REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ

RITARDATA IN PAZIENTI PORTATORI DI

ARTROPROTESI DI GINOCCHIO
 INDICE
INTRODUZIONE........................................................................................................4
CAPITOLO 1...............................................................................................................6
ARTICOLAZIONE DEL GINOCCHIO...................................................................6
CENNI DI ANATOMIA........................................................................................................6
CENNI DI PATOLOGIA .....................................................................................................7
Artrosi....................................................................................................................7
Artrite reumatoide.................................................................................................9
Fratture................................................................................................................11
Fratture dell'estremo distale del femore...........................................................11
Fratture dell’estremità prossimale della tibia..................................................12
Fratture della rotula..........................................................................................13
Spondilite anchilopoietica...................................................................................13
Artrite settica.......................................................................................................15
Sinovite villo-nodulare pigmentosa.....................................................................16
Artrite psoriasica.................................................................................................17
Artropatia emofiliaca..........................................................................................19
CAPITOLO 2.............................................................................................................20
PROTESI DI GINOCCHIO.....................................................................................20
STORIA ED EVOLUZIONE DELLA PROTESI DI GINOCCHIO........................................................20
Tipi di protesi ......................................................................................................22
Materiali impiegati per la costruzione della protesi di ginocchio .....................33
Polietilene........................................................................................................33
Ceramici...........................................................................................................35
Cementi ossei...................................................................................................37
Metalli e leghe.................................................................................................39
EFFETTI TOSSICI DEGLI IONI METALLICI ............................................................................40
Cromo..................................................................................................................42
Cobalto................................................................................................................44
Alluminio.............................................................................................................46
Titanio..................................................................................................................48
Vanadio................................................................................................................50
CAPITOLO 3.............................................................................................................52
MOBILIZZAZIONE DELLA PROTESI DI GINOCCHIO.................................52
VALUTAZIONE CLINICA..................................................................................................53
VALUTAZIONE STRUMENTALE..........................................................................................54
VALUTAZIONE RADIOGRAFICA.........................................................................................54
CAPITOLO 4.............................................................................................................56

2
INTERAZIONE FRA SISTEMA IMMUNITARIO E MATERIALI DA
IMPIANTO.................................................................................................................56
FISIOPATOLOGIA DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA AI BIOMATERIALI ..........................................57
Reazione tessutale all’impianto...........................................................................57
Interazione con il sistema immunitario...............................................................59
Ipersensibilità......................................................................................................60
Immunodepressione.............................................................................................64
STRATEGIA PER LA VALUTAZIONE DELLA IMMUNOTOSSICITÀ ................................................65
Risposta tessutale................................................................................................66
Risposta umorale.................................................................................................67
Risposta cellulo-mediata.....................................................................................68
STUDIO CLINICO SPERIMENTALE...................................................................73
RAZIONALE..........................................................................................................73
PAZIENTI E METODI............................................................................................74
Pazienti ...............................................................................................................74
Patch test.............................................................................................................76
Analisi statistica..................................................................................................79
RISULTATI .............................................................................................................81
Distribuzione delle frequenze e analisi delle tavole di contingenza...................81
Accuratezza diagnostica......................................................................................87
Analisi della sopravvivenza.................................................................................88
DISCUSSIONE ......................................................................................................95
................................................................................................................................99
CONCLUSIONE...................................................................................................100
BIBLIOGRAFIA.....................................................................................................101

3
INTRODUZIONE

L'artroprotesi di ginocchio costituisce oggi una tecnica particolarmente

diffusa nel campo della chirurgia ortopedica ricostruttiva. Negli Stati Uniti in un solo
anno vengono impiantate più di duecentomila protesi di ginocchio, con una stima di
crescita di oltre 85% (AHRQ Evidence Reports). Solo nella regione di Emilia-
Romagna dal 1 luglio 2000 al 31 dicembre 2003 sono impiantate 9333 protesi di
ginocchio (Registro della regione Emilia-Romagna, 2004).
La protesi di ginocchio trova valida applicazione in tutte quelle patologie che,
danneggiando direttamente o secondariamente le superfici articolari, causano dolore e
limitazione funzionale dell'articolazione del ginocchio.
In questi casi i risultati della terapia fisica e dell' impiego degli antidolorifici
sono scarsi e di breve durata, ma comunque utili in quei pazienti considerati troppo
giovani per l'impianto di protesi. Va infatti tenuto presente che la "vita media"
predetta in base ai test meccanici di laboratorio può essere molto diversa in base alle
condizioni che la protesi si trova ad affrontare nell’organismo vivente: si valuta che in
vivo la durata media degli impianti di ginocchio si aggiri attorno ai dieci-dodici anni,
con variazioni abbastanza ampie in funzione di variabili individuali quali l'età, il
peso, l'attività fisica del paziente e la patologia che ha portato all' impianto. Si tende
quindi, quando possibile, a posticipare l'intervento per evitare il rischio di reimpianto.
L’uso di materiali ad elevata resistenza e sicuramente biocompatibili, una tecnica
chirurgica accurata, la scelta del tipo opportuno di protesi in relazione al paziente,
costituiscono i presupposti essenziali per aumentare la vita dell' impianto.
Varie possono essere le patologie che portano alla protesizzazione di un
ginocchio. Nella casistica di 7174 interventi di artroprotesi di ginocchio cementata,
non cementata e ibrida, impiantate tra 1994 e 2000 in Norvegia, nel 76% dei casi la
patologia rilevata è gonartrosi primitiva, nel 15% artrite reumatoide, nel 4,1% fratture

4
e loro esiti (artrosi e necrosi post-traumatiche, pseudoartrosi), nel 3,4% sequele di
danni meniscali, nell’1,4% patologie secondarie a danni dei legamenti, nel 2%
patologie più rare quali osteonecrosi tibiale o femorale, spondilite anchilosante, artrite
settica, osteocondrite, artrite psoriasica, artrite emofiliaca e sinovite villo-nodulare-
pigmentosa. (Furnes et al., 2002)

5
 CAPITOLO 1

Articolazione del ginocchio

Cenni di anatomia

L’articolazione del ginocchio si suddivide nei compartimenti femoro-tibiale e

femoro-rotuleo. Il rapporto articolare, che si stabilisce tra femore e rotula, può essere
definito come artrodia, mentre quello femoro-tibiale è riconducibile per alcuni
caratteri alle articolazioni condiloidee, per altri ai ginglimi angolari. Inoltre, mentre le
superfici articolari consentirebbero un’estesa libertà di movimenti, l’apparato
legamentoso dell’articolazione finisce per limitarli alla sola flesso-estensione. A
livello del ginocchio si verifica la trasmissione del peso corporeo alla gamba, perciò
all’articolazione spetta anche un importante compito statico.
Il femore partecipa all’articolazione con la superficie patellare anteriore,
foggiata a troclea, e con le superfici articolari dei condili. La tibia prende parte
all’articolazione con l’estremità superiore, opponendo ai condili femorali le due
cavità glenoidee che si trovano sui condili tibiali interno e esterno. Le cavità
glenoidee presentano superfici ovalari poco profonde e sono separate da un’area non
articolare, rugosa, che si innalza nel mezzo a formare l’eminenza intercondiloidea e si
allarga in dietro e in avanti nelle rispettive fosse intercondiloidee.
La rotula partecipa all’articolazione con la sua superficie posteriore che
corrisponde alla troclea femorale.
Alla marcata convessità sagittale dei due condili femorali non corrisponde una
pari concavità delle superfici tibiali. L’armonia fra le superfici articolari viene perciò
stabilita dall’interposizione dei due menischi, uno mediale e uno laterale. Questi
hanno forma di semianelli e il loro spessore si riduce procedendo dalla periferia al
centro; visti in sezione hanno quindi profilo triangolare. Il menisco laterale forma un
cerchio pressochè completo mentre quello mediale è interrotto sul lato interno ed ha

6
quindi forma di C. Con le loro estremità si fissano sulla porzione intercondiloidea
della tibia mentre anteriormente sono uniti tra loro dal legamento traverso del
ginocchio.
I mezzi di unione sono rappresentati dalla capsula articolare e da legamenti di
rinforzo.
Lo strato fibroso della capsula articolare costituisce un manicotto
caratterizzato dalla brevità e dalla solidità delle parti laterali e posteriore e dalla
lassità della porzione anteriore. All’interno la capsula è tappezzata dalla sinovia che
prolungandosi anteriormente sotto il quadricipite forma la borsa sovrapatellare,
mentre posteriormente forma una doccia che accoglie i legamenti crociati che sono
pertanto extra-articolari. La sinovia si interrompe al livello dei menischi.
La capsula fibrosa presenta numerosi ispessimenti che la rinforzano formando
i legamenti anteriori, posteriori, laterali e crociati.

Cenni di patologia
Artrosi
L'osteoartrosi è caratterizzata da dolore, infiammazione e rigidità articolari,
con interessamento della cartilagine articolare, dell'osso sottostante e dei tessuti molli.
Tale condizione deteremina in genere una grave disabilità ed ha un notevole impatto
per decine di milioni di persone sulla qualità di vita e sui costi della sanità. Ogni
gruppo di età può esserne interessato, ma la prevalenza aumenta drasticamente con
l'età. L'età più colpita è quella sopra i 55 anni, un quarto dei quali è seriamente
disabile. Una delle articolazioni maggiormente colpite dall’osteoartrosi è quella del
ginocchio, con evidenze radiografiche nel 30% dei pazienti di età superiore a 65 anni
e con tassi di artroplastica nell'ordine dello 0,5-0,7 per mille (De Filippis et al., 2004).
L'eziologia dell'osteoartrosi del ginocchio è multifattoriale ed include fattori
costituzionali come invecchiamento, sesso, obesità, ereditarietà, e fattori meccanici
locali come traumi, tipo di attività lavorativa, attività fisica, malallineamenti. Vi è
un’importante componente genetica nella patogenesi dell'osteoartrosi del ginocchio,

7
con una ereditarietà, stimata negli studi sui gemelli, dello 0,39-0,65 indipendente da
fattori ambientali (Annals of the Rheumatic Diseases, 2003),
Dal punto di vista fisiopatologico, l’osteoartrosi del ginocchio è caratterizzata
dalla perdita di cartilagine articolare e dalla riduzione dello spazio articolare, ai quali
seguono alterazioni a carico della sinovia, della capsula articolare e del tessuto osseo
articolare. Questa descrizione dell’artrosi sottende anche una visione ben precisa del
patogenesi della malattia, per la quale l'unico vero evento patogenetico è
rappresentato dal consumo-erosione della cartilagine cui fanno seguito tutti gli altri
eventi rappresentati da osteofitosi, sclerosi subcondrale e alterazioni capsulo-
sinoviali. Gli osteofiti causano una deformazione progressiva dei capi articolari. La
capsula è ispessita e formata da tessuto fibroso denso ed edematoso. La membrana
sinoviale è anch'essa ispessita, edematosa, con dilatazione dei sinusoidi e talora con
superficie irta di tozze villosità a forma di clava. Può presentare segni di flogosi
cronica aspecifica, in genere discreti. Spesso, all' interno delle zone di addensamento
osseo, si formano cavità cistiche, dette geodi, per sostituzione della spongiosa da
parte di tessuto fibroso o necrotico pressochè avascolare.
L'alterazione nella vita adulta del carico articolare provoca dei microdanni che
possono superare la capacità riparativa del tessuto osseo subcondrale e del tessuto
cartilagineo provocandole le alterazioni strutturali sopra ricordate. Questi microdanni
sottopongono il tessuto osseo ad un intenso ed abnorme rimodellamento con
secondario calo della cosiddetta mineralizzazione secondaria, ma con il netto
prevalere dei processi neoformativi.
L'osteoartrosi del ginocchio può interessare sia l'articolazione femoro-rotulea
sia quella femoro-tibiale. L'evoluzione della osteoartrosi femoro-rotulea non causa in
genere gradi marcati di invalidità e raramente necessita di intervento chirurgico.
Variabile è invece l'evoluzione dell’osteoartrosi femoro-tibiale, a seconda
dell'intervento di vari fattori, tra cui la velocità di disassamento, la presenza di lassità
capsulo-ligamentosa, il tipo di carico, la bilateralità dei lesioni.
Il quadro clinico è inizialmente dominato dal dolore in sede anteriore o antero-
mediale, caratteristicamente di tipo meccanico, che si attenua con il riposo. Dopo una

8
lunga inattività, per esempio al mattino o dopo essere stati seduti a lungo, può aversi
una contrattura dolorosa post-inattività di breve durata che si attenua con la marcia.
All'esordio si può avere anche dolorabilità delle zone periarticolari e un modesto
versamento. Successivamente il dolore può interessare tutta l'articolazione, diventare
notturno e accompagnarsi a frequenti versamenti articolari. L' impotenza funzionale
compare solo tardivamente.
Dal punto di vista obiettivo, si riscontra una limitazione dolorosa dei
movimenti di flessione e di estensione forzata, segni di scroscio e dolorabilità dei
legamenti periarticolari.
Radiologicamente nelle proiezioni standart antero-posteriore e latero-laterale
si evidenzia riduzione dell'emirima meglio apprezzata sotto carico, osteosclerosi,
osteofiti, inizialmente piuttosto piccoli, e geodi. Un segno iniziale e praticamente
costante è l'appuntimento delle spine intercondiloidee. Si possono valutare anche i
disassamenti in valgismo o in varismo.
La valutazione preclinica e successivamente post-intervento del dolore e
dell’escursione articolare si basano su scale come Hospital for Surgery Score, Knee
Society Score, WOMAC, e Medical Outcomes Study Short Form-36.

Artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica, ad eziologia

sconosciuta. Si distinguono due forme principali: quella dell'adulto e quella del
bambino. La malattia è caratterizzata da diverse manifestazioni sistemiche, ma il
quadro tipico dell'AR è rappresentato da una sinovite infiammatoria persistente,
che interessa generalmente le articolazioni periferiche in modo simmetrico.
L'elemento distintivo della malattia è costituito dall' infiammazione sinoviale che
determina distruzione della cartilagine, erosione ossee, e in seguito deformità
articolari. Il suo decorso nel tempo è assai eterogeneo. Alcuni pazienti possono
presentare semplicemente una malattia pauciarticolare di modesta entità e di breve

9
durata con danno articolare minimo, mentre in altri casi la malattia si manifesta
con una poliartrite progressiva senza fasi di remissione che dà luogo fatalmente a
spiccate deformità articolare. E' una malattia con una forte base genetica.
L'insorgenza è frequente tra il quarto e il quinto decennio di vita.
Nell'artrite reumatoide la lesione più precoce è rappresentata da un danno
microvascolare e da un aumento numerico delle cellule sinoviali che rivestono la
cavità articolare. Successivamente, l'aumento numerico delle cellule sinoviali si
associa a un'infiltrazione perivascolare di leucociti mononucleati. Con evolvere della
malattia, la sinovia diviene edematosa e protrude nella cavità articolare sotto forma di
proiezioni villose.
Al processo infiammatorio cronico del tessuto sinoviale si sovrappone
un'infiammazione acuta nel liquido sinoviale.
La maggior distruzione del tessuto osseo e cartilagineo si verifica in
corrispondenza del contatto con la sinovia infiammata, o panno, che di per sè è un
tessuto di granulazione riccamente vascolarizzato che si allarga per ricoprire la
cartilagine articolare.
Frequente è l'interessamento del ginocchio, con ipertrofia sinoviale,
versamento cronico e spesso lassità legamentosa. L' articolazione dapprima è
edematosa, dolente e lievemente calda, ma non arrossata. Il sintomo più comune è il
dolore, più intenso al mattino e aggravato dal movimento. Il dolore deriva
essenzialmente dalla capsula articolare che è ampiamente innervata ed è assai
sensibile allo stiramento e alla distensione. Inizialmente, il movimento viene limitato
dal dolore e poi successivamente l'anchilosi fibrosa ossea o le contratture dei tessuti
molli determinano deformità stabili impedendo l'escursione articolare fino alla
rigidità. Con gli anni si possono instaurare deformità permanenti come le ginocchia
flessi, le dita a cazzuola di muratore e a collo di cigno.

10
Fratture

Possono condurre all'intervento di artroprotesi di ginocchio sia le fratture sia i

loro esiti rappresentate da artrosi e necrosi post-traumatica. Le fratture possono
riguardare sia l'estremità distale del femore, sia la rotula sia l'estremità prossimale
della tibia. Possono essere intra-articolari o periarticolari.

Fratture dell'estremo distale del femore

Per descrivere le fratture ai fini del trattamento sono usate quattro principali
classificazioni: quella di Neer e collaboratori, quella di Seinsheimer, quella di
Egmund e Kolmert e quella dell' AO-ASIF. (Insall et al., 1994)
La classificazione di Neer è focalizzata sul trattamento conservativo e non
sugli aspetti intra-articolari di queste complesse fratture.
La classificazione di Seinsheimer è principalmente incentrata sugli aspetti
intra-articolari della parte distale del femore. Ne fanno parte le fratture comprese
entro 9 cm della superficie articolare (misurazione effettuata sulla proiezione
radiografica anteroposteriore).
La classificazione di Kolmert divide le fratture in sovracondiloidee,
monocondiloidee o bicondiloidee e crea sottogruppi in base allo spostamento dei
frammenti.
La classificazione AO-ASIF è la più dettagliata ai fini di descrizione delle
fratture.
Tipo A: Frattura extra-articolare
1. Sopracondiloidea parziale
2. Sopracondiloidea semplice, scomposta con lieve frammentazione
3. Sopracondiloidea comminuta, ancora extra-articolare

Tipo B: Frattura monocondiloidea

1. Separazione marginale sagittale articolare di un condilo dall’8 al

11
 38% (Insall et al., 1994)
2. Separazione verticale sagittale, con separazione di tutto un condilo
3. Tangenziale, frattura coronale di Hoffa di un condilo

Tipo C: Frattura sopracondiloidea-intercondiloidea

1. Sopracondiloidea semplice, ad Y, con estensione alla gola
intercondiloidea
2. Comminuta inter- e sopracondiloidea
3. Comminuta sopracondiloidea ed intra-articolare

L’incidenza di fratture esposte varia da esse sono associate un aumentato

rischio di complicanze come infezione, ritardo di consolidazione e pseudoartrosi.
Le fratture distali del femore guariscono frequentemente con un’angolazione
in varismo o in valgismo. Questa alterazione dell'asse di carico sottopone la
superficie articolare o un parte di essa a pressioni ed attriti eccessivi non fisiologici
favorendo l’insorgenza di artrosi. Sopratutto le angolazioni in varismo oltre 10°
insieme all'instabilità sono correlate significativamente con la gonartrosi. In un studio
di 62 casi con un follow-up di 2-10 anni (media 5 anni), il 4% hanno sviluppato un'
artrosi di entrambi i compartimenti femoro-tibiale e femoro-rotuleo e in 17% dei casi
solamente del compartimento femoro-rotuleo (Insall et al., 1994). La diastasi
intercondiloidea e transcondiloidea o l' affondamento della superficie articolare oltre i
3 mm hanno causato un elevato grado di artrosi. Il tempo richiesto per la comparsa
dell' artrosi è sconosciuto e probabilmente varia nei casi con deviazioni angolari dopo
una frattura extra-articolare e nei casi con incongruità articolari dopo una frattura
intra-articolare o con combinazione delle due.

Fratture dell’estremità prossimale della tibia

Possono essere divise in fratture dell'emipiatto laterale, fratture bicondiloidee
e fratture dell' emipiatto mediale. Le fratture dell'emipiatto laterale sono più frequenti
di quelle mediale, a causa del valgismo fisiologico del ginocchio, della meno robusta

12
trabecolatura ossea esistente al di sotto dell'emipiatto laterale e della maggior
frequenza dei traumi in valgismo. La forma anatomicamente squadrata del condilo
femorale esterno incide su questa prevalenza. Morfologicamente vengono descritti tre
tipi di frattura: fissurazione, fissurazione-compressione e compressione.
Una delle classificazioni più importanti largamente usate è quella di
Rasmussen (Insall et al., 1994).
Anche nelle fratture dell’estremità prossimale della tibia, vizi di
consolidamento, con deformità che alterino l'asse di carico, irregolarità della
superficie articolare, causa di incongruenza ed attriti patologici dell'articolazione,
necrosi ischemica dell'epifisi e quindi degenerazione della cartilagine articolare,
portano nell'arco degli anni all’insorgenza di artrosi.

