in un segmento di un'arteria. American Association of Neurology, 2004: principali applicazioni cliniche del TCD: patologia steno-occlusiva dei vasi cerebro-afferenti patologia steno-occlusiva dei vasi intracranici valutazione del vasospasmo post-emorragia subaracnoidea diagnosi e follow-up post-chirurgico di perviet del forame ovale ipertensione endocranica arresto circolatorio cerebrale e morte cerebrale MAV valutazione riserva cerebrale valutazione autoregolazione cerebrale monitoraggio intraoperatorio.

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L'embolia cerebrale un evento che di solito viene diagnosticato a posteriori quando ha gi colpito e lasciato gravi reliquati. E' un evento imprevedibile, a parte nei pazienti con protesi valvolari meccaniche... e a meno che non si faccia un TCD! Nei pazienti con embolia cerebrale il TCD mostra un segnale caratteristico chiamato HITS (segnale transitorio ad alta intensit) che suona come un "cinguettio" e che molto simile ad un artefatto della sonda. Per eliminare il dubbio tra HITS e artefatto stata approntata la tecnica bi-gate: mettiamo due sonde (chiamate "volumi campione") a distanza reciproca di 5 mm. Se il suono un artefatto verr registrato contemporaneamente da entrambe le sonde, se invece un HITS dovuto a un'embolia verr rilevato prima dalla sonda pi profonda e poi da quella pi superficiale. Alla fine dell'esame, l'apparecchio in grado di contare quanti emboli sono passati dal vaso studiato. I pazienti con forame ovale pervio hanno un rischio molto aumentato di ictus cerebrale in giovane et; questa diagnosi prima si faceva con un ecocardiogramma transesfagea, metodica invasiva e poco gradita al paziente; ora invece adesso si fa con il TCD sulle due arterie cerebrali medie. In pratica si incannula una vena periferica e si piazza la sonda sulle cerebrali medie, poi dalla vena si mettono in circolo dei microemboli e vediamo quanti vengono registrati dalla sonda: allora parleremo di shunt permanente se gi dopo la prima iniezione endovena si registrano degli emboli, di shunt facoltativo se invece si registrano solo dopo la seconda iniezione. Si possono anche valutare i risultati: parleremo di shunt lieve se dopo un'iniezione registriamo < 10 emboli, di shunt moderato se registriamo pi di 10 emboli, di shunt grave se registriamo cos tanti emboli che l'apparecchio non in grado di contare. La terapia della perviet del forame ovale si basa su un intervento per via percutanea, molto meno complicato di quanto si pensi. Applicazione del monitoraggio neurosonologico: in stroke unit: in terapia intensiva: pz reduci da ictus ischemico acutro pz reduci da ESA Il TCD in grado di rivelarci l'eziopatogenesi dell'ictus perch pu rilevare la presenza di stenosi carotidee, di occlusioni di arterie intracraniche o di microemboli; in grado di fare diagnsoi e follow-up di vasospasmo nei pazienti che hanno subito un'emorragia subaracnoidea. In base a questo possiamo scegliere la strategia terapeutica e valutarne poi l'efficacia; ricordiamo che sia l'ictus che l'ESA possono provocare situazioni di ipertensione endocranica e quindi morte cerebrale. Anche in fase acuta dopo un evento cerebrovascolare il TCD utilissimo perch sostituisce alla grande un'angiografia, la quale molto pi invasiva, e perch in quel momento non ci si pu affidare ai rilievi clinici che spesso non sono ancora ben definiti. DIAGNOSI DI MORTE CEREBRALE: Il TCD in grado di registrare variazioni emodinamiche man mano che la pressione intracranica aumenta: fino ad un certo valore di pressione intracranica il rianimatore pu garantire una certa pressione di perfusione all'encefalo, ma oltre questo valore-limite ci sono delle modificazioni emodinamiche che il TCD in grado di rilevare e che ci dicono che ormai la situazione irreversibile. Questo importante per la donazione di organi, che come sappiamo si fa a cuore battente ma con cervello morto. Secondo il Decreto 582 del 1994 ci sono delle situazioni in cui per diagnosticare la morte cerebrale non basta registrare un EEG piatto e verificare l'assenza di riflessi del tronco, ma necessario accertare l'assenza di flusso e queste situazioni sono: in bambini < 1 anno di et in pazienti che siano in coma barbiturico o in ipotermia in pazienti nei quali non si possano valutare i riflessi del tronco e l'EEG, es. se sono stati scalpati. Dal 2003 in queste categorie di pazienti si pu fare un TCD per accertare se il cervello ancora perfuso: molto pi facile ed economico rispetto a un'angiografia o a una scintigrafia. Patterns TCD di arresto circolatorio cerebrale: a) flusso riverberante (cio l'apporto di sangue in sistole uguale al ritorno in diastole ---> perfusione zero) b) spikes sistolici "random" (segno di arresto irreversibile) c) assenza di qualsiasi segnale (reperto accettabile solo se precedentemente l'operatore ha verificato che le finestre erano aeguate, o se tutte le arterie esplorate danno un'assenza di segnale).

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LIQUOR CEREBROSPINALE e PUNTURA LOMBARE


(prof. Lolli)

CARATTERISTICHE del LIQUOR: il volume totale del liquor in tutto il sistema nervoso di circa 140 mL; ogni giorno per ne produciamo circa 500 mL, il che significa che tre volte al giorno viene completamente scambiato e riassorbito. Come sappiamo, il liquor viene prodotto dai plessi corioidei dei due ventricoli laterali.
La normale pressione del liquor in posizione supina 200 mmH2O. Il liquor normalmente NON contiene eritrociti e contiene pochissimi leucociti (< 5 / mm). La concentrazione di glucosio del liquor normalmente pari al 50-60% di quella del plasma; la concentrazione di proteine del liquor normalmente pari a quella del plasma. Indizi: Aumento della leucorrachia ---------------------------->tumori, infiammazioni, infezioni aumento dei neutrofili -----------------------------------> meningiti batteriche aumento delle cellule mononucleate -------------------> meningiti virali, meningiti croniche o post-trattamento cellule neoplastiche nel liquor -------------------------> neoplasie eritrociti nel liquor--------------------------------------->ESA, traumi, errori durante la procedura diminuzione della glicorrachia-------------------------> infezioni batteriche acute, meningite tubercolare aumento della protidorrachia ---------------------------> danno della barriera emato-encefalica Test diagnostici per malattie speciali: bande oligoclonali presenti nel liquor ma non nel sangue -------------> sclerosi multipla, altre malattie infiammatorie Polymerase Chain Reaction su liquor --------------------------> diagnosi eziologica di infezioni (meningiti ed encefaliti) ricerca di antigeni su liquor --------------------------> diagnosi eziologica di infezioni (meningiti ed encefaliti) spettrofotometria -----------------------------------> rilievo della presenza di emoglobina (per diagnosi di ESA)

MALATTIE DIAGNOSTICABILI CON LA PUNTURA LOMBARE: ESA (emorragia subaracnoidea) infezioni (meningiti, encefaliti, mieliti) infiammazioni (sclerosi multipla, sindrome di Guillain-Barr) neoplasie (leucemie) malattie metaboliche.

PUNTURA LOMBARE: ASPETTI TECNICI: Come sappiamo il midollo spinale arriva fino a L2 al massimo nell'adulto, al di sotto di questo livello c' soltanto la cauda equina formata dalle ultime radici dei nervi spinali che si dirigono verso i loro fori d'uscita; quindi per evitare lesioni importanti noi pungiamo al di sotto di L2: lo scopo dunque pungere il disco fra L3 o L4, o fra L4 e L5. Il paziente si posiziona in decubito seduto (almeno in Europa; in America e Scandinavia preferiscono il decubito laterale), si prende come repere il punto medio della linea bispinoiliaca; si segna tale punto con un pennarello, si spalma il betadine e poi si punge (eventualmente dopo una prima iniezione di anestetico). Si punge con un ago fine, di calibro sopra il 20, introdotto con un'angolazione di circa 15; lo scopo penetrare attraverso: la cute il sottocute il legamento longitudinale il legamento interspinoso il legamento giallo lo spazio epidurale posteriore la dura madre l'aracnoide fino ad arrivare allo spazio subaracnoideo, dove facciamo il prelievo. Il legamento giallo particolarmente duro, quando si oltrepassato con la siringa si sente un cedimento abbastanza evidente al tatto.

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Complicanza pi frequente della puntura lombare: cefalea post-operatoria, dovuta allo squilibrio pressorio causato dal prelievo. Insorge nel 10% dei pazienti sottoposti a puntura lombare e si risolve dopo alcuni giorni di decubito supino. Situazioni che rendono complicata l'esecuzione di una puntura lombare: tutte le patologie che in qualche modo riducono lo spazio intervertebrale: discopatie, osteoartrosi, spondilite anchilosante, pregressi interventi chirurgici etc.

CONTROINDICAZIONI alla PUNTURA LOMBARE: segni focali o sintomi di aumentata pressione intracranica edema della papilla (anch'esso segno di aumentata pressione intracranica) rilievi all'imaging (TC, RM) di ostruzione al flusso del liquor diatesi emorragica (anche per terapia anticoagulante o antiaggregante) infezione locale in corso (la procedura deve essere assolutamente asettica) compromissione cardio-respiratoria (un pz con queste patologie non riesce a mettersi
nella posizione adatta alla procedura)

INDICAZIONI ALLA PUNTURA LOMBARE: sintomo cefalea acuta -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: liquor di colore rosso / giallo (xantocromia), aumento eritrociti, aumento protidorrachia ---------------------------> diagnosi: ESA recente. sintomi febbre alta, rigidit nucale -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: aumento neutrofili, grande diminuzione glicorrachia, aumento protidorrachia ---------------------------> diagnosi: meningite batterica acuta. sintomo sospetto di meningite cronica -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: aumento cellule mononucleate, diminuzione glicorrachia, aumento protidorrachia ---------------------------> diagnosi: TBC, infezioni fungine, neoplasie sintomo sospetto di meningoencefalite -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: aumento cellule mononucleate, glicorrachia normale, aumento protidorrachia ---------------------------> diagnosi: meningoencefaliti virali, neoplasie, infiammazioni (es. Sarcoidosi) sintomo sospetto di neuropatia demielinizzante -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: aumento protidorrachia, popolazione cellulare normale ---------------------------> diagnosi: malattie infiammatorie (es. Guillain-Barr) sintomo malattia infiammatoria del SNC -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: presenza nel liquor di bande oligoclonali assenti nel sangue ---------------------------> diagnosi: sclerosi multipla; pi raro il reperto in infezioni o tumori sintomo malattie sistemiche con interessamento del SNC -------------> puntura lombare; reperto alla puntura lombare: presenza di bande oligoclonali sia nel sangue che nel liquor ---------------------------> diagnosi: infezioni virali, sarcoidosi, sepsi...

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APPROFONDIMENTI E SCHEMI

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BOTULISMO
Intossicazione acuta del sistema nervoso provocata dalla tossina prodotta dal Clostridium botulinum. In Italia se ne verificano alcune decine di casi ogni anno. C. botulinum: bacillo anaerobio sporigeno ubiquitario nel terreno; le spore colonizzano i cibi conservati di produzione domestica, ++ quelli sotto vuoto; per inattivare le spore necessarie temperature di 120C mantenute per 30'. Se questo trattamento adeguato non avviene, le spore nell'ambiente anaerobio del contenitore si attivano e producono tossina. Possibili, ma rari, anche un botulismo neonatale e un botulismo da ferita. Tossina botulinica: inibitore della liberazione presinaptica dell'acetilcolina (viene anche sfruttata come farmaco per le distonie focali mediante infiltrazione locale) Quadro clinico del botulismo alimentare: - incubazione di 12-36 hh - esordio con sintomi bulbari e disautonomici: xerostomia, annebbiamento della vista (per paralisi dell'accomodazione), paralisi dei mm. oculari estrinseci, disfagia, disfonia; - seguono sintomi motori e disautonomici pi estesi: progressiva paralisi flaccida prima dei muscoli del collo, poi dei muscoli prossimali degli arti, poi del tronco (resp.) + nausea, vomito, dolori addominali, ipotensione ortostatica. Non vi sono disturbi n della coscienza n della sensibilit. Quando l'intossicazione grave, pox morte per paralisi respiratoria o per infezioni secondarie. ENG: quadro simile alla sindrome di Lambert-Eaton: stimolo singolo ----> risposta muscolare di ampiezza ridotta, stimoli ripetuti ad alta frequenza ----> risposta muscolare di ampiezza crescente. Diagnosi clinica: paralisi flaccida + disturbi vegetativi, senza alterazioni di coscienza n sensibilit; frequenti casi di collegamento epidemiologico. Diagnosi di laboratorio: dimostrazione della tossina nel siero, nelle feci e nel cibo. TERAPIA del BOTULISMO: controllo delle funzioni vitali siero con antitossina per via ev (per eliminare la tossina dal circolo) lavanda gastrica, purganti, rettoclisi (per eliminare dall'apparato digerente la tossina non ancora assorbita).

