UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA

FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA

DIPARTIMENTO DI ANATOMIA UMANA, FARMACOLOGIA E SCIENZE MEDICO-FORENSI

SEZIONE DI FARMACOLOGIA

MECCANISMI MOLECOLARI E IMPORTANZA

NELLA PRATICA CLINICA

DELLE PRINCIPALI INTERAZIONI TRA FITOTERAPICI

E FARMACI TRADIZIONALI

Relatore: Chiar. Prof.

GABRIELLA CORUZZI

Laureando

RICCARDO BOERI

ANNO ACCADEMICO 2007-2008

Indice
Generalità .........................................................................................................................6
I. Definizione di Fitoterapici ........................................................................................6
II. Cenni storici...........................................................................................................10
III. Diffusione dell’uso dei Fitoterapici......................................................................12
IV. Posizione dei medici di medicina generale ed ospedalieri....................................14
Metodiche di preparazione dei fitoterapici.....................................................................16
Evidenze di efficacia della fitoterapia............................................................................20
I. Effetto placebo.........................................................................................................23
Tossicità .........................................................................................................................27
I. Cenni di tossicologia...............................................................................................27
I.a) Attivazione metabolica....................................................................................29
I.b) Cancerogenesi chimica....................................................................................29
II. Tossicità delle piante..............................................................................................30
II.a) Tossicità intrinseca.........................................................................................32
II.b) Adulterazioni..................................................................................................36
II.c) Contaminanti..................................................................................................37
Interazioni fra fitoterapici e farmaci tradizionali............................................................39
I. Tipi di interazione .................................................................................................40
II. Fattori che favoriscono l’interazione......................................................................41
III. Meccanismi di interazione..................................................................................43
IV. Farmacocinetica....................................................................................................44
IV.a) Metabolismo dei farmaci...............................................................................47
IV.b) Glicoproteina P..............................................................................................54
V. Farmacodinamica...................................................................................................58
VI. Interazioni tra piante medicinali e farmaci...........................................................59
Farmacovigilanza e fitovigilanza....................................................................................64
I. Reazioni avverse......................................................................................................65
II. Identificazione di una ADR....................................................................................67
III. Normativa italiana sulla farmacovigilanza...........................................................68
IV. Progetti regionali di fitovigilanza..........................................................................69
V. Differenze fra il processo di commercializzazione di un medicinale e di un
preparato a base di piante medicinali..........................................................................70
V.a) Medicinale......................................................................................................70

1
 V.b) Prodotto a base di piante medicinali...............................................................71
Parte monografica............................................................................................................73
I. Hypericum perforatum L. (Iperico o erba di S. Giovanni)......................................74
I.a) Caratteristiche botaniche.................................................................................74
I.b) Principi attivi...................................................................................................74
I.c) Usi ed evidenze di efficacia.............................................................................75
Attività antidepressiva......................................................................................75
Attività antimicrobica e antivirale....................................................................77
Fototossicità......................................................................................................77
I.d) Farmacocinetica clinica...................................................................................77
I.e) Effetti indesiderati............................................................................................78
I.f) Posologia..........................................................................................................78
I.g) Interazioni farmacocinetiche...........................................................................78
I.h) Interazioni farmacodinamiche.........................................................................83
II. Citrus X paradisi Macfad. (Pompelmo).................................................................85
II.a) Caratteristiche botaniche................................................................................85
II.b) Principi attivi..................................................................................................85
II.c) Usi ed evidenze di efficacia............................................................................86
II.d) Farmacocinetica clinica..................................................................................87
II.e) Interazioni farmacocinetiche..........................................................................87
III. Allium sativum L. (Aglio).....................................................................................94
III.a) Caratteristiche botaniche...............................................................................94
III.b) Principi attivi.................................................................................................94
III.c) Usi ed evidenze di efficacia..........................................................................96
Attività sui lipidi circolanti...............................................................................96
Attività sulla pressione sanguigna....................................................................97
Attività profibrinolitica.....................................................................................97
Attività antiaggregante piastrinica....................................................................98
Attività ipoglicemizzante..................................................................................98
III.d) Effetti indesiderati.........................................................................................99
III.e) Posologia.......................................................................................................99
III.f) Interazioni farmacocinetiche.........................................................................99
III.g) Interazioni farmacodinamiche....................................................................100
IV. Ginkgo biloba L. (Ginkgo)..................................................................................101

2
 IV.a) Caratteristiche botaniche.............................................................................101
IV.b) Principi attivi...............................................................................................101
IV.c) Usi ed evidenze di efficacia.........................................................................102
Azione sul sangue e sui vasi sanguigni...........................................................102
Azione come antiossidante.............................................................................104
Azione sul SNC..............................................................................................104
IV.d) Effetti indesiderati.......................................................................................105
IV.e) Posologia.....................................................................................................106
IV.f) Interazioni farmacocinetiche........................................................................106
IV.g) Interazioni farmacodinamiche.....................................................................106
V. Panax ginseng C. Meyer (Ginseng).....................................................................108
V.a) Caratteristiche botaniche..............................................................................108
V.b) Principi attivi................................................................................................108
V.c) Usi ed evidenze di efficacia..........................................................................108
Effetti adattogeni............................................................................................109
Effetti antiossidanti.........................................................................................110
Altri effetti......................................................................................................110
V.d) Effetti indesiderati........................................................................................110
V.e) Posologia.......................................................................................................111
V.f) Interazioni farmacocinetiche.........................................................................111
V.g) Interazioni farmacodinamiche......................................................................111
VI. Echinacea............................................................................................................111
VI.a) Caratteristiche botaniche.............................................................................111
VI.b) Principi attivi...............................................................................................112
VI.c) Usi ed evidenze di efficacia........................................................................112
Attività immunostimolante.............................................................................112
Attività antivirale............................................................................................113
VI.d) Effetti indesiderati.......................................................................................114
VI.e) Posologia.....................................................................................................114
VI.f) Interazioni farmacocinetiche.......................................................................114
VI.g) Interazioni farmacodinamiche....................................................................115
Interazioni fra erbe e farmaci: l'esempio del warfarin..................................................116
I. Meccanismo d'azione.............................................................................................116
II. Farmacocinetica....................................................................................................118

3
 II.a) Interazioni farmacocinetiche........................................................................119
II.b) Interazioni farmacodinamiche......................................................................121
Conclusioni...................................................................................................................124

4
 Generalità

Fitoterapia dovrebbe indicare la pratica di curare le malattie utilizzando i

fitoterapici. Pur essendo spesso considerata una forma di medicina non convenzionale,

costituisce invece una branca della farmacologia che studia le caratteristiche

farmacologiche del fitocomplesso, cioè di tutte le sostanze attive contenute nella

preparazione di una pianta, e valuta l’efficacia in determinate condizioni patologiche di

estratti standardizzati per garantirne la composizione [1]. Fa quindi parte a pieno titolo

della medicina scientifica, anche se purtroppo le evidenze di efficacia e tossicità sono

disponibili solo per un ristretto numero di piante medicinali, a fronte di una quantità

sempre crescente di prodotti immessi in commercio. E' raramente inserita nei

programmi dei Corsi Universitari delle Facoltà di Medicina e Chirurgia, quindi la sua

conoscenza non rientra nel bagaglio culturale della maggior parte dei Medici italiani. E'

però utilizzata da milioni di persone che spesso seguono anche terapie farmacologiche

“tradizionali”, che possono interagire negativamente con le erbe medicinali.

I. Definizione di Fitoterapici

A rigore di definizioni la fitoterapia dovrebbe indicare la pratica di curare le

malattie utilizzando i fitoterapici. Si tratta quindi di una branca della farmacologia che

studia le caratteristiche farmacologiche del fitocomplesso, cioè di tutte le sostanze attive

contenute nella preparazione di una pianta, e valuta l’efficacia in determinate condizioni

patologiche di estratti standardizzati per garantirne la composizione [1].

La definizione di fitoterapici adottata dallo Stato Italiano (recependo la Direttiva

Europea 2001/83/CE) è [2]:

“ogni medicinale che contiene esclusivamente come sostanze attive una o

5
 più sostanze vegetali o una o più preparazioni vegetali, oppure una o più

sostanze vegetali in associazione ad una o più preparazioni vegetali;”

La stessa fonte definisce anche medicinale:

“ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà

curative o profilattiche delle malattie umane;”

“ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata

sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o

modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica,

immunologica o metabolica[...];” [3].

I preparati vegetali che rientrano in questa definizione sono considerate alla

stregua dei farmaci di sintesi, con gli stessi requisiti di sicurezza, di dimostrazione

dell’efficacia e di eventuale necessità della prescrizione medica. Secondo l’OMS i

fitoterapici sono farmaci a tutti gli effetti in cui il principio attivo è ricavato da una

pianta e dovrebbero essere sottoposti a tutti i vincoli e controlli che gravano sui farmaci

di sintesi chimica [4].

La stessa direttiva europea introduce una nuova categoria di medicinali di origine

vegetale, quelli “tradizionali”. Questa categoria di fitoterapici è per molti versi simile a

quella dei farmaci “OTC”, ovvero quei medicinali che vengono venduti nelle farmacie

senza obbligo di ricetta medica e su consiglio del farmacista o in base a messaggi

pubblicitari [5] e non va confusa con “rimedi tradizionali” popolari, ai quali la

denominazione può far pensare. La differenza sostanziale rispetto ai medicinali veri e

propri è che non sono richieste dimostrazioni di efficacia ma solo di sicurezza, oltre a

prove di un uso tradizionale da almeno 30 anni. Questi medicinali possono essere

utilizzati solo per bocca, per uso esterno o inalatorio in dosi e posologia fisse, per la

6
terapia di malattie lievi e facilmente riconoscibili che non richiedono normalmente

l’intervento del medico. Devono recare l’indicazione di recarsi dal medico qualora i

sintomi persistano durante il trattamento o insorgano effetti indesiderati non previsti dal

foglietto illustrativo e possono essere venduti solo in farmacia [6][7].

Entrambe queste categorie di medicinali sono caratterizzate dalla presenza di una

precisa “indicazione terapeutica”, ovvero riportano le condizioni nelle quali il loro

utilizzo dimostrato di avere una efficacia. La mancanza di questa indicazione su di un

prodotto derivato da vegetali ne esclude la classificazione come “fitoterapico” o

medicinale di origine vegetale, inserendolo invece nella categoria dei “prodotti

erboristici salutari” [8]. Questi prodotti mancano dell’indicazione terapeutica

specifica, e devono vantare solo una generica azione benefica e salutare sull’organismo.

Possono però essere costituiti dalle stesse piante che vengono utilizzate nei fitoterapici e

con i medesimi dosaggi. Da questa ambiguità della legge nasce la possibilità

dell’industria di vendere prodotti costituiti da piante con un’azione terapeutica nota

fuori dal controllo dello Stato e senza gli obblighi relativi alla commercializzazione dei

farmaci (quindi con costi molto più bassi).

Un’ultima categoria di prodotti in cui possono trovarsi preparazioni vegetali è

quella degli integratori o complementi alimentari. Questi sono definiti come [9]:

“prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che

costituiscono una fonte concentrata di nutrienti o sostanze ad effetto

fisiologico, sia mono che pluricomposti.”

In realtà molti prodotti a base di piante sono classificati come integratori

alimentari pur non rispettando questa normativa in quanto contengono principi attivi che

non sono normalmente presenti negli alimenti e di cui l’organismo umano non ha un

fabbisogno documentato [10].

7
 Una categoria non considerata dalla legge ma molto utilizzata soprattutto dagli

sportivi agonisti e dilettanti è quella dei cosiddetti “nutraceutici” che sono sostanze

naturalmente presenti negli alimenti che a certi dosaggi (in genere molto più elevati di

quelli presenti nei cibi) manifestano degli effetti farmacologici (ovvero sono in grado di

modificare le funzioni biologiche di cellule e organi). Queste sostanze vengono

generalmente estratte e purificate per essere assunte come tali, ma possono anche essere

aggiunte a cibi (cibi funzionali) [11].

La regolamentazione di questo settore della terapia è evidentemente complessa.

Le diverse categorie e le possibilità lasciate dalle definizioni vaghe della legge

consentono ai produttori di vendere presso comuni esercizi pubblici o supermercati

preparazioni a base di erbe con contenuto di principi attivi, senza essere sottoposti a

tutta la regolamentazione sulla sicurezza e l’efficacia a cui devono sottostare i farmaci

registrati. La classificazione dei prodotti è quindi lasciata al produttore con indicazioni

spesso intercambiabili [10].

Da un punto di vista farmacologico, invece, i prodotti a base di piante si possono

classificare in 3 gruppi [10]:

● farmaci di origine vegetale, con efficacia dimostrata e precisi dati

farmacocinetici e farmacodinamici dei principi attivi;

● fitoterapici, con efficacia dimostrata e possibilità di standardizzazione

degli estratti in base a markers farmacologici;

● preparati di impiego tradizionale (da non confondere con i medicinali

vegetali tradizionali definiti sopra) senza evidenze di efficacia ma con una lunga

tradizione di uso in patologie lievi che ne garantisce anche la sicurezza.

Solo le ultime due categorie sono studiate dalla fitoterapia. I farmaci di origine

vegetale rientrano nell'ambito della farmacologia classica.

8
Tabella 1: Esempi di farmaci di origine vegetale
Farmaco Pianta di origine
Atropina Belladonna (Atropa belladonna L.)
Morfina, codeina Papavero da oppio (Papaver somniferum L.)
Colchicina Colchico autunnale (Colchicum autumnale L.)
Digossina Digitale (Digitalis purpurea L.)
Efedrina Efedra (Ephedra sinica Stapf)
Reserpina Rauwolfia (Rauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz)
Acido salicilico Salice (Salix spp. L.)
Scopolamina Stramonio (Datura stramonium L.)
Tassolo Tasso (Taxus brevifolia Nutt.)
Vincristina Pervinca del Madagascar (Catharanthus roseus (L.) G.Don)

Purtroppo i dati affidabili sull’efficacia e la sicurezza relativi alla maggior parte

delle piante utilizzate tradizionalmente sono scarsi, se non inesistenti. Come per i

farmaci di sintesi l’efficacia deve essere dimostrata mediante trial clinici controllati in

doppio cieco e contro placebo o contro un altro farmaco attivo [12].

A fianco della fitoterapia scientifica esistono altri due modalità di uso delle piante:

una basata sull’uso tradizionale (che potremmo definire “erboristeria”) e una nata

recentemente dall’entusiasmo per i rimedi “naturali”, supportata da ingenti interessi

commerciali e da una grande attività mediatica. In quest’ultimo caso il paziente si

autoprescrive i rimedi in base alle proprie conoscenze (spesso derivanti da annunci

pubblicitari), venendo a mancare completamente il rapporto con un “terapeuta” esperto

[1].

II. Cenni storici

L’uso di piante medicinali per alleviare le sofferenze dei malati risale a periodi

preistorici. Tutte le civiltà del passato hanno usato rimedi vegetali a fini terapeutici,

descrivendoli in specifici trattati medici. Alcune di questi usi sono giunti fino a noi: la

9
Medicina Tradizionale Cinese deriva da un continuum dottrinale che risale a migliaia di

anni prima di Cristo e che vede nelle piante un importante mezzo terapeutico (sistema

Wu-Hsing). Lo stesso può dirsi dell’Ayurveda, dell’Unani e del Siddha, le principali

medicine tradizionali indiane [13]. In Occidente, invece, la medicina Ippocratica si è

evoluta nella moderna medicina scientifica che utilizza comunemente derivati di sintesi

dei principi attivi vegetali. La disponibilità dei farmaci di sintesi ha infatti inizialmente

eliminato la necessità di utilizzare le piante medicinali. Si potevano infatti utilizzare i

principi attivi ottenuti per sintesi a costi inferiori, in quantità definite e costanti e

formulazioni prontamente disponibili. La possibilità di utilizzare farmaci con

indicazioni terapeutiche e posologia definite ha rapidamente rimpiazzato la necessità di

prescrizioni galeniche magistrali da parte dei medici.

Verso la fine del XX secolo, però, l’opinione pubblica ha cominciato a temere

effetti indesiderati dei farmaci convenzionali (sempre più frequenti a causa della

disponibilità di farmaci senza obbligo di prescrizione e dell'abitudine di prescrivere

politerapie gravate da possibili interazioni tra i vari farmaci). L'uso delle piante, che era

rimasto nelle tradizioni popolari è quindi tornato alla ribalta nell'ambbito delle Medicine

non Concenzionali. L’utilizzo di di questi prodotti è invece visto da molti pazienti come

una pratica naturale, priva di effetti indesiderati ed efficace [14] [15]. Proprio la paura

degli effetti indesiderati e tossici dei farmaci “chimici” porta molte persone a rivolgersi

alle Medicine Non Convenzionali [16]. Per molte persone nel mondo, inoltre, l’uso

delle piante è una necessità: secondo una stima dell’OMS [17] circa l’80% della

popolazione mondiale dipende da preparati tradizionali a base di erbe per i suoi bisogni

primari di salute.

L’uso tradizionale delle erbe è ancora diffuso nelle nostre zone rurali. Uno studio

di carattere etnobotanico [18] condotto su un campione di 51 persone (di età compresa

10
fra 45 e 97 anni) dell’Appennino bolognese ha rivelato che le piante utilizzate

appartenevano a 102 specie diverse. Gli usi più comuni, oltre a quello alimentare, sono

quello depurativo, come rimedi per affezioni cutanee o per malattie degli animali

domestici. Le preparazioni più utilizzate sono l’infuso, il decotto e il macerato. Le

piante che sono state più citate sono la camomilla (citata come Matricaria chamomilla

L. oggi più correttamente denominata Matricaria recutita L.), l’olivo (Olea europaea

L.) e varie specie di menta (Mentha spp.). Le conoscenze di base sugli usi e il

riconoscimento in natura di queste piante sono risultate abbastanza diffuse, in

particolare fra le persone anziane. I guaritori locali (chiamati “sampiri”) utilizzano

ampiamente le erbe nella loro attività.

In questo tipo di ambiente nasce la fitoterapia occidentale, che cerca di studiare

piante e rimedi con indicazioni tradizionali. Purtroppo vi è un aspetto commerciale

insito nella mentalità consumistica che porta a vendere prodotti erboristici anche in

assenza di adeguate conoscenze riguardanti gli effetti dannosi e il rapporto

rischio/beneficio [13].

E’ quindi possibile distinguere un uso scientifico delle piante sulla base delle

evidenze raccolte ed un uso tradizionale sulla base di indicazioni empiriche. La

fitoterapia dovrebbe contemplare l’uso razionale dei rimedi sulla base di principi

farmacologici e sperimentali. L’uso tradizionale dovrebbe essere indagato

accuratamente.

III. Diffusione dell’uso dei Fitoterapici

L’uso della maggior parte dei prodotti a base di erbe (esiste un uso tradizionale di

almeno 9200 erbe [17]), non è basato su evidenze, ma solo su dati empirici, tradizionali

o legati a particolari scuole di pensiero. Negli Stati Uniti il 21% degli adulti che fanno

11
uso di farmaci utilizza anche supplementi dietetici non vitaminici (fra cui rientrano sia

derivati di piante medicinali sia alcune sostanze non vegetali come l'olio di pesce). I

prodotti più utilizzati sono risultati l'echinacea, il ginseng, il ginkgo e l'aglio [19]. E'

importante notare che in questo studio il 69% degli utilizzatori di questi prodotti non

informava il medico curante dell'assuzione.

I dati relativi all’uso della fitoterapia in Italia possono essere ricavati da uno

studio dell’ISTAT facente parte dell’indagine “Condizioni di salute e ricorso ai servizi

sanitari” [14] relativo all’anno 2005. Fra le terapie non convenzionali studiate troviamo

infatti anche la fitoterapia, intesa qui nel senso più ampio di utilizzo delle piante per la

cura di patologie. Nel 2005 il 3,7% della popolazione riferisce di essere ricorso alla

fitoterapia nei 3 anni precedenti. Questo dato è in calo rispetto al 4,8% di uno studio

equivalente riferito all'anno 2000 [16] che era del 4,8%. Un calo analogo è riportato per

tutte le terapie non convenzionali considerate nello studio, mentre sembra stabile l’uso

di queste terapie nei bambini sotto i 14 anni (il 9,6% dei quali ha subito dei trattamenti

non convenzionali).

Uno studio sull’utilizzo di “preparati di medicina non convenzionale” è stato

eseguito dall’AUSL di Piacenza presso i suoi 3 presidi ospedalieri come iniziativa

nell’ambito dell’Osservatorio per le Medicine Non Convenzionali dell’Emilia Romagna

[15]. Questo studio riguarda esclusivamente i “preparati”, ovvero prodotti somministrati

ai pazienti in genere per os o per via topica. I risultati, non ancora pubblicati, non

concordano con lo studio svolto dall'ISTAT; riportano infatti di aver assunto o di

assumere correntemente questi preparati il 41,6% degli intervistati (pazienti afferenti al

pronto soccorso con codice bianco o verde e degenti in un day-hospital chirurgico in

attesa di intervento). La differenza è notevolissima e può essere fatta risalire almeno in

parte alla mancata definizione nel questionario di un limite di tempo per l’assunzione

12
pregressa mentre nello studio ISTAT era un periodo di 3 anni antecedente all'intervista.

Inoltre sembrano poco probabili fenomeni di selezione nel campione di Piacenza, visto

che quasi tutti i pazienti intervistati hanno accettato di rispondere e i dati provenivano

da 3 presidi provinciali. Dall'intervista è emerso che i preparati utilizzati sono per la

maggior parte (66,3%) a base d’erbe (classificati nello studio in diverse categorie per

facilitarne la corretta collocazione da parte degli utilizzatori) e contengono dosi

ponderali di principi attivi vegetali. Per il resto si tratta di prodotti omeopatici o Fiori di

Bach, che si possono quindi ritenere privi di principi farmacologicamente attivi oltre gli

eccipienti (lattosio, saccarosio, alcol, brandy). I disturbi che vengono più

frequentemente trattati con questi preparati sono principalmente a carico dell’apparato

digerente, dell’umore e del sonno. Un aspetto sicuramente da sottolineare ai fini del

rischio per il paziente è che questi trattamenti sono molto spesso consigliati da amici o

parenti, da mezzi di informazione o scelti autonomamente dal paziente. Il consiglio del

medico è richiesto solo dall’8,2%, quello del farmacista dal 9,7%. Più frequente è

l’intervento dell’erborista che consiglia i preparati nel 22,4% dei casi. E’ chiaro il

rischio a cui va incontro il paziente trattandosi di trattamenti selezionati senza una

specifica diagnosi e senza il controllo medico. Particolarmente importante è il rischio di

interazioni fra i preparati autoprescritti e una terapia farmacologica già in corso; Il 29%

degli assuntori di questi preparati infatti seguono contemporaneamente una terapia

farmacologica convenzionale [15].

IV. Posizione dei medici di medicina generale ed ospedalieri

Il medico di medicina generale è la figura che più di tutte sviluppa un rapporto

continuativo con un paziente, lo accompagna lungo tutti i percorsi diagnostici e

terapeutici che deve affrontare nella vita, coordinando spesso l’attività degli specialisti.

13
Visto l’interesse dei pazienti verso le medicine non convenzionali è lecito chiedersi

quale sia la posizione dei “medici di famiglia” nei confronti di quest’ultime. In un

recente studio svolto in Toscana [20] si è somministrato un questionario ad un campione

dei medici di medicina generale della regione, raccogliendo i dati sulla conoscenza e

sulla pratica delle MNC, fra cui la fitoterapia. E' da notare che in Toscana è presente

presso la ASL 11 di Empoli il “Centro Clinico Medicina Naturale” con specifiche

competenze in Fitoterapia accessibili attraverso il Servizio Sanitario Nazionale). La

fitoterapia viene consigliata dai medici di famiglia al 23,4% degli intervistati (mentre è

praticata solo dal 5,3%). Un dato interessante è quello relativo alle patologie per le quali

la fitoterapia viene consigliata: un uso maggiore è riservato alle malattie croniche, in

condizioni di disagio psicologico o per migliorare la qualità della vita. Interessante il

dato che fra tutti i medici che praticano la fitoterapia meno del 20% abbia seguito un

corso specifico.

Nel citato studio della AUSL di Piacenza [15] sono stati intervistati anche 65 medici

ospedalieri. Di questi solo il 25% include nell’anamnesi farmacologica i preparati

MNC. Nessuno degli intervistati ritiene che si possano avere effetti indesiderati gravi

con queste sostanze. Meno del 25% è a conoscenza del programma di Fitovigilanza

(vedi il capitolo Farmacovigilanza) dell’Istituto Superiore di Sanità e della possibilità di

segnalare le reazioni avverse ai fitoterapici mediante compilazione dell’apposita scheda.

14
 Metodiche di preparazione dei fitoterapici

La “sostanza vegetale” da cui si parte per ottenere il fitoterapico è detta droga.

