Anche l’apparato respiratorio può essere coinvolto con fibrosi interstiziale con

ipertensione polmonare (85% dei casi).

Per quanto concerne l'apparato digerente si può avere un’ ipomobilità
esofagea (riduzione della motilità dell'esofago).

connettivite indifferenziata
Nella pratica clinica circa il 25% dei pazienti con segni e sintomi di patologia
reumatica non presenta i criteri minimi sufficienti per la diagnosi di una
precisa malattia reumatica, come il lupus eritematoso sistemico (LES), la
sclerodermia (SSc), la sindrome di Sjogren (SS) e l’artrite reumatoide (AR).
Per questi pazienti è stata creata la definizione di "connettivite
indifferenziata".
I pazienti con "connettivite indifferenziata" sono soprattutto quei pazienti che
presentano un iniziale fenomeno di Raynaud o un’ iniziale poliartrite e
alterazioni immunologiche rappresentate dalla comparsa di autoanticorpi.
Il fenomeno di Raynaud, cioè un’ischemia parossistica scatenata dal freddo
che interessa prevalentemente le estremità degli arti superiori e inferiori,
rappresenta il primo segno di patologia reumatica in circa il 10% dei pazienti
e deve suggerire un attento monitoraggio, specie se il paziente è di età più
avanzata, che comprenda una capillaroscopia e uno studio del profilo
autoanticorpale, comprese le crioglobuline. La comparsa di anticorpi
antinucleo da sola è aspecifica non ha valore predittivo per una definita
malattia, mentre la presenza di anticorpi anticentromero o anti SCL70 può
precedere una sclerodermia.

CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA
La connettivite, fra le quali annoveriamo il lupus eritematoso sistemico, la
sclerodermia, la sindrome di Sjögren, la dermato/polimiosite, la connettivite
mista, la sindrome da antifosfolipidi, la connettivite indifferenziata, sono
malattie multisistemiche caratterizzate da infiammazione a carico del
connettivo e dei vasi sanguigni.

Esse hanno molti sintomi in comune e condividono anomalie immunologiche.

Tuttavia ogni singola malattia presenta caratteristiche manifestazioni che la
contraddistinguono.

Tutte queste similitudini e peculiarità, la variabilità dei sintomi e del decorso

clinico sono una sfida per l’acume diagnostico del medico che è chiamato a
diagnosticarle e curarle.
Queste patologie hanno una serie di sintomi comuni molto aspecifici e che
sono costituiti da malessere generale, sensazione di stanchezza (astenia),
febbre, dolori articolari (artralgie) e muscolari (mialgie) e dimagramento

possono inoltre essere accompagnate o precedute dal fenomeno di Raynaud

in occasione dell’esposizione al freddo, ma anche per fattori emotivi, la punta
delle dita delle mani, meno frequentemente dei piedi, diventano dapprima
bianche come se fossero cadaveriche, poi bluastre ed infine, con la ripresa
della circolazione rosse (fenomeno della bandiera francese).

A questi sintomi aspecifici, per ogni singola patologia, si aggiungono sintomi

peculiari.

Sono caratteristici
del lupus eritematoso sistemico la pleurite (infiammazione della membrana
sierosa che riveste il polmone), la pericardite (infiammazione della membrana
sierosa che riveste il cuore), la nefrite (infiammazione a carico dei reni che
causa perdita di proteine nelle urine) e gli eritemi cutanei, soprattutto quello
del viso con il tipico aspetto “a farfalla”.
Cosa vuol dire?

Alcune persone lamentano sintomi e presentano alterazioni di laboratorio in

senso autoimmune non conclamati. Non vi sono sufficienti elementi per
diagnosticare una delle malattie autoimmuni citate e vengono quindi
classificati come Connettiviti Indifferenziate. Talvolta sono sufficienti
farmaci immunodepressori a posologia ridotta rispetto alle connettiviti
classificabili, ma si rende necessaria una sorveglianza clinica e laboratoristica
per cogliere tempestivamente la possibile, ma non frequente, evoluzione in
forme maggiori.

Anche l’apparato respiratorio può essere coinvolto con fibrosi interstiziale con
ipertensione polmonare (85% dei casi).
Per quanto concerne l'apparato digerente si può avere un’ ipomobilità
esofagea (riduzione della motilità dell'esofago).
Le cause della connettivite mista sono al momento sconosciute.

ao Marilena, nessun disturbo. Io sono di Verona e il mio medico è un

reumatologo che visita sia privatamente sia con impegnativa del medico di
famiglia ( in questo caso xr i tempi di attesa sono piuttosto lunghi) al
policlinico universitario " Gianbattista Rossi " di Verona, e si chiama dott.
CODELLA. Io mi sono da subito trovata molto bene con lui x' è molto preciso
e scrupoloso nelle spiegazioni ; adesso ci vado una volta all'anno per il solito
controllo, mentre prima andavo ogni 6 mesi , portando tutte le analisi!!!
Spero che tua sorella possa trovare la cura giusta per poter stare meglio
come è successo fino ad ora a me, e...... teniamo le dita incrociate anche x'
non sempre il proseguo della malattia è positivo come ora , ma mai
disperare!!!!! In bocca al lupo per tutto e fammi sapere!

