Favaro S., Bordin V., Brunello A., Borsatti A.

- Policlinico Universitario - Padova

Anatomia e fisiologia del rene

Il rene svolge principalmente 4 funzioni:

1. partecipa alla regolazione dell'equilibrio idroelettrolitico mediante l'escrezione selettiva 2. regola la produzione, l'assorbimento e l'escrezione di acidi e basi; 3. elimina alcuni prodotti del metabolismo (urea, creatinina, ac. urico, ecc...); 4. produce ormoni che intervengono:
o o o nella regolazione del flusso ematico e renale (renina, angiotensina, prostaglandine), nella produzione di GR (eritropoietina) nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico (calcitriolo).

di acqua ed elettroliti, in modo da bilanciare ['apporto esterno e la produzione interna;

ANATOMIA MACROSCOPICA I reni sono localizzati in sede retroperitoneale, nella parete posteriore dell'addome, ai lati della colonna dorso-lombare. Il polo superiore a livello della 1/2 vertebra toracica, il polo inferiore raggiunge la 33 vertebra lombare. Il rene dx pi basso di circa 1/2 vertebra per la presenza del fegato sul lato. Medialmente al rene si trova l'ILO RENALE da dove passano vasi e nervi e vi esce l'uretere. L'ilo immette nel SENO RENALE, cavit appiattita con vasi, nervi, tessuto adiposo, circondato da parenchima renale; nell'ilo renale l'uretere si espande per formare la PELVI RENALE. Ogni rene rivestito da una CAPSULA FIBROSA. ANATOMIA MICROSCOPICA In sezione sagittale nei reni si distinguono 2 porzioni: la CORTICALE: la pi periferica, situata sotto la capsula renale alla periferia del parenchima forma gli archi corticali e si insinua tra le porzioni midollari (piramidi) come colonne renali del Bertin. Contiene: corpuscoli renali tubuli contorti raggi midollari (costituiti da anse di Henle e collettori), cio tubuli a decorso radiale dalla base delle piramidi verso la periferia.

la MIDOLLARE: la porzione pi interna formata da 10-12 piramidi con base all'esterno ed apice verso l'ilo; l'apice si apre in un calice minore. Contiene le porzioni spesse delle anse di Henle ed i collettori. La funzione escretoria si esplica attraverso il NEFRONE che l'unit funzionale renale. (Ogni rene contiene circa un milione di nefroni) (Fig.1)

Quindi NEFRONE = CORPUSCOLO RENALE + TUBULO Esiste una duplice popolazione di nefroni: N.CORTICALI i cui glomeruli sono posti nella parte esterna della corticale renale e la cui ansa di Henle non si estende oltre la parte pi esterna della midollare; N..JUXTAMIDOLLARI che sono pi lunghi dei precedenti, i loro glomeruli sono posti in prossimit della midollare (NB: ma sempre nella corticale, perch solo in questa sede ci sono glomeruli); le loro anse di Henle si estendono in profondit nella midollare.

CORPUSCOLO DI MALPIGHI = GLOMERULO (fitta rete di capillari) + CAPSULA DI BOWMANN In ogni CORPUSCOLO si riconosce (Fig.2):

