MHC

Il complesso Maggiore di Istocompatibilità o MHC è un complesso di geni che regolano la

risposta immunitaria. Nell'uomo viene chiamata Human leucocyte antigens o HLA perchè i
markers iniziali sono stati individuati sui leucociti. Lo stesso sistema nel topo viene chiamata
sistema H2. La funzione principale non è collegata all'istocompatibilità, nel senso che il
trapianto è un artefatto creato dall'uomo. La funzione autentica quindi è la regolazione della
risposta immunitaria.

I linfociti T citotossici (combattono cellula infettata) CD8+ e T helper CD4+ rispettivamente

riconoscono gli antigeni in associazione con MHC classe I e MHC classe II sulle cellule che
presentano l'antigene.

CD:cluster of differentiation; classe di

proteine

I CTL (citotoxic T lymphocytes) riconoscono self MHC + peptide estraneo; CTL non uccidono
cellule con self MHC ma sensa peptide estraneo. CTL non uccidono cellule con peptide
estraneo + MHC non self. I linfociti B devono riconoscere noi stessi e il peptide che deve
essere estraneo (requisiti per uccidere cellula infettata da virus).

Molecola MHC classe I è presente sulla superficie di tutte le cellule nucleate e il

complesso MHC I:peptide non self viene riconosciuto dai linfociti T CD8+.

Molecola MHC classe II è presente sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene
(APC) cioè di cellule capci di compiere endocitosi: peptide non self viene riconosciuto dai
linfociti T CD4+.

Molecola di HLA classe I sono associate a beta 2 microglobulina (proteina stabilizzante). HLA
classe I è un locus estremamente polimorfico cioè è presente solo un allele dalle
numerosissme possibilità (esempio: HLA locus A ha 49 alleli) La nomenclatura universale è tipo
HLA A21 vuol dire che HLA locus A allele 21. Un altro esempio HLA B54 vuol dire HLA locus B
allele 54.

Nell'uomo esistono 3 geni per molecole MHC I e 3 loci per le molecole MHC II ciascuno
contenente almeno un gene per la catena alpha e un gene per la catena beta.

I geni MHC di classe I e II sono i più importanti del genoma umano: HLA A 240 alleli, HLA B
470 alleli, HLA C 110 alleli. Per alcuni geni di classe II il numero di alleli noti è inferiore, ma essi
presentano anche polimorfismo per numero di geni. Il numero di differenze tra alleli può essere
molto elevato (anche 20 aa.)
L'elevato polimorfismo ha una spiegazione di tipo evolutivo. Il grandissimo numero di alleli,
oltre ad aumentare la probabilità del singolo individuo di essere eterozigote per i vari loci
HLA, garantisce una grande variabilità intra popolazione; individui con aplotipi (costellazione
di alleli facenti parti di un determinato locus di un cromosoma) HLA diversi presenteranno
peptidi diversi. Difficilmente potrà comparire un patogeno non presentabile da nessun
individuo della popolazione.

LA PRESENTAZIONE DEGLI ANTIGENI: - cellule T ristrette per HLA classe I (CD8+)

riconoscono le cellule che attivamente sintetizzano le
proteine virali, cioè le cellule infettate direttamente dai virus. - i linfociti T ristretti per HLA
classe II (CD4+) riconoscono antigeni esogeni, fagocitati da fuori dalle cellule APC
(cellule presentatrici dell'antigene) come macrofagi, cellule dendritiche.

Le molecole MHC presentano i peptidi ai linfociti T (helper o citotossici). Sinapsi immunologica

la legame tra linfocita T e cellula target partecipano varie molecole di adesione (accessorie).

La dimensione ottimale del peptide di MHC è 9 aa; viene tagliato se composto da troppi
amminoacidi da peptasi; alle due estremità esistono dei residui ancora conservati che si
legano con legami H a residui della tasca. La tasca è chiusa ad entrambe le estremità. La
tasca è quella regione in cui il peptide si lega al MHC.

