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PARTE CLINICA

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche


Paolo Stanzione Mariangela Pierantozzi

Introduzione e note metodologiche


Nelluomo, i segnali elettrofisiologici in risposta a stimoli sensoriali possono essere agevolmente registrati in corrispondenza delle sedi in cui sono generati ed in modo non invasivo, utilizzando tecniche di avareging, impiegate per la prima volta nel 1947. In base a tali tecniche si ottengono risposte elettrofisiologiche riproducibili in termini di ampiezza e latenza di comparsa rispetto allo stimolo che le ha generate definite appunto Potenziali Evocati (PE). I PE forniscono dati numerici che contribuiscono in modo oggettivo e attendibile alla diagnosi di numerose patologie neurologiche che interessano diversi sistemi sensoriali. In questo ambito, i potenziali evocati visivi (PEV) rappresentano un importante strumento elettrofisiologico per la diagnosi e lo studio di patologie neurologiche che possono determinare il coinvolgimento del nervo ottico, delle vie ottiche e della corteccia visiva. I PEV esprimono infatti il correlato elettrico dellattivit delle vie visive fino alla corteccia calcarina e permettono di ottenere in modo non invasivo informazioni sulla funzionalit del sistema visivo umano.

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I PEV maggiormente utilizzati nello studio di patologie neurologiche che interessano le vie visive sono quelli che impiegano un stimolo strutturato o modello (pattern-PEV; P-PEV). In genere si tratta di un pattern di tipo reversal (reversal-PPEV), in cui gli elementi chiari e scuri del modello sono organizzati a formare una scacchiera (checkboard) o delle barre (grating) e si invertono tra di loro permettendo variazioni di contrasto pur mantenendo una luminanza media costante92. Meno frequentemente viene utilizzato un pattern di tipo onset-offset (onset-offset-PPEV), in cui lo stimolo visivo, semplice o impostato in modo analogo a quelli del pattern reversal, sempre caratterizzato da una luminanza media costante, appare e scompare in sequenza. Questo secondo tipo di P-PEV particolarmente utile nellidentificare il misrouting del nervo ottico e delle fibre del chiasma ottico in caso di albinismo oculare o oculo-cutaneo. I PEV che utilizzano uno stimolo da flash diffuso (flash-PEV; F-PEV) caratterizzato, a differenza del P-PEV, da una variazione di luminosit, hanno invece un campo di applicazione piuttosto limitato nellambito delle patologie neurologiche che interessano le vie visive in quanto offrono risposte estremamente variabili nella popolazione di controllo e risultano meno sensibili del P-PEV. Nellambito dei P-PEV, possibile selezionare le caratteristiche dello stimolo pi adatto per lanalisi clinica delle diverse componenti del sistema visivo, che possono essere attivate in modo diverso in base alle propriet spaziali, temporali, cromatiche e di contrasto dell immagine. In base alle caratteristiche dello stimolo, il P-PEV pu fornire indicazioni sulla funzionalit dei vari settori del campo visivo e sullintegrit delle vie ottiche, organizzate in modo da elaborare in parallelo tutte le informazioni relative allo stimolo visivo92,160. La frequenza spaziale (FS) di uno stimolo da pattern misura quante volte il contrasto di una immagine (pattern) passa dal minimo al massimo valore in un grado di angolo visivo. La FS si misura in cicli per grado (c/g), dove 1 c/g corrisponde allalternanza completa da un elemento chiaro ad uno scuro in un grado di angolo visivo, cio al numero delle barre che sottendono un angolo di grado di campo visivo. La grandezza della barra (w) pu

essere calcolata con la formula: w = 60/2f, dove w espressa in minuti di arco ed f la FS espresso in c/g. Se invece delle barre il modello utilizzato una scacchiera, le dimensioni degli scacchi si misurano in minuti di arco di grado di angolo visivo. Le diverse FS permettono di esplorare i diversi settori del campo visivo stimolando in modo fisiologico i differenti sistemi neuronali della via visiva. In particolare, la via visiva foveale e parafoveale viene studiata utilizzando alte FS di stimolazione comprese tra i 4c/g (barre) ed i 6-10 di grado (scacchi), mentre le parti pi periferiche del campo visivo vengono indagate utilizzando basse FS di stimolazione pari a 1-2c/g (barre) e 30/40/60 di grado (scacchi). La luminanza media (Lm) del pattern corrisponde alla luminanza media dello schermo, espressa in candele/cm2, secondo la formula: Lm (Lmax + Lmin)/2, dove Lmax e Lmin corrispondono alla luminanza degli elementi pi chiari (Lmax) e pi scuri (L min) che costituiscono lo stimolo visivo20. Se I PEV sono registrati secondo uno stimolo di tipo Offset/Onset, la luminanza dello sfondo dello stimolo Offset deve essere identica alla Lm dello stimolo strutturato, stimolo Onset, senza possibili variazioni di luminanza durante il passaggio tra le due condizioni presentate. Il contrasto (C) tra gli elementi del pattern corrisponde invece alla differenza di luminanza tra gli elementi chiari e scuri secondo la formula: C = [(Lmax Lmin)/(Lmax + Lmin)] 100%, e viene espresso in valori percentuali. Lampiezza del P-PEV, come quella del P-ERG, aumenta linearmente con lincremento del C e scompare per contrasti pari o inferiori al 10%, quando la differenza tra elementi chiari e scuri non pi riconoscibile. In base alle diverse FS utilizzate, esistono diverse curve di sensibilit al C22. La risposta elettrofisiologica che si ottiene con un P-PEV dipende infine dalla frequenza temporale (FT), cio dalla rapidit con cui il pattern appare o scompare (onset-offiset-P-PEV) o con cui gli elementi del modello invertono la loro posizione (reversal-P-PEV), La variazione della FT con cui gli elementi si invertono tra di loro determina alle basse frequenze (<4 Hz) una risposta di tipo transient ed alle alte frequenze (>4 Hz) una risposta di tipo steady state161, 192.

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Nel reversal-P-PEV, comunemente adottato nella pratica clinica, vengono correntemente utilizzate basse FT di stimolazione (comprese tra 1 Hz e 4 Hz) che permettono appunto di registrare dalla corteccia occipitale, una risposta elettrofisiologica nota come risposta di tipo transient34, ?01, 92. Il potenziale transient del reversal-P-PEV costituito da una tipica serie di tre deflessioni del segnale elettrico a polarit alternante di latenza e morfologia riproducibili, in cui possibile riconoscere una componente principale positiva, con una latenza di circa 100 ms (potenziale P100), preceduta e seguita da due componenti negative, con una latenza rispettivamente di circa 70-75 ms (potenziale N75) e di 130-145 ms (potenziale N 140). La componente positiva P100, rappresenta la risposta pi stabile e ripetibile dei P-PERG72, 39, tale potenziale, registrabile su tutte le regioni dello scalpo che corrispondono alla corteccia occipitale, presenta la massima ampiezza lungo la linea mediana, in corrispondenza dellinion. Molti studi hanno identificato nella P100 il correlato elettrico dellattivit della corteccia visiva primaria10,49,134,177,179, in particolare uno studio storico ha riportato come, in un paziente con gravi lesioni delle aree visive che per risparmiavano larea 17, fosse ancora possibile registrare una P100 pressoch intatta22. Le altre due componenti negative del potenziale (N140 ed N70) avrebbero invece dei generatori a livello della corteccia striatale (N70) ed extra-striatale (N140)39,134,177, si tratta comunque di risposte variabili e quindi scarsamente utili nella pratica clinica23,66. Nella pratica clinica il pattern di stimolazione dei P-PEV viene presentato monocularmente in modo da stimolare contemporaneamente i due emicampi visivi ai lati del centro di fissazione (stimolazione a campo intero), mentre gli elettrodi registranti sono posizionati sullo scalpo occipitale in corrispondenza di Oz (Sistema Internazionale Elettroencefalografico 10-20) e su due punti simmetrici posti lateralmente a 5-7-cm di distanza da quello centrale. I potenziali registrati dagli elettrodi posti lateralmente sono in genere variabili e meno rappresentati, pertanto i parametri di ampiezza e latenza vengono regolarmente acquisiti considerando lelettrodo centrale. Le valutazioni della morfologia, dellampiezza e