Segni e sintomi

Le più comuni manifestazioni cliniche della connettivite indifferenziata

comprendono il fenomeno di Raynaud, artriti, artralgia, pleuriti, pericarditi,
xeroftalmia e altri sintomi tipici della sindrome di Sjögren, manifestazioni
cutanee (fotosensibilità, rash), interessamento del sistema nervoso centrale,
neuropatia periferica, febbre, vasculiti, più raramente interessamento
polmonare e miositi

Nel 1998 Danieli e colleghi hanno esaminato i segni e i sintomi predittivi

dell'evoluzione della connettivite indifferenziata verso il lupus eritematoso
sistemico, la sclerodermia e la sindrome di Sjögren. La sindrome secca, il
fenomeno di Raynaud, la sclerodattilia, disfunzioni esofagea e la presenza di
ANA con pattern nucleolare erano correlati all'evoluzione verso la
sclerodermia; la xerostomia, e la presenza di anticorpi anti-SSa erano
predittivi per l'evoluzione verso la sindrome di Sjögren; febbre, il riscontro di
anticorpi anticardiolipina e anti-dsDNA erano correlati invece all'evoluzione
verso il lupus eritematoso sistemico

Xerostomia cos’è?

Diagnosi

La connettivite indifferenziata è stata descritta per la prima volta nel 1980 da

Leroy e colleghi che hanno proposto questo termine per descrivere una
connettivite caratterizzata dalla possibile evoluzione verso una patologia
definita. Questa condizione va quindi distinta da altre malattie del tessuto
connettivo, come le sindromi da sovrapposizione che mostrano segni e
sintomi di due o più patologie del tessuto connettivo diagnosticate o dalla
connettivite mista, la cui diagnosi è basata su ben definiti criteri.
Mancando dei ben definiti criteri per descrivere una sindrome che è
riconosciuta come importante, Mosca e colleghi hanno proposto una
definizione della connettivite indifferenziata basata sulla letteratura esistente
a riguardo. Hanno suggerito di definire come affetti da connettivite
indifferenziata i pazienti che presentino segni e sintomi suggestivi di
connettivite che non soddisfino però i criteri per alcuna specifica malattia del
tessuto connettivo. Devono inoltre avere gli ANA positivi in almeno due
occasioni, e la malattia deve avere durata di almeno tre anni. I casi con
queste caratteristiche cliniche e laboratoristiche, ma una durata inferiore a 3
anni sono definiti connettivite indifferenziata precoce.

Terapia

La maggior parte dei pazienti con connettivite indifferenziata può essere

trattata con FANS. Talvolta la comparsa di alcune manifestazioni, come
sierositi, sinoviti o vasculiti, rendono necessario l'uso di corticosteroidi, ma
non è giustificato l'utilizzo di terapie immunosoppressive aggressive.

Definizione

Il termine di connettivite mista è applicato ad un particolare sottogruppo di

pazienti che presentano contemporaneamente aspetti caratteristici del Lupus
Eritematoso, della sclerodermia, delle miositi autoimmuni e dell'artrite
reumatoide e nel siero il riscontro di una risposta autoimmune contro U1-
RNP, una componente dello spliceosoma, la cui funzione è di assistere nello
splicing del pre-mRNA a mRNA. Le specifiche componenti dello spliceosoma
riconosciute dal siero dei malati di connettivite mista sono dei polipeptidi
specifici dell'U1-RNP chiamati 70 kD, A e C