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TETANO

intossicazione causata dalla tossina prodotta da Clostridium tetanii: un bacillo anaerobio sporigeno ubiquitario nell'ambiente che tende a colonizzare ferite, ustioni, otiti perforate, iniezioni multiple dei soggetti tossicodipendenti. In Italia, nonostante la vaccinazione obbligatoria, se ne verificano ancora circa un centinaio di casi ogni anno. Tossina tetanica: inibitore della liberazione presinaptica del GABA e della glicina Nell'ambiente anaerobio prodotto da un tessuto necrotico, da un corpo estraneo o da una crosta, le spore di C. tetanii si attivano e producono la tossina; la tossina tetanica viene captata dalle terminazioni delle fibre motorie, risale per via assonale retrograda e arriva al corpo cellulare dei motoneuroni; qui esplica la sua azione di inibitore del rilascio presinaptico di GABA e glicina. Dunque i motoneuroni entrano in uno stato di iperattivit tonica, attivata fasicamente da qualunque stimolo sensoriale; i muscoli si contraggono in modo irriducibile e subiscono spasmi parossistici provocati dai rumori, dagli stimoli tattili etc. Quadro clinico del tetano generalizzato: incubazione di 2-30 giorni (in media 1-2 settimane) esordio con trisma, retrazione dell'angolo della bocca, disfagia e poi opistotono; poi coinvolti i muscoli addominali, respiratori e degli arti + componente emotiva: sudorazione, ritenzione urinaria, tachicardia, febbre. La coscienza normale. (nel tetano localizzato la contrazione confinata ai muscoli circostanti la zona infetta) DIAGNOSI: quadro clinico di contrazione muscolare tonica che inizia col trisma, a coscienza integra. DD: avvelenamento di stricnina (recede subito con somministrazione di diazepam ev) tetania da ipocalcemia (presenta i segni di Chovstek e Trousseau) sindrome maligna da neurolettici (anamnesi farmacologica) rabbia (gli spasmi riflessi della deglutizione sono associati a stato confusionale progressivo). TERAPIA del TETANO: controllo delle funzioni vitali siero con antitossina uso di antispastici (diazepam, baclofen, curari)

vaccinazione antitetanica: primo ciclo in 3 iniezioni a 4 settimane almeno di distanza, poi richiami ogni 10 anni.

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Classificazione del coma e diagnosi differenziale (Adams, pagg. 344-347)


valutazione neurologica del paziente in coma: pupille e riflesso fotomotore riflessi oculocefalici riflessi oculovestibolari movimenti spontanei movimenti di risposta agli stimoli dolorosi respiro segni irritazione meningea ----> punteggio GCS. POI nella diagnosi differenziale del coma entrano gli esami di imaging e/o l'esame del liquor, che ci permettono di suddividere le patologie che causano coma in tre categorie: patologie senza segni di lato n irritazione meningea, patologie con segni di irritazione meningea, patologie con segni di lato. I. Patologie che NON provocano segni neurologici focali e NON presentano segni di irritazione meningea: in genere le funzioni del tronco encefalico sono conservate, la cellularit liquorale normale e la TC non rileva lesioni. a) intossicazioni: alcool, barbiturici, altri sedativi, oppiacei, ... b) disturbi metabolici: anossia, chetoacidosi diabetica, uremia, encefalopatia epatica, iperglicemia iperosmolare, ipernatremia, iponatremia, ipoglicemia, crisi addisoniane, gravi carenze alimentari, intossicazione da CO, malattie tiroidee. c) infezioni sistemiche gravi: polmoniti, peritoniti, febbre tifoide, malaria, setticemia, sindrome di Waterhouse-Friedrichsen. d) shock (collasso circolatorio) da qualsiasi causa: ipovolemico, cardiogeno, distributivo, settico. e) stati post-critici e stato di male epilettico, convulsivo o meno. f) encefalopatia ipertensiva ed eclampsia. g) alterazioni della temperatura corporea: ipertermia, ipotermia. h) commozione cerebrale. i) idrocefalo acuto. j) malattie neurodegenerative (demenze) in stadio avanzato k) malattia di Creutzfeldt-Jacob in stadio avanzato.

II. Patologie che provocano irritazione meningea con o senza febbre, con ++cellularit nel liquor: in genere sono assenti segni cerebrali focali o di lato, n sono compromesse le funzioni del tronco. La TC o la RM devono precedere la rachicentesi (per escludere la presenza di lesioni espansive) e possono essere normali o meno a seconda della causa: a) emorragia subaracnoidea, da rottura di aneurisma, m.a.v., traumatica b) meningite batterica acuta c) encefalite virale (alcune forme) d) meningiti neoplastiche o parassitarie. III. Patologie che provocano segni focali cerebrali o troncoencefalici di lato: alterazioni o liquor possono essere presenti o meno, in ogni caso la TC e la RM sono (in genere) alterate. a) emorragia intracerebrale emisferica b) infarto cerebrale massivo seguito da formazione di edema (in genere dopo 12-24 hh) c) infarto del tronco encefalico per ostruzione dell'arteria basilare d) ascesso cerebrale, empiema sottodurale, encefalite erpetica e) encefalite erpetica f) ematoma epidurale g) ematoma sottodurale h) tumore cerebrale i) emorragia pontina j) emorragia cerebellare k) altre cause: esempio tromboflebite cerebrale, alcune altre forme di encefalite virale, encefalomielite disseminata, linfoma, porpora trombotica trombocitopenica, etc.

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Vediamo ora di riassumere gli elementi importanti nella DD delle comuni cause di coma.

Coma senza segni neurologici focali o di irritazione meningea; TC e liquor normali.


Intossicazione alcolica: reperti clinici importanti: ipotermia, ipotensione, arrossamento cutaneo, alito che odora di alcool. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: elevata alcolemia. Note: pox associazione con trauma cranico, infezioni o insufficienza epatica. Intossicazioni da sedativi: reperti clinici importanti: ipotermia, ipotensione. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: farmaci dosabili nel sangue e nelle urine; pox attivit rapida all'EEG. Note: anamnesi farmacologica positiva; pox anamnesi positiva per tentati suicidi. Intossicazione da oppioidi (es. eroina): reperti clinici importanti: miosi serrata, bradipnea, cianosi, miosi serrata "a punta di spillo". reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: / note: la somministrazione di naloxone induce il risveglio e provoca una sindrome da astinenza. Intossicazione da CO: reperti clinici importanti: cute rosso-ciliegia. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: carbossiemoglobinemia note: necrosi del pallido. Ischemia globale / Anossia: reperti clinici importanti: rigidit, postura decerebrata, febbre, crisi epilettiche, mioclonie reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: liquor normale. L'EEG pu essere isoelettrico o evidenziare voltaggi elevati. Note: esordio improvviso che segue un arresto cardiorespiratorio, la lesione permanente se l'anossia supera i 3-5 minuti. Ipoglicemia: reperti clinici importanti: rigidit, postura decerebrata, febbre, crisi epilettiche, mioclonie reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: ipoglicemia, ipoglicorrachia. Note: evoluzione lenta attraverso nervosismo, fame, sudorazione, arrossamento faccia e poi pallore, respiro superficiale, pox crisi epilettiche. Coma chetoacidosico: reperti clinici importanti: iperventilazione con respiro di Kussmaul, alito che odora di frutta. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: glicosuria, iperglicemia, acidosi metabolica, chetonemia, chetonuria. Note: anamnesi + per poliuria, polidipsia, calo ponderale o diabete.

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Uremia: reperti clinici importanti: ipertensione, cute asciutta, alito che odora di urina, sindrome mioclonico-convulsiva. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: proteinuria, cilindruria, iperazotemia, ipercreatininemia, anemia, acidosi, ipocalcemia. Note: apatia progressiva, confusione che precedono il coma. Encefalopatia epatica: reperti clinici importanti: ittero, ascite, segni di ipertensione portale. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: ammoniemia elevata, liquor citrino (bilirubina), protidorrachia normale o poco elevata. Note: esordio graduale in qualche giorno oppure in seguito a paracentesi o emorragia da varici esofagee; coma preceduto da confusione, stato stuporoso, asterixis. Ipercapnia: reperti clinici importanti: papilledema, mioclono diffuso, asterixis. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: ipertensione liquorale, elevata ipercapnia (anche oltre i 75 mmHg), EEG con attivit caratteristica. Note: patologia polmonare in stadio avanzato. Infezioni gravi (shock settico) o colpo di calore: reperti clinici importanti: ipertermia, respiro frequente. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: reperti vari a seconda della causa. Note: evidenza di un'infezione specifica o di esposizione ad altissime temperature. Coma post-crisi epilettiche: reperti clinici importanti: disturbi episodici del comportamento o movimenti convulsivi reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: EEG caratteristico. Note: anamnesi + per episodi precedenti.

Coma senza segni focali o di lato ma con segni di irritazione meningea:


Meningite + encefalite batteriche acute: reperti clinici importanti: febbre, rigidit nucale, segno di Kernig/Lasegue, segno di Brudzinski. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: esame del liquor rivela pleiocitosi, protidorrachia elevata, glicorrachia ridotta. note: anamnesi positiva per cefalea prima del coma, esordio acuto o subacuto. Emorragia Subaracnoidea: reperti clinici importanti: ipertensione, rigidit nucale, segno di Kernig/Lasegue, segno di Brudzinski in assenza di febbre. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC positiva per la presenza di sangue nelle cisterne; liquor ematico o xantocromico con elevata pressione. note: esordio improvviso con cefalea violenta e vomito.

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Coma con segni focali o di lato rilevabili all'esame neurologico e all'imaging:


Emorragia Cerebrale. reperti clinici importanti: emiplegia, ipertensione, respiro di Cheyne Stokes; occhi deviati verso il focolaio di lesione, riflessi oculocefalici e oculovestibolari. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC positiva. Note:esordio improvviso, spesso con cefalea e vomito; storia di ipertensione cronica; dilatazione pupillare tardiva. Infarto del tronco encefalico x occlusione dell'arteria basilare. reperti clinici importanti: atteggiamento in estensione, rigidit decerebrata; segno di Babinski bilaterale; assenza dei riflessi oculocefalici; movimenti periodici coniugati di abbassamento. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC normale in fase precoce, la RM indica infarto cerebellare e troncoencefalico oppure talamico, liquor normale. Note: esordio subacuto (se trombosi) o acuto (se embolia). Infarto esteso della carotide interna ---> edema: reperti clinici importanti: emiplegia, pupilla non reattiva o dilatata da un lato (perch l'edema comprime/stira l'oculomotore). reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC e RM indicano un voluminoso edema cerebrale di un emisfero. Note: coma preceduto da diversi giorni di sonnolenza in seguito all'ictus (sintomi/segni...). Ematoma sottodurale: reperti clinici importanti: respiro lento o ciclico, pressione arteriosa in aumento, emiparesi, midriasi unilaterale. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC positiva; liquor xantocromico con proteinorrachia relativamente bassa. Note:segni / anamnesi positiva per trauma, cefalea, confusione, sonnolenza progressiva. Trauma cranico: reperti clinici importanti: segni di traumo cranico o facciale. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC e RM evidenziano contusioni cerebrali o altre lesioni. Note: pressione arteriosa instabile, lesioni sistemiche associate. Ascesso cerebrale: reperti clinici importanti: segni neurologici dipendenti dalla localizzazione. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC e RM positive. Note: febbre, infezioni sistemiche o interventi neurochirurgici pregressi. Encefalopatia ipertensiva, eclampsia. reperti clinici importanti: pressione arteriosa > 210/110, cefalea, convulsioni, alterazioni retiniche. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: TC positiva o negativa; ipertensione liquorale. Note:evoluzione acuta o subacuta, uso di farmaci a base di aminofillina o di catecolamine. Porpora trombotica trombocitopenica: reperti clinici importanti: petecchie, convulsioni, segni focali di spostamento. reperti di laboratorio / esami strumentali importanti: piccoli infarti corticali multipli, trombocitopenia. Note:simile all'embolia adiposa, microvasculopatia multifocale.

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Crisi Epilettiche
a) parziali: origine da un focolaio localizzato in un emisfero cerebrale. b)
a1) parziali semplici: non associate a disturbi della coscienza. a2) parziali complesse: associate a disturbi dello stato di coscienza. generalizzate: interessano entrambi gli emisferi cerebrali, sono sempre associate a disturbi della coscienza. b1) primariamente generalizzate : origine simultanea in entrambi gli emisferi cerebrali b2) secondariamente generalizzate: iniziano come crisi parziali, poi l'attivit si diffonde all'altro emisfero.

Classificazione delle crisi epilettiche: (pag. 296 Adams) a) crisi parziali: semplici:
motorie (jacksoniane, toniche, cloniche, tonico-cloniche, ep. benigna dell'infanzia, ep. parziale continua) somato-sensitive o sensoriali (visive, uditive, olfattive, gustative, vertiginose) vegetative (autonomiche) psichiche "pure" complesse: con semplice alterazione della coscienza con automatismi con secondaria generalizzazione.

b) crisi (primariamente) generalizzate: "grande male" (crisi tonico-cloniche, toniche o cloniche) "piccolo male" (assenze
con sola perdita di coscienza con perdita di coscienza + brevi movimenti tonici, clonici o automatici spasmi infantili (sindrome di West) sindrome di Lennox-Gastaut epilessia mioclonica giovanile crisi atoniche (astatiche, acinetiche), talvolta con scosse miocloniche

Crisi generalizzate tonico-cloniche (grande male):


esordio: improvvisa perdita di coscienza, paziente cade a terra fase tonica: opistotono, "grido", dopo un po' cianosi e perdita di urina (10-20 s) fase clonica: violente scosse flessorie e faciali, bava alla bocca, segni neurovegetativi, cianosi e perdita di urina (20-30 s) stupor: pz a terra inerte, flaccido, in stato di coma profondo (minuti) il paziente si risveglia disorientato, in stato confusionale che pu permanere anche per alcune ore. EEG: all'esordio artefatti muscolari in fase tonica: rapide punte-onda generalizzate (a 10 Hz) in fase clonica: alternanza di punte-onda e onde lente in stupor: tracciato rallentato, quasi piatto Possibili prodromi: il paziente prima della crisi pu avvertire sensazioni di apatia, depressione, irritabilit; talvolta una crisi durante il giorno preceduta da una o pi scosse miocloniche del tronco o degli arti al risveglio. Quando il "grande male" secondario ad una crisi parziale che generalizza, vanno distinti questi prodromi dalle manifestazioni dell'"aura".

