ANTIBIOTICI Vademecum

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
Criteri di classificazione e cronologia

degli anti-infettivi
1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI

Esistono molte classificazioni degli anti-infettivi a seconda dei vari criteri adottati:
- Composizione chimica (Tabella 1.1)
- Origine: per estrazione o sintesi chimica (Tabella 1.2)
- Spettro dazione: molto ampio, ampio, medio, ristretto (Tabella 1.3)
- Tipo dazione: batteriostatica o battericida (Tabelle 1.4 e 1.5)
- Bersaglio batterico: parete batterica, membrana batterica, RNA o DNA batterico, antimetaboliti batterici, inibizione delle proteine batteriche.
- Carica elettrica: acidi, basici o neutri (Tabella 1.6).
- Lipofilia o idrofilia (Tabella 1.7).
- Capacit di dialisi (Tabella 1.8).
- PH ottimale ed effetto inoculo (Tabelle 1.9 e 1.10).
Ma la classificazione pi comunemente usata quella che divide gli anti-infettivi in famiglie in cui i vari componenti presentano un certo numero di caratteristiche comuni: composizione chimica o origine, spettro dazione
simile o pressoch simile, bersagli batterici identici, resistenza batterica e sensibilizzazione crociata, effetti
indesiderabili simili, etc. La classificazione degli anti-infettivi in base al loro spettro dazione rappresenta il
ventaglio degli agenti patogeni sensibili allanti-infettivo considerato. Tale spettro diverso per ogni famiglia di
anti-infettivi, bench possa sovrapporsi, in tutto od in parte, con quello di altre famiglie, cio lo stesso agente
patogeno pu essere sensibile a pi famiglie di anti-infettivi (Tabella 1.3). Vi sono quindi antibiotici a spettro molto
largo, largo, medio e stretto.
La tabella 1.3 ha solamente un valore relativo per il fatto che per molti germi (stafilococchi, bacilli Gram negativi)
esiste una percentuale pi o meno importante di ceppi resistenti nellambito di una stessa specie.
Gli antibiotici a spettro molto largo e largo possono essere responsabili della disseminazione di enterobatteri
multiresistenti, portatori di fattori R.
Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalit dazione

Gli antibiotici e gli agenti chemioterapici possono essere classificati in batteriostatici e battericidi (Tabella 1.4). Un
prodotto battericida quando, in vitro, il numero dei germi sopravvissuti dopo 24 ore di contatto con lagente stesso
inferiore o uguale allo 0.01%.
Questa classificazione utile:
- quando si tratta di scegliere un antibiotico specifico. Le infezioni severe, che compaiono nei soggetti immunodepressi e le infezioni croniche, richiedono sempre un antibiotico battericida;
- quando si tratta di scegliere unassociazione di due antibiotici.
Prima di inquadrare come batteriostatico o come battericida un agente anti-infettivo bisogna tenere conto anche
di altri fattori, tra cui:
- la capacit di fissazione cumulativa di certi antibiotici (macrolidi e soprattutto streptogramine e rifampicina) sui
batteri, capacit che aumenta e prolunga leffetto dellantibiotico (batteriopausa) anche in assenza dellagente e
che si accompagna ad una perdita del loro potere patogeno;
- il fatto che gli antibiotici battericidi attivi sulla parete batterica hanno unattivit ridotta sulle forme batteriche
L (a parete alterata); ma quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica, tuttavia, mantengono la loro
attivit su tali forme;
- il fatto che esiste un pH ottimale di attivit degli antibiotici in relazione alla loro carica elettrica (carattere acido
o basico dellantibiotico). Il pH ottimale pu essere differente per lattivit batteriostatica o battericida (ad es.
lacido nalidissico).
VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI
Antibiotici batteriostatici, a concentrazioni molto elevate, in alcune particolari condizioni (per esempio nelle urine)
possono esplicare effetti battericidi.
Lo stesso antibiotico pu essere, a seconda del germe, batteriostatico o battericida. Per esempio, il cloramfenicolo,
batteriostatico per la maggior parte degli enterobatteri, battericida per H. influenzae, pneumococchi e Neisseria
meningitidis; leritromicina ad elevate dosi, capaci di determinare elevati tassi di concentrazione, battericida per
i germi molto sensibili (cocchi Gram positivi).
Per certi antibiotici (penicilline e chinoloni) e per certi germi, a partire da una data concentrazione (5-10 volte la
MIC), lattivit battericida non si incrementa, malgrado laumento della posologia. Si pu anche avere in alcuni casi
un effetto di riduzione dellattivit (effetto Eagle, come per esempio, per le beta-lattamine e gli enterococchi) o
effetto paradosso (chinoloni). Per esempio, le beta-lattamine hanno un effetto, battericida su alcuni streptococchi, pi rapido a concentrazioni vicine alla MIC che a concentrazioni elevate.
Leffetto battericida degli antibiotici sia tempo dipendente che concentrazione (dose) dipendente (Tabella 1.5).
Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli batterici

a) Antibiotici che inibiscono la sintesi dei mucopeptidi della parete batterica. La parete batterica deve la sua rigidit
a dei polimeri (mucopeptidi ed acidi teicoici); lalterazione della parete rende i batteri osmo-sensibili e lisabili in
ambiente ipotonico.
Il livello di inibizione della sintesi della parete batterica si esercita sia sulla transpeptidasi bloccando la formazione
dei ponti poliglicinici del mucopeptide parietale (penicilline, cefalosporine, novobiocina), sia sul trasferimento e
sulla polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina, bacitracina), sia, infine, inibendo la prima fase a
livello della parete, ossia lutilizzo dellalanina (cicloserina, alafosfina) o la sintesi dellacido muramico (fosfomicina,
fosmidomicina), inibendo la fosfoenolpiruvato trasferasi, ossia ad uno stadio ancora pi precoce (daptomicina).
Gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica possiedono diverse caratteristiche principali:
- sono battericidi;
- agiscono solamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione, quando la parete batterica intatta (essi sono
inattivi sui batteri senza parete: forme L, micoplasmi, etc.)
- sono implicati nel meccanismo della tolleranza batterica per i bacilli Gram - (tolleranza crociata per tutti gli
antibiotici interferenti con la biosintesi della parete).
b) Antibiotici che alterano la membrana cellulare citoplasmatica della cellula batterica o fungina. Questi antibiotici
agiscono anche sui batteri in fase di quiescenza. Le polimixine si legano ai fosfolipidi dei bacilli Gram negativi. I
polieni si legano agli steroli della membrana dei microrganismi fungini.
La membrana limitante citoplasmatica dei batteri rappresenta una barriera osmotica semi-permeabile.
Questi antibiotici esercitano unazione diretta ed immediata sulla membrana citoplasmatica, comparabile a quella
degli antisettici surfattivi.
c) Antibiotici che inibiscono i meccanismi di replicazione e di trascrizione del DNA e dellRNA:
- inibitori dell RNA: rifampicina, etambutolo
- inibizione della DNA girasi: chinoloni, novobiocina, cumermicina
- inibizione della sintesi degli acidi nucleici: nitrofuranici, nitroimidazoli, pentamidina, sulfamidici
- inibizione della isoleucil-RNA trasferasi: mupirocina
d) Antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine batteriche per azione sui ribosomi batterici:
- inibizione a livello della subunit 30S dei ribosomi: oligosaccaridi, tetracicline
- inibizione a livello della subunit 50S dei ribosomi: cloramfenicolo, macrolidi, lincomicina-clindamicina, streptogramine, fusidine.
e) Antibiotici agenti come antimetaboliti batterici: sulfamidici, trimetoprim (antifolici), cicloserina (antialanina)
f) Antibiotici agenti con pi meccanismi concomitanti: oligosaccaridi, novobiocina, sinergistina.
In generale, gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica o sulla membrana citoplasmatica sono battericidi,
quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica e/o degli acidi nucleici sono batteriostatici. Gli antibiotici
che agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche o degli acidi nucleici presentano un effetto postantibiotico sui bacilli Gram-.
Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettrica

In base alla carica elettrica in soluzione gli antibiotici acidi si comportano come degli anioni, gli antibiotici basici
come dei cationi, infine altri antibiotici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo).
Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH (Tabella 1.6).
Altri tipi di classificazione degli antibiotici

-
in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7);

in base alla loro capacit di dialisi (Tabella 1.8);
in base al loro pH ottimale (Tabella 1.9);
in base alleffetto inoculo (Tabella 1.10).
Tabella 1.1 Classificazione chimica degli anti-infettivi

I. Beta-lattamine
a) Penicilline (penami)
- Benzilpenicilline (Penicillina G) e suoi esteri
Fenossialchil-penicilline: Penicillina V (fenossimetil- penicilline)
- Analoghi della penicillina G: clometocillina, azidocillina
- Penicilline anti-stafilococciche:
- Isossazolil-penicilline: oxacillina e suoi derivati alogenati (clorati)
Alchilossipenicilline: meticillina, nafcillina
- Aminopenicilline
- Carbossipenicilline
- Sulfossipenicilline
- N-Alchil e ureidopenicilline
- Amidinopenicilline: amdinocillina, pivmecillina
- Sulfoni penicillinati: Sulbactam, Tazobactam
II. Tetracicline e Glicilcicline
III. Derivati di un aminoacido
Cloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserina
IV. Polipeptidi
a) Ciclici:
- streptogramina B
- polipeptidi surfattivi: polimixina-colistina
V. Glicopeptidi, lipopeptidi
Vancomicina, teicoplanina, daptomicina, paldimicina, ramoplanina
VI. Macrolidi (nucleo lattonico)
a) A 14 atomi di carbonio
- Eritromicina: base, estolato, propionato, etilsuccinato, acistrato,
mercaptosuccinato, lattobionato
- Troleandomicina
- Claritromicina
- Diritromicina
- Fluritromicina
- Roxitromicina
- Rosaramicina
VII. Lincosamidi
b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico

c) Penemi
d) Carbapenemi: imipenem, meropenem, panipenem,
biapenem
e) Cefemi (cefalosporine)
f) Cefamicine: cefoxitina, cefotetan, ceftemazolo,
cefminox, cefbuperazone
g) Oxacefemi: latamoxef, flomoxef
h) Carbacefemi: loracarbef
i) Monobactamici: aztreonam, carumonam, gloximonam,
oximonam, pirazomonam, tigemonam
- polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,

capreomicina, saramicetina
b) Non ciclici: tirotricina, gramicidina, amfomicina
b) A 15 atomi di carbonio
- Azitromicina
c) A 16 atomi di carbonio
- Josamicina
- Midecamicina
- Miocamicina
- Rokitamicina
- Spiramicina
- Lincomicina
- Clindamicina
- Pirlimicina
VIII. Streptogramine (sinergistine)

Pristinamicina, dalfopristina-quinupristina, virginiamicina
IX. Aminoglicosidi ed aminociclitoli
X. Antibiotici fosfonici
Fosfomicina, fosmidomicina, alafosfina
XI. Rifamicine
XII. Chinoloni, fluorochinoloni
- In base alla presenza ed al numero degli atomi
di fluoro: monofluorati, difluorati, trifluorati
- In base al numero degli anelli ciclici: biciclici, triciclici, tetraciclici
XIII. Steroidi
Acido fusidico
XIV. 5-nitroimidazoli (anti-anaerobi anti-Trichomonas, anti-amebici)
- metronidazolo
- nimorazolo
- ornidazolo
- seconidazolo
In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello

ciclico: azachinoloni (naftaridine): tosufloxacina,
trovafloxacina
satranidazolo
ternidazolo
tinidazolo
(continua)
Tabella 1.1 (continuazione)

XV. Diaminopiridime (benzilpirimidine)
- trimetoprim
- tetroxoprim
- brodimoprim
XVI. Diamidi
XVII. Sulfamidi
XVIII. Nitrofurani
XIX. Ossichinoleine
XX. Naftochinoni
XXI. Antifungini imidazoli
a) Diazoli (imidazoli):
- bifonazolo
- butoconazolo
- cisconazolo
- cloconazolo
- clotrimazolo
- econazolo
- fenticonazolo
- isoconazolo
- chetoconazolo
- lanoconazolo
- miconazolo
XXII. Allilamine antifungine
- naftifina
- terbinafina
- tolnaftato
XXIII. Morfoline antifungine
XXIV. Cloro benzofurano
XXV. Pirimidine fluorato
XXVI. Antimicotici polienici
- amfotericina B
- mepartricina
- nistatina
XXVII. Antivirali
a) Nucleosidi ed analoghi:
- aciclovir ed il suo profarmaco valaciclovir
- citarabina
- floxuridina
- ganciclovir - cidofovir
- zalcitabina (didesossitimidina)
- didanosina
- zidovudina
- idoxuridina
- lamivudina
- ribavirina
- sorivudina
- stavudina
XXVIII. Antielmintici
a) Benzimidazoli:
- albendazolo
- flubendazolo
- mebendazolo
- tiabendazolo
- niridazolo
b) Piperazine:
- piperazina
- dietilcarbamazina
c) Isotiocinati:
- amoxanato
d) Salicilanilidi:
- niclosamide
- epiroprim
- metioprim
- pirimetamin
pentamidina, idrossistilbamidina
- atovaquone
- omeconazolo
- oxiconazolo
- sertaconazolo
- sulconazolo
- tioconazolo
- zinoconazolo
b) Triazoli:
- fluconazolo
- itraconazolo
- terconazolo
- vibunazolo
- amorolfina
- griseofulvina
- 5-fluorocitosina
- pecilocina (variotina)
- pimaricina
- trifluridina
- vidarabina
b) Pirofosfati:
- foscarnet
c) Amine cicliche:
- amantadina
- rimantadina
- flumadina
d) Tiosemicarbazoni:
- metisazone
e) Benzimidazoli sostituiti
- enviroxima
e) Altri:
- levamisolo
- metrifonato
- altipraz
- icantone
- ivermectina
- oxamnichina
- pirantel pamoato
- pirvinio pamoato
- eflornitina
- praziquantel
- suramina
(continua)

XXIX. Antimalarici
a) amino-4-chinoleine:
- clorochina
- amodiachina
b) amino-8-chinoleine:
- pamachina
- primachina
c) amino-acridina:
- quinacrina
d) chinoleine-metanoli: (aril-metanoli)
1) di origine vegetale (alcaloidi della quinquina):
- chinina
- chinidina
- cinconina
2) chinoleine di sintesi:
- meflochina
e) fenantreni:
- alofantrina
f) idrossinaftochinoni:
- atovaquone
g) antifolici (analoghi dellacido para-aminobenzoico):
- sulfamidi e sulfoni
h) antifolinici:
- benzilpirimidine: pirimetamina, trimetoprim
- biguanidi: proguanile
i) Artemisia (vegetale): artemisina o quinghaosu,
artesunate, artemeter
l) antibiotici:
- tetracicline
- lincosamide
- macrolidi
- fluorochinoloni
Tabella 1.2 Classificazione degli anti-infettivi in base alla loro origine

Estrattivo: batteri, funghi
(penicillium, cefalosporium,
streptomyces)
- batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactami

allinizio sono stati ottenuti per estrazione ed attualmente per sintesi), acido pseudomonico
- funghi:
penicillium: penicilline, griseofulvina
cefalosporium: cefalosporine
actinomiceti (streptomyces): cefamicine e tutti gli altri antibiotici.
Lo stesso ceppo di streptomyces pu produrre molti antibiotici e, al contrario, lo stesso
antibiotico pu essere estratto da streptomyces diversi.
Semisintesi
a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungono

delle catene laterali.
Sintesi chimica totale
cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici,

trimethoprim, chinoloni, nitrofuranici, etc.
Il fatto che certi antibiotici (cloramfenicolo, aztreonam, etc) ottenuti allinizio per fermentazione siano attualmente realizzati per sintesi chimica, fa
sempre pi abbandonare la distinzione iniziale tra antibiotici e agenti antibatterici di sintesi.
Tabella 1.3 Classificazione degli antimicrobici in base al loro spettro dazione

A. Antibiotici
antibatterici
Spettro molto ampio

(Gram positivi e
Gram negativi)
Spettro ampio
Spettro medio
(con predominanza sui
Gram positivi)
imipenem, meropenem
tetracicline (?)
cloramfenicolo - tiamfenicolo
aminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasi
carbossipenicilline
ureidopenicilline
sulfossipenicilline
cefalosporine di terza e quarta generazione
fluorochinolonici
aminoglicosidi
rifampicina
fosfomicina
aminopenicilline
cefalosporine di prima e seconda generazione
sulfamidi + trimetoprim (cotrimossazolo)
penicilline G e V
macrolidi
lincosamidi
sinergistine
novobiocina
(continua)

Spettro ristretto
polimixina-colistina
Bacilli Gram negativi
chinoloni di prima generazione

mecillinam
temocillina
cefsulodina (Pseudomonas)
aztreonam
penicilline antistafilococciche
vancomicina - teicoplanina
daptomicina
acido fusidico
5-nitroimidazoli (metronidazolo e derivati)
isoniazide
etionamide
pirazinamide
etambutolo
viomicina
claritromicina, azitromicina
fluorochinoloni: ofloxacina, sparfloxacina
amfotericina B, imidazoli triazoli, terbinafina
flucitosina, natamicina, amarolfina
griseofulvina, tolnaftato, ioduro di potassio
- Cotrimossazolo:
Blastomyces hominis
Ciclosporiasi
Isosporiasi
Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
- Nitroimidazoli:
Amebiasi
Blastomyces
Giardia lamblia
Trichomonas
- Pirimetamina:
Plasmodium
Toxoplasma gondii
- Dapsone:
Toxoplasma gondii
- Atovaquone:
Plasmodium
Toxoplasma
- Pentamidina:
Leishmania
Trypanosoma
- Paromomicina:
Cryptosporidium
Giardia lamblia
Leishmania
- Amfotericina B:
Leishmania
- Antimoniato di meglumina:
Leishmania
- Allopurinolo:
Leishmania
- Ketoconazolo, itraconazolo:
Leishmania
- Eflornitina:
Trypanosoma
- Deidrometina:
Amebiasi
albendazolo:
nematodi, cestodi, compreso echinococcosi e neurocisticercosi
ivermectina:
nematodi intestinali e tissutali + ectoparassiti (scabbia, pidocchio)
praziquantel:
trematodi, cestodi
oxamnichina:
S. mansoni
bitionolo:
distomatosi
Cocchi Gram positivi
Anaerobi, protozoari
B. di Koch
B. Antimicotici
C. Antiprotozoari
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
D. Antielmintici
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
E. Antivirali*
dietilcarbamazepina:
filariasi
levamisolo:
nematodi
pirvinio pamoato:
nematodi
niclosamide:
cestodi
piperazina:
nematodi
amantadina - rimantadina:
virus dellinfluenza A
zanamivir:
virus dellinfluenza A e B
nevirapina:
solo HIV 1
afovirsen:
HPV (papillomavirus)
zidovudina, didanosina, zalcitabina, saquinavir, stavudina:
HIV 1 e 2
aciclovir, valaciclovir, famciclovir:
HSV1, HSV2, HZV
sorivudina:
HSV1, HZV
lamivudina:
HIV 1 e 2, HBV
interferone alfa:
HBV, HCV
foscarnet:
HSV1, HSV2, HZV, HHV6, CMV, EBV, HIV, HBV
ganciclovir:
HSV1, HSV2, HZV, EBV, CMV, virus J C
vidarabina:
HSV1, HSV2, HBV
ribavirina:
virus a DNA ed a RNA, virus respiratorio, sinciziale, virus rubeolico, arena
virus (Lassa), virus influenzali A e B, HCV, retrovirus
Spettro molto ristretto
Spettro ristretto
Spettro medio
Spettro ampio
Spettro molto ampio
* Lo spettro dazione degli antivirali molto vario. Legenda: HSV 1 e 2: virus erpetico genitale e labiale; HZV: virus della varicella-zoster;
HHV 6: virus erpetico umano 6; HHV 8 (o HVSK): herpes virus associato al sarcoma di Kaposi; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus di Epstein-Barr; HBV:
virus dellepatite B; HCV: virus dellepatite C; HIV: virus dellimmunodeficienza umana (AIDS); HTLV-1 e HTLV-2: retrovirus della tricoleucemia e della
leucemia T delladulto; HPV: papilloma virus/umano.
Tabella 1.4 Classificazione degli antimicrobici in base alle modalit dazione

Antibiotici
batteriostatici
o fungistatici
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi
Lincomicina,
Clindamicina
Sulfamidici
Nitrofurani
Ossichinoleine
Antifungini azolici
Flucitosina
Griseofulvina
Antibiotici battericidi* o fungicidi

Attivi soltanto sui batteri
in fase di moltiplicazione
(crescita esponenziale)
Attivi anche sui batteri

quiescenti con
metabolismo rallentato
Attivi soltanto sui

batteri quiescenti
(pH acido)
Beta-lattamine
Fosfomicina
Vancomicina-Teicoplanina,
Isoniazide, Etambutolo
Amfotericina
Terbinafina
Aminoglicosidi
Polimixina-colistina
Nitroimidazoli
Fluorochinoloni
Rifampicine
Pirazinamide
* Azione battericida meno dello 0.01% di sopravvivenza dopo 24 ore di contatto e concentrazione battericida molto vicina alla MIC.
Tabella 1.5 Classificazione degli antibiotici a seconda dellattivit battericida*

Antibiotici tempo-dipendenti
Antibiotici concentrazione-dipendenti
Beta-lattamine ad accezione dellimipenem

Glicopeptidi
Rifampicine
Streptogramine
Fluorochinoloni (stafilococchi)
Linibizione della ricrescita secondaria tardiva tuttavia:
dose dipendente per gli antibiotici tempodipendenti
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni (baccili Gram negativi)
Imipenem
Metronidazolo
Antibiotici tempo-dipendenti
tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per

gli antibiotici concentrazione-dipendenti)
Conseguenze pratiche
Antibiotici concentrazione-dipendenti
Lazione battericida in funzione della emivita

e dellAUC dellantibiotico.
Antibiotici attivi solamente sui batteri In fase di replicazione
attiva.
Azione battericida pi lenta.
Lazione battericida in funzione del quoziente inibitorio

dellantibiotico.
Mantengono la loro attivit battericida anche sui batteri quiescenti
(endocarditi, osteomieliti).
Azione battericida rapida.
Posologia giornaliera elevata (se possibile) anche se la loro attivit
antibatterica intrinseca molto alta.
Per gli aminosidi, somministrazione di una sola volta al d, al fine di
assicurare un picco ematico elevato.
Laumento della posologia, se possibile, aumenta lattivit
battericida.
Laumento della posologia pu avere a volte un effetto

paradosso (effetto Eagle): diminuzione delleffetto
battericida.
Somministrazione in tempi ravvicinati, se la loro emivita
breve e se non hanno effetti post-antibiotico per i bacilli
Gam negativi
(-lattamine).
Linibizione da parte delle beta-lattamine della ricrescita tardiva
con gli aminoglicosidi contribuisce al loro effetto sinergico.
Per gli antibiotici concentrazione-dipendenti, il parametro
Per gli antibiotici tempo-dipendenti, si deve tener conto
essenziale la concentrazione ematica di picco, che deve essere
della concentrazione ematica picco, dellAUC e della
almeno di 8 volte superiore alla CMI del germe.
concentrazione residua.
* Un effetto battericida rapido senza ricrescita secondaria ha un valore predittivo certo in favore di un risultato clinico favorevole.
Tabella 1.6 Classificazione degli antimicrobici in base alla carica elettrica

In base alla carica elettrica in soluzione gli antimicrobici acidi si comportano come degli anioni, quelli acidi si comportano come degli
amioni, quelli basici come dei cationi, infine altri antimicrobici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo). Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico influenzato dal pH.
Antibiotici a carattere acido; pKa < 7
Antibiotici a carattere basico; pKa > 7
- Aminosidi e Rifamicine
- Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine
- Polimixina - Colistina
- Trimetoprim
- Nitroimidazoli
- Isoniazide
- Etambutolo
- Peptidi basici: capreomicina, viomicina
- Clorochina, amodiachina, meflochina, chinina, alofantrina
- Antivirali: amantadina, rimantadina, ribavirina, zalcitabina, didanosina,
zidovudina, vidarabina, acyclovir, ganciclovir, inibitori delle proteasi
- Griseofulvina
- Imidazoli e triazoli antifungini
- Pentamidina
- Terbinafina
Acido fusidico
Acido acetoidrossiamico
Beta-lattamine
Tetracicline
Fosfomicina
Foscarnet
Nitrofurantoina
Metenamina
Chinoloni di prima generazione
Sulfamidi
Tabella 1.7 Classificazione degli antimicrobici in base alla loro idrofilia o lipofilia
Antibiotici idrofili
(coefficiente di ripartizione < 0.1)
- Beta-lattamine (penicilline,
cefalosporine, ecc.)
- Aminoglicosidi
- Tetraciclina - oxitetraciclina
- Polimixina - colistina
- Fosfomicina
- Cicloserina
- Nitrofurantoina
- Vancomicina
- Ciprofloxacina, Fleroxacina, Norfloxacina,
Lomefloxacina
- Acido pipemidico
- Fluconazolo
- Flucitosina
- Ribavirina
- Foscarnet
Antibiotici lipofilici*
(coefficiente di ripartizione 2)
- Cloramfenicolo - tiamfenicolo
- Macrolidi, Lincosamidi
- Doxiciclina - minociclina
- Trimetoprim
- Sulfamidi
Chinoloni: acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina
Fluorochinoloni: pefloxacina, sparfloxacina, metronidazolo
- Novobiocina
Antimicobatterici: etambutolo, isoniazide, clofazimina
- Rifampicina, rifabutina
- Acido fusidico
- Polieni antifungini
- Ketoconazolo, itraconazolo
- Terbinafina
- Teicoplanina
- Antimalarici: alofantrina, artemisinina, atovaquone
- Trimetrexato
- Ivermectina
- Pentamidina
- Zidovudina
* Gli antibiotici lipofilici sono spesso degli induttori o inibitori del citocromo P 450.
Tabella 1.8 Classificazione degli antimicrobici in base alle loro capacit di dialisi
Antibiotici dializzabili
(coefficiente di estrazione > 40%)**
(emivita accorciata dalla dialisi)
Antibiotici poco o non dializzabili

(coefficiente di estrazione < 25%)
(emivita non modificata dalla dialisi)
Aminoglicosidi
Aminopenicilline, Penicillina G
Carbossipenicilline
Ureidopenicilline
Cefalosporine poco legate
alle proteine plasmatiche
Aztreonam, imipenem, meropenem
Cloramfenicolo
Tetraciclina, Ossitetraciclina*
Fosfomicina
Rifampicina
Etambutolo
Isoniazide (70%)
Sulfamidi
Trimethoprim
Flucitosina (70%)
Fluconazolo (50%)
Nitroimidazoli (40-50%)
Aciclovir
Ganciclovir* (45-60%)
Foscarnet* (45-75%)
Zidovudina
Amfotericina B
Ketoconazolo, Itraconazolo
Acido fusidico
Polimixina B-colistina
Penicilline antistafilococciche fortemente legate alle proteine
plasmatiche
Cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche:
ceftriaxone, cefoperazone, cefamandolo, cefonicid
Doxiciclina, minociclina
Macrolidi, lincosamidi, streptogramine
Vancomicina, teicoplanina
Fluorochinoloni: ciprofloxacina, pefloxacina, temafloxacina
Amantadina, rimantadina
Chinina, clorochina
Didanosina
* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.

** Una dose supplementare deve essere somministrata dopo ogni seduta dialitica.
10
Tabella 1.9 Classificazione degli antibiotici in base al loro pH ottimale

pH acido
pH alcalino
pH neutro
Attivi a tutti i pH
Aminopenicilline e betalattamine in genere

Acido fusidico
Metenamina
Mupirocina
Nitrofurantoina
Tetracicline
Chinoloni di prima generazione
Pirazinamide
Novobiocina
Nitroxolina
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni piperazinici
Macrolidi - clindamicina
Imipenem
(Pseudomonas aeruginosa)
Fosfomicina
Glicopeptidi
Aztreonam
Cloramfenicolo
Polimixina
Rifampicina
Streptogramine
Metronidazolo
Trimetoprim
Tabella 1.10 Effetto inoculo* per i differenti antibiotici

Effetto inoculo molto ridotto
Effetto inoculo importante
Aminoglicosidi (salvo stafilococchi )

Fluorochinoloni (enterobatteri)
Nitroimidazoli
Cefamicine
Monobactami?
Imipenem
Cloramfenicolo (salvo H. influenzae )
Vancomicina
Streptogramine
Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline

Cefalosporina 1a gen.
Cefamandolo
Cefoperazone, cefotaxime,
Ceftriaxone
Macrolidi
Teicoplanina
Antifungini azolici
* Effetto inoculo = modificazione della MIC di un antibiotico in funzione del numero dei germi (importanza delleffetto inoculo) con cui esso viene a
contatto. Questo si traduce in un aumento netto della MIC quando si passa da un inoculo batterico basso, esempio 105, ad un inoculo batterico pi alto,
esempio 108.
1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE

Beta-lattamine
Penicilline
a) Penicilline idrolizzate (non resistenti alle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline a spettro antibatterico medio:
Penicillina G, Penicillina V (fenossimetil)
Penicilline ad ampio spettro antibatterico:
Aminopenicilline: Ampicillina, Amoxicillina, Bacampicillina cloridrato
Aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi: Ampicillina + sulbactam, Amoxicillina + acido clavulanico,
Sultamicillina
Penicilline a spettro antibatterico molto ampio:
Carbossipenicilline: Carbenicillina, Ticarcillina + acido clavulanico
Acilureidopenicilline: Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina, Piperacillina + tazobactam
N-acilpenicilline: Apalcillina, Aspoxicillina
b) Penicilline resistenti (non idrolizzate dalle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline antistafilococciche:
Isossazolilpenicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina
c) Inibitori della beta-lattamasi

Clavami: Acido clavulanico (+ amoxicillina)
Penami-sulfonati: Sulbactam + ampicillina, Sultamicillina
Penemi
Ritipenem sodico e Ritipenem acoxil, Sulopenem, Faropenem
Carbapenemi
Imipenem + cilastatina
Monobattami
Somministrazione parenterale:
Aztreonam
Cefalosporine
a) Cefalosporine di prima generazione
Cefalotina, Cefazolina
Somministrazione orale:
Cefalexina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradina, Cefatrizina
b) Cefalosporine di seconda generazione
Cefamandolo, Cefuroxima,
Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo
c) Cefalosporine di terza generazione
Cefotaxima, Ceftizoxima, Cefodizima, Cefoperazone, Ceftazidima, Ceftriaxone,
Oxacefemi: Latamoxef
Somministrazione orale:
Cefixima, Cefetamet pivoxile, Cefpodoxima proxetile
d) Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargato
Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime
e) Cefalosporine anti-anaerobi
Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo
Oxacefemi: Latamoxef, Flomoxef
Aminoglicosidi - Aminociclitoli
Per estrazione (fermentazione):
Streptomicina, Diidrostreptomicina, Kanamicina, Paromomicina, Gentamicina, Tobramicina
Di semi-sintesi:
Amikacina, Netilmicina, Micronomicina
Tetracicline
Di prima generazione:
Tetraciclina, Clortetracicline, Metaciclina
Di seconda generazione:
Doxiciclina, Minociclina
Glicilcicline
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
Macrolidi
a 14 atomi:
Eritromicina, Claritromicina, Fluritromicina, Roxitromicina
11
12
a 15 atomi:
Azitromicina
a 16 atomi:
Josamicina, Midecamicina, Miocamicina, Rokitamicina, Spiramicina
Lincosamidi
Lincomicina, Clindamicina
Streptogramine
Pristinamicina, Virginiamicina
Antibiotici fosfonici
Fosfomicina sale calcico, Fosfomicina sale di trometamolo
Antibiotici a spettro ristretto

Cocchi e bacilli Gram positivi
Glicopeptidi, lipopeptidi:
Vancomicina, Teicoplanina, Mideplanina, Daptomicina, Ramoplanina, Decaplanina
Paldimicina
Acido fusidico
Novobiocina
Anti-anaerobi
Nitro-imidazoli
Polimixine-colistina:
Polimixina B, Colistine, Cefsulodina (Pseudomonas aeruginosa)
Rifamicine
Rifamicina SV, Rifamide, Rifampicina, Rifapentina (ciclopentil-rifamicina), Rifaxidina (rifaximina), Rifabutina
(ansamicina), Rifametano
Chinoloni
Chinoloni di prima generazione:
Acido nalidixico, Acido oxlinico, Acido pipemidico, Acido piromidico, Flumechina, Cinoxacina, Rosoxacina
Fluorochinoloni (seconda generazione):
a) Monofluorati
Balofloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Pefloxacina,
Rufloxacina cloridrato
b) Monofluoroclorurati
Clinafloxacina
c) Difluorati
Lomefloxacina cloridrato, Difloxacina
d) Trifluorati
Fleroxacina, Tosufloxacina, Trovafloxacina
Sulfamidici
a) Sulfamidici urinari (emivita breve)
Sulfametizolo
b) Sulfamidici sistemici
Sulfadiazina, Sulfisomidina, Sulfafurazolo, Sulfasomizolo, Sulfamerazina, Sulfaproxilina, Sulfadimidina, Sulfamoxolo,
Sulfametoxazolo
c) Sulfamidici retard
Sulfametomidina, Sulfametossipiridazina, Sulfametildiazina, Sulfadimetossina, Sulfametossidiazina, Sulfametossipirazina, Sulfadoxina
13
d) Sulfamidici di tipo intestinale (non o poco assorbiti per via gastroenterica)

Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazolo, Succinilsulfatiazolo, Salazosulfapiridina (sulfasalazina)
e) Sulfamidici per applicazione locale
Sulfadiazina argentica, Sulfanilamide, Sulfacetamide, Sulfasuccinamide
f) Sulfoni
Dapsone (DDS)
Diaminopirimidine-benzilpirimidine
Trimetoprim, Tetroxoprim, Brodimoprim, Epiroprim
Sulfatrimethoprim: Co-trimoxazolo, Co-trifamolo, Co-trimazina, Co-trimetrol, Co-tetroxazina
Pirimetamina
Nitrofurani
a) Nitrofurani urinari
Nitrofurantoina, Nifurtoinolo, Nifuratel, Nifurfolina
b) Nitrofuranici di tipo intestinale
Furazolidone, Nifuroxazide, Nifurzide
Ossichinoleine
Antisettici urinari: Nitroxolina
Antisettici esterni
Antisettici intestinali: Tilichinolo, Tilbrochinolo, Diiodoidrossichinoleino, Broxichinoleino
Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico)

Mupirocina, Amfomicina, Bacitracina, Fusafungina, Tirotricina, Xantocillina, Sulfadiazina argentica (vedi Sulfamidici)
Antimicobatterici
Isoniazide, Etionamide, Pirazinamide (esclusivamente Myc. tbc.), Dapsone, Etambutolo, Clofazimina, Rifampicina,
Rifapentina, Rifabutina
Aminoglicosidi: streptomicina, amikacina, kanamicina
Claritromicina, Azitromicina, Minociclina
Fluorochinoloni: ofloxacina, tosufloxacina
Nitroimidazoli anti-anaerobi
Metronidazolo, Nimorazolo, Ornidazolo, Seconidazolo, Satranidazolo, Tinidazolo, Tenonitrozolo
Antimicotici
Imidazoli e triazoli (esclusivamente ad uso topico):
Bifonazolo, Butoconazolo, Croconazolo, Clotrimazolo, Econazolo, Fenticonazolo, Flutrimazolo, Isoconazolo,
Lanoconazolo, Miconazolo, Neticonazolo, Omeconazolo, Oxiconazolo, Sertaconazolo, Sulconazolo, Terconazolo,
Tioconazolo, Vibunazolo, Zinoconazolo
Polieni antifungini:
Amfotericina B, Mepartricina, Nistatina, Pecilocina, Pimaricina (Natamicina)
Morfoline:
Amorolfina
Allilamine:
Naftifina, Butenafina, Terbinafina
Antifungini sistemici:
Amfotericina B desossicolato, Amfotericina B liposomiale, Amfotericina B in complesso lipidico, Amfotericina B in
dispersione colloidale, Flucitosina, Griseofulvina
Imidazoli e triazoli:
Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Nikkomicina, Terbinafina, Pradimicina, Voriconazolo
14
Antivirali
Herpes zoster, varicella virus:
Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Foscarnet, Ribavirina
Cytomegalovirus:
Ganciclovir, Foscarnet
A. Inibitori della trascriptasi inversa:
1) nucleosidici:
zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina (3TC)
2) non nucleosidici:
nevirapina
B. Inibitori delle proteasi
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
C. Interferone alfa
Virus influenzali:
amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamivir
Virus respiratorio sinciziale:
ribavirina
HBV, HCV (virus dellepatite B, C):
interferone alfa, ribavirina, lamivudina
Antiprotozoari
Anti-tricochomonas
5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi
Anti-amebici
Diffusibili: Deidroemetina, 5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi
Da contatto: Idrossichinoleinici: tilichinolo, tilbrochinolo diiodoidrossichinoleina
Difetarsone
Paromomicina
Anti-malarici
Amodiachina, Amopirochina, Artemisinina, Artesunato, Artemeter, Atovaquone, Clorochina, Alofantrina, Meflochina,
Primachina, Pironaridina
Antifolinici:
Pirimetamina, Proguanile, Trimethoprim, Chinina, Chinidina, Sulfamidi (sulfadossina)
Tetracicline:
Macrolidi, Clindamicina, Fluorochinoloni (in caso di clorochinoresistenza)
Anti-toxoplasma
Pirimetamina, Clindamicina, Spiramicina, Sulfadiazina, Dapsone, Azitromicina, Claritromicina, Minociclina, Letrazirile
Anti-Pneumocystis carinii
Dapsone, Eflornitina, Pentamidina, Trimethoprim-sulfamidico, Trimetrexate, Pirimetamina-sulfadiazina (o sulfadoxina),
Claritromicina + dapsone, Atovaquone
Anti-Cryptosporidium
Azitromicina? Paromomicina? Letraziril?
Anti-Isospora belli
Trimethoprim + sulfamidico, Pirimetamina + sulfamidico
Anti-Cyclospora
Cotrimossazolo
Anti-Trypanosoma
Eflornitina cloridrato, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidina, Suramina
Anti-Balantidium coli
Tetracicline, Nitro-imidazoli, Diiodoidrossichinolina
Anti-Leishmania
Antimoniato di meglumina (Meglumina stibiato), Amfotericina B liposomiale, Ketoconazolo, Itraconazolo, Pentamidina
IV, Buparvaquone, Atovaquone, Paromomicina
Anti-Giardia
Mepacrin, Nitroimidazoli, Paromomicina, Furazolidone, Albendazolo
Anti-microsporidium
15
Albendazolo, Fumagillina (per applicazione locale congiuntivale)

Anti-Blastomyces hominis
Cotrimoxazolo, Nitroimidazoli
Antielmintici
-
Albendazolo: (Cestodi, Nematodi)

Befenio idrossinaftoato: (Nematodi, Anchilostoma)
Bitionolo: (Distomatosi epatica)
Diclorofene: (Cestodi)
Deidroemetina: Trematodi (Distomatosi)
Dietilcarbamazina: (Filiare)
Difetarsone: (Ossiuri, Tricocefali)
Semi di zucca: (Cestodi)
Flubendazolo: (Nematodi)
Ivermectina: (Filiare, Anchilostoma)
Levamisolo: (Nematodi: Ascaridi, Anchilostoma)
Mebendazolo; (Cestodi, Nematodi)
Niclosamide: (Cestodi, Trematodi)
Niridazolo: (Trematodi, Bilharzia)
Ossamnichina: (Trematodi, Bilharzia mansoni)
Oltipraz
Piperazina: (Nematodi)
Pirantel pamoato: (Nematodi)
Pirvinium pamoato: (Nematodi)
Praziquantel: (Trematodi, Bilharzia, Cestodi)
Tiabendazolo: (Nematodi)
Ticlabendazolo: (Fasciola epatica, Paragonimus)
Citochine, anticorpi monoclonali, immunomodulanti utilizzati in infettivologia

Eritropoietina, Leucopoietina, Filgrastim, lenograstim (G-CSF), Sargramostim, Molgramostim (GM-CSF), Mirimostim
(M-CSF), Interferone alfa, Interferone beta-1b, Interferone gamma, Interleuchina-2 (aldesleuchina), Anticorpi
monoclonali del tipo anti-endotossine (HA-IA), Immunomodulanti
1.3 CRONOLOGIA DEGLI ANTIMICROBICI

1922 Chinina
1930 Chinacrina
1934 Clorochina
1935 Sulfacrisoidina
1938 Sulfanilamide
1939 Sulfacetamide
1939 Gramicidina, Tirotricina
1939 Pentamidina
1940 Sulfametizolo
1942/1943 Penicillina G (per uso clinico)
1942 /1943 Sulfadimidina, Sulfamerazina
1944 Streptomicina
1945 Bacitracina
1946 Proguanile
1947 Sulfadiazina
1947 Polimixina
1948 Clortetraciclina
1948 Meglumina antimoniato
1948 Dietilcarbamazina
1948 Cloramfenicolo
1949/1950 Neomicina, Framicetina
1949 Pirimetamina
1950 Ossitetraciclina
1950 Penicillina G - procaina
1951 Nistatina
1952 Eritromicina
1952 Tetraciclina
1952 Pirimetamina
1952 Isoniazide, Pirazinamide
1954 Penicillina G - Benzatina
1954/1955 Oleandomicina,
Spiramicina
1954 Nistatina
1955 Cicloserina
1955 Tiamfenicolo
1955 Novobiocina
1955/1956 Vancomicina
1956 Penicillina V
1957 Kanamicina
1957 Pirvinio pamoato
1957 Rifamicina
1957 Trimetoprim
1958 Colistina
1958 Amfotericina B
1958
1958
1958
1959
1959
1960
1960
1960
1961
1961
1961
1962
1962
1962
1962
1962
1963
1964
1964
1964
1966
Demeclociclina
Dapsone
Griseofulvina (ma gi prima si
utilizzava in medicina veterinaria)
Virginiamicina
Paromomicina
Meticillina
Niclosamide
Metronidazolo
Ampicillina
Spectinomicina
Sulfametoxazolo e Trimetoprim
Cloxacillina
Lincomicina
Etambutolo
Acido fusidico
Acido nalidixico
Tiabendazolo
Gentamicina
Josamicina
Amantadina
Doxiciclina
16
1966
1967
1967
1968
1968
1969
1970
1970
1971
1971
1971
1971
1972
1972
1972
1972
1972
1973
1974
1974
1974
1975
1975
1975
1976
1977
1977
1977
1980
1980
1980
1980
1981
1981

Pirantel pamoato
Carbenicillina
Rifampicina
Clindamicina
Tobramicina
Levamisolo
Cefalexina
Sisomicina
Cefazolina
Pivampicillina
Miconazolo
Tinidazolo
Amoxicillina
Mebendazolo
Minociclina
Flucitosina
Pristinamicina
Fosfomicina
Talampicillina
Tobramicina
Oxamnichina
Bacampicillina
Ticarcillina
Vidarabina
Amikacina
Azlocillina
Cefadroxil, Cefamandolo,
Cefoxitina, Cefuroxima
Mezlocillina, Pivmecillina
Cefotaxima, Cefsulodina,
Cefmetazolo
Norfloxacina
Piperacillina
Praziquantel
Aciclovir
Co-amoxiclav (amoxicillina
+ acido clavulanico)
1981 Cefoperazone, Cefotiam,

Latamoxef
1981 Netilmicina
1981 Ketoconazolo
1982 Ceftriaxone
1982 Albendazolo
1983 Cefmenoxima, Ceftazidima
1983 Ceftizoxima
1984 Cefonicid, Cefotetan
1984 Pentamidina isetionato
1985 Cefbuperazone, Cefpiramide
1985 Imipenem + Cilastatina
1985 Meflochina
1985 Ofloxacina
1986 Aztreonam
1986 Ciprofloxacina
1986 Artemisinina
1986 Co - ticarciclav (Ticarcillina
+ acido clavulanico)
1987 Rimantadina
1987 Cefixime, Cefminox,
Cefpimizolo, Cefteram pivoxil,
Cefuroxima axetile,
Cefuzonam
1987 Roxitromicina
1987 Sultamicillina
1988 Ivermectina
1988 Azitromicina
1988 Alofantrina
1988 Cefaclor
1988 Ganciclovir
1988 Fosfomicina trometamolo
1988 Rifapentina
1988 Isepamicina
1988 Midecamicina
1988 Teicoplanina
1988
1988
1989
1989
1989
1990
1990
1990
1990
1990
1991
1991
1991
1991
1992
1992
1992
1992
1992
1992
1992
1993
1993
1993
1993
1993
1994
1994
1994
1994
Zidovudina
Fluconazolo, Itraconazolo
Cefpodoxima proxetile
Foscarnet
Lomefloxacina
Cefodizima, Cefotiam exetile
Claritromicina
Ribavirina
Tosufloxacina
Interferone alfa
Cefdinir
Amfotericina B liposomiale,
Amorolfina, Terbinafina
Didanosina
Eflornitina
Zalcitabina
Cefetamet pivoxil,
Cefpirome, Cefprozile,
Ceftibuten
Fleroxacina
Loracarbef
Tazobactam
Atovaquone
Rufloxacina
Brodimoprim (ma sintetizzata
prima)
Diritromicina
Panipeneme + betamipron
Sparfloxacina
Sorivudina
Cefepima
Isepamicina
Inibitori delle proteasi
dellHIV
Cidofovir
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI
17
Effetti collaterali
degli anti-infettivi
Il meccanismo dinsorgenza degli effetti collaterali degli antibiotici o degli anti-infettivi pu essere diviso in diverse
categorie:
a) Intolleranza per tossicit diretta, con caratteristiche ben definite: relazione effetto-dose, riproducibilit e
prevedibilit. Le intolleranze dovute a delle impurit di preparazione sono diventate sempre pi rare.
b) Effetti secondari dovuti alle propriet farmacologiche e metaboliche possedute da alcuni anti-infettivi, sullorganismo in terapia.
c) Effetti dovuti ad azione selettiva degli antimicrobici sulla flora batterica saprofitica normale: orale, intestinale,
vaginale (dismicrobismo) ed accidenti di lisi batterica massiva o per superinfezione favorita dal dismicrobismo
(Clostridium difficile).
d) Reazioni allergiche (immunologiche) di tipo I, II, III, IV, secondo la classificazione di COOMBS e GELL, con le loro
caratteristiche di imprevedibilit, indipendentemente dalla dose.
e) intolleranze determinate da interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente.
Di solito si usa distinguere le interazioni farmacologiche di ordine farmacocinetico da quelle di ordine farmacodinamico:
Interazioni farmacocinetiche: insorgono quando uno dei due farmaci modifica alcuni parametri farmacocinetici
dellaltro come ad esempio assorbimento gastroenterico, competizione per la fissazione sulle proteine plasmatiche,
induzione o inibizione degli enzimi epatici (citocromo P 450) che intervengono nella biotrasformazione metabolica, competizione per il trasporto tubulare renale, ecc.
Interazioni farmacodinamiche: insorgono quando uno dei due farmaci aumenta o riduce lattivit dellaltro.
Da quanto detto si evince chiaramente che ogni classificazione ha i suoi limiti; per esempio linduzione enzimatica
della rifampicina, effetto secondario, conduce alla formazione di un metabolita epatotossico dellisoniazide. La
polinevrite da isoniazide e anche se dose-dipendente, pu essere dovuta ad una carenza vitaminica di piridossina
nellambito degli inattivatori lenti dellisoniazide. La frequenza degli effetti collaterali in relazione anche con let
(per esempio: le intolleranze alla isoniazide e alla nitrofurantoina sono molto rare nei ragazzi), la durata del trattamento, le malattie concomitanti, la funzionalit renale ed epatica, ecc.
A) Intolleranze per tossicit diretta

1. Intolleranza locale (topica)
Per via orale
Esofagiti ed ulcere esofagee dopo somministrazione orale di antibiotici avvenuta in posizione supina, a digiuno e
senza acqua e con un pH molto acido (cloridrati: doxiciclina, tetracicline, minociclina, pivmecillinam, clindamicina
ed anche zidovudina).
Intolleranza gastrica che si manifesta con pesantezza epigastrica, nausea e vomito. Tali sintomi si possono determinare attraverso meccanismi multipli: contatto irritante locale (per esempio nitrofurantoina) riflesso sul centro
emetizzante o liberazione da parte della mucosa intestinale di motilina endogena (macrolidi a 14 atomi).
Malassorbimento con steatorrea si puo riscontrare dopo somministrazioni prolungate a dosaggi elevati di
aminoglicosidi somministrati per via orale (neomicina).
Diarrea benigna che viene determinata da un complesso meccanismo nel quale intervengono piu fattori: azione
diretta irritante sulla mucosa intestinale, inibizione degli enzimi gastroenterici, forte eliminazione intestinale per via
biliare (per esempio cefoperazone), azione sulla flora intestinale (dismicrobismo intestinale), ecc.
Per via parenterale
Dopo perfusioni intravenose prolungate con soluzioni iperosmolari con pH acido o alcalino elevato si possono
determinare delle tromboflebiti locali, delle vasculiti o una necrosi tissutale locale in caso di somministrazione
extravascolare (amfotericina B, eritromicina lattobionato, cotrimossazolo, vancomicina, acyclovir, ganciclovir,
foscarnet, pentamidina, rifampicina, acido fusidico, fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, nafcillina,
18
cefalotina, cefoxitina, chinina, stibogluconato di sodio, quinupristina-dalfopristina). Il foscarnet in perfusione

endovenosa pu provocare delle ulcerazioni peniene dovute ad elevate concentrazioni urinarie e dal ristagno di
urine nello spazio prepuziale nei soggetti non circoncisi.
Dopo somministrazioni per via intramuscolare si pu determinare dolore ed infiltrazione locale pu riscontrarsi
dopo somministrazione di alcune cefalosporine (soprattutto cefalotina e cefoxitina donde la necessit di utilizzare anestetici locali) con gli esteri in formulazioni retard della penicillina G, con la minociclina, la polimixina B, lo
stibogluconato di sodio e soprattutto con la pentamidina; questultima pu, alcune volte, dare origine alla formazione di ascessi sterili nel punto delliniezione. In corso di diatesi emorragica (trombopenia) o durante trattamenti
anticoagulanti, possono comparire degli ematomi dopo la somministrazione intramuscolare; in questo caso la
somministrazione del farmaco controindicata.
Dopo somministrazioni sottocutanee possono comparire delle eruzioni psoriasiche a livello del punto dellinoculo.
Dopo somministrazione intrarachidea pu verificarsi linsorgenza di una aracnoidite (meningite chimica), favorita
da soluzioni iperosmolari (beta-lattamine, aminosidi, amfotericina B).
Dopo somministrazione intraventricolare di amfotericina B vi pu essere linsorgenza di parkinsonismo.
Per via topica
Applicazioni intracongiuntivali di vidarabina e di idoxuridina possono provocare una congiuntivite follicolare.
Applicazioni intra-auricolari (in caso di otiti con perforazione timpanica) di aminoglicosidi, polimixina-colistina,
cloramfenicolo, possono determinare delle alterazioni cocleo-vestibolari (neurotossicit).
Applicazioni prolungate intranasali di interferone alfa nel campo della profilassi o nel trattamento delle infezioni
da rinhovirus, possono determinare riniti, epistassi ed ulcerazioni nasali.
Per via aerosolica (pentamidina, ribavirina, ecc.)
Si possono verificare congiuntiviti, tosse e broncospasmi, soprattutto nei fumatori. Per evitare questultima evenienza, si pu utilizzare un broncodilatatore prima della seduta aerosolica.
2. Intolleranza per effetto tossico sistemico
a) Discromia dentaria, con ipoplasia dello smalto, si verifica nei bambini trattati con tetracicline; in tali pazienti
questo antibiotico controindicato (Tabella 2.1).
b) Ulcerazioni buccali aftose possono verificarsi in seguito a trattamenti con zalcitabina, proguanil + clorochina,
pirimetamina, foscarnet e ketoconazolo.
c) Alterazioni gastroenteriche, dose-dipendenti, si riscontrano con numerosi antibiotici soprattutto dopo
somministrazione orale. Tale evenienza si verifica soprattutto con gli antibiotici, che presentano un assorbimento
gastroenterico incompleto (ampicillina, isoxazolil-penicillina, norfloxacina, ecc.) o con una importante eliminazione
intestinale (ciprofloxacina, miconazolo) o una eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone).
Lintolleranza gastroenterica pu essere ridotta con un aumento progressivo della posologia giornaliera o con il
frazionamento della dose giornaliera oppure con somministrazione durante i pasti o con una formulazione galenica
gastro-resistente.
Un caso di gastroenterite emorragica stato segnalato dopo somministrazione di amfotericina B per via ev e di
ampicillina (Klebsiella oxytoca).
Una ileo-digiunite stata segnalata dopo somministrazione di clofazimina (trattamento prolungato).
Diarree da malassorbimento possono insorgere dopo somministrazione orale prolungata di aminosidi (neomicina)
e di colistina a causa della atrofia dei villi e della chelazione dei sali biliari.
Casi di pancreatite acuta sono stati segnalati in via del tutto eccezionale con la somministrazione di sulfamidici,
tetracicline, salazopirina, rifampicina, nitroimidazoli e soprattutto con la pentamidina, la didanosina, la
zalcitabina, la lamivudina, lantimoniato di meglumina.
d) Lepatotossicit intrinseca degli antibiotici (Tabella 2.2) viene raramente riscontrata con:
Tetracicline (somministrazioni ev, gravidanza, insufficienza renale, associazione con metossifluorano);
Rifampicina e rifabutina associate ad altri farmaci che producono metaboliti tossici di questi ultimi (paracetamolo,
metil-dopa, estrogeni, alotano, fenitoina, carbamazepina, acido valproico) o ad altri farmaci potenzialmente
epatotossici: isoniazide, pirazinamide, ketoconazolo, cotrimossazolo, griseofulvina, pirimetamina, didanosina,
zidovudina, ritonavir, indinavir;
Macrolidi a 14 atomi, soprattutto in associazione con gli estrogeni;
Isoniazide (dosaggi elevati, acetilatori rapidi, AIDS) associata ad un induttore enzimatico determina la formazione di un suo metabolita tossico (rifampicina, griseofulvina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, alcool) o
associata ad un altro farmaco epatotossico: ketoconazolo, niridazolo, perexilina, pirazinamide, alotano, flucitosina,
eflornitina, albendazolo,ecc.;
Pirazinamide (dosaggi elevati);
Griseofulvina in associazione con la rifampicina o dopo un trattamento con ketoconazolo;
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Ketoconazolo, fluconazolo (?), itraconazolo (?);

Terbinafina: epatite di tipo misto a predominanza colestatica;
Acido fusidico (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
Flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
Pentamidina (AIDS);
Antivirali: zidovudina, eflornitina, ganciclovir (AIDS), vidarabina, interferone alfa, foscarnet, inibitori delle proteasi;
Antimoniato di meglumina, stibogluconato di sodio;
Interleuchina-2.
e) Lematotossicit diretta dose-dipendente pu manifestarsi in diversi modi (Tabella 2.3):
Inibizione midollare reversibile con arresto della maturazione cellulare; tale evenienza si riscontra con:
- cloramfenicolo-tiamfenicolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale);
- sulfamidi (acetilatori lenti);
- flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);
- zidovudina (AIDS, somministrazione associata a paracetamolo, probenecid, FANS);
- antivirali (ganciclovir, foscarnet, vidarabina, zalcitabina);
- interferone alfa ed interleuchina-2;
- pertamidina.
Leucopenie dose-dipendenti si riscontrano con: le b-lattamine (dosi elevate, trattamenti prolungati, soluzioni
conservanti), antivirali, pentamidina, interferone a, rifampicina-rifabutina, terbinafina.
Trombopenia dose-dipendente si riscontra con alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicilline, latamoxef
(dosaggi elevati, insufficienza renale); con la rifampicina, la clindamicina, alcuni chinoloni e fluorochinoloni
(dosaggi elevati), con alcuni antivirali (vidarabina, zalcitabina, didanosina); con antiprotozoari antimalarici
(amodiachina, pirimetamina); con eflornitina, pentamidina, flucitosina, interferone alfa, interleuchina-2,
molgranostim, sulfonamidi rifampicina-rifabutina.
Metaemoglobinemia pu essere determinata da: sulfoni, sulfasalazina, pirimetamina, primachina, fenazopiridina
(dosaggi elevati); correggere con blu di metilene ev.
Emolisi acuta tossica pu essere provocata dalla ribavirina, dal dapsone, dallacido acetoidrossamico, dalla
fenazopiridina, dalla chinina-meflochina (febbre biliare emoglobinurica) e dalla primachina.
Coagulopatie per alterazione delle piastrine dose- e tempo-dipendente, con sindrome emorragica, possono
essere determinate da alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicillina, latamoxef (dosaggi elevati,
trattamenti prolungati, insufficienza renale, trombocitopenia).
Trombosi venose possono essere favorite dalla rifampicina e dallacido acetoidrossamico.
f) Nefrotossicit degli antibiotici (Tabella 2.4) si riscontrata con: aminoglicosidi, polimixina-colistina, cefaloridine (dosaggi
elevati), tetracicline, sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, vancomicina, soprattutto associata ad un aminoglicoside, amfotericina B, antimonio pentavalente, antivirali (foscarnet, ganciclovir, indinavir), pentamidina, interleuchina-2.
I fattori favorenti sono: dosaggi elevati, trattamenti prolungati, et avanzata, pregressa insufficienza renale,
ipovolemia, associazione con altri farmaci nefrotossici.
I mezzi di prevenzione sono: monitoraggio dei tassi sierici, reidratazione, controllo della creatininemia.
Cristalluria pu essere riscontrata con: sulfamidici con scarsa solubilit urinaria, soprattutto in mezzo acido e
con apporto insufficiente di liquidi; alcuni fluorochinoloni: ciprofloxacina, norfloxacina, (soprattutto in caso di
urine alcaline); amoxicillina somministrata per via endovenosa; aciclovir ev (soluzione troppo concentrata);
fenazopiridina; nitroxolina; tiabendazolo; indinavir.
Cistiti possono insorgere dopo somministrazioni di dosaggi elevati di acidificanti urinari (metenamina mandelato).
Litiasi urinaria si pu riscontrare con la somministrazione di indinavir.
g) La neurotossicit, a seconda della localizzazione, pu interessare (Tabella 2.5):
Ototossicit cocleo-vestibolare, che pu insorgere con: polimixina-colistina in applicazione topica sul timpano
perforato; minociclina (alterazioni esclusivamente vestibolari); aminoglicosidi; cloramfenicolo (applicazione
intra-auricolare sul timpano perforato); zalcitabina; eccezionalmente anche con eritromicina, azitromicina,
claritromicina (insufficienza renale, dosaggi elevati), metronidazolo, vancomicina, viomicina, capreomicina,
tiabendazolo, eflornitina, chinina, praziquantel.
I fattori favorenti sono: et (neonati ed anziani), dosaggi elevati, trattamenti prolungati, somministrazioni
intrarachidee, insufficienza renale (Tabella 2.6), deplezione di sodio, associazione con antibiotici ototossici,
etilismo, insufficienza epato-cellulare (per gli aminoglicosidi) (Tabella 2.7 e 2.8), AIDS (Tabella 2.9).
I mezzi di prevenzione consistono in: monitoraggio dei tassi sierici, audiogramma e reintegrazione di sodio.
Nevrite ottica retrobulbare si riscontra qualche volta con letambutolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati,
insufficienza renale ed epatica, diabete, etilismo); eccezionalmente con cloramfenicolo, isoniazide, cliochinoli, chinina.
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Alterazioni della vista del tipo discromatopsie ed alterazioni dellaccomodazione possono riscontrarsi con alcuni chinoloni.
Depigmentazione retinica ed atrofia retinica periferica si possono riscontrare con la didanosina (controllare
ogni 6 mesi il visus ed il fondo oculare).
Coroidite pu insorgere dopo somministrazione aerosolica di pentamidina nellambito del trattamento di
pneumopatie sostenute da Pneumocistis carinii o in corso di AIDS, dovuta probabilmente alla disseminazione
dellinfezione. Come mezzo di prevenzione necessario sottoporsi a delle regolari visite oftalmologiche (acuit
visiva, fondo oculare).
Secchezza oculare con congiuntivite da ridotta lacrimazione, con clofazimina (effetto anticolinergico).
Uveite stata segnalata in seguito a trattamenti con rifabutina.
Tossicit olfattiva (anosmia) stata riscontrata con gli aminosidi (soprattutto con la streptomicina).
Neuroretinite pu riscontrarsi con la clorochina (trattamenti prolungati) mediante accumulo a livello dello
strato pigmentato della retina.
Nevralgia del trigemino si riscontra con la stilbamidina.
Neuropatia-mielo-ottica subacuta stata riscontrata in via del tutto eccezionale in Europa, pi spesso si
riscontra in Giappone, con somministrazioni ad alte dosi e per lunghi periodi di trattamento di oxichinoleina
(chinoloni ed altre idrossichinoleine alogenate).
Encefalopatia con allucinazioni, confusione mentale, obnubilamento, depressione psichica stata riscontrata con:
- Beta-lattamine: penicillina G ad alte dosi e in trattamenti prolungati, in perfusione endovenosa e/o iniezione
intrarachidea nellambito del trattamento della meningite purulenta e della chirurgia cardiaca. I fattori favorenti sono: acidosi, etilismo, pregresse alterazioni neuropsichiche;
Carbossipenicillina;
Isossazolil-penicillina;
Isoniazide, etionamide, cicloserina;
Chinoloni e fluorochinoloni, soprattutto lipofili (dosaggi elevati, insufficienza renale, somministrazione per via
endovenosa, pregresse alterazioni neuropsichiche);
Cloramfenicolo, soprattutto nel trattamento di attacco delle infezioni sostenute da bacilli gram-negativi;
Nitroimidazoli anti-anaerobi (perfusione endovenosa, dosaggi elevati, trattamenti prolungati, associazione con
ritonavir);
Imidazoli antifungini, soprattutto in associazione con la carbamazepina, fenitoina, ritonavir;
Amfotericina B (dosaggi iniziali elevati, perfusione rapida);
Acyclovir ev: dosaggi elevati, perfusione rapida, insufficienza renale;
Ganciclovir, vidarabina (sovradosaggio), amantadina, rimantadina (soprattutto se sussiste insufficienza renale),
foscarnet (ipocalcemia);
Zidovudina (AIDS), fenomeno rebound con la riduzione della posologia giornaliera;
Clorochina ed altri 4-aminochinoleine;
Interferone alfa (dosaggi elevati);
Interleuchina-2.
Disturbi psichici minori, limitati a cefalea, ansia, insonnia o, al contrario, stato depressivo ed astenia, possono
essere provocati dalla polimixina-colistina, la rifampicina (a dosi elevate), dalla griseofulvina, il ketoconazolo, il
miconazolo, i sulfamidici, linterferone alfa, la rimantadina.
Mioclonie isolate possono comparire con lisoniazide, la cicloserina, la polimixina-colistina, la penicillina G e le
carbossipenicilline, i sulfamidici, la vidarbina, il miconazolo.
Polimiositi sono state descritte con la zidovudina, la clorochina
Una sindrome algodiastrofica pu riscontrarsi con lisoniazide (trattamento prolungato)
Sintomi parkinsoniani possono aversi con la clorochina, soprattutto associata ad agenti dopaminergici
(metoclopramide, neurolettici), eccezionalmente con la pefloxacina.
La sindrome di Hoign, episodio reversibile costituito da unassociazione con ansia, allucinazioni visive, vertigini,
confusione mentale e disorientamento, tachicardia ed ipertensione arteriosa pu comparire in seguito alla
somministrazione im procaina penicillina G (embolizzazione microvascolare cerebrale dovuta al passaggio nel
circolo di microcristalli di procaina penicillina G).
Il trimetoprim pu aggravare un eventuale ritardo mentale nei portatori sindrome da cromosoma X (soprattutto
se associato ad anti-folici).
Una ipertensione intracranica acuta pu osservarsi soprattutto nei neonati con luso delle tetracicline, specie se
in associazione con lisotretinoina (controindicazione), chinoloni, eccezionalmente con la nitrofurantoina. Fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, acidosi metabolica, somministrazione associata a vitamina A o
corticosteroidi (soprattutto alla sospensione di questi ultimi).
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Una sindrome cerebellare con atassia e disartria pu eccezionalmente comparire con il metronidazolo, la polimixina
B, la pefloxacina
Un blocco neuromuscolare con rischio di apnea pu intervenire con gli aminoglicosidi (soprattutto in applicazione locale nelle sierose ), la polimixina-colistina, la lincomicina ev, le tetracicline ev
Fattori di rischio: miastenia, anestesia generale, somministrazione di rilassanti muscolari, insufficienza renale,
ipokaliemia, ipermagnesiemia, somministrazione parenterale.
Trattamento: somministrazione di Ca ev e di anticolinesterasi.
Una nevrite periferica, sensitiva, motoria o mista, pu comparire nel corso dei trattamenti con isoniazide, etionamide
(acetilatori lenti), cicloserina, etambutolo, nitrofurantoina, metronidazolo, cloramfenicolo, polimixina-colistina,
amfotericina B, cliochinoli, sulfamidici e sulfoni (acetilatori lenti), diidroematina, zalcitabina, didanosina, stavudina,
vidarabina, ritonavir, stilbamidina, clorochina, antimoniato di meglumina, suramina, melarsoprol, interferone
alfa, meflochina.
Tale nevrite :
- a predominanza sensitiva (disestesie, mialgie): cloramfenicolo, tiamfenicolo, polimixina-colistina, etionamide,
vidarabina, talidomide, meflochina;
- a predominanza motoria: amfotericina, sulfamidici, sulfoni;
- mista: (sensitivo-motoria): isoniazide, etambutolo, metronidazolo, nitrofurantoina, zalcitabina, clorochina,
dideossicitidina, didanosina.
Fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, soggetti anziani, insufficienza renale, diabete associato;
lassociazione di due di questi agenti pu provocare una neuropatia periferica.
h) Tossicit cardiovascolare:
Un collasso cardiovascolare pu essere provocato dal cloramfenicolo (sindrome grigia) nei neonati e nei
prematuri trattati con forti dosi per iniezione rapida di pentamidina ev, di chinina ev, di lincosamidi in iniezione
ev diretta (bolo, strettamente controindicato), per iniezione troppo rapida di vancomicina, provocante una
reazione di tipo istaminico (red man syndrome), dalla pirazinamide: (flushing facciale), dalla
idrossistilbamidina, dallinterferone alfa, il ganciclovir.
Larresto cardiaco stato documentato dopo iniezione ev rapida di penicillina G potassica, liniezione ev diretta
(bolo) di lincosamidi (controindicato), di amfotericina B (controindicato), con lassociazione meflochina-chinino, il ganciclovir, lassociazione didanosina-rifampicina (controindicate).
Reazioni tipo disulfiram dopo assunzione di soluzioni contenenti alcol possono riscontrasi con:
- le cefalosporine con catena laterale metil-tiotetrazolinica non sostituita in C3: latamoxef, cefamandolo,
cefoperazone, cefotetan, cefmenoxime; tali reazioni possono comparire anche a 72 ore dopo la sospensione del
trattamento.
Il metronidazolo, soprattutto la sospensione per os che contiene alcol, ketoconazolo, nitrofuranici, furazolidone,
griseofulvina, isoniazide, cloramfenicolo. Il meccanismo di questa reazione un accumulo di acetaldeide per
inibizione dellaldeide-deidrogenasi. Il rischio di effetto tipo disulfiram persiste ancora 2-3 giorni dopo la
sospensione della somministrazione della cefalosporina.
Disturbi del ritmo, torsioni di punta, blocco AV, possono essere provocati dallamfotericina B (fattore favorente:
ipopotassiemia ed ipomagnesiemia), dallalfa-interferone, la chinina ev, il ganciclovir, la pentamidina ev,
leritromicina ev, la claritromicina, il foscarnet (per ipocalcemia).
Una sindrome di Hoign con vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, pu seguire immediatamente liniezione im di proacina-penicillina G (ostruzione dei vasi del circolo cerebrale ad opera di microcristalli di procaina
penicillina).
Crisi ipertensive sono state eccezionalmente descritte per effetto tipo IMAO della furazolidina, dellisoniazide,
favoriti dal consumo di alimenti ricchi di tiramina (formaggi, vino rosso) o nel corso di trattamenti prolungati
con forti dosi di ketoconazolo (effetto mineralcorticoide del ketoconazolo per inibizione degli enzimi 11-idrossilasi
che portano ad un aumento dei tassi sierici del deossicorticosterone), o con linterferone alfa.
Una crisi di ipotensione arteriosa pu riscontrarsi con lamantidina e livermectina (ipotensione ortostatica), il
ganciclovir ev, linterferone alfa, la meflochina, la chinina ev, la pentidina ev, il molganostrim.
Una trasudazione capillare con edemi periferici, ipoalbuminemia, pu riscontrarsi con il molgramostim
(GM-CSF).
Un sovraccarico di sodio con edema, versamento a carico delle sierose, insufficienza cardiaca, possono riscontrarsi con le beta-lattamine a dosi elevate (sali disodici), fosfomicina, foscarnet, didanosina
Le flebiti possono essere causate dallacido acetoidrossamico.
Una miocardite pu essere provocata da deidroemetina (dosaggio elevato, trattamento prolungato senza
rispettare lintervallo di 45 giorni tra i cicli), pentamidina ev, melarsoprol, antimionato di meglumina (monitoraggio: ECGrafico), la chinina associata al trattamento con alofantrina, amfotericina.
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i) Tossicit ossea:
- per accumulo nel tessuto osseo: foscarnet (ipercalcemia, iperfosfatemia), leucopoietina (GM-CSF) o filgrastim
(G-CSF)
- per chelazione di Ca osseo: tetracicline (rallentamento della crescita ossea).
l) Tossicit cartilaginea ed articolare (tendini e muscoli) con dolori muscolari (crampi) ed articolari: chinoloni,
vidarabina, amfotericina, pirazinamide, etionamide, zalcitabina, foscarnet, praziquantel, antimoniato di meglumina,
rifabutina (dosi elevate), ribavirina, filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF).
m) Le miositi (polimiosite, dermatomiositi) possono essere precipitate dalla clorochina, penicillina G, zidovudina
(miopatia mitocondriale). Il monitoraggio della tossicit muscolare si attua dosando le CPK. Il trattamento si basa
sulle, corticoidi, diminuzione della posologia della zidovudina.
Artromialgie, contrazioni cloniche possono riscontrarsi con il ganciclovir, lantimoniato di meglumina, il
filgrastim (G-CSF), il molgramostim (GM-CSF).
n) Una sindrome algo-distrofica (spalla-mano) con dolori e contratture muscolari pu sopravvenire dopo un trattamento prolungato con isoniazide-etionamide.
- Fattori favorenti: soggetto anziano, etilismo, insufficienza renale.
- Trattamento: chinesiterapia, antiinfiammatori, farmaci vascolari, calcitonina.
o) Una sindrome pseudoinfluenzale con febbre, mialgie, artralgie, sudorazione, astenia, compare spesso allinizio del
trattamento con leucopoietina, eritropoietina, interleuchine o con la zidovudina.
p) Una polisierosite pu essere provocata dalla somministrazione a dosi elevate di molgramostim.
B) Effetti indesiderati secondari allazione farmacologica o metabolica dellanti-infettivo

sullorganismo trattato
1. Effetti farmacologici
Effetti curarizzanti degli aminoglicosidi, della polimixina-colistina, delle tetracicline (legati al loro contenuto in
Mg) soprattutto se somministrati per via intraperitoneale o in pazienti miastenici o in corso di unanestesia
generale (vedere neurotossicit).
Effetti analettici (insonnia, eccitazione) di alcuni chinoloni (vedere neurotossit).
2. Effetti endocrini
Poliuria(diabete insipido nefrogenico) da demeclociclina e da foscarnet per inibizione dellAMP ciclico che regola la
secrezione dellADH a livello del tubo renale distale.
Effetti anti-androgeni: azoospermia, infertilit, effetti antitestosterone per inibizione della sintesi degli steroidi
corticosurrenalici e testicolari: isoniazide, ketoconazolo, metronidazolo, sulfasalazina, griseofulvina, ganciclovir, suramina);
Effetto anti-cortisolo (insufficienza surrenale): rifampicina, ketoconazolo, itraconazolo
Effetto mineralcorticoide con accumulo di desoxicorticosterone (ipertensione arteriosa) per inibizione del P 450
da cui dipende la 11-idrossilasi del surrene: (ketoconazolo a dosi elevate)
Effetti iper- o ipotiroidei: sulfamidici, ketoconazolo, diiodoidrossichinoleina;
Effetti insulinici: effetto stimolante o inibente che determina unipo- o iperglicemia (diabete) (monitoraggio della
glicemia): pentamidina ev, chinina ev (ipoglicemia per stimolazione della secrezione di insulina, soprattutto durante la gravidanza), alfa interferone (iperglicemia, soprattutto nei diabetici), sulfatrimethoprim, zalcitabina
(iperglicemia), ganciclovir
Ritenzione di azoto sia per effetto antianabolico tetracicline (gravidanza, somministrazione ev), acido fusidico,
sia per competizione sullescrezione di creatinina: trimetoprim
Effetti di deplezione vitaminica:
- piridossina, nicotinamide (nevrite, anemie microcitiche ipocromiche): isoniazide, pirazinamide, cicloserina.
- antifolici (anemie megaloblastiche): trimethoprim, sulfamidici, salazopirina, pirimetamina, zidovudina
Fattori favorenti: etilismo, malnutrizione, obesit, gravidanza
Una carenza di carnitina pu essere indotta dagli esteri pivalici delle penicilline e dalle cefalosporine orali:
pivampicillina, pivmecillinam, cefetamet pivoxile, cefteram pivoxil.
Effetti di stimolazione dellALA (aminolevulina-sintetasi) con scatenamento di una crisi di porfiria nei soggetti
portatori di porfiria cronica: rifampicina, griseofulvina (induttori enzimatici), isoniazide-pirazinamide, imidazoli
antifungini, clorochina, alofantrina, chinina, metronidazolo, sulfamidici e chinoloni, cloramfenicolo, pentamidina,
eritromicina, roxitromicina. Tutti questi antibiotici sono da evitare nei soggetti con porfiria cronica.
Effetti di inibizione della monoaminossidasi (effetti IMAO) possono provocare crisi di ipertensione parossistica,
soprattutto quando si consumano alimenti ricchi in tiramina (formaggi fermentati, vino rosso): furazolidone,
isoniazide (eccezionalmente)
Effetti anticolinergici con diminuzione della sudorazione e secchezza oculare: clofazimina, amantadina-rimantadina
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Xerostomia: didanosina
Effetti di inibizione della coniugazione della bilirubina endogena che si manifesta per inibizione della glicuronil-transferasi
(rifampicina, novobiocina) sia per competizione con la bilirubina nei legami con le proteine plasmatiche nei neonati
(con rischio di ittero nucleare) [sulfamidici a forte legame con le proteine plasmatiche come sulfisoxazolo, sulfametoxazolo
(vedi sulfamidici); chinoloni fortemente fissi alle proteine plasmatiche (vedi chinoloni), penicilline e cefalosporine fortemente fissate alle proteine plasmatiche come dicloxacillina, nafcillina, cefoperazone, ceftriaxone (vedi Beta-lattamine)].
3. Effetti metabolici
Ipo- o iperkaliemie
Nei soggetti a rischio lapporto di una quantit importante di Na+ determina ipokaliemia con acidosi metabolica
durante la somministrazione di penicilline a dosi molte alte (penicillina G sodica, carbossi-penicilline disodiche) o di
fosfomicina. Lo ione sodico viene assorbito a livello del tubulo renale viene scambiato con il potassio che a sua volta
viene escreto determinando unipokalemia (penicilline, fosfomicina, amfotericina B, aminoglicosidi). La deplezione
di potassio pu essere prevenuta e corretta con la somministrazione di K o, per le penicilline, attraverso la
somministrazione di penicillina potassica. Unipokaliemia isolata senza relazione con un apporto di sodio pu riscontrarsi con foscarnet, itrakonazolo, didanosina.
Fattori favorenti: diarrea, kaliemia inizialmente bassa.
Unipokaliemia espressione il pi delle volte di uninsufficienza renale indotta (pentamidina, foscarnet) o di un
trattamento con trimethoprim- dapsone (pneumocistosi).
Acidosi metaboliche possono essere provocate da alcuni antibiotici in soggetti a rischio (insufficienza renale e/o
epatica, neonati, dosi elevate): alcuni chinoloni, metenamina mantelato, cloramfenicolo (sindrome grigia del
neonato), tetracicline scadute, alcuni sulfamidici.
Ipomagnesemia ed ipocalcemia: possono essere provocate da alcuni aminoglicosidi e dallamfotericina B (come
espressione della loro nefrotossicit), dal foscarnet, soprattutto in associazione con la pentamidina (ipocalcemia
severa anche fetale)
Ipercalcemia ed iperfosfatemia possono essere provocate dal foscarnet.
Ipernatriemia e/o iper- o ipokaliemia possono essere provocate dagli antibiotici ad apporto elevato di sodio o di
potassio somministrato con una posologia giornaliera elevata soprattutto nei soggetti a rischio (cardiopatici,
cirrotici, ipertesi, nefropatici, etc): fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, carbossipenicillina, flucitosina
ev, metronidazolo ev, didanosina.
Uniponatriemia possibile con miconazolo ev.
Uniperuricemia dose dipendente, con rischio di precipitazione di crisi gottose, pu determinare con la pirazinamide,
letambutolo, lisoprinosina, la didanosina (DDI) e la zalcitabina (DDC).
Ipercolesterolemia: imizadolici antifungini
Ipertrigliceridemia: DDI o DDC, itraconazolo
Effetto ipolipidemizzante (colesterolo, trigliceridi): metronidazolo, neomicina (via orale).
C) Effetti indesiderati per azione selettiva degli anti-infettivi sulla flora saprofita normale: buccale,
intestinale, vaginale, etc.
I risultati di questazione di disturbo sulla flora saprofita sono rappresentati dalla colonizzazione da parte di germi
divenuti resistenti, commensali o provenienti dallesterno (stafilococco, Clostridium difficile, enterococchi,
enterobatteri, Pseudomonas, Aspergillus, lievit) con il rischio di sovrainfezioni da parte di alcuni di essi nel corso del
trattamento. Questo rischio dipende dallo spettro antibatterico (largo o ristretto) dallantibiotico dalla sua concentrazione nel lume del tubo digestivo. Sar quindi pi alto con gli antibiotici non completamente assorbiti per via
orale (per es. Ampicillina), con gli antibiotici aventi uno spettro antibatterico largo o molto largo, e quelli fortemente induttori delle resistenze plasmidiche o aventi una escrezione ed una concentrazione nella saliva o nele feci, una
forte eliminazione biliare e con uno spettro che distrugge la flora anaerobia normale che rappresenta la barriera di
resistenza alla colonizzazione microbica da parte di germi resistenti o patogeni (aminopenicilline, ureidopenicilline,
cefalosporine, clindamicina, cloramfenicolo, tetracicline).
Questo rischio sar, per contro, ridotto con gli antibiotici a spettro ristretto o che rispettano la flora anaerobia
normale: aminoglicosidi, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobattami, polimixina-colistina, alcuni fluorochinoloni ad assorbimento gastroenterico completo e con una eliminazione biliare ed intestinale ridotta.
Le manifestazioni cliniche delle alterazioni della flora saprofita sono:
- colite post-antibiotica;
- colite acuta pseudomembranosa dovuta alla selezione di Clostridium difficile resistente, sescretore di enterotossine.
Si riscontra soprattutto con la clindamicina e le beta-lattamine a forte eliminazione biliare (ureidopenicilline,
cefoperazone, ceftriaxone).
24
Sovrainfezioni nel corso o dopo il trattamento per selezione ad opera degli antibiotici di germi resistenti;
Enterococchi resistenti dopo cefalosporine di terza generazione, monobattami, fluorochinoloni;
Stafilococchi meticillino-resistenti, dopo cefalosporine di terza generazione, imipenem, aminoglicosidi;
Enterobatteri (soprattutto Serratia, Klebsiella), dopo aminopenicilline, carbossipenicilline;
Pseudomonas, dopo trattamento con i fluorochinoloni, cefalosporine antipseudomonas (mucoviscidosi);
Uretrite post-gonococcica da Mycoplasma e Chlamydia, dopo beta-lattamine;
Micosi da Candida (orale, vaginale, ano-rettale, esofagea o sistemica) dopo antibiotici a largo spettro o dopo
griseofulvina;
- Micosi sistemica da C. krusei, dopo trattamento profilattico con flukonazolo nei pazienti trapiantati neutropenici;
- Aspergillosi polmonare dopo trattamento antitubercolare.
D) Effetti indesiderati legati alla lisi batterica per dosaggi iniziali elevati
Infezioni sistemiche da bacilli gram negativi determinati dallaumento dellendotossiemia con stato di shock
provocato dalla liberazione di TNF e di altre citochine (sindrome di Reilly) (cloramfenicolo, cefalosporine di terza
generazion, ecc).
Reazioni di Herzheimer che insorge allinizio del trattamento della sifilide primaria e secondaria, delle borreliosi
(malattia di Lyme) e della febbre ricorrente. Per prevenire tali effetti necessario aumentare progressivamente le
dosi cominciando con dosi.
Reazioni leprose soprattutto in seguito a terapia con dapsone.
Reazioni paradosse allinizio del trattamento antitubercolare (tubercolomi cerebrali, tubercolosi miliare, meningite
TBC, tubercolosi polmonare avanzata, linfoadenite).
Reazioni allergiche severe, per liberazione massiva, da lisi cellulare, degli antigeni microfilariasici allinizio del
trattamento con dietilcarbamazina (DEC) o ivermectina nellambito del trattamento della filiariasi, o di antimoniato
di meglumina nel trattamento della leishmaniosi viscerale (Kala-Azar)
Per evitare o attenuare tali reazioni necessario aumentare progressivamente le dosi iniziali somministrate ed
eventualmente istituire una protezione cortisonica. Per la terapia della microfiliaremia (al di sopra di 50 microfiliari),
la DEC non sar iniziata se non dopo citoferesi in ambiente ospedaliero.
E) Effetti indesiderati di origine immunologica

La maggior parte degli anti-infettivi per poter diventare antigeni devono legarsi covalentemente con una proteina
vettore presente nellorganismo.
Le reazioni allergiche agli antibiotici rientrano in uno dei quattro tipi secondo la classificazione di Giell e Coombs.
a) Reazioni allergiche immediate di tipo I IgE-dipendenti per formazione di immunoglobuline di tipo E preformate
che compaiono al momento della risomministrazione dellantibiotico, sorgente della stimolazione antigenica. Il
rischio di formazione delle IgE considerevolmente aumentato nei soggetti che presentano una storia di allergia.
Le immunoglobuline E si fissano ai mastociti e ai basofili inducendo la liberazione di diversi mediatori: istamina,
bradichinina, serotonina, prostaglandine, leucotrieni ecc.
I quadri clinici sono: shock anafilattico, orticaria acuta precoce (inferiore a 72 ore), prurito palmo-plantare, crisi
dasma bronchiale o di rinite, edema della laringe, edema angioneurotico di Quincke. Gli antibiotici pi spesso
chiamati in causa nelle reazioni allergiche di tipo I sono le beta-lattamine: penicillina, cefalosporine, imipenem
(soprattutto a somministrazione parenterale) e cefaclor (via orale). Tra le penicilline e le cefalosporine si ha
sensibilizzazione crociata solo nel 5-10% dei casi. Per contro, i monobattamici (aztreonam) non presentano il
rischio di provocare la formazione di IgE, quindi non sono associati a reazioni immediate di tipo I. La prevenzione
delle reazioni di tipo I si realizza attraverso la raccolta di unanamnesi dettagliata relativa a precedenti
somministrazioni di antibiotici e alle reazioni che le avrebbero provocate (febbre, prurito, eruzioni). Si pu parimenti ricorrere ai test cutanei a lettura rapida (30 min) utilizzando degli antigeni penicillinici non immunogeni
(penicilloil-polilisina), ma esiste una certa percentuale di falsi positivi e di falsi negativi.
Per le cefalosporine non esiste ancora attualmente un antigene utilizzabile nei test cutanei. I test cutanei di
lettura rapida (30 min), RAST, sono valutabili solamente riguardo la ricerca delle reazioni allergiche di tipo I, IgE
mediate.
Se nei soggetti sensibilizzati lindicazione dellantibiotico (pi spesso beta-lattamine per via endovena e
cotrimoxazolo nei soggetti con AIDS) imperativa o vitale, si pu ricorrere ad una desensibilizzazione con dosi
progressive dellantibiotico responsabile della reazione sotto protezione corticosteroidea ed antistaminica oppure, se il germe isolato sensibile, scegliere la somministrazione di monobattami che non provocano la formazione
di IgE.
Il miconazolo a somministrazione endovenosa pu parimenti provocare uno shock anafilattico dovuto alleccipiente
(cromofor EL). Il molgramostim pu provocare reazioni anafilattiche, angioedema e broncospasmo.
25
Le soluzioni di antibiotici a somministrazione parenterale, contengono solfiti che possono provocare shock
anafilattico: aminoglicosidi, cotrimossazolo, clorochina per via im, chinina formiato per via ev, antimoniato di
meglumina.
b) Reazioni immunologiche di tipo II, da anticorpi citotossici (immunoglobuline G): nel corso di trattamento con
antibiotici assorbiti passivamente attraverso la membrana delle emazie dei leucociti e trombociti, ci provoca la
formazione di IgG e qualche volta lattivazione del complemento. Le cellule del sangue coperte dalle IgG ed in
presenza di complemento attivato vanno incontro a citolisi (emolisi) e successivamente rimosse dal circolo dal
sistema reticolo-endoteliale.
Il test di Coomb diretto in questi casi positivo per le IgG. Le manifestazioni cliniche compaiono nel corso dei
primi 3 giorni, sia come citopenia immune periferica (anemia emolitica, leucopenia, trombopenia) sia, se il complemento attivato, come anemie emolitiche isolate, senza altre manifestazioni allergiche (penicilline ad alte
dosi) o, pi raramente come citolisi cutanea (sindrome di Lyell), soprattutto dopo somministrazione di sulfamidici
retard.
c) Reazioni di tipo III (fenomeno di Arthus) sono dovute alla presenza di complessi immuni circolanti, formati dalla
combinazione degli anticorpi (immunoglobuline M e G) con lantigene costituito dallantibiotico solubile (per es.
le penicilline). Questi complessi immuni si localizzano di preferenza nella pelle (eruzione morbilliforme), nelle
membrane sinoviali, nei vasi e nel rene e, dopo lattivazione del complemento, compare, a distanza di 1-3 settimane, il quadro clinico di una malattia da siero, orticaria tardiva, glomerulonefrite o nefrite interstiziale, vasculite,
linfoadenopatia, artralgia, reazioni febbrili, reazioni polmonari acute (polmoniti, infiltrati polmonari) o lupus
eritematoso sistemico indotto con presenza di anticorpi antinucleo (isoniazide, sulfamidici, nitrofurantoina,
griseofulvina, beta-lattamine). La sede delle lesioni dipende dalla dimensione e dalla solubilit dei complessi
immuni depositati nella parete vascolare.
Si pu assistere ad un peggioramento di eventuali malattie autoimmuni preesistenti per attivazione dei macrofagi
e stimolazione della secrezione delle interleuchine 1 e 6; aggravamento delle trombocitopenie idiopatiche, delle
PCE sieropositive, delle tiroiditi autoimmuni, del lupus eritematoso disseminato (griseofulvina) si pu verificare
durante il trattamento con molgranostim e leucopoietina.
Gli antibiotici pi spesso responsabili sono le beta-lattamine, i sulfamidici, lisoniazide (acetilatori lenti) (LASD),
la griseofulvina, la nitrofurantoina (reazioni acute polmonari).
Le reazioni di tipo I, II e III sono tutte legate alla formazione di anticorpi circolanti (IgE, IgG, IgM).
d) Reazioni di tipo IV sono reazioni ritardate di ipersensibilit cellulo-mediate, senza lintervento di anticorpi. Dipendono dallattivazione dei linfociti T sensibilizzati, che reagiscono con lantibiotico fissato nei tessuti liberando
delle linfochine che attivano una reazione infiammatoria tissutale: dermatite (eczema) da contatto dopo applicazione locale dellantibiotico (per es., neomicina), che compare soprattutto nei soggetti a contatto regolarmente
con questi antibiotici (farmacisti, infermieri), (per es. zalcitabina), dermatite fotoallergica (demeclociclina, chinoloni,
sulfamidici), eritema nodoso ed eritema polimorfo cronico (sulfamidici) fino alla comparsa di una fibrosi polmonare
od interstiziale dopo trattamento prolungato con nitrofurantoina o sulfasalazina.
Lipersensibilit ai sulfamidici pi frequente con gli acetilatori lenti.
A seconda dei tempi di comparsa si distinguono:
- le reazioni immediate (primi 30 minuti): reazioni di tipo I, anafilassi, edema della laringe
- le reazioni accelerate ad inizio tra 1 e 3 giorni: reazioni di tipo II;
- le reazioni tardive (1-3 settimane): reazioni di tipo III e IV: rush morbilliforme, nefrite interstiziale, anemia
emolitica, neutropenia e trombocitopenia, malattia sierica, dermatite esfoliativa, artralgia.
Le reazioni immunologiche sono pi frequenti nei soggetti sieropositivi (AIDS) dopo lutilizzo di alcuni antibiotici
come ad es. la rifampicina e il cotrimossazolo.
Anti-infettivi
Fattori favorenti
Alterazioni dentarie
(discromie)
Tetracicline
Minociclina
Bambini: < 10 anni

Gravidanza: trattamento
prolungato
Stomatiti, glossiti, cheiliti,

lingua nera, afte buccali
Antibiotici a largo spettro

(tetracicline), antibiotici
lipofili con eliminazione
salivare (macrolidi,
metronidazolo).
griseofulvina, ketoconazolo,
foscarnet, pirimetamina
antimalarici
Scarsa igiene orale,

immunodepressione,
diabete, gravidanza
Esofagiti ed ulcere esofagee
Doxiciclina, minociclina,
tetracicline, clindamicina,
zidovudina, peni-cillina V
zalcitabina
Compresse deglutite senza

bere ed in posizione supina.
Ernia jatale, alterazioni
della motilit esofagea
Parotiditi
Nitrofurantoina, ioduro di
potassio
Intolleranza gastrica,
inappetenza, nausea, vomito,
senso di peso epigastrico
Molti antibiotici,
soprattutto (ma non
esclusivamente)
con la somministra-zione
orale di: amoxicillina +
acido clavulanico, macrolidi
a 14 atomi, nitrofurantoina,
chinoloni e fluorochinoloni,
antimalarici, ganciclovir,
ecc.
Somministrazione orale,
dosaggi elevati,
somministrazioni
giornaliere (per alcuni
antibiotici)
Frequenza
Meccanismo
Mezzi di prevenzione
o correzione
Chelazione del Ca++

dentario, ipoplasia dello
smalto
Controindicati nel bambino

e durante la gravidanza
Frequente nei soggetti a

rischio
Alterazione della flora del

cavo orale, con infezioni da
Candida.
Tossico (foscarnet,
ketoconazolo)
Igiene orale. Prevenzione o

cura con antimicotici
(Candida) nei soggetti a
rischio
Rare se sono corrette le

somministrazioni
Aggressione diretta del pH

molto acido sulla mucosa
esofagea
Corretta somministrazione
delle compresse.
Nei soggetti a rischio
(megaesofago, paraplegici in
decubito permanente)
somministrare
antibiotici per via orale in
formulazioni liquide
Eccezionale
Tossico
Frequenti
Spesso i pi tossici (dose

dipendenti).
Per i macrolidi, liberazione
indotta della motilina
Frazionamento del dosaggio

giornaliero,
somministrazione durante i
pasti, somministrazione
in forma galenica
appropriata:
gastroresistente,
microcristalli
(nitrofurantoina,
griseofulvina), pro-farmaci:
bacampicillina,
pivampicillina, pivmecillina,
cefuroxima axetil
Localizzazione
della sintomatologia
gastroenterica
26
Tabella 2.1 Effetti collaterali degli anti-infettivi a livello dellapparato digerente

Localizzazione
gastroenterica
o correzione
Frequenza
Meccanismo
Diarrea benigna senza colite

o colite semplice
Ampicillina, tetracicline,
macrolidi a 14 atomi,
penicilline e cefalosporine
ad elevata escrezione
biliare, ganciclovir
Colopatie preesistenti,
coliche post chirurgiche.
Soggetti a rischio: et,
ospedalizzazione
prolungata, terapie
intensive, antibiotici a
largo spettro,
immunosoppressione
Frequenti
Diarree osmotiche dovute

ad alterazione della flora
intestinale, inibizione degli
enzimi digestivi, diretta
azione irritativa sulla
mucosa intestinale,
liberazione della motilina
(macrolidi)
Antidiarroici, sospensione
degli antibiotici, probiotici
Saccaromyces, Lactobacillus
GG, Enterococcous faecium
GF68, Bifidobacter
Colite catarrale emorragica

post-penicillina
Penicillina G,
aminopenicillina, carbossied ureidopenicilline
Molto rare
Selezione della Klebsiella

oxytoca
Sospensione della penicillina

incriminata
Colite
post-antibiotica,
colite acuta
pseudomembranosa
Clindamicina, cefalosporine
e penicillina ad elevata
escrezione biliare,
rifampicina, ifabutina,
trimetoprim/
sulfametossazolo, ecc.
Et avanzata, donne,
neoplasie intestinali,
chemioterapia, chirurgia
addominale, enteropatia
essudativa
Molto rare
Selezione di Clostridium
difficile
Sospensione dellantibiotico
induttore. Somministrazione
di vancomicina
o teicoplanina
per via orale prima
del metronidazolo.
Colestiramina. Prevenzione
delle ricadute:
somministrare Saccaromyces
Diarrea tossica, colite

ulcerosa
5-fluorocitosina,
didanosina,
foscarnet
Dosaggi elevati, trattamenti

prolungati
Molto rare
Tossico: alterazione della

flora intestinale dovuta a
5-fluorocitosina
Sospensione del trattamento

in caso di diarrea. Monitoraggio dei tassi sierici della
5-fluorocitosina.
Malassorbimento
con steatorrea
Aminoside per via orale

(neomicina). Polimixina
colistina (per via orale)

prolungati
Rare
Azione tossica
diretta sulla cellula
intestinale
Sospensione dellaminoside
Gastroenterite emorragica
Amfotericina B ev. Acido

nalidixico +melufalan
Penicilline
Bambini
Eccezionale
Tossico?
Selezione di Klebsiella
oxytoca
Trattamento sintomatico.
Sospensione dellantibiotico
interessato
(continua)
27
Fattori favorenti
Anti-infettivi
(continuazione)
28
Tabella 2.1
Anti-infettivi
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Ileite (digiunite)
Clofazimina
Dosaggi elevati. Trattamenti

prolungati
Molto rare
Accumulo nella parete

intestinale e nei gangli
mesenterici
Anoressia
Antibiotici a largo spettro
Diabete, gravidanza
Pancreatite
Pentamidina, salazopirina,
sulfamidici, tetracicline,
rifampicina, didanosina,
zalcitabina,
metronidazolo,
meglumina
AIDS,somministrazioni ev.,
trattamenti prolungati,
dosaggi elevati
(tetracicline).
Trattamenti discontinui.
Associazioni con
pentamidina
Alterazioni del gusto
Amaro: pentamidina.
Metallico: metronidazolo,
griseofulvina,
claritromicina,
clindamicina,
ribavirina, etambutolo
o correzione
Candida
Somministrazione locale di
antimicotici
Molto rare
Tossico?
Frequenti
Tossico
Somministrazione con
aerosol (pentamidina).
Monitoraggio
della amilasemia
e dei trigliceridi
Frequente
Raro
Tossico?
Localizzazione
gastroenterica
Tabella 2.2 Alterazioni epatiche determinate dagli anti-infettivi
Anti-infettivo
Quadro istologico
Quadro clinico
e/o biologico
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Mezzi di prevenzione Di riscontro

o correzione
soprattutto con
Antimalarici:
Clorochina
Epatite citolitica
Epatite acuta,
Epatite
granulomatosa
Trattamento
prolungato
Molto rare
Monitoraggio dei test

epatici.
Meflochina
Epatite citolitica
Epatite acuta
Trattamento
prolungato
Molto rare

epatici.
Antielmintici:
Colestasi
Epatite-like
Insufficienza epatica.
Rare
Monitoraggio
dei test epatici
in caso di trattamenti
prolungati
Tossico?

epatici
Tossico

epatici
Albendazolo
Pirantel
embonato
Colangite
Pentamidina
Alcolisti
Aumento delle
transaminasi
AIDS
Colestasi
Fosfatasi alcalina
Dosaggi elevati
Antibiotici
antibatterici:
Betalattamine:
Oxacillina e
derivati
Soprattutto colestasi
epato-canalicolare
Alterazione dei test

biologici epatici
Somministrazione ev.
Insufficienza epatica
e renale.
Associazione con
acido fusidico

epatici
Rare
Immunoallergico

biologici epatici
29
Filgrastim
Rare
Immunoallergico?
(continua)
Quadro istologico
Penicilline G
Colestasi
predominante
Quadro clinico
e/o biologico

o correzione
soprattutto con
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Malattia
siericacon danno
epatico (alterazione
dei tests biologici
epatici;
eccezionalmente
epatite virus-like)
Contatti ripetuti.
e renale
Eccezionale
Immunoallergico

biologici epatici
Aumento delle
transaminasi
Soggetti trattati
precedentemente con
aminopenicilline
Eccezionale
Immunoallergico

biologici epatici
Colestasi
predominante
Aumento delle
transaminasi e della
fosfatasi alcalina
e renale. Trattamenti
prolungati
Insufficienza renale
ed epatica
Rare
Immunoallergico

biologici epatici
Cefalosporine
Effetti litogeni biliari

(ceftriaxone)
Pseudolitiasi biliare
reversibile
(eccezionale)
Dosaggi elevati ev.

Trattamenti
prolungati.
Preesistenti affezioni
epato-biliari
Rare
Amoxicillina/
ac. clavulanico
Colestasi centrolobulare
Epatite colestatica
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Molto rare
Carbossipenicilline Colestasi
Controllo ecografico
epato-vescicolare
Idratazione
Immunoallergico
Cefalosporine
ad elevata escrezione
biliare
Ceftriaxone
Acido clavulanico
Anti-infettivo
30
Quadro istologico
Macrolidi:
Eritromicina
Eccetto:
Josamicina
Roxitromicina
Claritromicina
Epatite mista:
Colestasi epatocanalicolare + citolisi
Lincosamidi
Acido fusidico
Quadro clinico
e/o biologico

o correzione
soprattutto con
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Et (adulti, anziani)
Associazione con
estrogeni, con
androgeni alchilati in
posizione C17
Trattamenti
prolungati
Frequenti
alterazioni dei
tests bioepatici
Rare
manifestazioni
cliniche
Immunoallergico o
autoimmunitario
Formazione
di metaboliti
nitrosoalcalini
epatotossici

epatici
Eritromicina estolato
Troleandomicina
Epatite predominante Epatite

virus-like
citolitica
Somministrazioni ev.
e renale
Trattamenti
prolungati
Rare
Immunoallergico
Monitoraggio dei tests

epatici
e sierici in caso di
insufficienza renale o
epatica
Clindamicina ev.
Colestasi
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Associazioni
con oxacillina
e derivati
Neonati, prematuri
Rare
Immunoallergico?
Competizione con
lescrezione degli acidi
biliari
Monitoraggio dei
Acido fusidico ev.
tests epatici nei soggetti
a rischio
Perfusioni molto lente in
diluizioni 1/500 ml
Epatite
virus-like
Pseudo-coliche
epatiche
Aumento valori dei
tests epatici:
transaminasi,
fosfatasi alcalina,
ecc.
Epatite
Ittero da bilirubina
libera
Anti-infettivo
31
(continua)
Quadro istologico
Nitrofurantoina
Epatite acuta
citolitica o
colestatica
Epatite cronica attiva
granulomatosa
Rifampicina
Rifabutina
Tetracicline
Quadro clinico
e/o biologico

o correzione
soprattutto con
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Epatite acuta o
cronica attiva
(autoimmune)
Ittero pseudo
ostruttivo
reversibile
Trattamenti
prolungati
Sesso (donne)
Rare
(1/3000-1/
5000)
Immunoallergico o
autoimmunitario con
epatici
anticorpi antiorganuli,
anti-nucleo, anti
muscolo liscio
Epatite citolitica o
colestatica
Epatite
virus-like
Crisi acuta di
porfiria
Associazione
con isoniazide,
troleandomicina,
probenecid,
metildopa,
paracetamolo
Etilismo
Trattamenti
discontinui
acetilatori lenti
Rare
Inibizione
della fissazione della
bilirubina
Induzione enzimatica
Stimolazione
della ALA-sintetasi
Steatosi
microvescicolare
Epatite
virus-like
Gravidanza
Malnutrizione
Molto rare se si Tossico (dose

evitano i fattori dipendente)
favorenti
Inibizione
mitocondriale
da ossidazione degli
acidi grassi degli
epatociti
Epatite citolitica
Sino alla epatite

fulminante
Posologie elevate
Pregressa
insufficienza epatica
Monitoraggio
dei test epatici
Evitare associazioni
dannose
Trattamenti
prolungati
Riduzione
della posologia
Preferire la doxiciclina
Monitoraggio
dei tests epatici
Anti-infettivo
32
Anti-infettivo
Quadro istologico
Cloramfenicolo
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo
Epatite citolitica
Eccezionale
Immunoallergico
Monitoraggio
dei tests epatici
Immunoallergico
Monitoraggio
<dei test epatici
Immunoallergico
Competizione della
bilirubina sulla
fissazione delle
proteine
plasmatiche (neonati;
sulfamidici)
Ittero nucleare: evitare

la somministrazione di
sulfamidi che sono
fortemente
leganti alle proteine
plasmatiche
AIDS (Pneumocystis
carinii): preferire il
dapsone ai sulfamidici
Metaboliti tossici
(acetil-idrazina) se
lassociazione avviene
con un induttore
enzimatico
Non superare i 5 mg/Kg

Monitoraggio mensile
delle transaminasi, ecc.
Metronidazolo
Epatite citolitica
Epatite
virus-like
Pregressa insufficienza
epatica
Eccezionale
Cotrimossazolo
Epatite citolitica
Epatite associata a
sintomatologia
immunoallergica:
febbre, eruzioni,
artrite.
Pregressa insufficienza
epatica
Rare
Trimetoprim
Colestasi
Somministrazioni
parenterali
Sulfamidici
Granulomi
epatici
AIDS
Anti-tubercolari: Epatite citolitica con

Isoniazide
necrosi centro-zonale
Associazione con
disulfiram
Dosaggi elevati
Sesso (soprattutto
donne). Et (anziani),
Etilismo
Associazione con
induttori enzimatici,
che formano dei
metaboliti tossici
dellisoniazide
Acetilatori rapidi

o correzione
soprattutto con
Sulfamidi
Quadro clinico
e/o biologico
33
(continua)
34
Fattori favorenti
Pirazinamide
Epatite citolitica
Dose-dipendente
Crisi di porfiria
acuta
Antimicotici:
Amfotericina B
Epatite acuta
Quadro istologico
Meccanismo

o correzione
soprattutto con
Le stesse come
per lisoniazide
Posologia superiore
a 50 mg/Kg
Stimolazione
dellALA sintetasi
(porfiria)
Non superare i
25 mg /Kg
Monitorare i test epatici
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Immunoallergico

epatici
Tossico?
Monitoraggio dei tassi

sierici della flucitosina
(<100 mcg/ml)
Frequenza
Alterazione dei tests

epatici
Flucitosina
Monitoraggio
Immunoallergico
dei test epatici
di un metabolita
tossico di altro farmaco
o da ALA sintetasi
(porfiria)
Griseofulvina
Colestasi
predominante
Epatite acuta
Alterazione dei tests
epatici
Crisi da porfiria
acuta
associata con
ketoconazolo
Etilismo
Malnutrizione
Rare
Fluconazolo
Ketoconazolo
Itraconazolo
Citolisi Colestasi
Aumento delle
transaminasi
Epatite
virus-like
Trattamento
preliminare per la
griseofulvina
Trattamenti
prolungati (pi di 2
settimane)
Rare
Terbinafina
Epatite da ceppi misti Epatite mista

a predominanza
colestatica
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Rare
Monitoraggio
dei test epatici
Antivirali:
Aciclovir
Citolisi
Trattamenti
prolungati
Eccezionale
Monitoraggio
dei test epatici
Aumento delle
transaminasi
Epatite itterica
Immunoallergico
Idiosincrasia
Monitoraggio
dei test epatici
Ketoconazolo
Quadro clinico
e/o biologico
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Quadro istologico
Quadro clinico
e/o biologico
Fattori favorenti
Frequenza
Meccanismo

o correzione
soprattutto con
Citolisi
Epatite acuta
AIDS
Relativamente
frequente
Tossico

epatici
Ganciclovir
Citolisi
Epatite acuta
citolitica
AIDS
Rare
Tossico

epatici
Ribavirina
Citolisi
Iperbilirubinemia
Somminis. orali
Rare
Emolisi
Controllare la
bilirubinemia
Rimantadina
Citolisi
Dosaggi elevati
Rare
Tossico
Vidarabina
Citolisi
Epatite citolitica
Aumento delle
transaminasi
Epatite itterica
Trattamenti
prolungati
Dosaggi elevati
Molto rare
Tossico

epatici
Foscarnet
Aumento delle
transaminasi
Dosaggi elevati
Molto rare
Tossico

epatici
Didanosina
Aumento delle
transaminasi
Dosaggi elevati

epatici
Zalcitabina
Aumento delle
transaminasi
Dosaggi elevati

epatici
Interferone alfa
Citolisi
Aumento delle
transaminasi
Trimetrexato
Citolisi
Aumento delle
transaminasi
Trattamenti
prolungati
Zidovudina
Citolisi
Epatite
Dosaggi elevati
Indinavir
Ritonavir
Citolisi
Iperbilirubinemia
Tossico

epatici
Tossico
Monitoraggio
dei test epatici
Eccezionale
Tossico
Monitoraggio
dei test epatici
Rare
Tossico
Monitoraggio
dei test epatici
Relativamente
frequente
Indinavir
Eflormitina
35
Serie ematica
alterata
Quadro
ematologico
Cloramfenicolo
Midollo osseo (aplasia Tardivo (3-12

midollare)
settimane)
Anemia aplastica
spesso irreversibile:
leucopenia,
neutropenia,
agranulocitosi,
trombocitopenia,
anemia
Tiamfenicolo
Midollo osseo,
inibizione reversibile
dose-dipendente
(arresto della
maturazione cellulare)
Emazie periferiche
Pancitopenia precoce:
(meno di 10 giorni),
predominante nella
serie rossa:
eritroblastopenia,
reticulocitopenia,
livelli sierici di Ferro
elevati
Anemia emolitica
Meccanismo
Tossico?
Immunologico?
Inibizione della
maturazione cellulare
del midollo osseo
Deficit ematico in G6-PD
Fattori
favorenti
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Trattamenti ripetuti Eccezionale

1:10.000-40.000
e prolungati.
Associazione con
altri farmaci
mielotassici.
Predisposizione
genetica?
Emocromo, reticulociti.
Sostituire con
tiamfenicolo. Trapianto
di midollo osseo
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati
insufficienza renale.
Associazione con
altri farmaci
ematotassici
Razza nera
Controllo emocromo.
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
sierici dellantibiotico
Predisposizione genetica
Abbastanza
frequente
Eccezionale
Molto rare
Metronidazolo
Serie bianca
Leucopenia
Neutropenia
reversibile
Inibizione della
del midollo
(immunologico)
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati
Associazione con
farmaci
mielotossici.
Pregresse discrasie
ematiche
Molto rara
Controllo
emocromo
Nitrofurantoina
Emazie
Anemia emolitica e
megaloblastica
Deficit di G-6-PD
Razza nera.
Trattamenti
prolungati
Molto rara
Cloramfenicolo
Anti-infettivo
36
Tabella 2.3 Alterazioni ematologiche determinate dagli anti-infettivi
Anti-infettivo
Pirimetamina
Sulfamidici
Quadro
ematologico
Emazie
Leucociti
Trombociti
Metemoglobinemia
Anemia
megaloblastica
Trombocitopenia
Leuco-neutropenia
Tossico
Carenza di acido
folico immunologico?
Malnutrizione.
Gravidanza.
Associazione con
farmaci
antifolinici.
AIDS.
Et pediatrica
Rara
Somministrazione di acido
folinico.
Dosaggio
dellemoglobinemia.
Emocromo 2 volte ogni sei
mesi
Midollo osseo
(panmieloftisi)
Pancitopenia:
leucopenia,
neutropenia,
agranulocitosi,
trombocitopenia
Inibizione
immunologica della
midollare
Agglutinine antileucociti
Associazione con
altri farmaci
mielotossici.
Acetilatori lenti.
Trattamenti
prolungati e
ripetuti
Eccezionale
Controllo emocromo.
Trasfusione di leucociti
Emazie periferiche
Metaemoglobinemia
(dapsone)
Tossico (dosedipendente)
Acetilatori lenti.
Dosaggi elevati
(dapsone)
Rara
Blu di metilene ev in casi Sulfasalazina

severi.
Sulfone
Ridurre la posologia
(< 150 mg/die
di dapsone).
Monitoraggio emocromo,
G-6-PD, Metaemoglobinemia, anemia
Emazie
Anemia emolitica
Immunologica o
deficit di G-6-PD
Razza nera,
dosaggi elevati
Molto rara
Predisposizione genetica:
ricerca di deficit
G-6-PD
Emazie
Anemia
megaloblastica
Carenza di acido
folico
Associazione
sulfamide +
trimetroprim,
gravidanza,
alcolismo,
malnutrizione.
Associazione con
altri farmaci
antifolinici
Eccezionale
Somministrazione di
acido folico in terapia
preventiva o curative
Mieloinibizione
Anemia, leucopenia
trombocitopenia
Tossico o allergia
Molto rara
Emocromo
Meccanismo
Fattori
favorenti
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Serie ematica
alterata
Sulfasalazina
Sulfone
Sulfatrimethoprim
37
(continua)
38

Quadro
ematologico
Meccanismo
Chinoloni,
Fluorochinoloni
Trombociti
Trombocitopenia
Tossico
Beta-lattamine
Leucociti
Leuco-neutropenia
reversibile
Coagulopatie
(protrombinemia)
Coagulazione
(piastrine)
Fattori
favorenti
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Dosaggi elevati e
Trattamenti
prolungati
Molto rara
Emocromo
Ciprofloxacina
Pefloxacina
Immunologico
Tossico?
Trattamenti
prolungati
(>10 giorni).
Dosaggi molto
elevati.
Somministrazioni
parenterali.
Trattamenti ripetuti.
Soluzioni
conservate.
Associazione
frequente se
sussistono i fattori
favorenti
Controllo emocromo
in trattamenti
prolungati.
Riduzione della
posologia se esiste
Utilizzare soluzioni
preparate in maniera
estemporanea in bolo.
Preferire i
monobattemi
Penicillina G,
Penicilline
antistafilococcihe.
Carbossi- ed ureidopenicillina
Cefalosporine
Imipenem
Ipotrombinemia
Diatesi emorragica
Inibizione di alcune
tappe della
sintesi della
protrombina
Riduzione della
sintesi di vitamina K
da parte della flora
intestinale
soppressa
dallantibiotico
Cefalosporine che
hanno un gruppo
N-metiltiotetrazolo non
sostituito in
posizione C3.
Malnutrizione.
Alimentazione
parenterale.
Anziani. Dosaggi
elevati e
trattamenti
prolungati
Somministrazione
di acido acetil
salicilico
Abbastanza
frequente se
sono presenti
fattori favorenti
Somministrazione
preventiva o
curativa di vitamina K.
Monitoraggio del Tempo
di Quick
Latamoxef.
Cefamandolo
Cefoperazone
Cefotetan
Cefpiramide
Alterazione delle
piastrine
Diatesi emorragica
Inibizione dose e
tempo-dipendente
dellaggregazione
piastrinica
Beta-lattamine che Rara

hanno un gruppo
carbossilico nella
catena acil in
posizione C7.
Insufficienza renale.
Dosaggi elevati.
Acido acetilsalicilico.
Trombocitopenia
Controllo dei parametri

della coagulazione.
sierici dellantibiotico.
Preferire
ureidopenicilline o
imipenem
Carbossimetilpenicillina
Latamoxef.
Penicillina G
(megadosi)
Serie ematica
alterata
Anti-infettivo

Quadro
ematologico
Meccanismo
Fattori
favorenti
Trombociti
Trombocitosi
Frequente
Emazie
Anemia emolitica
(extra o intravascolare)
Anticorpi anti-beta
lattami (IgM, IgG)
Dosaggi elevati.
Trattamenti
prolungati.
Insufficienza
renale.
Somministrazione
parenterale
Tetracicline
Anemia emolitica
Leucopenia
Trombocitopenia
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
Immunologico
Trimetrexat
Leucociti
Trombociti
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Tossico
Trimetoprim
Serie rossa
Anemia
megaloblastica
Deficit di acido folico Gravidanza.

Trattamenti
prolungati.
Dosaggi elevati
Trombociti
Trombocitopenia
Immunologico
Serie bianca
Leuco-neutropenia
Immunologico
Serie bianca
Neutropenia
Agranulocitosi
reversibile
Vancomicina
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Cefalosporine
Amdinocilline
Imipenem
Molto rara
Test di Coombs
durante il
trattamento,
emocromo
Eccezionale
Controllo emocromo
Penicilline
Cefalosporine
Controllo emocromo.
Somministrazione di
acido folinico
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati.
AIDS
Molto rara
Controllo emocromo.
Somministrazione di
acido folico
Molto rara
Monitoraggio
emocromo.
Rimpiazzare con la
Tricoplanina
Serie ematica
alterata
Anti-infettivo
Malnutrizione
Alcolismo
39
Associazione con
farmaci che
determinano una
carenza di acido
folico
Dosaggi elevati,
Inibizione della
maturazione cellulare trattamenti
prolungati.
midollare
Insufficienza
renale. Trattamenti
con betalattamine?
(continua)
40

Serie ematica
alterata
Quadro
ematologico
Zidovudina
Serie rossa
Anemia macrocitica
e/o megaloblastica
Serie bianca
Leucopenia e
neutropenia
Benzimidazoli,
(Albendazolo,
Mebendazolo
Tiabendazolo)
Levamisolo
Leucociti
Pentamidina
Serie bianca
Piastrine
Meccanismo
Fattori
favorenti
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Tossico
AIDS.
Frequente
Malassorbimento,
alcolismo.
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati. Alterazioni
midollari preesistenti.
Associazione con altri
farmaci mielotossici,
con paracetamolo
Controllo emocromo.
Trasfusioni.
Riduzione della posologia.
Eritropoietina.
Leucopoietina
Leucopenia e
neutropenia
Mielotossicit
Molto rara
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati
Controllo emocromo
Leucopenia,
neutropenia,
trombocitopenia
Tossico
Dosaggi elevati e
trattamenti prolungati. Abbastanza
AIDS
frequente (15%)
Controllo emocromo.
Somministrazione per via
aerosolica
Razza nera
Chinidina,
Chinoloni
Emazie
Anemia emolitica
Deficit di G-6-PD
Piastrine
Trombocitopenia
Immunologico
Serie rossa
Anemia emolitica
Emoglobinuria
Trombocitopenia
Deficit di G-6-PD
Anemie, anemie
emolitiche,
leucopenie,
trombocitopenie
Immunologico
Ipotrombinemia,
emorragie postnatali precoci sia
della madre che del
neonato
Deficit di
vitamina K
Rifampicina
Serie rossa
Rifabutina
Serie bianca
Piastrine
Coagulopatie
Molto rara
Razza nera
Dosaggi elevati
Molto rara
Somministrazioni
discontinue
Molto rara
Gravidanza
Molto rara
Ricercare anticorpi antirifampicina in caso di

ripresa del trattamento
vitamina K (sia madre che
figlio)
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Serie ematica
alterata
Quadro
ematologico
Ribavirina
Emazie
Anemia emolitica
Iperbilirubinemie
non coniugate
Tossico dosedipendente
Somministrazione
orale o parenterale.
Trattamenti
prolungati
Amfotericina B
Serie rossa
Serie bianca
Trombociti
Anemia
normocromica
Leucopenia
Agranulocitosi
Trombopenie
Inibizione della
maturazione
cellulare midollare
Immunologico?
Tossico?
Associazione con altri Molto rara

farmaci mielotossici.
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati
Meccanismo
Frequenza
Rara

o correzione
soprattutto con
Somministrazione per
via aerosolica.
Monitoraggio della
metemoglobinemia
Controllo emocromo.
sierici dellamfotericina
B. Utilizzare
amfotericina
liposomiale
AIDS
Neutropenia
Anemia
Zalcitabina
Fattori
favorenti
Trombocitopenia
Leucopenia
Tossico
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Rara
Controllo emocromo
Serie bianca
Trombociti
Leucopenia e
neutropenia
Agranulocitosi
Trombocitopenia
Tossico
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati.
Insufficienza renale.
Associazione con
immunosoppressori.
AIDS
Abbastanza rara
Controllo emocromo e
dei tassi sierici della
flucitosina
Griseofulvina
Serie bianca
Serie rossa
Leucopenia,
neutropenia
Anemia ipercromica
Dosaggi elevati e
trattamenti
prolungati
Frequente
Controllo emocromo
Foscarnet
Serie bianca
Leucopenia
Neutropenia
Tossico
Trattamenti
prolungati
Rara
Controllo emocromo
Serie bianca
Trombociti
Flucitosina
41
(continua)
42

Serie ematica
alterata
Quadro
ematologico
Terbinafina
Serie bianca
Neutropenia
Agranulocitosi
Ganciclovir
Serie bianca
Piastrine
Leucopenia,
neutropenia,
trombocitopenia,
anemia
Tossico
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Persistente citopenia
citostatica
Abbastanza
frequente.
Neutropenia 40%.
Tromboci-topenia
20%. Anemia 4%
Controllo emocromo.
Sufficiente idratazione
leucopoietina
Isoniazide
Serie rossa
Anemia microcitica
ipocromia
Anemia emolitica
Carenza di
piridossina
Deficit di
G-6-PD
Trattamenti
prolungati.
Razza nera
Molto rara
Controllo emocromo.
Somministrazione di
piridossina.
Predisposizione
genetica
Lincosamidi
Serie bianca
Piastrine
Leuconeutropenia
Agranulocitosi
Trombocitopenia
(porpora)
Inibizione della
maturazione
cellulare midollare
Trattamenti
prolungati
Eccezionale
Controllo emocromo
Interferone alfa,
Inteleuchina 2
Serie bianca e rossa

Trombociti serie rossa
e piastrine
Leucopenia,
neutropeni,
trombocitopenia
Anemia
Trombocitopenia
Tossico
Trattamenti
prolungati e dosaggi
elevati
Abbastanza
frequente
Controllo emocromo
Meccanismo
Fattori
favorenti
Frequenza

o correzione
soprattutto con
Monitoraggio
emocromo
Anti-infettivo
Tabella 2.4 Alterazioni renali determinate dagli anti-infettivi
Anti-infettivo Meccanismo
Fattori
favorenti
Frequenza
Quadro clinico
e/o biologico
Quadro
istologico
Localizzazione
o correzione
Tossico
(accumulo
selettivo a
livello della
cortex renale e
dei tubuli
prossimali)
Et, dosaggi elevati, trattamenti

prolungati, insufficienza renale
preesistente, insufficienza
epatica, recenti terapie
con aminosidi, somministrazioni
frazionate.
Ipovolemia, associazione
con altri farmaci neurotossici
Vancomicina, polimixine,
colistina, ciclosporina,
citostatici, mezzi di contrasto
iodati
In ordine
decrescente:
gentamicina,
tobramicina,
amicacina
netilmicina
streptomicina
(la meno tossica)
Spectinomicina
Enzimuria, 2microalbuminuria
con ritenzione
di azoto (uremia,
creatininemia)
Necrosi tubulare,
fosfolipidosi
Tubulo prossimale Somministrazione della

fosfomicina, piperacillina
con un inibitore calcico
(diltiazem). Iniezione di
un solo farmaco
al giorno monitoraggio
della creatininemia.
Somministrazione di un
aminoside con veicolo
liposomico
Amfotericina B
Vasocostrizione
renale con
relativa
riduzione del
flusso ematico
e della
filtrazione
glomerulare

prolungati, deplezione sodica,
et avanzata associazione
con altri farmaci nefrotossici
Molto frequenti a
partire da dosi
superiori a 5 g
Acidosi tubulare,
ipokaliemia,
ipomagnesiemia,
ematuria, cilindruria
Necrosi del tubulo

distale,
ispessimento della
membrana basale
Tubulo distale
e prossimale,
glomerulite
Tetracicline
Effetto
anabolico
Sindrome
di Fanconi
Inibizione
dellADH
Gravidanza, somministrazioni ev, Molto raro

Eccezionale
dosi elevate, preesistente
Eccezionale
insufficienza renale, diuretici,
metossifluorano.
Tetracicline Esclusivamente
dimetilclorotetracicline
Ritenzione di azoto Tubulopatie

Aggravamento
dellinsufficienza
renale Aminoaciduria, glicosuria,
proteinuria, calciuria
Diabete insipido
nefrogenico
Trimetoprim
Competizione
con lescrezione renale
della
creatinina
Nefrotossico
Insufficienza
renale
Ritenzione di azoto,
acidosi
tubulare
Eccezionale
Apporto sodico,
riduzione dei dosaggi,
monitoraggio della
funzione renale del pH
urinario, della kaliemia
e magnesiemia, ECG,
utilizzare amfotericina
liposomiale, associazione
con fosfomicina
Tubulo prossimale Utilizzare doxiciclina
Monitoraggio della
creatininemia
Aminoglicosidi
43
(continua)
44
Frequenza
Quadro clinico
e/o biologico
Quadro
istologico
Vancomicina,
teicoplanina
Nefrotossico
Associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Portata cardiaca ridotta
Endocardite valvolare
aortica, insufficienza
renale preesistente,
diuretici dellansa
Molto rara
soprattutto con la
teicoplanina
Aumento della
creatininemia
Beta lattamine:
Amoxicillina ev
Ostruzione
canalicolare,
alcalosi
ipokaliemica,
allergia.
Dosaggi elevati ,
insufficienza renale,
disidratazione, neonati.
Molto raro.
Cristalluria, alcalosi
ipokaliemica,
Nefrite interstiziale. Canalicolare,

tubulo distale.
Riduzione del
dosaggio, perfusione
lenta e diluita,
idratazione.
Carbossipenicillina
Allergia alcalosi
ipokaliemica.
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati.
Raro.
Tubulo distale.
Alcalosi ipokaliemica Nefrite acuta
tubulo-interstiziale
con infiltrazione
cellulare
Iono-gramma sierico.
Esame delle urine
Meticillina
Allergia
Trattamenti prolungati.
Raro.
1. nefrite acuta
Necrosi del tubulo
tubulo-interstiziale prossimale
(ematuria, alcalosi,
ipokaliemia,
eosinofilia, eruzioni
cutanee).
2. cistite emorragica.
Tubulopatia
Probenecid?
Monitoraggio della
funzionalit renale
Cefaloridina
Tossico: accumulo
nelle cellule del
tubulo prossimale.
Dosaggi elevati (pi di 4 g/

die), trattamenti
prolungati associazioni
con altri farmaci
nefrotossici
Frequente se
sussistono fattori
favorenti
Proteinuria,
cilindruria, oliguria;
eccezionalmente
insufficienza renale
acuta
Tubulo prossimale
Chinoloni
Cristalluria
Urine alcaline, dosaggi

elevati, acido oxolinico,
flumechina, acido
pipemidico, ciprofloxacina
Molto rara
Cristalluria,
eccezionalmente
litiasi urinaria
Cristalluria
Localizzazione
o correzione
Meccanismo
Canalicolare
Idratazione
Fattori
favorenti
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Meccanismo
Acido piromidico Tossico?
Fattori
favorenti
Frequenza
Quadro clinico
e/o biologico
Quadro
istologico
Acido piromidico
Eccezionale
Ritenzione di azoto
con diuresi
conservata
Necrosi tubulare,
infiltrazione
cellulare
interstiziale
o correzione
Tubulo prossimale
Ricerca di anticorpi
anti-rifampicina
per riprendere il
trattamento interrotto
Immunologico
(anticorpi antirifampicina)
Trattamento discontinuo
Molto raro
Insufficienza renale,
severa oligoanuria,
proteinuria,
cilindruria,
sintomatologia
generica: febbre,
mialgie, eruzioni
cutanee, emolisi
Sulfamidici
1. cristalluria
2. meccanismo
immunoallergico,
LED con
localizzazione
renale
Sulfamidici con ridotta

solubilit urinaria
(sulfadiazina)
Sulfonamidi in
formulazioni retard,
Molto raro
Cristalluria,
ematuria, coliche
renali;
eccezionale: litiasi
renale.
Nefropatie con
sintomi generici di
ipersensibilit:
febbre, eruzioni
cutanee, eosinofilia.
Ostruzione
canalicolare
Nefropatia acuta
interstiziale,
granulomatosi
Isoniazide
Localizzazione
renale in corso di
una collagenosi
(meccanismo
immunoallergico)
Trattamenti prolungati
Eccezionale
Collagenosi
Nefrite interstiziale
Associazione con la
ciclosporina
Molto rara
Aumento dei valori

della creatininemia
Canalicolare
Alcalinizzazione delle
urine, idratazione,
associazione di 2-3
sulfamidi
Monitoraggio della
creatininemia
Rifampicina
Ketoconazolo
Localizzazione
45
(continua)
46
Frequenza
Quadro clinico
e/o biologico
Quadro
istologico
Tossico: accumulo
nelle cellule
tubulari

parenterale
Abbastanza
frequente
Aumento dei valori

della creatininemia
Lesioni tubulari
(tumefazioni
degenerative)
Fenazopiridina
Cristalluria
Dosaggi elevati,
Molto rara
Cristalluria,
eccezionalmente
litiasi renale
Polimixina,
colistina
Nefrotossico
Dosaggi elevati
trattamenti prolungati,
associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Rara in assenza di
fattori favorenti
Tubulopatie:
cilindruria,
proteinuria,
leucocituria,
ritenzione dazoto
con diuresi
conservata
Antimoniato di
meglumina
Nefrotossico
Dosaggi elevati e
Meccanismo
Pentamidina
Filgrastrim
Aciclovir
Precipitazione
urinaria di cristalli
con ostruzione
canalicolare e
nefrotossicit
Somministrazione e.v. con

soluzioni troppo
concentrate, dosaggi
elevati, associazione con
altri farmaci nefrotossici
Ganciclovir
Nefrotossico
Associazione
con altri farmaci
nefrotossici
Foscarnet
Nefrotossico
Disidratazione,
associazione con
pentamidina ev
Nefrite
tubulointerstiziale
Localizzazione
o correzione
Tubulare
Monitoraggio della
creatininemia
Monitoraggio della
creatininemia
Canalicolare
Idratazione e
riduzione della
posologia
Necrosi del tubulo Monitoraggio della

funzionalit renale
prossimale
(accumulo)
Monitoraggio della
creatininemia e
dellalbuminuria
Nefropatia tubulare
Vescica
Molto rara
Disuria
Rara
Cristalluria, litiasi
renale, aumento
della creatininemia
Perfusioni lente,
soluzioni diluite,
idratazione (1 l/g di
acyclovir)
Riduzione della
clearance della
creatininemia
Monitoraggio della
funzionalit renale;
idratazione
Abbastanza
frequente
acuta,
diabete insipido
nefrogenico
Tubulopatie
Tubulo prossimale Monitoraggio della

funzionalit
renale. Idratazione
Fattori
favorenti
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Meccanismo
Fattori
favorenti
Interferone alfa,
interleuchina 2
Nefrotossico
Dosaggi elevati
Indinavir
Cristalluria
Idratazione insufficiente
Frequenza
Abbastanza
frequente
Quadro clinico
e/o biologico
Quadro
istologico
Proteinuria,
aumento della
creatininemia e
delluricemia.
Sindrome nefrosica
Tubulopatie
Cristalluria, litiasi
renale
Localizzazione
o correzione
Tubulo prossimale Monitoraggio della

funzionalit renale
Vescica
Idratazione
(2 l/die) interruzione
temporanea del
trattamento per
almeno 2-3 giorni in
caso di litiasi

47
Aminoglicosidi
Beta-lattamine
Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Fattori favorenti
Frequenza
Vestibolare:
Vertigini
Cocleare:
diminuzione
delludito, sordit
Frequente, se
Esame audiometrico
sono presenti
fattori favorenti sierici
Ricambio sodico
Trattamenti ridotti
Supplemento di calcio
Ototossicit
vestibolare o
cocleare
Dosaggi elevati
Tossico per
persistente accumulo Et Trattamenti prolungati o
nella perilinfa
ripetuti Somministrazione
intrarachidea.
Insufficienza epatica o renale
Deplezione sodica (diuretici)
associazione con altri
farmaci ototossici
Blocco
neuromuscolare
Inibizione
Liberazione di
acetilcolina a livello
pre- e
post-sinaptico
Miastenia
Anestesia generale
Sostanze curarizzanti
Dosaggi elevati
Ipocalcemia
Somministrazioni
intraperitoneali
Depressione
Molto rara
respiratoria
Peggioramento della
miastenia
Olfatto
Tossico
Dosaggi elevati
Anosmia
Molto rara
Convulsioni
Turbe psichiche
Tossico, tassi elevati

nel liquido
cefalorachidiano
(penicillina G)
Metaboliti per aprire
il nucleo betalattamico: imipenem
Dosaggi elevati
Pregresse turbe neuropsichiche
Somministrazioni intra
rachidee
Meningiti purulente
Chirurgia cardiaca
Associazione di
2 b lattamine
Associazione con farmaci
nefro e neurotossici
Turbe psichiche
Convulsioni
Mioclonie
Molto rara
Sindrome Hoign Passaggio nel sangue

di microcristalli
di procaina
e penicillina G
o correzione
Quadro clinico
Molto rara
Crisi reversibili
dansia associate a
vertigini
Allucinazioni
Confusione mentale
Tachicardia
Ipertensione
arteriosa
Di riscontro
soprattutto con
Amikacina
Kanamicina
(tossicit cocleare)
Gentamicina
Streptomicina
Tobramicina
(tossicit
vestibolare)
Somministrazione di
calcio ev.
Prostigmina
Ventilazione assistita
Streptomicina
Controllare i tassi di
penicillina nel liquido
cefalorachidiano (< 10 U/
ml) Evitare
somministrazioni intrarachidee Preferire
aminopenicilline o
cefalosporine (assenza di
neurotossicit)
Penicilline G
Penicilline
antistafilococciche
Carbossipenicilline
Imipenem
Cefazolina
Procaina
Penicillina G
(solamente)
Anti-infettivo
48
Tabella 2.5 Alterazioni neuropsichiche determinate dagli anti-infettivi
Anti-infettivo
Localizzazione
al SNC
Cloramfenicolo
Encefalite
Endotossinemia per Dosaggi iniziali elevati

lisi batterica
(setticemie da bacilli
Gram-negativi)
Nevrite ottica
retrobulbare
Tossico
Dosaggi elevati
Mucoviscidosi
Diminuzione della
visione
Scotomi centrali
Discromatopsia
Eccezionale
Controllo della vista
Nevrite periferica
Tossico
Dosaggi elevati
Nevriti sensitive
associate a nevriti
ottiche
Eccezionale
Evitare fattori favorenti

Elettromiografia
Ototossicit
vestibolare
Tossico
Applicazione locale di
auricolari
Vertigini
Eccezionale
Controllo clinico (timpano Tutte le tetracicline

perforato)
Vestibolare
Tossico ?
Dosaggi elevati
Vertigini
Frequente
Somministrare prima di
andare a letto
Ipertensione
intracranica acuta
benigna
Aumento della
pressione
nel liquido
cefalorachidiano
Neonati
Dosaggi, elevati
Associazione con
corticosteroidi (soprattutto
quando si interrompe il
trattamento), con
isotretinoidi
Cefalea
Vomito
Vertigini
Turbe del visus
Prominenza della
fontanella
Molto rara
negli adulti
Sospendere il trattamento Tutte le tetracicline
Blocco
neuromuscolare
Mg contenuto dal
solvente
Localizzazione postsinaptica
Anestesia
Curarizzanti
Miastenia
Somministrazioni
intraperitoneali, ev.
Molto rara
Depressione
respiratoria
peggioramento della
miastenia
Cocleare
Tossico?
Et. Insufficienza renale,

Diminuzione
delludito fino alla
Epatica. Dosaggi elevati
sordit
Associazioni con altri farmaci
ototossici
Tetracicline
Fattori favorenti
Quadro clinico
Frequenza
Eccezionale
Turbe psichiche:
delirio, confusione
mentale, turbe della
circolazione, insonnia
Eccezionale
o correzione
Di riscontro
soprattutto con
Dosaggi iniziali ridotti che

aumentano
progressivamente
Somministrare Ca ++ ev.
Prostigmina
Minocilline
(esclusivamente)
Tetracicline
iniettabili
Monitoraggio delludito nei

soggetti a rischio
(audiogramma)
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Meccanismo
49
(continua)
Polimixina,
Colistina
Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Frequenza
Cocleare
Tossico
Eventuali pregresse
applicazioni locali
Tossico
Diminuzione
delludito
Sordit
Stati depressivi od
eccitazione
Convulsioni
Confusione
Atassia
Parestesie
Turbe della
sensibilit
Eccezionale
Encefalite
Applicazione locale
auricolare (timpano
perforato)
Dosaggi elevati
Molto rara
Elettromiogramma
Neuropatie sensitive Tossico
Blocco
neuromuscolare
Dosaggi elevati
Trattamenti
prolungati
Anestetici
Curarizzanti Miastenia
Somministrazioni intraperitoneali
o correzione
Apnee
Peggioramento della Molto rara
miastenia
Somministrazione di Ca ++
ev. Prostigmina
Monitoraggio delludito e
dei tassi sierici della
vancomicina
Sospendere lantibiotico
alla comparsa
di acufeni
Vancomicina
Teicoplanina
Cocleare
Tossico
Dosaggi elevati
Associazione con
aminoglucosidi
Diuretici dellansa
Diminuzione
delludito
Sordit
Capreomicina
Cocleare
Tossico
Associazione con
aminoglucosidi
Riduzione delludito Rara

Sordit
Audiogramma
Nitrofurantoina
Nevriti periferiche
Tossico ? Deficit della Dosaggi elevati

vitamina B1
Diabete
Ipertensione
Neonati
reversibile del liquido Dosaggi elevati
cefalorachidiano
Edemi papillari
Associazione con
quando si interrompe la
terapia)
Nevriti miste
sensitivo-motorie
Molto rara
Elettromiogramma
Ipertensione
intracranica acuta
benigna, Cefalea
Vomito, Vertigini
Alterazioni
del visus
Fontanella
prominente
Molto rara
Liquido
cefalorachidiano
Ipertensione
Molto rara
Di riscontro
soprattutto con
Vancomicina
Anti-infettivo
50

Localizzazione
al SNC
Rifampicina
Encefalo
Rifabutina
Ageusia
Tossico
Lincomicina
Clindamicina
Blocco neuromuscolare
Inibizione
Liberazione
presinaptica di
acetilcolina
Chinoloni
Retina
Nervo ottico
Tossico
Encefalo
Tossico
Ipertensione
intracranica con
edema papillare
Liquido
cefalorachidiano
Tossico
Nuclei della base

Nervi periferici
Tossico
Nervo ottico
Retina
Ototossicit
Tossico
Chinino
Chinidina
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Frequenza
Dosaggi elevati
Ageusia
Eccezionale
Depressione
respiratoria
Eccezionale
Miastenia
Anestesia generale
Sostanze curarizzanti
Dosaggi elevati
Chinoloni lipofili
Pregressa epilessia
Acidosi metabolica
Precedenti neuropsichici
Caffeina (riduzione
di caff)
Neonati
Donne
Dosaggi elevati
Associazione con
quando si inter-rompe la
terapia)
Dosaggi elevati
Etilismo
o correzione
Peggioramento della Eccezionale

miastenia
Somministrazione di Ca ++
ev. Ventilazione assistita
prostigmina
Cianopsia Scotomi
Diplopia Alterata
visione dei colori
Edema maculare
Eccitazione
Insonnia
Convulsioni o
sonnolenza
Monitoraggio della vista

Elettromiografia
Molto rara
Di riscontro
soprattutto con
Acido nalidixico
Flumechina
Molto rara
Acido oxolinico
Flumechina
Acido nalidixico
Ofloxacina
Pefloxacina
Rosoxacina
Cefalea
Molto rara
Vomito
nelladulto
Vertigini
Alterazioni del visus
Tensione della
fontanella
Acido nalidixico
Parkinsonismo
Nevrite periferica
Pefloxacina
Eccezionale
Eccezionale
Monitoraggio
oftalmologico (visione
dei colori,
acuit visiva)
51
Molto rara
Discromatopsie
Ridotta acuit visiva
Scotomi centrali
Alterazioni uditive
reversibili (baropatie,
ipoacusia, vertigini)
Sindrome miastenica
Anti-infettivo
(continua)
Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Giunzioni neuromuscolari
Metronidazolo
Etambutolo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Anestesia
Curarizzanti
Frequenza
o correzione
Molto rara
Elettromiografia
Vestibolare
Tossico
Dosaggi elevati
Vertigini
Rara
Diminuzione
del dosaggio
Encefalo
Cervelletto
Tossico
Dosaggi elevati
Turbe psichiche:
Rara
allucinazioni, atassia,
confusione mentale,
convulsioni
Neuropatia distale
sensitivo-motoria
Diminuzione
del dosaggio
Neuropatie
periferiche
Tossico
Dosaggi elevati
Ageusie
Tossico
Etilismo
Disulfiram
Tossico (alterazioni Dosaggi elevati
del metabolismo dello Trattamenti prolungati
zinco)
Diabete
Tabagismo
Associazione con antimalarici
ed altri farmaci neurotossici
Dosaggi elevati
Tossico
Nevrite ottica
retrobulbare
Nevrite mista
periferica
Cicloserina
Encefalo
Isoniazide,
Etionamide
Nevrite ottica
retrobulbare
Deficit di piridossina Dosaggi elevati Trattamenti

prolungati Acetilatori lenti
Associazione con
etambutolo. Insufficienza
renale
Eccezionale
Depistage precoce
Elettromiografia
Alterazioni
del visus:
Discromatopsie,
scotomi, riduzione
del campo visivo,
abbassamento
dellacuit visiva
Molto rara
Monitoraggio della vista,

della creatininemia, F.O.,
campo visivo
Parestesie
Turbe motorie
Molto rara
Controllo elettromiografico
Convulsioni
Frequenti
Depressione psichica assenze
Controllo
neuro-psichico
Alterazioni della
vista
Somministrazioni di
piridossina
(10 mg/die),
elettromiogramma
Eccezionale
Di riscontro
soprattutto con
Anti-infettivo
52
Anti-infettivo
Localizzazione
al SNC
Fattori favorenti
Quadro clinico
Encefalite
Tossico?
Carenza di vitamina B
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati.
Stato depressivo. Pregressi
episodi di epilessia.
Acetilatori lenti. Associazione
con altri farmaci
neurotossici. Malnutrizione
Eccitazione, insonnia, Rara

vertigini, convulsioni
(isoniazide). Stato
depressivo
(etionamide)
Somministrazioni di
vitamina B (riboflavina,
piridossina, ecc)
Nevrite
periferica
Deficit di piridossina Dosaggi elevati e trattamenti

prolungati. Et avanzata,
Acetilatori lenti. Etilismo,
malnutrizione, gravidanza,
diabete
Neuropatie miste
Molto rara
(sensitivo-motorie)
associate a turbe
psichiche. Alterazioni
pellagroidi della cute
Piridossina
(terapia preventiva
e curativa).
Elettromiogramma
Sindrome spallamano
Sintema piramidale. Tossico?

Genetico?
Midollo spinale
Nevrite ottica,
encefalite.
Nevriti periferiche
Clorochina
Neuroretinite
Eccezionale
Dosaggi elevati
(ossichinoleine alogenate),
Neuropatia mieloEccezionale
in Europa
ottica subacuta.
Alterazioni della
vista. Turbe motorie
fino alla paraplegia
paralitica dei nervi
cranici?
Accumulo tossico
Trattamenti prolungati e
dosaggi elevati
Alterazioni della
vista e depositi
corneali
Neuromiopatie
prossimali
Nevrite periferica
mista
Tossico
Trattamenti prolungati,
Eccezionale.
miastenie
Eccezionale.
Dosaggi elevati e trattamenti Parestesie.
Alterazioni motorie.
prolungati
Convulsioni insonnia,
contratture
Encefalite e
sindrome
extrapiramidale
Tossico
Tossico
Ritardo mentale.
Cefalea, insonnia,
psicosi
Brevi trattamenti.
Ossigeno iperbarico
Cliochinolo
Abbastanza
Controllo oftalmologico.
frequente ad
eccezione della sierici.
chemioprofilassi
della malaria.
Controllo elettromiografico
Eccezionale
53
Cromosoma X
Associazione
con altri farmaci antifolici.
Dosaggi elevati
Di riscontro
soprattutto con
Ossichinoleine
Algoneurodistrofia
Frequenza
o correzione
Meccanismo
(continua)
Localizzazione
al SNC
Sulfatrimetoprim
Eflornitina
Melarsoprol
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Frequenza
Encefalo
Encefalo
Carenza di acido
folico.
Tossico
Cromosoma X
Associazione
con altri farmaci antifolici.
Dosaggi elevati
Ritardo mentale.
Cefalea, insonnia,
psicosi
Eccezionale
Rara
Meningi
Encefalite allergica
Malattie autoimmuni
associate
Cefalea, alterazioni Eccezionale

del sonno, irritabilit,
meningite asettica
(cefalea,
vertigini, confusione
mentale, febbre)
Nervi periferici
Tossico
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati,
acetilatori lenti
Nevrite a
predominanza
motoria, qualche
volta associata ad
una nevralgia del
trigemino
Encefalo
Tossico
Rara
Insufficienza renale, dosaggi Crisi convulsive.
elevati
Riduzione delludito
Coclea
Tossico
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati
Riduzione delludito Rara

con sordit
transitoria
Encefalo
Tossico
Elevata parassitemia
Encefalite
Tossico
Associazione con pirantelpamoato
Convulsioni
Tossico
Somministrazione
intraventricolare, dosaggi
elevati, perfusione rapida e.v.,
alterazioni motorie
Parkinsonismo.
Convulsioni. Turbe
psichiche.
Nevrite a
predominanza
motoria
Levamisolo
Amfotericina
Nuclei della base
Eccezionale
o correzione
Di riscontro
soprattutto con
Trimetoprim
Dapsone
Trimethoprim
Controllo
elettromiografico
Elettroencefalogramma, audiogramma,
monitoraggio della
funzionalit renale.
Audiometria, riduzione
della posologia
5%
Corticosteroidi
Eccezionale
Dose iniziale ridotta.

Controllo EMG
Sulfamidi
Sulfoni
Anti-infettivo
54
Anti-infettivo
Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Frequenza
o correzione
Di riscontro
soprattutto con
Eccezionale
Rara
Encefalo
Nevrite periferica.
Ageusia
Tossico
Tossico
Griseofulvina
Encefalo
Tossico

prolungati e bevande
alcoliche
Imidazoli
antifungini
(ketoconazolo,
itraconazolo,
miconazolo e.v.)
Encefalo
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Encefalite: cefalee, Eccezionale

prolungati . Associazione con vertigini,
allucinazioni,
carbamazepina o fenitoina
confusione mentale
Antielmintici
(albendazolo,
tiabendazolo,
levamisolo,
praziquantel,
piperazina,
oxamnichina)
Encefalo
Tossico
Insufficienza epatica e
renale. Trattamenti
prolungati.
Atassia, sonnolenza, Molto rara

cefalea, vertigini,
convulsioni.
Vertigini, cefalea.
Frequente
Vertigini,
mioclonie.
Vertigini, cefalee,
sonnolenza.
Tiabendazolo
Vestibolare
Tossico
Dosaggi elevati
e trattamenti prolungati
Vertigini
Deidroemetina
Polinevrite
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Polinevrite sensitiva Rara

prolungati
Controllo EMG
Stilbamidina
Nevrite periferica
sensitiva.
Nevralgia
del trigemino
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Nevrite sensitiva.

Nevralgia del
prolungati
trigemino
Controllo EMG
Talidomide
Nervi periferici
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Nevrite a

predominanza
prolungati
sensitiva
Terbinafina
Perdita del gusto
Tossico
Dosaggi elevati
Cefalea, vertigini,
astenia, reazione
antabuse, ageusia
Frequente
Molto rara
Esclusivamente
tiabendazolo
EMG
Molto rara
55
Perdita del gusto
Molto rara
(continua)
56

Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Aciclovir
Encefalo
Tossico
Insufficienza e trapianto
renale. Lesioni
neuropsichiche preesistenti.
Associazione con altri
farmaci neurotossici
Letargia, confusione, Molto rara

tremori, agitazione,
allucinazioni
insonnia, mioclonie,
disartria, atassia,
convulsioni
Riduzione della posologia
Amantadinarimantadina
Encefalo
Azione
dopaminergica ed
elevati tassi sierici
Dosaggi elevati, insufficienza

renale, pregressi episodi
convulsivi o di alterazioni
psichiche, associazione
con altri farmaci
anticolinergici
Concentrazione
difficile insonnia,
vertigini, cefalea,
psicosi, agitazione,
tremori,
allucinazioni,
convulsioni, atassia
Somministrazioni refratte
con riduzione del dosaggio
Ganciclovir
Encefalo
Tossico
AIDS. Alterazioni del midollo

osseo. Infezioni da
citomegalovirus.
Cefalee, mialgie,
atassia, allucinazioni, Eccezionale
convulsioni, vertigini,
parestesie incubi
Dideossicitidina
(zalcitabina),
dideossinosina
(didanosina)
Nevrite periferica
ed ototossicit
Tossico (dosedipendente)
Trattamenti della durata

superiore ai 6 settimane.
AIDS. Associazione con altri
farmaci che determinano
nevrite periferica: dapsone,
isoniazide, vidarabina,
metronidazolo, nitrofurantoina, etambutolo, ecc.
Nevrite mista
sensitivo- motoria
Foscarnet
Encefalo
Tossico
Rara
Insufficienza renale, dosaggi Allucinazioni,
elevati, trattamenti
tremori, convulsioni
prolungati

sierici (<400 mcg/ml)
Pirimetamina
Encefalo
Tossico
Dosaggi elevati
Riduzione dei dosaggi
Meflochina
Encefalo
Tossico
Dosaggi elevati, pregressi

Vertigini, cefalea,
instabilit, ebrezza,
episodi di epilessia,
associazione con primachina turbe psichiche,
convulsioni
parestesie delle
estremit
Neuropatie
periferiche sensitive
Convulsioni
Frequenza
Rara: 8-10 %
Abbastanza
frequente
Rara
Relativamente
frequente
Eccezionale
o correzione
Idratazione
Ridurree la posologia.
Controllo EMG, VCS, VCM
Di riscontro
soprattutto con
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Localizzazione
al SNC
Meccanismo
Fattori favorenti
Quadro clinico
Tossico ?
Etilismo, somministrazione
con vidarabina o con
aciclovir. Dosaggi elevati,
alteraziono neuropsichiche
Abbastanza
Cefalea, vertigini,
frequente
astenia, allucinazioni, atassia,
disorientamento,
depressione,
parestesie,
convulsioni. Nevrite
periferica sensitiva
Encefalo
Neuropatia
periferica
Zidovudina
Meningo-encefalite Effetto rebaund alla Associazione con aciclovir.

miopatie
riduzione
della posologia.
tossico
Vidarabina
Nevrite periferica.
Tossico
Encefalo
Dosaggi elevati, insufficienza

Tossico,
emodiluizione (edema epatica e renale,
cerebrale)
somministrazione associata
allallopurinolo o allinterferone alfa
Antimoniato
di meglumina
Polinevrite
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Polinevrite

prolungati
Pentamidina
(aerosol)
Coroidite
Estensione
dellinfezione
(AIDS)
AIDS
Ritonavir
Nevrite periferica
Tossico
Dosaggi elevati e trattamenti Parestesie e dolori

prolungati associazione con alle estremit
altri prodotti neurotossici

prolungati, insufficienza
renale ed
epatica, diabete, etilismo
Cefalea, tremori,
convulsioni,
febbre, confusione
mentale, mialgie
Rara
o correzione
Riduzione della posologia.
Controindicato in:
epilessia, precedenti crisi
depressive
Aumento delle dosi (se

possibile)
Riduzione o arresto del
trattamento
Neuropatia sensitiva, Molto rara

mialgie crampi
muscolari
Controllo EMG
Confusione mentale, Molto rara

agitazione, insonnia,
tremori, allucinazioni, mioclonie,
atassia, convulsioni
Riduzione
dei dosaggi
EMG
Dosi progressivamente
crescenti
Bassa acuit visiva,

lesioni coroidee
Controllo oftalmologico
10-15%
Di riscontro
soprattutto con
Controllo EMG
Interferone alfa
Frequenza
57
58
Tabella 2.6 Utilizzazione degli antimicrobici in caso di insufficienza renale

Utilizzazione senza modifica della
posologia giornaliera in caso di
Beta-lattamine:
cefalosporine che presentano una
notevole escrezione biliare:
cefoperazone
cefbuperazone
ceftriaxone
cefpiramide
cefotetan
Penicilline che presentano una importante
escrezione biliare:
ampicillina
isossazolil-penicillina-nafcillina
metampicillina
acido fusidico
amfotericina B
cloramfenicolo
doxiciclina
isoniazide (acetilatori rapidi)
lincosamidi-streptogramine
macrolidi (ad eccezione della
claritromicina)
metronidazolo e derivati
novobiocina
alcuni chinoloni (tranne se si associa
insufficienza epatica):
acido pipemidico
ciprofloxacina
pefloxacina
rimantadina
rifampicina (tubercolosi), rifamicina S V
spectinomicina
griseofulvina
imidazoli e triazoli antifungini
rimantadina
Riduzione della posologia giornaliera

in caso di insufficienza renale
Da evitare in caso
di insufficienza renale severa
Aciclovir-ganciclovir
Aminoglicosidi
Cefalosporine ad eliminazione renale
Etambutolo
Fosfomicina
5-fluorouracile
imipenem
monobattami, sulbactam, pivmecillina
penicilline a predominante
eliminazione renale (amino e
carbossipenicilline)
alcuni chinoloni:
- acido nalidixico
acido piromidico
ofloxacina, enoxacina
fleroxacina, temofloxacina
sulfamidi
tiamfenicolo
trimetoprim
teicoplanina-vancomicina
zidovudina (insufficienza renale severa)
fluconazolo
tetracicline
amantadina
ribavirina
vidarabina e.v.
isoniazide (acetilatori lenti)
clorochina
rifampicina (dosaggio
antistafilococcico)
lincomicina
chinina e.v.
nitroxolina
claritromicina
didanosina, lamivudina, stavudina
eflornitina
terbinafina
zalcitabina
ganciclovir
Amfotericina B
Cefaloridina
Nitrofurantoina
Tetracicline (ad eccezione della
doxiciclina)
Foscarnet
Pentamidina
Metenamina
Sulfamidi in formulazioni retard
Fenazopiridina
Deidroemetina
Piperazina
Dietilcarbamazina
Pirazinamide
Vidarabina
Meflochina
Ribavirina
Rifabutina
59
Tabella 2.7 Utilizzazione degli antimicrobici in caso di insufficienza epatica
Possono essere utilizzati con

il loro dosaggio abituale
Aminoglicosidi
Aminopenicilline
La maggior parte delle altre
penicilline
Cefalosporine (non
metabolizzate)
Chinoloni (non metabolizzati)
Fosfomicina
Tiamfenicolo
Vancomicina
Etambutolo
Fleroxacina
Streptogramine
Possono essere utilizzati

ma con riduzione della
posologia giornaliera
Ureidopenicilline:
Piperacillina, mezlocillina
Nafcillina
Temocillina
Cefoperazone, cefotetan
Cefalosporine
metabolizzate per
desacetilazione
Ceftriaxone,cefixima
Macrolidi a 16 e a 15
atomi, diritromicina
Ciprofloxacina
Metronidazolo
Clindamicina
Amfotericina B
Praziquantel zidovudina
Da utilizzarsi con cautela,

con riduzione della
posologia e monitoraggio
della funzionalit epatica
Oxacillina e derivati
Cloramfenicolo
Acido fusidico
Clindamicina
Flucitosina
Pefloxacina
Rifampicina senza
isoniazide
Enoxacina
Griseofulvina
Metronidazolo, ornidazolo
(trattamenti prolungati)
Nitrofurantoina
(trattamenti prolungati)
Nitroxolina
Novobiocina
Sulfonamidi
Dapsone
Trimetoprim
Aciclovir
Praziquantel
Doxiciclina, minociclina
Pentamidina
Fluconazolo?, Flucitosina
Midecamicina
Foscarnet
D.D.I. (didanosina),
zalcitabina,
amoxicillina/ac. clavulanico
Claritromicina
Difataxone
Itraconazolo?
Terbinafina
Indinavir
Rimantadina
Controindicati. Insufficienza
epatica severa
Roxitromicina
Azitromicina
Tetracicline e.v.
(gravidanza)
Isoniazide-etionamide
Pirazinamide
Troleandomicina
Ketoconazolo
Niridazolo
Albendazolo
Tiabendazolo
Alofantrina
Eflornitina
Neflochina
Rimantadina
Amantadina
Metenamina
Diclorofene
Piperazina
Pirantel-pamoato
Vidarabina
Interferone alfa
Antimoniato di Meglumina
Clofazimina
Amodiachina
Ritonavir
Terbinafina
60
Tabella 2.8 Antimicrobici ed insufficienza cellulare epatica

Tassi sierici elevati ed emivita plasmatica allungata
in caso di insufficienza cellulare epatica
Tassi sierici ed emivita plasmatica non o poco

modificata in caso di insufficienza cellulare epatica
Cloramfenicolo
Rifampicina
Acido fusidico
Isoniazide (acetilatori lenti)
Cefalosporine acetilate, Cefoperazone, Ceftriaxone
Apalcillina
Macrolidi
Clindamicina
Metronidazolo
Pefloxacina
Praziquantel terbinafina
Terbinafina
Didanosina
Zalcitabina
Saquinavir
Tiamfenicolo
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Penicilline e cefalosporine non metabolizzate
Ofloxacina
Sulfatrimetoprim
Tabella 2.9 Principali farmaci epatotossici somministrati in caso di AIDS

Antibiotico
Citolisi
Colestasi
Granulomi
Trimetoprimsulfametossazolo
Claritromicina
Ketoconazolo*
Fluconazolo
Itraconazolo
Isoniazide*
Fenitoina*
Acido valproico*
Carbamazepina *
Didanosina*
Zalcitabina
Zidovudina*
+++
+
+
++
+
+
++
++
++
++
++
+
* Farmaci responsabili di gravi epatopatie.
+
+
+
+
++
BETA-LATTAMINE
61
Beta-lattamine
Generalit
Quella delle beta-lattamine resta la famiglia di antibiotici pi utilizzata, pi diversificata e meno tossica. sempre
in evoluzione e nuovi prodotti compaiono praticamente di continuo.
Dopo la scoperta della penicillina G nel 1942, si assistito alla comparsa della prima penicillina estrattiva orale, la
penicillina V; in seguito, da quando stato ottenuto lacido 6-aminopenicillanico (6-APA), il nucleo comune a tutte le
penicilline, e lacido 7-aminocefalosporanico (7-ACA), il nucleo comune a tutte le cefalosporine, si potuto arrivare
alla sintesi delle beta-lattamine semisintetiche: aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline, penicilline
antistafilococciche, mecillinam, penemi e carbapenemi (inibitori irreversibili delle beta-lattamasi), cos come alla comparsa delle cefalosporine di prima, seconda, terza e quarta generazione e dei monobattamici (Figura 3.1).
Classificazione
Le beta-lattamine possono essere classificate in base a diversi criteri (vedere anche capitolo Criteri di classificazione degli anti-infettivi)
1) In base al modo con cui si ottengono, in base alla loro composizione chimica ed alla loro principale
indicazione clinica:
a) Penicilline (penami) con pi sottoclassi:
- penicilline estrattive: penicillina G e suoi sali ed esteri, penicillina V
- penicilline anti-stafilococciche
- aminopenicilline
- carbossipenicilline e sulfossipenicilline
- N-acil-penicilline ed acil-ureidopenicilline
- amidinopenicilline
- penemi
- carbapenemi
- inibitori delle beta-lattamasi: clavami, (ossapenami) o sulfopenicillinati (penami sulfonati)
b) Cefalosporine (cefemi), cefamicine, oxacefemi e carbacefemi
c) Monobattami
2) In base al loro spettro dazione si distinguono:
a) Beta-lattamine a spettro ristretto:
- penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi
- amdinocilline: alcuni enterobatteri
- cefsulodine: Pseudomonas
- temocillina: enterobatteri
- monobattami: bacilli Gram negativi: enterobatteri, Pseudomonas
b) Beta-lattamine a spettro antibatterico medio:
- penicillina G e suoi analoghi: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi Gram positivi,
leptospire, Treponema
- cefalosporine di prima e seconda generazione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni
enterobatteri
- aminopenicilline: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri
c) Beta-lattamine a largo spettro antibatterico:
enterobatteri, cocchi Gram positivi e Gram negativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi:
- carbossied ureidopenicilline
62
1. 6-APA
H
S
N
CH
O C
CH3
C
N
R2
COO
R6
O
R2
COO
COOH
5. Clavami
4. Carbapenemi
R6
R6
C
CH
CH3
A
CH
N
A= Anello tiazolidinico
B= Anello -lattamico
3. Penemi
2. Penami
R2
COO
CH-CH2OH
N
O
COOH
Figura 3.1 Derivati dellacido 6-amino-penicillanico (6-APA).
- aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi

- cefalosporine di terza e quarta generazione
d) Beta-lattamine a spettro antibatterico molto largo:
enterobatteri, Pseudomonas-Acinetobacter, cocchi e bacilli Gram positivi, compreso lenterococco, cocchi Gram
negativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi; carbapenemi, alcuni penemi.
3) In base alla loro carica ionica le beta-lattamine si dividono in:
a) monoanioniche: cefalotina, cefazolina, cefacetrile, cefamandolo, ceftizoxima, cefoxitina, cefmetazolo, cefuroxima,
cefoperazone, ureidopenicilline
b) dianioniche: aztreonam, ceftriaxone, latamoxef, carbossipenicilline
c) zwitterioni: ampicillina, cefalexina, cefaclor, cefaloridina, cefradina, cefepima.
d) aventi una carica positiva e due cariche negative: cefsulodina, ceftazidime e, tra gli altri antibiotici, la teicoplanina.
Tutte le beta-lattamine hanno in comune un certo numero di caratteristiche:
- nucleo beta-lattamico;
- modalit dazione simile: per inibizione della sintesi della parete batterica;
- azione battericida tempo-dipendente, eccetto che sugli enterococchi;
- meccanismo comune di resistenza batterica;
- assenza di attivit sui germi privi di parete cellulare, a localizzazione intracellulare;
- frequente sinergia con gli aminosidi;
- assenza di tossicit;
- effetto inoculo*, quando si tratta di specie batteriche che producono beta-lattamasi e di beta-lattamine idrolizzate
dalle beta-lattamasi.
Leffetto inoculo nullo o ridotto con le beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi: cefalotina, cefamicina,
imipenem, monobattamici, cos come per gli aminosidi, i fluorchinoloni, la fosfomicina, i nitroimidazolici; esso,
invece, importante con le beta-lattamine poco resistenti o idrolizzate dalle beta-lattamasi: cefamandolo,
cefoperazone, cefaloridina, cefaclor, penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine di prima generazione amoxicillina/acido clavulanico; mentre, pi scarso con le carbossipenicilline che con le ureidopenicilline.
* Effetto inoculo: variazione dellattivit antibatterica (delle MIC) di un antibiotico in funzione dellentit dellinoculo (numero di
germi messi a contatto con lantibiotico in esame):
- inoculo esiguo: 103-104 batteri
- inoculo cospicuo: 106-107 batteri
Leffetto inoculo in rapporto:
- al carattere omogeneo o eterogeneo della gamma delle MIC di una data popolazione batterica: le MIC sono pi elevate in una
popolazione batterica eterogenea rispetto a quelle di una popolazione batterica omogenea;
- alla capacit di produzione di beta-lattamasi da parte dei batteri: pi essa marcata, pi leffetto inoculo importante (Staph.
aureus, H. influenzae, Neisseria, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas);
BETA-LATTAMINE
63
- allantibiotico: gli antibiotici privi o con un effetto inoculo molto debole (imipenem, cefamicina, aztreonam), richiedono dei tassi
sierici meno elevati per raggiungere le MIC rispetto agli antibiotici con un effetto inoculo importante (esempio ureidopenicilline).
4) In base alla capacit di induzione della beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in
2 categorie:
a) beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I di alcuni bacilli Gram negativi
(Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas).
Queste beta-lattamine induttrici possono essere distinte in ulteriori 2 categorie
- beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto sensibili alle beta-lattamasi
da esse indotte: penicilline G e V, aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di prima generazione, e
cefamandolo (i batteri precedentemente citati sono resistenti a tali beta-lattamine);
- beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi di classe I, ma allo stesso tempo stabili alle beta-lattamasi
indotte: cefamicine, latamoxef, carbapenemi ed acido clavulanico.
b) beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 3 e 4 generazione, carbossi ed
ureidopenicilline, amdinocillina, penicilline antistafilococciche, monobattamici, sulbactam e tazobactam.
Linduzione delle beta-lattamasi alla base dellantagonismo osservato con i bacilli Gram negativi citati quando si
associano due beta-lattamine di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi (carbapenemi, cefamicine) e laltra
scarsamente induttrice delle beta-lattamasi (cefalosporine di 3a generazione, ureidopenicilline). Tuttavia, si possono associare due beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio una penicillina antistafilococcica
con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3a generazione, oppure associare due beta-lattamine potenti
induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio amoxicillina + acido clavulanico.
5) In base alla resistenza o alla idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche, le beta-lattamine si
distinguono in (Tabella 3.1):
a) beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche comuni degli enterobatteri: penicilline G e V,
aminopenicilline, carbossied ureidopenicilline
b) beta-lattamine non idrolizzate da queste beta-lattamasi: cefamicine, cefalosporine di 3a e 4a generazione,
monobattamici, amoxicillina/ac. clavulanico, carbapenemi e penemi
c) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato: cefamicine, carbapenemi,
penemi, latamoxef, amoxicillina/ac. clavulanico.
d) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I dei mutanti derepressi
stabili di certi bacilli Gram negativi: carbapenemi, penemi
e) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline antistafilococciche, cefalosporine, amoxicillina/ac. clavulanico.
f) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides: amoxicillina/ac. clavulanico,
carbapenemi, penemi.
Composizione chimica ed origine

Le beta-lattamine attuali si ottengono da (Figura 3.2):
- Penicillium chrysogenum: penicilline
- Cefalosporium: cefalosporine
- Streptomyces: cefamicine, tienamicine, acido clavulanico, acidi olivanici
- da batteri: monobattamici
Tutte le beta-lattamine attuali, ad eccezione della penicillina G e della penicillina V (penicilline estrattive), si ottengono per semisintesi a partire dallacido 6-APA, per le penicilline, e dallacido 7-ACA per le cefalosporine. I monobattami
si ottengono attualmente per sintesi chimica totale.
Il dosaggio delle penicilline estrattive (G, V) si esprime sempre in unit internazionali (U.I.): 1 U.I.=0.6 g di penicillina G.
Tutte le beta-lattamine (penicilline, cefalosporine) presentano una configurazione cis ad eccezione dei carbapenemi (imipenem), che presentano una configurazione trans.
Meccanismo dazione
Tutte le beta-lattamine esplicano unazione battericida dovuta allinibizione della sintesi del peptidoglicano della
parete batterica. Tuttavia, sul piano morfologico, leffetto delle diverse beta-lattamine (a bassissime concentrazioni,
inferiori alla MIC dei microrganismi) differente: alcune provocano dapprima la formazione di forme filamentose e
quindi una lisi batterica pi tardiva (per esempio le cefalosporine), altre determinano la formazione di sferoplasti con
lisi batterica precoce (esempio penicillina G), altre ancora provocano la comparsa di forme rotondeggianti, globose ed
una lisi batterica pi tardiva (esempio amdinocilline). Questi diversi effetti morfologici corrispondono ad una differen-
64

Cefsulodina
Cefmetazolo
Temocillina
1980
1975
1970
Mezlocillina
Piperacillina Talampicillina
Carfecillina
Apalcillina Bacampicillina
Azlocillina
Carindacillina
Epicillina
Ciclacillina
Sulbenicillina
Amoxicillina
Ticarcillina
Pivampicillina
Carbenicillina
1965 Azidocillina
1960
Ampicillina
Propicillina
Feneticillina
6-APA
1955
1950
Penemi
Pivmecillinam
Mecillinam
Cefotiam
Ceforanide
Cefadroxil
Cefaclor
Cefradina
Flucloxacillina
Dicloxacillina
Cloxacillina
Oxacillina
Nafcillina
Meticillina
Cefalexina
Monobattami
Cefoperazone
Cefotaxima
Cefonicida Imipenem
Cefazadone
Acido olivanico
Ceftazolo
Cefazaflur Tienamicina
Cefuroxima
Acido clavulanico
Cefamandolo
Cefapirina
Cefacetrile
Cefazolina
Co-amoxiclav
Cefotetan
Cefoxitina
Cefamicine
Cefaloridina
Cefalotina
7-ACA
Cefalosporina C
Penicillina V
Penicillina G
Penicillium
chrysogenum
Cefalosporium
species
Microorganismi
Steptomyces
species
Batteri
Figura 3.2 Sviluppo delle beta-lattamine e degli inibitori delle beta-lattamasi (i prodotti naturali sono inseriti nei riquadri).
(Tratta da: Rolinson G.N., modificata).
te fissazione preferenziale delle beta-lattamine su specifici bersagli (recettori) batterici, costituiti dalle proteine di
membrana PBP (penicillin binding proteins). Esse, scoperte da Spratt nel 1975 su un mutante di E. coli non produttore
di beta-lattamasi, sono in realt degli enzimi: (transpeptidasi, carbossipeptidasi), situati sulla parte interna
(citoplasmatica) della parete batterica, che intervengono nella sintesi del peptidoglicano della parete cellulare.
Il numero delle PBP varia a seconda delle specie batteriche: per lE. coli, che stato il modello batterico pi studiato,
esistono 6 PBP che fissano le beta-lattamine in modo irreversibile con legame covalente. Esse sono identificate con
i numeri 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6. Le PBP 1, 2 e 3 sono delle transpeptidasi essenziali per la vitalit della cellula batterica.
Per altre specie batteriche il numero delle PBP differente: 7 per Pseudomonas aeruginosa, 8 per H. influenzae, 4
per stafilococchi e streptococchi, 3 per Neisseria gonorrhoeae.
Le PBP 4, 5 e 6 sono delle carbossipeptidasi la loro fissazione da parte delle beta-lattamine non si traduce in una
modifica morfologica.
Tutte le PBP sono enzimi polipeptidici (transpeptidasi, carbossipeptidasi, endopeptidasi) che hanno un peso molecolare progressivamente decrescente da 100000 a 40000 (Tabella 3.2).
A concentrazioni molto basse di beta-lattamine (inferiori alla MIC dei batteri) si ha la fissazione alla PBP per la
quale laffinit della stessa pi forte. Se si aumenta la concentrazione della beta-lattamina, altre PBP vengono
fissate (effetto morfologico concentrazione dipendente). Tuttavia, esistono beta-lattamine che si legano esclusivamente ad una sola PBP, per esempio il mecillinam alla PBP 2, laztreonam alla PBP 3. Per la maggior parte delle betalattamine la fissazione pi ampia pur esistendo unaffinit massima per una sola PBP, per esempio:
- la penicillina G e lamoxicillina hanno maggiore affinit per la PBP 1b ma, con laumentare della concentrazione,
si legano anche alla PBP 3 con formazione di sferoplasti e lisi batterica rapida;
- limipenem lega le PBP 2 e 1b;
- lampicillina, le cefalosporine, i monobattamici hanno pi affinit per la PBP 3, con formazione di forme filamentose senza sepimentazione.
Questa fissazione porta allarresto della sintesi del peptidoglicano e quindi della crescita batterica, il che corrisponde alleffetto batteriostatico delle beta-lattamine. Leffetto battericida dovuto alla liberazione delle autolisine, per
relargage degli acidi lipoteicoici, inibitori delle autolisine, che permettono alla mureina idrolasi di idrolizzare la
mureina e di provocare la rottura della cellula batterica. probabile che il bersaglio specifico per lattivazione delle
autolisine sia la PBP 1.
I germi che non posseggono autolisine sono inibiti dagli antibiotici, ma non uccisi (fenomeno della tolleranza).
Le PBP 2 sono molto meno numerose delle altre PBP nelle cellule batteriche.
La modalit dazione delle beta-lattamine (inibizione della sintesi della parete batterica) spiega la loro inefficacia
sui batteri non muniti di parete e su quelli a localizzazione intracellulare: Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia.
BETA-LATTAMINE
65
Leffetto antibatterico delle beta-lattamine anche influenzato dal pH: un pH molto acido aumenta le MIC, soprattutto per limipenem, la cefoxitina (anaerobi), ma molto di meno per le ureidopenicilline.
La modifica per mutazione di alcune PBP comporta una diminuzione o perdita dellaffinit della beta-lattamina per
una o pi PBP oppure la comparsa di una nuova PBP ad affinit molto bassa per la beta-lattamina: PBP 2a per lo
stafilococco, PBP 1c per lo pneumococco (resistenza da perdita di affinit del bersaglio per le beta-lattamine).
Le beta-lattamine non presentano effetto post-antibiotico (PAE) sui bacilli Gram negativi.
Resistenze batteriche
Le resistenze batteriche alle beta-lattamine riconoscono molteplici meccanismi:
A)linattivazione enzimatica per idrolisi da produzione di beta-lattamasi di gran lunga il meccanismo pi frequente. Questo si riscontra soprattutto con certi germi: stafilococchi, Neisseria, Haemophilus, Moraxella catarrhalis,
enterobatteri;
B) limpossibilit di accesso della beta-lattamina alle PBP per modificazione o impermeabilit delle porine di membrana (una sorta di canali acquosi attraverso cui si realizza il passaggio delle beta-lattamine e di altri antibiotici
nella cellula batterica), soprattutto le porine OmpF ed OmpC (per i batteri Gram negativi). Le specie batteriche
(esclusivamente Gram negativi) che presentano dei mutanti per le porine sono resistenti a tutte le beta-lattamine,
ad eccezione dellimipenem;
C) alterazioni quantitative e qualitative del bersaglio (le PBP) alcuni mutanti possono giungere alla sostituzione
della PBP bersaglio per acquisizione di unaltra PBP o per perdita dellaffinit delle PBP per le beta-lattamine;
D)linattivazione ad opera delle beta-lattamasi, per idrolisi del legame aminico a livello del loro nucleo beta-lattamico,
comporta la perdita dellattivit antibatterica delle beta-lattamine per trasformazione in acido penicillanico o
cefalosporanico, inattivi.
Vengono identificate di continuo le beta-lattamasi prodotte da batteri Gram positivi e Gram negativi, compresi
Legionella, Mycobacteria, Streptomyces.
Le beta-lattamasi si distinguono in base ad alcune diverse caratteristiche:
1) Secondo la loro localizzazione genetica: origine cromosomica o extracromosomica (Tabella 3.3, 3.4 e 3.5):
a) beta-lattamasi extracromosomiche per plasmidi o trasposoni, che permettono il trasferimento della resistenza da
una specie batterica allaltra: TEM, SHV, OXA, PSE, penicillinasi stafilococciche, beta-lattamasi a spettro allargato
degli enterobatteri
b) beta-lattamasi cromosomiche, indotte o depresse: penicillinasi, cefalosporinasi, oxy-iminocefalosporinasi.
Lo stesso batterio pu essere munito di beta-lattamasi plasmidiche o cromosomiche.
2) Secondo il loro substrato preferenziale: penicilline (penicillinasi), cefalosporine (cefalosporinasi) o beta-lattamasi
a largo spettro antibatterico (penicillinasi e cefalosporinasi)
3) In base alla loro sensibilit o resistenza alle beta-lattamine.
In virt di questultimo criterio le beta-lattamine possono essere classificate in:
- beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche: penicillina G, aminopenicilline, carbossied
ureidopenicilline
- beta-lattamine non idrolizzate dalle comuni beta-lattamasi plasmidiche degli enterobatteri: cefalosporine di
3a generazione, cefamicine, monobattamici, carbapenemi, amoxicillina/ac. clavulanico
- beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato: cefamicine, imipenem,
latamoxef, temocillina, acido clavulanico + aminopenicilline
- beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi cromosomiche costitutive dei mutanti attivati stabili:
imipenem
- beta-lattamine idrolizzate solo dalle beta-lattamasi cromosomiche di Pseudomonas maltophilia, Bacteroides
fragilis: imipenem
- beta-lattamine non idrolizzate dalle penicillinasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline
antistafilococciche, amoxicillina/ac. clavulanico, cefalosporine
Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram negativi sono costitutive.
Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram positivi sono inducibili, trasferite per trasduzione o coniugazione
(batteriofagi). Le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono anchesse inducibili.
Contrariamente alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi, che restano localizzate nello spazio periplasmatico
dietro la membrana esterna dei batteri, le beta-lattamasi dei batteri Gram positivi (stafilococchi, Clostridium) sono
escrete nellambiente extracellulare (esoenzimi). Si tratta soprattutto di penicillinasi, pi spesso inducibili, secrete
principalmente dagli stafilococchi e portate dai plasmidi. Le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi
sono la penicillina G, le aminopenicilline, le carbossied ureidopenicilline, mentre le penicilline antistafilococciche
e la maggior parte delle cefalosporine sono stabili alle penicillinasi stafilococciche.
Le beta-lattamasi di Nocardia e dei micobatteri idrolizzano a loro volta penicilline e cefalosporine.
66
I batteri Gram positivi, essendo sprovvisti di membrana esterna, devono secernere quantit maggiori di beta-lattamasi per sfuggire alla lisi, mentre per i batteri Gram negativi piccole quantit di beta-lattamasi sono sufficienti a
garantire la resistenza batterica. Questultimo fenomeno ulteriormente favorito dalla penetrazione lenta di certe
beta-lattamine attraverso le porine di membrana. Per i batteri Gram positivi il livello di resistenza in relazione alla
densit della popolazione batterica: pi essa elevata, pi la quantit di beta-lattamasi alta e tanto maggiore
la resistenza batterica.
Le beta-lattamasi liberate allesterno delle cellule batteriche da certi germi (stafilococchi, H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Bacteroides), presenti nello stesso soggetto ma non responsabili dellinfezione trattata, sono allorigine
della cosiddetta patologia indiretta e responsabili di certi casi di mancata sterilizzazione batteriologica da parte
delle beta-lattamine idrolizzabili, penicillina G e V e aminopenicilline da sole, a causa della loro inattivazione ad
opera delle beta-lattamasi della flora commensale suddetta.
Per i batteri anaerobi, le beta-lattamasi sono costituite sia da penicillinasi (Clostridium, Fusobacterium) sia, per la
maggior parte, da cefalosporinasi cromosomiche e costitutive (Bacteroides).
Le penicillinasi (classe 2, classe 3, classe 5) idrolizzano preferenzialmente le penicilline ad eccezione dellassociazione aminopenicillina (o carbossipenicillina o ureidopenicillina) + inibitore delle beta-lattamasi.
Le cefalosporinasi (classe 1, classe 6) idrolizzano preferenzialmente cefalosporine di prima generazione e, in minor
misura, le aminopenicilline, le ureidopenicilline e le associazioni con un inibitore delle beta-lattamasi, ma non le
carbossipenicilline.
I batteri Gram negativi producono una maggiore variet di beta-lattamasi (pi di 30) rispetto ai Gram positivi. Esse
sono pi eterogenee sul piano genetico. In un gran numero di bacilli Gram negativi le cefalosporinasi cromosomiche
di classe I sono prodotte in minore quantit e la loro regolazione sotto il controllo negativo di un repressore. Nei
mutanti attivi stabili selezionati dalle beta-lattamine, si ha una iperproduzione permanente di cefalosporinasi attivate di classe I che si accumulano nello spazio periplasmatico della cellula batterica a causa dellinattivazione del
repressore. Questa iperproduzione indipendente dalla presenza della beta-lattamina, che non fa altro che selezionare questi mutanti preesistenti (modificazione genotipica). Tali mutanti derepressi stabili presentano una resistenza crociata a tutte le beta-lattamine, comprese le cefalosporine di 3a generazione, ad eccezione dellimipenem.
Il dato pi recente riguardo le resistenze batteriche attraverso lidrolisi operata dalle beta-lattamasi plasmidiche
la resistenza acquisita alle cefalosporine di 3a generazione ed ai monobattami, soprattutto presso i servizi di rianimazione medico-chirurgica.
La maggioranza dei ceppi produttori di beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato (tipo III, classificazione di
Richmond-Sykes) appartengono soprattutto a Klebsiella pneumoniae, specie fino ad ora molto sensibile alle cefalosporine. Questa resistenza plasmidica e non inducibile e pu, quindi, essere trasmessa ad altri enterobatteri. Di
recente sono state isolate delle cefotaximasi (metossi-imino-cefalosporinasi): CTX-1 o TEM-3, SHV-2, SHV-4, ma
soprattutto delle ceftazidimasi: TEM-7, CAZ-1, CAZ-2, SHV-4; SHV-5 (alcune delle quali conferiscono anche resistenza allaztreonam), derivate da una beta-lattamasi TEM-2. Queste nuove beta-lattamasi idrolizzano tutte le
beta-lattamine, ad eccezione delle cefamicine, dellimipenem e del latamoxef. Ricordiamo che vi sono delle betalattamine che si comportano allo stesso tempo anche come inibitori delle beta-lattamasi (latamoxef, aztreonam).
Gli inibitori attuali delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, etc) inibiscono la maggior parte delle betalattamasi plasmidiche, comprese le nuove beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato, ma non le cefalosporinasi
di classe 1.
La ricerca delle beta-lattamasi facile per certi germi, dove questi enzimi diffondono rapidamente attraverso la parete
batterica. Esistono delle tecniche rapide per evidenziarle, che possono sostituire lantibiogramma. indispensabile
ricercarle per H. influenzae, gonococchi, stafilococchi, produttori di penicillinasi, cos come per K. pneumoniae. Per
contro, la ricerca delle beta-lattamasi pi indaginosa quando trattasi di enterobatteri e di Pseudomonas in quanto
questi, trovandosi nello spazio periplasmatico, non diffondono che lentamente attraverso la parete, per cui, per poterle
evidenziare, necessario distruggere la parte batterica con gli ultrasuoni.
In base alla capacit di induzione delle beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in due categorie:
1) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi cromosomiche di classe I prodotte da
enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas). Queste beta-lattamasi non sono inibite dagli attuali inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, etc).
Le beta-lattamine induttrici possono essere ulteriormente distinte in due categorie:
a) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto labili alle beta-lattamasi da
esse indotte (in virt di questo fatto i batteri citati sono resistenti a queste beta-lattamine) penicillina G,
aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di 1a generazione, cefamandolo;
b) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi di classe II), ma allo stesso tempo stabili
alle beta-lattamasi da esse indotte: cefamicine, latamoxef, imipenem, acido clavulanico.
Il risultato finale dellinduzione delle cefalosporinasi iperprodotte di classe I la selezione di germi resistenti a
BETA-LATTAMINE
67
tutte le beta-lattamine, ad eccezione del mecillinam, della temocillina e dei carbapenemi. Questa resistenza
indotta compare precocemente nel corso del trattamento.
2) beta-lattamine deboli induttrici della beta-lattamasi: cefalosporine di 3a generazione, carbossipenicilline e
ureidopenicilline, amdinocilline, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobactam, sulbactam, tazobactam.
Paradossalmente, le beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi e sensibili allidrolisi operata da queste
ultime, si comportano come selettori di mutanti batterici derepressi stabili, responsabili delle resistenze che
compaiono nel corso del trattamento; invece le beta-lattamine fortemente induttrici delle beta-lattamasi (esempio: imipenem) non selezionano mutanti derepressi stabili e mantengono la loro attivit su di essi (forse grazie al
loro elevato potere di penetrazione attraverso le porine batteriche).
Per contro, se il ceppo batterico inducibile, il trattamento deve preferire una beta-lattamina debole induttrice
delle beta-lattamasi, per esempio una carbossi- od una ureidopenicillina.
Linduzione delle beta-lattamasi pu essere evitata associando un aminoside o con unassociazione tra un inibitore delle beta-lattamasi ed una beta-lattamina labile alle beta-lattamasi.
Linduzione delle beta-lattamasi spiega anche lantagonismo osservato con certi germi (Enterobacter, Citrobacter,
Pseudomonas), quando si associano due beta-lattamine, di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi
(cefamicina, imipenem) e laltra debole induttrice, o potente induttrice, ma labile alle beta-lattamasi: per esempio ureidopenicilline, cefalosporine di 3a generazione.
Si possono, tuttavia, associare due penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi, esempio penicillina
antistafilococcica con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3a generazione, oppure due beta-lattamine
potenti induttrici delle beta-lattamasi, esempio amoxicillina + acido clavulanico.
In base alla loro capacit di produzione di beta-lattamasi, i microrganismi batterici possono essere classificati in
due categorie:
- batteri deboli produttori o non produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Shigella, Salmonella, streptococchi, Clostridium perfrigens, Peptostreptococchi;
- batteri forti produttori di beta-lattamasi, in relazione alla quantit di beta-lattamine presenti: Pseudomonas,
Enterobacter, Citrobacter, Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, H. influenzae, Moraxella catarrhalis.
In base alle beta-lattamasi secrete dai batteri, si possono distinguere:
- le penicillinasi inducibili degli stafilococchi;
- le penicillinasi plasmidiche di Neisseria, H. influenzae, Branhamella (Moraxella) catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, enterobatteri;
- le beta-lattamasi a spettro allargato di certi enterobatteri: Klebsiella, E. coli;
- le cefalosporinasi indotte da Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, o costitutive: come ad es.
Acinetobacter
- le cefalosporinasi dei mutanti iperproduttori degli stessi germi.
3) Resistenze batteriche per modifica o impermeabilit delle porine della membrana esterna dei batteri Gram negativi. Queste si riscontrano soprattutto con lo Pseudomonas e enterobatteri, ma non con i batteri Gram negativi.
La membrana esterna, tipica dei batteri Gram negativi, globalmente idrofoba, formata da fosfolipidi e da lipopolisaccaridi, costituisce una barriera di permeabilit per numerosi antibiotici, soprattutto lipofilici: macrolidi, acido fusidico. Per contro, per gli antibiotici idrofili come le beta-lattamine, la permeabilit della membrana esterna
dei batteri dipende essenzialmente dalla composizione (quantit e stato funzionale) delle porine, proteine transmembrana che formano dei canali che attraversano la membrana esterna. La resistenza batterica pu essere
dovuta, per esempio nellE. coli, alla sostituzione della porina di membrana Omp F con Omp C o al non funzionamento od allassenza di una di queste due porine. Tra le beta-lattamine, quelle che posseggono una maggiore
velocit di penetrazione attraverso le porine sono i carbapenemi, la cefaloridina e la cefalexina, cio le betalattamine di piccole dimensioni, a struttura compatta e con carica neutra (zwitterioni). Per contro, le betalattamine dianioniche (- -) carbossipenicilline, ceftriaxone, aztreonam, sono beta-lattamine a penetrazione lenta
attraverso i pori. Per lo Pseudomonas aeruginosa resistente allimipenem, la resistenza batterica dovuta alla
mancata penetrazione delle beta-lattamine attraverso una particolare porina e non allidrolisi da parte delle
beta-lattamasi.
Le beta-lattamine a rapida penetrazione sono meno interessate dallaumento di produzione delle beta-lattamasi,
perch la velocit di penetrazione supera quella di idrolisi da parte delle beta-lattamasi.
4) Resistenza batterica per alterazione delle PBP. Si tratta di mutanti batterici muniti, a livello della membrana
citoplasmatica, di PBP a ridotta affinit per le beta-lattamine o di PBP bersaglio sostituite con altre PBP. Questo
tipo di resistenza stata descritta soprattutto con i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-R, pneumococchi,
enterococchi, e con Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Pseudomonas aeruginosa.
Lesempio pi conosciuto quello degli stafilococchi meti-R (resistenza intrinseca, eterogenea, cio solo una frazione
della popolazione batterica esprime questa resistenza). Essa dovuta alla comparsa, per induzione, di una PBP-2 A
68
che possiede una bassa affinit per le beta-lattamine. La sintesi della PBP-2 A inibita dallassociazione della
fosfomicina con una beta-lattamina, associazione ad effetto sinergico sugli stafilococchi meti-R. Al momento
attuale la frequenza degli stafilococchi meti-R di circa il 20% in ambiente ospedaliero e molto pi rara in ambiente extraospedaliero. Un altro esempio di resistenza per diminuzione dellaffinit per le PBP quella degli pneumococchi resistenti alla penicillina G, degli enterococchi e dellE. faecium: PBP lenta (slow reacting).
Le implicazioni della resistenza alle beta-lattamine per alterazione delle PBP sono:
- a sensibilit ridotta di certi germi alle penicilline ed alle cefalosporine;
- lassenza di correlazione tra i test di sensibilit in vitro e lattivit in vivo delle beta-lattamine.
Si tratta soprattutto del fenomeno della tolleranza di certi ceppi batterici alle beta-lattamine che si traduce nella
scomparsa degli effetti battericidi di queste ultime con preservazione del loro effetto batteriostatico. Questo si
esprime con un rapporto MBC/MIC > 32. La tolleranza pu essere genetica o fenotipica ed dovuta alla soppressione od alla inibizione, per mutazione, degli enzimi autolitici dei batteri. Essa si osserva con i batteri Gram positivi:
stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, Listeria. Si pu avere una tolleranza crociata tra beta-lattamine ed altri
antibiotici battericidi interferenti con la biosintesi della parete cellulare: vancomicina, teicoplanina, fosfomicina.
In caso di ceppi tolleranti, lutilizzazione di associazioni di antibiotici battericidi indispensabile.
I batteri possono diventare resistenti grazie a molti meccanismi quali: effetti delle beta-lattamasi aumentati a
causa della diminuzione della permeabilit delle porine che fanno in modo che anche piccole quantit di betalattamasi siano sufficienti a garantire una resistenza batterica.
In questi ultimi anni si documentata lemergenza di resistenze ad alcune beta-lattamine (penicillina G,
aminopenicilline), anche da parte di specie batteriche che fino ad oggi erano rimaste sensibili: pneumococchi,
streptococchi, Pasteurella.
Riassumendo, laumento recente delle resistenze batteriche alle beta-lattamine soprattutto in ambiente ospedaliero dovuto principalmente:
- allestensione dellattivit delle beta-lattamasi plasmidiche di alcuni germi verso nuove beta-lattamine : cefalosporine di 3a generazione, aztreonam, imipenem;
- alle cefalosporinasi di classe I, indotte o prodotte da ceppi mutanti derepressi stabili di alcuni microrganismi,
iperproduttori di cefalosporinasi;
- a mutazioni delle PBP.
Gli sforzi per migliorare le beta-lattamine attuali sono diretti verso pi direzioni:
- ottenere beta-lattamine pi resistenti allidrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche o plasmidiche
- ottenere delle beta-lattamine pi capaci di penetrare attraverso le porine di membrana dei batteri Gram negativi
- ottenere delle beta-lattamine con affinit aumentata per le PBP essenziali,
- ottenere delle beta-lattamine con una migliore farmacocinetica e/o meno allergizzanti.
3.1 PENICILLINE
Generalit
Le penicilline propriamente dette e le cefalosporine rappresentano i due gruppi pi importanti di beta-lattamine.
Classificazione
Si distinguono generalmente diverse sottoclassi di penicilline:
a) penicilline naturali estrattive: penicillina G con i suoi sali ed i suoi esteri, penicillina V (Figura 3.3).
b) penicilline semi-sintetiche, a partire dal 6-APA:
- penicilline antistafilococciche (Figura 3.4): isossazolilpenicilline: oxacillina e suoi derivati alogeni,
alchilossipenicilline: meticillina, nafcilina;
- aminopenicilline (Figura 3.5), da sole od associate ad un inibitore delle beta-lattamasi, di struttura clavanica
(acido clavulanico) o penemica (sulbactam, tazobactam)
- carbossipenicilline: carbenicillina, ticarcillina
- sulfossipenicilline (Figura 3.6): sulbenicillina
- N-acil-ureidopenicilline (Figura 3.7): apalcillina, azlocillina, furazlocillina, mezlocillina, piperacillina
- amdinopenicilline: (Figura 3.8) amdinocillina (mecillinam), pivmecillinam.
Unaltra classificazione basata sulla loro stabilit o resistenza allidrolisi ad opera delle beta-lattamasi:
a) penicilline resistenti allidrolisi da parte delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, stabili alle penicillinasi
dei cocchi Gram positivi: temocillina, stabile alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi.
b) penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline, carbossied ureidopenicilline,
amdinocilline.
BETA-LATTAMINE
PENICILLINA G
PENICILLINA V
S
CH2CONH
N
CH3
OCH2CONH
CH3
COOH
CH3
CH3
COOH
Figura 3.3 Struttura delle penicilline naturali.
R-CONH
CH3
CH3
COOH
R
OCH3
METICILLINA
OCH3
OXACILLINA
N
CH3
Cl
CLOXACILLINA
N
CH3
Cl
DICLOXACILLINA
N
Cl
CH3
F
FLUCLOXACILLINA
N
Cl
CH3
NAFCILLINA
OC2H3
Figura 3.4 Struttura delle penicilline antistafilococciche.
ISOSSAZOLIL-PENICILLINE
69
70
CH3
CH3
R-NH
N
COO-R'
R'
R
O
CNH2
CICLACILLINA
AMPICILLINA
EPICILLINA
O
CH-CNH2
O
CH-CNH2
O
O
CH-CH2C
-CH2-O-C-C-CH3
CH3
O
CH-CNH2
METAMPICILLINA
CH3
-CH2-O-C-C-CH3
CH3
PIVAMPICILLINA
ESTERI PRO-FARMACI
DELLAMPICILLINA
CH3
CH-C-
-CH-O-C-CH2-CH3
NH2
CH3
O
BACAMPICILLINA
O
TALAMPICILLINA
CH-CNH2
O
CH-CONH2-HCl
LENAMPICILLINA CLORIDRATO
C
O
-CH2-C=C-CH3
O
HO
CH-CNH2
Figura 3.5 Struttura delle aminopenicilline.
AMOXICILLINA
BETA-LATTAMINE
S
R NH
N
CH3
CH3
COOH
CHCO
CHCO
CARFECILLINA
COO
SULBENICILLINA
SO3H
CHCO
CHCO
S
CHCO
CARBENICILLINA
COOH
TICARCILLINA
R
CARINDACILLINA
COO
COOH
Figura 3.6 Struttura delle carbossi- e sulfossipenicilline.
CH3
CH3
R NH
O
CHCO
NH
R
O
CHCO
NH
COOH
CHCO
MEZLOCILLINA
CO N
CO N
NC2 H5
CHCO
NH
AZLOCILLINA
R
APALCILLINA
OH
N
CO
PIPERACILLINA
NH
SO2 CH3
R
O
CO N
N
Figura 3.7 Acilureidopenicilline anti-Pseudomonas.
PIVMECILLINAM
MECILLINAM
S
NCH=N
O
71
CH3
CH3
COOH
Figura 3.8 Struttura delle amdinopenicilline.
NCH=N
O
CH3
CH3
COOCH2OCC (CH3)3
72
A seconda del loro potere di induzione delle beta-lattamasi si distinguono:

- le penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi: carbossied ureidopenicilline, temocillina, penicilline
antistafilococciche.
- le penicilline potenti induttrici delle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline.
In base al loro spettro dazione si distinguono:
- le penicilline a spettro ristretto: penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi temocillina, amdinocillina:
enterobatteri
- le penicilline a spettro medio: penicillina G e V: cocchi Gram positivi e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi,
anaerobi (ad eccezione dei Bacteroides), Treponema e Leptospira.
- le penicilline a largo spettro: aminopenicilline, attive anche nei confronti degli enterobatteri deboli produttori di
beta-lattamasi e degli enterococchi.
- le penicilline a spettro dazione molto largo: carbossied ureidopenicilline, attive anche diversamente alle
aminopenicilline, nei confronti di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, anaerobi (Bacteroides).
Uno spettro quasi completo assicurato dallassociazione di una aminopenicillina con un inibitore delle betalattamasi, ad eccezione dello Pseudomonas e degli enterobatteri produttori di cefalosporinasi cromosomiche di
classe I.
Composizione chimica
La benzilpenicillina (penicillina G) viene ottenuta per fermentazione dal Penicillium chrysogenum, a partire da un
precursore, lacido para-aminofenilacetico; la penicillina V, invece, da un altro precursore, lacido fenossiacetico.
Il nucleo comune di tutte le penicilline semisintetiche lacido 6-aminopenicillanico (6-APA).
Attualmente il 6-APA viene ottenuto per azione di una amidasi batterica che stacca la catena laterale della penicillina G estrattiva. Il 6-APA di per s esplica attivit antibatterica, bench molto scarsa, pu essere considerato come
formato da due aminoacidi, la cisteina e la valina, fusi in un doppio anello beta-lattamico-tiazolidinico, questultimo portatore di un gruppo carbossilico in posizione 3 con il nucleo beta-lattamico portatore in posizione 6 di un
funzione amidica: -NH-CO-R o amidinica: N=C-N-R (amdinocillina).
La natura delle sostituzioni nella catena laterale del nucleo beta-lattamico in C6 influenza soprattutto lo spettro e
lintensit dellattivit antibatterica delle penicilline; esempio:
- una catena laterale voluminosa in posizione 6-amino (penicilline antistafilococciche) assicura lattivit sugli
stafilococchi produttori di penicillinasi;
- lattivit sugli enterobatteri aumentata per sostituzione alfa-aminica in C4 (aminopenicilline) e lattivit sullo
Pseudomonas conferita da una sostituzione alfa-carbossi (carbossipenicillina) o alfa-ureido in C6
(ureidopenicilline).
Lesterificazione del gruppo carbossilico in posizione 3 delle aminopenicilline da origine a profarmaci con migliore
assorbibilit per via gastroenterica come bacampicillina, pivampicillina, talampicillina che idrolizzati ad opera delle
esterasi delle cellule parietali intestinali, liberano lampicillina.
Contrariamente alle cefalosporine, le penicilline non presentano sostituzioni sul gruppo carbossilico del nucleo
tiazolidinico, salvo che per i profarmaci destinati ad assicurare un assorbimento gastroenterico (esteri dellampicillina e del mecillinam).
Unaltra differenza chimica data dal fatto che il gruppo aminotiazol-metossi-imina, che ha rivoluzionato le cefalosporine (sostituzione in C7) non si inserisce sul nucleo delle penicilline.
Infine, la sostituzione 6-alfa-metossi (corrispondente al gruppo 7-alfa-metossi delle cefamicine e degli oxacefemi;
vedi cefalosporine) che assicura la resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi, non si ritrova tra le penicilline
eccetto che sulla temocillina.
Le penicilline sono degli acidi che formano con i cationi (Na+, K+) dei sali idrosolubili:
- sali monosodici: penicillina G, ureidopenicilline
- sali potassici: penicillina V, penicillina G
- sali disodici: carbossipenicilline
- sali poco solubili: penicillina procaina
Forme esteririficate che sono utilizzate sia per la somministrazione parenterale (benzatina-penicillina G, benetaminapenicillina G) sia per la somministrazione orale (pro-farmaci): bacampicillina, metampicillina, pivampicillina.
In base alla carica elettrica, le penicilline possono essere classificate in:
- monoanioniche (-): ureidopenicilline
- di-anioniche (- -): carbossipenicilline
- zwitterioni (+ -): aminopenicilline e, tra le altre beta-lattamine, imipenem, cefepime.
Tutte le penicilline sono idrofile, tuttavia le penicilline a spettro ristretto (penicilline antistafilococciche) e gli esteri
dellampicillina lo sono in minor misura.
BETA-LATTAMINE
73
Le modifiche della struttura chimica influenzano molti parametri quali la resistenza allidrolisi da parte delle betalattamasi, lattivit antibatterica, la farmacocinetica e la tolleranza. Le penicilline estrattive sono ancora dosate in
unit biologiche (U.I.), mentre tutte le penicilline semisintetiche sono dosate in mg.
Spettro dazione e resistenze batteriche

Lo spettro dazione delle penicilline e delle cefalosporine sovrapponibile per molte specie batteriche, con qualche
eccezione:
- Listeria, sensibile alle penicilline, poco sensibile o resistente alla maggior parte delle cefalosporine;
- Klebsiella, resistente alla maggior parte delle penicilline, sensibile alla maggior parte delle cefalosporine.
Esiste una resistenza crociata tra le diverse penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi (penicilline estrattive,
aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline), cos come esiste una resistenza crociata tra le penicilline e
le cefalosporine resistenti allidrolisi da parte delle beta-lattamasi.
A) Penicilline naturali, estrattive Penicillina G, penicillina V:
Il loro spettro dazione relativamente ristretto: cocchi Gram positivi, streptococchi di gruppo A, C, G e pneumococchi estremamente sensibili con MIC molto basse dellordine dello 0.01 g/ml. Gli streptococchi B, sempre sensibili,
presentano delle MIC un p pi elevate (0.06 g /ml) e gli enterococchi, moderatamente sensibili, presentano MIC
di 2 g/ml. Tuttavia, lassociazione della penicillina G con un aminoglicoside rappresenta lassociazione classicamente sinergica, in vitro ed in vivo, per gli enterococchi. I rari stafilococchi non secretori di penicillinasi sono
anchessi molto sensibili (MIC 0.01 g/ml), ma attualmente il 90% degli stafilococchi in ambiente ospedaliero ed il
60-70% di quelli presenti in altri ambienti sono secretori di penicillinasi e quindi, resistenti alla penicillina G.
Sono, inoltre, sensibili:
- Cocchi Gram negativi: Neisseria meningitidis (MIC 0.02 g/ml) e Neisseria gonorrhoeae (MIC 0.7 g/ml) sono estremamente sensibili, con leccezione dei ceppi di gonococco secretori di penicillinasi. Tuttavia, la penicillina V molto
meno attiva su Neisseria.
- Bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelothrix, Corynebacterium diphteriae, Streptobacillus moniliformis, B. Anthracis
(Nocardia resistente).
- Bacilli Gram negativi: Pasteurella multocida
- Anaerobi Gram positivi: Peptococco e peptostreptococco, Clostridium (con leccezione di Cl. difficile), Actinomyces
- Anaerobi Gram negativi: Fusobacterium ed alcuni Bacteroides (ma il Bacteroides fragilis pi spesso resistente).
- Leptospire e spirochete (Borrelia, Treponema) sono estremamente sensibili: MIC 0.03 g/ml.
Le specie resistenti sono: H. influenzae, Enterobacteri, Pseudomonas-Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, stafilococchi e gonococchi secretori di penicillinasi, Nocardia, Brucella, germi intracellulari privi di
parete (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella, Mycobacterium).
Lo spettro della penicillina V orale analogo a quello della penicillina G, tuttavia questa molto meno attiva sui
gonococchi. Le penicilline estrattive sono potenti induttori di beta-lattamasi.
B) Penicilline antistafilococciche
Le penicilline antistafilococciche hanno uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi Gram positivi: stafilococchi secretori o non secretori di penicillinasi (MIC 0.2 g/ml), ad eccezione degli stafilococchi meticillino-resistenti,
coagulasi positivi (S. aureus) o coagulasi negativi (S. epidermidis, S. haemoliticus) e degli enterococchi. Si tratta, per
questi germi, dellacquisizione di un nuovo gene cromosomico, che codifica per un tipo nuovo di PBP (PBP 2a), che ha
una affinit molto bassa per le penicilline antistafilococciche (resistenza eterogena). Tuttavia, per gli stafilococchi non
secretori di penicillinasi, la penicillina G da preferire.
Gli streptococchi e pneumococchi, gli anaerobi sensibili alla penicillina G, la Neisseria ed i Clostridi, sono egualmente
sensibili, ma la loro MIC pi alta rispetto a quella per le penicilline estrattive, che sono quindi da preferire per
questi germi.
La resistenza attuale degli stafilococchi alle penicilline antistafilococciche la seguente:
- Staphylococcus aureus: 10-30% e pi, a seconda dellospedale
- Staph. epidermidis: 20-70%
- Staph. haemolyticus: 60-80%
Per i cocchi Gram negativi (Neisseria), la loro azione insufficiente a giustificarne un uso clinico.
I bacilli Gram negativi sono resistenti (resistenza naturale). Il B. fragilis ugualmente resistente. I germi intracellulari: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Mycobacterium sono anchessi resistenti.
Per mettere in evidenza gli stafilococchi meti-R (ceppo eterogeno), bisogna utilizzare un mezzo ipertonico contenente il 5% di cloruro di sodio o incubare la coltura a 30 C.
Per i ceppi meti-R si ha resistenza crociata tra cefalosporine ed altre beta-lattamine con contemporanea resistenza
agli aminosidi ed ai macrolidi (Tabella 3.6).
74
C) Le aminopenicilline
Hanno uno spettro dazione pi ampio della penicillina G, includendo anche germi che rientrano nello spettro
dazione della penicillina G: cocchi Gram positivi (streptococchi, pneumococchi, ma anche gli enterococchi) e cocchi Gram negativi (Neisseria), bacilli Gram positivi (Listeria), anaerobi Gram positivi (Clostridium) e Gram negativi
(Fusobacterium, Pasteurella, Leptospira e spirochete, H. influenzae non produttore di beta-lattamasi (MIC 0.25 g/
ml), enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Salmonella, Shigella (resistenza attuale in aumento per
questi ultimi, soprattutto per S. sonnei), Proteus mirabilis; ma anche Bordetella, Eikenella, Brucella, Pasteurella,
Vibrio cholerae, Leptospira, Treponema, Gardnerella vaginalis, alcuni anaerobi: Clostridium, Fusobacterium.
Le specie batteriche pi sensibili sono la Neisseria (MIC 0.06 g/ml) e gli streptococchi-pneumococchi (MIC 0.03
g/ml). Gli enterococchi e Listeria sono pi sensibili alla penicillina G. I bacilli Gram positivi sensibili sono: Listeria,
Corynebacterium, Erysipelotrix, B. anthracis, ma non la Nocardia. Tuttavia, la resistenza attuale in aumento: 1020% per H. influenzae, soprattutto per i ceppi capsulati, responsabili delle manifestazioni invasive, 30% per E. coli
e Shigella, 60-80% per Moraxella catarrhalis, 90% per gli stafilococchi meti-R.
Le specie resistenti riguardano enterobatteri grandi produttori di beta-lattamasi: Klebsiella, Enterobacter, Serratia,
Proteus rettgeri , Providencia, Citrobacter, cos come Pseudomonas ed Acinetobacter, Brucella, Yersinia, Campylobacter (jejuni, foetus), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, stafilococco, gonococco e H. influenzae produttore
di penicillinasi, E. faecium, Nocardia, Vibrio cholerae (> 80% di resistenza) ed i germi intracellulari privi di parete
(Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella).
Esiste qualche differenza nello spettro antibatterico dellampicillina e dellamoxicillina: lampicillina pi attiva
sulla Shigella, lamoxicillina pi attiva sulle salmonelle e sugli pneumococchi poco sensibili alla penicillina. Le
aminopenicilline sono potenti induttori delle beta-lattamasi e sono caratterizzate da un debole effetto inoculo.
Le aminopenicilline associate ad inibitori delle beta-lattamasi
(acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro antibatterico ancora pi largo che include Klebsiella,
Proteus vulgaris, Campylobacter, Bacteroides fragilis, stafilococchi secretori di penicillinasi, gonococchi, Haemophilus e Branhamella secretori di beta-lattamasi.
Restano resistenti: gli enterobatteri ed altri bacilli Gram negativi, microorganismi grandi produttori potenziali di
cefalosporinasi di classe I non inibite da queste molecole: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus rettgeri e
morganii, Providencia, Yersinia, Pseudomonas, Acinetobacter, cos come lo stafilococco meticillino-resistente ed i
germi a localizzazione intracellulare.
Lamdinocillina
ed il suo pro-farmaco a somministrazione orale, il pivmecillinam, hanno uno spettro ristretto, limitato a certi
enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Enterobacter e Yersinia (Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Yersinia sono resistenti alle aminopenicilline). Lamdinocillina presenta una buona
stabilit alle beta-lattamasi batteriche, superiore a quella delle aminopenicilline, anche per i ceppi grandi produttori di cefalosporinasi.
Sono resistenti: Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Campylobacter, Haemophilus, Neisserie e cocchi ed i bacilli Gram positivi e gli anaerobi. I ceppi grandi produttori di penicillinasi appartenenti alle specie Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, sono parimenti resistenti.
Lamdinocillina esplica unazione sinergica con altre beta-lattamine attraverso una differente fissazione sulle PBP
(sulla PBP 2 lamdinocillina, sulle PBP 1 e 3 la grande maggioranza delle altre beta-lattamine, sulla PBP 3 laztreonam).
Le carbossipenicilline
hanno uno spettro largo che, rispetto a quello delle aminopenicilline, include in pi: cocchi Gram positivi (ad
eccezione dellenterococco, poco sensibile) e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri, H.
influenzae, Bordetella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, alcuni anaerobi:
- Pseudomonas aeruginosa, P. maltophila e Acinetobacter che presentano una MIC di 32-64 g/ml per la carbenicillina
e di 16-32 gml per la ticarcillina
- enterobatteri produttori di cefalosporinasi, resistenti alle aminopenicilline (le carbossipenicilline sono inibitrici e
resistenti allidrolisi da parte delle cefalosporinasi): Proteus indolo positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter,
Serratia, Bacteroides fragilis.
- anaerobi Gram positivi e Gram negativi con attivit, tuttavia, inferiore a quella delle ureidopenicilline su Bacteroides.
- coccobacilli Gram negativi con non secretori di beta-lattamasi come Haemophilus e Neisseria.
In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, la loro attivit nettamente inferiore su Enterococcus
faecalis ed inferiore sugli enterobatteri non produttori di beta-lattamasi. Tuttavia, rispetto alle ureidopenicilline, la
loro azione pi rapidamente battericida e leffetto inoculo meno pronunciato.
Allo stato attuale, la frequenza dei ceppi resistenti alle carbossipenicilline alta per i bacilli Gram negativi, grandi
produttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato: Providencia stuartii (75%),
BETA-LATTAMINE
75
Acinetobacter, Serratia e Citrobacter (50%), Proteus vulgaris (40%), Pseudomonas aeruginosa (10-50%), Enterobacter (30%), Bacteroides (15-30%), E. coli e Proteus mirabilis (15-20%).
Germi resistenti: stafilococchi secretori di penicillinasi: Neisseria, H. influenzae e Branhamella catharralis; grandi
produttori di penicillinasi: Klebsiella, Yersinia, Nocardia; germi intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Legionella, Brucella.
Associazioni sinergiche sugli anaerobi (Bacteroides) si possono attuare con gli inibitori delle beta-lattamasi.
Le carbossipenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi
(esempio, ticarcillina + acido clavulanico), allargano ancora di pi spettro dazione include anche germi produttori
di beta-lattamasi a largo spettro e resistenti alle sole carbossipenicillinasi: stafilococchi (ad eccezione dello stafilococco meticillino-resistente), Neisseria, H. influenzae, Branhamella catharralis, Klebsiella, Yersinia, Pseudomonas,
Xanthomonas maltophila, anaerobi (Bacteroides).
Le ureidopenicilline
hanno uno spettro antibatterico largo, molto vicino a quelle delle carbossipenicilline, con qualche particolarit:
- attivit superiore ripetto alle aminopenicilline sui cocchi Gram positivi come streptococchi, pneumococchi e
soprattutto sugli enterococchi (E. faecalis e E. faecium); su questi ultimi, le carbossipenicilline sono pi attive;
- attivit leggermente superiore sui bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelotrix
- attivit leggermente superiore sugli Pseudomonas, anche resistenti alle carbossipenicilline, ma non produttori di
penicillinasi costitutive di classe III e V
- attivit su Klebsiella (che resistente alle carbossipenicilline), soprattutto con la mezlocillina, con leccezione
(recente) di Klebsiella grande produttore di beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro (SHV-2, CTX, etc) resistente anche alle cefalosporine di terza generazione
- una buona attivit, leggermente superiore a quella delle carbossipenicilline, sugli anaerobi Gram positivi (Clostridium, peptococchi, peptostreptococchi) e Gram negativi: Bacteroides secretori di beta-lattamasi
- buona attivit sui coccobacilli Gram negativi: Haemophilus.
Tuttavia, le carbossipenicilline sono pi resistenti allidrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche di classe I
dello Pseudomonas.
Tra le ureidopenicilline, vi parimenti qualche particolarit riguardo il loro spettro batterico:
- nei confronti di Pseudomonas le pi attive in vitro sono, in ordine decrescente, la piperacillina, lazlocillina e la
mezlocillina; questultima possiede in vitro unattivit comparabile alla ticarcillina
- sugli enterobatteri lattivit dellazlocillina inferiore a quella delle altre ureidopenicilline. Sugli enterobatteri
produttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo positivo), la loro attivit equivalente a quella delle carbossipenicilline. Tuttavia, le ureidopenicilline, come le carbossipenicilline, sono inattive
sui mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi
- su Acinetobacter la loro attivit modesta, come quella delle carbossipenicilline
- sulle Enterobacteriaceae scarsi produttori di beta-lattamasi (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis),
lattivit delle ureidopenicilline equivalente a quella delle aminopenicilline.
- sui cocchi Gram positivi ed i cocchi e coccobacilli Gram negativi (Neisseria ed Haemophilus) le ureidopenicilline
presentano unattivit equivalente a quella delle aminopenicilline, cos come sugli enterococchi.
Germi resistenti sono: stafilococchi, Haemophilus e Neisseria produttori di penicillinasi, germi intracellulari
(Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella).
La Temocillina ha uno spettro batterico ristretto limitato ai batteri Gram negativi: enterobatteri, Brucella, Pasteurella,
Haemophilus, Neisseria. Essa si caratterizza per una grande stabilit allazione idrolitica delle beta-lattamasi di
classe I, III, IV e V. Contrariamente alla ticarcillina, da cui deriva, essa inattiva su Pseudomonas (ad eccezione di
Pseudomonas cepacia che sensibile), su Acinetobacter, Campylobacter, cos come sui cocchi Gram positivi e gli
anaerobi Gram positivi e Gram negativi, mentre pi attiva su Serratia.
Farmacocinetica
La farmacocinetica delle penicilline variabile; essa pu essere (Tabella 3.7):
- lineare, cio le concentrazioni sieriche, lAUC e le clearance (renale e totale) aumentano proporzionalmente alle
dosi somministrate; esempi sono la penicillina G e le carbossipenicilline;
- dose-dipendente positiva, vale a dire che laumento delle dosi comporta un aumento non lineare delle concentrazioni sieriche e dellAUC, un allungamento della emivita, una diminuzione delle clearance e del volume di distribuzione; un esempio dato dalle ureidopenicilline;
- dose-dipendente negativa, vale a dire che laumento delle dosi provoca una diminuzione della emivita, un aumento della frazione libera non legata alle proteine, una eliminazione pi rapida; esempi sono date dalle
aminopenicilline e dalle penicilline antistafilococciche.
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I parametri farmacocinetici pi variabili riguardano: lassorbimento intestinale, le concentrazioni sieriche, lemivita

plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, leliminazione biliare ed urinaria.
a) Assorbimento gastrointestinale
La penicillina G, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline non sono assorbite per via orale; esse vanno quindi
somministrate esclusivamente per via parenterale. Da notare che, contrariamente alle cefalosporine, lesterificazione
in posizione C3 delle carbossipenicilline, allo scopo di ottenere dei prodotti per la somministrazione orale (carcillina,
carindacillina) non si imposta nella pratica. Solo lesterificazione dellamdinocillina a quel livello attualmente
utilizzata (pivmecillinam).
Lassorbimento gastroenterico della penicillina V e delle penicilline orali antistafilococciche di media entit
(circa il 50%), esso migliore a digiuno mentre parzialmente ostacolato dalla presenza degli alimenti.
Lassorbimento gastroenterico dellampicillina e delletacillina mediocre (circa il 30%) e soggetto a grandi
variazioni individuali. nettamente migliore (circa l80%) in associazione col sulbactam. Al contrario, lassorbimento digestivo dellamoxicillina e degli esteri pro-farmaci dellampicillina (bacampicillina, lenampicillina,
pivampicillina, talampicillina), cos come quello del pivmecillinam, quasi completo (>90%) ed indipendente
(non influenzato) dalla presenza degli alimenti.
b) Le concentrazioni sieriche sono in funzione della dose, della via di somministrazione e delle formulazioni farmaceutiche.
Esempio: per la penicillina G sodica o potassica i picchi sierici pi alti (necessari nel trattamento delle meningiti,
delle endocarditi) sono ottenuti con perfusioni intermittenti e discontinue (500-700 UI dopo 10 milioni di UI). La
procaina penicillina G raggiunge picchi sierici pi bassi: 5-15 UI dopo 1000 UI per via im; la benzatina penicillina
G d picchi sierici bassi (1.2 UI dopo 2.000 UI per via im) ma molto prolungati, con concentrazioni sieriche residue
di 0.12 UI al 14 giorno).
Le concentrazioni sieriche della maggior parte delle penicilline possono ancora essere aumentate e prolungate
attraverso il blocco della loro escrezione tubulare col probenecid.
Gli esteri dellampicillina liberano per idrolisi lampicillina che si ritrova nel plasma. Al contrario, lamoxicillina
circola nel plasma nella sua forma originaria.
La metampicillina somministrata per via parenterale viene idrolizzata pi lentamente se somministrata per via
orale e questo si rispecchia nel ritrovamento nel sangue di metampicillina intatta e di ampicillina.
Per via orale la metampicillina ha una biodisponibilit di circa il 60% e viene idrolizzata totalmente e rapidamente in ampicillina. La concentrazione nella linfa elevata soprattutto con le aminopenicilline e la temocillina.
Loxacillina (500 mg) raggiunge picchi di 4 g/ml (via orale), di 11 g/ml (via im) e di 40 g/ml (via ev); per la
cloxacillina i tassi sono di 9.15 e 100 g/ml rispettivamente per via orale e per via parenterale.
c) Lemivita plasmatica della grande maggioranza delle penicilline breve (1.5 ore), ad eccezione della temocillina
(5 ore) e delle penicilline G retard: 6 ore per penicillina procaina, molto pi lunga per la penicillina benzatina G.
Per le penicilline la cui farmacocinetica dose-dipendente, ad esempio le ureidopenicilline, lemivita anchessa
dose dipendente.
In caso di insufficienza renale severa, lemivita si allunga considerevolmente, soprattutto per la penicillina G (10
ore), le aminopenicilline (8 ore), le carbossipenicilline (15 ore), la temocillina (17 ore).
d) Il legame alle proteine plasmatiche molto variabile da una penicillina ad un altra e pu essere distinto nel
seguente modo:
- penicilline scarsamente legate alle proteine plasmatiche (< 35%): aminopenicilline, acido clavulanico, tazobactam,
pivmecillinam, ureidopenicilline (ad eccezione dellapalcillina)
- penicilline mediamente legate alle proteine plasmatiche (40-65%): penicilline G e V, meticillina, carbossipenicilline
- penicilline fortemente legate alle proteine plasmatiche (> 80%): isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina,
temocillina.
e) Il volume di distribuzione relativamente basso (0.10-0.30 l/Kg) e limitato agli spazi extracellulari. La diffusione
nel liquor relativamente bassa con meningi indenni, migliore in caso di infiammazione meningea, soprattutto
con le aminopenicilline, le ureidopenicilline e la nafcillina. Lassociazione con probenecid pu aumentare le concentrazioni nel liquor.
Le penicilline antistafilococciche raggiungono concentrazioni insufficienti nel liquor, tenuto conto della loro MIC
nei confronti degli stafilococchi; hanno buona diffusione placentare, circa 50% delle concentrazioni sieriche, e
nel liquido amniotico. Le concentrazioni biliari il pi delle volte sono in rapporto alle concentrazioni sieriche,
soprattutto con le aminopenicilline (ed in particolare con la metampicillina), le ureidopenicilline e le penicilline
antistafilococciche (soprattutto con la nafcillina). Da notare che leliminazione biliare dellamoxicillina inferiore
a quella dellampicillina.
Si ha diffusione nel latte materno e passaggio placentare.
BETA-LATTAMINE
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f) Biotrasformazione metabolica. La quasi totalit delle penicilline scarsamente metabolizzata (< 25%); vengono
eliminate in grande maggioranza sottoforma attiva. Solo le penicilline antistafilococciche: oxacillina, nafcillina,
come anche cilastatina, acido clavulanico ed i penemi, subiscono una biotrasformazione importante pari a circa
il 50%.
g) Leliminazione renale la via predominante di escrezione, ad eccezione della nafcilina e dellapalcillina che sono
eliminate principalmente (80%) per via epato-biliare. Leliminazione renale delle penicilline sottoforma attiva si
verifica per filtrazione glomerulare (20%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (80%) che assicura concentrazioni urinarie elevate; tale secrezione pu essere bloccata dal probenecid, con aumento dei tassi sierici, dellemivita e con diminuzione dei tassi urinari (penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, penicilline
antistafilococciche).
Per le ureidopenicilline, leliminazione renale dose-dipendente (processo di saturazione renale, di secrezione
tubulare dopo aumento delle dosi).
Per le carbossipenicilline e la temocillina, la filtrazione glomerulare la via di eliminazione renale predominante,
a scapito della secrezione tubulare. Certe penicilline, come lapalcillina, subiscono in pi un importante riassorbimento tubulare.
La clearance renale delle carbossipenicilline nettamente pi bassa di quella delle aminopenicilline (120 vs 250300) e questo spiega i tassi sierici molto elevati delle carbossipenicilline.
Le concentrazioni urinarie sono elevate soprattutto con le aminopenicilline, le carbossipenicilline e le
ureidopenicilline. La presenza di una insufficienza renale impone una riduzione od un distanziamento delle dosi,
ad eccezione delle penicilline, eliminate principalmente per via epato-biliare.
La piperacillina possiede anche un effetto tipo probenecid in quanto inibisce il trasporto e laccumulo nelle
cellule tubulari renali di alcuni antibiotici nefrotossici (cefaloridina, aminoglicosidi).
Le penicilline sono emodializzabili.
Tossicit ed effetti indesiderati

Le penicilline hanno una tossicit acuta estremamente scarsa. Tuttavia, il loro uso molto diffuso ha provocato
incidenti, a volte anche gravi o mortali, di natura allergica (shock anafilattico).
A. Inconvenienti legati ad un meccanismo tossico
a) Intolleranza locale. Nel punto di iniezione im le penicilline possono provocare dolore, infiltrazione e comparsa di
noduli, eccezionalmente delle nevriti (sciatica), soprattutto con soluzioni troppo concentrate, ipertoniche (>
200000 UI/ml) e con le penicilline G retard (controindicate nei lattanti).
Per infusioni ev prolungate e ripetute possono comparire trombosi venose (soprattutto con la penicillina G potassica,
pi irritante per la parete venosa). In caso di iniezione intraarteriosa accidentale, le penicilline retard e semisintetiche
possono provocare necrosi.
Per via intrarachidea o per applicazione diretta diretta al tessuto nervoso cerebrale (neurochirurgia), le penicilline
possono provocare convulsioni, meningiti (aracnoiditi), emorragie meningee, mieliti. Per prevenire questi eventi
non bisogna superare una concentrazione di 8 UI/ml nel liquor, non usare soluzioni pi concentrate di 1000 UI/ml
e non superare la quantit di 15000-20000 UI di penicillina G pro-dose, (preferibilmente unica). Mai iniettare per
via intrarachidea la procaina penicillina e le altre penicilline retard.
Per via orale, una intolleranza gastrioenterica dose-dipendente pu aversi soprattutto con le aminopenicilline ed
in particolare con amossicillina-clavulanato.
b) Neurotossicit. Alcune penicilline, soprattutto la penicillina G, le carbossipenicilline, limipenem, a dosi molto
elevate, in perfusione iv e/o in presenza di insufficienza renale e/o di precedenti neuropsichici, possono provocare
convulsioni, mioclonie e segni di encefalite. Per prevenirli, controllare i soggetti a rischio, le concentrazioni delle
penicilline nei liquidi (< 10 UI/ml), ridurre la posologia giornaliera ed utilizzare di preferenza unaminopenicillina.
La penicillina G procaina per via im pu provocare una sindrome di Hoign, per danno vascolare ed embolia
dovuta alla penetrazione dei cristalli di penicillina-procaina con conseguente breve ischemia cerebrale che si
manifesta con malessere, vertigini, lipotimia, ma che si risolve rapidamente per la rapida idrolisi della procaina.
c) Turbe elettrolitiche. I sali monosodici, ma soprattutto disodici, delle penicilline utilizzate a dosi elevate (penicillina G sodica o potassica, carbossipenicilline), possono provocare: ipernatriemia, ipokaliemia con alcalosi metabolica, iperkalemia, soprattutto in presenza di uninsufficienza renale o cardiaca.
d) Turbe della coagulazione (diatesi emorragiche) possono aversi per:
- disfunzione piastrinica dose e tempo dipendente: inibizione dellaggregazione e delladesivit piastrinica, provocata da dosi molto alte di penicillina G o di carbossipenicillina, soprattutto nei pazienti anziani, in presenza
di una insufficienza renale o per concomitante assunzione di ASA. Le ureidopenicilline e le cefalosporine espongono molto meno al rischio di coagulopatie.
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- ipoprotrombinemia indotta: carbossipenicilline.

