Chimica Farmaceutica I

Laurea Magistrale in FARMACIA
Anno Accademico 2018-2019
Chimica Farmaceutica e Tossicologica I

Medicinal and Toxicological Chemistry I
Prof. Benedetto Natalini
1
- Stampe dalle lezioni
Cartoon of the lesson
- Testo consigliato:
Recommended Textbook:
Graham L. Patrick,
Chimica Farmaceutica
III Edizione - EdiSES S.r.l.- Napoli, 2015.
[Capitoli:1(L)-2(L)-3(L)-4-(7.1-7.3)-8-11-
(18-18.2.3)-23-24-25-26-27-28-29-30-31-32]
Introduction to Medicinal Chemistry
- Testi da consultare:
Additional textbook for consultation:
W.O. Foye,
"PRINCIPI DI CHIMICA FARMACEUTICA",
Piccin, Padova
2
Breve storia dello
SVILUPPO di MEDICAMENTI
Brief history of medicament development
• Prodotti dalla Natura

Products from Nature
- Impiego di erbe locali in tutte le culture
Use of local herbs in all cultures
- scelte sulla base di caratteristiche esteriori o

proprietà evidenti come per veleni o piante
psicoattive (peyote)
selected on the basis of external characteristics
or clear properties, such as for poisons and venoms,
or psychoactive plants
- tavolette d’argilla dei Sumeri (4000 AC)

registrano l’uso dell’oppio, liquirizia, mostarda
sumeric clay tablets (4000 BC) show the use
of opium, liquorice, mustard
- i Babilonesi aggiungono la senna, il coriandolo,

l’aglio e l’uso di estratti
Babylonians add senna, coriander, garlic,
3
and the use of extracts
• Religione & Magia
Religion and Magic
- Il primo testo medico, il papiro di Ebers (1550 AC),

redatto da sacerdoti-medici egiziani, riporta 811
decotti diversi, in gran parte purganti per liberare
il corpo dai demoni
First medical text, Ebers papyrus (1550 BC),
written by Egyptian priest-doctors, describes 811
different decoctions, mostly purgative, with the
aim of freeding body from devils
- Medici greci antichi, figli di Asklepios,

esercitavano fuori dal tempio con rituali di
parecchi giorni, dieta, bagni e sacrifici
Old Greek doctors, Asklepios sons, practised
outside temple with rituals of several days, diet,
baths and sacrifices
4
• Osservazione & Teoria
Observation and Theory
- Ippocrate (460-377 AC) padre della moderna
medicina, la impone come scienza ed arte:
‘primum non nocere’
- quattro elementi, terra, aria, fuoco, acqua
rappresentati da quattro ‘umori’
sangue, flegma, bile nera, bile gialla
- la ‘salute’ dipende dal corretto bilanciamento di
essi;
- ristabilita attraverso il salasso, purganti,

emetici, diuretici
Hippocrates (460-377 BC) father of modern medicine,
imposes this practice as science and art:
‘primum non nocere’
- 4 elements: earth, air, fire, water represented by 4
humours blood, flegma, black bile, yellow bile
- Health depends on their correct balancing: it can be

5
restored through bleeding, laxatives, emetics, diuretics.
• Osservazione & Teoria
Observation and Theory
- Aristotile (384-322 AC) inizia a catalogare le
proprietà delle erbe medicinali
- Aristotle (384-322 BC) starts classifying medicinal
herb properties
6
• Organizzazione & Autorità
- Dioscoride (40-90 DC), medico greco in forza

all’esercito romano, nel 1° sec. DC produce ‘De
Materia Medica’, manoscritti illustrati che dopo la
loro stampa da parte di Mattioli (Venezia, 1544)
influenzano la moderna botanica
- la prima farmacopea cinese conosciuta ‘Pen Tsao’

(scritta tra il 300 AC e 200 DC) attribuita
all’imperatore Shen Nung (2800 AC) riporta la
‘Ma Huang’ efedra
- La ‘Ayurveda’, medicina popolare Indù descrive la

Rauwolfia
- Dioscoride, greek doctor in the suite of the roman

army, in the I cent. AC produces ‘De Materia Medica’,
illustrated manuscripts that after printing by Mattioli
(Venice, 1544) influenced modern botany
- ‘Pen Tsao’ the first Chinese pharmacopoeia attributed
to Shen Nung emperor, describes the herb ‘Ma Huang’
ephedra
7
- Ayurvedic medicine, Hindu folk medicine, describes the
Rauwolfia
• Organizzazione & Autorità
Galeno (129-199) medico greco a Roma, usa
esperimenti su animali per sviluppare le teorie
mediche, in molti punti sbagliate;
tuttavia, il suo ‘Sull’Arte di Guarire’ rimane il testo
di anatomia di riferimento per circa 1500 anni
Galeno (129-199) greek doctor in Rome, operates on
animals for developing medical theories, mostly wrong!
nevertheless, its ‘Sull’Arte di Guarire’ remains the
referenced textbook of anatomy for ca. 1500 years
8
• Periodo Medievale
- medicina controllata dalla chiesa,

impiegati testi greci e latini
- creazione di ospedali e scuole di medicina

- Avicenna (Ibn Sinā, 980) filosofo persiano,
aggiunge il ‘Canone della Medicina’
testo medico di riferimento
fino al 17° sec.
Middle Age period

Church controls Medicine, greek and latin textbooks are
used
Hospitals and School of Medicine are established
Avicenna (980) persian philosopher, produces ‘Canone

della Medicina’, referenced medical textbook till to 17°
cent.
9
Dopo il Rinascimento
• Anatomia:
- dissezioni e disegni di Leonardo da Vinci
- Vesalio produce il primo testo scientifico
d’anatomia, pubblicato nel 1543,
‘De Humani Corporis Fabrica’,
che corregge Galeno
• Alchimia:
Paracelsus (Theophrastus Bombastus von
Hoenheim, 1493-1541) indica l’impiego di
metalli per uso interno come Hg, Sb:
‘solo la dose distingue il veleno dal rimedio’
- inizio dell’estrazione di essenze vegetali
-After Renaissance
Anatomy:
-Leonardo da Vinci provides for dissections and drawings
- Vesalio produces the first scientific textbook of anatomy,
published in 1543, ‘De Humani Corporis Fabrica’, thus
correcting Galeno
Alchemy:
- Paracelsus (Theophrastus Bombastus von Hoenheim,
(1493-1541) indicates the use of metals for internal use, like
Hg, Sb: ‘only dose makes the poison’ 10
- Extraction of vegetal essences
Dopo il Rinascimento
Categorizzazione:
Thomas Sydenham (1624-89) definisce malattie
come peste bubbonica (plague), gotta (gout),
vaiolo (smallpox), malaria: non considera
medicamenti se non l’oppio e l’estratto di una
pianta peruviana (cocaina)
- Carolus Linnaeus (1707-78) introduce un sistema
rigoroso di classificazione delle piante
Categorization:
- Thomas Sydenham (1624-89) Defines diseases like
plague, gout, smallpox, malaria (marsh fever):
considered medication are opium and the extract of
a Peruvian plant, cocaine (coke)
- Carolus Linnaeus (1707-78) introduces a rigorous

plant classification system
11
Sperimentazioni Cliniche
1775: William Withering, medico a Birmingham,
inizia a studiare la digitale (foxglove) per il
trattamento della ritenzione di fluidi (edema,
idropisia) associata all’infarto del miocardio (heart
failure): passa 10 anni nel tentativo di
standardizzare i metodi per la raccolta,
preparazione e somministrazione della droga,
e tuttavia l’impiego non ha diffusione proprio per i
problemi del dosaggio.
Clinical Trials
1775: William Withering, MD in Birmingham, starts
studying foxglove for fluid retention (edema,
hydropsy) associated to heart failure: in ten years he
did not succeed in drug standardization, preparation
and dispensing. 12
• Chimica Organica:
1780 e sgg. : Carl Gustav Scheele, farmacista
svedese, purifica molti acidi di origine vegetale
(tartarico, malico, ossalico, lattico…)
Organic Chemistry
1780 e sgg. : Carl Gustav Scheele, Swedish
pharmacist, purifies many vegetal acids (tartaric,
malic, oxalic, lactic...)
• Analisi Chimica
Antoine Fourcroy, laureato nel 1780 alla ‘Societé
Royale de Medicine’ di Parigi inizia l’analisi chimica
dei fluidi corporei e dei prodotti vegetali
Chemical Analysis
Antoine Fourcroy, graduated in 1780 at ‘Societé
Royale de Medicine’ in Paris, starts analyzing
corporeal fluids and vegetable products

13
Purificazione di Principi Attivi
Dopo la Rivoluzione Francese, viene fondata la
École Superieure de Pharmacie a cui è affidato il
compito di estrarre principi attivi da piante
- 1803: Derosne, Baumé, farmacisti francesi, isolano
una sostanza cristallina dall’oppio
- 1805: F. W. Sertürner, farmacista austriaco,
descrive e studia nei successivi 10 anni la morfina,
il primo dei tanti alcaloidi bioattivi caratterizzati
durante il 19° sec.
Purification of Active Principles
The ‘École Superieure de Pharmacie’ is founded after

French Revolution. Among its task, the extraction of
active principles from plants
- 1803: Derosne, Baumé, French pharmacists, isolate

a crystalline compound from opium
- 1805: F. W. Sertürner, Austrian pharmacist, describes
and studies morphine for ten years, the first
bioactive alkaloid caracterized during the 19th
century 14
Stato di alcune malattie
State of some diseases
1. Malattie trattate con successo o eliminate
- Colera (Cholera)- Difterite (Diphtheritis)- Erisipela
(Erysipelas)- Polmonite (Pneumonia)- Pustole
(Pustules)- Meningite da meningococco (Meningitis)-
Pertosse (Pertussis)- Peste (Plague, Black Death)
- Poliomielite (Polio)- Febbre reumatica (Rheumatic
fever)- Scarlattina (Scarlet fever)- Varicella (Chiken
pox)- Setticemia da stafilococco (Septicemia)
- Endocardite batterica subacuta (Endocarditis)-
Tubercolosi (Tuberculosis)- Febbre tifoide (Typhoid
fever)- Carenze vitaminiche (Lack of vitamins)
2. Malattie alleviate
- Asma (Asthma)- Diabete (Diabetes)- Cardiopatia
(Cardiopathy)- Schizofrenia (Schizophrenia)
- Sifilide ed altre malattie veneree (Lues)
3. Malattie ancora non risolte

-Cancro (Cancer)- AIDS - Artrite (Arthritis) –
Cirrosi (Cirrhosis)- Malattie a trasmissione genetica -
Influenza (Flu) - Raffreddore (Cold) - Herpes
genitalis - Sclerosi multipla - Fibrosi polmonare -
Morbo di Alzheimer - Morbo di Parkinson - Corea di
Huntington - Malattie degenerative del SNC 15
(CNS degenerative diseases)
Mortalità di alcune malattie prima (1) e dopo (2)
la disponibilità della terapia
Serie1 Serie2
120
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5
1. Encefalite
2. Endocardite
3. Polmonite
4. Colera
5. Tifo
16
Fonte: AIFA: L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2017
17
Classifica dei 10 principi attivi più prescritti
In Italia (Marzo 2018)
Nome Valore % Valore
Colecalciferolo (Vit. D) € 23.689.309,14 2,74%
Pantoprazolo Sodico Sesquidrato € 23.084.870,55 2,67%
Atorvastatina calcio triidrato € 16.583.058,00 1,92%
Ezetimibe/Simvastatina € 16.307.701,22 1,89%
Amoxicillina triidrato/potassio € 15.382.418,80 1,63%

clavulanato
Lansoprazolo € 14.117.448,80 1,63%
Omeprazolo € 12.943.800,57 1,50%
Salmeterolo Xinafoato/Fluticasone € 11.458.766,91 1,33%

Propionato
Beclometasone € 11.290.525,57 1,31%
diproprionato/formoterolo
fumarato diidrato
Ramipril (Inibitore ACE) € 10.469.011,05 1,21%
18
Obiettivi dei nuovi farmaci
1. Trattamento ed eliminazione di malattie
ancora non risolte
2. Riduzione della spesa sanitaria
- Riduzione della severità delle complicanze
- Diminuzione del periodo di ospedalizzazione
- Sostituzione della chirurgia con la medicazione
- Riduzione dell’abbandono del lavoro
19
20
21
22
• Scienza multidisciplinare,
interdipendente ma indipendente
• studio della interazione chimica,

biochimica e farmacologica tra il
farmaco ed il sistema biologico
finalizzato alla scoperta di nuovi
farmaci
23
La Chimica Farmaceutica nasce dalla

integrazione tra le scienze che
contribuiscono a formare una disciplina
unica:
- chimica organica
- biochimica
- farmacologia
- biologia molecolare
- chimica analitica
- scienze computazionali
- scienze mediche 24
Sostanze ad attività medicamentosa di origine
vegetale
minerale
animale
molto importanti nella cultura popolare, sia

nell’antichità che nel medioevo
La Teriaca (o Triaca) di Andromaco il Vecchio, medico di

Nerone, era un preparato costituito da ca. 60
ingredienti, oltre vino e miele, tra cui:
carne di vipera, pepe lungo, valeriana, oppio, cannella,
zafferano, mirra, balsamo orientale, cassia, genziana,
anice, finocchio, dittamo, iperico, gomma, incenso
Preparata fino al 1906 (Napoli), in FU
25
Inizi del 1800
Sviluppo scientifico della chimica organica
– isolamento di principi attivi da droghe utilizzate

a scopo terapeutico
– prime sintesi di sostanze organiche ad attività

farmacologica
• salicilati
• acetanilide
• cloralio idrato
– alcune vecchie sostanze sono usate ancora

oggi:
• curaro
• digitale
• morfina
26
Fine del 1800
Inizio della ricerca biomedica sperimentale
L. Pasteur
- chimico, biologo e microbiologo
R. Koch
- assieme al suo collega-rivale L. Pasteur, fondatore della
moderna batteriologia e microbiologia
- stessa materia veniva chiamata microbiologia dai seguaci
di Pasteur e batteriologia dai seguaci di Koch
- descrive per la prima volta il ruolo di un agente patogeno
alla nascita di una malattia
P. Ehrlich
- mostrò come i numerosi granuli presenti nel citoplasma
della cellula si rendano visibili in seguito alla reazione con
alcuni coloranti
- idea del ‘proiettile magico’ (magic bullet), ingredienti le 4 G:
– Geld (denaro)
– Geduld (pazienza)
– Geschick (abilità)
– Glück (fortuna) 27
L’era moderna nella ricerca farmaceutica
inizia intorno al 1935
• Tutti i settori terapeutici
farmaci sempre migliori e più sicuri
• La strategia principalmente seguita per

produrre nuovi farmaci consiste nella
modifica strutturale di composti bioattivi
già noti
28
FARMACO (sostanza biologicamente attiva)
sostanza proveniente dalla sintesi chimica o da

fonti naturali che può essere utilizzata per
prevenire, alleviare, curare
le malattie nell’uomo e negli animali
MEDICAMENTO (medicina, specialità

medicinale, preparato medicinale)
particolare preparazione farmaceutica a
composizione definita che può essere usata a
scopo profilattico, terapeutico o diagnostico
29
Classificazione dei Farmaci
1. Effetto farmacologico
- analgesici
- antipsicotici
- antiasmatici
- antiipertensivi
- antibiotici
2. Struttura chimica
- penicilline
- oppiacei
- BDZ
- steroidi
3. Sistema bersaglio
- antiistaminici
- dopaminergici
- colinergici
- adrenergici
- MAOI
- SSRI
- anticolinesterasici
30
Sequenza degli argomenti trattati:
• 1-Chimica-Farmaceutica
• 2-Pro-farmaci
• 3-Attività-SNC
• 4-SN-Ach
• 5-Antagonisti-nicotinici
• 6-Antagonisti-muscarinici
• 7-Colinergici-indiretti
• 8-Adrenergici
• 9-Adrenergici-indiretti
• 10-Antidolore
• 11-Cefalee
• 12-Ipnotici
• 13-Ansiolitici
• 14-Antidepressivi
• 15-Epilessia
• 16-Schizofrenia
• 17-Parkinson
• 18-Allergie
• 19-Emetici
• 20-Colagoghi
• 21-Lassativi
• 22-Antiacidi
31
• 23-Steroidi
Un farmaco è caratterizzato da:
– struttura molecolare
– attività sul sistema biologico
– attività nella forma farmaceutica in cui è stato

preparato
32
Azione del farmaco interazione con target specifici
e altre molecole
Successo terapeutico sufficiente numero di molecole di farmaco

legano un sufficiente numero di molecole
target
Efficacia del farmaco stabilità del complesso farmaco-target
Grado di attività del farmaco concentrazione del farmaco

nel mezzo acquoso in contatto
con le molecole target
Fattori che determinano questa concentrazione
fase FARMACOCINETICA e fase FARMACODINAMICA
33
Tappe intermedie tra la somministrazione di un
farmaco e l’effetto biologico
Applicazione del medicamento
Liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica
Disponibilità farmaceutica
Assorbimento-Distribuzione-Metabolismo-Escrezione
Farmacocinetica
Concentrazione del principio attivo nell’organismo

sito d’azione
Farmacodinamica: INTERAZIONE FARMACO/RECETTORE
Stimolo
34
EFFETTO BIOLOGICO
FASI
Farmaceutica Disintegrazione della dose
Dissoluzione del principio attivo
Principio attivo disponibile per

l’assorbimento, ottimizzazione
della disponibilità farmaceutica
Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione,

Metabolismo, Escrezione,
Tossicologia
Principio attivo disponibile per l’azione,

ottimizzazione della disponibilità biologica
Farmacodinamica Interazione farmaco-recettore

nell’organo bersaglio
Effetto, ottimizzazione dello

effetto farmacologico richiesto
35
• Rappresentazione schematica delle immissioni di
un farmaco nella circolazione sistemica ed in quella
polmonare
Inalazione
Iniezione intrarteriale
Iniezione intracard. dx Rettale
Orale Iniezione intracard. sx
Sublinguale
Iniezione intravenosa
Infusione i.m., s.c.
36
• Schema della farmacocinetica di un preparato
somministrato per via orale o parenterale.
Farmaco
Zone di deposito
K-3 K3
K1 K2
Sede d’azione
K-1 K-2
K-4
K7 K4
K-5 K5
K6
Escrezione Metabolismo
Le K rappresentano le costanti di velocità di

trasferimento del farmaco nei vari compartimenti
37
Intervallo di tempo prima dell’inizio dell’azione
in funzione delle modalità di somministrazione
Via endovenosa 30-60 secondi
Via inalatoria 2-3 minuti
Via sublinguale 3-5 minuti
Via intramuscolare 10-20 minuti
Via sottocutanea 15-30 minuti
Via rettale 5-30 minuti
Via orale 30-90 minuti
Via transdermica (topica) variabile (da minuti a ore)
38
Le modalità di somministrazione di un farmaco
sono in relazione con:
1. inizio e durata d’azione richieste e progettate
2. sito sul quale il farmaco deve agire
3. proprietà fisiche, chimiche, biologiche e
tossicologiche del farmaco
39
La ‘finestra terapeutica’
40
Le proprietà chimico-fisiche e strutturali più
comunemente studiate sono di tipo:
idrofobico, elettronico, sterico
– 1. Coefficiente di ripartizione
– 2. Grado di ionizzazione
– 3. Momento dipolare
– 4. Potenziale di ossidoriduzione
– 5. Tensione superficiale
– 6. Forze intra- ed inter-molecolari: es. legame a H
– 7. Distanze interatomiche tra gruppi funzionali
– 8. Configurazione/Conformazione
41
Coefficiente di Ripartizione
[F]ottanolo
P = ----------------
[F]acqua
Ottanolo saturo di acqua:
1 litro contiene 41,4 g di H2O
Acqua satura di ottanolo:

1 litro contiene pochi mg di ottanolo
42
1
• Attività Biologica ------
C
Per valori di log P compresi in un range

ristretto (1 – 4):
log 1/C = K1log P + K2
• Ad esempio, per il legame F-albumine

(log P = 0,78÷3,82):
log 1/C = 0,75 log P + 2,30
Se si includono strutture con log P molto alti

parabola
log 1/C = - k1 (log P)2 + k2 log P + k3
43
• Effetti elettronici
equazione di Henderson-Hasselbach:
pKa – pH = log [HA] / [A-]
costante σ di Hammett:
capacità elettron-attrattrice o elettron-donatrice
di un sostituente
-
CO 2H CO 2
+
+ H
X X
-
CO 2H CO 2
+
+ H
X = gruppo elettronattrattore
(NO2, CF3, CN, CO2H, CHO, X)

Y Y -
CO 2H CO 2
+ +
H
Y = gruppo elettrondonatore 44

(NH2, OH, R, Ar)
• Fattori sterici
– dimensione, grandezza e forma del sostituente
schermo
sostituente voluminoso
orientamento
45
• Relazioni STRUTTURA / ATTIVITA’
Caratteristiche chimico-fisiche di un farmaco:

proprietà strutturali, fisiche o chimiche
approccio semplice e pratico:

variazione di una o due proprietà chimico-
fisiche del farmaco, cercando di mantenere
costanti le altre proprietà, e correlazione con
l’attività biologica
sintesi di una serie di composti per correlare

una proprietà chimico-fisica (es. log P)
con la attività biologica (log 1/C)
46
C P
25000
0,1 6,3
20000
0,01 31
0,001 316
15000
0,0001 2.512 P
0,00001 19.953 10000
5000
0
0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001
log 5
1/C log P y = 0,89x - 0,17
4,5 R2 = 0,9976
1 0,8
4
2 1,5
3 2,5 3,5
4 3,4 Log P 3
5 4,3 2,5
1,5
0,5
0
0 1 2 3 4 5 6
log 1/C 47
• Essenziale è il raggiungimento della sede d’azione:
– attraversamento di una o più barriere biologiche
– interazione con liquidi biologici e biomolecole
• Riduzione della attività per farmaci lipofili
1. Ridotta solubilità in fase acquosa
2. Legame con le proteine plasmatiche
3. Assorbimento nei depositi di grasso tale da

impedire il raggiungimento del sito attivo
4. Aumento del metabolismo e successiva

eliminazione
48
Importanza della Stereochimica
H2N H H NH2
HO2C CO2H HO2C CO2H
R-Glu S-Glu
"insipido" "sapido"
‘umami’
R-(+)-limonene S-(-)-limonene
odour: orange peel-like odour: turpentine-like
O O
R-(-)-carvone S-(+)-carvone
odour: spearmint-like odour: caraway-like 49
Importanza della Stereochimica
O O
H
N
O N
H
O
O N O O N O
H H
R - Talidomide S - Talidomide
"non teratogeno" "teratogeno"
50
Farmaci chirali
un enantiomero attivo, l'altro inattivo

d - attivo, l - inattivo d - inattivo, l- attivo
Citalopram antidepressivo Amlodipina Ca-bloccante

