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APPUNTI DI IMMUNOLOGIA

Giordano Perin a.a. 2009/2010

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione

INTRODUZIONE
Gi storicamente l'esistenza della immunit acquisita era nota per la semplice osservazione: preso il vaiolo per esempio e !uariti non lo si prendeva pi"# Il sistema immunitario in linea !enerale storicamente $ associato alla di%esa dell'or!anismo& nello studio di questo sistema si $ partiti dalla mani%estazione del sintomo passando quindi alla analisi del tessuto e in%ine alla comprensione della natura delle molecole coinvolte nel sistema immunitario& per questo motivo si tratta di una disciplina di natura recente# IL COMPITO FUNZIONALE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: il sistema immunitario di%ende il corpo umano !li animali in%eriori presentano un sistema immunitario riscontra'ile !i a livello dai 'atteri e dei protozoi: !li animali in%eriori (anno esi!enze c(iaramente di%%erenti rispetto a quelle dell'or!anismo umano ma permane in o!ni caso la necessit di di%endersi da sostanze presenti nell'am'iente quali: 'atteri virus protozoi %un!(i sostanze c(imic(e# )on lo sviluppo dei verte'rati prima e dei mammi%eri dopo si arriva alla creazione di un *I*TE+, I++UNIT,RIO +O-TO .I/ *0I-U..,TO: nonostante le esi!enze siano di %atto sempre le stesse vale il principio per cui .I/ )O+.-E**O DI0IENE I- *I*TE+, I++UNIT,RIO .I/ DI0IENE DI11I)I-E D, GE*TIRE e pi" $ pro'a'ile c(e si !enerino dei mal%unzionamenti per questo motivo il sistema immunitario del nostro corpo deve riconoscere e di%enderci dal NOT *E-1# controllare la %unzionalit del sistema corpo stesso e de!li or!ani c(e ne !arantiscono il mantenimento# .ossiamo dire c(e evolutivamente diviene sempre ma!!iore il peso del secondo dei due compiti %ondamentali: I- )ONTRO--O DE- *E-1 +ODI1I),TO a partire dal cancro %ino a patolo!ie autoimmuni e molto altro# .ossiamo dire %ondamentalmente c(e il 234 delle risorse del sistema immunitario sono dirette al controllo del not sel% il resto al controllo del sel% modi%icato# -, DI*TINZIONE E I- RI)ONO*)I+ENTO DE- *E-1: il %attore essenziale per !arantire la %unzionalit del sistema immunitario $ la ),.,)IT5 DI DI*TINZIONE TR, I- *E-1 E I- NOT *E-1: il sistema immunitario deve quindi da un lato tollerare il sel% dall'altro attaccare il not sel% tanto c(e si parla di TO--ER,NZ, I++UNIT,RI,# -, DI1E*, N,TUR,-E E -, DI1E*, ,D,TT,TI0,: il sistema immunitario nel corso della vita dell'or!anismo incontra diverse volte uno stesso a!ente eso!eno e acquisisce la capacit di riconoscerlo in tempi molto pi" 'revi# Distin!uiamo quindi due tipi di di%esa: DI1E*, N,TUR,-E c(e riconosce in modo costante tutti i 'ersa!li e a!isce contro di essi nello stesso modo questo sistema: 6 ,*.E)I1I)O# *I ,TTI0, I++EDI,T,+ENTE# NON *I ,D,TT, a!isce sempre allo stesso modo# 1

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione DI1E*, ,)7UI*IT, O ,D,TT,TI0, c(e presenta: *.E)I1I)IT5 si tratta di una di%esa speci%ica per o!ni 'ersa!lio# .RE*ENT, +E+ORI, I++UNO-OGI), ricorda l'anti!ene precedentemente incontrato# quindi a!isce con un'arma speci%ica per ciascun anti!ene e ricorda di averlo incontrato8# I due sistemi presentano una 9,*E +O-E)O-,RE DI11ERENTE ma tra loro possono colla'orare: si para!ona spesso il complesso del sistema immunitario ad una RETE caratterizzata da %enomeni di cross tal:# I- 1UNZION,+ENTO DE- *I*TE+, I++UNIT,RIO: 1unzionalmente il sistema immunitario $ molto simile al sistema nervoso di distin!uono: 1,*E ,11ERENTE: a''iamo uno stimolo riconosciuto dal sistema immunitario c(e mette in moto il sistema di di%esa e viene detto ,NTIGENE ;,!<# Gli anti!eni sono quindi delle molecole capaci di attivare il sistema immunitario c(e ela'ora una risposta# Un sistema ricettivo c(e $ capace di ela'orare una risposta# 1,*E E11ERENTE: si tratta di una RI*.O*T, c(e pu= essere: 8# E11ETTRI)E se l'anti!ene $: 8# NOT *E-1# ># *E-1 +ODI1I),TO# ed (a una azione tipicamente distruttiva ed a!!ressiva# ># TO--ER,NTE se l'anti!ene $ di natura *E-1 e viene riconosciuto come tale# in o!ni caso entram'i !li anti!eni sel% e not sel% ven!ono riconosciuti# -, N,TUR, DE--, RI*.O*T, E11ETTRI)E: la risposta e%%ettrice all'anti!ene dipende da )?I e )O+E si mette in moto pu= quindi essere: N,TUR,-E c(e si attiva per la semplice percezione di un anti!ene e in tempi 'revissimi tale risposta si avvale di diversi a!enti e%%ettori: > cellulari: sicuramente le cellule ma!!iormente coinvolte sono i 1,GO)ITI capaci di in!lo'are ed eliminare cellule e molecole pericolose# molecolari: molto etero!enee sono moltissime si tratta di un sistema RIDOND,NTE# Un caso molto si!ni%icativo $ il *I*TE+, DE- )O+.-E+ENTO ;)<: si tratta di un sistema di proteine c(e a!isce soprattutto contro anti!eni cellulari# nonostante questa risposta possa essere su%%iciente viene attivato IN OGNI ),*O il sistema della RI*.O*T, ,D,TT,TI0,# ,D,TT,TI0,: il sistema adattativo si attiva anc(e se non necessario si tratta in%atti di un sistema essenziale per la +E+ORIZZ,ZIONE DE--',NTIGENE NOT *E-1# ,nc(e in questo caso a''iamo e%%ettori: molecolari: si tratta di ,NTI)OR.I ;,' o anti'od@< sono !li e%%ettori della risposta acquisita# cellulari: si tratta dei -IN1O)ITI si tratta di una classe cellulare molto varie!ata# L'ANTIGENE: si tratta della molecola c(e mette in moto il sistema immunitario con questo termine si

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fondamentale per le vaccinazioni. si tratta di una classe piuttosto eterogenea.

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione sottointende una quantit molto elevata di molecole e cellule 6 necessaria in primis una DI*TINZIONE tra: ,NTIGENI )O+.-ETI: si tratta dell'anti!ene c(e si %a riconoscere in modo DIRETTO mette in moto sia la via ,11ERENTE c(e E11ERENTE# ,NTIGENI IN)O+.-ETI: tale anti!ene come tale non si %a riconoscere deve essere associato a qualcosa c(e lo presenti ad un ),RRIER e si parla in !enerale di ,.TENE2# In o!ni caso questo anti!ene una volta riconosciuto !razie al carrier *U9I*)E -, RI*.O*T, I++UNIT,RI,A# -E ),R,TTERI*TI)?E DE--',NTIGENE: In una sin!ola proteina associata ad un a!ente in%ettivo il sistema immunitario riconosce numerosi anti!eni detti EPITOPI o DETERMINANTI ANTIGENICI, sono sostanzialmente parti della proteina c(e ven!ono riconosciute di %atto come anti!eni e (anno potere di attivazione sul sistema immunitario# .ossiamo dire quindi c(e un 'atterio contiene NU+ERO*E .ROTEINE ciascuna delle quali presenta NU+ERO*I E.ITO.I andando a costituire un sistema estremamente )O+.-E**O& -, RI*.O*T, I++UNIT,RI, conse!uente colpisce quindi .I/ E.ITO.I tra cui !eneralmente anc(e quello necessario ad uccidere l'anti!ene# -E ),R,TTERI*TI)?E )?E RENDONO UN ,NTIGENE .I/ O +ENO RI)ONO*)I9I-E *ONO 1OND,+ENT,-+ENTE -E *EGUENTI: B deve essere E*TR,NEO: pi" $ diverso dal sel% me!lio viene riconosciuto # la DI+EN*IONE della molecola c(e porta l'anti!ene: pi" !rande $ la molecola ma!!iore $ la pro'a'ilit della presenza di E.ITO.I RI)ONO*)I9I-I O )?E 0ENGONO RI)ONO*)IUTI# pi" piccola $ la molecola minore $ la pro'a'ilit della presenza di epitopi riconosci'ili o c(e ven!ono riconosciuti# molecole al di sotto di B333dalton presentano un potere anti!enico 'assissimo sotto questo peso molecolare si collocano !ran parte delle molecole 1,R+,)EUTI)?E e le componenti ,-I+ENT,RI ;queste possono poi comportarsi da apteni complessandosi e %ormando molecole di ma!!iore dimensione<# )O+.-E**IT5 DE--, +O-E)O-,: indipendentemente dalla dimensione la molecola pu= presentare una struttura pi" o meno complessa in !enerale pi" complessa $ una struttura per distri'uzione e variet delle sue componenti ma!!iore $ il suo potere anti!enico# ,))E**I9I-IT5: pi" sono accessi'ili !li E.ITO.I pi" elevato $ il potere anti!enico# -e strutture attivanti il sistema devono essere ad esso il pi" visi'ili il possi'ileC# ),RI), DE--, +O-E)O-, c(e rende possi'ile la interazione e il riconoscimento
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A questa categoria appartengono anche farmaci che soli non sono in grado di agire, ma se associati ad un carrier possono generare una risposta fortissima; un ulteriore esempio sicuramente il nichel che associandosi ai cheratinociti e alle loro proteine genera una reazione estremamente forte, si tratta di una A!!"#G$A %"#A " P#&P#$A $ (")&*")$ +$ A!!"#G$A AG!$ A),$-$&,$.$ e alla penicillina in particolare sono legati al carrier che trasporta la molecola attiva: si tratta infatti di apteni il cui carrier un anello fenolico, senza di esso l/anti0iotico stesso non funzionere00e il plasma trasfuso composto di proteine molto diverse, ma queste, salvo certi casi, non portano a reazioni: le somministrazioni di insulina di maiale nei dia0etici procedevano 0ene per un certo periodo, fintantoche il paziente non sviluppava una immunit2 per tale insulina, diversa per pochissimi amminoacidi. questo molto utile nella ricerca di molecole capaci di provocare reazioni immunitarie e quindi di memorizzazione 4vaccini5 -$&,".)&!&G$".

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione della stessa# RIGIDIT5 DE--, +O-E)O-, c(e rende ma!!iore la compati'ilit con il recettore# 1OR+, 1I*I), DI *O++INI*TR,ZIONE: !li anti!eni G-I)O.ROTEI)I soprattutto tendono ad ,GGREG,RE %ormando dei complessi& a livello anti!enico diciamo c(e +O-E)O-E )O+.-E**,TE e +O-E)O-E DI*)IO-TE (anno un potere anti!enico molto diversoD# 0I, DI *O++INI*TR,ZIONE: i vaccini ven!ono somministrati per via sottocutanea !eneralmente in quanto $ necessario '@passare la puri%icazione epatica c(e ne diminuire''e notevolmente l'e%%icacia# G-I ,DIU0,NTI: si tratta di molecole o parti di molecole capaci di incrementare la risposta immunitaria alla presenza dell'anti!eneE# , livello procedurale $ possi'ile inoculare tali sostanze con scopi diversi: o si utilizza una miscela oleosa e la si unisce all'anti!ene questo viene iniettato e la presenza della miscela porta ad un assor'imento lento e prolun!ato nel tempo !enerando una risposta molto prolun!ata# altro o'iettivo della inoculazione arti%iciale di queste sostanze $ quello di preparare l'or!anismo stimolando le cellule c(e devono processarlo incrementando la rapidit e la %unzionalit della risposta# possiamo distin!uere diversi tipi di ,DIU0,NTI in particolare ricordiamo: ,DIU0,NTE )O+.-ETO DI 1REUND: si tratta di una miscela oleosa arricc(ita con mico'atterium tu'ercolosis inattivato 'atterio di parete consistente molto lipidica c(e incrementa la componente !rassa della miscela# 6 pi" potente della sua controparte incompleta# ,DIU0,NTE IN)O+.-ETO DI 1REUND: si tratta di un complesso di oli acqua e anti!eni al quale viene a!!iunto un a!ente di natura solu'ilizzante la cui %unzione $ quella di produrre !occe lipidic(e capaci di circondare l'anti!ene# ,-U+ o ,--U+INIO .OT,**IO *O-1,TO (a la capacit di prolun!are il tempo di permanenza dell'anti!ene nel corpo da poc(i !iorni ad alcune settimane& viene molto usato# o!!i si studiano e utilizzano complessi 9IO-OGI)I si tratta spesso di estratti 'atterici di sintesi della %ami!lia delle )ITO)?INE: le )itoc(ine sono molecole c(e stimolano la produzione cellulare di molecole c(e incrementano la risposta immunitaria# -',DIU0,NTE 6 *.E**O 1OND,+ENT,-E .ER GENER,-E -, RI*.O*T, ,--',NTIGENE# ),R,TTERI*TI)?E GENETI)?E DE--'INDI0IDUO: oltre al carattere dell'anti!ene $ necessario prendere in considerazione altri e%%etti in particolare si parla di individui: iperresponsivi# iporesponsivi# normoresponsivi# c(e rispondono in modo diverso alle diverse stimolazioni anti!enic(e in particolare a questo tipo di ipersensi'ilit si associa la presenza di %enomeni di autoimmunit# *ulla 'ase delle caratteristic(e sopra elencate possiamo dire quindi c(e la classe di

Per esempio le al0umine complessate iniettate nel plasma animale hanno potere antigenico, mentre le forme non complessate non hanno potere antigenico. lo studio degli adiuvanti oggi materia di -$&,".)&!&G$A.

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Giordano Perin; immunologia 1: introduzione 9IO+O-E)O-E a +,GGIOR .OTERE ,NTIGENI)O sono sicuramente le .ROTEINE: si tratta di molecole )O+.-E**EF ;spesso !lo'ulari< presentano ),RI), e sono ,99,*T,NZ, RIGIDE& G-I ZU))?ERI sono molecole c(e presentano al contrario +ONOTONI, *TRUTTUR,-E e per questo non sono de!li ottimi anti!eni83# I -I.IDI sono in assoluto i composti meno attivi dal punto di vista anti!enico in quanto sono assolutamente privi di carica e di ri!idit oltre ad essere molto simili tra loro# I NU)-EOTIDI non presentano potere anti!enico se non in casi patolo!ici estremamente !ravi come il -U.U*# ALCUNI ESEMPI DI ANTIGENI: Esiste un sistema di colorazione molto utilizzato per identi%icare due !rosse cate!orie 'atteric(e sulla 'ase della composizione !enerale della loro parete si parla in particolare di: 9,TTERI GR,+ NEG,TI0I presentano una parete sottile %atta di peptido!licani caratterizzati dalla presenza di un !ran numero di !licoproteine c(e ven!ono esposte# questo -I.O.O-I*,)),RIDE ;-.* o ENDOTO**IN,< viene -I9ER,TO D,I 9,TTERI GENER,-+ENTE IN 1,*E DI +O-TI.-I),ZIONE .ER .OI *.O*T,R*I NE*,NGUE dove pu= creare ENOR+I D,NNI# Non si tratta di un anti!ene %orte in quanto $ costituito da !lucidi e da lipidi soprattutto# 9,TTERI GR,+ .O*ITI0I si tratta di 'atteri cosG de%initi in quanto presentano una parete molto pi" spessa di pepetido!liano creano pro'lemi di natura patolo!ica per la loro capacit di creare E*OTO**INE .ROTEI)?E c(e presentano un potere anti!enico molto elevato# I GRU..I *,NGUIGNI: si tratta di anti!eni dal potere estremamente si!ni%icativo in particolare nella loro applicazione clinica: sono !eneralmente presenti su elementi corpuscolati nel san!ue a livello pratico e clinico ricordiamo due sistemi ;%ormati da diversi anti!eni<: *I*TE+, ,93: questo sistema presenta due anti!eni , e 9 presenti soprattutto ma non solo nei !lo'uli rossi c(e si possono or!anizzare %ormando quattro !ruppi: , c(e presenta l'anti!ene ,# 9 c(e presenta l'anti!ene 9# 3 c(e non presenta anti!eni# ,9 c(e presenta sia l'anti!ene , c(e l'anti!ene 9# , livello statistico nelle nostre zone Europa occidentale a''iamo una prevalenza elevata di , e 3 mentre i !ruppi ,9 e 9 sono relativamente rari 88# , livello statistico invece possiamo dire c(e andando verso E*T aumenta la %requenza dell'anti!ene 9& caso particolare sono !li INDIO* c(e presentano una percentuale di EE4 di 3#

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esistono ovviamente delle eccezioni come il collagene, le cheratine, gli istoni; questi ultimi sono strutturalmente poco complessi. esistono delle vaccinazioni 0asate su car0oidrati, questi vaccini non sono molto efficaci e possono creare dei pro0lemi. in $talia spostandosi verso sud aumenta la frequenza del gruppo -.

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione

questo sistema anti!enico $ composto di ZU))?ERI ,**O)I,TI , -I.IDI DI +E+9R,N, c(e si collocano sulle super%ici delle cellule le cellule c(e portano questi anti!eni sono -E )E--U-E )IR)O-,NTI e c(e sono .RE*ENTI IN DI0ER*, 1RE7UENZ, E*.RE**I0, IN TUTTI I TE**UTI: per questo motivo $ estremamente importante dal punto di vista clinico# -'E34 de!li individui presenta anti!eni di questo tipo anc(e direttamente nel .-,*+, e nelle *E)REZIONI )OR.OREE associati in questo caso a .E.TIDI e NON , -I.IDI8># *i tratta di %atto di una eccezione rispetto alla re!ola normale c(e prevede la presenza di un anti!ene e di un anticorpo ad esso correlato: c(i possiede questo tipo di anti!eni presenta de!li anticorpi contro !li anti!eni c(e non possiede c(i $ di !ruppo , presenta anti!eni contro il !ruppo 9 e viceversa# *i tratta di ,NTI)OR.I N,TUR,-I c(e *I *0I-U..,NO DO.O I .RI+I TRE +E*I DI 0IT,82 e normalmente si presentano in una quantit molto 'assa in%atti la produzione di questi anticorpi non $ stimolata dall'esterno e le!ata ad un controllo di tipo am'ientale: la vita di relazione am'ientale produce un incremento de!li anticorpi %isiolo!ico# 7uesto %attore $ dovuto al %atto c(e direttamente dalla nostra nascita noi cominciamo a convivere con 9,TTERI detti *,.RO1ITI c(e innescano una certa risposta immunitaria tali 'atteri presentano delle strutture !licoproteic(e simili a quelle dei !ruppi san!ui!ni c(e sono molto semplici e c(e possono innescare una risposta immunitaria pi" o meno %orte rispetto all'anti!ene del !ruppo ,93 c(e il corpo non possiede# G-I ,NTIGENI ,93: %ondamentalmente si parte da una struttura !lucidica di 'ase c(e si modi%ica sotto l'e%%etto di !eni %ormando diversi !ruppi 7UINDI: -, .RE*ENZ, DE- GENE ? codi%ica per una TR,*1ER,*I c(e porta alla
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quindi possi0ile determinare il gruppo sanguigno a partire dalla saliva per esempio. quindi si possono traspondere senza pro0lemi, in linea generale, i neonati.

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione %ormazione del complesso !lucidico detto GRU..O 3: questo avviene per la unione di una molecola di 1U)O*IO alla catena di 'ase# -, .RE*ENZ, DE- GENE ? E DE- GENE ,: il !ene associa al medesimo !alattosio al quale $ associato il %ucosio una Nacetil !alattosamina# distin!uiamo quindi: ,8 c(e presenta la Nacetil !alattosamina unicamente su una delle due catene# ,> c(e presenta la Nacetil !alattosamina su entram'e le catene# -, .RE*ENZ, DE- GENE ? E DE- GENE 9 !enera una situazione simile alla precedente ma lo zucc(ero trasposto non $ la N acetil !alattosamina ma il G,-,TTO*IO#

Gene H Gene B Gene A

esistono anc(e DEG-I INDI0IDUI )?E .RE*ENT,NO -, *O-, *TRUTTUR, DI 9,*E priva di qualsiasi altra %orma& questi individui NON .O**ONO RI)E0ERE *,NGUE D,--E .ER*ONE )?E .RE*ENT,NO UN GRU..O *,NGUIGNO ,93 ma solo da persone c(e presentano la stessa situazione& la popolazione in questione $ ridottissima circa un individuo su un milione di persone e si parla di !ruppo 9om'a@# .er la %requenza estremamente 'assa de!li individui omozi!oti recessivi per il !ene ? si dice c(e tale !ene $ *U.ER DO+IN,NTE# possiamo identi%icare dei !eni associati a questo tipo di sistema anti!enico in particolare ricordiamo: I- GENE *E)RETORE c(e !enera quel %enomeno di secrezione de!li anti!eni nei %luidi corporei e nel plasma& viene detto *e e presenta natura dominante# possiamo quindi distin!uere due !ruppi %enotipici: *e*e H *ese c(e presentano il %enomeno di secrezione e rappresentano l'E34 della popolazione# sese c(e non presenta %enomeni di secrezione secrezione# , 7UE*TO *I*TE+, *I ,**O)I, ma unicamente per somi!lianza a livello mor%olo!ico ,N)?E I- GENE -EII* o -e: possiamo dire c(e !li individui c(e 6

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione presentano il !ene -e .RE*ENT,NO UN )O+.-E**O .O-I*,)),RIDI)O IDENTI)O ,- GRU..O ? +, )ON UN, +O-E)O-, DI 1U)O*IO associata alla acetil !lucosamina& nel complesso distin!uiamo quindi: assenza del !ene -e manca l'anti!ene la popolazione c(e %a parte di questa cate!oria $ il >4# -e,: si tratta di un !ene c(e codi%ica per una tras%erasi la cui azione porta alla ,**O)I,ZIONE DE--, +O-E)O-, DI 1U)O*IO non al !alattosio come per il !ruppo ? +, ,--, N acetil G-U)O*,+IN, c(e lo precede nella catena polisaccaridica# -e9: a questo !ruppo apparten!ono quelle persone c(e presentano oltre al !ene , anc(e il !ene *e cio$ il !ene secretore#

gal

NacGlu

gal

fuc
lewisA

Chiaramente la maggior parte della popolazione appartiene al gruppo LeB in quanto il 98 del totale presenta il gene Le e l!8" di questo gruppo presenta anche il gene secretore #e$

I- *I*TE+, R(: viene cosG de%inito in quanto si speriment= su anti!eni prodotti tramite una scimmia la R(esus in particolare possiamo distin!uere due !ruppi di pazienti: c(i rea!isce a!li anticorpi prodotti dalla scimmia R(esus si de%inisce R(H# c(i non rea!isce a!li anticorpi prodotti dalla scimmia Re(sus si de%inisce R(J# in realt con il tempo si $ andato sviluppando un sistema di identi%icazione di anti!eni pi" preciso 'asato sulla analisi molecolare c(e ci (a consentito di identi%icare B distinti anti!eni in particolare: ) c D E e i so!!etti politras%usi possono sviluppare anticorpi per questo tipo di anti!eni& inoltre o!!i sappiamo c(e il titolo di R(H $ le!ato alla .RE*ENZ, O ,**ENZ, DE--',NTIGENE D )?E 6 I- .I/ .OTENTE DE- *I*TE+, ,NTIGENI)O al contrario il d NON .RE*ENT, .OTERE ,NTIGENI)O# *I TR,TT, DI UN ,.-OTI.O: questo complesso !enetico si colloca nel cromosoma 8 e viene ereditato )O+E UN UNI)O 9-O))O !li anti!eni cio$ non sono separa'ili tramite )RO**ING O0ER e questo avviene per la estrema vicinanza tra i !eni in questione# 6 quindi importante ricordare c(e: 7UE*TI ,NTIGENI *ONO .ROTEI)I E di conse!uenza +O-TO .OTENTI# *ONO .RE*ENTI UNI),+ENTE NE- *,NGUE e non nei tessuti# .ER I TR,.I,NTI DI ORG,NO NON )I *ONO .RO9-E+I# al contrario c(e per il !ruppo ,93 NON E*I*TONO ,NTI)OR.I N,TUR,-I questi ven!ono *0I-U..,TI UNI),+ENTE TR,+ITE E*.O*IZIONE a!li anti!eni

Giordano Perin; immunologia 1: introduzione in questione8A# ricordando c(e l'anti!ene pi" potente $ il D sono possi'ili numerosissime com'inazioni allelic(e# In o!ni caso c(i possiede almeno un !ene codi%icante per l'anti!ene D presenta %enotipo R(H# I- *I*TE+, Ii: si tratta di un sistema di anti!eni coinvolto in particolare nella produzione di E+O,GG-UTININE , 1REDDO si tratta di una patolo!ia caratterizzata dalla produzione di emoa!!lutinine c(e attaccano il !lo'ulo rosso unicamente a temperature in%eriori a 2DK) la emoa!!lutinazione si veri%ica quindi unicamente in peri%eria e nel momento in cui la temperatura am'ientali sia a''astanza 'assa# -a produzioni di tali anticorpi $ %ondamentalmente le!ata ad in%ezioni da m@coplasmi e il %enomeno presenta !eneralmente natura transitoria# , livello di quantit ricordiamo c(e le cellule del san!ue presentano una quantit di anti!eni R( estremamente limitata rispetto a!li anti!eni appartenenti al !ruppo ,93#

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:uesto rende possi0ile una ipotetica prima trasfusione di sangue anche senza che sia nota la compati0ilit2 del gruppo #h.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

01-IMMUNOLOGIA

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

FATTORI ATTIVI NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA


il SISTEMA IMMUNITARIO (o S.I.) il sistema !e i"e#ti$i a l%a#ti&e#e e" ela'o(a la (is)osta imm*#ita(ia. +ome a e##ato i mo"elli "i (is)osta so#o "*e, IL SISTEMA NATURALE. IL SISTEMA SPE+IFI+O. e#t(am'i i sistemi so#o om)osti "i eleme#ti "i #at*(a ell*la(e e *mo(ale !e om*#i a#o t(as-e(salme#te t(a lo(o.
L'EMOCROMO: +ome sa))iamo il sa#&*e om)osto )e( il ./0 "i om)o#e#ti ell*la(i e )e( il //0 "i om)o#e#ti )lasmati !e. Le om)o#e#ti ell*la(i1 !e ostit*is o#o l%emo (omo1 so#o, &lo'*li (ossi, /ml2mm3 ( io /410152L) #el mas !io. .1/ml2mm3 #ella $emmi#a. )iast(i#e, 5/0.0002mm3 le* o iti, 60002mm3 i le* o iti so#o est(emame#te ete(o&e#ei1 i# )a(ti ola(e si "isti#&*o#o i#, POLIMORFONU+LEATI )(ese#ta#o *# #* leo #o# *#i o e (oto#"e&&ia#te1 ma )olilo'ato7 a 8*esta ate&o(ia a))a(te#&o#o, #e*t(o$ili 60-900 ( io 3/00-.0002mm3) eosi#o$ili 30 'aso$ili 01/-10 MONONU+LEATI )(ese#ta#o *# #* leo *#i o e (oto#"e&&ia#te a# !e se #o# sem)(e (e&ola(e e e#t(ale7 a 8*esta ate&o(ia a))a(te#&o#o, mo#o iti /-100 li#$o iti 50-300

I LEUCOCITI: I POLIMORFONU+LEATI, I NEUTROFILI si t(atta "ei &lo'*li 'ia# !i )i: om*#i1 (i o("iamo !e, il #*me(o "i lo'i i#"i-i"*a'ili (is)etto alla st(*tt*(a #* lea(e *# i#"i e "ella -italit; e &io-i#e<<a1 )(ese#ta#o olo(a<io#e #e*t(a. So#o (i !i "i &(a#*li. No# (ea&is o#o o# olo(a#ti #= a i"i #= 'asi i. EOSINOFILI1 so#o molto )o !i, a*me#ta#o "*(a#te $e#ome#i alle(&i i e )a(assitosi. si olo(a#o so)(att*tto o# l%EOSINA.

>ASOFILI !e so#o la lasse me#o (a))(ese#tata, )(ese#ta#o &(a#*li olo(a'ili 'aso$ili.

o# ematossili#a1 so#o 8*i#"i "etti

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria T*tti i om)o#e#ti "ella lasse "ei POLIMORFONU+LEATI )(ese#ta#o +APA+IT? FAGO+ITARIA. I MONONU+LEATI, LINFO+ITI, so#o ell*le !e si o *)a#o so)(att*tto "ella imm*#it; a 8*isita e s)e i$i a7 si "i-i"o#o i# #*me(ose e "i-e(se sotto ate&o(ie o# $*#<io#i )i*ttosto "i-e(se.

MONO+ITI, si t(atta "i ell*le, a" a'ilit; FAGO+ITARIA. No# )(ese#ta#o #* leo (oto#"e&&ia#te ma )(ese#ta#o UN NU+LEO UNI+O A FORMA @I FERRO @I +AVALLO. )(ese#ta#o al *#i &(a#*li a# !e se )o !i. LE +ELLULE NA No# a))a(te#&o#o a #ess*#a "elle ate&o(ie )(e e"e#teme#te itate1 si asso ia#o i#$atti al +OMPLESSO @ELLA IMMUNIT? NATURALE e, so#o esse#<iali #ella elimi#a<io#e "elle ell*le alte(ate. so#o se#ti#elle o#t(o le i#$e<io#i -i(ali. -e#&o#o "etti a# !e LGL la(&e &(a#*le li#)!o Bte1 !a##o i#$atti "ime#sio#i "el /00 s*)e(io(i a&li alt(i li#$o iti. )(ese#ta#o e-i"e#ti &(a#*la<io#i. +ELLULE STELLATE, So#o ell*le a(atte(i<<ate "alla )(ese#<a "i @EN@RITI7 )e( la lo(o st(*tt*(a e )osi<io#e so#o I@EALI NEL PRO+ESSARE L%ANTIGENE1 so#o "ette a# !e AP+ (a#ti&e# )(ese#ti#& ells). C*este ell*le si ollo a#o i# #*me(osissimi tess*ti.

LE COMPONENTI DEI SISTEMI DI DIFESA NATURALE:

il sistema #at*(ale om)(e#"e #*me(osi me a#ismi e a*to(i "ella "i$esa1 i# li#ea &e#e(ale )ossiamo "i(e !e 8*alsiasi osa *tile alla "i$esa "ell%o(&a#ismo i# 8*a#to a&e#ti )ato&e#i )osso#o atta a(e il o()o s* 8*alsiasi s*)e($i ie1 la "i$esa "e-e1 8*i#"i1 esse(e im)ostata i# mo"o est(emame#te a)illa(e. FATTORI COMUNEMENTE PRESENTI E ATTIVI: LA +UTE, o# la s*a o#ti#*it; "i$e#"e il o()o "alle i#-asio#i este(#e7 )e( )ote( )e#et(a(e #ell%o(&a#ismo #e essa(io !e la *te sia i#te((otta i# 8*al !e )*#to. La *te $o(mata1 ome sa))iamo1 "a, EPI@ERMI@E !e "all%alto -e(so il 'asso (is*lta ostit*ita "i, st(ato o(#eo. st(ato l* i"o. st(ato &(a#*loso. st(ato s)i#oso. st(ato 'asale. @ERMA om)osto "i tess*to o##etti-o. SOTTO+UTE a"i)oso a $*#<io#e )(i# i)alme#te te(mo)(otetti-a. )a(te i)a#o alla "i$esa a# !e a##essi *ta#ei ome, le &!ia#"ole SU@ORIPARE !e es)ello#o om)o#e#ti )ato&e#e e a&e#ti 3

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria a#ti'atte(i i. le &!ia#"ole SE>A+EE !e $o(ma#o *# sistema "i es)*lsio#e li)i"i o "e&li a&e#ti )ato&e#i1. la *te stessa i#olt(e )(ese#ta )D A+I@O e "i o#se&*e#<a )(ese#ta $*#<io#e )(otetti-a e s)esso #o# om)ati'ile o# a&e#ti )ato&e#i5. LE SE+REEIONI !e (e#"o#o l%am'ie#te "i$$i ilme#te ottimale se #o# letale )e( 'atte(i e a&e#ti )ato&e#i1 i# )a(ti ola(e (i o("iamo, IL LISOEIMA, se (eto i# t*tte le -ie i#te(#e1 si t(atta "i *# om)osto, NATURALE UMORALE. +!e ATTA++A IL PEPTI@OGLI+ANO +DE +OMPONE LE MEM>RANE >ATTERI+DE * i"e#"o i 'atte(i stessi1 si t(atta "i *# ottimo sistema "i "i$esa sem)(e atti-o. RI@U+E LA +ARI+A ELETTRI+A @ELLA SUPERFI+IE >ATTERI+A REN@EN@O PIF FAGO+ITA>ILE IL >ATTERIO. ANTI>IOTI+I NATURALI o @EFENSINE #o# )(o"otti a li-ello !imi o e ass*#ti "all%este(#o1 ma )(o"otti "i(ettame#te "al #ost(o o()o, VENGONO PRO@OTTI LO+ALMENTE. CUASI TUTTI GLI ORGANI (a# !e il *o(e) PRO@U+ONO CUESTI +OMPOSTI !e so#o )(ese#ti so)(att*tto s*lla +UTE e so)(att*tto #ei &(a#*li. PRESENTANO @IVERSE +ARATTERISTI+DE. STRUTTURALMENTE SONO PEPTI@I NATURALI. AM>IENTI i#te(#i ome )e( esem)io, l%am'ie#te GASTRI+O !e ome sa))iamo )(ese#ta )D 5. l%am'ie#te @UO@ENALE !e ome sa))iamo 'asi o. L%am'ie#te INTESTINALE i# )a(ti ola(e (is)etto alla PERISTALSI !e (e#"e l%i#se"iame#to 'atte(i o )i: "i$$i ile. IL MU+O @ELLE VIE RESPIRATORIE e le +IGLIA !e i#t(a))ola#o e" elimi#a#o 'atte(i e o()*s oli.3 L%AM>IENTE VAGINALE a i"o. I SAPROFITI, so#o 'atte(i !e o#-i-o#o o# #oi )(ati ame#te $i# "alla #as ita1 "al )*#to "i -ista IMMUNITARIO 8*esti 'atte(i o *)a#o )osti !ia-e #el #ost(o o(&a#ismo1 i# )a(ti ola(e si ollo a#o t(a I VILLI INTESTINALI "o-e )(ese#ta#o a# !e *#a $*#<io#e $o(teme#te limita#te la atti-it; "i alt(i a&e#ti 'atte(i i )ato&e#i. FATTORI CELLULARI: si t(atta )(i# i)alme#te "i FAGO+ITI1 so#o ell*le a)a i "i $a&o ita(e a&e#ti eso&e#i7 si t(atta $o#"ame#talme#te "i MONO+ITI e POLIMORFONU+LEATI1 8*este ell*le )(ese#ta#o la a)a it; "i, 1. )e( e)i(e !e % stata *#a i#-asio#e a li-ello *ta#eo. 5. (a&&i*#&e(e *# l*o&o al "i $*o(i "el to((e#te i( olato(io. 3. elimi#a(e l%a&e#te eso&e#o. C*este ell*le -ia&&ia#o #el to((e#te i( olato(io i# PERIFERIA RISPETTO AL +ENTRO @EL
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possibile che il sebo, in casi patologici, divenga denso e stimoli le infezioni cutanee provocando un ristagno dei patogeni intrappolati in esso. eccessivi lavaggi cutanei possono creare problemi seri a livello della struttura della cute e della produzione della acidit fisiologica necessaria ad impedire infezioni. il mancato movimento delle ciglia fortemente predisponente alle infezioni respriatorie.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria VASO a"e(e#"o alla s*)e($i ie i#te(#a "ello stesso e m*o-e#"osi molto le#tame#te. Polimo($o#* leati e mo# iti )(ese#ta#o i# o&#i aso "elle "i$$e(e#<e #ote-oli, I MONO+ITI *s iti "al to((e#te i( olato(io @IVENGONO MA+ROFAGI e s-ol&o#o la lo(o $*#<io#e )(i# i)alme#te #ei tess*ti o##etti-i "o-e, P(ese#ta#o *#a -ita molto )i: l*#&a (is)etto alle om)o#e#ti "el sa#&*e e ai )olimo($o#* leati. !a##o *#a atti-it; molto )i: $o(te (is)etto a 8*ella "ella ell*la i( ola#te. ma&&io(e "ime#sio#e. ma&&io(e (i !e<<a "i &(a#*li. )osso#o esse(e, ma (o$a&i MO>ILI !e si s)osta#o #el o##etti-o1 (is)etto alle ell*le $isse si )osso#o m*o-e(e -e(so l%a&e#te )ato&e#o &(a<ie a" *# )(o esso "i +DEMIOTASSI, si (ea *#a so(ta "i &(a"ie#te !imi o !e atti(a la ell*la ma (o$a&i a !e si m*o-e t(amite PSEU@OPO@I. ma (o$a&i FISSI !e #o# si m*o-o#o1 i# )a(ti ola(e so#o, ell*le ma (o$a&i !e "ella MILEA. ell*le "i AUPFER. ell*le "ella MI+ROGLIA. ell*le MA+ROFAGI+DE @ELLA SINOVIA. ell*le @EL MESANGIO (e#ali1 $isse. ell*le $a&o ita(ie ALVEOLARI. ell*le ma (o$a&i !e INTESTINALI. si "islo a#o i#somma i# "i-e(se )a(ti "el #ost(o o()o. POLIMORFONU+LEATI )(ese#ta#o, -ita '(e-e I NEUTROFILI so)(att*tto1 ma a# !e &li alt(i )olimo($o#* leati1 so#o ell*le est(emame#te "i#ami !e1 523 "ei #e*t(o$ili so#o "is)osti i# )e(i$e(ia e #o# so#o -isi'ili o 8*a#ti$i a'ili7 s)essissimo si ollo a#o #ella MILEA e #ell%EN@OTELIO @EI VASI.. PER GRANULO+ITI E MONO+ITI1 al o#t(a(io "i 8*a#to a--ie#e )e( i MA+ROFAGI !e si t(o-a#o &i; #el tess*to o##etti-o o om*#8*e #ella se"e "ella i#$e<io#e1 si (e#"e #e essa(io1 )e( )ote( (a&&i*#&e(e il sito "i a<io#e1 ATTRAVERSARE LA PARETE @EL VASO, ome a e##ato tali &lo'*li si m*o-o#o le#tame#te e )e(i$e(i ame#te (is)etto al l*me "el -aso sa#&*i$e(o e 8*esto $a ilita il (i o#os ime#to "el l*o&o "i a<io#e. L%ATTRAVERSAMENTO @ELLA >ARRIERA EN@OTELIALE, &(a#*lo iti e mo#o iti i( ola#ti "e-o#o att(a-e(sa(e l%e#"otelio !e *#a >ARRIERA ESTREMAMENTE FITTA E +OMPLESSA7 il )(o esso a--ie#e i# 8*esto mo"o, i &(a#*lo iti )e( e)is o#o la )(ese#<a "i $atto(i !emiotatti i "e(i-a#ti "al l*o&o "ella i#$e<io#e. si a--i i#a#o all%e#"otelio. omi# ia#o a (otola(e s* "i esso1 si )a(la "i ROLLING. si asso ia#o all%e#"otelio e o#t(a&&o#o (a))o(ti molto st(etti o# le ell*le e#"oteliali1 si )a(la "i SPREA@ING. si a)(e *# -a( o t(a "*e ell*le e#"oteliali e il &(a#*lo ita )*G )assa(e. TALE PRO+ESSO H STRETTAMENTE @IPEN@ENTE @AI FENOMENI @I ROLLING E SPREA@ING "el GRANULO+ITA RISPETTO ALL%EN@OTELIO7 tali )(o essi a))a(te#&o#o alla ate&o(ia
!

si possono "uantificare in modo pi# preciso con somministrazioni di $%&'($)*($+ l,incremento della adrenalina porta a contrazione della milza che espelle polimorfonucleati nel sangue.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria "ei me a#ismi "i (oss talI. IL ROLLING @EL GRANULO+ITA, Po o "o)o l%a((i-o "ello stimolo !emiotatti o le ell*le e#"oteliali1 esse#"o a" esso se#si'ili1 ass*mo#o la a)a it; "i es)(ime(e a li-ello "ella mem'(a#a "elle mole ole !e (is*lta#o om)ati'ili o# il GRANULO+ITA e o# "elle )(otei#e es)(esse s*lla s*a mem'(a#a1 o#se#te#"o i# 8*esto mo"o il RALLENTAMENTO @ELLA +ELLULA +IR+OLANTE e l%i#sta*(a(si "ella (ela<io#e so)(a "es (itta. Le mole ole es)(esse "alle +ELLULE EN@OTELIALI so#o "ette SELE+TINE e so#o mole ole &li o)(otei !e. LE SELE+TINE so#o "elle mole ole li)o)(otei !e a# o(ate alla mem'(a#a ell*la(e e#"oteliale7 si (i o#os o#o "i-e(si ti)i "i sele ti#e !e (ea&is o#o o# ell*le "i$$e(e#ti )(ese#ti #el sa#&*e1 )ossiamo "i(e $o#"ame#tale il @OMINIO EJTRA+ELLULARE molto s-il*))ato a o#$e(i(e a tali mole ole le lo(o a(atte(isti !e1 tale )a(te "ella mole ola -ie#e "etta LEPTIN @OMAIN e o#se#te alla mole ola stessa "i i#te(a&i(e o# i &l* i"i a" essa om)ati'ili. +om)lessi-ame#te o#os iamo a" o&&i t(e ti)olo&ie "i sele ti#e, E SELE+TINE !e so#o le sele ti#e e#"oteliali !e -e#&o#o es)(esse i# se&*ito alla (i e<io#e "i *#o stimolo "i #at*(a )ato&e#o- !emiotatti a7 -e#&o#o si#teti<<ate e" es)oste i# *# se o#"o mome#to1 s* essi-ame#te alle P sele ti#e. P SELE+TINA $* s o)e(ta i#i<ialme#te a li-ello "ella mem'(a#a )iast(i#i a1 ma1 o&&i sa))iamo1 si ollo a a# !e s*lla s*)e($i ie e#"oteliale ma "i$$e(is e "alla E sele ti#a i# 8*a#to la P sele ti#a -ie#e SINTETIEEATA e" A++UMULATA #ei GRANULI @I KEIL-PALA@E, si t(atta "i *# om)lesso "i &(a#*li o#te#e#ti mole ole )(otei !e !e -e#&o#o se (eti *#i ame#te i# aso "i #e essit; e i# (is)osta a stimoli s)e i$i i. La )(ese#<a e la -elo it; "ella es)osi<io#e "i 8*esto ti)o "i mole ole "ete(mi#a la (is)osta )i: imme"iata allo stimolo !emiotatti o./ L SELE+TINA !e si ollo a s*i LEU+O+ITI e o#se#te a&li stessi "i o#t(a((e (ela<io#e o# l%e#"otelio. LA STRUTTURA @ELLE +OMPONENTI GLU+I@I+DE "i 8*este mole ole esse#<iale, si t(atta "i *# om)lesso &l* i"i o1 a(atte(i<<ato "a *#a mole ola "i a i"o siali o1 es)osto "a t*tti &li i#"i-i"*i allo stesso mo"o e "etto LeL. LO SPREADING @EL GRANULO+ITA, a# !e i# 8*esto aso l%e#"otelio a" es)(ime(e i $atto(i esse#<iali )e( l%i#sta*(a(si "i 8*esto ti)o "i (ela<io#e1 si t(atta "i )(otei#e "ette I+AM (i#t(a ell*la( a"!esio# mol *les) !e1 "i $atto1 sostit*is o#o le SELE+TINE e o#se#to#o L%INSTAURARSI @I UNA RELAEIONE PIF STA>ILE E +OSTANTE t(a il &(a#*lo ita e la ell*la e#"oteliale7 i# -it(o il )assa&&io t(a 8*este "*e $asi a--ie#e i# i( a / o(e1 il tem)o #e essa(io alla si#tesi "elle mole ole I+AM. Esse#<iale si *(ame#te il o#t(i'*to "ella I+AM 1 !e s-ol&e *# (*olo $o#"ame#tale. C*este mole ole, )(ese#ta#o *# )i olo "omi#io i#t(a ell*la(e. 90 )(ese#ta#o *# "omi#io este(#o ostit*ito "i "i-e(se )ie&!e o a#se1 )e( 8*esto moti-o a))a(te#&o#o alla SUPERFAMIGLIA @ELLE IMMUNOGLO>ULINE7 l%a#sa i# 8*estio#e $o(mata "i 110 ammi#oa i"i, 10 all%o(i&i#e "ell%a#sa. S-S M0 a ostit*i(e l%a#sa -e(a e )(o)(ia. 10 10 10 al te(mi#e "ell%a#sa.
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generalmente vengono esposte entro 1. minuti dall,inizio della infezione e possono essere dosate tramite anticorpi specifici, devono apparire subito ed entro una data "uantit .

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria *# PONTE SOLFURO A +DIU@ERE L%ANSA osN ostit*ita. a 8*esta s*)e($ami&lia a))a(te#&o#o a# !e mole ole "ette V+AM !e i#te(a&is o#o )(i# i)alme#te o# i LINFO+ITI e !e so#o1 o--iame#te1 st(*tt*(alme#te molto simili. L%i#sta*(a(si "i *#a (ela<io#e sta'ile )(e-e"e L%ESPRESSIONE @A PARTE @EL GRANULO+ITA "i mole ole "i ti)o +@ o +LASTER @I @IFFERENEIAEIONE 6, i# 8*esto aso si t(atta "el "ime(o +@1121O1 so#o )(ese#ti i#$atti, *#a s*'*#it; al$a "etta +@11. *#a s*'*#it; 'eta "etta +@1O. #o# so#o le&ate t(a lo(o "a le&ami o-ale#ti. )e( )ote(si asso ia(e alle I+AM e#"oteliali #e essita#o "i +AL+IO. C*este mole ole a))a(te#&o#o alla SUPERFAMIGLIA @ELLE INTEGRINE, si t(atta "i $atto(i )(otei i la *i a(atte(isti a 8*ella "i le&a(si a mole ole )(ese#ti #ell%e#"otelio o )(ese#ti #ella mat(i e eLt(a ell*la(e "el o##etti-o e a)a i "i "a(e 8*esto ti)o "i i#te(a<io#i7 a li-ello st(*tt*(ale tali mole ole so#o molto "i-e(se t(a lo(o1 ma $*#<io#alme#te so#o molto simili. Fo#"ame#talme#te "isti#&*iamo "*e ti)i "i ate#e, INTEGRINE ALFA "i "i-e(si ti)i. INTEGRINE >ETA, >ETA1 !e si le&a o# MOLTE E @IVERSE +ATENE ALFA +REAN@O MOLE+OLE +APA+I @I GENERARE FENOMENI @I ASSO+IAEIONE MOLTO @IFFERENTI. >ETA 5 !e )*G i#-e e le&a(si o# *# #*me(o mi#o(e "i ate#e al$a, al$a L $o(ma#"o *# "ime(o !e si asso ia ai LINFO+ITI. al$a m $o(ma#"o *# "ime(o1 8*ello "es (itto )(e e"e#teme#te1 !e si asso ia ai MONO+ITI e ai GRANULO+ITI. al$a L. C*este mole ole a*me#ta#o #*me(i ame#te "*(a#te il )(o esso "i i#te(a<io#e IN MO@O MOLTO +ONSISTENTE. L'APERTURA @EL PASSAGGIO, i# 8*esto aso i#te(-e#&o#o "elle )(otei#e "ette PE+AM !e o#se#to#o "i &e#e(a(e $e#ome#i "i a"esio#e i#te( ell*la(e molto $o(ti1 i# )a(ti ola(e )ossiamo "i(e !e, si a)(e la &i*#<io#e t(a le PE+AM e#"oteliali !e ma#te#&o#o l%i#te&(it; st(*tt*(ale "ell%e#"otelio. si i#sta*(a *#a (ela<io#e t(a le PE+AM e#"oteliali e le PE+AM "el le* o ita. il le* o ita S+IVOLA NELLA GIUNEIONE NEOFORMATA $i#o a )assa(e olt(e la s*)e($i ie e#"oteliale. si (ei#sta*(a il le&ame t(a le mole ole PE+AM e#"oteliali. le mole ole PE+AM so#o a)a i "i (ea(e "elle &i*#<io#i est(emame#te (esiste#ti isola#ti ta#to !e "*(a#te il )assa&&io "el le* o ita il -a( o osN st(etto !e NON H POSSI>ILE PER ALTRE MOLE+OLE FILTRARE ATTRAVERSO LA >ARRIERA EN@OTELIALE.

con il termine 0% si intende indicare una serie di molecole che sono state scoperte negli ultimi anni grazie all,utilizzo di specifici anticorpi, tali molecole sono poi identificabili in modo univoco grazie in virt# del numero ad esse associato.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria Tale sistema si atti-a1 o--iame#te1 a se&*ito "ell%i#te(-e#to ma (o$a&i o lo ale !e s ate#a *#a )(ima (is)osta imm*#ita(ia !e1 se s*$$i ie#te1 )*G #o# (i !iama(e alt(e ell*le 'ia# !e.
ROLLING SPREDING

PASSAGGIO

SELECTINE ICAM CD PECAM

L'AZIONE DEI FAGOCITI: I $a&o iti so#o ell*le a a)a it; $a&o iti a a))a(te#e#ti1 ome a e##ato1 alle lassi "ei &(a#*lo iti e "ei mo#o iti ma (o$a&i7 essi s-ol&o#o *#a a<io#e $o#"ame#tale #ella "i$esa #at*(ale. IL RI+ONS+IMENTO @ELL%AGENTE ESOGENO, il $a&o ita "e-e (i o#os e(e l%a&e#te eso&e#o e $a&o ita(lo )e( "ist(*&&e(lo7 tale )(o esso a--ie#e i# 8*esto mo"o, la ell*la )(e#"e o#tatto o# l%a&e#te eso&e#o. si i#-a&i#a la mem'(a#a. si $o(ma *# $a&osoma. il $a&osoma si $o#"e o# "ei o()*s oli "etti LISOSOMI )(ese#ti #at*(alme#te #ella ell*la $o(ma#"o FAGOLISOSOMI. l%a&e#te eso&e#o -ie#e "ist(*tto e &li s a(ti elimi#ati t(amite eso itosi. )e( != a--e#&a *# )(o esso "i 8*esto ti)o #e essa(io !e -e#&a )e( e)ito l%a&e#te eso&e#o1 8*esto )*G a--e#i(e, TRAMITE IL RI+ONOS+IMENTO @I MOLE+OLE ESOGENE ASSO+IATE ALLA MEM>RANA PRIN+IPALMENTE @ELL%AGENTE ESOGENO STESSO1 i# &e#e(ale si )a(la @I PRR, PATTERN RECOGNITION RECEPTORS1 +DE SONO UNA FAMIGLIA ESTREMAMENTE VARIEGATA @I MOLE+OLE @I RI+ONOS+IMENTO1 i# )a(ti ola(e )ossiamo "i(e !e, le mem'(a#e 'atte(i !e so#o so)(att*tto SONO RI++DE @I MANNOSIO ma a# !e "i alt(i &l* i"i7 molti "i 8*esti (e etto(i so#o se#si'ili )(o)(io a 8*esto ti)o "i mole ole. esisto#o (e etto(i "etti S+AVENGER !e i#"i-i"*a#o SOSTANEE O +ELLULE @A ELIMINARE ome, ell*le i#-e !iate om)o#e#ti i#*tili. molti (e etto(i so#o se#si'ili al LIPOPOLISA++ARI@E "ei 'atte(i &(am NEGATIVI 2

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria !e 8*oti"ia#ame#te i ol)is o#o, tali e#"otossi#e "e-o#o ESSERE ELIMINATE @AL NOSTRO ORGANISMO )e( im)e"i(e $e#ome#i "i i#tossi a<io#e9. TLR Toll LiIe (e e)to(s, si t(atta "i (e etto(i oi#-olti #elle )at!PaB a)o)toti !e ma #o# solo1 o&&i se #e o#os o#o 557 si t(atta "i mole ole est(emame#te o#se(-ate a li-ello e-ol*ti-o1 so#o )(ese#ti &i; #ella "(oso)!ila1 e !e so#o a)a i "i (i o#os e(e e (e#"e(e elimi#a'ili sosta#<e molto )e(i olose. U# esem)io (elati-o si *(ame#te all%LPS o li)o)olisa a(i"e e#"otossi#i o, l%LPS -ie#e a" asso ia(si o# *#a LPS 'i#"i#& )(otei# i( ola#te. tale mole ola -ie#e )e( e)ita "al (e etto(e $a&o ita(io +@1.. il (e etto(e +@1. atti-a la TLR-. !e ATTIVA IL PRO+ESSO @I ELIMINAEIONE @ELLA MOLE+OLA. SINGOLI TLR RE+EPTORS SONO SENSI>ILI A @IVERSE MOLE+OLE ome )e( esem)io l%RNA 'atte(i o o il PEPTI@OGLI+ANO @ELLE PARETI >ATTERI+DE. TRAMITE UNA SE+ON@A ON@ATA @I PRO+ESSI @I RI+ONOS+IMENTO1 #el aso i# *i la )(ima #o# 'astasse1 si t(atta "i )(o essi @ETTI @I OPSONIEEAEIONE e !e so#o (esi )ossi'ili "a *# sistema "i mole ole i( ola#ti !e, si asso ia#o a mole ole eso&e#e )(ese#ti #el sa#&*e e "e(i-ate o asso iate a mem'(a#e 'atte(i !e. atti-a#o *# sistema "i #at*(a (e etto(iale )(ese#te s*i $a&o iti. stimola#o la FAGO+ITOSI. L%OPSONIEEAEIONE il )(o esso !e o#se#te il (i o#os ime#to "el 'atte(io t(amite la )(ese#<a "i mole ole i( ola#ti, la mole ola )(e e"e#teme#te itata a)a e "i (i o#os e(e l%LPS i( ola#te e i# &(a"o "i atti-a(#e la elmi#a<io#e1 $a )a(te "i 8*esta ate&o(ia "i mole ole. CUESTI @UE SISTEMI SONO ESSENEIALI A GARANTIRE LA +LEARAN+E @EL SANGUE @A MOLE+OLE MOLTO PERI+OLOSE 8*ali so#o le e#"otossi#e. L%ELIMINAEIONE @ELL%AGENTE ESOGENO, +ome sa))iamo tali ell*le )(ese#ta#o *#a &(a#"e 8*a#tit; "i GRANULI la *i $*#<io#e 8*ella1 t(amite la asso ia<io#e o# il $a&osoma o la eso itosi1 "i * i"e(e il 'atte(io o "i $a ilita(#e la $a&o itosi. Possiamo "isti#&*e(e i# o&#i aso "*e me a#ismi "i a<io#e *tili<<ati "ai $a&o iti, AILLING O5 @IPEN@ENTE si "i-i"e i# "*e ate&o(ie, AEIONE @EI GRANULO+ITI, si t(atta "ella eso itosi "i GRANULI RI++DI @I AGENTI OSSI@ANTI @ERIVATI @ALL%OSSIGENO7 tale )(o esso a--ie#e i# "*e $asi, LA PRO@UEIONE @ELL%ANIONE SUPEROSSI@O,

2O 2 + NADPH + H

NADP + 2O +2H 2 H2 O2 + O2

LA PRO@UEIONE @I A+CUA OSSIGENATA,

2O + 2H 2

SI PRO@U+ONO INSOMMA SOSTANEE A@ ELEVATO POTERE OSSI@ANTE +DE +OLPIS+ONO LA +ELLULA ESOGENA "ist(*&&e#"ola molto s)esso7 #el aso i# *i -e#&a#o )(o"otti a# !e (a"i ali i"(ossili i )*G esse(e atti-ata la se&*e#te (ea<io#e,
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nel momento in cui venga meno la capacit del corpo di eliminare tali endotossine il paziente va in shoc3 endotossinico che pu4 portare anche alla morte.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

H 2O2 + O2

OH + OH- + O2

Nel aso i# *i tale (ea<io#e #o# sia s*$$i ie#te1 si $o(ma#o GRAEIE ALLA AEIONE @ELLA MIELOPEROSSI@ASI1 MOLE+OLE ome IPO+LORITI E IPO>ROMITI !e -e#&o#o se (eti "i(ettame#te NEL FAGOLISOSOMA, si t(atta "i MOLE+OLE A POTERE OSSI@ANTE AN+ORA MAGGIORE E FORTEMENTE LESIVE. AEIONE @EI MA+ROFAGI E @EI MONO+ITI, si t(atta "i *# alt(o ti)o "i Iilli#& O5 "i)e#"e#te !e )(e-e"e l%*tili<<o "i MOLE+OLE REATTIVE @ELL%AEOTO i# )a(ti ola(e l%OSSI@O NITRI+O )(o"otto "alla NO SINTASI a )a(ti(e "alla La(&i#i#a. H im)o(ta#te sottoli#ea(e la )e(i olosit; "i 8*esto sistema, )*G esse(e s*$$i ie#te *# 8*alsiasi $atto(e atti-a#te )e( &e#e(a(e *#a (is)osta "ist(*tti-a (is)etto ai tess*ti i( osta#ti1 a# !e *# sem)li e o#tattoO. AILLING O5 IN@IPEN@ENTE si 'asa s* *# sistema "i &(a#*li, GRANULI PRIMARI, liso<ima. mi (o)e(ossi"asi. "e$e#si#e !e so#o a#ti'ioti i #at*(ali. elastasi. ate)si#a G. 'eta &l* *(o#i"asi. ate)si#e > e @. )(otei#e atio#i !e. GRANULI SE+ON@ARI, liso<ima. latto$e((i#a. FON@AMENTALE il om)lesso @ELLE PROTEINE +ATIONI+DE.

danni di natura aterosclerotica possono essere legati anche alla continua attivit di "uesto tipo di molecole.

1.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria I FATTORI UMORALI: Il (*olo )i: si&#i$i ati-o -ie#e s-olto "al sistema "elle PROTEINE @EL +OMPLEMENTO1 i so#o t*tta-ia *#a e#o(me 8*a#tit; "i mole ole atti-e #ella "i$esa "el #ost(o o(&a#ismo. I# )a(ti ola(e (i o("iamo, +OLLE+TINE, si t(atta "i mole ole ostit*ite "i "*e )a(ti, st(*tt*(e &lo'*la(i molte)li i )e(i$e(i !e. &am'o ostit*ito "i *#a st(*tt*(a $i'(osa simile al olla&e#e. si t(atta "i *# om)lesso est(emame#te -asto "i mole ole al *#e "elle 8*ali $a##o )a(te "el sistema "el om)leme#to. +o#"i-i"o#o la st(*tt*(a "elle PROTEINE @EL SURFA+TANTE e !a##o )ote(e o)so#i<<a#te. PROTEINE @ELLA FASE A+UTA so#o )(otei#e !e si mo"i$i a#o "*(a#te *# e-e#to a *to ome *#%i#$e<io#e sistemi a1 *#a i#$iamma<io#e a *ta 'atte(i a1 *# i#te(-e#to !i(*(&i o o 8*alsiasi e-e#to )a(ti ola(e e "i$$e(e#te "al solito (a# !e "i #at*(a PSI+OLOGI+A o NEUROLOGI+A). Tali mole ole !a##o la $*#<io#e "i mo"i$i a(e le o#"i<io#i $isiolo&i !e "i mo"o "a s*)e(a(e la o#"i<io#e a *ta7 "i iamo !e #el te((ito(io ol)ito si (ea1 &e#e(alme#te1 *# )(o esso "i FLOGOSI, le ell*le !e i#te(-e#&o#o i# 8*esta se"e )(o"* o#o +ITO+DINE la *i $*#<io#e 8*ella "i )o(ta(e messa&&i s)e i$i i a "ista#<a o#"e (ia"atta(e le o#"i<io#i $isiolo&i !e "el so&&etto. C*este )(otei#e so#o )(o"otte &e#e(alme#te "ai MA+ROFAGI e, AGIS+ONO SULL%IPOTALAMO i#"* e#"o il (ial<o "ella tem)e(at*(a o()o(ea. AGIS+ONO SUL FEGATO stimola#"o la )(o"*<io#e "i )(otei#e i( ola#ti "i -a(io ti)o t(a *i a# !e le PROTEINE @ELLA FASE A+UTA. AGIS+ONO SUL MI@OLLO OSSEO, i# 8*alsiasi o#"i<io#e a *ta stimola#o la )(o"*<io#e "i LEU+O+ITI. La "i$$e(e#<a t(a ell*le )(o"otte eL #o-o e 8*elle )(ese#ti #ella )e(i$e(ia si )*G -is*ali<<a(e s*lla 'ase "el #*me(o "i lo'i "ei mo#o iti. LE PROTEINE @ELLA FASE A+UTA so#o )(i# i)alme#te a)a i "i o)so#i<<a(e i 'atte(i1 8*este so#o, )(otei#a + (eatti-a, a*me#ta #elle $asi a *te e -ie#e *tili<<ata i# li#i a )e( mo#ito(a(e #*me(osissime sit*a<io#i (iti !e1 so)(att*tto i#$e<io#i 'atte(i !e. Tale )(otei#a (ea&is e o# i 'atte(i e #e stimola la $a&o itosi. a)to&lo'i#a, si t(atta "i *#a mole ola molto *tile )e( il (i o#os ime#to "i (isi emoloti !e1 so)(att*tto esse#<iale la s*a )(o"*<io#e, )e( 'lo a(e la $ilt(a<io#e "ella emo&lo'i#a li'e(ata "alla lisi att(a-e(so la 'a((ie(a ematoe# e$ali a "el 'am'i#o #o# a# o(a om)letame#te $o(mata. )e( e-ita(e i#s*$$i ie#<e (e#ali le&ate al 'lo o "ella $ilt(a<io#e. e(*lo)lasmi#a !e !a a# !e la $*#<io#e "i 'lo a(e la s*)e(ossi"o "ism*tasi. GLI INTERFERONI, so#o mole ole )(o"otte "a ell*le INFETTATE @A PATOGENI VIRALI1 i# )a(ti ola(e #e "isti#&*iamo i# t(e ti)i, ALFA i#te($e(o#e #at*(ale. >ETA i#te($e(o#e #at*(ale. GAMMA i#te($e(o#e a*toimm*#e. t*tte 8*este mole ole !a##o la a)a it; "i (is)o#"e(e a" i#$e<io#i VIRALI, $a##o 11

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria atti-a(e1 *#a -olta (e e)ite "alle ell*le1 LA OLIGOA@ENILATO SINTETASI !e !a la +APA+IT? @I >LO++ARE LA TRAS+RIEIONE @I @NA O RNA VIRALE. LE +DININE, so#o mole ole a)a i "i )e(mea'ili<<a(e &li e)iteli a*me#ta#"o#e la -as ola(i<<a<io#e e la a)a it; se (eti-a. P(otei#e )(o"otte "al $e&ato e *tili a $e#ome#i "i +OAGULAEIONE )osso#o esse(e $o#"ame#tali #el limita(e l%a esso "i )ato&e#i.

LE COMPONENTI DELLA DIFESA ACQUISITA:


Le ell*le oi#-olte i# 8*esto ti)o "i imm*#it; so#o si *(ame#te I LINFO+ITI1 )e( moltissimo tem)o #o# si om)(ese 8*ale $osse la #at*(a "elle "i-e(se ate&o(ie "i li#$o iti. I li#$o iti si "isti#&*o#o !ia(ame#te )e( il lo(o NU+LEO +OMPATTO1 ma )(ese#ta#o *#a ete(o&e#eit; #ote-ole -isi'ile &i; a li-ello "ello st(is io "i sa#&*e, -a(ia#o i# "ime#sio#e "a 6-9 mi (o# a 15-13 mi (o#. )(ese#ta#o *# #* leo !e o *)a )(ati ame#te t*tta la s*)e($i ie "ella ell*la1 tale a(atte(isti a MAGGIORMENTE MAR+ATA #ei LINFO+ITI PIF PI++OLI. #elle ell*le PIF GRAN@I si )osso#o t(o-a(e a# !e GRANULAEIONI e si )a(la "i LGL la(&e &(a#*la( lBm)! ite1 o ell*la NA, tali ell*le )(ese#ta#o *# #* leo RENIFORME simile 8*i#"i a 8*ello "el mo#o ita a# !e se molto )i: &(a#"e7 i# o&#i aso si "isti#&*o#o "a 8*esti i# 8*a#to #o# so#o a)a i "i FAGO+ITARE. @a .0 a##i a 8*esta )a(te si so#o $atte s o)e(te #ote-olissime s*l sistema li#$o ita(io i# )a(ti ola(e t(amite LA SEPARAEIONE LINFO+ITARIA +ON FI+OLI ISOPACUE, si *tili<<a *#a sosta#<a "etta Fi oli Iso)a8*e. si e#t(i$*&a il am)io#e "i sa#&*e a"iti-ato o# Fi oli Iso)a8*e. l%i#te($a ia &ellosa "el om)osto i# 8*estio#e si )o#e t(a, &lo'*li (ossi e ell*le )oli#* leate "el sa#&*e1 !e !a##o *#a "e#sit; ma&&io(e. ell*le mo#o#* leate 8*i#"i LINFO+ITI e MONO+ITI. s*)e($i ialme#te alle om)o#e#ti ell*la(i si )o#e1 o--iame#te1 il )lasma. i# 8*esto mo"o )ossi'ile1 -iste le )e( e#t*ali1 isola(e $o#"ame#talme#te *#a GRAN@E CUANTIT? @I LINFO+ITI ( !e (a))(ese#ta#o la st(a&(a#"e ma&&io(a#<a "ei mo#o#* leati). I# *'a#"o tali ell*le o# est(atti eso&e#i "i 8*alsiasi #at*(a e ma#te#e#"oli i# i# *'a<io#e )e( al *#i &io(#i si assiste a" *# $e#ome#o "i 8*esto ti)o, le ell*le si t(as$o(ma#o i# mo"o si&#i$i ati-o. i# (eme#ta#o i# #*me(o i# mo"o molto o#si"e(e-ole. +o# il tem)o al *#e "elle ell*le t(as$o(mate to(#a#o alla lo(o o#$o(ma<io#e )(e e"e#te. A#ali<<a#"ole al mi (os o)io s o)(iamo !e LE +ELLULE PRO@OTTE TRAMITE LA ESPOSIEIONE @EI LINFO+ITI A@ AGENTI ESOGENI SONO +ELLULE STAMINALI, si t(atta "i ell*le o# #* leo a (omati#a lassa e ito)lasma 'aso$ilo1 !a##o *#a #ote-ole +APA+IT? RIPRO@UTTIVA. Tali ell*le )osso#o 8*i#"i, to(#a(e al lo(o sta"io stami#ale. s)e iali<<a(si. (i)(o"*(si. LA +ELLULA LINFO+ITARIA H CUIN@I PROGRAMMATA IN MO@O @A POTERSI A@ATTARE A +IQ +DE IN+ONTRA, "*(a#te 8*esti )(o esso "i (is)e iali<<a<io#e 8*este ell*le ass*mo#o "e&li a#ti&e#i s)e i$i i +DE LE REN@ONO +APA+I @I RISPON@ERE IN MO@O SPE+IFI+O A@ UN EPITOPO O A@ UN ANTIGENE. Se *# o(&a#ismo -ie#e es)osto a" *# a#ti&e#e1 s)e i$i o (ea&i(a##o o# esso *#a 8*a#tit; limitata "i +ELLULE LINFO+ITARIE. Tale sistema osN 12

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria $*#<io#ale !e +ON IL SOLO PASSAGGIO @I LINFO+ITI SENSI>ILIEEATI @A UN ORGANISMO A@ UN ALTRO H POSSI>ILE SENSI>ILIEEARE IL SISTEMA IMMUNITARIO @I UN SE+ON@O ORGANISMO i# mo"o est(emame#te seletti-o.
BREVE STORIA DELLA RICERCA SUI LINFOCITI: I li#$o iti1 olt(e a )(ese#ta(e *#a s)e i$i a (eatti-it;1 )(ese#ta#o a# !e *#a FORTE @IVERSIT? FUNEIONALE, -e##e(o ese&*iti #*me(osi es)e(ime#ti i# )a(ti ola(e (is)etto alla atti-it; "i "ati o(&a#i ome il timo. MILLER, il (i e( ato(e time tomi<<a-a i to)i alla #as ita7 e&li osse(-G, !e il to)o so)(a--i-e-a molto me#o. a#"a-a i# o#t(o a" *#a si#"(ome "i lo&o(ame#to o Pasti#& "isease. "imi#*i-a la "ime#sio#e "elle li#$o&!ia#"ole. #otata 8*esta "i$$e(e#<a mo($olo&i a1 il (i e( ato(e "e ise "i sommi#ist(a(e ANTIGENI e osse(-G !e, la (is)osta imm*#ita(ia #o(male "imi#*i-a ma i# mo"o #o# o#si"e(e-ole. i t(a)ia#ti -e#i-a#o a ettati i# mo"o molto mi&lio(e (is)etto a to)i #o# time tomi<<ati. si i)oti<<G 8*i#"i !e il TIMO PRO@U+ESSE UNA SERIE @I LINFO+ITI @I ORIGINE TIMI+A1 CUIN@I @I TIPO T1 +DE, o#"i<io#a la (is)osta ai t(a)ia#ti. !a *#a im)o(ta#<a (elati-ame#te limitata #ella (is)osta imm*#ita(ia (8*a#tome#o (is)etto alla (is)osta #at*(ale). Alt(i es)e(ime#ti -e##e(o ese&*iti SU VOLATILI i# )a(ti ola(e VENIVA RIMOSSA LA >ORSA @EL FA>RIEIO1 li#$o&!ia#"ola oi#-olta #elle (is)oste "i ti)o imm*#ita(io, i )olli !e -e##e(o *tili<<ati NON RISPON@EVANO +ON ANTI+ORPI AGLI ATTA++DI @EGLI AGENTI ESOGENI7 tali li#$o iti -e##e(o 8*i#"i "e$i#iti LINFO+ITI >. +UPS, Il (i e( ato(e "e ise "i )(o-a(e a mette(e i# o#tatto LINFO+ITI UMANI o# ERITRO+ITI >OVINI e osse(-G !e AL+UNI LINFO+ITI VENIVANO +IR+ON@ATI @A GLO>ULI ROSSI @I MONTONE7 )(ose&*e#"o #elle s*e (i e( !e e&li OSSERVQ +DE +DI ERA PRIVO @I +ELLULE T NON FORMAVA CUESTO TIPO @I +OMPLESSI "etti (osette1 E NON I@ENTIFI+AVA TRAMITE IL SISTEMA LINFO+ITARIO GLI AGENTI ESOGENI. ALTRI RI+ER+ATORI "e ise(o 8*i#"i "i mis ela(e li#$o iti o# mole ole a#ti o()ali ANTI IMMUNOGLO>ULINE ma( ate i# $l*o(es e#<a, si s o)(N 8*i#"i !e li#$o iti +DE NON AVEVANO FORMATO LE ROSETTE om)lessa-a#o o# ANTI+ORPI ANTI IMMUNOGLOLO>ULINE o--iame#te "i-e#e#"o $l*o(es e#ti. Att(a-e(so l%*tili<<o "i 8*esto ti)o "i ma( ato(i "i-e##e )ossi'ile "ete(mi#a(e a 8*ale "ei "*e ti)i "i li#$o iti si asso i la imm*#o"e$i ie#<a.

A" o&&i )ossi'ile "ete(mi#a(e 8*a#titati-ame#te i# *# am)io#e "i sa#&*e )e(i$e(i o li#$o iti > e T1 i# )a(ti ola(e1 *#a -olta isolati li#$o iti e mo#o iti1 )ossiamo al ola(e !e, 9/0 "ei li#$o iti so#o LINFO+ITI T. 10-1/0 "ei li#$o iti so#o LINFO+ITI >. /0 so#o +ELLULE NA o LGL. /-100 so#o MONO+ITI. T(a i li#$o iti > e i li#$o iti T % *# (a))o(to "i i( a 1 a 97 le ell*le NA so#o (a))(ese#tate i# mo"o a# o(a i#$e(io(e. +APIAMO CUIN@I +OME I LINFO+ITI T A>>IANO UN RUOLO FON@AMENTALE NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA7 la ma&&io( )a(te "ei li#$o iti i( ola#ti so#o i T !el)e(. +OMPLESSIVAMENTE I LINFO+ITI IN UN +AMPIONE @I SANGUE SONO +IR+A 1000-1/00 )e( millimet(o *'o7 #e essa(io -al*ta(e a# !e #*me(i ame#te1 e #o# solo i# )e( e#t*ale1 13

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria 8*a#ti sia#o i si#&oli li#$o iti a li-ello li#i o so)(att*tto #ella "ia&#osi "i al *#e )atolo&ie s)e i$i !e. IL T CELL RECEPTOR: !ia(ame#te lo&i o i)oti<<a(e la esiste#<a "i s)e i$i i (e etto(i )e( *# "ato a#ti&e#e1 "e)osita(ia "i tale om)ito si *(ame#te la SUPERFAMIGLIA @ELLE IMMUNOGLO>ULINE, i# )a(ti ola(e si t(atta "i mole ole )(otei !e1 I@ENTIFI+A>ILI TRAMITE ANTI+ORPI ANTI IMMUNOGLO>ULINE1 a(atte(i<<ate "a *#a st(*tt*(a a" a#se. A li-ello s)e(ime#tale #o# $* sem)li e om)(e#"e(e 8*ale $osse la st(*tt*(a "ei (e etto(i "ei li#$o iti T, 8*esto "i-e#*to )ossi'ile #e&li *ltimi 30 a##i &(a<ie alla ost(*<io#e "i ANTI+ORPI MONO+LONALI est(emame#te s)e i$i i7 tali a#ti o()i +ONSENTIRONO @I S+OPRIRE MOLE+OLE NUOVE SPE+IFI+DE E@ ESTREMAMENTE SELETTIVE o&&i #ote ome T+R o T +ELL RE+EPTORS7 tali mole ole, so#o ETERO@IMERI. )(ese#ta#o )eso mole ola(e i#to(#o ai .5 I@ )e( mo#ome(o. i "*e mo#ome(i FANNO PARTE @ELLA SUPERFAMIGLIA @ELLE IMMUNOGLO>ULINE, )(ese#ta#o i#$atti "*e a#se ostit*ite "i 110 ammi#oa i"i. )(ese#ta#o *#a st(*tt*(a a# o(ata alla mem'(a#a o# *# "omi#io i#t(a ell*la(e molto limitato (is)etto a 8*ello eLt(a ell*la(e7 si t(atta )(e-ale#teme#te "i *#a o"a i"(o$o'i a !e (is*lta )e(G asso iata a" al *#i ammi#oa i"i a(i !i )ositi-ame#te (i-olti -e(so la )a(te i"(o$ili a "ella mem'(a#a, lisi#a )e( la ate#a al$a. Lisi#a e a(&i#i#a )e( la ate#a 'eta. le "*e ate#e al$a e 'eta so#o +O@IFI+ATE @A +ROMOSOMI @IVERSI !e est(emame#te ETEROGENEI AN+DE @AL PUNTO @I VISTA ALLELI+O1 i# )a(ti ola(e, le ate#e al$a so#o o"i$i ate s*l (omosoma 1.. le ate#e 'eta so#o o"i$i ate s*l (omosoma 9. St(*tt*(alme#te 8*este mole ole "e-o#o esse(e i# &(a"o "i (i o#os e(e "i-e(se om)o#e#ti eso&e#e e i# )a(ti ola(e so#o ostit*ite "i, UNA +OMPONENTE FISSA "etta - !e #o# am'ia mai. UNA +OMPONENTE VARIA>ILE "etta 1 est(emame#te m*te-ole1 !e la )a(te se#si'ile "ella mole ola. La a)a it; "i ost(*i(e *#a tale -a(iet; "i st(*tt*(e (e etto(iali la se&*e#te, *# solo &e#e o"i$i a )e( la )a(te osta#te. moltissimi &e#i1 "alla ele-atissima ete(o&e#eit; alleli a1 o"i$i a#o )e( la )a(te -a(ia'ile. s* *#o stesso &e#e -ie#e mo#tata *#a "i-e(sit; e#o(me "i mole ole )(otei !e1 si )a(la "i milio#i "i &e#i. I LINFO+ITI T &amma-"elta so#o li#$o iti !e )(ese#ta#o *# T+R "i$$e(e#te1 ostit*ito "i "*e mo#ome(i &amma e "elta, a# !e i# 8*esto aso i (omosomi so#o &li stessi1 1. e 91 e la mole ola (e etto(iale ostit*ita s*lla stessa 'ase1 #ello stesso mo"o. La $*#<io#e "i 8*esto ti)o "i ell*le #o# a# o(a #ota1 i# o&#i aso im)o(ta#te sottoli#ea(e il $atto !e il M/0 "ei LINFO+ITI H @I TIPO T al$a 'eta. Al *#e $*#<io#i i)oti<<ate so#o, 8*este mole ole )ot(e''e(o esse(e *# a#ello "i o#tatto t(a la "i$esa imm*#ita(ia i##ata e 8*ella a 8*isita. Pot(e''e(o esse(e *# )(esi"io li#$o iti o )e( il (i o#os ime#to "e&li a#ti&e#i 1!

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria i# o#t(ati )i: "i $(e8*e#te. A )(es i#"e(e "a 8*ale sia il (e ette(e1 la )a(te VARIA>ILE sa(; la )a(te se#si'ile "ella mole ola e l%e)ito)o a#"(; a" i#se(i(si t(a "i esse. LA TRAS@UEIONE @EL SEGNALE, Al "omi#io INTRA+ELLULARE o((is)o#"e !ia(ame#te il om)ito "i t(asmette(e lo stimolo )(oli$e(ati-o, il @OMINIO INTRA+ELLULARE "el (e etto(e H t*tta-ia TROPPO +ORTO )e( s-ol&e(e 8*esto om)ito !e -ie#e a$$i"ato i#$atti AI +ORE+ETTORI. I o(e etto(i so#o *#a se(ie "i mole ole1 !e om)lessi-ame#te )o(ta#o la si&la +@37 tali mole ole, so#o +OMPOSTE @I TRE MONOMERI "etti GAMMA EPSILON E @ELTA. NON )(e#"o#o o#tatto o# %a#ti&e#e. SONO IN STRETTA RELAEIONE +ON IL T+R e oo)e(a#o o# esso t(as"* e#"o il se&#ale. #el @OMINIO INTRA+ELLULARE tali mole ole )(ese#ta#o *# )a(ti ola(e "omi#io !e o#se#te la om*#i a<io#e ostit*ito "i i( a .O-O1 ammi#oa i"i. SONO STRUTTURATE IN +OPPIE i# )a(ti ola(e (is*lta#o t(a lo(o asso iate s*'*#it; e)silo#-"elta e)silo#-&amma. a 8*esta ate&o(ia APPARTENGONO AN+DE ALTRE MOLE+OLE !e #o# $a##o )a(te "ella lasse "elle mole ole +@1 tali mole ole, )(ese#ta#o *# "omi#io i#t(a ell*la(e molto PIF AMPIO !e -a all*#&a#"osi #elle lassi ETA E EETA7 la ate#a <eta sa))iamo )(ese#ta *# "omi#io i#t(a ell*la(e "i 113 ammi#oa i"i. se#<a 8*esto ti)o "i mole ola NON H POSSI>ILE LA TRASMISSIONE INTRA+ELLULARE @EL SEGNALE1 so#o +RITI+DE1 la )a(te )i: (iti a la +ATENA EETA. so#o o(&a#i<<ati i# +OPPIE i# )a(ti ola(e )osso#o $o(ma(e o))ie <eta-<eta o eta<eta.

1-

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

NH2

NH2

10

S-S

10

S-S

V alfa

90

V beta

90

10

10

10

S-S

10

S-S

C alfa

90

C beta

90

10

10
COOH

S-S

COOH

+om)lessi-ame#te il om)lesso +ORE+ETTORIALE asso iato a li-ello i#t(a ell*la(e a SECUENEE @ETTE ITAM o imm*#o(e e)to( tB(osi#e 'ase" a ti-atio# moti$, si t(atta "i 1/

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria se8*e#<e se#si'ili alla $os$o(ila<io#e e" esse#<iali alla atti-a<io#e "el se&#ale i#t(a ell*la(e. La es)osi<io#e "i 8*esto om)lesso a--ie#e i# *# *#i a $ase, #o# -ie#e i#$atti es)osto s*lla mem'(a#a se )(ima #o# stato om)letame#te assem'lato. IL B CELL RECEPTOR: Si t(atta "i *#a mole ola (e etto(iale !e si t(o-a s*lla mem'(a#a "ei LINFO+ITI > !e o#se#te a&li stessi "i IN@IVI@UARE L%ANTIGENE ESPOSTO e "i PRO@URRE ANTI+ORPI A@ ESSO A@EGUATI7 *#a -olta atti-ate 8*este ell*le1 )e( )ote( a&i(e1 "e-o#o, molti)li a(si. mat*(a(e. )(o"*((e a#ti o()i. 8*esto (e etto(e ostit*ito i# mo"o simile al T+R ma si "is osta "allo stesso i# 8*a#to, molto )i: &(a#"e "el T+R. simile alle imm*#o&lo'*li#e sol*'ili a#ti o()ali. a# !e i# 8*esto aso IL @OMINIO INTRA+ELLULARE H MOLTO >REVE e 8*esto )(es*))o#e *#a i# a)a it; "i t(asmette(e il se&#ale1 so#o #e essa(i 8*i#"i "ei +ORE+ETTORI7 8*esti, "is)osti a o(o#a i#to(#o al (e etto(e. so#o om)osti "i "*e ate#e, I& al$a. I& 'eta. so#o $isi ame#te -i i#i al (e etto(e e )(ese#ta#o *# &(a#"e "omi#io i#t(a ell*la(e !e (e#"e )ossi'ile la atti-a<io#e "ella t(as (i<io#e a li-ello #* lea(e. IL LINFO+ITA >1 *#a -olta atti-ato1 "o-(; t(as$o(ma(si i# *#%alt(a ell*la !e ass*me il #ome "i PLASMA+ELLULA, LA PLASMA+ELLULA la ell*la "e)*tata a )(o"*((e e se e(#e(e *#a &(a#"e 8*a#tit; "i imm*#o&lo'*li#e sol*'ili #el )lasma1 &li ANTI+ORPI. Ris)etto a" *# lassi o li#$o ita >1 tale ell*la, )(ese#ta *# #* leo "e e#t(ato. !a *#a "ime#sio#e "e isame#te ma&&io(e. )(ese#ta *# li-ello "i si#tesi )(otei a molto ele-ato. si t(o-a so)(att*tto NEGLI ORGANI LINFOI@I "o-e a--ie#e la (is)osta imm*#ita(ia. LE IMMUNOGLOBULINE O ANTICORPI: so#o &li e$$etto(i $i#ali "ella (is)osta imm*#ita(ia s)e i$i a UMORALE7 si t(atta "i, )(otei#e m*ltime(i !e om)oste "i 8*att(o ate#e, "*e ate#e le&&e(e. "*e ate#e )esa#ti. )osso#o esse(e +IR+OLANTI O ASSO+IATE ALLA MEM>RANA @EI LINFO+ITI > ome -isto i# )(e e"e#<a. &i; all%i#i<io "el 1M00M e(a #ota la )(ese#<a #el sa#&*e "i sosta#<e a)a i "i, )(e i)ita(e tossi#e 'atte(i !e. a&&l*ti#a(e 'atte(i. -e##e 8*i#"i o#iata *#a )(ima "e$i#i<io#e, &li a#ti o()i -e##e(o "e$i#iti sosta#<e a)a i "i i#te(a&i(e i# mo"o s)e i$i o o# 'atte(i e" a&e#ti eso&e#i.
LA SCOPERTA DEGLI ANTICORPI: Alla 'ase "elle #ost(e att*ali o#os e#<e (elati-ame#te a 8*esto ti)o "i mole ole
5

i so#o

vennero definite in modo molto diverso+ antitossina, agglutinina, precipitina.