soprattutto della latenza (tempo di conduzione retino-corticale) del potenziale P100 rappresentano lelemento fondamentale per lo studio elettrofisiologico dellintegrit delle vie ottiche, soprattutto a livello pre-chiasmatico. La riduzione della sensibilit campimetrica dovuta ad un danno delle strutture nervose retro-orbitarie (nervo ottico) determina infatti alterazioni dei P-PEV che si riflettono in una diminuzione di ampiezza e/o in un allungamento del tempo di latenza delle diverse componenti che costituiscono il potenziale. Vedremo infatti che modificazioni di ampiezza e di latenza dei PEV rappresentano appunto il correlato elettrofisiologico di diversi fenomeni patologici che colpiscono le vie ottiche. La posizione topografica, le dimensioni ed il grado del deficit campimetrico condizionano strettamente le eventuali anomalie rilevate allanalisi dei P-PEV. Come riportato da studi ormai classici, lesioni del nervo ottico che determinano scotomi relativi nella zona maculare possono infatti causare significative alterazioni del P-PEV registrato dallo scalpo, mentre uno scotoma assoluto, anche se esteso, ma localizzato nella regione periferica del campo visivo pu modificare in modo minimo o addirittura nullo il P-PEV. Per quanto riguarda lo studio delle vie ottiche posteriori al nervo ottico, i P-PEV possono fornire raffinati elementi per la localizzazione delle alterazioni che interessano le vie ottiche a livello chiasmatico e retro-chiasmatico se vengono utilizzate delle stimolazioni appropriate come le stimolazioni ad emicampi34,35. In questo caso necessario uno specifico montaggio, noto come Queen Square montage in cui due ulteriori derivazioni vengono poste a circa 10 cm lateralmente, rispettivamente sulla destra e sulla sinistra, dellelettrodo medio-occipitale (Oz), in modo da realizzare una vera e propria mappatura della risposta evocata in corrispondenza delle diverse aree visive. La metodica di stimolazione ad emicampi prevede la presentazione monoculare di un pattern ad alto contrasto, che sottenda oltre 10 gradi dellemicampo in esame. La dimensione degli elementi deve essere appropriata alla porzione di campo visivo da valutare, con stimoli grossolani (50, l c/g) per regioni periferiche, e stimoli pi fini per lesame delle zone paracentra-

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li. preferibile spostare il punto di fissazione di almeno 1 grado allesterno del pattern, per evitare contaminazioni da parte dellemiretina non stimolata. I parametri di stimolo sono per il resto sovrapponibili a quelli per lesame a campo intero, ma consigliabile mediare fino a 200 tracce per ottenere risposte affidabili. Mentre lo stimolo a campo intero evoca una risposta simmetrica su tutto lo scalpo occipitale, con gli stimoli ad emicampo si assiste al cosiddetto fenomeno di lateralizzazione paradossa10. La classica triade N70-P100-N140 viene registrata sulla linea mediana e sulle regioni ipsilaterali allemicampo stimolato, mentre nelle regioni controlaterali si ha uninversione di fase, con comparsa di unonda trifasica P75-N105-P135. Questo dato stato interpretato considerando che i neuroni generatori del P-PEV, situati sulla superficie mediale e postero-mediale della corteccia calcarina controlaterale allemicampo stimolato, presentano un orientamento trasversale dei loro dipoli, per cui la risposta registrata in opposizione di fase ai due lati dello scalpo10,18,87-89,92. Gli elettrodi di registrazione posti sullo scalpo in corrispondenza dellemisfero omolaterale allemicampo stimolato, e quindi controlaterali allemisfero che genera il segnale elettrico visivo, affacciando direttamente verso la corteccia calcarina registrano infatti un potenziale positivo, viceversa, gli elettrodi posti sullemisfero controlaterale allemicampo stimolato, essendo posizionati in modo opposto al dipolo registrano un potenziale negativo. Negli ultimi anni la definizione di tecniche di stimolazione multifocale ha permesso la registrazione simultanea di PEV derivati dalla stimolazione di singole regioni del nervo ottico, noti come PEV multi focali (mf-PEV). Questi potenziali, a differenza di quanto tradizionalmente possibile con i P-PEV, che permettono di acquisire informazioni provenienti dalla stimolazione dellintero nervo ottico permettono di ottenere una mappa topografica del campo visivo utilizzando multipli canali di registrazione e sono quindi in grado di fornire informazione sullo stato funzionale delle diverse aree che compongono il campo visivo. Per la realizzazione dei mf-PEV il paziente osserva infatti uno schermo diviso tipicamente in 60 settori in ciascuno dei quali presente uno sti-

molo pattern da checkerboard (per un ulteriore approfondimento tecnico si consiglia96,97,?02. Comunemente a quanto caratterizza gli altri tipi di potenziali evocati abitualmente utilizzati nella diagnosi in neurologia, il P-PEV, quando alterato non patognomonico di una specifica patologia delle vie visive. A tale proposito fondamentale ricordare che lo studio isolato del P-PEV non pu essere considerato sufficiente per individuare unalterazione delle vie ottiche post-retiniche, in quanto lallungamento della latenza o la desincronizzazione del potenziale P100 pu presentarsi anche in caso di sofferenza maculare. Sarebbe quindi auspicabile e necessario, per una corretta interpretazione delle alterazioni nella riposta dei PEV, osservate nella pratica clinica, associare sempre allo studio dei PPEV dei test elettrofisiologici che esplorano in modo specifico la funzione retinica e maculare come lelettroretinogramma (ERG) da Pattern (PERG) o lERG multifocale (mf-ERG). La descrizione di tali metodiche esula dagli scopi di questo capitolo e si consiglia per un pi completo approfondimento di tali argomenti la seguente Letteratura: P-ERG: Regan 1999; Holder 2001; Celesia e Peachey 2003; Holder et al 2007; Marmor et al 2004. mf-ERG; Hood 2000a e 2008; Holder et al 2010.

Applicazioni cliniche
I P-PEV rappresentano un sensibile indicatore di anomalie nellintegrit dellintero sistema visivo, che pu essere oggetto di patologie di tipo demielinizzante o di tipo assonale. In base al tipo di meccanismo patogenetico i P-PEV possono segnalare la presenza di fenomeni di demielinizzazione, espressi da modificazioni della latenza ed incremento del tempo di conduzione retino-corticale, come pure indicare lesistenza di un danno assonale evidenziato da alterazioni di ampiezza e morfologia delle risposte acquisite. In base a tali semplici principi i P-PEV sono ampiamente utilizzati nella diagnosi di patologie neurologiche prechiasmatiche, chiasmatiche e retrochiasmatiche.

Sclerosi multipla e demielinizzazione del nervo ottico


La sclerosi multipla (SM) fa parte di un gruppo di patologie del SNC in cui la perdita della guaina

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mielinica rappresenta lalterazione anatomopatologica predominante. I criteri anatomo-patologici classicamente accettati per la definizione di una malattia demielinizzante consistono fondamentalmente nel riscontro di : i) una primitiva distruzione delle guaine mieliniche con relativo risparmio degli assoni e delle altre componenti del tessuto nervoso associata a scarsi fenomeni di degenerazione walleriana o assonale secondaria; ii) una infiltrazione di cellule infiammatorie perivascolari e perivenose; iii) la presenza di lesioni multiple disseminate o confluenti nella sostanza bianca. La SM quindi definibile come una patologia infiammatoria della sostanza bianca caratterizzata da un coinvolgimento multifocale del SNC e che si contraddistingue per lampia variet dei quadri clinici. Le manifestazioni cliniche della SM sono infatti molto variabili in rapporto alla localizzazione e allestensione dei focolai di demielinizzazione; le lesioni sembrano tuttavia presentare una distribuzione preferenziale in alcune aree del SNC e ci permette di identificare un complesso di sintomi e segni che possono quindi considerarsi come caratteristici della malattia. La SM colpisce prevalentemente giovani adulti, e le manifestazioni cliniche pi frequenti comprendono deficit di forza e disturbi piramidali, parestesie ed altri sintomi sensitivi, atassia, nistagmo, segni di coinvolgimento cerebellare, deficit delle funzioni vescicali e, naturalmente i disturbi visivi126,157. In pi del 20% dei casi il sintomo di esordio della malattia infatti la neurite ottica ed oltre il 50 % dei pazienti presenta un episodio clinico di neurite ottica durante il decorso della malattia127. In base alla evoluzione delle lesioni, che possono variabilmente regredire per poi ripresentarsi in un arco di tempo estremamente variabile, la malattia pu presentare remissione, ricadute acute e/o lenta progressione dei deficit neurologici. In base allandamento temporale assunto delle presentazioni cliniche sono state quindi identificare quattro forme di SM: i) una forma recidivante-remittente, in cui i deficit neurologici si presentano acutamente con successive ricadute separate da periodi di completo recupero clinico; ii) una forma recidivanteprogressiva, in cui gli episodi acuti migliorano, ma non si hanno pi periodi di completo recupe-