Cetirizina antistaminico Metadone analgesico narcotico
Propranololo,
Oxazepam, Acebutololo,
Lorazepam, tranquillanti Atenololo, beta-bloccanti
Temazepam Alprenololo,
Metoprololo
Salbutamolo,
Doxazosina alfa-1-bloccante beta-2-agonisti
Terbutalina
Ibuprofene antinfiammatorio
un enantiomero attivo, l'altro meno attivo
d - più potente, l - meno potente d - meno potente, l- più potente
inibitore Omeprazolo,
Ibuprofene inibitori pompa protonica
ciclossigenasi Pantoprazolo
Ketoprofene analgesico Sinefrina alfa-agonista
analgesico,
Metadone Ofloxacina antibatterico
antinfiammatorio
Miconazolo,
antifungini Clorochina Ca-antagonista
Econazolo
Ondansetron antiemetico Amlodipina Ca-antagonista
Amfetamina,
stimolanti SNC Tocainide antiaritmico
Metilfenidato
51
Farmaci chirali
un enantiomero attivo, l'altro tossico (risoluzione essenziale)
d - attivo, l - tossico d - tossico, l- attivo
immuno-
Talidomide Dopamina nel Parkinson
modulatore
metabolismo
Acido lipoico Verapamile Ca-antagonista
aerobico
Metoprololo succinato: d - beta2-bloccante, l - beta1-bloccante
enantiomeri con differente attività (risoluzione essenziale)
Propossifene: d - analgesico, l - bechico
Sibutramina: d - anoressante, l - debole bulimico
enantiomeri con identica attività
Flecainide: antiaritmico
Bupropione, Citalopram, Fluoxetina, Trimipramina, Venlafaxina: antidepressivi
Amlodipina: antipertensivo
Salmeterolo: broncodilatatore
Lansoprazolo: antiulcera
Ibuprofene, Ketorolac: antinfiammatori
Terfenadina: antistaminico
tutti i FANS, tranne il Naprossene
52
• Pro-farmaco (pro-drug)
sostanza biologicamente inattiva che diventa attiva

all’interno dell’organismo attraverso una reazione
chimica o enzimatica
• I pro-farmaci sono utili per superare problemi

dovuti a:
– scarsa permeabilità di membrana

– solubilità in acqua
– sensibilità all’acidità
– tossicità
– breve durata d’azione
– cattivo sapore
– difficoltà di formulazione
– brevettabilità
– commercializzazione
1
Soft-drug
sostanza biologicamente labile che, dopo aver
raggiunto la sede d’azione ed esplicato l’effetto
terapeutico, viene inattivata da sistemi enzimatici con
formazione di intermedi inattivi

OH
H
O N CH3
O
CH3
O
Adaprololo
OH
H
O N CH3
O
CH3
HO
metabolita inattivo
Vantaggi:
- Assenza di metaboliti tossici
- Assenza di metaboliti attivi a lunga durata
- Assenza di inibizione enzimatica da parte di metaboliti
2
- Farmacocinetica semplificata per assenza di specie multiple
Farmaci strutturalmente SPECIFICI
attività legata a ben definite
proprietà chimico-fisiche e stereo-elettroniche
della molecola
Interazione recettoriale
3
4
5
6
7
8
9
• Legami nella interazione FARMACO-RECETTORE
Energia di legame Distanza

Tipo di legame Esempio
kcal/mole operativa
Covalente 10 - 40 - RCONH CH2R'
+ -
Ionico 5 1/r Na Cl
-O
R' +
Ionico rinforzato 10 - N H C R''
R H O
Idrogeno 1-7 - C O H N
Ione-dipolo 1-7 1/r2 R2N- :N
δ - δ+
1/r3 C C :O Me
Dipolo-dipolo 1-7
H
Van der Waals 0,5 - 1 1/r4 - 1/r6 C C
10
Legame covalente:
- effetto farmacologico prolungato, quasi

irreversibile
- cessa per
1. Scissione catalitica del complesso F-R,

enzimatica oppure acido-base specifica
2. Turnover (ricambio) metabolico dello

stesso recettore
Azione prolungata: utile in malattie croniche o

infezioni da parassiti
In generale, una durata d’azione molto lunga è
considerata dannosa
11
Gli altri legami:
producono interazioni di durata più breve ed

hanno così una maggiore importanza:
- contribuiscono alla corretta orientazione

stereochimica
- spesso intervengono in combinazione

sequenziale
12
RECETTORE:
termine che indica quell’area di una
macromolecola in grado di interagire o di
‘accoppiarsi’ con una sostanza
(neuromediatore, farmaco) per esprimere
una risposta fisiologica o farmacologica
• RECETTORI:
Proteine
Enzimi
Acidi nucleici
(lipidi, carboidrati)
13
• L’interazione FARMACO / RECETTORE è altamente
enantioselettiva
il recettore interagisce solo con una tra le tante
possibili conformazioni che può assumere un
farmaco
la conformazione FARMACOFORICA
non è necessariamente la più stabile: può diventarlo
se c’è un opportuno guadagno di energia nella
formazione del complesso FARMACO / RECETTORE
14
• AGONISTA
sostanza dotata sia di
affinità che di attività intrinseca (Aäriens, 1954)
o efficacia (Stephenson, 1956)
- affinità:
capacità di interagire col recettore
- attività intrinseca:
capacità di indurre un effetto biologico
15
Interazioni con il sito recettoriale:
- di un ipotetico neurotrasmettitore (a)
- del suo enantiomero (b)
Interazioni con il sito recettoriale più deboli
16
AGONISTA INVERSO
• sostanza dotata di affinità ma con
attività intrinseca opposta
Effetto opposto a quello provocato dall’agonista
17
ANTAGONISTA
competitivo:
- sostanza dotata di affinità
ma non di attività intrinseca
18
Adattamento indotto da un agonista che attiva il recettore
Adattamento indotto differente operato da un antagonista

19
ANTAGONISTA
non competitivo:
sostanza che non interagisce col sito recettoriale

responsabile della funzione ma con un’altra zona
del complesso recettoriale, un sito allosterico,
provocando una variazione conformazionale del
recettore tale da impedire l’azione dell’agonista
20
agonista
sito sito
catalitico complesso attivato
allosterico
Complesso Recettoriale
antagonista
competitivo
complesso bloccato
antagonista
non competitivo
modulazione allosterica
antagonista
non competitivo
modulazione per
effetto a ombrello
21
TEORIE RECETTORIALI
Il modello iniziale (Ehrlich) era di tipo statico;
farmaco = chiave
recettore = serratura
In seguito, i modelli esemplificativi di questa

interazione sono più flessibili, dinamici,
adattabili a situazioni differenti
• Ehrlich, 1900
– un principio attivo esercita un effetto
biologico solo se al sito d’azione è presente
un suo partner in grado di dar luogo ad una
reazione molecolare
22
TEORIE RECETTORIALI
Clark, 1926 - Teoria dell’occupazione
– l’attività biologica è proporzionale al numero di

recettori occupati dal farmaco
k1 k3
F + R FR EF
k2
EF [FR]
=
Em [Rt]
– valida solo se Em è dose-dipendente
– non spiega l’attività antagonista, agonista

parziale
23
Aäriens, 1954
– introduzione dei concetti di
• affinità
• attività intrinseca
– attività biologica uguale al prodotto tra l’attività

intrinseca ed il numero dei recettori occupati
EF [FR]
–
= α
Em [Rt]
• Paton, 1961 - Teoria della velocità
– l’attività biologica è proporzionale alla velocità

con cui il farmaco interagisce con il recettore
k1
F + R FR
k2
Quanto di energia
24
Effetto
• Belleau, 1964
Teoria della perturbazione macromolecolare
- l’attività biologica deriva da una perturbazione

reversibile della struttura terziaria della proteina,
indotta da un mutuo adattamento del recettore e del
farmaco
- l’interazione farmaco-recettore genera due tipi di

variazione conformazionale:
• perturbazione conformazionale specifica
effetto biologico
• perturbazione conformazionale non specifica
nessun effetto biologico 25

RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE
Dal cambio conformazionale (induced fit)
Trasmissione del messaggio attraverso:
1. Recettori ionotropici
2. Recettori metabotropici
3. Recettori legati a chinasi
4. Recettori nucleari
1
1. Ionotropici:
Azione diretta sulla apertura di canali per
l’ingresso di ioni
[Ach-N, Glu-I, 5-HT3, GABA-A, Gly]
2
2. Metabotropici:
Azione indiretta, attivazione di una proteina di
segnale (proteina G, GPCR) che a sua volta
inizia una cascata di segnali che coinvolgono
diversi Enzimi
[monoamine come DA, His, 5-HT, Ach-M, NA,
nucleotidi, lipidi, neuropeptidi, ormoni peptidici,
ormoni proteici e glicoproteici, Glu-M, GABA-B,
Ca++]
3
Struttura dei recettori accoppiati a Proteine G
4
3. Attivazione diretta di enzimi (chinasi)
[ormoni polipeptidici, fattori di crescita, citochine]
Struttura dei recettori chinasici
5
4. Recettori nucleari: proteine intracellulari
situate dentro il nucleo
Attivati da:
- ormoni steroidei
- ormoni tiroidei
- acido retinoico
- vitamina D
6
Curve Dose / Risposta
100 A
Effect
B
50
0
EC 50
[Drug]
dose o conc. del farmaco / l’effetto prodotto (% di risposta)
funzione iperbolica, difficile ricavare informazioni utili
7
100
A
Effect B
50
0
EC 50
log[Drug]
effetto prodotto / log della dose o concentrazione somministrata
curva sigmoidea, si estrapola più facilmente informazioni
qualitative e quantitative
8
A
100
Effect B
50
C
30
20
log[Drug]
I farmaci A, B e C hanno la stessa affinità e diversa
attività intrinseca o efficacia.
La stessa affinità è testimoniata dallo stesso range di dose,
mentre la differente efficacia è evidenziata dal fatto che
solo A raggiunge l’effetto massimo (100%):
gli altri due, non raggiungendo l’effetto massimo,
sono agonisti parziali. 9

X Y Z
100
Effect
50
0
10-8 10-7 10-6
log[Drug]
I farmaci X, Y e Z della Fig. 6 hanno la stessa efficacia
mentre differiscono per l’affinità, con rapporto 100:10:1.
tutti e tre raggiungono l’effetto massimo (100%), ma
X è più potente di Y, a sua volta più potente di Z
10
potenza
X Y Z
100
Effect
50 efficacia
log[Drug]
differenza tra efficacia e potenza:
mentre l’ordine decrescente di potenza è X > Y > Z,
la scala di efficacia è X = Z > Y
11
all’agonista A viene aggiunto un antagonista competitivo:
il risultato è una diminuzione della potenza di A.
A
100
Effect
log[A]
all’agonista A viene aggiunto un antagonista non competitivo:

il risultato è una diminuzione dell’efficacia di A.
A
100
Effect
0 12
log[A]
effetto
Potenza crescente
100
50
DE50 DE50 DE50

dose
- La potenza è una misura di quanto farmaco è necessario
per evocare una data risposta
- Più è bassa la dose richiesta, più il farmaco è potente
- La potenza si esprime con la dose che provoca il 50%
della risposta
13
Indice Terapeutico
DL50
IT = --------
DE50
Valutazione della sicurezza relativa di un farmaco
Cannabis = 1000
Alcol = 10
Nessuna informazione sull’uso cronico
Se le curve dose-mortalità e dose-risposta non hanno

un andamento parallelo, l’IT ricavato come sopra
induce a conclusioni errate
Un valore molto più attendibile viene ricavato da:
DL25
IT = --------
DE75 14
IT grande farmaco relativamente sicuro
IT piccolo farmaco relativamente insicuro
effetto terapeutico
100 desiderato
effetto avverso
% dei pazienti indesiderato
log[Drug]
effetto terapeutico
100 desiderato
effetto avverso
indesiderato
% dei pazienti
0
15
log[Drug]
Meccanismi di assorbimento dei farmaci
L’assorbimento dei farmaci si può assimilare ad un

processo di attraversamento di membrane e spazi
interstiziali
Ogni membrana cellulare ed ogni spazio intercellulare

può impedire il trasporto del farmaco in varia misura
La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane

biologiche per
Diffusione passiva
Le molecole si muovono spontaneamente da un’area di

alta concentrazione ad una di concentrazione inferiore
con una velocità che dipende dal valore del gradiente di
concentrazione attraverso la membrana (dC)
16
Meccanismi di assorbimento dei farmaci
Poiché la diffusione passiva è un processo del primo

ordine, la velocità di assorbimento (dC/dt) è
direttamente proporzionale alla concentrazione
- dC/dt = KC
Parametri da considerare:
- area della membrana
- spessore
- coefficiente di ripartizione tra la membrana lipofila e
la fase acquosa da ciascun lato della membrana
(lipofilia del farmaco)
- coefficiente di diffusione
17
Attività a livello del SNC
Requisiti:
1. Lipofilo (alto coefficiente di partizione)

2. Acido-resistente, per poter superare il tratto
gastro-intestinale
3. Stabile nell’intestino
4. Debole legame con le proteine plasmatiche
• Equazione di Henderson-Hasselbach
[A-]
pH = pKa + log -------
[HA]
conoscendo il Ka, si può calcolare il valore del
rapporto delle concentrazioni ad un dato pH
18
Attività a livello del SNC
• Percentuali di fenobarbitale (pKa = 7.4)

O O
in funzione del pH
N N
H H
O
________________________________________
pH % non ionizzato % ionizzato

________________________________________
2.0 100.00 0.00

4.0 99.96 0.04
6.0 96.17 3.83
7.0 71.53 28.47
8.0 20.07 79.93
10.0 0.25 99.75
12.0 0.00 100.00
________________________________________
19
Attraversamento delle membrane biologiche
• Trasporto
• A intercellulare (persorption)
• B transcellulare
1. Passivo (diffusione passiva) gradienti di
concentrazione
2. Mediato da “carriers”
- diffusione facilitata: carrier specifico nella
direzione del gradiente di concentrazione
- trasporto attivo: carrier specifico in
direzione contraria al gradiente di
concentrazione e con consumo di energia
20
Attraversamento delle membrane biologiche
3. Convettivo: trasporto provocato dallo spostamento
del solvente lungo un gradiente di pressione
idrostatica o osmotica
4. Sotto forma di coppia ionica: ionizzazione a pH
fisiologico, formazione di coppie ioniche all’interno
dell’intestino ed assorbimento per diffusione
passiva
5. Pinocitosi: incorporazione di piccole gocce di
fluido per ripiegamento di tratti di membrana che
poi si riaprono verso l’interno
21
Reazioni metaboliche fondamentali
A: reazioni della prima fase
1. ossidazioni
2. riduzioni
3. idrolisi
B: reazioni della seconda fase

4. coniugazioni
Nel FEGATO avvengono i 2/3 delle biotrasformazioni
1. Citocromo -P450
- ossidrilazione alifatici ed aromatici
2. Esterasi
- idrolisi di esteri ed ammidi
3. Flavoenzimi
- riduzione di azo- e nitro-gruppi
4. Trasferasi
- coniugazione con acido glucuronico o solforico
22
Esempi di reazioni metaboliche
H idrossilazione H
N dell'anello aromatico
N OH
O O
idrossilazione
della catena alifatica OH
R
R
H idrossilazione H
dell'anello cicloalifatico N OH
N
R R
HO
O O
N H idrossilazione N OH
dell'azoto
H O-dealchilazione H O
N OEt ossidativa N OH +
H
O O
H H
N-dealchilazione O
N ossidativa N
Me H +
H H
23
O Et O
N Et
O Et OH
N
+ HO Et
H2N H2N
OH O OH O
NH2 OH
HO CO2H HO
NH2 NH2
HO HO
Br H H H
Et Et
N NH2 N NH2
Et Et O O
O O
Cl
Cl Cl Cl Cl
Cl Cl Cl Cl
NH2 NHCOMe
SO2NH2 SO2NH2
OH OH
HO NHMe MeO NHMe
HO HO
HO NH2 HO NHMe
HO HO 24
Reazioni metaboliche di coniugazione
OH O OH
H2SO4 S
O O
CO2H
O
HO
R-CO2H R-CO-O OH
OH
CO2H
OH CO2H O
HO
CO2H O
HO O OH
HO OH OH
OH CO2H
CO2H
R-NH2 O
HO
R-NH OH
CO2H OH
R-SH
O
HO
R-S OH
OH
H2N CO2H O
R-CO2H R N CO2H
H
CO2H
H2N O
NH2 CO2H
R N
R-CO2H 25
H N O
H
R
CH3 CH3
O OH
CO2H
OH
O
CH3 OH
NH2 OH
OH
CO2-
O O
OH
CH3
CH3 OH
OH
NHR
Amfetamine CH3
NHR
HO
OH
CH3
NHR
26
CH3
O N CH3
H
OH
O NH2
OH
OH CHO
O
OH
CH3
O N CH3
H
OH
CO2H
O
OH
Propranololo
CH3
O N CH3
H
CO2H
O
O
HO
OH
OH
OH
27
O O
OH CH3
O
N N
CH3 H
HO
O
CH3
O
O N
CH3 CO2H
O CH3 OH
O
OH
N
OH
OH
CH3 -
CO2
Meperidina
O O
OH
O
OH CH3
OH O
O N
CH3
O CH3
O N
CH3
O CH3 O
O
OH
H
28
H O H3C O
N
N
OH
N
N
Cl
Cl
H3C O
N
N
H3C O Cl
N OH
N
Cl
Diazepam H 3C O
N
N
Cl CO2H
H O O O
N HO
OH
N OH
Cl
H O
N
OH
N
Cl
29
S
S
N Cl
N Cl
H
O
N
CH
CH3 3
O O O
S S
S
N Cl N Cl
N Cl CH3 CH3
N N
CH3 CH3 CH3
N
CH3
Fenotiazine S S OH
(Clorpromazina)
N Cl N Cl
HO CH3 HO
N CH3
N
CH3 CH3
CO2H
OH
O
OH
S OH
OH
S
N Cl
CH3 CO2-
N N Cl
O O
CH3 OH CH3
N
OH CH3
OH
30
OH
N
H
N
CH3
N
CH3
OH
N
CH3
N N
CH3 CH3
N
CH3
Imipramina
N
CH3
O N
CH3
N
H
OH
N
H
31
Isosteria
Langmuir, 1919
- somiglianza tra atomi, gruppi, molecole con struttura
elettronica simile
Grimm, 1925
spostamento degli idruri: gruppi isosterici ottenuti per

aggiunta di H ad un atomo di una riga e scalando verso destra
C N O F Ne
CH NH OH HF
CH2 NH2 OH2
CH3 NH3
CH4
Si P S Cl Ar
SiH PH SH HCl
SiH2 PH2 SH2
SiH3 PH3
SiH4
mancano parametri come acidità/basicità, elettronegatività,

polarizzabilità, densità elettronica, angoli di legame,
coefficiente di partizione
Erlenmeyer, 1932-1935
elettroni periferici di forma, dimensioni e polarità quasi

identiche, isomorfi o cocristallizzabili
una coppia stesso reticolo cristallino
condizioni troppo limitanti 32

Bioisosteria
• Friedman, 1951
- composti con lo stesso tipo di attività biologica
• Burger, 1970
- Bioisosteres are compounds or groups that

possess near equal molecular shapes and volumes,
approximately the same distribution of electrons,
and which exhibit similar physical properties such
as hydrophobicity. Bioisosteric compounds affect
the same biochemically associated systems as
agonists or antagonists and thereby produce
biological properties that are related to each other
33
• Bioisosteri classici
1. Atomi e gruppi monovalenti: -Cl, F, Br, I, -XHn
X = C, N, O, S
2. Atomi e gruppi bivalenti: R-O-R’, R-NH-R’, R-CH2-R’,
R-Si-R’
3. Atomi e gruppi trivalenti: R-N=R’, R-CH=R’
4. Atomi e gruppi tetrasostituiti: =C=, =N=, =P=
5. Equivalenti ciclici: -CH=CH-, -S-, -O-, -NH-, -CH2-
• Bioisosteri non classici
1. gruppi intercambiabili:
Ph ≡≡ Tienil, OH ≡≡ OTMS, H ≡≡ F
2. modelli aperti e modelli chiusi
N N 34
O O
+ - + -
N Cl N Cl
O H2N O
Acetilcolina Carbacolo
N N N
O O
N N
Cl
Difenidramina Feniramina Carbinoxamina