Essa è costituita dalla parte del vegetale che contiene i composti ritenuti attivi ai fini

dell’azione terapeutica [21] [22]. Il contenuto in sostanze attive varia in base a numerosi

fattori, in parte controllabili (per esempio il momento della raccolta che dovrebbe essere

effettuato al tempo balsamico), in parte incontrollabili (come ad esempio la

composizione del terreno, le condizioni climatiche, variabili relative alla specie della

pianta, ecc.). Questo rende non prevedibile con precisione il contenuto in principi attivi

del fitoterapico. Le piante sintetizzano queste sostanze attive mediante diverse vie

metaboliche (vedi Figura 1) che fanno parte del “metabolismo secondario”, usando

come base sostanze semplici come carboidrati, aminoacidi, lipidi. Le vie biosintetiche

sono ancora solo approssimativamente note. Si ritiene però che tutte queste sostanze

abbiano un ruolo fisiologico per la pianta [22].

15
 CO2+H2O

Luce solare

Antrachinoni
Carboidrati
Tannini

Acetato Acido scikimico

Acilpolimalonato Nitrati

Lipidi Flavonoidi
Antrachinoni Aminoacidi aromatici

Fenilpropani
Acido mevalonico Terpeni

Steroidi Alcaloidi

Nitrati

Aminoacidi

Proteine, peptidi, glicosidi cianogenetici

Figura 1: Le principali famiglie di principi attivi. Modificata da [22]

Una volta raccolta, la droga viene sottoposta a svariati procedimenti per ottenere

una preparazione ricca delle sostanze cercate in forma assorbibile dall’organismo.

Queste metodiche di estrazione possono essere rivolte alle sostanze idrosolubili o

liposolubili. I principali preparati descritti dalla Farmacopea Ufficiale sono [8] [22]:

• Polveri: ottenute per frantumazione della droga;

• Infuso e decotto (preparazioni estemporanee effettuate direttamente dal

paziente): estrazione dalla droga mediante acqua bollente o bollitura prolungata;

16
 la quantità di droga rispetto al solvente (acqua) varia da 1:10 a 1:100 (per i

decotti generalmente 5:100);

• Tisane: estratti mediante acqua più diluiti rispetto ad infusi e decotti (in

genere 1:100); vengono preparate al momento dell'uso, in genere per via orale;

• Tintura: estrazione mediante alcol in titolo appropriato;

• Estratto fluido: le sostanze estratte con alcol vengono riportate per

evaporazione del solvente al volume originario della droga;

• Estratto molle o secco: come sopra ma con evaporazione più spinta del

solvente fino ad ottenere un residuo secco del 95% negli estratti secchi.

Preparati particolari sono gli oli essenziali (estratti dalla pianta fresca mediante

una corrente di vapore) e i succhi vegetali (ottenuti per spremitura della pianta fresca).

Da distinguere dai precedenti sono le Tinture madri (T.M. o ∅) e i Macerati

Glicerici (M.G.). Le Tinture Madri sono chiamate così in quanto rappresentano la base

per la preparazione dei rimedi omeopatici diluiti e dinamizzati. Sono ottenute da piante

selvatiche fresche, fatte macerare secondo uno dei due procedimenti stabiliti dalla F.U.

francesce o da quella tedesca. Essendo facilmente reperibili in commercio vengono

spesso preferite agli altri preparati. I Macerati Glicerici sono derivati da gemme,

germogli, radichette e altre parti giovani delle piante (tessuti meristematici), lasciate

macerare in una soluzione contentente glicerina che viene successivamente diluita 1:10

(1 DH, decimale hahnemanniama, da Samuel Hahnemann, n. 1755 m. 1843, considerato

il fondatore dell’Omeopatia) e dinamizzata (processo proprio dell'omeopatia per cui il

contenitore con la soluzione viene percosso 100 volte, per modificare in maniera non

chiara lo stato energetico del contenuto). Vengono utilizzati nell’ambito della

gemmoterapia, metodica terapeutica introdotta dal medico belga Pol Henry (n.1918 m.

17
1988) [23].

Il tipo di processazione a cui è sottoposta la droga è chiaramente molto importante

ai fini della composizione del preparato ottenuto. Diverse preparazioni possono avere

effetti anche totalmente diversi sull’organismo. Anche la quantità di principio attivo

varia con le diverse preparazioni: tendenzialmente le tisane e gli infusi hanno la quantità

minore di principio attivo, gli estratti solidi quella maggiore [8].

18
 Evidenze di efficacia della fitoterapia

Come indicato nel paragrafo “Cenni storici”, a pagina 10, le indicazioni

tradizionali per i fitoterapici sono moltissime, praticamente coprono tutta la patologia

umana e veterinaria. A queste indicazioni si sono via via aggiunte (o sostituite) quelle

dettate dal mercato e dalla moda. La valutazione razionale e scientifica delle

affermazioni di singoli studiosi o delle esperienze aneddotiche o derivanti dalla

tradizione è necessaria per poter utilizzare questi medicinali nel modo corretto e con

sufficiente sicurezza.

La pianificazione degli studi deve tenere in considerazione alcune caratteristiche

particolari dei fitoterapici [24]:

● l'effetto del fitocomplesso non si può sempre far risalire all'effetto di uno o

più principi attivi, ma spesso deriva dalla combinazione degli effetti di una

moltitudine di sostanze contenute nel preparato;

● per questo motivo estratti differenti con uguali tenori di un certo principio

attivo possono avere effetti diversi;

Queste problematiche di ordine farmacodinamico devono essere approfondite in

appropriati sistemi biologici che consentano di costruire una base teorica solida per i

successivi studi clinici. E' quindi necessario valutare gli effetti di differenti tipi di

preparati della stessa pianta, e se possibile identificare il principio attivo più interessante

per l'effetto cercato. Bisogna ribadire che l'uso dei principi attivi purificati o ottenuti per

sintesi non rientra nella fitoterapia ma nella farmacoterapia. I preparati utilizzati in

fitoterapia contengono sempre una varietà di sostanze estratte dalla droga.

Dopo aver portato a termine gli indispensabili studi preliminari di tossicologia e

19
farmacocinetica (vedi paragrafo “Differenze fra il processo di commercializzazione di

un medicinale e di un preparato a base di piante medicinali” a pagina 70) devono quindi

essere effettuati adeguati studi clinici confrontando il preparato vegetale con un farmaco

attivo o con un placebo, nel caso non esistono farmaci già dimostrati efficaci per la

patologia in esame. Oltre ai singoli studi clinici possono essere di aiuto le metaanalisi

che, riunendo studi comparabili metodologicamente consentono di trarre conclusioni

generali sull'efficacia di un determinato preparato.

Uno degli organismi più prestigiosi che si occupano di effettuare revisioni

sistematiche degli studi di efficacia è “The Cochrane Collaboration”,

un'organizzazione internazionale no-profit indipendente che pubblica

quadrimestralmente la rivista “Cochrane Database of Systematic Reviews” [25]. Una

valutazione obiettiva dell'efficacia delle piante medicinali può quindi iniziare da questa

banca dati. Una semplice ricerca nel database delle parole “herbal medicine” fa estrarre

176 voci, in gran parte review (al giugno 2008). Una sintesi dei risultati ottenuti da

alcuni di questi studi è riportata nella Tabella 2. E' importante notare che a fianco di un

risultato generalmente a favore della presenza di efficacia del trattamento, la qualità

degli studi disponibili è spesso molto scarsa.

Tabella 2: Sintesi dei risultati di alcune review della Cochrane

Collaboration
Pianta e indicazioni
Erbe cinesi nella
dismenorrea [26]
Astragalus propinquus
(Huangqi) nella sindrome
nefrosica [27]
Varie erbe cinesi nella
miocardite virale [28]
Erbe cinesi nell'eczema
atopico [29]
Risultati Note
Efficaci Studi metodologicamente
carenti
Efficaci nel migliorare il Studi metodologiamente
quadro plasmatico ma non carenti, servono studi
la proteinuria controllati più grandi
Efficacia variabile per varie Alcune erbe meritano studi
erbe più approfonditi
Efficaci con alcuni effetti Studi più ampi necessari
indesiderati

20
 Pianta e indicazioni
Erbe cinesi nella sindrome
dell'intestino irritabile[30]
Avocado e soia nell'artrosi
[31]
Erbe cinesi nella
schizofrenia [32]
Harpagophytum
procumbens, Salix alba e
Capsicum frutescens nella
lombalgia [33]
Erbe giapponesi nella
dismenorrea [34]
Varie erbe nell'asma[35]
Passiflora nell'ansia [36]
Serenoa repens
nell'ipertrofia prostatica
[37]
Varie erbe nell'epatite C
[38]
Danshen nell'infarto acuto
del miocardio [39]
Risultati Note
Efficaci nella riduzione dei Trial inadeguati, necessari
sintomi studi più ampi
Evidenze convincenti
Efficaci insieme agli Necessari altri studi per
antipsicotici valutare la Medicina
Tradizionale Cinese
Più efficaci del placebo e Studi di bassa qualità
simili al rofecoxib
Più efficaci del placebo Evidenze insufficienti per
consigliarle
Forse efficacia a lungo Dati insufficienti per la
termine valutazione
Alcune evidenze di Mancano studi contro
efficacia inconclusive placebo e contro farmaci
Miglioramenti paragonabili Mancano dati sull'uso a
alla finasteride lungo termine
Alcune erbe sono efficaci, Mancano evidenze chiare
in alcuni casi aggiunte alla
terapia antivirale
convenzionale
Nessun effetto o qualche Studi di bassa qualità e
effetto in aggiunta alla mancanza di dati sulla
terapia convenzionale sicurezza

Le considerazioni che si possono fare sugli studi di efficacia dei preparati vegetali

è che molto spesso i dati pubblicati sono poco numerosi, insufficienti,

metodologicamente carenti od ottenuti su campioni poco significativi. Sicuramente,

però, vi è un crescente interesse verso le piante medicinali, come testimoniato dal fatto

che una ricerca analoga effettuata nel 2005 aveva considerato solo 31 review [40].

Interessante è il fatto che (tenendo sempre presente la fragilità delle evidenze) in genere

gli effetti indesiderati riportati sono lievi, rendendo quindi l'uso delle erbe medicinali

una valida alternativa (a parità di efficacia dimostrata, chiaramente) con i farmaci

tradizionali. Questa affermazione sottolinea quindi l'importanza che vengano effettuati

21
studi ben pianificati e su un numero sufficiente di pazienti, in modo da poter valutare

efficacia e sicurezza nel modo più corretto e garantire così il trattamento migliore. In

questo modo, inoltre, al medico saranno forniti gli strumenti per rispondere

correttamente alle domande che il paziente, inondato dalla pubblicità di innumerevoli

prodotti commerciali a base di erbe, pone.

Le evidenze di efficacia terapeutica di alcune tra le più usate piante medicinali

saranno trattate nella parte monografica.

La valutazione dell'efficacia di una qualunque terapia specifica non può

prescindere dalla valutazione dell'efficacia di una terapia “aspecifica”, ovvero senza una

attività nei confronti patologia studiata. Questo obiettivo è raggiunto dalla valutazione

dell'effetto del placebo.

I. Effetto placebo

Il termine “placebo” sembra comparire la prima volta nella traduzione latina della

versione greca di un salmo biblico: “Placebo domino in regione vivorum”, traducibile in

“Piacerò al Signore nella terra dei vivi”. Si tratta quindi del futuro del verbo latino

placere, che vuol semplicemente dire “piacerò”. In tempi recenti il concetto di placebo è

stato associato ad un farmaco “finto”, sprovvisto quindi di attività farmacologica. La

definizione oggi più accreditata è quella di un atto terapeutico qualsiasi (anche non

farmacologico) nella cui utilità il paziente crede fermamente: un consiglio, la

raccomandazione di un familiare, l'assistenza di una persona carismatica [41].

Un effetto comune a tutte le terapie è appunto l'effetto placebo. Si intende con

questo termine una serie di risposte dell'organismo alla terapia che non dipendono dalla

sostanza specifica utilizzata ma dal semplice fatto di ricevere una terapia. L'entità di

queste risposte varia da persona a persona, da patologia a patologia e in base al tipo di

22
trattamento ricevuto. Ciò che è importante sottolineare è che in alcuni casi l'effetto

placebo può rappresentare la totalità dell'effetto ottenuto con una terapia (che quindi

manca di una efficacia specifica nella patologia ma possiede solo un'efficacia generica

di terapia), oppure può solo concorrere all'effetto terapeutico finale. Si calcola che

l'effetto placebo medio ricavato studiando una miscellanea di malattie molto diverse tra

loro, si aggiri intorno al 40-50% [41].

Alcuni aspetti della fisiologia dell'effetto placebo sono stati già indagati e chiariti.

Per esempio si sa che la somministrazione di placebo causa modificazioni della

sensibilità al dolore, grazie alla riduzione dell'attività neuronale nelle zone cerebrali

sensibili al dolore e a livello dei meccanismi spinali di sensibilizzazione nocicettiva

[42], oltre ad influenzare in maniera complessa l'attività simpatica e di altri sistemi di

controllo neuroumorali (vedi figura 2). Sono stati indagati anche aspetti riguardanti il

sistema immunitario, la depressione e i disturbi motori (come la malattia di Parkinson)

[43].

Il placebo viene utilizzato nei trial clinici di valutazione dell'efficacia di un nuovo

farmaco, in caso di patologie lievi o quando manca un trattamento già dimostrato

efficace. Purtroppo è invece molto spesso ignorato dai medici pratici, che a volte non

riescono a trasmettere al paziente questa “convinzione” di essere curato. A questo

proposito viene enfatizzato il rapporto medico-paziente [44], il rapporto del paziente

con l'ambiente ospedaliero e con le altre figure incaricate dell'assistenza, le modalità con

cui vengono somministrate le terapie, la partecipazione del paziente al percorso

terapeutico [45].

L'altra faccia dell'effetto placebo è l'effetto nocebo. Ad esempio, l'attesa di una

iniezione che peggiori un dolore causa un aumento della secrezione di cortisolo in

volontari sani, anche se non un aumento del dolore [46].

23
 L'entità e il verso dell'effetto (nocebo-placebo) è influenzato anche dalla

personalità dei pazienti [47]. Sono più soggetti ad effetto nocebo (e quindi ad

evidenziare effetti negativi soggettivi di un trattamento) quei pazienti più aggressivi e

competitivi (classificati nella categoria A della Bortner Rating Scale, usata per valutare

lo schema di comportamento di una persona).

Penso sia importante sottolineare come a seguito di notizie di cronaca e del

diffuso malcontento nei confronti delle terapie farmacologiche, il solo fatto di ricevere

la prescrizione di un farmaco possa, in persone particolarmente sensibili, scatenare

risposte negative (ovvero l'effetto nocebo) che possono almeno in parte inficiare

l'efficacia della terapia stessa, oltre a condizionare pesantemente la compliance

all'assunzione dei farmaci nelle patologie meno gravi. In questi casi potrebbe essere

vantaggioso ed eticamente corretto utilizzare dei preparati vegetali di provata efficacia e

sicurezza che possono essere percepiti dal paziente come una terapia priva degli effetti

avversi dei farmaci.

24
 Placebo
(contesto psicosociale)

Attesa o condizionamento

Mediatori
non oppioidi

Oppioidi
CCK Dolore
endogeni

Ipofisi

GH, ACTH

Centri
del respiro

Cortisolo

Recettori
β-adrenergici

Surrene

Cuore

Figura 2: Schema che illustra i due principali meccanismi (oppioide e non

oppioide) che giustificano l'effetto analgesico del placebo e altri effetti
fisiologici. Modificata da [43]

25
 Tossicità

I principi attivi contenuti nelle piante hanno specifici effetti biologici che quando

desiderati sono detti terapeutici, quando nocivi sono invece detti tossici. Effetti tossici

possono essere presenti a dosaggi molto ridotti nel caso di preparazioni a base di piante

tossiche o velenose, oppure con dosaggi troppo elevati di tutti i composti.

I. Cenni di tossicologia

Letteralmente per tossicologia si intende lo “studio dei veleni”: è la scienza che

studia gli effetti dannosi dei composti chimici sui sistemi biologici [48].

Nella determinazione dell’effetto è necessario valutare la dose interna. Si

definisce dose la quantità di principio attivo che viene assunta dall’organismo per

qualsiasi via in un periodo di tempo. La dose interna è la quantità di sostanza

farmacologicamente attiva che raggiunge i siti bersaglio, ove può esplicare la propria

azione. Il rapporto fra le due quantità è funzione dell'assorbimento, della distribuzione e

dell'eliminazione, processi raccolti sotto il nome di tossicocinetica.

In base alle modalità di sviluppo degli effetti si può avere una tossicità acuta

(manifesta dopo una singola somministrazione) e una subacuta o cronica (dopo una

esposizione per mesi o anni alla sostanza). La tossicità acuta si manifesta generalmente

con dosi elevate, con una precisa relazione dose-effetto (se viene considerato un

parametro biochimico che varia in continuo al variare della dose) o dose-risposta (se

per la tossicità si valutano effetti discreti come la morte dell'individuo o il superamento

di un valore di cut-off di un parametro biochimico), nel caso della tossicità cronica

possono essere sufficienti piccole dosi assunte regolarmente per lunghi periodi con una

possibile relazione fra dose cumulativa ed effetto, oppure con una relazione di tipo

26
probabilistico fra esposizione ed effetto (ad esempio lo sviluppo di una neoplasia).

In base alla tossicità acuta (valutata come DL50, cioè la dose in grado di indurre la

morte nel 50% dei soggetti) i composti possono essere classificati in varie categorie

[48]:

● estremamente tossici (μg/Kg) (es. ricina)

● molto tossici (mg/Kg) (es. oleandrina)

● moderatamente tossici (centinaia di mg/Kg) (es. molti principi attivi

vegetali)

● poco tossici (alcuni g/Kg)

● non tossici (più di 5 g/Kg) (es. nutrienti)

Le piante possono rientrare in tutte le categorie, con le diverse preparazioni che

possono avere livelli di tossicità differenti, in base all’estrazione dei principi tossici. E’

importante sottolineare che una stessa sostanza può essere tossica o terapeutica in base

agli effetti che si considerano.

Ci sono due principali meccanismi di tossicità [49]:

● Rilascio: la sostanza ha un’azione di tipo chimico che causa un danno

aspecifico all’organismo. Ad esempio l’assunzione di droghe ricche di ossalati

può portare a precipitazione di ossalato di Ca++ nei tubuli renali.

● Interazione con un recettore specifico: meccanismo di tipo

farmacologico in cui un composto contenuto nella droga si lega ad una molecola

dell’organismo attivando o inibendo così dei processi che portano al danno.

In entrambi i casi il tossico terminale (cioè quello che interagisce con

l’organismo) può essere già presente nel preparato assunto oppure può essere un

27
metabolita di qualche sostanza di per sé innocua o con effetti utili. L’entità dell’effetto è

generalmente proporzionale alla quantità di sostanza tossica che raggiunge l’organo

bersaglio. A questo fine sono quindi determinanti i classici processi di assorbimento,

eliminazione pre-sistemica, distribuzione, eliminazione e il metabolismo.

I.a) Attivazione metabolica

Sostanze inerti possono essere trasformate dal metabolismo cellulare in molecole

tossiche. Numerose attività enzimatiche entrano in questo processo, che spesso vede

paradossalmente coinvolti i sistemi di detossificazione. In seguito all’azione di sistemi

enzimatici il tossico diventa capace di interagire con un recettore, oppure viene attivato

chimicamete. In questo caso si può avere la formazione di elettrofili (spesso prodotti dal

sistema del citocromo P-450), radicali liberi (che originano ad esempio da catene

ossidoriduttive), nucleofili (ad esempio il cianuro che deriva dal metabolismo

dell’amigdalina), formazione di agenti redox.

Ognuna di queste famiglie di composti può andare incontro a processi di

detossificazione che possono impedire completamente o ridurre in varia misura il

verificarsi di effetti tossici.

I.b) Cancerogenesi chimica

Un aspetto molto studiato è la possibile produzione di sostanze con particolare

tropismo per il DNA che possono risultare cancerogene. Queste sostanze sono dette

“iniziatori” della cancerogenesi. Agiscono sul DNA causando mutazioni che possono

portare all’attivazione di proto-oncogéni (ad esempio i geni della famiglia ras) oppure

possono inattivare geni onco-soppressori (ad esempio p53). Queste mutazioni non sono

sufficienti per far sviluppare una neoplasia ma possono rappresentare il primo passo

28
della progressione neoplastica. L’accumulo di mutazioni successive e il fallimento dei

meccanismi di riparazione del DNA e di apoptosi delle cellule mutate può alla fine

portare allo sviluppo di un clone di cellule tumorali.

Altri composti non alterano il DNA ma attivano i meccanismi di proliferazione,

facilitando i passi successivi alla iniziazione. Queste sostanze, dette “promotori”,

possono agire con un gran numero di meccanismi, utilizzando le diverse vie cellulari

che portano alla replicazione. Dal momento che il processo di iniziazione può essere

spontaneo, può essere sufficiente l’esposizione a sostanze promotrici per portare allo

sviluppo di una neoplasia.

II. Tossicità delle piante

Il grande successo della fitoterapia si basa sulla convinzione che, a differenza dei

farmaci di sintesi, i derivati dalle piante non siano tossici o siano comunque più sicuri

delle terapie convenzionali, grazie anche al lungo periodo di uso nella tradizione

popolare. In realtà le caratteristiche di tossicità delle piante sono note fin dalla

preistoria, e sono state sfruttate delle metodiche per potere utilizzare a fini alimentari

determinati vegetali nonostante la tossicità (es. cottura o essiccamento), oppure per

sfruttarne la tossicità verso altri organismi(es. curaro, estratto dalla corteccia di piante

dei generi Chondrodendron, Strychnos, Curarea e altre, per avvelenare le frecce [22]

oppure piante velenose utilizzate per pescare in piccoli stagni nell’Africa tropicale [50],

oppure il piretro, estratto da Chrysanthemum cinerariæfolium, usato come insetticida

[22]).

Tutti i prodotti che contengono sostanze farmacologicamente attive possono

comportare dei rischi per chi li utilizza. La gran parte delle preparazioni a base di erbe

contengono quantità più o meno grandi di principi attivi che rendono ragione degli

29
effetti terapeutici cercati ma anche degli effetti indesiderati [51]. L’utilizzo razionale del

fitoterapico non può quindi prescindere da tutte quelle norme di standardizzazione e di

rigorosa sperimentazione che vengono applicate ai farmaci di sintesi.

Il potenziale tossicologico di una pianta medicinale deriva da vari fattori:

● la sua tossicità intrinseca (spesso ben nota per le piante di uso

tradizionale ma possibilmente sottovalutata per quelle introdotte solo

recentemente in terapia);

● la corretta identificazione della pianta;

● una corretta preparazione del prodotto finito per evitare contaminazioni

con altre piante ed ottenere un preparato con contenuto in principi attivi

compreso negli ambiti raccomandati dalle evidenze scientifiche [52].

E’ quindi indispensabile avere una misura della quantità di principi attivi (almeno

di quelli con un minore indice terapeutico) contenuti nel preparato utilizzato. Un primo

passo è conoscere la composizione esatta del preparato (piante identificate con il nome

botanico e controlli di qualità su identificazione e preparazione). Il contenuto in principi

attivi deve poi essere standardizzato in modo da poter calcolare la dose somministrata al

paziente per unità posologica. Questi dati non sono quasi mai disponibili per i preparati

che non vantano indicazioni terapeutiche, cioè per tutti i prodotti venduti nelle

erboristerie come integratori alimentari.

Il rischio di tossicità è più elevato per i prodotti complessi, in cui sono presenti

più piante. Va infatti sottolineato che, indipendentemente dalla filosofia che guida la

scelta e l’uso delle piante nella terapia (intendendo con il termine “filosofia” tutte le

forme di pensiero in cui si propone di utilizzare terapeuticamente proprietà non

farmacologiche delle piante), i preparati di erbe medicinali contengono principi attivi

farmacologicamente attivi, con tutte le problematiche di sicurezza comuni ai farmaci di

30
sintesi.

E’ inoltre indispensabile che i fitoterapici siano prescritti da un medico esperto, in

modo da evitare i pericoli di mancata diagnosi di malattie gravi o di sostituzione

autoprescritta di farmaci con rimedi erboristici [53]. I rischi derivanti dall’assunzione

sono influenzati fortemente dalla percezione di innocuità che hanno di questi prodotti

sia i pazienti sia i medici. Entrambe le categorie, infatti, non ritengono che i fitoterapici

possano dare effetti indesiderati gravi. Importante inoltre è il problema della

comunicazione: i pazienti molto spesso non informano il curante dell’assunzione di

fitoterapici, così come i medici spesso non richiedono durante l’anamnesi notizie su

eventuali terapie non convenzionali seguite.

II.a) Tossicità intrinseca

Gli effetti tossici che si verificano dopo l'assunzione di un preparato a base di erbe

medicinali si possono considerare come ADR (Adverse Drug Reaction, reazioni

avverse ai farmaci, vedi pagina 65).

Esempi di effetti tossici riscontrati con l'uso di piante medicinali sono riportati

nella Tabella 3.