- Fattori predisponenti: carenza di vitamina K (malnutrizione, alimentazione parenterale), penicilline con un
gruppo carbossilico in posizione 10.
e) Ittero nucleare pu osservarsi eccezionalmente nei lattanti e nei neonati con luso di penicilline ad alto legame
con le proteine plasmatiche (isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina, temocillina).
f) Epatotossicit si documenta pi spesso attraverso una semplice elevazione, reversibile, delle transaminasi e della
fosfatasi alcalina. Molto pi raramente una colestasi pu essere indotta dalle penicilline antistafilococciche e
dalle carbossipenicilline.
g) Carenza di carnitina pu essere determinata dagli esteri pivalici delle penicilline e delle cefalosporine orali
(pivmecillinam, pivampicillina, cefetamet-pivoxil) (soprattutto nei bambini e nelluso prolungato) a seguito di un
aumento dellescrezione urinaria della carnitina esterificata ad acido pivalico. Questa carenza pu manifestarsi
con astenia generale e muscolare, ipoglicemia, sintomi cardiaci.
B. Reazioni allergiche - immunologiche
Le reazioni di tipo I, dovute ad IgE sensibilizzanti i basofili ed i mastociti, sono rare ma ad evoluzione severa:
orticaria precoce, edema di Quincke, crisi di asma, eccezionalmente shock anafilattico.
Le reazioni di tipo II, citolitiche, provocano delle leucopenie-neutropenie, trombocitopenie e anemie emolitiche
reversibili.
Le leucopenie-neutropenie indotte dalle penicilline sono dose-dipendenti dopo trattamento prolungato di pi di 10
giorni; esse sono favorite da soluzioni preparate diverse ore prima dellutilizzo: penicillina G, penicilline
antistafilococciche, carbossipenicilline. Il loro meccanismo dazione probabilmente misto, immunologico e
mielotossico.
Le anemie emolitiche da IgG e IgM compaiono soprattutto per dosi elevate e per trattamenti prolungati con penicillina G, favorite dalla presenza di insufficienza renale. Lemolisi pi spesso extravascolare, senza compartecipazione del complemento, pi raramente intravascolare con attivazione del complemento.
Le trombocitopenie possono essere latenti e causare porpore con sindrome emorragica. Casi di trombocitosi latenti
sono state segnalate con lamdinocillina e limipenem.
Una eosinofilia latente viene spesso osservata nel corso del trattamento.
Le reazioni di tipo III, dovute alla formazione di immunocomplessi circolanti, depositati sulla parete dei vasi (IgG e
IgM) sono responsabili di vasculiti, glomeruliti, nefriti interstiziali (meticillina), malattie da siero con adenopatie,
artralgie e reazioni febbrili, lupus eritematoso disseminato iatrogeno.
Il determinante antigenico maggiore delle penicilline (95%) lacido benzilpenicillinoico, formato per idrolisi del
nucleo beta-lattamico ad opera delle penicillinasi; esso responsabile delle reazioni allergiche accellerate.
Il determinante antigenico minore (5%) costituito dallacido benzilpenicillamico e benzilpenemaldil, per trasformazione spontanea (polimerizzazione) della penicillina in soluzione in un isomero reattivo responsabile delle reazioni
immediate e di alcune reazioni accelerate. Per la somministrazione endovenosa bisogna dunque utilizzare dei soluti
preparati estemporaneamente aventi un pH neutro (soluzione fisiologica tamponata). Evitare le infusioni continue di
lunga durata che favoriscono la formazione di polimeri di penicillina o di derivati esterificati con polioli (glucosio,
fruttosio), in pH alcalino (Figura 3.9).
Le reazioni allergiche pi frequenti alle penicilline sono le eruzioni cutanee di tipo maculo-papulare od orticarioidi.
Esse sono pi frequenti con le penicilline che con le cefalosporine: il nucleo cefalosporinoil pi instabile e si
idrolizza pi facilmente del nucleo penicilloil.
Le aminopenicilline provocano pi spesso delle altre penicilline eruzioni cutanee maculo-papulari, non orticaroidi,
pi tardive, reversibili, anche se si prosegue nel trattamento. Il loro meccanismo differente e mal conosciuto. La
loro frequenza particolarmente alta nel corso della mononucleosi infettiva, delle infezioni da citomegalovirus, di
leucemia linfoide cronica, di iperuricemia trattata con allopurinolo.
Nefriti interstiziali e cistiti emorragiche su base immunologica sono state segnalate soprattutto con la meticillina.
Le reazioni immediate (shock anafilattico, etc) si osservano entro 30 minuti dalla somministrazione nei soggetti gi
sensibilizzati con precedenti somministrazioni di penicilline o nei soggetti che presentano epidermofiti geneticamente correlati con le penicilline o che hanno ricevuto precedenti trattamenti con penicillamina.
Le penicilline orali generalmente espongono di meno a rischio di reazioni immediate rispetto alle penicilline somministrate per via parenterale. La polvere orale di penicillina V pu esporre ad una intolleranza alle proteine del latte
vaccino.
La prevenzione dello shock anafilattico richiede in primo luogo unattenta anamnesi riguardo eventuali precedenti
somministrazioni di beta-lattamine e alla loro tolleranza. Il dosaggio delle IgE specifiche e, se negativo, lassunzione
di una dose per os di penicillina, permette di escludere le false allergie alle penicilline.
Si pu anche utilizzare, a scopo orientativo, una intradermoreazione con penicilloil-polilisina che presenta, tuttavia,
BETA-LATTAMINE
PENICILLINA
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BENZIL PENICILLOIL (BPO) (DETERMINANTE MAGGIORE)
O
CH2 C
S
NH CH-CH
C N
O
CH3
CH3
CH COOH
S
H
CH3
NH C CH C
CH3
O C N
CH COOH
CH2 C
Proteina
PENICILLINATO (DETERMINANTE MINORE)
H
N
CH2 C
Proteina
S CH3
C CH C
CH3
C HN C COOH
H
O
O
S-PENAMALDIL
O
CH2 C
Proteina
CH3
S
H
N CH CH C
CH3
COOH NH C COOH
H
Figura 3.9 Composti allergenici delle penicilline.
una certa percentuale di falsa positivit e di falsa negativit. La lettura del test va fatta dopo 20 minuti, a 24 ore e a 48
ore. Il trattamento dello shock anafilattico da penicilline un trattamento di urgenza: adrenalina all1% im e/o ev,
idrocortisone emisuccinato in infusione endovenosa, antistaminici iniettabili, intubazione tracheale, ossigenoterapia.
Quando lindicazione alluso di una penicillina obbligatoria in un soggetto allergico alle penicilline si pu ricorrere:
- alla sostituzione della penicillina con un monobattamico; se il germe isolato lo consente
- ad un trattamento desensibilizzante sotto protezione cortisonica, cominciando con dosi molto basse (1 UI) da
somministrare ogni mezzora, poi progressivamente somministrando dosi sempre pi alte per via prima intradermica, poi sottocutanea ed infine im, praticando delle iniezioni alla radice di un arto e non nella natica affinch,
in caso di shock, si possa applicare subito un laccio emostatico. Questa protezione dura solamente fino a quando
il trattamento continuato; in caso di interruzione di questultimo, alla ripresa bisogna ripetere la procedura in
tutte le sue fasi.
C. Le reazioni di biotropismo (microbiologiche)
- Le reazioni di Herheimer si osservano soprattutto nel corso del trattamento iniziale della sifilide; esse consistono
nellaccentuazione delle eruzioni esistenti, delle adenopatie, in accessi febbrili e emorragie vascolari. Nel corso di
un trattamento della gonorrea con penicillina ogni rialzo febbrile deve attirare lattenzione ed imporre un ulteriore controllo sierologico per la ricerca di una eventuale sifilide associata. La prevenzione delle reazioni di Herheimer
richiede dosi iniziali ridotte, aumentate progressivamente, sotto protezione cortisonica.
- Le sovrainfezioni, per effetti di selezione delle penicilline sulla flora saprofita normale con colonizzazione da
parte di germi resistenti, commensali od intervenuti dallesterno, che compaiono nel corso del trattamento con le
penicilline a largo spettro sono sostenute pi frequentemente dai seguenti germi:
Pseudomonas, Klebsiella, Mycoplasma, Chlamydia, Candida, con le aminopenicilline;
Enterococchi, Providencia (con le carbossipenicilline utilizzate da sole)
Stafilococchi meti-R, Pseudomonas, Candida (con imipenem)
Clostridium difficile (coliti acute pseudomembranose), soprattutto con le penicilline a largo spettro, a prevalente eliminazione biliare: aminopenicilline, apalcilline
- Le reazioni legate alla lisi batterica (fenomeno di Reilly) possono osservarsi nel corso del trattamento delle
setticemie da bacilli Gram negativi con dosi iniziali di attacco e sono dovute allaumento dellendotossinemia.
Indicazioni cliniche
Penicillina G e Penicillina V
- Trattamento delle angine streptococciche, soprattutto nei soggetti a rischio e dellangina di Vincent (associazione fuso-spirillare), in associazione con un nitroimidazolico. Il trattamento precoce con penicillina permette una
riduzione del periodo di evoluzione e leradicazione degli streptococchi dal faringe, quindi una diminuzione netta
della frequenza della malattia reumatica tra i ragazzi. Si pu utilizzare la penicillina G, la penicillina procaina, la
penicillina benzatina od una penicillina orale se la disfagia ne permette lassunzione per os, in caso di angina
acuta primitiva od episodica non recidivante (trattamento per 10 giorni).
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- Trattamento delle polmoniti batteriche pneumococciche: penicillina G. In caso di pneumococco di sensibilit

diminuita alla penicillina G, ricorrere ad una cefalosporina di terza generazione (ceftriaxone).
- Ascesso polmonare da pneumococco o da germi anaerobi: in questo caso associare la penicillina G ad un
nitroimidazolico.
- Trattamento delle meningiti pneumococciche e meningococciche delladulto: penicillina G in infusione endovenosa per 10-15 giorni (malgrado la scarsa diffusione nel liquor).
- Ascesso cerebrale conseguente a patologie di interesse ORL (streptococchi anaerobi): penicillina G +
nitroimidazolico.
- Endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco: penicillina G, da sola (S. viridans) o associata ad un
aminoside (enterococco) per 15-30 giorni per lo S. viridans (a seconda se vi sono o meno delle vegetazioni
endocardiche allecocardiogramma) o per 40 giorni in caso sia coinvolto lenterococco.
- Trattamento dellactinomicosi: penicillina G (5-10 milioni UI/die), associata al metronidazolo.
- Trattamento della sifilide primaria o secondaria: penicillina benzatina in unica somministrazione im, oppure
penicillina G benzatina semiretard: procaina penicillina, benetamina penicillina G, per 10-15 giorni.
- Trattamento delle leptospirosi e della borreliosi.
- Trattamento di infezioni gonococciche: penicillina G procaina im + probenecid (ma in questa indicazione essa
attualmente in competizione con altre beta-lattamine ed altri antibiotici). Non utilizzare la penicillina V in questa condizione.
- Trattamento delle pasteurellosi.
- Trattamento dellerisipela: penicillina G, secondo la localizzazione, o penicillina V.
- Trattamento dellerisipeloide di Rosenbach: penicillina G.
- Trattamento della gangrena gassosa (Cl. perfrigens) e della fascite necrotizzante da anaerobi (Peptococco,
Fusobacterium, peptostreptococchi): penicillina G a forti dosi + escissione chirurgica dei tessuti necrotici.
- Trattamento adiuvante della difterite e del tetano (+ sieroterapia antitossica).
- Profilassi delle recidive del reumatismo articolare acuto: penicillina V o penicillina G benzatina:.
- Profilassi dellendocardite nel corso di cardiopatia a rischio, prima di sottoporsi a cure dentarie, broncoscopia,
colonscopia, cateterismi urinari: penicillina V, penicillina G .
- Profilassi delle infezioni pneumococciche nei soggetti asplenici e drepanocitici: penicillinoterapia a vita pi vaccino antipneumococcico.
Penicillina G retard (penicillina G benzatina)
Trattamento delle treponematosi, prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto.
Aminopenicilline
Le loro indicazioni si sono ridotte come conseguenza dello sviluppo di resistenze batteriche, in continuo aumento
soprattutto per quanto riguarda gli enterobatteri, Haemophilus, Branhamella catharralis, Neisseria, secretori di
beta-lattamasi. Per tutti questi germi si preferisce attualmente lassociazione di unaminopenicillina con uninibitore delle beta-lattamasi (acido clavulanico).
Le indicazioni attuali riguardano:
- infezioni delle basse vie urinarie: per una prima infezione non ospedaliera si pu utilizzare unaminopenicillina da
sola anche quando si tratta di un enterococco.
- trattamento delle meningiti purulente perinatali e del bambino: Haemophilus non secretore di beta-lattamasi,
Streptococco B, Listeria (per questi ultimi due si associa un aminoglicoside) o meningiti delladulto (meningococco, pneumococco): aminopenicillina in infusione ev.
- trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco, in associazione con un aminoglicoside
o un glicopeptide.
- trattamento di attacco delle setticemie da bacilli Gram negativi, in associazione con un aminoglicoside.
- trattamento delle infezioni polmonari ad eccezione di quelle sostenute da Micoplasma, Clamydia, Legionella.
- trattamento delle infezioni ORL e bronchiali: sinusiti, angine, otiti (preferibilmente amossicillina-clavulanato,
essendo stato documentato laumento della resistenza di Haemophilus e Branhamella alle aminopenicilline da
sole).
- trattamento delle infezioni batteriche del tratto digestivo da E.coli enteropatogeno, da Shigella e Salmonella,
delle febbri tifoidi e dei portatori cronici di Salmonella (ma si notato unaumento della resistenza di Shigella e
Salmonella).
- trattamento delle infezioni biliari: amoxicillina, metampinicillina (ev), in competizione con le ureidopenicilline ed
i fluorochinoloni.
- trattamento dellulcera venerea molle: amossicillina-clavulanato (trattamento di 3 giorni in competizione con le
cefalosporine di terza generazionee i fluorochinoloni).
BETA-LATTAMINE
81
trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna incinta.

trattamento della borreliosi, leptospirosi, treponematosi.
trattamento delle pasteurellosi: aminopenicilline da sole o con amossicillina-clavulanato.
trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi (addominali, ginecologiche, urinarie): amossicillina-clavulanato.
trattamento delle infezioni cutanee streptococciche o stafilococciche: aminopenicilline (streptococco),
amossicillina-clavulanato (stafilococco).
- prevenzione delle endocarditi nei soggetti a rischio prima di interventi sui denti, esplorazioni genito-urinarie,
broncopolmonari, gastrointestinali (colonscopia con resezione di polipi, sclerosi di varici esofagee).
Pivmecillinam, Mecillinem
Trattamento delle infezioni urinarie da enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter,
anche se si tratta di mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I. Sono
stati proposti anche per il trattamento delle shigellosi, in caso di resistenza alla amoxicillina ed al cotrimoxazolo, ed
in associazione con unaminopenicillina nel trattamento delle febbri tifoidi.
Carbossipenicilline
La loro indicazione principale il trattamento delle gravi infezioni (setticemie, meningiti, infezioni urinarie) da
Pseudomonas aeruginosa, da Proteus indolo produttore naturalmente resistente alle aminopenicilline, in associazione con un aminoglicoside. Si utilizzano anche nel trattamento delle infezioni miste, aerobi-anaerobi, delladdome o della pelvi nella donna (in associazione con un aminoside) eventualmente associate ad un inibitore delle betalattamasi. Siccome gli aminosidi sono inattivati dal contatto prolungato con le carbossipenicilline, i due antibiotici
non devono essere mescolati nella stessa soluzione, ma somministrati separatamente ed in sedi diverse. Lassociazione ticarcillina-acido clavulanico amplia ancor pi lo spettro antibatterico e le indicazioni delle carbossipenicilline
includendo anche germi secretori di beta-lattamasi.
Ureidopenicilline
Trattamento ospedaliero delle gravi infezioni:
- endocarditi da enterococco (ad eccezione dellEnterococcus faecium), in associazione con un aminoside;
- meningite del neonato da streptococchi B o da Listeria (in associazione con un aminoside);
- infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da enterobatteri (in particolare da Klebsiella e da Serratia), ma anche di
infezioni polimicrobiche da germi aerobi-anaerobi sia in monoterapia (infezioni pelviche ed intraddominali), sia
associate ad uninibitore delle beta-lattamasi e ad un aminoglicoside come nelle infezioni da Pseudomonas
(mucoviscidosi), setticemie a partenza gastroenterica o urinaria, infezioni in pazienti immunodepressi, per prevenire la comparsa di resistenze batteriche in corso di trattamento. Come per le carbossipenicilline, si proposta la
loro associazione con altri inibitori delle beta-lattamasi (tazobactam, sulbactam) al fine di allargare lo spettro
antibatterico e le indicazioni cliniche ai germi scarsi produttori di beta-lattamasi resistenti alle ureidopenicilline
da sole.
In tutte le loro indicazioni, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline entrano in competizione con le cefalosporine
di terza e quarta generazione.
Temocillina
Si utilizza per il trattamento delle gravi infezioni da enterobatteri, grandi produttori di beta-lattamasi plasmidiche
a spettro allargato.
Penicilline antistafilococciche
Trattamento delle infezioni da stafilococco produttore di penicillinasi, ad eccezione dello stafilococco meticillinoresistente: setticemie, endocarditi, pleuriti, infezioni osteoarticolari, meningiti da stafilococco, infezioni stafilococciche
cutanee e mucose. Profilassi delle infezioni postoperatorie in chirurgia ortopedica, profilassi delle infezioni in
neurochirurgia, dopo il posizionamento di valvole per derivazioni del liquor. In caso di insufficienza renale preferire
la nafcillina (eliminazione prevalentemente biliare).
Le penicilline antistafilococciche possono essere associate ad un aminoglicoside, alla fosfomicina, alla rifampicina,
ai fluorochinoloni, al probenicid.
Alcune volte possibile attuare lassociazione di due penicilline deboli indutrici delle beta-lattamasi qualche volta
utilizzata:
- penicillina antistafilococcica + ureidopenicillina: allargamento dello spettro antibatterico, competizione sulla
secrezione tubulare con aumento reciproco dei tassi sierici e dellAUC.
- Aminopenicillina o ureidopenicillina + cef 3 (meningite neonatale) al fine di coprire le 3 eziologie batteriche
possibili in queste et: streptococco B, enterobatteri, Listeria, fino a quando non sar identificato il germe causale.
Per il trattamento delle infezioni stafilococciche le penicilline antistafilococciche (spettro ristretto) sono preferite
alle cefalosporine di prima generazione, a spettro pi ampio.
82
Controindicazioni
Allergia alle penicilline; per le aminopenicilline, le ureidopenicilline ed il pivmecillinam le controindicazioni sono:
mononucleosi infettiva, associazione con allopurinolo.
Penicillina V, polvere orale: intolleranza al latte vaccino.
Precauzioni duso
Lanamnesi deve vertire soprattutto sulle precedenti somministrazioni. In caso di insufficienza renale adattare la
dose in funzione della creatininemia, ad eccezione delle penicilline ad eliminazione prevalentemente epato-biliare
(nafcillina, apalcillina). Non somministrare le penicilline antistafilococciche e lapalcillina (fortemente legate alle
proteine plasmatiche) nei neonati: rischio di ittero neonatale. In caso di trattamento prolungato con carbossipenicilline
sorvegliare gli elettroliti (potassiemia). Prudenza nel corso dellallattamento (sospendere lallattamento?).
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 3.8 e 3.9)
Con altri antibiotici
- con gli aminoglicosidi, sinergia (permeabilizzazione della parete batterica da parte delle beta-lattamine con
facilitazione dellaccesso dellaminoglicoside sui siti batterici): stafilococchi, enterococchi, Listeria, enterobatteri,
Pseudomonas (ma attenzione: non mescolarli nella stessa soluzione), ad eccezione dellimipenem.
- con la fosfomicina: penicilline antistafilococciche (stafilococchi meticillino-resistenti).
- con lacido clavulanico, sulbactam, tazobactam: per i germi produttori delle beta-lattamasi: aminopenicilline,
carbossipenicilline, ureidopenicilline.
- penicilline anti-pseudomonas + polimixina-colistina (infezioni urinarie).
- associazione di beta-lattamine, deboli induttrici di beta-lattamasi: per esempio ureidopenicilline + ceftazidime
(Pseudomonas, enterobatteri), penicilline antistafilococciche + ureidopenicilline: allargamento dello spettro
antibatterico, aumento reciproco delle concentrazioni sieriche per competizione sui meccanismi di secrezione
tubulare.
- penicilline antistafilococciche + glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina), anche per gli stafilococchi meti-R e
glicopeptido-resistenti.
- aminopenicilline pi pivmecillinam: enterobatteri (sinergia per fissazione su PBP differenti).
- penicilline antistafilococciche + acido fusidico: sinergia + inibizione della resistenza allacido fusidico.
- penicillina antistafilococcica + rifampicina (malgrado lantagonismo osservato qualche volta in vitro).
- penicillina antistafilococcica + fluorochinolonico (stafilococco).
- aminopenicillina, carbossipenicillina, ureidopenicillina + fluorochinolone (enterobatteri e, per gli ultimi due farmaci, Pseudomonas): inibizione della resistenza ai chinoloni.
Per le penicilline eliminate predominantemente per secrezione tubulare, lassociazione con un fluorochinolone eliminato anchesso per secrezione tubulare produce per competizione un aumento reciproco dei tassi sierici.
Con altri farmaci
- con il probenecid: penicilline eliminate prevalentemente per secrezione tubulare: penicillina G, aminopenicilline,
ureidopenicilline, carbossipenicilline, pivmecillinam.
- imipenem con la cilastatina (inibitore delle dipeptidasi renali, responsabili della biotrasformazione metabolica
dellimipenem).
Interazioni da evitare (Tabella 3.10, 3.11 e 3.12)
Con altri antibiotici
- penicillina G, aminopenicillina + cloramfenicolo o tetraciclina (antagonismo): meningite da pneumococco o da
Listeria, soprattutto nei pazienti immunodepressi.
- penicilline deboli induttrici di beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbossi- e ureidopenicilline,
pivmecillinam.
- con betalattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: penicillina G, aminopenicilline, cefamicina, latamoxef,
imipenem, cefalosporine di prima e seconda generazione: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi ad
opera di queste ultime.
- carbossipenicilline + aminoside nella stessa soluzione di perfusione: rischio di inattivazione dellaminoglicoside
(in caso di insufficienza renale e di dosi molto elevate di carbossipenicillina).
- meticillina + aminoglicoside: aumento della nefrotossicit.
- pro-farmaci (esteri) dellampicillina + alcalinizzanti orali ed anti-H2: diminuzione dellassorbimento gastroenterico dellampicillina.
BETA-LATTAMINE
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aminopenicilline, ureidopenicilline, pivmecillinam + allopurinolo: aumento della frequenza delle eruzioni cutanee.
meticillina, cefaloridina + diuretico dellansa: aumento della nefrotossicit della meticillina.
ticarcillina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina.
penicilline + penicillamina o penicillina-griseofulvina, in somministrazione sequenziale: aumento del rischio di
allergie.
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.13)

1) Penicilline a somministrazione esclusivamente parenterale: penicillina G e sue forme retard, carbossipenicilline,
ureidopenicilline, sulfossipenicilline, meticillina, amdinocilline, temocillina.
2) Penicilline a somministrazione esclusivamente orale: penicillina V, dicloxacillina, bacampicillina, lenampicillina,
pivampicillina, telampicillina, etacillina, pivmecillinam.
3) Penicilline a somministrazione orale e parenterale: ampicillina, amoxicillina, metampicillina, oxacillina, cloxacillina,
flucloxacillina.
4) Penicilline a somministrazione locale: meticillina (collirio).
Le penicilline a somministrazione parenterale si presentano sotto forma di polvere (sali sodico, disodico o potassico)
da solubilizzare estemporaneamente in acqua distillata, in soluzione clorurata o glucosata isotonica (per le
aminopenicilline e la penicillina G, evitare le soluzioni glucosate il quanto il pH acido le inattiva; per le penicilline
disodiche (carbossipenicilline) e la meticillina, evitare le soluzioni clorosodiche; per la piperacillina evitare le soluzioni di bicarbonato di sodio.
In caso di insufficienza renale, evitare la penicillina G potassica. Le seguenti penicilline possono essere somministrate sia per via endovenosa (perfusione) sia per via intramuscolare, in caso sia necessaria una posologia inferiore:
penicillina G sodica o potassica, oxacillina, cloxacillina, ampicillina, amossicillina, carbossipenicilline, piperacillina.
Le altre ureidopenicilline vanno somministrate eclusivamente per via endovenosa.
Le penicilline G retard vanno somministrate esclusivamente per via im. La penicillina G procaina non va utilizzata
nei bambini di et inferiore ai 5 anni.
Per la via orale si dispone di capsule o compresse, bustine e sciroppo.
Le assunzioni per via orale saranno somministrate:
- a distanza dai pasti, che ostacolano il loro assorbimento, per: ampicillina, etacillina, penicillina V, penicilline
antistafilococciche
- durante i pasti, che migliorano la loro tolleranza gastrica: amoxicillina/ ac. clavulanico.
- indipendentemente dai pasti (biodisponibilit non influenzata dalla presenza di alimenti), per: amossicillina,
esteri pro-farmaco dellampicillina, pivmecillinam
Lamoxicillina deve essere somministrata con un volume sufficiente di acqua considerata la sua bassa idrosolubilit.
Per le penicilline a farmacocinetica dose-dipendente, per esempio piperacillina, azlocillina, mezlocillina, opportuno iniettarne dosi elevate ad ogni somministrazione al fine di prolungare lemivita e di ridurre cos il numero di
iniezioni quotidiane.
La posologia e la durata del trattamento sono funzione dellindicazione clinica e della sensibilit del germe isolato.
Penicillina G (benzilpenicillina)
Generalit
La penicillina G stata la prima penicillina naturale estrattiva, essa la penicillina di riferimento. Nonostante un
aumento delle resistenze di certi germi (stafilococchi, enterococchi, e pi recentemente pneumococchi) la penicillina G conserva ancora molte indicazioni, soprattutto in campo ospedaliero.

Penicillina naturale estrattiva di cui si utilizza il sale sodico o potassico e, per le forme semi-retard e retard, i sali e
gli esteri: penicillina G procaina, penicillina G benetamina, penicillina G benzatina.
Meccanismo dazione
Come tutte le beta-lattamine esplica unazione battericida tempo-dipendente per inibizione della sintesi del
peptidoglicano della parete batterica grazie alla fissazione sulle PBP1a e b, 2 e 3.
Spettro dazione antibatterico medio

Germi abitualmente molto sensibili: i rari stafilococchi non secretori di beta-lattamasi, streptococchi, pneumococchi rimasti sensibili (ma di recente si avuto un aumento di ceppi a sensibilit ridotta o resistenti alla penicillina
84
G), Neisseria (gonococchi e meningococchi non secretori di beta-lattamasi), bacilli Gram positivi (ad eccezione di
Nocardia): B. anthracis, Corynebacterium, Listeria, Streptobacillus moniliformis, Erysipelothrix; anaerobi Gram positivi: Actinomyces, Clostridium, Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco; spirochete, leptospire, Borrelia,
Pasteurella multocida, Fusobacterium. Bacilli Gram negativi: Pasteurella.
- Germi regolarmente, ma moderatamente sensibili: streptococco B, Streptococcus viridans, enterococchi.
- Germi incostantemente sensibili (< 50% dei ceppi): stafilococchi secretori di penicillinasi (85-90% dei ceppi),
enterococchi, Proteus mirabilis.
- Germi resistenti: bacilli gram negativi: enterobatteri (resistenza naturale), Pseudomonas Acinetobacter, Bacteroides
fragilis; stafilococchi meti-R, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Nocardia, Yersinia, Clostridium
difficile; germi intracellulari: Legionella, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia, Brucella, Mycobacterium.
Esiste una resistenza crociata con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.
Farmacocinetica
La penicillina G non viene assorbita per via orale (idrolizzata in ambiente acido dello stomaco). In infusione ev i
picchi plasmatici sono in funzione della dose: 1 milione di UI: 12-15 UI/ml; 5 milioni UI: 300-400 UI/ml; 10 milioni
di UI: 600-700 UI/ml.
Le penicilline semi-retard e retard danno dei tassi plasmatici pi bassi ma pi prolungati: penicillina procaina: 5-15
UI/ml dopo 1 milione di UI penicillina G benzatina: 1.2 UI/ml dopo 2400000 UI, con tassi residui di 0.12 UI a 2
settimane e di 0.06 UI dopo 3 settimane.
Emivita plasmatica breve: 30 minuti; 6 ore per la penicillina procaina.
Fissazione alle proteine plasmatiche 40-60%.
Biotrasformazione metabolica ridotta: 10-15%.
Volume di distribuzione (VD) 0.30 l/kg, limitato allambiente extracellulare. Diffusione relativamente bassa nel liquor
(10% del tasso sierico), ma aumentata in corso di infiammazione meningea e con lincremento delle dosi. Diffusione
nel latte e attraverso la barriera placentare. Non si ha diffusione oculare, n nella prostata, n nei tessuti ossei.
Eliminazione urinaria rapida (90% della dose in 24 ore) in forma attiva, non metabolizzata, per filtrazione glomerulare (10%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (90%), che pu essere bloccata dal probenecid. Clearance renale
elevata: 300-400 ml/min. Tassi urinari elevati (300-800 g/ml).

Molto poco tossica, la penicillina G espone soprattutto ad un rischio di natura allergica (esantema, orticaria, edema di
Quincke, shock anafilattico) per cui necessario unanamnesi clinica mirata su eventuali precedenti allergici.
Le alte posologie, soprattutto in caso di insufficienza renale, comportano il rischio di encefalopatia metabolica (convulsioni, turbe della coscienza), di sovraccarico di sodio e di ipokaliemia (soprattutto in caso di insufficienza cardiaca,
renale o di cirrosi). Episodi di leucopenia-neutropenia, anemia emolitica, turbe della coagulazione di origine piastrinica, possono osservarsi in seguito a trattamenti prolungati ad alte dosi e in caso di insufficienza renale.
Reazioni tipo Herheimer possono osservarsi nel trattamento iniziale della sifilide e delle borreliosi (prevenibili somministrando dosaggi incrementali).
Per iniezione im la penicillina procaina pu provocare una breve ischemia cerebrale per embolia dei cristalli di
procaina (sindrome di Hoigny) che si manifesta con un breve malore rapidamente reversibile.
La penicillina G sodica si usa soprattutto in ospedale, le penicilline G semi-retard e retard si utilizzano in ammalati
ambulatoriali.
- Trattamento delle infezioni da pneumococchi rimasti sensibili: otiti (ma la resistenza aumentata di recente),
polmoniti ed ascessi polmonari, setticemia, meningite
- trattamento delle meningiti meningococciche
- trattamento delle endocarditi da streptococchi e da enterococchi (associata ad un aminoside)
- trattamento dellerisipela e dellerisipeloide di Rosenbach
- trattamento delle infezioni da anaerobi Gram positivi: gangrena gassosa (Clostridium), fascite necrotizzante,
actinomicosi.
- trattamento del carbonchio
- trattamento delle spirochetosi, leptospirosi, borreliosi.
Le penicilline G semi-retard sono utilizzate nel trattamento ambulatoriale delle infezioni di media gravit e nella
sifilide. La penicillina G retard (benzatina-penicillina) utilizzata soprattutto nel trattamento delle treponematosi,
nella prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto e nella prevenzione delle infezioni da pneumococchi in pazienti asplenici e con drepanocitosi (associate al vaccino anti-pneumococcico).
BETA-LATTAMINE
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Controindicazioni
Allergia alle penicilline (nel 5-10% dei casi si ha allergia crociata con le cefalosporine).
Precauzioni duso
Rischio aumentato di reazioni allergiche per somministrazione associata con prodotti di origine comune: griseofulvina,
penicillamina. In caso di insufficienza renale, correggere la posologia in funzione della creatininemia. In caso di
posologie alte, occorre prudenza nei pazienti cardiopatici, ipertesi, edematosi, cirrotici, con insufficienza renale (a
causa dellapporto aggiuntivo di sodio o di potassio).
Interazioni utili
- con gli aminosidi (ma bisogna somministrarli separatamente): sinergia su streptococchi, enterococchi, Listeria, etc.
- con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e nel liquor, aumento della emivita della penicillina.
Interazioni da evitare
- con il cloramfenicolo: antagonismo nel trattamento di alcune meningiti (pneumococco, Listeria)
- con gli aminoglicosidi, perfusi insieme nello stesso set di infusione (inattivazione dellaminoside dalla penicillina
G), soprattutto in caso di insufficienza renale e di perfusione di lunga durata, rischio aumentato di allergia per gli
aminosidi contenenti sulfiti.
Modalit di somministrazione e posologia

Penicillina G sodica o potassica: flaconi da 1000000 di UI:
- Dose media: 50000-100000 UI Kg/die=3-6 milioni UI al giorno ev o im. Nelle infezioni severe si pu aumentare
fino a 500.000 UI Kg/die in 3-4 somministrazioni.
- Alte dosi: 500000 UI Kg/die, ossia 30-50 milioni UI/die ev (perfusione ad intervalli di 1-6 ore o perfusione continua (endocardite, meningite).
- Bambini: dosi medie: 50000-100000 UI Kg/die; alte dosi: 250000 UI Kg/die (non superare 20000 UI al giorno).
- Somministrazione locale: intrapleurica, intra-articolare.
Procaina penicillina G: flaconi da 1200000 UI (associata a penicillina sodica e benzatinica: 1.2-2.4 milioni UI al giorno).
Benzatina penicillina G: flaconi da 0.6, 1.2 milioni UI in iniezioni im ogni 2-4 settimane.
Penicillina V (Fenossimetilpenicillina)
Generalit
Prima penicillina orale naturale, estrattiva, analoga della penicillina G.
Propriet fisico-chimiche
Si utilizza la penicillina V acida (compresse, polvere), il sale di potassio o la benzatina-penicillina V come sospensione orale. Spettro dazione simile a quello della penicillina G, ma meno attiva sui gonococchi e sugli pneumococchi
a sensibilit ridotta, per unindice di inibizione pi debole a causa di tassi plasmatici pi bassi.
Farmacocinetica
Stabile nellambiente acido dello stomaco con assorbimento gastroenterico pari al 50-60% che si riduce in presenza
di alimenti. Picchi plasmatici di 4-6 g/ml per la penicillina V acida o potassica, di 3-4.5 g/ml per la benzatina
penicillina V. Emivita plasmatica breve: 30 minuti per la penicillina V potassica, 2 ore per la benzatina penicillina V.
Legame alle proteine plasmatiche: 55%. Metabolizzata in misura maggiore rispetto alla penicillina G (30-50%) la
penicillina si ritrova anche sotto forma di metaboliti attivi (acido penicilloico).
Eliminazione renale di circa il 30%, sotto forma attiva, nelle urine delle 24 ore, per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Tassi urinari: 100-400 g/ml. Scarsa eliminazione biliare: 1-3%.

(vedi penicillina G)
La polvere orale, che contiene come eccipiente latte scremato in polvere, pu provocare intolleranza alle proteine
del latte vaccino.
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Lindicazione principe il trattamento delle angine streptococciche. Si pu utilizzare anche per la profilassi delle
recidive del reumatismo articolare acuto, ma si preferisce per questultima la benzatina penicillina G im.
Controindicazioni
In pi, intolleranza alle proteine da latte vaccino.
Interazioni utili
Con il probenecid: aumento del tasso plasmatico e dellemivita della penicillina V.
Con gli inibitori delle beta-lattamasi, per i germi beta-lattamasi produttori (tuttavia, questa associazione non
attualmente utilizzata).
Con la neomicina orale assunta contemporaneamente (inibizione dellassorbimento gastroenterico della penicillina V).

Compresse da 1000000 UI di penicillina V acida.
Posologia media: 2000-4000 UI/die in tre-quattro somministrazioni, preferibilmente lontano dai pasti.
Durata del trattamento (angina streptococcica): 10 giorni.
Penicilline antistafilococciche
Generalit
Poco tempo dopo il largo uso delle penicilline naturali estrattive, G e V, la rapida comparsa di resistenza da parte
degli stafilococchi alle penicilline, per produzione di beta-lattamasi, ha portato alla ricerca e scoperta delle prime
penicilline resistenti allidrolisi operata dalla beta-lattamasi, le penicilline anti-stafilococciche.

Penicilline semi-sintetiche, a partire dallacido 6-aminopenicillanico (6-APA):
- isossazolilpenicilline: oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina.
Spettro dazione e resistenza batterica

Spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi gram positivi: streptococchi (salvo di gruppo D), stafilococchi
secretori o meno di penicillinasi (MIC 0.2 g/ml), ad eccezione dello Staphlylococcus aureus meti-R, degli stafilococchi coagulasi-negativi (S. epidermidis, S. emoliticus) e degli enterococchi, il cui meccanismo di resistenza
indipendente dalle beta-lattamasi. Questa resistenza eterogena, intrinseca degli stafilococchi meti-R ospedalieri
(circa 20%) dovuta allacquisizione di una PBP-2a ad affinit molto ridotta per le penicilline. Esiste resistenza
crociata con le cefalosporine e spesso multiresistenza di questi germi ad aminosidi, macrolidi, glicosamidi, fluorochinoloni. Gli streptococchi-pneumococchi e gli anaerobi Gram-positivi, cos come i bacilli Gram-postivi (Listeria) e
i treponemi-leptospire-borrelia, sensibili alla penicillina G, sono egualmente sensibili alle penicilline antistafilococciche, ma a MIC pi alte rispetto a quelle della penicillina G. Le Neisserie sono poco sensibili.
Germi resistenti: enterobatteri (resistenza naturale), H. influenzae, Pasteurella, Yersinia, Bacteroides, Nocardia, Pseudomonas, Acinetobacter.
inoltre, importante menzionare lassociazione antibiotica a largo spettro costituita da due penicilline semisintetiche:
lampicillina e la cloxacillina.
Lampicillina, dotata di uno spettro dazione assai ampio e comprendente germi sia gram positivi che gram negativi,
particolarmente indicata nelle infezioni sostenute da gram negativi insensibili alla penicillina G, pur non offrendo
particolari vantaggi in quelle da germi ad essa sensibili. Non attiva nei confronti degli stafilococchi penicillinasiproduttori e quindi scarsamente sensibile anche alla penicillina G.
Per completare il campo di azione, lampicillina stata quindi associata con la cloxacillina antibiotico selettivamente efficace nelle infezioni sostenute da stafilococchi penicillasi-produttori. Pertanto, per sommazione di effetti e in
parte per sinergismo lassociazione in grado di esplicare unattivit battericida a largo spettro, risultando attivo in
tutte le pi comuni infezioni di origine batterica.
BETA-LATTAMINE
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Farmacocinetica
Assorbimento gastroenterico rapido, migliore a digiuno (ostacolato dalla presenza di alimenti), ma incompleto:
50% per loxacillina, 70% per la cloxacillina, 80% per la dicloxacillina. Emivita breve (0.5-1 ora), ad eccezione della
flucoxacillina (2 ore). Picchi sierici dopo 500 mg per via orale: 4-5 g/ml per loxaciclina, 8 g/ml per la nafcillina,
9 g /ml per la cloxacillina e 15 g/ml per la dicloxacillina e per la flucloxacillina. Per via im (oxacicllina) i picchi
sierici sono di 11 g/ml; per via ev sono di 40 g/ml. Forte legame con le proteine plasmatiche (> 90%); biotrasformazione metabolica scarsa (20-30%), ad eccezione della nafcillina (60-70%).
Volume di distribuzione (VD) ridotti: 0.10-0.15 l/kg, limitato allo spazio extracellulare. Buona diffusione placentare
e nel liquido amniotico; diffusione ridotta nel liquor. Escrezione urinaria: 20-30% per loxacicillina e per la nafcillina,
50-60% per la cloxacillina, 70-80% per la dicloxacillina, nelle urine delle 24 ore (per filtrazione glomerulare e
secrezione tubulare). Tassi urinari alti (> 1000 g/ml). Concentrazione ed eliminazione per via biliare, soprattutto
con la nafcillina che eliminata per circa l80% attraverso questa via. Sia lampicillina che la cloxacillina in associazione raggiungono concentrazioni ematiche rapide ed elevate sia per os che per via parenterale. Per lampicillina il
picco ematico viene raggiunto dopo unora con concentrazioni sieriche attive per 6 ore. Leliminazione avviene con
le urine e con la bile in forma attiva. Solo il 18% circa legato alle proteine plasmatiche. Per la cloxacillina il picco
ematico viene raggiunto dopo circa 30 min. con concentrazioni sieriche attive per 4 ore; leliminazione in forma
attiva avviene per via urinaria e biliare. Il legame con le proteine plasmatiche superiore al 90%.

Reazioni particolari alle penicilline antistafilococciche sono: reazioni epatiche (colestasi), soprattutto ad alte dosi ed in
caso di associazione con altri prodotti epato-tossici. Rischio di ittero nucleare nei lattanti e nei neonati per competizione
con la bilirubina nella fissazione alle proteine.
Lassociazione ampicillina-cloxacillina somministrata per 180 giorni a dosi crescenti di 10 e 20 volte superiori a
quelle terapeutiche, non ha provocato variazioni significative sulle costanti bioumorali n sulle strutture e sul
funzionamento dei principali organi, n sullaccrescimento ponderale e su altri parametri presi in esame. Non sono
stati evidenziati, inoltre, effetti teratogeni del farmaco.
Sono limitate alle infezioni da stafilococchi meti-S, ovunque localizzate.
Controindicazioni e precauzioni duso

In caso di insufficienza renale ridurre la posologia, soprattutto in caso di somministrazione parenterale (ad eccezione della nafcillina).
Interazioni utili
Con la fosfomicina (anche sugli stafilococchi meti-R), con lacido fusidico (ma aumentato rischio di colestasi), con
la rifampicina (sinergia pi inibizione delle resistenze batteriche), con il probenecid (aumento dei tassi plasmatici e
dellemivita della penicillina, per competizione nella secrezione tubulare).
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.13).

Oxacillina: Terapia parenterale, fiale da 1 g; A: 250-500 mg ogni 6 ore; B: 25-50 mg/kg/die
Flucloxacillina: Terapia orale; cpr da 500 e 1000 mg; A: 1 cpr ogni 6 ore oppure 1 cpr ogni 6-8 ore; B: 1 cpr oppure
1/2 cpr ogni 8 ore. Terapia parenterale; fiale da 1 g; A: 1 fl ogni 8 ore im; B: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte, non
superare la dose di 33 mg/kg.
Ampicillina + cloxacillina: Terapia orale; cps da 375 mg; A: 1-2 cps ogni 4-6 ore. Terapia parenterale; flaconi da
300-600-1000 mg; Adulti e bambini: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica. Nelle infezioni gravi, la
posologia pu essere aumentata, a giudizio del medico, senza tema di effetti indesiderabili.
Aminopenicilline
Generalit
Penicilline a largo spettro, molto usate sia in ambiente ospedaliero (per somministrazione soprattutto parenterale)
che nel trattamento ambulatoriale per via orale.
Tuttavia, laumento recente delle resistenze degli enterobatteri e dellHaemophilus per produzione di beta-lattamasi plasmidiche richiede a volte lassociazione con un inibitore di queste ultime.
88

Penicilline semisintetiche a largo spettro. Si utilizzano sia lampicillina, sia i suoi pro-farmaci, per esterificazione del
gruppo carbossilico dellampicillina (bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, talampicillina, etacillina,
metampicillina), sia lamoxicillina.
Spettro dazione
Rispetto alla penicillina G, le aminopenicilline includono:
- i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-S non secretori di penicillinasi, streptococchi, pneumococchi, anche
quelli con sensibilit ridotta alla penicillina G (a condizione di aumentare la posologia), Enterococcus fecalis e E.
faecium;
- i bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria, B. anthracis, Erysipelotrix;
- gli enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Campylobacter;
- gli anaerobi Gram positivi: Clostridium perfrigens, Peptococcus e Peptostreptococcus, Actinomyces
- anaerobi Gram negativi: Fusobacterium.
Sono parimenti sensibili: H. influenzae e Branhamella catarrhalis non secretore di penicillinasi, Bordetella, Pasteurella,
Eikenella, Gardenerella vaginalis, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Treponema, Leptospire e Borrelia.
Attualmente, tra questi germi, si riscontra una percentuale variabile di resistenza alle aminopenicilline: H. influenzae (30%) H. ducreyi (90%), Branhamella catarrhalis (80%), Vibrio cholerae (80%), Staphylococcus secretore di
penicillinasi (90%), pneumococchi a sensibilit diminuita o resistenti alla penicillina G (10-15% in Francia), E. coli
(30%), Proteus mirabilis (10-15%), Shigella (30%), Salmonella (10%), Campylobacter (50%), gonococco secretore
di penicillinasi (15%).
Resistenza naturale per Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo produttore, Providencia, Yersinia.
Resistenza degli stafilococchi produttori di penicillinasi come Pseudomonas, Acinetobacter, Alcaligenes, Bacteroides,
Clostridium difficile, Nocardia (il solo bacillo Gram positivi non sensibile alle aminopenicilline) e di tutti i germi
intracellulari senza parete (vedi penicillina G). Esiste una qualche differenza nello spettro antibatterico comparativo
ampicillina-amoxicillina: lampicillina pi attiva su Shigella, lamoxicillina pi attiva sulle salmonelle e gli
pneumococchi a sensibilit diminuita.
Farmacocinetica
La farmacocinetica delle aminopenicilline dose-dipendente negativa: laumento delle dosi provoca una riduzione
dellemivita plasmatica, un aumento della frazione libera non legata alle proteine ed una eliminazione pi rapida.
Lampicillina scarsamente assorbita per via gastroenterica (30-40%) e lassorbimento soggetto a grandi variazioni individuali ed ridotto in presenza di alimenti; tale assorbimento viene nettamente migliorato con lassociazione del sulbactam.
Gli esteri dellampicillina: bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina e talampicillina si assorbono quasi completamente per via gastroenterico indipendentemente dalla presenza o meno di alimenti. Lamoxicillina ha un assorbimento gastroenterico quasi completo (>80%) non influenzato dalla presenza di alimenti.
I picchi plasmatici sono in funzione della dose e della via di somministrazione:
- ampicillina 500 mg: via orale, picchi sierici 3-4 g/ml; im: 15-18 g/ml; iv 50 g/ml
- amoxicillina: 500 mg: (via orale) 7-10 g/ml, 1000 mg: 17 g/ml; im 500 g: 11 g/ml, 1000 mg: 22 g/ml; iv
500 mg: 110 g/ml, 1000 g: 185 g/ml.
La concentrazione linfatica elevata, e questo spiega lattivit delle aminopenicilline nel trattamento della febbre
tifoide.
Lemivita plasmatica breve ed pari a circa 1 ora.
Il legame alle proteine plasmatiche scarso, di circa il 20%.
Il volume di distribuzione (VD) di 0.20-0.30 l/kg ed limitato agli spazi extracellulari. Gli antibiotici diffondono
attraverso la barriera placentare e nel latte materno. Si ha una diffusione relativamente scarsa nel liquor, migliore
in caso di infiammazione meningea. Le concentrazioni nel liquor di 3-10 g/ml in caso di meningite, efficace per
germi molto sensibili aventi una MIC molto bassa.
La biotrasformazione metabolica molto scarsa (< 20%), leliminazione avviene sotto forma attiva con le urine
(90%) per filtrazione glomerulare (20%) e per secrezione tubulare (80%) e nella bile (10% per lamoxicillina, 20%
per lampicillina).
Il probenecid fa aumentare il tasso plasmatico, lemivita e lAUC per blocco della secrezione tubulare.
Le concentrazioni urinarie sono alte (> 1000 g/ml), la clearance totale pari a 300-350 ml/min, la clearance
renale uguale a 250-300 ml/min.
In caso di insufficienza renale, diminuzione della posologia in funzione della creatininemia. Emodializzabile.
BETA-LATTAMINE
89

Una reazione particolare alle aminopenicilline la comparsa di eruzioni cutanee maculo-papulari non orticaroidi di
origine non immunologica, a comparsa pi tardiva e reversibili anche se si continua il trattamento. Esse sono
particolarmente frequenti in corso di mononucleosi infettiva (per prudenza, evitare di trattare le angine con le
aminopenicilline), da Cytomegalovirus, in presenza di leucemia linfoide cronica e di iperuricemia trattata con
allopurinolo. Possono sopravvenire delle sovrainfezioni sostenute da germi insensibili alle aminopenicilline: Klebsiella, Pseudomonas, Candida.
Le indicazioni delle aminopenicilline da sole sono attualmente molto limitate a causa del continuo aumento delle
resistenze di alcuni germi: H. influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria, E. coli, etc. Per contro, indicazioni
nuove sono valide per altri germi quali lHelicobacter pylori non inducendo resistenza batterica in questultimo
microrganismo.
- Trattamento delle meningiti purulente dei neonati e dei bambini sostenute da Streptococco di gruppo B, H.
influenzae o Listeria, i tre germi pi frequentemente in causa in questa fascia di et.
- Trattamento delle meningiti purulente delladulto da meningococco o pneumococco sensibili. Quando si tratta di
uno pneumococco a sensibilit ridotta, ricorrere ad un aumento della posologia o ad una cefalosporina di terza
generazione o ad un glicopeptide.
- Trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da Enterococcus, in associazione con un aminoglicoside.
- Trattamento delle setticemie da bacilli Gram negativi sensibili.
- Trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL: otiti, sinusiti, etc (si preferiscono attualmente le associazioni con
un inibitore delle beta-lattamasi).
- Trattamento delle infezioni bronco-polmonari da germi sensibili, ad eccezione di quelle provocate da germi intracellulari privi di parete: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, micobatteri.
- Trattamento delle infezioni delle basse (associare eventualmente un inibitore delle beta-lattamasi) e delle alte vie
urinarie, in associazione con un aminoglicoside.
- Trattamento delle infezioni batteriche del tratto gastroenterico sostenute da E. coli, Salmonella (infezioni sistemiche e portatori sani), Shigella (ma attualmente si preferisce ricorrere in ragione della frequenza delle resistenze, ad un fluorochinolone o al cotrimossazolo).
- Trattamento delle infezioni epato-biliari e delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici: aminopenicilline +
inibitore delle beta-lattamasi.
- Trattamento della gonorrea, ad eccezione delle infezioni gonococche faringee ed ano-genitali: amoxicillina +
probenecid
- Trattamento dellulcera venerea molle: amoxicillina-clavulanato
- Trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna gravida
- Trattamento delle leptospirosi, borreliosi (fase primaria e secondaria) e treponematosi
- Trattamento delle pasteurellosi
- Trattamento delle infezioni cutanee streptococciche
- Profilassi delle endocarditi nei soggetti a rischio, prima di manovre invasive dentarie, genito-urinarie, broncopolmonari e gastroenteriche (sclerosi delle varici esofagee).
Lassociazione ampicillina + sulbactam, quando effettivamente indicata, pu essere somministrata anche in corso
di gravidanza o durante lallattamento, sotto il diretto controllo medico.
Interazioni utili
- Con la claritromicina: eradicazione di H. pylori, infezioni respiratorie (per coprire i germi intracellulari);
- con il nitromidazolo: H. pylori;
- con gli aminosidi: enterococchi, enterobatteri, Listeria;
- con le cefalosporine di terza generazione: meningiti neonatali, (streptococco di gruppo B, enterococco, enterobatteri,
Listeria);
- con il cotrimossazolo: Listeria (meningo-encefalite);
- con gli inibitori delle beta-lattamasi: H. influenzae e ducrey, Branhamella catharralis, Neisseria, Bacteroides e
enterobatteri produttori di beta-lattamasi;
- con il probenecid: gonococchi, meningiti batteriche, endocarditi, fluorochinoloni eliminati per secrezione tubulare (aumento reciproco dei tassi plasmatici e liquorali per meccanismo competitivo).
90
- Allopurinolo, tisopurina: alto rischio di reazioni cutanee;
- Cloramfenicolo, tetracicline: rischio di antagonismo;
- Clorochina: inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline;
- Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia.
- Alcalinizzanti (topici digestivi, anti-H2, inibitori della pompa protonica): esteri dellampicillina (pro-farmaci):
inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline.

Le aminopenicilline possono somministrarsi per via orale o parenterale:
- per via esclusivamente orale: esteri dellampicillina: bacampicillina, pivampicillina, talampicillina;
- via orale e parenterale (ev, im): ampicillina, amoxicillina, ampicillina + sulbactam;
- per somministrazione parenterale, evitare le soluzioni glucosate;
- lassunzione per via orale sar facilitata da un volume di acqua sufficiente;
- per lampicillina, le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, i quali ostacolano lassorbimento gastroenterico
- Lamoxicillina-clavulanato va assunto durante i pasti per evitare lintolleranza gastroenterica
- per lamoxicillina e gli esteri pro-farmaci dellampicillina le assunzioni possono avvenire in qualsiasi momento.
- La posologia media nelladulto per il trattamento ambulatoriale di 2 g/die (ampicillina), di 1 g/die (ampicillina,
bacampicillina) .
Per via parenterale le posologie sono le stesse per tutte le aminopenicilline; posologie elevate (fino a 10-12 g/die)
possono essere sfruttate per il trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle setticemie.
Forme farmaceutiche disponibili in Italia:
- ampicillina: cps da 250, 500 e 1000 mg; gocce pediatriche; fiale im da 250, 500 e 1000 mg.
- bacampicillina: cpr da 800 e 1200 mg
- amoxicillina: cpr da 250, 500 e 1000 mg; cps da 500 mg; fiale im da 500 mg e 1 g.; sospensione orale.
- amoxicillina-clavulanato: cpr da 1 g; bustine da 312.5 mg ed 1 g; sospensione pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg.
- ampicillina-sulbactam: fiale im e/o ev somministrabili negli adulti ad un dosaggio compreso tra 3 e 12 g. Il dosaggio
raccomandato nei bambini di 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina.
Amdinopenicilline (Mecillinam, Pivmecillinam)

Generalit
Beta-lattamine a spettro ristretto e limitato ad alcuni enterobatteri. Fissazione sulle PBP 2 in maniera differente
rispetto a quelle delle altre penicilline (PBP1 e 3).
Spettro dazione
Specie abitualmente molto sensibili: E. coli, Salmonella, Shigella. Contrariamente alle aminopenicilline, Klebsiella, Yersinia, Enterobacter, Citrobacter sono egualmente molto sensibili, ad eccezione dei ceppi grandi produttori di beta-lattamasi.
Specie regolarmente, ma moderatamente sensibili: Proteus mirabilis.
Specie irregolarmente sensibili: Proteus indolo-produttore, Providencia, Serratia.
Specie resistenti: Cocchi e bacilli Gram positivi, Neisseria, H. Influenzae, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobi
Gram positivi e Gram negativi.
La resistenza non crociata con le aminopenicilline e si ha spesso una sinergia dazione sui germi sensibili.
Farmacocinetica
Pivmecillinam: buon assorbimento per via gastroenterica (75%) indipendentemente dalla presenza di cibo. Tasso
plasmatico: 4-5 mg/ml (dopo 400 mg); emivita breve; debole legame con le proteine plasmatiche (10-15%); biotrasformazione metabolica ridotta (circa 20%); eliminazione urinaria rapida, sotto forma attiva; tasso urinario di 60120 g/ml; eliminazione e concentrazione biliare, che aumenta in caso di insufficienza renale.
Mecillina ev 200 mg: picchi sierici di12 g/ml; 600 mg: 50 g/ml; im 200 mg: 6 g/ml.

Come per le aminopenicilline, esiste un aumentato rischio di reazioni cutanee in caso di mononucleosi infettiva,
infezioni da CMV, leucemia linfoide cronica ed assunzione di allopurinolo.
BETA-LATTAMINE
91
Precauzioni duso
Ridurre la posologia in caso di insufficienza renale.
Per via orale, soprattutto nel trattamento delle infezioni urinarie, ad eccezione di quelle da Proteus. Sono state
proposte anche per il trattamento delle salmonellosi, dei portatori di salmonella in associazione con le aminopenicilline,
e delle Shigellosi.
Interazioni utili
- con le aminopenicilline;
- con gli inibitori delle beta-lattamasi;
- con il probenecid.
- allopurinolo, tissopurina.
Carbossipenicilline
Generalit
Penicilline semisintetiche a largo spettro.
La prima carbossipenicillina, la carbenecillina, non pi utilizzata attualmente, essendo stata rimpiazzata dalla
ticarcillina, da sola od associata ad un inibitore delle beta-lattamasi.
Penicilline dianioniche, deboli induttrici delle beta-lattamasi, ma idrolizzate dalle beta-lattamasi in assenza di un
inibitore di queste ultime. Si utilizzano i soli sali disodici.
Spettro dazione
- Molto ampio. In rapporto alle aminopenicilline, esse includono in pi:
- gli enterobatteri produttori di cefalosporinasi: Enterobacter (irregolarmente sensibile), Citrobacter (irregolarmente sensibile), Proteus indolo-positivo, Providencia, Pseudomonas, Acinetobacter (irregolarmente sensibile),
Bacteroides.
- resistenza frequente di Enterobacter (30%), Pseudomonas (30%), Proteus (10-40%), E. coli e Proteus mirabilis
(15-20%), Citrobacter e Serratia (50%), Providencia (75%), Acinetobacter (755), Bacteroides (15-30%).
- Germi resistenti: Yersinia, Nocardia, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacea,
Xanthomonas, Enterococco, stafilococchi meti-S e Meti-R produttori di penicillinasi, cos come le Enterobacteriacae
produttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella) e i germi intracellulari
senza parete (vedi penicilline).
In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, lattivit inferiore sugli enterococchi, sugli enterobatteri
non produttori di beta-lattamasi e sui Bacteroides; questa minore attivit compensata da unazione battericida
pi rapida e da un effetto inoculo meno pronunciato.
Associata ad un inibitore delle beta-lattamasi, lo spettro di attivit della ticarcillina si estende agli enterobatteri
produttori di beta-lattamasi ed aumenta la sua attivit sugli altri germi produttori di beta-lattamasi: stafilococco
meticillino-sensibile, enterobatteri resistenti alla ticarcillina da sola.
La ticarcillina conserva la sua attivit sui germi sensibili alle aminopenicilline (eccetto gli enterococchi: bacilli Gram
positivi (Corynebacterium, Listeria); bacilli Gram positivi negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, H.influenzae) non
produttori di beta-lattamasi (Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco).
Farmacocinetica
Lineare: i tassi plasmatici, lemivita e lAUC, la clearance renale, aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate. La somministrazione ev (5 g) d picchi sierici di 250-300 g/ml; ev (2 g): picchi sierici di 110 g/ml; im
(1g) 30 g/ml, im (2 g): 60 g/ml.
Emivita plasmatica breve (1.2 h), legame con le proteine plasmatiche: 45%.
Volume di distribuzione (VD): 0.20 l/Kg.
92
Diffusione transplacentare e nel latte materno.

Diffusione relativamente bassa nel liquor (15-20% dei tassi plasmatici). Biotrasformazione metabolica molto scarsa.
Eliminazione urinaria molto rapida (95%) nelle urine delle 24 ore per filtrazione glomerulare (predominante) +
secrezione tubulare (meno importante). Picchi urinari alti: 2000-5000 g/min. In caso di insufficienza renale
severa, lemivita si allunga considerevolmente (15 h).

(vedi penicilline)
Per il fatto che si ha un grande apporto di sodio per dosi alte (1 g di ticarcillina disodica = 5.2 mEq di Na), la
ticarcillina deve essere utilizzata con cautela (rischio di ipokaliemia ed ipernatriemia) nei pazienti cardiopatici,
ipertesi, con edema, nefropatici. Essa pu provocare anche, pi frequentemente delle altre penicilline, diatesi
emorragiche, coagulopatie per disfunzione piastrinica o per induzione di una ipoprotrombinemia (fattori favorenti: malnutrizione, alimentazione parenterale, etc).
Lindicazione principale il trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da Proteus indolo-positivo
(associata ad un aminoside).
Si utilizza anche nel trattamento delle infezioni miste sostenuta da aerobi-anaerobi.
Lassociazione ticarcillina + acido clavulanico amplia le indicazioni cliniche alle infezioni da germi secretori di betalattamasi a spettro allargato ed ai germi resistenti alla ticarcillina da sola: cocchi Gram positivi (ad eccezione degli
enterococchi), cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, enterobatteri produttori di beta-lattamasi e resistenti
alle aminopenicilline e alla ticarcillina da sola [Proteus indolo-positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia,
e coccobacilli Gram negativi (Haemophilus) e Bacteroides].
Precauzioni duso
Sorvegliare il quadro elettrolitico (kaliemia, natriemia).
Adattare la posologia in caso di insufficienza renale.
Interazioni utili
- con altri antibiotici anti-Pseudomonas: aminosidi (sinergia), aztreonam, ceftazidime, cefsulodina, cefoperazone,
ceph.4, fosfomicina (ma rischio di sovraccarico di sodio), fluorochinoloni, polymixina-colistina;
- con altri anti-anaerobi: clindamicina, nitromidazolo.
Fosfomicina disodica (rischio di sovraccarico di sodio); beta-lattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: penicillina G, ceph.1 e 2, cefamicina, latamoxef, imipenem (rischio aumentato di insuccesso terapeutico e di sovrainfezione con germi resistenti).
Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia; aminosidi in perfusione nella stessa soluzione: rischio di
inattivazione degli aminosidi con la ticarcillina.

Ticarcillina: fl da 1000, 2000 e 5000 mg per somministrazione parenterale o in bolo: 250 mg/kg al giorno, (adulti)
12-15 g/die in 3-6 somministrazioni/die. Bambini: 225 mg/kg/die, in 3 somministrazioni giornaliere.
Pe via im flacone di 1 e 2 g (con lidocaina): 1-2 g 3 volte al giorno (infezioni urinarie).
In Italia disponibile solo lassociazione ticarcillina + ac. clavulanico in fiale da 1.2 e 3.2 g.
Ureidopenicilline
Generalit
Penicilline a largo spettro. Attualmente nella pratica clinica si usano due prodotti: piperacillina e mezlocillina
(lapalcillina e lazlocillina non sono pi utilizzate), talvolta associate ad un inibitore delle beta-lattamasi.
Spettro dazione largo, molto vicino a quello delle carbossipenicilline; tuttavia, esse presentano unattivit pi incisiva
sui cocchi Gram positivi (soprattutto sugli enterococchi) e sui bacilli Gram positivi, unattivit leggermente superiore
sullo Pseudomonas aeruginosa e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi ed unattivit su Klebsiella (che resistente
alle carbossipenicilline), ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro.
BETA-LATTAMINE
93
Questi vantaggi sono in parte neutralizzati dal fatto che le carbossipenicilline sono pi resistenti allidrolisi da parte
delle beta-lattamasi. Tra le due ureidopenicilline la piperacillina pi attiva su Pseudomonas, mentre sugli altri
germi la loro attivit equivalente.
Il loro spettro dazione include quindi cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi (Neisseria), H. influenzae,
enterobatteri, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.
Germi resistenti: stafilococchi produttori di penicillinasi, pneumococchi a sensibilit diminuita o resistenti alla
penicillina, H. influenzae e Branhamella catarrhalis produttori di penicillinasi, germi intracellulari senza parete
cellulare. Resistenze crociate con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.
Farmacocinetica
Dose dipendente positiva: laumento delle dosi porta ad un aumento non lineare dei tassi plasmatici e dellAUC, ad
un aumento della emivita, ad una diminuzione del volume di distribuzione e della clearance renale.
Picchi sierici: piperacillina iv (iniezione rapida); 2 g: 300 g/ml; 4 g: 400 g/ml; perfusione iv di 4 g: 250 g/ml).
Mezlocillina iv: 2 g: 180-200 g/ml; 5 g: 370-400 g/ml. Emivita plasmatica: unora. Legame alle proteine plasmatiche: 20-30%; scarsa metabolizzazione (< 10%). Eliminazione urinaria (65%) per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare (meccanismo predominante). Leliminazione urinaria dose-dipendente; laumento delle dosi riduce
leliminazione urinaria per saturazione dei meccanismi di secrezione tubulare. Clearance renale superiore alla clearance della creatinina (200-240 ml/min). Concentrazione ed eliminazione biliare (35%). Emodializzabile (circa 30%).

(vedi carbossipenicilline)
Lapporto sodico, pari a 1.85 mEq/g (sale monosodico), inferiore a quello delle carbossipenicilline, che sono sali
disodici.
Trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa (piperacillina) e delle infezioni da enterococchi (endocarditi,
infezioni urinarie), in associazione con un aminoside; trattamento delle infezioni da enterobatteri ed anaerobi
(infezioni miste plurimicrobiche addominali e genitali); trattamento delle infezioni biliari (eliminazione e concentrazione biliare); trattamento delle infezioni del liquido ascitico (enterobatteri, enterococchi); trattamento delle
meningiti neonatali (in associazione con un aminoside), trattamento delle infezioni nosocomiali, soprattutto nei
pazienti immunodepressi.
Lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi le rende competitive con le cefalosporine di 3a e 4a generazione.
Lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi particolarmente indicata per il trattamento di infezioni sostenute da germi produttori di penicillinasi.
Interazioni utili
- con gli aminosidi (iniettati separatamente): sinergia per aumento da parte delle ureidopenicilline della permeabilit
della parete cellulare batterica agli aminosidi; in pi si ha un effetto probenecid like delle ureidopenicilline, per
competizione sulla secrezione tubulare, che porta ad una diminuzione dellaccumulo dellaminoside nelle cellule
tubulari renali (diminuzione delle nefrotossicit degli aminosidi): enterococchi, Listeria, Enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter;
- con i fluorochinoloni (stessi effetti): enterobatteri, Pseudomonas;
- con la fosfomicina: enterobatteri, Pseudomonas, Serratia;
- con aztreonam: sinergia + aumento dei tassi plasmatici per competizione con i meccanismi di secrezione tubulare: enterobatteri, Pseudomonas;
- con le cefalosporine anti-Pseudomonas (ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefalosporine di 4a generazione):
sinergia + aumento reciproco dei tassi plasmatici per competizione sulla secrezione tubulare;
- con la polimixina-colistina: Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobatteri;
- con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e della emivita delle ureidopenicilline, per competizione sulla
secrezione tubulare.
- con le beta-lattamine, potenti induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 1a e 2a generazione, cefamicina,
latamoxef, imipenem;
- con gli aminosidi nello stesso liquido di perfusione: inattivazione dellaminoside + aumentato rischio di allergia
per la presenza di sulfiti nel falcone degli aminosidi;
94
- con cloramfenicolo e tetraciclina: possibile antagonismo (meningiti);

- con griseofulvina, penicillina: aumentato rischio di allergia;
- con lallopurinolo: aumentato rischio di eruzioni cutanee.
Incompatibilit fisico-chimiche
- piperacillina: con le soluzioni di bicarbonato di sodio;
- mezlocillina: con gli aminosidi e le tetracicline im.

Somministrazione esclusivamente parenterale, in bolo iv o in perfusione lenta, oppure per via im (piperacillina).
Piperacillina: fiale da 1 g, 2 g e 4 g (questultima solo per uso ospedaliero). Posologia: 200 mg/kg/die, ossia in media
12 g/die in tre somministrazioni. utile somministrare unalta dose al fine di allungare la sua emivita (farmacocinetica dose dipendente). Mezlocillina: flaconi da 500 e 1000 mg. Posologia: 240-300 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni
(adulti). Nei neonati e prematuri: 160-200 mg/Kg/die. Disponibile anche lassociazione piperacillina-tazobactam in
fiale da 2.25 e 4.5 g (questultima formulazione solo per uso ospedaliero).
3.2 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI

Generalit
risaputo che molte beta-lattamine di utilizzo clinico hanno un certo effetto inibitorio sulle beta-lattamasi cromosomiche (isossazolil-penicilline antistafilococciche, carbossipenicilline, latamoxef, imipenem ed aztreonam); tuttavia, tale effetto inibitorio reversibile alla sospensione della loro somministrazione.
I nuovi inibitori delle beta-lattamasi sono degli inibitori irreversibili e, bench di struttura beta-lattamica, non
hanno (o hanno solo scarsamente) unazione antibatterica propria (ad eccezione che su Neisseria e in misura minore
su Acinetobacter).
Tre inibitori sono attualmente utilizzati in clinica: lacido clavulanico, il sulbactam ed il tazobactam; altri sono in corso
di studio: derivati alogenati (clorati, iodati, bromati) dellacido penicillanico, acido olivanico. etc.
Gli inibitori delle beta-lattamasi possono associarsi a tutte le beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Tuttavia, nella pratica essi sono attualmente utilizzati in associazione solo con le penicilline idrolizzate dalle betalattamasi (aminopenicilline, ticarcillina, ureidopenicilline) e qualche volta con le cefalosporine di 3a generazione,
allorquando si tratta di germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, etc).
Composizione chimica ed origine (Figura 3.10)

Alcuni inibitori (acido clavulanico, acido olivanico) sono degli inibitori naturali, estratti da uno Streptomyces:
- Streptomyces clavuligerus (struttura clavam per il clavulanato);
- Streptomyces olivaceus (struttura carbapeneme) per il complesso degli acidi olivanici.
Altri inibitori si ottengono per semisintesi: sulbactam, tazobactam, brobactam (struttura tiazolidinica legata allanello beta-lattamico).
Come struttura chimica essi sono dei beta-lattamici (penemi) sulfonati (sulbactam tazobactam, brobactam), degli
oxapenemi (clavami) o dei carbapenemi (acido olivanico).
La posizione C2 si ha una sostituzione beta-idrossietilindenica (acido clavulanico) o bimetilica (sulbactam) o
triazolilmetilica (tazobactam). Pi recentemente, una doppia esterificazione dei gruppi acidi carbossilici di una
aminopenicillina (ampicillina) e del sulbactam (sultamicillina) ha portato alla sintesi di quello che va sotto il nome
di mutual prodrug, che libera i due composti, dopo somministrazione orale, per un meccanismo di idrolisi che si
verifica nelle cellule parietali dellintestino.
Tutti gli inibitori sono idrosolubili e di basso peso molecolare (200-300). Per lacido clavulanico si utilizza il sale
potassico; per il sulbactam si utilizza il sale sodico per la somministrazione parenterale mentre, per la via orale si
utilizza sia lestere pivalico (pivsulbactam) che la sultamicillina.
Meccanismo dazione
Inibizione competitiva delle beta-lattamasi batteriche, soprattutto delle penicillinasi; in una prima tappa linibitore
si lega al sito attivo della beta-lattamasi, in competizione con laminopenicillina (con cui presenta unanalogia
strutturale). Nelle tappe successive linibitore reagisce in modo irreversibile con la beta-lattamasi (inattivazione)
dando vita ad un legame covalente stabile con la beta-lattamasi inattivata.
BETA-LATTAMINE
ACIDO CLAVULANICO
SULBACTAM
O
CH2OH
O
COOH
O
CH3
CH3
NH2
CH3
CH3
CH3
CH3
COOCH2OOC
O
S
COOH
AMPICILLINA-SULBACTAM
CHCONH
PIVSULBACTAM
O
S
CH
95
CH3
CH3
COOCH2OCOC(CH3)3
O
S
N
Figura 3.10 Alcuni inibitori irreversibili delle beta-lattamasi.
Linibizione delle beta-lattamasi ottimale a pH alcalino e diminuisce in ambiente acido. Lentit dellinibizione
calcolata in rapporto alla diminuzione della MIC della beta-lattamina nei confronti dei batteri resistenti alle
aminopenicilline, in presenza di concentrazioni variabili dellinibitore ed alla prevenzione di un effetto inoculo delle
beta-attamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Lo spettro di inibizione delle beta-lattamasi pi o meno comune per
i diversi inibitori; essi inibiscono soprattutto le penicillinasi plasmidiche e cromosomiche: classe II (penicillinasi cromosomiche), classe III (beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro: TEM, SHV, oxacillinasi, beta-lattamasi recenti a spettro
allargato), classe IV (beta-lattamine cromosomiche a largo spettro), classe V (penicillinasi plasmidiche), classe VI
(cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides), cos come le penicillinasi stafilococciche. Per contro, essi non inibiscono le beta-lattamasi cromosomiche costitutive inducibili di classe I di Enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas. Lo spettro antibatterico degli inibitori (recupero dei ceppi divenuti resistenti alle aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline e, recentemente, anche alle metossi-imino-cefalosporine inattivate dalle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato comprende: gli stafilococchi meti-S produttori di penicillinasi (80-90% degli
stafilococchi), Branhamella catarrhalis (70%), H. influenzae (15%), Neisseria gonorrhoeae secretrici di beta-lattamasi (10%), E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella (10-40%), Campylobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia, certi ceppi
di Proteus vulgaris, Nocardia e tutti i bacteroidi e fusobatteri produttori di cefalosporinasi.
Alcuni inibitori (sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro di inibizione pi largo, includendo anche certe
cefalosporinasi di Proteus vulgaris, Providencia, Morganella. Per questo motivo si proposto di associarli con le
cefalosporine pi labili alle beta-lattamasi (cefoperazone). Al contrario, gli inibitori non sono utilizzati in associazione con beta-lattamine resistenti allinattivazione delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbapenemi, cefalosporine di 4a generazione, temocillina; ma si possono associare con le cefalosporine di 2a e 3a generazione resistenti alle beta-lattamasi (cefuroxima, cefamicina) e cefalosporina di 3a generazione quando si tratta di
beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, E. Coli, etc). Lassociazione con linibitore non utile per i germi
regolarmente sensibili alle beta-lattamine: meningococchi, anaerobi Gram positivi, streptococchi, enterobatteri
scarsi produttori di beta-lattamasi rimasti sensibili alle beta-lattamine, Brucella, Bordetella, Pasteurella, Vibrio
cholerae, Spirochete, Leptospira, Borrelia, Clostridium, Peptococchi, Peptostreptococchi, Fusobatteri, B. anthracis. In
tutti questi germi non si ha variazione della loro sensibilit alle beta-lattamine associando queste ultime con
inibitori delle beta-lattamasi.
Restano resistenti allassociazione beta-lattamine + inibitore delle beta-lattamasi: stafilococchi meti-R, bacilli
Gram negativi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Proteus rettgeri e morganii,
Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, cos come i micobatteri e i germi intracellulari senza parete).
I diversi inibitori differiscono tra di loro:
- per la capacit di indurre la produzione di beta-lattamasi cromosomiche (cefalosporinasi): a) deboli induttori:
sulbactam, tazobactam; b) forti induttori: clavulanato.
Tuttavia, il rischio di antagonismo per associazione con una beta-lattamina basso con lamoxicillina, perch
non attiva sui batteri produttori di beta-lattamasi inducibili; altrettanto basso con lassociazione con la
ticarcillina i virt del basso rapporto ticarcillina-clavulanato;
- per lo spettro di inibizione: il sulbactam, ma soprattutto il tazobactam, hanno uno spettro di inibizione un po pi
ampio comprendente anche le beta-lattamasi di Providencia e Morganella;
96
- per la loro fissazione alle PBP: affinit selettiva per la PBP2 (clavulanato, tazobactam) e per la PBP 3 (sulbactam).
Lentit della inibizione sulle penicillinasi nellordine: tazobactam = clavulanato < sulbactam.
- per la loro attivit antibatterica intrinseca: il sulbactam ed il tazobactam hanno unattivit antibatterica propria
su Neisseria, Acinetobacter e Pseudomonas cepacea; lacido clavulanico agisce su Legionella pneumophila.
La resistenza batterica di alcuni germi allassociazione beta-lattamina + inibitore delle beta-lattamasi pu essere dovuta a:
a) iperproduzione di beta-lattamasi che supera la capacit di inibizione di tali enzimi (infezioni da inoculo molto
abbondante);
b) scarsa permeabilit batterica per riduzione od assenza delle porine;
c) presenza di beta-lattamasi resistenti agli inibitori (beta-lattamasi TRI);
Lo spettro antibatterico proprio degli inibitori delle beta-lattamasi molto ristretto ed limitato ai gonococchi e,
per sulbactam e tazobactam, allAcinetobacter.
Farmacocinetica
La farmacocinetica degli inibitori delle beta-lattamasi molto simile a quella delle beta-lattamine ad essi associate, con qualche lieve differenza:
- assorbimento gastroenterico (biodisponibilit orale); esso buono (75%) per lacido clavulanico, ma con grandi
variazioni individuali. Il sulbactam viene poco assorbito per via orale (< 10%), ma la sua esterificazione con
lampicillina (sultampicillina) comporta, dopo idrolisi nella cellula parietale intestinale, lo stesso livello di assorbimento gastroenterico del clavulanato (75-80%, come per lamoxicillina).
Lemivita simile (unora) per i due inibitori.
I picchi sierici sono:
- per il clavulanato (125 mg + 500 mg di amoxicillina), di 3-5 g/ml (di 7-10 g/ml per lamoxicillina); dopo 200
mg di clavulanato, 14 g/ml).
- per il sulbactam: 1000 mg ev (+ ampicillina 1000 mg): 30-35 g/ml; im: 18-25 g/ml; per os (sultamicillina 750
mg): 8-9 g/ml per il sulbactam e 6-8 g/ml per lampicillina.
- per il tazobactam (500 mg i.v.): 35 g/ml (perfusione); 18 g/ml (infusione ev diretta).
Il volume di distribuzione di 0.25 l/Kg per il clavulanato, 0.35 l/Kg per il sulbactam. Scarsa diffusione nel liquor
(10%) per il clavulanato e questo causa di un inadeguato rapporto, a tale livello, tra beta-lattamina/inibitore delle
beta-lattamasi. Migliore la diffusione per il sulbactam-tazobactam (1/3 dei tassi sierici).
Biotrasformazione metabolica: intensa (40-50%) per il clavulanato; 20% circa per il tazobactam (metaboliti inattivi); ridotto per il sulbactam, eliminato sotto forma attiva, non metabolizzato con le urine.
Clearance totale (ml/min): 180-220 per il clavulanato, 200-250 per il sulbactam.
Clearance renale (ml/min): 90-110 per il clavulanato, pi elevata (150-200) per il sulbactam; 200-250 per il tazobactam
da solo, ma ridotto a 135 ml/min allorquando viene associato con la piperacillina, per antagonismo con il meccanismo di secrezione tubulare.
Percentuale di escrezione urinaria: 40-50% per il clavulanato (non influenzato dalla somministrazione di probenecid), 60-75% per il tazobactam.
Lescrezione urinaria si realizza per filtrazione glomerulare, per il clavulanato, per filtrazione + secrezione tubulare
(bloccata dal probenecid) per il sulbactam e tazobactam.
I picchi urinari sono elevati: > 150 g/ml per il clavulanato, > 300 g/ml per il sulbactam.
Tassi biliari elevati: 15 g/ml (clavulanato), 20 g/ml (sulbactam). In caso di insufficienza renale severa lemivita del
clavulanato aumenta relativamente di poco (massimo a 3 ore), mentre quella dellamoxicillina aumenta fortemente
(fino a 18 ore). Per il sulbactam + ampicillina si ha aumento parallelo dellemivita dei due composti.
Eliminazione per dialisi: 40% per il clavulanato, 35-40% per il sulbactam e tazobactam, 25% per lamoxicillina, 3540% per lampicillina. Nellinsieme, il clavulanato ha una eliminazione metabolica (50%) e renale (50%), il sulbactam
ha una eliminazione prevalentemente renale, identica alle penicilline ad esso associate.

Sono comuni a quelli di altre beta-lattamine. Lacido clavulanico provoca, pi frequentemente dellamoxicillina da
sola, dei disturbi gastrici (nausea, vomito), soprattutto quando la frazione di acido clavulanico alta e si aumentano
le dosi. Per attenuarli la somministrazione va ripartita in pi dosi, assunte nel corso dei pasti.
Lamossicillina-clavulanato a dosi elevate e per trattamenti prolungati pu provocare colestasi.
1. Lassociazione ampicillina + sulbactam il trattamento di scelta delle infezioni da germi che presentano attualmente unalta percentuale di resistenza alle aminopenicilline per secrezione di beta-lattamasi: Haemophilus,
Branhamella, stafilococchi, enterobatteri Bacteroides, cos come di quelle sostenute da germi secretori di beta-
BETA-LATTAMINE
99
lattamasi (Klebsiella, E. coli) a spettro allargato (cefotaxime, ceftazidime), resistenti alle cefalosporine di 3a
generazione.
- Infezioni delle vie respiratorie superiori: otiti, sinusiti, angina, epiglottite acuta nel bambino; tuttavia quando si
tratta di Moraxella catarrhalis, le ricadute sono frequenti alla sospensione del trattamento; lassociazione
particolarmente indicata quando non si riesce ad ottenere la sterilizzazione batteriologica alla fine del trattamento per la concomitante presenza di una flora batterica non patogena, ma produttrice di beta-lattamasi e
distruttrice delle penicilline labili (patogeni indiretti).
Qualche volta utile (otite da pneumococco a ridotta sensibilit) aumentare la posologia dellamoxicillina con
una dose supplementare.
- Infezioni broncopolmonari: bronchiti croniche riacutizzate, pneumopatie, anche da pneumococco, ma a condizione di aumentare nel composto associato la frazione di amoxicillina.
- Infezioni urinarie recidivanti o complicate (a questo livello, in presenza di concentrazione urinaria elevata, la
Klebsiella ed il Proteus divengono sensibili).
- Infezioni genitali alte nella donna (aerobi-anaerobi), eventualmente in associazione con una tetraciclina o un
macrolide (Chlamydia).
- Trattamento dellulcera venerea molle (H. ducreyi) e della gonococcia.
- Trattamento delle infezioni osteo-articolari.
- Trattamento dei morsi di animali (stafilococchi, anaerobi orali).
- Profilassi e trattamento delle infezioni epatobiliari e dellascite infetta nei cirrotici; al contrario, non sono indicati
nel trattamento delle infezioni del SNC a causa della scarsa diffusione nel liquor.
- Profilassi nella chirurgia colon-rettale, appendicectomia, chirurgia ginecologica.
Lassociazione ampicillina + sulbactam pu essere utilizzata, quando effettivamente necessario, anche in corso di
gravidanza o allattamento.
2. Co-ticarciclav (ticarcillina + acido clavulanico) o (piperacillina + tazobactam): spettro allargato rispetto alla
ticarcillina o piperacillina che includono gli stafilococchi meti-S, Klebsiella e Bacteroides resistenti alla ticarcillina,
Enterobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, produttori di cefalosporinasi.
- Trattamento delle pneumopatie nosocomiali, della mucoviscidosi.
- Trattamento delle infezioni setticemiche nei pazienti neutropenici (associato ad un aminoside).
- Trattamento delle infezioni urinarie complicate.
- Trattamento delle infezioni addominali e pelviche severe.
Tuttavia, le resistenze batteriche dovute a meccanismi diversi dalla produzione di beta-lattamasi non sono influenzate
dagli inibitori delle beta-lattamasi: il caso di stafilococchi meti-R, enterococchi, pneumococchi a sensibilit ridotta o
resistenti etc. Non si associano, ovviamente, inibitori delle beta-lattamasi con beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi: carbapenemi, latamoxef, cefamicina, cefalosporine di IV generazione.
Una indicazione pi recente lassociazione delle cefalosporine di terza generazione con uninibitore delle beta-lattamasi
per il trattamento delle infezioni sostenute da germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella).

- Controindicazioni: allergia alle beta-lattamine.
- Precauzioni duso: tener conto dellapporto di potassio (clavulanato): 0.5 mEq/100 mg di clavulanato, e dellapporto di sodio (sulbactam).
Non superare i 200 mg di clavulanato per ogni iniezione e 1200 mg di clavulanato al giorno (ev).
Interazioni utili
- piperacillina+sulbactam: aumento dellAUC, diminuzione del VD e della clearance del sulbactam ad opera della
piperacillina.
- con il disulfiram (ampicillina + sulbactam).
Forme farmaceutiche
Co-amoxiclav: compresse da 1 g; bustine da 1 g e 312.5 mg; sospensione orale pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg.
Ampicillina + sulbactam: rapporto 1.2 (via parenterale): ev, im. Fiale ev da 0.56 di sulbactam + 1 g di ampicillina; 250
mg di sulbactam + 0.5 g di ampicillina; fiale ad uso ospedaliero di 2 g di ampicillina + 1 g di sulbactam.
Adulti
La dose totale giornaliera di sulbactam-ampicillina raccomandata per ladulto varia entro un range di norma compreso tra i 3 ed i 12 grammi e pu essere refratta in somministrazioni uguali ogni 12, 8 o 6 ore. La scelta del
100
dosaggio e dello schema di somministrazione dipender dalla gravit dellinfezione. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il dosaggio di sulbactam-ampicillina dovr essere monitorato,
con somministrazioni meno frequenti, in accordo con ci che usualmente viene fatto per lampicillina.
Bambini
Il dosaggio di sulbactam-ampicillina raccomandato per la maggior parte delle infezioni in et pediatrica e neonatale 150 mg/kg/die (corrispondente a 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina). Nel bambino e
nel neonato, questa quantit dovrebbe essere somministrata ogni 6 o 8 ore, in accordo con la pratica seguita
usualmente per lampicillina.
Nel neonato, durante la prima settimana di vita (soprattutto nel prematuro) la quantit dovrebbe essere refratta in
due dosi uguali, una ogni 12 ore.
Sultamicillina tosilato: compresse divisibili da 750 mg (440 mg di ampicillina + 310 mg di sulbactam): 3-4 cpr/die,
in due assunzioni quotidiane; sospensione pediatrica.
Per la sultamicillina (via orale) pu essere necessario un supplemento di ampicillina per via orale per le indicazioni
sistemiche per la bassa dose di ampicillina data dalla sultamicillina.
Co-ticarciclav: rapporto C/T 1/15 e 1/25. Fiale iniettabili da1.2 e 3.2 g.
3.3 CEFALOSPORINE
Generalit
Tra le diverse classi di beta-lattamine, le cefalosporine hanno avuto uno sviluppo spettacolare: esistono attualmente pi di 50 prodotti commerciali adatti alla somministrazione orale o parenterale e la ricerca continua ad identificarne di nuovi sempre pi diversificati.
Classificazione
a) Classificazione per generazioni di cefalosporine
La classificazione pi comune delle cefalosporine, che si imposta malgrado le numerose critiche, quella che si
basa sulle diverse generazioni (prima, seconda, terza e quarta generazione), ognuna delle quali corrisponde ad un
certo potere intrinseco e spettro antibatterico, capacit di resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche, etc.
Questa classificazione non tiene conto della data di scoperta della molecola; per esempio certe cefalosporine orali
molto recenti (loracarbef, cefprozil), sono classificate per il loro spettro antibatterico come cefalosporine di prima
generazione.
Si possono, quindi, distinguere:
- cefalosporine di prima generazione, a somministrazione orale o parenterale;
- cefalosporine a somministrazione esclusivamente orale: cefaclor, cefadroxil, cefatrizina, cefradina, loracarbef;
- cefalosporine di prima generazione a somministrazione esclusivamente parenterale: cefalotina, cefaloridina,
cefapirina, cefacetrile, cefazolina, ceftazolo.
Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale si caratterizzano per lo stesso spettro dazione (si pu utilizzare per lantibiogramma un solo disco con cefalotina che rappresentativa di tutto il gruppo).
Il loro spettro antibatterico include: lo stafilococco e gli altri cocchi Gram positivi (ad esclusione degli enterococchi
e degli stafilococchi meti-R), gli enterobatteri non produttori o scarsamente produttori di cefalosporinasi (E. coli,
Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella), la Klebsiella, la Neisseria e lHaemophilus non secretore di beta-lattamasi.
Lo Pseudomonas e lAcinetobacter sono resistenti cos come gli enterobatteri produttori di beta-lattamasi.
Le cefalosporine orali di prima generazione non si distinguono dalle precedenti per spettro dazione, se non per
unattivit nettamente ridotta sugli stafilococchi; tuttavia, alcune cefalosporine recenti (cefaclor) presentano una
buona attivit anti-stafilococco e sui cocchi Gram positivi.
Le cefalosporine di seconda generazione (in particolare le cefamicine), grazie ad una grande stabilit allidrolisi
delle beta-lattamasi, sono caratterizzate da una pi elevata attivit intrinseca nei confronti degli enterobatteri
sensibili alle cefalosporine di prima generazione. Presentano, inoltre, uno spettro dazione allargato ad alcuni
enterobatteri produttori di cefalosporinasi e resistenti alle cafalosporine di prima generazione. Esse sono efficaci
nei confronti di cocchi Gram positivi, verso i quali hanno attivit equivalente a quella delle cefalosporine di prima
generazione, con leccezione della cefamicine. Sono, inoltre, attive nei confronti di Neisseria ed Haemophilus secretori
di beta-lattamasi resistenti alle cefalosporine di prima generazione. Per le cefamicine, che rientrano per la maggior
BETA-LATTAMINE
101
parte nel gruppo delle cefalosporine di seconda generazione, lo spettro antibatterico comprende, in pi, gli
enterobatteri produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro, di derivazione plasmidica (Klebsiella, E. coli), oltre che
gli anaerobi tra cui il Bacteroides; ma la loro attivit sui cocchi Gram positivi, aerobi ed anaerobi, inferiore a quella
delle cefalosporine di prima generazione. Gli Pseudomonas-Acinetobacter sono resistenti.
Contrariamente alle cefalosporine di prima generazione, quelle di seconda generazione presentano tra loro delle
importanti variazioni per quanto riguarda lo spettro antibatterico, tanto che necessario testarle singolarmente
nellantibiogramma.
Le cefalosporine di terza generazione sono caratterizzate da una grande stabilit alle beta-lattamasi (ad eccezione,
talvolta, delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I iperprodotte e delle beta-lattamasi plasmidiche a spettro
allargato di alcune Klebsiella). Fa eccezione il latamoxef, resistente allidrolisi ad opera di queste ultime. Le cefalosporine di terza generazione possiedono uno spettro antibatterico allargato alla pressoch totalit degli enterobatteri
e qualche volta agli Pseudomonas-Acinetobacter. La loro attivit antibatterica intrinseca molto elevata e si esprime con una MIC molto bassa, 10-100 volte inferiore, per certi germi, a quella delle cefalosporine di generazione
precedente.
Tuttavia, la loro attivit antistafilococcica inferiore a quella delle cefalosporine di prima generazione, ma la loro
attivit antistreptococcica superiore. Si riscontrano in questa classe di farmaci anche variazioni importanti riguardo soprattutto i cocchi Gram positivi, gli anaerobi, lo Pseudomonas-Acinetobacter, al punto che per lantibiogramma bisogna testare le singole molecole separatamente. Solo gli enterobatteri e la Neisseria-Haemophilus
presentano una sensibilit costante ed omogenea alle molecole di tutta la classe (per questi germi si pu utilizzare
per lantibiogramma un solo disco contenente cefotaxime).
Le cefalosporine di quarta generazione, pi recenti, sono rappresentate attualmente da molecole che presentano
una sostituzione con ammonio quaternario in C3 ed una struttura zwitterionica: cefpirome, cefepime, cefclidine,
cefquinone. Esse hanno in comune: unattivit antibatterica conservata verso mutanti attivati iperproduttori di
cefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indologenico, Pseudomonas) che sono resistenti alle cefalosporine di terza generazione; una maggiore permeabilit ed una maggiore
penetrazione attraverso la membrana esterna dei batteri (grazie alla loro struttura zwitterionica); unattivit conservata sullo Pseudomonas almeno pari a quella della ceftazidima (soprattutto cefclidina) e, per alcune di esse,
unattivit antistafilococcica ed anti enterococcica superiore a quella delle cefalosporine di terza generazione (attivit equilibrata tra cocchi Gram positivi e bacilli Gram negativi). Rimangono resistenti lo Pseudomonas cepacea,
Enterococcus faecium, gli stafilococchi meti-R, Listeria, Clostridium difficile, anaerobi.
Resta qualche cefalosporina difficile da classificare nellambito della seconda e la terza generazione, per esempio
cefotetan, cefotiam, cefpiramide. La loro azione sugli enterobatteri leggermente inferiore a quella delle cefalosporine di terza generazione, le prime due generazioni non hanno alcuna attivit sullo Pseudomonas aeruginosa, ma
esplicano unazione sugli anaerobi (cefotetan) o sui cocchi Gram positivi (cefotiam) superiore alle cefalosporine di
terza generazione.
Le cefalosporine contenenti un nucleo catecolico o piridone utilizzano i canali di trasporto del ferro per penetrare
attraverso la parete batterica.
b) Classificazione chimica delle cefalosporine (Figura 3.11)
Tutte le cefalosporine attuali rientrano nelle quattro classi chimiche seguenti:
- cefemi: doppio legame tra C3 e C4 nel nucleo diidrotiazinico (la grande maggioranza delle cefalosporine);
- cefamicine: + sostituzione alfa-metossi in C7: cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo, cefbuperazone;
- oxacefemi: un atomo di O al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico: latamoxef;
- carbacefemi: uno atomo di C al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico. Per il momento una sola
cefalosporina, il loracarbef, rientra in questa classe.
Nella classe maggiore dei cefemi si ritrovano certe sostituzioni gi note per le penicilline:
- aminocefalosporine (cefalosporine orali), corrispondenti alle aminopenicilline: radicale alfa-amino in posizione 7;
- carbossicefalosporine: latamoxef;
- cefalosporine piperazinate: cefoperazone, cefbuperazone (corrispondenti alla piperacillina);
- sulfocefalosporine: cefsulodine, corrispondente alle sulfopenicilline (sulbenicillina).
Altre categorie chimiche si ritrovano solo tra le cefalosporine:
a) Aminotiazol-metossi-imino-cefalosporine, per esempio cefotaxime, che hanno aperto la strada alle cefalosporine pi attive di terza e quarta generazione:
- A somministrazione parenterale:
di terza generazione: ceftazidima, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone, cefodizime, cefuzonam;
di quarta generazione, N quaternario in C: cefpirome, cefepime, cefclidina, cefquinome.
102

COMPOSTO DORIGINE: ACIDO CEFALOSPORANICO
H
N
CH
H
O
S
CH
B
A
N
A= Anello diiIdrotiazinico
CH2-OCOCH3 B= Anello -lattamico
COOH
FORMULA GENERALE: CEFEMI

R1 CO NH
OXACEFEMI (OXACEFALOSPORINE)
OCH3
S
7
Diidrotiazinico
3
RH2
COOH
CEFAMICINE
Diidrooxazinico
N
R2
COONa
CARBACEFEMI
H2
C
OCH3
S
R1 CO NH
O
R1 CO NH
N
R2
COOH
R1
O
X
R2
COOH
Figura 3.11 Struttura base delle cefalosporine.
- A somministrazione orale: di terza generazione: cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefditoren
pivoxil, cefixime;
b) Ossi-sostituite con lacido carbossilico: carbossi-propil-oxi-imine: ceftazidima.
A seconda della loro indicazione particolare per certi agenti batterici si possono distinguere:
- cefalosporine antistafilococciche: cefalosporine di prima generazione;
- cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefpimizole, cefpiramide, cefpirone,
cefepime, cefclidina;
- cefalosporine anti-anaerobi: cefamicina, latamoxef, flomoxef.
c) In base al loro spettro dazione antibatterico si distinguono:
- cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodina;
- cefalosporine a spettro medio: cefalosporine di prima e seconda generazione;
- cefalosporine a spettro largo o molto largo: cefalosporine di terza e quarta generazione.
d) In base alla loro farmacocinetica le cefalosporine si possono classificare:
- a seconda del loro assorbimento o non assorbimento per la via gastroenterica (cefalosporine orali o parenterali);
- a seconda della loro emivita plasmatica: breve (< 1 ora), media ( 2 ore) lunga ( 4 ore) (vedi farmacocinetica);
- a seconda della modalit di eliminazione: renale (la maggior parte). A doppia via di eliminazione (epatica e
renale) o a predominanza epatica (cefoperazone, cefbuperazone, cefixime, ceftriaxone, cefpiramide).
Composizione chimica ed origine (Figura 3.12)

Lo sviluppo delle cefalosporine cominciato con lisolamento da parte di Brotzu, in Sardegna, nel 1945, di un ceppo
di Cephalosporium acremonium (Acremonium chrysogenum) che secerneva un materiale attivo sui batteri Gram
positivi e Gram negativi. Questo materiale inviato successivamente a Londra per sottoporlo allattenzione dellequipe
del prof. Florey, port allisolamento della cefalosporina C rivelatasi resistente alle beta-lattamasi stafilococciche.
Successivamente si isolato, per idrolisi della cefalosporina C, lacido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) che, come il
suo omologo per le penicillina, lacido 6-aminopenicillanico (6-APA), stato il punto di partenza per tutte le cefalosporine semisintetiche attuali.
Esse si ottengono per semisintesi a partire sia dallacido 7-aminopenicillanico sia dalla cefalosporina C in pi fasi
successive: ottenimento della cefalosporina C da colture sia di un Cephalosporum (fungo) (per la grande maggio-
BETA-LATTAMINE
103
ranza delle cefalosporine) sia di Streptomyces (batterio filamentoso) (cefamicine); successivamente si passa alla
sintesi, a partire da questi composti, del nucleo 7-ACA e quindi allacetilazione che permette le sostituzioni in C7 ed
in C3.
Tutte le sostituzioni sul nucleo di base delle cefalosporine si possono ottenere su quattro punti della molecola:
- su C7 beta (legame amidico), responsabile dellattivit antibatterica e della resistenza alle beta-lattamasi (oxiimine);
- su C3, responsabile soprattutto della farmacocinetica della cefalosporina, ma qualche volta anche dellattivit
antibatterica (esempio cefaclor, cefuzonam);
- sostituzione 7-alfa-metossi, sul nucleo beta-lattamico, responsabile soprattutto della resistenza allidrolisi ad
opera delle beta-lattamasi e dellattivit sugli anaerobi: cefamicine, sostituite con un atomo di ossigeno (oxacefemi),
acido clavulanico, o con un atomo di carbonio (carbapenemi, pi stabili e pi resistenti allidrolisi da parte delle
beta-lattamasi).
Tutte le sostituzioni esercitano influenze diverse e qualche volta contraddittorie: ad esempio la sostituzione 7alfametossi aumenta la resistenza allidrolisi ad opera delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo riduce lattivit antibatterica sui cocchi Gram positivi, etc.
Tutti gli sforzi attuali sono diretti ad ottenere delle cefalosporine che abbiano una buona attivit sui cocchi Gram
positivi, gli enterobatteri, lo Pseudomonas, lAcinetobacter, gli anaerobi.
Polvere bianca cristallina, idrofila, peso molecolare medio, circa 400. Alcune cefalosporine devono essere conservate in frigorifero (4 C). Funzione acida su C4, la cui esterificazione aumenta la lipofilia e lassorbimento per via
digestiva. Contrariamente ad alcune penicilline, le cefalosporine sono stabili in ambiente acido, anche se possono
non essere assorbite.
Per le cefalosporine a somministrazione parenterale si utilizzano i relativi sali per solubilizzarle: sodico, disodico,
cloroidrato (cefotiam, cefmenoxime) e qualche volta si aggiunge del carbonato di sodio (cefamandolo, cefradine,
ceftazidima, cefotiam, cefmenoxime). Il pH della soluzione varia molto da un prodotto allaltro (da 3 a10). Per il
cefamandolo si utilizza, al fine di aumentare la sua stabilit, lestere formico (nafato) del sale sodico.
Per le cefalosporine orali si sfrutta soprattutto il legame con un radicale lipofilo e si utilizza sia la forma libera
(acida) delle aminocefalosporine che degli esteri a livello del gruppo carbossilico in C4, formando cos dei profarmaci: cefuroxima axetil, cefotiam exetile, cefcanel daloxato, cefpodoxime proexetile, cefteram pivoxil, cefetamet
pivoxil.
La maggior parte delle cefalosporine sono dei monoacidi (monoanioniche): cefacetrile, cefazolina, cefoxitina,
cefamandolo, cefotaxime, cefuroxime, ceftizoxime, cefoperazone.
Alcune cefalosporine sono dianioniche (diacidi): latamoxef, ceftriaxone, altre sono zwitterioni: cefalexina, cefaclor,
cefaloridina, oppure portatrici di due cariche negative e di una carica positiva: cefsulodina.
Meccanismo dazione
Azione battericida per inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica dovuta allinibizione irreversibile delle transpeptidasi, localizzate sulle PLP, nella fase finale della sintesi delle mureine parietali. La maggior
parte delle cefalosporine hanno unaffinit selettiva per le PBP 3 e, a volte, se la concentrazione aumenta, per le PLP
1a e 1b. Alcune cefalosporine come cefaloridina, cefsulodina, cefoxitina, hanno unaffinit preferenziale per le PBP
1a e 1b, ma a concentrazioni aumentate possono legarsi anche alle PBP 3. Alla loro azione contribuisce anche la
capacit di diffusione attraverso i pori della parete batterica (cripticit) che variabile da una cefalosporina allaltra
e che importante soprattutto per gli enterobatteri e lo Pseudomonas.
- La loro stabilit allazione delle beta-lattamasi, che massima per le cefamicine e le cefalosporine di terza e
quarta generazione;
- La loro capacit di induzione delle beta-lattamasi (Tabella 3.1).

1) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.14)
Lo spettro comune a tutte le cefalosporine di prima generazione include:
- cocchi Gram positivi: ottima attivit (MIC < 0.3 g/ml) sugli stafilococchi (che compete con le penicilline antistafilococciche), ad eccezione che sugli stafilococchi meti-R. La cefalotina in questa generazione la pi resistente
(stabile) allidrolisi ad opera delle penicillinasi stafilococciche. Sono parimenti molto sensibili gli streptococchipneumococchi (ma meno sensibili che alla penicillina G ed alle cefalosporine di terza generazione). Gli enterococchi
sono resistenti, come del resto lo sono verso le cefalosporine delle generazioni successive.
104
- I bacilli Gram positivi: B. diphterico, Erisipelotrix.

- I cocchi Gram negativi: Neisseria, ad eccezione dei germi secretori di beta-lattamasi.
- Alcuni enterobatteri non secretori di cefalosporinasi, sensibili parimenti alle aminopenicilline: E. coli, Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella, MIC 2-8 g/ml, cos come Klebsiella, secretore di beta-lattamasi di classe IV (MIC
4-32 g/ml), insensibile alle aminopenicilline.
- LHaemophilus e la Branhamella, non secretori di beta-lattamasi (tranne che per il loracarbef).
- Alcuni anaerobi: sono molto sensibili: fusobatteri (MIC < 0.5 g/ml), Clostridium perfrigens, peptococco e
peptostreptococchi anaerobi (MIC < 1 g/ml), pi attive che le cefalosporine di seconda e terza generazione; per
contro il Clostridium difficile ed i Bacteroidi sono resistenti.
- Treponema
- Germi resistenti (MIC 32 g/ml): stafilococchi meti-R, Enterococchi, Nocardia, Listeria, bacilli Gram negativi
produttori di cefalosporinasi: Proteus indolo-positivo, Providencia, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Yersinia, Campilobacter, Clostridium difficile o Bacteroides, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.
- Resistenza crociata con le penicilline antistafilococciche.
2) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione orale

Posseggono pi o meno lo stesso spettro dazione, salvo che le cefalosporine orali classiche che hanno unattivit
ridotta sullo stafilococco aureo, ad eccezione del cefaclor. SullHaemophilus la loro attivit insufficiente, ad
eccezione del cefaclor e del loracarbef.
3) Cefalosporine di seconda generazione a somministrazione parenterale (Tabelle 3.14 e 3.15)
Non presentano uno spettro dazione omogeneo come le cefalosporine di prima generazione (cef1), ma vi sono delle
differenze importanti in rapporto ai diversi germi ( necessario testarle separatamente nellantibiogramma). Come
regola generale, lo spettro dazione del cefonicid sovrapponibile a quello del cefamandolo, del ceforanide e della
cefuroxima.
In rapporto alle cef1 esse presentano uno spettro pi ampio, dovuto alla loro maggiore stabilit alle beta-lattamasi
degli enterobatteri, di Neisseria-Haemophilus- Branhamella e ad un potere antibatterico intrinseco maggiore sugli
enterobatteri (MIC pi basse). Per gli stafilococchi esse conservano la buona attivit delle cef1, ad eccezione delle
cefamicine, meno attive.
Il loro spettro antibatterico comune include:
- Neisseria, Haemophilus e Branhamella Moraxella secretori di beta-lammasi e resistenti alle cef1
- Enterobatteri sensibili alle cef1 (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella), ma con MIC pi basse
(1-2 mg/ml).
- Treponema, Leptospira, Pasteurella multocida.
Lattivit diversa per altri germi:
- I Bacteroidi sono sensibili alle cefamicine, ma resistenti al cefamandolo ed al cefuroxime.
- Clostridium perfrigens sensibile al cefamandolo e poco sensibile alla cefuroxima. I cocchi anaerobi sono, per
contro, molto sensibili al cefuroxime e alle cefamicine, moderatamente sensibili al cefamandolo. Il Fusobacterium
molto sensibile al cefuroxime, al cefamandolo ed al cefotetan, poco sensibile o resistente alla cefoxitina.
- La sensibilit del Proteus indolo positivo, del Citrobacter varia spesso con le differenti cefalosporine di seconda
generazione (il Proteus vulgaris resistente al cefamandolo ed alla cefuroxima). LEnterobacter praticamente
resistente alle cefalosporine di seconda generazione.
- Lo staphilococcus aureus molto sensibile alla cefuroxima ed al cefamandolo, molto meno alle cefamicine. Gli
streptococchi ed gli pneumococchi sono molto sensibili alla cefuroxima ed al cefamandolo. Gli streptococcus
viridans sono poco sensibili alla cefoxitina.
- Germi resistenti: enterobatteri grandi produttori di cefalosporinasi, Pseudomonas-Acinetobacter, Staphilococcus
meti-R, Enterococchi, Campylobacter, Nocardia, Listeria, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Clostridium difficile, Rickettsia.
Il cefamandolo presenta un effetto inoculo pi importante che le altre cef2. Il cefamandolo e la cefoxitina hanno un
effetto induttore importante sulle beta-lattamasi.
Le cefalosporine di transizione tra le cef2 e le cef3 (cefotetan, cefotiam, cefpiramide, cefbuperazone) presentano
le stesse variabilit di spettro antibatterico:
- il cefotiam, il cefotetan e il cefbuperazone hanno una unattivit molto buona sugli enterobatteri, con una MIC
che si avvicina a quella delle cef3, ma non posseggono alcuna attivit su Pseudomonas. Al contrario, la cefpiramide
possiede unattivit media sugli enterobatteri, ma una buona attivit anti-Pseudomonas e sui cocchi Gram positivi. Il cefotetan si distingue per unattivit in pi su tutti gli anaerobi, attivit leggermente inferiore a quella
della cefoxitina, ed il cefotiam per una buona attivit sui cocchi Gram positivi, superiore a quella delle cef3.
BETA-LATTAMINE
105
La Klebsiella produttrice di beta-lattamasi resta sensibile alle cefamicine, al latamoxef ed allimipenem (non idrolizzati
dalle beta-lattamasi).
4) Cefalosporine orali di seconda generazione

(cefuroxime axetil, cefotiam exetile)
Presentano lo stesso spettro dazione delle cef2 da cui esse derivano per esterificazione su C3.
5) Cefalosporine di terza generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.16)
Il loro spettro antibatterico pi ampio grazie alla loro stabilit alle beta-lattamasi batteriche plasmidiche (ad
eccezione delle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato) e ad unattivit intrinseca molto pi potente, con
delle MIC per gli enterobatteri 20-100 volte pi basse (inferiori a 1 g/ml), rispetto alle cef1 ed alle cef2. Per questo
esse presentano un ottimo quoziente di inibizione. La loro attivit relativamente omogenea sui germi molto
sensibili: enterobatteri, Neisseria, Haemophilus, Branhamella, Streptococco A, pneumococco, Pasteurella, Treponema,
Borrelia. Per contro, essa varia da un prodotto allaltro per gli altri cocchi Gram positivi (stafilococchi), lo Pseudomonas-Acinetobacter, gli anaerobi. Sugli stafilococchi la loro attivit globalmente inferiore a quella delle cef1 e
cef2, ma la loro attivit antistreptococcica superiore a quella della cef1. Sugli pneumococchi alcune cef3 esplicano una buona attivit (MIC < 0.25 g/ml): cefotaxime, ceftazidima, cefuzonam, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone,
cefepime, cefpirome; altre (latamoxef) hanno unattivit mediocre. Sugli pneumococchi a sensibilit intermedia o
resistenti alla penicillina G, il cefotaxime, il cefpirome ed il ceftriaxone sono i pi attivi.
Per gli stafilococchi meti-S, lattivit buona per il cefuzonam, ceftazidima, cefoperazone, cefotaxime, mediocre
per latamoxef e ceftriaxone. Si pu dire che le cefalosporine anti-Pseudomonas e anti-anaerobi hanno in generale
una scarsa attivit anti-stafilococcica. Come per le cef1 e le cef2, gli stafilococchi meti-R, gli pneumococchi
penicillino-resistenti e gli enterococchi sono resistenti anche alle cef3. Il flomoxef ed il cefuzonam sono le sole cef3
che esplicano una certa attivit sugli stafilococchi meti-R. Il latamoxef inattivo sugli streptococchi di gruppo B.
Gli enterobatteri sono estremamente sensibili a tutte le cef3 (MIC < 0,2 g/ml), cos come la Pasteurella. Il
cefoperazone pi labile alle beta-lattamasi plasmidiche di certi germi (Klebsiella, Providencia, Serratia, Citrobacter,
Enterobacter) con MIC pi variabili (0.25-64 g/ml).
Tuttavia, lassociazione con un inibitore delle beta-lattamasi rende sensibile la Klebsiella produttrice di beta-lattamasi a largo spettro.
Sullo Pseudomonas aeruginosa, solo qualche cefalosporina di terza generazione ha unattivit sufficiente per poter
essere utilizzata in clinica e, cio, in ordine decrescente, ceftazidima, cefsulodina, cefpirone, cefepime, cefoperazone,
cefpimizolo, cefpiramide (MIC 1-4 g/ml). Gli altri Pseudomonas (Maltophilia, cepacia, flavobacterium, etc.) sono
meno sensibili o resistenti. Uneccezione la sensibilit dello Pseudomonas cepacia e Pseudomallei a cefotaxime e
ceftazidima e dello Pseudomonas (xanthomonas) maltophila al latamoxef. Altre cef3: cefotaxime, ceftriaxone, hanno una certa attivit anti-Pseudomonas, ma insufficiente per poterla sfruttare sul piano clinico. Il latamoxef
completamente privo di attivit anti-Pseudomonas (resistenza naturale).
Su Acinetobacter solo la ceftazidima ed il cefpirone presentano una certa attivit (inferiore allimipenem). Sugli altri
batteri responsabili di infezioni nosocomiali: Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, posseggono una buona
attivit, ad eccezione che sui ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro e sui mutanti attivati. Questa attivit
intrinseca importante sul gruppo KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia) iperproduttori di beta-lattamasi a largo spettro o di cefalosporinasi distingue essenzialmente le cef3 dalle cef1 e cef2. SullHaemophilus, Branhamella catarrhalis
e Neisseria (gonorrhoeae e meningitidis), tutte le cef3 sono essenzialmente attive (con MIC estremamente basse,
dellordine di 0.003-0.05 g/ml), anche su ceppi secretori di beta-lattamasi.
Sugli anaerobi (Bacteroides), solo il latamoxef, le cefamicine e la ceftizoxime hanno unattivit (tuttavia inferiore alle
ureidopenicilline). Gli altri anaerobi sono variamente sensibili: molto sensibili sono Fusobacterium (ad eccezione che al
ceftizoxime, cefoperazone, latamoxef, poco attivi o del tutto inattivi) e cocchi Gram positivi anaerobi (MIC 0,25-8 g/
ml); Clostridium perfrigens moderatamente sensibile (MIC 2-16 mcg/ml), meno che alle cef1. Gli anaerobi Gram
positivi non sporigeni: Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces, sono molto sensibili alle cef3.
Germi resistenti: streptococco fecale, stafilococco meti-R, Listeria, Nocardia, Corynebacterium J.K. e D2, Rhodococcus
equi, Clostridium difficile, Legionella, Campylobacter, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pseudomonas maltophila,
flavobacterium meningosepticum, alcaligeni. Lo Pseudomonas aeruginosa presenta una percentuale di resistenza di
circa il 30% dovuta alliperproduzione di cefalosporinasi di classe 1. Recentemente una percentuale di Enterobacter
(30% circa), Citrobacter, Proteus indologenico, Serratia, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I,
mutanti iperinducibili attivati stabili sono diventati resistenti alle cef3, come la Klebsiella secernente beta-lattamasi a largo spettro (10%). Solo il latamoxef, limipenem e le cefamicine restano attive sui germi produttori di betalattamasi a largo spettro. Per i germi molto sensibili: Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis, si pu utilizzare per lantibiogramma il cefotaxime rappresentativo di tutte le cef3. Per tutti gli altri
germi, bisogna testare individualmente le diverse cef3.
106

CEFALOSPORINE DI 1a GENERAZIONE (PARENTERALI)
S
R CONH
N
O
R'
COOH
CEFALOTINA
CH2 OCOCH3
S
N
R'
CH2
N
N
N
CH2
N
CEFAZOLINA
CH2 S
CH3

S
R CONH
N
O
CH2R'
COOH
R'
N
S
CH
OH
N
CEFAMANDOLO
N N
CH3
OCONH2
CEFUROXIMA
OCH3
OXACEFEMI DI 3a GENERAZIONE
OCH3
R
CONH
N
O
CH2R'
COOH
R'
N
HO
CH
COOH
Figura 3.12 Struttura chimica delle cefalosporine.
N
N N
CH3
LATAMOXEF
107
BETA-LATTAMINE
CEFAMICINE DI 2a GENERAZIONE (PARENTERALI)

OCH3
R CONH
N
O
CH2R'
COOH
R'
N
S
N CCH2SCH2
O
S
C=C
HOOC
N
CEFMETAZOLO
N N
N
NH2C
CEFOXITINA
OCONH2
CH2
CH3
N
CEFOTETAN
N N
CH
CH3
CEFALOSPORINE ORALI ESTERIFICATE DI 3a GENERAZIONE

R1
N
O
S
N
R2
O
CH3
N
CEFPODOXIMA R1=
R2=CH2OCH3
S
N
O
O
R1=
O
R2=CH3
R3=
CH3
CH3
CH3
S
O
Figura 3.12 (Continua).
CH3
CH3
N
H2N
CH3
R 3=
CH3
H2N
CEFETAMET
R3
108

S
RCONH
N
O
R'
COOH
OH
R'
CH
O
NHCO
CH2S
CEFOPERAZONE
N N
N C2H3
CH3
NOCH3
NH2
CH2OCOCH3
CEFOTAXIMA
S
NOCH3
NH2
CEFTIZOXIMA
S
CH3
N
NOCH3
NH2
CH2S
N
OH
CEFTRIAXONE
O
CH3
N
NH2
N
C
COOH
CH3
CH2
CEFTAZIDIMA
S
N
CH3
N
NH2
CEFODIZIME
N
OCH3
Figura 3.12 (Continuazione).
CH2S
CH2CO2H
BETA-LATTAMINE
109
CEFALOSPORINE ORALI NON ESTERIFICATE

R
CONH
N
O
R'
COOH
R'
CH
CH3
CEFALEXINA
CH3
CEFRADINA
CH3
CEFRADROXIL
NH2
CH
NH2
HO
CH
NH2
N
HO
CH2S
CH
CEFATRIZINA
N N
NH2
CH
CEFACLOR
CI
NH2
CEFIXIMA (3a GENERAZIONE)
N
H2N
C
S
CONH
N
CH=CH3
OCH2COOH
COOH
STRUTTURA IN COMUNE DELLE CEFALOSPORINE DI 4a GENERAZIONE

O H
C N
H S
1
R1
2
4
R2
COO-
Figura 3.12
110
6) Cefalosporine orali di terza generazione

Possono essere classificate in due categorie:
- cef3 orali non esterificate: cefixime, ceftibuten, cefdinir, cefprozil;
- cef3 orali esterificate in C3 (profarmaci): cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefotiam
exetile, cefadaloxime pentexil, cefditoren pivoxil.
Il loro spettro dazione antibatterico variabile (Tabella 3.17):
- sugli stafilococchi meti-S lattivit nulla per il ceftibuten, cefetamet e cefixime, mediocre per cefteram,
cefpodoxime; buona per il cefdinir, cefditoren.
- sugli streptococchi-pneumococchi, sensibili alle penicilline, tutte le cef3 hanno una buona attivit, ma con possibile resistenza per Streptococcus bovis e viridans.
- sugli enterobatteri tutte le cef3 hanno una ottima attivit, ad eccezione di M. morgagni, resistente al cefetamet,
poco sensibile al cefixime e cefpodoxime, sensibile al ceftibuten e al cefteram.
- molto buona lattivit di tutte le cefalosporine orali di terza generazione su Branhamella catarrhalis ed H. Influenzae, produttori o non di beta-lattamasi, su Neisseria, Propionibacterium, Pasteurella, Salmonella, Shigella.
Germi resistenti a tutte le cef3 orali: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, stafilococchi meti-R, enterococchi,
Listeria, Corynebacterium, Clostridium difficile, Staphilococcus saprophiticus, Flavobacterium menigosepticum,
Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia, Bacteroides ed anaerobi in genere.
7) Cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodine
Spetto antibatterico: Pseudomonas aeruginosa, e in misura minore, Neisseria e cocchi Gram positivi, ad eccezione
degli enterococchi.
Farmacocinetica
I differenti parametri farmacocinetici delle cef3 sono molto variabili, soprattutto per quanto riguarda la emivita
plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, la biotrasformazione metabolica e le vie di eliminazione (renale
o epatica) (Tabelle 3.18, 3.19, 3.20, 3.21).
1) Assorbimento gastroenterico (biodisponibilit)

Per le cefalosporine orali, la biodisponibilit la seguente:
- molto buona (circa 90%) per la cefalexina, cefradina, cefaclor, cefroxadina, cefadroxil, cefprozil, ma per le prime
tre ritardata dalla presenza di alimenti;
- buona (50-60%) per la cefatrizina;
- buona, ma aumentata con la somministrazione di un pasto per alcune cefalosporine orali di seconda e terza
generazione: cefalosporine esterificate: cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetile, cefteram pivoxil, cefetamet
pivoxil: 40% a digiuno, 50-60% dopo un pasto;
- media (40-50%) per la cefixima, cefdiam, non influenzata dai pasti.
2) Picchi sierici
Dopo somministrazione im di 1 g, i picchi sierici variano tra 18 e 95 g/ml; i picchi pi alti sono garantiti dalle
cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: cefazolina, cefoperazone, ceftriaxone, cefotetan, cefonicid.
Dopo somministrazione iv di 1 g i picchi sierici variano tra 100 e 150 g/ml e possono raggiungere i 200 g/ml con
le cefalosporine che si legano fortemente con le proteine plasmatiche (cefonicid, cefoperazone).
Per le cefalosporine di prima generazione i picchi sierici sono pi bassi: 40-70 g/ml per la cefalotina, la cefaloridina,
la cefalexina iv, il cefacetrile, la cefapirina, ad eccezione della cefazolina (picco 80-140 g/ml).
Tra le cef3, solo il flomoxef d picchi sierici pi bassi (45 g/ml dopo 1 g iv).
Le cefalosporine orali di prima generazione danno tassi sierici di 12-18 g/ml, solo la cefadrizina d dei picchi
sierici pi bassi (5-7 g/ml). Le cef3 orali danno tassi sierici pi bassi di 3-10 g/ml.
3) Emivita plasmatica
breve (< 1,3 h) per la maggior parte delle cefalosporine di prima e seconda generazione: cefalotina (0.5 h),
cefapirina (0.6 h), cefacetrile (0.7 h), cefradina (0.8 h), cefoxitina (0.8 h), cefaclor (0.8 h), cefalexina (1 h), cefroxadina
(1 h), loracarbef (0.8 h), cefadroxil e cefprozil (1.3 h), cefamandolo (0.8 h), cefuroxime (1.2 h), cefotiam (1 h),
cefmetazolo (1 h) e tra le cefalosporine di terza generazione, flomoxef (0.8 h), cefotaxime (1 h), ma il suo metabolita
deacetilato ha unemivita pi lunga (1.6 h), cefmenoxime.
Lemivita media (1.5-3 h) per la cefaloridina (1.5 h), la cefaloxina (1.8 h), la cefatrizina (1.5 -2 h), cefbuperazone (1.6
h), cefoperazone (2 h), ceftizoxime (1.8 h), ceftadizima (1.8 h), cefetamet (2 h), ceftibuten (1.7-2 h), cefsulodine (2 h),
latamoxef (2.5 h), ceforanide (3 h). Lemivita lunga (3.5-5 h) per il cefonicid (4.5 h), cefpiramide (5 h), cefotetan
(2.5-4 h), cefixime (3.5 h), cefodizime (4 h). Lemivita molto lunga (> 7 h) per il ceftriaxone. Lemivita plasmatica
si allunga in caso di insufficienza epatica per le cefalosporine caratterizzate da uneliminazione epato-biliare im-
BETA-LATTAMINE
111
portante (ceftriaxone, cefpiramide, cefoperazone, cefotetan) ed aumenta in caso di insufficienza renale per tutte le
altre cefalosporine, ma soprattutto per la ceftizoxima, ceftazidima, cefotetan, latamoxef, cefsulodina. Per il cefotaxime
linsufficienza renale aumenta di poco la sua emivita, soprattutto del suo metabolita deacetilato. Le cefalosporine
con emivita breve hanno in generale uno scarso legame con le proteine plasmatiche e sono molto attivamente
secrete dai tubuli renali, mentre le cefalosporine ad emivita pi lunga posseggono, di solito, un legame con le
proteine plasmatiche molto alto ed uneliminazione renale solo per filtrazione glomerulare, senza secrezione tubulare. Lassenza di secrezione tubulare e laumento del legame alle proteine aumenta lemivita delle cefalosporine.
4) Legame con le proteine plasmatiche

- scarso (< 35%) per la cefaloridina (5-10%), ceftazidima (10-20%), ceftizoxime (30%), cefaclor (25%), cefalexina
(15-25%), cefadroxil (15%), cefacetrile (20- 30%), cefroxadina (10%), cefradina (10%), cefetamet (22%),
cefsulodina (15-20%), cefuroxima (30-35%), cefpodoxima (30%), cefepime (18%).
- medio (40-70%) per la cefotaxima (40%), latamoxef (50%), cefatrizina (55-60%), cefapirina (45%), cefmenoxima
(60%), cefotiam (40%), cefoxitine (65-70%), cefalotina (65%), ceftibuten (63%), cefixima (67%), cefepima (45%).
- elevato (> 75%) per il ceftriaxone: 90-95% e la cefodizima 80-90% (il legame per queste due cefalosporine
saturabile e dose dipendente cio esso diminuisce con dosi pi elevate), cefoperazone (90%), cefpiramide (95%),
cefazolina (85%), cefotetan (90%), cefmenoxima (75%), cefamandolo (75%), ceforanide (85%), cefonicid (95%),
cefmetazolo (85%), cefodizime (80-90%), cefuzonam (93%).
5) Biotrasformazione metabolica
Si verifica a livello della sostituzione dellestere acetico su C3 (cefalosporine acetilate: cefalotina, cefapirina, cefacetrile,
cefotaxime), per idrolisi dellestere ad opera delle idrolasi. Per il ceftibuten si verifica la conversione dal ceftibuten
cis nel suo metabolita trans. Per le altre cefalosporine la biotrasformazione metabolica molto scarsa (<10%) e
sono eliminate immodificate e batteriologicamente attive per via urinaria o biliare. I metaboliti desacetilati delle
cef1 perdono la loro attivit antibatterica, ma il metabolita desacetilato del cefotaxime possiede unattivit antibatterica solo di poco inferiore al prodotto non metabolizzato (attivit equivalente a quella della cefuroxima), pi
stabile allidrolisi di certe beta-lattamasi e soprattutto presenta su molti germi unattivit sinergica con il prodotto
di origine, che pi evidente in caso di insufficienza renale allorquando lemivita del metabolita si allunga molto
pi di quella della cefotaxima, prolungando di fatto lattivit antibatterica di questultima. Linsufficienza epatica
responsabile di un effetto contrario e cio essa riduce la formazione del metabolita desacetilato. La notevole biotrasformazione metabolica della cefotaxima (circa il 30% viene eliminato con le urine sotto forma di desacetil cefotaxima)
f si che la sua emivita aumenti solo di poco in caso di insufficienza renale.
6) Concentrazione ed eliminazione biliare
Leliminazione epatobiliare costituisce la via principale di eliminazione del cefoperazone: 60-80% (la restante parte
eliminata per via renale); cefixima (80%), cefpiramide (70-80%), cefbuperazone. Tale via di eliminazione importante per il ceftriaxone (40%), il cefotetan (10-20%), la cefodizima (10%). In virt di questo fatto, in caso di
insufficienza renale la posologia giornaliera delle cefalosporine pu, spesso, non essere ridotta. Le due vie di eliminazione, renale e biliare, possono reciprocamente sostituirsi in caso di insufficienza renale o biliare (aumento
della eliminazione attraverso la via intatta): aumento dellescrezione biliare in caso di insufficienza renale, aumento
di eliminazione renale in caso di insufficienza epatica. I tassi biliari saranno quindi elevati col cefoperazone,
cefixima, cefpiramide, cefbuperazone, ceftriaxone, cefotetan, e restano molto importanti (nettamente superiore ai
tassi sierici) con latamoxef, flomoxef, cefixima e cefamandolo.
Per contro, i tassi biliari sono inferiori a quelli sierici con cefaloridina, ceftizoxima, ceftazidima, cefsulodina.
Le cefalosporine a somministrazione parenterale (quindi non assorbite per via orale) non presentano un circolo
entero-epatico, anche se una percentuale importante eliminata per via biliare.
Uneliminazione biliare molto importante pu favorire linsorgenza di disturbi digestivi (diarrea, colite acuta o
pseudomembranosa e la colonizzazione batterica del tubo digerente).
7) Diffusione e volume di distribuzione (V. D.)

Il volume di distribuzione delle cefalosporine corrisponde a quello dei liquidi extracellulari (circa 15 litri); per le
cefalosporine ad alto legame alle proteine plasmatiche (cefotetan, ceftriaxone, cefonicid, cefbuperazone) il V.D.
ridotto (10-12 litri), ma questo compensato dal fatto che il V.D. della frazione libera, non legata, molto alto.
Alcune cefalosporine hanno un V.D. pi alto, pari o maggiore a 25 l: cefapirina (30 l), cefotiam (32 l), cefmenoxima
(25 l), cefodizima, cefacetrile, cefotaxima (27 l). La diffusione nel liquor relativamente scarsa; tuttavia, le cef3
presentano il vantaggio rispetto alle cef1 e 2 (ad eccezione della cefuroxima) di assicurare concentrazioni liquorali
batteriologicamente attive e questo grazie alla loro attivit batterica intrinseca molto alta (ad eccezione del
cefoperazone, cefamandolo, cefalotina) e dellottimo quoziente di inibizione (rapporto tasso liquor/MIC). La diffusione intraoculare e nella prostata insufficiente.
112
8) Eliminazione renale
Si realizza sia attraverso la sola filtrazione glomerulare: cefaloridina, ceftazidima latamoxef, flomoxef, ceftriaxome,
cefodizima, cefoperazone, cefsulodina, cefetamet, cefepime, cefpirone, sia per filtrazione glomerulare pi secrezione tubulare; in questo caso la somministrazione associata di probenecid aumenta il tasso sierico e lemivita plasmatica delle cefalosporine e riduce la loro clearance renale (la secrezione tubulare predominante soprattutto con le
cefalosporine di prima e seconda generazione ad eccezione della cefaloridina, la cefotaxima, cefmenoxima, ceftizoxima
cefotetan, cefuroxima, cefonicid, ceftibuten, cefprozil, loracarbef, cefalexina. La clearance renale esprime la velocit della loro eliminazione renale. Essa bassa, inferiore alla clearance della creatinina con il cefoperazone (18-25),
ceftriaxone (8-10), cefpiramide (5), cefotetan (30), latamoxef (60), ceforanide (35), cefonicid (15), cefazolina (6070), cefodizima (30-35).
Essa si avvicina alla clearance della creatinina con la ceftizoxima (110), cefuroxima (135), ceftazidima (90-100),
cefsulodina (90-110), cefaloridina (125), cefepime (120) ed invece superiore alla clearance della creatinina con le
cefalosporine di prima generazione, col cefacetrile (330), cefalexina (230), cefalotina (270), cefradina (350), cefaclor
(250-300), cefapirina (350), cefamandolo (160), cefotiam (240), cefoxitina (280), cefmenoxima (180).
La differenza tra la clearance totale e clearance renale esprime leliminazione extrarenale che pu essere dovuta sia
alla biotrasformazione metabolica sia alleliminazione epato-biliare.
La percentuale di eliminazione nelle urine delle 24 ore alta per la maggior parte delle cefalosporine (70-100%) ed
il loro tasso urinario molto elevato, superiore 1000 g/ml ad eccezione della cefalosporine a forte eliminazione
epato-biliare. Le cefalosporine sono dializzabili (% di estrazione: 40- 50%), dialisi che pu raggiungere, per le cefalosporine scarsamente legate alle proteine plasmatiche, il 60% (cefotaxima) o l80% (ceftazidima); questo rende necessario
somministrare una nuova dose dopo una seduta emodialitica. Le cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: cefpiramide, cefixima, cefamandolo, cefonicid, cefoperazone, ceftriaxone non sono dializzabili.

Come per tutte le beta-lattamine, le cefalosporine sono molto poco tossiche. Tuttavia, un certo numero di effetti
collaterali possono comparire durante il trattamento.
a) Intolleranza locale
Liniezione im di certe cefalosporine (cefalotina, cefoxitina) sono dolorose e la maggior parte delle cefalosporine
iniettabili per questa via sono preparate con laggiunta di un anestetico locale (lidocaina).
Le iniezioni o le infusioni iv possono provocare delle flebiti locali, soprattutto con le cefalosporine in soluzioni con
un pH molto acido o molto alcalino. La cefaloridina e la cefuroxima hanno una migliore tolleranza venosa, la
cefalotina e la cefoxitina provocano pi spesso reazioni delle pareti venose.
b) Reazioni allergiche
Nel loro insieme le reazioni cutanee allergiche legate alluso delle cefalosporine (1-3%) sono meno frequenti e
meno severe che con le penicilline, ma le reazioni febbrili dopo perfusione iv sono relativamente frequenti. Lo shock
anafilattico un evento eccezionale, tuttavia lo si segnalato recentemente col cefaclor (via orale).
La sensibilit crociata con le penicilline documentata nel 5-10% dei casi.
c) Effetti sulla crasi ematica
Si segnalato nel corso del trattamento: eosinofilia, neutropenia (ma per questultima pi raramente che con le penicilline), trombocitopenia (eccezionalmente) e, molto pi spesso, trombocitosi latente. Certe cefalosporine possono provocare diatesi emorragica, sia per disfunzione piastrinica dose- e tempo-dipendente (latamoxef, dovuta alla funzione alfacarbossilica su C10, per analogia con la carbossipenicillina che provoca lo stesso fenomeno; fattori favorenti: insufficienza
renale, dosi elevate) sia per ipoprotrombinemia legata allalterazione della sintesi della protrombina, dovuta allinibizione
della gamma- carbossilazione dellacido glutammico, tappa preliminare per la sintesi della protrombina. Leffetto
ipoprotrombinizzante caratteristico delle cefalosporine che presentano una sostituzione N-metiltiotetrazolo in C3 (Figura 3.13). Fattori favorenti: malnutrizione, alimentazione parenterale, dosi elevate e trattamento prolungato, insufficienza
renale, somministrazione associata a medicamenti potenzialmente in grado di indurre disfunzione piastrinica (ASA). La
correzione dellipoprotrombinemia comporta la somministrazione a scadenza settimanale di vitamina K (10 mg) ed il
controllo del tempo di Quick durante il trattamento.
Le cefalosporine che posseggono in un nucleo MTT sostituito (cefotiam, cefonicid, ceforanide), non sembrano indurre disfunzioni emorragiche. Un test di Coombs positivo, latente e reversibile, senza emolisi, si osserva spesso, ma i
casi di anemia emolitica sono molto rari.
d) Effetti epato-biliari
Un aumento moderato e transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (che possono evolvere eccezionalmente fino alla colestasi) si pu osservare soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione epato-biliare.
Il ceftriaxone la sola cefalosporina che pu avere un effetto litogenico biliare e provocare dei quadri di colecistite o
di pseudolitiasi biliare reversibile, soprattutto nei bambini (dosi elevate, trattamento prolungato).
BETA-LATTAMINE
113
CEFOPERAZONE
C2H5N
O
NCONHCHCONH
O
N N
CH2S
COOH
CH3
OH
CEFOTETAN
COOH
H2NOC
S
C=C
S
CHCONH
OCH3 S
N
N N
CH2S
COOH
CH3
LATAMOXEF
HO
CHCONH
COOH
OCH3 O
CH2S
COOH
CEFAMANDOLO
S
CHCONH
OH
CH2S
COOH
CEFMETAZOLO
NCCH2SCH2CONH
OCH3 S
CH2S
COOH
N N
N
CH3
N N
N
CH3
N N
N
CH3
Figura 3.13 Cefalosporine che possono provocare episodi emorragici o reazioni tipo- disulfiram: sostituzione metil-tiotetrazolica
non sostituita in C3.
e) Disturbi gastroenterici
Si osservano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone) sotto forma di
diarrea benigna, relativamente frequente (soprattutto con il cefoperazone), o eccezionalmente come colite acuta
pseudomembranosa (per selezione del Clostridium difficile).
f) Nefrotossicit delle cefalosporine

La nefrotossicit delle cefalosporine limitata alla cefaloridina (il suo carattere zwitterionico fa s che essa non sia
eliminata per secrezione tubulare e questo comporta un accumulo ed una concentrazione tubulare dose- dipendente). Leffetto nefrotossico molto meno evidente con la cefalotina, quando sono presenti fattori favorenti: dosi
elevate, trattamento prolungato, patologia renale preesistente, associazione con altri antibiotici o medicamenti
nefrotossici: aminosidi, diuretici dellansa, ciclosporina. etc.
g) Sovraccarico di sodio, ipokaliemia

Si riscontrano molto raramente con le cefalosporine (contrariamente che con le penicilline disodiche), anche utilizzandole come sali disodici (cetriaxone, latamoxef, cefonicid, cefotetan, cefodizime) o con le cefalosporine solubilizzate
in soluzione al bicarbonato disodico (cefmenoxime, cefotetan, cefamandolo), per il fatto che le dosi giornaliere sono
molto inferiori rispetto a quelle di certe penicilline (penicillina G, carbossipenicilline, ureidopencilline).
114
h) Neurotossicit
Una neurotossicit, che si esprime con convulsioni, disartria, mioclonia, confusione mentale (encefalopatia) pu
essere a volte osservata (ma pi raramente che con le penicilline) quando siano contestualmente presenti dei fattori
favorenti: dosi elevate, insufficienza renale, somministrazione intrarachidea o intraventricolare.
i) Reazioni vascolari tipo disulfiram

Le reazioni vascolari tipo disulfiram, scatenate dalla concomitante assunzione di alcolici, si verificano solo con
alcune cefalosporine (sostituzione N-metil-tiotetrazolo in C3). Tale rischio persiste per 48 ore dopo la sospensione
delle cefalosporine.
j) Effetti perturbanti lequilibrio della flora intestinale

Si riscontrano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare: colonizzazione digestiva ad opera di
germi patogeni, sovrainfezioni nel corso del trattamento con enterococchi, Pseudomonas, Acinetobacter, Candida.
k) Carenza di carnitina con le cefalosporine orali esterificate

1) Cefalosporine di prima generazione
a) Cefalosporine orali: sono utilizzate soprattutto per il trattamento delle infezioni respiratorie: otiti, sinusiti, bronchite acuta, pneumopatie della comunit sostenute da germi sensibili: pneumococchi, streptococchi, Haemophilus. Per questultimo preferire il cefaclor, loracarbef o cefprozil.
Utili nel trattamento delle infezioni delle basse ed alte vie urinarie sostenute da germi sensibili, ad eccezione
degli enterococchi. Per quanto riguarda queste due indicazioni, le cefalosporine orali entrano in competizione
con la penicillina V e con le aminopenicilline, anche associate ad uninibitore delle beta-lattamasi, per le infezioni
respiratorie, e con il cotrimoxazolo (o il trimetoprim) ed i fluorochinoloni per le infezioni urinarie.
Trattamento delle le infezioni da bacilli Gram negativi resistenti alle aminopenicilline (Klebsiella).
Per alcune cef1 orali (cefadroxil) stata riportata unazione sul sistema immunitario consistente in uninibizione
della sintesi delle IgE.
b) Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale sono utilizzate soprattutto nel trattamento
delle infezioni da stafilococchi (con leccezione dello stafilococco meti-R e delle meningiti da stafilococchi) e
profilassi chirurgica di breve durata (chirurgia ortopedica, cardiaca, etc.).
2) Cefalosporine di seconda generazione
Le cefalosporine di seconda generazione hanno pi o meno le stesse indicazioni di quelle di generazione precedente,
ma con qualche indicazione supplementare legata al loro ampio spettro ed alla loro attivit intrinseca pi alta:
- trattamento delle infezioni delle vie urinarie alte da germi resistenti alle aminopenicilline (ma per questa indicazione sono attualmente superate dalle cefalosporine di terza generazione, i monobattamici, i fluorochinoloni, gli
aminoglicosidi).
- trattamento delle infezioni da stafilococchi meti-S: cefamandolo, cefaloxima, cefotiam.
- trattamento delle infezioni postsplenectomia da pneumococchi ed Haemophilus.
- trattamento delle infezioni miste da anaerobi-aerobi: infezioni intraddominali, dopo chirurgia digestiva o ginecologica: cefamicine. Per questa indicazione esse sono in competizione con le ureidopenicilline (attivit superiore
e pi costante), con lamoxicillina/ac. clavulanico, con i nitroimidazoli e la clindamicina.
- trattamento delle infezioni respiratorie (pneumococchi, H. influenzae, Branhamella): cefuroxima, cefotiam.
- trattamento della gonococcia: cefuroxime, cefamandolo, cefotetan, cefoxitina etc. (ma sono in competizione con
numerose altre beta-lattamine, fluorochinoloni, etc.). Sono poco attive sulla gonococcia faringea.
- profilassi di breve durata pre e postoperatoria: chirurgia ortopedica, cardiovascolare, colon-rettale, ginecologica.
3) Cefalosporine di terza generazione
a) Cefalosporine orali: sono utilizzate per il trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL, respiratorie ed urinarie
sostenute da germi resistenti alle cefalosporine di generazioni precedenti. In particolare, nei soggetti a rischio
(alcolisti, fumatori, anziani) esse potrebbero sostituire il trattamento iniziale con le cefalosporine parenterali per
uninfezione severa. Esse entrano in competizione con le cefalosporine orali di prima e seconda generazione e con
lamoxicillina/ac. clavulanico.
- trattamento dei morsi di animali (Pasteurella).
b) Cef3 a somministrazione parenterale: le loro indicazioni attuali sono molto ampie ma la maggior parte di esse
entrano in competizione con le carbossi- e le ureidopenicilline (da sole o in associazione con inibitori delle betalattamasi), con i monobattami e limipenem, con i fluorochinoloni etc.
- infezioni gravi da bacilli Gram negativi: setticemie, endocardite, meningite, sia in monoterapia (germi molto
sensibili e sistema immunitario intatto) sia associate ad un aminoside: germi meno sensibili (Pseudomonas,
BETA-LATTAMINE
115
Acinetobacter, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Proteus indolo positivo), soprattutto nei pazienti
immunodepressi, neutropenici etc.
- per lo Pseudomonas va preferita una cefalosporina anti-Pseudomonas (preferibilmente ceftazidima) o laztreonam
associata ad unaminoside.
- per lAcinetobacter va preferita la ceftazidima (oppure imipenem + cilastatina)
- trattamento delle meningiti nosocomiali da bacilli Gram negativi, in particolare su materiale neurochirurgico
(enterobatteri): ceftazidima, ceftizoxima, cefotaxima.
- trattamento delle meningiti nei bambini da Haemophilus produttore di penicillinasi.
- trattamento delle meningiti neonatali (H. influenzae, Listeria, Streptococcus B).
- trattamento delle meningiti da stafilococchi, anche meti-R: cef3 pi fosfomicina.
Nel trattamento delle meningiti pneumococciche sono da evitare latamoxef e cefoperazone. Da sottolineare che
nessuna cef3 attiva per il trattamento delle meningiti da Listeria nel bambino.
- Profilassi delle menigiti meningococciche.
- trattamento della pielonefrite nosocomiale sostenuta da enterobatteri pluriresistenti: da preferire la monoterapia se non si hanno anomalie urologiche sottostanti. il solo trattamento possibile nelle donne incinte.
- trattamento delle pneumopatie nosocomiali o della comunit sostenute da Klebsiella (alcolisti, immunodepressi)
- trattamento delle polmoniti ab ingestis (in associazione con metronidazolo)
- trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi: ceftazidima, cefotaxime, latamoxef, ceftizoxime, ceftriaxone.
- trattamento delle infezioni sistemiche (setticemie) in pazienti neutropenici: ceftazidima (enterobatteri, Pseudomonas) pi aminoside pi, eventualmente, vancomicina.
- Quando si tratta di infezioni nosocomiali da germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro o di mutanti
attivati iperproduttori di cefalosporinasi bisogna preferire il latamoxef, resistente allidrolisi operata da queste
beta-lattamasi.
- trattamento delle colangiti e delle asciti infette: preferire le cefalosporine a forte eliminazione biliare.
- trattamento delle salmonellosi: ceftazidima, ceftriaxone, cefoperazone, cefotaxime, permette labbreviazione del
trattamento (in competizione con i fluorochinoloni).
- trattamento dattacco empirico delle infezioni severe (in attesa dellisolamento del germe) soprattutto nei pazienti immunodepressi (in associazione con un aminoside)
- trattamento delle infezioni da Pasteurella
- trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi: latamoxef (ma 10% di resistenza per gli anaerobi; questo fa
preferire le ureidopenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi o ad un nitroimidazolo)
- trattamento delle gonococcie genitali o extragenitali (faringea, congiuntivite neonatale): ceftriaxone 250 mg im
(ma in competizione con numerosi antibiotici orali) e non agisce su Chlamydia - Mycoplasma. Per questi ultimi
da preferire un fluorochinolone o un macrolide.
- trattamento della sifilide primaria e secondaria: ceftriaxone 4 g in due sommministrazioni
- trattamento dellulcera molle (H. ducrey): ceftriaxone 500-1000 mg in dose unica
- trattamento della malattia di Lyme.
- si potrebbero utilizzare, con molta prudenza, nel trattamento delle infezioni gravi nei soggetti allergici alle
penicilline.
- sono state proposte anche nellantibiotico profilassi pre e postoperatorie, nella chirurgia gastroenterica, ginecologica, urologica: ceftazidima.
Le cef3 non sono attive nel trattamento delle infezioni da: stafilococco meti-R, enterococco, Listeria, Brucella,
Yersinia, Campylobacter e germi intracellulari privi di parete.

Allergia alle cefalosporine e, per le cefalosporine iniettabili per via im contenenti la lidocaina, allergia alla lidocaina
e nei bambini con meno di tre mesi di et.
Cefaloridina: insufficienza renale
Precauzioni duso:
- monitorare la funzione renale soprattutto in caso di associazione con aminosidi od altri antibiotici o medicamenti nefrotossici (diuretici dellansa, etc.). In caso di insufficienza renale ridurre ed adattare la posologia in funzione
della creatininemia, ad eccezione delle cefalosporine che hanno uneliminazione biliare molto importante:
ceftriaxone, cefotetan, cefixime che non richiedono una riduzione della posologia in caso di lieve insufficienza
renale.
- In caso di allergia alle penicilline tenere conto del rischio di allergie crociate che pari al 5-10% dei casi;
prudenza e sorveglianza medica, soprattutto dopo la prima somministrazione.
Sconsigliate durante lallattamento in quanto passano nel latte materno. Per le cefalosporine contenenti un
116
gruppo N- metiltiotetrazolo non sostituito in C3, evitare assolutamente lassociazione con anticoagulanti orali,
sorvegliare i parametri della coagulazione (test di Quick), somministrare vitamina K a titolo profilattico in caso di
trattamento prolungato ad alte dosi, evitare bevande o medicamenti alcolici durante e fino a 2-3 gioni dopo la
fine del trattamento (tenere conto che esistono numerose soluzioni medicamentose iniettabili o assumibili per os
preparate con alcol etilico come solvente).
- Per le cefalosporine a prevalente eliminazione epato-biliare ridurre la posologia in caso di insufficienza epatica,
soprattutto in presenza di insufficienza renale associata, interrompere il trattamento in caso di diarrea severa
(rischio di colite acuta pseudomembranosa).
Per il ceftriaxone necessaria la sorveglianza ecografica epato-biliare soprattutto nei soggetti portatori di litiasi biliare.
- Nei neonati evitare le cefalosporine che si legano fortemente alle proteine plasmatiche.
Interazione farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 3.22)
- con gli aminoglicosidi: Pseudomonas, Acinetobacter, enterobatteri, stafilococchi (ma rischio aumentato di
nefrotossicit soprattutto con la cefaloridina e la cefalotina).
- con la fosfomicina: stafilococchi anche meti-R: esempio cefotaxime pi fosfomicina nel trattamento delle meningiti o infezioni ossee da stafilococchi; oppure cefalosporine pi antipseudomonas pi fosfomicina nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas.
- con gli inibitori delle beta-lattamasi, esempio cefoperazone.
- con altre beta-lattamine scarsi induttori di betalattamasi: esempio ceftazidima pi ureidopenicilline (Pseudomonas).
- con le aminopenicilline nel periodo neonatale (meningiti) al fine di coprire anche Listeria ed enterococco.
- con i fluorochinoloni (effetto addittivo pi prevenzione dello sviluppo della resistenza): enterobatteri, Pseudomonas,
stafilococchi, Legionella. Esiste anche un doppio estere: cefalosporina in C7 con un fluorochinolone in C3.
- con i nitroimidazoli: infezioni miste aerobiche-anaerobiche, polmoniti ab ingestis.
- con i calcioantagonisti (nifedipina, ecc.): aumento della biodisponibilit di alcune cefalosporine orali (cefixime).
Interazioni da evitare (Tabella 3.23)
Con altri antibiotici:
evitare lassociazione delle cefalosporine scarsamente induttrici di beta-lattamasi (cef3 e cef4) con le beta-lattamine
forti induttrici di beta-lattamasi: cefamicine e imipenem.
Con altri farmaci:
- cefalosporine (soprattutto cefaloridina e cefalotina) con i diuretici dellansa (aumento della nefrotossicit).
- cefalosporine ad effetto ipoprotrombizzante che presentano una sostituzione di N-metiltiotetrazolo in C3) con gli
anticoagulanti orali, ASA (aumentato rischio di emorragie) e con le soluzioni farmaceutiche contenenti alcool
etilico (reazioni tipo disulfiram).
- cefpodoxime, proxetil, cefuroxime axetil: con antiacidi ed anti-H2 (diminuzione della biodisponibilit).
Modalit di somministrazione e posologia (Tabella 3.24)

Cefalosporine orali
Sono utilizzate sotto forma di compresse capsule, bustine e sciroppo. Le cefalosporine esterificate in C3 (profarmaci)
sono somministrate a stomaco pieno; ci aumenta il loro assorbimento digestivo. La maggior parte delle cefalosporine orali hanno una breve emivita e sono somministrate in 3-4 assunzioni giornaliere. Solo le cefalosporine con
emivita superiore ad 1 ora (Cefadroxil, cefatrizina, cefuroxime, axetil) e soprattutto la cefixima (emivita di 3-4 ore)
sono somministrate in due dosi giornaliere.
Cefalosporine a somministrazione parenterale

Sono somministrate per via intramuscolare od endovenosa.
Per via im si dispone di flaconi da 0.5 a 2 g in polvere. La maggior parte delle cefalosporine somministrate per
questa via utilizzano come solvente una soluzione di lidocana (cloridrato) allo 0.5 o all1%. Liniezione deve essere
effettuata in profondit nella regione glutea. raccomandato di non iniettare pi di 1 g dallo stesso lato. La
posologia media nelladulto 2-4 g per le cef1 e cef2 e di 1-3 g per le cef3.
Per via ev le soluzioni sono preparate estemporaneamente e possono essere iniettate direttamente (bolo) in vena
lentamente (2-4 minuti) o in perfusione venosa lenta in 50-100 ml di solvente isotonico. Evitare di iniettare nello
stesso deflussore una cefalosporina e un aminoside (rischio di inattivazione diretta dellaminoside da parte della
cefalosporina). Questo rischio di inattivazione tuttavia molto pi basso che con le penicilline. In pratica, lo si evita
completamente iniettando i due antibiotici in due vie venose differenti. Evitare anche di mescolare nello stesso
BETA-LATTAMINE
117
flacone di perfusione di soluzioni medicamentose incompatibili, sia molto acide (esempio dipiridamolo) sia molto
alcaline (bicarbonato di sodio, trometamolo, barbiturici, teofillina) o con soluzioni di aminoacidi, diidrolissati proteici,
di emulsioni lipidiche, etc.
Le altre vie di somministrazione: sottocongiuntivale, intrasinusoidale, per instillazione vescicale, etc, sono possibili
con le cefalosporine che posseggono una buona tolleranza locale.
Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.
4) Cefalosporine di quarta generazione a somministrazione parenterale (catena di ammonio quaternario
in C3, zwitterioni)
Il loro spettro dazione si distingue da quello della cef3 per unattivit equilibrata tra i cocchi Gram positivi e gli
enterobatteri, anche produttori di cefalosporinasi cromosomiche attivati o di beta-lattamasi indotte a largo spettro: Enterobacter cloacae, Citrobacter, Serratia, P. stuartii, resistenti alle cef3. Sui cocchi Gram positivi la loro buona
attivit comparabile a quella delle cef1 e cef2 (ad eccezione della cefalidina). Lattivit su Pseudomonas aeruginosa equivalente o molto poco inferiore a quella della ceftazidima.
La loro attivit, superiore a quella delle cef3, dovuta ad una maggiore permeabilit attraverso la membrana grazie
ad una pi alta velocit di penetrazione attraverso la parete batterica per la presenza del gruppo ammonio quaternario
in C3. Germi resistenti alle cef4: stafilococchi meti-R, Listeria, Bacteroides, germi intracellulari senza parete.
Prospettive future
Le ricerche volte ad ottenere nuove cefalosporine vanno probabilmente dirette in pi direzioni:
- sintesi di cefalosporine ancora pi stabili alle beta-lattamasi recenti: penicillinasi ad ampio spettro delle Klebsielle,
cefalosporinasi cromosomiche dei classe I di mutanti attivati stabili di Enterobacter, Citrobacter, Serratia, etc,
che posseggano la capacit di indurre le beta-lattamasi.
- ottenere delle cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter pi attive di quelle attuali.
- ottenere cefalosporine con attivit rinforzata anti-anaerobi, attive parimenti su Clostridium difficile.
- ottenere delle cefalosporine ad attivit rinforzata sui cocchi Gram positivi ed in particolare sugli stafilococchi
meti-R, gli enterococchi e gli pseudomonas a sensibilit ridotta o resistenti del tutto alle penicilline. La realizzazione di una monoterapia alternativa agli aminosidi resta per il momento ancora un obiettivo da raggiungere.
3.4 CARBAPENEMI E PENEMI

Queste due nuove classi di beta-lattamine sono attualmente in pieno sviluppo ed hanno gi conquistato un ruolo
importante nel trattamento delle infezioni nosocomiali severe, da germi multi-resistenti in ambiente ospedaliero.
Carbapenemi
I carbapenemi, rappresentati allinizio da un solo prodotto, limipenem, derivato stabile della tienamicina, si sono
sviluppati successivamente in altri composti a somministrazione esclusivamente parenterale riservati per luso ospedaliero come il meropenem ed una dozzina di molecole in corso di studio finalizzate a:
- rinforzare lattivit sugli stafilococchi meti-R, gli enterococchi, gli pneumococchi resistenti alla penicillina, da
una parte, e sullo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi attuali, dallaltra;
- aumentare la resistenza dei carbapenemi allidrolisi da parte delle deidropeptidasi renali al fine di poterli utilizzare senza doverli associare ad un inibitore delle deidropeptidasi;
- ridurre la neurotossicit (effetto convulsivante) del primo carbapeneme, limipenem, nel trattamento delle meningiti.
Attualmente si dispone di due categorie di carbapenemi:
1) carbapenemi associati ad un inibitore delle deidropeptidasi renali, la cilastatina (imipenem + cilastatina)
2) carbapenemi utilizzati da soli senza associarli ad un inibitore delle deidropeptidasi renali (carbapenemi che presentano una sostituzione metilica in posizione 1-b): meropenem, etc.
I carbapenemi hanno apportato molti vantaggi importanti rispetto alle altre beta-lattamine:
- uno spettro antibatterico molto ampio, il pi ampio tra quelli riscontrati tra le beta-lattamine, includente i cocchi
Gram positivi, compresi, per alcuni di essi, gli stafilococchi meti-R e gli enterococchi, i cocchi Gram negativi
(Neisseria), i bacilli Gram positivi, tra cui la Listeria e la Nocardia (resistenti alle cefalosporine), gli Haemophilus
e Branhamella catarrhalis, gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi;
- unazione battericida rapida dovuta ad un attraversamento veloce attraverso le porine D2 della parete batterica;
- una modalit dazione differente, per fissazione elettiva sulle PBP2 e PBP1;
- una grande stabilit allazione idrolitica operata da tutte le beta-lattamasi plasmidiche e cromosomiche, com-
118
prese le beta-lattamasi a largo spettro (Klebsiella) e le cefalosporinasi di classe I dei mutanti attivati iperproduttori
di queste cefalosporinasi: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas, che inattivano le cef3;
- bench resistenti allidrolisi di tutte le beta-lattamasi, i carbapenemi sono allo stesso tempo potenti induttori
delle beta-lattamasi cromosomiche che inattivano le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi:
aztreonam, cef3, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche. Bisogna quindi evitare lassociazione di queste
classi di beta-lattamine;
- un effetto inoculo estremamente ridotto, ad eccezione dei germi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I;
- una buona azione su Pseudomonas, anche sui ceppi quiescenti (contrariamente alle altre beta-lattamine). Questa
azione sui ceppi quiescenti tuttavia assente con gli stafilococchi;
- azione concentrazione dipendente (tutte le altre beta-lattamine hanno unazione tempo dipendente). Tuttavia,
su Pseudomonas, lazione dei carbapenemi tempo dipendente.
- assenza di resistenza crociata con le penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas;
- effetto postantibiotico sui cocchi Gram positivi ed i bacilli Gram negativi (le altre beta-lattamine non presentano
effetti post antibiotico per i bacilli Gram negativi).
Grazie a tutte queste qualit, i carbapenemi costituiscono attualmente il trattamento eroico delle infezioni ospedaliere severe da germi multiresistenti in soggetti immunodepressi e neutropenici. Sono in competizione, in
queste patologie, con le cef3 e 4 e con i fluorochinoloni.
In rapporto alle cef3, i carbapenemi fanno rientrare nel loro spettro antibatterico:
- i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas);
- i germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro;
- gli Pseudomonas resistenti alle altre beta-lattamine;
- Acinetobacter, attualmente poco sensibile o resistente alle penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas;
- Listeria e Nocardia non sensibili alle cefalosporine;
- tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi.
Il primo carbapeneme, la tienamicina, stata ottenuto da Streptomyces cattley, ma siccome questo prodotto si
rivelato molto instabile, si utilizza oggi un suo derivato stabilizzato, lN-formimidoyl-tienamicina (imipenem) (Figura 3.14). Poich questultimo idrolizzato ed inattivato da due enzimi (deidropeptidasi I) che si trovano nellorletto
a spazzola delle cellule del tubulo renale prossimale, si associa in un rapporto 1/1 con un inibitore competitivo delle
deidropeptidasi, la cilastatina.
Lassociazione della cilastatina allimipenem determina molti effetti favorevoli:
- la cilastatina inibisce la biotrasformazione metabolica dellimipenem in metaboliti inattivi e pi tossici e questo
comporta un aumento significativo delleliminazione renale in forma attiva, non metabolizzata, che passa dal
30%, senza cilastatina, al 70% con la cilastatina.
- si ottiene una diminuzione della nefrotossicit.
- infine, la cilastatina provoca, per competizione, una inibizione della secrezione tubulare dellimipenem (effetto
tipo probenecid) che porta, come conseguenza, ad un aumento dei tassi ematici e dellAUC dellimipenem oltre ad
una riduzione della sua clearance renale, per blocco della secrezione tubulare.
Il meropenem (Figura 3.14) un carbapeneme per uso parenterale, stabile alla deidropeptidasi-1 renale umana
(DHP-1).
I carbapenemi differiscono sul piano chimico dai penemi (penicilline) per la presenza di un doppio legame C2-C3, per
la sostituzione di un atomo di S con un atomo di C nellanello tiazolidinico, per lalchilazione diretta della catena
idrossietilica in configurazione trans su C6 (tutte le altre beta-lattamine presentando una configurazione cis). Tutte
queste strutture assicurano la grande stabilit dei carbapenemi nei confronti di tutte le beta-lattamasi.
La sostituzione in C2 variabile:
- cisteamina (imipenem);
- tiopirrolidina (meropenem).
Meccanismo dazione
Fissazione elettiva sulle PBP 2 e, con laumentare della concentrazione, sulle PBP 1a e b e quindi sulle PBP 3. Sul
piano morfologico questo porta alla formazione di cellule batteriche rotondeggianti o globose. Ricordiamo che le
cefalosporine hanno una fissazione elettiva sulle PBP 3.
Leffetto rapidamente battericida grazie alla loro velocit di penetrazione attraverso le porine della cellula batterica, porine diversi da quelli utilizzati dalle altre beta-lattamine.
BETA-LATTAMINE
CILASTATINA
IMIPENEM
O
COOH
N
H3C
H
119
SCH2
S CH2 CH2 NH
CH=NH
H
H
O
O
H
MEROPENEM
O
COOH
N
H3C
H
H CH
3
H CON
N
H
NH2
CH
(CH2)4
COOH
COOH
CH3
CH3
NH
S
H
O
H
Figura 3.14 Formula di struttura dei carbapenemi.
Leffetto battericida si esplica tanto sui batteri in fase di crescita che su quelli in fase di quiescenza ed concentrazione dipendente, almeno per Pseudomonas aeruginosa, contrariamente a quanto accade per le altre beta-lattamine
il cui effetto battericida tempo dipendente.
I carbapenemi sono resistenti allidrolisi operata da tutte le beta-lattamasi, comprese quelle ad ampio spettro e
quelle cromosomiche di mutanti attivati appartenenti al gruppo dei bacilli Gram negativi, ma allo stesso tempo essi
sono potenti induttori delle beta-lattamasi cromosomiche e plasmidiche.
Altri caratteri distintivi rispetto alle altre beta-lattamine:
- effetto postantibiotico (PAE) tanto sui batteri Gram negativi che Gram positivi (le altre beta-lattamine non hanno
uneffetto postantibiotico sui bacilli Gram negativi);
- effetto inoculo nullo o minimo per i germi sensibili.
Lo spettro antibatterico estremamente ampio ed include:
- i cocchi aerobi Gram positivi: streptococchi, pneumococchi anche a sensibilit ridotta, enterococco fecale, stafilococco meti-S (certi carbapenemi recenti possono avere una qualche attivit anche sugli stafilococchi meti- R);
- cocchi Gram negativi, Neisseria.
Da notare che Neisseria (gonococco) meno sensibile ai carbapenemi (MIC 2 g/ml) che alle altre beta-lattamine.
I meningococchi sono estremamente sensibili ai carbapenemi.
I bacilli aerobi Gram positivi: Listeria e Nocardia (resistente alle cefalosporine), Erysipelothrix rusiopathiae;
- bacilli Gram negativi: Enterobatteri: E.coli, Proteus mirabilis ed indologenico, Providencia, Hafnia, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa (compreso i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di
classe I), Klebsiella, compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro ampio, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Acinetobacter (i carbapenemi sono attualmente i pi regolarmente attivi su Acinetobacter, germe nosocomiale difficile), Aeromonas hydrophila, Yersinia.
Per lo Pseudomonas aeruginosa e lAcinetobacter non ci sono resistenze crociate con le altre beta-lattamine antiPseudomonas.
- altri bacilli Gram negativi: Branhamella catarrhalis, H. influenzae, Pasteurella, Bordetella, Brucella, Gardnerella.
Tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi:
- anaerobi Gram negativi: Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella.
- anaerobi Gram positivi: Actinomyces, Clostridium perfringens (Clostridium difficile certe volte sensibile ad alcuni carbapenemi recenti), Eubacterium, Peptococco e Peptostreptococco, Propionibacterium.
Germi resistenti: Xanthomonas maltophilia e cepacia (cepacia pu essere relativamente sensibile al meropenem),
stafilococco meti-R, Enterococcus faecium, Flavobacteriunm meningosepticum, Corynebacterium J K, Clostridium
difficile (imipenem), Mycobacterium e tutti i germi intracellulari sprovvisti di parete: Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia etc.
120
La resistenza batterica ai carbapenemi si realizza almeno attraverso due meccanismi: idrolisi da parte delle
carbapenemasi ed impermeabilit delle porine D2 della membrana esterna utilizzati dai carbapenemi.
Qualche particolarit riguardo lo spettro antibatterico dei carbapenemi:
- contrariamente alle altre beta-lattamine anti-Pseudomonas, attive sullo Pseudomonas e sullAcinetobacter, i
carbapenemi sono pi attivi su questultimo microrganismo che sullo Pseudomonas.
- Tra i carbapenemi limipenem presenta, sui batteri Gram negativi, una maggiore attivit rispetto al meropenem.
- Proteus ed Haemophilus sono meno sensibili (MIC pi alte) che alle penicilline a largo spettro e alle cef3.
- Neisseria gonorrheae (moderatamente sensibile) e meningitidis (estremamente sensibile) presentano una sensibilit molto contraddittoria
- Lattivit antibatterica rispetto allE. faecalis risultata essere di gran lunga migliore quella dellimipenem rispetto al meropenem; infatti, la MIC90 stata pari a 8 mg/l per il meropenem ed appena pari a 2 mg/l per limipenem.
Le MIC dei batteri Gram positivi e degli anaerobi sono pi basse che per gli enterobatteri.
Specie molto sensibili: MIC < 0.5 g/ml.
Specie moderatamente sensibili: MIC < 4 g/ml.
Specie resistenti: MIC > 6 g/ml.
I meccanismi della resistenza batterica ai carbapenemi sono molteplici:
- assenza delle porine D2 nella parete batterica che assicurano la permeabilit ed il trasporto nello spazio periplasmico
della membrana batterica (Pseudomonas);
- pi raramente, ridotta affinit dei carbapemeni per certi PBP: PBP 2 (stafilococco), PBP 4 (Pseudomonas), PBP 5
(enterococco);
- iperproduzione di beta-lattamasi cromosomiche inducibili di classe I: Pseudomonas maltophilia, Acinetobacter,
Aeromonas, Enterobacter, Bacteroides fragilis;
- fenomeni di tolleranza tra cocchi e bacilli Gram positivi.
Molto spesso almeno due di questi meccanismi sono associati ed in particolare si riscontra frequentemente una
impermeabilit delle porine associata ad uniperproduzione di cefalosporinasi.
Lo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi resta sensibile alle penicilline, ai monobattamici, alle cefalosporine anti-Pseudomonas e viceversa: gli Pseudomonas resistenti a queste beta-lattamine restano sensibili ai
carbapenemi (assenza di resistenza crociata). Daltra parte esiste unantagonismo tra i carbapenemi, forti induttori
di beta-lattamasi, e altre beta-lattamine idrolizzate ad opera di tali beta-lattamasi indotte.
Nellinsieme la resistenza ai carbapenemi molto rara e a comparsa pi lenta rispetto alle cef 3. Tuttavia, certi
germi secretori di carbapenemasi, come Pseudomonas malthophilia ed Aeromonas, sono resistenti ai carbapenemi.
I carbapenemi sono delle metallo--lattamasi il cui nucleo attivo un atomo di zinco. Il loro meccanismo dazione
simile a quello delle deidropeptidasi renali. Limpiego dellimipenem/cilastatina, infine, oltre a presentare una
azione antibatterica pi ampia consente anche una sensibile riduzione dei costi legati alla terapia grazie alla minore
durata del trattamento ed al minore dosaggio richiesto rispetto al meropenem.
Farmacocinetica (Tabella 3.25)

La farmacocinetica lineare, tanto per i carbapenemi che per la cilastatina. I carbapenemi hanno dei parametri
farmacocinetici comuni: emivita breve (intorno ad unora) e perci sono necessarie pi somministrazioni quotidiane, scarso legame farmacoproteico nel plasma (< 20%), volume di distribuzione (< 20 l) limitato allo spazio extracellulare, diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel LCR intorno al 20% (ma questo varia a seconda dello stato
infiammatorio delle meningi), biotrasformazione metabolica variabile, intensiva per i carbapenemi idrolizzati dalle
deidropeptidasi renali (imipenem), ma inibita dagli inibitori delle deidropeptidasi (cilastatina), biotrasformazione
metabolica ridotta (20%) per i carbapenemi resistenti allidrolisi delle deidropeptidasi (meropenem, biapenem).
I metaboliti dei carbapenemi sono privi di attivit antibatterica e pi nefrotossici. La cilastatina metabolizzata in
N-acetil-cilastatina.
Eliminazione renale rapida ed elevata nelle urine delle 24 ore. La clearance renale soggetta a grandi variazioni
individuali. Leliminazione renale si realizza principalmente (80%) per filtrazione glomerulare e il 15% per secrezione tubulare per limipenem.
La cilastatina viene eliminata soprattutto per secrezione tubulare. I carbapenemi sono dializzabili, e quindi necessario somministrare una dose supplementare dopo ogni seduta emodialitica. In caso di insufficienza renale lemivita
dellimipenem aumenta leggermente (3-4 h), quella della cilastatina molto di pi (17 h), in ragione dellassenza di
metabolismo extrarenale.
Ci che varia da un carbapeneme allaltro sono:
- la biotrasformazione metabolica: intensa (imipenem) o scarsa (meropenem);
- la clearance renale;
BETA-LATTAMINE
121
- il meccanismo di eliminazione renale: filtrazione glomerulare e soprattutto secrezione tubulare.

Nei pazienti con insufficienza renale, lemivita dellimipenem aumenta sino ad un massimo di 4 ore (mentre lemivita dei metaboliti del farmaco e della cilastatina pu aumentare sino a 16 ore); il ridotto incremento dellemivita
dellimipenem probabilmente dovuto ad una spontanea biotrasformazione della molecola. In questi pazienti lemivita
del meropenem aumenta invece sino a 7 ore, e quello dei suoi metaboliti sino a 24 ore. Sia limipenem sia i suoi
metaboliti, essendo strutture a basso peso molecolare, sono ben eliminati dallemodialisi.
La penetrazione dellimipenem ottima in tutti i compartimenti corporei. Tenendo conto dei valori delle MIC90,
lattivit antibatterica verso i patogeni sensibili mantenuta in tutti i tessuti per almeno 4.5 ore.

I carbapenemi posseggono in comune con le altre beta-lattamine gli stessi effetti indesiderabili, con qualche lieve
differenza riguardo:
- intolleranza locale: eritema, infiltrazione infiammatoria, tromboflebite;
- reazioni allergiche crociate con le altre beta-lattamine;
- disturbi digestivi, fino alla comparsa di colite pseudomembranosa legata alla loro attivit sulla flora anaerobica;
- disturbi epatici: ipertransaminasemia, bilirubinemia;
- disturbi ematologici: leuco-neutropenia, trombopenia, aumento del tempo di Quick, positivizzazione del test di
Coombs diretto;
- disturbi renali, soprattutto con carbapenemi idrolizzati dalle deidropeptidasi;
- disturbi neuropsichici, pi frequenti che con le altre beta-lattamine: mioclonie, convulsioni, stato confusionale,
soprattutto in corso di meningiti, in particolare con limipenem. Fattori favorenti: dosi elevate, insufficienza
renale, anziani, precedenti neuropsichiatrici, etilismo.
Le sovrainfezioni nel corso del trattamento riguardano soprattutto gli stafilococchi meti-R, lEnterococco, lo Pseudomonas il Clostridium difficile, i Miceti (Candida).
Per quanto riguarda lassociazione imipenem/cilastatina stato dimostrato che la cilastatina in grado di ridurre la
nefrotossicit di diversi farmaci, inibendone la captazione e laccumulo intracellulare. Uno studio condotto sui ratti
ha dimostrato che la somministrazione di cilastatina in grado di prevenire la sofferenza renale indotta dalla
somministrazione di alte dosi di farmaci nefrotossici. Ma ancor pi interessante la sperimentazione condotta su
pazienti sottoposti a trapianto di cuore e trattati con ciclosporina che, com noto, pu indurre episodi di nefrotossicit
legati ad alterazioni del tubulo renale. Tutti i pazienti erano trattati con ciclosporina, azatioprina e prednisone. Nei
pazienti appartenenti al gruppo trattato stata somministrata lassociazione imipenem/cilastatina 6 ore prima e 6
ore dopo linetervento, e nei successivi 7 giorni. Lo studio della curva della creatininemia ha dimostrato che i
pazienti che hanno ricevuto la cilastatina non hanno presentato il rialzo della creatininemia, osservato invece nei
pazienti del gruppo di controllo; inoltre, nel gruppo di controllo stato necessario ricorrere nel 33% dei pazienti ad
emofiltrazione o emodialisi, mentre nessuno dei pazienti che ha ricevuto la cilastatina ha necessitato di queste
procedure. Risultati simili sono stati ottenuti anche in pazienti sottoposti a trapianto di rene. evidente, quindi, che
la cilastatina, necessaria per il corretto impiego dellimipenem, pu svolgere anche unimportante funzione accessoria ma non secondaria, riducendone la nefrotossicit.
I carbapenemi sono riservati al trattamento delle infezioni severe da germi difficili o multiresistenti:
- trattamento di attacco, fino allisolamento del germe;
- trattamento delle infezioni severe nei soggetti a rischio: neutropenici, soggetti di rianimazione, trattamenti
con citostatici e corticosteroidi, infezioni da Acinetobacter;
- trattamento delle infezioni miste aerobie-anaerobie, addominali e pelviche;
- trattamento di germi divenuti resistenti alle cef 3: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter,
Citrobacter, Serratia, Morganella, Klebsiella secretore delle beta-lattamasi ad ampio spettro, e dei germi insensibili alle cef 3: Listeria, Nocardia. Nellinsieme i carbapenemi sono utilizzati pi spesso in monoterapia. La
biterapia utilizzata soprattutto per lo Pseudomonas (+ aminoside), Acinetobacter (+ sulbactam), enterococco
(+ glicopeptide), staf. meti-R.
Lutilizzazione dei carbapenemi in prima o seconda istanza in funzione di molti fattori.
I fattori che depongono a favore di un trattamento in prima istanza con carbapenemi sono: germi poco sensibili
o resistenti alle altre beta-lattamine, infezioni nosocomiali, neutropenia.
Tutti gli streptococchi sono molto sensibili allimipenem; la molecola risulta attiva anche contro gli enterococchi,
a differenza del meropenem che presenta una ridotta attivit nei confronti di Enterococcus faecalis ed Enterococcus
122
linquefaciens e non attivo verso Enterococcus faecium. In Italia gli enterococchi vengono isolati nel 7-8% delle
infezioni ospedaliere e tra essi il 95% rappresentato dallE. faecalis (costituiscono il 24% dei gram positivi
isolati). Inoltre, per quanto riguarda gli anaerobi, limipenem presenta una maggiore attivit antibatterica rispetto
al meropenem e in particolar modo nei confronti dellActinomyces spp che particolarmente sensibile allimipenem
ma completamente resistente al meropenem.
Controindicazioni
Ipersensibilit alle beta-lattamine.
Precauzione di impiego: prudenza nei soggetti con colite ed in caso di precedenti convulsioni. Sorvegliare lo stato
neuropsichico nei soggetti a rischio. Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.
Grazie al loro spettro antibatterico molto largo i carbapenemi sono utilizzati generalmente in monoterapia. Le
associazioni con altri agenti antinfettivi sono utilizzate solo per i germi difficili, poco sensibili con MIC pi alte:
Pseudomonas, Acinetobacter, Staf. meti-R, Enterococchi, Enterobatteri iperproduttori di cefalosporinasi di betalattamasi a spettro allargato o per evitare e trattare le sovrainfezioni in corso di terapia a causa di germi divenuti
resistenti. Da ricordare per lAcinetobacter lassociazione carbapenem-sulbactam per lattivit antibatterica propria
del sulbactam su questo germe.
Non sono numerose e riguardano:
- le associazioni dei carbapenemi, potenti induttori di beta-lattamasi, con le beta-lattamine idrolizzate dalle betalattamasi indotte: carbossi- e dureidopenicilline, cef 3 e 4, aztreonam, penicilline antistafilococciche;
- la neurotossicit di certi carbapenemi e la loro associazione con altri antinfettivi o altri medicamenti neurotossici,
soprattutto in presenza di fattori favorenti.

Imipenem + cilastatina sodica: la maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella).
Somministrazione per infusione endovenosa
Gravit della infezione
Lieve
Moderata
Grave- completamente sensibile
Grave e/o pericolosa per la vita
- dovuta a microorganismi meno
sensibili (principalmente alcuni ceppi di
Pseudomonas aeuriginosa)
Dose (mg di
imipenem)
Intervalli di
sommin.
Dosaggio
giorn. tot.
250 mg
500 mg
1000 mg
500 mg
1000 mg
6 ore
8 ore
12 ore
6 ore
8 ore
1.0 g
1.5 g
2.0 g
2.0 g
3.0 g
1000 mg
6 ore
4.0 g
Per lelevata attivit antimicrobica, si raccomanda che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die;
comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die.
Dosaggio negli adulti - Profilassi: per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare
per via endovenosa 1000 mg al momento dellinduzione dellanestesia e 1000 mg 3 ore pi tardi. Nel caso di interventi
a rischio elevato (come ad es. la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8
e 16 ore dopo linduzione. Dosaggio pediatrico: per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico: a) bambini
con peso corporeo 40 kg devono ricevere la posologia per adulti; b) bambini con peso corporeo < 40 kg devono
ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. il dosaggio giornaliero
complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono sufficienti, per raccomandare luso di imipenem/cilastatina
nei bambini di et inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl).
Somministrazione intramuscolare: La formulazione intramuscolare di imipenem/cilastatina pu essere usata in alternativa alla formulazione per infusione endovenosa nel trattaemnto di quelle infezioni per le quali appropriata la
terapia intramuscolare. In base alla severit dellinfezione, alla sensibilit del patogeno ed alle condizioni del paziente,
si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni.
Meropenem: 1 g ogni 8 ore; 500 mg ogni 8 ore; anziani 500 mg ogni 12 ore.
BETA-LATTAMINE
123
Penemi
I penemi sono attualmente in una fase di studio preliminare, molto meno avanzata che per i carbapenemi; nessun
prodotto attualmente commercializzato ma molti derivati sono in via di realizzazione.
Il loro sviluppo frenato da molti fattori:
- emivita molto breve: 30-50 minuti;
- idrolizzati dalle deidropeptidasi renali e caratterizzati da unintensa biotrasformazione metabolica.
I penemi hanno in comune con i carbapenemi le seguenti caratteristiche:
- uno spettro antibatterico molto ampio, quasi identico, ad eccezione che sullo Pseudomonas aeruginosa, resistente ai penemi;
- la grande stabilit a tutte le beta-lattamasi, grazie alla catena 1-idrossietile, comune alle due classi;
- la sensibilit alle deidropeptidasi renali con potere inattivante;
- il legame preferenziale sulle PBP 2 ed 1a.
I penemi si distinguono dai carbapenemi:
- per la possibilit di essere somministrati per via orale e per via parenterale;
- per lassenza di attivit sullo Pseudomonas.
3.5 MONOBATTAMI
Generalit
I monobattami costituiscono il gruppo pi recente, ancora in piena evoluzione, delle beta-lattamine. Per ora solo un
composto viene utilizzato in clinica: laztreonam (Figura 3.15), ma molti altri stanno per essere sviluppati: oxizonam
e pirazmonam a somministrazione parenterale (come i precedenti), gloximonam e tigemonam, a somministrazione
orale.
I monobattami presentano molte caratteristiche comuni:
- uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli aerobi Gram negativi e con lesclusione degli anaerobi Gram
negativi;
- la produzione per sintesi chimica totale;
- lassenza di fenomeni allergici di tipo immediato delle beta-lattamine, IgE mediati.

I monobattami presentano una struttura di base monociclica, rappresentata dallacido 3-amminobattamico (3ABA), senza un anello tiazolidinico (penicilline) o diidrotiazinico (cefalosporine).
Inizialmente essi furono ottenuti per fermentazione di alcuni batteri: Pseudomonas acidophila, Chromobacterium
violaceum, ma attualmente sono prodotti per sintesi chimica.
Nella loro struttura chimica si riscontra:
- un gruppo N-sulfonico (monosolfattami) responsabile dellattivazione del nucleo beta-lattamico e dellazione
anti-Pseudomonas;
- un gruppo metilico su C2 che assicura la resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche;
- una sostituzione aminotiazol-metossi-iminica, come nelle cefalosporine di terza generazione.
S
+
H3C
H CH3
N
CONH
CH3
O
O C CO2H
CH3
Figura 3.15 Struttura chimica dellaztreonam.
H
N
SO3
124
Lesterificazione su N nel nucleo beta-lattamico porta alla sintesi di composti a somministrazione orale, caratterizzata dallassorbimento per via gastroenterica: esempio gloximonam lestere ter-butossiglicolato delloximonam,
monobattamico a somministrazione parenterale.
Basso peso molecolare, idrofilia. Laztreonam somministrato con larginina al fine di assicurare una migliore
solubilit, stabilit e tolleranza locale, per effetto tampone (pH intorno a 5).
Meccanismo dazione
Azione battericida per fissazione elettiva sulla PBP 3, con conseguente formazione di forme batteriche filamentose,
come si verifica con le cefalosporine.
Azione di inibizione delle beta-lattamasi cromosomiche e notevolissima resistenza allidrolisi da parte di tutte le betalattamasi, cromosomiche e plasmidiche, comprese le cefalosporinasi inducibili, ad eccezione delle beta-lattamasi a
largo spettro (cefotaximasi plasmidiche delle Klebsielle). Non, o molto debole, induzione delle beta-lattamasi, debole
effetto inoculo. Spesso azione sinergica con gli aminosidi sullo Pseudomonas aeruginosa ed enterobatteri multiresistenti.
Spettro dazione e resistenza batterica

Spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli Gram negativi e comprendente lo pseudomonas, ad eccezione dei
bacteroidi: tutti gli enterobatteri, H. influenzae, Neisseria, Branhamella, Yersinia (germi molto sensibili con MIC
< 0.5 g/ml, equivalenti a quelle delle cefalosporine di terza generazione), Aeromonas, Shigella, Salmonella,
Pasteurella, Pseudomonas aeruginosa (MIC < 12 g/ml equivalente a quella della ceftazidima). Tuttavia, i monobattami
a somministrazione orale (gloximonam, tigemonam) hanno perso lattivit su Pseudomonas ed Acinetobacter. Germi spesso resistenti (MIC > 32 g/ml): Acinetobacter, Bordetella, Moraxella.
Germi resistenti: Flavobacterium, Alcaligenes, Pseudomonas maltophilia e cepacia, tutti gli anaerobi Gram positivi e
Gram negativi, tutti i germi (cocchi e bacilli) Gram positivi; Citrobacter, Enterobacter e Serratia hanno una sensibilit
variabile, con una larga gamma MIC: i ceppi iperproduttori di cefalosporinasi o di beta-lattamasi a largo spettro sono
resistenti. Il pirazmonam si distingue dagli altri monobattami per unattivit molto intensa su PseudomonasAcinetobacter (pi attivo della ceftazidima): MIC < 1 g/ml. Per gli enterobatteri si ha spesso una resistenza crociata tra monobattamici e oxi-imino-cefalosporinasi.
Farmacocinetica
Farmacocinetica lineare, dose dipendente
Aztreonam, carumonam:
- assorbimento gastroenterico: quasi nullo (<1%), 30% per gloximonam per via orale.
- picchi sierici: iv (1 g e 2 g): aztreonam 125 e 240 g/ml, carumonam 78 e 150 g/ml
- im (1g ) aztreonam 45 mcg/ml.
Via orale (gloximonam 250 mg): 10 mcg/ml
- emivita plasmatica 1.6-2 h per entrambi
- AUC (1 g): aztreonam 270
- % di legame alle proteine plasmatiche: aztreonam 55%, carumonam 18%, tigemonam 62%
- Biotrasformazione metabolica
Aztreonam: molto scarso (15%): metabolita formatosi per apertura del nucleo beta-lattamico che ha unemivita
molto pi lunga (20 ore) rispetto al prodotto non metabolizzato; 87% eliminato sotto forma non metabolizzata.
- Volume di distribuzione (l/kg): 0.18. Relativamente buona la diffusione nel liquido cefalorachidiano (tasso di 4
g/ml) e nel tessuto osseo. Molto scarso il passaggio nel latte materno.
- escrezione e concentrazione biliare: tassi biliari 20-45 g/ml. Eliminazione fecale: 12% per laztreonam, 3% per
il carunoman.
- Eliminazione urinaria: 70% per entrambi.
Laztreonam eliminata per filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare (bloccata dal probenecid), il carumonam
eliminato solo per filtrazione glomerulare.
- Clearance totale (ml/min): aztreonam 90-100 (1.3-1.5 ml/min/kg), carumonam 150
- clearance renale (ml/min): aztreonam 60, carumonam 115-120
- Picchi urinari molto alti: 1500-3500 g/ml (aztreonam), 500 g/ml carumonam
- Dializzabili (30-60%).
BETA-LATTAMINE
125

Sono in comune con quelli delle altre beta-lattamine: disturbi gastroenterici (ma pi rari che con le beta-lattamine
ad ampio spettro, fatto legato al rispetto della flora anaerobica), aumento transitorio e reversibile delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, eruzioni cutanee allergiche ed eosinofilia (tuttavia, i monobattami non sembrano provocare reazioni allergiche immediate di tipo I mediate dalle IgE, come per le altre beta-lattamine) .
Lequilibrio ionico non turbato dallaztreonam, perch questo non contiene sodio e la tolleranza locale per via
intramuscolare migliore e non necessita di essere somministrato insieme ad un anestetico locale.
Per contro, sono possibili delle sovrainfezioni e colonizzazioni batteriche da enterococco e da stafilococco in corso
di trattamento, perci necessaria lassociazione profilattica o terapeutica con vancomicina-teicoplamina.
Trattamento ospedaliero delle infezioni severe da enterobatteri e da Pseudomonas aeruginosa: setticemie da bacilli
Gram negativi soprattutto in pazienti neutropenici, con lesclusione di meningiti, mucoviscidosi e pneumopatie
nosocomiali da bacilli Gram negativi, infezioni urinarie nosocomiali complicate, infezioni addominali e ginecologiche (in associazione con un nitroimidazolo), infezioni osteoarticolari da bacilli Gram negativi, salmonellosi, infezioni cutanee, gonorrea. Laztreonam, associato ad altri antibiotici, potrebbe rimpiazzare gli aminoglicosidi, soprattutto in caso di insufficienza renale.
Unaltra indicazione costituita dal trattamento delle infezioni in soggetti allergici ad altre beta-lattamine (ma
occorre grande prudenza!). Per via orale (100 mg x 3) aztreonam consigliato per il trattamento di infezioni
enteriche e per la decontaminazione del tubo digerente nei soggetti a rischio.
Controindicazioni
Allergia ai monobattami
Precauzioni di impiego
In caso di insufficienza renale, la posologia giornaliera dovr essere ridotta ed adattata al grado di funzione renale
residua.
In caso di insufficienza epatica, sorveglianza biologica.
Interazioni utili
(soprattutto al fine di allargare lo spettro dazione antibatterica) (Tabella 3.28).
- con gli anti-anaerobi (clindamicina, nitroimidazoli): trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi;
- con la polimixina-colistina: Enterobatteri, Pseudomonas;
- con la vancomicina-teicoplanina: trattamento delle sovrainfezioni da enterococco o da stafilococco;
- con le penicilline antistafilococciche;
- con gli aminosidi: Pseudomonas, enterobatteri;
- con la piperacillina: Pseudomonas, enterobatteri;
- con le cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cef 4;
- con il probenecid.
- con le beta-lattamine potenti induttori di beta-lattamasi: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi (Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa);
Incompatibilit fisico-chimica: con il metronidazolo per via iv, naftacilina iv.

Aztreonam: fiale da 500-1000 mg.
Posologia: 1-2 g/die (infezioni urinarie) nel trattamento delle infezioni severe sistemiche 1-2 g ogni 8-12 h; neonati
e bambini nella prima infanzia 30 mg/kg iv ogni 6-8 ore; bambini oltre i due anni 30 mg/kg iv o im ogni 6 ore.
126
Tabella 3.1 Classificazione delle beta-lattamine in base al potere di indurre le beta-lattamasi

ed in base alla capacit di resistervi
Potenti induttori delle beta-lattamasi
(cefalosporinasi cromosomiche di classe I)
Beta-lattamine labili
alle beta-lattamasi
Beta-lattamine stabili
alle beta-lattamasi
Penicillina G
Aminopenicillina
Cefalosporine di I
e II generazione
Cefamicina
Latamoxef
Imipenem
Acido clavulanico
Deboli induttori delle beta-lattamasi

Carbossipenicilline
Ureidopenicilline
Penicilline anti-stafilococciche
Cefalosporine di III generazione
Monobattami
Sulbactam, tazobactam
Tabella 3.2 Propriet delle PBP di E. coli K12 (da Spratt, 1983)
N. di molecole
di PBP
per cellula
batterica
Conseguenze
della inibizione
delle PBP
PBP
Peso
molecolare
1-A
1-B
92000
90000
230
Transpeptidasi,
transglicosilasi
implicata nel processo
di allungamento
cellulare
Benzilpenicillina
Cefaloridina
Amoxicillina
Sferoplasti e lisi
cellulare rapida
66000
20
Transpeptidasi
e possibile
transglicosilasi che
permette
lintroduzione del
peptido-glicano nel
nuovo sito di crescita
della parete
Mecillinam
(Acido clavulanico)
Imipenem
Cellule globulari stabili

in mezzo iso-osmotico
60000
50
Transglicosidasi
transpeptidasi
implicata nella
formazione del setto
della divisione
cellulare
Ampicillina
Piperacillina
Cefalosporine
Moxalactam
Forme filamentose
senza setto
49000
110
D-alanina-carbossipeptidasi
Assenza di anomalie
morfologiche cellulari
42000
1800
Assenza di anomalie
40000
570
Assenza di anomalie
Attivit
enzimatica
Affinit selettive
per le -lattamine
Tabella 3.3 Classificazione e caratteristiche delle differenti -lattamasi
BETALATTAMASI
Gram-positivi
Gram-negativi
Penicillinasi
S. aureus
S. epidermidis
E. faecalis
CROMOSOMICHE
Cefalosporinasi
(I)
PLASMIDICHE
Cefuroximasi
(I)
Ampio
spettro
(II) Penicillinasi AD
(IV) Ampio spettro
Penicillinasi
(ampio spettro)
Ampio spettro
(non inducibile)
P. vulgaris
P. penneri
Ps. cepacia
Bacteroides
Klebisella
Branhamella
Valiversus (Levinea)
(III) TEM-I, TEM-2

OXA-1,2,3
(V) PSE-1,2,3,4
SHV, HMS-1
TEM-3 (CTX-1)
TEM-4
SHV - 2 - 6
Costitutivo
Enterobacter
Citrobacter
Serratia
Pseudomonas
Providencia
Acinetobacter
Attivit degli inibitori delle -lattamasi
(I-V) Classificazione modificata da Richmond e Sykes
127
Le sigle CTX, HMS, OXA, SHV, PSE, TEM indicano i differenti tipi enzimatici delle -lattamasi
BETA-LATTAMINE
Inducibile
128
Tabella 3.4 Classificazione delle -lattamasi dei bacilli Gram-positivi
Localizzazione
genetica
Substrati preferenti
Penicilline
Cefalosporine
Classe I
Cromosomica
Cefalosporinasi indotta
o mutanti depressi stabili
o iperproduttori
Inducibile
I
++++
Costitutiva
C
Germi produttori
Sensibilit antibatterica
Sensibili
Resistenti
(inibiti)
(non inibiti) P.M.
Enterobacter, citrobacter, Clox, Carb,

Serratia, Proteus indole +, aztreonax
Pseudomonas,
Acinetobacter
pCMB
Clav
Sulb
20-42
Classe II
Penicillinasi
Cromosomica
++
Amino- ei
carboxipen
E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Proteus mirabilis,

Vibrio parahenolyaticus,
Branhamella
Clox, Carb,
Sulb
pCMB
Carb
32
Classe III
A largo spettro
(pi frequenti)
Plasmidi
transposoni
(TEM 1-6, SHV-1
SHV-2, CTX-1)
+++
+++
TEM: enterobacteries,
Neisseria, H. influenzae,
Brahnamella, Pseudomonas.
SHV: Klebsiella
Clox, Clav
pCMB
23
Classe IV
A largo spettro
Cromosomica
+++
++
Klebsiella, Enterobacter
Clav, Sulb
pCMB
Clox Carb
14-24
Classe V
Penicillinasi,
oxacillinasi,
carbenicillinasi
Plasmidi
transposoni
OXA 1-7,
PSE 1-4
++
Amino-ei
carboxipen
oxacillina
OXA: E.coli, Pseudomonas Clav, Sulb

PSE: Ps.aeruginosa
pCMB
cloxacilline
OXA 23-43
PSE 12-32
Classe VI
Cefalosporinasi
(bacteroides)
Cromosomica
+++
Bacteroides
Clox
Gefoxitine
26-32
Clox = Cloxacillina
Carb = Carbenicillina
Clav = Acido clavulanico
Sulb = Sulbactam
p C M B = P. Cloromercuribenzoato
Carb, Clav
Sulb
-lattamasi
BETA-LATTAMINE
129
Tabella 3.5 Classificazione delle -lattamasi secondo Ambler

Classe A
(beta-lattamasi inibite dagli
inibitori delle beta-lattamine)
Beta-lattamasi plasmicidiche: TEM-1, TEM-2, SHV1

Carbenicillinasi specifiche dello Pseudomonas
Penicillinasi stafilococciche (cromosomiche)
Beta-lattamasi a largo spettro antibatterico
Classe B
Beta-lattamasi che idrolizzano i penemi ed i carbapenemi
Classe C
Cefalosporinasi cromosomica (inducibili)
Classe D
Oxacillinasi di batteri Gram negativi
Tabella 3.6 Formulazioni farmaceutiche e posologia di alcune penicilline antistafilococciche

Penicilline (DCI)
Forme farmaceutiche
Posologie
Oxacillina
Fiale i.m., ev da 1 g
A: i.m., ev fino a 2 g/die

B: 25-50 mg/kg/die
Cloxacillina
Perle 500 mg
FI da 1000 mg i.m.
A: 2-3 g/j iv 3-4 somministrazioni

B: 25-50 mg/kg/j e fino a 100 mg/kg/j
FI da 1000 mg iv (diluita in glucosata

isotonica)
A: 50-100 mg/kg/j e fino a 200 mg/kg/j
Fiale IM e compresse da 1 g
A: 1 cpr ogni 6-8 ore; 1 f. ogni 8 ore

B: 1/2 cpr ogni 8 ore, per via i.m. fino a
Flucloxacillina
100 mg/kg/die in dosi refratte
130
Tabella 3.7 Farmacocinetica delle penicilline

D.C.I.
Assorbimento
gastroenterico
Penicillina G sodica o
potassica
Picco sierico
(g/ml)
Emivita (h.)
Legame
proteico
%
Metaboliti
%
20-30 U.I. (1.000.000 U.I.)