(Allergan) (Tetramil)
H
S N N
N N
N
N
Metapirilene Antazolina
(Thenylene) (Antistil)
35
CH3
C(CH3)3
N N
N N
Cl Cl
Meclozina Buclizina
O O
Cl N Br N
N N
H H
H2N OCH3 H2N OCH3
Metoclopramide (Plasil) Bromopride (Valopride)
O
O O O
N N S
N N
N H2N N
N H
OCH3 H
H OCH3
Alizopride (Limican) Sulpiride (Dobren)
36
1
Mediatori chimici del segnale
OH OH
NH2 NHMe
+ O
N
O HO HO
OH OH
noradrenalina (NA) adrenalina (A)
acetilcolina (Ach)
norepinefrina epinefrina
NH2
NH2
NH2
HO
HN N
HO N
OH H
istamina (H)
dopamina (DA) serotonina (SE, 5-HT)
H2N CO2H
H2N CO2H
CO2H
GABA acido L-glutammico
2
Requisiti fondamentali di un neuromediatore
1. Biosintesi: esistenza nel neurone degli enzimi

per la sintesi
2. Accumulo nel neurone
3. Liberazione dai siti di accumulo negli spazi

extracellulari (fessura sinaptica)
4. Esistenza di recettori specifici:

il neuromediatore, applicato direttamente a
livello post-sinaptico, deve provocare lo stesso
effetto della stimolazione presinaptica
agonisti: potenziamento o evocazione dell’effetto
antagonisti: indebolimento o blocco
5. Blocco dell’azione: il trasmettitore non provoca

più effetti per
- turnover metabolico
- riassorbimento nello stesso neurone

3
4
5
6
Acetilcolina
principale neuromediatore del sistema
efferente o motorio
O +
N
O
Acetilcolina (Ach)
H HO
N +N
Me Me O
N
nicotina muscarina
Nicotiana tabacum Amanita muscaria
7
Correlazioni a livello del Sistema Nervoso
Efferente o Motorio
SN SN
volontario involontario
fibre simpatiche
MIDOLLO pregangliari
SPINALE
Ach
N
Ach
N
muscolo dello
scheletro fibre parasimpatiche
pregangliari
fibre simpatiche
postgangliari
sinapsi
adrenergica
NA
α β
organo
Ach 8
Ach
N
M
sinapsi colinergica
Correlazioni tra la classificazione
fisiologica e chimica
Fisiologica Chimica
Volontario colinergico N
Simpatico pre-gangliare colinergico N
Simpatico post-gangliare adrenergico NA
Parasimpatico pre-gangliare colinergico N
Parasimpatico post-gangliare colinergico M
9
Sistema Nervoso Autonomo
• Origine delle fibre
- simpatico: tratto dorsale e lombare del

midollo spinale
- parasimpatico: tratto tecale e sacrale

del midollo spinale
• Principali organi innervati
- muscoli lisci
- muscolo cardiaco
- ghiandole secretorie
• Principali controlli esercitati
- attività cardiaca
- pressione arteriosa
- motilità gastro-intestinale
- secrezioni esocrine
- temperatura
- produzione di urina
10
Corretto funzionamento del
SISTEMA COLINERGICO
1. Sintesi ed accumulo di Ach alle terminazioni

nervose
2. Rilascio nella fessura sinaptica dopo impulso

nervoso
3. Interazione con i recettori per produrre la risposta

fisiologica
4. Rimozione della Ach residua in modo che ad un

impulso nervoso corrisponda una singola risposta
Ognuno di questi stadi può risultare alterato e quindi

può essere oggetto di intervento farmacologico
11
Biosintesi dell’Acetilcolina
OCOR
OCOR
Fosfatidilcolina
H
O O +
P N
O O-
Acidi grassi
OH
OH
H Glicerofosfocolina
O O +
P N
citrato O O-
glucosio
Glicerofosfato
+
N
acetil-CoA HO
1 2
Colina
O +
N
O
Acetilcolina (Ach)
1 Colina acetilasi
12
2 Acetilcolinesterasi (AchE)
Sottotipi recettoriali
Nicotinico
H
- gangli
S N - placca motrice
Me
N - controlla il tono del muscolo scheletrico
Nicotina - effetti bloccati da esametonio
Nicotiana tabacum
Muscarinico
HO
R
+
S S N
Me O - post-gangliare nel parasimpatico
controlla:
Muscarina
Amanita muscaria
inibizione cardiaca
vasodilatazione periferica
contrazione della pupilla
contrazione del tratto G.I. ed urinario
secrezione ghiandolare
13
τ = 77°
O
+ O
N N
+ O +
N
O
O
O
Ach:
- nel vuoto conformazione estesa, transoide

- in soluzione conformazione ripiegata, ‘gauche’
- per l’attività biologica ( interagire col recettore)
deve assumere una conformazione estesa (τ = 137°-171°)
-Cannon, 1968:
O
+ +
O H N
O N
H
O H
H
cisoide transoide
inattivo attivo
14
Interazioni con il sito recettoriale
Recettore nicotinico
OH 4,8 A°
+
Tyr O
N
O
His
Tyr
Recettore muscarinico
OH 4,4 A°
+
Tyr O CH3 H
N
O
W
H
His
Tyr
H interazioni idrofobiche 15
W interazioni di Van der Waals

Interazioni della nicotina con il sito recettoriale
N
+
H Me
N
Tyr
His
4.8 A°
16
Agonisti nicotinici
N Me
N
Me
N N
Nicotina Isonicotina
5 volte meno affine
H
N
Cl
N
Epibatidina
(1R,2
R,2R,4
R,4S)
dalla pelle di rana

Epipedobates tricolor
potente agonista 17
Agonisti muscarinici
1. Contrazione dei muscoli lisci
2. Aumento della secrezione delle ghiandole endocrine
3. Miosi
4. Diminuzione della frequenza e forza di contrazione
cardiache
5. Vasodilatazione
+ O
N Acetilcolina (Ach)
O
Me O
+
N Metacolina
O
+ O
N Carbacolo
O NH 2
Me O
+
N Betanecolo
O NH 2
H Me
S
N+ Pilocarpina
3
O Pilocarpus jaborandi
N O
R
OH
+ S S Muscarina
N
Me Amanita muscaria
O
CO 2 Me
+ Arecolina 18
N Areca catechu
H Me
19
R. A. S. Agonisti muscarinici
1. L’ammonio quaternario deve essere -NMe3 oppure

-NMe2Et
2. Allungando o accorciando la catena di atomi che

separano il gruppo estereo e l’ammonio, l’attività
muscarinica diminuisce
- regola del 5 (Ing):

la massima potenza muscarinica si ha con non più
di 5 atomi tra l’N e l’H terminale
3. L’ossigeno etereo è molto importante per l’attività

muscarinica;
i due composti sono attivi:
Me
+ +
N N
O O
20
R. A. S. Agonisti muscarinici
4. Solo piccoli gruppi come un Me possono essere

aggiunti al ponte etilenico senza notevole perdita di
attività: in funzione della posizione del Me si ha una
maggiore selettività d’azione
Me in β all’N potenzia la componente muscarinica

dell’Ach
Me O
+
N
O metacolina
Me in α all’N potenzia la componente nicotinica

dell’Ach
+ O
N
O
Me
5. Idrolisi ad opera dell’AchE:
- più lenta nella metacolina (alcool secondario)
- ancora più lenta se è un estere carbammico

(carbacolo, betanecolo) 21
Antagonisti nicotinici
N1 gangli
Due sottoclassi
N2 muscoli scheletrici
Antagonisti N1 = ganglioplegici
Antagonisti N2 = miorilassanti periferici
Antagonisti nicotinici = miorilassanti periferici
Antagonisti competitivi della Ach:
non avendo attività intrinseca impediscono la

depolarizzazione della membrana delle placche motrici
paralisi della muscolatura poiche’ lo stimolo non viene più

trasmesso 1
Antagonisti nicotinici
Curaro - d-tubocurarina
- paralisi progressiva a partire da
occhi viso arti tronco stomaco respirazione
MeO
N+ Me
HO
Me
O
.2Cl-
H + O OH
Me N
OMe
Chondodendron tomentosum
(Strychnos, Chondodendron)
1932, West : uso clinico moderno

1935, King : struttura
1942, Griffith, Johnson: impiego come rilassante muscolare
1970, Everett : uno dei due atomi d’azoto amina III
2
3
Antagonisti nicotinici sintetici
N + Et 3
3 I-
O Gallamina
N + Et 3
O
- più debole
N + Et 3 - migliore indice terapeutico
O
H
N O
N + Me 3
O Esacarbacolina
2 Br - - molto potente
- lunga durata
O
N + Me 3
N O
H
4
Antagonisti nicotinici sintetici
MeO OMe
MeO OMe
O O
MeO + + OMe
N O O N
Me Me
MeO OMe
Atracurio
MeO
OMe OMe
MeO
OMe
MeO
O Me H
H + OMe
MeO + O N
N O
Me O OMe
MeO
Mivacurio
5
O
+ O
Me3N
O N+Me3
O
Suxametonio
Succinilcolina
Me3N+
N+Me3
Decametonio
- dotati sia di affinità che di attività intrinseca
- poiché si decompongono più lentamente dell'Ach,

la membrana rimane depolarizzata
- un nuovo impulso non provoca

un ulteriore potenziale d'azione
- effetto risultante: rilassamento muscolare
- in caso di sovradosaggio, non servono

anticolinesterasici
6
In base alla durata d’azione
(somministrazione iv.)
Azione ultrabreve (5-10 min):

succinilcolina
Azione breve (10-15 min):

mivacurio
Azione media (15-30 min):

atracurio
Azione lunga (30-120 min):
d-tubocurarina,
gallamina, esacarbacolina
7
Correlazioni a livello del Sistema Nervoso
Efferente o Motorio
SN SN
volontario involontario
fibre simpatiche
MIDOLLO pregangliari
SPINALE
Ach
N
Ach
N
muscolo dello
scheletro fibre parasimpatiche
pregangliari
fibre simpatiche
postgangliari
sinapsi
adrenergica
NA
α β
organo
Ach
N Ach
8
M
sinapsi colinergica
Antagonisti muscarinici
anticolinergici, bloccanti colinergici, parasimpaticolitici
Il controllo della sovrastimolazione colinergica

si può ottenere per:
1. Inibizione della sintesi del mediatore
2. Inibizione della liberazione del mediatore
3. Antagonismo recettoriale
Principali azioni farmacologiche degli anticolinergici:
1. Stimolazione cardiaca
2. Riduzione delle secrezioni

- salivare
- nasale
- gastrica
3. Riduzione della motilità del tratto g. i. ed urinario
9
4. Dilatazione della pupilla
Antagonisti muscarinici - Alcaloidi delle solanacee
Me
N
H
OH
Atropina
O Atropa belladonna
* Datura stramonium
O
l = iosciamina
d,l = atropina
Me
N
O H
OH
O Scopolamina
*
O Hyoscyamus niger
Me
N
H
OH
O Omatropina
(Novatropina)
O
10
Belladonna
Stramonio
Giusquiamo
11
Antagonisti muscarinici - Alcaloidi delle solanacee
+
Me Me3N
N
H
OH
O
O
O
O
analogia strutturale con Ach
12
Antimuscarinici di impiego clinico
Spasmolitici
H 3C CH3
N
O
O Br
OH
Mepenzolato bromuro CH3

Br
N
O
O
HO
Clidinio bromuro
O CH3
N
CH3 Br
O
OH
Glicopirrolato bromuro
13
Caratteristiche principali degli
Antagonisti Muscarinici
1. Su N Me ≤ gruppi < Bu
2. N non sempre quaternarizzato
3. Acile sempre > di acetile
vasta area
idrofobica
H
O + interazione
N
R R' polare
O diffusa
R''
legame a H
14
Antimuscarinici di impiego clinico
Terapia dell’ulcera gastroduodenale
CH3
N
N
O
N N
NH
O
Pirenzepina
(Ulcosan, Leblon)
Selettività: recettori muscarinici gastro-intestinali

ridotti effetti collaterali periferici
Idrofilia: non supera le barriere biologiche
15
Interazioni di binding al sito attivo
serina
HO
HN
N O
+
O
N
tirosina
OH H
O
tirosina
Meccanismo d'idrolisi
O +N +N +N
O- O-
O O O
NH + NH + NH
O H :N O HN O H N
serina istidina
H
+
H O N
HO
O O O-
OH
NH H NH + NH
O :N O O :N O H N
H
O
OH
:N NH
O H
16
serina istidina
Colinergici indiretti
Inibitori reversibili della AchE
K1
Ach + AchE Complesso
K2
K3
AcOH + AchE AchE-Ac + Colina
Se la rigenerazione dell’enzima è lenta (K3),

si accumula Ach.
Idrolisi di Ach = millisecondi
Idrolisi di esteri dell’acido carbammico = minuti
l’enzima carbamoilato è più difficile da ri-idrolizzare
1
H
H 3C N
O
H3C O
O
O
N
N NMe3+
H CH3
CH3 Ach
Fisostigmina
(Physostigma venenosum)
Modello naturale
per prodotti di sintesi
’lead compound’
2
Meccanismo di inibizione
O
Ar
Ar O- Ar O-
MeHN O
O O
+ NH + NH
:N NH MeHN HN MeHN H N
O H O O
serina istidina
Ar-OH
O
MeHN
:N NH :N NH
O idrolisi O H
molto lenta
serina istidina
intermedio carbamoilato
stabile
3
Inibitori reversibili sintetici della AchE
Br CH3 Br
N
N
O
O
CH3
CH3 O N
O N
CH3
CH3
Neostigmina Piridostigmina
Prostigmin Mestinon
- correlate alla fisostigmina, ma più stabili e di durata d’azione
più lunga (piridostigmina > neostigmina)
-Trattamento della miastenia gravis, antidoti per bloccanti
neuromuscolari
4
Demenza: perdita organica progressiva

delle funzioni intellettuali
Cause comuni di sindrome demenziale
Alzheimer 50-80%
Demenza a corpi di Lewy 20%
Alzheimer e demenza vascolare 10%
Depressione 5-10%
Demenza vascolare 5%
Disturbi metabolici <5%
Intossicazione da farmaci <5%
Infezioni <5%
Demenza legata ad alcolismo <5%
Parkinson <5%
Demenza di Pick ed altri tipi <1%

5
Malattia di Alzheimer
- Marcata atrofia del cervello con allargamento dei solchi e
restringimento delle circonvoluzioni
- atrofia e perdita di neuroni in vaste aree cerebrali
- elemento patologico:
- placche neuritiche strutture sferiche con al centro
la proteina amiloide circondata da
terminazioni nervose (neuriti) in degenerazione
- grovigli neurofibrillari filamenti elicoidali appaiati all’interno
dei neuroni e composti da
proteina tau associata a microtubuli
L’alterazione neurochimica più rilevante è il
declino della attività colinergica
Descritto anche un deficit di glutammato, noradrenalina, serotonina,

6
somatostatina e dei fattori di rilascio della corticotropina
Fattori di rischio
- Età … … … … … … … … +++
- Suscettibilità genetica … … … ++
- Stato della Apolipoproteina E … ++
- Sesso femminile … … … … … +
- Basso livello culturale … … … +
- Trauma cranico … … … … … +
- Infarto del miocardio … … … +
7
Caratteristiche cliniche
Perdita della memoria:
difficoltà a ricordare cose recenti, nomi, dettagli di conversazione
progressivamente, viene interessata anche la memoria remota
- Linguaggio:
demotivazione ad intraprendere una conversazione
progressivamente, riduzione della fluenza, mutismo
- Capacità visuo-spaziali:
collocamento di oggetti in posti sbagliati, smarrimento,
difficoltà di riconoscimento, difficoltà di guidare una macchina
8
Caratteristiche cliniche (segue)
Difficoltà di calcolo:
compromessa capacità di maneggiare denaro
- Difficoltà di ragionamento, decisione, giudizio, organizzazione
- In ca. 50% dei pazienti sintomi depressivi
- In fase avanzata: impossibilità di comunicazione, di badare
a se stessi, di camminare, di controllare gli sfinteri
- Esito per complicanze dovute all’allettamento:
polmonite da aspirazione, infezione delle vie urinarie, sepsi,
embolia polmonare
9
Terapie specifiche
- sintomatiche:
potenziamento dei sistemi neurotrasmettitoriali
- neuroprotettive: antiossidanti
Terapia colinergica:
effetti modesti sulle capacità cognitive, sul comportamento,
sulla normale attività della vita quotidiana
non arresta la neurodegenerazione
ritarda l’istituzionalizzazione, riduce i costi di gestione
e la mortalità
- donepezil - galantamina - rivastigmina

10
O N
H3CO
donepezil
H3CO
galantamina
Galanthus spp., Narcissus spp.
OH
Bucaneve, narciso selvatico
H3CO
N
CH3
O CH3
N
H3C N O CH3 rivastigmina
CH3 CH3
11
- Antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA):
NH2
- memantina
H3C CH3
- Neuroprotettori:
- alfa-tocoferolo (vit. E)
CH3
- deprenil CH
N
H3 C
12
Inibitori irreversibili della AchE
O
NO2
S O CH3 S
P O CH3 H3C O P O
H3CO S O
H3CO
O H3C
malathion parathion
NO2
O
CH3 O CH3
P H 3C O P O
H3C O O CH3 O
F H 3C
diisopropil fluorofosfato paraoxon
CH3 O
CH3 O
P
P (H3C)3C O CH3
H 3C O F F
CH3
sarin soman
13
Inibitori irreversibili della AchE
S O
EtO P O negli insetti EtO P O
EtO EtO
desolforazione ossidativa
NO 2 NO 2
parathion
(profarmaco, inattivo) forma attiva
fosforilazione dell'enzima
S
EtO P OH
EtO
specie escreta morte

inattiva
14
Meccanismo di riattivazione della
colinesterasi fosforilata mediante ossime
OR OR
RO O
P O RO P
N
O O O N+
H Me
H
H H N
N O N+ N
O H
H Me O
N N
H H
PAM
contrathion
OR OR
O H O
RO P RO P + N C N+
N+
O N OH
Me Me
15
Biosintesi di catecolamine
CO2H
L-tirosina
NH2
HO
tirosina idrossilasi
HO CO2H
L-dopa
NH2
HO
decarbossilasi di
L-aminoacidi aromatici
HO
dopamina
NH2
HO
dopamina β-idrossilasi
OH
HO
noradrenalina (NA)
NH2 norepinefrina (NE) Nervo
HO simpatico
feniletanolamina Midollare
N-metil transferasi surrenale
OH
HO adrenalina
epinefrina 1
NHMe
HO
Attività adrenergica
OH OH OH H
HO NH2 HO NHMe HO N
HO HO HO
NA A IP
α β1 β2
Eccitazione Attivazione cuore Inibizione

muscoli lisci e metabolismo muscoli lisci
Costrizione arterie Aumento frequenza Dilatazione

e forza contrattile arterie
bronchi
Contrazione
occhi
utero Rilassamento
utero
Rilassamento Rilassamento
intestino intestino
Glicogenolisi Lipolisi Glicogenolisi

Aumento metabolismo
basale
2
Attività adrenergica
• Potenza agonista vs. recettori α:
A > NA >> IP
• Potenza agonista vs. recettori β:
β 1: IP > A = NA
β 2: IP > A >> NA
• Funzioni d’organo
α1 β1 β2
Recettori α2 :
principalmente presinaptici, di regolazione
se stimolati, riducono la trasmissione simpatica
se inibiti, potenziano la trasmissione simpatica

3
Sottotipi dei recettori adrenergici
4
Distribuzione e caratteristiche funzionali dei recettori
α adrenergici
RECETTORE TESSUTO RISPOSTA

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
α1A,1B,1D Muscolo radiale dell’Iride contrazione (midriasi)
Muscolatura liscia vasale

Arteriole:
coronarie, cerebrali, polmonari,
apparato digerente, renali, cute,
mucose contrazione
Vene contrazione
Muscolatura liscia degli organi

Stomaco rilassamento
Intestino:
pareti rilassamento
sfinteri contrazione
Tratto genito-urinario (1A) contrazione
Fegato glicogenolisi
gluconeogenesi
SNC stato di veglia

secrezione ACTH, LH
5
α adrenergici

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
α2A,2B,2C Terminali nervosi

catecolaminergici centrali (2A,2B) inibizione liberazione NA
gangli intramurali dello stomaco (2C) inibizione liberazione
Ach
Muscolatura liscia vasale
Arteriole:
coronarie, pelle e mucose, renali contrazione
Muscolatura liscia organi

Intestino rilassamento
Rene: tubuli prossimali (2C) diminuzione escrezione
di Na+, K+, Cl-
Pancreas, cellule β diminuzione secrezione
di insulina
Piastrine aggregazione
SNC aumento ingestione di cibo

aumento secrezione di GH
6
β adrenergici
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
β1 Cuore
nodo SA aumento della frequenza
atrio aumento contrattilità
nodo AV aumento della velocità di
conduzione,
aumento automatismo
Hiss-Purkinje aumento velocità di conduzione
ventricolo aumento contrattilità,
aumento velocità di
conduzione, aumento
automatismo
Rene
Apparato juxtaglomerulare aumento secrezione renina
β2 Muscolatura liscia vasale

Arteriole:
coronarie, muscoli scheletrici,
polmonari, gastro-intestinali, renali rilassamento
Muscolatura liscia organi

Intestino rilassamento
Tratto genito-urinario rilassamento
Bronchi rilassamento
Muscolatura scheletrica glicogenolisi
Fegato glicogenolisi
gluconeogenesi
7
β3 Tessuto adiposo lipolisi
Metabolismo delle catecolamine
'overflow'
'reuptake' nel sistema circolatorio
trasporto attivo nei granuli ematico
90-95%
OH
MAO HO NH2
intraneuronale e HO
nel Corpus striatum
COMT
OH
MeO NH2
HO
MAO
OH OH
HO COMT MeO nel SNC
CHO CHO
HO HO
a livello periferico
OH
OH OH MeO OH
HO MeO
COMT CO2H
CO2H
HO
HO HO
MeO
CO2H
8
HO
Acido omovanillico
Osservazioni sperimentali
Cuore β1 stimolati sia da NA che da A
Vasi α1 e β2
stimolazione α1 vasocostrizione
stimolazione β2 vasodilatazione
Sull’organismo globale, il risultato della stimolazione
adrenergica può essere diverso per l’intervento di altri
meccanismi di regolazione.
9
α 1 vasocostrizione
NA
β 1 tachicardia, etc..
Effetto complessivo risultante:
aumento pressorio (vasocostrizione)
che, provocando una azione riflessa sui barocettori,

attraverso il vago produce una riduzione della
frequenza cardiaca
bradicardia 10
β1 aumento della frequenza

e forza di contrazione aumento pressione
sistolica
A
β2 vasodilatazione diminuzione pressione
diastolica
Effetto risultante : pressione invariata

o debole diminuzione
tuttavia, dosi elevate di A
α1
aumento delle resistenze periferiche
11
aumento pressorio
Composti attivi sui recettori adrenergici che producono
i medesimi effetti della stimolazione del SN simpatico
agonisti adrenergici o simpaticomimetici diretti
Composti che inibiscono l’interazione degli agonisti

adrenergici naturali con i loro recettori
antagonisti adrenergici o simpaticolitici

o bloccanti adrenergici
In ogni caso, il rilascio di A e NA non viene bloccato !!
Composti che liberano NA dai siti di deposito e/o

ne impediscono il riassorbimento
adrenergici indiretti
12
α1-simpaticomimetici
stimolazione α1 vasocostrizione
aumento pressorio
NA, A e sostanze di sintesi
NA, A per via iniettiva i.v. oppure i.m.
per os basso assorbimento

veloce demolizione nell’intestino
molte sostanze sintetiche sono invece

attive anche per os
iniettate in caso di insufficienza circolatoria

acuta o shock
13
α-Simpaticomimetici derivati da noradrenalina e adrenalina
OH H
N
Me
HO
sinefrina
(sympatol)
OH H OH H
HO N HO N Me
Me
fenilefrina etilefrina
(visadron) (effortil)
OH H OH H
HO N MeO N
H H
Me Me
OMe
metaraminolo metoxamina
14
α-Simpaticomimetici a struttura imidazolinica
N
N N
H N
N N
H N H
H
nafazolina tetrizolina tramazolina
H H
N N
N N
HO
xilometazolina ossimetazolina
15
RAS agonisti α1-adrenergici
1. Struttura base: feniletanolaminica e

imidazolinica
2. Aumento dell’ingombro sterico sull’ N

< attività α
> attività β
isoprenalina senza attività α-simpaticomimetica
3. Configurazione assoluta:
R [D (-)]
enantiomero S 20-50 volte meno attivo
4. Analoghi di sintesi:
forma attiva configurazione assoluta R
16
β-Simpaticomimetici
Agonisti β1 stimolazione cardiaca
OH
H
HO N
CH3
HO
dobutamina
β1 agonista, aumenta la gittata cardiaca
senza produrre tachicardia
infarto, cardiochirurgia
Agonisti β2 vasodilatatori per la circolazione

periferica
OH
H
N CH3
HO bametano
OH OH
H H
N N
O
CH3 CH3 CH3 CH3

HO HO
17
bufenina isossuprina
Agonisti β2 nell’asma bronchiale
- la selettività non è assoluta