Fratture della rotula

Sono divise in fratture trasversali, comminute e longitudinali. In queste
fratture l'alterata consolidazione causa incongruenza ed attriti nella articolazone
femoro-rotulea che insieme con difetti di allineamento della rotula favoriscono
l'artrosi.

Spondilite anchilopoietica

La spondilite anchilopoietica è una malattia reumatica di tipo infiammatorio

ad evoluzione cronica, ad eziologia sconosciuta, che colpisce selettivamente il sesso
maschile in giovane età (20-30 anni). E' un'affezione poliarticolare; si manifesta come
un processo infiammatorio aspecifico che interessa primariamente le inserzioni
legamentose, provocando l'erosione dell'osso sottostante. La spondilite
anchilopoietica è una patologia gravemente invalidante in quanto conduce
all'anchilosi delle articolazioni colpite. In ordine di frequenza vengono interessate le
sacro-iliache, il rachide, le coxo-femorali, il ginocchio, la spalla. Nella fase evolutiva
provoca gravissimi danni funzionali al paziente per la contemporanea presenza di
rigidità in cifosi del rachide e in flessione delle anche.

13
 La quasi totalità dei soggetti affetti da spondilite anchilopoietica è portatrice di
un particolare antigene di istocompatibilità, HLA-B27, che è un fattore necessario ma
non sufficiente allo sviluppo della patologia. E' stato anche chiamato in causa
l'intervento di un fattore infettivo, che potrebbe trovare nel suddetto antigene di
istocompatibilità un idoneo recettore, o avere con esso reattività crociata. Fattori
come il freddo, l'umidità e traumatismi avrebbero solo significato favorente e
scatenante.
L'esordio clinico-sintomatologico della spondilite anchilopoietica raramente
corrisponde al reale instaurarsi del danno anatomico. Infatti, solitamente intercorre un
periodo di latenza variabile tra i 3 e i 6 anni dallo sviluppo delle prime lesioni alla
comparsa dei sintomi.
La sintomatologia dolorosa ha spesso esordio insidioso; dopo un periodo di
evoluzione in media di 20 anni, caratterizzato da fasi di remissione e riacutizzazione,
la patologia giunge allo stadio avanzato, nel quale i dolori cessano e la limitazione
funzionale raggiunge il massimo grado di gravità a causa dell'anchilosi osteo-
articolare completa nei distretti articolari coinvolti.
Il progressivo interessamento articolare è ascendente, con estensione
dell'interessamento pelvico verso il rachide cervicale.
L'interessamento degli arti è pure frequente, con coinvolgimento anche
dell’articolazione del ginocchio. Tale interessamento si manifesta con vivo dolore e
compare una rapida limitazione dei movimenti con comparsa di zoppia e di
atteggiamento viziato in flessione, extrarotazione ed adduzione dell'arto inferiore.
L'atteggiamento del paziente, nelle forme complete, permette di far diagnosi a
prima vista: rachide rigido e deformato in cifosi dorsale con appiattimento della
lordosi lombare e diminuzione di quella cervicale, proiezione del capo in avanti,
anche e ginocchia semiflesse, facies amimica; la deambulazione avviene "tutta d’un
pezzo", con il malato che procede a piccoli passi; il tronco, a causa dell'irrigidimento
del rachide, viene spostato in blocco.
Il reperto radiografico dell'interessamento del ginocchio può presentare aspetti
variabili, ma l'immagine più frequente è rappresentata da fenomeni di osteosclerosi

14
dei condili, associata a formazione di osteofiti marginali, fino all'anchilosi totale
ossea. Molto più uniforme è il reperto dell'interessamento rachideo, che nelle fasi
avanzate configura il quadro della colonna vertebrale "a binario" o "a rotaie di tram";
possono comparire ossificazioni a carico dei legamenti posteriori, cioè dei legamenti
gialli e interspinosi.
Allo stadio attuale né la terapia farmacologica, il cui uso prolungato, a causa
del carattere cronico della spondilite anchilopoietica, non è scevro da rischi, né tanto
meno il trattamento fisiochinesiterapico risultano in grado di arrestare o modificare, a
lungo termine, l'evoluzione della malattia.
In questi pazienti la protesizzazione di ginocchio permette un miglioramento
notevolmente della qualità di vita, grazie al ripristino della mobilità articolare,
tenendo anche presente la giovane età dei soggetti colpiti da spondilite
anchilopoietica.

Artrite settica

E' dovuta alla localizzazione diretta di un germe a livello articolare, che può
penetrare insieme a un corpo estraneo, oppure giungere per via ematica a partenza da
foci infiammatori cutanei, urinari e polmonari. Numerosi sono i microrganismi
responsabili (stafilococco, streptococco, pneumococchi, Mycobacterium tubercolosis,
Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis specie nei
bambini). Interessamento articolare si può avere anche in corso di rosolia, parotite,
mononucleosi infettiva ed epatite B.
Fattori predisponenti lo sviluppo dell’artrite infettiva sono la suscettibilità
dell'ospite, la presenza di un danno articolare primitivo e patologie sistemiche quali
artrite reumatoide, diabete e alcoolismo.
I sintomi sistemici sono caratterizzati da febbre, brividi e astenia. A livello
articolare è presente dolore intenso accompagnato da rossore, calore, tumefazione. I
movimenti articolari sono impediti dall'intenso dolore.

15
 L'artrocentesi permette di identificare la presenza dell'eventuale
microrganismo responsabile tramite esame colturale.
Il liquido sinoviale infetto è torbido e con aspetto floculare; all’esame
microscopico si presenta ricco di polimorfonucleati.
Gli esami radiologici in fase acuta iniziale sono di scarso aiuto, in quanto
evidenziano esclusivamente un sottile versamento periarticolare; al contrario in molte
forme croniche compaiono immagini di osteoporosi iuxtarticolare e lesioni
cartilaginee.
L'inizio dei sintomi è subdolo, con zoppia e dolore discontinuo; spesso il
dolore è irradiato alla faccia antero-mediale della gamba fino al piede. Mentre la
lesione evolve da semplice osteite o sinovite ad osteo-artrite, il carico
progressivamente distrugge i capi articolari.
La contrazione muscolare antalgica, la distruzione delle superfici articolari,
l'eventuale lussazione, portano il ginocchio ad una progressiva deformità in flessione,
abduzione o adduzione, intra o extrarotazione.
Nei casi non correttamente trattati si può arrivare all'anchilosi. Si pone quindi
l'indicazione all'impianto di una protesi di ginocchio quando l’artrite esita in anchilosi
parziale o in anchilosi in posizione viziata.

Sinovite villo-nodulare pigmentosa

E' una lesione xantomatosa, diffusa o circoscritta, che si sviluppa nel tessuto
sinoviale ed interessa articolazioni, borse e guaine tendinee.
L'eziologia è incerta, ma la causa più comunemente accettata è
un'infiammazione a genesi ignota.
La forma circoscritta è caratterizzata dalla presenza di un nodulo sessile o
peduncolato di colore giallo o rosso brunastro con proliferazione villosa alla base.

16
 La forma diffusa colpisce soggetti nella II°- IV° decade di vita; la sede più
frequentemente interessata è un’articolazione isolata dell'arto inferiore, maggiormente
il ginocchio, ma in misura minore anche l'anca.
La membrana sinoviale, ispessita, viene diffusamente coperta da lunghi villi
rossastri o giallo-brunastri, che possono addensarsi in placche; in seguito compaiono
noduli gommosi sesssili o peduncolati. Nelle fasi tardive le alterazioni patologiche
possono causare delle incisure nel tessuto osseo, che talvolta viene invaso
completamente a partire da margini articolari e progressivamente distrutto.
Il sintomo predominante è l'edema cronico dell'articolazione, lentamente
ingravescente ed associato a lieve dolenzia. Episodi di dolore acuto sembrano
dipendere dall’intrappolamento dei villi tra le superfici articolari e conseguenti
fenomeni emorragici.
L'esame obiettivo evidenzia un diffuso edema globoso lievemente iperemico
ed iperestesico.
L'esame radiografico mostra inizialmente un aumento del liquido articolare e
ispessimento della membrana sinoviale, in seguito possono comparire erosioni
superficiali dei capi articolari e aree irregolari di distruzione ossea.
La sinoviectomia completa risulta risolutiva, ma eventuali residui sinoviali
permettono la comparsa di recidive, trattate con terapia radiante. Solo nei casi
inveterati con distruzione ossea marcata si ricorre alla terapia chirurgica.

Artrite psoriasica

L’artropatia psoriasica è un reumatismo infiammatorio che si manifesta nel 5-

8% dei soggetti affetti da psoriasi. L’eziologia e la patogenesi sono sconosciute, ma
vari autori pensano ad una eziologia multifattoriale.
Attualmente si riconoscono tre tipi fondamentali di artropatia psoriasica:
artrite asimmetrica, artrite simmetrica e spondilite psoriasica. In circa il 47% dei casi,
compare un’artrite asimmetrica e la psoriasi tende a precedere le manifestazioni

17
reumatiche anche di molti anni, sebbene molti pazienti accusino spesso rigidità
mattutina. Le articolazioni più frequentemente interessate sono le inter-falangee
prossimali e quelle distali che realizzano il tipico aspetto del “dito al salsicciotto“,
mentre meno comune è il coinvolgimento di ginocchia, anche, caviglie e polsi. Molti
pazienti presentano fenomeni di onicolisi, di depressioni puntiformi e di alterazioni
distrofiche varie.
Un’artrite simmetrica, che ricorda l’artrite reumatoide, compare invece nel
25% dei casi. Di solito la psoriasi e l’artrite esordiscono contemporaneamente. Anche
in questo caso molti soggetti accusano rigidità mattutina. Oltre 50% dei soggetti
mostrano un evoluzione verso un’artrite destruente, talora di carattere mutilante. In
una percentuale media del 23% si sviluppa un quadro spondilitico, con o senza
concomitante impegno articolare periferico. La psoriasi generalmente precede
l’artropatia di pochi anni. E’ frequente la lombalgia associata a rigidità mattutina.
Al esame obiettivo l’articolazione appare tumefatta, rigida durante
l’escursione articolare e dolorosa.
All’esame radiografico si osserva la tumefazione dei tessuti molli
periarticolari, riduzione della rima articolare, aspetti erosivi , aspetti sublussativi, cisti
subcondrali e meno frequentemente un certo grado di demineralizzazione ossea.
La terapia si basa su una terapia farmacologica a base di anti-infiammatori
non steroidei, idrossiclorochina, sali d’oro e methotrexate e su una terapia
occupazionale che preservi e salvaguardi la forza muscolare, nonchè la funzionalità
articolare.
L’ artroprotesi si rende necessaria nelle forme destruenti e mutilanti.

18
Artropatia emofiliaca

Negli emofilici sono frequenti le emorragie intrarticolari, in seguito a piccoli o

minimi traumi; questi emartri si manifestano soprattutto nella seconda infanzia e nelle
articolazioni più esposte ai traumi (gomiti, ginocchia e tibio-tarsiche).
Il primo versamento di sangue nell’articolazione, anche se cospicuo, viene
riassorbito lentamente dalla membrana sinoviale, senza altra conseguenza che una
blanda “sinovite asettica semplice“, con depositi emosiderinici, che a sua volta
regredisce. Ma quando le emorragie sinoviali si ripetono molte volte e se, come
talvolta accade, si manifestano anche emorragie nell’osso spugnoso dei capi
articolari (centro-epifisarie, subcondrali, sottoperiostee), allora si instaura l’artropatia
emofiliaca cronica e irreversibile. La cartilagine articolare in parte per la presenza
dell’emartro cronico, in parte perché coperta dal panno sinoviale, o sottominata da
emorragie ossee subcondrali, degenera e viene distrutta.
Il tessuto osseo all’ esame radiografico presenta cavità cistiche, causate
soprattutto dalle emorragie, produzione ossea addensante ed osteofitica secondaria
alla degenerazione cartilaginea, osteoporosi, ipertrofia dei nuclei di ossificazione
epifisari, “linee di arresto“ nelle metafisi. Alla fine, nei casi più gravi, si determina
un’anchilosi fibrosa, con scomparsa quasi completa della rima articolare.

19
 CAPITOLO 2

Protesi di ginocchio

Storia ed evoluzione della protesi di ginocchio

Le prime protesi di ginocchio sono state impiantate oltre 50 anni fa; tuttavia, a
causa delle scarse conoscenze sulla biomeccanica articolare, il numero di insuccessi
era elevato e questo tipo di intervento non si è diffuso largamente. Negli ultimi 20
anni il miglioramento del disegno protesico, legato all’incremento delle conoscenze
sulla meccanica di ginocchio, e il progresso nel tipo e nella qualità dei materiali,
hanno portato ad una riduzione del numero di insuccessi ed a una maggiore durata nel
tempo.
La prima citazione di una sostituzione protesica nel ginocchio risale al 1860,
quando Fergusson riportò una resezione artroplastica in un ginocchio affetto di
osteoartrosi. Verneuil per primo eseguì un’interposizione artroplastica usando una
capsula articolare. Altri tessuti successivamente provati includono cute, muscoli,
fasce, grasso, e perfino vescica di maiale.
Il primo impianto artificiale è stato eseguito nel 1940 modellando uno stampo
sul condilo femorale, come veniva già fatto per la protesi d’anca.
Nella decade successiva fu tentata la sostituzione della componente tibiale, ma
entrambi i modelli presentavano problemi di mobilizzazione e di dolore persistente.
Le sostituzioni combinate della superficie articolare, femorale e tibiale sono apparsi
nel 1950 come semplici cerniere. Considerando la complessità del movimento di
ginocchio, questi impianti fallivano sia per mobilizzazione asettica sia per infezione.
Nel 1951 Walldius ideò la protesi totale a cerniera fissa. La sua protesi,
seguita dalla protesi di Shier (1954), era caratterizzata da un vincolo interprotesico
assoluto con un perno centrale che bloccava la componente tibiale alla femorale e
dalla presenza di lunghi steli endomidollari che autocentrandosi nel canale rendevano

20
tecnicamente facile l’impianto. La protesi era stata disegnata per una fissazione non
cementata. Nel 1970 il French Collective of Surgeons svilupparono la GUEPAR, una
protesi cementata a cerniera fissa progettata con un centro di rotazione più posteriore.
Tutti questi modelli sono stati abbandonati per l’alta incidenza di mobilizzazione e di
rotture provocate dall’eccessiva rigidità dell’impianto. Negli anni ‘70 sono seguite le
protesi a cerniera rotante e le protesi senza cerniera introdotti da Herbert e Bahler.
Nel 1971, Gunston notò che il ginocchio non ruota in un singolo asse come la
cerniera, ma piuttosto il condilo femorale ruota e la tibia scivola con multipli centri di
rotazione immediati. Questo dette vita alla sostituzione policentrica dell’articolazione
con una cinematica migliore dei modelli precedenti. Comunque queste protesi
presentavano un numero elevato di insuccessi per l’inadeguata fissazione all’osso.
Gunston fu il primo ad usare componenti tibiali di polietilene cementate con
componenti femorali cementate. La combinazione di un’articolazione in componenti
di metallo o polietilene e di agenti di fissazione affidabili aprì la strada a vari disegni.
La protesi totale condilare è stata disegnata da Insall nell’Hospital for Special
Surgery nel 1973. Questa protesi però non tentava di riprodurre la normale motilità
del ginocchio.
La prima protesi a stabilizzazione posteriore è stata introdotta nel 1976 ed è
stata la Total Condylar 2 che prevedeva la presenza sulla componente tibiale di un
fittone centrale che prevenisse la sublussazione posteriore della tibia. Tuttavia, tale
impianto non era studiato né per sostituire i legamenti collaterali né per favorire il
rotolamento posteriore del femore sulla tibia.
Nel 1993, Ranawat ed al hanno riportato una tasso di sopravvivenza del 94%
in 15 anni di follow-up della protesi condilare totale disegnata da Insall (Palmer et al.,
2004).
Nello stesso tempo una protesi con una cinematica più naturale, che prevedeva
la conservazione dei legamenti, è stata sviluppata nell’Hospital for Special Surgery.
La conservazione o il sacrificio dei legamenti vengono discussi ancora oggi.
Studi a lungo termine di follow-up non hanno dimostrato nessuna differenza

21
significativa, sebbene la camminata appaia essere meno alterata se i legamenti sono
preservati, specialmente durante la salita o la discesa delle scale (Palmer et al., 2004).

Tipi di protesi

Attualmente le protesi di ginocchio sono classificate in relazione alla parte

anatomica (compartimento) da sostituire. Si distinguono in monocompartimentali,
bicompartimentali, tricompartimentali. In tutti i casi si può avere la conservazione dei
due legamenti crociati, la conservazione del legamento crociato posteriore o
l’asportazione di entrambi i legamenti crociati. Esistono infine le protesi vincolate. In
relazione al tipo di fissazione le protesi possono essere cementate, non cementate o
ibride.
Le protesi monocompartimentali sono un’alternativa all’osteotomia tibiale o
all’artroprotesi totale nel paziente artrosico anziano e un’indicazione d’elezione nel
paziente giovane attivo in sovrapeso con degenerazione monocompartimentale
confermata all’artrotomia oppure necrosi unicondilare. A differenza dell’artroprotesi
totale, la protesi monocompartimentale ha il vantaggio di preservare entrambi i
legamenti crociati, consentendo una cinematica pressochè normale del ginocchio. Un
altro potenziale vantaggio rispetto alla sostituzione tricompartimentale è la
conservazione del “bone stock” dell’articolazione femoro-rotulea e del
compartimento opposto a quello affetto.
Le controindicazioni sono rappresentate da sublussazioni e deviazioni angolari
gravi, assenza del legamento crociato anteriore, osso sclerotico a livello del
compartimento femoro-rotuleo e flogosi marcata in associazione alla malattia del
paziente.
La differenza fra la protesi tricompartimentale e quella bicompartimentale
consiste nel fatto che la protesi tricompartimentale è una artroprotesi totale con la
componente patellare protesizzata (patellar resurfaced), che consente la flessione fino

22
a 125°, invece la protesi bicompartimentale è senza la componente patellare (not
resurfaced), cioè sono protesizzati soltanto i compartimenti formati dall’articolazione
femoro-tibiale. Le differenze più importanti riguardano l’aspetto clinico e più
precisamente le complicanze che possono portare ad una revisione della protesi.
Secondo lo Swedish Register (Furnes et al., 2002) le protesi tricompartimentali sono
soggette ad un più alto rischio d’infezione, probabilmente perché l’intervento può
compromettere la circolazione della patella e dei tessuti molli intorno. Invece secondo
Robetson nella protesi bicompartimentale il dolore complica la protesi in 20% dei
pazienti costituendo un forte indicazione alla revisione della protesi (Insall et al.,
1994).
Nelle protesi cementate, la fissazione all’osso viene eseguita con cemento
osseo a base di metil-metacrilato. Nelle protesi non cementate viene sfruttata la
proprietà del materiale, in genere a struttura porosa, di indurre “ bone ingrowth”, cioè
la proliferazione delle cellule ossee nei pori del materiale.
La fissazione ibrida consiste nella fissazione della componente femorale
tramite “bone ingrowth” e nella fissazione della componente tibiale con cemento.
Di seguito sono riportate le artroprotesi di ginocchio che prevedono
l’asportazione del legamento crociato posteriore.
La protesi a stabilizzazione posteriore di Insall-Burstein sfrutta il meccanismo
a camma: le componenti sono strutturate in modo che la camma venga a contatto
della spina tibiale a circa 70° di flessione, quindi non ha nessun effetto sulla stabilità
del ginocchio in estensione. La stabilità del ginocchio dipende, pertanto,
dall’equilibrio dei tessuti molli e dalla conformità delle componenti. Queto tipo di
protesi unisce al vantaggio di essere un modello modulare quello di mantenere il
meccanismo base della sostituzione legamentosa.
La protesi di kinematic stabilizer è una protesi di largo uso clinico. Si basa sul
moderno concetto di sostituzione del legamento crociato posteriore. Il meccanismo di
sostituzione del legamento crociato posteriore ha il compito di aumentare la stabilità
anteriore e posteriore del ginocchio durante l’ estensione.