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


osse(-a<io#i s)e(ime#tali molto im)o(ta#ti. EMIL VON >ERING, Lo st*"ioso1 imm*#i<<a#"o "ei o#i&li t(amite i#o *la<io#e "i tossi#a teta#i a e t(as$e(e#"o il sa#&*e imm*#i<<ato a" *# alt(o o#i&lio1 s o)(N !e il se o#"o a#imale #e (is*lta-a a s*a -olta imm*#i<<ato. EMILE ROUJ, $* il )(imo a s)e(ime#ta(e l%e$$i a ia "el sie(o imm*#i<<ato "i(ettame#te s*ll%*omo1 i# )a(ti ola(e o#t(o il 'a illo "i$te(i o. TISELIUS E AA>AT, 8*esti "*e (i e( ato(i1 #el 1M3M1 mise(o a )*#to *# meto"o )e( se)a(a(e "i-e(se )(otei#e "el sie(o1 la ELETTROFORESI SU +ARTA, att(a-e(so tale sistema )ossi'ile se)a(a(e le )(otei#e "el sie(o s*lla 'ase "el lo(o PESO MOLE+OLARE e "ella +ARI+A. +om)lessi-ame#te1 ese&*e#"o tale o)e(a<io#e s* *# so&&etto sa#o1 otte#iamo *# &(a$i o "i 8*esto ti)o,
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10

"o-e !ia(ame#te, i# AS+ISSA t(o-iamo la )osi<io#e "elle 'a#"e. I# OR@INATA t(o-iamo il -alo(e "ella asso('a#<a. Tale (is*ltato otte#i'ile *#i ame#te t(amite l%*tili<<o "i *# s)ett(o"e#sitomet(o a)a e "i "ete(mi#a(e la "e#sit; "i *#a )a(te "el am)io#e elett(o$o(eti o t(a"* e#"ola i# olo(e. H )ossi'ile a 8*esto )*#to -al*ta(e 8*ali sia#o le )(otei#e !ia-e #ei )(o essi "ell%imm*#it;, i# )a(ti ola(e si "ete(mi#G !e a se&*ito "ella IMMUNIEEAEIONE @I UN ANIMALE le GAMMA GLO>ULINE AUMENTAVANO IN MO@O MOLTO +ONSISTENTE. A "imost(a<io#e "i 8*esta tesi si "e ise "i IN+U>ARE LE GAMMA GLO>ULINE +ON L%ANTIGENE !e LE AVEVA GENERATE1 i# tal aso o-oal'*mi#a1 s o)(e#"o !e LA RELAEIONE H ESTREMAMENTE SPE+IFI+A ta#to !e o# le al'*mi#e mi&(a#o s*lla )iast(a elett(o$o(eti a1 i# 8*a#to asso iati st(ettame#te

a" esse1 a# !e &li a#ti o()i. +o# il tem)o si (ese #e essa(io i# (eme#ta(e la se#si'ilit; "i 8*esto ti)o "i )(o esso so)(att*tto (i e( a#"o "ei me<<i a)a i "i isola(e le )(otei#e ma#te#e#"o i#tatta la lo(o $*#<io#alit;1 osa !e la elett(o$o(esi #o# )*G $a(e, o&&i sa))iamo !e &li a#ti o()i )osso#o esse(e se)a(ati s*lla 'ase "el lo(o )eso mole ola(e1 i# )a(ti ola(e le #ost(e imm*#o&lo'*li#e !a##o *# +OEFFI+IENTE @I SE@IMENTAEIONE @I TIPO + o((is)o#"e#te a" *# )eso mole ola(e "i i( a 1/0I@. RO@NER1 PORTER1 GERAL@ e" E@ELMANN, i 8*att(o (i e( ato(i st*"ia(o#o la (ea<io#e "e&li a#ti o()i o# e#<imi "i ti)o )(oteoliti o #el te#tati-o "i "ete(mi#a(e la lo(o st(*tt*(a mole ola(e. LA @IGESTIONE +ON PAPAINA, i (i e( ato(i "e ise(o "i *tili<<a(e *# e#<ima )(oteoliti o "e(i-ato "alla )a)aBa i# 8*esto mo"o, si "i&e(is e la )(otei#a o# PAPINA. si ese&*e *#a PURIFI+AEIONE +ON UNA RESINA A S+AM>IO ANIONI+O !e o#se#te "i se)a(a(e i $(amme#ti i# 'ase alla lo(o a(i a. Si ottie#e i#$i#e *# (is*ltato "i 8*esto ti)o,
1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400

LE

TRE

FRAEIONI

12

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


@IFFERIS+ONO IN MO@O SIGNIFI+ATIVO TRA LORO, la )(ima $(a<io#e e la se o#"a so#o a# o(a a)a i "i le&a(e l%a#ti&e#e, si )a(la "i $(a&me#t a#ti&e# 'i#"i#& o FA>. la te(<a $(a<io#e i#-e e te#"e a (istalli<<a(e i# sit*a<io#i "i 'assa $o(<a io#i a e )D #e*t(o, si )a(la "i F $(amme#to !e (istalli<<a. A li-ello st(*tt*(ale )ossiamo "i(e !e le t(e $(a<io#i oi# i"o#o o# le t(e om)o#e#ti $*#<io#ali "ella mole ola, le "*e )a(ti s*)e(io(i e la )a(te i#$e(io(e. @IGESTIONE +ON PEPSINA, A se&*ito "i tale "i&estio#e si ottie#e *# *#i o $(amme#to !e )(ese#ta "i $atto *# )eso "i *# te(<o i#$e(io(e (is)etto alla mole ola o(i&i#ale. Tale $(amme#to1 se es)osto a" a#ti&e#i1 si asso ia a" essi, la $*#<io#e "ella imm*#o&lo'*li#a 8*i#"i i#tatta. Tale $(a<io#e -e##e "e$i#ita F(a'%)5. A li-ello mole ola(e sa))iamo !e la PEPSINA a&is e s*lla )a(te i#$e(io(e "ella imm*#o&lo'*li#a (e i"e#"ola i# )i: )*#ti. A )a(ti(e "a 8*esti mo"elli s)e(ime#tali stato )ossi'ile "ete(mi#a(e *# mo"ello "i a#ti o()o !e )(e-e"e, "*e )a(ti a)a i "i le&a(e l%a#ti&e#e. *#a )a(te i# a)a e "i le&a(e l%a#ti&e#e. Si "e ise 8*i#"i "i t(atta(e la imm*#o&lo'*li#a o# )(o essi "i RI@UEIONE E AL+DILAEIONE $*#<io#ali alla (ott*(a "ei )o#ti "isol$*(o, tale )(o esso "o-(e''e o#se#ti(e "i "i-i"e(e le s*'*#it; "ella st(*tt*(a "ella mole ola )(otei a. +om)lessi-ame#te o# *#a o)e(a<io#e "i 8*esto ti)o si ottie#e *# (is*ltato "i 8*esto &e#e(e,
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 50 100 150 200 250 300

ate#a le&&e(a. i#olt(e )ossiamo "i(e !e SONO PRESENTI NUMEROSI PONTI @ISOLFURO !e te#&o#o i#sieme le 8*att(o ate#e "es (itte i# )(e e"e#<a. RO@NER PORTER, Tale (i e( ato(e (i*s N a "ete(mi#a(e ome $osse(o asso iati i $(amme#ti st*"iati i# )(e e"e#<a t(amite la (ea<io#e "i a#ti o()i s)e i$i i )e( le )a(ti isolate "ella )(otei#a, i#ettG FA> e l%a#imale )(o"*sse a#ti o()i sia o#t(o le s*'*#it; )esa#ti sia o#t(o le s*'*#it; le&&e(e. i#iettG F+ e l%a#imale )(o"*sse *#i ame#te a#ti o()i o#t(o le ate#e )esa#ti. >EN+E, C*esto st*"ioso si o *)G "i )a<ie#ti a$$etti "a MIELOMA MULTIPLO, &li a$$etti "a tale )atolo&ia )(ese#ta#o "elle )lasma ell*le !e )(o"* o#o a#ti o()i o#ti#*ame#te1 i# )a(ti ola(e si t(atta "i om)lessi )(otei i "al )eso mole ola(e mi#o(e "i 6/000 I@1 tali )(otei#e -e#&o#o es (ete e" )ossi'ile1 8*i#"i1 SECUENEIARLE. Il (i e( ato(e st*"iG a#ti o()i "i "i-e(si )a<ie#ti otte#e#"o

om)lessi-ame#te si )*G 8*i#"i i#t*i(e !e la mole ola sia $o(mata "i, "*e ate#e "a /0I@ "ette D o )esa#ti om)oste "i CUATTRO @OMINI IMMUNOGLO>ULINI+I, VD !e ostit*is e la )a(te -a(ia'ile "ella ate#a )esa#te. +D 1-5-3 !e ostit*is o#o la )a(te $issa "ella ate#a )esa#te. "*e ate#e "a 5/I@ "ette L o le&&e(e om)oste "i @UE @OMINII IMMUNOGLO>ULINI+I, VL !e ostit*is e la )a(te -a(ia'ile "ella ate#a le&&e(a. 350 +L !e ostit*is e la )a(te $issa "ella

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


*# (is*ltato "i 8*esto ti)o, i# )a(ti ola(e s o)(N !e LE +ATENE LEGGERE VARIANO IN MO@O SENSI>ILE e *#i ame#te #ella lo(o est(emit; AMMINI+A7 om)lessi-ame#te tali ate#e so#o so#o lassi$i a'ili i# "*e ate&o(ie, AAPPA !e si t(o-a#o #el 600 "e&li a#ti o()i. LAM>@A !e si t(o-a#o #el .00 "e&li a#ti o()i. A#ali<<a#"o le +ATENE PESANTI i# mo"o a#alo&o alle ate#e le&&e(e s o)(N !e a# !e 8*este so#o )a(ti ola(me#te -a(ia'ili e le lassi$i G i# i#8*e ate&o(ie, GAMMA. MI. ALFA. EPSILON. @ELTA. a )eso mole ola(e "i$$e(e#te.

Fo#"ame#talme#te o&&i sa))iamo !e *# a#ti o()o, )(ese#ta *#a $o(ma a" i)silo#. H ostit*ito "i 8*att(o ate#e )e)ti"i !e a "*e "*e *&*ali e "ette, ate#e le&&e(e1 "i ti)o Ia))a e lam'"a. +ate#e )esa#ti1 "i ti)o &amma1 mi1 al$a1 e)silo#1 "elta. Tali ate#e so#o asso iate t(a lo(o se o#"o la st(*tt*(a (i)o(tata a lato e so#o te#*te *#ite "alla )(ese#<a "i #*me(osi )o#ti sol$*(o7 o#t(i'*is o#o alla sta'ili<<a<io#e "ella mole ola le&ami #o# o-ale#ti. T(a le "i-e(se lassi "i imm*#o&lo'*li#e )ossiamo (i o#os e(e "elle "i$$e(e#<e a li-ello "ella lo ali<<a<io#e "ei )o#ti sol$*(o. S*lla 'ase "ella #at*(a "ella ate#a )esa#te si )osso lassi$i a(e le MOLE+OLE ANTI+ORPALI i# i#8*e +LASSI, G o# ate#a )esa#te &amma7 8*este ate#e )(ese#ta#o t(a lo(o "elle )i ole "i$$e(e#<e1 i# )a(ti ola(e (i o#os iamo 8*att(o sotto lassi, &amma1. Gamma5. Gamma3. Gamma.. M o# ate#a )esa#te mi. A o# ate#a )esa#te al$a !e a s*a -olta )osso#o esse(e lassi$i ate i# "*e sotto lassi, al$a1 al$a5 E o# ate#a )esa#te e)silo#. @ o# ate#a )esa#te "elta. #at*(alme#te t*tte 8*este ate#e )esa#ti POSSONO ESSERE ASSO+IATE A +ATENE LEGGERE AAPPA o LAM>@A i#"i$$e(e#teme#te. IL SITO @I LEGAME PER L%ANTIGENE, om)lessi-ame#te *# "omi#io "i ti)o imm*#o&lo'*li#i o asso iato alla )e( e<io#e "ell%a#ti&e#e (is*lta ostit*ito "i "*e st(ati "i 'eta $o&lietto o&#*#o "ei 8*ali ostit*ito "i 32/ st(a#" i# )a(allelo t(a lo(o. +ias *# sito "i le&ame si "i-i"e i# *#a (e&io#e IPERVARIA>ILE e *#a REGIONE +ORNI+E. LA REGIONE IPERVARIA>ILE, 2.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria si t(atta "ella tas a !e -ie#e a (ea(si t(a le se8*e#<e "i KD e KL1 le )a(ti -a(ia'ili "elle "*e ate#e7 a 8*esto li-ello -ie#e a $o(ma(si *#a RELAEIONE MOLTO STRETTA TRA EPITOPO E SITO @I LEGAME1 "isti#&*iamo i# )a(ti ola(e t(e (e&io#i "ette om)leme#ta(B"ete(mi#i#& (e&io#s o +@R, +@R1. +@R5. +@R3, si t(atta &e#e(alme#te "ella (e&io#e )i: -a(ia'ile e oi#-olta i# mo"o st(etto #el le&ame o# l%a#ti&e#e. No# sem)(e t*tte 8*este (e&io#i so#o oi#-olte #el le&a(e l%a#ti&e#e. St(*tt*(alme#te 8*este (e&io#i so#o st(*tt*(alme#te, LOOP !e te#&o#o *#iti i $o&lietti 'eta "el "omi#io. Se8*e#<e "i i( a 10 ammi#oa i"i. +!e )(e#"o#o o#tatto o# l%a#ti&e#e. LA REGIONE +ORNI+E, Le (e&io#i !e i( o#"a#o tali +@R so#o i#-e e me#o -a(ia'ili e -e#&o#o "ette REGIONI +ORNI+E e s-ol&o#o *# (*olo esse#<iale #el ma#te#e(e sta'ile il om)lesso a#ti&e#ea#ti o()o. LA REGIONE +ERNIERA la (e&io#e !e si ollo a t(a i "*e &(*))i "i siti se#si'ili, l%elasti it; "i tale <o#a o#se#te la ASSO+IAEIONE @EI @UE SITI SENSI>ILI @ELLA MOLE+OLA A @IVERSI ANTIGENI ESPOSTI @A UNA SOLA +ELLULA $o(ma#"o a#&oli "i "i-e(sa a)e(t*(a. No# t*tte le imm*#o&lo'*li#e )(ese#ta#o tale e(#ie(a1 i# )a(ti ola(e (i o("iamo !e, le imm*#o&lo'*li#e I&A1 I&@1 I&G )(ese#ta#o *#a (e&io#e +ERNIERA !e (is*lta -a(ia'ile "a 10 a 60 ammi#oa i"i #ei "i-e(si isoti)i. Le imm*#o&lo'*li#e I&E1 I&M )(ese#ta#o i#-e e *# "omi#io a&&i*#ti-o sostit*i-o !e LE REN@E MENO ELASTI+DE.
Parte supervariabile C rnice!

FAB
"egi ne cerniera

Fc

Catena leggera

Catena pesante

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

imma&i#e t(atta e mo"i$i ata "a PiIi)e"ia

IL FRAMMENTO F+ E I SUOI RE+ETTORI, si t(atta "i 8*el $(amme#to !e SI O++UPA @I GENERARE LA RISPOSTA +ELLULARE al o#tatto o# l%a#ti&e#e1 i# )a(ti ola(e "ete(mi#a, FISSAEIONE @EL +OMPLEMENTO, a se o#"a "ella imm*#o&lo'*li#a )(o"otta 8*esta sa(; )i: o me#o a)a e "i $issa(e mole ole "el om)leme#to !e )osso#o )o(ta(e alla lisi "ella ell*la 'e(sa&lio. OPSONIEEAEIONE, )e(mette io al $a&o ita "i FAGO+ITARE LA +ELLULA >ERSAGLIO. +ITOTSSI+IT? ANTI+ORPO @IPEN@ENTE, &li a#ti o()i (e#"o#o (i o#os i'ili &li a#ti&e#i a ell*le ome, LE +ELLULE NA !e "ist(*&&o#o ell*le i#$ette "a i#$e<io#i -i(ali o alte(ate. GLI EOSINOFILI !e o# la lo(o "e&(a#*la<io#e atta a#o so)(att*tto i )a(assiti. I RE+ETTORI F+ @EI LEU+O+ITI, si t(atta "ei (e etto(i !e o#se#to#o il (i o#os ime#to "e&li a#ti o()i "a )a(te "ei le* o iti7 tali (e etto(i, RI+ONOS+ONO LA +OMPONENTE F "elle imm*#o&lo'*li#e e si "i-i"o#o i# t(e ate&o(ie )(i# i)ali, +@16 a 'assa a$$i#it;. +@35 a 'assa a$$i#it;. +@6. a" alta a$$i#it;. so#o )(ese#ti *#i ame#te )e( le imm*#o&lo'*li#e "i ti)o I&G I&E I&A. si t(o-a#o s*, $a&o iti s*i 8*ali si t(o-a#o t*tte le t(e ate&o(ie "i +@. ell*le NA1 i# )a(ti ola(e il +@16. le I&E )(ese#ta#o i#olt(e "*e "i-e(se ti)olo&ie "i (e etto(i, A@ ALTA AFFINIT? !e si ollo a#o s* Masto iti1 >aso$ili e" Eosi#o$ili. A >ASSA AFFINIT? !e si ollo a#o s* Li#$o iti >1 eosi#o$ili e ell*le "i La#&!e(a#s. le I&A )(ese#ta#o (e etto(i a >ASSA AFFINIT? )(ese#ti s*i NEUTROFILI1 EOSINOFILI E MONO+ITI. LE I&G SONO @I FATTO LE IMMUNOGLO>ULINE ANTI+ORPALI +DE SVOLGONO LA MAGGIOR PARTE @ELLE FUNEIONI @I ME@IAEIONE i# 8*a#to -e#&o#o (i o#os i*te "a moltissime ell*le. Le I&M1 al o#t(a(io1 #o# )(ese#ta#o (e etto(i. LA TRAS@UEIONE @EL SEGNALE, la t(as"*<io#e "el se&#ale i##es ato "al le&ame o# l%a#ti o()o le&ata al $atto !e TUTTI CUESTI RE+ETTORI )(ese#ta#o o "elle se8*e#<e ITAM a li-ello i#t(a ell*la(e1 a)a i "i ATTIVARE LA +ELLULA1 o "elle se8*e#<e ITIM1 a)a i "i i#i'i(e la atti-it; ell*la(e1 i# )a(ti ola(e, +@35 asso iato a" ITAM stimola la $a&o itosi "a )a(te "ei $a&o iti. +@35 asso iato a" ITIM i#i'is e la atti-it; "ei li#$o iti > e la )(o"*<io#e "i imm*#o&lo'*li#e. Le asso ia<io#i 8*i#"i t(a "omi#io (e etto(iale e t(as"*tto(e #o# so#o es l*si-e o--iame#te. 22

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria LE DIVERSE IMMUNOGLOBULINE: ome a''iamo -isto t(a i "i-e(si i#"i-i"*i si )osso#o i#"i-i"*a(e !ia(ame#te "i$$e(e#ti imm*#o&lo'*li#e e si (is o#t(a *#a &(a#"e -a(iet; "i 8*este mole ole a# !e i# *#o stesso i#"i-i"*o. La "i-e(sit; st(*tt*(ale "i 8*este mole ole stata st*"iata so)(att*tto, t(amite l%*tili<<o "i a&e#ti (i"* e#ti. t(amite l%*tili<<o "i a#ti o()i )(o"otti "a a#imali. A" o&&i sa))iamo !e le ate#e )esa#ti e le&&e(e "i *# i#"i-i"*o1 se i#iettate i# *# alt(o1 #o# &e#e(a#o $e#ome#i "i RISPOSTA IMMUNITARIA "i #ess*# ti)o1 me#t(e i#se(e#"o tali imm*#o&lo'*li#e o )a(ti "elle stesse i# alt(e s)e ie1 si ottie#e *#a (is)osta, 8*esto "o-*to al $atto !e1 !ia(ame#te1 i so#o "elle "i$$e(e#<e )i: o me#o #ote-oli t(a le imm*#o&lo'*li#e "elle "i-e(se s)e ie. LE +ATENE LEGGERE, >asa#"osi s*lla )ossi'ilit; "i (ea(e a#ti o()i )e( imm*#o&lo'*li#e *ma#e #ei o#i&li o alt(i a#imali1 si s o)(N !e le NOSTRE +ATENE LEGGERE @IFFERIS+ONO TRA LORO e !e so#o s*""i-isi'ili i# )a(ti ola(e i# "*e ate&o(ie, AAPPA )(ese#te #el 600 "elle imm*#o&lo'*li#e "el #ost(o o(&a#ismo. LAM>@A )(ese#te #el .00 "elle imm*#o&lo'*li#e "el #ost(o o(&a#ismo. #at*(alme#te *#a stessa imm*#o&lo'*li#a )(ese#ta o "*e ate#e Ia))a1 o "*e ate#e lam'"a1 #o# so#o )ossi'ili $o(me miste "a 8*esto )*#to "i -ista. LE +ATENE PESANTI, H )ossi'ile a#ali<<a(e i# mo"o ANALOGO le +ATENE PESANTI7 a" o&&i sa))iamo !e le ate#e )esa#ti so#o lassi$i a'ili i# i#8*e lassi, al$a a lo(o -olta lassi$i a'ili i#, al$a1. Al$a5. e)silo#. mi. "elta. Gamma a lo(o -olta lassi$i a'ili i#, &amma1. &amma5 &amma3. &amma.. +OMPLESSIVAMENTE 8*i#"i #oi )osse"iamo *#a se(ie "i imm*#o&lo'*li#e !e )osso#o )o(ta(e ate#e )esa#ti "i i#8*e ti)i e ate#e le&&e(e "i "*e ti)i, )e( 8*a#to (i&*a("a l%es)(essio#e "i 8*esto ti)o "i mole ole im)o(ta#te sottoli#ea(e il $atto !e #o# -i so#o "i$$e(e#<e "i es)(essio#e t(a le "i-e(se (a<<e o )o)ola<io#i *ma#e. Si t(atta "i ISOTIPI O MARAERS ISOTIPI+I, si t(atta "i ma(Ie(s a#ti&e#i i !e i o#se#to#o "i i#"i-i"*a(e s)e i$i it; le&ate a" *#a s)e ie a#imale o -e&etale !e sia. LE I&G, si t(atta "elle imm*#o&lo'*li#e i# assol*to )i: es)(esse #el #ost(o o()o1 i# )a(ti ola(e le lo(o o# e#t(a<io#i #el )lasma -a##o "a, O m&2ml. 1. m&2ml. (is)etto a" *#a o# e#t(a<io#e om)lessi-a "elle )(otei#e #el )lasma "i 90m&2ml7 si t(atta "ella se o#"a lasse )(otei a )i: (a))(ese#tata #el )lasma "o)o le al'*mi#e !e si ollo a#o i#to(#o a .5m&2ml. La )(ese#<a "i *# (a#&e "i o# e#t(a<io#e le&ata1 23

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria o--iame#te1 a "i-e(sit; )e(so#ali le&ate molto s)esso a mo"i$i a<io#i $isiolo&i !e. C*este mole ole, so#o >IVALENTI i# 8*a#to )(ese#ta#o "*e '(a ia e )osso#o t(amite esse (i o#os e(e ti)i ame#te "*e a#ti&e#i *&*ali. )(ese#ta#o *# )eso mole ola(e om)lessi-o "i 1/0 I@ s*""i-isi i#, "*e ate#e le&&e(e "a 5/ I@. "*e ate#e )esa#ti "a /0 I@. )(ese#ta#o *#a om)o#e#te GLU+I@I+A !e si ollo a )(i# i)alme#te a li-ello "el FRAMMENTO F ASSO+IATO ALLA SE+ON@A ANSA @ELLA +ATENA PESANTE7 st(*tt*(alme#te il 5-30 "ella mole ola ostit*ito "i &l* i"i. A LIVELLO @I +ON+ENTRAEIONE (i o("iamo !e, 123 "i 8*este mole ole si ollo a AL @I FUORI @EL TORRENTE +IR+OLATORIO, tali mole ole so#o esse#<iali #ella lo(o $*#<io#e "i )(ima 'a((ie(a o#t(o le i#-asio#i 'atte(i !e. 523 "i 8*este mole ole si ollo a#o NEL TORRENTE +IR+OLATORIO. CUESTE MOLE+OLE POSSONO INOLTRE PASSARE ATTRAVERSO LA PLA+ENTA, "i$e#"e#"o il $eto "alle i#-asio#i. Fo(ma#"o le )(ime "i$ese imm*#ita(ie "el #eo#ato !e -i-e )e( i )(imi t(e mesi "i -ita "a&li a#ti o()i mate(#i. tali imm*#o&lo'*li#e PRESENTANO UNA EMIVITA @I TRE SETTIMANE1 e so#o i# assol*to le )i: e$$i a i a li-ello te(a)e*ti o )(o)(io )e( 8*esto, #el t(attame#to "i )a<ie#ti a$$etti "a i# a)a it; "i )(o"*((e a#ti o()i1 si *tili<<a 8*esto ti)o "i mole ole. Esisto#o #at*(alme#te "elle IMMUNOGLO>ULINE AUTOIMMUNI, tali imm*#o&lo'*li#e (i o#os o#o i# mo"o e((o#eo mole ole )(ese#ti #el #ost(o o()o. Tali )atolo&ie si *(a#o t(amite PLASMA EJ+DANGE io )(o e"*(e "i sostit*<io#e "el )lasma, tale t(attame#to $*#<io#a solo )a(<ialme#te i# 8*a#to I @UE TEREI @I I&G +DE SI TROVANO NEI TESSUTI TORNANO NEL PLASMA PURIFI+ATO. il FRAMMENTO F H ESSENEIALE PER LA AEIONE @IFENSIVA @ELLA MOLE+OLA1 i# )a(ti ola(e "*e so#o i $(amme#ti atti-i, +&amma51 !e si ollo a s*l $(amme#to F 7 la s*a a<io#e 8*ella "i ATTIVARE IL +OMPLEMENTO. +&amma5 e +&amma3 !e i#sieme STIMOLANO I RE+ETTORI @I MA+ROFAGI E FAGO+ITI IN GENERALE. C*esto $(amme#to o#se#te i#olt(e, il )assa&&io "elle imm*#o&lo'*li#e att(a-e(so l%e#"otelio. il )assa&&io "elle imm*#o&lo'*li#e att(a-e(so la )la e#ta. ESISTONO TRE TIPI @I RE+ETTORI +ELLULARI )e( le &amma &lo'*li#e, +@6. !e )(ese#ta *#a ele-ata a$$i#it;, tali (e etto(i so#o a)a i "i (i o#os e(e le imm*#o&lo'*li#e LI>ERE "a a#ti&e#e. C*esto ti)o "i (e etto(e ESSENEIALE PER LA ELIMINAEIONE @ELLE IMMUNOGLO>ULINE INVE++DIATE "a )a(te "i MA+ROFAGI. +@16 e 35 !e )(ese#ta#o i#-e e *#a 'assa a$$i#it;, tali (e etto(i so#o a)a i "i -e"e(e le imm*#o&lo'*li#e *#i ame#te se LEGATE ALL%ANTIGENE. C*esto (e etto(e )(ese#ta *#a a<io#e o--iame#te molto im)o(ta#te #ella stimola<io#e "ella atti-it; $a&o iti a ell*la(e. Il (e etto(e +@16 )*G i#olt(e, 2!

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria esse(e asso iato a# !e a ell*le NA. esse(e asso iato a LINFO+ITI >. o# $*#<io#i "i-e(se. LE SOTTO+LASSI @ELLE IMMUNOGLO>ULINE G, si t(atta "i 8*att(o sotto lassi $o#"ame#talme#te "i$$e(e#ti i# ma#ie(a mi#ima a li-ello st(*tt*(ale7 tali sotto lassi "i$$e(is o#o t(a lo(o a li-ello $*#<io#ale, I&G1 660. I&G5 530. I&G3 90. I&G. .0. Tali imm*#o&lo'*li#e so#o )(o"otte )(e$e(e#<ialme#te, #elle )a(assitosi. #elle alle(&ie. Tali sotto lassi a li-ello $*#<io#ale "i$$e(is o#o t(a lo(o )e( la "i-e(sa a)a it; atti-ato(ia (is)etto a al +OMPLEMENTO e a$$i#it; AI RE+ETTORI SOPRA @ES+RITTI LE I&M, le I&M )(ese#ta#o *#a $o(ma stellata1 e #o# a $o(ma a R ome le I&G7 tali mole ole, so#o teo(i ame#te "e a-ale#ti, )(ese#ta#o i#8*e s*'*#it; a)a i "i (i o#os e(e *#o stesso ti)o "i a#ti&e#e7 la om)lessit; "ella mole ola e la s*a "ime#sio#e t*tta-ia la (e#"e PENTAVALENTE #ella (ealt; "ei $atti e le "a *#a +ERTA INSTA>ILIT? #el le&ame o# GLI ANTIGENI. I i#8*e mo#ome(i so#o te#*ti i#sieme "a UNA +ATENA S "i i( a 1/.000 @ALTON !e *#i$i a t*tta la mole ola. LA STRUTTURA @ELLE SINGOLE UNIT? i"e#ti a a 8*elle "elle I&G o #e "i$$e(is e i# ma#ie(a mi#ima7 "isti#&*iamo i#$atti, +ATENE LEGGERE !e )osso#o sem)(e esse(e "i ti)o Ia))a e lam'"a. +ATENE PESANTI "al )eso #o# "i /0 ma "i 90I@, 8*esta "i$$e(e#<a "o-*ta alla )(ese#<a "i *# EJTRA@OMINIO IMMUNOGLO>ULINI+O "etto +TL.. Il )eso mole ola(e om)lessi-o "i-ie#e "i i( a M00I@ e )e( 8*esto tali mole ole -e#&o#o "ette MA+ROIMMUNOGLO>ULINE. )(ese#ta#o *#a +ON+ENTRAEIONE SIERI+A "i i( a *# 8*i#to (is)etto alle I&G, 11/5m&2ml i( a. tali mole ole si TROVANO ES+LUSIVAMENTE IN +IR+OLO1 #o# )(ese#ta#o a)a it; "i att(a-e(sa(e #= la )la e#ta #= l%e#"otelio "ei -asi sa#&*i$e(i1 a me#o !e1 o--iame#te1 #o# sia#o )(ese#ti alte(a<io#i "elle 'a((ie(e i# 8*estio#e. )(ese#ta#o *#a EMIVITA "i i( a .-/ &io(#i e 8*esto le (e#"e i#a"atte a te(a)ie "i #at*(a imm*#olo&i a. i( a il 5-30 "ella st(*tt*(a mole ola(e )(ese#ta #at*(a sa a("i a. Il $(amme#to F PRESENTA !ia(ame#te a# !e i# 8*esto aso @ELLE FUNEIONI EFFETTRI+I, NON ESISTONO RE+ETTORI F A LIVELLO @EI FAGO+ITI1 8*i#"i tali 2-

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria imm*#o&lo'*li#e #o# !a##o )ote(e o)so#i<<a#te. PRESENTANO +APA+IT? ATTIVATORIA SUL +OMPLEMENTO.

I&A, le I&A so#o "elle imm*#&lo'*li#e )a(ti ola(i1 )osso#o i#$atti esse(e )(ese#ti i# "*e $o(me "i$$e(e#ti1 mo#o e "ime(i a7 om)lessi-ame#te (i o("iamo !e, !a##o *#a o# e#t(a<io#e "i i( a 11/-5 m&2ml #el )lasma. so#o )(ese#ti *#i ame#te )e( 12/ "ella lo(o 8*a#tit; totale #el to((e#te i( olato(io1 la ma&&io( )a(te "i 8*este mole ole si t(o-a a li-ello "elle m* ose. St(*tt*(alme#te so#o SIMILI ALLE I&G1 (is*lta#o i#$atti ostitite "i 8*att(o ate#e, 5 PESANTI. 5 LEGGERE. )(ese#ta#o *# )eso mole ole LIEVEMENTE PIF ELEVATO (is)etto alle I&G e )a(i a 1O0I@, tale "i$$e(e#<a le&ata alla )(ese#<a "i *#a ma&&io(e 8*a#tit; "i GLU+I@I. So#o )(ese#ti #el #ost(o o()o i# "*e $o(me, MONOMERI+DE i( ola#ti. @IMERI+DE ostit*ite "i "*e mo#ome(i asso iati o"a- o"a e $issati t(amite la )(ese#<a "i *#a )(otei#a S "i &i*#<io#e. La lo(o a<io#e )lasmati a mi#ima, #o# !a##o a)a it; o)so#i<<a#te. #o# atti-a#o il om)leme#to. le I&A si t(o-a#o )(i# i)alme#te #elle MU+OSE "o-e $o(ma#o UN IMMUNE >LAN+AETT1 *# e#o(me ta))eto )(otetti-o !e (i-este t*tta la m* osa. le I&A i( ola#ti )(ese#ta#o *#a emi-ita molto 'assa1 5-3 &io(#i7 #o# )ossiamo "ete(mi#a(e 8*ale sia l%emi-ita "elle stesse mole ole #elle m* ose1 ma si (itie#e sia simile. SONO PRO@OTTE @IRETTAMENTE A LIVELLO @ELLA MU+OSA, 8*al*#8*e m* osa1 so)(att*tto 8*ella i#testi#ale1 st(ettame#te asso iata al tess*to li#$oi"e osN o(&a#i<<ato, la om)o#e#te ell*la(e si ollo a imme(sa #el tess*to o##etti-o sottosta#te la 'a((ie(a e)iteliale e" om)osta )(i# i)alme#te "i LINFO+ITI > !e )(o"* o#o I&A "ime(i !e. La om)o#e#te a#ti o()ale si ollo a a li-ello "ella s*)e($i ie "ella m* osa e" om)osta )(i# i)alme#te "i I&A. Le mole ole )(o"otte al "i sotto "ella 'a((ie(a e)iteliale "e-o#o )oi olt(e)assa(e tale 'a((ie(a )e( )oi asso ia(si alla m* osa s*)e($i iale. Il )assa&&io a--ie#e i# 8*esto mo"o, la +ELLULA EPITELIALE (i o#os e a li-ello "el "omi#io 'asale la I&A e la LEGA1 )(ese#ta i#$atti *# (e etto(e a" alta a$$i#it;. IL +OMPLESSO VIENE INTERNALIEEATO. ATTRAVERSA LA +ELLULA EPITELIALE i# *#a -es i ola, all%i#te(#o "ella -es i ola "e&li ENEIMI atta a#o il (e etto(e $o(ma#"o, 2/

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria *#a )a(te !e -ie#e elmi#ata. *#a )a(te !e (esta asso iata alla mole ola e #e ostit*is e il osi""etto NASTRO SE+RETORIO !e si )o#e ome *#a se()e#ti#a i#to(#o alla st(*tt*(a "el "ime(o. LA +ELLULA EPITELIALE se e(#e 8*i#"i la I&A all%este(#o. LE I&A +I @EVONO PROTEGGERE @A AGENTI POTENEIALMENTE PATOGENI +DE ARRIVANO @ALL%ESTERNO e s-ol&o#o la lo(o a<io#e, asso ia#"osi all%a&e#te eso&e#o. im)e"e#"o#e l%i#&(esso, >LO++AN@O I ME++ANISMI @I A@ESIONE ALLE MU+OSE. AGGREGAN@O PIF >ATTERI E FORMAN@O +OMPLESSI +DE POSSONO ESSERE ELIMINATI "ai SISTEMI @I @IFESA NORMALI 8*ali i&lia1 )eli e molto alt(o. LE SOTTO+LASSI @ELLE IMMUNOGLO>ULINE A, Le sotto lassi so#o i# 8*esto aso "*e, "i$$e(is o#o t(a lo(o )e( LA @IVERSA ELASTI+IT? E @IMENSIONE @ELLA EONA +ERNIERA1 i# )a(ti ola(e, la I&A5 )(ese#ta *#a <o#a e(#ie(a )i: )i ola "i 50 ammi#oa i"i (is)etto alla I&A1 e )(ese#ta *#a mi#o(e elasti it;. La I&A1 )(ese#ta i#-e e *#a <o#a e(#ie(a )i: &(a#"e e 8*i#"i ma&&io(me#te elasti a. U# i#"i-i"*o )*G )(o"*((e solo *#o "i 8*esti "*e ti)i "i I&A e i# mo"o es l*si-o7 AL+UNI >ATTERI so#o a)a i "i (ea(e mole ole +DE ATTA++ANO GLI ANTI+ORPI I&A t(amite e#<imi, i# -i(t: "ella lo(o o#$o(ma<io#e me#o elasti a le I&A5 so#o me#o -*l#e(a'ili. Il #ast(o se (eto(io )(ote&&e i#olt(e la mole ola "all%atta o "i e#<imi )(oteoliti i 'atte(i i. >atte(i !e )(ese#ta#o tale a'ilit; so#o )e( esem)io )ato&e#i +DE +AUSANO LA MENINGITE. I&@, tali mole ole so#o PREVALENTEMENTE ESPRESSE A LIVELLO @ELLE SUPERFI+I +ELLULARI. Si t(o-a#o #el sa#&*e a o# e#t(a<io#i #ell%o("i#e "i MI+ROGRAMMI )e( millilit(o "i )lasma. st(*tt*(alme#te so#o i"e#ti !e alle I&G1 !a##o *# )eso mole ola(e lie-eme#te ma&&io(e "o-*to alla )(ese#<a "i EU++DERI *tili a &a(a#ti(e la a"esio#e o# le ell*le li#$o ita(ie. I&E, so#o a# o(a me#o )(ese#ti "elle I&M, so#o )(ese#ti #el )lasma o# o("i#i "i o# e#t(a<io#e "i #a#o&(ammi. )(ese#ta#o *# EJTRA@OMINIO ome le I&M1 il lo(o )eso 8*i#"i ma&&io(e a 8*ello "elle I&G. )(ese#ta#o *#a +ITOFILIA molto o#siste#te e )(ese#ta#o "ei (e etto(i SPE+IFI+I. )*( esse#"o osN )o o (a))(ese#tate so#o &li a#ti o()i "elle ALLERGIE.

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


i##un gl bulina &g' &g'1 &g'2 &g'3 &g'4 &g/ &gA &gA1 &gA2 &g+ &g2 #icr gra##i nan gra##i 1,5(2 #g)#l 1,5(2 #g)#l c ncentra$i ne nel plas#a 8(14 #g)#l 66,00. 23,00. 7,00. 4,00. penta#erica # n #erica -i#erica cerniera pi, elastica cerniera #en elastica # n #erica # n #erica attivanti il c #ple#ent -i%esa -elle #uc se 180*+ 0 5 1 900*+ 180*+ 0 2 1 360*+ 4(5gg struttura # n #erica %un$i ne ps ni$$anti e attivanti il c #ple#ent pes # lec lare 150*+ e#ivita pi, -i 7gg

+om)lessi-ame#te *# *omo "i 90I& )(o"* e i( a 5-3& "i a#ti o()i al &io(#o1 "i 8*esti i( a 523 so#o I&A )(o"otte a li-ello "elle m* ose.

@IFFERENEA TRA IMMUNOGLO>ULINE SOLU>ILI E @I MEM>RANA, si t(atta !ia(ame#te "i mole ole "i$$e(e#ti1 i#$atti, La $o(ma POSTA SULLA MEM>RANA )(ese#ta al *#i ammi#oa i"i i# )i: "i #at*(a I@ROFO>I+A !e a# o(a#o le mole ole alla mem'(a#a. I# )a(ti ola(e )e( le I&M e le I&@ molto o(to1 *#i ame#te t(e ammi#oa i"i a a(i a )ositi-a. Pe( le I&G e le I&E )i: l*#&o1 'e# t(e#ta ammi#oa i"i alla 'ase "ei 8*ali si ollo a sem)(e *#a t(i)letta "i ammi#oa i"i a(i !i )ositi-ame#te. Le "*e $o(me -e#&o#o SINTETIEEATE "a *#o stesso +ROMOSOMA )e( SPLI+ING ALTERNATIVO1 -a(ia 8*i#"i l%RNA ma #o# il &e#e "i 'ase. a li-ello "ella mem'(a#a i (a))o(ti "i o# e#t(a<io#e so#o i#-e(titi, so#o molto )(ese#ti le I&M e le I&@. So#o )o o )(ese#ti le I&G. LA I&M PRESENTE A LIVELLO @ELLE MEM>RANE LINFO+ITARIE *#a I&M MONOMERI+A1 #o# )e#tame(i a ome 8*ella i( ola#te. O&&i sa))iamo !e il #ost(o sistema imm*#ita(io, a" *#a )(ima o#"ata "i i#-asio#e il o()o (is)o#"e o# la )(o"*<io#e "i I&M. a" *#a se o#"a o#"ata "i i#-asio#e il #ost(o o()o (is)o#"e o# la )(o"*<io#e "i I&G. Il sistema imm*#ita(io 8*i#"i m*ta la s*a (is)osta o# il tem)o1 8*esto a--ie#e )e( !=, le I&M so#o e$$i a i #el le&a(e l%a#ti&e#e1 ma #o# !a##o *#a e$$i a e a)a it; stimolato(ia (is)etto alla (is)osta imm*#ita(ia. le I&G so#o est(emame#te e$$i a i i# 8*a#to il lo(o $(amme#to F )(ese#ta, 22

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


*#a &(a#"e 8*a#tit; "i (e etto(i s*lle mem'(a#e li#$o ita(ie. *#a $o(te a)a it; atti-ato(ia (is)etto alle mole ole "el om)leme#to.

I MARKERS:
I ma(Ie(s so#o "elle st(*tt*(e !e o#se#to#o1 t(amite l%*tili<<o "i a#ti o()i1 "i "isti#&*e(e t(a lo(o mole ole simili "i o(i&i#e s)e i$i a o i#"i-i"*ale "i$$e(e#te. MARAER ISOTIPI+O, L%isoti)o *# ma(Ie( a#ti&e#i o !e o#se#te "i i"e#ti$i a(e1 t(amite la )(o"*<io#e "i a#ti o()i1 mole ole imm*#o&lo'*li#i !e s)e i$i !e )e( *#a "ata s)e ie e "i lassi$i a(le i# "i-e(se lassi. MARAER ALLOTIPI+O, si t(atta "i ma(Ie(s a#ti&e#i i1 (i o#os i'ili sem)(e o# a#ti o()i1 !e o#se#to#o "i "isti#&*e(e imm*#o&lo'*li#e "i i#"i-i"*i "ella stessa s)e ie. @i-e(si so&&etti )osso#o s-il*))a(e imm*#o&lo'*li#e se#si'ili a tali a#ti&e#i i# aso "i TRASFUSIONI )e( esem)io, si t(atta "i *# e-e#to (elati-ame#te (a(o1 si -e(i$i a so)(att*tto, a se&*ito "i *#a &(a-i"a#<a, "*(a#te il )a(to #o(male1 al "ista o "ella )la e#ta1 si !a *# (e$l*sso "el sa#&*e $etale #el i( olo *te(i#o "ella ma"(e "ell%e#tit; "i i( a 3-. 7 a se&*ito "i tale e-e#to i ma(Ie(s alloti)i i )ate(#i )osso#o stimola(e la )(o"*<io#e "i a#ti o()i s)e i$i i a#timm*#o&lo'*li#e "i "e(i-a<io#e )ate(#a. @al )*#to "i -ista li#i o lo s-il*))o "i tali a#ti o()i !a *#a im)o(ta#<a mi#ima s*lle &(a-i"a#<e s* essi-e. #ei )olit(as$*si !e e#t(a#o i# o#tatto o# #*me(osi "i-e(si a#ti&e#i. i ma(Ie(s alloti)i i si TROVANO SOLTANTO SU AL+UNE PARTI @ELLA STRUTTURA @ELLA IMMUNOGLO>ULINA1 sia s*lla ate#a Ia))a !e s*lla ate#a LAM>@A. SULLA +ATENA LEGGERA AAPPA "isti#&*iamo i# )a(ti ola(e t(e ma(Ie(s alloti)i i, I#1-5 !e )(ese#ta *#a Ala#i#a i# )osi<io#e 1/3 e *#a Le* i#a i# )osi<io#e 1M1. I#3 !e )(ese#ta i#-e e *#a Ala#i#a i# )osi<io#e 1/3 e *#a Vali#a i# )osi<io#e 1M1. I3 !e )(ese#ta *#a Vali#a i# )osi<io#e 1/3 e *#a Le* i#a i# )osi<io#e 1M1. le "i$$e(e#<e so#o MO@ESTISSIME 8*i#"i1 ma s*$$i ie#ti a &a(a#ti(e la i"e#ti$i a<io#e "i t(e &(a#"i &(*))i "i ate#e Ia))a1 8*i#"i (elati-i *#i ame#te al 600 "elle imm*#o&lo'*li#e )(o"otte1 8*elle !e )o(ta#o la ate#a Ia))a1 me#t(e le ate#e LAM>@A so#o PRIVE @I MARAERS ALLOTIPI+I. SULLE "i-e(se +ATENE PESANTI10 )ossiamo i"e#ti$i a(e, "i-e(si ma(Ie(s alloti)i i s* t*tte le sotto lassi "i I&G. s*lla ate#a )esa#te "elle I&A51 io la ate#a al$a5. #o# si i#"i-i"*a#o i#-e e ma(Ie(s alloti)i i s*lle ate#e mi1 "elta e" e)silo#.
U#a "elle imm*#o"e$i ie#<e )i: om*#i RELATIVA A @IFETTO SELETTIVO @ELLA PRO@UEIONE @I I&A, la $(e8*e#<a molto alta1 123000. I so&&etti a$$etti "a 8*esto ti)o "i )atolo&ia1 )e( moti-i i#"i)e#"e#ti "alla imm*#o"e$i ie#<a i# 8*estio#e1 )osso#o (ie#t(a(e #ella ate&o(ia "ei POLITRASFUSI, se (i e-o#o (i)et*tame#te )lasma (i o i# I&A1 8*esti i#"i-i"*i s-il*))e(a##o "e&li ANTI+ORPI +ONTRO LE I&A ALLOTIPI+DE e a" *#a *lte(io(e t(as$*sio#e )ot(a##o a#"a(e i# o#t(o a s!o I a#a$ilatti o7 #o# #oto 8*ale sia la (a&io#e SPE+IFI+A "i 8*esta (ea<io#e1 ma i "ati li#i i (e&ist(ati i "i o#o 8*esto.

I MARAERS I@IOTIPI+I, si t(atta a# !e i# 8*esto aso "i ma(Ie(s a#ti&e#i i1 (i o#os i'ili 8*i#"i *#i ame#te t(amite ANTI+ORPI. Gli i"ioti)i so#o "ei ma(Ie(s a#ti&e#i i !e o#se#to#o "i
1.

tali allomorfismi venivano utilizzati in 6'%*0*($ )'G$)' per il riconoscimento o disconoscimento della paternit , oggi si utilizzano altri metodi molto pi# precisi.

25

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria i"e#ti$i a(e #o# solo imm*#o&lo'*li#e )(o"otte "ai "i-e(si i#"i-i"*i "i *#a s)e ie1 ma a# !e le I& "i *#o stesso i#"i-i"*o t(a lo(o, tali ma(Ie(s si ollo a#o NELLE REGIONI VARIA>ILI "elle imm*#o&lo'*li#e e so#o st(ettame#te asso iati alla -a(ia'ilit; a#ti o()ale "i 8*este mole ole. Ge#e(alme#te tali $e#ome#i si -e(i$i a#o NEL MOMENTO IN +UI CUELLA SPE+IFI+A IMMUNOGLO>ULINA IN+REMENTI LA SUA +ON+ENTRAEIONE #el )lasma. Le "i$$e(e#<e !e )osso#o (e#"e(e 8*este mole ole "ei ma(Ie(s i"ioti)i i si (is o#t(a#o #ella )a(te VARIA>ILE "ella mole ola e a se o#"a "ella lo(o ollo a<io#e s)e i$i a )(ese#ta#o $*#<io#e "i$$e(e#te, GENERALMENTE tali ma(Ie(s ollo a#o #ella )a(e i)e(-a(ia'ile "ella mole ola i# 8*a#to 8*esta (is*lta, s)e i$i a )e( *# "ato a#ti&e#e. s)e i$i a )e( ias *# i#"i-i"*o a# !e i# (a))o(to a" *#o stesso a#ti&e#e. PIF RARAMENTE si )osso#o t(o-a(e ma(Ie(s i"ioti)i i #elle (e&io#i o(#i e i# 8*a#to 8*este (e&io#i so#o (elati-ame#te osta#ti. C*esti a#ti o()i i#te(a&is o#o &e#e(alme#te +ON LE MOLE+OLE IMMUNOGLO>ULINI+DE ESPOSTE @AI LINFO+ITI > e INTERAGIS+ONO +ON ESSI A LIVELLO FUNEIONALE, ANTI+ORPI I@IOTIPI+I ANTI REGIONE IPERVARIA>ILE, i# 8*esto aso l%a#ti o()o "e(i-ato "al ma(Ie( a&is e i# mo"o "a +OMPETERE o# l%a#ti&e#e )(ese#ta#"o *#a ATTIVIT? STIMOLATORIA RISPETTO AL RE+ETTORE +DE SI SITUA SULLA +ELLULA. A# !e al te(mi#e "ella (is)osta imm*#ita(ia 8*i#"i1 la (ea<io#e si )(ol*#&a e )e(ma#e e$$i a e7 tali a#ti o()i "e(i-ati "a ma(Ie(s i"ioti)i i si )osso#o *tili<<a(e )e( PRO@URRE VA++INI EFFI+A+I se#<a isola(e om)o#e#ti e)ito)i !e11. U# a#ti o()o i"ioti)i o (i-olto o#t(o la +ORNI+E "ella )a(te -a(ia'ile "ella imm*#o&lo'*li#a !a *# e$$etto NEGATIVO SULLA RISPOSTA +ELLULARE, le&a#"osi alla mole ola la alte(a ste(i ame#te #ella s*a )a(te s*)e(-a(ia'ile e 'lo a la s*a a)a it; "i le&a(e l%a#ti&e#e. C*este mole ole s-ol&o#o *# (*olo molto im)o(ta#te #el o#t(ollo "ella (is)osta imm*#ita(ia. U#a -olta )(o"otti tali a#ti o()i )osso#o i#te(a&i(e sia o# imm*#o&lo'*li#e "i mem'(a#a !e o# imm*#o&lo'*li#e sol*'ili, l%e$$etto )i: si&#i$i ati-o si a-(; i# o&#i aso (is)etto alle iso$o(me !e si ollo a#o s*i li#$o iti )i*ttosto !e s* 8*elle !e si ollo a#o #el )lasma. Ris-olti )atolo&i i )osso#o esse(e le&ati al $atto !e il sistema imm*#ita(io )*G mali#te()(eta(e la )(ese#<a "i tali a#ti o()i o #e )(o"* a "i a'e((a#ti, )osso#o esse(e )(o"otti a#ti o()i a#tii"ioti)i i o#t(o mole ole sel$ &e#e(a#"o $e#ome#i "i a*toimm*#it;. il $(amme#to F "ell%a#ti o()o a#tii"ioti)i o )*G &e#e(a(e *# $e#ome#o "i atta o o#t(o il li#$o ita *i l%a#ti o()o i# 8*estio#e le&ato. H )ossi'ile a# !e !e -e#&a#o si#teti<<ati ANTI+ORPI +ONTRO LA PARTE SUPERVARIA>ILE @EI T+R1 #o# solo o#t(o imm*#o&lo'*li#e "ei li#$o iti >. LE RISPOSTE +LONALI, U#a mole ola eso&e#a sem)(e ostit*ita "a *# i#sieme "i e)ito)i1 LA RISPOSTA IMMUNITARIA SPE+IFI+A POTR? CUIN@I INTERESSARE EPITOPI @IVERSI E +LONI @IVERSI )(ese#ti #el #ost(o o()o7 "isti#&*iamo 8*i#"i, *#a RISPOSTA MONO+LONALE, "i(etta o#t(o *# solo e)ito)o asso iato a 8*ell%a#ti&e#e e !e oi#-olte *#%*#i a se(ie "i lo#i. RISPOSTA OLIGO+LONALE !e i#te(essa i#-e e al *#i e)ito)i e al *#e se(ie "i
11

7i tratta a tutt,oggi di studi sperimentali la cui efficacia non stata sperimentata.

3.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria lo#i. RISPOSTA POLI+LONALE !e i#te(essa i#-e e *# &(a# #*me(o "i e)ito)i e "i se(ie "i lo#i.

HLA E MOLECOLE ACCESSORIE:

I (e etto(i "elle ell*le > e T NON SONO SUFFI+IENTI A GARANTIRE UNA RISPOSTA IMMUNITARIA EFFI+A+E +ONTRO TUTTI I TIPI @I ANTIGENE1 so#o #e essa(ie "elle mole ole "ette @I ISTO+OMPATI>ILIT?157 le mole ole )i: im)o(ta#ti "a 8*esto )*#to "i -ista &li ANTIGENI @I ISTO+OMPATIL>IT? @ELL%DLA, tali mole ole so#o esse#<iali )e( il (i o#os ime#to "el sel$. +ome il sistema R! a# !e 8*esto sistema1 "etto a))*#to DLA1 om)lesso e ostit*ito "i "i-e(si a#ti&e#i1 i# )a(ti ola(e (i o#os iamo "*e lassi, DLA "i +LASSE I !e om)(e#"e t(e &(*))i "i a#ti&e#i, A. >. +. tale lasse H PRESENTE IN TUTTI I TESSUTI1 le *#i !e ell*le !e #o# lo )(ese#ta#o so#o 8*elle )(i-e "i #* leo ome i &lo'*li (ossi e le )iast(i#e. DLA "i +LASSE II !e om)(e#"e alt(i t(e &(*))i "i a#ti&e#i, @R. @P. @C. )i: seletti-a ome ollo a<io#e1 si t(o-a *#i ame#te s* al *#e ell*le1 le AP+ o a#ti&e# )(ese#ti#& ells1 *# &(*))o molto ete(o&e#eo "i ell*le. a li-ello STRUTTURALE so#o tali a#ti&e#i so#o ostit*iti i# 8*esto mo"o, LA +LASSE PRIMA i# t*tte le s*e sotto ate&o(ie )(ese#ta *#a st(*tt*(a molto simile, (is*lta ostit*ita "i "*e ate#e, ALFA ostit*ita "i TRE @OMINI, al$a1 !e si ollo a )i: all%este(#o "ella mole ola. al$a5 !e si ollo a )i: all%este(#o "ella mole ola a li-ello "ella )(e e"e#te. al$a3 !e i#-e e a# o(a la mole ola alla mem'(a#a e !e si asso ia a" *#a )(otei#a ti)i a "ei li#$o iti T itotossi i, +@O. il om)lesso "ei t(a "omi#i )esa i( a ./ I@. VIENE SINTETIEEATA @A GENI +DE SI +OLLO+ANO SUL +ROMOSOMA 6. >ETA, )esa i( a 15I@ e #o# asso iata alla ate#a al$a o# le&ami o-ale#ti1 (is*lta sem)li eme#te a))aiata a" essa1 e #o# #emme#o asso iata alla mem'(a#a. Esse#"o osN le&&e(a e la'ilme#te asso iata a st(*tt*(e $isse te#"e a sta a(si e" esse(e $ilt(ata1 "e&(a"ata e (iasso('ita a li-ello (e#ale13. VIENE SINTETIEEATA @A GENI +DE SI +OLLO+ANO SUL +ROMOSOMA 1/. i "omi#i "i e#t(am'e le s*'*#it; )(ese#ta#o *#a o(&a#i<<a<io#e
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un antigene di istocompatibilit il sistema $8. per esempio. per anni tale molecole venne utilizzata per determinare la funzionalit di alcune parti del tubulo.

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria IMMUNOGLO>ULINI+A. TALE MOLE+OLA H +APA+E @I VE@ERE L%ANTIGENE, le "*e a#se al$a1 !e al$a 5 ostit*is o#o *# letto ammi#oa i"i o1 -ista la o#$o(ma<io#e a 'eta $o&lietto !e le a(atte(i<<a1 !e le&a l%a#ti&e#e, i# tale (e&io#e t(o-iamo *#a VARIA>ILIT? ESTREMA "a i#"i-i"*o a" i#"i-i"*o7 tale -a(ia'ilit; oi#-ol&e i# )a(te a# !e l%a#sa al$a 31 ma i# ma#ie(a mi#o(e. SI TRATTA @I SELF ANTIGENS !e -e#&o#o 8*i#"i -isti ma ai 8*ali #o# se&*e *#a (is)osta imm*#ita(ia1 "elle "ime#sio#i "i i( a O-11 ammi#oa i"i. STRUTTURALMENTE il sito "i le&ame ostit*to "i O $o&lietti a#ti)a(alleli !e s*))o(ta#o "*e al$a eli !e. LA +LASSE SE+ON@A (is)etto alla )(e e"e#te si )(ese#ta st(*tt*(alme#te "i-e(sa, )(ese#ta a# !e i# 8*esto aso "*e s*'*#it; al$a e 'eta1 ma "i$$e(e#ti t(a lo(o, ALFA !e )(ese#ta "*e "omi#i, al$a1. Al$a5. )e( *# )eso mole ola(e "i i( a 35-33I@. >ETA !e )(ese#ta "*e "omi#i, 'eta1. >eta5, o#tie#e il sito "i le&ame )e( il +@.1 mole ole ti)i a "ei li#$o iti T. )e( *# )eso om)lessi-o "i i( a 5OI@. ENTRAM>E CUESTE SU>UNIT? SONO +O@IFI+ATE A LIVELLO @EL +ROMOSOMA 61 lo stesso "ella s*'*#it; al$a "ell%DLA "i lasse )(ima. ANALOGAMENTE AL SISTEMA DLA11 tali mole ole PRESENTANO1 a li-ello "ei "omi#i al$a1 e 'eta11 *#a se(ie "i >ETA FOGLIETTI t(amite *i RI+ONOS+ONO ANTIGENI PROVENIENTI @ALL%ESTERNO @ELL%ORGANISMO7 i# 8*esto aso il )e)ti"e )(ese#tato )*G esse(e l*#&o "a 10 a 30 ammi#oa i"i a# !e se la l*#&!e<<a i"eale -a "a 15 a 16. TALI MOLE+OLE SONO MOLTO @IVERSE TRA LORO e "e-o#o esse(e a)a i "i I@ENTIFI+ARE CUALSIASI ANTIGENE1 i# aso o#t(a(io #o# i sa(; (is)osta. E#t(am'i i om)lessi SE NON ASSO+IATI A@ UN PEPTI@E ELA>ORATO SONO INSTA>ILI. RI+ONOS+ERE I @IVERSI DLA, IL SISTEMA DLA est(emame#te )olimo($o, o&#*#o "i #oi )(ese#ta "i-e(se om'i#a<io#i e le es)(essio#i alleli !e a" o&&i (e&ist(ate si *(ame#te i "i o#o !e a''iamo 300 $o(me "i-e(se "i A1 600 $o(me "i-e(se "i > e osN -ia i# *#a -a(ia'ilit; "i om'i#a<io#i ESTREMA. L%*#i o meto"o )ossi'ile )e( "ete(mi#a(e il li-ello "i )olimo($ismo t(a i "i-e(si a#ti&e#i l%*tili<<o "i a#ti o()i, tali a#ti o()i1 sto(i ame#te1 $*(o#o (i a-ati "ai LEU+O+ITI !e si s-il*))a#o a se&*ito "el "ista o "ella )la e#ta )e( la mis ela<io#e "el sa#&*e mate(a#o e $etale o "ai POLITRASFUSI. ESPRESSIONI FENOTIPI+DE, le es)(essio#i $e#oti)i !e )e( ias *#a ate&o(ia i# *# i#"i-i"*o so#o @UE, UNA PER +IAS+UN GENITORE7 o&#i ell*la #* leata "el #ost(o o()o )o(te(; 8*i#"i 6 "i$$e(e#ti a#ti&e#i "i 8*esto ti)o e e<io# $atta )e( le AP+ !e #e )(ese#te(a##o 15.

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

ORGANIEEAEIONE GENI+A @EL SISTEMA DLA, T*tti 8*esti a#ti&e#i si ollo a#o s*l (omosoma 61 i# )a(ti ola(e s*l s*o >RA++IO +ORTO7 t(o-iamo i# 8*esta se"e, DLA "i lasse )(ima. DLA "i lasse se o#"a. MD+ "i +LASSE III !e o"i$i a )e( om)o#e#ti "ell%MD+. L%MD+ o MASOR DISTO+OMPATI>ILITR +OMPLEJ *# e#o(me om)lesso !e om)(e#"e l%DLA ma #o# solo7 a" esso a))a(te#&o#o #*me(osissime )(otei#e t(a *i a# !e al *#e PROTEINE @ELLA +LASSE @EL +OMPLEMENTO. FISI+AMENTE a li-ello "el (omosoma 6 )ossiamo "i(e !e, -e(so il e#t(ome(o si ollo a#o i &e#i !e o"i$i a#o )e( la lasse II. -e(so l%est(emo "el '(a io o(to "el (omosoma si ollo a#o i &e#i !e o"i$i a#o )e( le )(otei#e "ella lasse I7 i# o("i#e -e(so l%est(emit; "el (omosoma stesso t(o-iamo le lassi >1 + e" A. Nat*(alme#te la ate#a 'eta si ollo a s*l (omosoma 1/. i# me<<o si t(o-a#o i &e#i )e( la lasse III7 t(a "i essi (i o("iamo &e#i !e o"i$i a#o )e(, DSP !it s!o I )(otei#s. TNF t*mo( #e (osis $a to(s. 3!

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria e molte alt(e mole ole. I# o("i#e "al e#t(ome(o )ossiamo i"e#ti$i a(e i &e#i )e( @P1 @M e @C. la lasse III #o# sa(; 8*i#"i oi#-olta #ella (is)osta imm*#ita(ia i# se#so st(etto. A li-ello "i 8*este (e&io#i (omosomi !e )ossiamo i"e#ti$i a(e *#a se(ie "i &e#i1 "i-e(si "a 8*elli )(e e"e#teme#te "es (itti1 $a e#ti )a(te "ei sistemi DLA I e II, TALI GENI NON PRESENTANO UN POLIMORFISMO NEAN+DE LONTANAMENTE PARAGONA>ILE A CUELLO @EI GENI A1 > +1 @P1 @M e @C. Ri o("iamo 8*i#"i !e, A1 >1 +1 @P1 @M1 @C SONO +RITI+I PER IL POLIMORFISMO i# *#a )o)ola<io#e e so#o est(emame#te -a(ia'ili. TUTTI GLI ALTRI GENI so#o MONOMORFI o )o !issimo m*ta'ili1 #o# so#o 8*i#"i "e$i#i'ili (iti i. Ge#i asso iati all%DLA e molto im)o(ta#ti so#o, TAP, si t(atta "i *#a )(otei#a a)a e "i t(as)o(ta(e l%a#ti&e#e ela'o(ato a li-ello lisosomiale al (eti olo e#"o)lasmati o "o-e )ot(; esse(e i#te&(ato o# l%DLA "i ti)o I. )(otei#e $*#<io#ali alla "e&(a"a<io#e "e&li a#ti&e#i ito)lasmati i asso iate alla $o(ma<io#e "ell%IMMUNOPROTEOSOMA. +ito !i#e. U#a ell*la #o(male )(ese#te(; 8*i#"i 6 es)(essio#i alleli !e solo "i lasse )(ima1 me#t(e *#a ell*la AP+ )(ese#te(; 15 es)(essio#i alleli !e1 sei "i lasse )(ima1 sei "i lasse se o#"a. H )ossi'ile ti)i<<a(e *# i#"i-i"*o )e( 8*esto ti)o "i a#ti&e#i o# )(ime(s &e#eti i a))ositi1 si t(atta "i te #i !e "i 'iolo&ia mole ola(e il *i *tili<<o FON@AMENTALE NELLA TIPIEEAEIONE PER I TRAPIANTI @I ORGANI. ERE@ITA>ILIT? @EL SISTEMA DLA, tale sistema )(ese#ta *#a ERE@IT? APLOTIPI+A, UN INTERO ALLELE VIENE ERE@ITATO "a *# &e#ito(e #o# )ossi'ile se)a(a(e i "i-e(si &e#i !e si ollo a#o s* *# (omosoma. Tale im)osta<io#e a)loti)i a le&ata al $atto !e i &e#i si ollo a#o t*tti s*llo stesso +ROMOSOMA1 il (omosoma 61 e MOLTO VI+INI TRA LORO e 8*esto (e#"e sosta#<ialme#te im)ossi'ili1 o molto im)(o'a'ili1 $e#ome#i "i +ROSSING OVER. P*G a)ita(e t*tta-ia !e i# al *#e )o)ola<io#i -i sia#o "elle E++EEIONI e !e si -e(i$i !i#o 8*i#"i @EI +ROSSING OVER, la "i-e(sa $(e8*e#<a "i se)a(a<io#e a se&*ito "i (ossi#& o-e( !a o#se#tito "i ma))a(e la )osi<io#e "ei &e#i so)(a "es (itti #el (omosoma. H om*#8*e im)o(ta#te sottoli#ea(e il $atto !e la $(e8*e#<a "ei +ROSSING OVER ESTREMAMENTE >ASSA. L%USO PRATI+O @ELL%DLA, se#<a 8*esto ti)o "i mole ole #o# so#o )ossi'ili (is)oste imm*#ita(ie e sit*a<io#i )atolo&i !e le&ate a 8*esto as)etto so#o1 )e( $o(t*#a1 (a(e7 ma "al )*#to "i -ista "ella )(ati a li#i a la o#os e#<a e la ti)i<<a<io#e "i tali om)lessi esse#<iale, NEI TRAPIANTI o#"e sta'ili(e la om)ati'ilit; "i o(&a#i. NELLA VALUTAEIONE @EL RIS+DIO @I MALATTIA, si )osso#o asso ia(e )a(ti ola(i &e#i "el sistema DLA a )(e"is)osi<io#i )i: o me#o e-i"e#ti )e( malattie "i-e(se le&ate so)(att*tto al sistema imm*#ita(io ma #o# solo. A-e(e *# e(to $e#oti)o DLA )*G1 i#somma1 )o(ta(e all%i#sta*(a(si "i $e#ome#i )atolo&i i ome, SPON@ILITE AN+DILOSANTE, si t(atta "i *#a )atolo&ia !e om)o(ta *# #etto alo "ella elasti it; "ei "is !i i#te(-e(te'(ali e 'lo o "ella $*#<io#alit; "el (a !i"e. +!i )ossie"e *# FENOTIPO DLA >59 )(ese#ta *# (is !io "el M00 ma&&io(e "i o#t(a((e tale malattia. 3-

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


ARTRITI SIERO NEGATIVE. @IA>ETE MELLITO INSULINO @IPEN@ENTE, tale )atolo&ia asso iata a" *#a ete(o<i&osi @R.2@R3 la *i )(ese#ta om)o(ta *# #ote-ole i# (eme#to "el (is !io (elati-o !e sale al 500. la "i$$e(e#<a &e#oti)i a si est(i#se a !ia(ame#te i# *#a m*ta<io#e a li-ello "ella om)osi<io#e ammi#oa i"i a "elle mole ole (e etto(iali, *#a )e(so#a #o(male )(ese#ta i# *#a )osi<io#e (iti a *#a as)a(a&i#a. *#a )e(so#a "ia'eti a s)esso )(ese#ta1 al )osto "i *#a as)a(a&i#a1 *#a mole ola "i se(i#a o ala#i#a o -ali#a o alt(i e "i-e(si ammi#oa i"i. a# !e i# 8*esto aso (i o("iamo #o# si t(atta "i *#a asso ia<io#e e(ta ma "i *# sem)li e i# (eme#to "ella )(o'a'ilit; "i o#t(a((e tale malattia1 si )*G )a(la(e1 so)(att*tto )e( il "ia'ete mellito i#s*li#o "i)e#"e#te1 "i PRE@ISPOSIEIONE. RI+OR@IAMO,
#alattia artrite reu#at i-e -iabete #ellit insulin -ipen-ente pe#%ig v lgare epatite cr nica attiva sin-r #e -i 67 gren celiac3ia sp n-ilite anc3il sante allele 45A +"4 +"3)+"4 +"4 +"3 +"3 +"3 B27 risc3i relativ 6 20 24 14 10 12 90

La )(ese#<a "i "ati DLA )*G a# !e s ate#a(e $e#ome#i "i AUTOIMMUNIT? le&ati1 molto s)esso1 al ma# ato (i o#os ime#to "i *#a om)o#e#te a#ti&e#i a ome sel$, &li i#"i-i"*i !e )(ese#ta#o *# DLA "i 8*esto ti)o so#o MOLTO PIF SOGGETTI A MALATTIE AUTOIMMUNI. Esisto#o a# !e "elle )e(so#e !e NON RISPON@ONO1 )e( il lo(o )a(ti ola(e DLA1 a" a#ti&e#i a(ti$i iali "ei -a i#i1.1 8*a#"o si )(o"* e *# -a i#o1 8*i#"i1 #e essa(io )(esta(e atte#<io#e alle (ea<io#i $e#oti)i !e !e esso )*G &e#e(a(e #ella )o)ola<io#e.
LA SUPERVARIABILIT ANTIGENICA: Fi#o a 8*al !e tem)o $a )e( )ote( (e#"e(e l%i"ea "ella s*)e(-a(ia'ilit; "elle mole ole "el sistema imm*#ita(io si *tili<<a-a il te(mi#e GO@1 &e#e(atio# o$ "i-e(sitB1 )e( SOTTOINTEN@ERE l%esiste#<a "i *# SISTEMA +DE IL NOSTRO ORGANISMO DA PER GENERARE TALE ENORME @IVERSIT?. All%e)o a esiste-a#o "*e teo(ie, LA TEORIA GERMINALE )e( *i #oi #as iamo o# *# "ato )at(imo#io a#ti&e#i o !e -ie#e ma#te#*to #el tem)o. TEORIA SOMATI+A o @ELLE MUTAEIONI SOMATI+DE se o#"o *i a &e#e(a(e la e#o(me "i-e(sit; $e#oti)i a "elle #ost(e imm*#o&lo'*li#e *#a SERIE @I MUTAEIONI MOLTO RAPI@A !e si i##es a o# la (is)osta imm*#ita(ia. O&&i sa))iamo !e #ess*#a "elle "*e teo(ie -e(a7 il (i e( ato(e !e )e( )(imo (i*s N a i#t*i(e 8*ale $osse la (eale o(&a#i<<a<io#e "el #ost(o sistema imm*#ita(io $* TONEGAKA !e &ettG le 'asi )e( la om)(e#sio#e "i 8*esto sistema est(emame#te om)lesso. To#e&aPa )(ese "elle +ELLULE EM>RIONALI @I TOPO1 tali ell*le #o# )(o"* o#o o--iame#te imm*#o&lo'*li#e1 e le mise a o#$(o#to o# ell*le mielomi !e !e1 al o#t(a(io1 li )(o"* o#o. Gi; all%e)o a il (i e( ato(e sa)e-a !e,
1!

*) 9$00*(:+ perch un vaccino sia efficace nella elminazione di un agente patogeno necessario che il 5.; degli individui 7*$ P&:<'<<: %$) P$<:G'(:.

3/

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


LA +ATENA AAPPA si t(o-a-a s*l (omosoma 5. LA +ATENA LAM>@A si t(o-a s*l (omosoma 55. LE +ATENE PESANTI si t(o-a#o i#-e e s*l (omosoma 1.. il s*o i#te#to e(a 8*ello "i s o)(i(e ome si s)e iali<<a-a la ell*la em'(io#ale )e( )(o"*((e )oi tali mole ole a#ti o()ali7 e&li, est(a)olG, il GENOMA "alla ell*la em'(io#ale. il GENOMA "al MIELOMA. L%RNA @EL MIELOMA o"i$i a#te )e( l%a#ti o()o. $(amme#tG i &e#omi )(ele-ati. I>RI@IEEQ i "*e @NA o# L%RNA ESTRAPOLATO @AL MIELOMA e TRA++IATO. I# 8*esto mo"o e&li s o)(N !e i &e#i !e o"i$i a#o )e( tali mole ole. #ella ell*la EM>RIONALE so#o )(ese#ti ma si +OLLO+ANO @ISTANTI TRA LORO. #ella ell*la MIELOMI+A LA SECUENEA, H UNI+A e +O@IFI+A PER UN RNA LINEARE SU UNO @EI @UE +ROMOSOMI. E I@ENTI+A O SIMILE A CUELLA @ELLA +ELLULA EM>RIONALE SULL%ALTRO +ROMOSOMA. Il (i e( ato(e s o)(N 8*i#"i !e il LINFO+ITA e(a a#"ato i# o#t(o a" *# $e#ome#o "i RIARRANGIAMENTO GENI+O e UNI+AMENTE SU UNO @EI @UE ALLELI @EL GENE IN CUESTIONE o# *# $e#ome#o !e -ie#e "etto ES+LUSIONE ALLELI+A.

MODIFICAZIONI DEL PATRIMONIO GENICO DEL LINFOCITA:

o&&i sa))iamo !e *# li#$o ita1 )e( "i-e#i(e a)a e "i )(o"*((e *#o s)e i$i o a#ti o()o1 "e-e a#"a(e i# o#t(o a "*e )(o essi $o#"ame#talme#te, RIARRANGIAMENTO GENI+O, io lo s)ostame#to e la (i om'i#a<io#e "el mate(iale &e#i o "i *# (omosoma. ES+LUSIONE ALLELI+A, io la es l*sio#e "i *#o "ei "*e alleli o"i$i a#ti )e( *#a "ato a#ti o()o !e #o# s*'is e il $e#ome#o "i RIARRANGIAMENTO GENI+O. Passa#"o "a *#a ell*la em'(io#ale a" *#a a"*lta1 *#o "ei "*e (omosomi s*'is e "elle mo"i$i a<io#i RA@I+ALI1 me#t(e l%alt(o #o e )e(ma#e i#atti-o. I )(o essi "i (ia((a#&iame#to e" es l*sio#e so#o )oi o--iame#te a#alo&!i )e( i "i-e(si (omosomi e )e( le "i-e(se ate#e. LE MO@IFI+AEIONI GENI+DE si t(a"* o#o )oi o--iame#te i# MO@IFI+AEIONI STRUTTURALI @ELLE MOLE+OLE IMMUNOGLO>ULINI+DE so)(att*tto )e( LE PARTI VARIA>ILI. LE PARTI VARIA>ILI @ELLA +ATENA LEGGERA, tale ate#a sa))iamo ostit*ita "i "*e "omi#i "i 110 ammi#oa i"i ias *#o e -ie#e o"i$i ata, @A UN SOLO GENE )e( i 110 ammi#oa i"i FISSI. @A MOLTI E @IVERSI GENI )e( ost(*i(e i 110 ammi#oa i"i "ella PARTE VARIA>ILE7 i# )a(ti ola(e )ossiamo "i(e !e "i 8*esti 110 ammi#oa i"i, M0 so#o o"i$i ati "a &e#i "etti V +DE SAPPIAMO SONO +IR+A 5/0 POSTI IN SERIE e se)a(ati "a INTRONI. 50 so#o o"i$i ati "a &e#i S +DE SAPPIAMO SONO +IR+A . se)a(ati1 o--iame#te1 "a INTRONI. TRA I @UE +ROMOSOMI 55 E 5 la -a(ia'ilit; molto )i: ele-ata #el (omosoma 51 8*i#"i #elle ate#e "i ti)o A. +om)lessi-ame#te 8*i#"i1 )e( "a(e -ita a" *#a imm*#o&lo'*li#a1 si "e-o#o om'i#a(e i#sieme *#a ate#a $issa1 *#a ate#a o"i$i ata "a *# &e#e V e *#a ate#a o"i$i ata "a *# &e#e S. LE PARTI VARIA>ILI @ELLA +ATENA PESANTE, IL +ROMOSOMA 1. "a o(i&i#e alle ate#e )esa#ti e1 o--iame#te1 "e-e la-o(a(e i# 31

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria oo("i#ato o o# il (omosoma 55 o o# il (omosoma 5. A li-ello "el (omosoma 1. la sit*a<io#e (is*lta lie-eme#te )i: om)lessa, PER LA PARTE FISSA @ELLA +ATENA )ossiamo (i o#os e(e "i-e(si &e#i + asso iati1 o--iame#te1 a "i-e(se sotto lassi. PER LA PARTE VARIA>ILE )ossiamo i#"i-i"*a(e, NUMEROSI GENI V i# #*me(o -a(ia'ile t(a 5/0 E 1000. . GENI S. 15 GENI "i ti)o @ !e si ollo a#o1 #ella se8*e#<a1 t(a i )(e e"e#ti "*e. Pe( $o(ma(e *#a ate#a om)leta1 o--iame#te1 #e essa(io a osta(e il )(o"otto "i *# &e#e V1 il )(o"otto "i *# &e#e S e il )(o"otto "i *# &e#e @. U#a tale -a(ia'ilit; &e#i a "a -ita a" *# #*me(o "i om'i#a<io#i &e#i !e ele-atissimo.

la#b-a C4 2

110 aa F&66& 1 1 s l gene

CA829A 52''2"A
*appa C4 22 3 A962 F&662 1 'eni C +i%%erenti per le -iverse s tt classi

CA829A P26A982 1 C4 14

110 aa :A"&AB&5& 1 2 geni -iversi

90 10

6 n circa 250

'29& : '29& ;
6 n 4

'29& ;
6 n 4

PA"82 :A"&AB&52 +255A /<52C<5A

6 n circa 250

'29& :

32 '29& :
6 n 12

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


imma&i#e t(atta e mo"i$i ata "a PiIi)e"ia

RIARRANGIAMENTO E@ ES+LUSIONE GENI+I, LA ASSO+IAEIONE @EI @IVERSI GENI o"i$i a#ti le "i-e(se ate#e ammi#oa i"i !e1 TRA LORO a--ia#e IN MO@O +ASUALE, l%o(&a#ismo *ma#o (ea *#a se(ie "i lo#i !e mat*(a#"o (i om'i#a#o il me"esimo mate(iale &e#eti o a 8*ise#"o *#a a)a it; "i &e#e(a(e *# )ool a#ti o()ale e#o(me. IL FENOMENO @I RIARRANGIAMENTO1 ome a e##ato i# )(e e"e#<a1 H +OMPLETAMENTE +ASUALE, il #ost(o )at(imo#io a#ti o()ale )ote#<iale e#o(me1 sa(; l%a((i-o "ell%a#ti&e#e a "ete(mi#a(e la PROLIFERAEIONE @ELLA +ELLULA A@ATTA A +ONTRASTARLO. OPERATIVAMENTE *#a si#&ola ell*la s e&lie 8*ali &e#i om'i#a(e, )e( != tale (i om'i#a<io#e a--e#&a1 t(a i &e#i "e-o#o esse( i "elle se8*e#<e "i (i o#os ime#to a))osite7 8*este si ollo a#o, al 3%1 8*i#"i a -alle1 "el V s elto )e( esse(e (i om'i#ato. al /%1 8*i#"i a mo#te1 "el S s elto )e( esse(e (i om'i#ato. tali se8*e#<e so#o si a(atte(i<<a#o )e( esse(e PALIN@ROMI+DE e a -olte a# !e RIPETUTE il !e le (e#"e (i o#os i'ili IN MO@O SPE+IFI+O. +om)lessi-ame#te s*l (omosoma si o(&a#i<<a#o i# 8*esto mo"o i# "i(e<io#e /% 3%, GENE V s elto )e( la (i om'i#a<io#e. se8*e#<a )ali#"(omi a "i (i o#os ime#to "i sette 'asi. 53 'asi. se8*e#<a "i (i o#os ime#to "i #o-e 'asi. se8*e#<a !e "e-e esse(e es)*#ta. se8*e#<a "i (i o#os ime#to "i #o-e 'asi. 15 'asi. se8*e#<a )ali#"(omi a "i (i o#os ime#to "i sette 'asi. LA RI+OM>INAEIONE AVVIENE IN CUESTO MO@O, le se8*e#<e "i (i o#os ime#to si i#"i-i"*a#o (e i)(o ame#te e (is)etti-ame#te t(a lo(o e, si a))aia#o so-(a))o#e#"osi t(a lo(o e $o(ma#"o *# LOOP. alla 'ase "ella so-(a))osi<io#e si a))aia#o i "*e &e#i V e S. i#te(-ie#e *# e#<ima !e TAGLIA IL @NA ALLA >ASE @EL LOOP. l%e#<ima ASSO+IA LE @UE ESTREMIT? TAGLIATE elimi#a#"o il LOOP !e #o# -ie#e (e *)e(ato. Tale o)e(a<io#e1 est(emame#te )(e isa e o#t(ollata1 a--ie#e i# *#a ell*la )i*ttosto !e i# *#%alt(a e )e( "*e &e#i )i*ttosto !e )e( alt(i i# mo"o assol*tame#te as*ale o om*#8*e #o# -al*ta'ile )e( l%e#o(me #*me(o "i -a(ia'ili oi#-olte. La stessa )(ese#<a "elle SECUENEE PALIN@ROMI+DE +ASUALE e il lo(o *tili<<o "i)e#"e "a molti $atto(i t(a *i il #*me(o "i (i)eti<io#i e la a$$i#it; "ell%e#<ima )(ese#te all%i#te(#o "i 8*el )a(ti ola(e li#$o ita.

'ene : scelt

5=

3=

'ene 7 scelt

12 basi 23 basi 2pta#er palin-r # 9 na#er palin-r #

'ene 7 scelt

'ene : scelt

35

5=

3=

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

C*esto $e#ome#o -ale sia )e( la ate#a )esa#te !e )e( la ate#a le&&e(a1 l%*#i a "i$$e(e#<a !e #ella (i om'i#a<io#e #e essa(ia alla $o(ma<io#e "ella se8*e#<a )e( la ate#a )esa#te, il )(imo )asso l%*#io#e "ei "*e &e#i @ e S s elti. il se o#"o )asso )(e-e"e la *#io#e "el &e#e V al om)lesso "ei &e#i @ e S s elti.

!.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria L%UNI+A VARIAEIONE SIGNIFI+ATIVA "al )*#to "i -ista "ella "is)osi<io#e "elle om)o#e#ti (elati-a alla )osi<io#e "elle se8*e#<e "i 15 e 53 ammi#oa i"i, (is)etto alla si#tesi "ella ate#a LAM>@A t(o-iamo )(ima la se8*e#<a "i 53 )oi 8*ella "i 15 ammi#oa i"i1. (is)etto alla si#tesi "ella ate#a AAPPA t(o-iamo )(ima la se8*e#<a "i 15 )oi 8*ella "i 53 ammi#oa i"i. (is)etto alla si#tesi "ella +ATENA PESANTE t(o-iamo )(ima la se8*e#<a "i 53 )oi 8*ella "i 15 ammi#oa i"i. LE +IR+OSTANEE !e "a##o -ita a" *#a e(ta (i om'i#a<io#e )i*ttosto !e a" *# alt(a1 so#o om)letame#te as*ali o le&ate a $atto(i NON AN+ORA +OMPRESI. Nei )(o essi "i (i om'i#a<io#e "ei (omosomi *ma#i )ossiamo (i o("a(e !e i &e#i oi#-olti si t(o-a#o i# tale #*me(o,

! V D %

' "0 0 $

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"0 2$ &

#o#osta#te il #*me(o om)lessi-o "i om'i#a<io#i sia molto ele-ato, 1.500.000 om'i#a<io#i )ossi'ili )e( *#a imm*#o&lo'*li#a om)osta "i *#a ate#a Ia))a e *#a ate#a )esa#te. 950.000 om'i#a<io#i )ossi'ili )e( *#a imm*#o&lo'*li#a om)osta "i *#a ate#a lam'"a e *#a ate#a )esa#te. +al ola#"o t*tti i $atto(i1 matemati ame#te il #ost(o o()o )ot(e''e )(o"*((e *#a 8*a#tit; "i imm*#o&lo'*li#e "i$$e(e#ti #ell%o("i#e "i 10M. ALTRI FATTORI i# i"o#o )oi SULLA EFFETTIVA REALIEEAEIONE @ELLE +OM>INAEIONI !e so#o molte me#o1 i( a 10.7 i# o&#i aso so#o )ossi'ili "ei $e#ome#i "i am)li$i a<io#e !e i# (eme#ta#o le )ossi'ilit; "i (eali<<a<io#e "i "i-e(se imm*#o&lo'*li#e, LA RI+OM>INASI, s)esso ese&*o#o "ei ta&li im)e($etti la *i -a(ia'ilit; )o(ta all%i# (eme#to "elle )ossi'ilit; "i (i om'i#a<io#e. ALTRI NU+LEOTI@I -e#&o#o a&&i*#ti a li-ello "ella se8*e#<a ta&liata i# (eme#ta#"o la -a(ia'ilit; $e#oti)i a. #o# si &i*#&e MAI +OMUNCUE all%e#o(me #*me(o teo(i<<ato a )a(ti(e "ai "ati #*me(i i. LE MUTAEIONI SOMATI+DE @EL LINFO+ITA, Esiste a# !e la )ossi'ilit;1 e si -e(i$i a molto "i $(e8*e#te1 !e il sistema imm*#ita(io SI A@ATTI ALLA PRESENEA @I ANTIGENI SPE+IFI+I, se *# a#ti&e#e i# o#t(a *# a#imale )o o se#si'ili<<ato1 )ossi'ile !e la s*a )(ese#<a &e#e(i MUTAEIONI GENETI+DE1 a# !e )*#ti$o(mi1 "i te((ito(i )a(ti ola(me#te se#si'ili1 i# )a(ti ola(e le PARTI IPERVARIA>ILI "elle mole ole7 i# li#ea &e#e(ale )ossiamo "i(e !e, a((i-a l%a#ti&e#e a li-ello "ella LINFOGDIAN@OLA. si atti-a *#a se(ie "i LINFO+ITI. i LINFO+ITI SI MOLTIPLI+ANO. "*(a#te la MOLTIPLI+AEIONE i so#o POSSI>ILIT? MOLTO ELEVATE +DE SI VERIFI+DINO MUTAEIONI SOMATI+DE *tili a" i# (eme#ta(e e (e#"e(e e$$i a e l%a#ti o()o )(o"otto, tali m*ta<io#i somati !e a*me#ta#o i# )(o'a'ilit; o# l%a#"a(e "el tem)o #el o(so "ella )(ima es)osi<io#e. !1

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria a*me#ta#o o# le s* essi-e imm*#i<<a<io#i le&ate a 8*ell%a#ti&e#e s)e i$i o. Tale )(o esso si i##es a1 o--iame#te1 *#i ame#te PER I LINFO+ITI STIMOLATI @ALL%ANTIGENE, )ossi'ile a# !e !e *# a#ti&e#e #o# sia (i o#os i*to "a #ess*# a#ti o()o ma 8*esto a--ie#e molto (a(ame#te i# 8*a#to *#a mole ola "i ti)o a#ti o()ale1 es)osta s*lla mem'(a#a "el li#$o ita s)esso om)ati'ile t(as-e(salme#te o# )i: a#ti&e#i. IL SISTEMA IMMUNITARIO BASA LA SUA ESTREMA VARIABILIT SU DUE FASI DISTINTE: )(e#atale i# )a(ti ola(e (is)etto ai )(o essi "i (i om'i#a<io#e e" es l*sio#e alleli a. C*esta $ase a--ie#e a )(es i#"e(e "alla )(ese#<a "i a#ti&e#i #ell%am'ie#te1 si -e(i$i a #o(malme#te. )ost#atale "o-*ta al o#tatto a#ti&e#e-li#$o ita !e )o(ta alla $o(ma<io#e "i a#ti o()i m*tati. LA SINTESI DELL'ANTICORPO: A se&*ito "ei )(o essi "i es l*sio#e alleli a e "i (i om'i#a<io#e stato )ossi'ile a--i i#a(e t(a lo(o "i-e(se ate#e "i @NA o"i$i a#ti )e( &e#i "i$$e(e#ti ma !e om)lessi-ame#te "a##o -ita *#i ame#te alla )a(te -a(ia'ile "ella mole ola7 NON H CUIN@I AN+ORA POSSI>ILE )e( il mome#to ost(*i(e la imm*#o&lo'*li#a om)leta i# 8*a#to I GENI +O@IFI+ANTI LE PARTI FISSE @ELLA MOLE+OLA so#o LONTANI @ALLE PARTI +O@IFI+ANTI LA PARTE VARIA>ILE. LA FORMAEIONE @ELL%RNA +OMPLETO H st(ettame#te le&ata a FENOMENI @I SPLI+ING ALTERNATIVO, -e#&o#o o"i$i ate "i-e(se ate#e !e )osso#o )oi esse(e RI@OTTE o AMPLIATE s*lla 'ase "elle #e essit;. LO SWITCH ISOTIPICO E LA SCELTA DELLA CATENA PESANTE: Pe( 8*a#to (i&*a("a le ate#e )esa#ti1 "o''iamo o--iame#te S+EGLIERE TRA @IVERSI TIPI @I +ATENE + FISSE1 i#olt(e #e essa(io !e tale s elta NON SIA ES+LUSIVA "i mo"o "a )ote( asso ia(e a" *#a "ata PARTE VARIA>ILE *#a "ata e "i-e(sa +ATENA PESANTE A SE+ON@A @ELLA NE+ESSIT?. LO SKIT+D ISOTIPI+O il $e#ome#o !e o#se#te "i m*ta(e l%asso ia<io#e t(a *#a )a(te -a(ia'ile "ella imm*#o&lo'*li#a1 !e )e(ma#e $issa #elle "i-e(se t(as$o(ma<io#i1 e *#a ate#a !e -ie#e i#-e e am'iata. Esisto#o "*e teo(ie (elati-e allo sPit ! isoti)i o, *#a1 soste#*ta t(a &li alt(i "al PROFESSOR TE@ES+O1 sostie#e sia *# $e#ome#o RNA "i)e#"e#te1 la se o#"a !e sia *# $e#ome#o @NA "i)e#"e#te. RNA @IPEN@ENTE, teo(ia soste#*ta $i#o a" al *#i a##i $a )e( la somi&lia#<a t(a &li e#<imi !e si o *)a#o "i 8*esto ti)o "i )(o esso e" e#<imi st(ettame#te RNA om)ati'ili7 al *#e (i e( !e soste#&o#o "a 6 a##i a 8*esta )a(te !e 8*esto #o# sia -e(o1 alt(i (i e( ato(i1 ome il PROFESSOR TE@ES+O1 (ite#&o#o i#-e e sia l%*#i a teo(ia (i o#os i*ta1/. LA PRIMA ESPRESSIONE @ELLA +ATENA PESANTE, A" *#a stimola<io#e il li#$o ita > atti-a il (omosoma 1. )e( o"i$i a(e le ate#e )esa#ti #e essa(ie7 a li-ello "i tale (omosoma si ollo a#o i &e#i o"i$i a#ti )e( t*tte le ate#e )esa#ti7 la se8*e#<a -ie#e i# o&#i aso o"i$i ata +OMPLETAMENTE e la s elta "ella imm*#o&lo'*li#a a--ie#e a li-ello )ostt(as (i<io#ale io )e( SPLI+ING ALTERNATIVO, LA SECUENEA "i atti-a<io#e INIEIALE H ASSO+IATA A @UE +ATENE +, a#<it*tto LA +ATENA mi !e -ie#e imme"iatame#te )(o"otta $o(ma#"o I&M. C*i#"i LA +ATENA "elta e -e#&o#o )(o"otte I&@. LA ESPRESSIONE @I ALTRE +ATENE PESANTI LEGATA ALLA PRESENEA @I +ITO+DINE
1-

7i sottointende che la seconda teoria, "uella che sostiene che lo s=itch %($ dipendente, non riconosciuta dal Professore.