ro clinico; iii) una forma secondariamente-progressiva in cui ad un primo andamento di tipo recidivante-remittente si sostituisce una fase in cui i sintomi neurologici assumono un andamento progressivo; iv) una fase primariamente progressiva in cui la sintomatologia assume fin dallinizio un andamento aggressivo e progressivo (10% dei casi), tanto da aver fatto ipotizzare una patogenesi diversa rispetto alle altre forme di malattia120,178. Bench infatti come gi detto la SM rappresenta la principale patologia infiammatoria del SNC, negli ultimi anni, studi neuroradiologici e anatomo-patologici hanno ipotizzato la possibilit che, accanto ai ben noti fenomeni immunomediati, nella patogenesi della SM siano coinvolti aspetti neurodegenerativi che interessano direttamente lintegrit degli assoni, suggerendo quindi la coesistenza di distinti meccanismi patogenetici alla base delle manifestazioni cliniche della SM. In base a tali interpretazioni, il danno assonale sarebbe addirittura il punto nodale per la disabilit cronica e i deficit neurologici permanenti che caratterizzano la patologia, soprattutto nelle forme progressive59,60,130,178. In base a tale ipotesi, possibile che un inefficace o inadeguato trattamento degli iniziali processi infiammatori sia il fattore scatenante per innescare una serie di eventi destinati a cambiare in modo permanente larchitettura del tessuto nervoso61,62. La neurite ottica (NO) infiammatoria (NOI), sebbene pu rimanere un fenomeno isolato, rappresenta come gi detto, nel 25-50% dei casi, il primo segno clinico di una SM clinicamente definita37,59,60,127. La NOI un segno clinico precoce di SM che potrebbe identificare dei fenotipi benigni, caratterizzati da un pressoch completo recupero del visus143,159. La possibilit di poter studiare la retina ed il nervo ottico rappresenta quindi un modello unico per poter testare, attraverso le modificazioni delle alterazioni morfofunzionali riscontrate, le varie ipotesi patogenetiche di malattia e soprattutto il potenziale effetto delle diverse strategie terapeutiche e neuroprotettive di volta in volta proposte. Dopo i primi dati pionieristici ottenuti utilizzando F-PEV con stimolo diffuso163, gli studi condotti da Martin Halliday, sempre nei primi anni settanta, hanno permesso di identificare nei P-PEV un importan-

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te strumento per la diagnosi della Sclerosi Multipla (SM)73. Fin da questi studi, infatti emerso chiaramente che nelle patologie demielinizzanti del nervo ottico, i P-PEV presentavano il ritardo della latenza delle risposte, spesso in assenza di significative alterazioni dellampiezza che, se presenti, venivano strettamente correlate al calo dellacuit visiva dei pazienti. Sempre negli stessi anni stato provato che nellocchio colpito da NOI le alterazioni della latenza del P-PEV potevano persistere per molto tempo anche dopo il pieno recupero dellacuit visiva, e che era possibile osservare il ritardo della latenza del P-PEV anche a carico dellocchio controlaterale a quello colpito dalla NOI, rivelando pertanto la presenza di alterazioni sub-cliniche della conduzione dellimpulso lungo il nervo ottico, prima ancora che segni o sintomi clinici di un coinvolgimento del nervo fossero manifesti73,74. Nel corso degli anni numerosissimi studi elettrofisiologici hanno permesso di confermare che alterazioni dei P-PEV sono presenti nel 85-95% dei soggetti affetti da NOI con possibile diagnosi di SM clinicamente definita5,77,80,84. In particolare i P-PEV ottenuti stimolando separatamente le regioni centrali, nasali e temporali della macula, hanno permesso di dimostrare che le fibre maggiormente colpite dalla demielinizzazione sarebbero quelle centrali164. I dati elettrofisiologici relativi allo studio dei P-PEV nelle fasi stabilizzate delle NOI possono comunque differire da quelli registrati nelle fasi iniziali o acute. Nelle NOI in fase acuta, entro i primi sette giorni dallesordio clinico, i P-PEV possono infatti presentare una importante riduzione dellampiezza della P100 che si evidenzia ancor prima del tipico ritardo della latenza del potenziale e che pu associarsi a riduzioni dellampiezza del potenziale P50 del P-ERG84,86. Per quanto riguarda le alterazioni dei P-PERG, inoltre possibile che nelle settimane successive allesordio della NOI, le alterazioni della P50 siano seguite da una riduzione dellampiezza del potenziale N95. Le alterazioni dellN95 sarebbero espressione elettrofisiologica della sofferenza del nervo ottico che da origine a fenomeni di degenerazione retrograda delle cellule ganglionari retiniche, generatori del potenziale N95. A questo proposito, uno stu-

dio condotto su 141 pazienti con NOI (monolaterale o bilaterale) ha riportato che, dopo 4-6 settimane dallepisodio acuto, il 40% dei pazienti presentava alterazioni dei P-ERG, e che, nel 85% dei casi, tali alterazioni riguardavano quasi esclusivamente la riduzione dellampiezza del potenziale P9586. Le alterazioni elettrofisiologiche osservate in acuto a carico dell ampiezza dei P-PEV e dei P-ERG sono in genere transitorie e tendono quindi a risolversi con il ripristino delle normali ampiezze dei potenziali visivi. In particolare, liniziale riduzione dellampiezza dei P-PEV si attenua nel giro di alcuni giorni, verosimilmente per riduzione delledema infiammatorio, e viene sostituita dal caratteristico allungamento della latenza della P100 o altres dalla completa normalizzazione dei dati elettrofisiologici, in relazione allevoluzione delle lesioni demielinizzanti12,86,91,189. Il diverso comportamento dei P-PEV in corso di NOI infatti direttamente collegato agli effetti fisiopatologici indotti dal processo di demielinizzazione alla base dalla patologia. Come noto, il principale effetto della demielinizzazione quello di impedire o di pregiudicare la regolare conduzione elettrica saltatoria dello stimolo nervoso da un nodo di Ranvier al successivo, di conseguenza, la compromissione della trasmissione nervosa che ne deriva sottende i deficit funzionali propri della SM. Nel caso del coinvolgimento del nervo ottico, quindi, il ritardo nel tempo di latenza dei P-PEV, caratteristico della NOI, riflette esattamente il ritardo della conduzione elettrica lungo le fibre del nervo espressione di demielinizzazione. Se nelle fasi iperacute di NOI si assiste alla completa risoluzione dei segni clinici nel giro di pochi giorni, tale dato indica che il processo di demielinizzazione rapidamente reversibile, ed quindi verosimile che la sofferenza del nervo ottico sia principalmente di natura funzionale, dovuta cio alledema ed ai fenomeni infiammatori che si instaurano acutamente intorno e allinterno della lesione demielinizzante. In questo caso la reazione edemigena eserciterebbe un effetto compressivo su tutta la struttura del nervo ottico dando ragione delle importanti, ma transitorie alterazioni dellampiezza dei P-PEV e della P50 dei P-ERG osservate nelle fasi iniziali di NOI190. Studi condotti utilizzando la risonanza

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magnetica cerebrale (RM) ed i P-PEV hanno dimostrato che, nella fase pi acuta della NOI da SM, esiste una relazione diretta tra la riduzione dellampiezza del P-PEV ed il potenziamento delle lesioni alla RM dopo somministrazione di gadolinio, espressione dellinterruzione dellintegrit della barriera ematoencefalica causata dallinfiammazione in fase acuta189. Poich in questa fase iniziale non hanno ancora avuto luogo i possibili fenomeni di degenerazione assonale retrograda retinica, il potenziale N95 del P-PERG risulta nei limiti della norma. Subito dopo la regressione dei fenomeni infiammatori acuti si pu osservare un significativo ritardo della latenza dei P-PEV, che, in questo caso, lespressione elettrofisiologica dellinstaurarsi di una lesione demielinizzante ormai stabile nella stessa sede della lesione infiammatoria. In questa fase le alterazioni dei P-PEV possono associarsi alle gi descritte alterazioni dellN95 dei P-ERG quale effetto della degenerazione retrograda delle cellule ganglionari retiniche. Nella maggior parte dei casi la SM assume un andamento clinico recidivante-remittente, in quanto le lesioni sintomatiche possono andare incontro a processi di ri-mielinizzazione cui corrisponde una regressione parziale o totale dei sintomi clinici, che possono tuttavia ricomparire ad intervalli di tempo variabile per una riacutizzazione dello stesso meccanismo demielinizzante. Lincompleta ri-mielinizzazione delle lesioni del nervo ottico determina invariabilmente una alterazione nella conduzione del nervo anche dopo il completo recupero del visus, che continua ad esprimersi nel tipico rallentamento della latenza dei P-PEV. Tale alterazione, spesso registrata anche a carico dellocchio non affetto come espressione di un coinvolgimento del nervo ottico subclinico, non esclude comunque la possibilit di un parziale e progressivo miglioramento del quadro elettrofisiologico nei mesi o anche negli anni successivi allepisodio di NOI104. Diversi studi elettrofisiologici, hanno infatti riportato, attraverso registrazioni seriate nel tempo, che in pazienti affetti da SM con NOI retrobulbare lallungamento della latenza delle componenti dei PPEV pu regredire anche di pi di 20 ms nei 3-6 mesi successivi allepisodio clinico e tale recupe-