23
 La protesi Genesis è uno dei modelli modulari attualmente disponibili.
Utilizza la stessa componente femorale e la stessa base del piatto tibiale sia per la
conservazione che per la sostituzione del legamento crociato posteriore. La spina
tibiale è più alta e più fine di quella del modello Insall-Burstein; la superficie tibiale è
più piatta. Tale caratteristica comporta una minor zona di contatto delle componenti
protesiche, che può essere causa di una maggior usura del polietilene.
La protesi Press-fit Condylar costituisce un altro tipo. La forma della spina
tibiale e della componente femorale è molto simile a quella delle parti corrispondenti
della protesi di Insall-Burstein II. Le differenze maggiori si rilevano a livello
dell’articolazione femoro-rotulea. Nella modello Insall-Burstein II l’articolazione
femoro-rotulea non è congruente in modo che lo spazio creato minimizza
l’impingement dei tessuti molli. Al contrario, nel modello Press-fit Condylar è
congruente, presentando simmetria di contatto tra la rotulea e il femore e facendo così
in modo che l’articolazione sia più vincolata.
Altri modelli usati sono NexGen, Tricon, Continuum Knee System, Duracon,
Optetrak, PFC Sigma, Advance PS, AGC, Endo-Model, G.K.S, Genius, Consensus,
Profix, Cedior, Genufitt, Performance, 913, T,a.c.s, Rotaglide ed altro.
A seguito sono riportati i tipi di artroprotesi di ginocchio senza impiego di
cemento.
Nelle protesi Whitesides Ortholoc I e II, la componente femorale presenta due
fittoni metafisari lisci e non presenta una superficie porosa sulle sporgenze anteriori e
posteriori. La componente tibiale è dotata di fittoni lisci e di un stelo centrale liscio;
le componenti più nuove utilizzano viti addizionali al fine di incrementare la stabilità
iniziale.
Nelle protesi con perni di polietilene la componente tibiale non è dotata di
supporto metallico e non presenta superficie porosa. La fissazione avviene solamente
tramite i perni di polietilene.
Le protesi LCS sono con supporto meniscale. Si utilizza un impianto con
menischi mobili con numerose varietà di superfici di supporto. In questo sistema i

24
fittoni per l’endoproliferazione e i perni vengono utilizzati per la fissazione della
componente tibiale.
Nelle protesi anatomiche con rivestimento poroso (PCA), la fissazione viene
ottenuta tramite una superficie microporosa a grani in cromo-cobalto, unitamente a
piccoli perni diretti posteriormente e a una singole vite anteriore presente sulla
componente tibiale.
Altri modelli utilizzati sono AGC, artroprotesi di Miller-Gallante, Self
Aligning Mobile-Bearing Knee, Total Articulating Cementless Knee, Interax
Integrated Secure Asymetric, Total Rotating Knee e Minns Meniscal Knee Prosthesis.
Una presentazione dei dati riportati dai registri della Regione Emilia-
Romagna e dal registro della Norvegia segue nelle tabelle e nei grafici seguenti.
Durante il periodo compreso fra il 1 luglio e il 31 dicembre con 9333 protesi
impiantate emergono i dati riportati nella tabella 1 e nella figura 1 (Registro Regione
Emilia-Romagna 2004).

25
Tabella 1. Dati di sopravvivenza.

Primario bi/tricompartimentale
Anni % in sede i.c. al 95%
100.0
0 100.00 100.00 0
1 99.41 99.21 99.61
2 98.7 98.39 99.01
3 98.03 97.54 98.52
4 98.03 97.54 98.52
Primario unicompartimentale
Anni % in sede i.c. al 95%

0 100.00 100.00 100.00

1 98.68 97.92 99.44
2 96.99 95.60 98.38
3 96.45 94.71 98.19
4 96.45 94.71 98.19

26
Figura 1. Percentuali dei modelli di protesi usati.

Modelli di protesi unicompartimentali Oxford

Efdios
Allegretto
300
Genesis
250 P.F.C
Miller Gallante
200
Mitus
150 Preservation
Unicia
100
HLS Uni Evolution
50 Advance
Duracon Uni
0 EIUS Uni
1
UC- Plus Solution

Nexgen
Modelli protesi bi-tricompartimentali
Profix
P.F.C
2500
T.A.C.K
Interax
2000 LCS
913
1500 Optetrack
Scorpio
1000 Rotaglide
Genius TRICCC
500 Advance
Performance
Genesis II
0
1 Nuova Duracon II
Endo-Model
C.K.S

27
 Durante un studio di 6 anni con più di 7.174 artroprotesi totali di ginocchio, il
Norwegian Arthroplasty Register riporta i dati presentati nella tabella 2 e nella figura
2 (Furnes et al., 2002).

Tabella 2. Modelli protesici di ginocchio riportati dal Norwegian Arthroplasty

Register (Furnes et al., 2002).

28
Figura 2. Modelli protesici di ginocchio riportati dal Norwegian Arthroplasty Register
(Furnes et al., 2002).

I dati per quanto riguarda la sopravvivenza e la revisione dei vari tipi e

modelli di protesi sono assemblati nelle tabelle 3 e 4 mentre le percentuali di
sopravvivenza sono configurate nei grafici riportati nelle figure 3 e 4.

29
Tabella 3. Sopravvivenza dei vari modelli di protesi di ginocchio riportati dal
Norwegian Arthroplasty Register (Furnes et al., 2002).

30
Figura 3. Sopravvivenza dei vari modelli di protesi di ginocchio riportati dal
Norwegian Arthroplasty Register (Furnes et al., 2002).

31
Figura 4.

32
Tabella 4. Rischio di revisione nelle protesi monocompartimentali ed in particolare
nelle LCS protesi cementate (Furnes et al., 2002).

Materiali impiegati per la costruzione della protesi di ginocchio

Polietilene

Nel 1962 Sir John Charnley, padre della chirurgia protesica, introdusse il
polietilene in sostituzione ai cotili in politetrafluoroetilene (PTFE), falliti a causa
dell’intensa reazione di usura. Da allora l’utilizzo del polietilene, accoppiato a un
materiale metallico, è stato sempre maggiore per la costruzione di impianti protesici
articolari.

33
 Il polietilene usato oggi è quello ad altissimo peso molecolare (Ultra High
Molecular Weight Polyethylene o UHMWPE).
L’UHMWPE è il materiale più utilizzato per la fabbricazione degli inserti
cotiloidei, grazie alle sue numerose caratteristiche positive quali il basso coefficiente
d’attrito, l’elevata resistenza all’usura (massima tra i polimeri), l’elevata resistenza
all’urto, l’ottima biocompatibilità, l’elevata stabilità chimica.
L’UHMWPE ha ottime proprietà meccaniche. Esso fu scelto come materiale
d’elezione nell’accoppiamento protesico (dove il problema dell’attrito tra due
superfici in scorrimento è elevato), grazie alla sua alta resistenza all’abrasione.
L’elevato peso molecolare è la caratteristica determinante che influisce sul grado di
abrasione e sulle caratteristiche funzionali di questo materiale.
Tuttavia nel tempo sono stati riportati sempre più frequentemente fallimenti di
impianti causati da deterioramento grave e rapido del polietilene. Il danneggiamento
esteso, veloce e non uniforme della componente in polietilene dell’impianto protesico
(figura 5) non trova riscontro con la sua almeno apparente inerzia chimica, le sue
ottime proprietà meccaniche e la sua alta resistenza all'usura, caratteristiche per la
quali il polietilene era stato individuato come il materiale ottimale per ricostruire uno
snodo articolare. Sulla base di ricerche e di studi sperimentali, sulla cui correttezza
metodologica possono essere riservati dubbi, il polietilene sarebbe ora addirittura da
considerarsi un materiale inaffidabile, o se non altro poco affidabile (McGloughlin et
al., 2000) e, per non ricorrere al suo uso, sono stati riproposti accoppiamenti
alternativi, quali quello metallo-metallo e quello ceramica-ceramica.

34
Figura 5. Particelle di UHMWPE depositate sul filtro (sfondo poroso) analizzate al
SEM. Le particelle presentano sia forma sferoidale che allungata e le dimensioni sono
generalmente inferiori a 1 µm. Sono evidenti anche rare particelle di dimensioni
maggiori fino a 20 µm.

Ceramici
La valutazione dei ceramici come possibili materiali per sostituzioni articolari
cominciò negli anni 60.
Inizialmente i materiali ceramici non erano stati presi in considerazione per gli
impianti ortopedici a causa della loro resistenza meccanica limitata e a causa della
scarsa purezza chimica, che rendeva difficile valutarne la biocompatibilità.
Tuttavia a cavallo tra gli anni ‘60 e ‘70, diversi ceramici furono migliorati in
purezza, su molti furono scoperte nuove proprietà meccaniche come la resistenza
all’usura e una bassa frizione; si scopri inoltre che alcuni presentano un
comportamento attivo che conduce a un legame con il tessuto circostante, in
particolare con l’osso.

35
 Attualmente le ceramiche sono largamente usati in campo biomedico e si
classificano usualmente secondo due categorie. Da una parte sono le ceramiche inerti,
o meglio quelle quasi inerti, ad esempio le ceramiche ossidate come l’allumina. Dall’
altra parte sono le ceramiche attive, come il fosfato di calcio. Tale classificazione
tiene conto dell’interazione tra ceramico e ambiente fisiologico. Le ceramiche inerti
non inducono né subiscono alterazioni biologiche a causa del contatto, mentre le
ceramiche attive inducono nei tessuti processi chimici e biologici all’interfaccia .
Le proprietà intrinseche delle ceramiche inerti includono rigidità, alta
resistenza alla compressione, durezza e resistenza alla corrosione; per tali motivi
trovano ampia applicazione in campo ortopedico. Le varie allumine utilizzate per la
fabbricazione di impianti sono o solidi policristallini ad alta densità e purezza oppure
zaffiri monocristallini accresciuti artificialmente. L’allumina ad alta densità è
largamente usata perché molto resistente alla corrosione. Le sue proprietà meccaniche
dipendono fortemente dalla dimensione del grano, dalla distribuzione e dalla porosità.
Inoltre si deve considerare che un elevato modulo elastico dell’allumina genera stress
che potrebbero essere responsabili della degradazione porosa dell’osso specialmente
in pazienti anziani. Nel tempo, anche l’allumina si dissolve nei fluidi extracellulari
perché l’alluminio forma complessi in soluzione acquosa con ioni di fosfato, fluoro e
idrossido. Inoltre l’allumina può scatenare un risposta infiammatoria. La risposta
tessutale all’allumina è stata studiata a fondo: si è dimostrato che gli effetti dell’usura
del allumina sono in genere limitati, probabilmente per le piccole dimensioni delle
particelle. (Biggi et al., 1998)
La classe dei ceramici attivi comprende quei materiali i grado di favorire
reazioni positive dell’ambiente biologico all’impianto,come la rigenerazione ossea. I
ceramici attivi sono essenzialmente composti a base di fosfato di calcio e biovetri,
che rappresentano una valida possibilità per risolvere i problemi di adesione
all’interfaccia.
I ceramici attivi sono rappresentati da ceramiche calcio-fosfate che includono
calcio-fosfato biodegradabile, tricalcio-fosfato (TCP), ottacalcio-fosfato (OCP) e

36
idrossiapatite sintetica, seguiti poi da biovetri come il Bioglass che può essere
rinforzato con fibre di acciaio inossidabile e la vetro-ceramica bioattiva (Ceravital ).
Il loro comportamento nell’ambiente biologico è influenzato dalle proprietà
fisico-chimiche come cristallinità, granulometria, porosità. I ceramici bioattivi sono
in grado di modulare l’attività biologica del tessuto osso (Cheung et al., 1988;
Williams et al., 1993). La superficie del materiale forma un piano biologicamente
attivo di idrossiapatite che fornisce l interfaccia di legame con i tessuti.
I materiali bioattivi suscitano una risposta biologica all’interfaccia, che è
rappresentata dalla formazione di un osso tra il tessuto e il materiale.
Nonostante queste proprietà le ceramiche bioattive presentano importanti
problemi come la frattura del ceramico dopo alcuni mesi di utilizzo. Inoltre
presentano limitate proprietà alla fatica e non resistono a lungo termine sotto carico a
trazione.
Comunque un uso alternativo potrebbe essere l’applicazione come
rivestimento di strutture metalliche porose sfruttando la proprietà di stimolazione
della crescita ossea.

Cementi ossei

I cementi ossei sono formati da polimeri organici, generalmente acrilici,

autopolimerizzati ‘in situ’ tramite catalizzatori o per reazione fotochimica,
mescolando il monomero liquido con una polvere di polimero addizionata, in alcuni
casi, con un riempitivo inorganico rinforzante. Nel campo applicativo ortopedico i
cementi sono utilizzati per la fissazione di protesi articolari all'osso; hanno tutti la
stessa costituzione chimica di base, essendo costituiti fondamentalmente dal
polimetil-metacrilato. Nella maggior parte dei casi sono costituiti dal
polimetilmetacrilato (PMMA) o estere metilico dell'acido metacrilico, una resina
acrilica autoindurente. Introdotto nel 1960 da Charnley come materiale di fissazione,
il cemento a base di PMMA è ancora oggi il fissativo utilizzato in ortopedia. In
commercio esistono vari prodotti a base di PMMA con costituenti e caratteristiche

37
diversi. Non sono stati però proposti sinora materiali alternativi, nonostante gli
inconvenienti collegati all'uso degli attuali cementi. Sono stati fatti tentativi di
variazione della composizione del cemento acrilico per ridurre la porosità e quindi
l'incidenza delle microfratture, per ridurre la temperatura di polimerizzazione e quindi
la necrosi tessutale e per avere una più completa conversione del monomero con
relativa riduzione della tossicità locale e sistemica. Per ridurre la porosità sono stati
inoltre modificati i criteri di preparazione della miscela monomero-indurente, come la
velocità, il tempo di mescolamento e, recentemente, l'impiego della centrifugazione
dopo il mescolamento. L'ampia diffusione dell'impiego del cemento acrilico ha
stimolato numerosi studi e dettagliate analisi sulle caratteristiche chimiche, fisiche e
meccaniche, nonché sul comportamento biologico di tale polimero.
All'affinarsi delle conoscenze sui meccanismi di regolazione del turnover
osseo e dei processi di ricrescita e di mineralizzazione ossea dei tessuti intorno
all'impianto, si è affiancata la formulazione di nuove ipotesi sui possibili effetti
dannosi esercitati non soltanto dall'invecchiamento del cemento dopo l'inserimento
nei tessuti ma, ancora più, dalla liberazione di sostanze tossiche durante la precedente
fase di polimerizzazione, che presenta, in effetti, molti punti critici. A questo
proposito, occorre puntualizzare che il cemento acrilico costituisce un'entità
complessa, la cui tossicità può derivare non soltanto dal cemento di per sè, ma anche
da monomeri residui, da catalizzatori, da stabilizzanti e da altre sostanze che possono
essere rilasciate dal cemento. Un notevole problema può essere costituito dalla
presenza del monomero di metilmetacrilato che rimane ancora libero dopo la
polimerizzazione e induce effetti citotossici locali perchè in parte viene intrappolato
localmente. Anche il perossido di benzoile ed altri iniziatori, la paratoluidina ed altre
amine aromatiche che accelerano la polimerizzazione sono in grado di esercitare
un'azione lesiva sull'organismo. Non possono infine essere trascurati gli effetti tossici
di eventuali additivi, come antibiotici e mezzi di contrasto. Del solfato di bario, ad
esempio, è stata evidenziata l'associazione con necrosi dell'osso lamellare (Rudigier
et al., 1976).

38
Metalli e leghe

I metalli e le leghe hanno una larga gamma di applicazioni, specialmente in

campo ortopedico e odontoiatrico, includendo dispositivi per le protesi totali o
parziali delle articolazioni, dispositivi per la fissazione delle fratture, strumenti
chirurgici, impianti dentari, valvole cardiache, pace-maker.
La alta modularità, la forza e la resistenza alla corrosione, associate con la
duttilità del metallo rendono i metalli idonei per la portata dei carichi. I metalli e le
leghe per innesti possono avere una minimale tendenza di corrodersi
elettrochimicamente; in alternativa questa tendenza è soppressa dalla formazione da
un film ossido protettivo in superficie. Un largo numero di leghe come l’acciaio
inossidabile AISI 316L, cobalto-cromo e titanio sono stati ampiamente usati per
innesti dentari e ortopedici. Gli impianti possono essere disegnati per una funzione a
breve termine oppure a per una funzione a vita, come nelle protesi totali. La maggior
parte dei impianti in lega metallica corrode in ambiente biologico; questo fatto gioca
senza dubbio un ruolo nella mobilizzazione della protesi (Dobbs et al., 1980;
Shahgaldi et al., 1995; Merritt et al., 1996).
Corrosione e conseguente rilascio di ioni metallici rappresentano il principale
meccanismo di degradazione in vivo. I sali e specialmente quelli che contengono ioni
cloro e proteine extracellulari sono alcuni degli agenti di questo processo. La
sinergica interazione fra stress meccanico e fattori biologici, chimici e elettrochimici
possono condurre a processi di ossidazione. Come risultato, ioni metallo rilasciati
dalla superficie dei materiali nei fluidi e nei tessuti circostanti possono causare
risposte sistemiche e locali.
Il fenomeno elettrochimico include corrosioni localizzate e generalizzate.
Di solito i processi di ossidazione delle leghe metalliche conducono a
meccanismi severi di corrosione, come corrosione da rottura da stress, corrosione da
fatica e irritazione (Lycott et al.,1984). Il rilascio di ioni metallo può essere aumentato
ancora di più da variabili chimiche, elettrochimiche e da stress meccanici.

39
 L’interesse è stato sollevato al riguardo della potenziale tossicità degli ioni
metallici rilasciati dalla corrosione dei innesti ortopedici e specialmente di metalli dei
quali sono notte le proprietà cancerogene, come cromo esavalente, cobalto, e nichel
(Merritt et al., 1995).
Gli ioni metallo possono accumularsi nel focolaio periprotesico, essere
trasportati in organi distanti oppure essere escreti con le urine o con le feci (Merritt et
al., 1980). Essi possono indurre risposte infiammatorie locali o sistemiche. E’
ragionevole presupporre che le risposte sistemiche siano dose-dipendenti. La soglia
tra dose fisiologica e tossica non è chiara e perciò incrementi anche minimi della dose
possono essere tossici.
Numerosi studi hanno esaminato la risposta biologica alle particelle di
Particelle staccate da impianti metallici inducono reazioni da corpo estraneo con
istiociti e cellule giganti (Goldring et al., 1986; Jiranek et al., 1993). Il tipo di
materiale, le dimensione delle particelle e la superficie totale influenzano la reazione
infiammatoria (Hirakawa et al., 1996). Le particelle di usura possono indurre
macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali a secernere citochine osteolitiche, come
interleuchina alfa, intereleuchina-1 beta, interleuchina-6 e tumor necrosis factor
(TNF) (Jiranek et al., 1993; Yang et al., 1994), che contribuiscono all’eventuale
mobilizzazione della protesi (Thompson et al., 1995; Nichols et al., 1997; Ishiguro et
al., 1997).
Il sistema immunitario può essere coinvolto quando i prodotti di usura sono
drenati dai linfonodi. Gli ioni metallici possono agire come sensibilizzanti e scatenare
una reazione immunospecifica. (Lalor et al., 1993; Case et al., 1994; Granchi et al.,
1995; Lee et al., 1997; Savarino et al., 1999)

Effetti tossici degli ioni metallici

I metalli sono probabilmente i tossici da più lungo tempo conosciuti

dall’uomo. La prima descrizione di colica addominale associata a tossicità da metalli
è attribuita a Ippocrate (370 a.C.). L’arsenico ed il mercurio sono citati da Teofrasto

40
da Erebo (387-372 a.C.) e da Plinio il Vecchio (23-79 d.C.). D’altra parte, molti dei
metalli con sospetta attività tossica sono noti all’uomo solo da tempi recenti. Circa 80
dei 105 elementi della tavola periodica sono considerati metalli, ma meno di 30 sono
stati riportati come tossici per l’uomo.
Il confine concettuale della tossicologia dei metalli continua ad ampliarsi. In
passato, la tossicologia dei metalli riguardava soprattutto gli effetti acuti e conclamati,
attualmente è invece in continua crescita l’interesse relativo agli effetti sottili, cronici
o a lungo termine in cui le relazioni causa-effetto non sono evidenti o possono essere
subcliniche. Associare infatti con certezza determinati effetti tossici ad una causa
specifica è estremamente difficile e non è sempre possibile, particolarmente quando
l’evento in questione manca di specificità; esso potrebbe infatti essere causato da
numerosi agenti o da associazione di sostanze.
I quesiti principali riguardano le informazioni sulla dose ed i livelli tessutali,
la maggiore comprensione del metabolismo dei metalli, in particolare a livello
tessutale e cellulare dove possono verificarsi gli effetti specifici, ed infine il
riconoscimento dei fattori che influenzano la tossicità di un particolare livello di
esposizione, come l’età, il fumo, la dieta, la formazione di complessi proteici che
aumentano o proteggono dall’effetto tossico, e lo stato immunitario del soggetto.
Quest’ultimo in particolare risulta essere una variabile tossicologica importante per i
metalli che inducono reazioni di ipersensibilità. Tra queste ricordiamo
l’ipersensibilità immediata o anafilattica, dovuta al rilascio di amine vasoattive da
parte di mastociti il cui antigene di superficie abbia reagito con le IgE (ad esempio,
reazioni cutanee, mucosali e bronchiali al platino), l’ipersensibilità citotossica,
risultato di una reazione di fissazione del complemento dell’immunoglobulina IgG
con l’antigene o l’aptene legato alla superficie della cellula (ad esempio, la
trombocitopenia da sali organici dell’oro), l’ipersensibilità da immunocomplessi (ad
esempio, da vapori di mercurio o da terapia con sali d’oro, in grado di determinare
danno glomerulare con conseguente proteinuria), e soprattutto l’ipersensibilità
ritardata, mediata da linfociti T e tipica della dermatite da contatto causata
dall’esposizione a cromo e nichel.