0.5
300-400 U.I. (5.000.000 U.I.)
600-700 U.I. (10.000.000 U.I.)
40-65
15-25
Penicillina V
(1.000.000U.I.)
++
(60%)
4-6 U.I. (1.000.000 U.I.)
55
30-50
Oxacillina
(500 e 1.OOO mg)
P.O.: 500 mg 4-15;

1.000 mg 8-1
IM: 500 mg 8-11
IV: 1.000 mg 50-80
O.5-1
90
45
Cloxacillina
(500 e 1.000 mg)
P.O. 500 mg: 6-10;

1.000 mg: 18
IM: 1.000 mg: 20-25
IV: 1.000 mg: 50-80
0.6
94
15
Dicloxacillina
(500 mg)
P.O.: 15-20
0.7-1
95
15
Nafcillina
10
0.5-1
90
50-60
Ampicillina
P.O.: 500 mg 3-4;

1.000 mg: 7-8
I.M.: 1.000 mg 15-1
IV: 50 g
18-20
<10
Amoxicillina
(500-1.000 mg)
+++
P.O.: P.O.: 500 mg 7-10;

1.000 mg 15-18
IM: 1.000 mg 22
IV: 1.000 mg 180
1-1.5
17
<20
Pivmecillinam
(200 e 400 mg)
+++
P.O.: 200 mg: 3-4;

400 mg: 5
IV: mecillinam
10 mg/kg: 60 g/ml
IM: 25 g/ml
5-10
20
Acido clavulanico
++
P.O.: 125 mg: 3-5

IV: 200 mg: 10-1
(perfusione)
22
Sulbactam IV
1500 mg
IV: 30
20-25
<20
Sultamicillina
750 mg p.o.
++
P.O.: 8-9
35-40
<20
BETA-LATTAMINE
131

V.D.
(l/kg)
Clearance (ml/min)
Tassi
urinari
medi
(g/ml)
%
escrezione
urinaria
24 h.
%
eliminazione
biliare
L.C.R.
Diffusione
Tasso
Totale
Renale
0.35
450-500
350-380
200-800
60-90
(G+T)
0.10
5-10 U.I.
(20.000.000
U.I.)
0.35
450-500
150
100-400
30-40
1-3
0.12
250-300
120-150
P.O. 600-1000 P.O. 30

IM,IV 2000
IM, IV 55
(G+T)
0.10
150-180
100-120
600-2000
P.O. 50
IM, IV
70-80
(G+T)
0.10
100-120
60-70
1000-2500
70-80
(G+T)
160
0.15
P.O. 20
IV 40
20-30
80
0.20
300-320
260
P.O. 500
P.O. 30-40
IV 1500-2000 IV 70-80
(G+T)
20
(etampicillina
IV )
++
2-8 UI (IV)
0.30
310-370
250-300
1500-1800
70-80
(G+T)
5-10
++
2-10 UI (IV)
0.25
400-500
200-300
70-180
45-50
(G+T)
++
0.30
P.O. 200-300
IV 120-180
P.O. 90-140
I.V. 80
P.O. = <150
IV 150400
P.O. 45
IV 50-60
(G)
0.25-0.30
150-200
>300
G+T
15-20
0.25-0.30
150-200
>300
G+T
15-20
(continua)
132

D.C.I.
Assorbimento
gastroenterico
Picco sierico
(g/ml)
Emivita
(h.)
Legame
proteico
%
Metaboliti
%
Tazobactam
500 mg i.v.
IV bolo: 18
IV perfusione: 33
20-25
<20
Carbenicillina
(5 e 10 g)
Perfusione IV
5 g: 150-250
10 g: 300-500
1-1.1
45
<5
Ticarcillina
(2 e 5 g)
Perfusione IV
2 g: 110; 5 g: 250-300
1.2
45
<5
Mezlocillina
(5 g)
Perfusione IV
5 g: 400-450
0.8-1
30
<10
Azlocillina
(5 g)
Perfusione IV
5 g: 400-450
0.8-1
30-35
<10
Piperacillina
(4 g)
Perfusione IV
4 g: 250
1-1.1
16-20
<5
Temocillina
(1 g)
IV: 160-170
85
(continua)
BETA-LATTAMINE

V.D.
(l/kg)
Clearance (ml/mn)
Totale
0.25-0.30
Renale
Tassi urinari
medi
(g/ml)
200-250
>300
(mai 135 in
assoc. con
piperacillina)
%
escrezione
urinaria
24 h.
%
eliminazione
biliare
L.C.R.
Diffusione
60-80
(G+T)
15-20
Tasso
0.20
130
130
5000-10.000 90
0.2
15
0.22
130
120-130
2000-5000
80
(G+T)
15-20
0.35
400-500
220-300
1500-7000
55
(G+T)
++20-30
++
7-12
0.22
200-250
120-180
1000-6000
60-70
(G+T)
++20-30
++
3-15
0.30
250-350
150-300
(G+T)
>1000
70
(G+T)
++20-30
++
9-20
19-22
450-1000
80-90
+++
0.20
133
134
Tabella 3.8 Aminocilline: associazioni utili (Ampicillina, Amoxicillina)

Altro anti-infettivo o
altro medicamento
Effetto ottenuto
Cefalosporine 3a
generazione
Sinergia+ ampliamento dello

spettro dazione (enterococchi,
streptococco B, Listeria)
Pivmecillinam
Sinergia antibatterica+
inibizione della resistenza
batterica
Inibizione delle -lattamasi
ad opera del cloramfenicolo+
diffusione intracerebrale
Cloramfenicolo
Claritromicina
Roxitromicina
Effetto sinergico
Cotrimossazolo
Sinergia antibatterica
Dalfopristina+
Chinopristina
(streptogramine)
Nitroimidazolo
Inibitori delle
beta- lattamasi:
acido clavulanico,
sulbactam, tazobactam
Fosfomicina
Glicopeptidi:
vancomicina,
teicoplanina
Rifampicina
Probenecid
Meccanismo
Copertura dei 3 germi
responsabili delle meningiti
neonatali
Enterobatteri produttori
di -lattamasi ad ampio
spettro (Klebsiella)
Azione complementare su PBP
differenti: PBP1 e 3- Ampicillina
PBP2- Pivmecillinam
Inibizione della sintesi della
della parete batterica
(aminopenicilline)
Inibizione della sintesi
delle proteine batteriche
(cloramfenicolo)
parete (aminopenicilline)
Inibizione della sintesi delle
proteine (macrolidi)
Germi interessati o
indicazioni principali
Streptococchi B Listeria,
enterobatteri (meningiti )
Klebsiella (produttrice di
-lattamasi ad ampio spettro)
Enterobatteri
Salmonella
Meningite da H. influenzae
Ascesso cerebrale (anaerobi)
Salmonelle
Trattamento di eradicazione di
H. pylori (ulcere digestive in
associazione con un inibitore
della pompa protonica
Trattamento delle infezioni
respiratorie da agenti batterici
Meningoencefalite da Listeria
Azione battericida congiunta

su bersagli batterici diversi
Effetto battericida aumentato+ Azione su bersagli batterici
Pneumococchi a sensibilit
inibizione delle resistenze
differenti: parete batterica
diminuita alla penicillina
batteriche
(aminopenicilline), sintesi
Enterococchi
(streptogramine)
Effetto antibatterico sinergico+ Azione battericida conservata
Eradicazione di H. pylori
azione conservata nellambiente a tutti i pH (nitroimidazolo), in (ulcere digestive, gastrite
acido dello stomaco+
associazione con un inibitore
cronica)
della pompa protonica+inibizione
batteriche
delle resistenze batteriche
Recupero della sensibilit di
Inibizione irreversibile delle
Germi produttori di -lattamasi:
ceppi batterici produttori di
- lattamasi
enterobatteri (compresa la
-lattamasi, degli
Klebsiella produttrice di
enterobatteri, degli stafilococchi
-lattamasi ad ampio spettro),
e degli anaerobi
stafilococchi, anaerobi
Azione sinergica o additiva+
Azione congiunta e sequenziale Enterobatteri
sulla sintesi della parete batterica Enterococchi
batteriche
Aumento dellattivit battericida Enterococchi ed anaerobi
Ampliamento dello spettro
Azione congiunta e sequenziale
antibatterico (anaerobi,stafilo- sulla sintesi della parete batterica
cocchi meticillino- resistenti)
Effetto additivo+ inibizione delle Azione su bersagli batterici
Enterococchi
resistenze batteriche
(aminopenicilline),
Listeria
RNA batterico (rifampicina)
Aumento dei tassi ematici e del Competizione sulla secrezione Trattamento delle gonococcie
LCR, aumento della emivita delle tubulare delle aminopenicilline Trattamento delle endocarditi e
-lattamine
delle meningiti batteriche
BETA-LATTAMINE
Tabella 3.9
Penicilline antistafilococciche: associazioni utili
Altri antiinfettivi
Penicilline
o altri
antistafilococciche medicamenti
Effetto ottenuto
Oxacillina
Cloxacillina
Flucloxacillina
135
Meccanismo
Patogeni coinvolti
o indicazioni
principali
Acido fusidico
Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillinoinibizione delle

differenti: inibizione della
sensibili e meticillinoresistenze batteriche
sintesi della parete batterica resistenti
(penicilline), inibizione
della sintesi delle proteine
batteriche (acido fusidico)
Aminoglicosidi
antistafilococcici:
arbekacina, ecc
Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici

inibizione delle resistenze differenti: inibizione della
antibatteriche+ aumento sintesi della parete batterica
delleffetto battericida (penicilline), inibizione della
sintesi dellle proteine
batteriche (aminoglicosidi),
aumento della permeabilit
della parete batterica per
laminoside da parte
della penicillina
Effetto additivo o
Azione su bersagli batterici
sinergico+ inibizione
delle resistenze
sintesi della parete batterica
batteriche+ aumento
(penicilline), inibizione della
dei tassi ematici per
DNA- girasi (fluorochiniloni)
competizione sulla
secrezione tubulare+
eliminazione dei
plasmidi da parte
dei fluorochinoloni
Sinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della
inibizione delle
sintesi della parete batterica,
inibizione della PBP2a degli
stafilococchi meticillinoresistenti ad opera della
fosfomicina
Sinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della
inibizione delle
sintesi della parete batterica,
aumento delleffetto
battericida
Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici
inibizione dell eresistenze differenti: inibizione della
batteriche, aumento
dellattivit battericida (penicilline), inibizione
dellRNA batterico
(rifampicina)
Effetto antibatterico
additivo o sinergico+
inibizione delle
(penicilline), inibizione della
sintesi delle proteine
batteriche (streptogramine)
Profilassi delle
Immunologico
sovrainfezioni
stafilococciche
favorite
dallinterleuchina 2
Fluorochinoloni
(soprattutto
ofloxacina,
pefloxacina,
sparfloxacina)
Fosfomicina
Glicopeptidi:
teicoplanina,
vancomicina
Rifampicina
Streptogramine:
pristinamicina,
dalfopristina+
chinopristina,
virginiamicina
Interleuchina 2
Stafilococchi meticillinosensibili e meticillinoresistenti

Stafilococchi,
streptococchi
136
Tabella 3.10 Penicilline: interazioni da evitare

Comportamento
da adottare
Altri anti-infettivi Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Penicillina G
Cloramfenicolo
Immunodepressione
Antagonismo tra
Da evitare nei siti
Penicillina V
Tetracicline
in alcune condizioni
Patogeni a sensibilit
antibiotici batteriostatici
e con patogeni citati
di difficile diffusione:
diminuita
ed antibiotici battericidi
Rischio soprattutto
vegetazioni endocardiche
(endocarditi), meningiti
(pneumococco, Listeria)
Penicilline sodiche Fosfomicina sodica
Rischio di sovradosaggio
Dosi elevate
Sovraccarico sodico
Restrizione sodica
o disodiche, utilizzate
sodico: edemi, aumento
Cardiopatici
Ipokaliemia
a dosi elevate:
dellipertensione arteriosa
Ipertesi
carbossipenicilline
Cirrotici
ureidopenicilline
Nefropatici
Penicilline
Precauzione nelluso
nei soggetti a rischio
Griseofulvina
Aumento di rischio
Origine comune
Penicillamina
allergico
(Penicilium)
Precauzione nelluso
Penicilline deboli
-lattamine
Rischio di fallimento
Infezioni da estese
Selezione da parte delle
Associazione di un inibitore Sconsigliata
induttrici di
induttrici potenti
terapeutico e di super-
popolazioni batteriche
-lattamine induttrici
delle -lattamasi (per le
-lattamasi:
delle -lattamasi:
infezioni nel corso del
(eccesso di -lattamasi) delle -lattamasi dei
amdinocillina,
aminopenicilline,
trattamento ad opera di
mutanti attivi iper-
carbossied
cefalosporine di 1a e
germi resistenti
produttori di -lattamasi
ureidopenicilline,
2a generazione,
e di -lattamasi a largo
penicilline
latamoxef,
spettro, resistenti alle
antistafilococciche, cefamicine, acido
cefalosporine per taluni
penicillinato-
germi (Enterobacter,
clavulanico,
-lattamasi ad ampio spettro

di Klebsiella,E. coli)
o correzione
Anti-infettivi
Anti-infettivi
Altri anti-infettivi Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
sulfoni (Sulbactam, carbapenemici
Citrobacter, Acinetobacter,
Tazobactam)
Serratia, Pseudomonas)
Penicilline orali
Neomicina per os
o correzione
Trattamento prolungato Inibizione dellassorbimento
(V, ecc)
con neomicina orale
Comportamento
da adottare
Da utilizzare con cautela
digestivo delle penicilline

da parte della neomicina
Penicilline
Acido fusidico
antistafilococciche
Penicilline orali
Accelerazione dello
Rischio aumentato
Insufficienzaa epatica,
Aumento
Sorveglianza dei test di
di epatotossicit
etilismo
dellepatotossicit
citolisi e colestasi
Diminuzione della
Somministrazione
Accelerazione dello
Rispettare un intervallo di
simultanea
svuotamento gastrico
ad assorbimento
svuotamento gastrico: biodisponibilit orale
digestivo
metoclopramide,
incompleto
cisapride
Penicilline
Soluzioni antibiotiche Aumentato rischio

contenenti sulfiti*
delle penicilline
allergico
Precauzione nelluso
Da usarsi con cautela
pi di 3 ore tra le due

somministrazioni
Diatesi allergica
Effetto allergico
Precauzione nelluso
addizionale
* La maggior parte degli aminosidi, doxiciclina ev, clorochina im, chinina formiato ev, cotrimossazolo ev ed im, antimoniato di meglumina, rifocina im, rifampicina sospensione orale.
BETA-LATTAMINE
137
Cloramfenicolo
Tetracicline
Streptogramine
Griseofulvina
Penicillamina
Allopurinolo
Tisopurina
Clorochina
Metoclopramide
Cisapride
Domperidone
Tipo di rischio
Rischio di antagonismo
batterico in alcune
condizioni (meningite
o dove la loro diffusione
risulta difficile)
Effetto antagonista
(in vitro)
Rischio di allergie
Rischio di eruzioni
cutanee
Diminuzione
dellassorbimento
digestivo dellampicillina
Aumento della motilit
intestinale
Fattori
favorenti
Basso dosaggio
Diatesi allergica
Meccanismo
Antagonismo tra antibiotici
battericidi (aminopenicilline)
e antibiotici batteriostatici
(cloramfenicolo, tetracicline)
Antagonismo per taluni germi
(E. faecalis)
Origine simile (penicillium)
Mononucleosi
infettiva
Leucemia linfoide
cronica
Assunzione
simultanea
Diminuzione
dellassorbimento
digestivo
dellampicillina
o correzione
Comportamento
da adottare
Da evitare nelle meningiti
Antibiogramma dellassociazione

Sconsigliata
Sconsigliata
Accelerazione dello
Rispettare un intervallo di 3 ore

tra le due assunzioni
Rispettare un intervallo di 3 ore

tra le due assunzioni
Altri antibiotici
o altri farmaci
Aminopenicilline: interazioni da evitare
138
Tabella 3.11
Tabella 3.12
Antibiotico
Amoxicillina+
acido clavulanico
(Co- amoxiclav)
Amoxicillina + inibitore delle -lattamasi (acido clavulanico) (Co-amoxiclav): interazioni da evitare

Altri antibiotici o
altri medicamenti
Cloramfenicolo
Tetracicline
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Antagonismo antibatterico Immunodepressione

a certi livelli (meningiti)
e con certi germi
(pneumococchi e Listeria)
o correzione
Antagonismo tra
antibiotici battericidi
(amoxicillina) ed
antibiotici batteriostatici
(tetracicline,
cloramfenicolo)+ tasso
insufficiente di acido
clavulanico nel LCR
Dosi elevate
Epatotossicit addizionale Monitoraggio dei test
epatici: transaminasi,
fosfatasi alcalina,
adattamento della
posologia
Evitare il trattamento delle

meningiti
Precauzione nelluso
Da evitare
Da evitare
BETA-LATTAMINE
Da evitare
139
Antiinfettivi che
Rischio aumentato di
presentano una certa
epatotossicit
epatotossicit:
penicilline
antistafilococciche
(isossazolilpenicilline)
Acido fusidico,
Macrolidi Griseofulvina,
chetoconazolo
Antitubercolari: isoniazide
isoniazide, pirazinamide
Antimalarici: amodiachina,
alofantrina, meflochina
Antielmintici imidazolici:
albendazolo, tiabendazolo
Allopurinolo Tisopurina Rischio di eruzioni cutanee Mononucleosi infettiva
Leucemia linfoide cronica
Penicillamina
Rischio aumentato
Somministrazione
Allergia (stessa origine
di allergie
sequenziale
delle penicilline)
Penicilline
antistafilococciche
Rischio di antagonismo,
Selezione di mutanti
(deboli induttrici di
fallimento terapeutico
derepressi iperproduttori
penicillinasi)
(+ aumento del rischio
di -lattamasi per
di epatotossicit)
lassociazione di una
penicillina debole induttrice
di -lattamasi (isossazolilpenicilline) con
Co- amoxiclav, induttore
potente di -lattamasi
Comportamento
da adottare
(continua)
Co- amoxiclav iv
Altri antibiotici o
altri medicamenti
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Clorochina
Riduzione dellassorbimento Assunzione

digestivo dellamoxicillina simultanea
Aminoglucosidi
in perfusione iv
Rischio di inattivazione
Formazione di unamide
dellaminoside da parte del Posologia elevata di biologicamente inattiva
Co- amoxiclav
Co- amoxiclav
Iniezione nello stesso
flacone di perfusione
o correzione
Comportamento
da adottare
Evitare lasunzione
Da assumere con cautela
simultanea (intervallo
di 3 ore tra le due
somministrazioni)
Scegliere laminoside pi Da utilizzare con cautela
stabile allinattivazione da
parte del Co- amoxiclav:
amikacina, netilmicina,
tobramicina Iniettare
separatamente i due
antibiotici con due diversi
flaconi di infusione
Antibiotico
(continuazione)
140
Tabella 3.12
BETA-LATTAMINE
141
Tabella 3.13 Via di somministrazione e posologia di alcune penicilline

Principio attivo
Via di somministrazione
Posologia media giornaliera
Penicillina G potassica
Penicillina G sodica
Penicillina V
(o fenossimetilpenicillina)
Penicillina G benzatina
via parenterale (im)

via parenterale (im, ev)
via orale
2000000- 50000000 U. a seconda della gravit dellinfezione

2000000- 50000000 U. a seconda della gravit dellinfezione
da 200000- 400000 U.
600000- 1200000 ogni 15- 30 giorni
Benzil- penicillina procaina+

benzilpenicillina potassica+
benzilpenicillina benzatina
Per profilassi: 1200000 U. ogni 15- 30 giorni
Oxacillina sodica
A.: 250- 500 mg ogni 6 ore;

B.: 25- 50 mg/kg/die
Cloxacillina sodica
50- 100 mg/kg/die
Dicloxacillina sodica
per os via parenterale (im, ev)
A.: 2 g/die in 4 somministrazioni;

B.: 1 g/die in 4 somministrazioni
Flucloxacillina sodica
per os via parenterale (im)
Per os:
A.: Capsule: 500 mg ogni 6 ore; Compresse: 1 g ogni 6-8 ore;
B. (8-14 anni): 500 mg ogni 8 ore
Iniettabile im:
A.: 1g ogni 8 ore;
B.: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte
(non superare 33 mg/kg per iniezione)
Meticillina sodica
per uso topico
Per os:
Ampicillina (acida,
triidrata o sodica)
per uso topico

A.: 2- 3 g/die in dosi refratte;

B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 6 ore; B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die
in 4 somministrazioni
Iniettabile im/ ev:
A.: 2- 3 g/die in dosi refratte;
B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 8 ore;
B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die in 3 somministrazioni
Bacampicillina
per os
A.: 800- 1200 mg ogni 12 ore; B (> 7 anni): 400 mg ogni 12 ore
Ampicillina + Cloxacillina
per os
per via parenterale (im)
A.: 1-2 capsule da 375 mg ogni 4-6 ore

A. e B.: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica
Ampicillina+ Sulbactam
per via parenterale (im, ev)
La dose totale giornaliera raccomandata per ladulto varia entro

un range di norma compreso tra i 3 e i 12 g e pu essere refratta
in somministrazione uguali ogni 12, 8 o 6 ore.
La scelta del dosaggio dipender dalla gravit dellinfezione.
B.:150 mg/kg/die somministrati in dosi refratte ogni 6-8-12 ore.
Amoxicillina
(triidrato, sale sodico)
Per os:
A.: 500- 1000 mg ogni 8- 12 ore;
B.: 50-75 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Iniettabile im/ev:
A.: 500- 1000 mg 2-3 volte al d;
B.: 50- 100 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Amoxicillina/
ac. clavulanico
per os via parenterale (ev)
Per os:
A. e B. (>40 kg): 1 g 2-3 volte al d;
B. (5- 10 kg): 125 mg ogni 12 ore;
B. (10- 13 kg): 250 mg ogni 12 ore;
B. (13- 25): 312,5 mg ogni 12 ore;
(continua)
142

Principio attivo
Posologia media giornaliera

B. (25- 40 kg): 625 mg ogni 12 ore
Iniettabile ev:
A.: 600- 1200 mg (lentamente) ogni 8 ore (fino a 2,2 g ogni 8 ore);
B. (fino a 3 mesi): 55 mg/kg ogni 12 ore;
B. (3 mesi- 12 anni): 27,5 mg/kg ogni 6 ore
Ticarcillina/ ac. clavulanico
Iniettabile ev:
A.: 3,2 g ogni 6- 8 ore Iniettabile im:
B.: 1,2 g ogni 8- 12 ore
Mezlocillina sodica
via parenterale ( im, ev)
A e B (>20 kg): 1 g 2-3 volte al giorno;

B (>13 kg): 500 mg 2-3 volte al giorno;
Neonati e lattanti fino a due anni (<13 kg):
250 mg 2- 3 volte al giorno
Piperacillina sodica
Iniettabile im:
A.: 2 g 2 volte al giorno;
B (>6 anni): 1 g 2 volte al giorno;
B (<6 anni): 500 mg 2 volte al giorno
Iniettabile ev:
A.: 150- 300 mg/kg/die (fino a 24 g/24 h) suddivisi in pi
somministrazioni;
B.: 100- 300 mg/kg/die suddivisi in pi somministrazioni
Piperacillina/ tazobactam
Iniettabile im:
A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) ogni 12 ore;
B (<12 anni): sconsigliato
Iniettabile ev:
A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) (fino
ad un massimo di 4 g/ 0,5 g) ogni 6- 8- 12 ore;
B (<12 anni): sconsigliato
BETA-LATTAMINE
Tabella 3.14
Batteri
143
Spettro antibatterico delle cefalosporine di 1a e 2a generazione

Cefalosporine
di prima
generazione
Cefalotina,
Cefaloridina,
Cefazolina
e derivati
Cocchi Gram negativi

Gonococchi
+++
Meningococchi
+++
Treponema
+++
Cocchi Gram negativi anaerobi
E. coli
++
Klebsiella
+
Enterobacter cloacae
R
Citrobacter
R
Serratia
R
Proteus indolo +:
Proteus morganii
R
Proteus vulgaris
R
Proteus rettgeri
R
Proteus providencia
R
Proteus mirabilis
++
Brucella
Campylobacter jejuni
R
Pseudomonas
aeruginosa
R
Yersinia enterocolitica
R
Salmonella
+
Shigella
++
Pasteurella
Haemophilus
+
Branhamella catarrhalis
+
Bacilli Gram negativi anaerobi
Bacteroides fragilis
R
Fusobacterium
+++
Clostridium perfrigens
++
Peptococco e
Peptostreptococco
++
Bacilli Gram positivi
Listeria
R
Corynebacterium,
Proprionibacterium,
Actinomyces
Nocardia
R
Streptococco A
++++
Streptococco B
+++
Streptococco viridans
+++
Enterococco
R
(streptococco fecale D)
Pneumococco meti-S
++++
Stafilococco meti-S
++++
Stafilococco meti-R
R (+ per
cefaloridina)
* Secondo alcuni Autori di 3a generazione.
Cefalosporine di seconda generazione
Cefamandolo,
Cefonicid
Cefuroxima
sodica
Cefotiam
Ceforanide (cloridrato) Cefpiramide*
+++
++
+++
++++
+++
+++
++
++++
+++
++++
+++
++++
++++
+++
+
R
+
R
+++
++
+
++
R
+++
++
R
R
R
+++
+++
++
++
+
++
++
++
R
R
R
+++
+
R
+
++
+++
R
R
R
R
+++
+
R
+++
++
++++
+
+
++
R
++
++++
+++
++
++
+++
+++
R
R
+
++
+++
++++
+++
+
+++
+++
+++
+++
+++
R
++++
++
R
++++
R
++++
+
++
++++
++
++++
+++
+++
R
++++
+++
+++
R
++++
+++
+++
R
++++
+++
+++
R
++++
+++
+++
+
+++
+++
R
+++
+++
R
+++
+++
R
+++
+++
R
+++
+++
R
+++
+++
+++
+++
+++
+++
144
Tabella 3.15
Spettro antibatterico delle cefalosporine di 2a generazione

a somministrazione parenterale
Batteri
Batteri Gram positivi

Listeria
Corynebacterium
Proprionibacterium
Actinomyces
Nocardia
Streptococchi A
Streptococchi B
Streptococchi viridans
Streptococco fecalis D
Pneumococco
Stafilococco meti-S
Stafilococco meti-R
Bacilli Gram negativi aerobi
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella
Shigella
Pasteurella
Haemophilus
Branhamella catarrhalis
E. coli
Klebsiella
Acinetobacter
Citrobacter
Serratia
Proteus indolo +:
Morganii
Vulgaris
Rettgeri
Providencia
Proteus mirabilis
Brucella
Campylobacter Jejuni
Anaerobi
Fusobacterium
Peptococco e
Peptostreptococco
Batteri Gram negativi
Gonococco
Meningococco
Treponema, Borrelia
Cefamicine
Cefoxitina
Cefmetazolo
Cefminox
Cefbuperazone
Cefotetan
R
++
R
+
R
++
+++
+++
+
R
+
++
R
+++
+++
+++
R
+
+++
R
+
+
+
R
++
+
R
R
++
+++
+
++
R
R
+
+
+++
R
++
+++
+++
R
+++
++++
+
++
++
R
+
+++
+++
R
+++
+++
+++
R
+++
+++
+++
+
R
R
R
R
++
++
++
++
+
++
+++
+
++
++
++
+++
+++
+++
+++
++
+++
++
+++
++
+++
+++
+
++
++++
++
+
++
++
+
+++
+++
++
+++
++
++
R
R
+
++
++++
++++
++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
R
+++
+++
R
+++
++++
++
+++
++++
+++
R
R
+
+
Tabella 3.16
Batteri
Spettro antibatterico delle cefalosporine di 3a generazione a somministrazione parenterale

Cefotaxime
++++
++++
+
Latamoxef
Flomoxef
Ceftazidima
Ceftriaxone
Cefoperazone
Cefmenoxime
Cefepime
++++
++++
++
++
++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++++
++++
++++
++++
++
++++
++++
++++
++++
R
++
++++
++++
+
++
++
+++
++
+++
++
++
+
+++
++++
++++
+++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++
++++
+++
+++
++++
++++
++++
++++
+++
++++
++++
++++
++++
+++
++++
++
+
++
++
+++
+++
++++
++++
+++
++++
R
R
R
+++
R
++
R
+
++
++
++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
+++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++
+
++
++
+
++
+++
+++
R
+++
+
R
++++
++
++
++
++
++
++
+
++
+++
++
++
++
++
BETA-LATTAMINE
Bacilli Gram negativi-anaerobi

E. coli
++++
Klebsiella
++++
+
Citrobacter
+
Serratia
++
Proteus indolo +:
morganii
+++
vulgaris
++++
rettgeri
++++
providencia
+++
mirabilis
++++
Brucella
Campylobacter jejuni
Pseudomonas
+
aeruginosa
Acinetobacter
R
baumanii
+++
Salmonella
++++
Shigella
++++
Pasteurella
++++
Haemophilus,
++++
Moraxella catarrhalis ++++
Anaerobi
R
Fusobacterium
++++
++
Peptococco e
peptostreptococco
+++
Ceftizoxime
+++
145
(continua)
(continuazione)
Batteri
Ceftizoxima
Latamoxef
Flomoxef
Ceftazidima
Ceftriaxone
Cefoperazone
Cefmenoxime
Cefepime
++
++++
+++
++++
++++
++++
++++
R
++++
++++
++
R
++
++
R
+++
+++
+++
R
+++
+++
+
R
++++
++++
++++
R
+++
++
++
R
++++
+++
+++
R
+++
+++
+++
R
++++
++
R
+++++
++
R
++
+++
++++
R
+++
+
R
++++
+
R
+++
++
R
++++
++
R
+++
+++
R
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
Bacilli Gram positivi

Listeria e
Corynebacterium
J, K e D2
Bifidobacterium,
Propionibacterium.
Actinomyces
Nocardia,
Rhodococcus equi
Streptococco A
Streptococco B
Streptopcocco viridans
Streptococco
fecale (D)
Pneumococco
Stafilococco meti-S
Stafilococco meti-R
Cocchi Gram negativi
Gonococco
Meningococco
Treponema, Borrelia
Cefotaxime
146
Tabella 3.16
BETA-LATTAMINE
147
Tabella 3.17 Spettro antibatterico delle cefalosporine orali di 3a generazione
Batteri
Cefixime
Ceftibuten
Cefetamet
pivoxile
E. coli
++++
++++
++++
Cefteram
pivoxile
Cefpodoxime
proxetile
Cefditorem
pivoxile
Cefotiam
exatile
++++
++++a
++++
+++
Klebsiella
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
P.mirabilis
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
+++
P.vulgaris
++++
++++
++++
++++
++++
P.rettgeri
++++
++++
++++
++++
++++
+++
P.stuarti
++++
++++
++++
++
++++
+++
M.morganii
++++
+++
+b
a, b
Serratia
+++
++++
+++
E.aerogenes
+++
++++
++++a, b
a, b
+++
++
++
++
++++
++++
++
++
+++
++
++
++++
++
++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
+++
H.influenzae
++++
++++
++++
++++
++++
+++
+++
Neiserria gonorhoeae
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
Staphyl.aureus spp.
Staphyl.aureus meti-S
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
Pneumococco,
Streptococcus pyogenes
+++
+++
++
+++
++ *
++++
pneumocco
pem-R
++++
++++
++++
++++
++++
E.cloacae
++
Citrobacter freundii
++
++++
Shigella
Moraxella catarrhalis
Salmonella
a. Ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro

b. Ad eccezione dei mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di classe I
* Il ceftibuten attivo sugli streptococchi di ceppo A ma non su quelli di ceppo B
R. resistente
148
Tabella 3.18 Farmacocinetica delle cefalosporine di 1a generazione

Cefalotina
Cefaloridina
Cefacetrile
Cefapirina
Cefazolina
Emivita (minuti)
30-40
80-90
70-80
30-40
100-120
Picco sierico (g/ml) dopo

1000 mg
im 20
iv 30-40
im 30
iv 40-60
im 20
iv 60
im18-20
iv 70
im 60-65
iv 180
% legame con le proteine

plasmatiche
65
15-20
30
50
85
Biotrasformazione
metabolica
desacetilazione
30%
desacetilazione
20%
desacetilazione
20-30%
Volume di distribuzione
(1/1.7 m2)
19 (0.28 l/Kg)
16
25
15
10
Diffusione LCR
Tasso biliare
++
% eliminazione urinaria
(24 ore)
65
90
85
60-80 (20-30
desacetilata)
> 85
Clearance totale
(ml/min)
475-500
165
380
550
65-70
Clearance renale
(ml/min)
240
120
280-320
350
60
Picchi urinari (g/ml)

dopo 1 g
1600-2000
3000-4000
1500-3500
1500-2000
3000-4000
Modalit di eliminazione
renale
G+T
G+T
G+T
G+T
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare
Tabella 3.19 Farmacocinetica delle cefalosporine di 2a generazione

Cefamicine
Cefonicid
Cefuroxima
Ceforanide
Cefotiam
Cefpiramide
Cefoxitina
Cefotetan
Cefmetazolo
Cefbuperazone
Emivita (minuti)
65-70
240-280
70
180
60-65
280-300 (5 h)
45
180-250
68-80
95
Picco sierico (g/ml)

dopo 1000 mg
im 20
iv 70-160
im 98-110 ev im 30-40
220
iv 110-150
im 49
iv 60-75
im 15-17
iv 125
iv 170-240
im 35-30
iv 80-120
im 50-35
iv 40-150
im 50
% legame con le
proteine plasmatiche
75
95
33
85
40-55
85-95
70-75
85-91
55
85
Biotrasformazione
metabolica
1/1.73 m2)
14 (0. 22 l/kg)
8-9
18 (0.36 l/kg)
12
34 (0.55 l/kg)
10 (0.15 l/kg)
8-12
8-9 (0.18 l/kg)
10
Diffusione LCR
Tasso biliare
++
++
+++
++++ 70%
eliminazione
biliare
++
+++ (20%
eliminazione
biliare)
+++
+++ (10%
eliminazione
biliare)
% eliminazione urinaria
(24 h)
80
85-95
95-100
85-90
65-70
15-25
90
60-70
80-90
75
Clearance totale
(ml/min)
Clearance renale
(ml/min)
Picchi urinari (g/ml)
dopo 1 g
250
25-30
200
45-60
380-385
40
250-330
40-50
130
155
18-20
135
35
245
4-5
250-300
30
100-110
1500-3000
1000-1500
4000-6000
2500-3000
500-3000
1500-4000
2500
2000
G+T
G+T
G+T
G+T
G+T
G+T
Modalit di eliminazione G + T
renale
G+T
BETA-LATTAMINE
Cefamandolo
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare.
149
150
Farmacocinetica delle cefalosporine di 3a generazione
Tabella 3.20
Ceftizoxime
Latamoxef
Flomoxef
Ceftazidima
Ceftriaxone
Cefmenoxime
Cefoperazone
Cefsulodine
Cefpirome
Cefepime
Cefodizime
Emivita (min)
Cefotaxime
65-80
Desacetilcefotaxime
100-150
90-110
150
50-60
110 (1.8 h)
380-480
75-80
120-150
100-120
95-110
(2.2-2.3 h)
120 (2 h)
120-240
Picco sierico
(g/ml) dopo
1000 mg
im 25-35
iv 110
im (0,5 g) 8 ev im 30-50 iv 45
(1 g) 112
70-80
im 40
iv 120
im 90-150
iv 250
im 40
iv 120-160
im 60-65
iv 135-160
im 29
iv 60-90
im 19-22
iv 100
im 15-25
iv 80
im 180-250
iv 50-80
31
% legame con le 36
40-50
35-40
20
90-95
(saturabile)
60-70
87-93
15-20
< 10
< 19
80-90
20
18-20
11
Biotrasformazione metabolica
Desacetilazione (20%)
Volume di
distribuzione
(1/1.73 m2)
25
(0.25 l/kg)
16-18 30
(frazione
libera)
22
(0.34 l/kg)
14-18
(0.29 l/kg)
9-12 a
seconda del
dosaggio
22-23
9.5
(0.24 l/kg)
15-17
(0.25 l/kg)
Diffusione LCR
+ (9%)
++ (20%)
++
+ (9%)
Tasso biliare
+ (5-10%)
(1%)
+ (5%)
(1%)
+++ (40%
eliminazione
biliare)
% eliminazione
urinaria (24 h)
50-60 + 20
metaboliti
80
65-90
> 90
95
50-60
75-80
++++
+ (< 1%)
(70-80%
eliminazione
biliare)
25-30
88-90 (G)
80
+++
(10% eliminazione biliare)
90 (G)
> 80
Cefotaxime
Tabella 3.20
(continuazione)
Cefotaxime
Ceftizoxime
Latamoxef
Clearance totale
ml/min)
200-245
135-150
Clearance renale
(ml/min)
145
Picchi urinari
(g/ml) dopo
1g
Modalit di
eliminazione renale
Flomoxef
Ceftazidima
Ceftriaxone
Cefmenoxime
Cefoperazone
Cefsulodine
Cefpirome
Cefepime
Cefodizime
85-115
110-120
10-18 a
seconda del
dosaggio
285
85-90
145
150
125
40-60
110
55-70
90
6-13
150-180
18-25
100-105
120
110
30-35
1000-1500
1500
2500
500-1000
1000
3000
2200 iv
800-900
im
2000
2500-3500
900
> 5000
G+T
G+T
G+T
G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare
BETA-LATTAMINE
151
152
Tabella 3.21 Farmacocinetica delle cefalosporine orali
V.D. (l)
%
eliminazione
Picchi urinari
urinaria (24 h) (g/ml)
21
> 90 (G+T)
1000-1500
20
90
1000
> 95
1000-1500
Cefalosporine
Picchi sierici
(g/ml)
Emivita (h)
% legame con Clearance

le proteine
totale
plasmatiche (ml/min)
Clearance
renale (ml/
min)
Cefalexina 500 mg
> 90
18-20
10
250-280
200-250
Cefadroxil 500 mg
> 90
15
1.3
15-18
180-200
150-180
Cefradina 500 mg
> 90
18-20
0.8-0.9
5-10
360-480
300-360
Cefatrizina 500 mg
50-60
7-10
1.5-2
60
210-240
150-200
Cefroxadina
90
12-14
10
340
250-300
95
> 1500
Cefaclor 500 mg
70-80
12-13
0.6-0.9
25-30
300-350
250-300
20
80
900-1000
Loracarbef 250 mg
80-90
12-15
0.8-1
30-35
225
210 (G + T)
23
90 (G+T)
Cefprozil 500 mg
80
11-12
1.3
45
Cefdaloxima
pentexil tosilato
> 60
3.5-4
2-2.4
Cefuroxime axetil
500 mg
30-40 a
digiuno
50-60 dopo i
pasti
6-9
1.2-1.4
Cefixima 400 mg
40-50
3.4-5
Cefotiam exetile
400 mg
42-45
3.5-4
Cefetamet pivoxil
1000 mg
40 a digiuno
50 dopo i pasti
Cefteram pivoxil
400 mg
95-100
35
165
150
3-4
70
130
22-35
40
280
250
8-10
2.3
22
140
120
40 a digiuno
60 dopo i pasti
3.8
1.2
60
Cefpodoxima
proxetil 200 mg
80
2.5
2-2.5
30-40
Ceftibuten 200 mg
> 90
10-11
2-3
65-70
40
9-10
1.25-1.4
Cefprozil 500 mg
30-40 (G+T)
> 100
15
20-30
80-90
35-40
(0.5 l/kg)
30-35 (G+T)
18
> 90 (G)
25
+
110-130
70
50-60
300
180-210 (G+T)
60
60-70
65-70 (G+T)
160-190
160
Cefdinir
18
+
+
(trans)
30-35
(0.4 l/kg)
40-50 (G+T)
85-90
65 (G+T)
90
500-600
Biotrasformazione
metabolica
% assorbimento
gastroenterico
Tabella 3.22
Cefalosporine: interazioni utili
Cefalosporina
Altri antibiotici
o farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Germi interessati ed
Fosfomicina iv
Sinergia antibatterica + inibizione delle

resistenze batteriche + diffusione nel LCR
Inibizione sequenziale della sintesi

della parete batterica, inibizione della
PBP 2a ad opera della fosfomicina
Stafilococchi meti-R Pneumococci

resistenti alla penicillina.
Localizzazione meningea ed
endocardica
Cefalosporine
antistafilococciche: cef1,
cefamandolo, cefuroxima.
Cefotetan, cefdinir, cefditoren
Fluorochinoloni
Effetto additivo o sinergico + inibizione

delle resistenze batteriche + aumento dei
tassi ematici per competizione sulla
secrezione tubulare
Azione su diversi bersagli batterici:

inibizione della parete batterica
(cefalosporine) o inibizione della
DNA-girasi (fluorochinoloni)
Stafilococchi
Cefalosporine
antistafilococciche
Glicopeptidi
Effetto additivo o sinergico

Stafilocchi a sensibilit diminuita.

Penumococchi resistenti alla
penicillina
Cefalosporine
antistafilococciche
Co-trimoxazolo

Azione su bersagli batterici differenti:

inibizione della sintesi della parete
batterica (cefalosporine), effetto
antifolico (co-trimoxazolo)
Stafilococchi
Cefalosporine
antistafilococciche
Rifampicina

Aumento dellazione battericida.

(cefalosporine), inibizione dellRNA
batterico (rifampicina)
Stafilococchi meti-R,
pneumococchi resistenti
alla penicillina (meningiti)
Cefalosporine
antistafilococciche
Acido fusidico
Streptogramine
Sinergia + inibizione delle resistenze

batteriche

(cefalosporine), inibizione della
sintesi delle proteine (acido fusidico,
streptogramine)
Stafilococchi meti-R
Cefalosporine
antistafilococciche
Aminosidi
Effetti antibatterici additivi o sinergici +

inibizione delle resistenze batteriche

(cefalosporine), inibizione della
sintesi delle proteine batteriche
(aminosidi)
Stafilococchi meti-S e qualche

volta meti-R (se sono ancora
sensibili agli aminosidi)
Cefalosporine 3 e 4 antiPseudomonas : ceftazidima,

cefsulodina, cefepime,
cefpirome
Fosfomicina iv

Aumento dellattivit battericida per

inibizione sequenziale della sintesi
Pseudomonas, enterobatteri
BETA-LATTAMINE
Cefalosporine
antistafiloccociche:
cefamandolo, cefotaxima,
cefdinir
153
(continua)
(continuazione)
Altri antibiotici
o farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Cefalosporine 3 e 4 antiPseudomonas
Aminosidi

Aumento, ad opera delle

cefalosporine, della permeabilit della
parete batterica facilitante laccesso
dellaminoside ai bersagli batterici
Cefalosporine 3 e 4
generazione, soprattutto
anti-Pseudomonas
Fluorochinoloni a
duplice azione
Cefalosporine 3fluorochinolone
Effetti antibatterici additivi o sinergici +

inibizione delle resistenze batteriche +
aumento reciproco dei tassi ematici per
competizione sulla secrezione tubulare

batterica (cefalosporinasi), inibizione
della DNA girasi (fluorochinoloni)
Enterobatteri, Pseudomonas
(soprattutto ciprofloxacina),
stafilococchi
Altre beta-lattamine
anti-Pseudomonas:
penicilline antiPseudomonas:
carbossipenicilline,
ureidopenicilline,
aztreonam (ma
rischio di resistenza
crociata)
Potenziamento degli effetti antibatterici,

inbizione delle resistenze batteriche,
assenza di nefrotossicit
Competizione sulla secrezione

tubulare che comporta un aumento
reciproco dei tassi ematici
Pseudomonas, insufficienza
renale: permette di evitare
lassociazione con un aminoside
nefrotossico
Rifampicina

Azione sui differenti bersagli

batterici: parete batterica
(cefalosporine), RNA batterico
(rifampicine)
Polimixina - colistina
Azione coniugata sulla membrana

batterica (polimixina) e sulla parete
batterica (cefalosporine)
(soprattutto infezioni urinarie)
Cefalosporine 3 e 4 antiPseudomonas (ceftazidima)
Co-trimoxazolo
Allargamento dello spettro antibatterico,

inibizione delle reistenze batteriche
Azione su diversi bersagli batterici:

batterica (cefalosporine), azione
antifolica (co-trimoxazolo)
Pseudomonas maltophila, cepacea,

pseudomallei, flavobacterium
Cefalosporine 3 e 4
Aminopenicilline
Ampliamento dello spettro a Listeria,

streptococco B, enterococco (meningite
neonatale)
Inclusione dei germi non sensibili alle

cef 3 (meningiti neonatali + infezioni
da enterococco)
Listeria, enterococco,
streptococco B, enterobatteri
Cefalosporina
154
Tabella 3.22
Tabella 3.22
(continuazione)
Cefalosporina
Altri antibiotici
o farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Cefalosporine anti-anaerobi
(cefamicina, latamoxef)
Nitroimidazoli,
clindamicina,
cloramfenicolo,
carbapenemi
Azione antibatterica additiva o sinergica,

Azione sui bersagli batterici

differenti: inibizione degli
acidi nucleici batterici
(nitroimidazolo), inibizione della
(clindamicina, cloramfenicolo),
batterica (cefalosporine)
Cefalosporine 3 (soprattutto
cefoperazone)
Inibitori delle betalattamsi (sulbactam,

tazobactam)
Allargamento dello spettro antibatterico,

aumento dei tassi ematici delle
cefalosporine
Inibizione delle beta-lattamasi a

largo spettro (Klebsiella, E. coli) +
competizione sulla secrezione
tubulare (ad eccezione delle
cefalosporine eliminate
esclusivamente per filtrazione
glomerulare: cefoperazone,
cefsulodine, latamoxef)
Enterobatteri secretori delle betalattamasi a spettro allargato

(Klebsiella)
Cefalosporine eliminate
soprattutto per secrezione
tubulare:
cefotaxima, cefmenoxima,
cefamandolo, cefuroxima,
cefotiam, cefpiramide, tutte le
cefamicine e le cef1
(ad eccezione della
cefaloridina)
Probenecid
Aumento dei tassi ematici

e nel LCR. Aumento della emivita delle
cefalosporine

tubulare
Meningiti batteriche (cef3 e cef4),

setticemie, endocarditi
BETA-LATTAMINE
155
Cefalosporine: interazioni da evitare
156
Tabella 3.23
Altri anti-infettivi
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Cefalosporine scarsi
induttori delle betalattamasi: cef3 e cef4
Beta-lattamine
induttori potenti delle
beta-lattamasi:
penicillina G,
aminopenicilline,
carbapenemi.
Cefamicine, latamoxef
Rischio di scacco
terapeutico e di
superinfezioni da
germi resistenti
Infezioni da grandi
popolazioni batteriche:
ascessi profondi. Infezioni
urinarie, endocardite,
meningiti, etc. (eccesso di
beta-lattamasi)
Induzione di una
iperproduzione di
cefalosporinasi
cromosomiche ad opera
di mutanti attivati
(enterobatteri,
citrobacter, morganella,
serratia) e di betalattamasi a spettro
allargato (klebsiella, etc)
resistenti alle cef3
Rischio aumentato
per nefrotossicit
Trattamento prolungato
Nefrotossicit additiva
Cefaloridina e, in misura Antinfettivi

nefrotossici: aminosidi,
minore, cefalotina
vancomicina,
foscarnet. Pentamidina
iv, polimixina colistina.
Medicamenti
nefrotossici:
ciclosporina, cisplatino,
carboplatino, etc
o correzione
Comportamento
da adottare
Associazione di un inibitore Sconsigliato

delle beta-lattamasi alle cef3
- solamente per le betalattamasi a spettro allargato
(klebsiella)
Controindicato
Cefalosporine
antistafilococciche
Penicilline
antistafilococciche
Frequente
resistenza crociata
Somministrazione
simultanea
Da evitare
Cef3 e 4
Penicilline a spettro
molto ampio
(ureidopenicilline,
carbossipenicilline)
Frequente
resistenza crociata
Somministrazione
simultanea
Da evitare
Cef1 e 2
Aminopenicilline
Resistenza crociata
Somministrazione
simultanea
Da evitare
Antibiotico
Tabella 3.23
(continuazione)
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Cefalosporine aventi
una sostituzione Nmetiltiotetrazolica in
C3: cefamandolo
Cefoperazone
latamoxef
Anticoagualnti orali,
eparina,
ASA
Alcool (bevande e
farmaci)
Aumento del rischio Dosi elevate

di emorragia
Rischio deffetto
Antabuse
Cefalosporine orali
esterificate di 2
e 3 generazione:
cefuroxima axetil,
cefpodoxima proxetil,
etc.
Digestivi topici (Al Mg),

anti H2, inibitori della
pompa protonica
Riduzione della
biodisponibilit
orale delle
cefalosporine
Assunzione simultanea
Ceftriaxone
Diazepam
Riduzione
(sperimentale)
dellattivit del
diazepam
Somministrazione
simultanea
Furosemide
Riduzione
(sperimentale)
delleffetto
diuretico della
furosemide, ritardo
dellescrezione del
ceftriaxone
Dosi elevate
Ciclofosfamide
Meningiti batteriche
Aumento
delleffetto
immunosoppressore
Desametasone
Riduzione della
penetrazione
(diffusione) della
cef3 nel LCR per la
presenza del
desametasone
Somministrazione
simultanea
o correzione
Comportamento
da adottare
Effetto
ipoprotrombinizzante e
trombopenico di queste
cefalosporine
Somminstrazione
profilattica e curativa di
vitamina K durante il
trattamento
Evitare lassunzione di
alcolici durante il
trattamento e 2-3 giorni
dopo la sua sospensione
Sconsigliato
Inibizione
dellassorbimento
digestivo delle
cefalosporine orali
esterificate (che pH
dipendente)
3-4 ore tra i due prodotti
Meccanismo
Tenerne conto
Adattamento della
posologia dellimmunosoppressore
Tenerne conto
Precauzioni di
Rimpiazzare la cefalosporina impiego
con la rifampicina
(meningiti)
Precauzione di
impiego
(meningite
penumococcica)
BETA-LATTAMINE
Antibiotico
157
158
Tabella 3.24 Formulazioni farmacocinetiche e posologia delle cefalosporine

Cefalosporine
Formulazioni
Posologia giornaliera
Cefalexina
cps 500 mg, cpr 1g, gtt os 10%,

sosp os 10%, sosp os 5%
sosp os 5%, cpr 1g, cps 500 mg,
Bambini: 50-100 mg/Kg/die
Adulti: 2-4 g suddivisi in 3-4 somministrazioni

Bambini: 25-100 mg/Kg/die
Cefradina
cpr 1g, cps 500 mg, scir 5%,

sosp os 500 mg/ 5ml,
sosp os 250 mg/ 5ml,
sosp os 125 mg/ 5ml, fl 250 mg im,
fl 500 mg im, fl 1g im
Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni

Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 4 somministrazioni
Cefatrizina
sosp os 5%, sosp os 250 mg/5ml,

sosp os 125 mg/ 5ml, cps 500 mg,
cpr 500 mg

Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4
somministrazioni
Cefaclor
fl 250 mg, cps 500 mg, os gtt 5%,

sosp os 5%, cpr 750 mg
Adulti: 750 mg-2 g/die suddivisi in 3 somministrazioni

Cefuroxime axetil
cpr riv 125 mg, cpr riv 250 mg,

Adulti: 250 mg- 1 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
cpr riv 500 mg, sosp os 125mg/ 5 ml, Bambini di et inferiore a 6 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in 2
sosp os 125mg/ 100 ml, bust 250 mg somministrazioni
Bambini di et superiore a 6 anni: 500 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni
Cefpodoxima
cpr 100 mg, sosp os pediat. 40mg/5ml Adulti: 200- 400 mg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Bambini: 8 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefixima
cpr 400 mg, sosp os gran 2%
Adulti: 400 mg/die in monosomministrazione

Bambini: 8 mg/Kg/die in monosomministrazione
Cefprozil
cpr 500 mg, sosp os 5%
Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 500- 1000 mg/die

Bambi di et compresa fra 6 mesi e 12 anni: 15- 20 mg/Kg/die
suddivisi in 1-2 somministrazioni
Ceftibuten
cps 400 mg, sosp os gran 14,4%
Adulti: 400 mg in monosomministrazione

Bambini: 9 mg/Kg/die in monosomministrazione
Cefetamet
cpr 500 mg, scir 250 mg/ 5 ml
Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 1g sdiviso in 2

somministrazioni
Bambini di et inferiore a 12 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in
2 somministrazioni
Cefalotina
fl 1 g im/ev, fl 2 g im/ev

Bambini: 100 mg/Kg/die suddivisi in di frazionate
Cefazolina
fl 250 mg im, fl 500 mg im,

Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2 somministrazioni
fl 500 mg im/ev; fl 1g im, fl 1g im/ev Bambini: 30-50 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefamandolo
fl 500 mg im, fl 1 g im,fl 1g ev,

fl 1 g im/ev

Bambini: 50-100 mg/Kg/die suddivisi in 3-6 somministrazioni
Cefuroxima (im/ev)
Adulti: 1,5-3 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Bambini: 30-100 mg/Kg/die 2-4 somministrazioni
Cefadroxil
fl 1000 mg ev, fl 2g ev,

fl 1000 mg im/ev,
Cefonicid
f 500 mg im, f 1g im, f 1g ev
Adulti: 1-2 g in monosomministrazione

Bambini: 50 mg/Kg/die in monosommistrazione
BETA-LATTAMINE
159

Cefalosporine
Formulazioni
Cefoxitina
fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev, fl 2g im
Adulti: 3-6 g/die suddivisi in 3 somministrazioni giornaliere

Cefotetan
fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev

Cefmetazolo
fl 500 mg im, fl 1g im, fl 2g ev

Cefotaxima
fl 250 mg im/ev, fl 500 mg im/ev,

fl 1g im/ev, fl 1g im, fl 2g ev
Adulti: 2g/die suddivisi in 2 somministrazioni

Ceftizoxima
fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im,

fl 1g ev, fl 2g ev

Cefoperazone

fl 2g im, fl 1g ev, fl 2g ev

Ceftazidima

fl 1g ev, fl 2g ev
im: Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2-3 somministrazioni

Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-3 somministrazioni;
ev: Adulti: 1-6 g/die. Bambini: 30-100 mg/kg/die
Ceftriaxone
fl 250 mg im, fl500 mg im, fl 1g im,

fl 1g ev, fl 2g ev
Adulti: 1 g/die in monosomministrazione

Bambini: 20-80 mg/Kg/die in monosommistrazione
Latamoxef
fl 1g im, fl 2g ev
Adulti: 1g/die
Bambini: 50 mg/Kg/die
Cefodizima
fl 1g im, fl 2g ev, fl 1g im/ev
Cefepime
fl 500 mg im/ev, fl 1g im/ev
Adulti e bambini di et superiore a 12 anni: 2-4 g/die

suddivisi in 2 somministrazioni.
160
Tabella 3.25
Farmacocinetica dei carbapenemi
Imipenem-cilastatina
1/1
Meropenem
Panipenem +
betamepron
(BP) 1/1
Biapenem
Picchi sierici
(g/ml)
Imipenem iv 500 mg 20-50;

1000 mg iv 40-80
Cilastatina 500 mg 31-50;
1000 mg 60-88;
Imipenem im 1500 mg 10;
750 mg 12
500 mg: 25
1000 mg: 55
1000 mg: 41
500 mg: 25-30

1000 mg: 55
Emivita plasmatica(h)
Imipenem: 1
Cilastatina: 3-6
1.2
AUC
40
500 mg: 30
1000 mg: 55-60
45
500 mg: 25
1000 mg: 48
Legame con le proteine

plasmatiche
Imipenem: 20%;
Cilastatina: 40%
< 10%
10-20%
12 l/h
(0.2 l/kg)
20 l/h
(0.4 l/kg)
12 l/h
(0.2 l/kg)
12-15 l/h
(0.2 l/kg)
Biotrasformazione
metabolica
Intensa (70% senza cilastatina,

30% con cilastatina)
Scarsa (20%)
Scarsa (25%)
Clearance totale
200-250 ml/min
12 l/h imipenem
170-200 ml/min cilastatina
280 ml/min
15 l/h
Panipenem
2 l/h
BP 23 l/h
10.3
Clearance renale
130-150 ml/min
180-230 ml/min
2.5 l/h
Elimi. urinaria
(24 h)
70%
65-70%
Panipenem 30% BP
95%
Capacit di dialisi
Molto dializzabili: 80%

imipenem, 60% cilastatina
Molto dializzabile
Eliminazione G, T
G 85%, T 15% (imipenem)

G 20%, T 80% (cilastatina)
G+T (predominante)
G= filtrazione glomerulare; T= secrezione tubulare.
BP: G+T
(predominante)
65%
BETA-LATTAMINE
Tabella 3.26
o altri farmaci
161
Carbapenemi*: interazioni utili

Germi interessati
o indicazioni principali
Effetti ottenuti
Meccanismo
Aminosidi
Sinergia antibatterica +
inibizione delle potenziali
resistenze
Aumento da parte dei carbapenemi

della permeabilit della parete
batterica permettendo un migliore
accesso dellaminoside sui bersagli
batterici. Allungamento delleffetto
post-antibiotico
Stafilococco, enterococco,
Pseudomonas, Acinetobacter,
enterobatteri grandi produttori di
cefalosporinasi di classe I
(mutanti attivati)
Glicopepetidi
batteriche e delle
sovraninfezioni

Stafilococco, enterocco,
pneumococco penicillinoresistente, anaerobi
Sulbactam
Addizione dellattivit
antibatterica su
Acinetobacter
Fosfomicina
Effetto additivo o
sinergico sugli staf. metiR e gli Pseudomonas

della parete batterica + inibizione
della sintesi della PBP2a da parte
della fosfomicina
Staf. Meti-R, Pseudomonas,

enterobatteri
Rifampicina
Effetto sinergico
antibatterico + inibizione

differenti: inibizione della sintesi
(carbapenemi), azione sullRNA
Staf. Meti-R, penumococco

resistente alle penicilline,
enterobatteri, Pseudomonas
Effetto sinergico
antibatterico
(Pseudomonas) +
batteriche

(carbapenemi), membrana batterica
(polimixina, colistina)
Pseudomonas, Acinetobacter
Enterobatteri
Acido fusidico
Sinergia + inibizione delle


parete batterica (carbapenemi),
inibizione della sintesi delle
proteine batteriche (acido fusidico)
Staf. meti-R, anaerobi
Probenecid
Aumento dei tassi sierici e

nel LCR della emivita dei
carbapenemi eliminati
principalmente per
secrezione tubulare
(meropenem)

tubulare renale
Meningiti
Endocarditi
Fluorochinoloni


differenti: sulla DNA-girasi
(fluorochinoloni), inibizione della
sintesi della parete batterica:
carbapenemi
Pseudomonas aeruginosa,
Serratia, Enterobacter
Acinetobacter
* I carbapenemi sono utilizzati pi spesso in monoterapia ad eccezione che nelle infezioni sostenute da alcuni germi difficili: staf. meti-R, enterococchi,
Pseudomonas, Acinetobacter.
162
Tabella 3.27
Altri antibiotici
o farmaci
Carbapenemi: interazioni da evitare
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Beta-lattamine
idrolizzate dalle
beta-lattamasi:
carbossi ed
ureidopenicilline,
cef3, penicilline
antistafilococciche,
aztreonam
Rischio di scacco
terapeutico e di
sovrainfezioni da
germi resistenti
Infezioni da grandi
popolazioni batteriche
(eccesso di betalattamasi):
endocarditi, meningiti,
infezioni urinarie,
ascessi profondi
Induzione delle
beta-lattamasi da
parte dei
carbapenemi,
potenti induttori,
inattivanti le betalattamine
idrolizzate dalle
beta-lattamasi
Altri medicamenti
neurotossici:
ganciclovir,
nitroimidazolo,
ciclosporine
Rischio aumentato
di convulsioni
Dosi elevate,
Aumento della
neurotossicit
Metodo
di prevenzione
o correzione
Condotta
da adottare
Da evitare
Sorveglianza della
neurotossicit
Precauzioni
di impiego
BETA-LATTAMINE
163
Tabella 3.28 Aztreonam (monobattami): associazioni utili

Altri agenti
anti-infettivi
o altri farmaci
Germi coinvolti
o indicazioni
principali
Effetto ottenuto
Meccanismo
Aminoglicosidi
(amikacina,
isepamicina)
Sinergia antibatterica + inibizione

delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro
antibatterico
Aumento da parte del

monobactame, della permeabilit
della parete batterica, facilitando
laccesso dellaminoside ai
bersagli batterici
Enterobatteri,
Pseudomonas
Polimixina- colistina

Azione su bersaglio batterico

differente. Parete batterica
(aztreonam), membrana batterica
(polimixina-colistina)
Enterobatteri,
Pseudomonas
(soprattutto nelle
infezioni urinarie)
Ureidopenicilline

dazione antibatterico
+ aumento reciproco dei loro
tassi ematici
Aumento dellazione battericida +

tubulare + prevenzione delle
sovrainfezioni (enterococco)
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Cefalosporine antiPseudomonas:
ceftazidima,
cefsulodina,
cefoperazone,
cefepime, cefpirone
dazione antibatterico +
batteriche + aumento dei tassi
ematici (cefalosporine eliminate
per secrezione tubulare).
Consente di evitare lassociazione
con un aminoside

tubulare
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Fluorochinoloni
(ciprofloxacina,
sparafloxacina ecc.)
Effetto antibatterico additivo o

sinergico + inibizione delle
resistenze batteriche +
dazione antibatterico + aumento
dei tassi ematici per i
fluorochinoloni eliminati per
secrezione tubulare:
ciprofloxacina, norfloxacina,
oxoflacina

tubulare
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Probenicid
Aumento dei tassi e dellemivita

dellaztreonam nel sangue
e nel LCR

tubulare
Setticemia,
endocardite,
meningite
Inibitori delle
beta-lattamasi:
acido clavulanico,
sulbactam,
tazobactam
Inibizione delle beta-lattamasi
Inibizione competitiva delle betalattamasi sui siti batterici
Klebsiella, ecc,
produttori di betalattamasi a spettro
allargato
facendo diventare i germi

sensibili allaztreonam
164
Aminoglicosidi e Aminociclitoli
Generalit
Malgrado tutti gli sforzi compiuti per rimpiazzare gli aminosidi a causa dei loro reali inconvenienti (margine terapeutico ristretto, nefroed ototossicit, necessit di un frequente monitoraggio dei loro tassi sierici, necessit di
somministrazione parenterale) e malgrado la disponibilit di nuove beta-lattamine molto potenti (penicilline a
spettro molto ampio, cefalosporine di terza e quarta generazione, monobattami, imipenem, etc.), gli aminosidi
rimangono sempre indispensabili e continuano ed essere impiegati, soprattutto in ambiente ospedaliero, nel trattamento delle gravi infezioni, in associazione ad un secondo antibiotico, pi spesso una beta-lattamina, grazie alle
loro caratteristiche antibatteriche: azione battericida potente e rapida, effetto post-antibiotico, assenza di effetto
inoculo, frequente sinergia con le beta-lattamine.

Secondo la loro origine gli aminosidi attuali vengono estratti:
- da uno Streptomyces: streptomicina, kanamicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, spectinomicina
- da una Micromonospora: gentamicina, sisomicina, netilmicina, sagamicina, fortimicina (astromicina), dactinomicina.
Infine, un certo numero di aminosidi viene ottenuto per semisintesi:
- Amikacina, ottenuta a partire dalla kanamicina A
- Dibekacina, ottenuta a partire dalla tobramicina
- Abekacina, ottenuta a partire dalla dibekacina
- Netilmicina, ottenuta a partire dalla sisomicina
- Sagamicina, ottenuta a partire dalla gentamicina C
- Isepamicina, ottenuta a partire dalla gentamicina B
- Trospectomicina, ottenuta a partire dalla spectinomicina (6- propil-spectinomicina)
- Dactinomicina, ottenuta a partire dallastromicina (2-N-formimidol-astromicina).
Alcuni aminosidi utilizzati in passato in alcune Nazioni, non sono stati pi utilizzati; si tratta di ribostamicina,
lividomicina, kanendomicina (bekanamicina) e kanamicina (Tabella 4.1).
Gli aminosidi sono costituiti da due (la grande maggioranza di essi) o da tre aminozuccheri, legati tramite un
legame glicosidico ad un nucleo centrale costituito da un esoso (aminociclitolo); solamente la spectinomicina e la
trospectinomicina non presentano aminozuccheri legati allaminociclitolo (aminociclitoli puri).
Secondo il nucleo centrale (aminociclitolo) si distinguono tre gruppi di aminosidi:
- Aminosidi aventi come nucleo centrale una streptidina: streptomicina, diidrostreptomicina.
- Aminosidi aventi come nucleo centrale aminociclitolo una 2-desossi-streptamina, che comporta 2 sottogruppi, a
seconda che gli zuccheri costituenti siano legati al nucleo desossistreptamina tramite degli atomi di carbonio
adiacenti o no:
1) aminosidi che hanno una desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio adiacenti, in posizione 4 e 5
(neomicina, framicetina, paromomicina) ed un ribosio come zucchero.
2) aminoglicosidi che hanno una 2-desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio non adiacenti, in
posizione 4 e 6 (kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, dibekacina, sisomicina, netilmicina,
isepamicina, sagamicina).
- Aminosidi aventi come nucleo centrale N-formimidoil: dactimicina.
Vi un numero variabile di funzioni aminiche primarie e di funzioni idrossiliche.
Vengono incluse nel gruppo degli aminosidi anche degli aminociclitoli puri quali la spectinomicina e la
trospectinomicina. Questi aminociclitoli puri sono privi della nefro- e della ototossicit tipiche degli altri aminosidi
ed hanno uno spettro antibatterico diverso e pi ampio. Gli aminosidi a somministrazione sistemica sono tutte delle
desossistreptamine sostituite in posizione 4-6 (Tabella 4.2; Figura 4.1).
AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI
165
Peso molecolare variabile, da 300 a 1000. Idrofilia ed idrosolubilit elevate. Carica polare policationica, che ne
impedisce lassorbimento gastroenterico; pKa 7.9-8.1; carattere basico. In terapia, per tutti gli aminosidi, si utilizza
il solfato.
Meccanismo dazione
Inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi batterici (affinit selettiva), grazie al loro
legame con la proteina S12 e con altri siti delle subunit 30 S dei ribosomi batterici; la conseguenza la formazione
di peptidi aberranti non funzionali, dovuti alla errata trascrizione dellinformazione contenuta nel RNA messaggero
(errori di lettura) e ad inibizione della traslocazione. Lincorporazione di aminoacidi errati nella sequenza proteica in
formazione e la dissociazione dei fosfolipidi della membrana citoplasmatica batterica comportano la fuoriuscita di
potassio e di aminoacidi intracellulari, con lisi batterica rapida.
Il passaggio transmembrana degli aminosidi allinterno dei batteri un fenomeno attivo che richiede ossigeno e, per
tale motivo, non pu avvenire in anaerobiosi; ci spiega la naturale resistenza della flora anaerobia agli aminosidi.
Spettro antibatterico e resistenze batteriche

Lo spettro antibatterico dei vari aminosidi molto simile, ad eccezione della streptomicina e, soprattutto, della
spectinomicina-trospectinomicina.
Lo spettro della maggior parte degli aminosidi comprende enterobatteri, Francisella, Pasteurella, Yersinia, Brucella,
Pseudomonas, Acinetobacter ed i seguenti bacilli Gram positivi: Corynebacterium jeikeium, Erysipelothrix, Listeria,
stafilococchi meticillino-sensibili. Gli stafilococchi meticillino-resistenti sono, attualmente, molto spesso resistenti
agli aminoglicosidi: in Francia si ha il 90% di resistenza alla gentamicina e suoi succedanei ed il 70% di resistenza
ad amikacina e netilmicina.
Lo Pseudomonas non sensibile n alla kanamicina, n agli aminociclitoli, n alla paromomicina e la percentuale
delle resistenze attuali in crescendo secondo il seguente schema:
amikacina = abekacina > netilmicina > tobramicina > sisomicina > gentamicina.
Patogeni resistenti sono: streptococchi- pneumococchi (ad eccezione della trospectinomicina)- enterococchi (ma
questi ultimi sono sensibili allassociazione aminoside + beta-lattamina), anerobi (Bacteroides sensibile alla
trospectinomicina), spirochete, Chlamydia, Mycoplasma (questi ultimi due sono sensibili alla trospectinomicina),
Legionella, Nocardia (ad eccezione dellamikacina per questultimo), Providencia (naturalmente resistente grazie ad
una acetilasi AAC 2 cromosomica di supporto). Neisseria, Haemophilus e Gardnerella vaginalis sono poco sensibili
agli aminosidi, ad eccezione della spectinomicina-trospectinomicina.
La paromomicina include inoltre nel suo spettro Entamoeba histolytica, Taenia e Giardia lamblia.
Infine, streptomicina, kanamicina, amikacina ed isepamicina sono dotate di azione sui micobatteri (batteri tubercolari extracellulari in fase di attiva moltiplicazione, a pH neutro o alcalino) e sul Mycobacterium avium intracellulare
(MAC); sono invece inattive sui bacilli tubercolari delle lesioni caseose acide.
Lamikacina pi attiva su Enterobacter, Serratia, Citrobacter e Nocardia asteroides.
Gli aminociclitoli puri (spectinomicina e, soprattutto, trospectinomicina) hanno uno spettro dazione pi ampio
che comprende anche Neisseria, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducrey, Branhamella catarrhalis, cocchi
Gram positivi (compresi streptococchi, pneumococchi, enterococchi), anaerobi Gram positivi e Gram negativi,
treponemi ed anche (almeno in vitro) alcuni germi intracellulari privi di parete, quali Chlamydia, Mycoplasma ed
Ureaplasma.
Patogeni resistenti agli aminoniciclitoli sono gli stafilococchi meticillino-resistenti, Pseudomonas aeruginosa ed i
treponemi. Al momento attuale, tenendo conto delle resistenze batteriche sviluppate negli ultimi anni, si pu
considerare che gli aminosidi con lo spettro antibatterico pi ampio e le minori resistenze batteriche sono lisepamicina,
lamikacina, labekacina e la netilmicina. Le differenze nello spettro antibatterico di gentamicina-sisomicinadibekacina-tobramicina sono molto lievi.
Le MIC per i patogeni sensibili sono di 1-15 g/ml per streptomicina, kanamicina, dibekacina, 0.1-1 g/ml per
gentamicina, sisomicina, netilmicina, tobramicina, <8 g/ml per la spectinomicina (gonococco), 16 g/ml per la
trospectinomicina.
Presenza di effetto postantibiotico concentrazione-dipendente, contemporaneamente per i germi Gram positivi e
Gram negativi. Assenza di effetto inoculum, il che consente agli aminosidi una buona attivit nelle infezioni sostenute da notevoli popolazioni batteriche. Lazione battericida rapida e concentrazione-dipendente. Lazione
antibatterica viene rinforzata da un ambiente alcalino (pH ottimale), mentre diminuisce in ambiente acido, in
anaerobiosi ed in presenza di una concentrazione elevata (come nelle urine) di ioni Ca++ e Mg++, oltre che per azione
delle ribonucleoproteine derivanti dal disfacimento dei leucociti (pus).
166

KANAMICINA
AMIKACINA
R4
OH
R3
O
H2N
R2
R1
OH
OH
R5
OH
H 2N
NH2
OH
OH
OH
R4
OH
H2N
H
NH2
NH2
OH
OH
GENTAMICINA
H2N
OH
TOBRAMICINA
OH
OH
HABA
O
H2N
NH2
O
OH
NH2
OH
R5
R3
H2N
NH2
R2
NHCH3
OH
NETILMICINA
OH
R1
OH
R6
O
OH
PAROMOMICINA
H 2N
CH2NH2 OH
NH2
O
CH3
NHCH2CH3
O
H2N
NH2
CH2OH
OH
OH
OH
H2N
OH
OH
NHCH3
OH
OH
NH2
O
OH
NH2
CH2OH
NEOMICINA
STREPTOMICINA
CH2NH2 OH
NH2
CHO
CH2NH2
OH
H2N
OH
OH
NH2
O
OH
NH2
NH
OH
TROSPECTINOMICINA
H
O
H3C
CH3
O
HO
HN
OH
OH
NH
CH2OH
OH
NH
HO
OH
H
N
NH2
O
CH2OH2 HO
O
OH
NH
CH3
CH3
Figura 4.1 Alcune formule di struttura degli aminoglicosidi e aminociclitoli.
NHCH3
OH NH2
167
Le resistenze batteriche agli aminosidi sono in netto aumento, soprattutto per alcuni batteri. Sono stati segnalati
tre meccanismi di resistenza, di differente importanza:
1. Resistenza da inattivazione degli aminosidi da parte di enzimi batterici
Rappresenta il meccanismo pi frequente ed importante di resistenza agli aminosidi. Esso consiste nellinattivazione degli aminosidi da parte di enzimi batterici codificati da plasmidi o trasposoni localizzati nello spazio periplasmatico
dei batteri (resistenza extracromosomica); questo tipo di resistenza trasferibile e spesso multipla. Sono state
localizzate tre categorie di enzimi:
- Adeniltransferasi (AAD) o nucleotidiltransferasi (ANT), che fissano un radicale adenil su un gruppo idrossile (OH).
- Fosfotransferasi (APH), che fissa un radicale fosforil su un gruppo idrossile (OH).
- Acetiltransferasi (AAC), che fissa un radicale acetile su un gruppo NH2.
Ognuna di queste tre categorie di enzimi comprende diversi sottotipi (Tabella 4.3).
Lo stesso enzima in grado di inattivare molti aminosidi. La soppressione del sito dinattivazione enzimatica
(dibekacina) o la protezione del sito enzimatico mediante un radicale 2-idrossi-4 aminobutirril (amikacina, abekacina)
o mediante altri radicali (netilmicina, isepamicina, sagamicina), permette a questi aminosidi una migliore resistenza
allinattivazione enzimatica. Attualmente, gli aminosidi pi resistenti allinattivazione enzimatica sono in ordine
decrescente lisepamicina, lamikacina, labekacina e la netilmicina. Gli enzimi inattivanti attaccano diversi siti di
differenti aminosidi; ci spiega la loro resistenza spesso crociata. Ad esempio, la kanamicina B possiede 7 siti
sensibili allinattivazione (idrossi o amino), la tobramicina 5 siti, la gentamicina e la dibekacina 4 siti, lamikacina e
labekacina solamente 2 siti. Si notino le differenze con linattivazione enzimatica delle beta-lattamine, nelle quali
esiste una sola categoria di enzimi inattivanti (le beta-lattamasi) che attaccano un unico sito, costituito dallanello
beta-lattamico, idrolizzandolo.
Gli enzimi inattivanti degli aminosidi non distruggono lantibiotico, ma ne impediscono laccesso al sito ribosomiale
dattacco. Infine, a tuttoggi, non esistono ancora inibitori degli enzimi inattivanti gli aminosidi, come invece accade per le beta-lattamine.
2. Resistenza per difetto di fissazione dellaminoside al sito dattacco ribosomale (resistenza ribosomale)
Questo meccanismo di resistenza si riscontra con gli aminosidi aventi nucleo streptidinico (streptomicina). Essa
dovuta ad una mutazione. Il mutante non possiede pi la proteina specifica della subunit 30S del ribosoma.
Questo tipo di resistenza raro, ma di livello molto elevato e spiega la resistenza di alcuni enterococchi allassociazione penicillina G + streptomicina (blocco della sinergia).
Essa non si verifica con gli aminosidi ad anello 2-desossistreptaminico.
Recentemente sono stati trovati dei ceppi di enterococco con resistenza ad alto livello anche alla gentamicina (ma
si tratta di resistenza enzimatica dorigine plasmidica).
Questa resistenza acqusita degli enterococchi, di livello molto alto (MIC >1000 g/ml), si distingue dalla resistenza
naturale di questi microrganismi, che di basso livello (MIC = 4-16 g/ml).
3. Resistenza per difetto di penetrazione dellaminoside nella parete della cellula batterica (impermeabilit)
Questo tipo di resistenza si verifica per mutazione cromosomica (es. Pseudomonas) o per difetto dei meccanismi di
trasporto transmembrana (assenza del trasporto transmembrana), come avviene, ad esempio, per la resistenza degli
anaerobi. Lattuale situazione della resistenza agli aminosidi dipende da vari fattori: il microrganismo in causa,
lospedale, il paese, nonch lanzianit duso del singolo aminoside.
Farmacodinamica e farmacocinetica
La farmacocinetica di tutti gli aminosidi molto simile ed omogenea: essa di tipo lineare, cio i tassi sierici, lAUC
e la clearance (totale e renale) aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate. Assenza di assorbimento
gastroenterico dopo somministrazione orale (salvo in caso di anastomosi porto-cavale o di colite ulcerosa). I picchi
sierici ammontano a circa quattro volte la dose iniettata (in g/g) per la gentamicina e suoi succedanei (4-5 g/ml
dopo 75-80 mg), di circa tre volte per lamikacina (20-25 g/ml dopo 500 mg), di circa 100 g/ml per la streptomicina
(dopo 2 g), di 30-80 g/ml per la spectinomicina (dopo 1 g). Tuttavia, questi picchi sierici possono variare in
funzione di molti fattori: et, funzione renale, obesit, presenza di ascite, etc.; tali motivi impongono spesso il
dosaggio dei tassi sierici in alcune situazioni, al fine di evitare dei tassi plasmatici infraterapeutici o, al contrario,
tossici. Nei neonati lassorbimento pi rapido, il VD pi elevato, leliminazione renale pi lenta.
Lemivita di circa 2-2.5 ore. Il legame alle proteine plasmatiche molto debole: < 30% per la streptomicina, < 5%
per gli altri aminosidi. Assenza di biotrasformazione metabolica. La diffusione nei tessuti scarsa, limitata esclusivamente ai fluidi extracellulari, con un volume di distribuzione di 14-20 l. I tassi tessutali sono inferiori ai tassi
sierici, ad eccezione della corteccia renale.
168
Debole diffusione nel liquor, nel pus (ove gli aminosidi sono inattivi a causa del pH acido), nella prostata, nelle
secrezioni bronchiali, nellumor acqueo e nella bile. Per contro, si ha una buona concentrazione nel liquido sinoviale
e nellascite, con tassi equivalenti ai tassi sierici. Si verifica passaggio attraverso la barriera placentare, con accumulo nel liquido amniotico. Eliminazione rapida essenzialmente renale (80-90% in 24 h) sotto forma attiva, per
esclusiva filtrazione glomerulare. I tassi urinari sono elevati, superiori di molto ai tassi sierici: 100-300 g/ml per la
gentamicina ed i suoi succedanei, 100-800 g/ml per lamikacina. La clearance renale simile alla clearance della
creatinina (80-120 ml/min). Gli aminosidi sono dializzabili. Il margine terapeutico ristretto e si trova tra concentrazioni subottimali e concentrazioni tossiche (nefroed ototossiche).
Si segnala, infine, che gli aminosidi somministrati per via orale (neomicina) esplicano un effetto ipocolesterolemizzante, dovuto allaumento dellescrezione del colesterolo fecale.

Gli effetti indesiderati degli aminosidi sono costituiti prevalentemente dalla nefro- e dalla ototossicit.
Nefrotossicit
Essa di tipo dose-dipendente ed dovuta allaccumulo degli aminosidi nella corteccia renale a livello delle cellule
tubulari, ove raggiungono delle concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici, con delle emivite molto prolungate,
comportando una perturbazione del metabolismo dei fosfolipidi tubulari. La nefrotossicit dovuta alla successione
di tutta una serie di eventi, di seguito descritti, denominati cascata di Tulkens. Dopo leliminazione dellaminoside
per filtrazione glomerulare, si ha la successiva fissazione sulla membrana a spazzola della cellula tubulare e, consecutivamente, il sequestro e la concentrazione nei lisosomi del tubulo prossimale.
Eventi precoci (da 0 a 6 giorni):
- accumulo di fosfolipidi nei lisosomi, che aumentano di volume
- inibizione dellattivit delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi lisosomiali
- diminuzione del riassorbimento, sequestro lisosomiale intracellulare e digestione delle proteine esogene cationiche
(lisozima, 2-microglobulina)
- liberazione degli enzimi della membrana a spazzola (alanilaminopeptidasi) e degli enzimi lisosomiali (N-acetilbeta-glucosaminidasi)
Eventi pi tardivi (dopo 6 giorni)
a) eventi degenerativi:
- aumento dellescrezione urinaria dei fosfolipidi (corpi mieloidi)
- proteinuria, poliuria ipoosmolare
- diminuzione della filtrazione glomerulare ed aumento della ritenzione azotata
b) eventi rigenerativi:
- proliferazione delle cellule tubulari
- dilatazione tubulare
- proliferazioni interstiziale fibroblastica ed infiltrazione focale da parte di cellule infiammatorie.
Laccumulo tubulare (sequestro) degli aminosidi si compie di preferenza allinterno dei lisosomi, dei mitocondri ed a
livello dellorletto a spazzola della membrana delle cellule tubulari, laddove essi interferiscono con il metabolismo
dei fosfolipidi, per inibizione delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi.
I cationi bivalenti (Ca++, Mg++) inibiscono per competizione la fissazione degli aminosidi ai lisosomi; le modificazioni
morfologiche di questa fissazione si traducono nellaumento di volume dei lisosomi, con formazione al loro interno
di corpi mieloidi (fosfolipidosi renale).
Leffetto biologico consiste nella liberazione e nelleliminazione urinaria degli enzimi lisosomali (NAG, n-acetylbeta-D-glucosaminidasi, sfingomielinasi), di enzimi dellorletto a spazzola (alanina-aminopeptidasi), oltre che di
2-microglobulina. Un p pi tardi si producono delle lesioni degenerative: necrosi focale, granulazione delle cellule epiteliali, aumento dellescrezione urinaria di fosfolipidi, proteinuria, poliuria ipoosmotica, aumento della creatininemia. Congiuntamente appaiono lesioni riparative: proliferazione e dilatazione delle cellule tubulari, proliferazione fibroblastica interstiziale ed infiltrazioni focali di cellule infiammatorie (nefrite tubulo-interstiziale).
Il quadro clinico variabile, talvolta latente o discreto, senza modificazioni della diuresi, ma con aumento della
creatininemia e dellenzimuria; raro che si verifichi uninsufficienza renale acuta per necrosi tubulare.
La nefrotossicit diminuisce progressivamente nel seguente ordine: neomicina < kanamicina < gentamicina
< tobramicina < amikacina < netilmicina< dactinomicina < streptomicina < spectinomicina (la meno nefrotossica).
Fattori favorenti la nefrotossicit sono costituiti dallet > 60 anni, da trattamenti prolungati a dosi elevate (tassi
sierici > 10 g/ml per la gentamicina e i suoi succedanei), da preesistente insufficienza renale, dallinsufficienza
epatica, dalle modalit di somministrazione (la monosomministrazione giornaliera meno nefrotossica rispetto alle
multiple somministrazioni giornaliere), dallipovolemia da deplezione salina (diuretici, regimi iposodici), dallasso-
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ciazione con altri antibiotici nefrotossici (alcune cefalosporine, amfotericina B, polimixina-colistina, vancomicina,
acyclovir) o con altri farmaci nefrotossici (metossiflurano, cisplatino, ciclosporina, FANS, etc.). Per la prevenzione, o
almeno per la riduzione degli effetti nefrotossici, sono stati proposti diversi mezzi: utilizzo di cationi (Ca++) per
inibire competitivamente la fissazione degli aminosidi alla membrana delle cellule tubulari (sequestrazione); associazione alla fosfomicina o alla piperacillina che sembrano esercitare un effetto protettivo sulla membrana lisosomiale
delle cellule tubulari; la somministrazione di un calcioantagonista (ad esempio il diltiazem); la somministrazione
dellaminoside in monosomministrazione quotidiana (perch la nefrotossicit non dovuta ai valori di picco sierico,
quanto piuttosto a quelli di valle ed allAUC); ma, soprattutto, il monitoraggio dei picchi sierici e dei tassi residui,
oltre che della creatininemia, nei soggetti a rischio: picchi < 10 mcg/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei,
picchi < 30 mcg/ml per lamikacina, tassi residui > 2 mcg/ml.
Ototossicit
Lototossicit cocleovestibolare degli aminosidi pu essere a predominanza vestibolare (streptomicina, dibekacina)
o a predominanza cocleare (neomicina, kanamicina, amikacina). Tra gli attuali aminosidi, la neomicina sembra
essere la meno ototossica. Il meccanismo dellototossicit meno conosciuto rispetto a quello della nefrotossicit;
il meccanismo che ipotizzava laccumulo nella perilinfa, accettato tempo fa, non stato poi confermato dagli studi
recenti. Istologicamente, vengono successivamente colpite, dalla base verso lapice, le cellule sensoriali ciliate esterne,
poi le cellule ciliate interne dellorgano del Corti. Si notano alterazioni delle stereociglia. Il meccanismo generalmente accettato il legame dellaminoside ai fosfolipidi (fosfaditil inositolo) della membrana cellulare.
Le manifestazioni cliniche della tossicit cocleare sono: acufeni, ipoacusia. Lipoacusia si manifesta allinizio per le
frequenze alte; per tale motivo essa non pu essere avvertita dal paziente prima che di avere colpito le frequenze
tipiche della conversazione, ma viene avvertita per frequenze sopraconversazionali (> 8000 Hz). La tossicit cocleare
pu progredire anche dopo la sospensione del trattamento; essa irreversibile. Il rischio cocleare particolarmente
elevato in caso di instillazione intrauricolare di aminosidi in caso di perforazione timpanica o in caso di assorbimento intestinale in corso di somministrazione orale (neomicina, paromomicina) in soggetti con anastomosi portocavali o con colite ulcerosa o in caso di trattamento di encefalopatia epatica acuta con neomicina per via orale. Le
manifestazioni della tossicit vestibolare si riducono a disturbi dellequilibrio: vertigini, nistagmo, sensazioni rotatorie,
nausea, atassia. Lelettronistagmogramma mostra iporeflessivit alle prove caloriche. In generale, una efficace compensazione centrale si stabilisce in poche settimane ed i sintomi regrediscono, soprattutto nei soggetti giovani. I
disturbi vestibolari sono pi precoci rispetto a quelli cocleari e sono parzialmente reversibili, per compensazione
centrale, mentre quelli cocleari sono pi tardivi ed irreversibili. Fattori favorenti lototossicit sono rappresentati
dallet (neonati, prematuri e soggetti anziani), dai soggetti portatori di una mutazione 1555G, da dosi elevate e
trattamenti prolungati (> 10 giorni), dallinsufficienza renale, da tassi sierici residui > 2 g/ml, da cure ripetute,
ipovolemia e diuretici dellansa, dalla somministrazione intrarachidea, intrauricolare (in caso di perforazione timpanica)
ed in caso di lesioni auricolari precedenti, dalletilismo (che favorisce i disturbi auricolari), dallinsufficienza epatica,
dallassociazione con altri farmaci ed antibiotici ototossici. I mezzi per controllare e correggere lototossicit prevedono il monitoraggio dei tassi sierici (soprattutto quelli residui; 1-2 mg/l per la gentamicina ed i suoi succedanei, 37 mg/l per lamikacina), della funzionalit renale (creatininemia), dellaudiometria e dellelettronistamografia (soprattutto in caso trattamenti prolungati), nonch leliminazione delle bevande alcoliche, la somministrazione
dellaminoside preferibilmente di sera, in monosomministrazione giornaliera (in tal modo si ha un picco elevato ma
di breve durata e la perilinfa non ha il tempo di saturarsi), e lapporto supplementare di Ca++.
Blocco neuromuscolare
Pu essere provocato soprattutto dopo somministrazione locale intraperitoneale (neomicina). Il meccanismo consiste nellinibizione della liberazione dellacetilcolina a livello pre- o post-sinaptico. Le manifestazioni cliniche consistono in una depressione respiratoria, che pu giungere sino allapnea, ed in un aggravamento o una slatentizzazione
di una miastenia. Fattori favorenti sono rappresentati dagli anestetici generali, dai curarici e miorilassanti, dallinsufficienza renale, da dosi elevate, da ipocalcemia, ipomagnesiemia oltre che dalla somministrazione intraperitoneale.
Mezzi di controllo e di correzione sono rappresentati dalla somministrazione di Ca++ iv, di anticolinesterasici
(prostigmina), nonch da misure di assistenza respiratoria.
Altri effetti collaterali
Per via orale, gli aminosidi (neomicina, kanamicina, paromomicina) somministrati a dosaggi elevati e per periodi
prolungati, come nel caso della terapia degli stati iperammoniemici in corso di encefalopatie porto-cavali, possono
provocare una sindrome da malassorbimento con steatorrea, a causa dellatrofia villosa da essi causata.
Una anosmia, parziale o totale, stata segnalata in corso di trattamenti prolungati con streptomicina. Di contro, le
reazioni allergiche sono particolarmente rare con gli aminosidi, i quali sono ritenuti molto poco allergizzanti, salvo
in caso di uso topico prolungato (neomicina).
170
Gli aminosidi vengono utilizzati maggiormente in ambiente ospedaliero.
Nella pratica extra-ospedaliera, le indicazioni cliniche sono rare, eccetto che per la spectinomicina (2g) nel trattamento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine e nei soggetti allergici alle beta-lattamine. Liniezione unica
di gentamicina o dei suoi succedanei pu essere giustificata in alcune particolari circostanze, quali, ad esempio, una
infezione delle vie urinarie sostenuta da un patogeno resistente agli altri antibiotici, uninfezione urinaria recidivante causata da unostruzione, o nei portatori di un catetere permanente che presentino segni di infezione.
Nella pratica ospedaliera gli aminosidi vengono impiegati soprattutto nel trattamento delle infezioni nosocomiali e
quasi sempre in associazione con un secondo antibiotico. Limpiego del solo aminoside pu essere giustificato nel
trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie, in caso di germi resistenti ad altri antibiotici meno tossici, nei
soggetti giovani e quando si tratti di infezione urinaria recidivante ostruttiva, oppure nei portatori di catetere a
permanenza, ed anche in caso di controindicazione alluso delle beta-lattamine, a condizione che il microrganismo
sia sensibile allaminoside e che non si tratti di uno Pseudomonas o di un Acinetobacter.
Va ricordato, inoltre, il trattamento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine (spectinomicina), nonch il
trattamento della peste e della tularemia con la sola streptomicina. Infine, va menzionato il trattamento con la
paromomicina per via orale per la teniasi, per la giardiasi e per le criptosporidiosi dellapparato gastroenterico.
Per tutte le altre seguenti indicazioni, laminoside deve essere impiegato in associazione con un altro antibiotico, di
solito una beta-lattamina.
Trattamento delle setticemie e delle endocarditi da streptococcoenterococco o da bacilli Gram negativi. Nelle
endocarditi da streptococco sensibile alla penicillina G (MIC < 0.1 g/ml), il trattamento con penicillina G (da
preferire allampicillina a causa di uno spettro pi ristretto, di una migliore tolleranza e di un minore costo) +
streptomicina o gentamicina per 15 giorni pu sostituire il trattamento con la sola penicillina G per 34 settimane.
Di contro, per il trattamento delle endocarditi da enterococco, lassociazione penicillina G o ampicillina con un
aminoglicoside (streptomicina o, in caso di resistenza di alto livello alla streptomicina MIC > 2000 g/ml-,
gentamicina o suoi succedanei) obbligatoria per tutta la durata del trattamento (di trenta giorni).
Il dosaggio prevede 1 mg/kg ogni otto ore (dosaggi inferiori a quelli usati per le infezioni da bacilli Gram negativi).
Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare il livello di resistenza agli aminosidi, al fine di scegliere un
aminoside con basso livello di resistenze. Attualmente, circa il 10% dei ceppi di Enterococcus faecalis presenta un
alto livello di resistenza alla gentamicina.
Nei soggetti allergici alle penicilline (o in caso di intolleranza alle stesse), si pu ricorrere allassociazione aminoside
+ vancomicina (o teicoplanina). Per le infezioni da Pseudomonas o Acinetobacter bisogna ricorrere allassociazione
di una beta-lattamina anti Pseudomonas (penicillina o cefalosporina anti Pseudomonas, aztreonam) con una
aminoside (amikacina, netilmicina).
Per le setticemie e le endocarditi da stafilococchi si ricorre allassociazione penicillina antistafilococcica o cefalosporina antistafilococcica di prima generazione con un aminoside (gentamicina e suoi succedanei). In caso di
stafilococchi meticillino-resistenti, si deve ricorrere a delle associazioni gentamicina + vancomicina + rifampicina,
soprattutto in caso di endocarditi da Staphylococcus epidermidis su protesi valvolari che si manifestano nei soggetti
tossicodipendenti.
Raccomandazioni per luso degli aminosidi nelle infezioni da enterococchi.
La sinergia beta-lattamina aminoside si osserva fin tanto che le MIC sono < 100 g/ml. In caso dinfezione severa,
richiedere la ricerca della presenza di un alto livello di resistenza alla streptomicina, alla kanamicina ed alla
gentamicina.
In caso di resistenza di alto livello alla streptomicina, utilizzare la gentamicina o i suoi succedanei.
In caso di resistenza di alto livello alla kanamicina, evitare questo farmaco ed anche lamikacina nellassociazione
con una beta-lattamina o con un glicopeptide.
In caso di resistenza di alto livello alla gentamicina, non impiegabile alcun aminoside, salvo la streptomicina.
In caso di infezione da Enterococcus faecium, solamente la gentamicina e lamikacina sono utilizzabili in associazione ad una penicillina.
Trattamento empirico iniziale degli stati febbrili nei soggetti neutropenici; pi spesso si ricorre allassociazione di
una beta-lattamina a spettro molto ampio (carbossi- o ureidopenicillina, cefalosporina di terza generazione, imipenem)
con un aminoside.
Trattamento delle setticemie di origine urinaria (enterobatteri, Pseudomonas); si ricorre allassociazione di una
beta-lattamina a largo spettro con un aminoside. Tuttavia, gli aminosidi non sono indicati n nel trattamento delle
infezioni delle basse vie urinarie non complicate (per le quali si dispone di numerosi antibiotici attivi per via orale),
n nel trattamento delle prostatiti batteriche, dato che gli aminosidi non si diffondono allinterno del tessuto
prostatico.
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Trattamento delle infezioni polmonari nosocomiali da bacilli anaerobi Gram negativi (trattamento con lassociazione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside) e dellotite esterna maligna da Pseudomonas aeruginosa (aminoside
in associazione con ciprofloxacina). Al contrario, le infezioni polmonari da pneumococco, Haemophilus influenzae e
Legionella non costituiscono indicazioni per gli aminosidi.
Trattamento delle meningiti batteriche da bacilli Gram negativi, da Listeria (dove le beta-lattamine da sole esplicano solo effetto batteriostatico) o da stafilococchi. Il ruolo degli aminosidi in queste infezioni modesto (salvo che
per Pseudomonas Acinetobacter ), data la loro scarsa diffusione nel liquor, nel quale non si trovano n fagociti, n
immunoglobuline, n opsonine e che quindi privo di difese battericide. Bisogna dunque somministrare laminoside
direttamente per via intrarachidea o direttamente nei ventricoli cerebrali (con il reservoir di Omaya), al fine di
assicurare concentrazioni attive. Daltronde, a causa delle grandi variazioni nelle concentrazioni liquorali ottenute
con identiche posologie, bisogna, in corso di trattamento, dosare le concentrazioni ottenute ed il potere battericida
del liquor nei confronti del microrganismo responsabile. Attualmente, nel trattamento delle meningiti da bacilli
Gram negativi, gli aminosidi vengono spesso sostituiti con vantaggio dalle cefalosporine di terza generazione e dai
monobattami. Tuttavia gli aminosidi rimangono impiegati in associazione ed in trattamento locale, soprattutto nel
caso che il microrganismo in causa sia uno Pseudomonas, una Listeria o un germe multiresistente.
Trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi (neonati, soggetti anziani); si ricorre pi spesso allassociazione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside oppure aminoside + fluorochinolone.
Profilassi e trattamento, in chirurgia addomino-pelvica, delle infezioni da flora mista (enterobatteri, Pseudomonas,
enterococchi, anaerobi). Aminoside + antibiotico antianaerobi (ureidopenicilline, aminopenicilline + acido clavulanico, cefamicina, nitroimidazolo, clindamicina).
Tuttavia, in questa indicazione, lassociazione di due antibiotici, trova concorrenza nella monoterapia con imipenem
o amossicillina-clavulanato. Trattamento iniziale empirico di tutte le gravi infezioni prima dellisolamento dei microrganismi responsabili; in questi casi si ricorre di solito allassociazione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside,
in competizione ad una monoterapia con imipenem.
Trattamento della brucellosi: associazione streptomicina + tetraciclina; questa terapia in competizione con lassociazione rifampicina + doxiciclina, attualmente preferita.
Trattamento della listeriosi neuromeningea: ampicillina + gentamicina o amikacina.
Gli aminosidi per via orale non trovano pi nessuna indicazione nel trattamento delle infezioni batteriche gastrointestinali, nelle quali essi possono anche favorire la selezione di microrganismi resistenti.
Le loro sole indicazioni in ambito gastroenterico resta il trattamento dellencefalopatia iperammoniemica da insufficienza epatica, nella quale essi agiscono sopprimendo la flora intestinale ammonio-produttrice, e la proliferazione
batterica in corso di malattia di Whipple. In questi casi si utilizza di solito la neomicina in associazione al lattulosio.
Lassociazione dellaminoside ad un secondo antibiotico obbligatoria soprattutto nelle seguenti indicazioni:
- Infezioni da Pseudomonas, Acinetobacter, enterococchi, staflilocochi meticillino-resistenti e Mycobacterium avium.
- Infezioni nei soggetti immunocompromessi o leucopenici ed infezioni miste (aerobi-anaerobi).
- Trattamento delle peritoniti quali complicazioni della dialisi ambulatoriale continua (in associazione con la
vancomicina); trattamento delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici.
Ovviamente, prima di scegliere gli antibiotici da impiegare, bisogna accertarsi che i microrganismni responsabili
siano ad essi sensibili.
I vantaggi dellassociazione sono ben conosciuti: aumento della battericidia per effetto sinergico, ampliamento
dello spettro antibatterico, prevenzione delle resistenze batteriche.
Un problema ancora irrisolto riguarda la scelta tra i vari aminoglicosidi: limpiego in prima intenzione di amikacina,
netilmicina o abekacina invece di gentamicina o dei suoi succedanei pu essere giustificabile allorquando sia in
causa Pseudomonas, Providencia o Serratia, visto che in tali casi le percentuali di resistenza sono pi elevate con
questa seconda categoria di aminosidi, soprattutto nel caso di gravi infezioni verificatesi in reparti di terapia intensiva, in gravi ustionati, etc. Lamikacina trova una indicazione preferenziale nel trattamento delle nocardiosi e delle
micobatteriosi (in questultimo caso sempre in associazione).
Controindicazioni
Allergie agli aminosidi, miastenia, grave insufficienza renale, ipoacusia preesistente.
Precauzioni duso
In caso dinsufficienza renale, adattare la posologia in funzione della clearance della creatinina. Sorvegliare, nei
limiti del possibile, la funzionalit renale ed auditiva oltre che i tassi sierici. Evitare trattamenti ripetuti o prolungati
soprattutto negli anziani ed in caso dinsufficienza epatica (cirrosi). La durata del trattamento deve essere la pi
breve possibile (meno di 10 giorni). Evitare la somministrazione degli aminosidi in gravidanza, oltre che nei neonati
e nei bambini piccoli, a causa dellimpossibilit in questa et di una precoce individuazione dei danni allapparato
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cocleovestibolare. Evitare lassociazione di ogni farmaco o prodotto oto- e nefrotossico, nonch dei diuretici molto
potenti. Durante la terapia con aminosidi occorre ridurre allo stretto necessario lesecuzione degli esami radiologici
comportanti liniezione di mezzi di contrasto iodati.
- Con le beta-lattamine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter: carbossipenicilline ed ureidopenicilline, cefalosporine anti-Pseudomonas, aztreonam, imipenem.
- Con le beta-lattamine antistafilococciche: penicilline antistafilococciche, cefalosporine di prima generazione.
- Con la penicillina G o con le aminopenicilline (streptococchi, enterococchi): Penicillina G + streptomicina o, se vi
una resistenza di tipo ribosomiale alla streptomicina (MIC > 1000 g/ml), penicillina G + gentamicina.
- Con le cefalosporine: Klebsiella, enterobatteri, Pseudomonas
- Con i fluorochinoloni (enterobatteri, Pseudomonas), soprattutto allo scopo dimpedire lo sviluppo della resistenza
ai fluorochinolonici.
- Con vancomicina-teicoplanina: stafilococchi meticillino-resistenti o tolleranti, Streptococcus faecalis, Streptococcus faecium, allergia alle beta-lattamine (endocarditi).
- Con la fosfomicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Pseudomonas; diminuzione della nefrotossicit degli
aminosidi.
- Con la rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Brucella.
- Con clindamicina o metronidazolo: infezioni miste da aerobi ed anaerobi.
- Con gli alcalinizzanti urinari: pH ottimale favorevole (infezioni urinarie).
- Con il cloramfenicolo o le tetracicline: antagonismo antibatterico, soprattuto nei soggetti immunodepressi.
- Con meticillina, cefaloridina, polimixina-colistina, vancomicina: aumento della nefrotossicit.
- Con una beta-lattamina somministrata nello stesso liquido di perfusione: inattivazione diretta dellaminoside da
parte della beta-lattamina (perfusioni prolungate, insufficienza renale). Gli aminosidi maggiormente inattivati
sono la gentamicina e la tobramicina, il meno inattivato lamikacina; le beta-lattamine pi inattivanti sono le
carbossipenicilline, le meno inattivanti sono le cafalosporine e lazlocillina.
- Con i diuretici dellansa: aumento dellototossicit e della nefrotossicit.
- Con i mezzi di contrasto radiologici: aumento della nefrotossicit.
- Con i citostatici, gli antinfiammatori di sintesi, la ciclosporina, gli antipertensivi inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina (ACE inibitori): aumento della nefrotossicit
- Con la tossina botulinica: rischio di incremento degli effetti della tossina.
- Con gli anestetici generali e gli agenti curarizzanti: aumento del rischio di blocco neuromuscolare.
- Con la digossina (per gli aminosidi a somministrazione orale): diminuzione della biodisponibilit della digossina.

Gli aminosidi possono essere somministrati per diverse vie:
- Somministrazione per via parenterale (la pi impiegata): via intramuscolare (ma con grande variabilit della
velocit di assorbimento); via endovenosa per perfusioni di breve durata (30-60 minuti); questultima la via da
preferire ed indispensabile in caso di ipotensione, di trombocitopenia o di trattamento anticoagulante per via
orale.
- Somministrazione locale: intrarachidea, intraventricolare, intraperitoneale, instillazioni endotracheali e per aerosol.
- Somministrazione per via orale: neomicina, paromomicina, kanamicina (per la disinfezione prechirugica del tubo
gastroenterico e la prevenzione della sepsi nei soggetti aplasici).
- Somministrazione per via topica e percutanea: collirio, pomata oftalmologica, ovuli ginecologici.
Dato il margine terapeutico ristretto degli aminosidi e la non regolare correlazione tra dose somministrata e concentrazioni sieriche e meningee ottenute, sarebbe auspicabile dosare i picchi sierici ed i tassi residui soprattutto
nelle seguenti situazioni:
- Soggetti anziani o con insufficienza renale.
- In corso di gravi infezioni da bacilli Gram negativi, anche con normale funzione renale, al fine di essere sicuri di
ottenere dei tassi battericidi e di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici.
- Nei neonati e nei bambini piccoli.
- Nei soggetti aventi anomala distribuzione del farmaco: obesi, soggetti disidratati, pazienti ascitici, bambini (in
questi ultimi gli aminosidi vengono eliminati pi rapidamente): nei pazienti obesi il dosaggio va fatto tenendo
conto del loro peso ideale e non del loro peso reale, allo scopo di evitare un sovradosaggio.
173
I picchi sierici auspicabili alla fine di una perfusione o 45-60 minuti dopo una iniezione per via intramuscolare sono
di 6-8 g/ml per gentamicina, tobramicina e netilmicina, e di 10-30 g/ml per lamikacina. I tassi residui auspicabili
prima della successiva perfusione o iniezione im sono di 1-2 g/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei, e di 37 mcg/ml per lamikacina.
Per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici inferiori a 4 g/ml e dei tassi residui inferiori a 0.5 mcg/ml
sono considerati infraterapeutici, nel caso di trattamento di gravi infezioni.
Al contrario, sempre per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici superiori a 10 g/ml e, soprattutto,
dei tassi residui superiori a 2 g/ml sono considerati tossici. Tali valori sono in genere ottenuti con una posologia di
3-5 mg/kg/die in due iniezioni giornaliere per quanto riguarda gentamicina, tobramicina e netilmicina (per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie possono bastare dosaggi di 1.5-3.0 mg/kg/die) e di 15 mg/kg/die per
quanto riguarda lamikacina. La somministrazione in perfusione endovenosa dovr essere utilizzata soprattutto
quando controindicata la via intramuscolare (terapia anticoagulante, trombocitopenia con diatesi emorragica).
Liniezione intravenosa diretta (bolo) dovr essere evitata, a causa del rischio di picchi sierici eccessivi, tossici, e del
rischio aumentato di blocco neuromuscolare.
dibattuto se la dose giornaliera debba essere somministrata in una sola assunzione quotidiana o debba essere
suddivisa in 2-3 iniezioni. La tendenza attuale quella di preferire la monosomministrazione quotidiana nel caso di
infezioni da bacilli Gram negativi (escluso Pseudomonas e Serratia) nei soggetti con meno di 65 anni e per trattamenti inferiori a 10 giorni, a causa della concentrazione-dipendenza degli aminosidi, dellaumento delleffetto
post-antibiotico e della diminuzione della nefrotossicit in questo tipo di somministrazione.
La somministrazione unica giornaliera viene impiegata nel trattamento delle pielonefriti; tuttavia, in caso di trattamento di gravi infezioni sistemiche (endocarditi, infezioni da enterococco o Pseudomonas, infezioni in soggetti
neutropenici), una somministrazione biquotidiana pu essere preferibile.
La somministrazione per instillazione endotracheale o per aerosol stata proposta nel trattamento delle infezioni
polmonari nosocomiali e della mucoviscidosi (grazie allimpiego di potenti nebulizzatori, capaci di produrre delle
goccioline di piccolissimo diametro). Per via intrarachidea, si iniettano 4-8 mg/die di gentamicina (o suoi succedanei), saggiando i tassi residui dellaminoside e la battericidia del liquor. Per via intraventricolare le dosi vengono
somministrate tramite il reservoire di Omaya. La via intraperitoneale viene utilizzata soprattutto nei soggetti dializzati
(su catetere infetto) o in caso di ascite infetta in soggetti cirrotici. La via orale viene impiegata per sopprimere la
flora batterica intestinale ammoniogenetica in corso delle encefalopatie porto-cavali (neomicina, 2 g/die, in terapia
prolungata). In perfusione endovenosa occorre evitare la somministrazione di un aminoside e di una beta-lattamina
nello stesso liquido di perfusione, soprattutto in caso dinsufficienza renale e nel caso si tratti di una carbossipenicillina (le pi inattivanti tra le beta-lattamine) e di tobramicina, gentamicina o sisomicina (i pi inattivanti tra
gli aminosidi). Per evitare linattivazione dellaminoside, impiegare di preferenza lamikacina ed una cefalosporina o
una ureidopenicilina.
Evitare le soluzioni a base di bicarbonato di sodio e di sali di calcio, a causa di incompatibilit fisico-chimiche.
Bisogna adattare la posologia dellaminoside alla funzione renale controllando periodicamente la creatininemia o,
meglio, la clearance della creatinina. Un aumento della posologia spesso necessario in rianimazione (aumento del
volume di distribuzione), nei tossicodipendenti (aumento della clearance renale) e nei soggetti affeti da mucoviscidosi
(aumento del volume di distribuzione e della clearance plasmatica degli aminosidi).
Nel trattamento con gli aminosidi devono essere rispettati alcuni principi:
- Il trattamento solo in casi eccezionali potr superare le 2 settimane; oltre questo periodo, dovr essere sostituito
da antibiotici meno tossici e pi maneggevoli.
- Laminoglicoside dovr essere nella maggior parte dei casi associato ad un secondo antibiotico, quasi sempre una
beta-lattamina.
- Il trattamento dovr essere controllato dal monitoraggio dei tassi sierici ogni qual volta si tratti di una grave
infezione e di una terapia prolungata, al fine di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici.
Nel trattamento delle infezioni urinarie, le posologie giornaliere sono inferiori a quelle utilizzate nel trattamento
delle infezioni sistemiche.
Nei dializzati, iniettare circa 1/31/2 della dose usuale, dopo ogni seduta di dialisi.
La durata della terapia con aminosidi deve essere in generale breve (10-14 giorni), giacch i vantaggi degli aminosidi
sono evidenti soprattutto nei primi giorni di trattamento, allorquando linoculo batterico elevato, e al contrario,
gli effetti collaterali nefro ed ototossici si osservano soprattutto dopo i 10 giorni di trattamento. Fanno eccezione a
questa regola le endocarditi da enterococco o streptococco e le granulocitopenie febbrili, nei quali la durata del
trattamento pi prolungata (Tabella 4.6).
174
Tabella 4.1 Aminoglicosidi, aminociclitoli

Estratti da uno Streptomyces
Estratti da una Micromonospora
Streptomicina: Streptomyces griseus

Neomicina: Streptomyces fradiae
Kanamicina A: Streptomyces kanamyceticus
Paromomicina: Streptomyces rimosus
Amikacina: semisintesi a partire dalla kanamicina A
Tobramicina: Streptomyces tenebrarius (analogo 3-desossi
della kanamicina B)
Dibekacina: semisintesi: 3-4-didesossikanamicina B
Spectinomicina: Streptomyces spectabilis
Trospectinomicina: semisintesi a partire dalla
spectinomicina
Gentamicina: Micromonospora purpurea

Isepamicina: semisintesi dalla gentamicina B
Sagamicina: Micromonospora sagamiensis
Sisomicina: Micromonospora inyoensis (apparentata alla
gentamicina B)
Netilmicina: semisintesi dalla sisomicina (derivato N-etil)
Astromicina (fortimicina): Micromonospora
olivoasterospora
Dactinomicina: Dactylosporangium natsuzakienzae
Tabella 4.2 Classificazione degli aminoglicosidi e ciclitoli secondo la struttura chimica,

lorigine e la modalit di somministrazione
Formula chimica
Denominazione comune
internazionale
Origine naturale (N)

o sintetica (S)
Somministrazione
sistemica (S)
o locale (L)
Streptomicina
Streptomicina
Desossistreptamine
sostituite in 4-5
Neomicina-framicetina
Paromomicina
N
N
L
L
Desossistreptamine
sostituite in 4-6
Kanamicina
Amikacina
Tobramicina
Gentamicina
Netilmicina
Isepamicina
N
S
N
N
S
S
L
S
S
S
S
S
Fortinomicine
Astromicina
Dactinomicina
N
N
S
S
Aminociclitoli puri
Spectinomicina
Trospectinomicina
N
S
S
S
175
Tabella 4.3 Enzimi inattivanti gli aminosidi
APH(3)
APH(3)
APH(2)
APH(5)
AAC(2)
AAC(2)
AAC(3)
AAC(3)
AAC(3)
AAC(6)
AAC(6)
AAC(6)
AAC(6)
ANT(4)
ANT(2)
1
2
1
2
1
2
3
1
2
3
4
KMA
KMB
AK
GMi
TM
SMi
NMi
NM
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
+
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
APH: aminoglicoside fosfotransferasi; AAC: aminoglicoside acetiltransferasi; ANT: aminoglicoside nucleotidiltransferasi; KMA: kanamicina A; KMB:
kanamicina B; AK: amikacina; GMi: gentamicina; TM: tobramicina; SMi: sisomicina; NMi: netilmicina; NM: neomicina.
Aminoglicosidi
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Indicazioni principali
Beta-lattamine:
Aminopenicilline
Sinergia antibatterica + superamento

La beta-lattamina aumenta la
permeabilit della parete batterica,
permettendo allaminoglicoside di
accedere ai suoi bersagli dazione
batterici + aumento della
battericidia + allungamento
delleffetto post-antibiotico ed
inibizione delle ricrescite tardive
Enterobatteri, enterococchi, Listeria
Aztreonam

ampliamento dello spettro antibatterico
dellaztreonam
Penicilline e cefalosporine
antistafilococciche

Stafilococchi
anti- Pseudomonas

Enterobatteri, Pseudomonas,
Acinetobacter
Penicillina G

Streptococchi, enterococchi
(endocarditi)
Carbapenemi (imipenem,
meropenem)

Enterobatteri, Pseudomonas,
stafilococchi, enterococchi
Acido fusidico

Azione antibatterica sulla sintesi

delle proteine batteriche a due
livelli: subunit 30 S (aminosidi) e 50
S (acido fusidico) dei ribosomi
batterici
Stafilococchi meticillino-resistenti
Clindamicina

Azione antibatterica sulla sintesi

delle proteine batteriche a due
livelli: subunit 30 S e 50 S
dei ribosomi batterici
Stafilococchi, infezioni miste da

aerobi-anaerobi
Antibiotico
176
Tabella 4.4 Aminoglicosidi: interazioni utili
Antibiotico
o altri farmaci
Fluorochinoloni
Effetto additivo o sinergico +

superamento delle resistenze batteriche
Azione antibatterica per inibizione

congiunta della sintesi proteica
batterica (aminosidi) e della DNAgirasi (fluorochinoloni). Aumento
della battericidia
Enterobatteri, stafilococchi,
Pseudomonas
Fosfomicina

superamento delle resistenze batteriche
+ possibile diminuzione della
nefrotossicit degli aminoglicosidi
Azione antibatterica a due differenti

livelli: parete batterica (fosfomicina),
inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi).
Stafilococchi (anche
meticillino-resistenti),
enterobatteri, Pseudomonas,
micobatteri (ofloxacina,
sparfloxacina)
Glicopeptidi (vancomicina,
teicoplanina)

delle resistenze batteriche (ma
aumentato rischio di nefrotossicit,
soprattutto nel caso della
vancomicina)

livelli: parete batterica (glicopeptidi),
inibizione della sintesi proteica
batterica (aminosidi).
Aumento della penetrazione degli
aminosidi attraverso la parete
batterica, provocato dai glicopeptidi
Stafilococchi (anche meticillinoresistenti), allergia alle betalattamine (endocarditi)
Lipopeptidi (daptomicina)
Sinergia antibatterica + diminuzione

della nefrotossicit degli aminoglicosidi

livelli
Nitroimidazoli

Azione antibatterica su dei

microrganismi differenti
Infezioni miste da aerobi-anaerobi
Macrolidi (soprattutto claritromicina)

Inibizione della sintesi proteica

batterica: subunit ribosomali 50 S
(macrolidi) e 30 S (aminosidi)
Stafilococchi, Mycobacterium
avium (claritromicina + amikacina)
Rifampicina (per streptomicina ed

amikacina)


batterica (aminosidi) e delllRNA
Stafilococchi meticillino-resistenti,
Brucella, enterobatteri,
Pseudomonas, Mycobacterium
avium (amikacina), Mycobacterium
tuberculosis
(continua)
177
Meccanismo
Tipo di effetto
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Streptogramine


batterica: subunit ribosomali 50 S
(streptogramine) e 30 S (aminosidi)
Stafilococchi meticillino-resistenti
Trimethoprim e cotrimossazolo


batterica (aminosidi); inibizione della
sintesi di acido folinico
(trimethoprim)
Stafilococchi, enterobatteri
Alcalinizzanti urinari
Creazione di un pH ottimale per gli

aminosidi (ma diminuzione
delleliminazione urinaria degli
amnosidi)
Calcioantagonisti
Possibile diminuzione della

nefrotossicit degli aminosidi
(sperimentale)
Streptomicina
Tetracicline (doxiciclina)

Amikacina,
streptomicina
Antimicobatterici
etambutolo, isoniazide,
claritromicina, minociclina,
clofazimina, rifampicina, rifabutina

Paromomicina
Composti antimoniali pentavalenti
Sinergia
Infezioni urinarie (enterobatteri)
Inibizione congiunta della sintesi

proteica batterica (subunit
ribosomali 30 S)
Associazione proposta su basi

sperimentali
Brucella (streptomicina +
tetraciclina)
Mycobacterium avium
Azione congiunta anti- Leishmania
Leishmania
Antibiotico
178
Tabella 4.5 Aminoglicosidi: interazioni da evitare
Antibiotico
Aminoglicosidi
in generale
o altri farmaci
o correzione
Comportamento
da adottare
Monitoraggio della
creatininemia, ECG,
dosaggio dei tassi
plasmatici degli antibiotici,
correzione degli elettroliti
Associazione da usare con

precauzione
Fattori favorenti
Meccanismo
Amfotericina B
Aumentato rischio di
nefrotossicit,
ipokalemia,
ipocalcemia ed
ipomagnesiemia
Potenziamento
delle rispettive
nefrotossicit
AciclovirIv
nefrotossicit
dosi elevate,
disidratazione
Addizione delle
Monitoraggio della
rispettive nefrotossicit creatininemia

precauzione
Beta-lattamine
nefrotossiche:
cefaloridina,
meticillina, cefalotina
?
nefrotossicit
Dosi elevate,
insufficienza
renale preesistente
Addizione delle
Monitoraggio della
Associazione
controindicata (ricorrere
ad altre beta-lattamine)
Foscarnet
nefrotossicit
Addizione delle
Monitoraggio della

precauzione
Fosfomicina iv
ipokalemia, di disturbi
del ritmo (ma, forse,
diminuita
nefrotossicit
dellaminoglicoside)
Dosi elevate, trattamenti

prolungati
Addizione dei rispettivi

effetti ipokalemizzanti
Monitoraggio potassiemia e Associazione da usare con

creatininemia
precauzione
5 fluorocitosina
nefrotossicit, rischio
di sovradosaggio della
flucitosina

prolungati
Addizione delle
rispettive nefrotossicit
+ competizione
sulleliminazionefiltrazione glomerulare
Monitoraggio della
creatininemia e dei tassi
plasmatici dei due
antibiotici
Pentamidina iv
nefrotossicit
Dosi elevate
Monitoraggio della
Addizione delle
(via parenterale)
Rischio molto
aumentato di
nefrotossicit
Dosi elevate
Netto potenziamento
delle rispettive
nefrotossicit

precauzione
Associazione fortemente
sconsigliata
179
Monitoraggio della
creatininemia

precauzione
Tipo di rischio
(continua)
o altri farmaci
o correzione
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Vancomicina ev
nefrotossicit

prolungati
Monitoraggio della
Addizione delle
rispettive nefrotossicit creatininemia ed
audiogramma
Beta-lattamine in
perfusione iv lenta
Rischio dinattivazione
diretta dellaminoside
da parte della betalattamina
Penicilline; dosi molto

elevate perfusioni di
lunga durata
Neomicina
Penicillina V
Diminuzione
dellassorbimento e dei
tassi plasmatici della
penicillina
Neomicina,
Paromomicina
(via orale)
Rallentanti lo
svuotamento
gastroenterico
Aumento
dellassorbimento
gastroenterico degli
aminosidi; rischio di
nefrotossicit
Antinfiammatori non
steroidei
(FANS)
nefrotossicit
preesistente
Agenti curarizzanti,
sali di Mg
Rischio di blocco
neuromuscolare
(potenziamento dei
curarici)
Ciclosporina,
tacrolimus
nefrotossicit
Aminoglicosidi
in generale
Comportamento
da adottare
precauzione
Iniettare separatamente i
Associazione da valutare
due antibiotici; scegliere
gli aminosidi pi stabili
allinattivazione (amikacina,
netilmicina) e le betalattamine meno inattivanti
(ureidopenicilline,
cefalosporine)
Adattamento della
posologia della penicillina
molte ore tra le assunzioni
dei due farmaci
Effetto antiprostaglandine a livello

renale
Monitoraggio della
creatininemia

precauzione
Via parenterale o
intraperitoneale;
bambini inferiori a
2 anni
Blocco pre e postsinaptico
Ventilazione assistita,
somministrazione di
neostigmina e calcio
Sorvegliare il grado di
curarizzazione al termine
dellanestesia
Incremento delle
Monitoraggio creatininemia Associazione da usare con
precauzione
rispettive nefrotossicit e tassi plasmatici di
ciclosporina
Malassorbimento
digestivo
Antibiotico
180
Antibiotico
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Cisplatino,
carboplatino,
daunorubicina
nefrotossicit ed
ototossicit
Incremento delle
rispettive tossicit
Monitoraggio creatininemia Associazione sconsigliata

ed audiogramma
Diuretici dellansa
(furosemide,
bumetanide)
nefrotossicit ed
ototossicit
Sommazione delle
rispettive nefro ed
ototossicit
Idratazione; monitoraggio
creatininemia;
audiogramma

precauzione
ACE inibitori
nefrotossicit
preesisente
Sommazione delle
Monitoraggio
rispettive nefrotossicit creatininemia, potassiemia

precauzione
Metossiflurano
nefrotossicit
Mezzi di contrasto
iodati
nefrotossicit
Sommazione delle
Idratazione, monitoraggio
rispettive nefrotossicit creatininemia; effettuare
esami radiologici con
mezzo di contrasto solo se
effettivamente
necessari

precauzione
Tossina botulinica*
apnea e di disturbi
respiratori da parte
della tossina
sovradosaggio
Sommazione delle
rispettive tossicit
Associazione sconsigliata
Sommazione delle
Monitoraggio creatininemia Associazione da usare con
precauzione
* Impiegata nel trattamento del torcicollo spastico, in oftalmologia (blefarospasmo) ed in gastroenterologia (acalasia esofagea, spasmi esofagei).
Impiegare un altro
antibiotico
181
182
Tabella 4.6 Aminoglicosidi: forme farmaceutiche

Aminoside
Forme farmaceutiche
Streptomicina
f 1.000.000 U.I.
f1g
polv. 1 g
Adulto: 1.000.000-2.000.000 U.I./die

ogni 3 giorni
Kanamicina
f 1 g im
Fiale im 15 mg/kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Gentamicina
f 10 mg im/iv
f 20 mg im/iv
f 40 mg im/iv
f 80 mg im/iv
f 120 mg im/iv
f 160 mg im/iv
Crema 0,1%
Ung. 0,1%
Coll. 0,3%
Coll. 0,5%
Pom. oft. 0,3%
Pom. oft. 0,5%
Fiale im/iv.
Adulti infezioni sistemiche: 3 mg/kg/die suddivisi in 3
somministrazioni.
Adulti infezioni urinarie: 2 mg/kg/die suddivisi in 2
somministrazioni via endovenosa ed intraventricolare.
Adulti: 4-8 mg/die
Crema, unguento.
1-4 medicazioni al giorno
Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al d.
Pomata oftalmica: applicazione
2 volte al giorno.
Tobramicina
oto gtt 3%
Coll. 0,3%
Pom. oft. 0,3%
Sir. 100 mg
Sir. 150 mg
f 100 mg im/iv
f 150 mg im/iv
f 20 mg im/iv
f 40 mg im/iv
Collirio: 1-2 gtt 4-5 volte al d.
Netilmicina
f 15 im/iv
f 50 mg im/iv
f 100 mg im/iv
f 150 mg im/iv
f 200 mg im/iv
f 300 mg im/iv
Coll. 0,3%
Fiale im/iv: 4-6 mg/kg/die suddivisi in 1-3 somministrazioni.

Collirio: 1-2 gtt 3 volte al d.
Paromomicina
cps 250 mg
scir. 2,5%
Adulti: 20-30 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Spectinomicina
f 2 g im
Bambini: 30-50 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Isepamicina
f 250 im/iv
f 500 im/iv
Fiale im 2-4 g/die
Pomata oftalmica: 1 cm di pomata

3-4 volte al d.
Gocce otologiche: 4 gtt 3 volte al d.
Fiale im/iv Adulti: 1-3 mg/kg ogni 8 ore.
CLORAMFENICOLO E TIAMFENICOLO
183
Cloramfenicolo e Tiamfenicolo
Generalit
Antibiotico batteriostatico ad ampio spettro dazione, il cloramfenicolo, malgrado la sua tossicit ematica, continua
ancora ad essere utilizzato nel trattamento di alcune gravi infezioni, grazie soprattutto alla sua diffusione tissutale
molto buona ed alla sua penetrazione intracellulare. Viene impiegato nella terapia delle salmonellosi, delle meningiti
purulente e degli ascessi cerebrali.
Il tiamfenicolo, privo del rischio di aplasia midollare irreversibile essendo eliminato per via biliare ed urinaria sotto
forma attiva, non metabolizzato, possiede indicazioni cliniche pi ampie e tende di giorno in giorno a rimpiazzare il
cloramfenicolo.
5.1 CLORAMFENICOLO
Propriet fisico-chimiche, origine
Inizialmente (1947) estratto da colture di Streptomyces venezuelae, attualmente il cloramfenicolo viene ottenuto
per sintesi chimica.
Le formule di struttura di cloramfenicolo e tiamfenicolo sono raffigurate nella figura 5.1
Si tratta del derivato nitrofenolico (gruppo nitro in posizione para) dellacido dicloroacetico. Solamente lisomero
levogiro biologicamente attivo ed utilizzato in terapia. Il pKa di 5.5.
Macroscopicamente il cloramfenicolo si presenta sotto forma di cristalli biancastri, poco solubili in acqua, liposolubili
(solubili nei solventi organici: glicol-propilene, etanolo, butanolo). termostabile e stabile nellambiente acido dello
stomaco. Solamente il sale succinato idrosolubile e permette di ottenere soluzioni fino al 40% per somministrazione parenterale. Lesterificazione della sua funzione alcolica da parte degli acidi grassi porta alla formazione di
diversi esteri: palmitato, stearato, succinato, cinnamato, etc., tutti privi del sapore amaro del cloramfenicolo e per
tale motivo utilizzati in sospensione orale in pediatria.
Le esterasi tissutali e le lipasi digestive liberano il cloramfenicolo attivo dagli esteri.
Meccanismo dazione
Lazione del cloramfenicolo di tipo batteriostatico, ed dovuta allinibizione delliniziazione della sintesi proteica
batterica; il meccanismo consiste nellinibizione della peptidiltransferasi, in quanto il cloramfenicolo si lega alle
subunit 50 S dei ribosomi batterici 70 S.
TIAMFENICOLO
CLORAMFENICOLO
O
O2N
NHCCHCI2
CH2OH
OH H
Figura 5.1 Formule di struttura di cloramfenicolo e tiamfenicolo.
H3CO2S
NHCCHCI2
OH H
CH2OH
184
Su alcuni microrganismi molto sensibili (pneumococco, Neisseria, Haemophilus) lazione del cloramfenicolo pu
essere di tipo battericida esso presenta effetto post-antibiotico (2-3 ore) sui batteri Gram positivi e Gram negativi.
Spettro dazione
Ampio allinizio, oggi si ristretto, a causa dello sviluppo progressivo di resistenze batteriche. Tuttavia, a causa del
suo uso attualmente pi ristretto, alcuni microrganismi sono tornati ad essere ad esso sensibili.
Lo spettro dazione simile a quello delle tetracicline: cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi, bacilli
Gram negativi (con qualche eccezione), anaerobi Gram positivi e Gram negativi, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia.
Specie abitualmente sensibili (MIC < 5 g/ml) sono:
- Cocchi Gram negativi: gonococchi (< 10%), meningococchi
- Bacilli Gram positivi (Listeria, Corynebacterium, Erysipelothrix)
- Haemophilus influenzae (10% resistenze), Francisella tularensis
- Bacilli Gram negativi: Bordetella, Brucella, Salmonella, Pasteurella, Campylobacter, Vibrio cholerae, Yersinia.
- Leptospira
- Germi intracellulari privi di parete: Chlamydia, Mycoplasma, Richettsia.
- Anaerobi Gram positivi e Gram negativi: Clostridium, peptococchi, e peptostreptococchi, Fusobacterium,
Bacteroides, Actinomyces.
Specie irregolarmente sensibili sono:
- Cocchi Gram positivi: stafilococchi meticillino-sensibili (il 50 % dei ceppi resistente), streptococchi di gruppo A
(20-30% di resistenze) e B (90 % di resistenze), pneumococchi (30% di resistenze), enterococchi (75 % di resistenze), H. ducrey.
- Enterobatteri (20-40 % di resistenze): E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Shigella.
Le attuali resistenze di Salmonella e Shigella sono in aumento, soprattutto in alcuni Paesi. Pi recentemente sono
state segnalate resistenze da parte di pneumococchi ed H. influenzae.
Sono germi resistenti: (MIC > 20 g/ml) Stafilococchi meticillino-resistenti, Serratia, Providencia, Acinetobacter,
Pseudomonas, Nocardia, Treponema, micobatteri.
La resistenza sia di tipo cromosomico (mutanti privi di porine = impermeabilit) che di tipo plasmidico (inattivazione da parte di acetiltransferasi batteriche).
Farmacocinetica
a) Somministrazione orale (cloramfenicolo base, cloramfenicolo palmitato)
Lassorbimento digestivo buono e rapido (85%), prima o dopo i pasti.
Il cloramfenicolo palmitato viene idrolizzato nellintestino per opera della lipasi pancreatica liberando il cloramfenicolo attivo. In caso di mucoviscidosi nei neonati, lidrolisi del cloramfenicolo palmitato pu essere ridotta (e va
corretta con la somministrazione di estratti pancreatici).
I tassi sierici, dopo le dosi terapeutiche (unassunzione da 1000 mg), raggiungono, dopo circa 2 ore, dei picchi sierici
di 10-20 mcg/ml (con valori valle di 5-10 mcg/ml) nelladulto. Nei neonati e nei lattanti i tassi sierici sono pi
elevati. Lemivita plasmatica di circa 2.5-3 ore per il prodotto attivo, di 4-5 ore per il metabolita coniugato. In caso
dinsufficienza renale, lemivita della frazione attiva poco modificata, mentre quella del metabolita glicuroconiugato
si allunga. In caso dinsufficienza epatica lemivita si allunga considerevolmente.
La fissazione alle proteine plasmatiche ammonta a circa il 50-60% e diminuisce nei neonati ed in caso dinsufficienza renale. La diffusione tissutale eccellente a tutti i livelli. Il cloramfenicolo si concentra nella linfa e nei
gangli linfatici (il che spiega la sua attivit in vivo nel trattamento delle salmonellosi sistemiche); diffonde bene nel
liquor (50 % dei tassi sierici) e nel tessuto cerebrale, cos come nel latte materno, nellambiente oculare, nelle
secrezioni bronchiali e nel tessuto osseo.
Il volume di distribuzione di 0.6-1 l/kg (circa 40 l nelladulto). Il cloramfenicolo possiede anche una buona diffusione (penetrazione) intracellulare e questa propriet lo rende idoneo al trattamento delle infezioni da microrganismi a localizzazione intracellulare.
Metabolismo: il cloramfenicolo subisce una trasformazione metabolica intensa (90% glicuroconiugato). In caso
dinsufficienza renale solo lemivita dei metaboliti glicuroconiugati si allunga nettamente; in caso dinsufficienza
epatica si ha aumento dei tassi sierici della frazione libera, non metabolizzata. I metaboliti sono inattivi dal punto
di vista antibatterico. Leliminazione si compie per filtrazione glomerulare per la frazione libera, per filtrazione
glomerulare + secrezione tubulare (predominante) per il metabolita glicuroconiugato.
Il 2-3% eliminato con la bile sotto forma di glicuroconiugato inattivo; l1% eliminato con le feci. Concentrazioni
urinarie: 100-200 mcg/ml (90% sotto forma di glicuroconiugato inattivo). La clearance totale di 300-350 ml/min;
la clearance renale di 15-30 ml/min per la frazione libera attiva, 200-400 per la frazione coniugata. Il cloramfenicolo dializzabile per dialisi extrarenale.
185
b) Somministrazione parenterale (cloramfenicolo succinato)

I tassi sierici sono inferiori (circa il 70% solo rispetto alla somministrazione orale), a causa della eliminazione renale.
Daltronde, il cloramfenicolo un inibitore degli enzimi P450 che intervengono nel metabolismo epatico dei farmaci, il che spiega le sue interazioni con i farmaci fortemente metabolizzati.

A) La pi temuta la tossicit ematologica; essa si pu presentare con numerosi e differenti aspetti: uninibizione
midollare abitualmente benigna, prevedibile, reversibile alla sospensione del trattamento (salvo che in caso di
insufficienza midollare antecedente), di tipo dose-dipendente, allorquando i tassi sierici oltrepassano i 25 mcg/ml,
che colpisce prevalentemente la maturazione della linea eritrocitaria con vacuolizzazione degli eritroblasti ed
eritroblastopenia e, perifericamente, anemia, reticolocitopenia ed aumento della sideremia; continuando il trattamento, lanemia si accompagna a leucopenia e trombocitopenia.
La depressione delleritropoiesi relativamente frequente se vi sono dei fattori favorenti, quali dosi elevate, trattamento prolungato, insufficienza renale o epatica, etilismo, soprattutto in associazione ad assunzione di altri farmaci mielotossici; essa relativamente precoce (dopo 5-7 giorni di trattamento) e si pu verificare sia col cloramfenicolo sia col tiamfenicolo. Mezzi di prevenzione o correzione sono il monitoraggio di emocromo, reticolociti, sideremia e tassi plasmatici di cloramfenicolo.
Unaplasia midollare irreversibile, non prevedibile, a comparsa pi tardiva (2-12 settimane ed anche pi tardi) o pi
rapida in caso di cicli ripetuti, senza correlazioni con la dose e la durata del trattamento, molto pi rara (1/400001/200000); il quadro ematologico quello di una pancitopenia (agranulocitosi) con aplasia midollare. stata suggerita a spiegazione di ci una predisposizione genetica (difetto di metabolizzazione epatica con accumulo della
forma libera di uno dei suoi metaboliti, il nitrosocloramfenicolo, inibitore potente ed irreversibile della sintesi del
DNA). Questa forma di aplasia si verifica solo con il cloramfenicolo.
Nelle popolazioni mediterranee pu riscontrarsi unanemia emolitica nei soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi; allorquando lesame genetico rivela questa anomalia occorre interdire luso del cloramfenicolo a tutti
i familiari del soggetto in esame.
B) Un grave effetto collaterale, che si manifesta soprattutto nei neonati e nei prematuri, la sindrome grigia; 34 giorni dopo linizio del trattamento con dosi elevate (100 mg/kg) compare distensione addominale con vomito,
colore grigio cenere dei tegumenti, ipotermia, acidosi metabolica refrattaria con collasso cardiocircolatorio, evolvente rapidamente verso lexitus. Il meccanismo consiste nellaccumulo della forma libera attiva del cloramfenicolo
fino a concentrazioni tossiche (>50 mcg/ml), a causa dellinibizione del suo metabolismo, dovuta allimmaturit
enzimatica del fegato e del rene; fattori favorenti sono let (neonati, prematuri), dosi elevate ed insufficienza
epatica.
C) In caso di trattamento iniziale della febbre tifoide con dose dattacco pu osservarsi uno shock settico dovuto a
lisi batterica massiva con endotossinemia; lo stesso pu verificarsi in presenza di insufficienza renale o in corso di
trattamento con perfusioni di cloramfenicolo succinato.
Tutti gli altri effetti collaterali sono di eccezionale riscontro o, comunque, benigni:
- Reazioni di tipo disulfiram allassunzione di bevande alcoliche
- Neurite ottica retrobulbare (per trattamenti prolungati)
- Nevriti periferiche a componente prevalentemente sensitiva
- Disturbi psichici: delirio, allucinazioni, confusione mentale
- Disturbi digestivi: anoressia, glossite, nausea, vomito; eccezionalmente colite acuta pseudomembranosa
- Disturbi di natura vestibolare in caso di utilizzo topico intrauricolare con timpano perforato
- Candidosi orali, anorettali e vaginali
- Reazioni allergiche, febbre, eruzioni cutanee (eccezionalmente).
A causa della sua mielotossicit, il cloramfenicolo attualmente riservato al trattamento di alcune infezioni gravi,
dove le sue caratteristiche farmacocinetiche di diffusione tessutale, concentrazione linfatica e penetrazione intracellulare, lo rendono ancora farmaco indispensabile.
- Trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide), qualora il microrganismo sia sensibile; il dosaggio
nelladulto di 50 mg/kg/die; tuttavia, in questa indicazione il suo impiego attualmente conteso dai
fluorochinoloni, dalle aminopenicilline e dal trimethoprim, i quali presentano in pi il vantaggio di poter trattare
pi efficacemente i portatori biliari di salmonelle;
- Trattamento delle meningiti da H. influenzae e da pneumococco resistenti alla penicillina G ed alle aminopenicilline,
eventualmente in associazione alle aminopenicilline; le cefalosporine di terza generazione rappresentano unalternativa;
186
- Trattamento degli ascessi cerebrali, dove la sua diffusibilit nel tessuto cerebrale ed il suo spettro anti-anaerobi
si rivelano molto preziosi;
- Trattamento dellepiglottite acuta da H. influenzae nel bambino;
- Trattamento delle infezioni da anaerobi, allorquando altri antibiotici sono controindicati;
- Trattamento della porpora fulminante (meningococciemia): tiamfenicolo ev in caso di allergia alle beta-lattamine;
- Trattamento della melioidosi;
- Trattamento delle rickettsiosi nel bambino, dove le tetracicline sono controindicate.
Per il trattamento delle altre localizzazioni delle infezioni da anaerobi, il suo ruolo diminuisce dimportanza di
giorno in giorno in favore di altri farmaci anti-anaerobi pi recenti (nitroimidazoli, clindamicina, carbapenemi,
cefamicine, latamoxef).
Controindicazioni
Pregressi episodi dinsufficienza midollare; gravidanza e allattamento; dallergia al cloramfenicolo.
Precauzioni duso
Insufficienza epatica. Lattanti (posologia media: 25 mg/kg/die ogni 6 ore). Non superare le due settimane di trattamento. Obbligatori controlli ematici (emocromo, reticolociti) durante la terapia ed una settimana dopo la sospensione. Sono da proscrivere le dosi dattacco nel trattamento iniziale della febbre tifoide.
Il cloramfenicolo un inibitore del citocromo P450, che spesso interviene nel metabolismo dei farmaci, per tale
motivo esso d luogo a molte interazioni farmacologiche.
Interazioni utili con altri antibiotici (Tabella 5.1)
- Cloramfenicolo + beta-lattamine (penicillina G, aminopenicilline): meningiti da H. influenzae, ascessi cerebrali
da stafilococchi produttori di penicillinasi, infezioni da anaerobi.
Interazioni da evitare con altri antibiotici (effetto antagonista) (Tabella 5.2)

- Cloramfenicolo + aminoglicoside: Proteus, Klebsiella, E. coli (antagonismo)
- Cloramfenicolo + rifampicina: stafilococco (aumento del metabolismo e diminuzione dei tassi plasmatici del
cloramfenicolo da parte della rifampicina)
- Cloramfenicolo + fluorochinoloni metabolizzati (pefloxacina): inibizione metabolica della pefloxacina.
- Cloramfenicolo + macrolidi, lincosamidi o streptogramine: antagonismo per competizione sul medesimo sito
(subunit 50 S) dei ribosomi batterici
- Cloramfenicolo + didanosina, zalcitabina: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + etambutolo: aumentato rischio di tossicit oculare
- Cloramfenicolo + isoniazide: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + ritonavir: aumentato rischio di neuropatia periferica
- Cloramfenicolo + nitroimidazolo: aumentato rischio di mielotossicit.
Interazioni da evitare con altri farmaci
- Fenitoina: aumento della neurotossicit della fenitoina e della mielotossicit del cloramfenicolo per aumento dei
loro tassi sierici, per competizione metabolica
- Fenobarbitale, carbamazepina ed altri induttori enzimatici: aumento della glicuroconiugazione del cloramfenicolo, diminuzione della sua attivit antibatterica, rischio di sovradosaggio da anticonvulsivanti e di neurotossicit
- Sulfaniluree ipoglicemizzanti (tolbutamide, clorpropramide, etc.): aumentato rischio di ipoglicemia, per inibizione del loro metabolismo. Come prevenzione occorre controllare spesso la glicemia ed adattare la posologia dellipoglicemizzante
- Anticoagulanti orali: aumento del rischio emorragico
- Paracetamolo (solo con il cloramfenicolo, non con il tiamfenicolo): aumento del rischio mielotossico del cloramfenicolo dovuto ad un notevole prolungamento della sua emivita (per competizione metabolica).
- Alcool: rischio di effetto antabuse
- Citostatici: aumento reciproco delle rispettive mielotossicit.

Per via orale: Posologia giornaliera: 25-50 mg/kg/die, corrispondenti a 2-3 g/die nelladulto, in 4-6 assunzioni.
Per applicazioni locali (sconsigliate): pomata oftalmologica all1%, colliri allo 0.4-1%.
Per via parenterale (cloramfenicolo succinato): fiale da 1 grammo per via ev ed, eccezionalmente, per via im.
187
La via rettale non pi impiegata. Qualunque sia la via di somministrazione, la terapia non dovr essere prolungata
oltre le 2 settimane. Durante la somministrazione utile, soprattutto in caso dinsufficienza epatica, di trattamenti
prolungati e di associazione ad altri farmaci in grado di provocare interazioni sfavorevoli, effettuare un monitoraggio settimanale dei tassi sierici di cloramfenicolo (valori di picco: 10-20 mcg/ml; valle: 5-10 mcg/ml), al fine di
assicurare dei tassi plasmatici attivi e non tossici. Occorre sospendere lallattamento in corso di trattamento.
5.2 TIAMFENICOLO
Generalit
Si distingue dal cloramfenicolo per:
- Una particolare farmacocinetica: la biotrasformazione metabolica molto ridotta; il legame alle proteine plasmatiche molto debole; viene eliminato per via urinaria e biliare sotto forma attiva, non metabolizzata, con
tassi urinari pi elevati
- Assenza dei gravi effetti collaterali dellaplasia midollare irreversibile e mortale. Per tale motivo le sue indicazioni
cliniche sono pi ampie di quelle del cloramfenicolo.
Composizione e propriet chimico-fisiche

Derivato del cloramfenicolo mediante sostituzione del radicale nitro con un radicale metan-sulfone; per somministrazione parenterale, si impiega il glicinato (im ed ev) o lacetil-cisteinato (im) del tiamfenicolo cloridrato.
Spettro dazione, resistenze batteriche, modalit dazione

Sono identici a quelli del cloramfenicolo; le MIC per gli enterobatteri sono 2-4 volte pi elevate rispetto a quelle del
cloramfenicolo.
Farmacocinetica
Rispetto al cloramfenicolo il tiamfenicolo si distingue per:
- Assorbimento digestivo pi lento; picchi sierici leggermente pi bassi per via orale (6-7 mg dopo 1 g) e pi elevati
per via parenterale (50 mcg/ml dopo 1.5 g)
- Identica emivita (2-3 ore) che, contrariamente al cloramfenicolo, si prolunga in caso dinsufficienza renale.
- Il metabolismo; il tiamfenicolo praticamente non subisce glicuroconiugazione (<10%) e viene eliminato sotto
forma attiva nelle urine (70%), nella bile (5-6%) e nelle feci (20%)
- Concentrazioni urinarie pi elevate (1000 mcg/ml); tassi biliari di 15-30 mcg/ml
- Clerance renale: 120 ml/min, simile a quella della creatinina
- Legame molto debole alle proteine plasmatiche (<10%); la diffusione molto buona a tutti i livelli, simile al
cloramfenicolo.

Il tiamfenicolo causa frequentemente, cos come il cloramfenicolo, effetti collaterali ematici precoci, reversibili e
prevedibili, dose dipendenti, a carico delle cellule della linea rossa, bianca e delle piastrine, soprattutto in caso
dinsufficienza renale e di dosi elevate. Di contro, sino ad oggi, non sono stati descritti col tiamfenicolo casi di grave
aplasia midollare, irreversibile (anemia aplastica), a comparsa tardiva, senza relazione con la dose o la durata del
trattamento. Anche gli altri effetti collaterali sembrano pi rari.
Oltre alle indicazioni menzionate per il cloramfenicolo, il tiamfenicolo viene utilizzato anche nel trattamento delle
infezioni meno gravi:
- Trattamento delle infezioni epatobiliari e dei portatori di salmonelle (per il fatto che viene eliminato nella bile
sotto forma attiva)
- Trattamento delle infezioni da anaerobi (al posto del cloramfenicolo)
- Trattamento delle infezioni delle vie respiratorie da microrganismi resistenti agli altri antibiotici
- Trattamento rapido della gonococcia maschile (tuttavia inattivo nelle localizzazioni faringee ed anorettali) e
delle uretriti non gonococciche o post-gonococciche
- Trattamento della tularemia nei bambini (dove le tetracicline sono controindicate)
- Trattamento delle meningococciemie fulminanti (come seconda scelta) e delle meningiti da H. influenzae, secretore
di beta-lattamasi, resistente alle aminopenicilline (ma in competizione con le cefalosporine di terza generazione).
188
Per le altre indicazioni proposte, infezioni delle vie respiratorie ed urinarie, esso attualmente in competizione con
le penicilline e le cefalosporine orali, i fluorochinoloni, il trimetoprim, etc.

Sono le stesse del cloramfenicolo. Il tiamfenicolo controindicato nellinsufficienza renale grave, mentre pu essere
somministrato in caso dinsufficienza epatica.
Si veda il cloramfenicolo. A causa dellassenza di biotrasformazione metabolica, col tiamfenicolo non si riscontrano
le interazioni farmacologiche con i farmaci induttori enzimatici (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina) descritte
per il cloramfenicolo.

Posologia. Adulti: 500 mg 2-3 volte al d. Bambini: 250 mg 3 volte al d.
Via parenterale (tiamfenicolo glicinato): flaconi da 500 mg + solvente, per via im o ev (diretta o in perfusione).
disponibile anche il tiamfenicolo acetilcisteinato, per somministrazione im (1.5 g/die).
Tabella 5.1 Cloramfenicolo: associazioni utili

Tipo di effetto
Meccanismo
Effetto sinergico + inibizione

delle beta- lattamasi
batteriche
Inibizione delle betalattamasi batteriche
H. influenzae (meningite)
Stafilococchi; anaerobi (ascesso
cerebrale); pneumococchi
penicillino-resistenti;
Salmonella (aminopenicilline)
Pefloxacina
Aumento dei tassi sierici di

pefloxacina
Inibizione metabolica della

pefloxacina da parte del
cloramfenicolo
Rifampicina
Aumento dei tassi sierici della

rifampicina, ma diminuzione
dei tassi sierici del
cloramfenicolo

rifampicina da parte del
cloramfenicolo, ma induzione
metabolica del cloramfenicolo
da parte della rifampicina
Stafilococchi, anaerobi
Beta-lattamine:
Penicillina G,
aminopenicilline
Tabella 5.2 Cloramfenicolo: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Beta-lattamine:
Penicillina G,
aminopenicilline, etc. batterico ai livelli dove
pi difficile la diffusione
(meningiti)
Fattori
favorenti
Dosi insufficienti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Antagonismo, soprattutto ad alcuni

livelli (meningiti) e nei confronti di
particolari batteri
Associazione da evitare
Antagonismo, soprattutto nei

confronti di particolari batteri
batterico (Proteus, E. coli,
Klebsiella, Listeria)
Didanosina,
zalcitabina
neuropatia periferica
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Sommazione delle rispettive

neurotossicit
Monitoraggio neurologico ed EMG

precauzione
Etambutolo
danno oculare
Dosi elevate
Sommazione della neurotossicit

(nervo ottico)
Monitoraggio oftalmologico

precauzione
Isoniazide
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati

neurotossicit
Monitoraggio neurologico;
somministrazione di piridossina

precauzione
Lincosamidi,
streptogramine
batterico
Antagonismo per competizione sui

medesimi bersagli: subunit 50 S dei
ribosomi batterici
Macrolidi
batterico
Antagonismo per competizione sui

medesimi bersagli batterici
Nitroimidazoli
mielotossicit
(leucopenia)
Rifampicina
Diminuzione dei tassi

sierici del cloramfenicolo
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Monitoraggio dellemocromo

precauzione
Induzione metabolica del

cloramfenicolo da parte della
rifampicina; inibizione metabolica
della rifampicina da parte del
cloramfenicolo
Adattare la posologia dei due

antibiotici
189
Sommazione degli effetti mielotossici; inibizione metabolica dei

nitroimidazoli da parte del
cloramfenicolo
Aminoglicosidi
(continua)
Tipo di rischio
Alcool
Rischio di effetto
antabuse
Anticoagulanti orali
Aumentato rischio
emorragico
Fattori
favorenti
Meccanismo
?
Assunzione
simultanea
Inibizione metabolica degli

anticoagulanti da parte del
cloramfenicolo
o correzione
Comportamento
da adottare
Eliminazione delle bevande

alcoliche e dei farmaci in soluzione
alcolica
Monitoraggio della coagulazione;

adatta-mento della posologia degli
anticoagulanti durante il
trattamento e dopo la sospensione
dello stesso
Sulfaniluree
ipoglicemizzanti
fortemente
metabolizzate
(clorpropamide,
tolbutamide)
Aumentato rischio
ipoglicemico

antidiabetici orali da parte del
cloramfenicolo
Anticonvulsivanti
induttori enzimatici:
fenobarbital,
fenitoina,
carbamazepina
Rischio di sovradosaggio e Dosi elevate di

anticonvulsivanti
di neurotossicit degli
anticonvulsivanti;
diminuzione dellattivit
antibatterica del
cloramfenicolo

anticonvulsivanti da parte del
cloramfenicolo; induzione metabolica
del cloramfenicolo da parte degli
anticonvulsivanti
Monitoraggio neuropsichico; dosaggio Associazione sconsigliata

dei tassi plasmatici degli anticonvulsivanti; adattamento della loro
posologia durante il trattamento con
cloramfenicolo ed alla sua sospensione
Cimetidina
mielotossicit

mileotossicit; inibizione metabolica
del cloramfenicolo da parte della
cimetidina
Ciclofosfamide
Aumento delle reciproche Dosi elevate

mielotossicit;
citostatica della
ciclofosfamide

mielotossicit
Paracetamolo
emotossicit
Aumento dei tassi sierici e

dellemivita del cloramfenicolo
da parte del paracetamolo,
per competizione metabolica

precauzione
Dosi elevate di
paracetamolo

Monitoraggio della glicemia;
precauzione
adattamento della posologia degli
antidiabetici durante il trattamento
e dopo la sospensione del
cloramfenicolo
Altri antibiotici
o altri farmaci
190
TETRACICLINE
191
Tetracicline
Generalit
Le tetracicline costituiscono una delle grandi e delle pi vecchie famiglie degli antibiotici antibatterici (Tabella 6.1).
La produzione della prima tetraciclina, la clortetraciclina, risale al 1948, subito seguita dall'ossitetraciclina, dalla
tetraciclina e dalla demeclociclina. Queste quattro tetracicline naturali estrattive rappresentano la prima generazione delle tetracicline; esse hanno trovato per numerosi anni una larghissima utilizzazione clinica per il loro
spettro d'azione inizialmente molto ampio, della loro somministrazione per via orale e di una tollerabilit nell'insieme soddisfacente.
Per questi motivi, esse sono state utilizzate e continuano ad essere utilizzate in numerose indicazioni cliniche. Ad
esse sono seguite molti altri derivati di semisintesi: limeciclina, rolitetraciclina (tetraciclina idrosolubile iniettabile)
e metilen-ciclina che, ad eccezione di un'emivita un po' pi prolungata, non hanno apportato un sostanziale progresso rispetto alle precedenti molecole.
Le tetracicline naturali presentano qualche inconveniente pratico: biodisponibilit (assorbimento gastroenterico)
incompleta (da cui una maggiore frequenza di disturbi digestivi per dismicrobismi intestinali), necessit di diverse
assunzioni durante la giornata, lontano dai pasti ed evitando l'assunzione di alimenti ricchi in calcio e di farmaci
chelanti (Al, Bi, Zn, Fe, etc.) che interferiscono con il loro assorbimento gastroenterico.
Un passo pi importante stato l'ottenimento pi recente di tetracicline lipofile dette di seconda generazione:
doxiciclina e minociclina, le quali, grazie ad una emivita prolungata permettono una sola somministrazione giornaliera. Esse possiedono una migliore biodisponibilit orale (assorbimento gastroenterico completo) e una migliore
diffusibilit tessutale ed intracellulare (volume di distribuzione molto pi elevato). Tuttavia, malgrado questi miglioramenti di ordine farmacocinetico molto importanti, lo spettro d'azione e la frequenza delle resistenze batteriche sono rimasti immodificati rispetto alle precedenti tetracicline di prima generazione.
La minociclina ha una posizione pi particolare, a causa dell'attivit nei confronti di alcuni batteri resistenti alle
altre tetracicline, in particolare gli stafilococchi meticillino-resistenti, Nocardia e gli enterococchi. L'aspetto negativo del suo impiego clinico tuttavia rappresentato dalla frequenza dei disturbi vestibolari che essa pu provocare.
Dopo un lungo periodo di utilizzo delle tetracicline, siano esse di prima o seconda generazione, ci si resi conto
della loro lacuna pi importante; infatti, il loro spettro antibatterico, ampio all'inizio della loro utilizzazione, si
progressivamente ristretto nel corso degli anni, a causa del rapido aumento delle resistenze batteriche, in percentuale alta soprattutto per quanto riguarda alcuni batteri: stafilococchi meticillino-sensibili e meticillino-resistenti
(90% di resistenze), enterococchi (70% di resistenze), streptococchi di gruppo B (70% di resistenze), pneumococchi
(50% di resistenze), buona parte degli enterobatteri, cos come gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi (70% di
resistenze), Haemophilus ducrey ed Haemophilus influenzae. Per tutti questi batteri, le tetracicline attuali sono
praticamente non pi utilizzabili, almeno in prima intenzione. Tuttavia, le tetracicline vengono salvate dal fatto di
avere conservato la loro attivit nei confronti dei batteri a localizzazione intracellulare: Chlamydia pneumoniae,
Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Pasteurella, Rickettsia, Yersinia, Brucella, con l'eccezione di Legionella; le tetracicline hanno conservato la loro
attivit anche sugli agenti delle malattie sessualmente trasmissibili: Neisseria gonorrhoeae, Treponema, Borrelia,
Chlamydia, oltre che su alcuni germi pi rari: Vibrio cholerae, Pseudomonas pseudomallei, Corynebacterium acnes,
Helicobacter pylori. Per tale motivo, le tetracicline attuali (soprattutto la doxiciclina e la minociclina) trovano
ancora numerose indicazioni cliniche.
Ricordiamo che per le tetracicline di tutte le generazioni vi sono delle limitazioni al loro impiego clinico:
- la loro azione antibatterica solamente di tipo batteriostatico
- non diffondono nel liquor
- non possono essere utilizzate nei bambini ed in gravidanza.
192
Tabella 6.1 Denominazione e formule di struttura delle tetracicline
Nome chimico
Nome generico
Anno di isolamento
o di sintesi
Formula di struttura
CI
CH3 OH
N(CH3)2
OH
7-clorotetraciclina
Clortetraciclina
1948
CONH2
OH
OH
HO
H3C OH OH
N(CH3)2
OH
5-idrossitetraciclina
Ossitetraciclina
1948
CONH2
OH
OH
HO
H3C OH
N(CH3)2
OH
Tetraciclina
Tetraciclina
1953
CONH2
OH
OH
CI
OH
HO
N(CH3)2
OH
6-demetil-7clortetraciclina
Demetilclorotetraciclina
1957
CONH2
OH
OH
HO
CH2
OH
N(CH3)2
OH
6-metilene-5idrossitetraciclina
Metaciclina
1965
CONH2
OH
OH
O
CH3
HO
OH
N(CH3)2
OH
6-desossi-5idrossitetraciclina
Doxiciclina
1967
CONH2
OH
OH
HO
TETRACICLINE
193
Nome chimico
Anno di isolamento
o di sintesi
Nome generico
Formula di struttura
N(CH3)2
N(CH3)2
OH
7-dimetilamino6-demetil6-desossitetraciclina
Minociclina
1972
CONH2
OH
OH
HO
H3C
CH3
N
N
CH3
OH
Glicinciclina: DMG-DOT
H
N
N
H3C
NH2
OH
OH
H3C
CH3
HO
H3C
CH3
N
OH
O
Glicinciclina: TBG-MINO
H3C
H3C
H
N
CH3
N
H
NH2
OH
OH
HO
Tutte le tetracicline hanno in comune un nucleo tetraciclico, con differenti sostituzioni sull'anello naftacenico.
Si distinguono:
- Tetracicline estrattive di prima generazione, ottenute da differenti Streptomyces: tetraciclina, ossitetraciclina,
clortetraciclina, demetilclortetraciclina, metaciclina.
- Tetracicline di sintesi, di seconda generazione: doxiciclina e minociclina.
- Glicilcicline, in corso di sviluppo.
Esistono, inoltre, altre due tetracicline: rolitetraciclina (per somministrazione parenterale) e limeciclina.
Ossitetraciclina, limeciclina e rolitetraciclina sono piuttosto idrofile; doxiciclina e minociclina sono lipofile; tetraciclina
e metaciclina hanno caratteristiche intermedie.
Spettro d'azione
La concentrazione critica compresa tra 4 ed 8 g/ml; lo spettro d'azione comprende:
- Cocchi Gram positivi: stafilococchi (tuttavia il 70% dei ceppi resistente), streptococchi di gruppo A, C, G (il 3050% dei ceppi resistente), pneumococchi (il 30% dei ceppi resistente); tuttavia, le glicilcicline sono attive sui
ceppi resistenti alle attuali tetracicline.
- Cocchi Gram negativi: Neisseria.
- Bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria.
- Enterobatteri (tuttavia il 40-50% dei ceppi resistente): E.coli, Klebsiella, Proteus morganii, Shigella..
- Haemophilus influenzae (con un 20% di resistenze).
- Anaerobi: Clostridium, Fusobacterium, Bacteroides (tuttavia il 5080% dei ceppi resistente); le resistenze sono
minori con la minociclina.
194
I batteri che sono rimasti regolarmente sensibili alle tetracicline sono:

- Batteri a localizzazione intracellulare: Pasteurella, Francisella tularensis, Yersinia, Brucella, Chlamydia, Ureaplasma,
Rickettsia hanno mantenuto intatta la loro sensibilit.
- Helicobacter pylori, Pseudomonas pseudomallei.
- Treponema, Borrelia, Leptospira.
- Vibrio cholerae.
Specie resistenti (MIC > 16 g/ml) sono: Proteus vulgaris, Proteus rettgeri e Proteus mirabilis; Providencia (resistenza naturale); Enterobacter; Citrobacter; Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia; Nocardia; Streptococchi di gruppo B
e D (Enterococchi); Afipia felis (agente della malattia da graffio di gatto); Haemophilus ducrey; Micobatteri (con
l'eccezione della minociclina, attiva su alcuni micobatteri).
Per quanto riguarda le Salmonelle, Listeria e Legionella, le tetracicline, nonostante siano attive in vitro, sono invece
inattive in vivo.
La minociclina si distingue dalle altre tetracicline per una superiore attivit sugli stafilococchi, compresi quelli
meticillino-resistenti, sugli streptococchi, su Nocardia, Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium intracellulare. Le tetracicline lipofile hanno una certa attivit nei confronti di alcuni protozoi (Plasmodium, Balantidium coli).
Da quando furono ottenute le tetracicline di seconda generazione (verso il 1980) la ricerca di nuove molecole di
questa classe ha attraversato una lunga fase di stagnazione durata circa 15 anni; questa fase sembrava essere
terminata con la produzione delle glicilcicline, dotate per la prima volta di uno spettro antibatterico differente da
quello delle tetracicline precedenti, insieme ad un'attivit antibatterica sui germi rimasti sensibili alle tetracicline
precedenti, come i cocchi Gram positivi e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi.
Tutte le tetracicline agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche, grazie alla loro fissazione alle
subunit ribosomali batteriche 30 S.
La resistenza alle attuali tetracicline comporta l'esistenza di due meccanismi maggiori:
- Un efflusso attivo, che comporta una riduzione dell'accumulo intracellulare batterico delle tetracicline, da parte
di una pompa proteica associata alla membrana batterica. I geni codificanti per questa resistenza per efflusso
attivo sono denominati: Tet A, B, C, D, K. Le tetracicline idrofile sono pi concentrate dal meccanismo di efflusso
attivo rispetto alle tetracicline lipofile.
- Una protezione ribosomiale batterica, dovuto alla produzione di una proteina citoplasmatica che riduce la sensibilit
dei ribosomi alle tetracicline. I geni codificanti per questo tipo di resistenza sono soprattutto Tet K, M, L ed O.
Questi due meccanismi di resistenza, efflusso attivo e protezione ribosomiale, sono spesso associati, soprattutto nel
caso dei cocchi Gram positivi, con qualche eccezione; ad esempio, la minociclina attiva nei confronti degli stafilococchi meticillino-resistenti contenenti il gene Tet K, mentre non attiva sui ceppi contenenti il gene tet M.
- Una diminuzione di permeabilit della parete batterica, per diminuzione del numero delle porine, pi raro come
meccanismo, pu riscontrarsi con le tetracicline idrofile.
Le glicilglicine sono pochissimo interessate da questi meccanismi maggiori di resistenza da parte dei batteri Gram
positivi; probabile che la struttura glicil nella loro composizione chimica prevenga l'interazione delle glicilcicline
con le Tet responsabili della resistenza per efflusso attivo e per protezione ribosomale.
Le tetracicline esercitano un effetto post antibiotico di circa 3 ore sui batteri sensibili, Gram positivi e Gram negativi. Il pH ottimale per l'azione delle tetracicline lambiente acido (circostanza che anche favorevole per l'eradicazione di Helicobacter pylori).
Farmacocinetica
Tutte le tetracicline possono essere somministrate per via orale ed alcune possono anche essere somministrate per
via parenterale (im ed iv).
Via orale
Si utilizza la tetraciclina base o il cloridrato. L'assorbimento gastroenterico (biodisponibilit orale) varia a secondo
della tetraciclina; esso pressoch completo (95%) con doxiciclina e minociclina, e diminuisce progressivamente
con limeciclina (80%), tetraciclina (75%), ossitetraciclina e metilen-ciclina (60%) e clortetraciclina (30%). Le concentrazioni fecali sono elevate con tutte le tetracicline, comprese quelle completamente assorbite, a causa del loro
circolo enteroepatico, dei loro tassi biliari elevati e della loro diffusione attraverso gli enterociti (doxiciclina) seguita
da una chelazione intraluminale.
Le tetracicline classiche possiedono una migliore biodisponibilit a digiuno o lontano dai pasti (la presenza di
alimenti, soprattutto latticini e derivati, ostacola il loro assorbimento), mentre la doxiciclina e la minociclina possono essere somministrate anche ai pasti, senza che il loro assorbimento gastroenterico ne risenta.
La presenza di cationi metallici introdotti con l'alimentazione (latticini: Ca, cornflakes: ferro) o tramite l'assunzione
di alcuni farmaci (medicamenti gastroenterici a base di Al, Mg, Ca), ferro, zinco, bicarbonati, etc., diminuisce per
chelazione l'assorbimento gastroenterico, il ciclo entero-epatico ed i tassi plasmatici delle tetracicline; tuttavia
TETRACICLINE
195
questo effetto viene evitato assumendo le tetracicline a distanza di circa tre ore dall'assunzione di questi altri
farmaci. Al contrario, gli anti-H2 non modificano la biodisponibilit orale delle tetracicline. I picchi sierici ottenuti
con tutte le tetracicline ammontano a 2.5-4 g/ml, 2-3 ore dopo un'assunzione per via orale, pi rapidamente
(1 ora) con la limeciclina. L'esercizio fisico aumenta i tassi sierici e l'AUC. L'emivita (T50) di 6-10 ore per le
tetracicline classiche, di 15-20 ore per la doxiciclina e la minociclina. La limeciclina viene idrolizzata nell'organismo
in tetraciclina. Lo stato d'equilibrio (steady steate) viene raggiunto dopo la 4a-5a somministrazione (Tabella 6.2).
Via parenterale
Per via iv i picchi sierici sono pi precoci e pi elevati: 5-10 g per ossitetraciclina, doxiciclina e minociclina, e 1520 mcg per la rolitetraciclina.
Le percentuali di legame alle proteine plasmatiche sono molto variabili; esse sono basse per ossitetraciclina, limeciclina
e rolitetraciclina (< 50%), aumentano con la tetraciclina e la minociclina (70-80%) e con la doxiciclina (85-90%,
con legame molto labile).
La diffusione tessutale e la penetrazione intracellulare sono molto elevate per quanto riguarda la maggior parte dei
tessuti, con l'eccezione del liquor (in quest'ultimo caso la diffusione leggermente migliore con le tetracicline
liposolubili, soprattutto con la minociclina); tuttavia in ogni caso le tetracicline non vengono mai utilizzate nel
trattamento delle meningiti purulente, le quali richiedono antibiotici battericidi e capaci di diffondere bene all'interno del liquor.
presente concentrazione nel tessuto polmonare e buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto prostatico; le tetracicline vengono escrete nel latte materno.
Le concentrazioni salivari e lacrimali sono buone con la minociclina; le tetracicline hanno affinit con il tessuto
osseo, i tessuti dentali in formazione e le cellule tumorali.
Il volume di distribuzione elevato: 0.8-1.5 l/kg (50-115 l); i valori pi elevati vengono raggiunti con le tetracicline
liposolubili (55-130 l per la doxiciclina ed 80-115 l con la minociclina); con queste ultime due tetracicline il volume
di distribuzione diminuisce fortemente in caso di iperlipidemia.
Concentrazione ed eliminazione biliare con tassi biliari diverse volte superiori a quelli sierici, specialmente con le
tetracicline liposolubili, in assenza di ostruzione delle vie biliari: il circolo entero-epatico importante; l'eliminazione fecale elevata. Per la doxiciclina si ha diffusione ed eliminazione attraverso la mucosa gastroenterica.
La biotrasformazione metabolica elevata con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina e diviene debole
(10-30%) con le altre tetracicline. I metaboliti sono batteriologicamente inattivi. La simultanea somministrazione
di induttori enzimatici (barbiturici, fenitoina, carbamazepina, griseofulvina, rifampicina) aumenta la biotrasformazione
metabolica della doxiciclina e diminuisce la sua emivita plasmatica.
L'eliminazione renale si compie esclusivamente per filtrazione glomerulare. Le tetracicline liposolubili subiscono in
seguito un riassorbimento tubulare. La clearance renale leggermente inferiore alla clearance della creatinina nel
caso delle tetracicline idrosolubili (60-85 ml/min), mentre molto bassa per le tetracicline liposolubili (9-20 ml/
min). L'alcalinizzazione aumenta la clearance renale. L'escrezione urinaria delle 24 ore del 40-50% per le tetracicline idrosolubili somministrate per via orale e raggiunge il 60-70% in caso di somministrazione delle stesse per via
parenterale; essa del 20% con la doxiciclina e del 10% con la minociclina.
I tassi urinari medi sono di 100-300 g/ml per le tetracicline idrosolubili e di 15-30 g/ml per le tetracicline liposolubili.
In caso d'insufficienza renale, l'emivita plasmatica aumenta, ad eccezione della doxiciclina e della minociclina
(perch l'eliminazione per diffusione attraverso la mucosa intestinale aumenta e compensa l'insufficiente eliminazione per via renale). Le tetracicline idrosolubili sono dializzabili mentre le tetracicline liposolubili, fortemente
fissate alle proteine plasmatiche, sono poco dializzabili (Tabella 6.2).

Nonostante siano generalmente ben tollerate, le tetracicline possono nondimeno causare degli effetti indesiderati.
Gli effetti collaterali pi frequenti e precoci sono di tipo gastroenterico; essi sono di tipo benigno e dose-dipendente: a livello gastrico possono manifestarsi anoressia, nausea, vomito, bruciori epigastrici (attenuati se l'assunzione
avviene ai pasti); a livello intestinale possono verificarsi: feci molli, diarrea. Questi effetti collaterali sono dovuti:
- ad una azione irritante diretta sulla mucosa digestiva
- ad una modificazione della normale flora
- all'insorgenza di micosi digestive, favorite dall'impiego delle tetracicline
Questi disturbi gastroenterici sono pi rari con le tetracicline liposolubili, a completo assorbimento gastroenterico.
Nei soggetti a rischio (terapia con corticosterodi a lungo termine o con immunosoppressori), giustificata la somministrazione preventiva o curativa di un antimicotico in associazione alla tetraciclina.
Pi rare e di comparsa pi tardiva sono stomatiti, faringiti, glossiti, cheiliti, lingua nera, nella maggior parte dei casi
dovute a Candida; fattori favorenti sono l'assunzione di contraccettivi, il diabete ed una cattiva igiene orale. Ancora
pi rare sono le esofagiti e le ulcere esofagee provocate dall'ingestione a digiuno di compresse (soprattutto se
196
assunte in posizione supina e senza liquido) o di sali (cloridrati), soprattutto della doxiciclina e della minociclina,
aventi un pH molto acido. Per prevenire queste complicanze occorre assumere le compresse nel corso dei pasti con
dell'acqua e mai in posizione supina; per le persone in decubito supino obbligato permanente o che presentano una
anomalia del transito esofageo (ad esempio megaesofago), preferire una tetraciclina in formulazione liquida orale.
Eccezionalmente, si possono riscontrare delle sindromi coleriformi dovute ad un'enterite acuta da stafilococco
enterotossico (questi accidenti sono divenuti rarissimi da qualche anno), o delle coliti acute pseudomembranose
provocate dalla selezione di Clostridium difficile.
Una epatotossicit pu manifestarsi solo in caso di alcune condizioni associate: donna gravida al terzo trimestre, parto
recente, insufficienza renale, insufficienza epatica, somministrazione parenterale di tetracicline classiche a dosi elevate. Il
quadro istologico consiste in una steatosi microvescicolare; essa dovuta ad inibizione dell'ossidazione mitocondriale degli
acidi grassi che si accumulano sotto forma di piccoli vacuoli di trigliceridi; essa talvolta associata ad una pancreatite acuta.
Le tetracicline possono eccezionalmente provocare delle pancreatiti, soprattutto in associazione con altri antiinfettivi
ed altri farmaci ad azione pancreatotossica (zalcitabina, didanosina, pentamidina).
Reazioni allergiche quali rash, orticaria, edema di Quinke, etc., sono eccezionali. Le tetracicline sono considerate
come molto poco allergizzanti; solo le forme a somministrazione ev (doxiciclina) possono talvolta provocare reazioni allergiche, dovute all'anidride solforosa contenuta nel solvente, pericolose soprattutto nei soggetti asmatici.
Danni renali e metabolici: si pu osservare una elevazione della ritenzione azotate in caso d'insufficienza renale, per
un effetto anti-anabolico (ad eccezione della doxiciclina; tuttavia quest'ultima, per via esclusivamente ev, pu
causare aumento della creatininemia dovuto al solvente polividone). Fattori favorenti sono rappresentati dai diuretici e dal metossiflurano.
La sindrome di Fanconi (aminoaciduria, glicosuria, poliuria, acidosi metabolica), descritta tempo fa con l'impiego
delle prime tetracicline, oggi non si verifica pi.
Ricordiamo ancora il diabete nefrogeno insipido, dovuto ad inibizione dell'ADH (ormone antidiuretico) provocato in
passato dalla demetilclortetraciclina, e le eccezionali tetanie dovute ad ipocalcemia conseguente a somministrazione di tetracicline iv. Alterazioni dentarie ed ossee, discromie, colorazione giallastra o brunastra dei denti dei
bambini (controindicazione) con ipoplasia dello smalto ed aumentata predisposizione alla carie dentaria, dovute
all'effetto chelante sul calcio dentario. Per questo motivo le tetracicline sono controindicate nei bambini con meno
di otto anni e nelle donne gravide.
Nel feto e nei prematuri, il deposito osseo di tetracicline responsabile di una transitoria inibizione dell'accrescimento osseo, reversibile alla sospensione del trattamento.
Alterazioni cutanee: sono possibili fototossicit o fotosensibilit (di eccezionale riscontro con la minociclina); con
forti dosi possono verificarsi pigmentazioni cutanee (dovute al complesso melanina-calcio-tetraciclina).
La fotosensibilizzazione pu essere seguita da onicolisi e anomala colorazione delle unghie; fattori favorenti sono
rappresentati dall'esposizione al sole e da contemporaneo trattamento con isotretionina.
La minociclina pu provocare pigmentazione congiuntivale.
Sono state descritte alterazioni ematiche, pi frequentemente senza implicazioni cliniche: eosinofilia, neutropenia,
trombocitopenia, anemia emolitica.
Effetti collaterali neuromuscolari:
- Ipertensione endocranica, acuta e reversibile; essa pu verificarsi soprattutto nei lattanti (dosi elevate, trattamenti prolungati, sospensione di una corticoterapia in corso), oppure in caso di associazione con i retinoidi
(controindicazione).
- Disturbi vestibolari acuti, dose-dipendenti, quali vertigini (in probabile relazione con l'elevata lipofilia, responsabile della concentrazione nelle cellule lipofile vestibolari) e nausea; essi sono frequenti solamente con la minociclina;
per tale motivo occorre somministrare il farmaco la sera prima di andare a letto.
Le tetracicline iniettabili possono aggravare una miastenia a causa del contenuto in magnesio del solvente. Eccezionalmente, casi di miastenia sono stati provocati dalle tetracicline iniettabili.
A causa dello sviluppo di resistenze batteriche in una proporzione elevati di enterobatteri, cocchi Gram positivi ed
anaerobi, le attuali indicazioni delle tetracicline, a causa della loro buona diffusione e penetrazione intracellulare,
si limitano al trattamento delle infezioni dovute a batteri a moltiplicazione intracellulare che, d'altronde, non
sviluppano resistenze: Brucella, Borrelia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pasteurella, Yersinia.
Nella brucellosi viene preferita la doxiciclina (200 mg/die), associata alla streptomicina o alla rifampicina, per una
durata di 46 settimane.
Nelle borreliosi (malattia di Lyme e febbri ricorrenti), la terapia prevede l'assunzione per 21 giorni di una dose unica,
preferibilmente di doxiciclina o di minociclina; tuttavia, per queste indicazioni, le tetracicline sono in competizione
con le aminopenicilline e le cefalosporine.
TETRACICLINE
197
Le tetracicline sono anche indicate in caso di tularemia, melioidosi, nocardiosi (in caso d'intolleranza ai sulfamidici),
pasteurellosi (in caso di allergie alle penicilline).
La terapia con tetracicline nelle infezioni genito-urinarie da Chlamydia, Mycoplasma ed Ureaplasma, costituisce
l'indicazione terapeutica attualmente pi frequente delle malattie sessualmente trasmesse (MST); nelle infezioni
delle alte vie genitali femminili (salpingiti, annessiti), pi spesso a genesi polimicrobica (gonococco, Mycoplasma
hominis, Chlamydia).
Il trattamento deve essere prolungato almeno per tre settimane e deve comprendere una tetraciclina (pi
spesso limeciclina o doxiciclina) associata al metronidazolo. Attualmente, tale terapia in competizione con
alcuni macrolidi (soprattutto azitromicina), particolarmente in gravidanza, nella quale le tetracicline sono
controindicate.
Altre indicazioni sono:
- Trattamento della psittacosi
- Gonorrea ano-rettale, in caso di allergia alle beta-lattamine; trattamento di 5 giorni
- Tracoma: tetraciclina per via generale e locale (collirio)
- Yersiniosi: tetraciclina in monoterapia o in associazione ad un aminoglicoside
- Infezioni delle basse vie genitali maschili e femminili: uretriti post-gonococciche, orchiepididimiti, anorettiti,
cerviciti, salpingiti da Chlamydia, Ureaplasma o gonococciche; in questi casi il trattamento deve essere iniziato
con una beta-lattamina per 1-2 giorni (gonococco) e proseguito con una tetraciclina liposolubile per 10-15
giorni; un'alternativa prevede un trattamento d'associazione per i primi 2-3 giorni ed una continuazione con la
sola tetraciclina per 10 giorni (uomini) o 15 giorni (donne).
- Linfogranulomatosi venerea: ciclo ripetuto se la risposta clinica non stata soddisfacente
- Trattamento della sifilide e delle borreliosi, in caso di allergia alle penicilline (terapia di 2 settimane); per queste
indicazioni le tetracicline sono in competizione con i macrolidi.
- Rickettsiosi (febbre Q, febbre bottonosa, tifo esantematico, etc.): le tetracicline liposolubili sono le soli efficaci;
probabile che esse in futuro per queste indicazioni saranno in competizione con i fluorochinoloni.
- Polmoniti atipiche da Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (ornitosi, psittacosi),
Nocardia e Rickettsia. Da segnalare che le tetracicline non sono attive nel trattamento della legionellosi.
- Trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti: se l'antibiogramma lo indica, pu essere proposta la sola minociclina, in associazione ad un altro antibiotico antistafilococcico (ad esempio rifampicina o
vancomicina).
- Trattamento e prevenzione delle infezioni dopo morsi o graffi di animali (gatto, cane): malattia da graffio di
gatto, linfogranulomatosi benigna da inoculazione; prevenzione e trattamento delle pasteurellosi: doxiciclina,
minociclina per 10 giorni; in alternativa impiegare aminopenicilline.
- Trattamento dell'actinomicosi, in caso di allergia alle penicilline.
- Trattamento della tularemia e della melioidosi (Pseudomonas pseudomallei)
- Chemioprofilassi dei contatti del meningococco, in corso di epidemie di meningite meningococcica: minociclina
(concentrazione salivare), eventualmente associata alla rifampicina o ad un fluorochinolonico.
- Malaria clorochino-resistente: tetracicline lipofile; come profilassi s'impiega la doxiciclina, mentre come trattamento doxiciclina pi chinino, in caso d'intolleranza alla meflochina.
- Balantidiasi: trattamento di 10 giorni.
- Colera: chemioprofilassi e sterilizzazione intestinale dei soggetti ammalati con doxiciclina, nel caso sia possibile
la somministrazione orale; associare sempre terapia reidratante.
- Trattamento dell'acne, a causa del loro effetto inibitorio delle lipasi batteriche (Propionibacterium acnes); il
trattamento deve essere prolungato ed a dosi basse; tuttavia, per quest'indicazione le tetracicline sono in competizione con i macrolidi.
- Trattamento della lebbra (minociclina) e delle micobatteriosi atipiche (M. fortuitum, xenopi, chelonae ed avium
intracellulare); tuttavia, per queste indicazioni, la tendenza attuale quella di utilizzare soprattutto la claritromicina o un fluorochinolonico (ofloxacina, sparfloxacina), in associazione alla rifampicina.
Le tetracicline non trovano alcuna indicazione nel trattamento delle meningiti batteriche, della legionellosi e delle
infezioni ossee (nelle quali, per chelazione del Ca++ osseo, esse formano dei complessi inattivi).
La tetraciclina (cloridrato) stata anche impiegata in instillazione intrapleurica (500-1000 mg), al fine di realizzare
una pleurodesi chimica, per la prevenzione del pneumotorace spontaneo idiopatico recidivante.
Controindicazioni
- Bambini di et inferiore a 8 anni
- Gravidanza ed allattamento
- Allergie alle tetracicline
198
Precauzioni d'uso
-
Insufficienza epatica e renale

Evitare l'esposizione diretta al sole ed ai raggi ultravioletti durante il trattamento
Rispettare la data di scadenza delle tetracicline estrattive
Evitare l'assunzione simultanea con latte, latticini, antiacidi (Al, Mg), sali di ferro o di calcio
Assumere le capsule con un po' d'acqua, in posizione seduta o in piedi
Evitare la somministrazione di tetracicline iniettive nei soggetti miastenici.
Interazioni utili (Tabelle 6.3 e 6.4)
- tetraciclina + macrolide: trattamento delle infezioni da streptococco, in caso di allergia alle beta-lattamine
- tetraciclina + metronidazolo: eradicazione di Helicobacter pylori
- doxiciclina + streptomicina: trattamento della brucellosi
- doxiciclina + rifampicina: trattamento della brucellosi
- doxiciclina + fluorochinolonico: trattamento delle endocarditi da Coxiella burnetii (febbre Q)
- doxiciclina + chinino: trattamento della malaria da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina
- minociclina + rifampicina o glicopeptide (vancomicina, teicoplanina): trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti
- minociclina + claritromicina: trattamento delle infezioni da Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium intracellulare; trattamento della toxoplasmosi cerebrale intollerante alla pirimetamina
- minociclina + antimicotico orale: soggetti a rischio (immunodepressi, diabetici, corticoterapie, etc.)
- tetracicline + beta-lattamine: possibile antagonismo, soprattutto ad alcuni livelli (meningiti)
- tetracicline + didanosina: chelazione delle tetracicline da parte degli antiacidi contenuti nelle compresse di
didanosina; inoltre, aumentato rischio di pancreatite
- tetracicline + retinoidi (isotretinoina): rischio elevato di ipertensione intracranica (controindicazione!)
- tetracicline + antiacidi (Al, Mg): chelazione delle tetracicline; intervallare l'assunzione dei due farmaci di 2 ore.
- tetracicline + sali di calcio: chelazione
- tetracicline + sali di zinco: chelazione
- tetracicline + ferro (sali di ferro, cornflakes): chelazione
- tetracicline + colestiramina: intervallare l'assunzione dei due farmaci di tre ore
- doxiciclina + induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): diminuzione dell'emivita della doxiciclina; frazionare la somministrazione della doxiciclina in 2 assunzioni quotidiane, al fine di compensare questo
fenomeno
- tetraciclina + anticoagulanti orali: aumentato rischio emorragico; controlli pi frequenti dei test della coagulazione
- tetraciclina + digossina: aumento dei tassi sierici della digossina per soppressione della flora intestinale responsabile della degradazione metabolica della digossina stessa; aumentato rischi di tossicit digitalica
- tetracicline parenterali + sali di Mg: aumentato rischio di miastenia
- tetracicline + metossiflurano: aumentato rischio di epatotossicit nei soggetti a rischio (soggetti anziani, disidratati)
- doxiciclina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina
- tetracicline + farmaci fotosensibilizzanti (psoraleni): aumentato rischio di fotosensibilizzazione.

Le tetracicline orali utilizzano la base, il cloridrato o il polifosfato, in compresse o in capsule:
- da 250 mg per tetraciclina
- da 100 mg per doxiciclina e minociclina
Per le tetracicline d'estrazione le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, mentre le tetracicline liposolubili
possono essere assunte in ogni momento.
La posologia giornaliera di 1.5-2 g/die in quattro assunzioni quotidiane per le tetracicline d'estrazione; la posologia di 3 g nel trattamento della brucellosi e di 0.5 g/die nel trattamento dell'acne.
Per la doxiciclina e la minociclina la posologia di 100-200 mg/die, in una sola assunzione quotidiana.
Sono disponibili anche formulazioni farmaceutiche per applicazione locale: colliri, pomate, etc., ma se ne sconsiglia
l'uso (Tabella 6.6).
Tabella 6.2 Farmacocinetica delle tetracicline (dopo assunzione unica)
Parametri farmacocinetici
Tetraciclina
500 mg
Ossitetraciclina
500 mg
Rolitetraciclina iv
275 mg
Limeciclina
300 mg
Metilenciclina
300 mg
Per os
iv
200 mg os
Assorbimento digestivo (%)
75-80
60
80
60
95
95 %
Picchi sierici (g/ml)
3-4
2-3.5
15-20
2-4
2.5-3
3-4
5-10
3.5-4
8.5-9
Emivita (T50) in ore
8-10
7-10
9-10
14
16-22
16-2
Legame alle proteine

plasmatiche (%)
55-60
28-35
50
50
75-80
82-93
75
(l/kg)
1.3
1.3
1.1
1.5-1.8
1.4
scarsa
scarsa
scarsa
scarsa
scarsa
in media 50
scarsa
Escrezione urinaria 24 ore (%)
50-55
70
50
65 (48 ore)
35
Tassi urinari (g/ml)
100-150
100-300
100-400
200
30-50
30-40
12-20
Clearance renale (ml/min)
60-65
85
65
60
30
16-20
Rapporto tassi biliari/

tassi sierici
5-10
volte
6-10
volte
5-10
volte
5-10
volte
10-15
volte
20 volte
50 volte
Eliminazione fecale nelle

24 ore (%)
20-50
50
<10
55-65
10-15 (secrezione
transcellulare)
80
Doxiciclina 200 mg
20
40
Minociclina
100 mg iv
17-19
< 10
TETRACICLINE
199
200
Tabella 6.3 Tetracicline classiche: associazioni utili

Anti-infettivo o altri farmaci
Minociclina
Tetracicline
Tipo di effetto
Meccanismo
Rifampicina

+ diffusione intracellulare
dei due antibiotici +
superamento delle
Diffusione e
concentrazione salivare;
effetto antibatterico
sinergico; superamento
Stafilococchi meticillinoresistenti; meningococco

(profilassi dei contatti,
meningiti
meningococciche)
Claritromicina
Effetto additivo o
sinergico; concentrazione
intracellulare
Effetto sinergico +
diffusione e
concentrazione
intrabatterica
Mycobacterium leprae,
Mycobacterium avium
intracellulare, Toxoplasma
gondii (intolleranza alla
pirimidina)
Glicopeptidi
Effetto additivo o
intracellulare
(minociclina);
superamento delle
superamento delle
Stafilococchi meticillinoresistenti
Clofazimina
+ etambutolo
+ fluorochinolone
+ amikacina
Effetto additivo o
intracellulare;
superamento delle
Mycobacterium avium
intracellulare
Macrolidi

(streptococco)
superamento delle
Stafilococco di gruppo A
(in caso di allergia alle
beta- lattamine)
Chinina,
artemisina,
atovaquone
Effetto additivo o sinergico Plasmodium falciparum

resistente alla clorochina
Nitroimidazoli,
bismuto (via orale)
Effetto additivo o
sinergico; superamento
Attivit antibatterica
conservata al pH acido
dello stomaco
Helicobacter pylori (gastriti

croniche, ulcere bulbari)
TETRACICLINE
Tabella 6.4
o altri farmaci
201
Doxiciclina: associazioni utili
Tipo di effetto
Meccanismo
Rifampicina

diffusione
e concentrazione
intracellulare (ma
diminuzione per induzione
enzimatica della rifampicina,
dei tassi ematici e
dellemivita della doxiciclina)
rinforzato + superamento
Brucella, Chlamydia, Coxiella

burnetii
Clorochina
Effetto antinfettivo rinforzato
Effetto alcalinizzante della

clorochina da parte dei
fagolisosomi intracellulari
che danno riparo alla Coxiella
Plasmodium falciparum;
Coxiella burnetii (febbre Q)

diffusione
e concentrazione
intracellulare + superamento
Effetto sinergico + diffusione

rinforzata
Endocardite da Coxiella
burnetii (febbre Q);
Chlamydia

della chinina + aumento
dellattivit antimalarica
Sinergia antimalarica
Plasmodium falciparum
Fluorochinolonici
Chinina
202
Tabella 6.5 Tetracicline: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tetracicline
Aminoglicosidi
Meningiti,
Possibile effetto
antagonista su Proteus, immunodepressione,
Listeria (encefaliti)
E. coli, Klebsiella
Beta-lattamine
Possibile effetto
antagonista
Didanosina
Diminuzione della
biodisponibilit orale
delle tetracicline da
parte degli eccipienti a
base di Mg ed Al delle
compresse di
didanosina
Chelazione della
didanosina da parte
degli antiacidi nel lume
intestinale
diverse ore tra
lassunzione dei due
farmaci
Associazione da usare
con precauzione
Antiacidi topici a base

di Al, Mg, Ca;
Antipertensivi
contenenti carbonato
di calcio come
eccipiente (quinapril)
Diminuzione per
chelazione della
delle tetracicline
Chelazione delle
tetracicline da parte
degli antiacidi nel lume
intestinale
3 ore tra lassunzione dei
due farmaci
con precauzione
Sali di ferro e zinco

(via orale)
Diminuzione per
chelazione della
delle tetracicline
Chelazione delle
tetracicline da parte del
ferro o dello zinco nel
lume intestinale
3 ore tra lassun-zione
dei due farmaci
con precauzione
Aumentato rischio
emorragico
Diminuzione della
produzione di vitamina
K da parte della flora
intestinale soppressa
dalle tetracicline
Monitorare la
coagulazione (PT, etc.)
con precauzione
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meningite da
pneumococco o da
Listeria
Meccanismo
o correzione
Condotta
da adottare
Antagonismo
antibatterico
Antagonismo
antibatterico a livello
delle localizzazioni con
debole diffusione:
liquor, vegetazioni
endocardiche
Anti-infettivo
Anti-infettivo
Tetracicline
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
o correzione
Condotta
da adottare
Anticonvulsivanti
barbiturici,
carbamazepina,
fenitoina

plasmatici delle
tetracicline fortemente
metabolizzate
(doxiciclina)
metabolica delle
tetracicline fortemente
metabolizzate
(doxicillina) da parte
degli anticonvulsivanti;
riduzione emivita della
doxicillina
Adattamento della
posologia delle
tetracicline;
somministrare la
doxicillina in due
assunzioni quotidiane
Accelleratori dello
(tipo metoclopramide)
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico delle
tetracicline
Diminuzione della
delle tetracicline
3 ore tra lassun-zione dei
due farmaci
con precauzione
Colestiramina
(ed altre resine a
scambio ionico)
Diminuzione della
delle tetracicline
Soppressione del ciclo

enteroepatico delle
tetracicline
3 ore tra lassunzione dei
due farmaci
con precauzione
Ciclosporina
Aumento dei tassi

plasmatici della
ciclosporina
Doxiciclina
Monitoraggio della
ciclosporinemia;
adattamento della sua
posologia
con precauzione
Contraccettivi
ormonali orali
Rischio di
sanguinamenti
intermestruali
Formulazioni ad alto
dosaggio di
estroprogestinici
Adattare la posologia
degli estroprogestinici
con precauzione
Corticosteroidi
Rischio di ipertensione Neonati

endocranica
Diuretici
ritenzione azotata
Effetto antianabolizzante delle tetracicline
Monitoraggio della
creatininemia
con precauzione
Digossina
Dosi elevate di digossina
tossicit della digossina
per aumento
dei suoi tassi sierici
Soppressione da parte
delle tetracicline della
flora intestinale
responsabile della
biotrasformazione
metabolica della
digossina
Monitoraggio ECG
con precauzione
Fattori favorenti
Diminuzione del ciclo

enteroepatico degli
estrogeni da parte delle
tetracicline
Associazione
sconsigliata
TETRACICLINE
Meccanismo
203
(continua)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tetracicline
Sali di litio
Tetracicline iv
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Condotta
da adottare
Aumento della tossicit Dosi elevate di litio

del litio
Competizione
sulleliminazione renale
dei due prodotti, con
aumento dei tassi
plasmatici del litio
Monitoraggio della
litiemia
con precauzione
Metossiflurano
Soggetti anziani,
epato- e nefrotossicit disidratazione
Addizione degli effetti

nefroed epatotossici
Monitoraggio della
creatinine-mia e dei test
di funzionalit epatica
con precauzione
Psoraleni
fotosensibilizzazione
Addizione dei rispettivi

effetti
fotosensibilizzanti
Evitare lesposizione al
sole durante il
trattamento con
tetracicline
Associazione
sconsigliata
Retinoidi per via

sistemica:
acitretina,
isotretinoina
Rischio molto
aumentato di
ipertensione
endocranica
Monitorare il grado di
dellanestesia
Associazione
controindicata
Agenti curarizzanti
Rischio di blocco
neuromuscolare

di blocco
neuromuscolare
Monitoraggio EMG
con precauzione
Sali di Mg iv
Rischio di miastenia

di blocco
neuromuscolare
Esposizione al sole
con precauzione
Anti-infettivo
204
TETRACICLINE
205
Tabella 6.6 Formulazioni farmaceutiche e posologia delle tetracicline

Tetraciclina
Collirio
Cpr 250 mg
Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al d

Capsule: 15-25 mg/kg/die suddivisi in 4-6
somministrazioni
Ragazzi: 15-20 mg/kg/die, suddivisi in 2
assunzioni.
Ossitetraciclina
Cpr
Fiale
Polvere auricolare
Collirio
Pomata
Compresse.
Adulti: 1.5-2 mg/die.
Bambini > 8 anni: 30-50 mg/kg/die in 2-4
assunzioni.
Fiale im in una volta. Adulti: 250-500 mg/die.
Bambini > 8 anni: 25-50 mg/kg/die.
Polvere auricolare, collirio, pomata, s.p.m.
Metaciclina
Cps 300 mg
Adulti: 600 mg/die suddivisi in 2

somministrazioni.
Doxiciclina
Cpr da 100 mg

somministrazioni.
Minociclina
Cps 50 mg
Cps 100 mg

somministrazioni.
206
Macrolidi, Lincosamidi
e Streptogramine
Generalit
Il raggruppamento di queste tre famiglie di antibiotici giustificato dal fatto che hanno in comune una serie di
caratteristiche:
- basicit (pKa 8- 9), lipofilia e peso molecolare elevato;
- spettro antibatterico simile con azione predominante sui cocchi Gram-positivi;
- massima attivit antibatterica a pH alcalino;
- resistenza batterica crociata (vedere macrolidi);
- meccanismo antibatterico simile che si esplica inibendo la sintesi proteica batterica, grazie alla loro fissazione
sulla frazione 50 S del ribosoma batterico. Effetto post-antibiotico;
- alcuni parametri farmacocinetici simili: buona diffusione tissutale (V.D. elevato), ad eccezione del liquido
cefalorachidiano e del tessuto cerebrale; elevata penetrazione intracellulare, eliminazione e concentrazione biliare; eliminazione renale ridotta; farmacocinetica non lineare;
- bassissima tossicit e buona tollerabilit;
- non dializzabili;
- indicazioni cliniche molto simili.
Tuttavia esistono ugualmente delle differenze nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, soprattutto per ci
che concerne l'azione antibatterica su alcuni microrganismi:
Neisseria (le lincosamidi sono inattive);
Chlamydia (i macrolidi e le streptogramine sono attivi; le lincosamidi, al contrario, sono inattive);
Mycoplasma hominis (resistente ai primi macrolidi invece,sensibile alle lincosamidi ed alle streptogramine);
Ureaplasma urealyticum (resistente alle lincosamidi invece sensibile ai macrolidi ed alle streptogramine).
Ulteriori differenze, nell'ambito di queste tre famiglie di antibiotici, si evidenziano con lo sviluppo di resistenze
batteriche con differente frequenza da parte di alcuni microrganismi (stafilococchi, anaerobi) e con la differente
frequenza di effetti collaterali (colite pseudomembranosa acuta da lincosamidi).
7.1 MACROLIDI
Generalit
I macrolidi contituiscono una famiglia di antibiotici molto usati sia in ambito ospedaliero che dai medici di medicina generale per diversi motivi (Figura 7.1):
- il loro spettro d'azione ben si adatta alle infezioni batteriche delle vie respiratorie (possedendo un'azione su H.
influenzae e Pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline);
- la loro buona diffusione e capacit di concentrazione intracellulare, li rende idonei al trattamento delle infezioni
sostenute da germi intracellulari: Chlamydia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella,
Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Micobatteri atipici (Myc. avium intracellulare,
Myc. leprae, etc.), Rochalimea henselae e quintana, Rhodococcus equi, Tropheryma whipplei (agente eziologico
della malattia di Whipple) e di altri microrganismi di recente identificazione: Campylobacter jejuni e coli, Helicobacter pylori, Afipia felis, Borrelia burgdorferi;
- essi rispettano l'ecologia batterica della flora intestinale e difficilmente determinano l'insorgenza di resistenze
batteriche;
- la loro assenza di tossicit e la loro buona tollerabilit ne permette permette lutilizzazione in tutte le circostanze
in cui le altre famiglie di antibiotici non possono essere utilizzate: gravidanza, et pediatrica, et geriatrica,
insufficienza renale;
MACROLIDI, LINCOSAMIDI E STREPTOGRAMINE
207
SCHEMA SEMPLIFICATO DEI MACROLIDI A 14, 15 E 16 ATOMI

ROSARAMICINA
JOSAMICINA,
MIDECAMICINA-MIOCAMICINA,
ROKITAMICINA
10
10
5
CHO
CHO
O 1
O 1
SPIRAMICINA
In chiaro: ANELLO LATTONICO

Punteggiato: AMINOGLUCIDE
Rigato: ZUCCHERO NEUTRO
9
6
10
5
CHO
O 1
O
ERITROMICINA, OLEANDOMICINA
FLURITROMICINA, CLARITROMICINA
DIRITROMICINA, ROXITROMICINA
AZITROMICINA
N 987
10 6
9
5
3
OH 5
4
11
12
13
O 1
O 1
Figura 7.1 Rappresentazione schematica di alcuni macrolidi.
3
2
(continua)
208
MACROLIDI A 16 ATOMI
OR4
CH3
CH2CHO
HO
CH3O
CH3
O
O
O
O
N (CH3)2
CH3
OR2
OR1
ROKITAMICINA
LEUCOMICINA A5
JOSAMICINA
MIOCAMICINA
MIDECAMICINA
TRIACETILSPIRAMICINA
SPIRAMICINA I
OR3
CH3
CH3
R1
R2
R3
H
H
Ac
Pr
Pr
Ac
Ac
Bu
Bu
iVal
Pr
Pr
Ac
H
Pr
H
H
H
H
H
Ac
Ac
H
H
Ac Forosaminil
H Forosaminil
R4
ROSARAMICINA
O
(CH3)2N
HO
CH3
= FOROSAMINIL
CH3
CH3
H3C
CH3
N
Ac = Acetil, Pr = Propionil, Bu = Butiril, iVal = iso Valeril

CH3
H3C
CHO
OH
O
H3C
O
O
C2H5
MACROLIDI A 14 E 15 ATOMI
ERITROMICILAMINA
ERITROMICINA
NH2
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3CH2
CH3
OH
CH3
CH3
OH
N (CH3)2
OH
CH3
12
HO
O
CH3
CH3
OH
CH3
CH3CH2
OCH3
CH3
CH3
O
CH3
Figura 7.1 (continuazione).
OH
O
1'
N (CH3)2
HO
1"
OCH3
CH3
CH3
O
CH3
OH
CH3
AZITROMICINA
DIRITROMICINA
CH3
CH3
OH
CH3
CH3OCH2CH2OCH2
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3CH2
O
NH
CH3
OH
CH3
N (CH3)2
HO
OCH3
CH3
CH3CH2
O
N (CH3)2
HO
OCH3
CH3
CH3
OH
CH3
ROXITROMICINA
FLURITROMICINA
CH3OCH2OCH2O
O
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3
O
OCH3
CH3
OH
CH3
OH
CH3
N (CH3)2
HO
CH3
OCH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3CH2
CH3
CH3
OH
OH
CH3
N (CH3)2
HO
CH3CH2
CH3
OH
CH3
N
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
209
OLEANDOMICINA TRIACETATO
CH3
OOC
O
CH3
OH
CH3
H3 C
CH3
CH3CH2
CH3
OH
CH3
CH3
O
H3C
O
CH3
O
CH3
HO
OCH3
CH3
H 3C
O
COO
N (CH3)2
O
CH3
(H3C)2N
CH3
OCH3
OH
CH3
CH3
CLARITROMICINA
CH3
H3C
COO
H3C
O
OCH3
Tutti questi Macrolidi presentano

lo stesso aminoglucide (Desossamina)
e lo stesso zucchero neutro (Cladinoso)
(continua)
210
- la loro facile posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita, in monosomministrazione giornaliera.
Nell'ambito dei macrolidi di prima generazione, la troleandomicina stata ritirata dal commercio, soprattutto a
causa delle sue numerose interazioni indesiderate che alcune volte diventavano delle vere e proprie controindicazioni
(Tabella 7.1).
L'eritromicina,attualmente,viene largamente utilizzata. L'attivit antibatterica di questo antibiotico soddisfacente, ad eccezione di alcuni casi.Tuttavia, con il passare degli anni sono state evidenziate, da parte di questo antibiotico, alcune limitazioni di impiego:
- un assorbimento gastroenterico scarso (25 %) ed irregolare con una grande variabilit individuale, dovuto alla
instabilit che questo farmaco presenta nell'ambiente gastrico acido, con formazione, per mezzo di una ciclizzazione
intramolecolare, di un metabolita 6-9 emichetalico, per ciclizzazione nell'ambito del gruppo idrossilico in posizione C6 e nell'ambito del gruppo carbossilico in posizione C9, di un metabolita responsabile delle alterazioni
gastroenteriche determinate dall'eritromicina, che agisce sulla motilina gastrica;
- una emivita relativamente breve (2-3 ore), che costringe a diverse somministrazioni nel corso delle 24 ore;
- una elevata percentuale di legame con le proteine plasmatiche;
- una scarsa eliminazione urinaria;
- un numero di interazioni indesiderate che aumentato progressivamente nel corso degli anni con: teofillina,
ciclosporina, bromocriptina, antistaminici non sedativi (terfenadina), cisapride (controindicato), sparfloxacina,
carbamazepina, altre benzodiazepine (midazolam, triazolam), anticoagulanti orali, corticosteroidi, digossina,
estroprogestinici; inoltre, bisogna tenere presente che l'eritromicina lattobionato in perfusione endovenosa presenta numerose controindicazioni con gli antibiotici o i farmaci ipokaliemizzanti che possono determinare delle
torsioni di punta (Tabella 7.1).
Gli sforzi atti a migliorare alcuni parametri farmacologici dell'eritromicina sono stati perseguiti attraverso:
- l'ottenimento di sali e/o esteri di macrolidi naturali (per esempio, eritromicina acistrato, miocamicina, rokitamicina);
- modificazioni strutturali del nucleo della stessa eritromicina, al fine di prevenire la sua ciclizzazione intramolecolare
nell'ambiente acido gastrico; tale ciclizzazione determina la formazione di un metabolita 8-9 anidro-emichetalico
inattivo (claritromicina, diritromicina, azitromicina, roxitromicina, fluritromicina).
Tutte queste modificazioni determinano:
- un ampliamento dello spettro antibatterico dei macrolidi che risultano attivi su nuovi microrganismi;
- un rinforzo della loro azione sui microrganismi poco sensibili agli altri macrolidi (per esempio l'Haemophylus per
l'azitromicina);
- una riduzione degli effetti collaterali e delle interazioni indesiderate;
- un miglioramento della farmacocinetica con aumento della concentrazione ematica e/o tissutale ed una emivita
pi lunga al fine di consentire la somministrazione di una sola dose giornaliera;
- una migliore penetrazione e concentrazione intracellulare, con diffusione pi lenta nello spazio extracellulare.
Gli attuali macrolidi possono essere classificati secondo molteplici criteri:
A)macrolidi naturali o di semi-sintesi:
- macrolidi naturali: eritromicina, oleandomicina, josamicina, midecamicina, spiramicina;
- macrolidi di semisintesi: azitromicina, claritromicina, diritromicina, fluritromicina, miocamicina, rokitamicina,
roxitromicina, ketolidi.
I macrolidi di semisintesi hanno risolto il problema dell'instabilit nell'ambiente acido gastrico, dovuto all'interazione tra il gruppo OH in posizione 6 e il chetone in posizione 9, con formazione di derivati spirochetali,
batteriologicamente inattivi e in pi responsabili di turbe gastroenteriche.
I macrolidi di semi-sintesi sono tutti stabili in ambiente acido e presentano una buona biodisponibilit orale; ci
evita la grande variazione individuale della biodisponibilit, tipica dei macrolidi naturali.
B) Classificazione secondo il numero di atomi presenti nell'ambito della loro struttura macrolattonica: macrolidi a
14, 15 o 16 atomi (Tabelle 7.2 e 7.3).
- Macrolidi a 14 atomi: eritromicina, troleandomicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, fluritromicina e,
per quanto riguarda i macrolidi ancora in corso di sviluppo ketolidi.
- Macrolidi a 15 atomi: azitromicina (per il momento il solo macrolide presente in questa categoria).
- Macrolidi a 16 atomi: josamicina, midecamicina, miocamicina (midecamicina diacetato), rokitamicina, spiramicina.
Questa classificazione presenta una certa utilit; infatti, essa identifica alcune particolari propriet dei macrolidi
compresi in ognuno dei gruppi: spettro d'azione, resistenze batteriche, azione sulla motilit gastroenterica,
biotrasformazione metabolica. necessario sottolineare che i macrolidi a 16 atomi presentano un'azione antagonista verso i macrolidi a 14 atomi; quindi, controindicata la loro associazione.
Spettro d'azione e resistenze batteriche

Lo spettro d'azione dei macrolidi nell'insieme molto simile a quello dell'eritromicina; tuttavia esistono delle sfumature. Globalmente lo spettro d'azione di tutti i macrolidi molto simile ma esistono delle diversit per quanto
211
riguarda l'attivit verso alcuni microrganismi; una minore specificit pu essere pi o meno compensata con le
propriet farmacocinetiche: migliore stabilit in ambiente gastrico acido (con picchi plasmatici pi elevati e meno
variabili), emivita pi lunga, AUC pi elevato,ecc. Per alcuni microrganismi: streptococchi, Branhamella catarrhalis
e Mycoplasma pneumoniae, i macrolidi presentano un comportamento omogeneo con MIC (distribuzione unimodale)
determinate da basse concentrazioni ( questo il caso di microganismi abitualmente sensibili). Per gli atri germi (H.
influenzae e Neisseria gonorrhoeae), la distribuzione delle MIC egualmente unimodale, ma si determina a concentrazioni pi elevate ( questo il caso di microrganismi moderatamente sensibili). La distribuzione pu essere bi- o
plurimodale, allorquando, nell'ambito di una specie esistono delle popolazioni batteriche che presentano differenti
sensibilit (specie incostantemente sensibili): pneumococchi, enterococchi, Clostridium perfringens, peptostreptococchi. Nell'ambito di questi germi la percentuale di resistenza varia ugualmente in funzione della localizzazione
dell'infezione (per esempio i pneumococchi, con ridotta sensibilit alle penicilline, presentano una resistenza ai
macrolidi pi elevata nell'ambito delle otiti, mentre sono molto meno resistenti nelle pneumopatie).
I macrolidi a 16 atomi non sono attivi (o scarsamente attivi) su H. influenzae e Listeria, ma sono gli unici ad assere
attivi sul Mycoplasma hominis. I macrolidi a 14 atomi sono moderatamente attivi su H. influenzae, attivi su Listeria
e inattivi su Mycoplasma hominis. Questa distinzione non valida per la Legionella pneumophila, la quale sensibile ad alcuni macrolidi a 14 atomi (eritromicina, claritromicina, roxitromicina) e ad altri a 16 atomi (josamicina,
miocamicina). Essa , inoltre, moderatamente sensibile a: diritromicina, azitromicina e spiramicina. L'azitromicina,
macrolide a 15 atomi, occupa un posto particolare; infatti, esso pi attivo, rispetto agli altri macrolidi sui bacilli ed
i coccobacilli Gram-negativi (e in particolar modo su H. influenzae, ducreyi e Bordetella pertussis). Esso particolarmente attivo su alcuni microrganismi intracellulari (per esempio, Chlamydia) grazie al fatto di possedere una concentrazione intracellulare molto elevata ed una eliminazione particolarmente lenta. I macrolidi a 16 atomi presentano un effetto post-antibiotico pi lungo rispetto ai macrolidi a 14 atomi.
- Microrganismi abitualmente sensibili:
Streptococchi, stafilococchi meticillino-sensibili (meti-S), Bordetella perthussis, Corynebacterium diphteriae, R.
equii, Campylobacter jejunii, Helicobacter pylori, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila (eritromicina,
claritromicina, roxitromicina), Chlamydia, Coxiella, Mycoplasma pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus,
Actinomyces, Eubacterium, P. acnes, Porphyromonas, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira,
Mycoplasma hominis (soltanto i macrolidi a 16 atomi).
- Microrganismi moderatamente sensibili:
H. influenzae (soltanto i macrolidi a14 atomi), Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila (azitromicina,
diritromicina, spiramicina), Vibrio, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium intracellulare (azitromicina,
claritromicina, roxitromicina), Toxoplasma gondii (azitromicina, claritromicina, spiramicina).
- Microrganismi incostantemente sensibili:
pneumococchi (15-20% di resistenze nelle pneumopatie e 40% nelle otiti), enterococchi (probabilmente i ketolidi
saranno pi attivi), Clostridium perfringens, peptostreptococchi, Campylobacter coli.
- Microrganismi resistenti:
enterobatteri (tuttavia, con concentrazioni intestinali intraluminali molto elevate, alcuni macrolidi, ma soprattutto l'azitromicina, possono essere attivi su tali microrganismi e inoltre, possono essere utilizzati per la sterilizzazione selettiva del tubo gastroenterico nei soggetti a rischio), Acinetobacter, Pseudomonas, Nocardia, Brucella,
Yersinia, Clostridium difficile, Corynebacterium J e K, stafilococchi meticillino-resistenti (meti-R) (i ketolidi saranno attivi), anaerobi Gram-negativi (B. fragilis, Fusobacterium, ad eccezione dei ketolidi), Mycoplasma hominis
(soltanto i macrolidi a 14 atomi ad eccezione dei ketolidi), H. influenzae (soltanto i macrolidi a 16 atomi), Neisseria
meningitidis : (assenza di diffusione nel liquido cefalorachidiano.
Per grosse linee si pu dire che per i batteri Gram-positivi i macrolidi a 14 atomi e la rokitamicina (tra i macrolidi a
16 atomi) sono i pi attivi. Per i batteri Gram-negativi, l'azitromicina, la claritromicina e i ketolidi sono i pi attivi.
Per i microrganismi intracellulari privi di parete, in particolare la Chlamydia, l'azitromicina la pi attiva, permettendo dei trattamenti di brevissima durata. I nuovi macrolidi e in particolar modo l'azitromicina, la claritromicina e
la roxitromicina includono nell'ambito del loro spettro antibatterico,oltre ai germi generalmente sensibili alla
eritromicina, altri microrganismi che costituiscono delle nuove indicazioni cliniche: infezioni sostenute da Micobatteri
atipici (Mycobacterium avium, chelonei,fortuitum), Mycobacterium leprae (claritromicina), angiomatosi bacillare,
malattia da graffio del gatto (Afipia felis, Rochalimea hensellae), infezioni da Rhodococcus equi (pneumopatia
escavata), infezioni da Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii ed anche il Plasmodium (trattamento della malaria),
in caso di resistenza alla clorochina e in associazione con il chinino, soprattutto quando gli altri agenti antimalarici
sono controindicati (gravidanza ed et pediatrica).Per quanto riguarda la Legionella pneumophila, la claritromicina
e la roxitromicina sono i farmaci pi attivi in vitro, mentre l'azitromicina e la diritromicina sono solo moderatamente attive. La claritromicina in vitro l'agente pi attivo sull'Helicobacter pylori, infatti essa presenta una buona
penetrazione attraverso la mucosa gastrica. Sull'H. influenzae, l'azione della claritromicina aumentata dalla siner-
212
gia tra il principio attivo ed i suoi metaboliti. L'eritromicina ha un'azione battericida sugli streptococchi e un'azione
batteriostatica sugli stafilococchi.
Nell'ambito dei macrolidi si distinguono due tipi di resistenze:
- una resistenza costitutiva, nettamente predominante, con continua produzione di una metilasi, comune a tutti
gli MLS (macrolidi, lincosamidi e streptogramine B: MLS B resistenza), mentre resta conservata la sensibilit alle
streptogramine, anche con un fattore B resistente. Questo tipo di resistenza si riscontra soprattutto negli
stafilococchi e nei pneumococchi;
- una resistenza indotta, dissociata, presente nei confronti dei macrolidi a 14 e 15 atomi, con sensibilit parzialmente
conservata nei riguardi di quelli a 16 atomi, alle lincosamidi ed alle streptogramine. La resistenza indotta si riscontra
soprattutto negli stafilococchi A.
I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono molteplici:
- il pi frequente si esplica con una modificazione enzimatica del bersaglio (RNA ribosoma-metilasi) dei macrolidi
per induzione di una adenina metilasi batterica, che provoca la N-demetilazione dell'adenina nell'RNA ribosomiale
23S che perde la sua affinit per il macrolide (resistenza costitutiva alle MLS B, mediata da un gene ERM:
eritromicina-resistenza metilasi);
- si pu verificare una riduzione della permeabilit batterica (per i bacilli Gram-negativi) o un efflusso attivo da
parte del batterio (nuova resistenza ai macrolidi a 14 atomi);
- molto pi raramente, si evidenzia una inattivazione enzimatica del macrolide.
La resistenza batterica aquisita determinata da una modificazione enzimatica del bersaglio dei macrolidi (RNA
ribosoma metilasi). La resistenza costitutiva comune a tutti i macrolidi (alterazione permanente della metilasi);
la resistenza indotta, invece, si verifica soltanto nell'ambito dei macrolidi a 14 e 15 atomi mentre non presente
nell'ambito dei macrolidi a 16 atomi, nelle lincosamidi e nelle streptogramine.
Azione sulla motilit gastroenterica

I macrolidi a 14 atomi sono degli agonisti della motilina che un ormone polipeptidico gastroenterico il quale
regola la motilit del tratto superiore dell'apparato gastroenterico ed il responsabile dei disturbi gastrici riscontrati dopo la somministrazione di eritromicina.
Essi possono essere utilizzati nell'ambito del trattamento della gastroparesi, per accelerare lo svuotamento gastrico. Questo effetto sulla motilina gastrica assente nei macrolidi a 16 atomi.
I macrolidi a 14 atomi si legano all'ossido ferrico (Fe+++) del citocromo P450 (CYP 3A); il complesso formato viene in
seguito ridotto (Fe++) da una NADPH reduttasi con una N-demetilazione del gruppo N-dimetilamina della desosamina
e formazione di un derivato nitrosoalcano inattivo ed epatotossico; quest'ultimo forma un complesso stabile con il
citocromo P450, determinando linibizione di questo enzima.
La famiglia dei citocromo P450 costituita da diverse sottoclassi: CYP 1A, 2A, 3A, ciascuna specifica di un isocitocromo.
La stragrande maggioranza delle interazioni utili e soprattutto di quelle indesiderate dei macrolidi interessa il
citocromo P450 (CYP 3A); tale enzima pu essere attivato o inibito da altri farmaci. Il citocromo P450 3A responsabile della biotrasformazione metabolica di numerosi farmaci: ergotamina, ciclosporina, teofillina, carbamazepina,
fenitoina, anticoagulanti orali, contraccettivi orali, glucocorticoidi, midazolam-triazolam, ecc. La contemporanea
sommministrazione di alcuni macrolidi con i sopracitati farmaci, determina una inibizione del loro metabolismo e,
degli effetti indesiderati, qualche volta particolarmente gravi (Tabella 7.4). Alcune interazioni rappresentano delle
vere e proprie controindicazioni:
- macrolidi (ad eccezione della spiramicina) e derivati vasocostrittori dell'ergot: rischio di necrosi vascolare a livello
delle estremit;
- eritromicina somministrata per via endovenosa, claritromicina e antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo):
rischio di torsione di punta;
- macrolidi (ad accezione della spiramicina) e cisapride: rischio di torsione di punta.
Gli isoenzimi del citocromo P450 possono essere indotti o inibiti per mezzo di diversi meccanismi: competizione per
gli stessi siti di fissazione sul citocromo P450, formazione di metaboliti reattivi, formazione di un complesso inattivo tra i metaboliti dei farmaci e il ferro del gruppo eme. Le interazioni indesiderate pi numerose si riscontrano
con la troleandomicina e con l'eritromicina e in misura minore con la claritromicina, la josamicina, l'azitromicina e
la roxitromicina.
I macrolidi che determinano il minor numero di effetti indesiderati sono la spiramicina e la diritromicina. Inoltre,
necessario sottolineare che le interazioni utili si riscontrano soprattutto con la claritromicina. Infine, i macrolidi
sono degli inibitori metabolici per gli altri antibiotici o gli altri farmaci che subiscono una biotrasformazione metabolica (Tabelle 7.5 e 7.6).
213
Tutti i macrolidi sono lipofili, posseggono un carattere basico e sul piano chimico sono costituiti da un grande
nucleo lattonico al quale sono uniti due zuccheri: un aminoglucide e uno zucchero neutro.
Meccanismo d'azione
I macrolidi sono considerati batteriostatici, ma su taluni microrganismi molto sensibili (steptococchi e pneumococchi)
essi possono essere battericidi (soprattutto la rokitamicina). L'effetto antibatterico dovuto alla loro fissazione
sulla componente 23S delle subunit 50S ribosomiali, che determina l'inibizione della sintesi delle proteine batteriche
RNA-dipendenti. L'associazione di un macrolide con altri antibiotici aventi lo stesso sito di fissazione (cloramfenicolo,
lincosamidi) conduce ad un antagonismo. I macrolidi esercitano, a volte, un effetto post-antibiotico per i microrganismi
Gram-positivi e Gram-negativi, per cui la durata variabile in base al microrganismo in esame ed in base al macrolide.
Per questi farmaci il pH ottimale quello alcalino. L'effetto inoculo importante.
Farmacocinetica
Tutti i macrolidi hanno in comune alcune caratteristiche farmacocinetiche (Tabella 7.7):
- Farmacocinetica non lineare.
- Ottima diffusione e concentrazione tissutale con penetrazione intracellulare ed accumulo nei lisosomi. Tra i
macrolidi, l'azitromicina, la diritromicina e la spiramicina si distinguono per il fatto di possedere concentrazioni
tissutali molto elevate e persistenti e con un rilascio molto lento, soprattutto per quanto riguarda l'azitromicina.
Questa concentrazione tissutale si verifica soprattutto nei fagociti e nei fibroblasti, che assicurano il trasporto di
questi antibiotici nel sito dell'infezione (antibiodiapedesi),oltre alla diffusione spontanea dovuta alla lipofilia,
tipica dei macrolidi. Le emivite tissutali sono pi lunghe delle emivite plasmatiche. Il volume di distribuzione
molto elevato ad eccezione della roxitromicina (Tabella 7.7) che presenta delle concentrazioni plasmatiche e
tissutali elevate, ma equivalenti. Solo la diffusione nel liquido cefalorachidiano e nel tessuto cerebrale scarsa
per tutti i macrolidi.
- Biotrasformazione metabolica, spesso intensa (ad eccezione della roxitromicina e dell'azitromicina), caratterizzata da un effetto di primo passaggio epatico, seguito da una fase entero-epatica. In alcuni casi i metaboliti
conservano la loro attivit antibatterica (claritromicina, diritromicina) ed hanno, talvolta, un effetto sinergico
con il principio attivo in quanto tale (non metabolizzato). Per gli altri macrolidi, i metaboliti hanno una attivit
inferiore al principio attivo non metabolizzato: eritromicina, macrolidi a 16 atomi. Alcuni macrolidi a 14 atomi
(troleandomicina ed eritromicina), dopo aver subito una biotrasformazione metabolica, una demetilazione ed una
ossidazione della funzione amminica terziaria, con formazione di complessi con il citocromo P450, possono
inibire il metabolismo ossidativo di taluni farmaci associati. I macrolidi a 16 atomi non sono demetilati mediante
biotrasformazione metabolica. La claritromicina e la roxitromicina, che inducono il citocromo P450, formano
complessi in vivo con quest'ultimo solo dopo induzione con i glucocorticoidi.
- L'eliminazione avviene soprattutto attraverso la via biliare e quella fecale, con concentrazione biliare molto
elevata (50%) e ciclo entero-epatico.
- L'eliminazione renale scarsa (<10%) ed avviene esclusivamente per filtrazione glomerulare. Solo la claritromicina,
tra i macrolidi, presenta una eliminazione renale importante (35-40% della dose somministrata); infatti, per questa
sua caratteristica l'unico macrolide che richiede una riduzione della posologia in caso di insufficienza renale.
Altri parametri farmacocinetici differenti tra i macrolidi:
- la biodisponibilit orale (percentuale di assorbimento gastroenterico) in relazione con l'idrolisi o la stabilit in
ambiente gastrico acido. Da questo punto di vista i nuovi macrolidi a 14 e a 15 atomi, derivati dall'eritromicina
per differenti sostituzioni (roxitromicina, azitromicina, claritromicina, fluritromicina, diritromicina), sono resistenti all'ambiente gastrico acido, presentano migliore e pi uniforme biodisponibilit orale ed grazie a queste
loro caratteristiche che possibile utilizzare delle ridotte dosi giornaliere. Allo stesso modo i macrolidi a 16 atomi
sono pi stabili in ambiente gastrico acido. La somministrazione orale in presenza di alimenti determina degli
effetti variabili: diminuisce fino al 50% l'assorbimento dell'eritromicina stearato e proprionato, della roxitromicina,
della josamicina base e dell'azitromicina ( consigliabile, dunque, somministrare tali farmaci a digiuno o lontano
dai pasti); aumenta l'assorbimento gastroenterico dell'eritomicina etil-succinato ed estolato, della miocamicina
e della josamicina proprionato; non modifica l'assorbimento gastroenterico della spiramicina, della midecamicina,
della troleandromicina e della fluritromicina.
- I picchi sierici, l'area sottesa dalla curva (AUC) e l'emivita plasmatica sono ugualmente variabili (0.2-0.6 g/ml
per l'azitromicina e la diritromicina, 2 g/ml per l'eritromicina, la claritromicina, la spiromicina e la josamicina, 69 g/ml per la rokitamicina): i picchi sierici si innalzano con le assunzioni ripetute e raggiungono una condizione
di equilibrio (steady state) su livelli pari al doppio di quelli della prima dose. Ci avviene per la maggior parte dei
214
macrolidi, mentre si hanno livelli 3-4 volte pi elevati con la josamicina. I picchi sierici sono pi elevati dopo
perfusione endovenosa (eritromicina lattobionato, spiramicina adipato, claritromicina lattobionato). L'emivita
plasmatica molto variabile: da 2 a 3 ore per l'eritromicina (base e stearato), la josamicina, la midecamicina, da
4 a 5 ore per gli esteri dell'eritromicina (propionato ed estolato), la claritromicina, la miocamicina e la fluritromicina,
da 6 a 8 ore per la spiramicina, da 11a 12 ore per la roxitromicina, da 25 a 50 ore e pi per l'azitromicina e la
diritromicina. L'emivita intracellulare molto pi lunga, soprattutto con l'azitromicina e la spiramicina. Nei casi
di insufficienza epatica l'emivita di tutti i macrolidi prolungata.
- La percentuale di legame alle proteine plasmatiche (Tabella 7.7) : molto elevata per la roxitromicina (95%) e
l'eritromicina; media per la claritromicina e la miocamicina (50-70%); bassa per l'azitromicina e la diritromicina
(< 20%).
- La biotrasformazione metabolica epatica ridotta per l'azitromicina e la roxitromicina mentre, al contrario,
intensa per la claritromicina. La claritromicina e la diritromicina presentano la particolarit di avere dei metaboliti
antibatterici attivi: il metabolita 14-idrossi per la claritromicina (che possiede un effetto sinergico con la
claritromicina sull'H. influenzae) e il metabolita eritromicilamina per la diritromicina.
7.2 MACROLIDI DI SECONDA GENERAZIONE

I macrolidi detti di seconda generazione come la claritromicina, la diritromicina, la roxitromicina e l'azitromicina
generalmente presentano delle differenze soprattutto per quello che concerne la loro farmacocinetica in rapporto
con il loro capostipite, l'eritromicina.
A)Caratteristiche comuni:
questi macrolidi presentano tutti una migliore stabilit in ambiente gastrico acido, ed una migliore biodisponibilit. Tale biodisponibilit orale presenta caratteristiche differenti in presenza di alimenti (pasti), concomitante
assunzione di antiacidi (anti H2) ed particolarmente ridotta per l'azitromicina, in misura minore per la roxitromicina
e non per nulla alterata per la claritromicina e la diritromicina. I macrolidi di seconda generazione presentano
tutti una importante escrezione fecale, con eliminazione biliare, secrezione intestinale e ciclo entero-epatico.
B) Caratteristiche differenti relative a tutti gli altri parametri farmacocinetici (Tabella 7.8)
- Tassi ematici: la roxitromicina presenta dei tassi ematici molto elevati (6 10 g/ml), ma possiede una minore
diffusione tissutale (volume di distribuzione 20 - 30 l in totale). Al contrario, l'azitromicina e la diritromicina
presentano ridotti tassi ematici (<0.5 g/ml), ma possiedono dei tassi tissutali e intracellulari molto elevati e
prolungati che si traducono in volumi di distribuzione (V.D.) molto elevati: 5-7 l/kg per la diritromicina (totale
350-400 l), 25-35 l per l'azitromicina (totale 2000-2500 l). Quest'ultimo il volume di distribuzione pi elevato,
non solo per quanto riguarda i macrolidi, ma anche rispetto a tutti gli altri anti-infettivi (Tabella 7.8). La claritromicina occupa nell'ambito di questa classificazione una posizione intermedia: essa presenta dei tassi ematici
medi (circa 1.5 g/ml) ma presenta una diffusione e concentrazione tissutale ed intracellulare, che si manifesta
in un volume di distribuzione pari a circa 2-4 l/kg (totale 150 250 l). Le concentrazioni tissutali aumentano
progressivamente a partire dalla roxitromicina per continuare poi con la claritromicina la diritromicina e l'azitromicina. Il rapporto nell'ambito della concentrazione intra-cellulare ed extracellulare si manifesta mediante un
accumulo intracellulare. Questo rapporto pari a 9 per la claritromicina, a 20 30 per la diritromicina ed a 100
200 per l'azitromicina.
Si pu anche affermare che:
- la roxitromicina possiede dei tassi ematici molto elevati, ma tassi tissutali relativamente scarsi e il rapporto tra
questi due parametri basso.
- la claritromicina possiede dei tassi sierici medi e dei tassi tissutali piu elevati; il rapporto tra questi due parametri
uguale a 10.
- La diritromicina e soprattutto l'azitromicina presentano dei bassi tassi ematici ma dei tassi tissutali molto elevati e
persistenti che determinano un volume di distribuzione molto elevato ed una concentrazione intracellulare elevata
e duratura (stockage intracellulare) grazie ad una lenta diffusione. La diffusione, soprattutto per l'azitromicina, si
realizza mediante diffusione spontanea dovuta alla sua lipofilia ed alla liberazione da parte dei fagociti o mediante
il trasporto nei tessuti infettati (antibiodiapedesi). Tossicit ed effetti indesiderati. Malgrado l'assenza di una vera e
propria tossicit, i macrolidi possono qualche volta provocare:
- dei disturbi gastrici, dosedipendente: anoressia, nausea, pesantezza epigastrica, vomito, diarrea, soprattutto con
i macrolidi a 14 atomi che hanno minore della biodisponibilit orale. Al fine di ridurre tali eventi si raccomanda
di somministrare tali farmaci durante i pasti. La roxitromicina presenta una migliore tolleranza gastrica rispetto
agli altri macrolidi a 14 atomi.
215
- L'epatotossicit (colestasi epato-canalicolare) si verifica soprattutto con la troleandomicina e con l'eritromicina

estolato, ma quest'ultima presenta una epatossicit ridotta. Questo effetto collaterale di gran lunga ridotto con
i macrolidi a 16 atomi di carbonio, ed assente con la spiramicina. I fattori che favoriscono l'insorgenza
dell'epatotossicit sono: dosi elevate, trattamenti prolungati, associazioni con la rifampicina e con gli estrogeni
(contraccettivi), anamnesi positiva per una pregressa patologia epatica.
- Ototossicit e sordit transitoria (interessamento cocleare) sono state descritte in maniera del tutto eccezionale
con l'eritromicina, l'azitromicina e con la claritromicina allorquando si sommano diversi fattori favorenti: dosi
elevate, trattamento prolungato, pazienti anziani, insufficenza renale ed epatica, somministrazioni per via endovenosa (distanziare l'intervallo tra le somministrazioni in caso di insufficienza renale). Diversamente dagli aminosidi
dove l'ototossicit molto frequente, con l'eritromicina tale evenienza di gran lunga pi ridotta.
- Le reazioni allergiche (eruzioni cutanee) sono molto rare, e possono insorgere soprattutto dopo delle applicazioni
topiche ripetute.
- La perfusione endovenosa di eritromicina lattobionato e in misura minore della spiramicina adipato, possono
provocare delle reazioni locali (flebiti e tromboflebiti) e generalizzate; ci si verifica soprattutto in seguito ad una
perfusione troppo rapida. La somministrazione di eritromicina etilsuccinato per via intramuscolare, pu provocare anch'essa delle reazioni locali (noduli, infiltrati muscolari).
I macrolidi vengono spesso prescritti quando gli altri antibiotici sono controindicati: allergie alle beta-lattamine,
insufficenza renale, gravidanza, et pediatrica. Generalmente i limiti dei macrolidi classici sono costituiti da una
parte dalla loro modesta attivit sull'Haemophilus e sui pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline e
dall'altra dagli effetti indesiderati determinati dalla loro somministrazione per via parenterale, che quando si manifestano (eritromicina, spiramicina) costituiscono delle vere e proprie controindicazioni. Le indicazioni cliniche dei
macrolidi riguardano in particolar modo le infezioni delle vie respiratorie:
- trattamento delle infezioni oro-dentarie: stomatiti, gengiviti, parotiditi, ascessi dentari (eventualmente associati
ad un nitroimidazolo).
- angine streptococciche, dove si hanno degli ottimi risultati grazie al fatto che raramente esistono delle resistenze
streptococciche ai macrolidi.
- angine difteriche
- sinusiti ed otiti: le indicazioni attuali sono pi limitate; infatti il recente aumento (30%) delle resistenze dei
pneumococchi ai macrolidi e la scarsa attivit di tali farmaci sull'H. influenzae (che costituiscono i due principali
agenti patogeni della sinusite e dell'otite) rendono la loro attivit sempre pi ridotta.
Attualmente i macrolidi non sono pi i farmaci di prima scelta nell'ambito di queste patologie; essi restano comunque validi per il trattamento preventivo di soggetti a rischio e per il trattamento di:
- Legionellosi, che richiede un trattamento particolarmente aggressivo e richiede l'associazione di un macrolide
somministrabile per via parenterale (eritromicina lattobionato) associata alla rifampicina o a un fluorochinolone.
Bronchiti croniche: in questo caso i macrolidi rivestono un ruolo importante, infatti, la loro concentrazione nelle
secrezioni bronchiali elevata e compensa la loro scarsa attivit sull'H. influenzae. L'azitromicina probabilmente il macrolide pi indicato per questa patologia.
- Polmoniti: i macrolidi rappresentano i farmaci di prima scelta nelle pneumopatie interstiziali di media gravit
sostenute da germi intracellulari (Chlamidia pneumoniae e trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Rikettsia e
Coxiella). I pneumococchi sono attualmente resistenti in una percentuale compresa tra il 10 e il 20%. L'Haemophilus
meno sensibile ai macrolidi attuali ma la claritromicina e soprattutto l'azitromicina sono pi attive su questi
germi.
Prospettive future
Gli obiettivi futuri in merito allo sviluppo dei macrolidi mirano ad ottenere delle molecole che abbiano maggiore
attivit battericida (soprattutto verso l'Haemophilus influenzae e i Gonococchi) e uno spettro d'azione allargato rispetto
ai macrolidi attuali, includente i germi normalmente resistenti: Stafilococchi meti-R, Enterococchi, Pneumococchi con
ridotta sensibilit alle penicilline, Mycobatteri, anaerobi ed alcuni protozoi. I Ketolidi, una nuova classe di macrolidi
semisintetici potrebbero soddisfare questi obiettivi. Sul piano chimico essi sono una frazione 3-cheto al posto del cladinoso.
Questa struttura consente loro di possedere queste caratteristiche: - una ottima stabilit in ambiente gastrico acido; una buona attivit sui cocchi Gram-positivi resistenti agli attuali macrolid: stafilococchi metiR, Enterococchi, Pneumococchi
con ridotta sensibilit alle penicilline, Haemophilus influenzae, Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi, Helicobacter
pylori, Neisseria gonorrhoeae e meningitidis, Chlamydia e Mycoplasma comprendente il Mycoplasma hominis e quelli
resistenti ai macrolidi a 14 atomi; - probabile assenza di interazioni indesiderate grazie all'assenza della frazione aminica
della deosamina che impedisce la formazione di un complesso inattivo con il citocromo P450.
216
7.3 MACROLIDI A 14 ATOMI

Eritromicina
Generalit
L'eritromicina, il primo macrolide commercializzato (1952), uno dei macrolidi tra i pi conosciuti ed utilizzati. La
descrizione di tutti gli altri macrolidi presenter sempre un raffronto con l'eritromicina. Nella pratica clinica si
utilizza l'eritromicina base (per applicazioni topiche), l'eritromicina diidrata sotto forma di sali (stearato, lattobionato)
o di esteri: etil-succinato, propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato), acistrato (2'acetileritromicina stearato), stinoprato (Figura 7.2). L'idrolisi degli esteri libera nell'organismo l'eritromicina base che
l'unica ad essere batteriologicamente attiva.
Rispetto all'eritromicina (base, diidrata e ai sali) gli esteri presentano alcune caratteristiche comuni:
- caratteristiche favorevoli
assenza del caratteristico gusto amaro (utile soprattutto per le formulazioni pediatriche somministrate per via orale
(sospensioni); migliore biodisponibilit orale grazie ad una migliore stabilit in ambiente gastrico acido; un ottimale
assorbimento gastroenterico non alterato dalla contemporanea assunzione di alimenti, ottima tolleranza gastrica.
- caratteristiche sfavorevoli
idrolisi incompleta nell'organismo: una parte dell'antibiotico presente come estere non idrolizzato ed
batteriologicamente inattivo; fissazione pi elevata alle proteine plasmatiche; epatotossicit pi elevata(estolato).
Meccanismo d'azione
Vedere macrolidi
Spettro d'azione e resistenze batteriche (vedere macrolidi)

I limiti pi importanti nello spettro d'azione di questo antibiotico riguardano soprattutto l'H. influenzae (MIC al
limite della concentrazione critica) e la recente insorgenza di resistenze da parte dei pneumococchi (10-30%).
Tuttavia, l'associazione delleritromicina con il sulfafurazolo, aumenta per mezzo di un'azione sinergica l'attivit
verso l'H. influenzae e i pneumococchi. Gli stafilococchi meti-S, produttori di penicillinasi, sono resistenti per circa
il 15%, gli atafilococchi meti-R e gli stafilococchi saprofiti sono sempre resistenti come il Mycoplasma hominis e i
batteri anaerobi Gram-negativi (Bacteroides, Fusobacterium). L'Ureaplasma urealyticum poco sensibile o del tutto
resistente. Esistono delle resistenze crociate con tutti i macrolidi a 14 e 15 atomi. I batteri che presentano un tipo
di resistenza indotta dissociata restano sensibili ai macrolidi a 16 atomi ed alla clindamicina.
Farmacocinetica
Per l'instabilit dell'eritromicina base in ambente gastrico acido e la formazione di una ciclizzazione intramolecolare
nel gruppo idrossilico in posizione C6 e nel gruppo carbossilico in posizione C9, che forma un metabolita 6-9 emichetalico,
l'eritromicina base dovr essere protetta da una preparazione galenica appropiata o utilizzata sottoforma di sali o di
esteri i quali presentano una migliore stabilit in ambiente gastrico e di conseguenza un miglior assorbimento e una
riduzione del gusto amaro tipico dell'eritromicina base (esteri). Dopo la somministrazione, gli esteri liberano la forma
attiva (base), in una proporzione variabile: 90% per l'etilsuccinato, 35% per l'acistrato, 25% per il propionato e per
l'estolato. I picchi sierici dopo una unica assunzione orale variano in un range compreso tra 1 e 3 g/ml; tali valori si
possono raddoppiare con assunzioni ripetute, nell'ambito della fase di equilibrio (steady state). L'emivita plasmatica
di circa due ore per l'eritromicina base, stearato ed etilsuccinato, un poco pi lunga (3-4 h.) per alcuni esteri: propionato,
estolato, acistrato. L'emivita si allunga in caso di insufficienza epatica (cirrosi). Il legame con le proteine plasmatiche
elevato soprattutto con gli esteri (propionato, estolato): dal 90% al 95%, ma meno elevato con il lattobionato,
l'etilsuccinato, e lo stearato (Tabella 7.7). Il volume di distribuzione (V.D.) elevato (0.7-1 l/kg) ed evidenzia la buona
diffusione tissutale (ad eccezione del liquido cefalorachidiano e del tessuto nervoso) e la penetrazione e l'accumulo
intracellulare nei macrofagi e nei polinucleati. I tassi tissutali sono persistenti e sono 2-3 volte superiori a quelli sierici.
I tassi biliari sono elevati (molte volte quelli plasmatici) con la presenza di un ciclo enteroepatico ed una importante
eliminazione fecale. La biotrasformazione metabolica intensa e si realizza nell'ambito dell'enterocita e nel fegato
mediante N-demetilazione. Grazie a queste caratteristiche, l'antibiotico pu inibire per competizione gli altri farmaci
che utilizzano la stessa via metabolica (teofilline) aumentando, inoltre, i tassi sierici della teofillina. L'eritromicina
inibisce specificamente la citocromo P450 111. L'eliminazione renale ridotta (meno del 5%) ed avviene esclusivamente per filtrazione glomerulare; i tassi urinari sono scarsi (20-30 g/ml) e la clearance renale bassa.