ro pu continuare, anche se in modo meno evidente, nei successivi due anni di follow-up, ad indicare la re-mielinizzazione delle fibre del nervo ottico33,104,139. Nel complesso, i dati di questi studi suggeriscono che i processi di re-mielinizzazione o addirittura di riorganizzazione dei canali ionici possono durare per anni svolgendo un ruolo importante nel proteggere gli assoni demielinizzati dalla successive degenerazione. In linea con questa ipotesi, la riduzione dellampiezza dei PPEV e dellacuit visiva riscontrate nelle fasi tardive e/o stabilizzate di malattia rappresentano lepifenomeno di processi di degenerazione e perdita assonale che si sovrappongono al processo di demielinizzazione focale non pi compensato da fenomeni di ri-mielinizzazione. In particolare, studi di RM ripetuti nel tempo hanno trovato una correlazione diretta tra riduzione del visus, diminuzione dellampiezza dei P-PEV e gravit dellatrofia ottica dei pazienti81. Studi effettuati in pazienti con SM clinicamente definita e normale acuit visiva, hanno riscontrato una riduzione dellampiezza dei P-PEV a diverse frequenze spaziali di stimolazione. Tale dato stato interpretato come espressione sub-clinica di un iniziale danno assonale ancora in fase compensata, piuttosto che come un vero e proprio blocco di conduzione dovuto alla severit della demielinizzazione del nervo ottico48. Per stabilire la relazione esistente tra episodi di NOI acuta con completa regressione clinica e perdita assonale, da cui deriva la disabilit cronica dei pazienti con SM155, sono stati recentemente condotti studi di Tomografia Ottica (OCT) e tomografia retinica, che permettono di misurare lo spessore delle fibre nervose retiniche (FNR)61,62. Le FNR, composte esclusivamente da assoni non mielinizzati, possono essere considerate come un indice anatomico affidabile di degenerazione assonale retrograda in corso di SM61,62,175. In particolare uno studio recente ha dimostrato un assottigliamento delle FNR in pazienti con SM in fase secondariamente progressiva anche in assenza di NOI, ma non in pazienti con SM di tipo primariamente progressiva, suggerendo quindi che le due forme cliniche siano espressione di diversi processi patologici79. Lo spessore delle FNR, rilevato dalle immagini strutturali della retina dopo episodi di

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PARTE CLINICA

NOI, stato correlato con i dati psicofisici ed elettrofisiologici ed stata dimostrata una relazione diretta tra assottigliamento delle FNR, acuit visiva, deficit di campo visivo e modificazioni della morfologia e della ampiezza della P100 dei P-PEV, mentre una minore correlazione stata trovata con le variazioni della latenza3,46,56,135,188. Anche la discromatopsia, che generalmente si manifesta come percezione di una desaturazione dellintensit del colore rosso, e che rappresenta un disturbo frequentemente persistente dopo NOI potrebbe indicare il non completo recupero della funzione del nervo ottico. Tali dati sembrano suggerire che, dopo episodi acuti di NOI, le modificazioni morfo-funzionali rilevate possano esprimere, al di l del processo infiammatorio acuto, una iniziale perdita assonale a carico delle FNR e delle fibre maculari, che potrebbe col tempo determinare un danno permanente della funzione visiva con atrofia del nervo ottico63. Alla luce degli studi condotti negli ultimi anni, i P-PEV si sono rivelati adeguati non solo per la definizione diagnostica di SM, ma anche per il follow-up della malattia. I P-PEV sono stati infatti largamente utilizzati, da soli o in associazione ad altre metodiche dindagine, in trials clinici in qualit di affidabili marcatori delleffetto dei diversi trattamenti farmacologici sullandamento della malattia soprattutto in caso di terapie neuroprotettive, che dovrebbero modificare il decorso naturale della malattia63. In particolare, uno studio condotto nel 2008 su pi di 100 pazienti con SM ha riportato che lentit del ritardo della latenza dei P-PEV in occhi non colpiti da NOI rimane stabile nel tempo e che pertanto pu essere adottato come indice per misurare potenziali fenomeni di rimielinizzazione139. Pi recentemente, lo sviluppo di tecniche elettrofisiologiche sempre pi accurate per lo studio delle vie visive ha permesso di indagare ulteriormente la natura delle alterazioni dei P-PEV osservate in corso di NOI. In tale ambito importante il ruolo dei mf-PEV che, utilizzando uno stimolo complesso che divide il campo visivo in 60 settori distinti, permettono la misurazione topografica dellampiezza e della latenza delle risposte visive cos ottenute. Il mf-PEV costituisce quindi un test sensibile e specifico per individua-

re segni elettrofisiologici di NOI. I mf-PEV permetterebbero infatti lidentificazione elettrofisiologica delle specifiche regioni del nervo ottico danneggiate dal processo demielinizzante95. In base a tali studi nella fase acuta della NO, quando presente un marcato deficit del campo visivo, i pazienti possono presentare una riduzione dei mf-PEV in regioni di bassa sensibilit del campo visivo, dopo 4-7 settimane i deficit di campo e lampiezza dei mf-PEV migliorano, ma si associano ad un sostanziale ritardo della latenza che persiste nel tempo in diversi settori dei mfPEV95,201. Uno studio condotto su 145 pazienti con SM ha dimostrato che i mf-PEV, utilizzando il criterio che combina misurazioni di latenza ed ampiezza nei diversi settori, permettano di raggiungere una sensibilit del 91% ed una specificit del 95% nellindividuare anomalie della funzione visiva in pazienti affetti da SM70. stato riportato che, in corso di episodi isolati di NOI, il significativo ritardo della latenza del mf-PEV, latency z-score, abbia un elevato valore predittivo per la successiva conversione della NOI isolata in SM clinicamente definita, riconoscendo a tale indice elettrofisiologico una sensibilit ed una specificit del 100% nellindividuare NO dovute a processi demielinizzanti57. La possibilit di poter combinare i mf-PEV con studi di OCT rappresenterebbero al momento una affascinante possibilit per poter identificare in modo certo le zone di tessuto danneggiato, che corrispondono a specifici settori di degenerazione assonale, fornendo cos ulteriori informazioni sulla dinamica dei processi patogenetici nella SM. comunque da ricordare che attualmente i mf-PEV rappresentano soprattutto un raffinato strumento di ricerca elettrofisiologica, in quanto il loro campo di applicazione nella pratica clinica ancora piuttosto limitato, in quanto si tratta di registrazioni lunghe, complesse, che richiedono la completa partecipazione del paziente ed una particolare perizia nellesecuzione tecnica. La registrazione dei P-PEV rimane pertanto il test preposto per individuare i segni clinici e sub-clinici di NOI, mentre la registrazione dei mf-PEV consigliata solo dopo aver eseguito P-PEV, in caso si sospettasse un danno focale del nervo ottico ed i P-PEV fossero risultati negativi70.

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche

145

Come gi accennato, numerosi autori hanno descritto una variabile incidenza di alterazioni dei P-ERG in corso di SM, soprattutto a carico dellampiezza e della morfologia del potenziale N95 e P503,52,84,86,144. La componente N95 un potenziale generato dallattivazione delle cellule ganglionari retiniche in risposta a stimoli di contrasto, mentre la componente P50 deriva solo parzialmente da queste cellule, in quanto riceve un contributo anche da strutture retiniche pi distali88. Lorigine ganglionare delle risposte dei PERG e la possibilit che in corso di NOI si possa verificare una degenerazione retrograda delle cellule ganglionari secondaria al coinvolgimento del nervo ottico, rendono ragione delle alterazioni dei P-ERG riportate. In particolare, mentre la transitoria riduzione dellampiezza del potenziale P50, osservata nelle fasi pi acute di NOI stata correlata alledema del nervo ottico84, le alterazioni della P95, che possono essere evidenti anche dopo il recupero della P50, sarebbero quelle maggiormente coinvolte nella degenerazione delle cellule ganglionari89. A conferma di tali ipotesi stata osservata una correlazione tra ampiezza dellN95 e spessore delle FNR mentre nessuna correlazione stata segnalata tra variazioni della P50 e caratteristiche strutturali del nervo ottico3,144. Studi P-ERG possono quindi esprimere una buona correlazione tra attivit funzionale ed alterazioni strutturali delle vie visive anteriori ed essere cos un utile test complementare nel follow-up di pazienti con SM. In conclusione, la possibilit offerta dal P-PEV e P-ERG e, pi recentemente, dal mf-PEV di determinare in modo non invasivo e rapido la presenza di un processo di demielinizzazione a carico del nervo ottico a livello ancora sub-clinico, ha avuto un profondo impatto nella gestione dei pazienti affetti da SM, soprattutto nel secolo scorso, quando le tecniche neuroradiologiche non erano ancora cos sviluppate. Negli ultimi anni, il continuo sviluppo di nuove tecniche radiologiche in grado di individuare lesistenza di lesioni demielinizzanti a carico di tutto il sistema nervoso centrale in modo sofisticato e privo di rischi, ha ovviamente ridotto linteresse diagnostico per le metodiche dei P-PEV. Luso del pattern-PEV mantiene tuttavia un ruolo importante nel com-

pletamento della diagnosi e nel follow-up delle diverse fasi della malattia soprattutto se incluso in una valutazione multimodale che coinvolge diversi tipi di potenziali evocati64,105,117,148.