41
 Molti studi si sono concentrati sulla cancerogenicità dei metalli. Infatti,
sebbene soltanto pochi metalli mostrino evidenze di cancerogenicità, la loro ubiquità
ed il loro ampio uso, sia in campo industriale che sanitario, continuano a rendere
questo problema estremamente importante.
Vediamo ora le caratteristiche di tossicità dei metalli maggiormente utilizzati
per le protesi ortopediche, concentrandoci in particolare su cromo, cobalto, alluminio,
titanio e vanadio.

Cromo

Il cromo si trova negli stati di ossidazione compresi tra +2 e +6, ma solo

quello trivalente e quello esavalente rivestono importanza in ambito biologico. Il
trivalente è la forma più comune, ma le forme esavalenti (cromati) sono le più
rilevanti per l’industria. Il cromato e il bicromato sono fondamentali per la
produzione di tutti gli altri derivati. La sorgente principale di cromo è il minerale di
cromito. Quello che perviene all’industria metallurgica di solito viene trasformato in
uno dei differenti tipi di leghe ferro-cromo o in altre leghe, con il cobalto o con il
nichel. La lega ferro-cromo viene usata per la produzione di acciaio inossidabile. Il
sodio bicromato viene usato principalmente per produrre i pigmenti cromici, mentre i
sali di cromo sono impiegati nella concia delle pelli, come agenti per la tintura e
come conservanti del legno; il cromo è inoltre impiegato come anticorrosivo negli
impianti di cottura, bollitura e nei fanghi residui della trivellazione dei pozzi
petroliferi.
Il cromo è scarsamente contenuto negli alimenti; le stime della sua assunzione
giornaliera nell’uomo sono inferiori a 100 μg, principalmente attribuibili al cibo,
mentre quantità trascurabili provengono dalla maggior parte delle riserve idriche ed
atmosferiche.
La forma trivalente del cromo è la più diffusa in natura, e, quasi sempre, si
ritrova in questa valenza nei composti di origine biologica. Non è stato dimostrato

42
che gli organismi siano in grado di trasformarla in esavalente; tuttavia, quest’ultima
attraversa velocemente le membrane cellulari e viene ridotta a trivalente
nell’ambiente cellulare.
Si pensa che gli effetti conosciuti e dannosi nei confronti dell’organismo
umano siano provocati dalla forma maggiormente ossidata del metallo, e si è
supposto che le conseguenze biologiche possano dipendere dalla sua riduzione,
quindi dalla formazione di complessi con le macromolecole intra-cellulari. Nell’acido
ribonucleico si trovano, normalmente, alte concentrazioni di cromo, ma non se ne
conosce la funzione. Il cromo (III) è un nutriente essenziale, perché costituisce un
componente del “fattore di tolleranza al glucosio” (Mertz et al., 1969). È un cofattore
nell’attività dell’insulina e interviene nelle sue funzioni periferiche, formando un
complesso ternario con i recettori dell’ormone, facilitandone il legame con i siti
specifici.
Mediante gli studi di cinetica nell’uomo, è stato identificato un compartimento
per il cromo negli eritrociti, corrispondente al tempo di sopravvivenza del globulo
rosso; la via di escrezione relativa a questo compartimento è preferibilmente quella
urinaria.
L’intossicazione sistemica, causata dai composti del cromo, si verifica
soprattutto in seguito ad esposizioni casuali, occasionali tentativi di suicidio e
precedenti utilizzi terapeutici. Il principale effetto acuto conseguente all’ingestione di
metallo è una necrosi tubulare acuta.
L’esposizione al cromo, particolarmente nelle industrie produttrici ed in quelle
che fabbricano pigmenti, è associata a cancro del tratto respiratorio (Langard e
Norseth, 1986). I composti del cromo trivalente sono considerevolmente meno tossici
di quelli esavalenti e non sono né irritanti né corrosivi. Quasi tutti gli addetti delle
industrie sono esposti al metallo in entrambe le forme. Attualmente, non si sa se esista
un gradiente di rischio dovuto ad un’esposizione più spiccata nella sua forma
esavalente o insolubile, rispetto al contatto con le forme solubili trivalenti.
Non è chiaro se le sostanze a base di cromo possano determinare cancro anche
in siti diversi dal sistema respiratorio. In altri lavori si fa cenno ad un debole aumento

43
nei casi di tumore dell’apparato gastrointestinale, ma ciascuno di questi studi
considera solo piccoli gruppi di lavoratori.
Gli studi sugli animali confermano che i composti cancerogeni più potenti
contengono il metallo nella sua forma esavalente e sono scarsamente solubili. Sui
sistemi batterici in vitro, i sali di cromo trivalente hanno un’attività mutagena scarsa o
nulla. Si suppone che l’agente causale della mutagenesi dovuta al cromo sia il metallo
trivalente che si lega al materiale genetico, dopo che è stato ridotto dalla forma
esavalente. Ne darebbe ragione il fatto che l’assunzione del metallo da parte della
cellula avvenga di preferenza quando il cromo ha valenza (VI), mentre il cromo (III)
è metabolicamente attivo e si lega agli acidi nucleici.
La concentrazione tessutale di cromo della popolazione subisce notevoli
variazioni geografiche, fino a 7 μg/kg nei polmoni degli abitanti di New York o
Chicago, con concentrazioni inferiori nel fegato e nei reni. Negli individui che non
sono eccessivamente esposti, il livello ematico è compreso tra 20 e 30 μg/l ed è
uniformemente distribuito tra gli eritrociti ed il plasma. Con l’esposizione
occupazionale, l’aumento del cromo ematico è in relazione all’aumento che si
verifica nei globuli rossi. L’escrezione urinaria è generalmente inferiore a 10 μg/die,
se il contatto non è stato troppo abbondante.

Cobalto

Il cobalto è essenziale in quanto componente della vitamina B12 richiesta per

la produzione di globuli rossi. Un microgrammo di vitamina B12 contiene 0,0434 μg
di cobalto.
Il cobalto è un metallo relativamente raro ottenuto primariamente come
sottoprodotto di altri metalli, principalmente rame. È usato nelle leghe ad alta
temperatura e nei magneti permanenti. I suoi sali sono usati nelle vernici, come
catalizzatori e nella produzione di numerosi pigmenti.

44
 I sali di cobalto, dopo ingestione, sono generalmente ben assorbiti,
probabilmente nel digiuno. Malgrado ciò, quantità elevate non tendono a causare
significativo accumulo, infatti circa l’80% del cobalto ingerito è escreto nelle urine.
Del rimanente, il 15% circa è escreto nelle feci tramite il circolo enteroepatico,
mentre il latte ed il sudore sono altre vie secondarie di escrezione. Si ritiene che il
contenuto corporeo totale sia di 1,1 mg.
La frazione totale maggiore è presente nel muscolo, ma la più elevata
concentrazione è nel tessuto adiposo. Le concentrazioni nel fegato, cuore e capello
sono relativamente basse, ma significativamente più alte rispetto ad altri organi. I
livelli normali nell’urina umana e nel sangue sono circa 98 e 0,18 μg/l,
rispettivamente. La quota nel sangue è in gran parte associata con i globuli rossi.
Sono state osservate differenze significative tra le varie specie nell’escrezione
di cobalto. Nei ratti e nei bovini l’80% è eliminato con le feci.
La policitemia è la risposta caratteristica della maggior parte dei mammiferi,
esseri umani compresi, all’ingestione di eccessive quantità di cobalto. Gli effetti
tossici dovuti a somministrazione terapeutica troppo frequente comprendono vomito,
diarrea e sensazione di calore. Le somministrazioni intravenose portano ad
arrossamento del viso, aumento della pressione sanguigna, respirazione rallentata,
vertigine, tinnito e sordità, dovuti a compromissione nervosa.
Un’eccessiva assunzione di cobalto ha causato talora cardiomiopatia,
particolarmente in associazione al consumo di birra alla quale era stata aggiunta 1
ppm di cobalto al fine di aumentare le sue proprietà schiumogene. Non sono note le
ragioni per cui una concentrazione così bassa provochi questo effetto, che non si
verifica quando il cobalto è usato terapeuticamente. I segni ed i sintomi erano quelli
di un’insufficienza cardiaca congestizia. I risultati dell’autopsia hanno rivelato che i
livelli cardiaci di cobalto aumentavano 10 volte. L’alcool può potenziare l’effetto del
cobalto.
Dopo iniezione di cobalto nei ratti, si è osservata iperglicemia dovuta al
danneggiamento delle cellule-β pancreatiche. Nei ratti, dopo iniezione, è stata anche

45
osservata una diminuzione della pressione sanguigna e questo ha portato ad alcune
terapie sperimentali negli esseri umani (Schroeder et al., 1967).
L’inalazione, dovuta ad esposizione professionale, di polvere contenente
cobalto ad una concentrazione nell’aria da 0,002 a 0,01 mg/m³, nell’industria che
fabbrica carburo di tungsteno cementato, può provocare irritazione alle vie
respiratorie e può essere una causa di pneumoconiosi da metalli pesanti. Questa può
dar luogo ad una fibrosi interstiziale. Si possono manifestare dermatiti allergiche di
tipo eritematoso papulare e le persone affette possono rispondere positivamente alle
prove epidermiche.
Iniezioni singole o ripetute, sottocutanee o intramuscolari di polvere o sali di
cobalto al ratto, possono provocare sarcomi nella zona di iniezione, ma non esiste
alcuna prova di cancerogenesi da altre vie di esposizione (Gilman et al., 1962).

Alluminio

L’alluminio è uno degli elementi più ubiquitari nell’ambiente. Fino a poco

tempo fa esisteva prevalentemente in forme non disponibili per l’uomo e per la
maggior parte delle altre specie. Le piogge acide, comunque, hanno accresciuto
enormemente la quantità di alluminio presente negli ecosistemi biologici, dando
luogo ai ben noti e deleteri effetti sui pesci e sulle forme di vita vegetali. Stabilire se
un uomo è vulnerabile a cambiamenti della biodisponibilità dell’alluminio è un
problema scientifico di fondamentale importanza.
È stato riportato che l’assunzione giornaliera di alluminio nella popolazione
varia da 9 mg/die a 36 mg/die, con una media di circa 20 mg/die. Il corpo cerca di
mantenere un equilibrio tra l’alluminio a cui è esposto e quello contenuto nei tessuti
corporei, per cui ne viene assorbito poco. Comunque, nel caso di assunzioni
giornaliere superiori a 100 mg, si verifica ritenzione. Le ossa ed i polmoni presentano
la più alta concentrazione di alluminio ed è stato proposto che l’osso possa esserne un
“deposito”. Normalmente l’alluminio non si accumula in gran quantità nel sangue.

46
 I composti dell’alluminio possono influenzare l’assorbimento nel tratto
gastrointestinale di altri elementi e possono alterare le funzioni intestinali.
L’alluminio inibisce l’assorbimento dei fluoruri e può diminuire l’assorbimento dei
composti del calcio e del ferro e forse l’assorbimento del colesterolo, formando un
complesso alluminio-pectina che lega i grassi alle fibre vegetali indigeribili
(Nagyvary e Bradbury, 1977). Il legame con il fosforo nel tratto gastrointestinale può
portare ad una deplezione di fosfati ed osteomalacia. L’alluminio può alterare la
mobilità del tratto gastrointestinale inibendo le contrazioni indotte dall’acetilcolina, e
questo può spiegare perché gli antiacidi contenenti alluminio spesso provochino
costipazione.
L’alluminio dà luogo ad effetti marcatamente differenti nelle diverse specie
animali e nello stesso animale nelle diverse fasi della sua esistenza. Il primo e più
importante cambiamento patologico dovuto all’accumulo di alluminio nel sistema
nervoso è un accumulo di plessi neurofibrillari (NFTs) nel corpo cellulare, negli
assoni prossimali e nei dendriti dei neuroni di molte regioni del cervello, associato
alla perdita di sinapsi e all’atrofia dell’albero dendritico. Comunque, non tutte le
specie mostrano questa reazione verso l’alluminio. NFTs sono stati trovati
principalmente nei grossi neuroni quali le cellule di Purkinje nel cervelletto e di
grossi neuroni della corteccia cerebrale. Si è riscontrato una marcata riduzione del
numero di neurotubuli e della velocità del trasporto citoplasmatico con
peggioramento del trasporto intracellulare. L’alluminio interagisce anche con la
cromatina neuronale e col DNA ed è associato ad una diminuzione della velocità di
sintesi del DNA e ad una riduzione dell’attività della RNA polimerasi.
L’alluminio entra in competizione col calcio o ne altera il metabolismo in
parecchi organi, cervello compreso. Infatti si è visto che il contenuto di calcio nel
tessuto cerebrale aumenta dopo esposizione all’alluminio; inoltre l’alluminio si lega
alla calmodulina modificandone la struttura. Questo ha portato all’ipotesi che
l’alluminio danneggi la funzione calcio regolatrice della calmodulina, provocando
come conseguenza pesanti effetti sulla funzione del CNS ed una alterazione
dell’attività neurotubulare e del trasporto.

47
 L’eccesso di alluminio è stato invocato per spiegare la patogenesi di alcune
sindromi di demenza umana, fra le quali la demenza che si può manifestare in
pazienti sottoposti a emodialisi per lungo tempo, e il morbo di Alzheimer.
Due sono le osservazioni che hanno permesso di osservare un legame tra il
morbo di Alzheimer e l’alluminio. In primo luogo, nel cervello di persone decedute
per il morbo sono state riscontrate accresciute quantità di alluminio. La seconda
importante scoperta che ha messo in relazione l’encefalopatia da alluminio con il
morbo di Alzheimer, è stato il ritrovamento di NFTs in entrambe le condizioni
(Klatzo et al., 1965).
La questione sorta dalla presenza di elevate quantità di alluminio nel cervello
di persone con la malattia di Alzheimer non ha tanto a che vedere con l’esposizione
all’alluminio quanto con le modalità di penetrazione nel cervello. Gli accumuli di
alluminio rilevati nei cervelli dei pazienti con la malattia di Alzheimer riflettono un
difetto di funzionamento delle diverse barriere biologiche che normalmente hanno la
funzione di escludere l’alluminio dal sistema nervoso centrale. Un’alterata
funzionalità della barriera ematoencefalica può essere ricondotta ad insufficienze
ereditate geneticamente oppure a danni provocati da virus o immunomediati. Un altro
fattore può essere la forma chimica dell’alluminio che viene assunta dall’individuo.

Titanio

Nella maggior parte dei composti, il titanio si trova nello stato di ossidazione
4 + (titanico), ma esistono composti in cui è presente nello stato di ossidazione 3 +
(titanoso), nello stato di ossidazione 2 + ed anche parecchi composti organometallici.
Il diossido di titanio, il composto più largamente usato, è un pigmento bianco
impiegato nelle vernici e nelle materie plastiche; viene aggiunto come additivo
alimentare alla farina bianca, ai prodotti caseari e ai dolci, come sbiancante è
impiegato nei prodotti cosmetici. Per via della sua resistenza alla corrosione e alla sua
inerzia trova numerosi impieghi nel campo metallurgico, in particolar modo come

48
componente degli impianti chirurgici e delle protesi. È largamente distribuito
nell’ambiente, lo si trova nell’aria di città, nei fiumi, nell’acqua potabile e lo si è
rilevato negli alimenti.
Di una quantità somministrata oralmente ne viene assorbita il 3%; di questo la
maggior parte viene escreta con le urine. È stato stimato che la normale
concentrazione nelle urine è di 10 μg/l. Il contenuto corporeo di titanio è di circa 15
mg ed è localizzato per la maggior parte nei polmoni, probabilmente come
conseguenza dell’inalazione diretta. Si è stimato che circa un terzo del titanio inalato
è trattenuto nei polmoni. Le differenze nei contenuti polmonari che si osservano nelle
diverse zone geografiche sono per la maggior parte dovute alle concentrazioni di
titanio nell’aria. Per esempio, nelle ceneri di tessuto polmonare, sono state
determinate delle concentrazioni pari a 430, 1300 e 91 ppm rispettivamente per gli
Stati Uniti, Delhi e Hong Kong. Negli Stati Uniti sono state ritrovate concentrazioni
medie di 8 e 6 ppm nel fegato e nel rene rispettivamente. I neonati presentano uno
scarso contenuto di titanio. I contenuti polmonari tendono ad aumentare con l’età.
L’esposizione occupazionale al titanio può essere forte, e sono state riportate
concentrazioni di titanio nell’aria superiori a 50mg/m³. Il diossido di titanio è stato
classificato come una fastidiosa sostanza particellare con una TLV di 10 mg/m³.
Tuttavia è stato riferito che in seguito alle inalazioni di titanio per esposizione ai
pigmenti di diossido di titanio, si è manifestata una lieve fibrosi del tessuto
polmonare, anche se il danno arrecato non era invalidante. D’altra parte, il diossido di
titanio è stato considerato fisiologicamente inerte per tutte le vie (per ingestione, per
inalazione, per via dermica e subcutanea). Anche il metallo e gli altri sali sono
relativamente non tossici, ad eccezione dell’acido di titanio, che, come ci si potrebbe
aspettare, provoca irritazione.
Da uno studio su ratti e topi non è stata dimostrata un’eventuale azione
cancerogena del diossido di titanio (NCI, 1979).

49
Vanadio

Il vanadio è un elemento ubiquitario che si ottiene come sottoprodotto dalla

raffinazione del petrolio. Viene impiegato nell’indurimento dell’acciaio, nella
fabbricazione dei pigmenti, in fotografia e negli insetticidi. È comune in molti
alimenti; quantità significative sono state trovate nel latte, prodotti ittici, cereali e
vegetali. Il vanadio ha un’affinità naturale per i grassi e gli oli; alimenti ricchi in olio
ne presentano elevate concentrazioni. Le riserve d’acqua municipali possono
contenerne una quantità media variabile da 1 a 6 ppb. L’area urbana contiene circa 30
mg di vanadio, forse a causa dell’uso dei prodotti del petrolio o per rilascio delle
raffinerie. Il compartimento corporeo dove si ha il maggiore accumulo è il tessuto
adiposo, anche se pure i denti e l’osso danno un certo contributo al contenuto
corporeo. È stato postulato che qualche meccanismo omeostatico mantenga normali i
livelli di vanadio nel caso di un’eccessiva assunzione, poiché l’elemento, nella
maggior parte delle sue forme, è moderatamente assorbito. La principale via di
escrezione del vanadio è l’urina. Il normale livello di vanadio nel siero varia da 35 a
48 μg/100 ml. Quando il vanadio è presente in eccesso nella dieta, la concentrazione
nei globuli rossi tende ad aumentare. La somministrazione per via parenterale
aumenta i livelli nel fegato e nel rene, ma questi aumenti possono essere solamente
temporanei. Il tessuto polmonare può contenere vanadio se assunto per via inalatoria;
ma normalmente, negli altri organi, è presente in quantità trascurabile.
L’azione tossica del vanadio è in gran parte confinata al tratto respiratorio.
Bronchiti e broncopolmoniti sono più frequenti nei lavoratori esposti ai composti del
vanadio. Nell’esposizione industriale alla polvere di pentossido di vanadio, si
manifesta una tipica colorazione verdastra della lingua. È stata ascritta all’esposizione
industriale anche un’azione irritante nei confronti della pelle e degli occhi, nonché
difficoltà gastrointestinali, nausea, vomito, dolori addominali, palpitazione cardiaca,
tremori, depressione nervosa e danni renali.
L’ingestione dei composti del vanadio (V2O5) a scopo terapeutico ha
provocato disturbi gastrointestinali, lievi anomalie del quadro clinico relativo alle

50
funzioni renali ed effetti sul sistema nervoso. L’avvelenamento acuto da vanadio negli
animali è caratterizzato da marcati effetti sul sistema nervoso, emorragia, paralisi,
convulsione e depressione respiratoria. Facendo inalare il vanadio agli animali in
studi a breve termine, si ha una conferma degli effetti sul polmone e sui reni. In
aggiunta, le ricerche sperimentali hanno permesso di ipotizzare che il fegato, le
surrenali ed il midollo osseo, possano essere bersaglio degli effetti tossici di
esposizioni subacute ad alti livelli (Waters et al., 1977; Wenning e Kirsch, 1988).