Segni e sintomi

L'esordio della connettivite mista è molteplice e comprende il fenomeno di

Raynaud, l'edema delle dita delle mani che assumono il caratteristico aspetto
a 'salsicciotto', poliartriti e rash. Man mano che la malattia evolve compaiono
contemporaneamente aspetti tipici del Lupus eritematoso sistemico, della
sclerodermia, della polimiosite e dell'artrite reumatoide.
Il fenomeno di Raynaud è il sintomo d'esordio più comune di tale patologia,
talvolta è di grado severo ed associato a necrosi digitale, rappresentando una
delle maggiori cause di morbilità.
Un aspetto istopatologico importante comune a bambini e adulti è una
vasculopatia proliferativi molto estesa caratterizzata dalla proliferazione di
media e intima che determina un restringimento del lume delle arteriose e dei
grandi vasi come aorta, coronarie, arterie polmonari e renali. Circa il 50% dei
pazienti presenta alterazioni alla capillaroscopia simili a quelle trovate nella
sclerodermia, sebbene il riscontro di capillari distrofici, ramificati e simili ad un
cespuglio sia caratteristico della connettivite mista. Alcuni pazienti presentano
manifestazioni di una vasculopatia generalizzata multiorgano che domina il
quadro clinico. In tali casi si è osservata l'associazione con livelli aumentati di
attività dell'ACE (enzima di conversione dell'angiotensina). Inoltre alcuni
pazienti presentano autoanticorpi anti-endotelio che in alcuni lavori sembrano
legare più avidamente l'endotelio attivato da citochine come il TNFa
(Maddison PJ. Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Best
Pract Res Clin Rheumatol. 2000;14(1):111-24).
Oggi si considerano le manifestazioni pleuropolmonari uno degli aspetti più
importanti della connettivite mista con una prevalenza stimata del 20-87%.
L'aspetto radiologico più comune è l'interstiziopatia polmonare (Enomoto K,
Takada T, Suzuki E, Ishida T, Moriyama H, Ooi H, Hasegawa T, Tsukada H,
Nakano M, Gejyo F. Bronchoalveolar lavage fluid cells in mixed connective
tissue disease. Respirology. 2003;8(2):149-56).
L'ipertensione polmonare è una complicanza sempre più frequente della
connettivite mista, con una prevalenza che varia dal 20 all'80%. Talvolta essa
è secondaria all'interstiziopatia, ma più frequentemente è primitiva, dovuta
alla proliferazione intimale delle arteriose polmonari. I pazienti con questo
quadro clinico hanno una prognosi infausta, con rapida evoluzione verso lo
scompenso cardiaco destro. È la maggiore causa di morte.
I test di funzionalità polmonare sono spesso alterati, ma solo una minoranza
dei casi è sintomatica.
Circa i 2/3 dei pazienti presentano l'edema delle dita delle mani con aspetto a
`salsicciotto'. In questi pazienti la cute è tesa e spessa, presentando
all'istologia aumento del collagene dermico e edema considerevole. Questi
cambiamenti sono meno importanti nei bambini. Talvolta la sclerodermia è
più estesa. Vi possono inoltre essere molte altre manifestazioni cutanee, da
eruzioni eritematose simili al Lupus, come macule papule e porpora o una
combinazione di queste, a manifestazioni cutanee della dermatomiosite, come
papule di Gottron o il rash eliotropo.
Un altro aspetto importante è la poliartrite che porta all'evoluzione di
deformità di Jaccoud a livello di mani e piedi, come risultato di un'involuzione
periarticolare causata da lassità ligamentosa e capsulare. Erosioni
documentate radiologicamente sono più frequenti che nel Lupus e possono
essere diffuse, interessando le articolazioni interfalangeee e il primo
metacarpo, talvolta conducendo ad un'artropatia mutilante. Può inoltre
presentarsi un interessamento vertebrale con sublussazioni che possono
condurre il paziente alla morte. È stata osservata un'associazione tra
artropatia nella connettivite mista e la presenza di HLA DR4.
Circa il 40% dei pazienti presenta piccoli noduli peritendinei, spesso a livello
di gomiti, mani e piedi, che istologicamente non hanno la tipica morfologia
dei noduli reumatoidi, ma sono caratterizzati da un'infiammazione non
specifica.
Nel 50% dei casi è presente mialgia, ma una miosite franca con debolezza
muscolare, aumento del CPK e biopsia patognomonica è rara, sebbene
istologicamente siano spesso presenti delle modificazioni infiammatorie focali
a livello muscolare asintomatiche.
La disfunzione esofagea è presente in circa il 75% dei casi, caratterizzata da
diminuzione della pressione dello sfintere esofageo, ridotta ampiezza della
peristalsi dei due terzi distali dell'esofago e talvolta ridotta pressione dello
sfintere superiore. Talvolta è asintomatica, ma possono essere presenti
disfagia, pirosi, esofagite. Più rara è l'involuzione intestinale simile a quella
della sclerodermia, caratterizzata da malassorbimento e malattia diverticolare.
La più comune manifestazione cardiaca è la pericardite. All'ecocardiografia in
circa un terzo dei pazienti si possono osservare alterazioni a livello pericardio,
generalmente emodinamicamente non significanti. Il tamponamento
pericardico è raro. È stata riportata un'endocardite verrucosa su valvola
mitrale simile al Libman-Sacks.
La nevralgia del trigemino è la manifestazione neurologica più frequente.
Cefalee su base vascolare, talvolta emicrania sono frequenti. Complicanze
neurologiche sono rare anche se sono stati riportati casi di meningite asettica
e mielite traversa. Anche le glomerulonefriti sono rare, anche se sono stati
riportati casi di glomerulonefrite membranosa associata a deposito di IgG e
complemento (Maddison PJ. Mixed connective tissue disease: overlap
syndromes. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000;14(1):111-24).