31
Tabella 3: Effetti tossici riportati con alcune piante medicinali. Adattato da
[54].
Pianta Indicazione d'uso Effetti tossici
Ipericum perforatum L. Depressione Nausea, reazioni di
(Iperico) ipersensibilità
Ephedra sinica Stapf Riduzione del peso Ipertensione, tachicardia,
(alcaloidi dell'erba Ma corporeo ictus, convulsioni
Huang)
Echinacea spp. (Echinacea) Infezioni respiratorie Reazioni di ipersensibilità
fino allo shock anafilattico
Piper methysticum G. Forst Ansia Ittero, epatopatia, stupor,
(Kava) vertigini, alterazioni del
visus
Panax ginseng C. Meyer Sedativo (sic) Diarrea, cefalea,
(Ginseng) ipertensione, insonnia,
nausea
Ginkgo biloba L. (Ginkgo) Demenza Vomito, cefalea
Serenoa repens (Bartr.) Ipertrofia prostatica benigna Diarrea, stipsi, cefalea,
Small (Palmetto) ipertensione, nausea,
ritenzione urinaria
Camellia sinensis (L.) O. Carcinoma prostatico Vomito, insonnia, diarrea,
Kuntze (Tè verde) confusione

Le piante più tossiche non sono più utilizzate in fitoterapia (né in altri sistemi

terapeutici) come tali. E’ possibile che i loro principi attivi siano ottenuti per sintesi ed

utilizzati in farmacoterapia (ad esempio si utilizza la digossina, un principio attivo

presente nella Digitalis purpurea L.), vedi anche Tabella 1. In questo modo è possibile

dosarli con precisione e mantenerne i livelli tissutali nel ristretto intervallo terapeutico.

Piante tossiche sono utilizzate comunemente in omeopatia, in diluizioni però talmente

elevate da non costituire un rischio per il paziente. Esempi di piante tossiche sono

riportate nella Tabella 4.

32
Tabella 4: Tossicità acuta (DL50) di alcuni principi attivi vegetali
Pianta Principio attivo DL50
Ricinus communis L. Ricina I e ricina II (lectine) 0,001 μg/Kg di ricina azoto
(topo i.p.) [55]
Abrus precatorius L. Abrina-a (lectina) 0,1 μg/Kg (topo)[49]
Colchicum autumnale L. Colchicina 1,2 mg/Kg (topo)[56]
Nerium oleander L. Oleandrina 0,3 mg/Kg i.v. (gatto)

Notevole importanza pratica rivestono invece ancora le intossicazioni accidentali

causate dall’ingestione di piante o parti di esse. Sono esposti a questi incidenti

soprattutto i bambini sotto i 6 anni [57]. Possono essere coinvolte sia piante selvatiche

sia piante coltivate nei giardini e nelle case. Alcuni esempi di piante velenose:

● Lauroceraso (Prunus laurocerasus L.), le cui bacche possono attrarre i

bambini e contengono prulaurasina, un glucoside cianogenico che rilascia

cianuro quando viene a contatto con gli enzimi cellulari in seguito alla rottura

delle membrane per masticazione [58].

● Tasso (Taxus baccata L.), le cui bacche rosse non sono tossiche ma lo

sono i semi che contengono un complesso di alcaloidi tossici.

● Sambuco (Sambucus nigra L.) le cui bacche possono contenere due

glicosidi cianogenici, la sambunigrina e la vicianina [59].

● Oleandro (Nerium oleander L.) che contiene oleandrina, un glicoside

cardioattivo simile alla digossina [60].

● Dieffenbachia (Dieffenbachia Schott), genere di piante che contengono

ossalato di calcio, caustico sulle mucose dell'apparato digerente [61].

In tutti questi casi le reazioni sono analoghe alle ADR di tipo A, quindi legate al

meccanismo di azione dei principi attivi, prevedibili e dose-dipendenti.

33
 Altre piante, invece, possono scatenare in alcuni individui delle ADR di tipo B,

legate a fenomeni di allergia o idiosincrasia.

Piante che possono causare reazioni allergiche con una certa frequenza sono

elencate sotto (adattate dalla tabella 1 della review di E. Ernst [62] in cui compaiono

solo i nomi comuni anglosassoni):

● Apium graveolens L.

● Arnica montana L.

● Cinnamomum verum J. Presl.

● Cynara cardunculus L.

● Ferula assa-foetida L.

● Filipendula ulmaria Maxim.

● Humulus lupulus L.

● Inula helenium L.

● Leonurus cardaca L.

● Pappa reale (che pur essendo un prodotto delle api condivide determinanti

antigenici con pollini ed altri allergeni ambientali [63])

● Pulsatilla vulgaris Miller

● Silybum marianum Gaertn.

● Taraxacum officinale Weber

● Vitex agnus-castus L.

I principi attivi presenti nelle piante possono avere effetti desiderati o indesiderati.

E’ possibile utilizzare le diverse metodiche di estrazione per selezionare quali principi

34
ricavare in maggior quantità e quindi ottenere prodotti efficaci per l'indicazione

proposta e contemporaneamente sicuri. Inoltre è necessario regolare le dosi perchè gli

effetti rimangano compresi nel range terapeutico e non diventino tossici.

Le sostanze organiche che non possono essere demolite in composti più semplici

vengono eliminate dall’organismo. Quelle che risultano poco idrosolubili vanno

incontro a reazioni chimiche che le rendono più idrosolubili e quindi facilmente

allontanabili attraverso gli emuntori (rene e fegato principalmente). Queste reazioni

vengono definite di fase 1 e di fase 2 [64]. Le attività enzimatiche che le presiedono si

sono evolute in modo da riuscire ad eliminare la maggior quantità possibile di sostanze

strutturalmente eterogenee. Proprio le sostanze presenti nelle piante hanno guidato

questa evoluzione. Per maggiori dettagli vedi a pagina 47 .

II.b) Adulterazioni

Le adulterazione possono essere rappresentate da sostituzioni dei componenti di

un prodotto (sofisticazioni) o da aggiunta di componenti non dichiarati in etichetta. Nel

primo caso le piante più rare e costose possono essere sostituite con altre più

economiche [65]. Vi possono essere anche errori di riconoscimento delle piante con

sostituzioni di alcuni ingredienti accidentale e non voluta. In questo caso un efficace

controllo di qualità consente di evitare questi errori e di ottenere un prodotto più sicuro.

Le adulterazioni costituiscono un particolare problema dei prodotti asiatici [13].

Un episodio molto conosciuto è quello che ha coinvolto un preparato dimagrante

venduto in Belgio, contenente due erbe usate tradizionalmente in Cina: Stephania

tetrandra S. Moore e Magnolia officinalis Rehder & Wilson (una completa analisi si

trova in [66]). Invece della Stephania tetrandra (nome cinese hanfangji), nei preparati

venduti era presente l'Aristolochia fangchi (nome cinese guangfangji), pianta nota per

35
contenere acido aristolochico caratterizzato dagli effetti nefrotossici e cancerogeni.

Molte persone che hanno utilizzato questo preparato hanno sviluppato una

glomerulonefrite rapidamente progressiva che ha portato a insufficienza renale cronica e

in alcuni casi, dopo alcuni anni, a neoplasie renali e uroteliali [40]. In queso caso lo

scambio fra le due piante potrebbe essere attribuito alla somiglianza del nome cinese, o

al fatto che tradizionalmente venivano utilizzate per patologie simili.

Anche l'aggiunta di farmaci di sintesi alle preparazioni vegetali rappresenta un

tipo di frode ben studiato nei preparati delle medicine tradizionali asiatiche[67]. Nel 7%

dei prodotti tradizionali asiatici campionati in California sono stati trovati principi attivi

non dichiarati [68], mentre fra quelli raccolti a Taiwan si raggiunge il 27% [69]. Tra i

farmaci più frequentemente aggiunti si trovano fenacetina, desametasone, indometacina,

diazepam, diclofenac, fenitoina, glibenclamide, sia singolarmente che in associazione. A

causa della scarsità delle segnalazioni non è però possibile avere un quadro completo; si

ritiene che il rischio di adulterazioni sia sottostimato. Le indagini analitiche su campioni

di prodotti come quelle citate sopra danno infatti un quadro probabilmente più fedele

delle dimensioni del problema [67].

II.c) Contaminanti

Sostanze estranee possono accidentalmente contaminare un preparato a base di

erbe. La pianta può essere contaminata durante il suo sviluppo (pesticidi, inquinanti

ambientali), oppure vi possono essere contaminazioni durante le fasi di processazione

della droga, o la preparazione del prodotto finito.

E’ possibile minimizzare le contaminazioni seguendo buone pratiche agricole e di

raccolta, buone pratiche di laboratorio e di produzione. Un efficiente controllo di qualità

con analisi chimiche consente di individuare sia i contaminanti che gli adulteranti. Le

36
metodiche applicate sono cromatografiche (gascromatografia, HPLC) o

sprettroscopiche (spettroscopia UV o IR, Raman o NMR).

L’identificazione della specie di pianta presenti in un preparato può essere

effettuata mediante analisi delle proteine o del DNA. Quest’ultimo consente una

identificazione precisa anche utilizzando poco materiale di partenza (droga) [65].

Le norme di buona preparazione sono stabilite dalla F.U. che stabilisce anche i

limiti massimi per alcuni contaminanti [8]:

● Piombo: 3 ppm

● Cadmio 0,5 ppm

● Mercurio: 0,5 ppm

I pesticidi non dovrebbero essere presenti se si seguono le norme di buona pratica

agricola (sono interessate principalmente le piante coltivate, meno quelle spontanee). E’

però possibile trovare sostanze anche vietate nel nostro paese su piante importate da

paesi in via di sviluppo ove possono essere ancora utilizzati pesticidi pericolosi. In ogni

caso i pesticidi tendono a degradarsi con l’essiccamento e con la conservazione della

droga. Nei vegetali, inoltre, sono presenti sostanze tossiche definite “pesticidi naturali”

[8] che vengono espresse in concentrazioni più elevate nelle varietà di piante più

resistenti ai parassiti. Non si conoscono gli effetti sull’uomo se non in alcuni casi

particolari in cui varietà selezionate per la resistenza sono state proibite in quanto troppo

ricche di sostanze tossiche. Questa problematica riguarda però principalmente gli

alimenti che vengono assunti in quantità molto più grandi rispetto ai fitoterapici.

37
 Interazioni fra fitoterapici e farmaci tradizionali

Negli anni recenti è cresciuta in modo significativo l’attenzione del mondo

scientifico verso il fenomeno delle interazioni tra farmaci, perché si è individuato nella

polifarmacoterapia e nelle interazioni farmacologiche una delle maggiori fonti di

tossicità nella pratica clinica. Da uno studio osservazionale risulta che il 26% delle ADR

che hanno portato ad ospedalizzazione (quindi classificate come gravi) è riferibile ad

interazione tra farmaci. [70]. Un altro studio, riferito ad un periodo di tempo più lungo

riporta invece una percentuale dell'8% [71]. Il fenomeno coinvolge soprattutto gli

anziani che, più di altri, assumono un numero elevato di medicinali e, a volte,

impropriamente (sia a causa della complessità delle politerapie che per scarsa

compliance del paziente). Inoltre negli anziani esistono delle alterazioni fisiologiche

età-dipendenti dei parametri farmacocinetici (vedi pagina 44) e una maggior sensibilità

ad alcuni effetti farmacologici sul SNC (ad esempio sedazione ed effetti

extrapiramidali) [72].

L’uso crescente dei preparati a base di piante medicinali (spesso assunti insieme ai

farmaci convenzionali) ha rivelato che, analogamente a quanto può succedere quando si

associano farmaci diversi, anche tra fitoterapici e farmaci possono avvenire interazioni

che vanno a modificare l’effetto delle normali terapie farmacologiche [73][74] [75][76]

[77]. E’ opportuno ricordare a questo proposito che, a differenza di altri preparati delle

Medicine Complementari e Alternative (CAM), come i rimedi omeopatici o i Fiori di

Bach (che però possono contenere come eccipienti alcol o lattosio), i prodotti

fitoterapici contengono principi attivi in grado di indurre, analogamente a quanto accade

per i farmaci tradizionali, specifiche azioni biologiche. Molte famiglie di sostanze

contenute nei vegetali possono portare a fenomeni di interazione: oli essenziali, tannini,

38
cumarine, antrachinoni, saponine, glicosidi, antocianine, alcaloidi e flavonoidi [78].

E’ importante conoscere queste interazioni in quanto è generalmente possibile

rendere sicura la terapia modificando i dosaggi dei farmaci o scegliendo un principio

attivo diverso nella stessa famiglia di farmaci [79], sempre che l'assunzione del

preparato vegetale sia imprescindibile.

I. Tipi di interazione

L’interazione tra farmaci viene propriamente definita come il risultato

farmacologico e clinico della co-somministrazione (contemporanea o precedente) di

almeno due composti, grazie al quale si producono effetti diversi da quelli di ciascuna

sostanza somministrata singolarmente.

In base al risultato finale, l’interazione può essere vantaggiosa (effetto terapeutico

potenziato o ridotta tossicità di uno o entrambi i componenti) o svantaggiosa (effetto

terapeutico ridotto/annullato o tossicità aumentata). Le interazioni favorevoli dal punto

di vista clinico sono ovviamente ricercate dal medico in quanto clinicamente utili; la

polifarmacoterapia è ampiamente attuata in svariate patologie, quali ipertensione,

insufficienza cardiaca, tumori, infezioni, patologie del sistema nervoso centrale o nel

controllo del dolore [72]. Le interazioni svantaggiose, al contrario, possono tradursi in

effetti tossici lievi, gravi ed anche fatali oppure nell’inefficacia terapeutica, che, nel caso

di gravi patologie, può portare a conseguenze cliniche molto serie (ad es. fallimento

della terapia anti-rigetto).

Nell’ambito delle interazioni farmacologiche sfavorevoli occorre distinguere tra le

(numerosissime) interazioni che hanno solo un valore accademico e le (poche)

interazioni che hanno una reale importanza clinica. Negli ultimi 30 anni sono state

identificate ben 2.000 coppie di farmaci interagenti. Sarebbe sufficiente però conoscere

39
e poter prevedere le interazioni che hanno conseguenze cliniche importanti onde evitare

inutili rischi per il paziente. A volte, le interazioni tra farmaci possono avere come

conseguenza il ritiro del farmaco dal commercio, o perché il farmaco è in grado di

indurre un ampio spettro di interazioni, come è stato nel caso del calcio antagonista dei

canali T, mibefradil [80] o perché il farmaco, oggetto dell’interazione, ha rivelato una

elevata tossicità proprio in seguito all’interazione (ad esempio terfenadina e cisapride).

Un caso particolare sono le interazioni farmaceutiche che avvengono all’esterno

dell’organismo e sono il risultato della incompatibilità chimica o fisica tra farmaci o tra

farmaco e veicolo [81]. La conseguenza è in genere una inattivazione del farmaco (non

sempre visibile) prima ancora della somministrazione e la compromissione dell’effetto

terapeutico.

II. Fattori che favoriscono l’interazione

Svariati fattori facilitano l’insorgenza di interazioni clinicamente importanti, tra

cui vanno segnalati:

1. il numero dei farmaci prescritti [82]: ovviamente la potenzialità di

interazione aumenta progressivamente con l’aumentare del numero di farmaci

assunti. E’ stato calcolato che l’incidenza di effetti tossici da farmaci cresce in

rapporto al numero di farmaci assunti, da 4% per 0-5 farmaci al 58% per 16-20

farmaci [83], vedi 3; il rischio sarà pertanto particolarmente elevato, ad esempio,

nei reparti di terapia intensiva dove si può arrivare a somministrazioni anche di

una ventina di farmaci. Questa relazione però non è confermata da tutti gli studi

e potrebbe essere meno importante nelle terapie croniche [84];

40
 25

20
Antipertensivi
Regressione
esponenziale per
Antipertensivi
Anticoagulanti
15
Regressione
esponenziale per
Anticoagulanti

10

0
0-5 6-10 11-15 16-20

Figura 3: Numero di interazioni riscontrate per le classi di assunzione di

farmaci multipli, con particolare riguardo agli antipertensivi e agli
anticoagulanti. Dati da [83]

2. il basso indice terapeutico dei farmaci: è ovvio che in questo caso anche

minime variazioni delle concentrazioni ematiche del farmaco che subisce

l’interazione possono dare origine a conseguenze cliniche molto serie, con la

comparsa di gravi effetti collaterali o addirittura con il decesso del paziente.

Particolare attenzione va quindi rivolta a farmaci come la digossina, il warfarin,

il litio, le sulfaniluree, la teofillina, gli immunosoppressori e alcuni

anticonvulsivanti;

3. la variabilità individuale: le interazioni possono avvenire in alcuni

41
 individui, ma non in altri, spesso a causa delle differenze individuali, dovute a

fattori genetici, nel corredo enzimatico, nei trasportatori o nei recettori;

4. lo stato patologico del paziente: malattie acute o croniche che alterano la

funzionalità renale e/o epatica espongono ovviamente il paziente a un rischio

maggiore;

5. infine il numero e la preparazione dei medici prescrittori: è stato

accertato che il rischio di interazione è direttamente correlato al numero dei

medici che prescrivono i farmaci; spesso i farmaci sono prescritti da medici

diversi (Medico di Medicina Generale e Specialisti) e spesso il medico non sa

riconoscere l’interazione potenzialmente negativa.

In realtà, molte delle interazioni farmacologiche sarebbero prevedibili, e quindi

evitabili, se chi prescrive i farmaci avesse una conoscenza approfondita della

farmacocinetica e della farmacodinamica dei composti prescritti.

III. Meccanismi di interazione

In base al meccanismo, le interazioni si suddividono in dinamiche (quando i due

farmaci si influenzano a livello dell’organo bersaglio o sito d’azione) o cinetiche

(quando i due farmaci agiscono su bersagli diversi ma uno dei due o entrambi vanno a

modificare il percorso cinetico del secondo farmaco). In questo secondo caso il farmaco

che ha subito l’interazione, si troverà nell’organismo in quantità diverse da quelle

ipotizzate dopo la somministrazione singola e potrà esercitare di conseguenza effetti

diversi (aumentati o diminuiti), in quanto l’intensità dell’effetto è spesso proporzionale

alla concentrazione del farmaco nel sito d’azione. Le interazioni più comuni sono quelle

farmacocinetiche e possono riguardare teoricamente ogni singola fase della cinetica dei

farmaci (assorbimento, distribuzione, eliminazione), ma in pratica coinvolgono

42
principalmente il metabolismo dei farmaci e, in particolare, il sistema del citocromo

P450 (CYP).

IV. Farmacocinetica

Descrive i processi che subisce il farmaco dal momento dell'ingresso

nell'organismo fino alla sua eliminazione. Si possono individuare diverse fasi che

chiaramente costituiscono un continuum:

● assorbimento;

● distribuzione;

● eliminazione (metabolica o escretiva);

Dalla interazione simultanea fra questi tre processi deriva la quantità di farmaco

(o principio attivo vegetale) che si ritrova nei tessuti (e in particolare a livello del sito

attivo, ove viene svolta l'azione terapeutica o tossica).

L'assorbimento è influenzato sia da caratteristiche del preparato medicinale (via

di somministrazione e forma farmaceutica), dei principi attivi (liposolubilità, punto

isoelettrico), sia del paziente (velocità di svuotamento gastrico, pH del tubo digerente).

Molti composti vegetali, noti sotto il nome di “fibre” possono legare temporaneamente i

principi attivi e rallentarne quindi l’assorbimento (ad esempio la fibra idrosolubile

glucomannano, ricavata dall'Amorphophallus konjac K. Koch). Anche i farmaci che

agiscono sulla motilità intestinale o sulla secrezione possono alterare la velocità e la

completezza dell’assorbimento (ad esempio la senna, Cassia angustifolia Vahl,

utilizzata come lassativo). L'assorbimento di alcuni farmaci può essere compromesso

dalla presenza di elevate concentrazioni di Ca++. E' il caso di uno studio su animali

effettuato su una particolare specie di tarassaco, Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.

43
in cui si dimostra una complessa interazione con la ciprofloxacina (un antibiotico della

famiglia dei chinoloni) [85], oppure di un altro studio dello stesso gruppo sull'effetto del

finocchio, Foeniculum vulgare P. Mill. in cui si assiste ad una riduzione della

biodisponibilità della ciprofloxacina proprio in relazione alla formazione di chelati con i

cationi metallici presenti nella pianta [86]. La biodisponibilità esprime quindi

l'efficienza del processo di assorbimento di un farmaco.

La distribuzione consiste nell’equilibrio delle concentrazioni del farmaco libero

(cioè disciolto nell'acqua corporea) in tutti i tessuti. La quantità di sostanza

somministrata si diluirà nel suo “volume di distribuzione”. A uguali concentrazioni di

farmaco libero corrispondono però differenti quantità di farmaco “legato”, tanto

maggiori quanto maggiore è l’affinità del tessuto per la molecola considerata (legame

con proteine, dissoluzione nei lipidi). In pratica i tessuti con elevata affinità per la

molecola si comportano inizialmente sottraendo farmaco dal plasma. Una volta saturati

ed equilibrati con il plasma stesso agiscono come tamponi rilasciandolo gradualmente.

Maggiore è il legame con i tessuti e maggiore è il volume di distribuzione. Maggiore è il

legame con le proteine plasmatiche più questo volume sarà ridotto è vicino a quello

plasmatico.

L'eliminazione è invece un fattore importante, che può essere alterato sia da

condizioni patologiche (insufficenza renale o epatica) sia dall'azione di altri farmaci

(induttori od inibitori enzimatici ad esempio). Vale la pena di soffermarsi proprio su

questo aspetto.

L'eliminazione inizia non appena la molecola di xenobiotico entra nelle cellule.

Considerando la via di somministrazione più frequente per le piante medicinali, cioè

quella enterale, si possono quindi descrivere processi di eliminazione già a livello degli

enterociti. In queste cellule esistono infatti sistemi enzimatici deputati al metabolismo

44
(quindi alla trasformazione) degli xenobiotici (in particolare rappresentati dal sistema

delle ossidasi a funzione mista CYP-450) e trasportatori deputati ad espellere dalla

cellula queste sostanze ripompandole nel lume (per esempio la Glicoproteina-P e le

altre molecole della famiglia ABC, ATP-binding Cassette). Queste proteine possono

essere influenzate nella loro espressione e funzione da molte molecole

farmacologicamente attive. A questo livello si possono quindi avere interazioni

farmacologiche rilevanti (ad esempio quelle causate dal succo di pompelmo, Citrus X

paradisi Macfad).

I principi attivi assorbiti vengono poi trasportati dal circolo portale fino al fegato

ove avvengono numerose reazioni metaboliche e alcune sostanze vengono eliminate

attraverso la bile (queste sostanze, sia endogene che esogene, possono essere soggette a

ricircolo entero-epatico, dopo che la flora batterica intestinale ha scisso i glicuronidi

liberando di nuovo i principi attivi assorbibili. Questo fenomeno può aumentare

l'emivita di un farmaco [87]. Solo dopo aver subito questi processi i farmaci assorbiti

giungono nel circolo sistemico (fase di distribuzione). Tutti i processi visti fin'ora sono

denominati collettivamente “effetto di primo passaggio”. In genere si ritiene che

l'effetto terapeutico sia realizzato solo dalle molecole che giungono al circolo sistemico.

In realtà è possibile che alcuni effetti su fegato ed intestino siano esercitati da molecole

che vengono completamente eliminate dal primo passaggio, e che quindi non risultano

dosabili nel sangue periferico.

Giunti nel circolo sistemico gli xenobiotici vengono eliminati principalmente dal

rene (composti idrosolubili) oppure dal fegato con gli stessi meccanismi visti prima. I

composti lipofili, che tendono a legarsi alle proteine plasmatiche, vengono trasformati

metabolicamente in sostanze più idrofile che possono poi essere eliminati con la bile o

con le urine. Altre vie di eliminazione meno importanti sono quella gastroenterica

45
(secrezione attraverso le mucose), lacrimale, cutanea, attraverso il latte.

IV.a) Metabolismo dei farmaci

Ai fini dell'eliminazione è fondamentale aumentare l'idrofilicità degli xenobiotici.

Nonostante i farmaci vengano assorbiti tanto più facilmente quanto più sono

liposolubili, i meccanismi di escrezione sono tanto più efficaci quanto più le molecole

sono idrosolubili. L'evoluzione ha portato a sviluppare un apparato metabolico

enzimatico in grado di agire in maniera aspecifica su molecole strutturalmente molto

diverse. Questi enzimi catalizzano reazioni differenti, raggruppate come abbiamo già

visto in due gruppi: reazioni di fase I (o di funzionalizzazione) e reazioni di fase II

(coniugazione) [88][64].

● Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione e

isomerizzazione

● Fase II: glicuronoconiugazione, sulfatazione, metilazione, acetilazione,

coniugazione con aminoacidi, con glutatione, con acidi grassi, condensazione

Dal punto di vista delle interazioni fra farmaci e principi attivi vegetali le reazioni

più spesso alterate sono le ossidazioni nella fase I. Il sistema enzimatico più importante

coinvolto in queste reazioni è quello delle ossidasi a funzione mista che si trovano nel

reticolo endoplasmatico (quindi nella frazione microsomiale degli omogenati cellulari)

di tutte le cellule [89], ma in particolare epatociti, enterociti, cellule renali e polmonari

[88]. Queste reazioni di ossidazione avvengono attraverso una catena di trasporto degli

elettroni. L’ultimo passaggio è catalizzato da un citocromo P450 che ossida il substrato.

La specificità per il substrato è molto bassa per gli enzimi microsomiali, quindi

moltissime famiglie di molecole possono essere processate da questo sistema. Il sistema

dei citocromi P-450 si è evoluto nei vertebrati proprio in forza di una sorta di “guerra”

46
fra erbivori e piante. Mentre le piante producevano nuove sostanze tossiche per rendere

i propri tessuti sgraditi agli erbivori, gli animali sviluppavano nuovi enzimi per poterle

detossificare [90].