51
 CAPITOLO 3

Mobilizzazione della protesi di ginocchio

L’artroprotesi di ginocchio è una tecnica chirurgica che nel quasi 95% dei casi
è finalizzata alla risoluzione del dolore e della limitazione funzionale. Vari autori
riportano dati di soddisfazione del 95% e durata della protesi dai 12 ai 15 anni (Insall
et al., 1994). Tuttavia, una certa percentuale di pazienti è costretta a sottoporsi ad un
reintervento di revisione della protesi. Le cause più comuni che portano ad una
revisione della protesi sono l’infezione, la mobilizzazione asettica, l’instabilità,
l’usura dei materiali della protesi. Altre cause meno comuni sono artrofibrosi,
malallineamento, deficit dei meccanismi estensori, fratture periprostetiche e necrosi
avascolare della patella. La mobilizzazione delle componenti protesiche rappresenta
una delle cause più frequenti di fallimento delle protesi vincolate e delle protesi di
sostituzione delle superfici articolari. Secondo Callagan e al. (2004) rappresenta il
24% delle cause di revisione della protesi. La mobilizzazione può riguardare sia la
componente tibiale sia quella femorale e rotulea. La componente tibiale è quella
maggiormente coinvolta con un’incindenza che dipende strettamente dal tempo del
follow-up. Per esempio, Deburge et al. (1994) riportano con la protesi di GUEPAR
una percentuale del 2% di mobilizzazione prima di 2 anni e di 15% a 5 anni. L'
incidenza della mobilizzazione femorale in un studio dell'Hospital for Special
Surgery è di un 1,5 % in un follow-up di 15 anni. Quella rotulea è di un 2% in un
follow-up di 6 anni.
La mobilizzazione è un fenomeno tempo-dipendente e generalmente
annunciata dalla comparsa di una linea completa di radiolucenza all'interfaccia osso-
cemento. Nelle protesi di sostituzione delle superfici articolari, la maggior parte delle
mobilizzazioni delle componenti avviene entro i primi 2 anni ed è legata alla tecnica,
invece nelle in quelle vincolate l’insuccesso si manifesta in genere più tardivamente.
Secondo Pizzoferrato et al. (1993), la mobilizzazione può essere determinata

52
da:
1. cause meccaniche (cementazione, instabilità dell’ impianto,
fratture, rottura dei componenti);
2. cause biologiche (reazioni a particelle di usura quali frammenti di
polietilene, metallo, cemento).
Le modalità e le cause di mobilizzazione protesica variano a seconda della
componente interessata. La mobilizzazione della componente tibiale è dovuta ad un
malallineamento della componente tibiale e ad un malposizionamento della protesi
dipendente a sua volta alla tecnica chirurgica usata. Il meccanismo è quello di
progressivo affondamento e migrazione nell'estremità mediale della tibia del
componente protesico, che produce un posizionamento in varismo della protesi. Il
metodo di fissazione è importante e la migrazione è maggiore nelle protesi non
cementate.
La mobilizzazione delle componenti femorali non è comune sia nelle protesi
cementate che in quelle non cementate. Quando ciò accade, tuttavia, segue un
particolare andamento in cui l'osso si riassorbe posteriormente, consentendo al
femore di migrare anteriormente e di ruotare in flessione. La mancanza del supporto
femorale posteriore dovuto all'osso osteoporotico è la causa.
La mobilizzazione della componente rotulea è più spesso associata alle
fratture rotulee o alla dissociazione tra la componente polietilenica ed il metal back.

Valutazione clinica

Per la valutazione clinica si può far riferimento alla scheda di valutazione dell'
International Knee Society (Langard et al., 2001) nella quale sono presi in
considerazione sette parametri: dolore, funzione articolare, grado di movimento, forza
muscolare, deformità flessoria, instabilità, supporto.
Uno dei primi segni di mobilizzazione è il dolore. Bisogna prendere in
considerazione le caratteristiche del dolore (localizzato o irradiato, durata, intensità).
Importante è la modalità di insorgenza del dolore nel tempo. In un paziente che non

53
presenta dolore all'inizio del follow-up e sviluppa dolore nei mesi e negli anni
successivi bisogna prendere in considerazione la diagnosi di mobilizzazione asettica e
instabilità legamentosa tardiva. Invece se il paziente sviluppa dolore
improvvisamente si prende in considerazione la possibilità di infezione acuta,
instabilità associata con malallineamento protesico, o cause non articolari. Nel
paziente con mobilizzazione della protesi il dolore aumenta con il movimento e
diminuisce con il riposo, al contrario del dolore da infezione che rimane invariato.
La funzione articolare viene misurata valutando l'abilita di camminare, salire e
scendere i gradini, trasferirsi da un posto all'altro con o senza necessità di un
supporto. Il grado di movimento va valutato in flessione ed estensione evidenziando
le possibili limitazioni. La forza muscolare va esaminata valutando la capacità del
quadricipite di contrarsi e dell' arto di spostarsi. L'instabilità si valuta in un piano varo
ed in un piano valgo in posizione di massima estensione e di 90° di flessione.

Valutazione strumentale

L’indagine cardine è l’ecografia che valuta i tessuti molli, la cavità articolare e

i legamenti. Può essere usata per eseguire l’agospirato sotto controllo ecografico.
Altre indagini sono rappresentate dall’elettromiografia, dalla videofluoroscopia e
dalla gait analysis che valutano la cinematica e la dinamica dell'impianto.

Valutazione radiografica

Include la radiografia standard (RX) in posizione antero-posteriore e latero-

laterale, l’artrografia, la scintigrafia, la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), la
densitometria a raggi X a doppia energia (DEXA), la Tomografia Assiale
Computerizzata (TAC) e la Roentgen Stereophotogrammetric Analysis (RSA).
La radiografia standard evidenzia le linee di radiolucenza complete e la
componente tibiale posizionata in varismo. La componente femorale è evidenziata

54
meglio in proiezione laterale ed appare migrata anteriormente, in una posizione di
flessione a causa del riassorbimento osseo. La TAC, RM e DEXA dimostrano una
diminuzione della densità ossea, associata a una tendenza alla migrazione
dell'impianto in direzione mediolaterale in caso della componente tibiale ed anteriore
per quanto riguarda la componente femorale.
Alla scintigrafia con difosfonati organici marcati con Tc99m si riscontra
assenza di aree di anomala iperconcentrazione del radiofarmaco nelle fasi di
perfusione e di pool ematico. Nelle immagini tardive, si riscontra iperconcentrazione
del radiofarmaco attorno alla protesi, tipicamente molto evidente in corrispondenza
dell' estremità distale della stessa, e dei trocanteri (zone di pressione).
La RSA valuta la stabilità della componente tibiale e mette in evidenza
microspostamenti tra protesi e osso che la radiografia convenzionale non è in grado di
evidenziare.

55
 CAPITOLO 4

INTERAZIONE FRA SISTEMA IMMUNITARIO E

MATERIALI DA IMPIANTO

Il ruolo fondamentale del sistema immunitario è quello di difendere

l'organismo dall'aggressione di qualcosa di estraneo. Ciò avviene attraverso la
capacità di riconoscere e differenziare sostanze autologhe da sostanze eterologhe ad
azione antigenica, e la capacità di reagire in modo specifico nei confronti di un
bersaglio 'non self'.
Dal momento che un dispositivo medico, o i biomateriali che lo compongono,
rappresentano qualcosa di estraneo all'organismo non è poi così sorprendente che il
sistema immunitario reagisca nei confronti di esso. La struttura chimica del materiale
non è idonea a determinare una azione antigenica, ma è stato dimostrato che le
proteine che vengono adsorbite sulla superficie di un materiale possono modificare la
loro struttura chimica diventando qualcosa di 'non self', così come piccole molecole
rilasciate dal materiale possono fungere da apteni.
Dalla seconda metà degli anni settanta sono state pubblicate varie esperienze
che hanno evidenziato il ruolo del sistema immunitario nella biocompatibilità (Remes
et al., 1992).
- la via del complemento è attivata durante il passaggio del sangue nei
circuiti extra-corporei;
- l'ipersensibilità ai metalli è fra le possibili cause di fallimento degli
impianti metallici;
- le superfici dei polimeri sono in grado di stimolare il rilascio di
interleuchina-1 (IL-1) dai monociti;
- la correlazione fra impianto di silicone e insorgenza di “connettiviti
autoimmuni ” o “ human adjuvant disease “;

56
 - le cellule del sistema immunitario sono spesso identificate nella sede
dell'impianto ed in misura diversa in relazione al tipo di materiale
impiegato.
Alla luce di queste evidenze sperimentali e cliniche ci si è posti il problema
della immunotossicità, termine che è stato coniato per definire la reciproca
compatibilità che deve esistere fra un biomateriale ed il sistema immunitario. Ciò
significa che il sistema immunitario deve 'tollerare' un materiale estraneo e
quest'ultimo non deve interferire con le difese immunitarie dell'ospite, inibendone le
funzioni.
Nel primo caso, se il materiale induce una risposta immunitaria, si può avere
una evoluzione di tale risposta in uno stato patologico riconosciuto come malattia da
alterata immunoregolazione o ipersensibilità. Nel secondo caso, se il materiale
determina l'inibizione della risposta immunitaria, si instaura uno stato di
immunodepressione con la compromissione delle capacità di difesa dell'ospite.
Lo studio dell'immunotossicità si basa quindi su una serie di indagini atte a
valutare che il materiale non provochi modificazioni delle funzioni di difesa
dell'ospite.
Tali indagini possono essere effettuate impiegando materiale biologico
proveniente da individui sani, per valutare mediante saggi in vitro la capacità
intrinseca di un materiale di interagire con il sistema immunitario, o materiale
proveniente da individui portatori di impianti, nell'ambito di studi di tossicità cronica
e trials clinici.

Fisiopatologia della risposta immunitaria ai biomateriali

Reazione tessutale all’impianto

L'impianto di un materiale protesico determina un danno tessutale ed evoca

nell'ospite una reazione di difesa che va sotto il nome di infiammazione o flogosi.

57
 L'infiammazione acuta, qualunque sia la natura del danno, si presenta sempre
con le stesse caratteristiche, in modo stereotipato. Si sviluppa nel tessuto connettivo
vascolarizzato, che comprende plasma, cellule circolanti, vasi sanguigni e i costituenti
cellulari ed extracellulari del tessuto connettivo. I segni clinici locali
dell'infiammmazione acuta sono tutti determinati da tre eventi fondamentali: a)
modificazioni del flusso e del calibro vascolare; b) modificazioni della permeabilità
vascolare; c) essudazione leucocitaria. Tutto il processo infiammatorio è innescato da
una serie di mediatori chimici che possono essere classificati in due categorie:
mediatori che influenzano la permeabilità vascolare (istamina, serotonina,
complemento C3a-C5a, prostaglandina E) e mediatori ad azione chemiotattica (C3a,
C5a); essi possono derivare dal plasma, da cellule attivate o dai tessuti danneggiati.
La persistenza dello stimolo flogistico, ad esempio la presenza di un corpo
estraneo, può indurre un processo infiammatorio cronico caratterizzato da: a)
infiltrazione di cellule mononucleate, soprattutto monociti e macrofagi, ma anche
linfociti e plasmacellule; b) proliferazione di fibroblasti e capillari sanguigni; c)
aumento del tessuto connettivo (fibrosi).
A questo livello si esplica una risposta immunitaria aspecifica che viene
realizzata da cellule fagocitarie (monociti-macrofagi e granulociti), che non sono in
grado di riconoscere l'una dall'altra le strutture estranee in quanto non possiedono il
vasto repertorio recettoriale di cui sono forniti i linfociti T e B. Queste cellule
possiedono però recettori specifici per il Fc delle immunoglobuline, per il C3b, C3bi
e C3d del complemento, ovvero molecole che sono in grado di rivestire le strutture
non self permettendo quindi il realizzarsi dei fenomeni di fagocitosi, come prima
reazione di difesa da parte dell'ospite. Altre cellule dell'immunità aspecifica, come le
natural killer, possono agire attraverso il recettore per il Fc, anche se il loro ruolo è
più rilevante nella difesa da virus e da cellule neoplastiche.

58
Interazione con il sistema immunitario
Se la causa flogistica è in grado di interagire con il sistema immunitario,
ovvero possiede caratteristiche di immunogenicità, viene indotta una risposta
immunitaria specifica, umorale o cellulo-mediata.
Dal punto di vista fisico-chimico le molecole sono immunogeniche solo se
possiedono alcune caratteristiche, quali elevato peso molecolare, notevole
complessità chimica interna; devono essere solubili o facilmente solubizzabili dalle
cellule fagocitiche; sono in genere estranee alla specie in cui vengono introdotte. Le
molecole immunogeniche possiedono un numero più o meno elevato di antigeni
riconoscibili dalle strutture specifiche della risposta immune, quali i recettori di
membrana dei linfociti T e gli anticorpi solubili.
Ogni stimolazione antigenica determina l'entrata in funzione di molteplici
meccanismi cellulari e molecolari di controllo che garantiscono reazioni rapide
specifiche ed efficienti. La risposta immunitaria specifica si realizza nel seguente
modo: l'antigene viene processato dal macrofago o da un linfocito B e presentato
sulla superficie insieme ad una molecola HLA di classe II. Attraverso questa molecola
i linfociti T helper CD4+ mediante il T Cell Receptor (TCR) riconoscono l'antigene.
Contemporaneamente il macrofago secerne IL-1, che agisce sui linfociti T helper
favorendo la produzione di IL-2 ed aumentando il numero di recettori per l'IL-2 sui
linfociti T citotossici CD8+ e B. Attraverso l'IL-2 i linfociti T CD4+ inducono
l'espansione clonale dei CD8+ citotossici, che riconoscono l'antigene sulla cellula
bersaglio, presentato da una molecola HLA di classe I, ed esplicano la loro funzione
citolitica mediante la liberazione di poliperforine. I linfociti T helper inducono anche
la proliferazione e la differenziazione a plasmacellule secernenti dei linfociti B
attraverso la produzione di alcuni mediatori, quali IL-2, IL-5, IL-4 e IL-6.
Il sistema immunitario è costituito da un insieme di cellule e molecole, il cui
compito fondamentale è quello di difendere l'organismo dall'aggressione di qualcosa
di estraneo. Ciò avviene attraverso la capacità di riconoscere e differenziare sostanze
autologhe da sostanze eterologhe ad azione antigenica, e la capacità di reagire in
modo specifico nei confronti di un bersaglio 'non self'.

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 In generale un biomateriale, pur essendo considerato come qualcosa di
biologicamente inerte, è in grado di indurre nell'ospite una reazione tessutale,
nell'ambito della quale non è da escludere anche una risposta immune. La natura del
materiale non è idonea a determinare una azione antigenica, ma è stato dimostrato che
le proteine che vengono adsorbite sulla superficie di un materiale possono modificare
la loro struttura diventando qualcosa di 'non self' (Stern I.J et al., 1972), così come
piccole molecole rilasciate dal materiale possono fungere da apteni legandosi a
proteine carrier o da adiuvanti, ovvero sostanze in grado di potenziare la risposta
immunitaria attraverso due modalità: formando un complesso insolubile con
l'antigene prolungandone la persistenza nell'organismo, oppure aumentandone le
dimensioni incrementando l'attività delle cellule fagocitiche (Merritt et al., 1984).
La reciproca compatibilità che deve esistere fra un biomateriale ed il sistema
immunitario significa che da un lato il sistema immunitario deve 'tollerare' l'impianto
di un materiale estraneo nell'organismo e dall'altro che il materiale non deve
interferire con le difese immunitarie dell'ospite, inibendone le funzioni. Nel primo
caso, se il materiale induce una risposta immunitaria, si può avere una evoluzione di
tale risposta in uno stato patologico riconosciuto come malattia da alterata
immunoregolazione o ipersensibilità.
Nel secondo caso il materiale determina l'inibizione della risposta
immunitaria, e quindi uno stato di immunodepressione con la compromissione delle
capacità di difesa dell'ospite.

Ipersensibilità

Il complesso meccanismo che determina l'adattamento del sistema

immunitario ad ogni nuova emergenza antigenica è suscettibile di alcuni errori che
possono evolvere in uno stato patologico definibile come malattia da alterata
immunoregolazione o ipersensibilità.

60
 Vi sono quattro tipi di immunoreazione potenzialmente in grado di
determinare un danno anatomo-clinico: tipo I o ipersensibilità immediata o
anafilattica; tipo II o ipersensibilità citotossica anticorpo-dipendente; tipo III o
ipersensibilità mediata da immunocomplessi; tipo IV o ipersensibilità ritardata.

Tipo I, o ipersensibilità immediata o anafilattica

Sono quelle malattie mediate dalle IgE, più comunemente definite come
malattie allergiche. Il legame fra le IgE e granulociti basofili e mastcellule determina
la degranulazione di questi e la liberazione di amine vasoattive responsabili della
sintomatologia clinica.
I requisiti fondamentali di una malattia allergica sono la specificità e la
trasferibilità passiva. E' stato dimostrato come l'inoculo sottocutaneo del siero di un
soggetto sensibile nei confronti di un determinato antigene seguito dall'inoculo
dell'antigene stesso è in grado di indurre una reazione pomfo-eritematosa (fenomeno
P-K). La porzione Fc delle IgE si lega con i recettori presenti su granulociti basofili e
mastociti. Ciò determina l'instaurarsi di una serie di reazioni responsabili della
liberazione nel microambiente di numerosi mediatori biochimici, che sono la causa
delle tipiche manifestazioni cliniche di una reazione allergica.
La reazione di ipersensibilità immediata nei confronti dei biomateriali è
documentabile attraverso la positività all'inoculo sottocutaneo dell'antigene oppure la
identificazione nel siero delle immunoglobuline specifiche. Un esempio di reazione di
I tipo è quello che si osserva nell'impianto di biomateriali contenenti farmaci a lento
rilascio, i quali possono indurre una sensibilizzazione fino all'anafilassi.
Recentemente è stato dimostrato che il silicone, il quale può scatenare una
ipersensibilità di tipo IV o cellulo-mediata, determina la produzione di anticorpi
circolanti in grado di determinare una reazione cutanea che può essere trasferita
passivamente. Un altro esempio di ipersensibilità di I tipo è stato osservato nei
confronti del lattice, impiegato nei cateteri vescicali, e dimostrato sia attraverso la
positività all'inoculo di lattice sia per la presenza di anticorpi specifici.

61
 Tipo II o ipersensibilità citotossica anticorpo-dipendente
Sono le reazioni innescate dalla interazione fra un anticorpo (IgM o IgG) ed
un antigene localizzato sulla membrana cellulare di una determinata cellula. Il danno
si realizza per l'attivazione del sistema del complemento, o attraverso il reclutamento
di cellule fagocitiche mediante il recettore per la frazione Fc delle Ig e C3b, oppure
mediante il meccanismo ADCC in cui cellule killer si legano alla cellula bersaglio
attraverso il recettore per il frammento Fc delle Ig e ne provocano la morte attraverso
la liberazione di sostanze litiche; in realtà quest'ultimo meccanismo non è stato
dimostrato ed il suo ruolo è fino ad oggi puramente speculativo. I meccanismi
effettori della ipersensibilità citotossica anticorpo-dipendente non sono facilmente
dimostrabili, tanto è che a tutt'oggi non sono stati accertati fenomeni di questo tipo in
pazienti portatori di biomateriali sottoposti ad usura in cui le microparticelle liberate
aderiscono alla membrana cellulare.