Vedere il capitolo sui macrolidi.
217
A) ERITROMICINA A (pKa: 8,8 - P.M.: 734)

CH3
HO
CH3 CH3
R1
OH N
CH3
OH
CH3
HO Eritronolide
H3C
CH2
O
CH3
2'
Desossamina
O
CH3
H3C
CH3
OCH3
OH
C) ERITROMICINA ESTOLATO
C2H5
O
OH/H
CH3
Cladinoso
CH3 CH3
O
N+
-O
2'
Eritronolide
(CH2)11
CH3
O
O
Cladinoso
CH3
B) ERITROMICINA STEARATO
O
CH3 CH3
OH
Eritronolide
-O
N+
(CH2)16
CH3
O
O
Cladinoso
D) ERITROMICINA LATTOBIONATO
CH3
CH3 CH3
OH N+
Eritronolide
O
O
CH3
F) 2' -PROPIONIL-ERITROMICINA A
D, 1-MERCAPTOSUCCINATA
H3C
O
O
CH3
OH
H3C
O
CH2
CH2
H3C CH3
HO
HS
RO
CH3
CH
CH2
COOH
COOH
OCH3
CH3
CH3
OH
CH3
Figura 7.2 Sali ed esteri delleritromicina.
OH
OH
CH2OH
HO H O
H OH H H
H
O
CH3
OH
OH
Cladinoso
H3C
-OOC
R= OCCH2CH3
OH
CH2OH
218
E) ERITROMICINA ETILSUCCINATO
C2H5
G) ERITROMICINA ACISTRATO
CH3
(CH2)2
O
OH/H
CH3 CH3
O
Eritronolide
N+
2'
O
O
Cladinoso
CH3
H3C CH3
O
HO
H3C
OH
CH3
HO
H3C
H2C
O
H3C
2'
O
O
CH3
CH3
OCH3
H3C
CH3
O
O
OH
CH3
R = COCH3
Figura 7.2 (Continuazione).
Vedere il capitolo sui macrolidi.
Grazie alla sua azione di agonista della motilina (azione gastro-cinetica), l'eritromicina stata utilizzata nell'ambito del trattamento delle gastro-paresi diabetiche o post-vagotomiche mentre da altri stata utilizzata nel trattamento dell'ipomobilit gastro-duodenale.
Controindicazioni, interazioni utili

Vedere tabella 7.9 ed il capitolo sui macrolidi.
Posologia media
Due grammi al giorno per l'eritromicina, un grammo al giorno per il propionato di eritromicina.
Claritromicina
Generalit
La claritromicina un macrolide di seconda generazione (fanno parte di questa classe l'eritromicina, la diritromicina
e la roxitromicina). Tale antibiotico presenta molte caratteristiche particolari rispetto agli altri macrolidi: a)
grazie alla sua elevata concentrazione intracellulare la claritromicina possiede uno spettro d'azione che include
anche i microrganismi intracellulari ed alcuni micobatteri (ad eccezione del Myc. tuberculosis); b) la sua farmacocinetica caratterizzata da: 1) una buona stabilit in ambiente gastrico acido (contrariamente all'eritromicina) con un assorbimento gastroenterico pressoch completo; un debole legame con le proteine plasmatiche;
una eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi; 2) una notevole biotrasformazione metabolica, conseguente alla formazione di un metabolica attivo 14-idrossi che possiede un effetto sinergico con la
claritromicina non metabolizzata, soprattutto nei confronti dell'H. influenzae.

Per quanto riguarda lo spettro d'azione e le resistenze batteriche relativi alla claritromicina si consiglia di consultare il capitolo inerente ai macrolidi. In rapporto all'eritromicina, la claritromicina presenta un'attivit superiore (MIC
pi bassa) sull'H. influenzae, sull'H. pylori, sul Myc. leprae, sul Myc. avium e su altri micobatteri atipici ad eccezione
del Myc. tuberculosis. Le resistenze batteriche sono identiche a quelle relative agli altri macrolidi a 14 atomi.
Farmacocinetica
L'emivita plasmatica della claritromicina pi lunga rispetto a quella dell'eritromicina (3.5-4 h, per la claritromicina; 5-6 h per il metabolita attivo 14-idrossi) e si allunga ancora di pi con l'aumento della posologia. Il legame
219
con le proteine plasmatiche pari al 70%; la biotrasformazione metabolica intensa (40%) ed saturabile con
l'aumento della posologia che determina una riduzione del metabolita. La claritromicina presenta un effetto di
primo passaggio epatico. Il principale metabolita attivo il 14-idrossi che presenta una notevole attivit antibatterica e soprattutto un effetto sinergico con l'antibiotico non metabolizzato. La concentrazione e l'accumulo
intracellulare della claritromicina sono superiori a quelli dell'eritromicina (rapporto concentrazione intracellulare/extracellulare pari a 9:1). L'eliminazione renale della claritromicina notevole (presenta una eliminazione
renale pari al 35%: 20% claritromicina, 15% metabolita 14-idrossi). La claritromicina l'unico macrolide che
presenta una importante eliminazione renale e che richiede una riduzione della sua posologia in caso di insufficienza renale. I picchi urinari sono pari a 100 g/ml mentre l'eliminazione biliare e fecale pari al 40%. L'insufficienza renale aumenta di tre volte l'emivita della claritromicina e di quattro volte quella del metabolita 14idrossi. L'insufficienza epatica riduce la formazione del metabolita attivo (14-idrossi).

Per quanto riguarda la tossicit e gli effetti indesiderati relativi alla claritromicina si rimanda al capitolo sui macrolidi; , inoltre, di frequente riscontro un'alterazione del gusto.
Le indicazioni cliniche della claritromicina sono quelle dei macrolidi:
- infezioni delle vie respiratorie sostenute da cocchi Gram-positivi, Haemophilus, Clamydia, Mycoplasma pneumoniae e Legionella;
- profilassi primaria nei soggetti a rischio e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri atipici, in associazione con altri antibiotici anti-micobatterici (rifampicina o rifabutina, etambutolo, clofazimina, amikacina,
sparfloxacina, minociclina, ecc.);
- trattamento della lebbra in associazione con la minociclina;
- trattamento d'eradicazione dell'H. pylori in caso di ulcere gastriche in associazione con amoxicillina e/o nitroimidazolo;
- trattamento della toxoplasmosi cerebrale, in corso di AIDS, ed in caso di intolleranza alla pirimetamina, trimetoprim, sulfamidi.
Interazioni utili e da evitare

Per le interazioni utili e da evitare inerenti alla claritromicina si rimanda alle tabelle 7.10 e 7.11.

La claritromicina presente in commercio sotto forma di compresse, fiale e sospensione orale.
Posologia media: adulti, 500-1000 mg/die; bambini da sei mesi in poi, 15 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni;
fiale: 4-8 mg/kg/die in due somministrazioni fino a 1000 mg
.
Fluritromicina
Generalit
La fluritromicina (denominata anche macroflumicina) si distingue dall'eritromicina (8-fluoro-eritromicina) per alcuni parametri farmacocinetici.

La fluritromicina un derivato fluorato in posizione 8 dell'eritromicina A, ottenuta mediante mutasintesi (mutanti
di Streptomyces erythreus).

Lo spettro d'azione e le resistenze batteriche della fluritromicina sono simili a quelle dell'eritromicina ma essa pi
attiva su H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamidia e anaerobi.
Farmacocinetica
Stabile in ambiente gastrico acido, buon assorbimento gastroenterico non modificato dalla contemporanea assunzione di cibo. Picchi sierici: 1.5 g/ml dopo una unica assunzione, 4-5 g/ml dopo ripetute assunzioni. Il fattore di
accumulo pari a 2-3; l'emivita prolungata rispetto a quella dell'eritromicina (5-6 ore). La clearance renale
molto bassa (2-5 ml/min).
220

Vedere macrolidi.
Vedere macrolidi.

Compresse da 375 mg. Posologia giornalera: 750 mg/die divisi in 2 somministrazioni.
Roxitromicina
Generalit
La roxitromicina un macrolide di semisintesi a 14 atomi e si distingue dall'eritromicina soprattutto per aver un
buon equilibrio tra concentrazione ematica e tissutale e propriet farmacocinetiche migliori.
La roxitromicina un eterossime dell'eritromicina A.
Si ottiene sostituendo il gruppo chetonico in C9 con un ossinico; stabile in ambiente acido.
Spettro dazione
Simile all'eritromicina; sugli anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Bacteroides) ha un'attivit minore. attivo
sperimentalmente sul Toxoplasma gondii.
Farmacocinetica
La roxitromicina stabile in ambiente gastrico acido presentando un assorbimento migliore rispetto alleritromicina. Essa raggiunge picchi plasmatici elevati dopo un'assunzione unica di 150 mg, o di 9-9.5 mg/ml nella fase
d'equilibrio.
L'emivita della roxitromicina lunga (11-12 ore) nell'adulto, ancora pi lunga nel bambino (20 h) e si allunga
maggiormente in caso di insufficienza epatica.
Essa presenta un legame molto elevato con le proteine plasmatiche (95%) (particolarmente con l'alfa 1 glicoproteina acida).
La roxitromicina viene poco metabolizzata (< 5%) ed ha un volume di distribuzione di 20-30 l.
Si osserva una modesta diffusione nel latte materno ed una scarsa eliminazione urinaria (7%) sotto forma non
metabolizzata.
La roxitromicina viene eliminata principalmente per via biliare e fecale.

Vedere macrolidi.
Bisogna usare prudenza nel somministrare la roxitromicina in caso di insufficienza epatica (monitoraggio della
funzionalit epatica; ridurre la posologia).
La roxitromicina indicata soprattutto per il trattamento delle infezioni da Mycoplasma pneumoniae e da Legionella oltre che per il trattamento delle infezioni digestive da Isospora belli.
Essa anche utile nella profilassi della meningite meningococcica e della toxoplasmosi, mentre non attiva nel
trattamento della gonorrea.
Interazioni farmacologiche (Tabella 7.13)

Lieve riduzione della clearance della Teofillina (scarsa importanza clinica).
Interazioni con l'ergotamina e derivati (controindicata), cisapride (controindicata), ciclosporina, bromocriptina (da
associare con cautela).

Posologia media: adulti 300 mg/die, in 2 assunzioni prima dei pasti. Nei bambini 5-10 mg/kg/die.
223

Azitromicina
Generalit
L'Azitromicina il primo rappresentante dei macrolidi a 15 atomi di carbonio. Essa presenta un residuo azotato
metilato incluso nel nucleo macrolattonico. Questa carica ionica positiva supplementare le conferisce una maggiore stabilit a pH acido-gastrico, aumenta la sua attivit antibatterica sui bacilli Gram-negativi e ne accresce la
penetrazione intracellulare, soprattutto nei lisosomi, con rilascio molto lento. Grazie alla notevole lipofilia, l'Azitromicina, presenta un'ottima diffusione tissutale.
L'Azitromicina si distingue dagli altri macrolidi per un'azione pi efficace sui coccobacilli Gram-negativi quali H.
influenzae e ducreyi e Branhmella catarrhalis, produttori o meno di beta-lattamasi, taluni bacilli Gram-negativi
quali Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Brucella e Bordetella pertusis; microrganismi intracellulari quali
Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, Legionella, micobatteri atipici, Toxoplasma, Plasmodium, ecc. grazie alla sua
elevata concentrazione intracellulare (Tabella 7.14).
L'azitromicina include nel suo spettro d'azione tutti i germi responsabili delle infezioni genitali: gonococchi, Chlamydia,
Ureaplasma urealyticum, H. ducreyi, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Treponema. L'azione sui bacilli Gram-negativi Salmonella, Shighella ed E. coli pu essere utilizzata per il trattamento delle infezioni dellapparato digerente, anche in virt
delle alte concentrazioni che il farmaco raggiunge nel tratto enterico per lintensa escrezione biliare e la secrezione
intestinale. Lazione sull brucella appare ugualmente interessante. Alcuni recenti lavori indicano che l'azitromicina svolge
un ruolo importante nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas nella mucoviscidosi. Naturalmente, l'azitromicina
dotata di attivit antibatterica anche sui germi sensibili agli altri macrolidi: cocchi Gram-positivi. Possiede inoltre un'azione anti-Plasmodium, utilizzabile soprattutto nella profilassi della malaria e si dimostrata capace di ridurre in vitro la MIC
della amfotericina B nei confronti del Fusarium da 1 mg/l a 0.37 mg/l. L'azitromicina si dimostrata attiva su Mycoplasma
pneumoniae e Chlamydia pneumoniae con MIC molto basse (< 0.0008 g/ml e 0.5 g/ml, rispettivamente). Recentemente
stato dimostrato che lazitromicina riduce, pi degli altri macrolidi, la validit di P. aeruginosa in corso di panbronchiolite
diffusa. Lazitromicina inibisce la produzione di alginato da parte dello Pseudomonas, impedendo in tal modo la trasformazione del ceppo selvaggio di P. aeruginosa in ceppo mucoide, ineradicabile e causa di infiammazione cronica. Gli effetti
sulla produzione di alginato sono importanti anche nella fibrosi cistica, in quanto gran parte della morbilit e della
mortalit della malattia dovuta alle infezioni batteriche polmonari.
Farmacocinetica
L'Azitromicina si distingue fortemente dagli altri macrolidi per tutta una serie di caratteristiche:
- biodisponibilit per via orale maggiore (40%) in rapporto all'eritromicina (25%), grazie alla resistenza al pH gastrico
acido, ma notevolmente compromessa (diminuzione fino al 50%) dalla presenza di alimenti, di antiacidi e di anti-H2.
Pertanto, fondamentale che l'assunzione giornaliera unica dell'azitromicina avvenga a distanza dai pasti;
- basse concentrazioni plasmatiche, ma elevatissime concentrazioni tissutali e soprattutto intracellulari (rapporto
concentrazione extracellulare/intracellulare = 100/200). La diffusibilit tissutale rappresenta sicuramente lespressione pi interessante e ricca di aspetti innovativi nellambito delle caratteristiche farmacocinetiche dellazitromicina e giustifica, per questo antibiotico, limpiego di uno schema posologico basato sulla somministrazione di
una sola dose giornaliera per 3 giorni consecutivi;
- emivita plasmatica molto lunga (40-50 h) che permette un'unica somministrazione giornaliera e un accorciamento della durata del trattamento, dal momento che l'attivit antibatterica persiste fino a 2-3 giorni dopo la
sospensione del trattamento;
- debole legame alle proteine plasmatiche (di circa il 20% a concentrazioni terapeutiche) che facilita la diffusione
tissutale ed evita le interazioni da fenomeni di competizione con altri farmaci per il legame alle stesse proteine
plasmatiche;
- diffusione che si realizza sia spontaneamente, grazie alla lipofilia del farmaco, che mediante liberazione dai
fagociti, stimolati dai batteri, che assicurano il trasporto dell'azitromicina a livello del tessuto infetto. Laztromicina
si concentra elettivamente nei macrofagi, nei fibroblasti umani e nei polimorfonucleati, ove raggiunge concentrazioni fino a 226 volte superiori a quelle presenti a livello extracellulare. L'accumulo intracellulare nei lisosomi
dei fagociti e dei fibroblasti favorisce la liberazione dell'azitromicina a livello del focolaio infettivo (antibioticodiapedesi). L'accumulo nei fibroblasti funge da riserva tissutale di azitromicina che pu essere trasferita ai fagociti.
Le elevate concentrazioni tissutale e intracellulare persistono a lungo a causa di un rilascio molto lento del
farmaco;
224
concentrazione biliare molto elevata, per secrezione attiva e circolo entero-epatico;

eliminazione e metabolismo. Lazitromicina viene eliminata dallorganismo, come conseguenza di una elevata
affinit per i tessuti dai quali viene rilasciata con lentezza. Lescrezione urinaria di azitromicina in forma non
metabolizzata costituisce nelluomo una via di eliminazione secondaria in quanto, in genere, meno del 6% della
dose orale somministrata viene riscontrata nelle urine nellarco di una settimana. La maggior parte di farmaco
viene eliminata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Circa il 20% dellantibiotico che raggiunge la
circolazione sistemica viene escreto immodificato con le urine. La clearance renale risulta generalmente compresa tra 100 e 189 ml/minuto. La via biliare rappresenta invece, la forma di eliminazione principale del farmaco.
Lazitromicina viene escreta con le feci in forma prevalentemente immodificata. Una porzione minore di azitromicina viene metabolizzata, principalmente per demetilazione a livello epatico, dando luogo a metaboliti che non
mostrano attivit antimicrobica di rilievo. Risulta interessante osservare come, nonostante il farmaco dopo lassunzione tenda a raggiungere concentrazioni elevate nel fegato, che a sua volta dimostra anche elevata attivit
demetilasica nei confronti della molecola, non sia stato osservato alcun fenomeno di induzione a livello del
citocromo P450 e, contrariamente a quanto accade per eritromicina, non inibisce quindi n la propria metabolizzazione, n quella di importanti farmaci come la teofillina;
- farmacocinetica nel paziente con insufficienza epatica. Alla luce dei dati emersi che indicano la compartecipazione dellapparato epatobiliare al destino metabolico di azitromicina, stato condotto uno studio in soggetti
epatopatici onde valutare eventuali aggiustamenti posologici ai quali ricorrere al fine di evitare eventuali fenomeni di accumulo. In simili condizioni patologiche le caratteristiche farmacocinetiche di numerosi antibiotici, sia
macrolidi che di altre classi, mutano anche in misura consistente. Nel caso di azitromicina, invece, la somministrazione di una dose di 500 mg in soggetti adulti affetti da cirrosi con insufficienza epatica di classe A o B,
secondo la classificazione di Child-Pugh, cio media o moderata, non altera in maniera significativa i principali
parametri farmacocinetici. Le curve relative allandamento nel tempo delle concentrazioni sieriche di azitromicina negli epatopatici risultano sostanzialmente sovrapponibili a quelle dei pazienti normali. Anche altri parametri
come il tempo di dimezzamento (il T1/2), larea sotto la curva, il volume di distribuzione e la clearance totale e
renale di azitromicina non hanno evidenziato variazioni significative;
- farmacocinetica nel paziente anziano. Somministrando nel soggetto anziano 1500 mg complessivi di azitromicina non si riscontrano modificazioni del comportamento cinetico del farmaco tali da richiedere eventuali aggiustamenti posologici.

Per quanto riguarda la tossicit e gli effetti indesiderati, l'azitromicina, molto ben tollerata. Analizzando gli
aspetti di tollerabilit pi in generale, prendendo in considerazione tutti i pazienti trattati con azitromicina e
valutati nei protocolli di ricerca internazionali, su un totale di 5724 casi, si sono registrati effetti collaterali nel
12.8% dei casi. Questo risultato simile a quello osservato con -lattamici (2080 casi) e macrolidi (1034 casi)
impiegati negli studi di confronto. Anche in questa casistica la maggior parte degli effetti collaterali di azitromicina
era di tipo gastrointestinale (76%) e di grado lieve moderato. La durata media degli effetti collaterali con azitromicina sia gastrointestinali che di altra natura, ivi compresi i fenomeni allergici, sono risultati inferiori a quelli osservati con le terapie di confronto, probabilmente in relazione alla minor frequenza di somministrazione e alla pi
breve durata della terapia. Quindi, la lunga emivita del prodotto e la prolungata permanenza nei tessuti, prevalentemente quelli infetti, non si riflette in una maggiore durata degli effetti collaterali eventualmente osservati nel
caso del trattamento. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio sono state occasionalmente registrate solo
elevazioni reversibili delle transaminasi. Sono stati segnalati, anche episodi transitori di lieve riduzione dei neutrofili, sebbene non sia stata accertata una relazione causale con azitromicina.
(vedere macrolidi)
- Trattamento delle infezioni delle vie respiratorie: angine, otiti, sinusiti; infezioni bronco-polmonari, soprattutto
da germi intracellulari: clamidia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae, legionella, rickettsia e, soprattutto per
lazitromicina, H. infuenzae, branhamella catarrhalis, bortetella pertussis. Nella terapia delle polmoniti atipiche
lazitromincina si dimostrata ugualmente efficace in cicli di 3 giorni rispetto ai cicli di 5 giorni.
- Trattamento delle infezioni cutanee: acne (trattamento generale e topico), eritrasma, impetigine, erisipela; come
alternativa alle penicilline in caso di allergia.
- Trattamento delle infezioni da Pasteurella ed Erysipelotrix.
- Profilassi dell'endocardite e del reumatismo articolare acuto nei soggetti allergici alle penicilline.
- Trattamento delle rickettsiosi, in alternativa alle tetracicline;
- Trattamento dell'angiomatosi bacillare e della malattia da graffio di gatto.
225
- Trattamento della difterite, del carbonchio, del morbillo.

- Trattamento delle infezioni odonto-stomatologiche, eventualmente in associazione ad un agente nitroimidazolico.
- Trattamento e profilassi delle infezioni da micobatteri atipici: in particolare, la monoterapia con azitromicina
(due compresse da 600 mg una volta alla settimana in unica somministrazione) per 3 settimane riduce considerevolmente la batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC) e migliora il quadro clinico nei
pazienti con AIDS. Sempre in questi pazienti, l'azitromicina si dimostrata pi efficace della rifabutina nella
prevenzione della batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC). L'associazione azitromicina-rifabutina ancora pi efficace ma meno tollerata.
- Profilassi e trattamento della toxoplasmosi in corso di AIDS (in associazione con la pirimetamina).
- Trattamento d'eradicazione di H. pylori negli ulcerosi (in associazione con un inibitore della pompa protonica e
con l'amoxicillina o un nitroimidazolico. Numerosi studi clinici hanno evidenziato che la terapia antiulcerosa con
azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) ed un inibitore della pompa protonica, da soli o in associazione con amoxicillina o un nitroimidazolico, consente di ottenere percentuali di eradicazione dell'H. pylori superiori al 90%. Questi
dati dimostrano, pertanto, che l'azitromicina pu essere considerata una valida alternativa farmacologica agli antibiotici comunemente consigliati nei vari protocolli di trattamento dell'ulcera duodenale H. pylori-positiva.
- Trattamento delle infezioni ginecologiche e urogenitali nell'uomo e nella donna sostenute da Chlamydia trachomatis o Ureaplasma; uno studio condotto in Tailandia ha evidenziato il 100% di eradicazione di cervicite da
Chlamydia con una singola dose da 1 g. Uretriti postgonococciche, cerviciti, prostatiti, ulcera molle, vaginite da
Gardnerella e Mobiluncus. Poich l'azitromicina presenta una emivita molto lunga nei tessuti della sfera genitale,
concentrazioni tissutali molto elevate e CMI per i microrganismi del genere Chlamydia molto basse, una dose
unica da 1 g spesso sufficiente per ottenere la risoluzione dell'infezione. Una singola dose di azitromicina (1 g)
ha dimostrato maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto ad una singola dose di ciprofloxacina (500
mg) nel trattamento dell'infezione gonococcica.
- Trattamento delle infezioni del tratto digerente da Campylobacter, Salmonella, Shigella: lazitromicina efficace
nella shigellosi multifarmaco-resistente e rappresenta una valida alternativa alla ciprofloxacina nei casi di allergie o controindicazioni ai fluorochinolonici. Decontaminazione selettiva del tubo digerente nelle Unit di rianimazione grazie al raggiungimento di concentrazioni fecali molto elevate.
- Trattamento della malattia di Lyme.
- Profilassi (250 g/die per 10 giorni) e trattamento della malaria (in associazione con il chinino) in alternativa alla
doxiciclina, che controindicata in gravidanza ed in et pediatrica e va somministrata tutti i giorni.
Per le interazioni utili e da evitare vedi Tabelle 7.15 e 7.17.
La concentrazione massima sierica (Cmax) di azitromicina come pure lAUC 0-24 ore, vengono ridotte dalla contemporanea
assunzione di cibo. Lazitromicina deve essere, quindi, assunta o 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo gli stessi. La contemporanea assunzione di antiacidi determina una riduzione della Cmax ma non dellAUC 0-24 ore, a significare un rallentamento della
velocit di assorbimento. Pertanto anche in questo caso la raccomandazione di distanziare la somministrazione dei due
prodotti. Non vi sono dati circa gli effetti dellazitromicina su ciclosporina, per cui uneventuale co-somministrazione richiede
cautela. Non si sono invece osservate interazioni di significato clinico tra azitromicina e rispettivamente teofillina, warfarin,
digossina, cimetidina, metilprednisolone o carbamazepina.

In ragione della sua lunga emivita, l'azitromicina viene impiegata in monosomministrazione giornaliera, il pi delle
volte alla dose di 500 mg/die. Lazitromicina disponibile in commercio sotto forma di compresse e di sospensione
per uso pediatrico; in alcuni Paesi disponibile anche una formulazione ad uso parenterale, da somministrare per
via endovenosa nei pazienti affetti da AIDS con diarrea, che ostacola l'assorbimento intestinale dell'azitromicina. La
durata del trattamento in rapporto alla etiologia: nelle infezioni delle vie aeree, della cute e dei tessuti molli
dell'adulto, il trattamento orale comprende una compressa da 500 mg da assumere una volta al giorno (un'ora
prima del pasto) per 3 giorni; fanno eccezione le infezioni da C. trachomatis, per cui indicato l'impiego di una
singola dose da 1 g negli adulti, mentre nei bambini la posologia media di 10 mg/kg/die per 3 giorni. Nella
profilassi della toxoplasmosi e della malaria l'azitromicina pu essere somministrata una volta a settimana. Non
sono necessarie modificazioni della posologia in caso di insufficienza renale.

I macrolidi a 16 atomi (josamicina, miocamicina, rokitamicina, spiramicina) hanno in comune alcune caratteristiche:
- sul piano dell'attivit antibatterica (molto debole sull'H. influenzae) presentano un attivit sul Mycoplasma hominis
226
(resistente ai macrolidi a 14 atomi), e conservano un'attivit sugli stafilococchi che presentano una resistenza
indotta da parte dei macrolidi a 14 atomi. Essi sono inattivi sulla Listeria che sensibile ai macrolidi a 14 atomi.
- Sul piano farmacocinetico essi subiscono tutti una intensa biotrasformazione metabolica e presentano un elevato volume di distribuzione tissutale (VD > 5 l/kg).
- Sul piano della tolleranza, essi hanno una migliore tolleranza gastroenterica grazie all'assenza dell'effetto motilinelike presente con i macrolidi a 14 atomi.
- Essi presentano un numero minore di interazioni farmacologiche grazie alla scarsa interferenza sul citocromo
P450 responsabile della biotrasformazione metabolica dei farmaci. La spiramicina si distingue dagli altri macrolidi a 16 atomi per alcune caratteristiche relative all'attivit antibatterica, alla farmacocinetica e all'assenza
pressoch totale di interazioni indesiderate.
Josamicina
Generalit
La josamicina un macrolide a 16 atomi, largamente utilizzato soprattutto per la sua buona tollerabilit.
La josamicina un composto naturale estratto da colture di Streptomyces; si utilizza la base o il propionato.
Spettro dazione
Complessivamente la josamicina pi attiva dell'eritromicina nei confronti dei microrganismi intracellulari senza
parete e degli anaerobi, mentre poco attiva sull'Haemophilus influenzae. Batteri sensibili: streptococchi A, B, C e G,
streptococchi non tipizzabili, pneumococchi, gonococchi, Branhamella catarralis, Bordetella, Campylobacter,
Corynebacterium,Clostridium, Treponema, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae e hominis, Ureaplasma, Clamydia, Legionella, Rickettsia. Specie batteriche incostantemente resistenti: Staphylococcus aureus ed epidermidis, Haemophilus
influenzae, Vibrio cholerae, Bacterioides, peptostreptococchi. Batteri resistenti (MIC > 4 g/ml): enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Staphylococcus meti-R, H. influenzale e Anaerobi Gram-negativi (bacteroidex e fusobacterium).
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono i 2.5 g/ml dopo l'assunzione unica di 1000 mg ed
aumentano di 3-4 volte nella fase di equilibrio. L'emivita plasmatica di 2.5 ore dopo assunzione unica aumenta a
5.5 ore nella fase di equilibrio. Essa si allunga in caso di insufficienza epatica. La josamicina si lega debolmente alle
proteine plasmatiche (15%); ha una buona diffusione tissutale e raggiunge una concentrazione intracellulare pari
a 10-20 volte quella plasmatica; il volume di distribuzione elevato. L'eliminazione epato-biliare predominante
con concentrazioni biliari elevate (100-200 g/ml) e ciclo entero-epatico. La josamicina ha una notevole biotrasformazione metabolica (50%); i metaboliti idrolizzati conservano la loro attivit antibatterica. L'eliminazione del
farmaco avviene soprattutto per via biliare e fecale. L'eliminazione urinaria scarsa (5%).

La josamicina possiede una buona tollerabilit clinica e biologica. Dosi elevate possono provocare una elevazione
delle transaminasi ed un'epatite colestatica.
Vedere macrolidi.
Le interazioni farmacologiche della josamicina sono poco numerose:
- con la segale cornuta si ha vasocostrizione (controindicato);
- con la terfenadina e cisapride si rischia una torsione di punta (controindicato);
- con la ciclosporina (precauzioni d'impiego) si deve adeguare la posologia e monitorare la ciclosporinemia;
- con la bromocriptina si pu verificare un sovradosaggio della stessa bromocriptina (comparsa di discinesie);
- con la carbamazepina ed il triazolam possibile un aumento della neurotossicit.

Posologia media: adulti: 1-2 g/die, in due assunzioni, mattino e sera.
Bambini: 50 mg/kg/die.
227
Miocamicina
Generalit
La miocamicina un derivato della midecamicina prodotto nel 1976.
Propriet fisico-cliniche
La miocamicina un macrolide a 16 atomi di semisintesi, estere diacetato della midecamicina.
Spettro dazione
La miocamicina presenta una migliore azione sui microrganismi intracellulari senza parete, compreso il Mycoplasma hominis, resistente ai macrolidi a 14 atomi, la Neisseria e gli anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi; ha scarsa
attivit sull'Haemophilus influenzae e sullo stafilococco.
Farmacocinetica
Lassorbimento gastrico rapido ed facilitato dall'assunzione di alimenti; i picchi plasmatici (dopo somministrazione di 800 mg) vanno da 1.3 g/ml dopo assunzione unica a 1.5- 1.9 g/ml dopo assunzioni ripetute. L'emivita
plasmatica di 1.5-2.0 ore e si allunga in caso di insufficienza epatica. Il legame con le proteine plasmatiche
debole (30%); la biotrasformazione metabolica notevole, con la formazione di diversi metaboliti che conservano
la loro attivit antibatterica. L'escrezione renale scarsa. Volume di distribuzione (V.D.) elevato: 5-6 l/kg.

Vedere macrolidi
Controindicazioni, precauzioni duso

La miocamicina controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica. Accertarsi della buona funzionalit
epatica prima del trattamento.
Vedere macrolidi.
Da evitare:
- con l'ergotamina e cisapride si ha vasocostrizione (controindicazione assoluta);
- con la carbamazepina vi il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (sconsigliata);
- con la ciclosporina bisogna monitorare la ciclosporinemia e la creatininemia;
- con il warfarin aumenta il rischio di emorragie;
- con la bromocriptina vi il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (Tabella 7.17).

Posologia (adulti): 900-1800 mg/die in due-tre assunzioni durante i pasti. Bambini: 50 mg/kg/die in due-tre assunzioni.
Rokitamicina
Generalit
La rokitamicina un macrolide a 16 atomi, ha la particolarit di possedere una maggiore azione battericida sui
cocchi Gram-positivi e sugli anaerobi e presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche.
La rokitamicina un macrolide semisintetico ed l'estere della midecamicina.
Spettro dazione
Vedere macrolidi. La rokitamicina presenta una scarsa azione sull'Haemophilus influenzae, come gli altri macrolidi a 16 atomi.
Farmacocinetica
Tale antibiotico presenta un buon assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono 2.5 g/ml e presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche (> 80%). La biotrasformazione metabolica notevole, con formazione di diversi metaboliti aventi una ridotta attivit antibatterica.
228
Tossicit, effetti collaterali, indicazioni cliniche

Vedere macrolidi.
Le associazioni farmacologiche da evitare sono rare.

Adulti: 800 mg/die. Bambini: 20-40 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere.
Spiramicina
Generalit
La spiramicina stato il primo macrolide a 16 atomi (estratto nel 1955). Tale macrolide possiede caratteristiche
particolari per quanto riguarda il suo spettro d'azione e le sue indicazioni cliniche.
La spiramicina viene estratta dallo Streptomyces ambofaciens ed il solo macrolide a 16 atomi ad avere 3 zuccheri
legati al nucleo lattonico, di cui due in successione.
Spettro dazione
In vitro, la MIC della spiramicina pi elevata di quella dei macrolidi a 14 atomi, ma le concentrazioni tissutali e quelle
intracellulari raggiunte nei fagociti e nei macrofagi sono molto elevate e persistenti compensando questa differenza.
La spiramicina inefficace su H. influenzae, Ureaplasma, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis e sui gonococchi;
poco attiva sugli anaerobi e sugli enterococchi; invece attiva sugli stafilococchi che presentano un effetto postantibiotico pi prolungato rispetto ai macrolidi a 14 atomi di carbonio e viene utilizzato nella terapia della toxoplasmosi.
Farmacocinetica
La spiramicina stabile in ambiente gastrico acido; l'assorbimento gastroenterico lento ed incompleto (~ 30%)
con delle grandi variazioni individuali e non condizionato dall'assunzione degli alimenti. Le concentrazioni sieriche sono basse (3-3.5 g/ml dopo = 6000000 U.I. per os, 2.5 g/ml dopo somministrazione E.V. di 1500000 U.I.); al
contrario, le concentrazioni tissutali sono molto elevate e persistenti, con una notevole concentrazione intracellulare. Il volume di distribuzione molto elevato ed 10 l/kg = > 500 l.
La spiramicina ha una buona concentrazione salivare e si diffonde nel latte materno, nel tessuto osseo, nelle secrezioni bronchiali, nei polmoni, nella prostata e nell'occhio. Al contrario, essa non si diffonde nel liquido cefalorachidiano
e nel tessuto cerebrale. L'emivita plasmatica pi lunga di quella degli altri macrolidi a 16 atomi (7-8 ore). Bassa
percentuale di legame alle proteine plasmatiche (10-15%).
La biotrasformazione metabolica lenta con formazione di metaboliti che conservano l'attivit antibatterica.
La concentrazione biliare molto elevata, con livelli 15-40 volte pi alti di quelli plasmatici.
L'eliminazione avviene principalmente per via biliare e fecale, mentre scarsa l'eliminazione urinaria (10%).
Tossicit ed effetti indesiderati (vedere macrolidi)

La spiramicina sembra essere priva di epatotossicit.
Precauzioni duso
Bisogna sospendere l'allattamento durante terapia con spiramicina.
Oltre alle infezioni delle vie respiratorie del cavo orale etc., la spiramicina trova particolare indicazione nel trattamento della toxoplasmosi durante la gravidanza, situazione nella quale altri farmaci (sulfamidici, pirimetamina)
sono controindicati. Tuttavia essa attualmente in competizione, per questa indicazione, con Azitromicina, Claritromicina e Roxitromicina. Nella chemio-profilassi dei contatti con soggetti affetti da meningite da meningococco;
poich non diffonde nel LCR, non si corre il rischio di mascherare un inizio di meningite. Essa in competizione, per
questa indicazione, con la pristinomicina. Il trattamento profilattico dura 5 giorni; si somministrano 3000000 di U.I.
2 volte al giorno. Purtroppo la percentuale di riacquisizione dei germi, dopo la sospensione del trattamento, molto
elevato; pertanto si preferisce attualmente l'associazione Rifampicina + Minociclina.
229
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche.

L'associazione spiramicina (0.25 g) + metronidazolo (125 mg) viene utilizzata per il trattamento delle infezioni del
cavo orale.
Posologia media: 6-9.000.000 U.I. (2-3 g) al giorno in 2-3 assunzioni.
Nei bambini: 150000-300000 U.I. (50-100 mg/kg/die). Si raccomanda, per il primo giorno, di somministrare il
farmaco in un'unica dose di carico (3 g).
In Italia, per uso umano, sono presenti solo compresse da 3000000 di U.I.
7.6 LINCOSAMIDI
Generalit
Paragonate ai macrolidi per il meccanismo d'azione e lo spettro antibatterico, le lincosamidi si distinguono perch
hanno una struttura chimica differente, la quale non presenta il macrolattone ciclico e, per alcune differenze nel
loro spettro d'azione antibatterico (concernente soprattutto Neisseria, Legionella e Chlamydia).
Le lincosamidi vengono poco utilizzate a causa di due importanti ragioni:
- rischio di colite acuta pseudomembranosa;
- possibilit di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive sulla flora anaerobica: nitroimidazoli,
cefamicine, latamoxef, ureidopenicilline ed imipenem.
Le lincosamidi, tuttavia, presentano una notevole attivit su Toxoplasma, Pneumocysits carinii e Plasmodium.

Esistono, attualmente, due lincosamidi di utilizzo clinico: la lincomicina e la clindamicina. La lincomicina viene
ottenuta dallo Strepotomyces lincolnensis; la clindamicina, viene ottenuta per semisintesi (cloro-sostituzione del
gruppo 7-idrossilico della lincomicina) (Figura 7.3).
Le lincosamidi sono antibiotici basici e lipofili.
Per la somministrazione orale e parenterale della lincomicina si utilizza la formulazione cloridrata la quale viene
impiegata anche per la somministrazione orale della clindamicina mentre, per la somministrazione parenterale di
quest'ultimo antibiotico, si utilizza la formulazione fosfato.
La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior parte delle indicazioni a causa delle seguenti
motivazioni:
- maggiore attivit antibatterica
- migliore biodisponibilit orale grazie ad una maggiore lipofilia.
CLINDAMICINA
LINCOMICINA
CH3
CH3
CH3
CH3
HOCH
HC
C3H7
C
O
NH
C3H7
CH
C
O
HO
NH
CI
CH
HCI
O
HO
OH
OH
SCH3
SCH3
OH
Figura 7.3 Formula di struttura delle lincosamidi.
OH
230

Lo spettro d'azione delle lincosamidi include
- Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi, Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).
- Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia.
- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejuni.
- Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi e Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium,
Actinomyces.
- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.
- Mycoplasma hominis (il Myc. pneumoniae resistente)
- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium falcifarum.
Specie resistenti:
Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria
meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneuomoniae,
Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi
(tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella).
Il meccanismo della resistenza dovuto ad un'alterazione del bersaglio su cui agisce l'antibiotico, a causa dell'acquisizione di una RNA-metilasi ribosomiale mediante meccanismi di tipo plasmidico o cromosomico o ad una
inattivazione enzimatica dovuta ad una nucleosidasi. Sulla flora anaerobica, l'azione delle lincosamidi nettamente
superiore a quella dei macrolidi ad eccezione del Clostridium, che scarsamente ed irregolarmente sensibile. Le
lincosamidi sono attive sul Mycoplasma hominis (contrariamente ai macrolidi a 14 atomi, che invece sono attivi sul
Mycoplasma pneumoniae). Le lincosamidi possiedono ugualmente un'attivit su Plasmodium e Toxoplasma. La percentuale di resistenza presente nell'ambito della flora batterica sensibile variabile:
- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%
- Bacteroides: 15-20%
- Staphilococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. La clindamicina presenta lo stesso spettro d'azione della lincomicina, ma pi attiva sia in vitro che in vivo.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione delle lincosamidi simile a quello dei macrolidi (fissazione sulle subunit 50-S del ribosoma
batterico). L'effetto post-antibiotico prolungato (3-5 ore).
Farmacocinetica
Le lincosamidi presentano un assorbimento gastroenterico che pari al 20-30% per la lincomicina ed al 90% per la
clindamicina. L'assunzione di alimenti durante la somministrazione del farmaco riduce il picco sierico della lincomicina
ma non quello della clindamicina. I parametri farmacocinetici delle lincosamidi sono lineari.
Picchi sierici:
- somministrazione per via orale:
2-4 g/ml dopo assunzione di 500 mg di lincomicina;
2.5 g/ml dopo assunzione di 150 mg di clindamicina;
3.5 g/ml dopo assunzione di 300 mg di clindamicina.
- Somministrazione per via parenterale:
8-18 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intramuscolare;
10 g/ml dopo somministrazione di 300 mg di lincomicina per via intravenosa;
16 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di lincomicina per via intravenosa;
5 g/ml dopo somministrazione di 300 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare;
6-6.5 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intramuscolare;
10-18 g/ml dopo somministrazione di 600 mg di clindamicina fosfato per via intravenosa.
Le lincosamidi presentano una buona diffusione tissutale, e tale caratteristica particolarmente evidente a livello del
tessuto osseo. Questi farmaci attraversano la barriera placentare e si riscontrano anche nel latte materno ma presentano una scarsa diffusione nel liquido cefalorachidiano. Il volume di distribuzione pari a 45-75 litri. L'emivita plasmatica di 4-5 ore per la lincomicina e di 2-3 ore per la clindamicina. Il legame con le proteine plasmatiche elevato e
dose dipendente (80-90%). La biotrasformazione metabolica avviene quasi completamente a livello del fegato (85%)
ed i principali metaboliti sono il demetilato ed il sulfossido i quali sono batteriologicamente attivi e vengono escreti
nella bile. Le concentrazioni biliari sono elevate (45-55 g/ml per la clindamicina). In caso di grave insufficienza
epatica l'emivita plasmatica di tali farmaci si raddoppia. L'eliminazione renale scarsa: dopo somministrazione orale
pari al 5-10% mentre dopo somministrazione parenterale pari al 30%. La concentrazione urinaria scarsa: 20-40
g/ml; la clearance renale di 45 ml/min le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in caso d'insufficienza renale
severa, l'emivita della clindamicina non si modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente.
231

Le lincosamidi provocano spesso dei disturbi gastroenterici:
- diarrea benigna e risolvibile (20%), soprattutto dopo somministrazione orale;
- colite pseudomembranosa causata dal Clostridium difficile il quale produce due enterotossine (A e B) che provocano una severa diarrea acquosa e la conseguente disidratazione pu determinare l'insorgenza di un megacolon
tossico che pu condurre all'exitus. La colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche
giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella sospensione della somministrazione della
lincosamide e nell'utilizzo di antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o teicoplanina per via
orale, metronidazolo, bacitracina ed eventualmente acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico
(colestiramina) per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte, delle ricadute dopo la sospensione del trattamento:
- ulcerazioni esofagee dopo somministrazione per via orale (assunzione senza acqua e in posizione supina);
- reazioni di ipersensibilit sono piuttosto rare, esse si verificano soprattutto in soggetti atopici;
- leucopenie, neutropenie e trombocitopenie possono insorgere durante il trattamento;
- crisi ipotensive, che possono determinare un arresto cardiaco, sono state segnalate in seguito a perfusioni endovenose troppo rapide;
- eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano raramente;
- epatite citolitica pu eccezionalmente riscontrarsi dopo una perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in
presenza di una pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato);
- effetti curarizzanti possono verificarsi dopo perfusioni endovenose a dosi elevate soprattutto in corso di anestesia;
- reazioni locali possono riscontrarsi dopo perfusioni endovenose (tromboflebite) o dopo applicazioni topiche cutanee (eritema, prurito).
La commercializzazione della clindamicina ha considerevolmente limitato l'uso della lincomicina, che risulta essere
meno attiva.
Le indicazioni principali sono:
- infezioni sostenute da anaerobi o da flora mista (in seguito ad interventi chirurgici di drenaggio);
- suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche (annessiti, salpingiti, endometriti, pelviperitoniti) eventualmente in associazione con una aminoside o un fluorochinolone;
- polmoniti ab ingestis ed ascessi polmonari sostenuti da anaerobi soprattutto nei soggetti allergici alle betalattamine;
- setticemie determinate dal Bacteroides fragilis. Per il trattamento delle infezioni causate dagli anaerobi, si preferisce tuttavia utilizzare i nitroimidazoli, che sono pi attivi (insorgenza di resistenze estremamente rare) e causano raramente coliti;
- infezioni stafilococciche, soprattutto a localizzazione ossea (buona diffusione ossea) o cerebrale specie nei soggetti allergici alle beta-lattamine;
- infezioni streptococciche e pneumococciche in soggetti allergici alle beta-lattamine;
- actinomicosi in soggetti allergici alle beta-lattamine;
- acne, trattata per via topica;
- malaria clorochino-resistente (clindamicina associata a chinino);
- pneumopatie causate dal Pneumocystis carinii in soggetti immunodepressi (AIDS) (associazione: clindamicina
300-600 mg ogni 6 ore + primarchina 15-30 mg/die e clindamicina + pirmetamina per il trattamento della
toxoplasmosi cerebrale.
Controindicazioni e precauzioni d'impiego

Le lincosamidi sono controindicate nei soggetti allergici a tali farmaci e vanno usati con prudenza nei soggetti
atopici. Il loro utilizzo dovrebbe essere evitato nei soggetti affetti da colite ed in caso di porfiria. Nei pazienti con
insufficienza epatica necessario esaminare i test di funzionalit epatica e ridurre la posologia giornaliera. La
meningite batterica sostenuta da germi sensibili non viene inclusa tra le indicazioni della clindamicina (diffusione
molto scarsa nel liquido cefalorachidiano).
- rifampicina: infezioni stafilococciche osteo-articolari;
- aminosidi: infezioni stafilococciche ed infezioni miste aerobi-anaerobi;
232
- beta-lattamine idrolizzabili: prevenzione dell'induzione dei mutanti depressi attivati dalla secrezione delle betalattamasi cromosomiche (Enterobacter, Serratia, ecc.);
- fosfomicina: infezioni sostenute da Stafilococchi meti-R;
- vancomicina-teicoplanina: infezioni causate da stafilococchi meti-R;
- acido fusidico: infezioni osteo-articolari sostenute da stafilococchi meti-R;
- nitroimidazoli: infezioni miste aerobi-anaerobi;
- fluorochinoloni: infezioni osteo-articolari stafilococciche;
- pirimetamina: infezioni sostenute da Pneumocystis carinii, Toxoplasma, Plasmodium clorochino-resistente;
- chinino-meflochina: malaria clorochino-resistente;
- 5-fluorouracile (in caso di intolleranza alla pirimetamina): Toxoplasmosi cerebrale.
- altri antibiotici che possiedono lo stesso sito di legame sulla subunit 50 S del ribosoma batterico (antagonismo):
macrolidi, streptogramine, cloramfenicolo;
- caolino-pectina e colestiramina (soprattutto con la lincomicina): inibizione dell'assorbimento gastroenterico e
quindi necessario rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra le somministrazioni dei due farmaci;
- agenti curarizzanti soprattutto se somministrati per via parenterale e/o in soggetti miastenici: rischio accresciuto
di blocco neuromuscolare;
- chinino: rischio accresciuto di tossicit.

Lincomicina
Per via orale: adulti, 500 mg ogni 6-8 ore.
Per via parenterale: im: Adulti, 600 mg ogni 12-24 ore; bambini, 10 mg/kg ogni 12-24 ore; iv: adulti, 600 mg ogni
8-12 in 100 ml di glucosata o fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.
La lincomicina deve essere somministrata a dosaggio dimezzato in caso di insufficienza renale.
Clindamicina
Posologia media per via orale: adulti, 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni; bambini, 10-25 mg/kg/die. La somministrazione per via intravenosa deve essere effettuata in perfusione lenta (non in bolo): adulti, 600-2400 mg/die
suddivisi in 1-4 perfusioni al giorno;
bambini, 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4 perfusioni. Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni al
giorno.
necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di insufficienza epatica.
7.7 STREPTOGRAMINE
Generalit
Le due streptogramine, pristinamicina e virginiamicina, cos come i derivati semi sintetici della pristinamicina,
dalfopristina e chinupristina, hanno uno spettro d'azione antibatterico selettivo che include gli stafilococchi metiR, i pneumococchi con ridotta sensibilit alle penicilline e l'Enterococcus faecium (Figura 7.4). Essi presentano un
effetto post-antibiotico particolarmente lungo, determinano raramente l'insorgenza di resistenze batteriche e presentano favorevoli parametri farmacocinetici.
Le steptogramine vengono estratte dallo Streptomyces pristinae spiralis (pristinamicina) e dallo Streptomyces virginiae
(virginamicina). Esse hanno alcune caratteristiche in comune con i macrolidi e le lincosamidi, andando cos a
costituire la grande famiglia degli MLS (macrolidi-lincosamidi-sreptogramine). Esse hanno una struttura chimica
complessa, costituita da due componenti con differente struttura: un macrolide (lattone macrociclico) ed un polipeptide ciclico (esadepsipeptide); i due composti presentano un effetto sinergico sui microrganismi sensibili (Figura
7.4). Questi due componenti vengono denominati I e II per la pristinamicina, S e M per la virginiamicina. Il prodotto
finale si presenta sotto forma di polvere amorfa, biancastra, di sapore amaro, poco solubile nell'acqua e lipofilo. Il
costituente I (o S) un esadepsipeptide ciclico, il costituente II (o M) un lattone macrociclico (peptolide ciclico
polinsaturo amfotero). Il rapporto esistente tra i due componenti per la pristinamicina, 40% per il fattore I e 60%
per il fattore II; per la virginiamicina, 80% per il fattore M e 20% per il fattore S. Per il composto quinupristina
(Streptogramina B) + dalfopristina (Streptogramina A) il rapporto pari a 30: 70.
PRISTINAMICINA IIA - VIRGINIAMICINA M1
PRISTINAMICINE GRUPPO I
o VIRGINIAMICINE S
R
PRISTINAMICINA IA
PRISTINAMICINA IB
PRISTINAMICINA IC
VIRGINIAMICINA S1
VIRGINIAMICINA S4
-CH2H5
-CH2H5
-CH3
-CH2H5
CH3
OH
NH
-N(CH3)2
-NHCH3
-N(CH3)2
-H
-H
CH3
NH
HN
R1
CH3
CH3
O
O
O
O
NH
CH3
R2
O CH3
CH3
O
233
PRISTINAMICINA IIB - VIRGINIAMICINA M2
O
OH
H
N
NH
O
O
CH3
OH
CH3
O
N
CH3
O CH3
O
N
N
O
Figura 7.4 Formule di struttura delle streptogramine.
Meccanismo dazione
I due componenti hanno un'azione sinergica, la loro associazione determina un'attivit molte volte superiore rispetto a quella di ogni componente utilizzato singolarmente. Essi agiscono sulle subunit 50 S del ribosoma batterico e
inducono una modificazione dell'RNA batterico per inibizione della peptidil-transferasi.
Spettro dazione
Lo spettro d'azione delle streptogramine in gran parte comparabile con quello dei macrolidi e delle lincosamidi ma
presentano un'attivit battericida pi rapida. L'azione delle streptogramine limitata a cocchi e bacilli Grampositivi, cocchi e coccobacilli Gram-negativi, qualche bacillo Gram-negativo, anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi e microrganismi intracellulari senza parete.
- Cocchi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi (compresi quelli meti-R e quelli
resistenti a macrolidi e lincosamidi), streptococchi, pneumococchi con diminuita sensibilit alle beta-lattamine
ed alcuni enterococchi (E. faecium) sensibili soprattutto a dalfopristina e quinupristina. Gli enterococchi presentano una resistenza naturale verso le streptogramine A;
- Cocchi Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae e meningitidis;
- Bacilli Gram-positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Erisipelothrix, Listeria;
- Coccobacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae e ducrey, Branhamella catarrhalis;
- Bacilli Gram-negativi: Bordetella pertussis, Gardnerella vaginalis (che resistente ai macrolidi), Pasteurella;
- Anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi: Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, peptococchi e
peptostreptococchi, Actinomyces;
- Leptospira;
- Microrganismi intracellulari senza parete: Chlamydia, Mycoplasma hominis e pneumoniae, Ureaplasma urealyticum,
Legionella.
La loro azione battericida molto simile a quella dei macrolidi.
L'effetto post-antibiotico delle streptogramine pi prolungato sui cocchi Gram-positivi (> 7 h) e la loro azione
battericida tempo dipendente. Resistenze naturali: bacilli Gram-negativi aerobi, enterobatteri, Pseudomonas,
Brucella (impermeabilit della parete).
234
Resistenza acquisita: (da trasmissione plasmidica di un'acetiltransferasi inattivante il componente II) tale tipo di
resistenza molto rara per gli stafilococchi (1-3%) mentre, pi frequente per gli stafilococchi meti-R e per gli
enterococchi.
Solo le streptogramine A presentano una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. Al contrario dei
macrolidi, le streptogramine sono molto pi attive su Haemophilus, anaerobi e Mycoplasma hominis (resistente ai
macrolidi a 14 atomi), ma sono inattive sul Campylobacter jejuni e sul Treponema che sono, invece, sensibili ai
macrolidi. presente resistenza crociata tra Macrolidi-Lincosamidi e Streptogramine. Il pH ottimale per l'azione
farmacologica delle Streptogramine 6-8. L'effetto inoculo molto debole. Vi sono tre meccanismi con cui si
determinano le resistenze: modificazione del bersaglio dell'antibiotico, inattivazione dell'antibiotico, efflusso attivo. Le Streptogramine A non sono influenzate n dalla modificazione del bersaglio n dall'efflusso attivo. La determinazione del potere battericida delle Streptogramine nel siero determinabile a causa della loro inattivazione da
parte del sangue.
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico delle streptogramine parziale, ma non ostacolato dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi sierici sono bassi: 1 g/ml dopo la somministrazione di 500 mg di farmaco, con notevoli variazioni individuali.
L'emivita plasmatica del componente I e M di 5 h, quella del componente II e S di 8 h. Il legame con le proteine
plasmatiche per il componente I ed M pari a 40-45 %, per il componente II ed S pari all'80-90 %. La diffusione
delle streptogramine rapida in tutti i tessuti, salvo che per il liquido cefalorachidiano.
Esse raggiungono una buona concentrazione ossea e cutanea, la loro concentrazione tissutale pari a quella sierica
ed esse diffondono nel latte materno. L'escrezione e la concentrazione di tali farmaci essenzialmente biliare (sotto
forma di metaboliti) e fecale. La trasformazione metabolica nel fegato parziale.

Le streptogramine presentano una scarsa tossicit; i soli effetti collaterali, dose-dipendenti, si manifestano a livello
gastroenterico con: senso di pesantezza, nausea, vomito e diarrea (tali effetti possono essere attenuati con la
somministrazione postprandiale). Le eruzioni cutanee allergiche sono eccezionali e possono essere scatenate soprattutto da applicazioni topiche cutanee che danno origine ad un eczema allergico da contatto. Alcune reazioni di
natura allergica possono essere scatenate dalla contemporanea somministrazione, sia per via topica che per via
sistemica, delle streptogramine.
Le streptogramine possono essere prescritte senza rischio e senza modificazione della loro posologia a tutte le et,
alle donne in gravidanza e in caso di insufficienza epatica o renale.
La quinupristina-dalfopristina pu provocare, se somministrata mediante perfusione endovenosa delle flebiti.
Le streptogramine sono considerate farmaci di prima scelta per il trattamento ambulatoriale od ospedaliero delle
infezioni stafilococciche;
- trattamento delle infezioni stafilococciche cutanee: piodermiti, impetigine, cellulite, dermatosi infette e linfangite.
Bisogna evitare l'uso di tali farmaci per il trattamento delle ulcere varicose e di quelle trofiche infette a causa
della presenza di una flora polimicrobica resistente;
- trattamento delle infezioni stafilococciche osteo-articolari (le streptogramine posseggono una buona diffusione
nel tessuto osseo);
- trattamento delle infezioni stafilococciche di interesse O.R.L., stomatologico o pleuro-polmonare;
- trattamento delle setticemie stafilococciche;
- trattamento delle infezioni streptococciche e da Haemophilus (angine, sinusiti, otiti, ecc.), dell'endocardite e
delle setticemie streptococciche (in questi ultimi casi in associazione con un aminoside, soprattutto nei soggetti
allergici alle beta-lattamine);
- trattamento delle infezioni sostenute dall'Enterococcus faecium (dalfopristina + quinupristina);
- profilassi e trattamento delle infezioni anaerobiche;
- trattamento delle infezioni della sfera genitale, delle uretriti gonococciche e post- gonococciche e delle infezioni
ginecologiche sostenute da Chlamydia e Mycoplasma;
- trattamento delle infezioni polmonari sostenute da pneumococchi, H. influenzae, Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae (soprattutto nei soggetti allergici alle beta-lattamine);
- profilassi dei contatti in caso di meningite da meningococco o da Haemophilus (in sostituzione della spiramicina);
- sterilizzazione selettiva del tratto enterico nei soggetti in attesa di trapianto (in associazione con un aminoside
ed un antifungino somministrati per via orale).
235
L'associazione con altri farmaci anti-stafilococcici utile particolarmente per le infezioni sostenute da stafilococchi meti-R.
Altre associazioni utili si hanno con:
- rifampicina, glicopeptidi, fosfomicina, acido fusidico, aminosidi (arbekacina), fluorochinoloni (sparfloxacina,
tosufloxacina, clinofloxacina), minociclina, cotrimossazolo.
- Cloramfenicolo, macrolidi e lincosamidi: antagonisti competitivi a livello dei siti d'azione batterici (subunit 50 S
dei ribosomi).
- Ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicit della ciclosporina (bisogna adattare la posologia e monitorare la
creatininemia e la ciclosporinemia).
- Caolino, pectina: inibizione dell'assorbimento gastroenterico delle streptogramine (osservare un intervallo di tre
ore tra la somministrazione dei due prodotti).
Comportamento
da adottare
Tipo di rischio
Eritromicina
Troleandomicina+
(vedere macrolidi
a 14 atomi)
Antistaminici non
sedativi:
terfenadina*,
astemizolo
(+ josamicina)
Rischio accresciuto di Ipokaliemia, Antiaritmici

aritmie e di torsioni di di classe Ia,tratto QT
congenitamente lungo,
punta
alofantrina, bepridil,
vincamina, insufficienza
epatica
Sparfloxacina
Rischio accresciuto di
aritmie cardiache e di
torsioni di punta
Estro-progestinici
Accresciuto rischio di
colestasi e di ittero
Carbamazepina
(+ miocamicina e
josamicina)
Aumento dei tassi

plasmatici e della
neurotossicit della
carbamazepina
(warfarin) +
miocamicina +
claritromicina
emorragie
Inibizione metabolica del Monitoraggio dei parametri Osservare le precauzioni

warfarin da parte
della coagulazione,
di impiego
delleritromicina
adattamento della
posologia degli
anticoagulanti durante e
dopo il trattamento con
macrolidi
Alfentanil
Rischio di depressione Consumo di succo di

respiratoria prolungata pompelmo
Riduzione della
Adeguamento della
clearance dellalfentanil posologia dellalfentanil
da parte delleritromicina
Ipokaliemia, antiaritmici
di classe Ia, tratto QT
congenitamente lungo,
alofantrina, bepridil,
vincamina, insufficienza
epatica
Dosaggi elevati e
Meccanismo
o correzione
Antibiotico
Inibizione metabolica
dellantistaminico da
parte delleritromicina,
aumento dellemivita
plasmatica, allunga
mento del tratto QT
Sono controindicati:
eritromicina e
claritromicina
Monitoraggio clinico ed
ECG
della sparfloxacina da
parte delleritromicina,
sommazione degli effetti
cardiotossici
Sommmazione degli
effetti colestatici
Monitoraggio delle
transaminasi e della
fosfatasi alcalina
Associazione
controindicata.
Leritromicina
sconsigliata
della carbamazepina da
parte delleritromicina

plasmatici della
carbamazepina riduzione
della sua posologia durante
il trattamento con
leritromicina
Osservare le precauzioni
di impiego
Fattori favorenti
236
Tabella 7.1 Eritromicina, Troleandomicina: interazioni da evitare
Antibiotico
Eritromicina
Claritromicina
Tipo di rischio
Felodipina
Aumento dei tassi

plasmatici della
felodipina con rischio
di sovradosaggio
Corticosteroidi
Rischio di
ipercorticismo
Digossina
Aumento dei tassi

ematici e della
tossicit della
digossina
Ipokaliemia,
allungamento del tratto
QT, malattie
cardiovascolari,
perfusioni troppo rapide
o correzione
Comportamento
da adottare
Adeguamento della
della felodipina da parte posologia della felodipina
delleritromicina
di impiego
Inibizione metabolica dei Adeguamento della

corticosteroidi da parte posologia dei
del macrolide
corticosteroidi
di impiego
Modificazioni della flora

intestinale che partecipa
alla biotrasformazione
metabolica della
digossina
di impiego
Inibizione metabolica dei

farmaci associati da
parte delleritromicina
Monitoraggio della
digossinemia, ECG,
adeguamento della
posologia della digossina
Associazione
controindicata
237
* La Fexofenadrina, metabolita della Terfenadina sembra priva di questo effetto
Dosaggi elevati e
Meccanismo
Eritromicina
Anti-infettivi o
somministrata per farmaci
aritmie cardiache e di
via endovenosa
torsioni di punta
ipokaliemizzanti:
amfotericina B,
pentamidina,
corticosteroidi,
diuretici kaliuretici.
Anti-infettivi e farmaci
che possono
determinare una
torsione di punta:
antiaritmici di classe
Ia. Cisapride,
antistaminici non
sedativi(terfenadina,
astemizolo),
alofantrina,
sparfloxacina,
vincamina
Fattori favorenti
238
Tabella 7.2 Struttura chimica dei macrolidi a 14 atomi

Macrolide
R1
R2
Eritromicina
Eritromicilamina
NH2
Claritromicina
CH3
Fluritromicina
Roxitromicina
NOCH2O(CH2)2OCH3
Diritromicina
NHCHCH2O(CH2)2OCH3
Tabella 7.3 Struttura chimica dei macrolidi a 16 atomi

Macrolide
R1
R2
R3
Spiramicina
Furosamina
Leucomicina A5
COCH2CH3
Josamicina
COCH3
COCH2CH(CH3)2
Miocamicina
COCH2CH3
COCH3
COCH3
COCH2CH3
Midecamicina
COCH2CH3
COCH2CH3
Rokitamicina
COCH2CH3
CO(CH2)2CH3
Tabella 7.4 Macrolidi: interazioni da evitare
Fattori favorenti
Meccanismo
Presidi
di prevenzione
o di correzione
Condotta da
adottare
Macrolidi
Altri farmaci
Rischio
Tutti i macrolidi
Cloramfenicolo,
lincosamidi,
streptogramine
Effetto antagonista
Competizione sugli
stessi siti batterici:
subunit 50S del
ribosoma batterico
Tutti i macrolidi ad
eccezione della
spiramicina
Vasocostrittori derivati
dallergot: ergotamina,
diidro-ergotamina
Rischio di necrosi
vascolare a livello delle
estremit periferiche
Inibizione del
metabolismo epatico
dellergot da parte dei
macrolidi
Associazione
controindicata
Bromocriptina, lisuride
Rischio di
sovradosaggio e di
intolleranza alla
bromocriptina
(discinesie)
Dosaggi elevati,
Aumento dei livelli

sierici della
bromocriptina per
mezzo dellinibizione
metabolica realizzata
dai macrolidi
Cisapride
Rischio di aritmie e di
torsioni di punta
Allungamento del
tratto QT, ipokaliemia.
Lassociazione con
antiaritmici pu
determinare delle
torsioni di punta
Allungamento del
tratto QT
Associazione
sconsigliata
Associazione
controindicata
Adattamento
(diminuzione) della
posologia della
bromocriptina in
corso di terapia con
macrolidi
239
Macrolidi a 14
atomi:
eritromicina,
diritromicina,
claritromicina,
roxitromicina,
troleandomicina
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
dallergot: ergotamina,
DHE (+josamicina,
+azitromicina,
+miocamicina)
Rischio notevolmente
accresciuto di
ergotismo (necrosi
vascolare delle
estremit)
Bromocriptina, lisuride
(+ josamicina,
+ miocamicina)
Rischio di
sovradosaggio
(discinesie) della
bromocriptina
Dosaggi elevati,
Aumento dei tassi

plasmatici
dellantiparkinsoniano,
sovradosaggio
dopaminergico
mediante inibizione
metabolica
dellantiparkinsoniano
da parte dei macrolidi

durante il trattamento
con macrolidi
Ciclosporina,
tacrolimus
(+ azitromicina,
+ josamicina,
+ miocamicina,
+ pristinamicina),
ad eccezione della
diritromicina
Aumento dei tassi

ematici della
ciclosporina e della
sua nefrotossicit
Dosaggi elevati,
della ciclosporina a
livello delle cellule
intestinali da parte dei
macrolidi e diminuzione
per competizione
delleliminazione biliare
della ciclosporina
Monitoraggio della
creatininemia e della
ciclosporinemia.
Adeguamento della
posologia della
ciclosporina durante e
dopo terapie con
macrolidi
Associazione da farsi con

cautela. Per leritromicina
lassociazione
sconsigliata
Midazolam, triazolam,
(+ josamicina)
ad eccezione della
diritromicina e
dellazitromicina
Accresciuta
neurotossicit del
farmaco psicotropo
Dosaggi elevati
(soprattutto con
leritromicina)
del farmaco psicotropo
da parte del macrolide

del farmaco psicotropo
con macrolidi
Fattori favorenti
Meccanismo
Presidi di prevenzione
o di correzione
Inibizione metabolica e
diminuzione
delleliminazione
epatica dellergotamina
Condotta
da adottare
Associazione
controindicata
Antibiotico
240
Tabella 7.5 Macrolidi a 14 atomi: interazioni da evitare
Antibiotico
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Rischio di
Et pediatrica,
sovradosaggio per
soprattutto con
aumento della
leritromicina
teofillinemia e della
sua neurotossicit;
con la claritromicina e
la diritromicina si ha,
paradossal-mente, il
rischio di una
diminuzione della
teofillinemia
della teofillina da parte
dei macrolidi
Cisapride
Rischio di torsioni
di punta
Allungamento del
tratto QT
Ipokaliemia, antiaritmici
di classe Ia
Condotta
da adottare
Monitoraggio della
teofillinemia ed
adeguamento della sua
posologia
Lassociazione con
leritromicina
sconsigliata; per
lassociazione con gli altri
macrolidi necessario
usare particolare cautela
Associazione
controindicata
Teofillina e derivati
adrafinil, fenetillina,
fenozolone,
(+ josamicina)
ad accezione
dellazitromicina, della
cleritromicina e della
diritromicina
Presidi di prevenzione
o di correzione
241
242
Tabella 7.6 Macrolidi a 16 atomi: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Josamicina
Ergotamina, DHE*
Rischio di ergotismo
(necrosi vascolare delle
estremit)
Teofillina e derivati*
Aumento dei tassi

ematici e della
neurotossicit della
teofillina
Et pediatrica
della teofillina da parte
del macrolide
Monitoraggio della
teofillinemia ed
posologia
Midazolam, triazolam*
Accresciuta
neurotossicit dello
psicotropo
Dosaggi elevati
dello psicotropo da parte
del macrolide

dello psicotropo durante il
trattamento
Lassociazione con
Triazolam sconsigliata;
associazione da usarsi con
cautela per Midazolam
Ciclosporina*
Aumento dei tassi

ematici e della
nefrotossicit della
ciclosporina (aumento
della creatininemia)
Dosaggi elevati ed
della ciclosporina da
parte del macrolide
Monitoraggio della
creatininemia e della ciclosporinemia, adeguamento
della posologia della
ciclosporina
Associazione da usarsi con

cautela
Bromocriptina, lisuride*
Rischio di
sovradosaggio
dopaminergico da
bromocriptina
(discinesie)
Dosaggi elevati
dellantiparkinsoniano da
parte del macrolide

Antistaminici non
sedativi: astemizolo,
terfenadina*, cisapride
alterazioni del ritmo
ventricolare (torsioni di
punta)
Ipokaliemia, insufficienza
epatica, allungamento del
tratto QT
dellantistaminico da
parte del macrolide
Carbamazepina
Rischio di
sovradosaggio per la
carbamazepina
(neurotossicit)
Dosi elevate di
carbamazepina
della carbamazepina da
parte della josamicina
Adattamento della posologia

della carbamazepina e
monitoraggio dei suoi tassi
plasmatici

cautela
Levodopa + Carbidopa
Riduzione dellattivit
della levodopa dei suoi
tassi plasmatici e della
sua emivita
Riduzione
dellassorbimento
gastroenterico della
carbidopa e dei suoi tassi
plasmatici
Adeguamento della
posologia della levodopa
Spiramicina
* Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
dellergotamina da parte
del macrolide
Comportamento
da adottare
Associazione controindicata
per terfenadina e cisapride.
per lastemizolo
Macrolide
a 16 atomi
Tabella 7.7 Farmacocinetica dei macrolidi
Macrolide
Eritromicina:
Stearato (500 mg)
Etilsuccinato
Estolato, propionato
Acistrato (400 mg
Lattobionato
(e.v. 500 mg)
Assorbimento
gastroenterico
(%)
Picco
sierico
dopo monosomministrazione
(g/ml)
30-40
40*
80
90
1.5-3
1-2
2-3
2.5
Percentuale di
liberazione
delleritromicina Emivita
base (%) (h)
90
25
35
2
3-4
3
Fissazione
alle
proteine
plasmatiche (%)
Volume di
distribuzione
(l/Kg)
Biotrasformazione
metabolica
85
65
90-95
1 l/kg (70 l)
1 l/kg
+++
+++
+++
20-40
1.5
65
80
2-3
3-4
50
Roxitromicina
(150 mg)
80
8-10
10-13
95
20-30 l (0.3-0.4
+
l/kg)
Claritromicina
(500 mg)
90
1.5-3
14-OH: 0.7
3.5-4
14-OH: 5
60-70
2-4 l/kg (150- +++

(40%)
200 l)
metabolita
attivo
Diritromicina
(500 mg)
10
< 0.5
(0.35)
> 20
(20-60)
20-30
> 5 l/kg
(500800 l)
+
metabolita
attivo
Azitromicina
(500 mg)
40
0.35-0.45
> 20
(30-50 h)
2-20
23-30 l/kg
(20004000 l)
2.5-3.5**
1.5-2**
0.8-1
1.5-2
Josamicina
(1000 mg)
Midecamicina
(800 mg)
60
+++
+++
+++
+++
5
3
1-4
+++
15
+++
< 10
Clearance
renale
(ml/min)
20-25
20-25
Tassi
(picchi)
urinari
(mg/ml)
10-30
10-30
15-45
100-300
30-40
155-180
+++
2-3
50-70
++++
10
15
+++
metabolita
attivo
+++
5-6
200-450
10-15
+++
metabolita
attivo
+++
< 10
200-400
100
25
Troleandomicina
(500 mg)
Eliminazione
urinaria
Tassi biliari nelle
24 ore (%)
(mg/ml)
243
(continua)
244

Picco
sierico
dopo monosomministrazione
(g/ml)
Percentuale di
liberazione
delleritromicina Emivita
base (%) (h)
Fissazione
alle
proteine
plasmatiche (%)
Miocamicina
(800 mg)
1.3-1.9
< 30
Rokitamicina
(300 mg)
2-2.5
> 80
1.5**
3-4
1-1.3
5-6
30
2.5-3
Fluritromicina
(400 mg)
Spiramicina
(500 mg
per os;
500 mg e.v.)
Volume di
distribuzione
(l/Kg)
Biotrasformazione
metabolica
5 l/kg
(230320 l)
++++
metabolita
attivo
+++
metabolita
attivo
Eliminazione
urinaria
Tassi biliari nelle
24 ore (%)
(mg/ml)
+++
Clearance
renale
(ml/min)
Tassi
(picchi)
urinari
(mg/ml)
2
2-5
70
35
5.5 l/kg
(600-700 l)
-
* Eritromicina etilsuccinato polimorfa presenta una migliore biodisponibilit orale.

** Dopo monosomministrazione; in caso di assunzioni ripetute i valori aumentano di due tre volte rispetto a quelli indicati.
++
metaboliti
attivi
(40-50 %)
+++
< 10 v.o.
(60 g/ml)
14 i.v.
20-50
50-100
-
Macrolide
Assorbimento
gastroenterico
(%)
Tabella 7.8 Farmacocinetica comparativa dei macrolidi di seconda generazione

Claritromicina
(500 mg)
Diritromincina
(250 mg)
Azitromicina
(250 mg)
Fluoritromicina
(375 mg)
Percentuale di assorbimento
gastroenterico
> 80%
85%
10%
40%
Influenza degli alimenti,

degli antiacidi e degli
anti-H2 sullassorbimento
gastroenterico
Lievemente alterato
Non alterato
Non alterato
Molto alterato (-50%)
Picchi plasmaticI (g/ml)
6-7 (monosomministrazione)
9-9.5 (fase di equilibrio)
1.5
0.3-0.5 (monosomministrazione)
0.7-0.8 (fase di equilibrio)
0.35-0.45
1.4
Emivita plasmatica (h)
10-11
3.8 (claritromicina)
5.8 (metabolita 14-idrossi)
30-35 h
40-50
3.9
Percentuale di legame con

le proteine plasmatiche
96%
65-70% (claritromicina)
50-60% (metabolita 14-idrossi)
20%
20%
70
Biotrasformazione
metabolica
Ridotta: <5%
Notevole: metabolita attivo

14-OH
Notevole: metabolita attivo

eritromicilamina
Ridotta
Totale: 30 l
2-4 l/kg; totale: 150-250 l
8-14 l/kg; totale: 500-800 l
25-35 l/kg; totale:

2000-2500 l
15 l/kg: Totale 900 I
Concentrazione tissutale
++
+++
++++
++++
20-30
100-200
Rapporto tra concentrazioni

extra- ed intra-cellulari
Percentuale di eliminazione
urinaria
Scarsa: 7%
Notevole: 38% (18.5%

claritromicina; 14% 14-OH)
Molto scarsa: 2-3%
Scarsa
Scarsa: 3
Necessit di adeguamento
posologico in caso di
insufficienza renale severa
No
Si
No
No
No
Eliminazione biliare
+++
++
+++
++++
+++
Escrezione e
concentrazione fecale
+++
+++
(40%)
+++
++++
+++
Roxitromicina
(150 mg)
245
246
Tabella 7.9 Macrolidi: interazioni utili
Altri farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Tutti i macrolidi
Aminoglucosidi (Amikacina)
Inibizione coniugata della sintesi

Stafilococchi, Micobatteri atipici

(Claritromicina, Azitromicina,
Roxitromicina)
Fluorochinoloni
Effetto additivo (per alcuni

fluorochinoloni stato descritto
un effetto antagonista in vitro)
+ ampliamento dello spettro
antibatterico
Azione antibatterica su differenti

bersagli: inibizione della sintesi
(macrolidi), inibizione della
DNA-girasi (fluorochinoloni)
Stafilococchi, Legionella,
H. influenzae, Plasmodium
(resistente alla clorochina)
Nitroimidazoli

dei nitroimidazoli
Azione antibatterica su diversi

(macrolidi), inibizione del DNA
batterico (nitroimidazoli)
Anaerobi (infezioni orali e dentarie),

Chlamydia e Trichomonas (uretriti
post-streptococciche), H. pylori
Pirimetamina (Spiramicina,
Azitromicina, Claritromicina)
Effetto sinergico
Azione antiprotozoaria coniugata
Toxoplasma, Plasmodium (resistente

alla clorochina)
Sulfamidi (Sulfisossazolo, ecc.)
Effetto sinergico

H. influenzae
delle proteine batteriche (macrolidi),
inibizione dellacido folico batterico
(sulfamidi)
Germi patogeni sui quali

possiede particolare attivit
Antibiotici
247
Tabella 7.10 Claritromicina: associazioni utili

Antibiotici
o altri farmaci
Aminoglicosidi (amikacina,
streptomicina)
Fluorochinoloni
Effetto ottenuto
Meccanismo
Effetto sinergico o additivo +

batteriche
+ allargamento dello spettro
Inibizione coniugata della

batteriche
Azione antibatterica su siti
diversi: inibizione della
DNA-girasi (fluorochinoloni),
proteine batteriche
(claritromicina)
Azione antibatterica su siti
(claritromicina), inibizione
dellRNA batterico
(nitroimidazoli)
Azione antibatterica su
diversi siti: inibizione della
batteriche (claritromicina),
inibizione dellRNA batterico
(Rifampicina)
Nitroimidazoli
Effetto additivo o
antibatterico
Rifampicina, Rifabutina
Etambutolo

delle resistenze batteriche.
Aumento (importante) dei
rifabutina, diminuzione
(notevole) dei tassi ematici
della claritromicina
Effetto sinergico
Dapsone, Cotrimossazolo
Effetto sinergico
Minociclina
Effetto sinergico
+ inibizione delle resistenze
batteriche + concentrazione
coniugata intracellulare

batteriche
Pirimetamina
Effetto sinergico
Antimalarici:
Chinino
Meflochina
Primachina
Amoxicillina
Effetto sinergico + della

diffusione e concentrazione
intracellulare
Azione coniugata antiprotozolaria

Sommazione degli effetti
antiparassitari +
alcalinizzazione del pH
acido dei lisosomi intracellulari
Azione su diversi siti con
batteriche
dellitraconazolo da parte
inibitori delle proteasi HIV da
parte della claritromicina.
Competizione metabolica
Effetto sinergico
Itraconazolo
Aumento dei tassi plasmatic

dellitraconazolo
Inibitori delle proteasi HIV

(ritonavir, indinavir, ecc.)
Aumento sensibile dei tassi

ematici degli inibitori delle
proteasi (75% per il ritonavir,
55% per lindinavir) e della
claritromicina*
Effetto sinergico con
aumento della biodisponibilit
orale della claritromicina,
pH favorevole alla
claritromicina
Inibitori della pompa

Inibitori della pompa
protonica (omeprazolo, ecc.)
* Associazione utile solo in caso di una normale funzionalit renale.
addizionale
Azione su siti differenti
Aumento della penetrazione

attraverso la mucosa
gastrica
Microrganismi sensibili
o indicazioni elettive
Stafilococchi, micobatteri
atipici
Stafilococchi, Legionella, H.
influenzae, Myc. leprae, Myc.
avium, Plasmodium esistenti
alla clorochina
Anaerobi (infezioni orodentali), infezioni miste

aerobi-anaerobi, infezioni
genitali sostenute da
Chlamydia e Trichomonas,
H. pylori
Myc.Leprae, Micobatteri
atipici (avium, ecc.),
Legionella, Chlamydia,
Stafilococchi
Myc. avium
Pneumocistis carinii,
toxoplasma
Myc. leprae, Myc. avium
intracellulare, toxoplasma
(Profilassi e trattamento), in
caso di intolleranza alla
pirimetamina ed alla
clindamicina, H.Pylori
Toxoplasma, Plasmodium
resistente alla clorochina,
Pneumocistis carinii
(Primachina)
H. pylori, infezioni batteriche
dellapparato respiratorio
Funghi
HIV
H. pylori (eradicazione) al
fine di evitare le recidive
delle ulcere gastriche
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
e diminuzione
delleliminazione epatica
dellergotamina
dellergotamina
Rischio di ergotismo con

necrosi vascolare
a livello delle estremit
Bromocriptina
(discinesie) della
bromocriptina
Carbamazepina
Aumento dei tassi plasmatici Dosi elevate, trattamenti

e della neurotossicit della
prolungati
carpamazepina
Teofillina
Diminuzione
(paradossale)della
teofillinemia
Et pediatrica
(warfarin)
emorragie, aumento
delleffetto anticoagulantie
Acido acetilsalicilico
Antistaminici non sedativi:

Terfenadina, Astemizolo
Ciclosporina
Condotta da adottare
Diminuzione della posologia

Dosaggi elevati e trattamenti Inibizione metabolica della
bromocriptina
della bromocriptina
prolungati
da parte della claritromicina
Monitoraggio della
carbamazepina
carbamazepinemia
da parte della claritromicina ed adattamento
della posologia
Monitoraggio della
teofillinemia
Associazione da
usarsi con cautela
Monitoraggio
dellanticoagulante
dei parametri
da parte della claritromicina della coagulazione;
adattamento
della posologia
dellanticoagulante
Associazione da
usarsi con cautela
Rischio accresciuto di aritmie Allungamento del tratto QT,

ipokaliemia. Lassociazione
ventricolari e di torsioni di
con altri farmaci puo
punta
provocare delle torsioni di
punta
dellantistaminico da parte
Aumento dei tassi plasmatici Dosaggi elevati ed

della ciclosporina e della
creatininemia

ciclosporina da parte della
claritromicina
Associazione da
Monitoraggio della
usarsi con cautela
ciclosporinemia e
della creatininemia,
adattamento della posologia
della ciclosporina
Antibiotici
o altri farmaci
248
Tabella 7.11 Claritromicina: associazioni da evitare

Antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
Allungamento del tratto QT
Alterazione della flora

intestinale responsabile
della biotrasformazione
metabolica della digossina

matici della digossina ed
adattamento della sua
posologia

tranquillanti da parte della
claritromicina

dei tranquillanti

cautela
orsioni di punta
Digossina

e della tossicit della
digossina
Midazolam, Triazolam
Rischio di amplificazione
degli effetti neurotossici
del tranquillante (turbe del
comportamento)
Dosaggi elevati dei

tranquillanti
Inibizione dellassorbimento
claritromicina
tempo di almeno 3 ore tra
la somministrazione dei
due farmaci
Enzimi digestivi
Riduzione
dellassorbimento
claritromicina
Contemporanea
somministrazione
Induzione metabolica della

claritromicina da parte
delle rifamicine; inibizione
metabolica della rifabutina
da parte della
claritromicina
Adeguamento della
posologia della
claritromicina

cautela
Rifampicina, rifabutina

ematici della claritromicina
ed aumento dellAUC della
rifabutina

cautela
Cimetidina
Diminuzione
dellassorbimento
claritromicina
Somministrazione
contemporanea
Didanosina
Inibizione
dellassorbimento
della didanosina
Somministrazione
contemporanea
la somministrazione dei
due farmaci
Cisapride

cautela
249
(continua)
Tipo di rischio
Zidovudina
Diminuzione della
biodisponibilit orale della
zidovudina
Induttori enzimatici:
Carbamanzepina,
Fenitoina, Fenobarbital
Riduzione dei tassi ematici

Inibitori delle proteasi:

indinavir, ritonavir

dellindinavir
e soprattutto della
claritromicina
Fattori favorenti
Meccanismo
Somministrazione
contemporanea
zidovudina
metabolica della
degli anticonvulsivanti
reciproca
o di correzione
tempo di almeno
4 ore tra la
somministrazione dei due
farmaci
Adeguamento della
posologia della
claritromicina
Adeguamento della
posologia dei due farmaci
(soprattutto in caso di
insufficienza renale)
cautela

cautela

cautela
Antibiotici
o altri farmaci
250
Tabella 7.12
Diritromicina: interazioni da evitare
Antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
dallergotamina
estremit)
dellergotamina da parte
del macrolide
Teofillina, caffeina
Riduzione non significativa Dosaggi elevati

dei tassi ematici della
teofillina (contrariamente
agli altri macrolidi che
determinano un aumento
della teofillinemia)
Leggera diminuzione della

teofillinemia
Monitoraggio della
teofillinemia;
posologia
Gastrointestinali
topici *
Modificazione non
significativa della
biodisponibilit e dei tassi
ematici della diritromicina
Contemporanea
somministrazione
Rapido dissolvimento
delle compresse in
ambiente alcalino
tempo superiore alle 2 ore
tra le somministrazioni
Cisapride**
Rischio di torsioni di punta
Antibiotici e farmaci
ipokaliemizzanti possono
punta
Allungamento del tratto

QT
Bromocriptina

della bromocriptina;
rischio di sovradosaggio
dopaminergico (discinesie)
Dosaggi elevati e
della bromocriptina da
parte della roxitromicina
Diminuzione della
posologia della
bromocriptina durante il
trattamento con macrolidi
* Interazione utile (aumento della biodisponibilit orale della diritromicina).

* * Per estrapolazione con altri macrolidi.
251
Roxitromicina: interazioni da evitare
252
Tabella 7.13
Tipo di rischio
dallergotamina
Ergotismo (necrosi vascolare

delle estremit)
dellergotamina da parte del
macrolide; riduzione
delleliminazione epatica
dellergotamina
Bromocriptina
Aumento dei tassi plasmatici Dosaggi elevati e

della bromocriptina con

bromocriptina da parte del
macrolide
Ciclosporina

della ciclosporina e
della sua nefrotossicit
Dosaggi elevati della

ciclosporina, insufficienza
renale
Monitoraggio della
ciclosporina + riduzione per ciclosporinemia
competizione
delleliminazione biliare della
ciclosporina

cautela
Teofillina
Leggero aumento della

teofillinemia e della sua
neurotossicit
Dosaggi elevati e

teofillina da parte del
macrolide

cautela
Midazolam-triazolam
Aumento delleffetto
sedativo del
tranquillante
Alti dosaggi di tranquillante Inibizione metabolica del

tranquillante da
parte della roxitromicina
Farmaci gastroenterici a
base di Al e/o Mg
Leggera riduzione dei tassi

plasmatici della
roxitromicina
Contemporanea
somministrazione
Cisapride (per estrazione)
torsioni di punta
Allungamento del tratto QT,

ipokaliemia
Fattori favorenti
Meccanismo
roxitromicina da parte degli
antiacidi topici
o di correzione

della bromocriptina durante
il trattamento con il
macrolide
Monitoraggio della
teofillinemia
Riduzione della posologia del Associazione da usarsi con

cautela
tranquillante durante il
trattamento
tempo di almeno 2-3 ore tra
le due somministrazioni
Antibiotici
o altri farmaci
253
Tabella 7.14 Sensibilit di alcuni batteri patogeni allazitromicina (MIC: mg/l)
Bordetella pertussis
Campylobacter spp.
Chlamydia trachomatis
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecalis
Haemophilus influenzae
Legionella pneumophila
Listeria monocytogenes
Mycoplasma pneumoniae
Neisseria gonorrhoeae
Staph. aureus
(sensibile alla meticillina)
Strep. pneumoniae
Strep. pyogenes
Salmonella spp.
Shigella somnei
MIC50 (mg/l)
MIC90 (mg/l)
2
0.015
0.25
0.03
2
2
0.5
0.12
1
0.06
0.5
8
0.12
0.25
0.012
64
8
1
0.25
4
<0.01
0.5
1
0.06
0.12
4
4
0.12
0.12
8
8
Tabella 7.15 Azitromicina: interazioni utili

Antibiotici
o altri farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Antimalarici (chinino)
Effetto additivo
Alcalinizzazione del pH acido

sfavorevole ai lisosomi
intracellulari, sede del
Plasmodium
Trattamento delle infezioni da

Plasmodium clorochinoresistente in bambini e donne
gravide
Rifabutina, rifampicina,
etambutolo, clofazimina,
amikacina, sparfloxacina
Effetto sinergico, inibizione

Potenziamento degli
effetti antibatterici
Myc. avium intracellulare
Pirimetamina
Effetto sinergico
Azione coniugata
Toxoplasma gondii
Effetto post-antibiotico per i

germi Gram-negativi
(azitromicina),
concentrazione intracellulare

broncopolmonari in assenza
della conoscenza del germe
causale
Beta-lattamine: amoxicillina, Ampliamento dello spettro

Co-amoxiclav, cefalosporine antibatterico,inibizione delle
orali di 3a generazione
Azitromicina: interazioni da evitare
254
Tabella 7.16
Tipo di rischio
Farmaci ad azione gastrica

a base di Al
e/o Mg
Notevole riduzione della

Simultanea somministrazione Inibizione dellassorbimento Rispettare un intervallo
biodisponibilit orale (circa
gastroenterico del macrolide di tre ore tra le due
somministrazioni
50%)

cautela
Ergotamina
estremit)
Zidovudina
ritardo dellassorbimento
zidovudina (?)
Simultanea somministrazione
Digossina
Aumento della
digossinemia; accresciuto
rischio di turbe del ritmo
Ipokaliemia
Ciclosporina

e della nefrotossicit della
ciclosporina
Dosaggi elevati ed
Fenobarbital, fenitoina

Cisapride
Rischio di torsioni di punta
Bromocriptina

Associazione sconsiglita
Aumento dei tassi ematici Dosaggi elevati e trattamenti Inibizione metabolica della
della bromocriptina, rischio prolungati
bromocriptina da parte della della bromocriptina durante
accresciuto di
i trattamenti con macrolidi
roxitromicina
superdosaggio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
Inibizione del metabolismo e

riduzione delleliminazione
biliare dellergotamina
rispetto al macrolide
Antibiotici e/o farmaci

ipokaliemizzanti possono
punta
pi ore tra le due
somministrazioni
Inibizione della
biotrasformazione
dovuta alla sterilizzazione
della flora intestinale
determinata dal macrolide
Monitoraggio ECGrafico e
della digossinemia

cautela

ciclosporina da
parte del macrolide
Monitoraggio della
ciclosporinemia.
Adeguamento della
posologia della ciclosporina
Associazione da usarsi con le

dovute precauzioni

anticonvulsivanti da parte
dellazitromicina

ematici degli
anticonvulsivanti
Antibiotici
o altri farmaci
Tabella 7.17
Antibiotici
o altri farmaci
Miocamicina: interazioni da evitare
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o di correzione
Ergotamina
Rischio di ergotismo (necrosi

vascolare delle estremit)
dellergotamina da parte del
macrolide
Carbamazepina
Rischio di sovradosaggio ed
aumento della neurotossicit
della carbamazepina

carbamazepina da parte
del macrolide

ematici della
carbamazepina
Ciclosporina

e della nefrotossicit della
ciclosporina
della ciclosporina da parte
del macrolide
Monitoraggio della
ciclosporinemia;
adeguamento della

cautela
(warfarin)
emorragie
dellanticoagulante
Monitoraggio dei parametri

della coagulazione;
adeguamento della
posologia
dellanticoagulante

cautela
Bromocriptina
Dosaggi elevati

Cisapride (per
estrapolazione)
Rischio di torsione
di punta
Vedere altri macrolidi
Dosaggi elevati ed
255
256
Tabella 7.18 Lincosamidi (clindamicina): associazioni utili

Antibiotici
o altri farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Fluorochinoloni

con inibizione delle
resistenze batteriche e
buona diffusione nel tessuto
osseo
differenti siti: proteine
batteriche (Clindamicina),
DNA-girasi batterica
(Fluorochinoloni)
Cocchi Gram-positivi: infezioni

osteo-articolari
Pirimetamina

intracellulare
Azione su diversi siti:

antifolinico
(Pirimetamina), inibizione
della sintesi proteica
(Clindamicina)
Pneumocystis carinii,
clorochino resistente
Antimalarici:
Chinino,
Meflochina, Primachina,
Pirimetamina

intracellulare

antimalarici
Plasmodium resistente alla

clorochina, Pneumocystis carinii
(Primachina)
Rifampicina

concentrazione intracellulare, inibizione delle
resistenze batteriche e
buona diffusione nel tessuto
osseo
diversi siti: sintesi delle
proteine batteriche
(Clindamicina), inibizione
dellRNA batterico
(Rifampicina)
Stafilococchi meti-R, Anaerobi,

infezioni osteo-articolari
Fosfomicina

batteriche
diversi siti: parete
batterica (Fofsfomicina),
inibizione della sintesi
(Clindamicina)
Stafilococchi meti-R, infezioni

osteo-articolari.
Acido fusidico

batteriche e buona
diffusione nel tessuto osseo
Azione antibatterica
coniugata di inibizione
batteriche (subunit
ribosomiale batterica 50S)
Stafilococchi meti-R, infezioni

osteo-articolari

concentrazione intracellulare
Azione coniugata sugli

stessi siti e concentrazione
intraprotozoaria
Toxoplasma
Minociclina
Tabella 7.19
Lincosamidi: interazioni da evitare
Antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Cloramfenicolo
Macrolidi
antagonista
Competizione sugli stessi

siti batterici: subunit
ribosomiale 50S
Gastroprotettori (Al)
Riduzione dellassorbimento Contemporanea

somministrazione
lincosamidi
lincosamidi
Curarizzanti
Potenziamento delleffetto
curarizzante
Fattori favorenti

parenterale (lincosamide) o
peritoneale
Meccanismo
o di correzione
la somministrazione dei due
farmaci

cautela
Monitorare la riduzione
della curarizzazione alla
fine dellanestesia

cautela

257
258
Tabella 7.20 Streptogramine: associazioni utili

Antibiotici
o altri farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Rifampicina
Sinergia o effetto additivo
Azione su siti batterici

differenti: inibizione
dellRNA batterico
(rifampicina) ed inibizione
enterococchi
Acido fusidico
Azione coniugata
dinibizione della sintesi
enterococchi
Glicopeptidi

pneumococchi resistenti alle
sintesi della parete batterica beta-lattamine, enterococchi
(glicopeptidi) ed inibizione
(fosfomicina) ed inibizione
Fosfomicina
Aminosidi (arbekacina)
Azione coniugata
Minociclina
Azione coniugata
Fluorochinoloni
(sparfloxacina,
clinafloxacina)

differenti: inattivazione
della DNA-girasi batterica
(fluorochinoloni) ed
(streptogramine)
pneumococchi resistenti
alle beta-lattamine
Cotrimossazolo
Azione antifolicaantifolinica (cotrimossazolo)

ed inibizione della sintesi
(streptogramine)
Novobiocina

differenti: inattivazione
della DNA-girasi batterica
(novobiocina) ed inibizione
enterococchi multiresistenti
259
Tabella 7.21 Streptogramine: interazioni da evitare

Antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Ciclosporine
Aumento dei tassi

ematici e della
nefrotossicit
delle ciclosporine
Cloramfenicolo,
macrolidi
Effetto
antibatterico
antagonista
Fattori
favorenti
Insufficienza
renale
Meccanismo
Inibizione
metabolica delle
ciclosporine da
parte delle
streptogramine,
aumento dei tassi
ematici delle
ciclosporine
Mezzi di prevenzione o correzione
Condotta
da adottare
Monitoraggio della
ciclosporinemia
Adeguamento della
posologia delle
ciclosporine
Associazione da
usarsi con cautela
Effetto
competitivo sugli
stessi siti batterici
(subunit 50S del
ribosoma)
Associazione da
evitare
Tabella 7.22 Macrolidi: vie di somministrazione e posologie

Macrolidi
Posologia
Eritromicina base
Topica
1-2 applicazioni giornaliere
Eritromicina propionato
Orale
Adulti 500 mg; bambini 200 mg giornaliere in 3 somministrazioni

giornaliere lontane dai pasti per 1-2 giorni
Orale
Adulti 250 mg ogni 6 ore; bambini 30-50 mg/kg/die in 3-4

somministrazioni
Eritromicina stearato
Orale
1.5-2 g al giorno da assumersi lontano dai pasti
Eritromicina acistrato
Orale
800-1200 mg da suddividersi in due somministrazioni giornaliere
Eritromicina etilsuccinato
Orale
Adulti: 250-500 ogni 12 ore

Bambini: 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni giornaliere
Lattanti: 1 cucchiaino dose per ogni 5 kg di peso corporeo al giorno
Eritromicina lattobionato
Parenterale
(perfusione e.v.)
2-4 g / die
Eritromicina propionato
mercaptosuccinato
Orale
Adulti: 1-2 g /die

Bambini. 400-800 mg /die
Eritromicina stinoprato
Orale
Adulti: 1-2 g /die

Bambini. 500-750 mg /die
Josamicina
Orale
Adulti: 1-3 g /die in pi somministrazioni lontane dai pasti

Bambini: 20-50 mg/kg/die
Midecamicina
Orale
Adulti: 1200-1600 mg /die in 3-4 somministrazioni prima dei pasti

(continua)
260

Macrolidi
Miocamicina
Orale
Adulti: 900-1800 mg/die in 2-3 somministrazioni;

Bambini: 50 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Fluritromicina
Orale
750/mg/die in 2 somministrazioni
Rokitamicina
Orale
Adulti: 800 mg/die in 2 somministrazioni

Bambini: 20mg/Kg/die
Roxitromicina
Orale
Adulti: 300 mg/die lontano dai pasti

Bambini: 5-10/kg/die in 2 somministrazioni
Azitromicina
Orale
Adulti: 500-1000 mg/die in monosomministrazione

Bambini: 10 mg/kg/die
Claritromicina
Orale
Adulti: 500-1000 mg/die in 2 somministrazioni

Bambini: 15 mg/kg/die
Diritromicina
Orale
500 mg/die in monosomministrazione
Spiramicina base
Orale
Adulti: 3-9 mil. U.I., in 2-3 somministrazioni

Bambini: 150.000-225.000 U.I./kg/die in 3-4 somministrazioni
Spiramicina adipato
Parenterale
(perfusione e.v.
lenta)
1.5 mil. U.I. ogni 6-8 ore
Troleandomicina
Orale
Adulti: 1-2 g/die

Bambini: 40 mg/die in 4 somministrazioni
Oleandomicina
Orale
Adulti: 1-3 g/die lontano dai pasti

Bambini: 25-50 mg/kg/die
Posologia
FOSFOMICINA
261
Fosfomicina
Generalit
Tra i tre antibiotici fosfonici inizialmente sviluppati, fosfomicina, fosfidomicina ed alafosfalina, l'ultimo stato
abbandonato (per diverse ragioni), mentre la fosfidomicina ancora in fase di sperimentazione, solamente la
fosfomicina, il primo ad essere usato, attualmente impiegato nella pratica clinica.
La fosfomicina un antibiotico battericida d'accompagnamento (cio va sempre associato ad un secondo antibiotico) e d'uso parenterale nel trattamento delle infezioni da stafilococchi multiresistenti e di alcune infezioni da
bacilli Gram negativi (Serratia, Pseudomonas). Le sue propriet farmacocinetiche favorevoli e lassenza di tossicit
sono caratteristiche all'origine del rinnovato interesse per questo antibiotico.
Lo sviluppo di una forma a somministrazione orale dotata di migliore disponibilit (fosfomicina trometamolo) ed
impiegata nel trattamento ambulatoriale di breve durata (singola dose) delle infezioni delle basse vie urinarie, ha
ampliato le sue indicazioni.

Estratto da colture di un ceppo di Streptomyces fradiae (S. viridocromogeno e S. wedmorensis), stato isolato nel
1969.
La struttura chimica semplice, molto polare: si tratta dell'acido L-cis-1-2 epossipropilfosfonico; attualmente la
fosfomicina viene ottenuta per sintesi chimica.
L'epossido determinante per la sua attivit antibatterica. Da sottolineare l'importanza del legame diretto del
fosforo (P) al carbonio (C): C-P, senza ponti di ossigeno intermediari.
Il peso molecolare basso (138 Daltons).Il sale disodico molto idrosolubile: macroscopicamente appare come una
polvere sottile di colore bianco, insapore (Figura 8.1).
In clinica si utilizza il sale disodico (ad alto contenuto di sodio; 1 g contiene 14.5 mEq di Na) per la somministrazione parenterale; il trometamolo viene invece utilizzato per la somministrazione orale; il sale calcico, a bassa
biodisponibilit, stato abbandonato.
Dato che la soluzione acquosa per la somministrazione parenterale ha un pH molto alcalino (pH 9-10.5), la stessa
soluzione tamponata con acido succinico.
Meccanismo d'azione
La fosfomicina inibisce l'enzima piruvil-transferasi che catalizza la prima tappa della sintesi della mureina della
parete batterica.
TROMETAMINA
HO
HO
CH2
CH2
OH
CH2
Figura 8.1 Formule di struttura.
FOSFOMICINA
-
+
NH3
O
O
P
CH3
HO
H
262
Per penetrare all'interno del batterio, la fosfomicina pu utilizzare indifferentemente due sistemi di trasporto, uno
costitutivo, l'L-glicerofosfato, l'altro inducibile, l'esoso monofosfato, che funziona solo in presenza di un induttore,
il glucosio-6-fosfato.
La fosfomicina inibisce con meccanismo competitivo la enolpiruviltransferasi, enzima responsabile dell'incorporazione del fosfoenolpiruvato nell'UDP (uridina difosfato) N-acetilglucosamina, e responsabile della sintesi dell'acido
UDP-acetilmuramico. Questo spiega perch gli ioni fosfato e il glucosio inibiscono l'azione della fosfomicina, dal
momento che il glucosio-6 fosfato o il fruttosio-6-fosfato facilitano il trasporto all'interno della cellula batterica ed
aumentano la sua attivit.
Per l'antibiogramma si utilizzano dei dischi contenenti 50 mg di fosfomicina e 25 o 50 mg di glucosio-6-fosfato; i
mezzi di coltura (gel di Mller-Hinton o gel nutritivo) sono ugualmente supplementati con glucosio-6-fosfato.
L'azione della fosfomicina di tipo battericida; nei confronti degli stafilococchi l'effetto battericida lento.

Lo spettro d'azione relativamente ampio ed include alcuni cocchi Gram positivi e Gram negativi, enterobatteri ed
Haemophilus.
L'attivit in vitro viene ampiamente influenzata dal mezzo di coltura.
Microrganismi abitualmente sensibili sono: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, anche meticillinoresistenti ed aminoglicosidi-resistenti (MIC < 8 g/ml), pneumococchi (MIC 8-16 g/ml), enterococchi (MIC 16-32
g/ml), Neisseria, E.coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Haemophilus (MIC 2 g/ml).
Microrganismi irregolarmente sensibili e ad elevata percentuale di resistenze batteriche (> 40%) sono: Providencia,
Klebsiella, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas; per quest'ultimo, la fosfomicina presenta sinergia d'azione
con le beta-lattamine anti-Pseudomonas, gli aminoglicosidi ed i fluorochinoloni.
Microrganismi resistenti sono: Staphylococcus saprophyticus (resistenza naturale), streptococchi di gruppo A, B, D
(enterococchi), Proteus morganii e Proteus stuartii, Providencia (resistenza naturale), Acinetobacter, Pasteurella,
Corynebacterium, Listeria, anaerobi Gram positivi e Gram negativi (Bacteroides, resistenza naturale), Chlamydia e
Micoplasmi.
Le MIC per i germi sensibili sono: < 32 g/ml in gel di Mller-Hinton addizionato di glucosio-6-fosfato (G6P), < 8
g/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Le MIC per i germi resistenti sono: > 32 g/ml in gel di Mller-Hinton, >
8 g/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Il pH ottimale di 7, l'effetto inoculo molto debole.
La resistenza naturale dovuta all'assenza nel batterio del sistema di trasporto L-glicerofosfato. La resistenza
acquisita dovuta alla perdita del trasporto inducibile del glucosio-6-fosfato. Lo sviluppo di ceppi resistenti
rapido in monoterapia a causa di mutazioni cromosomiche riguardanti uno dei due sistemi di trasporto (i tassi di
mutazione sono elevati: 106), con delle microcolonie che compaiono alla periferia della zona d'inibizione. Il tasso di
mutazione alto (circa 107 108) per lo stafilococco. Per evitare in vivo l'emergenza di ceppi mutanti resistenti
obbligatoria l'associazione con un secondo antibiotico.
L'associazione con altri antibiotici ha un effetto pi spesso di tipo additivo o sinergico, eccezionalmente di tipo
antagonista (rifampicina). Inoltre, l'associazione fosfomicina + beta-lattamina attiva (sinergia) sugli stafilococchi, compresi quelli resistenti alla sola beta-lattamina. Tuttavia, affinch l'associazione sia attiva in vivo, bisogna
che l'antibiotico associato sia presente a livello della sede dell'infezione, altrimenti come se la fosfomicina fosse
impiegata in monoterapia, con mantenimento del rischio di sviluppo di mutanti resistenti e d'insuccesso clinico. La
sinergia fosfomicina + beta-lattamina pi importante per gli stafilococchi meticillino-resistenti che per quelli
meticillino-sensibili. Il meccanismo della sinergia fosfomicina + beta-lattamina sugli stafilococchi meticillinoresistenti oggi conosciuto: la fosfomicina riduce i tassi delle PBP inducibili, soprattutto della PBP 2a, responsabile
della resistenza alla meticillina, inibendone la sintesi. Non sono presenti resistenze crociate con altri antibiotici.
Farmacocinetica
La farmacocinetica dose dipendente. In somministrazione endovenosa (perfusione lenta di 4 g in 4 ore), i picchi
sierici alla fine della perfusione ammontano a 120 g/ml; le concentrazioni residue sono di 25 g/ml all'ottava ora
e di 8-10 g/ml alla dodicesima ora.
L'emivita plasmatica di 2-3 ore per somministrazione iv, e di 3-4 ore per somministrazione orale. Nei neonati
l'emivita pi lunga (7 ore); in caso d'insufficienza renale l'emivita si allunga progressivamente. Il legame alle
proteine plasmatiche molto debole (< 10%). Il volume di distribuzione di 20-25 l (0.32-0.38 l/kg).
La diffusione tissutale molto buona, in particolare nel tessuto osseo (tassi di 20 mg/ml, che corrispondono al 30%
dei tassi sierici), nelle secrezioni bronchiali (10% dei tassi sierici), nel liquido amniotico, nella linfa e nell'umore
acqueo.
FOSFOMICINA
263
Assenza di biotrasformazione metabolica e di ciclo entero-epatico.

L'eliminazione essenzialmente renale, esclusivamente per filtrazione glomerulare, sotto forma attiva; essa rapida (90-95%) nelle urine delle 24 ore. La clearance renale simile alla clearance della creatinina (100-120 ml/min);
le variazioni del pH urinario non influiscono sull'escrezione urinaria. Nei neonati l'eliminazione renale avviene pi
lentamente. Le concentrazioni urinarie sono molto elevate: 3000-4000 g/ml nelle urine delle prime 6 ore. La
fosfomicina dializzabile; nei soggetti sottoposti a dialisi, l'80% della dose viene eliminata in 6 ore.
La somministrazione di un'unica dose orale di 3 g di fosfomicina-trometamolo presenta un tasso di assorbimento
digestivo di circa il 40-50%, con picchi sierici di 30-35 g/ml e tassi urinari elevati (3000 g/ml) e persistenti
(concentrazioni urinarie battericide per 48 ore). L'eliminazione urinaria dopo assunzione per via orale del 58% in
24 ore.

La fosfomicina ha una tossicit molto bassa ed una tolleranza molto buona, con assenza di reazioni allergiche,
epatiche, renali ed ematiche.
I soli effetti indesiderati segnalati sono:
- Per via parenterale: flebite, in caso di perfusioni ripetute (cambiare il sito di perfusione). Effetti metabolici da
ipernatriemia ed iperosmolarit dovuti ad elevato apporto di sodio (edemi, disturbi della vigilanza, ipersonnolenza),
soprattutto nei cardiopatici, nei cirrotici e nei soggetti con insufficienza renale; ipokalemia dovuta ad aumentata
escrezione renale di potassio, con rischio di aritmie cardiache, soprattutto in associazione con altri farmaci
kaliuretici: aminoglicosidi, beta-lattamine a dosi elevate (carbossied ureidopenicilline), diuretici kaliuretici,
digitalici. Fattori favorenti sono rappresentati da dosi elevate, trattamenti prolungati ed alimentazione parenterale
esclusiva. Per prevenire questi effetti, monitorare gli elettroliti in corso di trattamento ed assicurare un apporto
di cloruro di potassio.
- Per via orale (fosfomicina trometamolo): possono verificarsi disturbi gastroenterici come feci molli e nausea,
soprattutto con dosi superiori a 3 g.
La fosfomicina possiede una indicazione privilegiata nel trattamento delle infezioni stafilococciche nosocomiali,
soprattutto in caso di stafilococchi meticillino-resistenti, nelle localizzazioni meningee, ventricolari, osteoarticolari,
polmonari.
Essa deve essere sempre associata ad un altro antibiotico antistafilococcico: aminoglicoside, penicillina
antistafilococcica, cefalosporina di prima generazione (S. epidermidis), cefalosporina di terza generazione: cefotaxime,
ceftriaxone (meningiti, ventricoliti da pneumococco a diminuita sensibilit alle penicilline), imipenem, fluorochinoloni (osteomieliti, spondilodisciti, artriti), teicoplanina, vancomicina, acido fusidico.
La fosfomicina anche indicata nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas, in associazione con un aminoglicoside, con una penicillina o cefalosporina antipseudomonas, con l'aztreonam o l'imipenem, o con un fluorochinolone.
Nel trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie da enterobatteri (soprattutto Serratia), essa deve essere associata ad un aminoglicoside o a una cefalosporina di terza generazione. Tuttavia, per le infezioni da enterobatteri
essa attualmente in competizione con gli stessi aminoglicosidi e cefalosporine di terza generazione, che possono
essere usati in monoterapia.
Per le altre infezioni da cocchi Gram positivi o Gram negativi, la fosfomicina viene impiegata solamente in caso di
allergia alle beta-lattamine. Per via orale, la fosfomicina-trometamolo, stata utilizzata con successo nel trattamento rapido (con singola dose) delle infezioni non complicate delle basse vie urinarie delle giovani donne, che
evolvono in meno di 3-4 giorni.
Controindicazioni e precauzioni d'uso

In caso di trattamenti prolungati a dosi elevate, monitorare gli elettroliti ed assicurare un apporto di potassio. In
caso d'insufficienza renale, adattare la posologia.
- Con gli aminoglicosidi (stafilococco, enterobatteri, Pseudomonas): effetto protettivo sulla nefrotossicit, ma
aumento del rischio di ipopotassiemia.
- Con le beta-lattamine antistafilococciche:
oxacillina e derivati (stafilococchi, anche meticillino-resistenti)
cefalosporine di prima generazione (stafilococco)
264
cefalosporine di terza generazione (cefotaxime, ceftriaxone): meningiti, ventricoliti, osteomieliti (enterobatteri,

stafilococchi)
imipenem (stafilococchi, Pseudomonas)
Penicilline o cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti stafilococco-pneumococco a diminuita sensibilit
- Aztreonam (Pseudomonas ed enterobatteri)
- Vancomicina e teicoplanina (stafilococchi e pneumococchi a diminuita sensibilit)
- Acido fusidico (stafilococchi): infezioni osteo-articolari
- Fluorochinoloni (stafilococchi, enterobatteri e Pseudomonas): setticemie, infezioni osteo-articolari, meningite
dell'adulto
- Rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, enterobatteri, Pseudomonas
- Polimixina-colistina: Pseudomonas
- Trimethoprim (stafilococchi, enterobatteri)
- Amfotericina B: diminuzione della nefrotossicit dell'amfotericina
- Con i farmaci ad azione kaliuretica sensibili all'ipokalemia: diuretici kaliuretici, amfotericina B, digitalici, antiaritmici
di classe I, farmaci in grado di causare torsioni di punta; terapia-steroidea: rischio di aritmia.
- Con le carbossipenicilline (sali disodici), foscarnet trisodico e didanosina occorre avere prudenza e monitorare gli
elettroliti, soprattutto nei cardiopatici e nei cirrotici, a causa del rischio di sovraccarico sodico.
- Con la metoclopramide, in grado di rallentare l'assorbimento gastroenterico della fosfomicina somministrata per
via orale (fosfomicina trometamolo).

La fosfomicina deve sempre essere associata ad un secondo antibiotico, al fine di impedire lo sviluppo di resistenze
batteriche (ad eccezione della fosfomicina trometamolo in monosomministrazione).
Fosfomicina per via endovenosa: flaconi da 1 g per perfusione iv lenta (di preferenza in 4 ore), da diluire in un
volume di 300 ml di soluzione isotonica, preferibilmente glucosata; l'antibiotico associato sar somministrato al
termine della perfusione di fosfomicina.
La posologia media nell'adulto con funzionalit renale normale di 200 mg/kg (ossia 8-12 g/24 ore), divisi in 2-3
perfusioni di 4 g. I tassi sierici attivi sono di 100-200 g/ml (picco) e di 20-40 g/ml (valle) al termine della
perfusione. Essendo la fosfomicina dializzabile, dopo ogni seduta di emodialisi occorre effettuare una reiniezione di
2 g del farmaco stesso.
Il monitoraggio quotidiano della potassiemia imperativo durante il trattamento per via parenterale; l'ipopotassiemia
pu essere corretta con cloruro di potassio.
Nei soggetti con insufficienza renale la posologia deve essere adattata, aumentando solamente l'intervallo di tempo
tra le varie perfusioni, senza ridurre la posologia delle singole dosi.
Fosfomicina im 4-8 g/24 ore suddivisi in 3-4 somministrazioni.
Fosfomicina per via orale (fosfomicina trometamolo): buste da 3 g (adulti), buste da 2 g (bambini) in monosomministrazione, di preferenza la sera, lontano dai pasti, prima di andare a letto (cistiti); fosfomicina sale calcico: cpr 1
g (1 cpr 6/8 ore); sosp: s.p.m.
FOSFOMICINA
265
Tabella 8.1 Fosfomicina: interazioni utili

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Cloramfenicolo
Effetto sinergico +
batteriche.
Inibizione della sintesi delle

proteine batteriche
(cloramfenicolo); inibizione
della sintesi della parete
batterica (fosfomicina)
Fluorochinoloni
Effetto additivo, talvolta

sinergico (Pseudomonas,
stafilococchi) + inibizione
Inibizione della DNA-girasi

batterica (fluorochinoloni);
inibizione della prima fase
batterica (fosfomicina) +
buona diffusione tissutale
(osso, liquor, vegetazioni
endocardiche)
Infezioni osteo-articolari,
setticemie, endocarditi,
meningiti da stafilococco e da
bacilli Gram negativi (adulti) +
Pseudomonas (ciprofloxacina)
Glicopeptidi
Effetto sinergico +
superamento delle
resistenze batteriche +
diminuzione (sperimentale)
della nefrotossicit dei
glicopeptidi (?)
Inibizione sequenziale della

(la prima fase ad opera della
fosfomicina, la seconda fase
ad opera dei glicopeptidi) +
diminuzione della nefrotossicit dei glicopeptidi
Stafilococchi meticillinoresistenti, enterococchi,

pneumococchi con diminuita
sensibilit alla penicillina
(meningiti)
Colistina-polimixina B
Effetto sinergico +
batteriche (fosfomicina)
tensioattiva (colistina);
(fosfomicina)
Pseudomonas (infezioni
urinarie)
Rifampicina
Effetto sinergico**** +
batteriche
Azione antibatterica a
diversi livelli: RNA batterico
(rifampicina), inibizione
batterica (fosfomicina)
Stafilococchi meticillinoresistenti, enterobatteri,

Pseudomonas
Trimetoprim,
cotrimossazolo
Effetto sinergico +
batteriche
Azione antifolinica
(cotrimossazolo) +
inibizione della sintesi della
parete batterica
(fosfomicina)
Amfotericina B
Diminuzione della
nefrotossicit
dellamfotericina (?)
Apporto sodico +
diminuzione della
concentrazione tubulare
dellamfotericina
Trattamenti prolungati con

amfotericina B
Acido fusidico
Effetto sinergico +
inizizione delle resistenze
diversi livelli: inibizione
batterica (fosfomicina),
proteine batteriche (acido
fusidico)
Stafilococchi meticillinoresistenti (soprattutto in caso

di osteomieliti)

batteriche

(la prima fase ad opera della
fosfomicina, la fase
terminale ad opera della
Penicilline antiPseudomonas*
- Cefalosporine antiPseudomonas**
- Aztreonam
Pseudomonas, enterobatteri,
stafilococchi, enterococchi
(endocarditi, meningiti),
pneumococchi a diminuita
sensibilit alla penicillina
(continua)
266

o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Indicazioni
principali
beta-lattamina) + aumento
della battericidia
Aminopenicilline

batteriche

+ aumento della battericidia
Enterobatteri, enterococchi,
sensibilit alle penicilline
Aminoglicosidi

batteriche + possibile
diminuzione della
nefrotossicit degli
aminoglicosidi
batterica (fosfomicina);
proteica batterica
(aminosidi)
Stafilococchi meticillinoresistenti (endocarditi,

osteomieliti), enterobatteri,
Pseudomonas
antistafilococciche***

batteriche

sintesi della parete
batterica; inibizione della
PBP 2a (stafilococchi
meticillino-resistenti), delle
PBP 1a, 2x, 2b
(pneumococco) da parte
della fosfomicina
Stafilococchi, pneumococchi
Carbapenemi: imipenem,
meropenem

batteriche

+ aumento della battericidia
+ ampliamento dello spettro
antibatterico
enterobatteri, stafilococchi,
Streptogramine:
pristinamicina,
virginiamicina,
quinupristina +
dalfopristina
batterica (fosfomicina);
proteica batterica
(streptogramine)
Stafilococchi meticillinoresistenti, enterococchi,

Cefalosporine di terza
(cefotaxime, ceftriaxone)
e quarta generazione

batteriche (fosfomicina)

Pneumococchi a diminuita
(meningiti, infezioni ossee)
* Carbossi ed ureido penicilline.

** Ceftazidime, cefsulodine, cefoperazone, cefpirome, cefepime.
*** Cefalosporine di 1a e 2a generazione (ceforoxime, cefamandolo) e cefalosporine di 4a generazione.
**** Talvolta effetto antagonista in battericidia.
Tabella 8.2 Fosfomicina: interazioni da evitare
Antibiotico
Fosfomicina iv
Antibiotici
o altri farmaci
o di correzione
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Antiaritmici di classe I :
chinidina e derivati,
idrossichinidina
Aritmie, torsioni di
punta
Dosi elevate;
Ipokaliemia
Aminoglicosidi
Aritmie (ma sinergia

antibatterica)
Dosi elevate;

Sommazione dei rispettivi Monitoraggio della
kaliemia e dellECG;
cautela
effetti ipokaliemizzanti
apporto di K per
correggere lipokaliemia
Amfotericina B
Aritmie
Dosi elevate;
Sommazione dei rispettivi Monitoraggio kaliemia

ed ECG
Carbossipenicilline; in
minor misura
ureidopenicilline
Sovraccarico sodico;
aritmie per ipokalemia
Dosi elevate;
Sommazione dei rispettivi

effetti ipokaliemizzanti +
sovraccarico sodico (ma
sinergia antibatterica)
Foscarnet trisodico
Sovraccarico sodico;
Dosi elevate;
ipokalemia (nei cirrotici trattamenti prolungati
e cardiopatici)
Didanosina
Rischio di sovraccarico
di sodio
Regime ipersodico;
Sommazione dellapporto Monitoraggio elettroliti; Associazione da usare con

cautela
dieta iposodica
sodico dei due farmaci
Corticosteroidi
Rischio di ipokaliemia
ed aritmie
Dosi elevate;

cautela
kaliemia e dellECG;
apporto di potassio per
Digitalici
aritmie
Dosi elevate;
trattamenti
prolungati; ipokalemia
Ipokaliemia provocata
dalla fosfomicina
Monitoraggio della
cautela
kaliemia e dellECG;
apporto di K per

cautela
Monitoraggio elettroliti
ed ECG; dieta iposodica
con supplementi di
potassio

cautela
Sommazione dei rispettivi Monitoraggio elettroliti

effetti ipokaliemizzanti + ed ECG; dieta iposodica
con supplementi di
sovraccarico sodico
potassio

cautela

cautela
FOSFOMICINA
267
Monitoraggio della
kaliemia e dellECG;
correzione
dellipokaliemia
mediante apporto di
potassio
(continua)
Fosfomicina
trometamolo
(via orale)
Antibiotici
o altri farmaci
o di correzione
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Diuretici kaliurici
Rischio di ipokaliemia
e di aritmie
Dosi elevate;

kaliemia e dellECG;
correzione
dellipokaliemia
mediante apporto di
potassio

cautela
Lassativi irritanti
Uso regolare e
aritmie e di ipokaliemia prolungato dei
lassativi
Sommazione dei rispettivi Soppressione dellabuso

dei lassativi irritanti,
monitoragio della
kaliemia

cautela
Farmaci in grado di
causare torsioni di
punta: amiodarone,
bepridil, fenoxidil,
lidoflazina, sotalolo,
vincamina, chinidinici,
cisapride
aritmie e di torsioni di
punta
Dosi elevate;
Ipokaliemia, bradicardia Monitoraggio kaliemia

preesistente,
ed ECG; correzione
allungamento del tratto dellipokaliemia
QT

cautela
Acceleratori dello
svuotamento gastrico:
metoclopramide,
domperidone,
cisapride, etc.
Diminuzione della
della fosfomicina
Assunzione ai pasti
Accelerazione dello
che riduce la
della fosfomicina
Assunzione a digiuno,
lontano dai pasti
Antibiotico
268
ACIDO FUSIDICO
269
Acido fusidico
Generalit
Antibiotico batteriostatico a struttura steroidea, liposolubile, lacido fusidico utilizzato soprattutto come antibiotico antistafilococcico, anche se il suo spettro dazione comprende anche altri cocchi Gram positivi e Gram negativi,
alcuni bacilli Gram positivi e alcuni anaerobi.

Lacido fusidico il solo antibiotico a struttura steroidea (triterpenoide), la quale gli conferisce delle propriet
surfattanti. Viene estratto da colture di Fusidium coccineum e la formula di struttura di uno dei suoi sali, la
dietanolamina, rappresentata nella figura 9.1.
Propriet chimico-fisiche
Lacido fusidico ha peso molecolare di 517; poco solubile in acqua; dotato di elevata lipofilia. Ha carattere di
acido debole (pKa 5.7); la dissociazione ionica al pH del sangue e dei tessuti intensa. Macroscopicamente si
presenta come una polvere bianca cristallina; in soluzione acquosa ha propriet surfattanti. Per la somministrazione
endovenosa (perfusione) viene impiegato il sale sodico, il quale viene anche utilizzato per la somministrazione per
via orale. Presenta unazione immunosoppressiva.
Meccanismo dazione
Inibizione della sintesi delle proteine batteriche per impedimento della polimerizzazione terminale degli aminoacidi,
a causa dellinibizione del fattore di elongazione G, il quale permette la translocazione dellRNA transfert (tRNA)
allinterno della subunit 50S dei ribosomi.

Lo spettro dazione ristretto e comprende:
- Cocchi Gram positivi: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis, anche meticillino-resistenti
(MIC 0.01-0.2 g/ml); gli altri cocchi Gram positivi sono molto meno sensibili (MIC 4-6 g/ml).
- Cocchi Gram negativi: Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis
CH3
CH2CH2CH=C
CH3
C
HO
H
12
11
CH3
CH3
5
4
7
6
H
CH3
Figura 9.1 Formula di struttura della dietanolamina.
17
16
14 15
CH3
3
HO
COO Na
OCOCH3
270
- Bacilli Gram positivi: Corinebacterium, Propionibacterium acnes

- Anaerobi Gram positivi e Gram negativi: Bacteroides, Clostridi, compresi Clostridium difficile, peptococchi e
peptostreptococchi anaerobi
- Clamidie e Micoplasmi.
Recentemente, sono state descritte una attivit antiretrovirus (HIV), in vivo ed in vitro, ed unazione immunosoppressiva, simile alla ciclosporina, nei confronti dei linfociti T.
Lantibiotico ha un optimum di attivit a pH 6.
Le resistenze batteriche sono esclusivamente di tipo cromosomico (mutanti), ad un solo livello (tassi di mutazione
elevati). Lassociazione ad un altro antibiotico antistafilococcico riesce a superare la resistenza batterica. Non vi
sono resistenze crociate con altre famiglie di antibiotici.
Attualmente la resistenza di Staphylococcus aureus in ambiente ospedaliero rimane ancora molto bassa (1%); tale
resistenza sale al 10% per Staphylococcus epidermidis ed al 15% per gli stafilococchi coagulasi-negativi.
Gli enterobatteri, Pseudomonas ed Acinetobacter sono naturalmente resistenti a causa dellimpermeabilit della
loro parete.
Le resistenze acquisite sono dovute a mutazioni del fattore di elongazione G, che costituisce il bersaglio dellantibiotico.
Dopo somministrazione orale, lassorbimento gastroenterico rapido. La biodisponibilit di circa il 70 %; essa
ancora maggiore (>90%) con le compresse rivestite gastroresistenti. Dopo una dose di 500 mg i picchi sierici
raggiungono in 1-2 ore valori di circa 25-30 g/ml, ma con variazioni individuali molto ampie. Dopo ripetute
somministrazioni, al raggiungimento dello stato dequilibrio (steady state) in 3-4 giorni, i picchi sierici aumentano
progressivamente, fino a raggiungere 50-100 g/ml (accumulo). La presenza di alimenti diminuisce e ritarda i
picchi sierici.
Dopo perfusione endovensa (500 mg di sale sodico), i picchi sierici ammontano a circa 60 g/ml e nella fase di
equilibrio raggiungono valori di 80-120 g/ml.
Lemivita plasmatica di circa 5.5 ore, ma aumenta in caso di somministrazioni ripetute e di incremento del dosaggio. Larea sotto la curva (AUC) di 200-250 g/l/ora e non viene modificata dalla presenza di alimenti.
Il farmaco viene eliminato e concentrato nella bile (5-10 volte i tassi sierici), sotto forma di metaboliti inattivi, con
circolo enteroepatico. Buona la diffusione cutanea, nel tessuto osseo (compresi i sequestri), nelle secrezioni bronchiali (10% dei tassi sierici) e nel pus. Lacido fusidico ha penetrazione intracellulare e diffusione transplacentare e
nel latte; diffonde molto poco o affatto nel liquor, nellumore acqueo e nella prostata. Il volume di distribuzione di
27 litri (0.38 l/Kg).
Il farmaco viene intensamente metabolizzato (95%); sono conosciuti 4 principali metaboliti: dicarbossilico, chetonico,
idrossilico e glucuronide. Il metabolita chetonico conserva attivit antibatterica. Il legame alle proteine plasmatiche
molto elevato (90%).
Lescrezione renale praticamente nulla (meno dell1%)sotto forma attiva, con tassi urinari molto bassi (meno di
1g/ml), dovuti allelevata fissazione alle proteine plasmatiche ed al riassorbimento passivo tubulare.

Pur essendo molto poco tossico, lacido fusidico pu tuttavia provocare:
1. Intolleranze gastroenteriche: nausea, vomito, dolori epigastrici, diarrea; tali effetti sono attenuati se le compresse vengono assunte ai pasti.
2. Reazioni allergiche.
3. Sono stati descritti rari casi di ittero, reversibili, dovuti a colestasi. Lacido fusidico, per analogia strutturale con i
sali biliari, entra in competizione con essi nellescrezione biliare. Fattori favorenti sono costituiti da dosi elevate,
trattamenti prolungati, somministrazione in neonati e prematuri, somministrazione in perfusione endovenosa,
insufficienza epatica preesistente, associazione con oxacillina e derivati.
4. Recentemente sono stati descritti casi eccezionali di granulocitopenie in seguito a trattamenti prolungati.
5. Flebiti locali dopo perfusione endovenosa, quasi sempre evitate con una perfusione lenta.
Le indicazioni cliniche dellacido fusidico riguardano essenzialmente le infezioni stafilococciche, con esclusione
delle infezioni meningee ed urinarie: infezioni cutanee, ossee, articolari, polmonari (mucoviscidosi) e del sangue
(endocarditi, setticemie), sempre in associazione ad un secondo antibiotico antistafilococcico, per ostacolare le
resistenze batteriche. In dermatologia, viene impiegato nel trattamento delle infezioni da Corynebacterium, acne
pustolosa e nel trattamento delle stafilococcie cutanee.
ACIDO FUSIDICO
271
Pi recentemente, stato impiegato in monoterapia nel trattamento delle coliti acute pseudomembranose da
Clostridium difficile. Nelle altre indicazioni ed al fine di impedire lemergenza di mutanti resistenti, lacido fusidico
andr associato ad un altro antibiotico antistafilococcico: penicillina antistafilococcica, macrolide o streptogramina,
rifampicina, vancomicina, fosfomicina, minociclina, etc.
Lacido fusidico stato proposto anche nel trattamento delle uveiti croniche, delle reazioni lepromatose e della
malattia di Crohn, per le sue propriet immunosoppressive.
Controindicazioni e precauzioni dimpiego

Da impiegare con prudenza in caso dinsufficienza epatica , soprattutto in casi di trattamenti prolungati, a dosi
elevate ed in associazione con una isossazolil-penicillina, soprattutto nei neonati e nei prematuri; in ogni caso,
effettuare dei controlli della funzionalit epatica.
Evitare la somministrazione nelle donne gravide e nei soggetti immunodepressi (AIDS), a causa delle sue propriet
immunosoppressive. Impiegare con prudenza nei neonati e nei prematuri (immaturit metabolica), a causa del
potenziale rischio di ittero nucleare, per competizione sul legame alle proteine sieriche. Non applicare localmente
sullacne rosacea.
Interazioni utili
Con le penicilline antistafilococciche sui ceppi meticillino-resistenti (ma aumentato rischio di epatotossicit)
Con macrolidi, lincosamidi, streptogramine
Con la rifampicina (ma rischio di sviluppo di resistenze)
Con il cotrimossazolo (stafilococchi meticillino-resistenti)
Con la fosfomicina
Con gli aminoglicosidi (soprattutto arbekacina)
Con vancomicina-teicoplanina
Intereazioni da evitare
Con i fluorochinoloni: possibile antagonismo (?) (in vitro)
Con gli antibiotici e gli altri farmaci in grado di provocare colestasi

Crema pomata al 2% (sale sodico): 1-2 applicazioni/die nei portatori nasali di stafilococco, in caso di foruncolosi
cronica recidivante. Limitare il trattamento a pochi giorni; non applicare sulle lesioni, pliche cutanee e ulcere delle
gambe; in oftalmologia: collirio all1%: 1 gtt ogni 12 ore per tre giorni. Valutare levoluzione.
272
Tabella 9.1 Acido fusidico: interazioni utili

o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Penicilline antistafilococciche Effetto additivo o sinergico + Azione a diversi livelli:

batteriche
parete batterica (penicilline);
proteica batterica (acido
fusidico)
Indicazioni
principali
Stafilococchi meticillinosensibili e meticillinoresistenti (infezioni
osteoarticolari; endocarditi)
Glicopeptidi
(vancomicina, teicoplanina)
Stafilococchi meticillinoEffetto additivo o sinergico + Azione a diversi livelli:

sensibili e meticillinoinibizione delle resistenze
resistenti; anaerobi
batteriche
parete batterica
(glicopeptidi); inibizione della
sintesi proteica batterica
(acido fusidico)
Rifampicina
Effetto additivo o sinergico + Azione dinibizione della

batteriche (acido fusidico) e
batteriche
della sintesi degli acidi
nucleici batterici
(rifampicina)
Macrolidi, Lincosamidi
Effetto additivo o sinergico + Azione congiunta dinibizione Stafilococchi meticillinosensibili

batteriche a livello della
batteriche
subunit ribosomale 50S
Sinergistine (Streptogramine) Effetto additivo o sinergico + Inibizione congiunta della

batteriche a livello della
batteriche
subunit ribosomale 50S
Stafilococchi meticillinosensibili e meticillinoresistenti (infezioni

osteoarticolari)
Stafilococchi meticillinosensibili e meticillinoresistenti (infezioni cutanee)
Cotrimossazolo
Effetto additivo o sinergico + Azione antifolica

(sulfamidico) ed antifolinica
(trimethoprim)+ inibizione
batteriche
batteriche (acido fusidico)
Fosfomicina
Effetto additivo o sinergico + Inibizione della sintesi della

parete batterica
(fosfomicina); + inibizione
batteriche
della sintesi proteica
batterica (acido fusidico)
Aminoglicosidi (soprattutto
arbekacina)
Effetto additivo o sinergico + Inibizione congiunta della

sintesi proteica batterica a
livello ribosomale: gli
batteriche
aminoglicosidi a livello della
subunit 30S e lacido
fusidico a livello della
subunit 50S
Fluorochinoloni di 2a
generazione:
sparfloxacina, clinafloxacina,
tosofloxacina
Effetto additivo o sinergico + Inibizione della sintesi delle

fusidico) +inibizione della
batteriche
subunit A della DNA-girasi
(fluorochinoloni)
RIFAMICINE
10
273
Rifamicine
Generalit
Le ricerche volte all'ottenimento di nuove rifamicine continuano per diverse ragioni:
- La recente comparsa di nuovi micobatteri tra i pazienti immunocompromessi (AIDS), quali il Mycobacterium
avium, poco sensibili alla rifampicina ed agli altri antibiotici antimicobatterici attuali, nonch la ricomparsa della
tubercolosi, sotto nuovi aspetti, nei soggetti immunodepressi.
- La necessit di disporre di nuove rifamicine senza resistenza crociata con la rifampicina.
- L'utilizzo delle rifamicine, oltre che nella tubercolosi, soprattutto nei confronti degli stafilococchi meticillinoresistenti, in quanto molecole dotate di attivit antistafilococcica, e nei confronti di Legionella.
Attualmente sono disponibili per l'uso clinico le seguenti rifamicine: rifamicina SV, rifampicina, rifapentina, rifabutina
(ansamicina), rifaxidina (rifaximina).
Sono in via di sviluppo altre rifamicine, a lunga durata d'azione.
Tutte le rifamicine possiedono un certo numero di caratteristiche in comune:
- Una struttura chimica simile, ottenuta per semisintesi a partire dalla rifamicina S, estratta da Streptomyces
(Nocardia) mediterranei, isolata nel 1957.
- Caratteristiche fisico-chimiche comuni: si tratta di polveri cristalline, di colore rosso o arancione, molto lipofile.
La rifabutina ha una lipofilia pi elevata della rifampicina. Il peso molecolare delle rifamicine varia da 700 a 900.
- Attivit battericida sia sui microrganismi in attiva moltiplicazione che sui microrganismi quiescenti a lenta moltiplicazione.
- Modalit d'azione identica: inibizione della RNA polimerasi DNA-dipendente dei batteri sensibili, con conseguente inibizione della trascrizione dell'RNA messaggero.
- Spettro antibatterico simile, orientato verso micobatteri, cocchi e bacilli Gram positivi, Neisseria, Legionella e, in
minor misura, verso bacilli Gram negativi.
- Una resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico, a rapido sviluppo quando viene utilizzata in monoterapia, per mutazione a carico della RNA polimerasi DNA-dipendente.
A tutt'oggi non sono state segnalate resistenze plasmidiche trasferibili. Assenza di resistenza crociata con altre
famiglie di antibiotici. I tassi di mutazione sono elevati (106- 107) e necessitano per la loro prevenzione dell'associazione con un altro antibiotico, che, tuttavia, non sempre impedisce la comparsa di mutanti resistenti.
- Farmacocinetica caratterizzata da una diffusione tessutale molto buona a tutti i livelli (liquor, tessuto nervoso,
tessuto osseo, occhio, ascessi, secrezioni bronchiali), con penetrazione e concentrazione intracellulare, eliminazione epato-biliare particolarmente importante e con un effetto induttore sugli enzimi epatici responsabili della
biotrasformazione metabolica dei farmaci (citocromo P450) e delle numerose interazioni con altri antibiotici ed
altri farmaci metabolizzati dagli stessi enzimi.
Tutte le rifamicine vengono ottenute per semi-sintesi a partire dalla rifamicina B (S) (Figura 10.1).

Lo spettro d'azione ampio e comune a tutte le rifamicine con qualche piccola differenza:
- Micobatteri: Mycobacterium tuberculosis, M.bovis e M. leprae (MIC< 0.1 g/ml in ambiente liquido per la rifampicina e 0.03-0.06 g/ml per la rifabutina); Micobatteri atipici del gruppo I (M. kansasii, M. xenopei, etc.), con
l'eccezione di Mycobacterium avium intracellulare, M.chelonei e M. fortuitum, verso i quali solo la rifabutina
possiede una certa attivit.
La resistenza primaria dei micobatteri attualmente un evento molto raro ( < 0.5%); i ceppi resistenti alla rifampicina restano spesso sensibili alla rifabutina.
274

CH3
CH=N-N
RIFAMPICINA R=
N-CH3
RIFAPENTINA R= CH=N-N
CH3
CH3
H3C
O
H3CO
OH
CH3
OH
O
OH
OH
CH3
NH
H3C
O
OH
CH3
RIFAXIMINA
RIMACTANO
CH3 CH3
CH3
HO
HO
OH
CH3CO O
H3C
H3CCOO
CH3
CH3O
CH3
OH
OH
H3C
H3CO
CH3
N-CH3
NH
OH
O
CH3
RIFABUTINA
CH3
RIFAMICINA SV
CH3
H3C
CH3
OH
CH3
*
CH=N-N
O
CH3
OH
OH
NH
H 3C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
HO
O
H3CO
OH
CH3
OH
OH
H3C
OH
OH
H3C
H3C-COO
O
OH
H3C
CH3
O
CH3
OH
NH
O
O
O
CH3
N
N
Figura 10.1 Formula di struttura delle rifamicine.
CH3
CH3
NH
H3C
H3CO
NH
O
CH3
RIFAMICINE
275
- Cocchi Gram positivi: le rifamicine sono estremamente attive su S. aureus e S. epidermidis, anche meticillinoresistenti (MIC estremamente basse, < 0.02 g/ml); sono anche attive su streptococchi, pneumococchi (MIC < 0.5
mcg/ml), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (MIC 2-64 g/ml).
- Cocchi Gram negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis (MIC molto basse, < 0.2 g/ml).
- Bacilli Gram positivi: Listeria, Corynebacterium, Clostridium.
- Batteri intracellulari: Legionella, Rickettsie.
- Chlamydie: rifampicina.
- Bacteroides fragilis, Clostridium ed Haemophilus sono molto sensibili (MIC < 0.5 mcg/ml).
- Bacilli Gram negativi: E. coli, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Brucella, Klebsiella, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Flavobacterium, Yersinia, Afipia felis (agente della malattia da graffio di gatto in realt l'agente
pi frequente Rochalinea Henselae, oggi detta Bartonella Henselae): MIC pi elevate, tra i 5 ed i 50 g/ml
(concentrazione critica > 4 g/ml).
Modalit d'azione: inibizione della subunit della RNA polimerasi batterica legandosi alla subunit B codificata
dal gene Rpo .
Alcune rifamicine e soprattutto la rifabutina possiedono anche azione inibente la replicazione (transcriptasi) del
virus HIV.
Le rifamicine possiedono un effetto post-antibiotico di 1-5 ore sulle specie sensibili.
Malgrado il loro largo spettro, le rifamicine sono raramente utilizzate al di fuori della terapia delle micobatteriosi,
al fine di preservare la loro attivit antitubercolare ed antimicobatterica.
Rare eccezioni sono costituite dagli stafilococchi meticillino-resistenti, dalla brucellosi e dalla legionellosi, ove esse
vengono impiegate sempre in associazione con un secondo antibiotico, e dalla profilassi del meningococco, ove esse
vengono impiegate da sole.
Concentrazione critica: c < 4 g/ml, C > 16 g/ml.
Specie resistenti (MIC > 16 g/ml) sono: Erysipelothrix, Sphaeroforus, Treponema, Mycoplasma, Ureaplasma
urealyticum, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus (resistenza naturale).
La resistenza batterica esclusivamente cromosomica. I ceppi mutanti resistenti presentano modificazioni nel sito
che costituisce il bersaglio della rifampicina (RNA polimerasi DNA-dipendente), per mutazioni a carico del gene Rpo
; ci impedisce l'attacco della rifampicina al proprio bersaglio.
Rispetto alla rifampicina, la rifapentina e, soprattutto, la rifabutina hanno una superiore attivit nei confronti dei
micobatteri della tubercolosi e della lebbra (nonostante questi siano talvolta resistenti alla rifampicina) e nei confronti del Mycobacterium avium intracellulare (MIC 0.02-2 g/ml per la rifabutina).
La rifapentina ha una attivit inferiore alla rifampicina sui batteri Gram positivi; inoltre, non possiede attivit nei
confronti degli enterobatteri e di Pseudomonas.
La rifamicina SV poco attiva sui batteri Gram negativi, tranne nella bile e nelle urine, dove le sue concentrazioni
sono molto elevate.
La rifampicina possiede anche una certa attivit antivirale ed antifungina (Aspergillus).
L'azione della rifampicina manifesta a vari gradi di pH, anche quelle acido presente all'interno dei lisosomi (4.5),
sia sui batteri in moltiplicazione attiva che sui batteri quiescenti.
Per via orale la rifampicina e la rifapentina sono ben assorbite (assorbimento completo).
La rifabutina possiede un assorbimento gastrointestinale del 20%; la rifaxidina non invece assorbita per tale via,
mentre la rifamicina SV ha un assorbimento per via orale ridotto ed irregolare.
La presenza degli alimenti ritarda e riduce l'assorbimento della rifampicina (picchi sierici ed AUC pi ridotti), mentre
aumenta l'assorbimento gastroenterico della rifapentina.
Picchi sierici
- Rifampicina per via orale: i picchi sierici sono di circa 8-10 g/ml dopo l'assunzione di una singola dose da 600
mg, con delle variazioni individuali. Per ottenere dei picchi sierici pi elevati, bisogna somministrare la dose
giornaliera in una sola somministrazione, lontano dai pasti, al fine di saturare la capacit di escrezione della
rifampicina nella bile (trasporto massimale).
- Rifampicina per via parenterale: i picchi sierici sono di circa 6 g/ml al termine della perfusione di una dose di
600 mg e di 15 g/ml per una dose di 900 mg.
- Rifamicina SV: dopo somministrazione di 250 mg im, i picchi sierici sono di 1 g/ml; nei neonati e nei bambini i
picchi sierici sono pi bassi. Dopo ripetute somministrazioni si ha, nella fase iniziale di un trattamento prolungato, una diminuzione dei tassi sierici e dell'emivita dovute ad un processo di autoinduzione metabolica.
276
- Rifabutina: Dopo un'assunzione di 300 mg (5 mg/Kg), i picchi sierici sono circa 20 volte pi bassi (0.3-0.5 g/ml)
rispetto a quelli della rifampicina.
- Rifapentina: I picchi sierici sono di 5-7 mcg/ml dopo assunzione di 250 mg e di 10-13 g/ml dopo assunzione di
500 mg.
Emivita plasmatica
Da questo punto di vista, si distinguono: rifampicine ad emivita relativamente breve, quali la rifamicina SV (T 50 12 ore), e la rifampicina (T 50 1-2 ore); rifamicine ad emivita lunga, quali la rifapentina (T 50 11-13 ore) e la
rifabutina (T 50 30-40 ore).
L'area sotto la curva (AUC) ricalca l'emivita:
- Rifampicina: AUC 85 g/ora/ml
- Rifapentina: AUC 750-800 g/ora/ml
Per la rifampicina, l'emivita plasmatica aumenta proporzionalmente al dosaggio: 2-3 ore con dosi di 600 mg, 5 ore
con dosi di 900 mg; l'emivita prolungata anche in caso d'insufficienza epatica.
Nelle prime settimane di trattamento, l'emivita plasmatica diminuisce, soprattutto con dosaggi elevati, a causa del
fenomeno dell'autoinduzione enzimatica del proprio metabolismo; questa autoinduzione assente nei pazienti
cirrotici.
Legame alle proteine plasmatiche
Rifampicina e rifamicina SV:75-80%; rifapentina: 90%; rifabutina: 90-94%.
La diffusione tissutale eccellente a tutti i livelli, grazie alla loro lipofilia; questi farmaci presentano penetrazione
e concentrazione intracellulare (macrofagi, polimorfonucleati), passaggio nella placenta (tranne che per la rifamicina
SV), nelle secrezioni bronchiali, nell'occhio e, in caso di meningite, nel liquor.
Il volume di distribuzione elevato: 55-65 l per la rifampicina, ancora pi elevato per le rifamicine estremamente
lipofile ad emivita molto prolungata (rifabutina: 8-9 l/Kg).
Le concentrazioni tissutali della rifabutina sono 10-20 volte superiori ai tassi sierici.
Durante la terapia le lacrime, le secrezioni bronchiali, le feci e le urine vengono colorate in rosa-arancione (Figura 10.2).
La biotrasformazione metabolica di questa classe di farmaci notevole ed intensa nel fegato; di tipo dosedipendente; la soglia di saturazione del metabolismo epatico viene raggiunta rapidamente dopo somministrazione
di una dose elevata (10-15 mg/Kg), con il conseguimento di concentrazioni epatiche massimali.
Per la rifampicina, esistono due metaboliti principali, il metabolita desacetilato in posizione C25 ed il metabolita 3formil.
Il metabolita 25 deacetilato conserva la sua attivit antibatterica e viene eliminato principalmente nella bile (80%)
e nelle urine (20%), dopo essere stato precedentemente glucuronoconiugato; il metabolita 3-formil, a diminuita
attivit antibatterica, assente nella bile e si ritrova per il 10% nelle urine.
Il metabolita 25 deacetilato, presente nella bile, viene eliminato nel lume intestinale, senza essere riassorbito, come
la rifampicina non metabolizzata.
Anche la rifabutina ha due metaboliti principali, il metabolita C25 deacetilato (40%), come la rifampicina, ed il 31idrossi metabolita (circa 20%), a diminuita attivit antibatterica.
La rifampicina e la rifapentina sono dei potenti induttori enzimatici (la rifabutina possiede un effetto induttore
meno pronunciato); esse stimolano ed accrescono il reticolo endoplasmatico dell'epatocita ed il suo contenuto in
citocromo P450, in glicuronidasi, etc.
La somministrazione prolungata fa diminuire nelle prime settimane i tassi plasmatici e l'emivita (soprattutto con
dosi elevate) per autoinduzione enzimatica del proprio metabolismo.
Dopo circa tre settimane di trattamento, l'emivita si stabilizza sulle 2-3 ore. Il metabolismo epatico della rifampicina, dose-dipendente, raggiunge una soglia di saturazione con una dose di 600 mg.
Dopo somministrazione orale, la rifampicina subisce un importante effetto di primo passaggio epatico (first pass
extraction effect).
Eliminazione
Per la rifampicina, l'eliminazione si compie per i 2/3 per escrezione biliare e per 1/3 per escrezione urinaria.
La rifamicina SV ha una eliminazione biliare molto importante che raggiunge il 70-80%.
La rifabutina ha una escrezione soprattutto urinaria ma molto lenta (53% in 5 giorni).
L'eliminazione biliare della rifampicina veloce e rapidamente saturabile; per tale motivo, un'assunzione unica
RIFAMICINE
277
RIFAMPICINA
CH=N-N
N-CH3
OH
O
CH3 O
RIFAMPICINA DEACETILATA
CH3 CH3
HO
CH3
OH
HO
O
CH3
OH OH
CH3
CH3
NH
CH3O
CHN-N
O
OH
O
CH3
80% nella bile;

30% nelle urine
FORMIL RIFAMPICINA
CH3 CH3
HO
CH3
OH
CH3COO
O
CH3
CH3
CH3 OH OH
NH
CH3O
N-CH3
Idrolisi
Deacetilazione
CH3 CH3
HO
CH3
OH
CH3COO
O
CH3
CH3
OH OH
CH
NH
3
CH3 O
CH=O
O
OH
O
CH3
Assente nella bile;

10% nelle urine
Figura 10.2 Principali metaboliti della rifampicina nell'uomo e loro percentuali d'eliminazione nella bile e nelle urine.
giornaliera di 600 mg produce, grazie alla saturazione dell'eliminazione biliare, dei tassi sierici elevati ed evita, in
una certa misura, il fenomeno del primo passaggio epatico.
Di contro, dosi deboli frazionate, ad esempio 300 mg tre volte al giorno, rischiano di essere interamente metabolizzate
e di non raggiungere concentrazioni sieriche attive. Dopo eliminazione biliare, solo la rifampicina non metabolizzata subisce un ciclo enteroepatico.
La rifampicina entra in competizione con la bilirubina per l'escrezione biliare; per questo motivo le dosi elevate
hanno un effetto di tipo colestatico (diminuzione del flusso biliare e dell'escrezione biliare).
I tassi biliari sono molto elevati: 200-400 g/ml per la rifampicina, 500-1000 g/ml per la rifamicina SV.
In caso d'insufficienza epatica i tassi sierici, l'AUC e l'emivita della rifampicina aumentano, per cui bisogna diminuirne i dosaggi al fine di evitare una iperbilirubinemia, per competizione sull'escrezione biliare.
Anche i tassi urinari sono elevati: > 200 g/ml per la rifampicina, 20-25 g/ml per la rifamicina SV e la rifabutina,
5-18 g/ml per la rifapentina.
L'escrezione urinaria nelle urine delle 24 ore del 20% per la rifampicina, del 3-5% per la rifamicina SV e del 53%
in 9 giorni per la rifabutina.
La clearance totale per la rifampicina di 200-300 ml/min; la clearance renale di 30 ml/min.
La clearance totale per la rifabutina di 240 ml/min; la clearance renale di 24-40 ml/min.
L'eliminazione renale avviene contemporaneamente per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
In caso d'insufficienza renale, l'eliminazione biliare aumenta e compensa la diminuzione dell'escrezione urinaria;
per tale motivo non occorre modificare la posologia in caso d'insufficienza renale.
L'eliminazione della rifampicina avviene essenzialmente per via fecale (70-80%) sotto forma di metaboliti desacetilati;
inoltre, si ha eliminazione nel latte (con tassi di 2 g/ml) e nella saliva (con tassi di 0.5 g/ml). La rifampicina
dializzabile.
A dosi molto elevate la rifampicina inibisce alcuni parametri dell'immunit cellulare ed umorale.
278

1) Rifampicina
Reazioni minori
- Disturbi gastroenterici a predominanza gastrica (anoressia, nausea, vomito).
- Reazioni diffuse di neurotossicit (astenia, cefalea, sonnolenza, vertigini, difficolt di concentrazione).
- Reazioni allergiche benigne (prurito, eruzioni cutanee; rare) ma pi frequenti nei soggetti HIV positivi.
- Disturbi mestruali (soprattutto in associazione con contraccettivi ormonali).
Reazioni maggiori
- Epatotossicit: l'epatotossicit della sola rifampicina minima; per dosi elevate si pu verificare colestasi pura
senza citolisi, per competizione con la bilirubinemia; in associazione con l'isoniazide si ha potenziamento dell'epatotossicit di quest'ultima a causa dell'induzione enzimatica da parte della rifampicina di un metabolita
tossico dell'isoniazide responsabile di epatite citolitica. In caso di epatotossicit da isoniazide provocata dalla
rifampicina, sostituirla con la rifabutina.
- Attacchi di porfiria possono essere scatenati, in caso di porfiria latente, per induzione enzimatica da parte della
rifampicina dell'ALA-sintetasi, responsabile degli attacchi di porfiria.
In caso di somministrazione discontinua (sospensione e poi risomministrazione della rifampicina) sono state segnalate delle gravi reazioni:
- Porpora con trombocitopenia, anemia emolitica, neutropenia (soprattutto con dosaggi elevati di rifampicina o
rifabutina).
- Oligo-anuria acuta reversibile, espressione di una nefrite acuta tubulo-interstiziale.
- Sindrome pseudo-influenzale, dose-dipendente e particolarmente frequente in corso di AIDS: febbre, brividi,
mialgie, cefalea.
- Eccezionalmente, colite acuta pseudo membranosa.
- Dermatite esfoliativa: sindrome di Lyell (necrolisi epidermica), red man syndromecon edema periorbitario, prurito.
- Uveite, segnalata in caso di sovradosaggio della rifabutina (>1 g/die).
Per prevenire queste reazioni, in corso di trattamento discontinuo, ricercare gli anticorpi anti-rifampicina prima di
riprendere la terapia e monitorare i test di funzionalit epatica e l'emocromo durante tutto il trattamento.
Nel corso del trattamento delle adeniti tubercolari, dei tubercolomi e della tubercolosi polmonare in stadio avanzato, si possono instaurare, soprattutto durante le prime settimane di trattamento, reazioni paradosse di rebound, con
temporaneo aumento delle adenopatie, dei tubercolomi cerebrali oppure reazioni di distress respiratorio.
Nella donna alle ultime settimane di gravidanza e nei neonati il trattamento pu causare una emorragia postnatale precoce, da trattare con vitamina K.
Alcuni Autori sostengono che la rifampicina sia in grado, in caso di trattamenti prolungati, di favorire la trombosi
venosa; per prevenire quest'ultima si raccomanda la mobilizazzione, soprattutto in periodo invernale.
L'instaurarsi di reazioni di tipo ematologico e di oligo-anuria acuta impongono la sospensione immediata della
somministrazione della rifampicina.
2) Rifabutina
Mialgie, artralgie, anemia, trombocitopenia, neutropenia, epatotossicit, eruzioni cutanee.
Attualmente le rifampicine riconoscono diverse indicazioni:
A)Trattamento delle micobatteriosi: tubercolosi, lebbra, micobatteriosi atipiche.
Nel trattamento della tubercolosi si impiega una tripla o quadrupla associazione: rifampicina 10 mg/kg (in assunzione unica giornaliera) + isoniazide 5 mg/kg + pirazinamide 30 mg/kg (quest'ultima in dosi progressivamente
crescenti) per due mesi, eventualmente + etambutolo; nei successivi quattro mesi usare la doppia associazione
rifampicina + isoniazide, per una durata totale di sei mesi di terapia.
In caso di resistenza a basso livello alla rifampicina, la rifabutina talvolta rimane attiva. In caso di tubercolosi in
gravidanza o in presenza di insufficienza epatica, utilizzare l'associazione rifampicina + etambutolo.
B) Trattamento della lebbra: triplice associazione: rifampicina (10 mg/Kg, tutti i giorni se possibile o, nei paesi
sottosviluppati, una volta al mese) + clofazimina (1.5 mg/kg) + dapsone 100 mg, per il trattamento della lebbra
multibacillare, per una durata di trattamento di due anni o fino alla completa negativizzazione delle lesioni
cutanee. Una duplice associazione: rifampicina (10 mg/kg) + dapsone 100 mg per 6 mesi, viene impiegata nel
RIFAMICINE
279
trattamento della lebbra paucibacillare. Altre associazioni pi recenti e di pi breve durata: rifampicina + fluorochinolonico (ofloxacina, sparfloxacina); rifampicina + claritromicina.
C) Profilassi e trattamento delle micobatteriosi atipiche (soprattutto da M. avium intracellulare) in corso di AIDS:
per la profilassi si ricorre alla rifabutina. Per il trattamento si ricorre generalmente ad una associazione di pi
farmaci, ad esempio: rifabutina + etambutolo + fluorochinolone + claritromicina + amikacina. Tra i micobatteri
atipici, solamente M. kansasii risponde al classico trattamento antitubercolare (rifampicina + isoniazide +
etambutolo).
D)Trattamento di gravi infezioni stafilococciche (endocarditi, setticemie, osteomieliti, meningiti, etc.) da stafilococchi meticillino-resistenti: rifampicina (20 mg/kg/die), sempre associata ad un secondo farmaco antistafilococcico,
quale una penicillina antistafilococcica (malgrado l'antagonismo talvolta osservato in vitro, in quanto la diffusione intracellulare della rifampicina compensa in vivo tale fenomeno), la vancomicina, la teicoplanina, un aminoglicoside, l'imipenem, etc.
E) Trattamento della legionellosi: rifampicina + eritromicina oppure rifampicina + fluorochinolone.
F) Trattamento della brucellosi: rifampicina in associazione ad una tetraciclina semisintetica (doxiciclina o minociclina).
G)Trattamento delle osteomieliti e delle artriti suppurate: rifampicina in associazione con una penicillina
antistafilococcica o con l'acido fusidico o un fluorochinolonico (buona diffusione ossea).
H)Trattamento profilattico dei contatti con soggetti affetti da meningite meningococcica o da H. influenzae: rifampicina o rifampicina + minociclina o rifampicina + trimethoprim; la rifampicina va somministrata in 4 assunzioni
da 5 mg/Kg due volte al giorno (due giorni di terapia), associata a minociclina 100 mg/die per 5 giorni. In caso di
meningococco A o C , associare la vaccinazione antimeningococcica.
I) per il trattamento delle infezioni da Chlamydia (molto sensibile in vitro), la rifampicina stata rimpiazzata dalle
tetracicline e dai macrolidi (soprattutto l'azitromicina).
Per via orale, la rifaximina stata proposta nel trattamento delle infezioni batteriche gastroenteriche e dell'iperammoniemia in corso dell'encefalopatia porto-sistemica del cirrotico.
In applicazione locale oculare (collirio, pomata oftalmica) o auricolare, si utilizza la rifamicina SV che pu essere
impiegata anche in infiltrazioni locali nel trattamento dell'herpes zoster.
Recentemente stato proposto l'impiego della rifampicina nel trattamento del prurito della cirrosi biliare, in sostituzione del fenobarbitale, a causa del suo effetto d'induzione enzimatica.
Controindicazioni
Ipersensibilit alle rifamicine; profirie; in caso d'insufficienza epatica severa controindicata l'associazione rifampicina + isoniazide.
Precauzioni d'uso
In caso di ripresa del trattamento dopo una sospensione dello stesso, occorre uno stretta sorveglianza medica per
48 ore (emocromo) e bisogna procedere alla ricerca degli anticorpi anti-rifampicina.
In caso d'insufficienza epatica occorre diminuire la posologia giornaliera e monitorare i test di funzionalit epatica.
In caso di grave insufficienza renale e di posologie elevate occorre adattare la posologia, distanziare le assunzioni
ed, eventualmente, controllare i tassi plasmatici di rifampicina.
La rifabutina controindicata in caso di grave insufficienza renale.
In caso di marcata denutrizione occorre diminuire la posologia giornaliera.
Evitare l'allattamento durante il trattamento.
Esiste il rischio di colorazione irreversibile delle lentine a contatto.
Nei neonati e nei lattanti occorre diminuire la posologia a causa della loro immaturit metabolica.
- Con gli altri farmaci antitubercolari ed antilepromatosi: isoniazide, pirazinamide, etambutolo, aminoglicosidi,
clofazimina, claritromicina, dapsone, fluorochinolonici.
- Con la doxiciclina (brucellosi, clamidiosi)
- Con la minociclina: stafilococchi meticillino-resistenti, profilassi della meningite, Mycobacterium avium intracellulare.
- Con eritromicina, claritromicina, azitromicina (legionellosi, micobatteri atipici)
- Con il trimethoprim: stafilococchi, enterobatteri.
- Con altri antibiotici antistafilococcici, in caso di stafilococchi meticillino-resistenti: penicilline antistafilococciche,
280
cefalosporine antistafilococciche, imipenem, vancomicina-teicoplanina (rischio di comparsa di resistenze alla

rifampicina, malgrado l'associazione), pristinamicina, macrolidi (claritromicina), acido fusidico, fosfomicina,
novobiocina, clindamicina.
- Rifabutina pi fluconazolo: aumento dei tassi plasmatici della rifabutina
- Con gli aminoglicosidi: enterobatteri, Pseudomonas, stafilococchi, Mycobacterium avium.
- Con i fluorochinoloni: enterobatteri, Pseudomonas, Legionella, Micobatteri.
- Con l'amfotericina B: Aspergillus.
a. Associazioni da evitare con altri antibiotici
- Con i fluorochinoloni fortemente matabolizzati (pefloxacina): diminuzione dei tassi plasmatici, dell'emivita e
dell'AUC della pefloxacina.
- Con la didanosina (associazione sconsigliata): tachicardie, aritmie, morti improvvise.
- Con il cloramfenicolo: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici di cloramfenicolo
- Con il dapsone: diminuzione dei tassi plasmatici e dell'emivita del dapsone (adattare la posologia del dapsone)
- Con la zidovudina: diminuzione enzimatica della sua emivita ed aumento del suo metabolismo (glicuronoconiugazione).
- Con l'isoniazide: induzione enzimatica di un metabolita epatotossico dell'isoniazide (aumento del rischio
epatotossico); sostituire alla rifampicina la rifabutina, meno induttrice per l'isoniazide.
- Con la doxiciclina: diminuzione (ma con grandi variazioni individuali) dei tassi plasmatici e dell'emivita della
doxiciclina. Per compensare tale fenomeno, somministrare la doxiciclina in due assunzioni quotidiane invece di
un'unica assunzione giornaliera (brucellosi) ed, eventualmente, determinare i tassi sierici della doxiciclina.
- Con l'acido fusidico: rischio di emergenza rapida di ceppi contemporaneamente resistenti ai due antibiotici.
- Con l'eritromicina estolato: aumento del rischio di epatotossicit.
- Con ketoconazolo, itraconazolo, terbinafina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'AUC del ketoconazolo; inibizione da parte della rifampicina dell'assorbimento digestivo del ketoconazolo e del fluconazolo; aumento del rischio di epatotossicit
- Con la meflochina: diminuzione dei tassi plasmatici e dell'attivit della meflochina.
b. Associazioni da evitare con altri farmaci (Tabella 10.3)
- Con gli anticoagulanti orali: diminuzione dei loro effetti anticoagulanti durante il trattamento (per induzione
enzimatica del loro metabolismo); rischio d'emorragia per effetto rebound alla sospensione del trattamento;
monitorare i test della coagulazione.
- Con i corticosteroidi: diminuzione dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'AUC dei corticosteroidi, per un effetto di
induzione enzimatica, con il rischio di scatenare una insufficienza surrenale, un rigetto di trapianto o una riacutizzazione di una collagenosi.
- Con gli ACE-inibitori (captopril, enalapril, etc.): diminuzione dell'attivit antiipertensiva, a causa di un meccanismo di attivazionre enzimatica.
- Con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e dell'emivita della rifampicina, dovuto a competizione per i
recettori della membrana epatocitaria.
- Con la vitamina D ed i sui derivati: induzione enzimatica del metabolismo della vitamina D, diminuzione dei suoi
tassi plasmatici, rischio di osteomalacia in caso di trattamenti prolungati, soprattutto nei bambini o in corso di
gravidanza. Per la prevenzione di questi disturbi, somministrare supplementi di vitamina D in corso di terapia con
rifamicine.
- Con il metadone: rischio di scatenare una sindrome da astinenza, dovuta ad induzione enzimatica del suo metabolismo (aumentare la dose del metadone in corso di trattamento con rifampicina).
- Con gli anestetici alogeni volatili (alotano): aumento del rischio di epatotossicit.
- Con i contraccettivi ormonali estro-progestinici: rischio d'inefficacia della contraccezione e di disturbi mestruali,
per induzione metabolica ed inattivazione degli ormoni sessuali. Utilizzare di preferenza un diverso metodo
contraccettivo durante il trattamento con rifamicine.
- Con le sulfaniluree, ipoglicemizzanti fortemente metabolizzate (tolbutamide) si verificava diminuzione dell'effetto ipoglicemizzante, per induzione metabolica, durante la terapia con rifamicine; rischio di ipoglicemia per effetto rebound alla sospensione della terapia. Monitorare pi frequentemente la glicemia.
- Con la L-tiroxina: diminuzione dell'emivita della tiroxina; rischio di ipotiroidismo; necessit di aumentare al
posologia della L-tiroxina nei pazienti ipotitoidei.
- Con la teofillina: diminuzione, per induzione metabolica, dei tassi plasmatici e dell'attivit della teofillina (adattare la posologia della teofillina).
RIFAMICINE
281
- Con i beta-bloccanti fortemente metabolizzati: propranololo, alprenololo, metoprololo, etc.: diminuzione, per
induzione enzimatica, dei loro tassi plasmatici e del loro effetto ipotensivante.
- Con la ciclosporina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici della ciclosporina: rischio di
rigetto del trapianto. Sostituire sia la rifampicina (con un altro antitubercolare, per esempio), sia la ciclosporina
(con il prednisolone e l'azatioprina).
- Con la digitossina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'attivit della
digitossina: preferire la digossina, meno metabolizzata nel fegato, in corso di trattamento con rifamicine.
- Con la bromocriptina: diminuzione dell'emivita della bromocriptina.
- Con altri farmaci induttori enzimatici: fenobarbitale, esobarbitale, fenitoina, benzodiazepine: diminuzione reciproca
dei loro tassi plasmatici e delle loro emivite. Aumento dell'epatotossicit dell'associazione rifampicina + isoniazide.
- Con la metildopa: aumento dell'epatotossicit, per induzione di un metabolita epatotossico della metildopa;
diminuzione dell'effetto antipertensivo della metildopa.
- Con paracetamolo, fenacetina: aumento dell'epatotossicit per induzione di un metabolita tossicodel paracetamolo.
- Con cimetidina: riduzione dell'emivita della cimetidina.
- Con alcuni antiaritmici (chinidina, disopiramide, verapamil, mexiletina): diminuzione, per induzione enzimatica,
dei loro tassi plasmatici e della loro attivit antiaritmica.
- Con i mezzi di contrasto iodati (colecistografia) e la BSF inibizione competitiva sulla fissazione epatica; sospendere la rifampicina 1-2 giorni prima di somministrarli.
- Con gli antiacidi a base di Al e Mg : riduzione dell'assorbimento della rifampicina per chelazione.

Rifampicina compresse da 150 e 300 mg; confetti da 450 e 600 mg; compresse da 600 mg; soluzione per perfusione
iv da 600 mg; sospensione ad uso orale al 2%.
Associazioni:
- rifampicina+isoniazide (confetti da 300 mg)
Rifamicina SV: fiale ad uso intramuscolare da 250 mg; fiale per perfuzione endovenosa da 250 e 500 mg; fiale da 90
mg per instillazioni o iniezioni locali (infezioni del campo operatorio).
Rifaximina: compresse da 200 mg; sospensione ad uso orale al 2%; pomata al 5%
Rifabutina: compresse da 150 mg
Rifampicina
- Tubercolosi: Adulti: 600 mg/die (10 mg/Kg), in tripla associazione (con isoniazide e pirazinamide). Bambini: 15
mg/kg/die.
- Associazione rifampicina 120 mg + isoniazide 50 mg + pirazinamide 300 mg: 1 compressa /10 kg di peso corporeo per 2 mesi, in seguito impiegare l'associazione rifampicina 300 mg + isoniazide 150 mg: 2 compresse/die.
- Lebbra: rifampicina 1 volta al giorno (o una volta al mese, nei paesi pi poveri) + dapsone in dosi giornaliere.
Alternativa: rifampicina + fluorochinolone.
- Gravi infezioni stafilococciche, legionellosi: posologie pi elevate (20-30 mg/kg/die negli adulti), in associazione
con un altro antibiotico antistafilococcico o, nel caso di legionellosi, con eritromicina o un fluorochinolone.
Generalmente si eseguono 2 perfusioni/die per via iv lenta, della durata di 2-3 ore.
- Brucellosi: 900 mg/die in monosomministrazione giornaliera, in associazione con la doxiciclina (200 mg/die,
ripartiti in due somministrazioni quotidiane), per la durata di 2-3 mesi (6 settimane almeno).
La rifampicina pu essere somministrata in caso di gravidanza.
Rifamicina SV: (via parenterale): Adulti 0.50.75 g/die, in 2-3 somministrazioni intramuscolo quotidiane; instillazioni
locali (infezioni del campo operatorio) in ORL, chirurgia maxillo-facciale, ortopedia, traumatologia, ustioni, etc.
Bambini: 10-30 mg/kg/die.
Rifaximina: 600-800 mg/die in 2-3 somministrazioni quotidiane; per uso topico 2-4 applicazioni al d.
Rifabutina: 200-600 mg/die.
Rifampicina e
rifabutina
Altri antibiotici
o altri farmaci
Batteri suscettibili o
Tipo di effetto
Meccanismo
Antitubercolari:
Isoniazide, pirazinamide,
etambutolo
Effetto sinergico + inibizione delle

resistenze batteriche + (per la
pirazinamide) effetto uricosurico:
diminuzione della frequenza delle artralgie
provocate dalla pirazinamide.
Inibizione delle resistenze batteriche ma

aumento dellepatossicit per isoniazide e
pirazinamide.
Etambutolo: inibizione della RNA polimerasi
batterica
Mycobacterium tuberculosis
Antilepromatosi:
clofazimina, dapsone
Effetto sinergico + inibizione delle

Inibizione delle resistenze batteriche
Micobatteri atipici (avium
intracellulare)
Etambutolo, amikacina,
claritromicina, sparfloxacina
(tri- o quadri-terapia per
Mycobacterium avium)

Azione su dei siti bersaglio batterici

differenti.
Mycobacterium avium
intracellulare
Antibiotici anti-Pseudomonas:
penicilline e cefalosporine
anti-Pseudomonas,
aztreonam, carbapenemi,
aminoglicosidi antiPseudomonas

batteriche
Azione su siti bersaglio batterici differenti;

batterica (beta lattamine); inibizione della
(aminoglicosidi); inibizione dellRNA
batterico (rifampicine)
Pseudomonas aeruginosa
Minociclina

batteriche
Azione su siti bersaglio batterici differenti:

(minociclina), RNA batterico (rifampicina)
Stafilococchi meticillino-resistenti;
meningococchi (profilassi delle
meningiti nei contatti);
Mycobacterium leprae
Claritromicina, azitromicina
Sinergi + inibizione delle resistenze

batteriche + diffusione e concentrazione
intracellulare (ma diminuzione dei tassi
ematici di claritromicina)
Azione antibatterica su bersagli differenti:

(minociclina), RNA batterico (rifampicina).
Induzione metabolica della claritromicina
da parte della rifabutina
micobatteri atipici, stafilococchi
meticillino-resistenti, Legionella
Antibiotici anti-stafilococcici:
acido fusidico, clindamicina,
fosfomicina,
fluorochinolonici, penicilline e
cefalosporine
antistafilococciche

batteriche + diffusione e concentrazione
intracellulare (clindamicina,
fluorochinolonici)

sintesi delle proteine batteriche (acido
fusidico, clindamicina), RNA batterico
(rifampicina). Inibizione della sintesi della
parete batterica (beta lattamine anti
stafilococciche, fosfomicina)
Stafilococchi, Legionella (macrolidi,

fluorochinolonici); pneumococchi
con diminuita sensibilit alle
penicilline
Antibiotico
Rifamicine: associazioni utili
282
Tabella 10.1
Tabella 10.1
Antibiotico
(continuazione)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Meccanismo
Fluconazolo
Aumento dei tassi ematici e dellAUC della

rifabutina da parte del fluconazolo
Inibizione metabolica della rifabutina, per

competizione, da parte del fluconazolo
Micobatteriosi (profilassi e
trattamento)
Novobiocina
Effetto sinergico (stafilococco,

enterococco) + inibizione delle resistenze
batteriche

DNA Vgirasi (novobiocina) ed RNA batterico
(rifampicina).
Profilassi e trattamento delle

infezioni stafilococciche in corso di
trattamenti con interleuchina 2
Aminopenicilline
Effetto additivo o antagonista (in vitro);


parete batterica (aminopenicilline), RNA
Listeria, enterococco
Carbapenemi

delle resistenze batteriche + ampliamento
dello spettro antibatterico

parete batterica (carbapenemi), RNA
batterico (rifampicina).
enterococchi, enterobatteri,
anaerobi
Aminoglicosidi (soprattutto
arbekacina)
Azione sinergica + inibizione delle


(aminoglicosidi), RNA batterico
(rifampicina)
Stafilococchi, enterobatteri,
Pseudomonas, micobatteri
Colistina Polimixina B
Azione sinergica antibatterica + inibizione

delle resistenze alla rifampicina

azione tensioattiva sulla membrana
batterica (colistina), azione sullRNA
Infezioni urinarie:
Doxiciclina

delle resistenze batteriche + diffusione e
concentrazione intracellulare.

inibizione della sintesi delle proteine
batteriche (doxiciclina), inibizione sintesi
dellRNA batterico (rifampicina)
Brucella, Chlamydia
Cotrimossazolo
Effetto antibatterico additivo o +

inibizione delle resistenze batteriche.

azione antifolinica (cotrimoxazolo), azione
sullRNA batterico (rifampicina).
Stafilococchi, enterobatteri,
RIFAMICINE
Tipo di effetto
283
(continua)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Streptogramine
Tipo di effetto
Meccanismo
Effetto antibatterico additivo o sinergico

+ inibizione delle resistenze batteriche +
ampliamento dello spettro antibatterico.

(streptogramine), azione sullRNA batterico
(rifampicina).
pneumococchi a diminuta
Effetto sinergico o additivo + inibizione


azione sulle pareti batteriche (glicopeptidi),
azione sullRNA batterico (rifampicina).
pneumococchi a diminuta
sensibilt o resistenti alle
penicilline, meningiti, anaerobi
Effetto antifungino sinergico.
Addizione degli effetti antifungini.
Aspergillus
Dimezzamento delle dosi della rifabutina.
Inibizione metabolica della rifabutina da

parte dellindinavir.
HIV; Mycobacterium avium
Glicopeptidi
Amnfotericina B
Solo
Rifabutina
Indinavir
Antibiotico
(continuazione)
284
Tabella 10.1
Tabella 10.2
Rifampicina e rifabutina: interazioni da evitare

o correzione
Comportamento
da adottare
Effetto dinduzione
enzimatica sulla
claritromicina
Adattamento (aumento)
del dosaggio della
posologia della
claritromicina
Associazione da tenere in
conto

ematici del
cloramfenicolo
Effetto dinduzione
enzimatica sul
cloramfenicolo
Adattamento del dosaggio Associazione da tenere in

del cloramfenicolo;
conto
monitoraggio del suo tasso
plasmatico
Doxiciclina

ematici e dellemivita
della doxiciclina
Effetto dinduzione
enzimatica sulla
doxiciclina
Somministrare la
doxiciclina in due
assunzioni giornaliere al
posto di una
Dapsone

ematici del dapsone
Effetto dinduzione
enzimatica sul dapsone
Adattamento della
posologia del dapsone;
conto
monitoraggio del suo tasso
ematico
Isoniazide,
pirazinamide
epatotossicit
Dosi elevate disoniazide Induzione di un

e pirazinamide
metabolita tossico
(isoniazide)
Antimalarici:
Atovaquone,
meflochina,
chinina, chinidina

ematici degli
antimalarici
Effetto dinduzione
enzimatica sugli
antimalarici
Adattamento della
posologia degli
antimalarici durante e
dopo la sospensione della
rifampicina (rischio di
sovradosaggio alla
sospensione).
Controllo ECG
conto
Nitroimidazoli
Diminuzione
dellemivita del
nitroimidazolico
Effetto dinduzione
enzimatica sul
metronidazolo
Adattamento (aumento)
della posologia del
metronidazolo
conto
Pefloxacina

plasmatici della
pefloxacina
Effetto dinduzione
enzimatica metabolica
sulla pefloxacina
Adattamento della
posologia della
pefloxacina; monitoraggio
dei suoi tassi plasmatici
conto
Antibiotico
Tipo di rischio
Rifampicina
e rifabutina*
Claritromicina

ematici della
claritromicina
(ma effetto sinergico sul
Mycobacterium avium)
Cloramfenicolo
Fattori favorenti
Meccanismo
conto

epatici di citolisi e colestasi cautela
RIFAMICINE
285
(continua)
Tipo di rischio
Antifungini:
Fluconazolo
(interazione solo con
la rifampicina)
Diminuzione della
della rifampicina ad
opera del fluconazolo.
plasmatici del
fluconazolo ad opera
della rifampicina
(rischio dinefficacia
antimicotica)
Antifungini:
Ketoconazolo,
Itraconazolo
Diminuzione della
della rifampicina ad
opera di ketoconazolo
ed itraconazolo;
diminuzione dei tassi
ematici di ketoconazolo
ed itraconazolo per per
induzione metabolica
enzimatica:
Aumento del rischio di
epatossicit
(ketoconazolo) e di
inefficacia degli
antimicotici
Terbinafina

ematici della
terbinafina
Antiretrovirali:
Zidovudina
(solo per la
rifampicina)

ematici ed aumento
della biotrasformazione
metabolica
(glicuronoconiugazione)
della zidovudina
Fattori favorenti
Meccanismo
Inibizione
dellassorbimento
digestivo della
rifampicina ad opera del
fluconazolo; effetto
dinduzione enzimatica
sul fluconazolo ad opera
della rifampicina
preesistente.
Somministrazione di
farmaci epatotossici
Effetto dinduzione
enzimatica su
ketoconazolo ed
itraconazolo; inibizione
dellassorbimento
digestivo della
rifampicina da parte del
ketoconazolo e
dellitraconazolo.
Addizione delle
epatotossicit
(ketoconazolo)
o correzione
Comportamento
da adottare
Distanziare di 12 ore
lassunzione dei due
farmaci. Adattare la
posologia del fluconazolo
(monitoraggio dei tassi
plasmatici)

cautela

cautela
plasmatici degli
antifungini; adattamento
della loro posologia.
epatici di citolisi e colestasi
(ketoconazolo).
Distanziare di 12 ore le
assunzioni dei due farmaci
Effetto dinduzione
enzimatica metabolica
sulla terbinafina
Adattare la posologia della

terbinafina nel corso di
trattamenti con
rifampicina

cautela
Effetto dinduzione
enzimatica sulla
zidovudina
Adattamento di posologia
della zidovudina;
monitoraggio dei tassi
ematici
conto
Antibiotico
(continuazione)
286
Tabella 10.2
Tabella 10.2
Antibiotico
(continuazione)
o correzione
Comportamento
da adottare
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Didanosina
(solo per la
rifampicina)

pancreatite acuta;
rischio cardiotossico
(aritmia, morte
improvvisa)
Dosi elevate, precedenti

cardiopatie, alcolismo
Addizione delle tossicit Monitorare: amilasemia,

a carico del cuore e del trigliceridemia, ECG
pancreas
Associazione
assolutamente
controindicata
Zalcitabina

pancreatite
Dosi elevate, alcolismo
Addizione delle tossicit Monitorare: amilasemia e

trigliceridemia
pancreatiche

cautela
Delavirdina

ematici della
delavirdina
Effetto dinduzione
enzimatica sulla
delavirdina
Adattamento della
posologia della delavirdina
conto
Inibitori delle proteasi :

Indinavir, ritonavir
(solo per la rifabutina)
Notevole diminuzione
dei tassi ematici delle
antiproteasi, ma
aumento importante dei
tassi ematici della
rifabutina e dei suoi
effetti indesiderati:
leucopenia, artralgie,
uveite
metabolica delle
antiproteasi da parte di
rifampicina-rifabutina;
inibizione del
metabolismo della
rifabutina ad opera
delle antiproteasi
Adattamento della
posologia delle
antiproteasi;
dimezzamento della
posologia della rifabutina
durante terapia con
indinavir
Ritonavir: assolutamente
controindicato con la
rifabutina.
Indinavir: Lassociazione
con la rifabutina da
usare con cautela
Saquinavir
(solo per la rifabutina)
Diminuzione
dellemivita del
saquinavir
del metabolismo del
saquinavir da parte
della rifabutina
Adattamento della
posologia del saquinavir
durante terapia con
rifabutina
Associazione da tenere
inconto
Ritonavir
(solo per la rifampicina)
Netta diminuzione dei

tassi ematici del
ritonavir ed aumento
dei tassi ematici e
dellepatotossicit della
rifampicina ad opera del
ritonavir
del ritonavir da parte
della rifampicina.
della rifampicina da
parte del ritonavir.
epatotossici
Aumento della posologia

del ritonavir durante
contemporaneo
trattamento con
rifampicina; diminuzione
rifampicina; monitoraggio
dei test epatici di citolisi
Associazione sconsigliata o
controindicata
* La rifabutina un induttore enzimatico pi debole della rifampicina.
RIFAMICINE
287
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
o correzione
Comportamento
da adottare
Induzione da parte della rifampicina

di un metabolita tossico dellalotano
Monitoraggio delle transaminasi e

della fosfatasi alcalina;
monitoraggio dellanestesia
(usare un anestetico non
alogeno)
Meccanismo
Anestetici alogeni
volatili
(alotano, etc.)

epatotossicit
Antipertensivi
ACE-inibitori
Diminuzione delleffetto
antipertensivo in corso
do trattamento con
rifampicina
Induzione (inattivazione) metabolica

degli ace-inibitori da parte della
rifampicina.
Adattamento (aumento) del

dosaggio degli ace-inibitori in corso
di trattamento con rifampicina

cautela
Tranquillanti
benzodiazepinici
(diazepam, etc.)
Diminuzione reciproca
dei tassi plasmatici
Induzione metabolica reciproca dei

due farmaci
Adattamento della posologia dei

tranquillanti durante il trattamento
con rifampicina

cautela
Anticonvulsivanti
barbiturici,
carbamazepina,
fenitoina
Induzione metabolica reciproca dei

due farmaci

due farmaci durante trattamento
con rifampicina

cautela
Diminuzione dellattivit
anticoagulante; rischio di
rebound emorragico alla
sospensione del
trattamento con
rifampicina
Induzione enzimatica metabolica

degli anticoagulanti da parte della
rifampicina
Monitoraggio della coagulazione

(PT, etc.); adattamento della
posologia degli anticoagulanti
durante il trattamento ed una
settimana dopo

cautela
Beta bloccanti
metabolizzati:
alprenololo,
metoprololo,
propranololo

plasmatici dei beta
bloccanti da parte della
rifampicina; diminuzione
delleffetto
antipertensivo

dei beta bloccanti da parte della
rifampicina
Monitoraggio dell ECG e del polso;


cautela
Metadone
Rischio di sindrome
dastinenza

del metadone da parte della
rifampicina
Aumento della posologia del

metadone durante il trattamento
con rifampicina

cautela
Precedente
insufficienza epatica
Altri antibiotici
o altri farmaci
Rifampicina: interazioni da evitare
288
Tabella 10.3
Tabella 10.3
(continuazione)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Trattamenti
prolungati; dosi
elevate di metildopa
Induzione da parte della rifampicina

di un metabolita tossico della
metildopa
Monitorare le transaminasi e la
fosfatasi alcalina.
metildopa durante il trattamento
con rifampicina

cautela
Contraccettivi
estroprogestinici
Disturbi del ciclo

mestruale; fallimento
della contraccezione
Scarso dosaggio dei

contraccettivi

degli estroprogestinici da parte della
rifampicina
Impiegare mezzi contracettivi

locali, non ormonali
Paracetamolofenacetina

epatotossicit
Trattamenti
prolungati; dosaggi
elevati
Induzione di un metabolita tossico

del paracetamolo da parte della
rifampicina
Monitoraggio delle transaminasi

e della fosfatasi alcalina

cautela
Probenecid
Aumento dei tassi

plasmatici di
rifampicina.

tubulare
Adattamento del dosaggio della

rifampicina

cautela

plasmatici e dellattivit
dei teofillinici

della teofillina
Monitoraggio della teofillinemia;

adattamento della posologia della
teofillina durante il trattamento
con rifampicina e ,dopo, sua
sospensione

cautela
Bromocriptina

plasmatici, dellemivita e
dellattivit terapeutica
della bromocriptina ad
opera della rifampicina

della bromocriptina da parte della
rifampicina
Aumento compensatorio della

posologia della bromocriptina
durante il trattamento con
rifampicina

cautela
Calciferolo e derivati
della vitamina D

plasmatici di vitamina D;
rischio di osteomalacia
Gravidanza;
Induzione (inattivazione) enzimatica
bambini; trattamenti metabolica del calciferolo da parte
della rifampicina
prolungati
Somministrare un supplemento di
vitamina d durante il trattamento
con rifampicina

cautela
Ciclosporina

plasmatici della
ciclosporina; vitamina D;
rischio di rigetto dei
trapianti
Induzione (inattivazione) enzimatica

metabolica della ciclosporina da
parte della rifampicina

ciclosporina: aumentarla durante il
trattamento con rifampicina e
diminuirla dopo la sospensione di
questultima

cautela
289
antipertensivo; aumento
del rischio di
epatossicit
RIFAMICINE
Metildopa
(continua)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Clofibrato e derivati
ipolipemizzante.
Corticosteroidi
(per via generale)
Riduzione degli effetti dei

corticosteroidi; rischio
dinsufficienza surrenale
e di rigetto dei trapianti
Digitossina
cardiotonica della
digitossina da parte della
rifampicina
Fattori
favorenti
Trattamenti
corticosteroidei
prolungati
Antiaritmici di classe Diminuzione delleffetto

antiaritmico durante il
Ia (disopiramide
verapamil, chinidina). trattamento e rischio di
sovradosaggio dopo la
sospensione della
rifampicina
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

del clofibrato da parte della
rifampicina
Adattare la posologia degli

ipolipemizzanti durante il
trattamento con rifampicina

cautela

dei corticosteroidi da parte della
rifampicina
Adattare (aumentare) la posologia

dei cortoicosteroidi durante il

cautela

della digossina da parte della
rifampicina
Monitorare ECG e digitossinemia:

utilizzare di preferenza la digossina,
meno metabolizzata

cautela
Diminuzione, per induzione

enzimatica ad opera della
rifampicina, dei tassi plasmatici
degli antiaritmici
Monitorare ECG e livelli plasmatici

degli antiaritmici; adattamento
della loro posologia durante e dopo
la sospensione della rifampicina
(rischio di sovradosaggio)

cautela

degli antidiabetici orali sulfanilureici
da parte della rifampicina
Monitorare la glicemia durante e 10 Associazione da usare con

cautela
giorni dopo la sospensione della
rifampicina.
Adattamento della posologia degli
antidiabetici orali durante il
trattamento e dopo la sospensione
della rifampicina
Antidiabetici orali
sulfaniluree
(tolbutamide)
ipoglicemizzante durante
il trattamento e rischio di
sovradosaggio dopo la
sospensione della
rifampicina
L-tiroxina
Rischio dipotiroidismo
Trattamenti
corticosteroidei
prolungati

degli ormoni tiroidei da parte della
rifampicina
Bilancio ormonale tiroideo (T3, T4 ).

Adattamento della posologia della
l-tiroxina durante il trattamento e
rifampicina

cautela
Antiacidi (idrossido
di alluminio)
Diminuzione della
della rifampicina
Assunzione
simultanea
Diminuzione dellassorbimento
digestivo della rifampicina
Intervallare lassunzione dei due

farmaci di 2-3 ore
(continuazione)
290
Tabella 10.3
GLICOPEPTIDI
11
291
Glicopeptidi
Generalit
I due glicopeptidi attualmente usati in clinica, la vancomicina e la teicoplanina (Figura 1), sono degli antibiotici di
uso esclusivamente ospedaliero, a somministrazione parenterale, impiegati nel trattamento delle gravi infezioni
causate da cocchi Gram positivi multiresistenti e delle infezioni da Clostridium difficile (colite acuta
pseudomembranosa). I lipopeptidi, un nuovo gruppo di antibiotici ad essi strettamente correlato, sono attualmente
in fase di sviluppo.
I glicopeptidi sono antibiotici di estrazione, con struttura chimica complessa (peptidi macromolecolari triciclici), di
elevato peso molecolare (1450-1490).
La vancomicina ottenuta a partire da colture di Streptomyces orientalis, mentre la teicoplanina ottenuta a
partire da colture di Actinoplanus theichomyceticus.

Lo spettro dei glicopeptidi ristretto, molto simile per i due glicopeptidi, ed limitato a cocchi e bacilli Gram
positivi aerobi ed anaerobi:
- Cocchi Gram positivi: Staphylococcus aureus, epidermidis, haemolyticus, meticillino-sensibili e meticillino-resistenti; streptococchi, enterococchi (anche resistenti alle penicilline ed agli aminoglicosidi), pneumococchi a diminuita sensibilit o francamente resistenti alla penicillina.
- Bacilli Gram positivi: Corynebacterium JK, Propionibacterium, Eikenella, Listeria, Rhodococcus equii, Bacillus
anthracis.
- Anaerobi Gram positivi: Clostridi, compresi C.difficile, peptococchi, actinomiceti.
- Batteri resistenti sono: Nocardia, Leuconostoc, Erysipelothrix, cocchi e bacilli Gram negativi aerobi ed anaerobi
(Bacteroides, Fusobacterium), treponemi, micobatteri e tutti i batteri privi di parete cellulare.
- Flavobacterium meningosepticum, nonostante sia resistente in vitro, si mostra sensibile in vivo.
Esistono delle piccole differenze tra gli spettri antibatterici dei due glicopeptidi: la vancomicina pi attiva sugli
stafilococchi coagulasi negativi (Staphylococcus haemolyticus), mentre la teicoplanina pi attiva sugli enterococchi
e su E. faecium resistente alla vancomicina che su Listeria ed anaerobi Gram positivi. Sullo stafilococco aureo la loro
azione equivalente ma la teicoplanina mostra attivit battericida pi lenta.
La resistenza batterica di difficile insorgenza ed ancora molto rara in Francia.
Essa stata descritta soprattutto per Staphylococcus haemolyticus (teicoplanina) ed Enterococcus faecium: resistenza ad entrambi i glicopeptidi per fenotipo Van A, o alla sola vancomicina per il fenotipo Van B, cos come per i
lattobacilli (resistenza plasmidica).
Spesso, ma non sempre, si riscontra una resistenza crociata tra i due glicopeptidi; ad esempio, ceppi di stafilococchi
coagulasi negativi resistenti alla teicoplanina restano spesso sensibili alla vancomicina. All'opposto, alcuni ceppi di
E. faecium, resistenti alla vancomicina, possono rimanere sensibili alla teicoplanina.
Enterococchi resistenti ai glicopeptidi si repertano soprattutto negli USA, particolarmente tra gli immunodepressi
ed i soggetti anziani.
Esistono diversi fenotipi di resistenza ai glicopeptidi:
- Fenotipo Van A: di resistenza di alto livello ad entrambi i glicopeptidi
- Fenotipo Van B: resistenza alla sola vancomicina
- Fenotipo Van C: resistenza di basso livello, non inducibile.
Recentemente sono stati descritti ceppi di stafilococchi ed enterococchi tolleranti alla vancomicina (BMC > 32
volte la MIC). Il pH ottimale per l'attivit antibatterica quello neutro. Spesso si ha sinergia battericida con gli
292

CH3
OH
H 2N
OH
HO
HO
CH3
O
Cl
Cl
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HO
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HO
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HN
H
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H
N
N
H
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O
CH3
N
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HN
CH3
CH3
NH2
VANCOMICINA
OH OH
HO
HO
O
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HO
HO
OH
OH
OH H
N
OH
C2
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H2C
HN
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HO
OH
OH
O
NH2
OH
HO
H
N
H H
N
N
O HH
H
N
TEICOPLANINA
GLICOPEPTIDI
293
aminoglicosidi, le streptogramine, la fosfomicina, l'imipenem e le cefalosporine (stafilococchi, enterococchi); un

effetto additivo o indifferente si ha con la rifampicina ed i fluorochinoloni; talvolta con l'ampicillina si ha un effetto
antagonista in vitro sugli enterococchi.
Per l'antibiogramma si utilizzano dischetti impregnati con 30 mg di teicoplanina.
L'effetto inoculo pi importante con la teicoplanina che con la vancomicina (soprattutto per S. epidermidis e S.
haemolyticus).
Meccanismo d'azione
Inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica, ad uno stadio pi precoce rispetto a quello dei
beta-lattamici e pi tardivo rispetto a quello della fosfomicina.
La vancomicina agisce anche con altre modalit, alterando la permeabilit della membrana citoplasmatica batterica
ed inibendo la sintesi dell'RNA batterico.
I glicopeptidi possiedono azione di tipo battericida lenta, tempo-dipendente, sui batteri in fase di moltiplicazione
attiva. Per gli enterococchi e Staphylococcus haemolyticus l'azione piuttosto di tipo batteriostatico. L'effetto
inoculo pi importante con la teicoplanina che con la vancomicina.
Farmacocinetica
Vancomicina
Dopo somministrazione di 1000 mg per perfusione endovenosa lenta si raggiungono picchi sierici di circa 23 mcg/
ml (20-50)
Dopo perfusioni ripetute i picchi sierici arrivano fino a 50 mcg/ml
I tassi sierici residui, 6 ore dopo la perfusione, sono di circa di 10 mcg/ml.
I tassi terapeutici utili durante il trattamento devono essere di 30-40 mcg/ml come picchi sierici e di 5-10 mcg/ml
come tassi residui; essi si ottengono con dosi quotidiane di 25-30 mg/kg/die, con una funzione renale normale.
Dopo somministrazione intraperitoneale si ha un assorbimento in circolo del 50-65%.
Per via orale, i due glicopeptidi non vengono assorbiti in caso di integrit della mucosa gastroenterica; tuttavia, un
certo assorbimento si verifica in caso di colite acuta pseudomembranosa o di insufficienza renale severa.
Teicoplanina
Dopo somministrazione endovenosa diretta (bolo) di 3 o 6 mg/kg i picchi sierici ammontano rispettivamente a 50 e
110 mcg/ml; le concentrazioni plasmatiche residue 24 ore dopo la somministrazione sono rispettivamente di 4 ed 8
mcg/ml. Dopo somministrazioni ripetute (400 mg ogni 12 ore) le concentrazioni residue raggiungono i 10 mcg/ml.
Dopo somministrazione intramuscolo (200 mg) si ottengono picchi plasmatici di 12 mcg/ml e concentrazioni residue di 6 mcg/ml.
L'emivita plasmatica differente per i due glicopeptdi: 6-8 ore, ma con ampie variazioni individuali (3-9 ore) per la
vancomicina; > 30 ore per la teicoplanina, con grandi variazioni individuali (tra 40 e 70 ore). L'emivita si allunga
considerevolmente in caso di insufficienza renale; essa invece accorciata nei neutropenici, negli ustionati, negli
ammalati di AIDS, nei tossicodipendenti per via endovenosa, nei neonati e nei bambini.
L'AUC di 300 mcg/h/l per la vancomicina e di 500 mcg/h/l per la teicoplanina.
Il legame alle proteine plasmatiche e di circa il 55% per la vancomicina (altri autori affermano il 30%) e del 90-95%
per la teicoplanina.
Il volume di distribuzione di 0.80-1.2 l/kg (40-60 l) per la teicoplanina e di 0.40-0.80 l/kg (30-50 l) per la vancomicina.
La biotrasformazione metabolica minima o del tutto assente per i due glicopeptidi (< 5%) i quali vengono eliminati nelle urine sotto forma attiva ed immodificati.
La diffusione tissutale buona nelle sierose pleurica, peritoneale, pericardica e sinoviale; variabile ed irregolare la
diffusione nel liquor (meningi integre) e nell'umor acqueo, soprattutto per la teicoplanina. La teicoplanina sembra
possedere anche, grazie alla sua lipofilia, una diffusione intracellulare (intraleucocitaria).
L'eliminazione biliare ridotta.
La clearance totale di 98-110 ml/min/1.73 m2 per la vancomicina e di 12-20 ml/min/1.73 m2 per la teicoplanina.
La clearance renale di 75 ml/min per la vancomicina e di 7-8 ml/min per la teicoplanina.
L'eliminazione renale avviene esclusivamente per filtrazione glomerulare.
Per la vancomicina l'eliminazione urinaria rapida: 80% nelle urine delle 24 ore; per la teicoplanina essa avviene
pi lentamente e prolungatamente (25-30 % nelle urine delle 24 ore).
I tassi urinari sono di 400-800 mcg/ml per la vancomicina e di 20-100 mcg/ml per la teicoplanina; entrambi i
glicopeptidi non sono dializzabili o lo sono molto poco.
294

Tra i due glicopeptidi vi sono alcune differenze in favore della teicoplanina per quanto concerne la frequenza e la
gravit di alcuni effetti indesiderabili. Tuttavia, per quanto riguarda la vancomicina, la frequenza di tali effetti
nettamente diminuita da quando viene utilizzata un prodotto cromatograficamente molto pi purificato rispetto
alle vecchie preparazioni.
L'intolleranza locale a livello venoso (flebite, tromboflebite) si verifica soprattutto con la vancomicina (10 %, dei
casi), la cui soluzione ha un pH acido; essa, d'altronde, va somministrata solo in perfusione lenta e mai in bolo in
quanto v' il rischio di arresto cardiaco.
Al fine di ridurre al minimo le reazioni locali venose, devono essere intraprese alcune misure: la soluzione deve
essere sufficientemente diluita (in 200-250 ml di fisiologica o di glucosata isotonica), deve essere somministrata
lentamente (in 1-2 ore) evitando ogni stravaso; la perfusione andrebbe fatta di preferenza attraverso un catetere
centrale (sottoclavicolare) oppure, nel caso venga effettuata in una vena periferica, bisogna alternare i punti di
infusione.
La perfusione lenta sufficientemente diluita anche in grado di evitare o comunque di ridurre la sindrome caratterizzata da flush al volto (arrossamento diffuso), al collo ed alle spalle detta sindrome dell'uomo rosso (red man
syndrome), accompagnata da prurito, orticaria, ipotensione arteriosa ed, eccezionalmente, convulsioni. Il meccanismo di questa sindrome dovuto alla liberazione di istamina; essa pu esere prevenuta o attenuata dalla
somministrazione di antistaminici prima di effettuare la perfusione della vancomicina, che deve essere lenta (2 ore).
La teicoplanina sembra causare molto pi raramente sia la sindrome dell'uomo rosso che gli effetti collaterali locali
venosi, in quanto la sua soluzione ha pH neutro.
Reazioni allergiche quali febbre, eruzioni cutanee, orticaria, broncospasmo, lacrimazione e reazioni anafilattiche,
possono verificarsi con ambedue gli antibiotici; tuttavia, esse sono divenute pi rare in seguito all'utilizzo di prodotti pi purificati.
Una ototossicit, a predominanza cocleare, di tipo dose-dipendente, irreversibile, in stretta relazione a tassi plasmatici eccessivi (superiori a 50 mcg/ml), pu riscontrarsi con la vancomicina soprattutto, associata agli aminoglicosidi;
fattori favorenti sono costituiti, oltre che dagli eccessivi tassi plasmatici, da trattamenti prolungati, dall'et avanzata e dall'insufficienza renale. La prevenzione consiste nell'evitare la vancomicina nei soggetti che hanno gi
deficit uditivi, nel monitorare con l'esame audiometrico i soggetti trattati, nei quali va anche controllata la funzionalit renale, e nel controllare i tassi plasmatici di vancomicina, soprattutto in caso di trattamenti prolungati.
Occorre sospendere la vancomicina in caso di comparsa di acufeni in quanto questi costituiscono un prodromo della
sordit.
La nefrotossicit (nefropatia tubulo-interstiziale) si manifesta soprattutto con modificazioni urinarie e con elevazione della creatininemia e della enzimuria.
Fattori favorenti sono dosi elevate, trattamenti prolungati, et avanzata, associazione con altri antibiotici o altri
farmaci nefrotossici: amfotericina B, aminoglicosidi, ciclosporina, cisplatino, diuretici dell'ansa. Contrariamente
all'ototossicit, la nefrotossicit non sembra essere in relazione con tassi plasmatici eccessivi: la prevenzione si
basa su una ottimale posologia del farmaco adattandone le dosi in funzione della creatininemia. Alcuni autori
raccomandano l'associazione con la fosfomicina che, sperimentalmente, diminuisce la nefrotossicit della vancomicina.
La nefrotossicit nettamente pi ridotta con la teicoplanina che con la vancomicina.
Una eosinofilia ed una neutropenia, che eccezionalmente pu arrivare fino alla agranulocitosi, possono riscontrarsi
raramente (2%), soprattutto in caso di trattamenti prolungati per pi di 2 settimane con vancomicina e con dosi
elevate (pi di 10 mg/kg/die) con la teicoplanina; pi rara una trombocitopenia. La neutropenia probabilmente
di origine immunologica, bench l'insufficienza renale possa costituire un suo fattore scatenante; essa deve essere
prevenuta con un'attenta sorveglianza ematologica e, tuttavia, il pi delle volte reversibile alla sospensione del
trattamento. Qualche volta, un soggetto che ha presentato leucopenia con la vancomicina pu comunque essere
ulteriormente trattato con la teicoplanina.
Alcuni autori hanno suggerito una sensibilit crociata ai glicopeptidi ed alle beta-lattamine da parte delle cellule
ematopoietiche del midollo osseo.
Disturbi gastroenterici quali nausea, vomito e diarrea si riscontrano soprattutto dopo somministrazione orale.
stato descritto un aumento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina in seguito a somministrazione di teicoplanina.
Gli attuali glicopeptidi, di uso esclusivamente ospedaliero, sono degli antibiotici da impiegare solamente nelle gravi
infezioni nosocomiali da germi Gram positivi multiresistenti: stafilococchi meticillino- ed aminoglicosido-resistenti
(S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus), enterococchi e pneumococchi resistenti alle beta-lattamine (soprattut-
GLICOPEPTIDI
295
to in caso di meningite), Streptococchi resistenti, endocarditi da Corynebacterium, o nei soggetti allergici alle betalattamine. Per os vengono impiegati nel trattamento delle coliti acute pseudomembranose da Clostridium difficile,
sebbene le ricadute cliniche o semplicemente batteriologiche siano relativamente frequenti alla sospensione del
trattamento.
Per prevenire le ricadute, stato proposto un trattamento sequenziale con somministrazione di lieviti o lattobacilli
dopo quella di glicopeptidi. I batteri isolati nel corso di queste ricadute restano tuttavia sensibili in vitro ed in vivo
ai glicopeptidi.
Pi recentemente stato proposto il trattamento con glicopeptidi per os per la decontaminazione batterica del
tubo gastroenterico (in associazione ad altri antibiotici non assorbiti per os) nei pazienti aplasici.
Per via parenterale questi antibiotici vengono usati soprattutto nel trattamento delle setticemie, delle endocarditi,
delle meningiti, delle peritoniti insorte come complicanza della dialisi peritoneale ambulatoriale continua; essi
vengono anche impiegati nel trattamento delle infezioni osteoarticolari (buona diffusione intraossea), in associazione ad altri antibiotici a buona diffusione ossea, quali l'acido fusidico, i fluorochinoloni e la rifampicina.
La teicoplanina soprattutto indicata quando si di fronte ad una riduzione del circolo venoso e come switch
terapy ambulatoriale nei pazienti trattati in ospedale con vancomicina, in ragione della sua maggiore praticit
d'uso.
Entrambi i glicopeptidi sono utilizzati come profilassi dell'endocardite batterica nei soggetti portatori di protesi
valvolare ed in chirurgia dentaria (estrazioni), qualora si sospetti come agente causale uno stafilococco o un
enterococco multiresistenti, oppure in caso di allergia ai betalattamici.