- preferito l’impiego topico
- anche con l’inalazione gran parte del pricipio attivo
può andare nello stomaco tratto g.i. sangue
Prototipo isoprenalina
- attivo su β1 + β2
- breve durata d’azione (30’)
- COMT m-OH m-OMe composto inattivo
modifica del nucleo aromatico catecolico
18
β2-Simpaticomimetici attivi come broncodilatatori
OH H
OH H HO N
HO N
HO
OH
isoprenalina terbutalina
Me Me
O N O
OH H
HO N OH H
HO N N N
Me
OH N
OH
OH
fenoterolo reproterolo
OH H OH H
N Cl N
HO
HO H2N
salbutamolo Cl
clenbuterolo
OH H
OH
H
N
HO O
HO
salmeterolo
19
Modifiche del nucleo catecolico
1. Nucleo della resorcina

- terbutalina
- fenoterolo
- reproterolo
2. Nucleo della saligenina
- salbutamolo
- salmeterolo
3. Nucleo della o,o’-dicloroanilina
- clenbuterolo
Dissociazione degli effetti β2 vs. β1
assente isoprenalina
buona salbutamolo
salmeterolo
20
Antagonisti α-adrenergici
(α
α-simpaticolitici, α-bloccanti )
blocco dei recettori α:

blocco della vasocostrizione α-mediata
vasodilatazione
ipotensione
imidazolin-derivati:
molti α-agonisti
pochi α-antagonisti
Antagonisti α1 + α2
Me
H
N
N
N N
N H
HO
21
fentolamina tolazolina
Antagonisti α-adrenergici
(α
α-simpaticolitici, α-bloccanti )
derivati della β-cloroetilamina:
si legano irreversibilmente al recettore
attività prolungata
potenti vasodilatatori, dotati di forti effetti collaterali
attività alchilante, tachicardia, ipotensione posturale
Antagonisti α1 + α2
O
N N
Cl Cl
dibenamina fenossibenzamina
22
NA α2
Condizioni fisiologiche NA
β1
α1
Cuore
Vasi
NA α2
fenossibenzamina
NA
β1
α1
Cuore
Vasi
NA α2
prazosin NA
β1
α1
23
Cuore
Vasi
Antagonisti selettivi α1-adrenergici
derivati piperazinici
diminuzione delle resistenze periferiche

sia a riposo che in esercizio fisico
Antagonisti
NH2
6 4
MeO
N
7 1
MeO N N
4
N
2 O
O
prazosina
(Minipress)
24
Antagonisti selettivi α1A-adrenergici
derivati sulfonamidici
Rilasciamento della muscolatura liscia vascolare
(collo vescicale, capsula prostatica, uretra prostatica)
debole effetto sulla pressione sistemica
EtO
O O H
S N
H2N O
Me
MeO
Tamsulosin
25
Alcaloidi dell’ Ergot
(segale, segale cornuta, Claviceps purpurea)
- attività α-bloccante + azione vasocostrittrice
diretta sulla muscolatura liscia
- stimolante della muscolatura liscia uterina
- diidroderivati: blocco α più forte, azione
vasocostrittrice più debole
- terapia dei disturbi circolatori periferici e cerebrali
HO N
H
O O H O
N N
H
9 Me O H
10
N
Me
H
N
H Ergotamina
Agonista serotoninergico (0,5-2 mg/kg, per os)
terapia delle cefalee 26

Strutture attive sui recettori α2 presinaptici
H
N
H N
N
Cl Cl
agonista α2
clonidina
(Catapresan)
N
H
N
H
antagonista α2 H
H
MeO2C OH
yohimbina
(Corinanthe yohimbe,
Rauwolfia serpentina)
27
Antagonisti β-adrenergici
(β
β -simpaticolitici, β -bloccanti)
- elemento strutturale comune affinità
N
OH H
- legato direttamente al nucleo aromatico o, più

frequentemente, attraverso il gruppo
- sull’azoto gruppi voluminosi
i-Pr-, t-Bu-, fenilalchil-
28
Blocco selettivo dei recettori β-adrenergici
β1
- riduzione di tutte e quattro le funzionalità

cardiache
- riduzione del consumo di ossigeno
- prevenzione degli attacchi anginosi
β2
- vasocostrizione bronchiale, aumento delle

resistenze periferiche
29
β-bloccanti non selettivi
CH3 asi asm

O N CH3
H
OH +
propranololo
-
OH
H
O N CH3
oxprenololo + +
CH2 CH3
O
O OH
H
N O N
N N
C(CH3)3 timololo
-
S
30
β-bloccanti selettivi
asi
OH
H
O N CH3
O Atenololo -
CH3 (tenormin)
H2N
OH
H
O N CH3 Metoprololo
(lopresor, seloken)
-
CH3
H3CO
O CH3
OH
H
O N CH3
O Acebutololo
(prent, sectral)
+
CH3
H 3C N
H
OH
H
O N CH3
Esmololo
H3CO CH3 (brevibloc)
31
Cardioselettività
due osservazioni sperimentali caratterizzanti:
1. Composti molto più idrofili del propranololo:

preferita l’interazione con un recettore β1 relativamente
idrofilo (formazione di un legame a H) piuttosto che
con un recettore β2 relativamente più lipofilo
2. In una serie para- e meta- sostituita
selettività solo con sostituente in para
- interazione addizionale tra il recettore β1 e la parte della

molecola legata all’azoto
da -NHR (R = i-Pr, t-Bu)
si e' passati a R = H
O N
Ar
Ar O N
Me
O
OH H O
O N
N N
H O
HO
xamoterol
β1-bloccante + 45% β1-agonista 32
stimolazione cardiaca a riposo e β-blocco durante esercizio fisico

Blocco β2-selettivo
Me in alfa all’azoto:
- riduzione della potenza

- aumento della selettività β2
OCH3 OH
CH3
NHtBu
OCH3
butoxamina
33
RAS
1. Catena β-aminoetanolica
2. Anello aromatico
3. Alchile su azoto: 3-C o 4-C ramificato
4. Attività nell’enantiomero con disposizione spaziale

analoga a quella della NA e A:
R per aril-
S per arilossi-
34
Adrenergici indiretti
1. Farmaci che controllano la biosintesi

di catecolamine
CO2H
Me NH2
HO
OH
α-Me-dopa
- substrato preferenziale per l’enzima ALAAD

decarbossilazione più lenta
- trasformazione metabolica in un α2-agonista centrale
diminuzione dei valori pressori
35
2. Farmaci che interferiscono con il deposito

di catecolamine
N
CH3O N
H H H
O
H
CH3O OCH3
O
O OCH3
OCH3
OCH3
Reserpina (Rauwolfia serpentina)
Isolamento: 1952, Mueller

Struttura: 1955
Sintesi totale: 1956, Woodward
Raggi X: 1957
causa deplezione del neuromediatore

dai depositi inibendo il trasporto attivo
di NA all’interno delle vescicole con
conseguente distruzione da parte delle MAO 36
3. Farmaci che producono un aumento della

concentrazione di NA nell’area recettoriale per:
a. interferenza con il sistema di riassorbimento attivo
b. aumento della liberazione del neuromediatore
3.1. Amfetamine: azione indiretta pura

- azione stimolante centrale
- azione anoressante
NH2 H
CH3 N
CH3
H3 C CH3
NH2 CH3
amfetamina fentermina metamfetamina
CH3 CH3
O
HN CH3 N CH3
CF3 CH3
fenfluramina dietilpropione
37
3.2. Fenilpropanolamina, Efedrina:
azione indiretta mista alle azioni precedenti

si aggiunge la stimolazione diretta del recettore adrenergico
OH
NH2 Fenilpropanolamina:
- attività mista, senza la componente β2
CH3 - azione anoressante
fenilpropanolamina,
nor-efedrina
OH OH
NHMe NHMe
+
Me Me
(1R,2S) (1S,2R)
efedrina (eritro)
OH OH
NHMe NHMe
+
Me Me
(1R,2R) (1S,2S)
pseudoefedrina (treo)
Efedrina: agonista α, β + azione indiretta 38

R A S - Adrenergici Indiretti
1. Assenza OH fenolici in 3,4:

- maggiore lipofilia SNC azione stimolante
- attivi per via orale
2. OH-benzilico
- se presente, la stereochimica e’ meno stringente
che per gli adrenergici diretti tutti e quattro
i diastereoisomeri dell’efedrina sono attivi, anche se
in misura diversa
3. Me in alfa: impiego orale, consentito dal ritardo

nella metabolizzazione (resistenza alle MAO)
4. Gruppo aminico I o II
39
5a. Inibitori della ricaptazione delle catecolamine
Antidepressivi triciclici (prima generazione)
N
CH3 CH3
N N
CH3 CH3
amitriptilina
imipramina
laroxil
tofranil
40
5b. Inibitori della ricaptazione delle catecolamine
CH3
N O
OCH3
O
O
cocaina
erythroxylon coca
Inibisce il riassorbimento attivo del neuromediatore

(principalmente dopamina) aumentandone la concentrazione
a livello recettoriale
Aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca e
della pressione arteriosa, aumento della vigilanza e della
performance nei test di attenzione, senso di benessere
dosi maggiori, ripetute euforia di breve durata,
attività motoria involontaria, paranoia, irritabilità,
comportamento violento
41
Farmaci contro il dolore
Mediatori chimici algogeni
NH2
1. Istamina
HN N HO NH2
2. Serotonina
N
H
3. Polipeptidi come Bradichinina
4. Prostaglandine – Chinine – Sostanza P
5. Ioni H+ , K+ (infiammazioni)
1
Trasmissione dello stimolo e punti di attacco dei

farmaci contro il dolore
Corteccia cerebrale anestetici generali
Talamo analgesici
Midollo spinale lombari
Nervi periferici di induzione

anestetici locali
Recettori di infiltrazione
di superficie
Stimolo 2
1. Anestetici generali
2. Analgesici
3. Anestetici locali
Gli Anestetici generali sono di importanza
fondamentale per la preparazione all’intervento
chirurgico
gassosi, volatili, i.v. depressori del SNC
insensibilità al dolore + perdita di coscienza
3
Anestesia generale
Immobilizzazione fisica
shock
alcool
oppio
N2O (10.12.1844)
Et2O (16.10.1846)
Anestetici da inalazione
(Alotano, 1956) 4
Analgesici Narcotici
Farmaci che operano centralmente riducendo o abolendo

la sensibilità dolorifica senza perdita di coscienza
1. Narcotici morfina, analoghi e congeneri
2. Non narcotici acido acetilsalicilico, FANS
morfina
17
Me Me
N N
10
9
1 11 16 14 8 H
15
2 12 7
13
H
3 6
4 5 O
O OH
HO OH HO
5
ANALGESICI narcotici
La morfina è il componente principale dell’oppio,

lattice essiccato del frutto non completamente
maturo del Papaver somniferum,
nel quale si trova insieme con narcotina, codeina,
papaverina e tebaina
morfina 3 - 23%
narcotina 2 - 12%
codeina 0,3 - 3%
papaverina ~ 1%
tebaina ~ 0,3%
F. U. Oppio: 10% morfina

2% codeina
6
Me Me
N N
H H
H H
HO O OH MeO O OH
morfina codeina
Me
N
H
MeO O OMe
tebaina
MeO
N
MeO OMe
OMe
papaverina
7
8
Morfina
isolamento 1803, Sertürner
struttura 1927, von Schöpf
sintesi totale 1952, Gates, Tschudi
5 atomi di C asimmetrici:
17
NCH3
C-5(R), C-6(S), C-9(R), 10
9
1 11 H
C-13(S), C-14(R) 16
15
8
14
12
2 7
13
3 6
4 5
HO O OH
azione ad ampio spettro:
1. Annullamento o riduzione della reattività al dolore
2. Sedazione, riduzione di ansia ed angoscia, gratificazione
4. Attività antitussiva (bechica)
5. Riduzione motilità intestinale attività antidiarroica

9
Morfina
17
Me
N
10
9
1 11 16 14 8
15
2 12 7
13
3 6
4 5
O
HO OH
effetti collaterali:
1. Forte depressione respiratoria (bradipnea)
2. Costipazione
3. Eccitazione psichica
4. Euforia
5. Nausea, emesi
6. Miosi
Tolleranza
Dipendenza
Segni e sintomi da sospensione:

anoressia, perdita di peso, midriasi, brividi da freddo,
eccessiva sudorazione, crampi addominali, spasmi muscolari,
iperirritabilità, lacrimazione, tremore, aumento della
10
frequenza cardiaca, aumento della pressione sistemica.
Me Me
N N
H H
H
HBr
MeO O OMe MeO O O

tebaina codeinone
(==> Papaver bracteatum , <26%)
NaBH 4 CrO 3
Me
N
H
H
MeO O OH
codeina
BBr 3 -
OH /MeX
Me
N
H
H
11
HO O OH
morfina
morfinosimili
NCH3
NCH3
OH
H
H3CO O O
HO O OH
morfina ossicodone
10 - 20 mg eukodal, oxynorm
10 - 20 mg
NCH3 NCH3
H OH
O HO O O
HO O
ossimorfone
idromorfone numorfan
dilaudid 1 - 5 mg
2 - 4 mg
N
N
H
H
HO O OH
HO O OH
N-esil-normorfina
10 x morfina N-(2-feniletil)-normorfina
10 x morfina 12
R = Me Et Pr Bu Amile, Esile CH2CH2Ph
decresce agonismo zero agonisti potente agonista

aumenta antagonismo
OH
O
H
OH
H
N
recettore
13
morfinosimili
Rapporto Attività-Struttura
1 . 3-OH attività analgesica
3-OR attività bechica
2. 6-OAc, 6-OMe, 3,6-diOAc 2-5 volte più attivi
di morfina
3. 3-OAc = morfina
4. Assenza di 6-OH + 10 attività analgesica
5. Riduzione doppio legame = senza effetto
6. 6-C=O + 4 attività analgesica
7. 6-C=O e 7,8-ridotto + 4-10 attività analgesica
8. OH in C-14 >> attività (più tossici, più brevi)
9. N quaternario, apertura piperidina perdita attività
10. N-propenile, N-propargile, N-ciclopropilmetile,

N-isobutile, N-buten-2-ile attività antagonista
Agonismo/antagonismo
14
Attività degli agonisti/antagonisti competitivi:
riduzione della depressione respiratoria da morfina

e analoghi antidoti (antagonisti puri)
antagonisti più ‘potenti’ degli agonisti (dosi più basse)
legame recettore-antagonisti non influenzato da Na+
ANT ANT
N Me N
H H
H OH
HO O OH HO O O
morfina naloxone
Me
N tBu
OH
H
Me
Me
Me 15
HO
'antagonista'
Classi strutturali degli analgesici narcotici
R
N
H R = Me, morfina
H
O OH
HO
R
N
H morfinani
HO
R
N
H
benzomorfani
R'
R''
HO
R
N
fenilpiperidine
HO X
R
R'
N
fenilpropilamine 16
Y
intenso lavoro di ricerca struttura analgesica di base
farmacoforo :
Me
N
H
O OH
HO
1. Sistema aromatico legato ad un atomo di C quaternario (S)
2. Azoto basico
3. Due atomi di C fra il centro quaternario e l’azoto
17
Morfinani
Me
N N
H H
H H
HO HO
levorfanolo levallorfano
==> più attivo della morfina agonista-antagonista
Me
N
H
H
MeO
destrometorfano
bechico
18
Benzomorfani
Agonisti
NCH3 N
CH3 CH3
CH3 CH3
HO HO
metazocina fenazocina
ca. 10 mg 3 mg
Agonisti-antagonisti
CH3
CH3
N N
CH3 CH3
CH3 CH3
HO HO
ciclazocina
pentazocina 0,25 mg
talwin
30 mg 19
Derivati Benzomorfanici
1. Perdita dell’attività analgesica per modifica dell’OH
fenolico, eliminazione, esterificazione, spostamento
2. + importante il Me in C-5
3. Metazocina racema = morfina
4. In generale, sostituenti all’N agonisti ed antagonisti
come per morfina e morfinani
5. Levo- più potenti di destro-
20
Fenilpiperidine
O
CH3
O
rapido inizio dell’attività analgesica
breve durata d’azione
N
CH3
meperidina
algil, demerol
25 - 50 mg
CH3
CH3 O
O H3C O
O
N
CH3
N
alfaprodina
20 mg
O
CH3
HO
H2N
anileridina N
10 - 50 mg CH3
chetobemidone
2,5 - 5 mg
21
Fenilpiperidine
1. Sostituenti sull’anello aromatico deprimono l’attività
tollerato solo 3-OH
2. Esteri inversi in genere più potenti
3. Spostamento da C-4 dell’aromatico e/o CO2Et
riduzione o perdita dell’attività
4. Su N : pochi gruppi diversi da Me
22
Metadone ed analoghi
CH3
O HO
CH3 CH3
N
CH3
CH3
CH3
N CH
3
H3 C
Metadone
5-10 mg Dimefeptanolo
1,5 x morfina
CH3 CH3
O O
N CH3 N CH3
O
Fenadoxone Dipipanone
5-10 mg 5-10 mg
O
CH3
CH3
N
CH3
Nor-metadone
bechico
23
Metadone (Hoechst, 1945)
isomero l- 1,8 volte più potente dell’isomero d
10 volte più potente del racemo
attivo anche per via orale
1. Sostituzione dell’anello aromatico riduzione attività
2. Permessi sostituenti diversi sull’N
3. Variazioni della catena alchilica tra Ar e N : riduzione
della attività oppure bechico
24
Agonisti-antagonisti
1. Buona potenza analgesica
2. Ridotti effetti collaterali ridotta depressione respiratoria
3. Irritazione psichica, senso d’angoscia, allucinazioni
HO
levallorfano
CH3
CH3
N N
CH3 CH3
CH3 CH3
HO HO
ciclazocina
pentazocina
talwin
25
!!! salvavita in caso di ‘overdose’ !!!
Antagonisti puri
N N
OH OH
HO O O O
HO O
naloxone naltrexone
26
Analgesici Narcotici derivati da

Tebaina o Oripavina
Me Me
N N
H O H
Me
O
RO O OMe RO O OMe
R = Me, tebaina
R = H, oripavina
R'MgX
Me
N
H
Me
R'
OH
RO O OMe
R' = Me, Et ==> antagonisti
R' = Pr, t-Bu, iso-pentil ==> agonisti
27
Tebaina o Oripavina
NCH3 CH3
N
OH H CH3
CH3 C(CH3)3
HO O OCH3
OH
HO O OCH3
etorfina
immobilon
buprenorfina
temgesic
>>> morfina 850 (topo)
1700 (ratto)
8600 (cavia)
200 (uomo)
N N
CH3 CH3
OH OH
CH3 CH3
O HO O OCH3
HO OCH3
ciprenorfina diprenorfina
28

Tebaina o Oripavina
- sostituente all’N: nessuna influenza sul tipo di attività
- Me sul C unito al C-7: essenziale
- OH in C-19: non essenziale
- R’ > 2 atomi di C agonista
- R’ = Me, Et antagonista
- alchili più lunghi di isopentile forte riduzione

della potenza
- C-19 R più potenti di S
29
Altri Analgesici Narcotici
H3C
N CH3 H 3C
N
CH3
H 3C
O
CH3 H
H3CO
O
OH
tramadolo
(+)-propossifene contramal
CH3
N O
fentanile
durogesic
30
Recettori della Morfina
- distribuiti lungo la via paleospinotalamica di

conduzione del dolore
- presenti in alta densità in amigdala, corpo
striato, ipotalamo
1975, Hughes & Kosterliz, dal cervello di maiale

met-encefalina e leu-encefalina
successivamente due classi di peptidi oppioidi

endogeni endorfine e dinorfine
tirosina
SMe
HO HO HO2C O
N
O H
Me
H NH 2
H
N H N
H O O
OH O
H N
N
morfina
H
31
met-encefalina
Recettori della Morfina
Recettori µ (MOR)
Analgesia sopraspinale, spinale, periferica,
Depressione respiratoria, miosi, sedazione, euforia,
ridotta motilità gastrointestinale, bradicardia, dipendenza fisica
Recettori δ (DOR)
Analgesia (poco chiara nell’uomo), miosi, effetti GI
Recettori k (KOR)
Analgesia spinale, sedazione, effetti psicotomimetici,
Minore depressione respiratoria
Prodotto sottotipi recettoriali