Storia naturale

La connettivite mista ha distribuzione ubiquitaria. L'esordio è solitamente

nella seconda e terza decade, ma può essere osservata in bambini e anziani.
Sono colpite più le donne. L'esordio è caratterizzato da fenomeno di
Raynaud, dita a salsicciotto, artralgia, mialgia e astenia. In alcuni casi vi può
essere un esordio acuto con febbre alta, polimiosite, artrite, manifestazioni
neurologiche come nevralgia del trigemino o meningite asettica. I diversi
aspetti della malattia si manifestano in mesi o anni. La più comune causa di
morte è l'ipertensione polmonare (Harrison's, Principles of Internal Medicine,
15th Edition, 2001:1945-6).
Il rischio per le donne gravide affette da connettivite mista rimane ancora
controverso (Horita Y, Tsunoda S, Inenaga T, Kawano Y, Ishibashi-Ueda H,
Chiba Y, Takishita S. Pregnancy outcome in nephrotic syndrome with mixed
connective tissue disease. Nephron. 2001;89(3):354-6).

Eziologia

U1-RNP è una componente dello spliceosoma. Il siero dei pazienti affetti da

connettivite mista riconosce sia l'U1-RNA sia i polipeptidi che compongono
U1. Si è dimostrato che elevati titoli di anti U1-RNA correlano con l'attività
della malattia. Molti altri anticorpi, oltre agli anti-U1-RNP sono stati
riconosciuti nella connettivite mista (Kraemer DM, Kraus MR, Kneitz C, Tony
HP. Nucleoporin p62 antibodies in a case of mixed connective tissue disease.
Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10(2):329-31). Gli anticorpi anti-U1-RNP
riconoscono tre polipeptidi, chiamati 70 kDa, A e C, che si ritrovano
esclusivamente in associazione con l'U1-RNA. In alcuni studi si è concluso che
le manifestazioni cliniche della connettivite mista sono associate con la
risposta immune verso l'U1-RNP, che è peculiare rispetto a quella osservata
nelle altre malattie del tessuto connettivo, sia quantitativamente sia
qualitativamente.
Si è recentemente compreso che la predisposizione genetica è probabilmente
il maggior determinante sia della suscettibilità alla malattia sia della sua
espressione. Molti geni sono stati chiamati in causa, inclusi geni con un
importante ruolo nella regolazione della risposta immune e dell'infiammazione
come l'HLA di classe II, il recettore delle cellule T, i geni delle
immunoglobuline, e anche geni coinvolti nella clearance degli
immunocomplessi , nella regolazione delle citochine e nell'apoptosi (Maddison
PJ. Mixed connective tissue disease: overlap syndromes Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2000;14(1):111-24).
Vi è la possibilità che alcuni agenti microbici (Citomegalovirus, virus di
Epstein-Barr) inneschino la risposta autoimmune contro l'U1-RNP (Hoffman
RW; and Greidinger EL. Mixed connective tissue disease. Curr Opin
Rheumatol. 2000;12:386-390).

Diagnosi

Alarcón, Segovia e Villareal hanno proposto i seguenti criteri diagnostici: 1)

sierologici: positività ad alto titolo degli anti-U1-RNP nel siero; 2) clinici:
edema delle mani, sinoviti, miositi, fenomeno di Raynaud, acrosclerosi. Per
porre diagnosi devono essere soddisfatti i criteri sierologici, o essere presenti
almeno tre manifestazioni cliniche e l'associazione di edema delle mani,
fenomeno di Raynaud e acrosclerosi necessita almeno un'altra manifestazione
clinica.
Attualmente gli anticorpi anti-U1-RNP vengono ricercati con l'ELISA, metodo
più sensibile e specifico (Maddison PJ. Mixed connective tissue disease:
overlap syndromes. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000;14(1):111-24).

Terapia

Il trattamento della connettivite mista è essenzialmente lo stesso delle

malattie che compongono tale sindrome. Più della metà dei pazienti hanno
decorso favorevole. La sopravvivenza a 10 anni è di circa l'80%, ma varia a
seconda del quadro clinico che si presenta (Harrison's, Principles of Internal
Medicine, 15th Edition, 2001:1945-6).
L'utilizzo di iloprost che sembra essere efficace e risolutivo per il trattamento
dell'ischemia delle dita e del fenomeno di Raynaud recalcitrante, quando
utilizzato insieme alla terapia immunosoppressiva convenzionale, può essere
utile nel prevenire complicanze quali la gangrena delle dita e l'eventuale
amputazione (Zulian F, Corona F, Gerloni V, Falcini F, Buoncompagni A,
Scarazatti M, Martini G, Zacchello F. Safety and efficacy of iloprost for the
treatment of ischaemic digits in paediatric connective tissue diseases.
Rheumatology (Oxford). 2004;43(2):229-33).
La terapia con le immunoglobuline endovenose, benché molto costosa, può
essere un'opportunità terapeutica in pazienti con MTCD non responsivi alle
altre terapie (Ulmer A, Kotter I, Pfaff A, Fierlbeck G. Efficacy of pulsed
intravenous immunoglobulin therapy in mixed connective tissue disease. J Am
Acad Dermatol. 2002;46(1):123-7).