!2

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria SPE+IFI+DE +DE ATTIVANO SECUENEE SEGNALE !e so#o ASSO+IATE ALLE @IVERSE +ATENE + !e -e#&o#o 8*i#"i )(o"otte. +IOH "i-e(se se8*e#<e se&#ale -e#&o#o atti-ate PER GENERARE +OMPLESSI @I ASSO+IAEIONE @IVERSI. ESSEN@O LA PRIMA I& PRO@OTTA1 TUTTI GLI ANTIGENI VENGONO SOTTOPOSTI A@ UNA ANALISI @A PARTE @I I&M1 la s elta "ella I& s* essi-a1 sa(; "i)e#"e#te "al ti)o "i a#ti&e#e. Ri o("iamo !e le se8*e#<e "i RNA o"i$i a#ti )e( I&A1 e I&E so#o molto -i i#e s*l t(as (itto e so#o s)esso atti-ate i#sieme #ei FENOMENI ALLERGI+I &e#e(a#"o (ea<io#i molto )e(i olose. @NA @IPEN@ENTE16, Se o#"o 8*esta teo(ia soste#*ta "a #*me(osi st*"iosi1 il me a#ismo "i lass sPit ! sa(e''e asso iato a mo"i$i a<io#i "el @NA e #o# "ell%mRNA7 om)lessi-ame#te )ossiamo "i(e !e, il li#$o ita > (i e-e *#o stimolo &e#e(i o "i atti-a<io#e e )(o"* e I&M e I&@ i# 8*a#to le "*e se8*e#<e &e#i !e so#o asso iate a" *#a *#i a se8*e#<a )(omot(i e e -e#&o#o 8*i#"i )(o"otte i#sieme. A se&*ito "i stimoli s)e i$i i si atti-a *# me a#ismo "i RI+OM>INAEIONE GENI+A !e )(e-e"e, la "emi#a<io#e "i (esi"*i "i itosi#a a li-ello "ella se8*e#<a &e#i a "a )a(te "i *#a APPOSITA @EAMINASI, tale o)e(a<io#e )(o"* e "ei (esi"*i URI@INI+I #ella se8*e#<a "el @NA !e so#o !ia(ame#te a'e((a#ti. Si atti-a *#a l*#&a se(ie "i me a#ismi1 !e oi#-ol&o#o a# !e e#<imi "i (i)a(a<io#e "el @NA !e PORTA ALLA FORMAEIONE @I SITI @I RI+ONOS+IMENTO SPE+IFI+I. Tali siti @IVENGONO SU>STRATO @I UN +OMPLESSO ENEIMATI+O !e +ATALIEEA LA ELIMINAEIONE @ELLE SECUENEE GENI+DE +DE SI INTERPONGONO TRA LA SECUENEA INIEIALE E LA SECUENEA +O@IFI+ANTE PER LA IMMUNOGLO>ULINA +DE @EVE ESSERE SINTETIEEATA. Il li#$o ita > "i-ie#e 8*i#"i a)a e "i )(o"*((e 8*el @ATO TIPO @I IMMUNOGLO>ULINA. Nat*(alme#te IL LINFO+ITA NON SAR? PIF +APA+E @I PRO@URRE I&M e I&@ UNA VOLTA ES+LUSE LE SECUENEE.

1/

Per "uesta teoria vi rimando a due articoli in particolare, oltre che ai libri di testo consigliati+ http+>>===.cbs.umn.edu>8688>courses>2..2>?.2>2213>&eadings>@endric3son>)ecture13A$rticles>6anis.et.al.pdf e a http+>>===.ncbi.nlm.nih.gov>pmc>articles>P6021.12-2>

!3

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria

LA SINTESI DEI TCR: AN+DE I T+R1 a#alo&ame#te ai >+R1 PRESENTANO @ELLE REGIONI VARIA>ILI1 a# !e i# 8*esto aso a''iamo a !e $a(e o# *# ETERO@IMERO. La -a(ia'ilit; "i 8*esto ti)o "i mole ole )(ese#ta *#a (a"i e molto simile a 8*ella "ei >+R, a# !e i# 8*esto aso so#o )(ese#ti &e#i "i-e(si e a# !e i# 8*esto aso "o''iamo #e essa(i ost(*i(e UNA PARTE FISSA. UNA PARTE VARIA>ILE. ome sottoli#eato i# )(e e"e#<a #el #ost(o o()o i#"i-i"*iamo "*e ti)i "i T+R ostit*iti "i ate#e (is)etti-ame#te "i ti)o al$a-'eta e &amma-"elta. Le ate#e i# 8*estio#e so#o o"i$i ate s* (omosomi "i-e(si, s*l (omosoma 9 t(o-iamo &e#i o"i$i a#ti )e( le ate#e >ETA e GAMMA. s*l (omosoma 1. t(o-iamo &e#i o"i$i a#ti )e( le ate#e ALFA e @ELTA. IN OGNI +ASO @EVONO ESSERE ATTIVATI @UE +ROMOSOMI @IFFERENTI PER GENERARE UNA MOLE+OLA +OMPLETA. La si#tesi LA +ATENA ALFA )(ese#ta st(*tt*(alme#te "elle somi&lia#<e o# le ate#e le&&e(e "ei >+R1 )(ese#ta i#$atti "*e &e#i o"i$i a#ti1 V e S. LA +ATENA >ETA )(ese#ta i#-e e "elle somi&lia#<e o# le ate#e )esa#ti "ei >+R )(ese#ta i#$atti t(e &e#i o"i$i a#ti1 @1 V e S !e si ollo a#o sem)(e s*l (omosoma 1.. IL PRO+ESSO @I RIARRANGIAMENTO GENI+O H I@ENTI+O A CUELLO @EI >+R, si asso ia#o &(a<ie alla a<io#e "elle (i om'i#asi le se8*e#<e a))osite o((ette1 )e( s)li i#& alte(#ati-o si -a )oi a" a osta(e la om)o#e#te FISSA.

LA SINTESI DELLE IMMUNOGLOBULINE:

I& @I SUPERFI+IE E SOLU>ILI SONO PRO@OTTE PRIN+IPALMENTE @AI LINFO+ITI @I TIPO >1 t*tta-ia )ossiamo "isti#&*e(e t(a,, li#$o iti > !e si#teti<<a#o mole ole "i MEM>RANA. li#$o iti > TRASFORMATI !e si#teti<<a#o mole ole SOLU>ILI e so#o "etti PLASMA+ELLULE. LE I& @I MEM>RANA DANNO LA FUNEIONE @I RI+ONOS+ERE L%ANTIGENE1 *#a -olta $atto 8*esto PROLIFERANO e SI @IFFERENEIANO i# )lasma ell*le e ell*le "i memo(ia. Le "i$$e(e#<e t(a 8*esti ti)i "i ell*le so#o molte, I LINFO+ITI > si t(o-a#o, )(i# i)alme#te i# i( olo1 i# )i ola 8*a#tit; (is)etto ai li#$o iti "i ti)o T. #elle m* ose. #ei tess*ti li#$oi"i. st(*tt*(alme#te, !!

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria so#o )i oli. )(ese#ta#o *# #* leo !e o *)a 8*asi t*tto il ito)lasma. i li#$o iti > @EVONO RI+ONOS+ERE L%ANTIGENE e )(ese#ta#o 8*i#"i *#a &(a#"e 8*a#tit; "i (e etto(i imm*#o&lo'*li# i es)osti a li-ello "ella mem'(a#a )lasmati a. Si t(atta "i ell*le !e s-il*))a#o a# !e $e#ome#i "i memo(ia1 #o# so#o ell*le te(mi#ali e )(ese#ta#o a# !e *#a -ita )i*ttosto l*#&a. LE PLASMA+ELLULE si t(o-a#o *#i ame#te i# TERRITORIO EJTRAVAS+OLARE1 8*i#"i, #elle m* ose. #elle li#$o&!ia#"ole. St(*tt*(alme#te (i o("iamo !e tali ell*le )(ese#ta#o, *# #* leo s)ostato )e(i$e(i ame#te so#o molto &(a#"i. P(ese#ta#o *#a (omati#a "etta Ua (*ota "i o(olo&ioV molto lassa e atti-a. il ito)lasma molto 'aso$ilo -ista la e#o(me 8*a#tit; "i (i'osomi atti-i e )(otei#e i# $ase "i si#tesi. Le PLASMA+ELLULE )(o"* o#o *#a e#o(me 8*a#tit; "i a#ti o()i sol*'ili !e -e#&o#o eso itati. Si t(atta "i +ELLULE TERMINALI, #o# )osso#o )e("e(e la lo(o s)e iali<<a<io#e1 !a##o i#olt(e *#a -ita molto )i: '(e-e (is)etto ai lo(o )(e *(so(i li#$o ita(i. )ossiamo "i(e !e I LINFO+ITI > $a##o )a(te "ella $ase AFFERENTE "ella (is)osta imm*#ita(ia me#t(e le PLASMA+ELLULE "i 8*ella EFFERENTE a# !e se "i $atto e#t(am'e le ti)olo&ie ell*la(i so#o i# &(a"o "i )(o"*((e imm*#o&lo'*li#e sol*'ili. LA PRODUZIONE DEGLI ANTICORPI SOLUBILI: *#a )lasma ell*la )e( )(o"*((e *#a I&G i#te(a "e-e, )(o"*((e @UE TIPI @I TRAS+RITTI *#o )e( la ate#a le&&e(a1 *#o )e( la ate#a )esa#te. ASSO+IARE tali t(as (itti a "*e &(*))i "i POLIRI>OSOMI "isti#ti "i mo"o "a i#i<ia(e *#a )(o"*<io#e massi-a "ella mole ola )(otei a. ASSEM>LARE le "*e st(*tt*(e !e so#o state si#teti<<ate all%INTERNO @EL RETI+OLO EN@OPLASMI+O. IL RITMO @I PRO@UEIONE "i$$e(e#te t(a i "*e ti)i "i ate#e, le ate#e le&&e(e1 !e so#o )i: )i ole1 -e#&o#o )(o"otte a" *# (itmo "e isame#te )i: ele-ato. A 8*esto )*#to le "i-e(se ate#e )(o"otte "e-o#o esse(e asso iate, si )osso#o FORMARE TUTTE LE +OM>INAEIONI POSSI>ILI t(a ate#e le&&e(e e )esa#ti. L%UNI+A ASSO+IAEIONE NON POSSI>ILE H CUELLA TRA @UE +ATENE LEGGERE !e sa(e''e a'e((a#te (is)etto alla st(*tt*(a i# $ase "i si#tesi. a 8*esto )*#to -ie#e asso iato il om)lesso GLU+I@I+O a li-ello "ell%a))a(ato GOLGI e la mole ola )(o#ta )e( esse(e es (eta. H im)o(ta#te sottoli#ea(e !e1 e etto )e( ell*le "i ti)o #eo)lasti o1 le ate#e le&&e(e )(o"otte i# s*()l*s NON VENGONO MAI ES+RETE. LA ATTIVAEIONE +ROMOSOMI+A E ALLELI+A, Gi; all%i#i<io "el )(o esso "i si#tesi si "e-o#o ATTIVARE @IVERSI FENOMENI @I SILEN+ING E@ ENDAN+ING (omosomi i e alleli i7 i# )a(ti ola(e, la s elta t(a AAPPA E LAM>@A1 !e "e-e esse(e ES+LUSIVA1 a--ie#e all%i#i<io "el )(o esso "i si#tesi1 se i# *#a ell*la si "o-esse(o atti-a(e o#tem)o(a#eame#te i

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria (omosomi 55 e 51 i#$atti1 SI >LO++DERE>>E L%INTERO PRO+ESSO. I# li#ea &e#e(ale (i o("iamo !e, si atti-a il (omosoma 5. se il (omosoma 55 (is*lta atti-o e -ie#e si#teti<<ata *#a ate#a lam'"a si&#i$i a !e % stata 8*al !e a#omalia "i atti-a<io#e #el )(imo. +om)lessi-ame#te 8*i#"i )ossiamo "i(e !e, UN +ROMOSOMA VIENE SILENEIATO i# *# e)iso"io "i es l*sio#e &e#i a #ella s elta t(a le "*e ate#e le&&e(e. UN ALLELE @EL GENE ATTIVATO VIENE SILENEIATO i# *# e)iso"io "i es l*sio#e alleli a, tale )(o esso "i i# o&#i aso GI? VERIFI+ATO +ON LA PRIMA RI+OM>INAEIONE GENI+A. la s elta t(a le "i-e(se ate#e )esa#ti NON RI+DIE@E ES+LUSIONE +ROMOSOMI+A ma ALLELI+A. LA RIPOSTA CLONALE: a se o#"a "el #*me(o "i lo#i !e si atti-a#o i# (is)osta alla es)osi<io#e a "ati ti)i "i e)ito)i "isti#&*iamo, LA RISPOSTA POLI+LONALE #ella 8*ale so#o oi#-olti, "i-e(si lo#i. "i-e(si ti)i "i imm*#o&lo'*li#e. LA RISPOSTA MONO+LONALE !e )(e-e"e i#-e e il oi#-ol&ime#to "i, *# solo lo#e. *# solo ti)o "i a#ti o()o. AL RISPOSTA OLIGO+LONALE !e )(e-e"e i#-e e la atti-a<io#e "i *#a s a(sa 8*a#tit; "i lo#i e )o !i e)ito)i. @al )*#to "i -ista "ia&#osti o )ossi'ile "ete(mi#a(e se a se&*ito "ella es)osi<io#e a" *# a#ti&e#e la (is)osta sia "i ti)o MONO o POLI lo#ale7 "i iamo !e &e#e(alme#te SE GLI ANTI+ORPI PRO@OTTI PRESENTANO TUTTI +ATENE @I TIPO LAM>@A O @I TIPO AAPPA LA RISPOSTA VIENE +ONSI@ERATA MONO+LONALE1 i#$atti, *# si#&olo lo#e )*G )(o"*((e *#i ame#te O ate#e le&&e(e "i ti)o AAPPA O "i ti)o LAM>@A. La )(ese#<a "i *# solo ti)o "i ate#a le&&e(a a li-ello a#ti o()ale si o#si"e(a *# ma(Ie( "i mo#o lo#alit;. tale sit*a<io#e )*G esse(e o#$*sa o# la OLIGO+LONALIT? )e( *# #*me(o )i olo "i lo#i1 t*tta-ia la sit*a<io#e li#i a tale )e( *i #o# -i so#o molte "i$$e(e#<e "al )*#to "i -ista "el )a<ie#te. LA ELETTROFORESI SU GEL, si t(atta "i *# esame !e o#se#te "i i"e#ti$i a(e le "i-e(se ti)olo&ie "i )(otei#e )(ese#ti #el )lasma e "i lassi$i a(le i# lassi s*lla 'ase "ella lo(o +ARI+A ELETTRI+A e "ella lo(o @IMENSIONE. Ri o("iamo !e IN PARTI+OLARE GLI ANTI+ORPI FANNO PARTE @ELLA +LASSE @ELLE GAMMA GLO>ULINE. @al )*#to "i -ista li#i o )ossiamo a-e(e li-elli "e isame#te "i-e(si "i )(otei#e sie(i !e1 i# )a(ti ola(e, i# *#a sit*a<io#e #o(male si osse(-a *# #etto )i o "i AL>UMINE1 si *(ame#te molto (a))(ese#tate1 me#t(e le alt(e lassi )(otei !e so#o (elati-ame#te )o o )(ese#ti. la ma# a#<a "i &amma &lo'*li#e )*G esse(e asso iata a imm*#o"e$i ie#<e &(a-i. si )osso#o a-e(e i# (eme#ti o#si"e(e-oli i# alte<<a e la(&!e<<a "ella *(-a "elle &amma &lo'*li#e !e a))a(e ome *#a *(-a a +AMPANA, a" *#a tale o#$o(ma<io#e "el am)io#e si asso ia &e#e(alme#te *#a RISPOSTA POLI+LONALE. !/

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria si )osso#o a-e(e i# (eme#ti o#si"e(e-oli i# alte<<a "ella *(-a &amma, tali o#$o(ma<io#i so#o asso iate &e#e(alme#te a (is)oste MONO+LONALI. I )i !i )osso#o )oi s)osta(si1 a li-ello &(a$i o1 a se o#"a "ella lasse !e (is*lta a*me#tata, se -ie#e ese&*ito l%esame #el mome#to i# *i so#o alte le I&M1 si !a *# i# (eme#to "el )i o "i(e<io#ato i# mo"o "i-e(so (is)etto alla ese *<io#e "i *# test #el mome#to i# *i so#o )i: o# e#t(ate le I&G. Si t(atta i# o&#i aso "i TEST ORIENTATIVI !e #o# )osso#o esse(e i#te()(etati ome i#"i i s)e i$i i. +URVE MOLTO STRETTE e s)esso (i)et*te #el tem)o )osso#o ESSERE IN@I+E @I NEOPLASIE LINFO+ITARIE "ette LINFOMI @I TIPO >, #o# si t(atte(e''e i#$atti "i *#a (is)osta s)e i$i a1 ma "i *#a (is)osta a#omala o# e#t(ata s* *# *#i o ti)o "i a#ti o()o. Ge#e(alme#te si )(o e"e i# 8*esti asi, a#ali<<a#"o t(amite IMMUNOLELETTROFORESI 8*ale ti)o "i I& sia#o )(ese#ti #el )lasma "el )a<ie#te. "ete(mi#a#"o se tale (is*ltato sia "o-*to a" *#a s)e i$i a (is)osta mo#o lo#ale o )i*ttosto a" *#a )atolo&ia #eol)lasti a. @UE PATOLOGIE i# )a(ti ola(e so#o asso iate a 8*esto ti)o "i mole ole e1 i# &e#e(ale1 alle ell*le >, I MIELOMI MULTIPLI, )atolo&ie #o# a&&(essi-e a s-il*))o le#to1 )(e-e"o#o *#a PRO@UEIONE @I I& @I TUTTE LE +LASSI i# mo"o i#"is (imi#ato7 IN OR@INE @I FRECUENEA SI MANIFESTANO IPERPRO@UEIONI @I, I&G. I&A. I&@. I&E. Le )lasma ell*le "i-e#&o#o a&&(essi-e e )osso#o )o(ta(si a# !e a li-ello @EL RA+DI@E "o-e -a##o a (ea(e se(i )(o'lemi so)(att*tto A LIVELLO OSSEO. Ge#e(alme#te si ma#i$esta ome )(imo si#tomo o# FRATTURE PATOLOGI+DE io est(emame#te $(e8*e#ti e i#&i*sti$i ate. Esse#"o #ota o&&i la e<iolo&ia "ella malattia )ossi'ile st*"ia(e l%e-ol-e(si "ella #eo)lasia a )a(ti(e sem)li eme#te "al li-ello sie(i o "i tali )(otei#e. MA+ROGLO>ULINEMIA @I KAL@ENSTROM, si t(atta "i *# mieloma "elle ell*le >1 so)(att*tto LINFO+ITI e #o# )lasma ell*le1 !e si t(a"* e i# *#a IPERPRO@UEIONE @I I&M. Pe( e#t(am'i i ti)i "i )atolo&ie si ese&*o#o esami s)e i$i i7 LA >AN@A MONO+LONALE -ie#e )oi i#"i-i"*ata e ETI+DETTATA IN +ARTELLA +LINI+A SULLA >ASE @EL TIPO @ELLA +ATENA LEGGERA +DE IL MONO+LONE PRESENTA. L%i#"i ato(e "i $atto )i: atte#"i'ile il (a))o(to t(a imm*#o&lo'*li#e )(o"otte o# ate#a I e imm*#o&lo'*li#e )(o"otte o# ate#a lam'"a, se il (a))o(to #ettame#te s'ila# iato1 &e#e(alme#te )(ese#te *#a )atolo&ia. Si "isti#&*o#o "ei MIELOMI SE+ERNENTI "o-e le ell*le > #eo)lasti !e se e(#o#o le ate#e le&&e(e )(o"otte i# e esso7 tali )(otei#e, i( ola#o #el sa#&*e. -e#&o#o $ilt(ate a li-ello RENALE. -e#&o#o GENERALMENTE RIASSOR>ITE a li-ello "el TU>ULO PROSSIMALE. +o# il )(o e"e(e "ella NEOPLASIA tali ate#e le&&e(e a*me#ta#o i# o# e#t(a<io#e #el )lasma e #o# -e#&o#o )i: om)letame#te (iasso('ite a li-ello (e#ale. C*este ate#e a

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria li-ello li#i o !a##o ass*#to il #ome "i ate#e >EN+E SONES e )osso#o "a(e -ita a "elle TU>ULOPATIE OSTRUTTIVE. Tali )(otei#e so#o i"e#ti$i a'ili t(amite ANTI+ORPI s)e i$i i, NELLE URINE "i(ettame#te. NEL PLASMA "o-e )e(G #e essa(io *tili<<a(e @EGLI ANTI+ORPI +DE +OLPIS+ANO UNA PARTE +DE, NELLA +ATENA LEGGERA LEGATA H NAS+OSTA e #o# a essi'ile al li&a#"o. NELLA +ATENA LEGGERA LI>ERA H VISI>ILE e atta a'ile "all%a#ti o()o s)e i$i o. Il )*#to i"eale "i atta o st(ettame#te 'lo ato #ella $o(ma om)leta "ella mole ola "al )o#te "isol$*(o !e o#se#te la asso ia<io#e t(a ate#e le&&e(e e ate#e )esa#ti. ALTRO SINTOMO ti)i o "i 8*esto ti)o "i )a<ie#ti *#a FORTE PRE@ISPOSIEIONE ALLE INFEEIONI le&ata so)(att*tto al $atto !e *#a tale )(o"*<io#e "i a#ti o()i (i !ie"e *# "is)e#"io "i e#e(&ie molto #ote-ole.

GLI ANTICORPI MONOCLONALI:


FA>>RI+ARE ANTI+ORPI MONO+LONALI "i(etti o#t(o *# e)ito)o s)e i$i o o&&i *# o'ietti-o molto )e(se&*ito1 tali a#ti o()i )ot(e''e(o esse(e *tili<<ati sia "al )*#to "i -ista @IAGNOSTI+O sia "al )*#to "i -ista +LINI+O. UTILIZZO DIAGNOSTICO: A#ti o()i s)e i$i i si )osso#o )e( esem)io *tili<<a(e al $i#e "i i#"i-i"*a(e si#&oli a#ti&e#i s)e i$i i1 )e( esem)io s*lle mem'(a#e 'atte(i !e1 !e #o# sa(e''e(o -isi'ili i# al *# mo"o se#<a tali te #i !e, att(a-e(so tale te #i a stato )ossi'ile i#"i-i"*a(e e lassi$i a(e s)e ie +ELLULARI "i$$e(e#ti alt(ime#ti #o# i#"i-i"*a'ili.
MILSTEIN E KOHLER: C*esti "*e (i e( ato(i -i#se(o il )(emio #o'el FA>>RI+AN@O ANTI+ORPI MONO+OLONALI "alla (ea<io#e "i +ELLULE I>RI@E TRA, ell*le "i MIELOMA @I TOPO. ell*le "i LINFO+ITA > s)e i$i !e )(ele-ate "alla mil<a "i *# to)o. t*tto 8*esto stato )ossi'ile *#i ame#te *#i$i a#"o la a)a it; "el LINFO+ITA @I PRO@URRE ANTI+ORPI SPE+IFI+I e "el MIELOMA @I PRO@URNE IN ENORME CUANTIT?. A LIVELLO PRO+E@URALE i "*e s ie#<iati "o-ette(o a$$(o#ta(e sosta#<ialme#te "*e )(o'lemi, ome $a( $o#"e(e "*e ell*le "i-e(se t(a lo(o, tale )(o'lema $* (isolto t(amite l%*so "i UN +EMENTANTE a"atto. ome SELEEIONARE LE +ELLULE I>RI@E e" ELIMINARE TUTTE LE ALTRE +ELLULE PRESENTI NEL +AMPIONE. Le ell*le1 ome sa))iamo1 )(ese#ta#o "*e mo"i )e( )(o"*((e e a-e(e a "is)osi<io#e NU+LEOTI@I, SINTESI EJ NOVO !e (is*lta i#i'ita #elle ell*le "i mieloma "a *# me"i i#ale "etto AMMINOPTERINA. SINTESI PER RE+UPERO "elle >ASI !e a--ie#e )e( "*e -ie, a )a(ti(e "alla IPOJANTINA t(amite l%e#<ima &*a#i#a2i)oLa#ti#a $os$o(i'osil t(a#s$e(asi )e( le PURINE. a )a(ti(e "alla TIMI@INA )e( le PIRIMI@INE. $o#"ame#talme#te i (i e( ato(i )(o e"ette(o i# 8*esto mo"o, isola(o#o "elle ell*le "i MIELOMA @I TOPO. le $e e(o (i)(o"*((e $i#o a" otte#e(e s)o#ta#eame#te *# e))o ell*la(e #eo)lasti o PRIVO @ELLA GUANINA2IPOJANTINA FOSFORI>OSIL TRANSFERASI. i#o *la(o#o #ella mil<a "i UN TOPO IMMUNIEEATO +ONTRO L%ANTIGENE INTERESSATO, le ell*le @I MIELOMA MUTATE.

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Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria


*#a sosta#<a +EMENTANTE. OTTENEN@O +OSW UNA SERIE @I +ELLULE @IFFERENTI, ell*le > #o# $*se e a))a(te#e#ti al o((e"o "el to)o. ell*le I>RI@E. ell*le MIELOMI+DE #o# $*se. a 8*esto )*#to (is*lta #e essa(io sele<io#a(e le ell*le "i MIELOMA "alle alt(e ell*le )(ese#ti #el me<<o1 CUIN@I, si te#&o#o le ell*le i# *# te((e#o )o-e(o. si s)osta#o le ell*le i# *# te((e#o (i o "i TIMI@INA1 GUANINA E AMMINOPTERINA "etto DAT "alle i#i<iali "elle t(e om)o#e#ti, D i)oLa#ti#a. A ammi#o)te(i#a. T timi"i#a. IL TERRENO PER LA PRESENEA @I AMMINOPTERINA >LO++A LA VIA EN@OGENA @I SINTESI @EL @NA e 8*i#"i, le ell*le > m*oio#o1 ma mo(i(e''e(o om*#8*e "o)o *# e(to tem)o. le ell*le "i MIELOMA NON SONO +APA+I1 )e( la sele<io#e ese&*ita all%i#i<io "ell%es)e(ime#to1 @I PRO@URRE NU+LEOTI@I PER RE+UPERO e "i o#se&*e#<a MUOIONO. le ell*le I>RI@E so)(a--i-o#o i# 8*a#to o#"i-i"o#o o# i li#$o iti > *#a )a(te "el &e#oma !e o#se#te lo(o "i s-ol&e(e la si#tesi )e( (e *)e(o. I# 8*esto mo"o VENGONO +REATI @EGLI I>RI@I a)a i "i FARE ANTI+ORPI A@ UN RITMO IN+RE@I>ILE. O&&i1 &i*#ti a 8*esto )*#to1 si att*a *#a st(ate&ia "i "etta LIMITING @ILUITION +DE +ONSENTE @I @ILUIRE IL +AMPIONE FINO A GENERARE @ELLE PROVETTE +ONTENENTI SINGOLE +ELLULE1 tali ell*le -e#&o#o )oi +OLTIVATE $i#o a &e#e(a(e *#a se(ie "i +LONI a)a i "i )(o"*((e ANTI+ORPI MONO+LONALI TUTTI UGUALI. U# &(osso -a#ta&&io a# !e le&ato al $atto !e 8*este ell*le si )osso#o +ONSERVARE +ONGELAN@OLE IN AEOTO LICUI@O e SI POSSONO MOLTIPLI+ARE E UTILIEEARE SENEA PRO>LEMI.

L'UTILIZZO CLINICO: @AL PUNTO @I VISTA +LINI+O 8*esti a#ti o()i #o# so#o FA>>RI+A>ILI @IRETTAMENTE !5

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria NELL%ESSERE UMANO )e( il sem)li e $atto !e #o# (is*lta )ossi'ile ma#te#e(e i# olt*(a le ell*le "i mieloma *ma#o. A#ti o()i )(o"otti #el to)o e *tili<<ati #ell%*omo i# 8*esta $o(ma, alla )(ima sommi#ist(a<io#e $*#<io#a#o. alla se o#"a sommi#ist(a<io#e l%IN@IVI@UO SVILUPPA ANTI+ORPI ANTI ANTI+ORPO "etti DAMA (!*ma# a#ti-mo*se a#ti'o"B) !e, (e#"o#o om)letame#te i#*tile la sommi#ist(a<io#e. )osso#o $o(ma(e imm*#o om)lessi )e(i olosissimi )e( la $*#<io#alit; (e#ale. ANTI+ORPI +DIMERI+I E UMANIEEATI, si t(atta "i a#ti o()i mo#o lo#ali mo"i$i ati )e( )ote( esse(e *tili<<ati #ell%*omo1 i# )a(ti ola(e "isti#&*iamo, a#ti o()i +DIMERI+I, si t(atta "i imm*#o&lo'*li#e #elle 8*ali si e( ato "i (i"*((e al mi#imo1 o# te #i !e "i 'iolo&ia mole ola(e1 le )a(ti MURINE7 IN CUESTO MO@O stato )ossi'ile, to&lie(e l%F @EL TOPO e SOSTITUIRLO +ON CUELLO UMANO1 8*esto si ese&*e so)(att*tto s* I&G !e )(ese#ta#o, *#a ma&&io(e a)a it; "i atti-a<io#e (is)etto al sistema imm*#ita(io. )(ese#ta#o *#a emi-ita l*#&a. )osso#o olt(e)assa(e i -asi sa#&*i&#i. a#ti o()i UMANIEEATI, si t(atta "i a#ti o()i !e )(ese#ta#o UNI+AMENTE PARTI UMANE e etto LA PARTE VARIA>ILE ela'o(ata i# mo"o s)e i$i o o# i meto"i "es (itti i# )(e e"e#<a. C*esto ti)o "i mole ole #o# "a la e(te<<a "i elimi#a(e i $e#ome#i "i RIGETTO1 ma (i"* o#o i# mo"o o#si"e(e-ole i (is !i "i )(o"*<io#e "i DAMA. LE LI>RERIE FAGI+DE, A" o&&i SI H RIUS+ITI A +REARE MOLE+OLE NUOVE +OMPLETAMENTE UMANE1 e 8*esto stato )ossi'ile &(a<ie alla $o(ma<io#e "i LI>RERIE FAGI+DE, si )osso#o mo"i$i a(e "ei FAGI "i mo"o "a (e#"e(li NON INFETTANTI ma +ONTENENTI IL GENOMA +DE +I INTERESSA +ONSERVARE. Si )(o e"e i# 8*esto mo"o, SI PREN@ONO LINFO+ITI UMANI )ossi'ilme#te imm*#i<<ati #el mo"o ma&&io(e )ossi'ile e s)esso "a )i: i#"i-i"*i. si SEPARA L%RNA #e essa(io alla $a''(i a<io#e "i a#ti o()i !e 8*este ell*le es)(imo#o. si AMPLIFI+ANO LE PARTI VARIA>ILI "elle I& o# sets "i )(ime(s "i mo"o @A FAR EMERGERE IL MAGGIOR NUMERO POSSI>ILE @I PARTI VARIA>ILI. &li mRNA otte#*ti -e#&o#o 8*i#"i TRASFORMATI IN @NA E FATTI ENTRARE NEL +APSI@E @EI MILIONI @I FAGI UTILIEEATI. I FAGI "a##o *# i lo liso&e#i o (#o# esse#"o i#$etta#ti) s*lle ell*le 'atte(i !e !e )osso#o esse(e1 )e( esem)io1 "i oli7 a 8*esto )*#to, IL +OLI @IVIENE +APA+E @I REPLI+ARE LA IMMUNOGLO>ULINA @I SUPERFI+IE7 IN PARTI+OLARE "isti#&*iamo, s F-, si#&le !ai# $(a&me#t -a(ia'le1 SI TRATTA @ELLA SECUENEA @ELLE @UE PARTI VARIA>ILI "elle "*e ate#e le&&e(a e )esa#te UNITE TRA LORO @A UN PEPTI@E @I +ONIUGAEIONE. +ON TE+NOLOGIA RI+OM>INANTE IN LA>ORATORIO si )osso#o RI+OSTRUIRE MOLE+OLE MOLTO SIMILI A CUELLE @I IMMUNOGLO>ULINE VERE e si )a(la "i +D5-3 Mi#i'o"B1 so#o ostit*ite i# 8*esto mo"o, -ie#e tolto il +D1 "o-e si ollo a#o i# )o#ti sol$*(o o(a #o# )i: -.

Giordano Perin; immunologia 2_fattori attivi nella risposta immunitaria #e essa(i -ista la )(ese#<a "el )e)ti"e "i o#i*&a<io#e. )e(ma#&o#o i "omi#i +D5 e 3 !e so#o esse#<iali a te#e(e *#ita la mole ola imm*#o&lo'*li#i a.

C42 C43

scFv

Catena leggera

C42(3 #inib -> U# &(osso )(o'lema (elati-o a 8*esto ti)o "i SINTESI !e NON H POSSI>ILE )e( la ell*la 'atte(i a GLI+OSILARE LE MOLE+OLE IMMUNOGLO>ULINI+DE +DE PRO@U+E.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

LE FASI AFFERENTE ED EFFERENTE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA


Le cellule responsabili della risposta immunitaria SPECIFICA sono Le cellule ! capaci di riconoscere l"anti#ene con il loro !CR$ tali cellule sono RESPONSA!ILI DELLA PRODU%IONE DI ANTICORPI& Le cellule T capaci di riconoscere l"anti#ene tramite il TCR$ tali cellule sono responsabili della risposta CELLULO MEDIATA& Un ruolo 'ondamentale ( s)olto anc*e dalle molecole di M+C )edono #li anti#eni& Poc*issimi anti#eni sono capaci di intera#ire direttamente con i lin'ociti !, tali anti#eni )en#ono detti ANTI-ENI ! DIPENDENTI E T INDIPENDENTI$ possiamo distin#uerli in due classi 'ondamentalmente TIPO . si tratta di componenti delle pareti batteric*e come il lipopolisaccaride& /uesto tipo di anti#ene a basse concentra0ione atti)a unicamente il lin'ocita ! speci'ico& Ad alte concentra0ioni di)iene un ATTI1ATORE POLICLONALE capace di stimolare anc*e .23 dei lin'ociti ! presenti nel san#ue& TIPO 4 si tratta di strutture altamente ripetiti)e come per esempio la 'la#ellina, componente dei 'al#elli batterici& Atti)a le cellule ! mature, ma blocca la matura0ione delle altre cellule !& per 'un0ionare correttamente necessita di CITOC+INE& La stra#rande ma##ioran0a DE-LI ANTI-ENI PRESENTA IN1ECE T DIPENDEN%A e )iene riconosciuta da lin'ociti di tipo T& /uesti dati sono stati rica)ati da modelli sperimentali
SPERIMENTALMENTE ( possibile )eri'icare 5uali siano le cellule responsabili della immunit6 ac5uisita e la loro locali00a0ione tramite un esperimento di 5uesto tipo si immuni00a un topo per un dato anti#ene un"unica )olta& si inoculano cellule prele)ate dal topo immuni00ato in un topo non immuni00ato e SOTTOPOSTO A TERAPIA RADIANTE c*e elimini completamente le di'ese immunitarie dell"or#anismo in 5uestione& possiamo iniettare nel topo non immuni00ato CELLULE SPLENIC+E del topo immuni00ato nel topo non immuni00ato ottenendo una RISPOSTA IMMUNITARIA CONSISTENTE ALLA IMMUNI%%A%IONE& CELLULE DEL MIDOLLO OSSEO del topo immuni00ato nel topo non immuni00ato ottenendo una RISPOSTA IMMUNITARIA PRESENTE, MA MOLTO SCARSA& CELLULE DEL TIMO del topo immuni00ato nel topo non immuni00ato, IN /UESTO CASO NON SI OTTIENE RISPOSTA IMMUNITARIA& CELLULE SIA DEL TIMO SIA DEL MIDOLLO del topo immuni00ato nel topo non immuni00ato ottenendo una RISPOSTA IMMUNITARIA CONSISTENTE ALLA IMMUNI%%A%IONE& SI comprese 5uindi come 'osse indispensabile per ottenere una risposta immunitaria una DUPLICE PRESEN%A SIA DI LINFOCITI ! C+E DI LINFOCITI T.&

IL RICONOSCIMENTO DELLE CELLULE LINFOCITARIE DI TIPO T con il tempo ( stato possibile isolare mar7ers capaci di identi'icare de#li anti#eni di super'icie delle cellule lin'ocitarie, in particolare si possono distin#uere LINFOCITI T +ELPER c*e portano una particolare proteina di membrana detta CD8& LINOCITI T CITOTOSSICI c*e portano una particolare proteina di membrana detta
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fanno eccezione ovviamente gli antigeni B indipendenti T dipendenti.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria CD9& SI TRATTA DI DUE MOLECOLE ACCESSORIE rispetto alla risposta immunitaria, in particolare CD8 presenta 8 domini immuno#lobulinci in una unica catena esposti al di 'uori della membrana cellulare& CD9 presenta due catene a''iancate ciascuna delle 5uali presenta un dominio immuno#lobulinico& LA DIFFEREN%A FONDAMENTALE tra risposte di tipo T e ! DIPENDENTE RISIEDE NEL FATTO C+E LA RISPOSTA ! DIPENDENTE produce anticorpi ma unicamente di tipo I#M 5uindi poco stimolanti il sistema immunitario& a bre)e durata nel san#ue& inoltre il !CR riconosce #rossi complessi molecolari e molecole complesse, tridimensionali, non epitopi superspeci'ici& LA RISPOSTA T DIPENDENTE coin)ol#e in)ece di)ersi tipi di cellule e soprattutto consente il CLASS S:ITC+ necessario ad a''inare e mi#liorare la risposta IMMUNITARIA con la produ0ione di I#-& il TCR risulta compatibile unicamente CON MOLECOLE DI PICCOLE DIMENSIONI come residui peptidici di ;<9 amminoacidi massimo& L"INNESCO DELLA RISPOSTA T DIPENDENTE ric*iede 5uindi la ELA!ORA%IONE DELL"ANTI-ENE il TCR riconosce in'atti molecole c*e sono state precedentemente ELA!ORATE ED ESTRAPOLATE rispetto alla 'orma ori#inale$ in particolare 5uesta a0ione ( a''idata alle cellule APC O ANTI-EN PRESENTIN- CELLS&

LE CELLULE APC:

le anti#en presentin# cells sono cellule c*e apparten#ono a numerose e di)ese cate#orie, in particolare CELLULE DI LAN-+ERANS tali cellule si collocano ne#li strati pi= pro'ondi della cute& presentano 'orma stellata, soprattutto per poter sondare un"area il pi= )asta il possibile& potersi muo)ere nel tessuto e mi#rare )erso il san#ue 5ueste cellule rappresentano unicamente l".> della popola0ione cellulare cutanea, ma occupano una super'icie enorme #ra0ie alle loro dirama0ioni& CELLULE INTERDI-ITATE c*e si collocano nel TIMO& CELLULE FOLLICOLARI DENDRITIC+E c*e si tro)ano principalmente nelle LINFO-+IANDOLE$ complessi)amente 5ueste cellule presentano numerosi recettori per di)ersi anti#eni& A se#uito della atti)a0ione producono citoc*ine ad atti)it6 autocrina& -CDC& LINFOCITI ! c*e s)ol#ono in 5uesto caso una 'un0ione duplice& da un lato raccol#ono l"anti#ene e lo presentano alle cellule T& dall"altro rice)ono e attuano lo stimolo delle cellule T da loro stimolate& Tali cellule presentano una speci'ica compatibilit6 per un tipo di anti#ene, tutta)ia presentano presentano una scarsa risposta durante la prima risposta& Incrementano il li)ello di risposta nelle risposte seconda e ter0a MACROFA-I c*e si collocano in di)ersi tessuti connetti)i oltre a presentare recettori per i di)ersi anti#eni, presentano anc*e recettori per molecole 2

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria immunoatti)e come il complemento e il 'rammento Fc delle immuno#lobuline&
Cellula dendritica

immagine tratta da wikipedia

Non tutte 5ueste cellule *anno potere macro'a#ico, 5uelle c*e non presentano 5uesto tipo di capacit6 ASSOR!ONO PER PINOCITOSI MOLECOLE ANTICORPALI DAL SAN-UE o da ALTRI FLUIDI CORPOREI& /ueste cellule basano la loro 'un0ionalit6 sulla esposi0ione di molecole di +LA di tipo II tali molecole presentano la particolarit6 di poter essere INDOTTE dal punto di )ista espressi)o e di poter essere modi'icate sulla base delle condi0ioni della cellula& CROSS PRESENTATION le APC possono anc*e presentare l"anti#ene a cellule T citotossic*e 5ueste cellule possono endocitare cellule in'ette o tumorali e esporre in associa0ione a M+C di tipo I #li anti#eni da esse rica)ati& Per 5uanto ri#uarda le APC ricordiamo c*e possiamo distin#uere cellule circolanti di tipo MIELOIDE c*e sono la stra#rande ma##ioran0a& PLASMOCITOIDI molto simili alle plasmacellule ma di''erenti da esse dal punto di )ista recettoriale per esempio sono in'atti capaci di associare anti#eni endocitati non solo su M+C di classe II ma anc*e su M+C di classe I& Tali cellule di''eriscono non solo a li)ello CONFORMA%IONALE ma anc*e a li)ello FUN%IONALE do)e le prime sono ma##iormente atti)e& Fondamentalmente a li)ello 'un0ionale 5ueste cellule DE1ONO PERCEPIRE L"ANTI-ENE E PROCESSARLO FINO A TRASFORMALO IN UNA FORMA UTILE AD ESSERE RICONOSCIUTA DALLA CELLULA T, 5uindi 'ondamentalmente de)ono catturare l"anti#ene& sminu00arlo& esporlo a li)ello della membrana cellulare& Il compito 'ondamentale, 5uello di esporre l"anti#ene, )iene sistematicamente ese#uito da molecole c*e NORMALMENTE SONO ESPOSTE SULLA SUPERFICIE DELLA APC e c*e de)ono CARICARSI DI COMPONENTI ESO-ENE C+E DE1ONO ESSERE ESPOSTE il peptide incaricato di 5uesto compito ( L"M+C di classe seconda& L"M+C ( 5uindi 'ondamentale per LA PERCE%IONE DELL"ANTI-ENE E LA SUA ESPOSI%IONE& ? POSSI!ILE SPERIMENTARE L"IMPORTAN%A DELL"+LA A LI1ELLO DELLA FUN%IONALIT@ DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN /UESTO MODO possiamo tras'erire, tramite il trasporto passi)o di lin'ociti, la IMMUNIT@ DA UN OR-ANISMO DI UNA DATA SPECIE AD UN ALTRO 3

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria


si prendono due TOPI -EMELLI completamente identici tra loro& si stimolano i due topi con un anti#ene identico& si prele)ano da un topo i lin'ociti T& dall"altro le APC&

LA RISPOSTA FUN%IONA CORRETTAMENTE UNENDO I DUE TIPI DI CELLULE do)e la APC atti)a il lin'ocita T& Se si ese#ue la medesima OPERA%IONE su DUE TOPI DI CEPPO DIFFERENTE non succede NULLA 5uesto a))iene in 5uanto l"+LA, c*e di 'atto consente la comunica0ione tra le due cellule, ( di''erente tra i due or#anismi& Per ottenere una risposta immunitaria, le APC e le CELLULE T DE1ONO CONDI1IDERE IL MEDESIMO M+C& IL MEDESIMO FENOMENO RI-UARDA ANC+E LA RISPOSTA CITOTOSSICA DEL LINFOCITA T l"attacco alla cellula modi'icata 5uindi ( strettamente le#ato a due aspetti ( )incolato alla riconoscen0a dell"anti#ene& ( M+C ristretto& L"importan0a centrale dell"+LA ( 5uindi 'ondaentale, 5uesto +LA ( in'atti coin)olto sia nella risposta AFFERENTE AL SISTEMA IMMUNITARIO rispetto alla comunica0ione +LA<CELLULA T& Sia nella risposta EFFERENTE AL SISTEMA IMMUNITARIO rispetto alla risposta immunitaria CITOTSSICA tra CELLULA T e CELLULA ALTERATA& Anc*e in 5uesto caso sperimentalmente uni'icando cellule T citotossic*e a cellule in'ette c*e presentino un +LA di tipo I di''erente, non si ottiene risposta& L"ESPOSI%IONE DELL"+LA II ALTERATO MOLECOLE CAPACI di ATTI1ARE LE cellule APC sono molecole di 5ualsiasi tipo c*e presentino potere anti#enico, in particolare il processo si s)ol#e in 5uesto modo l"anti#ene entra le#andosi a dati recettori& Direttamente& A seconda del carattere dello stesso& si 'ormano delle 1ESCICOLE& le )escicole )en#ono indiri00ate )erso de#li ENDOSOMI si tratta di corpuscoli nei 5uali il p+ si abbassa molto& sono presenti numerose proteasi& /ui le molecole )en#ono 'atte a pe00i di piccole dimensioni e de#radate& I LISOSOMI SI FONDONO CON LE 1ESCICOLE C+E 1EICOLANO L"M+C DI CLASSE II C+E 1IENE TRASPORTATO 1ERSO L"ESTERNO& All"interno della )escicola c*e )iene )eicolata )erso la membrana L"M+C ? ANCORA IN FASE DI MODIFICA%IONE ED ELA!ORA%IONE& IL RISULTATO DI /UESTA FASE DI ELA!ORA%IONE ( la FORMA%IONE DI MOLECOLE ELA!ORATE c*e )en#ono esposte all"esterno della membrana sul letto di beta 'o#lietti c*e caratteri00a l"apice dell"m*c di tipo secondo& /uesta a0ione a))iene #ra0ie a proteine dette C+APERONI, essen0iali al trasporto delle molecole coin)olte e al mantenimento della struttura delle stesse il posto dell"anti#ene, durante le 'asi di processamento, ( occupato da UNA MOLECOLA PROTEICA, detta catena in)ariante, C+E LO MANTIENE IN UNA FASE NON ATTACCA!ILE& 4

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria IL PEPTIDE ANTI-ENICO IN ELA!ORA%IONE )iene 'uso con LA 1ESCICOLA C+E CONTIENE L"M+C di classe seconda& INTER1EN-ONO DE-LI EN%IMI c*e ELIMINANO LA CATENA IN1ARIANTE C+E OCCUPA IL SITO DI LE-AME DELL"ANTI-ENE si 'orma 5uindi un CLIP Acalled class II< associated in)ariant c*ain peptideB CIO? UN PICCOLO PEPTIDE di 48 amminoacidi, residuo rispetto alla catena in)ariante, C+E MANTIENE ANCORA IL SITO APERTO& UN +LA NON POLIMORFICO, detto +LADM appartenente alla classe prima STRAPPA IL PEPTIDE CLIP presente sulla sede del le#ame& Il PEPTIDE ELA!ORATO ASSUME LA SUA POSI%IONE FUN%IONALE e permane il loco& Mentre dal punto di )ista PROCEDURALE l"opera0ione ( sempre la stessa, A LI1ELLO PRATICO INTER1EN-ONO DA CELLULA A CELLULA DI1ERSI EN%IMI4& LA STRUTTURA LE-AME TRA PEPTIDE E +LAII delle APC presenta le se#uenti caratteristic*e puC essere adiu)ato da intera0ioni idro'obic*e& Ri#uarda anc*e sin#oli amminoacidi 5uesto ( do)uto alla necessit6 di lasciare il ma##ior spa0io possibile alla )ariabilit6 della restante parte della molecola&

La catena invariante associata in modo molto stretto al recettore di tipo HLAII.

Le vescicole lisosomiale, che contiene l'antigene elaborato, e di trasporto si fondono insieme. La catena invariante si rompe formando il CLI .

HLA!" strappa il peptide CLI e libera il sito di legame.

La vescicola si fonde con la membrana cellulare.

L'HLA II modificato viene #$ %$&% $'LLA "#"()A*A C#LL'LA)#.

La mancanza di una classe di molecole tanto importante ! c"iaramente! incompati#ile con la vita.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria La )ariabilit6 di 5uesto sistema nella popola0ione si basa su un principio di sopra))i)en0a della specie almeno un indi)iduo tra i tanti c*e compon#ono la popola0ione e la specie, sar6 capace di riconoscere l"anti#ene e di'endersi& Il #ene in 5uestione ( composto di circa 3DEE7! e *a una 're5uen0a di ricombina0ione del 8>& La catena in)ariante strutturalmente risulta costituita di tre subunit6 ed ( capace di le#are tre M+CII contemporaneamente& Il suo ruolo non ( sempre 'ondamentale, dipende dal tipo di anti#ene c*e )iene presentato& -li obietti)i delle CELLULE T CITOTOSSIC+E sono cellule in'ettate da )irus c*e espon#ono al li)ello della membrana ANTI-ENI NUO1I e MODIFICATI& cellule tumorali C+E ESPON-ONO NUO1I ANTI-ENI a se#uito delle loro modi'ica0ioni& la rea0ione ( )incolata o))iamente alla presen0a di M+C di tipo I c*e rendono la cellula attaccabile& a li)ello pratico possiamo dire c*e LA CELLULA ESPONE FRAMMENTI PROTEICI PRODOTTI PATOLO-ICAMENTE PROPRIO A SE-UITO DI UNA IN1ASIONE se la cellula ( normale, )iene riconosciuta come SELF e non )iene uccisa& se la cellula )iene in)asa da un )irus o alterata in 'orma neoplastica, )iene riconosciuta come tale e )iene ATTACCATA E DISTRUTTA& Le cellule APC continuamente espon#ono anti#eni di super'icie in modo non seletti)o, espon#ono anc*e PEPTIDI di tipo SELF c*e )en#ono inte#rati e presentati la cellula T de)e poi essere capace di distin#uere tra SELF e NOT SELF& La atti)it6 delle cellule T ( tanto precisa c*e unicamente lo E,.> dei complessi prodotti dalle cellule APC )iene riconsciuto& LA ESPOSIZIONE DELL'HLA I ALTERATO: 'ondamentale per il riconoscimento delle cellule alterate in 5uesto modo ( la esposi0ione di ANTI-ENI DI MEM!RANA modi'icati appartenenti alla classe +LA di tipo I$ si tratta di un passa##io 'ondamentale nella ELA!ORA%IONE DELLA RISPOSTA EFFERENTE AL SISTEMA IMMUNITARIO& LA PRODU%IONE DELL"+LA ALTERATO In tutte le cellule del nostro or#anismo sono presenti dei )acuoli detti PROTEOSOMI essen0iali alla proteolisi di molecole proteic*e ubi5uitinate, in caso di in)asione o tras'orma0ione tali )acuoli di)en#ono IMMUNOPROTEOSOMI e s)ol#ono la loro 'un0ione in 5uesto modo anc*e l"IMMUNOPROTEOSOMA si occupa di ELMINARE PROTEINE U!I/UITINATE #ra0ie alla presen0a di appositi en0imi, MA IL SUO SU!STRATO ? UNA PROTEINA ANTI-ENICA C+E SI TRO1A ALL"INTERNO DELLA CELLULA MODIFICATA& Complessi)amente di''erisce dal proteosoma per la presen0a di due subunit6 a##iunti)e codi'icate a li)ello del cromosoma F& I FRAMMENTI cosG prodotti NELL"IMMUNOPROTEOSOMA )en#ono LI!ERATI NEL CITOSOL DELLA CELLULA$ i 'rammenti *anno una lun#*e00a )ariabile da F a 3E amminoacidi& Conten#ono #eneralmente il C terminale della proteina de#radata& I FRAMMENTI 1EN-ONO POI TRASPORTATI A LI1ELLO DEL RETICOLO ENDOPLASMICO, in modo atti)o, do)e si sta producendo L"M+C DI CLASSE I& %

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria a li)ello del reticolo A11IENE la 'orma0ione di UN COMPLESSO PEPTIDICO tra M+C DI CLASSE I E I FRAMMENTI ESO-ENI& /uesto processo si s)ol#e tramite una serie di passa##i molto simili a 5uelli c*e si attuano per la produ0ione dell"M+C di tipo II& l"M+C cosG associato )iene ESPOSTO SULLA SUPERFICIE DELLA CELLULA& -LI M+C di tipo I ASSOCIATI ALLA MEM!RANA sono ben F tre tipolo#ie, distin#uibili unicamente per piccole di''eren0e )isuali00abili tramite anticorpi, ciascuna delle 5uali presenta due mani'esta0ioni normalmente& La esposi0ione di 5uesto tipo di molecole ( stimolata dalla presen0a di inter'erone #amma c*e incrementa la produ0ione dell"immunoproteosoma&

L'INCONTRO TRA APC E LINFOCITI T:


si tratta di un processo 'ondamentale, ( necessario un passa##io di conse#na c*e innesca la capacit6 delle cellule T di percepire l"anti#ene& consente la atti)a0ione DELLA PROLIFERA%IONE DEL CLONE SPECIFICO compatibile con l"anti#ene& la cellule T atti)a a sua )olta i LINFOCITI !& le CELLULE T CITOTOSSIC+E& IL CONTATTO TRA LE DUE CELLULE: I punti di contatto tra cellule APC e cellule T sono numerosissimi, si tratta di una serie di proteine di adesione, alcune FONDAMENTALI alcune a 'un0ione unicamente di supporto& Ricordiamo COMPLESSO M+C II2TCR ( FONDAMENTALE c*e l"M+C di classe seconda sia riconosciuto in modo SUPER SPECIFICO DAL TCR& -eneralmente l"anti#ene )iene riconosciuto in prima istan0a dalla SU!UNIT@ !ETA& Il TCR, come #i6 sottolineato, de)e riconoscere IL PEPTIDE ESPOSTO DALL"M+C di classe II& L"M+C DI CLASSE II STESSO& M+C II2CD8 si tratta di un ponte accessorio di riconoscimento tra LA CELLULA T e la APC, ra''or0a il le#ame e il riconoscimento dell"+LA di tipo II& !; della APC2CD49 della cellula T si tratta del secondo PONTE FONDAMENTALE, in assen0a di 5uesto tipo di intera0ione molcolare NON SI SCATENA LA PROLIFERA%IONE DELLA CELLULA T& SI TRATTA DI UN LE-AME ASPECIFICO, a))iene a prescindere dalla identit6 speci'ica della cellula T& ICAM intercellular ad*esion molecules si tro)a su di)ersi tipi di cellule tra cui anc*e le APC$ in particolare possiamo riconoscere l"ICAM<. sulla cellula APC& LFA<. sulla cellula T& Strutturalmente si tratta di un RECETTORE di tipo CD..b2CD.93 c*e storicamente )iene de'inito LFA<.& LFA o CDD9 della APC2CD4 della cellula T& 5uesti ultimi tre ponti sono OP%IONALI, non sono critici dal punto di )ista della itnera0ione intercellulare, ( su''iciente in'atti LA PRESEN%A DI M+C di classe II& Esiste anc*e un RECETTORE CD8 c*e percepisce l"M+C II ra''or0ando il le#ame c*e si 'orma TRA M+C E TCR$ a di''eren0a del TCR il CD8 riconsoce L"M+C non
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&uesto tipo di '()(TT*'( detto )+11#,)+1- differisce da &uello delle cellule endoteliali c"e si definisce )+11a,)+1-.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria l"anti#ene& A LI1ELLO TERAPEUTICO 5uesto tipo di composti ( estremamente importante per il controllo delle autoimmunit6$ in particolare si posso utili00are due tecnic*e si inserisce una 5uantit6 molto consistente di un PEPTIDE ANTI-ENICO compatibile con TCR in un campione tale peptide si associa al TCR ma non presentando l"M+C di classe II, NON ? CAPACE DI STIMOLARE LA PROLIFERA%IONE del lin'ocita T& ? POSSI!ILE !LOCCARE la rela0ione tra CD49 e !; tramite anticorpi speci'ici, MA /UESTO INI!IRE!!E TUTTI I TIPI DI REA%IONE DEL LINFOCITA T non solo all"anti#ene autoimmune& A LI1ELLO PRATICO IL PONTE ASPECIFICO ? MOLTO PIH FACILE DA !LOCCARE& ? possibile utili00are un altro metodo per )ani'icare il le#ame tra lin'ociti T e APC Il lin'ociti T presentano costituti)amente sulla membrana plasmatica il RECETTORE CD 49& A SE-UITO DELLA ATTI1A%IONE IL LINFOCITA ESPONE una proteina di membrana detta CTLA<8 c*e presenta una a''init6 MA--IORE RISPETTO AL !; della APC$ INOLTRE mentre il ponte !;2CD49 ( un ponte il SE-NALA%IONE IN POSITI1O il ponte !;2CTLA<8 ( un ponte di natura INI!ITORIA essen0iale al controllo della risposta immunitaria& a li)ello CLINICO, 5uindi, somministrando CTLA<8 si puC INI!IRE LA COM!INA%IONE TRA CELLULA T E APC& Tale molecola, purtroppo, presenta una EMI1ITA PIUTTOSTO !RE1E, per risol)ere 5uesto problema #eneralmente la si AL SE-MENTO Fc DELLE IMMUNO-LO!ULINE I#- c*e prolun#a nettamente la durata della a0ione della molecola stessa& In laboratorio ( possibile 'ormare complessi stabili& Il complesso M+CII2TCR presenta costanti di dissocia0ione piuttosto alte, non ( 5uindi molto stabile e per poter a#ire necessita di ponti c*e lo rin'or0ino& I SUPERANTIGENI: la molecola M+C di classe seconda )iene riconosciuta -LO!ALMENTE DAL TCR, E DE1E ESSERE RICONOSCIUTA DA ENTRAM!E LE SUE SU!UNIT@, sia al'a c*e beta& ANTI-ENI NORMALI nell"indi)iduo non immuni00ato, POC+ISSIME CELLULE T 1EN-ONO STIMOLATE dalla in)asione di un anti#ene, meno dell".>& SUPERANTI-ENI si tratta di anti#eni c*e in)ece di 'arsi riconoscere da entrambi i dominii )ariabili, si 'anno riconoscere da UNO SOLO DEI DUE& /UESTO INCREMENTA NETTAMENTE LA RISPOSTA IMMUNITARIA e)ocando rea0ioni anc*e nel 4E<3E> dei LINFOCITI T #i6 alla prima in)asione 5uesto a))iene perc*I ( MOLTO PIH PRO!A!ILE C+E LINFOCITI T DIFFERENTI A!!IANO IN COMUNE UNA DELLE DUE CATENE e siano 5uindi compatibili con l"anti#ene& TRA LE PATOLO-IE ASSOCIATE A SUPERANTI-ENI RICORDIAMO S+OCJ DA ENTEROTOSSINA DELLO STAFFILOCOCCO si tratta di un batterio #ram positi)o molto pericoloso, pro)oca in'e0ioni PURULENTE& Il microor#anismo s)iluppa delle tossine c*e pro)ocano a))elenamento del CI!O& Una persona esposta a 5uesto tipo di in'e0ione puC s)iluppare anc*e in'e0ioni sistemic*e e di tutto l"or#anismo le#ate al 'atto C+E SI ATTI1A UNA RISPOSTA -ENERALI%%ATA c*e produce numerosissime CITOC+INE C+E PRO1OCANO UNA FLO-OSI DIFFUSA& SINDROME DI JA:ASAJI in'e0ione delle arterie di #rande<medio calibro associata a numerosi di)ersi 'attori sia predisponenti c*e ambientali& EC%EMA un particolare tipo di dermatite& -

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria ARTRITE REUMATOIDE& SCARLATTINA& DIA!ETE DI TIPO II in alcune sue 'orme& LA TRASMISSIONE DEL SEGNALE NEI LINFOCITI T: IL TCR, come accennato in preceden0a, *a una coda citoplasmatica molto corta c*e non ( idonea alla trasmissione dello stimolo all"interno della cellula, per 5uesto moti)o sono presenti dei CORECETTORI A 5uesti recettori sono associate delle se5uen0e dette ITAM particolarmente ricc*e in residui di tirosina c*e de)ono essere 'os'orilate per ottenere una rea0ione& sono spesso associate a LIPID RAFTS c*e consentono la clusteri00a0ione della molecola& complessi)amente possiamo dire c*e il CORECETTORE atti)a due TIROSIN C+INASI dette FKN c*e si tro)a a distan0a dai corecettori& LCJ c*e si tro)a alla base del corecettore CD8& 5ueste C+INASI si de)ono a))icinare al COMPLESSO CORECETTORIALE do)e cominciano a FOSFORILARE I RESIDUI DI TIROSINA delle se5uen0e ITAM delle catene 0eta& alle CATENE FOSFORILATE SI ASSOCIA una proteina detta %AP<;E c*e innesca la pat*LaM intracellulare di trasmissione& %AP ;E atti)a tre )ie di trasmissione INTRACELLULARE c*e innescano 'attori di trascri0ione appositi la )ia delle MAP c*inasi c*e complessi)amente porta alla ATTI1A%IONE DI UN FATTORE DI TRASCRI%IONE DETTO AP<.& la )ia di atti)a0ione della PLC e 5uindi la produ0ione di DA- e IP3 do)e IP3 mobilita il calcio intracellulare e atti)a una se5uen0a proteica cosG descri)ibile calmodulina& calciurerina& c*e atti)a a sua )olta FATTORI DI TRASCRI%IONE detti NFAT& DA- c*e atti)a la PROTEIN C+INASI C c*e, tramite una )ia di comunica0ione intracellulare, atti)a un ter0o 'attore di trascri0ione detto NFJ!&

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria A C


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immagine tratta da wikipedia

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I TRE FATTORI DI TRASCRI%IONE ATTI1ATI sono o##i SPESSO O--ETTO DI FARMACI MOLTO UTILI NELLA SOPPRESSIONE DI REA%IONI IMMUNITARIE NON 1OLUTE, come nei trapianti o nei 'enomeni di autoimmunit6& IL RISULTATO DELLA ATTI1A%IONE DEI FATTORI DI TRASCRI%IONE /UESTA 1IA +A UN TEMPO DI ATTI1A%IONE DI SECONDI O MINUTI, i 'attori di trascri0ione stimolano #eni c*e codi'icano per PROTEINE COIN1OLTE NELLA PROLIFERA%IONE del LINFOCITA, in particolare )en#ono prodotti UNA CITOC+INA c*e .& *a potere ormonale in senso atti)ante al proli'era0ione& 4& )iene detta INTERLEUC+INA 4 o IL<4& 3& *a una atti)it6 molto potente come 'attore di crescita& IL RECETTORE PER LA INTERLEUC+INA 4 STESSA c*e )iene ESPOSTO SULLA MEM!RANA innescando una atti)it6 di natura AUTOCRINA& 5uesto 'a si c*e la cellula cominci a PROLIFERARE 'intanto c*e non )erranno pi= sinteti00ati i due 'attori& Complessi)amente l"espansione clonale dei lin'ociti T porta ad un incremento di .EE< .EEE )olte della clone abile a riconoscere l"anti#ene esposto&

L'INTERLEUCHINA E CHEMOCHINE NELLA ATTIVAZIONE LINFOCITARIA:


si tratta di molecole essen0iali per #arantire la 'un0ionalit6 della risposta immunitaria sono molecole a potere stimolante o c*emiotattico& Distin#uiamo CITOC+INE O INTERLEUC+INE c*e sono molecole c*e a#iscono direttamente su cellule inducendo date tras'orma0ioni& C+EMOC+INE c*e sono molecole a potere c*emiotattico, attra##ono cio( con un #radiente, detto appunto c*iemiotattico, cellule coin)olte nella risposta immunitaria direttamente alla sede della in'e0ione& si tratta di molecole a basso peso molecolare& LA INTERLEUCHINA 2: si tratta di una interleuc*ina prodotta da cellule T sottoposte a stimolo anti#enico e presenta un ruolo 'ondamentalmente nella stimola0ione AUTOCRINA della cellula T stessa& Perc*I 5uesto sistema possa 'un0ionare correttamente, ( indispensabile la presen0a di un apposito recettore RECETTORE AD ALTA AFFINIT@ A TRE CATENE si tratta del mi#liore dei recettori 10

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria per 5uesto tipo di molecola& ? composto di catene al'a, beta e #amma& RECETTORE A !ASSA AFFINIT@ A DUE CATENE si tratta di un recettore presente a li)ello di cellule T& cellule NJ& cellule APC& La di''eren0a tra i due recettori sta nel 'atto c*e il secondo necessita di 5uantit6 di INTERLEUC+INA MOLTO ELE1ATE PER POTER ESSERE ATTI1ATO& IL RECETTORE AD ALTA AFFINIT@ DELLE CELLULE T normalmente le cellule T presentano costituti)amente a li)ello della loro membrana il recettore a bassa a''init6 per la interleuc*ina 4 'ormato dal dimero beta<#amma, a se#uito di una stimola0ione ANTI-ENICA LA CELLULA ESPONE SULLA MEM!RANA ANC+E LA COMPONENTE ALFA e DI1IENE MOLTO PIH SENSI!ILE ALLO STIMOLO CITOC+INICO& Ricordiamo c*e con il tempo il SISTEMA SI SPE-NE in modo lento ma costante& Come accennato in preceden0a possiamo riconoscere 'ondamentalmente due tipi di lin'ociti T i lin'ociti T *elper e i lin'ociti T citotossici tra loro distin#uibili in 5uanto espon#ono di''erenti marcatori di membrana CD8N per i lin'ociti T *elper& CD9N per i lin'ociti T citotossici& LE CELLULE T HELPER: le cellule T nai)e *anno il compito di atti)are, tramite meccanismi molecolari di''erenti, di)erse cellule 'ondamentali per il sistema immunitario$ de)ono in'atti innescare la risposta CELLULO MEDIATA& innescare la risposta ANTICORPALE& la CELLULA T +A LA POSSI!ILIT@ -ENETICA DI DI1ENIRE cellula T +ELPER . c*e stimola la risposta CELLULO MEDIATA PRINCIPALMENTE& cellula T +ELPER 4 c*e stimola la risposta UMORALE& /uesti due tipi di cellule PRODUCENDO CITOC+INE DIFFERENTI$ T+E, o Tnai)e, *a la capacit6 poten0iale di produrle tutte& LE T +ELPER . si tratta di cellule c*e producono pre)alentemente tre tipi di citoc*ine INTERLEUC+INA 4 o IL<4& INTERFERON -AMMA o IFN<O TUMOR NECROSIS FACTOR 4 o TNF<4& LE T +ELPER 4 si tratta di cellule c*e producono pre)alentemente cin5ue tipi di interleuc*ine INTERLEUC+INA 3 o IL<3& INTERLEUC+INA 8 o IL<8& INTERLEUC+INA D o IL<D& INTERLEUC+INA .E o IL<.E& INTERLEUC+INA .3 o IL<.3& si tratta di un sistema c*iaramente RIDONDANTE, in particolare ricordiamo c*e interleuc*ine 4 e .D *anno la medesima 'un0ione& interleuc*ine 8 e .3 *anno la medesima 'un0ione& l"interleuc*ina 3 sembra inoltre sia prodotta da entrambi i tipi di lin'ociti& La ridondan0a ( indispensabile a #arantire la corretta atti)a0ione del sistema immunitario& Ricordiamo inoltre c*e 11

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria il -M<CSF A#ranulocMte monocMte colonM stimulatin# 'actorB )iene prodotto da entrambi i tipi di cellule si tratta di un 'attore c*e stimola la proli'era0ione di linee mieloidi a li)ello del midollo spinale& Le cellule T+. *anno una CAPACIT@ DI ATTI1A%IONE TRAS1ERSALE oltre a essere alla base della stimola0ione della risposta cellulo mediata, stimola anc*e la proli'era0ione della linea T+4 alla base della risposta umorale& I due sistemi sono tras)ersalmente atti)abili L"INTERLEUC+INA 8 ? UN FATTORE DI PROLIFERA%IONE PER LE CELLULE T+4& L"INTERLEUC+INA 4 ? UN FATTORE DI PROLIFERA%IONE PER LE CELLULE T+.& L'AUTOCONTROLLO DELLA ATTIVAZIONE DELLE CELLULE T: Ci de)e essere un controllo della proli'era0ione delle due linee T+. e T+4 le citoc*ine stesse sono in #rado di controllare tras)ersalmente le due risposte in modo opposto, in altre parole possiamo dire c*e i 'attori prodotti da una linea sono inibitori rispetto all"altra& In particolare l"inter'eron #amma o IFN<O prodotto dalle cellule T+<. presenta A%IONE INI!ENTE RISPETTO ALLA LINEA T+4& L"interleuc*ina .E o IL .E prodotto dalle cellule T+4 +A A%IONE INI!ENTE RISPETTO ALLA LINEA T+.& Anc*e le cellule APC *anno potere STIMOLANTE RISPETTO ALLA PROLIFERA%IONE SELETTI1A DELLA CELLULE TE e possono in)iare due tipi di se#nale interleuc*ina .4 o IL.4 c*e stimola la proli'era0ione della linea T+. citotossica& UN DIFFERENTE FATTORE al momento non noto, CAPACE DI STIMOLARE LE CELLULE TE A PROLIFERARE 1ERSO LA LINEA T+4 stimolante la risposta umorale&

LA

ATTIVAZIONE DELLE CELLULE B:


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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria NORMALMENTE LE CELLULE ! SONO ATTI1ATE DA CELLULE T+, solo alcuni anti#eni T indipendenti e ! dipendenti possono atti)are le cellule ! direttamente come accennato in preceden0a& I lin'ociti ! *anno anc*e la capacit6 di presentare L"ANTI-ENE NELLA RISPOSTA PRIMARIA sono poco importanti come APC in 5uanto lo speci'ico lin'ocita ( presente in numero relati)amente limitato& NELLA RISPOSTA SECONDARIA sono molto importanti anc*e come APC in 5uanto sono aumentate a li)ello numerico& +anno incrementato la loro speci'icit6& Possiamo distin#uere due )ie di atti)a0ione della cellula ! come accennato in preceden0a LA ATTI1A%IONE T DIPENDENTE si tratta di un meccanismo di atti)a0ione nel 5uale la cellula ! per proli'erare e di)enire atti)a necessita della presen0a di un lin'ocita T *elper atti)o& Anc*e in 5uesta )ia in o#ni caso ? NECESSARIO IL RICONOSCIMENTO DA PARTE DELLA CELLULA ! dell"ANTI-ENE, in caso contrario, il sistema non potr6 essere atti)ato& Il processo a))iene 'ondamentalmente in 5uesto modo LA CELLULA ! RICONOSCE L"ANTI-ENE in un processo c*e pre)ede la 'orma0ione di un CROSS LINJ due immuno#lobuline di membrana si associano all"anti#ene C+E 1IENE RICONOSCIUTO DALLA CELLULA !& Si parla di PRIMO SE-NALE& La cellule ! nai)e ( a 5uesto punto nella 'ase mitotica -E& LA ATTI1A%IONE stimola una pat*LaM intracellulare c*e porta alla ELA!ORA%IONE DELL"ANTI-ENE RICONOSCIUTO c*e 1IENE ESPOSTO SULLA SUPERFICIE ASSOCIATO AD UN M+C DI CLASSE II& LA CELLULA T riconosce l"M punto nella 'ase mitotica -.& LA CELLULA T, UNA 1OLTA RICONOSCIUTA LA CELLULA !, RIORIENTA TUTTO IL SISTEMA 1ESCICOLARE INTRACELLULARE E SECERNE IN DIRE%IONE DELLA CELLULA ! UNA -RANDE /UANTIT@ DI CITOC+INE& La cellula ! entra nella 'ase mitotica S e comincia a proli'erare& Si parla di TER%O SE-NALE&

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immagine tratta da wikipedia

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria SONO INDISPENSA!ILI TUTTI I SE-NALI SOPRA DESCRITTI per poter ottenere una RISPOSTA EFFICACE& Ricordiamo in'ine c*e i se#nali c*e portano la cellula dalla 'ase -E alla -., cio( !;2CD49& M+CII2TCR& CD8E2CD8EL& Sono detti SE-NALI DI COMPETEN%A& I se#nali c*e portano la cellula dalla 'ase -. alla 'ase S, cio( alla )era e propria mitosi, sono detti SE-NALI DI PRO-RESSIONE e sono sostan0ialmente le CITOC+INE& ATTI1A%IONE T INDIPENDENTE si tratta di un meccanismo di atti)a0ione c*e 'ondamentalmente NON RIC+IEDE LA PRESEN%A DI CELLULE T e si basa, come accennato in preceden0a, su due tipi di anti#eni T indipendenti& LA RISPOSTA INTRACELLULARE DELLA CELLULA B: RISPOSTA AL LE-AME CON L"ANTI-ENE LA ATTI1A%IONE INTRACELLULARE DELLA CELLULA ! A11IENE, analo#amente a 5uanto a))iene per la cellula T, -RA%IE ALLA PRESEN%A DI CORECETTORI& Complessi)amente il le#ame tra immuno#lobulina di membrana e anti#ene porta alla atti)a0ione di una )ia di 5uesto tipo le se5uen0e ITAM del corecettore della immuno#lobulina atti)a alcune molecole della 'ami#lia Src FMn& !l7& Lc7& Si atti)a un complesso di c*inasi c*e 'os'orila i residui ITAM stessi& La 'os'orila0ione dei siti sopra descritti atti)a una SM7 c*inasi& Si atti)a a 5uesto punto una )ia di trasmissione intracellulare c*e porta alla atti)a0ione DELLA FOSFOLIPASI C c*e IDROLI%%A IL 'os'atidil inositolo tri'os'ato in DA- e IP3 portando a rilascio di calcio& Atti)a0ione della protein c*inasi C& DI ALCUNE PICCOLE - PROTEINS c*e )anno ad a#ire a li)ello nucleare stimolando la trascri0ione di alcuni #eni& /uesto processo puC essere FACILITATO DALLA ATTI1A%IONE DI UN COMPLESSO CORECETTORIALE composto di tre proteine .& CD.P 4& CR4 ACD4.B si tratta in 5uesto caso di una proteina del complemento modi'icata ed espressa in 'orma recettoriale& 3& TAPA. ACD9.B la atti)a0ione di 5uesto complesso non ( indispensabile ai 'ini della risposta umorale, tutta)ia incrementa note)olmente la sensibilit6 del sistema nel caso in cui la atti)a0ione non coin)ol#a 5uesto complesso, de)ono essere atti)ate direttamente dall"anti#ene .E8 immuno#lobuline di membrana& 14

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria Nel caso in cui tale complesso sia atti)ato, ( su''iciente la atti)a0ione di .E4 immuno#lobuline di membrana& RISPOSTA ALLA SECRE%IONE DI CITOC+INE DA PARTE DELLA CELLULA T LA ATTI1A%IONE ALLA PROLIFERA%IONE, come accennato in preceden0a, A11IENE -RA%IE A RECETTORI PER LE INTERLEUC+INE 4 E 8 a di''eren0a delle cellule T tutta)ia, le cellule ! non sono capaci di produrre autonomamente interleuc*ine e dipendono da 5uesto punto di )ista, almeno per #li anti#eni T dipendenti, dai lin'ociti T stessi& LA STIMOLAZIONE AL CLASS SWITCH: Il meccanismo del CLASS S:IT+ ( strettamente le#ato alla atti)it6 delle cellule T e a se#nali citoc*inici da esse in)iati alle cellule !$ 5uesto ( tanto )ero c*e SE l"anti#ene ( ! dipendente e T indipendente, allora la classe di immuno#lobuline espresse rimane 5uasi sempre la stessa& SE l"anti#ene ( T dipendente, ? POSSI!ILE UN CLASS S:ITC+ c*e an0i a))iene in modo molto 're5uente& I LINFOCITI T *anno la CAPACIT@ DI PRODURRE FATTORI C+E STIMOLANO IL CLASS S:ITC+ in modo DIFFERENTE A SECONDA DELL"ANTI-ENE C+E IL CORPO SI TRO1A AD AFFRONTARE si tratta di INTERLEUC+INE SPECIFIC+E& Le cellule T*. possono aiutare le cellule T*4 nel 'ornire in'orma0ioni speci'ic*e alle cellule ! relati)amente alla classe o sottoclasse c*e de)e essere atti)ata& Tra i 'attori coin)olti ricordiamo IL 8<D<4 c*e STIMOLANO LA PRODU%IONE DI I#M& IL 8<F<4 e IFN<O STIMOLANO LA PRODU%IONE DI I#-& IL 8<.3 STIMOLANO LA PRODU%IONE DI I#E si tratta dell"unico sLitc* dipendente unicamente da cellule T4 e non da cellule T. c*e non producono 5uesti 'attori$ tale class sLit* ( strettamente le#ato alle aller#ie& IL D e T-FQ Atrans'ormin# #roLt* 'actor betaB prodotto da un ter0o tipo di lin'ocita T3, C+E STIMOLANO LA PRODU%IONE DI I#A& il class sLitc* ( 5uindi sotto stretto controllo di FATTORI CELLULARI c*e in ordine di importan0a sono T+4 c*e producono al #ran parte dei 'attori coin)olti& T+. essen0iali per le I#E e adiu)anti rispetto a#li altri tipi di class sLitc*& T+3 coin)olto nella produ0ione di I#A& IL T-FQ ? UNA CITOC+INA FONDAMENTALE PER LA STIMOLA%IONE ALLA PRODU%IONE DI I#A SOPRATTUTTO NELLE MUCOSE& Una cellula ! puC, nel corso della sua )ita, produrre due tipi Acon alcune ecce0ioniB di immuno#lobuline, non di pi= una )olta ese#uito un class sLitc* la cellula perde la capacit6 di sinteti00are immuno#lobuline precedentemente prodotte&

GLI ORGANI LINFOIDI:

LINFONODI E LINFOGHIANDOLE: Il sistema lin'atico ( composto di numerosi e di)ersi or#ani distin#uibili 'ondamentalmente in due #randi cate#orie or#ani lin'oidi primari a li)ello dei 5uali i lin'ociti non solo maturano, ma sono anc*e prodotti$ ricordiamo il midollo osseo e il timo& Or#ani lin'oidi secondari a li)ello dei 5uali i lin'ociti maturano e sta0ionano$

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria ricordiamo 5uindi MIL%A e LINFONODI per esempio8& IL SISTEMA LINFATICO ( un sistema di )asi c*e si occupa del trasporto e della 'iltra0ione della lin'a e si distin#ue c*iaramente dal sistema dei )asi san#ui'eri$ il sistema lin'atico nasce in peri'eria a li)ello dello spa0io intersti0iale& ( completamente aperto& )eicola lin'a alle lin'o#*iandole e al sistema circolatorio centrale& IL LINFONODO si tratta di una sta0ione di 'iltra0ione della lin'a strutturata 'ondamentalmente in 5uesto modo presenta un sistema di )asi in in#resso& Presenta un seno peri'erico posto al di sotto della capsula& Presenta un ilo dal 5uale escono I 1ASI LINFATICI E SAN-UI-NI&

A li)ello della struttura interna del lin'onodo possiamo distin#uere una re#ione corticale distinta in due aree operati)amente di)ise tra loro CORTICALE PROPRIAMENTE DETTA c*e ( ! DIPENDENTE E OR-ANI%%ATA IN FOLLICOLI& D %ONA PARACORTICALE c*e ( T DIPENDENTE E OR-ANI%%ATA IN MODO OMO-ENEO & /uesta parte del lin'onodo ( di 'atto il centro e nucleo a li)ello del 5uale si *a la risposta all"anti#ene$ distin#uiamo 5uindi 'ondamentalmente due casi se l"anti#ene stimola una risposta CITOTOSSICA si *a una stimola0ione esclusi)a della parte PARACORTICALE del lin'onodo& se l"anti#ene stimola una risposta UMORALE si s)iluppano ENTRAM!E LE RE-IONI corticale e paracorticale& La re#ione CORTICALE )a inoltre incontro a
4 $

Gli organi coinvolti sono molto numerosi in realt1! ricordiamo le tonsille! le placc"e di pa2er ecc... La dipendenza di &uesta zona della presenza di cellule T tanto stretta c"e in topi timectomizzati e individui privi di timo la zona paracorticale non presente.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria tras'orma0ioni note)oli e distin#uiamo FOLLICOLI PRIMARI PICCOLI E SCURI, NON ATTI1I& FOLLICOLI SECONDARI c*e si atti)ano #ra0ie alla presen0a di ANTI-ENI ! DIPENDENTI di)enendo C+IARI a li)ello del centro del 'ollicolo c*e )iene detto CENTRO -ERMINATI1O& MOLTO PIH -RANDI& Se entrambe le 0one )en#ono atti)ate A LI1ELLO DEL LIMITE TRA LA %ONA CORTICALE E PARACORTICALE SI ASSISTE AD UN NOTE1OLE INCREMENTO DELLA ATTI1IT@ le#ata alle intera0ioni tra cellule ! e T&

ISTOLOGICA DI UN LINFONODO: 1 = capsula connettivale. 2 = seno sottocapsulare. 3 = centri germinativi. 4 = follicoli linfatici.
immagine tratta da wkipedia

I 1ASI DEL LINFONODO i )asi san#ui#ni 1ENOSI in 5uesta re#ione PRESENTANO un struttura caratteri00ata da UN ENDOTELIO ALTO e si de'iniscono +I-+ ENDOT+ELIAL 1ENULES o +E1 le cellule endoteliali di 5uesto tipo di )ene SONO UNIC+E IN TUTTO IL NOSTRO OR-ANISMO dal punto di )ista STRUTTURALE& Dal punto di )ista FUN%IONALE SONO LE UNIC+E CELLULE ENDOTELIALI C+E CONSENTO LA FUORIUSCITA FISIOLO-ICA DI CELLULE LINFOCITARE DAL SAN-UE& Attra)erso 5uesto tipo di endotelio si 'orma una )ero e proprio tra''ico lin'ocitario c*e assume il nome di RICIRCOLA%IONE LINFOCITARIA per cui lin'ociti passano attra)erso tale endotelio& si portano alla re#ione paracorticale& controllano l"atti)it6 locale se non sono presenti anti#eni, allora la cellula T esce dal lin'onodo e )ia##ia nel san#ue& se ( presente un anti#ene, la cellula T si 'erma, lo riconosce, proli'era per poi riportarsi nel san#ue ad ese#uire la sua a0ione& si tratta 'ondamentalmente di CENTRI DI INCONTRO E RICONOSCIMENTO DELL"ANTI-ENE DA PARTE DEI LINFOCITI& MOLECOLE DI SUPERFICIALI DELLE +E1 si tratta di molecole essen0iali a #arantire la intera0ione tra cellule T e cellule endoteliali 'ondamentale per #arantire il passa##io delle molecole attra)erso l"endotelio stesso$ in particolare$ L SELECTINA lin'ocitaria& 1.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria PNAd ESPRESSE IN MODO SPECIFICO DALL"ENDOTELIO& I PROCESSI DI +OMINle molecole di riconoscimento e adesione cellulare all"endotelio, ecce0ion 'atta per le +E1 do)e il passa##io di lin'ociti ( 'isiolo#ico, non sono tutte u#uali tra loro NEL CORSO DEI LORO PROCESSI DI MATURA%IONE I LINFOCITI T ASSUMONO LA CAPACIT@ DI ESPRIMERE SELECTINE E INTE-RINE SELETTI1E PER UN DATO TESSUTO al 5uale sono indiri00ate& Si parla in 5uesto caso di processi di +OMIN- speci'ici c*e presentano una re#ola0ione molto precisa& ALTRI ORGANI LINFOIDI: OLTRE AI LINFONODI, descritti in preceden0a, ESISTONO ALTRI OR-ANI C+E POSSONO CONTRI!UIRE IN MODO FORTE ALLA RISPOSTA IMMUNITARIA$ ricordiamo in particolare mil0a, tonsille e placc*e di paMer& LA MIL%A si tratta di un or#ano pieno c*e si colloca nell"ipocondrio sinistro$ complessi)amente tale or#ano presenta una struttura bipartita POLPA ROSSA c*e presenta 'un0ione emocateretica, distru##e cio( o #lobuli rossi a se#uito del loro in)ecc*iamento& POLPA !IANCA c*e in)ece rappresenta la parte leucocitaria della mil0a stessa$ tale re#ione presenta UNA FUN%IONE FONDAMENTALE NEL DRENA--IO DEI MICROOR-ANISMI PRESENTI NEL PLASMA e non nel circolo lin'atico come i lin'onodi& 'ondamentalmente la struttura della mil0a si or#ani00a attorno alle strutture )ascolari c*e penetrano nell"or#ano strutture arteriose penetrano nella mil0a e risultano a))olte da manicotti c*e sostan0a bianca, detta appunto polpa bianca, ricca in lin'ociti& penetrando oltre la polpa bianca, si s)iluppano delle sinusoidi do)e la mil0a reali00a le sue 'un0ionalit6 emocateretic*e& si indi)iduano anc*e in 5uesto caso due 0one distinte all"interno della sostan0a bianca 0ona ! dipendente si tratta di una re#ione or#ani00ata in 'ollicoli immersi nei manicotti della polpa bianca$ analo#amente a 5uanto a))iene nelle lin'o#*iandole anc*e in 5uesto caso i 'ollicoli all"arri)o dell"anti#ene si s)iluppano di)en#ono pi= #randi& s)iluppano un centro #erminati)o centrale& di)enendo 'ollicoli secondari& 0ona T dipendente c*e costituisce tutto il resto del manicotto& ricordiamo l"esisten0a di MIL%E SUCCENTURIATE si tratta di strutture mil0a simili c*e si collocano nelle 0one limitro'e la mil0a e c*e possono presentare la medesima 'un0ione della mil0a stessa&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

TERRITORI LINFOIDI SPARSI: i territori lin'oidi sparsi sono numerosissimi e di''usissimi in tutto il corpo$ ricordiamo in particolare alcuni punti 'ondamentali LE TONSILLE E L"ANELLO DEL :ALDEKER si tratta di una 0ona di 'iltro 'ondamentale per il controllo dell"in#resso de#li anti#eni nei sistemi di#erente e respiratorio, si tratta di 0one ad ele)ata concentra0ione di lin'ociti ! ri)estite di UNA STRUTTURA EPITELIALE& LA PLACCA DI PAKER La parete intestinale dell"intestino tenue presenta una #rande 5uantit6 di placc*e di paMer IN PARTICOLARE RISULTA RI1ESTITA DI LINFOCITI in 5uesta sede si tro)ano soprattuto lin'ociti di tipo ! e PLASMACELLULE c*e producono #randi 5uantit6 di I#A C+E 1EN-ONO ESCRETE DIRETTAMENTE NEL LUME INTESTINALE& !RONC+I soprattutto in 5uesto territorio possiamo tro)are una #rande popola0ione di lin'ociti c*e ci prote##ono da in)asioni di o#ni #enere&