-------------------------------------------------------------------
µ δ κ
-------------------------------------------------------------------
morfina +++ + +
fentanil +++ + +
etorfina +++ +++ +++
meperidina ++ + +
metadone +++ nd nd
buprenorfina P nd --
pentazocina - + ++
nalorfina -- nd P
naloxone --- - --
-------------------------------------------------------------------
+ agonista P agonista parziale
32
- antagonista nd dati non disponibili
1
Cefalee
Eziopatogenesi
A. Ipotesi Vascolare
- vasocostrizione arteriosa intracranica

- dilatazione delle arterie extracraniche
B. Ipotesi neurale
- deplezione centrale di serotonina
Eventi biochimici
- liberazione di GABA, NA,

Istamina, Serotonina
- variazione dei livelli fisiologici

di encefaline ed endorfine
2
Biosintesi e Metabolismo della 5-HT
CO2H
NH2
N
H
triptofano-5-monossigenasi
CO2H
HO NH2
N
H
ALAAD
HO NH2 MeO NHAc2
N N
H H
melatonina
HO NH2
N
H
HO OH
N
CHO
HO H
N
H
3
Classificazione Internazionale delle Cefalee
International Headache Society (IHS)
Emicrania
Cefalea di tipo tensivo
Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomico-trigeminali
Altre cefalee primarie (tosse, freddo, attività sessuale, attività
fisica, pressione, sonno…)
Cefalea attribuita a:
- traumatismo cranico e/o cervicale
- disturbi vascolari cranici o cervicali
- patologie intracraniche non vascolari
- uso di una sostanza o alla sua sospensione
- infezione
- disturbo dell’omeostasi
- disturbi di cranio, collo, occhi, orecchie, naso, bocca,
seni paranasali, denti, altre strutture facciali o craniche
- disturbo psichiatrico
- neuropatie dolorose craniche e altri dolori faciali
Altri disturbi cefalalgici
4
Classificazione delle Cefalee
Emicrania comune (senza aura)
• prodromi assenti
• dura da varie ore a giorni
• spesso unilaterale, con dolore pulsante, di media
entità,associato a nausea, foto- e fonofobia
• nelle donne:
- miglioramento in gravidanza
- peggioramento con il ciclo mestruale
Emicrania classica (con aura)
• prodromi definiti, di natura visiva

• dura da 1-2 ore
• dolore unilaterale, pulsante, con anoressia, nausea,
vomito,foto- e fonofobia
• preferita la postura coricata ed al buio
5
Classificazione delle Cefalee
Cefalea a grappolo (Cluster headache)
• più colpiti gli uomini (8:1)
• dolore violento, sempre unilaterale, con lacrimazione
e congestione nasale
• durata: > 30 min, < 2 ore
• manifestazione “a grappolo”:
- una o più crisi al giorno
- ad ore fisse
- per settimane o mesi
- possibili intervalli di anni di completo benessere
6
Trattamento dell’attacco acuto (abortivo)
1. aspirina (500-1000 mg)

2. paracetamolo
(caffeina potenzia gli effetti)
3. FANS
- ketoprofene
- naproxene
- diclofenac
- ibuprofene
inibizione di: - sintesi di PG

- aggregazione piastrinica
- liberazione di serotonina
- liberazione di bradichinina
7
4. Agonisti serotoninergici triptani
il livello plasmatico di serotonina:
- aumenta nella fase prodromica
- diminuisce nella fase algica
CH3
H N
N CH3
H3C S
O O
N
H
sumatriptan
imigran
8
5. CGRP-Antagonisti
Calcitonin Gene-Related Peptide:
- 37 aa
- il più potente vasodilatatore endogeno conosciuto
potente vasodilatazione dei vasi cerebrali
antagonisti potenti e selettivi
H NH2
N O
N
N
H O N
N N N
N
O H O
Br
OH
Br
olcegepant
9
Trattamento abortivo della cefalea a grappolo
trattamento efficacia
___________________________________
Ossigeno xxx
Analgesici comuni x
FANS x
___________________________________
10
Trattamento profilattico
non farmacologico
particolare attenzione rivolta a:
- dieta
- assunzione di farmaci contenenti narcotici, barbiturici,
benzodiazepine, estrogeni, vasodilatatori, vasocostrittori
- 1/4 dei pazienti cibo

ad es. vino rosso
formaggi stagionati
cioccolata
glutammato di sodio
noccioline
NO3-, NO2-
trattamento farmacologico
β-bloccanti ACE-inibitori
FANS estrogeni, antiestrogeni
Ca-antagonisti agonisti 5-HT1
Antidepressivi antagonisti narcotici
Anticonvulsivanti Me-donatori
11
β-bloccanti
dall’ipotesi di carenza generalizzata di

b-adrenocettori
utili in 70% di pazienti
blocco β-adrenergico aumento del numero di recettori

per ‘up regulation’
12
β-bloccanti
questo aumento dei recettori riequilibra uno

sbilanciamento tra sistema limbico regolato dalle vie
adrenergiche, attivatore di funzioni superiori, e la
trasmissione serotoninergica, dotata di azione inibitoria su
queste funzioni
‘up regulation’ riduzione della vasodilatazione
- il propranololo non altera il flusso sanguigno cerebrale
O NHiPr
OH
13
FANS
durante la fase cefalalgica aumenta la adesività piastrinica

gli aggregati piastrinici liberano prostaglandine vasoattive e
serotonina infiammazione
il livello di 5-HT aumenta nella fase prodromica

diminuisce nella fase algica
naproxene - ketoprofene - ibuprofene - diclofenac
Antidepressivi
ipotesi: modulazione difettosa della liberazione di

serotonina con iniziale riduzione dei livelli
sinaptici e successivo aumento
blocco della ricaptazione di NA, 5-HT

diminuzione della densità dei recettori 5-HT1 ed
alterazione dell’affinità di legame col recettore
imipramina - amitriptilina - fluoxetina

14
Ergotamina, Diidroergotamina
Ciproeptadina
- antagonista H1
N
- antagonista 5-HT
Me
- debole anticolinergico
- da alcuni considerato di scelta nei bambini
HN N
Clonidina NH
Cl Cl
- azione ipotensiva
- usato, in particolare, in pazienti sensibili alla tiramina
15
Ansiolitici
Ansia:
stato emozionale, caratterizzato da inquietudine della mente e

da anticipazione piena di paura di eventi sfavorevoli, che può
instaurarsi come conseguenza di eventi stressanti nella vita
normale
tensione emotiva paura panico
- stress
- fobie sociali
- ansia associata a stati di malattia
ansia psichica, irrazionale ansiolitici
ansia somatica, razionale β-bloccanti
1
Ansiolitici
Basi neurofisiologiche:
Sistema limbico emozioni, l'umore e il senso di

autocoscienza che determinano il comportamento
• talamo: elaborazione dello stimolo ansiogeno
• amigdala: acquisizione ed espressione della paura
Risposta autonomica, che coinvolge il sistema simpatico e

parasimpatico, determinando sintomi somatici:
- aumento pressorio
- aumento della frequenza cardiaca
- sudorazione
- piloerezione
- midriasi
- sintomi urinari e gastrointestinali
2
Ansiolitici
Terapia dell’ansia
--> fino agli anni ‘50:

- barbiturici
- alcuni carbamati, come meprobamato
O O
H2N O O NH2
H3C
CH3
meprobamato
quanil
--> dal 1960 benzodiazepine (BDZ)
scoperta del RO-5-0690, clordiazepossido
3
Ansiolitici
Scoperta delle benzodiazepine Leo H. Sternbach

L. O. Randall
Cl
N
1935 3,1,4-benzoxadiazepine
O
N
N
1955 chinazolin-N-ossidi Cl
N
O
1960 preparazione di ‘derivati basici’ per reazione con

amine
N R
N
R N R'
Cl
N H O
R'
N
Cl
N
Cl
O
NHMe
N
MeNH2
Cl N
O 4
Ansiolitici
Clordiazepossido Diazepam (Valium)
NHMe H H
O O
N N N
Cl N Cl N Cl N
O O
Clordiazepossido Me
O
(librium, 1960) N
Cl N
Diazepam
(valium, 1963)
5
Ansiolitici
(2H)-1,4-Benzodiazepine
R
X
N
Z N
Y
1. Ansiolitici:
- controllo diurno degli stati ansiosi moderati o gravi
- terapia dello stress
2. Ipnotici
3. Anticonvulsivanti
4. Miorilassanti centrali: riduzione del tono muscolare
5. Preanestetici
rara incidenza di depressione respiratoria

e cardiocircolatoria
6
Ansiolitici
Benzodiazepine a breve durata d’azione
O H 3C O
HN N
OH OH
N N
Cl Cl
oxazepam temazepam
limbial, serpax
euipnos, normison
N H3C N
H3C N
N
N N
N N
Cl Cl
Cl
alprazolam triazolam
xanax halcion
7
Ansiolitici
Benzodiazepine a media durata d’azione
H O O
N HN
OH
Cl N N
Cl O2 N
Cl
lorazepam clonazepam
tavor, control rivotril
O
HN
N
Br
N
bromazepam
lexotan
8
Benzodiazepine a lunga durata d’azione Ansiolitici
H3C O HN CH3
N N
N Cl N
Cl O
clordiazepossido
diazepam librium
valium, noan, tranquirit
O
O
HN
N
N N
Cl Cl
nordazepam prazepam
madar prazene, trepidan
H3C
OH +
- 2K
O HN O
H3C N
N CO2-
N
N
Cl
Cl
F
clorazepato di-potassico
flurazepam transene 9
flunox, dalmadorm
Ansiolitici
Benzodiazepine
emivita di
metabolita sostanze attive
nome orale parent. eliminazione
attivo nel sangue
(ore)
lunga durata
diazepam, 24
diazepam x x si nordazepam 60
clordiazepossido, 10
clordiazepossido x si nordazepam 60
nordazepam x x = nordazepam 60
prazepam x si nordazepam 60
desalchil-
flurazepam x si flurazepam
60
clorazepato x si nordazepam
media durata
lorazepam x x no lorazepam 15
clonazepam x no clonazepam 30
bromazepam x no bromazepam 30
breve durata
oxazepam x no oxazepam 8
temazepam x no temazepam 12
alprazolam x no alprazolam 12
triazolam x no triazolam 2,5
10
Ansiolitici
Benzodiazepine: R. A. S.
H
O
‘essenziale’ l’anello immino-lattamico N
a 7 termini (B) A B
N
Anello A attività
- aumentata da gruppi elettron-attrattori

(Cl, Br, NO2, CF3) in pos. 7
- diminuita da gruppi elettron-donatori

(Me, OMe) in pos. 7
- diminuita da ogni sostituente in posizione

diversa da 7
- possibile scambio benzene tiofene

Me
O
S N
Clotiazepam (Rizen, Tienor):
Et
- ansiolitico, anticonvulsivante N
Cl
- 3 volte più potente del Diazepam 11
Ansiolitici
Benzodiazepine: RAS H
O
N
A B
N
C
Anello B attività
- aumentata da metile in pos. 1
- diminuita da sost. più voluminosi

t-Bu inattivo
anelli fusi in pos. 1,2 selettività
N
Flumazenil (Ro 15-1788) CO2Et
N
antagonista
F N
O Me
Anello C attività
- aumentata da alogeni in pos. 2’ (Cl, F)

12
- molto diminuita da sost. in 4’
Ansiolitici
Le Benzodiazepine agiscono nelle sinapsi dove il GABA
opera da inibitore
H2N CO2H
Il GABA è presente in concentrazioni elevate

nella ‘substantia nigra’ e nell’ipotalamo;
in bassa concentrazione nel midollo spinale

ed in altre strutture cerebrali
Benzodiazepine:
GABA - agonisti
Barbiturici - antagonisti
- agonisti inversi
Anestetici generali
Membrana sinaptica
13
Ansiolitici
BDZ Barbiturici
---------------------------------------------------------------
Frequenza di apertura ++ -
Conduttanza = =
Durata apertura - ++
14
Ansiolitici
Altre strutture ad attività ansiolitica
H3C O
N
N O
Cl
clobazam
frisium
Ansiolitico ed
Anticonvulsivante
O
N
N (CH2)4 N N
N
O
buspirone
axoren, buspar
Agonista 5-HT1
15
Ipnotici
• Farmaci che inducono il sonno
• Azione depressiva sul SNC
• Elevata lipofilia, forte dipendenza dalla dose
• REM deficit
1
Ipnotici
2
Ipnotici
Caratteristiche delle fasi del sonno

----------------------------------------------------------------------------------
Non-REM REM
sonno ortodosso paradosso
70-75% 25-30%
----------------------------------------------------------------------------------
Frequenza EEG bassa alta
Attività onirica molto bassa elevata
Movimento del corpo raro frequente
Movimento degli occhi nullo veloce
Cuore, circolazione, respiro att. limitata simile a veglia
Effetto rigeneratore sul corpo sul cervello
Aumento irrorazione sanguigna periferico cerebrale
Tono muscolare forte debole 3
---------------------------------------------
Primi ipnotici: Barbiturici
• Azione depressiva generalizzata

sull’asse cerebrospinale
• riduzione del tono della muscolatura scheletrica,

liscia e del miocardio
• diverso grado di depressione in funzione di:

- tipo di composto
- dose
- via di somministrazione
4
Barbiturici
H H H Et
O O O O O O
HN NH HN NH HN NH
O O O
Acido barbiturico Acido barbiturico Acido barbiturico
monosostituito disostituito
pKa 3,75 pKa 7,29
% non ionizzato a pH 7,3 % non ionizzato a pH 7,3
0,022 43
Fenobarbital
O O
HN NH
O
secobarbital
(seconal )
Dose letale LD50 90 mg/kg

anestetica AD50 36 mg/kg
ipnotica HD50 12 mg/kg
sedativa SD50 8 mg/kg
5
Barbiturici
Barbiturici - effetti collaterali
• depressione respiratoria e circolatoria
• riduzione della fase REM (REM deficit)
• basso indice terapeutico
• tolleranza
• dipendenza fisica
• ‘rebound’ alla sospensione
6
Benzodiazepine ipnotiche
H3C
O
HN O
H3C N
N
N
N
O2N
Cl
F
nitrazepam
mogadon (5-10 mg) flurazepam
flunox, dalmadorm (15-30 mg)
H3C O CH3
N O
N
N OH
O2N Cl N
F
Cl
flunitrazepam
roipnol, darkene (0,5-1 mg)
lormetazepam
H3C N
minias (0,5-1 mg)
N
N
S
Br
N
Cl
7
brotizolam
lendormin (0,25-0,5 mg)
Benzodiazepine ipnotiche
- riduzione dell’insonnia, del periodo di latenza,

dei risvegli
- riduzione, inferiore ai barbiturici, del sonno REM
- ‘rebound’ alla sospensione
- indice terapeutico molto elevato
8
Altre strutture ad attività ipnotica
N
CH3
N
H3C O
Zolpidem
N CH
3
- agisce sul recettore ad H3C
zolpidem
alta affinità per le BDZ niotal, nottem (10 mg)
- facilita l’insorgenza del sonno,
ne prolunga la durata
- breve emivita
- senza rebound alla sospensione
- senza effetti
miorilassanti
anticonvulsivanti
ansiolitici (molto deboli)
possibili effetti collaterali:

- turbe del SNC
- disturbi gastrointestinali
- scarsissima dipendenza
9
Cl
O N
N
N
O
Zopiclon N
O N
N
- agisce sul recettore ad CH3
alta affinità per le BDZ zopiclone
imovane (7,5 mg)
- facilita l’insorgenza del sonno,
ne prolunga la durata
- breve emivita
- senza rebound alla sospensione
- senza effetti
miorilassanti
anticonvulsivanti
ansiolitici (molto deboli)

sapore amaro
senso di secchezza alla bocca
scarsissima depressione del SNC
10
CN
N
N
N
O
Zaleplon N CH3
- agisce sul recettore ad CH3

alta affinità per le BDZ zaleplon
sonata, zerene (10 mg)
- brevissima durata d’azione

- cefalea
- astenia
- sonnolenza, amnesia
11
La Depressione è una reazione normale
dell’individuo ad uno stress o ad una perdita
Oltre i limiti accettati come ‘normali’ (durata, intensità)
la condizione mentale assume una valenza patologica
Sindrome Affettiva
1
Antidepressivi
Depressione : sintomi psichici e psicosomatici
Sintomi psichici
- disperazione
- pessimismo
- perdita di interesse verso il mondo circostante
- difficoltà di concentrazione
- idee ricorrenti di suicidio
Sintomi psicosomatici
- disturbi del sonno

- anoressia e perdita ponderale
- diminuzione della libido
- affaticamento
- ansia
2
Antidepressivi
Depressione : classificazione
Depressione reattiva (neurotica, esogena)
- eziopatogenesi nota (causa patologica identificabile)
es. degenerazione di aree cerebrali post-trauma,

processi infettivi
Depressione psicotica (endogena)
- eziopatogenesi non nota

- sintomi più gravi
- può avere origine genetica ed essere associata
ad anormalità biochimiche
Si suddivide in:
a. Unipolare soggetto in fase depressiva

permanente
b. Bipolare (psicosi maniaco-depressiva)
il soggetto alterna fasi depressive
a manifestazioni maniacali
3
Antidepressivi
Correlazione ⇒ Depressione/ Amine biogene
1. la reserpina, impiegata come antiipertensivo,

causava depressione nei soggetti trattati
2. la reserpina priva i neuroni di dopamina,

noradrenalina, serotonina
3. ratti trattati con reserpina → ottimo modello animale

per lo studio della depressione
4. si nota con sorpresa che l’isoniazide, impiegata contro

la TBC, provoca nei pazienti un certo miglioramento
dell’umore
5. 1952 → iproniazide, prototipo IMAO
O NHNH2 O NHNH-iPr
N N
isoniazide iproniazide 4
Antidepressivi
Correlazione ⇒ Depressione/ Amine biogene
6. 1956 e sgg. : Kline e Crane impiegano la iproniazide in

soggetti depressi ottenendo un notevole successo
7. 1951: dalla ricerca di bioisosteri delle fenotiazine →

nucleo dello immino-dibenzile
8. 1957: alcuni derivati dello immino-dibenzile utili in

soggetti molto agitati ed in alcuni stati depressivi
9. 1957: Kuhn, imipramina primo antidepressivo

triciclico
10. gli antidepressivi triciclici clinicamente efficaci

inibiscono principalmente la ricaptazione di
noradrenalina e serotonina 5
Antidepressivi
Noradrenalina - Serotonina - Dopamina
neuromediatori implicati nei disordini affettivi
La depressione sembra collegata non ad una semplice
carenza di noradrenalina e serotonina, ma ad una
alterazione neuronale dei meccanismi regolatori e
modulatori (omeostatici) che sono alla base della
attività ottimale dei neuromediatori implicati
6
Antidepressivi
DA
NA
5-HT
7
Antidepressivi
----------------------------------------------------------------------------
noradrenalina serotonina dopamina
----------------------------------------------------------------------------------------------
vigilanza +++ + +
attenzione +++ +++ +
funzioni cognitive +++ +++ +
umore +++ +++ +
affettività +++ +++ +
att. psicomotoria + + +++
dolore + +++ +
aggressività + +++ +++
ansietà +++ +++ +
sonno + +++ +++
funzioni sessuali + +++ +++
appetito + +++ +++
----------------------------------------------------------------------------------------------
ansia
attenzione
Sistema Sistema
NA-ergico umore 5-HT-ergico
vigilanza emozioni impulsività
funzioni cognitive
sonno
motivazione funzioni sessuali
aggressività
Sistema
DA-ergico
attività psicomotoria 8
Trattamento terapeutico
Fino alla metà degli anni ‘50 :
depressione alcool, anfetamine
manie barbiturici
in gravi casi clinici elettroshock
Dopo la metà degli anni ‘50 :
antidepressivi triciclici
9
A. Sedativi delle agitazioni ansiose
- inibiscono in particolare la ricaptazione della

serotonina
- rimuovono la depressione, l’ansia, l’agitazione

psicomotoria
- chimicamente caratterizzati da un N terziario
N N
Cl
CH3 CH3 CH3
N N N
CH3 CH3 CH3 CH3
clomipramina trimipramina amitriptilina

anafranil surmontil laroxyl, triptizol
10
B. Neutri
- rimuovono la depressione
- praticamente assente la componente sedativa e

la stimolazione psicomotoria
N
CH3 CH3
N N
CH3 CH3
imipramina doxepina
tofranil sinequan
11
C. Stimolanti motori (disinibenti)
- inibiscono in particolare la ricaptazione della

noradrenalina
- rimuovono la depressione e producono una marcata

attivazione psicomotoria
- chimicamente caratterizzati da un azoto secondario
N
CH3 CH3 CH3
N N N
H H H
desipramina protriptilina nortriptilina
pertofran triptil, vivactil pamelor, sensival
12
13
N N
Cl
CH3 CH3 CH3
N N N
CH3 CH3 CH3 CH3
clomipramina trimipramina amitriptilina
anafranil surmontil laroxyl, triptizol
N
CH3 CH3
N N
CH3 CH3
imipramina doxepina
tofranil sinequan
N
CH3 CH3 CH3
N N N
H H H
desipramina protriptilina nortriptilina
pertofran triptil, vivactil pamelor, sensival
14
RAS
antidepressivi triciclici
• struttura triciclica e funzione azotata basica

separati da una catena carboniosa a tre termini
• N in catena laterale sostituito con gruppi Me;
Et, Pr riducono fortemente la potenza
• derivati mono-metilici → disinibenti ⇒

azione più rapida dei derivati di-metilici
• azione antidepressiva legata alla
mancanza di coplanarità
tra i due anelli aromatici

15
Antidepressivi triciclici
effetti collaterali
• attività anticolinergica periferica:

secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, riduzione
della capacità di accomodamento
• blocco della ricaptazione (aumento) delle amine biogene:

azione cardiovascolare
ipotensione posturale, tachicardia, aritmie
• possibili effetti sul SNC diversi dal miglioramento

dell’umore:
- predisposizione ad attacchi epilettici, disturbi delle
funzioni motorie, insonnie passeggere, tremito
particolarmente sensibili i soggetti anziani
16
Antidepressivi triciclici:
affinità recettoriale
Inibizione della affinità

ricaptazione recettoriale
-----------------------------------------------------------------------------------------
NA 5-HT DA H-1 Ach-M
-----------------------------------------------------------------------------------------
desipramina +++ 0 0 0 +
nortriptilina ++ +/- 0 + ++
doxepina ++ + 0 +++ ++
imipramina + + 0 + ++
trimipramina + 0 0 +++ ++
clomipramina + +++ 0 + ++
amitriptilina +/- ++ 0 ++++ ++++