POLO VASCOLARE (dove entra l'arteriola afferente, si sfiocca nei capillari glomerulari ed esce l'arteriola efferente). E' da rilevare che i rami derivanti dall'arteriola non hanno connettivo cio non esiste connettivo all'interno del glomerulo ma MESANGIO, che un tessuto di sostegno formato da cellule e matrice, che accompagna i vasi sanguigni. Le cellule mesangiali posseggono numerosi filamenti di actina e miosina ed hanno capacit contrattile come le cellule muscolari liscie, permettendo la regolazione del circolo sanguigno nel glomerulo mediante variazioni del lume vascolare. Hanno inoltre funzione macrofagica cio "ripuliscono" la membrana basale glomerulare e producono sostanze immunoflogistiche che appartengono al gruppo delle prostaglandine, citochine e fattori di crescita. 1/interazione fra queste sostanze gioca un ruolo importante nella glomerulonefrite. POLO URINARIO diametralmente opposto al polo vascolare. Qui la capsula di Bowmann si restringe in un tubulo che costituisce la seconda parte del nefrone. La CAPSULA DI BOWMANN una struttura che si trova all'estremit cieca, dilatata del tubulo urinifero; essa invagina il glomerulo. E' costituita da: un FOGLIETTO VISCERALE aderente alle anse capillari. Questo si riflette sul FOGLIETTO PARIETALE che si continua col tubulo prossimale. Il parietale formato da cellule piatte, il viscerale da podociti: sono cellule fornite di molti prolungamenti e da questi prolungamenti derivano i pedicelli tramite i quali la cellula aderisce ai capillari. I podociti hanno un rivestimento costituito da mucopolisaccaridi ricchi di acido sialico; ci rende la superficie carica negativamente e questa condizione necessaria per la permeabilit del filtro. Tra f. viscerale e f. parietale c' una fessura glomerulare dove arriva l'ultrafiltrato che passa nel tubulo. Per quanto riguarda la formazione della preurina cio l'ultrafiltrato del plasma, sono importanti tr strutture: endotelio: fenestrato cio a livello del citoplasma ci sono dei pori di 50-100nm. Questa parte la meno selettiva del filtro glomerulare. membrana basale glomerulare: sulla sua superficie ci sono cariche negative che influenzano la filtrazione delle macromolecole. Questa la parte pi selettiva. E' una struttura che viene continuamente rinnovata: il mesangio rimuove la MBG usurata ed i podociti producono i costituenti della MBG stessa. epitelio viscerale della capsula di Bowmann.

Il filtro glomerulare funziona da setaccio e regola il passaggio delle macromolecole secondo le loro dimensioni e le loro cariche. TUBULO Si distingue in:

1. T.CONTORTO PROSSIMALE formato da epitelio cilindrico fornito di un orletto a spazzola 2. 3.

(costituito da microvilli addensati) per aumentare la superficie in rapporto col lume del tubulo: a questo livello, infatti, avviene l'assorbimento dell'ultrafiltrato. ANSA DI HENLE in essa si distingue una porzione discendente ed una ascendente; entrambe sono costituite da una parte spessa, formata dalla porzione rettilinea del tubulo prossimale, e da un segmento sottile formato da epitelio piatto. T. CONTORTO DISTALE formato da epitelio cilindrico, che manca di orletto a spazzola ma costituito da corti microvilli addensati.

COLLETTORE II tubulo contorto distale si innesta nel collettore. I collettori terminano nei dotti papillari di Bellini che si affaccianno nelle papille renali. APPARATO fUXTAGLOMERULARE (fig.3)

E' una struttura situata nel polo vascolare del corpuscolo. Comprende: cellule juxtaglomerulari macula densa cellule mesangiali extraglomerulari o ilari

Cellule juxtaglomerulari Sono presenti nella parete dell'arteriola afferente poco prima decentrata nel glomerulo. Sono cellule muscolari modificate denominate cellule mioepiteliali in quanto presentano i caratteri di entrambi i tipi cellulari. Secernono renina. Cellule della macula densa (M.D.) Nel tubulo distale, vicino al polo vascolare, c' un disco pi scuro che dato dalla M.D. Queste cellule sono scure perch i nuclei sono addensati e ravvicinati tra loro.

Cellule mesangiali extraglomerulare Sono situate nell'angolo fra le 2 arteriole in continuit col mesangio intraglomerulare. Sono simili alle cellule intraglomerulari cio sono cellule ramificate, tra loro intrecciate, immerse in una matrice extracellulare. Le cellule della M.D. percepiscono la concentrazione di sodio nel tubulo distale. Se la concentrazione di sodio diminuisce, le cellule juxtaglomerulari vengono stimolate a produrre renina e ci comporta riassorbimento di Na e H20. Le cellule ilari funzionano da mediatori fra M.D. e cellule juxtaglomerulari: mediano la formazione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari. INTERSTIZIO RENALE E' poco rappresentato nella corticale, molto nella midollare. E' costituito da cellule e matrice. CELLULE CORTICALI: sono cellule simil-fibroblasti che servono a produrre la matrice in cui si trovano cellule simil-monociti (che si possono trasformare in macrofagi) e cellule simil-linfociti. CELLULE MIDOLLARI: sono cellule stellate, ricche di prolungamenti, piene di gocce lipidiche (precursori ormonali?), cellule simil-linfociti e cellule simil-periciti che accompagnano i vasi. VASI E CIRCOLAZIONE INTRARENALE (Fig. 4) Tramite le arterie renali i reni ricevono 1.000-1.200 ml di sangue/m' (circa il il 20% della portata cardiaca). L80-90% della portata renale ematica (PRE) circola nella corticale, il rimanente nella midollare. Nella regolazione della PRE intervengono: tono arteriolare afferente ed efferente pressione arteriosa media volume plasmatico pressione venosa

NB: per il fenomeno dell^'autoregolazione emodinamica renale" il flusso renale pu rimanere relativamente costante nonostante ampie variazioni della PA sistemica.