Tipo III, o ipersensibilità mediata da immunocomplessi.

Gli immunocomplessi (IC) che normalmente si formano nella reazione
antigene-anticorpo sono destinati ad essere fagocitati. La loro persistenza in circolo
ed in particolari tessuti è il prerequisito per una reazione di tipo III. Ciò dipende da
vari fattori, quali le dimensioni dei complessi stessi, la carica elettrica e le
caratteristiche dell'antigene. Il meccanismo attraverso il quale vengono danneggiati i
tessuti è comune a tutte le malattie da IC ed è rappresentato dall'innesco di tutti gli
eventi propri dell'infiammazione. Le immunoglobuline stericamente modificate nella
loro interazione con l'antigene acquistano alcune proprietà che non hanno come
molecole libere, ovvero legare ed attivare il complemento e interagire con tutte le
cellule fornite del recettore per il frammento Fc delle Ig, come fagociti mononucleati
e piastrine. In base alla modalità di formazione degli IC possono essere distinti due
diversi gruppi di malattie, ovvero le malattie da IC formati in situ e da IC circolanti; i
rispettivi modelli sperimentali sono rappresentati dalla reazione di Arthus e dalla
malattia da siero acuta e cronica.

62
 Dal punto di vista teorico un biomateriale che presenta proprietà antigeniche
deboli e viene degradato lentamente possiede i requisiti per indurre una reazione di
tipo III, anche se fino ad oggi non si sono avute segnalazioni di biomateriali in grado
di dare origine a reazioni di questo tipo.

Tipo IV, o ipersensibilità ritardata.

A differenza delle precedenti queste reazioni non sono mediate da anticorpi,
ma da linfociti T ed in particolare da linfociti T CD4+, che in seguito alla
stimolazione dell'antigene, proliferano e causano danni tessutali attraverso due
meccanismi, ovvero produzione di linfochine e attivazione di linfociti T citotossici.
Alcune linfochine attraggono ed attivano i macrofagi che esercitano un'attività
citotossica e modificano la propria morfologia assumendo l'aspetto di cellule
epitelioidi o cellule giganti, altre invece hanno un'azione citotossica diretta come il
TNF-alfa. Il risultato finale di queste interazioni è la formazione di un granuloma. Per
la natura stessa del biomateriale, per le sue modalità di applicazione e per i fenomeni
di reazione tessutale e di lenta degradazione che ne derivano, le reazioni di
ipersensibilità di tipo IV sono quelle più spesso associate all’impianto di un
dispositivo. Ad esempio, nel caso di protesi ortopediche le sostanze in grado di
scatenare una risposta di IV tipo possono essere metalli (sali di nichel, cromo,
cobalto, ferro, rame, argento, alluminio), oppure sostanze chimiche derivate dal
cemento, gomma e plastica. Questi "allergeni" sono tutte sostanze a basso peso
molecolare che fungono da apteni e si legano a proteine presenti nel tessuto
periprotesico, dando origine all'antigene sensibilizzante. Questo viene catturato e
processato dai macrofagi che lo trasportano ai linfonodi satelliti e lo presentano ai
linfociti T. I linfociti T proliferano e causano danni tessutali attraverso due
meccanismi, ovvero produzione di citochine e attivazione di linfociti citotossici.
Alcune citochine reclutano i macrofagi stimolandone l'attività citotossica e
favorendone le modificazioni in cellule epitelioidi o cellule giganti. Altre citochine,
come il TNF-alfa e l’IL-1, favoriscono il riassorbimento dell'osso. Il processo di

63
sensibilizzazione può durare 1-2 settimane, ed il successivo e costante contatto con
l'antigene, che viene rilasciato per degradazione nella sede di impianto, determina
l'instaurasi della reazione di ipersensibilità che si accompagna ad una risposta
infiammatoria, che induce a sua volta un danno tessutale sempre più accentuato fino a
quando non sarà necessario procedere alla rimozione della protesi (Gruber et al.,
1991, Jiranek et al., 1993, Deutman et al., 1977, Remes et al., 1992, Nobis et al.,
1992, Lalor et al.,1993).

Immunodepressione

I biomateriali sono potenzialmente in grado di deprimere la risposta

immunitaria con la conseguente diminuzione della capacità di difesa proprie di alcune
cellule nei confronti dei microrganismi che accidentalmente contaminano una protesi:
in questa circostanza il rischio di infezione risulta notevolmente aumentato.
Il primo meccanismo con cui l'ospite difende se stesso dall'aggressione
microbica è individuabile nella risposta immunitaria aspecifica. Il danno tessutale
determinato dall'impianto chirurgico attiva la via alternativa del complemento: la
frazione C3a è coinvolta nell'opsonizzazione batterica, mentre le frazioni C3a e C5b
stimolano la chemiotassi leucocitaria. Altri fattori, quali l'istamina, la serotonina, i
leucotrieni e le prostaglandine, favoriscono la migrazione dei leucociti aumentando la
permeabilità vascolare. Alcuni leucociti possiedono specifici recettori in grado di
riconoscere i batteri opsonizzati, che vengono così catturati e fagocitati. La
distruzione dei batteri avviene attraverso reazioni 'ossigeno indipendenti', in cui
intervengono alcune sostanze come lisozima, enzimi lisosomiali, lattoferrina, e
reazioni ossigeno-dipendenti, quali la riduzione dell'O2 ad anione superossido (burst
ossidativo).
La risposta immunitaria specifica nei confronti dei microorganismi avviene
con le stesse modalità descritta per la risposta immunitaria nei confronti di un
antigene. La produzione di anticorpi nei confronti dei batteri rappresenta un

64
meccanismo difensivo di importanza fondamentale, in quanto gli anticorpi possono
danneggiare direttamente il microrganismo, bloccando ad esempio l'azione delle
tossine batteriche, o promovendo la fagocitosi da parte delle cellule dotate di questa
funzione.
E' noto che alcuni materiali, in particolare metalli, sono in grado di interferire
con la attività fagocitaria di monociti e polimorfonucleati, favorendo quindi
l'insorgere di infezioni nella sede di impianto.

Strategia per la valutazione della immunotossicità

Tutti i dispositivi medici, e perciò anche le protesi articolari, possono indurre

alterazione del sistema immunitario secondo i meccanismi descritti nei paragrafi
precedenti. Da alcuni anni esistono normative internazionali che prevedono
l’esecuzione di test di immunotossicità per la valutazione preclinica dei dispositivi da
immettere sul mercato. Tali test vengono eseguiti anche nei confronti di dispositivi
già in commercio, verso i quali siano pervenute segnalazioni di casi di intolleranza
immunitaria. In entrambi i casi, ovvero valutazione pre-clinica o della intolleranza
del dispositivo, la strategia da seguire è sovrapponibile. Occorre definire il potenziale
immunotossico dei materiali, in relazione al tipo, all’impiego che ne viene fatto e alla
durata del contatto con l’individuo. Una volta stabilito l’itinerario da seguire occorre
stabilire quale è la fisiopatologia che si associa alla risposta immunitaria e quale tipo
di risposta prevale (immunitaria aspecifica, immunitaria specifica umorale o
immunitaria specifica cellulare, ipersensibilità o immunodepressione), ed infine
tenendo conto delle precedenti informazioni quali sono i test più appropriati per
valutare la immunotossicità.
Un elemento comune che caratterizza i test di valutazione della
immunotossicità, e di biocompatibilità in genere, sia nel caso della valutazione pre-
clinica sia nel caso di intolleranza nei confronti dell’impianto, è che occorre creare
una interazione fra materiale e sistema immunitario, e questo può avvenire in vivo

65
con l’animale da esperimento, o in vitro con cellule immunitarie poste a contatto del
materiale, usato come tale o sotto forma di estratto. Nel caso in cui si vogliano
valutare gli effetti immunotossici indotti da un dispositivo impiantato si aggiunge la
possibilità di prelevare materiale biologico dal paziente e valutare direttamente su
questo le eventuali alterazioni immunologiche.

Risposta tessutale

L’analisi istologica dei tessuti prelevati in varie sedi a livello periimplantare,

durante la revisione della protesi, permette di caratterizzare la componente cellulare
all'interfaccia tessuto-impianto. Le cellule reattive vengono riconosciute per la loro
morfologia e classificate in granulociti neutrofili, granulociti eosinofili, linfociti,
plasmacellule, follicoli linfoidi, istiociti mono e multinucleati. E’ possibile mettere in
evidenza le eventuali particelle d'usura e porre in correlazione l’entità della usura con
gli eventi cellulari. (Pizzoferrato et al, 1991). Un altro aspetto legato alla
immunotossicità è rappresentato dalla valutazione dello stato dei linfonodi viciniori
all’impianto, che possono risultare modificati per gli effetti tossici del materiale
(presenza di particelle di usura, necrosi linfonodale, apoptosi) o per gli effetti
immunostimolante (aumento del volume linfonodale, follicoli linfonodali aumentati).
Mentre i criteri morfologici sono sufficienti per distinguere i diversi tipi di
cellule, per avere una definizione delle sottopopolazioni linfocitarie è necessario
eseguire una tipizzazione dei linfociti che possono essere differenziati in base alle
diverse caratteristiche degli antigeni di membrana. L’analisi immunoistochimica dei
tessuti fornisce ulteriori informazioni sul tipo di cellule coinvolte nella reazione
periimplantare Su sezioni al criostato fissate in acetone e cloroformio, mediante
indagini immunoistochimiche in immunoperossidasi o immunofosfatasi alcalina, è
possibile distinguere i linfociti T dai B, identificabili rispettivamente per la presenza
degli antigeni CD3 e CD2 (T) e CD19 (B); i linfociti CD4 (helper-inducer,

66
CD4+CD29+, e suppressor-inducer CD4+CD45RA+) e CD8 (cytotoxic-suppressor).
Inoltre si possono identificare linfociti esprimenti antigeni di attivazione, quali il
recettore per l'interleuchina (CD25), il recettore per la transferrina (CD71) o molecole
MHC di classe II, mentre le cellule NK sono identificabili per la presenza degli
antigeni CD16, CD56, CD57. Ancora attraverso l’analisi immunoistochimica possono
essere identificate a livello tessutale alcune citochine, e a seconda del tipo di
citochina rilevato si può stabilire se la risposta è solo infiammatoria aspecifica (TNF,
IL-6, IL-1, chemochine), o se vi è anche una reattività immunitaria specifica (IL-2). A
volte la sola determinazione immunoistochimica non consente di stabilire se la
presenza di citochine è una conseguenza dell’attività delle cellule presenti
all’interfaccia, oppure è di altra origine, e solo determinazione dell’RNA messaggero
mediante tecniche di ibridazione in situ permette di risolvere tale dubbio.

Risposta umorale

La risposta umorale specifica prevede che siano prodotti anticorpi nei

confronti di molecole rilasciate dal materiale, e che in seguito alla produzione di
questi anticorpi si possa instaurare una citotossicità anticorpo-mediata o si possano
formare immunocomplessi circolanti. Gli anticorpi specifici possono essere
dimostrati nel siero di pazienti che hanno sviluppato una reazione di ipersensibilità
umorale nei confronti dell’impianto.
Se il materiale è in grado di inibire l’immunità umorale specifica di un
individuo si instaura uno stato di immunodepressione che si traduce in una minore
resistenza dell’ospite alle infezioni opportunistiche, da virus e da tumori. Lo stato di
immunodepressione può essere evidenziato valutando il titolo di anticorpi noti, come
ad es. le isoemoagglutinine, anticorpi antistreptococco, anti-stafilococco o verso
antigeni vaccinali.

67
 Anche l’attivazione del complemento gioca un ruolo fondamentale nella
risposta infiammatoria e nella reazione immunitaria. Quando il complemento viene
attivato si ha la formazione di complessi peptidici con attività biologica, in grado di
indurre l’adesione dei granulociti e dei monociti all’endotelio e la successiva
migrazione. Per quanto noto dalla letteratura, i biomateriali attivano il complemento
attraverso la via alternativa, ma anche il coinvolgimento della via classica non può
essere escluso (Jahns et al., 1993).

Risposta cellulo-mediata

Anche la risposta cellulo-mediata può essere aspecifica o specifica.

Nella risposta immunitaria aspecifica sono coinvolte le cellule del sistema
monocito-macrofagico, i granulociti e le cellule natural killer. Le cellule monocito-
macrofagiche e i granulociti sono caratterizzati dalla capacità di fagocitare
microorganismi o particelle da usura e la loro funzionalità può essere anche
monitorata attraverso lo studio del burst ossidativo indotto da vari fattori. Il burst
ossidativo è un processo biochimico caratteristico della fagocitosi: dopo esposizione
dei fagociti ad opportuno stimolo si attiva la NADPH-ossidasi legata alla membrana.
Come risultato si ha consumo di ossigeno e sua conversione in superossido O2 .
Questo a sua volta reagisce con l’acqua e forma H2O2 (perossido di idrogeno). Il
fenomeno del burst ossidativo può essere evidenziato attraverso la 2,7-
diclorofluorescina (DCF) diacetato, un derivato non fluorescente della 2,7-
diclorofluorescina che penetra attraverso la membrana cellulare grazie al gruppo
diacetato. Una volta entro la cellula, il gruppo diacetato è clivato enzimaticamente,
generando DCFH che non è più in grado di attraversare la membrana. Il DCFH viene
ossidato a DCF altamente fluorescente durante il burst, principalmente ad opera del
perossido di idrogeno.

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 Inoltre le cellule monocito-macrofagiche sono caratterizzate dalla capacità di
presentare l’antigene e il loro stato di attivazione determina alcune variazioni
fenotipiche, che sono rilevabili attraverso una analisi degli antigeni di membrana, e
modificazioni nel rilascio di citochine, come TNF, IL-1 e IL-6.
La risposta immunitaria specifica prevede l’intervento dei linfociti T e B, i
quali, come detto in precedenza nel paragrafo della risposta tissutale, possono essere
identificati attraverso le peculiarità degli antigeni di membrana. Questo tipo di
indagine è utile in individui portatori di impianto perché variazioni quantitative nella
distribuzione delle sottopopolazioni linfocitarie possono riflettere sia uno stato di
immunostimolazione sia di immunosoppressione. Nel primo caso potrebbero non
esservi variazioni quantitative nel numero dei diversi tipi di linfociti, quanto piuttosto
un aumento dei soli linfociti attivati, sia in condizioni basali che dopo riesposizione in
vitro al potenziale antigene. Gli antigeni di attivazione che vengono comunemente
valutati sono rIL-2 receptor (CD25), recettore per la transferrina (CD71), antigene
HLA-DR del sistema maggiore di istocompatibilità, significativo sui linfociti T and
‘early activation antigen’ (CD69). Lo stato di attivazione dei linfociti può essere
evidenziato anche attraverso studi di tipo funzionale.
L’attivazione biochimica delle cellule può essere indagata anche mediante il
test del MTT o test di riduzione dei sali di formazano (3-(4,5 dimetiltiazol-2-il)-2,5
difenol tetrazolio bromuro). Il sale di tetrazolio o MTT è un colorante che,
opportunamente diluito in soluzione salina, penetra nelle cellule di vario tipo. Qui
l’anello del tetrazolio viene clivato ad opera delle deidrogenasi mitocondriali delle
cellule vitali e il sale, originariamente di colore giallo vivo, viene quindi convertito in
formazano, blu scuro e si accumula in depositi nei siti di conversione intracellulari.
La riduzione di questo sale da parte delle cellule è operata dagli enzimi mitocondriali
attivi presenti nella cellula ed è quindi una misura indiretta ma accurata della vitalità
o attivazione della cellula stessa, in quanto proporzionale al numero di cellule vitali
presenti.
I metodi più significativi per lo studio delle cellule natural killer è quello di
misurare la capacità di binding e l'attività citotossica delle cellule NK nei confronti di

69
una cellula target, ad esempio la linea cellulare K562. La capacità di binding può
essere analizzata, marcando le cellule con l'anticorpo monoclonale specifico e il
legame con la cellula target sarà evidenziato sulla base delle dimensioni del
complesso linfocito-cellula target, ovvero si calcolerà la percentuale di complessi
fluorescenti selezionando un area di elementi di grandi dimensioni. L'attività
citotossica delle cellule NK sarà analizzata valutando l'incorporazione di ioduro di
propidio o il rilascio di Cr51 che avviene solo quando la membrana cellulare delle
K562 è danneggiata.
La prova di proliferazione linfocitaria viene detta test del LTT (Lymphocyte
Transformation Test) o test di blastizzazione linfocitaria. Applicata da lungo tempo, è
una prova di funzionalità linfocitaria, in quanto consiste nel misurare la capacità dei
linfociti di rispondere in vitro ad uno stimolo esogeno, generalmente mitogeni
vegetali o lectine, trasformandosi in blasti. Questi sono cellule di maggiori
dimensioni rispetto ai linfociti ‘resting’, in quanto hanno duplicato il loro contenuto
in DNA. Su questo evento biochimico si fondano i test che evidenziano l’avvenuta
blastizzazione: in pratica si utilizzano: a) un precursore del DNA, che può essere
radioattivo (timidina triziata) o fluorescente, che viene assunto durante la fase S di
sintesi del nuovo DNA, oppure b) una sostanza che si intercala nella doppia catena
che si è formata e funziona quindi da indice della quantità totale di DNA.
La risposta immunitaria specifica avviene attraverso un meccanismo IL-2-
dipendente per cui la valutazione di questa citochina o del suo recettore solubile
permette di stabilire che l’attivazione dei linfociti avviene attraverso un sistema di
riconoscimento specifico. Inoltre attraverso l’identificazione di altre molecole è
possibile differenziare i linfociti Th1 coinvolti nelle reazioni da ipersensibilità
cellulo-mediata e produttori di IL-2 e IFN gamma, dai linfociti Th2 che al contrario
sono coinvolti nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 1 e nella risposta immunitaria
nei confronti di parassiti e producono IL-4 e IL1-0.
Per la valutazione della risposta cellulo-mediata specifica sono previsti anche
test in vivo secondo le indicazioni della norma europea EN30993/10 1995.

70
 Qualora si sospetti una reazione di ipersensibilità ritardata nei confronti di una
componente del dispositivo impiantato è possibile eseguire un test in vivo anche
nell’uomo, ovvero il patch test. Quest’ultimo consiste in un test cutaneo che, trovando
la sua principale indicazione nelle dermatiti da contatto, può essere considerato anche
un test di provocazione, in quanto l'allergene viene direttamente a contatto con
l'organo (cute) in cui si manifestano i sintomi.
L'allergene è una sostanza chimica che funziona come aptene e reagisce con i
linfociti T cutanei sensibilizzati. Il patch viene applicato sulla cute del dorso, del
braccio o dell'avambraccio. Il metodo più comunemente impiegato è quello del patch
chiuso, in cui la sostanza posta sulla cute viene coperta con un cerotto, il quale viene
rimosso dopo 48 ore. La reazione è considerata positiva quando sono presenti papule
o vescicole; una reazione negativa è nuovamente esaminata dopo 72-96 ore. Prima
dell'esecuzione del patch test devono essere sospesi trattamenti a base di
corticosteroidi, non necessariamente gli antistaminici, in quanto il meccanismo
patogeno che si va ad indagare è quello di una reazione di ipersensibilità di tipo IV, e
non di tipo I IgE mediato.
Gli effetti collaterali possono essere quelli di una vasta reazione cutanea che
impone la rimozione del cerotto prima delle 48 ore; solo raramente si possono avere
fenomeni di sensibilizzazione.