Neuropatia ischemica del nervo ottico


La neuropatia ottica ischemica anteriore (NOIA) dovuta dallinfarto della porzione laminare o retro laminare della testa del nervo ottico causata dallocclusione delle arterie ciliari brevi posteriori. La NOIA non arteritica rappresenta la causa pi comune di perdita del visus monoculare oltre i 50 anni, anche se, in un terzo dei pazienti colpiti, soprattutto se ipertesi o affetti da diabete, possibile che il deficit diventi bilaterale dopo un intervallo di tempo variabile dal primo episodio. Si tratta di una patologia con una patogenesi complessa in cui sono implicati lipotensione notturna, la scarsa autoregolazione del microcircolo, le vasculopatie e linsufficienza venosa7,78. stato ipotizzato che tali fattori possono causare una sindrome compartimentale con edema a livello degli assoni del nervo ottico, successiva degenerazione assonale e perdita di cellule ganglionari retiniche attraverso meccanismi di apoptosi. Lesordio clinico della NOIA generalmente improvviso, senza dolore, la perdita del visus pu progredire per molti giorni. Il deficit campimetrico tipicamente di tipo altitudinale e coinvolge larea di fissazione centrale a giustificare la grave perdita dellacuit visiva. Nonostante queste caratteristiche distintive, la diagnosi di NOIA pu essere a volte difficile, soprattutto quando la riduzione del visus evolve nellarco di giorni. Per tale motivo la possibilit di potersi avvalere di dati strumenti particolarmente utile per la diagnosi precoce e le possibile strategie terapeutiche. Nel 1978 Wilson riport la prima analisi dettagliata dei dati elettrofisiologici relativi alla NOIA. In questo studio, ormai storico, i P-PEV ed i F-PEV furono studiati 15 pazienti affetti da NOIA su base arteritica e non arteritica e lalterazione predominante risult essere la marcata riduzione dellampiezza della P100 associata ad una scarsa modificazione della latenza, che risultava allungata solo in quattro pazienti con valori inferiori ai

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PARTE CLINICA

10 ms. Tutte le alterazioni dei P-PEV erano state registrate esclusivamente negli occhi affetti. Questi dati, ben diversi da quelli che caratterizzano le NOI, dove tipico il ritardo della latenza del potenziale (>10 ms), frequentemente osservato anche nellocchio non affetto ed altres associato a limitate variazioni di ampiezza, permettevano una diagnosi differenziale elettrofisiologica tra NOIA e NOI basata appunto sul coinvolgimento di diversi meccanismi patogenetici. Nei pazienti affetti da NOIA, lelevata incidenza di P-PEV caratterizzati da una significativa riduzione dellampiezza della P100 e da tempi di latenza in genere conservati stata ampiamente ribadita dagli studi elettrofisiologici successivi, che hanno anche confermato lassenza di alterazioni elettrofisiologiche nellocchio non affetto43,68,89,146. stato tuttavia proposto che il possibile riscontro di alterazioni nella morfologia del P-VEP nellocchio non affetto di pazienti con NOIA monoculare, possa essere un indice per il un futuro coinvolgimento bilaterale della patologia103. In caso di NOIA non arteritica i P-PEV risultano sempre pi sensibili del F-PEV, questi ultimi possono comunque presentare un ritardo delle risposte nelle NOIA arteritiche, come in caso di arterite temporale. Bench il dato caratteristico delle NOIA sia la riduzione dellampiezza della P100 dei PPEV89, un apparente ritardo della componente P100 stato in realt riportato in alcuni casi ed interpretato come parziale o completa sostituzione della P100 da parte della componente P135 para-maculare, sottolineando cos la necessit di identificare con accuratezza le diverse componenti dei P-PEV, soprattutto se registrate da un solo elettrodo corticale (Oz) utilizzando frequenze spaziali di stimolazione troppo ampie185. Nei pazienti con NOIA che presentano una emianopsia altitudinale inferiore associato al ritardo della latenza della P100 inoltre possibile che tale ritardo sia solo apparente in quanto il potenziale registrato generato in risposta alla stimolazione dei soli emicampi superiori, che tipicamente producono una P100 fisiologicamente pi ritardata197. A differenza dei P-PEV, i P-ERG hanno ricevuto una ridotta attenzione nello studio delle NOIA, dove comunque possono verificarsi riduzioni del-

lampiezza della N958,83,84, ma soprattutto della P503,84. Le alterazioni della N50, in caso di NOIA non arteritica sono state correlate ad una compromissione funzionale, su base vascolare, che coinvolgerebbe gli strati retinici posti anteriormente alle cellule ganglionari, come confermato da alcuni dati istopatologici che dimostrano fenomeni di apoptosi a livello dello strato nucleare interno ed esterno della retina in corso di NOIA168. Considerando le alterazioni dei P-PEV e dei P-ERG riscontrate in pazienti con NOIA e marcata riduzione del visus, stato riportato che in questi pazienti coesiste un deficit delle cellule dello strato pi interno della retina, responsabile delle alterazioni dei P-PERG, ed unalterazione della conduzione nervosa post-retinica, a cui si devono le alterazioni dei P-PEV. In particolare, stato proposto che la riduzione della acuit visiva sia causata principalmente dal coinvolgimento post-retinico e sia quindi indipendente dalla presenza di retinopatia146. Pi recentemente, la distribuzione spaziale delle alterazioni osservate registrando i mf-PEV nelle NOIA non arteritiche stata correlata con la perdita altitudinale del campo visivo tipica di tali patologie38.

Patologie compressive delle vie ottiche


Un esempio caratteristico di compressione del nervo ottico dato dalla presenza di gliomi dellet infantile che si caratterizzano clinicamente con una graduale perdita del visus in assenza di dolore orbitario o addirittura essere per lungo tempo asintomatici. Una precoce diagnosi clinica ed un accurato follow-up di pazienti con una neuropatia compressiva del nervo ottico, soprattutto se dovuta alla presenza di meningiomi o gliomi, di fondamentale importanza per migliorarne lapproccio terapeutico basato su procedure chirurgiche e radioterapiche. In caso di patologie compressive del nervo ottico, i PEV presentano costantemente una P100 desincronizzata, di bassa ampiezza e con un evidente ritardo della latenza118. In particolare, il ritardo della latenza, anche se di minore entit rispetto a quello che si osserva in corso di NOI, da ricondurre alla demielinizzazione ed alla distorsio-

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche

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ne dei nodi di Ranvier indotte dalleffetto compressivo delle lesioni140. Nonostante lelevata sensibilit dimostrata dai P-PEV in caso di gliomi del nervo ottico, il loro valore di indagine di screening, nellindividuare i tumori della fossa cranica anteriore, stata recentemente messa in discussione da uno studio basato su un follow-up di 10 anni119. Viceversa, altri studi elettrofisiologici sono giunti a conclusioni opposte, dimostrando che nel follow-up di pazienti con neurofibromatosi di tipo I le alterazioni dei P-PEV possono precedere le lesioni neuroradiologiche dovute al tumore199 e che, registrazioni di P-PEV, ripetute nel tempo, permettono di identificare il peggioramento della funzione del nervo ottico prima ancora che si apprezzino modificazioni delle lesioni neoplastiche alla RM29,53,82,133. Questi dati sembrano quindi indicare che modificazioni dei P-PEV possono precedere i cambiamenti nei quadri di RM, a sottolineare quindi la maggiore sensibilit di un monitoraggio funzionale, rispetto a quello puramente morfologico, nel follow-up dei glomi e/o neurofibromi del nervo ottico. Pazienti con lesioni compressive chiasmatiche o retrochiasmatiche, dovute nella maggior parte dei casi a meningiomi dellala dello sfenoide, ma soprattutto a tumori dellipofisi che si estendono in modo asimmetrico, presentano spesso come sintomi desordio difetti del campo visivo a tipo emianopsia o emiquadrantopsia eteronima o omonima, in base alla sede della lesione. In questi casi i P-PEV ottenuti monocularmente con una stimolazione a pieno campo sono scarsamente utili in quanto risultano in genere nei limiti della norma poich la decussazione delle componenti nasali delle vie ottiche consente di registrare lungo la linea mediana (Oz) un potenziale P100 di morfologia e latenza normale. Nei casi in cui si voglia esplorare una lesione delle vie visive posteriore al nervo ottico, quindi indicata una stimolazione monoculare per emicampi, che permette di rilevare la desincronizzazione ed il ritardo della P100 quale espressione elettrofisiologica di una lesione retrochiasmatica (vedi paragrafo nellintroduzione). Halliday et al gi nel 1976 trovarono una marcata asimmetria nella distribuzione delle risposte registrate sullo scalpo occipita-