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Crisi generalizzate di tipo assenza (piccolo male):


il paziente improvvisamente "si incanta", cio perde improvvisamente ogni contatto con l'esterno sguardo vacuo (90% dei casi) fini clonie delle palpebre, dei mm. facciali o delle dita. Durata: 2-10 s EEG: complessi punta-onda a frequenza 3 Hz ++ diffuso nei bambini, spesso si verifica molte volte al giorno, anche decine di volte. Dopo l'assenza il paziente ricomincia a fare quel che stava facendo come se niente fosse accaduto.

Assenze atipiche (varianti del piccolo male):


crisi di tipo assenza in cui il quadro EEG presenta complessi punta-onda di frequenza diversa, pi lenta (2-2,5 Hz) o pi rapida (4-6 Hz).

Sindrome di West (spasmi infantili):


triade: spasmi ipsaritmia all'EEG (caos ipsaritmico + rallentamento in coincidenza degli spasmi) ritardo mentale Gli attacchi sono caratterizzati da spasmi con flessione della testa e abduzione degli arti superiori flessi al gomito. L'EEG mostra "isparitmia", cio tra spasmo e spasmo si alternano caoticamente punte-onda e onde lente a 3 Hz, mentre durante lo spasmo si osserva il brusco appiattimento del tracciato. __ Tipica dei bambini ++ nel 1 anno di et, ha prognosi negativa perch preclude al ritardo psicomotorio e allo sviluppo di diverse crisi generalizzate negli anni a venire (es. la Lennox-Gastaut); per evitare (o provare ad evitare) questa evoluzione, necessaria terapia precoce con steroidi ad alte dosi o con vigabatrin. __ Cause varie: la sindrome di West pu essere sintomatica (es. da cerebropatia perinatale, encefaliti, encefalopatie metaboliche, sclerosi tuberosa, facomatosi) o criptogenetica.

Sindrome di Lennox-Gastaut:
triade: crisi generalizzate di vario aspetto (atoniche/astatiche, assenze atipiche, toniche, tonico-cloniche ) punte-onda a bassa frequenza (1-2 Hz) all'EEG ritardo mentale Le crisi pi spesso sono di tipo atonico/astatico, cio il paziente cade a terra, ma possono variamente verificarsi crisi motorie minori, parziali, tonico-cloniche o assenze atipiche. Il quadro EEG caratteristico ed come quello di un'assenza atipica: complessi punte-onde a frequenza 1-2 Hz; il ritmo di fondo rallentato. __ La sindrome di Lennox-Gastaut esordisce in genere tra i 2 e i 6 anni di et; spesso sintomatica, di solito per cerebropatia perinatale; spesso pu essere la "prosecuzione" di una sindrome di West.

crisi miocloniche ++ agli arti superiori i familiari riferiscono che il paziente ha occasionali scosse miocloniche agli arti superiori con caduta degli oggetti dalle mani; queste scosse compaiono spesso al risveglio e sono precipitate dalla carenza di sonno. Spesso sono associate crisi generalizzate tonico-cloniche o di altro tipo. L'EEG mostra scariche polipunta-onda bilaterali. __ L'epilessia mioclonica giovanile inizia negli adolescenti o nei giovani adulti; il picco d'esordio a 15 anni di et. E' una forma idiopatica associata a geni localizzati sui cromosomi 6 e 15.

Epilessia mioclonica giovanile:

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Crisi parziali semplici motorie:


Crisi jacksoniane: la scarica origina dalla corteccia motoria primaria (giro precentrale nel lobo F), a seconda della localizzazione somatotopica (homunculus) si avranno clonie a inizio faciale, brachiale o crurale. Siccome la corteccia prerolandica a bassa soglia di eccitabilit, facile che la scarica diffonda ad altre porzioni dell'homunculus e di conseguenza le clonie che all'inizio interessavano un arto o un'emifaccia possono diffondersi a tutto un emisoma. Durata 20-30 s. La crisi jacksoniana pu concludersi come tale oppure, come tutte le crisi parziali, pu avere una generalizzazione secondaria con un quadro tipo "grande male" (crisi generalizzata tonico-clonica). Se non si verifica la generalizzazione e la crisi jacksoniana si conclude come parziale, alla fine della crisi gli arti interessati dalla "marcia" vanno incontro ad una transitoria paresi spastica (paresi di Todd) con Babinski +. Crisi versive: si chiamano cos le crisi parziali motorie che iniziano con una deviazione forzata e tonica della testa, degli occhi e talvolta di tutto il corpo verso un lato; se la deviazione verso il lato opposto al focolaio (come di solito avviene) si parla di crisi contraversive; se invece verso il lato del focolaio si parla di crisi ipsiversive. Crisi fonatorie: con arresto della capacit di linguaggio, per focolaio nell'area di Broca, oppure con emissione di fonemi stereotipati, per focolaio nell'area motoria supplementare. Ricordiamo soprattutto che: coinvolgimento area 4 -----> movimenti semplici (es. crisi jacksoniana) coinvolgimento corteccia motoria secondaria ---> movimenti complessi coinvolgimento corteccia motoria supplementare ---> automatismi posturali (es. crisi versive).

Crisi parziali semplici sensoriali:


non producono segni obiettivabili e si identificano solo se il paziente racconta la propria esperienza. Crisi somatosensoriali: parestesie che riguardano pi o meno diffusamente un emisoma; dovute a un focolaio epilettico nelle aree 1, 2 o 3 di Brodmann (giro postcentrale, nel lobo P), in pratica sono l'equivalente sensitivo delle crisi jacksoniane e anch'esse possono presentare il fenomeno della "marcia" cio la diffusione delle parestesie ad altre zone del corpo man mano che la scarica si diffonde ad altre parti dell'"homunculus" sensitivo. Crisi visive: percezione o di fenomeni positivi (allucinazioni elementari, bagliori, lampi, punti luminosi) oppure negativi (scotomi, emianopsie) nell'emicampo visivo controlaterale all'emisfero in cui si trova il focolaio, che comunque interessa la scissura calcarina (area 17 nel polo occipitale). Crisi uditive: percezione di rumori, ronzii, sibili sgradevoli; dovute a un focolaio localizzato nella corteccia uditiva primaria (zona di Heschl, parte superiore del lobo T). Se il focolaio invece si trova nelle aree uditive associative vi pu essere la percezione di allucinazioni uditive complesse (melodie, voci). Crisi gustative: sensazioni gustative di acido o amaro, per focolai localizzati nell'opercolo rolandico. Crisi olfattive: allucinazioni odorose sgradevoli, per focolai localizzati nel polo temporale e nel giro uncinato. Crisi vertiginose: vertigini soggettive, per focolai nelle regioni parietali inferiori dell'emisfero non dominante (area dello schema corporeo: 39, 40).

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Crisi parziali semplici autonomiche:


sono dovute a scariche localizzate nell'amigdala e nella corteccia dell'insula. Varie possibili manifestazioni: salivazione, deglutizione, eruttazione, arrossamento del volto, vampate di calore, orripilazione, brividi, tachicardia, sudorazione, pallore, borborigmi, enuresi, erezione.

Crisi parziali semplici psichiche "pure":


da focolai localizzati nelle aree associative somatognosiche, visive ed uditive: la sintomatologia pu essere molto variabile e complessa, ad esempio sensazioni di deja-vu immotivate verso persone o ambienti nuovi, sensazioni di estraneit immotivate verso persone o ambienti familiari, sintomi istintivo-affettivi immotivati (ansia, paura, gioia fino all'estasi, fame, sete) allucinazioni o alterazione delle percezioni visive o uditive.

Crisi parziali complesse:


sono caratterizzate da disturbi della coscienza e quindi sono coperte da amnesia. Sono chiamate anche crisi psicomotorie: si ha infatti perdita del contatto con l'ambiente circostante, sguardo vuoto + comparsa di automatismi di vario tipo: gestuali (sfregamento delle mani, abbottonarsi la camicia, grattamento, sistemarsi gli abiti ) oro-alimentari (leccamento, masticazione, deglutizione) verbali (emissione di suoni inarticolati o di frasi stereotipate) motori (alzarsi dalla sedia e camminare per la stanza, movimenti natatori, pedalatori). Le crisi parziali complesse sono l'espressione di scariche che originano nella corteccia associativa dei lobi temporale o frontale. La DD tra le due localizzazioni si avvale di elementi elettrici ma anche clinici: nelle crisi parziali complesse originate dal lobo T sono frequenti gli automatismi oro-alimentari e verbali (+ frasi stereotipate), nelle crisi parziali complesse originate dal lobo F sono frequenti gli automatismi gestuali anche complessi (es. movimenti natatori, pedalamento se coinvolta l'area motoria secondaria, oppure rotazione posturale se coinvolta l'area motoria supplementare).

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IDROCEFALO
= dilatazione del sistema ventricolare, dovuto ad un disturbo della circolazione liquorale. a) ostruttivo o iperteso: PIC aumentata, ipertensione endocranica da tumori / edemi / ematomi / malformazione di Arnold-Chiari / aderenze cicatriziali... b) normoteso: PIC normale, dovuto (si pensa) a difetti di riassorbimento delle granulazioni del Pacchioni. c) ex-vacuo: conseguente a perdita di tessuto nervoso, atrofia cerebrale. L'idrocefalo iperteso si manifester coi segni e sintomi dell'ipertensione endocranica e della patologia che ne sta allabase

IDROCEFALO NORMOTESO
(termine fuorviante perch in realt la dilatazione del sistema dovuta a ripetuti e conseguenti aumenti della PIC, con un monitoraggio della PIC questo si vede) Manifestazioni: disturbi della marcia disturbi della minzione demenza progressiva (triade di Adams & Hakim) L'idrocefalo normoteso una demenza di esordio subdolo (ritardo diagnostico di solito 12-24 mesi) con un declino delle funzioni cognitive difficilmente distinguibile da quello dell'Alzheimer (disturbi della memoria episodica, dell'apprendimento, dell'orientamento visuo-spaziale) associato per a caratteristici disturbi della marcia e della minzione. L'esordio spesso consiste proprio in disturbi della marcia: il soggetto con idrocefalo normoteso ha difficolt ad alzare i piedi da terra e cammina a base allargata e a ginocchia piegate, strascicando i piedi. Spesso cade. Poi i disturbi della minzione: all'inizio vi semplicemente poliuria, poi minzione imperiosa e quindi incontinenza. Cause di idrocefalo normoteso: 60% idiopatico, non si trova la causa 40% secondario a patologie che interferiscono con il riassorbimento a livello delle granulazioni del Pacchioni: meningiti, ematomi meningei, morbo di Paget, tumori... RM (fa vedere la dilatazione del sistema ventricolare) puntura lombare: se si tolgono almeno 30 mL si ha un immediato miglioramento della sintomatologia, in particolare della deambulazione. TERAPIA: chirurgica: si mette una derivazione extra-tecale (ventricolo-atriale, ventricolo-peritoneale...) con valvola. DIAGNOSI:

RIPASSO: forami di Munro: comunicazioni tra i ventricoli laterali ed il III ventricolo acquedotto di Silvio: comunicazione fra III e IV ventricolo foro di Magendie, 2 fori di Luschka: sono le tre comunicazioni tra il IV ventricolo e la cisterna cerebello-midollare. Granulazioni del Pacchioni: comunicazione tra cisterne e seni venosi.

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Malattie da Prioni = Encefalopatie Spongiformi


anatomia patologica: atrofia cerebrale e cerebellare ----> vacuolizzazione delle zone colpite: spongiosizzazione patogenesi: cambiamento conformazionale della proteina PrP a) sporadico b) trasmesso per via alimentare (vCJD) per via iatrogena c) familiare (gene PNRP sul cromosoma 20).

Esame del liquor: proteina PNRP. EEG: quadro con complessi periodici (caratteristico ma insorge in fase gi avanzata)

Quadri Clinici: Malattia di Creutzfeldt-Jacob variante della Creutzfeldt-Jacob insonnia fatale familiare malattia di Gerstmann-Strussler-Scheinker MALATTIA di CREUTZFELDT-JACOB
Incidenza: 1-2 casi su un milione di persone all'anno (= in tutto il mondo) Et d'esordio: tra 40 e 80 anni (media 65 anni) Durata del decorso: da poche settimane a pochi mesi (fino a 12) Trasmissione: a- sporadica b- trasmissione iatrogena (trapianti di cornea, strumenti endoscopici) c- familiare (gene PNRP sul cromosoma 20) Quadro clinico: demenza progressiva ad inizio improvviso con alterazioni visuo-spaziali, perdita di memoria, alterazioni del comportamento e della risposta emotiva, pox stato confusionale, delirio, allucinazioni + atassia + (in fase avanzata) mioclonie degli arti associate a reazioni di sobbalzo provocate caratteristicamente da rumori intensi talvolta presenti segni piramidali talvolta presenti segni extrapiramidali (ipercinesie). Infine mutismo acinetico, stupor, coma Diagnosi differenziali: encefalite herpetica encefalite+cerebellite paraneoplastica

RM: coinvolto il corpo striato Liquor: proteina 14.3.3 EEG: complessi periodici.

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VARIANTE della MALATTIA di CREUTZFELDT-JACOB


incidenza: osservati per ora 168 casi in tutto il mondo (uno in Italia) et media di esordio: 28 anni durata media di decorso: 1-2 anni Patogenesi: trasmessa by carne bovina Quadro clinico: alterazioni neuropsichiatriche (depressione) + parestesie seguono demenza, atassia segni piramidali ed extrapiramidali Non sempre proteina 14.3.3 nel liquor, No complessi periodici all'EEG RM: iperintensit talamo-corticale.