LA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA:


la risposta de)e essere in 5ualc*e modo re#olata, ricordiamo in particolare due 'attori 'ondamentali c*e contribuiscono a 5uesto tipo di controllo anti#ene il sistema stesso ( 'ormulato per rispondere all"anti#ene, la sua sola presen0a ( capace di scatenare UNA RISPOSTA NATURALE& UNA RISPOSTA SPECIFICA ESSEN%IALE AD INDURRE UN FENOMENO DI MEMORIA$ 1/

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria la risposta si s)iluppa tramite I#M sempre e subito, permane tale unicamente per #li anti#eni ! dipendenti& tramite I#-, I#A Anelle mucoseB e I#E Anelle aller#ie e parassitosiB per #li anti#eni T dipendenti, si tratta di meccanismi di class sLitc*& la risposta anticorpale in rela0ione a di)ersi 'attori c*e e)oca come la diretta inibi0ione della atti)it6 delle cellule !& la capacit6 dell"anticorpo stesso di eliminare l"anti#ene e 5uindi di ridurre la risposta immunitaria& L'ANTIGENE NELLA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA: Come sappiamo l"anti#ene #enera nel nostro or#anismo una risposta di tipo di''erente a seconda c*e si tratti della prima o della seconda in)asione& la risposta primaria complessi)amente possiamo indi)iduare due 'asi per 5uesta risposta UNA FASE DI LATEN%A di circa .E#iorni PRIMA DELLA COMPARSA DELLE I#M, si tratta di un periodo 'ondamentale ad indi)iduare il clone utile al riconoscimento dell"anti#ene& UNA FASE SUCCESSI1A do)e )en#ono prodotte I#-, molto pi= utili alla risposta immunitaria& La prima risposta permane alla prima in)asione in o#ni caso modesta e il titolo anticorpale piuttosto basso& Con il tempo, a meno c*e non si abbia una seconda stimola0ione si assiste ad un calo della produ0ione di immuno#lobuline& la risposta secondaria nel momento in cui l"anti#ene a##redisca una seconda )olta l"or#anismo, I LINFOCITI PRODOTTI nella risposta primaria sono #i6 presenti e RISPONDONO IN MODO FORTE si *a un incremento della risposta immunitaria in 'orma di I#- #eneralmente& Rispetto alla risposta primaria possiamo sottolineare c*e tutto ( pi= rapido in 5uanto ci sono molte pi= cellule ! pronte ad a##redire l"anti#ene& anc*e in 5uesto caso sono presenti due 'asi della risposta immunitaria I#M molto rapida e precoce tanto c*e non la )ediamo neppure a li)ello di analisi& I#- prodotte in modo consistente& L"obietti)o delle )accina0ioni ( proprio 5uello di stimolare una risposta di tipo primario di modo da ottenere risposte di tipo secondario note)oli& noto il 'un0ionamento del sistema immunitario in 5uesto senso, lo stadio della in'e0ione puC essere )alutato in termini pratici in'e0ioni in atto per esempio di rosolia durante una #ra)idan0a sono pericolose a li)ello TERATO-ENO, risulta 5uindi essen0iale )alutare il TITOLO ANTICORPALE DELLA MADRE c*e puC essere anc*e malata sen0a saperlo$ si ese#uono #eneralmente due prelie)i distinti a distan0a di tempo se il titolo anticorpale aumenta la in'e0ione ( in corso& se il titolo anticorpale ( stabile nei due prelie)i, la in'e0ione ( pre#ressa& L'ANTICORPO NELLA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA: I meccanismi tramite cui l"anticorpo ( capace di re#olare la risposta immunitaria sono 'ondamentalmente due una re#ola0ione indiretta, data dalla capacit6 dell"anticorpo di eliminare l"anti#ene, una risposta indiretta, data dalla presen0a di particolari recettori a li)ello delle cellule ! stesse& 20

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria L"EMI1ITA DELL"ANTI-ENE e LA RISPOSTA ANTICORPALE c*iaramente la emi)ita dell"anti#ene ( strettamente le#ata alla presen0a o assen0a di anticorpi in assen0a di anticorpi la clearance dell"anti#ene ( relati)amente bassa& in presen0a di anticorpi la clearance aumenta in modo considere)ole& a se#uito di tale elimina0ione cessa lo stimolo alla proli'era0ione e alla operati)it6 delle cellule ! e 5uindi cala la risposta immunitaria& LA RE-OLA%IONE DIRETTA DELLA ATTI1IT@ DELLE CELLULE ! 'ondamentalmente il sistema di controllo della atti)it6 delle cellule ! da parte delle I# si basa su due 'enomeni inibi0ione diretta tramite la perce0ione della presen0a del recettore Fc& inibi0ione diretta tramite la presen0a di anticorpi anti idiotipici& IL RECETTORE PER LA FC CD34! Come sappiamo i recettori per i 'rammenti Fc delle immuno#lobuline sono tre CDF8 essen0iale per lo smaltimento delle I# c*e *anno s)olto la loro 'un0ione, presenta alta a''init6 e percepisce I# libere nel san#ue& CD34 percepisce la I# le#ata all"anti#ene& CD.F percepisce la I# le#ata all"anti#ene& CD34 e CD.F #iocano un ruolo 'ondamentale nella RISPOSTA IMMUNITARIA opsoni00ano l"anti#ene batterico e ne stimolano la 'a#ocitosi& bloccano l"a0ione di proteine )irali di adesione& I LINFOCITI ! PRESENTANO detto CD34! sensibile al 'rammento Fc delle immuno#lobuline, in particolare i recettori CD34 presentano due iso'orme A stimolante la 'a#ocitosi& ! c*e *a in)ece 'un0ione re#olati)a& i recettori CD34! lin'ocitari s)ol#ono una 'un0ione di 5uesto tipo sono associati a se5uen0e citoplasmatic*e dette non ITAM ma ITIM si tratta di se5uen0e ad atti)it6 inibente la proli'era0ione cellulare& il recettore in#a##iato dal complesso IMMUNE atti)a un se#nale di INI!I%IONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA& Tramite 5uesto tipo di meccanismi ( possibile controllare la risposta immunitaria e tale possibilit6 )iene SFRUTTATA IN TERAPIA$ se si inietta un complesso anti#ene anticorpo, si )eri'ica un meccanismo di 5uesto tipo le immuno#lobuline di super'icie riconoscono l"anti#ene e lo catturano& il recettore della Fc CD34! RICONOSCE LA IMMUNO-LO!ULINA ASSOCIATA ALL"ANTI-ENE E INI!ISCE LA REA%IONE DELLA CELLULA !& La presen0a insomma di 5uesto duplice se#nale presenta atti)it6 INI!ENTE&
la ISOIMMUNI%%A%IONE MATERNO<FETALE Si tratta di una pro'ilassi c*e si ese#ue per donne R* ne#ati)e c*e presentino una #ra)idan0a con 'eto R* positi)o$ in una situa0ione normale a se#uito del distacco della placenta la donna entra in contatto con il san#ue del 'eto& 1en#ono prodotti anticorpi contro #li anti#eni del #ruppo R* positi)o& -li anticorpi podotti c*iaramente non a#iscono sul 'i#lio appena nato, ma potrebbero a##redire un e)entuale secondo 'i#lio c*e presenti un #ruppo san#ui#no R* positi)o& La terapia pre)ede la somministra0ione di anticorpi ad altissimo titolo anti R* tali anticorpi si le#ano a#li anti#eni passati durante il distacco della placenta nel circolo materno e FORMANO COMPLESSI IMMUNI C+E METTONO A RIPOSO I LINFOCITI ! POTEN%IALMENTE PERICOLOSI&

ANTICORPO ANTI IDIOTIPO NELLA MODULA%IONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA 21

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria per 5uanto ri#uarda #li anticorpi anti idiotipo distin#uiamo due casi 'ondamentalmente SE L"ANTICORPO ? DIRETTO CONTRO LA PARTE SUPER1ARIA!ILE *a un e''etto STIMOLANTE la risposta immunitaria& SE DIRETTO CONTRO LA CORNICE l"anticorpo *a un e''etto INI!ENTE in 5uanto modi'ica stericamente la 'orma della molecola rendendola incompatibile con l"anti#ene&
LA RETE IDIOTIPICA Niels JaR Serne ne#li anni ottanta 'ece una ipotesi di la)oro di 5uesto tipo in o#nuno di noi non esistono solo cloni nati casualmente per riconoscere ed eliminare un dato anti#ene, ma esiste una RETE IDIOTIPICA per la 5uale o#nuno di noi possiede idealmente due tipi di cellule c*e si atti)ano in risposta all"anti#ene CLONE . c*e *a recettori speci'ici contro 5uell"anti#ene& CLONI di li)ello di''erente c*e PRODUCONO ANTICORPI ANTI ANTICORPI SONO ANTICORPI C+E PRODUCONO I# CONTRO ALTRI ANTICORPI e c*e possono essere di di)ersi tipi, in particolare anticorpi IDIOTIPICI COMPATI!ILI CON LA RE-IONE CORNICE DELLA IMMUNO-LO!ULINA DI MEM!RANA e a 'un0ione 5uindi inibente& Anticorpi CAPACI DI CONTROLLARE LA RISPOSTA ANTICORPALE ANTI IDIOTIPICA& Anticorpi ri)olti contro la RE-IONE SUPER1ARIA!ILE DELLA IMMUNO-LO!ULINA DI MEM!RANA e 5uindi AD A%IONE STIMOLATORIA& Al momento sono stati identi'icati anticorpi di di)erso li)ello, primo, secondo e ter0o sono stati indi)iduati in modo certo, non si sa se esistono anticorpi di li)ello ancora superiore& Sappiamo per certo a li)ello sperimentale c*e PA%IENTI PIH INCLINI AD ACCETTARE TRAPIANTI DI OR-ANO presentano UN ELE1ATA ATTI1IT@ DI CELLULE ! DI SECONDO LI1ELLO capaci di produrre anticorpi LIMITANTI LA RISPOSTA IMMUNITARIA&

IL RUOLO DELLE CELLULE T NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA: cellule T re# Le cellule T sono delle cellule c*e riconoscono tutti #li anti#eni T dipendenti, accanto a 5uesta popola0ione SI TRO1ANO DELLE CELLULE T A FUN%IONE RE-OLATI1A dette T RE-$ tali cellule ori#inano dal TIMO& RISULTANO DISTIN-UI!ILI DALLE CELLULE T +ELPER NORMALI -RA%IE ALLA PRESEN%A DI DUE MARCATORI CD4DN c*e ( la catena al'a del recettore per la IL4& CD8N tipico dei T *elper& un en0ima DETTO FOTP3 si tratta di un en0ima speci'ico di 5uesto tipo di cellule e c*e )iene utili00ato spesso per marcare tali cellule& cellule T citotossic*e CD9N Accanto a 5uesto tipo di cellule esistono anc*e cellule T CD9N a 'un0ione SOPPRESSI1A, si tratta di cellule c*e *anno un duplice compito EFFETTORE CITOTOSSICO& RE-OLATORE INI!ENTE& analo#amente alle precedenti, anc*e 5ueste possono presentare il recettore CD4DN& la capacit6 di produrre l"en0ima FOTP3& cellule T *elper 3 un ter0o #ruppo di cellule re#olati)e sono tipicamente le T+3 c*e producono in particolare una citoc*ina, IL TUMOR NECROSIS FACTOR !ETA& Analo#amente alle precedenti cellule T anc*e 5ueste cellule 22

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria presentano un marcatore CD4DN di membrana& presentano la capacit6 di produrre l"en0ima FOTP3& COMPLESSI1AMENTE /UINDI possiamo dire c*e il controllo della risposta immunitaria ( responsabilit6 di in modo SPECIFICO da cellule T in particolare T re#, cellule T citotossic*e, cellule T *elper 3& cellule !& in modo ASPECIFICO da FATTORI CITOC+INICI liberati nel plasma da di)erse cellule come TNF<beta E IL.E& ALTRI FATTORI FONDAMENTALI UTILI NEL CONTROLLO CLINICO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA sono I CORTISONICI&

LA REAZIONE ANTIGENE ANTICORPO:

nel momento in cui un anticorpo, di 5ualsiasi tipo, incontri un anti#ene, *a l"obietti)o di eliminare l"anti#ene stesso, 'ondamentalmente tale a0ione si estrinseca in due modi ELIMINANDOLO DIRETTAMENTE come a))iene molto raramente& INCREMENTANDONE LA CLEARANCE come a))iene praticamente per tutti #li anti#eni& Le 'or0e di INTERA%IONE TRA LE ANTI-ENE E ANTICORPO SONO DE!OLI, in particolare si tratta #eneralmente di 'or0e di Lan der Laals& ponti idro#eno& le#ami idro'obici& L"instaurarsi di tali intera0ioni ric*iede un contatto molto stretto tra anti#ene e anticorpo c*e si de)ono tro)are a distan0e di circa .U.E<;mm A.VB tra loro& Fondamentalmente la presen0a di le#ami deboli ( data dal 'atto c*e durante i processi DI PRODU%IONE DELL"ANTICORPO possono essere creati ANTICORPI A MA--IORE COMPATI!ILIT@ CON L"ANTI-ENE rispetto a 5uelli prodotti ini0ialmente& Esistono 'ondamentalmente due FATTORI attra)erso i 5uali possiamo SAPERE /UALE SIA IL LI1ELLO DI !ONT@ DELLA REA%IONE ANTI-ENE<ANTICORPO, si tratta di AFFINIT@& A1IDIT@& Fondamentalmente nel momento in cui anti#ene e anticorpo si incontrino, si a)r6 la 'orma0ione di un complesso ANTI-ENE ANTICORPO, #eneralmente indicato come A#UAb& Le condi0ioni alle 5uali si 'orma 5uesto le#ame s)ol#ono un ruolo si#ni'icati)o nella sua attua0ione$ in particolare ricordiamo temperatura il cui optimum ( 3;WC& p+ il cui optimum ( ;&3& ? importante in o#ni caso sottolineare il 'atto c*e le condi0ioni sono relati)amente elastic*e rispetto a 5uanto non sia per LE REA%IONI EN%IMATIC+E normali$ )aria0ioni anc*e di 5ualc*e #rado della temperatura non in'luiscono in modo si#ni'icati)o sulla rea0ione di associa0ione& LA COSTANTE DI DISSOCIA%IONE Un 'attore 'ondamentale da tenere in considera0ione ( LA COSTANTE DI DISSOCIA%IONE come per una rea0ione c*imica, anc*e il le#ame tra anti#ene ed anticorpo ( una rea0ione ALL"E/UILI!RIO, i complessi immuni possono in'atti associarsi e dissociarsi& Complessi)amente al termine della rea0ione si ra##iun#e una SITUA%IONE DI E/UILI!RIO alla 5uale mai il .EE> delle molecole sar6 associato a 'ormare il complesso anti#ene< 23

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria anticorpo& Possiamo rappresentare il tutto in 5uesto modo A# N Ab A#UAb do)e 'ondamentalmente 7. ( la costante per la rea0ione di associa0ione& J4 ( la costante per la rea0ione di dissocia0ione& Il 'attore determinante c*e si assume in clinica come indice della bont6 della rela0ione ( 5uindi il RAPPORTO TRA J. e J4 e )iene de'inito Ja o COSTANTE DI ASSOCIA%IONE& do)e J X J.2J4 Naturalmente tale costante ( )alutabile direttamente con la le##e delle a0ioni di massa do)e Ja X YA#UAbZ2YA#ZYAbZ Il reciproco di tale #rande00a, detto 7d o COSTANTE DI DISSOCIA%IONE, ( indice della stabilit6 del complesso anti#ene anticorpo& ? possibile )alutare il )alore DELLA COSTANTE DI ASSOCIA%IONE tramite meccanismi di DIALISI ALL"E/UILI!RIO si utili00a una pro)etta dotata un 'iltro capace di 'ar passare molecole di circa 4EJd& si preparano de#li APTENI c*e, 'ormato l"anticorpo, intera#iscono con esso, RADIOMARCATI& )iene immersa la pro)etta in un contenitore con del li5uido& Si immettono anticorpi anti aptene nel campione ini0iale, a 5uesto punto #li anticorpi c*e incontrano l"aptene si associano ad esso e lo bloccano all"interno della pro)etta per 5uestioni di dimesioni& -li apteni liberi 'luiscono attra)erso la membrana nel contenitore esterno& 1ALUTANDO LA /UANTIT@ DI APTENE C+E FLUISCE ATTRA1ERSO LA MEM!RANA ? POSSI!ILE 1ALUTARE LA COSTANTE di AFFINIT@ TRA ANTI-ENE E ANTICORPO nella pro)etta do)e sia presente anc*e l"anti#ene le#ato all"anticorpo, a)remo una ma##iore 'luorescen0a& Ricordiamo in o#ni caso c*e se un or#anismo )iene immuni00ato, si assiste ad un incremento della /UANTIT@& Della /UALIT@& Delle I#F prodotte da tale or#anismo& Noto tutto 5uesto, possiamo de'inire AFFINIT@ tale #rande00a ( espressa dalla costante sopra descritta, in particolare si misura in litri per moli& si colloca #eneralmente ad ordini di #rande00a di .E<D<.E<P& A1IDIT@ Si tratta di un 'attore c*e rappresenta la MOLTEPLICIT@ DI LE-AMI C+E L"ANTICORPO ? CAPACE DI FORMARE CON L"ANTI-ENE, l"anticorpo a 'attore di a)iditC ma##iormente ele)ato, ( sicuramente la I#M in 5uanto presenta un numero ma##iormente ele)ato di siti di le#ame& I due concetti di sono C+IARAMENTE S1INCOLATI uno dall"altro un anticorpo ad alta A1IDIT@ SPESSO +A UNA !ASSA AFFINIT@, 5uesto )ale soprattutto per le I#M, e un
%

se do##iamo curare una intossicazinoe da tossina tetanica! una 3g prodotta in una risposta secondaria avr1 un effetto decisamente molto pi4 forte.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria anticorpo ad alta AFFINIT@ puC presentare una a)idit6 relati)amente bassa, come a))iene per le I#-& Naturalmente in'luiscono in 5uesto tipo di rea0ioni anc*e FATTORI RELATI1I ALLA STRUTTURA DELL"ANTI-ENE, ricordiamo in'atti c*e #eneralmente la risposta ( DI NATURA POLICLONALE&

CONSEGUENZE ALLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO IMMUNE:

A se#uito della 'orma0ione del complesso immune l"anti#ene )iene #eneralmente ELIMINATO, possiamo dire c*e complessi)amente al le#ame tra le due molecole si assiste #eneralmente o ad una A--LUTINA%IONE, nel caso in cui l"anti#ene sia corpuscolato, o ad una PRECIPITA%IONE nel caso in cui l"anti#ene sia in)ece solubile& ANTI-ENE CORPUSCOLATO se l"anti#ene ( corpuscolato, cio( di natura cellulare, l"anticorpo si comporta in 5uesto modo si le#a con le due braccia a due anti#eni di cellule di''erenti& ric*iama altri anticorpi 'ormando complessi di dimensioni consistenti& Tale 'enomeno )iene 'a)orito da alcuni 'attori 'ondamentali LE I#M FA1ORISCONO LA A--LUTINA%IONE in 5uanto *anno una POTEN%IALIT@ A--LUTINANTE ELE1ATA possono 'ormare una #rande 5uantit6 di ponti )ista la loro deca)alen0a& LA DENSIT@ DE-LI ANTI-ENI ESPOSTI sulla super'icie cellulare non tanto per le I#M c*e presentano una #rande 5uantit6 di siti di le#ame e un in#ombro sterico note)ole& molto per le I#- c*e presentano unicamente due siti di le#ame )incolati tra loro dalla re#ione cerniera& Il 'attore DENSIT@ ( molto importante, soprattutto per 5uanto ri#uarda i #ruppi san#ui#ni$ ricordiamo in'atti c*e il sistema A!E, c*e ( molto presente sulla super'icie dei #lobuli rossi, in caso di immuni00a0ione DA 1ITA AD IMMUNOCOMPLESSI A--LUTINANTI& il sistema R*, c*e ( molto meno espresso a li)ello 5uantitati)o sulla super'icie dei #lobuli, a se#uito di immuni00a0ione LE-A L"ANTICORPO, MA NON FORMA COMPLESSI A--LUTINANTI& Risulta 5uindi necessario distin#uere tra due casi un pa0iente c*e non presenta immuni00a0ione al #ruppo R* e un pa0iente c*e in)ece presenta tale immuni00a0ione, ma c*e comun5ue non produce, come appena )isto, immunocomplessi& Per 'are tutto 5uesto si utili00a il TEST DI COOM!S 'ondamentalmente si procede utili00ando ANTICORPI ANTI Fc DELLE IMMUNO-LO!ULINE e si possono ese#uire due tipolo#ie di test TEST DIRETTO nel momento in cui al campione )en#a a##iunto un anticorpo anti Fc delle immuno#lobuline, 5uesto catturer6 due estremit6 Fc immuno#lobulinic*e associandole tra loro e 'ormano UN PONTE ARTIFICIALE TRA LE DI1ERSE CELLULE e #enerando 5uindi il processo di A--LUTINA%IONE& TEST INDIRETTO tramite il 5uale possiamo testare la presen0a di anticorpi nel san#ue .& si 'anno rea#ire anticorpi del siero del pa0iente con #lobuli rossi di #ruppo ER*N;& 4& si la)a il campione di modo da elminare anticorpi c*e non *anno tro)ato il loro
.

La scelta di glo#uli rossi di gruppo 0 fondamentale per impedire fenomeni di reazione con antigeni del gruppo 5B0 potrenzialmente alteranti il risultato del test stesso.

2$

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria substrato& 3& si inserisce l"anticorpo anti 'rammento Fc delle I#- e si )aluta se si sia o meno 'ormato il complesso anti#ene<anticorpo se il complesso risulta presente, il complesso risulta immuni00ato al #ruppo R*& ( essen0iale per l"instaurarsi di tali intera0ioni CONCENTRA%IONI IONIC+E come sodio e potassio nel momento in cui tali concentra0ioni )en#ano meno, allora il sistema non 'un0ioner6, a##iun#endo AL!UMINA ( possibile C+ELARE -LI IONI PRESENTI IN SOLU%IONE E !LOCCARNE LA REA%IONE& FISIOLO-ICAMENTE INFATTI i #lobuli rossi sono caric*i ne#ati)amente& si 'ormano dei complessi ionici per cui si 'orma un poten0iale %ETA& #li ioni possono essere attirati da proteine circolanti diminuendo di 'atto il complesso delle caric*e c*e ten#ono distanti le cellule& i #lobuli rossi si attaccano uno all"altro e si 'ormano dei rouleau[& non si tratta in o#ni caso di una A--LUTINA%IONE ma di una associa0ione di caric*e& Un caso particolare ( rappresentato storicamente dal siero test PER LA SALMONELLA tale test diede molto spesso dei 'alsi ne#ati)i in 5uanto )eni)a utili00ata una eccessi)a 5uantit6 di anticorpo, l"in#ombro sterico #enerato era tale da !LOCCARE LA REA%IONE TRA I DI1ERSI ANTICORPI e IMPEDIRE LA FORMA%IONE DEL COMPLESSO IMMUNE& ANTI-ENE SOLU!ILE se l"anti#ene ( solubile si *a la 'orma0ione di un PRECIPITATO$ tale tipo di rea0ione si estrinseca per anti#eni non corpuscolati come i )irus& Escreti di cellule batteric*e c*e sono di 'atto solubili nel plasma& ? possibile )alutare la presen0a in un campione di un anti#ene solubile in 5uesto modo si prepara un campione di anticorpi contro l"anti#ene solubile& si immette nel campione l"anti#ene solubile stesso& Nell"arco di 5ualc*e ora, a seconda delle condi0ioni e della a''init6, SI FORMA UN DEPOSITO DI COLORE !IANCASTRO SUL FONDO DELLA PRO1ETTA&

2%

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria il PRECIPITATO ( dato dalla intera0ione tra anti#ene e anticorpo e la sua 5uantit6 ( data dalla AFFINIT@ TRA LE DUE COMPONENTI E TRA I FRAMMENTI Fc DELLE IMMUN-LO!ULINE 'ondamentalmente si )iene a creare un complesso di anti#eni e anticorpi c*e pre)ede intera0ioni IN CROSS LINJ tra anti#eni e appositi siti di le#ame sulle immuno#lobuline& Intera0ioni tra i di)ersi 'rammenti Fc delle immuno#lobuline stesse& IL COMPLESSO C+E SI FORMA A SE-UITO DI TALE RELA%IONE PRECIPITA UNICAMENTE NEL MOMENTO IN CUI 1OLUME E COMPATTE%%A SONO SUFFICIENTI in'atti SI DE1ONO FORMARE DEI CROSS LINJ$ Un 'enomeno di 5uesto tipo puC instaurarsi inoltre UNICAMENTE NEL CASO IN CUI L"ANTI-ENE SIA !I1ALENTE O POLI1ALENTE perc*I un anti#ene possa essere associato a due anticorpi di''erenti, allora 5uesto de)e presentare almeno due epitopi identici Anella risposta monoclonaleB o di''erenti Anella risposta policlonaleB& Possiamo dire c*e complessi)amente LA /UANTIT@ DEL PRECIPITATO DIPENDE /UINDI DAI RAPPORTI TRA LE DUE COMPONENTI& PRECIPITA%IONE A /UANTIT@ DI ANTI-ENE STA!ILE Sperimentalmente possiamo preparare una serie di pro)ette a 5uantit6 di anti#ene stabile, e 5uantit6 di anticorpo )ariabile$ a 5uesto punto de'iniamo una %ONA DI #ccesso di antigene e5uival en6a #ccesso di anticorpo

3uantit4 di precipitato

3uantit4 di anticorpo presente.

E/UI1ALEN%A a li)ello della 5uale possiamo osser)are massimo precipitato& supernatante )uoto& O))iamente a li)ello delle pro)ette a concentra0ioni superiori e in'eriori di anticorpo potremmo osser)are 2.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria PER LE PRO1ETTE A CONCENTRA%IONI DI ANTICORPO INFERIORI si tro)a nel SUPERNANATE UN ECCESSO DI ANTI-ENE& dei COMPLESSI IMMUNI se le concentra0ioni di complessi immuni sono troppo basse, non si instaurano in'atti le normali rela0ioni tra i 'rammenti Fc delle immuno#lobuline& PER LE PRO1ETTE A CONCENTRA%IONE DI ANTICORPO MA--IORE si tro)a nel SUPERNATANTE UN ECCESSO DI ANTICORPO$ in o#ni caso la 5uantit6 di precipitato ( sempre costante, semplicemente in solu0ione sono presenti anticorpi liberi& PRECIPITA%IONE A /UANTIT@ DI ANTICORPO STA!ILE ( possibile s)ol#ere la medesima analisi ma mantenendo stabili le concentra0ioni di anticorpo$ assistiamo in 5uesto caso AD UN CALO A MONTE E A 1ALLE DEL PRECIPITATO$ in particolare

#ccesso di anticorpo

e5uival en6a

#ccesso di antigene

3uantit4 di precipitato

3uantit4 di antigene presente.

nelle pro)ette do)e ? PRESENTE UN ECCESSO DI ANTI-ENE esistono de#li immunocomplessi solubili& nelle pro)ette do)e ? PRESENTE, in)ece, UN DIFETTO DI ANTI-ENE non si 'ormano cross lin7 e, di conse#uen0a, il precipitato diminuisce& LA IMMUNODIFFUSIONE RADIALE DI MANCINI E CAR!ONARA Si tratta di un metodo molto utile nella identi'ica0ione della 5uantit6 di immuno#lobuline presenti in un campione di plasma& Tale meccanismo s'rutta un #el detto a#arosio, si tratta di un #el c*e di)iene li5uido a temperature ele)ate e nel 5uale

2-

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria ( possibile inte#rare molecole di di)ersa natura& La rea0ione in 5uestione si ese#ue 'ondamentalmente, nel caso in cui )olessimo per esempio )alutare le concentra0ioni di I#- presenti in un campione, in 5uesto modo si di''ondono de#li anticorpi anti I#- nell"A-AR li5uido e lo si SOLIDIFICA& Si sca)ano delle piccole ca)it6 sulla super'icie del #el e tramite esse si di''ondono le I#- del SIERO DEL PA%IENTE& Nel momento in cui a))en#a la rea0ione tra I#- e anticorpo anti I#- si 'ormeranno de#li anelli )isibili di immunocomplessi& A 5uesto punto sulla base del diametro di tali anelli ( possibile 1ALUTARE LA CONCENTRA%IONE DI IMMUNO-LO!ULINE PRESENTI NEL CAMPIONE #ra0ie a cur)e di taratura& La concentra0ione di anticorpi anti I#- de)e essere dosata in modo sempre u#uale, in'atti SE LA CONCENTRA%IONE DI ANTICORPI ? TROPPO ELE1ATA non SI FORMA L"ALONE IN /UANTO LA REA%IONE A11IENE IMMEDIATAMENTE& SE LA CONCENTRA%IONE ? TROPPO !ASSA SI FORMANO ALONI ENORMI e NON ATTENDI!ILI DAL PUNTO DI 1ISTA DELLA MISURA%IONE& O##i in laboratorio si utili00ano metodi molto di)ersi& NEFELOMETRIA E TUR!INIMETRIA si tratta di metodi c*e pre)edono 'ondamentalmente l"utili00o di tecnic*e spettro'otometric*e nel momento in cui in un campione sia presente un COMPLESSO IMMUNE si assiste ad un NOTE1OLE INCREMENTO DELLA DENSIT@ DEL CAMPIONE c*e risulta 5uanti'icabile sulla !ASE DELLA DIFFERENTE CAPACIT@ DI RIFLETTERE LA LUCE DEL CAMPIONE STESSO& ELISA si tratta di un test molto sensibile$ 'ondamentalmente L"ANTICORPO 1IENE MARCATO O CON UN TRACCIANTE RADIOATTI1O& O CON UN EN%IMA& nel momento in cui l"anticorpo si le#a ad un anti#ene, tramite il tracciante ( possibile )alutarne la presen0a e la 5uantit6, anc*e nel momento in cui 5uesto sia presente a concentra0ioni MINIME&

LA LISI DELL'ANTIGENE E IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

Per 5uanto ri#uarda 5uesta possibile ter0a conse#uen0a della presen0a di un complesso immune ricordiamo c*e inter)iene il SISTEMA DEL COMPLEMENTO si tratta di una importantissima componente proteica solubile associata alla immunit6 naturale& ( un complesso 'ormato di un #ran numero di #licoproteine& Complessi)amente il complesso del complemento, solo, contribuisce per il D> del peso totale delle #lobuline sieric*e& 'ilo#eneticamente lo tro)iamo in 'orma sempli'icata addirittura ne#li in)ertebrati$ s)ol#e in'atti RUOLI FONDAMENTALI molto di)ersi, non solo le#ati alla lisi del bersa#lio cellulare o )irale& il sistema del complemento )enne scoperto intorno al .P9E da studiosi tedesc*i& IL SISTEMA ? ESTREMAMENTE COMPLESSO e composto di numerose proteine identi'icate con la lettera C e un numero da . a P o da lettere di''erenti$ la complessit6 ( molto ele)ata, basti pensare c*e con il termine C. si indica un complesso di ben D proteine di''erenti& 2/

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria si tratta di un sistema della immunit6 naturale$ 5uindi entra in 'un0ione unicamente a se#uito di atti)a0ioni speci'ic*e in 5uanto non presenta, c*iaramente, SPECIFICIT@ DIRETTA PER L"ANTI-ENE& Nonostante non sia speci'ico in senso stretto, 5uesto sistema possiede dei meccanismi di controllo c*e consentono il riconoscimento del sel' e del not sel'& MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO: SI TRATTA DI UN SISTEMA A CASCATA EN%IMATICO c*e, analo#amente a 5uanto a))iene per la cascata coa#ulati)a coin)ol#e molti 'attori& coin)ol#e un meccanismo di AMPLIFICA%IONE c*e porta alla atti)a0ione di una #rande 5uantit6 di 'attori di''erenti& I MECCANISMI EN%IMATICI SONO PROTEOLITICI si tratta di meccanismi di proteolisi estremamente seletti)i e speci'ici c*e #enerano, #eneralmente, due 'rammenti peptidici distinti uno dei 5uali permane ATTI1O e *a abilit6 ATTI1ANTI LO STEP SUCCESSI1O, si tratta sempre del 'rammento di dimensioni ma##iori& L"altro si DISPERDE NEL SAN-UE do)e assume ruoli di''erenti tra cui, per esempio, la capacit6 di stimolare la risposta immunitaria& Una )olta atti)ato rispetto ad un bersa#lio, il sistema PERDE DI SPECIFICIT@, non ( cio( capace di distin#uere tra componenti sel' e not sel', per 5uesto de)e essere strettamente controllato& Complessi)amente tale sistema risulta atti)abile IN TRE MODI DIFFERENTI e da MOLTE E DI1ERSE MOLECOLE& LA 1IA DI ATTI1A%IONE CLASSICA si tratta della prima )ia storicamente identi'icata, ma non ( la pi= antica 'ilo#eneticamente parlando& L"atti)a0ione di tale sistema si basa sul complesso C. in particolare composto, come sappiamo, da tre di''erenti tipi di peptide .& C.5& 4& C.r& 3& C.s& La atti)a0ione ori#ina dal 'rammento C.5 e il complesso C. nella sua intere00a si comporta in 5uesto modo indi)idua il complesso !ATTERIO<ANTICORPO& Mentre il complesso in 'orma non atti)a )ia##ia come un unico corpo nel san#ue, a 5uesto punto si separa& C.5 )a a le#arsi all"anticorpo c*e risulta associato all"anti#ene& tale sistema ( 'ondamentalmente atti)ato da IMMUNOCOMPLESSI, cio( complessi di anti#eni cui sono associati anticorpi, a mettere in moto tale )ia ( il le#ame tra anticorpo e anti#ene& /uesto non ( sempre )ero, esistono delle ecce0ioni alcuni batteri possono le#are direttamente la proteina C.5& alcuni anti#eni possono associarsi alla PROTEINA C REATTI1A o PCR e ATTI1ARE DIRETTAMENTE la proteina C.5& IL RUOLO DELL"IMMUNOCOMPLESSO a seconda del tipo di I# c*e risulta coin)olta nella 'orma0ione del complesso, ( possibile o meno l"atti)a0ione del complemento I#- presentano una ele)ata capacit6 di atti)a0ione, ma 5uesta di''erisce nelle di)erse sottoclassi I#-. ele)ata capacit6 di atti)a0ione& 30

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria I#-4 media capacit6 di atti)a0ione& I#-3 ele)ata capacit6 di atti)a0ione& I#-8 nessuna capacit6 di atti)a0ione& I#M presentano una ele)ata capacit6 di atti)a0ione& I#A non atti)ano il complemento& I#E non atti)ano il complemento& I#D non atti)ano il complemento& tutta)ia ( importante sottolineare il 'atto c*e anc*e tra le immuno#lobuline a potere atti)ante distin#uiamo c*e le I#M possono SEMPRE ATTI1ARE IL COMPLEMENTO le I#- anc*e per 5uanto ri#uarda le classi ad ele)ata capacit6 di atti)a0ione, NON SEMPRE POSSONO ATTI1ARE IL COMPLEMENTO& PER ATTI1ARE IL COMPLEMENTO, DE1E ESSERE PRESENTE UNA ELE1ATA DENSIT@ DI COMPLESSI per 5uanto ri#uarda le I#M non ci sono problemi, )ista la poli)alen0a note)ole c*e le caratteri00a, mentre le I#- non possono in alcun modo atti)are il complemento se non a distan0a molto ra))icinata, cio( in condi0ioni di ele)ata densit6& /uesto ( do)uto al 'atto c*e LA PROTEINA C.5 PRESENTA UNA STRUTTURA PARTICOLARE composta di sei por0ioni #lobulari di testa& un #ambo proteico, composto di sei complessi elicoidali, come #ambo& la struttura intima di ciascuna 'ibra ( costituita di TRE CATENE AMMINOACIDIC+E c*e si appaiano tra loro 'ormando di 'atto un complesso di .9 CATENE APPAIATE& IL FRAMMENTO Fc DELLE IMMUNO-LO!ULNIE ? CRITICO PER LA ATTI1A%IONE DEL COMPLESSO le teste #lobulari de)ono associarsi ad ALMENO DUE FRAMMENTI Fc DELLE IMMUNO-LO!ULINE, per 5uesto moti)o la densit6 delle I#- ( tanto importante& Ricordiamo c*e la distan0a massima alla 5uale si possono tro)are due 'rammenti Fc delle I#- per poter atti)are il complemento ( di 3E<8Enm& Per atti)are i processi di lisi del #lobulo rosso, de)ono essere associate ad esso almeno .EEE molecole di I#-, mentre poten0ialmente una sola I#M sarebbe su''iciente ad ottenere il medesimo risultato& IL DOMINIO DI LE-AME sulle I# per la proteina C.5 ( una delle componenti della parte 'issa della catena pesante il se#mento C+4 per le I#-& Il se#mento \8 per le I#M& si tratta di una rea0ione di RICONOSCIMENTO, non en0imatica tale rea0ione ( seletti)a rispetto alla I# le#ata all"anti#ene in 5uanto una )olta associato, L"ANTICORPO SI MODIFICA STERICAMENTE e di)iene capace di associarsi alle proteine del complemento$ inoltre ( importante ribadire il 'atto c*e il 'rammento #lobulare della C.5 non ( superspeci'ico e si puC associare ad altre molecole come la PCR per esempio& IL COMPLESSO C. il #ambo della struttura della C.5 ( strutturalmente costituito, come accennato in preceden0a da una tripla elica 'ormata di tre amminoacidi cio( -LICINA< IDROSSIPORLINA<IDROSSILISINA, risulta 5uindi ESTREMAMENTE SIMILE AL COLLA-ENE& Abbiamo accennato come in presen0a di un complesso immune le componenti del complesso C. si separino$ una )olta c*e la proteina C.5 si ( associata al complesso indi)iduato, ini0ia un processo di RIUNIFICA%IONE

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria la proteina C.5 si associa all"anti#ene& muta la con'orma0ione del #ambo della C.5& ad esso si associa la proteina C.r c*e PRESENTA ATTI1IT@ AUTOCATALITICA ATTI1ANTE due C.r si associano tra loro e 'ormano un anello di #iustapposi0ione c*e circonda il #ambo della proteina C.5& a 5uesto nuo)o complesso si associa la proteina C.s c*e, ATTI1ATA DALLA C.r, 'orma un complesso ad anello c*e si innesta analo#amente a 5uanto a))enuto per i due 'rammenti C.r& ? importante sottolineare il 'atto c*e mentre i le#ami c*e ten#ono unito il complesso C. circolante sono LE-AMI DE!OLI, i le#ami c*e succedono alla atti)a0ione del complesso C. e c*e sono alla base della sua riuni'ica0ione, sono MOLTO PIH CONSISTENTI E RO!USTI& L"assembla##io completo del complesso C. ATTI1ATO pre)ede L"UTILI%%O DI CALCIO, ( 5uindi possibile bloccare tale processo con c*elanti di tale ione come CITRATO& EDTA c*e presenta a0ione duplice ( capace in'atti di c*elare sia il calcio c*e il ma#nesio& A 5uesto punto la atti)it6 EN%IMATICA 1IENE AFFIDATA AL C.s e come a##redisce il suo substrato, cio( due proteine del complemento C8 per il 5uale *a una )elocit6 di rea0ione ele)ata& C4 per il 5uale la rea0ione risulta pi= lenta& di conse#uen0a si atti)ano in tempi di''erenti nonostante l"en0ima sia lo stesso$ 5uindi 'ondamentalmente C8 )iene scisso con un sistema proteolitico in maniera molto precisa per cui si stacca un PEPTIDE C8a c*e si libera nel plasma$ si tratta di una piccola parte della struttura della subunit6 al'a& tutto il resto della molecola, COMPOSTO DI della restante parte di al'a e delle subunit6 beta e #amma, tale complesso )iene detto C8b& C8b SI ASSOCIA AL !ERSA-LIO tramite LE-ATI CO1ALENTI DIRETTI con componenti proteic*e e lipidic*e della membrana& Il le#ame ( pre)alentemente con #ruppi IDROSSILICI e AMMINICI& circa il .E> delle molecole cosG atti)ate ra##iun#ono il bersa#lio e si le#ano ad esso& C4 analo#amente a 5uanto a))iene per C8 si subisce una a0ione proteolitica 'ormando due 'rammenti C4a c*e si libera nell"ambiente& C4b C+E SI COMPORTA ESATTAMENTE COME IL C8b& complessi)amente il !ATTERIO RISULTA !OM!ARDATO DA MOLECOLE PROTEIC+E C+E SI LE-ANO AD ESSO& A 5uesto punto sulla membrana della cellula bersa#lio si POSSONO ASSOCIARE C8b E C4b FORMANDO UN NUO1O COMPLESSO EN%IMATICO c*iaramente i due complessi proteici de)ono essere posti )icini uno all"altro& De)e essere presente nell"ambiente del MA-NESIO, essen0iale a tenere insieme le subunit6& La 'orma0ione di tale complesso risulta, o))iamente, bloccabile tramite l"utili00o di EDTA c*e c*ela sia il calcio c*e il ma#nesio& Il 'enomeno di associa0ione delle subunit6 ( casuale, ma si )eri'ica in modo sostan0ialmente SISTEMATICO&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria SI FORMA /UINDI UN COMPLESSO DETTO C4a4b C+E PRESENTA ATTI1IT@ DI C3 CON1ERTASI e ATTI1A /UINDI IL C3 e 5uindi la 1IA EFFETTRICE FINALE& Ricordiamo in'ine c*e mentre il complesso C4a4b RESTA ASSOCIATO ALLA MEM!RANA il complesso C.<ANTICORPO )iene spesso liberato dalla cellula bersa#lio e )ia##ia nel plasma&
ANEMIE EMOLITIC+E DA AUTOANTICORPI FREDDI si tratta di anemie pericolose le#ate allo s)iluppo di anticorpi contro i #lobuli rossi$ spesso tali patolo#ie sono le#ate a in'e0ioni da micoplasmi SOSTAN%IALMENTE 1EN-ONO PRODOTTE IMMUNO-LO!ULINE C+E SI LE-ANO A FREDDO CON IL LORO LI-ANDO, presentano cio( con un optimum di a0ione a .E<.4WC,& PRO1OCANDONE LA LISI TRAMITE LA ATTI1A%IONE DEL COMPLEMENTO& /uesti pa0ienti subiscono processi di LISI NEI 1ASI PERIFERICI DEI -LO!ULI ROSSI& In pa0ienti di 5uesto tipo anc*e i prelie)i del san#ue de)ono essere ese#uiti a caldo&

INNESCO DELLA A%IONE DELLA PROTEINA C3 La molecola C3 'ondamentalmente di)iene substrato, come accennato in preceden0a, del complesso C4a4b o C3 CON1ERTASI c*e porta alla 'orma0ione di UN PEPTIDE c*e )iene perso, e si parla in 5uesto caso di C3a& Un peptide decisamente PIH CONSISTENTE c*e si ASSOCIA ALLA MEM!RANA DELLA CELLULA !ERSA-LIO ANALO-AMENTE A /UANTO A11ENI1A PER C4 E C8, si parla di C3b& Il le#ame tra tale proteina e la cellula bersa#lio non a))iene a li)ello del sito proteolitico, ma di un sito ad esso prossimo, possiamo dire c*e 'ondamentalmente L"A%IONE PROTEOLITICA #enera una cascata di modi'ica0ioni con'orma0ionali della molecola il distacco #enera la rottura di un le#ame tioestereo& Il #ruppo contenente lo 0ol'o resta associato alla membrana pri)o di le#ame& lo 0ol'o cerca un nuo)o reatti)o cui le#arsi e lo tro)a nella membrana del bersa#lio& LA CAPACIT@ DI !INDIN- ? MOLTO TRANSITORIA, permane atti)a per circa D minuti, il #ruppo ( in'atti instabile e 'isiolo#icamente si apre e si c*iude continuamente& Nel momento in cui tale molecola non ra##iun#a il bersa#lio )err6 semplicemente dispersa nell"ambiente&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

1IA LETTINICA si tratta di una )ia c*e coin)ol#e una mannose lectin bindin# protein il MANNOSIO ( uno 0ucc*ero particolare tipicamente espresso sulle super'ici batteric*e, si tratta di una )ia 'ilo#eneticamente antica in 5uanto riconoscere direttamente l"anti#ene& 'ondamentalmente il sistema di atti)a in rela0ione alla presen0a di acido sialico presente molto spesso in CLUSTER NEL !ERSA-LIO, disposi0ione c*e assume unicamente su membrane cellulari di 'un#*i o di batteri, non di cellule umane& MANNOSIO complessato ad altri tipi di 0ucc*eri& N ACETIL -LUCOSAMMINA& La MANNOSE !INDIN- LEPTIN ( la molecola responsabile di 5uesto LA STRUTTURA DI !ASE DI TALE PROTEINA ? SIMILE A /UELLA DELLA PROTEINA C.5$ sostan0ialmente si tratta di un complesso costituito di F domini immuno#lobulinici& Costituito di una unica catena peptidica& sensibile al le#ame unicamente con strutture 0ucc*erine& Atti)abile unicamente in presen0a di CALCIO& una )olta messa in moto, anc*e 5uesta )ia innesca una CASCATA ATTI1ATORIA 'ondamentale c*e interessa in particolare proteine MASP si tratta di proteasi sieric*e C+E SI ASSOCIANO ALLA M!L, in particolare 34

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria MASP.& MASP4& sono sia strutturalmente c*e 'un0ionalmente molto simili alle proteine C.s C.r del complesso C. e la 'un0ione del complesso M!L<MASP.<4 *a la medesima 'un0ione del complesso C. atti)ato& Analo#amente a 5uanto a))iene per la )ia normale, si atti)ano a 5uesto punto le proteine C4 e C8&

LA FAMI-LIA DELLE COLLECTINE si tratta di una 'ami#lia di proteine dalla struttura analo#a alle M!P e alle C.5, tutte 5ueste molecole condi)idono la medesima struttura complessi)a, ma *anno 'un0ioni di)erse& Fanno parte di 5uesta cate#oria le proteine sur'actante& alcune proteine del complemento come )isto& si pensa tali proteine deri)ino da alcune molecole pro#enitore c*e si sono poi speciali00ate in di)erse 'un0ioni&

1IA DI ATTI1A%IONE ALTERNATI1A si tratta di una )ia c*e )iene innescata direttamente dal complesso C3$ tale )ia *a 'un0ione unicamente STIMOLANTE IL SISTEMA EFFETTORE 'ondamentalmente possiamo dire c*e ORI-INA DA C3b e c*e MOLTIPLICA L"EFFETTO DI ATTI1A%IONE DELL"INTERO SISTEMA& LA 1IA ALTERNATI1A ? /UINDI SOLO UN SISTEMA DI AMPLIFICA%IONE C+E SI ATTI1A NEL MOMENTO IN CUI L"AM!IENTE SIA PERMISSI1O, CIO? NEI CASI IN CUI NON SIA PERICOLOSA UNA SUPERATTI1A%IONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO& -LI INATTI1ATORI DEL COMPLEMENTO Il C3b come accennato in preceden0a, ( un complesso peptidico instabile dal punto di )ista sterico, e, una )olta atti)ato, ENTRA SOTTO L"EFFETTO DISTRUTTI1O DI UN DEATTI1ATORE detto C3b$ tale INATTI1ATORE ( presente costituti)amente nel plasma& tenta di distru##ere la catena al'a& necessita di 'attori di supporto cio( ALMENO DI UN COFATTORE C+E PREPARI DI FATTO IL SU!STRATO ALLA A%IONE DELL"EN%IMA$ tali co'attori possono essere liberi nel siero e 5uindi attaccare direttamente il complesso in 'ase di 'orma0ione& sul bersa#lio cellulare c*e non de)e essere distrutto e attaccare 5uindi il complesso molecolare in 'ase di a0ione& i co'attori coin)olti in 5uesti meccanismi sono numerosi, ricordiamo in particolare FATTORE + c*e si tro)a libero nel plasma& Il 'attore MCP o membrane co'actor protein, noto anc*e come CD8F, presente costituti)amente nel siero dei pa0ienti& CR.c*e ( un recettore presente su numerose e di)erse cellule podociti renali& #lobuli rossi& leucociti& 5uesta molecola ( sensibile alla presen0a del C3b sulla base della 5uale si atti)a& IL C3b INATTI1ATORE ese#ue la sua a0ione in 5uesto modo stacca dalla molecola un PEPTIDE DI CIRCA 3EEE dalton e TRASFORMA LA MOLECOLA in una 'orma INATTI1ATA !LOCCANDO /UINDI L"INNESCO DELLA REA%IONE DEL COMPLEMENTO& A 5uesto punto la 3$

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria catena al'a rimasta associata al complesso cellulare, )iene ulteriormente de#radata 'ormando peptidi di dimensioni minori C3c& C3c" c*e rimane associato alla membrana della cellula& LA 1IA ALTERNATI1A PROTE--E IL C3b FISSATO SULLA MEM!RANA DALLA DE-RADA%IONE DA PARTE DELL"EN%IMA C3b INI!ENTE 5uesto ( possibile #ra0ie alla presen0a di un 'attore proteico detto PROPERDINA c*e ALLUN-A L"EMI1ITA DELLA MOLECOLA DA D minuti a 3E minuti& L"A%IONE DEL C3b NON INI!ITO nel mometno in cui riman#a, a se#uito della atti)a0ione tramite la )ia classica e la )ia alternati)a, come tale nella membrana del bersa#lio, il 'attore C3b ? IN -RADO DI A-IRE SI ASSOCIA AD UN FATTORE ! presente normalmente nel plasma& SI FORMA UN COMPLESSO detto C3b!& tale complesso )iene attaccato da un altro 'attore costituti)amente presente nel plasma, cio( il FATTORE D c*e DE-RADA IL FATTORE ! in due peptidi il primo )iene disperso nel plasma& il secondo resta associato al complesso della membrana& il nuo)o complesso )iene de'inito C3b!b E ASSUME LA ATTI1IT@ DI UNA C3 CON1ERTASI C+E ATTI1A ALTRE MOLECOLE C3b #enerando un meccanismo di ampli'ica0ione& C*iaramente se uno dei 'attori si esaurisce, allora la rea0ione si blocca #eneralmente il 'attore limitante ( il FATTORE !& una )olta atti)ato IL COMPLESSO C3 COMINCIA LA FASE EFFETTRICE 1ERA E PROPRIA&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria LA FASE EFFETTRICE DELLA A%IONE DEL COMPLEMENTO il CD ? IL PRIMO FATTORE COIN1OLTO NELLA 1IA EFFETTRICE, in particolare tale 'attore puC )iene atti)ato da una CD CON1ERTASI c*e ta#lia proteoliticamente il complesso e #enera due peptidi uno dei 5uali si associa alla membrana e l"altro )iene perso, analo#amente a 5uanto a))iene per le altre molecole coin)olte$ in particolare tale CON1ERTASI puC essere prodotta in due modi NELLA 1IA CLASSICA dalla associa0ione dei complessi proteici C4a& C8b& C3b& Come )isto in preceden0a&

NELLA 1IA ALTERNATI1A per un ulteriore reclutamento rispetto al complesso detto C3 CON1ERTASI c*e come sappiamo ( composto da !b& C3b& Ai 5uali si a##iun#e una seconda 'orma atti)a di C3 'ormando un complesso di tipo C3b3b!b&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

IL complesso CDb )iene ad associarsi alla membrana e 'un#e da substrato per l associa0ione del complesso proteico CF$ il complesso CDb ( 'ortemente instabile e se non associato al complesso CF DE-RADA IN DUE MINUTI& A 5uesto punto il sistema ( stabile a li)ello della membrana cellulare il complesso CDbF )iene ad associarsi ad un altro 'attore detto 'attore C;& a tale complesso si a##iun#e anc*e un 'attore C9 'ormando un complesso par0ialmente idro'obico e identi'icato dalla si#la CDbF; tale complesso, solo, sarebbe in #rado di aprire un 'oro sulla membrana del diametro di .EV, su''iciente a pro)ocare la lisi di una cellula NON NUCLEATA ma inutile nei con'ronti di cellule pri)e di nucleo& Si associa a 5uesto punto al complesso neo'oramto, composto delle proteina CDbF;9 un #ruppo di CIRCA .E<.; PROTEINE IDENTIC+E dette CP$ tali proteine presentano una 'orma tonde##iante& Una )olta le#ate al sito in 5uestione si srotolano attra)erso la membrana 'os'olipidica& Formano un 'oro a 'orma di botte sen0a 'ondo di dimensioni di ;E<.EEV& In 5uesto modo la cellula bersa#lio )iene sottoposta al processo di LISI& /uesto tipo di processi ( )isuali00abile in )itro attra)erso l"uso di LIPOSOMI, corpuscoli lipidici a doppio strato ( su''iciente inoculare all"interno del liposoma un colorante e lasciare c*e il complemento a#isca, appare e)idente il rilascio del colorante stesso nel me00o&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

LA REGOLAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: I sistemi di controllo inter)en#ono #eneralmente su COMPLESSI ATTI1ATI !LOCCANDO LA CASCATA EN%IMATICA& I SISTEMI DI CONTROLLO sono molto importanti NELLA 1IA DI ATTI1A%IONE CLASSICA esiste un sistema di controllo diretto contro il complesso C. atti)ato c*e a#isce tramite il 'attore SIERICO C.IN+ inibitore$ il complesso C. ATTI1ATO di)iene substrato di 5uesta proteina, tale 'attore risulta normalmente circolante e riconosce unicamente il complesso C. assemblato e atti)o& a#isce !LOCCANDO L"ASSOCIA%IONE DELLE COMPONENTI C.r e C.s ALLA PROTEINA C.5 ASSOCIATA ALL"ANTICORPO, a li)ello molecolare strappa le due molecole 'ormando un complesso a sI stante con esse e cosG costituito C.IN+& C.r& C.s& A 5uesto punto c*iaramente ( bloccata 5ualsiasi 'orma di rea0ione& Per 5uanto ri#uarda 5uesto 'enomeno di natura inibitoria ricordiamo c*e ( STRETTAMENTE LE-ATO ALLA SITUA%IONE AM!IENTALE C+E SI CREA se il bersa#lio presenta le#ate molto immuno#lobuline, l"e''etto inibente sar6, o))iamente, scarso& Ricordiamo inoltre c*e il medesimo 'attore, C.+IN S1OL-E LA MEDESIMA A%IONE SUL SISTEMA DELLA 1IA MANNOSE LEPTIN !INDINe 5uindi sul complesso M!L<MASP.<4& !asa la sua a''init6 per le proteine C.r e C.s in 5uanto si tratta di un inibitore delle SERIN PROTEASI$ C+.IN+ sar6 5uindi capace di le#are molte e di)erse serin proteasi tra cui anc*e 5uelle necessarie alla atti)a0ione, per esempio, delle c*inine& A%IONE SULLE C3 CON1ERTASI in particolare ricordiamo c*e i complessi en0imatici 40

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria cosG de'initi sono due C8b4b atti)ata nella )ia classica e nella )ia mannose bindin# leptin dipendente& C3b!b atti)ata nella )ia alternati)a& su 5ueste molecole a#isce un particolare en0ima detto DAF decaM acceleratin# 'actor, noto anc*e come CD<DD$ l"a0ione di 5uesta molecola e 5uella di SEPARARE I COMPLESSI ATTI1ATI sopra descritti$ a li)ello molecolare strappa la proteina 4b dal complesso atti)ato& strappa la proteina !b dal complesso atti)ato& in 5uesto modo L"EN%IMA DECADE e NON +A MODO DI A-IRE ULTERIORMENTE& A%IONE DIRETTA SUL C3b come sappiamo il C3b ( un 'attore estremamente instabile in 5uanto ( posto sotto il controllo di un complesso sistema di COFATTORI c*e PREPARANO IL SU!STRATO ALL"EN%IMA INATTI1ATORE del C3b& I 'attori coin)olti, come accennato in preceden0a, sono + 'attore plasmatico& MCP o CD8F associato alla membrana& CR. associato alla membrana& l"en0ima INI!ITORE DELLA C3b si occupa poi di staccare una piccola PARTE DELLA SU!UNIT@ ALFA DELLA MOLECOLA delle dimensioni di 3EEEdalton$ LA MOLECOLA ? INATTI1A e )iene detta C3b inatti)o& A 5uesto punto permane sulla membrana un 'attore, C8b o C3b, 5uesto di)iene substrato di una MOLECOLA PROTEOLI%%ANTE detta FATTORE . c*e produce a partire dal C8b due molecole pi= piccole C8c& C8d& A partire dal C3b due molecole alcune molecole in prima battuta due 'attori C3'& IC3b& In seconda battuta il 'attore IC3b di)iene nuo)amente substrato del 'attore uno c*e produce C3c& C3d#& Tali 'rammenti potranno poi s)ol#ere, liberi nel plasma, altre 'un0ioni importanti& L"ASSEM!LA--IO DEL COMPLESSO ATTI1O puC essere neutrali00ato da numerosi e di)ersi inibitori S PROTEIN si associa al complesso CDb;F e impedisce la 'orma0ione del le#ame con il doppio strato 'os'olipidico& +RF e MIRL o CDDP impediscono la associa0ione tra CP e il complesso CDbF;9 bloccano 5uindi la 'orma0ione del poro&

STRUTTURALMENTE i re#olatori di membrana possono essere di due tipi 5uindi INTE-RALI come il CR. e MCP& A--ANCIATI AD UNA POR%IONE LIPIDICA, -PI -LICOFOSFATIDILINOSITOLO come DAF<CDDD& CDDP& 41

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria I PRINCIPALI FATTORI DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO
a6ione a6ione su C0 a6ione su C7convertasi solubile C0inh fattore H C)0 "C !A1 o C!22 1attore 0 a6ione sulla parte terminale $ protein H)1 "I)L o C!28 membrana

!A1 !eca: accelerating factor


Agisce sui complessi C7 C%*;#)&A$I dove9 $tacca ,b dal complesso della via classica. $tacca (b dal complesso della via alternativa.

C0 I*H C0 inibitore
(locca la associa6ione di C0r e C0s a C05 in particolare forma il complesso9 C0I*H. C0r. C0s. Agisce analogamente sul complesso "(L."A$ 0.,.

!A1 !eca: accelerating factor


Agiscono a 5uesto livello9 $ )%&#I* > sul fattore /. H)1 e "I)Lo C!28 > direttamente sulla forma6ione del poro.

C7bI # cofattori
(locco e conseguente degrada6ione del C7b, #$#<'I&% !AL C7bI e coadiuvato da9 H plasmatico. "C o C!+= membrana. C)0 membrana.

LE DIVERSE FUNZIONI DEL COMPLEMENTO: LE FUN%IONI del complemento sono in realt6 molto di)ersa dalla semplice stimola0ione alla lisi cellulare$ sicuramente la )ia CITOPATICA E LITICA ( molto importante, tutta)ia ( necessario ricordare c*e si tratta della a0ione 'inale di un sistema estremamente complesso e composito& necessita di un substrato apposito non tutte le cellule possono essere lisate, dipende dalla struttura della loro parete e della loro membrana le cellule NON NUCLEATE come i #lobuli rossi lisano 'acilmente& le cellule NUCLEATE sono meno suscettibili alla lisi in 5uanto possono riparare il danno e''ettuato dalla inser0ione dell complesso proteico nella membrana& Ricordiamo inoltre c*e il 'oro puC ESSERE MALE ORIENTATO e di conse#uen0a NON RIUSCIRE A PERFORARE LA MEM!RANA DELLA CELLULA& 42

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria inoltre tale 'un0ione ( posta SOTTO CONTROLLO STRETTISSIMO di conse#uen0a si attua in 1I1O relati)amente di''icilmente& I RECETTORI DEL FATTORE C3 si tratta delle molecole proteic*e su cui si basano le 'un0ioni non litic*e del complemento, esistono tre recettori capaci di le#are tale 'rammento CR. capace di associarsi pre)alentemente al 'attore C3b, 5uesta 'orma di le#ame ( alternati)a al le#ame diretto sulla membrana cellulare e a))iene, o))iamente, su cellule SELF& Risulta espresso da FA-OCITI e *a la 'un0ione di incrementare i processi di 'a#ocitosi& PODOCITI RENALI& cellule DEL SISTEMA LINFOCITARIO& -LO!ULI ROSSI& Il CR. come )isto in preceden0a, *a una 'un0ione duplice, ( in'atti un co'attore di meccanismi di inatti)a0ione del complemento& CR3 si tratta del recettore C..b2CD.9 c*e consente espresso dalle cellule FA-OCITIC+E e c*e consente ALLE STESSE DI LE-ARSI ALLA SUPERFICIE DELL"ENDOTELIO E DI PASSAR1I ATTRA1ERSO& Si associa a C3b inibito o IC3b& CR4 ( un recettore esclusi)o dei LINFOCITI !, ser)e a POTEN%IARE LA RISPOSTA ALL"ANTI-ENE$ la sua a0ione si )ol#e in 5uesto modo il !CR si associa ad un 'rammento anti#enico presente nell"ambiente& Nel caso in cui il 'rammento anti#enico presenti anc*e un 'rammento C3d# esso )iene LE-ATO DAL RECETTORE CR4& Si 'orma 5uindi un complesso MOLTO PIH EFFICIENTE NELLA STIMOLA%IONE ALLA PRODU%IONE DI ANTICORPI c*e )en#ono escreti in #rande 5uantit6& -eneralmente la atti)a0ione del CR4 a))iene in 5uesto modo, ma anti#ene e C3d# possono anc*e non essere associati alla medesima membrana& Il medesimo recettore si tro)a sulle cellule APC do)e 'un#e da ADIU1ANTE& Le a0ioni s)olte da 5uesto tipo di complesso proteico sono 5uindi in realt6 molto numerose e di)erse, ricordiamo in'atti FUN%IONE CITOLITICA descritta in preceden0a, ricordiamo tutta)ia c*e alcuni batteri non sono suscettibili a 5uesto tipo di attacco I !ATTERI -RAM NE-ATI1I sono sensibili in 5uanto presentano una membrana esterna lipidica e uno strato di peptido#licano relati)amente 'ine, al contrario I !ATTERI -RAM POSITI1I sono insensibili ai 'enomeni di LISI in 5uanto lo strato di peptido#licano c*e li prote##e ( molto spesso&& I MICOPLASMI sono batteri c*e presentano una membrana estremamente spessa, non per'orabile 5uindi& OPSONI%%ANTE E /UINDI STIMOLANTE LA FA-OCITOSI, tale 'un0ione ( resa possibile per la presen0a dei recettori CR descritti in preceden0a CR. posto sulla membrana dei 'a#ociti e c*e riconosce come suo li#ando C3b& CR3 posto sui 'a#ociti, presenta in linea #enerale 'un0ioni di''erenti, ma nel caso in cui CR. non sia 'un0ionante, CR3 supplisce alla sua 'un0ione& ? importante sottolineare il 'atto c*e al contrario alle I#- tali molecole NON SONO AUTOSUFFICIENTI nella indu0ione alla FA-OCITOSI e necessitano di ulteriori stimoli di riconoscimento per i batteri #ram ne#ati)i, per esempio, e''ettore 'ondamentale ( L"LPS& STIMOLANTE LA INFIAMMA%IONE il complemento a#isce da 5uesto punto di )ista #ra0ie ai DI1ERSI FRAMMENTI C+E RISULTANO DALLA A%IONE EN%IMATICA 43

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria PROTEOLITICA dei )ari 'attori coin)olti nei meccanismi di atti)a0ione$ tali 'rammenti sono C8a presenta *a scarso )alore in'iammatorio& C3a STIMOLA LA DE-RANULA%IONE DE-LI EOSINOFILI e dei !ASOFILI coin)olti soprattutto nei 'enomeni aller#ici e antiparassitari& ( un 'attore c*emiotattico& IC3b rappresenta un 'attore c*emiotattico molto importante& CDa si tratta di un FATTORE STIMOLANTE LA INFIAMMA%IONE in un modo MOLTO MOLTO FORTE, s)ol#e il ruolo di FATTORE C+EMIOTATTICO IMPORTANTISSIMO& )iene percepito da un recettore detto CDa RECEPTOR a sette se#menti transmembrana& S)ol#e una a0ione stimolante la de#ranula0ione di mastocellule, baso'ili e #ranulociti in #enerale& L"INTERO COMPLESSO TERMINALE composto di CDaF;9 nel caso in cui non a))en#a la ATTI1A%IONE FINALE della A%IONE LITICA, come a))iene 5uasi sempre, +A ATTI1IT@ STIMOLANTE LA ATTI1A%IONE DELLA CELLULA SELF CUI SI ? LE-ATO& POTEN%IANTE LA RISPOSTA ANTICORPALE come descritto in preceden0a& INTERRELA%IONE TRA COMPLEMENTO E COA-ULA%IONE9 I 'attori di intera0ione tra complemento e coa#ula0ione sono molto si#ni'icati)i, in particolare LA TROM!INA puC essa stessa atti)are il sistema del complemento& IL PROCESSO DI FI!RINOLISI, essen0iale per la dissolu0ione del coa#ulo, presenta capacit6 atti)ante rispetto alla PLASMINA c*e a sua )olta ( capace di atti)are il COMPLEMENTO& IL 'attore C. INI!ITORE ( capace di inibire anc*e la cascata della coa#ula0ione&

6ella valutazione della funzionalit1 del complemento! si utilizza sempre il PL5785! non il siero! in &uanto 3L 737T(85 +(LL5 )*5G9L5:3*6( tanto intrecciato con il sistema del complemento c"e L* 8(TT( 36 8*+* generando una errata lettura del campione.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria


recettore C)0 ligando C7b C+b attivit4 blocca la forma6ione del complesso C7 convertasi lega immunocomplessi alle cellule distribu6ione cellulare eritrociti neutrofili monociti macrofagi eosinofili cellule dendritiche follicolari cellule ( cellule & cellule ( cellule follicolari alcune cellule & monociti macrofagi neutrofili *? alcune cellule &

C),

C7d C7dg iC7b

contibuisce alla corece6ione del (C) lega il virus di epsetin barr lega molecole di adesione dei neutrofili stimola il passaggio attraverso l'endotelio stimola la fagocitosi

C)7

iC7b

DIFETTI PATOLOGICI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: I di'etti patolo#ici del sistema del complemento pre)ede lo studio in 1I1O su pa0ienti cui sia noto il di'etto #enico e per i 5uali sia possibile 5uindi determinare una pato#enesi speci'ica& Fondamentalmente ad o##i TUTTI I FATTORI DEL COMPLEMENTO sono ASSOCIATI A PATOLO-IE PARTICOLARI$ in particolare possiamo distin#uere due #ruppi di patolo#ie associate a tali mancan0e PRIMO -RUPPO del 5uale 'anno parte di'etti #enici delle prime proteine coin)olte nel sistema del complemento C.5& C.r& C.s& C8& de'icien0e di 5uesto tipo di 'attori portano spesso a patolo#ie SERISSIME molto pericolose come il LUPUS c*e, come sappiamo, colpisce i )asi san#uini e molti altri or#ani di)enendo letale& SECONDO -RUPPO del 5uale 'anno parte di'etti #enetici di tutte le altre proteine del complemento C4& C3 & CD& CF& C;& C9& CP& si tratta di patolo#ie dalla sintomatolo#ia molto simile a 5uella di una immunode'icien0a le#ata alle cellule ! E SI ESTRINSECA IN INFE%IONI !ATTERIC+E MOLTO -RA1I come menin#iti, otiti purulente e polmoniti& Per 5uanto ri#uarda 5uesto tipo di patolo#ie sicuramente il C4 ( IL FATTORE IN ASSOLUTO PIH COIN1OLTO con una inciden0a di . malato su 3EEE& a li)ello di pato#eni in'etti)i ricordiamo c*e 4$

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria Molto coin)olto in 5uesto tipo di patolo#ie ( L"+AEMOP+ILUS INFLUEN%AE& LE NEISSERIE #iocano spesso un ruolo molto importante$ ricordiamo c*e 'ondamentalmente esistono due tipi di Neisserie un #onococco, associato o))iamente alla malattia )enerea& Neisseria menin#itis molto pericolosa per le menin#iti purulente c*e ( capace di #enerare& La menin#ite da NEISSERIA presenta a li)ello pato#enico dei picc*i di et6 prima dei tre anni di et6& intorno ai 4E<4D anni& per 5uanto ri#uarda le persone a''ette da di'etti del complemento tale patolo#ie assume un connotato di''erente, e si s)iluppa intorno ai .E anni, ad insor#en0a tardi)a 5uindi& Spesso in 'orma RIPETUTA NUMEROSE 1OLTE& Per 5uanto ri#uarda la MANCAN%A DEI SISTEMI DI CONTROLLO ricordiamo c*e de'icien0e del 'attore C.IN+ porta ad una patolo#ia nota come AN-IODERMA EREDITARIO c*e si mani'esta con eccessi edematosi a li)ello della bocca& Dell"occ*io& delle mucose, caso in cui assume una pericolosit6 ele)ata spesso )iene scambiata per una patolo#ia di natura in'iammatoria di''erente come una appendicite& Della larin#e do)e il ri#on'iamento edematoso di)iene pericoloso in 5uanto puC causare so''ocamento& La causa dei 'enomeni an#ioedemici ( le#ata al 'atto c*e C. inibitore oltre ad inatti)are sia la )ia lettinica c*e la )ia classica del complemento, inatti)a anc*e, #ra0ie alla sua atti)it6 serin c*inasica, la produ0ione di c*inine atti)e& si tratta di una patolo#ia EREDITARIA MOLTO PERICOLOSA, ( o##i possibile, tutta)ia, pre)enire l"espressione clinica della malattia somministrando de#li ANDRO-ENI ATTENUTATI in 5uantit6 ele)ate si tratta di andro#eni, 5uindi possono dare alcuni problemi, tutta)ia il li)ello del C.IN+ torna a )alori normali, 5uesto ( do)uto al 'atto c*e tali andro#eni stimolano la PRODU%IONE DI TALE PROTEINA A LI1ELLO EPATICO& Noto l"e''etto di tali 'armaci, SI SA O--I C+E IL PRO!LEMA ? LE-ATO AD UNA DEFICIEN%A DEL -ENE RE-OLATORE non al #ene c*e codi'ica per la proteina& Molte altre patolo#ie possono essere inoltre associate a mancan0a di 'attori re#olatori di membrana 5uali DAF o CDDD c*e a#isce sulla C3 con)ertasi MCP o CD8F& CDDP& DAF E CD DP sono ancorati alla membrana, come accennato in preceden0a, tramite il -IP esistono patolo#ie #enetic*e c*e rendono impossibile di tale molecola lipidica, in particolare LA PN+ Aparo[ismal nocutunal *aemo#lobinuriaB si tratta di una emo#lobinuria c*e si mani'esta in modo parossistico ciclico soprattutto durante la notte& Tale patolo#ia ? LE-ATA AD UN ECCESSO DI ATTI1A%IONE DELLA FUN%IONE EMOLITICA DEL COMPLEMENTO c*e #enera una LISI MOLTO SI-NIFICATI1A DEI -LO!ULI ROSSI& De'icien0e le#ate in)ece al FATTORE + sono associate a #rosse patolo#ie renali come 'orme di -LOMERULONEFRITE molto serie la mancan0a di 5uesto co'attore in alcune condi0ioni 'a depositare il COMPLEMENTO ATTI1ATO A LI1ELLO DEL -LOMERULO RENALE 4%

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria PRO1OCANDO UNA REA%IONE INFIAMMATORIA A LI1ELLO PODOCITICO& 1ALUTA%IONE DELLA FUN%IONALIT@ DEL COMPLEMENTO ( possibile )alutare praticamente la presen0a di molecole atti)e del complemento a li)ello dei di)ersi tessuti attra)erso di)erse tecnic*e$ TRAMITE L"UTILI%%O DI ANTICORPI APPOSITI per le componenti atti)e del complemento, 5uesto )ale soprattutto in rela0ione a dis'un0ioni del 'attore + )isuali00abili tramite biopsia renale& TRAMITE L"UTILI%%O di PRODOTTI DI ATTI1A%IONE DEL COMPLEMENTO c*e si possono tro)are nel plasma& 1ALUTANDO IL CONSUMO DELLE COMPONENTI DEL COMPLEMENTO in particolare in rela0ione al dosa##io di C3&

LA RISPOSTA CELLULO MEDIATA:

'ondamentalmente si tratta del complesso di'ensi)o capace di eliminare CELLULE INFETTE DA 1IRUS& CELLULE TUMORALI& IL RUOLO FISIOLO-ICO di 5uesto tipo di molecole ( 5uindi 5uello di indi)iduare cellule alterate e di ELIMINARLE SEN%A MEDIA%IONE ANTICORPALE& Il ruolo di 5uesto sistema ( tanto importante c*e i bambini nati sen0a Timo, a''etti da una sindrome detta di Di-eor#e, sono continuamente so##etti a in'e0ioni )irali e 'un#ine& LE CELLULE C CITOTOSSICHE: le cellule T citotossic*e sono cellule c*e si e)ol)ono da cloni di cellule Tc presenti nel nostro or#anismo 'in dalla nascita, tali cellule presentano un marcatore di membrana CD9& Sono compatibili 5uindi con M+C di classe I& Sono poten0ialmente capaci di riconoscere e distru##ere 5ualsiasi tipo di cellula presente nel nostro corpo& ANALO-AMENTE A /UANTO A11IENE PER I LINFOCITI ! anc*e le CELLULE T CITOTOSSIC+E A-ISCONO IN DUE FASI Le cellule riconoscono il loro speci'ico bersa#lio e se compatibili si MOLTIPLICANO& ATTACCANO il bersa#lio RICONOSCIUTO TRAMITE L"APPOSITO RECETTORE& O))iamente le cellule T CITOTOSSIC+E possiedono il TCR e tramite esso possono )edere l"anti#ene ma UNICAMENTE SE STRUTTURATO INSIEME ALL"M+C DI CLASSE I possono essere atti)ate 5uindi da /UALSIASI TIPO DI CELLULA, non solo da cellule APC& Il 'attore di atti)a0ione FONDAMENTALE ( la ESPOSI%IONE DELL"ANTI-ENE INTRACELLULARE ELA!ORATO da parte della CELLULA COLPITA O ALTERATA& LA A%IONE SI ESTRINSECA POI SULLE CELLULE !ERSA-LIO o))iamente TRAMITE RECETTORI APPOSITI& LA ATTI1A%IONE DELLE CELLULE T CITOTOSSIC+E la PRIMA atti)a0ione di 5ueste cellule ric*iede un meccanismo di se#nala0ione simile a 5uello c*e si instaura nella atti)a0ione delle cellule ! da parte delle APC tale per cui saranno necessari di)ersi se#nali un riconoscimento DELL"ANTI-ENE ESPOSTO da parte del TCR e dell"M+C c*e lo espone da parte del CD9& Un se#nale di costimola0ione le#ato anc*e in 5uesto caso alla presen0a di una APC e in particolare mediato dalla intera0ione tra CD49 e !;& IL4 'ondamentale in o#ni caso per la proli'era0ione della cellula& ? importante 4.

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria sottolineare a 5uesto proposito il 'atto c*e al contrario della cellule T *elper, 5ueste cellule non sono in #rado di proli'erare da sole NON SONO IN -RADO DI PRODURRE IN SENSO AUTOCRINO, almeno nella loro 'orma non atti)ata, INTERLEUC+INA 4& TUTTO /UESTO A11IENE NELLE LINFO-+IANDOLE e ad inter)enire do)r6 essere una cellula DENDRITICA sappiamo c*e la cellule dendritica, disponendo di entrambi #li M+C, al PRIMO INCONTRO CON L"ANTI-ENE ( capace di INFORMARE LA CELLULA CTL ma c*e necessita dell"inter)ento di una cellula T+. per poter ese#uire tale compito LE CELLULE DENDRITIC+E ESPON-ONO L"ANTI-ENE& L"ANTI-ENE 1IENE RICONOSCIUTO DALLA CELLULA T+.& LA T+. SI MOLTIPLICA E SECERNE IL4& LA IL4 ESPRESSA a#isce sulla cellula T+. c*e come sappiamo ( autosu''iciente e atti)a in modo autocrino la sua proli'era0ione& 1iene ESPRESSA NELL"AM!IENTE do)e ENTRA IN CONTATTO CON LE CELLULE Tc in 'ase di atti)a0ione& P /UINDI LA CELLULA APC DI TIPO PLASMOCITOIDE , c*e presenta ENTRAM!I -LI M+C, ESPONE ANC+E L"M+C I alterato alla cellula T CITOTOSSICA C+E ESPONE IL RECETTORE PER LA IL4 in modo analo#o a 5uanto a))iene per la cellula ! espone cio( un ulteriore subunit6 recettoriale c*e )iene ad unirsi a 5uelle presenti sulla membrana& LA CELLULA T CITOTOSSICA, essendo presenti tutti i substrati necessari, PROLIFERA, Il riconoscimento dell"anti#ene C+E DE1E ESSERE ATTACCATO DALLA CELLULA T CITOTOSSICA a))iene 5uindi tramite due )ie ANTI-ENI SOLU!ILI%%ATI c*e )en#ono ad essere prele)ati ed elaborati& CELLULE C+E 1EN-ONO ELA!ORATE ED ESPOSTE da APC AD ATTI1IT@ FA-OCITICA& In o#ni caso le cellule APC capaci di produrre M+CI alterati, cio( le cellule APC plasmocitoidi, SONO IN O-NI CASO ESSEN%IALI PER IL CORRETTO FUN%IONAMENTO DEL SISTEMA& ? IMPORTANTE SOTTOLINEARE IL FATTO C+E ALLA SECONDA IN1ASIONE LE CELLULE T CITOTOSSIC+E DELLA MEMORIA DI1EN-ONO CAPACI DI PRODURRE INTERLEUC+INA DIRETTAMENTE e non necessitano 5uindi di ulteriori cellule atti)anti& IL CONTATTO TRA CELLULA T CITOTOSSICA E CELLULA !ERSA-LIO Perc*I la cellula T possa ese#uire la sua a0ione, de)e esserci un contatto DIRETTO tra le due cellule$ il processo a))iene in linea #enerale in 5uesto modo le cellule T si attaccano alla cellula& la colpiscono& ne pro)ocano la lisi& si staccano e )anno ad attaccare altre cellule in'ette& La rea0ione a))iene a temperatura ideale di 3;WC& LA CELLULA NK: la cellula NJ ( una cellula ad atti)it6 citotossica assolutamente NON SPECIFICA, distin#ue unicamente CELLULE SELF DA NON SELF& In linea #enerale possiamo 5uindi
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+i fatto tutte le cellule del nostro organismo sono capaci di produrre 8;) di tipo 3! ma solo le cellule plasmocitoidi sono capaci di prelevare antigeni dall<am#iente e di esporli sulla superficie della mem#rana in associazione all<8;) di tipo 3.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria aspettarci c*e in primissima istan0a si mobilitano le cellule NJ, in se#uito si atti)ano le cellule T CITOTOSSIC+E c*e, rispetto alle NJ presentano 'enomeni di memoria& sono pi= e''icaci& tali cellule 'anno parte del mondo delle cellule MONONUCLEATE LINFOCITO SIMILI, sono poc*e, il D<;> della popola0ione lin'ocitaria totale PRESENTE IN CIRCOLO, tali cellule sono prodotte nel midollo& sono de#li e''ettori presenti costantemente anc*e se non ne conosciamo esattamente la 5uantit6 totale, si collocano in'atti sia nel san#ue c*e nei tessuti peri'erici& incrementano in caso di in'iamma0ione e in'e0ione& sono cellule della IMMUNIT@ ASPECIFICA, 5uindi NON PRESENTANO IL TCR& NON PRESENTANO IL CD3 o))iamente& SONO CD8 E CD9 NE-ATI1E& PRESENTANO UNA MOLECOLA DETTA CD DF utili00ata come marcatore di membrana& PRESENTANO IL RECETTORE CD .F per IL FRAMMENTO Fc DELLE IMMUNO-LO!ULINE$ si tratta di un recettore a bassa a''init6 utile nei macro'a#i per la FA-OCITOSI& nelle cellule NJ ad indi)iduare il !ERSA-LIO& ESISTONO DUE TIPI PARTICOLARI DI CELLULE NJ )ariamente distribuite nei tessuti e distin#uibili tra loro per i di)ersi marcatori c*e presentano CELLULE JILLER presenti principalmente in circolo, presentano scarse 5uantit6 di CDDF& CD.F& .E CELLULE PRODUTTRICI DI CITOC+INE presenti principalmente nei tessuti$ tali cellule presentano a li)ello della membrana molto CDDF& poco CD .F se non nulla& le citoc*ine prodotte da 5uesto tipo di cellule SONO MOLTISSIME e sono molto importanti nella indu0ione soprattutto della risposta cellulo mediata da parte delle cellule T citotossic*e& LE CELLULE NJ CITOTOSSIC+E presentano della particolarit6 non *anno la capacit6 di uccidere in rela0ione alla esposi0ione di M+C I alterato& Non presentano, come accennato, 'enomeni di memoria& Il riconoscimento del !ERSA-LIO si basa su DUE DIFFERENTI METODI ADCC e RICONSCIMENTO DIRETTO& ADCC Per 5uanto ri#uarda 5uesto metodo di riconoscimento ( 'ondamentale la presen0a del recettore CD.F per il 'rammento Fc delle immuno#lobuline in 5uanto consente IL RICONOSCIMENTO DEL !ERSA-LIO LA CELLULA ? CAPACE DI RICONOSCERE LA CELLULA !ERSA-LIO IN /UANTO COMPLESSATA ALL"ANTICORPO e si parla di ADCC CIO? ANTI!ODK DIPENDENT CELL CITOTOTICITK in 5uesto caso la SPECIFICIT@ DEL SISTEMA ? MEDIATA
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6ella fase mestruale nell<endometrio si trovano numerosi )(LL9L( P'*+9TT'3)3 +3 )3T*);36(! lo stesso fenomeno si 367T59'5 6(LL<(6+*8(T'3* +(LL5 +*665 G'5=3+5 dove '5PP'(7(6T56* 3L .0> +(LL5 P*P*L5:3*6( linfocitica.