-----------------------------------------------------------------------------------------
New Engl. J. Med. 1991, 325, 663.
17
livello di imipramina nel sangue
tono
dell'umore
| | | | | | | |
2 4 6 8 10 12 14 16
giorni di terapia
18
19
livello di imipramina nel sangue
tono
dell'umore
riduzione dei recettori

β-adrenergici e serotoninergici
| | | | | | | |
2 4 6 8 10 12 14 16
giorni di terapia
20
Antidepressivi della seconda generazione:
anni ‘80
maprotilina
Cl ludiomil
N
N N N
N
O
O
trazodone
Cl N
trittico C(CH3 )3
bupropione
zyban
- Minori effetti depressivi sulla conduzione cardiaca
- Trazodone produce usualmente bradicardia sinusale
(invece di tachicardia)
- Bupropione: antidepressivo, stimolante centrale,
impiegato nella disassuefazione da fumo di tabacco

21
Antidepressivi della terza generazione: anni ’90
Inibitori selettivi della ricaptazione di Serotonina
H NC
O N CH3
CH3 O
N
F3C CH3
fluoxetina
(prozac) F citalopram
(seropram, elopram)
H HN CH3 H
N
O O
O
H
Cl
Cl F paroxetina
sertralina (seroxat)
(zoloft)
• Minore sedazione
• Minori effetti antimuscarinici e adrenergici
• Incidenza ridotta per irritabilità, ansia,

cefalea, insonnia, tremore, astenia
22
Nausea, vomito, diarrea, stipsi,
dispepsia, anoressia
Antidepressivi della terza generazione:
anni ‘90
Inibitori selettivi della ricaptazione di Serotonina:

farmacocinetica
Parametro Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram
Tmax (ore) 4-8 3-8 6 - 10 2-4
Emivita (ore) 84 (26-220) 21 (4-65) 26 36

Legame con le
proteine 95% 95% 97% 80%
plasmatiche
Tempo per steady
14 - 28 4 - 14 5 - 15 7 - 15
state (giorni)
desmetil-
nor- desmetil- citalopram,
Metaboliti attivi
fluoxetina sertralina didesmetil-
citalopram
23
Antidepressivi della quarta generazione
ࢻ2-bloccante N
N
potenzia la trasmissione
NA-ergica e 5-HT-ergica N
scarsi effetti antimuscarinici CH3
mirtazapina
(remeron)
CH3 CH3
N
N H
H3C S
OH O
H3CO
venlafaxina
(effexor) duloxetina
cymbalta
inibiscono la ricaptazione di NA e 5-HT

scarsi effetti antimuscarinici e sedativi
24
Inibitori MAO = Timeretici
Inibizione della degradazione di amine biogene come

NA, DA, 5-HT, triptamina, tiramina
forte azione adrenergica
Attività disinibente, stimolante motoria,

senza alcuna azione sedativa
Impiego limitato soprattutto a causa di numerosi

effetti collaterali:
- ipotensione posturale - tachicardia

- rossori, ipertermia - glaucoma
- cefalea - euforia
- costipazione - insonnia, irrequietezza
- ritenzione urinaria - tremori
- secchezza delle fauci 25
Cibi da evitare – interazione con alimenti
Formaggi Frutta
- Cheddar - Fichi (maturi, in scatola)
- Camembert - Uva passa
- Stilton - Banane mature
- Formaggi elaborati
- Panna acida Latticini
- Yogurt
Alcolici - Estratti fermentati
- Chianti
- Champagne Verdure
- Vini senz’alcol o con poco alcol - Baccelli di fagiolo
- Caglio del fagiolo (tofu)
Pesce - Salsa di soia
- Aringhe sottaceto - Avocado
- Acciughe
- Caviale Miscellanea
- Polpa di gamberetti - Cioccolata
- Ammorbidenti della carne
Carne (papaya)
- Fegatini di pollo
- Salame genovese
- Salame affumicato
- Salame piccante
- ‘lebanon bologna’
26
MAO - A
- attive in particolare su 5-HT
(minore attività su NA, DA ed altre amine biogene)
- inibite selettivamente e reversibilmente dalla
moclobemide
Cl
H
N
N
O O
moclobemide
aurorix
27
MAO - B
- attive su amine esogene
- attive anche su DA e tiramina
- selettive per feniletilamina
- inibite selettivamente ed irreversibilmente dal
deprenil
CH3
CH
N
H3C
deprenil
jumex
inibitori irreversibili = substrati suicidi
si legano irreversibilmente al sito attivo dell’enzima

mediante la formazione di un legame covalente con
la porzione flavinica inattivazione 28
SEROTONINA DOPAMINA FENILETILAMINA
(NA, DA) TIRAMINA BENZILAMINA
MAO-A MAO-B
29
Epilessia = morbo sacro
• origine centrale, causata da

alterata attività elettrica cerebrale
• Malattia cronica, caratterizzata da attacchi episodici

che portano ad una perdita di breve durata della
coscienza, o anche a disturbi della coscienza stessa,
spesso legati a convulsioni o iperattività autonoma
motoria, sensitiva, psichica, neurovegetativa
(automatismo parossistico)
• caratteri distintivi:
- accessualità
- tendenza a ripetersi
1
Antiepilettici
• Ritenuta per anni la più ereditaria di tutte le malattie

del SNC: probabilmente esistono fattori predisponenti
Più di una dozzina di geni mutanti alla base

dell’epilessia umana
• grande attenzione rivolta ai traumi perinatali
• CLASSIFICAZIONE in base alle manifestazioni cliniche

ed al tracciato EEG:
• crisi parziali
• crisi generalizzate
• crisi epilettiche non classificate
2
Antiepilettici
• Crisi parziali
la scarica neuronica iniziale ha origine in una area
specifica e circoscritta della corteccia cerebrale
a. Motorie (posturali, Jacksoniane)
b. Sensoriali (olfattive, acustiche)
c. Psichiche (dismnesie, stato sognante)
3
Antiepilettici
• Crisi generalizzate
a. Convulsive
1. Spasmi tonici infantili
2. Crisi tonico-cloniche del ‘grande male’
fase tonica:
irrigidimento in estensione di tutta la muscolatura,
arresto della respirazione, inturgidimento delle vene
del collo, volto cianotico, pupille prima miotiche poi
midriatiche
durata: pochi secondi - 1/2 minuto
fase clonica:
arti scossi violentemente e ritmicamente, capo
proiettato all’indietro, brevi inspirazioni rumorose,
bava dalla bocca, perdita di urina
4
Antiepilettici
• Crisi generalizzate
b. Non Convulsive
1. Assenze pure
come nel ‘piccolo male’:
improvvisa sospensione della coscienza, di breve durata
2. Assenze miocloniche
perdita della coscienza con contrazioni muscolari
improvvise e di breve durata
5
Antiepilettici
• Terapia
depressione più o meno specifica del SNC
1857 KBr
impiego empirico
1912 Fenobarbital
• ricerca della azione selettiva

• attività anticonvulsivante disgiunta dalle proprietà
sedative ed ipnotiche
depressione selettiva di determinate funzioni del SNC
6
Antiepilettici
• Benzodiazepine antiepilettiche
H3C O O
N HN
N N
Cl O2 N
Cl
diazepam clonazepam
valium, noan, tranquirit rivotril
H O OH +
- 2K
N HN O
CO2-
OH
Cl N N
Cl
Cl
lorazepam clorazepato di-potassico

tavor, control transene
7
Antiepilettici
Barbiturici e analoghi ad attività anticonvulsivante
Ph Et
O O
Fenobarbital
N N (Luminale)
H H
O
Ph Et
O O
Metilfenobarbital
N N (Prominal)
H Me
O
Ph Et
O O
Primidone
N N (Mysoline)
H H
• Attivi nelle crisi tonico-cloniche e parziali

• Forte azione sedativa, disturbi del comportamento
• Primidone inefficace nelle assenze 8
Antiepilettici
• Idantoine
H
O N
O
Difenilidantoina
N
Fenitoina
H (Aurantin, Dintoina)
- ottimo anticonvulsivante
- scarsi effetti sedativi
- può provocare disturbi gastrointestinali, nausea,
vomito, nervosismo
aumento del potenziale di membrana con

conseguente riduzione della velocità di conduzione
non sopprime il ‘focus’ primario ne’ le

convulsioni prodotte chimicamente
sembra limitare la diffusione della eccitazione

dal ‘focus’ ai neuroni non ancora coinvolti
9
Antiepilettici
Altri anticonvulsivanti
Carbamazepina
(Tegretol)
N
O NH2
- azione simile alla fenitoina
- trattamento degli accessi generalizzati e parziali
- inefficace nelle assenze
- bassa tossicità
10
Antiepilettici
Barbiturici, primidone, carbamazepina, fenitoina
sono forti induttori enzimatici
aumentano il catabolismo degli steroidi
riducono l’efficacia dei contraccettivi ormonali
11
Antiepilettici
Altri anticonvulsivanti
Valproato di sodio
(Depakin) CO2- Na+
- scoperta casuale, effetto sinergico di più azioni
- potenzia la trasmissione GABA-ergica:
attiva la glutammato-decarbossilasi e/o
inibisce la GABA-transaminasi
- indicato in particolare nelle assenze
- assenza di attività sedativa
- buon indice terapeutico (disturbi g.i.)
- non da’ tolleranza
12
Antiepilettici
Anticonvulsivanti più recenti
Cl
Cl
N
N
H2N N NH2
Lamotrigina
(lamictal)
Lamotrigina
- blocca la scarica neuronale
- ritarda il recupero dalla inattivazione
dei canali del Na+
- monoterapia o in associazione
- ogni tipo di crisi epilettica
13
Antiepilettici
O
O S NH2
O
O O
O
O
O
Topiramato
(topamax)
Topiramato
- riduce le correnti dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti
- aumenta le correnti post-sinaptiche dei recettori GABA-A
- limita l’attivazione dei recettori del glutammato
trattamento in associazione per
crisi non sufficientemente controllate
14
Antiepilettici
Pregabalin (Lyrica®)
• terapia aggiuntiva con attacchi epilettici parziali

in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria
• trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale

negli adulti
15
Antiepilettici
Perampanel (Fycompa®)
Antagonista non competitivo e selettivo dei recettori AMPA
Epilessia a esordio parziale, la forma più comune di epilessia
indicato nel trattamento aggiuntivo delle crisi parziali

con o senza generalizzazione secondaria
16
Ansiolitici
(Tranquillanti, Sedativi, Tranquillanti minori)
Effetto sedativo centrale (senza caratteristiche
ipnotiche ed antipsicotiche), attivi contro tensione
emotiva, angoscia, senza alcuna azione vegetativa
Antidepressivi
(Timolettici, Timeretici)
Farmaci che rasserenano l’umore, aumentano gli stimoli
(disinibenti), parzialmente sedativi ed antipsicotici, dotati
di concomitante azione vegetativa
Neurolettici (Antipsicotici, Antischizofrenici,

Tranquillanti maggiori)
Forte effetto sedativo centrale, privi di proprietà ipnotiche,
dotati di concomitante attività vegetativa, motoria e
1
centrale
Schizofrenia = Frattura della mente
Frattura fra gli elementi
emozionali e cognitivi
nella mente del paziente schizofrenico
Il paziente schizofrenico ha perso la capacità di
interagire mentalmente ed emotivamente con altre
persone e di valutare in modo realistico il significato
e l’importanza degli avvenimenti in corso
2
Schizofrenia
Sintomi fondamentali (Bleuler):
- disorganizzazione del pensiero (ebefrenia)

- alterazione dell’affettività
- automatismo
- ambivalenza
Sintomi accessori
Positivi (alterazione o distorsione di funzioni):

- allucinazioni
- fissazioni (paranoia)
- linguaggio disorganizzato
- comportamento disorganizzato o catatonico
Negativi (perdita o riduzione di funzioni):

- diminuzione delle espressioni emotive
- mancanza di motivazione ed energia
- perdita del piacere e di interesse
3
Schizofrenia
Schizofrenia: eziopatogenesi ancora sconosciuta
Ipotesi biologiche sull’origine
1. Teoria del metabolismo anormale delle amine

biogene
presenza di derivati metilati di amine biogene

nell’urina di pazienti schizofrenici
è noto che derivati metilati di amine naturali

sono potenti allucinogeni
Me
N Me
MeO NH2
MeO
MeO
N
OMe H
mescalina
(Cactus Peyote)
4
Schizofrenia
2. Teoria del fattore ereditario
- malattia ereditaria dovuta ad un
gene mutante trasmissibile
1 genitore schizofrenico 7-16%
2 genitori schizofrenici 40-68%
5
Schizofrenia
3. Teoria dopaminergica
La schizofrenia sembra essere associata ad una
aumentata sensibilità dei
recettori postsinaptici dopaminergici,
presenti in elevata concentrazione lungo le vie
nigrostriatali, dalla zona compacta della
substantia nigra mesencefalica al ganglio basale.
6
Schizofrenia
Neurolettici nel trattamento della schizofrenia
1930: Ospedalizzazione
1933: coma insulinico convulsioni ‘chimiche’
1934: elettroshock convulsioni ‘elettriche’
1952: H. Laborit impiega clorpromazina, debole

antiistaminico, per potenziare l’anestesia generale
“quiete beata”
1958: Delay e Deniker, psichiatri parigini, iniziano lo

studio e l’impiego della clorpromazina
in pazienti schizofrenici
7
Schizofrenia
Fenotiazine
S S S
N N N Cl
H
Fenotiazina, antielmintico N
1883, 1934 N
Prometazina, antiistaminico
1946
Clorpromazina, antipsicotico
1952
Oltre al blocco dei recettori dopaminergici (D2)

la clorpromazina blocca i recettori
- colinergici: secchezza delle fauci, midriasi,

costipazione, ritenzione urinaria, tachicardia
- adrenergici: ipotensione ortostatica, sedazione
- istaminergici: sedazione
- serotoninergici: turbe del sonno, dell’umore

8
Schizofrenia
Attività della Clorpromazina
1. Aree corticali limbica e frontale del cervello:

azione antipsicotica, induzione di uno stato
comportamentale caratterizzato da:
- calma psicomotoria
- quiete emozionale
- indifferenza verso gli stimoli esterni
non provoca euforia, dipendenza, tolleranza
2. Sistema extrapiramidale:
disfunzioni motorie e sindrome parkinson-simile
3. Asse pituitario-ipotalamico:
alterazioni ormonali, aumento della secrezione
di prolattina
4. Centro C.T.Z. sul midollo allungato:
effetto antinecrotico ed antinausea
9
Schizofrenia
Fenotiazine antipsicotiche
CH3
N
N H3C
CH3
N Cl
N SCH3
S
clorpromazina S
largactil, prozin tioridazina
melleril
CH3 H3C
N N
N N
N S CH3 N CF3
S S
tioetilperazina trifluoperazina
modalina
torecan
OH
OH N
N
N
N
N CF3
N Cl
S
S
perfenazina flufenazina
trilafon anatensol
10
Schizofrenia
Neurolettici a lunga durata d’azione
Esteri a lunga catena con funzioni alcoliche
- enantato, C-7 1-2 settimane

- decanoato, C-10 2-3 sett.
- undecilenato, C-11 1-2 sett.
- palmitato, C-16 4 sett.
1 iniezione (IM) ripetuta dopo un congruo
periodo di tempo
miglioramento della “compliance”
11
X
Schizofrenia
R'
N R
N N S
Sito A Sito B Sito C
R.A.S. Fenotiazine antipsicotiche
1. Specificità strutturale B > C > A
2. B ottimale per neurolettici:

3 atomi di C
R = H buona attività
R = Me buona attività + attività antiistaminica
isomero l > d
R = voluminoso (Ph, parte di un ciclo etc.)
impedita la libera rotazione della catena
ridotta attività
B ottimale a 2 atomi di C per :

- antiparkinson 12
- antiistaminici
Schizofrenia
Fenotiazine antipsicotiche: RAS
3. sito C: anelli benzenici quasi perpendicolari

rispetto all’asse N – S
in questo modo, X è stericamente ininfluente
attività neurolettica solo con sostituenti in 3
sostituzioni in 1,2,4 in uno o tutti e due gli anelli
riduzione dell’attività
13
Schizofrenia
4. X influenza la densità elettronica del sistema

ciclico e le aree circostanti N ed S
X elettronattrattore
Cl, COMe, SMe, CF3, SO2NMe2
senza carattere ionico:
OH, SO2Me inattivi
5. Sito A: specificità in direzione trasversale,

minore lungo l’asse longitudinale
Me
N attivo
Me
Me
N riduzione dell'attività
Me
14
N N R attivo
Schizofrenia
Atomo di Cl:
- molecola asimmetrica
- la catena laterale si orienta verso la sua direzione
- assenza: quasi sempre ridotta attività
La conformazione preferita nelle fenotiazine
antipsicotiche presenta la catena laterale orientata
verso l’atomo di cloro:
conformazione cisoide
15
Schizofrenia
HO
Cl
HO
N
N
NH2
HO HO
HO Cl HO Cl
N N
N 2
NH NH2
16
Schizofrenia
Analoghi fenotiazinici: Tioxanteni
CH3
CH3
N
H N H 3C
CH3
H
Cl
Cl
S
cis S
trans
clorprotixene
taractan
Se la catena laterale è di due atomi di carbonio,

l’orientamento verso il cloro non è più preferenziale
riduzione della attività oppure diversa attività
- idrogenazione del doppio legame:

attività ridotta o nulla
17
Schizofrenia
Neurolettici atipici
Sviluppati a partire dalla metoclopramide (antiemetico)
H
O N
N CH3
OCH3
CH3
Cl
NH2
metoclopramide
plasil
CH3
O O O
S N
H2 N N
H
OCH3
sulpiride
dobren, levobren
antipsicotico, antidepressivo, non sedativo
18
Butirrofenoni Schizofrenia
Sviluppati a partire dalla meperidina (Janssen, 1958)
CO2Et CO2Et
N N
Me
analgesico analgesico 200x

O
CO2Et
Cl
N
OH
analgesico ed antipsicotico
O
N
antipsicotico
19
F
Schizofrenia
Butirrofenoni CF3
Cl
HO
OH
N N
O O
F F
Aloperidolo Trifluperidolo
serenase psicoperidol
Aloperidolo
- minore sedazione
- minori effetti autonomici
- minore ipotensione ortostatica
- decanoato 1 x 4 settimane
20
Schizofrenia
Antipsicotici atipici, ad azione mista
CH3
N
N
N
Cl
N
H
clozapina
leponex
- antagonista D2 (bassa affinità)
- antagonista 5-HT2A
ma anche antagonista H1, muscarinico e
α-adrenergico
Ridotti effetti collaterali extrapiramidali
ed assenza di discinesia tardiva
Agranulocitosi (1-2%) conta dei leucociti
per i primi 6 mesi

21
Schizofrenia
O
N OH
N
N
quetiapina
seroquel
- antagonista D2 (affinità più bassa della clozapina)
- antagonista 5-HT2A, H1, α-adrenergico
- antagonista muscarinico
(affinità molto più bassa della clozapina)
- Bassa incidenza di effetti collaterali extrapiramidali
22
Schizofrenia
CH3
N
N
N
CH3
N S
H
olanzapina
zyprexa
- antagonista D2 (più potente della clozapina)
- antagonista 5-HT2A (più potente della clozapina)
- antagonista colinergico moderato
23
Schizofrenia
affinità di legame al recettore

efficacia del farmaco
cinetica di legame e di dissociazione
tutti gli antipsicotici atipici sono caratterizzati
da una rapida cinetica di dissociazione dai recettori D2
veloce ripristino della trasmissione dopaminergica
effetti pro-cognitivi e assenza (o ridotta comparsa)
di sintomi extrapiramidali
antagonista misto dopaminergico/serotoninergico
presenta un profilo ideale per il controllo
della sintomatologia positiva (antagonisti DA)
e negativa (antagonisti 5HT) della schizofrenia

24
Parkinson, 1817 = paralisi agitante
Quadro clinico del ‘Morbo di Parkinson’
sintomi:
tremori, rigidità anomala dei muscoli striati,
perdita dei movimenti (ipocinesia, acinesia),
rallentamento del processo del pensiero
segni:
disturbi dell’equilibrio, mancanza di controllo della
muscolatura della testa e degli organi della
respirazione, ipotensione ortostatica, ritenzione
urinaria, ipersecrezioni salivare, lacrimale,
sebacea
1
‘Sindrome di Parkinson’
Complessivamente, segni e sintomi come nel Morbo

prodotti da cause note:
- infezioni (encefaliti, lue)

- intossicazioni (CO, Mn, Cu, Hg)
- traumi cerebrali
- arteriosclerosi
- farmaci (neurolettici)
- solo il parkinsonismo da farmaci (iatrogeno) è

reversibile
- negli altri casi la terapia è solo sintomatica e non

riesce a frenare il progredire della malattia
2
In tutti i casi di parkinsonismo,
il sistema extrapiramidale funziona
in maniera inadeguata
degenerazione neuronale nella ‘substantia nigra’

carenza di input dopaminergico
compromessi i principali controlli esercitati:

- tono muscolare
- postura
- modulazione dei movimenti volontari
il controllo è esercitato attraverso:
- Ach impulsi eccitatori
- DA impulsi inibitori
3
Parkinson
idiopatico iatrogeno
degenerazione neuronale blocco dei recettori

dopaminergici o svuotamento
dai siti di deposito
bassi livelli di DA
prevalenza dei meccanismi colinergici

4
dopaminergico dopaminergico
colinergico colinergico
A. condizione normale, B. Parkinsonismo

equilibrio prevalenza della trasmissione
colinergica
L-dopa
dopaminergico dopaminergico
colinergico
colinergico
Atropina
e analoghi
C. terapia anticolinergica D. terapia dopaminergica

5
Terapia anticolinergica
Riduzione di rigidità e tremore
CH3
N
OH
N
O
biperidene
benztropina akineton
cogentin
H3C N CH3
CH3
CH3
O CH3
N N
CH3
S
orfenadrina profenamina
disipal dibutil
6
Terapia dopaminergica
1. Aumento della sintesi di dopamina (DA) centrale
2. Facilitazione del rilascio di DA dai depositi presinaptici
3. Stimolazione dei recettori dopaminergici
4. Riduzione del riassorbimento di DA nei depositi

presinaptici
5. Inibizione del catabolismo della DA
7
Aumento della sintesi di dopamina centrale
George C. Cotzias, 1967:

L-Dopa, prima sostanza specifica (pro-farmaco)
NH2 NH2
DOPA-decarbossilasi
CO2H
HO HO
OH OH
L-DOPA dopamina
DA: elevata basicità pKa 8,9 (OH); 10,6 (NH2)

protonata a pH fisiologico
L-Dopa: meno basica pKa 2,32 (CO2H); 8,72 (NH2); 9,96 e

11,79 (OH)
L-Dopa aminoacido provvisto di ‘carrier’ specifico
L-Dopa supera la barriera emato-encefalica 8

Nell’uomo, l’attività della Dopa-decarbossilasi è maggiore nel
fegato, cuore, polmoni, reni, rispetto al cervello
L-Dopa dopamina soprattutto in periferia
necessarie forti dosi per raggiungere il SNC
forti dosi = effetti collaterali nausea, vomito
- stimolazione recettori β - tachicardia, aritmie

- stimolazione recettori α
Tuttavia, per un effetto depressivo sui neuroni pregangliari

simpatici, la L-Dopa produce ipotensione ortostatica
9
L’impiego di inibitori fortemente idrofili della Dopa-
decarbossilasi rende possibile la diminuzione della dose di
L-Dopa (75 - 80%)
conseguentemente:
- aumenta della stessa entità la quota di L-Dopa che
raggiunge il cervello
- eliminati nausea e vomito
- dose iniziale efficace di L-Dopa raggiunta più velocemente
- numero delle assunzioni giornaliere ridotto
HO COOH
H3C HN NH2
HO OH NH2
H
carbidopa HO N OH
(con l-DOPA: sinemet) N
H
O
HO
benserazide
con l-DOPA: madopar
10
Duodopa = levodopa + carbidopa (gel viscoso)
pazienti parkinsoniani in stadio avanzato
Il trattamento con Duodopa determina una stimolazione
dopaminergica continua operata tramite una
pompa portatile
che, attraverso un tubo, fornisce la levodopa-carbidopa,
dispersa in un gel viscoso, direttamente nel duodeno.
In tal modo viene aumentata la mobilità di pazienti
con Parkinson avanzato e migliorata la loro qualità di vita
11
Facilitazione del rilascio di DA dai depositi presinaptici
NH2
amantadina pKa = 10,8
dopamina pKa = 10,6
amantadina
mantadan
La struttura a gabbia
- lipofilia
- prevenzione del catabolismo
aumenta la disponibilità per il SNC
12
Stimolazione dei recettori dopaminergici = agonisti
13
Aumento dei livelli di Dopamina per mezzo di
inibitori MAO
deprenil
inibitore irreversibile delle MAO-B
ridotti effetti collaterali Me
di tipo adrenergico N
Me
Deprenil
rasagilina (azilect)
inibitore irreversibile delle MAO-B H
di seconda generazione. H N
mono-somministrazione giornaliera sia nel Parkinson

in fase iniziale, che come farmaco aggiuntivo nella
malattia di grado medio-grave
14
Ipersensibilità
•Tipo I
• Ipersensibilità Immediata o Anafilassi allergie, asma,

eczema
•Tipo II
• Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici anemia

emolitica del neonato, anemia emolitica da farmaci
•Tipo III
• Ipersensibilità mediata da immunocomplessi (antigene,

IgG o IgM e complemento) malattie da siero: vasculiti,
nefriti, artriti
•Tipo IV
• Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata

[presenza di Linfociti T sensibilizzati (da cui il termine
cellulo-mediata) ed un antigene]
ipersensibilità da contatto, dermatite

1
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO 1
O ANAFILASSI
Reazione immediata che avviene in soggetti
geneticamente predisposti pochi minuti dopo la seconda
esposizione ad un antigene (allergene) e coinvolge le IgE
Patologie:
• Asma
• Rinite allergica
• Eczema
• Orticaria
• Anafilassi
2
Malattie allergiche
Allergia:
alterata e spontanea reattività dell’organismo

verso particolari sostanze antigeni
inducono la formazione di anticorpi
Nelle malattie allergiche:

- antigeni = allergeni
- anticorpi = reagine (nell’uomo IgE)
La reazione tra allergene e reagina è immediata
anafilassi
topica (anafilassi cutanea)
sistemica (shock anafilattico)

3
Natura degli allergeni
Gli antigeni che provocano ipersensibilità immediata
sono comuni proteine ambientali e sostanze chimiche:
proteine esogene o molecole che legano
proteine endogene
Origine degli allergeni:
Vegetale: pollini di varie specie
Animale: insetti, acari, peli, etc.
Alimentare: crostacei, frutta secca, latte, uova, etc.
Farmacologica: aspirina, antibiotici, etc.
4
antigene
IgE
IgE
cellula sensibilizzata
linfociti B ==> plasmacellule
mastociti, basofili
1. Reintroduzione dell’antigene
2. Legame crociato fra le IgE legate
stesso antigene
rilascio facilitato da rilascio inibito da

diminuzione di cAMP, aumento di cAMP,
Ca++ cromolin sodico
Istamina, leucotrieni, prostaglandine rilascio di mediatori

(istamina, leucotrieni)
Fattore di attivazione delle piastrine,
5
Bradichinina, proteasi, fattori chemiotattici
Chemiochine, interleuchine, TNFα
Attivazione dei Mastociti e rilascio dei mediatori
Vasi sanguigni
- Aumento di fluido nei tessuti
Aumento del
con conseguente aumento
flusso e della
permeabilità di flusso linfatico
- Aumento di cellule e proteine
nei tessuti
Tratto gastro-intestinale
Aumento di secrezione
e peristalsi Diarrea, vomito
Vie aeree
Diminuzione del diametro,

aumento della secrezione di muco Dispnea, tosse, muco
6
Malattie allergiche
Segni e Sintomi delle Allergie
Segni Sintomi
Contrazione muscolatura liscia Dispnea, affanno, tosse,

Broncospasmo difficoltà di deglutizione
e di digestione
Vasodilatazione,aumento della Prurito, gonfiore,

permeabilità dei capillari, arrossamento
Edema, eritema, ipotensione
Ipersecrezione delle mucose Lacrimazione, prurito

nasali, bronchiali, intestinali bruciore
7
Malattie allergiche
Asma Bronchiale
una delle manifestazioni allergiche più caratteristiche
• Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree

nella quale giocano un ruolo numerose cellule,
in particolare i mastociti, gli eosinofili ed i linfociti T
• Nei soggetti predisposti, questa infiammazione
provoca episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea,
senso di costrizione toracica e tosse, in particolare
durante la notte e/o al mattino presto.
8
Malattie allergiche
‘triade dell’asma’:
- broncospasmo
- edema della mucosa
- ipersecrezione di muco
9
Asma Bronchiale
L’attacco asmatico viene provocato dalla liberazione

di sostanze dai mastociti polmonari (mediatori primari)
NH2
- istamina HN N
OH
CO2H
NH2 H
- SRS-A S N CO2H
Me O
altri mediatori: LD4
- eparina
- prostaglandine
- PAF (fattore di attivazione delle piastrine)
- ECF-A (fattore chemiotattico per gli eosinofili)
- enzimi proteolitici
Comparsa e sviluppo del broncospasmo:
istamina rapido, breve durata
SRS-A lento, lunga durata 10

Terapia delle Allergie
- Iposensibilizzazione (desensibilizzazione)
- somministrazione di basse dosi di allergene,
aumentate progressivamente
induzione alla produzione di anticorpi IgG ed IgM
conseguente riduzione della quota IgE
11
Terapia dell’Asma Bronchiale Asma Bronchiale
1. Antiallergici specifici per i mastociti
1967: Cromoglicato bisodico

(Cromolin sodico, Frenal, Lomudal)
O O O O
OH
+ +
Na Na
- -
O2C O O CO2
poco assorbito per via orale, somministrato per via

inalatoria, topicamente nell’occhio
inibisce la liberazione di istamina, SRS-A

ed altri mediatori della anafilassi
efficacia massima se la somministrazione è compresa

fra 5-30 min prima dell’attacco
in genere 4 assunzioni giornaliere,

regolarmente intervallate
uso eccessivo intolleranza, tachifilassi 12

Terapia dell’Asma Bronchiale
2. Anti-istaminici
- blocco della reazione tra istamina ed i suoi recettori

degli organi effettori
Biogenesi e metabolismo dell’istamina
NH2
HN N CO2H
Istidin-decarbossilasi
NH2 NHAc
HN N HN N
Diamino-ossidasi
Imidazol-N-metil
-transferasi
NH2 CHO
HN N
N N
Me
Diamino-ossidasi
CO2H
CHO HN N
N N
Me
Imidazol-N-metil
-transferasi
CO2H
N N 13
Me
Anti-istaminici
NH2
HN N
1907 Prima sintesi chimica (Windaus, Vogt)
1910 Responsabile delle manifestazioni allergiche

((Dale, Laidlau)
1920 Stimolazione della secrezione gastrica acida

(Popielski)
Effetti farmacologici Influenza degli

dell’istamina antiistaminici noti
-------------------------------------------------------------------------------
Contrazione dei muscoli lisci bloccata
Abbassamento della pressione

del sangue parzialmente bloccato
Stimolazione della secrezione

gastrica acida non bloccata
14
Anti-istaminici
Recettori Istaminergici
H1 - descritti da Schild, 1966
- presenti nella muscolatura liscia intestinale,

nei bronchi e nei vasi sanguigni
- stimolano le contrazioni della muscolatura

dell’ileo e dei bronchi di cavia
H2 - scoperti da Black, 1972
- presenti nella parete gastrica, nell’atrio

e nell’utero di cavia
- stimolano la secrezione gastrica acida nella cavia
15
Anti-istaminici
Equilibri ionici dell’Istamina in funzione del pH

% della specie
_________________
pH 7,4 pH 5,4
NH3+
2,4 71,5
dicatione HN + NH
+
pKa1= 5,80 H
NH3+
96,6 28,5
monocatione NH
N
+
H
pKa2= 9,40
NH2
neutra N NH 1 0,003
pKa3= 14
NH2
-7 -11
anione N - N 2,5 x 10 1 x 10
16
Anti-istaminici
Attività anti-H1
NH3+
H H
H H anti
N
N
H
+
NH3 N
H N H gauche
H H
H
17
Anti-istaminici
Attività anti-H1
R1 R4
R3
X N
R2 R5
R1, R2 : anelli aromatici o eterociclici

possono essere separati da X da 1 atomo di C
possono essere legati tra loro (triciclici)
R3 : catena di 2 atomi di C (3 se è presente un ciclo)
R4, R5 : alchili poco voluminosi
in alcuni casi racchiusi in un ciclo (pirrolidina)
X: = N- etilendiamine
= CH-O- 2-alcossi-etilamine
= CH- 3-alchil-propilamine 18
Anti-istaminici
Etilendiamine
H
N N N
CH3 N
N
H3C CH3
prometazina Antazolina
fargan
R
Cl O COOH
N
N
N N CH3
N
CH3
cetirizina
R = Cl, Clopiramina
R = MeO, Mepiramina
19
Anti-istaminici
2-Alcossi-etilamine
CH3
Cl
N
O CH3
O CH3
N
CH3
CH3
difenidramina
clorfenossamina
allergan
CH3
N CH3
N
O O CH3
N
Cl
difenilpiralina carbinoxamina
20
Anti-istaminici
3-Aril-propilamine
Cl
CH3
N
CH3
N CH3 N
N
CH3
clorfeniramina
feniramina polaramin
N N
CH3 CH3
ciproeptadina ketotifene
periactin zaditen
21
3. Parasimpaticolitici
CH3 H3C CH3 Br

Br N
H3C
N CH3
O S
O S
O OH
OH
O
O
Ipratropio bromuro Tiotropio bromuro

atem, rinovagos spiriva
Blocco dei recettori parasimpatici:
inibizione della liberazione dei mediatori
agiscono anche su altri organi
utili a livello topico (inalazione)
22
4. β-simpaticomimetici
Attivi per via orale e (meglio) per inalazione
OH
H
HO N
C(CH3)3
OH terbutalina
bricanyl
Me
O N O
OH H
HO N OH H
HO N N N
Me
OH N
OH
OH
fenoterolo reproterolo
OH H OH H
N Cl N
HO
HO H2N
salbutamolo Cl
clenbuterolo
OH H
OH
H
N
HO O
HO salmeterolo
serevent
con fluticasone : seretide
23
24
4. β-simpaticomimetici
FC
VEF-1.0
VEF-1.0
FC
Broncodilatatore non β-selettivo Broncodilatatore β-selettivo
25
5. Inibitori della fosfodiesterasi
FD
cAMP ----------> AMP
Aumento di cAMP inibizione della liberazione

dei mediatori dai mastociti,
dilatazione bronchiale
O H
Me N
N
O N N
Me
Teofillina
Aminofillina ( Aminomal ) = sale della etilendiamina
26
6. Antagonisti dei leucotrieni
S COOH
Cl N
HO
H3 C
CH3
montelukast
singulair
Antagonista del recettore per i leucotrieni (tipo 1)
- trattamento di “seconda linea” dell’asma moderata persistente,

in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando questi non
garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo
associazione con β-2 agonisti
- profilassi dell’asma da sforzo
27
7. Glucocorticoidi
Inibizione della liberazione di acido arachidonico

(PG, forse SRS-A)
Potenti antiinfiammatori (
inalazione)
Attività antiedema
28
Emetici
Emesi
processo coordinato da un centro vicino alla CTZ
ed al nucleo del tratto solitario (NTS) del nervo vago
CTZ elevate conc. di serotonina, dopamina
e recettori oppiacei
NTS ricco di istamina, acetilcolina e serotonina

Emetici
Svuotamento rapido del contenuto dello stomaco ed,
eventualmente, del duodeno
Forte contrazione dei muscoli ventrali e del diaframma,
movimenti antiperistaltici dello stomaco, con
cardia aperto e piloro chiuso
Gli stimoli del vomito possono agire sia direttamente
che indirettamente sul centro del vomito nel SNC

natura degli stimoli
meccanica lesioni al cranio, irritazione alla base
della lingua
• tossica in gravidanza, malattie infettive,
avvelenamenti
• psichica nausea, sensibilità all’odore, al sapore
• disturbi del movimento
• disturbi dell’apparato vestibolare

Emetici
Farmaci ‘salvavita’ negli avvelenamenti gravi
1) Azione centrale
stimolazione del centro CTZ
per iniezione sottocutanea Apomorfina
negli avvelenamenti da pesticidi
N
Me
HO
HO
Emetici
Farmaci ‘salvavita’ negli avvelenamenti gravi
2) Azione centrale + periferica:
stimolazione del centro CTZ + stimolazione della mucosa

gastrica
Per via orale, a stomaco pieno

Sciroppo di ipecacuana assumere ev. acqua
MeO
OMe
N
MeO H OMe
N
Et
Emetina
Antiemetici
Reprimono lo stimolo ed impediscono

il vomito e la nausea
1. Alcaloidi del tropano
2. Antagonisti DA
3. Antagonisti 5-HT
Antiemetici
1. Antagonisti muscarinici, alcaloidi del tropano
CH3
N
O
OH
Scopolamina (buscopan)
Antiemetici
2. Antagonisti dopaminergici
CH3 CH3
N N
N N
N Cl N S CH3
S S
proclorperazina tioetilperazina
stemetil torecan
N N
O
N
H
N
O
N Cl
domperidone H
peridon, motilium
- accelera la motilità per lo svuotamento dello stomaco

- normalizza i disturbi digestivi e del vomito
H
O N
N CH3
OCH3
CH3
Cl - potente antiemetico
NH2 metoclopramide - a dosi elevate neurolettico
plasil
Antiemetici
3. Antagonisti serotoninergici
Azione sia centrale che periferica, di lunga durata
monosomministrazione giornaliera
O
N
N
H3C
N
CH3
ondansetron
zofran
Farmaco di scelta per contrastare il vomito

in corso di chemioterapia
Colagoghi
- provocano un aumento del flusso biliare dal fegato

o dalla cistifellea
- in funzione del sito d’azione:
Coleretici
favoriscono la secrezione di bile nel fegato
Colecinetici
stimolano lo svuotamento della cistifellea

Colagoghi
Colecistopatie
1. Calcoli biliari (colelitiasi)

prodotti da stasi biliare e da modificazioni della
composizione della bile
2. Infiammazioni della cistifellea (colecistiti)
3. Infiammazioni dei dotti biliari (colangiti)
Per stimolare una maggiore produzione di bile

o per indurre un flusso più forte
Coleretici
1. Acidi biliari
2. Estratti biliari
3. Sostanze naturali e di sintesi

Coleretici
CO2H
HO OH
Acido chenodesossicolico (CDCA)
CO2H
HO OH
Acido ursodesossicolico (UDCA)
(Ursacol, Ursobil, Deursil)

Epatoprotettori
Funzioni principali del fegato
- deposito di carboidrati
- metabolismo dei lipidi

- sintesi di proteine
- produzione di bile
- reazioni varie, importanti le trasformazioni
di prodotti metabolici (detossificazione),
tossine, farmaci
Malfunzionamento del fegato = gravi disfunzioni
metaboliche e malattie come epatite virale, epatite cronica,
steatosi epatica, cirrosi epatica

Epatoprotettori
Terapia epatoprotettiva
1. Dieta, riposo
2. Farmaci antinecrotici
3. Composti lipotropi
4. Antagonisti delle disfunzioni epatiche
5. Agonisti del Recettore Farnesoide (FXR)

Epatoprotettori
- Farmaci antinecrotici
ostacolano l’insorgere e la proliferazione

di necrosi parenchimali
O O
HS
HS OH OH
NH2 NH2
cisteina omo-cisteina
O
SH
HS OH
HS OH
HN CH3
O dimercaprolo
N-acetil-cisteina
Epatoprotettori
- Composti lipotropi
favoriscono la demolizione dei grassi

ed ostacolano la degenerazione grassa del fegato
OR
H NH2
OR Me
+
MeS CO2H O N Me
O P O Me
Metionina O
Lecitine
- Antagonisti delle disfunzioni epatiche
aumentano la resistenza del fegato
- polisaccaridi
- lipopolisaccaridi
Epatoprotettori
- Agonisti del Recettore Farnesoide (FXR)
La Colangite biliare primaria (PBC), precedentemente nota

come cirrosi biliare primaria, è una malattia epatica cronica
che colpisce quasi esclusivamente le donne.
I pazienti non tempestivamente trattati o non rispondenti
a terapia con UDCA subiscono una rapida progressione
della patologia, che, in mancanza di un trapianto di fegato,
conduce a fibrosi epatica, grave cirrosi, insufficienza epatica
e morte.
Ocaliva = Acido 6alfa-etil-chenodesossicolico
Ocaliva, agonista del cosiddetto 'recettore farnesoide X'

(FXR), svolge un ruolo essenziale nella regolazione
omeostatica degli acidi biliari.
L'approvazione accelerata concessa dalla FDA
si fonda sugli effetti benefici dimostrati dal farmaco
nella riduzione della fosfatasi alcalina (ALP).
Lassativi o Purganti
Provocano o accelerano lo svuotamento dell’intestino
Tipi di azioni
1. Stimolazione della membrana mucosa
dell’intestino tenue e/o crasso
2. Influenza sul riempimento peristaltico
per via meccanica o fisica

Stimolanti della membrana mucosa
1a. Olio di ricino
(Ricinus communis)
trigliceride inattivo nell’intestino viene idrolizzato

a glicerina ed acido ricinoleico
OH
OH
O
acido cis-12-idrossi-9-ottadecenoico
stimola la mucosa intestinale, libera istamina
aumento della peristalsi intestinale

1b. Derivati Antrachinonici
presenti in molte piante medicinali

- corteccia di frangola (Rhamnus frangula)
- aloe (Aloe vera)
- rabarbaro (Rheum officinale)
- spino cervino (Rhamnus catharticus)
- senna (Cassia acutifolia, C. angustifolia)
OH O OH OH O OH OH OH OH
colibatteri
R R R R R R
O
- stimolano la peristalsi intestinale con conseguente
passaggio più veloce del contenuto intestinale
producono assuefazione
1c. Preparati sintetici che stimolano la peristalsi
Induzione di uno stato infiammatorio limitato

e di grado lieve a livello del piccolo e grosso intestino,
facilitando così l’accumulo di acqua ed elettroliti
e stimolando la motilità intestinale
O O
H3C O O CH3
Bisacodile
(dulcolax, alaxa, confetto falqui, verecolene)
2. Emollienti non digeribili
- crusca, ispaghula o psyllium (fibrolax), sterculia (normacol):
stimolano la peristalsi intestinale attraverso l’aumento

della massa fecale intestinale ottenuto per
assorbimento di acqua bere molta acqua !!
- sali del tipo MgSO4, Na2SO4, Na3PO4, Na-citrato,

lattulosio, lattitolo, polietilenglicole:
agiscono richiamando acqua per via osmotica

Astringenti o Antidiarroici
Possibili cause della condizione morbosa:
- modificazioni della flora intestinale causata da

germi patogeni o sostanze tossiche
- malattie infettive
- disturbi funzionali dello stomaco, del pancreas,

della cistifellea
- disturbi psichici
Svuotamenti fluidi (diarree) gravi e di lunga durata causano
collasso circolatorio per perdita di acqua ed elettroliti

Astringenti
Sostanze assorbenti
- carboni, pectine, preparati di Si e Bi
Sostanze astringenti
- derivati del tannino, sali di Al, Ag
bloccano la secrezione, proteggono la mucosa

infiammata, impediscono l’assorbimento
delle sostanze tossiche
Sostanze che inibiscono la peristalsi
azione diretta sui centri del sistema nervoso autonomo
siti allo interno della parete intestinale, mediata da
recettori oppioidi di tipo μ periferici loperamide