Nel parenchima renale l'Art. renale si divide nelle Art. interlobari le quali, livello della base delle piramidi si piegano ad angolo retto per decorrere ad arcata fra sostanza midollare e corticale (fig. 4); sono le cosiddette Art. arciformi dalle quali originano le Art. interlobulari che

penetrano nella corticale in modo radiato; da queste ultime originano le Art. afferenti che penetrano nei glomeruli, si sfioccano in molti capillari che danno origine alle Art. efferenti. Le arteriole efferenti hanno un diverso andamento a seconda della posizione del glomerulo. Nel nefrone corticale l'Art. efferente termina in una fitta rete di capillari tubulari che irrorano i tubuli, alcune porzioni dell'ansa di Henle e dei collettori. Dai capillari venosi posti a tale livello inizia il circolo refluo renale: vene interlobulari > vv. arciformi > vv. interlobari > v. renale > V. cava inferiore. Nel nefrone juxtamidollare le arteriole efferenti vanno a formare una rete capillare peritubulare e, dirigendosi in bassonnelle piramidi, i vasa recta. Questi ultimi discendono nella midollare radialmente con decorso parallelo a quello dell'ansa di Henle, poi risalgono nella parte pi esterna delle piramidi e si immettono in una vena arciforme o in una vena interlobare.I vasa recta, con la loro disposizione ad ansa sono importanti per mantenere il gradiente osmotico interstiziale corticomidollare che a sua volta importante per il riassorbimento dell'acqua a livello dei collettori. FORMAZIONE DELLURINA II sangue che, arrivando dall'arteria renale, passa attraverso i capillari glomerulari viene ultrafiltrato dando origine ad un soluto simile a plasma ma molto povero in proteine. Il filtro glomerulare permette il passaggio di acqua e soluti a basso peso molecolare come ad esempio Na+, urea, inulina, mioglobina fino all'albumina (PM| 69000 d.). Questo fa si che vengano trattenute, in base al peso molecolare, molecole come le proteine mentre c' un libero scambio di acqua ed elettroliti. Per le proteine il meccanismo di filtrazione regolato oltre che dal peso molecolare e dalle loro dimensioni, anche dall'essere le molecole proteiche cariche negativamente. Poich anche nella membrana basale glomerulare sono presenti cariche negative (dovute ai proteoglicani) si crea a questo livello una repulsione elettrostatica che impedisce l'ultrafiltrazione.Le forze che regolano la formazione dell'ultrafiltrato o FGR sono (Fig.6): la pressione idrostatica la pressione oncotica

Poich anche il passaggio di liquido attraverso la membrana basale dei capillari glomerulari segue la legge di Starling, esso avviene secondo questa formula: FGR=Lp.S(Pg-Pg)-(g-b) dove: Lp= coefficiente di permeabilit attraverso il capillare glomerulare S= superficie di filtrazione Pg e Pb= pressione idrostatica nel capillare glomerulare e nella capsula di Bowmann g e b= pressione osmotica nel capillare glomerulare e nella capsula di Bowmann. Poich b uguale a zero (non ci sono proteine nell'ultrafiltrato) il calcolo del FGR sar dato dalla formula: FGR= Lp.S.(Pg- Pb)- b Nell'uomo uguale a 120ml/min Nella donna uguale a 95ml/min