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria DALLE IMMUNO-LO!ULINE& RICONOSCIMENTO DIRETTO LE CELLULE NJ possiedono un sistema estremamente polimor'ico di RECETTORI$ tali recettori sono classi'icabili in due cate#orie 'ondamentali cio( ATTI1ATORI e INI!ITORI SE LA CELLULA PRESENTA UNA PRE1ALEN%A DI STIMOLI INI!ITORI )iene messa a risposo& SE LA CELLULA PRESENTA UNA PRE1ALEN%A DI STIMOLI ECCITATORI )iene atti)ata e di)iene citotossica& Fondamentalmente la atti)a0ione di recettori inibitori da parte di molecole associate alle cellule SELF consente IL RICONOSCIMENTO DELLE STESSE e la loro prote0ione$ 5uesto si estrinseca #ra0ie alla presen0a di recettori JIR cio( JILLINJ INI!ITOR RECEPTOR, si tratta di molecole distin#uibili in due cate#orie mor'olo#ic*e immuno#lobulinic*e& lettinic*e& Una )olta atti)ate tali molecole mettono a riposo la cellula E SONO CAPACI DI RICONOSCERE FRAMMENTI DELLE MOLECOLE M+C DI CLASSE PRIMA DI TIPO C& Fondamentalmente distin#uiamo due situa0ioni CONTATTO CON CELLULA NORMALE le molecole recettoriali normali riconoscono la cellula come tale e la 'renano in 5uanto si atti)ano i JIR& CONTATO CON CELLULA ANORMALE c*e porta alla atti)a0ione della cellula NJ in due modi 'ondamentalmente NEL CASO IN CUI 1EN-A MENO IL RECETTORE M+C I di tipo C e spariscano 5uindi i se#nali di inibi0ione& NEL CASO IN CUI L"M+C I di tipo C SIA MODIFICATO e perda a''init6 rispetto le cellule recettoriali inibitore e ac5uisisca a''init6 per 5uelli di ATTI1A%IONE& Analo#amente alle altre cellule del sistema immunitario, anc*e le cellule NJ presentano SISTEMI RECETTORIALI ASSOCIATI ALLA CAPACIT@ RIPRODUTTI1A DELLA CELLULA e sensibili in particolare a IL4 in particolare si tratta di un recettore a bassa a''init6& IL.4 prodotta in particolare in risposta ad in'e0ioni di natura )irale&

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Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria

KILLING PER PERFORAZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE: entrambi i tipi di cellule, sia CTL c*e NJ, sono in #rado di produrre e secernere PERFORINE, molecole ad a0ione per'orante la membrana cellulare& Fondamentalmente possiamo dire c*e la cellula e''ettrice presenta dei #ranuli contenenti tali per'orine, proteine del peso di circa FD<;EJd& le per'orine )en#ono esocitate in risposta a stimoli aspeci'ici per 5uanto ri#uarda le cellule N7& Stimoli speci'ici le#ati al riconoscimento dell"M+C di tipo I per 5uanto ri#uarda le CTL& le per'orine s)ol#ono 5uindi la loro 'un0ione si ASSOCIANO TRA LORO FORMANDO DEI FORI SULLA MEM!RANA C+E DE-RADANO LA CELLULA RENDENDOLA PERMEA!ILE A FATTORI OSMOTICI& Il meccanismo e''ettore ( estremamente simile a 5uello utili00ato dal SISTEMA DEL COMPLEMENTO, tutta)ia a di''eren0a del sistema proteico plasmatico, 5uesto tipo di uccisione non presenta una cascata re#olati)a& $1

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria Produce 'ori di dimensioni ma##iori& Necessita di CALCIO per poter a#ire a li)ello della membrana cellulare& i 'ori si )edono sulla membrana della cellula per'orata& METODI DI KILLING LEGATI A MESSAGGI APOPTOTICI: sia le CTL c*e le NJ sono in #rado di utili00are un metodo di uccisione di''erente si osser)a in'atti c*e nel momento in cui il metodo basato sulle per'orine non 'un0ioni, nell"arco di 5ualc*e minuto dal distacco tra la cellula e''ettrice e la cellula bersa#lio, la cellula colpita )ada incontro a 'enomeni apoptotici& Si tratta di una )ia utili00atissima nella elimina0ione di cellule alterate o in'ettate, ricordiamo in linea #enerale c*e i meccanismi apoptotici possono essere innescati in due modi altera0ione delle membrane mitocondriali c*e porta alla emissione di citocromo C nel citosol cellulare& atti)a0ione della CASCATA DELLA CASPASI c*e di 'atto ese#ue a0ioni apoptotic*e sulla cellula bersa#lio& IN O-NI CASO 1EN-ONO COIN1OLTI RECETTORI DI MEM!RANA DELLE CELLULE !ERSA-LIO, tali recettori possono essere sensibili a componenti associate direttamente alla membrana della cellula e''ettrice& a 'attori solubili secreti dalle cellule citotossic*e& I meccanismi sono due 'ondamentalmente FAS o CDPD della cellula bersa#lio 2 FASL o CDPDL della cellula citotossica& #ran0ime c*e sono capaci di indurre 'enomeni di apoptosi sono molecole contenute nei #ranuli delle cellule citotossic*e e possono essere )eicolate all"interno della cellula bersa#lio in due modi distinti possono penetrare tramite i 'ori 'ormati dalla a0ione delle per'orine anc*e se 5uesti do)essero essere riparati, la a0ione apoptotica si s)ol#erebbe comun5ue& Possono penetrare attra)erso un recettore detto recettore del mannosio F 'os'ato in 5uesto caso la presen0a delle per'orine PERMANE FONDAMENTALE in 5uanto il recettore associato al suo li#ando )iene endocitato& Per'orine presenti nella cellula liberano il #ran0ime dalla )escicola di endocitosi consentendone la a0ione& citoc*ine tra cui soprattutto molecola della 'ami#lia dei TNF, associate alla membrana della cellula citotossica, *anno capacit6 stimolante la apoptosi& Come sappiamo il TNF si presenta in due 'orme c*e a#iscono sullo stesso recettore, ma portando a due risultati completamente di''erenti TNF al'a stimola la FLO-OSI ( proin'iammatorio e a#isce su 'a#ociti, macro'a#i e cellule endoteliali& TNF beta stimola la APOPTOSI& Tali FATTORI POSSONO ESSERE PRESENTI SIA IN FORMA DI MEM!RANA SIA IN FORMA SOLU!ILE& TUTTI /UESTI MECCANISMI SONO CAPACI DI INNESCARE LA 1IA DELLE CASPASI e di indurre la morte della cellula i sistemi recettoriali a#iscono tramite SE/UEN%E INTRACELLULARI DI SE-NALE C+E ATTI1ANO LE CASPASI e sono dette DD o deat* domain& I #ran0ime sono capaci di atti)are in modo diretto le procaspasi a caspasi #enerando la morte cellulare& $2

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria


LA CELLULA APOPTOTICA a prescindere da 5uali siano i meccanismi di innesco della )ia apoptotica, la cellula )a incontro ad un processo di distru0ione sempre identico an0itutto si osser)a una ridu0ione del CITOPLASMA e un ADDENSAMENTO NUCLEARE NOTE1OLE le#ato all"addensamento della cromatina& Si atti)ano speci'ic*e endonucleasi c*e de#radano il DNA nucleare ta#liandolo nello spa0io internucleosomico, o#ni 4EE basi circa& Si parla di nucleo PICNOTICO& Altera0ioni del citosc*eletro C+E -ENERANO UNA PERDITA DI ADESIONE CON L"AM!IENTE CIRCOSTANTE& FORMA%IONE DEI CORPI APOPTOTICI 'ormati di membrana, citoplasma e piccoli 'rammenti di DNA& ELIMINA%IONE DEI CORPI APOPTOTICI TRAMITE FA-OCITOSI si tratta di un processo c*e a))iene tipicamente successi)amente alla 'rammenta0ione della cellula e c*e ( reso possibile dalla a0ione di en0imi detti FLIPPASI c*e aderiscono alla membrana della cellula in 'ase apoptotica& -enerano un ro)esciamento dei 'os'olipidi di membrana, in particolare della FOSFATIDILSERINA c*e )iene esposta all"esterno, cosa c*e non a))iene mai in situa0ioni normali& La FOSFATIDILSERINA esposta )iene riconosciuta e STIMOLA I MECCANISMI DI FA-OCITOSI dei corpi apoptotici& Ricordiamo in'ine c*e le caspasi sono semplicemente delle proteasi c*e con la loro a0ione )anno ad atti)are un sistema a cascata bloccando la a0ione di alcuni en0imi normalmente atti)i tramite ta#lio proteolitico& Eliminando se5uen0e di inibi0ione normalmente associate ad en0imi atti)i nelle 'asi apoptotic*e&

ALTRE POSSI!ILIT@ DELLA DIFESA IMMUNITARIA oltre ai meccanismi descritti in preceden0a, esistono altre )ie e''ettrici indispensabili a #arantire una risposta immunitaria contro o#ni tipo di pato#eno& I#E e EOSINOFILI NELLE PARASSITOSI le I#E sono le unic*e immuno#lobuline capaci di incrementare la risposta immunitaria contro i parassiti$ una )olta prodotte tramite le normali )ie di stimola0ione le I#E si associano a#li eosin'oili tramite il loro 'rammento Fc& Stimolano la de#ranula0ione di tali leucociti& Distru##ono il parassita in modo estremamente e''iciente& !ATTERI INTRACELLULARI O!!LI-ATI si tratta di batteri 5uali LKSTERIE& !RUCELLE& MKCO!ATTERI tali microor#anismi presentano una membrana molto spessa e altri sistemi di di'esa tali per cui sono in #rado di SOPRA11I1ERE ALL"INTERNO DELLA CELLULA FA-OCITICA CIRCOLANTE sen0a essere distrutti e, non essendo )irus, SEN%A PRO1OCARE LA ESPOSI%IONE DI FATTORI ALTERATI& Nella risposta contro /UESTO TIPO DI PATO-ENI IL SISTEMA IMMUNITARIO incrementa LA A--RESSI1IT@ DEL FA-OCITO& IL NUMERO DEI FA-OCITI PRESENTI IN CIRCOLO& In 5uesto modo si producono molte citoc*ine e la risposta risulta complessi)amente pi= )iolenta, si 'ormano inoltre de#li enormi a##re#ati di 'a#ociti attorno a tali anti#eni di modo c*e l"e''etto complessi)o della loro a0ione sia ampli'icato al massimo e molto pi= $3

Giordano Perin; immunologia 3: le fasi afferente ed efferente della risposta immunitaria e''icace&

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Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri

DIFESE IMMUNITARIE CONTRO BATTERI E VIRUS


Il nostro organismo capace, come sappiamo, i i!en erci a BATTERI e VIRUS in i"ersi mo i# come a$$iamo "isto, alla $ase ella i!esa imm%nitaria c&, com%n'%e e sempre, il riconoscimento ell&antigene(

DIFESE CONTRO I BATTERI:

I $atteri sono microorganismi cell%lari alle capacit) in!etti"e note"oli, in particolare possiamo isting%ere alc%ne classi !on amentali* $atteri gram positi"i( Batteri gram negai"i( spiroc+ete( mico$atteri( BATTERI GRAM POSITIVI: presentano %na patogenicit) ele"ata legata al !atto c+e* presentano %no strato i pepti oglicano s%lla parete cell%lare molto spesso c+e li ren e molto resistenti alla per!ora,ione per esempio al sistema el complemento( -a loro parete ris%lta t%tta"ia per!ora$ile al -ISO.IMA, anti$iotico nat%ralmente !on amentale( Tali $atteri sono inoltre capaci i pro %rre esotossine molto pericolose( BATTERI GRAM NEGATIVI: si tratta i $atteri caratteri,,ati a* %na parete organi,,ata in '%esto mo o all&interno "erso l&esterno* mem$rana interna( spa,io periplasmico( strato i pepti oglicano relati"amente ristretto( mem$rana esterna c+e presenta, come noto, il pepti oglicano( -&-/S, antigene molto pericoloso, la ENDOTOSSINA DI 0UESTI BATTERI* tale tossina molto pericolosa sia per il s%o stesso e!!etto sia per il !atto c+e, non presentan o nat%ra proteica, +a %na carica antigenica in!eriore( -a mem$rana esterna i '%esti $atteri si p%1 presentare !on amentalmente in %e !orme* RA/2 con poc+e rami!ica,ioni, i $atteri c+e presentano '%esta con!orma,ione sono meno protetti( SMOOT2 c+e presentano in"ece molte rami!ica,ioni, tali $atteri sono maggiormente protetti alla a,ione elle componenti el sistema imm%nitario( essen o meno riconosci$ile a parte el nostro sistema imm%nitario la -/S p%1 portare a S2OC3 ENDOTOSSINICO c+e a li"ello sintomatologico si mani!esta come* istr%,ione i "ari organi el corpo( morte ell&in i"i %o( 4 in ogni caso importante sottolineare il !atto c+e CON I BATTERI 5RAM /OSITIVI E NE5ATIVI noi CONVIVIAMO TUTTI I 5IORNI e S/ESSO SONO /RESENTI NE- NOSTRO OR5ANISMO COME SA/ROFITI* /RODUCONO FATTORI VITAMINICI MO-TO IM/ORTANTI( 6 OCCU/ANO NICC2IE ECO-O5IC2E E COM/ETONO CON -E A-TRE CE--U-E ( a "olte tali $atteri ac'%isiscono la capacit) i penetrare le m%cose el nostro corpo E
1 in particolare nei villi intestinali occupano e presidiano le cavit.

Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri DIVENIRE /ERICO-OSI E -ESIVI, '%esto a""iene !on amentalmente tramite %e meccanismi lesi"i* la pro %,ione i tossine pericolose c+e per!orano la parete ella m%cosa, %n tipico esempio come l&+elico$acter pilori, ca%sa ella %lcera %o enale( si possono legare alle s%per!ici epiteliali tramite a esine, generalmente presenti s%i pili $atterici, c+e generan o !enomeni patologici signi!icati"i( LE DIFESE DEL NOSTRO CORPO CONTRO I BATTERI: il nostro organismo si i!en e ai $atteri tramite* BARRIERE FISIC2E( BARRIERE C2IMIC2E( BARRIERE DI SECRE.IONE( CI5-IA( /ERISTA-SI molto importante a '%esto p%nto i "ista* la stagna,ione $atterica in caso i assen,a i peristalsi genera seri !enomeni noci"i s%l pa,iente( -ISO.IMA pro otto a 5RANU-OCITI NEUTROFI-I /ER ESEM/IO ma anc+e a altre cell%le e presente in molte secre,ioni( -E DEFENSINE pepti i anti$iotici !isiologicamente pro otti al nostro corpo( IgA pro otte a -INFOCITI c+e si collocano NE- CONNETTIVO SOTTOE/ITE-IA-E# tali Ig sono* i!!erenti alle IgA circolanti in '%anto presentano nat%ra imerica( presentano %n !attore i riconoscimento e essen,iale per la loro escre,ione a li"ello ella m%cosa stessa e etto /E..O SECRETORIO( -A FUN.IONE DI 0UESTO TI/O DI Ig 4* B-OCCARE -A ADESIONE DEI MICROOR5ANISMI alla s%per!icie ella m%cosa( NEUTRA-I..ARE -E TOSSINE pro otte ai $atteri patogeni( RA55RU//ARE BATTERI $loccan o la a esione alla m%cosa( +anno !on amentalmente %n compito i SA-VA5UARDIA -OCA-E( I BATTERI %na "olta penetrati possono essere !ermati o rallentati irettamente a li"ello el territorio &ingresso, in particolare gra,ie A--E COM/ONENTI DE--A DIFESA NATURA-E come* MACROFA5I c+e possono* riconoscere MEMBRANE BATTERIC2E E FA5OCITARE -E CE--U-E( raggi%ngere la se e ella in"asione tramite FATTORI C2EMIOTATTICI* pro otti a cell%le $ianc+e come inter!eroni e interle%c+ine( /ro otti ai $atteri stessi come il !ormilpepti e( /O-IMORFONUC-EATI -OCA-I c+e "engono cooptati al circolo per ATTIVA.IONE DE--&ENDOTE-IO spesso me iata a* -/S atti"atore molto potente ell&en otelio( MACROFA5I c+e %rante la loro a,ione !agocitica sono in gra o i pro %rre inter!eroni e interle%c+ine i !%n,ione c+emiotattica molto importante( A seg%ito "engono espresse* SE-ECTINE( ICAM( A-TRE MO-ECO-E( l&en otelio si mo i!ica '%in i in mo o molto consistente( FATTORI C2EMIOTATTICI o COINVO-TI IN 0UESTI FENOMENI sono per esempio* I-7 importantissima come !attore i attra,ione per i polimor!on%cleati( Fattori atti"i ella imm%nit) aspeci!ica come le proteine el COM/-EMENTO 2

Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri c+e possono CONTRIBUIRE* alla %ccisione ei $atteri gram negati"i( alla !agocitosi i t%tti i $atteri presenti anc+e se non elimina$ili tramite lisi, il complemento si eposita in!atti s%lla mem$rana $atterica in particolare* C8$ e eri"ati( C8$i( C+e come sappiamo possono a"ere atti"it) stimolante la risposta imm%nitaria tramite recettori per il complemento CR69:98( al ric+iamo i altri !attori i nat%ra in!iammatoria* '%esto "ale sopratt%tto per le !orme pepti ic+e atti"e i piccole imensioni( A-TRI FATTORI -OCA-I possono contri$%ire alla elimina,ione el $atterio* il complemento con la s%a !%n,ione litica iretta( -e e!ensine( Il liso,ima( /er poter arri"are in circolo e generare %na $atteriemia e '%in i %na e"ent%ale sepsi, il $atterio e"e a"er s%perato t%tte '%este i!ese imm%nitarie# si p%1 a"ere a '%esto p%nto %na le%cocitosi per %e moti"i !on amentalmente* MOBI-ITA.IONE DE--E RISERVE /ERIFERIC2E( : NEOFORMA.IONE A -IVE--O MIDO--ARE ( Molto importante '%in i il r%olo elle /ROTEINE DE--A FASE ACUTA e in particolare ella /CR, proteina C reatti"a, mar;er estremamente importante per !enomeni i tipo in!iammatorio( I MECCANISMI DI EVASIONE BATTERICI: I BATTERI presentano n%merosi e i"ersi meto i per e"a e le i!ese el nostro organismo, in particolare* possono egra are le IgA a li"ello elle m%cose tramite la pro %,ione i proteasi# a '%esto li"ello importante ricor are c+e* IgA 6, c+e presentano %na cerniera l%nga, sono !acilmente egra a$ili( IgA :, c+e presentano cerniera $re"e, sono meno egra a$ili( i $atteri possono anc+e con!on ersi tra le componenti SE-F el nostro corpo, per esempio tramite* %na caps%la ricca i aci o sialico c+e* allontana i !agociti e ren e i!!icile il contatto con l&agente esogeno( protegge il $atterio a attacc+i a parte i molecole el complemento per esempio( rami!ica,ioni ella mem$rana esterna ei $atteri 5RAM NE5ATIVI, per esempio, TEN5ONO A DISTAN.A DA--A MEMBRANA TUTTO 0UANTO SI ASSOCI AD ESSA* cell%le otate i !enotipo liscio, presentano '%in i %na maggiore resisten,a alla !agocitosi( proteine i mem$rana c+e +anno a,ione anti!agocitica i per s< stesse( i $atteri possono anc+e E-ABORARE SISTEMI C2E B-OCCANO -A FORMA.IONE DEI FA5O-ISOSOMI a seg%ito i en ocitosi* si tratta i %n meccanismo tipico sopratt%tto ei mico$atteri( Alc%ni $atteri, sopratt%tto gli agenti ca%sa i meningiti $atteric+e, essen o caps%lati, +anno la capacit) i secernere caps%le li$ere c+e "engono attaccate
2 Come noto la differenza tra i due tipi di leucociti si pu commisurare sulla base del numero di lobi c e presentano: meno sono i lobi! pi" vecc io # il leucocita.

Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri al nostro sistema imm%nitario c+e non riesce a isting%erle al $atterio "ero e proprio( Attra"erso '%esti meto i i e"asione il $atterio capace i a""icinarsi al circolo sang%i!ero in mo o molto pi= rapi o e ass%me %n carattere ecisamente pi= "ir%lento(

DIFESE CONTRO I VIRUS:


le strategie messe in atto al nostro sistema imm%nitario contro le cell%le in!ette ai "ir%s sono molto i"erse a '%elle messe in atto contro i $atteri, i "ir%s in!atti* attaccano singole cell%le( Si moltiplicano a spese ella cell%la c+e in!ettano( /resentano imensioni piccolissime spesso( /ossono permanere nella cell%la ospite in !orma inespressa o latente per moltissimo tempo( /resentano !orme i tropismo estremamente speci!ic+e( Oltre c+e irettamente VIRU-ENTI i "ir%s possono anc+e are '%a ri patologici i!!erenti, in particolare ricor iamo c+e esistono* VIRUS -ATENTI come 5-I 2ER/ESVIRUS, in particolare* "ir%s simple>( "ir%s "aricella( C+e si inse iano in alc%ne se i non raggi%ngi$ili al sistema lin!ocitario come i gangli ner"osi( VIRUS a VO-TE CRONICI c+e si possono !ermare in mo o silente in alc%ni territori speci!ici, in particolare* il '%a ro silente a seg%ito ella in!e,ione( A seg%ito i stimoli ei pi= i"ersi il "ir%s riemerge e i"iene capace i generare e!!etti patologici anc+e molto gra"i( VIRUS SEM/RE CRONICI c+e anno in!e,ioni cronic+e come l&epatite o c+e ric+ie ono %n tempo molto l%ngo per reali,,arsi( -A /ENETRA.IONE DE- VIRUS NE--&OR5ANISMO OS/ITE* come accennato %n !attore !on amentale come per '%alsiasi patogeno, in particolare p%1 a""enire in %e mo i* alle m%cose, come a""iene nella stragran e maggioran,a ei casi( irettamente al sang%e anc+e se a""iene raramente( la penetra,ione p%1 essere INIBITA DIRETTAMENTE A -IVE--O DE--E MUCOSE gra,ie alla presen,a i !attori atti"i contro le molecole "irali* DEFENSINE c+e %cci ono irettamente il "ir%s( IgA c+e associan osi alle molecole i a esione el "ir%s gli impe iscono i entrare in contatto con la m%cosa( -A /ENETRA.IONE NE--A CE--U-A OS/ITE* Un "ir%s per i"enire pericoloso e"e an,it%tto /ENETRARE NE--A CE--U-A e per !arlo el %tili,,are elle molecole c+e siano espresse s%lla s%per!icie elle cell%le per c%i presenta tale tropismo# alc%ni esempi sono* il "ir%s ell&2IV c+e %tili,,a il recettore lin!ocitario CD?( Il "ir%s E/STEINN BARR responsa$ile i patologie '%ali* carcinoma naso!aringeo( lin!oma i B%r;itt( monon%cleosi( 0UESTO VIRUS ATTACCA I -INFOCITI B* per penetrare in tali cell%le %tili,,a il 4

Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri recettore CR:8( MORBI--O* il mor$illi"ir%s attacca pre"alentemente i lin!ociti T associan osi al recettore CD?@?( I RINOVIRUS c+e %tili,,ano l&ICAM c+e "iene espresso, come noto, a cell%le molto i"erse el nostro corpo( A SE5UITO DE--A /ENETRA.IONE NE--A CE--U-A* %na "olta penetrato nella cell%la, il "ir%s i"iene in gra o i replicarsi, esistono t%tta"ia ei !attori capaci in '%alc+e mo o i inter!erire a li"ello i '%esto tipo i !enomeni* INTERFERONI* si tratta i molecole secrete in !orma protetti"a alla cell%la in!etta per le cell%le "icine a essa# ricor iamo in particolare l&esisten,a i tre tipi i inter!eroni* inter!erone A-FA nat%rale /RODOTTO DA CE--U-E INFETTATE( inter!erone BETA nat%rale /RODOTTO DA CE--U-E INFETTATE( inter!erone 5AMMA imm%ne pro otto a componenti ella imm%nit) speci!ica* CE--U-E T+ 6 per c%i ris%lta essen,iale per stimolare la pro %,ione i TCmat%re( CE--U-E INFETTE e A-TRE CE--U-E DE- SISTEMA IMMUNITARIO per c%i contri$%isce alla atti"a,ione* elle cell%le ella i!esa contro il "ir%s( Delle cell%le "icine a '%elle in!ette analogamente a '%anto a""iene per gli inter!eroni nat%rali( TA-I MO-ECO-E ATTIVANO UN SISTEMA MO-ECO-ARE -A CUI FUN.IONE 4 0UE--A DI B-OCCARE -A RE/-ICA.IONE VIRA-E A -IVE--O ENDOCE--U-ARE* stimola la pro %,ione i /3R6@ la c%i !%n,ione '%ella i ini$ire la trascri,ione e tra %,ione el materiale "irale( Oligoa enilato sintasi e RNAasi c+e i !atto prom%o"ono la egra a,ione atti"a el materiale genico presente all&interno ella cell%la in!etta( TA-I FATTORI TUTTAVIA NON SONO SE-ETTIVI e se tro"ano cell%le in atti"a proli!era,ione A5ISCONO ANC2E SU DI ESSE* le cell%le in assol%to pi= atti"e nel nostro corpo appartengono alle linee mieloi e e megacariocitica, potre$$ero '%in i insorgere %na trom$ocitopenia e %na, sepp%r rara, mielo epressione( -&inter!erone gamma inoltre +a la capacit) i STIMO-ARE -A RIS/OSTA IMMUNITARIA, in particolare* "eloci,,a lo sAitc+ isotipico "erso le Ig5 a parte elle plasmacell%le( stimola la presenta,ione ell&antigene* incrementa la espressione i M2C I E II( incrementa la atti"it) MACROFA5ICA in mo o molto note"ole( Stimola la proli!era,ione elle cell%le T nai"e a cell%le T+6( 4 possi$ile %tili,,are TA-I INTERFERONI IN FORMA TERA/EUTICA, t%tta"ia* si possono insta%rare !orme i epressione ella proli!era,ione cell%lare anc+e pericolose( nat%ralmente prom%o"en o la espressione i M2C i tipo I e II, si stimolano e"ent%almente malattie a%toimm%ni latenti o in atto( Si tratta in ogni caso %nicamente i i %n AR5INE rispetto alla propaga,ione "irale(
$ %i tratta del recettore per il complemento c e fisiologicamente consente la associazione tra la cellula & e il '()**+,-. /0 /+(01)20.,+ C.*P3+*+,-)(+ C$dg. 4 %i tratta anc e in 4uesto caso di un fattore coinvolto nella attivit del complemento: aiuta la inattivazione di C$b.

Giordano Perin; immunologia 4: difese immunitarie contro i virus e batteri -A RIS/OSTA CITOTOSSICA* in ispensa$ile %cci ere le cell%le c+e ospitano il "ir%s e a!!i ata, come sappiamo, a cell%le CT- e N3( Ini,ialmente inter"engono le cell%le N3* '%este sono capaci i attaccare cell%le in!ette, come "isto in prece en,a, in mo o relati"amente aspeci!ico( Inter"engono, a seg%ito el riconoscimento ell&antigene, le cell%le CTessen,iali nel riconoscere in mo o speci!ico le cell%le in!ette e eliminarle in mo o e!!iciente# inoltre tali cell%le presentano, al contrario elle N3, !enomeni i memoria( ANTICOR/I anti9"ir%s possono* legarsi al "ir%s e impe irne l&associa,ione alla cell%la ospite* sia ini,ialmente, prima c+e l&in!e,ione a$$ia ini,io, come a""iene per le IgA elle m%cose( sia in seg%ito, nel momento in c%i si scateni %na "iremia ematica ca%sata all&e!!etto citopatico el "ir%s stesso( stimola la lisi tramite complemento associan osi alla mem$rana ella cell%la in!etta( stimola la lisi el "ir%s stesso tramite la a,ione el complemento( -a presen,a i anticorpi anti"irali in ogni caso %tilissima in '%anto prol%nga in mo o molto consi ere"ole -A DURATA DE--A IMMUNITB AC0UISITA( I- CONTATTO VIRUS9FETO* Se %n !eto in "ia i s"il%ppo s%$isce %n attacco a parte i %n "ir%s materno nel momento in c%i si stia s"il%ppan o il sistema ei T lin!ociti, tale "ir%s potre$$e essere riconosci%to come SE-F e i conseg%en,a -INFOCITI C2E -O RICONOSCONO COME TA-E MANTENUTI IN VITA generan o '%in i %na palese incapacit) i risposta a parte !eto a '%ell&antigene c+e "err) sempre e com%n'%e riconosci%to come sel!(

Giordano Perin; immunologia 5: le vaccinazioni

LE VACCINAZIONI:
Di per se stesso il corpo umano si difende molto bene dalle aggressioni di organismi patogeni e la miglior difesa in assoluto da una seconda invasione la memoria ac uisita dal nostro stesso organismo con la guarigione! il nostro corpo: attacca l"antigene e porta a guarigione# conserva memoria per uel tipo di antigene# le VACCINAZIONI altro non fanno se non aiutare uesti naturali processi di ac uisi$ione# DI%&IN'(IA)O *ONDA)EN&AL)EN&E &+E ,O%%I-ILI&.: %IE+O,+O*ILA%%I: vengono somministrati passivamente anticorpi per rendere possibile una difesa efficace e a breve termine contro l"antigene: %I ,A+LA DI I))(NIZZAZIONE ,A%%IVA# %I (&ILIZZA NEL ,+I)I%%I)O %&ADIO DELLA )ALA&&IA IN*E&&IVA# %I ,(/ (&ILIZZA+E anc0e ad oggi per AL&+I )O&IVI: nella terapia contro il cancro# In individui c0e manc0ino della produ$ione di Ig1 causata spesso da difetti innati o ac uisiti dei linfociti -# esposi$ione a malattie c0e possono divenire pericolose a brevissimo termine# ,er malattie la cui prognosi pu2 migliorare in caso di somministra$ione di anticorpi# Viene somministrata una terapia con anticorpi per pa$ienti affetti da: botulino# &etano nel momento in cui l"individuo non sia stato vaccinato# Difterite# Epatite# )orbillo# +abbia# &ramite la somministra$ione di anticorpi ci si protegge anc0e dall"effetto del veleno di insetti e di serpenti# VACCINO&E+A,IA: somministra$ione di antigeni c0e possono indurre una immuni$$a$ione c0e renda possibile una difesa pi3 efficace da parte dell"organismo umano1 la vaccina$ione 0a valore DI ,+O*ILA%%I ,+EVEN&IVA# I))(NO&E+A,IA non viene utili$$ata contro malattie infettive1 ma una manipola$ione del sistema immunitario utili$$ata soprattutto per: limitare la risposta allergica# Incrementare una risposta antitumorale# in uesti casi si agisce %( (N ,AZIEN&E C4E ,+E%EN&A (NA )ALA&&IA IN A&&O e LA &E+A,IA AI(&A A CO++E''E+NE LA +I%,O%&A I))(NI&A+IA# la VACCINO&E+A,IA c0iaramente la forma maggiormente utile a uesto proposito in uanto: aiuta la risposta all"antigene# 0a una durata molto prolungata nel tempo#

LA VACCINAZIONE:

l"introdu$ione dei vaccini stata fondamentale per ridurre drasticamente l"impatto di alcune malattie molto pericolose uali: VAIOLO scomparso completamente1 dal 5677 non si 0anno rapporti di casi naturali 1

Giordano Perin; immunologia 5: le vaccinazioni di vaiolo# ,OLIO)ELI&E la cui inciden$a stata ridotta drasticamente tanto c0e si spera nell"arco di alcuni anni di ottenere la totale scomparsa di uesta malattia# )O+-ILLO# +O%OLIA# e molte altre patologie# L"O-IE&&IVO DEL VACCINO: una politica di preven$ione basata sulla vaccina$ione deve ,(N&A+E ALLA I))(NIZZAZIONE DI AL)ENO IL 689 DELLA ,O,OLAZIONE1 in uesto modo: la stragrande maggioran$a della popola$ione risulta immuni$$ata# una parte piccola della popola$ione1 anc0e se infetta1 non diviene pericolosa in uanto la malattia non si propaga# *ON&I DI VACCINI: tipic0e fonti di immuni$$a$ione1 oltre alla infe$ione spontaneamente debellata ovviamente1 sono: gli organismi patogeni stessi A&&EN(A&I di modo c0e possano generare una infe$ione subclinica# gli organismi patogeni stessi INA&&IVA&I1 uccisi1 e uindi incapaci di generare ualsiasi forma di patologia# si possono utili$$are antigeni purificati di natura proteica nel tentativo di indurre una risposta c0e sia pi3 critica il possibile# vaccini a DNA c0e fanno produrre l"antigene alla persona come sorgente continua1 potrebbe essere una solu$ione meno costosa ma al momento non sono disponibili# IN I&ALIA E IN E(+O,A IN 'ENE+ALE la politica della vaccina$ione 0a giocato e gioca tuttora un ruolo fondamentale nel controllo delle malattie1 ad oggi esistono e sono somministrate tutti i giorni %O,+A&&(&&O VACCINAZIONI O--LI'A&O+IE c0e consentono un controllo ottimale di malattie altrimenti molto pericolose# : )E%I: difterite pertosse tetano D,& poliomelite O,V ; )E%I: et vaccini obbligatori difterire pertosse tetano poliomlite 2mesi difterite pertosse tetano < )E%I: poliomelite OPV difterite pertosse tetano 4mesi difterite pertosse tetano 5= )E%I: poliomelite OPV difterite pertosse tetano mortbillo parotite rosolia ))+ 6mesi 15mesi morbillo parotite rosolia 5=>:; )E%I: 15-24mesi difterite pertosse tetano difterite pertosse tetano poliomelite OPV poliomelite 18mesi-5anni HiB coni gato di !emop!il s infl en"ae B 5?mesi>=anni: 4-6anni difterite pertosse tetano 4i- coniugato di 0emop0ilus poliomelite OPV influen$ae di tipo b morbillo parotite rosolia ;>< ANNI: 14-16anni difterite tetano difterite pertosse tetano poliomelite morbillo parotite rosolia 5;>5< ANNI: 2

Giordano Perin; immunologia 5: le vaccinazioni difterite tetano mentre rispetto a molti virus la vaccina$ione gioca un ruolo fondamentale per il controllo diretto della malattia1 rispetto a molti altri agenti infettanti i vaccini sono essen$iali per il controllo delle CO),LICAZIONI ,O%%I-ILI c0e da una infe$ione virale soprattutto possono generarsi: un esempio tipico sicuramente la vaccina$ione influen$ale c0e1 come sappiamo1 non protegge tanto dal contagio uanto piuttosto da complica$ioni legate ai tratti pi3 bassi dell"apparato respiratorio# E%I%&ONO uindi DELLE VACCINAZIONI O,ZIONALI somministrate soprattutto per categorie di individui a risc0io1 ricordiamo sicuramente: &-C c0e poten$ia la risposta immunitaria1 viene eseguita su operatori sanitari: ai tropici si fa alla nascita# in (@ si fa a 58>5; anni# (%A solo a risc0io# epatite - soprattutto ancora per operatori sanitari# staff medico# tossicodipendenti# masc0i omosessuali# contatti con portatori sani# +A--IA: virus ucciso: a risc0io come operatori con animali# post esposi$ione# )ENIN'I&E1 *E--+E 'IALLA *E--+E &I*OIDE COLE+A E,A&I&E A diverse forme# si fa ai viaggiatori# le meningite viene consigliata soprattutto in alcuni paesi per la vita in comunitA come dormitorio ecc### IN*L(ENZA ucciso# a risc0io# an$iani ,OL)ONI&E ,NE()OCOCCICA polisaccaride# an$iani# soprattutto in uanto rappresenta una ulteriore prote$ione contro le infe$ioni batteric0e post influen$ali# VA+ICELLA ZO%&E+ attenuato# bambini leucemici#

vaccino
#B$ HBV -,BB., %/0.0&.#/* 1/BB-/ &.,22,* 1/BB-/ #.1O.3/* $O2/-,* H,V .012(/04, PO2%O0.#/ P0/(%O$O$$.$, V,-.$/22, 4O+#/-

tipo
altro bacillo %$& vir s cciso vir s cciso polisaccaride vivo atten ato

categoria
1'-14aa in ()* categorie a risc!io in (+, staff medico* tossicodipendenti* contatto con portatori sani* masc!i omosess ali operatori con animali* post morso viaggiatori* c!i vive in com nit soggetti a risc!io come an"iani e bambini an"iani bambini le cemici

I VACCINI A&&EN(A&I: 3

Giordano Perin; immunologia 5: le vaccinazioni si tratta dei migliori vaccini disponibili1 un tipico esempio il vaccino %A-IN per la poliomelite la cui efficacia dal punto di vista infettivo tanto simile al virus reale Beccetto per il neurotropismo ovviamenteC c0e per individui affetti da: immunodepressione# patologie autoimmuni# IL VACCINO %A-IN D1 oggi1 %CON%I'LIA&O e si tende ad utili$$are il vaccino %AL@ c0e sfrutta invece il virus morto# Altro risc0io notevole associato a uesto tipo di vaccina$ioni la retromuta$ione virale c0e pu2 divenire pericolosa in uanto il virus riac uisisce le capacitA perse con la attenua$ione# 'LI AN&I'ENI ,(+I: l"antigene puro1 per uanto ottimo a livello antigenico1 non paragonabile alla a$ione diretta del virus attenuato! in ogni caso molto utili da uesto punto di vista sono: le esotossine# le proteine canale per esempio# proteine a ruolo fondamentale per la sopravviven$a dell"organismo# ,olisaccaridi1 oggi utili$$ati per produrre vaccini contro due batteri: emop0ilus influen$ae# meningococco c0e1 come sappiamo1 presente nell"ambiente in pi3 ceppi! oggi esiste un VACCINO &E&+AVALEN&E c0e da una immunitA contro i ceppi A e C e altri due gruppi rari# Non stato possibile vaccinare contro il ceppo - in uanto l"antigene polisaccaridico estremamente simile a uello dei gruppi sanguigni# I ,OLI%ACCA+IDI DI )E)-+ANA sono inoltre spesso AN&I'ENI - DI,ENDEN&I e creano uno svantaggio pratico NO&EVOLE: stimolano solo i linfociti -# danno una risposta (NICA)EN&E IN *O+)A DI Ig)# la memoria per gli antigeni - dipendenti dura molto meno a lungo1 di conseguen$a un vaccino basato su uesto tipo di antigeni necessita di ric0iami relativamente fre uenti1 ogni due anni# D possibile tramite l"aggiunta di peptidi associati all"antigene polisaccaridico garantire anc0e la attiva$ione dei linfociti & trasformando un antigene - dipendente in uno & dipendente# L'ADIUVANTE: l"adiuvante1 una sostan$a associata al vaccino1 0a due fun$ioni: prolungare la esposi$ione all"antigene a partire dal sito di inocula$ione# generare uno stato preattivatorio delle cellule atte a processare l"antigene# %I (&ILIZZANO %,E%%O DELLE %O%&ANZE OLEO%E O 'ELLO%E c0e A--IANO E(E%&E CA,ACI&.1 per molto tempo si utili$$ato l"ID+O%%IDO DI ALL()IN(O O AL() o dei *O%*A&I1 oggi si utili$$ano composti prodotti artificialmente ma reperibili in natura come lo s ualene5 tipicamente utili$$ato per uesto tipo di opera$ioni# 'li effetti collaterali del vaccino sono1 in ogni caso1 rarissimi1 e si consiglia il vaccino unicamente per evitare complica$ioni pericolose# LE DOSI: La scelta del dosaggio per una vaccina$ione una scelta complessa e c0e viene eseguita
1 Tale composto sembrava potesse essere associato ad forme di POL !"#$ T" P"$ %"$ &' '#TO ((#!" c)e da forme anc)e gravi di *"+OL",,' (#-&OL'$" a causa di una possibile cross reattivit. con molecole lipidic)e della guaina mielinica/ 'd oggi tuttavia numerosi studi )anno escluso LO -0#'L"!" *'L P#!TO * 1 -T' *"LL' '--O& ', O!" &O! $"', O! * 0#"-TO T PO/

Giordano Perin; immunologia 5: le vaccinazioni unicamente dopo numerosi e diversi test1 infatti fondamentale somministrare: una DO%E O&&I)ALE ini$iale per generare una +I%,O%&A ,+I)A+IA# (na DO%E O&&I)ALE in un secondo momento per generare una +I%,O%&A %ECONDA+IA# Le dosi devono essere il pi3 possibile adatte ad indurre una risposta di natura fisiologica1 infatti: %E LA DO%E INIZIALE D &+O,,O -A%%A1 NON %I AV+. (NA +I%,O%&A %ECONDA+IA# %E LA DO%E INIZIALE D &+O,,O %(,E+IO+E A E(ELLA CO++E&&A1 NON %I AV+. (NA +I%,O%&A %ECONDA+IA# IN EN&+A)-I I CA%I IL %O''E&&O VA INCON&+O AD (N *ENO)ENO DI &OLLE+ANZA deleterio dal punto di vista della vaccina$ione#

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi

LA MATURAZIONE DELLE CELLULE IMMUNOCOMPETENTI


Nel midollo osseo si trovano numerosissime cellule staminali da cui originano di fatto le uattro linee delle cellule del sangue! serie eritroide il cui fattore di crescita LA ERITROPOIETINA" #rodotta dal rene$ serie #iastrinica il cui fattore di crescita % la TROM&OPOIETINA$ serie mieloide i cui fattori di crescita sono i C'( o colon) stimulating factors" in #articolare! C'(*+ #er i granulociti$ C'(*+M #er granulociti e monociti$ serie linfoide i cui fattori di crescita sono sem#re di ti#o C'( ma non solo" ricordiamo infatti! C'($ IL,$ IL-$ Ricordiamo inoltre il fatto c.e il RAPPORTO TRA +LO&ULI RO''I E &IANC/I A LI0ELLO DEL MIDOLLO O''EO 1 IN0ER'O RI'PETTO A 2UELLO DEL 'AN+UE" tale differen3a % da im#utarsi al diverso tem#o di emivita delle cellule del sangue! LE CELLULE RO''E vivono #er 456 giorni in circolo$ LE CELLULE &IANC/E c.e #resentano una emivita molto minore" differente a seconda della ti#ologia #resa in considera3ione$ Le necessita #roduttive relativamente alle linee leucocitarie sono uindi molto maggiori$ 1 infine im#ortante ricordare il fatto c.e le cellule della linea linfoide si svilu##ano in tem#i" luog.i e modi differenti! I LIN(OCITI & maturano unicamente a livello del MIDOLLO O''EO dal uale filtrano nel sangue gi7 ca#aci di riconoscere l8antigene e di attivarsi contro di esso$ I LIN(OCITI T c.e terminano invece i loro #rocessi di matura3ione a livello del timo$

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi

LA MATURAZIONE DEI LINFOCITI B:


la matura3ione dei linfociti & avviene fondamentalmente a livello del midollo osseo9 dal #unto di vista clinico la conoscen3a degli ste# di matura3ione % estremamente utile nella diagnosi e #rognosi di! linfomi$ Immunodeficien3e$ In uanto % #ossi:ile conoscere con certe33a a c.e stadio si sia :loccato lo svilu##o della cellula &$ IL PERCOR'O E0OLUTI0O PROCEDE COME 'E+UE! CELLULA 'TAMINALE c.e #resenta dei mar;ers" molti dei uali si #otranno #oi riscontrare in tutte le ta##e di matura3ione e anc.e nella cellula fun3ionante" come il CD4<$ Attraverso tale mar;er % #ossi:ile riconoscere la cellule linfoide di ti#o & gi7 nel suo #rimissimo stadio$ PRO & =#rogenitor & cell> c.e svilu##a! secondo marcatore selettivo" il CD56 sem#re INDI0IDUA&ILE 'ULLA MEM&RANA DI TUTTI I LIN(OCITI & anc.e maturi e circolanti$ com#are anc.e il CD?6A molecola essen3iale di intercomunica3ione cellulare$ A uesto #unto dello svilu##o" c.iaramente" tali linfociti non #resentano il &CR$ Per garantire il #rocesso di evolu3ione della cellula & sono essen3iali" in uesta fase" le cellule stromali del midollo osseo! in assen3a di contatto diretto con esse" le cellule PRO & non evolvono ulteriormente$ Tali cellule #roducono inoltre una citoc.ina essen3iale" la IL*-" #er la #rolifera3ione della cellula &! in #articolare la intera3ione tra un recettore es#resso dalla cellula &" cio% c*@it" interagendo con un recettore #osto sulle cellule stromali" cio% 'C( =stem cell factor>" stimola la es#osi3ione di un recettore #er il IL*- e la evolu3ione verso il PRE*&$ PRE & =#recursor & cell> in uesta fase assistiamo al RIARRAN+IAMENTO +ENICO del CROMO'OMA 4? necessario alla es#ressione della catena #esante! comincia il riarrangiamento delle se uen3e 0DA$ a seguito su:iscono #rocessi di ricom:ina3ione anc.e i frammenti C" in #articolare uello codificante #er la Ig di classe M$ a uesto #unto % 'TATA OR+ANIZZATA LA 'E2UENZA +ENICA DELLA CATENA PE'ANTE" uesta viene gi7 es#ressa s#ontaneamente dalla cellula ed % uindi #ossi:ile! #ermea:ili33are la mem:rana tramite en3imi #erforinici$ far entrare degli anticor#i s#ecifici #er la cellula &$ visuali33are la catena #esante B nel citosol$ 2uesto ci consente di individuare con certe33a le cellule & e di determinare c.e sono #ro#rio a uesto stadio di svilu##o$ Durante uesta fase la cellula & non necessita di contatto diretto con le cellule stromali" ma #ermane essen3iale la #resen3a di IL*-$ Durante uesta fase la cellula & es#one una PRE & cell rece#tor cosC costituito! la catena #esante B$ Due co##ie di #e#etidi organi33ati a formare un surrogato della catena leggera e c.e ne occu#a i siti di legame$ Nel momento in cui tale recettore non venga es#resso" la cellula & non #roceder7 oltre nel suo svilu##o$ & IMMATURA! in uesta fase si assiste al riarrangiamento necessario alla 2

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi #rodu3ione delle catene leggere" si formano uindi anc.e le IgM COMPLETE C/E 0EN+ONO E'PO'TE ANC/E 'E IN PICCOLA 2UANTITD sulla mem:rana della cellula$ Naturalmente anc.e in uesta fase la cellula % in grado di vedere l8antigene" ma se entra in contatto con esso diviene #rovvisoriamente insensi:ile alle stimola3ioni antigenic.e o va incontro ad a#o#tosi$ Tale insensi:ilit7 si risolve con la evolu3ione della cellula allo stadio successivo$ & MATURA! si distingue dalla #recedente in uanto comincia ad es#orre una grande uantit7 di IgM" TIPICO INDICE DI MATURITD" E LE IgD la cui se uen3a % associata" come noto" ad una medesima se uen3a di attiva3ione ris#etto alle IgM$ & ATTI0ATA lo svilu##o a uesto #unto di#ende dai fattori attivatori citoc.inici e antigenici descritti in #receden3a$ & DELLA MEMORIA PLA'MACELLULA CLASSI B1 E B2: esistono nel nostro cor#o due ti#i di cellule &! i linfociti &4 c.e #roducono anticor#i naturali" cio% anticor#i c.e vengono costitutivamente #rodotti e secreti in #iccole uantit7! si svilu##ano anc.e in assen3a di antigene$ non mutano il loro titolo! sono di solito #resenti in uantit7 costante a :assi livelli" i loro titoli non su#erano mai 4E,5$ A livello della loro su#erficie si trovano #oc.issime IgD$ 'i svilu##ano #rima delle &5" sono #resenti gi7 a 5*, mesi dalla nascita$ 2uesto avviene normalmente #er gli anticor#i #rodotti contro i gru##i A&6$ 'i tratta di una #o#ola3ione uantitativamente limitata" solo il FG della #o#ola3ione linfocitaria & totale$ Tali anticor#i vengono comun ue #rodotti a #rescindere da stimola3ioni legate alla vita di rela3ione! stimola3ioni esterne non fanno altro c.e incrementare un titolo anticor#ale costitutivamente #rodotto$ La fun3ione di ueste immunoglo:uline #otre::e essere! costituire una #rima linea di difesa ris#etto ad antigeni am:ientali$ Contri:uire alla omeostasi del sistema in #articolare in rela3ione alla elimina3ione di com#onenti invecc.iate e non #iH utili$ i linfociti &5 c.e #roducono antigeni di ti#o & di#endente o & indi#endente! si svilu##ano unicamente in #resen3a dell8antigene$ mutano il loro titolo in modo strettamente di#endente dall8antigene stesso$ UNO DEI MAR@ER' DI 'UPER(ICIE C/E CARATTERIZZA I LIN(OCITI &4 1 IL RECETTORE CDF c.e! com#are molto #resto nella evolu3ione della linea mieloide &$ scom#are con la evolu3ione nei linfociti &5$ #ermane unicamente nei linfociti &4$ PO''IAMO 2UINDI IDENTI(ICARE I LIN(OCITI &4 IN MODO UNI0OCO" uesto % molto im#ortante dal #unto di vista clinico so#rattutto nelle leucemie linfatic.e cronic.e dove! sono coinvolti i linfociti &4$ '#esso si .anno fenomeni di trom:ocito#enia autoimmune legata all8attacco da #arte di linfociti &4 delle #iastrine$ LA SELEZIONE NEGATIVA: anc.e le cellule & vanno ovviamente incontro a #rocessi di sele3ione! normalmente nel midollo osseo murino vengono #rodotti FI46- linfociti al giorno" mentre solo FI46J" cio% 3

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi circa il 46G" lasciano effettivamente il midollo s#inale" uesto % dovuto al fatto c.e! linfociti & c.e riconoscono direttamente antigeni di ti#o 'EL( #resenti nel midollo osseo vengono eliminati$ Alcuni linfociti &" c.e riconoscono nella fase di cellula & immatura antigeni di natura self" vengono :loccati e vanno incontro ad un #rocesso di uesto ti#o! viene UP RE+OLATA la es#ressione di RA+ 4 e 5 (ONDAMENTALI PER IL RIARRAN+IAMENTO DELLE CATENE LE++ERE$ Il linfocita & va incontro ad un altro PROCE''O DI RIARRAN+IAMENTO DI UN8ALTRA CATENA LE++ERA" uella #resente sul cromosoma non riarrangiato in #receden3a$ IL LIN(OCITA E'PRIME UN NUO0O &CR c.e PUK E''ERE COMPATI&ILE CON LA PRO'ECUZIONE DELLA 'UA LINEA CELLULARE$ LE CITOC/INE NELLA MATURAZIONE contri:uiscono ai fenomeni di matura3ione dei linfociti &" IN PARTICOLARE RICORDIAMO LA ILJ essen3iale nel differen3iamento dei linfociti & attivati a #lasmacellule$ Nel mieloma multi#lo si riscontra un livello INCREDI&ILE DI ILJ$

LA MATURAZIONE DELLE CELLULE T:


la matura3ione di ueste cellule si svolge in modo differente a uanto non avvenga #er le cellule &! comincia nel midollo osseo in ogni caso" come #er tutte le cellule circolanti" a #artire da cellule staminali normali sulle uali agiscono fattori di crescita uali! C'( s#ecifica #er la linea linfoide$ IL,$ IL-$ continua e viene #ortata a termine a livello DEL TIMO! in uesta sede % fondamentale c.e vi sia un controllo serrato della reattivit7 di ueste cellule onde evitare fenomeni di autoimmunit7 #oten3ialmente #ericolosi$ Il TIMO .a uindi una fun3ione 'ELETTI0A ris#etto ai linfociti T in fase di matura3ione$ IL TIMO: il timo comincia la sua deriva em:riologicamente dalla ter3a tasca faringea c.e si unisce con la fessura :ranc.iale corris#ondente9 nell8adulto si tratta di! un organo linfoide #rimario$ #resenta natura LIN(OEPITELIALE in uanto alla sua costitu3ione contri:uiscono! ECTODERMA$ ME'ODERMA$ 'I COLLOCA IN PO'IZIONE RETRO'TERNALE nel MEDIA'TINO" in #articolare risulta visi:ile nel neonato tramite uella c.e viene definita OM&RA TIMICA a livello radiologico! tramite tale om:ra % #ossi:ile monitorare la grande33a dell8organo nel tem#o c.e sa##iamo i#otrofi33a nel tem#o divenendo intorno ai 46*45 anni decisamente #iccolo$ RI'ULTA OR+ANIZZATO 'TRUTTURALMENTE IN! CAP'ULA E'TERNA c.e invia all88interno della struttura #iena delle TRA&ECCOLE$ Una serie DI LO&I tra loro se#arati dalla #resen3a delle TRA&ECCOLE a##unto$ All8interno delle strutture lo:ari si trovano cellule! clonali$ dendritic.e$ 4

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi e#iteliali C/E! si organi33ano nella #arte corticale dell8organo in modo s#arso$ una volta c.eratini33ate e degradate (ORMANO I CO'IDDETTI CORPU'COLI DI /A''AL a forma di ci#olla" osserva:ili nelle #arti #iH midollari dell8organo$ 'volgono inoltre un ruolo fondamentale nella forma3ione della :arriera emato* timica$ analogamente a uanto avviene #er i linfonodi #ossiamo riconoscere! #arte #eriferica$ #arte centrale$ 'i tratta di una vera e #ro#ria g.iandola e come tale #roduce degli ormoni! timo#oietina$ Timulina$ Timosina$ (attore timico umorale$ LA CUI (UNZIONE PRINCIPALE 1 2UELLA DI 'TIMOLARE LA PRODUZIONE DI LIN(OCITI T PRE'ENTI IN 'EDE E DI PA''A++IO$ le cellule secernenti EPITELIOIDI sono dette" in virtH del loro ruolo" CELLULE NUTRICI$

LA MATURAZIONE DELLE CELLULE T: Come accennato in #receden3a le cellule T maturano in due organi distinti" il midollo osseo e il timo$2ueste cellule seguono degli stadi di matura3ione estremamente simili a uelli delle cellule &! CELLULA 'TAMINALE$ 5

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi PRO T$ PRE T =DOU&LE NE+ATI0E>$ DOU&LE PO'ITI0E$ 'IN+LE PO'ITI0E$ NAI0E MATURE T CELL$ MATURAZIONE DELLE CELLULE T A LI0ELLO DEL MIDOLLO O''EO! la RICOM&INAZIONE +ENICA c.e sta alla :ase della forma3ione dei TCR 'PECI(ICI DI CIA'CUN CLONE" 1 +ARANTITA DA PROCE''I DI MATURAZIONE C/E COIN0OL+ONO ALCUNE MOLECOLE! RA+ c.e agisce sul #rocesso di matura3ione in #articolare nelle fasi tra PRO*T e DOU&LE PO'ITI0E ed % essen3iale #er il riarrangiamento delle catene del TCR$ TdT o terminal desossitransferasi! si tratta di un mar;er #recoce" si svilu##a su:ito" viene es#resso nelle #rimissime fasi di svilu##o" uelle #recedenti alla forma3ione del PRO*T$ ueste molecole assumono una valen3a #ratica in #articolare #er com#rendere uale sia la deficien3a c.e genera fenomeni leucemici analogamente a uanto avviene #er le cellule &$ La cellula T nella realt7 dei fatti migra gi7 in forma di #recursore linfoide comune a livello del TIMO #rima cio% di svilu##are TCR" CDL e CD?9 in ogni riconosciamo dei MARCATORI DI MEM&RANA" oltre ai due #recedentemente citati" #ossono essere utili a determinare lo stadio di evolu3ione della cellula! c@IT essen3iale #er a garantire la sensi:ilit7 della cellula T a fattori di stimola3ione$ CD5F cio% la catena alfa del recettore #er la interleuc.ina 5$ CD ??$ LA 'ELEZIONE TIMICA DEI LIN(OCITI T CD? e T CDL! An3itutto ricordiamo c.e ueste cellule si #ortano al timo attraverso la circola3ione sanguifera" e c.e si associano ad un a##osito recettore in #articolare tramite molecole di /OMIN+ dette NOTC/$ Possiamo distinguere c.iaramente due fasi di svilu##o di ueste cellule" in #articolare! ini3ialmente le cellule T IN (A'E DI '0ILUPPO si #resentano DOPPIAMENTE NE+ATI0E! non es#rimono nM CD? nM CDL$ A uesta fase segue un PERIODO DI DOPPIA PO'ITI0ITD durante il uale vengono es#ressi sia CD? c.e CDL! 'ARD L8AZIONE DEL TIMO A DETERMINARE 2UALE 'TRADA PRENDERD LA CELLULA T$ la cellula T in arrivo al timo non #resenta marcatori s#ecifici noti e una volta giunta a livello del timo stesso sta3iona in #eriferia #er circa tre settimane9 durante tale #eriodo assistiamo alla es#osi3ione di! Per uanto riguarda lo svilu##o dei #rocessi di ricom:ina3ione genica ricordiamo c.e! #rima si svilu##a la catena &ETA c.e #resenta un meccanismo di ricom:ina3ione a tre geni$ a seguito si svilu##a la catena AL(A c.e #resenta un meccanismo di ricom:ina3ione a due geni$ La sintesi del TCR #rocede attraverso diverse fasi a #artire dal PRO*T fino al T DOU&LE PO'ITI0E" fondamentalmente #ossiamo dire c.e! ini3ialmente si assiste al riarrangiamento genico necessario alla #rodu3ione della catena :eta$ 0iene es#resso un recettore #articolare" detto #re*T cell recetor c.e .a la

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi fun3ione fondamentalmente di! indicare c.e la cellula T necessita di ulteriori stimoli #er #oter #roliferare$ 'o##rime la ricom:ina3ione di altre catene :eta #ortando" di fatto" alla esclusione allelica necessaria alla evolu3ione della cellula stessa$ Rende la cellula #ronta #er il riarrangiamento dei geni codificanti la catena alfa$ Induce il #assaggio allo stato di DOU&LE PO'ITI0E$ Ini3ia a uesto #unto una fase di #rolifera3ione caratteri33ato dalla attiva #rodu3ione delle #roteine ricom:inanti RA+4 e 5! durante uesta fase tuttavia non avvengono #rocessi di ricom:ina3ione in uanto RA+5 viene ra#idamente degradata$ Al termine della fase #roliferativa RA+5 diviene sta:ile nel cito#lasma della cellula e la cellula T comincia I PROCE''I DI RICOM&INAZIONE UTILI ALLA PRODUZIONE DELLA CATENA AL(A$ Assistiamo uindi durante uesto #eriodo alla forma3ione di mar;er ti#ici delle cellule T! TCR c.e comincia a com#arire allo stadio di DOU&LE PO'ITI0E$ CD, c.e sa##iamo % il corecettore del TCR e com#are con esso$ CD? e CDL c.e si svilu##ano allo stadio DOU&LE PO'ITI0E$ LA 'ELEZIONE TIMICA! le cellule c.e arrivano in uesta sede sono #oten3ialmente attive in uanto #resentano gi7 il TCR e tramite esso #ossono riconoscere fondamentalmente ualsiasi cosa" anc.e molecole di natura 'EL(" i #rocessi di sele3ione sono essen3iali #ro#rio ad im#edire fenomeni di autoimmunit7 e #ortano alla elimina3ione del <FG dei linfociti T in arrivo al timo$ DI'TIN+UIAMO DUE TIPI DI 'ELEZIONE! PO'ITI0A c.e lascia vivere i linfociti c.e riconoscono correttamente l8M/C self" a seguito di uesta sele3ione la #o#ola3ione viene molto ridotta! uesto ti#o di sele3ione #revede l8intera3ione tra cellule di ti#o T e cellule e#iteliali c.e si trovano in #eriferia ris#etto alla struttura del timo$ 'i #resume c.e la so#ravviven3a delle cellule ca#aci di interagire correttamente con M/C #resenti sulle cellule e#iteliali ricevano un segnale di so#ravviven3a c.e le altre cellule non ricevono$ NE+ATI0A c.e uccide i linfociti c.e reagiscono con gli antigeni self o c.e riconoscono in modo eccessivo M/C self$ LE CELLULE T C/E DI0ERRANNO CD? PO'ITI0E INCONTRANO UNA CELLULA DENDRITICA e vengono da essa #oste sotto esame! DE0ONO RICONO'CERE L8M/C DI CLA''E II" in caso contrario vengono uccise$ DE0ONO RICONO'CERE I PEPTIDI 'EL( A''OCIATI ALL8M/C DI CLA''E II CON UNA ADE+UATA A((INITD" in caso contrario devono morire$ Il sistema di sele3ione delle cellule T si :asa su (ENOMENI DI A((INITD con antigeni es#osti dalla cellule dendritic.e! A((INITD &A''A! il linfocita % ca#ace di riconoscere l8M/C di classe II" ma PRE'ENTA :assa affinit7 con L8ANTI+ENE 'EL( DA E''O E'PO'TO! tali cellule #otranno uindi essere adeguate al riconoscimento di antigeni not self c.e l8organismo #otr7 incontrare$ ALTA A((INITD! il linfocita riconosce molto :ene sia L8M/C DI CLA''E II c.e L8ANTI+ENE 'EL(9 in tal caso la cellula T viene uccisa! in caso contrario generere::e dei fenomeni di autoimmunit7$ 7

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi LE CELLULE CO'N 'ELEZIONATE diverranno LIN(OCITI T /ELPER e #erderanno la ca#acit7 di es#rimere IL MARCATORE CDL$ LE CELLULE T C/E DI0ERRANNO CDL PO'ITI0E INCONTRERANNO DELLE CELLULE EPITELIALI c.e #resentano in uesta sede fun3ione di APC" si svolge a seguito di uesto incontro un #rocesso di sele3ione IDENTICO a livello fun3ionale CON 2UELLO DI 'ELEZIONE DELLE CELLULE & CD? PO'ITI0E" ma DIPENDENTE DALL8M/C DI CLA''E I tale #er cui vengono eliminate! cellule c.e non riconoscono l8M/C di ti#o I$ cellule c.e riconoscono il com#lesso M/C I*#e#tide self con una affinit7 eccessiva$ 2UE'TO 'I'TEMA DI 'ELEZIONE PRE'ENTA IN O+NI CA'O DEI RI'C/I! non % detto c.e la sele3ione sia #recisa in modo assoluto$ % #ossi:ile c.e antigeni #oco ra##resentati non si trovino" al momento dei #rocessi di evolu3ione dei linfociti T" nel timo! si #ossono uindi svilu##are LIN(OCITI T ALTAMENTE 'EN'I&ILI AD ANTI+ENI 'EL( so#rattutto a livello #eriferico$ 2uesto #uO avvenire #er esem#io ris#etto ad antigeni EPATICI$ sar7 uindi sem#re e comun ue necessario un sistema di controllo di NATURA PERI(ERICA la cui deficien3a #otr7 generare forti fenomeni di autoimmunit7$ 2uesti cloni s#engono c.iaramente l8es#osi3ione del recettore CD? e mantengono unicamente il recettore CDL a livello della mem:rana$

Giordano Perin; immunologia 5: evoluzione delle linee linfoidi 0ALUTAZIONE DELLA ATTI0ITD TIMICA! #ossiamo valutare la attivit7 del timo nel corso degli anni monitorando la attivit7 di tale organo #er esem#io a seguito di tra#ianto di midollo" uando cio% sar7 necessaria una sua riattiva3ione" valutando le concentra3ioni di ormoni di deriva3ione timica nel sangue$ NEL COR'O DELLA E0OLUZIONE TIMICA DEI LIN(OCITI" nel caso in cui giungano molecole antigenic.e tramite la #lacenta e nel caso in cui la concentra3ione di tali molecole sia a::astan3a alta" % #ossi:ile c.e si generino dei fenomeni di TOLLERANZA in uanto i CLONI C/E RICONO'CONO E REA+I'CONO CON TALE PROTEINA ANTI+ENICA NOT 'EL( 0EN+ONO ELIMINATI e non saranno dis#oni:ili a seguito dell8invasione da #arte del #atogeno$

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze

02-IMMUNOPATOLOGIA

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze

LE IMMUNODEFICIENZE
le patologie del sistema immu ita!io si posso o "o dame talme te #lassi"i#a!e i due g!a di #atego!ie$ %&ILUPPO E''ATO o MANCANTE di al#u e delle #ompo e ti #(e da )ita a "e ome i di IMMUNODEFICIENZA* MAL FUNZIONAMENTO del sistema immu ita!io #(e atta##a delle #ompo e ti #(e o de)o o esse!e atta##ate o #(e !eagis#e i modo e##essi)ame te )iole to ad a tige i am+ie tali o o pe!i#olosi* Le immu ode"i#ie ,e si posso o a lo!o )olta disti gue!e i $ P'IMITI&E #(e eme!go o ge e!alme te i am+ito PEDIAT'ICO- si t!atta di patologie legate ad u MANCATO %&ILUPPO DEL %I%TEMA IMMUNITA'IO. si t!atta di di"etti di atu!a ge eti#a #(ia!ame te* %ECONDA'IE si t!atta di patologie #(e eme!go o #o il tempo e so o legate alla p!ese ,a di "atto!i este! i. la #ausa pi/ #omu e 0 si#u!ame te l12I& e la patologia ad esso #o!!elata- l1AID%* le pe!so e a""ette da 3uesto tipo di patologie si p!ese ta o i #li i#a #o si tomi legati a INFEZIONI 'ICO''ENTI E G'A&I a##ompag ate- a )olte- da u a ote)ole 6 %U%CETTI4ILIT5 A TUMO'I *

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

Fo dame talme te 3uesto tipo di patologie so o legate al ma #ato s)iluppo di al#u e #ompo e ti del sistema immu ita!io e la lo!o g!a)it7 0 st!ettame te legata al pu to i #ui la #ate a e)oluti)a si 0 i te!!otta* Fo dame talme te possiamo !i#o!da!e #(e$ u a dis"u ,io e #(e #olpis#a i p!imi stadi e)oluti)i delle #ellule stami ali p!e#u!so!i delle #ellule +ia #(e #(ia!ame te INFLUI'5 %U TUTTO IL %I%TEMA IMMUNITA'IO sia spe#i"i#o #(e aspe#i"i#o sia #ellulo mediato #(e a ti#o!pale* %i t!atta della peggio!e delle ipotesi$ 3uesti i di)idui- sal)o t!attame ti est!emame te agg!essi)i- muoio o i et7 gio)a issima pe! l1e o!me ume!o di i "e,io i #o t!atte* Dis"u ,io i seletti)e pe! esempio della #lasse FAGOCITICA i #!eme ta o ettame te la sus#etti+ilit7 a i "e,io i di atu!a +atte!i#a* Dis"u ,io i asso#iate a ma #a ,a di p!odu,io e di IgA so o i )e#e asso#iate ad u etto i #!eme to della "!e3ue ,a di INFEZIONI U'INA'IE e di INFEZIONI DELL1APPA'ATO 'E%PI'ATO'IO* Dis"u ,io i delle li ee li "oidi posso o po!ta!e a !isultati molto di)e!si$ DI%FUNZIONI DELLE CELLULE 4 po!ta o #(ia!ame te ad u #alo della 'I%PO%TA ANTICO'PALE CONT'O I 4ATTE'I* DI%FUNZIONI DELLE CELLULE T posso o a)e!e #o segue ,e di""e!e ti$ DI%FUNZIONI DELLE CTL de#!eme ta o ettame te la !isposta #o t!o )i!us"u g(i e patoge i i t!a#ellula!i i ge e!ale* DI%FUNZIONI DELLE T 2ELPE' "i is#o o pe! i te!essa!e tutti gli am+iti della !isposta immu ita!ia spe#i"i#a$ la ma #ata p!odu,io e di T26 e T22 +lo##a sia la !isposta #ellulo mediata sia la !isposta a ti#o!pale*
1 di difficile valutazione in particolare in quanto a lungo termine

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze LE DIVERSE IMMUNODEFICIENZE PRIMARIE: possiamo disti gue!e immu ode"i#ie ,e p!ima!ia molto di)e!se t!a lo!o$ DIFETTI A LI&ELLO DELLE CELLULE %TAMINALI. si pa!la di DI%GENE%IA 'ETICOLA'E ma tale patologia !isulta )isi+ile u i#ame te i #aso di autopsia sul "eto$ so o patologie i #ompati+ili #o la )ita* DIFETTI DELLA CLA%%E MIELOIDE a li)ello della 3uale possiamo !i#o os#e!e di)e!se patologie$ DEFICIENZE DELLA MIELOPE'O%%IDA%I esse ,iale alla p!odu,io e di a#3ua ossige ata- si t!atta di u a #ompo e te "o dame tale pe! di)e!se #ellule$ si t!atta di u di"etto molto #omu e* 'isulta "a#ilme te !is#o t!a+ile$ si utili,,a o dei su+st!ati pe! il !i#o os#ime to dei g!a ulo#iti i pa!ti#ola!e spe#i"i#i pe! la mielope!ossidasi- se i g!a ulo#iti p!ese ti el #ampio e o )e go o !i#o os#iuti- il pa,ie te 0 positi)o* so o ge e!alme te asi tomati#(e i 3ua to esisto o di)e!si alt!i #i!#uiti di"e si)i #(e posso o suppli!e a tale de"i#ie ,a* LAD leu#o#8te ad(esio e de"i#ie #8$ si t!atta di patologie legate al ma #ato passaggio delle #ellule +ia #(e att!a)e!so la +a!!ie!a e doteliale. posso o esse!e asso#iate a di)e!se dis"u ,io i mole#ola!i$ 'OLLING$ i pa!ti#ola!e i te!essa la p!otei a LE9I% :- si t!atta di 3uella p!otei a #(e si lega all1e dotelio i pa!ti#ola!e alle sele#ti e P e 4* DEFICIENZE DI ;UE%TO TIPO P'O&OCANO UNA LAD II* %P'EADING i pa!ti#ola!e i !ela,io e a mole#ole 3uali CD66<CD6= >C'?@ delle #ellule leu#o#ita!ie. i 3uesto #aso molto spesso ma #a la CATENA 4ETA e i g!a ulo#iti o !ies#o o a olt!epassa!e l1e dotelio* si pa!la di LAD I i 3uesto #aso* IN OGNI CA%O TALI PAZIENTI$ so o soggetti a i "e,io i "!e3ue ti e p!ese ta o u a g!a de 3ua tit7 di as#essi e simili* Dopo la as#ita o!malme te il "u i#olo om+eli#ale )a i #o t!o a NEC'O%I e si deg!ada$ la ma #a ,a di tale "e ome o 0 st!ettame te asso#iata ad u etto i #!eme to del !is#(io #(e il pa,ie te sia a""etto da LAD I* C2EDIAA 2IGA%2I %IND'OME- si t!atta di u a patologia pe! #ui si assiste a$ "o!ma,io e di #omplessi lisosomiali e o!mi #(e o "u ,io a o #o!!ettame te* de"o!ma,io e dei g!a uli dei g!a ulo#iti #(e o "u ,io a o +e e* de"i#ie ,e delle #ellule NA* Tale patologia 0 #o!!elata alla de"i#ie ,a di u a p!otei a- detta LB%T #oi )olta ei me##a ismi di t!a""i#o )es#i#ola!e i t!a#ellula!e* Olt!e ad u i #!eme to della sus#etti+ilit7 ad i "e,io i- si assiste ad u pa!,iale al+i ismo o#ula!e e #uta eo* C2'ONIC G'ANULOMATOU% DI%EA%E% o CGD$ si t!atta di u a patologia g!a)e #(e si ma i"esta #o $ as#essi dist!i+uiti pu!ule ti ella #ute- el tessuto e!)oso e o solo* G!a ulomi* ;UE%TI INDI&IDUI NON %ONO CAPACI DI UTILIZZA'E I METODI DI UCCI%IONE O2 DIPENDENTE i 3ua to !isulta di"ettosa la NADP2 O%%IGENA%I esse ,iale ella 3

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze "o!ma,io e dei mediato!i della )ia ossige o dipe de te- tali pa,ie ti )a o i #o t!o a patologie #ausate da$ "u g(i sop!attutto le #a dide* 4atte!i* Al#u i +atte!i CATALA%I PO%ITI&I- #apa#i #io0 di deg!ada!e atti)ame te l1a#3ua ossige ata- o i #!eme ta o il lo!o li)ello di patoge i#it7* A li)ello ge eti#o si disti guo o due "o!me di""e!e ti$ : LINAED !elati)a a #i!#a il C0D dei pa,ie ti a""etti* AUTO%OMICA 'ECE%%I&A !elati)a al !esta te ?0D* ge e!alme te g!a ulo#iti e ma#!o"agi- olt!e a o atta##a!e l1a tige e i modo e""i#a#e- pe!do o a #(e pa!te della lo!o #apa#it7 di p!ese ta!lo* ;uesti pa,ie ti o sop!a))i)o o ge e!alme te olt!e i 20-2E a i* DIFETTI DELLA LINEA LINFOIDE$ 3uesto tipo di di"etti puF #oi )olge!e le "asi p!e#ede ti o su##essi)e alla di)isio e t!a T e 4. i pi/ #omu i e p!eo##upa ti #oi )olgo o e t!am+e le #atego!ie$ PATOLOGIE DELLA LINEA LINFOIDE GENE'ALE$ tali patologie so o dette %CID #io0 se)e!e #om+i ed immu ode"i#ie #8. si ma i"esta o i 3uesto modo$ gi7 al p!imo a o di )ita #omi #ia o a ma i"esta!si i "e,io i )i!ali* la de"i#ie ,a dei li "o#iti 4 o eme!ge i i,ialme te pe! la p!ese ,a di a ti#o!pi mate! i di de!i)a,io e T'AN%PLACENTA'E p!ima e T'AMITE IL LATTE MATE'NO poi* 3ueste patologie #oi )olgo o "o dame talme te mole#ole #oi )olte i e t!am+e le li ee e)oluti)e* ;ueste patologie o i "luis#o o sullo s)iluppo di alt!i tipi di li ee- #ome le li ee mieloidi ed e!it!oidi* tali patologie so o spesso ide ti"i#a+ili t!amite te# i#(e ge eti#(e apposite- i pa!ti#ola!e. disti guiamo i pa!ti#ola!e$ DEFICIT DI 'AG p!otei e di !i#om+i a,io e ge i#a* MANCANZA DI ADA ade osi a deami asi$ si t!atta dell1e ,ima #(e o!malme te si o##upa dello smaltime to della ade osi a- la sua ma #a ,a p!o)o#a u i #!eme to della ade osi a #(e po!ta alla mo!te della #ellula* ma #a ,a di PNP "os"o!ilasi u#leosidi#a pu!i i#a e ,ima "o dame tale pe! #atali,,a!e la t!as"o!ma,io e della INO%INA ad IPO:ANTINA. l1a##umulo #o segue te di i osi a p!o)o#a la mo!te della #ellula* ma #a ,a di u #ompo e te !e#etto!iale DELLA IL2$ 3ueste de"i#ie ,e i te!essa o i pa!ti#ola!e le #ate e 4ETA E GAMMA- #ompo e ti #ostituti)e di tale !e#etto!e* LA MANCANZA DELLA CATENA GAMMA 0 p!o+a+ilme te la 'AGIONE PIG COMUNE DI %CID IN A%%OLUTO. la ma #a ,a di tale !e#etto!e #oi )olge #(ia!ame te$ CELLULE NA* CELLULE 4* CELLULE T* 3uesti pa,ie ti so o a""etti da si tomi g!a)issimi a li)ello i "etti)o- i t!attame ti posso o esse!e due$ T'APIANTO DI MIDOLLO* TE'APIA GENICA i pa!ti#ola!e al % 'a""aele di Mila o si so o "atti degli espe!ime ti #li i#i di g!a de impo!ta ,a* 4

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze

PATOLOGIE DELLA LINEA LINFOIDE 4. ge e!alme te si t!atta di patologie asso#iate ad ipe! o ipo p!odu,io e di u a delle si gole #lassi di immu oglo+uli e* 'i#o!diamo i pa!ti#ola!e agammago+uli emie 3uali$ %IND'OME DI 4'UTON legata al sesso- si t!atta di u 3uad!o p!e#o#e pe! #ui le #ellule 4 NON P'ODUCONO IMMUNOGLO4ULINE DI MEM4'ANA* %IND'OME COMUNE &A'IA4ILE pe! #ui o )e go o p!odotte immu oglo+uli e solu+ili- ma il li "o#ita p!ese ta i 3uesto #aso immu oglo+uli e di mem+!a a* Tale si d!ome p!ese ta u a t!asmissio e autosomi#a !e#essi)a* A #(e i 3uesto #aso l1u i#a te!apia possi+ile 0 il t!apia to di midollo* Pe! i di)idui di 3uesto tipo 0 possi+ile esegui!e t!as"usio i te!apeuti#(e se ,a e#essa!iame te p!esta!e atte ,io e al g!uppo A40* Alt!a patologia della li ea li "oide 4 0 IL DIFETTO %ELETTI&O DELLE IgA$ a li)ello #li i#o !i#o!diamo #(e i di)idui polit!as"usi p!ese ta o u ele)ato !is#(io a seguito di ume!ose t!as"usio i- di a da!e i #o t!o a s(o#H i "iammato!io legato alla p!odu,io e di immu oglo+uli e a ti IgA* PATOLOGIE DELLA LINEA LINFOIDE T ge e!alme te o sussisto o da sole$ i li "o#iti T p!ese ta o u !uolo "o dame tale ello stimola!e lo s)iluppo dei li "o#iti 4

Disgenesia reticolare

SCID
Deficit di RAG. Mancanza di ADA. Mancanza di PNP. Mancanza di componenti del recettore per la IL2.

LAD
Le coc!te ad"esion deficienc!# R$LLING % le&is ' % LAD II. SPR(ADING % catena )eta CR* % LAD I.

CHS
+ormazione di complessi lisosomiali enormi non f nzionanti. Deformazione dei gran li dei gran lociti c"e non f nzionano )ene. Deficienze delle N,. Deficienza di L-S..

CGD
Ascessi p r lenti distri) iti a c te/ tess to ner0oso e altro. Gran lomi. MANCA.$ +1N2I$NAM(N.$ ,ILLING $2 DIP(ND(N.(.

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze *IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE: T!a le immu ode"i#ie ,e se#o da!ie pi/ #omu i e !app!ese tati)e si#u!ame te !i#o!diamo l1AID%$ L1AID% o si d!ome da immu ode"i#ie ,a a#3uisita 0 il !isultato della i "e,io e da pa!te del )i!us 2I&* Tale )i!us (a la #apa#it7 di asso#ia!si alle #ellule li "o#ita!ie T t!amite$ GP620* GPI6* il )i!us te de a pe!ma e!e i "o!ma DO'MIENTE ella #ellula #(e i "etta- a seguito della i "e,io e puF esse!e esp!esso pe! !iatti)a,io e della #ellula i "etta stessa$ IL &I'U% %I A%%OCIA AL 'ECETTO'E CDI 0 u a mole#ola #omposta di$ 3uatt!o domi i immu oglo+uli i#i* il #ui sito pi/ este! o 0 la sede di legame dell12I&* IL &I'U% NECE%%ITA DI UN CO'ECETTO'E olt!e al !e#etto!e CDI$ %I T'ATTA DI UN 'ECETTO'E C2EMOC2INICO2- si t!atta di u !e#etto!e #(emiotatti#o "o dame talme te* Le #(emo#(i e p!i #ipali so o #lassi"i#a+ili- sulla +ase della p!ese ,a di #istei e elle lo!o se3ue ,e ammi oa#idi#(e- i due g!a di #atego!ie$ C:C el mome to i #ui t!a le due #istei e )i sia u alt!o ammi oa#ido. si t!atta di u a se!ie di #(emo#(i e #(e agis#o o sui mo o u#leati #ome i LINFOCITI* CC el mome to i #ui a li)ello della st!uttu!a sia o p!ese ti i se3ue ,a due #istei e$u esempio 0 la IL= esse ,iale pe! la p!oli"e!a,io e dei MONOCITI* La #lasse #oi )olta ella adesio e del )i!us 0 3ui di IL 'ECETTO'E DELLE C2EMOC2INE C:C i pa!ti#ola!e C:C 'I* sappiamo i olt!e #(e IL &I'U% PUJ PENET'A'E NELLE %T'UTTU'E CELLULA'I T'AMITE DI&E'%I TIPI DI MOLECOLE E%PO%TE %U CELLULE DI&E'%E i 3ua tomuta do- puF E&OL&E'E FO'ME DI T'OPI%MO DIFFE'ENTI* ;ueste muta,io i di t!opismo #o se to o al )i!us di s"!utta!e !e#etto!i #(emo#(i i#i di""e!e ti !ispetto a C:C 'I$ il )i!us M-T'OPO pe! esempio a#3uisis#e la #apa#it7 di esp!ime!e u liga do pe! la C2EMOC2INA CC'E* Il )i!us D-T'OPO a#3uisis#e la #apa#it7 di agg!edi!e le #ellule DEND'ITIC2E* Tali muta,io i posso o )e!i"i#a!si a #(e el #o!so di u a malattia i atto pe! #ui L12I& di)ie e #apa#e di i "etta!e #ellule di""e!e ti* Pe! 3ua to !igua!da la p!oli"e!a,io e del )i!us- 0 impo!ta te sottoli ea!e il "atto #(e$ i )i!us T #ompati+ili (a o la #apa#it7 di 'EPLICA'%I* i )i!us M e D T'OPICI i sediati i #ellule di""e!e ti dalle #ellule T CDI$ NON 2ANNO CAPACIT5 DI 'EPLICAZIONE pa!ago a+ile a 3uella #(e p!ese te!e++e!o i u a #ellula T* Da o da sedi #ellula!i di""e!e ti dai li "o#iti CDI "e ome i di %P'EADING* Du!a te l1i "e,io e "o dame talme te il )i!us pe et!a elle di)e!se #ellule sop!attutto a li)ello delle st!uttu!e LINFONODALI #(e di)e go o u pu to ote)ole di a##umulo* Pe! 3ua to !igua!da la !isposta a ti#o!pale !i#o!diamo #(e$ la p!ima !isposta a ti#o!pale #o t!o il )i!us 0 piuttosto i e""i#a#e* Il )i!us p!ese ta i olt!e la #apa#it7 di pe et!a!e att!a)e!so p!o#essi di opso i,,a,io e-"ago#itosi- di #o segue ,a la p!ese ,a di$ #ompleme to*
2 in presenza di chemochine il virus non si lega

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze A ti#o!pi* 2a u a a,io e "o!teme te "a#ilita te la p!opaga,io e )i!ale* L1AID% si s)iluppa #o u a "ase di late ,a st!ao!di a!iame te lu ga du!a te la 3uale il )i!us si p!opaga ell1o!ga ismo ospite. le #ellule T (elpe! s#e do o da 6?00<mm? a I00E00<mm?- #o #e t!a,io e a li)ello della 3uale #ompaio o i p!imi si tomi di AID% #o #lamato- i pa!ti#ola!e le p!ime i "e,io i oppo!tu isti#(e$ CANDIDA AL4ICAN%* &I'U% E'PETICI #ome il CITOMEGALO&I'U%* MBCO4ATTE'I ATIPICI #apa#i di da!e i "e,io i tu+e!#ola!i o simili #ome il m8#o+atte!ium a)ium i t!a#ellula!e* LINFOMI i pa!ti#ola!e delle #ellule T*

0 impo!ta te sottoli ea!e i og i #aso #(e le patologie da patoge i o##asio ali tipi#(e dell12I& o so o t!asmissi+ili ai pa,ie ti sa i. )i#e)e!sa u pa,ie te malato 0 est!emame te pe!i#oloso pe! l1immu odep!esso a""etto da AID%* Dal pu to di )ista #itopati#o !i#o!diamo #(e$ 6* sem+!a #(e a #(e u )i!us o i teg!ato el ge oma della #ellula ospite possa a)e!e u e""etto #itopati#o* 2* %em+!a #(e l1e t!ata del )i!us ella #ellula ospite !idu#a l1esp!essio e di CDI e i atti)i di #o segue ,a la #ellula* ?* La mole#ola GP620 esp!essa dal )i!us asso#ia dosi a CDI i )ia u o stimolo apoptoti#o al li "o#ita stesso* I* Le #ellule T i "ettate o !aggiu go o la #ompleta matu!it7* E* Nel mome to i #ui )e ga o !ilas#iate "o!me solu+ili di GP620 3uesteasso#ia dosi a CDI- posso o p!o)o#a!e la mo!te della #ellula a #ausa della !isposta #itotossi#a #(e l1o!ga ismo mo ta #o t!o tale #omplesso a tige i#o* K* Gli a ti#o!pi p!odotti #o t!o GP620 posso o a da!e ad agi!e #o t!o GLI M2C DI CLA%%E II* 7

Giordano Perin; immunologia 7: immunodeficienze L'AZIONE DEL VIRUS SUI LINFOCITI B: L1a,io e di 3uesto patoge o sui li "o#iti 4 e sulla p!odu,io e di a ti#o!pi 0 piuttosto pa!ti#ola!e$ INIZIALMENTE si assiste ad u a IPE'GAMMAGLO4ULINEMIA legata p!e)ale teme te ad u a !iatti)a,io e di )i!us late ti #ome l1Epstei 4a!! )i!us o alt!i )i!us dotati di late ,a. il medesimo "e ome o puF esse!e legato alla atti)it7 della LP%* A %EGUITO DELLE AZIONI COMPIUTE DAL &I'U% si assiste #(ia!ame te ad u #alo della p!odu,io e di IL2- mediato!e "o dame tale della !isposta a ti#o!pale$ di #o segue ,a a #(e se le #ellule 4 so o p!ese ti el sa gue i #o #e t!a,io i o!mali- #ome a))ie e i u a p!ima "ase della patologia- la atti)it7 a ti#o!pale stessa !isulta !idotta* CON IL TEMPO #ala a #(e il ume!o dei li "o#iti 4 #i!#ola ti e o solo la lo!o atti)it7- di #o segue ,a la !isposta immu ita!ia #ala i modo est!emame te #o side!e)ole* Gli a ti#o!pi p!odotti #o t!o il )i!us so o "o dame talme te i utili dal pu to di )ista immu ita!io- a ,i- #ome si a##e a)a i p!e#ede ,a- "a)o!is#o o la p!opaga,io e )i!ale i #ellule NON T* No 0 a #o!a #(ia!o il moti)o- ma al#u i i di)idui p!ese ta o u a sie!o p!ote,io e #o t!o l12I& e so o di #o segue ,a immu i dalle i "e,io i di 3uesto )i!us* IL MONITORAGGIO DELLA PATOLOGIA: olt!e a tutti i test spe#i"i#i eseguiti i !ela,io e alla atti)it7 )i!ale- 0 possi+ile )aluta!e la #o #e t!a,io e di li "o#iti T p!ese ti$ IL NUME'O A%%OLUTO 0 molto i di#ati)o #(ia!ame te* IL 'APPO'TO p!ese ta u a )ale ,a !elati)a- le !agio i di u a )a!ia,io e di !appo!ti t!a li "o#iti CDI e CD= posso o esse!e i "atti molto di)e!se* LA TERAPIA HAART: si t!atta di u a te!apia #om+i ata di di)e!si "a!ma#i- i pa!ti#ola!e si pa!la di 2IG2LB ACTI&E ANTI'ET'O&I'AL T2E'APB. si t!atta dell1u i#a te!apia #apa#e di !isolle)a!e il ume!o di li "o#iti T #i!#ola ti- i pa!ti#ola!e p!e)ede l1utili,,o di$ 2 INI4ITO'I DELLA T'A%C'ITTA%I IN&E'%A* ALCUNI FA'MACI INI4ITO'I DELLE P'OTEA%I )i!ali esse ,iali alla !epli#a,io e del )i!us stesso*

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit

LE REAZIONI DI IPERSENSIBILIT
Le reazioni di ipersensibilit sono reazioni caratterizzate da un eccessi a risposta i!!unitaria ad un anti"ene# i di ersi tipi di reazioni in $uestione ennero classi%icati da &O''BS e (ELL in $uattro !odelli %onda!entali di%%erenti tra loro per la eziolo"ia della reazione) REAZIONI DI PRI'O TIPO si tratta di una ipersensibilit !ediata da ANTI&ORPI e in particolare dalle I"E) si tratta di i!!uno"lobuline essenziali contro le in asioni parassitarie e tra!ite appositi recettori sono capaci di ATTI*ARE EOSION+ILI E 'ASTO&ITI, REAZIONI DI SE&ONDO TIPO !ediate ancora da anticorpi c-e in $uesto caso sono ri olti contro anti"eni di natura &ORP.S&OLATA, REAZIONI DI TERZO TIPO anc-e in $uesto caso l/eziolo"ia 0 anticorpale) "li anticorpi si co!plessano ad anti"eni solubili %or!ando dei piccoli i!!unoco!plessi c-e non en"ono s!altiti corretta!ente, REAZIONI DI 1.ARTO TIPO) !ediate in $uesto caso da &ELL.LE T la cui azione si estrinseca in una azione citotossica e c-e!iotattica !olto si"ni%icati a,

IPERSENSIBILIT DI PRIMO TIPO:

si tratta di una ipersensibilit estre!a!ente co!une nel !ondo occidentale# circa il 234 della popolazione ne so%%re5 si parla di ATOPIA cio0 di predisposizione "enetica a s iluppare sinto!i $uali) %ebbre, Orticaria) c-iazze rossastre solle ate ripiene di li$uido e pru"inose, &on"iunti ite, Rinite, As!a) broncospas!o a li ello bronc-iale o bronc-iolare# "li al eoli non en"ono !ai colpiti da $uesto tipo di !ani%estazioni, An"ioede!a5 tipic-e !ani%estazioni sono) an"ioede!a di 1uinc6e a li ello palpebrale, Labbra, Pri!e ie aeree# in particolare l/area della "lottide) il paziente risc-ia la !orte per as%issia, seni nasali e paranasali, 'ucosa intestinale, a se"uito di contatto con anti"eni a!bientali detti aller"eni, Il $uadro pi7 co!une iene detto SOA sindro!e orticaria8an"ioede!a) si distin"ue per la presenza di piccole lesioni ripiene di li$uido ed estre!a!ente pru"inose) le escicole# di colore biancastro per la tensione cutanea c-e l/accu!ulo di li$uido "enera# sono dette PO'+I, La lesione 0 inoltre# per la sti!olazione di %ibre ner ose peri%erica# particolar!ente PR.(INOSA, Ri este un ruolo %onda!entale anc-e lo S9O&: ANA+ILATTI&O # reazione estre!a!ente "ra e caratterizzata da ipotensione# bradicardia e pallore,

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit


Eritema a livello dell'arto inferiore e angioedema al volto.

immagine tratta da wikipedia immagine tratta da wikipedia

; i!portate sottolineare c-e di erse specie ani!ali rea"iscono in !odo di%%erente alla esposizione ad aller"eni) le ca ie presentano una sinto!atolo"ia !olto si!ile a $uella u!ana) .N BRON&OSPAS'O &9E DI*IENE LETALE IN PO&9ISSI'O TE'PO5 sono le ca ie ani!ali in assoluto pi7 utilizzate per $uesto tipo di studi, Il cane subisce un rapido attacco cardiaco, Nel coni"lio la ena so raepatica 0 l/or"ano !a""ior!ente colpito e la sua lesione pro oca una serie di san"uina!enti intestinali,
L'ANGIOEDEMA: si tratta di una reazione c-e si eri%ica non solo in associazione a reazione di pri!o tipo# !a anc-e .N DI+ETTO EREDITARIO DEL &O'PLE'ENTO DETTO AN(IOEDE'A EREDITARIO# i due casi si possono distin"uere "razie a) ana!nesi, esa!i le"ati alla iperreatti it) IN&RE'ENTO DE(LI EOSINO+ILI, IN&RE'ENTO DELLE I"E speci%ic-e alutabile tra!ite RAST, &-e risultano positi i unica!ente nell/indi iduo iperresponsi o, PRI&: TEST c-e analo"a!ente ai precedenti 0 positi o unica!ente per l/indi iduo iperresponsi o, esa!i le"ati alla atti it del &O'PLE'ENTO E*ENT.AL'ENTE,

(LI ALLER(ENI) "li anti"eni capaci di scatenare $uesto tipo di risposta sono co!une!ente presenti nell/a!biente e tutti "li indi idui ne risultano esposti# la BASE DELLA IN&RE'ENTATA RISPOSTA AD .N DATO ALLER(ENE ; DI NAT.RA (ENETI&A, Tipici aller"eni a!bientali sono) POLLINI soprattutto di "ra!inacee# betulle# oli i e cipressi, PRODOTTI ANI'ALI "eneral!ente il pelo !a non solo, A&ARI in particolare possia!o distin"uere due cate"orie di acari coin olti in $uesto tipo di !ani%estazioni) DER'ATO+A(OIDE aller"ene estre!a!ente co!une e tipica!ente responsabile delle aller"ie alla pol ere, +ARINAE aller"ene c-e i e in particolare nella %arina del "rano# spesso responsabile di !alattie del la oro anc-e !olto "ra i, 2

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit ALI'ENTI# soprattutto) .O*O +R.TTI DI 'ARE, LATTE, +R.TTA, *ERD.RA, .na lie e sindro!e orale aller"ica di !ani%esta co!e un prurito orale a se"uito della assunzione di uno speci%ico ali!ento, +AR'A&I e si parla in $uesto caso di PATOLO(IE IATRO(ENE5 sicura!ente tra i casi pi7 co!uni ricordia!o alcuni antibiotici tra cui (LI ANELLI DELLE &E+ALOSPORINE) l/aller"ene 0 l/anello caratteristico dei bata latta!ici, *ELENI DI INSETTI P.N(ITORI) !olto pericolosi in $uanto stretta!ente associati a S9O&: ANA+ILATTI&O, (li aller"eni sono de"li anti"eni T dipendenti# di conse"uenza pro ocano in tutti "li indi idui una reazione i!!unitaria c-e aria in !odo e intensit5 in particolare) I NON ATOPI&I a se"uito della elaborazione de"li anti"eni da parte delle AP& producono pri!a I"' e poi I"(, (LI ATOPI&I producono in ece unica!ente I"E# !ediatori %onda!entali di $uesto tipo di reazioni, ; possibile alutare la pre alenza delle cellule T-2# essenziali per !ontare la risposta anticorpale# in relazione alla esposizione ad un aller"ene# pazienti nor!ali presenteranno ele ati li elli di T-2 e di conse"uenza ele ati li elli di citoc-ine ad essi associate) si alutano "eneral!ente IL< e IL=>, LE IMMUNOGLOBULINE IgE: a di%%erenza delle I"( le I"E) sono presenti in concentrazioni e!atic-e di%%erenti# in particolare) nei pazienti NON ATOPI&I si !isurano nell/ordine di ?@8=@@ .I, Nei pazienti ATOPI&I ra""iun"ono li elli anc-e di 3@@.I, Do e =.IA2#<n", Presentano un peso !olecolare lie e!ente !a""iore per la presenza di) una !a""iore $uantit di (L.&IDI STR.TT.RALI c-e incre!entano la cito%ilia della !olecola proteica, .n se"!ento a""iunti o detto &9<, Presentano una e!i ita decisa!ente in%eriore rispetto alle I"() le I"E -anno una e!i ita di circa > "iorni !entre le I"( di 2=, le I"E inoltre sono estre!a!ente labili# dopo poco te!po perdono la loro capacit di le"arsi con l/anti"ene, L/ANA+ILASSI &.TANEA PASSI*A) si tratta di una procedura c-e pre ede l/iniezione endo enosa di un anti"ene associato ad un colorante c-e si associa alla albu!ina5 l/incontro anti"ene8anticorpo %or!a un co!plesso la cui presenza sti!ola la %or!azione di un AN(IOEDE'A RI&&O DI &OLORANTE, (eneral!ente si utilizza il BL.E E*ANS, AZIONE DELLE I"E) $ueste i!!uno"lobuline si associano a) !astcellule e baso%ili) si tratta di cellule presenti principal!ente a li ello tissutale# !a non solo# sono i principali responsabili delle reazioni !ediate da I"E, 3

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Eosino%ili c-e sti!olati in tali situazioni possono arri are a costituire il =@4 della totale popolazione leucocitaria, Anc-e altre sedi possono essere interessate# in particolare !acro%a"i# cellule B e T e !onociti, 1ueste i!!uno"lobuline a"iscono c-iara!ente una olta associate a speci%ici recettori# in particolare si parla di +cBR5 distin"uia!o due recettori di $uesto tipo) +cBRI ad alta a%%init) struttural!ente si!ile al co!plesso T&R &D> risulta caratterizzato da) una catena principale AL+A con do!inii di tipo i!!uno"lobulinico c-e nello speci%ico le"a il %ra!!ento +c delle i!!uno"lobuline, .na catena secondaria BETA caratterizzata dalla presenza di < se"!enti trans!e!brana, Due catene "a!!a caratterizzate dalla presenza di un "rande do!inio intracitoplas!atico essenziale alla trasduzione del se"nale, +cBRII a bassa a%%init) risulta costituito di una sola catena suddi isa in di erse subunit# un do!inio lectinico risulta di particolare i!portanza, Tale recettore# entrato in contatto con le I"E a incontro ad autodi"esione enzi!atica e i %ra!!enti da esso rica ati anno a potenziare la risposta anticorpale in %or!a di I"E dei lin%ociti B, LE MASTOCELLULE: $ueste cellule s ol"ono la loro %onda!entale %unzione se!plice!ente esocitando "ranuli presenti a li ello citoplas!atico# in particolare distin"uia!o) 'AST&ELL.LE &ONNETTI*ALI caratterizzate da) una ita !olto lun"a# di <@ "iorni circa, .na $uantit di recettori per i %ra!!enti +c delle I"E alutabili nell/ordine di >C=@<, presentano un ele ato contenuto in ista!ina, 'AST&ELL.LE '.&OSALI) ita di !inore durata# in%eriore ai <@ "iorni, .na enor!e $uantit di recettori per le +c delle I"E) 23C=@3, contenuto in ista!ina in%eriore rispetto alle !astcellule connetti ali, Presentano uno stretto controllo da parte del siste!a i!!unitario T-2, Le !astcellule conten"ono principal!ente recettore per "li +c delle I"E ad ele ata a%%init# di tipo I $uindi e la loro presenza %a si c-e la RISPOSTA SIA I''EDIATA) le I"E si associano al loro anti"ene e cross lin6ano tra loro, I recettori per le I"E presenti sulla super%icie cellulari clasterizzano, .na "rande $uantit di I"E si associano alla !e!brana delle !astocellule, Il !edesi!o %eno!eno si estrinseca nel !o!ento in cui si utilizzino anticorpi anti I"E o 4

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit sostanze in "rado di rea"ire con esse, ALTRI +ATTORI &9E POSSONO PRO*O&ARE LA DE(RAN.LAZIONE DELLE 'AST&ELL.LE) le !astcellule sono estre!a!ente sensibili a sti!oli di natura !olto di%%erente) %reddo e caldo, 'odi%icazioni di os!olarit delle ie bronc-iali) $uesto si eri%ica soprattutto nel so""etto as!atico c-e %a sport, La presenza di %ra!!enti del co!ple!ento# soprattutto &>a per cui possiedono uno speci%ico recettore, L/in"resso di calcio a li ello intracellulare, Alcuni anestetici co!e la !or%ina o la D turbocurarina, 'ezzi di contrasto iodati, Alcuni indi idui sono particolar!ente proni a %eno!eni di de"ranulazione anc-e a se"uito di sti!olazioni cutanee di !ini!a entit) tale %eno!eno iene detto der!ato"ra%ia e si osser a in $uesti so""etti una lie e reazione erite!ica anc-e a se"uito si sti!olazioni tattili di !ini!a entit, LA DE(RAN.LAZIONE DELLE 'AST &ELL.LE) si tratta di un processo c-e interessa di ersi !ediatori enzi!atici e c-e si s iluppa in te!pi rapidissi!i# in particolare) si atti a la PT: Dprotein tironsin c-inasiE la cui azione atti a la +OS+OLIPASI & c-e atti a la ia DA(8IP>) a se"uito di tale atti azione si assiste ad .N IN&RE'ENTO INTRA&ITOPLAS'ATI&O DI &AL&IO c-e pro oca .NA RIOR(ANIZZAZIONE (ENERALE DEL &ITOS&9ELETRO# essenziale alla de"ranulazione, si atti a la adenilato ciclasi e si assiste ad un IN&RE'ENTO DELLE &ON&ENTRAZIONI INTRA&ITOPLAS'ATI&9E DI A'P ciclico5 a se"uito di tale atti azione una protein c-inasi risulta sti!olata c-e indirizza I (RAN.LI L.N(O I BINARI A&TO'IOSINI&I PRE&EDENTE'ENTE OR(ANIZZATI, Ese"uite $ueste operazioni si assiste ad un REPENTINO &ALO DELLE &ON&ENTRAZIONI INTRA&ITOPLAS'ATI&9E DI A'P ciclico) tale calo 0 %onda!entale a dare il de%initi o a io alla de"ranulazione delle !astocellule, Parallela!ente a tutto $uesto si atti ano anc-e) %os%olipasi A2, 'etiltrans%erasi, La %os%olipasi A2 de"rada la %os%atidil colina di !e!brana a !olecole lipidic-e# co!e l/acido arac-idonico# utilizzabili nella sintesi di !ediatori prosta"landinici, L/acido arac-idonico neoprodotto di iene substrato di) &I&LOOSSI(ENASI producendo in particolare TRO'BOSSANI E PROSTA(LANDINE, LIPOOSSI(ENASI producendo in particolare LE.&OTRIENI, 1ueste atti it contribuiscono alla %or!azione di SRS8A o ero sloF reactin" substance o% anap-GlaHis# si tratta di un co!plesso di leucotrieni) LT&<, LTD<, LTE<, Parallela!ente assistia!o anc-e alla %or!azione di LISO PA+ c-e puJ di enire a se"uito di ulteriori elaborazioni PA+,

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit

12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 metilazione A ! "i"li"o #ptake di "al"io rila$"io di i$tamina

%poteti"o &#adro degli eventi intra"ell#lari a$$o"iati alla degran#lazione della ma$to"ell#la' $#lle a$"i$$e il tempo in min#ti' $#lle ordinate l'evento pre$o in "on$iderazione dove 0 ( n#llo e 10 il ma$$imo livello raggi#nto d#rante il pro"e$$o.