Bibliografia
MALATTIA MISTA DEL TESSUTO CONNETTIVO

Sindrome reumatica caratterizzata dalla sovrapposizione di aspetti clinici del

LES, della sclerodermia, della polimiosite o dermatomiosite e dell'AR e da
altissimi titoli di Ac circolanti antiribonucleoproteina nucleare.

Sommario:

Introduzione
Eziologia, patogenesi e prevalenza
Anatomia patologica, sintomi e segni
Esami di laboratorio
Diagnosi e terapia

Eziologia, patogenesi e prevalenza

L'eziologia e la prevalenza sono sconosciute. In alcuni pazienti, la malattia

evolve nel tempo nella classica sclerodermia o nel LES. Diverse caratteristiche
supportano l'idea che la malattia mista del tessuto connettivo (MMTC) sia una
entità clinica distinta: la sovrapposizione di caratteristiche cliniche tipiche di
varie malattie del tessuto connettivo; il titolo estremamente alto di Ac anti-
RNP, abitualmente in assenza di altri Ac antinucleari (ANA) a titolo
significativo; la clearance normale di immunocomplessi da parte del sistema
reticoloendoteliale, presente nella maggior parte dei pazienti con MMTC,
contrariamente a quanto si verifica nel LES; anomalie della funzione di
immunoregolazione delle cellule T nella MMTC che differiscono da quelle di
altre malattie reumatiche; e frequente ipertensione polmonare associata a
vasculopatia di tipo proliferativo con fibrosi minima.

Anatomia patologica, sintomi e segni

La sindrome clinica tipica è caratterizzata dal fenomeno di Raynaud, dalla

poliartralgia, dall'artrite, dalla tumefazione delle mani, dalla miopatia
infiammatoria prossimale, dall'ipomotilità esofagea e da malattie polmonari. Il
fenomeno di Raynaud può precedere di numerosi anni le altre manifestazioni
patologiche. Spesso il quadro clinico iniziale suggerisce il LES nelle prime fasi,
la sclerodermia, la polimiosite o dermatomiosite o l'AR. A prescindere
dall'esordio, le forme localizzate della malattia tendono a progredire e a
espandersi; si verificano, quindi, col passare del tempo, variazioni del quadro
clinico.

La manifestazione più frequente è la tumefazione delle mani che comporta la

forma "a salsiccia" delle dita. Diffuse alterazioni cutanee simil-sclerodermiche,
necrosi ischemiche e ulcerazioni della punta delle dita, comuni nella
sclerodermia, sono notevolmente meno frequenti nella MMTC. Altri segni
cutanei sono: eruzioni simili a quelle del lupus, chiazze eritematose sulle
falangi delle mani, una colorazione violacea delle palpebre, l'alopecia diffusa
non cicatrizzante e le teleangectasie sulle mani e sul volto.

Quasi tutti i pazienti lamentano poliartralgie e 3/4 di essi hanno un'artrite

franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti
alterazioni erosive e deformazioni identiche a quelle dell'AR. Un'astenia dei
muscoli prossimali, con o senza dolore, è comune. L'elettromiografia mostra
una miopatia infiammatoria; la biopsia muscolare mostra la degenerazione
delle fibre muscolari e la presenza di infiltrati interstiziali e perivascolari di
linfociti e plasmacellule.

Le alterazioni esofagee, caratterizzate da una diminuzione della pressione

dello sfintere inferiore, da una riduzione della peristalsi nei due terzi inferiori
e da una diminuzione della pressione nello sfintere superiore, sono presenti
nell'80% dei casi, comprendendo anche il 70% dei casi asintomatici.
L'interessamento polmonare si verifica nell'80% dei casi circa e alterazioni
significative della capacità di diffusione possono svilupparsi prima che la
MMTC sia clinicamente evidente. Gli esami radiografici del torace possono
evidenziare pleuriti o infiltrati interstiziali diffusi. In alcuni pazienti
l'interessamento polmonare diventa il problema clinico predominante,
portando a una dispnea o all'ipertensione polmonare. L'ipertensione
polmonare e le lesioni vascolari proliferanti, che si sviluppano di solito
insidiosamente, sono gravi complicanze in alcuni casi. Le patologie renali si
verificano soltanto in circa il 10% dei casi e spesso in forma lieve. In ogni
caso, l'interessamento renale può diventare talvolta un problema clinico
grave, con exitus per insufficienza renale progressiva. Le biopsie renali
dimostrano generalmente un'ipercellularità del mesangio, una
glomerulonefrite focale e una glomerulonefrite membranosa, mentre le lesioni
vascolari proliferanti e le glomerulonefriti membranoproliferative sono
notevolmente meno frequenti. Una neuropatia sensitiva del trigemino è stata
osservata molto più frequentemente nella MMTC che non in altre malattie
reumatiche.