INSONNIA FATALE FAMILIARE


patogenesi: familiare (gene PNRP) Va decade 7 15 mesi

et media d'esordio: durata del decorso: Quadro clinico: insonnia iperattivit del simpatico

MALATTIA di GERSTMANN STRAUSSLER - SCHEINKER


patogenesi: familiare (gene PNRP) et media d'esordio: Va decade durata del decorso: 1-5 anni Quadro clinico: atassia demenza progressiva spasticit / rigidit

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TRAUMI CRANICI
prima causa di morte e di invalidit nell'et infantile e giovane adulta (tra 1 e 45 anni): 12.000 15.000 morti all'anno in Italia per trauma cranico (circa 25 su 100.000 all'anno) e altrettanti rimangono gravemente invalidi. Circa il 60% si verificano in seguito a incidenti stradali; seguono, come cause, gli incidenti sul lavoro e poi quelli sportivi. Trauma cranico un termine ambiguo che usato sia per identificare una minima concussione sia una lesione grave che porta a morte. Questa ambiguit per nasce dal fatto che alcuni pazienti (quelli con ematoma extradurale ad esempio) all'inizio possono apparire del tutto normali e poi peggiorare improvvisamente e morire a 12-24 hh di distanza dal trauma --------------> Ippocrate (traduzione latina): nullum capitis vulnus est contemnendum. VALUTAZIONE del PAZIENTE TRAUMATIZZATO: 1- GLASGOW COMA SCALE 2- TC (indicazioni alla TC: amnesia post-traumatica durata oltre 10 minuti
sonnolenza, disturbi della coscienza nausea o vomito persistenti presenza di segni neurologici di lato all'e.o.n. Fratture craniche (se della teca, rischio di ematoma extradurale) rinoliquorrea (frattura della base cranica anteriore ----> lacerazione della dura ---> fistola in un seno paranasale: rischio di meningite per via esterna) pazienti intubati in cui difficile fare l'esame neurologico .

se GCS 13-15 e nessuna lesione associata, il paziente va comunque tenuto sotto osservazione per 4 hh prima di essere dimesso.

Lesioni Associate al Trauma Cranico: Fratture craniche (lineari, avallate) Contusione Cerebrale Ematomi (extradurale, sottodurale, intracerebrale) Danno assonale diffuso

FRATTURE CRANICHE:
Le fratture craniche lineari non si trattano, per comunque sono un'indicazione a eseguire la TC per controllare se vi siano ematomi. Invece le fratture craniche avallate consistono nella frantumazione dell'osso in tanti piccoli pezzettini che interrompono la continuit della dura madre sottostante. Le fratture avallate richiedono il trattamento chirurgico, per 2 motivi: 1- pericolo di infezione per ingresso di germi dall'esterno 2- lesione della corteccia cerebrale sottostante ----> potenziali focolai di crisi epilettiche. L'intervento per la riparazione della fratture craniche avallate consiste nella ricomposizione dei frammenti fissati con placchette di titanio oppure, se i frammenti sono troppo piccoli, nella ricostruzione con plastiche.

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EMATOMA EXTRADURALE: ++ in pz giovani


Causa: frattura della teca cranica -----------> lacerazione di un'arteria meningea (++ l'a. meningea media) ----> ematoma che scolla la dura madre dalla teca. Nel giro di 12-24 hh causa ipertensione endocranica e morte, quindi deve essere sospettato ogniqualvolta c' una frattura della teca, diagnosticato con una TC ed operato d'urgenza. In circa dei casi i pazienti dopo il trauma presentano un "intervallo libero" o "lucido" che trae in inganno ma non deve trarre in inganno: ogniqualvolta c' una frattura anche sospetta fare TC. Sintomi: dopo alcune hh dal trauma compaiono cefalea, vomito, alterazioni coscienza fino al coma, riflesso di Cushing, alterazioni del respiro, ernie cerebrali e poi morte cerebrale: entro 12-24 hh. Le alterazioni della coscienza sono la cosa pi importante specialmente quando seguono un "intervallo lucido": la sonnolenza presentata da un paziente con trauma cranico non deve essere mai sottovalutata o misconosciuta, anzi una indicazione a fargli una TC d'urgenza se gi non l'ha fatta prima. MA QUESTI SINTOMI NON SI DEVONO VERIFICARE: il pz deve gi aver fatto una TC prima ed essere gi sul tavolo operatorio. Aspetto TC dell'ematoma extradurale: iperdensit a forma di lente biconvessa. Sede + frequente il lobo temporale ----> ecco perch facilmente l'ipertensione endocranica evolve in un'ernia. Un'altra molto pi rara ma estremamente pericolosa la fossa cranica posteriore. Trattamento dell'ematoma extradurale: intervento di craniotomia (cio con il trapano si "scoperchia" una parte di calotta cranica), asportazione dell'ematoma e coagulazione dell'arteria meningea che ha sanguinato. E' un intervento molto semplice che per salva la vita. Per fortuna negli ultimi anni, da quando diventato obbligatorio l'uso del casco per i motociclisti, di ematomi extradurali in seguito a traumi se ne vedono molti meno di prima.

EMATOMA SOTTODURALE:

++ in pz anziani causa: rottura delle vene a ponte. Fattore predisponente: terapia anticogulante in corso.

a) ACUTO o SUBACUTO:
si verifica entro 3 giorni (acuto) o entro 4-21 giorni (subacuto) dopo traumi cranici severi; si manifesta con deterioramento acuto dello stato neurologico. Diagnosi alla TC: iperdensit "a falda" con margine concavo, a volte anche bilaterale, con effetto-massa; gran parte del danno non dato dalla presenza dalla falda quanto dallo spostamento controlaterale della linea mediana. L'ematoma sottodurale acuto provoca effetto massa e ipertensione endocranica, proprio come l'ematoma extradurale, ma ha anche un'altra componente di danno: il contatto pi stretto con il parenchima cerebrale fa s che i prodotti di degradazione del sangue abbiano un effetto tossico sulla corteccia, ecco perch insieme ai sintomi di ipertensione endocranica compaiono anche segni neurologici. Gli ematomi sottodurali pi devastanti si verificano nei pazienti in terapia anticoagulante con INR alto. Trattamento dell'ematoma sottodurale acuto: come per l'extradurale, si fa una craniotomia solo che questa volta si apre anche la dura madre, poi asportazione dell'ematoma e coagulazione della sede di sanguinamento. Spesso per, sopratuttto negli anziani in t.a.o., non si fa in tempo a portare il paziente sul tavolo operatorio.

b) CRONICO:
si verifica oltre 21 giorni dopo un trauma cranico spesso lieve, spesso neanche ricordato dal pz n dai familiari. Si pu manifestare con a) sintomi di ipertensione endocranica cronica (cefalea, vomito, alterazioni vista, sonnolenza) b) emisindrome controlaterale ingravescente c) demenza rapidamente progressiva. Diagnosi alla TC: ipodensit con margine concavo, a volte bilaterale. A differenza che nell'ematoma sottodurale acuto, quello cronico una volta riconosciuto ha una prognosi ottima perch l'intervento chirurgico semplice da eseguire e comporta un completo recupero.

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Contusione Cerebrale ----> Emorragia intracerebrale:


La contusione cerebrale un focolaio necrotico-emorragico del parenchima cerebrale, formatosi in seguito al trauma: come una ferita lacero-contusa della cute e alla TC appare come una lesione disomogenea. _ I focolai di contusione cerebrale possono per ingrandirsi ed assumere i caratteri di vere e proprie emorragie intracerebrali, come quelle conseguenti alla rottura di vasi perforanti o intracranici: alla TC appariranno come grandi lesioni iperdense intraparenchimali che comportano effetto-massa: infatti l'ematoma circondato da edema che contribuisce alla compressione. Spesso un'emorragia intracerebrale post-traumatica associata alla presenza di un'ematoma sottodurale acuto "satellite". Ovviamente una lesione emorragica di questo genere si manifester come un ictus emorragico molto importante, verranno perse le funzioni del territorio necrotico e di quello compresso dall'ematoma. Indicazioni al trattamento: lo scopo dell'evacuazione di un ematoma intracerebrale soltanto quello di salvare la vita al paziente, non quello di fargli recuperare le funzioni perdute; perci essenziale il monitoraggio della PIC: se c' una situazione di ipertensione endocranica e quindi il pericolo di ernie cerebrali con compressione del tronco encefalico, si opera. L'intervento consiste nella craniotomia con apertura delle meningi e nell'asportazione del grosso coagulo, poi si cerca di pulire il pi possibile la cavit e poi si richiude. Ovviamente gli esiti dell'evento, cio le funzioni perse dal paziente, in questo caso sono comunque devastanti anche se il trattamento ha successo.

DANNO ASSONALE DIFFUSO:


Tra le possibili lesioni associate al trauma cranico, l'unica che non di competenza neurochirurgica per forse quella che pu avere le conseguenze pi drammatiche. Si verifica pi spesso negli adolescenti che subiscono traumi cranici chiusi; alla TC non appaiono grossi ematomi ma bens piccole "petecchie" emorragiche iperdense nella sostanza bianca, specialmente a livello della capsula interna. Purtroppo spesso la conseguenza di lesioni di questo tipo uno stato vegetativo permanente. Proprio queste lesioni sono le maggiori responsabili degli esiti in stato vegetativo permanente dei pazienti giovani.

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TUMORI DEL SNC


incidenza tumori primitivi intracranici: circa 10 su 100.000 abitanti all'anno incidenza metastasi: 5-7 volte superiore incidenza tumori spinali: circa 7 volte pi rari

CLASSIFICAZIONE dei TUMORI del SNC (WHO 2000) (6 + 1) 1) Tumori neuroepiteliali: (7)
astrocitomi: astrocitoma pilocitico, astrocitoma anaplastico, glioblastoma oligodendrogliomi: oligodendroglioma, oligodendroglioma anaplastico ependimomi: ependimoma, ependimoma anaplastico dei plessi corioidei neuronali e misti: gangliocitoma, ganglioglioma, ganglioma anaplastico della ghiandola pineale: pineocitoma, pineoblastoma embrionali: medulloblastoma , tumore primitivo neuroectodermico (PNET)

2) Tumori dei nervi periferici:


schwannoma (= neurinoma), neurofibroma, MPNST (tumore maligno della guaina del nervo periferico)

3) Tumori delle meningi:


meningioma

4) Linfomi e tumori emopoietici 5) Tumori a cellule germinali:


germinoma, carcinoma embrionale, tumore del sacco vitellino, corioncarcinoma, teratoma

6) Tumori della sella turcica:


adenoma ipofisario, craniofaringioma

+ Tumori Secondari (mtx by k polmonare, mammario, colon-retto, melanoma etc.)


TUMORI INTRACRANICI: concetti importanti: malignit biologica: dipende dall'istopatologia. Grading I II III IV malignit clinica: dipende dalla localizzazione. Alterazioni peritumorali (circondano il tumore): edema gliosi (cronica) infiltrazione linfocitaria (linfociti T)

Sintomatologia dei tumori intracranici: 1- ipertensione endocranica ----> cefalea, vomito, papilla da stasi, sintomi psichici pox ernie (situazioni di urgenza) 2- idrocefalo (iperteso) 3- crisi epilettiche 4- segni neurologici focali dovuti alla localizzazione
I tumori intracranici provocano ipertensione endocranica con 2 meccanismi fondamentali: a) comprimono i ventricoli o le cisterne ---> idrocefalo iperteso
i tumori frontali comprimono il forame di Munro, i tumori temporali comprimono il III ventricolo e l'acquedotto, i tumori della fossa cranica posteriore comprimono il IV ventricolo.

b) a causa dell'edema che li circonda, per cui sono come lesioni occupanti spazio Tumori ad accrescimento rapido e circondati da edema voluminoso provocano sintomi/segni di ipertensione endrocranica; tumori a lento accrescimento e con scarso edema circostante (es. i meningiomi) raramente provocano questi sintomi.

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Nel 35-40% dei casi, i tumori intracranici esordiscono con crisi epilettiche parziali con generalizzazione secondaria; particolarmente epilettogeni sono i tumori emisferici a crescita lenta, es. gangliocitoma del lobo T, meningioma, astrocitoma. _ I sintomi/segni focali dipendono dalla localizzazione del tumore, ovviamente. Importante non confondere le possibili alterazioni psichiche dovute all'ipertensione endocranica con quelle dovute eventualmente ad una localizzazione in un'area limbica, associativa o prefrontale.

TUMORI SPINALI
(circa 7 volte pi rari di quelli intracranici)

a) extramidollari
a1) intradurali: schwannoma (= neurinoma) meningioma a2) extradurali: metastasi vertebrali sarcomi vertebrali linfomi cordomi

b) intramidollari:
ependimoma astrocitoma

I pi comuni sono quelli extramidollari e tra questi quelli intradurali. Sintomatologia dei tumori extramidollari: (= a ernie discali, artrosi, morbo di Pott) esordio con dolore a distribuzione radicolare, + ipoestesia obiettiva nella stessa sede; gradualmente compaiono deficit motori dei muscoli e dei riflessi innervati dalle radici interessate. _ Pox evoluzione verso una sezione midollare completa o una sindrome di Brown-Sequard, dipende da come cresce la lesione: se compressi cordoni anteriori -----> anestesia controlaterale sottolesionale se compressi cordoni posteriori ----> apallestesia omolaterale sottolesionale se compresso cordone laterale -----> paralisi spastica omolaterale sottolesionale. Sintomatologia dei tumori intramidollari: (pox = a siringomielia) di solito NO dolore all'inizio ma alterazioni all'esame obiettivo della sensibilit, spesso con deficit di sensibilit dissociato "sospeso" di tipo siringomielico: anestesia, ipoestesia "sospese" con conservazione della pallestesia. I disturbi motori compaiono pi tardivamente. _ L'evoluzione poi dipende da come cresce la lesione: se lede le corna anteriori dar una paralisi flaccida "sospesa", se i cordoni posteriori, laterali o anteriori dar un livello. Laboratorio: Esame del liquor:

tumori extramidollari ---> pox normale. tumori intramidollari ---> xantocromia.