Controindicazioni: precedenti di ipersensibilit ai glicopeptidi.
Precauzioni d'uso: adattare la posologia nei pazienti con insufficienza renale, in ragione dei valori di creatininemia.
In caso di trattamento prolungato e di associazione con altri farmaci aventi effetti collaterali simili, occorre monitorare le funzioni ematica, renale ed uditiva, nonch i tassi plasmatici dell'antibiotico.
- Con gli aminoglicosidi: stafilococchi, enterococchi multiresistenti (ma esiste un aumentato rischio di nefrotossicit
ed ototossicit)
- Con rifampicina, acido fusidico, fosfomicina, beta-lattamine antistafilococciche, fluorochinoloni, streptogramine,
clindamicina, trimethoprim: stafilococchi meticillino-resistenti
- Con aminopenicilline, ureidopenicilline, imipenem: enterococchi multiresistenti
- Con preparati a base di Sacharomyces cerevisiae, nella prevenzione e nel trattamento delle recidive di colite
pseudomembranosa dopo una terapia con glicopeptide o metronidazolo.
- Con altri farmaci in grado aumentare la nefrotossicit e l'ototossicit: amfotericina B, ciclosporina, polimixinacolistina, cisplatino, diuretici dell'ansa, pentamidina, foscarnet
- Con la colestiramina, in caso di somministrazione orale del glicopeptide: distanziare i due farmaci di almeno tre
ore, al fine di evitare la perdita di attivit antibatterica del glicopeptide.

Vancomicina: fiale da 500 mg e 1 g per infusione endovenosa lenta; tale formulazione pu essere somministrata
anche per via orale nelle enterocoliti stafilococciche e nella colite pseudomembranosa da Clostridium difficile
causata da antibioticoterapia. Per queste indicazioni sono disponibili anche capsule da 250 mg.
Teicoplanina: flaconi con 200 mg di liofilizzato + 3 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili); questi possono essere iniettati direttamente in vena (bolo) o possono essere diluiti in fisiologica o glucosata e perfusi lentamente in vena.
Posologia giornaliera:
- Vancomicina: 2 grammi/die (30 mg/kg/die) nell'adulto, ripartiti in 500 mg ogni 6 ore o in 1000 mg ogni 12 ore, in
perfusione lenta di almeno un'ora per evitare la sindrome da flushing e gli effetti collaterali locali venosi. In caso
d'insufficienza renale, adattare la posologia in funzione della creatininemia e controllare le concentrazioni
plasmatiche della vancomicina (picco e valle). Cambiare continuamente il punto di iniezione. Nei soggetti
neutropenici sono spesso necessarie posologie pi elevate (> 2 grammi/die). Nei bambini 40 mg/kg/die, suddivisi
in 10 mg/kg/die ogni 6 ore in perfusione endovenosa lenta. Per via endorachidea si somministrano 20-30 mg di
vancomicina. Per via intraperitoneale, si impiega la vancomicina aggiunta al liquido di dialisi ad una concentra-
296
zione di 20-50 mg/l, in associazione ad un aminoglicoside, nella terapia delle peritoniti insorte come complicanza
della dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). La posologia per via orale negli adulti di 500-2000 mg/
die, ripartiti in quattro assunzioni quotidiane, per 10 giorni (nella colite acuta pseudomembranosa). Nei bambini
la posologia di 40 mg/kg/die, in 3-4 assunzioni. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi si somministra un grammo
di vancomicina ogni 7-10 giorni, controllandone i tassi sierici.
- Teicoplanina: per gli adulti necessario somministrare, in prima giornata, 6 mg/kg/die (400 mg) per via ev; nei
giorni successivi 6 mg/kg/die (400 mg) per via ev o 3 mg/kg/die (200 mg) per via ev o im, in somministrazione
unica nella giornata; dosaggi pi alti si raccomandano per le infezioni gravi. Per i bambini la posologia di 10 mg/
kg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi seguite da 6-10 mg/kg/die. Si raccomanda la somministrazione della
teicoplanina direttamente in vena, soprattutto nei tossicodipendenti, i quali presentano tasasi sierici pi bassi ed
un'emivita pi breve. Si raccomanda, al momento della preparazione della soluzione, di introdurre lentamente il
solvente nel flacone, al fine di evitare la formazione di schiuma. Durante il trattamento, le concentrazioni sieriche
residue non dovranno essere inferiori a 10 mcg/ml ed i picchi sierici non dovranno oltrepassare i 50 mcg/ml. Come
profilassi in chirurgia dentaria, si impiegano 400 mg di teicoplanina al momento di induzione dell'anestesia. In
caso d'insufficienza renale, ridurre la posologia quotidiana dei glicopeptidi, dato l'allungamento della loro emivita.
GLICOPEPTIDI
Tabella 11.1
297
Glicopeptidi: interazioni utili
Antibiotici o
altri farmaci
Acido fusidico
Tipo di effetto
Meccanismo
Indicazioni
principali

buona diffusione ossea (acido
fusidico)
Azione antibatterica a due

livelli differenti: parete
batterica (glicopeptidi),
proteica batterica (acido
fusidico)
Stafilococchi meticillinoresistenti (soprattutto in caso

di localizzazione osteoarticolare); aerobi.
Per via orale: colite da
Clostridium difficile

parete batterica a due livelli
successivi
Stafilococchi, anche
meticillino-resistenti
Sinergia antibatterica;
Beta-lattamine
antistafilococciche:
batteriche
penicilline
cefalosporine di I generazione
Aminopenicilline,
ureidopenicilline,
amossicillina-acido
clavulanico

antibatterici (enterococchi,
anaerobi)

successivi
Enterococchi, anaerobi
(ureidopenicilline,
amossicillina-clavulanato)
Cefalosporine di III e IV
generazione
batteriche + ampliamento

successivi
Stafilococchi, pneumococchi a
diminuita sensibilit alla
penicillina (menigiti); infezioni
miste da aerobi-anaerobi
Imipenem, meropenem
batteriche

successivi
Stafilococchi, enterococchi,
anaerobi
Monobattamici (aztreonam)
Ampliamento dello spettro

Evitamento delle
sovrainfezioni da cocchi
Gram positivi
Prevenzione delle
sovrainfezioni da cocchi Gram
positivi.
successivi.
Evitamento delle reazioni
allergiche alle altre betalattamine
Cocchi Gram positivi,

Pseudomonas (terapia delle
infezioni nei soggetti
neutropenici allergici alle altre
beta-lattamine)
Aminoglicosidi
Sinergia battericida; tuttavia

aumento del rischio di oto- e
nefrotossicit, soprattutto
con la vancomicina
Stafilococchi, enterococchi,
Battericidi a due diversi
E. faecium
livelli: parete batterica
(glicopeptidi), aumentando la
permeabilit di parete agli
aminoglicosidi, che poi
inibiscono la proteosintesi
batterica
Clindamicina

Inibizione batterica a due
antibatterico; inibizione delle differenti livelli: parete
proteosintesi batterica
(clindamicina)
Stafilococchi, anaerobi
Fluorochinoloni
Effetto additivo o sinergia

antibatterica; inibizione delle differenti livelli: DNA
batterico (fluorochinoloni),
parete batterica (glicopeptidi)
Stafilococchi (soprattutto le
localizzazioni osteo-articolari);
enterococchi, pneumococchi a
diminuita sensibilit alla
penicillina (sparfloxacina)
Fosfomicina
Sinergia antibatterica; forse

anche diminuzione della
nefrotossicit della
vancomicina; inibizione delle
Stafilococchi meticillinoresistenti, pneumococchi a

ridotta o assente sensibilit
alla penicillina, enterococchi
Inibizione della parete

batterica a due livelli
successivi
(continua)
298
Tabella 11.1
Antibiotici o
altri farmaci
(continuazione)
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Minociclina
(stafilococchi meticillinoresistenti; inibizione delle
resistenze batteriche)

differenti livelli: parete
proteosintesi batterica
(minociclina)
Rifampicina

antibatterico; inibizione delle livelli differenti: parete
batterica (glicopeptidi), RNA

diminuita sensibilit (o
resistenti) alla penicillina,
enterococchi, anaerobi
Streptogramine

sintesi proteica batterica
(streptogramine)

diminuita sensibilit (o
resistenti) alla penicillina,
E. faecium (quinopristina,
dalfopristina)
Trimetoprim

azione antifolinica
(trimethoprim)
Stafilococchi, enterococchi
Preparazioni a
base di lieviti
(Saccaromyces
cerevisiae)
Prevenzione e trattamento
delle ricadute della colite da
Inibizione della selezione di

Profilassi e trattamento delle

ricadute delle coliti postantibiotiche dovute a selezione
di Clostridium difficile
(in associazione o in alternativa
ai glicopeptidi)
Tabella 11.2
Glicopeptidi: Interazioni da evitare
Antibiotico
Altri antibiotici
o altri farmaci
Glicopeptidi
Sommazione delle
Monitorare creatininemia
e tassi plasmatici dei
glicopeptidi; adattare la
posologia
Associazione da adottare
con cautela

renale
Sommazione delle
e tassi plasmatici degli
aminoglicosidi; adattare la
posologia
con cautela
nefrotossicit
Insufficienza renale, dosi

elevate (vancomicina)
Sommazione delle
Monitorare la
creatininemia
con cautela
Polimixina B-colistina
(soprattutto
vancomicina)
nefrotossicit

renale
Sommazione delle
Monitorare la
creatininemia
Foscarnet (soprattutto
vancomicina)
nefrotossicit

renale
Sommazione delle
Monitorare creatininemia;
adattare le posologie
con cautela
Pentamidina
(soprattutto
vancomicina)
nefrotossicit

renale
Sommazione delle
Monitorare creatininemia;
adattare le posologie
con cautela
Ciclosporina
nefrotossicit
Sommazione delle
Monitorare creatininemia,
ciclosporinemia; adattare
le posologie
con cautela
Cisplatino,
carboplatino (soprattutto vancomicina)
nefrotossicit
Sommazione delle
e tassi plasmatici dei
glicopeptidi
con cautela
Diuretici dellansa
nefrotossicit ed
ototossicit
Potenziamento
della nefrotossicit ed
ototossicit
ed audiometria
con cautela
Meccanismo
Amfotericina B
Aumento di
nefrotossicit
(soprattutto con
vancomicina)
Aminoglicosidi
nefrotossicit ed
ototossicit
(soprattutto con
vancomicina),
nonostante la sinergia
antibiotica
Aciclovir
(soprattutto
vancomicina)
(continua)
299
Comportamento
da adottare
Fattori favorenti
GLICOPEPTIDI
o correzione
Tipo di rischio
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Desametasone
Diminuzione
dellattivit dei
glicopeptidi
(meningiti)
Analgesici morfinici
(tossicodipendenti)
Rischio dinefficacia
terapeutica
Colestiramina
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico dei
glicopeptidi
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Diminuzione della
diffusione dei
glicopeptidi nel liquor
Tossicodipendenti per via Diminuzione dei tassi
ev; ammalati di AIDS;
plasmatici, dellemivita
posologia insufficiente
ed aumento della
clearance totale e
renale
Soppressione del circolo
entero-epatico dei
glicopeptidi da parte
della colestiramina
Comportamento
da adottare
Monitorare i tassi sierici di

teicoplanina; aumentare la
sua posologia giornaliera
Intervallare lassunzione
dei due farmaci di almeno
3 ore
Antibiotico
(continuazione)
300
Tabella 11.2
SULFAMIDICI
12
301
Sulfamidici
Generalit
La scoperta nel 1935 dell'attivit antibatterica dei sulfamidici ha costituito il punto di partenza di tutta la chemioterapia antinfettiva, in seguito sostituita dagli antibiotici.
Il primo sulfamidico usato in terapia da Domagk, la sulfacrisoidina doveva la sua attivit alla liberazione in vivo di
sulfanilamide (Trfuoel e coll.), dalla quale derivano tutti i sulfamidici attuali.
Il numero dei sulfamidici attualmente disponibili si progressivamente ridotto, allo stesso modo del loro impiego
clinico, a causa dell'avvento degli antibiotici pi attivi e meglio tollerati, e dell'insorgenza di resistenze batteriche
sempre pi numerose, anche da parte di specie inizialmente sensibili.
Tuttavia, l'associazione sinergica con il trimethoprim ha riportato in auge i sulfamidici per un certo numero di
indicazioni.
Tra i sulfamidici attuali, tre occupano una posizione particolare:
- i sulfoni (Dapsone), in quanto dotati di attivit antileprosica, anti-Pneumocystis, anti-Toxoplasma ed antinfiammatoria.
- la sulfasalazina, impiegata nel trattamento delle coliti infiammatorie (rettocolite acuta emorragica e malattia di
Crohn).
- la sulfadiazina argentica, impiegata nel trattamento delle infezioni cutanee (ustioni).
Composizione chimica e classificazione

La struttura di base di tutti i sulfamidici la sulfanilamide (para-aminobenzene sulfamide) (Figura 12.1).
I sulfoni hanno una struttura chimica leggermente differente: diaminodifenilsulfone (Dapsone) (Figura 12.2).
In base alla loro farmacocinetica e alla loro utilizzazione clinica i sulfamidici attuali vengono classificati in varie
categorie:
1. Sulfamidici ad emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), utilizzati nel trattamento delle infezioni urinarie;
ad esempio il sulfametizolo (Figura 12.4).
2. Sulfamidici ad emivita di 10-12 ore, ad eliminazione semiritardo, impiegati nel trattamento delle infezioni sistemiche; ad esempio sulfametossazolo, sulfadiazina, sulfamoxolo (Figura 12.5).
3. Sulfamidici retard, ad emivita prolungata (>24 ore) (Figura 12.6).
4. Sulfamidici ad emivita molto prolungata (>100 ore) ed eliminazione ultra lenta, utilizzati soprattutto nel trattamento della malaria: sulfadossina; anche il dapsone possiede una eliminazione molto lenta (Figura 12.7).
5. Sulfamidici non assorbibili per via digestiva, ad azione topica intestinale: sulfaguanidina, succinilsulfotiazolo,
sulfasalazina (Figura 12.8).
6. Sulfamidici ad impiego topico cutaneo: sulfanilamide, sulfasuccimide, sulfodiazina argentica (Figura 12.9).
7. Sulfoni: dapsone (Figura 12.2).
DAPSONE (DIAMINODILFENILSULFONE)
H2N
SO2-N1-R1
Figura 12.1 Formula generale dei sulfamidici.
H2N
SO2
NH2
Figura 12.2 Struttura chimica dei sulfoni.
302
ACIDO PARA-AMINOBENZOICO + PTERIDINA
DIIDROPTERATO
SINTETASI
SULFAMIDICI
SO2NH
ACIDO DIIDROPTEROICO
N
DIIDROFOLATO
SINTETASI
CH3
NH2
SULFAMETOSSAZOLO
ACIDO DIIDROFOLICO
DIIDROFOLATO
REDUTTASI
TRIMETOPRIM
OCH3
NH2
NH2
CH2
ACIDO
TETRAIDROFOLICO
OCH3
OCH3
SINTESI SULLE BASI

PURINICHE E PIRIMIDINICHE
Figura 12.3 Siti del metabolismo dei folati su cui agiscono, inibendolo, i sulfamidici ed il trimetoprim. Questi farmaci agiscono
su due tappe biochimiche indipendenti; questo spiega il loro sinergismo quando vengono impiegati in associazione.
Sulfamidico
Sulfamidico
R1 in N1
CH3
S
Sulfametizolo
R1 in N1
Sulfametossazolo
N
O
Sulfafurazolo
CH3
N
Sulfadiazidina
CH3
CH3
Figura 12.4 Sulfamidici a rapida eliminazione

(emivita = 3-6 ore).
N
Figura 12.5 Sulfamidici ad eliminazione semiritardo
(emivita 12-18 ore).
SULFAMIDICI
Sulfamidico
Sulfamidico
R1 in N1
H2N
R2 in N4
NH2
OCH3
Sulfadimetossina
R1 in N1
303
Sulfaguanidina
=C
NH2
OCH3
COOH
S
OCH3
Sulfametossipirizidina
Ftalilsulfatiazolo
CO
COOH
N
N
OCH3
Sulfametossidazina
Sulfasalazalina
HO
N=
N
Figura 12.6 Sulfamidici ad eliminazione ritardo
(emivita = 24-48 ore).
Figura 12.8 Sulfamidici topici intestinali.
Sulfamidico
Sulfamidico
R1 in N1
Sulfacetamide
CO
Sulfalnilamide
R1 in N1
CH3
Sulfadossina
OCH3
OCH3
Figura 12.7 Sulfamidici ad eliminazione

ultraritardo (emivita = 100-200 ore).
R2 in N4
CH2
CO
CH2
CO
NH
Sulfasuccinamide
Figura 12.9 Sulfamidici topici cutanei.
I sulfamidici sono polveri cristalline biancastre o giallastre, poco solubili in acqua (ad eccezione della sulfacetamide
e della sulfanilamide); i loro sali sodici, solubili in acqua, hanno un pH molto alcalino. Il peso molecolare varia tra i
250 ed i 300 dalton per i sulfamidici sistemici, mentre leggermente pi elevato (350-400 dalton) per i sulfamidici
a doppia sostituzione, ad azione topica intestinale.
Meccanismo d'azione
I sulfamidici sono analoghi strutturali ed inibitori competitivi dell'acido para-aminobenzoico (PABA) nella biosintesi dei
folati; l'azione antibatterica dovuta alla loro capacit di sostituirsi all'acido para-aminobenzoico, loro analogo (inibizione competitiva) (Figura 12.3). Il PABA entra a far parte della struttura dell'acido folico; a causa della sua sostituzione con
il sulfamidico, la diidropteroatosintetasi batterica, enzima presente nei batteri e nei protozoi ma assente nell'uomo, che
catalizza l'incorporazione del PABA nell'acido deidrofolico, non pu pi sintetizzare quest'ultimo, con conseguente arresto
della moltiplicazione batterica.
I sulfamidici agiscono, dunque, come degli antimetaboliti. I microrganismi che non utilizzano la via biosintetica dell'acido
diidrofolico (enterococchi, lactobacilli) presentano una naturale resistenza ai sulfamidici. L'attivit antibatterica dei
sulfamidici viene inibita dalla timidina o dalle purine presenti nel mezzo di coltura o nel pus. L'attivit dei sulfamidici di
tipo batteriostatica. Gli inibitori della diidrofolato-sintetasi (DHPS): sulfamidici e sulfoni, non esercitano effetto antifolico
perch la DHPS assente nell'uomo; di contro, gli inibitori della diidrofolato-reduttasi (DHFR) possiedono una affinit
maggiore per la DHFR batterica e protozoaria rispetto alla DHFR delle cellule umane; l'apporto esogeno di acido folico
corregge gli effetti ematotossici degli inibitori della DHFR, senza contrastare la loro azione sui batteri e sui protozoi. I
sulfoni (dapsone) esercitano anche unazione antinfiammatoria, oltre alla loro azione antibatterica ed antiprotozoaria.
304

Lo spettro d'azione dei sulfamidici, inizialmente ampio, si ristretto nel corso degli anni, a causa dello sviluppo di
resistenze da parte di numerose specie.
Microrganismi regolarmente sensibili (MIC 0.5-4 g/ml) sono: Nocardia, Yersinia, Moraxella catarrhalis, Actinomyces,
Mycobacterium leprae (dapsone), Chlamydia trachomatis, Toxoplasma, Pneumocystis carinii (questi ultimi due sono
sensibili all'associazione con il trimethoprim o con la pirimetamina).
Microrganismi spesso sensibili sono: H. influenzae (in associazione sinergica con i macrolidi), Listeria, Corynebacterium,
Clostidrium, stafilococchi, streptococchi, pneumococchi (in associazione con il trimethoprim), Plasmodium, Pseudomonas pseudomallei.
Microrganismi spesso resistenti (30-50%) (sensibilit intermedia con MIC 16-32 g/ml) sono: Neisseria meningitidis,
Neisseria gonorrhoeae, H. ducrey, batteri anaerobi (Bacteroides, Fusobacterium), Shigella, Enterobacter, Vibrio
cholerae, Serratia, Proteus indolo positivo (per questi ultimi due l'associazione con polimixina-colistina ha un effetto sinergico).
Microrganismi regolarmente resistenti (MIC >64 g/ml) sono:
Bacilli Gram negativi: Brucella, Francisella tularensis, Bordetella pertussis, Salmonella, Gardnerella vaginalis, Pseudomonas, Acinetobacter; nei confronti di Pseudomonas attiva solo la sulfadiazina argentica, per applicazione
topica.
Cocchi Gram positivi: enterococchi (resistenza naturale)
Spirochete: Borrelia, Leptospira, Treponema
Mycoplasma, Ureaplasma
Rickettsia
Histoplasma capsulatum, Blastomyces
Sono naturalmente resistenti enterococchi, Mycoplasma, Ureaplasma, Treponema e Leptospira.
Le resistenze possono essere sia di natura cromosomica che plasmidica (quest'ultima si verifica soprattutto negli
enterobatteri). I meccanismi della resistenza possono essere dovuti ad una iperproduzione sia di PABA che di
deidropteroato-sintetasi (DHPS), sia ad una insensibilit della DHPS (debole affinit per i sulfamidici), sia ad un
aumento della produzione di pteridina.
La resistenza del Mycobacterium leprae al dapsone frequente al momento delle ricadute (fino al 90%). La resistenza primaria per i nuovi casi circa del 50%, ma essa di basso livello e di comparsa molto tardiva; per tale motivo
la maggior parte dei ceppi sono ancora sensibili agli attuali trattamenti con dapsone al dosaggio di 100 mg/die.
L'azione dei sulfamidici sinergica con quella del trimethoprim (nei confronti dei cocchi Gram positivi, del gonococco
e di Toxoplasma, Pneumocystis carinii e Plasmodium), con quella della pirimetamina (nei confronti di Toxoplasma e
Plasmodium), con quella dei macrolidi (H. influenzae), e con quella della rifampicina (sinergismo dapsone+ rifampicina nei confronti del Mycobacterium leprae).
Farmacocinetica
L'assorbimento digestivo rapido e pressoch completo (90%), ad eccezione dei sulfamidici non assorbibili, ad azione
esclusivamente di tipo intestinale, come la sulfaguanidina (assorbimento del 10-30%) ed il succinilsulfatiazolo (assorbimento del 5%), che presentano concentrazioni intestinali molto elevate; altra eccezione costituita dalla sulfosalazina
che libera la sulfopiridina a livello del colon. Un quarto della dose ingerita di sulfasalazina viene assorbita immodificata
a livello del tenue ed eliminata nelle urine; la restante quota raggiunge il colon dove la flora batterica riduce il legame
diazo e libera la sulfopiridina; questa viene assorbita dal colon ed eliminata dalle urine, mentre la frazione attiva (acido
5-aminosalicilico) resta in gran parte nel lume del colon e viene escreta con le feci. L'assorbimento digestivo inibito
dall'elevazione del pH gastrico, che rende i sulfamidici insolubili (soprattutto il dapsone).
Tassi sierici: i picchi sierici con i sulfamidici sistemici si aggirano sui 20 g/ml dopo assunzione di 400 mg di
sulfodiazina, sui 40-60 g/ml dopo 800 mg di sulfametossazolo, sui 105 g/ml dopo 600 mg di sulfofurazolo, e sui
2 g/ml dopo 100 mg di dapsone.
L'emivita plasmatica variabile:
- molto breve (3 ore) con il sulfametizolo;
- breve (6 ore) con il sulfafurazolo;
- media (9-12 ore) con sulfadiazina, sulfametossazolo, sulfamoxolo, sulfanilamide, sulfasalazina (per quest'ultima
esistono grandi variazioni: tra le 6 e le 14 ore, a seconda del tipo di acetilatore)*;
- lunga (> 24 ore) con i sulfamidici ritardo ed il dapsone (per quest'ultimo con delle grandi variazioni: tra le 10 e le
50 ore, a seconda del tipo di acetilatore)*;
- molto lunga (> 100 ore), con la sulfadoxina.
* Ogni soggetto pu essere distinto in acetilatore lento o acetilatore rapido
SULFAMIDICI
305
Il legame alle proteine plasmatiche variabile:

- elevato (> 70%), con sulfamoxolo (75-85%), sulfafurazolo (85%), sulfametossazolo (70%), sulfasalazina (83%),
sulfametrolo (80%) e sulfisoxazolo (90%).
- medio (50%) con sulfadiazina e dapsone
- debole (< 30%) con sulfametizolo, sulfanilamide e sulfacetamide.
Pu essere possibile, per i sulfamidici fortemente legati alle proteine plasmatiche, una competizione con la bilirubina nel legame alle proteine, con conseguente rischio d'ittero nucleare nei neonati.
La diffusione tessutale buona a diversi livelli: liquor (50% dei tassi sierici), occhio, placenta, latte materno,
liquido amniotico e feto; meno buona nelle secrezioni bronchiali, ad eccezione del trimetoprim. Il volume di distribuzione (VD) circa di 0.2-0.5 l/kg (15-30 l).
La biotrasformazione metabolica variabile: essa si compie soprattutto per acetilazione in N4 e, per alcuni sulfamidici,
anche per glicuronoconiugazione (sulfadimetossina). Il metabolita N4 acetilato, contrariamente al metabolita
glicuronoconiugato, molto poco solubile nelle urine, pi tossico ed inattivo sul piano antibatterico. Come per
l'isoniazide anche per i sulfamidici esistono, dal punto di vista metabolico, individui acetilatori lenti ed individui
acetilatori rapidi. L'acetilazione lenta porta alla formazione di metaboliti tossici, soprattutto nei soggetti con AIDS.
La percentuale di biotrasformazione metabolica molto variabile:
- sulfamidici poco metabolizzati: sulfametizolo (5%), sulfadiazina (30%) e sulfaguanidina (30%)
- sulfamidici fortemente metabolizzati: sulfametossazolo (80%), sulfamoxolo (65%) e sulfametrolo (80%).
Eliminazione
L'eliminazione dei sulfamidici sistemici avviene soprattutto per via renale, per filtrazione glomerulare, talvolta
associata a secrezione tubulare. L'eliminazione renale viene accelerata dall'alcalinizzazione. I tassi urinari sono
molto elevati (>100 g/ml). I sulfamidici non assorbili vengono eliminati per via fecale.

Sebbene i sulfamidici attuali siano meglio tollerati rispetto ai precedenti, essi possono tuttavia provocare tutta una
serie di effetti indesiderati, talvolta gravi o anche mortali: sindrome di Lyell, agranulocitosi, vasculiti, LED, etc.
Gli effetti indesiderati possono riconoscere due meccanismi: quello di tipo tossico, dose-dipendente, e quello da
ipersensibilit. Essi sono dovuti al metabolita idrossilaminico del sulfametossazolo.
I primi, dose-dipendenti, comprendono disturbi digestivi, neurotossicit, anemie emolitiche ed ipocromiche (da
dapsone), metaemoglobinemia e cristalluria.
A seconda della localizzazione, si possono anche verificare:
- Disturbi digestivi tipo anoressia, nausea, vomito, diarrea (soprattutto con dosi elevate).
- Neurotossicit diffusa, sotto forma di astenia, cefalea, insonnia, disturbi psichici; essa particolarmente frequente in corso di AIDS.
- Polinevriti, soprattutto motorie, osservate con l'impiego del dapsone nei soggetti acetilatori lenti.
- Reazioni allergiche, osservate soprattutto con i sulfamidici ad emivita lunga o molto lunga: rezioni cutanee
(prurito, orticaria, eruzioni di vario tipo, eritema nodoso, soprattutto con la sulfasalazina ed il dapsone);
fotosensibilit (fornirsi di adeguata protezione solare durante il trattamento), eritema polimorfo, tossidermia ed
epidermolisi bollosa (sindrome di Lyell), soprattutto con i sulfamidici ritardo e nei soggetti con AIDS; dermatiti da
contatto in seguito ad applicazione locale, edema di Quincke, malattia da siero, vasculiti, LED iatrogeno, glomerulonefriti, nefrite interstiziale. Evitare, quindi, l'applicazione topica cutanea, particolarmente allergizzante. La
desensibilizzazione per incremento progressivo delle dosi deve essere effettuata solo sotto controllo medico. La
spiegazione delle gravi tossidermie tra i pazienti con AIDS risiede nel fatto che questi soggetti sono degli acetilatori
lenti (producono, quindi, metaboliti idrossilaminici tossici) e sono anche carenti in glutatione, il quale non riesce
pi a detossificare questi metaboliti tossici.
- Disturbi ematologici: leucopenia, eccezionalmente agranulocitosi (pi frequentemente in corso di AIDS); trombocitopenia
con porpora (AIDS); anemia emolitica acuta, per deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi, o per fenomeni di sensibilizzazione;
fattori favorenti sono dosi elevate e soggetti acetilatori lenti; anemia ipocromica (dapsone), dose-dipendente, favorevolmente rispondente al trattamento marziale (controllare l'emocromo durante la terapia); anemia megaloblastica, soprattutto in associazione con il trimethoprim, in presenza di fattori favorenti: denutrizione, dosi elevate, trattamenti prolungati
(sulfosalazina); metaemoglobinemia, dose dipendente (soprattutto con il dapsone e la sulfosalazina).
- Disturbi urinari: cristalluria con ematuria e coliche renali, in caso di sulfamidici a scarsa solubilit urinaria (sulfasalazina, dapsone); la prevenzione deve mirare all'idratazione ed all'alcalinizzazione delle urine.
- Nefriti interstiziali, da ipersensibilit.
- Epatopatie: hanno un meccanismo allergico o tossico; si verificano soprattutto per trattamenti prolungati (dapsone,
sulfasalazina); itteri nucleari possono manifestarsi nei neonati e nei prematuri, per meccanismo di competizione
con la bilirubina (controindicazione).
306
- Crisi di porfiria acuta; possono sopravvenire in corso di porfiria cronica.

- Pancreatiti sono state segnalate con la sulfasalazina.
- Reazioni polmonari (infiltrati, fibrositi), dovute ad ipersensibilit, sono state segnalate soprattutto con la
sulfasalazina.
- Disturbi endocrinologici: ipotiroidismo, oligoastenospermia ed infertilit sono stati segnalati dopo trattamenti
prolungati, soprattutto con la sulfosalazina.
- Reazioni lepromatose sono state segnalate con il dapsone.
I sulfamidici hanno perso molte delle loro indicazioni in seguito all'avvento degli antibiotici.
Essi conservano tuttavia alcune indicazioni, soprattutto in associazione con un altro farmaco (trimethoprim,
pirimetamina, macrolidi).
- Terapia delle infezioni delle basse vie urinarie non complicate (cistiti) con un sulfamidico a rapida eliminazione.
- Terapia della nocardiosi: il sulfamidico pu essere impiegato da solo o insieme ad un macrolide.
- Terapia delle infezioni respiratorie da H. influenzae e Moraxella catarrhalis: otiti, bronchiti, polmoniti; in associazione con un macrolide.
- Terapia delle infezioni da Chlamydiae (tracoma e linfogranulomatosi inguinale) nelle quali i sulfamidici competono con i macrolidi e le tetracicline.
- Terapia dell'ulcera venerea molle (da H. ducrey), in associazione con il trimethoprim ed in competizione con
alcuni beta-lattamici e fluorochinoloni.
- Profilassi e terapia della toxoplasmosi cerebrale: sulfadiazina (3 g/die) o dapsone, in associazione con la pirimetamina
ed acido folinico (effetto additivo antifolico sulla deidrofolato-redutasi del Toxoplasma gondii ).
- Terapia della malaria clorochino-resistente: sulfadoxina, in associazione con la pirimetamina.
- Terapia delle infezioni digestive da Isospora belli: sulfamidico + trimethoprim.
- Profilassi e terapia delle polmoniti da Pneumocystis carinii: dapsone, sulfametossazolo, in associazione con il
trimethoprim.
- Terapia della lebbra: dapsone, in associazione con la rifampicina e la clofazimina.
- Terapia della leishmaniosi cutanea: dapsone.
- Terapia della rettocolite emorragica: sulfasalazina (terapia di mantenimento); tuttavia, per questa indicazione
attualmente v' la tendenza a sostituire la sulfasalazina con la frazione attiva non sulfamidata di questa molecola, l'acido 5-aminosalicilico, in preparazione galenica appropriata, che ne ritarda il suo assorbimento digestivo, in
modo che essa possa giungere intatta sino al colon, sede della sua azione.
- Terapia della dermatite erpetiforme: dapsone.
- Terapia delle ustioni e piaghe infette: sulfadiazina argentica in applicazioni locali.
- Chemioprofilassi del colera e della peste ed, eventualmente, della meningite meningococcica, qualora il batterio
sia rimasto sensibile ai sulfamidici.
Segnaliamo che il dapsone e la sulfasalazina sono stati utilizzati anche per la loro attivit antinfiammatoria nella terapia
della poliartrite reumatoide e dell'arterite di Horton; la sulfasalazina stata impiegata anche nei casi di psoriasi troppo
estesa per essere trattata con i corticosteroidi e non tanto severa da giustificare una terapia con metotrexate.
Controindicazioni
Deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) (rischio emolitico), allergia ai sulfamidici, insufficienza epatica o
renale severa, gravidanza, allattamento, et neonatale, prematurit, porfiria.
Precauzioni d'uso
Assicurare un adeguato apporto idrico, evitare l'associazione con la metenamina e la nitroxolina per evitare la
cristalluria; ridurre le dosi in caso di gravidanza e di trattamenti prolungati (salazopirina, dapsone); ricercare un
deficit di G6PD e controllare periodicamente l'emocromo in caso di trattamenti prolungati; diminuire le dosi in caso
di metaemoglobinemia e di insufficienza epatica e renale.
Interazioni utili
Trimetoprim: sinergismo d'azione per blocco enzimatico sequenziale.
Polimixina-colistina: trattamento delle infezioni da Proteus indolo positivo e Serratia.
Spiramicina: terapia della toxoplasmosi.
Pirimetamina: trattamento delle infezioni da Plasmodium (sulfadoxina), Toxoplasma (dapsone) e Pneumocystis
carinii (dapsone).
SULFAMIDICI
307
Macrolidi trattamento delle infezioni da H. influenzae

Nitrofurantoina: infezioni delle vie urinarie
Nitroxolina: terapia delle infezioni urinarie da E. coli e Proteus.
Farmaci alcalinizzanti le urine: da associarsi ai sulfamidici a scarsa solubilit urinaria.
Cloramfenicolo: aumento del rischio di ematotossicit.
Metronidazolo: aumento del rischio di ematotossicit.
Metenamina e nitroxolina: aumento del rischio di cristalluria.
La sulfasalazina non deve essere somministrata insieme ad antibiotici a largo spettro sterilizzanti la flora intestinale, in quanto quest'ultima responsabile della liberazione della frazione attiva della sulfasalazina, l'acido 5aminosalicilico: rischio di inefficacia della sulfosalazina.
Dapsone + rifampicina (Tabella 12.1): diminuzione dell'emivita del dapsone (adattare la modalit di somministrazione del dapsone). Questa associazione correntemente impiegata nella terapia della lebbra.
Dapsone e cotrimossazolo non debbono essere somministrati con la zidovudina ed il ganciclovir, in quanto aumentano la tossicit di questi ultimi due (Tabella 12.1). Dapsone e cotrimossazolo non debbono essere somministrati
con la didanosina, a causa dell'inibizione dell'assorbimento digestivo del dapsone provocato dagli antiacidi associati alla didanosina (Tabella 12.1). L'isoniazide non deve essere associata ai sulfamidici, a causa della diminuzione di
acetilazione dell'isoniazide per competizione metabolica.
Metotrexate: non deve essere associato ai sulfamidici fortemente legati alle proteine plasmatiche, a causa della
competizione per i siti di legame proteico e per l'escrezione tubulare; la conseguenza l'aumento di tossicit del
metotrexato.
Anticoagulanti orali (warfarin): non devono essere associati ai sulfamidici fortemente legati alle proteine plasmatiche, a causa della competizione per il legame proteico e dell'aumento di rischio di emorragia; se l'associazione
necessaria, monitorare la coagulazione ed adattare la posologia dell'anticoagulante.
I sulfamidici ipoglicemizzanti orali (clorpropramide, tolbutamide), fortemente metabolizzati ed escreti per secrezione tubulare, non debbono essere associati a sulfamidici a forte legame proteico, a causa del notevole rischio di
ipoglicemia, per competizione su questi tre meccanismi la prevenzione consiste nel monitorare la glicemia e nell'adattare la posologia dell'ipoglicemizzante; inoltre, il rischio dell'insorgenza di resistenza ai sulfamidici antibatterici
aumentato con l'impiego degli ipoglicemizzanti sulfamidici.
Fenitoina: i suoi tassi sierici, la sua emivita e la sua neurotossicit sono incrementati dalla associazione con un
sulfamidico (es. sulfametossazolo), per inibizione metabolica.
Tiopentone: i sulfamidici ad elevato legame proteico ne prolungano l'effetto anestetico, per competizione sul legame proteico.
Digossina: la sulfosalazina ne aumenta i tassi sierici e l'emivita; monitoraggio cardiologico ed adattamento del
dosaggio della digossina.
Sali di ferro: i tassi plasmatici vengono diminuiti dalla sulfasalazina.
Antitiroidei di sintesi: gli effetti sono aumentati dai sulfamidici.
Dapsone + probenecid: il probenecid aumenta i tassi sierici e la tossicit del dapsone per competizione sulla secrezione tubulare (Tabella 12.1).
Dapsone + antiacidi; il dapsone insolubile a pH gastrico neutro.
Sulfamidici + ciclosporina; diminuzione dei tassi sierici della ciclosporina con conseguente rischio di rigetto di
trapianto (Tabella 12.1).
Sulfamidici + prodotti contenenti acido para-aminobenzoico (protettivi solari, analgesici): effetto antagonista
antibatterico.

La via di somministrazione classica dei sulfamidici quella orale; per alcuni di essi si utilizza anche la via parenterale (cotrimossazolo, sulfadossina-pirimetamina); altri sulfamidici sono utilizzati in formulazioni topiche
(sulfacetamide, sulfadiazina argentica) (Tabella 12.2).
La posologia prevede vari grammi/die per i sulfamidici non assorbibili per via orale ed impiegati come disinfettanti
intestinali; la dose deve essere ripartita in diverse assunzioni giornaliere.
Per i sulfamidici semi-ritardo la posologia pi o meno la stessa, ma ripartita in assunzioni giornaliere ridotte.
Per i sulfamidici retard, come il dapsone, la posologia prevede 100-300 mg/die, in assunzione unica; per quest'ultimo la posologia dovr essere aumentata progressivamente sino al raggiungimento della posologia attiva.
Dapsone: interazioni da evitare
Didanosina
Ganciclovir
Pirimetamina
Rifampicina
Trimetoprim
Zidovudina
Farmaci metaemoglobinemizzanti: acido
acetoidrossamico,
fenazopiridina,
primachina,
pirimetamina
Acido folinico
Tipo di interazione
Diminuito assorbimento
digestivo del dapsone, a
causa degli antiacidi
contenuti nella didanosina.
Aumentato rischio
di neuropatia periferica
ematotossicit (leucopenia,
anemia)
metaemoglobinemia e di
anemia megaloblastica
Diminuzione dei tassi sierici e
dellemivita del dapsone
Rischio di ipercalcemia.
Tuttavia, aumento dei
reciproci tassi ematici (effetto
utile)
ematotossicit
Rischio di
emolisi
digestivo del dapsone
digestivo del dapsone
Sostanze ad azione
antiacidit gastrica:
alcalinizzanti, anti-H2,
anticolinergici, inibitori
della pompa protonica
Aumento dei tassi ematici del
Probenecid
dapsone
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Dosi elevate
Diminuito assorbimento digestivo del

dapsone, essendo il dapsone
insolubile a pH neutro
Rispettare un intervallo di 2-3 ore

tra lassunzione dei due farmaci.
Monitare EMG
Associazione da impiegare
con precauzione
Dosi elevate
Sommazione degli effetti ematotossici
Monitorare lemocromo
con precauzione
Dosi elevate e
trattamenti
prolungati

metaemoglobinemizzanti emolitici ed
antifolinici
Induzione metabolica del dapsone da
parte della rifampicina
Inibizioni dei canali
del sodio con effetto di risparmio
del potassio (antikaliurico)
Monitorare lemocromo ed i test

demolisi; associare acido folinico
con precauzione
Adattamento della posologia del

dapsone
Monitorare gli elettroliti plasmatici
con precauzione
con precauzione
Sommazione degli effetti ematotossici

metaemoglobinemizzanti
Monitorare la metaemoglobinemia;
adattare la posologia
con precauzione
con precauzione
Dosi elevate.
Insufficienza
renale.
AIDS
Dosi elevate
Dosi elevate
Assunzione
simultanea
Assunzione
simultanea
Competizione sullassorbimento
digestivo
Il dapsone insolubile a pH gastrico
neutro
Dosi elevate
Competizione sulleliminazione per

secrezione tubulare
Rispettare unintervallo di 2-3 ore

tra lassunzione dei due farmaci
Adattare la posologia del dapsone
con precauzione
con precauzione
Associazione da prendere
in considerazione
Altri antibiotici
o altri farmaci
308
Tabella 12.1
SULFAMIDICI
309
Tabella 12.2 Via di somministrazione e posologia dei sulfamidici

Sulfamidico
Sulfametossazolo+Trimetoprim
Orale, rettale, parenterale
Os: Aulti e bambini sopra i 12 anni:

1.6 g S+320 mgT
Ret.: 500-3000 mg S/100-400 mgT
Ev: 100 mg S+20 mgT/kg/die
Sulfadiazina +Trimetoprim
Orale
B: da 6 a 12 anni: 10 ml di sospensione;
A: 82 mg S+18 mgT (monosomministrazione)
Sulfaguanidina
Orale
1.5-2.5 g/die
Sulfasalazina
Orale
1.5-6 g/die
Sulfadiazina argentica
Topica
1-2 applicazioni/die
Sulfacetamide
Topica
1-2 instillazioni di collirio/die
310
13
Polipeptidi
13.1 POLIPEPTIDI CICLICI

I polipeptidi ciclici hanno in comune:
1. L'origine: vengono estratte da batteri (bacilli): polimixine, bacitracina, tirotricina (gramicidina + tirocidina).
2. La tossicit, che, per alcuni di loro (bacitracina, tirotricina) ne riduce l'impiego alle sole applicazioni locali
(topiche cutanee-mucose).
13.2 POLIPEPTIDI CICLICI SURFATTIVI

Sinonimi
Polimixine
Generalit
Antibiotici battericidi a spettro ristretto (bacilli Gram-negativi); i due antibiotici impiegati nella pratica clinica, la
polimixina B e la colistina, hanno delle applicazioni ristrette per via generale (parenterale) a causa della loro nefroe neurotossicit, della disponibilit recente di nuovi antibiotici meno tossici attivi sugli stessi germi (beta-lattamine,
fluorochinoloni), nonch per la loro scarsa penetrazione nei tessuti.
Essi sono attualmente impiegati soprattutto per uso topico sulla cute e sulle mucose e per via orale, nel trattamento
delle infezioni intestinali in quanto antibiotici non riassorbibili.

La polimixina B stata isolata nel1947 da un bacillo, B. polimyxa; la colistina viene estratta da Aerobacillus colistinus.
La colistina A identica alla polimixina E. Chimicamente, si tratta di decapeptidi basici amminici ciclici; che presentano una catena costituita da 10 aminoacidi, 7 dei quali formano un anello: treonina, acido diaminobutirrico (DAB),
leucina, fenilalanina, con un acido grasso alla coda: l'acido 6-metiloctanoil.
In terapia si utilizza il solfato (polimixina B e colistina per via orale) ed il metansulfonato (mesilato) per la colistina
per via parenterale (Figura 13.1).
Macroscopicamente si presentano come polveri bianche cristalline, igroscopiche, solubili in acqua; il peso molecolare elevato (1100D). La protonizzazione in soluzione acquosa conferisce loro propriet surfattive (detergenti
cationici); tale comportamento alla base della loro attivit antibatterica e della loro tossicit.
La soluzione acquosa stabile. Le polimixine vengono misurate sia in unit internazionali (U.I.) che in peso (mg). La
corrispondenza la seguente:
- Polimixina solfato:
1mg = 10000 U.I.
- Colistina solfato:
1mg = 30000 U.I.
- Colistina metansulfonato (colistimetato):
1mg = 12500 U.I.
Meccanismo d'azione
L'attivit battericida rapida di questi antibiotici policationici, dovuta alla loro ricchezza in radicali idrofilici ed
idrofobici, simile a quella dei detergenti cationici. Grazie alle loro propriet tensioattive, l'azione battericida si
POLIPEPTIDI
CH3
COLISTINA (POLIMIXINA E)
H3 O
H2N
H2N
OH
O
CH3
H3C
H
N
N
H
NH
CH3
H
N
H
N
NH
HO3S
COLISTINA MESILATO
HO3S
HN
OH
O
CH3
NH
H
N
N
H
O
NH
CH3
H
N
H
N
NH
NH2
O
O
OH
CH3
HN
H
N
N
H
CH3
NH
N
H
H3C
HO3S
NH2
OH
CH3
HN
H3C
NH2
O
O
H3C
CH3
HN
H
N
N
H
CH3
NH
N
H
H3 O
311
NH
SO3H
Figura 13.1 Formule di struttura dei polipeptidi ciclici surfattivi.
esercita sui fosfolipidi presenti sullo strato esterno della membrana citoplasmatica dei batteri, i quali divengono
abnormemente permeabili, con alterazione dell'equilibrio osmotico della stessa cellula batterica e fuoriuscita di
costituenti cellulari nell'ambiente extracellulare.
L'effetto battericida rapido (1-2 ore) e si esercita contemporaneamente sia sui batteri in fase quiescente che sui
batteri in fase di attiva moltiplicazione. I cationi bivalenti (Ca++, Mg++) inibiscono l'azione antibatterica delle polimixine
per competizione sui fosfolipidi della membrana batterica.

Lo spettro d'azione, comune per tutti gli antibiotici di questa classe, ristretto ed selettivo verso i bacilli Gram
negativi:
- Enterobatteri: E. coli, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella (nei confronti di quest'ultima,
nonostante l'attivit in vitro, manca l'attivit in vivo).
- Vibrio cholerae
- Pseudomonas aeruguinosa, Pseudomonas maltophila, Acinetobacter
- Haemophilus, Bordetella, Pasteurella
- Alcuni rari anaerobi: Fusobacterium, Veillonella
Sono naturalmente resistenti: Proteus mirabilis, Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas cepacia,
Pseudomonas pseudomallei, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Neisseria, Brucella, Flavobacterium,
Bacteroides fragilis, Clostridium, Actinomyces, peptococchi e peptostreptococchi, Nocardia, oltre che tutti i cocchi
Gram positivi, i bacilli Gram positivi ed i micobatteri. La resistenza acquisita eccezionale per via parenterale; essa
pu manifestarsi dopo somministrazione per via orale o topica prolungata; esclusivamente di tipo cromosomico
(non esiste resistenza di tipo plasmidico). Esiste resistenza crociata tra polimixina e colistina. Al di l dei loro effetti
antibatterici, le polimixine esercitano anche altri effetti:
neutralizzazione (inattivazione) delle endotossine batteriche prodotte dai bacilli Gram negativi, attivazione del
complemento, aumento della coagulabilit del sangue, liberazione d'istamina per degranulazione dei mastociti (che
spiegherebbe l'azione ulcerogena sperimentale della polimixina B), blocco neuromuscolare per blocco dei recettori
dell'acetilcolina (vedere paragrafo sulla tossicit e gli effetti indesiderati).
312
Farmacocinetica
Le polimixine non vengono assorbite per via orale (salvo che nei neonati).
Tuttavia, in caso di alterazioni della mucosa digestiva pu verificarsi un certo assorbimento. Il passaggio nel torrente ematico pu essere ottenuto solo dopo somministrazione intraperitoneale o parenterale (im, ev).
Per via parenterale, la colistina metansulfonato (colistimetato) viene idrolizzata per liberare la colistina.
Tassi serici. I picchi sierici dopo somministrazione im di 1000000 U.I. (80 mg) di colistina mesilato o di 500000 U.I.
(50 mg) di polimixina B ammontano a circa 3 g/ml.
L'emivita plasmatica della colistina di 2-3 ore; quella della polimixina B di 4-6 ore.
Nei neonati l'emivita pi breve (contrariamente a quanto avviene per gli altri antibiotici), a causa di una eliminazione pi rapida.
Le emivite si allungano considerevolmente in caso di grave insufficienza renale (20 -50 ore); il legame alle proteine
plasmatiche debole (15-20 %).
La diffusione nei tessuti scarsa; gli antibiotici di questa classe non diffondono nei liquidi biologici (liquido pleurico,
cefalorachidiano, sinoviale, etc. ); essi non oltrepassano la barriera oculare, feto-placentare, cerebrale; tuttavia, si
concentrano nel rene e nel muscolo.
La biotrasformazione metabolica molto scarsa (< 15%). L'eliminazione esclusivamente renale, per semplice
filtrazione glomerulare, sotto forma attiva.
La colistina mesilato ha una eliminazione renale pi rapida che la polimixina B: 70-80 % nelle urine delle 24 ore per
la colistina, rispetto al 40-50 % per la polimixina B.
La clearance renale ammonta a 60 ml/minuto (colistina). Picchi urinari: 1000-5000 U.I./ml (100 g/ml) per la
polimixina B, 25-100 g/ml per la colistina.
L'eliminazione biliare pressoch nulla. La dializzabilit debole o nulla.

Essi sono soprattutto di tipo nefro- e neurotossico.
La nefrotossicit, di tipo dose-dipendente, si manifesta soprattutto in caso di insufficienza renale, di sovradosaggio
e di associazione con altri antibiotici o altri farmaci nefrotossici: aminosidi, cefaloridina, ciclosporina, cisplatino,
etc.; essa si manifesta con proteinuria, cilindruria, elevazione della creatininemia e qualche volta con insufficienza
renale acuta a diuresi conservata od oligo-anurica. L'aspetto istopatologico quello di una nefrite tubulo-interstiziale.
La neurotossicit anch'essa di tipo dose-dipendente ed favorita da insufficienza renale, dosi elevate e trattamenti prolungati. Essa si manifesta con parestesie, vertigini, agitazione o sonnolenza, torpore, mioclonie, convulsioni, atassia (quadro di encefalite), neuropatie periferiche. Talvolta pu instaurarsi un blocco neuromuscolare, con
arresto respiratorio, favorito da un'anestesia, dalla somministrazione di curarici e miorilassanti, da insufficienza
renale, miastenia, somministrazioni per via intraperitoneale, associazione con aminoglicosidi. Il meccanismo consiste nel blocco post-sinaptico dei recettori dell'acetilcolina; il trattamento consiste nella somministrazione ev di
Ca++ (e non di prostigmina).
Le reazioni allergiche sono rare; tuttavia, nei soggetti asmatici le polimixine possono slatentizzare uno stato di male
asmatico, soprattutto dopo somministrazione mediante aerosol (effetto di broncocostrizione e potenzialmente
istamino-liberatore).
Per via orale possono manifestarsi disturbi digestivi: nausea, vomito, diarrea.
possibile osservare una intolleranza locale dopo somministrazione im, soprattutto di polimixina B (la colistina
meglio tollerata) o in caso di somministrazione endorachidea (meningite chimica).
L'instillazione di gocce auricolari su un timpano perforato pu scatenare disturbi dell'equilibrio e/o una sordit.
La prolungata applicazione sulla cute e sulle mucose pu causare degli eczemi allergici da contatto.
Le polimixine possono essere utilizzate senza riserva nelle donne gravide.
Per via generale (parenterale), le indicazioni cliniche di questi antibiotici sono ristrette; la loro efficacia in vivo viene
diminuita in rapporto alla loro attivit in vitro, soprattutto nei soggetti immunodepressi.
Essi vengono utilizzati soprattutto nel trattamento delle infezioni urinarie e sistemiche (setticemie) da bacilli Gram
negativi, soprattutto Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila o Serratia resistenti alle -lattamine, ma
sempre in associazione con un secondo antibiotico (fluorochinolone, imipenem, penicilline e cefalosporine antiPseudomonas, etc.).
Bisogna soprattutto evitare l'associazione con altri antibiotici nefrotossici (aminoglicosidi) o altri farmaci nefrotossici.
Per via locale essi vengono utilizzati nel trattamento delle ferite e delle ulcere infettate da Pseudomonas (non c'
assorbimento percutaneo), delle otiti esterne, delle congiuntiviti, nella prevenzione locale delle infezioni di cateteri
POLIPEPTIDI
313
venosi periferici, in aerosol nel trattamento delle infezioni respiratorie da Pseudomonas (mucoviscidosi), in lavaggi
vescicali nei portatori di catetere vescicale a permanenza, ed, eventualmente, in iniezione endorachidea nel trattamento delle meningiti da Gram negativi.
Per via orale essi vengono impiegati nel trattamento delle infezioni batteriche non invasive del tubo digerente da
E.coli (per le infezioni da Salmonella e Shigella vengono preferiti altri antibiotici pi diffusibili) e nella
decontaminazione selettiva del tubo digerente (associato ad un antimicotico).

Miastenia, allergia alle polimixine, grave insufficienza renale (in caso di somministrazione parenterale). La colistina
per via orale controndicata nei lattanti con meno di un mese di vita.
Precauzioni d'uso: adattare la posologia in presenza di insufficienza renale e controllare l'esame delle urine e la
creatininemia durante il trattamento.
- Con i sulfamidici ed il trimetoprim: sinergia d'azione nei confronti di Proteus, Providencia e Serratia
- Con la rifampicina: enterobatteri, Pseudomonas
- Con i chinoloni: enterobatteri, Pseudomonas
- Con le -lattamine anti-Pseudomonas (penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas, aztreonam, imipenem)
- Con la fosfomicina : Pseudomonas, enterobatteri
- Con aminoglicosidi, amfotericina B, vancomicina, aciclovir ev, foscarnet: aumento della nefrotossicit e, per gli
aminosidi, rischio di blocco neuromuscolare (controindicazione)
- Con i curarici ed i miorilassanti (potenziamento), con rischio molto aumentato di blocco neuromuscolare.
- Con altri farmaci nefrotossici: idrossidione, citostatici, etc.

- 1 mg di colistina base = 2.4 mg di colistina mesilato = 30.000 U.I.
- Colistina metansulfonato: fiale da 500000 U.I. (40 mg) (non in commercio in Italia) ed 1000000 U.I. (80 mg).
Posologia (in caso di funzionalit renale normale): 50000 U.I./kg/die, soministrati in 2-3 iniezioni im oppure in
perfusioni ev lente (1 ora); lattanti e neonati: 50000-100000 U.I./kg/die; in caso d'insufficienza renale la posologia sar adattata in funzione della creatininemia. Per via intrarachidea: adulti 20000 U.I. il primo giorno, 40000
U.I il secondo giorno, 60000 U.I. a partire dal terzo giorno; Bambini: 5000-10000 U.I.
- Polimixina solfato (in commercio in Italia solo nella forma farmaceutica in gocce auricolari in associazione con
altri farmaci) (polimixina B): nei soggetti a funzionalit renale normale 1.5-2.5 mg/kg/die per via im; in caso
d'insufficienza renale 1-1.5 mg/kg/die, distanziando le dosi sulla base della creatininemia. In perfusione ev:
50-75 mg due volte al giorno (non superare i 200 mg/die). In caso d'insufficienza renale 1 mg/kg/die. Per iniezione endorachidea , 5 mg negli adulti, 2-4 mg nei bambini, una volta al giorno, diluiti in fisiologica, in modo da
ottenere una concentrazione di 0.5 mg/ml. In iniezione intrapleurica, intrarticolare, si impiega una soluzione all'1%.
Per via orale (colistina solfato), compresse da 1500000 U.I. (50 mg), sciroppo (non in commercio in Italia) da 250000
U.I. per cucchiaio. Gocce (bambini da 2 a 6 anni): 2 gtt/kg tre volte al d.
Per via locale: gocce auricolari (polimixina B-neomicina lidocaina) (nella terapia delle otiti esterne a membrana
tiumpanica non perforata), soluzione nasale e pomata dermatologica.
314
Tabella 13.1 Polimixina-colistina: interazioni utili
Antibiotico
Polimixina B
Colistina
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Indicazioni
principali
Sulfamidici antibatterici
Aumento della
penetrazione delle
polimixine attraverso la
membrana batterica da
parte dei sulfamidici
Proteus, Providencia,
Serratia (infezioni
urinarie)
Chinoloni e fluorochinoloni
additivo o sinergico
Soppressione dellenzima
inattivante le polimixine
da parte dei chinoloni.
Enterobatteri,
Pseudomonas (per i
fluorochinoloni):
infezioni urinarie
-lattamine antiPseudomonas: carbossied

ureidopenicilline,
cefalosporine antiPseudomonas, aztreonam,
imipenem
Azione congiunta sulla

membrana batterica
(polimixine) e sulla
parete batterica (lattamine)
Pseudomonas,
Acinetobacter,
Enterobatteri
(infezioni urinarie)
Fosfomicina

membrana batterica
parete batterica
(fosfomicina)
Enterobatteri,
Pseudomonas,
Rifampicina

membrana batterica
sintesi degli acidi
nucleici (rifampicina)
Pseudomonas,
enterobatteri
Trimethoprim
Azione sulla membrana

batterica (polimixina),
azione antifolinica
(trimethoprim)
Enterobatteri
Sulbactam

antibatterici:
Acinetobacter
multiresistente
Sinergia: addizione degli

effetti anti
Acinetobacter +
inibizione delle
lattamasi
Acinetobacter
multiresistente
Tabella 13.2
Polimixina-colistina: interazioni da evitare
Antibiotico
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Polimixinacolistina
Aminoglicosidi
(via parenterale)
Forte aumento degli

effetti nefrotossici

elevate
Potenziamento della
nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Amfotericina B
nefrotossicit

elevate
Potenziamento della
nefrotossicit
Monitoraggio di
creatininemia ed elettroliti
Vancomicina
nefrotossicit
Addizione della
rispettiva nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia

cautela
Agenti curarizzanti
Miastenia
blocco neuromuscolare
Blocco post-sinaptico
dei recettori
dellacetilcolina
Monitoraggio del grado di

dellanestesia; in caso di
apnea somministrare
Ca++ ev
Foscarnet
nefrotossicit
Potenziamento della
nefrotossicit
Monitoraggio di calcemia
e creatininemia
Pentamidina ev

Netto aumento del
rischio di nefrotossicit elevate
Potenziamento della
nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Farmaci nefrotossici:
diuretici, cisplatino,
ciclosporina etc.
nefrotossicit
Addizione della
rispettiva nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Farmaci ritardanti il
transito
gastrointestinale
(loperamide
difenossilato)
Aumentato rischio
nefrotossico
Trattamento prolungato
Aumentato
assorbimento digestivo
della colistina
Colistina per
via orale

cautela
POLIPEPTIDI
315
316
14
Diaminopirimidine-benzilpirimidine
14.1 TRIMETOPRIM E DERIVATI

Generalit
L'ottenimento del trimetoprim risale al 1961-62; a questo stesso periodo risale anche la comprensione del suo
meccanismo d'azione che, avvenendo per sostituzione della timidina (anti-timidina) e per inibizione sequenziale
del metabolismo batterico (antimetabolita), comporta un effetto sinergico con i sulfamidici; per tale motivo essi
sono spesso associati (Trimetoprim-sulfametossazolo o cotrimossazolo). Tutto ci ha ridato notevole impulso
all'impiego dei sulfamidici, a causa dell'ampliamento e del potenziamento della loro attivit antibatterica. Tuttavia, i due composti in alcuni tessuti hanno distribuzione ineguale (il trimetoprim molto pi diffusibile del
sulfamidico); ci alla base di una non perfetta sinergia d'azione a tali livelli; per questi motivi attualmente
invalsa la tendenza, in alcune indicazioni, ad impiegare il trimetoprim da solo, specialmente in caso di infezioni
delle vie urinarie.
Chimicamente il trimetoprim una diamino-pirimidina (benzilpirimidina).
Sono state sintetizzate anche altre molecole, aventi la stessa struttura di base e la stessa attivit antibatterica, ma
con una farmacocinetica differente: brodimoprim, metioprim, tetroxoprim pirimetamine, epiroprim (Figura 14.1).
Solamente il brodimoprim viene attualmente impiegato in clinica in alcuni Paesi. Per motivi farmacocinetici, essenzialmente per la durata dell'emivita plasmatica, il trimetoprim viene associato a dei sulfamidici aventi una emivita
simile o quantomeno prossima a quella del trimetoprim (9-12 ore): sulfametossazolo (cotrimossazolo), sulfadiazina
(cotrimazina), sulfamossazolo (cotrifamolo); il trimetoprim viene associato anche con il dapsone, per la terapia delle
infezioni da Pneumocystis carinii (Tabella 14.2). Macroscopicamente il trimetoprim si presenta come una polvere
cristallina biancastra, poco solubile in acqua, lipofila, con pKa di 7.3.
Meccanismo d'azione
Il trimetoprim agisce per sostituzione della timidina (si tratta di unanti-timidina); esso inibisce con meccanismo
competitivo la diidrofolato-reduttasi (DHFR), l'enzima che interviene nella sintesi dell'acido tetraidrofolico catalizzando
la riduzione dell'acido diidrofolico in acido tetraidrofolico; questa inibizione della DHFR interviene successivamente a
quella della diidropteroato-sintetasi, inibita dai sulfamidici (Figura 14.2). Si tratta dunque di una inibizione sequenziale a due differenti e successivi stadi del metabolismo batterico; la prima inibizione viene esercitata dai sulfamidici, la
seconda avviene ad opera del trimetoprim; tale blocco sequenziale alla base dell'effetto sinergico dei due composti.
Tuttavia, ci stato contestato recentemente da alcuni autori, i quali ritengono che i due composti antifolici
agiscano sullo stesso enzima batterico, la diidrofolato-reduttasi.
Le conseguenze del sinergismo antibatterico tra i due farmaci sono diverse:
- Ampliamento dello spettro antibatterico
- Inibizione dello sviluppo di resistenze batteriche
- Effetto di tipo battericida dell'associazione, malgrado l'effetto batteriostatico di ognuno dei componenti considerato separatamente, soprattutto del sulfamidico.
Perch l'effetto sinergico sia presente, bisogna che le concentrazioni presenti siano subinibitorie, che i due farmaci
siano associati in un rapporto T/S identico (che di 1/5 nella formulazione farmaceutica e di 1/20 nel sangue,
risultando simile a quello delle MIC dei due composti). L'assenza di diffusione dei sulfamidici ad alcuni livelli, ad
esempio nelle secrezioni bronchiali, rischia di annullarne l'effetto sinergico, cos come l'eccesso dei due componenti, come avviene a livello urinario.
DIAMINOPIRIMIDINE-BENZILPIRIMIDINE
NH2
NH2
H2
OCH3
N
N
H 2N
OCH3
H2
H 2N
OCH2CH2OCH3
OCH3
OCH3
TRIMETOPRIM
TETROXOPRIM
NH2
NH2
H2
OCH3
N
N
H 2N
OCH3
317
Br
CI
N
H 2N
CH2CH3
OCH3
PIRIMETAMINA
BRODIMOPRIM
NH2
OC2H5
N
H 2N
H2
N
OC2H5
EPIROPRIME
Figura 14.1 Formule di struttura delle diaminopirimidine.
Il rapporto ottimale per la sinergia dei due composti varia tra 10:1 a 40:1. La sinergia soprattutto evidente per
alcuni germi. Ad esempio, il gonococco, insensibile al trimetoprim (resistenza naturale), spesso sensibile al sulfamidico
e quasi sempre sensibile alla loro associazione. Al contrario, alcuni microrganismi, tipo Nocardia, sono sensibili ai
sulfamidici e resistenti al trimetoprim. La sinergia pu persistere anche quando il microrganismo resistente al solo
sulfamidico, a condizione che la resistenza non sia troppo elevata.
318
Siti di inibizione del metabolismo dei folati da parte dei sulfamidici e

del trimetoprim. Lazione di queste molecole su due vie biochimiche
indipendentemente responsabile delleffetto sinergico di questi due
antibiotici (sulfamidico + trimetoprim).
ACIDO pAMINOBENZOICO
+
PTERIDINA
DIIDOFOLATO
SINTETASI
SULFAMIDICI
SO2NH
ACIDO
DIIDROPTEROICO
N
O
CH3
DIIDROFOLATO
SINTETASI
NH2
SULFAMETOPRIM
ACIDO
DIIDROEOLICO
DIIDROFOLATO
REDUTTASI
TRIMETOPRIM
NH2
OCH3
N
NH2
CH2
OCH3
ACIDO
TETRAIDROFOLICO
N
OCH3
Figura 14.2 Siti d'inibizione del metabolismo dei folati per i sulfamidici e per il trimetoprim. L'azione di queste molecole su due
tappe biochimiche indipendenti responsabile dell'effetto sinergico dell'associazione trimetoprim + sulfamidico.

Lo spettro antibatterico del trimetoprim da solo comprende quello dei sulfamidici, ma con un'attivit 20-100 volte
superiore (salvo che per Nocardia, Pseudomonas maltophilia, pneumococchi, Neisseria, Branhamella catarrhalis, pi
sensibili ai sulfamidici).
Specie abitualmente sensibili (MIC < 2 g/ml) sono:
- Cocchi Gram positivi: Staphylococcus aureus (anche meticillino-resistente), ma soprattutto Staphylococcus
epidermidis; streptococchi di gruppo A, B, C, G; pneumococchi (15% di ceppi resistenti), con l'eccezione degli
pneumococchi resistenti alle beta-lattamine.
- Bacilli Gram positivi: Listeria, Corynebacterium
319
- Enterobatteri ed altri bacilli Gram negativi: E. coli, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus indolo negativo,
Salmonella, Shigella, Yersinia, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducrey, Bordetella, Eikenella, Vibrio cholerae,
Pseudomonas cepacia e Pseudomonas pseudomallei, Pasteurella, oltre che Legionella, Chlamydia e Vibrio. Tra gli
enterobatteri, E.coli, Klebsiella, Enterobacter e Proteus (sia indolo positivo, sia indolo negativo) presentano oggi
percentuali di resistenza pari a circa il 25-40%.
- Plasmodium, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum.
Specie spesso resistenti sono: Stafilococchi coagulasi negativi, Enterococchi, Serratia, Enterobacter, Vibrio cholerae,
Moraxella catarrhalis (resistente al trimetoprim ed al brodimoprim ma sensibile al cotrimossazolo).
Specie sempre resistenti (MIC > 4 g/ml) al solo trimetoprim sono: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, anaerobi
(Bacteroides, Clostridium), Brucella, Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae, Branhamella catarrhalis, Nocardia
(resistenza naturale), Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (resistenza naturale), Actinomyces, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia, Leptospira (per gli ultimi cinque si tratta di resistenza naturale), Lactobacilli e Micobatteri.
Da sottolineare che alcuni batteri (Neisseria, Nocardia, Brucella, Branhamella catarrhalis, Chlamydia, Pseudomonas
maltophilia, Actinomyces) sono poco sensibili o resistenti al solo trimetoprim e sensibili ai sulfamidici ed al cotrimossazolo.
Altri batteri (Stafilococchi, Listeria, Klebsiella) sono sensibili al trimetoprim e resistenti ai sulfamidici. Va sottolineato che Neisseria e Nocardia, insensibili al trimetoprim, sono sensibili all'associazione trimetoprim + sulfamidico.
In generale, le resistenze batteriche sono pi frequenti con i sulfamidici che con il trimetoprim ed il cotrimossazolo.
Quando un microrganismo sensibile ai due componenti, la resistenza rara; questa aumenta in caso di resistenza
ai sulfamidici. Le resistenze acquisite sono sia cromosomiche, sia plasmidiche; queste ultime sono generalmente
resistenze di alto livello.
I meccanismi di resistenza al trimetoprim sono diversi:
- presenza di diidrofolato-reduttasi poco sensibili o resistenti all'inibizione operata dal trimetoprim, codificate da
plasmidi o trasposoni; si tratta del meccanismo pi frequente di resistenza per quanto riguarda gli anaerobi,
Neisseria e Nocardia.
- Iperproduzione di diidrofolato-reduttasi (mutanti cromosomici).
- Diminuzione della permeabilit al trimetoprim da parte di alcuni germi (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia) per
diminuzione del numero delle porine della membrana esterna dei batteri.
- Deficienza della timidilato-sintetasi, che necessita di un apporto esogeno di timina o timidina per la sintesi del DNA
batterico (per i batteri che necessitano di timina), non avendo pi il batterio bisogno di sintetizzare l'acido folico.
Per l'antibiogramma, bisogna dunque utilizzare dei mezzi di coltura privati della timidina.
In una certa misura, l'associazione trimetoprim-sulfamidico previene lo sviluppo di resistenze batteriche rispetto al
solo trimetoprim, ma ci rimane controverso.
Il trimetoprim possiede un'azione spesso sinergica con i chinoloni, la polimixina-colistina, la rifampicina e la
nitrofurantoina.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, l'assorbimento gastroenterico molto buono per entrambi i componenti (> 80%); la
presenza di alimenti non ritarda l'assorbimento, che invece inibita in caso di alcalinizzazione del pH gastrico.
I picchi sierici sono di circa 2 g/ml per il trimetoprim, di 3-4 g/ml per il brodimoprim (400 mg) e di 40-60 g/ml
per il sulfamidico. Questo rapporto di concentrazioni sieriche di 20:1 corrisponde a quello delle rispettive MIC. Dopo
somministrazioni ripetute ed il raggiungimento in 2-3 giorni della fase d'equilibrio (steady state), i tassi sierici
sono pi elevati (fattore d'accumulo: 1.6). L'area sotto la curva (AUC) di 20-30 g/ml per il trimetoprim, di 150 g/ml
per il brodimoprim e di 250-800 g/ml per il sulfamidico.
Dopo somministrazione endovenosa (cotrimossazolo), i picchi sierici sono pi elevati: 3-4 g/ml per il trimetoprim
e 45-100 g/ml per il sulfametossazolo.
L'emivita plasmatica simile, pari a circa 9-12 ore nell'adulto sia per il trimetoprim (6 ore nei bambini) che per i
sulfamidici utilizzati in associazione; l'emivita pi lunga per il brodimoprim (35 ore). Il legame alle proteine
plasmatiche pari a circa il 40-50% per il trimetoprim e la sulfadiazina, 65-70% per il sulfametossazolo, 80% per
il sulfamoxolo, e 94% per il brodimoprim.
La diffusione tessutale, espressa dal volume di distribuzione (VD), buona per i sulfamidici e molto buona per il
trimetoprim: il VD di 1.5-2 l/kg (80-120 l) per trimetoprim e brodimoprim, 0.5 l/kg per la sulfadiazina, 0.25-0.30
l/kg (10-16 l) per sulfametossazolo e sulfamoxolo. La diffusione intracellulare buona. La differenza di diffusione
tessutale in favore del trimetoprim si manifesta soprattutto nelle secrezioni bronchiali (rapporto 2:1), nella saliva
(rapporto 3-5:1), nella prostata (rapporto 3:1), nelle secrezioni vaginali, nel tessuto polmonare, nei reni, laddove le
concentrazioni di trimetoprim sono molto pi elevate rispetto a quelle del sulfamidico. La diffusione nel liquor
dipende dal grado d'infiammazione delle meningi; in caso di meningite essa raggiunge valori pari al 50% ed al 70%
320
dei tassi plasmatici per quanto riguarda il trimetoprim e la sulfadiazina, rispettivamente. La diffusione nella linfa
buona, cos come la diffusione nella placenta, nel liquido amniotico, al feto e nel latte materno.
I tassi biliari sono superiori ai tassi sierici per il trimetoprim, mentre sono simili per il sulfamidico.
Biotrasformazione metabolica: il trimetoprim parzialmente metabolizzato (15-25%), con formazione di molti
metaboliti inattivi: 3 e 4 idrossimetaboliti, 1 e 3 ossido-metaboliti, glicuronoconiugati. Il brodimoprim subisce
un'intensa biotrasformazione metabolica. I sulfamidici subiscono una variabile biotrasformazione; essa intensa
per il sulfametossazolo (85% di metaboliti acetilati nelle urine), meno intensa per il sulfamoxolo (65%), debole per
la sulfadiazina (30%, per acetilazione e glicuroconiugazione).
Eliminazione: l'eliminazione del trimetoprim avviene principalmente per via urinaria, sotto forma attiva, non metabolizzata; essa si compie per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare pH-dipendente e riassorbimento tubulare
(nelle urine acide, la secrezione tubulare bloccata).
L'eliminazione urinaria rapida, pari a circa il 65% nelle urine delle 24 ore. I tassi urinari sono elevati: 70-300 g/
ml per il trimetoprim, 100-150 g/ml per i sulfamidici (tale rapporto, variabile da 1:1 a 1:3, sfavorevole per quanto
riguarda l'effetto sinergico). Il brodimoprim viene eliminato con le urine, per l'80% come metaboliti e per il 5-7% in
forma non metabolizzata. La clearance renale pari a 70-80 ml/min per il trimetoprim, 15 ml/min per la sulfadiazina;
la clearance plasmatica di 150 ml/min per il trimetoprim e di 37 ml/min per il brodimoprim.
La velocit d'eliminazione urinaria del trimetoprim dipende dal pH urinario: essa aumenta nelle urine acide e diminuisce nelle urine alcaline. In caso d'insufficienza renale, si verificano una diminuzione delle concentrazioni urinarie
ed un aumento dei tassi sierici del trimetoprim. Il trimetoprim dializzabile.

Globalmente il trimetoprim provoca meno effetti collaterali, sia maggiori che minori, rispetto ai sulfamidici. In ogni
caso possono verificarsi, soprattutto nei pazienti con AIDS, i seguenti effetti collaterali:
- Disturbi digestivi, quali nausea, gastralgie, vomito
- Eruzioni cutanee, pi spesso benigne, quali prurito, eritemi, orticaria, nonch fotosensibilizzazioni; per evitare
queste ultime occorre proteggersi dal sole durante il trattamento con cotrimossazolo. Qualche volta le reazioni
cutanee possono essere gravi (tossidermie), soprattutto nei soggetti con AIDS. Nei soggetti allergici al
cotrimossazolo, qualora il trattamento sia indispensabile, si rivela spesso efficace un trattamento desensibilizzante
con dosi progressivamente crescenti, utilizzando una soluzione diluita e cominciando con 0.4 mg di trimetoprim
+ 2 mg di sulfametossazolo.
- Alterazioni ematologiche quali leucopenia, trombocitopenia; fattori favorenti sono rappresentati dall'et avanzata e dall'uso di diuretici tiazidici; pu verificarsi anche anemia megloblastica nei soggetti aventi carenti riserve
di folati; fattori favorenti sono rappresentati da elevati dosaggi, trattamenti prolungati, alcolismo, denutrizione,
et avanzata, insufficienza renale ed associazione con altri farmaci ad effetto antifolico (pirimetamina). Per la
prevenzione e la correzione delle alterazioni ematologiche si ricorre a controlli periodici dell'emocromo in caso di
trattamenti prolungati, alla somministrazione di acido folinico per prevenire l'anemia megaloblastica, salvo che
non sia in causa Streptococcus faecalis o Streptococcus fecium, perch in tal caso la somministrazione di acido
folinico inibisce l'azione antibatterica del cotrimossazolo.
- Epatite colestatica con ittero (casi segnalati).
- Aggravamento di una preesistente insufficienza renale o epatica, in quanto il trimetoprim interferisce con la
secrezione tubulare della creatinina.
- Meningismi (meningiti asettiche); sono stati segnalati eccezionalmente soprattutto in corso di malattie autoimmuni.
- Reazioni locali (flebiti); possono manifestarsi in caso di perfusione endovenosa di soluzioni concentrate
(cotrimossazolo).
Le intolleranze sono particolarmente frequenti nei soggetti immunodepressi.
Il trimetoprim attualmente preferito da solo, soprattutto nella profilassi e nel trattamento delle infezioni delle vie
urinarie, (con l'eccezione delle infezioni da enterococco, spesso resistenti), perch a livello urinario le sinergia dei
due componenti del cotrimossazolo non viene esercitata. Il trattamento delle prostatiti acute e croniche costituisce
un'altra buona indicazione, per la sua ottima diffusione nel tessuto prostatico, al pari della profilassi e del trattamento delle infezioni respiratorie (bronchiti croniche), vista la cattiva diffusione del sulfamidico in questa sede.
Un'altra indicazione rappresentata ovviamente dall'allergia ai sulfamidici. L'impiego del trimetoprim non in associazione non sembra aver aumentato la prevalenza dei microrganismi resistenti ai due composti.
Al contrario, l'associazione trimetoprim+sulfamidico d'uso imperativo nei seguenti casi (soprattutto in caso di
infezioni da germi intracellulari o poco sensibili al trattamento col solo trimetoprim quali Brucella, Nocardia,
Branhamella, Plasmodium, Pneumocystis, Toxoplasma):
321
- trattamento delle infezioni respiratorie da Haemophilus influenzae e Moraxella catharralis (otiti, sinusiti), e da
pneumococco (polmoniti), nonch nelle riacutizzazioni di bronchiti croniche.
- Profilassi e trattamento delle pneumopatie da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi cerebrale nei pazienti
con AIDS; le dosi impiegate sono pari al doppio di quelle comunemente utilizzate. La terapia va iniziata per via
endovenosa e poi va continuata per via orale.
- Trattamento delle infezioni intestinali da E. coli enterotossico (diarrea dei viaggiatori), delle salmonellosi (febbre
tifoide), delle shigellosi, delle yersiniosi, del colera, delle infezioni da Isospora belli e Cyclospora, nonch nella
decontaminazione selettiva del tubo digerente nei soggetti neutropenici. In questa indicazione il cotrimossazolo
attualmente in competizione con i fluorochinoloni; per il trattamento delle salmonellosi esso in competizione
con cloramfenicolo, aminopenicilline e ceftriaxone. Solamente le infezioni intestinali da Campylobacter sono
resistenti al cotrimossazolo.
- Trattamento delle infezioni veneree: blenorragia (in seconda scelta), ulcera venerea molle e linfogranuloma venereo (o malattia di Nicolas-Favre).
- Trattamento della listeriosi (meningiti) nei soggetti allergici alle penicilline.
- Trattamento delle nocardiosi (prima scelta) e della melioidosi
- Trattamento di prima scelta nelle infezioni da Pseudomonas maltophilia e Pseudomonas cepacia.
- Trattamento della toxoplasmosi cerebrale, dell'istoplasmosi e della malaria (in associazione).
- Profilassi e trattamento delle infezioni nei soggetti neutropenici.
- Profilassi, dopo trapianto d'organo, della pneumocistosi, della listeriosi e della nocardiosi.
Nel trattamento delle meningiti batteriche, il cotrimossazolo stato attualmente sostituito, tranne che nelle meningiti
da Listeria, da altre famiglie di antibiotici: cefalosporine di terza generazione, penicilline, fluorochinoloni.
La somministrazione parenterale, cotrimossazolo o trimetoprim lattato, in perfusione endovenosa riservata alle
gravi infezioni sistemiche, quali le endocarditi etc.
Controindicazioni
Controindicazioni al trimetoprim da solo
- Precedente ipersensibilit al trimetoprim
- Anemia megaloblastica per carenza acido folico
- Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 15 ml/min)
- Grave insufficienza epatica
- Gravidanza (teratogenicit)
- Allattamento
Controindicazioni al cotrimossazolo si aggiungono in pi (vedi sulfamidici):
- Prematuri e neonati, nei quali c' il rischio di ittero nucleare, a causa dell'immaturit dei sistemi enzimatici.
- Deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi, per il rischio d'emolisi.
- Porfiria.
Precauzioni d'uso
Precauzioni al trimetoprim da solo
- in caso di discrasie ematiche, nel corso di trattamenti prolungati, a forti dosaggi, si ha un concatenamento di
modificazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia megaloblastica, leucopenia); in tale caso occorre sospendere il trattamento e somministrare acido folinico (eccetto che nelle infezioni da enterococco).
Precauzioni al cotrimossazolo
Nei soggetti anziani, per trattamenti prolungati, per cure ripetute ed in caso di carenza di folati, controllare l'emocromo,
la funzionalit epatica e quella renale (creatininemia): nei soggetti a rischio, non oltrepassare i 10 giorni di trattamento ed evitare dosaggi elevati. Evitare l'uso durante l'allattamento.
Interazioni farmacologiche del trimetoprim spesso utili (Tabella 14.1)
- Con gli aminoglicosidi
- Con la rifampicina (frequente sinergia): stafilococchi meticillino-resistenti
- Con la metenamina: aumento delle concentrazioni urinarie del trimetoprim
- Con la nitrofurantoina
- Con le penicilline antistafilococciche e le aminopenicilline
322
- Con la polimixina-colistina (enterobatteri)

- Con il dapsone: Pneumocystis carinii (aumento reciproco dei tassi sierici)
- Con la fosfomicina: stafilococchi meticillino-resistenti, enterobatteri
- Con vancomicina-teicoplanina: stafilococchi meticillino-resistenti
- Con l'acido folinico, nei soggetti a rischio
Interazioni farmacologiche da evitare di trimetoprim associato a sulfometossazolo
(cotrimossazolo) (Tabella 14.3)
- Con la zidovudina: aumento della tossicit ematica (leucopenia, anemia) per competizione metabolica sulla
glicuronoconiugazione.
- Con altri antifolici (pirimetamina): rischio aumentato di anemia megaloblastica. Come misura di prevenzione e di
correzione, somministrare acido folinico.
- Con il ganciclovir e l'azatioprina: aumentato rischio ematotossico.
- Con gli anticoagulanti orali: aumentato rischio emorragico
- Con la ciclosporina; per via orale aumentato rischio nefrotossico, per aumento della creatininemia; per vie endovenosa diminuzione dei tassi sierici della ciclosporina, con rischio di rigetto del trapianto.
- Con la digossina: aumento dei tassi sierici della digossina, per competizione sulla secrezione tubulare (monitorare l'ECG).
- Con la fenitoina: aumento dell'emivita della fenitoina (con rischi di sovradosaggio).
- Con la colestiramina: inibizione dell'assorbimento gastroenterico; distanziare l'assunzione dei due farmaci di tre ore.
- Con gli ipoglicemizzanti sulfanilureici (tolbutamide). Aumento dell'emivita della tolbutamide, con aumentato
rischio d'ipoglicemia.
- Con la procainamide: aumento dei tassi sierici della procainamide, per competizione sulla secrezione tubulare.
- Con gli agenti iperkaliemizzanti (diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori), nei soggetti a rischio (AIDS,
insufficienza renale) e per dosi elevate (pneumocistosi, toxoplasmosi): aumentato rischio di iperpotassiemia.
Interazioni farmacologiche di cotrimossazolo, trimetoprim, sulfamidici e sulfosalazina da evitare sono riportate in
tabella 14.3.

Il trimetoprim da solo si somministra per via orale (compresse e sospensione). La posologia di 200-300 mg al
giorno per gli adulti, bambini (3-6 anni) 1 misurino 2 volte al d, bambini (6-12 anni) 2 misurini 2 volte al d. In caso
d'insufficienza renale, ridurre la posologia giornaliera in funzione della creatininemia.
Il cotrimossazolo, associazione di trimetoprim (TMP) + sulfametossazolo (SMZ) pu essere somministrato per diverse vie:
- Via orale: compresse e sospensione; per via parenterale fiale e.v. e i.m.; supposte.
Posologia: A e B sopra i 12 anni: 2cpr (SMZ = 400 mg; TMP = 80 mg), 2 volte al d, al mattino e alla sera, da prendersi
con una bevanda preferibilmente dopo i pasti; sospensione: 4 misurini (da 5 ml) 2 volte al d; supposte adulti: 2-3
supposte al d; dose minima e dose per trattamenti prolungati (pi di 14 giorni): 1 cpr 2 volte al d oppure 2 misurini (da
5 ml) di sospensione 2 volte al d oppure 1 misurino (da 5 ml) di sospensione forte 2 volte al d oppure 1 supposta adulti
2 volte al d; dose massima (casi particolarmente gravi): 3 cpr 2 volte al d oppure 6 misurini (da 5 ml) di sospensione
2 volte al d oppure 3 misurini (da 5 ml) di sospensione forte 2 volte al d; B da 8 settimane a 6 mesi: sospensione: 1/
2 misurino (2,5 ml) 2 volte al d. B da 6 mesi a 2 anni: sospensione: 1/2 misurino o 1 misurino 2 volte al d; B da 2 a 5
anni: compresse pediatriche: 2 cpr 2 volte al d; sospensione: 1 misurino (da 5 ml) 2 volte al d; supposte pediatriche:
1 supp. 2 volte al d; B da 6 a 12 anni: compresse pediatriche: 4 cpr 2 volte al d; sospensione: 2 misurini (da 5 ml) 2
volte al d; sospensione forte: 1 misurino (da 5 ml) 2 volte al d; supposte pediatriche: 1 supp. 2-3 volte al d; nelle
infezioni acute, si deve somministrare il farmaco almeno per 5 giorni o comunque per 2 giorni dopo lo sfebbramento.
Via perfusionale: il cotrimazolo deve essere miscelato in soluzione di glucosio al 5% o al 10%, oppure in soluzione
di Hartmann, di Ringer o in in soluzione isotonica di NaCl 0,9%, o in NaCl 0,45% + 2,5% di glucosio. La posologia
della via perfusionale, utilizzata anche nel trattamento delle pneumopatie da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi
cerebrale, elevata: 20 mg/kg/die di trimetoprim e 100 mg/kg/die di sulfametossazolo.
Il monitoraggio deve mirare a mantenere tassi sierici di TMP di 5-8 g/ml.
In caso d'intolleranza al cotrimossazolo si pu impiegare l'associazione dapsone + trimetoprim (non in commercio
in Italia) 100 mg/die + 20 mg/kg/die, meglio tollerata. Nella profilassi della pneumocistosi la somministrazione
avviene tre volte a settimana, associata ad acido folinico. Evitare la somministrazione simultanea, nella medesima
assunzione, del cotrimossazolo e dell'acido folinico, a causa dell'inibizione competitiva sull'assorbimento
gastroenterico dei folati e del sulfamidico; distanziare l'assunzione dei due farmaci di 2-3 ore. Brodimoprim: via
orale: compresse, bustine e sospensione in monosomministrazione dopo il pasto principale; adulti 200 mg/die fino
a 10 giorni o pi; in prima giornata dose d'attacco di 400 mg; bambini 5 mg/kg/die. In caso di insufficienza renale
lieve-moderata va ridotta la dose.
323
Tabella 14.1 Cotrimossazolo: interazioni utili

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Aminopenicilline

sinergico, ampliamento dello
spettro antibatterico; inibizione
Diversi bersagli dazione

antibatterica: parete
batterica (aminopenicilline),
azione antifolica
(cotrimossazolo)
Enterobatteri, Listeria
(meningiti)
Aminoglicosidi

sinergico; inibizione delle
diversi bersagli: sintesi delle
proteine batteriche
(aminosidi), inibizione della
sintesi di acido folico
(cotrimossazolo)
Stafilococchi,
enterobatteri, listeriosi
neuro-meningea
Ceftazidime
Effetto antibatterico sinergico;

batteriche
diversi bersagli: parete
batterica (ceftazidime), acido
folico (cotrimossazolo)
Pseudomonas maltophilia,
Pseudomonas cepacia,
Pseudomonas mallei
Acido folinico
Correzione della carenza indotta

nei soggetti a rischio:
gravidanza, denutrizione, etc.
Correzione della carenza

folica nei soggetti a rischio,
senza perturbare lazione
antibatterica (con leccezione
dellenterococco)
Gravidanza, denutrizione
Glicopeptidi
Effetto additivo o sinergico;

batteriche
batterica (glicopeptidi), acido
folico batterico
(cotrimossazolo)
Stafilococchi meticillinoresistenti e meticillinosensibili
Acido fusidico

batteriche
diversi bersagli: sintesi delle
fusidico), sintesi di acido
folico batterico
(cotrimossazolo)
Fosfomicina
Effetto antibatterico additivo

o sinergico; inibizione delle
batterica (fosfomicina),
batterico (cotrimossazolo)
Stafilococchi meticillinoresistenti, enterobatteri
Penicilline
Cefalosporine
antistafilococciche
Effetto antibatterico sinergico;

batteriche
batterica (rifampicina),
batterico (cotrimossazolo)
Rifampicina

batteriche; buona diffusione
nel tessuto osseo
diversi bersagli: RNA
batterico (penicilline
antistafilococciche), sintesi
di acido folico batterico
(cotrimossazolo)
Stafilococchi meticillinoresistenti e meticillinosensibili, enterobatteri

(osteomieliti)
324
Tabella 14.2 Sulfamidici e trimetoprim: interazioni utili
Antibiotico
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Sulfamidici
Eritromicina
Effetto antibatterico sinergico

bersagli: sintesi delle proteine
batteriche (eritromicina), sintesi
di acido folico batterico
(cotrimossazolo)
Haemophilus
influenzae
Meflochina +
pirimetamina
(sulfadaxina)
Azione sinergica + inibizione

delle resistenze del
Plasmodium
Addizione dei rispettivi effetti

antifolici ed antifolinici + attivit
anti Plasmodium (meflochina)
Plasmodium
falciparum
Pirimetamina (+
sulfadiazina o
sulfadoxina)
Effetto sinergico (Plasmodium,

Pneumocistys, Toxoplasma) +

antifolici ed antifolinici
Plasmodium,
Pneumocistys,
Toxoplasma
Sinergia antibatterica (Proteus,

Serratia); azione tensioattiva
(polimixina)

bersagli. Aumento della
penetrazione della polimixinacolistina attraverso la membrana
batterica, ad opera dei
sulfamidici
Proteus, Serratia
Nitrofurantoina
batteriche

bersagli: DNA batterico
(nitrofurantoina), sintesi di acido
folico batterico (sulfamidici)
Enterobatteri
Spiramicina
(+ sulfadiazina)

(Toxoplasma)

bersagli
Toxoplasmosi (in corso

di gravidanza)
Trimetoprim
da solo
Vedere antibiotici
urinari
Indicazioni
principali
Tabella 14.3
Altri antibiotici
o altri farmaci
Cotrimossazolo: interazioni da evitare
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
o correzione
Comportamento
da adottare
Pirimetamina
Aumentato rischio di anemia

megaloblastica
Dosi elevate, trattamenti Induzione di una carenza associata di acido

prolungati
folico
Monitoraggio dellemocromo;
somministrazione di acido folinico

cautela
Ganciclovir
emotossicit
Addizione delle rispettive emotossicit

cautela
Zidovudina
emotossicit
AIDS
Addizione delle rispettive emotossicit;

competizione metabolica sulla
glicuroconiugazione
corticoterapia in caso dintolleranza al
cotrimossazolo

cautela
Zalcitabina,
lamivudina
Aumento dellemivita e
dellAUC di zalcitabina e
lamivudina
AIDS
Competizione sulla secrezione tubulare della Adattamento della posologia di

zalcitabina da parte del trimetoprim
zalcitabina e lamivudina
digestivo del cotrimossazolo
Competizione sullassorbimento
gastroenterico
Distanziare lassunzione dei due farmaci

di tre ore
Anticoagulanti
orali (Warfarin)
Aumentato rischio emorragico
Sulfamidici aventi
unelevato legame alle
Competizione per il legame alle proteine

plasmatiche, con liberazione di una frazione
attiva, non legata, di anticoagulante
Monitoraggio della coagulazione (PT);

cautela
anticoagulanti durante il trattamento con
cotrimossazolo ed alla sua sospensione
Ciclosporina
Via orale: aumento

della creatininemia; aumento
della nefrotossicit; possibile
diminuzione della
ciclosporinemia.
Via ev: diminuzione
importante della
ciclosporinemia, aumento della
creatininemia; rischio di
rigetto del trapianto
AIDS

glicuroconiugazione della ciclosporina da
parte del cotrimossazolo
Monitoraggio della creatininemia e della

ciclosporinemia; adattamento della

cautela
Colestiramina
gastroenterico e dei tassi
plasmatici del cotrimossazolo
Inibizione del circolo enteroepatico del

cotrimossazolo da parte della colestiramina
Distanziare lassunzione dei due farmaci

per un periodo maggiore di tre ore
Digossina
(+ sulfasalazina)
Aumento della digossinemia e

della sua tossicit
Dosi elevate
Sterilizzazione da parte del cotrimossazolo

della flora intestinale responsabile della
biotrasformazione metabolica della
digossina; competizione sulla secrezione
tubulare
eventualmente, dosaggio della
ciclosporinemia

cautela
Acido folinico
Meccanismo

cautela
cautela
325
Cotrimossazolo, trimetoprim e sulfosalazina: interazioni da evitare
326
Tabella 14.4
Comportamento
da adottare
Inibizione assorbimento
gastroenterico del
cotrimossazolo
Distanziare lassunzione dei

due farmaci di due-tre ore

prolungati

fenitoina da parte del
cotrimossazolo; carenza
associata di acido folico.
Dosaggio dei tassi ematici

della fenitoina, adattamento
della sua posologia durante
il trattamento con
cotrimossazolo ed alla sua
sospensione
Esposizione al sole
Addizione delle rispettive

fototossicit
Protezione antisolare

cautela
Iperkalemizzanti:
ACE-inibitori, diuretici
risparmiatori di potassio
iperpotassiemia
AIDS, dosi elevate,

Inibizione dei canali del

sodiocon effetto
risparmiatore di potassio
(antikaliurico)
Monitoraggio della
potassiemia

cautela
Ipoglicemizzanti orali
sulfanilureici:
clorpropamide,
tolbutamide
Aumentato rischio
dipoglicemia
Diabete mellito, posologia

elevata
Competizione per il
legame alle proteine
plasmatiche, con
liberazione di una frazione
attiva di ipoglicemizzante
+inibizione metabolica
dellantidiabetico da parte
del sulfamidico
Monitoraggio della glicemia,

dellantidiabetico durante il
trattamento antibiotico ed
alla sua sospensione

cautela
Metotrexato
Aumentato rischio
demotossicit e di
anemia megaloblastica;
aumento dei tassi
plasmatici del
metotrexato
Dosi elevate

emotossicit;
competizione
sulleliminazione renale, il
plasmatiche; addizione
degli effetti di carenza
folica
Monitoraggio
dellemocromo; dosaggio dei
tassi plasmatici del
metotrexato, adattamento
della sua posologia
iperkalemia (ma
aumento reciproco dei
tassi ematici: effetto
utile)
Dosi elevate, AIDS,

Inibizione dei canali del

sodio con effetto
risparmiatore di potassio
(antikaliurico)
Monitoraggio degli
elettroliti

cautela
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Cotrimossazolo
Caolino, pectina
Diminuzione
del cotrimossazolo
Fenitoina
Aumento dei tassi

plasmatici e della
neurotossicit della
fenitoina; aumentato
rischio di carenza di
acido folico
Psoraleni
Trimetoprim da solo Dapsone,

sulfametossazolo
o correzione
Antibiotico
Tabella 14.4
(continuazione)
Antibiotico
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Sulfamidici
Metenamina
Rischio di cristalluria
(soprattutto col
sulfametizolo)
Urine acide
Precipitazione nelle urine

(cristalluria)
Idratazione, alcalinizzazione
delle urine
Acido paraaminobenzoico, procaina
Effetto antagonista
Competizione di
sostituzione nellacido
folico
Evitare lassunzione
simultanea
Digossina
Aumento dellemivita e Dosi elevate

dei tassi plasmatici della
digossina
Sterilizzazione della flora Monitoraggio digossinemia

intestinale responsabile
ed ECG
della biosintrasformazione
Sulfosalazina

cautela
327
328
15
Nitrofurani
Generalit
I nitrofurani (Figura 15.1) si distinguono in due gruppi in base al loro assorbimento gastroenterico:
- Nitrofurani assorbiti per via gastroenterica, utilizzati come antisettici delle vie urinarie: nitrofurantoina (il farmaco capostipite della serie), nifurtoinolo, nifurfolina, nifuratel.
- Nitrofurani non assorbiti per via gastroenterica, utilizzati come antisettici intestinali: furazolidone, nifuroxazide,
nifurzide; essi trovano impiego, oltre che nelle infezioni gastro-intestinali batteriche, anche nelle parassitosi
intestinali: Giardia lamblia (furazolidone).
Composizione chimica e propriet fisico-chimiche

Tutti i nitrofurani possiedono la stessa struttura di base, un gruppo furanico, sul quale inserito un gruppo NO2 in
posizione C5, essenziale per l'attivit antibatterica (Figura 15.1).
I nitrofurani possiedono anche la stesse propriet fisico-chimiche: colore giallo-arancione, basso peso molecolare
(200-300D), stesso spettro d'azione antibatterico e stesso meccanismo d'azione
Meccanismo d'azione
L'azione antibatterica dei nitrofurani dovuta alla riduzione del gruppo NO2 in amino o idrossilamino da parte delle
reduttasi batteriche. Questa riduzione enzimatica comporta una inibizione della sintesi degli acidi nucleici batterici,
che si traduce morfologicamente nella formazione di batteri di grandi dimensioni, di tipo filamentoso.
Tra i nitrofurani tratteremo in dettaglio la nitrofurantoina, capostipite del gruppo.

Lo spettro d'azione medio.
Batteri regolarmente sensibili sono: Staphylococcus saprophyticus, streptococchi, enterococchi,
E. coli, Bacteroides (MIC < 50 g/ml).
Batteri a sensibilit minore e variabile sono (MIC 25-200 g/ml): Klebsiella, Enterobacter, Serratia, P. mirabilis.
Microrganismi pi spesso resistenti (MIC > 150 g/ml) sono: Proteus, Pseudomonas ed i germi intracellulari sprovvisti di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia).
Batteri resistenti sono Treponema e Leptospira (resistenza naturale).
Inoltre, alcuni nitrofurani (furazolidone) possiedono azione su alcuni protozoi quali Giardia lamblia e Trichomonas.
Il pH ottimale per la loro attivit antibatterica in ambiente acido (pH 5-6); in ambiente alcalino l'attivit antibatterica ridotta. presente effetto post-antibiotico. Le resistenze batteriche acquisite sono rare, i batteri urinari
restano sensibili anche dopo ripetute terapie. La resistenza esclusivamente di tipo cromosomico, in quanto non
trasferibile tramite plasmidi o trasposoni; essa dovuta ad una riduzione di attivit delle nitrofurano reduttasi. La
flora intestinale non viene perturbata; anche dopo ripetute somministrazioni non si verificano emergenze di ceppi
resistenti nella flora fecale, fonte delle reinfezioni urinarie.
Farmacocinetica e farmacodinamica
L'assorbimento gastroenterico completo (95%), ed aumentato dalla presenza di alimenti. Sotto forma cristallina,
l'assorbimento pi lento e viene ridotta la frequenza degli effetti collaterali sul tubo digerente.
I picchi sierici sono molto bassi e fugaci (circa 0.5-0.7 g/ml). L'emivita plasmatica molto breve (circa 30-50
minuti); il legame alle proteine plasmatiche avviene in ragione del 50-80%. Il volume di distribuzione (V.D.) di 0.6
l/Kg. Il farmaco viene eliminato e concentrato per via biliare, ma con circolo entero-epatico; l'eliminazione fecale
molto debole. La biotrasformazione metabolica avviene per riduzione del gruppo NO2 in idrossilamina. Eliminazione
rapida per via renale, per filtrazione glomerulare (15%) e secrezione tubulare (85%). In presenza di urine acide si
NITROFURANI
B
NIFUROSSAZIDE
NITROFURANTOINA
O2N
329
o2N
CH=N
N
CH=N-NH-OC
O
NH
OH
IDROSSIMETILNITROFURANTOINA
O2N
NO2
CH=N
NIFURZIDE
O2N
N
H
CH2-OH
FURAZOLIDONE
NIFURFOLINA
O2N
CH=N
N
N=CH
NO2
N
CH2-N
NIFURATEL
H3C-S-CH2
O
N
N=CH
NO2
Figura 15.1 Formule di struttura di nitrofurani utilizzati come antisettici delle vie urinarie (A) e dei nitrofurani utilizzati come
antisettici intestinali (B).
verifica anche riassorbimento tubulare. La clearance renale elevata: 320-400 ml/min; la clearance totale di 690
ml/min. La percentuale di eliminazione nelle urine delle 24 ore del 40%, sotto forma attiva immodificata. I tassi
urinari variano dai 50 ai 250 g/ml e diminuiscono di molto in caso d'insufficienza renale.
Tossicit ed effetti collaterali

I pi frequenti effetti collaterali sono quelli gastro-intestinali, di tipo dose-dipendente, di origine centrale: nausea,
vomito. Questi possono essere attenuati dall'assunzione del farmaco ai pasti e dalla diminuzione del dosaggio. Le
330
reazioni allergiche minori sono rare e consistono in eruzioni cutanee, orticaria, febbre ed eosinofilia; l'anafilassi
eccezionale.
Pi severe sono le reazioni polmonari, che possono essere di due tipi: acute e croniche.
Le reazioni polmonari acute sono di tipo immunoallergico, con infiltrato polmonare; esse sono accompagnate spesso da una reazione pleurica; queste reazioni acute sono rapidamente reversibili alla sospensione del trattamento.
Le reazioni polmonari di tipo cronico sono pi rare e si verificano dopo trattamenti profilattici di lunga durata, con
esordio insidioso (dispnea e tosse); alla fine si ha una fibrosi interstiziale, con o senza infiltrato polmonare. Nei
soggetti portatori di un deficit della glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD), di gruppo etnico mediterraneo, o nei
neonati (nei quali la nitrofurantoina d'altronde controindicata), possono verificarsi anemie emolitiche acute,
dovute ad immaturit enzimatica.
Nei trattamenti prolungati pu raramente verificarsi una anemia megaloblastica da carenza di acido folico.
Una ipertensione endocranica acuta pu manifestarsi, nei neonati soprattutto allorquando viene sospesa una concomitante terapia con corticosteroidi.
In seguito a dosaggi elevati e per trattamenti prolungati, in presenza di una concomitante insufficienza renale, si
pu manifestare neurotossicit che si esprime con cefalea, vertigini e, soprattutto, con una polinevrite periferica di
tipo sensitivo-motorio.
Dopo trattamenti prolungati, soprattutto nelle donne, si pu manifestare una epatite colestatica acuta e, soprattutto, una epatite cronica autoimmune o una epatite granulomatosa, con presenza di autoanticorpi anti-organuli
cellulari; fattori favorenti sono l'insufficienza epatica preesistente e l'associazione di altri farmaci induttori. Le altre
reazioni avverse segnalate in letteratura sono di eccezionale riscontro: alopecia transitoria, cristalluria (favorita
dalla disidratazione), reazioni tipo disulfiram (con il furazolidone), colorazione giallastra della dentatura (nei bambini), parotite. Nell'insieme, gli effetti collaterali, molto rari nei bambini, aumentano di frequenza con l'et.
I nitrofurani urinari vengono ancora utilizzati, malgrado l'avvento di nuovi antibiotici a largo spettro, per numerose
ragioni: rarit delle resistenze batteriche acquisite, buona tolleranza nel bambino ed in corso di gravidanza, costo
molto basso. I nitrofurani urinari sono indicati nel trattamento delle infezioni delle basse vie urinarie, dovute a
batteri sensibili, principalmente E.coli, enterococco e Staphylococcus saprophyticus.
Essi possono soprattutto essere utilizzati per terapie ripetute in caso di infezioni urinarie recidivanti ed in gravidanza.
Possono essere utilizzati senza riserve anche nel bambino e come profilassi in caso di manovre urologiche o di
sistemazione di catetere. Nelle cistiti molto recidivanti vengono utilizzati talvolta come profilassi di lunga durata, in
ragione della rarit delle resistenze batteriche e della mancata emergenza di ceppi resistenti nel contesto della flora
fecale, responsabile delle reinfezioni urinarie.

Le controindicazioni comprendono l'insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), i neonati
con meno di un mese di vita ed il deficit eritrocitario di G6PD.
Precauzioni d'uso debbono essere intraprese in caso di trattamenti prolungati ed in caso di insufficienza renale;
esse prevedono il monitoraggio della creatininemia e dei test di funzionalit epatica. Durante le due ultime settimane di gravidanza, in caso di comparsa di parestesie o di sintomatologia polmonare (tosse, dispnea, febbre, etc.)
occorre sospendere la terapia.
Interazioni farmacologiche (nitrofurantoina)

Interazioni spesso utili (Tabella 15.1) sono le seguenti:
- con il trimetoprim
- con i sulfamidici urinari
- con la novobiocina (per l'enterococco): effetto antibatterico additivo, pH ottimale in ambiente acido comune ai
due farmaci (infezioni urinarie).
Interazioni da evitare (Tabella 15.2) sono le seguenti:
- con i chinolonici (antagonismo).
- con il sulfopirazone ed il probenecid: diminuzione dei tassi urinari della nitrofurantoina, per competizione sulla
secrezione tubulare.
- con gli antivirali ad azione anti-HIV in grado di causare neuropatie periferiche: didanosina, ritonavir, zalcitabina
(addizione delle neurotossicit).
- con gli alcalinizzanti urinari, in quanto si crea un pH sfavorevole per l'attivit antibatterica della nitrofurantoina.
- con gli antiacidi (trisilicato di Mg) e la colestiramina, in quanto ne diminuiscono l'assorbimento digestivo (rispettare un intervallo di 2-3 ore tra le assunzioni dei due farmaci).
NITROFURANI
331

Nitrofurantoina
Nitrofurantoina compresse da 50 e 100 mg e sosp. da 60 ml allo 0,5%. La posologia giornaliera di 150-300 mg,
in tre assunzioni quotidiane al momento dei pasti. Nei trattamenti profilattici a lunga durata, la posologia gironaliera
compresa tra 50 e da 100 mg.
Nifuratel
Confetti: da 200 mg. La posologia media di 600 mg/die, in tre assunzioni quotidiane. Sono commercializzate
anche candelette vaginali da 250 mg e pomata vaginale al 10%.
Nifurossazide
Capsule da 200 mg e sospensione ad uso orale al 4.4%.
Adulti: 1 capsula 4 volte al di. Bambini e lattanti (oltre i 6 mesi): 5 ml di sospensione 3 volte/die
Tabella 15.1 Nitrofurantoina: interazioni utili

o altri farmaci
Batteri su cui attiva lassociazione

Tipo di effetto
Meccanismo
Trimetoprim
Effetto additivo o
sinergico

antibatterici, ampliamento
dello spettro, superamento
Infezioni batteriche urinarie

(enterobatteri, enterococchi)
Sulfamidici urinari
Effetto additivo o
sinergico

antibatterici, superamento
Farmaci acidificanti
le urine
Creazione di un pH
ottimale per la
nitrofurantoina
Acidificazione delle urine,

vantaggiosa per lazione
antibatterica della
nitrofurantoina
Chinolonici urinari
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Effetto antagonistico
batterico
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Competizione sulla inibizione della

sintesi degli acidi nucleici
Addizione delle neurotossicit
Didanosina,
Zalcitabina, Ritonavir neuropatia periferica
antibatterico della
nitrofurantoina
Topici digestivi
antiacidi (trisilicato
di Mg)
Diminuzione
dellassorbimento
digestivo della
nitrofurantoina
Probenecid,
Sulfinpirazone
Diminuzione della
concentrazione urinaria
della nitrofurantoina
Monitoraggio clinico; EMG
AIDS
Creazione di un pH favorevole
allazione antibatterica della
nitrofurantoina
Rispettare un intervallo di 2-3 ore

tra lassunzione dei due farmaci
Assunzione
simultanea

con precauzione
Blocco della secrezione tubulare della

nitrofurantoina da parte del
probenecid
Assunzione
simultanea
Altri antibiotici
o altri farmaci
Nitrofurantoina: interazioni da evitare
332
Tabella 15.2
NITROIMIDAZOLI
16
333
Nitroimidazoli
Generalit
I nitroimidazoli (Figure 16.1 e 16.2) occupano un posto importante nella profilassi e nel trattamento delle infezioni
sostenute da anaerobi, (sempre pi frequenti ), ma anche nel trattamento di alcune infezioni sostenute da protozoi
(amebiasi, tricomoniasi, giardiasi, ecc.) o di eziologia non ancora determinata (malattia di Crohn, ecc.).
Composizione chimica e propriet fisico-chimiche

L'anello di base di tali antibiotici costituito dal 5-nitroimidazolo.
I diversi composti derivati da questo anello iniziale si ottengono per sostituzione sull'N1 e/o sul C2 di un anello.
I nitroimidazoli sono poco solubili in acqua e non sono ionizzabili a pH fisiologico. Essi presentano un basso peso
molecolare (170-250D) e sono liposolubili.
Meccanismo dazione
La loro attivit battericida sulla flora anaerobica determinata dalla riduzione, all'interno della cellula batterica,
del gruppo nitro, mediante l'attivit delle nitro-reduttasi dei microrganismi anaerobi che producono il metabolita
attivo. Da tale reazione scaturiscono dei prodotti intermedi instabili o dei radicali liberi, citotossici per il DNA
batterico. D'altra parte, la concentrazione intracellulare della forma libera del farmaco decresce e stimola la produzione di prodotti tossici per i batteri. I prodotti intermedi citotossici sono rapidamente degradati in composti non
tossici e inattivi.

Lo spettro antibatterico dei nitroimidazoli limitato esclusivamente ai batteri anaerobi. I microrganismi costantemente sensibili sono: Bacteroides fragilis e melaninogenicus, Fusobacterium, Clostridium (compreso C. difficile),
Veillonella e Gardnerella vaginalis, che ugualmente sensibile, bench non sia un anaerobio. I microrganismi non
sempre sensibili sono: peptococchi, peptostreptococchi (15-20% di resistenza), Mobiluncus (anche se questo un
anaerobio), ed Helicobacter pylori (25-30% di resistenza). I microrganismi resistenti sono: i batteri microaerofili
Gram-positivi, tra cui Propionibacterium acnes e l'Actinomyces (resistenza naturale). La resistenza batterica dovuta a mutazioni della nitro-reduttasi. Lo spettro antiprotozoario interessa: Trichomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba
histolytica, Balantidium coli,, Blastocystis hominis. Il metabolita principale del metronidazolo, l'idrossimetronidazolo,
presenta un effetto sinergico con il metronidazolo non metabolizzato.Tale metabolita presenta una maggiore attivit antibatterica nei confronti della Gardnerella rispetto al metronidazolo immodificato.
L'attivit antibatterica dei nitroimidazoli, di tipo battericida, si esplica anche sui microrganismi quiescenti; essa non
influenzata dalla densit del preparato inoculato n dal pH. Le resistenze batteriche acquisite (degli anaerobi)
sono molto rare, ad eccezione dell'Helicobacter pylori dove le resistenze primarie e secondarie sono frequenti (specialmente e nelle donne e nei fumatori). I nitroimidazoli presentano un effetto post-antibiotico prolungato (6-7 h).
Farmacocinetica e farmacodinamica
I nitroimidazoli hanno alcuni parametri farmacocinetici in comune:
- buono e completo assorbimento gastroenterico, sia a digiuno che dopo i pasti;
- picchi sierici simili, a dosi equivalenti;
- scarso legame con le proteine plasmatiche (<15%);
- buona diffusione a tutti i livelli, con un VD elevato;
- secrezione attiva nel succo gastrico e nella saliva;
- eliminazione e concentrazione urinaria, con livelli urinari elevati (50-100 g/ml). Le urine si presentano ipercromiche
durante il trattamento;
- buona dializzabilit.
334
5-NITROIMIDAZOLO
4
5
O2N
1
O
R2
R1
R1
R2
METRONIDAZOLO
CH2CH2OH
CH3
ORNIDAZOLO
CH2OH(OH)CH2CI
CH3
TINIDAZOLO
CH2CH2SO2CH2CH3
CH3
SECNIDAZOLO
CH2CH(OH)CH3
CH3
SATRANIDAZOLO
CH3
O
N
CH2CH2
NIMORAZOLO
Figura 16.1 Formule di struttura di nitroimidazoli.
N
N
CH3
CH2
CH2HO
O2N
N
O2N
N
CH2HO
CH2
O2N
CH2OH
CH3
CH2COOH
METABOLITA "ALCOOL" METABOLITA "ACIDO"
Figura 16.2 Formula di struttura del metronidazolo e dei suoi metaboliti.
SO2CH3
NITROIMIDAZOLI
335
Essi, tuttavia, differiscono per altri parametri farmacocinetici (Tabella 16.1), quali:
- emivita plasmatica (pi lunga per il secnidazolo);
- biotrasformazione metabolica; essa intensa (95%) per l'ornidazolo, diminuisce progressivamente con il
metronidazolo (85%), il tinidazolo (50%) ed il secnidazolo (20-30%).
Il grado di attivit antibatterica dei metaboliti ugualmente variabile: alcuni (come per es. l'idrossimetronidazolo)
conservano la loro attivit antibatterica; per il metronidazolo, il suo metabolita anche pi attivo su determinati
microrganismi (Gardnerella vaginalis), mentre altri metaboliti (ornidazolo) sono inattivi. La clearance renale e la
percentuale di eliminazione renale partendo dai valori del metronidazolo e tinidazolo (10-12 ml/min), diminuiscono
progressivamente con l'ornidazolo (5 ml/min) ed il secnidazolo (2-3 ml/min). Non stato riscontrato rischio di
accumulo in caso di insufficienza renale; solo i metaboliti idrossi e acetil tendono ad aumentare in seguito alla
somministrazione di metronidazolo. L'assorbimento gastroenterico dopo somministrazione per via orale completo
ed pari a circa il 100%, sia con assunzione a digiuno che dopo i pasti. Se somministrati per via rettale (metronidazolo)
l'assorbimento dei nitroimidazoli pari a circa il 70%; per via intravaginale si ha un assorbimento sistemico molto
lento (8-24 h), con dei livelli sierici pari a 2 g/ml (dopo l'applicazione di un ovulo di 500 mg). I picchi sierici a dosi
equivalenti sono simili. Le emivite plasmatiche dei nitroimidazoli sono relativamente lunghe (oltre 8 h); sono maggiormente prolungate nei neonati e in caso di insufficienza epatica (cirrosi). Il legame alle proteine plasmatiche
debole, inferiore al 15%, per tutti i derivati. La diffusione tissutale ottima a tutti i livelli, compresi il liquido
cefalorachidiano (concentrazioni equivalenti a quelle sieriche), le secrezioni vaginali ed i tessuti oculari. Tali farmaci
presentano una notevole concentrazione epatica e biliare, attraversano la barriera placentare e si riscontrano nel
latte materno (concentrazioni equivalenti a quelle sieriche), ma non a livello intracellulare. Il volume di distribuzione ampio (0.6-1.2 l/kg), ma ridotto del 30-40% nei soggetti anziani. La biotrasformazione metabolica variabile
a seconda dei derivati. Il metronidazolo ha due metaboliti principali, il metabolita alcolico (idrossi) che pari a circa
il 35%, il quale resta attivo ed il metabolita acido (acetil), pari a circa il 30-40%, inattivo, in pi vi la presenza dei
composti glicuroconiugati. L'ornidazolo, notevolmente metabolizzato (95%), ha 5 metaboliti tutti identificati e
risultati inattivi. L'eliminazione soprattutto urinaria. Il metronidazolo per l'85% eliminato per via urinaria, di cui
il 15% sotto forma immodificata, ed il 70% sotto forma di metaboliti e coniugati. Le urine sono scure durante il
trattamento. Il restante 15% viene eliminato per via biliare e fecale. L'escrezione urinaria dell'ornidazolo pari a
circa il 70% ( 5% sotto forma immodificata, 65% sotto forma di metaboliti), il rimanente 25% rappresenta l'escrezione biliare e fecale; esso presenta concentrazioni biliari elevate. Per il secnidazolo, l'eliminazione, che essenzialmente urinaria, si presenta molto lenta (clearance renale bassa, solo il 16% della dose viene escreto in 72 h). Le
concentrazioni urinarie sono elevate per tutti i nitroimidazoli: 50-100 g/ml. L'eliminazione avviene per filtrazione
glomerulare e per riassorbimento tubulare. In caso di insufficienza renale o di dialisi, la posologia non deve essere
modificata, ma la somministrazione deve essere effettuata alla fine della seduta dialitica. L'insufficienza renale
allunga l'emivita dei soli metaboliti del metronidazolo (accumulo). L'insufficienza epatica prolunga notevolmente
l'emivita dei nitroimidazoli metabolizzati (soprattutto l'idrossimetabolita del metronidazolo).
Recentemente si attribuita al metronidazolo una certa azione ipolipemizzante su colesterolo e trigliceridi.

I nitroimidazoli, soprattutto a dosi elevate e nei trattamenti prolungati, possono qualche volta provocare:
- lievi disturbi gastroenterici: gusto metallico, lingua nera, glossite-stomatite, anoressia, nausea, senso di peso
epigastrico, diarrea, proctite (dopo la somministrazione per via rettale);
- raramente, sono stati descritti casi di colite acuta pseudomembranosa (bench il metronidazolo sia utilizzato nel
trattamento di queste affezioni e sia attivo in vitro sul Clostridium difficile); la spiegazione avanzata che il
metronidazolo possa essere inattivato dalla flora intestinale.
- molto raramente si sono verificati casi di pancreatite, soprattutto se i nitroimidazoli venivano somministrati in
associazione con altri prodotti pancreatotossici (pentamidina, didanosina, tetracicline, ecc.);
- reazioni allergiche di ipersensibilit sono state segnalate molto raramente: prurito, eruzioni, orticaria, edema
angioneurotico, shock anafilattico;
- in caso di ingestione di bevande alcoliche, pu sopravvenire nel 25% dei casi un effetto disulfiram (il metronidazolo
un debole inibitore dell'alcool-deidrogenasi);
- pu verificarsi una neurotossicit diffusa (cefalea, astenia, vertigini, sonnolenza o insonnia) che pu provocare
eccezionalmente una encefalite (confusione mentale, atassia, convulsioni), soprattutto in caso di contemporanea
somministrazione di disulfiram, o ad una sindrome cerebellare con atassia e disartria;
- polinevriti unicamente sensitive, a comparsa tardiva, possono risolversi con la sospensione del trattamento; esse
si manifestano con parestesie, bruciori ed ipoestesie ( necessario effettuare un controllo elettromiografico (EMG)
durante i trattamenti prolungati e a dosi elevate);
336
- si possono verificare leucopenie e neutropenie, soprattutto in caso di precedenti discrasie ematiche e a seguito di
dosi elevate, trattamenti prolungati e di associazioni con altri farmaci leucopenizzanti;
- eccezionalmente si riscontrata ginecomastia, in seguito a trattamenti prolungati con metronidazolo, dovuta
probabilmente all'anello imidazolico (ritrovato anche nel ketoconazolo);
- spesso si verifica una colorazione bruno-rossastra delle urine, dovuta alla presenza di pigmenti idrosolubili provenienti dai metaboliti del metronidazolo;
- flebiti e tromboflebiti si sono verificate dopo perfusioni ripetute e prolungate.
I nitroimidazoli sono indicati per:
- infezioni da anaerobi: infezioni oro-gengivali e dentarie, angina di Vincent,infezioni respiratorie (polmonite ab
ingestis, ascessi polmonari), infezioni ginecologiche, vaginali (vaginiti non specifiche), diverticoliti del colon ed
infezioni meningee, cerebrali, ossee e setticemie;
- infezioni miste aerobi-anaerobi (in associazione con un secondo antibiotico);
- profilassi nella chirurgia del colon, del retto, dell'appendice ed in chirurgia ginecologica;
- trattamento dell'amebiasi intestinale ed epatica, delle infezioni urogenitali sostenute dal Trichomonas, della
giardiasi, della balantidiasi (nel trattamento di quest'ultima pu essere utilizzata in alternativa alle tetracicline)
e delle infezioni da Blastocystis hominis;
- trattamento della colite acuta pseudomembranosa sostenuta dal C. difficile (in alternativa alla vancomicina);
- altre indicazioni sono pi controverse: trattamento della malattia di Crohn (a localizzazione rettale), dell'etilismo
(come sostituto del disulfiram), dell'acne rosacea;
- prevenzione della colestasi intraepatica dovuta ad iperalimentazione;
- trattamento della microsporidiosi in corso di AIDS;
- trattamento delle gastriti croniche e delle ulcere duodenali, per l'eradicazione dell'H. pylori, responsabile delle
riacutizzazioni ulcerose. Per questo tipo di indicazione spesso si sceglie una tripla associazione: nitroimidazolo +
amoxicillina + bismuto, insieme al trattamento antiulceroso con un anti-H2 o un inibitore della pompa protonica.
Controindicazioni
- ipersensibilit ai nitroimidazoli.
Precauzioni duso
- controllare i valori emocromocitometrici durante i trattamenti prolungati a dosi elevate e/o in caso di precedenti
episodi di discrasie ematiche;
- evitare la somministrazione durante il primo trimestre di gravidanza ed in corso di allattamento;
- evitare le bevande alcoliche durante il trattamento;
- evitare l'associazione con il disulfiram e con vecuronio;
- interrompere il trattamento in caso di comparsa di segni di neurotossicit: atassia, vertigini, confusione mentale,
convulsioni, ecc.;
- modica riduzione della posologia giornaliera in caso di insufficienza renale; notevole riduzione della posologia in
caso di insufficienza epatica.
- nitroimidazolo + macrolide (spiramicina): sinergismo con concentrazione salivare (infezioni orodentali: ascessi,
gengiviti, stomatiti, parodontiti);
- nitroimidazolo + clindamicina (sinergismo);
- nitroimidazolo + amoxicillina + claritromicina: infezione da H. pilori;
- nitroimidazolo + lieviti: prevenzione e trattamento delle coliti pseudomembranose (recidive) da C. difficile;
- con la penicillina G, le ureido e carbossipenicilline: sommazione degli effetti anti-anaerobi; con le cefamicine e il
latamoxef (sommazione degli effetti anti-anaerobi)
- cimetidina: aumento delle concentrazioni sieriche e della emivita del metronidazolo, per inibizione (da parte
della cimetidina) del citocromo P 450 epatico, responsabile della biotrasformazione metabolica del metronidazolo
(con rischio di aumentata tossicit del metronidazolo).
NITROIMIDAZOLI
337

- cloramfenicolo e sulfamidici: rischio notevole di emotossicit;
- didanosina e zalcitabina ritonavir: elevato rischio di neuropatie periferiche;
- disulfiram: elevato rischio di alterazioni neuropsichiche ( accessi deliranti, confusione mentale);
- alcool: rischio di effetto disulfiram;
- warfarin levogiro : potenziamento (rischio di emorragie);
- 5-fluorouracile: aumento della tossicit del 5-FU, per diminuita clearance;
- induttori enzimatici (rifampicina, fenobarbital, fenitoina): diminuzione dell'emivita ed aumento della biotrasformazione metabolica del metronidazolo (amentare la dose di metronidazolo-ornidazolo);
- curarici (vecuronio): potenziamento dell'effetto curarico;
- litio: possibile nefrotossicit (monitoraggio della creatininemia);
- cimetidina: aumentato rischio di neurotossicit, per inibizione della biotrasformazione metabolica del metronidazolo
con aumento delle sue concentrazioni sieriche e della sua emivita.

Infezioni da anaerobi: per le vaginiti non specifiche si utilizza il metronidazolo (base o benzoato) somministrato per
via orale, rettale o in perfusione e.v., l'ornidazolo somministrato per via orale o e.v., o il tinidazolo per via orale.
Trattamento dell'amebiasi: metronidazolo, ornidazolo, tinidazolo e secnidazolo (per via orale).
Trattamento delle tricomoniasi: con i precedenti nitroimidazoli si pu usare anche il nimorazolo per via orale e
locale (ovuli).
Trattamento della giardiasi e delle infezioni da Blastocystis hominis: metronidazolo per via orale.
La posologia varia in funzione dell'indicazione clinica (Tabella 16.4).
Metronidazolo:
- prevenzione delle infezioni post-operatorie: 500 mg, 12 ore prima dell'intervento e successivamente 500 mg,
ogni 12 ore in post-operatorio per 2-3 giorni, somministrato in perfusione o per via rettale;
- trattamento delle infezioni da anaerobi e delle coliti pseudomembranose sostenute dal C. difficile:1500 mg/die;
- trattamento delle tricomoniasi : 500 mg per os + un ovulo la sera per una settimana; necessario trattare
simultaneamente i due partner;
- trattamento dell'amebiasi: 1500 mg/die per 7 giorni per via orale; nel bambino, 30-40 mg/kg/die;
- trattamento della giardiasi: 750 mg per 7 giorni consecutivi.
Ornidazolo:
- profilassi delle infezioni post-operatorie: 1000 mg, al momento dell'induzione dell'anestesia e successivamente
ripetuti dopo 24 ore;
- infezioni da anaerobi: 1500-2000 mg/die somministrati in una sola perfusione al giorno;
- trattamento delle tricomoniasi e dell'amebiasi: dose unica 1500 mg la sera, oppure 500 mg x 2 x 5 giorni;
bambini 25 g/kg.
Tinidazolo:
- prevenzione delle infezioni post-operatorie: 2000 mg qualche ora prima dell'intervento;
- trattamento dell'amebiasi: 1500 mg per 4-5 giorni;
- trattamento delle tricomoniasi: 2000 mg in una unica somministrazione;
- trattamento della giardiasi: 2000 mg in una unica somministrazione.
Per il trattamento delle tricomoniasi, bisogna trattare i due partner simultaneamente.
In Italia, il metronidazolo indicato nel trattamento di tricomoniasi e candidiasi (metronidazolo benzoato;
uso topico); ornidazolo, tinidazolo, nimorazolo sono indicati nel trattamento delle tricomoniasi.
338
Tabella 16.1 Farmacocinetica dei nitroimidazoli
Biodisponibilit
Metronidazolo
Via orale: 90-100%
Via rettale: 70%
Ornidazolo
90-100%
Secnidazolo
90-100%
Tinidazolo
90-100%
Picchi sierici (mcg/ml)
Via orale:(500 mg)

10-13 in monosomministrazione
giornaliera; 13-18 allo steady
state
Per via e.v.: (500mg) 13-18 a
seconda dellintervallo di tempo
tra le perfusioni; 25 allo steady
state
500 mg per os:8

1000 mg e.v.:
17-18
2000 mg per
2000 mg per os:
os: 35-40
40-50
100 mg e.v.:22-25 400 mg e.v.:15
Emivita (ore)
Forma immodificata
8-10 h
Idrossimetabolita:
10-18 h
12-14
20 h
12-14 h
Legame con le proteine

plasmatiche (%)
<10%
<15%
15%
10%
(l/Kg)
0.7-0.85
0.9-1.2
0.7
0.6
Biotrasformazione
metabolica (%)
85%: 35% idrossi, 35-40% acetil
95%
Metaboliti (idrossi 20-30%

ed acetil) 50%
Clearance plasmatica
totale (ml/min)
75-80
50
25
45
Clearance renale
(ml/min) forme non
metabolizzate
10-11
15
12
Eliminazione renale (%)
85: 15% forme immodificate,

70% metaboliti e coniugati
70: 5 forme
immodificate, 65
metaboliti
10-15
30-35 forme
immodificate, 65
metaboliti
Concentrazioni urinarie
(mcg/ml)
80-100
80-100
50-100
80-100
Eliminazione e
concentrazione biliare
(rapporto bile/
concentrazioni sieriche)
15
24
NITROIMIDAZOLI
339
Tabella 16.2 Nitroimidazoli: interazioni utili

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Amoxicillina (per via orale) con

o senza inibitori delle betalattamasi
Effetto sinergico con azione

antibatterica conservata in
ambiente gastrico acido.
Inibizione delle resistenze
batteriche.
Azione antibatterica conservata Helicobacter pylori (gastrite

cronica ed ulcere gastriche);
in ambiente gastrico acido.
infezioni miste aerobi-anaerobi
Inibizione delle resistenze
batteriche. Effetto sinergico
con concentrazione del
metronidazolo nella mucosa
gastrica.
Cloramfenicolo, Clindamicina
Sommazione degli effetti antianaerobi, allargamento dello

spettro antibatterico,inibizione
Sinergismo antibatterico,
allargamento dello spettro
antibatterico
Anaerobi (trattamento degli

ascessi cerebrali)
Cefalosporine ad azione antianaerobi: cefamicina,

latamoxef, ecc.

spettro antibatterico
Sommazione degli effetti antianaerobi con ampliamento

dello spettro antibatterico ed
batteriche
Infezioni miste aerobi-anaerobi
Imipenem, meropenem

Sinergismo degli effetti antianaerobi con ampliamento

batteriche
Infezioni miste aerobi-anaerobi
Macrolidi

Sinergismo antibatterico con

concentrazione salivare e nella
mucosa gastrica
Trattamento delle infezioni orodentarie e delleradicazione

dellHelicobacter pylori (ulcere
gastroduodenali)
Fluorochinoloni (soprattutto
sparfloxacina)
Effetto sinergico, allargamento

Azione coniugata di inibizione

degli acidi nucleici batterici
Anaerobi gram-positivi e gramnegativi
Tetracicline
Azione sinergica ed inibizione

Effetto sinergico con attivit

conservata in ambiente
gastrico acido ed inibizione
Concentrazione nella mucosa
gastrica.
Helicobacter pylori (gastrite

cronica ed ulcere gastriche)
Ureidopenicilline con o senza

inibitori delle beta-lattamasi
Azione sinergica sugli anaerobi,

antibatterico, inibizione delle
Sommazione degli effetti antianaerobi con ampliamento

batteriche

miste aerobi-anaerobi
Cimetidina
Aumento dei tassi plasmatici e

dellemivita dei nitroimidazoli

nitroimidazoli da parte della
cimetidina
Infezioni da anaerobi,
trichomonas
Preparazioni a base di lieviti

(Sacharomyces cerevisiae)
Inibizione del Clostridium

difficile
Prevenzione e trattamento
delle recidive di coliti postantibiotici
Clostridium difficile (colite

pseudomembranosa)
Quinacrina (mepacrina)
Sommazione dellazione
anti-Giardia
Amebicidi di contatto:
Azione sulle amebe intestinali
Difetarsone, diiodoxichinoleina, (trattamento di consolidazione)
tilbrochinolo-tilichinolo,
paramomicina
Giardiasi resistente ai
nitroimidazoli
Infestazione
intestinale: complementare
degli amebicidi diffusibili
Amebiasi intestinale: portatori

sani, forme minute, cisti
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Alcolismo
Monitoraggio neuropsichico
Associazione da attuarsi
con cautela
Induzione enzimatica e metabolica

della rifampicina sui nitroimidazoli
Adeguare (aumentare) la posologia

dei nitroimidazoli durante il
Fluorochinoloni
neurotossicit
Rifampicina
Riduzione dei tassi sierici e

dellemivita dei
nitroimidazoli
Sufamidi
antibatterici
ematotossicit
(leucopenia)
Trattamenti prolungati Sommazione della ematotossicit
Costante valutazione della

funzionalit del sistema nervoso
periferico
con cautela
Cloramfenicolo
ematotossicit
Sommazione della ematotossicit

periferico
con cautela
Didanosina

Dosaggi elevati e
Monitoraggio neuropsichico,
elettromiografia
con cautela
Zalcitabina

Dosaggi elevati e
Monitoraggio neuropsichico,
elettromiografia
con cautela
(warfarin)
emorragie.
Aumento dei tassi sierici
del warfarin

anticoagulanti
orali da parte dei nitroimidazoli
Monitoraggio dei parametri della

coagulazione (PT). Adeguamento
della posologia degli anticoagulanti
durante e dopo il trattamento
con cautela
Inibizione del metabolismo dellalcool
Evitare luso di preparazioni a base

di alcool
Potenziamento reciproco della

neurotossicit
Inibizione metabolica del 5-FU da

parte dei nitroimidazoli e riduzione
della sua clearance

periferico
con cautela
Alcool (preparazioni Effetto antabuse

in soluzioni alcoliche)
Disulfiram
neurotossicit
(confusione, delirio)
5-fluorouracile
Aumento della tossicit

del 5-fluorouracile
Alcolismo
Altri antibiotici
o altri farmaci
Nitroimidazoli: interazioni da evitare
340
Tabella 16.3

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Dosaggi elevati dei
nitroimidazoli
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Reciproca inibizione metabolica
Adeguamento della posologia
con cautela
Cimetidina
Aumento della
neurotossicit dei
nitroimidazoli
Fenobarbital,
fenitoina

sierici e dellemivita dei
nitroimidazoli
Induzione metabolica dei

nitroimidazoli da parte degli
anticonvulsivanti
Adeguare (aumentare) la posologia

dei nitroimidazoli
con cautela
Vecuronio
curarizzante del
vecuronium
Inibizione metabolica (?)
Monitoraggio dellanestesia
con cautela
Ritonavir
Sospensione orale alcolica Aumento dei tassi

Inibizione metabolica del
del metronidazolo
sierici del
metronidazolo da parte del ritonavir
metronidazolo.
Rischio di effetto
disulfiram con
lingestione di alcool.
Riduzione della posologia del

metronidazolo durante i
trattamenti con ritonavir
con cautela
NITROIMIDAZOLI
341
342
Tabella 16.4 Posologia e via di somministrazione dei nitroimidazoli

Principi attivi
Posologia
Metronidazolo base o benzoato (topico)
Orale, parenterale e topica
Trichomonas: 500 mg per os + 1 ovulo la

sera x 1 settimana. Trattare
simultaneamente i due partner
Amebiasi: 500 mg/die per sette giorni.
Nel bambino 30-40 mg/kg/die.
Infezioni da anaerobi: 1500 mg /die.
Prevenzione delle infezioni pre- e postoperatorie: 500 mg 12 h prima
dellintervento, poi 500 mg ogni 12 h nel
post-operatorio per 2-3 gg.
Ornidazolo
Orale e parenterale
Trichomonas:1500 mg/die oppure 500 mg x

2 x 5 giorni. Bambini 25 mg/kg.
Amebiasi:1000-1500 mg/die.
Infezioni da anaerobi:1500-2000 mg/die in
una sola perfusione giornaliera. Profilassi
delle infezioni post-operatorie:1000 mg
al momento dellinduzione dellanestesia,
ripetuta 24 h dopo
Tinidazolo
Orale
Trichomonas: 2000 mg in
monosomministrazione.
Amebiasi:1.5 g/die per 4-5 gg.
Prevenzione delle infezioni post-operatorie:
2000 mg in monosomministrazione qualche
ora prima dellintervento
Nimorazolo
Orale
Trichomonas: 2000 mg in unica

somministrazione da ripetersi dopo 1 mese.
CHINOLONI DI 1a (CHINOLONI URINARI) E DI 2a GENERAZIONE (FLUOROCHINOLONI)
17
343
Chinoloni di 1a (chinoloni urinari)

e di 2a generazione (fluorochinoloni)
17.1 CHINOLONI URINARI

Generalit
L'ottenimento nel 1962 del primo chinolone, l'acido nalidixico, ha aperto la strada a molti altri derivati, aventi in
comune due caratteristiche fondamentali che li fanno raggruppare nella stessa famiglia:
- spettro antibatterico ristretto, orientato essenzialmente verso gli enterobatteri.
- Farmacocinetica caratterizzata da una eliminazione urinaria rapida con tassi urinari elevati, ma con tassi tissutali
ridotti, fatto che ne permette l'utilizzo solo come antisettico delle vie urinarie.
Comunque, i chinoloni urinari sono stati il punto di partenza per lo sviluppo dei fluorochinoloni sistemici, detti di
seconda generazione.
Tutti i chinoloni ed i fluorochinoloni hanno in comune:
- Identica modalit d'azione, dovuta ad inibizione della subunit A della DNA girasi batterica
- Una resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomica
- Alcuni effetti indesiderati: fototossicit, neurotossicit, tossicit cartilaginea
Struttura chimica
La grande maggioranza dei chinoloni e dei fluorochinoloni presenta una struttura biciclica, talvolta triciclica (Figura
17.1). Essi sono dei 4 chinoloni, ossia degli azachinoloni (acido nalidixico).
Dal punto di vista chimico, il passaggio verso i fluorochinoloni di seconda generazione visibile nella formula di
struttura della flumechina (sostituzione di un atomo di Fluoro in C6, ma senza anello piperazinico in C7) e dell'acido
pipedimico (sostituzione di un anello piperazinico in C7, ma senza l'atomo di fluoro in C6). Solo i fluorochinoloni di
seconda generazione presentano contemporaneamente entrambe queste sostituzioni.
I chinoloni si presentano come polveri bianche o bianco-giallastre, di basso peso molecolare (< 300D), insolubili o
poco solubili in acqua, salvo che in ambiente alcalino. Secondo il coefficiente di ripartizione olio/acqua (in noctanolo), i chinoloni di prima generazione possono essere classificati in:
- lipofili, con coefficiente di ripartizione > 2: acido nalidixico, acido oxolinico, flumechina, acido piromidico, rosoxacina
- idrofili, con coefficiente di ripartizione < 0.1: acido pipemidico
I chinoloni sono degli acidi deboli. Solamente l'acido pipemidico ha un comportamento amfotero.
Meccanismo d'azione
Il principale bersaglio molecolare dei chinoloni la subunit A della DNA girasi (topoisomersi II), enzima che assicura il mantenimento della superspiralizzazione dell'elica del DNA batterico.
L'inibizione di questo enzima ad opera dei chinoloni comporta un effetto battericida dovuto ad inibizione della
replicazione del DNA batterico. A dosi molto elevate il chinolone esercita anche una inibizione della sintesi dell'RNA
messaggero batterico, per inibizione della RNA polimerasi. L'azione dei chinoloni di tipo battericida; la concentrazione minima battericida (CMB) pari a 2-3 volte la MIC. presente un effetto post-antibiotico. Paradossalmente,
aumentando le dosi, l'effetto antibatterico diviene batteriostatico.
Il pH acido aumenta l'attivit antibatterica dei chinoloni, contrariamente a quanto accade con i fluorochinolonici
piperazinici di seconda generazione il cui pH ottimale alcalino.
Altri antibiotici esercitano attivit inibitoria sulla subunit B delle topoisomerasi batteriche: novobiocina, cumermicina;
essi, quindi, esercitano azione sinergica con i chinoloni, per blocco sequenziale, analogamente a quanto accade con
l'associazione trimetoprim-sulfametossazolo.
344
ACIDO PIROMIDICO
O
COOH
N
N
N
C2H5
FLUMECHINA
ROSOXACINA
CH3
C2H5
COOH
CINOXACINA
O
COOH
O
O
N
N
N
C2H5
L'effetto battericida dei chinoloni si esercita contemporaneamente sui batteri in fase di moltiplicazione attiva e sui
batteri quiescenti.
L'azione battericida di alcuni chinoloni viene diminuita dalla contemporanea somministrazione di antibiotici che inibiscono la sintesi proteica batterica (cloramfenicolo) o che inibiscono la sintesi dell'RNA batterico (rifampicina). Sul
piano morfologico, l'effetto battericida si manifesta con la trasformazione dei batteri esposti in forme filamentose.
ACIDO OXOLINICO
ACIDO NALIDIXICO
C2H5
CH3
345
C2H5
O
O
COOH
COOH
ACIDO PIPEMIDICO
H
C2H5
N
N
N
COOH
O
Figura 17.1 (continuazione)

Lo spettro d'azione ristretto e concentrato sugli enterobatteri.
Specie abitualmente sensibili sono: E.coli, Proteus mirabilis, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Shigella,
Yersinia.
Specie non sempre sensibili sono: Serratia, Proteus indolo positivo, Acinetobacter, Providencia.
Specie resistenti sono: batteri Gram positivi (cocchi e bacilli), Pseudomonas, anaerobi, Treponema, Leptospira, oltre
ai germi intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, micobatteri.
Alcuni chinoloni (acido oxolinico, acido pipemidico, acido piromidico, flumechina, rosoxacina) possiedono una certa
attivit sugli stafilococchi; l'acido oxolinico e la rosoxacina sono attivi anche nei confronti del gonococco.
Secondo l'ordine crescente di attivit nei confronti degli enterobatteri, espresso come MIC, i chinoloni si classificano nel seguente ordine: cinoxacinaacido nalidixicoacido piromidicoacido pipemidicoacido oxolinico e
flumechina.
Cinoxacina:
ceppi sensibili:
MIC <
16 g/ml
ceppi resistenti.
MIC
64 g/ml
Acido nalidixico:
ceppi sensibili:
MIC
2-8 g/ml
ceppi resistenti:
MIC
16 g/ml
Acido piromidico:
ceppi sensibili:
MIC
2-8 g/ml
ceppi resistenti:
MIC
64 g/ml
Acido pipemidico:
ceppi sensibili:
MIC
1-2 g/ml
ceppi resistenti:
MIC
16 g/ml
Acido oxolinico
ceppi sensibili:
MIC
0.5-2 g/ml
e flumechina:
ceppi resistenti:
MIC
16 g/ml
Le resistenze batteriche sono di tipo esclusivamente cromosomico per mutazione; esse sono dovute ad una alterazione della DNA-girasi o ad una impermeabilit ai chinoloni per modificazione delle porine della parete batterica.
I chinoloni si sono dimostrati capaci, almeno in vitro, di eliminare i plasmidi di resistenza dai ceppi portatori,
inibendo la replicazione ed il trasferimento dei plasmidi stessi da batterio a batterio.
Sono state descritte 4 mutazioni responsabili della resistenza acquisita ai chinoloni, rispettivamente a carico dei
seguenti geni:
346
nal. A: resistenza di alto livello, per alterazioni della DNA girasi

nal. B: resistenza di basso livello, per diminuzione della permeabilit (si riscontra con i fluorochinoloni piperazinici)
nal. C: per mutazione della DNA girasi
nal. D: per diminuzione della permeabilit e contemporanea alterazione della DNA girasi (il livello di resistenza
meno elevato rispetto a quello di nal. A)
Per l'acido nalidixico il tasso di mutazioni di circa 106-107 in funzione anche delle specie batteriche. Nel caso di
infezioni sostenute da un notevole numero di germi (inoculum importante) il rischio di resistenze pu essere diminuito dall'associazione con un altro antibiotico.
Esiste una resistenza crociata totale tra i chinoloni di prima generazione; essi hanno invece una resistenza crociata
parziale con i fluorochinoloni di seconda generazione: infatti, i ceppi resistenti ai chinoloni di prima generazione
possono essere ancora sensibili ai fluorochinoloni, ma con delle MIC pi elevate rispetto ai ceppi sensibili.
Attualmente, malgrado un impiego ormai consolidato, la percentuale di resistenza globale ai chinoloni di prima
generazione non supera il 10%.
Farmacocinetica e farmacodinamica (Tabella 17.1)

I chinoloni hanno un'assorbimento gastroenterico rapido ed elevato (60-95%), non influenzato dalla presenza di
alimenti. I picchi sierici dei chinolonici sono variabili (vedere tabella). Anche le emivite sono variabili; esse aumentano nel seguente ordine crescente: acido nalidixicoacido pipemidico ed acido piromidicoacido oxolinicorosoxacinaflumechina.
La percentuale di legame alle proteine plasmatiche anch'essa molto variabile tra i vari chinoloni: essa molto bassa
con l'acido pipemidico e l'acido piromidico (10-20%), molto elevata con l'acido nalidixico (93%) e diminuisce progressivamente con l'acido oxolinico (80%), la flumechina, la rosoxacina e la cinoxacina (70%).
Avviene nel fegato (idrossimetabolita) e nel rene (3-carbossimetabolita). Essa intensa (> 80%) con l'acido oxolinico,
la flumechina e la rosoxacina, decresce leggermente con l'acido nalidixico (60%) seguito dall'acido piromidico e
dalla cinoxacina (40%) ed molto ridotta (< 5%) con l'acido pipemidico. Gli idrossimetaboliti (acido nalidixico,
acido oxolinico, acido piromidico, flumechina) sono a loro volta attivi. (Figura 17.2)
Il metabolita N-ossido (rosoxacina), il metabolita 7-carbossi (acido nalidixico) ed i metaboliti glicuroconiugati
(acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina) sono invece inattivi. La diffusione tessutale dei
chinoloni di prima generazione scarsa, con l'eccezione del tessuto renale. Nel tessuto prostatico la diffusione
variabile: scarsa per l'acido nalidixico, migliore con la flumechina e, soprattutto, con l'acido pipemidico (tassi superiori a quelli sierici).
I chinoloni oltrepassano la barriera placentare e diffondono debolmente nel latte materno.
I tassi biliari sono variabili: equivalenti (acido nalidixico) o superiori ai tassi sierici (acido oxolinico, acidopipemidico,
acido piromidico, cinoxacina, rosoxacina). L'eliminazione biliare assicura un'eliminazione fecale con elevati tassi
fecali. L'eliminazione renale si compie per filtrazione glomerulare e, nel caso dei metaboliti glicuroconiugati, per
secrezione tubulare. I tassi urinari sono elevati. La somministrazione del probenecid diminuisce le concentrazioni
urinarie dei chinoloni, per competizione sulla secrezione tubulare.
I chinoloni sono dializzabili: 25% per l'acido nalidixico, 90% per l'acido pipemidico.

I pi frequenti sono i disturbi digestivi minori, di tipo dose-dipendente. Senso di pesantezza gastrica, nausea,
vomito, raramente diarree Seguono, per ordine di frequenza, i disturbi cutanei; si tratta di reazioni allergiche (prurito, orticaria, rash cutanei, edema di Quincke) e di reazioni di fotosensibilit alla zone scoperte che possono provocare delle dermatopatie bollose.
I disturbi neuropsichici comprendono cefalea, vertigini, insonnia (acido oxolinico), o sonnolenza (soprattutto la
rosoxacina), eccitazione, allucinazioni e, pi raramente, convulsioni. Fattori favorenti sono l'et avanzata, l'insufficienza renale ed epatica e precedenti neurologici.
Possono verificarsi disturbi minori della visione: visioni colorate, difficolt all'accomodazione (dosi elevate), soprattutto con l'acido nalidixico e l'acido oxolinico.
Nei bambini pi piccoli (meno di tre mesi d'et) esiste il rischio di ipertensione intracranica, soprattutto al momento
della sospensione di una corticoterapia d'associazione. Fattori favorenti sono le dosi elevate e l'acidosi metabolica.
In caso di deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi, possono verificarsi crisi emolitiche. Un'acidosi metabolica pu
verificarsi nei bambini piccoli in caso di insufficienza renale, dosi elevate e stati di disidratazione.
Sono stati segnalati episodi di cristalluria, fino alla litiasi urinaria; fattori favorenti sono dosi elevate e stasi urinaria.
Mialgie ed artralgie sono state osservate con dosi elevate e trattamenti prolungati (tossicit cartilaginea). Sono
state segnalate neutropenie e trombocitopenie, aventi come fattori favorenti l'et avanzata, dosi elevate ed insufficienza renale.
347
ACINALIDIXICO
(Glucuronide)
O
CO
CH3
N
Et
O
COOH
CH3
COOH
HOCH2
Et
IDROSSI
NALIDIXICO
GLUCURONIDE
Et
ACIDO NALIDIXICO
ACIDO 7-IDROSSI-NALIDIXICO
O
COOH
HOOC
N
CARBOSSI
NALIDIXICO
GLUCURONIDE
Et
Figura 17.2 Metaboliti dell'acido nalidixico.
Teoricamente, con i chinoloni fortemente legati alle proteine plasmatiche (acido nalidixico, acido oxolinico) si
potrebbero manifestare episodi di ittero nucleare nei neonati; per tale motivo questi farmaci sono controindicati a
questa et. Eccezionale il riscontro di epatite colestatica.
Sono rappresentate dalle infezioni delle basse vie urinarie da germi sensibili, con l'eccezione dello streptococco
fecale, di Staphylococcus saprophyticus e di Pseudomonas-Acinetobacter.
La rosoxacina viene impiegata solamente nel trattamento rapido della gonococcia maschile e femminile; a causa
della sua neurotossicit, infatti, non pu essere impiegata per trattamenti di pi lunga durata; essa stata proposta
anche per il trattamento dell'ulcera venerea molle (Haemophilus ducrey).
I chinoloni di prima generazione sono stati proposti anche per la decontaminazione selettiva del tubo gastroenterico nei soggetti neutropenici e nel trattamento delle infezioni batteriche gastrointestinali.
L'acido nalidixico in perfusione endovenosa stato proposto nel trattamento delle infezioni generali da enterobatteri
sensibili. Tuttavia, l'ottenimento dei fluorochinoloni sistemici, pi attivi, ha reso eccezionale il suo impiego per tale via.
Controindicazioni e prescrizioni duso

Allergie ai chinoloni; bambini di et inferiore ai 15 anni; soggetti con precedenti di episodi convulsivi; deficit di
glucosio 6 fosfato deidrogenasi; gravidanza (primo trimestre e nono mese) ed allattamento.
Evitare l'esposizione diretta al sole ed ai raggi ultravioletti durante il trattamento. Ridurre la posologia in caso di
grave insufficienza renale o epatica.
Controllare periodicamente i pazienti in terapia anticoagulante che effettuano terapia con chinoloni fortemente
legati alle proteine plasmatiche.
348
- Con la polimixina-colistina e gli aminoglicosidi: enterobatteri.
- Con gli alcalinizzanti (citrato di sodio): aumento dell'eliminazione e della concentrazione urinaria dei chinoloni
che permette di ridurne la posologia (ma pH urinario sfavorevole alla loro azione antibatterica).
- Con la nitrofurantoina: possibile antagonismo.
- Con il cloramfenicolo: stato descritto un effetto antagonista.
- Con la rifampicina: antagonismo + aumento della biotrasformazione dei chinoloni fortemente metabolizzati.
- Con gli antiacidi orali: diminuzione del loro assorbimento digestivo (distanziare l'assunzione dei due farmaci di 2-3 ore).
- Con gli anticoagulanti orali: competizione per la fissazione alle proteine plasmatiche; aumento del rischio emorragico per i chinoloni fortemente legati alle proteine plasmatiche. Monitorare i test della coagulazione.
- Con il melfalan: rischio di enterocolite emorragica in caso di associazione con l'acido nalidixico.
- Con la teofillina: aumentato rischio di tossicit della teofillina in caso di associazione con l'acido pipedimico;
monitorare la teofillinemia.
- Con gli psoraleni: aumentato rischio di fotosensibilizzazione.

Tutti i chinoloni di prima generazione sono somministrati per via orale; solamente l'acido nalidixico pu essere
somministrato in perfusione endovenosa lenta (30-100 mg/kg/die in caso di normale funzionalit renale). In caso
d'insufficienza renale occorre ridurre la posologia. In caso di grave insufficienza renale, evitare i chinoloni, perch la
loro emivita si allunga di molto, oppure diminuire la loro posologia; a questa regola fa eccezione l'acido pipemidico.
Gli attuali chinoloni, ad eccezione dell'acido nalidixico, non debbono essere somministrati nei bambini con meno di
15 anni (Tabella 17.4).
17.2 FLUOROCHINOLONI
Generalit
Nel 1980 stato ottenuto il primo fluorochinolone, la norfloxacina. Attualmente, dopo diciannove anni di largo
impiego clinico di tali farmaci, tempo di fare un bilancio generale su questa nuova classe di antibiotici. , tuttavia,
necessario ricordare che questa nuova famiglia di antibiotici stata ottenuta a partire dai chinoloni i quali gi da
tempo venivano utilizzati in campo clinico (risale al 1962 la scoperta dell'acido nalidixico) ma limitatamente al
trattamento delle infezioni urinarie e gastroenteriche. La svolta verso la sintesi dei fluorochinoloni, antibiotici
sistemici, stata data quando si pensato di effettuare due contemporanee sostituzioni nell'ambito della struttura
chimica dei chinoloni: un atomo di fluoro in posizione 6 ed un anello piperazinico in posizione C7; successivavente
sono stati utilizzati altri anelli come pirrolidinico, ecc. , tuttavia, necessario sottolineare che queste due sostituzioni erano gi state attuate ma separatamente nella flumachina (fluoro in posizione 6) e nell'acido pipemidico (piperazina
in posizione 7) (Figura 17.3). Soltanto la simultanea presenza di queste due sostituzioni ha consentito di attuare la
sintesi dei fluorochinoloni sistemici (Figura 17.4). In definitiva ci sono pressocch venti anni per passare dalla
sintesi del primo chinolone alla sintesi dei fluorochinoloni sistemici. Quest'ultimi presentano una serie di caratteristiche antibatteriche e farmacocinetiche che hanno caratterizzato il loro successo clinico:
a) Caratteristiche antibatteriche
rapida azione battericida, che si pone a cavallo tra quella pi lenta delle beta- lattamine e quella pi rapida degli
aminosidi.
Azione battericida dose-dipendente per i batteri Gram-negativi.
- L'azione battericida si esplica sia sui batteri a rapida moltiplicazione sia su quelli quiescenti, in fase di crescita
lenta.
- Ampio spettro antibatterico, in competizione con i carbapenemi (considerati come gli antibiotici con spettro
antibatterico pi ampio) ed attivit su alcuni germi: micobatteri, germi senza parete (Chlamidia, MycoplasmaUreaplasma, Rickettsia, Legionella), protozoi (Plasmodium).
- Assenza di resistenze plasmidiche. Le resistenze batteriche esistenti sono esclusivamente cromosomiche. Azione
di eliminazione dei plasmidi di resistenza extra-cromosomica in vitro.
- Scarso effetto inoculum per gli enterobatteri.
- Effetto post-antibiotico: soprattutto per gli enterobatteri.
OH
COOH
COOH
349
N
N
N
HN
CH3
FLUMACHINA
N
C2H5
ACIDO PIPEMIDICO
Figura 17.3 Formula di struttura della flumachina e dell'acido pipemidico.
Si sottolinea, infine, che lofloxacina oltre a possedere le caratteristiche antibatteriche tipiche dei fluorochinoloni,
attiva anche nei confronti di batteri aerobi ed anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, in particolare verso tutti
quegli agenti patogeni che sono maggiormente responsabili dellinstaurarsi di processi infettivi di particolare gravit.
b) Caratteristiche farmacocinetiche
- Ottimo assorbimento gastroenterico (biodisponibilit orale) per la maggior parte dei fluorochinoloni ad eccezione
della norfloxacina.
- Farmacocinetica lineare: i tassi ematici, l'AUC e la clearance aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate.
- Debole legame con le proteine plasmatiche (< 50%), che facilita la diffusione tissutale ed impedisce le interazioni
per competizione sul legame con le proteine plasmatiche.
- Ottima diffusione tissutale con un volume di distribuzione (V.D.) molto elevato (>1 l/kg) e soprattutto con diffusione e concentrazione intracellulare nei fagociti (polinucleati) e nei macrofagi. Diffusione e penetrazione nei
tessuti poco accessibili alla maggior parte degli antibiotici: LCR, prostata, tessuto osseo, secrezioni bronchiali,
umor acqueo. Concentrazione nella saliva.
- Eliminazione urinaria protratta per parecchi giorni con elevata concentrazione urinaria.
- Eliminazione transluminale intestinale, che permette in un certo qual modo di supplire all'insufficienza renale.
- Possibilit di somministrazioni sia orali che parenterali (Figure 17.5, 17.6, 17.7).
Tuttavia, anche per questi antibiotici esistono dei limiti:
1. sul piano antibatterico: l'uso massivo dei fluorochinoloni in ambiente ospedaliero, soprattutto in reparti ad alto
rischio (rianimazione, urologia) hanno determinato un rapido sviluppo di resistenze batteriche soprattutto per
alcuni microorganismi (Stafilococchi meti-R, Pseudomonas-Acinetobacter, Campilobacter, Helicobacter).
- pH dipendenza (meno per i fluorochinoloni piperazinici in posizione C7): il pH ottimale quello alcalino (ma esiste
un aumentato rischio di cristalluria nelle urine alcaline per i fluorochinoloni meno solubili: norfloxacina,
ciprofloxacina); il pH sfavorevole quello acido con azione battericida inibita in presenza di ioni magnesio.
- Azione antibatterica ridotta in anaerobiosi.
2. Sul piano della tolleranza : esiste una certa neurotossicit (rischio di convulsioni) soprattutto in caso di precedenti episodi convulsivi o in caso di associazione con altri farmaci neurotossici. Rischio di fotosensibilizzazione
soprattutto nelle regioni pi calde e soleggiate soprattutto con alcuni fluorochinoloni. In realt l'effetto collate-
R2
F
R1
6
1 8
Y
O
4
1
N
R
Figura 17.4 Formula di struttura generale dei fluorochinoloni.
COOH
3
350
rale pi preoccupante consiste in una certa cardiotossicit inattesa con la sparfloxacina, soprattutto in associazione con alcuni farmaci o antibiotici si pu allungare all'ECG il tratto QT (Tabella 17.7). Meno grave e di recente
insorgenza la tendinopatia che pu essere anche recidivante soprattutto a livello del tendine di Achille. Questa
evenienza pu insorgere con tutti i fluorochinoloni ma si verifica pi spesso con la pefloxacina. Esistono molti
fattori predisponenti: et superiore ai 60 anni o attivi praticanti di sport, corticoterapie protratte per molto
tempo o infiltrazioni di cortisone, trattamenti prolungati con fluorochinoloni, insufficienza renale. Il verificarsi di
questa evenienza comporta la sospensione del trattamento e l'adozione di appositi tutori. L'evoluzione dei
fluorochinoloni stata simile a quella delle cefalosporine.
3. Tutti i fluorochinoloni di 1a generazione hanno in comune:
spettro antibatterico che include enterobatteri, Neisseria, Haemophilus, Branhamella, Salmonella- Shigella e gli
Stafilococchi meti-S, con azione variabile su Pseudomonas-Acinetobacter (spesso resistenti), Anaerobi, Chlamidia,
Micobatteri. I fluorochinoloni presentano dei limiti nel loro spettro antibatterico: azione relativamente modesta
su cocchi Gram-positivi (streptococchi, pneumococchi, enterococchi) e sui bacilli Gram-positivi (Listeria,
Corynebacterium);
azione modesta e variabile sugli anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium, Gardnerella e Mobiluncus;
azione variabile su Chlamydia, Mycoplasma-Ureaplasma e sui micobatteri;
resistenza di volta in volta pi frequente di alcune specie batteriche nosocomiali: Stafilococchi meti-R, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter, Campylobacter e Helicobacter pylori.
Riassumendo possiamo dire che l'attivit antibatterica degli attuali fluorochinoloni uniforme e costante soltanto su enterobatteri, Neisseria, H. influenzae, Branhamella catarrhalis, Bordetella, Eichenella, Vibrio, Legionella,
Rickettsia, Stafilococchi meti-S. Restano insensibili ai fluorochinoloni: Treponema, Borrelia, Nocardia, Pseudomonas pseudomallei e cepacia.
Lofloxacina, a differenza degli altri fluorochinoloni, presenta una buona attivit antibatterica sia nei confronti di
batteri gram-negativi e gram-positivi sia anaerobi che aerobi. Il suo meccanismo dazione basato sullinattivazione di un
enzima, la DNAgirasi, presente esclusivamente nel DNA batterico. Lofloxacina pertanto in grado di esplicare una potente attivit battericida con concentrazioni minime battericide (CMB) sovrapponibili a quelle minime inibenti (MIC).
4. Sul piano della farmacocinetica e delle interazioni indesiderate indispensabile sottolineare la riduzione della
biodisponibilit orale dei fluorochinoloni quando somministrati con farmaci a base di Al, Mg, Ca e Zn e le variabili
interazioni con la teofillina. Durante lo sviluppo dei fluorochinoloni sono stati evidenziati alcuni effetti collaterali
che hanno messo in forse la loro commercializzazione malgrado le ottime caratteristiche antibatteriche e farmacocinetiche. L'esempio pi conosciuto quello della temafloxacina, ritirata dal commercio nel 1994, in seguito a
gravi ed inattesi effetti collaterali accorsi in alcuni pazienti: anemia emolitica, ipoglicemia, trombocitopenia,
coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza renale.
5. Sul piano della somministrazione gli inconvenienti degli attuali fluorochinoloni sono: impossibilit di somministrazione in pazienti d'et inferiore ai 15 anni (per la loro tossicit a livello cartilagineo) ed in corso di gravidanza
ed allattamento. Necessit di un adeguamento della loro posologia in caso di insufficienza renale severa o epatica a causa della loro eliminazione renale o epato-biliare ed alla loro biotrasformazione metabolica.
6. I fluorochinoloni di 2 generazione iniziano a fare la loro comparsa anche se in molti Paesi sono ancora in fase
sperimentale. Essi si distinguono dai fluorochinoloni di 1 generazione grazie al fatto di possedere uno spettro
d'azione pi ampio che colma le lacune della precedente classe.
OH
OH
N
HN
HN
CH3
NORFLOXACINA
Figura 17.5 Fluorochinoloni: alcune formule di struttura.
CIPROFLOXACINA HCI
HCI H2O

O
OH
FLEROXACINA
N
F
OH
N
HCI
CH3
HCI
H3C
RUFLOXACINA
LOMEFLOXACINA HCI
NH2
OH
HN
H3C
LEVOFLOXACINA
CH3
H3C
OH
N
351
F
OH
H3C
N
HN
O
F
OH
H2N
CH3
CLINAFLOXACINA
O
OH
H3C
OH
H
N
N
HN
DANOFLOXACINA
H3C
N
CI
SPARFLOXACINA
N
O
H3C
BALEFLOXACINA
2 H2O
352
F
OH
H2N
SO3H
N
H2O
F
H3C
F
TOSUFLOXACINA TOSILATO
F
OH
N
HO
N
O
CH3
NADIFLOXACINA
F
OH
N
N
N
O
H3C
CH3
OFLOXACINA
Maggiore azione sui cocchi gram-positivi: streptococchi, pneumococchi, enterococchi e qualche volta anche sugli
stafilococchi meti-R. Azione sugli anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi. Azione regolare sui germi intracellulari, compreso Chlamidia. Azione rafforzata sui micobatteri.
7. Sul piano chimico, i fluorochinoloni di 2 generazione presentano spesso una nuova sostituzione in posizione 5
(NH2, CH3), in posizione 7 (pirrolidinil), in posizione 8 (F o Cl, OCH3),ecc. o presentano una struttura 2-piridone (A86.719 o ABT-719). La presenza di un alogeno in posizione C8 (Cl o F) aumenta il rischio di fototossicit. La
maggior parte dei fluorochinoloni una molecola zwitterionica.
Riassumendo, a parte la sostituzione del fluoro in posizione 6, le sostituzioni pi importanti dei fluorochinoloni sono:
a) un gruppo ciclopropil o difluorofenil in posizione N1 o in 7;
b) un atomo di Cl o F o OCH3 in posizione 8;
c) un NH2 o CH3 in posizione 5;
d) un gruppo pirrolidinil sostituito in posizione C7.
necessario ricordare che solo l'azoto in posizione 1 e il gruppo chetonico in 4 non possono essere rimpiazzati nella
struttura dei chinoloni senza perdita dell'attivit antibatterica; anche il gruppo carbossilico in posizione 3, considerato intoccabile, stato ciclizzato con il C2 in un anello isotiazolone. Infine, possiamo ritrovare molte naftiridine
nell'ambito dei fluorochinoloni di 2 generazione: tosufloxacina, ecc. (Figura 17.5).
353
Soltanto la presenza del numero di atomi di fluoro all'interno della molecola consente di poter distinguere:
A) Fluorochinoloni monofluorati.
B) Fluorochinoloni difluorati.
C) Fluorochinoloni trifluorati.
D) Fluorochinoloni fluoro-clorati.
Una ulteriore classificazione dei fluorochinoloni quella che li classifica in idrofili o lipofili secondo il loro coefficiente
di ripartizione grasso/acqua
- chinoloni e fluorochinoloni idrofili (coefficiente < 0.2): ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, acido pipemidico
chinoloni e fluorochinoloni lipofili (coefficiente > 2): acido nalidixico, acido oxolinico,acido piromidico, flumechina,
pefloxacina
chinoloni e fluorochinoloni intermedi ma con una certa predominanza per la lipofilia (coefficiente 0.2-1):
lomefloxacina, ofloxacina.
Una lipofilia elevata favorisce la diffusione nel liquido cefalo rachidiano (pefloxacina, sparfloxacina) ed il riassorbimento tubulare renale. L'idrofilia facilita la penetrazione dei fluorochinoloni attraverso la parete dei batteri Gramnegativi ma ne aumenta, allo stesso modo, l'efflusso. I fluorochinoloni sono tutti amfoteri.
Resistenze batteriche ai fluorochinoloni

Le resistenze batteriche relative ai fluorochinoloni sono quasi tutte esclusivamente cromosomiche. L'azione dei
chinoloni si esplica prevalentemente mediante inibizione della DNA-girasi (topoisomerasi) responsabile dello
srotolamento e della sintesi del DNA.
I meccanismi di resistenza batterica ai chinoloni si manifestano:
1) per mutazione che determina una modificazione della DNA-girasi che si manifesta con una riduzione dell'affinit
dell'antibiotico con la topoisomerasi (enterobatteri, stafilococchi, pseudomonas). Questa mutazione si manifesta a
livallo della subunit A della girasi per sostituzione dell'acido aminico con la serina 83;
2) per mutazione che determina una riduzione della permeabilit della parete batterica. I fluorochinoloni penetrano
la parete batterica prevalentemente attraverso le porine, la mutazione della permeabilit si accompagna ad una
riduzione di porine (soprattutto D2). questa resistenza spesso crociata con altre classi di antibiotici (beta
lattamine, cloramfenicolo, tetracicline);
3) per aumento dell'efflusso attivo che tende ad eliminare i fluorochinoloni dall'interno dei batteri. Questo meccanismo viene descritto per gli stafilococchi e si verifica pi spesso con i chinoloni idrofili, determinando una
sensibile elevazione delle MIC. Questi tre tipi di resistenze sono spesso associati allorquando le mutazioni interessano pi geni.
Per evitare l'insorgenza di resistenze batteriche bisogna:
1) somministrare alte dosi soprattutto quando la carica batterica molto elevata e l'indice di inibizione relativamente basso;
2) ricorrere all'associazione di un altro antibiotico.
Sul piano morfologico i fluorochinoloni promuovono la filamentazione batterica dei Gram-negativi e l'ingrossamento degli stafilococchi. Essi si accumulano a livello del citosol dei macrofagi e dei fagociti; tale accumulo
inibito da ioni Hg. Per gli enterobatteri, lefficacia dei fluorochinoloni concentrazione-dipendenti. L'effetto inoculum
scarso. I germi resistenti ai chinoloni di 1 generazione sono sensibili ai fluorochinoloni ma con una MIC pi
elevata. Le sovrainfezioni batteriche dopo un trattamento con fluorochinoloni sono determinate da: enterococchi,
pseudomonas, candida.
Spettro antibatterico dei fluorochinoloni

I fluorochinoloni di 1 generazione presentano uno spettro antibatterico ampio ma, tuttavia, con alcune lacune:
Treponema, Borrelia, Pseudomonas Malthophila, cepacia e pseudomallei, Clostridium difficile, Nocardia, Listeria. L'attivit relativamente uniforme su enterobatteri, E. coli, Proteus, Neisseria, H. influenzae e ducrey, Branhamella
catarrhalis, Bordetella, Eikenella, Salmonella, Shigella, Pasteurella, Yersinia, Vibrio, Propriombacterium, Staph. metiS, Legionella, Myc. hominis, Rickettsia, Coxiella.
Per tutti questi germi la resistenza batterica ancora molto rara. Per gli stafilococchi meti-S, la ciprofloxacina,
l'ofloxacina e la pefloxacina presentano un'attivit simile ed possibile utilizzare per l'antibiogramma uno solo di
questi antibiotici. Germi non sempre sensibili: E. cloacae, C. freundi, Klebsiella, Pr. mirabilis, Providencia.
L'azione dei fluorochinoloni di 1 generazione variabile tra un fluorochinolone ed un altro per i cocchi grampositivi, i bacilli Gram-positivi, Pseudomonas-Acinetobacter, anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi Gardnerella,
Chlamidia, Micobatteri. Per questi ultimi, i fluorochinoloni di 1 generazione sono pi attivi su mycobacterium
fortuitum, kansasii che su mycobacterium chelonae, xenopi, tuberculosis. Tra gli enerobatteri, la percentuale di
ceppi resistenti attualmente in aumento con Serratia, Campylobacter, Helicobacter pylori. La percentuale di resi-
354
stenza attualmente molto elevata, in ambiente ospedaliero, per Staph. meti-R, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.
L'attivit dei fluorochinoloni di prima generazione molto variabile con i seguenti microorganismi:
Streptococchi-Pneumococchi:
- inattivi o molto poco attivi: enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, pefloxacina, rufloxacina, norfloxacina;
- attivi: ciprofloxacina, ofloxacina, fluorochinoloni di 2 generazione.
Enterococchi:
- inattivi o molto poco attivi: enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, pefloxacina,rufloxacina;
- attivi: ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacinae i fluorochinoloni di 2a generazione.
Bacilli Gram-positivi (listeria e corinebacterium):
- inattivi: enoxacina, lomefloxacina, pefloxacina;
Anaerobi Gram-negativi (Bacteroides, Fusobacterium):
- inattivi: enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina e rufloxacina;
Anaerobi Gram-positivi (Clostridium, Pepto-streptococchi):
- inattivi o molto poco attivi: enoxacina, lomefloxacina;
- mediamente attivi: norfloxacina;
- attivi: ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, fleroxacina, rufloxacina, fluorochinoloni di 2 generazione.
Chlamydia (psittaci,pneumoniae, trachomatis):
- inattivi: enoxacina, norfloxacina, pefloxacina;
- mediamenta attivi: ciprofloxacina, fleroxacina, lomefloxacina;
- attivi: ofloxacina e tutti i fluorochinoloni di 2 generazione.
Mychoplasma pneumoniae,hominis, ureaplasma:
- i pi attivi sono: ciprofloxacina ed ofloxacina.
Pseudomonas aeruginosa:
- inattivi: rufloxacina;
- mediamente attivi: ofloxacina, fleroxacina, norfloxacina,pefloxacina, lomefloxacina;
- attivi: fluorochinoloni di 2 generazione.
Pseudomonas maltophilia:
- mediamente attivi: fleroxacina, pefloxacina.
I fluorochinoloni di 2 generazione possono essere attivi ugualmente sugli stafilococchi meti-R e presentano un'attivit rafforzata sui Mycobacterium tuberculosis, leprae, kansasii, chelonei. Solo i fluorochinoloni di 2 generazione
presentano un certa attivit verso il Mycobacterium avium intracellulare (in associazione con altri anti-micobatteri).
I fluorochinoloni di 2 generazione hanno un'attivit rafforzata su Ureaplasma urealiticum e Mycoplasma. I germi
resistenti sono: Stafilococchi metiR, Listeria, Clostridium difficile, Nocardia. Inoltre, alcuni germi come la Brucella
abitualmente sensibili in vitro ai fluorochinoloni, si manifestano in vivo resistenti, probabilmente a causa del pH
acido dei fagolisosomi intracellulari dove abitualmente si localizzano le brucelle, tale pH, infatti, sfavorevole
all'azione dei fluorochinoloni.

Alcune caratteristiche farmacocinetiche sono comuni a tutti i fluorochinoloni:
- farmacocinetica lineare: concentrazioni sieriche, AUC e clearance aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate;
- scarso legame con le proteine plasmatiche (< 30%);
- buona diffusione tissutale, con volumi di distribuzione (V.D.) superiori ad 1 l/kg;
- buona diffusione, penetrazione e concentrazione intracellulare (macrofagi, polimorfonucleati);
- ridotta percentuale di estrazione in seguito a dialisi.
Gli altri parametri farmacocinetici variano per i diversi fluorochinoloni.
La biodisponibilit orale bassa (30-35%) per la norfloxacina aumenta progressivamente per la ciprofloxacina (6080%), per l'enoxacina e la rufloxacina (70%), per fleroxacina, lomefloxacina, ofloxacina e pefloxacina (90-100%).
I picchi sierici sono in funzione della dose e della via di somministrazione. I tempi necessari per ottenere i picchi
sierici sono compresi tra 1 e 3 h. I picchi sierici sono pari a circa 1.5 g/ml per la norfloxacina ed aumentano
progressivamente per ciprofloxacina, rufloxacina, enoxacina e lomefloxacina (2.5-4 g/ml), difloxacina e fleroxacina
(4-6 g/ml), ofloxacina (6-8 g/ml allo steady state) e pefloxacina (10-11 g/ml allo steady state). Il fattore di
accumulo (differenza fra concentrazioni sieriche dopo somministrazione unica e quelle presenti allo steady state
dopo assunzioni ripetute) uguale a 0 per la norfloxacina, 1.3-1.4 per ciprofloxacina, fleroxacina, ofloxacina, 2 per
355
la pefloxacina e 2.5-3 per la rufloxacina, in seguito ad una riduzione della eliminazione in caso di somministrazioni
ripetute.
L'emivita plasmatica relativamente breve per la norfloxacina e la ciprofloxacina (3-4 h), si allunga progressivamente per l'enoxacina, la lomefloxacina (6-7 h), la fleroxacina e la pefloxacina (8-12 h allo steady state), e la
rufloxacina (> 24 h). L'area sotto la curva di concentrazione in funzione soprattutto dell'emivita e delle dosi
somministrate. L'assunzione dei fluorochinoloni durante i pasti non modifica significativamente l'AUC. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche scarsa (< 40%) per tutti i fluorochinoloni ad eccezione della
rufloxacina (80%).
La biotrasformazione metabolica di entit variabile; essa si realizza a livello di C3, con la formazione di
glicuronoconiugati, e dell'anello piperazinico in posizione C7. La biotrasformazione metabolica scarsissima per
ofloxacina (< 5%), lomefloxacina e sparfloxacina, aumenta modicamente per enoxacina, ciprofloxacina, norfloxacina
(15-20%), fleroxacina (35%) e diventa di notevole entit per pefloxacina e rufloxacina (85%). Il numero di metaboliti
varia a seconda del fluorochinolone. Alcuni metaboliti come i metaboliti demetilati a livello dell'anello piperazinico
di fleroxacina, ofloxacina, pefloxacina, rufloxacina e metaboliti 4-N-formil di ciprofloxacina, enoxacina, norfloxacina,
presentano un'attivit antibatterica, mentre gli altri metaboliti sono inattivi. Per alcuni fluorochinoloni come
ciprofloxacina, enoxacina e norfloxacina, si ha un effetto di primo passaggio a livello epatico. I fluorochinoloni ad
eccezione della sparfloxacina, subiscono un processo di glucuroconiugazione. La maggior parte dei fluorochinoloni
viene eliminata con le urine sotto forma di metaboliti per circa il 10-20%, ad eccezione della pefloxacina (85%) e
dell'ofloxacina (5%).
Diversi fluorochinoloni inibiscono il metabolismo ossidativo epatico di alcuni farmaci. La diffusione tissutale dei
fluorochinoloni, espressa dal loro volume di distribuzione (V.D.), elevata (> 1 l/kg). La diffusione avviene in tutti i
tessuti, anche in quelli difficilmente accessibili come tessuto osseo, prostata, valvole cardiache nonch a livello di
LCR, secrezioni bronchiali, saliva, umor acqueo.
La diffusione nel liquido cefalorachidiano e nelle secrezioni bronchiali correlata alla lipofilia (migliore per la
pefloxacina e la sparfloxacina). La percentuale di penetrazione nel liquido cefalorachidiano dei fluorochinoloni
pari al 5-25% per la ciprofloxacina, al 45-85% per l'ofloxacina, al 50-60% per la pefloxacina ed al 90% per la
sparfloxacina. I fluorochinoloni presentano una penetrazione e concentrazione intracellulare sia nei polimorfonucleati
che nei macrofagi. Negli anziani si ha una diminuzione del volume di distribuzione a cui consegue un aumento delle
concentrazioni plasmatiche; dunque prudente ridurre la posologia in questi soggetti, indipendentemente dallo
stato della funzionalit renale. La concentrazione biliare pi elevata rispetto a quella sierica. Nella bile si concentrano soprattutto i metaboliti glicuronoconiugati. Esiste per alcuni fluorochinoloni un circolo enteroepatico: ciprofloxacina, lomefloxacina, pefloxacina, rufloxacina, sparfloxacina. Per la ciprofloxacina ed in misura ridotta per gli
altri fluorochinoloni esiste anche un meccanismo di eliminazione attraverso le cellule intestinali (fino al 20% della
dose somministrata). La sua concentrazione biliare assicura concentrazioni fecali elevate, che ne rendono indicato
l'utilizzo per la sterilizzazione selettiva del tubo digerente. L'eliminazione fecale, dopo somministrazione orale
(escrezione transluminale), di circa il 55% per la sparfloxacina, il 25-30% per la ciprofloxacina, la fleroxacina e la
norfloxacina, il 18% per l'enoxacina ed il 4% per l'ofloxacina. L'eliminazione per la maggior parte dei fluorochinoloni avviene principalmente con le urine.
Tale eliminazione per ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina e rufloxacina avviene per
filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare, la quale pu essere bloccata dalla somministrazione di probenecid,
che provoca una diminuzione della clearance renale ed un aumento dell'AUC.
Per fleroxacina, pefloxacina, sparfloxacina, l'eliminazione renale avviene per sola filtrazione glomerulare seguita,
talvolta, da riassorbimento tubulare. In caso di insufficienza renale, la secrezione tubulare si riduce mentre aumentano la filtrazione glomerulare e l'escrezione transluminale attraverso la mucosa intestinale, che compensa la
diminuzione dell'eliminazione renale.
La clearance renale molto elevata per la ciprofloxacina e la norfloxacina, diminuisce progressivamente per
l'enoxacina, la lomefloxacina, l'ofloxacina e la fleroxacina, per poi divenire molto bassa per la pefloxacina, la
sparfloxacina e la rufloxacina, che hanno principalmente un'eliminazione extrarenale. Il rapporto clearance totale/
clearance renale elevato ed pari a 6-9 per la pefloxacina e la difloxacina, a 3 per la rufloxacina, a 2 per la
ciprofloxacina, a 1.3 per la lomefloxacina e la norfloxacina ed a 1 per l'ofloxacina. L'eliminazione nelle urine delle
24 ore elevata per l'ofloxacina (85-90%), diminuisce progressivamente per la lomefloxacina (70-80%), l'enoxacina
e la fleroxacina (60%), la ciprofloxacina (40% somministrata per via orale), la pefloxacina (40%, di cui 10-15%
sotto forma immodificata), la sparfloxacina, la norfloxacina (30%) e la rufloxacina (15-20%). In caso di insufficienza renale, aumenta notevolmente l'emivita di ofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina ed in misura ridotta
di norfloxacina, pefloxacina, sparfloxacina e ciprofloxacina. La diminuzione dell'eliminazione renale compensata
dall'aumento dell'eliminazione per altre vie: secrezione intestinale (ciprofloxacina) e aumentata biotrasformazione
metabolica (pefloxacina) o prevalente eliminazione biliare (sparfloxacina).
356
Nell'insufficienza renale, bisogna dunque diminuire la posologia dell'ofloxacina, dell'enoxacina, della fleroxacina e
della norfloxacina. L'estrazione per dialisi scarsa e non necessario somministrare una dose supplementare di
farmaco alla fine della seduta dialitica. In caso di insufficienza epatica aumenta l'emivita di pefloxacina, enoxacina,
lomefloxacina e bisogna dunque diminuire la loro posologia giornaliera.

I fluorochinoloni sono in genere ben tollerati; infatti, la frequenza globale degli effetti indesiderati inferiore al
10%. In ordine decrescente di frequenza si riscontrano:
- disturbi gastroenterici dose-dipendenti: anoressia, gastralgie, nausea, vomito, diarrea. Questi disturbi possono
essere attenuati con la somministrazione dei fluorochinoloni durante i pasti. Raramente sono state segnalate
coliti acute pseudo-membranose;
- disturbi neuropsichici: cefalea, eccitazione psichica, sonnolenza, alterazioni del visus, diplopia, vertigini, allucinazioni e convulsioni. I fattori che favoriscono tali disturbi sono: pregresse patologie neurologiche, somministrazione e.v., insufficienza renale, et avanzata, dosi elevate, associazione con teofillina, caffeina (abuso di caff) e
con gli antinfiammatori non steroidei.
Il meccanismo responsabile della neurotossicit consiste nell'inibizione del legame del fluorochinolone con i
recettori del GABA (acido gamma amino butirrico) e dell'adenosina;
- reazioni allergiche cutanee: prurito, edemi, eruzioni cutanee. Esse possono riscontrarsi soprattutto dopo ripetute
somministrazioni.
Fotosensibilizzazione, fototossicit e dermatite bollosa nelle zone cutanee scoperte sono provocate da tutti i
fluorochinoloni, ma si verificano pi frequentemente con l'enoxacina, la lomefloxacina e la pefloxacina. I fattori
favorenti sono costituiti da esposizione al sole e trattamenti prolungati. Tali inconvenienti possono essere evitati
utilizzando sulle parti esposte al sole creme fotoprotettrici;
- dolori muscolari ed articolari. I fattori favorenti sono costituiti da trattamenti prolungati ad alte dosi e trattamento ambulatoriale;
- tendiniti e rotture tendinee. I fattori favorenti sono: et superiore ai 60 anni, corticoterapia a lungo termine,
precedenti episodi di tendinite, attivit sportiva intensa, ripresa dell'attivit motoria di un paziente allettato,
insufficienza renale. possibile risolvere tali problemi mediante l'interruzione del trattamento e l'applicazione di
bendaggi appropriati;
- ipereosinofilia, neutropenia e soprattutto trombocitopenia possono essere riscontrate eccezionalmente con dosi
elevate;
- aumento transitorio delle transaminasi pu essere osservato soprattutto con i fluorochinoloni caratterizzati da
elevato metabolismo;
- cristalluria stata osservata soprattutto con la ciprofloxacina in perfusione e.v. I fattori favorenti sono: urine
alcaline (particolarmente in corso di infezioni urinarie da Proteus e Corynebacterium, secretori di elevate quantit di ureasi che alcalinizzano le urine per liberazione di ammoniaca), dosi elevate, basse temperature;
- nefriti interstiziali immuno-allergiche sono state segnalate con la ciprofloxacina;
- reazioni locali (flebiti) possono essere osservate soprattutto dopo perfusioni ripetute di ciprofloxacina (pH molto
acido della soluzione).
Si possono riscontrare delle trombocitopenie in casi eccezionali con trattamenti prolungati a dosaggi elevati con
fluorochinoloni.
Cardiotossicit, manifestata con l'allungamento del tratto QT stata segnalata soltanto con la sparfloxacina, soprattutto in associazione con altri antibiotici o farmaci che possono provocare delle torsioni di punta (Tabella 17.7).
Le indicazioni cliniche dei fluorochinoloni sono molto ampie.
I fluorochinoloni sono particolarmente indicati per:
- infezioni delle alte vie urinarie (pielonefriti) sostenute da enterobatteri. I fluorochinoloni sono anche utilizzati per
il trattamento di semplici cistiti (infezioni delle basse vie urinarie), per la loro prolungata eliminazione urinaria.
Per questa specifica indicazione sono utilizzate soprattutto la norfloxacina, la pefloxacina e la lomefloxacina.
Non bisogna utilizzare i fluorochinoloni per il trattamento a lungo termine delle infezioni urinarie da cateteri a
dimora (rischio di emergenza di ceppi resistenti). Grazie alle alte concentrazioni urinarie, i fluorochinoloni possono essere considerati attivi a livello dell'apparato urinario. I fluorochinoloni restano attivi in caso di insufficienza
renale cronica perch, a causa dell'incapacit del rene di acidificare le urine, queste presentano un pH alcalino
favorevole all'azione antibatterica di tali chemioterapici;
- prostatiti acute e croniche, grazie alla loro buona diffusione nel tessuto prostatico. Il trattamento deve essere
protratto per 3-4 settimane per le prostatiti acute e per 2-3 mesi per le prostatiti croniche;
357
- malattie sessualmente trasmesse ad eccezione della sifilide;

- ulcera molle sostenuta da batteri e da Chlamydia (ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina):
trattamento di 3-4 settimane. Le infezioni urogenitali sostenute da Mycoplasma sono poco sensibili ai fluorochinoloni;
- febbre tifoide e trattamento dei portatori di salmonelle. I fluorochinoloni hanno permesso di abbreviare il trattamento a 10 giorni per la febbre tifoide ed a 30 giorni per il trattamento dei portatori di salmonelle;
- infezioni batteriche gastroenteriche sostenute da: E. coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas.
stata segnalata recentemente l'insorgenza di ceppi di Campylobacter resistenti ai chinoloni;
- sterilizzazione selettiva dell'apparato digerente nei neutropenici (infatti i fluorochinoloni rispettano la flora
anaerobica, fattore di resistenza alla colonizzazione batterica del tubo digerente, e presentano una elevata concentrazione fecale);
- osteomieliti acute e croniche dell'adulto provocate da batteri Gram-negativi o da stafilococchi. I fluorochinoloni
presentano una buona diffusione ossea;
- polmoniti nosocomiali sostenute da batteri Gram-negativi o da microrganismi intracellulari (Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma, Legionella) o dopo l'insuccesso della terapia con beta-lattamine;
- infezioni in soggetti affetti da mucoviscidosi (Pseudomonas): in genere si utilizza la ciprofloxacina associata ad
un antibiotico attivo contro lo Pseudomonas.
Bisogna sottolineare il fatto che i fluorochinoloni sono i primi agenti anti-Pseudomonas attivi per via orale.
Tuttavia, la resistenza batterica attualmente in netto aumento;
- sovrainfezioni di bronchiti croniche (Haemophilus, Branhamella) nei soggetti a rischio: etilisti, tabagisti,
immunodepressi;
- otite esterna necrotizzante determinata dallo Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacina);
- infezioni da microrganismi a localizzazione intracellulare: legionellosi, rickettsiosi, pasteurellosi, yersiniosi, ad
eccezione della brucellosi. Infatti il pH acido dei fagolisosomi, dove sono localizzate le brucelle, ostacola l'attivit
dei fluorochinoloni;
- infezioni epatobiliari (buona diffusione e concentrazione biliare);
- endocarditi stafilococciche (in associazione con un aminoglucoside o con la rifampicina, come alternativa alle
beta-lattamine;
- meningiti nell'adulto, soprattutto le forme nosocomiali, sostenute da batteri Gram-negativi, stafilococchi,
Haemophilus, enterobatteri (meningiti post-chirurgiche); la ciprofloxacina attiva sullo Pseudomonas. Si preferisce utilizzare per questa indicazione i fluorochinoloni lipofili, che diffondono meglio nel liquido cefalorachidiano:
pefloxacina, ofloxacina. Nel trattamento degli ascessi cerebrali, i fluorochinoloni sono poco indicati, per la loro
debole attivit sugli streptococchi e sugli anaerobi;
- peritoniti complicanti la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD): via intra-peritoneale o orale (25-50
g/l di dialisato);
- endoftalmie purulente (data la buona diffusione nei tessuti oculari della pefloxacina), in associazione con un
antibiotico dotato della stessa capacit di diffusione;
- infezioni genitali: endometriti, salpingiti. Per tali infezioni necessario utilizzare fluorochinoloni attivi su Chlamydia
come la ofloxacina;
- infezioni sostenute da stafilococchi meti-S;
- setticemie sostenute da microrganismi sensibili (ad eccezione di Acinetobacter, molto spesso resistente);
- mediastiniti e piaghe da decubito.
Alcune indicazioni sono in corso di valutazione:
- micobatteriosi: tubercolosi e lebbra (ofloxacina), soprattutto per le forme resistenti alla rifampicina ed all'isoniazide;
- infezioni sostenute da micobatteri atipici: sparfloxacina in associazione con altri antitubercolari.
I fluorochinoloni sono stati utilizzati nella profilassi pre- e post-operatoria della chirurgia del colon, biliare, urinaria, ecc.
per la chemioprofilassi dei contatti di meningiti meningococciche e di infezioni sostenute dall'H. influenzae (buona concentrazione salivare). Grazie alla possibilit di somministrazione orale, i fluorochinoloni sono spesso utilizzati come trattamento alternativo, qualora sia necessaria una terapia prolungata; ci consente una ospedalizzazione pi breve.
I fluorochinoloni hanno come indicazione principale il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie urinarie, per
il loro ampio spettro antibatterico e la loro eliminazione urinaria prolungata sotto forma attiva, che assicura concentrazioni urinarie prolungate anche 3-4 giorni dopo la somministrazione.
I fluorochinoloni ad ampio spettro d'azione sono particolarmente indicati per il:
- trattamento in monoterapia delle infezioni delle vie respiratorie, includendo nel loro spettro d'azione praticamente tutti i microrganismi che determinano infezioni respiratorie: pneumococchi, Haemophilus, Branhamella
catarrhalis, Pseudomonas, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Bordetella, Mycobacterium, anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi ed i batteri Gram-negativi aerobi responsabili delle infezioni nosocomiali;
358
- trattamento in monoterapia delle malattie sessualmente trasmesse nell'uomo e soprattutto nella donna sostenute da gonococchi, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma e da alcuni anaerobi e simili (Mobiluncus, Gardnerella
vaginalis);
- trattamento in monoterapia delle infezioni miste sostenute sia da aerobi che da anaerobi in pneumologia, ginecologia e gastroenterologia;
- trattamento d'attacco delle infezioni nosocomiali severe, soprattutto se non ancora stato identificato il microrganismo responsabile dell'infezione.

I fluorochinoloni sono controindicati in:
- gravidanza ed allattamento;
- bambini fino all'et puberale;
- allergia ai chinoloni; epilessia;
- deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi;
- precedenti episodi di tendinopatie in seguito alla somministrazione di un fluorochinolone.
necessario evitare l'esposizione al sole durante il trattamento con i fluorochinoloni (in caso contrario usare creme
protettive). Somministrare con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per convulsioni. Per i fluorochinoloni ad
eliminazione prevalentemente urinaria (ofloxacina), in presenza di un'insufficienza renale necessario modificare
la posologia in funzione della creatininemia. In caso di insufficienza epatica, ridurre la posologia dei fluorochinoloni
caratterizzati da elevato metabolismo (pefloxacina).
L'associazione con altri antibiotici presenta quasi sempre un effetto additivo o indifferente; la sinergia e l'antagonismo sono molto rari. Per il trattamento di infezioni sostenute da Pseudomonas ed enterobatteri i fluorochinoloni
sono associati a beta-lattamine, ureidopenicilline, cefalosporine anti-Pseudomonas, aztreonam ed imipenem. Si
evidenziano soprattutto un blocco della selezione di mutanti resistenti ai due antibiotici e un blocco della ricrescita
di ceppi resistenti ai chinoloni e, talora, un effetto sinergico o additivo. I fluorochinoloni possono essere associati
alla fosfomicina (Pseudomonas e stafilococchi), agli aminoglucosidi (stafilococchi, Pseudomonas, enterobatteri) e
alle polimixine (Pseudomonas, enterobatteri). Per il trattamento delle infezioni sostenute da stafilococchi i fluorochinoloni sono associati agli aminoglucosidi (soprattutto per impedire lo sviluppo di resistenza ai fluorochinoloni),
alla rifampicina (malgrado l'antagonismo osservato in vitro), alle penicilline antistafilococciche (sinergismo solo per
gli stafilococchi meti-R), alla fosfomicina, alla vancomicina-teicoplanina, alla clindamicina e all'acido fusidico.
Contro gli enterococchi, la sparfloxacina, la tosufloxacina e la clinafloxacina vengono associate alle aminopenicilline
ed ai glicopeptidi.
Nelle infezioni da Serratia i fluorochinoloni vengono associati alla polimixina-colistina e alla fosfomicina.
Nelle infezioni da Coxiella burnetii (endocardite della febbre Q) i fluorochinoloni sono associati alla doxiciclina; per quelle da
anaerobi (infezioni miste) la sparfloxacina, la tosufloxacina e la clinafloxacina sono associate ai nitroimidazoli.
L'associazione dei fluorochinoloni, eliminati per secrezione tubulare, con un'ureidopenicillina aumenta, per competizione per la secrezione tubulare, le concentrazioni sieriche e l'AUC del fluorochinolone.
Con gli antibiotici inibitori della sintesi delle proteine batteriche (cloramfenicolo, acido fusidico) o dell'RNA batterico
(rifampicina) si realizza un antagonismo per inibizione dell'azione battericida dei fluorochinoloni (ad esclusione
della ciprofloxacina e dell'ofloxacina).
Anche l'associazione con la nitrofurantoina determina antagonismo.
L'associazione della rifampicina ai fluorochinoloni a notevole metabolizzazione (per es. pefloxacina) causa una
diminuzione delle concentrazioni sieriche e dell'emivita del fluorochinolone.
Gli antiacidi contenenti Al e Mg, il sucralfato ed in minore misura il carbonato di calcio (dosi elevate e trattamento
prolungato) determinano per chelazione una diminuzione della biodisponibilit orale e delle concentrazioni sieriche
del fluorochinolone (< 50% per fleroxacina, ofloxacina, pefloxacina; 50% per lomefloxacina, sparfloxacina e > 60%
per ciprofloxacina). , pertanto, necessario assumere il fluorochinolonico a distanza di 2-3 ore. Gli anti-H2 (cimetidina)
possono ridurre la biodisponibilit di alcuni fluorochinoloni (enoxacina, ciprofloxacina). Per quanto riguarda le
metilxantine (teofillina, caffeina) soprattutto gli azachinolonici (enoxacina, tosufloxacina) determinano un aumento della neurotossicit (convulsioni) della teofillina (in particolare nei soggetti anziani) per aumento delle concentrazioni sieriche della teofillina, in seguito ad inibizione del suo metabolismo (N-demetilazione) a livello del citocromo
P450 I A 2 ed a diminuzione della sua clearance renale e competizione per la fissazione sui recettori GABA.
359
Questo effetto stata segnalato soprattutto per l'enoxacina (aumento del 110% della teofillinemia), mentre meno
evidente per la tosufloxacina e la ciprofloxacina (25%), la pefloxacina (20%) ed trascurabile per i fluorochinoloni poco
metabolizzati come la fleroxacina, l'ofloxacina, la lomefloxacina, la rufloxacina e la sparfloxacina.
, inoltre, necessario evitare l'eccessiva assunzione di caff durante il trattamento con fluorochinoloni (enoxacina,
ciprofloxacina) associati alla teofillina.
Con gli antinfiammatori non steroidei (fenbufene + enoxacina) si evidenzia un aumento della neurotossicit (convulsioni) a causa di un effetto inibente sinergico sui recettori GABA. I fluorochinoloni determinano una diminuzione
del metabolismo del warfarin (rischio di emorragie); necessario, quindi, monitorare i parametri della coagulazione
durante il trattamento.
Con la ciclosporina raramente si evidenziato un aumento della ciclosporinemia. Per evitare tale evenienza necessario
monitorare la ciclosporinemia ed, eventualmente, ridurre la posologia della ciclosporina. Con il probenecid, per competizione a livello della secrezione tubulare, si ha una diminuzione della concentrazione urinaria dei fluorochinoloni con
conseguente aumento delle loro concentrazioni sieriche (accresciuto rischio di neurotossicit).
Con il ferro somministrato per via orale si osserva una inibizione dell'assorbimento gastroenterico del fluorochinolone
(ciprofloxacina, ofloxacina) dovuta alla formazione di un complesso ferro-fluorochinolone. Con gli analettici si ha
un aumento del rischio di neurotossicit. Con la cimetidina, aumentano le concentrazioni sieriche, l'emivita e l'AUC
e diminuisce la clearance renale per riduzione della secrezione tubulare dei fluorochinoloni caratterizzati da elevata
metabolizzazione, come ad es. la pefloxacina. da evitare l'associazione dei fluorochinoloni con gli antibiotici e i
farmaci capaci di allungare l'intervallo QT (eritromicina, pentamidina e antistaminici non sedativi) in quanto ne
inibiscono la biotrasformazione metabolica, determinando un aumentato rischio di aritmie.
Evitare l'associazione con antiaritmici come chinidina, procainamide, disopiramide, amiodarone, bretilio, sotalolo,
bepridil, con gli antidepressivi triciclici e con alcuni neurolettici fenotiazinici.
Con gli antineoplastici si ha una diminuzione dell'assorbimento gastroenterico e delle concentrazioni plasmatiche
del fluorochinolone. Con la digossina si evidenzia un incremento della digossinemia con conseguente aumento del
rischio di intossicazione digitalica.
Con gli psoraleni si ha un aumento del rischio di fotosensibilizzazione.

I fluorochinoloni possono essere somministrati solo per via orale ad eccezione della pefloxacina, che pu essere
somministrata anche per via e.v.; ciprofloxacina, norfloxacina ed ofloxacina, sono presenti in commercio anche
sotto forma di colliri e/o pomate oftalmiche. La posologia per via orale :
- ciprofloxacina 500-1000 mg/die divisi in due somministrazioni;
- enoxacina 600-800 mg/die divisi in due somministrazioni;
- ofloxacina 200-900 mg/die divisi in due-tre somministrazioni;
- perfloxacina-norfloxacina 800 mg/die divisi in due somministrazioni.
Questa posologia dovr essere ridotta in caso di insufficienza epatica (pefloxacina, enoxacina) o in caso di insufficienza renale (enoxacina, norfloxacina). La posologia per la somministrazione endovenosa di 400 mg/die.
La via intraperitoneale riservata al trattamento di peritoniti complicanti la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). I fluorochinoloni a lunga emivita come la pefloxacina possono essere utilizzati in monosomministrazione giornaliera, mentre gli altri sono somministrati in genere in 2-3 dosi giornaliere (Tabella 17.8).
Prospettive future
Dopo pi di 15 anni di largo impiego clinico, attualmente possiamo fare delle considerazioni molto positive circa le
terapie a base di fluorochinoloni, malgrado esistano ancora alcune ombre circa il loro impiego. I fluorochinoloni
hanno acquisito un posto molto importante nell'ambito delle terapie anti-infettive, pari a quello delle beta-lattamine
e degli aminosidi, con i quali spesso vengono associati.
I fluorochinoloni di prima generazione presentano alcune lacune circa il loro spettro antibatterico; esso riguarda
soprattutto i cocchi ed i bacilli gram-positivi e gli anaerobi. Tali lacune sono state colmate con l'introduzione in
ambito clinico dei fluorochinoloni di seconda generazione. Si venuto a determinare, quindi, un ampliamento delle
loro indicazioni cliniche che riguardano le infezioni dell'apparato respiratorio sostenute da pneumococchi con
ridotta sensibilit alle beta-lattamine; le infezioni da enterococchi resistenti ai glicopeptidi; le infezioni miste
aerobi-anaerobi; terapia d'attacco delle infezioni nosocomiali severe (per questa indicazione entrano in competizione con i carbapenemi).
Il problema del rapido sviluppo di resistenze batteriche da parte di alcuni microorganismi (stafilococchi, PseudomonasAcinetobacter) durante terapia con fluorochinoloni di prima generazione non riguarda i fluorochinoloni di seconda
generazione. necessario sottolineare che i fluorochinoloni sono paricolarmente efficaci sia somministrati per via
parenterale che per via orale (Switch therapy).
Legame alle
proteine
plasmatiche (%)
Biotrasformazione
metabolica
Eliminazione
nelle urine
24 ore (%)
Picchi urinari
(g/ml)
Tassi biliari
90
150-400
Equivalenti ai tassi
sierici
32-50 sotto
forma attiva
500-600 totale
6-7 volte i tassi

sierici
Acido nalidixico
(1000 mg)
95
1.5
20-35 (per os)

50-80 (ev)
85-90 A.N.
60-65 (met.idrossi)
Intensa (60 %)
metaboliti idrossi,
carbossi, e
glicuroconigati
Acido oxolinico
(750 mg)
60
5.5
2-3 (*)
6-8 Steady-State
80
Intensa (90 %) molti

45-50; 10-15 %
metaboliti: idrossi, etc. nelle feci
+ glicuroconigati
Cinoxacina
(500 mg)
90
1.5-2
10-15
65-70
Ridotta (15-20 %)
90
400-500 (30%
metaboliti
inattivi)
30-40 volte i tassi

sierici
Acido piromidico
(1000 mg)
70
5-6
10
Media (40%)
(metaboliti
idrossiattivi)
45 (30 nelle feci)
600
10-20 volte i tassi

sierici
Acido pipemidico
(400 mg)
80
3-4
3-4
15-20
Molto ridotta (< 5%)
50-70 +
eliminazione fecale
60-900
2-3 volte i tassi

sierici
* Assunzione unica.
Chinolone
Biodisponibilit
(% di assorbimento Emivita Picchi sierici
gastroenterico)
(ore)
(g/ml)
360
Tabella 17.1 Farmacocinetica dei chinoloni di prima generazione
361
Tabella 17.2 Chinoloni di prima generazione: associazioni utili

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Aminoglicosidi
Rinforzamento ed
ampliamento delleffetto
antibatterico; pH ottimale
Addizione dei rispettivi effetti Enterobatteri (infezioni delle

antibatterici; inibizione delle vie urinarie)
resistenze antibatteriche
(citrati, etc.)
Aumento della
concentrazione urinaria dei
chinoloni
antibatterico dei chinoloni
Effetto sinergico +
antibatterico
Addizione dei rispettivi effetti Enterobatteri (infezioni delle

antibatterici; inibizione delle vie urinarie)
Enterobatteri (infezioni delle

vie urinarie)
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Nitrofurani urinari
Effetto antibatterico di
tipo antagonista
Competizione sullinibizione della

sintesi degli acidi nucleici
Rifampicina
Effetto antibatterico di
tipo antagonista +
induzione metabolica dei
chinoloni (acido oxolinico,
flumechina, rosoxacina) da
parte della rifampicina (ad
eccezione dellacido
pipemidico che poco
metabolizzato)
Competizione sullinibizione della

sintesi degli acidi nucleici + induzione
metabolica dei chinoloni fortemente
metabolizzati da parte della
rifampicina

chinoloni

cautela
Topici digestivi
(Al, Mg)
Diminuzione
dellassorbimento
digestivo dei chinoloni
Chelazione intestinale
Distanziare lassunzione dei due

farmaci di 2-3 ore

cautela
Competizione per il legame alle

proteine plasmatiche, con liberazione
duna frazione libera, attiva,
dellanticoagulante
Monitoraggio della coagulazione,

dellanticoagulante

cautela
Assunzione
simultanea
Anticoagulanti orali: Aumentato rischio

per i chinoloni
emorragico
fortemente legati alle
(acido nalidixico,
acido oxolinico),
flumechina
Soprattutto con
lacido pipedimico
neurotossicit
(convulsioni) da teofillina
Inibizione metabolica della teofillina

da parte dei chinoloni; competizione
per la fissazione ai GABA rettori

adattamento della posologia dei
chinoloni; nei soggetti a rischio
impiegare lacido nalidixico

cautela
Psoraleni
fototossicit
Esposizione solare

fototossici
Evitare lesposizione solare durante

il trattamento

cautela
Nooanalettici
(psicostimolanti)
neurotossicit: insonnia,
eccitazione, psichica,
allucinazioni

Soprattutto con
lacido oxolinico:
neurotossici
et avanzata,
precedenti neurologici
(convulsioni)
Sorveglianza clinica

cautela
Melfalan
Rischio di enterocolite
emorragica
Acido nalidixico
(bambini)
Associazione
sconsigliatata
Altri antibiotici
o altri farmaci
362
Tabella 17.3 Chinoloni di prima generazione: associazioni da evitare
363
Tabella 17.4 Forme farmaceutiche e posologia dei chinoloni

Principi attivi
Posologia
Acido nalidixico
Orale
2-4 g (in 2-4 assunzioni/die)
Acido oxolinico
Orale
750 mg due assunzioni/die
Acido pipemidico
Orale
400-800 mg (in due assunzioni/die)
Acido piromidico
Orale
1.5-3 g (in 3-4 assunzioni/die)
Tabella 17.5 Farmacocinetica dei fluorochinoloni
% di
assorbimento
gastroenterico
T 50 (h)
Picchi
sierici
Fattore
daccumulo
AUC
(g/ml/h)
% di
fissazione
alle proteine
plasmatiche
Ciprofloxacina orale
500 mg; ev 200 mg
60-80 dose
dipendente
Orale 4.5;
ev 3
Orale 2.4
ev 3-4
1.4
5-15
30-40
Enoxacina
600 mg
60-90
5-6
3-3.5 (unica dose)

5-6 (dosi ripetute)
1.8
29-35
30
Lomefloxacina 400 mg
> 95
2.5-3.5
1.5
25-30
< 10
Norfloxacina 400 mg
30-40
3-4
1.2-1.5
5,6
0-15
Ofloxacina 400 mg
90-95
6-7
6-7
1.4
30
5-10
Pefloxacina 400 mg
95-100
9-12
Unica assunzione: 5-6 2

Steady state:10-11
50-55
25-30
Rufloxacina 300 mg
60
25-40
3-4
Steady state: 5
170
60
2.5-3
(continua)
364
Tabella 17.5
(continuazione)
Biotrasformazione
metabolica
V.D. (l)
Clearance
totale
(ml/mn)
Clearance
renale
(ml/mn)
% di eliminazione urinaria
in 24 h
22- l/h
350-400
Orale: 50 sotto
forma invariata
ev 50-60,
10 metaboliti
200-250
(12 l/h)
65 (40-50 forma
invariata, 15
metaboliti)
250-300
200 (10 l/h)
80 invariata;
8-9 glicuronide
190-210
630-700
Ciprofloxacina orale Media: 15%-30%
(2.1-2.8 l/kg) (40 l/h)
500 mg
Effetto di primo passaggio
ev 200 mg
metaboliti principali: 5-oxo e
sulfonato
160
175 (21 l/h)
(1.5-1.8 l/kg)
Enoxacina 600 mg
35%, metabolita principale:

oxo-enoxacina, effetto di
primo passaggio
Lomefloxacina
400 mg
1150-180
Bassa (5-10%) escluso la
(2 l/kg)
glicuronoconiugazione con
liberazione nellintestino della
forma non metabolizzata che
riassorbita (circolo enteroepatico)
Norfloxacina
400 mg
20%: 6 metaboliti;
metabolita principale oxonorfloxacina
130-150
(2.1 l/kg)
400-500
(40 l/kg)
300-320
(2,4-3,4 tasso
filtrazione
glomerulare)
60-70 forma
invariata; 25-30
metaboliti
Ofloxacina 400 mg
Molto bassa (<5%)

3 metaboliti
160-200
(1.8 l/kg)
205-250
(12 l/h)
150-200
(10 l/h)
90 forma invariata
<10 metaboliti
>100 (l/kg)
145 (7-9 l/h)
Bassa: 10-15
(0,40 l/h) 10%
del tasso di
filtrazione
glomerulare
40; 5 invariata;
20 dimetilata;
16 N-ossidata
42-50
15-20
18-20
35-50
Pefloxacina 400 mg Intensa (85%)

8 metaboliti
Metaboliti attivi
4-N-dimetil (norfloxacina)
oxo-norfloxacina
Rufloxacina 300 mg Ridotta microbiologicamente 125-150

(1.8-l/kg)
Metaboliti principali attivi
(N-dimetil)
365

Aggiustamento
della posologia
dellinsufficienza
renale
Meccanismo
di eliminazione renale
Picchi
urinari
(g/ml)
Ciprofloxacina
orale
500 mg
ev 200 mg
G+T
200-500
+++
10-15 da 5 a 10
volte i tassi sierici
Molto bassi, dovuto

alleffetto di
compensazione
eliminazione
intestinale
In pratica nessuna
modificazione, o molto
bassa
Enoxacina
600 mg
G+T
250-300
++
Lomefloxacina
400 mg
G+T
300-400
18-35 elevato
S (scarsa
modificazione)
Norfloxacina
400 mg
G+T
200-450
5-10 volte i tassi

sierici
S (lieve modificazione) No
Ofloxacina
400 mg
G+T
300-700
10-15 mg/ml
S, T50 molto
aumentata in caso
dinsufficienza
Possibile riduzione del

dosaggio
Pefloxacina
400 mg
G+R
25-100
Elevato 2-5 volte il

tasso plasmatico
soprattutto
glicuronoconiugati
No
S, ittero tutte le 24 h
ascite: tutte le 36 h
ittero+ascite: tutte le
48 h
Rufloxacina
300 mg
G+T
40-50
10-11 (1%)
Leggera
Leggera
Tasso biliare
(g/ml)
Modificazioni
posologiche
nellinsufficienza
366
Tabella 17.6 Fluorochinoloni: interazioni utili

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Aminoglicosidi
aggiuntivo o sinergico,
batterica
Aumento dellazione
battericida, allungamento
delleffetto post-antibiotico,
azione antibatterica su
bersagli differenti: sintesi
(aminoglicosidi), DNA-girasi
(fluorchinoloni)
Enterobatteri: Pseudomonas,
Stafilococchi
Beta-lattamine antiPseudomonas: carbossi ed

ureidopenicilline,
cefalosporine antiPseudomonas, aztreonam,
imipenem
batterica
Aumento dellazione
battericida, allungamento
delleffetto post-antibiotico
Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter (soprattutto
carbapenemi), enterobatteri
produttori di cefalosporine:
Serratia, Enterobacter,
Citrobacter (imipenem)
Beta-lattamine antienterococchi:
aminopenicilline,
carbapenemi
aggiuntivo o sinergico
(soprattutto sparfloxacina,
tosufloxacina, clinafloxacina),
batterica, allargamento dello
Aumento dellazione
Enterococchi ed altri cocchi
battericida, addizione
Gram+
dellazione antibatterica;
agiscono su bersagli differenti
Beta-lattamine
antistafilococciche:
penicilline
cefalosporine di 1 e 2
generazione, imipenem
batterica
Addizione dellazione
antibatterica, aumento
dellattivit battericida
Stafilococchi meti-S e meti-R
Antimicobatterici: isoniazide,
etambutolo (oxofloxacina,
sparfloxacina)
batterica
antibatterica, inibizione delle
Mycobacterium avium
intracellulare
Mycobacterium tuberculosis
Rifampicina, rifabutina
(oxofloxacina, sparfloxacina,
clinafloxacina)
Buona diffusione
intracellulare, compensazione
dellantagonismo osservato
qualche volta in vitro, buona
diffusione ossea
Aumento dellazione
battericida, azione
antibatterica su: DNA-girasi
(fluorochinoloni), RNA
batterico (rifampicina),
antibatterico, buona
diffusione ossea
Stafilococchi meti-S e meti-R,

micobatteri (tuberculosis,
leprae, avium intracellulare)
Legionella, listerios
neuromeningea, infezioni
osteo-articolari
Claritromicina
batterica

Mycobacterium avium
antibatterici e della diffusione intracellulare, Myc. leprae,
intracellulare, inibizione della stafilococchi
resistenza batterica
Clandimicina
batterica, allargamento dello
spettro antibatterico, buona
diffusione ossea
Addizione delle azioni

Stafilococchi anaerobi
antibatteriche e di una buona (sparfloxacina, tosufloxacina),
diffusione intracellulare
367

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Acido fusidico
batterica, buona diffusione
ossea

batteriche (ac. fusidico)
inibizione della DNA-girasi
batterica (fluorochinoloni)
Stafilococchi (soprattutto
osteomieliti)
Doxiciclina
diffusione intracellulare,
batteriche
antibatterica e di una buona
Coxiella burnetti
Minociclina
diffusione intracellulare,
batteriche
antibatterica e di una buona
Mycobacterium leprae
(sparfloxacina, ofloxacina)
Fosfomicina
Effetto aggiuntivo o sinergico, Aumento dellattivit
battericida + buona diffusione Pseudomonas, Enterobatteri
inibizione reciproca delle
tissutale
(soprattutto Serratia)
Glicopeptidi
Effetto aggiuntivo o sinergico,

antibatterico, inibizione delle
Aumento dellattivit
battericida, inibizione
reciproca della resistenza
batterica
enterococcchi, anaerobi (per
questi ultimi soprattutto
sparfloxacina, tosufloxacina)
Nitro-imidazoli
Allargamento dello spettro

antibatterico, diffusione
intracellulare, effetto
sinergico
Addizione dellazione antianaerobica per alcuni

fluorochinoloni recenti:
sparfloxacina, tosufloxacina
Azione congiunta dinibizione
degli acidi nucleici batterici
Infezioni miste da aerobianaerobi
Novobiocina
Sinergismo per la inibizione

sequenziale della DNA-girasi
I e II
Inibizione sequenziale delle

topo-isomerasi I e II
enterococchi
Polimixine-colistina
Effetto aggiuntivo o sinergico, Aumento dellattivit

battericida
antibatterico
Inibitori delle ureasi

batteriche
Effetto sinergico per i batteri

produttori di ureasi
Inibizione delle ureasi

batteriche
Infezioni urinarie litiasiche da

germi produttori di ureasi
(Proteus, Corinebacterium )
Chinino
Clorochina
Effetto antimalarico
aggiuntivo, inibizione della
resistenza del Plasmodium
antimalarica
Plasmodium falciparum
Pseudomonas, Serratia
368
Tabella 17.7 Chinoloni e fluorochinoloni: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Fluorochinoloni
Cloramfenicolo
Possibile effetto
antibatterico
antagonista (in vitro)
Azione inibitrice del

cloramfenicolo sulla
batteriche
Rifampicina
qualche volta
antagonista in vitro.
della rifampicina sul
metabolismo della
pefloxacina
(diminuzione della sua
emivita)
Antagonismo possibile
per inibizione DNA-RNA
batterico. Induzione
enzimatica della
rifampicina sulla
pefloxacina
Effetto antagonista
compensato dalla buona
diffusione tissutale dei
fluorochinoloni. Adattare
(aumentare),
eventualmente, la
posologia della pefloxacina
Decisione in base al germe

sensibile e alla
localizzazione della
infezione
Didanosina
Diminuzione della
Somministrazione
contemporanea
dei fluorochinoloni per
leffetto antiacido
della didanosina
Inibizione
dellassorbimento
gastro-enterico dei
fluorochinoloni da parte
degli antiacidi presenti
nelle compresse di
didanosina
3 ore tra le due
somministrazioni
Da considerare
Nitrofurantoina
(chinoloni e
fluorochinoloni)
Possibile antagonismo
antibatterico
Antagonismo batterico
(chinoloni e
fluorochinoloni)
Con altri farmaci topici

digestivi a base di Al, Mg
sucralfato, carbonato di
calcio
Diminuzione per
chelazione della
di fluorochinoloni, a
gradi variabili**
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Somministrazione
contemporanea (da
evitare) soprattutto per:
ciprofloxacina,
enoxacina,
lomefloxacina,
norfloxacina,
sparfloxacina
Meccanismo
che riduce
lassorbimento
gastroenterico dei
fluorochinoloni
o correzione
Comportamento
da adottare
Da evitare
Da evitare
3 ore tra le due
somministrazioni
Precauzione nelluso
Antibiotico
Tabella 17.7
Antibiotico
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Ferro (per os),

zinco (per os)
Inibizione per
chelazione del
riassorbimento
digestivo dei
fluorochinoloni
Somministrazione
simultanea (da evitare)
con riduzione reciproca
dellassorbimento
gastroenterico
Contenzione appropriata
con tutori; sospendere il
fluorochinolone in caso di
tendinopatia
Precauzione nelluso
Corticoterapia a lungo
termine
tendinopatie
Et (> 60 anni),
trattamento prolungato,
precedenti di tendinite
Tossicit tendinea
Contenzione appropriata
con tutori; sospendere il
fluorochinolone in caso di
tendinopatia
Sconsigliato in paziente
a rischio
Teofillina, caffeina, ad
eccezione di: ofloxacina,
fleroxacina,
lomefloxacina,
rufloxacina,
sparfloxacina (e acido
nalixico)
Aumento della
Et-dipendente, consumo
neurotossicit della
elevato di caff,
enoxacina
teofillina e caffeina
per aumento della loro
concentrazione
ematica
della N-demetilazione
dei teofillinici per alcuni
fluorochinoloni
Sorveglianza neuropsichica
della teofillinemia ed
adattamento delle loro
posologie
Precauzione nelluso:
ciprofloxacina,
norfloxacina.
Controindicazione
enoxacina
Neoanalettici
(psicostimolanti):
amfetaminici,
fenitillina, fenozolone
neurototossicit
Et-dipendente, consumo Aumento della

elevato di caff,
neurotossicit
oxololinica
Psoralenici (chinoloni e
fluorochinoloni)
Esposizione solare
(warfarin):
ciprofloxacina,
norfloxacina,
ofloxacina, enoxacina
(+ acido nalidixico,
oxolinico, flumachina)
Aumentato rischio
emorragico
Precauzione nelluso
Addizione degli effetti di Evitare lesposizione solare; Associazione sconsigliata

fare uso di creme
protettrici antisolari
Monitoraggio della
coagulazione (PT)
adattamento della
posologia degli
anticoagulanti durante e
dopo la sospensione del
trattamento con
fluorochinoloni
Precauzione dimpiego
369
degli anticoagulanti da
parte dei chinoloni +
competizione per il
plasmatiche da parte dei
chinoloni di prima
generazione
Fluorochinoloni
(+ acido
pipemidico)
(continuazione)
(continua)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Precauzione dimpiego
Fluorochinoloni
eliminati per
secrezione
tubulare:
ciprofloxacina,
enoxacina,
lomefloxacina,
norfloxacina,
ofloxacina,
rufloxacina
Probenecid
neurotossicit
Competizione sulla
secrezione tubulare con
aumento dei tassi
plasmatici e dellemivita
dei fluorochinoloni
eliminati per secrezione
tubulare
Adattamento della
posologia dei
fluorochinoloni
Pefloxacina
Cimetidina
Aumento dei tassi

plasmatici e
dellemivita della
pefloxacina
della pefloxacina da
parte della cimetidina
Adattamento della
posologia della pefloxacina
Rifampicina
Diminuzione
dellemivita della
pefloxacina
Inibizione enzimaticometabolica della

pefloxacina da parte
della rifampicina
Ciclosporina
Aumento della
nefrotossicit?
(secondo alcuni autori)
della ciclosporina da
parte del
fluorochinolone
Antitumorali per os
Diminuzione della
della ciprofloxacina
FANS: fenbufene
neurotossicit
(convulsioni)
Anti-H2
Ridotta
dellenoxacina
Ciprofloxacina
Norfloxacina
Enoxacina
Inibizione sinergica sui

recettori Gaba di
entrambi i farmaci
Assunzione
contemporanea
** Soprattutto norfloxacina, emoxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, pefloxacina, fleroxacina.
Monitorare creatininemia e Precauzione dimpiego

ciclosporinemia
Adattare (aumentare) la
posologia della
ciprofloxacina
Sorveglianza neuropsichica Precauzione dimpiego
e adattamento della
posologia per lenoxacina
Adattamento della
posologia dellenoxacina.
Distanziare le due assunzioni
Antibiotico
370
371
Tabella 17.8 Forme farmaceutiche e posologia dei fluorochinoloni

Principi attivi
Posologia
Norfloxacina
Orale; topica
800 mg/die per os
Ciprofloxacina
Orale; ev; topica
500-1000 mg/die
Ofloxacina
Orale; topica
200-900 mg/die
Levofloxacina
Orale; ev
250-1000 mg
Pefloxacina
Orale; ev
800 mg/die
Enoxacina
Orale
600-800 mg/die
Lomefloxacina
Orale; topica
400 mg/die
Rufloxacina cloridato
Orale
400 mg in monosommistrazione il primo

giorno; 200 mg i giorni successivi
x 5-10 gg.
372
18
Antibiotici di uso topico
18.1 MUPIROCINA (Acido pseudomonico)

Generalit
Antibiotico di uso esclusivamente topico, a causa del suo rapido metabolismo (idrolizzato dalle esterasi responsabili
dell'esterificazione tra acidi grassi ed acido monico), utilizzato nel trattamento delle infezioni cutanee e della
sterilizzazione degli stafilococchi nei portatori nasali.