Esami di laboratorio

Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli (spesso > 1:1000) di Ac antinucleari
(ANA) con un pattern di fluorescenza punteggiata. Gli Ac anti-Ag nucleare
estraibile (ENA) sono generalmente rilevati ad altissimi titoli (> 1:100000)
con tecniche di emoagglutinazione. Gli ANA e le reazioni di
emoagglutinazione sono eliminati con la somministrazione di ribonucleasi
poiché il componente dell'ENA, contro cui sono diretti gli Ac nella MMTC, è un
antigene nucleare RNP ribonucleasi-sensibile. Con l'immunodiffusione si può
confermare la presenza di Ac anti-RNP, mentre gli Ac anti-componente Sm
ribonucleasi-resistente dell'ENA sono assenti. Alti titoli di anticorpi anti-RNP
durano di solito per anni, ma possono abbassarsi significativamente o
addirittura divenire indosabili in pazienti con remissioni di lunga durata.

Gli Ac anti-DNA a doppia elica e le cellule LE sono raramente presenti nella

MMTC. Le agglutinine reumatoidi sono spesso positive e i titoli spesso alti. La
VES è spesso elevata; il 75% dei pazienti presenta
un'ipergammaglobulinemia diffusa che varia dai 2 ai 5 g/dl. I livelli del
complemento sierico sono lievemente o moderatamente ridotti soltanto in
circa il 25% dei pazienti. I livelli sierici della CK e dell'aldolasi sono
generalmente elevati, quando è presente una miosite in fase attiva.
Anemia moderata e leucopenia si riscontrano nel 30-40% dei pazienti.
Un'anemia emolitica Coombs-positiva, clinicamente significativa e una
trombocitopenia non sono frequenti. Ematuria, cilindruria e proteinuria sono
presenti all'esame delle urine in caso di glomerulonefrite.

Diagnosi e terapia

Si deve sospettare la MMTC quando numerose manifestazioni sono presenti

in pazienti apparentemente affetti da LES, sclerodermia, polimiosite, AR, AR
giovanile, sindrome di Sjögren, vasculite, porpora trombocitopenica
idiopatica, linfoma e "pericardite virale".

Le cause di decesso comprendono lesioni vascolari di tipo proliferativo con

ipertensione polmonare, insufficienza renale, IMA, perforazione del colon,
setticemie ed emorragia cerebrale. Sono state osservate in alcuni casi
remissioni della durata di numerosi anni, sia con che senza una terapia di
mantenimento minima con corticosteroidi.

Il trattamento medico generale e la terapia farmacologica della MMTC sono

simili all'approccio terapeutico usato nel LES. La maggior parte dei pazienti
risponde bene ai corticosteroidi, soprattutto se trattata nelle prime fasi della
malattia. Le forme lievi spesso si giovano dell'uso dei salicilati, di altri FANS,
degli antimalarici o, a dosi molto basse, dei corticosteroidi. Una forma grave,
con interessamento degli organi principali, richiede generalmente alte dosi di
corticosteroidi; p. es., una dose iniziale di 1 mg/kg di prednisone.

Tratto da: www.msd-italia.it/altre/manuale/sez05/0500482.html

Esenzione ticket Connettivite Ultimo Aggiornamento: 20/05/2007

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Prestazioni esenti:
L'assistito ha diritto alle prestazioni di assistenza sanitaria efficaci ed
appropriate per il trattamento ed il monitoraggio della malattia dalla quale è
affetto e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti

N.B. Questa è un'esenzione totale

50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVO

MALATTIA MISTA DEL TESSUTO CONNETTIVO

Sindrome reumatica caratterizzata dalla sovrapposizione di aspetti clinici del

LES, della sclerodermia, della polimiosite o dermatomiosite e dell'AR e da
altissimi titoli di Ac circolanti antiribonucleoproteina nucleare.