DIAGNOSI: RM, ovviamente.

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ESAME NEUROLOGICO

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ANAMNESI ESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO: semeiotica neurologica ESAMI STRUMENTALI: RX, TC, RMN;
EEG, puntura lombare ed esame del liquor.

ESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO:


1) valutazione dello stato mentale, dell'orientamento spaziotemporale, del linguaggio, delle funzioni cognitive 2) nervi cranici: oculomotore, faciale 3) funzione motoria 4) riflessi osteotendinei e superficiali 5) sensibilit 6) deambulazione e stazione eretta.
Vediamo questi aspetti in particolare:

1) stato mentale, orientamento, capacit cognitive, linguaggio La valutazione dello stato mentale del soggetto, delle sue capacit cognitive e della propriet di linguaggio si compie gi durante l'anamnesi facendo caso a come parla, come risponde, se consapevole della malattia etc. Per verificare l'orientamento spaziale del soggetto gli si chiede dove si trova; per verificare l'orientamento temporale gli si chiede che giorno o che mese . 2) nervi cranici riflesso fotomotore; esame dei movimenti oculari; esame dei movimenti della bocca; esame dei movimenti della lingua. 3) funzione motoria ispezione (verificare la presenza o assenza di: atrofia, fascicolazioni, tremori, spasmi) prove di forza muscolare: prova di Mingazzini degli arti superiori e degli arti inferiori, invito a stringere le mani dell'esaminatore. tono muscolare (= resistenza che si apprezza alla mobilizzazione passiva) coordinazione dei movimenti: prova indice-naso a occhi aperti e chiusi, prova calcagno-ginocchio a occhi aperti e chiusi.

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4) riflessi: a) riflessi osteotendinei: (percussione col martelletto) riflesso rotuleo (L2-L4): si percuote sul tendine rotuleo a soggetto seduto con gambe penzolanti o accavallate ----> risposta normale: contrazione quadricipite -> estensione gamba. riflesso achilleo (L5-S1): si percuote sul tendine d'Achille a soggetto supino con arto inf. semiflesso e piede tenuto con la mano libera leggermente flesso ----> risposta normale: contrazione gastrocnemio -> estensione del piede. riflesso bicipitale (C5-C6): si percuote sul tendine del muscolo bicipite, alla piega del gomito, con braccio leggermente flesso ---> risposta normale: contrazione bicipite -> flessione avambraccio. riflesso tricipitale (C7): si percuote sul tendine del muscolo tricipite, sopra l'olecrano, con braccio semiflesso ----> risposta normale: contrazione tricipite -> estensione avrambraccio. b) riflessi superficiali: ('strisciamento' con oggetto un po' appuntito) riflesso plantare: strisciamento lungo il margine esterno della pianta del piede. Risposta normale: flessione plantare delle dita. Fenomeno di Babinski: dorsiflessione delle dita + apertura a ventaglio; indicativa di lesione del fascio corticospinale. Se il riflesso indifferente, evocare gli equivalente del Babinski: strisciamento della cresta tibiale, del malleolo esterno, del polpaccio.. riflessi addominali: a pz supino con addome rilassato si striscia la cute dell'addome dall'esterno verso l'interno. Risposta normale: contrazione mm. addominali. riflesso cremasterico: a pz supino si striscia sulla cute della faccia interna della coscia. Risposta normale: sollevamento del testicolo. riflesso gluteo: si striscia la cute della natica. Risposta normale: contrazione glutei. 5) sensibilit: si saggia la sensibilit del paziente sul volto, sugli arti superiori, sugli arti inferiori chiedendogli ad occhi chiusi di localizzare un eventuale tocco dell'esaminatore. Si possono saggiare: la sensibilit tattile grossolana (con del cotone) la sensibilit tattile epicritica (con due oggetti ravvicinati) la sensibilit pallestesica (= vibratoria, con il diapason) la sensibilit termica (con del ghiaccio e dell'acqua calda) la sensibilit dolorifica (con uno spillo appuntito, un ago spuntato) la stereognosia (dandogli un oggetto in mano a occhi chiusi e chiedendogli di capire cos') la grafoestesia (deve decifrare una lettera che gli disegnamo sulla pelle) Non un esame facile, richiede una certa esperienza. 6) deambulazione: importantissimo valutare la regolarit del passo, l'altezza del passo, la larghezza della base, eventuali divergenze:le diverse patologie motorie infatti si esprimono con deambulazione di diverse caratteristiche. + prova della stazione eretta a occhi aperti e chiusi. 224

Tono muscolare = resistenza che si aprezza alla mobilizzazione passiva. Flaccidit = perdita del tono muscolare. Spasticit= aumento del tono muscolare in proporzione alla velocit di mobilizzazione, con fenomeno del "coltello a serramanico". Rigidit = aumento uniforme del tono muscolare (fenomeno della "ruota dentata"). Paresi = deficit parziale di forza. Plegia (paralisi) = deficit completo di forza. Monoparesi / monoplegia = deficit di forza di un arto. Emiparesi / emiplegia = deficit di forza dei due arti di un lato. Paraparesi / paraplegia = deficit di forza di entrambi gli arti inferiori. Tetraparesi / tetraplegia = deficit di forza di tutti e quattro gli arti. Dismetria = errore nella regolazione della forza muscolare. "Frenage" = Braditeleocinesia = il movimento rallenta per raggiungere il bersaglio. Adiadococinesia = incapacit di effettuare rapidamente movimenti alternati (es- pronosupinazione) Asinergia = alterazione nella sequenza temporale del movimento. Astasia = disturbo dell'equilibrio in posizione eretta. Atassia = disturbi nella coordinazione dei movimenti (particolarmente durante la locomozione). Andatura falciante o a falce fienaria: tipica del soggetto spastico emiparetico. Andatura a doppia falce o a forbice: tipica del soggetto spastico paraparetico o tetraparetico. Andatura atassica: tipica del soggetto con lesioni cerebellari. Andatura tallonante: tipica del tabetico. Andatura a base ristretta con ginocchia piegate: tipica del soggetto con Parkinson. Andatura a base allargata con ginocchia piegate: tipica del soggetto con idrocefalo. Andatura steppante o con piede cadente: tipica del soggetto con polineuropatia. Andatura anserina (in iperlordosi): tipica del soggetto con ipostenia dei muscoli del cingolo pelvico. Disestesie = alterazione della sensibilit, in generale (anestesia, parestesia, iperalgesia...) _ Anestesia = perdita della sensibilit dolorifica. Ipoestesia = diminuzione della sensibilit dolorifica. Iperalgesia = eccessiva risposta dolorofica a stimoli dolorosi lievi. Allodinia = stimoli normalmente non dolorosi evocano dolore. _ Parestesie = formicoli percepiti in mancanza di stimoli tattili. Miotonia = decontrazione muscolare lenta e/o ritardata. Tetania = contrazioni toniche prolungate. Miochimie = contrazioni ripetitive di una stessa unit motoria. Mioclonie = contrazioni muscolari rapide e brevi, involontarie e aritmiche, che possono coinvolgere parte di un muscolo, un muscolo intero o un gruppo di muscoli anche bilaterali. Clonie = successione rapida e ritmica di contrazioni e decontrazioni. Fascicolazioni = contrazioni improvvise di singole unit motorie di un muscolo denervato. Corrispondono al rilievo di fibrillazioni all'EEG. Tremore = oscillazione ritmica, involontaria, di un segmento corporeo intorno alla sua posizione di equilibrio, dovuto alla contrazione alternata dei muscoli agonsiti ed antagonisti. Tremore a riposo = presente a riposo, scompare quando si compie un movimento volontario (da Parkinson). Tremore attitudinale = assente a riposo, compare quando si mantiene una postura che attiva la muscolatura (es. da ipertiroidismo, tossicit da litio o antidepressivi, ansia, neuropatie periferiche, sclerosi multipla). Tremore d'azione = assente a riposo, compare nei movimenti che richiedono coordinazione (da patologie cerebellari). Discinesia = termine che indica in generale tutti i fenomeni motori attivi dovuti a patologie dei gangli della base (distonie, corea, atetosi, emiballismo, tic). Corea = movimenti involontari improvvisi, rapidi, aritmici, anarchici e imprevedibili, di ampiezza e sede variabili, di tipo fasico. Dovute a lesioni del corpo striato, specialmente del nucleo caudato.

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Atetosi = movimenti involontari lenti e tentacolari che impediscono di mantenere l'atteggiamento posturale. Dovuti a lesioni del corpo striato, specialmente del putamen. Emiballismo = movimenti violenti di grande ampiezza, di tipo fasico, che interessano un solo arto (++ superiore). Dovuti a lesioni del nucleo subtalamico di Luys controlaterale. Distonie = contrazioni involontarie lente e sostenute che impongono a un segmento corporeo movimenti di torsione, inizialmente intermittenti e poi continui, talora con spasmi ripetitivi di tipo quasi clonico; in pratica consiste in una postura persistente nella posizione finale di un movimento atetoide che fissa l'arto in una posizione innaturale. All'EEG corrispondono a una contrazione contemporanea di mm. agonisti e antagonisti, anche se di diversa intensit. Dovute a patologie dei gangli della base o a intossicazioni. Tic = movimenti involontari, bruschi, stereotipati che interessano gruppi di muscoli sinergici in pi parti del corpo. Vd. la sindrome di Gilles de la Tourette. Dovuti a compromissione funzionale dei gangli della base. Opsoclonie = movimenti involontari oculari coniugati di tipo saccadico. Afasia = riduzione o perdita della capacit di linguaggio. Afasia motoria (di Broca) = perdita della capacit di espressione del proprio pensiero. Afasia sensoriale o fluente (di Wernicke) = perdita della capacit di comprensione del linguaggio. Anomia = il soggetto non in grado di dire il nome di ci che vuole esprimere. Disartria = deficit nell'articolazione della parola. Agnosia = perdita della capacit di riconoscere il significato di uno stimolo (in assenza di difetti delle vie sensitive). Dovuta, in generale, a lesioni nella corteccia sensoriale associativa. Astereognosia = deficit dell'identificazione tattile degli oggetti. Prosopoagnosia = deficit del riconoscimento delle fisionomie. Agnosia per gli oggetti, agnosia per i simboli... Agnosia spaziale: Disturbi visuo-spaziali percettivi = deficit dell'attenzione alla periferia del campo visivo. Disturbi visuo-spaziali mnestici = deficit della memoria topografica. Neglect = "negligenza spaziale unilaterale" = emiplegia & emianestesia della parte sinistra del proprio corpo, associato a totale disinteresse per l'emicampo visivo sinistro. Dovuta a lesioni delle aree 39 e 40 (lobo P) dell'emisfero cerebrale destro, quelle responsabili dello schema corporeo. Aprassia = deficit nell'ideazione di movimenti finalistici (in assenza di disturbi paralitici, atassici o extrapiramidali che compromettano l'esecuzione dei singoli movimenti semplici). Dovuta a lesioni nelle aree 39 e 40 del lobo P di sinistra. Amnesia anterograda = deficit nel fissare i ricordi. Amnesia retrograda = deficit nel rievocare i ricordi. Amnesia lacunare = vuoto di memoria che copre un determinato periodo di tempo. Confabulazione= "falsi ricordi" che coprono un'amnesia retrograda o lacunare. Anosognosia = mancanza di consapevolezza del proprio disturbo.

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Ipertensione Endocranica
Nell'adulto la scatola cranica rigida e inestensibile, perci l'aumento di volume di uno dei tre contenuti della scatola cranica (sangue, liquor, parenchima nervoso) causa aumento della pressione endocranica. ---> causa di ipertensione endocranica: lesioni occupanti spazio (tumori, ematomi, ascessi...) flogosi diffuse (meningiti, encefaliti)
perch le lesioni occupanti spazio causano ipertensione endocranica? perch comprimono il foro di Munro / il III ventricolo / l'acquedotto / il IV ventricolo perch sono circondate da edema.