Le !olecole secrete si di idono $uindi in PRODOTTI NEO+OR'ATI E PRODOTTI PRE+OR'ATI# in particolare) PRODOTTI PRE+OR'ATI sono) ista!ina c-e IN&RE'ENTA LA PER'EABILIT &APILLARE sti!olando la %or!azione di an"ioede!i, eparina il cui ruolo !etabolico non 0 co!pleta!ente c-iaro# sappia!o c-e risulta per ra"ioni elettrostatic-e# risulta carica ne"ati a!ente# associata alla ista!ina# carica in ece positi a!ente, In presenza di calcio la eparina si stacca dalla ista!ina e risulta possibile utilizzare il co!plesso calceparina co!e un !isuratore della reazione ana%ilattica, Triptasi) si tratta di un enzi!a estre!a!ente pericoloso c-e pro oca una "rande $uantit di danni sia ai tessuti c-e ai !icrobi, Serotonina anc-e se nell/uo!o in $uantit relati a!ente li!itate, PRODOTTI NEOSINTETIZZATI sono in ece) leucotrieni a %or!are la SRS8A la cui azione si !ani%esta) sindro!e as!atica da broncosotrizione della !uscolatura liscia, Broncosecrezione, Incre!ento della per!eabilit ascolare, PA+ c-e presenta di erse %unzioni) c-e!iotassi e atti azione leucocitaria, Broncocostrizione, Incre!ento della per!eabilit ascolare, PROSTA(LANDINE il cui e%%etto locale pro oca) asodilatazione, Broncocostrizione, &-e!iotassi dei neutro%ili, 6

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Le !astcellule sono anc-e in "rado di produrre INTERLE.&9INE $uali) IL< e =>) tali !olecole sti!olano lo s-i%t erso le cellule T-2 c-e a loro olta sti!olano una risposta di natura anticorpale, IL3 c-e sti!ola la atti azione de"li eosino%ili, IL> c-e pro!uo e la proli%erazione dei !astociti stessi, LE 'AST &ELL.LE E L/AS'A) le !astcellule !ucosali della !ucosa respiratoria sono estre!a!ente i!portanti nella eziolo"ia della patolo"ia as!atica) in $uesto tipo di %eno!eni sono coin olti i piccoli bronc-i !a non "li al eoli, &on l/arri o dell/aller"ene le I"E sono in $uesto caso "i associate alle !astocellule e con il se!plice le"a!e si atti a tutto il !eccanis!o di de"ranulazione c-e porta a) contrazione delle strutture !uscolari lisce della parete le"ata alla azione di SRS8A e altri !ediatori, +or!azione di un escreto bronc-iale le"ato all/incre!ento della per!eabilit asale associato ancora a SRS8A !a anc-e ad altri %attori co!e la ista!ina, (eneral!ente patolo"ie di $uesto tipo nascono co!e %or!e inter!ittenti c-e tendono alla cronicizzazione# spesso il $uadro si e ol e in $uesto senso) BRON&9ITI c-e possono di enire cronic-e isto soprattutto il netto incre!ento del risc-io di in%ezioni, EN+ISE'A conse"uenza a lun"o ter!ine !olto "ra e della patolo"ia as!atica, Dal punto di ista sinto!atolo"ico si possono re"istrare SIBILI ESPIRATORI c-e per il %eno!eno in%ia!!atorio di en"ono &REPITII E RANTOLII, GLI EOSINOFILI: si tratta di "ranulociti c-e si !uo ono "razie a %attori $uali LA EOTASSINA erso la sede della in%ezione e la loro presenza 0 !olto indicati a di %eno!eni di natura atopica5 a se"uito di la a""io &ON(I.NTI*ALE o BRON&9IALE# a seconda della patolo"ia c-iara!ente# 0 possibile ese"uire un &ONTE((IO DE(LI EOSINO+ILI, +onda!ental!ente tali cellule) possiedono recettori a bassa a%%init per le I"E, Espellono con la de"ranulazione LE.&OTRIENTI# PA+ E PROSTA(LANDINE, Producono citoc-ine $uali IL> e 3, Nei "ranuli 0 possibile tro are due !olecole proteic-e) PROTEINA BASI&A 'A((IORE, PROTEINA &ATIONI&A DE(LI EOSINO+ILI) si tratta di una per%orina !olto pericolosa soprattutto per le cellule bronc-iali, NE.ROTOSSINA deri ata de"li eosino%ili, PEROSSIDASI eosino%ila, La atti it di $ueste cellule 0 $uindi estre!a!ente dannosa rispetto all/epitelio pol!onare, DIFFERENZE TRA PARASSITOSI E ATOPIA: oltre# o ia!ente# al di%%erente a"ente eziolo"ico della reazione# le due reazioni condi idono alcuni !ediatori %onda!entali) T-2, I"E, EOSINO+ILI, 7

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Tutta ia nelle reazioni ALLA PRESENZA DI PARASSITI NON SONO &OIN*OLTI I 'ASTO&ITI c-e "iocano in ece nei %eno!eni di atopia .N R.OLO +ONDA'ENTALE, LE BASI DELLA PATOLOGIA: SI TRATTA# co!e accennato# DI .NA PATOLO(IA 'OLTO PARTI&OLARE# e possia!o parlare di) BASE (ENETI&A o +A'ILIARE soprattutto in ri%eri!ento alla ATOPIA IN SENSO LATO# LA S.S&ETTIBILIT A.'ENTA SENSIBIL'ENTE SE .NO O ENTRA'BI I (ENITORI SONO A++ETTI, La basi per interpretare $uesto tipo di %eno!eni sono) 9LA !a la associazione non 0 tanto e idente co!e per altre patolo"ia co!e per ese!pio la spondilite anc-ilosante# e in $uesto caso la pre alenza non a oltre il >@8<@4, ALTRI +ATTORI (ENETI&I sono sicura!ente !olto coin olti e "iocano un ruolo %onda!entale# non sappia!o esatta!ente do e si colloc-ino a li ello "enico# !a sappia!o c-e coin ol"ono) una IPERSENSIBILIT DELLE 'ASTO&ELL.LE c-e secernono i loro !ediatori in !odo rapido e per sti!oli anc-e di !ini!a entit, ipersti!olazione peri%erica di %ibre ner ose nocicetti e5 a se"uito di una tale sti!olazione en"ono ad essere atti ate ter!inazioni di natura NAN& la cui atti azione porta a) secrezione di sostanza P secrezione di %attori adenosino deri ati, BASE A'BIENTALE sicura!ente !olto si"ni%icati a5 possia!o riconoscere %attori !olto di ersi !a sicura!ente ricordia!o) esposizione all/aller"ene, esercizio %isico c-e porta ad un incre!ento dell/a%%anno respiratorio c-e puJ portare e entual!ente a s$uilibri os!otici della !ucosa respiratoria, sti!olazione del siste!a NAN& le"ata# per ese!pio# a %attori esterni, LA DIAGNOSI: in $uesti casi 0 %onda!entale una corretta applicazione della ANA'NESI in particolare in relazione a !ani%estazioni e casi pre"ressi# $uesto 0 di%%icile soprattutto per le aller"ie ali!entari) se i se"ni sono solo di natura intestinale soprattutto e di conse"uenza poco isibili, Se"ni cutanei possono essere interpretati in !odo errato !a sono spesso i pi7 indicati i in assoluto, soprattutto in a!bito pediatrico risulta proble!atico il riconosci!ento di $uesto tipo di ipersensibilit, la reazione all/aller"ene di iene in o"ni caso e idente anc-e alla so!!inistrazione di dosi !ini!e dello stesso# su $uesto si basano %onda!ental!ente tutte le tecnic-e dia"nostic-e a disposizione, IL PRI&: TEST) si tratta del !etodo dia"nostico pi7 se!plice e i!!ediato) si ese"ue a li ello dell/a anbraccio, si ese"uono dei piccolissi!i %ori sulla cute, si iniettano "li aller"eni sotto esa!e, Si tratta di %atto di una reazione INTRADER'I&A e si sce"lie l/a anbraccio in $uanto in $uesta sede la pelle 0 "labra e sottile) se l/esa!e %osse ese"uito a pro%ondit eccessi e# allora il test risulterebbe %onda!ental!ente ille""ibile, La distanza tra i %ori ese"uiti 8

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit de e essere re"ola!entare in $uanto 0 indispensabile c-e i ca!pioni non inter%eriscano tra loro# si utilizzano due para!etri) un controllo ne"ati o# cio0 il "licerolo# utilizzato co!e base solubile per "li altri aller"eni, un controllo positi o# cio0 l/ista!ina, le reazioni sono ERITE'I&9E e LIE*E'ENTE ED'I&9E in $uanto IN&RE'ENTA LA PER'EABILIT DEL *ASO# co!e para!etri di alutazione si utilizzano) astit dell/erite!a, Il ri"on%ia!ento,
!ri"k te$t e$eg#ito al )ra""io e ri$#ltato di #n pri"k te$t e$eg#ito $#lla $"*iena.

immagine tratta da wikipedia immagine tratta da wikipedia

Tra!ite il PRI&: TEST si aluta .NI&A'ENTE LO STATO DI SENSIBILIZZAZIONE ad un dato aller"ene) $uesti test non sono in alcun !odo su%%icienti per poter creare una RELAZIONE TRA IL 1.ADRO &LINI&O e uno speci%ico aller"ene, L/unico !odo per a ere certezza della correlazione tra un $uadro clinico e un aller"ene speci%ico 0 ese"uire un TEST DI INALAZIONE, I controlli sono essenziali per e itare i %alsi ne"ati i e positi i) I +ALSI NE(ATI*I sono "eneral!ente causati da errori dell/operatore le"ati al %atto c-e i %ori possono essere troppo icini tra loro per ese!pio o c-e il ca!pione sia conta!inato, +ALSI POSITI*I causati da) ipersensibilit al "licerolo stesso nel $uale 0 sciolto l/aller"ene# alutabile in relazione al controllo ne"ati o, ipersensibilit in "enerale alutabile in relazione al controllo ne"ati o, Ricordia!o in%ine c-e special!ente "li aller"eni di ori"ine e"etale sono RELATI*A'ENTE DI++I&IL'ENTE REPERIBILI in $uanto !ancano di stabilit dal punto di ista c-i!ico, *AL.TAZIONE DEL LI*ELLO DELLE I"E) si possono ese"uire due test per alutare $uale sia il li ello sierico di I"E del paziente) RIST) radio i!!uno sol ent test# $uesto test DOSA LE I"E TOTALI5 si tratta di un test di &O'PETIZIONE e si ese"ue in $uesto !odo) si utilizzano dei disc-i di cellulosa associati ad anticorpi) I"E !arcate, Anticorpi anti I"E "eneral!ente di coni"lio, Si ese"ue $uindi $uesta reazione %ino a saturare le anti I"E di coni"lio all/?@4, Si inserisce nel preparato il siero del paziente) le I"E presenti nel siero del paziente andranno a co!petere con le I"E !arcate presenti nel ca!pione, *alutando il calo della radioatti it del ca!pione 0 possibile alutare $uante I"E 9

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit %ossero presenti nel siero del paziente, LE I"E sono $uanti%icabili# co!e accennato in precedenza# in ter!ine di I. do e =I.A2#<n"K!l) nei pazienti nor!ali i li elli di I"E sono circa ?@ I.K!l, nei pazienti atopici le concentrazioni di I"E possono anc-e arri are a <@@83@@ I.K!l# L@@8M@@I.K!l nei casi estre!i, si tratta di un test relati a!ente poco si"ni%icati o in $uanto le I"E sono A.'ENTATE AN&9E IN &ASO DI PARASSITOSI per ese!pio, RAST) radio aller"o sorbent test c-e DOSA LE I"E ANTI&ORPALI speci%ic-e per .N DATO ANTI(ENE) si associa al supporto solido l/aller"ene, si inserisce il siero del paziente con le sue I"E c-e si le"ano all/anti"ene se presenti, si inseriscono anticorpi radioatti i anti I"E c-e si le"ano all/+c delle I"E del paziente rendendole *ISIBILI E 1.ANTI+I&ABILI, Si tratta di un test !olto si"ni%icati o e speci%ico, *iste le scarsissi!e $uantit di I"E presenti nel san"ue# un test di i!!uno%luorescenza sicura!ente 0 in assoluto il pi7 adatto per la sua ele ata sensibilit, LE INTOLLERANZE ALI'ENTARI possono essere causate da di ersi tipi di %attori in particolare) !ancanza di enzi!i di"esti i c-e causano di %atto un accu!ulo della sostanza in $uestione "enerando la sinto!atolo"ia "astroenterica, particolare sensibilit a %attori *ASOATTI*I presenti NOR'AL'ENTE NEL &IBO co!e per ese!pio ista!ina# serotonina e non solo, .n caso tipico 0 la IPERSENSIBILIT ALL/A&IDO A&ETILSALI&IDI&O) "eneral!ente pro oca attacc-i as!a8si!ili nel paziente5 0 su%%iciente eli!inare i cibi contenenti tale aller"ene per risol ere il proble!a alla radice, LA TERAPIA: Oltre alle terapie pre enti e# sicura!ente !olto e%%icaci# 0 possibile tra!ite appositi %ar!aci andare a bloccare la eziolo"ia !olecolare e cellulare della patolo"ia stessa5 a $uesto proposito si utilizzano %ar!aci !olto di ersi) BLO&&O DEI +ATTORI DELLE 'AST &ELL.LE SOPRATT.TTO) ANTISTA'INI&I c-e bloccano soprattutto la ista!ina) soprattutto "li antista!inici di terza "enerazione c-e "eneral!ente non danno proble!i di sonnolenza, 'olto spesso non sono su%%icienti, ANTIRE&ETTORI dei LE.&OTRIENI) $ueste !olecole lipidic-e sono responsabili di parte dei %eno!eni di broncospas!o caratteristici de"li attacc-i d/as!a, TERAPIA PRE*ENTI*A E DI 'ANTENI'ENTO con SODIO &RO'O (LI&ATO) si tratta di %attori c-e IN&RE'ENTANO LA STABILIT DEI (RAN.LI %acendo in !odo c-e $uesti per!an"ano nella !astcellula senza essere escreti, BLO&&O DELLA SE&REZIONE) ADRENALINA essenziale soprattutto nell/AS'A BRON&9IALE do e "enera) BRON&ODILATAZIONE, *ASO&OSTRIZIONE, A"isce diretta!ente sulla ADENILATO &I&LASI BLO&&ANDOLA IN +OR'A ATTI*A E I'PEDENDO 1.INDI LA ESO&ITOSI DI .LTERIORI (RAN.LI, +AR'A&I &9E A(IS&ONO S.LLA +OS+ODIESTERASI BLO&&ANDOLA# in pratica 1

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit -anno il !edesi!o e%%etto della ADRENALINA, Dal punto di ista %ar!aceutico sono) teobro!ina, teo%illina, L/e%%etto di $uesti %ar!aci ric-iede un te!po eccessi a!ente lun"o e di conse"uenza non possono essere utilizzati nella risoluzione della crisi as!atica acuta, 'IS.RE PRE*ENTI*E &O'E LA I''.NOTERAPIA# non si tratta di una accinazione# !a DI .NA ALTERAZIONE DELLA RISPOSTA I''.NITARIA DEL PAZIENTE in ri%eri!ento al %eno!eno atopico) l/obietti o 0 $uello di abbassare una risposta i!!unitaria c-e a !onte 0 stata sti!olata dalla esposizione ad aller"eni, 1uesto tipo di terapia si ese"ue .NI&A'ENTE per $uadri clinici (RA*I) iene ese"uito un test# "eneral!ente il pric6 test# per accertare $uale sia la situazione di sensibilizzazione del paziente, SI ESE(.E LA DESENSIBILIZZAZIONE# in particolare si utilizza L/ANTI(ENE PER (ENERARE .N TEST DI S&ATENA'ENTO in a!bienti SPE&IALIZZATI) si so!!inistrano piccolissi!e dosi di anti"ene olatilizzato e sotto strettissi!o controllo clinico, si alutano le di erse reazioni, .na olta alutata la reazione si cerca di !utare la atti it della risposta i!!unitaria) si cerca di tras%or!are una risposta di tipo I"E in una risposta di tipo I"(# %onda!ental!ente non noci a per il paziente, LA TERAPIA D.RA PER ANNI) l/unico !odo per alutarne l/e%%icacia 0 il calo delle !ani%estazioni clinic-e nel te!po e della loro "ra it, Se la terapia %unziona corretta!ente# IL PAZIENTE PROD.&E I"(< c-e IN&RE'ENTANO IN 'ODO &OSTANTE NEL TE'PO &ON LA DI'IN.ZIONE DELLE I"E5 $uesto a iene in $uanto il "ene per le I"E 0 prossi!o al "ene per le I"(<, Rispetto alle I"E le I"(< presentano) scarsa capacit di atti azione rispetto alle !astocellule, 9anno atti it &O'PETITI*A RISPETTO ALLE I"E STESSE e di conse"uenza pro ocano un calo della risposta !ediata dalle I"E stesse, 1uesto tipo di terapia a ese"uita unica!ente in a!biente ospedaliero per la sua estre!a pericolosit, Ricordia!o in%ine c-e si tratta di una &ONSTATAZIONE &LINI&A# non 0 nota la ra"ione speci%ica per cui le cellule B passino dal produrre I"E a produrre I"(<, Ad o""i si ese"uono delle terapie speri!entali per la so!!inistrazione de"li aller"eni per ia sottolin"uale# se!bra stia dando risultati otti!ali,

IPERSENSIBILIT DI SECONDO TIPO:

si tratta di un tipo di ipersensibilit c-e ede in causa i!!uno"lobuline di tipo ( e ') in $uesto caso se!plice!ente un anti"ene di tipo sel% iene interpretato co!e not sel% dal nostro or"anis!o e attaccato, I !eccanis!i per cui si "enera un danno di natura citotossica di %atto non sono di ersi da $uelli indotti da una risposta nor!ale# in particolare) incre!ento della citotossicit le"ata a) N: associata alla atti azione delle N: tra!ite i!!uno"lobuline nel !eccanis!o de%inito AD&& DantibodG dependent cell8 !ediated citotoHicitGE, 11

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit &TL, +a"ocitosi del bersa"lio cellulare# !ediata in particolare da) le I"(, le I"' in particolare in relazione alla atti azione del co!ple!ento %ino a &>b &ON &ONSE(.ENTE ATTI*AZIONE DELLA +A(O&ITOSI TRA'ITE recettori &R posti sulle !e!brane dei %a"ociti, atti azione del co!ple!ento ed e entuale lisi delle cellule bersa"lio, IPERSENSIBILIT DI SECONDO TIPO E GLOBULI ROSSI: sicura!ente il (LOB.LO ROSSO 0 il bersa"lio principale di $uesto tipo di reazioni# soprattutto in relazione alle tras%usioni di san"ue, IL (R.PPO AB@) Per $uanto ri"uarda $uesti anti"eni alla pri!a tras%usione SONO (I PRESENTI ANTI&ORPI nel san"ue del paziente# si tratta di) I"', a basso titolo, presenti se!pre in tutti "li indi idui, L/unico periodo della ita durante il $uale tali anticorpi non sono presenti sono i pri!i !esi di ita) le I"' nor!al!ente prodotte contro $uesti anti"eni non oltrepassano la placenta e le I"A c-e la !adre tras!ette al neonato tra!ite l/allatta!ento non sono dirette contro $uesto tipo di anti"eni, In un adulto i!!unizzato# co!e a iene nor!al!ente# A SE(.ITO DI .NA TRAS+.SIONE NON &O'PATIBILE per il "ruppo AB@ SI 9A .NA REAZIONE *IOLENTA) bruciore a li ello del braccio di iniezione, bri idi, dolore a li ello renale) "li anticorpi naturali si le"ano ai "lobuli rossi e ne STI'OLANO LA LISI tra!ite la atti azione del co!ple!ento# si ri ersa e!o"lobina nel san"ue e le proteine liberate si depositano a li ello del "lo!erulo renale portano alla insu%%icienza renale, E'ORRA(IE DI++.SE do ute a) la lisi dei "lobuli rossi sti!ola %eno!eni di coa"ulazione intra ascolare disse!inate o &ID) emorragie "#tanee. $uesto %eno!eno 0 do uto al %atto c-e le !i""ole immagine tratta da wikipedia !e!brana dei "lobuli rossi presenta ele ate concentrazioni di %attore tissutale atti a la ia estrinseca della coa"ulazione e $uindi una coa"ulazione di%%usa, a se"uito del consu!o di %ibrino"eno le"ato alla &ID il paziente di iene IN&APA&E DI DARE +ENO'ENI DI &OA(.LAZIONE e di conse"uenza a incontro ad e!orra"ie di%%use, IL (R.PPO R-) Per $uanto ri"uarda $uesto "ruppo san"ui"no# e anc-e altri "ruppi $uali :idd# :ell e Du%%G# non sono presenti anticorpi pre%or!ati# di conse"uenza) alla pri!a so!!inistrazione non succede nulla, alla seconda so!!inistrazione il siste!a i!!unitario del paziente produce una "rande $uantit di anticorpi speci%ici contro $uei dati anti"eni# si tratta di I"( in $uesto caso,

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit IN 1.ESTO &ASO LA DENSIT DE(LI ANTI(ENI ; TANTO BASSA &9E SPESSO NON ; S.++I&IENTE A PORTARE ALLA ATTI*AZIONE DEL &O'PLE'ENTO# a prescindere dal tipo di I" sti!olata# i "lobuli rossi en"ono $uindi eli!inati in or"ani $uali) 'ILZA, +E(ATO, DO*E TRO*IA'O N.'EROSISSI'I 'A&RO+A(I=, I "lobuli rossi associati alle i!!uno"lobuline anti R- $uindi en"ono ELI'INATI PER LISI ENTRA*AS&OLARE) i !acro%a"i de"li or"ani sopra descritti possono attaccare i "lobuli rossi circolanti %a"ocitandoli tra!ite &D=L, Alcuni di $uesti "lobuli rossi# soprattutto se presenti in "randi $uantit# non en"ono co!pleta!ente eli!inati !a se!plice!ente ALTERATI A LI*ELLO &ON+OR'AZIONALE dalla azione DEI 'A&RO+A(I) di en"ono pi7 piccoli# ac$uisiscono un olu!e !olto !inore di O@P!>, assu!ono una %or!a s%erica e non biconca a, presentano una concentrazione !edia di e!o"lobina !olto pi7 ele ata) la di!inuzione del olu!e non 0 in%atti acco!pa"nata da una perdita di e!o"lobina intracellulare si"ni%icati a, 1uesti "lobuli rossi en"ono detti S+ERO&ITI e la loro presenta 0 associata a di ersi tipi di patolo"ie tra cui la pi7 "ra e e co!une 0 sicura!ente una %or!a A.TOI''.NE DA IN&O'PATIBILIT DA R-,

LA VALUTAZIONE DEL GRUPPO SANGUIGNO: si ese"ue tra!ite la co!binazione di "ruppi san"ui"ni noti con il ca!pione di san"ue prele ato dal paziente# %onda!ental!ente) se si %or!a a""lutinato allora il san"ue non 0 co!patibile, se non c/0 a""lutinazione# si -a un deposito nor!ale dei "lobuli rossi# non un a""lutinato, per $uanto ri"uarda il test R- (LI ANTI&ORPI ANTI R- NON SONO &APA&I DI DARE A((L.TINATO# si de e ese"uire $uindi un test di coo!bs,

(LOB.LI ROSSI E A.TOI''.NIT) si tratta di ane!ie e!olitic-e autoi!!uni c-e portano alla distruzione dei "lobuli rossi, .n tipico bersa"lio di $uesti %eno!eni autoi!!uni sono proprio "li R- in una $ualsiasi delle arianti anti"enic-e presenti, ; possibile distin"uere in !odo certo tra una 'ALATTIA A.TOI''.NE e una REAZIONE 'EDIATA DA TRAS+.SIONE ese"uendo alcuni test# in particolare) .N TEST DI &OO'BS DIRETTO c-e risulta positi o in entra!bi i casi# sono se!pre presenti in%atti "lobuli rossi associati ad anticorpi anti R- nel san"ue) si ese"ue se!plice!ente introducendo anticorpi anti +c delle i!!uno"lobuline coin olte Danticorpi di &oo!bsE e si aluta la loro capacit di dare reazioni di a""lutinazione in itro, .N TEST DI &OO'BS INDIRETTO) si prela a il siero del paziente sotto esa!e e lo si pone in contatto con "lobuli rossi di (R.PPO @) se alla a""iunta di i!!uno"lobuline anti +c si osser ano %eno!eni di a""lutinazione# allora nel siero del paziente saranno presenti costitui a!ente anticorpi anti R- e si parla di ANE'IA E'OLITI&A A.TOI''.NE,

1 !n"#e il polmone $ in grado di "ontribuire a %uesto pro"esso&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit

ALCUNI ESEMPI DI REAZIONI DI TIPO II: ANE'IE E'OLITI&9E A.TOI''.NI DA +AR'A&I) si tratta di patolo"ie iatro"ene per cui) il %ar!aco so!!inistrato si associa al "lobulo rosso per una cross co!patibilit casuale, il "lobulo rosso iene attaccato dalle i!!uno"lobuline prodotte contro il %ar!aco, Si assiste ad una ANE'IA E'OLITI&A potenzial!ente !olto "ra e# di natura di %atto A.TOI''.NE, Oltre ai "lobuli rossi# co!e a iene pi7 di %re$uente# $uesto tipo di patolo"ia puJ coin ol"ere di ersi ele!enti del san"ue) si possono produrre autoanticorpi contro %ar!aci c-e si le"ano a leucociti e piastrine25 sono note oli in alcuni casi risposte
2 'l sedormid( un )arma"o molto utilizzato( presenta tra i di*ersi e))etti "ollaterali una P+,P+,! -,+./+-'0! -,+./+0'-+P12'0! potenzialmente an"#e molto gra*e&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit autoi!!uni contro reni o altri or"ani, LA 'ALATTIA E'OLITI&A NEL NEONATO) si tratta di una patolo"ia c-e si eri%ica nel !o!ento in cui una !adre R- ne"ati a abbia un %i"lio R- positi o c-e abbia ac$uisito dal padre tale carattere, &o!e sappia!o al distacco della placenta c/0 un contatto tra il san"ue della !adre e del %eto) si tratta di una $uantit relati a!ente ridotta# di circa >cc# !a su%%iciente ad i!!unizzare la !adre contro il "ruppo R-, Il proble!a si iene a creare nel !o!ento in cui) "li anticorpi !aterni passano attra erso la placenta, attaccano i "lobuli rossi del %eto R- positi i "enerando nel %eto una sindro!e E'OLITI&A# il %eto a $uesto punto) !uore per aborto, se i e presenta) EPATOSPLENO'E(ALIA &ONSISTENTE, IDRO&EA+ALIA le"ata a s$uilibri os!otici do uti al %atto c-e la barriera e!atoence%alica del %eto risulta non co!pleta!ente %or!ata, DANNI NE.ROLO(I&I (RA*I) parte dei "ruppi e!e presenti nel san"ue en"ono con ertiti a BILIR.BINA# si tratta di una !olecola) LIPOSOL.BILE, ESTRE'A'ENTE TOSSI&A, &apace senza proble!i di attra ersare la !e!brana e!atoence%alica del %eto e di pro ocare danni neurolo"ici "ra issi!i, La presenza o assenza di un tale $uadro patolo"ico natural!ente dipende dalla se"re"azione dei cro!oso!i paterni) nel !o!ento in cui il padre sia o!ozi"ote D do!inante# allora il %i"lio sar siste!atica!ente R- positi o# in caso contrario# allora il %i"lio potrebbe essere o !eno R- positi o>, LA INDA(INE ANA'NESTI&A 0 %onda!entale) aborti precedenti possono a ere creato %eno!eni di i!!unit anti Restre!a!ente pericolosi $uindi anc-e per il pri!o %i"lio, Tras%usioni ripetute con "ruppi san"ui"ni R- positi i possono a er i!!unizzato la !adre, si ese"ue !olto spesso un TEST DI &OO'BS INDIRETTO di !odo da alutare la presenza di una RISPOSTA I''.NITARIA PRESENTE NELLA 'ADRE, L/IN&O'PATIBILIT AB@ 0 decisa!ente !eno preoccupante e !eno pericolosa rispetto a $uella dei "ruppi R-# $uesto per due !oti i) "li anti"eni AB@ sono presenti anc-e a li ello eHtra ascolare# di conse"uenza "li e entuali anticorpi in %or!a I"( della !adre en"ono bloccati a li ello eHtra ascolare# diretta!ente nella placenta, Nor!al!ente# ad eccezione di indi idui i!!unizzati# "li anticorpi anti AB@ sono in %or!a di I"' e di conse"uenza NON POSSONO OLTREPASSARE LA PLA&ENTA, ; possibile ese"uire delle azioni terapeutic-e e pre enti e a ri"uardo) le donne de ono essere anzitutto il !eno possibile sensibilizzate a "ruppi san"ui"ni di%%erenti dai propri, Nel caso in cui la inco!patibilit en"a per $ualsiasi !oti o dia"nosticata a "ra idanza iniziata# la terapia dipende %onda!ental!ente dalla "ra it della reazione) PER &ASI (RA*I 0 possibile ese"uire una intrauterine blood eHc-an"e) si
3 3 possibile determinare %uale sia il genotipo del padre uni"amente osser*ando la prole&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit ese"uono delle tras%usioni intrauterine di san"ue o"ni =@82= "iorni %ino alla "ra idanza, PER &ASI 'ENO (RA*I non si ese"ue $uesto tipo di terapia !a si attende il parto per ese"uire una tras%usione di tutto il san"ue %etale soprattutto per ELI'INARE LA BILIR.BINA PRESENTE IN &IR&OLO, Il %eto iene inoltre colpito con radiazioni .* per de"radare la bilirubina presente in circolo e li!itarne la pericolosit, La !adre puJ essere anc-e trattata con PLAS'A+ERESI) si tratta di una procedura c-e consente di eli!inare il plas!a !aterno e di sostituirlo con plas!a eso"eno# pri o di anticorpi anti R-# !antenendo le co!ponenti cellulari, ENTRO 2<8<? ORE a se"uito della conta!inazione della !adre da parte del san"ue %etale# si de e ese"uire una INIEZIONE DI ANTI&ORPI ANTI D Danti"ene principale del "ruppo R-E AD ALTISSI'O TITOLO# si tratta di un !eccanis!o di sieropro%ilassi# in%atti) "li anticorpi si le"ano all/anti"ene D, il co!plesso i!!une si associa al lin%ocita B, il lin%ocita B iene INATTI*ATO, si utilizzano inso!!a anticorpi pre%or!ati per ridurre la risposta anticorpale) il lin%ocita B ede il co!plesso i!!une tra!ite il recettore &D>2b c-e presenta una se$uenza ITI' c-e blocca i!!ediata!ente la proli%erazione della cellula i!pedendo la %or!azione di cellule della !e!oria, 0 possibile distin"uere tra la e!o"lobina %etale e $uella !aterna in $uanto la struttura 0 di%%erente) la e!o"lobina %etale iene testata tra!ite test di 6leG -auer sottoposta a acidi !olto %orti,
ANEMIE EMOLITICHE A FREDDO: %onda!ental!ente si producono delle I"' c-e a""lutinano i "lobuli rossi unica!ente a basse te!perature# la a""lutinazione a iene a li ello) delle !ani, dei piedi, oltre alla a""lutinazione possono portare a %eno!eni di LISI INTRA*AS&OLARE c-e porta a PROBLE'I SI'ILI A 1.ELLI DES&RITTI PER ALTRI &ASI DI E'OLISI INTRA*AS&OLARE, Il "ruppo so""etto a $uesto tipo di reazioni 0 il "ruppo Ii# spesso $ueste patolo"ie sono sti!olate in senso transitorio da in%ezioni da !Gcoplas!i,

IPERSENSIBILIT DI TERZO TIPO:

si tratta di reazioni patolo"ic-e le"ate in $uesto caso a I''.NO&O'PLESSI) si tratta di una ipersensibilit !ediata da ANTI&ORPI, L/anti"ene non 0 corpuscolato !a solubile) si tratta di anti"eni c-e possono essere solubili per loro stessa natura co!e tossine o irus, solubili in $uanto parti proteic-e distaccate da strutture cellulari, non si tratta di una patolo"ia %re$uente# 0 piuttosto rara) non sono rari i casi in cui "li i!!unoco!plessi si %or!ano# !a sono rari i casi in cui $uesti DANNO PROBLE'I, Le ipersensibilit di III tipo sono causata da un 'AN&ATO O IN&O'PLETO S'ALTI'ENTO DI I''.NO&O'PLESSI, FORMAZIONE E SMALTIMENTO DI IMMUNOCOMPLESSI: 16

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit si tratta della %or!azione di un precipitato le"ata alla interazione tra anti"eni e anticorpi) se predo!ina l/anticorpo o le due co!ponenti sono presenti in concentrazioni si!ili# si %or!a un precipitato) i sin"oli anticorpi %or!ano cross8lin6ano "li anti"eni solubili, si %or!ano interazioni tra i %ra!!enti +c delle i!!uno"lobuline coin olte, se predo!ina in ece l/anti"ene le due co!ponenti non %or!ano il precipitato e "li i!!unoco!plessi per!an"ono allo stato solubile) non si %or!ano interazioni +c8 +c su%%icienti a "arantire la %or!azione del precipitato, La !ani%estazione pi7 co!une di $uesto tipo di %eno!eni sono sicura!ente LE *AS&.LITI tipic-e di nu!erosissi!e patolo"ie esante!atic-e5 all/arri o di un anti"ene# co!e un batterio o un irus# alla sua pri!a in asione# SARANNO PRESENTI) PO&9I ANTI&ORPI, 'OLTI ANTI(ENI, &on il te!po la situazione si in erte c-iara!ente# !a in un pri!o !o!ento si %or!ano co!plessi solubili c-e de ono essere eli!inati5 in "enerale tali co!plessi si possono %or!are) IN &IR&OLO do e possono pro ocare reazioni anc-e "ra i# "eneral!ente en"ono eli!inati) nella 'ILZA "razie ai nu!erosi !acro%a"i presenti, Nel +E(ATO una "rossissi!a parte "razie alle &ELL.LE DEL :.P+ER, Nel POL'ONE "razie ai suoi nu!erosi %a"ociti, "li or"ani %onda!ental!ente del RETI&OLO ENDOTELIO, AL DI +.ORI DEL &IR&OLO) "eneral!ente in $uesto sono i 'A&RO+A(I A LIBERARE L/OR(ANIS'O DA 1.ESTO TIPO DI &O'PLESSI# sono in%atti sensibili a) ele!enti delle proteine del co!ple!ento, se"!enti +c delle I"(, nel caso in cui non siano su%%icienti I +A(O&ITI PRESENTI IN LO&O en"ono ric-ia!ati &9E'IOTATTI&A'ENTE ALTRI 'ONO&ITI DAL &IR&OLO e 'A&RO+A(I DALLE ZONE &IR&OSTANTI e il proble!a iene risolto, LA &APTAZIONE DEI &O'PLESSI &IR&OLANTI) si tratta di un processo co!plesso c-e pre ede delle interazioni !olecolari la cui corretta elaborazione 0 %onda!entale per consentire a cellule +ISSE co!e i !acro%a"i al eolari# splenici e le cellule del 6up%er di catturare co!plessi c-e si !uo ono in circolo, +onda!ental!ente il processo si s ol"e in $uesto !odo) l/anti"ene si a icina alla peri%eria del aso $uesto 0 reso possibile perc-Q) il %lusso a li ello delle sinusoidi caratteristic-e di $uesti or"ani rallenta note ol!ente, La ristrettezza delle strutture ascolari contribuisce in !odo note ole, I !acro%a"i delle sedi di s!alti!ento sono sensibili) ai recettori +c delle i!!uno"lobuline, i recettori per il co!ple!ento# presentano in%atti) &R= c-e si associa a &>b, &R> c-e si associa al &>bi, I co!plessi i!!uni sono capaci di ATTI*ARE IL &O'PLE'ENTO c-e si %issa su di essi# il co!ple!ento stesso a $uesto punto) +A*ORIS&E LA &LEARAN&E, RENDE 'ENO PERI&OLOSI 1.ESTI &O'PLESSI IN 1.ANTO LI SOL.BILIZZA, 17

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Si le"a al %ra!!ento +c dell/anticorpo INTER+ERENDO &ON LE S.E &APA&IT DI INTERRELAZIONE +c8+c DI 'ODO &9E IL RETI&OLO TRIDI'ENSIONALE SIA IN+ERIORE IN *OL.'E E IL &O'PLESSO PER'AN(A SOL.BILE, Risulta %onda!entale il ruolo dei (LOB.LI ROSSI &9E SI +ANNO &ARI&O DI 1.ESTO TIPO DI &O'PLESSI ASSO&IATI AL &O'PLE'ENTO E LI *EI&OLANO ALLA ESTRE'IT DEL *ASO DO*E *EN(ONO ELI'INATI) i "lobuli rossi presentano in%atti il recettore &R= di cui sono !olto ricc-i e tra!ite il $uale sono capaci di le"are il co!plesso i!!une e di eicolarlo a li ello della peri%eria del aso, Il processo 0 abbastanza co!plesso# possia!o dire c-e co!plessi a!ente il "lobulo rosso) si associa all/i!!unoco!plesso, arri a all/or"ano reticolo endotelio, Scorre attra erso le sinusoidi do e) rallenta la sua corsa, il &R=# al $uale 0 associato il co!plesso i!!une solubile# c-e 0 un coatti atore per il &>b INIBITORE) TRAS+OR'A IL &>b IN &>bi# inatti ato, il "lobulo rosso NON ; PIR SENSIBILE AL LE(A'E &ON IL &O'PLESSO I''.NE &9E SI DISTA&&A, IL &O'PLE'ENTO ; 1.INDI +ONDA'ENTALE PER 1.ANTO RI(.ARDA 1.ESTE OPERAZIONI) c-iara!ente $uesto tipo di %eno!eni si estrinseca in circolo in luo"-i !olto di ersi# tutta ia assu!e di!ensioni note oli in $ueste sedi per il rallenta!ento del circolo, ; stato possibile di!ostrare con certezza co!e il %e"ato "ioc-i un ruolo %onda!entale a $uesto proposito# in particolare) a li ello della *ENA PORTA i 0 una "rande $uantit di i!!unoco!plessi solubili associati a "lobuli rossi, Nelle *ENE EPATI&9E il co!plesso i!!une %onda!ental!ente S&O'PARE, &o!e controllo il !edesi!o test 0 stato ese"uito a li ello del circolo renale di!ostrando co!e a $uesto li ello non a en"ono %eno!eni di clearance da i!!unoco!plessi, IL R.OLO DI +E(ATO E 'ILZA) O""i sappia!o c-e +E(ATO E 'ILZA OPERANO IN 'ODI DI++ERENTI) IL +E(ATO ELI'INA I &O'PLESSI I''.NI SOL.BILI SOPRATT.TTO TRA'ITE il siste!a del &D=L "razie alle &ELL.LE DEL :.P+ER, LA 'ILZA ELI'INA I &O'PLESSI I''.NI SOL.BILI SOPRATT.TTO TRA'ITE IL siste!a &>b8&>bi, &onducendo il !edesi!o esperi!ento descritto in precedenza in ani!ali deco!ple!entizzati# si osser a c-e LA &LEARAN&E SPLENI&A RIS.LTA +ONDA'ENTAL'ENTE N.LLA5 inoltre studiando pazienti de%icienti per &2 del co!ple!ento e utilizzando co!plessi !arcati radioatti a!ente si osser a una note ole o!bra radioatti a a li ello epatico c-e a li ello splenico risulta co!pleta!ente assente, LA MALATTIA DA SIERO ACUTA: si tratta di una patolo"ia c-e# al!eno per co!e era nota nell/era preantibiotica# o""i non sussiste pi7 e c-e 0 stata estre!a!ente utile co!e !odello speri!entale per di ersi tipi di patolo"ie le"ate a ipersensibilit di terzo tipo, In et preantibiotica non era possibile di%endersi da patolo"ie batteric-e# l/unico !etodo era $uello di ese"uire delle SIEROPRO+ILASSI &ON SIERO DI &A*ALLO tra!ite ipoder!oclisi) iniezioni continuati e di anticorpi di ca allo, A se"uito di iniezioni di siero di ca allo ripetute spesso $uesto tipo di pazienti co!incia a a !ostrare) +EBBRE, 18

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit ORTI&ARIA, ARTRAL(IA, 'ANI+ESTAZIONI RENALI TRANSITORIE, Tutte !ani%estazioni transitorie c-e con il te!po spari ano5 la patolo"ia assunse il no!e di 'ALATTIA DA SIERO A&.TA, O""i sappia!o c-e) il siero di ca allo sti!ola la produzione di anticorpi contro di esso, Le so!!inistrazioni successi e ripetute a bre e distanza di te!po pro ocano la %or!azione di i!!unoco!plessi solubili, i co!plessi solubili si depositano e creano proble!i in di erse re"ioni dell/or"anis!o, A li ello clinico si INDI*ID.ANO TRE +ASI co!e descritto in precedenza) inizial!ente non si -anno proble!i, si -a una !alattia acuta transitoria %intanto c-e si %or!ano co!plessi solubili, con la sco!parsa dei co!plessi solubili do uta all/incre!ento del nu!ero di anticorpi# LA 'ALATTIA S&O'PARE,

12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 + 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1+ antigene li)ero "omple$$i imm#ni anti"orpo li)ero $intomi

%poteti"o &#adro di #na malattia da $iero a"#ta, a $eg#ito della iniezione dell'antigene $i a$$i$te alla formazione di anti"orpi' in #na prima fa$e ( la in$#ffi"iente prod#zione degli $te$$i a generare la patologia. -on il tempo gli imm#no"omple$$i vengono $maltiti e la $it#azione torna alla normalit.. /#lle ordinate #n ipoteti"a per"ent#ale di antigene iniettato' $#lle a$"i$$e il tempo in giorni.

MANIFESTAZIONI CLINICHE ASSOCIATE A REAZIONI DI TERZO TIPO: anzitutto 0 i!portante sottolineare il %atto c-e le cause di una patolo"ia di $uesto tipo possono essere %onda!ental!ente due) nel bre e periodo !ancanza di anticorpi, nel lun"o periodo# in senso cronico# possia!o a ere una persistenza di anti"eni costante se!pre in eccesso) a"enti in%etti i cronicizzanti co!e il irus dell/epatite, tu!ori, Autoi!!unit, &o!plessi a!ente patolo"ie di $uesta natura si possono classi%icare in due "randi cate"orie) patolo"ie di natura siste!ica e patolo"ie di natura locale, PATOLO(IE SISTE'I&9E) (LO'ER.LONE+RITE POST STREPTO&O&&I&A) si tratta di una patolo"ia caratterizzata da) e!aturia, proteinuria, Transitorie, La causa di $uesto tipo di patolo"ia 0 da i!putarsi al deposito di 19

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit i!!unoco!plessi solubili a li ello dei "lo!eruli renali# il deposito di tali co!plessi pro oca una in%ia!!azione locale e una alterazione dei processi di %iltrazione c-e prose"ue %ino allo s!alti!ento dei co!plessi stessi,
%$tologia e imm#nofl#ore$"enza di #na glomer#lonefrite po$t $trepto"o""i"a' $i nota molto )ene la di$po$izione non regolare degli imm#no"omple$$i pre$enti in "ir"olo.
immagine tratta da wikipedia

*AS&.LITE e 'ALATTIA DA SIERO &RONI&A) Si tratta di una patolo"ia caratterizzata da danni ascolari peri%erici !olto "ra i) in $uesto caso in%atti i &O'PLESSI SOL.BILI 9ANNO .NA *ITA L.N(A E IL 1.ADRO &LINI&O DI*IENE &RONI&O# si parla di 'ALATTIA DA SIERO &RONI&A, So!!inistrando &ONTIN.A'ENTE dosi costanti di anti"ene 0 possibile DETER'INARE SPERI'ENTAL'ENTE .NA PATOLO(IA DI 1.ESTO TIPO# in%atti) LA PER'ANENZA DEI &O'PLESSI DI*IENE &OSTANTE, SI 9ANNO DE(LI E++ETTI PROL.N(ATI) proteinuria consistente, *asculite, .na patolo"ia di $uesto tipo puJ essere causata da) un continuo a%%lusso anti"enico in circolo co!e a iene per alcuni anti"eni sel% continua!ente prodotti, .na IN&APA&IT DI S'ALTIRE TALI I''.NO&O'PLESSI, tutte le patolo"ie c-e pre edono la presenza di un anti"ene presente in !odo costante nel plas!a sono associate a $uesto tipo di !ani%estazione clinica5 sicura!ente ricordia!o il L.P.S ERITE'ATOSO SISTE'I&O) si tratta di una !alattia autoi!!une per cui il paziente produce anticorpi contro il DNA# in una situazione di $uesto tipo) l/anti"ene 0 se!pre e co!un$ue presente, "li anticorpi en"ono prodotti se!pre e con un pro%ilo costante, la produzione continua di co!plessi anti"ene anticorpo solubili possono "enerare seri proble!i) DEPOSITO IN *ASI DI PI&&OLE DI'ENSIONI cio0 *AS&.LITE, DEPOSITO A LI*ELLO DEI (LO'ER.LI RENALI, 2

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Per $uanto ri"uarda $uesto tipo di patolo"ie possia!o dire c-e si !ani%estano# in particolare il lupus# con $uadri di $uesto tenore) proteinuria e insu%%icienza renale, erite!a cutaneo# soprattutto nel lupus erite!atoso siste!ico) risulta isibile soprattutto in caso di riacutizzazione della patolo"ia, Assu!e il tipico aspetto a %ar%alla a li ello del olto, 'olto spesso le donne so""ette da lupus erite!atoso siste!ico s iluppano proble!i psic-iatrici pri!a c-e ere e proprie !ani%estazioni %isic-e# artral"ia in $uanto en"ono colpiti i piccoli asi della sino ia articolare "enerando dolori considere oli, occ-io soprattutto in relazione a !icrostruzioni delle piccolissi!e strutture ascolari c-e i si collocano, 'ALATTIE &RONI&9E) si tratta di un %eno!eno c-e a iene tipica!ente a se"uito di una epatite irale c-e porta alla %or!azione di un anti"ene persistente se!pre espresso) si %or!ano piccoli co!plessi c-e danno una asculite, si portano nei asi sulle pareti associandosi sulle pareti in !odo IRRE(OLARE o (RAN.LARE, Oltre a patolo"ie cronic-e $uesto tipo di %eno!eni si eri%ica per) patolo"ie tu!orali do e "li anti"eni en"ono espressi in $uantit enor!e e con costanza, Patolo"ie autoi!!uni do e l/anti"ene 0 %onda!ental!ente se!pre presente in circolo, PATOLO(IE LO&ALIZZATE) E&&ESSO DI PROD.ZIONE DI ANTI&ORPI) si tratta di reazioni localizzate le"ate alla presenza di eccessi di anticorpi diretti contro $uel dato anti"ene5 tali reazioni si eri%icano) DO*E ; STATO INIETTATO L/ANTI(ENE, IN SO((ETTI S.PERI''.NIZZATI, si -a un $uadro caratterizzato da) erite!a, noduli consistenti e palpabili, &-e si presenta dopo 38L ore DALLA ENNESI'A INIEZIONE, Si tratta di una REAZIONE DI ART9.S) si tratta di una reazione c-e si s iluppa a se"uito di una SENSIBILIZZAZIONE c-e porta alla produzione di una ENOR'E 1.ANTIT DI I"(# $ueste si tro ano# co!e noto# per un terzo in territorio eHtra ascolare e di conse"uenza possono +OR'ARE DE(LI I''.NO&O'PLESSI AL DI +.ORI DELLA STR.TT.RA DEL *ASO# sulla parete esterna co!e a iene in $uesto caso, AL*EOLITE ALLER(I&A) in $uesto caso si -a un coin ol"i!ento delle strutture al eolari sede a li ello della $uale inizia una +LO(OSI con +ORTI ALTERAZIONI DELLE STR.TT.RE AL*EOLARI# tale patolo"ia puJ portare nel te!po anc-e ad EN+ISE'A, 1uesto tipo di reazione si estrinseca in) so""etti esposti a anti"eni speci%ici a li ello delle ie respiratorie c-e sti!olino la produzione di I"(, so""etti iperproduttori di anticorpi, DI +ATTO SI +OR'ANO DEI &O'PLESSI &9E *ANNO A DEPOSITARSI S.LLA PARETE 21

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit ESTERNA DEI *ASI AL*EOLARI proprio per il %atto c-e le I"( prodotte sono una ENOR'E 1.ANTIT, si TRATTA !olto spesso DI 'ALATTIE PRO+ESSIONALI) AS'A DA +IENO associata alla inalazione di %un"-i presenti nel %ieno a!!u%%ito, 'ALATTIA DE(LI ALLE*ATORI DI PI&&IONI) in $uesto caso si tratta di una patolo"ia associata alla inalazione di anti"eni disseccati deri ati dallo sterco del piccione, In o"ni caso l/insor"enza di $uesto tipo di patolo"ia ; LE(ATA AD .NA PREDISPOSIZIONE (ENETI&A ALLA IPERPROD.ZIONE DI I"(,
IL DEPOSITO DEI COMPLESSI IMMUNI A LIVELLO DEI GLOMERULI RENALI: per $uanto ri"uarda $uesto %eno!eno possia!o %onda!ental!ente distin"uere due casi la cui osser azione consente di ese"uire una dia"nosi di%%erenziale rapida e sicura) DEPOSITO IRRE(OLARE o (RAN.LARE) tale $uadro si !ani%esta nel !o!ento in cui "li anticorpi SONO PRODOTTI IN &IR&OLO E ARRI*ANO IN SEDE per DEPOSITO S.&&ESSI*O, Si tratta di una !ani%estazione le"ata !olto spesso a L.P.S ERITE'ATOSO, DEPOSITO RE(OLARE per cui "li anticorpi si depositano in !odo DISTRIB.ITO) si tratta in $uesto caso di una speci%ica patolo"ia renale per cui i co!plessi si %or!ano diretta!ente in loco5 la causa pi7 co!une 0 la sindro!e di (ood8Paster# per cui en"ono prodotti anticorpi contro anti"eni del "lo!erulo, SI TRATTA IN 1.ESTO &ASO DI .NA REAZIONE DI SE&ONDO TIPO in $uanto L/ANTI(ENE ; ASSO&IATO ALLA '.&OSA E 1.INDI &ORP.S&OLATO,

FATTORI PREDISPONENTI ALLE IPERSENSIBILIT DI TERZO TIPO: le cause predisponenti o eziolo"ic-e di patolo"ie di $uesto tipo possono essere !olto di erse) S&ARSA PROD.ZIONE DI ANTI&ORPI co!e a iene nelle !alattie post streptococcic-e) si tratta spesso di una situazione TRANSITORIA, E&&ESSO DI ANTI(ENE c-e iene SE'PRE PRODOTTO co!e nel caso del lupus o delle epatiti irali cronic-e, I &O'PLESSI POSSONO NON ESSERE S'ALTITI &ORRETTA'ENTE# $uesto puJ a enire per) DE+I&IENZE DEL &O'PLE'ENTO SOPRATT.TTO LE PRI'E &O'PONENTI +INO A &2) in $uesto caso non si %or!ano le !olecole utili all/incre!ento della clearance e si possono a ere $uadri si!ili a $uelli del lupus erite!atoso siste!ico, DI+ETTI DEI (LOB.LI ROSSI c-e possono non presentare il recettore &R= e di conse"uenza essere incapaci di le"are e rilasciare "li i!!unoco!plessi5 1.ESTO P.S ESSERE DO*.TO A) DI+ETTO (ENETI&O, IL +ATTO &9E IL &R= SIA I'PE(NATO da) da un &>b LIBERO c-e a ad associarsi diretta!ente al &R=, presenza di ANTI&ORPI A.TOI''.NI per tali !olecole del co!ple!ento, +ATTORI DI NAT.RA E'ODINA'I&A) si tratta di %attori c-e rendono !a""ior!ente probabile il deposito di TALI &O'PLESSI A LI*ELLO DI PI&&OLI *ASI# possono essere dei pi7 di ersi e "eneral!ente i co!plessi in $uestione si depositano) nei PI&&OLI *ASI DELLA &.TE do e non si ede pratica!ente nulla# !a i depositi ci sono# non danno sinto!atolo"ie, A li ello dell/EN&E+ALO do e possono "enerare proble!i di natura PSI&9IATRI&A,

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit Nel RENE, Nel &.ORE possono essere colpiti piccoli asi del circolo cardiaco, 1.ESTO A**IENE IN 1.ANTO NEI *ASI) con l/incre!ento della total cross sectional area andando erso le strutture capillari si assiste ad un netto RALLENTA'ENTI DEL +L.SSO, 'OTI T.RBOLENTI tipici delle dira!azioni ad an"olo acuto dei asi san"ui%eri e c-e "enerano una rottura del !oto la!inare c-e porta al deposito sulle super%ici asali di $uesto tipo di co!plessi, I &O'PLESSI DE*ONO PORTARSI# per poter essere s!altiti# A LI*ELLO DELLA STR.TT.RA &ONNETTI*ALE SOTTOENDOTELIALE) 0 a $uesto proposito INDISPENSABILE .N IN&RE'ENTO DELLA PER'EABILIT DELL/ENDOTELIO, In%luiscono su $uesto %attore sia +ATTORI DI PER'EABILIZZAZIONE DELLE STR.TT.RE ENDOTELIALI sia +ATTORI STERI&I ASSO&IATI ALLA NAT.RA DELL/ANTI(ENE, Eccessi aberranti di per!eabilit delle strutture ascolari possono pro ocare danni !olto seri) a li ello renale do e si instaura un %eno!eno di $uesto tipo) il co!plesso oltrepassa l/endotelio, Passa al di sotto la !e!brana basale, Si innesta sotto i podociti, arri a in contatto con il !esan"io intra"lo!erulare) SI TRATTA DI .N TESS.TO ESTRE'A'ENETE I'BIBIBILE E SENSIBILE A +ENO'ENI +LO(ISTI&I e ne risulta di conse"uenza !olto danne""iata, Tale %eno!eno 0 stretta!ente le"ato alla natura dell/anti"ene in particolare in relazione a) di!ensioni dell/anti"ene c-e de e essere su%%iciente!ente piccolo, &oncentrazione del co!plesso tra i due lati della !e!brana, La capacit dei "lobuli rossi e di altre !olecole e cellule di le"arli pri!a c-e passino attra erso la barriera endoteliale, La ri!ozione di $uesto tipo di co!plessi 0 a%%idata a) 'A&RO+A(I LO&ALI, &ELL.LE DEL 'ESAN(IO INTRA(LO'ER.LARE c-e -anno anc-e atti it !acro%a"ica, A li ello articolare DO*E TALI &O'PLESSI (ENERANO .NA ARTRAL(IA 'OLTO +ORTE le"ata alla penetrazione di tali co!plessi a li ello sino iale, L/IN&RE'ENTO DELLA PER'EABILIT LO&ALE P.S ESSERE &A.SATO in %or!a transitoria da) PROD.ZIONE PIASTRINI&A DI PA+ c-e incre!enta la per!eabilit asale# le piastrine sono anc-e in "rado di le"are il co!ple!ento, Atti it dei BASO+ILI) c-e possono essere sti!olati dalla atti azione del co!ple!ento tra!ite il &>a sti!olando in "enerale la per!eabilit asale, LA VASCULITE: La asculite 0 la conse"uenza pi7 co!une di $uesto tipo di ipersensibilit# anc-e se non l/unica# SI TRATTA DI .NA IN+IA''AZIONE DELLA PARETE DEL *ASO SAN(.I+ERO le"ata allo stra aso di &O'PLESSI I''.NI !olto spesso# !a non solo# causato da un incre!ento della per!eabilit asale, &o!plessi a!ente de ono essere !obilitati) 'A&RO+A(I LO&ALI c-e# o e insu%%icienti# e!ettono %attori di natura c-e!iotattica, (RAN.LO&ITI ric-ia!ati in sede dai %attori c-e!iotattici dei !acro%a"i locali,

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit I +ATTORI &9IE'IOTATTI&I coin olti possono anc-e essere DERI*ATI DEL &O'PLE'ENTO co!e il &3a, (ENESI DELLA *AS&.LITE) I co!plessi i!!uni in $uestione sono robusti e# una olta eHtra asati# relati a!ente poco solubili5 a $uesto punto) I 'A&RO+A(I DE*ONO STRAPPARARE DAL &ONNETTI*O I &O'PLESSI, LA ELI'INAZIONE DI*IENE 'OLTO DI++I&OLTOSA, La ATTI*AZIONE 'A&RO+A(I&A E (RAN.LO&ITI&A "enera) la produzione di STI'OLI IN+IA''ATORI, Danni 'OLTO SERI ALLE STR.TT.RE &ONNETTI*ALI, I danni le"ati alla de"ranulazione di tali cellule "enerano la *AS&.LITE c-e si osser a tipica!ente in $uesti pazienti, LA REAZIONE DI ARTHUS: si tratta di una reazione eziolo"ica!ente di%%erente da $uelle precedente!ente descritte# risulta in%atti associata non ad un eccesso di anti"ene !a ad un eccesso di anticorpo5 risulta "eneral!ente associata a) esposizione ad anti"eni per la oro, +ar!aci, +onda!ental!ente tale patolo"ia si estrinseca in reazioni locali c-e si !ani%estano co!e PORPORE PERI+ERI&9E) si tratta di piccole e!orra"ie peri%eric-e# 1.ESTE 'ANI+ESTAZIONI SONO IN+ILTRATE DI (RAN.LO&ITI presenti in "randissi!a $uantit tanto c-e si parla di PORPORA LE.&O&ITO&LASTI&A, In $uesta sede c/0 un in%iltrato in $uanto) &ON L/ARRI*O DELL/ANTI(ENE *IENE STI'OLATA PROD.ZIONE DI ANTI&ORPI, (LI ANTI&ORPI IN E&&ESSO OLTREPASSANO LA PARETE ENDOTELIALE, +OR'ANO &O'PLESSI S.LLA PARETE ESTERNA DEL *ASO DO*E SI &OLLO&ANO (LI ANTI(ENI, Di %atto la !ani%estazione clinica 0 identica# !a la causa e la natura dell/in%iltrato sono di%%erenti# in particolare si assiste ad) atti azione del co!ple!ento, ric-ia!o di poli!or%onuclati, De"ranulazione !assiccia de"li stessi, .n danne""ia!ento tissutale note ole, Si tratta di un +ENO'ENO ; IDENTI&O# 'A NON ; NE&ESSARIO IN 1.ESTO &ASO L/IN&RE'ENTO DI PER'EABILIT *ASALE IN 1.ANTO L/ANTI(ENE SI TRO*A (I +.ORI DAL *ASO, LA DIAGNOSI: per $uanto ri"uarda la ricerca di pro e per la sensibilit a $uesto tipo di reazioni sono possibili inda"ini di di ersa natura# "eneral!ente) SI DOSA IL &O'PLE'ENTO in caso di dosi di proteine del co!ple!ento basse non "iusti%icate dalla presenza di altri %attori i!!unosti!olanti si ese"uono ulteriori inda"ini, BIOPSIA RENALE per ese!pio) si ricercano per i!!uno%luorescenza anticorpi presenti nel ca!pione, &o!e si accenna a in precedenza i co!plessi i!!uni depositati possono assu!ere una con%or!azione di%%erente a seconda del tipo di patolo"ia, ; possibile in%ine &ER&ARE DIRETTA'ENTE I''.NO&O'PLESSI &IR&OLANTI# in 24

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit particolare si utilizza il &=$ BINDIN( TEST) si prende il &=1 e lo si %issa ad un supporto solido, si i!!ette il siero del paziente, Se il ca!pione contiene i!!unoco!plessi# $uesti si le"-eranno alla &=$, La certi%icazione dell/a enuto le"a!e si pro a con ANTI&ORPI 'AR&ATI,

IPERSENSIBILIT DI QUARTO TIPO:

in $uesto caso si tratta di una reazione le"ata alla atti it cellulare e non alla atti it anticorpale# sappia!o in%atti c-e le cellule T &ITOTOSSI&9E possono a"ire# in situazioni nor!ali# contro) cellule in%ettate da irus, cellule tu!orali, nel caso in cui il bersa"lio sia in ece INTRA&ELL.LARE allora la REAZIONE SAR LE(ATA A 'ODALIT DI ATTA&&O DI++ERENTI associate a +ATTORI +LO(ISTI&I e $uindi ad una in%ia!!azione, due tipici ese!pi di $uesto tipo di reazioni sono) ALLER(IA DA &ONTATTO, REAZIONE T.BER&OLINI&A# spesso utilizzata co!e prototipo per descri ere altre situazioni clinic-e, LA ALLERGIA DA CONTATTO: il ter!ine aller"ia 0 un ter!ine "enerico e in $uesto caso al!eno non -a nulla a c-e %are con reazioni di pri!o tipo5 con $uesto ter!ine si intende indicare una risposta al contatto con anti"ene c-e "enera lesioni) a li ello &.TANEO# particolar!ente isibili e studiabili, a li ello di ALTRE '.&OSE ESPOSTE soprattutto $uella intestinale, LE 'ANI+ESTAZIONI &.TANEE sono ESTRE'A'ENTE DI++ERENTI DALLE REAZIONI ALLER(I&9E DI PRI'O TIPO) in $uesto caso abbia!o un ERITE'A con des$ua!azione della cute DETTO E&ZE'A<, La lesione si s iluppa in !aniera RITARDATA rispetto a $uanto non a en"a per "li aller"eni responsabili di reazioni di pri!o e secondo tipo ed 0 necessario aspettare anc-e =282< ore per alutare $uesto tipo di reazione,
E"zema alla mano' $i nota molto )ene la de$&#amazione della "#te "aratteri$ti"a di &#e$to tipo di manife$tazione 0al "ontrario dell'orti"aria1.

immagine tratta da wikipedia

Sostanze capaci di "enerare $uesto tipo risposta sono APTENI PARTI&OLARI spesso presenti in sostanze utilizzate da la oratori $uali) *ERNI&IATORI, ADDETTI AI SER*IZI DI P.LIZIA, +ALE(NA'I,
4 ! di))erenza delle ipersensibilit di primo tipo "#e sono "aratterizzate da +,-'0!,'! una lesione rossastra "on bolle( ma pri*a di dista""o degli strati super)i"iali della "ute&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit LA*ORATORI &ON SOSTANZE &9I'I&9E, Spesso si tratta di !etalli $uali) nic-el, cro!o, cobalto, A prescindere da $uale sia l/aptene responsabile# per le reazioni di $uarto tipo possia!o distin"uereT REAZIONI &.TANEE co!e l/ecze!a appunto, REAZIONI INTESTINALI anc-e !olto di erse tra loro $uali) diarrea, colon irritabile, stipsi, Spesso sinto!i di%%icil!ente identi%icabili in !odo c-iaro, .NI&A'ENTE INDI*ID.I DI NAT.RA IPERESPONSI*A *ANNO IN&ONTRO A 1.ESTO TIPO DI REAZIONI) si tratta natural!ente di $uadri di natura !ulti%attoriale e spesso so""etti predisposti a reazioni di terzo tipo possono essere so""etti anc-e a reazioni di $uarto tipo, L/APTENE) 2ermatite da "ontatto. l/aptene 0 un anti"ene inco!pleto c-e necessita# per poter immagine tratta da wikipedia atti are il siste!a i!!unitario# di un &ARRIER5 oltre al carrier ci de ono essere spesso %attori predisponenti $uali) lesioni cutanee c-e incre!entano l/esposizione, ariazioni di p9 e delle caratteristic-e della &.TE c-e %a oriscono l/esposizione, IL &ARRIER) il carrier iene in $uesto caso AD ASSO&IARSI A LI*ELLO DELLA &.TE in particolare ALLE STR.TT.RE PROTEI&9E DI 'E'BRANA DELLE &ELL.LE *I*E DE(LI STRATI PIR PRO+ONDI DELL/EPIDER'IDE $uali lucido# "ranuloso# spinoso e basale per ese!pio5 a $uesto punto) l/aptene si le"a alla super%icie della cellula, iene indi iduato dalle cellule di Lan"-rans3 "eneral!ente !a anc-e da altre AP&, $ueste lo captano e lo presentano al siste!a i!!unitario, $ueste cellule una olta A&1.ISITO IL &O'PLESSO APTENE8&ARRIER e ELABORATOLO) SI SPOSTANO AL &IR&OLO LIN+ATI&O, SI PORTANO AL LIN+ONODO, DANNO *ITA A REAZIONI SPE&I+I&9E, L/i!portanza del circolo lin%atico 0 itale) do e en"ano recise anc-e le ter!inazioni lin%atic-e e l/or"anis!o si esposto all/anti"ene# non si a r i!!unizzazione, ATTI*IT LIN+ONODALE) le cellule di lan"-erans c-iara!ente de ono a $uesto punto IN+OR'ARE I LIN+O&ITI T &ORRETTI E SPE&I+I&I PER 1.EL DATO ANTI(ENE# nel caso speci%ico si portano a lin%onodo ed espon"ono il loro anti"ene tra!ite cui) in%or!ano le &ELL.LE T9= TRA'ITE il co!plesso anti"ene 8 '9& II, le cellule T9= atti ate proli%erano e atti ano &TL speci%ic-e c-e nell/arco di >8< "iorni ra""iun"ono li elli estre!a!ente ele ati) $uesto a iene "razie ad un

le "ellule di 4!2G51,!26 o""upano una super)i"ie "onsistente( rappresentano il 37 della popolazione "ellulare della "ute; risultano )a"ilmente identi)i"abili tramite i G,284' 9' /',/10:& -,!.'-1 !2-'0+,P' !2-' .50 ''&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit %eno!eno di S9.T DOUN dei asi lin%atici e%%erenti c-e BLO&&ANDO L/E++L.SSO DI &ELL.LE DAL LIN+ONODO NE &ONSENTONO LA PROLI+ERAZIONE e L/A&&.'.LO, ra""iunto un li ello di proli%erazione di &ELL.LE T ade"uata# IL *ASO *IENE RIAPERTO, LE &ELL.LE T SI PORTANO IN &IR&OLO, Ra""iun"ono lo speci%ico luo"o do e si colloca l/anti"ene, LA REAZIONE &.TANEA) i lin%ociti prodotti si portano a li ello DEL DER'A do e PRO*O&ANO .NA REAZIONE IN+IA''ATORIA &ONSIDERE*OLE e ra""iun"ono LA &.TE STESSA# co!plessi a!ente la !a""ior parte dei lin%ociti sono T-= ATTI*ATI c-e con la loro atti it &ITO&9INI&A RI&9IA'ANO N.'EROSISSI'I 'ONO&ITI c-e di en"ono 'A&RO+A(I A SE(.ITO DELL/ENTRA*ASO5 abbia!o $uindi %onda!ental!ente) una +LO(OSI !arcata a li ello cutaneo le"ata alla de"ranulazione !acro%a"ica, .na REAZIONE TISS.TALE LESI*A 'OLTO (RA*E anc-e se localizzata all/area di contatto con l/anti"ene, IL TEST) 0 possibile alutare la sensibilit ad un dato aptene tra!ite PAT&9 TEST) si tratta di una esposizione all/anti"ene !ediata da un %azzoletto i!be uto di una soluzione del possibile anti"ene e di sostanze oleose c-e iene po""iato sulla cute, La reazione iene alutata dopo 2<8>L ore# !assi!o <? e un patc- positi o risulta c-iara!ente isibile, LA REAZIONE ANTITUBERCOLINICA: Si tratta c-iara!ente di un prototipo di reazione &9E IL &ORPO .'ANO S&ATENA &ONTRO a"enti in%etti i ENDO&ELL.LARI, &o!e noto la tubercolosi iene tras!essa per ia aerea e il !Gcobatteriu! tubercolosis si porta a li ello AL*EOLARE do e puJ) penetrare nel !acro%a"o in !odo diretto# senza essere %a"ocitato) PRESENTA .NA 'OLE&OLA &>bi SI'ILE TRA'ITE &.I PENETRA ASSO&IANDOSI AL RE&ETTORE &R=, Sopra i ere alla E*ENT.ALE +A(O&ITOSI in $uanto PRESENTA .NA PARETE PARTI&OLARE ESTRE'A'ENTE SPESSA e resistente a nu!erosi tipi di attacc-i, INIBIS&E I 'E&&ANIS'I DI +.SIONE LISOSO'A8+A(OSO'A, la tubercolosi lascia una !e!oria estre!a!ente duratura# prolun"ata a tutta la ita, IL BA&ILLO DI :O&: o 'I&OBA&TERI.' T.BER&OLOSIS 0 di di%%icile coltura in $uanto si !oltiplica con una lentezza considere ole) un te!po l/unico !odo per sapere se in una data in%ezione pol!onare era o !eno coin olto il !Gcobatterio# si a"i a in $uesto !odo) si inietta a l/espettorato dei pazienti in ca ie, se era presente l/anti"ene# allora si %or!a a local!ente un nodulo, nell/arco di una setti!ana o dieci "iorni il nodulo anda a incontro a necrosi, in <@ "iorni l/ani!ale !ori a, &on il te!po si osser J c-e nelle ca ie sopra issute alla seconda iniezione si osser a a unica!ente una reazione LO&ALE con la %or!azione di un T.BER&OLO c-e spari a nell/arco di un paio di "iorni, &on il te!po si PASSS AD .TILIZZARE LA T.BER&OLINA) estratto c-e si ottene a per colti azione in brodo di bue del !Gcobatterio# ese"uendo una INIEZIONE LO&ALE IN ANI'ALI I''.NIZZATI# co!preso l/uo!o# si pote a assistere ALLA +OR'AZIONE DI .NA REAZIONE LO&ALE, O""i# per testare la i!!unizzazione# sia deri ata da un contatto diretto con l/anti"ene sia deri ata dalla accinazione# si utilizza L/ANTI(ENE DIRETTO DEL 'I&OBATTERIO DELLA T.BER&OLOSI detto PPD Dprotein puri%ied deri edE) se l/indi iduo -a incontrato il !icobatterio# si S*IL.PPA .NA REAZIONE &.TANEA DI 1.ARTO TIPO O INTRODER'O REAZIONE DI 'ANTO.N5 la reazione si !ani%esta co!e) 27

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit in%iltrato erite!ico, duro al contatto, esa!inando in BIOPSIA dell/erite!a risulta possibile osser are) .NA +LO(OSI, .NA DIS&RETA 1.ANTIT DI &ELL.LE,

E$e"#zione e val#tazione del te$t di intradermoreazione di manto#3.

immagini tratte da wikipedia

ALTRI ANTI(ENI) 0 possibile ottenere il !edesi!o risultato .TILIZZANDO ALTRI ANTI(ENI associati ad ALTRI TEST $uali) REAZIONE DI 'ITS.DA per la lebbra) si utilizza la lepro!ina# anti"ene deri ato dal !Gcobatterio, &ANDIDINA per la candida, BR.&ELLINA per la brucella, *ALE +ONDA'ENTAL'ENTE PER T.TTI (LI A(ENTI IN+ETTI*I INTRA&ELL.LARI, LA REAZIONE) La reazione si s ol"e in !odo estre!a!ente si!ile a $uanto a iene per le reazioni relati e ad aller"ie da contatto# in particolare possia!o dire c-e l/anti"ene sti!ola una risposta c-e coin ol"e i LIN+O&ITI T-= LA &.I ATTI*IT STI'OLA LA +LO(OSI LO&ALE portando alla %or!azione di un in%iltrato pre alente!ente !acro%a"ico, Per $uanto ri"uarda $uesto tipo di reazione 0 %onda!entale ricordare co!e i processi di 9O'IN( siano estre!a!ente speci%ici e tra!ite essi i lin%ociti T- si portino) in sede &ONNETTI*ALE do e 0 a enuta la esposizione, In presenza di due ANTI(ENI in punti DI++ERENTI dell/or"anis!o# LE &ELL.LE cellule T SPE&I+I&9E 'I(RANO IN 'ODO ESTRE'A'ENTE PRE&ISO nelle aree di propria co!petenza, ad o""i se!bra c-e TALI PRO&ESSI DI 9O'IN( SIANO SPE&I+I&A'ENTE STI'OLATI DALLA ESPOSIZIONE DI 'OLE&OLE APPOSITE DA PARTE DELLE STR.TT.RE ENDOTELIALI sti!olate da processi %lo"istici del connetti o, LA AZIONE DELLE &ELL.LE T) a li ello della reazione eHtra asale potre!o a $uesto punto tro are) un =@4 di lin%ociti DI &.I LA 'A((IOR PARTE T-=, Altre tipolo"ie cellulari TRA &.I SOPRATT.TTO 'A&RO+A(I, LE &ELL.LE T &9IARA'ENTE NON POSSONO ATTA&&ARE IL BATTERIO INTRA&ELL.LARE# 'A POSSONO) IN&RE'ENTARE IL RI&9IA'O DI ALTRE &ELL.LE BIAN&9E 'A&RO+A(I&9E, ATTI*ARE .LTERIOR'ENTE I 'A&RO+A(I c-e di en"ono 'A&RO+A(I ATTI*ATI) di di!ensioni !a""iori, !a""ior!ente a""ressi i, 28

Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit .N +ATTORE DI ATTI*AZIONE +ONDA'ENTALE a $uesto proposito ; L/INTER+ERON (A''A) $uesto iene prodotto in "rande $uantit dalle cellule T9=, I %attori c-e!iotattici prodotti in loco possono appartenere alle classi pi7 di erse) && con due cisteine icine co!e la EOTANINA, &N& con due cisteine poste in icinanza co!e la IL?, & c-e presentano una cisteina, &N>& c-e presentano tre a!!inoacidi posti tra due cisteine, &iascuna citoc-ina presenta poi il suo speci%ico recettore5 "iocano in o"ni caso un ruolo %onda!entale alcune citoc-ine speci%ic-e $uali) RANTES prodotte dai !acro%a"i e a potere atti ante sui lin%ociti, '&P !onocGte c-e!otactic proteins c-e atti ano cellule T e cellule N:, 'IP o !acrop-a"e in%la!!atorG protein c-e incre!enta la atti azione di "ranulociti, Si tratta di !olecole ad azione speci%ica, LA TRAS+OR'AZIONE DEL 'A&RO+A(O) la tras%or!azione del !acro%a"o a !acro%a"o atti o a iene nel !o!ento in cui i sia una coatti azione tra lin%ociti T e 'A&RO+A(I5 $uesto a iene per ese!pio a se"uito di un incre!ento della pato"enicit di un batterio soprattutto di natura intracellulare e a se"uito di tale atti azione si puJ a ere la %or!azione di cellule (I(ANTI) !olto "randi, !ultinucleate con nuclei posti in peri%eria, si tratta di un se"no DEL +ATTO &9E LA REAZIONE STA PRO&EDENDO IN SENSO (RAN.LO'ATOSO) un "ranulo!a 0 una reazione in%ia!!atoria !olto consistente caratterizzata dalla presenza di !ononucleati e cellule "i"antiL, IL TEST) co!e accennato il test di intrader!oreazione -a si"ni%icato unica!ente in $uanto ci consente di deter!inare se i sia stato o !eno un precedente contatto con il !Gcobatteriu! tubercolosis o con il accino antitubercolare, A prescindere da $uanto detto nel caso in cui un indi iduo risulti NE(ATI*O AL TEST DI INTRADER'OREAZIONE e si intendano ese"uire altre analisi# 0 possibile ese"uire altri test) si %anno rea"ire i lin%ociti T con L/ANTI(ENE T.BER&OLINI&O# se le cellule BLASTIZZANO# &/; STATA .NA ESPOSZIONE PRE&EDENTE, SI POSSONO RI&ER&ARE &ITO&9INE deri ate dalle &ELL.LE T-=# in particolare INTER+EON (A''A c-e "ioca un ruolo %onda!entale nella risposta contro la tubercolosi, la 'AN&ANZA DI .NA REAZIONE &.TANEA P.S ESSERE DETER'INATA DA .NA IPOPROD.ZIONE DI &9E'O&9INE# altra possibilit 0 $uella c-e ese"uendo D.E TEST A DISTANZA il pri!o risulti positi o e il secondo ne"ati o# un e%%etto di $uesto tipo si potrebbe spie"are per la presenza di) TERAPIE I''.NODEPRESSI*E co!e cortisonici, 9I*, LIN+O'I delle cellule T in particolare,
IL VACCINO PER LA TUBERCOLOSI: Il accino non 0 un accino deri ato in !odo speci%ico dal !Gcobatterio# si tratta in%atti di un bacillo di%%erente detto B&( O BA&ILL.S &AL'ETTE (.;RIN# si!ile al !Gcobatteriu! tubercolosis !a di%%erente, La accinazione 0 consi"liata) per c-i i e in co!unit,
6 'l medesimo tipo di reazione si *eri)i"a per la -8/1,0+4+6' e la 41//,!&

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Giordano Perin; immunologia 8: reazioni di ipersensibilit


per c-i si sposta in paesi o e la tubercolosi sia pande!ica, puJ essere pericoloso per alcuni pazienti i!!unodepressi in particolare do e 0 capace di dare una B&(ite# patolo"ia !olto si!ile ad una tubercolosi era e propria, L/e%%icacia di $uesto accino 0 alutabile intorno al L@8?@4,

*AL.TAZIONE DELLA IPERREATTI*IT, si ese"ue tra!ite un '.LTITEST per cui si espone un indi iduo a di ersi anti"eni tipica!ente presenti nell/a!biente e si aluta la sua REAZIONE,

LA VALUTAZIONE DEI PRICK TEST) un pric6 test puJ di enire indicati o non solo per reazioni aller"ic-e di pri!o tipo# !a anc-e per reazioni di natura di%%erente) se dopo =3 !inuti dalla so!!inistrazione dell/anti"ene 0 presente un erite!a allora il test 0 positi o per una ipersensibilit di pri!o tipo, se dopo 38L ore si osser a un ri"on%ia!ento) duro, &aratterizzato da un in%iltrato di poli!or%onucleati, Il paziente risulta positi o per una ipersensibilit di TERZO TIPO e si tratta di %atto di una reazione di Art-us, se dopo <?8M2 ore si osser a una lesione si!ile alla precedente# !a caratterizzata da un in%iltrato costituito principal!ente di 'A&RO+A(I e LIN+O&ITI allora il paziente sar positi o per una ipersensibilit di $uarto tipo,
antigene %gE 5 aller6 gene -omple$$o %mm#ne %g7 -3) -ell#la 4 $en$.