Sommario:
Introduzione
Eziologia, patogenesi e prevalenza
Anatomia patologica, sintomi e segni
Esami di laboratorio
Diagnosi e terapia

Eziologia, patogenesi e prevalenza

L'eziologia e la prevalenza sono sconosciute. In alcuni pazienti, la malattia

evolve nel tempo nella classica sclerodermia o nel LES. Diverse caratteristiche
supportano l'idea che la malattia mista del tessuto connettivo (MMTC) sia una
entità clinica distinta: la sovrapposizione di caratteristiche cliniche tipiche di
varie malattie del tessuto connettivo; il titolo estremamente alto di Ac anti-
RNP, abitualmente in assenza di altri Ac antinucleari (ANA) a titolo
significativo; la clearance normale di immunocomplessi da parte del sistema
reticoloendoteliale, presente nella maggior parte dei pazienti con MMTC,
contrariamente a quanto si verifica nel LES; anomalie della funzione di
immunoregolazione delle cellule T nella MMTC che differiscono da quelle di
altre malattie reumatiche; e frequente ipertensione polmonare associata a
vasculopatia di tipo proliferativo con fibrosi minima.

Anatomia patologica, sintomi e segni

La sindrome clinica tipica è caratterizzata dal fenomeno di Raynaud, dalla

poliartralgia, dall'artrite, dalla tumefazione delle mani, dalla miopatia
infiammatoria prossimale, dall'ipomotilità esofagea e da malattie polmonari. Il
fenomeno di Raynaud può precedere di numerosi anni le altre manifestazioni
patologiche. Spesso il quadro clinico iniziale suggerisce il LES nelle prime fasi,
la sclerodermia, la polimiosite o dermatomiosite o l'AR. A prescindere
dall'esordio, le forme localizzate della malattia tendono a progredire e a
espandersi; si verificano, quindi, col passare del tempo, variazioni del quadro
clinico.

La manifestazione più frequente è la tumefazione delle mani che comporta la

forma "a salsiccia" delle dita. Diffuse alterazioni cutanee simil-sclerodermiche,
necrosi ischemiche e ulcerazioni della punta delle dita, comuni nella
sclerodermia, sono notevolmente meno frequenti nella MMTC. Altri segni
cutanei sono: eruzioni simili a quelle del lupus, chiazze eritematose sulle
falangi delle mani, una colorazione violacea delle palpebre, l'alopecia diffusa
non cicatrizzante e le teleangectasie sulle mani e sul volto.

Quasi tutti i pazienti lamentano poliartralgie e 3/4 di essi hanno un'artrite

franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti
alterazioni erosive e deformazioni identiche a quelle dell'AR. Un'astenia dei
muscoli prossimali, con o senza dolore, è comune. L'elettromiografia mostra
una miopatia infiammatoria; la biopsia muscolare mostra la degenerazione
delle fibre muscolari e la presenza di infiltrati interstiziali e perivascolari di
linfociti e plasmacellule.

Le alterazioni esofagee, caratterizzate da una diminuzione della pressione

dello sfintere inferiore, da una riduzione della peristalsi nei due terzi inferiori
e da una diminuzione della pressione nello sfintere superiore, sono presenti
nell'80% dei casi, comprendendo anche il 70% dei casi asintomatici.
L'interessamento polmonare si verifica nell'80% dei casi circa e alterazioni
significative della capacità di diffusione possono svilupparsi prima che la
MMTC sia clinicamente evidente. Gli esami radiografici del torace possono
evidenziare pleuriti o infiltrati interstiziali diffusi. In alcuni pazienti
l'interessamento polmonare diventa il problema clinico predominante,
portando a una dispnea o all'ipertensione polmonare. L'ipertensione
polmonare e le lesioni vascolari proliferanti, che si sviluppano di solito
insidiosamente, sono gravi complicanze in alcuni casi. Le patologie renali si
verificano soltanto in circa il 10% dei casi e spesso in forma lieve. In ogni
caso, l'interessamento renale può diventare talvolta un problema clinico
grave, con exitus per insufficienza renale progressiva. Le biopsie renali
dimostrano generalmente un'ipercellularità del mesangio, una
glomerulonefrite focale e una glomerulonefrite membranosa, mentre le lesioni
vascolari proliferanti e le glomerulonefriti membranoproliferative sono
notevolmente meno frequenti. Una neuropatia sensitiva del trigemino è stata
osservata molto più frequentemente nella MMTC che non in altre malattie
reumatiche.

Esami di laboratorio

Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli (spesso > 1:1000) di Ac antinucleari

(ANA) con un pattern di fluorescenza punteggiata. Gli Ac anti-Ag nucleare
estraibile (ENA) sono generalmente rilevati ad altissimi titoli (> 1:100000)
con tecniche di emoagglutinazione. Gli ANA e le reazioni di
emoagglutinazione sono eliminati con la somministrazione di ribonucleasi
poiché il componente dell'ENA, contro cui sono diretti gli Ac nella MMTC, è un
antigene nucleare RNP ribonucleasi-sensibile. Con l'immunodiffusione si può
confermare la presenza di Ac anti-RNP, mentre gli Ac anti-componente Sm
ribonucleasi-resistente dell'ENA sono assenti. Alti titoli di anticorpi anti-RNP
durano di solito per anni, ma possono abbassarsi significativamente o
addirittura divenire indosabili in pazienti con remissioni di lunga durata.