Citocromi P-450 si trovano anche a livello mitocondriale. Queste forme hanno

elevata specificità di substrato e sono coinvolti nella steroidogenesi (agiscono quindi su

commposti endogeni) [88]. In base alla struttura del substrato si possono verificare

diverse reazioni, tutte accomunate da una idrossilazione di base. L’attività del CYP450

richiede la presenza di O2 e di NADP ridotto (NADPH). L’enzima attivo è costituito da

due funzioni distinte: il citocromo P450 e la NADPH citocromo P450 reduttasi. La

reazione avviene in presenza di fosfolipidi che consentono la corretta disposizione dei

substrati e delle proteine. Le caratteristiche fisico-chimiche della membrana che ospita il

complesso enzimatico hanno un ruolo nella regolazione dell’attività [91]. La reazione

catalizzata è la seguente:

NAD(P)H + O2 + RH → NAD(P)- + H2O + ROH

dove RH è il substrato ridotto e ROH è quello ossidato. Non necessariamente il prodotto

è un alcol, ma possono esserci riarrangiamenti successivi [92]. Il meccanismo catalitico

vede la partecipazione dell’atomo di ferro contenuto nel gruppo eme che caratterizza il

citocromo. In condizioni di bassa tensione di O2 gli enzimi CYP possono catalizzare

anche reazioni di riduzione a carico ad esempio di nitrogruppi o gruppi azoici (queste

reazioni avvengono principalmente nella flora batterica dell’ultimo tratto dell’intestino,

principalmente anaerobia). Perchè la riduzione avvenga è necessario anche l’enzima

NAD(P)H-chinone ossidoreduttasi (o DT-diaforasi) eil coenzima NAD(P)H[49]. Queste

reazioni possono inattivare sostanze biologicamente attive oppure attivare dei

profarmaci. La Mitomicina C ad esempio dipende per la sua attivazione proprio dalla

riduzione catalizzata dall’attività della DT-diaforasi e della citocromo P450 reduttasi

47
[93].

Nell’uomo ci sono almeno 57 geni che codificano per i CYP [94]: quelli coinvolti

nel metabolismo degli xenobiotici appartengono alle prime 3 famiglie (CYP1, CYP2 e

CYP3) [95], mentre i CYP4 sono coinvolti nelle sintesi di molecole endogene.

Appartengono alla stessa famiglia proteine con sequenza aminoacidica con identità

superiore al 40%. Nell’ambito di una famiglia vengono identificate diverse

sottofamiglie (A, B, C, ecc.) ognuna con citocromi con un’identità superiore al 55%,

indicati da un numero. La denominazione completa di un CYP risulta quindi essere ad

esempio CYP 1 A 1 [49]. Con questi proteine non è possibile utilizzare la classica

denominazione enzimatica con l’indicazione della reazione catalizzata in quanto vi è

una estrema eterogeneità di substrati.

Negli epatociti umani il 90% dei farmaci è metabolizzato da 6 citocromi:

CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 e 3A5 [96]. Fra questi il 2C9, 2C19 e 2D6 sono

caratterizzati da polimorfismi genetici con alleli non funzionanti. I soggetti portatori di

questi alleli hanno quindi un difetto nella metabolizzazione dei substrati di questi

enzimi. La frequenza degli alleli “poor metabolizers” è differente nelle varie razze [97]:

2C9 caucasici 2-6 %

2C19 caucasici 2-6% cinesi 15-17% giapponesi 18-23%
2D6 caucasici 3-10% altre razze < 2%

Fra il 30 e il 50% dei CYP epatici sono della sottofamiglia 3A, che risulta quindi

quantitativamente più importante metabolizzando circa il 60% dei farmaci oggi in uso

[98] (vedi Tabella 5 e Figura 4).

48
Tabella 5: Isoenzimi del citocromo P450 e farmaci. * = polimorfismi
genetici
Enzima % farmaci metabolizzati
CYP 2A6 3
CYP 2B6 3
CYP 2E1 4
CYP 2C19* 8
CYP A1/2 11
CYP 2C8/9* 16
CYP 2D6* 19
CYP 3A4/5* 36

CYP 2B6 CYP 2A6

CYP 2E1
CYP 2C19
CYP 3A4/5

CYP A1/2

CYP 2C8/9

CYP 2D6

Figura 4: Rappresentazione grafica della tabella 12

L’attività dei CYP è influenzata anche da fattori ambientali. Può infatti essere

ridotta da alcune sostanze che possono inattivare gli enzimi presenti oppure possono

ridurne la sintesi. Può essere invece aumentata da molecole che ne aumentano la sintesi

oppure (raro) stimolano l’attività dell’enzima già presente [49].

L’aumento della sintesi è mediato da fattori di trascrizione che agiscono come

“xenosensori”, legando lo xenobiotico ed attivando la trascrizione dei geni dei CYP (in

particolare del CYP3A4 [98]). Il fattore più importante la sottofamiglia CYP3A è il

49
recettore X del pregnano (PXR), un fattore di trascrizione che è in grado di legare un

ampia gamma di molecole idrofobe [99]. La trascrizione del CYP1A1/1A2 è sotto il

controllo del fattore di trascrizione Ah, attivato da idrocarburi e da molecole collegate

con lo stress ossidativo. Fra queste sono molto importanti dei composti delle piante detti

“fitoalessine”, che vengono prodotte proprio per proteggere le cellule vegetali da

patogeni (e quindi anche dagli animali che se ne nutrono). Il contenuto di queste

sostanze è probabilmente maggiore nelle varietà vegetali resistenti ai parassiti. Il fattore

Ah agisce quindi come un recettore per queste sostanze ed attiva la trascrizione di vari

geni. Fra questi i CYP1A (coinvolti nella fase I del metabolismo delle fitoalessine), DT-

diaforasi, glutatione-S-transferasi, UDP glucuronil transferasi (coinvolti nella fase II)

[100][49].

L'inibizione dell'attività è in genere spiegabile con un meccanismo di tipo

“antagonismo sormontabile”, in cui l'inibitore compete con la molecola substrato per

il sito attivo. L'inibitore può essere o meno a sua volta substrato dell'enzima, oppure può

essere solo un ligando che non viene modificato. Un altro tipo di inibizione è quella

“non competitiva” o “inattivazione suicida” dell'enzima in cui l'inattivatore si lega in

maniera covalente al sito attivo rendendo l'enzima definitivamente non funzionante

[49].

Il loro ruolo primario nelle interazioni farmacologiche è dovuto al fatto che questi

enzimi possono essere il bersaglio di farmaci, alimenti, inquinanti ambientali e, infine,

preparati vegetali, che ne possono aumentare o diminuire l’espressione genica e/o la

loro attività (induttori o inibitori enzimatici, rispettivamente). E’ evidente che in

presenza di induttori la biotrasformazione di un farmaco sarà esaltata con conseguente

ridotta concentrazione del farmaco nel sangue e possibile perdita dell’efficacia

terapeutica; all’opposto, in presenza di inibitori enzimatici la biotrasformazione sarà

50
ridotta con conseguente aumento del farmaco nel sangue e possibile comparsa di

tossicità. Ovviamente, nel caso di profarmaci o di farmaci che sono trasformati in

metaboliti reattivi, l’induzione enzimatica può accrescere l'effetto fino a livelli tossici. I

farmaci in grado di inibire o di indurre il sistema delle monoossigenasi sono riportati

nella Tabella 6, che include anche alcuni composti presenti negli alimenti, inquinanti

ambientali, sostanze ad uso voluttuario, quali alcool etilico e fumo di sigaretta. L’uso

crescente della fitoterapia ha fatto ipotizzare che anche i costituenti delle piante

medicinali potessero interagire con questi enzimi ed influenzare il metabolismo dei

farmaci convenzionali. Da esperimenti in vitro su microsomi epatici umani si è appreso

che molti flavonoidi (ad esempio la quercetina contenuta nell'Hypericum perforatum L.

e nell'Echinacea purpurea L.) possono inibire i CYP 3A4, 1A2, 2B e 2E1 [78]. I test in

vitro, però, hanno delle limitazioni: non considerano l'aspetto della variabilità genetica;

non consentono di valutare le eventuali variazioni dei livelli enzimatici in seguito ad

induzione o repressione; non consentono di valutare l'apporto di tessuti extraepatici al

metabolismo del farmaco considerato. Una metodica che consente una valutazione più

completa si basa sulla somministrazione a volontari sani di quantità note di substrati per

un certo CYP. Una volta valutato il metabolismo di base dei soggetti analizzando i

cataboliti della sostanza somministrata, si possono testare il farmaco o la pianta che si

vuole studiare. Le variazioni delle concentrazioni dei cataboliti correlano con le

variazioni dell'attività enzimatica [78].

51
Tabella 6: Farmaci e agenti chimici in grado di agire sul sistema dei
citocromi P450; * = presente nel fumo di sigaretta; SSRI = Inibitori
selettivi dell’ uptake di serotonina
Induttori Inibitori
Androgeni Estrogeni
Idrocarburi policiclici (benzopirene*) Cimetidina
Policlorurati Bifenili (PCB) Cloramfenicolo
Diossina Acool etilico (assunzione acuta)
Alcool etilico (assunzione cronica) Macrolidi (eritromicina, claritromicina)
Rifampicina Antifungini azoici (ketoconazolo,
fluconazolo)
Griseofulvina Chinolonici (ciprofloxacina)
Fenobarbitale Amiodarone
Fenitoina SSRI (fluvoxamina, fluoxetina)
Carbamazepina Omeprazolo, esomeprazolo
Omeprazolo, esomeprazolo Propiltiouracile
Succo di pompelmo Resveratrolo
Hypericum perforatum
Crucifere

52
IV.b) Glicoproteina P

Figura 5: Schema del funzionamento della P-Gp. Modificata da [101]

Un ulteriore meccanismo che regola la biodisponibilità dei farmaci è costituito dal

trasportatore di membrana glicoproteina P (P-Gp) [102]. Questa proteina, codificata dal

gene MDR (“Multi Drug Resistance”), originariamente identificata [103] in cellule di

ovaio di criceto cinese (Cricetulus griseus) resistenti alla colchicina (quindi proprio una

molecola derivata dalle piante, estratta dal Colchicum autumnale L.). Successivamente

identificata in numerosi tessuti normali [104], quali mucosa intestinale, fegato, rene,

53
surrene, barriera emato-encefalica [105] e utero gravido [106]. La Glicoproteina P

appartiene alla superfamiglia delle proteine trasportatrici di efflusso ATP-dipendenti che

operano trasportando il substrato dall’interno all’esterno; questo suggerisce che la P-Gp

eserciti un ruolo protettivo nel proteggere la cellula dall’ingresso di xenobiotici. Sono

state individuate delle correlazioni fra particolari genotipi della P-Gp e alcune malattie

umane come malattia di Parkinson, malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI,

rettocolite ulcerosa e malattia di Crohn), tumori [102].

Analogamente alle isoforme del citocromo P450, la P-Gp è il bersaglio di molti

farmaci, costituenti della dieta o fitoterapici che possono competere per il legame,

indurre o inibire la sua espressione genica o la sua attività [107]. L’inibizione può essere

operata da parte di substrati della P-Gp che agiscono da inibitori sormontabili (o

competitivi) (ad esempio il verapamil) oppure da parte di molecole che bloccano il sito

di legame per l’ATP bloccando così l’attività del trasporatore. Molte molecole presenti

nelle piante o nei cibi possono agire inibendo la P-Gp (come i ginsenosidi, la silimarina

e altri flavonoidi) oppure riducendone l’espressione genica (curcumina e catechine del

tè verde) [102]. Spesso i farmaci sono substrato o agiscono da agenti induttori o inibitori

sia della P-Gp che delle monoossigenasi CYP-450 [108].

L’effetto netto di una interazione sui livelli plasmatici di un farmaco è quindi di

difficile determinazione. Non è da escludere che altre proteine di trasporto di interesse

emergente, quali le OATP (“Organic Anion Transporting Polypeptides”) possano

essere individuate in futuro come un ulteriore bersaglio di potenziali interazioni

farmacologiche [109].

Riassumendo, quindi, la biodisponibilità del farmaco assunto per via orale è il

risultato di una complessa serie di fenomeni che a livello intestinale e/o epatico

determinano la percentuale di farmaco che arriva al circolo sistemico e sono

54
principalmente rappresentati dal sistema enzimatico del citocromo P450 e dalla

glicoproteina P (Figura 6). A questi si devono ovviamente aggiungere altri fattori

notoriamente coinvolti nella regolazione dell’assorbimento dei farmaci, illustrati nella

Tabella 7. [110]

Tabella 7: Interazioni a livello di assorbimento. P-gp = glicoproteina P

Meccanismo Agente
Variazioni pH Antiacidi, antisecretori
Variazioni motilità Procinetici, spasmolitici, lassativi
Adsorbimento Carbone vegetale, fibre
Chelazione Antiacidi, resine
Inibizione/induzione P450 Farmaci, fitoterapici, alimenti
Inibizione/induzione P-gp Farmaci, fitoterapici, alimenti
Variazioni flora batterica Antibiotici ampio spettro

55
 Villo intestinale

CYP
Vena porta

P­Gp

Arteria epatica
Dotto biliare

Vena cava
P­Gp
Dotto linfatico

CYP
Vena  porta

Figura 6: Schematizzazione dei processi di assorbimento ed eliminazione

di primo passaggio. Disegni dei tessuti tratti da [110]

56
V. Farmacodinamica

La farmacodinamica descrive gli effetti dei farmaci e i meccanismi con cui si

attuano. In particolare valuta in maniera quantitativa e qualitativa il legame di un

farmaco ai propri recettori, considerando sia gli aspetti molecolari di questa interazione

(studi di legame) sia gli aspetti biologici (curve dose-effetto e dose-risposta, meccanismi

di trasduzione del segnale) [81].

Anche dal punto di vista farmacodinamico i principi attivi vegetali sono del tutto

analoghi ai farmaci sintetici. Si legano quindi a siti specifici dell'organismo che sono

spesso rappresentati da molecole proteiche quali recettori, enzimi, carrier. Nel caso dei

recettori, i fitoterapici possono comportarsi da agonisti pieni, agonisti parziali, agonisti

inversi e antagonisti. Molti recettori di grande importanza clinica e farmacologica sono

stati caratterizzati grazie a principi attivi vegetali. Basti pensare ai recettori per gli

oppioidi, ai recettori nicotinici dell'acetilcolina, ai recettori dei cannabinoidi. E' però

necessario sottolineare che mentre l'azione delle singole molecole può essere facilmente

spiegata e valutata nei dettagli con gli studi farmacodinamici, l'azione di un

fitocomplesso è molto difficile da conoscere nei particolari. La presenza di molti tipi di

molecole, spesso con caratteristiche chimiche simili ma non identiche e con azioni

differenti sugli stessi recettori o su recettori di differenti classi rende problematico

questo tipo di approccio nello studio dei preparati a base di piante medicinali (a

prescindere dai problemi sulla determinazione e standardizzazione dei loro costituenti).

Se si considera che l'espressione dei recettori è sotto controllo genetico e quindi può

variare da persona a persona si capisce come la valutazione farmacologica dei

fitoterapici sia molto più complessa rispetto ai farmaci convenzionali.

57
VI. Interazioni tra piante medicinali e farmaci

Come si è detto in precedenza, le interazioni tra i prodotti a base di piante

medicinali e farmaci si basano sugli stessi principi che regolano le interazioni tra

farmaci convenzionali. Le sostanze contenute nelle piante, infatti, possono indurre

interazioni sia cinetiche (influenza sulla cinetica del farmaco tradizionale) che

dinamiche (interazione tra gli effetti).

Tra le piante più studiate in relazione alle interazioni troviamo:

● Pompelmo (Citrus X paradisi Macfad.), che, oltre all'uso come bevanda,

viene frequentemente consigliato per le vantate proprietà antiossidanti e

antitumorali.

● Iperico (Hypericum perforatum L., “Erba di San Giovanni”), che cresce

naturalmente in Europa e il cui uso è oggi particolarmente diffuso per le

proprietà antidepressive che lo fanno in alcuni casi preferire agli antidepressivi

tradizionali.

● Ginkgo (Ginkgo biloba L.), un albero ornamentale molto studiato per la

terapia del decadimento cognitivo e dei disturbi vascolari.

● Ginseng (Panax ginseng C. Meyer), una radice tradizionalmente utilizzata

in Asia e oggi utilizzato in tutto il mondo per i presunti effetti tonico-adattogeni.

● Aglio (Allium sativum L.), utilizzato per gli effetti antiipertensivi e

ipolipemizzanti.

● Echinacea (Echinacea spp.), studiata per gli effetti stimolanti il sistema

immunitario.

Le sempre più frequenti segnalazioni di interazioni tra piante medicinali e farmaci

58
tradizionali riguardano anche altri vegetali, e sono elencate nella Tabella 9. Per quanto

riguarda i meccanismi più frequenti alla base dell’interazione, sono state documentate

azioni dei fitoterapici sulle isoforme del P450, a volte in direzioni opposte.

L’Echinacea, ad esempio, inibisce il CYP3A4, ma induce il CYP1A1 [111]. Il Ginkgo

biloba induce le isoforme CYP2B, 3A, 2C19 nel ratto, ma inibisce le isoforme 2C9,

2C19 e 3A4 nell’uomo; l’inibizione del CYP3A4 da parte del Ginseng è la causa

dell’aumento di CMAX della nifedipina nell’uomo [112]. L’aglio somministrato

acutamente inibisce le isoforme CYP2C9, 2C19, 2E1 e 3A4, mentre se assunto

cronicamente aumenta l’1A, 2B e 3A4 [111]. Questi risultati sperimentali, però, devono

essere valutati nella pratica clinica, con trial controllati, in modo da poter avere una

valutazione quantitativa dell'effetto sull'uomo in condizioni fisiologiche e patologiche.

E' opportuno ribadire che i preparati fitoterapici sono dotati di attività

farmacologia specifica e le loro azioni possono quindi sommarsi agli effetti dei farmaci

tradizionali oppure antagonizzarli. Tra le interazioni dinamiche vanno ricordate la

sommazione degli effetti antiaggreganti del Ginseng, aglio e Ginkgo biloba con l’azione

antiaggregante dell’aspirina o l’azione anticoagulante del warfarin, con pericolo di

emorragie [113][114][75]. Uno dei principali costituenti del Ginkgo biloba, il

ginkgolide B è un potente antagonista del PAF [115] e può quindi potenziare l’attività

del warfarin [116]. Molti preparati anoressizzanti contengono alcaloidi estratti

dall'Ephedra (ad attività adrenergica) e possono quindi potenziare gli effetti degli

antidepressivi triciclici, degli inibitori della ricaptazione di serotonina e dei

simpaticomimetici, e, all’opposto, ridurre l’azione dei beta-bloccanti, alfa bloccanti e

steroidi [77]. La struttura simile all’estradiolo dei principali costituenti della soia

(genisteina e daidzeina) spiega l’azione estrogenica e la possibilità di interferire

negativamente con il tamoxifene nella terapia antitumorale [117]. Proprio i pazienti

sottoposti a chemioterapia citotossica sono ad elevato rischio di interazioni ed effetti

59
tossici da parte dei principi attivi vegetali. Fra i pazienti oncologici, in America, si stima

una prevalenza dell'uso di erbe medicinali compresa fra il 13 e 63% [111]. A causa dei

possibili effetti dannosi sarebbe da evitare l'uso di numerose piante, vedi Tabella 8.

Tabella 8: Piante da evitare in pazienti sottoposti a chemioterapia.

Adattata da [111]
Pianta Interazioni da evitare
Allium sativum Dacarbazina (inibizione CYP2E1), dati insufficienti per altri farmaci
L. (Aglio)
Ginkgo biloba Evitare l'associazione con alchilanti, composti del platino, antibiotici
L. (Ginkgo) antitumorali (per scavenging dei radicali liberi), prudenza nell'uso
degli altri chemioterapici metabolizzati dal CYP3A4 e 2C19
Echinacea spp. Evitare camptotechine, ciclofosfamide, inibitori EGFR/TK,
epipodofillotossine, taxani e alcaloidi della vinca (metabolizzati dal
CYP3A4)
Glycine max Evitare l'associazione con il tamoxifene (antagonismo recettoriale), e
(L.) Merr. (Soia) l'assunzione in pazienti con carcinomi mammari positivi per i
recettori degli estrogeni.
Panax ginseng Evitare l'associazione con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e
C. Meyer sconsigliare l'uso in pazienti con neoplasie sensibili agli estrogeni.
(Ginseng)
Ipericum Evitare l'associazione con tutti i chemioterapici (induzione di
perforatum L. CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 e P-gp)
(Iperico)
Valeriana Attenzione con il tamoxifene (inibizione del CYP2C9),
officinalis L. ciclofosfamide, e teniposide (inibizione CYP2C19)
(Iperico)
Piper Evitare in pazienti epatopatici, e le associazioni con farmaci
methysticum G. epatotossici. Attenzione con i chemioterapici metabolizzati dal
Forst (Kava) CYP3A4
Vitis vinifera L. Evitare camptotechine, ciclofosfamide, inibitori EGFR/TK,
(estratto di semi epipodofillotossine, taxani e alcaloidi della vinca (metabolizzati dal
di uva) CYP3A4), attenzione all'associazione con alchilanti, composti del
platino, antibiotici antitumorali (per scavenging dei radicali liberi)

L’assunzione di quantità elevate di alcuni fitoterapici può di per sé causare

tossicità e quindi aggravare ulteriormente la tossicità dei farmaci tradizionali;

l’Echinacea, ad esempio, in grado di causare epatotossicità, non andrebbe usata con altri

farmaci epatotossici, quali metotressato, steroidi anabolizzanti, amiodarone. E’ evidente

60
infine, che l’assunzione di più prodotti erboristici agenti sugli stessi sistemi enzimatici o

dotati degli stessi effetti farmacologici aumenta enormemente la pericolosità

dell’interazione. Una reazione quasi letale è stata riportata in una ragazza di 28 anni che

aveva assunto contemporaneamente prodotti contenenti efedrina, caffeina e teofillina 24

ore dopo la sospensione di un trattamento a base di antidepressivi [77].

61
Tabella 9: Potenziali interazioni tra piante e farmaci convenzionali.
ACE = Enzima convertente l’angiotensina; SSRI = Inibitori selettivi
dell’uptake di serotonina
Pianta Farmaco Effetto
Allium sativum L. (Aglio) Warfarin Emorragie
Camellia sinensis Kuntze (Tè Warfarin Emorragie
verde)
Capsicum frutescens L. ACE inibitori Tosse
(peperoncino)
Carica papaya L. (Papaia) Warfarin Emorragie
Rhamnus purshianus D.C. Digossina, Teofillina Ridotta efficacia dei farmaci
(Cascara sagrada) FANS, Antiaritmici
Digossina Ridotta efficacia del farmaco
Crusca
Statine
L-tiroxina Tachicardia, eccitazione
Ephedra sinica Stapf. (Ma MAO inibitori Tachicardia, eccitazione
huang) Simpaticomimetici Tachicardia, eccitazione
Antiipertensivi Ridotta efficacia dei farmaci
Warfarin, Aspirina Emorragie
Ginkgo biloba L. (Ginkgo)
Trazodone Coma
Digossina Aritmie
Glycyrrhiza glabra L.
Antiipertensivi Ridotta efficacia
(Liquirizia)
Diuretici Ridotta efficacia
Piper methysticum G. Forst. Alprazolam, Etanolo Letargia, coma
(Kava) L-DOPA Aumento periodi “off”
Panax ginseng C. Meyer Warfarin Emorragie
(Ginseng) Digossina Aumento tossicità del farmaco
Salvia milthiorriza (Dan-shen) Warfarin, Aspirina Emorragie
Tanacetum parthenium (L.) Warfarin, Aspirina Emorragie
Schultz-Bip. (Partenio)
Taraxacum officinale Werner Ciprofloxacina Ridotta efficacia del farmaco
(Tarassaco)
Valeriana officinalis L. Benzodiazepine Sonno, letargia
(Valeriana) Etanolo Sonno, letargia

62
 Farmacovigilanza e fitovigilanza

Il controllo proposto dall’OMS sui prodotti a base di erbe si basa sul presupposto

che tutte le sostanze farmacologicamente attive dovrebbero avere la stessa importanza

dal punto di vista della farmacovigilanza.[118]

Per farmacovigilanza si intende la scienza e le attività correlate

“il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori

informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così

l’adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci

disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate,

un rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione” [119].

Nella definizione data dall’OMS vengono inclusi anche i prodotti a base di erbe,

le medicine tradizionali e complementari. Il termine “fitovigilanza” definisce proprio

l'attività di farmacovigilanza limitata ai derivati delle erbe medicinali.

Gli scopi della farmacovigilanza sono di migliorare la qualità dell’assistenza al

paziente in relazione all’uso di medicinali (e prodotti a base di erbe) ma soprattutto

aumentare la sicurezza e migliorare la salute pubblica in relazione all’uso di farmaci.