71
SEZIONE SPERIMENTALE

72
STUDIO CLINICO SPERIMENTALE

RAZIONALE
Lo sviluppo delle protesi articolari rappresenta uno dei maggiori progressi
nella chirurgia ortopedica del ventesimo secolo, ed ha garantito di migliorare
sensibilmente la qualità di vita ai pazienti affetti da malattie diverse a carico delle
articolazioni, in particolare d’anca, di ginocchio e più recentemente di caviglia e di
spalla.
In passato, i pazienti tra i sessanta e i settantacinque anni d’età erano
considerati i migliori candidati per l’artroplastica totale. Recentemente, tuttavia, il
range d’età è stato allargato fino a comprendere pazienti più anziani, molti dei quali
presentano un’elevata incidenza di malattie associate, ma anche pazienti giovani. In
questi ultimi, i cui impianti possono essere esposti a maggiori sollecitazioni
meccaniche e sono destinati ad una lunga durata, è preferibile usare tipi di protesi che
assicurino una maggiore durata nel tempo delle componenti tibiali e femorali.
Il rilascio di materiali particolati, derivati dall’usura dei componenti protesici
impiantati, rappresenta uno dei maggiori ostacoli per la sopravvivenza a lungo
termine della artroplastica totale. Dal momento che l’usura delle componenti
protesiche condiziona dal punto di vista biologico la longevità dell’impianto, uno dei
principali obiettivi della ricerca in questo settore è quello di trovare nuovi materiali e
modelli protesici alternativi con una ridotta usura articolare. Inoltre un requisito
determinante degli impianti ad elevata longevità è l’assenza di effetti sistemici causati
dai prodotti di corrosione che potrebbero manifestarsi tardivamente nei soggetti con
una lunga aspettativa di vita.
Le protesi articolari, una volta impiantate, vanno incontro a fenomeni di usura
a livello dell’interfaccia materiale-tessuto, con conseguente liberazione di molecole
che all’interno dell’organismo umano possono comportarsi come apteni, ossia come
sostanze in grado di determinare una risposta immunitaria quando si legano ad una

73
proteina carrier, alterandone la struttura tridimensionale e rendendola pertanto
irriconoscibile (non self) da parte del sistema immunitario.
La risposta immunitaria che di norma si instaura nei confronti di tali
complessi materiale-proteina consiste in un’ipersensibilità di tipo ritardato (DTH),
ossia, come abbiamo visto, una particolare reazione immunitaria mediata da linfociti
T CD4+, i quali, a contatto con l’antigene, proliferano e secernono citochine in grado
di attivare linfociti T citotossici e macrofagi e tramite questi determinano un danno a
cellule e tessuti.
L’incidenza clinica dell’ipersensibilità legata ai biomateriali e il suo impatto
sul fallimento della protesi sono ancor oggi sconosciute; il nostro studio è stato quindi
volto ad analizzare ed eventualmente a dare delle risposte a queste domande.
A tale scopo abbiamo selezionato una serie di pazienti suddivisi in tre gruppi:
- Pre-impianto (controlli)
- Protesi di ginocchio stabile
- Protesi di ginocchio mobilizzata
In essi abbiamo studiato l’ipersensibilità ai vari materiali che compongono la
protesi mediante l’utilizzo del patch test.

PAZIENTI E METODI
Pazienti
Allo   scopo   di   studiare   l’incidenza   clinica   dell’ipersensibilità   legata   ai 

biomateriali ed il suo impatto sul fallimento della protesi, nel  periodo compreso fra 

gennaio 2001 e aprile 2005, 174 pazienti afferenti alla VII Divisione degli Istituti 

Ortopedici Rizzoli di Bologna sono stati arruolati in uno studio clinico osservazionale 

retrospettivo. L'esecuzione dello studio è stata autorizzata dal Comitato Etico degli 

Istituti Ortopedici Rizzoli ed i pazienti hanno espresso il loro consenso informato per 

iscritto. Sono stati raccolti in un database i dati anagrafici, il follow-up, i principali

dati anamnestici (presenza di allergia ai metalli, patologia che ha portato all'impianto

74
protesico, presenza di altri impianti o mezzi di sintesi), i dati clinici rilevanti come lo
stato attuale dell'impianto, ovvero stabile o mobilizzato, presenza di infezione
periprotesica e ove possibile tipo e composizione della protesi impiantata. Sono stati
esclusi i pazienti con artrite reumatoide ed altre malattie ad eziologia

autoimmunitaria, quelli in trattamento con corticosteroidei o altri immunosoppressori.

I pazienti esclusi sono stati 27. Sono stati inoltre esclusi dalla valutazione
statistica dei risultati altri 12 pazienti sottoposti a impianto primario in quanto erano
già portatori di mezzi di sintesi che rendevano difficile la loro classificazione.
I 135 pazienti ammessi allo studio sono stati suddivisi in tre gruppi: 59
soggetti sottoposti ad impianto primario di artroprotesi di anca o di ginocchio (gruppo
A - controllo); 21 pazienti con protesi stabile di ginocchio, con un follow-up di
almeno 6 mesi (gruppo B) e 55 pazienti con segni clinici e radiologici di
mobilizzazione della protesi di ginocchio (gruppo C). Ulteriori dettagli relativi alla
casistica esaminata sono riportati in tabella 5.
In tutti i pazienti l’ipersensibilità ai materiali protesici (metalli e cementi) è
stata determinata mediante il Patch test.

75
Tabella 5. Casistica esaminata. Gruppo A: controllo; gruppo B: pazienti con protesi
stabile di ginocchio; gruppo C: pazienti con mobilizzazione della protesi di
ginocchio.

Gruppo A Gruppo B Gruppo C

(n. 59) (n. 21) (n. 55)

Maschi 17 (28,8 %) 3 (14,3 %) 18 (32,7 %)

Femmine 42 (71,2 %) 18 (85,7 %) 37 (67,3 %)
Età (anni)
Mediana 64 70 69
Range 24 - 82 42 – 78 43 - 84
Patologia ortopedica di base
Osteoartrosi primaria 39 (88,6%) 11 (78,6%) 30 (83,3%)
Osteoartrosi post-traumatica 5 (11,4%) 1 (7,1%) 3 (8,3%)
Fratture 0 0 2 (5,6%)
Altro * 0 2 (14,3%) 1 (2,8%)
Anamnesi positiva per allergia ai
metalli 11 (18,6%) 0 8 (14,5%)
Follow up (mesi)
Mediana - 15 24
Range - 10 - 120 5 - 132
Altri impianti - 5 (25%) 13 (23,6%)
* Osteonecrosi, malallineamento.

Patch test
Il patch test è un test epicutaneo a lettura ritardata consistente
nell'applicazione su cute sana ed integra di sostanze allergeniche in batterie
predefinite, mediante bendaggio occlusivo; è impiegato per l’identificazione
dell’ipersensibilità cellulo-mediata a varie sostanze. Pioniere di tale tecnica è ancora
oggi considerato Josef Jadassohn (1863-1936), il quale circa un secolo fa, studiando

76
l’ipersensibilità ai sali di mercurio, riuscì a riprodurre l’eczema in alcuni pazienti,
applicando la sostanza a contatto con la cute.
La tecnica consiste nell’applicazione, sulla parte alta della schiena, di due
sottili cerotti anallergici contenenti ciascuno diversi allergeni, preparati in opportune
concentrazioni, veicolati da un gel disidratato e ipoallergenico (vaselina bianca, detta
anche petrolato) e caricati su dei dischetti in alluminio (Finn Chambers) o in
poliestere (T.R.U.E. test). Sul cerotto è posto anche un dischetto di controllo recante
il solo veicolo senza allergeni: tale dischetto non dovrà determinare la comparsa di
reazioni nell’individuo, altrimenti la prova sarà considerata non valida.
A contatto con la pelle il gel torna ad idratarsi garantendo un lento rilascio
dell’allergene, che penetra nella cute ed è quindi in grado di interagire col sistema
immunitario.
Secondo i normali canoni di esecuzione, l’apparato testante andrebbe rimosso
dopo 48 ore, e la lettura effettuata subito e dopo 24 ore: premesso che questa rimane
la tecnica raccomandata e correntemente utilizzata dalla maggior parte dei
dermatologi che si occupano dei patch test, nella nostra pratica è stata eseguita la sola
lettura a 48 ore, che comunque dà la possibilità di evidenziare lo stesso numero di
positività (figura 6).
È meglio evitare il test se ci si è esposti al sole nei giorni precedenti o se si è
fatto uso di terapie topiche e/o sistemiche cortisoniche od antistaminiche; infatti in
questi casi potremmo avere falsi negativi. Allo stesso modo non si deve eseguire il
test su zone di cute che presentino dermatiti od eruzione; in tal caso potremmo avere
invece dei falsi positivi. E’ importante anche evitare eccessive sudorazioni che
potrebbero causare il distacco dei cerotti, rendendo il test poco affidabile.
Inizialmente utilizzato per la diagnosi delle dermatiti allergiche da contatto, il
patch test viene oggi impiegato anche nella diagnostica delle malattie allergiche del
naso (riniti su base allergica) e dell’apparato digerente (afte ricorrenti del cavo orale,
dolori addominali e diarrea). è disponibile un’ampia gamma di oltre 200 apteni. Oltre
alle classiche serie metalli e GIRDCA sono disponibili le serie professionali (sostanze
usate da parrucchieri, lattice ed altri materiali usati nella lavorazione della gomma), la

77
serie delle sostanze usate in ambito odontoiatrico, la serie degli alimenti ed additivi
alimentari (coloranti e conservanti), la serie dei farmaci comprendente analgesici,
anestetici, antinfiammatori ed antibiotici.

Figura 6. Schema di lettura del patch test

a b

c a: grado 1 - eritema

b: grado 2 - edema

c: grado 3 - vescicole

Nel nostro caso abbiamo utilizzato una particolare lista di apteni,

rappresentativi dei principali materiali protesici, per valutare l’incidenza di DTH nei
pazienti in studio. La scelta degli apteni si è basata anche su studi precedenti in cui è
stato osservato che preparazioni speciali, quali vanadio e molibdeno, possono essere
irritanti quando usate ad una concentrazione superiore al 2%. Gli apteni metallici
usati erano nichel solfato 5%, cromo tricloruro 2%, potassio bicromato 0,5%, cloruro
ferrico 2%, cobalto cloruro 1%, biossido di titanio 2%, alluminio cloruro 1%, vanadio
tricloruro 2%, molibdeno cloruro 2%, manganese cloruro 2%. E’ stata valutata anche
l’ipersensibilità al cemento acrilico utilizzando metil-metacrilato 5%, butil-

78
metacrilato 2%, trietilenglicole dimetacrilato 2%, etilenglicole dimetacrilato 2%,
dimetil N-N p-toluidina 2%, idrossietilmetacrilato 5%, benzoile perossido 2%,
idrochinone monobenziletere 1%. Gli apteni sono stati caricati sugli appositi cerotti
(Haye’s test chambers con cellette quadrate di propilene con l’interno in carta da
filtro, montato su cerotto poroso ipoallergico, dimensioni 7,3 x 12,5 cm); sia gli
apteni che il supporto sono stati prodotti da F.I.R.M.A. S.p.a., Firenze. I cerotti sono
stati applicati su una zona di cute glabra (dorso, avambraccio); la reazione è stata
valutata dopo 48-72 ore. L'entità della reazione è graduata come 0 = negativa, +/- =
debole eritema; +1 = eritema ed edema su almeno il 50% dell'area; 2+ = eritema e
papule su almeno il 50% dell'area; +3 = eritema e vescicole su almeno il 50%
dell'area (Drake et al., 1995).

Analisi statistica

Sui parametri quantitativi (età, follow-up) sono state calcolati mediana e

range. Il test non parametrico di Kruskal-Wallis è stato impiegato per valutare l'effetto
dell'ipersensibilità sui tre gruppi in esame ed il test di Mann-Whitney U è stato
applicato per analizzare le differenze fra le coppie di gruppi (preimpianti vs. protesi
mobilizzate, preimpianti vs. protesi stabili, protesi mobilizzate vs. stabili), sempre
relativamente ai parametri quantitativi.
Nell’ambito di ogni gruppo di pazienti è stata calcolata la frequenza delle
reazioni positive sia globalmente (almeno un aptene positivo), sia in relazione ai
metalli o ai cementi nel loro insieme, sia in relazione ai signoli apteni. La presenza di
differenze di frequenza significative nelle tavole di contingenza è stata calcolata
utilizzando il test del chi-square e il test esatto di Fischer.
L'accuratezza diagnostica del test è stata valutata applicando criteri
probabilistici (sensibilità, specificità, "likelihood ratios" e relativi intervalli di
confidenza), secondo le indicazioni degli “Standards for Reporting of Diagnostic
Accuracy” (Bossuyt et al., 2003). Lo stesso metodo è stato impiegato per stabilire il

79
valore predittivo del test in relazione allo stato dell'impianto: in questo caso la
specificità indica la capacità del patch test di escludere una mobilizzazione
dell'impianto, la sensibilità quella di individuare un fallimento, e le "likelihood ratios"
descrivono le proprietà discriminatorie di un test positivo o negativo: "likelihood
ratio" positiva > 10 e "likelihood ratio" negativa < 0,1 indicano una ottima evidenza
diagnostica del test in esame, mentre per una buona evidenza diagnostica si accettano
valori >5 e < 0,2, rispettivamente (Kocher et al., 2004).
Il metodo di Kaplan-Meier ha permesso di stimare la sopravvivenza degli
impianti, ponendo come end-point la revisione della protesi per qualsiasi ragione
dopo dieci anni dall'intervento; il logrank 'Mantel-Cox' test è stato applicato per
evidenziare differenze significative fra le curve di sopravvivenza dei vari gruppi
esaminati. Tutte le differenze sono state considerate significative per valori di p <
0,05.

80
RISULTATI

Distribuzione delle frequenze e analisi delle tavole di contingenza

L'età media dei soggetti appartenenti al gruppo A (pre-impianti) era

significativamente inferiore rispetto agli altri gruppi (p = 0,013), ma la frequenza di
reazioni cutanee positive non variava con l'età. Fra pazienti con protesi mobilizzata e
soggetti con protesi stabile non vi erano differenze significative né per età né per
durata del follow-up né per presenza di mezzi di sintesi o altri impianti. Fra i tre
gruppi non vi erano differenze significative nella composizione per sesso, per
patologia ortopedica di base e per anamnesi positiva per allergia ai metalli.
In tutti i gruppi le femmine presentavano una maggiore frequenza di patch test
positivi (tabella 6), mentre altre variabili cliniche come l'indicazione per TKR, la
presenza di altri impianti e la presenza di infezioni non avevano effetto sulla
frequenza di patch test positivi.

Tabella 6. Frequenza di reazioni cutanee positive in pazienti pre-impianto e con TKR,

suddivisi per sesso. Gruppo A: controllo; gruppo B: pazienti con protesi stabile di
ginocchio; gruppo C: pazienti con mobilizzazione della protesi di ginocchio.

Sesso Gruppo A Gruppo B Gruppo C

(n. 59) (n. 21) (n. 55)
Maschi 23,5% 33,3% 33,3%

Femmine 47,6% 38,8% 75,7%

La frequenza di patch test positivi ad almeno un aptene è risultata

significativamente elevata (p = 0,04) nei pazienti con protesi mobilizzata (Gruppo C:

81
61,8%), sia rispetto al gruppo di controllo (Gruppo A: 40,7%) che al gruppo con
protesi stabile (Gruppo B: 38,1%). In particolare la frequenza di reazioni positive era
significativamente maggiore nelle pazienti con protesi mobilizzata e di sesso
femminile (p = 0,01), mentre non erano riscontrabili differenze significative nei
pazienti di sesso maschile. La differenza era da attribuire alla maggiore frequenza di
reazioni positive ai metalli (Gruppo A: 35,6%; Gruppo B: 38,1%; Gruppo C: 58,2%;
p = 0,04), e in particolare ai metalli diversi dal nichel (p = 0,02).
Non vi erano invece differenze significative fra i gruppi per quanto riguardava
l’allergia ai componenti del cemento. E’ da rilevare che alcuni pazienti presentavano
allergia sia ai metalli che ai componenti del cemento: il numero di questi pazienti era
più elevato nel gruppo C (Gruppo A: 5,1%; Gruppo B: 10,0%; Gruppo C: 16,4%)
(figura 7).
Differenze significative sono state in particolare osservate per quanto riguarda
la frequenza di ipersensibilità al vanadio (Gruppo A: 8,5%; Gruppo B: 23,8%;
Gruppo C: 25,4%; p = 0,04) e al manganese (Gruppo A: 10,3%; Gruppo B: 0%;
Gruppo C: 21,8%; p = 0,03) (figura 8).
Le significatività riscontrate erano legata alle protesi mobilizzate, che erano
significativamente diverse dai preimpianti per quanto riguarda la frequenza di patch
test positivi ad almeno un aptene (p = 0,02), la frequenza di reazioni positive ai
metalli (p = 0,01), la frequenza di reazioni positive ai metalli diversi dal nichel (p =
0,005), la frequenza di reazioni positive sia ai metalli che ai cementi (p = 0,05) e la
frequenza di reazioni positive al vanadio (p = 0,01).
Per quanto riguarda il confronto fra protesi stabili e mobilizzate, vi era
soltanto una frequenza significativamente diversa nelle reazioni positive al
manganese (p = 0,02).
Non erano riscontrabili invece differenze significative fra protesi stabili e
preimpianti.

82
Figura 7. Frequenza di reazioni cutanee positive in pazienti pre-impianto e con TKR,
in relazione al tipo di aptene saggiato. Pre-impianto: 59 pazienti; protesi stabile: 21
pazienti; protesi mobilizzata: 55 pazienti. Almeno una reazione positiva (patch test
+): pre-impianto vs. protesi mobilizzata p = 0,02; metalli: pre-impianto vs. protesi
mobilizzata p = 0,01; metalli+cementi: pre-impianto vs. protesi mobilizzata p = 0,05;
metalli senza nichel: pre-impianto vs. protesi mobilizzata p = 0,005.

83
Figura 8. Frequenza di reazioni cutanee positive in pazienti pre-impianto e con TKR,
in relazione al tipo di aptene metallico saggiato. Pre-impianto: 59 pazienti; protesi
stabile: 21 pazienti; protesi mobilizzata: 55 pazienti. Vanadio: pre-impianto vs.
protesi mobilizzata p = 0,01; manganese: protesi stabile vs. protesi mobilizzata p =
0,02.

Una discreta percentuale di pazienti era allergica al nichel, al cromo o al

cobalto, ma senza differenze significative fra i gruppi (allergia al nichel: Gruppo A:
28,8%; Gruppo B: 33,3%; Gruppo C: 54,5%; allergia al cromo: Gruppo A: 8,6%;
Gruppo B: 9,5%; Gruppo C: 16,4%; allergia al cobalto: Gruppo A: 15,5%; Gruppo B:
4,8%; Gruppo C: 14,5%). L’assenza di significatività potrebbe essere favorita dal

84
fatto che l’ipersensibilità a questi apteni è abbastanza diffusa nella popolazione
normale, come si può rilevare anche dal nostro gruppo di controllo.
Rare in tutti i gruppi erano le allergie agli altri metalli (allergia al cloruro
ferrico: Gruppo A: 0%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 1,9%; allergia al molibdeno:
Gruppo A: 1,7%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 3,6%; allergia al titanio: Gruppo A:
1,7%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 3,6%). Nessun paziente era risultato allergico
all’alluminio.
In letteratura sono riportati casi di allergia crociata a nichel, cromo e cobalto.
Nei nostri pazienti soltanto raramente si è presentata un’allergia crociata a due o a tre
di questi apteni, senza differenze significative fra i gruppi (ipersensibilità a nichel e
cromo: Gruppo A: 3,4%; Gruppo B: 4,8%; Gruppo C: 5,5%; ipersensibilità a nichel e
cobalto: Gruppo A: 13,6%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 5,5%; ipersensibilità a cromo e
cobalto: Gruppo A: 5,2%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 7,3%; ipersensibilità a nichel,
cromo e cobalto: Gruppo A: 3,4%; Gruppo B: 0%; Gruppo C: 1,8%).
Come già riportato in precedenza, non sono state riscontrate differenze
significative fra i tre gruppi per quanto riguarda l’allergia ai cementi. Nella tabella 7
sono riportate le percentuali di frequenza di reazioni positive ai singoli componenti
del cemento. Come si può osservare, la frequenza di ipersensibilità è molto bassa in
tutti i gruppi; non sono state riscontrate differenze significative.

85
Tabella 7. Percentuale di frequenza di reazioni cutanee positive in pazienti pre-
impianto e con TKR, in relazione al tipo di aptene del cemento osseo saggiato.
Gruppo A: controllo; gruppo B: pazienti con protesi stabile di ginocchio; gruppo C:
pazienti con mobilizzazione della protesi di ginocchio.