Estratto da colture di Pseudomonas fluorescens, la mupirocina (acido pseudomonico A) un derivato dell'acido
nonanoico (Figura 18.1).
Meccanismo d'azione
Inibitore dell'isoleucil t-RNA sintetasi batterica (IRS), che comporta l'inibizione della sintesi proteica e dell'RNA. Ad
alte concentrazioni (ottenute in applicazioni topiche), la sua azione battericida.

Lo spettro antibatterico ristretto, e comprende stafilococchi, streptococchi, Neisseria e H. influenzae. Le MIC per
lo Staphylococcus aureus ed epidermidis e gli streptococchi sono < 1 g/ml. S. fecalis molto poco sensibile o francamente resistente, cos come i cocchi ed i bacilli anaerobi Gram positivi. Non esiste resistenza crociata con gli altri
antibiotici. Recentemente, nei soggetti trattati, sono stati isolati degli stafilococchi resistenti alla mupirocina, a
causa di una modificazione della IRS, ma questo fenomeno ancora raro (resistenza cromosomica). Il pH ottimale
d'azione acido: 6, prossimo a quello della cute. Presenza di azione antimicotica nei confronti di Candida.
Farmacocinetica
In applicazione locale cutanea, l'assorbimento minimo (meno dell'1%). La mupirocina metabolizzata lentamente
dalla cute in acido monico, suo metabolita inattivo.

Sono state segnalate rare reazioni locali (3%) tipo bruciore, prurito, eritema.
Indicazioni cliniche attuali

Trattamento delle infezioni cutanee stafilococciche e streptrococciche: impetigine, follicoliti, ectima, eczema infetto, ferite infette. Eradicazione dello stafilococco (compresi gli stafilococchi meticillino-resistenti) nei portatori
nasali. Proposto anche nel trattamento delle candidosi cutanee.
MUPIROCINA
CH3
OH
CO2
HO
CH3
O
OH
Figura 18.1 Formula di struttura della mupirocina.
CH3
(CO2)8
CO2H
ANTIBIOTICI DI USO TOPICO
373

Pomata al 2% in polietilen-glicole o come sale calcico, applicata 2-3 volte al giorno; la durata massima del trattamento di 10 giorni.
18.2 BACITRACINA
Generalit
La bacitracina attualmente utilizzata, a causa della sua nefrotossicit, nelle formulazioni per uso topico.
Composizione chimica, origine

Isolata nel 1943 da Bacillus subtilis variet licheniformis; si tratta di un polipeptide (dodecapeptide) a struttura
complessa, contenente dei legami amidici; il peso molecolare elevato: 1411. Macroscopicamente una polvere
bianco-gialla, molto igroscopica, solubile in acqua, stabile in soluzione. Viene dosata in unit biologiche.
Meccanismo d'azione
Inibizione della sintesi del fosfolipide della parete batterica, necessario per la sintesi del peptidoglicano.

Azione battericida. Spettro d'azione ristretto, simile a quello della penicillina G: cocchi Gram positivi, bacilli Gram
positivi, aerobi ed anaerobi (compresi Clostridium difficile, Neisseria, Spirochete). MIC molto basse : 0,005-2 U.I./ml.
Resistenza batterica molto rara, di tipo cromosomica. Non vi sono resistenze crociate con gli altri antibiotici.
Farmacocinetica
Per via orale, non si ha assorbimento gastroenterico. La bacitracina viene degradata nel tubo digerente (Figura 18.2).

Per via parenterale il farmaco molto nefrotossico, il che ne impedisce il suo impiego per questa via.
In applicazione locale, la tolleranza molto buona; le reazioni allergiche sono eccezionali.
In uso topico, viene impiegata nel trattamento delle infezioni cutanee (da sola o in associazione a neomicina o a
polimixina): piodermiti, eczemi infetti, ulcere della gamba infette, sterilizzazione delle narici per il controllo delle
foruncolosi. Trattamento delle congiuntiviti infette, delle ulcere corneali infette, delle dacriocistiti suppurate (in
collirio). Trattamento delle otiti esterne (in instillazioni).
Per via orale, stata proposta nel trattamento delle coliti acute pseudomembranose da Clostridium difficile (compresse da 25.000 U.I., 4 volte al giorno).

Collirio (non in commercio in Italia): 2500-5000 U.I. in instillazioni oculari, 3-6 volte al giorno.
Pomata ed unguento (250 U.I./g), in associazione a neomicina, e/o a polimixina B (non in commercio in Italia).
Pastiglie da succhiare (non in commercio in Italia); compresse da inghiottire (25000 U.I.) e sciroppo in associazione
a neomicina.
BACITRACINA A
CH3
H3C
S
CO Leu Glu Ileu Lys Orn Ileu
N
NH
CO
NH2
HOOC Asp Asp Hs Phe
Figura 18.2 Formula di struttura della bacitracina.
NH2
374
18.3 TIROTRICINA E GRAMICIDINA

Generalit
Antibiotici ottenuti per estrazione (nel 1939); riservati all'impiego topico.

La tirotricina una miscela di due costituenti polipeptidici a catena aperta, la gramicidina neutra (20%) e la
tirocidina basica (80%). L'azione antibiotica dovuta essenzialmente alla gramicidina: polipeptide avente 15 residui aminoacidici che si susseguono alternativamente in forma D e L (solo la glicina ambivalente)
Viene estratto da colture di Bacillus brevis, sporigeno tellurico: macroscopicamente una polvere incolore, insolubile in acqua, solubile in alcool e nelle basi quaternarie dell'ammonio; stabile: peso molecolare elevato.
Formula di struttura della gramicidina e tirotrocina

Si utilizza anche il derivato idrossimetile della gramicidina (metocidine), pi idrosolubile (Figura 18.3).
Meccanismo d'azione
Antibiotico ad azione battericida, dovuta all'azione sui fosfolipidi della membrana batterica.

Spettro ristretto: cocchi Gram positivi e Gram negativi (Neisseria), Trichomonas; il pH ottimale d'azione: 5.5.
Farmacocinetica
Stretta adesione alla superficie delle mucose, a causa della sua bassa tensione superficiale.
Non v' assorbimento locale. attiva solamente in caso di contatto diretto con la superficie da trattare, in ambiente
preferibilmente umido (mucose, ferite).

Antibiotico riservato all'impiego esclusivamente locale nel trattamento delle infezioni cutanee e nella disinfezione
della cavit orale.

In terapia si utiliza la gramicidina, la tirotricina o la metocina.
Pastiglie da succhiare (tirotricina); soluzione nasale; colluttorio; crema o pasta dermica; ovuli vaginali.
Prima dell'uso, occorre asportare le croste giacch la tirotricina attiva solamente a diretto contatto con la superficie da trattare.
GRAMICIDINA
TIROTRICINA
L
NH2
CH3
O
N
O
N
H
O
O
CH3
NH
H
N
H
O
H3C
CH3
Figura 18.3 Formule di struttura della gramicidina e tirotrocina
Tyr
Glu
Asp
NH2
NH2
D
NH2
Val
R1
Orn
L
Leu
Phe
Pro
R2
ANTITUBERCOLARI DI SINTESI
19
375
Antitubercolari di sintesi
Generalit
Il trattamento della tubercolosi ben codificato sin dalla comparsa degli antitubercolari maggiori: isoniazide,
rifampicina, pirazinamide, etambutolo e streptomicina.
Tuttavia, la recente comparsa di bacilli tubercolari multiresistenti agli antitubercolari maggiori, soprattutto in alcune categorie quali i tossicodipendenti, gli ammalati di AIDS, i soggetti provenienti da paesi sottosviluppati, ha
comportato la revisione degli schemi terapeutici ed il ricorso agli antitubercolari di riserva, meno attivi e spesso mal
tollerati, e anche a trattamenti di maggiore durata (Tabella 19.1).
La multiresistenza agli antitubercolari dovuta soprattutto a due fattori: la non compliance al trattamento e
l'immunodepressione.
Nelle lesioni tubercolari esistono tre distinte popolazioni bacillari che reagiscono in maniera diversa agli
antitubercolari:
- Bacilli liberi, a moltiplicazione attiva, a pH neutro, situati nello strato caseoso interno della parete delle caverne
tubercolari. Si tratta di grandi popolazioni di bacilli (108), responsabili della contagiosit dell'ammalato e comprendenti dei mutanti resistenti (resistenza primaria). Gli antitubercolari attivi su queste grandi popolazioni di
bacilli liberi sono l'isoniazide e la rifampicina.
- Bacilli intracellulari fagocitati dai macrofagi, a pH acido, a moltiplicazione lenta (bacilli quiescenti), in numero
pi ridotto (104-105). Solo la pirazinamide attiva su questi bacilli intracellulari a pH acido.
- Bacilli extracellulari, a pH neutro, dei focolai caseosi solidificati, a moltiplicazione lenta (bacilli quiescenti), in
numero pi ridotto (104 -105). Solo la rifampicina attiva su questi bacilli.
I bacilli a moltiplicazione lenta delle ultime due categorie non contengono mutanti resistenti, visto che il rischio di
selezione dei mutanti resistenti esiste solamente in caso di popolazioni cellulari abbondanti (>106). Tuttavia, questi
bacilli a lenta moltiplicazione sono capaci di persistere a lungo e di provocare delle ricadute.
Ricapitolando:
- La rifampicina attiva su tutte le popolazioni bacillari, sia quelle ad attiva moltiplicazione, che quelle a lenta
moltiplicazione, a pH neutro.
- L'isoniazide attiva sulle popolazioni bacillari ad attiva moltiplicazione, a pH neutro, indovate nelle caverne
caseose, e sulle popolazioni bacillari intrafagocitarie a moltiplicazione rallentata; essa non attiva sui bacilli a
lenta moltiplicazione, a pH neutro, situati nei focolai caseosi solidificati.
- Gli aminosidi sono attivi solo sulle popolazioni bacillari libere a moltiplicazione attiva situati nello strato caseoso
delle caverne, a pH neutro o alcalino.
- La pirazinamide attiva solamente sui bacilli a moltiplicazione lenta situati all'interno dei macrofagi, a pH acido.
Isoniazide, rifampicina, etambutolo e cicloserina sono attivi contemporaneamente sui germi intra- ed extracellulari:
Gli aminosidi sono attivi solamente sui germi extracellulari; la pirazinamide attiva solo sui germi intracellulari, a
pH acido.
La resistenza primaria attualmente di circa il 6% per la streptomicina, del 10% per l'isoniazide. Essa molto pi
rara (< 1%) per rifampicina, etambutolo e pirazinamide, anche se in aumento in alcune categorie sociali marginali.
Gli antitubercolari maggiori attuali sono i seguenti: rifampicina e rifabutina (in caso di resistenza poco elevata alla
rifampicina), isoniazide, pirazinamide, etambutolo ed aminosidi (streptomicina, amikacina, capreomicina), questi
ultimi ritornati d'attualit a causa dei bacilli multiresistenti.
Tutti questi antitubercolari sono battericidi, ad eccezione dell'etambutolo. L'indice d'inibizione (il rapporto tra la
MIC ed i tassi plasmatici ottenuti con dosaggi terapeutici), varia secondo l'antitubercolare; esso molto elevato
(70) con la rifampicina e la rifabutina, diminuisce con la streptomicina (38), l'isoniazide (30) e la pirazinamide (510), ed molto basso (3-4) con l'etambutolo e gli antibiotici di riserva (Tabella 19.2). Va precisato che la rifampicina
e, in misura minore, la rifabutina, sono degli induttori enzimatici del citocromo P450, responsabile quest'ultimo
376
della biotrasformazione metabolica dei farmaci; per tale motivo esse possono dare luogo a numerose interazioni
farmacologiche.
Contrariamente, l'isoniazide esercita sul citocromo P450 un effetto inibitorio.
Gli antitubercolari di riserva sono i seguenti: etionamide, ofloxacina e sparfloxacina tra i fluorochinolonici; cicloserina;
capreomicina in caso di resistenza a streptomicina o ad amikacina.
Il trattamento con i farmaci antitubercolari maggiori deve essere continuo, giornaliero, in un'unica assunzione al
fine di assicurare picchi sierici ottimali capaci di colpire i bacilli tubercolari in fase di attiva moltiplicazione, assunto
a digiuno per favorire il loro assorbimento gastroenterico, e proseguito per 6-9 mesi, nei soggetti immunocompetenti, secondo le seguenti direttive:
- Nei primi due mesi impiegare 3 o 4 antitubercolari maggiori, affinch in caso di resistenza primaria ad uno di questi
il soggetto sia coperto da almeno due farmaci attivi; il protocollo prevede: isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10
mg/kg/die + pirazinamide 30 mg/kg/die e/o etambutolo 20 mg/kg/die; la pirazinamide associata soprattutto per la
sua attivit sui bacilli quiescenti intracellulari; l'etambutolo utilizzato soprattutto in caso di controindicazioni o
intolleranze alla pirazinamide ed in caso di resistenza primaria ad uno degli altri antitubercolari maggiori.
- In seguito, per altri 4-7 mesi e, se i risultati dell'antibiogramma lo consentono, continuare con una biterapia con
due antitubercolari maggiori, isoniazide e rifampicina.
In caso d'insufficienza renale, adattare la posologia dell'etambutolo, della pirazinamide e degli aminosidi.
Gli antitubercolari maggiori possono essere usati in gravidanza (dopo il I trimestre), ad eccezione della pirazinamide.
Tra gli antitubercolari maggiori solamente la rifampicina e l'etambutolo sono attivi nei confronti dei micobatteri
atipici, compreso M. avium intracellulare; gli antitubercolari di riserva (fluorochinoloni, cicloserina, clofazimina)
sono attivi anche sui micobatteri atipici. Tra i micobatteri atipici solamente M. kasasii risponde regolarmente ai
trattamenti antitubercolari standard.
Ovviamente, prima di instaurare la terapia, occorre confermare la diagnosi con l'esame batteriologico:
- effettuare la ricerca del b.K. sull'espettorato o sull'aspirato gastrico, la mattina a digiuno (da ripetere 3 volte).
- Se la ricerca ha dato esito negativo, ricorrere alla fibrobroncoscopia con lavaggio bronchioalveolare.
- Effettuare sempre l'antibiogramma sui ceppi isolati.
Il trattamento antitubercolare ex adiuvantibus, cio senza prove batteriologiche e/o istopatologiche di tubercolosi, in attesa dei risultati degli esami colturali, pu giustificarsi solamente in due casi:
- nel soggetto immunodepresso, allorquando ci si trovi di fronte ad una sindrome da distress respiratorio acuto ad
evoluzione rapida, di genesi presumibilmente tubercolare, o qualora si tratti di un soggetto HIV+ o sottoposto a
trapianto d'organo, in presenza di un quadro radiologico compatibile e dopo aver eliminato tutte le altre cause
non micobatteriche ed aver eseguito tutte le tecniche possibili per la ricerca dei micobatteri, compresi il lavaggio
broncoalveolare, la broncoaspirazione, le emocolture e le coprocolture.
- Nel soggetto immunocompetente, allorquando si verifichi la concomitante presenza di diversi fattori: radiologia,
IDR positiva, condizioni ambientali favorevoli, presenza all'anamnesi di un contatto e di recettivit soggettiva.
Se viene deciso d'instaurare un trattamento antitubercolare ex adiuvantibus, si inizia con una triterapia specificamente antitubercolare, comprendente isoniazide, etambutolo e pirazinamide, evitando all'inizio di impiegare la
rifampicina, che potrebbe mascherare altre infezioni; essa potr essere aggiunta pi tardi, una volta ottenuto lo
sfebbramento; dopo un mese di terapia ex adiuvantibus, la persistenza della febbre deve far riconsiderare la
diagnosi di tubercolosi.
La negativit delle colture per b.K. non esclude di fatto la diagnosi di tubercolosi.
In definitiva, occorre considerare accuratamente i vantaggi e gli inconvenienti del trattamento antitubercolare ex
adiuvantibus:
- Vantaggi: diminuzione della trasmissione del b.K. tra i conviventi e nell'ambiente circostante.
- Svantaggi: la terapia antitubercolare ex adiuvantibus pu ritardare la diagnosi di una affezione curabile con
uno specifico trattamento (ad esempio, una nocardiosi o una granulomatosi di Wegener); inoltre vanno considerati anche gli effetti collaterali tipici della terapia antitubercolare.
La terapia antitubercolare necessita di uno stretto controllo che comprende:
- Controllo radiologico trimestrale
- Controllo batteriologico dopo 1 e 2 mesi di trattamento, in seguito sino all'ottenimento di tre colture consecutive
negative. Un trattamento efficace deve ottenere la negativizzazione batteriologica dopo il secondo-terzo mese di
terapia: se le colture restano positive o se si verificano ricadute, bisogna eseguire un antibiogramma al fine di
confermare o invalidare una resistenza dei bacilli antitubercolari. Le ricadute che si manifestano alla fine del
trattamento sono dovute alla persistenza di bacilli intracellulari resistenti, mentre gli insuccessi che si manifestano in corso di terapia sono dovuti alla presenza di bacilli resistenti extracellulari.
- Esami di laboratorio, a cadenza mensile. Bisogna controllare la funzionalit epatica, dosando transaminasi e
fosfatasi alcalina (per l'epatotossicit di isoniazide, pirazinamide ed etionamide); se i valori sono tre volte la
377
norma occorre sospendere la somministrazione di isoniazide. Va anche monitorata la funzionalit renale, a causa
della nefrotossicit degli aminosidi e dell'etambutolo.
- Controllo oftalmologico, a cadenza mensile; controllare la visione dei colori ed il campo visivo, a causa degli
effetti collaterali dell'etambutolo.
- Controllo della funzione cocleo-vestibolare (audiogramma), a causa dellototossicit di streptomicina e
capreomicina.
La tollerabilit degli antitubercolari maggiori di solito non pone grossi problemi; bisogna stare attenti all'insorgenza di:
- Epatotossicit, con l'associazione isoniazide + rifampicina e isoniazide + pirazinamide.
- Neurotossicit, con isoniazide, etambutolo (neurite ottica) e, tra gli antitubercolari di riserva, con la cicloserina.
- Nefrotossicit, con gli aminosidi.
- Iperuricemia, con pirazinamide ed etambutolo.
La rifampicina pu soprattutto porre problemi di interazioni farmacologiche.
Gli antitubercolari di riserva causano problemi di intolleranza molto pi frequenti e gravi.
Regole pratiche per assicurare l'efficacia del trattamento

- Controllo diretto effettivo dell'assunzione dei farmaci, soprattutto in certe categorie di ammalati; nel caso della rifampicina, la colorazione rosso-arancio delle urine e delle lacrime ne facilita il controllo della effettiva assunzione.
- Assunzione unica giornaliera per gli antitubercolari maggiori.
- Monitoraggio dei tassi plasmatici di cicloserina ed isoniazide, in caso di insufficienza renale od epatica, d'inefficacia o d'intolleranza.
- La posologia dellisoniazide andr adattata in funzione del tipo di acetilazione da parte del paziente e di una
eventuale insufficienza epatica e/o renale. Tra i soggetti a rischio di carenze vitaminiche (alcoolismo, denutrizione, gravidanza, etc.), la somministrazione di piridossina previene la neurotossicit dell'isoniazide (polinevrite).
- La posologia dell'etionamide sar progressiva, a causa della sua non buona tolleranza gastroenterica.
- In caso di bacilli multiresistenti preferibile iniziare il trattamento in regime di ricovero ospedaliero durante i
primi 15 giorni, a causa del rischio di trasmissione ai familiari.
- indispensabile uno screening dei familiari/conviventi, comprendente un esame clinico, l'intradermoreazione
(Mantoux) con tubercolina, ed un Rx del torace.
- Una terapia con corticosteroidi, della durata di un mese, trova indicazione esclusivamente nelle forme tubercolari miliari.
Per la profilassi dei soggetti venuti a contatto con un caso accertato di tubercolosi si fa ricorso all'isoniazide per 912 mesi o all'associazione isoniazide + rifampicina per tre mesi nei soggetti adulti, mentre nei bambini si ricorre alla
vaccinazione con BCG. Nel caso di prima infezione tubercolare latente, asintomatica, si impiega una biterapia
basata su isoniazide + rifampicina, della durata di 6 mesi.
19.1 ISONIAZIDE
Generalit
Si tratta di un antitubercolare di sintesi; gi sintetizzato nel 1912, ritornato in auge nel 1952 grazie alla sua
attivit antitubercolare; l'isoniazide occupa a tutt'oggi un ruolo preponderante in qualit di antitubercolare maggiore, grazie alla sua attivit battericida ed alle sue caratteristiche farmacocinetiche.
Si tratta di un farmaco obbligatorio, salvo in caso di resistenza, nei protocolli antitubercolari.
Composizione chimica, propriet chimico-fisiche

Si tratta dell'idrazide dell'acido isonicotinico (Figura 19.1). solubile in acqua (soluzione isotonica al 2%). Ha basso
peso molecolare (179D).
Meccanismo d'azione
Il farmaco possiede attivit battericida che si esplica contemporaneamente sia sui bacilli tubercolari intracellulari
a lenta moltiplicazione, in ambiente acido, localizzati all'interno dei fagolisosomi dei macrofagi (densit batterica
di 104-105), responsabili delle recidive alla sospensione del trattamento, sia sui bacilli extracellulari a rapida
moltiplicazione situati all'interno della parete delle caverne tubercolari, in ambiente a pH neutro (densit batterica
di 108-109), che sui bacilli extracellulari a lenta moltiplicazione situati negli strati caseosi solidificati (densit batterica di 104-105 ).
L'isoniazide agirebbe per inibizione della sintesi degli acidi micolici e del DNA, provocando una perdita dell'integrit
della parete cellulare dei micobatteri tubercolari.
378

CO
HN
HN2
N
ISONIAZIDE
Figura 19.1 Formula di struttura dellisoniazide.
I bersagli sono costituiti dalla catalasi-perossidasi (gene Kat G) e dalla sintetasi degli acidi micolici (gene inh A); il
meccanismo consiste in mutazioni dei geni Kat G ed inh A.
Spettro antibatterico
Lo spettro antibatterico dell'isoniazide ristretto, comprendendo solamente Mycobacterium tuberculosis; essa
invece inattiva o molto poco attiva sui micobatteri atipici, compreso Mycobacterium avium.
Le MIC per i bacilli sensibili sono di 0.05-0.2 g/ml.
Le resistenze primarie all'isoniazide (resistenze esistenti prima di qualunque trattamento) ammontano attualmente
a circa 3-6% ma sono in aumento in alcune categorie di soggetti (tossicodipendenti, ammalati di AIDS).
In queste categorie si riscontrano spesso delle multiresistenze a diversi antitubercolari maggiori.
Esse si instaurano soprattutto in una popolazione batterica elevata (108-109), a rapida moltiplicazione, situati all'interno delle pareti delle caverne. La resistenza secondaria, acquisita in corso di trattamento mal condotto, riguarda
solamente l'elevata popolazione bacillare a rapida moltiplicazione situata nella parete delle caverne, la sola capace
di contenere bacilli mutanti resistenti all'isoniazide.
L'associazione di 3-4 antitubercolari maggiori all'inizio del trattamento permette di evitare la selezione dei mutanti
resistenti acquisiti (resistenze secondarie).
I ceppi resistenti all'isoniazide perdono spesso la loro attivit catalasica e perossidasica che sono strettamente
legate alla loro virulenza. Si sostiene che i ceppi isoniazide-resistenti siano poco virulenti.
La resistenza all'isoniazide esclusivamente cromosomica ed avviene per selezione dei mutanti resistenti, come
d'altronde avviene per tutti gli antitubercolari di sintesi.
Il rischio di selezione dei mutanti resistenti esiste soprattutto durante i primi due mesi di trattamento, periodo
durante il quale esistono ancora popolazioni batteriche elevate all'interno delle pareti delle caverne.
Farmacocinetica
Somministrata a digiuno, l'isoniazide mostra un assorbimento gastroenterico rapido e completo; la presenza di
alimenti o di digestivi topici ne diminuisce la biodisponibilit orale.
I picchi ematici, dopo la posologia usuale di 5 mg/kg, sono di circa 3-5 g/ml, 40-60 volte superiore alla MIC
(coefficiente di superamento), secondo il tipo d'inattivazione.
L'emivita plasmatica in funzione del fenotipo acetilatore, per gli acetilatori rapidi essa di circa 0.5-1.5 ore,
mentre per gli acetilatori lenti essa di 2-4 ore.
Il legame alle proteine plasmatiche molto basso (< 10%).
La diffusione tissutale molto buona, con un volume di distribuzione elevato (0.7 l/kg); molto buona la diffusione
nel liquor (50-80% dei tassi plasmatici); l'isoniazide ha diffusione intracellulare nei macrofagi e diffusione extracellulare, raggiungendo anche tutte le popolazioni batteriche.
L'isoniazide diffonde attraverso la placenta e passa nel latte materno.
La biotrasformazione metabolica intensa (80% negli acetilatori lenti, > 90% negli acetilatori rapidi), il farmaco
viene inattivato per acetilazione, grazie all'acetiltransferasi, trasformato in acetil-isoniazide, il principale metabolita, privo di attivit antibatterica.
Proseguendo la biotrasformazione metabolica, l'acetil-isoniazide viene a sua volta trasformata in monoacetil-idrazina,
responsabile dell'epatotossicit dell'isoniazide; questo metabolita viene indotto dalla associazione dell'isoniazide
con altri farmaci induttori enzimatici.
All'inizio della terapia, la determinazione del tipo di acetilazione (rapida o lenta) che avviene nel soggetto da
trattare, permette di stabilire il dosaggio terapeutico pi adatto e meglio tollerato.
379
L'isoniazide essa stessa un inibitore enzimatico del citocromo P450 e pu, per tale motivo, provocare interazioni
con altri farmaci metabolizzati allo stesso livello. L'eliminazione avviene principalmente per via renale (70-90%
nelle urine delle 24 ore), per filtrazione glomerulare sotto forma attiva la parte restante (10-20%) metabolizzata
ed eliminata per via biliare. La clearance renale di 40-45 ml/min; i tassi urinari ammontano a 20-80 g/ml.
L'isoniazide dializzabile sia per emodialisi che per dialisi peritoneale.

La tollerabilit dell'isoniazide in generale eccellente; tuttavia, in associazione con gli altri antitubercolari, essa
pu essere responsabile di una certa epatotossicit e neurotossicit; questi effetti collaterali sono di tipo dosedipendente e si verificano pi frequentemente nei soggetti inattivatori lenti (acetilatori lenti), nei denutriti, negli
immunodepressi e nei soggeti HIV+.
- Epatotossicit: pu essere di tipo subclinico (semplice aumento delle transaminasi) o pu manifestarsi come
epatite citolitica, soprattutto in caso di associazione con rifampicina, rifabutina e, soprattutto, pirazinamide. Per
i primi due farmaci il meccanismo consiste nell'induzione di un metabolita tossico dell'isoniazide: fattori favorenti sono l'et superiore ai 50 anni, l'alcoolismo, l'associazione con il disulfiram, l'insufficienza epatica e l'associazione con farmaci induttori enzimatici: fenobarbitale, fenitoina, griseofulvina, etc.
- Neurotossicit: si manifesta sotto forma di neuropatie periferiche, tipo polineuriti sensitivo-motorie; sono dovute a
carenza indotta di piridossina (vitamina B6). Nei soggetti a rischio (acetilatori lenti, denutriti, etilisti), ma anche in
caso di dosi elevate e trattamenti prolungati, associazione con etambutolo o insufficienza renale; la somministrazione profilattica o terapeutica di piridossina (100 mg) e di acido nicotinico (vitamina PP) in grado di prevenire o
curare queste complicazioni. Molto pi rare sono una nevrite ed una atrofia del nervo ottico. Il manifestarsi di
convulsioni nei soggetti a rischio richiede un trattamento antiepilettico e la somministrazione di piridossina.
- Disturbi psichici, esprimenti unencefalite, possono essere lievi (euforia, insonnia, disturbi della memoria), o pi
gravi nei soggetti a rischio, nei quali possono presentarsi come accessi maniacali, deliri, depressione psichica,
soprattutto in caso di associazione con disulfiram o etionamide.
- Disturbi digestivi, quali nausea, vomito e dolori epigastrici, possono talvolta presentarsi.
- Reazioni d'ipersensibilit, quali orticaria, febbre, shock anafilattico, sono eccezionali.
Infine, sono stati descritti altri diversi disturbi durante il trattamento:
- Algodistrofia delle spalle (sindrome spalla-mano), artriti.
- Sindrome lupica iatrogena, che regredisce alla sospensione del trattamento.
- Disturbi endocrinologici d'ipercortisolismo (acne, seborrea, ginecomastia), dovuti ad inibizione metabolica.
- Anemia da carenza di piridossina.
- Lesioni cutanee pellagroidi, da carenza di vitamina PP.
- Reazioni disulfiram-simili in seguito all'assunzione di bevande alcoliche.
- Fotosensibilizzazioni.
Trattamento della tubercolosi in tutte le sue localizzazioni, ma sempre in associazione con altri antitubercolari
maggiori, nel quadro di una tri- o tetra-terapia per i primi due mesi, e di una biterapia nei quattro mesi successivi
o, in caso di resistenze, in associazione con gli antitubercolari di riserva.
Chemioprofilassi della tubercolosi, in caso di viraggio tubercolinico; in tal caso va usata da sola per 9-12 mesi,
oppure in associazione a rifampicina-pirazinamide per 2 mesi.
L'isoniazide pu essere utilizzata in gravidanza.
Controindicazioni
Grave insufficienza epatica, ipersensibilit nota all'isoniazide, associazione con farmaci epatotossici.
Precauzioni d'uso
Precauzioni d'uso debbono essere adottate in caso di uso dell'isoniazide nei soggetti etilisti e negli epilettici.
Monitorare la funzionalit epatica durante il trattamento; adattare la posologia in caso d'insufficienza renale
severa; somministrare piridossina ed acido nicotinico nei soggetti a rischio.
- Con la rifampicina o la rifabutina, in quanto si ha un effetto di tipo sinergico ed un superamento delle resistenze
batteriche; tuttavia, questa associazione comporta aumento del rischio di effetti epatotossici.
380
Con l'etambutolo, in quanto si ha effetto sinergico, soprattutto nei confronti dei micobatteri atipici.
Con la pirazinamide; tuttavia, si ha un aumento del rischio di effetti epatotossici.
Con gli aminoglicosidi antimicobatterici (streptomicina, amikacina)
Con gli altri antitubercolari di riserva, in caso di multiresistenze: fluorochinoloni (sparfloxacina, ofloxacina),
etionamide, cicloserina, capreomicina, viomicina.
Interazioni da evitare o da valutare di volta in volta (Tabella 19.4)
Con farmaci antinfettivi che presentano una certa epatotossicit
- rifampicina, pirazinamide
- niridazolo
- antimicotici: griseofulvina, ketoconazolo, flucitosina (nel caso del ketoconazolo vi anche diminuzione dell'assorbimento gastroenterico dello stesso).
- antielmintici imidazolici (soprattutto albendazolo)
- eflornitina
Con altri farmaci epatotossici
- farmaci induttori enzimatici: carbamazepina, diazepam, fenitoina, anestetici volatili alogeni (alotano), per induzione di un metabolita tossico dell'isoniazide.
- ciclosporina, disulfiram, metildopa, paracetamolo, perexilina, probenecid, etc.
- con farmaci antinfettivi che presentano una certa neurotossicit:
- antivirali: didanosina, zalcitabina, vidarabina, eflornitina.
Con altri farmaci neurotossici

- carbamazepina, fenitoina, diazepam, disulfiram, perexilina, teofillina.
Interazioni dell'isoniazide per mezzo di altri meccanismi
- Inibizione dell'assorbimento gastroenterico:
topici digestivi a base di alluminio; occorre intervallare i due farmaci di almeno due ore.
ketoconazolo: inibizione dell'assorbimento gastroenterico del ketoconazolo.
- Aumento del rischio emorragico: anticoagulanti orali.
- Rischio di effetto antabuse: bevande e farmaci contenenti alcool.
- Inibizione metabolica: a carico dei glucocorticoidi (rischio di ipercorticalismo), dell'idralazina, della teofillina,
della carbamazepina, del fenobarbitale e della fenitoina (aumento del rischio di neurotossicit); la causa l'aumento dei loro tassi plasmatici.

La posologia media nell'adulto di 4-5 mg/kg/die nei soggetti acetilatori lenti e di 6-7 mg/kg/die nei soggetti
acetilatori rapidi, in una sola assunzione giornaliera, la mattino a digiuno, associata a 2 o 3 altri antitubercolari:
rifampicina (10 mg/kg/die), pirazinamide (30 mg/kg/die), etambutolo (20-25 mg/kg/die).
utile, ma non indispensabile, determinare all'inizio del trattamento il tipo di acetilatore, onde determinarte la
concentrazione sierica efficace (1-2 g/ml).
Nel bambino la posologia dell'isoniazide pi elevata, per la migliore tolleranza: 10 mg/kg/die.
In caso d'intolleranza gastrica, si pu far ricorso alla via parenterale (intramuscolare o endovenosa), usando le fiale.
La durata dell'attuale terapia della tubercolosi nel soggetto immunocompetente di 6 mesi, cos divisi:
2 mesi con una triplice o quadruplice terapia di associazione: isonoiazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo;
4 mesi con una duplice terapia, basata sull'impiego di isoniazide+ rifampicina.
Nei soggetti immunodepressi, il trattamento deve essere pi prolungato, 9-12 mesi, soprattutto in caso di
antitubercolari di riserva.
L'isoniazide pu essere utilizzata in caso d'insufficienza renale, senza modificarne la posologia, nel caso che la
clearance della creatinina sia superiore a 10 ml/min.
Forme farmaceutiche
Compresse e fiale.
Associazioni:
- Eambutolo + Isoniazide
- Rifampicina + Isoniazide + Pirazinamide
- Isoniazide + Rifampicina
381
19.2 ETAMBUTOLO
Generalit
Nonostante possieda solamente un effetto di tipo batteriostatico, l'etambutolo ha acquisito un ruolo fondamentale
nel trattamento delle micobatteriosi, grazie al suo ampio spettro che comprende tutti i micobatteri, alla sua azione
contemporanea sui bacilli intra- ed extracellulari, alla sua azione sinergica con gli altri farmaci antimicobatterici,
alla rarit delle resistenze primarie ed alle sue caratteristiche farmacocinetiche.
Chimicamente si tratta del 2, 2'-, (etilene di-imino)- di-1 butanolo (Figura 19.2).
Si presenta come una polvere bianca idrosolubile. In terapia si utilizza l'isomero destrogiro, il solo attivo, sotto
forma di sale cloridrato.
Meccanismo d'azione
L'etambutolo dotato di azione batteriostatica sui bacilli intra- ed extracellulari, in moltiplicazione attiva.
L'etambutolo un inibitore specifico della spermidina-sintetasi dei micobatteri ed interviene in questo modo nella
sintesi e stabilit dell'RNA batterico e della parete batterica, per inibizione della biosintesi dell'arabinosio della
parete batterica.
Spettro antibatterico
Comprende la grande maggioranza dei micobatteri : bacilli tubercolari e micobatteri atipici (specialmente
Micobacterium kansasi e Mycobacterium avium), ad eccezione dei micobatteri a rapida moltiplicazione: M. fortuitum,
M. chelonae e di M. xenopi (a crescita lenta). La MIC per i bacilli tubercolari di 0.5-2 mcg/ml.
L'etambutolo possiede effetto sinergico con tutti gli altri farmaci antimicobatterici che interferiscono con la sintesi
dei lipidi della parete cellulare dei micobatteri. Le resistenze batteriche primarie sono molto rare (<1%).
Farmacocinetica
L'assorbimento digestivo rapido e pressoch completo (80%) e non influenzato dalla presenza di alimenti.
Il 20 % del farmaco non assorbito si ritrova nelle feci ancora in forma attiva.
I picchi sierici, dopo dosi terapeutiche di 20 mg/kg, ammontano a 3-6 g/ml, e vengono raggiunti in 2-3 ore.
In perfusione endovenosa, i picchi sierici ammontano a 11-15 g/ml.
Il coefficiente di superamento (tassi sierici/MIC) di 3-5. L'emivita plasmatica ammonta a 6-8 ore. Il legame alle
proteine plasmatiche e la biotrasformazione metabolica sono molto deboli (8-15 %) con formazione di due metaboliti
inattivi. La diffusione tissutale molto buona a tutti i livelli: sostanza caseosa, liquor (fino al 50% dei tassi sierici,
in caso di meningi infiammate); il farmaco si concentra nei macrofagi alveolari e nelle emazie. Il volume di distribuzione elevato: 0,8 l/kg; l'etambutolo passa nel latte materno.
L'eliminazione urinaria avviene rapidamente, per filtrazione glomerulare; l'80% del farmaco viene escreto nelle
urine delle 24 ore, il 50% sotto forma attiva, l'8-15% sotto forma di metaboliti inattivi. La clearance renale di 7
ml/min/kg. I tassi urinari sono elevati (600-800 g/ml).

La neurite ottica retrobulbare assiale o perassiale la complicanza pi temuta, clinicamente si manifesta con una
diminuzione dell'acuit visiva, scotoma centrale e discromatopsia per il verde ed il rosso. Essa di tipo dose-
NH
CH
C2H5
CH2
CH2OH
CH2
C2H5
NH
CH
ETAMBUTOLO
Figura 19.2 Formula di struttura delletambutolo.
CH2OH
382
dipendente (dose giornaliera e dose totale) ed in funzione della durata del trattamento (sopravviene dopo tre mesi
di trattamento); favorita da insufficienza renale, alcoolismo, tabagismo, diabete, terapia con disulfiram o antimalarici.
Essa di solito reversibile con la sospensione del trattamento.
All'inizio della terapia con etambutolo deve essere praticato un esame oftalmologico comprendente acuit visiva,
campo visivo, fondo oculare e visione dei colori; esso deve essere ripetuto a cadenza mensile per i primi tre mesi ed
in seguito ogni due mesi. In caso d'insufficienza renale si rivela utile un monitoraggio dei tassi sierici e della
creatininemia, nonch l'adattamento della posologia. Le neuropatie periferiche sono pi rare e si manifestano nei
soggetti a rischio. Gli altri effetti collaterali sono di tipo minore e sono rari: disturbi digestivi, reazioni allergiche ed
iperuricemia, che pu arrivare a manifestarsi con crisi di gotta, soprattutto in associazione con altri farmaci
iperuricemizzanti. Contrariamente agli altri antitubercolari, l'etambutolo ben tollerato nei soggetti con AIDS.
Triterapia o quadriterapia della tubercolosi, fino ai risultati dell'antibiogramma, soprattutto in caso di resistenza
primaria all'isoniazide, al fine di evitare l'emergenza di una resistenza alla rifampicina; in seguito si adotta una
biterapia per 4 mesi (se nei primi 2 mesi si adottata una quadriterapia) o per 9 mesi (se si adottata nei primi 2
mesi una triterapia).
Trattamento delle altre micobatteriosi (M. avium intracellulare, M. kansasii) in associazione ad altri anti micobatterici.
Posologia: 20 mg/kg/die; in caso di ricaduta 25 mg/kg/die; nei bambini 25-30 mg/kg/die.
In caso d'insufficienza renale occorre diminuire la posologia in funzione dei valori di creatininemia. L'etambutolo
dializzabile; nei soggetti in dialisi, il giorno della dialisi diminuire la posologia dell'etambutolo a 5 mg/kg/die.
Controindicazioni
Neurite ottica, ipersensibilit all'etambutolo
Precauzioni d'uso
Iperuricemia
- Con gli altri antitubercolari: rifampicina o rifabutina, pirazinamide, isoniazide, aminoglicosidi antitubercolari,
fluorochinolonici (sparfloxacina, ofloxacina); l'associazione permette sinergia e superamento delle resistenze
batteriche.
- Con altri farmaci antimicobatterici: clofazimina, claritromicina, minociclina (Mycobacterium avium); l'associazione fornisce sinergia e superamento delle resistenze batteriche.
- Topici digestivi (sali e idrossidi di alluminio): inibizione dell'assorbimento digestivo dell'etambutolo. Intervallare
di due ore l'assunzione dei farmaci.
- Farmaci dotati di neurotossicit: disulfiram, antimalarici, cloramfenicolo, didanosina, zalcitabina, pirazinamide,
perexilina, etc., a causa della addizione con gli effetti neurotossici dell'etambutolo, soprattutto nei soggetti a
rischio.
- Farmaci capaci di provocare incremento dell'uricemia: pirazinamide, isoprinosina, didanosina, zalcitabina.

In assunzione unica giornaliera (20-25 mg/kg/die), associata ad altri antitubercolari (in tri- o quadriterapia) o ad
altri farmaci antimicobatterici.
Compresse di etambutolo cloridrato; disponibile anche una associazione di etambutolo ed isoniazide.
Tabella 19.1 Trattamento delle tubercolosi da Mycobacterium tuberculosis multiresistente

Resistenza
Trattamento di
sostituzione proposto
Dosaggio
Durata del trattamento

2 anni e pi
INH+ rifampicina+
pirazinamide+ etambutolo
Fluorochinolone (ofloxacina,
sparfloxacina)+ amikacina e/o
cicloserina (rifabutina in caso
di resistenza di basso livello
alla rifampicina)
Ofloxacina: 400-600 mg/die

oppure
Sparfloxacina: 200-400
mg/die
Amikacina: 15 mg/kg
Cicloserina: 500-750 mg/die
INH+ rifampicina+
pirazinamide
Etambutolo+
fluorochinolone+
amikacina (rifabutina come
farmaco di riserva)
Etambutolo: 15-25 mg/kg

2 anni e pi
Fluorochinolone: vedi dosaggi
di ofloxacina e sparfloxacina
Amikacina: 15 mg/kg/die
INH+ rifampicina+
etambutolo
Pirazinamide+
fluorochinolone+
amikacina (rifabutina come
farmaco di riserva)
2 anni e pi
INH+ aminoside+
pirazinamide
Rifampicina (o rifabutina)+
etambutolo+ capreomicina*
Eventualmente cicloserina
Rifampicina: 600 mg/die

oppure
Rifabutina: 600 mg/die
Etambutolo 15-25 mg/kg/die
Capreomicina: 15 mg/kg/die
Cicloserina: 500-750 mg/die
INH+ rifampicina
Etambutolo+
fluorochinolone+amikacina
(rifabutina in caso di
resistenza di basso livello alla
rifampicina)
Etambutolo: 15-25
18-24 mesi
mg/kg/die
Amikacina: 15 mg/kg
INH+ etambutolo +
aminoside
Rifampicina (o rifabutina) +
pirazinamide+
fluorochinolone+
capreomicina*
Rifampicina: 600 mg/die

9-12 mesi
oppure
Rifabutina: 600 mg/die
Capreomicina: 15 mg/kg/die
Antitubercolari di riserva (di seconda linea): Cicloserina 250 mg x 2-3/die; Etionamide: 250mg x 2-3/die
* Non esistono resistenze crociate tra gli aminosidi e la capreomicina
9 mesi e pi
383
384
Tabella 19.2 MIC, tassi sierici e indice di inibizione (coefficiente di superamento) degli antitubercolari
MIC
Ceppo
sensibile
Ceppo a
sensibilit
diminuita
Ceppo
resistente
Tassi sierici
(mg/ml)
Indice
di inibizione
(coefficiente
di superamento)
Isoniazide
600 mg
0.1
3-5
25-30
Rifampicina
600 mg
0.5
16
10-20
70-75
Rifabutina
300-600 mg
< 0.1
0.25
a ridotta
sensibilit alla
rifampicina
> 16
resistente alla
rifampicina
0.35-0.55
5-70
(secondo che il
ceppo sia sensibile
o resistente alla
rifampicina)
Pirazinamide
30 mg/kg
<6
< 50
> 50
30-60
5-10
Etambutolo
20 mg/kg
16
5-10
3-4
Aminosidi: amikacina,
capreomicina,
kanamicina,
streptomicina
1g (15 mg/kg)
> 16
30-40
30
Ofloxacina,
sparfloxacina
400 mg
16
8-10
5-10
Etionamide
750-1000 mg
> 10
5-10
5-10
Cicloserina
500-1000 mg
10-20
20
>5
30-60
2-3
Antitubercolare
Clofazimina
300 mg
385
Tabella 19.3 Isoniazide: interazioni utili
Altri antibiotici
o farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Germi interessati
o indicazioni
principali
Pirazinamide

(rischio aumentato di
epatossicit)
Attivit solo sui batteri

M. tuberculosis
intracellulari quiescenti, a pH (esclusivamente)
acido
Aminoglicosidi:
Streptomicina, Amikacina,
Kanamicina

Azione sui bacilli

extracellulari in fase attiva o
quiescente
M. tuberculosis
M. avium (amikacina)
Fluorochinoloni: Ofloxacina, Effetto sinergico + inibizione

Sparfloxacina
Azione inibitrice coniugata

sul DNA batterico
M. tuberculosis, leprae, avium

intracellulari, resistenti agli
antitubercolari maggiori
Piridossina
Correzione della carenza di

piridossina provocata
dallisoniazide
Carenza di piridossina indotta Trattamento prolungato della

dallisoniazide
tubercolosi a dosi elevate di
isoniazide nei soggetti a
rischio (denutrizione,
insufficienza renale, ecc.)
Altri antitubercolari:
Isoniazide, Etambutolo,
Rifampicina

Azione differente sui

micobatteri: Micobatteri
intracellulari quiescenti in
ambiente acido
(pirazinamide), micobatteri
intra ed extracellulari
(rifampicina), micobatteri
intracellulari (isoniazide)
Rifampicina

Azione battericida dei due
prodotti
Effetto battericida per

Micobacterium tuberculosis,
inibizione dellRNA batterico leprae e micobatteri atipici
(rifampicina) e del DNA
batterico (isoniazide). Azione
sul b.K. intra ed extracellulare
in fase attiva ed in fase
quiescente (rifampicina),
oppure sui batteri
intracellulari in attiva fase
moltiplicativa (isoniazide)
Etambutolo

Azione sullRNA e DNA dei

M. tuberculosis
micobatteri in fase attiva di M. avium intracellulare
moltiplicazione (etambutolo).
Azione sul DNA dei
micobatteri intracellulari in
fase attiva di moltiplicazione
(isoniazide)
M. tuberculosis
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Rifampicina
Aumento
dellepatotossicit
dellisoniazide

dellisoniazide da parte della
rifampicina

e della fosfatasi alcalina;
sospensione eventuale
dellisoniazide
Comportamento da
seguire
cautela
Flucitosina
epatotossicit
Antecedenti epatici

epatotossicit


cautela
Griseofulvina
epatotossicit
preesistente

epatotossicit


cautela
Ketoconazolo
epatotossicit,
diminuzione
dellassorbimento
digestivo e dei tassi
ematici del ketoconazolo
da parte dellisoniazide
Trattamenti
prolungati

epatotossicit

cautela
farmaci di 12 ore; adattare le
posologie; monitorare transaminasi,
fosfatasi alcalina e tassi sierici del
ketoconazolo
Pirazinamide
Aumentata epatotossicit Insufficienza epatica

epatotossicit


cautela
Albendazolo ed altri
antielmintici
imidazolici

epatotossicit


cautela
Niridazolo
Aumentata neurotossicit

neurotossicit
Associazione
controindicata
Didanosina,
zalcitabina, ritonavir
Dosi elevate;
trattamenti
neuropatie periferiche
(zalcitabina); diminuzione prolungati
dellisoniazide

neurotossicit
Monitoraggio EMG;
somministrazione profilattica
di piridossina (per lisoniazide);
adattamento posologia
dellisoniazide

cautela
Altri antibiotici
o altri farmaci
Isoniazide: interazioni da evitare
386
Tabella 19.4
Tabella 19.4
(continuazione)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

neurotossicit
Monitoraggio EMG

cautela
Eflornitina
epatotossicit e
neurotossicit

epatotossicit e neurotossicit

della fosfatasi alcalina

cautela
Saquinavir
Diminuzione dellemivita
del saquinavir

saquinavir
Topici digestivi a
base di Al, caolino,
pectina (escluso
anti-H2)
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico
dellisoniazide
Assunzione
simultanea
Diminuzione della biodisponibilit

orale dellisoniazide, per ritardato

farmaci di 3 ore
Anestetici volatili
alogenati
(alotano, etc.)
Aumento
dellepatotossicit

dellisoniazide da parte
dellanestetico
Monitoraggio dei test epatici;

sospendere, ove possibile,
lisoniazide 1 settimana prima
e 2 settimane dopo lintervento
chirurgico
Aumentato rischio
emorragico
Inibizione della biotrasformazione

metabolica degli anticoagulanti da
parte dellisoniazide

(tempo di Quick); adattare la

cautela
Alcool (contenuto in
bevande e soluzioni
farmacologiche)
Rischio di effetto
antabuse
Inibizione della biotrasformazione

metabolica dellalcool da parte
dellisoniazide
Monitoraggio dei test epatici
Evitare le bevande
alcoliche durante il
trattamento
Induttori enzimatici:
carbamazepina,
fenitoina, diazepam

e neurotossicit, per
sovradosaggio; aumento
dei tassi ematici degli
induttori da parte
delisoniazide
Inibizione metabolica degli induttori

enzimatici da parte dellisoniazide
Monitoraggio dei tassi plasmatici

degli induttori; adattamento della
loro posologia

cautela; associazione
sconsigliata per la
carbamazepina
Vidarabina
387
(continua)
(continuazione)
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Ciclosporina
epatotossicit
Alcoolismo; dosi
elevate di isoniazide

epatotossicit


cautela
Disulfiram
neurotossicit (disturbi di
coordinazione e del
comportamento) e di
epatossicit
Dosi elevate
Inibizione metabolica del disulfiram da Monitoraggio neuropsichico e dei

test di funzionalit epatica
Glucocorticoidi

plasmatici dellisoniazide;
aumentato rischio
dipercortisolismo
Trattamento
prolungato
Aumentato metabolismo epatico

dellisoniazide; inibizione del
metabolismo dei glucocorticoidi da
Monitoraggio clinico e biologico
Idralazina
Aumentato rischio tossico

dellidralazina
Competizione sullacetilazione
metabolica dei due farmaci
Monitoraggio ECG

cautela
Metildopa
epatotossicit


cautela
Paracetamolo
epatotossicit
Dosi elevate di
paracetamolo


cautela
Perexilina

e neurotossicit

epatotossicit

Associazione
controindicata
Probenecid
Aumentata tossicit
dellisoniazide

teofillinemia

Aumentata neurotossicit Dosi elevate

della teofillina
Monitoraggio della teofillinemia

cautela
388
Tabella 19.4
389
Tabella 19.5 Etambutolo: interazioni utili
Antitubercolare
Altri
antibiotici
o altri farmaci
Etambutolo
Isoniazide
Rifampicina,
rifabutina
Effetto ottenuto
Meccanismo
Effetto sinergico +
inibizione delle
a differenti livelli: DNA
resistenze batteriche micobatterico (isoniazide);
RNA e DNA dei micobatteri
intracellulari in attiva fase di
replicazione + aumento della
permeabilit della parete
micobatterica (etambutolo)
Germi interessati
o indicazioni
principali
Mycobacterium
tuberculosis
Effetto sinergico +
Inibizione congiunta dellRNA dei Mycobacterium
tuberculosis,
inibizione delle
micobatteri intracellulari in
micobatteri atipici
resistenze batteriche attiva fase di replicazione
(etambutolo) + aumento della
permeabilit della parete
micobatterica (etambutolo)
Mycobacterium
tuberculosis,
Mycobacterium avium
intracellulare
Aminoglicosidi:
amikacina,
streptomicina,
viomicina
Effetto sinergico +
Azione sui micobatteri
inibizione delle
extracellulari in fase attiva o
resistenze batteriche quiescente
Claritromicina
Effetto sinergico +
inibizione delle
a differenti livelli: inibizione della Mycobacterium avium
resistenze batteriche sintesi delle proteine batteriche intracellulare
(claritromicina); inibizione
dellRNA e DNA batterico
(etambutolo)
Clofazimina
Effetto sinergico +
inibizione delle
antimicobatterici
Mycobacterium avium
intracellulare
Fluorochinoloni:
ofloxacina,
sparfloxacina
Effetto sinergico +
Azione sui micobatteri in fase di
inibizione delle
attiva moltiplicazione
resistenze batteriche (etambutolo); azione sui
micobatteri intracellulari ed
extracellulari in fase di attiva
moltiplicazione o quiescenti
(fluorochinolone)
Mycobacterium
tuberculosis
(soprattutto resistente
agli antitubercolari
maggiori),
Mycobacterium avium
intracellulare
Minociclina
Effetto sinergico +
Azione antibatterica a differenti
inibizione delle
livelli: inibizione della sintesi
resistenze batteriche delle proteine batteriche
(minociclina); inibizione dellRNA
e del DNA dei micobatteri in
attiva fase di replicazione
(etambutolo)
Mycobacterium avium
intracellulare
o correzione
Comportamento
da adottare

iperuricemizzanti e della
neurotossicit (neuriti periferiche)
Monitoraggio uricemia;
eventualmente impiegare agenti
ipouricemizzanti (ad esempio,
allopurinolo)

cautela

prolungati

iperuricemizzanti
Monitoraggio uricemia

cautela
iperuricemia

prolungati

iperuricemizzanti
Monitoraggio uricemia;
eventualmente impiegare agenti
ipouricemizzanti (ad esempio,
allopurinolo)
Antimalarici di
sintesi (clorochina);
chinino
tossicit oculare
Dosi elevate, trattamenti Addizione delle rispettive tossicit Monitoraggio periodico

prolungati; insufficienza oculari
oftalmologico
renale; alcolismo; diabete

cautela
Disulfiram
neurotossicit

prolungati; insufficienza
renale

neurotossici
Perexilina
tossicit oculare

prolungati
Addizione delle rispettive tossicit Monitoraggio oftalmologico

oculari
Antiacidi a base di
alluminio
Diminuzione della

iperuricemizzanti
Diuretici tiazidici
iperuricemia

prolungati
Addizione delle rispettive tossicit Monitoraggio uricemia

oculari
Cloramfenicolo
neurite ottica
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Didanosina,
zalcitabina
iperuricemia e di crisi di
gotta; aumentato rischio
di neuropatie periferiche

prolungati
Isoprinosina
iperuricemia
Pirazinamide,
etionamide
Rispettare 2-3 ore di intervallo tra

le assunzioni dei due farmaci
Monitoraggio oftalmologico

cautela
cautela
Altri antibiotici
o altri farmaci
Etambutolo: interazioni da evitare
390
Tabella 19.6
ANTIMICOTICI
20
391
Antimicotici
Generalit
Il trattamento delle micosi, sia di quelle superficiali (cutanee, ungueali, mucose), che di quelle profonde, si avvalso
negli ultimi 10 anni, della commercializzazione di antimicotici di sintesi imidazolici e triazolici, in applicazione
locale o sistemica, oltre che della disponibilit di nuove preparazione galeniche dell'amfotericina B e di antimicotici
a migliore penetrazione ungueale, che ne permettono una migliore attivit ed un accorciamento della durata del
trattamento delle onicomicosi.
Lo sviluppo di nuovi farmaci ad azione antimicotica sempre stato particolarmente lento rispetto a quello relativo
alle nuove molecole ad attivit antibatterica; ci dovuto al fatto che gli antimicotici debbono diffondere attraverso la chitina e gli steroli della spessa parete cellulare fungina e questo implica una notevole lipofilia, comune alla
maggior parte degli antimicotici.
Attualmente disponiamo di un numero limitato di farmaci antifungini rispetto agli antibiotici antibatterici.
La necessit di disporre nuove molecole antifungine si accresciuta per l'incremento dei fattori di rischio per
infezioni micotiche: immunodepressione (AIDS, trattamenti citostatici e steroidei, trapianti d'organo), diabete,
antibioticoterapia, etc.
I nuovi antimicotici presentano rispetto ai precedenti degli importanti miglioramenti sia per quanto riguarda lo
spettro d'azione sia per quanto riguarda la farmacocinetica
- buona attivit su Aspergillus: itraconazolo, terbinafina
- possibilit di somministrazione per via orale nella terapia delle micosi sistemiche: ketoconazolo, fluconazolo,
itraconazolo
- farmacocinetica favorevole nel trattamento delle micosi a localizzazione meningea ed urinaria: fluconazolo
- alto potere di concentrazione e penetrazione cutanea e transaungueale: amorolfina, terbinafina
- diminuzione della tossicit dell'amfotericina B, grazie a nuove preparazioni galeniche: amfotericina liposomale,
amfotericina B in complessi lipidici, amfotericina in dispersione lipidica colloidale, amfotericina in emulsione
lipidica.
Tuttavia, si sente ancora il bisogno di sviluppare nuovi antimicotici, soprattutto somministrabili per via sistemica,
ad azione fungicida, ancora pi attivi e con minore resistenza nei soggetti immunodepressi, capaci di coprire alcune
lacune dello spettro d'azione degli antimicotici attualmente disponibili (Torulopsis, Candida krusei, Aspergillus), con
possibilit di somministrazione sia parenterale che orale e con minori effetti collaterali e controindicazioni.
Classificazione
Gli attuali antimicotici possono essere classificati secondo diversi criteri.
In base alla loro origine, essi si suddividono in:
a) antimicotici d'estrazione:
- macrolidi polieni
- estratti di Streptomyces: amfotericina, nistatina, natamicina (pimaricina), mepartricina
- estratti di Penicillium: griseofulvina
b) antimicotici di sintesi (azoli):
- imidazoli: ketoconazolo, miconazolo (antimicotici sistemici) e numerosi altri derivati ad uso esclusivamente topico.
- triazoli: fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo
- pirimidina fluorata: 5-fluorocitosina
- alchilamine: terbinafina, naftifina, butenafina
- morfoline: amorolfina
- Ioduro di potassio: attivo nella sporotricosi.
392
In base alla loro modalit di somministrazione, gli antimicotici si distinguono in:

- antimicotici a somministrazione esclusivamente orale: ketoconazolo, itraconazolo, terbinafina, ioduro di potassio
- antimicotici a somministrazione esclusivamente parenterale: amfotericina B
- antimicotici a somministrazione orale e parenterale: fluconazolo e flucitosina
- antimicotici escluvamente topici
Inoltre, in base al loro tipo d'azione, essi possono essere divisi in:
- fungicidi: amfotericina B, terbinafina, amorfolina (solo sui dermatofiti)
- fungistatici: antimicotici azolici, griseofulvina, flucitosina.
La modalit d'azione differente nei vari antimicotici; l'azione antifungina avviene a livello della membrana citoplasmatica fungina per gli antimicotici polienici (mediante legame agli steroli di membrana); per gli azoli (per
inibizione della sintesi dell'ergosterolo della membrana citoplasmatica) e per la terbinafina (per inibizione della
squalene-epossidasi fungina, che determina una deplezione di ergosterolo membranario ed un accumulo intracellulare di squalene). L'azione della 5-fluorocitosina si esplica sulla sintesi degli acidi nucleici fungini; la griseofulvina
agisce sulla divisione nucleare micotica, a livello delle proteine associate ai microtubuli intracellulari; l'amorolfina
agisce sulla chitina-sintetasi.
necessario sottolineare che gli antimicotici azolici sono degli induttori o, soprattutto, degli inibitori enzimatici del
citocromo P 450; ci spiega la gran parte delle loro interazioni farmacologiche con altri farmaci. Gli antimicotici
azolici possiedono anche una attivit antibatterica sui cocchi Gram positivi e sulla Leishmania (ketoconazolo):
Lo spettro antimicotico varia a seconda delle differenti molecole:
- Spettro molto esteso: amfotericina B
- Spettro esteso: antimicotici azolici (imidazoli e triazoli)
- Spettro medio: 5-fluorocitosina (5FC) (Candida, Torulopsis, C. neoformans)
- Spettro ristretto: griseofulvina, terbinafina (dermatofiti) e ioduro di potassio (sporotricosi)
Le resistenze micotiche sono estremamente rare con gli antimicotici polienici, rare con gli azolici (le si riscontra
soprattutto nei confronti del fluconazolo in corso di trattamenti prolungati nei soggetti immunodepressi), ma frequenti e di rapido sviluppo con la 5FC che, per questo motivo, non deve essere mai impiegata in monoterapia.
Tossicit ed effetti indesiderati degli antimicotici sistemici

Tossicit renale, ematologica (anemia) e metabolica (ipopotassiemia): amfotericina B
Tossicit ematologica, gastroenterica ed epatica: 5FC
Tossicit gastroenterica, epatica ed endocrina (agendo particolarmente su cortisolemia e testosteronemia):
ketoconazolo ed, in ordine decrescente, itraconazolo e fluconazolo
Tossicit gastroenterica, epatica, cutanea, ematologica e neurologica: terbinafina
Tossicit gastroenterica, epatica, ematologica e neurologica: griseofulvina
Tossicit metabolica:
- iperpotassiemia: itraconazolo, fluconazolo
- iposodiemia: miconazolo per via ev
Tutti gli antimicotici sistemici sono controindicati in gravidanza (ad eccezione dell'amfotericina B, a condizione che
si tratti di uninfezione micotica potenzialmente pericolosa per la vita).
Le pi importanti interazioni da evitare degli antimicotici, che necessariamente bisogna rispettare, sono quelle che
danno luogo a delle vere e proprie controindicazioni:
- Miconazolo e fluconazolo (ma non itraconazolo) sono controindicati in associazione agli anticoagulanti orali, a
causa di un rischio di emorragie gravi e imprevedibili.
- Miconazolo controindicato in associazione con gli ipoglicemizzanti orali, a causa del rischio di ipoglicemia e di
coma ipoglicemico
- Miconazolo, ketoconazolo ed itraconazolo sono controindicati in associazione con la cisapride, a causa del rischio di aritmie e di torsioni di punta.
- Ketoconazolo ed itraconazolo sono controindicati con gli antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), a
causa del rischio di aritmie e di torsioni di punta.
Farmacocinetica
La farmacocinetica degli antimicotici sistemici molto variabile (Tabella 20.1).
La biodisponibilit orale molto buona con la flucitosina ed il fluconazolo (> 90%) ed indipendente dal pH gastrico e
dall'assunzione di cibo. La biodisponibilit di ketoconazolo, itraconazolo, griseofulvina e terbinafina media, ed dose e pH
dipendente, in quanto richiede un ambiente gastrico acido; essa pu essere incrementata dall'acidificazione gastrica, da un
pasto grasso o dalla ciclodestrina che aumenta la solubilit degli antifungini lipofili; viceversa, essa pu essere diminuita dagli
antiacidi gastrici, dagli anti-H2 e dagli inibitori della pompa protonica.
ANTIMICOTICI
393
I tassi plasmatici sono variabili; essi sono bassi per l'itraconazolo ed elevati con fluconazolo, ketoconazolo e 5fluorocitosina. L'emivita plasmatica molto variabile; lunga (> 20 ore) per amfotericina B, fluconazolo, itraconazolo e terbinafina e poi diminuisce progressivamente con griseofuvina (10-15 ore), ketoconazolo (8 ore) e fluorocitosina
(4-5 ore).
Il legame alle proteine plasmatiche molto elevato (> 95%) per tutti gli antimicotici azolici (ad eccezione del
fluconazolo), per terbinafina e griseofulvina. Tuttavia, l'elevato legame dell'itraconazolo alle proteine plasmatiche
non ne impedisce l'attivit nel trattamento della meningite criptococcica, soprattutto in associazione con la 5fluorocitosina. Il legame invece debole (< 10% ) nel caso della 5-fluorocitosina e del fluconazolo.
La biotrasformazione metabolica intensa con gli antimicotici lipofili: griseofulvina, itraconazolo, ketoconazolo e
terbinafina presentano un primo passaggio epatico metabolico saturabile.
La biotrasformazione metabolica debole (< 10%) con la 5-fluorocitosina e con il fluconazolo.
Il volume di distribuzione elevato con tutti gli antimicotici sistemici con dei tassi tissutali superiori a quelli
plasmatici e persistenza tissutale prolungata. La terbinafina possiede una diffusione ed una concentrazione selettiva a livello della cute e del tessuto adiposo.
La diffusione nel liquido cefalorachidiano variabile: molto ridotta con l'amfotericina (< 5%), la griseofulvina ed il
ketoconazolo, leggermente migliore con l'itraconazolo, molto buona con la 5-fluorocitosina ed il fluconazolo.I tassi
e le concentrazioni urinarie sono elevati con la 5-fluorocitosina ed il fluconazolo, mentre sono molto bassi con gli
altri antimicotici sistemici.
L'insufficienza renale richiede un adattamento (diminuzione) del dosaggio del fluconazolo e della 5-fluorocitosina.
Nella scelta di un antimicotico sistemico sono poco utilizzati, contrariamente agli antibiotici antibatterici, i test di
sensibilit in vitro (ad eccezione della 5-fluorocitosina, per la quale v' una buona standardizzazione), in ragione di
diversi fattori i quali determinano una scarsa predittivit dei test in vitro riguardo l'efficacia in vivo. Per gli antibiotici
azolici, i test di sensibilit in vitro vengono adoperati solo in caso di insuccesso terapeutico o di ricaduta.
La determinazione dei tassi plasmatici degli antimicotici necessaria soprattutto con la 5FC, al fine di prevenirne
gli effetti tossici; i suoi tassi non devono superare i 100 g/ml.
Per il ketoconazolo e l'itraconazolo, la determinazione dei tassi plasmatici utile:
- per controllare il loro assorbimento gastroenterico (molto variabile), soprattutto se esso alterato (immunodepressione con ipocloridria gastrica, diarrea, malassorbimento gastrico, AIDS, trapianto di midollo osseo)
- in caso di interazioni farmacologiche con farmaci induttori enzimatici del citocromo P450 (rifampicina, rifabutina),
capaci di diminuire i loro tassi plasmatici o di interazioni con farmaci inibitori enzimatici (es. ritonavir), capaci, al
contrario, di aumentare i tassi plasmatici degli antimicotici azolici.
Per l'itraconazolo, la determinazione dei suoi tassi plasmatici (tassi attivi > 1 g/ml) deve essere fatta nella fase di
equilibrio (steady state), dopo 1-2 settimane di trattamento; per il fluconazolo, la determinazione dei tassi plasmatici non necessaria, dal momento che il suo assorbimento gastroenterico completo e regolare essendo anche
scarsamente metabolizzato.
Nell'ambito del trattamento delle micosi profonde, la terapia d'attacco viene iniziata sempre con l'amfotericina, sostituita
in seguito (terapia di mantenimento) da un antifungino triazolico (switch terapy).
Nel trattamento delle candidosi urinarie, si utilizza il fluconazolo o la 5FC; per le localizzazioni meningee, si utilizza il
fluconazolo o l'itraconazolo. Per il trattamento dell'aspergillosi si impiega l'amfotericina (da sola o associata alla 5FC),
l'itraconazolo o la terbinafina. Nella terapia delle onicomicosi, attualmente viene preferita la terbinafina, da sola o associata, in applicazioni locali alla amorolfina che di solito viene preferita alla griseofulvina.
Le associazioni di antimicotici sistemici vengono spesso impiegate nel trattamento delle micosi profonde nei soggetti a rischio; si impiegano associazioni di 2 o 3 diversi antimicotici (Tabella 20.1).
La profilassi con antimicotici viene utilizzata in alcune circostanze:
- Profilassi delle candidosi dopo chemioterapia antiblastica o trapianto del midollo: fluconazolo per os; tuttavia v'
il rischio di resistenze e di superinfezione da Candida krusei.
- Profilassi dell'aspergillosi nei soggetti neutropenici: itraconazolo per os, amfotericina per via aerosolica.

Gli antimicotici sistemici possono essere somministrati:
Per via esclusivamente parenterale: amfotericina B; eventualmente somministrabile anche per via orale topica,
dal momento che non assorbita per via gastroenterica; in perfusioni di lunga durata si utilizza l'amfotericina B
desossicolato o l'amfotericina B addizionata ad intralipid; per perfusioni di breve durata si impiega l'amfotericina
B liposomale, meno nefrotossica.
394
Per via esclusivamente orale: ketoconazolo (in Italia anche per uso topico), itraconazolo, terbinafina (in Italia
anche per uso topico).
Per via orale, parenterale e topica: fluconazolo, 5FC.
Gli antimicotici azolici e l'amorfolina vengono impiegati per via topica nella terapia delle dermatosi superficiali
sotto forma di gel, lozione, polvere, smalto per unghie (amorolfina).
Gli antimicotici polienici vengono somministrati anche per via orale nel trattamento topico della candidosi orale e del
tubo digerente. La griseofulvina (estratta da un Penicillium) deve essere evitata in caso di allergie alle penicilline. Il
seguente paragrafo illustra la terapia delle micosi superficiali e profonde, a seconda del tipo di micete patogeno.
Terapia delle micosi

Dermatofiti (Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton)
- Intertrigine: trattamento con imidazolici, griseofulvina o ciclopiroxolamina.
- Tigna: griseofulvina per os; in caso d'insuccesso impiegare il ketoconazolo
- Eczema marginato di Hebra: tratamento con imidazolico, griseofulvina o ciclopiroxolamina; se l'agente il
Trichophytum rubrum, impiegare griseofulvina per os.
- Onicomicosi: amorolfina (in smalto per unghie al 5%) per applicazioni locali 1 volta alla settimana, eventualmente
in associazione con terbinafina per os (250 mg x 2/die), per 3-6 mesi. Farmaci di seconda scelta sono la griseofulvina
per os (500-1000 mg/die) per 9-12 mesi, oppure itraconazolo 200 mg/die per diversi mesi.
Candidosi
- Candidosi orale: trattamento a base di amfotericina B o nistatina o miconazolo. Nelle forme ribelli e nei soggetti
immunodepressi possibile per ricorso al trattamento con ketoconazolo o fluconazolo.
- Candidosi esofagea: trattamento con amfotericina B o nistatina o miconazolo.
- Candidosi genitale (balaniti, vaginiti): trattamento con amfotericina B o nistatina o un antimicotico imidazolico.
Nelle forme refrattarie e recidivanti, ricorrere al trattamento con ketoconazolo o fluconazolo.
- Candidosi cutanea: trattamento con antimicotici polieni (nistatina o amfotericina B), imidazolici, coloranti antisettici.
- Candidosi ungueale: trattamento con antimicotici polieni, imidazoli, ciclopiroxolamina e/o terbinafina.
Pitiriasi versicolor
Trattamento a base di solfuro di selenio, ketoconazolo ed antimicotici imidazoli. Nel caso la pitiriasi sia molto
estesa, ricorrere al ketoconazolo.
Torulopsis glabrata : Amfotericina B, 5FC.
Pseudoallescheria boydii : Miconazolo ev, ketoconazolo
Aspergillosi: Amfotericina B, 5FC, itraconazolo
Sporotricosi: Itraconazolo, amfotericina B, ioduro di potassio
Criptococcosi extrameningea: terapia d'attacco: fluconazolo + 5FC per quattro settimane; in seguito fluconazolo
da solo.
Criptococcosi meningea: Amfotericina B + 5FC per sei settimane; in seguito, terapia di mantenimento prolungata
con fluconazolo o itraconazolo, per prevenire le recidive dovute alla persistenza del criptococco.
Istoplasmosi: terapia d'attacco con amfotericina B; in seguito, terapia di mantenimento con ketoconazolo, fluconazolo,
itraconazolo.
Blastomicosi: amfotericina B, ketoconazolo, itraconazolo.
Coccidiodomicosi: terapia d'attacco con amfotericina B; in seguito terapia di con ketoconazolo, itraconazolo, o
fluconazolo; quest'ultimo eventualmente anche per via endorachidea in caso di meningite.
Cromomicosi: 5FC, itraconazolo.
20.1 ANTIMICOTICI MACROLIDI POLIENICI

Gli antimicotici polienici costituiscono una famiglia di molecole aventi numerose caratteristiche in comune
(Figura 20.1).
- Vengono ottenuti mediante estrazione da diversi Streptomyces.
- Struttura chimica simile, con un nucleo chiuso per lattonizzazione (macrolattone), con dei doppi legami coniugati (-CH=CH)n, carattere lipofilo e con dei gruppi idrossilici.
- Poco solubili in acqua; lipofili.
- Spettro antimicotico molto ampio, comprendente anche alcuni protozoi (Leishmania), ma assenza di attivit
antibatterica e nei confronti dei dermatofiti.
ANTIMICOTICI
395
- Modalit d'azione simile; gli antimicotici polieni si legano agli ergosteroli della membrana cellulare fungina,
creando dei pori che ne aumentano la permeabilit di membrana, permettendo l'ingresso di protoni e la fuoriuscita
di potassio.
- Resistenza micotica molto rara.
- Elevata tossicit se somministrati per via parenterale
Gli antimicotici polienici attualmente in uso sono:
- Eptaenici: amfotericina B, mepartricina
- Tetraenici: nistatina, natamicina.
Amfotericina B
Antimicotico polienico (eptaenico) lipofilo, insolubile in acqua, estratto da colture di Streptomices nodosus, di
elevato peso molecolare (960).
Si presenta sotto forma di polvere gialla cristallina, in stato di dispersione colloidale con un surfattante, il sodio
desossicolato, diluito in una soluzione glucosata isotonica. Il flacone contenente la polvere deve essere conservato
in frigorifero a +4 C. Recentemente si resa disponibile una preparazione di amfotericina B liposomale, nella quale
il principio attivo si trova incapsulato in liposomi (amfoliposomi); essa si distingue dall'amfotericina B desossicolato
per una nefrotossicit nettamente ridotta; ci dovuto al fatto che l'amfoliposoma si fonde direttamente con la
membrana delle cellule micotiche bersaglio, ma non con le membrane delle cellule dell'ospite trattato.
ANTIMICOTICI SISTEMICI
OH
H3C
OH
HO
OH OH O
OH OH
O
CH3
OH
Cl
O
O
H3C
Cl
AMFOTERICINA B
N
HO
OH
-
NH2
NH3
-CH3
H3C
N
KETOCONAZOLO
N
-
CH3 F
N
N
C
O
FLUOROCITOSINA N
FLUCONAZOLO
N
O
N
N
C
ITRACONAZOLO
VORICONAZOLO
-CH3
-CH3
NISTATINA
OH
-
H3C
HO
OH
O
CH3
OH
OH
OH
OH
OH O
HO
OH NH 3
H3C
O
O
Figura 20.1 Formule di struttura dei principali antimicotici .
COOH
OH
CH3
(continua)
396

BIFONAZOLO
MICONAZOLO
Cl
Cl
Cl
CN
Cl
S
O
CHO3
N
N
BUTOCONAZOLO
CLOTRIMAZOLO
Cl
OMOCONAZOLO
O
O
Cl
H3C
O
LANCONAZOLO
Cl
S
Cl
Cl
NHO3
N
Cl
Cl
N
Cl
OXICONAZOLO
Cl
TICONAZOLO
Cl
Cl
NHO3
Cl
Cl
Cl
Cl
N
O
NHO3
Cl
Cl
SERTACONAZOLE NITRATO
O
N
FENTICONAZOLO
Cl
N
Cl
VIBUNAZOLO
(CH3)C
O
N
OH
ZINOCONAZOLO
N
Cl
Cl
CH2-N
NH-N=C
Cl
Cl
SULCONAZOLO
Cl
O
HCl
ECONAZOLO
Cl
S
N
Cl
ISOCONAZOLO
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
CH2
NHO3
CH-OCH2
Cl
O
N
Cl
N
Cl
N
CH3
TERCONAZOLO
Cl
Cl
O
S O
N
O
O
N
NETICONAZOLO
N
N
N
CH3
CH3
CH3
N
N
ANTIMICOTICI
397
Altre formulazioni sono l'amfotericina B in dispersione colloidale col colesterolo (rapporto 1:1), l'amfotericina B in
complesso lipidico e l'amfotericina B in soluzione lipidica.
Meccanismo d'azione
Alle dosi terapeutiche l'amfotericina B forma dei complessi insolubili con gli ergosteroli della membrana dei miceti
e, per quanto riguarda l'amfotericina B desossicolato, con il colesterolo delle cellule dei tubuli renali, determinando
unaumento della permeabilit cellulare con fuoriuscita di cation intracellulari (K+, Mg++). Nei confronti della
Candida esiste un effetto post-antibiotico prolungato (5-6 ore).
Spettro d'azione
Lo spettro antifungino ampio ed abbraccia tutti i miceti responsabili delle micosi profonde (Histoplasma, Blastomyces,
Coccidioides, Sporothrix, Aspergillus, Cryptococcus), oltre che i lieviti (Candida, Torulopsis); i dermatofiti non sono
sensibili, mentre sono sensibili alcuni protozoi (Leishmania); non presentano alcune azione antibatterica. Le MIC
sono generalmente < 1 g/ml.
La resistenza acquisita eccezionale e presenta uno sviluppo molto lento.
Farmacocinetica
Per via orale l'amfotericina B molto poco assorbita; tuttavia, forti dosi (2-4 grammi) sono in grado di provocare
tassi urinari tali da sterilizzare una infezione urinaria sostenuta da lieviti.
Per via endovenosa, dopo una perfusione lenta di 6-8 ore (1 g/kg) si ottengono tassi sierici di 3 g/ml, ridotti ad 1
g/ml dopo 24 ore e mantenuti a 0.25 g/ml per 48 ore.
L'emivita plasmatica iniziale di 24 ore, seguita da una seconda fase di eliminazione terminale caratterizzata da
un'emivita pi lunga (15 giorni), dovuta al rilascio del farmaco nel sangue a partire da depositi tissutali; per evitare
l'accumulo le perfusioni si eseguono generalmente a giorni alterni. La preparazione liposomale ha un'emivita pi
breve pari a circa 8 ore.
Il legame con le proteine palsmatiche molto elevato (> 95%); la diffusione tissutale scarsa, soprattutto a livello
del liquor (2-4% dei tassi plasmatici presenti nell'adulto mentre pi alta nei bambini: 40%) e dell'umor acqueo.
Il volume di distribuzione (VD) elevato (4 l/kg) a causa dei depositi tissutali che rilasciano il farmaco nel sangue.
L'amfotericina B desossicolato viene depositata e concentrata in modo prolungato nel tessuto renale; ci avviene in
misura minore per la preparazione liposomale, la quale viene concentrata nei macrofagi del fegato e della milza. La
biotrasformazione metabolica dell'amfotericina B molto poco conosciuta. L'eliminazione biliare importante e si
realizza, in misura di circa il 20%; si tratta della principale via d'eliminazione dell'amfotericina. La clearance totale
di circa 30 ml/min (1.8 l/h); la clearance renale molto bassa. L'eliminazione renale lenta e prolungata (5% nelle
urine delle 24 ore), tuttavia, la prolungata persistenza dell'amfotericina B nel tessuto renale spiega l'efficacia
dell'amfotericina B nelle infezioni urinarie da Candida, malgrado le sue concentrazioni urinarie siano molto basse
(1-5 g/ml): I tassi plasmatici e l'eliminazione renale non vengono influenzati in caso d'insufficienza renale.
L'amfotericina B non dializzabile.
Oltre alla sua azione antimicotica, l'amfotericina B esplica anche degli effetti immunostimolanti sia sull'immunit
cellulare (attivazione macrofagica) che su quella umorale.

In seguito a somministrazione endovenosa di amfotericina B desossicolato possibile osservare:
- Reazioni sistemiche in corso di perfusioni, soprattutto all'inizio del trattamento: shock cardiovascolare, febbre,
brividi, cefalea, malessere, disturbi digestivi (anoressia, nausea, vomito), eccezionalmente collasso cardiovascolare. Queste reazioni possono essere prevenute o attenuate con perfusioni molto lente (6-10 ore), somministrando
all'inizio dosi molto basse (0.25 mg/kg) ed aumentandole progressivamente, somministrando preventivamente
acido acetilsalicilico, un antistaminico o un antiemetico, aggiungendo nello stesso flacone di amfotericina B 2550 mg di idrocortisone emisuccinato, agitando ogni mezz'ora il flacone da perfondere, al fine di assicurare la
sospensione colloidale di amfotericina B, ed evitando una velocit d'infusione iniziale troppo rapida, nelle prime
2-3 ore della perfusione.
Tutte le predette reazioni collaterali sono assenti o molto lievi quando si impiega amfotericina B in formulazione
liposomale e, per l'amfotericina B desossicolato, quando viene somministrata ai bambini.
- Reazioni legate alla velocit ed alla durata della perfusione: nausea, vomito, febbre, cefalea, artralgie, mialgie,
tromboflebite locale.
- Reazioni dose-dipendenti: perdita di potassio e magnesio, anemia, insufficienza renale, broncospasmo, cardiotossicit.
- Nefrotossicit, epatotossicit, ematotossicit.
398
La nefrotossicit si manifesta con acidosi tubulare distale; essa di tipo dose-dipendente ed dovuta ad una
vasocostrizione renale con diminuzione della filtrazione glomerulare; si manifesta con alterazioni urinarie: albuminuria, cilindruria, ematuria, modificazioni della diuresi, ipercreatininemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia. La
nefrotossicit in relazione con la dose totale somministrata ed favorita dalla deplezione sodica (diuretici) e
dall'associazione di altri farmaci nefrotossici; essa viene diminuita da un sufficiente apporto di sodio, dall'associazione con calcioantagonisti (dialtiazem) o con la flucitosina somministrata per via della perfusione effettuata in
una emulsione lipidica (al 20%). La nefrotossicit il pi delle volte reversibile alla sospensione del trattamento;
durante il trattamento necessario un monitoraggio settimanale della funzionalit renale.
L'amfotericina liposomale molto meno nefrotossica, permettendo la somministrazione di dosi pi elevate.
- Reazioni locali tromboflebitiche sono frequenti dopo perfusioni ripetute; per attenuarle occorre impiegare delle
soluzioni diluite (< 0.1 mg/ml), perfuse tramite cateteri di plastica molto sottili.
- Turbe elettrolitiche (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), che possono addirittura condurre al manifestarsi di una
tetania, sono relativamente frequenti, soprattutto in associazione con corticosteroidi e diuretici. Spesso
l'ipotassiemia causa di aritmie (fibrillazioni, torsioni di punta); per prevenirle consigliabile somministrare sali
di potassio e/o diuretici risparmiatori di potassio.
- L'ematotossicit si manifesta di frequente con anemia normocromica normocitica (dovuta a ridotta produzione
di eritropoietina) e trombocitopenia; esse si manifestano soprattuto in associazione con la flucitosina.
- L'epatotossicit e le reazioni allergiche si verificano rarissimamente.
Per via ev l'amfotericina B rimane il trattamento di scelta delle micosi sistemiche opportunistiche (Candida, Aspergillus,
Cryptococcus, Torulopsis) o d'importazione (esotiche): istoplasmosi, sporotricosi, blastomicosi, coccidioidomicosi,
oltre che della leishmaniosi muco-cutanea e viscerale (kala-azar) resistente agli antimoniali o alla pentamidina.
Tuttavia, per alcune di queste indicazioni, essa in competizione con altri antimicotici: con itraconazolo per l'aspergillosi;
con fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo per la candidosi; con fluconazolo nel trattamento di mantenimento delle
meningiti da Criptococcus e Coccidiodomyces, oltre che nella terapia di mantenimento dell'istoplasmosi in corso di
AIDS, dopo un trattamento iniziale con la stessa amfotericina B. Per via orale l'amfotericina B si impiega nella terapia
delle candidosi orali e del tubo digerente e nella decontaminazione del tubo digerente nei soggetti a rischio. Per via
intrarachidea, l'amfotericina B impiegata, di concerto con la somministrazione per via ev, nella terapia delle localizzazioni meningee della criptococcosi e della coccidioidomicosi. Per via nasale (spray) (non in commercio in Italia),
l'amfotericina B impiegata per la profilassi dell'aspergillosi nei soggetti granulocitopenici. Infine, l'amfotericina B
impiegata in instillazioni locali vescicali (50 mg/l) nella terapia delle infezioni micotiche urinarie.
Controindicazioni
Insufficienza renale, pregressi casi di ipersensibilit all'amfotericina B.
Precauzioni d'uso
Da impiegarsi esclusivamente in ambiente ospedaliero sotto stretta sorveglianza medica, in perfusione ev molto
lenta (8-10 ore); monitorare settimanalmente la funzionalit renale (urea, creatininemia), gli elettroliti e l'emocromo; non necessario monitorarne i tassi plasmatici durante la terapia. In caso d'insufficienza renale, diminuire le
dosi e distanziare nel tempo le perfusioni.
- con la 5-fluorocitosina, che permette una diminuzione delle dosi dell'amfotericina B, il superamento delle resistenze alla 5-fluorocitosina e la diminuzione della nefrotossicit dell'amfotericina B; tuttavia, l'associazione
aumenta il rischio di mielotossicit, che si manifesta sotto forma di anemia, leucopenia e trombocitopenia
- con gli antimicotici azoli, nei confronti di Cryptococcus
- con la rifampicina, in caso di aspergillosi
- con la fosfomicina, che permette una riduzione della nefrotossicit
- con le emulsioni lipidiche, diminuzione della nefrotossicit
- con farmaci capaci di determinare torsioni di punta: fenoxedil, lidoflazina, vincamina
- con farmaci antiaritmici capaci di provocare torsioni di punta: bepridil, antiaritmici di classe Ia (chinidino-simili):
amiodarone, sotalolo
- con i digitalici: rischio di aritmie, favorite dall'ipopotassiemia provocata dall'amfotericina B. Come prevenzione
occorre monitorare l'ECG, dosare la potassiemia e somministrare supplementi di potassio
ANTIMICOTICI
399
- con farmaci capaci di causare ipopotassiemia: glucocorticoidi e mineralcorticoidi, tetracosactide, diuretici

ipokaliemizzanti e lassativi, si determina un aumento del rischio di aritmie
- con la ciclosporina si ha un aumento del rischio di nefrotossicit, per incremento della creatininemia
- con la pentamidina, l'acyclovir, il foscarnet ed il ganciclovir, il rischio di nefrotossicit
- con i citostatici: aumento del rischio di nefrotossicit aumenta
- con gli aminoglicosidi: aumento del rischio di nefrotossicit
- con i curarici ed i miorilassanti: rischio di blocco neuromuscolare, favorito dall'ipopotassiemia
- con i prodotti a base di lievito (Saccharomyces): inattivazione degli stessi.

Flaconi contenenti 50 mg di amfotericina B in polvere, da diluire in soluzione glucosata isotonica o, meglio, in una
emulsione lipidica (al 20%) e da infondere in perfusioni ev lente (8-10 ore); le dosi devono essere progressivamente
aumentate, partendo da 0.1-0.2 mg/kg (5 mg) e in seguito passando a 10 mg, 15 mg, 20 mg ed incrementando in
misura di 5 mg alla volta, fino ad arrivare alla dose ottimale di 0.7-1.0 mg/kg, eseguendo una perfusione a giorni
alterni. La dose totale per ciclo di terapia non deve superare la dose di 1.5-2.0 grammi di amfotericina B. In caso di
associazione con la fluorocitosina, limitare al posologia a 0.5 mg/kg. La posologia usuale di circa 0.6 mg/kg per
Candida albicans e Cryptococcus; di 1 mg/kg per Candida tropicalis e di 1.5 mg/kg per Aspergillus.
Preparazione della sospensione colloidale: all'inizio si prepara una sospensione concentrata aggiungendo al contenuto del flacone (50 mg) 10 ml di soluzione glucosata isotonica; in seguito, dopo aver agitato il contenuto, aggiungere glucosata isotonica fino ad un volume di 500 ml, la soluzione cos preparata va infusa al riparo dalla luce,
schermando il flacone di perfusione ed impiegando deflussori opachi; il trattamento va proseguito almeno per 2
settimane dopo la stabilizzazione dell'infezione.
Per via intrarachidea la posologia di 0.5 mg/kg, da somministrarsi una o due volte alla settimana, in caso di
meningite criptococcica.
Per via intraperitoneale ed intrapleurica la posologia di 5-10 mg, per via intra-articolare la posologia di 20 mg.
Nistatina
Primo antimicotico polienico, commercializzato nel 1950, la nistatina viene utilizzata per via orale, mentre per via
topica si associa al triancinolone cicetonide; non viene assorbito per via gastroenterica.

Polienico tetraenico, estratto da colture di Streptomyces noursei. Si presenta sotto forma di polvere gialla,cristallina,
igroscopica, di sapore amaro, molto poco solubile in acqua, titolata in unit biologiche.
Meccanismo d'azione
Fungistatico (vedi amfotericina B)
Spettro d'azione
Antimicotico (Candida, Geotrichum). Non attivo sui dermatofiti.
Farmacocinetica
Per via orale la nistatina non viene adeguatamente assorbita; essa si ritrova immodificata nelle feci. Tuttavia, in
seguito a somministrazioni di dosi molto elevate (> 10 milioni di U.I. per assunzione), possibile riscontrare bassi
tassi sierici, soprattutto in caso di insufficienza renale.

Dosi elevate assunte per via orale (superiori a 5 milioni di U.I./die) possono provocare talvolta dei disturbi gastroenterici
minori (nausea, diarrea). In applicazione topica sono state segnalate reazioni allergiche.
Indicazioni cliniche attuali

Via orale: trattamento delle candidosi orali e digestive, delle geotricosi digestive e risulta essere in competizione
con l'amfotericina B. La nistatina viene anche impiegata, in via profilattica, per sterilizzare una eventuale porta
d'entrata gastroenterica per la Candida nei soggetti a rischio: diabetici, immunodepressi, soggetti sottoposti a
corticoterapia, donne in gravidanza, soggetti sottoposti ad antibioticoterapia a largo spettro, soprattutto neonati
ed anziani.
400
Controindicazioni
Ipersensibilit nota ai polieni

In Italia la nistatina presente in commercio sotto forma di sospensione orale, mentre in associazione con il
triamcinolone acetonide presente sotto forma di crema od unguento.
Posologia: per via orale 4-6 ml 4 volte al d; per via topica 2-3 applicazioni al giorno.
Mepartricina sodio laurilsolfato

Poliene eptaene di semi sintesi, ottenuto da un ceppo di Streptomyces aureofaciens. Il metilestere laurilsolfato della
partricina idrosolubile; il peso molecolare di 1200; viene dosata in UI; si presenta come polvere gialla, insapore,
inodore, solubile in acqua.
Meccanismo d'azione
La mepartricina agisce sugli steroli della membrana fungina.
Spettro antimicotico
Lo spettro comprende Candida (MIC < 0.1g/ml) e, tra i batteri, Mycoplasma ed Ureaplasma.
Farmacocinetica
Grazie al sodio laurilsolfato la mepartricina presenta un buon assorbimento per via orale; i tassi plasmatici raggiungono1-1.5 UI/ml dopo somministrazione di 10000 UI Tale farmaco presenta diffusione e concentrazione renale;
l'eliminazione avviene prevalentemente con le feci.

Disturbi digestivi: nausea, senso di pesantezza gastrica.
Modalit di somministrazione e forme farmaceutiche

In Italia la mepartricina presente sotto forma di compresse gastroresistenti utilizzate per la terapia dell'ipertrofia
prostatica benigna e di candelette vaginali per le vulvovaginiti sostenute da germi sensibili.
Flucitosina
Primo antimicotico di sintesi, nonostante la flucitosina sia provvista di numerosi vantaggi farmacocinetici, tra cui unottima biodisponibilit orale, con eccellente diffusione a tutti i tessuti, assenza di biotrasformazione metabolica, eliminazione e concentrazione urinaria ed assenza di nefrotossicit, tuttavia essa viene impiegata principalmente come antimicotico
d'accompagnamento, soprattutto a causa della relativa frequenza di resistenza primaria ed acquisita.
Antimicotico di sintesi: 5-fluorocitosina, pirimidina fluorata (derivato fluorato della citosina): 4-amino-5 fluoro-2pirimidone. Essa si presenta come polvere cristallina, incolore dotata di basso peso molecolare (129).
Meccanismo d'azione
Il meccanismo fungistatico della flucitosina si esplica mediante inibizione dell'RNA e del DNA del nucleo micotico,
con i quali entra in competizione metabolica; in pratica si comporta come un antimetabolita della citosina. Inoltre,
nell'RNA della cellula micotica avviene una deaminazione della flucitosina da parte della citosina-deaminasi micotica,
con conversione in 5-fluorouracile. Quest'ultimo composto blocca la sintesi del DNA interferendo, quindi, con la
sintesi proteica. Esiste un effetto post-antibiotico (2-3 ore per la Candida)
Lo spettro antimicotico della flucitostina ristretto; esso comprende i lieviti (Candida: MIC 0.2-1 g/ml), Cryptococcus
(MIC 1,5 g/ml), Aspergillus, Torulopsis. Le resistenze micotiche sono frequenti (MIC > 16 g/ml), soprattutto per
ANTIMICOTICI
401
Candida (particolarmente per Candida tropicalis); esse si instaurano rapidamente, talvolta in corso di trattamento,
per diminuzione della permeabilit citoplasmatica del micete. Per ritardare la comparsa di resistenze necessario
associare sempre alla flucitosina un secondo antimicotico.
Si raccomanda di controllare la sensibilit in vitro prima di instaurare la terapia ed in corso di trattamento
(antimicogramma indispensabile).
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico rapido e completo (90%). I picchi sierici sono elevati: 50-70 g/ml in fase di
equilibrio, > 25 g/ml in fase di valle; l'emivita plasmatica di 4-6 ore.
Il legame alle proteine plasmatiche molto debole (< 5%).
La diffusione tissutale molto buona a tutti i livelli, compreso nel liquor, dove si raggiungono tassi equivalenti a
quelli sierici, nell'umor acqueo e nelle secrezioni bronchiali.
Il volume di distribuzione molto elevato: 0.8 l/kg.
Assenza di biotrasformazione metabolica. L'eliminazione avviene rapidamente ed esclusivamente per via renale
sotto forma immodificata, esclusivamente per filtrazione glomerulare; l'eliminazione urinaria (80-95% nelle urine
della 24 ore). I tassi urinari sono elevati: 500-1500 g/ml.
La clearance totale di 130-140 ml/min; la clearance renale di 90-100 ml/min.
Il farmaco dializzabile al 70%.

possibile che si verifichi una tossicit, di tipo dose-dipendente (per tassi sierici > 100 g/ml); essa si manifesta con
anemia, leucopenia, trombocitopenia; per evitarla monitorare i tassi plasmatici della flucitosina e l'emocromo. Tale
tossicit dovuta alla conversione della flucitosina in 5-fluorouracile nel tratto gastroenterico; fattori favorenti
sono rappresentati da dosi elevate, associazione con amfotericina, soggetti immunodepressi (AIDS), insufficienza
renale.
Possono verificarsi anche disturbi digestivi, di tipo dose-dipendente; essi si manifestano solitamente come nausea,
vomito e diarrea ma possono arrivare anche alla colite ulcerativa (per dosi elevate). In caso d'intolleranza
gastroenterica, utilizzare di preferenza la forma iniettabile. possibile una epatotossicit, reversibile, manifestata
come elevazione delle transaminasi. Sono possibili anche delle reazioni allergiche cutanee. Infine, utilizzata per via
topica locale (instillazioni endobronchiali; formulazioni non presenti in Italia) pu dare possibili sanguinamenti
locali e tosse.
Candidosi sistemiche ed urinarie (tuttavia, per le candidosi urinarie attualmente si preferisce il fluconazolo);
criptococcosi (soprattutto la forma meningo-encefalica); aspergillosi, cromomicosi.
La flucitosina va impiegata in associazione con l'amfotericina B, ad eccezione della cromomicosi dove pu essere
utilizzata da sola.

Gravidanza; precauzioni d'uso: all'inizio testare la sensibilit in vitro alla flucitosina. Adattare la posologia in caso
d'insufficienza renale.
La somministrazione comporta un importante apporto di sodio. Controllare periodicamente l'emocromo e le transaminasi durante il trattamento.
- Con l'amfotericina B: sinergia antimicotica nei confronti di Candida, Cryptococcus, Aspergillus, che permette la
riduzione della posologia dell'amfotericina, il miglioramento della farmacocinetica ed il superamento della resistenza alla flucitosina; tuttavia, questa associazione comporta un aumento del rischio di ematotossicit.
- Con il ketoconazolo e gli antimicotici triazolici, in caso di impossibilit d'impiego dell'amfotericina: candidosi.
- Con gli aminiglicosidi: aumento della nefrotossicit, per competizione sulla filtrazione glomerulare.
- Con la zidovudina ed il ganciclovir: aumentato rischio di ematotossicit.
- Con la didanosina ed il foscarnet: rischio di sovraccarico di sodio (flucitosina ev).
- Con gli immunosoppressori.
- Con la citosina arabinoside (citarabina): inibizione competitiva, aumentato rischio di leucopenia.
402

Fiale iniettabili da 2.50 g, per perfusione endovenosa lenta (1 ora), apportanti 2 g di NaCl (34 mol di Na) per fiala.
Controllare i tassi plasmatici di flucitosina due volte alla settimana in caso d'insuficienza renale o di associazione
con l'a mfotericina B; diminuire la posologia in caso d'insufficienza renale, in funzione della creatininemia.
Associare sempre la flucitosina ad un altro antimicotico per evitare la rapida comparsa di resistenze.
Posologia media: 100-200 mg/kg/die, ripartiti in 3-4 assunzioni quotidiane.
Griseofulvina
Grazie alla sua affinit selettiva per i tessuti cheratinizzati, la griseofulvina conserva sempre un posto di rilievo nel
trattamento delle dermatofitosi delle unghie e dei capelli.
La griseofulvina viene estratta da colture di diverse specie di Penicillium; dal punto di vista chimico un benzofurano
clorato (Figura 20.2). Si presenta come una polvere bianca cristallina, inodore; peso molecolare di 352D; molto poco
solubile in acqua, lipofila, termostabile.
Meccanismo d'azione
La griseofulvina un fungistatico ed agisce a livello del nucleo della cellula micotica, precisamente sull'assemblaggio
delle tubuline che vanno a formare i microtubuli, strutture subcellulari che formano il fuso mitotico della cellula
fungina, causando quindi una inibizione delle mitosi fungine.
La griseofulvina possiede un'azione selettiva sulle cellule dotate di parete contenente chitina; essa si concentra
elettivamente nei follicoli piliferi e viene incorporata nella cheratina di nuova formazione, seguendo il pelo nel
corso della sua crescita centrifuga. In vitro produce un incurvamento delle ife micotiche (effetto curling).
Lo spettro antimicotico ristretto, limitato ai dermatofiti: Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton (MIC 2 <
g/ml). Essa inattiva nei confronti dei lieviti (Candida) ed inefficace per la terapia della pitiriasi versicolor e
dell'eritrasma. La resistenza micotica molto rara.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, lassorbimento soggetto a grandi variazioni individuali; la biodisponibilit orale
viene aumentata dall'assunzione di pasti grassi. I picchi sierici dopo assunzione di 1 g sono compresi tra 1.5-3 g/
ml. L'emivita plasmatica molto variabile: tra 9 e 24 ore (media 10-15 ore); la fissazione alle proteine plasmatiche
dell'80%; la diffusione tissutale buona, con volume di distribuzione pari a 0.7 l/kg; la biotrasformazione metabolica intensa (90%); il principale metabolita, il 6-demetilato, inattivo.
Il farmaco ha diffusione elettiva nella cheratina; esso raggiunge per via ematica la parte profonda dello strato
corneo per poi raggiungere progressivamente la superficie; dopo 2-3 settimane lo si ritrova incorporato nella cheratina
della pelle, dei peli e delle unghie. Il farmaco soggetto a passaggio transplacentare; l'escrezione avviene principalmente con le feci (36%), sotto forma immodificata e nelle urine (50%), sotto forma di metaboliti demetilati e
glicuroconiugati. L'escrezione urinaria sotto forma attiva, immodificata avviene solo in ragione dell'1%.
La griseofulvina un induttore enzimatico, stimolante gli enzimi del citocromo P450 epatico, responsabili della
metabolizzazione di numerosi faramaci. Oltre alla sua azione antimicotica, la griseofulvina esercita:
- una azione antinfiammatoria, a dosi pi elevate
- una azione vaso-trofica (micro-angiospasmolitica)
H2C-O
CH3
O O
O
H3C-O
Figura 20.2 Formula di struttura della griseofulvina.
Cl
O
H3C
ANTIMICOTICI
403

La griseofulvina presenta:
- Neurotossicit: cefalea, astenia, vertigini, insonnia o sonnolenza; questi sintomi vengono aumentati dalla contemporanea assunzione di alcool
- Disturbi gastroenterici: anoressia, nausea, diarrea, alterazioni del gusto, sete
- Reazioni allergiche: eruzioni, edema di Quincke, fotosensibilizzazioni. Somministrare con prudenza nei soggetti
allergici alle penicilline, in quanto la griseofulvina viene estratta da culture di un Penicillium
- Crisi di porfiria, scatenate in soggetti con porfiria cronica
- Disturbi epatici: colestasi, eccezionalmente epatiti
- Disturbi ematologici: leucopenie, neutropenie, anemie ipocromiche
- Superinfezioni da Candida possono insorgere nel corso del trattamento
- Reazioni disulfiram-simili si manifestano in caso di assunzione contemporanea di alcool
- Possibile aggravamento di un lupus eritematoso sistemico nel corso del trattamento.
La griseofulvina impiegata per il trattamento delle micosi della pelle, delle unghie e del cuoio capelluto causate da
Trichophyton, Microsporum ed Epidermophyton. Attualmente essa entra in competizione con la terbinafina,
l'amorolfina e l'itraconazolo. Le dermatofitosi nelle quali trova indicazione sono l'intertrigo, il piede d'atleta, l'herpes
circinnato, l'eczema marginato di Hebra (epidermofizia inguinale), la cheratodermatite palmo-plantare. All'opposto, nell'eritrasma e nella pitiriasi versicolor i risultati sono deludenti. In reumatologia, la griseofulvina viene impiegata nelle algodistrofie post-traumatiche degli arti superiori (sindrome spalla-mano) e nella sindrome di Raynaud.
Controindicazioni
Gravidanza, allergia nota alla griseofulvina, porfiria.
Precauzioni d'uso
Allergie note alle penicilline. Monitorare l'emocromo ed i test di funzionalit epatica nei trattamenti di lunga
durata e con dosi elevate. Evitare l'assunzione di alcool durante il trattamento.
- Ketoconazolo: al fine di evitare l'epatotossicit, rispettare un intervallo di tempo di almeno un mese tra le assunzioni di questi due antimicotici
- Rifampicina: sommazione dei rispettivi effetti epatotossici; reciproca induzione enzimatica metabolica.
- Isoniazide; aumento dell'epatotossicit dell'isoniazide per formazione di un metabolita tossico (effetto di induzione enzimatica della griseofulvina); controllare la funzionalit epatica in caso di assunzione contemporanea.
- Bromocriptina: diminuzione dei tassi sierici della bromocriptina per un effetto d'induzione enzimatica metabolica da parte della griseofulvina.
- Fenobarbitale ed altri anticonvulsivanti, induttori enzimatici: diminuzione dell'assorbimento gastroenterico ed
aumento del metabolismo della griseofulvina (inattivazione metabolica);diminuzione dell'attivit anticonvulsivante.
- Ciclosporina: diminuzione dei tassi plasmatici della ciclosporina da parte della griseofulvina durante il trattamento, con rischio del rigetto del trapianto; incremento dei tassi plasmatici della ciclosporina alla sospensione
del trattamento antimicotico.
- Anticoagulanti orali: diminuzione dell'effetto anticoagulante durante il trattamento, per induzione metabolica;
rischio emorragico, per effetto rebound, alla sospensione del trattamento antimicotico.
- Estroprogestinici: rischio di insuccesso della contraccezione, dovuto ad induzione del metabolismo degli estroprogestinici da parte della griseofulvina.
- Alcool: rischio di effetto antabuse.

Compresse da 250 e 500 mg, da assumere alla fine dei pasti;
Posologia media: quattro assunzioni quotidiane; nei bambini: 10 mg/kg/die.
Durata del trattamento:
- Dermatofitosi della cute glabra: tre settimane
- Dermatofitosi delle pieghe cutanee, piede d'atleta: 4-8 settimane
- Tigne: 6-8 settimane
- Onissi: 3-12 mesi.
404
20.2 ANTIMICOTICI AZOLICI

Gli azoli antimicotici (imidazoli e triazoli) costituiscono una famiglia in pieno sviluppo.
Gli imidazoli antimicotici sistemici sono rappresentati dal ketoconazolo e dal miconazolo, oltre a numerosi altri
imidazoli di impiego esclusivamente locale. Gli antimicotici triazolici (fluconazolo ed itraconazolo) hanno uno
spettro antimicotico simile, con in pi una attivit su Aspergillus (itraconazolo), differente farmacocinetica e migliore tollerabilit. Il meccanismo d'azione di tutti gli azoli antimicotici comune ed basato sulla inibizione della
C14-demetilasi, dipendente dal citocromo P 450, che provoca una deplezione di ergosterolo nella membrana fungina
con accumulo di lanosterolo; ci modifica la permeabilit di membrana, alterando la funzione respiratoria, la
crescita e la moltiplicazione micotica. Gli antimicotici triazolici si distinguono dagli antimicotici imidazolici per una
maggiore affinit per il citocromo P 450 della cellula micotica e per una migliore tolleranza endocrina.
In caso d'insuccesso terapeutico si deve richiedere la determinazione della MIC e valutare i tassi plasmatici dell'antimicotico stesso, per assicurarsi del suo assorbimento per via orale, soprattutto nei soggetti immunodepressi.
Le resistenze agli azoli antimicotici riconoscono tre meccanismi:
- Una modificazione del sito bersaglio della cellula micotica, comportante una diminuzione del legame al citocromo
P 450 (inibito dagli azoli antimicotici).
- Una diminuzione della permeabilit all'antimicotico; ci accade con il fluconazolo.
- Uniperproduzione del sito bersaglio (citocromo P 450); ci avviene per fluconazolo ed itraconazolo.
Il livello di resistenza crociata tra gli azoli antimicotici varia notevolmente a seconda del micete in causa.
Miconazolo
Generalit
stato il primo imidazolo antimicotico ad essere introdotto nelle terapie cliniche. Esso utilizzabile sia per via orale (ma
senza essere assorbito), che intravenosa e locale. Attualmente le sue indicazioni sistemiche si sono ridotte in favore di altri
antimicotici azolici di pi recente introduzione; tuttavia mantiene le sue indicazioni per via orale e topica.
Antimicotico diclorofenilimidazolico
Meccanismo d'azione
L'azione antimicotica del miconazolo comune a quella di tutti gli azoli antifungini e consiste nella inibizione della
sintesi dell'ergosterolo della membrana cellulare fungina, modificando in tal modo la permeabilit cellulare.
Lo spettro antimicotico ampio: lieviti (Candida), dermatofiti, pitiriasi versicolor, Cryptococcus, Aspergillus, Geotrichum,
Histoplasma, Coccidioidis immitis, Torulopsis. Inoltre, presenta un'azione antibatterica sui cocchi e i batteri Gram
positivi (MIC = 0.01 g/ml) ed attivo sulla leishmaniosi cutanea. Nei confronti di Candida, esiste resistenza crociata
tra miconazolo, ketoconazolo, fluconazolo ed itraconazolo. Torulopsis invece resistente a tutti gli antimicotici imidazolici.
Farmacocinetica
Per via orale, l'assorbimento gastroenterico mediocre (< 50%), ma esistono grandi variazioni individuali con un
effetto di primo passaggio metabolico epatico. Dopo assunzione di 500 mg si hanno tassi plasmatici di 1-1.5 g/ml.
Il legame alle proteine plasmatiche molto elevato (> 95%). L'emivita di 20.5 ore. La biotrasformazione epatica
intensa (> 90%); i metaboliti sono inattivi. L'eliminazione avviene prevalentemente con le feci (50%); per via renale
viene eliminato solo il 10-15%, sotto forma di metaboliti inattivi. Il farmaco non dializzabile. Per via endovenosa
(formulazione non presente in Italia) si raggiungono picchi sierici di 2-10 g/ml (pi elevati in caso d'insufficienza
renale); questi calano in maniera bifasica con un'emivita di 30 minuti per quanto riguarda la prima fase e di 24 ore
per la seconda fase. La diffusione tissutale buona, eccetto che nel liquor.

Assunzione per via orale: disturbi gastroenterici (nausea, diarrea); eruzioni cutanee, prurito (frequente); eccezionalmente, disturbi psichici (allucinazioni). In perfusione endovenosa lenta: possibilit di una reazione anafilattica,
dovuta a veicoli costituiti da olio di ricino (cromoforo EL); iponatremia; flebiti nel sito di iniezione; disturbi
gastroenterici (nausea, vomito), attenuati dalla somministrazione soprattutto di un antistaminico o di un antiemetico;
ANTIMICOTICI
405
astenia, cefalea, ipotensione; reazioni cutanee (eruzioni, prurito, febbre); eccezionalmente, trombocitopenia, anemia, iperlipemia, ipertrigliceridemia; in caso di perfusione rapida, aritmie, possibili tachicardie.
In applicazione locale, sono possibili irritazioni o sensibilizzazioni locali.
In perfusione endovenosa il miconazolo stato proposto nella terapia delle infezioni micotiche profonde:
coccidioidomicosi, criptococcosi, candidosi, paracoccidioidomicosi; ma per tali indicazioni gli vengono sempre di pi
preferiti gli antimicotici triazolici. Per via endorachidea viene impiegato nel trattamento delle meningiti criptococciche;
tuttavia in questa indicazione attualmente si preferisce impiegare il fluconazolo. Per instillazioni endovescicali il
miconazolo viene impiegato nella terapia delle infezioni urunarie micotiche, tuttavia, anche per queste indicazioni
sono attualmente preferiti i nuovi imidazoli (ketoconazolo) e triazoli. Per via orale il miconazolo viene impiegato nella
terapia delle micosi gastroenteriche e nella prevenzione delle candidosi nei soggetti ad alto rischio, soprattutto nei
pazienti cateterizzati. In applicazioni locali (gel, lozione, polvere) viene utilizzato nel trattamento delle candidosi
cutanee e vulvo-vaginali, delle dermatofitosi, della pitiriasi versicolor e dell'eritrasma.
Controindicazioni
Ipersensibilit agli antimicotici imidazolici.
Precauzioni d'uso
Per via locale, evitare di acidificare la pelle e di utilizzare un sapone a pH acido prima dell'applicazione del miconazolo.
Interazioni a evitare (Tabella 20.8)
- Con gli anticoagulanti orali (associazione fortemente controindicata): rischio di emorragie gravi ed imprevedibili,
dovute all'inibizione del metabolismo di questi farmaci, alla liberazione, per competizione col legame alle proteine plasmatiche, della forma circolante libera.
- Con i sulfamidici ipoglicemizzanti orali (associazione fortemente controindicata): rischio di ipoglicemia che pu
determinare anche il coma.
- Con la fenitoina: aumento dei tassi plasmatici e della neurotossicit della fenitoina, per inibizione del suo metabolismo. Per prevenire queste reazioni, monitorare tassi plasmatici della fenitoina e modularne la posologia.
- Con le preparazioni orali a base di lieviti (Saccharomyces): inattivazione di questi ultimi.
- Con la cisapride: rischio di aritmie e di torsioni di punta (associazione controindicata).
- Con la fenoverina: rischio di rabdomiolisi.

Via orale: compresse da 500 mg; la posologia media prevede 1g/die, da assumersi durante i pasti. Gel ad uso
orale: 62.5 mg/cucchiaio, da somministrarsi lontano dai pasti.
Via ev: sospensione colloidale, necessitante dell'aggiunta di un agente stabilizzante(cremoforo EL): fiale da 200
mg, da diluire in 250 ml di soluzione fisiologica o glucosata, in perfusione lenta (1-2 ore), triquotidiana. Nella
candidosi: 0.9-1.8 g/die; nelle micosi profonde: 1.2-3.6 g/die; nel bambino: 10-40 mg/kg/die.
Via topica: gel dermico, gel ad uso orale, lozione e polvere al 2%, in applicazioni biquotidiane, eventualmente
associate ad un corticoide. Ovuli e preparazioni ginecologiche da somministrarsi secondo prescrizione medica.
Ketoconazolo
Il Ketoconazolo stato il primo antimicotico imidazolico sistemico, attivo per via orale; esso viene anche utilizzato
per applicazioni topiche.
Derivato dioxolano imidazolico, di carattere dibasico, con peso molecolare di 531; si presenta come polvere bianca
inodore, solubile in ambiente acido (pH < 3), lipofilo.
Meccanismo d'azione
la stessa del miconazolo; consiste nell'inibizione della 14--demetilasi del lanosterolo, con conseguente mancata
formazione dell'ergosterolo. L'attivit antimicotica dose dipendente: di tipo fungistatico a basse dosi, mentre a
dosi pi elevate, diventa fungicida. Tale farmaco dotato di un importante effetto inoculo.
406
Lo spettro antimicotico del ketoconazolo ampio(vedi miconazolo). Specie resistenti sono: Aspergillus, Torulopsis
glabrata, Cryptococcus, Sporotrichum, Tricophyton, Microsporum e Candida tropicalis. Il ketoconazolo esplica anche
azione antibatterica sui cocchi Gram positivi; esso attivo anche nei confronti di alcuni protozoi: Leishmania,
Plasmodium. La resistenza dei miceti si riscontra soprattutto in caso di trattamenti prolungati, soprattutto in corso
di AIDS e di candidosi croniche cutanee o mucose.
Farmacocinetica
La biodisponibilit orale buona, di tipo dose dipendente (75%), ma con grandi variazioni individuali ed anche nello
stesso individuo, a seconda del grado di acidit gastrica.
L'assorbimento gastroenterico e la sua solubilit richiedono un ambiente acido; per tale motivo gli antiacidi e gli
antisecretori (anticolinergici, anti-H2, inibitori della pompa protonica), ne diminuiscono l'assorbimento di circa il
50%; l'assorbimento invece aumentato dall'assunzione in contemporanea di un pasto grasso. I picchi sierici variano
da 1 a 10 g/ml (in media 3-4 g/ml) dopo assunzioni ripetute di 200 mg, da 5 a 10 g/ml dopo un'unica assunzione
di 400 mg. I tassi sierici non aumentano in fase di equilibrio, contrariamente all'itraconazolo; inoltre, essi sono pi
bassi in corso di AIDS e di trapianto di midollo osseo. L'area sotto la curva (AUC) pari a 13 g/ora/ml.
L'emivita d'eliminazione di circa 8-9 ore, con una prima fase d'eliminazione rapida (1.5-2 ore), che corrisponde ad un
fenomeno di saturazione al primo passaggio metabolico epatico, seguita da una seconda fase d'eliminazione pi lenta.
La farmacocinetica del ketoconazolo dose-dipendente: i picchi sierici, l'emivita e l'AUC aumentano con l'incremento dei dosaggi (per saturazione metabolica all'interno del fegato). Il legame con le proteine plasmatiche
elevato (> 85%). La diffusione tissutale buona, mentre scarsa nel liquor e nelle urine dove si ritrovano concentrazioni al di sotto di 1 g/ml. La biotrasformazione epatica notevole (95%), con un primo passaggio epatico
saturabile. I metaboliti (inattivi) vengono formati a partire dall'anello imidazolico e dalla piperazina; essi vengono
escreti con la bile. L'eliminazione renale scarsa (13%). La frazione non metabolizzata ed eliminata con le urine
rappresenta solo il 2-4% del totale. I tassi urinari sono bassi (0.1-0.8 g/ml). L'eliminazione avviene, dunque,
principalmente per via biliare e fecale (55%). Il volume di diffusione (VD) relativamente ridotto (0.1-0.3 l/kg).
L'insufficienza epatica o renale non modificano i parametri farmacocinetici.
Il ketoconazolo un inibitore del citocromo P 450, responsabile del metabolismo epatico dei farmaci; in particolare
esso un potente inibitore del metabolismo della ciclosporina e dei corticosteroidi.
Sperimentalmente, il ketoconazolo, a dosaggi molto elevati, embriotossico e teratogeno, a queste dosi esso esercita un effetto ipocolesterolemizzante.

Disturbi digestivi dose dipendenti: afte buccali, nausea, vomito, diarrea; tali effetti possono essere attenuati dalla
somministrazione del farmaco durante i pasti.
Reazioni allergiche: prurito, rash cutanei, orticaria. Disturbi nervosi: cefalea, vertigini, astenia, sonnolenza.
Epatotossicit, che pu consistere in una semplice elevazione dei valori transaminasi e della fosfatasi alcalina ma
talvolta accompagnata da un'epatite, pi spesso citolitica, con genesi immuno-allergica; i fattori favorenti di tale
condizione clinica sono costituiti da trattamenti prolungati e precedenti terapie con griseofulvina o altri farmaci
epatotossici. Disturbi endocrini: durante trattamenti prolungati con elevati dosaggi, si ha un effetto inibitore nei
confronti del testosterone, dell'estradiolo e, in misura minore, dei corticosteroidi (cortisolo, corticosterone); sul
piano clinico si pu riscontrare ginecomastia, perdita della libido, oligospermia, impotenza, irregolarit del ciclo
mestruale, insufficienza corticosurrenalica (soprattutto in corso di AIDS) o di ipotensione arteriosa. Questi effetti
dose dipendenti sono reversibili. Per questi effetti collaterali antiandrogeni ed anticortisolo il ketoconazolo a dosaggi elevati stato proposto ed utilizzato nel trattamento del carcinoma della prostata (eventualmente in associazione con le gonadoreline), dell'irsutismo, della sindrome di Cushing, della pubert precoce non rispondenti alle
gonadoreline e dell'iperaldosteronismo in sostituzione del mitotano (OPDDD).
Trattamento delle micosi superficiali (Candidosi, Tricofitosi) estese e/o recidivanti, nei soggetti non immunodepressi.
Trattamento delle micosi profonde (istoplasmosi, blastomicosi, coccidioidomicosi, paracoccidiodomicosi, micetomi);
tuttavia, per queste condizioni vengono attualmente preferiti gli antimicotici triazolici. Trattamento della leishmaniosi
cutanea e mucocutanea. Prevenzione delle micosi nei soggetti immunodepressi. L'aspergillosi e la sporotricosi non
costituiscono indicazioni elettive, cos come le infezioni micotiche nei soggetti immunodepressi; questi ultimi,
infatti, sono spesso acloridrici e, quindi, difettano nell'assorbimento del ketoconazolo. Generalmente, le localizzazioni urinarie e meningee delle micosi non costituiscono delle indicazioni per il ketoconazolo.
ANTIMICOTICI
407
Controindicazioni
Gravidanza, allergia accertata agli antimicotici imidazolici.
Precauzioni d'uso
Adottare una valida contraccezione nella donna in et fertile; controllare i valori delle transaminasi prima e dopo il
trattamento.
Interazioni utili
- Con l'amfotericina B: criptococcosi
- Con la 5-fluorocitosina: candidosi
- Con l'indinavir: riduzione della posologia dell'indinavir ed aumento dei tassi ematici del ketoconazolo.
- Con gli acidificanti gastrici, in caso di ipocloridria (AIDS): rafforzamento dell'assorbimento digestivo del ketoconazolo.
- Con precedenti somministrazioni di griseofulvina: aumento dell'epatotossicit
- Con l'amfotericina B: possibile antagonismo, almeno in vitro, su Candida.
- Con l'isoniazide: diminuzione dell'assorbimento gastroenterico e dei tassi plasmatici dell'isoniazide; aumentato
rischio di epatotossicit (distanziare le assunzioni dei due farmaci di almeno 24 ore).
- Con la rifampicina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici del ketoconazolo e della rifampicina; aumento del rischio di epatotossicit. Diminuzione dell'assorbimento intestinale della rifampicina da parte
del ketoconazolo.
- Con la cisapride: rischio di aritmie e di torsioni di punta per inibizione metabolica della cisapride da parte del
ketoconazolo (aumento dei tassi plasmatici della cisapride; associazione controindicata).
- Con la ciclosporina: aumento delle concentrazioni plasmatiche, dell'emivita e della nefrotossicit della ciclosporina; per la prevenzione, diminuire la posologia della ciclosporina, controllare la creatininemia e la ciclosporinemia
durante il trattamento.
- Con i glicocorticoidi: rischio di inattivazione parziale degli stessi da parte del ketoconazolo, per dosi elevate e/o
trattamenti prolungati.
- Con gli antiacidi, gli anti-H2 (cimetidina), gli inibitori della pompa protonica e gli anticolinergici: diminuzione
dell'assorbimento gastroenterico del ketoconazolo; rispettare un intervallo di 2-3 ore nell'assunzione dei due
farmaci; per la cimetidina interviene anche l'inibizione metabolica del ketoconazolo (con aumentato rischio
epatotossico).
- Con gli ipoglicemizzanti sulfamidici: aumentato rischio d'ipoglicemia.
- Con gli anticoagulanti orali occorre osservare particolare prudenza (aumentato rischio emorragico).
- Con la didanosina: diminuzione dell'assorbimento gastroenterico del ketoconazolo, dovuta agli antiacidi contenuti nella didanosina; quest'ultima va somministrata 2 ore dopo il ketoconazolo.
- Con terfenadina ed astemizolo: rischio di aritmie cardiache (associazione controindicata).
- Con l'alcool: rischio di effetto disulfiram-simile (effetto antabuse); associazione sconsigliata.
- Con i prodotti a base di lieviti (Saccaromyces): inattivazione di questi ultimi.

Compresse da 200 mg; la posologia media di 200 mg/die negli adulti e di 4-5 mg/kg/die nei bambini; la posologia
non va modificata in caso d'insufficienza renale.
Nel trattamento delle micosi profonde incrementare il dosaggio a 400 mg/die; nel caso si sospetti un'acloridria
gastrica (AIDS), assumere insieme ad un acidificante gastrico.
In caso di trattamenti prolungati occorre controllare i valori delle transaminasi; in caso d'insuccesso terapeutico o
di ricadute controllare i tassi plasmatici.
Durante l'uso di preparazione per applicazioni locali evitare i saponi acidi.
Durata del trattamento:
- Micosi cutaneo-mucose: 3-6 settimane
- Micosi ungueali: 3-10 mesi
- Candidosi mucocutanea cronica: 6-12 mesi
- Candidosi profonde: 2-4 settimane.
408
20.3 ANTIMICOTICI TRIAZOLICI

Si tratta di una categoria di farmaci comprendente attualmente, nell'uso clinico, il fluconazolo, l'itraconazolo ed il
voriconazolo. Essi hanno in comune l'assenza o l'estrema pochezza degli effetti sul sistema endocrino tipici degli antimicotici
imidazolici, grazie alla loro attivit altamente selettiva, che si esplica sul citocromo P 450 delle sole cellule micotiche.
Fluconazolo
Generalit
Il fluconazolo ha conquistato un posto di rilievo tra gli antimicotici sistemici attualmente disponibili, grazie alle sue
caratteristiche farmacocinetiche, alla sua buona tollerabilit e alla possibilit di somministrazione sia per via orale
che per via parenterale e topica. Il fluconazolo, antimicotico appartenente ad una nuova classe di agenti triazolici,
un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. Il fluconazolo sommministrato oralmente o per via
endovenosa, si dimostrato attivo in vari modelli di infezioni fungine. La sua attivit stata dimostrata verso
micosi opportunistiche, come quelle della Candida spp., (comprese le candidiasi sistemiche e nellanimale immunocompromesso), da Cryptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp. e da
Tricophyton spp. Il fluconazolo si anche dimostrato attivo in modelli animali di micosi endemiche, comprese quelle
da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum
in animali normali ed immunocompromessi.
Caratteristiche fisico-chimiche
Antimicotico triazolico, idrosolubile, contrariamente agli altri antimicotici azolici. Lo spettro antimicotico ampio,.
Farmacocinetica
La farmacocinetica del fluconazolo lineare, dose dipendente; l'assorbimento gastroenterico molto buono (90%)
e non influenzato dal pH gastrico o dalla presenza di alimenti, contrariamente al ketoconazolo ed all'itraconazolo.
I picchi plasmatici sono di 1-2 g/ml dopo un'unica assunzione di 50 mg e di 4-5 g/ml in fase d'equilibrio verso la
sesta-settima giornata (fattore d'accumulo 2-2.5); dopo assunzione di 400 mg i picchi sierici arrivano fino a 14 g/
ml; i tassi plasmatici non sono diminuiti nei soggetti con AIDS e nei trapiantato di midollo osseo.
L'AUC di 42 g/h/ml; il legame alle proteine plasmatiche debole (11%), contrariamente agli altri antimicotici
azolici; l'emivita plasmatica di 22-30 ore; la diffusione tissutale molto buona a tutti i livelli, compreso il liquor
(60-80% dei tassi plasmatici), il cervello, i tessuti oculari, le secrezioni bronchiali (100% dei tassi plasmatici).
Il volume di distribuzione (VD) di 0.6-0.9 l/kg: il farmaco molto poco metabolizzato (10%). In caso di somministrazione prolungata si ha effetto d'induzione enzimatica sul citocromo P 450. L'eliminazione avviene prevalentemente per via renale e precisamente per filtrazione glomerulare con riassorbimento tubulare, sotto forma
immodificata (80%), contrariamente agli antimicotici azolici. La concentrazione urinaria buona con tassi urinari
elevati (> 100 g/ml, circa 10 volte i tassi plasmatici). Il farmaco dializzabile.
Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e
nellescreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido
cerebrospinale sono circa l80% dei corrispondenti livelli plasmatici. La via di eliminazione principale quella
renale: circa l80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo
proporzionale a quella della creatinina. Non c evidenza di metaboliti circolanti. Il prolungato tempo di emivita
plasmatica del fluconazolo costituisce il razionale della terapia con dose unica nel trattamento della candidiasi
vaginale e rende inoltre possibile limpiego del farmaco in una sola somministrazione giornaliera nel trattamento di
tutte le altre infezioni fungine. Il fluconazolo appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal
citocromo P450. stato dimostrato che il fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la
concentrazione plasmatica del testosterone nelluomo, n la concentrazione degli steroidi nella donna in et fertile.
200-400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di
steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani. Studi sullinterazione con
lantipirina dimostrano che il fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Disturbi digestivi: nausea, dolori addominali. Cefalea, ipokalemia. Epatossicit di grado inferiore rispetto agli altri
antimicotici azolici, osservata soprattutto in corso di AIDS. Assenza di effetti collaterali endocrini. Eruzioni cutanee,
soprattutto in corso di AIDS.
ANTIMICOTICI
409
Il fluconazolo indicato nel trattamento della candidiasi vaginale, acuta o recidivante, nonch nella terapia di
dermatomicosi quali tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis e tinea versicolor e nel trattamento delle candidiasi
cutanee. anche indicato nel trattamento della candidiasi orofaringea (mughetto), compresi quei casi in cui questa
colpisce pazienti con immunocompromissione secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza
acquisita (AIDS), nonch nella candidiasi orale atrofica. Il fluconazolo indicato nella terapia delle infezioni micotiche
profonde dovute a Candida albicans e Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano i pazienti con
compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco pu essere quindi utilizzato nel trattamento
della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonch nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. Il trattamento delle infezioni da candida comprende le seguenti
indicazioni: esofagite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali e genito-urinarie nonch candidemia e candidiasi disseminate. Il farmaco indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni fungine sensibili al fluconazolo
nei pazienti con affezioni neoplastiche, sottoposti a chemioterapia citotossica. Nel trattamento delle infezioni della
pelle e delle mucose, luso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravit che
non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.
Controindicazioni
Ipersensibilit agli antimicotici azolici, gravidanza, allattamento.
- Con la rifabutina: aumento significativo dei picchi plasmatici della rifabutina per inibizione metabolica competitiva a livello del citocromo P 450.
- Con amfotericina B, 5-fluorocitosina, interferone , interleukina 12 ed allopurinolo.
- Con la fenitoina e la carbamazepina: aumento dei tassi sierici e della neurotossicit dei questi ultimi; monitorare
i loro tassi plasmatici
- Con la ciclosporina: aumento dei tassi plasmatici e della nefrotossicit della ciclosporina.
- Con il warfarin: potenziamento dell'azione del warfarin, con rischio emorragico aumentato ed imprevedibile
(associazione controindicata).
- Con gli ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree): aumentato rischio d'ipoglicemia.
- Con la rifampicina: aumento del metabolismo del fluconazolo, con diminuzione della sua emivita e della sua
attivit antimicotica; inibizione dell'assorbimento gastroenterico della rifampicina da parte del fluconazolo.
- Con i diuretici: aumento dei tassi plasmatici del fluconazolo.

La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla natura e severit dellinfezione micotica. La maggior
parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi
multiple dovrebbe essere continuata fino a che i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che linfezione micotica attiva risolta. Un periodo inadeguato di trattamento pu portare alla recidiva dellinfezione attiva. I
pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la
terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Adulti
Per la cadidiasi vaginale 150 mg in unica dose per un solo giorno di terapia. Per le dermatomicosi, la dose usuale
di 50-100 mg al d in unica somministrazione per 14-28 giorni di terapia. La tinea pedis pu richiedere un trattamento fino a 42 giorni. Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti con immunocompromissione, la dose usuale
di 50 mg una volta al d per 7-14 giorni. Se necessario, il trattamento pu essere eseguito per un periodo maggiore, specie nei pazienti gravemente immunodepressi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale,
la dose normale di 50 mg una volta al d per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia
antisettica del cavo orale e della protesi. Per le gravi patologie che possono mettere in pericolo la vita del paziente,
inclusa la meningite criptococcica e la candidiasi disseminata, la dose usuale di 400 mg in unica somministrazione
giornaliera, in 1a giornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica
del paziente, anche le dosi successive alla prima possono essere mantenute a 400 mg/die. Generalmente la durata
del trattamento della meningite criptococcica di 6-8 settimane. La durata del trattamento della candidiasi disseminata dipende dalla risposta clinica. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti
410
affetti da AIDS, il fluconazolo pu essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al d, dopo che il
paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed diventato negativo allesame colturale. Per altre infezioni da
candida localizzate, quali lesofagite, le infezioni dellapparato urinario ecc., la dose usuale effettiva di 50 mg al
giorno, per 14-30 giorni. Questa dose pu essere aumentata fino a 100 mg al giorno nei casi particolarmente
difficili da trattare. Per la profilassi delle infezioni fungine nei pazienti con neoplasie maligne, sottoposti a chemioterapia citostatica o radioterapia, la dose dovrebbe essere di 50 mg una volta al giorno.
Anziani
Se non c evidenza di insufficienza renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Per i pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 40 ml/min), il dosaggio deve essere regolato in base al seguente schema:
Clearance (ml/min.) della creatinina
Intervalli tra le dosi (ore)
> 40
21-40
10-20
Pazienti dializzati
4 (posologia normale)
48 (o 1/2 della dose normale)
72(o 1/3 della dose normale)
1 somministrazione dopo ogni seduta di dialisi
Itraconazolo
Generalit
Antimicotico triazolico a somministrazione orale, con un ampio spettro d'azione, comprendente Aspergillus e
Sporothrix.
Triazolico, molto lipofilo.
Meccanismo d'azione
Inibizione della biosintesi dell'ergosterolo della membrana fungina, con conseguente accumulo di 14--metilsterolo
(lanosterolo), precursore dell'ergosterolo. La demetilazione necessaria per la trasformazione del lanosterolo in
ergosterolo dipende dall'attivazione del citocromo P 450 dei miceti da parte dell'itraconazolo. Nei confronti dei
lieviti, l'itraconazolo esercita anche un'azione diretta di alterazione della membrana micotica a livello dei fosfolipidi
di membrana, per perturbazione della chitina-sintetasi.
Lo spettro antimicotico dell'itraconazolo ampio e comprende dermatofiti, lieviti, Aspergillus, Criptococcus,
Histoplasma, Sporothrix e Blastomyces; Torulopsys resistente.
Esiste resistenza crociata itraconazolo-fluconazolo nei confronti di Candida, ma essa non regolare, in quanto i 2/
3 delle Candida resistenti al fluconazolo rimangono sensibili all'itraconazolo.
Farmacocinetica
L'assorbimento gastroenterico variabile, ed pari a circa il 50%; esso viene migliorato dall'assunzione dopo un
pasto oppure in soluzione con ciclodestrina, che aumenta la solubilit degli antimicotici lipofili, mentre diminuito
dagli antiacidi gastrici. La biodisponibilit dose e pH dipendente, richiedendo un ambiente gastrico acido; l'incremento dei tassi plasmatici evidenzia una saturazione dell'effetto di primo passaggio epatico.
I picchi plasmatici sono relativamente bassi (soprattutto in corso di AIDS o nei pazienti trapiantati): 0.3 g/ml dopo
un'assunzione unica di 400 mg, in fase di equilibrio, che viene raggiunta dopo 2-3 settimane di trattamento.
L'emivita prolungata ed di tipo dose-dipendente:17-20 ore dopo un'assunzione unica, 30 ore in seguito a
trattamento cronico. presente un effetto di primo passaggio epatico che pu essere saturato in seguito alla
somministrazione di dosi crescenti. Il legame alle proteine plasmatiche molto elevato (> 99%). La diffusione
tissutale molto buona, con dei tassi 2-5 volte superiori a quelli plasmatici e con prolungata persistenza tissutale.
Il volume di distribuzione molto elevato: 550 l (11 l/kg). Il farmaco si concentra nella cute, nel sebo, nel tessuto
vaginale e nei cheratinociti mentre la sua diffusione scarsa nei fluidi poveri in proteine: liquor (< 10%), saliva,
urine, secrezioni bronchiali (1g/ml).
La biotrasformazione metabolica intensa a livello del fegato, con formazione di svariati metaboliti il principale dei
quali, l'idrossi-itraconazolo, mantiene un'attivit antimicotica analoga a quella dell'itraconazolo.
ANTIMICOTICI
411
L'escrezione molto lenta e prolungata ed avviene, principalmente per via biliare e fecale (50% in 4 giorni), sotto
forma metabolizzata, con circolo entero-epatico ma esiste anche un'escrezione urinaria (35% in 4 giorni). L'eliminazione tissutale pi lenta di quella plasmatica.
L'insufficienza renale non necessita di una modificazione della posologia quotidiana; l'insufficienza epatica prolunga l'emivita dell'itraconazolo. L'itraconazolo non dializzabile.
Interazioni utili
- Con la 5-fluorocitosina: sinergia antimicotica + superamento delle resistenze di Candida alla flucitosina.
- Con gli acidificanti gastrici e le bevande acide che, in caso d'ipoclorodria gastrica (AIDS), aumentano l'assorbimento gastrointestinale dell'itraconazolo.
Tali interazioni sono meno numerose rispetto al ketoconazolo; esse sono:
- Con la rifampicina e gli altri induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): diminuzione dei tassi
plasmatici e dell'attivit antimicotica dell'itraconazolo
- Con il ritonavir: aumento dei tassi plasmatici dell'itraconazolo
- Con la digossina: aumentato rischio d'intolleranza gastroenterica ed aumento della digossinemia
- Con gli antiacidi topici, gli anti H2, gli inibitori della pompa protonica, la didanosina (in ragione gli antiacidi
contenuti nelle compresse): diminuzione dell'assorbimento gastroenterico dell'itraconazolo
- Con la ciclosporina: aumento della ciclosporinemia e del rischio di nefrotossicit della ciclosporina
- Con gli antistaminici non sedativi (astemizolo, terfenadina): elevato rischio di aritmie cardiache e di torsioni di
punta; associazione controindicata per la terfenadina e sconsigliata per l'astemizolo.
- Con gli anticoagulanti orali: aumentato rischio emorragico (associazione sconsigliata).
- Con la cisapride: elevato rischio di aritmie cardiache e di torsioni di punta (associazione controindicata).

Disturbi digestivi (nausea, possibile incremento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina); cefalea; ipopotassiemia,
ipocalcemia; ipertrigliceridemia; caduta dei capelli.
Alle dosi terapeutiche, l'itraconazolo sprovvisto di effetti sull'apparato endocrino anti-androgeni o anti-steroidei
come il ketoconazolo, ad eccezione di quando associato allo spironolattone.
Le indicazioni principali dell'itraconazolo sono le infezioni micotiche, anche viscerali: aspergillosi, sporotricosi,
blastomicosi, istoplasmosi e criptococcosi, soprattutto in corso di insufficienza epatica, dove controindicato il
ketoconazolo.
L'itraconazolo potrebbe essere impiegato anche nella terapia delle dermatomicosi, delle candidosi, della leishmaniosi
cutanea e delle onicomicosi, ma per queste indicazioni sono disponibili altri antimicotici meno costosi. Potrebbe
essere utile un controllo delle sue concentrazioni plasmatiche nella fase di equilibrio.
Controindicazioni
Gravidanza, allattamento, ipersensibilit agli antimicotici azolici.
Nella donna in et fertile, durante l'assunzione di itraconazolo bisogna adottare un valido metodo di contraccezione.

Compresse da 100 mg da assumersi secondo la posologia di media: 200-400 mg/die, in una sola assunzione giornaliera, dopo i pasti. Nelle micosi sistemiche la posologia pu essere aumentata fino a 600 mg/die. La posologia non deve
essere modificata in caso d'insufficienza renale. in corso di sviluppo una formulazione a somministrazione endovenosa.
Terbinafina
Generalit
Antimicotico sistemico, attivo per via orale ed in applicazione topica (Figura 20.3).
Allilamina, derivato della naftifina; molto lipofilo.
412

CH3
N
CH3
C C
CH3
CH3
HCl
Figura 20.3 Formula di struttura della terbinafina.
Lo spettro antimicotico della terbinafina ampio e comprende i dermatofiti, i lieviti (Candida), Aspergillus, Sporothrix,
Blastomyces ed Histoplasma. Il farmaco possiede azione fungicida sui dermatofiti ed azione fungistatica sulle
specie Candida ed dotato anche di attivit immunostimolante nei confronti dei fagociti e dei polimorfonucleati.
Meccanismo d'azione
Inibizione specifica della squalene epossidasi micotica, con conseguente deplezione di ergosterolo delle membrane
ed accumulo intracellulare di squalene; la molecola priva di azione sul colesterolo umano. Contrariamente agli
antimicotici azolici, la terbinafina non dotata di effetti immunosoppressivi ma, al contrario, possiede effetti
immunostimolanti sui neutrifilo.
Farmacocinetica
Farmaco cheratinofilo. Con somministrazione per via orale, l'assorbimento gastroenterico del 50-80%. Dopo
un'assunzione unica di 500 mg si raggiungono picchi plasmatici di 1.5-3 g/ml. La fase di equilibrio (steady steate)
si raggiunge in 8-10 giorni. L'emivita prolungata (17 ore); i metaboliti hanno un'emivita molto pi lunga (giorni).
Il farmaco possiede un'alta percentuale di legame con le proteine plasmatiche. La biotrasformazione metabolica
intensa ed avviene nel fegato (> 85%), con metaboliti inattivi. La terbinafina presenta un effetto di primo passaggio
metabolico epatico. Il farmaco presenta forte accumulo tissutale nell'epidermide (strato corneo), nelle unghie, nei
capelli (follicolo capillifero) e nel tessuto adiposo (sebo).
L'escrezione dei metaboliti avviene per via urinaria (70%) ed lenta. presente, anche, una eliminazione fecale e
nel latte. Il farmaco non eliminato col sudore.

Disturbi digestivi (nausea, diarrea, soprattutto a digiuno); ageusia, che regredisce in qualche mese. Reazioni cutanee, che possono anche arrivare al quadro della sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson. Neutropenie ed agranulocitosi.
Epatiti, prevalentemente ad impronta colestatica. La terbinafina non inibisce il citocromo P 450 e quindi non
presenta interazioni con gli altri farmaci metabolizzati da questo enzima.
Trattamento orale rapido di dermatomicosi (onicomicosi dei piedi e delle mani, tigne) e cheratodermite palmoplantare. Il farmaco presenta attivit superiore a quella della griseofulvina, ad eccezione che nella pitiriasi versicolor,
che richiede un trattamento locale, a causa dell'assenza d'eliminazione nel sudore della terfinabina. Trattamento
delle candidosi cutanee e delle dermatofitosi a carico della cute glabra. Trattamento delle aspergillosi invasive (a
forti dosaggi). In vivo, la terbinafina non attiva nel trattamento delle micosi sistemiche.
- Con la rifampicina: diminuzione dei tassi plasmatici e dell'emivita della terbinafina
- Con la cimetidina: aumento dell'emivita della terbinafina

Compresse da 250 mg da somministrarsi alla posologia di 250 mg/die da assumersi ai pasti.
Onicomicosi dei piedi e delle mani: terapia di 3-6 mesi, e di 1.5-6 mesi rispettivamente.
ANTIMICOTICI
413
Terapia dell'aspergillosi: 2 g/die La terbinafina disponibile per applicazioni topiche in preparazioni all'1%
I trattamenti con terbinafina sono pi brevi (2-4 settimane) rispetto a quelli con griseofulvina (4-8 settimane o
diversi mesi). Durante il trattamento occorre controllare periodicamente emocromo, transaminasi e fosfatasi alcalina.
Il farmaco sconsigliato durante l'allattamento.
Amorolfina
Generalit
Primo antimicotico topico a buona diffusione transungueale, per il trattamento delle onicomicosi dovute a dermatofiti
(questo antimicotico non commercializzato in Italia).
Dimetilmorfolina cloridrato (Figura 20.4); si tratta di una polvere bianca, poco solubile in acqua, solubile nei solventi organici.
Lo spettro antimicotico dell'amorolfina ampio e comprende Candida, dermatofiti (Trichophyton, Epidermo-phyton,
Microsporium). I miceti agenti delle micosi profonde (Histoplasma, Coccidiodes, Blastomyces), nonostante siano
sensibili in vitro, tuttavia non vengono inattivati da un antimicotico topico.
L'azione dell'amorolfina di tipo fungistatico per Candida, fungicida per i dermatofiti.
Meccanismo d'azione
Inibizione in due tappe della sintesi dell'ergosterolo micotico, per inibizione della -reduttasi ed isomerasi e della
chitino-sintetasi, comportante un accumulo di steroli atipici (lanosterolo) nella cellula micotica, con deplezione di
ergosterolo.
Farmacocinetica
Dopo applicazioni topiche si ha una buona diffusione e penetrazione transungueale, con prolungato effetto residuo.
Assenza di effetti sistemici, in ragione del legame molto alto con le proteine plasmatiche del metabolismo molto
rapido. L'assorbimento sistemico trascurabile (< 10%) dopo applicazione topica.
Trattamento locale delle onicomicosi da dermatofiti e lieviti.
Precauzioni d'impiego
Il farmaco non deve essere usato in corso di gravidanza e allattamento, oltre che nell'infanzia.
Modalit di somministrazione
Applicazione topica, una volta alla settimana, di una soluzione filmogena (tipo smalto per le unghie) al 5%. Esistono
anche una crema al 5% e tavolette vaginali da 50 mg. Per le unghie, si usano applicazioni locali settimanali o
bisettimanali, dopo una preliminare ed accurata toilette. Applicare la amorolfina sotto forma di smalto con l'aiuto
di una spatola. Durata del trattamento: 6 mesi per le unghie delle mani, 9 mesi per quelle dei piedi. Il trattamento
sar pi breve (3-6 mesi) in associazione con la terbenafina per via orale.
H CH3
O
CH3
NCH2CHCH2
CH3
C
CH3
H CH3
Figura 20.4 Formula di struttura di amorolfina.
CH2CH3
414
Tabella 20.1 Farmacocinetica degli antimicotici sistemici

Legame
alle
proteine
plasmatiche
Biotrasformazione
metabolica
Volume di
distribuzione
(l/kg)
1:
18-24 ore
2: 360 ore (15
giorni)
90-95%
1.5-3
10-15
80%
+++
(6-demetil e
glicuroconiugazione)
0.7
+++ (90%)
30-70
4-5
3-4%
0.8
Miconazolo
(500 mg per os)
25-30%
0.5-1.5
20
> 90%
+++
(con primo
passaggio
epatico)
Ketoconazolo
(200 mg per os)
75%
(con variazioni
individuali)
1-10
(3-3.5)
I fase:
1.5-2.2
II fase:
6.5-9.5
> 95%
+++
(con molti
metaboliti
inattivi e primo
passaggio
epatico)
1.2
Fluconazolo
(50 mg)
+++ (90%)
1.3
(assunzione
unica) 2-3
(steady state)
6.7
25
11%
+ (10 %)
0.7-0.8
Itraconazolo
(100 mg)
+
(molto
variabile; 50%)
0.2-0.3
(assunzione
unica)
1-2 (fase
dequilibrio)
17-20
99%
+++
>11
(tot 550 l)
Terbinafina
50-80%
1.5-3
17
+++
(con primo
passaggio
epatico)
900 l (tot)
Assorbimento
gastroenterico
Picchi
sierici
(g/ml)
Amfotericina B
(1 mg/kg ev)
2-4
Griseofulvina
(1 g)
++
(grandi
variazioni
individuali)
5-fluorocitosina
Antimicotico
(400 mg)
Emivita
(ore)
ANTIMICOTICI
415
Clearance totale
(l/min)
Diffusione
nel liquor
Percentuale
di eliminazione
renale
Tassi urinari
(mg/ml)
20%
+ < 5%
5%
1-5
+++
1%, in forma
immodificata
1-2
+++
80-95%
500-1500
+++ (50%)
+++ (55%)
1-2%
2-4%
(non
metabolizzato)
0.1-0.8
Molto buona
(80% dei tassi
sierici)
80%
(immodificato)
30-50
<10%
35%
in 4 giorni
Concentrazione
Clearance totale biliare
(ml/min)
e fecale
24-36
90-100
130-140
80-240
(dosedipendente)
110
75 l/ora
1250 l/min
30%
70%
416
Tabella 20.2 Associazioni di antimicotici sistemici

Associazioni
Meccanismo
Indicazioni
Note
Amfotericina B + 5-FC
Sinergia + superamento delle

resistenze micotiche alla 5-FC
-Candidosi viscerale
-Criptococcosi
-Aspergillosi
Amfotericina B + antimicotici triazolici
Sinergia su Criptococcus,
Histoplasma, Blastomices,
Coccidioides.
Antagonismo (almeno in vitro)
su Candida e Aspergillus
-Criptococcosi
-Istoplasmosi
-Coccidioides
Associazione da
evitare nelle
infezioni da
Candida e
Aspergillus
5-FC + Fluconazolo
-Candidosi urinaria
-Criptococcosi
neuromeningea
Amfotericina + terbinafina
-Aspergillosi
Amfotericina + rifampicina
Antimicotico triazolico + 5-FC
-Aspergillosi
Triple associazioni:
Amfotericina B + 5-FC + triazolico
Tabella 20.3 Amfotericina B: interazioni utili

o altri farmaci
Indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Ketoconazolo, Itraconazolo,
Fluconazolo
Sinergia antimicotica
Inibizione congiunta degli

ergosteroli della membrana
micotica
5-fluorocitosina
Sinergia antimicotica +
superamento delle resistenze
micotiche alla 5-fluorocitosina + diminuzione della
nefrotossicit e della posologia della amfotericina B.
Tuttavia, lassociazione
comporta aumentato rischio
di mielotossicit, soprattutto
in corso di AIDS.
Lazione antimicotica si
Candida (candidosi sistemiche
esplica a due livelli differenti: e viscerali);
ergosteroli della membrana
Cryptococcus, Aspergillus
micotica (amfotericina B) ed
inibizione dellRNA e del DNA
dei miceti (flucitosina); in pi
lamfotericina B, alterando la
membrana fungina, facilita la
penetrazione intracellulare
della flucitosina.
Rifampicina
Inibizione dei miceti a due

differenti livelli
Aspergillosi, blastomicosi,
istoplasmosi
Fosfomicina
Diminuzione della
nefrotossicit
dellamfotericina B (?)
Aumentata efficacia dello

spettro antimicotico
dellamfotericina B
Emulsioni lipidiche
(Intralipid)
Diminuzione della
nefrotossicit
dellamfotericina B
Infezioni micotiche sistemiche
Cryptococcus (criptococcosi
neuromeningea);
candidosi viscerali
Histoplasma, Blastomyces
Tabella 20.4 Amfotericina B: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
Comportamento
da adottare
Ganciclovir
Aumento della nefroed ematotossicit
Trattamenti
prolungati
Sommazione delle
rispettive ematotossicit
Monitoraggio
dellemocromo e
della creatininemia
Associazione da
usare con
precauzione
Aminoglicosidi
Aumento della
nefrotossicit; rischio
di ipocalcemia
con tetania;
rischio di ipokaliemia
con aritmie
Trattamenti
prolungati

nefrotossicit e degli
effetti ipocalcemizzanti
ed ipopotassiemizzanti
Monitoraggio di
creatininemia, ECG,
calcemia, potassiemia e
degli aminoglicosidi.
Correzione della
ipopotassiemia
Associazione da
valutare
Flucitosina
Aumentato rischio
di nefroed
ematotossicit
Dosi elevate di
flucitosina;

nefrotossicit per
competizione sulla
filtrazione glomerulare.
Inibizione della produzione
di eritropoietina
Monitoraggio di
creatininemia,
emocromo, e dei tassi
plasmatici della
flucitosina
Associazione da
usare con
precauzione
Vancomicina
Aumentato rischio
di nefrotossicit

nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Associazione
da usare
con precauzione
Aciclovir ev
Aumentato rischio
di nefrotossicit

nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Associazione da
usare con
precauzione
Pentamidina ev
Aumentato rischio
di nefrotossicit

nefrotossicit
Monitoraggio di
creatininemia, calcemia
e glicemia
Associazione da
usare con
precauzione
Foscarnet
Aumentato rischio
di nefrotossicit;
Incompatibilit
fisico-chimica

nefrotossicit e dei
rispettivi effetti
ipocalcemizzanti
Monitoraggio della
creatininemia e
della calcemia;
non iniettare i due
farmaci nella stessa
perfusione
Associazione
sconsigliata
Fosfomicina
Aumentato rischio
di ipopotassiemia
Dosi elevate di
fosfomicina

effetti ipopotassiemizzanti
Monitoraggio degli
elettroliti e dellECG;
somministrazione di K+
Associazione da
usare con
precauzione
ANTIMICOTICI
o correzione
417
(continua)
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Ipokaliemia;
allungamento
del tratto QT;
associazione con
farmaci suscettibili
di allungare
il tratto QT
Meccanismo
effetti di allungamento
del tratto QT
o correzione
Comportamento
da adottare
Monitoraggio ECG
e della potassiemia
Associazione
sconsigliata

plasmatici
dellitraconazolo
Associazione
da valutare
Alofantrina
Aumentato rischio
di torsioni di punta
Itraconazolo

plasmatici di itraconazolo
Zidovudina
Aumento della nefroe mielotossicit

nefro- e mielotossicit
Monitoraggio
dellemocromo e della
creatininemia;
adattamento
della posologia
Associazione
da usare
con precauzione
Didanosina, Zalcitabina
Aumentato rischio
di nefrotossicit;

nefrotossicit
Monitoraggio della
funzionalit renale
(creatininemia);
adattamento della
posologia
Associazione
da usare con
precauzione
Rischio di nefrotossicit
notevolmente aumentato

nefrotossicit
Monitoraggio della
funzionalit renale
(creatininemia)
Associazione
sconsigliata
Farmaci ipokaliemizzanti:
diuretici kaliurici,
corticosteroidi, ACTH;
lassativi ipokaliemizzanti,
fosfomicina ev
ipokaliemia e di aritmie

Monitoraggio degli
elettroliti e dellECG;
correzione
dellipokaliemia
(sali di K)
Associazione da
usare con
precauzione
Digitalici
Aumentato rischio
di aritmie

effetti pro-aritmogeni
Monitoraggio della
creatininemia
Associazione da
usare con
precauzione
Altri antibiotici
o altri farmaci
418
Tipo di rischio
Antiblastici
(cisplatino, etc)
Aumentato rischio
di nefrotossicit
Curarici
Aumentato rischio
di blocco neuromuscolare
(apnee)
Ciclosporina,
tacrolimus
Aumentato rischio
di nefrotossicit
Antiaritmici in grado
di provocare torsioni
di punta; antiaritmici
di classe Ia (chinidina,
disopiramide,
procainamide) e di
classe III (amiodarone,
bretilio, sotalolo)
Farmaci non
antiaritmici, in grado
di provocare
torsioni di punta:
bepridile, cisapride,
fenoxidile, eritromicina
ev, alofantrina, lidoflazina,
astemizolo, pentamidina ev,
vincamina, sultapride
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia
Associazione da
usare con
precauzione
Potenziamento degli
effetti curarizzanti
Monitoraggio del
grado di curarizzazione
al termine dellanestesia
Associazione da
usare con
precauzione

effetti nefrotossici
Monitoraggio della
ciclosporinemia
Associazione da
usare con
precauzione
Aumentato rischio
Ipokaliemia;
insufficienza
epatica;
preesistente
bradicardia
Allungamento del
tratto QT
Monitoraggio ECG
e della potassiemia;
stimolazione
elettrosistolica in
caso di torsioni
di punta
Associazione
sconsigliata
Aumentato rischio
di aritmie e di
torsioni di punta
Ipokaliemia;
insufficienza
epatica; preesistente
bradicardia;
lassativi stimolanti**
Allungamento
del tratto QT
Monitoraggio ECG
e potassiemia;
stimolazione
elettrosistolica in caso
Associazione
sconsigliata
ANTIMICOTICI
Altri antibiotici
o altri farmaci
419
420
Tabella 20.5 Flucitosina: interazioni utili

Farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Amfotericina B
Azione antimicotica
a due livelli differenti
ergosteroli della
membrana micotica
(azolici); inibizione
dellRNA e del DNA
del micete (flucitosina)
(vedi dopo)
Cryptococcus
(criptococcosi
neuromeningea);
candidosi viscerale;
Histoplasma,
Blastomyces,
Aspergillus
Fluconazolo,
Itraconazolo,
Ketoconazolo
+ superamento delle
resistenze alla
flucitosina
Azione antimicotica
a due livelli differenti
Cromomicosi , in caso
sia controindicata
lamfotericina;
aspergillosi
(itraconazolo);
criptococcosi
o candidosi meningea
(fluconazolo)
Tabella 20.6 Flucitosina: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Monitoraggio
dellemocromo e
della creatininemia
Associazione da
usare con cautela
Amfotericina B
Aumentato rischio
di ematotossicit
(leucopenia)
e di nefrotossicit
AIDS
Sommazione dei
rispettivi effetti
leucopenizzanti
e nefrotossici
Aminoglicosidi
Aumentato rischio
di nefrotossicit
Insufficienza
renale
Competizione sulla
filtrazione
glomerulare
Didanosina
Aumentato rischio
di sovraccarico
sodico (flucitosina ev)
Dosi elevate
Sommazione dei
rispettivi apporti
sodici
Restrizione sodica;
monitoraggio degli
elettroliti
Associazione da
usare con cautela
Foscarnet trisodico
sovraccarico sodico
(flucitosina ev)
Dosi elevate;
ipertensione
arteriosa;
edemi
Sommazione dei
rispettivi apporti
sodici
Restrizione sodica
con la dieta;
monitoraggio
ionogramma
Associazione da
usare con cautela
Ganciclovir,
Zidovudina
ematotossicit
(leucoipenia)
Dosi elevate

effetti ematotossici
Monitoraggio
dellemocromo
Associazione da
usare con cautela
Azatioprina,
Citarabina
Rischio dinattivazione
della flucitosina;
aumentato rischio
di leucopenia
Dosi elevate
Inibizione competitiva;
addizione dei rispettivi
effetti ematotossici
Monitoraggio
dellemocromo
Associazione da
evitare
Associazione da
usare con cautela
ANTIMICOTICI
421
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
o correzione
Comportamento
da adottare

epatotossicit + induzione
enzimatica da parte della
griseofulvina di un metabolita tossico
dellisoniazide


epatotossicit
Monitoraggio dei test di

funzionalit epatica. Rispettare un
intervallo di almeno un mese tra le
somministrazioni dei due farmaci
Associazione
controindicata
Meccanismo
Isoniazide
epatotossicit
Ketoconazolo
epatotossicit
Rifampicina
epatotossicit

epatotossicit + induzione
enzimatica reciproca

funzionalit epatica; adattamento
delle posologie.

cautela
Alcool
Rischio deffetto antabuse Assunzione

simultanea
Induzione del metabolismo dellalcool

da parte della griseofulvina
Evitare le bevande alcoliche e

farmaci contenenti alcool
anticoagulante durante
la terapia; rischio
emorragico, per effetto
rebound, alla sospensione
della griseofulvina
Induzione metabolica degli

anticoagulanti da
parte della griseofulvina

anticoagulanti durante e fino ad 8
giorni dopo la sospensione della
griseofulvina

cautela
Anticonvulsivanti
fenobarbital,
fenitoina,
carbamazepina
dellattivit antimicotica ed
anticonvulsivante
gastroenterico ed aumento del
metabolismo della griseofulvina e

griseofulvina e degli
anticonvulsivanti
Bromocriptina
terapeutico della
bromocriptina
Diminuzione dei tassi plasmatici

della bromocriptina per induzione
enzimatica da parte della
griseofulvina

della bromocriptina; adattamento
della sua posologia

cautela
Trattamento
sequenziale
Dosi elevate di
griseofulvina
Altri antibiotici
o altri farmaci
422
Tabella 20.7 Griseofulvina: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Ciclosporina
immunosoppressore della
ciclosporina, rischio di
rigetto di trapianto
Isotretinoina
epatotossicit
Contraccetivi
estroprogestinici
Rischio di emorragie
intercorrenti e di
mancata contraccezione
Ormoni tiroidei
Rischio di ipotiroidismo
Fattori
favorenti
Terapie prolungate
Dosi elevate
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Diminuzione dei tassi plasmatici della

ciclosporina ad opera dellinduzione
enzimatica della griseofulvina
Monitoraggio della ciclosporinemia; Associazione da usare con

cautela
adattamento del dosaggio della
ciclosporinemia durante ed 8 giorni
griseofulvina

epatotossicit

funzionalit epatica
Induzione (inattivazione)
metabolica degli estroprogrestinici da
parte della griseofulvina
Usare una combinazione

estroprogestinica a maggior
dosaggio di estrogeno o ricorrere ad
una contraccezione meccanica
Induzione del metabolismo degli

ormoni tiroidei da parte della
griseofulvina
Monitorare i tassi ematici degli

ormoni tiroidei; adattare la loro
posologia durante la terapia con
griseofulvina ed alla sua
sospensione

cautela

cautela
ANTIMICOTICI
423
Tipo di rischio
(warfarin)
Netto aumento del rischio

di emorragia
Cisapride
torsioni di punta;
allungamento del tratto
QT.
Antistaminici non
sedativi: astemizolo,
terfenadina
torsioni di punta
Ipolipemizzanti:
fibrati
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
dellanticoagulante + competizione
sul legame con le proteine
plasmatiche
Associazione
controindicata
Ipokaliemia,
ipomagnesiemia; QT
lungo congenito;
associazioni con altri
farmaci capaci di
provocare torsioni di
punta
Inibizione del metabolismo della

cisapride da parete del miconazolo
Associazione
controindicata
QT lungo

antistaminici da parte del miconazolo
Monitorare la CPK; adattare le

posologie.
Associazione
controindicata
Rischio di rabdmiolisi
Competizione per il legame con le

proteine plasmatiche + inibizione
metabolica dei fibrati da parte del
miconazolo

della fenitoina, adattamento della
sua posologia
Fenoverina
rabdomiolisi
Inibizione metabolica della fenoverina

da parte del miconazolo
Ipogligemizzanti:
orali sulfamidici
Aumentato rischio
dipoglicemia

ipoglicemizzanti orali da parte del
miconazolo
Fenitoina
Dosi elevate
Aumento della
neurotossicit della
fenitoina.con aumento dei
suoi tassi plasmatici
Inibizione metabolica della fenitoina

da parte del miconazolo

cautela
Ritonavir**
Aumento dei tassi

plasmatici del ritonavir
Inibizione metabolica del ritonavir da

parte del miconazolo

cautela
* Somministrazione per via endovenosa od orale.

** Solo con il miconazolo per via ev.
Dosi elevate di
miconazolo
ritonavir durante il trattamento
antimicotico
Associazione
controindicata
Altri antibiotici
o altri farmaci
424
Tabella 20.8 Miconazolo: interazioni da evitare*
Tabella 20.9 Ketoconazolo: interazioni da evitare

Fattori
favorenti
Comportamento
da adottare
Inibizione metabolica del ketoconazolo

da parte della rifampicina; inibizione
dellassorbimento gastroenterico della
rifampicina da parte del ketoconazolo:
aumento dellepatotossicit
Monitorare i livelli sierici delle

transaminasi, della fosfatasi
alcalina e tassi plasmatici del
ketoconazolo. Adattamento della
posologia del ketoconazolo:
distanziare lassunzione dei due
farmaci di almeno 12 ore

cautela

epatotossicit: diminuzione dei tassi
plasmatici del ketoconazolo per
inibizione del suo assorbimento
gastroenterico.

farmaci di almeno 12 ore:
monitorare i tassi plasmatici del
ketoconazolo ed adattare la sua
posologia. Monitorare transaminasi
e fosfatasi alcalina

cautela
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico del
ketoconazolo da parte
degli antiacidi contenuti
nelle compresse di
didanosina
Assunzione
simultanea
gastroenterico del
ketoconazolo da parte degli antiacidi
topici contenuti nelle compresse di
didanosina (per aumento del pH
gastrico)
Somministrare il ketoconazolo 2 ore Associazione da usare con

prima della didanosina
cautela
Amfotericina B
Possibile antagonismo
(in vitro)
Assunzione
simultanea
Antagonismo antimicotico (Candida)
Somministrazione sequenziale
Griseofulvina
epatotossicit e di effetti
antiandrogeni
Insufficienza epatica; Sommazione delle rispettive

precedenti
epatotossicit
trattamenti con
griseofulvina
Monitorare transaminasi e fosfatasi

alcalina; rispettare un intervallo di
almeno un mese nellassunzione dei
due farmaci
Terfenadina*
Astemizolo
Incremento dei tassi

plasmatici di terfenadina,
con rischio di gravi aritmie
(torsioni di punta)
Bradicardia sinusale;
sovradosaggio; QT
lungo; associazione
con farmaci
ipokalemizzanti;
antiaritmici di classe
Ia e III
Tipo di rischio
Rifampicina
Diminuzione da parte del Insufficienza epatica

ketoconazolo
dellassorbimento
gastroenterico e dei tassi
plasmatici della
rifampicina.
Diminuzione da parte della
rifampicina dei tassi
plasmatici del
ketoconazolo
Isoniazide
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico e dei
ketoconazolo; aumentato
rischi di epatotossicit
Didanosina
Meccanismo
ANTIMICOTICI
o correzione
Farmaci
Inibizione metabolica di terfenadina

ed astemizolo da parte del
ketoconazolo, con allungamento della
loro emivita; effetto di allungamento
sul tratto QT
425
* La fexofenadina metabolita della terfenadina, sembra non presentare questo tipo di interazione.
(continua)
426
Tipo di rischio
Meccanismo
Estrogeni
colestasi e di effetti antiandrogeni
Corticosteroidi
Aumento dei tassi

plasmatici e degli effetti
indesiderati dei
corticosteroidi
Somministrazione per Inibizione metabolica dei

corticosteroidi da parte del
via endovenosa
ketoconazolo
Cisapride
aritmie (torsioni di
punta)
Ipokalemia,
ipomagnesiemia, QT
lungo; associazione
con altri farmaci
capaci dallungare il
QT
Inibitori delle
proteasi HIV
(indinavir, ritonavir)
Rischio di sovradosaggio e Dosaggi elevati

dintolleranza del
ketoconazolo per aumento
dei suoi tassi plasmatici
Alcool
Rischio di effetto tipo

antabuse
Antiacidi topici (Al

Mg, Ca), anti H2,
inibitori della pompa
protonica,
anticolinergici
(spasmolitici,
antiparkinsoniani,
antidepressivi,
antistaminici)
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico del
ketoconazolo
o correzione
Sommazione dei rispettivi effetti

epatotossici ed anti-androgeni
Associazione
controindicata
Diminuzione della posologia dei
corticosteroidi

cautela
Inibizione metabolica della cisapride

da parte del ketoconazolo, con
aumento dei suoi tassi plasmatici
Associazione
controindicata
Inibizione metabolica del ketoconazolo Adattamento della posologia

da parte del ritonavir
dellantimicotico.

cautela
Sospensione dellassunzione di
bevande e farmaci contenenti
alcool
Ipocloridria gastrica
preesistente
Comportamento
da adottare

precauzione

Induzione di unipoacidit gastrica che Adattamento della posologia del
precauzione
diminuisce lassorbimento del
ketoconazolo; soppressione
ketocaonazolo
dellagente che genera lipoacidit o
distanziare lassunzione dei due
prodotti di 2-3 ore
Fattori
favorenti
Farmaci
Farmaci
Tipo di rischio
Ciclosporina
nefro- e neurotossicit
della ciclosporina, per
aumento dei sui tassi
plasmatici e della
creatininemia (ma
possibilit di ridurre la
posologia della
ciclosporina)
Fattori
favorenti
Meccanismo
Insufficienza renale, Inibizione metabolica della

ingestione di succo di ciclosporina da parte del ketoconazolo
pompelmo
emorragie (rischio di
sovradosaggio)
Fenitoina,
midazolam,
triazolam
neurotossicit da
psicotropi (eccessiva
sedazione, etc.)
Dosi elevate
Ipoglicemizzanti
orali sulfanilureici
Aumentato rischio
dipoglicemia (per
sovradosaggio)
Diabete; dosi elevate Inibizione metabolica degli

ipoglicemizzanti da parte del
ketoconazolo, competizione sul
legame con le proteine plasmatiche
Competizione sul legame alle proteine

plasmatiche con liberazione di una
frazione attiva dellanticoagulante;
inibizione dellanticoagulante da parte
del ketoconazolo
Comportamento
da adottare

della ciclosporina e della
creatininemia; diminuzione della

precauzione

dellanticoagulante

precauzione per
midazolam e fenitoina.
Associazione
controindicata per il
triazolam

Aumento dei tassi plasmatici degli
psicotropi per inibizione metabolica da dei due farmaci, adattamento della
posologia degli psicotropi
parte del ketoconazolo
Azione dinattivazione dei lieviti da


adattamento della posologia e degli
ipoglicemizzanti durante il
trattamento antimicotico
Distanziare di molte ore
lassunzione dei due prodotti

precauzione
ANTIMICOTICI
Prodotti a base di
Rischio dinattivazione dei Assunzione
simultanea
leviti vivi
lieviti da parte del
somministrati per via ketoconazolo
orale
(Saccharomyces
cerevisiae)
o correzione
427
428
Tabella 20.10 Fluconazolo: interazioni utili

Altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Amfotericina B
Sinergia antimicotica. Switch Azione antimicotica

terapy dopo trattamento
congiunta sugli ergosteroli
dattacco con amfotericina B della membrana fungina
in perfusione
Candidosi e criptococcosi
neuromeningee; candidosi
sistemiche ed urinarie
5-fluorocitosina
Sinergia o indifferenza
antimicoitica
Azione antimicotica a due

livelli: ergosteroli della
membrana micotica
(fluconazolo); RNA e DNA
fungini (flucitosina)
Candidosi viscerali (oculari,

osteoarticolari); criptococcosi
neuromeningea
Citochine: interferone ,
interleuchina 12
antimicotico del fluconazolo
Stimolazione dei linfociti T,

Criptococcosi neuromeningea
con induzione di interferone
Rifabutina
Aumento dei tassi plasmatici

e dellAUC della rifabutina da
parte del fluconazolo
Allopurinolo
Aumentata attivit antiLeishmania

rifabutina a livello del
citocromo P 450 epatico
Micobatteriosi
Azione sinergica
Leishmaniosi viscerale
Tabella 20.11 Fluconazolo: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Diminuzione, da parte del Assunzione

fluconazolo,
siumultanea
dellassorbimento
gastroenterico ed aumento
dei tassi plasmatici di
rifampicina e rifabutina;
lieve diminuzione dei tassi
plasmatici del fluconazolo
da parte di rifampicina e
rifabutina, per induzione
enzimatica
Induzione enzimatica del fluconazolo

da parte di rifampicina e rifabutina;
diminuzione, dellassorbimento
gastroenterico di rifampicina e
rifabutina da parte del fluconazolo
Distanziare le assunzioni dei due

farmaci di almeno 12 ore; adattare
le loro posologie in base ai tassi
plasmatici del fluconazolo.
con cautela
Isoniazide

gastroenterico del fluconazolo

fluconazolo da parte dellisoniazide
(warfarin)
Netto incremento del

rischio di emorragie

anticoagulanti orali da parte del
fluconazolo

(tempo di Quick); adattamento della
Carbamazepina,
fenitoina
Aumentata neurotossicit
della carbamazepina e
della fenitoina;
diminuzione dei tassi
da parte degli
anticonvulsivanti

fluconazolo; induzione
metabolica del flucoonazoloda parte
degli anticonvulsivanti.
Dosaggio dei tassi plasmatici degli

anticonvulsivanti; adattamento della
posologia dei due farmaci
con cautela
Ciclosporina,
tacrolimus
Aumento della
nefrotossicit della
ciclosporina per
incremento dei sui tassi
plasmatici

ciclosporina da parte del fluconazolo;
aumento dei tassi plasmatici della
ciclosporina
Diminuzione della posologia della

ciclosporina; monitoraggio della
ciclosporinemia e della creatininemia
con cautela
Diuretici tiazidici
Aumento dei tassi

ANTIMICOTICI
Rifampicina,
rifabutina
429
(continua)
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Ipoglicemizzanti
orali, sulfaniluree
(tolbutamide)
Aumentato rischio
Diabete mellito
dipoglicemia;
allungamento dellemivita
degli ipoglicemizzanti

ipoglicemizzanti da parte del
fluconazolo

ipoglicemizzanti
Teofillinici
neurotossicit della
teofillina per aumento dei
Inibizione metabolica dei teofillinici

da parte del fluconazolo

adattamento della sua posologia
Zidovudina
Diminuzione della
Dosi elevate di
glicuronidazione della
fluconazolo
zidovudina ed aumento dei

glicuronidazione della zidovudina da
parte del fluconazolo

zidovudina
Cisapride
Rischio di torsioni di punta Associazione con altri Allungamento del tratto Q-T
farmaci
ipokaliemizzanti o in
grado di causare
torsioni di punta
Comportamento
da adottare
Con cautela
con cautela
con cautela
Associazione
controindicata
Altri antibiotici
o altri farmaci
430
Tabella 20.12 Itraconazolo: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Assunzione
simultanea
Meccanismo
dellitraconazolo da parte della
rifampicina
o correzione
Comportamento
da adottare
Mezzi di prevenzione o correzione

ed adattamento della posologia
dellitraconazolo
Rifampicina

antimicotica
dellitraconazolo
Didanosina
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico
dellitraconazolo
Amfotericina B

plasmatici
dellitraconazolo
Antiacidi, anti-H2,
inibitori della pompa
protonica
Diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico
dellitraconazolo
Digossina
Aumento della
digossinemia: aumento
del rischio di intolleranza
alla digossina
Anticonvulsivanti
carbamazepina,
fenitoina, primidina

antimicotica
dellitraconazolo
Induzione metabolica dellitraconazolo Monitoraggio dei tassi plasmatici

da parte degli anticonvulsivanti
dellitraconazolo
Ciclosporina,
tacrolimus
Aumento dei tassi

plasmatici della
ciclosporina e della sua
nefrotossicit

ciclosporina da parte dellitraconazolo
Monitoraggio di creatininemia e
ciclosporinemia; adattamento della

precauzione
Inibizione metabolica dei tranquillanti

da parte dellitraconazolo

tranquillanti

precauzione
Trattamenti
prolungati; AIDS;
dosi elevate di
digossina

precauzione

dellitraconazolo; somministrazione
sequenziale
Alcalinizzazione del succo gastrico

farmaci
Inibizione metabolica e diminuzione

delleliminazione della digossina da
parte dellitraconazolo
ECG; monitoraggio digossinemia;

adattamento posologia della
digossina

precauzione
431
(continua)
ANTIMICOTICI
Midazolam, triazolam Aumento dellemivita dei

tranquillanti e della loro
neurotossicit
Alcalinizzazione gastrica da parte degli Distanziare lassunzione dei due

antiacidi contenuti nelle compresse di farmaci di almeno 2 ore
didanosina
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Ritonavir
Aumento dei tassi

plasmatici
dellitraconazolo
Dosaggi elevati e
prolungati
Inibizione metabolica dellitraconazolo Riduzione della posologia

dellitraconazolo durante il
trattamento con ritonavir
Antistaminici
non sedativi:
Terfenadina*,
astemizolo
Aumento dei tassi

plasmatici degli
antistaminici; rischio di
punta
Farmaci
ipokaliemizzanti ed
ipomagnesiemizzanti; QT lungo
congenito;
Antiaritmici di classe
Ia**; farmaci in grado
di provocare torsioni
di punta***

antistaminici da parte
dellitraconazolo; allungamento
dellintervallo QT

dellitraconazolo
Associazione
controindicata per la
terfenadina e sconsigliata
per lastemizolo
emorragie
Aumento dei tassi plasmatici degli

anticoagulanti per inibizione
metabolica da parte dellitraconazolo

anticoagulanti
Antidiabetici orali
(sulfaniluree)
ipoglicemia

antidiabetici da parte dellitraconazolo adattamento della posologia
degli antidiabetici
Corticosteroidi
Aumento dei tassi

plasmatici dei
corticosteroidi e dei loro
effetti indesiderati

corticosteroidi da parte
dellitraconazolo
Cisapride
punta. Allungamento
dellintervallo QT
Spironolattone

antiandrogeni
Gli stessi descritti per Inibizione metabolica della cisapride

gli antistaminici non da parte dellitraconazolo, con
sedativi
aumento dei tassi plasmatici della
cisapride
Inibizione della androgenesi
* La fexofenadina, metabolita della terfenadina, sembra essere priva di questa interazione.

** Chinidina, disopiramide, amiodarone, bretilio, sotalolo.
*** Alofantrina, terfenadina, astemizolo, bepridil, vincamina, eritromicina, pentamidina ev.

corticosteroidi

precauzione

precauzione
precauzione
Associazione
controindicata
Altri antibiotici
o altri farmaci
432
ANTIPROTOZOARI
21
433
Antiprotozoari
Generalit
Gli antiprotozoari costituiscono una classe eterogenea di farmaci; la maggior parte di essi esplica anche altre azioni:
- Attivit antibatterica: nitroimidazoli, cotrimossazolo, sulfamidici e dapsone, paromomicina, macrolidi e lincosamidi,
tetracicline, fluorochinoloni.
- Attivit antifungina: amfotericina B, ketoconazolo, itraconazolo (farmaci ad attivit anti-leishmania).
- Attivit antielmintica: albendazolo, diidroemetina, paromomicina.
- Attivit antiinfiammatoria: clorochina
Il cotrimossazolo ed i sulfamidici possiedono, oltre alla loro attivit antibatterica, un'attivit anti-Pneumocystis
carinii, anti-Toxoplasma, anti-Plasmodium, anti-Isospora belli ed anti-Cyclospora.
I nitroimidazoli, oltre all'azione antibatterica sulla flora anaerobia, esplicano anche un'attivit anti-ameba, antiGiardia, anti-Trichomonas, anti-Blastomyces hominis ed anti-Balantidium coli.
La paromomicina possiede attivit antibatterica sulla flora digestiva, attivit antielmintica anti-cestodi, attivit
amebicida di contatto, anti-Giardia, anti-Leishmania, ed anti-Cryptosporidium.
L'albendazolo, oltre alla sua attivit antielmintica, esplica anche attivit anti-Giardia ed anti-Cryptosporidium
(Enterocytozoon bieneusi).
I macrolidi e la clindamicina, oltre alla loro attivit antibatterica, esplicano anche attivit anti-Plasmodium, antiToxoplasma, anti-Pneumocystis carinii, anti-Cryptosporidium ed anti-Isospora belli.
Le tetracicline, oltre alla loro attivit antibatterica, esplicano anche attivit anti-Plasmodium, anti-Toxoplasma.
I fluorochinolonici, oltre alla loro attivit antibatterica, possiedono anche un'attivit antimalarica.
L'amfotericina B, il ketoconazolo e l'itraconazolo, oltre alla loro attivit antifungina, possiedono anche attivit
anti-Leishmania.
La clorochina, oltre all'attivit antimalarica, possiede anche attivit antiamebica ed antinfiammatoria.
L'allopurinolo, oltre alla sua azione antiurica, esercita anche un'attivit anti-Leishmania.
I seguenti farmaci antiprotozoari vengono trattati separatamente in altri capitoli:
- Cotrimossazolo e pirimetamina, nel capitolo dei diaminopiridinici.
- Macrolidi, clindamicina, tetraciclina, fluorochinolonici e nitroimidazoli, nei rispettivi capitoli.
- Paromomicina, nel capitolo degli aminoglicosidi.
- Albendazolo, nel capitolo degli antielmintici.
I seguenti antiprotozoari possiedono, invece, uno spettro puramente anti-protozoario:
Antiprotozoari con spettro pi ampio, comprendente due o pi protozoi:
Pentamidina: anti-Pneumocystis, anti-Leishmania, anti-Trypanosoma africano.
Atovaquone: anti-Pneumocystis, anti-Toxoplasma, anti-Plasmodio, anti-Leishmania, anti-Microsporidium.
Pirimetamina: anti-Plasmodio, anti-Pneumocystis carinii, anti-Toxoplasma, anti-Isospora belli.
Quinacrina (mepacrina): anti-Giardia, anti-Plasmodium.
Eflornitina: anti-Tripanosoma, anti-Pneumocystis.
Antiprotozoari con spettro limitato ad un solo protozoo:
Chinina: protozoi intra-eritrocitari (Plasmodium, Babesia).
Amodiachina, artemisinina, alofantrina, meflochina, proguanile, primachina: Plasmodium.
Melarsoprolo, nifurtimox, benznidazolo: Tripanosomiasi africana.
Suramina: Tripanosomiasi africana.
Infezioni protozoarie (escluso malaria, pneumocistosi e toxoplasmosi)
La terapia delle infezioni da protozoi pu comportare dei problemi soprattutto in due casi:
Toxoplasmosi in gravidanza
Soggetti immunocompromessi: Cryptosporidium, Isospora belli, Leishmania, Microsporidium, Pneumocystis carinii,
434
Toxoplasma gondii.
I risultati della terapia attuale variano secondo il protozoo in causa:
- Risultati molto soddisfacenti per l'amebiasi, la trichomoniasi ed Isospora belli.
- Risultati meno soddisfacenti per la giardiasi, la leishmaniosi, la toxoplasmosi e la tripanosomiasi, in ragione della
frequenza delle ricadute, delle resistenze, degli insuccessi terapeutici e delle intolleranze.
- Risultati aleatori per la criptosporidiosi e la microsporidiosi.
Farmaci antiamebici
Gli attuali amebicidi (Figura 21.1), estremamente efficaci, hanno modificato la prognosi di questa malattia ubiquitaria che godeva di una cattiva reputazione fino a poco tempo fa. Gli attuali farmaci amebicidi si dividono in due
categorie:
- amebicidi tissutali, diffusibili; efficaci su Entamoeba histolytica, sono attivi talvolta sull'amebiasi colica e
sull'amebiasi epatica: nitroimidazoli, diidroemetina.
- amebicidi di contatto, attivi solamente sulle amebe intraluminali, non invasive; sono utilizzati nel trattamento
del portatore asintomatico e come complemento alla terapia con amebicidi tissutali, nella terapia dell'amebiasi
epatica.
La durata del trattamento pi breve (5 giorni) per l'amebiasi colica che per l'amebiasi epatica (10 giorni); in
quest'ultima, il trattamento medico deve essere associato con il drenaggio dell'ascesso epatico.
HO
N
CH3
CH2R
R=CH2OH: METRONIDAZOLO
R=CH2SO2C2H5: TINIDAZOLO
R=CH(OH)CHCl: ORNIDAZOLO
O2N
N
OH
IODOCHINOLO
COCHCI3
DILOXANIDE
NH2
NH2
O
HO
H2CO
O2CH3
OCH3
NH
H2CO
C2H3
A
B
HO
CH2OH
NH2
OH
O CH2OH
N
HO O
A-B=CH-CH: EMETINA FUROATO

A-B=C=C: EMETINA
PAROMOMICINA
N
O
CH2CH2OH
COCHCl2
CLORFENOXAMIDE
Figura 21.1 Formule di alcuni antiamebici
CH2NH2
OH
H2N
OH
O2N
CH3
ANTIPROTOZOARI
435
I nitroimidazolici attuali si distinguono tra loro per l'emivita (Tabella 21.1), la biotrasformazione metabolica e
l'attivit o meno dei loro metaboliti.
Nella terapia dell'amebiasi essi vengono utilizzati ad una posologia di 1-2 g/die (per 10 giorni metronidazolo,
secnidazolo, ornidazolo e per 3-5 giorni il tinidazolo).
Le preparazioni iniettabili (metronidazolo, secnidazolo) sono riservate alle forme gravi nei soggetti incapaci di
inghiottire le compresse.
La diidroemetina viene attualmente poco utilizzata, a causa della sua cardiotossicit e neurotossicit e della frequente intolleranza digestiva. La somministrazione deve avvenire sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente
in ambiente ospedaliero (monitorare ECG, pressione arteriosa e sintomi neurologici). Questo farmaco stato soppiantato dai nitroimidazolici, meglio tollerati.
Viene somministrata per via sottocutanea, alla posologia media di 1mg/Kg/die per dieci giorni. La somministrazione
orale (alla stessa posologia) presenta il vantaggio di esercitare anche un'effetto amebicida di contatto.
Gli amebicidi di contatto vengono impiegati per via orale per 10 giorni, come continuazione della terapia con
antiamebici diffondibili, al fine di eradicare le forme cistiche di Entamoeba histolytica, suscettibili di ricadute.
- derivati arsenicali: difetarsone: 2 g/die.
- chinoleinici:
diiodossichinoleina
tilbroquinol + tiliquinol
- paromomicina
Trattamento della giardiasi (antilambliasici)

Giardia lamblia un protozoo parassita del lume intestinale, capace di provocare diarree che possono anche causare malassorbimento.
Il trattamento attuale fa ricorso come prima scelta ai nitroimidazolici, in monosomministrazione o per trattamenti
di 3-5 giorni.
Esempio: metronidazolo 15-20 mg/kg/die; tinidazolo 25-50 mg/kg/die; ornidazolo 1g/die, nimorazolo 30 mg/Kg/die.
In caso d'insuccesso (per resistenze), si pu fare ricorso ad un'associazione di quinacrina (mepacrina): 100 mg x 6 +
metronidazolo: 1.5 2 g in monosomministrazione o 1g/die per 5 giorni, oppure ad un'associazione nitroimidazolo
+ propranololo per 5-7 giorni (in quanto questo beta bloccante esercita anche un'attivit antiprotozoaria).
Sono stati proposti ed utilizzati anche altri farmaci: albendazolo, furazolidone (100mg x 4/die, per 7 giorni) e
paromomicina.
Trattamento della balantidiasi

La terapia si avvale di una tetraciclina (ossitetraciclina, 1-2 g/die per 10 giorni), di un nitroimidazolico (metronidazolo 750 mg x 3/die per 5 giorni; bambini: 40 mg/kg/die in 3 dosi per 5 giorni) o di una idrossichinoleina (vedere
antiamebici di contatto).
Trattamento delle infezioni da Blastocystis hominis

Nonostante il ruolo patogeno sia oggetto di controversie, nel momento in cui si di fronte a diarrea, soprattutto in
caso di soggetti immunocompromessi, la terapia si avvale del metronidazolo (1-2 g/die per 5-10 giorni) oppure del
cotrimossazolo.
Trattamento della Leishmaniosi

Leishmania donovani un protozoo flagellato intracellulare che provoca la leishmaniosi viscerale.
Leishmania tropica, mexicana e braziliensis sono invece gli agenti delle leishmaniosi cutanee.
CH3
N(C2H5)2
HN
OCH3
2HCl 2H2O
O2N
N
O
N
O
Cl
QUINACRINA
Figura 21.2 Formule di struttura
FURAZOLIDONE
436
La malattia gode di una certa attualit in quanto uno stato di immunodepressione, soprattutto da HIV, rende il
soggetto pi sensibile ad una primo-infezione o favorisce la riattivazione della malattia.
La terapia attuale delle leishmaniosi viscerale (Kala-Azar), cutanee o muco-cutanee si arricchita di nuovi preparati, soprattutto in caso di stibio-resistenza (resistenza all'antimoniato di meglumina): amfotericina B, ketoconazolo
(Figura 21.3), itraconazolo, pentamidina, allopurinolo, interferone gamma.
I sali pentavalenti di Antimonio (antimoniato di meglumina), che costituiscono il classico trattamento della
leishmaniosi, presentano diversi inconvenienti di non poco conto, tra cui una discreta tossicit che si manifesta
come cardiotossicit, nefrotossicit, neurotossicit periferica, intolleranza digestiva, pancreatite, reazioni allergiche e stibio-intolleranza (antimoniato di meglumina) all'inizio del trattamento (febbre, tosse, mialgie). Per questo
motivo, la terapia deve essere iniziata con dosi dimezzate nei primi giorni.
La posologia dell'antimoniato di meglumina di 20 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 850 mg, corrispondenti a
circa 3/4 di fiala*, intramuscolo o per via endovenosa lenta), in dosi progressive: il 25% della dose calcolata il primo
ed il secondo giorno, il 50% della stessa il terzo giorno, e la dose piena a partire dal quarto giorno, per via
intramuscolare o endovenosa per circa 20-28 giorni, su paziente ospedalizzato.
Dopo circa un mese di riposo, occorre ripetere un nuovo ciclo.
Nella leishmaniosi cutanea si pu far ricorso a ad infiltrazioni locali peri-lesionali: 5-10 ml, 1-2 volte la settimana,
intorno ed al di sotto delle lesioni cutanee. Nelle forme severe o recidivanti si pu associare l'interferone gamma o
l'allopurinolo. Come profilassi si pu ricorrere alla somministrazione di antimoniato di meglumina, 850 mg, una
volta al mese per via intramuscolare.
Controindicazioni: tubercolosi polmonare, insufficienza polmonare, insufficienza renale, insufficienza epatica o
renale.
In caso di stibio-resistenza o di intolleranza, si pu ricorrere alla pentamidina per via endovenosa: 3-4 mg/kg/die,
ogni giorno o ogni due giorni (per un totale di 7-10 perfusioni), solo su ammalati ospedalizzati.
Per la profilassi delle ricadute si pu utilizzare la pentamidina in perfusione (3 mg/Kg/die) ogni tre settimane.
Altre alternative sono:
- ketoconazolo, 600mg/die, al momento dei pasti, per 1 mese (leishmaniosi cutanea)
- itraconazolo, 200-400 mg/die (leishmaniosi cutanea)
- amfotericina B (a dosaggi progressivi: 0.1 mg/kg/die, poi 0.2 mg/kg/die, poi 0.3 mg/kg/die e cos via, fino ad
arrivare ad 1 mg/kg/die) + interferone gamma.
- allopurinolo, 20 mg/kg/die, in 3-4 somministrazioni/die, per diverse settimane, associato ad antimoniato di
meglumina.
- interferone gamma, in associazione con l'uno o l'altro di questi farmaci precedentemente citati (leishmaniosi
viscerale).
Per amfotericina B ed itraconazolo: vedi capitolo antimicotici.
Trattamento della tricomoniasi (Trichomonas vaginalis)

Malattia sessualmente trasmissibile, la tricomoniasi provoca delle vulvovaginiti nelle donne e delle uretriti negli
uomini (ma il maschio pu essere anche portatore sano uretrale).
Per assicurare la guarigione e prevenire le ricadute, d'obbligo trattare contemporaneamente i due partner.
CH2NH-CH3
H3CCO
HC-OH
Cl
HO-CH
HC-OH
HC-OH
O
O
O
N
Cl
CH2-OH
ANTIMONIATO DI MEGLUMINA
Figura 21.3 Alcuni farmaci anti-Leishmania
* In Italia il farmaco in commercio in fiale da 1.5 g da 5 ml ciascuna
KETOCONAZOLO
ANTIPROTOZOARI
437
Attualmente si esegue soprattutto un trattamento basato su: 2 g/die di metronidazolo, nimorazolo, ornidazolo o
tinidazolo + un trattamento locale (un ovulo di metronidazolo), per 10 giorni. Il trattamento pu essere ripetuto 10
e 30 giorni pi tardi. Durante la gravidanza si esegue solo un trattamento locale per 15 giorni.
In caso di infezione associata gonorrea + tricomoniasi, bisogna trattare prima la tricomoniasi e poi la gonorrea, allo
scopo di eliminare anche i gonococchi fagocitati dal Trichomonas. Contestualmente occorre correggere o eliminare
i fattori favorenti: saponi alcalini per l'igiene vaginale, iperestrogenismo.
Trattamento della tripanosomiasi

I tripanosomi sono dei protozoi flagellati, trasmessi da insetti ematofagi. La tripanosomiasi africana (malattia del
sonno) provocata dal trypanosoma gambiense e dal Trypanosoma rhodesiense; la tripanosomiasi americana (malattia di Chagas) provocata dal trypanosoma cruzi.
La tripanosomiasi africana evolve in due fasi: fase linfatico-sanguigna, iniziale e fase meningo-encefalitica, pi
tardiva; la terapia deve tenere conto della fase della malattia.
Nella fase precoce linfatico-sanguigna si possono utilizzare:
- pentamidina isetionato, in perfusione endovenosa lenta, 3-4 mg/kg/die, a giorni alterni (cicli di 7 iniezioni
intramuscolo o endovena, con sospensione di un mese tra due cicli).
- suramina, al dosaggio iniziale di 0.2 mg/kg/die (per saggiare una eventuale idiosincrasia), seguita da 3-4 mg/kg
una volta alla settimana, per cicli di 5-10 iniezioni, intervallati da un mese di sospensione; la tossicit renale,
ematologica e neurologica richiedono un'appropriato monitoraggio e l'ospedalizzazione. Controindicazioni sono
rappresentate dai soggetti denutriti, dalle donne gravide e dai neonati.
- eflornitina, richiede dosaggi elevati (200-400 mg/kg/die), in quattro somministrazioni orali o endovenose, per
diverse settimane. La terapia d'attacco viene effettuata con 100 mg/kg ogni 6 ore per 2 settimane, seguiti da 75
mg/kg per os ogni 6 ore. Il farmaco presenta tossicit ematica (anemia, leucopenia, trombocitopenia, neurotossicit)
e causa disturbi gastroenterici (diarrea osmotica).
Nella fase neuro-encefalitica, viene impiegato il melarsoprol a dosi progressivamente crescenti e solo su soggetti
ospedalizzati: 0.4 mg/kg/die endovena il primo giorno, 0.8 mg/kg/die il secondo giorno, 1 mg/kg/die il terzo giorno
fino ad arrivare a 3-3.5 mg/kg/die al termine di un mese di trattamento. La dose totale di un ciclo di 1.3 grammi.
Il farmaco pu provocare delle encefalopatie reattive per reazione di Jarish-Herxheimer dovuta alla lisi rapida dei
parassiti durante il periodo iniziale del trattamento; questa reazione pu essere prevenuta associando una terapia
corticosteroidea. Altri effetti collaterali sono miocarditi, neuropatie periferiche ed albuminuria.
possibile associare melarsoprol ed eflornitina, a dosaggi ridotti.
Trattamento delle infezioni opportunistiche da protozoi in corso di AIDS

La depressione immunitaria in corso di AIDS ed in corso di trattamenti farmacologici (quali terapia con corticosteroidi, chemioterapia antineoplastica, trapianti d'organo), facilitano una serie di infezioni opportunistiche protozoarie;
si tratta per lo pi di infezioni che restano allo stato latente nel soggetto immunocompetente ma che si riattivano
nell'ospite immunocompromesso.
Inoltre, alcune infezioni da protozoi (ambiasi, giardiasi, leishmaniosi) aumentano di frequenza e di gravit nei
soggetti immunocompromessi. La profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche hanno migliorato l'aspettativa di vita dei soggetti ammalati di AIDS.
Per quanto riguarda la profilassi, distinguiamo:
- la profilassi primaria: prevenzione di una nuova infezione
- la profilassi secondaria (terapia di mantenimento): prevenzione delle ricadute dopo la sospensione del trattamento.
Il trattamento curativo delle infezioni opportunistiche da protozoi incontra una serie di difficolt maggiori nei
pazienti con AIDS:
- frequenza molto elevata d'intolleranze in corso di trattamento.
- insuccesso terapeutico per alcuni protozoi (Cryptosporidium, Microsporidium).
I protozoi responsabili delle infezioni opportunistiche sono: Pneumocystis carinii (anche se la sua classificazione tra
i protozoi attualmente dibattuta, e si tende a classificarlo piuttosto tra i miceti), Toxoplasma gondii, Cyclospora,
Cryptosporidium, Isospora belli, Mycrosporidium.
Terapia della Pneumocistosi

la pi frequente infezione opportunistica nei pazienti con AIDS.
La profilassi primaria indicata quando i linfociti CD4 sono inferiori a 200 cellule/mmc ed in caso di chemioterapia
antineoplastica per sarcoma di Kaposi. Essa prevede:
- come prima scelta, cotrimossazolo: 1 compressa al giorno del tipo forte (160 mg di trimethoprim + 800 mg di
sulfametossazolo), per tre settimane; il farmaco presenta il vantaggio di fornire allo stesso tempo chemioprofilassi
438

NH
NH
NH2
H2N
O
O
2 HO
O
OH
Figura 21.4 Formula di struttura della Pentamidina isetionato.
anche per la Toxoplasmosi. Purtroppo, la sua tollerabilit nei pazienti con AIDS spesso scarsa, in quanto causa
nel 25-50% dei casi effetti collaterali:
- eruzioni cutanee che possono arrivare fino alla sindrome di Stevens-Johnson (dermatite esfoliativa)
- ematotossicit (anemia, neutropenia), epatite ed iperpotassiemia.
Per gli effetti indesiderati cutanei, si pu prendere in considerazione una terapia desensibilizzante o una reintroduzione del farmaco a dosi gradualmente progressive.
Altre alternative terapeutiche sono:
- Pentamidina isetionato, in aerosol: 300 mg per aerosol, una volta al mese, usando materiali monouso, in locali
aerati; il personale deve portare una mascherina per evitare le infezioni. I risultati sono inferiori al cotrimossazolo
(percentuale d'insuccesso tra il 5 ed il 7%); inoltre, il farmaco presenta l'inconveniente maggiore di non essere
attivo nella prevenzione della toxoplasmosi. Come effetti collaterali si possono notare tosse irritativa, broncospasmi
(prevenuti dalla somministrazione di salbutamolo prima di ogni seduta di aerosol), pneumotorace.
- Controindicazioni: tubercolosi polmonare (che deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento), asma evolutivo, antecedenti di pneumotorace, gravidanza, bambini).
La profilassi secondaria della pneumocistosi ricorre alla somministrazione continuativa di:
- Cotrimossazolo forte, una compressa/die, oppure pirimetamina + sulfadoxina una compressa/settimana.
- Pentamidina per via endovenosa: 3-4 mg/kg, in perfusioni della durata di un'ora, una volta al mese; Tuttavia
esiste il rischio di effetti collaterali spesso gravi: ipoglicemie, ipotensione arteriosa, aritmie (torsioni di punta),
pancreatite.
Da notare che alcuni farmaci assicurano una profilassi comune contemporaneamente nei confronti della pneumocistosi
e della toxoplasmosi: cotrimossazolo, pirimetamina + sulfadiazina o dapsone, atovaquone.
La terapia della pneumocistosi varia in funzione della sua severit:
- Pneumocistosi grave: PaO2 <50 mmHg, alveolite neutrofila > 10% al lavaggio bronco-alveolare, LDH > 2 volte il
valore normale:
a) Cotrimossazolo in perfusione: 200 mg di trimethoprim + 1000 mg di sulfametossazolo, in quattro perfusioni di
un'ora al giorno, per tre settimane.
b) Ossigenoterapia e ventilazione assistita in caso di necessit.
c) Terapia con corticosteroidi di breve durata: medrocortisone 240 mg/die per 3 giorni, poi diminuire progressivamente (120 mg/die nei successivi tre giorni, poi 100 mg/die; sospendere in funzione dell'evoluzione, monitorare
a tal proposito l'emogasanalisi e la frequenza degli atti respiratori/minuto; controllare l'apporto di sodio).
Alternative in caso d'intolleranza o di inefficacia del cotrimossazolo:
a) Pentamidina per via endovenosa: 4 mg/kg/die in perfusione endovenosa lenta (2 ore) per tre giorni; successivamente 3 mg/kg/die; proseguire la terapia per tre settimane. Esiste il rischio di intolleranze, spesso gravi, dosedipendenti: insufficienza renale, ipotensione arteriosa, ipoglicemia, emotossicit (leucopenia, trombocitopenia),
pancreatite acuta, diabete, epatite citolitica, aritmie cardiache.
b) Trimetrexato, potente antifolinico: 30 mg/m2, in perfusione endovenosa + acido folinico per via endovenosa
25mg/die.
c) Eflornitina: 400 mg/kg/die in perfusione endovenosa continua; rischio di emotossicit e di diarrea osmotica.
- Pneumocistosi moderata: Pa O2 > 50 mmHg:
a) Cotrimossazolo in perfusione endovenosa, ma solamente per qualche giorno, poi passare alla via orale. In caso
d'intolleranza: dapsone 100 mg/die in monosomministrazione + trimethoprim 160 mg/kg/die per 6 giorni, oppure
dapsone + pirimetamina 25 mg/die (assicura anche una doppia protezione profilattica nei confronti della
pneumocistosi e della toxoplasmosi)
b) Pentamidina per aerosol giornalieri: 300 mg/die se la tensione di O2 > 66 mmHg
c) Clindamicina 1200 mg/die + primachina 15 mg/die
ANTIPROTOZOARI
439
d) Trimethoprim 20 mg/die + dapsone 100 mg/die

e) Breve terapia con corticosteroidi: prednisone 80 mg/die per i primi 5 giorni, diminuita progressivamente fino alla
fine delle tre settimane di terapia.
Durante il trattamento della pneumocistosi, evitare alcune associazioni della pentamidina: con la didanosina, a
causa del rischio molto elevato di pancreatite; con la zidovudina, durante la terapia d'attacco, a causa dell'aumento
del rischio di mielotossicit.
- Pneumocistosi ad evoluzione benigna: Pa O2 > 70 mmHg. La terapia si avvale del cotrimossazolo forte per via orale
(160mg di trimethoprim + 800 mg di sulfametossazolo), in 4-6 somministrazioni quotidiane. Come alternativa, in
caso d'intolleranza, si pu ricorrere alla pentamidina in aerosol (300 mg/die); sono in corso di valutazione
l'azitromicina e la claritromicina.
Terapia della Toxoplasmosi

La profilassi primaria della toxoplasmosi si giustifica in caso di sierologia positiva per IgG antitoxoplasma > 150UI/
ml, allorquando le cellule CD4 sono < 100/mmc, oppure in corso di una chemioterapia antineoplastica per sarcoma
di Kaposi.
In caso di sierologia negativa per toxoplasma, la profilassi viene assicurata da misure igieno-dietetiche destinate ad
evitare la primo-infezione toxoplasmica: lavare bene (con dei guanti) le verdure crude e la frutta, evitare di mangiare la carne poco cotta, evitare contatti con gatti e lettiere per gatti, controllare la sierologia per toxoplasmosi.
La profilassi primaria fa ricorso in primo luogo al cotrimossazolo forte (160 mg di trimethoprim + 800 mg di
sulfametossazolo, una cpr/die); tale profilassi offre copertura anche per la pneumocistosi.
In caso di intolleranza (frequente: 50% dei casi) al cotrimossazolo, si pu tentare una desensibilizzazione o ricorrere
ad una delle seguenti associazioni:
- trimethoprim 160 mg + dapsone 50 mg/die
- pirimetamina 50-75 mg/settimana + dapsone 50 mg/die
- pirimetamina 50-75 mg/settimana + clindamicina 1.2 g/die
- pirimetamina 50 mg ogni 2 giorni + acido folinico
La terapia della toxoplasmosi prevede una terapia d'attacco di circa di 6 settimane, seguita da una terapia di
mantenimento a dosi dimezzate, a vita.
La terapia d'attacco di prima intenzione consiste nell'associazione di pirimetamina 100 mg/die per i primi due giorni
(in seguito 75 mg/die) + sulfadiazina 4 g/die, avendo cura di alcalinizzare le urine, in modo da evitare la cristalluria
da sulfamidici; associare acido folinico: 20 mg/die. Questa associazione assicura anche protezione nei confronti
della pneumocistosi.
Altre alternative:
- pirimetamina (stesso dosaggio) + clindamicina 1.8-3.6 g/die.
- pirimetamina 75-100 mg/die + claritromicina 2 g/die o azitromicina 1.5 g/die.
- pirimetamina 100 mg/die + dapsone 100 mg/die (assicura anche protezione contro la pneumocistosi).
La pirimetamina possiede tossicit ematologica, prevenuta dalla somministrazione profilattica di acido folinico; la
tossicit del dapsone e della sulfadiazina ematica e cutanea.
- Claritromicina 2 g/die + minociclina 200 mg/die
- Minociclina 200 mg/die + clindamicina 2.4 g/die
- Clindamicina 2.4 mg/die + 5-FU 1.5 mg/kg, per via endovenosa
- Atovaquone 750 mg x 3/die (assicura ugualmente un trattamento della pneumocistosi)
Nella donna in gravidanza, al primo trimestre: spiramicina, 9 milioni U.I./die ripartiti in tre somministrazioni, oppure
roxitromicina, 5-10 mg/kg/die ripartiti in due somministrazioni.
Alcuni autori consigliano l'associazione dell'interferone gamma all'una o all'altra di queste associazioni. La diagnosi
della toxoplasmosi cerebrale risulta spesso difficile poich le indagini (TC cerebrale e RM cerebrale) possono non
rilevare l'ascesso cerebrale toxoplasmico.
In questi casi, non potendo essere effettuata in modo assoluto la diagnosi differenziale con altre patologie infettive
quali criptococcosi cerebrale, aspergilloma cerebrale, tubercoloma cerebrale, linfoma o leucoencefalite multifocale
progressiva, pu essere giustificato un tentativo terapeutico antitoxoplasmico di 15-30 giorni con pirimetamina
150 mg/die, poi ridotti a 75 mg/die, al fine di valutare la sua efficacia antixoplasmica.
La profilassi secondaria della prevenzione delle recidive, dopo la terapia d'attacco, si avvale degli stessi farmaci, ma
a dosi dimezzate. Tuttavia, bisogna fare i conti con una percentuale di insuccesso del 20-30% (ricadute).
Terapia della Criptosporidiosi

La criptosporidoiosi dovuta al Cryptosporidium parvum, protozoo appartenente alla sottoclasse coccidia che provoca una diarrea secretoria con malassorbimento; la terapia si rivela deludente, in quanto i numerosi trattamenti
440
proposti si mostrano poco attivi o comunque dotati di un effetto solo transitorio sulla diarrea cronica, con perdita
di peso e malassorbimento. Si pu ricorrere a:
- Paromomicina 3 g/die per un mese, seguita da terapia di mantenimento con 1.5-2 g/die; il protocollo pi
regolarmente attivo.
- Spiramicina 3 g/die per via orale o endovenosa.
- Azitromicina 1 g/die, oppure roxitromicina 600 mg/die.
- Colostro di bue iperimmune
- Farmaci antisecretori: loperamide (2-8 cp/die) oppure octreotide.
- Farmaci che inibiscono la motilit gastrointestinale, quali la codeina; tali farmaci vanno eventualmente associati
ai precedenti al fine di preservare almeno l'equilibrio idro-elettrolitico e nutrizionale.
La profilassi consiste nell'assunzione di sola acqua preventivamente bollita.
Terapia della Microsporidiosi

La Microsporidiosi causata da Enterocytozoon bieneusi o da Septata intestinalis; si tratta di protozoi che infettano
gli enterociti dell'intestino tenue e provocano una diarrea secretoria cronica con malassorbimento (e talvolta
colangiti) nei pazienti affetti da AIDS in fase di avanzata immunodepressione allorquando il numero dei linfociti
CD4 inferiore alle 200 cellule/ml.
Allo stesso modo dei criptosporidi, i microsporidi sono refrattari alla, terapia. Sono stati pubblicati risultati transitori ottenuti con albendazolo 400 mg x 2/die e/o metronidazolo 1.5-2 g/die, soprattutto nei confronti di Septata
intestinalis, ma senza ottenere l'eradicazione durevole del parassita.
Cyclospora ed Isospora belli sono, invece, sensibili alla terapia.
Terapia per Cyclospora cayetanensis

Il Cyclospora cayetanensis provoca diarrea cronica nei soggetti immunodepressi ma, contrariamente alla
criptosporidiosi, il cotrimissazolo forte (4 cpr/die per diversi giorni) si mostra molto efficace.
Dal momento che Cyclospora pu facilmente essere confuso con Cryptosporidium, in quanto ambedue alcoolresistenti, il trattamento ex adiuvantibus con cotrimossazolo ne permette la distinzione.
Terapia per Isospora belli

LIsospora belli un altro protozoo in grado di provocare diarrea cronica secretoria nei soggetti immunodepressi.
Come il Cyclospora esso risponde molto favorevolmente al cotrimossazolo forte (4 cpr/die per 10 giorni come
terapia d'attacco, in seguito 2 cpr/die), ma alla sospensione della terapia le recidive sono molto frequenti, per cui si
impone una terapia di mantenimento giornaliera con cotrimossazolo o una terapia settimanale con pirimetaminasulfadiazina, per evitare recidive a breve e medio termine.
ANTIPROTOZOARI
Tabella 21.1
441
Farmacocinetica dei nitroimidazolici

Metronidazolo
Ornidazolo
Secnidazolo
Tinidazolo
Biodisponibilit
Via orale:
90-100%
Via rettale: 70%
90-100%
90-100%
90-100%
Picchi sierici
(g/ml)
Via orale
(500 mg):
10-13 in assunzione
unica; steady steate:
13-18;
Via iv (500 mg):13-18 a
seconda degli intervalli tra
le perfusioni; steady
steate: 25
500 mg per os: 8;

1000 mg iv:
17-18.
2000 mg per os:

35-40;
100 mg iv:
22-25
2000 mg per os:

40-50;
400 mg iv: 15
Emivita (ore)
Forma immodificata:
8-10 ore;
Forma idrossilata: 10-18
ore
12-14
20
12-14
Legame alle proteine

plasmatiche (%)
< 10 %
< 15%
15%
10%
(l/Kg)
0.7-0.85
0.9-1.2
0.7
0.6
Biotrasformazione
metabolica (%)
85%, di cui il 35% per

idrossilazione (forma
attiva) ed il 35-40% per
acetilazione
95% (metaboliti
inattivi)
50% (idrossilazione
ed acetilazione)
20-30%
Clearance totale
plasmatica (ml/min)
75-80
50
25
45
Clearance renale (ml/

min) in forma non
metabolizzata
10-11
15
12
Percentuale di
eliminazione renale
85%, di cui il 15% in

forma immodificata ed il
70% in forma
metabolizzata e coniugata
Lenta: 10-15%, in tre

70%, di cui il 5% in
forma immodificata ed giorni
il 65% in forma
metabolizzata
Tassi urinari
(g/ml)
80-100
80-100
Eliminazione fecale e
15%
tassi biliari (rapporto
tassi biliari/
concentrazione sierica)
24
50-100
30-35% in forma
immodificata; 65% in
forma metabolizzata
80-100
442
22
Antielmintici
Classificazione degli elminti

Gli elminti sono classificati in tre gruppi in base alla loro morfologia:
A) Nematodi (vermi rotondi):

- Nematodi intestinali: Ascaris lumbricoides, Anguilula (Strongyloides stercoralis), Ancylostoma, Anisakis, Capillaria
philippinensis, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Trichostrongylus.
- Nematodi cutanei: Ancylostoma (larva migrans cutanea).
- Nematodi sistemici: Angiostrongylus, Capillaria hepatica, Toxocara canis (larva migrans viscerale), Trichinella spiralis.
- Nematodi filiformi (filariasi), trasmessi da un artropodo vettore:
Filariasi linfatico-sanguigna: Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Loa loa.
Filariasi sottocutanea: Onchocerca volvulus, Dracunculus medinensis
B) Cestodi:
- Cestodi intestinali:
Diphyllobothrium latum
Hymenolepis nana e diminuta
Taenia saginata, Taenia solium, Dipylidium caninum
- Cestodi tissutali:
Cysticercus cellulosae (larve di T. solium)
Echinococcus multilocularis e granulosus (cisti idatidee)
C) Trematodi:
- Bilarziosi:
Schistosoma mansoni (bilharziosi intestinale)
Schistosoma haematobium (bilharziosi genitourinaria)
Schistosoma japonicum (bilharziosi orientale)
Schistosoma intercalatum (bilharziosi rettale)
- Distomatosi:
Fasciola intestinalis
Fasciola Hepatica (a localizzazione epato-biliare)
Opisthorchis felineus (opistorchiasi)
Opistorchis viverrini (fasciola dello zibetto)
Paragonimus westermani (paragonimosi, distomatosi polmonare: localizzazione bronco-polmonare)
Generalit
Il trattamento delle elmintiasi (Tabella 22.1) si evoluto e si semplificato grazie alla recente introduzione di antielmintici
di sintesi (Figura 22.1) molto attivi, vermicidi di migliore tolleranza a spettro antielmintico pi ampio (benzimidazoli,
praziquantel) che permettono nella maggior parte dei casi trattamenti di breve durata (1-3 giorni) o, addirittura, di
monosomministrazione. Solamente le elmintiasi a localizzazione tissutale (trichinosi, filariosi, cisticercosi cerebrale,
idatidosi) richiedono trattamenti pi prolungati. Gli attuali farmaci antielmintici sono vermicidi; sono stati ormai
abbandonati i vermifugi.
La resistenza ai vermicidi oggi molto rara e gli insuccessi terapeutici sono dovuti di solito ad altri fattori (immunit,
cattivo impiego dei farmaci, giardiasi associata, gastrectomia con evacuazione accelerata etc.). Contrariamente a
batteri, virus e protozoi, gli elminti non si moltiplicano direttamente all'interno dell'organismo che li ospita, ma essi si
riproducono sessualmente formando uova o larve che vengono eliminate nell'ambiente esterno.
La resistenza agli antielmintici molto pi rara, di pi lenta insorgenza e pi limitata rispetto alla resistenza dei
protozoi (Plasmodium) agli antiprotozoari. La gran parte degli attuali vermicidi sono controindicati nella donna gravi-
ANTIELMINTICI
H
N
HO2C
CH3
NHCO2CH3
443
HO2H
OH HO
MEBENDAZOLO
H
N
PIRANTEL PAMOATO
OH
H
N
N
CL
CL
TIABENDAZOLO
NO2
NICLOSAMIDE
H
N
NHCO2CH3
N
N
ALBENDAZOLO
R=SC3H7
FLUBENDAZOLO
R=-CO
PRAZIQUANTEL
H
N
NO2
H
N
N
S
H
N
H
BENZNIDAZOLO
PIPERAZINA
LEVAMISOLO
OH HO
CL
Cl
DICLOROFENE
O
(C2H5)N
H3Co
N
N
H3Co
CH3
DIETILCARBAMAZINA
Cl
CCl3
OH
METRIFONATO
Cl
OH HO
Cl
O
P
BITIONOLO
HOC2
Cl
CH(CH3)2
NH
N
H
O2N
OSSAMICHINA
O2N
OCH3
HO
HC
O 3
CH3
H
O
O
H3C
H 3C
OCH3
O
HO
CH3
O
H
R
H
H
CH3
N
N
N
O
N
H
O
H
CH3
OR3
IVERMECTINA
NIRIDAZOLO
Figura 22.1 Formule di struttura degli antielmintici.
da, con l'eccezione dei semi di zucca, della niclosamide, del pirantel pamoato, del pirvinio pamoato e della paromomicina.
Il praziquantel potr al limite essere utilizzato nella terapia della schistosomiasi nella donna gravida. I benzimidazolici
devono essere evitati in gravidanza. In caso di notevole carica parassitaria o di rischio di recidiva per autoinfestazione
e reinfestazione (ossiuriasi) necessaria la ripetizione di brevi cicli terapeutici.
444
Spettro dazione
Lo spettro antielmintico degli attuali vermicidi molto variabile:
- antielmintici a spettro molto ristretto:
dietilcarbamazina: filariosi
ossamichina:
Schistosoma mansoni
levamisolo:
ascaridiasi, anchilostomiasi
piperazina:
ascaridiasi, ossiuriasi
paromomicina:
cestodi
pirvinio pamoato: ossiuriasi
- antielmintici a spettro medio:
benzimidazolici (albendazolo, flubendazolo, mebendazolo, tiabendazolo, triclabendazolo): attivi su tutti i nematodi;
tra di essi alcuni hanno uno spettro pi ampio:
albendazolo: spettro esteso anche ai cestodi ed ai miscosporidi (protozoi)
tiabendazolo: spettro esteso anche alla dracunculosi
niclosamide: spettro esteso ai cestodi ed alla Fasciola intestinalie
- antielmintici a spettro largo:
ivermectina: nematodi intestinali e cutanei, filariosi, oncocercosi ed, inoltre, alcune ectoparassitosi (scabbia, pediculosi).
praziquantel: cestodi (compresa la cisticercosi cerebrale) e trematodi: schistosomiasi e distomatosi (fasciola).
Farmacocinetica
Per quanto riguarda la loro farmacocinetica (Tabella 22.2), gli attuali antielmintici si distinguono (vedi anche relativa tabella) in base al loro assorbimento gastroenterico, in:
- Antielmintici a buon assorbimento gastroenterico: dietilcarbamazina, levamisolo, ivermectina, ossamnichina,
piperazina, praziquantel, tiabendazolo
- Antielmintici poco o niente affatto assorbiti a livello gastroenterico: flubendazolo, mebendazolo, niclosamide,
pirantel pamoato, pirvinio pamoato, paromomicina; l'assorbimento dell'albendazolo aumentato dall'assunzione
contemporanea di un pasto grasso.
Per quanto riguarda il loro grado di metabolizzazione, gli antielmintici si dividono in:
- Antielmintici non metabolizzati ed eliminati sotto forma attiva: niclosamide, pirantel pamoato, pirvinio pamoato
- Antielmintici intensamente metabolizzati: albendazolo, tiabendazolo, ossamnichina, praziquantel, dietilcarbamazina, ivermectina, levamisolo.
Gli antielmintici, infine, si dividono in base alla loro modalit di eliminazione in:
- Antielmintici ad eliminazione prevalentemente fecale: mebendazolo, triclabendazolo, niclosamide, ivermectina,
pirvinio pamoato
- Antielmintici ad eliminazione urinaria: albendazolo, tiabendazolo, praziquantel, ossamnichina, dietilcarbamazina,
piperazina
- Antielmintici ad eliminazione urinaria e fecale: pirantel pamoato, levamisolo.
Tollerabilit
La tollerabilit dei nuovi vermicidi buona per trattamenti molto brevi, in assunzione unica o di 2-3 giorni. I meglio
tollerati sono i vermicidi non assorbiti per via digerente: pirantel pamoato, niclosamide, pirvinio pamoato. Per
quanto riguarda il trattamento delle elmintiasi tissutali, quali larva migrans viscerale, filariosi, capillariasi epatica,
trichinosi, cisticercosi cerebrale, il rischio soprattutto quello di una reazione di tipo allergico provocata dalla lisi
massiva degli elminti (reazione di Mazzotti); i sintomi possono consistere in prurito, eruzioni cutanee, congiuntivite,
mialgie, artralgie, febbre, edemi, linfadenite, adenopatie etc. Oltre alla congiuntivite, a livello oculare possono
manifestarsi edema palpebrale, uveite, cheratite e corioretinite.
Allo scopo di evitare o limitare queste reazioni di tipo locale e sistemico, la terapia con alcuni vermicidi deve essere
accompagnata, per i primi giorni, da una contemporanea terapia con corticosteroidi ed antistaminici; il caso, ad
esempio, della ivermectina (nella terapia della larva migrans viscerale e dell'oncocercosi), della dietilcarbamazina
(nella terapia della filariosi), dell'albendazolo (nella terapia della trichinosi) e del praziquantel (nella terapia della
cisticercosi cerebrale). Bisogna, tuttavia, tenere conto del fatto che i corticosteroidi diminuiscono i tassi plasmatici
del praziquantel, la cui posologia deve essere, quindi, adattata.
Tossicit
- Neurotossicit con astenia, sonnolenza, vertigini, convulsioni, turbe psichiche etc., pu riscontrarsi con
dietilcarbamazina, praziquantel, ossamnichina, levamisolo, benzimidazoli e piperazina.
- Tossicit oftalmologica pu riscontrarsi con l'ivermectina.
ANTIELMINTICI
445
- Nefrotossicit pu sopravvenire con l'impiego del levamisolo.