Questi scopi possono essere raggiunti mediante il rilevamento precoce di effetti

indesiderati e reazioni avverse sconosciute, oppure un aumento della frequenza delle

reazioni avverse conosciute. Successivamente è necessario identificare fattori di rischio

e i probabili meccanismi che le determinano. Infine bisogna valutare il rapporto rischio/

beneficio ed agire di conseguenza sui soggetti coinvolti: medici, aziende produttrici,

organismi di controllo nazionali, pazienti.

Secondo l’OMS non c’è differenza fra l’attività di farmacovigilanza tradizionale

63
esercitata sui medicinali registrati e quella che dovrebbe essere esercitata sui preparati a

base di piante medicinali.

La raccolta e valutazione dei dati è affidata in prima istanza a centri nazionali di

farmacovigilanza, riuniti in una rete sovranazionale coordinata dall’Uppsala

Monitoring Centre. I dati raccolti provengono dalle segnalazioni fornite da varie figure

professionali sanitarie. La gestione sovranazionale dei dati consente di avere una

maggior quantità di segnalazioni e quindi migliore sensibilità nel valutare reazioni

avverse rare. I centri nazionali devono comunicare le informazioni ottenute

dall’elaborazione dei dati agli organismi nazionali che devono assumere i

provvedimenti del caso al fine di tutelare la salute dei consumatori [118].

I. Reazioni avverse

Le reazioni avverse da farmaci (ADR, Adverse Drug Reaction) comprendono un

ampio spettro di fenomeni sia per gravità che per meccanismo causale. E' possibile

distinguerne varie tipologie, spesso sovrapposte fra loro [48].

● Reazione avversa: reazione nociva che avviene alle dosi terapeutiche.

● Reazione avversa inattesa: reazione non riportata in letteratura. Sono

quelle più interessanti per la farmacovigilanza.

● Evento avverso: in questo caso il rapporto di causalità con l'assunzione

del farmaco non è ben definito.

● Reazione avversa (o evento avverso) seria: una reazione (o un evento)

che mette in pericolo la vita del paziente, che ne richiede l'ospedalizzazione, che

determina una invalidità, la morte od un effetto teratogeno sul nascituro.

In base al meccanismo si possono distinguere due tipi di reazioni avverse:

64
 ● il tipo A, riferibile all'azione farmacologica della sostanza;

● il tipo B, riferibile ad una alterata risposta del paziente [120][48].

Le reazioni di tipo A sono dose-dipendenti e sono prevedibili conoscendo l'effetto

farmacologico del farmaco. Si possono spesso evitare utilizzando dosaggi più bassi

della sostanza in questione. Rientrano in questa categoria anche le interazioni fra diversi

farmaci. Esempi di ADR di tipo A sono il sanguinamento causato da Allium sativum L.

(Aglio) [121] oppure il peggioramento del reflusso gastro-esofageo causato da Coffea

arabica L. (Caffè) [122]. Le reazioni di tipo B sono invece imprevedibili. Rientrano in

questa categoria le reazioni allergiche e quelle idiosincrasiche1, che possono mettere a

repentaglio la vita del paziente. La farmacogenetica può aiutare nello studio e nella

prevenzione di queste reazioni. Esempi di ADR di tipo B sono le alterazioni epatiche da

Piper methisticum G. Forst. (Kava) [123] o da Cimicifuga racemosa L. (Cimicifuga)

[124]. Mentre ADR tipo A possono essere previste da studi sperimentali, quelle di tipo

B si verificano con frequenze molto basse e possono essere rilevate solo dai sistemi di

farmacovigilanza nella fase di commercializzazione della sostanza. Di recente è stata

proposta una nuova classificazione delle ADR chiamata DoTS [125]. Si tratta di un

sistema basato sull'analisi di 3 dimensioni: correlazione alla dose (Dose relation),

correlazione al tempo (Time) e suscettibilità del paziente (Susceptibility). Per quanto

riguarda l'aspetto della correlazione con la dose i proponenti di questo sistema

affermano che tutti gli effetti di un farmaco sono in definitiva dose-dipendente: anche le

reazioni di tipo B sarebbero infatti dipendenti dalla dose di farmaco somministrato in un

paziente particolarmente suscettibile. In base al rapporto temporale con la

somministrazione si distinguono reazioni tempo-dipendenti (classificate in base al lasso

1 Le reazioni allergiche sono mediate da meccanismi immunitari e richiedono una esposizione

preventiva alla sostanza in questione o ad una sostanza antigenicamente simile. L'idiosincrasia è
invece una abnorme reattività ad un farmaco determinata geneticamente. A differenza dell'allergia (che
è dose-indipendente) l'idiosincrasia è dose-dipendente

65
di tempo che separa l'assunzione con la manifestazione) e tempo-indipendenti (che

possono avvenire in qualunque momento). La suscettibilità rappresenta una condizione

di particolare sensibilità all'effetto di un farmaco in un soggetto, causata da fattori

genetici o a patologie acquisite. I valori attribuiti ai 3 assi possono essere rappresentati

graficamente (vedi Figura 7) per una immediata valutazione del livello di rischio di

manifestazione dell'ADR.

Figura 7: Esempi con unità arbitrarie di rappresentazioni grafiche

di reazioni ad alta e bassa probabilità. Modificato da [125].

II. Identificazione di una ADR

Per poter definire il nesso di causalità fra l'assunzione di un farmaco (o di

un'associazione fra farmaci) e un evento avverso è necessario intraprendere un processo

diagnostico che consenta di escludere altre possibili cause. Indizi che suggeriscono

66
l'origine farmacologica dell'evento sono dati dal tipo di manifestazione clinica

(alterazioni neurologiche, cutanee o del sistema emopoietico sono frequentemente

causate da farmaci), dalla relazione temporale con l'assunzione dei prodotti (bisogna

però sempre considerare che l'ADR, soprattutto di tipo B o legata ad interazioni, può

manifestarsi anche dopo un certo lasso di tempo dall'assunzione), la possibile

correlazione dei disturbi con la dose somministrata. Molto importanti sono la presenza

di un dechallenge positivo (ovvero miglioramento della sintomatologia dopo

sospensione del farmaco) o, quando eticamente accettabile, di un rechallenge positivo

(ricomparsa della sintomatologia con la ripresa della somministrazione del farmaco. La

valutazione di tutti questi fattori può essere resa quantitativa mediante degli algoritmi,

fra i quali uno dei più usati è quello di Naranjo [126]: viene attribuito un valore ad una

serie di fattori e in base al totale ottenuto si valuta la reazione come dubbia, possibile,

probabile o certa. I fattori più importanti sono la relazione temporale fra comparsa del

disturbo e somministrazione del farmaco e rechallenge positivo [48].

III. Normativa italiana sulla farmacovigilanza

In Italia la vigilanza sui medicinali spetta all’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco

(a livello comunitario l’ente incaricato è l’EMEA, Agenzia Europea per i Medicinali)

[127]. Questa attività si applica solo a quei prodotti per i quali è richiesta l’AIC

(Autorizzazione per l'Immissione in Commercio, rilasciata dal Ministero della Salute) e

si basa sulle segnalazioni che devono obbligatoriamente essere inoltrate da medici,

farmacisti e infermieri. Sono quindi inclusi i fitoterapici con indicazioni terapeutiche ma

sono esclusi sia gli integratori alimentari sia i prodotti erboristici. Per ovviare a questa

carenza è stato avviato uno studio pilota da parte dell’ISS (Istituto Superiore di Sanità)

nell’ambito del Progetto Nazionale sulle “Terapie non convenzionali”. Questo studio

67
consiste nella raccolta di segnalazioni spontanee fornite da chiunque sia interessato da

una reazione avversa a questi prodotti (non solo le figure professionali ma anche i

pazienti o chi vende questi prodotti) [128]. Secondo l’OMS, infatti, il valore di una

segnalazione non è tanto influenzato da chi la redige ma dalla completezza dei dati

forniti e dalla precisione della compilazione [118]. Per questo motivo le segnalazioni

vengono vagliate da un gruppo di esperti in farmacologia, farmacognosia,

farmacoepidemiologia e fitoterapia [129].

Fra i dati che devono essere forniti nella segnalazione notevole importanza viene

attribuita all’indicazione di farmaci eventualmente assunti dal soggetto che subisce

l’ADR e alle sue particolari condizioni fisio-patologiche. L’uso di molte piante

medicinali è consolidato da una lunga esperienza, che però non ne può certo garantire la

sicurezza nelle interazioni con farmaci introdotti recentemente in terapia [118]. L’uso

delle piante medicinali è inoltre frequente in soggetti particolarmente vulnerabili (come

anziani e bambini) o soggetti a rischi particolari (donne in gravidanza o allattamento).

Valutando attentamente queste condizioni è possibile definire particolari

controindicazioni o interazioni da evitare.

IV. Progetti regionali di fitovigilanza

La Regione Emilia-Romagna [130] ha predisposto un’Osservatorio (Osservatorio

regionale per le Medicine non convenzionali, OMNCER) per studiare le “medicine

non convenzionali”, al fine di valutarne l’efficacia, la sicurezza e la possibilità di

inserimento nel Sistema Sanitario Regionale. Fra tutte le CAM si è data la priorità ad

agopuntura, omeopatia e fitoterapia. Si sono quindi formati dei gruppi di studio su

particolari indicazioni terapeutiche (ad esempio dolori osteoarticolari, disturbi della

menopausa) in varie strutture ospedaliere e territoriali. Per consentire la raccolta di dati

68
relativi alla popolazione generale si sono poi avviate sperimentazioni di prestazione a

carico della Regione di particolari trattamenti o terapie fra quelle selezionate. Fra le

azioni intraprese vi è anche l'avvio di un sistema di sorveglianza degli avventi avversi

che si configura in maniera molto simile al programma di fitovigilanza dell'ISS. La

differenza sostanziale sta nel fatto che la Regione Emilia-Romagna intende monitorare

gli effetti avversi a tutte le CAM, comprese quindi ad esempio agopuntura, chiropratica,

osteopatia. A questo proposito è stata predisposta una apposita scheda di segnalazione,

analoga a quella dell'ISS che però considera anche le altre CAM. Le segnalazioni

relative a fitoterapia e omeopatia saranno poi inoltrate all'ISS.

V. Differenze fra il processo di commercializzazione di un

medicinale e di un preparato a base di piante medicinali

V.a) Medicinale

La commercializzazione di un farmaco che riporti una indicazione terapeutica

(definito quindi come medicinale) è sottoposta ad una serie di indagini preliminari che

dimostrino la sicurezza e l'efficacia del principio attivo e delle forme farmaceutiche

proposte [48]. Questo iter è lungo e piuttosto costoso e richiede quindi ingenti

investimenti da parte delle aziende interessate alla vendita del prodotto. I costi elevati,

chiaramente, agiscono anche “selezionando” le aziende che possono permettersi le

spese di ricerca e sviluppo, appannaggio ormai solo delle grandi multinazionali.

Il processo per inserire una nuova molecola in terapia comincia con degli studi

preclinici di tossicologia (su animali e colture cellulare umane) in modo da definire un

profilo generale di sicurezza del farmaco, le dosi tossiche e le possibili vie di

somministrazione.

69
 A questo punto si inizia la sperimentazione clinica che viene generalmente

suddivisa in 3 fasi.

Fase I: Somministrazione a volontari sani (80-100) per valutare i parametri

farmacocinetici e la tollerabilità del farmaco. Fino a questo punto non viene

valutata l'efficacia terapeutica (che però viene suggerita dagli studi di base).

Fase II: Somministrazione ad un piccolo numero di pazienti (<500), con lo

scopo di determinare l'intervallo terapeutico e valutare l'efficacia attraverso trial

clinici in doppio cieco contro placebo o contro un farmaco attivo di riferimento.

Fase III: Vengono effettuati studi controllati con un maggior numero di

pazienti (migliaia). E' possibile quindi approfondire le conoscenze su particolari

controindicazioni e su effetti indesiderati relativamente rari.

Dopo la registrazione, il farmaco viene controllato nella fase IV

(farmacovigilanza). Due aspetti particolari meritano di essere specificati.

Le fasi di studio non sono strettamente sequenziali in quanto gli studi di

tossicologia continuano anche quando il farmaco è già nelle fasi cliniche per individuare

effetti tossici tardivi; studi di fase I possono essere effettuati anche dopo la

commercializzazione per verificare ad esempio la biodisponibilità o la cinetica di nuove

formulazioni [48].

La globalizzazione del mercato dei farmaci fa sì che un farmaco in fase

preregistrativa in uno Stato possa già essere in commercio in altri. Questo consente uno

scambio di dati fra i ricercatori dei vari paesi e fra gli organismi di farmacovigilanza.

V.b) Prodotto a base di piante medicinali

La procedura è differente a seconda dell'esistenza di una specifica indicazione

70
terapeutica: in caso positivo il prodotto (propriamente definito fitoterapico) è

considerato un medicinale e segue lo stesso iter dei farmaci tradizionali. E' necessaria

l'AIC per commercializzarlo e la segnalazione di ADR passa attraverso l'AIFA [131]. Se

invece il prodotto riporta una generica indicazione di “prodotto erboristico per il

benessere” o di “integratore alimentare” o anche di alimento la commercializzazione

non richiede né la sperimentazione sull'animale o sull'uomo né l'AIC. La nuova

normativa Europea prevede anche la categoria dei medicinali vegetali tradizionali [6], in

cui le fasi dello svilupo clinico sono sostituite dall'uso tradizionale dello stesso (per

maggiori informazioni si veda l'Introduzione e [7]).

71
Parte monografica

72
I. Hypericum perforatum L. (Iperico o erba di S. Giovanni)

Figura 8: Particolare del fiore di Hypericum spp. Fotografia di Filippo

Boeri per gentile concessione.

I.a) Caratteristiche botaniche

Pianta erbacea della famiglia delle clusiaceae. La droga è rappresentata dalle

sommità fiorite essiccate o da altre parti aeree [132]. La pianta cresce spontanea in

Europa ed è stata importata negli Stati Uniti ove si è ormai naturalizzata.

I.b) Principi attivi

L'iperico contiene almeno 7 famiglie di sostanze che possono avere effetti

farmacologici: naftodiantroni (per es. l'ipericina e la pseudoipericina, generalmente

73
considerate insieme come “ipericine totali”) 0,05-0,15%, flavonoidi (quercetina) 2-5%,

biflavonoidi (biapigenina, amentoflavone), xantoni e derivati floroglucinici (come

l'iperforina) 2-4,5%, rutina 1,6%, iperoside 0,9% [133][8]. Da un recente studio sul

diverse specie di iperico ritrovate sull'Appennino Umbro-Marchigiano [134] si possono

ricavare questi valori medi per la specie perforatum (in mg/100 g di droga):

Rutina Iperoside Quercetina Iperforina Ipericina

(glucoside) (glucoside)
674 841 45 1702 43

L'ipericina è prodotta da un anche da un fungo endofitico trovato negli steli

dell'iperico [135]. Altre sostanze contenute sono i tannini (8-9%) e l'olio essenziale

(meno dell'1%). Per la Farmacopea Europea IV la droga (Herba Hyperici) deve

contenere almeno lo 0,08% di ipericina. [8].

I.c) Usi ed evidenze di efficacia

Gli usi riportati tradizionalmente sono molteplici: come antinfiammatorio, come

pianta vulneraria, come colagogo, nel trattamento del diabete, della cefalea, emorroidi,

nevralgie e altri disturbi ancora [132]. Nell'Italia Centrale il decotto di foglie è utilizzato

come antipertensivo [134].

Attività antidepressiva

In studi sperimentali sull'animale è stata evidenziata una probabile attività

antidepressiva. La somministrazione intragastrica di un estratto alcolico aumenta

l'attività di esplorazione di un ambiente estraneo e aumenta il tempo di sonno a seguito

di somministrazione di un narcotico. Il composto dimostra anche un'attività

antagonistica della reserpina, farmaco in grado di causare la deplezione delle riserve

neuronali di catecolamine, causando sintomi depressivi [132]. Un'attività antidepressiva

74
è stata attribuita a varie sostanze contenute nell'iperico, ma in tutti i casi l'efficacia del

fitocomplesso è risultata maggiore rispetto ai singoli composti [136]. Sperimentalmente

sono state dimostrate numerose azioni farmacologiche dell'estratto di iperico. Uno

studio compiuto su cellule di neuroblastoma ha evidenziato una riduzione

dell'espressione dei recettori della serotonina [137]. Un altro effetto attribuito

all'iperforina è l'inibizione del re-uptake delle amine biogene (serotonina, noradrenalina

e dopamina). Il meccanismo d'azione proposto per quanto riguarda la ricaptazione della

5-HT è complesso e comprende una riduzione del pH intracellulare con attivazione della

pompa Na+/H+ con aumento delle concentrazioni di Na+ intracellulari [133]. Nel

trattamento cronico la stessa sostanza porta ad una riduzione dell'espressione dei

recettori β-adrenergici e dei 5-HT2 [138]. Un'altra azione è stata evidenziata a livello del

sistema GABAergico con inibizione del reuptake e del recettore di tipo A. Il recettore

GABAA è costituito da un complesso macromolecolare costituito da un canale per il Cl -

attivato dal legame del GABA. A questo recettore si legano numerose classi di farmaci:

barbiturici, benzodiazepine, anestetici generali, alcol. L'azione è generalmente

stimolatoria sull'apertura del canale del Cl- (quindi con effetti inibitori sul potenziale di

membrana neuronale), in maniera diretta (barbiturici) o per facilitazione del legame con

il GABA (benzodiazepine). L'inibizione del legame si verifica con i composti

sperimentali β-carboline (ansiogene e proconvulsivanti) [88]. Il composto

amentoflavone, un biflavonoide presente nell'iperico e in altre piante, è in grado di agire

in maniera complessa su questo recettore inibendo il flusso di corrente nel canale [139].

L'effetto complessivo (inibizione di una corrente inibitoria) è di stimolo (facilitazione

della depolarizzazione della membrana). L'iperforina, invece, si lega al recettore NMDA

del GABA, inibendo l'afflusso di Ca++, con una possibile azione neuroprotettiva

nell'ambito di quadri di eccitotossicità [140].

Ai flavonoidi è stata attribuita anche un'attività antidepressiva [133]. Vari studi

75
hanno valutato l'effetto dell'estratto di iperico nel disturbo affettivo stagionale (SAD)

[141]. L'efficacia è stata valutata in uno studio contro placebo individuando un'effetto

dell'estratto [142] con riduzione significativa del punteggio alla scala di Hamilton.

Attività antimicrobica e antivirale

L'iperforina ha, in concentrazioni elevate, un'attività antibatterica limitata ai

Gram+, compresi gli stafiloccocchi multifarmaco resistenti. Non ha attività nei

confronti dei Gram- su cui è stata sperimentata. L'attività antivirale è stata dimostrata

nei confronti del virus influenzale (flavonoidi) e di vari virus con pericapside (dall'HSV

all'HIV) per quanto riguarda l'ipericina, probabilmente a seguito di un processo di

fotoattivazione. Queste attività sono state riscontrate in vitro. Studi clinici non

controllati su pazienti HIV-positivi hanno evidenziato effetti positivi dell'estratto di

iperico ma non dell'ipericina sintetica [133].

Fototossicità

L'ipericina è un potentissimo fotosensibilizzatore [143]. L'effetto fototossico è

stato studiato in vitro su linee di cellule cancerose (con concentrazioni di ipericina fra

0,001 e 0,3 μg/mL) [133]. L'uso clinico è stato sperimentato su lesioni cutanee

precancerose e cancerose con risultati piuttosto deludenti [143].

I.d) Farmacocinetica clinica

Sono stati effettuati studi utilizzando l'estratto standardizzato LI 160 (estratto in

metanolo 80% con un rapporto droga-solvente di 4-7:1 [144]). Il picco plasmatico

dell'ipericina si ottiene dopo circa 2 ore e mezza. La sua emivita è di circa 25 ore.

L'iperforina raggiunge il picco dopo 3,5 ore e ha un'emivita di 9 ore [133].

76
I.e) Effetti indesiderati

Sulla base dei dati ricavati dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing è

possibile affermare che l'estratto di iperico è ben tollerato [133]. I sintomi più frequenti

sono disturbi gastro-intestinali, vertigini, confusione, sedazione e astenia. Nei trial

contro placebo gli effetti indesiderati hanno una frequenza simile a quelli riscontrati nel

gruppo placebo. La fotosensibilizzazione è molto rara ai dosaggi utilizzati [145]. In un

trial che l'ha confrontato con la fluoxetina gli effetti indesiderati sono risultati

equivalenti con i due medicinali. In questo studio, però, è stato usato un estratto secco

denominato LoHyp-57 (rapporto droga solvente 5-7:1, solvente utilizzato etanolo al

60% che viene successivamente fatto evaporare) [146].

I.f) Posologia

In genere si utilizzano gli estratti idroalcolici o idrometanolici alla dose di 900

mg/die, equivalenti circa 3 mg di ipericina [132].

I.g) Interazioni farmacocinetiche

E’ ampiamente dimostrato che l’iperico è in grado di indurre svariate isoforme del

citocromo P-450 (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4), sia intestinali che epatiche. L'induzione

si attua attraverso l’attivazione del recettore X del pregnano che regola la trascrizione

genica del CYP3A4 nell’uomo [147]. L'effetto sulla trascrizione del CYP 3A4 è

attribuito principalmente all'iperforina [148], in quanto non si verifica utilizzando

estratti con un basso titolo di questa sostanza. Il grado di induzione dei CYP 3A è stato

valutato con differenti preparati con diversi tenori di iperforina ed è stata trovata una

correlazione diretta fra i due valori [149], mentre non c'è correlazione con l'ipericina.

L’iperico, inoltre, induce l’espressione della glicoproteina P a livello intestinale,

77
causando quindi un ridotto assorbimento del farmaco concomitante. Entrambi questi

meccanismi (aumentato metabolismo e ridotto assorbimento) possono ridurre

notevolmente le concentrazioni ematiche e, di conseguenza, l’efficacia dei farmaci

substrato degli enzimi CYP e della P-Gp [150] [111] (Tabella 10 a pagina 83).

L'associazione con amitriptilina (un antidepressivo triciclico utilizzato anche in

altre patologie come la profilassi dell'emicrania) è stata studiata su pazienti [151] che

necessitavano della somministrazione di amitriptilina. Dopo la somministrazione

dell'estratto LI 160 per 14 giorni si è verificata una variazione significativa nella

farmacocinetica del triciclico: i livelli plasmatici ed urinari del farmaco si sono ridotti

gradualmente nel tempo. Più marcata e rapida la riduzione per il metabolita attivo

nortriptilina. Gli autori attribuiscono questo fenomeno all'induzione di enzimi della

famiglia del CYP o della P-Gp.

Nel caso di farmaci immunosoppressori, la somministrazione di iperico ha

portato a conseguenze molto gravi (rigetto d’organo) in pazienti trapiantati (rene, cuore)

[152][153][154]. L'iperico infatti interagisce con la ciclosporina, farmaco utilizzato

come immunosoppressore grazie alla capacità di inibire la calcineurina, tramite legame

con la proteina recettoriale ciclifilina. L'inibizione della calcineurina impedisce la

trascrizione dei geni dell'IL-2 e di altre citochine indispensabili per l'attivazione dei

linfociti T in risposta a stimoli antigenici. Viene inoltre aumentata l'espressione di TGF-

β che a sua volta ha azione inibitoria sulla proliferazione dei linfociti T [81]. La via di

catabolismo principale della ciclosporina è rappresentata dal CYP 3A [155], in

particolare CYP 3A4 e 3A5[156]. La P-Gp è in grado di ostacolare l'assorbimento per

os della ciclosporina pompandola dagli enterociti verso il lume intestinale [156][157]. I

casi di rigetto (o di riduzione delle concentrazioni della ciclosporina a livelli

subterapeutici) riportati in letteratura sono indicativi di una notevole importanza clinica

78
dell'interazione riportata. Spesso l'iperico veniva assunto dai pazienti come

automedicazione, senza che il curante fosse avvertito [158]. Da qui si può comprendere

l'importanza della corretta informazione al paziente e del rapporto di fiducia fra paziente

e medico. Anche altri farmaci immunosoppressori possono essere interessati da simili

interazioni (ad esempio il tacrolimus, mentre l'acido micofenolico non è interessato

[154]).

Un’altra interazione ben documentata è rappresentata dal fallimento della

contraccezione ormonale e conseguenti gravidanze indesiderate, a causa della ridotta

concentrazione plasmatica di contraccettivo [159][160]. Uno studio sperimentale [159]

ha indagato sull'effetto della co-somministrazione di estratto LI 160 e di un

anticoncezionale estro-progestinico a base di etinilestradiolo 0,02 mg e desogestrel 0,15

mg. Sono stati monitorati diversi parametri: livelli sierici di estradiolo e progesterone e

dimensioni delle strutture simil-follicolari mediante ecografia transvaginale come

elementi principali, presenza di sanguinamenti intermestruali e dati farmacocinetici del

contraccettivo come elementi secondari. Il desogestrel è un profarmaco che deve essere

convertito alla forma attiva (3-chetodesogestrel) dal CYP 2C9/19 e dalla idrossisteroide

deidrogenasi. E' quindi stato misurato il metabolita attiva e non il desogestrel nella

valutazione dei dati farmacocinetici. Nei due gruppi di trattati (con 600 e 900 mg di

estratto di iperico) si è rilevato una riduzione significativa della AUC del 3-

chetodesogestrel (mentre l'etinilestradiolo non è stato influenzato). Si è rilevato anche

un aumento dei sanguinamenti intermestruali pure in assenza di aumento di

progesterone e quindi di ovulazione. La riduzione del 3-chetodesogestrel è attribuita sia

all'aumentato catabolismo per induzione del CYP 3A4 sia ad una ridotta sintesi (a

partire dal desogestrel) per inibizione del CYP 2C9 da parte di alcuni composti presenti

nell'estratto di iperico come la biapigenina e l'iperforina. La riduzione della AUC e della

Cmax è stata più marcata nel gruppo che riceveva un dosaggio più elevato di estratto di

79
iperico. Questa riduzione del composto progestinico attivo associato alla presenza di

sanguinamento intermestruale che riduce la compliance delle donne a seguire il

trattamento anticoncezionale può portare ad un aumentato rischio di gravidanza

indesiderata. In letteratura è riportato un case-report di una gravidanza indesiderata in

una paziente depressa che assumeva un contraccettivo orale (etinil-estradiolo e

dienogestrolo) e un preparato di iperico a dosaggi molto elevati (1700 mg/die)[161].