CONTROLLO DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE La filtrazione glomerulare regolata da:

sostanze vasoattive che circolano nel plasma o sono prodotte dal rene. Ricordiamo tra le pi importanti l'angiotensina II e la noradrenalina vasocostrittrici, le prostaglandine vasodilatatrici. Vale la pena a questo proposito ricordare che gli anti infiammatori non steroidei (aspirina, indometacina) essendo inibitori della sintesi delle prostaglandine possono ridurre il FGR causando una insufficienza renale acuta.Il rene possiede inoltre una elevata capacit autoregolante per cui, variando le resistenze delle arteriole afferente ed efferente, riesce a mantenere costante il flusso plasmatico renale e quindi il FGR anche per ampie variazioni di pressione arteriosa sistemica (da 80 a 180 mmHg). B. Il sistema di feedback tubulo-glomemlare per cui se varia la pressione di perfusione glomerulare e quindi la concentrazione di soluti, soprattutto cloro e sodio, a livello della macula densa parte uno stimolo di vasocostrizione all'arteriola efferente che lo riporta alla norma. C. Il bilancio glomerulo-tubulare che consiste in una correlazione funzionale tra i due elementi per cui il riassorbimento di acqua e soluti dipende da variazioni dellFGR, tale correlazione fa si che nel tubulo prossimale il 60% dell'ultrafiltrato venga riassorbito quale che sia l'entit del filtrato stesso.

A.

FUNZIONE TUBULARE Poich 170 litri di acqua sono filtrati giornalmente, mentre la quantit di urina non supera i 1000-1500 cc/die, va ampiamente riconosciuta lentit del lavoro tubulare per mantenere l'omeostasi idroelettrolitica. II tubulo renale globalmente inteso esercita la funzione di riassorbimento, escrezione e secrezione con meccanismo che pu richiedere energia (attivo) o essere determinato dal semplice gradiente di concentrazione (passivo).

FUNZIONE DEL TUBULO PROSSIMALE II tubulo contorto prossimale per la presenza di numerose introflessioni (Fig. 8) della membrana cellulare sia nella superficie basale che luminale offre una grande possibilit di contatto per la preurina che vi arriva; essendo inoltre le sue cellule ricche di enzimi riesce, oltre che a riassorbire, a lavorare attivamente elaborando ci che riassorbe. A questo livello il fluido rimane isoosmotico col plasma, ma riassorbe quasi completamente glucosio, acido urico, aminoacidi e bicarbonati. Acqua e sodio vengono riassorbiti per il 65% con modalit "attiva" per il Na "passiva" per l'acqua. Per il riassorbimento e/o la secrezione di altre sostanze invece la limitante data dalla Tm (tubular mass). Questo termine indica il limite critico sia di riassorbimento che di secrezione, oltre al quale il tubulo non "lavora" pi. Ad esempio tutto il glucosio filtrato viene riassorbito se la glicemia rimane nei limiti di norma, se invece vi iperglicemia aumenta il carico filtrato e aumenta la quantit riassorbita. Quando l'iperglicemia supera valori di 180mg% il tubulo esaurisce la sua capacit di adattamento e compare glicosuria. 1 80mg % di glicemia determina cos la soglia renale per il glucosio. Superato il tubulo prossimale la preurina, ancora isoosmotica e pari al 20-30% dellultra filtrato entra nell'ansa di Henle. Oltre a queste funzioni di rassorbimento il tubulo prossimale ha anche

funzioni secretorie che portano all'immissione nel fluido tubulare di ioni H+, cationi e anioni organici. ANSA DI HENLE L'ansa di Henle (fig. 5) formata da un tratto discendente permeabile solo all'acqua mentre il tratto ascendente permeabile al sodio e al doro (non all'acqua). CONCENTRAZIONE E DILUIZIONE DELL'URINA Come si pu vedere nella figura n 5 il liquido isosmotico che arriva dal tubulo prossimale subisce un rimaneggiamento che, in collaborazione tra tratto discendente e ascendente dell'ansa di Henle, tubulo distale, collettore e vasa recta, porta a delle variazioni di concentrazione dei soluti e quindi della osmolarit urinaria. Nell'ansa di Henle si ha un riassorbimento attivo (Na+K+ATPasi dipendente) del 15-20% del Na+CI- filtrato. Questo avviene soprattutto nella parte ascendente dell'ansa stessa dove si ha anche riassorbimento dei bicarbonati filtrati, derivanti dal tubulo prossimale e del calcio sotto controllo del PTH. Il meccanismo di concentrazione-diluizione si ha attraverso il cosiddetto "meccanismo controcorrente. Il principio su cui si basa tale fenomento, rappre sentato da:

1. la creazione nell'interstzio midollare di un ambiente iperosmotico tramite il pas saggio

nell'interstizio stesso di Na+CI- dalla branca ascendente e di urea dal tubulo collettore interstizio sotto il controllo dell'ormone ADH.