- Ematotossicit con leucopenia ed agranulocitosi, pu riscontrarsi con levamisolo.
- Intolleranza gastrointestinale pu essere riscontrata con i benzoimidazolici, pirantel pamoato, pirvinio pamoato,
dietilcarbamazina, bitionolo.
- Epatotossicit pu verificarsi con tiabendazolo, ivermectina, piperazina, pirantel pamoato.
- Eruzioni cutanee e tossidermie possono verificarsi con il levamisolo.
Tutti gli attuali vermicidi vengono somministrati per via orale; per levamisolo, benzimidazolici, bitionolo, praziquantel
ed ossamnichina raccomandata la somministrazione dopo un pasto, allo scopo di facilitarne l'assorbimento digestivo e/o migliorarne la tollerabilit gastrica; viceversa si raccomanda la somministrazione a digiuno per ivermectina,
paromomicina, triclabendazolo e niclosamide; per quest'ultima si raccomanda l'assunzione serale.
Le bevande alcoliche devono essere evitate soprattutto con il levamisolo, in quanto ne aumenterebbero l'intolleranza gastrointestinale, e con la niclosamide, della quale aumenterebbero l'assorbimento gastrointestinale. L'uso di un
purgante salino necessario solo in caso di teniasi (semi di zucca, niclosamide) al fine di evitare una cisticercosi
secondaria da autoinfestazione. Per quanto riguarda le associazioni utili e da evitare, consultare le tabelle 22.3 e
22.4. Nella filariosi, la terapia con dietilcarbamazina deve essere iniziata a bassi dosaggi e poi progressivamente
aumentata, al fine di evitare la reazione di Mazzotti da lisi massiva di filarie.
I trattamenti in assunzione unica o di un solo giorno sono numerosi:
Albendazolo:
ascaridiasi, ossiuriasi, tricocefalosi.
Ivermectina:
anguillulosi, filariosi, larva migrans cutanea, oncocercosi, toxocariasi, ed ectoparassitosi
(Sarcoptes della scabbia).
Levamisolo:
ascaridiasi
Niclosamide:
cestodi intestinali, fasciola intestinale.
Pirantel pamoato:
anchilostomiasi, ascaridiasi, ossiuriasi, tricostrongiloidiasi.
Pirvinio pamoato:
ossiuriasi
Praziquantel:
teniasi, bilharziosi, clonorchiasi-opistorchiasi (distomatosi epatica); alcune ectoparassitosi
(scabbia)
Triclabendazolo:
fascioliasi.
Terapie pi prolungate (2-4 settimane) sono utilizzate per il trattamento delle elmintiasi tessutali o disseminate:
terapia della filariasi con dietilcarbamazina, terapia della cisticercosi cerebrale con il praziquantel o l'albendazolo,
terapia dell'idatidosi con l'albendazolo, terapia della fascioliasi epatica e della paragonimiasi (distomatosi polmonare) con bitionolo, terapia dell'anguillolosi nei soggetti immunodepressi. La ripetizione della terapia necessaria
per alcune elmintiasi (teniasi, ossiuriasi), al fine di prevenire le ricadute. In caso di microfilaremia massiva (>2000/
ml), utile associare alla terapia vermicida 2-3 sedute di citaferesi, allo scopo di ridurre la carica parassitaria ed
evitare le reazioni dovute alla lisi massiva di elminti. A tutt'oggi, non si dispone di vaccini per le infezioni da elminti.
446
Tabella 22.1 Trattamento delle elmintiasi
Elmintiasi
Trattamento
di prima scelta
A) Nematodi intestinali
Anguillulosi* o Strongiloidiasi Ivermectina**
(Strongyloides stercoralis)
Trattamento
di seconda scelta
Albendazolo**
Ivermectina: 12 mg a digiuno,
(dose unica)
Tiabendazolo**
Albendazolo: 400 mg/die per

tre giorni; in caso di ricadute,
ripetere il ciclo
Tiabendazolo: 25-50 mg/kg/die
per tre giorni (ai pasti); ripetere
il ciclo dopo due settimane
Anchilostomiasi
(Ancylostoma duodenale,
Necator americanus)
Flubendazolo**
Albendazolo
Flubendazolo: 200 mg/die (in

due assunzioni quotidiane) per
tre giorni
Pirantel pamoato**
Mebendazolo
Pirantel pamoato: 10 mg/kg in

assunzione unica (infestazione
lieve); 20 mg/kg/die per 2-3
giorni (infestazione severa)
Levamisolo**
Mebendazolo: 200 mg in due

assunzioni quotidiane per 2-3
giorni
Albendazolo: 400 mg in
assunzione unica
Levamisolo: 300 mg/die in
assunzione unica
Anisakiasi (Anisakis simplex)
Estrazione (per via

endoscopica o chirurgica)
Tiabendazolo**
Tiabendazolo: 1.5-3.0 grammi

in due assunzioni quotidiane ai
pasti, per 3 giorni
Ascaridiasi (Ascaris
lumbricoides)
Pirantel pamoato**
Albendazolo
Flubendazolo***
Mebendazolo

assunzione unica
Flubendazolo: (200 mg/die in
due assunzioni) per tre giorni
Piperazina (in caso di

ostruzione intestinale da
Ascaris)
Levamisolo***
Levamisolo: Adulti: 150 mg in

assunzione unica a stomaco
pieno. Bambini: 3 mg/kg/die
Piperazina
Piperazina: 70 mg/kg per 2-3

giorni
Albendazolo
assunzione unica
Mebendazolo
Mebendazolo: 200 mg/die per

tre giorni
ANTIELMINTICI
447
Elmintiasi
Capillariasi intestinale
(Capillaria philippinensis)
Trattamento
di prima scelta
Trattamento
di seconda scelta
Albendazolo
Mebendazolo
dieci giorni
Mebendazolo: 200 mg/die per
dieci giorni
Ossiuriasi*
(Enterobius vermicularis)
Pirantel pamoato**
Albendazolo
Pirvinio pamo ato**
Mebendazolo
Albendazolo**: 400 mg/die in

assunzione unica; ripetere il
ciclo dopo due settimane
Mebendazolo**: 200 mg/die
im assunzione unica. ripetere
il ciclo dopo due settimane
Flubendazolo***
Pirantel pamoato**: 10 mg/kg

in assunzione unica (adulti)
Pirvinio pamoato**: 50 mg in
assunzione unica, da ripetere
dopo 2-3 settimane
Flubendazolo: 200 mg/die in
assunzione unica; da ripetere
dopo due settimane
Tricocefalosi
(Trichuris trichiura)
Albendazolo
Mebendazolo
assunzione unica
Flubendazolo*
Flubendazolo: 200 mg per tre
giorni
Tiabendazolo*
Mebendazolo: 200 mg per tre

giorni
Tiabendazolo: 50 mg/kg/die
per due giorni
Tricostrongiloidiasi
(Trichostrongylus)
Flubendazolo(*)
Albendazolo
Flubendazolo: 100 mg per tre

giorni
Pirantel embonato
assunzione unica
assunzione unica
B) Nematodi cutanei
Larva migrans cutanea
(dermatite strisciante)
(Ancylostoma caninum;
ancylostoma brasillense)
Raffreddamento locale
(cloruro di etile o
criofluorano)
Ivermectina **
Ivermectina: 12 mg in
assunzione unica (200 mg/kg)
Tiabendazolo*
Tiabendazolo: 50 mg/kg in
due assunzioni quotidiane per
tre giorni
(continua)
448
Elmintiasi
Trattamento
di prima scelta
Trattamento
di seconda scelta
C) Trattamento delle filariosi

Dracunculosi
Estrazione +
(Filaria di Medine)
Tiabendazolo*
(Dracunculus medinensis)
Filaria notturna
(Wuchereria bancrofti)
Filaria della Malesia
(Burgia malayi)
Filaria diurna
(Loa-Loa)
Dietilcarbamazina*
Tiabendazolo: 25 mg/kg per
due volte, per un trattamento
di 1 giorno o pi , a seconda
del numero dei vermi
Ivermectina**
Dietilcarbamazina:
somministrare a dosi
lentamente progressive,
partendo da 3 mg/die
Aumentare progressivamente
in 5-8 giorni per arrivare a 6
mg/kg/die, in due assunzioni
quotidiane ai pasti. Cicli di 21
giorni o 2-3 cicli di 10 giorni
+ corticoterapia associata
durante i primi 7-8 giorni
Ivermectina: 200 mg/kg in
assunzione unica.
Da ripetere dopo un anno
Oncocercosi
(Onchocerca volvulus)
Ivermectina**
Dietilcarbamazina**
Ivermectina: 200 mg/kg in

assunzione unica.
Assunzione unica, da ripetere
dopo 12 mesi (regioni
endemiche)
Dietilcarbamazina:
somministrare a dosi
lentamente progressive,
partendo da 3 mg/die.
Aumentare progressivamente
in 5-8 giorni per arrivare a 6
mg/kg/die, in due assunzioni
quotidiane ai pasti. Cicli di 21
giorni o 2-3 cicli di 10 giorni
+ corticoterapia associata
durante i primi 7-8 giorni.
In caso di microfilaremia
massiva, 2-3 sedute di
citaferesi
D) Trattamento dei nematodi sistemici

Angiostrongiloidiasi
Ivermectina*
(Angiostrongylus)
Toxocariasi
(Larva migrans viscerale)
(Toxocara canis)
Ivermectina*
Tiabendazolo*
Ivermectina: 12 mg in
asunzione unica.
Tiabendazolo*
Tiabendazolo: 1.5-3 g/die per

tre giorni.
Ivermectina: 200 pg/kg in
assunzione unica
Tiabendazolo: 1 g/die ripartito
in 2 somministrazioni per 10
giorni (+ corticosteroidi)
ANTIELMINTICI
449
Elmintiasi
Trattamento
di prima scelta
Trattamento
di seconda scelta
Trichinosi
(Trichinella spiralis)
Albendazolo
Flubendazolo**

tre giorni, poi 800 mg/die per
15 giorni (+ corticosteroidi)
Tiabendazolo**
Flubendazolo: 10-15 mg/kg/

die per 15 giorni
per tre giorni (+
corticosteroidi)
Capillariosi epatica
Tiabendazolo*
Botriocefalosi
(Diphyllobotrium latum)
Niclosamide**
(1.5 grammi) per tre giorni
(+ corticosteroidi)
Praziquantel*
Semi di zucca
Niclosamide: 2 cpr da 500 mg

a digiuno, masticate
lentamente + 2 cpr da 500
mg unora pi tardi
Praziquantel 1.2-1.8 g dopo
un pasto; terapia di un giorno
Semi di zucca: 30-100
grammi di semi finemente
triturati e zuccherati
(marmellata, miele)
Imenolepiasi
(Hymenolepsis nana
diminuita)
Praziquantel**
Niclosamide**
Semi di zucca

mg unora pi tardi
Praziquantel: 25 mg/kg in
assunzione unica dopo un
pasto; ripetere la cura dopo
una settimana.
(marmellata, miele)
Tenia del bue

(Taenia saginata)
Tenia del maiale

(Taenia solium)
Niclosamide**
Praziquantel ** ed
Albendazolo ***
Praziquantel: assunzione
unica di 1.2 g (10 mg/kg); da
ripetere dopo una settimana.
In caso di neurocisticercosi:
50 mg/kg per 15-30 giorni
Paramomicina

mg unora pi tardi
(continua)
450
Elmintiasi
Trattamento
di prima scelta
Tenia del cane

(Dipylidium caniium)
Trattamento
di seconda scelta
Albendazolo***
Semi di zucca.
In caso di inefficacia dei
vermicidi, estrazione della
testa della tenia nel duodeno
col fibroscopio
tre giorni
Paromomicina: assunzione
unica compresa tra 20 e 60
mg/kg/die
(marmellata, miele)
F) Trattamento dei cestodi tissutali

Cisticercosi
Praziquantel*
(Cysticercus cellulosae)
Larve di Taenia solium
Albendazolo
Neurocisticercosi
Praziquantel: 30-50 mg/kg/

die dopo un pasto, per una
durata di 15 giorni
(+ corticoterapia) (**)
Albendazolo: 400-800 mg/die
per una durata di un mese
(+ corticoterapia)
Idatidosi
(Cisti idatidea)
(Echinococcus granulosus)
Albendazolo***
Exeresi chirurgica o
alcolizzazione sotto
guida ecografica
G) Trattamento della bilharziosi (schistosomiasi)

Praziquantel**
Bilharziosi intestinale
(Schistosoma mansoni)
Bilharziosi genito-urinaria
(Schistosoma
haematobium)
Albendazolo trattamento di
1-3 mesi con 800 mg/die
Oxamnichina**
Praziquantel**
Praziquantel: 40 mg/kg per un

giorno.
Oxamnichina:
adulti: 15 mg/kg in
assunzione unica dopo un
pasto;
bambini: due assunzioni di 10
mg/kg.
Praziquantel:
40-60 mg/kg in una tre
assunzioni per un giorno
Bilharziosi orientale
(Schistosoma japonicum)
Bilharziosi rettale
(Schistosoma
intercalatum)
Fasciola hepatica
Bitionolo**
Triclabendazolo**
Bitionolo: 30-50 mg/kg a

giorni alterni.
Triclabendazolo: 10 mg/kg in
monosomministrazione
giornaliera
ANTIELMINTICI
451
Elmintiasi
Trattamento
di prima scelta
H) Trattamento della bilharziosi (schistosomiasi)

Niclosamide
Distomatosi intestinale
(Fasciolopsis buski)
(Metagonimus yokogawai)
(Heterophyes)
Distomatosi epatica
(Fasciola hepatica)
Bitionolo **
Trattamento
di seconda scelta
Praziquantel*
Niclosamide:
adulti 2 g/die; bambini: al di sotto dei
2 anni, 500 mg/die
Praziquantel: 75 mg/kg; terapia di un
giorno.
Diidroemetina*
Triclabendazolo**
Bitionolo : 25 mg/kg/die (dopo un

pasto) per 15 giorni; in caso
dinfestazione massiva, effettuare un
secondo ciclo
Diidroemetina: 1 mg/kg/die per 10 gg
Triclabendazolo: 10 mg/kg in
assunzione unica, a digiuno
Praziquantel: 75 mg/kg/die in tre
assunzioni; terapia di un giorno
Clonorchiasi (Clonorchis
sinensis)
Praziquantel**
Opistorchiasi (Opistorchis
felinus)
Fasciola della civetta
(Opistorchis viverini)
Fasciola del polmone
(Paragonimosi)
(Paragonimus westermani)
Praziquantel**
Biotionolo**
Praziquantel: 75mg/kg/die in tre

assunzioni; terapia di 2 giorni
Bitionolo: 25 mg/kg/die; trattamento
di 15 giorni
* Nei soggetti immunodepressi, HIV positivi, languillulosi extra-intestinale non trattata una infezione opportunista frequente e grave; il trattamento
dobbligo in questi soggetti, in quanto in essi le larve diventano infettanti direttamente nellintestino (autoinfestazione interna con disseminazione massiva);
tale trattamento dovr essere anche pi lungo (una settimana).
Il trattamento vermicida deve essere associato a misure di igiene, al fine di evitare le recidive da auto-infestazione e reinfestazione: lavaggio delle mani,
spazzolatura delle unghie, dinsinfezione della biancheria da bagno, della biancheria personale e delle lenzuola il giorno del trattamento. Trattare contemporaneamente tutti i membri della famiglia.
Un purgante salino, tre ore dopo lultima assunzione, necessario per evitare il rischio di cisticercosi per auto-infestazione in seguito alla liberazione di
uova di tenia.
Non disponibile in Italia
** I vermicidi non uccidono le uova; per tale motivo necessario ripetere la terapia dopo due settimane (il ciclo, a partire dalle ingestione delle uova fino
allo sviluppo del verme adulto, dura circa due settimane).
Dieta liquida fin dal giorno prima, al fine di assicurare la vacuit del tenue (dove si trova fissata la tenia) ed evitare il riassorbimento intestinale, fonte di
reazioni allergiche.
Un altro schema, pi recente, prevede tre dosi orali da 25 mg/Kg distanziate tra loro di 2 ore, seguite da tre giorni di desametasone (10 mg im).
*** Albendazolo e praziquantel sono indicati soprattutto in caso di cisticercosi cerebrale, in associazione ad una corticoterapia, al fine di evitare reazioni
locali ed allergiche.
Lalbendazolo soprattutto indicato nelle forme inoperabili e nella profilassi pre-operatoria e post-operatoria, al fine di prevenire la disseminazione
secondaria.
452
Tabella 22.2 Principali caratteristiche farmacocinetiche degli antielmintici
Vermicidi
Assorbimento
gastroenterico
Biotrasformazione
metabolica
Modalit
di eliminazione
Benzoimidazolici:
Albendazolo
50%; aumenta dopo pasto

grasso
Intensa (sulfoxidi e metaboliti

solfati attivi)
Urinaria (50%)
Flubendazolo
Non assorbito
Non metabolizzato
Fecale 90%, urinaria 7%
Mebendazolo
Ridotta (5-10%); aumenta

dopo pasto grasso
Metabolizzato
Fecale (90-95%)
Tiabendazolo
Assorbimento digestivo
completo
Metaboliti inattivi
Urinaria (90%), fecale (5%)
Triclabendazolo
Fecale
Pirvinio pamoato
Non assorbito
Non metabolizzato
Fecale
Pirantel pamoato
Non assorbito
Scarsamente metabolizzato
Fecale 50%, urinaria

< 15%
Ivermectina
Assorbimento digestivo rapido
Intensa
Soprattutto fecale
Niclosamide
Non assorbito; le bevande

alcoliche o alcaline ne
aumentano lassorbimento
Non metabolizzato
Fecale 75%, urinaria 25%
Praziquantel
Assorbimento rapido
(> 80%)
Intensa; metaboliti inattivi
Urinaria (85%), fecale (15%)
Ossamnichina
Assorbimento rapido e
completo
Metaboliti inattivi
Urinaria
Dietilcarbamazina
Metabolizzato per l80%
Urinaria (20% in forma

immodificata)
Piperazina
Metabolizzato per il 25%
Urinaria
Levamisolo

ma incompleto
Metabolismo epatico
Urinaria e fecale
Tabella 22.3 Albedanzolo: associazioni utili

Anti-infettivi
o altri farmaci
Tipo di effetto
ottenuto
Nitroimidazolici
Effetto additivo
Glicocorticoidi
Profilassi delle reazioni

allergiche provocate
dallalbendazolo
Talidomide
Correzione della perdita di

peso
Meccanismo
Addizione degli effetti (ma
con risultati mediocri)
Inibizione delle citochine ad
effetto pro infiammatorio
Microrganismo bersaglio
Microsporidiosi (AIDS)
Trichinosi
Inibizione del Tumor Necrosis

Factor (TNF)
Microsporidiosi (AIDS),
correzione della perdita di peso
Tabella 22.4
Antielmintico
Antielmintici: interazioni da evitare

Altro antibiotico
o altro farmaco
Comportamento
da adottare
Monitorare i test di
funzionalit epatica
Niridazolo:
controindicato;
Altri imidazoli: da usare
con cautela
Fattori favorenti
Isoniazide
Aumento di
epatotossicit
(soprattutto albendazolo, epatotossici
niridazolo, tiabendazolo)
Teofillina, caffeina
Aumento della
neurotossicit della
teofillina
Aumento dei tassi

Monitoraggio neuropsichico Associazione da usare con
plasmatici della
e della teofillinemia;
cautela
teofillina; addizione delle adattamento della posologia
neurotossicit
Corticosteroidi
Peggioramento di
alcune parassitosi
(anguillulosi)
AIDS, immunodepressione
Effetto
immunodepressivo
Ritonavir
Aumento dei tassi

ematici e della
tossicit (digestiva,
epatica e neurologica)
dei benzoimidazoli
con benzoimidazolici
Inibizione metabolica dei Monitorare i test di

benzoimidazoli da parte funzionalit epatica
del ritonavir
Eflornitina
Isoniazide
Aumento di
epatotossicit
Addizione delle rispettive Monitoraggio neuropsichico Associazione da usare con

epatossicit
cautela
Levamisolo
Ivermectina
Tiabendazolo
Alcool
Aumento della
neurotossicit (effetto
antabuse)
Addizione delle
neurotossicit
Monitoraggio
dellemocromo
Pirantel
Aumento della
ematotossicit del
levamisolo
Assumere la niclosamide a
digiuno
Alcool
Aumento
dellassorbimento
della niclosamide
Benzoimidazoli:
Albendazolo
Flubendazolo
Mebendazolo
Tiabendazolo
Niridazolo
Adattamento della
posologia dellantielmintico durante lassunzione di
ritonavir

cautela
(continua)
453
Diminuzione dellattivit Monitoraggio neuropsichico Associazione sconsigliata

tenicida
ANTIELMINTICI
Niclosamide
Meccanismo
o correzione
Tipo di rischio
(continuazione)
Altro antibiotico
o altro farmaco
Erazina
Clorpromazina
Tipo di rischio
Fattori favorenti
convulsioni
Pirantel (vedi sotto)
Antagonismo:
diminuzione
delleffetto
antielmintico
Praziquantel
Desametasone
Carbamazepina
Fenitoina

plasmatici e
dellattivit
antielmintica del
praziquantel
Pirantel
Piperazina
Levamisolo
Meccanismo
o correzione
Addizione delle
neurotossicit
Da usare con cautela

Adattamento della
posologia del praziquantel
Comportamento
da adottare
metabolica del
praziquantel da parte dei
coirticosteroidi e degli
anticonvulsivanti
Da usare con cautela
Antagonismo
sullattivit
antielmintica
Neutralizzazione
reciproca dellattivit
antielmintica
Aumento
dellematotossicit del
levamisolo
Antielmintico
454
Tabella 22.4
ANTIVIRALI
23
455
Antivirali
VIRUS A MAGGIORE DIFFUSIONE EPIDEMIOLOGICA

HSV 1, HSV 2
HZV
HHV 6
HHV 7
HHV 8
CMV
EBV
HAV
HBV
HCV
HGV
HIV 1 e 2
HPV
HTLV-1 ed HTLV-2
RSV
Virus JC
in corso di AIDS
Virus TBE
virus erpetico labiale e genitale

virus della varicella-herpes zoster
virus erpetico umano 6 (malattia: esantema subitum)
virus erpetico umano 7
virus associato al sarcoma di Kaposi (HSKV)
citomegalovirus
virus di Epstein-Barr
virus dell'epatite A
virus dell'epatite B
virus dell'epatite C
virus dell'epatite G
retrovirus dell'immunodeficienza umana acquisita (AIDS)
virus dei papillomi umani (human papilloma-virus)
retrovirus della leucemia a cellule T dell'adulto e della tricoleucemia
virus respiratorio sinciziale
polioma virus umano, agente della leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP)
virus dell'encefalite da zecche
Generalit
Dopo un lungo periodo di stagnazione, contrastante con la spettacolare evoluzione dell'antibioticoterapia antibatterica, la terapia antivirale sistemica, di comparsa relativamente recente, ha gi conquistato un ruolo importante
nella terapia antinfettiva. Ci dovuto all'insieme di diversi fattori come ad esempio la sintesi di molecole antivirali
che agicono su uno specifico bersaglio virale, senza interferire con le cellule dell'ospite infettato e, quindi, senza
tossicit; un tipico caso dato dall'aciclovir ed i suoi profarmaci per i virus erpetici.
I bersagli degli antivirali sono pi spesso costituiti dagli enzimi virali quali, ad esempio, la DNA polimerasi, che
hanno degli omologhi cellulari. Un farmaco antivirale tanto pi attivo e maneggevole, quanto pi esso inibisce in
modo specifico gli enzimi virali, risparmiando i corrispondenti enzimi cellulari. Restano, tuttavia, degli antivirali che
sono pi vicini alla chemioterapia anticancerosa che a quella antinfettiva, ad esempio il ganciclovir ed i nucleosidi
anti-retrovirus. Altri fattori come la scoperta o la riscoperta di nuovi virus, grazie a migliori tecniche diagnostiche
(amplificazione genica-PCR), virus favoriti dalla condizione d'immunodepressione, sia questa di origine virale (retrovirus) e/o iatrogena, provocata dalle terapie citostatiche, steroidee, con ciclosporina, nei trapianti d'organo e
l'evoluzione severa nei soggetti immunodepressi delle virosi, benigne o latenti, quali la malattia da CMV, l'herpes, la
varicella, l'herpes zoster etc ha dato un nuovo impulso alla ricerca di nuovi e pi efficaci antivirali.
Inoltre, la coesistenza nei soggetti immunodepressi di infezioni batteriche, virali e parassitarie, richiede spesso
lassociazione di molti farmaci antinfettivi nel medesimo soggetto. La maggior parte dei farmaci antivirali sono
solamente virustatici e, per tale motivo, al fine d'essere efficaci, devono essere somministrati nella fase iniziale
dell'infezione. Alcuni farmaci antivirali, come gli antivirali erpetici, sono sprovvisti di attivit sui virus latenti che
persistono nei gangli nervosi sensitivi (herpes, varicella, herpes zoster), nei leucociti e nei tessuti epiteliali (CMV,
EBV, HHV-6). Per tale motivo, bisogna trattare ogni volta la virosi nella sua fase attiva o assicurare una terapia di
mantenimento prolungata, per prevenire le ricadute. Come i farmaci antibatterici, gli antivirali necessitano spesso
di associazioni o di terapie sequenziali, soprattutto se si tratta di virosi ad evoluzione severa, sia per i loro effetti
456
sinergici, sia per ritardare l'insorgenza di resistenze virali, sia per evitare casi di tossicit. Per la profilassi delle virosi
possibile impiegare sia una chemioterapia antivirale, sia dei vaccini antivirali a virus uccisi o vivi: vaccini antiepatite
A, B, anti-parotite, anti-varicella, anti-rosolia, anti-morbillo, anti-rabico, anti-polio, sia delle immunoglobuline
specifiche o non specifiche, nei soggetti non immunizzati: epatite A e B, parotite, rosolia e morbillo, rabbia. In certi
casi, le immunoglobuline specifiche possono essere utilizzate anche a scopo curativo. Infine, esistono anche gli
immunostimolanti ed immunomodulatori: interferone alfa e gamma; le citochine: eritropoietina, interleuchine, ecc.
23.1 ANTIVIRALI ANTI-HIV

1. Inibitori della trascriptasi inversa
a) nucleosidici (Figura 23.1)
zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina
b) non nucleosidici (Figura 23.1)
nevirapina
2. Inibitori delle proteasi dell'HIV

indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
Gli antivirali anti-HIV attualmente utilizzati possono essere classificati in due categorie:
1. Inibitori competitivi della trascriptasi inversa

Entrano in competizione con il nucleoside naturale endogeno ed inibiscono il suo attacco al sito di legame dei
nucleosidi. Agiscono in una fase precoce, prima dell'integrazione del DNA virale nel nucleo.
Si distinguono due categorie di inibitori della trascriptasi inversa:
a) inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa: zidovudina, zalcitabina, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina.
Chimicamente sono tutti dei didesossinucleotidi e sono antivirali virostatici.
Dopo aver subito una tripla fosforilazione nella cellula infettata, questi farmaci bloccano la replicazione virale
dovuta alla trascriptasi inversa entrando in competizione con i nucleosidi naturali:
- zidovudina e stavudina: con la timidina
- lamivudina e zalcitabina: con la citidina
- didanosina: con l'adenosina
- adefovir: con l'adenina
La loro azione sulle DNA polimerasi cellulari spiega la genesi di alcuni effetti collaterali: miopatie sulle polimerasi
mitocondriali (neuropatie periferiche) (azioni sui neuroni periferici).
Tutti i nucleosidi anti-HIV hanno sulla carica virale unattivit pressoch sovrapponibile, pari ad una riduzione di
circa 0.5 log (la riduzione un po' pi marcata con la stavudina).
L'associazione di due nucleosidi (per esempio lamivudina+stavudina), arriva a ridurre la viremia di 1 logaritmo.
b) inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa: atevirdina, delavirdina, loviride, nevirapina.
Queste molecole posseggono un certo numero di caratteristiche comuni:
- sviluppo frequente e rapido di resistenza virale in monoterapia, contrariamente agli inibitori nucleosidici
della trascriptasi inversa, con i quali la resistenza virale ad insorgenza progressiva.
- spettro antivirale limitato solo ad HIV-1
- un alto indice di selettivit che ne rende possibile una somministrazione a dosi elevate.
Gli inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa sono degli inibitori non competitivi. Essi si legano direttamente all'enzima virale, senza subire successive fosforilazioni da parte degli enzimi cellulari.
Possiedono un effetto antivirale sinergico con gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa.
Tra essi, la nevirapina un induttore enzimatico del CYP 3A, mentre la delavirdina ne un inibitore.
La resistenza virale verso tutti gli inibitori della trascriptasi inversa pu insorgere:
- per una singola mutazione di resistenza che comporta una resistenza fenotipica di alto livello: lamivudina,
inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa
- per diverse mutazioni di resistenza: zidovudina, inibitori delle proteasi.
Nessuno degli antivirali anti-HIV attualmente disponibili attivo sull'infezione virale latente.
L'insorgenza di ceppi mutanti resistenti di HIV favorita da due fattori:
- replicazione estremamente rapida dell'HIV, anche tra i soggetti asintomatici e non ancora immunodepressi.
- la sua estrema variabilit genetica, che del resto una caratteristica di tutti i virus ad RNA. Esiste una
resistenza crociata didanosina-zalcitabina e lamivudina-zalcitabina.
ANTIVIRALI
457
NUCLEOSIDICI
ZIDOVUDINA
DIDANOSINA
OH
O
CH3
HN
O
ZALCITABINA
NH2
N
HO
NH2
HO
LAMIVUDINA
N
O
HO
N
N
O
HO
S
N3
STAVUDINA
O
CH3
HN
O
N
O
HO
NON NUCLEOSIDICI
NEVIPARINA
O
N
H
H3C
Figura 23.1 Formule di struttura degli inibitori della trascriptasi inversa.
a) Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa

Zidovudina
Generalit
Primo antivirale attivo ed utilizzato contro il retrovirus umano (AIDS), la zidovudina resta l'antivirale di riferimento
e di prima scelta per i retrovirus.
Utilizzato all'inizio (1964) come antineoplastico ed in seguito abbandonato per tale indicazione, stato riscoperto
nel 1985 in ragione della sua attivit anti-HIV.
458
Nucleoside analogo della timidina: 3-azido-3-desossitimidina; liposolubile.
Meccanismo d'azione
Inibizione competitiva della trascriptasi inversa virale, impedendo l'utilizzazione della timidina trifosfato. Per essere
attiva, la zidovudina subisce a livello intracellulare una serie di fosforilazioni da parte di alcune timidino-chinasi
cellulari che portano alla formazione della zidovudina trifosfato, forma attiva intracellulare. Quest'ultima inibisce
l'incorporazione della timidina nel DNA virale per competizione con la trascriptasi inversa.
Spettro d'azione, resistenze virali

Spettro antivirale ristretto, limitato ai retrovirus. In pi la zidovudina esercita una certa attivit sui bacilli Gram
negativi.
Le resistenze virali si manifestano in corso di trattamenti prolungati, a partire da sei mesi, tanto pi precocemente
quanto pi basso il numero dei linfociti CD4 e quanto pi elevata la replicazione virale; di conseguenza, essa si
manifesta in percentuale pi elevata nelle fasi avanzate dell'infezione da HIV. I meccanismi della resistenza sono
dovuti a mutazioni successive a livello di 5 codoni: i codoni 41, 67, 70, 215 e 219 del gene della trascriptasi virale;
il risultato una diminuzione dell'affinit dell'enzima virale per l'inibitore, comportanti delle sostituzioni di aminoacidi a diversi livelli della trascriptasi inversa virale. Probabilmente si verifica anche una diminuzione dell'attivazione intracellulare della zidovudina nella sua forma attiva di zidovudina trifosfato. Le resistenze virali non sono
crociate con la zalcitabina e la didanosina, n con gli antiretrovirus non-nucleosidici, n con gli inibitori delle
proteasi. L'associazione con la lamivudina pu restaurare la sensibilit alla zidovudina.
L'effetto antivirale in monoterapia si traduce in un aumento transitorio dei CD4 ed in una diminuzione modesta (da
0.5 a 1.0 log) della carica virale. Questi effetti si attenuano dopo sei mesi di trattamento.
Le resistenze virali sopravvengono in genere in pazienti trattati per pi di sei mesi: il 60-75% dei pazienti in stadio
avanzato presenta resistenza alla zidovudina un anno dopo l'inizio della terapia.
Un ceppo considerato sensibile quando la CI50 inferiore a 0.05 mmoli, molto resistente quando essa superiore
ad 1 mmole. Esiste una resistenza crociata tra zidovudina e stavudina.

Buon assorbimento digestivo per via orale (65% a digiuno). Picchi plasmatici dopo una assunzione di 200 mg: 4-4.5
g/ml, ma con grandi variazioni individuali. L'emivita plasmatica breve: 1.1 ora. L'emivita intracellulare della
forma attiva (zidovudina trifosfato) di 3 ore. Il legame alle proteine plasmatiche scarso (35%), come per tutti i
nucleosidi anti-HIV.
Biotrasformazione metabolica importante (75%), per glicuronidazione, con effetto di primo passaggio epatico.
L'insufficienza epatica ne diminuisce la glicuroconiugazione e pu imporre una diminuzione della posologia. Diffonde passivamente attraverso le membrane cellulari all'interno delle cellule, dove subisce delle fosforilazioni per
dar luogo alla forma attiva trifosfata.
Diffonde nella saliva e nello sperma. Il volume di distribuzione (VD) elevato: 1.6 l/Kg; la diffusione nel liquor
buona (50-60% dei valori plasmatici); attraversa la barriera feto-placentare; si ritrova nel latte materno. L'eliminazione renale per filtrazione glomerulare e soprattutto per secrezione tubulare per il 15-20% sotto forma libera
immodificata e per il 70-80% sotto forma di glicuroconiugati. L'emodialisi ha minimi effetti sulla eliminazione della
zidovudina mentre accelera quella del suo metabolita.

Sono di tipo ematologico, digestivo, epatico e muscolare.
La tossicit soprattutto ematologica: varia dal 2% tra i soggetti asintomatici a > 25% negli stadi avanzati della
malattia:
- anemie macrocitiche dose-dipendenti, soprattutto negli stadi avanzati della malattia, per dosaggi elevati e con
bassi tassi di vitamina B12 prima della terapia
- leucopenie-neutropenie, dose-dipendenti, per inibizione della DNA-polimerasi delle cellule staminali ematopoietiche. L'impiego dell'eritropoietina e del filgrastim (G-CSF) pu correggere questi effetti ematologici ed evitare
trasfusioni
Occorre dimezzare il dosaggio se l'emoglobina < 10 g/dl ed i leucociti < 200/mmc. Interrompere provvisoriamente
il trattamento se l'emoglobina < 7.5 g/dl, i leucociti < 1500/mm3 ed i neutrofili < 750/mm3;
- astenia, nausea (soprattutto all'inizio del trattamento)
- effetti neuropsichici: cefalea, insonnia, parestesie, vertigini
ANTIVIRALI
459
- pigmentazioni ungueali e dei tegumenti

- miopatie mitocondriali e mialgie, dopo trattamenti prolungati (pi di 6 mesi), con dosaggi elevati, a causa della
deplezione di mitocondri dalle cellule muscolari e proliferazione di mitocondri anomali. Per lo screening occorre
controllare ogni due mesi gli enzimi muscolari (CPK). Una volta individuata la miopatia, controllare spesso il CPK;
- aumentata incidenza di linfomi, probabilmente per il proungamento della sopravvienza dei pazienti
- epatotossicit: iperbilirubinemia, epatite, talvolta associata ad acidosi metabolica
- sono state segnalate cacosmie (disosmie) in corso di trattamento
- turbe digestive: nausea, vomito.
- AIDS sintomatico o asintomatico se il tasso dei CD4 < 200/mmc o se si verificato un calo rapido CD4 o un aumento
dei segni biologici di attivit dei retrovirus: aumento della -2-microglobulina, aumento dell'antigene P 24
- trattamento delle severe piastrinopenie (< 30000/mm3) in corso di AIDS
- trattamento delle madri HIV positive, al fine di interrompere la trasmissione verticale materno-fetale del retrovirus.
La zidovudina viene somministrata al secondo trimestre di gravidanza alle pazienti che non hanno ricevuto precedenti terapie antivirali;
- trattamento delle ferite professionali: 1 g/die di zidovudina, entro 4 ore dall'accidente, per 4-6 settimane.
- trattamento della leucemia-linfoma virale (da HTLV-1) a cellule T dell'adulto, in associazione con l'interferone alfa
Controindicazioni
Anemia, severa leuconeutropenia.
- aciclovir e suoi profarmaci: sinergismo antivirale + trattamento delle infezioni erpetiche spesso associate in corso
di AIDS ed aggravanti l'evoluzione della malattia
- didanosina, zalcitabina, lamivudina (3TC), foscarnet, nevirapina, inibitori dlle proteasi: sinergismo antivirale +
inibizione delle resistenze virali
- interferone alfa: sinergismo anitivirale
- eritropoietina, filgrastim (G-CSF): correzione dell'anemia (evitare le trasfusioni) e della leuconeutropenia causata
dalla zidovudina
- idrossiurea: potenziamento dell'effetto antivirale del nucleoside
- dipiridamolo: potenziamento dell'attivit antiretrovirale della zidovudina.
- ganciclovir: aumento reciproco dell'emotossicit; diminuzione da parte del ganciclovir dell'attivit anti-HIV della
zidovudina
- pirimetamina: aumento reciproco dell'emotossicit + effetto antagonista sul toxoplasma
- ribavirina: aumento dell'emotossicit + effetto antagonista sul retrovirus
- cotrimossazolo:emotossicit accresciuta dalla zidovudina + frequente intolleranza al cotrimossazolo (AIDS)
- dapsone: aumento reciproco dell'emotossicit + competizione sulla glicuroconiugazione
- flucitosina: aumento reciproco dell'emotossicit
- rifabutina, rifampicina: riduzione dei tassi plasmatici della zidovudina
- amfotericina B: aumento del rischio di mielotossicit e nefrotossicit
- pentamidina ev: aumento del rischio di ematotossicit e nefrotossicit
- cloramfenicolo: aumentato rischio di ematossicit.
- antinfiammatori non steroidei glicuroconiugati: aspirina, indometacina, naprossene, ketoprofene: aumento
dell'ematotossicit della zidovudina (competizione sulla glicuroconiugazione)
- probenecid: aumento dell'ematotossicit della zidovudina per competizione sulla glicuroconiugazione
- carbamazepina, fenitoina: aumento della neurotossicit degli anticonvulsivanti per competizione sulla
glicuroconiugazione
- citostatici: doxirubicina, vinblastina, vincristina, etc.: aumento del rischio di ematotossicit
- benzodiazepine glicuroconiugate: lorazepam, oxazepam: aumento del rischio di ematotossicit per competizione
sulla glicuroconiugazione
- codeina, morfina: aumento dell'emotossicit della zidovudina, per competizione con la glicuroconiugazione
- clofibrato: aumento dell'ematotossicit della zidovudina, per competizione sulla glicuroconiugazione
- cimetidina: aumento dell'ematotossicit della zidovudina.
460

Zidovudina: capsule da 100, 250 e 300 mg, soluzione iniettabile da 200 mg/20 ml per perfusione ev.
La posologia attualmente utilizzata pi spesso di 500-600 mg/die, in due o cinque assunzioni giornaliere, durante o
all'infuori dei pasti. Dosi pi elevate, superiori ad 1 g/die vengono utilizzate per il trattamento delle trombopenie e
delle encefaliti in corso di AIDS. Una riduzione della posologia, a met della dose, necessaria se l'emoglobina < 10 g/
dl, i leucociti < 2000, i neutrofili < 1200, o in caso d'insufficienza epatica o renale.
Una interruzione provvisoria della terapia necessaria se emoglobina < 7.5, leucociti < 1500, neutrofili < 750. La
soluzione iniettabile va somministrata in caso di intolleranza gastrica, dopo diluizione, solamente per infusione endovenosa lenta, ogni 4 ore (800 mg/die).
Durante il trattamento con zidovudina controindicato l'allattamento.
Durante il travaglio, perfusione di 2 mg/kg di zidovudina in un'ora, seguita da 1mg/Kg per un'ora, fino al clampaggio
del cordone. Se si tratta di parto cesareo, la perfusione va fatta 4 ore prima dell'intervento.
La posologia pediatrica di 90-180 mg/m2, ogni 6 ore.
In commercio esiste anche una associazione di zidovudina + lamivudina, disponibile in compresse rivestite.
Zalcitabina (DDC)
Generalit
Desossinucleoside inibitore della trascriptasi inversa dell'HIV.
Didesossicitidina, nucleoside analogo della pirimidina.
Spettro d'azione, resistenze virali

Anti-HIV. Sembra attivo sull'HIV resistente alla zidovudina. L'attivit anti-HIV si esprime con l'aumento dei CD4, la
diminuzione dell'antigenemia P 24 e della carica virale ed il miglioramento clinico (peso, condizioni generali, etc.).
La forma attiva intracellulare la trifosfata. Esiste resistenza crociata didanosina-zalcitabina. La resistenza virale
dovuta a 4 mutazioni localizzate rispettivamente ai codoni 65, 69, 74 e 184 della trascriptasi inversa.

Ottimo assorbimento digestivo (85% a digiuno), diminuito dai pasti. Picchi plasmatici di 25 g/ml a digiuno;;
emivita plasmatica di 2 ore (necessitando per tale motivo di 3 assunzioni giornaliere).
Emivita intracellulare 7-10 ore. Legame alle proteine plasmatiche molto scarso (< 5%), volume di distribuzione pari
a 0.5 l/Kg (30-40 l). Scarsa diffusibilit nel liquor: < 20%, con ampie variazioni individuali. Ridotta biotrasformazione matabolica, scarso effetto di primo passaggio epatico. Eliminazione renale nelle urine delle 24 ore: 70% sotto
forma immodificata, per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare. Clearance totale: 400 ml/min: clearance
renale: 230 ml/min. L'insufficienza renale ed epatica aumenta i tassi plasmatici e l'emivita della zalcitabina.

Le principali intolleranze sono:
- neuropatie periferiche sensitivo-motorie, dose-dipendenti (20-25%) che si manifestano dopo circa 4 mesi di
trattamento, soprattutto quando il tasso dei CD4 < 100. Il meccanismo dovuto ad inibizione della sintesi del
DNA mitocondriale. Si tratta di una neuropatia sensitivomotoria a prevalenza sensitiva (parestesie, bruciore delle
dita dei piedi); obiettivamente si riscontra ipoestesia alle punture, iperestesia alla temperatura ed alla pressione.
lentamente reversibile (6 mesi) se il trattamento viene interrotto precocemente:
- stomatiti aftose, ulcerazioni orali ed esofagee
- pancreatiti, rare(< 1%), contrariamente alla didanosina
- eruzioni cutanee morbilliformi e maculo-papulose
- ematotossicit (trombocitopenia, neutropenia), lieve e rara, in contrasto con la zidovudina
- cefalea, nausea, dolori addominali, diarrea
- steatosi epatica.
- con la zidovudina: sinergia + inibizione delle resistenze virali
- con gli inibitori delle proteasi anti-HIV
- con il dipiridamolo: sinergia antivirale (in vitro)
ANTIVIRALI
461

- con la didanosina: antagonismo, resistenza crociata, tossicit parallele
- con gli anti-infettivi che possono indurre neuropatie periferiche: didanosina, cloramfenicolo, dapsone, foscarnet,
isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, ribavirina, vidarabina, stavudina
- con i farmaci che possono provocare neuropatie periferiche: cisplatino, disulfiram, glutetimide, idralazina, sali di
oro, fenitoina, vincristina
- con la ribavirina: antagonismo antivirale
- con la pentamidina: aumentato rischio di pancreatite
- con la didanosina: resistenza crociata
- con il cotrimossazolo: aumento dell'AUC della zalcitabina.
A causa delle comuni intolleranze (pancreatiti, neuropatie periferiche) bisogna evitare l'associazione zalcitabina +
didanosina.
- Pazienti peggiorati con la zidovudina e/o intolleranti ad essa
- In bi-terapia, o tri-terapia, in associazione alla zidovudina o ad un altro antivirale non nucleosidico o alle antiproteasi virali.
Controindicazioni
Antecedente neuropatia periferica, diabete, alcolismo.
In caso di insufficienza epatica o renale, adattare la posologia quotidiana.
Molta prudenza in caso di precedente pancreatite, di miocardiopatia, d'insufficienza cardiaca, di abuso di alcool
(monitorare l'amilasemia), di precedente neuropatia e di diabete. Non utilizzare in gravidanza. Adottare un efficace
mezzo contraccettivo durante il trattamento.

Compresse laccate da 0.75 mg. Posologia giornaliera: 0.75 mg x 3/die senza tener conto dei pasti (dose giornaliera
totale: 2.25 mg/die).
Per le donne in et fertile, adottare un'efficace mezzo di contraccezione durante la cura.
Didanosina (DDI)
Generalit
La didanosina, come la zalcitabina, un didesossinucleoside anti-retrovirus, inibitore competitivo della trascriptasi
inversa.
Analogo della purina, chimicamente si tratta della didesossiinosina.
molto solubile in acqua come gli altri nucleosidi antiretrovirali, subisce delle fosforilazioni intracellulari per arrivare alla forma attiva trifosfato.
Spettro d'azione, resistenze virali (vedi zidovudina)

Esiste resistenza crociata con la zalcitabina, la stavudina e la lamivudina.
Cinque mutazioni a livello dei codoni 41, 67, 70, 215 e 219 del gene codificante la trascriptasi inversa sono responsabili della resistenza virale.
Le resistenze virali comparirebbero dopo trattamenti prolungati, comportanti delle sostituzioni di aminoacidi (pol
74) della trascriptasi inversa, ma il livello di resistenza inferiore a quello della zidovudina. In corso di bi-terapia, la
didanosina non previene la resistenza da zidovudina, ma la zidovudina diminuisce l'acquisizione della resistenza
alla didanosina.

Molto labile nell'ambiente gastrico acido, essa deve essere tamponata con degli anti-acidi ed assunta a digiuno,
lontano dai pasti, per assicurarne l'assorbimento gastroenterico che variabile (circa 40%). L'assunzione ai pasti ne
diminuisce la biodisponibilit del 50%.
I picchi sierici sono di 1.6 g/ml.
462
L'emivita plasmatica di 1.5 ore, l'emivita intracellulare prolungata, pari a 12-20 ore, pi lunga di quella della
zidovudina e zalcitabina; ci permette una somministrazione biquotidiana ed anche monoquotidiana.
L'emivita plasmatica aumenta in caso d'insufficienza renale. Il legame alle proteine plasmatiche molto basso (< 5%).
Il volume di distribuzione (VD) di 54 l. Scarsa diffusibilit nel liquor: 20% nell'adulto, 40% nel bambino.
Il metabolismo intenso e porta alla formazione di tre metaboliti, come per le purine endogene: ipoxantina, xantina
ed acido urico. La clearance totale di 800 ml/min. La clearance renale di 400 ml/min (il 50% della clearance
totale). L'eliminazione renale sotto forma attiva, per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare predominante.
La percentuale d'eliminazione urinaria del 20%. emodializzabile con percentuale di estrazione del 53%; bisogna,
quindi, somministrarla alla fine della seduta emodialitica.

Per quanto riguarda la tolleranza, esistono profili diversi tra didanosina e zalcitabina.
Per la didanosina il rischio principale rappresentato dalla pancreatite e dai disturbi digestivi (dolori addominali,
nausea, diarrea), seguiti dalla neuropatia periferica, mentre per la zalcitabina i principali rischi sono la neuropatia
periferica e le ulcerazioni orali.
A causa del rischio di pancreatite, che dose dipendente, al minimo dubbio al riguardo bisogna interrompere il
trattamento fino a quando la diagnosi sia confermata o scartata (monitorare amilasemia e trigliceridemia). L'associazione con la pentamidina aumenta il rischio di tossicit pancreatica. La neuropatia periferica il secondo importante effetto indesiderato (14% dei casi) e richiede diminuzione del dosaggio.
Anche altri nervi possono essere colpiti: neurite ottica, danno cocleare (sordit transitoria).
La diarrea frequente (18% dei casi), talvolta si verificano vomito, dolori addominali e diminuita salivazione
(xerostomia). L'epatotossicit rara, pi spesso rivelata da una semplice elevazione delle transaminasi e della
fosfatasi alcalina. L'iperuricemia pi spesso asintomatica.
L'ematotossicit estremamente rara e di lieve entit (leucopenia, trombocitopenia, anemia).
Nell'insieme, la didanosina molto meno tossica della zidovudina e pu essere associata alla chemioterapia antiblastica nel trattamento dei linfomi associati all'HIV.
Nel bambino sono stati riportati dei casi di depigmentazione ed atrofia retinica.
Trattamento delle infezioni da HIV intolleranti alla zidovudina o nelle quali si avuta progressione della malattia in
corso di terapia con zidovudina (insuccesso della zidovudina). In un prossimo futuro il farmaco sar somministrato
in bi- o in tri-terapia.
L'attivit anti-HIV viene rivelata dall'aumento dei CD4, dalla riduzione dell'antigenemia P 24 e dalla diminuzione
della carica virale.
Controindicazioni
Gravidanza, allattamento, precedenti pancreatiti.
Precauzioni d'uso
Essendo alto l'apporto di sodio, alluminio e magnesio derivante dall'assunzione delle compresse di didanosina (15.7
mEq di Mg, 23.3 mEq di Al e 250 mg di Na per compressa), s'impone prudenza in caso d'insufficienza renale severa,
d'insufficienza cardiaca e nei soggetti sottoposti a regime iposodico. In caso d'insufficienza epatica occorre ridurre
il dosaggio.
Prudenza in caso di precedenti di alcolismo, di ipertrigliceridemia, di pancreatite e d'insufficienza epatica o renale
e di iperuricemia.
In caso di fenilchetonuria, tenere conto della fenilalanina derivante dall'aspartame contenuto nelle compresse (33.7
mg per una compressa di 150 mg). Durante il trattamento monitorare attentamente amilasemia, lipasemia,
transaminasi, fosfatasi alcalina, uricemia, emocromo)
- con degli altri anti-HIV: zidovudina, nevirapina, delavirdina; inibitori delle proteasi; sinergia antivirale nei confronti dei retrovirus
- con il ganciclovir: sinergia antivirale + inibizione delle resistenze virali
- con il probenecid: aumento della penetrazione della didanosina nel liquor e nel SNC + correzione dell'iperuricemia provocata dalla didanosina
- con l'idrossiurea: potenziamento dell'effetto antivirale della didanosina.
ANTIVIRALI
463

- con la zalcitabina: resistenza crociata, aumento della tossicit pancreatica e della neurotossicit
- con il ketoconazolo e l'itraconazolo: diminuzione dell'assorbimento digestivo degli antifungini da parte degli
antiacidi delle compresse di dinanosina
- con le tetracicline: diminuzione dell'assorbimento digestivo delle tetracicline per lo stesso meccanismo
- con atevirdina e delavirdina: diminuzione dell'assorbimento digestivo e dei loro tassi plasmatici da parte degli
antiacidi della didanosina
- con il ganciclovir orale: aumento importante dei tassi ematici della didanosina e della sua tossicit pancreatica e
neurologica; diminuzione dei tassi ematici del ganciclovir
- con il dapsone: stesso meccanismo + aumentato rischio di neuropatia periferica
- con la pirimetamina: diminuzione dell'assorbimento digestivo della pirimetamina dovuto agli antiacidi contenuti
nella didanosina
- con la pentamidina: aumento del rischio di pancreatite (sconsigliata)
- con la rifampicina e la rifabutina: rischio cardiotossico (aritmie, tachicardie) + aumento del rischio di pancreatite
(controindicazione)
- con gli antiinfettivi in grado di provocare neuropatie periferiche: cloramfenicolo, dapsone, etambutolo, pirazinamide, isoniazide-etionamide, metronidazolo, nitrofurantoina, ribavirina, stavudina, vidarabina
- con altri farmaci in grado di provocare neuropatie periferiche: cisplatino, vinblastina, vincristina, disulfiram, sali
di oro, idralazina, fenitoina
- con la fosfomicina disodica ed il foscarnet trisodico: aumento del rischio di sovraccarico sodico.
Da sottolineare il fatto che la didanosina e la zalcitabina, presentando entrambe, anche se in grado diverso, un
rischio di pancreatite e di neuropatia periferica, non debbono essere somministrati insieme.
Gli antiacidi anti-H2 e gli inibitori della pompa protonica, somministrati contemporaneamente alla didanosina,
rischiano di aumentarne la tossicit, in quanto ne aumentano l'assorbimento digestivo.

Compresse da 25, 50, 100 e 150 mg.
Posologia abituale. Adulti 60 kg di peso corporeo: 200 mg (2 cpr da 100 insieme) ogni 12 ore. Adulti < 60 kg di
peso corporeo: 125 mg (una compressa da 100 ed una da 25 mg insieme) ogni 12 ore. Bambini: 240 mg/m2/die
suddivisi in 2 somministrazioni. Il farmaco deve essere assunto a digiuno o un'ora prima o 3 ore dopo i pasti. Le
compresse possono essere masticate, frantumate o disciolte in almeno 30 ml di acqua.
A causa della degradazione della didanosina nel pH acido dello stomaco, le formulazioni per la somministrazione
orale contengono molecole ad azione tampone.
Affinch la dose di queste ultime sia rispettata necessario assumere sempre 2 compresse di prodotto (tranne che
i bambini di et < 1 anno). Ridurre la posologia in caso di insufficienza renale o epatica. Interrompere il trattamento
in caso di aumento dell'amilasemia.
Le compresse contengono 8,7 mEq di magnesio, (cautela in presenza di insufficienza renale) e 36,5 mg di fenilalanina
(estrema cautela in soggetti fenilchetonurici).
Le formulazioni in commercio in Italia non contengono sodio.
Lamivudina (3TC)
Generalit
Analogo della citosina. Nucleoside anti-retrovirus; possiede anche una attivit anti-HBV (epatite B). Composizione
chimica: didesossi-tiacitidina; idrosolubile (Figura 23.1).
Si utilizza la sua forma levogira, che molto pi attiva, a causa di una migliore affinit per le chinasi cellulari
responsabili della sua fosforilazione.
Come per gli altri nucleosidi antivirali, la lamivudina deve essere convertita all'interno delle cellule nella forma
attiva trifosfata.
dotata di azione sinergica con la zidovudina. In monoterapia determina un rapido sviluppo delle resistenze virali,
ma rimane attiva sull'HIV divenuto resistente alla zidovudina.
Le resistenze virali sono legate ad una sola mutazione a livello del codone 184 del gene pol della trascriptasi inversa;
la resistenza alla lamivudina facilita la risensibilizzazione dei ceppi resistenti alla zidovudina.
Resistenza unilaterale con la didanosina. Il virus resistente alla lamivudina rimane sensibile a zidovudina, stavudina,
nevirapina, delavirdina ed agli inibitori delle proteasi.
464

La farmacocinetica della lamivudina lineare; lassorbimento gastroenterico buono (> 80% nell'adulto, 68% nel
bambino) ed poco influenzato dai pasti. Picchi sierici di 1-1.5 g/ml. Emivita plasmatica di 5-7 ore, emivita
intracellulare prolungata, pari ad 11-14 ore. La lamivudina viene scarsamente legame alle proteine plasmatiche:
15-35%. Scarsamente metabolizzata (< 10%). Volume di distribuzione pari ad 1.3 l/Kg (100-110 l). Scarsa diffusibilit
nel liquor (20%). Clearance totale di 400 ml/min; clearance renale di 280-330 ml/min. Eliminazione renale sotto
forma attiva (70%) per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare. Dializzabile al 50%.

In generale la lamivudina dotata di buona tollerabilit, superiore agli altri nucleosidi, ma pu provocare (raramente): ematotossicit di grado moderato dose-dipendente (anemia, neutropenia, trombocitopenia), nausea, diarrea,
pancreatite (soprattutto nei bambini), epatite citolitica, neuropatie periferiche (15-20%), cefalea, caduta dei capelli. La lamivudina sembra priva della tossicit mitocondriale ritardata tipica degli altri nucleosidi inibitori della
trascriptasi inversa.
Trattamento delle infezioni da HIV, in associazione con la zidovudina. Trattamento delle infezioni associate da HIVHBV. Trattamento dell'epatite B.
Per il trattamento delle infezioni da HIV attualmente impiegato in associazione con la zidovudina e un'inibitore
delle proteasi dell'HIV (saquinavir o ritonavir).
Controindicazioni
Primo trimestre di gravidanza, allattamento.
- Con l'interferone , nella terapia dell'epatite B cronica.
- con la zidovudina e gli inibitori delle proteasi dell'HIV (indinavir, ritonavir, saquinavir) nella terapia dell'infezione
da HIV.
- Con la didanosina e la zalcitabina, (resistenza crociata + aumento del rischio di pancreatite e neuropatia periferica).
- con gli aminoglicosidi.
- con il cotrimossazolo: aumento dei tassi ematici e dell'AUC della lamivudina, per competizione con la secrezione
tubulare; aumento del rischio di neurotossicit. In caso d'insufficienza renale, adattare la posologia del
cotrimossazolo.

Compresse da 150 mg, soluzione orale (10 mg/ml). Posologia: 300 mg/die in due somministrazioni/die (una compressa o 15 ml di soluzione orale ogni 12 ore) per os, lontano dai pasti. Diminuire la posologia in caso d'insufficienza
renale. Ogni dose (15 ml) di soluzione bevibile contiene 3 g di saccarosio.
Dose nei bambini: 8 mg/Kg/die.
Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza.
In caso d'insufficienza renale, ridurre la posologia giornaliera in funzione della clearance della creatinina.
In caso d'insufficienza epatica, la posologia non va modificata.
Per la malattia da HIV, preferibile cominciare con la didanosina o la zalcitabina, passando alla lamivudina in
seconda battuta (a causa della resistenza unilaterale).
Per il trattamento dell'epatite B cronica con lamivudina (100 mg/die), la terapia dovrebbe essere continuata fino
alla sieroconversione anti-HBe, per evitare i rebound di replicazione virale.
Stavudina (d4T)
Generalit
Nucleoside anti-retrovirus, analogo della timidina: didesossitimidina, attivo nella forma trifosfato. La resistenza
virale sembra rara; essa dovuta a mutazione virale ai codoni 75 e 150 della trascriptasi inversa. Il farmaco induce
scarse resistenze virali. La stavudina resta attiva sui ceppi virali resistenti a zidovudina, didanosina e zalcitabina.
ANTIVIRALI
465

Assorbimento gastroenterico molto buono (> 80%), indipendente dai pasti.
Picchi plasmatici di 1.5 g/ml; emivita plasmatica di 1.5 ore, emivita intracellulare di 3-3.5 ore. Il legame alle
proteine plasmatiche ammonta al 35%.
Notevole biotrasformazione metabolica (50%).
Volume di distribuzione di 60-70 l. Buona diffusibilit nel liquor (in media 40%), dove diminuisce la carica virale,
ma con grande variabilit individuale. Eliminazione renale: 50%, per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare,
sotto forma attiva non metabolizzata. Clearance totale di 600-650 ml/min, cleatrance renale di 250-300 ml/min.

Tossicit soprattutto neurologica: neuropatia sensitiva periferica, dose- e durata-dipendente, che si instaura soprattutto in uno stadio evoluto dell'infezione da HIV ed in caso di precedenti neuropatie periferiche (15-20%);
insonnia, cefalea, ansia, depressione, convulsioni.
Epatotossicit, anemia microcitica, neutropenia, trombocitopenia.
Pancreatite (2%), disturbi digestivi (nausea, diarrea).
Ridurre la posologia in caso d'insufficienza renale.
Indicazioni
Trattamento della malattia da HIV-1 e 2 nell'adulto e nel bambino, nel contesto di tri-terapie (al posto della zidovudina).
Controindicazioni
Gravidanza, allattamento, neuropatie periferiche, insufficienza renale avanzata.
Con la lamivudina e gli inibitori delle proteasi:
bi-terapia: con la didanosina (ma aumentato rischio di neuropatie periferiche) o con la lamivudina
tri-terapia: con didanosina + lamivudina, con didanosina + inibitori delle proteasi.
- con la zidovudina e la ribavirina: queste molecole inibiscono la fosforilazione della stavudina e dunque la sua
attivazione intracellulare (antagonismo);
- con la rifampicina e la rifabutina;
- con il fluconazolo ed il ketoconazolo;
- con altri antivirali o antineoplastici neurotossici;
- prudenza con la didanosina e la zalcitabina: aumento del rischio di neuropatie periferiche.

Capsule da 15, 20, 30 e 40 mg.
Posologia giornaliera media: 1 mg/Kg/die, in due assunzioni (60-80 mg/die, a digiuno, almeno un'ora prima dei
pasti). Diminuire la posologia in caso d'insufficienza renale. Viene utilizzato anche nella profilassi dell'encefalopatia
da HIV, a causa della sua buona diffusibilit nel liquor.
b) Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa

Gli inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa delavirdina, nevirapina, loviride hanno in comune un certo
numero di carattestiche:
- resistenze virali a rapida e frequente insorgenza in monoterapia (contrariamente agli inibitori nucleosidici della
trascriptasi inversa, con i quali la resistenza virale ad insorgenza progressiva).
- spettro antivirale limitato solamente all'HIV.
- alto indice di selettivit, che ne permette la somministrazione a dosaggi elevati.
Gli inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa sono degli inibitori non competitivi. Essi si legano direttamente
all'enzima virale, senza subire trasformazioni (fosforilazioni) da parte degli enzimi cellulari. Tra questi inibitori non nucleosidici,
la nevirapina un'induttore enzimatico del citocromo P 3A, mentre la delavirdina un'inibitore enzimatico dello stesso.
Gli inibitori non nucleosidici presentano un effetto sinergico con gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa.
466
Nevirapina
Generalit
Inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa del solo HIV-1. Agisce bloccando le RNA- e le DNA-polimerasi.
Dipiridodiazepinone.
Molecola basica, molto lipofila.
Spettro antivirale
Molto ristretto, attivo solo contro HIV-1 (HIV-2 non sensibile).
Azione sinergica con la zidovudina e gli altri nucleosidi anti-trascriptasi inversa e con gli inibitori delle proteasi
dell'HIV.
In monoterapia, la resistenza virale elevata ed a rapida comparsa, dovuta a mutazioni a livello dei codoni 181 e
196. Non v' resistenza crociata con gli inibitori delle proteasi.

La farmacocinetica di tipo lineare. L'assorbimento gastroenterico rapido, la biodisponibilit orale del 95% e
non influenzata dai pasti o dagli anti-acidi.
I picchi plasmatici ammontano a 2-3 g/ml, con uno steady state di 4.5 g/ml dopo un'assunzione unica di 400 mg.
L'emivita plasmatica prolungata: 21-44 ore (pi lunga all'inizio: 44 ore, che allo steady state: 25-30 ore). Il
legame alle proteine plasmatiche del 50-60%. Buona diffusione tissutale, con V.D. di 1.37 l/Kg; buona la diffusibilit
nel liquor (45%). Il farmaco passa nel latte materno ed attraversa la placenta.
La biotrasformazione metabolica intensa a livello del citocromo CYP 3A; il principale metabolita l'idrossimetilnevirapina. La nevirapina esplica un effetto induttore ed autoinduttore enzimatico sul CYP 3A4. L'eliminazione
renale del 90%; la clearance di 40-50 ml/Kg/ora.

Buona tolleranza, in particolare assenza della tossicit ematologica e neurologica propria degli altri nucleosidi antiHIV. possibile osservare una tossicit epatica, ma soprattutto il farmaco pu provocare reazioni cutanee talvolta
severe che possono arrivare fino alla sindrome di Stevens-Johnson: eruzioni, prurito nelle prime 6 settimane di
trattamento.
Trattamento delle infezioni da HIV, soprattuto in presenza di una encefalite, in virt della buona diffusione nel
liquor.
Con zidovudina, didanosina, zalcitabina.
La nevirapina diminuisce i tassi ematici degli inibitori delle proteasi dell'HIV, dei contraccettivi orali e di altri
farmaci metabolizzati dal CYP 3A. La rifampicina e la rifabutina diminuiscono i tassi ematici della nevirapina.
I macrolidi, inibitori del citocromo P450, incrementano i tassi ematici della nevirapina.

Compresse da 200 mg.
Posologia: 200 mg/die nelle prime due settimane, in seguito 400 mg/die, in 2 assunzioni quotidiane a stomaco
pieno, sempre associato alla zidovudina (500-600 mg/die) o ad altri inibitori della trascriptasi inversa.
2. Inibitori delle proteasi dell'HIV (Figura 23.2)

La proteasi dell'HIV, prodotta dal gene POL, che presenta una forte omologia con la renina, una aspartil-proteasi
in forma di omodimero simmetrico e possiede un solo sito attivo; per tale motivo questo enzima virale un bersaglio ideale per degli inibitori. L'inattivazione delle proteasi dell'HIV porta alla formazione di particelle virali non
infettanti in quanto inibisce la maturazione e la replicazione virale.
ANTIVIRALI
INDINAVIR
CH3
HN
O
OH
CH3
CH3
OH
H
N
.H2SO4
NELFINAVIR
OH
H
N
HO
CH3
N
H
CH3
CH3
CH3
.CH3SO3H
RITONAVIR
CH3
S
H3C
H
N
O
H3C
H
N
N
H
N
CH3
OH
O
S
O
CH3
SAQUINAVIR
O
H
N
O
N
H
NH2
O
O
Figura 23.2 Inibitori delle proteasi: struttura chimica.
H
N
CH3
CH3
CH3
H
OH
H
.CH3SO3H
467
468
Gli inibitori delle proteasi sono stati elaborati partendo dalla struttura delle proteasi. Gli inibitori attuali sono
peptidici o non peptidici. Possiedono un indice di selettivit elevato, superiore a 1000.
Contrariamente agli inibitori della trascriptasi inversa che agiscono nella fase iniziale del ciclo della replicazione
retrovirale intracellulare, gli inibitori delle proteasi dell'HIV agiscono su cellule gi infettate, nella fase tardiva del
ciclo virale della ricostruzione del virione, bloccando la maturazione e l'infettivit delle particelle ed arrestando la
propagazione dell'infezione virale verso altre cellule.
La loro efficacia antivirale legata al dosaggio, dunque obbligatoria una buona compliance. Lo spettro antivirale
comprende contemporaneamente HIV-1 ed HIV-2.
Gli inibitori delle proteasi presentano in comune:
- un effetto inibitorio sul citocromo P450, responsabile della biotrasformazione metabolica di numerosi farmaci;
questo effetto inibitorio sul citocromo P450 massimo con il ritonavir e diminuisce progressivamente con indinavir,
nelfinavir e saquinavir;
- un legame molto elevato alle proteine plasmatiche;
- scarsa diffusione nel liquor;
- eliminazione prevalentemente epatobiliare.
Essi si differenziano soprattutto per la loro biodisponibilit orale ed i loro effetti indesiderati. Gli inibitori delle
proteasi debbono essere sempre usati in associazione ad inibitori della trascriptasi inversa (bi o tri-terapia antivirale) al fine di rafforzare la loro attivit ed inibire le resistenze virali.
Le mutazioni delle resistenze alle antiproteasi sono molto pi diversificate che per gli inibitori della trascriptasi
inversa. Esiste una resitenza crociata indinavir-ritonavir, ma non con nelfinavir o saquinavir, i cui siti di mutazione
sono differenti. Tutti gli antivirali anti-HIV riducono, ma in modo diverso, la carica virale: circa 0.5 log di riduzione
della carica virale per gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa, in monoterapia. L'associazione di due nucleosidi
comporta un indice di attivit di 1 log (per esempio lamivudina+stavudina).
Gli effetti indesiderati che obbligano pi spesso a cambiare la terapia e a sostituirla con altri farmaci anti-HIV sono:
- l'anemia e le affezioni muscolari, per la zidovudina
- le neuropatie periferiche, per didanosina, stavudina, zalcitabina e, in misura minore, lamivudina.
- l'epatossicit per gli inibitori delle proteasi (indinavir, ritonavir), e lamivudina.
- l'intolleranza gastroenterica, per didanosina e ritonavir.
- la pancreatite, per didanosina e, in misura minore, zalcitabina, lamivudina e stavudina.
- le ulcerazioni orali, per zalcitabina.
- le sindromi cutanee severe: sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson, per nevirapina.
- le complicanze urologiche (litiasi), con indinavir.
- le turbe metaboliche: ipertrigliceridemia, con ritonavir.
Non bisogna mai associare tra loro i seguenti anti-HIV, a causa delle resistenze crociate e delle tossicit parallele
(didanosina-zalcitabina; lamivudina-zalcitabina).
La tendenza attuale quella di ricorrere, come per la tubercolosi, ad una bi o tri-terapia d'emble; di fatto una
terapia precoce e poderosa, iniziata quando il tasso delle cellule CD4 scende al di sotto di 500/mmc e la carica virale
superiore a 10000 copie/ml.
La carica virale ha un valore prognostico certo sull'evoluzione dell'infezione virale; la riduzione della carica virale al
di sotto della soglia rivelabile (meno di 500 copie/ml) assicura un rallentamento o l'arresto dell'evoluzione dell'infezione virale ed una diminuzione delle resistenze virali.
Lo scopo della terapia quello di sopprimere la replicazione dell'HIV (cio dell'HIV-RNA plasmatico) fino a livelli
plasmatici non rilevabili. I migliori risultati si ottengono nei soggetti non trattati precedentemente con altri farmaci
anti-HIV.
Il trattamento precoce ed intensivo con bi- o tri-terapia ha comportato anche una riduzione delle infezioni opportunistiche che accompagnano gli stadi avanzati dell'immunodepressione da HIV, quali le infezioni da CMV e micobatteri.
La monoterapia attualmente non ha pi indicazioni, all'infuori della gravidanza.
Tuttavia, una donna gravida che abbia gia assunto zidovudina prima della gravidanza, o che abbia meno di 200 CD4/
mm3, pu essere sottoposta ad una bi-terapia con zidovudina+lamivudina o stavudina+didanosina o stavudina +
lamivudina.
La scelta tra una bi-terapia o una tri-terapia poggia sui seguenti criteri:
- la carica virale;
- la rapidit con cui si verifica il deficit immunitario, espresso dalla caduta dei CD4;
- il tasso dei CD8 (meno di 600), marcatori predittivi della comparsa di una infezione opportunistica.
ANTIVIRALI
469
La scelta tra una bi-terapia o una tri-terapia attualmente si orienta sempre di pi in favore di una tri-terapia che
includa un inbitore delle proteasi.
La bi-terapia come prima intenzione attualmente si esegue soprattutto quale associazione di due inibitori delle
proteasi che non presentino resistenze crociate, per esempio saquinavir + indinavir o ritonavir.
Questa associazione comporta un significativo aumento dei tassi ematici del saquinavir e allo stesso tempo ne
aumenta anche di molto la biodisponibilit.
L'associazione di due nucleosidi anti-trascriptasi inversa o di un nucleoside anti-trascriptasi inversa + un inibitore
non nucleosidico della trascriptasi inversa attualmente meno raccomandata, in quanto non comporta una diminuzione durevole della carica virale al di sotto della soglia di rilevabilit plasmatica.
possibile, tuttavia, eseguire una bi-terapia associando un antiproteasi con un inibitore nucleosidico o non
nucleosidico della trascriptasi inversa. In queste condizioni la bi-terapia viene utilizzata:
- quando la carica virale non molto elevata e la durata dell'abbassamento della carica virale prolungata
- quando il deficit immunitario non molto pronunciato (CD4 tra 200 e 400)
- quando il paziente non sopporta una tri-terapia.
La tri-terapia viene utilizzata:
- quando la carica virale elevata. Quando la carica virale inferiore a 0.5 log bisogna cambiare trattamento.
- quando il deficit immunitario importante: CD4 < 200.
- in caso di una contaminazione accidentale (professionale) (profilassi tra i curanti vittime di un accidente con
esposizione al sangue): trattamento precoce nelle prime 4 ore con una bi- o una tri-terapia; ad esempio, zidovudina
+ lamivudina + indinavir, per 30 giorni, o meglio, con antivirali diversi da quelli utilizzati nel soggetto infettante.
- per prevenire una possibile contaminazione (trattamento del giorno dopo); per esempio, profilassi in una coppia
dove uno dei partner sieropositivo e si verificata rottura del preservativo; oppure nel caso di tossicomani
(condivisione di una siringa con una persona affetta).
La valutazione dell'efficacia del trattamento viene effettuata entro 2 o 3 mesi, prendendo come criteri: il peso, le
condizioni generali, la risalita dei CD4 e soprattutto la diminuzione della carica virale, per arrivare, se possibile, ad
una soglia non rilevabile. Se il trattamento efficace, occorre fare un nuovo bilancio dopo tre mesi.
Se il trattamento insufficientemente efficace (variazione della carica virale meno di log 1), in assenza di aumento
delle cellule CD4 e nessuna modifica dell'evoluzione clinica, si di fronte ad una delle seguenti scelte:
- aggiugere un inibitore delle proteasi alla precedente terapia, se non lo si era gi fatto.
- instaurare una associazione di due antiproteasi: saquinavir + uno degli altri tre inibitori delle proteasi (indinavir,
ritonavir, neflinavir).
- cambiare gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa con altri non ancora utilizzati: stavudina dopo zivudina,
lamivudina dopo didanosina.
In caso di diffusione al SNC (demenza, etc.), bisogna preferire gli antivirali a buona diffusione nel liquor e nel SNC:
nevirapina, nelfinavir, stavudina zidovudina. Per quanto riguarda la farmacocinetica e le associazioni utili degli
antivirali anti-HIV si rimanda ai paragrafi successivi ed alle tabelle 23.1 e 23.8.
Ritonavir
Generalit
Inibitore delle proteasi dell'HIV. L'effetto antivirale potente e rapido.
L'attivit pi marcata verso HIV-1 che verso HIV-2. Esistono resistenze dovute a mutazioni progressive a livello di
9 codoni (soprattutto 82 ed 84).

Buona biodisponibilit orale (70-90%), aumentata in modo significativo dall'assunzione ai pasti. Picco plasmatico
(dopo assunzione di 600 mg) pari a 10-11 g/ml, plateau di 3-4 g/ml.
Durante i primi giorni di terapia i picchi plasmatici diminuiscono per effetto dell'induzione enzimatica; successivamente prevale l'effetto d'inibizione enzimatica ed i tassi ematici si stabilizzano, grazie alle dosi crescenti dei primi
giorni che comportano un rapido passaggio alla fase d'inibizione enzimatica. L'emivita plasmatica di 3-5 ore. Il
legame alle proteine plasmatiche molto elevato (99%).
La biotrasformazione metabolica molto intensa a livello del citocromo P 450 3A4 e, in misura minore, del citocromo
P 2D6. Il principale metabolita mantiene intatta l'attivit antivirale. Metabolismo di primo passaggio saturabile.
Volume di distribuzione 0.45 l/Kg (20-40 l). Il farmaco diffonde nel tessuto linfatico, ma non nel tessuto nervoso.
Eliminazione essenzialmente epato-biliare (85%). Clearance renale molto bassa (< 2 ml/min). Non dializzabile.
470

Assenza di tossicit ematologica, ma possibilit di provocare:
- disturbi digestivi frequenti e gravi: nausea, diarrea (50%), vomito (25%), anoressia, xerostomia, faringite. I disturbi digestivi sopravvengono soprattutto all'inizio del trattamento e possono essere prevenuti con una posologia progressiva.
- parestesie periorali (25%) e disgeusie (10%)
- incremento delle GT, delle transaminasi, dei trigliceridi, del colesterolo e dell'uricemia.
- segni di neurotossicit: vertigini, sonnolenza o insonnia, neuropatie periferiche sensitive.
- aumento di sanguinamento (ematomi cutanei, emartri) nei pazienti emofilici.
- tra i soggetti diabetici, ed anche tra i non diabetici, comparsa d'iperglicemia e scompenso di un diabete preesistente (chetoacidosi); fattori favorenti: azione con altri farmaci capaci di provocare iperglicemia.
Controindicazioni
Insufficienza epatica severa, gravidanza, allattamento.
- Con gli inibitori nucleosidici o non nucleosidici della trascriptasi inversa (triterapia).
- con il saquinavir: notevole incremento dei tassi ematici del saquinavir
- con la claritromicina: aumento reciproco dei tassi ematici.
Sono molto numerose; il massimo delle interazioni si verifica con ritonavir e rifampicina.
Possibili associazioni con altri farmaci anti-infettivi

Non esistono interazioni significative tra ritonavir ed i seguenti farmaci anti-infettivi:
Aminoglicosidi, compresa la paromomicina;
Penicilline e cefalosporine; imipenem.
Tetracicline.
Glicopeptidi.
Fluorochinolonici.
Antimicotici: amfotericina B, fluconazolo, flucitosina.
Antitubercolari: clofazimina, cicloserina, etambutolo, isoniazide, pirazinamide.
Dapsone, Trimethoprim, sulfamidici
Antielmintici: Ivermectina, Iodochinolo.
Antivirali:
- Lamivudina
- Stavudina
- Zalcitabina
- Zidovudina
- Aciclovir, famciclovir, valaciclovir
- Ganciclovir, cidofovir
- Foscarnet
- Saquinavir (associazione utile)
- Nelfinavir (associazione utile)
Interazioni metaboliche
La biotrasformazione metabolica dei farmaci antiinfettivi e dei farmaci in generale, avviene grazie a diverse famiglie enzimatiche del citocromo P 450:
a) CYP 3A4, che interviene nel metabolismo:
1) degli anti-infettivi: claritromicina, eritromicina, delavirdina, nevirapina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
terbinafina, ketoconazolo.
2) dei seguenti farmaci: ciclosporina, cimetidina, cisapride, astemizolo, alprazolam, terfenadina, estrogeni, benzodiazepine, lidocaina, calcio-antagonisti, lansoprazolo, omeprazolo, vinblastina, vincristina, antracicline, daunorubicina,
doxorubicina, metadone.
b) CYP 2B6:
- farmaci induttori metabolici: fenobarbitale, fenitoina, desametasone
- farmaci inibitori metabolici: cloramfenicolo
ANTIVIRALI
471
- farmaci substrato: antiaritmici, antidepressivi, antiipertensivi, betabloccanti, codeina, naprossene, fenitoina, fenformina, tolbutamide
c) CYP 1A1 e 1A2 (glicuronil trasferasi):
- induttori metabolici: ritonavir, omeprazolo
- farmaci substrato: estrogeni, teofillina, caffeina.
d) CYP 2E1:
- induttori metabolici: alcool
- substrato: alcool
Induttori del citocromo P450: carbamazepina, lansoprazolo, omeprazolo, fenobarbital, fenitoina, rifampicina,
rifabutina, desametazone, nevirapina.
Farmaci indotti (substrato): atovaquone, macrolidi, analgesici narcotici, inibitori delle proteasi dell'HIV, warfarin.
Conseguenze dell'induzione enzimatica del citocromo P450: diminuzione dei tassi ematici e dell'attivit terapeutica
del prodotto substrato; talvolta aumento della tossicit qualora il metabolita sia tossico.
Inibitori del citocromo P450: antimicotici azolici, fluorochinolonici, macrolidi (per formazione di complessi inattivi), inibitori delle proteasi dell'HIV (soprattutto ritonavir ed indinavir), delavirdina, cimetidina.
Farmaci substrato (prodotti che subiscono una inibizione metabolica):atovaquone, benzodiazepine, cisapride, corticosteroidi, macrolidi, antiistaminici non sedativi, analgesici narcotici, rifampicina rifabutina, saquinavir, warfarin.
Conseguenze dell'inibizione metabolica: aumento dei tassi ematici e della loro tossicit qualora il loro margine
terapeutico sia ristretto.

600 mg x 2/die, in due assunzioni, al momento dei pasti.
Da conservare in frigo a 2-8 C. La posologia iniziale (600 mg/die) deve essere aumentata progressivamente durante
i primi 5 giorni: 800 mg/die, 1000 mg/die, 1200 mg/die, al fine di limitare il rischio d'intolleranza digestiva e di
raggiungere pi rapidamente la fase d'inibizione enzimatica.
Indinavir
Peptidomimetico, inibitore delle proteasi dell'HIV. Si tratta di una decaidroisochinoleina butilamide, incorporata in
idrossilamina pentalamide (HAPA) che ne permette un'aumentata idrosolubilit ed un migliore assorbimento digestivo.
In terapia se ne utilizza il sale solfato. Resistenza a sviluppo assai rapido se usato in monoterapia, dovuta a mutazioni
a livello di 11 codoni del gene della proteasi dell'HIV, quando si verificano almeno tre mutazioni. Esiste resistenza
crociata con il ritonavir. L'impiego di dosaggi elevati (800 mg x 3/die) si traduce in un effetto antivirale prolungato.

Non lineare, non dose-dipendente. La biodisponibilit orale molto variabile (40-60%) ed molto diminuita dall'assunzione in corso di un pasto ricco in proteine e lipidi. L'emivita di 1.5-2 ore. Il legame alle proteine plasmatiche del
60%. La biotrasformazione metabolica rapida; clearance metabolica (7 metaboliti, poco attivi) epatobiliare. Diminuzione della biotrasformazione metabolica in caso di insufficienza epatica. Clearance renale di 116 ml/min, eliminazione
del 20%, non metabolizzato, per via renale. Solubilit renale pH-dipendente, diminuita in caso di urine alcaline.

Epatotossicit: aumento delle transaminasi e della bilirubinemia indiretta, per interferenza di uno dei suoi metaboliti con la glicuroconiugazione. Xerodermia ed iperglicemia con squilibrio di un preesistente diabete (come per tutti
gli altri inibitori delle proteasi). Insonnia; anemie emolitiche; alopecia (reversibile alla sospensione del trattamento).
Talvolta pu provocare una litiasi urinaria (per cristalluria di indinavir), che regredisce dopo idratazione (non alcalina) ed interruzione temporanea (1-3 giorni), dell'indinavir. Per prevenire la litiasi renale, bere un grosso bicchiere
d'acqua ad ogni assunzione del farmaco.
L'indinavir un debole inibitore competitivo dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450.
Con zidovudina, didanosina, lamivudina e stavudina.
Con ritonavir (resistenza crociata), rifampicina, rifabutina, ketoconazolo, itraconazolo, antistaminici non sedativi,
cisapride, estrogeni, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, midazolam, triazolam.
472
Controindicazioni
Gravidanza, allattamento, insufficienza epatica severa.

Posologia: tre somministrazioni giornaliere per os da 800 mg (2400 mg/die), a digiuno o due ore dopo i pasti, con un
grosso bicchiere d'acqua o con dei leggeri spuntini a base di glucidi ma non di proteine o grassi.
Bere molti liquidi, ma non alcalini (pi di 1.5 l/die). Sospensione temporanea del trattamento in caso di colica
renale. In caso di associazione con la didanosina, rispettare un intervallo di due ore tra i due farmaci. In caso
d'insufficienza epatica o di concomitante somministrazione di ketoconazolo o ritonavir, ridurre la posologia
dell'indinavir a 1800 mg/die. Bere molto (2 litri/die) al fine di evitare la cristalluria. In caso di concomitante somministrazione di rifabutina, dimezzare la dose di quest'ultima.
L'associazione indinavir-nelfinavir permette la riduzione della posologia dell'indinavir e del numero di assunzioni
(solamente due) dell'indinavir.
Saquinavir
Generalit
Anti-retrovirus inibitore diretto delle proteasi di HIV-1 ed HIV-2, senza necessit d'attivazione metabolica.
Meccanismo d'azione
L'inibizione della aspartico-proteasi dell'HIV comporta un'inibizione della maturazione delle particelle virali, dando
luogo ad una generazione di virioni immaturi, non infettanti. Le resistenze virali sono pi tardive e lente rispetto agli
altri inibitori delle proteasi ed agli inibitori della trascriptasi inversa. Le mutazioni indotte avvengono a livello di
codoni diversi (48 e 90) da quelli degli altri inibitori delle proteasi. Di fatto, non esistono resistenze crociate con gli
altri inibitori delle proteasi. I ceppi divenuti resistenti al ritonavir ed all'indinavir rimangono sensibili al saquinavir.

Biodisponibilit orale ridotta (5%), ma aumentata di molto dall'assunzione ai pasti. in via di sviluppo una nuova
formulazione orale con una biodisponibilit del 12%. La biodisponibilit orale aumentata anche dall'assunzione di
succo di pompelmo. Dopo un'unica assunzione prandiale di 600 mg, si raggiungono picchi plasmatici di 35-65 g/
ml, di 90 ng/ml in steady state. L'emivita plasmatica di 1.5-2.0 ore. Fattore di accumulo nella fase di equilibrio
(steady state): 2. Primo passaggio metabolico saturabile. Il legame alle proteine plasmatiche molto alto (98%).
Volume di distribuzione: 703 l (10 l/Kg), ma debole diffusibilit nel liquor. Clearance totale 99 l/h, clearance renale
molto bassa, eliminazione renale ridotta (< 4%). L'eliminazione soprattutto epatica ed extra-epatica. Il metabolismo epatico rapido ed intenso a livello del citocromo P3A4. I metaboliti non hanno attivit antivirale.

Tolleranza molto buona; sono stati segnalati solamente disturbi minori: cefalea, vertigini, disturbi digestivi (nausea,
diarrea), rash, ulcere orali. Sono stati segnalati ematomi tra gli emofilici.
Come gli altri inibitori delle proteasi, il saquinavir pu provocare iperglicemia e squilibrio diabetico.
Tri-terapia; o biterapia: saquinavir + indinavir o ritonavir.
Numerose, per inibizione metabolica a livello del citocromo P450.
Infezione da HIV, in associazione a zidovudina, zalcitabina, etc., o con il ritonavir (notevole aumento dei tassi
ematici del saquinavir quando associato al ritonavir). Nelle donne gravide adottare validi mezzi di contraccezione.
Controindicazioni
Insufficienza epatica severa, gravidanza, allattamento, malassorbimento digestivo.

600 mg x 3/die, 2 ore dopo un pasto ricco in lipidi, con del succo di pompelmo.
ANTIVIRALI
473
Nelfinavir mesilato
Generalit
Il nelfinavir mesilato una antiproteasi non peptidica anti-HIV.
Spettro antivirale
HIV; il genotipo (profilo) di resistenza virale differente dagli altri tre inibitori delle proteasi (mutazione stabile in
D 30 N) e per tale motivo vi assenza di resistenze crociate con essi.
Farmacocinetica
Buona biodisponibilit orale (> 80%), aumentata dall'assunzione ai pasti. Picchi plasmatici dopo le dosi terapeutiche: 3-4 g/ml. Emivita plasmatica: 2.5-5 ore.
Metabolizzato principalmente dal citocromo P 450 3A4 in metaboliti ossidati che conservano un'attivit antivirale.
Legame elevato alle proteine plasmatiche (> 98%).
Contrariamente alle altre antiproteasi dell'HIV, dotato di buona diffusibilit nel SNC. Il volume di distribuzione
elevato: 2-7 l/Kg. L'escrezione soprattutto biliare e fecale. Ridotta eliminazione renale (1-2%); non dializzabile.
Trattamento delle infezioni da HIV (soprattutto in presenza di manifestazioni neuropsichiche), in associazione con
gli inibitori della trascriptasi inversa, nucleosidici (zidovudina, lamivudina,stavudina) o non nucleosidici (nevirapina),
alfine di ridurre la frequenza della resistenza virale. Efficacia clinica maggiore del saquinavir, ma minore del ritonavir
e dell'indinavir. Pu essere utilizzato nei bambini.
Controindicazioni
Insufficienza epatica severa, gravidanza, allattamento.
Precauzioni d'uso
Precauzioni duso negli emofilici.

Cefalea, disturbi di concentrazione, disturbi digestivi minori (diarrea), ipertensione. Rischio di ematomi e di emartri
negli emofilici. Come per gli altri inibitori delle proteasi, possono verificarsi iperlipidemie e squilibri diabetici ma,
nell'insieme, il farmaco possiede un buon profilo di tolleranza.
Con gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa: zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, stavudina.
Con gli induttori enzimatici (rifampicina, rifabutina, nevirapina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), gli estrogeni,
il ritonavir, gli antistaminici non sedativi, il midazolam-triazolam, etc.

Adulti: 500-750 mg, tre volte al giorno durante i pasti, in funzione della carica virale iniziale; Bambini: 20-30 mg/
Kg. Disponibile in compresse da 250 mg e in polvere ad uso orale per i bambini.
23.2 ANTIVIRALI ANTI-ERPETICI

Attualmente si conoscono 8 herpes virus umani di cui solamente quattro sono sensibili agli attuali farmaci antivirali
antierpetici: HSV 1 e 2, HZV e CMV. L'EBV ed i virus erpetici 6, 7 ed 8 sono insensibili agli attuali antivirali.
Attualmente sono gi disponibili o in via di sviluppo molti farmaci antierpetici sistemici: aciclovir ed il suo profarmaco
valaciclovir, famciclovir-penciclovir, sorivudina, adefovir, cidofovir, lobucavir, ganciclovir. In caso di resistenza a questi
farmaci, possibile utilizzare il foscarnet o la vidarabina. Gli antivirali antierpetici sono tanto pi efficaci quanto pi
precocemente vengono somministrati. Essi agiscono tutti per inibizione specifica della DNA polimerasi virale. Per
quanto riguarda la farmacocinetica degli antivirali anti-erpetici si rimanda ai paragrafi successivi ed alla tabella 23.17.
474
Aciclovir
Generalit
L'aciclovir stato il primo antivirale antierpetico e resta il farmaco di riferimento in questa categoria. Esso un
inibitore selettivo e specifico della replicazione virale erpetica e non presenta alcun effetto sulle cellule normali
dell'ospite.
Nucleoside purinico analogo aciclico della desossiguanosina (Figura 23.3).
Spettro antivirale, resistenze virali

HSV 1 ed HSV 2 (herpes orale e genitale) sono molto sensibili; anche lHZV (virus della varicella e dell'herpes zoster)
presenta una buona sensibilit.
Meccanismo d'azione
Laciclovir un analogo nucleosidico purinico sintetico con attivit inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei
virus erpetici umani, comprendendo il virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il virus
di Epstein Barr (EBV) ed il citomegalovirus (CMV). In colture cellulari, laciclovir ha mostrato la maggiore attivit
antivirale nei confronti di HSV-1, da HSV-2, VV, EBV, CMV. Lattivit inibitoria dellaciclovir nei confronti di HSV-1,
HSV-2, EBV e CMV altamente selettiva. Lenzima timidina chinasi, delle cellule normali, non infettate, non utilizza
efficacemente laciclovir come substrato; pertanto la tossicit per le cellule ospiti scarsa; al contrario, la timidina
chinasi virale (di HSV, VZV ed EBV) laciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari. Laciclovir tri-fosfato interferisce con la
DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca
linterruzione del processo di allungamento catenario di questultimo.
per questo motivo che l'aciclovir, come d'altronde tutti gli altri antivirali antierpetici, non attivo sui virus latenti,
indovati nei gangli nervosi. Le resistenze virali s'instaurano soprattutto nei soggetti immunodepressi e sono dovute
a due meccanismi; pi frequentemente si tratta di mutanti deficienti di timidino-chinasi, l'enzima che assicura la
prima fosforilazione, oppure della produzione di una timidino-chinasi alterata incapace di fosforilare l'aciclovir.
La resistenza virale favorita da terapie prolungate e sottodosate.
Farmacocinetica
Assorbimento digestivo relativamente ridotto, di circa il 20% con dosi di 200 mg; esso diminuisce di circa il 10%
con dosaggi elevati (800 mg).
Il picco delle concentrazioni plasmatiche, allo steady state (Css max), dopo dosi di 200 mg ogni 4 ore di 3,1 Mol
(0,7 g/ml) e la concentrazione minima (Css min) di 1,8 Mol (0,4 g/ml).
Dopo dosi di 400 mg e 800 mg ogni 4 ore la Css max , rispettivamente, di 5,3 Mol (1,2 g/ml) di 8 Mol (1,8 g/
ml) e la Css min , rispettivamente, di 2,7 Mol (0,6 g/ml) e di 4 Mol (0,9 g/ml). Dagli studi con aciclovir somministrato per via endovenosa, lemivita del farmaco risulta di circa 2,9 ore. Negli adulti, le concentrazioni medie di
picco allo steady state (Css max), a seguito di infusione della durata di unora di 2,5 mg/kg-5 mg/kg - 10 mg/kg 15 mg/kg, sono, rispettivamente, di 22,7 M (5,1 g/ml) - 43,6 M (9,8 g/ml) - 92 M (20,7 g/ml) - 105 M (23,6
g/ml). I corrispondenti livelli di Css min, 7 ore dopo, sono, rispettivamente, di 2,2 M (0,5 g/ml) - 3,1 M (0,7 g/
ml) - 10,2 M (2,3 g/ml) - 8,8 M (2,0 g/ml).
O
NH
H2N
N
N
N
OH
O
Figura 23.3 Struttura chimica dellaciclovir.
ANTIVIRALI
477
L'emivita plasmatica ed intracellulare di 2.5 ore; essa aumenta in caso d'insufficienza renale.
Il legame alle proteine plasmatiche debole: 15-30%. La diffusione tessutale molto buona.
Il volume di distribuzione (VD) di 4.8 l/kg.
Buona la diffusione nel liquor: 50% dei tassi plasmatici dopo perfusione endovenosa, 30% per via orale.
La biotrasformazione metabolica molto ridotta, l'eliminazione renale (> 80%) avviene per filtrazione glomerulare
e per secrezione tubulare sotto forma attiva (85%) e sotto forma metabolizzata (15%).
Il farmaco emodializzabile.
La clearance totale di 300-350 ml/min, la clearance renale di 250 ml/min.
Aciclovir e.v.: a) Farmacocinetica nei bambini Nei bambini in et superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di
Cssmax e Cssmin, simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/
m2 invece di 10 mg/kg. Nei neonati (da 0 a 3 mesi di et), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg
ogni 8 ore, la Css max e la Css min sono, rispettivamente, di 61.2 M (13.8 g/ml) e di 10.1 M (2,3 g/ml). In tali
pazienti lemivita plasmatica terminale di 3.8 ore.
b) Farmacocinetica nellanziano Nellanziano la clearance totale diminuisce con laumentare dellet insieme alla
clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nellemivita plasmatica terminale.
c) Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale cronica, lemivita
media terminale di 19.5 ore mentre durante emodialisi lemivita dellaciclovir di 5.7 ore ed i livelli si riducono
mediamente di circa il 60%.
d) Distribuzione I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle
proteine plasmatiche relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute
a spostamenti dal sito di legame.
e) Mutagenicit I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che laciclovir non
comporta rischi genetici per luomo.
f) Cancerogenesi In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, laciclovir non risultato cancerogeno.
g) Teratogenesi La somministrazione per via sistemica di aciclovir nel coniglio, nel topo o nel ratto non ha prodotto
effetti embriotossici o teratogeni, in test convenzionali, internazionalmente accettati. In una prova sperimentale
non compresa nei classici test di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anormalit del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir cos elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati incerta.

Nell'insieme la tolleranza molto buona; tuttavia sono stati segnalati:
- per via orale: eruzioni cutanee, disturbi digestivi, neurotossicit (quando i tassi plasmatici sono eccessivi); cefalea, confusione mentale, tremori.
- per infusione ev: irritazione venosa; flebite (a causa del pH molto alcalino di 11.2); cristalluria; nefrotossicit; per
prevenire quest'ultima adottare una perfusione lenta, diluita, ed assicurare un sufficiente apporto idrico.
-
terapia dell'herpes genitale, orolabiale e cutaneo (primo-infezione o ricorrenze).

terapia preventiva delle ricorrenze molto frequenti (> 6 ricorrenze per anno) nei soggetti immunocompetenti.
prevenzione dell'infezione erpetica nei soggetti immunodepressi
profilassi dell'infezione da CMV nei soggetti trapiantati (trapianti di midollo osseo), fino a 210 giorni dopo il
trapianto, iniziando per via ev (primo mese) e proseguendo per via orale (3 g/die) fino alla fine della profilassi
(giorno 210)
terapia della varicella nel soggetto immunodepresso e della polmonite da varicella (500 mg/m2 ogni 8 ore ev).
terapia dell'herpes zoster oftalmico nei soggetti immunocompetenti e dell'herpes zoster nei soggetti immunodepressi
forme ricorrenti di infezioni da virus varicella-zoster e forme gravi di herpes genitalis in soggetti con normale
funzione immunitaria
encefalite da virus herpes simplex
trattamento delle infezioni da herpes simplex nei neonati.
Ridurre la posologia in caso d'insufficienza renale.
- Con la zidovudina: sinergia antivirale + inibizione delle resistenze virali
- con probenecid, cimetidina, micofenolato mofetil: aumento dei tassi plasmatici dell'aciclovir, per competizione
con l secrezione tubulare.
478

- con gli anti-infettivi nefrotossici: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, didanosina, zalcitabina, glicopeptidi,
pentamidina ev: aumento del rischio di nefrotossicit.
- con il ganciclovir: rischio di resistenza crociata (precedente somministrazione di aciclovir).
- con gli antiacidi (Al, Mg): diminuzione dell'assorbimento gastroenterico dell'aciclovir.

In Italia sono commercializzate le seguenti formulazioni di aciclovir: compressa da 200, 400 e 800 mg; creme
dermatologiche ed oftalmiche; sospensione orale all8% e fiale per via endovenosa da 250 mg. Terapia per os:
Infezioni da herpes simplex 200 mg 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore omettendo la dose notturna.
Recidive delle infezioni da herpes simplex nei pazienti immunocompententi: 200 mg 4 volte al d ad intervalli di 6 ore.
Profilassi delle infezioni da herpes simplex nei pazienti immunocompromessi: 200 mg 4 volte al d.
Trattamento dellherpes zoster e della varicella: 800 mg o 10 mg di sospensione 5 volte al giorno.
Terapia per via e.v.: Nei pazienti con normale funzionalit renale il dosaggio di 5 mg/kg ogni 8 ore nelle infezioni
da herpes simplex (con leccezione dellencefalite erpetica) e nelle forme ricorrenti di infezioni da virus varicellazoster (in casi di normale funzione immunitaria).
Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virus varicella-zoster ed in quelli con encefalite da virus herpes
simplex, la posologia di 10 mg/kg ogni 8 ore purch la funzione renale non sia compromessa.
Ogni dose deve essere iniettata per fleboclisi in un tempo di almeno 1 ora.
Terapia per via topica: 4-5 applicazioni al d.
Valaciclovir
Generalit
Lintroduzione dei farmaci antivirali, avvenuta agli inizi degli anni 80, ha migliorato significativamente il trattamento delle patologie sostenute da virus erpetici e da citomegalovirus. Attualmente, sono disponibili diversi protocolli terapeutici per la prevenzione delle recidive di herpes genitalis, cos come per il trattamento delle patologie
sostenute da Herpes simplex virus e da citomegalovirus in pazienti immunocompromessi. I principali fattori che fino
ad oggi hanno limitato lefficacia di questi farmaci antivirali sono rappresentati dalla ridotta biodisponibilit e dalla
loro tossicit. Sebbene queste limitazioni non abbiano impedito lutilizzo dei farmaci antivirali nel trattamento delle
patologie da virus erpetici, hanno sicuramente limitato il loro utilizzo per il trattamento profilattico di queste
infezioni, soprattutto per gli agenti virali pi sensibili quali i citomegalovirus.
Il farmaco attualmente pi largamente impiegato per il trattamento dei pazienti immunocompetenti affetti da
Herpes genitalis laciclovir. Tale farmaco ben tollerato ed efficace ma il suo profilo di biodisponibilit rende
necessarie cinque somministrazioni giornaliere per la prevenzione o il trattamento dellherpes genitalis. Inoltre, per
il trattamento o la prevenzione delle malattie da citomegalovirus in pazienti immunocompromessi sono necessari
protocolli terapeutici con somministrazione endovenosa del farmaco. Al fine di migliorare la biodisponibilit
dellaciclovir, la ricerca farmaceutica ha attualmente reso disponibile il valaciclovir che mantiene il favorevole
profilo di tollerabilit e di efficacia dellaciclovir ma che mostra una biodisponibilit dopo somministrazione orale
significativamente superiore al farmaco di riferimento.
Il valaciclovir un profarmaco dellaciclovir. Esso presenta unazione antivirale selettiva nei confronti dei virus
erpetici. La trasformazione in molecola attiva, infatti, richiede una fosforilazione ad opera della timidino-chinasi
virale. Dal momento che questa sequenza metabolica si verifica solo in minima parte nelle cellule dellospite, il
valaciclovir dotato, oltre che di elevata selettivit, anche di buona tollerabilit.
Il valaciclovir lestere L-valinico dellaciclovir (Figura 23.4).
Meccanismo dazione
Il valaciclovir, grazie ad idrolisi, viene rapidamente convertito in aciclovir, farmaco dotato di attivit antivirale nei
confronti dellherpes simplex virus di tipo 1 e 2 e virus varicella-zoster. Lattivit inibitoria dellaciclovir altamente
selettiva grazie alla sua elevata affinit per lenzima timidino-chinasi espresso dai virus erpetici (HSV 1 e 2), dal
virus varicella-zoster (VZV) e dal virus di Epstein Barr (EBV). Questo enzima virale converte laciclovir in aciclovir
monofosfato, un analogo nucleosidico. Il monofosfato viene ulteriormente convertito in difosfato da una guanilatochinasi ed in trifosfato da altri enzimi cellulari. Laciclovir trifosfato inibisce la replicazione del DNA virale mediante
tre meccanismi dazione:
ANTIVIRALI
479
1. inibizione competitiva per la DNA polimerasi virale

2. inibizione dellallungamento della catena di DNA virale
3. inattivazione della DNA polimerasi.
Le resistenze virali al farmaco sono molto rare e si realizzano, in genere, per la presenza di virus mutanti con deficit
di timidino-chinasi. stata segnalata resistenza crociata nei confronti del penciclovir.
Farmacocinetica
Il valaciclovir, dopo somministrazione orale, ben assorbito a livello dellorletto a spazzola degli enterociti e va
incontro a metabolismo di primo passaggio a livello epatico dove viene trasformato per idrolisi in aciclovir, il
metabolita con attivit antivirale e L-valina, un aminoacido essenziale. Il migliore assorbimento intestinale del
valaciclovir rispetto allaciclovir legato alla maggiore rapidit del sistema di trasporto attraverso le membrane
intestinali.
La biodisponibilit assoluta di aciclovir dopo somministrazione orale di valaciclovir significativamente superiore
di quella rilevata dopo somministrazione orale di aciclovir. Dopo somministrazione di una singola dose di 1000 mg
di valaciclovir, la biodisponibilit assoluta media di aciclovir pari al 54%; questo valore marcatamente pi
elevato di quello documentato dopo somministrazione di una singola dose orale di 200 mg (biodisponibilit del
20%) o di 800 mg (biodisponibilit del 12%) di aciclovir. La biodisponibilit di aciclovir pi elevata (67%) nei
pazienti immunocompetenti affetti da episodi recidivanti di Herpes genitalis dopo somministrazione orale di una
singola dose di 1000 mg di valaciclovir rispetto a quella rilevata in gruppi di pazienti trattati con la somministrazione
di 200 mg 5 volte al giorno di aciclovir (44.9 vs 26.7%, rispettivamente; p<0.007).
Le concentrazioni plasmatiche medie massime (Cmax) e i valori dellarea sotto la curva concentrazione plasmaticatempo di aciclovir (AUC) non sono risultate direttamente proporzionali alla dose somministrata, quando in adulti
sani stata confrontata una singola somministrazione di 100-1000 mg di valaciclovir con somministrazioni multiple di 250-800 mg per 4 volte al giorno per 11 giorni. Dopo singola somministrazione di valaciclovir, la Cmax
dellaciclovir varia tra 0.83 a 5.65 mg/L in un tempo medio di 0.88-1.75 ore; i valori di AUC variano da 2.28 a 19.5
mg/L ora. LAUC0-24ore di aciclovir, ottenuta dopo la somministrazione di 250 mg di valaciclovir per 4 volte al
giorno, risultata sovrapponibile a quella ottenuta con la somministrazione di 800 mg di aciclovir per 5 volte al
giorno. Queste peculiari caratteristiche farmacocinetiche consentono 3 assunzioni giornaliere di valaciclovir con
conseguente miglioramento della compliance terapeutica rispetto al trattamento con aciclovir 5 volte al giorno.
Il valaciclovir e laciclovir presentano un basso legame con le proteine plasmatiche. Il valaciclovir, laciclovir ed i
metaboliti inattivi vengono eliminati prevalentemente per via renale.Il valaciclovir e laciclovir vengono escreti
anche nelle feci. Molte caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica del valaciclovir sono analoghe a
quelle dellaciclovir e vengono trattate nel paragrafo inerente questultimo farmaco.

Il valaciclovir un farmaco ben tollerato con un profilo di effetti collaterali qualitativamente sovrapponibile a
quello dellaciclovir somministrato per via orale.
Gli effetti collaterali pi frequenti del valaciclovir sono rappresentati da cefalea e nausea.
Il valaciclovir indicato nel trattamento dellHerpes genitalis, dellHerpes zoster e delle malattie sostenute da
citomegalovirus; la sua efficacia stata valutata sia nei pazienti immunocompetenti che nei pazienti
immunocompromessi (pazienti con HIV e pazienti sottoposti a trapianto).
O
NH
H2N
N
N
H3C
N
O
O
NH2
O
Figura 23.4 Formula di struttura del valaciclovir.
CH3
480
- Herpes Zoster.
Rispetto allaciclovir, di cui rappresenta il profarmaco, il valaciclovir ha determinato una maggiore riduzione della durata
media e dellintensit del dolore associato ad Herpes Zoster. Il valaciclovir, inoltre, ha dimostrato di ridurre significativamente la durata media della nevralgia post-erpetica e la percentuale di pazienti con dolore persistente (6 mesi).
- Herpes genitalis in pazienti immunocompetenti: episodio iniziale
Seicentoquarantatre pazienti immunocompetenti con primo episodio di herpes genitalis sono stati randomizzati,
entro 72 ore dallesordio dei segni e dei sintomi della malattia, a ricevere in doppio cieco valaciclovir 1000 mg per
due volte al giorno (n=323) o aciclovir 200 mg per 5 volte al giorno (n=320). Per entrambi i gruppi di trattamento il
tempo medio di scomparsa delle lesioni risultato di 9 giorni, il tempo di scomparsa dei sintomi stato di 5 giorni.
- Herpes genitalis ricorrente in pazienti immunocompetenti
Il trattamento eradicante dellherpes genitalis in pazienti immunocompetenti con valaciclovir stato valutato in tre
trial: 2 randomizzati, in doppio cieco, placebo controllati e multicentrici ed in uno multicentrico non comparativo.
Questi tre trial hanno dimostrato che il valaciclovir efficace nellevitare la comparsa di episodi ricorrenti di HSV
genitale nei pazienti immunocompetenti. I risultati di uno studio suggeriscono che la monosomministrazione giornaliera di 500 o di 1000 mg di valaciclovir efficace quanto la somministrazione di 400 mg due volte al giorno di aciclovir.
- Herpes genitalis ricorrente in pazienti immunocompromessi
In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco della durata di 48 settimane (Conant MA et al. 1999)
stata confrontata lefficacia di tre regimi terapeutici su 1062 pazienti immunocompromessi affetti da AIDS. I
pazienti sono stati trattati con valaciclovir (500 mg due volte al giorno o 1000 mg in monosommnistrazione
giornaliera) e aciclovir (400 mg due volte al giorno). Lend point primario di questo studio stato lintervallo di
tempo intercorso per la prima recidiva di herpes. Lend point secondario stato invece lintervallo di tempo per il
secondo episodio di malattia. Nessuna differenza significativa stata dimostrata tra il gruppo trattato con
valaciclovir e quello con aciclovir per quanto attiene allintervallo di tempo intercorso per la prima recidiva di
herpes. Dopo 48 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti liberi da recidive di herpes genitalis stata
pari a 82%, 71% e 78% per i gruppi trattati con valaciclovir 500 mg due volte al giorno, 1000 mg in monosomministrazione giornaliera e aciclovir 400 mg due volte al giorno, rispettivamente.
- Infezione da citomegalovirus in pazienti immunocompromessi
I pazienti affetti da AIDS ed quelli sottoposti a trapianto risultano ad elevato rischio di contrarre infezioni sostenute da citomegalovirus (CMV). Il valaciclovir si dimostrato efficace in entrambi i gruppi sia in regime di
trattamento in acuto sia per la prevenzione delle malattie da citomegalovirus. In un ampio studio randomizzato,
in doppio cieco, 1227 pazienti con infezione da HIV e CMV-sieropositivi (in assenza di malattia dorgano da CMV)
(Feinberg JE et al., 1998) sono stati randomizzati al trattamento con valaciclovir 2g per 4 volte al giorno, aciclovir
800 mg 4 volte al giorno o aciclovir 400 mg due volte al giorno per 203, 252 e 280 giorni rispettivamente. Lend
point primario di questo studio stato la comparsa di retinite. Lincidenza di malattia dorgano da CMV risultata
sovrapponibile in entrambi i gruppi di pazienti sottoposti a trattamento con aciclovir. I dati di questa valutazione
sono stati successivamente confrontati con quelli del gruppo trattato con valaciclovir ed stato evidenziato che
questo gruppo mostrava una riduzione del 33% dellincidenza di malattia da CMV rispetto a quelli trattati con
aciclovir (11.7% nei pazienti trattati con valaciclovir e 17.5% nel gruppo aciclovir).
- Infezione da citomegalovirus in pazienti sottoposti a trapianto
Le infezioni sostenute da citomegalovirus rappresentano la maggiore causa di morbilit nei pazienti
immunocompromessi sottoposti a trapianto di organi solidi. Diverse evidenze indirette mostrano, inoltre, che tali
infezioni costituiscono un importante fattore di rischio per la comparsa di rigetto acuto di trapianto. In diversi
studi stato dimostrato che il trattamento delle infezioni da CMV in pazienti sottoposti a trapianto renale o
cardiaco o i regimi di prevenzione con valaciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto renale risultano efficaci.
In un ampio studio (Lowance D et al, 1999), 208 pazienti CMV-sieronegativi e 408 pazienti CMV-sieropositivi
sono stati randomizzati a ricevere valaciclovir 2g per 4 volte al giorno o placebo per 90 giorni dopo un trapianto
renale. La compliance al trattamento risultata sovrapponibile in entrambi i gruppi ed stata pari all84-89%.
Rispetto al placebo, il valaciclovir ha ridotto lincidenza di malattie sostenute da citomegalovirus. Alla fine del
trattamento, il 45% dei pazienti CMV-sieronegativi che aveva ricevuto placebo ha evidenziato uninfezione da
citomegalovirus rispetto al 3% del gruppo trattato con valaciclovir. Novanta giorni dopo la fine del trattamento
il rischio di contrarre una malattia sostenuta da citomegalovirus nel gruppo di pazienti CMV-sieronegativi
risultata del 78% inferiore nel gruppo trattato con valaciclovir rispetto a quello del gruppo placebo.
Nel gruppo di pazienti CMV-sieropositivi, lincidenza globale di malattie da citomegalovirus risultata, nel gruppo trattato con valaciclovir, dell82% pi bassa rispetto al gruppo che aveva ricevuto il placebo. Nei pazienti
sottoposti a trattamento profilattico con valaciclovir, risultata ridotta anche lincidenza di infezione attiva ed il
rischio di viruria si ridotto del 51% (p=0.001) e del 68% (p=0.001) nel gruppo di pazienti CMV-sieronegativi e
sieropositivi, rispettivamente. Inoltre, il rischio di rigetto acuto del trapianto nei pazienti CMV-sieronegativi
ANTIVIRALI
481
trattati con valaciclovir risultato significativamente ridotto rispetto a quello del gruppo placebo (26% vs 52%,
rispettivamente; p=0.001). In uno studio in doppio cieco (Egan J et al, 1999), 27 pazienti sottoposti a trapianto
cardiaco sono stati randomizzati ad un trattamento con valaciclovir 2g (n=14) o aciclovir (n=13) 200 mg, entrambi somministrati per 4 volte al giorno per 90 giorni. I pazienti sono stati successivamente seguiti per un
periodo di ulteriori 90 giorni dopo la fine del trattamento. I pazienti trattati con valaciclovir hanno evidenziato
alla fine del trattamento una riduzione delle infezioni da CMV rispetto a quelli trattati con aciclovir (29% vs 92%,
rispettivamente). Durante il periodo di trattamento, nel gruppo trattato con valaciclovir, stato evidenziato una
riduzione delle infezioni da CMV (43% vs 92%), delle malattie da CMV (0 vs 23%) e di malattie sostenute da
herpes simplex virus (29 vs 54%). Anche nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, il trattamento
profilattico con valaciclovir ha dimostrato efficacia superiore allaciclovir nel prevenire le infezioni da
citomegalovirus. In uno studio di Ljungmann et al., 746 pazienti, dopo essere stati sottoposti a trattamento
endovenoso con aciclovir 500 mg/m2 3 volte al giorno per 5 giorni prima del trapianto di midollo e per 28 giorni
dopo il trapianto, sono stati randomizzati, in doppio cieco o ad un trattamento con valaciclovir somministrato per
os alla dose di 2g per 4 volte al giorno (n=376) o ad aciclovir somministrato per os alla dose di 800 mg per 4 volte
al giorno. I pazienti sottoposti a trattamento con valaciclovir hanno evidenziato un prolungamento del tempo per
lo sviluppo di viremia da citomegalovirus o di individuazione dello stesso virus nelle urine, con una riduzione di
incidenza di viremia e viruria del 30 e del 50% rispetto al gruppo trattato con aciclovir.
Controindicazioni
Il valaciclovir controindicato nei pazienti con ipersensibilit o intolleranza note al farmaco o allaciclovir.
Precauzioni duso
In caso dinsufficienza renale la posologia dovrebbe adeguata alla funzionalit renale del paziente.
Per la trattazione delle interazioni farmacologiche si rimanda al paragrafo relativo allaciclovir.
- Herpes Zoster Il dosaggio raccomandato di 1000 mg per 3 volte al giorno per 7 giorni. La terapia deve essere
iniziata alla prima comparsa di segni o sintomi di Herpes Zoster e risulta pi efficace se iniziata entro 48 ore
dallesordio del rash zosteriano.
- Herpes genitalis: episodio iniziale La dose raccomandata di valaciclovir per il trattamento del primo episodio di
herpes genitalis di 1000 mg per 2 volte al giorno per 10 giorni.
- Herpes genitalis: recidiva La dose raccomandata di valaciclovir per il trattamento delle recidive di herpes genitalis
di 500 mg per due volte al giorno per 5 giorni.
- Herpes genitalis: terapia eradicante Il dosaggio raccomandato di valaciclovir per il trattamento eradicante
dellherpes genitalis recidivante di 1000 mg/die in monosomministrazione. In pazienti con storia di episodi
recidivanti in numero (9, la dose alternativa di 500 mg/die in monosomministrazione. La sicurezza dimpiego del
valaciclovir per oltre un anno non ancora stata valutata.
- Infezioni da citomegalovirus: pazienti immunocompromessi o sottoposti a trapianto
Valaciclovir 2000 mg per 4 volte al giorno.
- Soggetti con insufficienza renale La posologia del valaciclovir nei pazienti con insufficienza renale deve essere
adeguata secondo quanto riportato nello schema seguente.
Dosaggio di valaciclovir per i pazienti con insufficienza renale
Indicazioni
Dosaggio normale
(Clearance della
Creatinina 50)
Herpes Zoster
1 g ogni 8 ore
Herpes genitalis
Trattamento iniziale
Episodi ricorrenti
Terapia eradicante
Terapia eradicante
1 g ogni 12 ore
500 mg ogni 12 ore
1 g ogni 24 ore
500 mg ogni 24 ore
30-49
Clearance della Creatinina

10-29
<10
1 g ogni 12 ore
1 g ogni 24 ore
500 mg ogni 24 ore
Nessuna riduzione
Nessuna riduzione
Nessuna riduzione
Nessuna riduzione
1 g ogni 24 ore
500 mg ogni 24 ore
500 mg ogni 24 ore
500 mg ogni 48 ore
500 mg ogni 24 ore

500 mg ogni 24 ore
500 mg ogni 24 ore
500 mg ogni 48 ore
482
Penciclovir
Generalit
Analogo della guanosina, il famciclovir il profarmaco (diacetil-6-desossi) del penciclovir, suo metabolita attivo
(Figura 23.5).
La forma attiva quella trifosfato, la cui attivazione avviene solo nelle cellule infettate.
Spettro antivirale
Analogo a quello dell'aciclovir.
Esistono resistenze virali crociate con l'aciclovir per HSV-1, HSV-2 e HZV.
Farmacocinetica
Elevato assorbimento digestivo: 75-80%, superiore a quello del valaciclovir (55%); i picchi plasmatici ammontano
a 3.35 g/ml dopo 500 mg per os, l'emivita plasmatica di 2.5 ore, l'emivita intracellulare di 10 ore. Il legame alle
proteine plasmatiche < 20%.
L'escrezione renale del 65% in 24 ore: 60% come penciclovir, 5% come metabolita 6-desossipenciclovir.
L'escrezione fecale del 30%.
Le stesse che per l'aciclovir pi il trattamento dell'epatite B cronica, in associazione all'interferone. Il trattamento
precoce dell'herpes zoster abbrevia o previene i dolori post-erpetici.
Interazionida evitare
con l'allopurinolo
con la digossina: aumento della digossinemia

Il penciclovir disponibile in crema all'1%.
Fanciclovir: Posologia giornaliera: 500-750 mg, tre volte al giorno, a digiuno.
Varicella ed Herpes zoster

Nei soggetti immunocompetenti, le forme modeste di queste due virosi non necessitano di una terapia antivirale.
L'herpes zoster in un soggetto anziano pu giustificare una terapia antivirale, a patto che essa sia precoce, al fine di
abbreviare la durata delle algie post-herpes zoster.
Nei soggetti immunodepressi, il trattamento antivirale sempre obbligatorio, con dosaggi superiori a quelli usati
nell'herpes simplex, dal momento che queste virosi sono meno sensibili al trattamento antivirale.
Si pu utilizzare l'aciclovir per via endovenosa: 10 mg/Kg ogni otto ore, oppure per os: 4 g/die (800 mg x 5), o il
valaciclovir: 3 g/die, oppure il famciclovir 750 mg X 3/die, per 10 giorni.
Nelle forme di varicella severa viscerale nei soggetti immunodepressi (pneumopatie, encefaliti, mieliti, radiculiti,
meningiti), l'associazione aciclovir + foscarnet pu essere giustificata. La profilassi nei soggetti a rischio si basa sul
vaccino antivaricella a virus vivo attenuato.
N
H2N
N
N
CH3
O
O
FAMCICLOVIR
NH
H2N
N
N
OH
OH
CH3
O
PENCICLOVIR
ANTIVIRALI
483
23.3 ANTIVIRALI ANTI-CMV

Attualmente due sono le molecole di riferimento ad attivit anti-CMV: il ganciclovir iv ed il foscarnet iv
Essi sono di non facile impiego (in perfusione endovenosa), hanno una biodisponibilit per via orale molto ridotta e
una tolleranza piuttosto scarsa; possiedono, infatti, tossicit ematologica (ganciclovir) ed intolleranza renale e
metabolica (foscarnet), che ne limitano il loro impiego ad indicazioni strettamente limitate: retiniti e severe coliti
da CMV in corso di AIDS.
Pi recentemente si sono resi disponibili dei prodotti a somministrazione orale con migliore biodisponibilit o degli
antivirali ad emivita molto prolungata a somministrazione parenterale quindicinale o settimanale; essi sono:
Il profarmaco orale (estere valinico) del ganciclovir, con migliore biodisponibilit orale (60%).
Lobucavir, antivirale di spettro pi ampio che include contemporaneamente HIV, HSV, VZV, EBV, ma anche HBV.
Adefovir dipivoxil, analogo nucleosidico fosforilato dell'adenina, con biodisponibilit orale del 40%.
Benzimidavir (1263 W 94), a somministrazione orale
Infine, in perfusione endovenosa:
Cidofovir, nucleotide aciclico monofosforilato della citosina, con un'emivita cellulare molto lunga che ne permette la somministrazione quindicinale o settimanale.
Fosmivirsen sodico (GEM 132) oligonucleotide fosforotioato antisenso, a somministrazione e.v. o endovitreale,
oppure in associazione al ganciclovir orale.
Tuttavia, i progetti di elaborazione di molecole ad attivit anti-CMV sono stati accantonati, almeno momentaneamente, a causa della spettacolare riduzione dell'incidenza della malattia da CMV, dovuta agli effetti delle nuove
strategie antiretrovirali (triterapia).
Ganciclovir
Generalit
Nucleoside virustatico sintetico, analogo della guanosina. Il sale sodico solubile in acqua a pH elevato (11).
Spettro antivirale medio

Tutti i virus erpetici: HSV-1, HSV-2, HSV-6, CMV, EBV, oltre che sul virus JC (papova virus), agente della leucoencefalite
multifocale progressiva.
Meccanismo d'azione
Simile a quelle dell'aciclovir: attivazione intracellulare per fosforilazione, preferenzialmente all'interno delle cellule
infettate, da parte di chinasi cellulari, che lo trasformano nella forma attiva trifosfato.
Quest'ultima inibisce la sintesi del DNA virale, per inibizione competitiva con la DNA-polimerasi. Le resistenze virali
sono rare (8%), a causa dell'incapacit di fosforilare il ganciclovir da parte dei mutanti virali, deficienti di timidinochinasi. Non esistono resistenze crociate con il foscarnet, mentre invece esistono con l'aciclovir.
Farmacocinetica
Dopo perfusione endovenosa della durata di un'ora di 5 mg/kg, si raggiungono picchi plasmatici di 8.3 g/ml.
L'emivita plasmatica di 2.9-3.2 ore, ma pi prolungata in caso d'insufficienza renale; l'emivita intracellulare
molto pi lunga: 16.5 ore. Il legame alle proteine plasmatiche molto basso: 1-2%.
La diffusione nel liquor variabile ma sufficiente (10-60% dei tassi plasmatici). Il farmaco non viene metabolizzato.
O
N
H2N
Na+
N
OH
OH
O
Figura 23.6 Formula di struttura del ganciclovir sodium.
484
La clearance sistemica di 3.5 ml/min. L'eliminazione renale rapida (in ragione del 90% nelle urine delle 24 ore),
per filtrazione glomerulare + secrezione tubulare. Il ganciclovir emodializzabile.
Dopo assunzione di 1 g x 4/die per os la biodisponibilit del 6-9%, aumentata dall'assunzione ai pasti. La biodisponibilit orale molto pi elevata (60%) con il profarmaco del ganciclovir (l'estere valinico del ganciclovir),
capace di assicurare tassi sierici paragonabili a quelli ottenuti in seguito a perfusione endovenosa di 5 mg/die di
ganciclovir. Picchi plasmatici dopo 1000 mg x 3/die: 3.5-4.5 g/ml; emivita plasmatica per via orale: 6-8 ore (pi
prolungata che per via iv).
Trattamento quanto pi precoce possibile delle infezioni viscerali da CMV in corso di AIDS: localizzazioni retiniche,
digestive (colite, esofagite), polmonari (polmoniti), nervose (encefalite, poliradicoloneuriti), oltre che nei pazienti
sottoposti a trapianto d'organo: midollo osseo, rene, fegato, cuore. L'associazione con immunoglobiline anti-CMV
aumenta l'efficacia antivirale. Per la terapia di mantenimento e la profilassi pu essere presa in considerazione una
terapia orale (terapia profilattica a vita della retinite), quando i CD4 sono < 500/mm3. possibile associare anche
degli impianti intraoculari di ganciclovir.
I criteri d'efficacia del trattamento sono di tipo clinico (esame del fondo oculare), virologico (colture, presenza o
assenza d'inclusioni virali intracellulari in caso di localizzazioni gastroenteriche), nonch la diminuzione della mortalit e del rischio di cecit. In corso d'insufficienza renale necessario monitorare i tassi ematici del ganciclovir.
Controindicazioni
Neutrofilia < 500/mm3, gravidanza, allattamento.
Precauzioni d'uso
Insufficienza renale, malattie ematologiche preesistenti, neutropenie, antecedenti psichiatrici. Le donne fertili debbono adottare una valida contraccezione durante il trattamento.

Il farmaco embriotossico, teratogeno e mutageno.
La tossicit soprattutto ematologica, dose-dipendente: neutropenie dipendenti dalla durata del trattamento (<
1000 neutrofili nel 40% dei soggetti trattati), reversibili alla sospensione della cura; trombocitopenie (< 50000
piastrine/mm3) nel 20% dei soggetti trattati; anemie (5%). Con la zidovudina si ha aumento della tossicit ematologica;
per tale motivo, bisogna sospendere la zidovudina in corso di trattamento con ganciclovir. La granulocitopenia pu
essere corretta con la somministrazione di filgrastim (G-CSF). In caso di marcata trombocitopenia (< 20000 piastrine/mm3) bisogna sospendere la somministrazione di ganciclovir. Altri effetti indesiderati comprendono: febbre,
astenia, disturbi gastroenterici (anoressia, nausea, vomito); neurotossicit: disturbi neuropsichici: cefalea, vertigini,
atassia, sonnolenza, parestesie, confusione mentale, convulsioni (10%).
Il farmaco possiede tossicit gonadica: azoospermia, sterilit.
Disturbi cardiovascolari: tachicardia, aritmia, iper- o ipotensione, sincope, flebiti.
Incremento della creatininemia.
Disturbi respiratori: dispnea, tosse.
Manifestazioni cutanee: rash, prurito, alopecia, orticaria.
Nel sito d'infusione: dolore, reazioni infiammatorie, trombosi locale, in caso di stravaso necrosi, dovuta al pH
elevato della soluzione. Per prevenire le reazioni locali, occorre effettuare perfusioni lente in vene di grosso calibro.
L'uso intravitreale comporta il rischi d'emorragia congiuntivale.
Anomalie biologiche epatiche: ipertransaminasemia, aumento delle fosfatasi alcaline, iperbilirubinemia.
Il ganciclovir orale pu causare diarrea per malassorbimento (insufficiente assorbimento gastroenterico).
- Con le immunoglobuline anti-CMV (trapianti d'organo), soprattutto nella prevenzione delle localizzazioni polmonari del CMV.
- con il foscarnet: sinergia antivirale + inibizione delle resistenze virali.
- con il filgrastim (G-CSF) per prevenire la neutropenia.
- Con la zidovudina: sospendere provvisoriamente la zidovudina durante la terapia d'attacco con ganciclovir (elevato rischio di neutropenia).
ANTIVIRALI
485
- con l'amfotericina B: aumentato rischio di di emotossicit e nefrotossicit.

- con cotrimossazolo, dapsone, flucitosina, pentamidina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, pirimetamina: aumentato rischio di ematotossicit. Soprattutto la zidovudina non deve essere somministrata contemporaneamente al ganciclovir.
- con l'imipenem-cilastatina: aumentato rischio neuripsichico (convulsioni)
- con l'aciclovir ed i suoi profarmaci: rischio di resistenze virali crociate
- con gli antitumorali: aumentato rischio di ematotossicit
- con il probenecid: incremento del rischi emato- e nefrotossico a causa dell'aumento dei tassi ematici del ganciclovir
(competizione sulla secrezione tubulare).
- con il trimetrexato: aumentato rischio ematologico.
Per il ganciclovir orale:
- con la didanosina: notevole aumento (80%) della didanosina; rischio aumentato di neuropatia periferica.
- con la zalcitabina: aumentato rischio di neuropatia periferica.
Trattamento delle gravi infezioni da CMV dell'occhio e degli ammalati di AIDS: retiniti, coliti, polmoniti ed encefaliti da
CMV. In trapiantologia, per la profilassi delle infezioni viscerali da CMV. In caso di trapianto del midollo osseo (eventualmente in associazione con immunoglobuline anti-CMV) e nei trapianti d'organo. La somministrazione deve essere
effettuata per 3-4 mesi dopo il trapianto nei pazienti CMV positivi o quando il donatore sia CMV positivo.
Controindicazioni
Ipersensibilit al ganciclovir o all'aciclovir. Neutropenia (< 500/mm3), trombocitopenia < 25000/mm3. Gravidanza
ed allattamento.
Precauzioni d'uso
Assicurare al paziente una idratazione sufficiente; adattare la posologia in caso d'insufficienza renale; monitorare
l'emocromo in caso di citopenia, sospendere il trattamento se la neutropenia < 500/mm3 e la tromobocitopenia <
25000/mm3. Le donne in et fertile debbono attuare una valida contraccezione durante il trattamento.
Incompatibilit fisico-chimiche
Con i solventi contenenti paraidrossibenzoati.

Flaconi da 500 mg di ganciclovir sodico polvere liofilizzata. Bisogna aggiungere 10 ml di acqua per preparazioni
iniettabili per ottenere una soluzione da 50 mg/ml.
Questa, a sua volta, dovr essere di nuovo diluita con 100 ml di soluzione isotonica salina, glucosata o di Ringer, per
ottenere una concentrazione finale a 10 mg/ml. Si raccomanda di indossare guanti in polietilene ed occhiali di
protezione durante la preparazione della soluzione; le donne gravide debbono astenersi dal manipolare il ganciclovir.
Assicurare una corretta idratazione durante il trattamento.
Terapia d'attacco (induzione terapeutica): 10 mg/Kg/die, ripartiti in 1 o 2 perfusioni iv di 5 mg/Kg della durata di
un'ora ciascuna, in un'accesso venoso centrale (KT canalizzato o Portacath), intervallate di 12 ore. In caso d'insufficienza renale, controllare i tassi plasmatici di ganciclovir, diminuirne la posologia ed aumentare l'intervallo di
tempo tra le perfusioni. La durata della terapia d'induzione di 14-21 giorni.
Terapia di mantenimento: 5 mg/Kg/die in una sola perfusione giornaliera.
Per via orale (terapia di mantenimento): capsule da 250 mg, quando sia controindicata o non praticabile la via
venosa: 500 mg x 6/die oppure 1000 mg x 3/die, da prendere a met pasto.
Iniezione intravitreale: una volta per settimana (retinite monolaterale). Recentemente, per il trattamento della
retinite da CMV stato proposto un impianto intraoculatre di ganciclovir: 4.5-6.4 mg, ma esso comporta un'aumentato rischio di distacco di retina. Questo impianto intraoculare ha una attivit di 5-8 mesi, dovuta ad una
prolungata liberazione di ganciclovir, e riesce a mantenere elevate concentrazioni intravitreali.
Terapia di mantenimento di lunga durata per la profilassi delle ricadute: 6 mg/Kg per cinque gioni della settimana,
oppure 5 mg/Kg sette giorni su sette, previo posizionamento di un catetere venoso centrale.
Monitorare emocromo e fondo oculare settimanalmente in corso di terapia d'attacco e mensilmente in corso di
terapia di mantenimento.
Controllare la creatininemia ogni 2-4 settimane.
Adottare un'efficace contraccezione, sia nelle donne che negli uomini.
486
Infezioni da CMV nei trapiantati

Il trattamento lo stesso che in corso di AIDS:
- Ganciclovir: terapia d'attacco di 1-2 settimane, ad una posologia di 5 mg/Kg ogni 12 ore in perfusioni iv della
durata di 1-2 ore.
Terapia di mantenimento, al fine di evitare le recidive: ganciclovir orale 3 g/die, in tre assunzioni ai pasti, quando la
via endovenosa controindicata o irrealizzabile.
Monitoraggio settimanale dell'emocromo e del fondo oculare durante la terapia d'attacco; monitoraggio mensile
durante la terapia di mantenimento.
Monitoraggio mensile della creatininemia.
Foscarnet
Generalit
Antivirale di tipo virustatico, attivo sui virus del gruppo erpetico, sui retrovirus e sul virus dell'epatite B.
Propriet fisico-chimiche (Figura 23.7)

Fosfonoformato trisodico. Idrosolubile, forma dei chelati con i metalli bivalenti: Ca, Mg, Fe, Zn.
Spettro antivirale
Virus erpetici: HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, ed inoltre, ad alte concentrazioni, HIV ed HBV. attivo sui ceppi di HSV
resistenti all'aciclovir (mutanti aventi un deficit di timidino-chinasi). L'HBV richiede concentrazioni pi elevate
rispetto ai virus erpetici. Possiede effetto sinergico o additivo all'interferone ed alla zidovudina nei confronti del
CMV. Contrariamente agli altri antivirali, la resistenza antivirale molto rara.
Meccanismo d'azione
Azione virustatica. Inibitore specifico diretto della DNA polimerasi virale e della transcriptasi inversa dell'HIV; richiede fosforilazioni intracellulari per essere attivato.
Farmacocinetica
In perfusione ev (100 mg/kg), raggiunge tassi plasmatici di 180 g/ml, ma con ampie variazioni individuali. Per via
orale (4g x 4/die), l'assorbimento gastroenterico ammonta al 10-20%, ma con mediocre tolleranza digestiva, e si
raggiungono picchi plasmatici di 500 g/ml.
Il foscarnet presenta diverse emivite plasmatiche di 1.4 e 7 ore ed una emivita terminale di 88 ore, corrispondente
alla sua defissazione ossea.
L'emivita intravitreale di 32 ore. Il legame alle proteine plasmatiche debole (14-17%); Il volume di distribuzione,
trascurata la fissazione (sequestrazione) ossea, pari a 0.4-0.6 l/kg; il volume di distribuzione totale (+ la fissazione
ossea) pari a 5 l/kg. La diffusione nel liquor buona (circa 50-70% dei tassi plasmatici).
La diffusione e la ritenzione nel tessuto osseo del 3-20%. Il farmaco non soggetto a biotrasformazione metabolica. L'escrezione totalmente renale, rapida, sotto forma attiva, per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La clearance plasmatica di 130-150 ml/min. Il farmaco dializzabile, interagisce con i fosfati e forma dei chelati
con il calcio osseo (fissazione ossea).

- Frequente nefrotossicit (25%) per formazione di cristalli e necrosi tubulare acuta o nefrite interstiziale che
talvolta obbligano a sospendere il trattamento e ad effettuare un'emodialisi. La nefrotossicit viene diminuita da
una idratazione sufficiente
- ulcerazioni genitali dovute al contatto con le urine; per prevenirle rigorosa igiene locale, accurata toilette e
risciacquo dopo la minzione
O
O Na+
Na+ O-
P
O
Figura 23.7 Formula di struttura del foscarnet.
O Na+
ANTIVIRALI
487
- disturbi elettrolitici: ipocalcemia, (dovuta all'effetto chelante sugli ioni Ca++), ipokaliemia, ipo- o iper-fosfatemia,
ipomagnesiemia, dovuta a chelazione. Queste turbe elettrolitiche debbono essere corrette somministrando cloruro di potassio, gluconato o carbonato di calcio, gluconato di magnesio, fosfato di potassio, per via orale tre volte
al giorno
- convulsioni: fattori favorenti: insufficienza renale, turbe elettrolitiche, antecedenti neurologici
- tromboflebite locale a livello delle vene periferiche qualora il foscarnet non venisse diluito
- disturbi gastroenterici: nausea, vomito, diarrea
- cefalea, vertigini
- anemia, leucopenia, eccezionalmente trombocitopenie.
da sottolineare che il foscarnet praticamente non possiede tossicit ematologica (anemia).
- Trattamento della retinite da CMV nei pazienti HIV + (terapia di prima intenzione o in caso d'intolleranza o di
resistenza al ganciclovir) o nei pazienti con AIDS sottoposti a trattamenti mielotossici: pirimetamina, zidovudina,
antineoplastici
- trattamento delle coliti e delle encefaliti da CMV in corso di AIDS (buona diffusione nel liquor e nel SNC)
- trattamento delle infezioni da CMV nei trapiantati
- trattamento delle infezioni erpetiche (HSV) resistenti all'aciclovir iv, nei pazienti immunodepressi
- trattamento delle infezioni da HIV (associato ad altri antivirali antiretrovirus).
Controindicazioni
Associazione con la pentamidina iv (aumento della nefrotossicit e dell'ipocalcemia).
Precauzioni d'uso
Monitoraggio della creatininemia e della calcemia ogni 2-3 giorni durante la terapia d'attacco ed una volta alla
settimana durante la terapia di mantenimento.
Ridurre la posologia in caso di alterazioni della funzionalit renale. Assicurare una adeguata idratazione: 2.5 l di
soluzione fisiologica/die, cominciando un giorno prima della cura e continuando per tutta la durata della cura.
- Con la zidovudina; il foscarnet possiede esso stesso un'attivit anti-HIV e permette di mantenere il trattamento
con zidovudina ad una posologia pi bassa, meno mielotossica
- con il ganciclovir: sinergia d'azione + inibizione delle resistenze virali
- con i sali di Ca++, K+, Mg++ e fosforo, in caso di ipocalcemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia indotti
dal foscarnet.
- Con aminoglicosidi, amfotericina B, flucitosina iv, aciclovir ei, polimixine, colistina, vancomicina: aumentato
rischio di nefrotossicit. Per l'aciclovir, l'amfotericina B e la vancomicina, vi , inoltre, incompatibilit fisicochimica (non bisogna unirli nella stessa flebo)
- con la pentamidina iv esiste controindicazione per aumento della nefrotossicit, della ipokaliemia e del rischio di
pancreatite (oltre ad incompatibilit fisico-chimica)
- con didanosina, fosfomicina, flucitosina e.v. per aumento del rischio di sovraccarico sodico
Per didanosina e flucitosina, v' inoltre un aumento del rischio di nefrotossicit e di pancreatite
- con la lamivudina: aumento del rischio di pancreatite
- con la zalcitabina: aumento del rischio d'ipoglicemia
- con i chelanti del calcio: calcitonina, difosfonati: aumento del rischio di ipocalcemia
- con cisplatino, carboplatino, ciclosporina: aumentato rischio nefrotossico
- con il probenecid: aumento dell'emivita del foscarnet per competizione sulla secrezione tubulare, aumento del
rischio di nefrotossicit del foscarnet.

Flaconi da 250 e 500 ml, contenenti una soluzione di 24 mg/ml.
Posologia: in totale 6 g in 250 ml, 12 g in 500 ml.
Incompatibilit fisico-chimiche: soluzione glucosata al 30%, soluzione di Ringer, amfotericina B, aciclovir iv,
ganciclovir, pentamidina iv, cotrimossazolo iv, vancomicina, soluzioni contenenti Ca.
Somministrazione iv in perfusioni intermittenti di due ore, ogni 8 ore.
488
In caso di comparsa di sintomi d'ipocalcemia (annunciati da cefalea, parestesie, nausea), rallentare la perfusione e
correggere gli squilibri ionici (Ca, Mg, K, P). Controllare la creatininemia e gli elettroliti ogni due giorni durante la
terapia d'attacco ed una volta la settimana nella terapia di mantenimento.
Posologia adulti: Terapia iniziale: 20 mg/kg somministrati iv in 30 min. seguiti da infusione iv continua. In seguito
il dosaggio viene adeguato alla creatinina sierica del paziente.
S. creatinina
mg/dl
micromol/l
<1,24
1,25-1,47
1,48-1,69
1,70-1,92
1,93-2,15
2,16-2,37
2,38-2,60
2,61-2,83
>2,83
<110
111-130
131-150
151-170
171-190
191-210
211-230
231-250
>250
Dose di Foscarnet
(mg/kg/24ore)
200
199-129
129-115
115-100
100-86
86-72
72-43
43-21
Si sconsiglia luso di Foscarnet
Posologia pediatrica: non si hanno notevoli esperienze. Si consiglia un trattamento della durata di 2-3 settimane.
Si pu ricorrere anche all'iniezione intravitreale: terapia d'induzione: 2400 mg in 0.1 ml due volte la settimana;
terapia di mantenimento: 2400 mg, una volta a settimana.
Nell'insufficienza renale, la posologia del foscarnet deve essere adattata alla funzionalit renale.
23.4 GLI ANTIVIRALI NELLA TERAPIA DELLE EPATITI CRONICHE B E C

Le epatiti virali B e C sono le sole per le quali si dispone di una terapia antivirale.
Il trattamento dell'epatite cronica di tipo C presenta alcune differenze in confronto all'epatite cronica di tipo B:
- HBV un virus a DNA
- HCV un virus ad RNA
- Il genoma virale (DNA) dell'HBV si moltiplica grazie ad un enzima di replicazione, la polimerasi che possiede
contemporaneamente una attivit di trascriptasi inversa ed una attivit di DNA-polimerasi.
- I fattori predittivi di una risposta positiva alla terapia sono talvolta differenti, soprattutto per ci che concerne la
presenza o l'assenza di fibrosi epatica.
Il virus dell'epatite B talvolta associato al virus dell'epatite delta, mentre il virus dell'epatite C talvolta associato
al virus dell'epatite G.
Per la terapia dell'epatite virale cronica di tipo B si dispone attualmente di diversi farmaci ad azione antivirale,
somministrabili da soli o in associazione tra loro:
- Interferone alfa, attivo contemporaneamente sull'epatite B e C.
- Nucleosidi: lamivudina, famciclovir, vidarabina, adefovir, lobucavir, BMS 200475.
Per il trattamento dell'epatite C non si dispone di altri farmaci oltre alla ribavirina ed all'interferone alfa da soli o in
associazione. anche disponibile una profilassi per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'epatite B,
basata su una profilassi specifica dei nuovi nati da madre HBsAg positiva: immunoglobuline anti-HBsAg, 200 UI
intramuscolo + vaccino ricombinante anti-HBV. In Italia la vaccinazione anti-epatite B obbligatoria per tutti i nuovi
nati: 20 g intramuscolo in un sito diverso da quello delle immunoglobuline. Lo schema della vaccinazione il seguente:
prima dose di vaccino nella prima settimana di vita
seconda dose ad un mese
terza dose a due mesi
richiamo del vaccino a 12 mesi.
Il vaccino anti-epatite B stato utilizzato anche a scopo curativo nella terapia dell'epatite cronica di tipo B. La sua
azione potrebbe consistere nello stimolare i linfociti B e T autoreattivi contro l'HBsAg a produrre anticorpi anti-HBsAg.
Fattori predittivi di mancata risposta ad un trattamento antivirale nell'epatite cronica B
elevato tasso sierico di HBV-DNA prima del trattamento
GPT sierica non molto elevata all'inizio del trattamento
ANTIVIRALI
489
evoluzione dell'epatite di lunga durata

acquisizione dell'infezione alla nascita o nell'infanzia
presenza di coinfezione da virus delta (HDV)
presenza di coinfezione da HIV
debole attivit istologica, senza fibrosi
sesso maschile
Fattori predittivi di buona risposta ad un trattamento antivirale nell'epatite cronica B
basso tasso sierico di HBV-DNA prima del trattamento
GPT sierica elevata all'inizio del trattamento
evoluzione dell'epatite di breve durata
acquisizione dell'infezione in et adulta
sierologia negativa per HDV
eterosessualit
attivit istologica con fibrosi
sesso femminile
Interferone alfa
Generalit
Citochina (linfochina), dotata di attivit antivirale, antiproloferativa ed immunomodulatrice. Nell'interferone alfa,
l'attivit antivirale fortemente predominante.
Spettro antivirale
Epatite cronica B e C, sarcoma di Kaposi associato all'AIDS, tricoleucemia e leucemia mieloide cronica in fase
cronica.
Farmacocinetica
C una considerevole variabilit nella cinetica degli interferoni alfa tra pazienti diversi. Inoltre, i livelli sierici
assoluti possono essere meno significativi come misura dellattivit biologica dellinterferone alfa che linduzione di
certi enzimi cellulari quali la 2, 5-oligoadenilato sintetasi (2-5A sintetasi) o la proteina umana Mx. A seguito della
somministrazione intramuscolare o sottocutanea, i livelli sierici massimi sono raggiunti di solito entro 4-8 ore dalla
somministrazione, ma possono dar luogo ad una fase di plateau, come risultato di un assorbimento limitato dal sito
di somministrazione. Di conseguenza, lemivita plasmatica misurata varia considerevolmente, in un intervallo approssimativo di 4-12 ore, sebbene lemivita reale di eliminazione possa essere stimata intorno a 3-4 ore. Linterferone alfa non dosabile nelle urine, salvo che raramente in casi di gravi malattie renali. In uno studio di 20 pazienti
di et compresa tra 29 e 81 anni, con valori di clearance della creatinina compresi tra 15 e oltre 100 ml/min, non sono
emersi effetti della funzione renale o dellet sui parametri di farmacocinetica dellinterferone linfoblastoide umano
nellintervallo 3-10 MU. Sono state calcolate delle stime di clearance totale, non corrette per la biodisponibilit (CL/b);
in due studi differenti sono stati trovati dei valori medi di 57 ml/min/m2 e di circa 2 ml/min/kg, rispettivamente.

- La reazione di gran lunga pi frequente la sindrome simil-influenzale, che dose-dipendente; essa si manifesta
con stanchezza, mialgie, artralgie, febbre, cefalea, anoressia, sudorazione; questi sintomi vengono attenuati dalla
diminuzione della dose e sono facilmente controllabili dal paracetamolo (1 g prima e 1-3 g dopo la somministrazione di interferone). In ogni caso, i sintomi della sindrome simil-influenzale diminuiscono progressivamente con
la prosecuzione della terapia.
- Astenia prolungata, frequente
- Disturbi gastroenterici: anoressia, nausea (molto frequente), diarrea, dolori addominali.
- Disturbi neuropsichici:
di tipo centrale: vertigini, stordimenti, confusione mentale, atassia, allucinazioni, sonnolenza, perdita di memoria, ma soprattutto depressione psichica, che pu essere anche severa. L'insorgenza di sindrome depressiva in corso di trattamento ne impone la sospensione.
di tipo periferico: neuropatie sensitive, parestesie, tremori.
- Disturbi cardiovascolari: palpitazioni, episodi di iper- o ipotensione arteriosa, edemi, disturbi del ritmo,
cardiomiopatie.
- Disturbi renali: ipercreatininemia, iperuricemia, proteinuria.
490
- Alterazioni epatiche: ipertransaminasemia, iperbilirubinemia, aumento della fosfatasi alcalina, epatiti.

- Alterazioni cutanee e degli annessi: eruzioni cutanee, prurito, secchezza della pelle e delle mucose, alopecia
(reversibile all'interruzione del trattamento), herpes labiale, riesacerbazione della psoriasi, lesioni eczematose nel
sito d'iniezione.
- Ematotossicit: leucopenia transitoria (frequente) e trombopenia, soprattutto in caso di ipersplenismo (cirrosi) e
di anemia (rara).
- Aumento della glicemia nei pazienti diabetici.
- Rischio di iper- o ipotiroidismo, dovuto ad una tiroidite autoimmune. Prima della terapia sono necessari un
bilancio tiroideo e la ricerca degli anticorpi antitiroidei.
- Riesacerbazione di malattie autoimmuni preesistenti: ipo- o ipertiroidismo, epatite cronica autoimmune, porpora
trombocitopenica, etc.
- Anticorpi anti-interferone (asintomatici), anticorpi anti-perossidasi (anti-TPO).
- Dimagrimento, alopecia.
- Trattamento delle epatiti croniche B attive ed epatiti croniche C: HBV-DNA positivo in almeno due determinazioni intervallate da due mesi, con ipertransaminasemia, attivit istologica ed assenza di cirrosi scompensata. Nei
malati con antigene HBe positivo, si ottiene una risposta in circa un terzo dei casi, consistente in negativizzazione dell'HBV-DNA sierico, sieroconversione per HBe e remissione prolungata. All'inizio della malattia si assiste ad
un aumento transitorio delle transaminasi, dovuto alla distruzione degli epatociti infetti, ma con negativizzazione dei marker di replicazione virale. La determinazione della carica virale (epatite B e C) e del genotipo di HCV
permette di selezionare meglio le indicazioni alla terapia con interferone (genotipo 2 e 3).
I criteri che permettono di prevedere una buona risposta sono: bassa carica virale (HBV-DNA < 100 pg/ml),
transaminasi > 3 volte la norma, GT non molto alte, ferritinemia normale, netta attivit istologica, assenza di
deficit immunologico, sesso femminile. Le probabilit di una risposta completa di tipo prolungato sono pi alte
nei soggetti giovani, nelle donne, in caso di durata di malattia relativamente breve (< 6 mesi), con lesioni istologiche
moderate ed in assenza di cirrosi. Dopo la sospensione del trattamento, in caso di risposta positiva, la riattivazione
della malattia relativamente poco frequente nell'epatite B (circa il 20%) e pi frequente nell'epatite C (Circa il
50%). Tuttavia, alla fine della terapia, i risultati positivi sono pi frequenti nell'epatite C che nell'epatite B.
L'abuso di alcool associato alla malattia cronica virale un fattore di resistenza alla terapia.
La terapia controindicata in caso di insufficienza epatica severa (tempo di Quick < 50%)o in caso di trombocitopenia (< 500000/mm3) o di neutropenia (< 1000/mm3).
Linteferone indicato anche per il trattamento di pazienti affetti da tricoleucemia e di quelli affetti da leucemia mieloide cronica in fase cronica.
Il trattamento risultato in un miglioramento della sopravvivenza globale se confrontato con la chemioterapia
citotossica convenzionale. Linterferone , inoltre, indicato per la terapia del sarcona di Kaposi in corso di AIDS.
Controindicazioni
- Cirrosi scompensata, epatite cronica recentemente trattata con immunosoppressori, ad esclusione una terapia
corticosteroidea di breve durata.
- Antecedenti di epilessia, ipertiroidismo, grave depressione, malattie autoimmuni.
- Gravidanza, gravi cardiopatie, insufficienza renale severa, trombocitopenie inferiori a 50000/mm3, neutropenie
inferiori a 1000/mm3.
Precauzioni d'uso
- Controllo elettrocardiografico nei soggetti con precedenti problemi cardiologici ed alterazioni del ritmo.
- Emocromo, bilancio epatico (transaminasi, fosfatasi alcalina), biopsia epatica, bilancio renale (creatininemia etc.),
glicemia, bilancio tiroideo (TSH), da ripetere ogni due mesi, esame neuropsichico preliminare, depistaggio delle
infezioni opportunistiche in corso di AIDS non stroncate con un trattamento specifico.
La possibilit di ricerca di anticorpi anti-tissutali ed anti-tiroide deve essere effettuata prima dell'inizio della
terapia. Eliminare una epatite autoimmune misconosciuta dosando gli anticorpi antinucleo, anti-muscolo liscio,
anti-mitocondrio ed anti LKM.
- zidovudina (nell'AIDS): effetto sinergico + trattamento del sarcoma di Kaposi
- lamivudina: effetto sinergico (HIV, HBV)
- ribavirina: effetto sinergico nell'epatite cronica C
ANTIVIRALI
491
- aciclovir e suoi profarmaci: sinergia provirale + effetto immunostimolante

- vidarabina: epatite cronica attiva di tipo B, in caso di notevole replicazione virale
- acido ursodesossicolico: epatite cronica C
- vaccinazione anti-HBV.
- Zalcitabina: aumentato rischio di ipoglicemia
- vidarabina: aumentato rischio di neuropatia periferica
- farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori delle prostaglandine, e corticosteroidi: diminuzione dell'effetto dell'interferone
- farmaci immunosoppressori (ciclosporina) nei pazienti trapiantati: effetto antagonista a quello immunostimolante
dell'interferone
- farmaci antiaritmici di classe Ia: aumentato rischio di cardiotossicit
- teofillina: rischio aumentato di neurotossicit (convulsioni)
- farmaci antimitotici: aumentato rischio di cardiotossicit.

Tricoleucemia: La dose raccomandata per linduzione della massima remissione di 3MU al giorno per via sottocutanea o intramuscolare.
Leucemia mieloide cronica: La terapia dovrebbe iniziare una volta che stato raggiunto il controllo iniziale dei
leucociti con valori di 4-40x109/l per un periodo di almeno 4 settimane usando la chemioterapia citotossica. Per le
prime 3 settimane di terapia, la dose raccomandata di 3MU al d per via sottocutanea. Dopo 3 settimane, deve
essere ricercata la dose atta a mantenere la conta dei leucociti: tra 2 e 5x109/l.
Epatite cronica B: si raccomanda generalmente un ciclo di 10-15 MU (fino a 7.5 MU/m2 di superficie corporea), tre
volte la settimana per 12 settimane, per via sottocutanea o intramuscolare.
Epatite cronica C: consigliabile un ciclo di 5MU tre volte la settimana per 48 settimane mediante iniezione
sottocutanea o intramuscolare.
- Terapia del sarcoma di Kaposi in corso di AIDS. In questo caso la terapia di attacco richiede dosi pi elevate (1836 milioni U.I.) da raggiungere in stadi successivi, cominciando da 3 milioni di U.I./die e raddoppiando la dose
ogni 2 giorni. La durata della terapia d'attacco di 10-12 settimane.
Terapia di mantenimento: 36 milioni di U.I./die intramuscolo o sottocute, tre volte la settimana, fino a quando
non esistono pi lesioni visibili. Le ricadute sono frequenti alla sospensione del trattamento. Nell'epatite acuta di
tipo C l'interferone somministrato per almeno 3 mesi riduce il rischio di evoluzione verso la cronicit.
Ribavirina
Generalit
Nucleoside virustatico di sintesi, simile ai ribonucleosidi naturali (guanosina). L'effetto antivirale dovuto alla
capacit di sostituirsi in vivo alla guanosina.
Spettro antivirale
Molto ampio, comprendente virus a DNA e virus RNA, virus respiratorio sinciziale (RSV), adenovirus, virus del morbillo, virus influenzale A e B, arenavirus (Lassa), HCV, retrovirus. Come per gli altri nucleosidi, viene trasformato
nella sua forma attiva trifosfato all'interno delle cellule. Le resistenze virali sono molto rare. La MIC per il RSV di
4-8 g/ml.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale (1000 mg) la biodisponibilt orale 35-70%; picchi plasmatici di 5-13 mM.
Dopo somministrazione iv (500 mg e 1000 mg) si raggiungono picchi plasmatici rispettivamente di 68 e e 94 mM.
L'emivita plasmatica prolungata: 24-36 ore. Il legame alle proteine plasmatiche molto debole (< 5%). Il farmaco
si accumula nelle emazie (100 volte i tassi plasmatici). Viene metabolicamente trasformato in triazolocarbossamide,
un metabolita inattivo; l'attivazione metabolica (fosforilazione) nella forma trifosfato avviene nel fegato.
Eliminazione renale: 30% nelle urine delle 24 ore (dopo somministrazione orale), per filtrazione glomerulare. Clearance plasmatica di 300-450 ml/min.
Somministrato per aerosol, si concentra nel tratto respiratorio e nelle secrezioni bronchiali, ma troppo poco
assorbito per questa via. I picchi plasmatici sono di 0.45-2 mM. L'emivita plasmatica di 9.5 ore; 2 ore nelle
secrezioni tracheali.
492

Per via orale o endovenosa pu causare anemie emolitiche dose-dipendenti, aumento delle transaminasi, neuropatie periferiche (soprattutto in associazione con altri farmaci anti-infettivi o con medicamenti che possono provocare neuropatie periferiche), accidenti cardiovascolari (ipotensione arteriosa); talvolta si osserva iperuricemia (prudenza nei gottosi).
Il farmaco presenta attivit teratogena; per tale motivo le donne gravide debbono evitare il contatto con bambini
che si sottopongono ad aerosol di ribavirina. Gli stessi aerosol possono anche provocare reazioni allergiche nel
personale sanitario addetto alla cura (riniti, congiuntiviti).
La principale indicazione clinica il trattamento delle bronchioliti dovute al virus respiratorio sinciziale (in aerosol).
L'efficacia terapeutica dipende molto dalla precocit di somministrazione.
Viene utilizzata anche per via orale nella terapia dell'epatite cronica di tipo C (in associazione all'interferone a),
oltre che nella terapia della febbre emorragica virale di Lassa: (Bunyaviridae, Arenaviridae) e dell'herpes.
Controindicazioni
Gravidanza (il farmaco teratogeno ed embrionicida), grave insufficienza renale, grave anemia (Hb <10 g/l), gotta.
Le donne in et fertile debbono adottare un valido rimedio contraccettivo.
- Con l'interferone e l'acido ursodesossicolico (epatite cronica C)
- Con la zidovudina: effetto antagonista in vitro: la ribavirina inibisce la fosforilazione intracellulare della zidovudina.

Nelle infezioni respiratorie dei bambini da virus respiratorio sinciziale si impiegano 1.8 mg/Kg/ora, ad una concentrazione di 190 mg/l di ossigeno, al ritmo di 12.5 l/min. Nell'epatite cronica di tipo C: 800-1000 mg/die per os, per
parecchie settimane. Nelle febbri emorragiche virali si effettuano perfusioni e.v. di ribavirina della durata di 30 min.
La dose di attacco di 33 mg/Kg, seguita da 16 mg/Kg ogni sei ore per quattro giorni e poi da 8 mg/Kg/die ogni otto
ore per sei giorni.
23.5 VIROSI RESPIRATORIE

Il trattamento delle virosi respiratorie rimane ancora oggi poco soddisfacente; attualmente disponiamo di farmaci
antivirali attivi solamente nei confronti dell'influenza (myxovirus) e del virus respiratorio sinciziale.
Per l'infuenza vengono utilizzate l'amantadina e la rimantadina, soprattutto in profilassi, in associazione al vaccino
antinfluenzale; tuttavia questi antivirali possono provocare problemi d'intolleranza.
Sono oggi disponibili altre terapie con antivirali inibitori della neuraminidasi del virus influenzale (zanamivir),
somministrati per instillazione nasale, o per inalazione impiegati sia come profilassi che come trattamento dell'influenza. La ribavirina, impiegata nel trattamento delle virosi dei bambini da virus respiratorio sinciziale sotto forma
di aerosol di durata molto lunga (20 ore al giorno), un farmaco di difficile manipolazione.
Nella profilassi del virus respiratorio sinciziale, una protezione efficace assicurata dall'immunizzazione passiva
con immunoglobuline endovenose ad elevato titolo, somministrate una volta al mese durante la stagione epidemica
ai soggetti a rischio (prematuri, bambini con cardiopatie congenite).
Attualmente non si dispone ancora di trattamenti efficaci per le altre virosi respiratorie da rinovirus, coxsackievirus ed adenovirus. Solo il pleconaril (VP-63843), attivo in vitro contro i picorna virus (rinovirus ed enterovirus ad
RNA) rappresenta una speranza terapeutica nei confronti di questi virus. Il farmaco dotato di buona diffusione nel
liquor e nelle secrezioni nasali ed somministrabile per via orale.
Amantadina-Rimantadina
Generalit
Molecole antivirali di sintesi, impiegate per la profilassi ed il trattamento delle infezioni da myxovirus influenzale di
tipo A; esse non sono attive sul virus influenzale di tipo B. La figura 23.8 riporta la formula di struttura dellamantadina.
ANTIVIRALI
493
H2N HCI
Figura 23.8 Formula di struttura dellamantadina.
Amine tricicliche.
Spettro antivirale
Molto ristretto, limitato al solo virus influenzale di tipo A.
La resistenza virale s'instaura rapidamente in circa un terzo dei soggetti trattati; essa dovuta a mutazioni nella
sequenza dell'RNA virale.
Meccanismo d'azione
Inibizione della fase precoce della replicazione virale, a due livelli: sui recettori di membrana e per inibizione della
decapsidazione virale; l'effetto il blocco della penetrazione intracellulare del virus.
Farmacocinetica
Di tipo lineare; entrambe le molecole presentano lo stesso assorbimento digestivo, rapido e completo; tuttavia
differiscono per gli altri parametri:
I tassi plasmatici sono di 0.5 0.8 g/ml per l'amantadina (100 mgx2) e di 0.4-0.5 g/ml per la rimantadina (200
mg). L'emivita plasmatica di 12-18 ore per l'amantadina, mentre per la rimantadina pi lunga (23-35 ore).
Il legame alle proteine plasmatiche del 40% per la rimantadina.
Entrambe le molecole possiedono buona diffusione tissulare, con volume di distribuzione di 300 l per l'amantadina
e di 600-900 l per la rimantadina. La diffusione nel liquor raggiunge il 40-50% con entrambe le molecole. La
diffusione nella mucosa nasale, nella saliva, nel parenchima polmonare e nel latte materno buona.
L'amantadina non viene metabolizzata; la rimantadina subisce una metabolizzazione epatica notevole (90%) con
formazione di due metaboliti principali. L'eliminazione renale avviene per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare per l'amantadina e solo per filtrazione glomerulare nel caso della rimantadina.
L'eliminazione urinaria dell'amantadina del 50% nelle urine delle 24 ore, sotto forma immodificata; tale eliminazione incrementata dall'acidificazione delle urine (cui si ricorre in caso di neurotossicit). Per la rimantadina,
l'eliminazione urinaria avviene per il 90% sotto forma metabolizzata e per il 10% sotto forma immodificata.

Sono dose-dipendenti; si tratta di neurotossicit (insonnia, cefalea, vertigini, allucinazioni, confusione mentale,
convulsioni), oltre che di fenomeni anticolinergici: secchezza delle fauci, costipazione.
Inoltre l'amantadina pu provocare livedo reticularis, edemi, ritenzione urinaria.
Profilassi dell'influenza di tipo A, nell'attesa di una immunoprotezione con vaccino antinfluenzale, nei soggetti non
vaccinati al momento dello scoppio di un'epidemia influenzale (contagio familiare, scolare, comunitario, soggetti
ad alto rischio), soprattutto nei soggetti allergici o in caso di rifiuto della vaccinazione.
Trattamento dell'influenza, a patto che la terapia sia instaurata precocemente (indicazione discutibile).
Recentemente, l'amantadina (200 mg/die) stata proposta come terapia dell'epatite virale cronica di tipo C non
responsiva all'interferone.
Controindicazioni
Grave insufficienza epatica, bambini di et < 1 anno. Usare con prudenza negli epilettici. Sconsigliata nelle donne
gravide ed in allattamento.
In caso d'insufficienza renale occorre diminuire la posologia; diminuire la posologia anche nell'insufficienza epatica
nel caso della rimantadina.
494
- Con gli psicostimolanti: aumento del rischio di neurotossicit;
- con gli anticolinergici (spasmolitici, antidepressivi a componente anticolinergica, antiparkinsoniani): effetto anticolinergico additivo;
- con la teofillina: aumento del rischio neurotossico;
- con i macrolidi a 14 atomi: aumento del rischio di neurotossicit.

La rimantadina non disponibile in Italia; come profilassi si effettua un'assunzione mattutina di 2 compresse
(adulti) o di 1 una compressa (soggetti anziani) insieme alla vaccinazione antinfluenzale.
Tale profilassi va continuata per 10-14 giorni, fino a quando si ormai instaurata l'immunizzazione attiva della
vaccinazione.
L'amantadina, disponibile in compresse da 100 viene somministrata alla stessa posologia della rimantadina.
L'amantadina viene impiegata anche come antiparkinsoniano.
Zanamivir
Generalit
Analogo dell'acido sialico, derivato dell'acido guanidino-neuraminico (Figura 23.9), un potente inibitore della
neuraminidasi (sialidasi), enzima presente sulla superficie dei virus influenzali.
Spettro antivirale
Virus influenzali di tipo a e B.
Meccanismo d'azione
Lo zanamivir inibisce la penetrazione intracellulare del virus e la liberazione del virus da parte delle cellule infettate.
Farmacocinetica
Lo zanamivir, in somministrazione intranasale ha una T50 di 3.5 ore. L'eliminazione urinaria avviene sotto forma
attiva non metabolizzata.
La biodisponibilit per via intranasale del 10-25%.
Profilassi e trattamento dell'influenza di tipo A e B.
Instillazioni intranasali ed inalazioni (aerosol) di 10 mg due volte al giorno per 5 giorni, nelle prime ore (a scopo
terapeutico).
OH
O
H
O
OH
HO
HO
HN
H3C
NH2
HN
NH
Figura 23.9 Formula di struttura dello zanamivir.
ANTIVIRALI
495
Tabella 23.1 Farmacocinetica degli antivirali sistemici anti-HIV
Antivirale
Assorbimento
gastroenterico
(%)
Inibitori nucleosidici
Zidovudina
65 a digiuno
200 mg
Picchi plasmatici
(g/ml)
Emivita
(h)
Legame alle
proteine
plasmatiche
(%)
4-4.5 g/ml
1.1 h
35
75%
glicurometaboliti
Plasmatica:
1.6 h
Intracellulare: 18-24 h
(metabolita)
<5
metabolita attivo:
dd ATP
Biotrasformazione
metabolica
Didanosina
300 mg
20-40 a digiuno;
ridotto dagli
alimenti
7 g/ml
Zalcitabina
0.375 mg
85-87 (ridotto
dai pasti)
25 ng/ml a digiuno, Plasmatica:

ridotto del 40% dai 1.2 h
pasti
<15
Molto scarsa
Lamivudina (3TC)
300 mg
70-80 (non
influenzato
dai pasti)
Plasmatica:
2.5 h
35-50
Stavudina (d4T)
1mg/Kg
> 80
800-900 ng/ml
Plasmatica: 1.6h
Intracellulare: 3-3.5 h
35
50%
90 non influenzata 3-4

dai pasti o dagli
(steady-state)
antiacidi
21-44
50-60
Intensa
(metaboliti idrossie glicuroconiugati)
Indinavir
35-70
1.5-2
60
+++
Ritonavir (400 mg)
70-90
3-4
95
+++
(CYP3A4
CYP2D6)
Saquinavir 600 mg
per os
6 (migliore dopo un 35-85

pasto)
1.5-2
98
Metabolismo di
primo passaggio
+++
Nelfinavir
Buona (> 80)
2.5-5
> 98
Metaboliti attivi
Inibitori non nucleosidici

Nevirapina
400 mg
Inibitori delle proteasi
5-6 (assunzione
unica) 11-12
(assunzioni
ripetute)
3-4 (dopo un
pasto)
(continua)
496

Volume di
distribuzione
plasmatica
(l/Kg)
Diffusione
nel liquor
(%)
Clearance
totale
Clerance
(ml/min o renale
l/Kg)
(ml/min)
1.6 l/Kg
50-60
27
(1500)
250
80 metabolizzato G + T
20 non
metabolizzato
Mielotossicit;
miopatie
1 l/Kg
(54-60 l)
20
(adulti)
46
(bambini)
750-800
350-400
20
G+T
Pancreatiti; Disturbi
gastrointestinali;
Neuropatie
periferiche
0.5 l/Kg
(30-40 l)
20
400
(17 l/h)
230
70 (sotto forma
immodificata)
G+T
Neuropatie
periferiche;
stomatiti
1.3 l/Kg
20
400
250-300
75 (non
metabolizzato)
G+T
Emotossicit;
Cefalea.
0.5 l/Kg
(50-60 l)
40
600-650
250-300
30-60 non
metabolizzato
G+T
Neuropatie
periferiche
1.2 l/Kg
Buona (45)
Eliminazione
urinaria (%)
Meccanismo
di eliminazione Eliminazione Tipo
epatica
renale (%)
di tossicit
80
20 sotto forma
non modificata
Scarsa
116
0.4 cl/kg
Scarsa
< 2ml/mn
Eliminazione
epato-bilare
85%
703 l (steady
state)
Scarsa
Molto scarsa Ridotta 1-2
Eliminazione
epatica e
metabolica
2-7 l/kg
(150-500 l)
Buona
Molto scarsa
Eliminazione
epatica
(biliare) e
metabolica
98l/h
(1.4l/h/
kg)
Molto scarsa
ANTIVIRALI
497
Tabella 23.2 Zidovudina: associazioni utili
Altri antibiotici
o altri farmaci
Microrganismi
sensibili o
indicazioni
principali
Tipo di effetto
Meccanismo
Aciclovir
Famciclovir
Valaciclovir
Sinergia antivirale, aumento dei tassi di

sopravvivenza; trattamento delle
infezioni erpetiche associate allHIV:
HSV 1, 2 e 6
Sommazione degli effetti antivirali
HIV, HSV
Altri antivirali anti-HIV:

Didanosina, Delavirdina,
Lamivudina, Stavudina,
Zalcitabina
Saquinavir*, Ritonavir,
Indinavir*, Nevirapina
Sinergia antivirale + inibizione delle

resistenze virali.
Le associazioni zidovudina + didanosina
o zalcitabina prevengono la comparsa di
resistenze a questi ultimi.
Lassociazione zidovudina + lamivudina
pu comportare una risensibilizzazione
dei ceppi resistenti alla zidovudina.
Inibizione della trascriptasi inversa

+ inibizione delle proteasi*
HIV (AIDS)
Foscarnet
Sinergia antivirale + inibizione delle

resistenze virali

trascriptasi inversa
HIV, CMV
Idrossiurea
Potenziamento delleffetto antivirale

della zidovudina e della didanosina

ribonucleotide-reduttasi virale
HIV
Atovaquone
Aumento dei tassi plasmatici e della

AUC della zidovudina
Inibizione della
glicuronoconiugazione della
zidovudina da parte
dellatovaquone
HIV
Probenecid
Aumento dei tassi ematici, liquorali e

cerebrali ed aumento dellemivita della
zidovudina; di contro, aumento
dellintolleranza alla stessa zidovudina.
Inibizione del passaggio della

zidovudina dal liquor al plasma
Trattamento delle
demenze in corso
di AIDS
Interferone
Interleuchina 2
Sinergia antivirale + effetto

imunomodulante
Talidomide
Effetto cicatrizzante sulle ulcerazioni

buccali (in corso di AIDS o comunque
dovute alla terapia con zalcitabina)
Effetto antinfiammatorio anti-TNF
Aftosi buccofaringea ribelle

(AIDS)
Filgrastim
(G-CSF)
Correzione della leucopenia

(neutropenia) dovuta a zidovudina
Stimolazione della leucopoiesi

midollare
AIDS (zidovudina)
Eritropoietina
Correzione dellanemia provocata dalla

zidovudina; evita il ricorso alle
trasfusioni di sangue
Stimolazione della eritropoiesi

midollare
AIDS (zidovudina)
Dipiridamolo
Potenziamento dellattivit antivirale

della zidovudina
Competizione sulla
HIV (AIDS)
zidovudina; induzione della
produzione endogena di interferone
da parte del dipiridamolo
*Inibitore delle proteasi virali.
HIV, HTLV1
(leucemia,
linfoma virale a
cellule T
delladulto)
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Cotrimossazolo
Cloramfenicolo
Dapsone

ematotossicit e di
intolleranza (cotrimossazolo); aumento del
30% dei tassi plasmatici
della zidovudina
Dosi elevate
Incremento delle ematotossicit;

competizione sulla
glicuronoconiugazione; diminuzione
della escrezione renale della
zidovudina
Monitorare lemocromo;
Desensibilizzazione
cautela
(cotrimossazolo); adattamento della
posologia della zidovudina
Ganciclovir
Notevole aumento del

rischio di ematossicit;
anti HIV della zidovudina (?)
Insufficienza renale;
immunosoppressione in
fase avanzata;
trattamento tardivo
Incremento delle rispettive

ematotossicit; inibizione della
fosforilazione intracellulare della
zidovudina da parte del ganciclovir
Monitorare lemocromo; ridurre la

Nella terapia dattacco

dellAIDS sospendere
provvisoriamente il
ganciclovir
(controindicazione); pi
tardi reintrodurlo con la
zidovudina a dosi ridotte
Amfotericina B
Flucitosina
Pentamidina iv

ematotossicit e
nefrotossicit

ematotossicit e nefrotossicit
Monitorare lemocromno e la
creatininemia

cautela
Fluconazolo
Atovaquone
Aumento dei tassi

plasmatici, dellAUC,
dellemivita e
dellintolleranza alla
zidovudina
Diminuzione della
zidovudina (inibizione metabolica)
Monitorare lemocromo ed i tassi

plasmatici della zidovudina

cautela
Griseofulvina
Rifampicina
Rifabutina
(in minor misura)

plasmatici e delattivit
della zidovudina

della zidovudina da parte della
griseofulvina e della rifampicina

zidovudina

cautela
Isoprinosina
Aumento dei tassi
Dosi elevate
(inosina pranobex) plasmatici e dellintolleranza
della zidovudina
Inibizione della glicuronoconiugazione della zidovudina

da parte dellisoprinosina
Monitorare lemocromo; adattare la


cautela
Imipenemcilastatina

neurotossicit
Adattamento delle rispettive

posologie

cautela

neurotossicit (convulsioni)
Dosi elevate
Altri antibiotici
o altri farmaci
498
Tabella 23.3 Zidovudina: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
o correzione
Comportamento
da adottare

zidovudina

cautela
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Atovaquone
Aumento dei tassi

plasmatici e della tossicit
della zidovudina
Dosi elevate

zidovudina
Ribavirina

ematotossicit. Effetto
antagonista in vitro
Dosi elevate

ematotossicit; inibizione della
fosforilazione della zidovudina da
parte della ribavirina
Interferoni

ematotossicit (ma effetto
sinergico anti-HIV)
Dosi elevate

ematotossicit
Monitorare emocromo; riduzione

della posologia di uno dei due
farmaci

cautela
Molgramostim

ematotossicit (anemia,
trombocitopenia)
Dosi elevate

ematotossicit; stimolazione della
fosforilazione della zidovudina da
parte del molgramostim
Monitorare emocromo

cautela
Pirimetamina

ematotossicit + effetto
antagonista su Toxoplasma
gondii
AIDS

ematotossicit; azione antigolinica
Monitorare emocromo;
somministrazione di acido folinico
(toxoplasmosi)
Stavudina
Effeto antagonista antivirale
Azitromicina
claritromicina
Lieve diminuzione (ritardo)

dellassorbimento digestivo
della zidovudina
Aspirina,
Indometacina,
Naprossene
Ketoprofene
Aumento del rischio

ematotossico (anemia
severa)
Dosi elevate
Paracetamolo
codeina, morfina
metadone
AIDS
ematotossicit e di
epatotossicit
(paracetamolo) della
zidovudina, per aumento del
suo tasso plasmatico
Competizione sulla fosforilazione,

comportante linattivazione della
stavudina
Azione tossica sui reticolociti
Monitorare i reticolociti e
lemocromo

cautela
Inibizione, per competizione, della

zidovudina, comportante un
aumento del suo tasso plasmatico
Monitorare emocromo

cautela
499
(controindicazione non
assoluta)
ANTIVIRALI
Rispettare un intervallo di diverse

ore tra lassunzione dei due farmaci
(continua)
o correzione
Comportamento
da adottare

dellemivita della zidovudina per
inibizione, per competizione sulla
glicuronoconiugazione e
diminuzione dellescrezione renale
della zidovudina
Monitorare emocromo; adattare la


cautela
Aumento della biodisponibilit orale

della zidovudina per inibizione del
primo passaggio metabolico ed
inibizione della
zidovudina

zidovudina

cautela

sulla glicuronoconiugazione della
zidovudina
Monitoraggio dei tassi plasmatici ed Associazione da usare con

cautela
adattamento della posologia della
zidovudina e della fenitoina

zidovudina da parte della
cimetidina
Monitorare emocromo; adattare la


cautela
AIDS
Competizione sulla
glicuronoconiugazione (inibizione)

zidovudina

cautela
AIDS

ematotossicit
Associazione sconsigliata;
impiegare
Tipo di rischio
Fattori favorenti
Meccanismo
Probenecid

ematotossicit
AIDS
Acido valproico,
valpromide
Aumento dei tassi

indesiderati della zidovudina
Anticonvulsivanti Diminuzione dei tassi

induttori enzimatici: ematici della zidovudina
Carbamazepina,
attiva e della fenitoina
fenobarbitale,
fenitoina, primidone
Cimetidina

ematotossicit, per aumento
dei tassi plasmatici della
zidovudina
Clofibrato
Aumento della
ematotossicit della
zidovudina; aumento dei

Antiblastici*:
doxorubicina,
ematotossicit
etoposide,
vinblastina,
vincristina,
adriamicina,
ciclofosfamide, etc.
Metadone
Aumento dei tassi

plasmatici della zidovudina
e della sua intolleranza.
AIDS
piuttosto la didanosina o la
zalcitabina, che hanno
ematotossicit molto pi
ridotta
AIDS
Utilizzati in corso di AIDS nel trattamento del sarcoma di Kaposi e dei linfomi
Inibizione della
zidovudina da parte del metadone
Monitorare i tassi ematici della

zidovudina ed adattare la sua
posologia nei tossicodipendenti

cautela
Altri antibiotici
o altri farmaci
500
ANTIVIRALI
Tabella 23.4 Zalcitabina: interazioni utili

Altri farmaci
Effetto ottenuto
Meccanismo
Zidovudina
Sinergismo antivirale, ritardo

delle resistenze virali alla
zalcitabina
Effetto antivirale congiunto
HIV (biterapia)
Inibitori delle proteasi:

Indinavir, Ritonavir,
Saquinavir
Sinergismo antivirale
Azione antivirale congiunta

su siti virali differenti
HIV (biterapia)
Interferone alfa
Sinergismo; ci permette
lutilizzazione di dosi minori
Effetto antivirale congiunto + HIV

effetto immunostimolante
dellinterferone
Dipiridamolo
Diminuzione delle dosi di

zalcitabina
La concentrazione del
nucleoside trifosfato
endogeno naturale, in
competizione con la
zalcitabina per la trascriptasi
inversa, viene diminuita
Antiblastici utilizzati nella

Permette lassociazione senza Assenza pratica
terapia del sarcoma di Kaposi aumentare lemotossicit
dellematotossicit della
e dei linfomi (vedi didanosina)
zalcitabina
HIV
HIV e sarcoma di Kaposi;

linfomi
501
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Foscarnet

neuropatia ed ipoglicemia
Diabete

ipoglicemizzanti, diminuzione delle
clearance renale della zalcitabina
Monitorare la glicemia; EMG

cautela
Vidarabina

Dosi elevate;
diabete

neurotossicit
Monitorare EMG; adattare la

posologia
Ganciclovir per os

AIDS

neurotossicit
Monitoraggio clinico ed EMG
Pentamidina iv

pancreatite e neuropatia
periferica
AIDS
Sommazione degli effetti di tossicit

pancreatica e neurologica
Monitorare amilasemia, trigliceridi,

glicemia ed EMG; interrompere la
zalcitabina durante la cura con
pentamidina
Molgramostim

trombocitopenia
AIDS

tromobocitopenizzanti

cautela
Interferone alfa

ipoglicemia
Diabete

ipoglicemizzanti
Monitoraggio della glicemia

cautela
Isoniazide
Diminuzione dellAUC ed
aumento della clearance
dellisoniazide. Aumentato
rischio di neuropatie
periferiche
AIDS

neurotossicit
Monitorare i tassi plasmatici

dellisoniazide
Antiinfettivi
potenzialmente in grado
di indurre neuropatia
periferica: stavudina,
cloramfenicolo, dapsone,
didanosina*, isoniazide,
iodochinolo, metronidazolo,
nitrofurantoina, ritonavir,
ribavirina**, vidarabina,
clofazimina
neuropatie periferiche e,
per la didanosina, di
pancreatite.
AIDS

neurotossicit
Altri antibiotici
o altri farmaci
502
Tabella 23.5 Zalcitabina: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
o correzione
Comportamento
da adottare

neurotossicit
Meccanismo
Altri farmaci
potenzialmente in grado
di indurre neuropatia
periferica: cisplatino,
disulfiram, glutetimide,
idralazina, fenitoina, sali
doro, vincristina
Trimethoprim
AIDS
Aumento dellAUC e
dellemivita della
zalcitabina per diminuzione
della clearance
Inibizione per competizione del

trimethoprim sulla secrezione
tubulare della zalcitabina

zalcitabina

cautela
Antinfettivi nefrotossici:
amfotericina B,
aminoglicosidi, foscarnet
neuropatie periferiche;
della zalcitabina
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati;
Insufficienza
renale
Diminuzione della clearance della

zalcitabina

zalcitabina

cautela
Didanosina
neuropatie periferiche e di
pancreatite.
Trattamenti
prolungati
Sommazione delle tossicit

pancreatica e neurologica; resistenza
crociata
Monitoraggio clinico e
dellamilasemia.
in quanto non giustificata
dal punto di vista
virologico (mutazioni
crociate tra i due farmaci)
Ribavirina
Antagonismo
Antiacidi
(idrossidi di Mg ed Al)
Diminuzione
dellassorbimento
zalcitabina
La ribavirina inibisce gli enzimi

necessari allattivazione della
zalcitabina
Assunzione
simultanea
Rispettare un intervallo di 2 ore tra

le somministrazioni dei due farmaci

cautela
ANTIVIRALI
*Pi resistenze crociate verso la zalcitabina.

**Pi effetto antagonista antivirale su HIV.
AIDS
503
504
Tabella 23.6 Didanosina: associazioni utili

Altri antivirali
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
1. Anti HIV nucleosidici:

zidovudina
lamivudina
2. Anti HIV non nucleosidici:
delavirdina
nevirapina
3. Inibitori delle proteasi:
indinavir
ritonavir
saquinavir
Sinergia antivirale +
virali

antivirali (bi- e tri-terapia).
Diminuzione della carica virale
al di sotto della soglia di
rilevabilit.
Aumento dei CD4
HIV 1 e 2 (gli inibitori non

nucleosidici della trascriptasi
inversa non hanno attivit su
HIV 2).
Ganciclovir
virali
Addizione dei rispettivi effetti Infezione associata da HIV e

antivirali + ampliamento dello CMV in corso di AIDS
spettro antivirale
Idrossiurea (500 mg x 2/die)
Lidrossiurea potenzia
leffetto antivirale della
didanosina

HIV
ribonucleoside reduttasi virale
Probenecid
Aumento della diffusione e

della concentrazione della
didanosina nel liquor e nel
SNC
Il probenecid impedisce il
deflusso della didanosina dal
liquor
HIV (localizzazione cerebrale)
Farmaci antiblastici:
ciclofosfamide, doxorubicina,
etoposide, vincristina, etc.
(necessari nel trattamento dei
linfomi associati e del sarcoma
di Kaposi)
Lassociazione con la
didanosina non aumenta
lematotossicit degli
antiblastici
Assenza di ematotossicit
della didanosina
HIV e linfomi; sarcoma di

Kaposi
Tabella 23.7 Didanosina: interazioni da evitare

o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Ketoconazolo
Itraconazolo
Tetracicline
Claritromicina
Pirimetanina
Fluorochinoloni
Ipocloridria gastrica Gli antiacidi contenuti nelle compresse Somministrare questi farmaci
Diminuzione del loro
assorbimento gastroenterico
di didanosina inibiscono lassorbimento almeno 2-3 ore prima o 6 ore dopo
da parte degli antiacidi
gastroenterico di questi farmaci
lassunzione di didanosina
contenuti nelle compresse di
didanosina
Dapsone
Ipocloridria gastrica
neuropatie periferiche;
diminuzione
dellassorbimento
gastroenterico del dapsone
da parte degli antiacidi
contenuti nelle compresse di
didanosina
Rifampicina
Rischio di aritmie e torsioni

di punta
Ipokaliemia
Delavirdina
Atevirdina

plasmatici e dellAUC della
delavirdina
Assunzione
simultanea
Ritonavir
Gli antiacidi contenuti nelle compresse

di didanosina inibiscono lassorbimento
gastroenterico del dapsone; addizione
dei rispettivi effetti neurotossici;
aumento del metabolismo epatico del
dapsone.
Comportamento
da adottare
cautela
Somministrare il dapsone almeno 2- Associazione da usare con

cautela
3 ore prima o 6 ore dopo
lassunzione di didanosina;
monitorare leventuale comparsa di
Associazione
controindicata
Somministrare i farmaci a 24 ore di
distanza tra loro
Lieve diminuzione dei tassi

plasmatici del ritonavir;
aumentato rischio di
neuropatie periferiche.
Inibizione dellassorbimento del

ritonavir; sommazione dei rispetti
effetti neurotossici.
In compenso, sinergia antivirale
Adattamento delle posologie;

monitoraggio neurologico
Pentamidina
pancreatite
Sommazione delle rispettive tossicit

pancreatiche
Monitorare lamilasemia
Ganciclovir
(orale o ev)
Aumento dei tassi

Assunzione
plasmatici della didanosina, simultanea
con aumentato rischio di
neuropatie periferiche, di
tossicit e di anemia.
Diminuzione di attivit e dei
ganciclovir
Aumento del 70 % dei tassi plasmatici Correggere lanemia, adattare le

e dellAUC della didanosina ad opera
posologie; monitorare i tassi
del ganciclovir (orale o iv), per
plasmatici della didanosina
competizione con la secrezione
tubulare
cautela
ANTIVIRALI
La didanosina riduce lassorbimento

gastroenterico della delavirdina
505
(continua)
Fattori
favorenti
Lamivudina
Resistenza virale crociata
Anti-infettivi che
possono
determinare
neuropatie
periferiche:
clofazimina,
cloramfenicolo,
isoniazide,
etionamide,
etambutolo,
nitrofurantoina,
nitroimidazolici,
ribavirina,
stavudina,
vidarabina,
zalcitabina,
ritonavir
Anti farmaci che

possono
determinare
neuropatie
periferiche:
cispaltino,
disulfiram,
idralazina,
fenitoina,
vincristina, sali
doro, talidomide,
paclitaxel
Fans:
Acido tiaprofenico
diclofenac
Inibizione dellassorbimento Assunzione

simultanea
gastrointestinale della
didanosina da parte dei
FANS
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Soommazione delle rispettive

Dosaggi elevati;
insufficienza renale; neurotossicit
AIDS
Monitoraggio neurologico

cautela

Dosaggi elevati;
Monitoraggio neurologico
insufficienza renale; neurotossicit; competizione
AIDS
metabolica sullo stesso citocromo P450
(per paclitaxel, vinblastina, vincristina
ed antracicline)

cautela
Resistenza crociata
didanosina-zalcitabina
Acidificazione da parte dei FANS

dellambiente gastrico; il pH acido
inibisce lassorbimento
gastrointestinale della didanosina
o altri farmaci
Tipo di rischio
506

e altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Fosfomicina
(disodica)
Foscarnet
(trisodico)

sovraccarico sodico; edemi;
aggravamento di una
insufficienza cardiaca e di
una ipertensione arteriosa
preesistenti
Dieta ad elevato
contenuto di sodio
Sommazione dei rispettivi apporti

sodici
Controllare gli elettroliti sierici e la

pressione arteriosa; dieta iposodica

cautela
Zalcitabina
pancreatite (oltre che di
neuropatia periferica);
resistenza crociata con la
didanosina

pancreasotossici
Controllare lamilasemia
Etambutolo,
pirazinamide
iperuricemia
Sesso maschile;
antecedenti di gotta iperuricemizzanti
Controllare luricemia

cautela
Molgramostim
(GM-CSF)
trombocitopenia
Dosi elevate
Sommazione dei rispettivi effetti tossici Monitorare lemocromo

sulle piatrine
Anti-H2, inibitori
della pompa
protonica
tossicit della didanosina,
per aumento delle sue
concentrazioni ematiche
Dosaggi elevati di
didanosina
Aumento dellassorbimento
gastroenterico della didanosina
Antiacidi topici
(sali di Mg ed Al)
Dosi elevate;
Sommazione degli effetti sulla
deplezione di fosfati. Rischio trattamenti
magnesiemia
di ipermagnesiemia
prolungati;

cautela

didanosina
Controllare la magnesiemia

cautela
ANTIVIRALI
507
508
Tabella 23.8 Antivirali anti-HIV: associazioni utili
Antivirali
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Indicazioni
principali
Zidovudina (aumento della

ematotossicit), Didanosina,
loviride, stavudina (eccetto
che con la zalcitabina),
inibitori delle proteasi HIV
(indinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir)
Sinergia antivirale;
risensibilizzazione dei
ceppi virali resistenti alla
zidovudina, ma aumento
della tossicit della
lamivudina da parte della
zidovudina
HIV (bi o triterapia)

Sommazione
degli effetti antivirali;
moderato aumento
(25%) dei tassi
plasmatici della
zidovudina
Interferone alfa
Sinergia antivirale
Sommazione
degli effetti antivirali
Stavudina
Didanosina
(aumento di rischio di
neuropatia periferica)
Lamivudina, Inibitori delle
proteasi HIV (indinavir,
nelfinavir, ritonavir,
saquinavir)
Sommazione
inibizione delle resistenze degli effetti antivirali
virali
HIV: bi o triterapia
(in caso di
resistenza o
intolleranza alla
zidovudina)
Nevirapina
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Sommazione
inibizione delle resistenze degli effetti antivirali
virali
Inibitori delle
proteasi
anti-HIV:
indinavir
ritonavir
saquinavir
Zidovudina, lamivudina,
zalcitabina, stavudina,
delavirdina, nevirapina
superamento delle
resistenze virali +
aumento dellAUC della
zidovudina e della
stavudina da parte
dellindinavir
Sommazione
su differenti bersagli
virali: trascriptasi
inversa (nucleosidi
antivirali), proteasi
virali (inibitori
della proteasi)
Associazione saquinavir+
ritonavir; associazione
saquinavir+indinavir o
nelfinavir
Superamento col
saquinavir dei mutanti
resistenti al ritonavir;
aumento notevole dei
tassi plasmatici e
dellAUC del saquinavir
da parte del ritonavir;
aumento meno
importante dei tassi
plasmatici del saquinavir
da parte dellindinavir, il
che permette una
diminuzione della
HIV
Competizione
metabolica dei due
inibitori delle proteasi
sullo stesso citocromo
P450 3A4. Aumento
della biodisponibilit
del saquinavir da parte
del ritonavir
Azitromicina,
claritromicina*
eritromicina
Aumento sensibile (75%)

dellantiproteasi e della
claritromcina
Inibizione metabolica HIV ed infezioni

dellantiproteasi da
batteriche in corso
parte della
di AIDS
claritromicina;
competizione
metabolica
Farmaci ipoglicemizzanti:
insulina, biguanidi,
sulfaniluree
Correzione
delliperglicemia e dello
squilibrio del diabete
(chetoacidosi) indotti
dagli inibitori delle
proteasi
Azione antidiabetica HIV trattato con

degli ipoglicemizzanti antiproteasi,
soprattutto nei
soggetti diabetici
Lamivudina
HBV (epatite
cronica B)
ANTIVIRALI
509
Antivirali
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di effetto
Meccanismo
Indinavir
Saquinavir
Ketoconazolo,
itraconazolo,
fluconazolo
Aumento dei tassi

plasmatici e dellAUC
dellindinavir** e del
saquinavir, il che
permette di ridurre la loro
posologia
Ritonavir
Ketoconazolo,
itraconazolo
Aumento dei tassi

plasmatici del ritonavir
del ritonavir da parte
da parte degli
degli antimicotici
antimicotici, il che
permette la riduzione ella
posologia del ritonavir
HIV ed infezioni
micotiche in corso
di AIDS
Indinavir
Rifabutina
Dimezzamento della
posologia della rifabutina
e, quindi, del rischio di
uveite da rifabutina.
Tuttavia, nello stesso
tempo si ha riduzione dei
tassi plasmatici delle
antiproteasi
HIV e
micobatteriosi in
corso di AIDS
Interleukina-2
Aumento del numero dei

linfociti CD4
Saquinavir
Succo di pompelmo, ranitidina Aumento dei tassi

da parte del succo di
pompelmo e della
ranitidina; tuttavia non
necessario aggiustare la
dellindinavir e del
saquinavir da parte di
ketoconazolo,
itraconazolo e
fluconazolo
Indicazioni
principali
della rifabutina da
parte dellindinavir;
induzione metabolica
dellindinavir da parte
della rifabutina
HIV ed infezioni
micotiche
HIV
Competizione sullo
stesso enzima del
metabolismo (il
citocromo P450 3A4)
HIV
Clindamicina
Aumento dei tassi

plasmatici della
clindamicina
Inibizione metabolica, Anaerobi, cocchi

per competizione sullo Gram+, Toxoplasma
stesso sistema
enzimatico (il
citocromo P 3A4)
Delavirdina,
nelfinavir,
indinavir,
ritonavir
Aumento dei tassi

plasmatici del saquinavir,
il che permette una
riduzione della sua
posologia
Inibizione metabolica HIV (bi o triterapia)

del saquinavir da parte
della delavirdina e
degli altri inibitori delle
proteasi
* Interazione utile se la funzionalit renale normale

** Ridurre la posologia dellindinavir durante il trattamento antimicotico.
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

lamivudina in caso di insufficienza
renale
in caso di terapia con
cotrimossazolo ad alte
dosi (pneumocistosi,
toxoplasmosi)
Cotrimossazolo
Trimetoprim
Competizione (inibizione) sulla

Aumento del 40% dei tassi Dosi elevate di
secrezione tubulare
plasmatici della lamivudina; cotrimossazolo;
Ganciclovir
Aumento dei tassi

plasmatici degli antivirali
Insufficienza renale Competizione sulla secrezione

tubulare
Foscarnet (iv)
Aumento dei tassi

plasmatici
Insufficienza renale Competizione sulla secrezione

tubulare
Zalcitabina
Resistenza virale crociata;

pancreatite
Insufficienza renale Addizione delle rispettive tossicit;

azione di antagonismo virale;
resistenza crociata
neurotossicit
Stavudina
neuropatie periferiche (ma
sinergismo antivirale)
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Adattamento delle posologie
solo dopo aver ben
valutato i vantaggi
(sinergia antivirale) e gli
svantaggi (neurotossicit)
Altri antibiotici
o altri farmaci
510
Tabella 23.9 Lamivudina: interazioni da evitare
Tabella 23.10
Altri antibiotici
o altri farmaci
Stavudina: interazioni da evitare
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

plasmatici della stavudina
trifosfato, forma attiva
della stavudina
(antagonismo)
Inibizione, per competizione, della

fosforilazione della stavudina

stavudina
Ribavirina

Inibizione della fosforilazione della

stavudina impedendo la sintesi della
forma attiva trifosfato

stavudina
Rifampicina,
rifabutina


stavudina; induzione metabolica della
stavudina da parte della rifampicina?

stavudina
Fluconazolo,
Ketoconazolo


stavudina

stavudina
Didanosina,
Zalcitabina
neuropatie periferiche (ma
addizione dei rispettivi
effetti antivirali)

neurotossici
Diminuzione delle rispettive

posologie
eventualmente dopo averne
valutato i vantaggi
(aumento degli effetti
antivirali) e gli svantaggi
(aumentata neurotossicit)
Vinblastina*
Vincristina*
Paclitaxel*
Dosi elevate

neurotossicit
Diminuzione delle rispettive

posologie
Anti-infettivi**
e farmaci
neurotossici***
(neuropatie
periferiche)
o che possono
provocare
pancreatite****
Aumentato rischio
neurotossico (neuropatie
periferiche)
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Sommazione o potenziamento delle

rispettive neurotossicit
Stretta osservazione neurologica

cautela
pancreatite
Antecedenti
pancreatiti

pancreasotossici
Monitoraggio di amilasemia,
glicemia e trigliceridemia
511
* Antiblastici associati per la terapia dei linfomi e del sarcoma di Kaposi spesso associati allAIDS.
** Anti-infettivi neurotossici (neuropatie periferiche): didanosina, clofazimina, cloramfenicolo, etionamide, isoniazide, nitrofurantoina, nitroimidazoli, ribavirina, ritonavir, vidarabina, zalcitabina, stavudina, lamivudina.
*** Altri farmaci neurotossici (neuropatie periferiche): cisplatino, disulfiram, idralazina, fenitoina, sali doro, talidomide, vincristina.
**** Anti-infettivi in grado di causare pancreatiti: didanosina, lamivudina, zalcitabina, foscarnet, pentamidina.
ANTIVIRALI
Zidovudina
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Inibitori delle
proteasi HIV
Diminuzione* dei tassi

plasmatici degli inibitori
delle proteasi HIV
Induzione metabolica degli inibitori

delle proteasi da parte della
nevirapina; inibizione metabolica
della nevirapina da parte degli
inibitori delle proteasi
Adattamento delle rispettive

posologie
Rifampicina
Rifabutina
Dosi elevate
plasmatici della nevirapina
(16% con la rifabutina, 37%
con la rifampicina)

della nevirapina da parte di
rifampicina e rifabutina

nevirapina
Macrolidi
Lieve aumento dei tassi

plasmatici della nevirapina e
dellepatotossicit
Induzione metabolica della nevirapina

Contraccettivi
orali
Diminuzione* dei tassi

plasmatici dei
contraccettivi; rischio
dinsuccesso contraccettivo
Utilizzare un diverso mezzo

contraccettivo
Saquinavir
Lieve diminuzione (< 30%)

dei tassi plasmatici del
saquinavir
Induzione metabolica del saquinavir

da parte della nevirapina
Ladattamento della posologia non

necessario
* Nevirapina un induttore ed auto-induttore metabolico del citocromo p450.
Altri antibiotici
o altri farmaci
Nevirapina: interazioni da evitare
512
Tabella 23.11
Tabella 23.12 Ritonavir*: interazioni da evitare

o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Diminuire la posologia dei macrolidi Associazione da usare con

in caso dintolleranzagastroenterica cautela
o dinsufficienza renale
(claritromicina)
Aumento dei tassi plasmatici del

metronidazolo. Rischio
aumentato di effetto
disulfiram per contemporanea
assunzione dalcool, soprattutto
per la sospensione orale di
metronidazolo e di ritonavir, che
contengono alcool
Inibizione metabolica del

metronidazolo da parte del rirtonavir
Diminuzione della posologia del

metronidazolo durante la terapia
con ritonavir

cautela
Ketoconazolo**
Itraconazolo**
Miconazolo**
Aumento dei tassi plasmatici del Dosi elevate

ritonavir e degli antimicotici
Inibizione metabolica dellinibitore

delle proteasi HIV; competizione per il
legame alle proteine plasmatiche (?)
Adattare la posologia del ritonavir

durante la terapia con antimicotici

cautela
Rifampicina***

dellepatotossicit della
rifampicina associata al
ritonavir; diminuzione dei tassi
plasmatici del ritonavir per
induzione enzimatica
Inibizione metabolica della rifampicina

da parte del ritonavir; addizione dei
rispettivi effetti epatotossici;
induzione enzimatica metabolica del
ritonavir da parte della rifampicina
Controllare i test di citolisi e

colestasi epatica, dimezzare la
posologia della rifampicina;
aumentare lievemente la posologia
del ritonavir

cautela
Rifabutina
Notevolissimo aumento (350%) Dosi elevate

dei tassi plasmatici e dellAUC
della rifabutina e del suo
metabolita desacetil; aumento
degli effetti tossici (uveite,
artralgie, leucopenia). Notevole
diminuzione della
biodisponibilit del ritonavir, per
induzione enzimatica
Inibizione metabolica della rifabutina

da parte del ritonavir ed aumento dei
suoi effetti tossici (uveite). Induzione
enzimatica del ritonavir da parte della
rifabutina, comportante livelli
sottoterapeutici di ritonavir
Sostituire la rifabutina con la

claritromicina o con lazitromicina
come agente anti-micobatterico,
oppure monitorare i tassi
plasmatici della rifabutina
Associazione
controindicata
Notevole aumento dei tassi

plasmatici e dellemivita della
claritromicina; diminuzione
notevolissima del metabolita
14-idrossi della claritromicina.
delleritromicina e della
clindamicina
Metronidazolo
Dosi elevate
ANTIVIRALI
Inibizione metabolica dei macrolidi da

parte del ritonavir, per competizione
sul citocromo P450 3A4.
Macrolidi
e farmaci simili:
Claritromicina
Eritromicina
Azitromicina
Clindamicina
513
(continua)
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Dosi elevate di
etionamide
Inibizione metabolica delletionamide


delletionamide durante il

cautela
Etionamide

della tossicit delletionamide
Antimalarici:
clorochina
meflochina
primachina
pirimetamina
quinacrina
chinino
Aumento dei tassi plasmatici e Dosi elevate

della tossicit degli antimalarici degli
antimalarici

antimalarici da parte del ritonavir.
Competizione sul legame alle proteine
plasmatiche (?) da parte degli
antimalarici fortemente legati
(meflochina, primachina,
pirimetamina, atovaquone)
Diminuzione della posologia degli

antimalarici durante il trattamento
con ritonavir
Antimalarici:
proguanil
antimalarica del proguanil
Inibizione metabolica del proguanil da

parte ritonavir; (il metabolita
cicloguanile la forma attiva del
proguanil)

proguanil durante il trattamento
con ritonavir
Antielmintici
metabolizzati:
albendazolo
mebendazolo
praziquantel
tiabendazolo

della tossicit (epatica,
gastroenterica, neurologica)
degli antielmintici

antielmintici da parte del ritonavir
Eventuale riduzione della posologia

degli antielmintici, qualora il
trattamento non preveda dosi
uniche

cautela
Antivirali:
Didanosina
Lieve diminuzione, non

significativa, dei tassi plasmatici
della didanosina
gastroenterico del ritonavir
Non necessario laggiustamento

(lieve) della posologia degli
antivirali
Antiaritmici di
classe Ia, Ic, III:
amiodarone,
encainide,
flecainide,
profenone,
chinidina
Netto aumento del rischio di

QT lungo,
aritmia ventricolare e di torsioni Ipokaliemia
di punta. Aumento dei tassi
plasmatici e dellemivita degli
antiaritmici

antiaritmici da parte del ritonavir, con
aumento dei loro tassi plasmatici
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Associazione
controindicata
o altri farmaci
Tipo di rischio
514

Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Lidocaina

della tossicit della lidocaina
QT lungo,
Ipokalemia
Inibizione metabolica della lidocaina

Monitorare lECG ed i tassi

plasmatici della lidocaina
Cisapride
QT lungo,
Netto aumento del rischio di
aritmia ventricolare e di torsioni Ipokaliemia
di punta; aumento dei tassi
plasmatici e dellemivita della
cisapride

da parte del ritonavir, con accumulo di
cisapride non metabolizzata,
aritmogena
Associazione
controindicata
(warfarin)
Aumento del rischio emorragico Dosi elevate.