Aptene Gruppo A Gruppo B Gruppo C

(n. 59) (n. 21) (n. 55)
Metilmetacrilato 3,4 5,0 7,3

Butilmetacrilato 1,7 0 3,6

Trietilenglicole 3,4 5,0 1,8

dimetacrilato
Etilenglicole 1,7 5,0 0
dimetacrilato
Dimetil N-N-p- 1,7 0 0
toluidina
Idrossietilmetacrilato 0 5,0 1,8

Benzoile perossido 1,7 0 9,1

Idrochinone 3,4 0 3,6

monobenziletere

In generale, l’ipersensibilità a due o più apteni (metalli o cementi) si è

presentata con maggiore frequenza nel gruppo dei pre-impianti e nel gruppo delle
TKR mobilizzate, in particolare per quanto riguarda due o tre apteni, mentre l’allergia
a quattro o più apteni è stata piuttosto rara. Poco frequenti sono le allergie a più apteni
nel gruppo delle protesi stabili (tabella 8). Non vi sono comunque differenze
significative fra i gruppi.

Tabella 8. Percentuali di frequenza di reazioni di ipersensibilità a più apteni.

86
 Numero di apteni Gruppo A Gruppo B Gruppo C
(Pre-impianti) (Protesi stabili) (Protesi mobilizzate)
Nessuna 59,3 61,9 38,1
ipersensibilità
1 aptene 15,2 23,8 21,8
2 apteni 15,2 4,7 20
3 apteni 3,3 4,7 12,7
4 apteni 3,3 4,7 3,6
> 4 apteni 3,3 0 3,6

Per quanto riguarda l’intensità delle reazioni allergiche, per la maggior parte si
trattava di una ipersensibilità lieve o moderata (+ o ++), mentre solo saltuariamente
si verificavano reazioni intense (+++).
Non sono state fatte stratificazioni in base alla composizione dell'impianto
perché nella maggior parte dei casi erano presenti sia leghe a base di titanio
(Ti6Al4V) sia leghe a base di cromo-cobalto-molibdeno. Gli altri metalli esaminati
sono comunque presenti in percentuali minori nella composizione delle principali
leghe utilizzate per la costruzione delle protesi ortopediche.

Accuratezza diagnostica

Il pannello di apteni scelto per l'esecuzione dello studio si è dimostrato valido

nell'evidenziare uno stato di ipersensibilità in soggetti con anamnesi positiva per
allergia ai metalli. L'elevata sensibilità (0,95; limiti di confidenza o 95% CL: 0,85-
1,05) e la bassa "likelihood ratio" negativa (0,08; 95% CL: 0,01-0,55) dimostrano che
se il test è negativo la probabilità di essere allergico è trascurabile; al contrario la
specificità (0,65; 95% CL: 0,56-0,74) e la "likelihood ratio" positiva (2,72; 95% CL:
2,07-3,58) non sono ugualmente convincenti perchè nella nostra casistica vi è una
elevata percentuale di soggetti con reazioni cutanee positive, e quindi sensibilizzati ai
metalli pur non sapendo di esserlo.

87
 Per quanto riguarda il contributo prognostico, il patch test non ha mostrato
alcun valore predittivo: infatti le "likelihood ratios” respingono l'accuratezza del test
nel discriminare le protesi stabili dalle protesi mobilizzate (tabella 9).

Tabella 9. Valutazione della performance del patch test (limiti di confidenza al 95%
fra parentesi).

Sensibilit Specificit Likelihood Likelihood

à à ratio ratio
test positivo test negativo
Risultati del patch-test e
storia di allergia ai metalli. a

Almeno un aptene 0,95 0,65 2,72 0,08

metallico (0,85-1,05) (0,56-0,74) (2,07-3,58) (0,01-0,55)

Risultati del patch-test ed

esiti di TKRb
Almeno un aptene 0,62 0,62 1,62 0,62
(0,49-0,75) (0,41-0,83) (0,90-2,91) (0,38-0,99)
Apteni metallici 0,58 0,61 1,53 0,68
(0,45-0,71) (0,41-0,82) (0,85-2,75) (0,43-1,07)
Apteni del cemento 0,20 0,90 2,00 0,89
(0,09-0,31) (0,77-1,03) (0,48-8,25) (0,73-1,08)

a. I dati sono ottenuti da una tavola di contingenza 2 x 2, in cui sono stati inseriti i pazienti ‘positivi al
patch test e con anamnesi positiva per ipersensibilità ai metalli’ (cioè ‘allergici’) ('allergici - positivi al
test' o Veri positivi, VP), il numero di ‘non allergici - positivi al test’ (Falsi Positivi, FP), il numero di
‘allergici-negativi al test’ (Falsi Negativi, FN), e il numero di 'non allergici – negativi al test' (Veri
Negativi, VN).
b. I dati sono ottenuti da una tavola di contingenza 2 x 2, in cui sono stati inseriti i pazienti con ‘TKR
mobilizzate - positive al patch test' (VP), il numero di 'TKR stabili - positive al test' (FP), il numero di
‘TKR mobilizzate - negative al test’ (FN), ed il numero di ‘TKR stabili negative al test’ (VN).
Sensibilità = VP/(VP+FN), Specificità = VN/(VN+FP), Likelihood Ratio del Test Positivo =
Sensibilità/(1-Specificità), Likelihood Ratio del Test Negativo = (1-Sensibilità)/Specificità).

Analisi della sopravvivenza

Nei soggetti con TKR mobilizzata non si sono osservate differenze

significative nella durata dell'impianto fra chi aveva patch test positivo ad almeno un
aptene (25,4 mesi) e chi aveva un patch test negativo (25,7 mesi); le differenze erano
trascurabili anche quando è stata considerata la positività ad almeno un aptene

88
metallico (patch test + = 24,7 mesi; patch test - = 26,6 mesi) o ad almeno un aptene
del cemento (patch test + = 23,1 mesi; patch test - = 26,6 mesi).
L'analisi di sopravvivenza è stata condotta col metodo di Kaplan-Meier, e i
risultati sono riportati in figura 10. Nella nostra casistica, la percentuale di protesi
stabili a 10 anni era 9,7% (95%CL = -0,7% - 2%) nei soggetti con patch test positivo
per almeno un aptene, mentre nessun paziente con patch test negativo aveva un
follow-up così lungo. In questo caso non poteva essere fatto un confronto statistico
fra le curve di sopravvivenza.
La percentuale di protesi stabili a 5 anni era 16,2% (95%CL = 3,3% - 29%)
nei soggetti con patch test positivo per almeno un aptene, e 21,0% (95%CL = 1,8% -
40%) nei pazienti con patch test negativo: la differenza fra le percentuali è risultata
statisticamente significativa (Logrank Mantel-Cox: chi-square 3,5; p = 0,05).
Nei soggetti con reazioni positive ad almeno un aptene metallico la
percentuale di protesi stabili a 5 anni è inferiore, ai limiti della significatività statistica
(TKR stabili con patch test +: 14,0%, 95%CL = 1% - 26%; patch test-: 24%, 95%CL
= 5% - 43%; Logrank Mantel-Cox: chi-square 3,0; p = 0,07). Al contrario nessun
effetto poteva essere attribuito alla presenza di reazioni positive al cemento (dati non
mostrati).
Suddividendo ulteriormente la casistica in base alle diverse reattività sono
stati considerati quattro gruppi, ovvero soggetti positivi solo ad apteni metallici,
soggetti positivi solo al cemento, soggetti positivi sia ai metalli che ai cementi, e
soggetti completamente negativi. La comparazione statistica delle curve di
sopravvivenza non ha evidenziato differenze significative, anche se la percentuale più
bassa di TKR stabili è stata osservata nei soggetti sensibili solo ad apteni metallici
(14,0%; 95%CL= -1% - 29%) rispetto a quella dei soggetti non sensibilizzati
(20,8%; 95%CL= 1,8% - 39,8%, rispettivamente). La valutazione statistica dei 2
soggetti positivi al solo cemento e dei 9 pazienti sensibili sia ai metalli che ai
cementi non è affidabile.
Infine è stata considerata la relazione fra sopravvivenza dell’impianto
protesico di ginocchio e presenza di una ipersensibilità ai metalli precedente

89
all'impianto e clinicamente documentata: nessuno dei 5 pazienti che avevano patch
test positivo e anamnesi positiva per ipersensibilità ai metalli aveva una protesi
stabile dopo 3 anni, ma data l'esiguità numerica il confronto statistico con gli altri
gruppi, ovvero "patch test positivo/allergia non nota" e "patch test negativo” non è
risultato significativo.

Figura 10. Curva di sopravvivenza dell'impianto in pazienti con reazione cutanea ad

almeno un aptene (Kaplan-Meier). Le frecce indicano le differenze statistiche
calcolate a 5 anni (p = 0,05) e 10 anni (n.a.: non applicabile).

90
91
92
 1 Cum. Survival (patch test +)
Cum. Survival (patch test -)
.8
Cum. Survival

.6 p=0.05

.4 n.a.

.2

0
0 20 40 60 80 100 120
Time (months)

93
DISCUSSIONE

Il presupposto dello studio parte dal fatto che la sensibilizzazione alle

componenti dell'impianto può condizionare il successo della protesi,
indipendentemente dal fatto che il paziente sia sensibilizzato prima o dopo TKR.
Anche se dallo studio non emerge una stretta relazione causa-effetto con la
mobilizzazione protesica, l'ipersensibilità alle componenti dell'impianto dovrebbe
essere comunque valutata nei soggetti che devono essere sottoposti ad intervento di
artroprotesi, sia primaria che secondaria a mobilizzazione, in quanto rappresenta un
fattore di rischio in grado di influenzare il destino della protesi.
La positività al patch test per i vari apteni metallici o cementi nei pazienti
candidati alla sostituzione protesica di ginocchio di per sè non costituisce una
controindicazione assoluta alla protesi ma può essere inserita nell’elenco dei fattori di
rischio che possono influenzare nel tempo l’esito dell’intervento.
Il patch test, anche se le “likelihood ratios“ escludono l’accuratezza
diagnostica nel discriminare tra protesi stabili e protesi che possono andare incontro a
mobilizzazione, rappresenta un metodo idoneo per la valutazione routinaria
dell’ipersensibilità, proprio perché è una procedura relativamente semplice e poco
costosa che permette di analizzare rapidamente e simultaneamente molti apteni. Altri
test, basati sulla reattività delle cellule linfomonocitarie ai complessi metallo-proteici,
sono stati proposti per la valutazione dell’ipersensibilità ai materiali protesici (Hallab
et al., 2000; Granchi et al., 2000; Valentine-Thon et al., 2003; Hallab et al., 2005), ma
sono scarsamente adatti ad un impiego routinario su vasta scala in quanto complessi,
eseguibili solo da laboratori specializzati, e costosi in termini di tempo, reagenti e
materiale biologico del paziente. A nostro avviso tali test dovrebbero essere limitati a
indagini precliniche o a studi su pazienti con casi particolari di ipersensibilità. Il patch
test invece rappresenta un test semplice e poco costoso, adatto a impieghi su vasta
scala. Fino ad oggi però non si è proceduto ad una sua validazione per quanto

94
riguarda il potere informativo nell'ambito dell'ipersensibilità sistemica in pazienti
portatori di impianti.
Allo scopo di ottimizzare la sensibilità della metodologia nella rilevazione del
fenomeno biologico il primo passo dello studio è stato quello di scegliere un pannello
di apteni rappresentativi delle componenti dell'impianto, poichè le serie standard
disponibili in commercio per l'ortopedia, l'odontoiatria e la metallurgia non hanno
soddisfatto le nostre esigenze (Van der Valk et al., 2003). La scelta degli apteni si è
basata su studi precedenti in cui è stato osservato che preparazioni speciali, quali
vanadio e molibdeno, possono essere irritanti quando usate ad una concentrazione
superiore al 2% (Cancilleri et al., 1992).
In generale i nostri risultati indicano che la sensibilizzazione al metallo è più
frequente di quella osservata per il cemento ortopedico, forse per l’enorme
distribuzione dei metalli in natura ed è un evento abbastanza comune nei pazienti
candidati all'impianto di artroprotesi. Invece la sensibilizzazione ai metalli e cementi
insieme è rara ed è stata osservata soprattutto nelle protesi mobilizzate. L'incidenza di
ipersensibilità ai metalli (nichel, cromo, cobalto) nella popolazione generale risulta
essere più bassa di quella rilevata nel nostro gruppo di controllo, ma è stato
dimostrato che aumentando il numero di apteni testati aumenta anche la probabilità di
avere un patch test positivo. Come gruppo di controllo abbiamo scelto una
popolazione di soggetti che dovevano essere sottoposti per la prima volta a impianto
protesico, in modo che fossero il più possibile simili per patologia di base ai pazienti
protesizzati. Sono stati esclusi dal gruppo di controllo soltanto quei pazienti che erano
già portatori di un impianto metallico (generalmente mezzi di sintesi, per pregresse
fratture) che con la sua presenza nell’organismo poteva aver già indotto uno stato di
ipersensibilità. Di questi ultimi pazienti non è stata eseguita una valutazione statistica
a parte perché il gruppo era numericamente troppo esiguo (12 pazienti).
La maggior parte dei soggetti arruolati nello studio e uniformemente
distribuiti fra i tre gruppi erano affetti da osteoartrosi idiopatica, condizione in cui è
stato evidenziato il ruolo etiopatogenetico dei linfociti di tipo 1, ovvero il tipo di
cellule responsabile della ipersensibilità (Sakkas et al., 1998). Questa caratteristica

95
immunologica potrebbe essere un fattore predisponente alla sensibilizzazione e
potrebbe spiegare l'elevata incidenza di patch test positivi che è stata osservata nel
gruppo di controllo. La predisposizione alla sensibilizzazione ai metalli o ai cementi
non è comunque un fattore sufficiente, di per sè, a indurre mobilizzazione, ma
quest’ultima sarebbe favorita dall’associazione di altri fattori, come è dimostrato dal
fatto che non tutti i pazienti con ipersensibilità ai metalli o ai cementi hanno la protesi
mobilizzata.
La maggior parte dei pazienti esaminati prima dell’impianto era sensibile a
nichel, cromo o cobalto, mentre rare erano le reazioni positive al vanadio. Le pazienti
di sesso femminile presentavano una maggiore frequenza di patch test positivi,
mentre non ci erano differenze di positività legate all’età. Nell’ambito dei pazienti
maschi non vi erano differenze significative nella frequenza di ipersensibilità fra
protesi stabili e mobilizzate.
L’ipersensibilità al nichel è abbastanza frequente nei pazienti di tutti e tre i
gruppi esaminati, senza differenze significative. Questo metallo è presente in tracce
sia nelle leghe di TiAlV che di CoCrMo, ma poiché l’allergia al nichel è presente in
circa il 10-20% della popolazione normale può essere considerata come un indicatore
dello stato immunitario del gruppo esaminato.
Non esistevano differenze significative fra i gruppi neppure per il cromo e il
cobalto.
Sia nei pazienti con protesi stabile sia nei pazienti con protesi mobilizzata era
presente un’alta incidenza di reazione positive al vanadio. In particolare le frequenza
di tali reazioni nei soggetti con fallimenti protesici era significativamente superiore ai
preimpianti. E’ da rilevare che l’allergia al vanadio è un evento raro nei preimpianti.
Per quanto riguarda la ipersensibilità al manganese, metallo presente nelle
leghe di cromo-cobalto-molibdeno, si osserva una differenza significativa di
frequenza tra protesi stabili e protesi mobilizzate, mentre non ci sono differenze
significative di frequenza tra pre-impianti e protesi mobilizzate.
L’ipersensibilità ai cementi non presentava invece differenze tra i gruppi in
esame.

96
 Anche se sono noti casi con ipersensibilità crociata a nichel, cromo e cobalto
nella popolazione generale, nella nostra casistica non esistevano differenze
significative fra i gruppi per quanto riguarda l’ipersensibilità crociata a più apteni.
Esisteva tuttavia una maggiore frequenza di ipersensibilità a due o tre apteni nei pre-
impianti e nelle protesi mobilizzate, mentre essa era rara nelle protesi stabili.
In generale, comunque le reazioni di ipersensibilità riscontrate erano per lo più
leggere o moderate e molto raramente intense.
Nonostante che lo stato immunodepressivo rappresenti un fattore
predisponente all’infezione periprotesica, l’ipersensibilità ai vari apteni nelle protesi
infette non era significativamente diversa dalle protesi non infette. Evidentemente, lo
stato di immunodepressione indotto da alcuni biomateriali e che si considera
favorente l’insorgenza di infezioni periprotesiche, che è stato descritto nel capitolo
riguardante le reazioni immunitarie, non è importante nei pazienti esaminati o non è
in grado di influenzare la reazione epicutanea del patch test.
Il pannello di apteni impiegati nello studio si è dimostrato accurato nel
rilevare una ipersensibilità ai metalli quando essa era nota dai dati anamnestici;
tuttavia il test non si è dimostrato sufficientemente specifico, perché molti pazienti
con un'anamnesi negativa hanno avuto un patch test positivo. La specificità del
metodo migliora quando vengono considerate solo le reazioni di intensità +2/+3 (dati
non riportati). Tuttavia le reazioni 1+ sono frequenti e non possono essere ignorate.
Le linee guida suggeriscono una certa cautela nell'interpretare questo tipo di reattività
che viene classificata come "possibile allergia da contatto" (Drake et al., 1995). E'
ragionevole ipotizzare che le positività meno intense siano da considerarsi come falsi
positivi per una diagnosi di dermatite di contatto, ma possono comunque riflettere la
capacità dell'individuo di reagire in presenza di uno stimolo, che non è comune a tutti
ma è presente nei soggetti predisposti. Tale stimolo nel nostro caso è sicuramente
rappresentato dalla protesi impiantata, in grado di indurre ipersensibilità in soggetti
predisposti ma senza anamnesi positiva per allergia ai metalli prima dell’intervento.
E’ da rilevare che nei soggetti di sesso femminile, maggiormente predisposti alle
allergie, e portatori di protesi, esista una frequenza superiore di reazioni allergiche.

97
 Per quanto riguarda il contributo prognostico, il patch test non ha alcun valore
predittivo, e non è possibile sulla base di questa indagine stabilire se la protesi è
stabile o mobilizzata. Il potere informativo sembra emergere quando viene esaminata
la relazione fra risultato del patch test e sopravvivenza dell'impianto: la probabilità di
avere un'artroprotesi stabile a 5 anni è significativamente ridotta nei soggetti con
sensibilizzazione ad almeno un aptene. La presenza di una pregressa storia di
ipersensibilità ai metalli sembra essere rilevante ai fini del successo dell'impianto:
nessuno dei cinque pazienti con un'anamnesi positiva di allergia ai metalli aveva una
protesi stabile dopo i 36 mesi. Questo risultato è in accordo con quanto dimostrato in
una più ampia casistica di artroprotesi d'anca dove è stato dimostrato che nei soggetti
in cui è nota una ipersensibilità ai metalli la probabilità di fallimento dell'impianto è
molto elevata (Granchi et al.,2004).

98
CONCLUSIONE

In base ai risultati ottenuti da questo studio si può affermare che è stata

identificata una serie di apteni utili alla rilevazione di uno stato di ipersensibilità alle
componenti di un impianto ortopedico. Nonostante il fatto che l’ipersensibilità ai vari
componenti delle protesi non possa essere considerata una controindicazione alla
sostituzione protesica, alla luce dei risultati ottenuti dallo studio l’ipersensibilità può
entrare a fare parte nei fattori di rischio importanti che possono incidere sulla durata
di vita della protesi, poiché il test non ha un valore predittivo assoluto, ma solo
relativo. Infatti nei soggetti sensibilizzati l'impianto ha una vita più breve a
dimostrazione del fatto che, pur non essendovi una stretta relazione causa-effetto con
la mobilizzazione protesica, l'ipersensibilità contribuisce in maniera determinante ad
accelerare tutti i processi che portano al fallimento dell'impianto. A proposito di
questo fatto parlano chiaramente le curve di sopravvivenza che dimostrano una durata
di vita della protesi nettamente superiore nei pazienti con patch test negativo e cioè
mancata ipersensibilità ai componenti della protesi. Per la sua semplicità e facilità di
esecuzione, il patch test può essere considerato un valido strumento, nonostante la sua
moderata specificità, per evidenziare i pazienti a rischio di mobilizzazione della
protesi in considerazione del numero sempre più elevato di pazienti candidati alla
sostituzione protesica. Inoltre l’ipersensibilità ai vari componenti dell’impianto vista
alla luce dei diversi fattori di rischio costituisce una sfida da superare nel campo
dell’ortopedia protesica ai fini di creare materiali sempre più biocompatibili.

99
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