-omple mento A2-2egran#la zione

ne#trofilo

a"rofago attivato "ito"*ine

TIPO PRIMO
'persensibilit mediata da 'g1 4;antigene asso"iato alle 'g1 si lega alla membrana di baso)ili e masto"ellule stimolandone la degranulazione& -ipi"#e mani)estazioni sono ana)ilassi lo"ali e sistemi"#e %uali: 6+!& s#o"< ana)ilatti"o&

TIPO SECONDO
'persensibilit mediata da risposta "itotossi"a indotta da 'gG !ntigeni diretti "ontro bersagli "ellulari ne pro*o"ano la distruzione tramite !900 o 0+.P41.12-+&

TIPO TERZO
'persensibilit mediata da "omplessi immuni& 0omplessi immuni di pi""ole dimensioni si innestano in di*ersi tessuti dell;organismo stimolando una risposta in)iammatoria mediata da neutro)ili& -ipi"#e mani)estazioni sono: !rt#us& .alattia da siero& =as"uliti& !rtrite reumatoide& 4upus eritematoso sistemi"o& Glomerulone)rite&

TIPO QUARTO
'persensibilit mediata da risposta "ellulare& 0ellule -#1 atti*ate produ"ono "ito"#ine "#e stimolano la atti*it di ma"ro)agi e altre "ellule -&

-ipi"#e mani)estazioni sono: tras)usioni di sangue non "ompatibile& .alattia emoliti"a del neonato& !nemia emoliti"a autoimmune&

-ipi"#e mani)estazioni sono: allergie da "ontatto& ,eazione alla tuber"olina&

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit

TOLLERANZA E AUTOIMMUNIT
I fenomeni di autoimmunit in generale presentano una incidenza sulla popolazione non maggiore al !"#$ nel restante %&!%'# della popolazione il sistema immunitario funziona (uindi alla perfezione) in (uesti indi*idui a**iene un NORMALE ATTI+O RI,ONO-,IMENTO .EL -EL/ E .I TOLLERANZA RI-0ETTO ALLO -TE--O come do*re11e accadere2 La c3ia*e del fenomeno di tolleranza4 alterato nei fenomeni di autoimmunit4 risiede principalmente NEI LIN/O,ITI T c3e4 come sappiamo4 influenzano il comportamento di tutto il sistema immunitario2
LA TOLLERANZA NEI BOVINI: TRA I 5O+INI 6 MOLTO /RE7UENTE ,8E +I -IANO .ELLE 9RA+I.ANZE 9EMELLARI 5IO+ULARI) durante tali gra*idanze LE 0LA,ENTE dei due feti ,OMUNI,ANO TRA .I LORO e i ,IR,OLI -AN9UI9NI .EI .UE /ETI -TE--I ,OMUNI,ANO TRA LORO2 -i osser*a normalmente in (uesti indi*idui un /ENOMENO .I TOLLERANZA RE,I0RO,A per tutti gli antigeni circolati dei due 1o*ini2

Anc3e NELL:UOMO IL ,8IMERI-MO E-I-TE4 ; possi1ile4 infatti4 c3e *i siano comunicazioni4 anc3e se di piccolissima entit4 TRA ,ELLULE MATERNE E /ETALI) LA MA.RE 0U< A+ERE .EI LIN/O,ITI /ETALI2 IL /ETO 0U< A+ERE .EI LIN/O,ITI MATERNI2 ; possi1ile sta1ilire se *i sia stato o meno un passaggio di cellule tra i due organismi in (uesto modo) sfruttando la presenza o assenza di cromosomi sessuali4 c3iaramente (uesto metodo risulta utilizza1ile unicamente in caso di feto di sesso masc3ile2 -fruttando le differenze MA.RE!/ETO relati*amente agli M8, esposti dalle cellule in (uestione2 -eppur raro e di scarso significato diagnostico immediato4 (uesto fenomeno esiste E -I 0EN-A ,8E AL,UNE 0ATOLO9IE AUTOIMMUNI -I 5A-INO 0RO0RIO -ULLA RIATTI+AZIONE .I LIN/O,ITI 0A--ATI TRA MA.RE E /ETO E +I,E+ER-A2

IL CHIMERSIMO SPERIMENTALE E LA TOLLERANZA: ; possi1ile sfruttare il c3imersimo animale come 1ase di studio per i fenomeni di tolleranza4 (uesto tipo di studio *enne eseguito in particolare da) 5illing3am2 5rent2 Meda=ar2 negli anni :>?2 I tre ricercatori sperimentarono (uesto tipo di fenomeni osser*ando in particolare il rigetto murino a trapianti di cute) normalmente se si pone una cute di un topo di ceppo A su un altro topo di ceppo 54 (uesta *iene rifiutata2 I ricercatori agirono in (uesto modo) inocularono dei linfociti .EL /UTURO TO0O di tipo 5 .ONATORE nel TO0O di tipo A NEONATO2 Attesero la crescita del topo neonato2 eseguirono .UE TRA0IANTI .I 0ELLE -UL TO0O A) un trapianto dal TO0O 5 c3e *enne A,,ETTATO2 un trapianto dal TO0O , c3e *enne RI9ETTATO2 7UE-TO E-0ERIMENTO .IMO-TRA ,OME LA A,,ETTAZIONE .I MATERIALE TRA0IANTATO .I0EN.A .A UNA TOLLERANZA e c3e TALE TOLLERANZA 0O--A E--ERE IN.OTTA UNI,AMENTE IN UN .ATO 0ERIO.O .I -+ILU00O E ,OME LA -TE--A -IA -0E,I/I,A 0ER UN .ATO TI0O .I ANTI9ENE associato in (uesto caso al donatore2

Oggi sappiamo c3e analogamente al topo anc3e per l:uomo UNI,AMENTE IN UN .ATO 0ERIO.O .ELLO -+ILU00O .EL /ETO -I -+ILU00A LA ,A0A,IT .I .I-,RIMINARE TRA -EL/

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit E NOT -EL/ in modo 0RE,I-O@2

LO SVILUPPO DELLA TOLLERANZA:

le leggi c3e regolano la tolleranza sono molto di*erse e la tolleranza stessa ; un fenomeno dipendente da numerosi e di*ersi fattori) LA IMMUNOIN,OM0ETENZA) la tolleranza si instaura molto piA facilmente nel momento in cui il soggetto sia immunoincompetente2 Nel feto4 *ista la durata della gra*idanza4 il grado di immuncompetenza alla nascita ; relati*amente ele*ato4 il fenomeno .E+E 7UIN.I A++ENIRE 0RIMA .ELLA NA-,ITA2 Risulta estremamente difficile generare fenomeni di tolleranza in un indi*iduo adulto2 ANTI9ENE) l:antigene presenta un ruolo fondamentale c3iaramente4 9LI ELEMENTI ,8E .ETERMINANO LA ,A0A,IT .I TOLLERANZA 0ER UN ANTI9ENE -ONO O00O-TI A 7UELLI .ETERMINANTI LA -UA ANTI9ENI,IT) NATURA .ELL:ANTI9ENE c3e ; un elemento fondamentale4 infatti) ; facile indurre tolleranza per antigeni T indipendenti mentre ; complesso creare tolleranze per T dipendenti2 natura 1iomolecolare dell:antigene2 .O-E c3e risulta critica a parit di condizioni)si tratta di un fattore fondamentale da tenere in considerazione per le *accinazioni$ sappiamo infatti c3e nel caso in cui gli indi*idui *engano esposi) a li*elli di antigene @? *olte superiori alla dose normalmente utilizzata per la *accinazione2 a (uantit di antigene troppo 1asse2 7UE-TI ENTRERE55ERO IN UNA /A-E .I TOLLERANZA4 dipendente dai di*ersi linfociti possiamo dimostrare se si tro*a NEI T o nei 5) se si induce una tolleranza a 5A--I--IME .O-I le cellule responsa1ili del fenomeno di tolleranza sono i LIN/O,ITI T e l:efficacia di tale tolleranza ; duratura nel tempo2 -e si induce in*ece una tolleranza ad ALTI--IME .O-I i responsa1ili di tale fenomeno sono i LIN/O,ITI 5) (uesto a**iene normalmente per il fenomeno di ini1izione della proliferazione clonale mediato da immunocomplessi2 ,8IARAMENTE 7UIN.I 6 0O--I5ILE ,8E A -E9UITO .ELLA TOLLERANZA .EI T4 I 0O--ONO E--ERE NON TOLLERANTI) un antigene 5 dipendente o una stimolazione dei linfociti 5 puB 9ENERARE AUTOANTI,OR0I 4 in ogni caso NON .ANNO 0RO5LEMI -AL+O ,A-I 0ATOLO9I,I2 -TATO /I-I,O ,8IMI,O .ELL:ANTI9ENE) sappiamo c3e l:antigene risulta maggiormente efficace se somministrato con adiu*anti2 +IA .I -OMMINI-TRAZIONE$ risulta estremamente importante sia per la tolleranza c3e per *accinazioni) per *ia INTRAMU-,OLO ; possi1ile utilizzare degli A.IU+ANTI c3e incrementano il fenomeno di immunizzazione dell:indi*iduo2 0er *ia EN.O+ENO-A4 al contrario4 non ; possi1ile somministrare adiu*anti
1 Questo tanto vero che se in corso di gravidanza un antigene virale raggiunge il feto e raggiunge livelli tali da penetrare nel timo in via di sviluppo, si possono avere fenomeni di tolleranza rispetto ad esso. !i vede "# $"%&' semplicemente utilizzando (#%"G)#" * +"P)#+)#%" che stimolano i linfociti * ' ,# $"&,! +" )P!%)"## *(&& che stimola il linfociti *. Questo si verifica anche nei pazienti che soffrono di -"$ dove i % non sono presenti e i * agiscono in modo indipendente.

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit e soprattutto l:antigene perde gran parte della sua carica antigenica per la filtrazione epatica detossificante2
LA INDUZIONE DELLA TOLLERANZA: 6 possi1ile sperimentalmente dimostrare da (uale delle due cellule4 5 o T4 dipenda il fenomeno di tolleranza4 in particolare ; possi1ile agire come segue) si rende un topo immunoincompetente2 due topi *engono esposti ALL:ANTI9ENE e -EN-I5ILIZZATI allo stesso c3iaramente2 -I INO,ULANO NEL TERZO TO0O4 (uello immunoincompetente) LIN/O,ITI T .I UN TO0O @ LIN/O,ITI 5 .I UN TO0O E si *aluta una risposta normale2 L:esperimento procede REN.EN.O UNO .EI .UE TO0I IMMUNIZZATI TOLLERANTI e +ALUTAN.O ,8E RI-0O-TA -ONO ,A0A,I .I .ARE I LIN/O,ITI INO,ULATI NEL TO0O IMMUNOIN,OM0ETENTE A -E,ON.A .EL TI0O .I TOLLERANZA IN.OTTA$ si scopre c3e) se si induce una TOLLERANZA A 5A--I--IME .O-I le cellule portatrici di tale tolleranza -ONO I LIN/O,ITI T e sappiamo c3e una tolleranza di (uesto tipo 6 .URATURA .EL TEM0O2 se si induce una TOLLERANZA A. ELE+ATI--IME .O-I le cellule responsa1ili del fenomeno -ONO I LIN/O,ITI 5 in *irtA dei meccanismi di ini1izione associati alla formazione di immunocomplessi2 Tale tolleranza ; meno duratura nel tempo2

TOLLERANZA CENTRALE E PERIFERICA:

; possi1ile c3e alcuni LIN/O,ITI T A LI+ELLO .EL TIMO NON +EN9ANO ,ORRETTAMENTE -ELEZIONATI) gli antigeni -EL/ cui sono altamente sensi1ili possono essere poco presenti in (uanto non sono normalmente circolanti2 nel corso del loro percorso non entrano in contatto con antigeni di tipo self cui sono particolarmente sensi1ili2 Un linfocita (uindi c3e do*re11e essere eliminato4 e (uesto a**iene normalmente per tutti gli esseri umani4 puB penetrare in circolo in forma atti*a2 Il moti*o per cui solo il ! "# della popolazione e*ol*e fenomeni di natura autoimmune ; legato al fatto c3e E-I-TONO .UE -I-TEMI .I TOLLERANZA .I-TINTI2 LA TOLLERANZA CENTRALE: si tratta del meccanismo di selezione centrale dei linfociti T precedentemente accennato) i linfociti T c3e nascono nel MI.OLLO possono riconoscere di fatto TUTTI I TI0I .I ANTI9ENI4 anc3e (uelli di tipo self4 (uesto in (uanto complessi*amente possiedono T,R sensi1ili a di*ersi tipi di antigeni$ il fenomeno di tolleranza non ; infatti di competenza midollare2 Il fenomeno di tolleranza ; di .I0EN.ENZA TIMI,A come accennato in precedenza) alla selezione timica sopra**i*ono infatti unicamente i linfociti T capaci di riconoscere il nostro M8, di classe II e di riconoscere in modo IM0RE,I-O i nostri stessi antigeni2
TOLLERANZA SESSO SPECIFICA: ; possi1ile generare dei linfociti murini T capaci di E-0ORRE UN T,R -0E,I/I,O 0ER UN ANTI9ENE -EL/4 nello studio di (uesto tipo di fenomeni si decise4 per la sua particolare natura4 di creare dei linfociti T ,A0A,I .I RI,ONO-,ERE .E9LI ANTI9ENI -E--O -0E,I/I,I diretti *erso l:antigene C2 7uesti cloni artificialmente prodotti *ennero c3iaramente -ELEZIONATI A LI+ELLO TIMI,O4 in particolare) l:antigene C nel MA-,8IO 6 U5I7UITARIO E IL LIN/O,ITA T +IENE NE9ATI+AMENTE -ELEZIONATO in (uanto presenta una ele*ata capacit di riconoscere un antigene di tipo self2

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit


l:antigene C ; assente NELLA /EMMINA e di conseguenza il LIN/O,ITA +A IN,ONTRO A. UNA -ELEZIONE 0O-ITI+A c3e NE ,ON-ENTE LA -O0RA++I+ENZA) a li*ello periferico ; possi1ile indi*iduare IL LIN/O,ITA T C -EN-I5ILE2 Naturalmente nel caso in cui l:esperimento *enga ripetuto creando un linfocita T dotato di M8, non identico a (uello del topo4 IL LIN/O,ITA T C -EN-I5ILE MUORE IN O9NI ,A-O a prescindere dalla presenza o assenza dell:antigene2

LA TOLLERANZA PERIFERICA: La tolleranza periferica ; mantenuta dalle cellule T!RE9) si tratta di cellule regolatrici di tipo T c3e passano attra*erso il TIMO e *engono selezionate4 sono presenti in misura minima4 ma sono estremamente importanti$ si possono classificare in tre grandi categorie) @2 ,.D) si tratta di una particolare categoria di ,.D4 sono infatti) @2 ,. E 0O-ITI+E4 cio; presentano la catena alfa del recettore per IL 2 2 /OF0" 0O-ITI+E c3e ; il marGer specifico delle cellule regolatrici2 2 ,.& particolari c3e sono) @2 ,. E 0O-ITI+E4 cio; presentano la catena alfa del recettore per IL 2 2 /OF0" 0O-ITI+E2 "2 T8" c3e presentano la capacit di 0RO.URRE) @2 T9/ 1eta2 2 IL@?2 fondamentalmente possono A9IRE O TRAMITE ,ONTATTO .IRETTO o TRAMITE -E,REZIONE .I INTERLEU,8INE ,A0A,I .I .ARE /ENOMENI .I RE9OLAZIONE rispetto alle ALTRE ,ELLULE LIN/O,ITARIE2 7UE-TE ,ELLULE -ONO /ON.AMENTALI 0ER IL ,ONTROLLO .EI /ENOMENI .I AUTOIMMUNIT2
DIMOSTRAZIONE DELLA ESISTENZA DELLA TOLLERANZA PERIFERICA: LA 0RE-ENZA .I UN -I-TEMA .I ,ONTROLLO 0ERI/ERI,O 6 -TATA .IMO-TRATA ,ON TO0I TRAN-9ENI,I4 in particolare ; stato possi1ile creare .UE .I-TINTE ,OLONIE .I TO0O) LA 0RIMA ,OLONIA capace di sintetizzare il lisozima umano$ tali topi) non presenta*ano linfociti T capaci di attaccare il lisozima in (uanto tale composto *eni*a riconosciuto come -EL/2 Non reagi*ano alla presenza si lisozima esogeno2 LA -E,ON.A ,OLONIA capace di -INTETIZZARE ANTI,OR0I ANTI LI-OZIMA specifici e funzionanti) (uesto fu possi1ile grazie alla creazione di linfociti 5 specifici contro (uel dato antigene e non tramite una normale sensi1ilizzazione4 (uesti topi4 (uindi4 non presenta*ano LIN/O,ITI T -0E,I/I,I ATTI+ATI ,ONTRO IL LI-OZIMA2 LA ,REAZIONE .ELL:I5RI.O) l:osser*azione definiti*a *enne alla luce con la produzione di un i1rido tra le due colonie di topi citate in precedenza) teoricamente la capacit da parte dei linfociti 5 di produrre anticorpi anti lisozima a*re11e do*uto generare delle risposte autoimmuni molto forti4 ma4 stranamente4 (uesto non a**enne2 Ad una piA attenta osser*azione i ricercatori si resero conto c3e) i topi i1ridi NON 0RO.U,ONO ANTI,OR0I contro LO -0E,I/I,O ANTI9ENE2 -e si prele*ano i linfociti 5 di (uesti topi) 0RE-ENTANO IMMUNO9LO5ULINE .I -U0ER/I,IE ,OM0ATI5ILI ,ONTRO L:ANTI9ENE2 NON 0RO.U,ONO IMMUNO9LO5ULINE -OLU5ILI2 7UIN.I E-I-TE UNA TOLLERANZA 0ERI/ERI,A ,A0A,E .I 5LO,,ARE I ,LONI di LIN/O,ITI 5 IN 7UE-TIONE2

LA AUTOIMMUNIT

I fenomeni di autoimmunit4 (uindi4 sono fenomeni c3e si instaurano per IL /ALLIMENTO /

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit .EI ME,,ANI-MI .I TOLLERANZA 0ERI/ERI,A c3e do*re11ero ini1ire la reazione del sistema immunitario contro antigeni di natura self2 0er (uanto riguarda i fenomeni di AUTOIMMUNIT possiamo dire c3e si *erificano in am1iti molto di*ersi e interessano discipline molto di*erse4 in ogni caso le patologie di natura autoimmune si possono classificare in) /ORME OR9ANO -0E,I/I,8E c3e colpiscono di*ersi organi soprattutto di natura EN.O,RINA (uali) tiroide2 g3iandole surrenali2 pancreas2 ma anc3e altri organi (uali organi sessuali4 apparato digerente4 encefalo4 occ3i o anc3e il cuore) ad oggi si conoscono malattie autoimmuni capaci di colpire fondamentalmente tutti i tipi gli organi dell:organismo umano2 /ORME OR9ANO A-0E,I/I,8E4 generalmente indicate come ,ONNETTI+ITI4 ricordiamo fondamentalmente sei patologie) ARTRITE REUMATOI.E c3e colpisce circa l:@# .ELLA 0O0OLAZIONE4 presenta una incidenza molto ele*ata2 LU0U- ERITEMATO-O -I-TEMI,O2 -IN.ROME .I -HO9REN c3e colpisce principalmente le g3iandole esocrine4 in particolare le g3iandole sali*ari e le g3iandole lacrimali2 -i puB presentare in due forme) come una patologia a se stante e si parla di sindrome di -Iogren primaria2 ,ome una complicanza di patologie di natura reumatica come una artrite reumatoide o Lupus eritematoso sistemico e si parla di sindrome di -Iorgen secondaria2 Manifestazioni tipic3e possono essere secc3ezza orale e dell:occ3io4 inoltre tale patologia puB generare secc3ezza delle mucose nasale4 cutanea e *aginale ed arri*are ad interessare altri e di*ersi organi (uali rene4 polmoni4 fegato4 encefalo2 -,LERO.ERMIA patologia molto pericolosa4 esiste in due forme distinte) -,LERO.ERMA LIMITATO ALLA ,UTE le cui manifestazioni sono fondamentalmente cutanee Janc3e se si registra a *olte una ipertensione polmonareK2 -,LERO.ERMA ,UTANEO .I//U-O c3e interessa *aste aree della cute e uno o piA organi interni tra cui polmoni4 reni4 cuore ed esofago2 Molto spesso fatale2 A prescindere da (uale sia la forma della patologia4 le lesioni cutanee sono di colore scuro4 lisce e dure al tatto nonc3L immo1ili2 .ERMATOMIO-ITE) si tratta di una patologia infiammatoria di cute e muscoli c3e puB presentarsi come una patologia a se stante o in associazione ad altre patologie di natura autoimmune come lupus o simili2 0EM/I9O +OL9ARE E 0ERM/I9OI.E molto pericolose4 si tratta di patologie associate alla cute2 Naturalmente tra le due categorie non sono presenti discriminazioni nettissime e gli elementi c3e a**alorano tale classificazione sono c3iaramente) LO,ALIZZAZIONE .ELL:ANTI9ENE localizzato in un organo e si parla di malattie OR9ANO -0E,I/I,8E2 diffuso a tutto l:organismo e si parla di malattie OR9ANO A-0E,I/I,8E2 0

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit LO,ALIZZAZIONE .ELLE LE-IONI) specific3e di un organo e si parla di malattie OR9ANO -0E,I/I,8E2 diffuse con complessi immuni c3e si depositano a li*ello renale4 nelle articolazioni e nella cute e si parla di malattie OR9ANO A-0E,I/I,8E2 FATTORI PREDISPONENTI: i fattori predisponenti per (uanto riguarda (uesto tipo di patologie sono numerosi4 si tratta infatti di 0ATOLO9IE MULTI/ATTORIALI nelle (uali giocano un ruolo molto importante fattori ereditari4 ma non solo4 tanto c3e si parla di 0RE.I-0O-IZIONI 9ENERI,8E ALLA AUTOIMMUNIT2 6 possi1ile *alutare LA 0RE-ENZA .I TALI /ATTORI .I 0RE.I-0O-IZIONE in (uanto si estrinseca nella presenza di AUTOANTI,OR0I in persone imparentate con malati4 ma c3e ancora non presentano sintomi specifici2 ,on il tempo si ; cercato di IN.I+I.UARE .EI MARMER ,8E 0OTE--ERO .ETERMINARE UNA MA99IORE O MINORE 0RE.I-0O-IZIONE ALL:AUTOIMMUNIT$ tale ricerca si ; 1asata principalmente su) 8LA c3e come sappiamo ; coin*olto in tutti i meccanismi della IMMUNIT4 non si tratta in ogni caso di ,OLLE9AMENTI .IRETTI4 1ensN di IN,REMENTO .I /ATTORI .I RI-,8IO2 Tra (uesti fattori in particolare 3anno una grande influenza gli 8LA .I ,LA--E II4 ricordiamo in particolare) LA ETEROZI9O-I .RO.RD 0RE.I-0ONE IN 9ENERALE A 0ATOLO9IE .I NATURA AUTOIMMUNE2 IL .IA5ETE .I TI0O I di natura autoimmune ; una patologia autoimmune associata alla produzione di anticorpi contro le cellule 1eta del pancreas2 -i tratta di pazienti c3e fin da piccoli sono insulino dipendenti4 per (uesti soggetti si sono ricercati marGer maggiormente specifici utili nel counselling genetico e in particolare oggi sappiamo si tratta di MO.I/I,8E .ELL:AMMINOA,I.O IN 0O-IZIONE E' .ELLA ,ATENA 5ETA .EL .72 0ossiamo dire c3e) normalmente i pazienti sani presentano un A-0ARTATO in tale posizione2 nei pazienti predisposti al dia1ete o dia1etici dalla nascita o comun(ue autoimmuni4 si riscontra la presenza di) *alina2 serina2 alanina2 si utilizzano generalmente .EI 0RIMER- -ELETTI+I 0ER 7UE-TE -E7UENZE2 7uesto tipo di metodo consente unicamente di determinare la presenza di un fattore di predisposizione c3e de*e essere poi adiu*ato da altri fattori per portare alla insorgenza di patologie autoimmuni2 E-I-TONO .EI ,LA-TER- .I 0O0OLAZIONE 0ARTI,OLARMENTE -O99ETTI 0ER 0ATOLO9IE AUTOIMMUNI4 sicuramente ricordiamo) -AR.E9NA2 /INLAN.IA2 -i tratta sicuramente di una commistione di 5A-I 9ENETI,8E E. AM5IENTALI2 La presenza di fattori am1ientali MOLTO IM0ORTANTI ; sicuramente dimostrata dal fatto c3e con l:a**ento della glo1alizzazione e l:incremento dei fenomeni migratori LA 0ER,ENTUALE .I IN,I.ENZA .ELLE 0ATOLO9IE AUTOIMMUNI 6 .E,I-AMENTE AUMENTATA2 MODELLI ANIMALI: esistono numerosi animali in cui TALI 0ATOLO9IE EMER9ONO NORMALMENTE4 fondamentalmente ; possi1ile determinare ,8E IN TUTTE LE /ORME -0ONTANEE .I

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit AUTOIMMUNIT LA 0ATOLO9IA NON ,OMIN,IA AL 0RIMO 9IORNO .I +ITA4 MA -I -+ILU00A ,ON IL TEM0O4 di conseguenza) i fattori genetici sono presenti e importanti2 i fattori am1ientali sono fondamentali2 per esempio il LU0U- ERITEMATO-O -I-TEMI,O compare con una incidenza decisamente maggiore Jdi @? *olteK nelle .ONNE TRA I ? E "? ANNI MA IN LINEA 9ENERALE 0O--IAMO .IRE ,8E la predisposizione A 0ATOLO9IE AUTOIMMUNI 6 0ALE-E NELLE .ONNE in particolare per il lupus4 come appena sottolineato4 ma anc3e per molte altre patologie della medesima natura2 I TO0I NZPONZ5) si tratta di topi utilizzati per lo studio di patologie (uali la malattia emolitica autoimmune4 in particolare possiamo distinguere) NEP ZELAN. P8ITE) si tratta di topi c3e presentano spontaneamente una MALATTIA EMOLITI,A AUTOIMMUNE a >!' mesi dalla nascita2 NEP ZELAN. 5LA,M c3e crescono in*ece in modo normale2 IN,RO,IAN.O 7UE-TI .UE TI0I .I TO0O -I OTTIENE UN ANIMALE ,8E -+ILU00A UNA 0ATOLO9IA AUTOIMMUNE E-TREMAMENTE -IMILE AL LU0U- UMANO caratterizzata da) anticorpi anti .NA2 pro1lemi RENALI legati al deposito di immunocomplessi2 0OLLI di ceppo O5E-O) polli di ,E00O O5E-O presentano UNA ELE+ATA 0RE.I-0O-IZIONE ALLA MALATTIA AUTOIMMUNE .ELLA TIROI.E4 patologia autoimmune simile alla TIROI.ITE .I 8A-8IMOTO umana2

PATOLOGIE DI NATURA AUTOIMMUNE:

si tratta di meccanismi c3e sono coin*olti anc3e in fattori di reazioni di primo4 secondo4 terzo o (uarto tipo4 in particolare) le REAZIONI .I 0RIMO TI0O si possono manifestare in contemporanea a manifestazioni di natura autoimmune4 ma non sono mai associate in modo causale2 REAZIONI .I II4 III e I+ TI0O si possono manifestare come concause o in ogni modo come patologie strettamente associate tra loro$ un tipico esempio ; il LU0UERITEMATO-O -I-TEMI,O c3e di fatto si manifesta come una MALATTIA .A -IERO ,RONI,A2 REAZIONI AUTOIMMUNI DI II TIPO: la risposta citotossica indotta da Ig9 ; strettamente associata a patologie di natura autoimmune4 in particolare ricordiamo in (uesta sede alcuni casi2 ANEMIA EMOLITI,A A. ANTI,OR0I ,AL.I) l:organismo produce anticorpi diretti contro antigeni presenti sulla superficie dei glo1uli rossi4 fondamentalmente si 3a la lisi del glo1ulo rosso o la sua deformazione c3e porta di fatto ad una anemia c3e puB di*enire clinicamente molto gra*e2 -i distingue dalla anemia emolitica ad anticorpi freddi in (uanto (ueste agglutinine sono atti*e a "'Q,2 MIA-TENIA 9RA+I-) si tratta di una patologia OR9ANO -0E,I/I,A piuttosto seria per la (uale +EN9ONO 0RO.OTTI ANTI,OR0I ,ONTRO IL RE,ETTORE A,ETIL,OLINER9I,O NI,OTINI,O MU-,OLARE$ risulta impossi1ile la trasmissione dell:impulso contrattile e si assiste a) paralisi flaccida della muscolatura2

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit ptosi palpe1rale2 morte per paralisi dei muscoli respiratori2 /ondamentalmente l:autoanticorpo stimola una reazione litica rispetto al suo 1ersaglio) si atti*a il complemento e tutto il complesso recettoriale *a incontro a lisi4 il recettore di fatto sparisce dalla mem1rana2 La associazione antigene anticorpo stimola la aggregazione dei recettori presenti sulla Ptosi palpebrale tipica della mem1rana e la loro EN.O,ITO-I2 miastenia gravis. In ogni caso *iene meno il pool recettoriale necessario al immagine tratta da wikipedia corretto funzionamento della sinapsi neuromuscolare2 I0ERTIROI.I-MO .I 9RA+E-) come sappiamo la tiroide produce degli ormoni la cui sintesi ; iodio dipendente$ la produzione di (uesti ormoni ; sotto IL ,ONTROLLO .ELLA I0O/I-I ANTERIORE O A.ENOI0O/I-I c3e produce L:ORMONE -TIMOLANTE LA TIROI.E O T-8) TIROFINA E TRIIO.OTIRO.INA presentano una azione a /EE.5A,M c3e ini1isce la produzione da parte della ipofisi di T-82 Indi*idui affetti da (uesto tipo di patologia 0RO.U,ONO AUTOANTI,OR0I ANTI RE,ETTORE .EL T-8 ad azione competiti*a rispetto all:ormone stesso4 stimolano cio; costituti*amente la toroide2 ,onsegue (uindi) una iperproduzione di T" E TD2 tur1e cardio*ascolari (uali 0RO5LEMI ,AR.IA,I E I0ERTEN-IONE2 AN-IET e altri pro1lemi di (uesto genere2 naturalmente L:AUTOANTI,OR0O 6 -EM0RE 0RE-ENTE E LA -TIMOLAZIONE ,ONTINUA2 Un ottimo metodo diagnostico pre*ede la ricerca di T-8 circolante c3e ; in (uesti soggetti presente in (uantit 1assissime4 praticamente assente2 Immunofluorescenza ANEMIA 0ERNI,IO-A) tiroide affetta da tale patologia si estrinseca in primis come una 9A-TRITE ATRO/I,A della malattia di Graves cui segue una ANEMIA 0ERNI,IO-A) gli autoanticorpi prodotti sono in prima e dopo la terapia (uesto caso RI+OLTI ,ONTRO IL /ATTORE INTRIN-E,O .ELLA con iodio radioattivo. immagine tratta da wikipedia +ITAMINA 5@ c3e IM0E.I-,ONO AL /ATTORE -TE--O .I 0ROTE99ERE LA +ITAMINA 5@ E .I REN.ERLA A--OR5I5ILE A LI+ELLO 9A-TRI,O2 -i assiste fondamentalmente a) una A+ITAMINO-I .A +ITAMINA 5@ produzione di ME9ALO,ITI) eritrociti di enormi dimensioni e *olume molto maggiore di %?Rm"2 La terapia pre*ede normalmente la somministrazione di *itamina 5@ per *ia endo*enosa2 0EM/I9O +UL9ARI-) in (uesto caso si producono fondamentalmente) anticorpi contro il I .E-MO-OMI2 anticorpi contro I ME,,ANI-MI .I A.E-IONE TRA LO -TRATO 5A-ALE e (uello -0INO-O della epidermide2 A prescindere dalla causa prima4 le manifestazioni clinic3e si manifestano nel distacco

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit degli strati superficiali della cute2 -IN.ROME .I 9OO.0A-TURE) si tratta di una patologia per cui *engono prodotti autoanticorpi contro antigeni presenti a li*ello delle strutture dei glomeruli renali e a li*ello degli al*eoli polmonari$ fondamentalmente si estrinseca in) IN-U//I,IENZA RENALE2 -AN9UINAMENTI AL+EOLARI ed e*entualmente edema polmonare2 0ossiamo dire c3e fondamentalmente la sintomatologia ; generata dalla atti*azione del sistema del complemento c3e danneggia direttamente le strutture cellulari e atti*a fenomeni infiammatori consistenti ALTRE 0ATOLO9IE) 0RO.UZIONE .I ANTI,OR0I ,ONTRO IL RE,ETTORE .ELL:IN-ULINA) tale patologia genera un dia1ete di eziologia differente rispetto alla normale distruzione pancreatica2 0RO.UZIONE .I ANTI,OR0I ,ONTRO IL RE,ETTORE 5ETA A.RENER9I,O .I TI0O @ 0RE-ENTE A LI+ELLO ,AR.IA,O2 REAZIONI AUTOIMMUNI DI TERZO TIPO: LU0U- ERITEMATO-O -I-TEMI,O) IL LU0U- ERITEMATO-O -I-TEMI,O ; una tipica manifestazione autoimmune di terzo tipo4 ricordiamo c3e tale patologia compare) con fre(uenza @? *olte maggiore nelle donne2 tra i ? e i D? anni2 9li anticorpi sono RI+OLTI ,ONTRO IL .NA NATI+O4 non modificato4 e sono i ,OM0LE--I .NA!ANTI9ENE ,8E -I .E0O-ITANO IN .I+ER-E RE9IONI .ELL:OR9ANI-MO A 0RO+O,ARE LA -INTOMATOLO9IA2 -intomi tipici sono) +A-,ULITE2 /E55RE2 .E5OLEZZA2 ARTRITE2 0LEURITE2 ,ome accennato in precedenza risulta distingui1ile dalla sindrome di goodpasture per la peculiare disposizione degli immunocomplessi a li*ello renale2 L:ARTRITE REUMATOI.E) si tratta di una ,ONNETTI+ITE c3e interessa in maniera -IMMETRI,A LE 0I,,OLE ARTI,OLAZIONI .I MANI E 0IE.I4 puB causare) /ORTI--IME .E/ORMAZIONI ARTI,OLARI2 ALTRE .E/ORMAZIONI IN .I-TRETTI .I//ERENTI ma di minore gra*it2 anc3e in (uesto caso i pazienti sono principalmente .ONNE e la causa 6 IL .E0O-ITO .I IMMUNO,OM0LE--I A LI+ELLO 9

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit .ELLA -INO+IA) la sino*ia si inspessisce2 si gonfia la articolazione2 si 3anno dolori molto forti2 -egue la erosione delle strutture articolari e cartinginee2 Oggi sappiamo c3e la causa di (uesto tipo di patologia ; legata alla formazione di immunocomplessi solu1ili legati alla produzione di IMMUNO9LO5ULINE ANTI Ig94 generalmente in forma di IgM4 c3e si depositano sulla sino*ia delle articolazioni mediando reazioni infiammatorie potentissime2 Oltre al fattore reumatoide tra le cause
Mani colpite da artrite reumatoide con diversi gradi di gravit.

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REAZIONI AUTOIMMUNI DI QUARTO TIPO: TIROI.ITE .I 8A-8IMOTO) si tratta di una delle patologie autoimmuni piA comuni in assoluto4 si manifesta come) senso di tensione al collo2 -pesso la patologia assume un rilie*o clinico2 compare con il tempo un IN/ILTRATO .I TI0O LIN/O,ITARIO c3e si s*iluppa fino a formare dei /OLLI,OLI 9ERMINATI+I -IMILI A 7UELLI .E9LI OR9ANI LIN/OI.I2 si 3a una 0RO9RE--I+A .I-TRUZIONE .ELLE -TRUTTURE TIROI.EE per cui si perde completamente la funzione della tiroide2 Naturalmente si manifesta come un forte ipotiroidismo4 al contrario dell:ipertiroidismo si gra*es2 La diagnosi *iene eseguita inizialmente RI,ER,AN.O .E9LI Istologia di una tiroidite di AUTOANTI,OR0I c3e sono MARMER- E-TREMAMENTE Hashimoto, si nota la distruzione delle cellule presenti nei lobi della UTILI4 MA NON 8ANNO UN RUOLO REALE NELLA tiroide. immagine tratta da wikipedia 0ATOLO9IA4 si tratta infatti di ANTI,OR0I) ri*olti ,ONTRO IL TD2 Ri*olti ,ONTRO LA TIREO0ERO--I.A-I2 0resenti a monte del (uadro patologico4 ma c3e non ne sono direttamente responsa1ili4 si tratta4 infatti4 di una patologia associata ad una risposta citotossica2 ,on l:andare del tempo si osser*ano o**iamente) aumento del T-82 decremento degli ormoni tiroidei2 MOR5O .I ,RO8N) 14

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit si forma per infiltrazioni linfomonocitarie a li*ello di tutto colon e del pancreas4 analogamente al caso precedente si possono osser*are anticorpi prodotti contro specifici
Infiltrazione transmurale a livello intestinale a sinistra! e lesioni della parete della mucosa intestinale tipiche del morbo di "hron.
immagine tratta da wikipedia immagine tratta da wikipedia

COMPRENDERE QUALE SIA IL DANNO REALE: ; possi1ile dereminare (uale sia il pro1lema reale e do*e risieda sulla 1ase di fattori sperimentali e clinici$ un tipico esempio riguarda le patologia della tiroide) TIROI.ITE .I II TI0O) il 1am1ino nato da madre affetta da (uesta patologia presenta una tiroidite transitoria c3e sparisce con gli anticorpi della madre2 TIROI.ITE .I 8A-8IMOTO) la situazione reale si puB ricostituire in la1oratorio inoculando i linfociti T incriminati con antigeni appositi4 approccio analogo puB essere utilizzato per le patologie di TERZO TI0O2

LE POSSIBILI CAUSE DI FENOMENI DI AUTOIMMUNIT:

le malattie autoimmuni -I -+ILU00ANO ,ON IL TEM0O e4 come accennato precedentemente4 -ONO -0E--O ,AU-ATE .AL ,ALO .ELLA ATTI+IT 0ERI/ERI,A .I ,ONTROLLO la cui causa puB essere a sua *olta associata a di*ersi fattori) L:ANTI9ENE puB essere causa di (uesto tipo di fenomeni) l:antigene puB essere normalmente se(uestrato dai territori linfatici e *ascolari4 per esempio) NEL .OTTO .E/ERENTE in particolare grazie alla 1arriera ematotesticolare4 rotture di (uesto e(uili1rio possono essere causate da) *asectomia con legatura del dotto c3e puB rompersi e portare al contatto tra gli spermatozoi e il sangue2 traumatismi del dotto deferente2 NELL:O,,8IO in particolare sono pri*i di accesso al circolo) cornea2 congiunti*a2 ,RI-TALLINO c3e ne risulta completamente isolato2 TRAUMI A LI+ELLO .ELL:O,,8IO possono portare alla ROTTURA .EL ,RI-TALLINO i cui frammenti si portano in circolo) il sistema immunitario si sensi1ilizza agli antigeni del cristallino2 -i possono *erificare delle REAZIONI IMMUNITARIE ,ONTRO IL ,RI-TALLINO -TE--O2 Il paziente *a incontro ad una O/TALMIA -IM0ATI,A c3e interessa entram1i gli occ3i) gli autoantigeni prodotti attaccano infatti il cristallino2 MIMETI-MO MOLE,OLARE) si *erifica nel momento in cui 3a accesso al sistema 11

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit immunitario un antigene c3e ; simile ad un autoantigene$ gli antigeni coin*olti possono essere 5ATTERI,I O +IRALI O A..IRITTURA /ARMA,EUTI,I) LA -,LERO-I MULTI0LA4 malattia neurodegenerati*a molto fre(uente4 ; caratterizzata dalla presenza nel li(uor dei anticorpi diretti contro il *irus del mor1illo) ; ormai (uasi accertato c3e *i sia una ,RO-- REATTI+IT TRA ANTI9ENI .EL MOR5ILLO e 0ROTEINA 5A-I,A MILINI,A4 tale cross reatti*it sare11e alla 1ase della degradazione della mielina stessa2 .IA5ETE .I TI0O I) sem1ra c3e antigeni delle cellule 1eta siano cross reatti*i con antigeni del coSsaecGie *irus2 ALTOMET) si tratta di un farmaco c3e se preso con continuit per periodi di mesi produce delle ANEMIE EMOLITI,8E AUTOIMMUNI do*e il target degli anticorpi ; legato all:R32 Le teorie a**alorate per (uesto fenomeno sono due fondamentalmente) il farmaco presenta una ,RO-- REATTI+IT con l:R32 Il farmaco .E/ORMA L:R3 rendendolo di fatto percepi1ile come not self2 0er (uanto riguarda (uesti casi ; importante sottolineare il fatto c3e mentre moltissimi indi*idui in una popolazione sono nel corso della *ita affetti da patologie come il mor1illo4 non tutti s*iluppano anticorpi anti proteina 1asica della mielina) si tratta infatti di 0ATOLO9IE MULTI/ATTORIALI e giocano un ruolo molto importante altri e di*ersi fattori2 7UALUN7UE -IA L:O5IETTI+O ANTI,OR0ALE /INALE nel momento in cui si a11ia una patologia autoimmune -I A+R UN ,ALO .ELLA ATTI+IT .EI Treg 0ERI/ERI,I) la differenza tra persone c3e presentano o meno patologie autoimmuni sem1ra sia legata INIZIALMENTE alla presenza di UN -OLO AUTOANTI,OR0O2 IN -E9UITO con lo s*iluppo della patologia A. UNO -0RE.IN9 ANTI9ENI,O) fondamentalmente il 0AZIENTE E+OL+E ANTI,OR0I ,ONTRO ALTRI E0ITO0I .I UN AUTOANTI9ENE la cui presenza 0E99IORA MOLTO IL 7UA.RO in (uanto un medesimo antigene self *iene attaccato da numerosi e di*ersi cloni2 sem1ra c3e (uesto fenomeno sia legato alla ATTI+IT .I ,ELLULE .EN.RITI,8E ,A0A,I .I E-0ORRE IN MO.O MA99IORMENTE -0E,I/I,O E MI9LIORE L:ANTI9ENE ,ONTRO ,UI 6 RI+OLTA LA RI-0O-TA incrementandone l:efficacia2 AZIONE CLINICA: con il tempo si sono e*olute nuo*e terapie molto utili4 soprattutto in relazione al LU0UERITEMATO-O -I-TEMI,O4 ad oggi ; possi1ile) utilizzare dei farmaci immunosoppressori) cortisonici o altri farmaci utili c3e presentano meno effetti collaterali rispetto ad un tempo2 farmaci immunosoppressori come la ,I,L,O-0ORINA maggiormente specifici di altri2 6 0O--I5ILE4 inoltre4 A9IRE IN MANIERA ,AU-ALE soprattutto per 0ATOLO9IE OR9ANO -0E,I/I,8E c3e pre*edono la presenza di UN -OLO ANTI9ENE) 6 0O--I5ILE IN.URRE UNA TOLLERANZA INIZIALE -OMMINI-TRAN.O IMMUNO9LO5ULINE) si tratta di una possi1ilit molto efficace4 tutta*ia raramente ; noto (uale sia l:antigene specifico contro cui ; ri*olta la risposta2 -OMMINI-TRARE ENORMI 7UANTIT .I ANTI9ENI in particolare a li*ello INTE-TINALE$ si ; tentato di somministrare nella terapia contro il dia1ete di tipo I una enorme (uantit di insulina proprio per (uesto moti*o4 ma la terapia fu un fallimento2 1

Giordano Perin; immunologia 9: tolleranza ed autoimmunit


6 0O--I5ILE -TIMOLARE IN 0RIMI- UNA REAZIONE IMMUNITARIA ,ON-I-TENTE 0ER 0OI U,,I.ERE LE ,ELLULE 5 ,OIN+OLTE E MOLTI0LI,ATE ,ON -0E,I/I,I /ARMA,I2 ; possi1ile -TIMOLARE LE ,ELLULE RE9OLATRI,I4 in particolare si la*ora in (uesto modo) si prele*a il sangue da (uesti pazienti2 si producono ,ELLULE T reg IN +ITRO TRAMITE ,OLTURA2 si somministra il sangue ARRI,,8ITO IN T RE9 per autotrasfusione2 esistono gi oggi trials c3e pre*edono la -TIMOLAZIONE .I ,ELLULE -TAMINALI 0ERI/ERI,8E nel tentati*o di IN,REMENTARE LA 0RO.UZIONE .I ,ELLULE T RE9 .IRETTAMENTE .A 0ARTE .EL 0AZIENTE ,OIN+OLTO2

1.

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti

I TRAPIANTI
Si tratta di una realt ormai affermata a livello clinico, il trapianto eseguito con maggiore frequenza in assoluto, e utilizzato spesso su modelli murini, il trapianto di DI !T"# i topi furono le prime cavie sperimentali per questo tipo di procedure$ Dal punto di vista immunologico I% TRAPIANT& ' I% T"NTATI(& DI )AR A "TTAR" AD !N &R*ANIS+& ,!A% &SA DI N&N PR&PRI&$ on il termine TRAPIANT& si indicano diverse realt# A!T&TRAPIANT& c-e non un vero e proprio trapianto, ma si pu. eseguire per# !T"$ +ID&%%&$ STR!TT!R" (AS &%ARI$ Trattandosi di cellule proprie, non si assiste mai a reazioni immunitarie contro il trapianto$ IS&TRAPIANT&# si tratta di un trapianto tra *"+"%%I &+&/I*&TI, fondamentalmente il 0ac1ground genetico il medesimo e non si -anno quindi fenomeni di rigetto$ A%%&TRAPIANT&# si tratta di un trapianto da un2altra persona della medesima specie$ A loro volta gli allotrapianti si dividono in# A%%&TRAPIANT& DA (I("NT" esegui0ile unicamente per organi presenti almeno in numero di due c-iaramente, tale pratica quindi esegui0ile unicamente per# rene$ fegato$ midollo c-e si fa ormai unicamente da vivente$ DA ADA("R" c-e invece si esegue per qualsiasi tipo di organo$ 3"N&TRAPIANT&# trapianto da animale, si tratta di una pratica molto di0attuta dal punto di vista etico, ma vista la estrema scarsit di organi, si pensa possa essere una 0uona soluzione$ %2A%%&TRAPIANT& c-iaramente l2evenienza pi4 comune a livello clinico e l2unica, eccetto lo 5enotrapianto, c-e crea pro0lemi seri dal punto di vista immunologico# i fenomeni di RI*"TT& sono estremamente gravi in quanto compromettono il trapianto rendendolo inutile, tali fenomeni sono associati c-iaramente alla incompati0ilit tra donatore e ricevente, tuttavia altri fattori possono contri0uire$

IL TRAPIANTO DI CUTE:
il trapianto di cute, soprattutto su animale, sicuramente il trapianto pi4 studiato in assoluto# si tratta di un trapianto di facile esecuzione e soprattutto facilmente valuta0ile$ Sappiamo c-e se due soggetti non sono compati0ili e viene eseguito un trapianto di cute, la cute trapiantata dopo alcuni giorni# P"RD" %A S!A IRR&RA/I&N"$ (A IN &NTR& A N" R&SI in circa 67 giorni$ +!&R"$ Il coinvolgimento del sistema immunitario in questo tipo di processi c-iaramente dimostra0ile, in particolare# sappiamo c-e un secondo trapianto, eseguito utilizzando la !T" D"% +"D"SI+& D&NAT&R", genera una RISP&STA S!P"RA "%"RATA tale per cui in circa 89: giorni la cute va incontro a necrosi e morte$ 1

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti se invece il secondo trapianto viene eseguito con una cute differente, da un diverso donatore quindi, la risposta ric-ieder un tempo di circa 67 giorni$ A seguito di trapianto su un animale precedentemente sensi0ilizzato passivamente contro il donatore, la reazione sar velocissima, some se si trattasse di un secondo trapianto incompati0ile dal medesimo donatore$ si tratta quindi di meccanismi %"*ATI A%%A I++!NIT;$ %A !T" RI*"TTATA# la situazione istologica molto differente dal normale, dove sia presente il RI*"TT&, si pu. osservare !N IN)I%TRAT& +&N&N! %"AT& "STR"+A+"NT" SI+I%" A ,!"%%& DI !NA R"A/I&N" DI ,!ART& TIP&$

RISP S!" # R$"%& "D '# !R"PI"#! DI ('!& # # ( $P"!I)I%&

Il tessuto innestato.

cutaneo

viene

Il tessuto trapiantato viene vascolarizzato in circa 3-4 giorni.

Dopo circa 7-10 giorni si forma un infiltrato monocitario consistente.

In 10-14 giorni il tessuto diviene necrotico e muore.

LA RISPOSTA DEI LINFOCITI T: sperimentalmente provato c-e possi0ile prolungare la durata di un trapianto utilizzando degli anticorpi anti D< e anti D=, c-e vadano cio ad attaccare i T linfociti> in particolare# inoculando anticorpi anti D= non si ottiene alcun miglioramento$ Inoculando anticorpi anti D< si ottiene un prolungamento della accettazione a ?@ giorni$ Inoculando entram0i gli anticorpi, si ottiene un prolungamento della accettazione fino a :@ giorni$ apiamo quindi come entram0e le popolazioni siano coinvolte$

GLI ANTIGENI:

possi0ile valutare come la &+PATIAI%IT; *"N"TI A SIA )&NDA+"NTA%" nella accettazione del trapianto# T&PI ID"NTI I accettano trapianti reciproci senza pro0lemi$ T&PI DI))"R"NTI rifiutano i trapianti reciproci$ un topo di un "PP& pu. donare senza pro0lemi ad un topo di ceppo misto$ un topo di "PP& +IST& non pu. donare ad un topo di uno dei due ceppi c-e ospita$ *I& AN& !N R!&%& BIA(" *%I ANTI*"NI DI IST& &+PATIAI%IT; c-e vennero per la prima volta individuati proprio in questa sede> gli antigeni RITI I P"R %A A "TTA/I&N" D"% TRAPIANT& N"% T&P& S&N&# l2B7 murino, sostanzialmente identico all2B%A umano, sappiamo c-e# IN AS& DI IN &+PATIAI%IT; P"R ,!"ST& ANTI*"N", SI BA !NA R"A/I&N" RAPIDISSI+A$ IN AS& DI &+PATIAI%IT; SI BA !NA P"R "NT!A%" A "TTA/I&N" +&%T& 2

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti +A**I&R" anc-e nel caso in cui altri antigeni non risultino compati0ili$ A%TRI ANTI*"NI c-e giocano un ruolo importante, ma molto meno fondamentale$ N"%%2!&+& SI SA &**I, soprattutto sulla 0ase di studi sul trapianto di rene c-e gli ANTI*"NI DI IST& &+PATIAI%IT; S&N& )&NDA+"NTA%I, in particolare# +B I o B%A I composto di A9A9 # *I& A !N R!&%& )&NDA+"NTA%" IN ,!"ST& TIP& DI PR& "SSI$ +B II o B%A II composto di DP9D,9DR# *I& A !N R!&%& )&NDA+"NTA%" P"R ,!"ST& TIP& DI PR& "SSI$ +B III composto di ?, <, A e altre molecole spesso coinvolte nel sistema del complemento, ma non solo, I% !I R!&%& ' D" ISA+"NT" +"N& I+P&RTANT"$ ' INDISP"NSAAI%" ,!INDI %A TIPI//A/I&N" DI ,!"ST& TIP& DI +&%" &%" per i P&T"N/IA%I D&NAT&RI, in particolare si possono eseguire diversi test# T"ST DI IT&T&SSI IT; P"R +B I A9A9 # si prelevano campioni di sangue del ricevente e dei donatori potenziali$ Si inseriscono anticorpi specifici contro dati tipi di B%A di tipo I$ nell2am0iente si inserisce del colorante$ Si inserisce nel campione del complemento di coniglio# ove il complemento di coniglio trovi un complesso immune, provoc-er la apertura di pori sulle superfici cellulari e il loro rigonfiamento con il colorante inserito nel mezzo$ Nel momento in cui donatore e accettore presentino il medesimo B%A, entram0e le cellule risulteranno colorate$ ' possi0ile eseguire questo test con numerosi e diversi anticorpi naturalmente fino a tipizzare i profili del donatore e del ricevente$ R"A/I&N" %IN)& ITARIA +ISTA P"R D,9DR9DP# si utilizzano i linfociti di donatore e accettore# i linfociti del donatore vengono trattati con +IT&+I INA onde impedirne la proliferazione$ I linfociti dell2accettore vengono invece lasciati li0eri di proliferare$ I linfociti dei due individui vengono posti in un am0iente ricco di nucleotidi radioattivi, N"% +&+"NT& IN !I I %IN)& ITI D"%%2A "TT&R" N&N SIAN& &+PATIAI%I &N ,!"%%I D"% RI "("NT", allora si osserver una reazione tale per cui TA%I %IN)& ITI +&%TIP%I AND&SI PR"%"("RANN& !NA *RAND" ,!ANTIT; DI N! %"&TIDI RADI&ATTI(I DA% +"//&$ %a incompati0ilit direttamente proporzionale all2upta1e di nucleotidi radioattivi$ Tale reazione, purtroppo, risulta valuta0ile unicamente dopo qualc-e giorno e in caso di trapianto da cadavere, l2attesa decisamente troppo lunga$ &**I S&N& DISP&NIAI%I T"ST DI AI&%&*IA +&%" &%AR" P"R !I SI P&SS&N& (A%!TAR" I SIN*&%I P&%I+&R)IS+I N"%%2AR & DI ,!A% B" &RA$ Anc-e nell2eseguire forme di tipizzazione si cerca di ottimizzare il tempo di ricerca valutando in primis# I *"NIT&RI non sono sempre indicatissimi, ma si possono trovare delle compati0ilit considerevoli$ I )RAT"%%I sono molto importanti a riguardo$ I )I*%I possono presentare il medesimo pro0lema dei genitori$ in ogni caso si devono eseguire delle TIPI//A/I&NI specific-e per alcuni antigeni, in particolare possiamo dire c-e normalmente si tipizzano# ANTI*"N" B%A c-e sicuramente il pi4 importante come sottolineato$ ANTI*"NI +IN&RI, in particolare# 3

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti

ANTI*"NI %"*ATI A% S"SS&# importanti nel trapianto da masc-io a femmina in quanto il masc-io presenta un cromosoma differente$ Assolutamente non rilevanti nel passaggio da femmina a masc-io$ -anno in ogni caso un potere antigenico scarso$ ANTI*"NI T"SS!T& SP" I)I I, diversi antigeni possono presentare diversa antigenicit, in ordine decrescente ricordiamo# +ID&%%& &SS"&$ !T" molto attiva$ IS&%" DI %AN*B"RANS$ !&R"$ R"N"$ )"*AT&$ necessario quindi tener presente tutto questo# in effetti pi4 facilmente trapianta0ile il )"*AT& piuttosto c-e I% +ID&%%& dal punto di vista antigenico6$

LA RISPOSTA IMMUNITARIA DEL TRAPIANTATO:


l2organo linfoide c-e si prende carico di riconoscere antigeni diversi varia a seconda del tipo di trapianto, sicuramente# IN AS& DI TRAPIANT& !TAN"& il %IN)&N&D& %& A%", analogamente a quanto avviene per la tu0ercolina, tramite le "%%!%" DI %AN*B"RANS ma anc-e altre AP $ IN AS& DI TRAPIANT& DI R"N" i %IN)&N&DI PR" " PARA A&RTI I ADD&+INA%I$ LA RISPOSTA NORMALE AL TRAPIANTO: Si tratta della risposta c-e viene montata da un individuo c-e non -a mai visto gli antigeni presenti a livello delle cellule del donatore$ ome sappiamo gli antigeni c-e sensi0ilizzano il trapiantato sono sicuramente *%I B%A, sia di tipo I c-e di tipo II, una fonte fondamentale di questi due potentissimi antigeni sono sicuramente I %"! & ITI D"% D&NAT&R"# impossi0ile c-e nell2organo trapiantato permangano linfociti circolanti in quanto questo viene sempre riperfuso prima del trapianto stesso$ ' invece praticamente sempre vero c-e nel tessuto trapiantato permangono %"! & ITI migrati in sede in precedenza e c-e da li si portano al circolo linfatico riattivato$ i portatori della S"NSIAI%I//A/I&N" S&N& ,!INDI *"N"RA%+"NT" %" AP # si portano alla linfog-iandola vicina$ sensi0ilizzano i linfociti del RI "("NT" tramite# la percezione diretta dell2%2+B DI))"R"NT" B" PR"S"NTAN&# si tratta di ANTI*"NI P&T"NTISSI+I APA I DI R" %!TAR" I% 7@9?@C D"I %IN)& ITI D"% RI "("NT"$ %a percezione, ove l2+B sia compati0ile, DI ANTI*"NI "%AA&RATI DI D"RI(A/I&N" TISS!TA%" c-e normalmente nel donatore non dare00ero nessun fenomeno di reazione, ma c-e in questo caso vengono riconosciuti come non propri$ la attivazione di AP D"% RI "("NT" c-e ela0orano antigeni solu0ili rilasciati
1 Sembra che il fegato oltre ad essere scarsamente immunogenico, sia anche parzialmente immunodepressivo: se si trapiantano contemporaneamente un rene e un fegato, semnra che il trapianto funzioni meglio

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti dai linfociti del donatore P"R PR"S"NTAR%I AI %IN)& ITI D"% RI "("NT"$ SI ATTI(AN& a questo punto %IN)& ITI D< nella zona PARA &RTI A%" D"% %IN)&N&D&$ SI ATTI(A %A RISP&STA I++!NITARIA# S&PRATT!TT& DI NAT!RA "%%!%& +"DIATA# si formano T% c-e distruggono direttamente il 0ersaglio, in particolare in primis viene attaccato %2"ND&T"%I& D"%%2&R*AN& TRAPIANTAT&$ Si formano T- sensi0ili agli antigeni del donatore la cui produzione di citoc-ine *"N"RA D"%%" DI))!S" R"A/I&NI DI ,!ART& TIP& caratterizzate da infiltrati di +&N& ITI e P&%I+&R)&N! %ATI capaci di generare una IN)IA++A/I&N" +&%T& )&RT" " %"SI(A$ il ruolo dei %IN)& ITI T fondamentale tanto c-e in animali timectomizzati i pro0lemi di rigetto non sussistono$ IN PART" AN B" ANTI &RPA%" c-e contri0uisce ma in modo non molto significativo al rigetto$ DIVERSE FORME DI RIGETTO: "SIST&N& )&R+" DI("RS" DI RI*"TT& la cui genesi dipende prevalentemente dal tipo di organo trapiantato e dal grado di immunizzazione del paziente trapiantato# 6$ RI*"TT& IP"RA !T&# si tratta di un rigetto c-e avviene addirittura sul tavolo operatorio e risulta caratterizzata da# 6$ una reazione c-e si evolve in un tempo di minuti o ore$ 7$ Presenza di anticorpi anti donatore PR")&R+ATI N"% RI "("NT" c-e generano un attacco immediato dell2organo ricevuto$ Il tutto si manifesta come una forte reazione N" R&TI//ANT" del tessuto rivascolarizzato$ ,uesti fenomeni ad oggi non avvengono praticamente mai# si tratta di casi di mala sanit generalmente legati alla mancata o errata tipizzazione del sangue del ricevente eDo del donatore, sappiamo infatti c-e alla 0ase di un RI*"TT& IP"RA !T& I S&N& +&%T& SP"SS& I *R!PPI SAN*!I*NI# 6$ AA@# accertare una completa compati0ilit AA@ essenziale per quanto riguarda *%I &R*ANI, come sappiamo infatti, gli antigeni del gruppo AA@ si trovano a livello di tutti i tessuti, non solo sulla mem0rana dei glo0uli rossi$ 7$ R- e altri gruppi sanguigni non danno nessun pro0lema IN ,!ANT& A %I("%%& TISS!TA%" N&N S&N& PR"S"NTI ANTI*"NI DI ,!"ST& TIP&$ A prescindere da questo necessario ove possi0ile accertare l2assenza di qualsiasi pregressa immunizzazione del paziente rispetto ad antigeni del donatore$ 7$ A "%"RAT& legato ad una risposta cellulo mediata# 6$ vengono riattivate cellule T sensi0ilizzate$ 7$ Nell2arco di poc-issimi giorni si -a un rigetto completo dell2organo$ ?$ A !T&, molto frequente, si caratterizza per# 6$ risposta cellulo mediata 7$ attivazione primaria di cellule T$ si tratta della reazione pi4 comune ad un trapianto in presenza di antigeni per il paziente non era gi stato immunizzato$ omplessivamente si caratterizza come# 6$ danno alle strutture cellulari parenc-imali$ 7$ Infiammazione intestiziale$ ?$ "ndotelite$ <$ R&NI &, molto frequente# "

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti 6$ anc-e in questo caso si tratta di una risposta cellulo mediata$ 7$ %2attivazione della risposta immunitaria non tuttavia ancora stata completamene c-iarita nella sua tempistica, sappiamo c-e si -anno# 6$ attivazione di cellule T$ 7$ formazione di immunocomplessi locali$ ?$ Produzione da parte delle cellule T di fattori di crescita rivolti alla parete muscolare del vaso$ Si caratterizza per# 6$ ipertrofia della muscolatura liscia delle strutture vasali$ 7$ Reazione ipertrofica cronica nella parete del vaso$ ?$ "ventuale occlusione vasale$ Si tratta di fatto di un quadro aterosclerotico accentuato e grave$ *eneralmente un rigetto di tipo acuto, una volta superato, evolve in una forma di rigetto cronico i cui effetti possono divenire visi0ili anc-e anni dopo il trapianto$
"P( "ttivazione di $acrofagi "P( "nticorpi preformati (ellula ! sensi*ile "ttivazione Primaria di ! (ellula ! attivata

"P(

IPERACU TO

RAPIDO

ACUTO Sviluppo in giorni$ settimane

CRONICO Sviluppo in mesi$ anni %ttivazione di cellule & la cui produzione di citochine stimola la proliferazione della muscolatura liscia

Sviluppo in Sviluppo in minuti$ore giorni %ttivazione di anticorpi presenti nel ricevente

%ttivazione %ttivazione primaria di cellule & di cellule & gi' sensibilizzat e

LE PROCEDURA DEL TRAPIANTO:


#

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti prima, durante e dopo l2esecuzione di un trapianto un team di operatori colla0ora nel garantire una corretta accettazione dello stesso, ricordiamo sicuramente# I++!N&%&*I essenziali per la tipizzazione del paziente> attualmente esistono diverse associazioni c-e si coordinano in modo centralizzato per TIPI//AR" I RI "("NTI IN ATT"SA# dializzati$ dia0etici cardiopatici$ BIR!R*&$ AN"ST"SISTI c-e sono fondamentali per mantenere in vita l2organo prima del trapianto$ SP" IA%ISTI D"%%" SIN*&%" PAT&%&*I"# nefrologi, cardiologi a seconda del diverso organo preso in considerazione$ Ad oggi non c2 pi4, come invece avveniva un tempo, il risc-io di +&RT" D"% TRAPIANTAT&, o quantomeno il risc-io ridottissimo, meno del 6@C, mentre assume una importanza sempre maggiore la preoccupazione per la S&PRA((I("N/A D"%%2&R*AN& TRAPIANTAT&, possiamo dire c-e# per il rene si -a una sopravvivenza del E@C =@C per il cuore$ molto alta per il )"*AT&$ Il trapianto di midollo, esegui0ile in modi differenti, rappresenta una classe a se stante$ %a sopravvivenza dell2organo trapiantato valuta0ile in funzione di# &+PATIAI%IT; TRA RI "("NT" " D&NAT&R"$ N!+"R& DI TRAPIANTI RI "(!TI# un paziente c-e -a rigettato un primo trapianto, -a molte pro0a0ilit in pi4 di rigettare un secondo trapianto> il caso viene valutato in modo molto preciso da una commissione c-e composta anc-e da un medico legale$ PR"S"N/A DI ANTI &RPI ANTI B%A# viene eseguito uno screening pre trapianto in quanto possi0ile# siano state eseguite delle trasfusioni capaci di generare tali anticorpi$ A seguito di una gravidanza una donna entra in contatto con gli B%A del marito$ di per se la presenza di ANTI &RPI ANTI B%A, a prescindere dalla compati0ilit, R"ND" I% PA/I"NT" +A**I&R+"NT" S!S "TTIAI%" A% RI*"TT&$ nel caso di trapianti di organi, eccetto il midollo, si sceglie se eseguire l2operazione DA (I("NT" o DA ADA("R"# non ci sono pro0lemi di conservazione$ si tratta di familiari generalmente# se il trapianto dovesse andare male, entram0i perdere00ero il rene$ per quanto riguarda la scelta fondamentalmente dipende dalla DISP&NIAI%IT; DI &R*ANI# oggi vale la regola del silenzio assenso per cui se non vengono posti divieti, l2organo viene messo a disposizione> grazie a questo e alla sensi0ilizzazione della societ civile, &**I %2ITA%IA ' A% S" &ND&9T"R/& P&ST& IN "!R&PA P"R DISP&NIAI%IT; DI &R*ANI$ PRIMA DI PROCEDERE AL TRAPIANTO: oltre alla identificazione di B%A e AA@, essenziali per la compati0ilit dal punto di vista antigenico> si devono valutare# (

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti caratteristic-e del ricevente come# DIA%ISI c-e se prolungata riduce il successo$ TRAPIANTI PR" "D"NTI$ STAT& D"% SIST"+A ARDI& IR &%AT&RI&$ necessario escludere la presenza di ANTI &RPI &NTR& %2B%A D"% D&NAT&R"# si sceglie il donatore pi4 compati0ile anc-e da questo punto di vista> si parla di R&SS +AT B, questo test viene eseguito normalmente# prima di una trasfusione# vengono messi a contatto il siero del paziente e i glo0uli rossi del donatore per evitare la presenza di anticorpi specifici$ nei TRAPIANTI DA ADA("R", si prende il siero del paziente e lo si mette in contatto con I %IN)& ITI D"% ADA("R", difficilmente preleva0ili, e si esegue un T"ST DI IT&T&SSI IT;# se il siero del paziente uccide i linfociti, allora il TRAPIANT& ' I+P&SSIAI%" IN ,!ANT& SI A(R; !N RI*"TT& IP"RA !T&$ grazie a questo test e alla esclusione di incompati0ilit AA@ ad oggi PRATI A+"NT" N&N "SIST&N& RI*"TTI S!P"RA !TI$ DOPO IL TRAPIANTO, IL RIGETTO ACUTO E QUELLO CRONICO: fondamentalmente il RI*"TT& R&NI & grazie a terapie di immunosoppressione stato "%I+INAT&, IN PARTI &%AR" si utilizzano )AR+A I ,!A%I# &RTI &ST"R&IDI in particolare il &RTIS&N" il cui utilizzo va limitato il pi4 possi0ile, presenta infatti una grande quantit di effetti collaterali quali# ipertensione$ iperglicemia$ immunodepressione cronica$ INIAIT&RI +IT&TI I# anc-e in questo caso si tratta di farmaci c-e di fatto 0loccano la proliferazione di tutte le cellule %"! & ITARI"$ In particolare ricordiamo# A/&TI&PRINA potente ini0itore mitotico c-e 0locca le cellule nella fase S della mitosi impedendo la sintesi di un precursore dei nucleotidi purinici$ I %&)&S)A+ID"# si tratta di un agente alc-ilante c-e si inserisce nella doppia elica del DNA scardinandola$ +"T&TR"3AT&# agisce come un antagonista dell2acido folico impedendo la sintesi del DNA$ )AR+A I B" A%& AN& %A PR&D!/I&N" DI I%7# questo tipo di terapia risulta fondamentale per limitare la risposta dei linfociti TB6 per cui la mancanza di tale fattore ne 0locca fondamentalmente la proliferazione$ Si tratta in ogni caso di farmaci N&N S"%"TTI(I in quanto 0loccano ,!A%SIASI )&R+A DI RISP&STA TB6 DIP"ND"NT", incrementano quindi notevolmente il risc-io di infezioni virali e di modificazioni neoplastic-e, vanno per questo motivo utilizzati con attenzione$ Ricordiamo# I %&SP&RIN"# sono utilizzatissime anc-e nella terapia di fenomeni di autoimmunit, si tratta di farmaci costituiti di spore particolari$ ,uesti farmaci presentano come TAR*"T la A% IN"!RINA essenziale per la sequenza di attivazione D"%%2N)AT a sua volta fondamentale per la produzione della I%7 e di +&%TI A%TRI )ATT&RI N" "SSARI A%%A ATTI(A/I&N" D"%%A "%%!%A T$ +olto pericoloso in quanto N")R&T&SSI & oltre c-e immunosoppressivo# nel trapianto di rene viene utilizzato in modo controllatissimo$ )F8@: & TA R&%I+!S viene utilizzato in terapia, presenta i medesimi effetti delle ciclosporine ma# meno nefrotossico$

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti pi4 tollera0ile in quanto si somministra a dosi inferiori$ RAPA+I INA & SIR&NI+!S# agisce A%& AND& IN +&D& SP" I)I & %A SINT"SI DI INT"R%"! BINA 7$ T&TA% %I+PB&ID IRRADIATI&N# si tratta di una terapia 0asata sulla esposizione a raggi 3 la cui attivit elimina i linfociti presenti in circolo e nei diversi organi linfoidi, tale terapia diretta in particolare a TI+&, +I%/A " %IN)&N&DI$ Il paziente viene trapiantato in uno stato di immunodepressione indotta da raggi 3 e sem0ra c-e i linfociti sintetizzati a seguito del trapianto dal midollo osseo presentino una maggiore tolleranza rispetto agli antigeni dell2organo trapiantato$ T"RAPIA &N ANTI &RPI +&N& %&NA%I si tratta di una terapia innovativa in particolare associata a diverse strategie, in particolare# ANTI &RPI DIR"TTI &NTR& %" "%%!%" T IN *"N"RA%" funzionano, ma presentano una azione depressiva rispetto a tutte le reazioni c-e coinvolgono i linfociti T$ ANTI &RPI DIR"TTI &NTR& %" "%%!%" T ATTI(AT" generalmente rivolti contro la su0unit alfa del recettore per la I%7$ ANTI &RPI DIR"TTI &NTR& +&%" &%" DI AD"SI&N" in particolare due proteine ad azione simile# I A+6$ %)A7$ %a necessit di somministrare anticorpi contro entram0e le strutture proteic-e potre00e essere associata alla ridondanza del sistema di adesione molecolare$ ANTI &RPI DIR"TTI &NTR& IT& BIN" in particolare# TN) alfa$ IN) gamma$ I% 7$ sem0ra a00iano un effetto positivo soprattutto in relazione al trapianto di midollo$ *razie a questi farmaci e alla attivit di trapiantologi la percentuale di successo dei trapianti molto aumentata, inoltre risulta spesso possi0ile trapiantare un organo con una compati0ilit meno stringente proprio grazie a queste terapie$ ,uesto -a molto favorito la ricerca in loco di organi diminuendo molto la spesa necessaria per un trapianto normale$ Il pro0lema di questo tipo di terapie c-e TA%I )AR+A I I++!N&D"PR"SSI(I D"(&N& "SS"R" ASS!NTI D!RANT" T!TTA %A (ITA# non possi0ile dismettere le terapie, in caso contrario si va incontro praticamente sistematicamente ad un rigetto cronico> d2altro canto questi pazienti S&N& S&**"TTI A I++!N&D"PR"SSI&N" &NTIN!A e sono per questo soggetti a infezioni virali e tumori soprattutto$ %A T&%%"RAN/A# la prospettiva migliore dal punto di vista terapeutico sare00e quella di rendere l2accettore tollerante al trapianto# questo risulta fondamentalmente impossi0ile, sforzi si sono fatti a riguardo nell2ottica di rendere meno invasiva la terapia immunosoppressiva, ma con scarsi risultati$ Alcuni risultati si sono ottenuti con il TRAPIANT& DI )"*AT& dove possi0ile trapiantare solo parti dell2organo stesso$ A prescindere da quanto detto si osservato c-e pazienti politrasfusi presentano un migliore livello di accettazione dell2organo, a contri0uire a questo tipo di fenomeno S&N& +&%T& PR&AAAI%+"NT" I %"! & ITI# si pensa si tratti di "%%!%" T R"* particolari c-e, una volta trasfuse presentano una attivit regolativa rispetto AD A%TR" "%%!%" T PR"S"NTI nell2organismo del ricevente$ %a possi0ilit di utilizzare tali T reg per

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti incrementare le pro0a0ilit di accettazione del trapianto sono in fase di studio$

I DIVERSI TIPI DI TRAPIANTO:

come sottolineato in precedenza diversi organi presentano di fatto un potere antigenico differente e la loro specifica collocazione e anatomia rende i trapianti di ciascuno di essi differente$ IL TRAPIANTO DI RENE: sicuramente il trapianto di rene il trapianto d2organo pi4 eseguito a livello clinico, questo dovuto a diversi motivi# il fatto c-e il rene si colloca in una posizione particolarmente facile da raggiungere$ Il fatto c-e possi0ile eseguire un trapianto di questo tipo sia da cadavere c-e da vivente$ Il fatto c-e presenta un potere antigenico inferiore rispetto a +ID&%%& e )"*AT& c-e presentano strutturalmente una grande quantit di leucociti$ ' naturalmente necessaria, vista la elevata vascolarizzazione dell2organo, una notevole attenzione agli B%A$ Pro0lemi associati a questo tipo di trapianto sono prevalentemente associati alla presenza di fattori c-e rendono il trapianto stesso meno accetta0ile# %A DIA%I//A/I&N" c-e se prolungata riduce notevolmente le percentuali di successo$ PR" "D"NTI TRAPIANTI c-e soprattutto per il rene, vista la presenza di antigeni funzionalmente molto specifici, RIS!%TAN& )&RT"+"NT" I++!NI//ANTI$ *eneralmente non possi0ile in nessun caso andare oltre il secondo tentativo di trapianto$ video di un trapianto di rene da donatore vivente IL TRAPIANTO DI MIDOLLO: il trapianto di midollo presenta delle caratteristic-e particolari# si esegue per soggetti %"! "+I I con %"! "+I" A !T" o per DI)"TTI *"N"TI I$ si trapianta un tessuto "STR"+A+"NT" I++!N&*"NI &$ di per se stesso !N &R*AN& %IN)&ID" capace di montare una risposta immunitaria$ Normalmente un trapianto efficace prevede l2inserzione di 6@E cellule per c-ilo di peso corporeo dell2accettore$ A livello clinico normalmente# si riduce tramite ANTIA%ASTI I %A PR&%I)"RA/I&N" "%%!%AR"$ Sono possi0ili due approcci a questo punto# A!T&TRAPIANT& per cui# si preleva il midollo del soggetto infetto$ si tratta il midollo separatamente per ! ID"R" T!TT" %" "%%!%" T!+&RA%I$ si ripianta il midollo$ la terapia estremamente aggressiva, il midollo trattato inoltre pu. presentare cellule tumorali residue e quindi recidivizzare> la terapia viene eseguita tramite cellule antitumorali$ A%%&TRAPIANT& per cui si esegue il trapianto da un donatore, in questo caso si possono avere pro0lemi legati a# RI*"TT& D"%%2&R*AN&, si tratta in ogni caso di un tessuto estraneo$ 10

Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti I% SIST"+A I++!NITARI& D"% PA/I"NT" P!G "SS"R" STAT& DISTR!TT& DA%%A T"RAPIA, a questo punto I% +ID&%%& TRAPIANTAT& potre00e +&NTAR" !NA RISP&STA I++!NITARIA &NTR& I% RI "("NT" generando una IN)IA++A/I&N" D"TTA *RA)T ("RS!S B&ST o *vB$ Il *vB esiste in due forme# A !TA durante la quale vengono ad essere colpiti T!TTI I T"SS!TI IN ATTI(A )AS" DI R"P%I A/I&N"# cute c-e prolifera continuamente, si manifesta come un RASB !TAN"& maculo papulare, simile ad una patologia esantematica$ il fegato c-e deve essere strettamente monitorato, a seguito di una aggressione attiva aumentano rapidamente le transaminasi, il paziente pu. manifestare patolgie itteric-e ed eventualmente andare incontro ad a00assamento dei livelli delle proteine sieric-e$ intestino c-e sempre in attiva replicazione$ R&NI A in questo caso si assiste ad una A!T&A**R"SSI&N" per cui il paziente va incontro a S %"R&D"R+IA, una connettivite autoimmune$ Il *vB colpisce circa il 8@9H@C dei trapiantati di midollo osseo$ in generale si preferisce un A%%&TRAPIANT& rispetto ad un A!T&TRAPIANT& in quanto# il risc-io di recidivit molto pi4 elevato nell2autotrapianto$ se tutto va 0ene, si instaura una condizione detta *v% *RA)T ("RS!S %"!F"+IA per cui fondamentalmente il midollo TRAPIANTAT& "%I+INA %A +A%ATTIA +INI+A R"SID!A in modo molto pi4 efficace rispetto a quanto non avvenga per l2autotrapianto$ IL TRAPIANTO DI CUORE: il trapianto di cuore presenta delle o0iettive difficolt legate# al fatto c-e durante il trapianto necessario tenere il paziente in respirazione e circolazione artificiali$ %a disponi0ilit di organi di questo tipo c-e pu. essere unicamente prelevato da un cadavere morto di morte cere0rale, ma con un sistema cardiocircolatorio funzionante> l2organo deve inoltre essere conservato unicamente un condizioni particolari# g-iaccio$ !na soluzione salina c-e consenta di cortocircuitare le contrazioni normalmente presenti c-e danneggere00ero la struttura del cuore stesso$ +olto spesso per la scarsezza di tempo e per la penuria di organi SI ' &STR"TTI A N&N &NSID"RAR" STR"TTA+"NT" %A &+PATIAI%IT; R"%ATI(A A%%2B%A# questo spesso genera dei pro0lemi seri legati alla possi0ile aterosclerosi delle arterie coronarie c-e consegue ad una reazione immunitaria ai vasi stessi$ video di una operazione di trapianto del cuore TRAPIANTO DI POLMONE: il trapianto di polmone viene normalmente eseguito con un discreto successo per il trattamento di patologie# associate a traumi quali assunzione di fumo o simili$ Associate a patologie genetic-e quali )IAR&SI ISTI A$ IL TRAPIANTO DI FEGATO: il trapianto di fegato presentava un tempo delle o0iettive difficolt legate alla complessa vascolarizzazione e organizzazione dell2organo stesso, con il tempo tuttavia si

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Giordano Perin; immunologia 10: i trapianti sono ela0orate delle tecnic-e tali per cui risulta oggi possi0ile eseguire un trapianto anc-e solo di una parte del fegato con ottime percentuali di successo$ *eneralmente si eseguono operazioni di questo tipo per sostituire un fegato danneggiato per# assunzione di sostanze tossic-e quali alc-ool e drog-e o farmaci$ "patiti virali cronic-e ma soprattutto epatiti fulminanti per cui essenziale eseguire un trapianto immediato$ Deficienze congenite del fegato$ Anc-e il fegato ospita, come il midollo osseo una grande quantit di leucociti c-e possono generare una risposta immunitaria considerevole$ Il fegato, tuttavia, sem0ra essere particolarmente adatto a questo tipo di procedure e sem0ra essere particolarmente poco immunogenico$ IL TRAPIANTO DI PANCREAS: il trapianto di pancreas sicuramente la cura pi4 efficace per il dia0ete mellito di tipo insulino dipendente con una percentuale di successo del 88C circa$ ' importante sottolineare il fatto c-e sufficiente trapiantare le cellule 0eta del pancreas e non tutto il pancreas per ottenere una risoluzione della patologia$

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Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori

LA RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO I TUMORI


Sulla base delle teorie ad oggi pi avvalorate sappiamo che lo sviluppo dei tumori strettame!te legato ad u! "allime!to del sistema immu!itario che perde la sua capacit# di ide!ti"icare u!a cellula mutata come !ot sel"$ % stato ipoti&&ato' e risulta oggi la teoria pi accreditata' che muta&io!i ge!iche che "accia!o perdere il co!trollo della capacit# proli"erativa di u!a cellula avve!ga!o (uotidia!ame!te !el corpo uma!o e che !ormalme!te cellule mutate ve!ga!o elimi!ate dal sistema immu!itario) la proli"era&io!e di u! ca!cro sarebbe (ui!di da imputarsi ad UN *ALLIM+NTO ,+L NOSTRO SIST+MA IMMUNITARIO che' seppur sporadico' avvie!e$ Le cellule tumorali posso!o proli"erare i! due se!si diversi) per ma!cata i!ibi&io!e da co!tatto per esempio$ Per separa&io!e dal tessuto origi!ario colo!i&&a!do altre regio!i del !ostro orga!ismo$ A seco!da del tipo di tumore preso i! co!sidera&io!e' la evolu&io!e della malattia sar# di""ere!te) tumori diversi prese!ta!o aggressivit# e te!de!&a e metastati&&are di""ere!ti$ se si a!ali&&a a livello microscopico u!a massa tumorale' risulta possibile !otare u! IN*ILTRATO ,I LIN*OMONOCITI LA CUI A-ION+ % RI.OLTA' chiarame!te' CONTRO IL TUMOR+ ST+SSO' (uesto avvie!e sosta!&ialme!te costa!teme!te' tale rea&io!e pu/ essere elusa tuttavia dal tumore stesso i! modo molto e""icace$ La prese!&a di u! coi!volgime!to di !atura immu!itaria ormai comprovata dalla te!de!&a del tumore stesso a crescere i! pa&ie!ti) IMMUNO,+PR+SSI$ AN-IANI !ei (uali si risco!tra u!a compromissio!e della risposta immu!itaria$ PA-I+NTI TRATTATI CRONICAM+NT+ CON IMMUNOSOPPR+SSORI per esempio a seguito di trapia!ti ma !o! solo$ la risposta immu!itaria co!tro u! tumore sicurame!te coi!volge diverse tipologie cellulari' i! og!i caso possiamo disti!guere due "asi) 0$ *AS+ A**+R+NT+ !ella (uale so!o coi!volti chiarame!te) 0$ ANTI1+NI che devo!o essere prese!ti !el tumore per scate!are u!a risposta immu!itaria$ 2$ PR+S+NTA-ION+ ,+1LI ST+SSI$ La prese!&a di (uesta "ase chiarame!te re!de ipoti&&abile u! i!terve!to diretto sulla immu!i&&a&io!e del pa&ie!te malato per esempio$ 2$ *AS+ +**+R+NT+) 0$ CITOTOSSICA prevale!teme!te$ +sisto!o a!che "orme di risposta ANTICORPAL+ ma la cui e""icacia scarsa o comu!(ue poco sig!i"icativa$ L3utili&&o di a!ticorpi mo!oclo!ali si rivelato i! alcu!i casi addirittura da!!oso$

LA FASE AFFERENTE DELLA RISPOSTA AL TUMORE:


come per (ualsiasi altra patologia che richieda la attiva&io!e del sistema immu!itario' la "ase a""ere!te della risposta immu!itaria dipe!de i! modo molto stretto ,ALLA PR+S+N-A + ,A RICONOSCIM+NTO ,I ANTI1+NI SP+CI*ICI PR+S+NTI SULL+ C+LLUL+ TUMORALI$ GLI ANTIGENI TUMORALI: Numerosi studi so!o stati svolti a riguardo gra&ie a modelli a!imali estremame!te simili 1

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori all3uomo e "acilme!te reperibili' i! particolare) UTILI--AN,O C+LLUL+ TUMORALI ANIMALI che ve!go!o tras"erite di topo i! topo e che posso!o essere "acilme!te create espo!e!do l3a!imale a stimoli adatti$ UTILI--AN,O C+LLUL+ TUMORALI UMAN+ IN TOPI IMMUNO,+PR+SSI che prese!ta!o u! certo costo' ma C4+ CONS+NTONO ,I STU,IAR+ LO S.ILUPPO ,+LLA PATOLO1IA UMANA IN MO,+LLO ANIMAL+$ L3IMMUNI--A-ION+ ANIMAL+ AL TUMOR+) possibile immu!i&&are u! a!imale co!tro u!o speci"ico tumore i! (uesto modo) si uccido!o delle cellule tumorali e si i!ocula!o !el topo$ si lascia immu!i&&are il topo$ si pia!ta!o cellule vive del medesimo tumore$ il tumore !o! si sviluppa$ La dimostra&io!e della avve!uta immu!i&&a&io!e si pu/ avere per il "atto che !el co!trollo !o! immu!i&&ato' il tumore si sviluppa5 chiarame!te per diverse cellule tumorali' la immu!i&&a&io!e !o! ha alcu!a e""icacia 1LI ANTI1+NI TUMORALI SONO ,I**+R+NTI ,ALL3M4C) NON SI TRATTA' come si potrebbe pe!sare ad u!a prima a!alisi' ,I UN *+NOM+NO ,I RI1+TTO ma di u!a "e!ome!o di R+A-ION+ ALLA PR+S+N-A ,I NUO.I ANTI1+NI' a dimostra&io!e di (uesto "atto ricordiamo che se si impia!ta u! tumore di u! topo ad u! altro topo esattame!te ide!tico' LA R+A-ION+ IMMUNITARIA A..I+N+ COMUN6U+' a dimostra&io!e del "atto che !o! si tratta di u!a risposta di istoi!compatibilit#$ Si parla i! (uesto caso di TUMOR ASSOCIAT+, ANTI1+NS' di""ere!ti dall3M4C$ DIVERSI TUMORI PRESENTANO CARATTERISTICHE IMMUNOLOGICHE DIFFERENTI: i "attori di crescita tumorale so!o molto di""ere!ti' sicurame!te possiamo rico!oscere dei "attori stimola!ti e!doge!i ed esoge!i' i! particolare ricordiamo) SOSTAN-+ C4IMIC4+ come I,ROCAR7URI *+NOLICI (uali IL M+TILCOLANTR+N+$ ,a esperime!ti su a!imali stato possibile dimostrare che) il metilcola!tre!e sviluppa diversi tipi di tumore$ og!i tumore prese!ta u!a propria speci"icit# variabile i! rela&io!e a) tipo di metilcola!tre!e utili&&ato$ Ospite$ A dimostra&io!e di (uesta diversit# si osserva il "atto che !o! possibile immu!i&&are u! a!imale rispetto al metilcola!tre!e$ Formula di struttura del La spiega&io!e molecolare di (uesto tipo di "e!ome!o metilcolantrene; la legata alla !atura dell3age!te che i!duce il tumore stesso' presenza di numerosi anelli aromatici il metilcola!tre!e i!"atti) inossidabili contribuisce i!duce e attiva ge!i che posso!o essere diversi da alla sua cancerogenicit. immagine tratta da wikipedia cellula a cellula e da (ui!di problemi di""ere!ti$ !o! scate!a di per se stesso u!a risposta immu!itaria$ si!gole sosta!&e chimiche posso!o essere poi associate a speci"ici tumori) diverse sosta!&e attiva!o diversi proto!coge!i$ .IRUS TRAS*ORMANTI come l3S.89 o simia! virus 89) 6U+STI TUMORI' +SS+N,O ASSOCIATI ,A UNO ST+SSO PATO1+NO ATTI.O' 1+N+RANO UNO STATO ,I IMMUNI--A-ION+ C4+ PR+SCIN,+ ,AL TIPO ,I TUMOR+ IN,OTTO) la prote&io!e trasmessa per immu!i&&a&io!e passiva risulta e""icace i! og!i caso i! (ua!to il tumore i!dotto dal virus i!dotto da u!o speci"ico virus co! speci"ici a!tige!i che 2