Processo per gli antigeni riconosciuti tramite HLA classe I: se la proteina non è processata non
può essere riconosciuta. Le proteine virali che si trovano nel citosol vengono processate dentro
i proteosomi - enzima che taglia. I peptidi generati, vengono trasportati tramite TAP (transport
associated protein) nel reticolo endoplasmatico rugoso (qui avviene l'assemblaggio peptide -
complesso). Dopo l'ulteriore processazione, i peptidi si associano/assemblano con molecole di
classe I. Le molecole vuote di classe I (ovvero senza peptidi) sono instabili; quindi solo dopo il
legame con il peptide, l'intero complesso viene portato sulla superficie cellulare
(beta-2-microgobulina stabilizza la molecola). Viene trasportato nel Golgi prima e
successivamente la vescicola esposta entra nel CD8.

Processo di peptidi riconosciuti tramite classe II vengono fagocitate da fuori e degradate nel
compartimento endocitico. La tasca della classe II è più grande da 12 a 18 amminoacidi.
Amminoacidi di ancoraggio sono il secondo e il nonoo.

Formazione del complesso trimerico catena alpha + catena beta + peptide: proteina deve
provenire da fuori, non c'è il proteosoma ma ci sono i lisosomi che tagliano la proteina in pezzi
all'interno del compartimento endosomialenel RE. MHC II è occupato dalla catena invariante e
non dal peptide. MGC II esce dal RE con la catena invariante (CLIP- stabilizza MHC vuote).
Una volta nelle vescicole, DM (un altro MHC II stabilizzante) fa uscire clip da MHC II e
permette di fatto l'unione del complesso MHC II - peptide con la cellula CD4. (HIV colpisce
selettivamente i linfociti T, virus T- tropico).

Entrambe le vie sono importanti e servono entrambe, non c'è un preferenziale. I linfociti
T helper (secreta citochine fondamentali per i T) aiutano anche i citotossici.

Guardare slide con differenze tra MHC I e

MHC II.

TRAPIANTO E
IMMUNODEFICIENZE

Per trapianto si intende il trasferimento di cellule, di tessuti, e di organi da un individuo,

definito donatore, ad un altro, definito ricevnte o ospite. Ci sono vari tipi di trapianti; la ricerca
sul trapianto fu portata avanti da Sir Peter Medawar (premio nobel per la medicina 1960).
Trapianto autologo (su sè stesso) viene trattenuto, tra due animali dello stesso ceppo viene
trattenuto ma tra due topi con diversi MHC c'è il rigetto. Gli ibridi F1 accettano il trapianot da
uno dei due genitori ma i genitori non accettano
iltrapianto dal figlio
F1.

Ceppo A: skin graft (trapianto) su ceppo B entro 10 giorni questa piccola parte trapiantata
viene rigettata. Se noi trapiantiamo una nuova parte sempre nel ceppo A sullo stesso ceppo B
(che ha avuto già contatto con questo), il rigetto secondario avviene più velocemente (dopo 3
giorni). La nostra risposta diventa sempre più forte. Svolgendo lo stesso esperimento come il
primo) con l'aggiunta di linfociti il rigetto è più veloce: dopo tre giorni avviene.

Era già chiaro che il sistema immunitario controlla il risultato finale del trapianto. Il fenomeno di
tolleranza immunologica sta nel fatto che il sistema immunitario accetta il trapianto da un
animale geneticamente diverso se le cellule vengono iniettate durante lo sviluppo fetale del
ricevente. Il ricevete da adulto è in grado di ricevere altri organi dagli animali dai quali ha
ricevuto le cellule durante lo sviluppo fetale.

Oggi, gli organi più trapiantati sono il rene, midollo osseo, cuore, pancreas, polmone. Il
trapianto de midollo osseo potrebbe essere autologo, in quanto cellule midollari vengono
prelevate durante la fase di remissione della malattia.

Allogenico: cellule midollari vengono da un donatore geneticamente compatibile

(fratello, sorella, donatore no parente dai registri nazionale dei donatori).

- Isotrapianto: tessuto dallo stesso individuo (cute da un distretto all'altro dello stesso
sogetto, detto autotrapianto);

- Omotrapianto: trapianto di tessuto tra dye individui identici (gemelli

monovulari);

- Allotrapianto: trapianto di tessuto fra due persone della stessa specie ma non identici
(90% dei trapianti eseguiti in clinica); - Xenotrapianto: trapianto fra due individui di
specie diversa (es- maiale-uomo).