Fisiopatologia dell'Ipertensione Endocranica: PIC (Pressione intracranica) normale: 10-15 mmHg ipertensione endocranica = PIC > 20 mmHg (misurabile con sensori inseriti nei ventricoli o nel parenchima cerebrale) Pressione di perfusione degli altri organi = pressione arteriosa media (PAM) Pressione di perfusione cerebrale = PPC = PAM PIC: ---> quando uno dei tre componenti (liquor, sangue, parenchima) aumenta di volume (es. ematomi, edemi, ascessi, tumori...), il volume degli altri due deve diminuire di conseguenza pena un marcato aumento di pressione. In genere al primo aumento di volume patologico si ha una riduzione del sangue venoso e un aumento dell'assorbimento del liquor per meccanismo di compenso; cos si evita di aumentare la pressione endocranica. Per se l'aumento di volume acuto e importante (es. quando si forma un ematoma extradurale o un'emorragia cerebellare) i meccanismi di compenso vengono superati rapidamente e si possono verificare queste conseguenze:

Conseguenze pi pericolose dell'Ipertensione Endocranica:


Ischemia = diminuzione della perfusione cerebrale Ernie = incuneamento di parti di sostanza cerebrale entro i loci minoris resistentiae.
_ Ischemia: se aumenta la PIC, a parit di PAM ho una diminuzione della PPC: quando la pressione di perfusione cerebrale scende a valori inferiori ai 70 mmHg il cervello va in ischemia; l'ischemia peggiora il funzionamento delle pompe di membrana per cui si crea edema ---> ulteriore aumento della pressione intracranica: un circolo vizioso che porta all'ischemia totale e alla morte. Come compenso a questo meccanismo interviene il riflesso di Cushing (vedi dopo). _ Ernie: l'interno della scatola cranica dell'adulto suddiviso da sepimenti rigidi e ha un unico forame di uscita, il forame occipitale. Se si ha un aumento della PIC in uno di questi compartimenti mentre in quelli vicini la pressione ancora momentaneamente normale, si verifica un'erniazione di tessuto nervoso dal compartimento a maggior pressione verso quello a minor pressione: questo il meccanismo delle ernie cerebrali che spesso complicano le situazioni di ipertensione endocranica acuta (es. per ematomi). Le pi pericolose sono l'ernia temporale e l'ernia delle tonsille cerebellari. Ernia Temporale: esiste in due varianti: ernia temporale laterale o uncale (+ comune) ernia temporale mediana o centrale (+ rara) Nell'ernia temporale laterale o uncale si verifica l'erniazione dell'uncus (circonvoluzione inferiore del lobo temporale), che esce dalla fossa media ed ernia nel forame transtentoriale, portandosi medialmente -----> in successione: compressione del III nervo cranico ------> ptosi, midriasi, deviazione laterale omolaterale compressione del peduncolo cerebrale ------> emiparesi facio-brachio-crurale controlaterale compressione dell'arteria cerebrale posteriore ---> ischemia del lobo O e di parte del lobo T compressione dell'intero mesencefalo ------> compressione della formazione reticolare: al momento in cui viene compressa la formazione reticolare mesecenfalica, si hanno: disturbi della coscienza, riflesso di Cushing (ipertensione & bradicardia), iperventilazione neurogena centrale. Se non si interviene si osserva un "gradiente discendente" di segni del tronco cerebrale (vd. la lezione sul coma) fino alla morte. _Nell'ernia temporale mediana o centrale invece si verifica una compressione bilaterale del mesencefalo e quindi fin da subito si hanno i disturbi della coscienza, una rigidit decorticata bilaterale (che poi diventer decerebrata) ed un respiro di Cheyne-Stokes e anche qui si mette in moto il "gradiente discendente" di segni del tronco encefalico: rigidit prima decorticata poi decerebrata fino alla totale assenza di postura, riflessi del tronco che si perdono via via, respiro da Cheyne-Stokes ad iperventilazione ad apneustico a Biot fino all'arresto.

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Ernia delle Tonsille Cerebellari: Si verifica quando le tonsille cerebellari si impegnano entro il forame magno e vanno a comprimere il bulbo. Sintomo iniziale: rigidit del collo seguono rapidamente disturbi del respiro (respiro atassico di Biot) e perdita di coscienza. Poi tetraparesi con perdita dei riflessi del tronco arresto respiratorio. TRATTAMENTO: il trattamento dell'ipertensione endocranica consiste nella rimozione della causa che l'ha determinata; tuttavia se la situazione grave in attesa del trattamento indicato: - intubare e ventilare il paziente - sottrarre alcuni cc. di liquor (se si ha il catetere gi inserito) oppure dare un diuretico ad azione rapida (mannitolo, furosemide). Se si sono formate ernie oppure se vi sono lesioni in sede pericolosa per la possibile formazione di ernie, sono urgenze neurochirurgiche. Segni e Sintomi di Ipertensione Endocranica: molto spesso la clinica dipende dalla patologia originaria che ha provocato l'ipertensione endocranica, per alcuni segni & sintomi si verificano sempre o quasi sempre a prescindere dall'eziologia: in acuto in cronico cefalea vomito alterazioni della coscienza edema della papilla riflesso di Cushing sintomi psichici 1- Cefalea dovuta alla distorsione meccanica dei recettori sensitivi situati nella parete dei vasi meningei e cerebrali. E' una cefalea di tipo tensivo, con dolore gravativo. All'inizio in genere episodica con crisi che durano fino ad alcuni giorni, poi se l'ipertensione si aggrava la cefalea diventa cronica. Si aggrava con le manovre che ++ la pressione liquorale: tosse, starnuti, Valsalva, defecazione, minzione etc. 2- Vomito: un vomito di tipo cerebrale cio "a getto", non associato a nausea. 3- alterazioni della coscienza: sonnolenza l'alterazione della coscienza il sintomo pi comune e pi importante di ipertensione endocranica da qualunque causa, acuta o cronica, e la sua insorgenza pu essere segno di imminente evoluzione nefasta. Infatti pu essere dovuta alla riduzione della perfusione cerebrale conseguente all'ipertensione endocranica oppure, se compare all'improvviso, ad un'erniazione cerebrale fatale entro breve tempo. 4- ipertensione e bradicardia (riflesso di Cushing): aumento della PIC -----> per mantenere un'adeguata PPC deve aumentare anche la PAM: aumentando la pressione arteriosa, aumenta anche il ritorno venoso (per la legge di Starling) quindi aumenta la gittata sistolica e diminuisce la frequenza. 5- Edema della papilla del nervo ottico si osserva solamente quando l'ipertensione endocranica si instaurata cronicamente, quindi per esempio in caso di tumori, meningiti subacute: nelle situazioni acute non fa in tempo a realizzarsi. E' la conseguenza dell'ipertensione liquorale a livello dello spazio subaracnoideo della guaina del nervo ottico. Reperto dell'esame del fundus oculare, che rileva (generalmente in entrambi gli occhi) una papilla del nervo ottico a margini sfumati e sollevati rispetto al piano retinico, con i vasi arteriosi che devono incurvarsi per raggiungerla e le vene intorno sono turgide. Se persiste, comporta graduale atrofia del nervo ottico ---> annebbiamenti della vista saltuari fino alla riduzione del visus. 6- Sintomi Psichici: stato confusionale, modificazioni del carattere, rallentamento di tutte le attivit psichiche. Praticamente il corrispondente della sonnolenza nelle situazioni di ipertensione endocranica cronica. Non confondere con gli eventuali sintomi psichici dovuti alla sede di una eventuale lesione del lobo F o del corpo calloso. Nel bambino in cui la saldatura delle suture craniche non ancora avvenuta, l'aumento della pressione endocranica e le turbe dell'idrodinamica con conseguente idrocefalo sono responsabili della deformazione cranica con spiccato aumento dei diametri.

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IPOTENSIONE ORTOSTATICA Fisiologia: Funzionamento normale del compenso del sistema simpatico alla forza di gravit: passaggio dalla posizione seduta a quella eretta ----------------> diminuzione pressione arteriosa (per forza di gravit) ---------------------> scarica "riflessa" dei barocettori (aortici, carotidei) ---------------------------> attivazione del sistema simpatico ----------------------------------->vasocostrizione. Dunque il meccanismo di adattamento della pressione arteriosa al passaggio in ortostatismo garantito da un riflesso che come branca afferente le fibre partenti dai barocettori del seno carotideo e dell'arco aortico e come branca efferente le fibre adrenergiche del sistema ortosimpatico. Patologia: ipotensione ortostatica = differenza > -20 di PAS o > -10 di PAD della pressione arteriosa misurata in ortostatismo rispetto a quella in clinostatismo. La pressione basale deve essere misurata dopo almeno 10' di clinostatismo; la pressione in ortostatismo deve essere misurata dopo almeno 3' in posizione eretta o in inclinazione passiva > 60 con il tilt test. L'ipotensione ortostatica dovuta a lesione o insufficienza del sistema simpatico che non riesce a garantire un'adeguata vasocostrizione in risposta al cambiamento di posizione del corpo. Cause di ipotensione ortostatica: aterosclerosi neuropatie periferiche (es. Guillain-Barr) farmaci (antipsicotici, simpaticolitici, IMAO) atrofia multisistemica Sincope = transitoria perdita di coscienza dovuta ad ipoperfusione globale dell'encefalo. Pu essere cardiogena o autonomica. Le sincopi autonomiche possono essere dovute a) a eccessiva attivazione dei riflessi cardiovascolari autonomi: sincopi vaso-vagali da emozioni, prolungata stazione eretta, calore, febbre, eccessivo riempimento gastrico, ... sincopi da idrocuzione in occasione di bagni freddi x eccessiva vasodilatazione sincopi da vomito e deglutizione, per eccessiva stimolazione dei recettori esofagei e conseguente dilatazione del viscere con bradicardia riflessa sincopi da iperreflessia del seno carotideo: se l'aterosclerosi ha danneggiato i barocettori, la sincope pu verificarsi anche in seguito a banali movimenti del capo. b) a ridotta risposta riflessa = sincope ortostatica: quando il soggetto assume la stazione eretta, senza alcun sintomo prodromico.

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SEMEIOTICA DEI NERVI CRANICI:


qui riassumo le conseguenze di una lesione a carico di un nervo cranico.

Lesioni della mucosa nasale o delle vie olfattive: iposmia / anosmia Lesioni del nervo ottico: amaurosi omolaterale midriasi
Lesioni del chiasma ottico / dei tratti ottici: emianopsia

Lesione dell'Oculomotore
---------------------> ptosi palpebrale strabismo divergente midriasi abolizione riflesso fotomotore l'occhio colpito ruota verso l'esterno e in basso

Lesione del Trocleare


---------------------> diplopia nel guardare verso il basso; l'occhio colpito ruota verso l'alto e all'interno

Lesione dell'Abducente
---------------------> strabismo convergente l'occhio colpito ruota medialmente. Oftalmoplegia centrale (lesioni del fascicolo longitudinale mediale o dell'area 8): paralisi dello sguardo coniugato

Lesione del Trigemino


---------------------> dolore, parestesie
a) lesione periferica: distribuite nel territorio di una delle 3 branche b) lesione centrale: distribuite "a sfoglia di cipolla"

paralisi mm. masticatori incapacit chiudere bocca a comando abolizione riflesso corneale

Lesione centrale del Faciale


---------------------> paralisi emifaccia inferiore:
incapacit sorridere da un lato della bocca incapacit di gonfiare la gota + ageusia 2/3 ant. lingua

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Lesione periferica del Faciale


---------------------> paralisi emifaccia sup. e inf.:
abbassamento angolo della bocca incapacit sorridere da un lato della bocca incapacit di gonfiare la gota incapacit corrugare met fronte incapacit alzare il sopracciglio incapacit chiusura dell'occhio abbassamento rima palpebrale fenomeno di Bell ageusia 2/3 ant. lingua, se la lesione nel canale faciale (invece no se la lesione pi distale, a livello del foro stilomastoideo)

Lesione centrale del Vestibolare


---------------------> vertigini soggettive nistagmo pox vari altri deficit sensitivo/motori associati vertigini oggettive nausea, vomito nistagmo Romberg + indici + marcia stella + ipoacusia acufeni Rinnie + Weber+ potenziali acustici evocati

Lesione periferica del Vestibolare


--------------------->

Lesione del Cocleare


--------------------->

Lesione del Glossofaringeo


---------------------> disfagia ++ cibi solidi pronuncia lettera A ---> deviazione ugola dal lato sano abolizione riflesso faringeo del vomito disfagia ++ cibi liquidi disfonia, voce bitonale pronuncia lettera A ---> deviazione ugola dal lato sano ipotrofia scm, deficit forza nella rotazione della testa spalla cadente, deficit forza nel sollevare la spalla

Lesione del Vago


--------------------->

Lesione dell'Accessorio
--------------------->

Lesione dell'Ipoglosso
---------------------> paralisi atrofia di lingua fascicolazioni

lingua in bocca: spostata verso il lato sano lingua fuori: devia verso il lato malato

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TERRITORI DI DISTRIBUZIONE DELLE VARIE RADICI:


radici C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 D1-D12
D4 D10

regione cutanea cute frontale regione occipitale, mastoidea regione parotidea, sopra e sottoioidea clavicola, regione superiore del torace regione deltoidea , lat. braccio regione lat. braccio e av., I dito braccio e avambraccio, II e III dito regione med. braccio e av., IV e V dito regioni intercostali
linea tra i capezzoli ombelico

muscoli principali

riflessi

diaframma diaframma deltoide bicipite tricipite interossei intercostali

bicipitale bicipitale tricipitale


prono-supinatore

L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4 S5 Co1

inguine addominali natica, regione superoesterna coscia quadricipite rotuleo natica, regione inferomediale coscia quadricipite rotuleo natica, ginocchio, regione tibiale quadricipite, tibiale anteriore natica, regione peroneale, dorso del piede, alluce tibiale anteriore, estensore dell'alluce natica, faccia post. gamba, pianta del piede, bordo lat. tricipite della sura, flessori plantari achilleo natica, faccia post. coscia e gamba perineo perineo perineo coccigea

Nelle radicolopatie prevalgono sempre (o quantomeno sono sempre pi precoci) i deficit sensitivi rispetto a quelli motori perch i muscoli di solito sono innervati da pi radici contemporaneamente. Il sintomo predominante che il paziente riferisce il dolore a distribuzione radicolare. Radicolopatia C2: "cefalea" nucale. Radicolopatia C5: dolore in regione deltoidea, pox deficit abduzione spalla, atrofia deltoide. Radicolopatia C6: dolore bordo laterale dell'arto sup. fino al pollice pox deficit flessione del braccio, atrofia bicipite perdita riflesso bicipitale Radicolopatia C7: dolore arto sup. fino all'indice e al medio pox deficit estensione del braccio, atrofia tricipite perdita riflesso tricipitale Radicolopatia L2 o L3: lombo-cruralgia pox deficit estensione coscia, pox riduzione del riflesso rotuleo Radicolopatia L4: lombo-sciatalgia fino alla parte mediale della gamba pox deficit estensione coscia e riduzione riflesso achilleo pox deficit dorsoflessione del piede Radicolopatia L5: lombo-sciatalgia fino all'alluce pox deficit estensione dell'alluce e dorsiflessione del piede Radicolopatia S1: lombo-sciatalgia fino al bordo laterale della pianta del piede pox deficit di flessione plantare

Radicolopatia C8: dolore bordo mediale dell'arto sup. fino all'anulare e al mignolo Radicolopatia S2: sindrome di Claude-Bernard-Horner lombo-sciatalgia fino alla faccia posteriore della gamba pox atrofia dei muscoli interossei la radicolopatia pi frequente di gran lunga S1, poi L5, poi le altre lombari e le cervicali.