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori ve!go!o speci"icame!te i!dividuati dal sistema immu!itario$ Patologie tumorali associate ad i!"e&io!i virali so!o molto i! aume!to ad oggi' sicurame!te ricordiamo) 47. + 4C. che da!!o i!"iamma&io!i cro!iche epatiche il cui sviluppo a lu!go termi!e spesso associato a epatocarci!oma$ 4P. che prese!ta' alme!o per alcu!i suoi ceppi' u!a ATTI.IT: TRAS*ORMANT+ ,IR+TTA rispetto alle cellule dell3epitelio della cervice uteri!a$ +7. strettame!te associato all3i!sorge!&a di li!"omi (uali) li!"oma di bur;itt$ carci!oma !aso"ari!geo$ 4TL.<I huma! t leu;emia virus' tra i (uali l34I.' che so!o capaci di i!durre
Genoma dell'HPV, probabilmente il virus tras ormante pi! noto" le proteine tras ormanti, simboleggiate in rosso, sono #$ ed #%. & destra un diagramma ra igurante la associazione tra diversi tipi di cancro e 'uesto virus.

immagine tratta da wikipedia immagine tratta da wikipedia

Nella realt# dei "atti age!ti chimici o "isici' soprattutto radia&io!i' che possa!o i!durre delle muta&io!i ge!etiche delle strutture cellulari so!o *ATTORI STIMOLANTI LA TRAS*ORMA-ION+ N+OPLASTICA$ LA RICERCA DI ANTIGENI TUMORALI: l3i!dividua&io!e di mar;ers speci"ici solubili co!tro u! dato tumore re!de possibile la IN,I.I,UA-ION+ PR+COC+ ,+L TUMOR+ ST+SSO +, +.+NTUALM+NT+ UNA SP+CI*ICA T+RAPIA ,IR+TTA CONTRO IL TUMOR+ ST+SSO) u!a possibilit# (uella di utili&&are ANTICORPI MONOCLONALI' su""icie!te i!oculare l3a!tige!e i! u! topo e estrarre l3a!ticorpo speci"ico per esso per poi elaborarlo i! "orma chimerica o uma!i&&ata$ Complessivame!te possiamo disti!guere diverse categorie di a!tige!i tumorali' "o!dame!talme!te ad oggi co!osciamo) ANTI1+NI CO,I*ICATI ,A 1+NI +SPR+SSI +SCLUSI.AM+NT+ ,A C+LLUL+ TUMORALI$ ANTI1+NI CO,I*ICATI ,A ,I.+RS+ TIPOLO1I+ C+LLULARI ma che !ella cellula N+OPLASTICA .+N1ONO +SPR+SSI IN *ORMA MUTATA$ ANTI1+NI C4+ .+N1ONO +SPR+SSI u!icame!te IN ,ATI STA,I ,I ,I**+R+N-IA-ION+ o +SPR+SSI UNICAM+NT+ ,A ,AT+ LIN++ C+LLULARI IN *AS+ ,I ,I**+R+N-IA-ION+5 a (uesta categoria apparte!go!o per esempio gli a!tige!i ONCO*+TALI che) ve!go!o espressi dura!te lo sviluppo "etale$ Co! lo sviluppo cellulare si perdo!o e !o! ve!go!o prodotti$ A seguito della tras"orma&io!e !eoplastica e delle altera&io!i che comporta' la cellula divie!e !uovame!te capace di esprimere tali a!tige!i$ 6uesti a!tige!i comi!cia!o a crescere i! termi!e di co!ce!tra&io!e ematica molto presto rispetto ad altri a!tige!i e so!o (ui!di u! ottimo i!dicatore dello 3

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori sviluppo tumorale$ ANTI1+NI C4+ .+N1ONO SUP+R+SPR+SSI da dati tipi di tumori$ A!tige!i di !otevole i!teresse cli!ico so!o sicurame!te) ANTI1+N+ CARCINO<+M7RIONARIO) si tratta di u! tipo di a!tige!e ONCO*+TAL+ associato al carci!oma di colo! e retto$ .ie!e !ormalme!te espresso dalle cellule epatiche e i!testi!ali tra i 2 e i = mesi di sviluppo "etale$ .ie!e espresso) !el >9? dei pa&ie!ti co! carci!oma del colo!<retto ava!&ato$ Nel @9? dei pa&ie!ti co! carci!oma del colo!<retto i! stato i!i&iale$ Si pu/ trovare a livelli di !a!ogrammi a!che i! pa&ie!ti sa!i' di co!segue!&a !o! ha potere diag!ostico' risulta tuttavia UN OTTIMO IN,IC+ ,+LLO S.ILUPPO ,+L CARCINOMA ST+SSO$ ANTI1+N+ ,+LL3+PATOCARCINOMA o AL*A *+TOPROT+IN) a!tige!e o!co"etale tipicame!te espresso i! pa&ie!ti malati di epatocarci!oma$ PSA a!tige!e associato alla prostata' cli!icame!te molto utili&&ato$ ANTI1+N+ ,+L CARCINOMA O.ARICO$ ANTI1+N+ CALLA AANTI1+N+ COMUN+ ,+LLA L+UC+MIA LIN*O7LASTICA ACUTAB utili&&ato per la i!dividua&io!e precoce di li!"omi$ 1RUPPO L+CIS PRIMOR,IAL+ vie!e spesso i!dividuato !ei tumori polmo!ari$ IN,I.I,UA-ION+ ,I M+TASTASI) Nota l3esiste!&a di (uesti a!tige!i' possibile I,+NTI*ICAR+ LA PR+S+N-A ,I ANTI1+NI TUMORALI IN ALTRI T+SSUTI MARCAN,O ANTICORPI SP+CI*ICI CONTRO IL TUMOR+ stesso) si utili&&a l3a!tige!e carci!o<ambrio!ario !ello studio di metastasi polmo!ari del carci!oma del colo!<retto' tramite tec!iche apposite re!de possibile i!dividuare metastasi polmo!ari altrime!ti i!visibili$ STU,IO ,+LLO S.ILUPPO TUMORAL+) possibile MONITORAR+ LO S.ILUPPO per esempio ,I UN TUMOR+ ALLA PROSTATA .ALUTAN,O N+L T+MPO I LI.+LLI ,+LLA PSA5 a seguito di u! i!terve!to di prostatectomia per esempio) se l3i!terve!to stato "atto i! modo RA,ICAL+ e CON SUCC+SSO' allora il livello di PSA deve essere !ullo$ se a!che a dista!&a di gior!i il PSA si prese!ta a!cora i! circolo' allora il TUMOR+ SAR: ANCORA PR+S+NT+ e sar# !ecessario operare di !uovo$ .ALUTA-ION+ ,+LLA RISPOSTA IMMUNITARIA) % POSSI7IL+ .ALUTAR+ ANC4+ LA TOLL+RAN-A ,+I LIN*OCITI i! R+LA-ION+ A1LI ANTI1+NI TUMORAL+' se (uesto gra ico dimostra l'importanza diagnostica del P)& rispetto al cancro vie!e messo a co!tatto u! li!"ocita co! u!a cellula alla prostata. TUMORAL+' possibile che avve!ga o !o! avve!ga u!a immagine tratta da wikipedia rea&io!e) se il li!"ocita !o! blasti&&a' allora gli a!tige!i !o! ve!go!o rico!osciuti$ Se' al co!trario' blasti&&a' allora vie!e rico!osciuto$ % possibile eseguire a!alisi di (uesto tipo i! mome!ti di""ere!ti dello sviluppo della malattia sia per valutare la risposta !el tempo al tumore' sia per valutare se il tumore 4

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori stesso' come accade spesso' ha comi!ciato ad esprimere a!tige!i di""ere!ti$

LA FASE EFFERENTE DELLA RISPOSTA AL TUMORE:

Come gi# sottoli!eato i! precede!&a' gra! parte della risposta alla prese!&a di u! tumore prese!ta !atura cellulo mediata' la risposta a!ticorpale prese!ta i!"atti u! ruolo decisame!te poco sig!i"icativo$ La risposta chiarame!te T ,IP+N,+NT+ e si estri!seca tramite) LA ATTI.IT: ,+LL+ C+LLUL+ ND$ LA ATTI.IT: ,+LL+ CTL$ LA ATTI.IT: IN*IAMMATORIA i!dotta pri!cipalme!te dalle C+LLUL+ T helper$ LE CELLULE NK: so!o *ON,AM+NTALI N+LLA +LIMINA-ION+ ,+L TUMOR+ N+I SUOI PRIMI STA,I) molte patologie immu!odepressive associate alle cellule ND so!o strettame!te associate all3i!sorge!&a di tumori$ GLI ANTICORPI: abbiamo detto so!o poco prese!ti' i!oltre so!o spesso di bassa a""i!it#5 "o!dame!talme!te possiamo dire che) posso!o stimolare "e!ome!i di citotossicit# da parte delle ND tramite A,CC$ posso!o ATTI.AR+ IL COMPL+M+NTO che pu/) ge!erare u!a lisi cellulare' ma si tratta di u!a situa&io!e relativame!te rara seppur possibile$ Stimolare u!a risposta citotossica da parte delle cellule ND$ Nella maggior parte dei casi tali sistemi so!o e""icaci ed eradica!o se!&a problemi il tumore$ I MECCANISMI DI EVASIONE: molti tumori elabora!o dei sistemi di evasio!e tumorali) ve!go!o creati dei cluster di cellule tumorali capaci di proteggere di "atto le cellule poste i! pro"o!dit# dalla risposta citotossica$ +.OLU-ION+ ,I *+NOTIPI A 7ASSA ANTI1+NICIT:) l3a!tige!e esposto dalle cellule tumorali pu/) essere prodotto i! ma!iera mi!ima$ essere espresso a bassa a!tige!icit#$ Per esempio a seguito di u! attacco di !atura a!ticorpale' le cellule tumorali assumo!o la capacit# di e!docitare il complesso immu!e "ormatosi sulla membra!a blocca!do la espressio!e dell3a!tige!e stesso$ 6uesto spiegherebbe il peggiorame!to della prog!osi di topi trattati co! immu!oglobuli!e di altri topi se!sibili&&ati al tumore' d3altro ca!to co!se!te di veicolare direttame!te all3i!ter!o della cellula tumorale age!ti chemioterapici la cui a&io!e divie!e (ui!di estremame!te speci"ica e mi!imame!te i!vasiva$ 7ASSA +SPR+SSION+ ,I M4C ,I CLASS+ I per cui L+ C+LLUL+ TUMORALI NON .+N1ONO RICONOSCIUT+ ,AL SIST+MA IMMUNITARIO' "attori chemochi!ici (uali i!ter"ero!i e i!terleuchi!e posso!o stimolare la espressio!e di tali "attori$ IL TUMOR+ ST+SSO PUE 7LOCCAR+ IL SIST+MA IMMUNITARIO) per esempio u! a!tige!e solubile S+CR+TO blocca IL R+C+TTOR+ ,+LL+ CTL C4+ ,O.R+77+RO ATTACCARLO 7LOCCAN,O LA LORO A-ION+ CITOTOSSICA$ U! tumore i!oltre divie!e spesso capace di espellere dei "attori che *ANNO R+CLUTAR+ ,+LL+ C+LLUL+ R+1OLATRICI e !o! e""ettrici) l3i!"iltrato mo!ocitario risulta spesso composto a!che di macro"agi che prese!ta!o *UN-ION+ R+1OLATRIC+ ,+TTI M25 tali macro"agi M2 INI7ISCONO LA RISPOSTA 5

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori IMMUNITARIA produce!do) T1* beta$ ALTR+ INT+RL+UC4IN+ INI7ITORI+$ "o!dame!talme!te proteggo!o il tumore stesso$ IL TUMOR+ SI PUE PROT+11+R+ CONTRO L3ATTACCO ,A PART+ ,+L COMPL+M+NTO) le cellule tumorali posso!o produrre i! e!orme (ua!tit# dei R+1OLATORI ,I M+M7RANA come il C,@@ e C,8= e C,8> la cui a&io!e divie!e spesso "o!dame!tale$ IL TUMOR+ % CAPAC+ ,I PRO,URR+ ,IR+TTAM+NT+ *ATTORI ,I CR+SCITA) che stimola!o la proli"era&io!e tumorale$ che stimola!o l3a!gioge!esi$ Spesso i! ma!iera autocri!a$

LA TERAPIA:
L3O7I+TTI.O T+RAP+UTICO i! og!i caso (uello di RI,URR+ LA MASSA TUMORAL+ AL MINIMO ,AN,O AL SIST+MA IMMUNITARIO LA CAPACIT: ,I +LIMINAR+ LA MALATTIA R+SI,UA MINIMA0$ ,al pu!to di vista pratico esisto!o diversi approcci terapeutici' i! particolare) NON SP+CI*ICI per cui si cerca di i!creme!tare la risposta al tumore stimola!do le di"ese !aturali' i! particolare si posso!o utili&&are) INT+R*+RON 1AMMA che stimola la risposta citotossica$ INT+RL+UC4INA 2 che stimola la risposta !aturale' si tratta di u!a terapia pericolosa che pu/ essere ammi!istrata) per e""usio!e) la terapia dive!!e a lu!go termi!e tossica i! (ua!to provocava u! aume!to di permeabilit# polmo!are co! !otevole i!creme!to del rischio di edema$ Per e!dove!a) l3a&io!e deve essere il pi topica possibile i! (ua!to la tossicit# del "armaco estremame!te elevata$ No! tutti i tumori so!o' i! og!i caso' se!sibili a (uesto tipo di terapia5 sicurame!te vie!e utili&&ata per) M+LANOMA$ TUMORI ,+LL3APPARATO URINARIO$ *ATTORI C4+ IN,UCONO LA PRO,U-ION+ ,I IL2$ SP+CI*ICI che stimola!o i!vece u!a risposta immu!itaria i!diri&&ata all3age!te e&iologico del tumore o alle cellule tumorali stesse' i! particolare) .ACCINI CONTRO ONCO.IRUS) si tratta di u!a terapia di sicuro successo per esempio co!tro l34P.$ SOMMINISTRA-ION+ ,I ANTICORPI MONOCLONALI che posso!o elimi!are il tumore i! "ase di "orma&io!e' se la massa abbasta!&a ridotta' posso!o essere estremame!te utili$ Si tratta di terapie di !atura sperime!tale' tuttavia) gli a!ticorpi muri!i !o! si posso!o utili&&are se !o! a brevissimo termi!e Au!a o due sommi!istra&io!iB i! (ua!to stimola!o u!a risposta immu!itaria diretta co!tro allotipi muri!i$ So!o molto utili&&ati per la puli&ia i! vitro del midollo osseo per esempio$ si posso!o utili&&are ANTICORPI C4IM+RICI che prese!ta!o' come !oto' u!icame!te le parti !o! *c di apparte!e!&a muri!a' tuttavia a!che i! (uesto caso a!ticorpi diretti co!tro la regio!e cor!ice si sviluppa!o abbasta!&a rapidame!te !el pa&ie!te$
1 si tratta del medesimo meccanismo utilizzato per debellare le infezioni virali.

Giordano Perin; immunologia 11: la risposta immunitaria contro i tumori si posso!o ad oggi produrre ANTICORPI COMPL+TAM+NT+ UMANI--ATI tollerati se!&a alcu! problema e ad oggi utili&&ati i! cli!ica$ oggi a!ticorpi MONOCLONALI ve!go!o utili&&ati se!&a problemi soprattutto P+R LA T+RAPIA ,I LIN*OMI' possibile' i!"atti' utili&&are u! a!ticorpo a!ti C,29) MARD+R TIPICO ,+I LIN*OCITI 7 che vie!e +SPR+SSO IN MO,O MOLTO MA11IOR+ N+I LIN*OCITI TUMORALI$ C, 29 STA7IL+' !o! vie!e i!ter!ali&&ato a seguito del legame co! l3a!ticorpo$ 6uesta terapia "u!&io!a molto be!e i! (ua!to stimola per esempio) *ISSA-ION+ ,+L COMPL+M+NTO che pu/ risultare i!e""icace per la prese!&a di e!ormi (ua!tit# di molecole blocca!ti il compleme!to2$ ATTI.A-ION+ ,+LL+ ND TRAMIT+ A,CC$ La terapia co! a!ticorpi mo!oclo!ali per patologie tumorali di""ere!ti risulta !o! utili&&abile i! (ua!to N+C+SSITA ,I UNA PR+CISION+ +STR+MA e richiederebbe per ciascu! tumore la i!dividua&io!e di a!tige!i speci"ici e stabili !o!chF la produ&io!e di a!ticorpi speci"ici i! gra!de (ua!tit# diretti co!tro le cellule tumorali per u! costo decisame!te elevato rispetto a (uella che potrebbe essere

*n 'uesta immagine sono riportati i diversi metodi sperimentati nella terapia antitumorale basata su anticorpi monoclonali, in particolare ricordiamo alcuni approcci c+e si sono dimostrati e icaci o promettenti" ,'utilizzo di anticorpi monoclonali anc+e se unicamente nelle asi iniziali, per stimolare la risposta del soggetto. ,'utilizzo di anticorpi monoclonali associati ad agenti radioattivi c+e uccidano le cellule tumorali stesse. ,'utilizzo di anticorpi sensibili a ligandi c+e vengono endocitati e associati a tossine biologic+e, 'uali la tossina della di terite, capaci di uccidere la cellula tumorale.
immgaine tratta da wikipedia

possibile somministrare contemporaneamente !"#$%&'P$ !"#$ %(2) e !"#$%&'P$ !"#$ *+&%%!"#$ $+ %&,P+-,-"#&.

Giordano Perin; immunologia: le citochine

LE CITOCHINE:
le citochine sono peptidi prodotti dal nostro sistema immunitario in risposta ad una stimolazione antigenica, la loro funzione quella di regolare la risposta immunitaria e la reazione infiammatoria La secrezione di citochine a!!iene: generalmente a seguito di produzione diretta della citochina stessa, non !iene prodotta e accumulata al contrario di quanto succede in altri casi "eneralmente l#$N% stesso codificante per la citochina insta&ile e a seguito della sintesi !iene degradato La azione delle citochine prodotte a seguito di una stimolazione diretta, infatti, limitata 'pesso citochine di!erse s!olgono un medesimo ruolo e una sola citochina presenta ruoli differenti: si tratta di un sistema proteico ridondante (na tale organizzazione consente, in caso di mancanza di una delle citochine, di supplire alla sua assenza grazie alla poli!alenza delle altre) 'pesso le citochine interferiscono tra loro, in particolare: una citochina pu* stimolare la produzione di altre citochine +ue citochine possono essere tra loro: antagoniste e generare effetti differenti %goniste o sinergiche e generare una atti!azione molto consistente ,ossono inoltre se com&inate a!ere effetti supplementari differenti La azione di una citochina pu* essere: autocrina come a!!iene molto spesso, un tipico esempio la produzione autocrina di IL- del linfocita Th atti!ato ,aracrina come a!!iene tipicamente nella atti!azione della cellula . da parte della cellula T sistemica o endocrina: si tratta di una modalit/ di azione rara, sono necessarie infatti dosi molto alte per ottenere un effetto di questo tipo e per la natura stessa dei meccanismi di produzione citochinici questo non generalmente possi&ile 0a eccezione il TN0 Le citochine agiscono su specifici recettori che presentano generalmente una ele!ata sensi&ilit/: normalmente le costanti di dissociazione sono estremamente &asse, !aluta&ili nell#ordine di )12)1 o )12)-: per questo moti!o normalmente i recettori per le citochine sono espressi a concentrazioni nell#ordine di )112)111 per cellula 3olto spesso la presenza di fattori antigenici incrementa la sensi&ilit/ di specifiche cellule a date citochine: molto spesso la funzione della citochina quella in stimolare la produzione di dati geni utili alla risposta immunitaria e di incrementare la atti!it/ e la proliferazione cellulare %nche il sistema delle citochine presenta, chiaramente, un meccanismo a feed&ac4 negati!o che consenta di ini&ire il sistema quando questo non sia pi5 utile Le citochine possono essere classificate in tre grandi classi:
1 Dal punto di vista terapeutico l'uso di una citochina pu dare, oltre all'effetto desiderato, una lunga serie di effetti collaterali.

Giordano Perin; immunologia: le citochine ) CITOCHINE COIN6OLTE NELL% I33(NIT7 N%T($%LE prodotte principalmente da monociti macrofagi a seguito della stimolazione, anche se non esclusi!amente, di TL$8 queste citochine: ) sono coin!olte nei meccanismi di chemiotassi e agiscono su: ) cellule !icine - 'trutture endoteliali - Incrementano la risposta cellulare naturale 9 ,ossono essere indotte anche dalla atti!it/ di macrofagi stimolati da cellule T atti!ate %nche le cellule N: producono fattori specifici utili alla risposta cellulo mediata naturale - CITOCHINE COIN6OLTE NELL% I33(NIT7 ',ECI0IC% prodotte fondamentalmente da linfociti Th atti!ati, agiscono in due sensi: ) stimolano la proliferazione di cellule coin!olte nella immunit/ specifica come le cellule . o le cellule CTL - 'timolano una risposta naturale atti!ando per esempio macrofagi e altre cellule 9 CITOCHINE 'TI3OL%T$ICI +ELL% %TTI6IT7 E3O,OIETIC% prodotte da di!ersi leucociti sono essenziali a garantire la proliferazione delle linee mieloidi La distinzione non in ogni caso cos; netta

CITOCHINE COINVOLTE NELLA IMMUNIT NATURALE:


TNF: 'i tratta di una citochina essenziale nella risposta ai &atteri, soprattutto di tipo gram negati!o, media inoltre gran parte delle reazioni sistemiche alla infiammazione 'i distingue dal TN0< o linfotossina, in quanto quest#ultimo presenta atti!it/ citotossica 6iene prodotto da cellule T, cellule N: e mastocellule ma la fonte 'IC($%3ENTE ,I= 'I"NI0IC%TI6% 'ONO I 3%C$O0%"I %TTI6%TI tramite TL$ per contatto con una cellula &atterica La sua produzione !iene innescata dal contatto con la cellula &atterica o con sue componenti, ricordiamo che: il principale atti!atore sicuramente L#L,' .%TTE$ICO IN0 gamma presenta azione stimolante la produzione di TN0 alfa I recettori per il TN0 sono due, entram&i ad altissima sensi&ilit/: TN02$I TN0$II %ssociandosi ad alcuni di questi recettori il TN0 ha la capacit/ di innescare una risposta stimolatoria che porta alla atti!azione di fattori di trascrizione e quindi alla produzione di proteine8 associandosi ad alcuni recettori della classe TN02$I scatena in!ece una risposta di tipo apoptotico associata alla atti!azione di ++ intracellulari Le funzioni del TN0 sono numerose: sicuramente la funzione principale quella di richiamare in sede leucociti e di incrementare la risposta naturale nel tentati!o di eradicare l#antigene, in particolare: stimola l#endotelio a esporre molecole adesi!e per monociti, granulociti e infine anche linfociti 'timola la produzione di altre chemochine fondamentali 2

Giordano Perin; immunologia: le citochine 'timola la produzione di IL2) che di fatto presenta la medesima atti!it/ del TN0 'timola la atti!it/ micro&icidica di macrofagi e neutrofili 'i tratta di una citochina chia!e nella risposta infiammatoria locale, in sua assenza fondamentalmente l#organismo non risponde alla infiammazione locale 'i possono utilizzare anticorpi neutralizzanti il TN0 per LI3IT%$E I ,$O.LE3I $EL%TI6I %LL% $I',O'T% %(TOI33(NE LOC%LE, questo soprattutto per pazienti affetti da artriti reumatoidi e patologie infiammatorie dell#intestino come il mor&o di :hron Nel caso in cui sia prodotto ad ele!ate concentrazioni pu* assumere una importante funzione sistemica: incremento della temperatura corporea, azione comune a TN0 e IL2), tramite azione diretta di incremento della atti!it/ delle CO> delle cellule ipotalamiche Incrementa la produzione di proteine della fase acuta +a una sensazione di saziet/ che alla lunga si traduce anche in cachessia 'e la produzione di TN0 porta al raggiungimento di concentrazioni ematiche di )12?3 si assiste ad un calo generalizzato della contrattilit/ delle fi&re muscolari, comprese quelle cardiache, questo porta ad un calo della pressione ematica ed e!entualmente a shoc4 In quanto forte stimolatore infiammatorio, induce una atti!azione endoteliale note!ole e porta ad un incremento della coagulazione intra!ascolare fino e!entualmente ad una CI+ Lo shoc4 conseguente all#incremento delle concentrazioni di L,' legato ad infezioni da &atteri gram negati!i mediato proprio dalla atti!azione di TN0 e di altre citochine quali IL2) e )- e IN0gamma: si tratta di una delle poche situazioni in cui i li!elli di citochine circolanti possono essere indicati!i di una prognosi negati!a

IL-1: analogamente al TN0 anche la interleuchina ) gioca un ruolo fondamentale nella induzione della risposta immunitaria Le fonti di IL2) sono: neutrofili Cellule epiteliali Cellule endoteliali 3a soprattutto, analogamente al TN0, da macrofagi atti!ati Esiste in due forme, IL)@ e IL)< decisamente differenti una dall#altra ma che si associano ad un medesimo recettore L#effetto &iologico fondamentalmente identico a quello del TN0 CHEMOCHINE le chemochine sono una famiglia di citochine molto simili la cui funzione quella di stimolare il flusso di leucociti !erso il luogo dell#infezione: si tratta di un complesso di pi5 di A1 peptidi caratterizzate da un peso molecolare !aria&ile da B a )-4+ caratterizzati da due ponti disolfuro interni La classificazione di queste molecole si &asa sulla disposizione delle CI'TEINE ,$E'ENTI NELL% LO$O 'T$(TT($%, distinguiamo: CC con due cisteine contigue C>C caratterizzate dalla presenza di un amminoacido tra le due cisteine C>9C caratterizzate dalla presenza di tre amminoacidi tra le due cisteine

Giordano Perin; immunologia: le citochine 0ondamentalmente queste molecole sono prodotte: cellule endoteliali e giocano un ruolo fondamentale nella stimolazione alla esposizione delle integrine utili nella fase di spreading 0i&ro&lasti Leucociti "eneralmente la stimolazione alla produzione di citochine pu* essere direttamente indotta dall#agente esogeno, mediante generalmente TL$, o mediante la stimolazione di citochine infiammatorie quali TN0 e IL2) %lcune di queste molecole sono prodotte costituti!amente a li!ello delle linfoghiandole e di altri organi linfoidi per garantire il corretto insediamento e ricircolo dei linfociti T I recettori per questo tipo di molecole sono recettori a sette segmenti transmem&rana associati a " proteins Le funzioni &iologiche di queste molecole sono numerose, non solo relati!e alla chemiotassi: stimolano il richiamo di cellule leucocitarie nella sede della infiammazione o!!iamente Controllano il traffico di cellule linfocitarie nell#organismo ,romuo!ono angiogenesi e recupero delle ferite, questo soprattutto per quanto riguarda le chemochine di classe C>C che agiscono in com&inazione a fattori prodotti dai fi&ro&lasti nella riparazione delle ferite Chemochine antiangiogeniche !engono poi prodotte a seguito della riparazione della ferita per fermare il processo 'em&ra, sulla &ase di esperimenti su topo 4noc4out, che tali chemochine a&&iano un ruolo importante nella e!oluzione di organi quali cer!elletto e cuore INTERLEUCHINA 12: induce una immediata risposta contro patogeni intracellulari e stimola la risposta citotossica cellulo mediata La principale fonte di produzione di questa interleuchina sono cellule dendritiche atti!ate e i macrofagi Le azioni &iologiche s!olte da questa citochina sono: stimolazione della produzione di INTE$0E$ON "%33% da parte di cellule N: e cellule T: si tratta di un meccanismo di interazione cellula cellula fondamentale per cui la cellula dendritica o la cellula macrofagica stimola la produzione di interferon gamma nelle cellule N: e nelle cellule T che, oltre a stimolare la atti!azione citotossica delle cellule stesse, stimola la atti!azione dei macrofagi 3olto importante contro patogeni intracellulari 'timola la proliferazione e differenziazione delle cellule Th in Th) produttrici di IN0 gamma La IL)- stimola inoltre direttamente la atti!it/ di cellule citotossiche, sia le N: che le CTL GLI INTERFERONI: si tratta di un complesso gruppo di citochine che media la risposta immunitaria a infezioni di natura !irale 'ono tutti codificati sul cromosoma C e alla classe degli interferoni naturali appartengono gli interferoni @,<,D,E e F sono prodotti: da cellule infette da !irus +a cellule dendritiche plasmocitoidi 3acrofagi La atti!azione della produzione !incolato alla percezione di molecole di +N% o $N% !irali all#interno della cellula infetta L#azione &iologica di queste molecole comprende: ini&izione della atti!it/ di replicazione !irale, in particolare tramite la atti!azione

Giordano Perin; immunologia: le citochine di: ,:$)G che ini&isce la trascrizione del materiale !irale e la produzione di proteine oligoadenilato sintasi e $N%asi che promuo!ono la degradazione atti!a delle molecole di +N% o $N% !irali 0ondamentalmente la produzione ad azione ,%$%C$IN% di questi fattori stimola il passaggio ad uno stato di atti!azione anti!irale delle cellule !icine a quella infetta %giscono anche in senso autocrino ini&endo la proliferazione del materiale !irale nella cellula infetta 'timola la esposizione di 3HC di tipo I e stimola quindi la atti!it/ citotossica 'timola la proliferazione delle cellule T in forma di cellule Th) ,romuo!e il sequestro delle cellule T a li!ello delle strutture linfonodali L#azione ini&ente la proliferazione cellulare si estrinseca anche su altre cellule in fase di atti!a replicazione L#interferone alfa spesso utilizzato nella terapia della epatite ., inoltre l#interferone &eta sem&ra a&&ia un effetto &enefico sulla sclerosi multipla, ma non noto quale sia il meccanismo si atti!azione INTERLEUCHINA 10: si tratta di una interleuchina ad atti!it/ ini&ente la atti!it/ macrofagica e la atti!it/ delle cellule dendritiche, ini&isce la risposta naturale e la risposta cellulo2mediata8 fondamentalmente ini&isce la maggior parte della atti!it/ macrofagica atti!ata Le azioni &iologiche di questo tipo di composto sono: ini&izione della atti!azione di cellule macrofagiche e dendritiche, di conseguenza ini&isce la produzione di IL2)- e spegne, di conseguenza, la atti!azione alla produzione di interferone gamma8 complessi!amente doHnregola la risposta cellulo mediata Ini&isce la atti!azione delle cellule T ini&endo la esposizione di 3HC di classe II e di CO'TI3OL%TO$I della atti!azione delle cellule T la mancanza di IL2)1 pro!oca una iperatti!it/ del sistema immunitario, soprattutto a li!ello intestinale 'em&ra inoltre che la atti!it/ immunosoppressi!a del !irus di epsteinn &arr sia strettamente legata al fatto che il genoma di tale !irus codifica per una forma !irale di IL2)1 fondamentalmente identica, funzionalmente, alla IL2)1 umana ALTRE CITOCHINE DELLA IMMUNIT NATURALE: IL2G: prodotta da numerose cellule, tra cui cellule macrofagiche endoteliali e altre, fondamentalmente: stimola la proliferazione di linee mieloidi a li!ello midollare 'timola la produzione epatica di proteine della fase acuta 'timola la differenziazione di cellule . a ,L%'3%CELL(LE 3olto aumentata in mielomi IL2)A: prodotta da cellule fagocitiche mononucleate e da altre cellule atti!ate da infezioni !irali, ha la capacit/ di stimolare la %TTI6%IIONE E L% ,$OLI0E$%IIONE +ELLE CELL(LE N: IL2)B: la sua funzione di stimolare la risposta cellulo mediata, fondamentalmente incrementa la atti!it/ delle cellule N: e incrementa la produzione di IN0 gamma

CITOCHINE COINVOLTE NELLA IMMUNIT ADATTATIVA:


!

Giordano Perin; immunologia: le citochine si tratta di citochine che atti!ano il riconoscimento dell#antigene e la sua presentazione o citochine che stimolano la atti!azione delle cellule della immunit/ adattati!a INTERLEUCHINA 2: fattore di crescita, sopra!!i!enza e differenziazione fondamentale per le cellule T, agendo sulle cellule Treg, presenta una fortissima atti!it/ regolati!a Tale fattore !iene prodotto localmente soprattutto dalle cellule T C+J a seguito di una stimolazione da parte di %,C e presenta azione pre!alentemente autocrina La produzione di ILraggiunge il suo picco in un periodo da B a )- ore dall#inizio della atti!azione La esposizione del recettore per IL2- strettamente associato allo stato di atti!azione della cellula T e !iene sostanzialmente sempre espresso da cellule T a funzione regolatrice che sono costantemente stimolate Il recettore per il IL2- costituito di tre catene peptidiche differenti: IL2-$KC+-AL specifico per il IL2- e che si lega in modo estremamente forte ad essa IL-M)A$< che contri&uisce al legame con la IL- e si associa anche alla IL2)A Nc che partecipa alla costituizione del recettore per IL2J, ? e )A com&inazioni differenti di queste componenti danno !ita a recettori ad alta Ktutte e tre le componentiL, media e &assa affinit/ Ksolo due componentiL Il ruolo &iologico di questa citochina comprende: fondamentale per la atti!azione della ini&izione della risposta immunitaria, le cellule che presentano questa funzione espongono costituti!amente C+-A 'timola la atti!azione di cellule T atti!ate dall#antigene in!iando stimoli anti apoptotici e direttamente proliferati!i 'timola inoltre in queste cellule la produzione di altri fattori citochinici quali IN0 gamma, IL2J e altre ,romuo!e la proliferazione delle cellule N: 'timola, soprattutto in !itro, la proliferazione delle cellule . e la produzione di anticorpi INTERLEUCHINA 4: la IL2J gioca un ruolo fondamentale nella atti!azione delle cellule T nai!e a cellule Th- e il class sHitch !erso le IgE e !iene prodotta principalmente da Th- atti!ate L#azione &iologica di questa molecola fondamentale: stimola il class sHitch !erso le IgE e !erso le Ig"J 'timola la e!oluzione delle cellule T nai!e a Th- e funziona anche come un fattore autocrino di atti!azione delle cellule Th- stesse IL2J e IL2)9 stimolano la atti!azione macrofagica in modo differente dall#IN0gamma incrementando la capacit/ di fagocitosi di queste cellule INTERLEUCHINA 5: ponte di comunicazione tra le cellule T e la atti!azione degli eosinofili, in particolare stimola la degranulazione8 !iene prodotta fondamentalmente da cellule Th- e da 3%'TOCELL(LE L#azione &iologica di questo tipo di molecola : incrementare la atti!azione degli eosinofili Incrementare la proliferazione della linea mieloide, in particolare relati!amente agli eosinofili, a li!ello del midollo spinale 'i occupa fondamentalmente di stimolare la risposta contro i parassiti INTERLEUCHINA 13: strutturalmente simile alla IL2J gioca un ruolo fondamentale nella difesa contro i parassiti e contri&uisce alle reazioni allergiche 6iene prodotta da: "

Giordano Perin; immunologia: le citochine linfociti T di tipo Th- principalmente Linfociti CTL e cellule N: nelle prime fasi della infezione .asofili ed eosinofili "li effetti &iologici di questo tipo di molecola sono: promuo!e la produzione di collagene da parte dei macrofagi e atti!a i fi&ro&lasti, promuo!e insomma la cicatrizzazione del tessuto colpito8 questa funzione unica della IL2)9 e non della IL2J 'timola la produzione di muco a li!ello delle !ie respiratorie, altra azione specifica di questa interleuchina Induce, analogamente alla IL2J il class sHitch !erso la IgE ,romuo!e la risposta infiammatoria in particolare stimolando la esposizione di molecole come le 6C%3 che promuo!ono lo stra!aso di granulociti e monociti INTERFERON GAMMA: si tratta di un interferone di tipo autoimmune, prodotto dalle cellule linfocitare presenta una ele!ata atti!it/ stimolante la atti!azione 3%C$O0%"IC%, pro&a&ilmente si tratta dell#atti!atore macrofagico pi5 potente, e la atti!azione della risposta cellulo mediata contro ,%$%''ITI INT$%CELL(L%$I 6iene prodotto: da cellule N: in particolare a seguito di stimolazione da parte di IL)- o da parte di molecole poste sulle superfici cellulari +a cellule T in particolare a seguito del riconoscimento dell#antigene o a seguito di una stimolazione da parte di IL2)- e IL2)B Le azioni &iologiche stimolate da questo tipo di composto sono: atti!a le cellule macrofagiche ad uccidere i micro&i endocitate, si tratta dell#unico stimolo, oltre a C+J1 delle cellule T, a rendere possi&ile l#atti!azione da parte degli effettori della risposta citotossica, delle cellule macrofagiche 'timola la proliferazione delle cellule T nai!e a cellule Th) e di conseguenza stimola la risposta citotossica 'timola il class sHitch !erso le Ig" e ini&isce lo sHitch !erso classi Th- dipendenti come le IgE 'timola l#esposizione a li!ello delle %,C di 3HC di classe I e II e di costimolatori ad essi associati Non presenta atti!it/ anti!irale rispetto alle strutture cellulari, o comunque non marcata quanto gli interferoni naturali: fondamentalmente stimola la formazione di infiltrati infiammatori di tipo macrofagico piuttosto che di tipo granulocitico TRANSFORMING GROWTH FACTOR be !: si tratta di una interleuchina a funzione pre!alentemente immunosoppressi!a, tutta!ia la sua azione pu* essere anche stimolatoria e dipende da luogo e tempo della sua comparsa fondamentalmente Ouesto composto !iene prodotto da cellule quali: cellule T stimolate da antigeni 3acrofagi atti!ati 3olti altri tipi di cellule ,roduttori di T"0&eta sono sicuramente le cellule regolatrici produttrici di IL2)1 L#azione &iologica di questo tipo di fattori fondamentale: ini&isce la atti!azione delle cellule macrofagiche e &locca la proliferazione e la atti!it/ delle cellule T8 tutta!ia se prodotto prima della atti!azione delle cellule T e in com&inazione con altre citochine di natura stimolante la infiammazione, #

Giordano Perin; immunologia: le citochine capace di stimolare la atti!azione delle cellule T stimola il class sHitch !erso la produzione di Ig% 'timola la cicatrizzazione tissutale ALTRE CITOCHINE COINVOLTE: LIN0OTO''IN% o TN0&eta: si tratta di una citochina fondamentale, molto simile alla TN0 alfa dal punto di !ista strutturale, si lega ai medesimi recettori, tutta!ia media due azioni differenti: presenta una importantissima funzione citotossica atti!ando a li!ello intracellulare una serie di ++ Kdeath domainL la cui azione quella di atti!are procaspasi a caspasi che uccidono la cellula &ersaglio ,resenta una funzione proinfiammatoria, tutta!ia per quantit/ e localizzazione non presenta una grande efficacia

EVOLU"IONE DELLE LINEE CELLULARI LINFOIDI E CITOCHINE:


il ruolo delle citochine nella e!oluzione delle linee linfoidi fondamentale: di!erse citochine giocano un ruolo fondamentale nella atti!azione della risposta anticorpale o citotossica e all#interno della risposta anticorpale sono molto importanti nel determinare quale classe di immunoglo&uline !err/ specificamente prodotta CITOCHINE #RODOTTE DAI LINFOCITI T HEL#ER: possiamo dire che fondamentalmente esistono tre tipi di cellule T helper e ciascuna di esse capace di produrre differenti tipologie di citochine: Th) stimolanti la risposta citotossica producono fondamentalmente tre tipologie di citochine: IL2 IN0gamma TN0alfa Th- stimolanti la risposta anticorpale producono fondamentalmente: IL29 IL2J IL2A IL2)1 IL2)9 Th)? scoperte recentemente, sono capaci di produrre: IL2)? a e & IL2-) IL2-'em&ra siano coin!olte nella regressione di alcune masse tumorali soprattutto in stadio a!anzato Le citochine coin!olte in questo tipo di processi presentano spesso funzione correlata sia in senso positi!o che in senso negati!o: citochine che presentano la medesima azione sono: IL2- e IL2)A IL2J e IL2)9 Citochine che interferiscono con la produzione di altre citochine sono: IN0gamma che ini&isce la produzione di tutte le citochine della linea Th IL2)1 che ini&isce la produzione di tutte le citochine della linea Th) CITOCHINE CA#ACI DI INFLUIRE SUL CLASS SWITCH DEI LINFOCITI $: $

Giordano Perin; immunologia: le citochine le citochine capaci di influire sullo sHitch isotipico dei linfociti . sono numerose e di!erse: la produzione di Ig3 risulta stimolata da: IL2 IL2J IL2A la produzione di Ig" risulta stimolata da: IL2 IL2J IL2G IN0 gamma La produzione di IgE risulta stimolata da: IL2J IL2)9 +ipende quindi unicamente dalla classe di linfociti Th La produzione di Ig% risulta stimolata da: IL2A T"0&eta prodotto unicamente dalle cellule Th9

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico

IL SISTEMA LINFATICO
Il sistema linfatico un complesso sistema di vasi, sostanzialmente ubiquitario 1 rispetto alle diverse parti del nostro corpo, dalle molteplici funzioni; in particolare ricordiamo che tale sistema: 1. svolge un ruolo fondamentale nel trasporto delle componenti particolate, soprattutto proteiche, dall'interstizio verso il plasma: il 10% di quanto viene escreto dal capillare sanguifero a livello del microcircolo non viene riassorbito direttamente nel sangue ma giunge ad esso tramite la circolazione linfatica. Tale fenomeno di riassorbimento fondamentale per quanto riguarda il controllo della osmolarit dell'interstizio stesso: se le proteine escrete nell'interstizio stesso non fossero riassorbite dal circolo linfatico, si assisterebbe ad un incremento notevole della spinta osmotica verso l'esterno del vaso e di conseguenza non verrebbero riassorbiti correttamente i fludi portando alla formazione di EDEMI molto pericolosi. Quando si verifica una situazione di questo tipo si parla di linfedema2. dal cuore al cuore

VERSO ESTERNO: idraulilca = 40mmHg. oncotica int = 5mmHg. VERSO INTERNO: oncotica plasma = 5mmHg. turgore tissutale = 4mmHg.

idraulica da 40 a !5 mmHg

"iltra#ione

assor$imento
&0 !0

VERSO ESTERNO: idraulilca = !5mmHg. oncotica int = 5mmHg. VERSO INTERNO: oncotica plasma = 5mmHg. turgore tissutale = 4mmHg.

alla circola#ione %enosa

al circolo lin"atico

2. Altra funzione fondamentale sicuramente quella di trasportare cellule immunocompetenti da e verso tutti i distretti del corpo e di coordinare l'attivit di tali cellule con centri linfoidi quali i LINFONODI, piccoli organi interconnessi in tutto il corpo al sistema dei vasi
1 Nella realt dei fatti non contengono vasi sanguiferi e linfatici: cristallino, cornea, epidermide, cartilagine e tonaca intima delle grandi arterie. Inoltre vasi linfatici non si riscontrano: nel sistema nervoso centrale, nelle ossa, nella parte materna della placenta e nell'endomisio dei muscoli; tuttavia anche queste zone presentano condotti prelinfatici capaci di drenare ai vasi linfatici zonali. 2 La funzionalit dei capillari linfatici fondamentale a livello polmonare dove la loro capacit di riassorbire i liquidi interstiziali elevatissima. Un ulteriore caso da prendere in considerazione sicuramente relativo ai vasi linfatici renali: tali vasi presentano infatti una notevole capacit di LAVAGGIO rispetto alla midollare rendo quindi possibile una ulteriore regolazione dei meccanismi di riassorbimento.

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico linfatici. 3. Il sistema linfatico si occupa inoltre del riassorbimento e della gestione di molecole LIPOPROTEICHE dette chilomicroni, prodotte a livello intestinale nei meccanismi di digestione e riassorbimento dei lipidi: tali molecole sono troppo grandi per penetrare attraverso i vasi sanguiferi e sono inoltre fortemente idrofobe3, aspetto che le rende ancor pi difficilmente trasportabili attraverso il sangue. Tale fenomeno si verifica per la presenza a livello dei villi intestinali di un particolare tipo di vaso linfatico detto VASO CHILIFERO. LA FORMAZIONE DELLA LINFA quindi un processo che interessa fondamentalmente l'attivit del microcircolo, in particolare possiamo dire che: vista la elevatissima permeabilit del capillare linfatico, la composizione della LINFA a livello periferico sostanzialmente IDENTICA A QUELLA DEL LIQUIDO INTERSTIZIALE. Passando attraverso le cellule dell'interstizio il liquido espulso dai vasi sanguiferi si arricchisce di prodotti cellulari: principalmente CATABOLITI CELLULARI. Elementi ORMONALI o ad AZIONE PARACRINA secreti dalle cellule dell'interstizio. A livello intestinale, come sottolineato in precedenza, sono presenti anche CHILOMICRONI. Nel corso del suo passaggio attraverso i vasi linfatici la LINFA ACCOGLIE NUMEROSE CELLULE IMMUNOCOMPETENTI che si aggiungono al corredo particellare della stessa. Nel complesso possiamo dire che nelle 24 ore si formano circa 2-4 litri di linfa.

ANATOMIA DEL SISTEMA LINFATICO:

Il sistema dei vasi linfatici permette di distinguere fondamentalmente due tipologie di vasi: vasi LINFATICI PERIFERICI ad elevata capacit assorbente. Vasi LINFATICI DI CONDUZIONE funzionali invece a condurre la linfa verso il sistema venoso. VASI LINFATICI PERIFERICI o CAPILLARI LINFATICI: i capillari linfatici rimuovono attivamente dall'interstizio i fluidi in eccesso, sono sostanzialmente dei piccoli vasi tubulari a fondo
3 Si tratta di complessi di acidi grassi esterificati, possiamo dire, approssimativamente, che acidi grassi a catena corta (sotto i 12 atomi di carbonio) possono penetrare direttamente nel sangue, mentre acidi grassi a catena lunga possono essere immessi in circolo unicamente in questo modo.

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico cieco immersi nell'interstizio stesso a formare una rete linfatica funzionale estremamente efficace. Complessivamente possiamo dire che questi vasi sono composti di: UN ENDOTELIO CONTINUO. UNA MEMBRANA BASALE ASSENTE O PARZIALE. Questi vasi sono completamente PRIVI DI FIBROCELLULE MUSCOLARI LISCE e presentano un diametro di circa 10-60micron. LA LINFA VIENE ATTIVAMENTE ASSORBITA DALL'INTERSTIZIO GRAZIE AD UNA AZIONE DI POMPA ASPIRANTE LEGATA AL CAPILLARE LINFATICO STESSO: il capillare linfatico svolge una azione di risucchio attivo grazie alla presenza di filamenti di ancoraggio di 610nm che connettono radialmente il versante esterno del vaso alle strutture circostanti; questi consentono l'allargamento del vaso linfatico e quindi il risucchio del materiale dall'interstizio. VASI LINFATICI DI CONDUZIONE: si tratta di diversi tipi di vasi a calibro crescente, possiamo dire si identificano, rispetto ai capillari linfatici, delle differenze significative: la membrana basale assume carattere continuo. Si possono identificare delle fibrocellule muscolari essenziali nell'esercitare la loro funzione propulsiva. Nei vasi di dimensioni maggiori, inoltre, si possono individuare tre strati: un endotelio che poggia sulla membrana basale. Uno strato di muscolatura liscia mista a fibre collagene ed elastiche. Uno strato avventiziale di fibre connettivali. sostanzialmente distinguiamo a partire dalla periferia seguendo il percorso della linfa: PRECOLLETTORI: sono piccoli vasi che consentono la comunicazione tra il distretto periferico, dove si forma la linfa vera e propria, e il distretto di vasi collettori dove la linfa viene invece unicamente trasportata. Sono dotati di poche valvole spesso non efficaci. COLLETTORI: si tratta di vasi di dimensioni maggiori estremamente diffusi nel nostro corpo, in particolare si distinguono a seconda della loro posizione: collettori SUPERFICIALI che si collocano nei tegumenti e in particolare nel sottocute. Sono generalmente a decorso indipendente. Collettori PROFONDI che si collocano in profondit nei distretti viscerali. Sono generalmente satelliti di vasi sanguiferi. A livello funzionale distinguiamo inoltre COLLETTORI PRE E POST LINFONODALI a seconda che questi precedano o succedano alla stazione linfonodale di riferimento. Strutturalmente possiamo ricordare che: difficilmente presentano una stratificazione ben delineata a livello della parete. Presentano numerose valvole che danno al vaso una forma festonata caratterizzata cio da dilatazioni e restringimenti continui. La struttura muscolare, molto presente, si organizza, generlamente, in due strati elicoidali che scompaiono a livello delle strutture valvolari. Questi vasi sono fortemente ancorati alle strutture interstiziali e permangono per questo motivo costantemente pervi. L'avventizia dei collettori continua con o si continua dal connettivo capsulare del linfonodo. TRONCHI LINFATICI: si tratta di grossi vasi linfatici che possono fare capo a uno dei due 3

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico grossi tronchi linfatici o direttamente a vasi venosi della regione toracica, in particolare distinguiamo: TRONCHI LOMBARI destro e sinistro che ricevono la linfa dei gruppi linfonodali aortico laterale e dei linfonodi lomboaortici; complessivamente ricevono quindi la linfa drenata dalle regioni: vascolarizzate dai rami splancnici pari della aorta. Parete addominale sottoombelicale. Parete pelvica e perineale. Arto inferiore. Generalmente si gettano nella cisterna del Chilo, origine del dotto toracico, in ogni caso non fanno capo in nessun caso al dotto linfatico destro. TRONCO INTESTINALE che riceve la linfa dei linfonodi celiaci e preaortici; raccoglie quindi la linfa prodotta: nei territori vascolarizzati dai rami impari della aorta splancnici. Porzione sottodiaframmatica dell'apparato digerente e quanto ad esso annesso fino alla met del retto. Come il precedente si getta nella cisterna nel CHILO. TRONCHI BRONCOMEDIASTINICI DESTRO E SINISTRO che accolgono la linfa dei gruppi linfonodali BRACHIOCEFALICO e TRACHEOBRONCHIALE. Possiamo dire che drenano rispettivamente la parte destra e la parte sinistra dei visceri profondi del torace, dai polmoni al cuore. Generalmente sfociano in modo indipendente nelle strutture venose del torace, alla giunzione giugulosucclavia di destra e sinistra rispettivamente. TRONCHI SUCCLAVI DESTRO E SINISTRO: accolgono la linfa che fa capo al gruppo dei linfonodi ascellari e quindi dei territori: degli arti superiori. Della parete toracica superficiale. Della parete addominale superiore, cio sopraombelicale. Della MAMMELLA. Possono confluire direttamente a livello delle strutture venose del torace o a livello dei dotti linfatici di riferimento (dotto linfatico destro e dotto toracico rispettivamente). TRONCHI GIUGULARI DESTRO E SINISTRO che convogliano la linfa dal sistema linfatico giugulare, in particolare quindi dalle rispettive met della testa e del collo. Possono confluire direttamente a livello delle strutture venose del torace o a livello dei dotti linfatici di riferimento (dotto linfatico destro e dotto toracico 4

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico rispettivamente). DOTTI LINFATICI: si tratta di due grandi vasi linfatici che connettono, almeno in parte, i tronchi linfatici sopra descritti con la circolazione venosa, in particolare distinguiamo: DOTTO TORACICO: origina dalla confluenza dei sistemi di drenaggio linfatico della parte inferiore del corpo: tronchi lombari destro e sinistro. Tronco intestinale. A livello della seconda vertebra lombare; presenta quindi: lunghezza variabile da 38 a 45cm. Calibro da 4 a 8mm in relazione alle diverse sezioni prese in considerazione. A livello di decorso possiamo dire che: origina spesso, ma non sempre, con la CISTERNA DEL CHILO o DI PAQUET, a livello di L2. Si sviluppa nell'addome tra le vertebre, lombari e toraciche, e l'aorta addominale. Nella regione toracica: in un primo momento si colloca tra aorta e vena azygos, posteriormente all'esofago. Si porta quindi in contatto con il polmone sinistro e la pleura sinistra, decorrendo posteriormente alla aorta. Assume quindi un andamento ad arco per passare al di sopra della cupola polmonare sinistra e gettarsi a livello della giunzione gigulosucclavia di sinistra. Nel suo sviluppo pu accogliere o meno tronchi linfatici derivanti dalla parte superiore del corpo. DOTTO LINFATICO DESTRO, incostante, pu originare dalla giunzione dei tronchi linfatici destri giugulare e succlavio.

Diversi modelli di origine del dotto toracico:

LA PROPULSIONE DELLA LINFA si ottiene nei vasi sopra descritti per la combinazione di tre fattori fondamentalmente: 1. VIS A LATERE: 1. compressione esterna dei vasi linfatici legata alla compressione muscolare. 2. Compressione esterna dei vasi linfatici legata alla azione muscolare delle strutture 5

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico arteriose pulsanti: tale fenomeno si verifica in particolare a livello delle strutture muscolari e incrementa quindi con la attivit fisica. 3. Attivit contrattile spontanea dei VASI LINFATICI: si tratta di una attivit peristaltica con velocit di propagazione a 400-500 micron al secondo. 2. VIS A TERGO legata alla pressione interstiziale che influisce sulla formazione della linfa, anche se tale forza minima. 3. VIS A FRONTE legata alla attivit respiratoria e alla pressione intratoracica negativa.

I LINFONODI:

Il linfonodo un organo LINFOIDE secondario cos definito in quanto non produce direttamente cellule bianche ma ne ospita semplicemente, la sua funzione quella fondamentalmente di FAVORIRE AL MASSIMO L'INCONTRO TRA ANTIGENI E CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO; nel suo complesso ospita: linfociti di tipo B e T. cellule della memoria che si sviluppano a partire dalla attivazione dei suddetti linfociti. Numerose CELLULE PRESENTANTI L'ANTIGENE di varie e diverse categorie. STRUTTURA: un linfonodo formato da fondamentalmente da un rivestimento esterno connettivale, uno stroma interno reticolare connettivale, tipico di organo linfoidi, un parenchima composto di numerose cellule linfoidi e altri citotipi; risulta, per la sua stessa funzione, particolarmente innervato e vascolarizzato. LA CAPSULA CONNETTIVALE costituita di TESSUTO CONNETTIVO DENSO che continua nella avventizia dei vasi linfatici vicini; tale capsula presenta funzioni di sostegno e di protezione. LO STROMA CONNETTIVALE costituito di collagene di tipo terzo le cui fibre sono interconnesse alle cellule reticolari del linfonodo. IL PARENCHIMA risulta in linea generale organizzato secondo tre regioni distinguibili in sezione: CORTICALE sono in questa regione presenti numerosi linfociti di tipo B associati a cellule presentanti l'antigene; tali complessi sono organizzati in particolare in follicoli: PRIMARI composti di piccoli linfociti fortemente addensati, sono piccole e scuri, INATTIVI. SECONDARI provvisti di veri e propri centri germinativi di colore chiaro attivi circondati da una zona mantellare composta di linfociti attivamente circolanti e di colore maggiormente scuro. PARACORTICALE: si tratta di una regione composta prevalentemente di LINFOCITI di tipo T, si colloca profondamente alla corticale e presenta struttura UNIFORME in quanto ricca di linfociti T e cellule presentanti l'antigene, in particolare: cellule INTERDIGITATE della classe dei monociti macrofagi. Cellule A VELO: si tratta di cellule DI LANGHERNAS migrate dal sistema linfatico associato alla cute fino al linfonodo dove assumono il nome di cellule a velo per l'appunto. In questa sede si collocano inoltre numerose VENE ad ENDOTELIO ALTO: si tratta di vene che presentano caratteriticamente una elevata permeabilit a linfociti. MIDOLLARE: tale regione risulta organizzata in CORDONI di LINFOCITI, in 6

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico particolare costituiti di numerose plasmacellule, macrofagi e linfociti di piccole dimensioni, i cordoni sono tra loro separati da CORDONI LINFATICI.

ISTOLOGICA DI UN LINFONODO: 1 = capsula connettivale. 2 = seno sottocapsulare. 3 = centri germinativi. 4 = follicoli linfatici.

immagine tratta da wikipedia

SISTEMI DI VASCOLARIZZAZIONE: la vascolarizzazione linfatica chiaramente estremamente elevata, molto importante risulta anche la vascolarizzazione sanguifera. La VASCOLARIZZAZIONE LINFATICA risulta organizzata in tre livelli coincidenti con le tre regioni sopra descritte: i collettori prelinfonodali si gettano nel linfonodo e formano IL SENO MARGINALE molto ampio e sviluppato. Il seno marginale si APPROFONDA nel LINFONODO formando un discreto numero di seni che si sviluppano verso l'ilo dell'organo. A livello del centro del linfonodo troviamo il SENO TERMINALE che accoglie una grande quantit di linfa e che risulta inframezzato ai cordoni linfatici della midollare. Dal seno terminale emerge, generalmente, un unico vaso efferente precollettore postlinfonodale. Tutti i seni del linfonodo sono circondati da cellule linfatiche dette del seno e che si attivano in contatto con la linfa. LA VASCOLARIZZAZIONE SANGUIFERA viene invece ad essere organizzata in un sistema a rete capillare che si sviluppa a partire da un vaso arterioso che penetra tramite l'ilo del linfonodo e che fa capo ad una struttura venosa efferente. Le strutture venose presenti in questa sede presentano una organizzazione particolare, si parla di HEV high endothelial venules: si tratta delle uniche vene dell'organismo umano in cui consentito il passaggio fisiologico dei linfociti dal circolo all'intestizio, fondamentale per garantire il controllo dell'intero sistema da parte delle cellule T. La relazione tra cellule LINFOCITARIE e STRUTTURE ENDOTELIALI garantita dalla presenza di molecole apposite dette: L SELECTINA per il linfocita. PNAd espressa in modo specifico dall'endotelio.

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DISTRIBUZIONE DEI LINFONODI NEL CORPO UMANO: il corpo umano dotato di un elevatissimo numero di linfonodi, circa 800, distribuiti nelle diverse parti del corpo e in quantit diversa, in particolare possiamo distinguere diverse regioni facenti capo a diversi centri linfonodali. IL DRENAGGIO LINFATICO DELLA TESTA E DEL COLLO: l'area della testa e del collo in assoluto quella pi ricca in linfonodi del nostro organismo, ospita infatti circa 300 linfonodi, questi risultano distribuiti in modo piuttosto complesso e vengono generalmente classificati in quelle che definiamo CATENE ciascuna delle quali risulta a sua volta composta di diversi gruppi linfonodali. Ricordiamo anzitutto che dal punto di vista topografico la regione del collo risulta classificabile, sulla base delle strutture muscolari presenti, in due grandi triangoli, uno anteriore e uno posteriore, a loro volta divisibili in diverse regioni di forma triangolare.

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico TRIANGOLI ANTERIORI DEL COLLO:

TRIANGOLI POSTERIORI DEL COLLO:

i due complessi anteriore e posteriore risultano tra loro separati dalla massa del muscolo sternocleidomastoideo, anteriormente ad esso si collocano i triangoli anteriori, posteriormente quelli posteriori; posteriormente al complesso dei triangoli posteriori si colloca il muscolo trapezio mentre anteriormente e lateralmente i triangoli anteriori si continuano nei controlaterali.

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico La maggior parte dei gruppi linfonodali si colloca proprio in queste regioni:
Catena orizzontale superiore Catena verticale Catena orizzontale inferiore O trasversa cervicale
linfonodi PAROTIDEI Linfonodo giuguloomoioideo Linfonodo giugulodigastrico linfonodi OCCIPITALI

linfonodi MANDIBOLARI Linfonodi SOTTOMANDIBOLARI SOTTOMENTALI

linfonodi MASTOIDEI

Linfonodi CERVICALI PROFONDI

Linfonodi ACCESSORI SPINALI

GRANDE TRIANGOLO LATEROCERVICALE


Linfonodi CERVICALI SUPERFICIALI ANTERIORI Caratterizzato da numerose interconnessioni

Linf ono di LA C AT E CER NA V TR A ICALE SVE R SA DEL

le catene da prendere in considerazione sono quindi tre fondamentalmente: catena Gruppi che compongono la catena Territorio di competenza ORIZZONTALE Sottomentoniero (superficiale) SUPERIORE sottomandibolare (superficiale) parotideo (superficiale e profonda) mastoideo (superficiale) occipitale (superficiale) VERTICALE Quasi tutte le regioni della faccia: labbra, mento, lingua, denti, ghiandole, meato acustico, cuoio capelluto, padiglione auricolare.

Cervicali superficiali anteriori Visceri del collo, parte posteriore delle (superficiali) cavit nasali, regioni sottomentale, cervicali superficiali (superficiali) mandibolare e linguale. cervicali profondi (profondi) accessori spinali (profondi)

ORIZZONTALE Linfonodi della catena cervicale Regioni posteroinferiori cervicali sopra INFERIORE trasversa (o della arteria cervicale e sotto la clavicola e la regione ascellare trasversa) (profondi) alta. ALTRI GRUPPI DI INTERESSE a livello di questa regione sono sicuramente: 10

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico linfonodi viscerali anteriori prelaringei, pretracheali e paratracheali, questi: drenano la linfa dei visceri della parte alta del torace e della parte inferiore del collo, in particolare trachea, laringe ed esofago. Tributari dei linfonodi cervicali profondi. Linfonodi retrofaringei si collocano posteriormente alla faringe, tra la sua parete posteriore e la fascia cervicale profonda, questi: ricevono la linfa dalle regioni della faringe o dalle regioni ad essa attigue come la parte posteriore delle cavit nasali, la parte posteriore del cavo orale e parte dell'orecchio interno. Tributari dei linfonodi cervicali profondi o della catena cervicale trasversa. Linfonodi linguali non sempre presenti, si collocano lungo le arterie linguali. Linfonodi antetragici anteriormente al trago, in prossimit del bulbo oculare. Facciali superficiali malari, buccinatori e sopramandibolari, drenano le regioni della guancia. importante inoltre sottolineare la presenza nella catena DEI LINFONODI CERVICALI PROFONDI di due linfondi di particolare interesse: 1. LINFONODO GIUGULODIGASTRICO molto grande, presenta un diametro di 12-15mm, si colloca tra il muscolo digastrico e la vena giugulare interna, drena la linfa dalla TONSILLA PALATINA, DAL TRIANGOLO RETROMOLARE e DALLA LINGUA. 2. LINFONODO GIUGULOMOIOIDEO si colloca a livello del tendine intermedio del muscolo omoioideo, drena linfa dalla lingua. Nella pratica clinica si utilizza spesso una classificazione in sette livelli, molto utile dal punto di vista della palpazione dei linfonodi di questa regione, in particolare distinguiamo: I LIVELLO sottomentonieri e sottomandibolari. II LIVELLO parte alta della catena giugulare interna (dalla base cranica all'osso ioide). III LIVELLO parte media della catena giugulare interna (dall'osso ioide alla cartilagine cricoide) IV LIVELLO parte inferiore della catena giugulare interna (sotto la cartilagine cricoide). V LIVELLO linfonodi accessori spinali e catena cervicale trasversa. VI LIVELLO linfonodi tiroidei, prelaringei, pretracheali (linfondi dei visceri superiori, dallo ioide al manubrio sternale). VII LIVELLO linfonodi della doccia tracheoesofagea e del mediastino superiore. Si tratta di una classificazione che va ad interessare anche le regioni mediastiniche. DRENAGGIO LINFATICO DELL'ARTO SUPERIORE E DELLA PARETE TORACICA: I LINFONODI ASCELLARI: il drenaggio linfatico dell'arto superiore e di parte del torace fa capo ai LINFONODI ASCELLARI ai quali compete anche il drenaggio della parte pi superficiale del torace e di parte dell'addome. Il cavo acellare presenta una forma a piramide quadrangolare dove: l'apice coincide con il limite della prima costa. La parete anteriore costituita dai muscoli grande e piccolo pettorale. La parete posteriore costituita dai muscoli grande dorsale, grande rotondo e sottoscapolare. La parete mediale data dal muscolo dentato anteriore e dalla parete toracica stessa. La parete laterale corrisponde al solco bicipitale dell'omero e quindi al bicipite brachiale. All'interno di questo cavo si possono individuare cinque raggruppamenti linfonodali convergenti 11

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico verso l'apice della piramide; il gruppo APICALE rappresenta il gruppo TERMINALE e da origine ai tronchi linfatici succlavi.

Il gruppo centrale una stazione di raccolta, riceve la linfa dai gruppi brachiale, toracico e sottoscapolare per inviarla al gruppo apicale
GRUPPO CENTRALE

GRUPPO APICALE

TRONCO LINFATICO SUCCLAVIO = GIUNZIONE GIUGULOSUCCLAVIA

PO UP E G R H IAL C A BR 4- 7

GRUPPO SOTTO SCAPO LARE

PO UP G R C IC O RA TO

COLLETTORI LINFATICI SUPERFICIALI E PROFONDI DELL'ARTO SUPERIORE CUTE E MUSCOLI DELLA PARETE POSTERIORE DEL TORACE, DELLA REGIONE SCAPOLARE E PARTE DELL'ARTO SUPERIORE

COLLETTORI LINFATICI PROVENIENTI DA DALLA PARETE ANTEROLATERALE DEL TORACE, DALLA MAMMELLA (75%) DALLA CUTE E DALLA REGIONE SOPRAOMBELICALE ADDOMINALE.

LINFONDI E VASI LINFATICI DELL'ARTO SUPERIORE: i linfonodi fanno tutti capo al linfocentro ascellare e si distinguono in: superficiali associati alla palma della mano ed epitrocleari. Profondi appartenenti ai gruppi radiali, interossei anteriore e posteriore, cubitali e brachiali. I collettori decorrono fondamentalmente in due piani: superficiale, sottocutaneo, e profondo, associato ai grandi vasi del braccio e dell'avanbraccio. In ogni caso finiscono per fare capo al sistema del gruppo linfonodale ascellare brachiale. LINFONODI E VASI LINFATICI DEL TORACE: come per l'arto superiore e per l'addome il drenaggio linfatico del torace si divide in due grandi parti: superficiale tributario dei linfonodi ascellari tramite il gruppo toracico e sottoscapolare. profondo che tributario di tre gruppi linfonodali: LINFONODI STERNALI o TORACICI INTERNI che riceve i collettori linfonodali della cute e dei muscoli della parete anteriore del torace nonch di parte della mammella; ad esso fanno capo anche i linfonodi diaframmatici anteriori. 12

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico LINFONODI INTERCOSTALI che ricevono i collettori linfatici intercostali in modo sostanzialmente metamerico. LINFONODI DIAFRAMMATICI ricevono collettori linfatici provenienti dal muscolo diaframma e dal fegato, satelliti delle vene epatiche. DRENAGGIO LINFATICO DELLA MAMMELLA: estremamente significativo dal punto di vista diagnostico per il carcinoma mammario, in particolare possiamo dire che: il 75% della linfa proveniente dalla mammella si raccoglie a livello dei linfonodi ascellari, in particolare nei linfonodi superiori del gruppo toracico. Il restante 25%, o poco meno, drena invece a livello dei linfonodi satelliti della arteria toracica interna o mammaria a livello soprattutto sternale; nel decorso attraverso gli spazi intercostali anastomizzano con i gruppi linfatici epatici e diaframmatici4. possibile una via di drenaggio retrosternale che porta ai linfonodi sternali controlaterali. DRENAGGIO LINFATICO DELL'ARTO INFERIORE: Il complesso della linfa dell'arto inferiore fa capo, in ultima istanza, attraverso diverse stazioni linfonodali, alle catene linfonodali ILIACHE ESTERNE E COMUNI e AORTICHE LATERALI; tra le stazioni intermedie ricordiamo: linfonodi associati ai vasi profondi della di coscia e gamba. Linfonodi del CAVO POPLITEO. Linfonodi INGUINALI. Per quanto concerne la GAMBA possiamo dire che in linea generale il vasi linfatici, associati a scarsi linfonodi della gamba, prevalentemente tibiali, si portano al complesso dei linfonodi POPLITEI, in numero variabile da 4 a 6, che a loro volta fanno capo al complesso linfonodale INGUINALE. Per quanto concerne la COSCIA il drenaggio linfatico fa capo alla REGIONE INGUINALE: i linfonodi inguinali sono in numero di circa 15-20 e si situano nel sottocute del triangolo femorale di Scarpa. Anche i linfonodi della regione inguinale sono classificabili in una componente SUPERFICIALE ed una PROFONDA, in particolare: i LINFONODI SUPERFICIALI sono classificabili in tre grandi gruppi: SUPEROMEDIALE che si colloca sotto al legamento inguinale, ad esso fanno capo i LINFATICI CHE DRENANO TUTTE LE AREE PERINEALI SUPERFICIALI a partire dai genitali esterni fino al canale anale e le parti limitrofe della parete addominale. SUPEROLATERALE che si colloca lateralmente sotto il legamento inguinale; questo gruppo riceve complessivamente la linfa dalle regioni glutee e della parete addominale inferiore. INFEROMEDIALE E INFEROLATERALE che si situano intorno alla parte terminale della vena grande safena, essi ricevono nel complesso tutti i linfatici superficiali dell'arto inferiore eccetto quelli provenienti dalle facce posteriore e laterale. PROFONDI classificabili in un unico grande gruppo che si colloca nel triangolo di scarpa in prossimit della vena femorale, questo gruppo riceve collettori satelliti dei vasi profondi della gamba nonch collettori provenienti da alcune regioni superficiali e parte della linfa
4 In caso di blocco del drenaggio linfatico possibile che venga a formarsi una via di drenaggio superficiale alla mammella controlaterale e quindi alla ascella controlaterale; possibile inoltre, in alcuni casi, che il drenaggio linfatico si porti a livello dei vasi epatici.

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Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico proveniente dal glande del pene o dal clitoride.

Nel complesso tutti questi gruppi INGUINALI drenano a livello dei linfonodi ILIACI ESTERNI e da essi si portano verso l'alto ai linfonodi ILIACI COMUNI per giungere a livello AORTICO. DRENAGGIO LINFATICO DEI VISCERI TORACICI: la linfa che viene drenata dai visceri profondi del torace fa capo a diverse stazioni linfondali ma si getta in definitiva nei due grandi dotti linfatici destro o toracico: in particolare tali linfonodi formano i due tronchi TRACHEOBRONCHIALE E BRACHIOCEFALICO, associati ai linfonodi parasternali, formano i DUE TRONCHI BRONCOMEDIASTINICI di destra e sinistra che si gettano generalmente nella congiungente giugulosucclavia omolaterale. Per quanto riguarda i singoli visceri ricordiamo che: IL CUORE: tre collettori linfatici, provenienti dalla parte sinistra, il principale, dalla parte destra e dalla faccia diaframmatica, si riuniscono a formare un unico grande tronco che passa al di sotto della auricola sinistra per raggiungere i linfonodi tracheobronchiali. TRACHEA E BRONCHI: il drenaggio linfatico si organizza in un piano superficiale, associato alla mucosa, e un piano profondo, sottomucoso; nel complesso questo tipo di sistema fa capo ai linfonodi dell'area TRACHEALE. POLMONI E PLEURE: per il POLMONE possiamo distinguere un drenaggio linfatico PROFONDO, associato ai setti interlobari e che drena ai linfondi ILARI, e un drenaggio linfatico SUPERFICIALE, associato al connettivo sottopleurico, che drena ai linfonodi broncopolmonari. Per quanto riguarda le pleure distinguiamo un drenaggio differente per la pleura VISCERALE e la pleura PARIETALE: la PLEURA VISCERALE drena ai linfonodi sottopleurici del polmone. La PLEURA PARIETALE drena a regioni diverse a seconda della diversa parte presa in considerazione: LA PLEURA COSTALE drena ai linfonodi STERNALI. LA PLEURA DIAFRAMMATICA drena ai linfonodi DIAFRAMMATICI. LA PLEURA MEDIASTINICA drena ai linfonodi MEDIASTINICI POSTERIORI. 14

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico ESOFAGO: quest'organo si sviluppa in diverse regioni del nostro corpo e in base alla diversa porzione presa in considerazione abbiamo delle stazioni linfatiche di riferimento differenti: la parte CERVICALE drena ai linfonodi cervicali profondi. La parte TORACICA drena ai linfonodi mediastinici posteriori. La parte ADDOMINALE fa capo ai linfondi GASTRICI DI SINISTRA. TIMO: il drenaggio del timo diretto ai linfonodi mediastinici anterosuperiori. DRENAGGIO LINFATICO DELL'ADDOME E DELLA PELVI: LA PARETE ADDOMINALE: come per gli arti e per il torace anche in questa sede distinguiamo un piano superficiale e uno profondo, in particolare: LA PARTE SUPERFICIALE DELL'ADDOME a sua volta suddivisibile in tre regioni distinte: parete anteriore inferiore dell'addome che drena ai linfonodi INGUINALI SUPERFICIALI. Parete anteriore superiore dell'addome che drena ai linfonodi ASCELLARI. Parete posteriore dell'addome fa capo a linfonodi inguinali superficiali grazie alla presenza di collettori che decorrono al di sopra della cresta iliaca. LA PARTE PROFONDA della parete addominale converge ancora verso i linfonodi iliaci esterni. DRENAGGIO LINFATICO DEI VISCERI ADDOMINOPELVICI: il drenaggio di tali visceri piuttosto complesso, in linea generale possiamo ricordare che il gruppo di linfonodi ILIACI INTERNI con il gruppo di linfonodi ILIACI ESTERNI fa capo al GRUPPO LINFONDALE ILIACO COMUNE che a sua volta fa capo al sistema LOMBOAORTICO dal quale originano i due tronchi linfatici LOMBARI. Il complesso del drenaggio addominopelvico fa capo ai linfonodi associati alla aorta addominale, in particolare questi sono suddivisibili in tre gruppi: PREAORTICI: associati ai rami principali ventrali della aorta, in particolare distinguiamo: LINFONODI CELIACI che rappresentano il gruppo terminale. LINFONODI MESENTERICI SUPERIORI. LINFONODI MESENTERICI INFERIORI. Questi linfonodi ricevono la linfa dai rami impari anteriori della aorta addominale ovviamente spancnici, quindi del tubo digerente fino a met del retto. AORTICI LATERALI: essi ricevono la linfa drenata dagli organi irrorati dai rami laterali, pari e splancnici, della aorta, quindi da RENI, SURRENI, URETERI, TESTICOLI, OVAIO e VISCERI PELVICI e dalla PARTE SOTTOMBELICALE della REGIONE ADDOMINALE, PELVICA E PERINEALE. A questo gruppo fa capo in definitiva anche L'ARTO INFERIORE. RETROAORTICI raccolgono la linfa della parete addominale posteriore.

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Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico

ALTRI ORGANI LINFOIDI:

Oltre ai linfondi, precedentemente descritti, tra gli organi linfoidi ricordiamo: TIMO. MIDOLLO OSSEO. MILZA. MALT tessuto linfoide associato alle mucose. Tali organi possono essere classificati in: 1. ORGANI LINFOIDI PRIMARI o CENTRALI che presentano una attivit produttiva diretta rispetto a linfociti, essi sono MIDOLLO OSSEO e TIMO. Questi organi rappresentano il microambiente ideale per la maturazione dei precursori dei linfociti B e T, in particolare: 1. LINFOCITI B maturano nel midollo osseo. 2. LINFOCITI T iniziano la loro maturazione nel midollo, migrano poi nel TIMO 16

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico giungono a maturazione definitiva tramite la esposizione a molecole self e not self e due processi di selezione: 1. SELEZIONE POSITIVA che favorisce i timociti capaci di riconoscere i marcatori self. 2. SELEZIONE NEGATIVA che elimina i timociti che reagiscono a marcatori self in modo non adeguato. 2. ORGANI LINFOIDI SECONDARI O PERIFERICI che ospitano semplicemente cellule bianche e svolgono funzione effettrice rispetto alla immunit acquisita; essi sono MILZA, LINFONDI E MALT. Nella realt dei fatti ORGANI LINFOIDI PERIFERICI e MALT rappresentano due linee di difesa funzionalmente distinte IL TIMO: organo linfoepiteliale localizzato nel mediastino anteriore e nella regione del collo, esso si presenta particolarmente sviluppato nel feto e perde funzionalit e dimensioni nell'adulto. Come accennato in precedenza possiamo dire che il sistema di maturazione dei linfociti T procede dalla corticale verso la midollare dell'organo e porta, tramite i processi sopra descritti, alla eliminazione del 95% dei timociti complessivamente prodotti dal midollo osseo. A livello embriologico ricordiamo che il timo deriva dalla unione della terza tasca faringea con la fessura branchiale corrispondente; presenta una derivazione sia MESO che ECTO dermica. Complessivamente possiamo dire che il timo un organo IMPARI E MEDIANO costituito di DUE LOBI TIMICI che si sviluppano verso la regione del collo nei due CORNI TIMICI; possiamo dire che tale organo: presenta un peso medio di circa 12g ma nel suo periodo di massimo sviluppo raggiunge i 30g. FACCIA ANTERIORE: nel COLLO si colloca posteriormente ai muscoli sottoiodei dietro alla fascia cervicale media. Nel MEDIASTINO prende rapporto con manubrio e parte superiore del corpo dello sterno, con i vasi toracici interni e con le estremit sternali degli spazi intercostali pi alti. FACCIA POSTERIORE: nel COLLO entra in rapporto con la faccia anteriore della trachea e con le arterie carotidi comuni. Nel MEDIASTINO posteriormente al timo si collocano le parti iniziali dei grandi vasi. I MARGINI LATERALI: nel COLLO si collocano medialmente alle vene giugulari interne. Nel MEDIASTINO si collocano medialmente alla pleura mediastinica e ai polmoni. Superiormente i corni possono arrivare a livello della ghiandola tiroide.

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Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico Non presenta mezzi di fissit consistenti.

Lo sviluppo del timo nel tempo risulta monitorabile tramite la OMBRA TIMICA: si tratta dell'immagine radiologica retrosternale dell'organo stesso, normalmente intorno a 10-12 anni tale ombra si riduce in modo molto consistente. VASCOLARIZZAZIONE E INNERVAZIONE: ARTERIOSA data dalle arterie TIMICHE fa capo alla arteria TORACICA INTERNA o MAMMARIA. VENOSA fa capo variabilmente a diverse vene del torace, in particolare una grossa vena timiaca si getta nel tronco brachiocefalico di sinistra. LINFATICA fa capo ai linfonodi mediastinici anteriori e tracheobronchiali. L'INNERVAZIONE funzionale alla regolazione vascolare e derivano dai plessi perivascolari vicini, eventualmente il timo pu ricevere innervazione del nervo frenico. STRUTTURA: strutturalmente possiamo dire che il timo risulta organizzato in questo modo: i due lobi timici sono formati da numerosi LOBULINI tra loro separati da CAPSULE CONNETTIVALI che penetrano nella struttura del lobo. Ciascuno LOBULINO a sua volta suddivisibile in due regioni: MIDOLLARE. CORTICALE. I lobulini sono tra loro adesi grazie alla presenza di un CORDONE PARENCHIMALE CENTRALE DI SOSTANZA MIDOLLARE.

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Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico

Il timo ospita diversi citotipi con funzioni diverse, in particolare: 1. CELLULE EPITALIALI TIMICHE: si tratta di cellule a funzione strutturale e stimolante la maturazione, in particolare possiamo dire che si organizzano in una struttura reticolare diffusa a tutto il lobulo, tuttavia possiamo ricordare che: 1. perifericamente assumono il nome di CELLULE NUTRICI in quanto ospitano in invaginazioni della membrana una grande quantit di timociti in via di maturazione. 2. Nella midollare aggregati epiteliali assumono una forma a guscio di cipolla organizzato concentricamente a formare i CORPUSCOLI DI HASSAL: tali complessi presentano perifericamente cellule vive mentre medialmente troviamo aggregati di cellule cheratinizzate o morte. 3. Cellule epiteliali stratificano attorno ai vasi sanguiferi della zona corticale del timo soprattutto formando la BARRIERA EMATOTIMICA, essenziale ad isolare i timociti in maturazione dal contatto con elementi del sangue. 2. TIMOCITI: si collocano principalmente nella parte periferica, con la maturazione si portano verso la midollare per essere poi riversati nel sangue. 3. CELLULE DI ORIGINE EMATOPOIETICA, queste sono: 1. MACROFAGI: sono abbondanti in prossimit dei vasi sanguiferi, la loro funzione soprattutto quella di eliminare I TIMOCITI NON ADATTI AD ESSERE RIVERSATI 19

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico IN CIRCOLO. 2. CELLULE INTERDIGITATE: si trovano nella ZONA MIDOLLARE e sono cellule presentanti l'antigene. Il timo un organo secernente, produce infatti dei fattori quali: timulina. Timopoietina. Timosina. Fattore timico umorale. La cui funzione di stimolare la attivit proliferativa e di maturazione dei linfociti T. Sono spesso dosati successivamente ad un trapianto di midollo: a seguito del trapianto il timo si deve riattivare per ricreare la popolazione di linfociti T. LA MILZA: organo riccamente vascolarizzato grazie alla presenza della ARTERIA LIENALE, ramo del tripode celiaco; tale organo presenta fondamentalmente due funzioni: EMOCATERETICA elimina infatti eritrociti circolanti vecchi. LINFOIDE in quanto ospita un gran numero di linfociti B e T. la milza strutturalmente divisibile in due grandi parti: una POLPA BIANCA e una POLPA ROSSA dove la prima presenta funzione linfoide e la seconda emocateretica. A livello anatomico ricordiamo che: presenta la forma di un OVOIDE APPIATTITO, si sviluppa con asse parallelo alla decima costa. Presenta: lunghezza di circa 13cm. Larghezza di circa 8cm. Spessore di circa 3cm. Peso da 180 a 250g. Tali parametri sono variabili, entro limiti fisiologici, in base alla quantit di sangue contenuta nella milza. Il colore tipicamente rosso scuro. Presenta consistenza molle. Possiamo considerare due facce: DIAFRAMMATICA corrispondente alla superficie delle coste da 9 a 11, mette in rapporto la milza con il diaframma e tramite esso con le strutture polmonari soprastanti. VISCERALE suddivisa in due parti da un rilievo evidente: anteriormente a tale rilievo la milza prende rapporto con lo stomaco, posteriormente con il rene. In prossimit di tale rilievo, sulla faccia gastrica, si colloca l'ILO DELL'ORGANO. Inferiormente la milza si rapporta anche con la flessura colica di sinistra. La milza presenta inoltre tre margini, anteriore, posteriore e interno, e due poli, superiore e 20

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico inferiore. La loggia LIENALE si colloca a livello dell'IPOCONDRIO DI SINISTRA. I MEZZI DI FISSIT relativi a questo organo sono: legamento gastrolineale che congiunge la milza allo stomaco. Legamento pancreaticolienale che congiunge la milza con la parete addominale posteriore dove si colloca il rivestimento sieroso anteriore al pancreas. Contiene il peduncolo vascolonervoso della milza. Legamento frenicolienale, dipendenza del legamento pancreaticolienale, congiunge la milza con il diaframma. Il legamento frenocolico partecipa alla delimitazione della loggia lienale e offre un minimo sostegno alla milza. Nel complesso la milza , in ogni caso, un organo abbastanza mobile.

VASCOLARIZZAZIONE E INNERVAZIONE: VASCOLARIZZAZIONE ARTERIOSA dipende dal tripode celiaco in particolare dalla arteria lienale. VASCOLARIZZAZIONE VENOSA data dalla vena lienale che, originata dalla confluenza di diversi rami venosi, si porta parallelamente alla arteria lienale fino al circolo portale. VASCOLARIZZAZIONE LINFATICA fa invece capo ai linfonodi pancreticolienali; la circolazione linfatica si divide in profonda e superficiale a seconda che decorra sotto la capsula esterna o con i vasi venosi della milza. INNERVAZIONE deriva invece dal plesso celiaco. STRUTTURA: La milza organizzata complessivamente in questo modo: 21

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico una CAPSULA CONNETTIVALE ESTERNA che: presenta un esiguo corredo muscolare liscio funzionale a diminuire, in caso di necessit, la quantit di sangue stagnante all'interno della milza stessa. Non penetra all'interno della struttura che NON RISULTA DIVISA IN LOBI E LOBULI. Una POLPA SPLENICA sostenuta da una struttura connettivale reticolare e classificabile in due categorie: polpa BIANCA. Polpa ROSSA. Tra loro delimitate da una zona marginale.

Complessivamente le strutture vascolari della milza sono organizzate in questo modo: rami della arteria LINEALE si immergono nella polpa splenica in particolare nella polpa BIANCA dove sono circondati da GUAINE LINFOIDI PERIARTERIOLARI, queste sono costituite da due parti: una pi prossimale alla struttura arteriosa composta principalmente di linfociti T. una pi distale alla struttura arteriosa, periferica, costituita i CENTRI GERMINATIVI simili a quelli presenti nei linfonodi, principalmente B dipendenti quindi. Tali rami attraversano quindi la ZONA MARGINALE. Attraversata tale zona marginale i rami arteriosi: si dividono a formare le cosiddette ARTERIE PENICILLARI. 22

Giordano Perin; anatomia del sistema linfatico Le arterie penicillari proseguono nei CAPILLARI CON GUSCIO circondati da cellule tondeggianti allungate con capacit fagocitaria notevole. Giunti nella polpa rossa vera e propria il sangue contenuto nei capillari pu seguire due destini diversi: CIRCOLO APERTO cio gettandosi nei cordoni della polpa rossa. CIRCOLO CHIUSO cio nei seni venosi della polpa rossa. Complessivamente in questa sede il sangue rallenta considerevolmente rendendo possibili i fenomeni di filtrazione e di EMOCATERESI. Ricordiamo infine che possono esistere degli organi milza-simili, detti MILZE SUCCENTURIATE, che si trovano fondamentalmente in una posizione prossima alla milza vera e propria e che ne possono condividere le funzioni. IL MALT: il MALT o tessuto linfoide associato alle mucose un sistema variamente distribuito di aggregati linfoidi costituito da diversi gradi di ORGANIZZAZIONE; tale tessuto si colloca nelle lamine PROPRIE DELLE TONACHE MUCOSE di organi degli apparati RESPIRATORIO, DIGERENTE E URINARIO. In linea generale possiamo dire che: anche in questo sistema si distinguono zone B e T dipendenti. Le cellule epiteliali associate a questo tipo di tessuto presentano anche un ruolo funzionale, in particolare: possono ATTIVAMENTE TRASPORTARE ANTIGENI DAL LUME ALLA LAMINA PROPRIA. Possono ATTIVAMENTE TRASPORTARE SOSTANZA PRODOTTE DAI LINFOCITI verso IL LUME DELL'ORGANO. Caratteristici di questo tipo di sistema sono i LINFOCITI INTRAEPITELIALI, si tratta di cellule T responsabili dei fenomeni di difesa dell'epitelio della mucosa. I linfociti messi in circolo si insediano selettivamente o in organi linfoidi secondari o nel MALT in modo univoco. Possiamo distinguere nell'ambito del MALT: GALT: tessuto linfoide associato all'apparato digerente. BALT: tessuto linfoide associato all'apparato respiratorio. AGGREGATI LINFATICI DI INTERESSE sono per esempio: L'ANELLO DEL VALDEYER costituito da: tonsille palatine. Tonsilla linguale. Tonsille faringee o adenoidi.

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PLACCHE DI PAYER aggregati linfoidi associati all'ileo principalmente, si tratta di zone ricche di linfociti B capaci di produrre una enorme quantit di IgA a funzione protettiva rispetto alla mucosa stessa. APPENDICE VERMIFORME particolarmente ricca di tessuto linfoide. Quella che viene definita spesso TONSILLA LARINGEA in prossimit del ventricolo laringeo.

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