le in 10 pazienti con lesioni del chiasma, descrivendo per primi una asimmetria crociata delle risposte, in quanto i potenziali ottenuti dalla stimolazione di un solo occhio erano significativamente pi alterati in un solo emisfero che, secondo il principio della cosiddetta lateralizzazione paradossa era quello ipsilaterale allemicampo visivo deficitario. La successiva Letteratura ha ampiamente confermato la lateralizzazione paradossa delle alterazioni dei P-PEV dovute alla presenza di lesioni localizzate posteriormente al nervo ottico ed intese come riduzione di ampiezza, desincronizzazione e ritardo della latenza18,30,55,71,87,122. Similmente, alterazioni selettive di P-PEV, ottenuti per stimolazioni delle sole componenti nasali o temporali del campo visivo indicano lesioni, generalmente compressive, che coinvolgono, rispettivamente, porzioni laterali o centrali del chiasma ottico. Lo studio dei mf-PEV in pazienti con meningiomi del nervo ottico, lesioni del chiasma o altre lesioni intracraniche ha evidenziato una relazione specifica tra riduzione dellampiezza e ritardo della latenza delle risposte ottenute nei diversi settori dei mf-PEV e la perdita del visus nelle corrispondenti aree del campo visivo174,202. Tuttavia si tratta di dati isolati, considerando che i mfPEV prevedono pazienti particolarmente collaboranti, in grado di fissare a lungo e con attenzione la mira proposta. Lesioni compressive del nervo ottico e del chiasma possono indurre fenomeni di degenerazione retrograda delle cellule ganglionari retiniche che si esprimono con la riduzione dellampiezza e la desincronizzazione della risposta N95 dei P-PERG83. In base a tale dato, alcuni autori hanno addirittura suggerito di utilizzare i P-PERG nella valutazione pre-operatoria dei tumori dellipofisi, in quanto indici predittivi del possibile recupero della funzione visiva dopo lintervento108,147. In conclusione, nel sospetto di un processo occupante spazio intra/extrassiale con effetti compressivi sulle vie visive, bench lesame diagnostico di scelta sia indubbiamente dato dalle neuroimmagini che permettono di indirizzare rapidamente e correttamente la diagnosi, i P-PEV, pur avendo un valore diagnostico limitato, continuano a fornire la prova del coinvolgimento funzio-

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PARTE CLINICA

nale delle vie visive e conservano un ruolo importante nel monitorare landamento delle lesioni nel tempo.

Pseudotumor cerebri
Il termine di pseudotumor cerebri (PC), indica una sindrome neurologica relativamente comune dovuta allincremento della pressione intracranica in assenza di dilatazione ventricolare o di processi occupanti spazio, evidenziabili radiologicamente. Trattandosi di una sindrome e non di una malattia, la condizione di PC riconosce numerose cause ed associazioni patogenetiche, ma la forma pi frequente non ha in realt uneziologia ben precisa, colpisce in prevalenza giovani donne sovrappeso ed attualmente definita come ipertensione intracranica idiopatica o benigna (IIB)99,194. La sintomatologia clinica dello PC include cefalea continua, ma di intensit fluttuante associata a minimi o assenti segni neurologici focali, pressione liquorale elevata (250-450 valori massimi 110 mmmH2O) in presenza di una composizione del liquor nei limiti della norma e condizione di papilledema, uni-bilaterale. I pazienti possono comunque presentare offuscamento del visus spesso transitorio, vertigini, minima diplopia orizzontale per deficit del VI n cranico, tinnitus sincrono con il polso arterioso. Il trattamento dello PC comprende: lesecuzione di rachicentesi ripetute con drenaggio di liquor sufficiente a mantenere una pressione a livelli normali o inferiori ai 200 mmmH2O, il calo ponderale, la somministrazione di inibitori dellanidrasi carbonica (acetazolamide) e di diuretici (furosemide) ed infine il posizionamento di uno shunt peritoneale o la fenestrazione della guaina del nervo ottico195. Se lipertensione endocranica ed il papilledema non rispondono agli interventi terapeutici descritti, vi il rischio di una di una perdita permanente della vista, dovuta appunto alla compressione delle fibre del nervo ottico e delle vene retiniche centrali. Numerosi studi elettrofisiologici hanno riportato che, nelle fasi iniziali o acute di IIB, i P-PEV, come pure i P-ERG si presentano sostanzialmente nei limiti della norma19,191, ad eccezione di possibili, ma limitate alterazioni della latenza 191

e dellampiezza del potenziale P10051, indicando pertanto una loro scarsa utilit nelle valutazioni iniziali e nel primo follow-up dei pazienti con IIB. Studi pi recenti hanno invece rivalutato il ruolo dei P-PEV nel follow-up a lungo termine dei pazienti con PC/ IIB ormai in fase cronica. In questi pazienti, i P-PEV hanno infatti rivelato un significativo ritardo della latenza del potenziale P100, nella maggior parte dei casi bilaterale, senza evidenti riduzioni dellampiezza del potenziale110. stato quindi proposto che la persistente condizione di ipertensione endocranica possa causare lallungamento della latenza del P-PEV attraverso un processo di demielinizzazione dovuto a meccanismi di compressione diretta sul nervo ottico, in modo analogo a quanto si determina in corso di neuropatie compressive dei nervi periferici121,162. stato quindi proposto che la valutazione seriata nel tempo delle latenze dei P-PEV, possa permettere di individuare alterazioni sub-cliniche della trasmissione visiva a livello del nervo ottico prima che si manifesti un nuovo peggioramento del visus in pazienti con IIB cronica110.

Malattie degenerative
Nellambito delle patologie neurodegenerative, lo studio della elettrofisiologia della visione non riveste un ruolo diagnostico definito, ma offre tuttavia la possibilit di investigare, con metodiche raffinate e non invasive, i meccanismi fisiopatologici ed il coinvolgimento dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali implicati nella patogenesi di tali condizioni morbose. Le malattie degenerative del SNC costituiscono un gruppo vasto ed eterogeneo e pertanto riportiamo qui sole le forme che, nel corso degli anni, sono state pi delle altre oggetto di studi elettrofisiologici.

a) Malattia di Parkinson
La malattia di Parkinson una patologia del sistema extrapiramidale dovuta alla degenerazione delle cellule dopaminergiche della sostanza nera mesencefalica e quindi alla compromissione delle terminazioni dopaminergiche nigro-striatali. La diagnosi clinica si basa fondamentalmente sulla presenza di specifici segni motori quali bradi-

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche

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cinesia, rigidit, tremore a riposo ed instabilit posturale e si riconoscono pertanto forme prevalentemente acinetiche e forme prevalentemente tremorigene a seconda del sintomo clinico predominante50,67. Accanto ai sintomi motori, la MP presenta anche numerosi sintomi non-motori, che possono interessare aspetti cognitivi, comportamentali, psichici, tono dell umore, funzioni vegetative e ciclo sonno-veglia e che sono presumibilmente lespressione clinica della compromissione di sistemi dopaminergici extra-striatali (meso-limbico e meso-corticale) e di altri sistemi neurotrasmettitoriali che coinvolgono circuiti serotoninergici, adrenergici e colinergici sottocorticali e del troncoencefalo28,40. Nellambito dei disturbi non-motori della MP sono relativamente comuni anche alcuni disturbi oculari, dovuti in parte alla riduzione dellammiccamento, come la xeroftalmia e le blefariti, ed in parte ad effetti iatrogeni, come il blefarospasmo, il disturbo di convergenza e le difficolt nella lettura da incremento del tono oculare, e soprattutto le illusioni e le allucinazioni visive6,28. In particolare, importante sottolineare che, nella MP, possibile rilevare, accanto ai sintomi gi ricordati, alterazioni della funzione visiva, direttamente causate dal deficit di trasmissione dopaminergica allinterno di alcune strutture parte integrante delle vie visive. Fin dalle prime osservazioni, effettuate negli anni 60, numerosi dati sperimentali hanno permesso di documentare che la dopamina (DA) svolge un importante ruolo di neuromodulazione allinterno del sistema visivo123 e che, nello strato interplessiforme interno della retina di diversi mammiferi e delluomo, sono presenti neuroni dopaminergici58,114. Tali neuroni, noti come cellule amacrine A18 e caratterizzati da un ricco albero dendritico, sarebbero coinvolti nellorganizzazione funzionale dei campi recettivi delle cellule ganglionari e delle cellule bipolari retiniche e nella modulazione dellattivit fisiologica dei diversi tipi di fotorecettori, controllando quindi la sensibilit e la specificit del messaggio visivo, nelle prime stazioni di ritrasmissione delle vie retinocorticali in condizioni fotopiche e scotopiche17,54,113,114,203. Per una descrizione pi completa della fisiologia della trasmissione dopaminergica nella retina si consiglia Archibald et al