Nello stesso lavoro si citano altri 4 casi di gravidanze indesiderate segnalate alle autorità

tedesche. Fino al 2001 in Inghilterra erano stati segnalati 7 casi di questo tipo [162].

Anche in questo caso è importante comunicare alla donna la possibile riduzione

dell'efficacia del contraccettivo se utilizzato insieme all'iperico e la necessità di tutelarsi

con altri metodi contraccettivi. E' interessante notare che in una popolazione istruita

(studentesse di college) del Regno Unito solo il 14% di quelle che assumono

contraccettivi orali è a conoscenza di questa interazione [163].

Un farmaco con un rapporto terapeutico molto ridotto che può essere influenzato

dall'iperico è la digossina. In questo caso l'interazione viene attribuita all'induzione

dell'espressione della P-Gp da parte dell'iperico. Risulta infatti ridotto il Cmax e la AUC,

ma non il T1/2. Questi dati indicano che il metabolismo non è influenzato, ma che è

alterata la fase di assorbimento [162]. Inoltre l'effetto non si manifesta dopo le prime

dosi di iperico ma solo dopo 10 giorni di terapia con l'estratto LI 160 [164]. La P-Gp

presente nell'epitelio intestinale infatti ostacola l'assorbimento della digossina. Una

volta assorbita, la digossina ha un grande volume di distribuzione e quindi viene

eliminata con una bassa efficienza dal rene. L'espressione della P-Gp non ha quindi una

importanza apprezzabile ai fini dell'escrezione del farmaco. Questi dati peraltro sono

stati ottenuti su volontari sani, ma non sono segnalate segnalazioni di interazioni

clinicamente evidenti fra digossina ed iperico [162]. L'effetto dell'estratto di iperico

80
sulle concentrazioni di digossina sembra essere proporzionale al contenuto in iperforina

del preparato [165].

Un'altra interazione clinicamente rilevante è quella fra iperico e statine. In uno

studio svedese [166] si evidenzia come la somministrazione di 600 mg di un preparato

commerciale a base di iperico in pazienti con ipercolesterolemia in trattamento con

simvastatina risulti in un incremento significativo dei livelli di LDL e di colesterolo

totale. La simvastatina è sottoposta ad un importante metabolismo di primo passaggio

catalizzato dal CYP 3A4 che ne condiziona poi anche il metabolismo epatico.

L'induzione causata dall'iperico (e dall'iperforina in particolare) porta ad un aumentato

catabolismo della simvastatina. Questo effetto clinico era già stato anticipato da uno

studio farmacocinetico [167] che ha confrontato gli effetti dell'iperico sulla simvastatina

e sulla pravastatina. La pravastatina non viene influenzata dall'iperico e può quindi

rappresentare un'alternativa nei pazienti ipercolesterolemici per cui sia indicato l'uso

dell'iperico. Lo stesso gruppo svedese ha verificato l'effetto dello stesso preparato

commerciale sulla atorvastatina, verificando l'esistenza di una interazione analoga a

quella con la simvastatina che porta ad un aumento del colesterolo totale e della frazione

LDL [168].

Alle interazioni con il warfarin, uno dei farmaci più studiati e più spesso

coinvolti in interazioni anche gravi sarà dedicato un capitolo successivo (vedi pagina

116).

Alcuni flavonoidi come la quercetina sono in grado di inibire i CYP 3A4. Uno

studio su volontari sani non è riuscito a dimostrare un effetto della somministrazione di

iperico per 4 giorni sull'attività di questi enzimi [78] utilizzando come marcatore

dell'attività del CYP 3A4 l'alprazolam, una benzodiazepina che viene ampiamente

metabolizzata da questo citocromo. Nello stesso studio è stata indagata anche l'attività

81
sul CYP 2D6 con lo studio della cinetica del destrometorfano, ugualmente senza

risultati significativi. Uno studio successivo dello stesso gruppo di ricerca [169] ha

prolungato la somministrazione di iperico per 14 giorni. In questo caso si è dimostrata

un'aumento dell'attività del CYP 3A4 (ma non del 2D6). In questo caso entra in gioco il

meccanismo dell'induzione enzimatica, che può rivestire un'importanza clinica non

indifferente in certi pazienti.

Tabella 10: Interazioni tra Hypericum perforatum L. e farmaci

convenzionali. AUC = area sotto la curva. Da [111], modificata
Farmaco % riduzione AUC Bibliografia
Alprazolam 54 [169]
Nortriptilina 41 [151]
Ciclosporina 46 [153]
Digossina 25 [164]
Indinavir 57 [170]
Nifedipina 53 [112]
Simvastatina 50 [167]
Tacrolimus 58 [154]

I.h) Interazioni farmacodinamiche

Si possono avere interazioni farmacodinamiche con tutti quei farmaci che

agiscono sugli stessi bersagli dei principi attivi contenuti nell'iperico [171]. Ci sono

state segnalazioni di effetti clinicamente evidenti in seguito all'associazione fra iperico e

psicofarmaci, in particolare la famiglia degli SSRI, gli inibitori della ricaptazione

della serotonina [73]. Sia l'iperico che gli SSRI agiscono a livello del meccanismo

molecolare di ricaptazione della serotonina (e anche di altre amine) dalla fessura

82
sinaptica all'assone. L'azione sinergica dei due farmaci può portare ad un aumento della

concentrazione di serotonina libera nella sinapsi che se molto elevata può scatenare la

sindrome serotoninergica. Sono stati riportati episodi di gravità moderata nelle

associazioni fra iperico e trazodone, sertralina o nefazodone [73]. La sindrome

serotoninergica consiste in uno o più sintomi fra alterazioni mentali (ansia, agitazione,

fino al coma), iperattività simpatica (ipertensione, tachicardia, sudorazione, sintomi

gastroenterici), disfunzione neuromuscolare (mioclono, rigidità, tremori). Nelle forme

più gravi si può avere rabdomiolisi, convulsioni, coma e coagulazione intravascolare

disseminata [172].

83
II. Citrus X paradisi Macfad. (Pompelmo)

II.a) Caratteristiche botaniche

Il pompelmo è un agrume coltivato da secoli, nato probabilmente come ibrido fra

arancio dolce e pomelo, una pianta che produce dei frutti simili a pompelmi giganti

coltivata in Israele.

II.b) Principi attivi

Il frutto del pompelmo contiene un 50% di sostanze non edibili (buccia, fibre,

semi). 100 g di sostanza edibile forniscono 43 kcal (180 kJ), fornite principalmente

dagli 8,4 g di carboidrati, principalmente glucosio, saccarosio e fruttosio. Le vitamine e

i micronutrienti contenuti sono indicati nella Tabella 11. Sostanze interessanti dal punto

di vista medico e farmacologico sono i flavonoidi, in particolare i flavanoni, presenti nel

pompelmo (e più in generale negli agrumi) come glucosidi che vengono idrolizzati a

livello intestinale consentendo l'assorbimento dell'aglicone [173]. Nel succo di

pompelmo è presente naringina, glucoside della naringenina, con concentrazioni

misurate in 349 mg/L [173]. La naringenina è la sostanza principalmente coinvolta nelle

interazioni farmacologiche fra pompelmo e numerosi farmaci.

84
Tabella 11: Micronutrienti contenuti nel pompelmo, dati tratti da [174]
Composto Contenuto per 100 gr
Vit. B1, niacina 0.050 mg
Vit. B2, riboflavina 0.035 mg
Niacina – equivalenti 0.40 NE
Niacina 0.3 mg
Triptofano 0.08 mg
Vit. B6 0.045 mg
Acido pantotenico 0.28 mg
Biotina 1.00 µg
Folati 39 µg
Vit. C 47.3 mg
Sodio, Na 2 mg
Potassio, K 145 mg
Calcio, Ca 28 mg
Magnesio, Mg 10 mg
Fosforo, P 20 mg
Ferro, Fe 0.130 mg
Rame, Cu 0.04 mg
Zinco, Zn 0.07 mg
Iodio, I 0.10 µg
Manganese, Mn 0.036 mg
Cromo, Cr 0.1 µg
Selenio, Se 0.2 µg
Nickel, Ni 3 µg

II.c) Usi ed evidenze di efficacia

Un utilizzo proposto per il succo di pompelmo riguarda la prevenzione della

nefrolitiasi con calcoli di ossalato di calcio, come alternativa (più gradevole ed

economica) rispetto al citrato di potassio. L'assunzione di succo di pompelmo aumenta

infatti l'escrezione di citrato [175] con un ruolo preventivo ai fini della formazione dei

calcoli [176], effetto invece assente ad esempio con l'assunzione di succo di limone

[177]. E' interessante però notare che studi epidemiologici precedenti associavano il

85
succo di pompelmo ad un aumentato rischio di nefrolitiasi, rischio che però non è stato

dimostrato da studi sperimentali [178].

Grazie al contenuto in micronutrienti (vedi Tabella 11) il pompelmo è consigliato

come bevanda. I polifenoli e gli altri antiossidanti contenuti possono avere un ruolo

nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e dei tumori [179], oltre ad avere effetti

dimostrati in vitro sul sistema immunitario e di protezione dei danni genetici [180]. Il

contenuto in polifenoli del succo di pompelmo è superiore rispetto a quello del succo di

arancia [179].

II.d) Farmacocinetica clinica

I glucosidi presenti nel pompelmo (e nel suo succo) vengono assorbiti solo dopo

che la porzione saccaridica della molecola è stata eliminata dagli enzimi della flora

batterica intestinale. Dalla naringina viene quindi liberata la naringenina che può

essere assorbita. Nel plasma si trova infatti solo naringenina e i suoi glucuronidi che

vengono escreti con le urine [181]. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) di

naringenina misurata in volontari sani nello studio finlandese già citato [173] è risultata

di 1628 ± 1459 μg/L, con un T1/2 di 2,2 ± 0,1 ore. L'escrezione renale interessa il 30,2%

della naringenina introdotta. Gli autori presumono esserci un meccanismo di

eliminazione con la bile saturabile che possa rendere conto dell'aumento del T 1/2 che si

manifesta con l'aumento delle concentrazioni di naringenina dai valori più bassi

contenuti nel succo di arancia a quelli più elevati del succo di pompelmo.

II.e) Interazioni farmacocinetiche

Dal 1989, anno in cui è stata identificata l’interazione tra succo di pompelmo e

felodipina [182], si sono accumulate notevoli evidenze della potenzialità di interazione

86
dei costituenti del pompelmo con i farmaci tradizionali [183][184][185]. Nello studio di

Bailey et al. [183] veniva studiata l'interazione fra felodipina, un bloccante dei canali

del Ca++ a struttura diidropiridinica, e l'alcol. Un' indagine più approfondita ha rivelato

che il succo di pompelmo, utilizzato per mascherare il sapore dell'alcol, aumentava la

concentrazione plasmatica di felodipina. Questa interazione è stata successivamente

indagata con più precisione [186], riscontrando che l'effetto del succo di pompelmo

riguarda principalmente la biodisponibilità orale della felodipina, in particolare il

metabolismo a livello della parete intestinale. Questo fenomeno causava un aumento

marcato della Cmax (173%) e dell'AUC (72%) dopo una singola somministrazione orale

di felodipina e di succo di pompelmo, con un effetto maggiore quando il succo di

pompelmo veniva assunto immediatamente prima della felodipina. La somministrazione

endovena del vasodilatatore non viene invece influenzata significativamente.

Il meccanismo di questa interazione coinvolge l'inibizione del CYP 3A4 e

un'azione complessa sulla P-Gp e su altri trasportatori della famiglia OATPs (Organic

Anion-Transporting polypeptides) [187]. La biodisponibilità di molti farmaci assunti per

via orale è fortemente condizionata dall'attività dei CYP e dei trasportatori presenti negli

enterociti.

Per quanto riguarda la P-Gp, l’inibitore più potente presente del succo di

pompelmo è l’epossibergamottina (IC50 0,7 μmol) [188], ma l'effetto complessivo del

succo di pompelmo sulla P-Gp è controverso e non ancora chiarito adeguatamente

[187]. La diidro-bergamottina sembra invece essere il composto responsabile

dell'inibizione di svariate isoforme del già citato citocromo P-450 (CYP1A2, 2A6, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sia a livello epatico che intestinale. Alla inibizione delle

isoforme CYP 1A2, 2E1, (coinvolte nell’attivazione di pre-carcinogeni in carcinogeni)

vanno probabilmente attribuiti parte degli effetti antitumorali ipotizzati per questo frutto

87
(in particolare gli effetti preventivi sulla cancerogenesi da esposizione ad idrocarburi

policiclici [189]). Particolarmente interessante è il dato che l’interazione sembra

avvenire dopo consumo anche di un solo frutto fresco o di un bicchiere di succo [190].

Infatti, dopo assunzione di quantità anche così modeste, si sono osservate riduzioni del

50% dell'attività della isoforma CYP3A4 e della glicoproteina P. Ne consegue che il

farmaco (specialmente se soggetto a metabolismo 3A4-dipendente o se è substrato della

glicoproteina P e ha una bassa biodisponibilità), assunto in presenza di pompelmo, può

raggiungere nel circolo sanguigno livelli tali da risultare tossici. L’effetto di una singola

assunzione di pompelmo (frutto o succo) si instaura entro 4 ore e si mantiene per oltre

24 ore [187], andando quindi a influenzare anche le assunzioni distanziate di farmaco.

La lunga durata dell'azione si riconduce ad una inibizione irreversibile della traduzione

che richiede il turnover degli enterociti coinvolti [187].

Il meccanismo d'azione del succo di pompelmo proposto è quello di

un'accelerazione della degradazione degli enzimi CYP associata ad una riduzione nella

traduzione dei relativi mRNA.

Le interazioni più rilevanti registrate per il pompelmo riguardano bloccanti dei

canali del Ca++, amiodarone, benzodiazepine, antivirali, antistaminici, statine.

I bloccanti dei canali del Ca++ a struttura diidropiridinica (per esempio la

nifedipina, nicardipina o la felodipina citata sopra) usati come vasodilatatori sono

substrati del CYP 3A4, ed è stato dimostrato un effetto di riduzione della pressione

diastolica associandoli al succo di pompelmo nella singola somministrazione, ma non

nella somministrazione cronica [191]. Per l'altra famiglia di calcio-antagonisti, quelli a

struttura benzotiazepinica come il verapamil o il diltiazem, i risultati degli studi sono

più controversi, a causa del ruolo della P-Gp nel processo di assorbimento. Alcuni studi

dimostrano un aumento della biodisponibilità, mentre altri negano qualunque

88
interazione [187]. Non si sono riscontrate interazione con ACE-inibitori, diuretici

tiazidici o α1-antagonisti. Un'interazione con i sartani è soltanto ipotizzata [190].

L'amiodarone viene metabolizzato dal CYP 3A4 in N-desetilamiodarone, che è

un metabolita più attivo della molecola base. L'associazione con il pompelmo blocca la

sintesi di questo metabolita, riducendo l'effetto dell'amiodarone, ma anche la potenziale

aritmogenicità (in questo caso l'effetto potrebbe essere positivo) [187].

30

25
Concentrazione (ng/mL)

20

15 Succo di
pompelmo
Controllo
10

0
-6 -1 4 9 14 19 24

Tempo (h)

Figura 9: Andamento delle concentrazioni medie di simvastatina dopo

assunzione per 3 giorni con acqua (Controllo) o succo di pompelmo.
Modificato da [192].

89
 Altri importanti substrati dei CYP sono le statine. La simvastatina, ad esempio, è

metabolizzata secondo due vie differenti. La prima comprende il CYP3A4 e porta a

metaboliti inattivi. La seconda comprende invece un'idrolisi che porta all'acido

simvastatinico, che è il metabolita attivo del profarmaco simvastatina. Il metabolismo di

primo passaggio è molto intenso e porta ad una biodisponibilità orale del 5% [192].

L'assunzione con un inibitore del CYP3A4 come il succo di pompelmo porta quindi ad

un grande incremento delle concentrazioni circolanti (vedi Figura 9), con la possibile

insorgenza di effetti indesiderati e tossici come la miopatia, l'epatopatia e la temuta

rabdomiolisi, che è stata segnala nelle associazioni con altri inibitori del CYP3A4 come

il diltiazem [193]. Per quanto riguarda la lovastatina, nell'associazione con il succo di

pompelmo si sono avuti incrementi del Cmax mediamente di 12 volte. Anche qui è

coinvolta l'inibizione del metabolismo intestinale mediato dal CYP3A4 [194]. Anche

l'atorvastatina è coinvolta in un'interazione analoga, mentre non viene influenzata la

farmacocinetica della pravastatina, che risulta quindi il farmaco più sicuro in chi assume

succo di pompelmo o altri inibitori dei CYP3A4 [195].

Va ricordato che alcuni farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (cisapride, terfenadina,

cerivastatina) sono stati ritirati dal commercio o soggetti comunque a revisione proprio

in conseguenza di effetti tossici favoriti dalla contemporanea assunzione di succo di

pompelmo.

In conclusione, data l'importanza clinica delle interazioni attribuite al succo di

pompelmo è fondamentale educare adeguatamente il paziente, soprattutto se anziano o

sottoposto a polifarmacoterapia, ad evitare l'uso di pompelmo o bevande che

contengano il succo di pompelmo [190]. Esempi dei farmaci da evitare o comunque da

assumere sotto stretta sorveglianza medica sono riportati nella Tabella 13. Un elenco dei

farmaci con possibili interazioni con il succo di pompelmo si trova nella Tabella 12.

90
Tabella 12: Farmaci che interagiscono con il succo di pompelmo. Da
[185], modificata
Classe Farmaco
Antiaritmici amiodarone, chinidina
Antibiotici eritromicina, claritromicina
Anticoagulanti warfarin
Antidepressivi sertralina, fluvoxamina
Ansiolitici buspirone
Antiepilettici carbamazepina
Antiistaminici H1 terfenadina, astemizolo, fexofenadina
Antitumorali alcaloidi Vinca, ciclofosfamide,
ifosfamide, tamoxifene
Benzodiazepine diazepam, alprazolam, midazolam,
triazolam
Beta-bloccanti carvedilolo
Calcio antagonisti diidropiridine, verapamil, felodipina,
diltiazem
Farmaci per la disfunzione erettile sildenafil
Farmaci per l’ipertrofia prostatica finasteride
Immunosoppressori ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Inibitori proteasi indinavir, ritonavir, saquinavir
Oppioidi fentanil e derivati, destrometorfano,
metadone
Procinetici cisapride
Statine cerivastatina, lovastatina, simvastatina,
atorvastatina

91
Tabella 13: Farmaci a cui non bisognerebbe associare il succo di
pompelmo. * = ritirati dal commercio. Modificata da [196].
Categoria farmacologica Principio attivo
Bloccanti dei canali del calcio Felodipina
Nimodipina
Nisoldipina
Nitrendipina
Pranidipina
Immunosoppressori Ciclosporina
Tacrolimus
Inibitori dell'HMG-CoA riduttasi (statine) Atorvastatina
Cerivastatina*
Lovastatina
Simvastatina
Antistaminici Ebastina
Terfenadina*
Farmaci psichiatrici Buspirone
Carbamazepina
Diazepam
Midazolam
Triazolam
Procinetici Cisapride*
Altri Metadone
Sildenafil

92
III. Allium sativum L. (Aglio)

III.a) Caratteristiche botaniche

L'aglio è una bulbosa perenne della famiglia delle Liliacee. Dal bulbo sotteraneo

emergono delle foglie erette, tubolari. I fiori possono essere assenti, alcune varietà

producono bulbilli direttamente nell'infiorescenza. Raramente sono prodotti semi. [132].

Il bulbo dell'aglio è ampiamente utilizzato nell'alimentazione umana grazie al penetrante

aroma.

III.b) Principi attivi

La droga è costituita dal bulbo fresco o essiccato (Bulbus Allii Sativi) [132]. I

componenti più importanti sono sostanze solforate, costituite principalmente da

solfossidi e peptidi ricchi in cisteina e γ-glutamilcisteina. Questi peptidi vengono

convertiti enzimaticamente nei solfossidi alliina e cicloalliina [197]. Queste sostanze

sono presenti nei vacuoli delle cellule integre ma vengono rapidamente degradati da

enzimi citoplasmatici quando le cellule vengono rotte. I prodotti della degradazione dei

solfossidi sono disolfuri (sostanze volatili come l'allicina che si converte

spontaneamente in sostanze più stabili come l'ajoene), disolfiti e trisolfiti [132]. Fra i

componenti nutrizionali sono particolarmente rappresentato il potassio e il fosforo (vedi

Tabella 14).

93
Tabella 14: Contenuti nutrizionali per 100 gr. di aglio essiccato in polvere.
Modificato da [174]
Componente Quantità/100 gr.
Energia 367 Kcal
Proteine totali 16.8 g
Grassi totali 0.8 g
Acidi grassi saturi 0.14 g
Acidi grassi monoinsaturi 0.018 g
Acidi grassi polinsaturi 0.40 g
Carboidrati totali 72.7 g
Carboidrati disponibili 70.8 g
Fibre 1.9 g
Ceneri 3.3 g
Umidità 6.5 g
Tiamina, vit. B1 0.466 mg
Riboflavina, vit. B2 0.152 mg
Niacina equivalenti 3.52 NE
Niacina 0.7 mg
Triptofano 2.83 mg
Vitamina C 3.6 mg
Sodio, Na 26 mg
Potassio, K 1101 mg
Calcio, Ca 80 mg
Magnesio, Mg 58 mg
Fosforo, P 417 mg
Ferro, Fe 2.80 mg
Zinco, Zn 2.60 mg

Esistono diversi tipi di preparati ricavati dall'aglio. Il più semplice è l'aglio secco

in polvere (i processi di degradazione dei componenti solforati sono rallentati dalla

carenza d'acqua ma non aboliti, quindi è importante che la preparazione sia recente).

Mediante macerazione in olio si ottiene l'olio d'aglio, privo dei composti idrosolubili,

mentre per distillazione in corrente di vapore si estrae l'olio essenziale. Un tipo

particolare di preparazione è l'aglio fermentato (detto anche invecchiato), costituito da

94
spicchi d'aglio macerati per 10 mesi in acqua [8]. Il preparato più usato e più studiato è

comunque l'aglio secco.

III.c) Usi ed evidenze di efficacia

Gli usi tradizionali sono i più svariati: afrodisiaco, antipiretico, emmenagogo,

diuretico, sedatico, carminativo, per stimolare la crescita dei capelli e molti altri. I dati

clinici riguardano l'uso nell'ipertensione, nelle dislipidemie e nella prevenzione

dell'aterosclerosi [132].

Attività sui lipidi circolanti

L'effetto sui lipidi è stato inizialmente studiato in vitro. La sintesi del colesterolo

viene ridotta in maniera dose-dipendente in epatociti di ratto o in cellule di

epatocarcinoma umano (HEP-2) esposte all'allicina e all'ajoene. A bassi dosaggi

l'inibizione avviene a livello dell'enzima HMG-CoA-reduttasi (in maniera analoga alle

statine), a dosaggi più elevati vi è un accumulo di lanosterolo che indica un'inibizione

delle ultime tappe metaboliche della sintesi del colesterolo. L'alliina si è invece

dimostrata inattiva [198]. I risultati di questi studi in vitro non sono però applicabili in

vivo in quanto l'allicina e l'ajoene, infatti, vengono rapidamente convertiti in

allilmercaptani nel sangue portale, prima di raggiungere il fegato. Anche questi

composti, tuttavia, hanno in vitro un'azione inibitoria sulla sintesi di colesterolo:

potenziano l'azione inibitoria del palmitato sulla sintesi del colesterolo. Altre sostanze

presenti negli estratti di aglio, inoltre, inibiscono l'HMG-CoA reduttasi come l'acido

nicotinico [132]. Gli estratti di aglio riducono anche la sintesi dei trigliceridi [199]. Vari

composti cisteinici solforati sono infatti in grado di inibire l'enzima acidograsso-

sintetasi (EC 2.3.1.86, fatty-acyl-CoA synthase, un enzima complesso che raccoglie

tutte le attività necessarie per la sintesi degli acidi grassi tranne l'acetil-CoA

95
carbossilasi), riducendo così anche la sintesi di trigliceridi [200]. L'aglio inoltre è in

grado di contrastare la perossidazione lipidica [201]. I dati relativi agli effetti clinici su

pazienti dislipidemici sono contrastanti. Una preparazione di aglio invecchiato (vedi

pagina 95) è risultata più efficace del placebo nella riduzione del colesterolo totale e

LDL in soggetti maschi con colesterolemia iniziale compresa fra 220 e 290 mg/dL

[202], riducendo anche significativamente la pressione sanguigna (principalmente la

sistolica). Una review di studi clinici del 2001 [203] ha invece dimostrato una minima

riduzione del colesterolo e dei trigliceridi a 1 e 3 mesi, ma non a 6 mesi e un effetto

insignificante sulla pressione. Le differenze nei risultati sono da ascrivere sia

all'eterogeneità dei pazienti coinvolti negli studi sia nelle differenze fra le diverse

preparazioni di aglio.