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INNERVAZIONE DEI PRINCIPALI NERVI PERIFERICI DEGLI ARTI:


nervo sovrascapolare (C4-C5) toracico lungo (C4) ascellare (C4-C6) cute innervata / / regione deltoidea muscoli innervati sovraspinato, sottospinato dentato anteriore deltoide bicipite tricipite estensori del carpo estensori delle dita abduzione del pollice supinatori flessore radiale del carpo flessori delle dita pronatori opposizione del pollice bicipitale tricipitale riflessi

muscolocutaneo (C5-C7) lat. braccio e avambraccio radiale (C5-D1) lat. avambraccio, pollice, dorso di indice e medio

mediano (C6-D1)

anteriore dell'avambraccio palmo di indice, medio e anulare

ulnare (C8-D1)

med. dell'avambraccio interossei dorso e palmo di anulare e mignolo flessore ulnare del carpo estensori di anulare e mignolo lat. della coscia adduttori

cutaneo lat. del femore (L2) otturatorio (L3-L4) femorale (L2-L4)

med. coscia, anca, ginocchio

ant. coscia, ginocchio, ileopsoas, pettineo, quadricipite regione mediale della gamba fino al piede tibiale anteriore estensori delle dita e del piede muscoli posteriori della gamba muscoli plantari del piede

sciatico-popliteo esterno regione peroneale (= peroneale) L4-S1 dorso di piede e dita sciatico-popliteo interno regione tibiale (= tibiale) L5-S3 pianta del piede

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nelle mononeuropatie periferiche i deficit sensitivi e motori di solito sono associati, quelli motori sono diciamo pi "vistosi". Lesione del nervo sovrascapolare: deficit extrarotazione spalla Lesione del nervo toracico lungo: scapola "alata" (sporgente) Lesione del nervo ascellare: deficit abduzione spalla disestesie nel territorio di C5 atrofia del deltoide Lesione del nervo muscolocutaneo: deficit flessione braccio perdita riflesso bicipitale atrofia bicipite Lesione del nervo radiale: deficit estensione braccio, polso e dita "mano cadente" con dita semiflesse, avambraccio flesso e in pronazione disestesie nel territorio di C6 e al dorso delle prime tre dita Lesione del nervo mediano: deficit pronazione, deficit flessione polso e dita, deficit opposizione del pollice disestesia alla faccia volare dell'avambraccio e sul palmo della mano e delle dita II-IV Lesione del nervo ulnare: deficit nei movimenti di abduzione e adduzione di tutte le dita (mm. interossei), deficit estensione delle ultime due falangi dell'anulare e del mignolo: "mano ad artiglio" perch il polso esteso e le falangi distali di anulare & mignolo sono in flessione. disestesie alle dita IV e V Lesione del nervo otturatorio: deficit adduzione dell'arto per paralisi dei mm. adduttori disestesie regione mediale della coscia Lesione del nervo femorale: deficit estensione gamba per paralisi del quadricipite disestesie alla coscia e a tutto il territorio di L4 Lesione del nervo cutaneo laterale del femore: disestesie nella regione laterale della coscia. Lesione del nervo sciatico-popliteo esterno: deficit dorsoflessione del piede ---> "piede cadente": andatura steppante disestesie nel territorio di L5 Lesione del nervo sciatico-popliteo interno: Se alta: deficit flessione plantare. Se bassa: deficit movimenti delle dita, disestesie pianta del piede.

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SINDROMI NEUROVASCOLARI
Cio: occlusione di un vaso ----> ictus, ma in base ai sintomi come posso intuire quale vaso coinvolto? Lo si pu dedurre dai territori di distribuzione dei vasi circonferenziali dell'encefalo che formano il poligono di Willis. Ovviamente un ictus pu avvenire con le 3 cause che sappiamo (atero-embolo, cardio-embolo, infarto lacunare) e quindi un'occlusione embolica pu verificarsi a carico del vaso circonferenziale principale o dei suoi vasi perforanti, in questo secondo caso i deficit riguardano solo una parte del territorio di irrorazione.

Circolo Anteriore: ACM: vascolarizza la maggior parte dei lobi F e P e l'area di Wernicke, per un totale del 70% della corteccia cerebrale ------> pox sintomi da ictus nel territorio dell'ACM: emiparesi spastica controlaterale facio-brachio-crurale (ma pi facio e brachio) emianestesia controlaterale facio-brachio-crurale (ma pi facio e brachio) paralisi dei movimenti oculari verso il lato opposto alla lesione (e quindi deviazione occhi verso il lato di lesione) afasia espressiva, sensoriale o mista aprassia acalculia negligenza visiva unilaterale ACA: il suo territorio coinvolto solo nel 5% dei casi di ictus. Vascolarizza la parte inferiore e mediale dei lobi F e P; ------> pox sintomi da ictus nel territorio dell'ACA: emiparesi spastica dell'arto inferiore controlaterale emianestesia dell'arto inferiore controlaterale incontinenza urinaria modificazioni improvvise del comportamento (++ x lesioni bilaterali) carotide interna: l'occlusione della carotide interna pu provocare piccoli infarti nei territori "di confine", quelli meno irrorati. Sostanzialmente sono un sottoinsieme dei sintomi da territorio dell'ACM.

Circolo Posteriore: ACP: vascolarizza il lobo O e parte del lobo T (quella che ha a che fare con la memoria) ------> pox sintomi da ictus nel territorio dell'ACP: emianopsia del campo visivo controlaterale disturbi visuo-spaziali agnosia visiva (prosopoagnosia, agnosia per i colori) disturbi della memoria (++ x lesioni bilaterali o della basilare) Arteria Basilare: d origine alle arterie che vascolarizzano parte del lobo T, il lobo O, il talamo, il mesencefalo, il ponte, il cervelletto ------> sindrome basilare completa: soggetto in coma o sindrome locked-in ------> sindrome della cima della basilare: sonnolenza, disturbi ciclo sonno-veglia paralisi movimenti oculari sul piano verticale disturbi della memoria

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Rami Interpeduncolari: irrorano il mesencefalo ostruzione dei rami interpeduncolari -----> sindromi alterne mesencefaliche: es. sindrome di Weber, sindrome di Benedikt, sindrome di Parinaud Rami Circonferenziali Brevi: irrorano i 2/3 laterali del ponte ostruzione dei rami circonferenziali brevi ---> sindromi pontine laterali: (interessano nuclei + il lemnisco spinale e il simpatico cervicale) Rami Paramediani: irrorano il 1/3 mediale del ponte ostruzione dei rami paramediani -----> sindromi pontine mediali: (interessano nuclei + il fascio c-s + il lemnisco mediale) es. Sindrome di Raymond Sindrome di Millard-Gubler Sindrome 1 e 1/2 Arteria Cerebellare Anteriore, PSCA: irrorano il cervelletto occlusione delle arterie cerebellari ----> infarto cerebellare:
vertigini intense, vomito, nistagmo atassia, adiadocinesia, tremore intenzionale, disartria, dismetria

PICA: irrora la regione dorsolaterale del bulbo ostruzione della PICA ----> sindrome di Wallenberg Arterie Vertebrali: occlusione di entrambe le arterie vertebrali ------> sindrome basilare completa: soggetto in coma o sindrome locked-in

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PARALISI MOTORIE:
paralisi = plegia significa perdita completa della funzione motoria; paresi significa invece perdita parziale della funzione motoria. Tale perdita pu essere pi o meno estesa: a un singolo muscolo, a tutto un arto, a due arti, a quattro arti: Monoplegia = perdita completa della funzione motoria di un arto; monoparesi = perdita parziale della funzione motoria di un arto. Emiplegia = perdita completa della funzione motoria dell'arto superiore e inferiore e (talvolta) dell'emifaccia dello stesso lato. Emiparesi = perdita parziale della funzione motoria dell'arto superiore e inferiore e (talvolta) dell'emifaccia dello stesso lato. Paraplegia = perdita completa della funzione motoria di entrambi gli arti inferiori. Paraparesi = perdita parziale della funzione motoria di entrambi gli arti inferiori. Tetraplegia = perdita completa della funzione motoria di tutti e quattro gli arti. Tetraparesi = perdita parziale della funzione motoria di tutti e quattro gli arti. Un deficit di questo tipo pu essere dovuto a:

lesioni del motoneurone superiore (o del fascio da questi originato) lesioni del motoneurone inferiore (o del nervo da questo originato).

LESIONE DEL MOTONEURONE SUPERIORE ------> Quadro della SPASTICITA'.


La paralisi interessa sempre gruppi muscolari o interi arti, mai singoli muscoli. spasticit = aumento del tono muscolare con fenomeno del coltello a serramanico
(= la resistenza alla mobilizzazione passiva cede improvvisamente: questo distingue la spasticit dalla rigidit).

+++ dei riflessi osteotendinei Babinski + perdita dei riflessi superficiali no atrofia muscolare (o cmq modesta, dovuta solo al disuso) no fascicolazioni no fibrillazioni elettromiografiche [in realt una lesione del motoneurone superiore si manifesta con la comparsa iniziale di flaccidit e assenza dei riflessi osteotendinei, mimando una lesione del motoneurone inferiore, successivamente si instaura il quadro clinico tipico].

LESIONE DEL MOTONEURONE INFERIORE ------> Quadro della FLACCIDITA'.


La paralisi pu interessare anche singoli muscoli, non necessariamente gruppi muscolari. flaccidit = perdita del tono muscolare, cio perdita della resistenza alla mobilizzazione passiva. perdita dei riflessi osteotendinei atrofia muscolare (dopo 3-4 mesi di paralisi x lesioni del m. inf., un muscolo perde il 70-80% della sua massa) fascicolazioni fibrillazioni elettromiografiche riflesso plantare normale o indifferente.

LESIONI EXTRAPIRAMIDALI ------> Quadro della RIGIDITA'.


rigidit = aumento del tono muscolare con fenomeno della ruota dentata
(= la resistenza alla mobilizzazione passiva cede uniformemente: questo distingue la rigidit dalla spasticit).

Lesioni periferiche, di un PLESSO o di un NERVO PERIFERICO:


in questo caso si osservano non solo deficit motori ma anche deficit sensitivi associati.

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Valutazione Neurologica del paziente con alterazioni della coscienza


si compila la Glasgow Coma Scale ---> punteggio da 15 a 3 in base alla risposta oculare, alla risposta verbale e alla risposta motoria prendendo in considerazione gli elementi seguenti:
postura: pz che fa smorfie del viso o che compie rapidi movimenti di evitamento in risposta a stimoli dolorosi ----> segno che i fasci corticospinali sono integri assenza di movimenti spontanei degli arti, inadeguatezza dei movimenti di evitamento in risposta a stimoli dolorosi, arti ipotonici, arto inferiore esteso intraruotato con piede in flessione plantare e Babinski+ -----> segno di emiplegia / paraplegia dovuta nella maggior parte dei casi a lesione emisferica controlaterale alla paralisi, oppure anche a ernia temporale e compressione del peduncolo cerebrale del lato opposto omolaterale alla paralisi anestesia o emianestesia ------> segno di lesione della via spino-talamica o della corteccia sensitiva

Pupille e Reattivit Pupillare: diametro normale delle pupille: 1-5 mm Sappiamo che il diametro della pupilla regolato dal nervo oculomotore, che innerva il muscolo costrittore della pupilla, e dalle fibre ortosimpatiche che invece dilatano la pupilla: perci una lesione che interessa il mesencefalo mi provocher midriasi, mentre una lesione del tronco encefalico mi potr provocare miosi. Il riflesso fotomotore dato da una branca afferente che origina dal nervo ottico e una branca efferente ovviamente data dal nervo oculomotore, perci la perdita del riflesso significa che c' una lesione mesencefalica (o che c' gi miosi e quindi l'ulteriore contrazione si percepisce poco). Nel coma di origine metabolica di solito le pupille sono integre, con le eccezioni del coma da alcuni farmaci come gli oppiacei (-->miosi) e quelli con effetto anticolinergico (-->midriasi). _ diametro pupilla normale + risposta normale del riflesso fotomotore: segno che il mesencefalo incolume, quindi non vi sono lesioni espansive che lo comprimono. _ midriasi monolaterale (> 5 mm) con perdita monolaterale del riflesso fotomotore: indica stiramento o compressione del III nervo cranico da parte di una massa emisferica omolaterale. Poi la midriasi aumenta fino a 6-9 mm, l'occhio devia leggermente all'esterno e anche l'altra pupilla diventa dilatata e non reattiva alla luce. _ miosi pupillare (< 1mm) con reazione appena percettibile del riflesso fotomotore: indica lesioni del tegmento pontino, es. da emorragia pontina; _ sindrome di Bernard-Horner (miosi + ptosi + enoftalmo e ridotta sudorazione facciale) monolaterale: indica presenza di lesioni unilaterali del tronco encefalico / dell'ipotalamo / di aneurisma dissecante della carotide interna. _ miosi serrata "a punta di spillo" e riflesso fotomotore rilevabile solo con una lente di ingrandimento: assunzione di oppiacei (es. overdose di eroina). _ midriasi con pupille dilatate e fisse, reversibile con fisostigmina endovena: assunzione di atropina, di antidepressivi triciclici. Movimenti Oculari: Nel coma lieve di origine metabolica i movimenti oculari spontanei sono conservati. Deviazione laterale di un occhio ----> suggerisce paralisi dell'oculomotore. Deviazione mediale di un occhio ----> suggerisce paralisi dell'abucente. Deviazione coniugata e persistente degli occhi verso un lato: a) verso il lato opposto ad un emisoma paralizzato ------> lesione corticale della corteccia motoria dell'emisfero verso cui deviato lo sguardo b) verso il lato di un emisoma paralizzato -----> lesione pontina monolaterale del fascio corticospinale. Deviazione coniugata degli occhi verso il basso e medialmente ---> suggerisce lesioni ischemiche talamiche o mesencefaliche. Nistagmo di retrazione e di convergenza ---> lesioni del tegmento del mesencefalo Movimenti periodici coniugati di abbassamento ---> lesioni del ponte Nistagmo verticale che batte verso l'alto ----> pox nel coma da anossia o da intossicazioni da farmaci. Abolizione dei movimenti oculari coniugati ----> lesioni del tronco encefalico.