2009. In base a tali premesse antomo-funzionali, studi di neurochimica ed anatomo-patologici hanno evidenziato un deficit dopaminergico a livello retinico in pazienti affetti da MP non trattati farmacologicamente76,136, mentre gi nel 1978 Bodis-Wollner e Yahr avevano documentato, sempre in pazienti con MP non in terapia, il significativo ritardo della latenza della P100 dei PPEV in risposta alla presentazione di un pattern sinusoidale alle medie FS di stimolazione, osservando inoltre che tale alterazione migliorava in modo significativo dopo trattamento con ldopa21. Questo dato elettrofisiologico veniva ampiamente confermato negli studi successivi, condotti utilizzando diversi parametri temporali e/o spaziali di stimolazione69,101,137,149,151,160, mentre veniva anche dimostrato che la somministrazione di antagonisti dopaminergici, come laloperidolo, in soggetti sani riproduceva le stesse alterazioni dei P-PEV osservate nei pazienti con MP142,180. Per quanto riguarda lo studio funzionale della retina, numerosi studi hanno estesamente dimostrato che nei pazienti con MP, non ancora trattati farmacologicamente, sono presenti alterazioni della latenza e dellampiezza del potenziale P50 dei P-ERG116,149,151,180. Tali alterazioni sono soprattutto evidenti alle medie FS di stimolazione (2-5 c/g) con bassi valori di contrasto, meno del 50%149,151,184, e risultano particolarmente sensibili alla terapia dopaminergica149,150,151. Studi elettroretinografici effettuati in soggetti sani, dopo somministrazione di antagonisti selettivi (l-sulpiride) e non selettivi (aloperidolo) per i recettori dopaminergici D2, hanno infine dimostrato che la l-sulpiride era in grado di riprodurre un quadro elettrofisiologico simile a quello osservato nei pazienti con MP, suggerendo quindi che le due classi di recettori (D1 e D2) possono essere implicati in modo diverso nella genesi dei disturbi visivi in corso di MP ed avvalorando lipotesi che la dopamina esercita una funzione di neuromodulazione della trasmissione visiva retinica attraverso lattivazione di vie D2 mediate181-183. Pi recentemente sono state riportate alterazioni delle risposte visive anche per presentazione di stimoli colorati, a supporto dellipotesi che la DA sia coinvolta anche nella modulazione della trasmissione retinica relativa alla percezione dei co-

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PARTE CLINICA

lori. Nei pazienti con MP stato infatti osservato il ritardo della latenza e la riduzione della ampiezza delle risposte del P-ERG a tutti i tipi di stimolo cromatico170,171.

b) Demenza tipo Alzheimer


La malattia o demenza di Alzheimer (AD) costituisce la pi comune causa di demenza nel mondo. Le caratteristiche anatomo-patologiche fondamentali della AD sono date dai depositi di betaamiloide e da alterazioni della trasmissione colinergica con marcata riduzione dei livelli di acetilcolina. Sebbene la maggior parte dei pazienti con AD presenta una acuit visiva ed un esame del fondo oculare nella norma93, sono stati riportati, nel 43% circa dei casi, disturbi del visus che possono comprendere deficit nella lettura, nella percezione del movimento e dei colori, visione offuscata o sdoppiata, fino ad arrivare, nelle fasi pi avanzate di malattia, quando la compromissione delle funzioni cognitive diventata pi severa, ad alterazioni dellattenzione visiva e della memoria visiva e ad allucinazioni visive pi o meno complesse129,167. Per poter interpretare tali disturbi importante ricordare il ruolo fondamentale svolto dallacetilcolina nella trasmissione visiva a livello retinico186, la presenza di depositi di betaamiloide allinterno delle drusen, elementi caratteristici della degenerazione maculare et-correlata32 e, soprattutto, che studi post-mortem in pazienti con diagnosi clinica di AD, hanno riscontrato placche senili e neurofibrillari a carico dei collicoli superiori, dei corpi genicolati laterali, delle radiazioni ottiche e delle aree visive primaria e secondarie200. Dal punto di vista prettamente elettrofisiologico, nei pazienti con AD, ovviamente ancora in grado eseguire correttamente gli esami, stata riscontrata una significativa riduzione dellampiezza dei P-ERG107,115,145,187, anche in presenza e P-VEP e F-ERG nei limiti della norma107. In particolare, in uno di questi studi, stata riportata una correlazione diretta tra la riduzione dellampiezza ed il ritardo della latenza dei potenziali N35, P50 ed N95 del P-ERG ed il ridotto spessore delle FNR valutato con la OCT145. Pi recentemente, altri studi di OCT e di tomografia retinica hanno confermato, in pazienti con AD, lassottigliamento

dello spessore delle FNR, indicando quindi che, in questi pazienti, avverrebbe uno specifico danno delle cellule ganglionari retiniche, come gi suggerito dai precedenti dati elettrofisiologici11,44. Ad ulteriore prova dellesistenza di una compromissione della retina in corso di AD, non sono state trovare correlazioni tra lassottigliamento delle FNR, documentato tramite OCT, e le caratteristiche della P100 dei P-PEV, risultate appunto nei limiti della norma102. Il primitivo coinvolgimento della retina in corso di AD, come dimostrato dagli studi elettroretinografici e da evidenze morfologiche11,15,16,44, non comunque da considerarsi un elemento patognomonico di malattia. Infatti, in pazienti con AD, studiati in fasi differenti di malattia e con diverse metodiche elettrofisiologiche, sono state documentate alterazioni dei P-PEV111,115,156, anche con risposte retiniche conservate111, ad indicare quindi una prevalente compromissione delle vie visive retroorbitarie, con relativo risparmio delle cellule ganglionari. In particolare, alcuni studi con i P-PEV hanno riportato una ridotta sensibilit al contrasto, soprattutto evidente utilizzando basse FS di stimolazione ed altri ancora il ritardo della componente P2 dei F-PEV con conservazione della P100 dei P-PEV41,107, interpretando tale dato come lespressione della compromissione della cortecce visive associative, particolarmente ricche di terminazioni colinergiche41. Altri Autori, infine hanno registrato in pazienti con AD, PERG e P-PEV nella norma, suggerendo che le alterazioni visive, riportate dai pazienti, potessero derivare soprattutto dal coinvolgimento delle aree associative visive, piuttosto che da un danno diretto della via retino-calcarina vera e propria167. L insieme di tali dati conferma quindi che nella AD la trasmissione e lelaborazione dello stimolo visivo pu essere compromessa lungo tutta la via retino-corticale, dalle cellule ganglionari alle aree visive associative.

Emicrania
Lemicrania una patologia di interesse neurologico estremamente frequente nella popolazione generale caratterizzata da una estrema variet nella presentazione clinica. In base ai numerosi

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche

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segni e sintomi specifici che contraddistinguono le diverse forme di emicrania, infatti possibile classificare lemicrania in diversi sottotipi specifici. La patogenesi delle comuni forme di emicrania, con e senza aura, piuttosto eterogenea e dipende della variabile combinazione di differenti geni, con una diversa suscettibilit a sviluppare tale disturbo132. Poich si tratta di un disordine di tipo funzionale, che non si associa a particolari danni strutturali a carico del SNC, le metodiche elettrofisiologiche sembrano rappresentare gli strumenti pi adatti per studiarne i meccanismi fisiopatologici, che possono coinvolgere il sistema trigemino-vascolare, il troncoencefalo e la corteccia cerebrale. Accanto al ben noto quadro Elettroencefalografico (EEG), che comprende rallentamenti ed asimmetrie dellattivit di fondo47, i dati elettrofisiologici ottenuti negli ultimi anni, grazie soprattutto a metodiche di EEGgrafia quantitativa e di Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS), hanno permesso di evidenziare una diffusa depressione dellattivit bioelettrica corticale, durante lattacco emicranico, preceduto o meno dal fenomeno dellaura, mentre stata ipotizzata una ipereccitabilit della corteccia visiva nel periodo che intercorre tra un episodio emicranico ed il successivo9. Nellambito dellapplicazione dei PEV allo studio dellemicrania, gli Steady-state P-PEV(SS-PPEV) si sono rivelati strumenti utili nel distinguere elettrofisiologicamente i pazienti affetti da emicrania dai soggetti sani e, in modo pi specifico, i pazienti con emicrania senza aura da quelli con aura visiva45,176. stato infatti trovato che lampiezza dei SS-P-PEV, registrati nelle fasi libere da crisi in pazienti con aura visiva, era maggiore rispetto a quella riscontrata in pazienti con emicrania senza aura ed in controlli sani65,173,176. I dati di tali studi suggeriscono quindi che, nelle fasi inter-critiche, i pazienti con emicrania presentano un incremento dellattivit della corteccia visiva primaria, probabilmente legata alliperattivit dei meccanismi che regolano leccitabilit neuronale corticale4 e che, in caso di emicrania con aura visiva, tale iperattivit interessa anche le aree visive associative176. Risultati simili sono stati ottenuti anche con i TR-P-PEV che, utilizzando differenti frequenze spaziali di stimo-