Astringenti
C O 2 Et
meperidina
N
Me
Cl
OH
Cl
OH CO2H
F
aloperidolo
N N
O
CN
N
Me
Me
loperamide difenossina
(Dissenten, Lopemid )
Steroidi
- Largamente distribuiti nel regno animale e vegetale,
compresi funghi e protozoi
- non presenti nei batteri
Principali funzioni negli animali superiori:
a. differenziazione ed attività sessuale
b. crescita
c. controllo del metabolismo dei carboidrati

e dei sali minerali
Steroidi: struttura
21
11 13 17 20
22
25
26
18
1 C D
10 19
14 27
B 8
A
5
H H H H H
H H H H H H
H H H
gonano estrano androstano
H H H
H H H H H H
H H H
pregnano colano colestano
5α
α - giunzione trans 5β
β - giunzione cis
Ormoni steroidei estrogeni
Gli estrogeni stimolano la crescita e l’irrorazione sanguigna
degli organi sessuali femminili, lo sviluppo dei caratteri
sessuali secondari, le modificazioni fisiologiche dell’epitelio
vaginale.
- Prima metà del ciclo formazione della mucosa uterina
- Unitamente al progesterone normale decorso del ciclo
sessuale femminile, mantenimento della gravidanza
- influenzano la libido
- influenzano il comportamento psichico della donna
- nell’uomo sviluppo dei testicoli e del dotto spermatico

O
H H
HO
Estrone [(3-idrossi-1,3,5(10)-estratrien-17-one]
presente nelle ovaie, nella placenta,
nei testicoli e nella corteccia surrenale
OH
H H
HO
Estradiolo [(3,17β
β-diidrossi-1,3,5(10)-estratriene]
presente nelle ovaie, nella placenta
e nei testicoli
entrambi sintetizzati principalmente

nel follicolo dell'ovaia e durante
la gravidanza nella placenta
OH
H OH
H H
HO
Estriolo [(3,16α
α,17β
β-triidrossi-1,3,5(10)-estratriene]
metabolita più importante
si forma durante la gravidanza
- Debole azione anabolizzante, favoriscono la

formazione del tessuto adiposo sottocutaneo
In terapia carenza di estrogeni, carenza climaterica
scarsa solubilità dopo somministrazione p.o.
rapida metabolizzazione epatica
alto dosaggio
possibili gravi effetti collaterali (tromboembolia),

affaticamento epatico
Ormoni steroidei progestinici
O
Progesterone (4-pregnen-3,20-dione)
si forma soprattutto nel corpo luteo
H dopo l'ovulazione e nella placenta
H H durante la gravidanza dove impedisce
O
ulteriori ovulazioni
OH
H Pregnandiolo (3 α ,20S)
H H
dal progesterone, nel fegato
HO
H
Ormoni steroidei androgeni
O
Androsterone (3α
α-idrossi-5α
α-androstan-17-one)
H
nei testicoli, nelle ovaie, nella corteccia
H H surrenale e nella placenta
HO
H
OH
Testosterone (17β
β-idrossi-5α
α-androst-4-en-3-one)
H
si forma esclusivamente nei testicoli,
H H promuove la formazione dei caratteri
O secondari maschili, influenza
il comportamento psichico dell'uomo
Impiego terapeutico
- disturbi della fertilità maschile

- climaterio virile
Testosterone inibizione ipofisi

- inibizione della secrezione di LH e FSH
- inibizione della maturazione dello sperma
- ‘rebound’ alla sospensione
Ormoni steroidei androgeni
Attività anabolica = stimolazione della sintesi di proteine
Gli anabolizzanti più importanti appartengono alle classi
del - testosterone
- 19-nor-testosterone
α-androstano
- 5α
Elevata attività anabolica per:

- esterificazione in 17
- alchile in 1
- alchile in C-18
esaurimento, deperimento generale, astenie

specie negli anziani, nelle infezioni croniche, tumori,
osteoporosi, disturbi della crescita
Colesterolo
- Principale steroide degli animali superiori
- Costituente chiave delle membrane cellulari
e delle lipoproteine
- Precursore degli acidi biliari e degli ormoni steroidei
- Distribuito in tutti i tessuti, in particolare nel cervello,
midollo spinale e grassi animali
- Prodotto nel fegato, pelle, intestini, arterie e ghiandole
che producono ormoni steroidei
Importanza della regolazione della sintesi di colesterolo
livelli elevati di colesterolo legato alle proteine sieriche

a bassa densità (LDL) costituiscono uno dei maggiori fattori
di rischio nello sviluppo di aterosclerosi e coronaropatie
Colesterolo ed Acidi Biliari
HO
colesterolo
CO2H CO2H
OH
1°
HO OH HO OH
H H
Acido chenodesossicolico Acido colico
CO2H CO2H CO2H

OH
2°
HO HO O HO
H H H
Acido litocolico Acido 7-cheto-litocolico Acido desossicolico
CO2H
3°
HO OH
H
Acido ursodesossicolico
Coniugazione con glicina e taurina
O
OH
N CO2 H
H
CO2 H
NH2 HO OH
H
OH
CO2 H
glico-coniugato
H 2N
HO OH SO3 H
H
acido colico O
OH SO3H
N
H
HO OH
H
tauro-coniugato
Catabolismo
enzimi batterici nell’ileo terminale:

- deconiugazione
- deossidrilazione in C-7
- ossidazione degli ossidrili

Acidi Biliari
La bile è prodotta nel fegato
raccolta nella cistifellea
secreta nell’intestino
La bile ha proprietà emulsionanti, promuove il trasporto

e l’assorbimento dei grassi
Gli Acidi Biliari sono i principali costituenti della bile,

insieme con sali inorganici,
fosfolipidi, colesterolo,
bilirubina ed altri pigmenti:
ricircolano costantemente
nel circolo enteroepatico
realizzando le loro funzioni
Principali funzioni fisiologiche degli acidi biliari
1. Favoriscono l’assorbimento
intestinale dei lipidi
mediante la formazione
di “micelle”, aggregati
di molti monomeri in cui
le parti lipofile vengono
a contatto fra di loro
questo fenomeno avviene ad una

definita concentrazione detta
“Concentrazione Micellare Critica”
(CMC)
La parte non polare dell’acido biliare provvede alla

solubilizzazione dei lipidi inglobandoli nella micella:
Maggiore area lipofila maggiore potere detergente

minore CMC
CMC CDCA = 6 mM
CMC UDCA = 26 mM
Principali funzioni fisiologiche degli acidi biliari
2. Stimolano il flusso biliare: mediante meccanismo

osmotico
3. Complessano Ca++ e Fe++ evitando la precipitazione

di sali insolubili e favorendone l’assorbimento
intestinale
4. Interagiscono con recettori come TGR5 e FXR:
regolano la loro stessa biosintesi
regolano la circolazione enteroepatica
regolano l’omeostasi di trigliceridi, colesterolo,
glucosio
Possibili effetti legati alla secrezione di acidi biliari
Secrezione insufficiente
- cattivo assorbimento dei lipidi

- ipercolesterolemia
- aumento dei prodotti escreti nella bile
e nel circolo sistemico
Secrezione eccessiva
- tossicità epatica
- cancerogenicità a livello intestinale

Impieghi terapeutici degli acidi biliari
A. Trattamento dell’ipercolesterolemia
B. Protezione dalla tossicità di acidi biliari endogeni
C. Trattamento di malattie epatiche di origine colestatica
D. Terapia del cancro del colon
E. Terapia della litiasi biliare

Impieghi terapeutici degli acidi biliari
Malattia litiasica: ≈ 10% della popolazione è affetta da
calcolosi biliare formazione di calcoli di colesterolo
L’evento iniziale che porta alla formazione del calcolo

è la precipitazione di cristalli di colesterolo dal sistema
colesterolo – fosfolipidi – sali biliari
Il cristallo deve però raggiungere una grandezza critica
perché possa continuare la sua crescita:
L’energia richiesta per questo sviluppo sarà minore
in presenza di:
Bile sovrasatura di colesterolo
presenza di fattori nucleanti

Genesi del calcolo di colesterolo
Bile:
Colesterolo + fosfolipidi + Sali biliari
+ bilirubina + pigmenti + …
super-
saturazione
ipomotilità
cristalli
nucleazione
Terapia della colelitiasi biliare
1. Dissoluzione farmacologica
2. Chirurgia mini-invasiva
1971 acido chenodesossicolico (CDCA)
1975 acido ursodesossicolico (UDCA)
Principali effetti indotti dalla somministrazione orale:
1. Diminuzione di secrezione e sintesi di colesterolo
2. Variazione della composizione del pool degli acidi biliari
3. Solubilizzazione del calcolo di colesterolo

Farmaci chirali
un enantiomero attivo, l'altro inattivo

d - attivo, l - inattivo d - inattivo, l- attivo
Citalopram antidepressivo Amlodipina Ca-bloccante

Cetirizina antistaminico Metadone analgesico narcotico
Propranololo,
Oxazepam, Acebutololo,
Lorazepam, tranquillanti Atenololo, beta-bloccanti
Temazepam Alprenololo,
Metoprololo
Salbutamolo,
Doxazosina alfa-1-bloccante beta-2-agonisti
Terbutalina
Ibuprofene antinfiammatorio
un enantiomero attivo, l'altro meno attivo
d - più potente, l - meno potente d - meno potente, l- più potente
inibitore Omeprazolo,
Ibuprofene inibitori pompa protonica
ciclossigenasi Pantoprazolo
Ketoprofene analgesico Sinefrina alfa-agonista
analgesico,
Metadone Ofloxacina antibatterico
antinfiammatorio
Miconazolo,
antifungini Clorochina Ca-antagonista
Econazolo
Ondansetron antiemetico Amlodipina Ca-antagonista
Amfetamina,
stimolanti SNC Tocainide antiaritmico
Metilfenidato
Farmaci chirali
un enantiomero attivo, l'altro tossico (risoluzione essenziale)
d - attivo, l - tossico d - tossico, l- attivo
immuno-
Talidomide Dopamina nel Parkinson
modulatore
metabolismo
Acido lipoico Verapamile Ca-antagonista
aerobico
Metoprololo succinato: d - beta2-bloccante, l - beta1-bloccante
enantiomeri con differente attività (risoluzione essenziale)
Propossifene: d - analgesico, l - bechico
Sibutramina: d - anoressante, l - debole bulimico
enantiomeri con identica attività
Flecainide: antiaritmico
Bupropione, Citalopram, Fluoxetina, Trimipramina, Venlafaxina: antidepressivi
Amlodipina: antipertensivo
Salmeterolo: broncodilatatore
Lansoprazolo: antiulcera
Ibuprofene, Ketorolac: antinfiammatori
Terfenadina: antistaminico
tutti i FANS, tranne il Naprossene

FDA approved drugs
Racemic Chiral Achiral
80
70
60
50
40
%
30
20
10
0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Anno
FDA approved drugs

Racemic Chiral Achiral
Anno
(%) (%) (%)
1992 21 44 35
1993 16 45 39
1994 38 38 24
1995 21 46 33
1996 9 41 50
1997 24 30 46
1998 15 50 35
1999 19 50 31
2000 3 67 30
2001 0 72 28
2002 6 58 36
2003 0 76 24
2004 6 76 18
2005 5 63 32
2006 10 55 35 22
2007 5 68 27
2008 5 63 31
HO OH O OH
HO
colesterolo
OH R OH R
O OH
O OH O OH
H
OH OH OH
R
HO OH HO OH
H H
CO2H OH OH
OH
HO OH
HO OH H
H
acido colico
(acido 3α
α,7α
α,12α
α-tri-idrossi-5β
β-colan-24-oico)
Farmaci Antiulcera
Le ulcere gastriche e duodenali (collettivamente chiamate

ulcere peptiche) costituiscono la malattia più diffusa
del tratto gastro-intestinale
➔ 10-20% della popolazione maschile adulta occidentale
Ulcere peptiche
erosioni localizzate della mucosa dello stomaco o del duodeno
che espongono la parete sottostante alla azione delle
secrezioni acide dello stomaco e dell’enzima proteolitico
pepsina
1
Secrezione di acido gastrico (HCl)
➔ stimolata da vista, profumo, gusto, pensiero del cibo
➔ mediata dal SN autonomo attraverso il nervo vago,
la cui stimolazione libera Ach e, nell’antro,
l’ormone gastrina
cibo Ach gastrina + istamina
circolazione sistemica
stomaco
2
HCl
Farmaci Antiulcera
Trattamento terapeutico
1. Antiacidi
2. Anticolinergici
3. Antiistaminici anti-H2
4. Inibitori della pompa protonica
- Intervento chirurgico
Antiacidi
neutralizzazione dell’acido gastrico (HCl) con l’intento

di ridurre il suo effetto irritante
- sistemici
- non sistemici
3
Farmaci Antiulcera
Antiacidi sistemici
alcalosi metabolica e sistemica per assorbimento del catione
NaHCO3 Na2CO3
influenzano il bilancio acido/base ed elettrolitico

dei fluidi corporei
Antiacidi non sistemici
- inferiore alcalosi metabolica
- il catione non solo è poco assorbito ma impegna un nuovo

anione nell’intestino
CaCO3 MgCO3 Mg(OH) 2
Al(OH) 3 + Al2O3 . nH2O Mg2Si3O8 . nH2O
➔ effetti indesiderati:
CO2, ipercalcemia, alcalosi, nefrocalcinosi, azotemia, nausea,

vomito, ostruzione intestinale
4
Farmaci Antiulcera
Anticolinergici
CH3
N
N
O
N N
NH
O
Pirenzepina
Gastrozepin, Leblon
5
Istamina
NH3+
H H
H H anti
N
N
H
+
NH3 N
H N H gauche
H H
H
A pH fisiologico, l’istamina è nella conformazione anti
per il 2,4%
➔ diminuendo il pH, tale forma aumenta:
➔ pH = 1 praticamente tutta in conformazione anti

6
Ricerca del blocco selettivo dei recettori istaminergici H2
La ricerca di un antagonista selettivo inizia nel 1964
in 4 anni ➔ più di 200 composti
➔ nessuno attivo come antagonista
NH2
Me NH2 Me
HN N
HN N
4-Me-istamina, agonista H2 >> H1
7
Dal riesame di alcuni composti idrofili:
NH
H
NH2 NH2
N N
NH H
N N N N
H H
più attivo
guanil-istamina, agonista H 2
dotato di una debole attività antagonista
===> agonista parziale

NH
NH2 NH2
S S
isotiouree
NH
N N N N
H H
più attivo meno attivo
H NH
SMe
N
SMe
NH isotiouree inverse N
N N H
H
N N
meno attivo H
più attivo
H NH
Me
N
Me
NH N
formamidine
N N H
H N N
H
meno attivo più attivo 8
Nell’allungamento della catena laterale da 2 a 3 atomi di C,
isotiouree inverse ed amidine simili alle guanidine
e diverse dalle isotiouree
➔ importante la presenza di un -NH- nella catena
(legame a idrogeno)
Tutti questi composti ➔ agonisti parziali
➔ tutti molto simili all’istamina:
- imidazolo
- testa polare cationica
➔ che accade con
- imidazolo
- testa polare non cationica
? 9
Antiistaminici anti-H2
N NH2
derivato tioureidico
HN N H
debole antagonista
senza attività agonista
SKF 91581
H
N NH2
forte aumento della
HN N S
attività antagonista
H
N NHCH3
N NH S
Burimamide, 1970
primo antagonista H2 provato nell’uomo,

non ancora sufficientemente attivo
per la somministrazione orale
10
NH2
pKa = 5,74
HN N
pKa = 6,80
HN N
H
N NHCH3
pKa = 7,25
N NH S
catena laterale = effetto elettrondonatore
anello imidazolico protonato per il 40% (pH = 7,4)

11
HN N N NH
I II
nella burimamide la forma attiva è il tautomero II
sostituenti elettron-attrattori che non devono
modificare la stereochimica, le interazioni idrofobiche
sostituzione bioisosterica -CH2- ➔ -S-
H
N NHCH3
S
HN N S
tia-Burimamide
12
pKa = 6,25 ➔ aumento della potenza antagonista
➔ dalla 4-Me-istamina (molto più affine) ➔
H
CH3 N NHCH3
S
HN N S
Metiamide (pKa = 6,80)
- 10 volte più potente della burimamide
- purtroppo, effetti collaterali derivati dal gruppo tio-ureidico
Derivati ureidici e guanidinici: 20 volte meno potenti
➔ il derivato guanidinico è fortemente basico
➔ a pH fisiologico ➔ positivo
➔ introdotti i derivati con NO2 e CN

00
13
Farmaci anti-H2
H H
N N
N S CH3
N
N CH3 CN
H
Cimetidina, 1972
Tagamet, sul mercato dal 1977
➔ Inibizione del CYP 450

➔ evitare l’assunzione concomitante di
diazepam, warfarin, lidocaina, teofillina
H H
H3C O N N
N S CH3
CH3
NO2
Ranitidina
Ranidil, Zantac
➔ minori effetti collaterali

➔ maggiore durata d’azione
➔ 10 volte più potente 14
+
NHRR'
HN N
+
Ar NHRR'
agonista H1 X
Ar'
antagonista H1
H (Me) +
NHRR'
HN N
agonista H2
Y
X
N NHMe
A Z
H
antagonista H2
A = H, CH2, NR2 Y = S, N-CN, CHNO2

15
X = S. CH2 Z = CH, N, O, S
antagonisti H1
- gruppo amminico ionizzato
- anello imidazolico sostituito da 2 arili o eteroarili
- molecole lipofile, con alto coefficiente di partizione
antagonisti H2
- gruppo distale polare, non ionizzato, con elettroni π
➔ fondamentale per l’attività antagonista
- molecole idrofile, con alto momento dipolare e
basso coefficiente di partizione
16
Inibitori della pompa protonica
17
Pompa gastrica: H+, K+-ATPasi
➔ enzima che media lo stadio finale della secrezione acida
nelle cellule parietali della mucosa gastrica
Omeprazolo e Esomeprazolo, Pantoprazolo,
Lansoprazolo, Rabeprazolo
➔ 2-piridil-metil-sulfinil-benzimidazoli
H
N O
S N
MeO N Me
H
Me OMe O
N
omeprazolo S N
F2CHO N
MeO OMe
18
pantoprazolo
➔ pro-farmaci ➔ attivati solo in ambiente acido
➔ si forma una sulfenamide ➔ residuo cisteinico
dell’enzima ➔ un ponte disolfuro ➔ inattivazione
della funzione catalitica
19
H
O H O
N
S H+ N S
MeO N +
+ N N
H MeO Me
N Me H
OMe
OMe Me
Me
omeprazolo
813
HS-Cys -ENZ OH
H
S
S Me N
-H2O +
N + N Me
N OMe N
MeO
MeO N
Me OMe
Me
813
S-S-Cys -ENZ
H Me
N +
N OMe
MeO N
Me
➔ nelle cellule parietali, un residuo cisteinico della

pompa H+/K+ -ATPasi reagisce formando il prodotto
Enzima-inibitore per mezzo di un legame disolfuro
20
Tutti gli inibitori legano la Cisteina 813
Alcuni legano anche -SH addizionali:
Omeprazolo Cys-892
Pantoprazolo Cys-822
Lansoprazolo Cys-821
Emivita:
Pantoprazolo = 46 ore
Omeprazolo = 28 ore
Omeprazolo (non l’Esomeprazolo, né il Pantoprazolo) ➔
inibitore del metabolismo ossidativo ➔ prolunga
l’emivita di benzodiazepine, fenitoina, warfarin
21

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Laurea Magistrale in FARMACIA

Anno Accademico 2018-2019

Chimica Farmaceutica e Tossicologica I

Prof. Benedetto Natalini

• Prodotti dalla Natura

- scelte sulla base di caratteristiche esteriori o

- tavolette d’argilla dei Sumeri (4000 AC)

- i Babilonesi aggiungono la senna, il coriandolo,

- Il primo testo medico, il papiro di Ebers (1550 AC),

- Medici greci antichi, figli di Asklepios,

- Ippocrate (460-377 AC) padre della moderna

medicina, la impone come scienza ed arte:

‘primum non nocere’

- quattro elementi, terra, aria, fuoco, acqua

rappresentati da quattro ‘umori’

sangue, flegma, bile nera, bile gialla

- la ‘salute’ dipende dal corretto bilanciamento di

- ristabilita attraverso il salasso, purganti,

Hippocrates (460-377 BC) father of modern medicine,

imposes this practice as science and art:

‘primum non nocere’

- 4 elements: earth, air, fire, water represented by 4

humours blood, flegma, black bile, yellow bile

- Health depends on their correct balancing: it can be

- Aristotile (384-322 AC) inizia a catalogare le

proprietà delle erbe medicinali

- Aristotle (384-322 BC) starts classifying medicinal

- Dioscoride (40-90 DC), medico greco in forza

- la prima farmacopea cinese conosciuta ‘Pen Tsao’

- La ‘Ayurveda’, medicina popolare Indù descrive la

- Dioscoride, greek doctor in the suite of the roman

Galeno (129-199) medico greco a Roma, usa

esperimenti su animali per sviluppare le teorie

mediche, in molti punti sbagliate;

tuttavia, il suo ‘Sull’Arte di Guarire’ rimane il testo

di anatomia di riferimento per circa 1500 anni

Galeno (129-199) greek doctor in Rome, operates on

animals for developing medical theories, mostly wrong!

nevertheless, its ‘Sull’Arte di Guarire’ remains the

referenced textbook of anatomy for ca. 1500 years

- medicina controllata dalla chiesa,

- creazione di ospedali e scuole di medicina

testo medico di riferimento

fino al 17° sec.

Middle Age period

Avicenna (980) persian philosopher, produces ‘Canone

- Carolus Linnaeus (1707-78) introduce un sistema

rigoroso di classificazione delle piante

- Carolus Linnaeus (1707-78) introduces a rigorous

1775: William Withering, medico a Birmingham,

inizia a studiare la digitale (foxglove) per il

trattamento della ritenzione di fluidi (edema,

idropisia) associata all’infarto del miocardio (heart

failure): passa 10 anni nel tentativo di

standardizzare i metodi per la raccolta,

preparazione e somministrazione della droga,

e tuttavia l’impiego non ha diffusione proprio per i

problemi del dosaggio.

1775: William Withering, MD in Birmingham, starts

studying foxglove for fluid retention (edema,

hydropsy) associated to heart failure: in ten years he

did not succeed in drug standardization, preparation

svedese, purifica molti acidi di origine vegetale

(tartarico, malico, ossalico, lattico…)

Royale de Medicine’ di Parigi inizia l’analisi chimica