Gli Ac anti-DNA a doppia elica e le cellule LE sono raramente presenti nella

MMTC. Le agglutinine reumatoidi sono spesso positive e i titoli spesso alti. La
VES è spesso elevata; il 75% dei pazienti presenta
un'ipergammaglobulinemia diffusa che varia dai 2 ai 5 g/dl. I livelli del
complemento sierico sono lievemente o moderatamente ridotti soltanto in
circa il 25% dei pazienti. I livelli sierici della CK e dell'aldolasi sono
generalmente elevati, quando è presente una miosite in fase attiva.

Anemia moderata e leucopenia si riscontrano nel 30-40% dei pazienti.

Un'anemia emolitica Coombs-positiva, clinicamente significativa e una
trombocitopenia non sono frequenti. Ematuria, cilindruria e proteinuria sono
presenti all'esame delle urine in caso di glomerulonefrite.

Diagnosi e terapia

Si deve sospettare la MMTC quando numerose manifestazioni sono presenti

in pazienti apparentemente affetti da LES, sclerodermia, polimiosite, AR, AR
giovanile, sindrome di Sjögren, vasculite, porpora trombocitopenica
idiopatica, linfoma e "pericardite virale".

Le cause di decesso comprendono lesioni vascolari di tipo proliferativo con

ipertensione polmonare, insufficienza renale, IMA, perforazione del colon,
setticemie ed emorragia cerebrale. Sono state osservate in alcuni casi
remissioni della durata di numerosi anni, sia con che senza una terapia di
mantenimento minima con corticosteroidi.

Il trattamento medico generale e la terapia farmacologica della MMTC sono

simili all'approccio terapeutico usato nel LES. La maggior parte dei pazienti
risponde bene ai corticosteroidi, soprattutto se trattata nelle prime fasi della
malattia. Le forme lievi spesso si giovano dell'uso dei salicilati, di altri FANS,
degli antimalarici o, a dosi molto basse, dei corticosteroidi. Una forma grave,
con interessamento degli organi principali, richiede generalmente alte dosi di
corticosteroidi; p. es., una dose iniziale di 1 mg/kg di prednisone.
Esami da fare:
elevata concentrazione di anticorpi anti-U1-RNP in conn mista
 Ipergammaglobulinemia

Inoltre si effettua la misurazione degli anticorpi anti-U1-RNP che rileva

un'elevata presenza

presenza in elevata quantità di uno specifico autoanticorpo, l’anti RNP

una esofagomanometria è utile per comprendere l'interessamento esofageo.

positività degli anticorpi antinucleo

presenza in elevata quantità di uno specifico autoanticorpo, l’anti RNP
elevate concentrazioni di autoanticorpi
comprese le crioglobuline

La comparsa di anticorpi antinucleo da sola è aspecifica non ha valore

predittivo per una definita malattia, mentre la presenza di anticorpi
anticentromero o anti SCL70 può precedere una sclerodermia.
positività degli anticorpi anticitrullina è predittiva di una artrite reumatoide

positività per ANA. Gli anti-Ro/SSA sono presenti nell’8-30% dei pazienti e gli
anti-RNP nel 10-30% dei pazienti. Meno frequentemente si osserva una
positività per anti-dsDNA e anti-fosfolipidi. L’80% dei pazienti ha un profilo
autoanticorpale caratterizzato da un unico autoanticorpo, in genere ant-Ro o
anti-RNP, che rimane stabile nel tempo.

Meno del 25% dei pazienti con connettivite indifferenziata evolve verso una
diagnosi di connettivite definita e questa evoluzione si manifesta
generalmente nei primi 5 anni del follow up della malattia. L’evoluzione verso
il LES è la più frequente e la presenza di anticorpi anti-dsDNA, anti-SM, anti-
fosfolipidi dal punto di vista immunologico e la presenza di sierosite,
fotosensibilità e rash discoide da quello clinico sono predittivi di questa
evoluzione.

Le specifiche componenti dello spliceosoma riconosciute dal siero dei malati

di connettivite mista sono dei polipeptidi specifici dell'U1-RNP chiamati 70 kD,
AeC
nel siero il riscontro di una risposta autoimmune contro U1-RNP, una
componente dello spliceosoma

CONNETTIVITE MISTA RM0030 codice esenzione ticket

esenzione TICKET CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA RMG010

Codice Esenzione RM0030

ICD9CM 7108
ICD9CM 7109