Attività sulla pressione sanguigna

La riduzione della pressione sanguigna è stata dimostrata su numerosi modelli

animali. L'azione sembra esercitarsi direttamente a livello del muscolo liscio vascolare

che viene fatto rilasciare da una modificazione del potenziale di membrana [132].

Questo effetto è probabilmente legato al rilascio di NO in quanto sia l'estratto acquoso

di aglio sia quello alcolico sono infatti in grado di attivare la NO-sintetasi in un sistema

sperimentale costituito da villi coriali [204]. In uno studio sul topo [205] si è dimostrato

l'effetto stimolatorio dell'estratto di aglio invecchiato sulla NO-sintetasi costitutiva

(cNOS) neuronale (ncNOS) ed endoteliale (ecNOS). Come già riportato tuttavia una

revisione di studi controllati nega un effetto significativo sulla pressione arteriosa [203].

Attività profibrinolitica

L'attività fibrinolitica del siero aumenta dopo somministrazione dell'estratto di

aglio o di aglio secco. Parte dell'effetto può essere attribuito all'adenosina contenuta

nella pianta [132]. L'aumento dell'attività fibrinolitica è stata dimostrata anche su

96
pazienti coronaropatici [206].

Attività antiaggregante piastrinica

Sia l'estratto acquoso che quello alcolico sono potenti inibitori dell'aggregazione

piastrinica in vitro stimolata sia da ADP che da adrenalina [204]. Oltre all'azione sulla

cNOS (il NO interagisce probabilmente con la GPIIb/IIIa ostacolando il legame con il

fibrinogeno), l'aglio inibisce la cicloossigenasi limitando la produzione di trombossano

A2, sopprime la mobilizzazione del Ca++ intrapiastrinico e aumenta i livelli di AMP

ciclico e GMP ciclico [207]. Un altro effetto importante è l'inibizione della calpaina, una

proteasi che consente la degranulazione e la retrazione delle piastrine [208]. I

componenti dell'aglio coinvolti in questa inibizione sono i tiosolfinati, che potrebbero

rappresentare una nuova classe di farmaci antiaggreganti [209]. Un altro principio attivo

dell'aglio che agisce sulle piastrine è l'ajoene [210]. L'effetto sull'aggregazione

piastrinica è significativo anche negli studi clinici [203]. Va notato tuttavia che

funzionalità piastrinica non è però influenzata dall'assunzione delle quantità d'aglio

fresco utilizzate nell'alimentazione (circa 4 g al giorno), né acutamente né cronicamente

[211].

Attività ipoglicemizzante

Questa azione è stata dimostrata sull'animale [132], ma i risultati degli studi

clinici depongono per l'assenza di un effetto significativo sulla glicemia e sui principali

marcatori del metabolismo glucidico in pazienti diabetici (emoglobina glicata, livelli di

insulina e di peptide C) [203]. Solo uno studio ha ottenuto una riduzione significativa

della glicemia in volontari sani con la somministrazione di 800 mg/die di polvere di

aglio [212].

97
III.d) Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune è ben conosciuto da chiunque abbia mangiato

dell'aglio: sostanze volatili dall'odore caratteristico vengono liberate attraverso i

polmoni e la cute. Oltre a questo problema sono state segnalate occasionali reazioni di

ipersensibilità e disturbi gastrointestinali a seguito dell'ingestione di aglio fresco o

preparati a stomaco vuoto. L'effetto sulle piastrine e sulla fibrinolisi può facilitare i

sanguinamenti [132].

III.e) Posologia

L'aglio va assunto a stomaco pieno. Le dosi raccomandate sono generalmente

corrispondenti a 4-12 mg di alliina o 2-5 mg di allicina. Altri dosaggi sono riportati

nella tabella [132]:

Aglio fresco: 2-5 g Aglio essiccato in Olio d'aglio: 2-5 mg Estratto secco:
polvere: 400-1200 300-1000 mg
mg

III.f) Interazioni farmacocinetiche

L'esistenza di interazioni fra l'assunzione orale di saquinavir (un inibitore delle

proteasi utilizzato nella terapia dell'infezione da HIV) e un estratto secco di aglio

assunto alla dose di 1 g/die è stata recentemente dimostrata [213]. In base ai risultati

(riduzione persistente della AUC del saquinavir senza variazioni dell'emivita) gli autori

ipotizzano che l'aglio influenzi la biodisponibilità del saquinavir attraverso l'induzione

del CYP 3A4 o della P-Gp a livello della mucosa intestinale. Come nel caso dell'iperico

l'aglio inibirebbe l'attività del CYP 3A4 nella somministrazione acuta, mentre la

aumenterebbe nella somministrazione cronica. L'attività inibitoria, tuttavia, non

98
sembrerebbe avere risvolti clinici come suggerito da studi in vitro[214]. L'effetto sul

metabolismo di substrati del CYP 3A4 (alprazolam) e 2D6 (destrometorfano) è non

significativo in volontari sani [169].

Un'interazione simile a quella del saquinavir sembra verificarsi anche con

l'isoniazide (un farmaco antitubercolare): la sua biodisponibilità orale è ridotta nel

coniglio dalla cosomministrazione di un estratto acquoso di aglio [215].

Non sembrano esserci interazioni farmacocinetiche significative con il docetaxel

[216], vedi sotto.

III.g) Interazioni farmacodinamiche

E' stato dimostrato un effetto sinergico fra l'effetto antiaggregante di farmaci come

la prostaciclina o l'indometacina e l'ajoene [210]. La mancanza di dati più precisi

sull'uomo impone comunque la raccomandazione di sospendere l'assunzione di aglio

(soprattutto se combinato con altri antiaggreganti piastrinici) almeno 7 giorni prima di

un intervento chirurgico [217].

E' stato recentemente dimostrata sull'animale [218] una interazione favorevole fra

una sostanza estratta dall'aglio (S-allilmercaptocisteina, SAMC) e il docetaxel, un

antiblastico utilizzato nel trattamento del cancro della prostata. La SAMC è infatti in

grado di aumentare la sensibilità delle cellule neoplastiche al farmaco, senza

aumentarne gli effetti tossici.

99
IV. Ginkgo biloba L. (Ginkgo)

IV.a) Caratteristiche botaniche

E' una pianta arborea dioica (con esemplari maschi ed esemplari femmine) con

foglie decidue. Gli esemplari maschi sono molto utilizzati nei giardini, mentre le

femmine sono poco diffuse a causa del cattivo odore emesso dai frutti. E' originaria

della Cina, ma è attualmente diffusa in tutto il mondo. La droga (Folium Ginkgo) è

costituita dalle foglie raccolte all'inizio dell'estate [8]. Nella Medicina Tradizionale

Cinese sono utilizzati anche i frutti [132].

IV.b) Principi attivi

I composti più importanti sono flavonoidi (fra cui quercetina, kaempferolo e loro

esteri), biflavonoidi, catechine e proantocianidine. Composti caratteristici sono i lattoni

diterpenici ginkgolidi (denominati A, B, C, J ed M) e il lattone sesquiterpenico

bilobalide [132]. Altri composti sono gli acidi ginkgolici e aminoacidi. Gli acidi

ginkgolici, tossici, non devono essere presenti in quantità superiori a 5 ppm [8] (5

mg/Kg [132]).

100
Tabella 15:Contenuti tipo di un estratto di ginkgo. Modificato da [219].
Famiglia dei composti Composti Contenuto per 100
mg/estratto
Lattoni terpenici
Bilobalide 1,31
Ginkgolide A 2,49
Ginkgolide B 1,51
Ginkgolide C 0,67
Ginkgolide J 0,19
Flavonoidi
Quercetina 12,41
Kaempferolo 7,22

IV.c) Usi ed evidenze di efficacia

In Cina è utilizzato tradizionalmente nella terapia di asma, bronchite, tubercolosi e

leucorrea, variamente associato ad altre piante [220]. Esistono dati scientifici

sull'utilizzo nei disturbi circolatori periferici, nelle demenze, nei disturbi dell'orecchio

interno [132].

Azione sul sangue e sui vasi sanguigni

E' stata dimostrata un'azione inibitoria da parte di una mistura di ginkgolidi

dell'aggregazione piastrinica mediata dal PAF (mentre sembra indenne l'aggregazione

mediata da ADP) [221].

Studi in vitro hanno mostrato la capacità degli estratti di Ginkgo di potenziare la

contrazione dell'aorta di coniglio causata dalla noradrenalina, e di causare a

concentrazioni più alte una contrazione della medesima, verosimilmente mediante i

recettori α-adrenergici. Questa azione si può far risalire al rilascio di catecolamine

endogene [222]. I flavonoidi (quercetina e kaempferolo ad esempio) del ginkgo

simolano il rilascio della muscolatura liscia attraverso un meccanismo mediato

101
parzialmente da eicosanoidi, probabilmente PGE2, e parzialmente da recettori β-

adrenergici [223]. Un altro meccanismo coinvolto è l'inibizione della GMPc-

fosfodiesterasi-5 causata in particolare dai flavonoidi ginkgetina e bilobetina e della

AMPc-fosfodiesterasi ad opera dell'amentoflavone [224]. Viene in questo modo

aumentata la sensibilità delle cellule muscolari al NO rilasciato dall'endotelio. Questa

azione complessa sui vasi rende conto dell'effetto peculiare del ginkgo sulla

circolazione: aumento del tono venoso con facilitazione del drenaggio, riduzione dello

spasmo vascolare e aumento del tono nelle zone vasoplegiche [225].

Fra gli utilizzi proposti è stata valutata l'efficacia di questa pianta nella terapia

della claudicatio intermittens. Alcuni trial hanno mostrato un effetto in termini di

aumento della distanza percorsa camminando senza provare dolore, ma una metaanalisi

ha definito i risultati di modesta efficacia e rilevanza clinica incerta [226].

Anche i risultati sul tinnito sono controversi. Mentre una certa efficacia è stata

riscontrata sul tinnito di nuova insorgenza [227] (quindi ancora con aspetti funzionali

reversibili), risultati negativi sono stati riportati nel tinnito insorto da almeno 12 mesi

(con lesioni causali ormai cronicizzate) [228]. Quest'ultimo studio è però stato criticato

per vari motivi: la valutazione dei risultati non comrendeva l'audiometria ma solo

un'intervista telefonica. Inoltre il dosaggio somministrato (50 mg/die di estratto) è

notevolmente inferiore ai dosaggi raccomandati per altre indicazioni (120 mg/die). Una

recente review [229] che contesta l'efficacia del ginkgo nel trattamento del tinnito

considera l'articolo di Drew & Davies [228] come molto valido (non tenendo conto

delle obiezioni mosse da vari studiosi), e riporta l'affermazione che il trattamento del

tinnito con il ginkgo distoglie i pazienti da trattamenti efficaci oltre a rappresentare una

spesa inutile. Chiaramente l'aspetto economico è condivisibile, mentre è carente

l'evidenza di efficacia di qualunque trattamento farmacologico [230].

102
Azione come antiossidante

L'azione antiossidante è legata ai flavonoidi e ai terpeni contenuti nel gingko.

Studi in vitro hanno evidenziato la capacità di prevenire la perossidazione lipidica in

vari sistemi sperimentali, oltre a ridurre la generazione di specie reattive dell'ossigeno

[132]. Su cuori di ratto un estratto di gingko ha ridotto la produzioni di specie reattive

dell'ossigeno dopo ischemia-riperfusione [231]. A livello endoteliale è in grado di

ridurre l'attività la ossido-nitrico sintetasi inducibile (iNOS) ma non quella costitutiva

riducendo la sintesi dell'mRNA della iNOS [232].

L'effetto antiossidante e immunomodulante è stato sfruttato in uno studio su

pazienti affetti da vitiligine limitata ed a lenta progressione con risultati significativi nel

rallentamento della progressione e nella ripigmentazione [233]. Sono però necessari

altri studi prima di porre questa indicazione per il ginkgo [234].

Azione sul SNC

Gli effetti sui vasi e l'azione antiossidante hanno posto le basi per studi sull'effetto

del ginkgo su vari disturbi del SNC: vascolari, demenza e alterazioni della memoria.

Sono stati effettuati numerosi studi controllati su pazienti affetti da varie forme di

demenza. Una revisione sistematica del 1998 tuttavia evidenzia pochi studi (solo 4)

rispondenti ai criteri proposti (fra cui la diagnosi di malattia di Alzheimer). Nonostante

il piccolo numero di pazienti coinvolti l'efficacia del trattamento con ginkgo sulle

prestazioni cognitive sembra paragonabile a quella del donepezil, un farmaco

anticolinesterasico utilizzato per alleviare i sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer

[235]. Un altro studio ha confrontato l'efficacia degli anticolinesterasici con un estratto

di ginkgo nella malattia di Alzheimer. Il risultato è che il fitoterapico ha un'efficacia

paragonabile ai farmaci di seconda generazione (cioè il donepezil, la rivastigmina e il

metrifonato) [236]. Una review della Cochrane Collaboration [237] ha valutato l'effetto

103
e la sicurezza del ginkgo nel decadimento cognitivo e nella demenza in genere. I

risultati sono però contraddittori, con significatività degli effetti a 12 settimane e non a

24, con un dosaggio elevato ma non con un dosaggio più basso.

Uno degli effetti attribuiti al ginkgo è quello di migliorare le prestazioni cognitive

(e particolarmente la memoria) in soggetti normali. In soggetti con più di 60 anni 180

mg di estratto di ginkgo hanno portato ad un miglioramento significativo di certe

prestazioni [238], mentre l'uso di 120 mg di estratto su di un campione simile non ha

avuto effetti [239].

Recentemente è stata proposta l'associazione del Ginkgo con la clozapina nel

trattamento della schizofrenia refrattaria al trattamento. Dai dati di un primo studio

[240] l'associazione risulta più efficace della sola clozapina, soprattutto nel migliorare i

sintomi negativi della schizofrenia, meno responsivi al trattamento convenzionale.

Gli studi esaminati sono notevolmente eterogenei e la conclusione finale è che

l'efficacia del gingko non è ancora stata dimostrata con studi adeguati, mentre la

sicurezza d'uso è ormai ben definita.

IV.d) Effetti indesiderati

L'azione antiaggregante piastrinica può portare a sanguinamenti anche gravi. Sono

stati riportati casi di emoraggia subaracnoidea, ematoma subdurale, ipoema, ematoma

intracerebrale [226]. Il trattamento con ginkgo, comunque, è considerato sicuro [237].

L'uso del ginkgo è sconsigliato nelle fasi tardive della gravidanza a causa dell'azione

antiaggregante che può causare sanguinamenti eccessivi durante il parto. L'uso

nell'allattamento non è stato studiato e quindi va evitato [241].

104
IV.e) Posologia

I dosaggi applicati a pazienti affetti da demenza vanno da 120 a 240 mg/die di

estratto [226]. Lo stesso dosaggio è raccomandato nella monografia dell'OMS per ogni

indicazione [132].

IV.f) Interazioni farmacocinetiche

Dati relativi a test in vitro evidenziano la capacità del ginkgo di inibire il CYP2C9

con un Ki=14.8 μg/mL. Tuttavia questo effetto non è stato confermato su volontari sani

[242].

In effetti l'inibizione dell'attività del CYP 2C9, 2C19 e 1A2 osservata in vitro è

stata attribuita principalmente agli acidi ginkgolici [243], che sono considerati tossici e

quindi devono essere presenti in concentrazioni molto basse nei preparati commerciali.

Studi sperimentali hanno riportato inoltre una attività stimolante, non legata ad

induzione, dei CYP 1A2 e 2D6. A basse concentrazioni viene stimolato il CYP 1A2 e

inibito il 2D6, mentre a concentrazioni più elevate viene inibita la forma 1A2 e

stimolata la 2D6, probabilmente per un meccanismo allosterico [244]. In vivo, però, non

si è riscontrata variazione nel metabolismo di substrati del CYP 3A4 e 2D6 dopo 14

giorni di somministrazione di ginkgo (240 mg/die) [245].

In definitiva allo stato delle conoscenze attuali si può escludere delle interazioni

basate sugli effetti sui CYP da parte di preparati standardizzati di ginkgo assunti ai

dosaggi consigliati [219].

IV.g) Interazioni farmacodinamiche

Molto più importanti sembrano essere le interazioni di tipo dinamico. A causa

105
dell'azione antiaggregante è necessario evitare l'associazione del gingko con altri

farmaci antiaggreganti piastrinici (come acido acetil-salicilico, clopidogrel, ticlopidina,

ecc.) e con anticoagulanti (come il warfarin). Anche l'uso concomitante di altre erbe con

azione antiaggregante o anticoagulante (es. aglio, ginseng e altre contenenti cumarine) è

da evitare [226]. In una recente review, però, viene negata qualsiasi interazione

clinicamente significativa fra l'estratto EGb 761 e aspirina o warfarin [246].

106
V. Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)

V.a) Caratteristiche botaniche

E' una pianta erbacea della famiglia delle araliacee che possiede una caratteristica

radice ramificata con aspetti antropomorfi [132].

V.b) Principi attivi

La droga è costituita dalla radice essiccata (Radix ginseng). Le principali sostanze

contenute sono una famiglia di saponine triterpeniche, chiamate ginsenosidi e

contraddistinte da una sigla (quelli più importanti sono i Rb1 , Rb2 , Rc, Rd, Rf, Rg1 e

Rg2).

Tabella 16: Contenuto in ginsenosidi di un estratto tipo. Modificata

da[219].
Ginsenosidi Contenuto in mg per 100 mg di
estratto
Rb1 1,48
Rb2 1,36
Rg1 0,47
Rd 0,41
Re 0,30
Rc 0,27
Rf 0,19

V.c) Usi ed evidenze di efficacia

L'uso tradizionale in Cina è talmente ampio che si può “pensare che si tratti di un

elegante placebo” [220]. Esempi di usi folkloristici sono: dopo un'emorragia, nel

107
rettocele, nella febbre, sudorazione eccessiva [220], disturbi epatici, tubercolosi,

vomito, dispnea, malattie nervose, reumatismi, ipotermia, emesi gravidica [132].

Effetti adattogeni

L'approccio scientifico ha individuato due principali campi d'azione: un aumento

aspecifico della capacità di far fronte ad uno stress (per questo è definita pianta

adattogena) e aumento delle performance fisiche e mentali. Le saponine del ginseng,

iniettate nel peritoneo di ratti, causano un aumento dell'ACTH e del corticosterone,

probabilmente grazie ad un'azione diretta sull'ipofisi. Estratti alcolici di questa pianta

hanno un'azione in vitro di stimolo della fagocitosi, della proliferazione dei linfociti e

dell'attività delle cellule natural killer (NK), oltre a stimolare la produzione di

interferone [132]. I polisaccaridi della fibra della radice di ginseng hanno un effetto

stimolatorio sulla fagocitosi e sulla produzione di ossido nitrico di macrofagi peritoneali

murini [247].

Studi che hanno valutato l'effetto immunomodulatorio di questa pianta . La

somministrazione di 200 mg/die di estratto acquoso per 8 settimane ha portato ad

un'aumentata chemiotassi dei neutrofili (già dopo 4 settimane), un aumentata capacità di

fagocitosi, un aumento dei linfociti T con aumento del rapporto T4:T8 e dell'attività

delle cellule NK [248].

Nell'animale da esperimento sono stati rilevati miglioramenti delle performance

fisiche da ricollegarsi probabilmente alla capacità dei ginsenosidi di aumentare

l'ossidazione degli acidi grassi nel muscolo scheletrico [132].

Nell'uomo, pur mancando trial affidabili, i dati disponibili depongono per una

sostanziale mancanza di effetto del ginseng a breve termine (uso per 10 settimane),

mentre qualche effetto viene riscontrato con un uso prolungato [132].

108
Effetti antiossidanti

L'azione antiossidante del ginseng è stata attribuita alle frazioni saponiniche e ai

flavonoidi [132]. I ginsenosidi (saponine) hanno dimostrato di ridurre il danno da

radicali liberi in polmoni perfusi, oltre ad avere un'azione di vasodilatazione mediata

dall'ossido nitrico [249]. Inoltre si è osservato un aumento delle difese del fegato al

danno ossidativo da tetracloruro di carbonio (CCl4) in ratti trattati con un composto di

Ginkgo biloba, Panax ginseng e Schizandra chinensis [250]. Pur mancando dati

sull'uomo gli effetti riscontrati su animali o su colture cellulari comprendono numerosi

effetti neuroprotettivi, come l'inibizione dell'apoptosi e della necrosi su neuroni in

coltura esposti a neurotossine, a stress eccitotossico, e a radicali liberi [251].

Altri effetti

E' stato riportato un effetto benefico nel diabete (sia di tipo 1 che di tipo 2). Nel

tipo 2, in particolare, con miglioramento dell'umore, delle performance fisiche,

riduzione della glicemia a digiuno e dell'emoglobina glicata.

Per quanto riguarda l'uso tradizionale nell'impotenza maschile sono stati osservati

effetti significativi delle saponine che si ritiene agiscano attraverso un abbassamento

della prolattina. Il trattamento ha portato ad incremento della qualità dell'erezione e

della libido.

Infine il ginseng ha indotto un miglioramento delle funzioni psicomotorie [132].

In conclusione, nonostante i dati promettenti sull'animale, mancano evidenze conclusive

per specifiche indicazioni del ginseng nell'uomo.

V.d) Effetti indesiderati

Sono stati segnalati effetti indesiderati comuni come nausea, diarrea, euforia,

insonnia, cefalea, iper- o ipotensione, mastalgia e sanguinamenti vaginali [252]. L'uso in

109
gravidanza non è stato sufficientemente approfondito, anche se i dati a disposizione

escludono effetti nocivi consistenti sul feto. Mancano dati sull'uso in allattamento [253].

V.e) Posologia

La dose giornaliera è di 0,5-2 g di radice secca in decotto o dosi equivalenti di

estratti [132].

V.f) Interazioni farmacocinetiche

I metaboliti intestinali delle saponine possono inibire varie forme di CYP [254].

L'effetto diretto delle saponine di inibizione dei CYP umani è del tutto trascurabile

[255]. Si è riscontrata una riduzione del 7% di un metabolita prodotto dal CYP 2D6, che

quindi non è clinicamente rilevante (anche se è statisticamente significativa e quindi da

considerare comunque) [219]. L'interazione con il warfarin è più volte riportata come

possibile ma i dati a supporto non sono sufficienti [256].

V.g) Interazioni farmacodinamiche

Va considerata la possibilità di un effetto additivo con gli ipoglicemizzanti orali o

con l'insulina nel diabetico (possibilità di ipoglicemia). L'associazione con la caffeina

può causare ipertensione. Sintomi maniacali sono stati riferiti nell'associazione con un

inibitore delle monoamino-ossidasi [252].

VI. Echinacea

VI.a) Caratteristiche botaniche

Le preparazioni di Echinacea sono ottenute dalle radici di tre specie differenti

110
della famiglia delle Asteracee [257]:

● Echinacea purpurea (L.) Moench

● Echinacea angustifolia DC.

● Echinacea pallida (Nutt.) Nutt.

Questa pianta originaria del Nord America è stata utilizzata inizialmente dagli

Amerindi. La Commissione E tedesca raccomanda le radici di E. pallida e della parte

aerea della E. purpurea [8].

VI.b) Principi attivi

La droga è costituita principalmente dalle radici essiccate. Le sostanze attive

contenute sono molte: un olio volatile, alcamidi, polialcheni e polialchini, derivati

dell'acido caffeico (echinacoside, cinarina e acido cicorico) e polisaccaridi [132].

VI.c) Usi ed evidenze di efficacia

Attività immunostimolante

L'uso principale proposto è quello come immunostimolante nelle infezioni delle

vie aeree e delle vie urinarie. Questo effetto immunostimolante non è stato dimostrato

sperimentalmente con certezza e viene attribuito alla frazione polisaccaridica, ma non si

conoscono con precisione i composti coinvolti [257].

Studi sull'effetto preventivo delle infezioni respiratorie hanno dato risultati poco

significativi ma concordanti: l'echinacea non è efficace nella prevenzione delle infezioni

del tratto respiratorio superiore [257].

Nella terapia di queste infezioni i risultati degli studi sono eterogenei, ma

generalmente si evidenzia un effetto positivo, sia nella riduzione dei sintomi che nella

111
minor durata del decorso. I difetti di questi studi sono costituiti dalla scarsa numerosità

dei campioni considerati e dalla grande eterogeneità dei preparati utilizzati. I dati quindi

non sono in definitiva generalizzabili sull'efficacia di questa pianta nella terapia delle

infezioni respiratorie [258].

L'uso nelle infezioni urinarie è sostenuto solo da dati annedotici, così come l'uso

in infezioni fungine [257].