2. l'adeguamento dell'osmolarit dell'urina che passa nel tubulo collettore a quella dell'
I' iperosmolarit della midollare a sua volta regolata dal flusso continuo dei vasa recta che rimuove i soluti. Quindi, per riassumere, l'urina isoosmotica del tubulo prossimale diventa iperosmotica nella branca discendente, ipoosmotica nell'ascendente e raggiunge l'osmolarit finale nel collettore per effetto dell'ADH. Il meccanismo di concentrazione controcorrente permette variazioni di osmolarit urinaria che vanno da 50 a 1400 mOsm/Kg. TUBULO DISTALE II tubulo distale che inizia con la macula densa, la sede in cui viene riassorbito circa il 5% dell'NaCI. L'energia data da una pompa Na+K-ATPasi, localizzata nella membrana basolaterale delle cellule tubulari. Tale riassorbimento correlato solo con la quantit di Na+ che arriva dal tubulo prossimale e quindi partecipa al mantenimento del bilancio glomerulotubulare; non infatti influenzato da ormoni come l'aldosterone, ma solo dalla concentrazione di Na+ nel liquido tubulare. Poich la concentrazione di Na+ che arriva al tubulo distale pari a 75mEq/L, a riassorbimento avvenuto essa sar pari a 40 mEq/L. Nel tubulo distale avviene anche un processo di secrezione attiva di Ca++ mediata dal PTH, dal Calcitriolo e da una pompa Ca++ATPasi. TUBULO COLLETTORE CORTICALE II tubulo collettore corticale formato da 2 tipi di cellule: le cellule principali (65%) le cellule di giunzione.

Le cellule principali presentano canali per Na+ e K+ e una pompa Na+K+ATPasi sulla membrana basolaterale. Attraverso questi canali vi un riassorbimento attivo di Na+ che, creando una differenza di potenziale permette il riassorbimento passivo di CI- e la secrezione di K+ nel lume tubulare. In tale attivit vi una chiara funzione dell'aldosterone tesa ad incrementare il riassorbimento di Na+ e la perdita di K+. Un ulteriore funzione di questo segmento di nefrone il riassorbimento delll'acqua ADH dipendente. Le cellule interposte invece regolano l'equilibrio acido-base: infatti in presenza di anidrasi carbonica, acqua e diossido di carbonio, formano H+ e HC03-. Successivamente l'HC03- in scambio con il CIviene riassorbito in circolo attraverso la parete del lato basale delle cellule mentre lo ione H+ viene escreto nel lume tubulare tramite una pompa ATPasi dipendente. Tale pompa , a sua

volta attivata dall'aldosterone e questo spiega perch nell'iperaldosteronismo vi sia un aumento dell'escrezione di H+. COLLETTORE MIDOLLARE In questo segmento del nefrone si ha la modificazione finale dell'urina. Il tubulo infatti pu riassorbire Na+CI- in quantit tali per cui, in caso di bisogno, la concentrazione urinaria di Na+CI- si pu ridurre a meno di 1mEq/L. Per effetto dell'adiuretina il tubulo collettore midollare pu riassorbire ancora acqua ed urea permettendo cos grosse variazioni dell'osmolarit urinaria. Infine attraverso una pompa H+ e K+ ATPasi dipendente pu secernere attivamente H+ e riassorbire K+. Tali funzioni sono dipendenti dai tassi plasmatici di aldosterone e dal pH ematico. IL RENE COME ORGANO ENDOCRINO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA II sistema raffigurato nella Fig. 6. Per quanto concerne le sedi di produzione da dire che la renina (un enzima proteolitico di PM 40.000) localizzato nei granuli delle cellule dell'apparato juxtaglomerulare mentre il suo substrato, l'angiotensinogeno, una glicoproteina di origine epatica. Gli stimoli per la sua dismissione sono di tipo barocettore (pressione transmurale dell'arteriola afferente) e chemocettore (contenuto in Na+Ci- a livello della macula densa). Esiste anche una produzione di renina mediata dall'attivit nervosa simpatica, dalla concentrazione di prostaglandine, paratormone, istamina, ADH ed infine dalla concentrazione plasmatica di K+ e di AT II. Fondamentalmente il sistema ha un'azione proipertensiva attraverso 3 meccanismi: effetto vasocostrittore per azione diretta della AT II sulle miocellule della parete| vascolare (lo stimolo pi efficace una brusca riduzione della volemia); B. stimolo alla produzione surrenalica dell'aldosterone con aumento del riassorbmento di Na+ a livello dei tubuli collettori; C. stimolo diretto dell'AT II sul tubulo prossimale con conseguente riassorbimento tubulare di Na+. Inibitori del sistema sono i tarmaci bloccanti, tutto ci che inibisce la produzione di catecolamine e, di ampio uso terapeutico, gli inibitori del convertyng M enzyme che inibiscono la trasformazione dell' AT I in AT II.