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Riflessi oculo-cefalici: (= riflessi degli occhi di bambola) brusca rotazione o flessione della testa ----> osservare i movimenti degli occhi: risposta normale (in assenza di inibizione corticale): deviazione coniugata degli occhi verso il lato opposto. _ Deviazione coniugata degli occhi verso la direzione opposta al movimento della testa: indica che i "generatori" mesencefalici e pontini sono incolumi e che c' una perdita del controllo da parte della corteccia su questi movimenti: indizio suggestivo di disfunzione corticale diffusa, es. da anossia, coma tossico o metabolico. _ Deviazione asimmetrica di uno solo degli occhi verso la direzione opposta al movimento della testa: indica lesione monolaterale del tronco encefalico: ad esempio una massa emisferica che comprime il mesencefalo impedisce l'adduzione dell'occhio verso il lato della massa. _ Nessun movimento oculare evocato dal movimento della testa: (se il paziente incosciente) indica lesione bilaterale del tronco encefalico oppure intossicazione molto "pesante" da sedativi o da barbiturici che alterino i meccanismi delle reazioni oculocefaliche. Riflessi oculo-vestibolari: irrigazione di un orecchio con 10 mL di acqua ghiacciata ---> osservare i movimenti oculari Risposta normale: lenta deviazione coniugata di sguardo verso il lato irrigato con acqua fredda (o dal lato opposto di quello irrigato con acqua calda) e pochi secondi dopo nistagmo compensatorio con componente rapida verso il lato opposto a quello irrigato con acqua fredda (o verso lo stesso lato di irrigazione dell'acqua calda). Ripetere dieci minuti dopo con l'altro orecchio, poi in sequenza. Il movimento lento di deviazione dovuto al riflesso oculo-vestibolare, mentre la componente rapida del nistagmo l'espressione della "correzione" corticale. _ Perdita della componente rapida (di correzione) del nistagmo e deviazione degli occhi verso il lato irrigato con acqua fredda per 2-3 minuti: indica che i riflessi oculo-vestibolari sono conservati ma che persa la componente di correzione del nistagmo: si osserva nei pazienti in coma "diffuso" corticale. _ Abduzione di un occhio e mancata adduzione dell'altro: indice di lesione del fascicolo longitudinale mediale (quindi lesione monolaterale del t.e.). _ Adduzione di un occhio e mancata abduzione dell'altro: indice di paralisi del nervo abducente (quindi lesione monolaterale del t.e.). _ Completa assenza di movimenti oculari in seguito all'irrigazione di un orecchio: indice di lesione bilaterale del tronco encefalico, oppure intossicazione molto "pesante" da sedativi o da barbiturici che alterino i meccanismi delle reazioni oculocefaliche. Riflesso corneale: branca afferente: oftalmico (trigemino); branca efferente: m. orbicolare (entrambi i nervi faciali). La riduzione o perdita del riflesso corneale indica o lesione emisferica controlaterale o lesione troncoencefalica omolaterale. Risposta motoria / alterazioni posturali: Osservare la postura del paziente e la risposta motoria agli stimoli dolorosi che noi evochiamo (in genere con pressione sopra le palpebre): il paziente pu reagire in modo "appropriato" cercando di allontanare lo stimolo o di ritrarsi, allora significa che le vie motorie sono integre, oppure pu reagire solo flettendo o estendendo gli arti. _ La presenza di rapidi movimenti senza sosta degli arti da entrambi i lati indica che i fasci corticospinali sono integri. Se vi sono movimenti coreici, atetosici o ballistici indice di lesioni a carico dei gangli della base. _ Rigidit Decorticata (arto/i superiore completamente flesso e abdotto, arti inferiori estesi): indica lesione corticale o della capsula interna o del talamo: sostanzialmente una paralisi spastica mono- o bilaterale.

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La ragione per cui nell'uomo la postura decorticata consista in estensione degli arti inferiori e flessione di quelli superiori non chiara; da un punto di vista finalistico bisogna osservare che, essendo un animale bipede, i muscoli flessori degli arti superiori sono per noi antigravitari. E' stato suggerito che la flessione degli arti superiori sia dovuta al nucleo rosso che, in seguito ad una lesione corticale o sottocorticale, si trova "liberato" dal controllo centrale e pu esercitare il suo effetto facilitatorio sui muscoli flessori degli arti superiori. Invece l'estensione degli arti inferiori si spiega con la "liberazione" della formazione reticolare pontina, che alla base anche della postura decerebrata: _ Postura diagonale (= flessione di un arto superiore ed estensione dell'arto inferiore dal lato opposto): indicano lesione sopratentoriale. _ Rigidit Decerebrata (arti completamente estesi, con piede in flessione plantare): indice di lesione omolaterale a livello mesencefalico (di conseguenza questa postura NON dovuta all'interessamento del fascio corticospinale).
Esperimenti di Sherrington sul gatto: si otteneva una postura decerebrata in seguito ad un taglio nella regione intercollicolare (quindi a livello del tetto del mesencefalo, fra i tubercoli quadrigemini superiori e inferiori). Un taglio di questo tipo elimina il controllo effettuato dalla corteccia sulla formazione reticolare, che la struttura che regola i muscoli estensori: la formazione reticolare pontina ha un effetto eccitatorio sui motoneuroni che innervano i muscoli estensori, quella bulbare invece ha un effetto inibitorio; la corteccia in condizioni normali esercita una maggior facilitazione a livello della formazione reticolare bulbare, perci quando i collegamenti con la corteccia vengono meno la formazione reticolare pontina che prende il sopravvento e che quindi produce l'estensione dei quattro arti. Contemporaneamente l'estensione favorita anche dai nuclei vestibolari laterali; un altro fattore che forse importante che un taglio a livello intercollicolare interrompe (oltre al fascio piramidale) anche la via rubro-spinale, che almeno negli animali importante per l'attivazione dei muscoli flessori, che quindi viene meno.

_ Arti superiori rigidamente estesi, arti inferiori che rispondono in flessione: indicano lesione a livello dei nuclei vestibolari, associata alla perdita del riflesso oculo-vestibolare. _ Flaccidit e totale assenza di qualsiasi postura e movimento: lesioni troncoencefaliche al di sotto del piano dei nuclei vestibolari.
Se il "taglio" non a livello mesencefalico ma pi sotto, non ottengo una postura decerebrata in estensione ma ottengo invece la perdita di qualsiasi postura: la flaccidit totale.

La tosse, la deglutizione, il singhiozzo e il respiro spontaneo in genere sono conservati, a parte le forme pi profonde di intossicazione e di coma metabolico. I riflessi tendinei e plantari forniscono scarse indicazioni. Respiro: respiro di Cheyne-Stokes (alternanza regolare di periodi di iperpnea crescente e decrescente con pi brevi periodi di apnea): da lesioni sopratentoriali estese, lesioni cerebrali bilaterali profonde o alterazioni metaboliche. Questo fenomeno attribuito all'isolamento dei centri respiratori del tronco encefalico dal resto del cervello, il che li rende pi sensibili all'anidride carbonica --> stimolo all'iperventilazione. Un coma con respiro di Cheyne-Stokes di solito dovuto a intossicazione, a grave alterazione metabolica oppure comunque a lesioni corticali bilaterali (esempio ematomi subdurali estesi a entrambi gli emisferi); il pericolo imminente solo se questo tipo di respiro lascia il posto ad altri tipi patologici. iperventilazione neurogena centrale (aumento persistente di frequenza e profondit del respiro --> alcalosi): da lesioni del mesencefalo o del tegmento pontino, oppure da linfoma del diencefalo. Si pensa sia dovuta a a liberazione dei meccanismi riflessi preposti al controllo respiratorio nella parte inferiore del mesencefalo. respiro apneustico (inspirazione piena e poi pausa di 2-3 s prima di espirare): lesioni della parte inferiore del ponte, in genere da occlusione della basilare. respiro di Biot (respiro caotico, ogni atto varia per frequenza e profondit) detto anche respiro atassico: lesioni della parte dorso-mediale del bulbo: il respiro di Biot evolve in rantoli respiratori di agonia e infine in un'apnea. evoluzione: Cheyne-Stokes iperventilazione neurogena centrale Biot: si pu osservare nelle lesioni sopratentoriali che provocano erniazione del lobo temporale. rapido arresto della respirazione: dovuto a lesioni della fossa posteriore che evolvano rapidamente. Segni di ipertensione endocranica: rigidit alla flessione nucale, vomito ricorrente, anamnesi + per cefalea prima dell'insorgenza del coma, ipertensione arteriosa marcata, emorragie retiniche, edema della papilla.

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MORTE CEREBRALE
= cessazione irreversibile di tutte le attivit cerebrali; un quadro clinico caratterizzato da assenza dei riflessi del tronco encefalico e di respirazione spontanea in un paziente privo di coscienza per una lesione cerebrale nota, in assenza di ipotermia, farmaci ed alterazioni metaboliche in grado di contribuire significativamente al quadro clinico. Diagnosi differenziale con lesione reversibile sindrome locked-in (da sindrome basilare completa,

mielinolisi pontina centrale, Guillain-Barr).

Legge n. 578 del 29/12/1993: Art. 1 Definizione di Morte la morte si identifica con la cessazione di tutte le funzioni del cervello (incluso il tronco encefalico) Art. 2 Accertamento di Morte 1- La morte per arresto cardiaco si intende avvenuta quando la respirazione e la circolazione sono cessate per un intervallo di tempo tale da comportare la perdita irreversibile di tutte le funzioni dell'encefalo... 2- La morte nei soggetti affetti da lesioni encefaliche e sottoposti a misure rianimatorie si intende avvenuta quando si verifica la cessazione irreversibile di tutte le funzioni dell'encefalo... DMS n.582 del 22/08/1994, art. 2 comma 1: Condizioni che inducono all'accertamento della morte nei soggetti affetti da lesioni encefaliche a sottoposti a misure rianimatorie: stato di incoscienza assenza di riflessi del tronco e di respiro spontaneo silenzio elettrico cerebrale (EEG piatto) art. 2 comma 2: Esecuzione di ulteriori indagini complementari atte ad evidenziare l'esistenza di flusso ematico cerebrale: bambini di et inferiore a un anno presenza di fattori concomitanti di grado tale da interferire sul quadro clinico complessivo: farmaci depressori del SNC ipotermia alterazioni endocrino-metaboliche ipotensione sistemica situazioni che non consentono una diagnosi eziopatogenetica certa o non permettono l'esecuzione dell'EEG o dei riflessi del tronco. In queste situazioni, dopo aver constatato l'incoscienza, l'assenza dei riflessi del tronco e di respiro spontaneo ed il silenzio EEG, per pronunciarsi sulla morte bisogna ancora eseguire un ecoDoppler. art. 4: Periodo di osservazione: 1. la durata di osservazione per l'accertamento della morte deve essere non inferiore a a) 6 hh per adulti e bambini di et > 5 anni b) 12 hh per bambini di et 1-5 anni c) 24 hh per bambini di et <1 anno 2. In tutti i casi di danno cerebrale anossico il periodo di osservazione non pu iniziare prima di 24 ore dal momento dell'insulto anossico. 3. La simultaneit delle condizioni di morte cerebrale deve essere rilevata almeno tre volte. vedi quali sono i riflessi del tronco encefalico che si devono testare: il riflesso fotomotore (eff. III) il riflesso corneale (aff. V, eff. VII) il riflesso oculocefalico (aff. VIII, eff. III IV VI) lo stimolo algico nel territorio del trigemino (aff. V) il riflesso oculovestibolare (aff. VIII, eff. III IV VI), il riflesso faringeo (aff. IX) il riflesso carenale (aff. ed eff. X) e poi l'apnea test e l'EEG. Invece i movimenti riflessi del midollo spinale sono comunemente presenti (40% dei casi) in pazienti che soddisfano i criteri di morte cerebrale e non sono un criterio di esclusione. Un paziente morto pu avere riflessi spinali, i pi comuni sono spasmi flessori delle dita delle mani o dei piedi, riflesso pronatore-supinatore etc.

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