Esistono dati sperimentali sul topo che evidenziano effetti positivi sulla durata

della vita di individui sani e un effetto significativo sulla sopravvivenza di topi

leucemici, proponendone quindi un uso nella terapia della leucemia e di altre neoplasie

[141].

Attività antivirale

Studi in vitro hanno rilevato un'efficacia contro la replicazione del virus

dell'immunodeficienza umana (HIV) di frazioni dell'estratto di E. purpurea. Le sostanze

coinvolte in questo effetto sono derivati dell'acido caffeico e l'acido cicorico [259].

Uno studio su volontari sani ha invece valutato l'efficacia preventiva e terapeutica

nei confronti del rhinovirus 39. La somministrazione di 3 differenti preparazioni di

Echinacea con differenti composizioni in principi attivi non ha portato a risultati

significativi né nella prevenzione né nella terapia del raffreddore comune [260].

Anche l'uso nell'herpes genitale è diffuso, con il supporto di studi in vitro che

dimostrano l'efficacia di un particolare estratto nell'inibire la replicazione dell'HSV-2

[261]. L'effetto sull'uomo (anche se di un altro tipo di estratto) è stato valutato da uno

studio in doppio cieco. L'effetto non è risultato significativamente differente dal placebo

[262].

112
VI.d) Effetti indesiderati

Dopo assunzione di echinacea sono stati riportate reazioni di ipersensibilità fino

allo shock anafilattico, specialmente in soggetti allergici alle piante della famiglia delle

Asteracee (crisantemi, margherite, ecc.). Disturbi minori sono quelli gastroenterici e

vertigini [257]. L'uso prolungato (per più di 6 settimane) è generalmente sconsigliato.

Un case-report segnala una leucopenia seguita ad assunzione di echinacea, con

rechallenge e dechallenge positivi [263]. L'uso in gravidanza ai dosaggi consigliati è

risultato sicuro, mentre non ci sono dati affidabili sulla sicurezza nell'allattamento [264].

VI.e) Posologia

La dose raccomandata è di 900 mg/die di radice essiccata (o dosi equivalenti dei

vari estratti) [132].

VI.f) Interazioni farmacocinetiche

L'echinacea possiede la capacità di inibire svariati CYP umani (1A2, 2C19, 2D9 e

3A4). La capacità di inibizione è però estremamente variabile fra i vari preparati

presenti in commercio [265], probabilmente in base alle concentrazioni delle alchil-

amidi. In uno studio su volontari sani [266] è stata valutata la capacità della radice di E.

purpurea di alterare i parametri farmacocinetici di substrati esogeni dei CYP. I

CYP3A4 intestinali risultano inibiti, mentre quelli epatici risultano stimolati. Dal

momento che il CYP3A4 è il più interessato da queste interazioni è bene evitare quei

farmaci che sono metabolizzati da questa isoforma come l'itraconazolo e la lovastatina

[257].

113
VI.g) Interazioni farmacodinamiche

Una possibile interazione farmacodinamica si può avere con farmaci

immunosoppressori, date gli effetti immunostimolanti della pianta. Questa interazione,

però, non è mai stata segnalata [257].

114
 Interazioni fra erbe e farmaci:
l'esempio del warfarin

I. Meccanismo d'azione

Il warfarin è il principale esponente della classe degli anticoagulanti indiretti

dicumarolici od orali. Queste sostanze interferiscono con la sintesi epatica dei fattori

della coagulazione vitamina K-dipendenti (protrombina, fattori VII, IX e X) e

contemporaneamente delle proteine C ed S (che hanno effetto anticoagulante), agendo

come analoghi della vitamina K. Questi polipeptidi necessitano di modificazioni post-

traduzionali per il loro corretto funzionamento. In particolare è necessaria la γ-

carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico. L'enzima che catalizza questa

reazione (γ-carbossilasi) necessita di vitamina K in forma ridotta come cofattore. Nella

reazione la vitamina K idrochinonica viene ossidata a vit. K-epossido. Successivamente

l'epossido viene rigenerato nella forma ridotta da una epossido-reduttasi, un complesso

enzimatico di cui recentemente è stata individuata e sintetizzata la proteina principale

VKORC1 [267], che viene inibita dai derivati dicumarolici, strutturalmente simili alla

vitamina K (vedi Figura 10). A seguito dell'azione dei dicumarolici come il warfarin, le

scorte di vitamina K ridotta si esauriscono rapidamente, impedendo la sintesi di fattori

della coagulazione funzionali. A concentrazioni elevate i dicumarolici sono in grado di

inibire direttamente anche la γ-carbossilasi.

115
Figura 10: Meccanismo d'azione del warfarin

Caratteristiche di questi farmaci sono:

● la mancanza di azione anticoagulante in vitro (per questo sono detti

anticoagulanti indiretti), in quanto agiscono sulla sintesi epatica e non sui fattori

circolanti;

● la latenza dell'effetto, che per manifestarsi necessità dell'esaurimento dei

fattori della coagulazione già sintetizzati e circolanti.

116
I fattori vengono quindi “inibiti” (o meglio resi non funzionali) in base alla loro emivita:

Fattore VII IX X Protrombina (II)

6h 24 h 36 h 60 h

La riduzione precoce dell'azione del fattore VII condiziona un iniziale aumento del

Tempo di Protrombina (PT), mentre per avere un effetto completo è necessario attendere

alcuni giorni dall'inizio della somministrazione. Allo stesso modo l'interruzione della

somministrazione non si traduce in un ripristino della capacità coagulativa, ma sono

necessari da 2 a 5 giorni perchè torni alla normalità [48].

Perchè l'effetto sia terapeutico e non diventi tossico è necessario che le

concentrazioni plasmatiche di warfarin siano compresi in uno stretto range. Emerge

quindi l'importanza di tutti i fattori in grado di modificare la farmacocinetica di questo

farmaco [268]. L'effetto del trattamento viene valutato misurando il PT (Tempo di

Protrombina) del paziente. Questo valore è espressione dell'attività dei fattori II

(protrombina), VII e X, quindi di 3 dei 4 fattori influenzati dal warfarin. L'uso del PT è

stato abbandonato in favore dell'INR (International Normalized Ratio), che esprime il

medesimo fenomeno in maniera però standardizzata e confrontabile nei diversi

laboratori. L'INR andrebbe valutato dopo almeno 6 settimane di assunzione del

farmaco. Nella maggior parte delle indicazioni cliniche l'INR andrebbe mantenuto fra 2

e 3 [268].

II. Farmacocinetica

Il warfarin sodico racemico (che è la forma utilizzata in terapia) ha una

biodisponibilità orale molto elevata (quasi il 100%). Una volta assorbito si lega

fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Ha quindi un volume di distribuzione molto

117
ridotto, pari circa al volume plasmatico [81]. Piccole variazioni dell'assorbimento o

dell'eliminazione possono quindi causare ampie variazioni delle concentrazioni

ematiche. Il racemo ha una emivita lunga (fino a 42 ore), risultato della media delle

emivite dei due enantiomeri, che hanno anche differente attività biologica: la forma

destrogira ha emivita più lunga ma effetto inferiore rispetto alla forma levogira (che ha

potenza 3-5 volte superiore [269]). L'eliminazione è quasi esclusivamente metabolica,

con un ruolo predominante del CYP2C9 per l'enantiomero levogiro più attivo, mentre la

forma destrogira è substrato dei CYP1A2, 2C19 e 3A4 [270].

Tabella 17: Modalità di intervento nell'intossicazione da warfarin. PCC =

concentrato di complesso protrombinico; FPP = plasma fresco completo.
Modificato da [271].
Tempo di azione Approccio
Rapidissimo (completo entro 10-15 PCC (rimpiazzo immediato dei fattori
minuti) della coagulazione vit. K-dipendenti) più
vitamina K e.v. (con inizio della sintesi
epatica dei fattori nel giro di ore)
Rapidissimo (parziale) FFP (rimpiazzo immediato dei fattori della
coagulazione con parziale ripristino della
coagulazione )
Rapido (entro 4-6 ore) Vit. K e.v.
Lento (entro 24 ore) Vit. K per os
Lentissimo (giorni) Saltare una dose di warfarin

II.a) Interazioni farmacocinetiche

E' evidente che l'interazione con un altro farmaco o sostanza chimica che causi

inibizione o induzione di questi citocromi (1A2, 2C9, 2C19, 3A4) porta a variazioni

delle concentrazioni allo stato stazionario del warfarin, e quindi a variazioni dell'entità

dell'effetto anticoagulante. L’assunzione di induttori del sistema dei citocromi P-450 è

risultato essere il fattore più significativo, insieme all’età, nel determinare la dose di

warfarin necessaria per portare l’INR nel range terapeutico [270]. Inoltre, le uniche

118
evidenze scientifiche affidabili sulle interazioni del warfarin con erbe medicinali sono

proprio relative agli induttori dei citocromi [272]. In base all'effetto sui CYP si può

avere un aumento dei livelli ematici (inibizione dei CYP) o una riduzione (induzione dei

CYP). E' chiaramente più pericoloso in acuto un aumento dei livelli ematici di warfarin

con possibilità di sviluppare emorragie, mentre le riduzioni in croniche vengono

generalmente meglio gestite grazie ai controlli periodici dell'INR.

In base ai dati indicati negli studi e nei report è possibile valutare la probabilità

che l'effetto tossico riscontrato sia causato proprio dall'interazione. In uno studio che

valuta le interazioni fra warfarin, farmaci e alimenti [273] i parametri considerati sono:

● Correlazione temporale fra le assunzioni delle sostanze interagenti;

● Riscontri laboratoristici a supporto delle interazioni (valutazione

dell'INR);

● Esclusione di altri fattori noti per modificare gli effetti del warfarin;

● Precedenti effetti simili nel paziente a seguito di esposizioni simili;

● Correlazione dose-risposta;

● Presenza di un rechallenge positivo

● Presenza di altre evidenze a supporto dell'interazione

In base a questi fattori le interazioni indagate sono state classificate come:

I. Altamente probabile

II. Probabile

III.Possibile

IV. Altamente improbabile

Nella Tabella 18 sono riassunti i risultati relativi alle piante medicinali e agli

119
alimenti.

Tabella 18: Dati tratti da [273].

Potenziamento Inibizione
I ● Peumus boldus Molina I ● Cibi contententi grosse
(Boldo) quantità di vitamina K
● Trigonella foenum-graecum ● Persea americana Mill.
L. (Fieno greco) (Avocado)
● Olio di pesce
● Mangifera indica L. (Mango)
● Quilinggao (miscuglio di
erbe cinesi)
II ● Salvia miltiorrhiza Bunge II ● Panax ginseng C. Meyer
(Danshen, un'erba cinese) (Ginseng)
● Angelica sinensis (Oliv.) ● Glycine max (L.) Merr. (soia)
Diels (Dong quai)
● Citrus X paradisi Macfad.
(Pompelmo)
● Lycium barbarum L. (Spina
santa di Barberia)

III ● Vaccinium spp. (Mirtillo) III ● Alcune alghe marine

IV IV ● Tè verde

II.b) Interazioni farmacodinamiche

L’interazione più comune è ben nota: l’introduzione con gli alimenti di vitamina K

riduce l’effetto anticoagulante, a causa della competizione fra la vitamina e il warfarin

per il legame con la epossido-riduttasi. Vengono quindi normalmente sconsigliati al

paziente i cibi ricchi in vitamina K1 (fillochinone) (piante della famiglia delle

Brassicacee come i cavoli e i broccoli, alcuni tipi di alga, bietole da costa, spinaci). In

realtà più che evitare certi cibi è importante che il paziente mantenga una alimentazione

regolare in modo che il dosaggio impostato attraverso la valutazione dell’INR consenta

di mantenere i parametri emocoagulativi entro l’intervallo terapeutico. E’ infatti stato

osservato che la variabilità nell’introito di vitamina K causa oscillazioni dell’INR che

120
possono avere conseguenze pericolose, sia nel senso di una eccessiva tendenza

emorragica sia nel senso di una terapia insufficiente [274].

Questo tipo di interazione in genere però non interessa le piante medicinali,

assunte generalmente in quantità modeste. E' stato tuttavia riportato un caso di riduzione

dell’INR a valori subterapeutici successiva all’assunzione di grosse quantità di tè verde

(circa 4 litri al giorno), bevanda che contiene una certa quantità di vitamina K [275].

D'altraparte molte piante medicinali contengono cumarine che possono avere un

effetto sinergico con il warfarin, aumentando l’effetto anticoagulante con esposizione

del paziente al rischio di emorragie. A questo proposito è stato riportato un caso di

interazione fra warfarin e Matricaria chamomilla (il cui nome ufficialmente accettato è

Matricaria recutita L. e che ha un contenuto in cumarine), la camomilla tedsca, in

un'anziana in trattamento polifarmacologico che aveva utilizzato la pianta come infuso

per trattare un'infiammazione delle prime vie aeree e come crema per alleviare l'edema

degli arti inferiori. Il risultato di questa interazione è stato l'aumento in 5 giorni dell'INR

da 3,6 a 7,9 con sviluppo di emorragie spontanee che hanno portato al ricovero [276].

Oltre a queste sostanze che interagiscono direttamente con l'emocoagulazione,

anche sostanze che interagiscono con l'aggregazione piastrinica possono causare

emorragie, pur senza variazioni dell'INR. Queste interazioni possono quindi essere più

subdole, in quanto il normale monitoraggio della terapia non le individua.

L'associazione fra antiaggreganti e anticoagulanti porta frequentemente ad emorragie

gastroenteriche [277].

121
Tabella 19: Piante con possibili effetti sull'emocoagulazione. Modificata
ed integrata da [278].
Pianta (specie o genere) Effetto
Aesculus hippocastanum L. (ippocastano) Contiene cumarine
Allium sativum L. (aglio) Riferite interazioni con il warfarin
Angelica L. Contiene cumarine
Apium graveolens L. (sedano) Contiene cumarine
Armoracia rusticana P.G. Gaertn., B. Mey. Contiene una perossidasi che stimola la
& Scherb (rafano) sintesi di eicosanoidi
Arnica L. Contiene cumarine
Chamaemelum nobile (L.) All. (camomilla Contiene cumarine
romana)
Ferula assafoetida L. (assafetida) Contiene cumarine, effetto dimostrato in
vivo
Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (spirea) Contiene salicilati
Fucus vesiculosus L. (fucus o alga kelp) Azione anticoagulante
Ginkgo biloba L. (ginkgo) Inibizione dell'attività piastrinica
Glycyrrhiza glabra L. (liquerizia) Inibizione dell'attività piastrinica
Matricaria recutita L. (camomilla tedesca) Contiene cumarine
Medicago sativa L. (Alfalfa o erba Contiene cumarine
medica)
Panax ginseng C. Meyer (ginseng) Inibizione della coagulazione
Pimpinella anisum L. (anice) Contiene cumarine
Populus L. (pioppo) Contiene salicilati
Quassia L. Contiene cumarine
Salix L. (salice) Contiene salicilati
Syzygium aromaticum (L.) Merr. & Perry Contiene eugenolo che è un potente
(chiodi di garofano) inibitore dell'attività piastrinica
Tanacetum parthenium (L.) Sch. Bip. Attività antiaggregante
(tanaceto)
Trifolium pratense L. (trifoglio) Contiene cumarine
Trigonella foenum-graecum L. (fieno Contiene cumarine
greco)
Zingiber officinale Roscoe (zenzero o Inibizione dell'attività piastrinica
ginger)

122
 Conclusioni

Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze sulle interazioni dei preparati

fitoterapici con i farmaci tradizionali. Interazioni cliniche di rilievo sono state riportate

con alcuni farmaci a ristretto indice terapeutico, quali warfarin o immunosoppressori.

Le interazioni tra fitoterapici e farmaci vanno quindi considerate un problema clinico

emergente, purtroppo ancora enormemente sottostimato per vari motivi:

● l’uso “fai da te” sfugge al controllo medico (la maggior parte dei pazienti

non informa il medico dell’assunzione di preparati vegetali);

● il paziente raramente correla l’effetto tossico all’uso di fitoterapici,

soprattutto a causa della diffusa convinzione nell’opinione pubblica che i

preparati a base di erbe siano innocui (“Naturale = sicuro”), a differenza dei

farmaci tradizionali, che al contrario, sono spesso oggetto di grande clamore per

il loro ritiro dal commercio (vedi il recente caso dei COX-2 inibitori selettivi);

● i preparati spesso contengono numerose erbe, con grande difficoltà

nell’individuare quale ingrediente sia responsabile dell’effetto riscontrato;

● i principi attivi contenuti possono variare anche molto cambiando

cambiando produttore o tipo di estratto, modificando di conseguenza efficacia e

sicurezza.

Nonostante le segnalazioni di effetti tossici o di fallimenti terapeutici come

conseguenza di interazioni tra fitoterapici e farmaci siano in continuo aumento, bisogna

sottolineare che spesso si tratta di “case reports” e che gli studi clinici controllati al

riguardo sono scarsi e in genere includono un numero esiguo di pazienti. Il livello di

evidenza scientifica è quindi molto basso. Anche quando esistano studi clinici ben

123
condotti, inoltre, può essere difficile applicare in pratica i risultati ottenuti. Il contenuto

in principi attivi dei prodotti in commercio può differire enormemente a seconda dei

diversi preparati [279], rendendo quindi a volte impossibile l’estensione dei risultati di

uno studio alla valutazione dell’efficacia o delle possibilità di interazione di uno

specifico prodotto.

All’incertezza causata dalla scarsità dei dati si somma quindi l’incertezza causata

dalla complessità dei prodotti e dalla mancanza di chiare norme che obblighino i

produttori ad indicare le quantità di ogni componente e la titolazione in principi attivi.

Infine, i Medici stessi spesso non sono adeguatamente informati sui possibili

effetti tossici di queste interazioni, e quindi non indagano sulle abitudini dei pazienti al

riguardo, così come non lo informano sulla necessità di evitare l’assunzione di alcuni

alimenti (come il succo di pompelmo o l’aglio) quando prescrivono un farmaco noto per

interagire con queste sostanze. Al riguardo sono state proposte delle raccomandazioni ai

medici per aiutare i pazienti nell'utilizzo delle erbe medicinali [280]:

● Indagare sull'utilizzo di erbe da parte dei pazienti;

● Chiedere ai pazienti di mostrare le confezioni dei preparati usati;

● Consigliare l'uso di prodotti sottoposti a trial clinici controllati;

● Cercare i dati di efficacia e sicurezza su fonti attendibili;

● Rendersi conto che cambiare produttore può modificare efficacia ed effetti

indesiderati;

● Annotare i possibili effetti tossici e le modificazioni dell'efficacia in una

scheda;

● Se vi sono variazioni dell'efficacia controllare sull'etichetta che non siano

stati modificati gli ingredienti;

124
 ● Se possibile richiedere controlli analitici sulla qualità dei prodotti.

L’interesse recente dell’industria farmaceutica alla fitoterapia (mercato ancora

ignorato dalle grandi multinazionali) sottoporrà il medico ai rischi, peraltro già presenti

per i farmaci tradizionali, di una informazione imprecisa e tendenziosa, che certamente

non contribuirà ad una obiettiva conoscenza delle potenzialità positive e negative di

questi mezzi terapeutici. E’ invece necessario che il medico prenda coscienza che le

interazioni tra erbe e farmaci sono una realtà clinica e possono costituire una minaccia

per la salute dei propri pazienti. Negli ultimi anni, qualcosa sta cambiando anche grazie

alle iniziative di fitovigilanza di cui abbiamo parlato (vedi il capitolo sulla

Farmacovigilanza, pagina 64).

E' auspicabile che le erbe medicinali da componenti di terapie empiriche e

tradizionali, applicate spesso in base a filosofie o semplici presunzioni, si trasformino in

strumenti terapeutici utilizzabili dal Medico secondo Scienza e Coscienza. A tal fine, le

caratteristiche dei prodotti devono essere determinate in maniera precisa, l’efficacia, gli

effetti dannosi e le possibili interazioni devono essere valutati allo stesso modo dei

farmaci tradizionali. Soltanto con queste premesse sarà possibile individuare nuove

indicazioni terapeutiche dei fitoterapici, delineandone con precisione il rapporto rischio-

beneficio.

125
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146
Indice analitico
Adulterazioni...................................................................................................................36
Adverse Drug Reaction...................................................................................................65
Adverse Drug Reaction.......................................................................................................
ADR......................................................................................................................32, 65
Adverse Drug Reaction...............................................................................................32
Agenzia Europea per i Medicinali...................................................................................68
Aglio................................................................................................................................94
Ah....................................................................................................................................51
Algoritmo di Naranjo.......................................................................................................68
Allium sativum L..............................................................................................................94
Assorbimento...................................................................................................................44
Attivazione metabolica....................................................................................................29
Cancerogenesi chimica....................................................................................................29
Citocromo P450...................................................................................................................
Citocromo P450..........................................................................................................47
NADPH citocromo P450 reduttasi..............................................................................48
Cochrane Database of Systematic Reviews.....................................................................21
Contaminanti...................................................................................................................37
Contraccettivi...................................................................................................................80
Controllo di qualità..........................................................................................................37
Dechallenge.....................................................................................................................68
Distribuzione...................................................................................................................45
DoTS................................................................................................................................66
Droga...............................................................................................................................16
Echinacea.......................................................................................................................111
Echinacea angustifolia DC............................................................................................112
Echinacea pallida (Nutt.) Nutt......................................................................................112
Echinacea purpurea (L.) Moench..................................................................................112
Effetto di primo passaggio...............................................................................................46
Effetto nocebo..................................................................................................................24
Effetto placebo.................................................................................................................23
Eliminazione....................................................................................................................45
EMEA..............................................................................................................................68

147
Erba di S. Giovanni.........................................................................................................74
Farmaci di origine vegetale.........................................................................................9, 10
Farmacodinamica.............................................................................................................58
Farmacovigilanza.............................................................................................................64
Fillochinone...................................................................................................................121
Fitoalessine......................................................................................................................51
Fitoterapia..........................................................................................................................6
Fitoterapici.........................................................................................................................6
Fitovigilanza....................................................................................................................64
Ginkgo...........................................................................................................................101
Ginkgo biloba L.............................................................................................................101
Ginseng..........................................................................................................................108
Glicoproteina P................................................................................................................54
Hypericum perforatum L.................................................................................................74
Indicazione terapeutica......................................................................................................8
Inibitori della ricaptazione della serotonina....................................................................83
Iniziatori...........................................................................................................................29
INR ................................................................................................................................118
Integratori alimentari.........................................................................................................8
Interazioni cinetiche........................................................................................................43
Interazioni dinamiche......................................................................................................43
Interazioni fra erbe e farmaci: .......................................................................................116
International Normalized Ratio.....................................................................................118
Iperico..............................................................................................................................74
L'esempio del warfarin...................................................................................................116
Macerato Glicerico..........................................................................................................18
Meccanismi di tossicità...................................................................................................28
Medicina Tradizionale Cinese.........................................................................................11
Medicinale.........................................................................................................................7
Medicinale tradizionale di origine vegetale.......................................................................7
Medicine tradizionali indiane..............................................................................................
Ayurveda.....................................................................................................................11
Siddha..........................................................................................................................11
Unani...........................................................................................................................11

148
Metaanalisi.......................................................................................................................21
Metabolismo degli xenobiotici........................................................................................46
Metodiche di estrazione...................................................................................................17
Naringenina.....................................................................................................................87
Naringina.........................................................................................................................87
Nutraceutici.......................................................................................................................9
OATP...............................................................................................................................55
OMNCER........................................................................................................................69
Organic Anion Transporting Polypeptides.......................................................................55
Osservatorio regionale per le Medicine non convenzionali............................................69
Ossidasi a funzione mista................................................................................................47
Over The Counter................................................................................................................
OTC...............................................................................................................................7
Panax ginseng C. Meyer...............................................................................................108
Pesticidi naturali..............................................................................................................38
Placebo.............................................................................................................................23
Pol Henry.........................................................................................................................18
Preparati...........................................................................................................................17
Decotto........................................................................................................................17
Estratto fluido..............................................................................................................18
Estratto molle..............................................................................................................18
Estratto secco..............................................................................................................18
Infuso..........................................................................................................................17
Polveri.........................................................................................................................17
Tintura.........................................................................................................................18
Tisane..........................................................................................................................18
Prodotti erboristici salutari................................................................................................8
Progetto Nazionale sulle “Terapie non convenzionali”...................................................68
Promotori.........................................................................................................................30
Reazioni allergiche..........................................................................................................35
Reazioni avverse da farmaci............................................................................................65
Reazioni di fase I.............................................................................................................47
Reazioni di fase II............................................................................................................47
Reazioni metaboliche..........................................................................................................

149
 Fase 1..........................................................................................................................36
Fase 2..........................................................................................................................36
Recettore X del pregnano..........................................................................................51, 78
Rechallenge.....................................................................................................................68
Sofisticazioni...................................................................................................................36
SSRI.................................................................................................................................83
The Cochrane Collaboration............................................................................................21
Tintura madre...................................................................................................................18
Tossicità acuta..................................................................................................................27
Tossicità cronica..............................................................................................................27
Tossicità subacuta............................................................................................................27
Tossicocinetica.................................................................................................................27
Tossicologia.....................................................................................................................27
Vitamina K.....................................................................................................................121
Xenobiotici......................................................................................................................46

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