A.

PROSTAGLANDINE La produzione delle prostaglandine dai fosfolipidi di membrana rappresenta ta nella fig. 7. Nella tabella indicato il loro effetto finale e il bersaglio della loro azione rappresentato dalle arteriole glomerulari, dai tubuli (soprattutto collettore) e dal mesangio. La loro sintesi inibita soprattutto da tarmaci anti-infiammatori non steroidei per effetto diretto sull'enzima cicloossigenasi.

ERITROPOIETINA E' un ormone prodotto dal rene di natura polipeptidica di PM 34.000. La sede di produzione non nota: forse nella midollare, forse a livello dell'apparato juxta-glomerulare. L'ormone stimola l'eritropoiesi con i seguenti meccanismi (fig):

A.

induce la maturazione e la trasformazione delle cellule midollari in eritrociti;

B. stimola la sintesi di emoglobina; C. stimola la immissione in circolo di reticolociti.

La sua produzione indotta da tutto ci che diminuisce la produzione renale di ossigeno come la riduzione del flusso o anemia. E' stimolato anche da corticco steroidi, ACTH, ormoni tiroidei e testosterone. CALLICREINE E CHININE Le callicreine sono proteasi che portano alla formazione di chinine da un substrato plasmatico: il chininogeno. La produzione renale (ne esiste anche una plasmatica) di chinine stimolata dai mineralcorticoidi e non ha effetti extrarenali. La loro azione a livello renale provoca un aumento del flusso, della diuresi e della escrezione di Na. VITAMINA D Il rene interviene nella regolazione del metabolismo dell'osso sia per azione diretta sul bilancio calcio-fosforo sia producendo il metabolita attivo della viamina D. La Vit. D, introdotta con la dieta o sintetizzata a livello cutaneo per effetto W della luce solare come colecalciferolo, viene idrossilata a 25-OH-D3 (idrossicole- 3 '" calciferolo) una prima volta nel fegato e una seconda volta come 1,25-OH-D3 ad opera di un'alfaidrossilasi che probabilmente localizzata a livello del tubulo prossimale. Le sue azioni sono:

1. inibizione della sintesi di PTH 2. aumento del riassorbimento intestinale de! Ca++ 3. mobilizzazione del Ca++ dall'osso
Gli stimoli alla produzione sono rappresentati dalla ipofosforemia e dal PTH. La funzione endocrina finora descritta peculiare del rene normale. E' per utile sottolineare che di recente acquisizione la conoscenza che il tessuto renale sotto stimolo patogeno (ischemico, tossico, infettivo, immuno-allergico) diventa sede di produzione di sostanze ad azione ormonosimile che interferiscono ne! sistema di coagulazione dei processi infiammatori acuti e cronici e immunologie. La produzione di tali sostanze avviene a livello mesangiale, epiteliale ed endoteliale. Esse sono rappresentate fondalmentalmente da citochine: IL1-IL6

TNF fattori di crescita leucotrieni fattori che interferiscono col sistema di coagulazione.

La produzione di tali sostanze inoltre aumentata anche per l'arrivo di cellule circolanti come macrofagi, T linfociti e polimorfonucleati al tessuto renale richiamati dalla lesione in atto. Il bersaglio di tali sostanze autocrino e paracrino rappresentato a sua volta dalle stesse strutture parenchimali renali (glomeruli, interstizio, vasi) la cui risposta pu essere di difesa e quindi di risoluzione del processo patologico in atto o di aggravamento e di autoperpetuarsi di un meccanismo lesivo (vedi patologia autoimmune).