Trapianti nella pratica clinica: cornea, rene, cuore, polmone, fegato, midollo
osseo, cute.

Dato che esistono in questo tipo di trapianto cellule immunocompetitive sono possibili due
reazioni:

1. Se il sistema del ricevente riconosce il trapianto come estraneo, viene rigettato.

Quindi,
precauzionalmente si sottopone il ricevente a terapia immunosoppressiva:
preparazione del paziente (ricevente) con alta dose di radiazioni e chemiterapia
ciclosporina ecc.

2. Dall'altra parte , nel midollo osseo esistono le cellule staminale che danno luogo alle
cellule del sistema immunitario; queste cellule presenti nel trapianto possono aggredire i
tessuti del ricevente nella reazione cossidetta rigetto verso il ricevente oppure GVDH ( graft
versus host disease). GVDH è osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo,
anche in fratello co HLA compatibile. Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo)
riconoscono il nuovo ospite come estraneo. PTL (post- trnsplant lymphoproliferative
disease) malattia che si presenta dopo il trapianto.
Il rigetto deltrapianto può
essere:

- Iperacuto: dopo qualche giorno appare; gli anticorpoi sono generati da precedenti trapianti,
trasfusioni ecc. Attivazione del complemento, danno endoteliale, infiammazione e trombosi.

- Acuto: da due settimane fino al massimo di un anno. Cellule B- T (CD4+ e CD8+). Danno
delle cellule parenchimali, infiammazione insterstiziale.

- Cronico: non prima di tre mesi/un anno (ipersensibilità ritardata o DTH). Reazione cronica di
DTH nella parete del vaso, occlusione del vaso.

La compatibilità tra trapianto e ricevente avviene per compatibilità tra gruppi sanguigni AB0 o
Rh, per HLA A, B, C, DQ, DR (quasi mai raggiungibile). In pratica è possibile rispettare le
compatibilità almeno per HLA A, B e C. Più alto il numero delle non compatibilità (mismatched)
più elevata è la probabilità di rigetto.

La ciclosporina è un farmaco che inibisce una fosfatasi (calcineurina) che a sua volta non
riesce a defosforilare un fattore di trascrizione specifico per le cellule T, ovvero NF-AT.
Quest'ultimo non essendo defosforilato, non entra nel nucleo ma rimane nel citoplasma. Non
riesce ad attivare quindi i geni come IL2 che sono essenziali per la proliferazione delle cellule T.
Quindi la ciclosporina inibisce la proliferazine delle T.
IMMUNODEFICIENZE: condizioni patologiche che provocano la suscettibilità dell'organismo
a subitre infezioni da parte di determinati patogeni. Ci sono due categorie principali:

- Congenite, alterazioni strutturali ( mutazioni dei geni responsabili della risposta immunitaria).
Causano deficit dell'immunità innata sia ai componenti umorali che cellulari, cioè sistema edl
complemento (deficienza di alcuni componenti del complemento) e le cellule dotate di attviità
fagocitaria ( malattia cronica granulomatosa, formazione dei granulomi vari). Deficit
dell'immunità specifica: umorale (agammaglobulinemia, incapacità della sintesi delle
immunoglobuline). Cellulo- mediata, mancanza del timo con marcata riduzione dei linfociti T
(sindrome di Di George o ipoplasia timica congenita), delezione 22q11 (perchè i cromosomi si
chiamano p e q?)

- Acquisite: nel corso della vita post-natale. La più importante è l'AIDS. Immunodeficienze
acquisite latrogene: stato di immunosoppressione creato dai farmaci immunosoppressivi, nel
caso di trattamento di neoplasie (mancata maturazione delle celule immunitarie, come avviene
in alcuni casi di leucemie) e trapianto di organi. Nel'invecchiamento, la resistenza generake
viene ridotta dovuta al malfunzionamento degli altri organi che porta alle infezioni nei soggetti di
età avanzata. Sono causate da infezioni a carico delle cellule del sistema immunitario, da
trattamenti con farmaci immunosoppressivi, presenza di neoplasie maligne disseminate,
carenze alimentari e invecchiamento.