lazione, hanno mostrato lincremento dellampiezza delle riposte visive e quindi la possibilit di una persistente alterazione intercritica dei processi visivi pre-corticali in pazienti emicranici con aura visiva27,141. Sempre studi con TR-P-PEV hanno inoltre evidenziato una ipereccitabilit della corteccia visiva nelle fasi che precedono lattacco emicranico, in linea con lipotesi che la patogenesi dellemicrania implichi unalterazione ciclica dei meccanismi di eccitabilit corticale169. Asimmetrie nelle risposte dei P-PEV sono state ampiamente descritte in pazienti emicranici, a testimoniare una diversa attivazione delle cortecce visive in caso di emicrania, tuttavia la lateralizzazione delle alterazioni di ampiezza e sensibilit al contrasto, osservata con R-P-PEV con stimolo a tutto campo e mappe corticali e con RP-PEV con stimolazione ad emicampi, non risultata in correlazione con la sede dellaura visiva o del dolore emicranico42,106. Infine, P-PEV somministrati in sequenze ripetute durante la presentazione di uno stimolo tipo Pattern Reversal mostrato al soggetto in modo continuo, hanno evidenziato lassenza del fisiologico fenomeno dell abitudine, cio della riduzione dellampiezza della risposta evocata, o addirittura il suo potenziamento in pazienti affetti da emicrania, con e senza aura, registrati durante lintervallo libero tra una crisi e laltra1,172. Il fenomeno dellabitudine un fenomeno ubiquitario nel SNC che implica lattivazione di complessi meccanismi funzionali ed avrebbe il compito di impedire una iperattivit corticale. Nella corteccia cerebrale tale fenomeno sarebbe modulato dai neuroni eccitatori, che ricevono afferenza talamocorticali dagli interneuroni inibitori corticali e coinvolgerebbe diversi sistemi neurotrasmettitoriali cortico-sottocorticali eccitatori ed inibitori128. La mancata riduzione dellampiezza delle risposte corticali alla presentazione di una stimolazione sensoriale ripetitiva sembra quindi rivestire un ruolo importante nella patogenesi dellemicrania, ed tuttora dibattuto se tale fenomeno, tipico delle fasi intercritiche, sia dovuto ad un incremento o piuttosto ad una riduzione delleccitabilit della corteccia visiva. stato infatti ipotizzato che il deficit di abitudine o il potenziamento della risposta nei pazienti emicranici possa esse-

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PARTE CLINICA

re causato dalla riduzione del livello di pre-attivazione delleccitabilit delle corteccia visiva e spiegato considerando il modello del cosi detto fenomeno di ceiling effect112. In base a tale modello il fenomeno dellabitudine, in risposta ad una stimolazione sensoriale ripetitiva, si verificherebbe quando viene raggiunto il tetto (ceiling) della massima attivazione corticale, che risulterebbe pertanto tanto pi precoce tanto pi alto il livello di pre-attivazione corticale26. Indipendentemente dalle possibili interpretazioni patogenetiche, il deficit del fenomeno dell abitudine stato ampiamente dimostrato, nei periodi liberi da episodi di emicrania, utilizzando diverse modalit di stimolazione, non solo visive ma anche nocicettive, acustiche, evento-correlate, ha un carattere familiare ed soggetto a modulazioni periodiche con un recupero pressoch completo durante lattacco emicranico e durante trattamento con farmaci di profilassi emicranica173.

Alterazioni primitive delle cellule ganglionari retiniche


Neuropatia ottica ereditaria di Leber e Neurite ottica dominante tipo Kjer ( DOA)
La neuropatia ottica di Leber (NOL) e la Kjertype neurite ottica dominante (NOD) costituiscono le forme ereditarie pi comuni di malattia primitiva delle cellule ganglionari retiniche. La NOL si presenta clinicamente con una progressive perdita del visus bilaterale non associata a dolore orbitarlo ed legata a mutazioni nel menoma mitocondriale165. Le donne sono colpite meno frequentemente degli uomini, e poich esiste una trasmissione a penetranza incompleta, devono essere probabilmente presenti altri fattori determinanti. Nella maggior parte dei casi la malattia si manifesta tra gli 11 ed i 30 anni e si associa a gravi alterazioni elettrofisiologiche delle vie visive, che in alcuni casi precedere le manifestazioni cliniche della malattia. I P-PEV, quando registrabili, sono marcatamente alterati con ritardo della latenza e desincronizzazione del potenziale P100 e si associano costantemente ad una severa riduzione dellampiezza del potenziale N95 del PERG, espressione diretta della degenerazione

che colpisce le cellule ganglionari. Viceversa, il potenziale P50 si presenta in genere intatto. La NOD dovuta ad una mutazione sul cromosoma 3 in OPA12. Anche in questo caso si verifica una progressiva perdita dellacuit visiva, associata a pallore della papilla, scotoma centrocecale e deficit per la visione dei colori193. Studi istopatologici ed elettrofisiologici hanno confermato la degenerazione delle cellule ganglionari retiniche che causa la successiva atrofia delle fibre del nervo ottico. Come osservato per la NOL, i P-PEV sono marcatamente ritardati, ma possibile un relativo mantenimento della morfologia del potenziale P100 almeno nelle fasi iniziale di malattia, in quanto le alterazioni dellampiezza della P100 sono relative allo stadio ed alla forma clinica di malattia. Le alterazioni del P-PEV sono in genere precedute dalla riduzione dellampiezza o addirittura dalla mancata riproducibilit del potenziale N95 del P-ERG13 e, talvolta, si possono osservare profonde alterazioni dei potenziali retinici, in assenza di una altrettanto grave compromissione dei P-PEV. Nelle fasi pi avanzate di malattia si osserva infine la riduzione di ampiezza e laccorciamento della latenza del potenziale P50, quale espressione dellestesa perdita delle cellule ganglionari che contribuiscono a generare entrambe le componenti del P-ERG85. Va tuttavia riportato che, nella NOD, la P50 pu essere sempre individuata, anche quando le risposte dei PPEV risultano ormai indistinguibili. Laccorciamento della latenza della P50 riflette la perdita delle cellule ganglionari: in assenza di tali componenti la latenza della P50 deriva esclusivamente dalle componenti pi anteriori del potenziale.

Miscellanea
I traumi cranici commotivi possono determinare frequentemente il ritardo del tempo di latenza dei P-PEV, interpretato come il risultato di un diffuso danno/stiramento assonale e lentit dellalterazione elettrofisiologica stata correlata alla severit del trauma e del possibile coinvolgimento cognitivo196. Alterazioni dellampiezza, ma soprattutto il ritardo della latenza dei P-PEV possono essere presenti in corso di alcolismo, disordini metabolici, stati tossici come luremia e sindromi carenziali

Potenziali evocati visivi e patologie neurologiche

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tra cui il deficit vit B12 che rappresentano cause frequenti di polineuropatie periferiche di tipo assonale e/o demielinizzante con disordini della conduzione nervosa. Lo studio dei potenziali evocati in corso di disturbi del metabolismo si basa sulla considerazione che, queste condizioni, possono interferire con la produzione e/o lutilizzazione dei processi energetici, necessari per lattivit dei neuroni, relativa al mantenimento del potenziale di membrana, delloligodendroglia deputata alla produzione di mielina e degli astrociti protoplasmatici coinvolti nella regolazione dellomeostasi ionica e degli scambi metabolici tra i neuroni. In particolare, in corso di sindrome da carenza di vitamina B12 con manifestazioni neurologiche (mielo-neuropatie, neuropatie assonali e/o demielinizzanti, deficit cognitivi) sono possibili alterazioni della latenza e della morfologia della P100, direttamente correlate alla durata della malattia131,158, ma che possono normalizzarsi con il ripristino di valori regolari di vitamina B12158.

Conclusioni
Lelettrofisiologia della visione costituisce tuttoggi un valido strumento per la valutazio-

ne della funzione del nervo ottico e dell integrit delle vie visive, e viene comunemente utilizzata, accanto alle metodiche neuroradiologiche, per completare linquadramento diagnostico/clinico del paziente in esame. Nella corrente pratica clinica neurologica lo studio elettrofisiologico delle vie visive principalmente utile per confermare o per escludere la presenza di una neuropatia del nervo ottico e per indirizzare lulteriore iter diagnostico-strumentale. In particolare i P-PEV permettono di documentare, in modo affidabile, rapido e non invasivo, lesistenza di un processo demielinizzante a carico del nervo ottico, anche in assenza di apprezzabili disturbi del visus. Pur essendo altamente sensibili al coinvolgimento del nervo ottico, i P-PEV non sono tuttavia specifici di un deficit delle vie ottiche retro orbitarie e devono pertanto essere sempre associati a test che indagano la funzione retinica e maculare, come i P-ERG o gli mf-ERG, in modo da poter escludere che il ritardo della latenza o le altre anomalie del PPEV possano essere il risultato di una sofferenza della macula o delle regioni anteriori al nervo ottico.

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