Denutrizione

adattamento della posologia del
dellanticoagulante orale da parte del
ritonavir; competizione nel legame alle warfarin

cautela
Calcioantoganisti:
Bepridil
Dialtiazem
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Verapamil
Dosi elevate
Netto aumento dei tassi
plasmatici dei calcioantagonisti;
ipotensione arteriosa
Impiegare un altro tipo di

calcioantagonisti da parte del ritonavir antipertensivo (ad esempio un ACE
inibitore)
Assoluta controindicazione
per il bepridil; associazione
sconsigliata per gli altri
calcioantagonisti
Ipolipidemizzanti:
fluvastatina
lovastatina
pravastatina
simvastatina

Dosi elevate
degli ipolipemizzanti e delle loro
intolleranze

ipolipemizzanti da parte del ritonavir;
competizione per il legame alle
proteine plasmatiche per alcuni di
essi ?
Diminuzionre della loro posologia

precauzione
Colestiramina
Possibile diminuzione
Assunzione
dellassorbimento digestivo e dei simultanea
tassi plasmatici del ritonavir
Inibizione dellassorbimento digestivo

del ritonavir da parte della
colestiramina
Rispettare un intervallo di diverse

ora tra le assunzioni dei due
farmaci
ANTIVIRALI
o altri farmaci
Tipo di rischio
515
(continua)
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Antistaminici:
astemizolo
loratadina
terfenadina
Aumentato rischio di aritmie

ventricolari e di torsioni di
punta; aumento dei loro tassi
plasmatici
Immunosopressori:
ciclosporina
tacrolimus

degli immunosoppressori
Dosi elevate,
insufficienza
renale

immunosoppressori da parte del
ritonavir, per competizione sul
citocromo P450 3A

immunosoppressori; monitoraggio
dei loro tassi plasmatici

cautela
Antidepressivi:
desipramina
clomipramina
doxepina
amitriptilina
imipramina
nortriptilina
fluoxetina
paroxetina

della loro tossicit
Dosi elevate

antidepressivi da parte del ritonavir e
del ritonavir da parte degli
antidepressivi

antidepressivi durante il
bupropione
Aumento dei tassi plasmatici,

rischio di convulsioni
Dosi elevate

antidepressivi da parte del ritonavir
Adattamento delle loro posologie

Associazione
durante il trattamento con ritonavir controindicata
Neurolettici:
Clozapina
Aumento dei tassi plasmatici;

rischio di convulsioni e di
agranulocitosi
Dosi elevate
Inibizione metabolica dei neurolettici

Associazione
controindicata
Pimozide
Aumento dei tassi plasmatici;

rischio di aritmie ventricolari
Dosi elevate

Associazione
controindicata
Neurolettci
fenotiazinici,
risperidone,
aloperidolo,
tioridazina
Aumento dei tassi plasmatici e Dosi elevate

delle intolleranze ai neurolettici


antistaminici da parte del ritonavir,
con accumulo di antistaminici non
metabolizzati, aritmogeni
Associazione
controindicata con
astemizolo e terfenadina;
associazione da valutare
con loratadina
o altri farmaci
Tipo di rischio
516

o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Ansiolitici ed
ipnotici:
alprazolam
bromazepam
clorazepato
diazepam
estazolam
flurazepam
lorazepam
lormetazepam
midazolam
prazepam
triazolam
zolpidem
Aumento dei loro tassi

plasmatici con rischio di
sonnolenza, incoordinazione,
perdita della memoria,
depressione respiratoria
Dosi elevate,
insufficienza
renale
Inibizione metabolica degli ansiolitici

da parte del ritonavir, per
competizione metabolica sul
medesimo sito: il citocromo P 3A4
Clordiazepossido
Prazepam
Clonazepam
Dosi elevate,
Aumento dei tassi
plasmatici:rischio di sonnolenza, insufficienza
renale
incoordinazione, perdita della
memoria, depressione
respiratoria

Diminuzione della posologia degli

ansiolitici durante il trattamento
con ritonavir
Etinil estradiolo
(E.O.)
Diminuzione (del 40 % dei tassi

plasmatici e dellAUC) delletinil
estradiolo****; rischio
dinsuccesso contraccettivo

dellE.O. da parte del ritonavir, a livello
del CYP A2 (glycuronil-transferasi
epatica)
Aumento della posologia

dellestrogeno durante il
trattamento con ritonavir oppure
utilizzare un altro mezzo
contraccettivo
Corticosteroidi
antinfiammatori:
prednisone
desametasone
Aumento dei tassi plasmatici dei

corticosteroidi; diminuzione
enzimatica dei tassi plasmatici
del ritonavir da parte del
corticoide (desametasone)
Inibizione enzimatica dei corticoidi da

parte del ritonavir; induzione
enzimatica metabolica dei corticoidi
sul ritonavir
Adattamento della posologia di

entrambi i farmaci
Progestinici:
norgestrel
medrossiprogesterone
noretindrone
Adattamento dei tassi

plasmatici dei progestinici
Inibizione metabolica dei progestinici


progestinici durante il trattamento
con ritonavir

cautela
Associazione
controindicata per:
alprazolam
clorazepato
diazepam
estazolam
flurazepam
midazolam
triazolam
zolpidem
Diminuzione dei tassi ematici
ANTIVIRALI
517
(continua)
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Testosterone e
steroidi
anabolizzanti
(nandrolone,
oxandrolone,
oximetalone,
stanozolo)
Adattamento dei tassi

plasmatici dei progestinici
Dosi elevate
Inibizione metabolica degli steroidi

anabolizzanti da parte del ritonavir

steroidi anabolizzanti durante il

cautela
Finasteride

della finasteride
Dosi elevate
Inibizione metabolica della finasteride


finasteride durante il trattamento
con ritonavir

cautela
Carbamazepina,
fenitoina,
etosuccimide

della tossicit degli
anticonvulsivanti; diminuzione
dei tassi plasmatici del ritonavir.

ritonavir; induzione enzimatica
metabolica del ritonavir da parte degli
anticonvulsivanti

degli anticonvulsivanti e del
ritonavir; adattamento delle loro
posologie

cautela
Antinfiammatori
non steroidei
(FANS):
piroxicam

della tossicit dei FANS
Dosi elevate
Inibizione metabolica dei FANS da

parte del ritonavir
Analgesici narcotici:
alfentanile
buprenorfina
fentanile
metadone
petidina
meperidina:
propoxifene:

della tossicit degli analgesici
narcotici; sindrome
confusionale.
Dosi elevate
Inibizione metabolica degli analgesici,

con aumento dei loro tassi plasmatici,

analgesici durante il trattamento
con ritonavir
Associazione sconsigliata per

quanto riguarda alfentanile,
buprenorfina, fentanile e
metadone; associazione
controindicata per meperidina e
propoxifene
Ipoglicemizzanti
orali sulfamidici:
glipizide
gliburide
tolbutamide

degli ipoglicemizzanti, con
ipoglicemia
Dosi elevate

antidiabetici da parte del
ritonavir

ipoglicemizzanti orali durante il

cautela
Associazione
controindicata per il
piroxicam
Rischio convulsivo
Rischio convulsivo
o altri farmaci
Tipo di rischio
518

o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
o correzione
Comportamento
da adottare

iperglicemizzanti; inibizione
metabolica del ritonavir da parte
dellinterferone
Associare rimedi ipoglicemizzanti

(es. insulina); adattare la posologia
del ritonavir

cautela
Inibizione metabolica del tamoxifene

Adattare la posologia del

tamoxifene durante il trattamento
con ritonavir

cautela
Meccanismo
Antiblastici:
interferone
Dose elevate
Rischio di squilibrio di un
diabete preesistente; aumento
dei tassi plasmatici del ritonavir
?
tamoxifene

della tossicit del tamoxifene
ciclofosfamide
ifosamide
Diminuzione dellattivit degli

antiblastici
Inibizione del metabolismo ossidativo

responsabile della forma attiva
dellantiblastico

dellantiblastico

cautela
Teofillina*****
Diminuzione del 45% dei tassi

plasmatici e dellAUC della
teofillina.
Induzione enzimatica della glucuroniltrasferasi da parte del ritonavir

teofillina durante il trattamento
con ritonavir
Talidomide

della tossicit della talidomide
Dose elevate
Inibizione metabolica della talidomide


talidomide durante il trattamento
con ritonavir

cautela
Pentamidina
Aumentato rischio di squilibrio

di un diabete preesistente
Associazione
con altri
farmaci
iperglicemizzanti

iperglicemizzanti
Associare rimedi ipoglicemizzanti

(es. insulina); monitorare la
glicemia
Dose elevate
ANTIVIRALI
519
* Tra tutti i farmaci anti-infettivi, il ritonavir quello che presenta di gran lunga il maggior numero di interazioni con gli altri farmaci, anti-infettivi o meno.
** Ritonavir esplica effetto di induzione enzimatica sul citocromo CYP1A2 responsabile della glicuronidazione e del metabolismo ossidativo di alcuni farmaci aventi come effetto una diminuzione dei tassi plasmatici e allAUC 50%
dei farmaci associati. Di contro, esso un potente inibitore metabolico dei farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 e, soprattutto, dal CYP 3A4; tale inibizione si traduce in un aumento dei tassi plasmatici che lieve per i farmaci
metabolizzati dal CYP 2D6 e dal CYP 2C mentre pi importante per i farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
*** In caso di coinfezione HIV-tubercolosi, nel caso si preferisca continuare a somministrare il ritonavir, bisogna allora, per il trattamento della tubercolosi, sostituire la rifampicina con la rifabutina, dal momento che questultima
possiede un minore effetto dinduzione enzimatica metabolica sul ritonavir.
**** Contrariamente allindinavir che determina un aumento della AUC dellestrogeno.
***** La maggior parte delle interazioni del ritonavir si compiono grazie alla inibizione enzimatica del citocromo P450, ad eccezione della teofillina e degli estrogeni, nei confronti dei quali il ritonavir esercita un effetto di induzione
enzimatica tramite un altro enzima.
Tipo di rischio
Ansiolitici:
Midazolam
Triazolam
Clonazepam
Eccessivo aumento dei

tassi plasmatici degli
ansiolitici, con
conseguente rischio di
sonnolenza,
incoordinazione, perdita
della memoria, depressione
respiratoria; diminuzione
dellindinavir
Cisapride
Fattori
favorenti
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare

da parte dellindinavir, per
competizione sul medesimo sito
enzimatico, corrispondente al
citocromo P 3A4
aritmie ventricolari e di
torsioni di punta

da parte dellindinavir ed accumulo
della cisapride non metabolizzata che
ha maggior effetto aritmogeno
Associazione
controindicata
Ritonavir
Resistenza crociata
Medesimi siti di mutazione

responsabili delle resistenze virali
Lamivudina+
Zidovudina*
Aumento poco significativo

(35%) dellAUC della sola
zidovudina, ma sinergia
virale.
Inibizione metabolica della zidovudina Lieve aggiustamento del dosaggio

da parte dellindinavir
della zidovudina
Succo di pompelmo**
Diminuzione non
significativa* dellAUC
dellindinavir (25-30%)
Claritromicina
Aumento (50%) dei tassi

plasmatici della
claritromicina con
inibizione della formazione
del suo metabolita attivo
14-idrossi
Dosaggi elevati

claritromicina da parte dellindinavir a
livello del citocromo P450 3A4
Evitare lassunzione di succo di

pompelmo

claritromicina, soprattutto in caso
dinsufficienza renale

precauzione
Altri farmaci
520
Tabella 23.13 Indinavir: interazioni da evitare
Altri farmaci
Tipo di rischio
Ketoconazolo***
Significativo aumento
Itraconazolo***
(70%) dellAUC e dei tassi
(non con fluconazolo) plasmatici dellindinavir
Fattori
favorenti
Dosaggi elevati
Meccanismo
Inibizione metabolica dellindinavir da
parte del ketoconazolo a livello dei
citocromi P450 3A4
o correzione
Comportamento
da adottare
Riduzione del 50% della posologia

giornaliera del lindinavir (900 mg/
die) durante il trattamento
antimicotico

precauzione
Contraccettivi
estroprogestinici
Lieve aumento (25%) degli

estroprogestinici

estroprogestinici da parte
dellindinavir
Antiacidi:
idrossido di Al e Mg
Diminuzione della
dellindinavir
gastroenterico dellindinavir
Intervallare i due farmaci di 2-3 ore Associazione da valutare
Didanosina
Diminuzione della
dellindinavir
Assunzione
simultanea
gastroenterico dellindinavir da parte
degli antiacidi contenuti
nelle compresse di didanosina
Intervallare i due farmaci di 2-3

ore, somministrando a digiuno la
didanosina
Antistaminici non
sedativi
(astemizolo,
terfenadina)
Cisapride
torsioni di punta
QT lungo,
ipokaliemia
Inibizione (per competizione

metabolica) degli antistaminici;
sommazione degli effetti aritmici
Rifampicina****
Rifabutina****
Aumento (30%) dei tassi

ematici dellindinavir da
parte di rifampicina e
rifabutina, per induzione
enzimatica sul citocromo
P 450 3A4.
Notevole aumento (200%)
dei tassi ematici e dellAUC
della rifabutina, a causa
della sua inibizione
metabolica da parte
dellindinavir, il che
permette il dimezzamento
rifabutina; aumentato
rischio di uveite e di
artralgie

dellindinavir da parte della
rifampicina; inibizione del
metabolismo della rifabutina da parte
dellindinavir per azione sul citocromo
P3A4
Associazione
controindicata
Dimezzare la posologia della

rifabutina ed adattare la posologia
dellindinavir; come profilassi del
Micobacterium avium, sostituire la
rifabutina con la claritromicina o
lazitromicina durante il
trattamento con indinavir
ANTIVIRALI
521
(continua)
522

o correzione
Comportamento
da adottare
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Inibizione metabolica dellindinavir da

parte della delavirdina

dellindinavir

precauzione
Aumento dei tassi

indesiderati del dapsone;
aumentato rischio di litiasi
urinaria
Dosaggi elevati,
trattamenti
prolungati
Inibizione metabolica del dapsone da

parte dellindinavir; solubilit urinaria
pH-dipendente ed antagonista tra i
due farmaci. lalcalinizzazione
aumenta la solubilit del dapsone e
diminuisce quella dellindinavir
squilibrio di un diabete
preesistente
Diabete

iperglicemizzanti
Aggiunta di un trattamento
ipoglicemizzante (es. insulina);
monitoraggio della glicemia
Tipo di rischio
Delavirdina
Aumento dei tassi

plasmatici dellindinavir;
aumentato rischio di litiasi
urinaria
Dapsone
Farmaci
iperglicemizzanti:
pentamidina,
interferone , etc.
Fattori
favorenti
* Associazione spesso utile.

** Effetto paradosso di diminuzione; il succo di pompelmo ed il fluconazolo sono degli inibitori enzimatici del citocromo P 450 3A4 e ci si dovrebbe attendere piuttosto un aumento dei tassi plasmatici e dellAUC.
*** Questa associazione pu essere utile (aumento dei tassi plasmatici dellindinavir) se si desidera ridurre la posologia giornaliera dellindinavir, o, al contrario, indesiderabile se comporta intolleranza allindinavir.
**** In caso di coinfezione da HIV e Mycobacterium tuberculosis, se si vuole mantenere linibitore delle proteasi HIV, impiegare al posto della rifampicina la rifabutina, dotata di minor effetto induttore enzimatico.
Meccanismo
Altri farmaci
Tabella 23.14 Inibitori delle proteasi-Saquinavir: interazioni da evitare

Comportamento
da adottare
Inibizione metabolica del dapsone per

competizione sul medesimo sito
(citocromo P 3A4)

dapsone

precauzione
Diminuzione dell80% dei

saquinavir da parte della
rifampicina e del 40% da
parte della rifabutina
Induzione enzimatica metabolica del

saquinavir da parte di rifabutina e
rifampicina

saquinavir

precauzione per la
rifabutina; associazione
sconsigliata con la
rifampicina
Altri induttori
enzimatici:
desametasone
fenobarbitale
fenitoina
carbamazepina

plasmatci del saquinavir

saquinavir da parte di questi induttori

saquinavir

precauzione
Ketoconazolo*,
itraconazolo*,
fluconazolo*,
miconazolo*,
delavirdina
Aumento dei tassi

Inibizione enzimatica metabolica del

saquinavir da parte dellantimicotico e
della delavirdina a livello del
citocromo P 3A4
Adattamento eventuale della

posologia del saquinavir, nel caso di
impiego di elevate dosi di
antimicotici

precauzione
Calcioantagonisti
(nifedipina)
Aumento dei tassi

plasmatici dei
calcioantagonisti e del
saquinavir
Dosi elevate
Competizione metabolica a livello del

citocromo P 450 3A4

calcioantagonisti

precauzione
Clindamicina
Aumento dei tassi

plasmatici della
clindamicina e del
saquinavir
Dosi elevate
(clindamicina)
Competizione metabolica a livello del

citocromo P 450

clindamicina

precauzione
Tipo di rischio
Dapsone

del dapsone
Rifabutina,
rifampicina
Fattori
favorenti
Meccanismo
ANTIVIRALI
o correzione
Altri farmaci
523
(continua)
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Terfenadina,
Aumento dei tassi
astemizolo, cisapride plasmatici degli
antistaminici e della
cisapride, con rischio di
torsioni di punta
Dosi elevate;
associazione con
antimicotici o altri
farmaci capaci di
causare torsioni di
punta

antistaminici per competizione
metabolica a livello del citocromo
P 450 3A4

antistaminici
Chinidina
Dosi elevate di
chinidina
Competizione metabolica con il

saquinavir a livello del citocromo
P 450 3A4

chinidina; monitoraggio dellECG

precauzione
Competizione metabolica con il

saquinavir a livello del citocromo
P 450 3A4

tranquillanti

precauzione

iperglicemizzanti
Associare un trattamento
ipoglicemizzante (es. insulina);

precauzione
Aumento dei tassi

plasmatici della chinidina
Midazolam, triazolam Aumento dei tassi

indesiderati dei tranquillanti
Farmaci ad effetto
iperglicemizzante:
interferone
pentamidina
diabete preesistente
Diabete
* Da notare il differente comportamento farmacocinetico degli azoli antimicotici nei confronti del saquinavir e di altri due inibitori delle proteasi, il ritonavir e lindinavir; questi ultimi due, potenti inibitori metabolici,
aumentano, per inibizione metabolica, la concentrazione plasmatica degli azoliantimicotici; il saquinavir, inibitore metabolico pi debole, vede i suoi tassi plasmatici sensibilmente aumentati dagli azoli antimicotici.
Altri farmaci
(continuazione)
524
Tabella 23.14
ANTIVIRALI
525
Tabella 23.15 Nelfinavir: interazioni utili

Indicazioni
principali
Altri antivirali
Tipo di effetto
Meccanismo
Zidovudina,
didanosina,
lamivudina,
stavudina
virali
Azione congiunta anti-HIV:

azione anti- trascriptasi
inversa (nucleosidi anti HIV)
ed azione anti proteasi HIV
(nelfinavir)
Saquinavir
Notevole aumento (5 volte)

dei tassi plasmatici e
dellAUC del saquinavir, il che
permette una riduzione della
sua posologia
Competizione metabolica su HIV (biterapia antiretrovirale)

medesimo sito enzimatico,
costituito dal citocromo P3A4
Indicazioni preferenziali
HIV (bi- e triterapia
antiretrovirale)
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Rifampicina
Marcata diminuzione (90%)

nelfinavir
Induzione metabolica del nelfinavir da

parte della rifampicina (induzione
enzimatica del citocromo P450 3A)

nelfinavir durante il trattamento
con rifampicina
Rifabutina
Riduzione del 32% dei tassi

plasmatici del nelfinavir;
aumento del 200 % dei
rifabutina; aumentato
rischio di uveite
Induzione metabolica del nelfinavir da

parte della rifabutina; inibizione
metabolica della rifabutina da parte
del nelfinavir

due antivirali
Indinavir
Importante aumento (80%)

nelfinavir da parte
dellindinavir; aumento
meno importante (50%) dei
tassi plasmatici
dellindinavir da parte del
nelfinavir
Inibizione metabolica reciproca tra

indinavir e nelfinavir
Diminuzione delle posologie dei due

inibitori delle proteasi anti-HIV

cautela
Ritonavir
Notevole aumento (150%)

nelfinavir da parte del
ritonavir, inibitore
metabolico pi potente del
nelfinavir
Inibizione metabolica del nelfinavir,

per competizione a livello
del citocromo P3A
Diminuzione della posologia del

nelfinavir
Nevirapina
Riduzione dei tassi

plasmatici del nelfinavir
Induzione enzimatica del nelfinavir da

parte della nevirapina

nelfinavir

cautela
Ketoconazolo
Lieve aumento (35%) dei

nelfinavir
Inibizione metabolica del nelfinavir da

Lieve diminuzione della posologia

del nelfinavir nei soggetti a rischio

cautela
Dosi elevate
Altri antibiotici
o altri farmaci
526
Tabella 23.16 Nelfinavir: interazioni da evitare

Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
o correzione
Comportamento
da adottare
Aumento dei tassi

plasmatici dei
calcioantagonisti
Competizione metabolica sul

citocromo P3A4

calcioantagonisti

cautela
Farmaci
iperglicemizzanti:
interferone a
pentamidina, etc.
diabete preesistente

iperglicemizzanti
Associare una terapia

ipoglicemizzante (insulina, etc.);

cautela
Estrogeni
Diminuzione (del 50%) dei

tassi plasmatici degli
estrogeni da parte del
nelfinavir
Induzione enzimatica sul citocromo

1A1 e 1A2
Utilizzare un altro mezzo

contraccettivo
Terfenadina,
astemizolo, cisapride
Aumento dei tassi

plasmatici della terfenadina
e dellastemizolo non
metabolizzato, aritmogeni;
torsioni di punta

terfenadina per competizione sullo
stesso sito enzimatico (CYP 3A)
Utilizzare un antistaminico privo di

questo meccanismo
Associazione
controindicata
Altri farmaci
carbamazepina,
fenobarbitale,
fenitoina

plasmatici del nelfinavir da
parte di questi farmaci
induttori ennzimatici

nelfinavir

nelfinavir

cautela
Midazolam,
triazolam
Rischio di sedazione
prolungata
Inibizione metabolica degli psicotropi

per competizione a livello del
citocromo P3A

psicotropi
Contraccettivi a
basse dosi di
estrogeno
ANTIVIRALI
Calcioantagonisti
527
528
Tabella 23.17 Farmacocinetica degli antivirali sistemici anti-erpetici: HSV, HZV, CMV
Legame alle
proteine
plasmatiche
(%)
Antivirale
Assorbimento
gastroenterico
(%)
Picchi
plasmatici
(g/ml)
Aciclovir
200 mg
20 Aciclovir
55 Valaciclovir
os 0,8-1,6
iv10-50
Valaciclovir os
3-5
3 (plasmatica
ed
intracellulare)
15-20
Molto ridotta
(<15%)
Penciclovir
(500 mg)
75-80
3,35
Plasmatica: 2,5
Intracellulare:
10
15
+++
(penciclovir)
Ganciclovir
5 mg/kg iv
3-5 (dopo
1 g x 4)
1,3 os
8,3 iv
2,9-3,6
(plasmatico)
16,5
(intracellulare)
1-2
40-50
Foscarnet
200 mg/kg/die iv
os 4 g x 4: 1020
450-600 iv
30-50 os
1,4-7 e 88
Intravirale: 32
14-17
0,4-0,6
(esclusa la
fissazione
ossea)
5 (totale)
Emivita (h)
Volume di
Trasformazione distribuzione
metabolica
(l/Kg)
4,8
ANTIVIRALI
529
Diffusione
nel liquor
Clearance
totale
(ml/min)
30% per via

300-350
orale
50% per via iv
10-60%
3,5
70%
150-160
Meccanismo di
eliminazione
renale (%)
Clerance renale
(ml/min)
Eliminazione
urinaria (%)
250
85 sotto forma
attiva
G+T
85 sotto forma
attiva
G+T
90
130-150
G = Filtrazione glomerulare; T = Secrezione tubulare.
Capacit
Tossicit principale di dialisi
Cristalluria
Flebite (perfusioni
iv)
Dializzabile
G+T
Ematotossicit
Dializzabile
G+T
Nefrotossicit
Ipocalcemia
Ipo o
iperfosfatemia
Ipopotassiemia
Dializzabile
530
Tabella 23.18 Aciclovir, Amantadina-Rimantadina, Foscarnet, Ribavirina: associazioni utili

Virus sensibili
o indicazioni
principali
Antivirale
Altri antibiotici
o altri farmaci
Tipo di effetto
ottenuto
Ribavirina
Rimantadina
Sinergia antivirale
Inibizione congiunta
della RNA-polimerasi
Influenza A, virus
respiratorio
sinciziale
Didanosina
Sinergia antivirale
Sommazione degli
effetti antivirali
Retrovirus
Interferone alfa
Sinergia antivirale
Interferone alfa
effetto immunomodulante
Zidovudina
Sommazione degli
inibizione delle resistenze effetti antivirali
virali
Retrovirus; herpes
virus in corso di
AIDS
Vidarabina
Sinergia antivirale
Herpes, epatite B
AmantadinaRimandadina
Vaccino antinfluenzale
Protezione antivirale +
Profilassi
virali
Profilassi
dellinfluenza A
(vaccino). Profilassi
e trattamento
dellinfluenza A
(amantadina,
rimantadina)
Foscarnet
Zidovudina
inibizione delle resistenze della transcrittasi
virali
inversa
Retrovirus, CMV
Ganciclovir
Inibizione diretta
inibizione delle resistenze della DNA-polimerasi
virali
virale (Foscarnet) e
della transcriptasi
inversa (Ganciclovir)
Retrovirus, CMV
Aciclovir
Meccanismo
Epatite C
Inibizione della DNApolimerasi virale +
effetto immunomodulante
della DNA-polimerasi
Epatite cronica B
ANTIVIRALI
531
Tabella 23.19 Aciclovir ev: interazioni da evitare

Altri farmaci
anti-infettivi
Fattori
Tipo di rischio favorenti
Meccanismo
Aminosidi
Didanosina
Zalcitabina
Foscarnet
Amfotericina B
Aumento del
rischio di
nefrotossicit
Dosi elevate,
trattamento
prolungato
Somma delle
rispettive
nefrotossicit
Ganciclovir
Rischio di
resistenza
crociata
Micofenolato
mofetil
Aumento
reciproco dei tassi
ematici
Cicli ripetuti di Affinit chimica e di

Aciclovir.
spettro
Trattamento
prolungato
Competizione per la
Dosi elevate
secrezione tubulare
o di correzione
Comportamento
da adottare
Monitoraggio della
creatininemia
Usare con cautela
Monitoraggio della
sensibilit in vitro
Da evitare
Adattamento delle
rispettive posologie
Usare con cautela
Tabella 23.20 Ganciclovir : associazioni utili
Agente
antivirale
Altri antibiotici
o altri farmaci
Ganciclovir
Virus sensibili o
indicazioni
principali
Effetto ottenuto
Meccanismo
Foscarnet
inibizione delle
resistenze virali
Inibizione diretta della

Retrovirus, CMV
DNA polimerasi virale e
della trascriptasi inversa
Didanosina
inibizione delle
resistenze virali
Inibizione della
trascriptasi inversa
Retrovirus, CMV (in

caso dinsufficienza
renale)
Immunoglobuline
anti-CMV
Prevenzione delle
localizzazioni polmonari
da CMV nei soggetti
trapiantati
Rafforzamento
dellazione antivirale +
stimolazione
dellimmunit
CMV (profilassi e
trattamento)
Filgrastim (G-CSF)
Sargramostim (GM-CSF)
Molgramostim
Correzione della
neutropenia dovuta al
Ganciclovir
Stimolazione della
leucopoiesi
Retinite da CMV
532
Tabella 23.21 Ganciclovir: interazioni da evitare

Altri
anti-infettivi
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
Mezzi di
prevenzione
Comportamento
da adottare
Amfotericina B
Aminoglicosidi
Flucitosina
Pentamidina
Vancomicina
Aumento del rischio

di ematotossicit ma
soprattutto di quello
di nefrotossicit
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Sommazione della
emo- e della
nefrotossicit
Monitoraggio
emocromo e della
creatininemia
Associazione
sconsigliata
Aciclovir,
valaciclovir
Resistenza virale
crociata con il
Ganciclovir
Cicli ripetuti
con Aciclovir,
trattamenti
prolungati
Struttura chimica e
spettro antivirale
simili
Monitoraggio
della sensibilit in
vitro
Associazione da
evitare
Cotrimossazolo
Dapsone
Pirimetamina
Aumento del rischio

di ematotossicit
Trattamenti
prolungati
Addizione delle
rispettive
ematotossicit
Monitoraggio,
dellemocromo
somministrazione
di acido folinico
(Pirimetamina)
Associazione da
usare con cautela
Didanosina
Notevole aumento
Ganciclovir
dei tassi ematici e
(per os)
degli effetti
Dosi elevate
collaterali della
Didanosina.
Diminuzione del tasso
ematico e dellattivit
del Ganciclovir
Monitoraggio
emocromo
amilasemia, nervi
periferici.
Monitoraggio
tassi plasmatici di
Didanosina e
Ganciclovir
Associazione
sconsigliata
Zalcitabina
Aumento del rischio

di neuropatie
periferiche
Incremento delle
rispettive
neurotossicit
Monitoraggio
clinico, EMG
Associazione da
usare con cautela
Imipenem
Rischio neuropsichico Dosi elevate,

aumentato (crisi
insufficienza
convulsive). Aumento renale
dei tassi ematici di
Ganciclovir
Incremento delle
rispettive tossicit
neuro-psichiche
Monitoraggio
clinico, EEG
Associazione da
usare con cautela
Zidovudina
Rischio molto elevato Dosi elevate

di ematotossicit
Incremento delle
rispettive tossicit
midollari
Monitoraggio
emocromo
Controindicato
nella terapia
dattacco
dellAIDS.
Diminuire la
posologia della
Zidovudina se
indicato il
Ganciclovir
Aumento del rischio

di emo- e
neurotossicit del
Ganciclovir, aumento
dei suoi tassi sierici
Competizione sulla
secrezione tubulare
Monitoraggio
emocromo
Associazione da
usare con cautela
Antiblastici
Aumento del rischio

di ematotossicit
Addizione delle
ematotossicit
Monitoraggio
emocromo
Associazione
sconsigliata
FANS
Aumento del rischio

di nefrotossicit
Addizione delle
nefrotossicit
Monitorare la
creatininemia
Associazione
sconsigliata
Trimetrexate
Aumento del rischio

di ematotossicit
Addizione delle
ematotossicit
Sospendere la
somministrazione
del Ganciclovir
durante la
somministrazione
del trimetrexato
Associazione
sconsigliata
Con altri farmaci

Probenecid
Dosi elevate
Insufficienza
renale
preesistente
ANTIVIRALI
533
Tabella 23.22 Foscarnet: interazioni da evitare

Altre molecole
anti-infettivi
Tipo di rischio
Fattori
favorenti
Meccanismo
Mezzi di
prevenzione
o correzione
Comportamento
da adottare
Aciclovir iv

Insufficienza
nefrotossicit;
renale
incompatibilit fisicochimica se i due farmaci
vengono iniettati insieme
per via iv
Sommazione delle
nefrotossit
Monitorare
creatininemia,
elettroliti; evitare di
somministrare i due
farmaci insieme per
stessa via iv
Associazione da
usare con cautela
Didanosina
Lamivudina

pancreatite, di
nefrotossicit, e di
sovraccarico sodico
Dosi elevate;.
Insufficienza
renale.
Insufficienza
cardiaca.
Sommazione delle
tossicit pancreatiche e
renale e del sovraccarico
di sodio
Monitorare
amilasemia,
trigliceridi,
creatininemia,
elettroliti; ridurre
lapporto di sodio
Associazione da
usare con cautela
Zalcitabina

ipoglicemia e di
Diabete

ipoglicemizzanti
Monitorare glicemia e Associazione da

creatininemia;
usare con cautela
adattare il dosaggio
della zalcitabina
Aminoglicosidi
Cefaloridina
Polimixinacolistina
Vancomicina
FANS

nefrotossicit
Insufficienza
renale; altri
farmaci
nefrotossici
Sommazione delle
nefrotossicit
Monitorare
creatininemia ed
elettroliti
Associazione da
usare con cautela
Pentamidina iv

nefrotossicit, di grave
ipocalcemia, di
iperfosfatemia, di
ipoglicemia, di ipo- o
iperpotassiemia
Insufficienza
renale
Incompatibilit fisicochimica se i due farmaci

vengono iniettati
insieme. Addizione delle
rispettive nefrotossicit e
degli squilibri metabolici
Monitorare
creatininemia,
elettroliti, glicemia,
fosfatemia. Se
necessario, fornire
supplementi di calcio
Associazione
sconsigliata
Amfotericina B iv

nefrotossicit e di
ipopotassiemia
Insufficienza
renale; altri
farmaci
nefrotossici o
ipopotassiemizzanti

nefrotossicit
Monitoraggio della
creatininemia e degli
elettroliti; correzione
dellipokaliemia
Associazione da
usare con cautela
Flucitosina

nefrotossicit e del
sovraccarico sodico (con
flucitosina ev)
Insufficienza
renale; altri
farmaci antiinfettivi
nefrotossici
Sommazione delle
Monitoraggio della
creatininemia e degli
elettroliti; riduzione
dellapporto sodico
(flucitosina iv)
Associazione da
usare con cautela
Fosfomicina disodica Aumento del rischio di

iv
ritenzione idrica
(sovraccarico sodico), di
edemi e di insufficienza
cardiaca
Ipertensione
arteriosa, edemi,
ascite
Sommazione degli
apporti sodici elevati
Monitoraggio degli
elettroliti. Regime
iposodico
Associazione da
usare con cautela
Ciclosporina
Tacrolimus
Cisplatino
Carboplatino

nefrotossicit
Insufficienza
renale
Sommazione delle
nefrotossicit rispettive
Monitoraggio della
funzione renale
(creatininemia)
Associazione da
usare con cautela
Probenecid

nefrotossicit (aumento
dei tassi ematici di
Foscarnet)
Insufficienza
renale
Competizione sulla
secrezione tubulare
Monitoraggio della
funzione renale
Associazione da
usare con cautela
Chelanti del calcio;

ipocalcemizzanti
Ipocalcemia
Ipocalcemia

ipocalcemizzanti
Monitoraggio della
calcemia
Associazione da
evitare
534
Tabella 23.23 Interferone alfa: interazioni utili

Virus sensibili
o indicazioni
principali
Altri antivirali
o altri farmaci
Tipo di effetto
ottenuto
Zidovudina
Effetto sinergico anti-virale +

trattamento del sarcoma di
Kaposi
Sinergia anti-virale + effetto

immunostimolante
AIDS + sarcoma di Kaposi
Lamivudina
Lobucavir
Effetto antivirale congiunto

(epatite B)
Sinergia anti-virale
(epatite B)
Epatite B in corso di AIDS
Ribavirina
Effetto antivirale sinergico

(epatite C)
Aumento dei tassi di risposta

prolungata (epatite C).
Epatite C
Famciclovir

(epatite B cronica)
Sinergia antivirale
Epatite B cronica
Vaccino anti-epatite B
Effetto di potenziamento
sullinterferone (epatite B
cronica)
Diminuzione o arresto della

moltiplicazione virale in
seguito a somministrazione
sequenziale, vaccinazione
completa seguita da
interferone
Epatite B cronica
Corticosteroidi prima
dellinterferone
sullinterferone (epatite B
cronica)
Rebound immunitario alla

brusca sospensione della
terapia corticosteroidea.
Aumento della lisi degli
epatociti infettati
Epatite B cronica
Acido ursodesossicolico
Effetto di correzione della

colestasi dellepatite C
Epatite C
Vidarabina
Effetto sinergico (epatite B

cronica con forte replicazione
virale)
Sinergia anti-virale
Epatite B cronica
Meccanismo
ANTIVIRALI
535
Tabella 23.24 Citochine (interferoni alfa e gamma): interazioni da evitare

Farmaci antivirali
Fattori
o altri farmaci
Meccanismo
o di correzione
Condotta
da adottare
Monitoraggio della
glicemia
Associazione da
usare con
cautela
Zalcitabina
Aumento del
rischio
diperglicemia
Diabete
Anti-infiammatori
non steroidei
(FANS)
Inibitori delle
prostaglandine:
salicilati,
corticosteroidi
Diminuzione
delleffetto
dellinterferone
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Precedenti
cardiopatie,
aritmie,
ipopotassiemie
Inibizione
dellattivit
dellinterferone, per
azione sulla cicloossigensasi
(inibizione delle
prostaglandine)
Antiaritmici di
classe I
Aumento del
rischio di
cardiotossicit
Dosi elevate
Addizione degli
effetti cardiotossici
Monitoraggio ECG
Associazione da
usare con
cautela
Aumento del
rischio di
neurotossicit
(convulsioni)
Aumento della
neurotossicit della
teofillina
Monitoraggio dei sintomi

neuropsichici
Associazione da
usare con
cautela
Antimitotici
(fluorouracile)
Aumento del
rischio di
cardiotossicit e
di tossicit
gastrointestinale
Aumento del rischio

di cardiotossicit e
di tossicit gastrointestinale del
fluorouracile
Monitoraggio dellECG e
dei sintomi digestivi
Associazione da
usare con
cautela
Vidarabina
Rischio
aumentato di
neurotossicit
Addizione delle
neurotossicit
Monitoraggio neurologico Associazione da

EMG
usare con
cautela
Ciclosporina
Diminuzione
dellattivit della
ciclosporina
Effetto antagonista
Inibitori delle
proteasi dellHIV
Rischio di
squilibrio di un
diabete
preesistente
Associazione
Addizione degli
con altri
effetti
farmaci ad
iperglicemizzanti
effetto
iperglicemizzante:
pentamidina,
foscarnet, etc.
Associazione da
evitare
Associazione da
evitare
Somministrazione di
Associazione da
farmaci antidiabetici
usare con
ipoglicemizzanti; in caso cautela
di squilibrio di un diabete
preesistente: insulina,
biguanidi, sulfonamidi;
monitoraggio della
glicemia
536
Tabella 23.25 Ribavirina: interazioni da evitare

Altri
anti-infettivi
Fattori
Meccanismo
Zidovudina
Aumento del
rischio
ematotossico.
Effetto
antagonista
virale
Dosi elevate
Addizione delle
ematotossicit sulle
emazie. Inibizione
della fosforilazione
della zidovudina da
parte della ribavirina
Monitoraggio emocromo
Didanosina
Vidarabina,
Zalcitabina,
Stavudina,
Ritonavir
Aumento del
rischio di
neuropatie
periferiche
Dosi elevate
Insufficienza
renale
Addizione delle
rispettive
neurotossicit;
effetto antagonista
(zalcitabina)
Aumento del
rischio di
emolisi
Dosi elevate,
trattamenti
prolungati
Addizione degli
effetti metaemoglobinizzanti
e medicamenti
metaemoglobinizzanti
Dapsone
Primachina
Pirimetamina
Fenazopiridina
Fenacetina
Condotta
da adottare
Associazione da
evitare
Associazione da
evitare
Monitoraggio della
metaemoglobinemia, emocromo,
adattamento della
posologia
Associazione da
usare con
cautela
Tabella 23.26 Amantadina-Rimantadina: interazioni da evitare

Farmaci antivirali
Fattori
o altri farmaci
Meccanismo
o di correzione
Condotta
da adottare
Adattamento della
Associazione da
posologia dellamantadina usare con
cautela
Cimetidina
Aumento del
rischio di
neurotossicit
Dosi elevate
Inibizione
metabolica
(rimantadina)
Anticolinergici
Aumento del
rischio di
neurotossicit
Dosi elevate
Sommazione degli
Adattamento della
effetti anticolinergici posologia
Associazione da
usare con
cautela
Psico-stimolanti
amfetaminici e non
amfetaminici
Aumento del
rischio di
neurotossicit
Dosi elevate
Sommazione degli
effetti psicostimolanti
Associazione da
usare con
cautela
Adattamento della
posologia
Indice analitico
A
Aciclovir 4, 7, 9, 14, 16, 34, 46, 56, 58, 59, 474, 528, 530, 531
Acido 6-aminopenicillanico (6-APA ) 61, 62, 102
Acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) 61, 102
Acido acetoidrossiamico 8, 9, 58
Acido cefalosporanico 102
Acido clavulanico 3, 10, 11, 16, 26, 30, 59, 94, 95, 96, 99, 103,
130, 134, 163
Acido diidrofolico 302
Acido diidrooleico 318
Acido diidropteroico 302, 318
Acido fusidico 3, 6, 9, 10, 12, 15, 29, 31, 58, 59, 60, 153, 161,
269, 272
Acido nalidixico 9, 12, 15, 58, 343, 345, 347, 360, 363
Acido oxolinico 9, 12, 345, 360, 363
Acido pipemidico 9, 12, 58, 345, 349, 360, 363
Acido piromidico 9, 12, 45, 58, 344, 345, 360, 363
Acido pseudomonico 5, 372
Acido tetraidrofolico 302, 318
Acido valproico 60
Acilureidopenicilline 10, 61, 71
Acinetobacter 67, 86, 88, 90, 91, 93, 94, 101, 104, 105, 110,
114, 115, 118, 119, 120, 121, 124, 144, 145, 165, 184, 194,
211, 226, 230, 262, 275, 304, 311, 319, 345, 350, 354
Acne 224, 231, 270, 336
Actinomiceti 291
Actinomicosi 80, 84, 197
Actinomyces 84, 88, 105, 119, 143, 144, 146, 184, 211, 230,
233, 304, 311, 319, 333
Actinoplanus theichomyceticus 291
Actinymoces 333
Adenovirus 491
Aeromonas 120, 124, 189, 357
Afipia felis 194, 206, 211, 275
Afovirsen 7
Afte buccali 26
Agranulocitosi 305
AIDS 459
Alafosfina 2, 3
Albendazolo 4, 6, 14, 15, 16, 29, 40, 55, 59, 443, 444, 452
Alcaligenes 88, 105, 124
Alchilossipenicilline 3
Algodistrofie post-traumatiche 403
Allergie alle beta-lattamine 215
Allilamine 4, 13
Allopurinolo 6, 138
Alofantrina 5, 9, 14, 16, 59
Alterazioni del gusto 28
Alterazioni dentarie (discromie) 26
Alterazioni ematologiche determinate

dagli anti-infettivi 36
Alterazioni epatiche determinate dagli anti-infettivi 29
Alterazioni gastroenteriche 18
Alterazioni neuropsichiche determinate dagli anti-infettivi 48
Alterazioni renali determinate dagli anti-infettivi 43
Altipraz 4
Amantadina 4, 7, 9, 14, 15, 56, 58, 59, 536
Amantadina-Rimantadina 6, 56, 492, 530
Amarolfina 6
Amdinocillina 3
Amdinopenicilline (Mecillinam, Pivmecillinam) 90
Amebiasi 6, 336
Amfomicina 3, 13
Amfotericina B 4, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 34, 41, 43, 54, 58, 59,
393, 395, 414, 416, 417
Amidinopenicilline 3, 61
Amikacina 11, 13, 16, 166, 385
Aminocefalosporine 101
Aminociclitoli 3, 11, 164, 166, 174
Aminocilline 134
Aminoglicosidi 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 43, 48, 58, 59, 60, 163,
164, 166, 174, 176, 179, 182
Aminopenicilline 3, 5, 9, 10, 30, 59, 61, 80, 87, 94, 95, 96, 101,
104, 138, 154, 156
Aminosidi 8, 161
Amodiachina 5, 8, 14, 59
Amopirochina 14
Amorolfina 4, 13, 16, 413
Amoxanato 4
Amoxicillina 10, 16, 44, 59, 70, 88, 130, 139, 141
Amoxicillina/ac. clavulanico 16, 30, 114, 141
Ampicillina 10, 11, 15, 58, 70, 86, 88, 130, 141
Ampicillina + cloxacillina 141
Ampicillina + sulbactam 89, 95, 96, 99, 141
Anaerobi 84, 86, 88, 90, 95, 101, 117, 144, 145, 165, 193, 226,
227, 230, 233, 234, 262, 270, 291, 345, 350, 353, 354
Analoghi della penicillina G 3
Anchilostoma 15, 442
Anchilostomiasi 444
Anemia 278
Angina 99, 224, 234
Angina di Vincent 79, 336
Angine difteriche 215
Angine streptococciche 79, 86, 215
Angiomatosi bacillare 224
Angiostrongylus 442
Anguilula 442
Anisakis 442
Annessiti 197, 231
538
Anoressia 28, 278, 305, 335

Anti-amebici 14, 434
Anti-anaerobiNitro-imidazoli 12
Anti-Balantidium coli 14
Anti-Blastomyces hominis 15
Anti-Cryptosporidium 14
Anti-Cyclospora 14
Anti-Giardia 14, 435
Anti-Isospora belli 14
Anti-Leishmania 14
Anti-malarici 5, 9, 14
Anti-Microsporidium 14
Anti-Pneumocystis carinii 14
Anti-toxoplasma 14
Anti-tricochomonas 14
Anti-Trypanosoma 14
Antibiotici a spettro ristretto 12
Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico) 13, 372
Antibiotici fosfonici 3, 12
Anticorpi monoclonali 15
Antielmintici 4, 15, 55, 442, 453
Antifolinici 4, 7, 10, 13, 14
Antimicobatterici 9, 13
Antimicotici 4, 13, 391, 394, 404, 408
Antimicrobici ed insufficienza cellulare epatica 60
Antimoniato di Meglumina 6, 14, 46, 57, 59, 436
Antiprotozoari 14, 433
Antisettici intestinali 13
Antisettici urinari 13
Antitubercolari di sintesi 375
Antivirali 4, 14, 455
Antivirali anti-CMV 483
Antivirali anti-erpetici 473
Antivirali anti-HIV 456, 509
Apalcillina 10, 60, 71
Appendicectomia 99
Applicazioni intracongiuntivali 18
Applicazioni prolungate intranasali 18
Arenavirus 7, 491
Artemeter 14
Artemisia 5
Artemisinina 9, 14, 16
Artesunato 14
Artralgie 278
Artrite 33, 263
Artriti suppurate 279
Ascaridi 15
Ascaridiasi 444
Ascaris lumbricoides 442
Ascessi cerebrali 186
Ascessi dentari 215
Ascessi polmonari 80, 84, 231, 336
Ascesso cerebrale 80
Ascesso polmonare da pneumococco o da germi anaero 80
Ascite infetta 99, 115
Aspergillosi 393, 394, 401, 406, 411, 412

Aspergillus 275, 397, 398, 400, 404, 406, 410, 412
Aspoxicillina 10
Associazioni di antimicotici sistemici 416
Astenia 278, 305, 335
Atassia 335
Atovaquone 4, 5, 6, 9, 14, 16
Azidocillina 3
Azitromicina 3, 6,12, 13, 14, 16, 49, 59, 207, 209, 210, 211,
214, 223, 253, 254, 260
Azlocillina 10, 16, 71, 132
Aztreonam 3, 5, 6, 9, 10, 11, 16, 118, 123, 124, 125, 154, 162,
163
B
Bacampicillina 10, 16, 88, 141
Bacilli 73, 84, 86, 88, 91, 92, 104, 117, 143, 144, 145, 146,
193, 223, 230, 233, 270, 275, 291, 304, 318, 319, 353, 373,
458
Bacillus anthracis 73, 84, 88, 95, 230, 233, 291
Bacillus diphterico 104
Bacillus fragilis 211
Bacitracina 2, 3, 5, 13, 15, 310, 373
Bacteroides 65, 66, 84, 86, 88, 91, 92, 96, 99, 101, 104, 110,
119, 120, 143, 144, 145, 184, 193, 216, 226, 230, 231, 233,
253, 262, 270, 275, 291, 304, 311, 319, 328, 333, 350, 354
Balantidiasi 197, 336, 435
Balantidium coli 194, 333
Balofloxacina 12, 351
Bartonella henselae 275
Batteri 144, 216, 275, 304
Befenio idrossinaftoato 15
Benzil penicilloil 79
Benzilpenicilline 3, 141
Benzilpirimidine 5
Benzimidazoli 40, 443, 444
Beta-lattamine 2, 3, 7, 8, 9, 10, 29, 38, 44, 48, 58, 61, 62, 63,
95, 96, 99, 100, 112, 154, 156, 162
Betamipron 16
Biapenem 3, 120, 160
Bifidobacterium 146
Bifonazolo 4, 13, 396
Biguanidi 5
Bilarziosi 442
Bilharzia 15
Bilirubinemia 121
Bitionolo 6, 15, 443
Blastocystis hominis 333, 336
Blastomicosi 394, 398, 406, 411
Blastomyces 6, 304, 397, 408, 410, 412, 413
Blastomyces hominis 6
Blenorragia 321
Blocco neuromuscolare 169
INDICE ANALITICO
Bordetella 88, 95, 119, 124, 184, 211, 223, 224, 226, 230, 233,
253, 304, 311, 319, 350, 353
Borrelia 84, 88, 95, 105, 144, 146, 194, 196, 206, 211, 304,
319, 350, 353
Borreliosi 80, 84, 89, 196, 197
Branhamella 67, 80, 84, 88, 89, 91, 93, 95, 96, 104, 105, 110,
114, 117, 119, 124, 143, 144, 165, 211, 223, 224, 226, 230,
233, 318, 319, 320, 350, 353
Brodimoprim 4, 13, 16
Bronchioliti 492
Bronchite acuta 114
Bronchiti 306
Bronchiti croniche 215, 320, 357
Bronchiti croniche riacutizzate 99
Broxichinoleino 13
Brucella 84, 95, 115, 119, 143, 144, 145, 165, 184, 194, 196,
211, 223, 230, 233, 275, 304, 311, 319, 320
Brucellosi 89, 171, 275, 279, 357
Brugia malayi 442
Buparvaquone 14
Burkholderia 91
Butenafina 13
Butoconazolo 4, 13, 396
C
Campylobacter 88, 95, 104, 105, 115, 119, 143, 144, 145, 184,
206, 211, 223, 226, 230, 234, 253, 275, 311, 319, 350, 353,
357
Candida 114, 121, 372, 393, 397, 398, 399, 400, 402, 404, 406,
408, 409, 410, 412, 413
Candidiasi 372, 393, 398, 399, 394, 401, 405, 406, 409, 411
Capillaria hepatica 442
Capreomicina 3, 8, 50, 385
Carbacefemi 3, 61, 101, 102
Carbamazepina 60
Carbapenemi 3, 11, 61, 62, 95, 99, 103, 117, 155, 156, 160,
161, 162
Carbenicillina 10, 16, 71, 91, 132
Carbonchio 84, 225
Carbossicefalosporine 101
Carbossipenicilline 3, 5, 9, 10, 30, 44, 61, 81, 91, 95, 113, 154,
156
Carfecillina 71
Carindacillina 71
Carumonam 3
Catetere vescicale a permanenza 313
Cef3 a somministrazione parenterale 114
Cefacetrile 110, 111, 112, 148
Cefaclor 11, 16, 100, 104, 110, 111, 112, 114, 109, 152, 158
Cefadaloxime pentexil 110
Cefadrizina 110
Cefadroxil 11, 16, 110, 111, 152, 158
Cefalea 278, 305, 335
539
Cefalexina 11, 16, 109, 110, 111, 112, 152, 158

Cefaloridina 44, 58, 110, 111, 112, 113, 115, 143, 148
Cefalosporine 2, 3, 5, 9, 10, 11, 27, 30, 58, 59, 60, 61, 68, 95,
99, 100,101, 102, 103, 104, 105, 106, 110, 111, 112, 134,
153, 156
Cefalosporine anti-anaerobi 11, 102
Cefalosporine anti-Pseudomonas 102, 105
Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargato 11
Cefalosporine antistafilococciche 102
Cefalosporine che presentano una notevole escrezione biliare
58
Cefalosporine di 1a generazione (parenterali) 106
Cefalosporine di prima e seconda generazione 5
Cefalosporine di prima generazione 10, 11, 114
Cefalosporine di prima generazione a somministrazione orale
103, 104
Cefalosporine di quarta generazione 117
Cefalosporine di seconda generazione 11, 114
Cefalosporine di seconda generazione a somministrazione
parenterale 104
Cefalosporine di terza e quarta generazione 5
Cefalosporine di terza generazione 11, 114
Cefalosporine di terza generazione a somministrazione
parenterale 105
Cefalosporine metabolizzate per desacetilazione 59
Cefalosporine orali 114, 116
Cefalosporine orali di seconda generazione 105
Cefalosporine orali di terza generazione 110
Cefalosporine orali esterificate di terza generazione 107
Cefalosporine orali non esterificate 109
Cefalosporium 5, 63
Cefalotina 11, 103, 106, 110, 111, 112, 113, 143, 148, 158
Cefaloxina 110, 114
Cefamandolo 9, 10, 11, 16, 104, 106, 110, 111, 112, 114, 143,
149, 158
Cefamicina 3, 5, 10, 11, 61, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 114,
149, 155, 156
Cefapirina 110, 111, 112, 148
Cefatrizina 11, 109, 110, 111, 152, 158
Cefazolina 11, 16, 106, 110, 143, 148, 158
Cefbuperazone 3, 16, 58, 101, 102, 104, 110, 111, 144, 149
Cefclidina 101, 102
Cefclidine 101
Cefdaloximapentexil tosilato 152
Cefdiam 110
Cefdinir 16, 110, 152
Cefditoren 102, 110, 147
Cefemi 3, 101, 102
Cefepima 16, 111
Cefepime 11, 101, 102, 105, 111, 112, 145, 146, 150, 151, 159
Cefetamet 11, 16, 102, 107, 110, 111, 112,147, 152, 158
Cefixima 11, 16, 59, 102, 109, 110, 111, 112, 115, 147, 152, 158
540
Cefmenoxima 16, 101, 105, 110, 111, 112, 113, 145, 146, 150,
151
Cefmetazolo 11, 16, 107, 110, 111, 113, 144, 149, 159
Cefminox 3, 16, 144
Cefodizima 11, 16, 101, 108, 110, 111, 112, 113, 150, 151, 159
Cefonicid 9, 16, 110, 111, 112, 113, 143, 149, 158
Cefoperazone 9, 10, 11, 16, 58, 59, 60, 102, 105, 108, 110, 111,
112, 113, 115, 145, 146, 150, 151, 159,
Ceforanide 110, 111, 112, 143, 149
Cefotaxima 10, 11, 16, 108, 101, 105, 110, 111, 112, 115, 145,
146, 150, 151, 159
Cefotetan 3, 11, 16, 58, 59, 101, 104, 107, 110, 111, 112, 113,
115, 144, 149, 153, 159
Cefotiam 16, 104, 110, 111, 112, 114, 143, 147, 149, 152
Cefoxitina 3, 11, 16, 101, 103, 104, 107, 110, 111, 112, 144,
149, 159
Cefpimizolo 16, 102
Cefpiramide 16, 58, 102, 110, 111, 112, 149
Cefpirone 16, 101, 102, 105, 112, 150, 151
Cefpodoxima 11, 16, 107, 111, 152, 158
Cefpodoxime 102, 110, 147
Cefprozil 16, 110, 112, 114, 150, 152, 158
Cefquinome 101
Cefradina 11, 109, 110, 111, 112, 152, 158
Cefradroxil 109
Cefroxadina 110, 111, 152
Cefsulodina 6, 12, 16, 102, 110, 111, 112, 150, 151
Ceftazidima 11, 16, 101, 102, 105, 108, 110, 111, 112, 115, 145,
146, 150, 151, 159
Ceftemazolo 3
Cefteram 16, 102, 110, 147, 152
Ceftibuten 16, 110, 111, 112, 147, 152, 158
Ceftizoxima 11, 16, 108, 101, 105, 110, 111, 112, 115, 145, 146,
150, 151, 159
Ceftriaxone 9, 10, 11, 16, 58, 59, 60, 101, 102, 105, 108, 110,
111, 112, 113, 115, 145, 146, 150, 151, 159
Cefuroxima 11, 16, 104, 106, 110, 111, 112, 114, 143, 149, 152,
158
Cefuzonam 16, 101, 105, 111
Cellule T dell'adulto 459
Cellulite 234
Cepacia 91, 105, 124, 353
Cerviciti 225
Cestodi 6, 7, 15, 442, 444
Cetriaxone 113
Cheiliti 26
Chelonei 211
Cheratodermatite palmo-plantare 403, 412
Chetoconazolo 4
Chinacrina 15
Chinidina 5, 14, 40, 51
Chinina 5, 8, 14, 15, 58
Chinino 51
Chinoloni 2, 3, 5, 6, 9, 12, 26, 38, 40, 44, 51, 58, 59, 343
Chinoloni di prima generazione 6, 8, 10, 12, 361, 362, 368

Chinoloni urinari 343
Chirurgia del colon 336
Chirurgia del retto 336
Chirurgia ginecologica 99
Chlamydia 84, 89, 99, 104, 105, 119, 165, 184, 194, 196, 197,
206, 211, 219, 223, 224, 225, 226, 230, 233, 234, 253, 262,
270, 275, 304, 319, 328, 345, 348, 350, 353, 350, 354, 357
Chromobacterium violaceum 123
Ciclacillina 70
Cicloserina 2, 3, 9, 15, 52, 385
Ciclosporiasi 6
Cidofovir 4, 16
Cilastatina 11, 16, 115, 118, 120, 121
Cinconina 5
Cinoxacina 12, 344, 345, 360
Ciprofloxacina 9, 12, 16, 58, 59, 350, 353, 354, 357, 371
Cisapride 138
Cisconazolo 4
Cisticercosi cerebrale 444
Cistiti 306, 330
Citarabina 4
Citochine 15, 535
Citolisi 31, 34, 35
Citrobacter 66, 67, 81, 88, 90, 91, 92, 95, 101, 104, 105, 115,
118, 119, 121, 124, 143, 144, 145, 147, 165, 184, 194, 224,
226, 262, 270, 311, 319, 345
Claritromicina 3, 6, 11, 13, 14, 16, 28, 31, 49, 59, 60, 134, 207,
209, 210, 211, 214, 218, 238, 247, 248, 260
Claritromicina + dapsone 14
Classificazione chimica degli anti-infettivi 3
Classificazione chimica delle cefalosporine 101
Classificazione degli aminoglicosidi e ciclitoli 174
Classificazione degli anti-infettivi in base alla loro origine 5
Classificazione degli anti-infettivi in famiglie 10
Classificazione degli antibiotici a seconda dellattivit
battericida 8
Classificazione degli antibiotici in base al loro pH ottimale 10
Classificazione degli antimicrobici 1, 5, 7, 9
Classificazione degli antimicrobici in base al loro spettro
dazione 5
Classificazione degli antimicrobici in base alla carica elettrica 9
Classificazione degli antimicrobici in base alle loro capacit di
dialisi 9
Classificazione degli antimicrobici in base alle modalit
dazione 7
Classificazione delle -lattamasi dei bacilli Gram-positivi 128
Classificazione delle beta-lattamasi secondo Ambler 129
Classificazione delle beta-lattamine 126
Classificazione e caratteristiche delle differenti -lattamasi
127
Classificazione per generazioni delle cefalosporine 100
Clavami 3, 11, 61, 62
Clinafloxacina 12, 351
INDICE ANALITICO
Clindamicina 2, 3, 7, 10, 12, 14, 16, 26, 27, 28, 31, 51, 59, 60,
114, 155, 229, 231, 232
Cloconazolo 4
Clofazimina 9, 13, 59, 385
Clometocillina 3
Cloramfenicolo 2, 3, 5, 7, 9, 10, 11, 15, 33, 36, 49, 58, 59, 60,
134, 138, 155, 183, 188, 189
Clorfenoxamide 434
Cloro benzofurano 4
Clorochina 5, 8, 14, 15, 29, 53, 58, 138
Clortetraciclina 11, 15, 192
Clostridium 17, 66, 67, 84, 88, 95, 101, 104, 105, 110, 119, 121,
143, 144, 145, 184, 193, 211, 226, 230, 233, 270, 275, 291,
304, 311, 319, 333, 353, 354, 373
Clotrimazolo 4, 13, 396
Cloxacillina 10, 15, 69, 86, 129, 130, 135, 141
CMV 7, 474, 483, 486
Cocchi 73, 86, 88, 92, 100, 101, 103, 104, 105, 100, 117, 119,
143, 144, 146, 165, 193, 230, 233, 262, 269, 275, 291, 304,
318, 373, 374
Coccidioides 397, 404, 408, 413
Coccidioidomicosi 394, 398, 405, 406
Coccobacilli 92, 223, 233
Colangite 29, 115
Colera 197, 306, 321
Colestasi 29, 30, 31, 33
Colestasi predominante 30, 34
Coliche renali 305
Colistina 9, 12, 15, 46, 50, 311
Colite acuta pseudomembranosa 27, 271, 278, 291, 295, 335,
336
Colite catarrale emorragica post-penicillina 27
Colite post-antibiotica 27
Colite semplice 27
Colite ulcerosa 27
Coliti 485
Coliti ed encefaliti da CMV in corso di AIDS 487
Coliti infiammatorie 301
Composti allergenici delle penicilline 79
Congiuntiviti 312, 373
Convulsioni 335
Corynebacterium 73, 84, 88, 91, 105, 110, 119, 143, 144, 165,
184, 193, 211, 226, 230, 233, 253, 262, 270, 275, 291, 304,
318, 350, 354
Cotrimossazolo 6, 14, 15, 33, 114, 134, 323, 325, 326
Coxiella 211, 353
Criptococcosi 394, 401, 405, 409, 411
Criptosporidiosi 439
Croconazolo 13
Cromomicosi 394, 401
Cronologia degli antimicrobici 15
Cryptococcus 397, 398, 400, 404, 406, 408, 409, 410
Cryptosporidium 6
Cumermicina 2
541
Cyclospora cayetanensis 440

Cysticercus cellulosae 442
Cytomegalovirus 14
D
Dacriocistiti 373
Dactinomicina 164
Dalfopristina-quinupristina 3, 134
Danofloxacina 351
Dapsone 6, 13, 14, 15, 59, 301, 308
Daptomicina 2, 3, 6,12
Decaplanina 12
Deidroemetina 6, 14, 15, 55, 58
Demeclociclina 15
Demetilclorotetraciclina 192
Dermatite erpetiforme 306
Dermatite esfoliativa 278
Dermatofiti 394, 404, 412, 413
Dermatofitosi 403, 412
Dermatomicosi 409, 411, 412
Dermatosi infette 234
Diamidi 4
Diaminopiridime 4
Diaminopirimidine-benzilpirimidine 13, 316
Diarrea 17, 27, 294, 305, 321, 335
Diclorofene 15, 59, 443
Dicloxacillina 69, 130, 141
Didanosina 4, 7, 9, 14, 16, 35, 56, 58, 59, 60, 457, 461, 495,
505
Dideossicitidina 56
Dideossinosina 56
Dietanolamina 269
Dietilcarbamazina 4, 7, 15, 58, 443, 444
Difataxone 59
Difetarsone 14, 15
Difloxacina 12
Difterite 225
Diidrostreptomicina 11
Diiodoidrossichinoleina 13, 14
Diloxanide 434
Diphyllobothrium latum 442
Dipylidium caninum 442
Diritromicina 3, 16, 59, 207, 209, 210, 211, 214, 238, 251, 260
Disartria 335
Discrasie ematiche 336
Discromia dentaria 18
Distomatosi 6, 15, 44, 442
Disturbi di natura vestibolare 185
Disturbi digestivi 185, 305
Disturbi ematologici 305
Disturbi gastroenterici 278, 294, 335
Disturbi mestruali 278
Disturbi psichici 185, 305
542
Disulfiram 114, 185, 335

Diverticoliti del colon 336
Domperidone 138
Doxiciclina 9, 11, 15, 58, 59, 192, 199, 201, 205
Dracunculosi 444
Dracunculus medinensis 442
E
E. cloacae 147, 353
E. coli 67, 81, 88, 89, 90, 91, 95, 99, 100, 101, 104, 107, 119,
143, 144, 145, 147, 184, 193, 223, 262, 275, 311, 313, 319,
328, 330, 345, 353, 357
E. aerogenes 147
EBV 7, 474, 483
Echinococcosi 6
Echinococcus multilocularis e granulosus 442
Econazolo 4, 13, 396
Ectima 372
Ectoparassiti 6
Eczema infetto 372, 373
Eczema marginato di Hebra 394, 403
Edema angioneurotico 335
Edema di Quincke 305
Effetti collaterali degli anti-infettivi a livello dellapparato
digerente 26
Effetti collaterali degli anti-infettivi 17
Effetti endocrini 22
Effetti farmacologici 22
Effetti indesiderabili di origine immunologica 24
Effetti indesiderabili legati alla lisi batterica per dosaggi
iniziali elevati 24
Effetti indesiderabili per azione selettiva degli anti-infettivi
sulla flora saprofita normale 23
Effetti indesiderati secondari allazione farmacologica o
metabolica dellanti-infettivo 22
Effetti litogeni biliari 30
Effetti metabolici 23
Effetto inoculo 10, 62
Eflornitina 4, 6, 14, 16, 35, 54, 58, 59
Eichenella 88, 230, 291, 319, 350, 353
Ematotossicit diretta 19
Encefalite da virus herpes simplex 477
Encefaliti da CMV 485
Encefalopatia porto-sistemica del cirrotico 279
Endocarditi 8, 81, 114, 224, 270, 279, 295, 321
Endocarditi da Corynebacterium 294
Endocarditi da enterococco 81
Endocarditi da stafilococchi 170, 357
Endocarditi da Staphylococcus epidermidis 170
Endocarditi da streptococchi 84
Endocarditi da streptococcoenterococco 170
Endocarditi da Streptococcus viridans 89
Endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco 80
Endoftalmie purulente 357

Endometriti 231, 357
Enoxacina 12, 58, 59, 354, 371
Entamoeba histolytica 165, 333
Enterobacter 67, 81, 88, 90, 91, 92, 95, 99, 101, 104, 105, 115,
118, 119, 120, 121, 124, 165, 184, 194, 262, 304, 311, 319,
328, 345
Enterobacter cloacae 143, 144, 145
Enterobatteri 10, 65, 67, 80, 81, 84, 86, 87, 88, 91, 92, 93, 95,
96, 104, 105, 110, 115, 193, 211, 226, 233, 262, 275, 311,
319, 348, 350
Enterobius vermicularis 442
Enterococchi 67, 73, 84, 86, 89, 91, 99, 103, 104, 110, 117,
121, 143, 211, 230, 233, 262, 291, 294, 304, 319, 328, 330,
350, 354
Enterococcus faecalis 88, 119, 120, 121, 253, 275
Enterococcus faecium 68, 81, 88, 101, 119, 122, 233, 275, 291
Enterococcus linquefaciens 121
Enviroxima 4
Enzimi inattivanti gli aminosidi 175
Epatite 18, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 464, 482, 488, 490, 492,
Epatopatie 305
Epatotossicit 18, 278
Epicillina 70
Epidermidis 291
Epidermophyton 394, 402, 403, 413
Epiglottite acuta da H. influenzae 186
Epiglottite acuta nel bambino 99
Epiroprim 4, 13, 317
Eradicazione dell'H. pylori 336
Erisipela 80, 84, 224
Erisipeloide di Rosenbach 80, 84
Eritema 121, 372
Eritrasma 224, 402
Eritromicilamina 208, 238
Eritromicina 2, 3, 11, 15, 31, 49, 59, 207, 208, 210, 211, 212,
216, 217, 236, 238, 259
Eritropoietina 15
Eruzioni 33, 278
Erysipelothrix 73, 84, 88, 104, 119, 165, 184, 233, 275, 291
Esofagite 409
Esofagiti ed ulcere esofagee 17, 26
Esteri pro-farmaci dellampicillina 70
Etacillina 88
Etambutolo 2, 6, 7, 9, 13, 15, 28, 52, 58, 59, 375, 381, 385,
389, 390
Etionamide 6, 13, 52, 59, 385
Eubacterium 105, 119, 211, 230
F
Famciclovir 7, 14
Farmacocinetica comparativa dei macrolidi di seconda
generazione 245
INDICE ANALITICO
Farmacocinetica degli antimicotici sistemici 414
Farmacocinetica degli antivirali sistemici anti-erpetici: HSV,
HZV, CMV 528
Farmacocinetica degli antivirali sistemici anti-HIV 495
Farmacocinetica dei carbapenemi 160
Farmacocinetica dei chinoloni di prima generazione 360
Farmacocinetica dei fluorochinoloni 363
Farmacocinetica dei macrolidi 243
Farmacocinetica dei nitroimidazoli 338, 441
Farmacocinetica delle cefalosporine di 1a generazione 148
Farmacocinetica delle cefalosporine di 3a generazione 150
Farmacocinetica delle cefalosporine orali 152
Farmacocinetica delle penicilline 130
Farmacocinetica delle tetracicline (dopo assunzione) 199
Faropenem 11
Fasciola 15, 442, 444
Fascite necrotizzante 80, 84
Febbre 33
Febbre emorragica virale di Lassa 492
Febbre tifoide 357
Fenazopiridina 46, 58
Fenitoina 60
Fenossialchil-penicilline 3
Fenticonazolo 4, 13, 396
Ferite infette 372
Ferite professionali 459
Filariasi 7, 442
Filariosi 444
Filgrastim 15, 29, 46
Filiare 15
Flavobacterium 105, 110, 119, 124, 275, 291, 311
Flebite 294, 336
Fleroxacina 9, 12, 16, 58, 59, 351, 354
Flomoxef 3, 11, 102, 105, 110, 111, 112,145, 146, 150, 151
Floxuridina 4
Flubendazolo 4, 15, 443, 444
Flucitosina 6, 7, 9, 13, 16, 34, 41, 59, 400, 420, 421
Flucloxacillina 10, 69, 86, 129, 135, 141
Fluconazolo 4, 9, 13, 16, 34, 58, 59, 60, 395, 408, 414, 428, 429
Flumadina 4
Flumechina 9, 12, 344, 345, 349
Fluorochinoloni 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 26, 38, 114, 153,
154, 161, 163, 343, 348, 354, 366, 368,
Fluorocitosina 4, 395, 414
Fluorouracile 58
Fluritromicina 3, 11, 207, 209, 210, 219, 238, 260
Flutrimazolo 13
Follicoliti 372
Forosaminil 208
Fortimicina 164
Fortuitum 211
Foruncolosi 373
Foscarnet 4, 7, 9, 14, 16, 35, 41, 46, 56, 58, 59, 486, 528, 530,
533
543
Fosfomicina 2, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 16, 58, 59, 60, 134, 153, 161,
261, 265, 267
Fosmidomicina 2, 3
Framicetina 15
Francisella 165, 184, 194, 304
Ftalilsulfatiazolo 13, 303
Fumagillina 15
Furazolidone 13, 14, 329, 435
Fusafungina 13
Fusidine 2
Fusidium coccineum 269
Fusobacterium 66, 84, 88, 91, 104, 105, 119, 143, 144, 145,
184, 193, 211, 216, 230, 233, 291, 304, 311, 333, 350, 354
Fusobatteri 95
G
Ganciclovir 4, 7, 9, 14, 16, 35, 42, 46, 56, 58, 483, 528, 531,
532
Gangrena gassosa 80, 84
Gardnerella 88, 119, 165, 211, 223, 233, 304, 333, 350, 353
Gastriti croniche 336
Gastroenterite emorragica 27
Gengiviti 215
Gentamicina 11, 15, 164, 166, 182
Geotrichum 399, 404
Geotricosi digestive 399
Germi intracellulari 84, 93
Giardia 6, 165, 328, 333
Giardiasi 336, 435
Ginecomastia 336
Glicilcicline 3, 11
Glicinciclina 193
Glicopeptidi 3, 8, 10, 12, 134, 153, 161, 291, 297, 299
Glossite-stomatite 335
Glossiti 26
Gloximonam 3
Gonococchi 66, 143, 223, 226
Gonococcia maschile 187
Gonococcia maschile e femminile 347
Gonococcie resistenti alle beta-lattamine 170
Gonococco 144, 146, 197
Gonorrea 89
Gonorrea ano-rettale 197
Gramicidina 3, 15, 374
Granulomi epatici 33
Griseofulvina 4, 5, 6, 7, 8, 13, 15, 34, 41, 55, 58, 59, 138, 402,
414, 422
H
H. influenzae 2, 10, 66, 67, 84, 86, 88, 89, 90, 91, 93, 95, 110,
114, 115, 119, 124, 147, 165, 184, 193, 211, 214, 216, 218,
219, 223, 224, 226, 227, 228, 230, 233, 234, 253, 304, 319,
350, 353, 372
544
H. pylori 88, 89, 194, 206, 211, 218, 225, 319, 333, 350, 353
Haemolyticus 291
Haemophilus 65, 80, 87, 92, 96, 100, 104, 105, 114, 117, 143,
144, 165, 215, 234, 262, 275, 311, 350
Haemophilus ducrey 88, 99, 165, 184, 194, 223, 233, 304, 306,
319, 347, 363
Hafnia 119
HBV 7, 14, 486
HCV 7, 14, 491
Herpes circinnato 403
Herpes cutaneo 477
Herpes genitale 477, 479, 480
Herpes orale e genitale 474
Herpes orolabiale 477
Herpes Zoster 14, 279, 477, 479, 480, 482
HHV6 7
Histoplasma 304, 319, 397, 404, 410, 412, 413
HIV 7, 460, 462, 464, 466, 472, 473, 486
HIV-1 7, 466
HIV-1 e 2 7, 465
HIV-2 7, 466
HPV 7
HSV-1 e 2 474
HSV-1 474, 483, 486
HSV-2 474, 483, 486
HSV-6 483
HSV1 7
HSV2 7
Hymenolepis nana e diminuta 442
HZV 7, 474
I
Icantone 4
Ickettsia 119
Idochinolo 434
Idoxuridina 4
Idrossichinoleinici 14
Idrossimetilnitrofurantoina 329
Idrossistilbamidina 4
Ileite 28
Imidazoli 6, 8, 13, 55, 58
Imipenem 3, 5, 8, 9, 10, 11, 16, 58, 105, 114, 115, 117, 118,
120, 121, 122, 160
Imipenem-cilastatina 11, 117, 121, 122, 160
Immunomodulanti 15
Immunomodulanti utilizzati in infettivologia 15
Impetigine 224, 234, 372
Inappetenza 26
Indinavir 14, 35, 47, 59, 467, 471, 495, 520
Infezioni dentarie 336
Infezioni vaginali 336
Infezione da citomegalovirus in pazienti immunocompromessi
480
Infezione da citomegalovirus in pazienti sottoposti a trapianto

480
Infezione da CMV 477
Infezione da Enterococcus faecium 170
Infezione erpetica nei soggetti immunodepressi 477
Infezioni addominali 99
Infezioni addominali e ginecologiche 125
Infezioni articolari 270
Infezioni batteriche del tratto gastroenterico 89
Infezioni batteriche gastroenteriche 279, 357
Infezioni biliari 93
Infezioni broncopolmonari 89, 99, 224
Infezioni cutanee 224, 270, 301
Infezioni cutanee stafilococciche 372
infezioni cutanee streptococciche 89, 372
Infezioni da Acinetobacter 121, 171
Infezioni da anaerobi 186, 187, 336
Infezioni da Blastocystis hominis 435
Infezioni da candida 409
Infezioni da Chlamydia 279, 306
Infezioni da Clostridium difficile 291
Infezioni da CMV dell'occhio e degli ammalati di AIDS 485
Infezioni da CMV nei trapiantati 487
Infezioni da cocchi Gram positivi multiresistenti 291
Infezioni da Corynebacterium 270
Infezioni da Cyclospora 321
Infezioni da enterobatteri 93
Infezioni da enterococchi 93, 171
Infezioni da Erysipelotrix 224
Infezioni da Haemophilus 234
Infezioni da Helicobacter pylori 211
Infezioni da herpes simplex nei neonati 477
Infezioni da HIV 487
Infezioni da Isospora belli 321
Infezioni da micobatteri atipici 225
Infezioni da Mycobacterium avium 171
Infezioni da Pasteurella 115, 224
Infezioni da Plasmodium 211
Infezioni da pneumococchi rimasti sensibili 84
Infezioni da Pseudomonas 171, 263
Infezioni da Pseudomonas aeruginosa 81, 92, 93
Infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da enterobatteri 81
Infezioni da Pseudomonas cepacia 321
Infezioni da Pseudomonas maltophilia 321
Infezioni da Rhodococcus equi 211
Infezioni da stafilococchi 114
Infezioni da staflilocochi meticillino-resistenti 114, 171, 197
Infezioni da Toxoplasma gondii 211
Infezioni del liquido ascitico 93
Infezioni del tratto digerente da Campylobacter 225
Infezioni del tratto digerente da Salmonella 225
Infezioni del tratto digerente da Shigella 225
Infezioni delle alte vie urinarie 170, 356
INDICE ANALITICO
Infezioni delle basse vie genitali femminili 197
Infezioni delle basse vie genitali maschili 197
Infezioni delle basse vie urinarie 80, 306, 330, 347
Infezioni delle vie respiratorie 99, 187, 224, 357
Infezioni delle vie urinarie 114, 320
Infezioni digestive da Isospora belli 306
Infezioni dovute a batteri a moltiplicazione intracellulare 196
Infezioni epato-biliari 89
Infezioni epatobiliari 99, 187, 357
Infezioni erpetiche 487
Infezioni genitali 99, 357
Infezioni genito-urinarie da Chlamydia 197
Infezioni genito-urinarie da Mycoplasma 197
Infezioni genito-urinarie da Ureaplasma 197
Infezioni ginecologiche 225, 231, 336
Infezioni gonococciche 80
Infezioni in pazienti immunodepressi 81
Infezioni intestinali da E. coli 321
Infezioni meningee 270, 336
Infezioni micotiche 405, 406, 409, 411
Infezioni miste 231, 358
Infezioni miste aerobie-anaerobie 115, 121, 336
Infezioni nosocomiali 93, 115, 358
Infezioni odonto-stomatologiche 225
Infezioni opportunistiche da protozoi in corso di AIDS 437
Infezioni ORL 89, 114
Infezioni oro-dentarie 215
Infezioni oro-gengivali 336
Infezioni ossee 197, 270, 336
Infezioni osteoarticolari 81, 99
Infezioni pneumococciche 231
Infezioni polimicrobiche da germi aerobi-anaerobi 81
Infezioni polmonari 234, 270, 409
Infezioni polmonari da Haemophilus influenzae 171
Infezioni polmonari da Legionella 171
Infezioni polmonari da pneumococco 171
Infezioni polmonari nosocomiali 171
Infezioni postsplenectomia 114
Infezioni respiratorie 114, 320, 336
Infezioni respiratorie da H. influenzae 306, 321
Infezioni respiratorie da Moraxella catarrhalis 306
Infezioni respiratorie da Pseudomonas 313
Infezioni setticemiche 99
Infezioni da enterobatteri 125
Infezioni sistemiche 115, 312, 321
Infezioni sostenute da anaerobi 231
Infezioni sostenute da micobatteri atipici 357
Infezioni sostenute dall'Enterococcus faecium 234
Infezioni stafilococciche 81, 231, 234, 263, 270, 279
Infezioni streptococciche 231, 234
Infezioni urinarie 81, 91, 99, 125, 270, 312, 330, 405
Infezioni urogenitali 336, 357
Infezioni veneree 321
Infezioni viscerali da CMV in corso di AIDS 484
545
Inibitore delle beta-lattamasi 5, 10, 11, 61, 94, 134

Inibitori della trascriptasi inversa 14, 456
Inibitori delle proteasi 8, 14, 16, 495
Inibitori delle proteasi dell'HIV 16, 456, 466, 523
Inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa 456, 465,
495
Inibitori nucleosidici della trascriptasi 456, 457, 495
Insonnia 305, 335
Insufficienza renale 58, 215
Interferone alfa 7, 14, 15, 16, 35, 42, 47, 57, 59,
489, 534
Interferone beta 15
Interferone gamma 15
Interleuchina 2 15, 42, 47
Intertrigine 394, 403
Intolleranza gastrica 17, 26
Intolleranza locale 17
Intolleranza per effetto tossico sistemico 18
Intolleranze per tossicit diretta 17
Ioduro di potassio 6
Iperbilirubinemia 35
Ipertransaminasemia 121
Ipoestesie 335
Ipotiroidismo 306
Isepamicina 16, 182
Isoconazolo 4, 13, 396
Isoniazide 6, 7, 9, 13, 15, 33, 42, 45, 52, 58, 59, 60, 375, 377,
378, 385, 386
Isospora belli 440
Isosporiasi 6
Isossazolil-penicilline 3, 10, 58, 69
Istoplasma capsulatum 408
Istoplasmosi 321, 394, 398, 406, 411
Itraconazolo 4, 6, 9, 13, 14, 16, 34, 55, 59, 60, 393, 395, 410,
414, 431
Ittero da bilirubina libera 31
Ittero pseudo ostruttivo reversibile 32
Ivermectina 4, 6, 9, 15, 16, 443
J
Josamicina 3, 12, 15, 31, 207, 208, 210, 214, 226, 238, 259
K
K. pneumoniae 66
Kanamicina 11, 13, 15, 164, 166, 182, 385
Kansasii 353
Ketoconazolo 6, 9, 13, 14, 16, 34, 45, 55, 59, 60, 395, 405,
414, 425, 436
Ketolidi 210, 211
Klebsiella 66, 67, 73, 81, 88, 90, 91, 92, 95, 99, 100, 101, 104,
105, 115, 118, 119, 121, 143, 144, 145, 147, 184, 193, 262,
275, 311, 319, 328, 345, 353
546
L
Lactobacilli 230, 319
Lamivudina (3TC) 4, 7, 14, 58, 457, 463, 495, 510
Lanoconazolo 4, 13, 396
Larva migrans cutanea 442
Larva migrans viscerale 442
Latamoxef 3, 11, 16, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 110, 111, 112,
113, 115, 145, 146, 150, 151, 155, 156, 157, 159
Lebbra 197, 278, 306
Legionella 65, 84, 89, 104, 105, 165, 194, 206, 211, 219, 223,
224, 226, 228, 230, 233, 253, 275, 319, 348, 350, 353
Legionellosi 197, 215, 275, 279, 357
Leishmania 6, 397, 406
Leishmaniosi 306, 435
Leishmaniosi cutanea 398, 404, 406, 411
Leishmaniosi viscerale 398
Lenampicillina 70, 88
Lenograstim (G-CSF) 15
Leptospira 61, 84, 88, 95, 104, 184, 194, 211, 226, 233, 304,
319, 328, 345
Leptospirosi 80, 81, 84, 89
Letrazirile 14
Leucemia-linfoma virale 459
Leuco-neutropenia 121
Leucoencefalite multifocale progressiva 483
Leucomicina 208, 238
Leuconostoc 291
Leucopenia 305, 336
Leucopoietina 15
Levamisolo 4, 7, 15, 16, 40, 54, 55, 443, 444
Levofloxacina 12, 351, 371
Lidocaina 112, 115
Limeciclina 199
Lincomicina 2, 3, 7, 12, 15, 51, 58, 229, 231, 232
Lincosamidi 5, 3, 9, 12, 31, 42, 58, 206, 229, 256, 257
Linfangite 234
Linfogranuloma venereo 321
Linfogranulomatosi inguinale 306
Linfogranulomatosi venerea 197
Lingua nera 26, 335
Lipopeptidi 3, 12
Listeria 68, 73, 81, 84, 88, 91, 101, 104, 105, 110, 115, 117, 118,
119, 143, 144, 146, 165, 184, 193, 194, 211, 233, 253, 262,
275, 291, 304, 318, 319, 350, 353, 354
Listeriosi 89, 321
Listeriosi neuromeningea 171
Loa loa 442
Lomefloxacina 9, 12, 16, 351, 354, 357, 371
Loracarbef 3, 16, 100, 101, 104, 110, 112, 114, 152
M
M. chelonae 381
M. fortuitum 273, 381
M. kansasii 273
M. leprae 273
M. xenopei 273
M. xenopi 381
M. bovis 273
M. chelone 273
M. morganii 110, 147
Macrolidi 1, 2, 5, 3, 7, 9, 10, 11, 14, 26, 27, 31, 58, 59, 60, 206,
208, 210, 214, 239, 246, 259
Macrolidi a 14 atomi 210, 216, 240
Macrolidi a 15 atomi 210, 223
Macrolidi a 16 atomi 210, 225, 242
Malaria 225, 321
Malaria clorochino-resistente 197, 231, 306
Malassorbimento con steatorrea 17, 27
Malattia da graffio di gatto 197, 211, 224, 275
Malattia di Crohn 271, 301, 336
Malattia di Lyme 115, 196, 225
Malattia di Whipple 171, 206
Malattia sierica 30
Maltophilia 105
Mebendazolo 4, 15, 16, 40, 443, 444
Mecillinam 6, 71, 81
Meflochina 5, 8, 14, 16, 29, 56, 58
Meglumina antimoniato 15
Melaninogenicus 333
Melarsoprol 14, 54
Melioidosi 186, 197, 321
Meningite 81, 84, 114, 117, 279, 294, 321, 357
Meningite da H. influenzae 185, 187, 279
Meningite criptococcica 405, 409
Meningite da Haemophilus 115, 234
Meningite da meningococco 80, 84, 228, 234, 279, 306
Meningite del neonato da streptococchi B 81
Meningiti batteriche 197
Meningiti da Coccidiodomyces 398
Meningiti da Criptococcus 398
Meningiti da Listeria 115
Meningiti da pneumococco 80, 115, 185
Meningiti da stafilococchi 81, 115
Meningiti neonatali 93, 115
Meningiti nosocomiali 115
Meningiti purulente dei neonati 89
Meningiti purulente delladulto 89
Meningococciemie fulminanti 187
Meningococco 95, 143, 144, 146
Mepacrin 14
Mepartricina 4, 13, 400
Meropenem 3, 5, 9, 113, 117, 118, 120, 122, 160, 161
Metaciclina 11, 192, 205
Metampicillina 58, 70, 88
Metenamina 8, 10, 58, 59
Meticillina 3, 15, 44, 69, 141
Metilenciclina 199
INDICE ANALITICO
Metioprim 4
Metisazone 4
Metoclopramide 138
Metrifonato 4, 443
Metronidazolo 3, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 27, 28, 33, 36, 52, 58,
59, 60, 334, 337, 342, 441
Mezlocillina 10, 16, 59, 71, 92, 132, 142
Mialgie 278
Miceti 413
Micetomi 406
Micobacterium kansasi 381
Micobatteri 89, 184, 194, 206, 218, 273, 291, 319, 345, 350,
353
Micobatteriosi 278, 382
Micobatteriosi atipiche 278
Miconazolo 4, 13, 16, 55, 396, 404, 414, 424
Micoplasmi 262, 270
Micosi 391, 393, 398, 403, 405, 408
Micromonospora 164
Micronomicina 11
Microsporidiosi 440
Microsporidiosi in corso di AIDS 336
Microsporum 394, 402, 403, 406, 408, 413, 444
Midecamicina 3, 12, 16, 59, 207, 208, 210, 238, 259
Minociclina 9, 11, 13, 14, 16, 59, 193, 199, 200, 205
Miocamicina 3, 12, 207, 208, 210, 227, 238, 255, 260
Miositi 22
Mirimostim (M-CSF) 15
Mobiluncus 211, 223, 333, 350
Molgramostim (GM-CSF) 15
Monobactami 5, 10, 11, 58, 61, 114, 123
Monobactamici 3
Monobattamici 5
Moraxella 67, 124
Moraxella catarrhalis 65, 66, 67, 99, 145, 147, 219, 304, 319,
321
Morbillo 225
Morfoline 13
Morfoline antifungine 4
Morganella 95, 118, 121
Mucoviscidosi 81, 99, 270, 313, 357
Mughetto 409
Mupirocina 10, 13, 372
Mycobacterium 64, 84, 119
Mycobacterium avium 211, 218, 273, 354, 378, 381
Mycobacterium avium complex-intracellulare 225
Mycobacterium avium intracellulare 165, 194, 211, 275
Mycobacterium chelonei 353, 354
Mycobacterium fortuitum 353
Mycobacterium kansasii 354
Mycobacterium leprae 194, 211, 218, 304, 354
Mycobacterium tuberculosis 273, 218, 354, 378
Mycoplasma 84, 104, 105, 110, 119, 165, 184, 196, 223, 234,
275, 304, 319, 328, 345, 354, 400
547
Mycoplasma hominis 197, 211, 216, 226, 227, 228, 230, 233,
234, 353
Mycoplasma pneumoniae 89, 206, 211, 223, 224, 226, 230,
233, 234, 253, 354
Mycoplasma-Ureaplasma 348, 350
N
N-acil-penicilline 10, 61
N-Alchil e ureidopenicilline 3
Nadifloxacina 12, 352
Nafcillina 3, 58, 59, 69, 130
Naftifina 4, 13
Naftochinoni 4
Natamicina 6
Nausea 26, 278, 294, 305, 335
Neflochina 59
Nefriti interstiziali 305
Nefrotossicit 19, 168, 294
Neisseria 65, 67, 73, 80, 84, 86, 89, 90, 93, 94, 100, 104, 105,
110, 117, 119, 124, 165, 193, 227, 262, 311, 318, 319, 350,
353, 372, 373, 374
Neisseria gonorrhoeae 67, 73, 95, 147, 211, 230, 233, 253,
269, 275, 304, 319
Neisseria meningitidis 2, 73, 211, 230, 233, 269, 275, 304, 319
Neisseria-Haemophilus 101
Neisseria-Haemophilus- Branhamella 104
Nelfinavir 14, 467, 473, 495, 525, 526
Nematodi 6, 7 15, 442, 444
Neomicina 15, 164, 166
Neticonazolo 13, 396
Netilmicina 11, 16, 164, 166, 182
Neurite ottica retrobulbare 185
Neurocisticercosi 6
Neurotossicit 19, 305, 335
Neutropenia 278, 336
Nevirapina 7, 14, 457, 466, 495
Nevriti periferiche 185
Niclosamide 4, 7, 15, 443, 444
Nifuratel 13, 329, 331
Nifurfolina 13, 329
Nifurossazide 13, 329, 331
Nifurtimox 14
Nifurtoinolo 13
Nifurzide 13, 329
Nikkomicina 13
Nimorazolo 3, 13, 334, 342
Niridazolo 4, 15, 59, 443
Nistatina 4, 13, 15, 395, 399
Nitrofurani 2, 4, 5, 7, 13, 328
Nitrofurantoina 9, 10, 13, 32, 36, 50, 58, 59, 329, 331, 332
Nitroimidazoli 2, 3, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 114, 134, 155, 333,
339, 340
Nitroxolina 10, 13, 58, 59
548
Nocardia 73, 84, 86, 88, 91, 95, 104, 105, 117, 118, 119, 143,
144, 146, 165, 184, 194, 211, 230, 291, 304, 311, 318, 319,
320, 350, 353, 354
Nocardia asteroides 165
Nocardiosi 197, 306, 321
Norfloxacina 9, 12, 16, 350, 354, 371
Novobiocina 2, 5, 9, 10, 12, 15, 58, 59
O
Ofloxacina 6, 12, 13, 16, 58, 60, 352, 353, 354, 357, 371, 385
Oleandomicina 15, 207, 209, 210, 260
Oligoanuria 278
Oligoastenospermia 306
Oligosaccaridi 2
Oltipraz 15
Omeconazolo 4, 13, 396
Onchocerca volvulus 442
Onicomicosi 394, 411, 412, 413
Opisthorchis felineus 442
Opistorchiasi 442
Opistorchis viverrini 442
Ornidazolo 3, 13, 59, 334, 337, 342, 441
Orticaria 335
Ossamnichina 4, 6, 15, 16, 55, 443, 444
Ossichinoleine 4, 7, 13, 53
Ossitetraciclina 9, 15, 192, 199, 205
Ossiuri 15
Ossiuriasi 444
Osteomieliti 8, 115, 263, 279, 357
Otite da pneumococco 99
Otite esterna maligna da Pseudomonas aeruginosa 171
Otiti 84, 89, 99, 114, 215, 224, 234, 306, 312, 321, 357, 373
Ototossicit 169, 294
Oxacefemi 3, 11, 61, 101, 102, 103, 106
Oxacillina 3, 10, 29, 59, 69, 86, 129, 130, 135, 141
Oxiconazolo 4, 13, 396
Oximonam 3
P
Paldimicina 3, 12
Pamachina 5
Pancreatite 28, 306, 335
Panipenem 3, 16, 160
Panipenem + betamepron 16, 160
Paracoccidiodomicosi 405, 406
Paragonimosi 442
Paragonimus 15
Paragonimus westermani 442
Parestesie 335
Paromomicina 6, 11, 14, 15, 164, 166, 182434, 444
Parotiditi 26, 215
Pasteurella 68, 84, 86, 88, 95, 105, 110, 114, 119, 124, 143,
144, 165, 184, 194, 196, 230, 233, 262, 311, 319, 353
Pasteurella haemophilus 145
Pasteurella multocida 73, 84, 104
Pasteurellosi 80, 89, 357
Pecilocina 4, 13
Pediculosi 444
Pefloxacina 9, 12, 58, 59, 60, 353, 354, 371
Penami 62
Penami-sulfonati 11
Penciclovir 14, 482, 528
Penemi 3, 11, 61, 62, 123
Penicillamina 138
Penicillina 2, 3, 5, 6, 9, 10, 15, 27, 30, 58, 59, 61, 68, 73, 79,
95, 96, 99, 101, 103, 104, 110, 112, 136, 154, 156, 161, 162
Penicillina G 3, 9, 10, 15, 27, 30, 61, 69, 79, 80, 83, 103, 105,
113, 130, 141, 156
Penicillina V 3, 10, 15, 61, 69, 73, 79, 85, 130, 141
Penicillina V (Fenossimetilpenicillina) 85
Penicillinato (determinante minore) 79
Penicilline a predominante eliminazione renale 58
Penicilline a spettro antibatterico medio 10
Penicilline a spettro antibatterico molto ampio 10
Penicilline ad ampio spettro antibatterico 10
Penicilline anti-stafilococciche 3, 61
Penicilline antistafilococciche 6, 9, 10, 81, 86, 118, 129, 135
Penicilline che presentano una importante escrezione biliare
58
Penicilline e cefalosporine non metabolizzate 60
Penicillium 5
Penicillium chrysogenum 63
Pentamidina 2, 4, 6, 9, 14, 15, 16, 28, 29, 40, 46, 57, 58, 59,
156, 438
Peptostreptococchi 67, 84, 88, 91, 95, 119, 143, 144, 145, 184,
211, 226, 230, 233, 311, 333, 354
Peptococchi 84, 91, 95, 119, 144, 184, 230, 233, 270, 291, 311,
333
Peptococcus 88
Peptostreptococchi anaerobi 270
Perfusioni intravenose prolungate con soluzioni iperosmolari
17
Peritonite 171, 357, 409
Peste 306
Piaghe infette 306
Pidocchio 6
Piede d'atleta 403
Pielonefrite nosocomiale 115
Pielonefriti 356
Pimaricina 4, 13
Piodermiti 234, 373
Piperacillina 10, 16, 42, 59, 71, 92, 132
Piperacillina + tazobactam 10, 99, 142
Piperazina 4, 7, 15, 55, 58, 59, 443, 444
Pirantel embonato 29
Pirantel pamoato 4, 15, 16, 59, 443
INDICE ANALITICO
Pirazinamide 6, 7, 10, 13, 15, 34, 58, 59, 375, 385
Pirazomonam 3
Pirimetamina 4, 5, 6, 13, 14, 15, 37, 56, 317
Pirimetamina-sulfadiazina 14
Pirimidine fluorato 4
Pirlimicina 3
Pironaridina 14
Pirvinio pamoato 4, 7, 15, 444
Pitiriasi versicolor 394, 402, 403, 404, 412
Pivampicillina 16, 70, 88
Pivmecillinam 3, 16, 26, 58, 71, 81, 130, 134
Pivsulbactam 95
Plasmodium 6, 194, 223, 229, 230, 304, 319, 320, 348, 406
Pleuriti 81
Pneumocistosi 321, 437
Pneumococchi 67, 68, 73, 83, 88, 93, 99, 105, 114, 117, 119,
144, 146, 147, 193, 211, 215, 226, 230, 233, 262, 275, 294,
304, 318, 350, 354
Pneumococco meti-S 143
Pneumocystis 320
Pneumocystis carinii 6, 206, 229, 230, 304, 319
Pneumopatie 99
Pneumopatie da Pneumocystis carinii 231, 321
Pneumopatie della comunit 114
Pneumopatie nosocomiali 99, 115
Polieni antifungini 9, 13
Polimixina 8, 10, 15, 46, 50, 310
Polimixina B 12
Polimixina-colistina 3, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 58, 161, 315
Polinevriti 305, 335
Polipeptidi 3, 310
Polisierosite 22
Polmoniti 215, 306, 321, 485
Polmoniti ab ingestis 115, 231, 336
Polmoniti atipiche da Chlamydia pneumoniae 197
Polmoniti atipiche da Chlamydia psittaci 197
Polmoniti atipiche da Mycoplasma pneumoniae 197
Polmoniti atipiche da Nocardia 197
Polmoniti atipiche da Rickettsia 197
Polmoniti batteriche pneumococciche 80
Polmoniti da Pneumocystis carinii 306
Polmoniti nosocomiali 357
Porfiria 32, 34, 278, 306
Porphyromonas 211
Porpora 186, 278
Pradimicina 13
Praziquantel 4, 6, 15, 16, 55, 59, 60, 443
Prevenzione delle endocarditi nei soggetti a rischio 81
Prevenzione delle infezioni da pneumococchi 84
Prevenzione delle recidive del reumatismo articolare 80
Primachina 5, 14
Primetamina 37
Pristinamicina 3, 12, 16, 232, 233
Probenecid 112, 134, 161
Procaina 15
549
Proctite 335
Profilassi delle endocarditi 89
Profilassi delle infezioni pneumococciche nei soggetti asplenici
e drepanolitici 80
Profilassi delle infezioni postoperatorie 81
Profilassi delle menigiti meningococciche 115
Profilassi delle recidive del reumatismo articolare 80, 86
Profilassi dellendocardite nel corso di cardiopatia 80
Profilassi dell'influenza di tipo A 493, 494
Profilassi di breve durata pre e postoperatoria 114
Profilassi nella chirurgia colon-rettale 99
Proguanile 5, 14, 15
Propionibacterium 105, 110, 119, 143, 144, 146, 230, 291, 353
Propionibacterium acnes 270, 271, 333
Prostatiti 225, 320, 356
Proteus 66, 67, 81, 88, 90, 91, 92, 99, 101, 104, 115, 143, 144,
145, 184, 275, 304, 311, 319, 328, 345, 353
Proteus mirabilis 67, 81, 84, 88, 90, 91, 95, 100, 104,
119, 143, 144, 145, 147, 194, 262, 311, 328,
345, 353
Proteus morganii 143, 193, 262
Proteus providencia 143
Proteus rettgeri 95, 143, 147, 194, 262
Proteus stuartii 147, 262
Proteus vulgaris 95, 104, 143, 147, 194, 262
Protozoi 230, 444
Providencia 67, 88, 90, 91, 92, 95, 104, 105, 115, 119, 144,
165, 184, 194, 262, 275, 311, 345, 353
Prurito 278, 335, 372
Pseudo-coliche epatiche 31
Pseudoallescheria boydii 394
Pseudolitiasi biliare reversibile 30
Pseudomallei 105, 353
Pseudomonas 61, 66, 67, 81, 86, 88, 90, 91, 93, 101, 104, 105,
114, 115, 118, 120, 121, 124, 143, 165, 184, 194, 211, 223,
226, 230, 233, 262, 275, 304, 319, 328, 345
Pseudomonas acidophila 123
Pseudomonas aeruginosa 10, 12, 67, 81, 93, 105, 110, 117, 119,
121, 124, 125, 143, 144, 145, 311, 312, 319, 350, 354
Pseudomonas cepacia 101, 105, 311, 319, 350
Pseudomonas fluorescens 372
Pseudomonas maltophila 65, 105, 120, 124, 311, 312, 318,
319, 353, 354
Pseudomonas pseudomallei 194, 304, 311, 319, 350
Psittacosi 197, 354
Q
Quinacrina 5, 435
R
Ramoplanina 3, 12
Reazioni allergiche 278, 305
550
Reazioni diffuse di neurotossicit 278

Reazioni lepromatose 271
Retinite da CMV nei pazienti HIV+ 487
Retiniti 485
Retrovirus 7, 458, 491
Rettocolite emorragica 301, 306
Reumatismo articolare acuto 84, 224
Rhodococcus equi 105, 146, 206, 211, 291
Ribavirina 4, 7, 8, 9, 14, 16, 35, 41, 58, 491, 530, 536
Rickettsia 84, 104, 105, 110, 184, 194, 196, 224, 275, 226,
304, 319, 328, 345, 348, 350, 353
Rickettsiosi 186, 197, 224, 357
Rifabutina 9, 12, 13, 32, 40, 51, 58, 273, 274, 278, 285, 385
Rifametano 12
Rifamicina 3, 8, 12, 15, 58, 273, 274, 282
Rifamide 12
Rifampicina 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 27, 28, 32, 40, 45,
51, 58, 59, 60, 134, 153, 154, 157, 161, 273, 274, 277, 278,
285, 288, 375, 385, 411, 413
Rifapentina 12, 13, 16, 273, 274
Rifaxidina 12, 273
Rifaxima 274
Rimactano 274
Rimantadina 4, 7, 9, 14, 16, 35, 56, 58, 59, 536
Ritipenem 11
Ritonavir 14, 35, 57, 59, 467, 469, 495
Rochalimea henselae 206, 211
Rochalimea quintana 206
Rochalinea henselae 275
Rokitamicina 3, 12, 207, 208, 210, 227, 238, 260
Rolitetraciclina 199
Rosaramicina 3, 207, 208
Rosoxacina 12, 344, 345
Roxitromicina 3, 11, 16, 31, 59, 134, 207, 209, 210, 211, 214,
220, 238, 252, 260
Rufloxacina 12, 16, 351, 352, 354, 371
S
S-penamaldil 79
S. viridocromogeno 261
S. wedmorensis 261
Sagamicina 164
Salazosulfapiridina 13
Salmonella 67, 80, 88, 89, 90, 91, 95, 100, 104, 110, 119, 124,
143, 144, 145, 147, 184, 194, 223, 253, 262, 275, 304, 311,
313, 319, 345, 353, 357
Salmonellosi 91, 115, 185, 321
Salpingiti 197, 231, 357
Saquinavir 7, 14, 60, 467, 472, 495
Saramicetina 3
Sargramostim 15
Satranidazolo 3, 13, 334
Scabbia 6, 444
Schistosoma haematobium 442
Schistosoma intercalatum 442

Schistosoma japonicum 442
Schistosoma mansoni 6, 442, 444
Schistosomiasi 444
Secnidazolo 3, 13, 334, 441
Semi di zucca 15
Serratia 66, 67, 81, 88, 90, 91, 92, 99, 101, 104, 105, 115, 118,
119, 121, 124, 143, 144, 145, 147, 165, 184, 194, 262, 263,
275, 304, 311, 319, 328, 345, 353
Sertaconazolo 4, 13, 396
Setticemia 81, 84, 114, 170, 231, 270, 279, 336, 357
Setticemie a partenza gastroenterica o urinaria 81
Setticemie da bacilli Gram negativi 89
Setticemie di origine urinaria 170
Setticemie stafilococciche 234
Setticemie streptococciche 234
Shigella 67, 80, 88, 89, 90, 91, 95, 100, 104, 110, 119, 124,
143, 144, 145, 147, 184, 193, 223, 262, 275, 304, 311, 313,
319, 345, 353, 357
Shigella sonnei 253
Shigellosi 91, 225, 321
Shock anafilattico 335
Sifilide 80, 115, 197, 357
Sindrome algo-distrofica 22
207, 209, 210, 211, 214
Sindrome di Lyell 305
Sindrome di Raynaud 403
Sindrome pseudoinfluenzale 22
Sinergistina 2, 5
Sinusiti 89, 99, 114, 215, 224, 234, 321
Sisomicina 16, 164
Sonnolenza 278, 335
Sorivudina 4, 7, 16
Sparfloxacina 6, 9, 16, 351, 357, 385
Spectinomicina 15, 58, 164, 182
Sphaeroforus 275
Spiramicina 3, 12, 14, 15, 207, 210, 211, 228, 238, 260
Spirochete 84, 95, 304, 373
Spirochetosi 84
Spondilodisciti 263
Sporothrix 397, 410, 412
Sporotrichum 406
Sporotricosi 394, 398, 406, 411
Stafilococchi 10, 66, 83, 84, 86, 93, 96, 100, 103, 193, 212,
227, 304, 319, 372
Stafilococchi aminoglicosido-resistenti 294
Stafilococchi coagulasi-negativi 86, 233, 270
Stafilococchi meti-R 67, 84, 99, 101, 104, 110, 117, 119, 121,
143, 144, 146, 230, 350, 354
Stafilococchi meti-S 88, 91, 95, 99, 105, 119, 147, 184, 211,
230, 263, 275, 294, 350, 353, 354
Stafilococcie cutanee 270
Staphylococcus aureus 104, 147, 226, 230, 233, 253, 262,
269, 270, 275, 291, 294, 318, 372
INDICE ANALITICO
Staphylococcus epidermidis 86, 226, 262, 269, 270, 275, 293,
294, 318, 372
Staphylococcus haemolyticus 86, 262, 291, 293, 294
Staphylococcus aureus meti-R, 86, 226
Staphylococcus saprophyticus 110, 262, 328, 330, 347
Stavudina (d4T) 4, 7, 14, 58, 457, 464, 495, 511
Steatosi microvescicolare 32
Sterilizzazione delle narici 373
Steroidi 3
Stilbamidina 55
Stomatiti 26, 215
Strep. pneumoniae 253
Strep. pyogenes 253
Streptobacillus moniliformis 73, 84
Streptococchi 67, 68, 83, 86, 88, 95, 114, 119, 211,
212, 230, 233, 275, 291, 304, 328, 350,
354, 372
Streptococchi di gruppo A 73, 105, 143, 144, 146, 193, 226,
262, 318
Streptococchi di gruppo B 73, 81, 84, 115, 143, 144, 146, 194,
226, 262, 318
Streptococchi di gruppo C 73, 193, 226, 318
Streptococchi di gruppo D 194, 262
Streptococchi di gruppo G 73, 193, 318, 226
Streptococchi resistenti 294
Streptococchi viridans 144
Streptococco pyogenes 147
Streptococcus bovis 110
Streptococcus faecalis 143, 144, 146, 230, 372
Streptococcus faecium 230
Streptococcus viridans 84, 143
Streptogramine 1, 2, 3, 8, 9, 10, 12, 58, 59, 138, 153, 206, 232,
258, 259
Streptomicina 11, 13, 15, 164, 166, 182, 375, 385
Streptomyces 5, 63, 65, 94, 164
Streptomyces cattley 118
Streptomyces fradiae 261
Streptomyces lincolnensis 229
Streptomyces mediterranei 273
Streptomyces orientalis 291
Streptomyces pristinae spiralis 232
Streptomyces virginiae 232
Streptopcocco viridans 146
Strongyloides stercoralis 442
Struttura chimica dei macrolidi a 14 atomi 238
Struttura chimica dei macrolidi a 16 atomi 238
Struttura delle aminopenicilline 70, 71
Struttura delle carbossi- e sulfossipenicilline 71
Struttura delle penicilline antistafilococciche 69
Struttura delle penicilline naturali 69
Struttura in comune delle cef 4 109
Succinilsulfatiazolo 13
Sulbactam 3, 10, 11, 58, 94, 95, 96, 99, 100, 130, 134, 155,
161,163
551
Sulbenicillina 71
Sulconazolo 4, 13, 396
Sulfacetamide 13, 15, 303, 309
Sulfacrisoidina 15
Sulfadiazina 12, 14, 15, 302
Sulfadiazina +Trimetoprim 309
Sulfadiazina argentica 13, 301, 309
Sulfadimetossina 12, 303
Sulfadimidina 12, 15
Sulfadossina 12, 303
Sulfafurazolo 12, 302
Sulfaguanidina 13, 303, 309
Sulfalnilamide 303
Sulfamerazina 12, 15
Sulfametildiazina 12
Sulfametizolo 12, 15, 302
Sulfametomidina 12
Sulfametossazolo 302
Sulfametossazolo-Trimetoprim 60, 309
Sulfametossidiazina 12, 303
Sulfametossipirazina 12
Sulfametossipiridazina 12
Sulfametossipirizidina 303
Sulfametoxazolo 12, 15
Sulfamidi 4, 5, 8, 14, 58
Sulfamidici 2, 5, 7, 12, 13, 14, 28, 33, 37, 45, 301, 302, 318,
324
Sulfamoxolo 12
Sulfanilamide 13, 15
Sulfaproxilina 12
Sulfasalazalina 301, 303, 309, 326
Sulfasomizolo 12
Sulfasuccinamide 13, 303
Sulfatrimetoprim 13, 54, 60
Sulfisomidina 12
Sulfocefalosporine 101
Sulfonamidi 59
Sulfoni 3, 5, 13, 61, 301
Sulfossipenicilline 3, 5, 61
Sultamicillina 10, 11, 16, 130
Suppurazioni addominali 231
Suramina 4, 14
T
Taenia 165
Taenia saginata 442
Taenia solium, 442
Talampicillina 16, 70, 88
Talidomide 55
Tazobactam 3, 10, 16, 94, 95, 96, 99, 132, 134, 155, 163
Teicoplanina 3, 6, 7, 9, 10, 12, 16, 27, 44, 50, 58, 134, 292, 293
Temafloxacina 9
Temocillina 6, 59, 81, 132
552
Temofloxacina 58
Terbinafina 4, 6, 7, 9, 13, 16, 34, 42, 55, 58, 59, 60, 393, 411,
412, 414
Terconazolo 4, 13, 396
Ternidazolo 3
Tetracicline 2, 3, 5, 7, 9, 10, 11, 14, 15, 26, 27, 28, 32, 39, 43,
49, 59, 58, 138, 191, 192, 199, 200, 202, 205
Tetroxazina 13
Tetroxoprim 4, 13
Tiabendazolo 4, 15, 40, 55, 59, 443, 444
Tiamfenicolo 2, 3, 5, 9, 11, 15, 36, 58, 59, 60, 183, 187
Ticarcillina 10, 16, 71, 91, 94, 132
Ticarcillina + acido clavulanico 10, 16, 92, 99, 142
Ticonazolo 396
Tigemonam 3
Tigna 394, 412
Tilbrochinolo 13, 14
Tilichinolo 13, 14
Tinea corporis 409
Tinea cruris 409
Tinea pedis 409
Tinea versicolor 409
Tinidazolo 3, 13, 16, 334, 337, 342, 441
Tioconazolo 4, 13
Tirotricina 3, 5, 13, 15, 310, 374
Tisopurina 138
Tobramicina 11, 16, 164, 166, 182
Tolnaftato 4, 6
Torulopsis 397, 398, 400, 404, 406, 410
Tossicit cardiovascolare 21
Tossicit cartilaginea ed articolare 22
Tossicit ed effetti indesiderati 89
Tossicit ossea 22
Tosufloxacina 3, 12, 13, 16, 352
Toxocara canis 442
Toxoplasma 6, 223, 229, 230, 304, 320
Toxoplasma gondii 6, 206, 211, 220, 230, 306, 319
Toxoplasmosi 225, 228, 321, 439
Toxoplasmosi cerebrale 306, 321
Tracoma 197, 306
Trattamento adiuvante della difterite e del tetano 80
Trattamento della borreliosi 81
Trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna
incinta 81
Trattamento dell'acne 197
Trattamento delle elmintiasi 446
Trattamento delle infezioni batteriche del tratto digestivo da E.
coli 80
Trattamento delle infezioni biliari 80
Trattamento delle infezioni cutanee streptococciche 81
Trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi 81
Trattamento delle infezioni ORL e bronchiali 80
Trattamento delle infezioni polmonari 80
Trattamento delle meningiti purulente perinatali e del
bambino 80
Trattamento delle pasteurellosi 81
Trattamento delle tubercolosi da Mycobacterium turb. 383
Trattamento dellulcera venerea molle 80
Trattamento delle setticemie 80
Trematodi 6, 15, 442
Treponema 61, 88, 104, 105, 143, 144, 146, 184, 194, 223,
226, 234, 275, 291, 304, 319, 328, 345, 350, 353
Treponema pallidum 211
Treponematosi 80, 81, 84, 89
Triacetilspiramicina 208
Triazoli antifungini 8, 58
Trichinella spiralis 442
Trichomonas 6, 328, 374
Trichomonas vaginalis 333, 436
Trichophyton 394, 402, 403, 413
Trichophytum rubrum 394
Trichostrongylus 442
Trichuris trichiura 442
Triclabendazolo 444
Tricocefali 15
Tricomoniasi 436
Tricophyton 406, 408
Trifamolo 13
Trifluridina 4
Trimazina 13
Trimetoprim 2, 4, 5, 9, 10, 13, 14, 15, 27, 33, 39, 43, 58, 59,
302, 316,317, 318, 324, 326
Trimetoprim- sulfametossazolo 60, 309
Trimetrexate 9, 14, 35, 39
Trimetrol 13
Trimoxazolo 13
Tripanosomiasi 437
Troleandomicina 3, 31, 32, 59, 210, 236, 260
Trombocitopenia 278, 305
Tromboflebite 121, 294, 336
Trombopenia 121
Trometamina 261
Tropheryma whipplei 206
Trospectinomicina 166
Trovafloxacina 3, 12
Tubercolosi 278, 353, 375, 379, 382
Tubercolosi e lebbra 357
Tularemia 197
Tularemia nei bambini 187
U
Ulcera molle (H. ducrey) 115, 225, 357
Ulcera venerea molle 89, 99, 306, 321
Ulcerazioni buccali aftose 18
Ulcere corneali infette 373
Ulcere della gamba infette 373
Ulcere duodenali 336
INDICE ANALITICO
Ulcere infettate da Pseudomonas 312
Ulcere varicose 234
Ureaplasma 165, 194, 225, 226, 228, 304, 319, 328, 354, 400
Ureaplasma urealyticum 206, 211, 216, 223, 230, 233, 275,
354
Ureidopenicilline 5, 9, 10, 59, 81, 92, 94, 113, 118
Uretriti gonococciche 234
Uretriti non gonococciche 187
Uretriti post-gonococciche 187, 225, 234
Ustioni 301, 306
Utilizzazione degli antimicrobici in caso di insufficienza renale
58, 59
Uveite 278
Uveiti croniche 271
V
Vaginite 225
Vaginite da Mobiluncus 225
Vaginiti non specifiche 336
Valaciclovir 4, 7, 14, 478, 479
Vancomicina 2, 3, 6, 7, 9, 10, 12, 15, 27, 39, 44, 50, 58, 59,
134, 156, 292, 293
Vancomicina-Teicoplanina 7
Varicella virus 14
Veillonella 119, 311, 333
Vertigini 278, 335
Vibrio 88, 95, 184, 194, 211, 226, 304, 311, 319, 350, 353
Vibunazolo 4, 13, 396
Vidarabina 4, 7, 8, 16, 35, 57, 58, 59
Viomicina 3, 6, 9
Virginiamicina 3, 12, 15, 232, 233
Virosi respiratorie 492
Virus a DNA 7
Virus a RNA 7
Virus arena 7
Virus del morbillo 491
Virus della varicella 474
Virus dell'herpes zoster 474
553
Virus dellinfluenza A 7, 493

Virus HCV 7
Virus influenzale A e B 7 491, 493, 494,
Virus influenzali 14
Virus JC 7, 483
Virus respiratorio sinciziale 7, 14, 491
Virus rubeolico 7
Virus-like 31
Vomito 26, 278, 294, 305
Voriconazolo 13, 395
Vulgaris 144
VZV 486
W
Wuchereria bancrofti 442
X
Xanthomonas 91
Xanthomonas maltophilia e cepacia 119
Xantocillina 13
Xenopi 353
Y
Yersinia 84, 86, 88, 90, 91, 95, 104, 115, 119, 124, 165, 184,
194, 196, 211, 262, 275, 304, 319, 345, 353
Yersinia enterocolitica 143, 144, 145
Yersiniosi 197, 321, 357
Z
Zalcitabina 4, 7, 8, 14, 16, 35, 41, 56, 58, 59, 60, 457, 460,
495, 501, 502,
Zanamivir 7, 14, 494
Zidovudina 4, 7, 9, 14, 16, 35, 40, 57, 58, 59, 60, 457, 495,
497, 498
Zinoconazolo 4, 13, 396
554
Valaciclovir
Drugs 2000 Jun;59(6):1317-40
Valaciclovir: a review of its use in the management of herpes zoster.
Ormrod D, Goa K
Adis International Limited, Mairangi Bay, Auckland, New Zealand.
Varicella zoster virus (VZV), the pathogen responsible for herpes zoster, belongs to the herpesvirus family and is
sensitive to the antiviral drug aciclovir. However, the low oral bioavailability of aciclovir has to some extent limited
its efficacy in the treatment of herpes zoster and has prompted the development of the more readily absorbed oral
prodrug valaciclovir. In a large comparative study valaciclovir, (1000 mg 3 times daily for 7 days) was at
least as effective as aciclovir (800 mg 5 times daily for 7 days) in controlling the symptoms of acute herpes zoster.
Importantly, valaciclovir alleviated zoster-associated pain and postherpetic neuralgia significantly faster than aciclovir.
A 14-day regimen of valaciclovir showed no significant advantage over the 7-day regimen. A smaller trial in Japanese
patients focusing primarily on the cutaneous (rash) signs of herpes zoster confirmed the similar efficacy of valaciclovir
and aciclovir in the 7-day regimen. This study did not follow all patients for a formal analysis of postherpetic
neuralgia. Valaciclovir and aciclovir demonstrated similar efficacy for the control of cutaneous lesions and ocular
complications in patients with zoster ophthalmicus. Preliminary results of a large controlled trial indicate that
valaciclovir 1000 mg 3 times daily and famciclovir (the prodrug of penciclovir) 500 mg 3 times daily are of similar
efficacy in speeding resolution of acute herpes zoster rash and shortening the duration of postherpetic neuralgia.
Starting treatment later than 72 hours after rash onset did not significantly reduce the beneficial effect of valaciclovir
on duration of zoster-associated pain (a continuum of pain that encompasses both acute pain and postherpetic
neuralgia) in a large observational study, suggesting that valaciclovir might be effective when given later than
previously thought. However, valaciclovir should ideally be given as soon as possible after symptoms appear. With
the recommended regimen for the treatment of herpes zoster (1000 mg 3 times daily for 7 days) valaciclovir was
well tolerated, with nausea and headache being the most commonly reported adverse events. The adverse events
profile of the agent was similar to that seen with aciclovir or famciclovir. Conclusion: The efficacy of valaciclovir for
the treatment of herpes zoster has been confirmed and extended by follow-up studies in herpes zoster ophthalmicus,
in Japanese patients, and in the wider primary care setting. Valaciclovir is at least equivalent to, and better in
certain parameters than, aciclovir and appears to have similar efficacy to famciclovir 500 mg 3 times daily. Valaciclovir
is a well tolerated first-line therapy with an established place in the treatment of immunocompetent patients with
herpes zoster.
Drugs 2000 Apr;59(4):839-63
Valaciclovir: a review of its long term utility in the management of genital herpes simplex virus and
cytomegalovirus infections.
Ormrod D, Scott LJ, Perry CM
Valaciclovir is an aciclovir prodrug used to treat infections caused by herpes simplex virus (HSV) and varicella zoster
virus, and for prophylaxis against cytomegalovirus (CMV). Oral valaciclovir provides significantly better oral
bioavailability than oral aciclovir itself, contributing to the need for less frequent administration. Several studies
have demonstrated the efficacy of long term (> 90 days) therapy with valaciclovir for the suppression of genital
HSV disease in otherwise healthy individuals with HSV infection. In 1 randomised, double-blind trial, once daily
valaciclovir (1000 mg, 500 mg and 250 mg) produced statistically significant suppression of disease recurrence, as
did twice daily valaciclovir 250 mg and aciclovir 400 mg. Valaciclovir dosages of > or = 500 mg daily are recommended
for suppression of genital herpes recurrences in immunocompetent individuals. This disease occurs frequently in
patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection and, in a single randomised double-blind trial,
prophylactic valaciclovir (1000 mg once daily or 500 mg twice daily) and aciclovir (400 mg twice daily) were found
to be of similar efficacy in the suppression of genital herpes. However, a higher than expected dropout rate indicated
that more studies of valaciclovir in patients with HIV are required. In a randomised trial of patients undergoing
renal transplant, valaciclovir 2 g 4 times daily for 90 days significantly reduced the incidence and delayed the onset
of CMV disease: the incidence in valaciclovir-treated patients who were CMV-seronegative at baseline, and recieived
a kidney from a CMV-seropositive donor, was 3% versus 45% for placebo after 90 days of treatment. Acute graft
rejection was also reduced in the valaciclovir-treated group. A small study in heart transplant patients compared
valaciclovir (2 g 4 times daily) with aciclovir (200 mg 4 times daily) and found a significant reduction in CMV
antigenaemia favouring valacilovir at the end of the treatment period. Additional reductions in other indices of
555
CMV in those given valaciclovir compared with aciclovir were also noted. In a preliminary study of
prophylaxis for CMV disease in bone marrow transplant recipients valaciclovir (2 g 4 times daily) was superior to
aciclovir (800 mg 4 times daily) in terms of time to CMV viraemia or viruria. Although valaciclovir (8 g/day for
approximately 30 weeks) reduced the incidence and time to CMV disease compared with aciclovir (3.2 g/day) in
patients with advanced HIV disease, valaciclovir was associated with more gastrointestinal complaints and an
increased risk of death, leading to premature termination of the study. As yet, no trials comparing the efficacy of
valaciclovir with famciclovir (the oral prodrug for penciclovir) in the suppression of recurrent episodes of genital
herpes have been published, nor have direct comparisons been made, between valaciclovir with ganciclovir in
patients with CMV disease. Valaciclovir is well tolerated at dosages used to suppress recurrent episodes of genital
herpes (500 to 1000 mg/day) in immunocompetent and HIV seropositive individuals, with headache being reported
most often. However, a potentially fatal thrombotic microangiopathy (TMA)-like syndrome has been reported in
some immunocompromised patients receiving high-dose prophylactic valaciclovir therapy (8 g/day) for CMV disease
for prolonged periods, and the risk of this syndrome appears to be higher in patients with advanced HIV disease.
While the clinical benefits of valaciclovir in some immunocompromised patients may outweigh the risk of TMA,
close monitoring for symptoms of TMA is indicated in all immunocompromised patients receiving high-dose
valaciclovir. Conclusion: Oral valaciclovir is an effective drug for the suppression of recurrent episodes of genital
herpes in immunocompetent and immunocompromised individuals.
J Infect Dis 1999 Sep;180(3):695-701
Quantitative effects of valacyclovir on the replication of cytomegalovirus (CMV) in persons with advanced
human immunodeficiency virus disease: baseline CMV load dictates time to disease and survival.
The AIDS Clinical Trials Group 204/Glaxo Wellcome 123-014 International CMV Prophylaxis Study Group.
Emery VC, Sabin C, Feinberg JE, Grywacz M, Knight S, Griffiths PD
Department of Virology and HIV Research Unit, Royal Free and University College School of Medicine, London, United
Kingdom.
Virus load is a major risk factor for disease in many human viral infections, especially human immunodeficiency
virus (HIV) disease. The effect of cytomegalovirus (CMV) load on disease progression and the influence of antiviral
chemotherapy on surrogate markers of replication was investigated in 310 patients with advanced HIV disease in a
randomized controlled trial that compared the effects of valacyclovir with those of acyclovir. Sequential blood and
urine samples were analyzed by polymerase chain reaction (PCR), for human CMV (HCMV) DNA. In multivariate
analyses, elevated virus load in both blood and urine at baseline was associated with increased risk of HCMV
disease (relative hazard, 1.49 and 1.44 per log increase, respectively). Elevated virus load in blood at baseline was
also associated with a significantly shorter survival time (log rank, P=. 0001). In time-updated analyses, valacyclovir
significantly suppressed the virus load in subjects who were PCR positive at baseline (in blood or urine), when
compared with the combined acyclovir arms.
J Infect Dis 1998 Jan;177(1):57-64
The effect of valaciclovir on cytomegalovirus viremia and viruria detected by polymerase chain reaction in
patients with advanced human immunodeficiency virus disease.
The AIDS Clinical Trials Group Protocol 204/Glaxo Wellcome 123-014 International CMV Prophylaxis Study Group.
Griffiths PD, Feinberg JE, Fry J, Sabin C, Dix L, Gor D, Ansari A, Emery VC
Virology Department, Royal Free Hospital School of Medicine, London, United Kingdom.
Samples of blood and urine were collected at baseline, week 4, and week 8 and then every 8 weeks from 310
patients entering a controlled trial of prophylaxis with valaciclovir versus acyclovir. Samples were tested under
code by polymerase chain reaction (PCR) in one laboratory. The median number of samples collected from each
patient was 5 for blood (range, 0-15) and 5 for urine (range, 0-15). Both baseline PCR viremia and PCR viruria were
significantly associated with future cytomegalovirus (CMV) disease (P = .002 and P = .02, respectively). The greatest
effect of valaciclovir on CMV disease was seen in patients who were PCR-positive in blood at baseline (P = .002),although a significant effect was also seen in those who were PCR-negative in urine (P = .02). Thus, PCR viremia
provides prognostic information about CMV disease in AIDS patients, and valaciclovir showed activity as both a
preemptive and prophylactic agent.
556
J Infect Dis 1998 Jan;177(1):48-56

A randomized, double-blind trial of valaciclovir prophylaxis for cytomegalovirus disease in patients with advanced
human immunodeficiency virus infection.
The AIDS Clinical Trials Group Protocol 204/Glaxo Wellcome 123-014 International CMV Prophylaxis Study Group.
Feinberg JE, Hurwitz S, Cooper D, Sattler FR, MacGregor RR, Powderly W, Holland GN, Griffiths PD, Pollard RB, Youle
M, Gill MJ, Holland FJ, Power ME, Owens S, Coakley D, Fry J, Jacobson MA
Department of Medicine, University of Cincinnati, Ohio 45267-0405, USA.
Cytomegalovirus (CMV) disease is a common complication of advanced human immunodeficiency virus (HIV) infection.
Administration of oral valaciclovir, a valine ester of acyclovir, achieves sufficient plasma acyclovir levels to inhibit
many clinical isolates. Acyclovir has been associated with enhanced survival in AIDS but not with CMV disease
prevention. CMV-seropositive patients (1227) with CD4 cell counts <100/mm3 were enrolled in a randomized,
double-blind trial. Valaciclovir, 8 g/day, was compared with acyclovir, 3.2 or 0.8 g/day, for CMV prevention; all three
arms were compared for survival. The confirmed CMV disease rate was 11.7% among valaciclovir recipients and
17.5% in the pooled acyclovir arms, a 33% reduction in risk. Time to confirmed CMV disease was significantly
longer for the valaciclovir group (P = .03). A trend toward earlier mortality for valaciclovir recipients was seen (P =
.06). Toxicity and earlier medication discontinuation were more common in this group. Valaciclovir significantly
reduces the risk of CMV disease. Further exploration of a better-tolerated dose is warranted.
Antimicrob Agents Chemother 1994 Jul;38(7):1534-40
Phase I trial of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, in patients with advanced human immunodeficiency
virus disease.
Jacobson MA, Gallant J, Wang LH, Coakley D, Weller S, Gary D, Squires L, Smiley ML, Blum MR, Feinberg J Department
of Medicine, University of California, San Francisco.
Valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, is rapidly and extensively converted in humans to acyclovir after oral
administration by first-pass metabolism. A phase I study was conducted in two cohorts of volunteers with advanced
human immunodeficiency virus (HIV) disease (absolute CD4 lymphocyte count of < 150 cells per microliters) who
received oral valaciclovir at dosages of 1,000 or 2,000 mg four times daily for 30 days. All patients were clinically
stable without any changes in underlying HIV-related medications for > or = 6 weeks prior to entry in study; these
medications were continued throughout the study. Multiple-dose administration of valaciclovir showed a generally
favorable safety profile. Nausea, vomiting, diarrhea, and abdominal pain each were reported in < or = 31% of the
patients; of these symptoms, only one episode of diarrhea was considered causally related to valaciclovir exposure.
Four patients developed neutropenia (two at each dose level) which was not clinically significant. There were no
renal or neurologic adverse events. Valaciclovir was rapidly absorbed and converted to acyclovir, with plasma
valaciclovir levels generally undetectable or levels of < or = 0.4 microgram/ml. After 3 h postdosing, valaciclovir
was not detectable in plasma. Acyclovir was measurable in plasma as early as 15 min following valaciclovir dosing,
and plasma concentrations of acyclovir greatly exceeded those of valaciclovir.
N Engl J Med 1999 May 13;340(19):1462-70
Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation.
International Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group.
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, Squifflet JP, Kovarik J, Brennan PJ, Norman D, Mendez R, Keating MR, Coggon
GL, Crisp A, Lee IC
Department of Internal Medicine, Piedmont Hospital, Atlanta, GA 30367, USA.
BACKGROUND: Cytomegalovirus (CMV) disease is a major complication of organ transplantation. We hypothesized
that prophylactic treatment with valacyclovir would reduce the risk of CMV disease. METHODS: A total of 208
CMV-negative recipients of a kidney from a seropositive donor and 408 CMV-positive recipients were randomly
assigned to receive either 2 g of valacyclovir or placebo orally four times daily for 90 days after transplantation,
with the dose adjusted according to renal function. The primary end point was laboratory-confirmed CMV disease
in the first six months after transplantation. RESULTS: Treatment with valacyclovir reduced the incidence or delayed
the onset of CMV disease in both the seronegative patients (P<0.001) and the seropositive patients (P=0.03).
Among the seronegative patients, the incidence of CMV disease 90 days after transplantation was 45 percent
among placebo recipients and 3 percent among valacyclovir recipients. Among the seropositive patients, the respective
values were 6 percent and 0 percent. At six months, the incidence of CMV disease was 45 percent among seronegative
recipients of placebo and 16 percent among seronegative recipients of valacyclovir; it was 6 percent among
seropositive placebo recipients and 1 percent among seropositive valacyclovir recipients. At six months, the rate of
biopsy-confirmed acute graft rejection in the seronegative group was 52 percent among placebo recipients and 26
557
percent among valacyclovir recipients (P=0.001). Treatment with valacyclovir also decreased the rates of CMV
viremia and viruria, herpes simplex virus disease, and the use of inpatient medical resources. Hallucinations and
confusion were more common with valacyclovir treatment, but these events were not severe or treatment-limiting.
The rates of other adverse events were similar among the groups. CONCLUSIONS: Prophylactic treatment with
valacyclovir is a safe and effective way to prevent CMV disease after renal transplantation.
Arch Fam Med 2000 Oct;9(9):863-869
Antiviral Therapy for Herpes Zoster: Randomized, Controlled Clinical Trial of Valacyclovir and Famciclovir
Therapy in Immunocompetent Patients 50 Years and Older.
Tyring SK, Beutner KR, Tucker BA, Anderson WC, Crooks RJ
University of Texas Medical Branch, Galveston
OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of valacyclovir hydrochloride and famciclovir for the treatment of
herpes zoster. DESIGN: A double-blind, randomized, controlled, multicenter clinical trial in which patients received
7 days of treatment and were followed up for 24 weeks. SETTINGS: Patients reported directly to specialist centers or
were referred from primary care centers. PATIENTS: There were 597 otherwise healthy immunocompetent outpatients,
aged 50 years and older, who presented within 72 hours of onset of zoster rash. INTERVENTIONS: Treatment with
valacyclovir hydrochloride (1 g 3 times daily) or famciclovir (500 mg 3 times daily) for 7 days. MAIN OUTCOME
MEASURES: Resolution of zoster-associated pain and postherpetic neuralgia, rash healing, and treatment safety.
RESULTS: Intent-to-treat analysis did not detect statistically significant differences for valacyclovir vs famciclovir
on resolution of zoster-associated pain (hazard ratio, 1.02; 95% confidence interval, 0.84-1.23; P =.84). Furthermore,
no differences were evident between treatments on rash healing rates and on a range of analyses of postherpetic
neuralgia. Safety profiles for valacyclovir and famciclovir were similar, with headache and nausea being the more
common adverse events. CONCLUSIONS: Valacyclovir treatment is comparable to famciclovir treatment in speeding
the resolution of zoster-associated pain and postherpetic neuralgia. Current wholesale prices indicate that valacyclovir
is the more cost-effective treatment for herpes zoster ($83.90 vs $140.70 per course).
Ophthalmology 2000 Aug;107(8):1507-11
Comparison of the efficacy and safety of valaciclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster ophthalmicus.
Colin J, Prisant O, Cochener B, Lescale O, Rolland B, Hoang-Xuan T
Department of Ophthalmology, Hospital Morvan, Brest, France.
OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of valaciclovir and acyclovir in immunocompetent patients with
herpes zoster ophthalmicus. DESIGN: A multicenter, randomized, double-masked study. PARTICIPANTS: One hundred
ten immunocompetent patients with herpes zoster ophthalmicus diagnosed within 72 hours of skin eruption were
treated; 56 were allocated to the valaciclovir group and 54 to the acyclovir group. METHODS: Patients randomized
to the valaciclovir group received two 500-mg tablets of valaciclovir three times daily and one tablet of placebo
twice daily. Patients in the acyclovir group received one 800-mg tablet of acyclovir five times daily and one tablet
of placebo three times daily for 7 days. MAIN OUTCOME MEASURES: Main outcome measures included the frequency,
severity, and duration of ocular complications, patient reports of zoster-associated pain, and the outcome of skin
lesions. Tolerance was also assessed on the incidence and types of adverse effects and changes in laboratory
parameters. The analysis was mainly descriptive and performed on an intent-to-treat basis. RESULTS: Ocular
complications of herpes zoster ophthalmicus were similar in the valaciclovir and acyclovir treatment groups. The
main complications were conjunctivitis (54% and 52%, respectively), superficial keratitis (39% and 48%, respectively
for punctate keratitis; 11% in each group for dendritic keratitis), stromal keratitis (13% in each group), and uveitis
(13% and 17%, respectively). The long-term outcomes of these ocular complications were favorable and similar in
both treatment groups. Pain duration and severity and outcome of skin lesions were similar between groups. Most
patients reported prodromal pain. After 1 month, 25% of patients in the valaciclovir group and 31% in the acyclovir
group still reported pain. The percentage of patients experiencing postherpetic neuralgia decreased during followup. The tolerance to acyclovir and valaciclovir was comparable and considered good. The most frequent adverse
events were vomiting and edema of the eyelids or face (3%-5%). Three serious adverse events not linked to the
study drugs occurred. CONCLUSIONS: Valaciclovir is as effective as acyclovir in preventing ocular complications of
herpes zoster ophthalmicus, including conjunctivitis, superficial and stromal keratitis, and pain. Tolerability of the
two drugs is similar, but the dosing schedule of valaciclovir is simpler.
558
Semin Cutan Med Surg 2000 Mar;19(1):2-9

Antimicrobial prophylaxis in dermatology.
Hirschmann JV Puget Sound VA
Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle 98108, USA.
Few circumstances in dermatology warrant antimicrobial prophylaxis. In cutaneous surgery postoperative infections
are too infrequent and insufficiently severe to justify preventive antibiotics, except rarely. Petrolatum is as effective
as, and cheaper than, topical antibiotic ointment to cover surgical wounds. In patients with numerous staphylococcal
skin infections, oral clindamycin 150 mg every day for 3 months safely reduces further episodes. For recurrent
cellulitis, oral penicillin or erythromycin 250 mg twice daily or monthly intramuscular benzathine penicillin decreases
subsequent attacks. In patients with frequent episodes of genital or labial herpes simplex an antiviral agent such as
valacyclovir 500 mg to 1 g every day is effective as a suppressant.
Sex Transm Infect 1999 Dec;75(6):398-402
Impact of suppressive antiviral therapy on the health related quality of life of patients with recurrent genital
herpes infection.
Patel R, Tyring S, Strand A, Price MJ, Grant DM
Department of Genito-Urinary Medicine, Royal South Hants Hospital, Southampton.
OBJECTIVE: To investigate whether suppressive antiviral therapy improves health related quality of life in patients
with recurrent genital herpes. METHODS: Health related quality of life was measured using the disease specific
recurrent genital herpes quality of life questionnaire (RGHQoL) as part of a randomized, double blind, 52 week,
placebo controlled, dose ranging study of once and twice daily valaciclovir or aciclovir for the suppression of
recurrent genital herpes in patients with six or more recurrences per year. RESULTS: Of 1479 participants, 1349
patients completed the baseline questionnaire. There were no significant baseline differences in RGHQoL score
between any of the treatment groups. After 3 months there were significantly greater improvements in mean
RGHQoL scores for all active treatment groups compared with placebo (p < 0.05). Mean RGHQoL score improvements
from baseline remained significantly higher in the active treatment groups than in the placebo group after 6 and 12
months, indicating that the improved health related quality of life in patients receiving suppressive antiviral therapy
was sustained over a prolonged period of time. CONCLUSION: Suppressive antiviral therapy is an effective strategy
for improving the quality of life of patients with recurrent genital herpes. These improvements in quality of life are
sustained over time, thus enhancing the clinical benefit in the long term management of this condition.
Clin J Sport Med 1999 Apr;9(2):86-90
The effectiveness of valacyclovir in preventing reactivation of herpes gladiatorum in wrestlers.
Anderson BJ
Augsburg College, Minneapolis, Minnesota, USA.
OBJECTIVE: To determine whether nucleoside analogues can suppress recurrent outbreaks of herpes simplex virus
type 1 (HSV-1) in wrestlers, commonly called herpes gladiatorum. DESIGN: Double-blind and open study using
valacyclovir over two wrestling seasons from 1996 through 1998. SETTING: Wrestling community in the MinneapolisSt. Paul area of Minnesota. PARTICIPANTS: Volunteer sample of 42 male wrestlers from 13 to 31 years of age. For
inclusion, patients had to have recurrent herpes gladiatorum and be active in a wrestling program. INTERVENTION:
Participants were treated during the first half of the season in a double-blind study using valacyclovir 500 mg a day,
and in the second half as an open study with all wrestlers using valacyclovir 1,000 mg. MAIN OUTCOME MEASURES:
Outbreak of herpes gladiatorum based on clinical appearance or culture. RESULTS: Participants were divided into
two groups based on time interval since primary outbreak of herpes gladiatorum: less than 2 years or more than 2
years. For patients in whom primary outbreak was less than 2 years ago, outbreaks occurred in 21% (3/14) of those
receiving valacyclovir 500 mg per day and 8% (2/25) of those receiving valacyclovir 1,000 mg per day. For patients
in whom primary outbreak was more than 2 years ago, outbreaks occurred in 0% (0/7) of those receiving valacyclovir
500 mg per day and 0% (0/12) of those receiving valacyclovir 1,000 mg per day. CONCLUSION: For patients with a
history of herpes gladiatorum of more than 2 years, valacyclovir 500 mg daily suppresses recurrent outbreaks.
Further studies need to be performed to determine proper dosing regimen for suppression of outbreaks in patients
with a disease duration of less than 2 years.
559
Obstet Gynecol 1999 Jul;94(1):103-6

Once-daily valacyclovir hydrochloride for suppression of recurrent genital herpes.
Baker DA, Blythe JG, Miller JM
State University of New York, Stony Brook 11794, USA.
OBJECTIVE: To document the frequency of genital herpes recurrences in men and women with histories of recurrent
genital herpes during 1 year of continuous, suppressive therapy with valacyclovir hydrochloride (HCl). METHODS: In
an open-label clinical trial conducted at 11 centers, 127 subjects (46 women and 81 men) with histories of recurrent
genital herpes (at least 6 recurrences per year) were treated with valacyclovir HCl (500 mg once daily), and their
clinical status was followed up for 1 year. Genital herpes recurrences were documented in diaries, and quarterly
clinic visits were made for evaluating lesion recurrences and drug safety. In cases of recurrence, subjects selftreated with valacyclovir HCl 500 mg twice daily for 5 days, then resumed once-daily treatment. RESULTS: After the
first 3 months of suppressive therapy, 81% of subjects were free of recurrence. Recurrence-free rates remained
undiminished during the second, third, and fourth quarters (84%, 84%, and 91%, respectively) and were similar for
men and women. Thirty of 46 women (65%) and 56 of 81 men (69%) remained recurrence free during the study and
therapy was well tolerated. Adverse events were mild, infrequent, and not considered related to the study drug.
CONCLUSION: Valacyclovir HCl was highly effective and well tolerated as continuous suppressive therapy in men
and women with recurrent genital herpes. Potential benefits of the once-daily regimen of valacyclovir HCl include
improved patient compliance.
Antiviral Res 1999 Feb;41(1):1-19
Herpesviruses--a rationale for antiviral treatment in multiple sclerosis.
Bergstrom T
Department of Clinical Virology, Goteborg University, Sweden.
In multiple sclerosis (MS), the extensive and long lasting search for viruses or other pathogens has hitherto failed to
identify a common etiological agent. However, the beneficial effects by interferon-beta treatment in MS, although
suggested to depend mainly on immunomodulation, might lend support to a viral involvement in the pathogenesis.
The human herpesviruses have attracted interest since their recurrent modes of infection share some similarity with
the relapsing-remitting course of MS, most members are readily detected within the brain, and several of these
viruses may induce demyelination within the central nervous system in human hosts as well as in animal models.
Accumulated diagnostic and epidemiological data are compatible with a role for the herpesviruses as possible
cofactors rather than etiological agents, and recent studies showing early neuronal damage in MS patients focus
attention on the neurotropic alpha-herpesviruses. Antiviral treatment trials with safe and effective drugs such as
valaciclovir offer a possibility of testing the hypotheses concerning herpesviral involvement in MS.
N Engl J Med 1999 May 13;340(19):1462-70
Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation.
International Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group.
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, Squifflet JP, Kovarik J, Brennan PJ, Norman D, Mendez R, Keating MR, Coggon
GL, Crisp A, Lee IC
Department of Internal Medicine, Piedmont Hospital, Atlanta, GA 30367, USA.
BACKGROUND: Cytomegalovirus (CMV) disease is a major complication of organ transplantation. We hypothesized
that prophylactic treatment with valacyclovir would reduce the risk of CMV disease. METHODS: A total of 208
CMV-negative recipients of a kidney from a seropositive donor and 408 CMV-positive recipients were randomly
assigned to receive either 2 g of valacyclovir or placebo orally four times daily for 90 days after transplantation,
with the dose adjusted according to renal function. The primary end point was laboratory-confirmed CMV disease
in the first six months after transplantation. RESULTS: Treatment with valacyclovir reduced the incidence or delayed
the onset of CMV disease in both the seronegative patients (P<0.001) and the seropositive patients (P=0.03).
Among the seronegative patients, the incidence of CMV disease 90 days after transplantation was 45 percent
among placebo recipients and 3 percent among valacyclovir recipients. Among the seropositive patients, the respective
values were 6 percent and 0 percent. At six months, the incidence of CMV disease was 45 percent among seronegative
recipients of placebo and 16 percent among seronegative recipients of valacyclovir; it was 6 percent among
seropositive placebo recipients and 1 percent among seropositive valacyclovir recipients. At six months, the rate of
biopsy-confirmed acute graft rejection in the seronegative group was 52 percent among placebo recipients and 26
percent among valacyclovir recipients (P=0.001). Treatment with valacyclovir also decreased the rates of CMV
viremia and viruria, herpes simplex virus disease, and the use of inpatient medical resources. Hallucinations and
confusion were more common with valacyclovir treatment, but these events were not severe or treatment-limiting.
560
The rates of other adverse events were similar among the groups. CONCLUSIONS: Prophylactic treatment with
valacyclovir is a safe and effective way to prevent CMV disease after renal transplantation.
Ann Intern Med 1999 Jun 1;130(11):922-32
Recent advances in varicella-zoster virus infection.
Cohen JI, Brunell PA, Straus SE, Krause PR
Medical Virology Section, Laboratory of Clinical Investigation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892-1888, USA.
Varicella-zoster virus has developed a complex strategy that allows it to remain latent in the body and avoid
destruction by the immune system. Although varicella and zoster have been recognized since antiquity, several new
clinical syndromes--including chronic chickenpox with persistent verrucous lesions and disseminated varicella
without skin lesions--have been noted in patients with AIDS. Acyclovir has been the mainstay for treating severe
varicella-zoster virus infections; however, newer antiviral agents, including valacyclovir and famciclovir, have expanded
therapeutic options for treating adults with herpes zoster. The recently licensed live attenuated vaccine for varicella-zoster virus is effective in preventing chickenpox, and the vaccine's ability to stimulate immunity in seropositive
adults suggests a promising strategy with which to modify the course of herpes zoster.
Arch Dermatol 1998 Feb;134(2):185-91
A randomized, placebo-controlled comparison of oral valacyclovir and acyclovir in immunocompetent patients
with recurrent genital herpes infections.
The Valaciclovir International Study Group.
Tyring SK, Douglas JM Jr, Corey L, Spruance SL, Esmann J Department of Dermatology, University of Texas Medical
Branch, Galveston, USA.
OBJECTIVE: To compare valacyclovir hydrochloride with acyclovir in the treatment of recurrent genital herpes
infection. DESIGN: A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized, parallel-design study. SETTING:
University clinics (dermatology, gynecology, and infectious diseases) and private practices. PATIENTS: One thousand
two hundred patients with recurrent genital herpes simplex infections. INTERVENTIONS: Patients self-initiated oral
therapy with 1000 mg of valacyclovir hydrochloride twice daily, 200 mg of acyclovir 5 times daily, or placebo for 5
days. MAIN OUTCOME MEASURES: Resolution of all signs and symptoms of recurrent genital herpes infection.
RESULTS: Both drugs were significantly more effective than placebo in speeding resolution of herpetic episodes
(median duration, 4.8, 4.8, and 5.9 days, respectively); the hazards ratios for valacyclovir and acyclovir vs placebo
were 1.66 (95% confidence interval [CI], 1.38-2.01) and 1.71 (95% CI, 1.41-2.06) (both P < .001). Similarly, valacyclovir
and acyclovir significantly hastened lesion healing (hazards ratios vs placebo were 1.88 [95% CI, 1.53-2.32] and
1.90 [95% CI, 1.55-2.34], respectively; P < .001). Pain duration was shorter in valacyclovir- and acyclovir-treated
patients (median, 2 vs 3 days). Viral shedding stopped 2.55 times faster in patients treated with valacyclovir and
2.24 times faster in patients treated with acyclovir than in patients treated with placebo. Aborted episodes, in
which lesions did not progress beyond the macule or papule stage, tended to occur in more patients treated with
valacyclovir (25.9%) or acyclovir (24.8%) than in patients treated with placebo (19.8%). Valacyclovir and acyclovir
did not differ significantly with regard to their respective effects on any of the above efficacy parameters. The
nature, severity, and frequency of adverse events did not differ among the 3 treatment groups. CONCLUSIONS:
Twice-daily valacyclovir was as effective and well tolerated in the treatment of recurrent genital herpes simplex
virus infection as 5-times-daily acyclovir. Therefore, valacyclovir could prove a useful alternative to acyclovir when
convenience of dosing or compliance issues are the prime considerations in treatment.
Sex Transm Dis 1997 Sep;24(8):481-6
Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international,
multicenter, double-blind, randomized clinical trial.
The Valaciclovir International Herpes Simplex Virus Study Group.
Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, Degregorio B, Roth R Department of Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, USA.
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Valaciclovir, the L-valine ester prodrug of acyclovir, is much better absorbed than
acyclovir and produces acyclovir exposures three to five times those attainable with the parent drug. GOALS: To
determine whether the improved bioavailability of valaciclovir and a more convenient, less frequent dose regimen
can maintain the clinical efficacy previously demonstrated for acyclovir. STUDY DESIGN: This was an international,
multicenter, randomized, double-blind clinical trial comparing 10-day regimens of valaciclovir (1000 mg, twice
daily) and acyclovir (200 mg, 5 times daily) in the treatment of 643 otherwise healthy adults (> or = 18 years of age)
561
with first-episode genital herpes. Patients were evaluated clinically and lesions were staged and cultured on days
1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, and then twice weekly until healed. Blood for herpes serology tests was obtained on days 1 and
14; hematology and chemistry toxicity screening was done on days 1 and 7. RESULTS: Valaciclovir and acyclovir did
not differ significantly in efficacy with respect to duration of viral shedding (hazard ratio, 1.00; 95% confidence
interval [CI], 0.84-1.18), time to healing (hazard ratio, 1.08; 95% CI, 0.92-1.27), duration of pain (hazard ratio, 1.0;
95% CI, 0.85-1.18), and time to loss of all symptoms (hazard ratio, 1.02; 95% CI, 0.85-1.22). Patients with primary
genital herpes (no preexisting antibody to either herpes simplex virus type at enrollment with seroconversion at day
14) had longer times to healing and longer duration of viral shedding and pain than patients with nonprimary first
genital episodes. Adverse experiences were generally infrequent and mild and were comparable in the two treatment
groups. CONCLUSIONS: Twice-daily valaciclovir proved as effective and well tolerated in the treatment of firstepisode genital herpes as five-times-daily acyclovir. Valaciclovir provides a useful alternative to acyclovir with the
advantage of a more convenient dosing regimen and the potential for improved compliance.
Genitourin Med 1997 Apr;73(2):110-6
Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised, double
blind clinical trial.
International Valaciclovir HSV Study Group.
Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S, Vejlsgaard G, Paavonen J, Worm AM, Uexkull N, Esmann J, Strand A, Ingamells AJ,
Gibb A
Sydney Sexual Health Centre, Sydney Hospital, New South Wales, Australia.
OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of twice daily valaciclovir with five times daily aciclovir in the
treatment of an episode of recurrent genital herpes simplex virus (HSV) infection in immunocompetent individuals.
METHODS: 739 patients with a history of recurrent genital HSV infection received either oral valaciclovir (500 mg
twice daily) or aciclovir (200 mg five times daily) for 5-days for treatment of their next recurrent episode in a
controlled, randomised, double blind trial. Patients self initiated therapy at the first signs and/or symptoms of the
HSV recurrence, then were assessed in clinic on five occasions over 7 days, and twice weekly thereafter until lesions
had healed. Safety was evaluated through adverse experience reports and haematology and biochemistry monitoring.
RESULTS: No significant differences were detected between valaciclovir and aciclovir for the primary endpoint, the
duration of all signs and symptoms which included lesion healing and pain/discomfort. The hazard ratio [95%
confidence interval] for valaciclovir v aciclovir was 0.93 [0.79, 1.08]. Lesion healing time was similar in each
treatment group (hazard ratio valaciclovir v aciclovir 0.96 [0.80, 1.14]). The odds ratio of valaciclovir v aciclovir in
preventing the development of vesicular/ulcerative lesions was 1.08 [0.82, 1.42]. Percentages of patients in whom
all HSV cultures were negative were similar in the valaciclovir and aciclovir groups at 59% and 54% respectively;
for patients having equal to or more than one positive culture result after treatment initiation, cessation of virus
shedding was similarly rapid for the two treatments (hazard ratio 0.98 [0.75, 1.27]). The safety profiles of valaciclovir
and aciclovir were comparable with adverse experiences being infrequent and generally mild. CONCLUSION: This
study has demonstrated that valaciclovir 500 mg twice daily is equivalent in efficacy to aciclovir 200 mg five times
daily as episodic treatment of recurrent genital HSV infection. Valaciclovir maintains the established efficacy and
safety of aciclovir but offers a much more convenient twice daily dosing regimen.
Genitourin Med 1997 Apr;73(2):105-9
Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily
therapy.
International Valaciclovir HSV Study Group.
Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P, Peters B, Vejlsgaard G, Saari S, Gibb A, Robinson J Royal South Hants Hospital,
Southampton, UK.
OBJECTIVE: To determine the efficacy and safety of once daily valaciclovir for the suppression of recurrent genital
herpes simplex virus (HSV) infection in immunocompetent patients. METHODS: 382 otherwise healthy patients
with a history of frequently recurring genital HSV infection (eight recurrences per year) were randomly allocated to
receive either oral valaciclovir (500 mg once daily) or placebo (3:1 ratio) for 16 weeks or until the first genital HSV
recurrence, whichever occurred first. Patients were clinically assessed at regular intervals and also if they experienced
a recurrence. Safety was evaluated through adverse experience reporting and monitoring of haematology and
biochemistry variables. On completion of the double blind phase, patients were eligible for follow up to a maximum
of 48 weeks' treatment with open label valaciclovir (500 mg once daily) for further safety monitoring. The results
from the double blind phase of the study are reported here. RESULTS: A significant difference was detected between
valaciclovir and placebo in the time to first recurrence of genital HSV infection. The hazard ratio [95% confidence
562
interval] for valaciclovir v placebo was 0.155 [0.112, 0.214], p < 0.0001. Valaciclovir prevented or delayed 85% of
the recurrences that would have occurred with placebo. After 16 weeks (day 112) with treatment, 69% of patients
receiving valaciclovir were recurrence free compared with only 9.5% of patients assigned to placebo. The safety
profiles of valaciclovir and placebo were comparable, with adverse experiences being infrequent and generally mild.
CONCLUSION: This study has demonstrated that once daily valaciclovir (500 mg), is highly effective and well tolerated
for the suppression of recurrent genital HSV infection. Once daily dosing with valaciclovir provides a more convenient
dosing regimen than the more frequent aciclovir regimens.
Pharmacotherapy 1997 Mar-Apr;17(2):333-41
Comparison of valaciclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster in immunocompetent patients over
50 years of age: a cost-consequence model.
Grant DM, Mauskopf JA, Bell L, Austin R
GlaxoWellcome Research and Development, Greenford, United Kingdom.
A method was developed for modeling the costs and consequences of treating varicella zoster viral infections to
clinical data generated in a pivotal phase III clinical trial of valaciclovir versus acyclovir for the treatment of acute
herpes zoster in immunocompetent patients over 50 years of age. Direct medical costs and indirect costs (productivity
losses) were modeled using unit costs applicable in the United States. Compared with acyclovir, valaciclovir reduced
average direct medical costs per patient by 17% ($60.01) and indirect costs by an average of 25% ($46.54). Median
duration of pain was reduced by 13 days for valaciclovir compared with acyclovir in the intent-to-treat population
or by 19 days in patients with pain after rash healing. The cost variables described in the model (drug costs, cost of
treating long-term pain, physician visits, hospitalization, treatment of severe ocular involvement, productivity losses)
were tested by sensitivity analysis. Total costs associated with valaciclovir treatment remained lower than those
with acyclovir over the range of the analysis.
Ann Pharmacother 1997 Feb;31(2):185-91
Valacyclovir.
Acosta EP, Fletcher CV
Department of Pharmacy Practice, College of Pharmacy, University of Minnesota 55455, USA.
OBJECTIVE: To discuss the clinical pharmacology, antiviral activity, clinical efficacy, and other therapeutic issues
associated with valacyclovir use for the treatment of herpesvirus infections. DATA SOURCE: Literature searches
using MEDLINE were prospectively designed to include relevant articles and abstracts between January 1982 and
March 1996. The searches focused on valacyclovir pharmacology, clinical efficacy, and issues associated with
herpesvirus infections. STUDY SELECTION: Selection of clinical and basic science studies were limited to those
focusing on valacyclovir. All articles with pertinent information relevant to the scope of this article were reviewed.
DATA SYNTHESIS: Valacyclovir is an amino acid ester prodrug of acyclovir. It is currently approved for the treatment
of herpes zoster infections in immunocompetent adults (1 g p.o. tid for 7 d) and recurrent episodes of genital herpes
in immunocompetent adults (500 mg bid for 5 d). Valacyclovir is rapidly and almost completely hydrolyzed to
acyclovir prior to systemic exposure. The bioavailability of valacyclovir is 54% compared to approximately 20% for
oral acyclovir. At higher dosages (2 g qid), the plasma AUC of acyclovir following oral valacyclovir administration
approximates that seen after intravenous administration of 10 mg/kg every 8 hours. Clinical data indicate that
valacyclovir is at least as effective as acyclovir in decreasing the duration of pain associated with postherpetic
neuralgia, and in reducing time to genital lesion healing and the length of the episode. CONCLUSIONS: Valacyclovir
has improved bioavailability over acyclovir and is at least as efficacious. The favorable safety profile of acyclovir and
increased systemic exposure make it a particularly ideal candidate for further studies of herpes group viral infections
in immunocompromised patients.
Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults.
Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ
Department of Dermatology, University of California at San Francisco, Vallejo 94589, USA.
Acyclovir treatment of acute herpes zoster speeds rash healing and decreases pain and ocular complications. The
limited oral bioavailability of acyclovir necessitates frequent dosing. Valaciclovir, the l-valyl ester of acyclovir, is
rapidly and almost completely converted to acyclovir in vivo and gives three- to fivefold increases in acyclovir
bioavailability. In a randomized, double-blind, multicenter study, the safety and efficacy of oral valaciclovir given at
a dosage of 1,000 mg three times daily for 7 or 14 days and oral acyclovir given at a dosage of 800 mg five times
daily for 7 days were compared in immunocompetent adults aged > or = 50 years with herpes zoster. Patients were
563
evaluated for 6 months. The intent-to-treat analysis (1,141 patients) showed that valaciclovir for 7 or 14 days
significantly accelerated the resolution of herpes zoster-associated pain (P = 0.001 and P = 0.03, respectively)
compared with acyclovir; median pain durations were 38 and 44 days, respectively, versus 51 days for acyclovir.
Treatment with valaciclovir also significantly reduced the duration of postherpetic neuralgia and decreased the
proportion of patients with pain persisting for 6 months (19.3 versus 25.7%). However, there were no differences
between treatments in pain intensity or quality-of-life measures. Cutaneous manifestations resolved at similar
rates in all groups. Adverse events were similar in nature and prevalence among groups, and no clinically important
changes occurred in hematology or clinical chemistry parameters.
564
Azitromicina
Drugs 2000 Sep;60(3):597-605
Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women.
Miller JM, Martin DH
Department of Obstetrics and Gynecology, Louisiana State University Medical Center, New Orleans 70112, USA.
The intent of this article is to provide an overview of the epidemiology and pharmacotherapy, including cost
analyses, of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Chlamydia is a common sexually transmitted
infection. For pregnant women, there are concerns both for the mother (post-partum endometritis, horizontal
transmission) and the newborn (conjunctivitis, delayed pneumonia). Therapeutic options are restricted because of
the fetus and include multi-day treatment with erythromycin, amoxicillin, clindamycin or single dose azithromycin.
Clinical cure rates with these options are 86, 92, 93 and 95%, respectively. Pharmacoeconomic analyses have been
conducted to determine if the initial increase in acquisition cost of azithromycin (approximately 3-fold higher than
erythromycin or amoxicillin) is offset by improvement in compliance and drug efficacy. Clindamycin has received
little attention because of its expense (4-fold more than azithromycin). Analyses have been retrospective. As models
incorporate more complications of failure to cure, azithromycin increasingly becomes more cost effective and is
our recommended treatment.
Pharmacotherapy 2000 Sep;20(9):1055-9
Retrospective evaluation of a potential interaction between azithromycine and warfarin in patients stabilized
on warfarin.
Beckey NP, Parra D, Colon A
Department of Veterans Affairs Medical Center, West Palm Beach, Florida 33410, USA.
STUDY OBJECTIVE: To investigate a potential interaction between azithromycin and warfarin. DESIGN: Retrospective
case-control study. SETTING: Veterans Affairs medical center. PATIENTS: Fifty-two patients stable on anticoagulation
therapy. INTERVENTION: Patients who received a prescription for azithromycin and warfarin at any time since the
hospital was opened, June 1, 1995, to July 22, 1999, were identified through a computerized report generated from
the pharmacy prescription package. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Patients having a stable international
normalized ratio (INR; defined as a therapeutic INR +/- 0.2) for at least two consecutive visits before receiving an
azithromycin prescription were reviewed. Changes in INR from before and after addition of azithromycin were
compared with changes in a control group. Controls were identified from a computer-generated report of patients
who received a prescription for terazosin and warfarin at any time since the hospital was opened to July 22, 1999
(terazosin was chosen as it has no known interaction with warfarin). These patients also had a stable INR for at
least two consecutive visits before receiving the terazosin prescription. In patients with INRs on record within 14
days after starting azithromycin or terazosin (9 patients/group), the average change in INR was 0.18 +/- 0.48 in the
azithromycin group and 0.07 +/- 0.49 in the terazosin group (p=0.60). For patients with an INR on record within 30
days after starting azithromycin or terazosin (26 patients/group), the average change in INR was 0.25 +/- 0.67 in
the azithromycin group and 0.05 +/- 0.55 in the terazosin group (p=0.18). CONCLUSION: An interaction between
azithromycin and warfarin was not observed in this retrospective review of patients with a stable INR receiving the
combination.
Antimicrob Agents Chemother 2000 Oct;44(10):2869-72
Effect of subinhibitory concentrations of macrolides on expression of flagellin in pseudomonas aeruginosa and
proteus mirabilis.
Kawamura-Sato K, Iinuma Y, Hasegawa T, Horii T, Yamashino T, Ohta M
Department of Bacteriology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai, Showa, Nagoya, Aichi
466-8550, Japan.
In the present study we showed by molecular analysis that the inhibition of motility by macrolides in Proteus
mirabilis and Pseudomonas aeruginosa was well correlated with the loss of the expression of flagellin. Erythromycin,
clarithromycin, and azithromycin at subinhibitory concentrations (sub-MICs) suppressed the expression of flagellin
dose dependently. Azithromycin had the strongest inhibitory effect on the expression of P. aeruginosa flagellin,
whereas 16-membered rokitamycin had only a weak inhibitory effect. These results indicate the potential effectiveness
of sub-MICs of erythromycin, clarithromycin, and azithromycin for the treatment of patients with P. mirabilis and
P. aeruginosa infections.
565
J Int Med Res 2000 May-Jun;28(3):101-10

Azithromycin versus pivampicillin in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: a singleblind, double-dummy, multicentre study.
Schouenborg P, Gerdes N, Rasmussen H, Wickers-Nielsen N, Mathiassen E
Department of Microbiology, Vejle Hospital, Denmark.
This single-blind, double-dummy, multicentre study compared oral azithromycin, administered as tablets, 500 mg
once daily for 3 days, versus oral pivampicillin, 700 mg twice daily for 10 days, in adults with acute exacerbations
of chronic bronchitis (not needing parenteral antibiotic therapy, hospitalization or oxygen support). Clinical success
(cure + improvement) rates were similar for both groups at the end of treatment (day 10; azithromycin, 124 of 133
[93%]; pivampicillin, 79 of 92 [86%]) and at follow-up (day 52; 98 of 126 [78%] versus 66 of 81 [81%]). The
treatments produced similar levels of pathogen eradication at the end of treatment (49 of 54 [91%] versus 32 of 37
[86%]). Azithromycin-treated patients had significantly reduced chest discomfort at the end of treatment, and a
trend towards improved lung function. The two groups were similar with respect to improvements in other clinical
symptoms and patient well-being, and to the incidences of adverse events and treatment discontinuations. This
oral azithromycin regime is an effective treatment for acute exacerbations of chronic bronchitis, similar in efficacy
to the longer pivampicillin regime and may offer superior patient compliance.
J Antimicrob Chemother 2000 Sep;46(3):385-90
The effect of azithromycin on intracellular legionella pneumophila in the mono mac 6 cell line at serum
concentrations attainable in vivo.
Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U
National Reference Centre of Hygiene and Institute of Environmental Medicine and Hospital Epidemiology, University
Hospital Freiburg, Hugstetter Strasse 55, D-79106 Freiburg, Germany.
We investigated the antimicrobial efficacy of clinically meaningful, low concentrations of azithromycin against
intracellular growth of two clinical isolates of Legionella pneumophila. The mature monocytic cell line Mono Mac
6 was used as a model to investigate the effects of antimicrobial agents on L. pneumophila. Extracellular susceptibility
was determined by microdilution susceptibility testing in BYEalpha broth after 48 h of incubation. Mono Mac 6
cells infected with L. pneumophila were incubated with various concentrations of azithromycin. After 2 days of
incubation, intracellular bacteria were released from the phagocytes and plated on to BCYEalpha agar. Addition of
the intracellular-acting antibiotics azithromycin or ciprofloxacin at their MICs (0.5 and 0. 015 mg/L, respectively)
resulted in a significant decrease in cfu, of up to approximately 1 log(10) after 48 h of incubation. In contrast,
incubation of intraphagocytic L. pneumophila in the presence of antibiotics without intracellular activity (ceftizoxime,
imipenem or amoxycillin-clavulanic acid) did not have any effect. Azithromycin inhibited intracellular replication
at concentrations as low as 0.125 mg/L, approximately one-quarter of the extracellular MIC. The Mono Mac 6 cell
line is a useful infection model for investigating the intracellular activity of antimicrobial agents in vitro. In accordance
with clinical data and animal experiments, azithromycin and ciprofloxacin inhibited the intraphagocytic replication
of L. pneumophila. In particular, azithromycin killed ingested legionellae in vitro at concentrations below the peak
serum concentrations and below the MIC.
Jpn J Ophthalmol 2000 Jul 1;44(4):387-391
Three-Day Course of Oral Azithromycin vs Topical Oxytetracycline/ Polymyxin in Treatment of Active Endemic
Trachoma.
Guzey M, Aslan G, Ozardali I, Basar E, Satici A, Karadede S
Departments of Ophthalmology, Harran University School of Medicine, Sanliurfa, Turkey
Purpose: The aim of this study on endemic trachoma was to carry out a comparison of azithromycin (3-day course,
oral dose of 10 mg/kg per day) with conventional treatment (topical oxytetracycline/polymyxin ointment; twice a
day for 2 months) in a rural area near Sanliurfa, Turkey.Methods: Ninety-six subjects with active trachoma were
randomly assigned conventional or azithromycin treatment. Subjects were examined 1, 2, 3, and 6 months after
the start of treatment. Clinical findings were recorded for each eye. Swabs were taken from upper eyelids 3 and 6
months after the start of treatment for direct fluorescein antibody test.Results: By six-month follow-up, trachoma
had resolved clinically in 43 (89.58%) of the 48 subjects who received azithromycin, compared with 33 (68.75%) of
the 48 who were treated conventionally. Microbiological success rates (direct fluorescein antibody test negativity)
were 83.33% in the azithromycin group and 62.50% in the conventional therapy group. Compliance with both
treatments was good. By 6 months, 14.58% of the subjects in azithromycin group and 33.33% of the subjects in
the topical treatment group were reinfected. There were significant differences in the efficacy of the treatment
effects and the re-emergence of disease between the two treatment groups. Azithromycin was well-
566
tolerated.Conclusions: These results indicate that azithromycin may be an effective alternative for patients with
active trachoma. As a systemic treatment, a 3-day course oral dose has important potential for trachoma control.
Infection 2000 May-Jun;28(3):153-6
Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema migrans.
Barsic B, Maretic T, Majerus L, Strugar J
University Hospital for Infectious Diseases, Zagreb, Croatia.
BACKGROUND: A randomized, multicenter, open clinical trial was undertaken in order to compare the efficacies of
azithromycin and doxycycline in the treatment of patients with Lyme disease associated with erythema migrans.
PATIENTS AND METHODS: A total of 48 patients was treated orally with azithromycin, 500 mg bid on the 1st day,
followed by 500 mg once daily for the next 4 days or doxycycline (40 patients) 100 mg bid for 14 days. RESULTS:
Intention-to-treat analysis of clinical efficacy showed no difference between the two treatment regimens. Clinical
success was observed in 46 (95.8%) azithromycin- and 33 (82.5%) doxycycline-treated patients, (p = 0.0731).
Minor symptoms persisted or appeared in the posttreatment period in two of 47 azithromycin- and three of 35
doxycycline-treated patients (p = 0.646). Major manifestations appeared only in two patients in the doxycycline
group (p = 0.179). There was no difference in the tolerability of both drugs. CONCLUSION: Azithromycin (a total
dose of 3 g) is equally effective as standard doxycycline treatment for erythema migrans in adult patients.
J Chemother 2000 Jun;12(3):240-3
Treatment of early syphilis with azithromycin.
Gruber F, Kastelan M, Cabrijan L, Simonic E, Brajac I
Department of Dermatology, Clinical Hospital Center, Medical School, Rijeka, Croatia.
An open, noncomparative study was performed to establish the efficacy of azithromycin in the treatment of early
syphilis. Sixteen patients were treated with oral azithromycin: 1g the first day and then 500 mg for the following 8
days. Two patients were excluded from the study, leaving 14 patients for the evaluation of the efficacy. Venereal
Disease Research Laboratory (VDRL) negativity was observed in 3 out of 6 patients treated for primary syphilis after
3 months and in all patients after 6 months. Two of 8 patients treated for manifest or early latent secondary syphilis
had VDRL negativity after 3 months and 4 patients after 6 months. This study demonstrates that azithromycin is
effective in the treatment of early syphilis. Two patients experienced gastrointestinal side effects which did not
require treatment interruption.
A randomized controlled comparison of azithromycin and ofloxacin for treatment of multidrug-resistant or
nalidixic acid-resistant enteric fever.
Chinh NT, Parry CM, Ly NT, Ha HD, Thong MX, Diep TS, Wain J, White NJ, Farrar JJ
Department of Infectious Diseases, Faculty of Medicine, University of Medicine and Pharmacy, Ho Chi Minh City,
Vietnam.
To examine the efficacy and safety of short courses of azithromycin and ofloxacin for treating multidrug-resistant
(MDR, i.e., resistant to chloramphenicol, ampicillin, and cotrimoxazole) and nalidixic acid-resistant enteric fever,
azithromycin (1 g once daily for 5 days at 20 mg/kg/day) and ofloxacin (200 mg orally twice a day for 5 days at 8
mg/kg/day) were compared in an open randomized study in adults admitted to a hospital with uncomplicated
enteric fever. A total of 88 blood culture-confirmed patients were enrolled in the study (86 with Salmonella enterica
serovar Typhi and 2 with S. enterica serovar Paratyphi A). Of these, 44 received azithromycin and 44 ofloxacin. A
total of 68 of 87 (78%) isolates were MDR serovar Typhi, and 46 of 87 (53%) were nalidixic acid resistant. The
MIC(90) (range) of azithromycin was 8 (4 to 16) microgram/ml for the isolates. The MIC(90) (range) of ofloxacin for
the nalidixic acid-sensitive isolates was 0.03 (0.015 to 0.06) microgram/ml and for the nalidixic acid-resistant
isolates it was 0.5 (0.25 to 1.0) microgram/ml. There was no significant difference in the overall clinical cure rate
with ofloxacin and azithromycin (38 of 44 [86.4%] versus 42 of 44 [95.5%]; P = 0.27) or in the patients infected
with nalidixic acid-resistant typhoid (17 of 21 [81.0%] versus 24 of 25 [96.0%]; P = 0.16). However, patients with
nalidixic acid-resistant typhoid treated with ofloxacin had a longer fever clearance time compared with those
treated with azithromycin (174 [60 to 264] versus 135 [72 to 186] h; P = 0.004) and had positive fecal cultures after
the end of treatment (7 of 17 [41%] versus 0 of 19 [0%]; P = 0.002). Both antibiotics were well tolerated. A 5-day
course of azithromycin was effective for the treatment of enteric fever due to MDR and nalidixic-acid-resistant
serovar Typhi, whereas the ofloxacin regimen chosen was less satisfactory for these strains.
567

Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with
community-acquired pneumonia.
The Azithromycin Intravenous Clinical Trials Group.
Plouffe J, Schwartz DB, Kolokathis A, Sherman BW, Arnow PM, Gezon JA, Suh B, Anzuetto A, Greenberg RN, Niederman
M, Paladino JA, Ramirez JA, Inverso J, Knirsch CA
Ohio State University, Columbus, Cleveland, Ohio, USA.
The purpose of this study was to evaluate intravenous (i.v.) azithromycin followed by oral azithromycin as a
monotherapeutic regimen for community-acquired pneumonia (CAP). Two trials of i.v. azithromycin used as initial
monotherapy in hospitalized CAP patients are summarized. Clinical efficacy is reported from an open-label randomized
trial of azithromycin compared to cefuroxime with or without erythromycin. Bacteriologic and clinical efficacy
results are also presented from a noncomparative trial of i.v. azithromycin that was designed to give additional
clinical experience with a larger number of pathogens. Azithromycin was administered to 414 patients: 202 and
212 in the comparative and noncomparative trials, respectively. The comparator regimen was used as treatment for
201 patients; 105 were treated with cefuroxime alone and 96 were given cefuroxime plus erythromycin. In the
comparative trial, clinical outcome data were available for 268 evaluable patients with confirmed CAP at the 10- to
14-day visit, with 106 (77%) of the azithromycin patients cured or improved and 97 (74%) of the comparator
patients cured or improved. Mean i.v. treatment duration and mean total treatment duration (i.v. and oral) for the
clinically evaluable patients were significantly (P < 0.05) shorter for the azithromycin group (3.6 days for the i.v.
group and 8.6 days for the i.v. and oral group) than for the evaluable patients given cefuroxime plus erythromycin
(4.0 days for the i.v. group and 10.3 days for the i.v. and oral group). The present comparative study demonstrates
that initial therapy with i.v. azithromycin for hospitalized patients with CAP is associated with fewer side effects
and is equal in efficacy to a 1993 American Thoracic Society-suggested regimen of cefuroxime plus erythromycin
when the erythromycin is deemed necessary by clinicians.
Pharmacotherapy 2000 Jun;20(6):657-61
Comparison of the serum and intracellular pharmacokinetics of azithromycin in healthy and diabetic volunteers.
Ernst EJ, Klepser ME, Klepser TB, Nightingale CH, Hunsicker LG
Division of Clinical and Administrative Pharmacy, University of Iowa, College of Pharmacy, Iowa City 52242, USA.
STUDY OBJECTIVE: To compare serum and intracellular pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers and
patients with diabetes. DESIGN: Open-label, parallel study. SETTING: Clinical research center. SUBJECTS: Twelve
patients with diabetes and 12 healthy volunteers. INTERVENTIONS: Subjects were given a single 500-mg dose of
azithromycin followed by 250 mg/day for 2 days. Blood samples were obtained just before and after the third dose
for up to 24 hours for serum and 168 hours for intracellular measurement of azithromycin. MEASUREMENTS AND
MAIN RESULTS: Pharmacokinetic parameters were calculated by noncompartmental methods and compared with a
t test. The groups did not differ in maximum concentration, time to maximum concentration, or area under the
concentration-time curve in serum or polymorphonuclear cells (PMNs). Differences in the PMN:serum ratio were
observed at the 24-hour time point (healthy 1209 +/- 432, diabetic 859 +/- 286, p=0.051). CONCLUSION: In
general, the pharmacokinetics of azithromycin are comparable in diabetics and healthy volunteers. Accumulation
of drug in macrophages was slightly lower in patients.
N Engl J Med 2000 Apr 13;342(15):1085-92
Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have
a response to antiretroviral therapy.
Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS.
El-Sadr WM, Burman WJ, Grant LB, Matts JP, Hafner R, Crane L, Zeh D, Gallagher B, Mannheimer SB, Martinez A,
Gordin F
Division of Infectious Diseases, Harlem Hospital Center and Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York, NY 10037, USA.
BACKGROUND: Several agents are effective in preventing Mycobacterium avium complex disease in patients with
advanced human immunodeficiency virus (HIV) infection. However, there is uncertainty about whether prophylaxis
should be continued in patients whose CD4+ cell counts have increased substantially with antiviral therapy. METHODS:
We conducted a multicenter, double-blind, randomized trial of treatment with azithromycin (1200 mg weekly) as
compared with placebo in HIV-infected patients whose CD4+ cell counts had increased from less than 50 to more
than 100 per cubic millimeter in response to antiretroviral therapy. The primary end point was M. avium complex
disease or bacterial pneumonia. RESULTS: A total of 520 patients entered the study; the median CD4+ cell count at
568
entry was 230 per cubic millimeter. In 48 percent of the patients, the HIV RNA value was below the level of
quantification. The median prior nadir CD4+ cell count was 23 per cubic millimeter, and 65 percent of the patients
had had an acquired immunodeficiency syndrome-defining illness. During follow-up over a median period of 12
months, there were no episodes of confirmed M. avium complex disease in either group (95 percent confidence
interval for the rate of disease in each group, 0 to 1.5 episodes per 100 person-years). Three patients in the azithromycin
group (1.2 percent) and five in the placebo group (1.9 percent) had bacterial pneumonia (relative risk in the
azithromycin group, 0.60; 95 percent confidence interval, 0.14 to 2.50; P=0.48). Neither the rate of progression of
HIV disease nor the mortality rate differed significantly between the two groups. Adverse effects led to discontinuation
of the study drug in 19 patients assigned to receive azithromycin (7.4 percent) and in 3 assigned to receive placebo
(1.1 percent; relative risk, 6.6; P=0.002). CONCLUSIONS: Azithromycin prophylaxis can safely be withheld in HIVinfected patients whose CD4+ cell counts have increased to more than 100 cells per cubic millimeter in response to
antiretroviral therapy.
J Antimicrob Chemother 1997 Nov;40(5):653-7
Antimicrobial interference of a subinhibitory concentration of azithromycin on fimbrial production of
Porphyromonas gingivalis.
Lo Bue AM, Rossetti B, Cali G, Nicoletti G, Condorelli F
Institute of Microbiology, University of Catania, Italy.
The first pathogenic mechanism of Porphyromonas gingivalis, which is mainly responsible for adult periodontal
diseases, is the attachment of fimbriae appendages to oral epithelial cells. The ability of a subinhibitory
concentration of azithromycin to inhibit the expression of fimbriae in various strains of P. gingivalis isolated was
investigated. A one-eighth subinhibitory concentration of azithromycin was evaluated in vitro. The antibiotic was
active in 75% of P. gingivalis strains isolated, judged by both electrophoresis and transmission electron microscopy.
The results indicate that the subinhibitory concentration of azithromycin is capable of blocking the pathogenic
mechanism of P. gingivalis in vitro, and, therefore, can be used in vivo as a treatment for recurrent periodontitis.
J Antimicrob Chemother 1993 Jun;31 Suppl E:119-27
Efficacy of azithromycin compared with spiramycin in the treatment of odontogenic infections.
Lo Bue AM, Sammartino R, Chisari G, Gismondo MR, Nicoletti G
Institute of Microbiology, University of Catania, Italy.
Sixty patients with acute odontogenic infections were randomly allocated to oral treatment with azithromycin 500
mg/day once-daily for three days (n = 30) or spiramycin 3,000,000 units three-times daily for seven days (n = 30).
Baseline and post-treatment oral specimens were collected from patients to test for pathogenic bacteria. Aerobic
bacteria were tested using the Kirby-Bauer disc diffusion method, and anaerobic bacteria with a broth microdilution
method, for their susceptibility to azithromycin and spiramycin. A greater incidence of resistance was found in the
spiramycin group than in the azithromycin group. The bacteriological assessment showed that the normal
balance of microflora was re-established in 67% of patients treated with azithromycin vs 53% in the group treated
with spiramycin. Clinical cure was higher in the azithromycin treatment group (97%) compared with the spiramycin
group (73%). These results indicate that three-day azithromycin, possibly because of its unusual pharmacokinetics,
is more effective than seven-day spiramycin in the treatment of odontogenic infections.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990 Nov;9(11):838-41
Comparative in vitro activity of azithromycin, clarithromycin, erythromycin and lomefloxacin against Mycoplasma
pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum.
Renaudin H, Bebear C
Laboratoire de Bacteriologie, Hopital Pellegrin, Bordeaux, France.
The in vitro activity of three macrolides, azithromycin, clarithromycin and erythromycin and a new fluoroquinolone,
lomefloxacin, against pathogenic mycoplasma (16 to 18 strains of Mycoplasma pneumoniae, 41 to 77 strains of
Mycoplasma hominis, 65 to 104 strains of Ureaplasma urealyticum) was compared. The three macrolides were
highly active against Mycoplasma pneumoniae. Clarithromycin was the most active macrolide against Ureaplasma
urealyticum whereas azithromycin was somewhat more active than erythromycin against Mycoplasma hominis.
Lomefloxacin was moderately active against all three mycoplasma species.
569
Antimicrob Agents Chemother 1996 Dec;40(12):2732-6

Comparative study of once-weekly azithromycin and once-daily amoxicillin treatments in prevention of recurrent
acute otitis media in children.
Marchisio P, Principi N, Sala E, Lanzoni L, Sorella S, Massimini A
Department of Pediatrics (4), University of Milan Medical School, Italy.
Continuous chemoprophylaxis is effective in the prevention of new episodes of acute otitis media (AOM) in otitisprone children, but compliance can be a problem and thus efficacy can be decreased. Intermittent chemoprophylaxis
has so far shown conflicting results. Azithromycin, which has a peculiar pharmacokinetics, resulting, even after a
single dose, in persistently elevated concentrations in respiratory tissues, could permit a periodic administration
with higher compliance. We compared a 6-month course of once-weekly azithromycin (5 or 10 mg/kg of body
weight) with that of once-daily amoxicillin (20 mg/kg) in a single-blind, randomized study of prophylaxis for recurrent
AOM in 159 children aged 6 months to 5 years with at least three episodes of AOM in the preceding 6 months. In
the amoxicillin group, 23 (31.1%) of 74 children developed 29 episodes of AOM, while in the 10-mg/kg azithromycin
group, 11(14.9%) of 74 children experienced 15 episodes. The 5-mg/kg/week azithromycin trial was prematurely
interrupted after nine cases, due to the high occurrence rate of AOM (55.5%). During the 6-month prophylaxis
period, the proportion of children with middle ear effusion declined similarly in both groups. No substantial
modification of the nasopharyngeal flora was noted at the end of prophylaxis in both antimicrobial groups. In the
6-month-postprophylaxis follow-up period, about 40% of children in both groups again developed AOM.
Azithromycin at 10 mg/kg once weekly can be regarded as a valid alternative to once-daily low-dose amoxicillin for
the prophylaxis of AOM. Although in the present study no microbiological drawback was noted, accurate selection
of children eligible for prophylaxis is mandatory to avoid the risk of emergence of resistant strains.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995 Aug;14(8):669-76
Multicentre comparative study of the efficacy and safety of azithromycin compared with amoxicillin/clavulanic
acid in the treatment of paediatric patients with otitis media.
Principi N
IV Clinica Pediatrica, Ospedale L. Sacco, Milan, Italy.
An open multicentre study was conducted in 484 children between the ages of 6 months and 12 years with otitis
media to compare the efficacy, the safety and the tolerance of once-daily azithromycin given for three days versus
thrice-daily amoxicillin/clavulanic acid (CA) given for ten days. A satisfactory response (cure plus improvement)
was noted 10 to 14 days after the start of treatment in 199 of 215 (92.6%) azithromycin-treated children and in
186 of 198 (93.9%) amoxicillin/CA-treated children. The relationship between treatment and clinical response was
independent of chronicity of infection and the presence or absence of a perforated eardrum. Improvement in signs
and symptoms of otitis media occurred significantly more rapidly in the children treated with azithromycin. Treatmentrelated or possibly treatment-related adverse events were recorded in 11 of 243 (4.5%) azithromycin-treated patients
and in 20 of 240 (8.3%) treated with amoxicillin/CA. No patients in the azithromycin treatment group were withdrawn
from treatment, but six amoxicillin/CA patients, including two < 2 years of age, discontinued treatment prematurely
because of adverse events; the difference between treatment groups was statistically significant (p = 0.0146). It is
concluded that azithromycin given as an oral suspension once daily for three days is as safe and effective as
amoxicillin/CA given thrice daily for ten days in the treatment of children with otitis media.
570
Ceftazidima
Chemotherapy (Switzerland), Jul-Aug 2000, 46(4) p229-34
In vitro activity of ceftazidime, cefepime and imipenem on 1,005 Pseudomonas aeruginosa clinical isolates
either susceptible or resistant to beta-lactams.
Bonfiglio G; Marchetti F
Dipartimento di Scienze Microbiologiche, Universita di Catania, Catania, Italia.
BACKGROUND: Recently, new fourth-generation cephalosporins, such as cefepime and cefpirome, were introduced
into antibacterial chemotherapy. METHODS: In order to explore whether these new cephalosporins offer real
advantages against Pseudomonas aeruginosa, we matched the in vitro activity of cefepime with that of ceftazidime
and imipenem as reference compounds. RESULTS: Among the 1,005 clinical isolates tested, 86.6% were susceptible
to ceftazidime, whereas 80.7 and 76.9% were susceptible to imipenem and cefepime, respectively. Furthermore, the
activity of the three compounds against a significant number of clinical isolates of P. aeruginosa expressing different
resistance mechanisms to beta-lactam antibiotics was investigated. Among these isolates, 62.5% were still susceptible
to ceftazidime, and 52.1 and 38.7% were inhibited by imipenem and cefepime, respectively. CONCLUSION: Ceftazidime
and imipenem retained their activity against the majority of clinical P. aeruginosa isolates collected in Italy. Cefepime
did not offer competitive advantages in terms of in vitro activity.
Acta Clin Belg 1998 Feb;53(1):28-38
A multicentre survey of antimicrobial resistance in gram-negative isolates from Belgian intensive care units in
1994-1995. Belgian Multicenter ICU Study Group.
Glupczynski Y, Delmee M, Goossens H, Struelens M
Laboratoire de Microbiologie, Cliniques Universitaires U.C.L de Mont-Godinne, Yvoir.
The aim of this prospective study was to evaluate the distribution and antibiotic susceptibility of aerobic Gramnegative bacilli isolated from patients in intensive care units in 18 Belgian hospitals during 1994 and 1995. A
standardised method (i.e. the E-test) was used in each center to determine the minimum inhibitory concentrations
of 12 major antibiotics against 1435 consecutive, non duplicate, Gram-negative isolates (close to 100 strains per
hospital) during a period of 6 months. The isolates were mainly isolated from the lower respiratory tract (57.4%),
urinary tract (17.7%), pus (7.9%) or blood specimens (7.8%) and were mainly P.aeruginosa (20.3%), E.coli (19.9%)
and Enterobacter spp. (12.6%). Overall inducible Enterobacteriaceae (IE) accounted for 29.8% of all isolates, and
E.aerogenes was the most frequently isolated species in this group (27.6%). The overall susceptibility rate (all
species confounded) was about 70% to piperacillin, ticarcillin-clavulanic acid and ceftriaxone, 78% to piperacillintazobactam; 87% both to ceftazidime and to ciprofloxacin; and 90% to imipenem. Widespread resistance was observed
in several IE species to third generation cephalosporins, broad-spectrum penicillins and to ciprofloxacin. By contrast,
imipenem and the aminoglycosides still retained excellent activity against most multiresistant species. Although there
were wide differences between hospitals in the frequencies of resistance to most antibiotics, these were not related to
the types (general vs. university) of hospitals or to the number of beds. Some variations were however observed in the
distribution of bacterial species: the prevalence of inducible Enterobacteriaceae was significantly higher in university
than in general hospitals and in hospitals located in Brussels and in Wallonia than in the Flanders. Overall few trends
in resistance rates were observed in comparison to a similar survey performed in 1991.
Diagn Microbiol Infect Dis 1999 Oct;35(2):153-8
Multicenter evaluation of the antimicrobial activity for six broad-spectrum beta-lactams in Venezuela: comparison
of data from 1997 and 1998 using the Etest method. Venezuelan Antimicrobial Resistance Study Group.
Pfaller MA, Jones RN, Doern GV
Department of Pathology, University of Iowa College of Medicine, Iowa City 52242, USA.
The minimum inhibitory concentrations of six broad-spectrum beta-lactam antimicrobial agents were determined
in 1998 by use of the Etest versus a total of 502 bacteria in seven Venezuelan hospital laboratories. These data were
compared with results of a similar study performed in 1997. The organisms tested included 309 recent clinical
isolates of Enterobacteriaceae, 70 Pseudomonas aeruginosa, 54 Acinetobacter species, and 69 oxacillin-susceptible
Staphylococcus aureus. Extended spectrum beta-lactamase production was noted among 30% of Klebsiella
pneumoniae isolates. Hyperproduction of Amp C cephalosporinase producing resistance to ceftazidime and cefotaxime
was observed with 10 to 37% of isolates of Enterobacter spp., Serratia spp., and Citrobacter freundii. The overall
rank order of activity of the six beta-lactams tested in this study against all clinical isolates was imipenem (96.6%
susceptible) > cefepime (90.4%) > piperacillin/tazobactam (85.7%) > ceftazidime (73.5%) > cefotaxime (70.5%) >
piperacillin (55.0%). These findings were very similar to those reported for 1997.
571
Int Ophthalmol 1998-99;22(3):163-7

Prophylaxis of experimental Pseudomonas aeruginosa endophthalmitis after vitrectomy using ceftazidime in
the irrigating solution.
Liang C, Peyman GA, Molinari LC, Hegazy HM
LSU Eye Center, Louisiana State University Medical Center School of Medicine, New Orleans 70112-2234, USA.
PURPOSE: To test the efficacy of ceftazidime in irrigating solution during vitrectomy to prevent experimental
Pseudomonas aeruginosa endophthalmitis. METHODS: Thirty-two rabbit eyes were divided into 6 groups. Vitrectomy
using one of two different irrigating solutions was followed by intravitreal injection of P. aeruginosa: Group 1,
balanced salt solution (BSS) followed by 100 colony-forming units (CFU) P. aeruginosa; Group 2, BSS fortified with
ceftazidime 175 microg/mL (CBSS) followed by intravitreal injection of 100 CFU P. aeruginosa; Group 3, BSS followed
by 500 CFU P. aeruginosa; Group 4, CBSS followed by 500 CFU P. aeruginosa; Group 5, BSS followed by 5000 CFU
P. aeruginosa; and Group 6, CBSS followed by 5000 CFU P. aeruginosa. The eyes were examined clinically. Vitreous
samples were cultured and histology was performed. RESULTS: Group 1: Three of 5 eyes showed mild to moderate
vitreous opacities. Group 2: No vitreous opacities developed. Group 3: All eyes demonstrated endophthalmitis.
Group 4: All 6 eyes had clear vitreous with visible fundus. Group 5: Severe endophthalmitis occurred in all 6 eyes.
Group 6: Four eyes had clearly visible fundus, 2 eyes had hazy vitreous with red reflex of the fundus. Bacterial
growth in groups 3, 4, 5, and 6 was seen in 4/4, 1/6, 6/6, and 0/6 eyes, respectively. CONCLUSION: When 100-5000
CFU P. aeruginosa were injected after vitrectomy, ceftazidime in the irrigating solution inhibited the signs of
intraocular inflammation, and the rate of positive bacterial culture.
Am J Med 1996 Jun 24;100(6A):20S-25S
Comparative susceptibilities of Klebsiella species, Enterobacter species, and Pseudomonas aeruginosa to 11
antimicrobial agents in a tertiary-care university hospital.
Fekete T, Tumah H, Woodwell J, Satishchandran V, Truant A, Axelrod P
Department of Medicine, Temple University Health Sciences Center, Philadelphia, Pennsylvania 19140, USA.
The in vitro activity of cefepime was compared versus that of 10 antimicrobial agents commonly used in the
treatment of serious infections caused by common aerobic gram-negative bacteria: aztreonam, cefoperazone,
ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacin, gentamicin, imipenem, piperacillin, ticarcillin-clavulanic acid, and tobramycin.
We tested 30 clinical isolates representing a cross section of Klebsiella and Enterobacter species and Pseudomonas
aeruginosa collected at our tertiary-care university hospital. The most potent beta-lactams were imipenem and
cefepime, which demonstrated significant activity against the majority of strains in all 3 genera of bacteria tested,
as did ciprofloxacin and tobramycin. Ceftazidime was active against Pseudomonas aeruginosa but was less potent
against Klebsiella and Enterobacter spp. Cefoperazone and ceftriaxone were less active than ceftazidime against
Pseudomonas aeruginosa. Cefepime was found to be highly active against many resistant organisms that traditionally
have been difficult to treat.
Pharmacoeconomics 1995 Jan;7(1):49-62
Pharmacoeconomic analysis of empirical therapy with ceftazidime alone or combination antibiotics for febrile
neutropenia in cancer patients.
Dranitsaris G, Tran TM, McGeer A, Narine L
Department of Pharmacy, Ontario Cancer Institute/Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada.
There is evidence to suggest that single-agent broad spectrum antibacterials may be cost-effective alternatives to
combination antibiotics for the empirical management of febrile neutropenia in cancer patients. The objectives of
the present study were 2-fold. The first objective was to compare the clinical effectiveness of ceftazidime
monotherapy with that of 2 combination antibiotic regimens in cancer patients with febrile neutropenia. The 2
comparator regimens consisted of tobramycin plus piperacillin, either with (regimen CAP) or without (regimen
AP) cefazolin. The second objective was to perform a cost-effectiveness analysis of the 3 regimens. Meta-analysis
of randomised comparative trials between the 3 therapy groups was performed to determine the average overall
response rate after 3 to 5 days of treatment. Seven clinical studies were selected for analysis. The overall incidence
of adverse drug reactions (ADRs) was determined using the results of comparative and noncomparative studies. A
comparative cost-analytic model was applied from a hospital perspective. The costs of primary therapy, hospitalisation,
laboratory tests, routine patient care and treating ADRs were calculated, as were future costs. Monotherapy with
ceftazidime was associated with an overall response rate of 63.5% and mean per-patient costs of $Can12,000 to
$Can14,000. In comparison, regimen AP was associated with an overall response rate of 58.8% and mean costs of
$Can13,000 to $Can16,000 per patient. The overall response rate in patients receiving CAP was 75.3%, and the
mean cost per patient was $Can11,000 to $Can12,000. Thus, regimen CAP was the most cost-effective therapy
from a hospital perspective.
572
J Antimicrob Chemother 1999 Oct;44(4):545-8

In-vitro activity of cefepime and seven other antimicrobial agents against 1518 non-fermentative Gramnegative bacilli collected from 48 Canadian health care facilities. Canadian Afermenter Study Group.
Blondeau JM, Laskowski R, Borsos S
Department of Clinical Microbiology, St Pauls Hospital (Grey Nuns),
Saskatchewan, Canada.
Non-fermentative bacilli are primarily nosocomial pathogens, and are also often resistant in vitro to a broad range
of antimicrobial agents. In this large Canadian study, we collected 1466 clinical, non-repeat isolates of Pseudomonas
aeruginosa, 21 of Acinetobacter spp. and 31 Stenotrophomas maltophilia. MICs of eight antibiotics were determined
by the NCCLS microdilution method in a central laboratory. Tobramycin was the most active agent against P.
aeruginosa (94.5% susceptible); amikacin and imipenem were the most active against Acetinobacter spp. (100%)
and ceftazidime was the most active against S. maltophilia (40.6%). Against each group of isolates, cefepime was
active against 87, 86.4 and 15.6%, respectively. This in-vitro study showed that cefepime may be a useful additional
agent in the treatment of infections caused by P. aeruginosa and Acinetobacter spp., but not when S. maltophilia is
considered pathogenic
J Antimicrob Chemother 1999 Mar;43 Suppl A:3-23
In-vitro susceptibility of 1982 respiratory tract pathogens and 1921 urinary tract pathogens against 19
antimicrobial agents: a Canadian multicentre study. Canadian Antimicrobial Study Group.
Blondeau JM, Yaschuk Y, Suter M, Vaughan D
Division of Clinical Microbiology, Saskatoon District Health and St Pauls Hospital (Grey Nuns) and the University of
Saskatchewan, Saskatoon, Canada.
A total of 3903 pathogens from 48 Canadian medical centres were tested against 19 antimicrobial agents. Five
agents showed activity against > or = 90% of all 1982 respiratory tract pathogens tested (ciprofloxacin, 90%;
cefoperazone, 91%; ticarcillin/clavulanate, 92%; ceftazidime and imipenem, 93% each). Nine agents had > or =
90% activity against Enterobacteriaceae from respiratory tract infection (cefotaxime and ticarcillin/clavulanate,
90% each; aztreonam, ceftizoxime and ceftriaxone, 91% each; ceftazidime, 93%; ciprofloxacin, 97%; imipenem
and netilmicin, 98% each). Similarly, five agents had activity against > or = 90% of all 1921 urinary tract pathogens
tested (ciprofloxacin and ticarcillin/clavulanate, 90% each; cefoperazone and netilmicin, 91% each; imipenem,
99%). Nine agents had > or = 95% activity against Enterobacteriaceae from urinary tract infection (ciprofloxacin,
95%; cefotetan, 97%; aztreonam, cefotaxime, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone and netilmicin, 98% each;
imipenem, 99%). Seventeen agents had activity against > or = 95% of Staphylococcus aureus strains. Susceptibility
of Pseudomonas aeruginosa isolates ranged from 2% to 91%.
J Chemother 1999 Aug;11(4):287-92
An open evaluation of triple antibiotic therapy including vancomycin for febrile bone marrow transplant
recipients with severe neutropenia.
Bosi A, Laszlo D, Bacci S, Fanci R, Guidi S, Saccardi R, Vannucchi AM, Rossi-Ferrini P
Division of Hematology, University of Florence, Careggi Hospital, Italy.
Infectious complications still represent a major problem in patients submitted to bone marrow transplant (BMT);
approximately 40% of febrile episodes are associated with infection and one-third of these are bacteremias. Opinions
about the best appropriate empiric regimens are based on evaluation of cost,potential for adverse side-effects,
development of bacterial resistance, prevalent nosocomial infections. In order to assess the clinical and microbiological
effectiveness of an aggressive approach, we performed aprospective open study in 72 neutropenic febrile BMT
patients, employing a triple antibiotic association including amikacin 500 mg x 8h, ceftazidime 2 g x 8 h, vancomycin
500 mg x 8 h as first-line empiric treatment. For the purpose of this study, a lasting return of temperature to normal
and complete disappearance of either clinical or bacteriological signs of infection without any modification of
therapy was considered as success; the persistence of fever after 72 hours or a protocol change was considered as
failure. Eighty episodes were enrolled during the course of the study; bacteriological evidence of infection was
obtained in 23 (28.7%) febrile episodes. Median duration of antibiotic administration and of febrile episodes were
5 and 2 days respectively. Overall response rate based on clinical responses was 87% and 91% in microbiological
documented infections. Death due to sepsis nor toxicity were observed. This triple antibiotic combination appears
to be a very effective regimen for the empiric treatment of febrile episodes in severely neutropenic BMT recipients.
573
J Chemother 1997 Apr;9(2):95-101

Randomized trial comparing netilmicin plus imipenem-cilastatin versus netilmicin plus ceftazidime as empiric
therapy for febrile neutropenic bone marrow transplant recipients.
Laszlo D, Bacci S, Bosi A, Fanci R, Guidi S, Saccardi R, Vannucchi AM, Rossi Ferrini P
Bone Marrow Transplant Unit, University of Florence, Careggi Hospital, Florence, Italy.
The aim of this study was to compare the clinical and microbiological efficacy of netilmicin plus imipenem-cilastatin
(Net + Imi) vs netilmicin plus ceftazidime (Net + Cef) as empiric antimicrobial therapy in bone marrow transplant
(BMT) febrile neutropenic patients (pts). Sixty-six pts undergoing BMT for hematological malignancies and solid
tumors were randomized to receive Net + Imi or Net + Cef as first-line antibiotic therapy. A lasting return of
temperature to normal and complete disappearance of either clinical or cultural signs of infection without any
modification of therapy was considered as improvement; the persistence of fever after 72 hours, the addition of a
third antibiotic or a protocol change was considered as failure. Sixty-nine episodes were randomized during the
course of the trial; bacteriological evidence of infection was obtained in 17 (25%) febrile episodes. Overall outcome
based on clinical responses was as follows: 80% of pts on Net + Imi responded compared to 73% of those on Net
+ Cef. For microbiologically documented infections response rates were 70% in Net + Imi group and 43% in the
Net + Cef group (p = ns). Neither septic death nor toxicity were observed. Both empiric regimens were shown to be
effective; Net + Imi appeared to be more effective in microbiologically documented infections but there was no
statistical significance. In conclusion, both Net + Imi and Net + Cef are active and safe as empirical treatment of
febrile episodes in neutropenic BMT pts.
Antimicrob Agents Chemother 1999 Jun;43(6):1379-82
Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different
antipseudomonal agents.
Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, Samore MH
Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medical Center, and Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts, USA.
Pseudomonas aeruginosa is a leading cause of nosocomial infections. The risk of emergence of antibiotic resistance
may vary with different antibiotic treatments. To compare the risks of emergence of resistance associated with four
antipseudomonal agents, ciprofloxacin, ceftazidime, imipenem, and piperacillin, we conducted a cohort study,
assessing relative risks for emergence of resistant P. aeruginosa in patients treated with any of these drugs. A total
of 271 patients (followed for 3,810 days) with infections due to P. aeruginosa were treated with the study agents.
Resistance emerged in 28 patients (10.2%). Adjusted hazard ratios for the emergence of resistance were as follows:
ceftazidime, 0.7 (P = 0.4); ciprofloxacin, 0.8 (P = 0.6); imipenem, 2.8 (P = 0.02); and piperacillin, 1.7 (P = 0.3).
Hazard ratios for emergence of resistance to each individual agent associated with treatment with the same agent
were as follows: ceftazidime, 0.8 (P = 0.7); ciprofloxacin, 9.2 (P = 0.04); imipenem, 44 (P = 0.001); and piperacillin,
5.2 (P = 0.01). We concluded that there were evident differences among antibiotics in the likelihood that their use
would allow emergence of resistance in P. aeruginosa. Ceftazidime was associated with the lowest risk, and imipenem
had the highest risk.
574
Imipenem-Cilastatina
Drugs Exp Clin Res (Switzerland), 1999, 25(6) p243-52
Multicenter randomized trial comparing meropenem (1.5 g daily) and imipenem/cilastatin (2 g daily) in the
hospital treatment of community-acquired pneumonia.
Bartoloni A; Strohmeyer M; Corti G; Buonomini MI; Franchino L; Romanelli G; Moretti AM; De Vizzi GB; Petraglia A;
Mancini P; Atzeni R; Fogliani V; Giura R; Paradisi F
Infectious Diseases Clinic, University of Florence, Italy.
An open, multicenter study with 144 patients, aged between 18 and 94 years, was performed to compare the
efficacy and safety of meropenem with imipenem/cilastatin in the hospital treatment of community-acquired
pneumonia. Patients were randomized to receive either intravenous meropenem (500 mg every 8 h) or intravenous
imipenem/cilastatin (1,000 mg every 12 h). The primary end point was considered to be clinical efficacy and the
secondary end points were bacteriological response and safety assessment. At the end of therapy, cure or improvement
in signs and symptoms as a satisfactory clinical response was observed in 57 of 64 (89.1%) meropenem-treated
patients and in 60 of 66 (90.9%) imipenem/cilastatin patients. The mean duration of treatment was 10 days for
meropenem and 9.7 days for imipenem/cilastatin. In patients who were followed up for weeks 2-4, the response
was satisfactory (100%) for both treatments. A satisfactory bacteriological response, defined as either presumed or
confirmed eradication of all pathogens, was found in eight patients who had received meropenem and in 14 patients
who had received imipenem/cilastatin. Response was considered satisfactory in 100% of the meropenem group and
in 92.9% of the imipenem/cilastatin group and at follow-up, it was 100% for both treatments. Drug-related adverse
events were reported in three (4.2%) meropenem-treated patients and in eight (11.0%) imipenem/cilastatin-treated
patients. None of these events was classified as serious. The results of this study show that the clinical and
bacteriological efficacy and tolerability of meropenem (500 mg every 8 h) are similar to that of imipenem/cilastatin
(1,000 mg every 12 h) in the hospital treatment of community-acquired pneumonia.
Infection 1998 Mar-Apr;26(2):120-5
In vitro effect of cefodizime, imipenem/cilastatin and co-trimoxazole on dexamethasone and cyclosporin A
depressed phagocytosis.
Dhondt A, Vanholder R, Waterloos MA, Glorieux G, De Smet R, Ringoir S
Dept. of Internal Medicine, University Hospital, Gent, Belgium.
Phagocytosis is an important part of the host defense against infection. Antibiotics can influence phagocytic function.
In the present study, leukocyte metabolic response to phagocytic challenge by latex was assessed in relation to in
vitro addition of cotrimoxazole, imipenem/cilastatin, cefodizime, dexamethasone (DXM), and/or cyclosporin A (CsA).
Using latex particles as phagocytic challenge, glucose-1-14C utilization and 14CO2 production were measured by
liquid scintillation counting. The phagocytic response was impaired by in vitro addition of DXM or CsA and this
setup was used as an experimental model of immunodepression. The addition of co-trimoxazole to control samples
(without DXM or CsA) depressed the response to latex challenge, whereas imipenem and cefodizime had a neutral
effect. In the presence of DXM, co-trimoxazole induced a further decrease. The depressive effect of DXM was
partially neutralized in the presence of cefodizime. With CsA depression, co-trimoxazole also induced a further
decrease, imipenem had a neutral effect, while cefodizime partially restored the CsA suppressed reaction. Cotrimoxazole depressed the phagocytic response, imipenem had a neutral effect, whereas cefodizime restored the
experimentally induced immunosuppression.
Scand J Infect Dis 1997;29(5):503-8
Imipenem/cilastatin (1.5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominal infections:
results of a prospective, randomized, multicentre trial.
Basoli A, Meli EZ, Mazzocchi P, Speranza V
Department of Surgery, Universita degli Studi La Sapienza, Policlinico Umberto I., Rome, Italy.
An open-label prospective, randomized, parallel multicentre study was undertaken to compare the efficacy and
tolerability of 1.5 g/day intravenous imipenem/cilastatin with 3 g/day intravenous meropenem in the treatment of
intra-abdominal infections. A total of 287 patients were enrolled: 201 patients, divided between the 2 treatment
groups, were evaluable. Clinical outcome, bacteriological outcome, untoward microbiological effects, and clinical
and laboratory adverse experiences were evaluated. 98% of patients receiving imipenem/cilastatin therapy were
cured, with 96% showing eradication of infection. 95% of those on meropenem were cured, with 98% showing
eradication. These differences in clinical and bacteriological outcome between the 2 treatments were not statistically
575
significant. Two patients receiving imipenem/cilastatin and 5 receiving meropenem had untoward microbiological
effects. There was a 0.7% frequency (1/139 patients) of possibly or probably drug-related clinical or laboratory
adverse experiences with imipenem/cilastatin and a 2.7% frequency (4/148) with meropenem. The mean time to
defervescence was significantly less for patients in the imipenem/cilastatin treatment group than for those receiving
meropenem. This study shows that 1.5 g/day of imipenem/cilastatin is equivalent to 3.0 g/day meropenem in
clinical and bacteriological outcome, as well as in incidence of side effects.
Antimicrob Agents Chemother 1997 Dec;41(12):2640-5
Pharmacokinetics of imipenem-cilastatin in critically ill patients undergoing continuous venovenous
hemofiltration.
Tegeder I, Bremer F, Oelkers R, Schobel H, Schuttler J, Brune K, Geisslinger G
Department of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University Erlangen/Nurnberg, Erlangen,
Germany.
The pharmacokinetics of imipenem-cilastatin were investigated in 12 critically ill patients with acute renal failure
(ARF) managed by continuous veno-venous hemofiltration (CVVH) while receiving a fixed combination of 500 mg
of imipenem-cilastatin intravenously three or four times daily. No adverse drug reactions were observed. Plasma
and hemofiltrate samples were taken at specified times during one dosing interval, and the concentrations of
imipenem and cilastatin were determined by high-performance liquid chromatography. Pharmacokinetic variables
were calculated by a first-order, two-compartment pharmacokinetic model for both substances. Total clearances of
imipenem and cilastatin (mean +/- standard deviations) were 122.2 +/- 28.6 and 29.2 +/- 13.7 ml/min, respectively,
with hemofiltration clearances of 22.9 +/- 2.5 and 16.1 +/- 3.1 ml/min, respectively, and nonrenal, nonhemofiltration
clearances of 90.8 +/- 26.3 and 13.2 +/- 13.9 ml/min, respectively. Mean imipenem dosage requirements were
approximately 2,000 mg/24 h (2,111.8 +/- 493.4 mg/24 h). They were calculated in order to achieve an average
steady-state concentration of 12 mg/liter to ensure that concentrations in plasma exceeded the MICs at which
90% of intermediately resistent bacteria are inhibited (8 mg/liter) during the majority of the dosing interval. By
contrast, the recommended dosage for patients with end-stage renal failure (ESRF) and infections caused by
intermediately resistant bacteria is 1,000 mg/24 h. This remarkable difference may be due (i) to differences in the
nonrenal clearance of imipenem between patients with ARF and ESRF and (ii) to the additional clearance by the
hemofilter. Since the total clearance of cilastatin was low, marked accumulation occurred, and this was particularly
pronounced in patients with additional liver dysfunction. Thus, in patients with ARF managed by CVVH, rather high
imipenem doses are required, and these inevitably result in a marked accumulation of cilastatin. The doses of
imipenem recommended for patients with ESRF, however, will lead to underdosing and inadequate antibiotic therapy.
Rev Clin Esp 1997 Jul;197(7):494-9
Pyogenic hepatic abscess. Review of 59 cases and experience with imipenem.
Asensi Alvarez V, Rodriguez-Guardado A, Carton Sanchez JA, Maradona Hidalgo JA, Alvarez-Prida de Paz E, Llera
Fueyo JM, Arribas Castrillo JM
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Central de Asturias-Hospital Covadonga.
OBJECTIVES: To study the different etiopathogenic, microbiological, clinical, evolutive, and therapeutic aspects in
patients with pyogenic liver abscesses, with a special emphasis in the usefulness of imipenem-cilastatin therapy.
MATERIALS AND METHODS: The clinical records of 59 patients with liver abscesses (45 single abscess and 14
multiple abscesses) diagnosed at our institution in the last eleven years were studied. RESULTS: The most common
predisposing conditions included biliary (35.6%) and colon (15.3%) diseases, and abdominal trauma (15.3%). The
microorganisms responsible for these abscesses included E. coli, Bacteroides spp., and different streptococci. CT
and/or abdominal echography were the diagnostic techniques most commonly used. Twenty-three patients were
treated with percutaneous drainage and antibiotics, 22 with surgical drainage and antibiotics, 6 with both types of
drainage and antibiotics, and 8 exclusively with antibiotics. Twenty-three patients received imipenem (1 g/IV/8 h)
and 29 other antibiotics. Twelve patients died and 9 required admission at the ICU. With regard to patients treated
with imipenem, 17 (73.9%) cured, 3 of them (one single abscess and two multiple abscesses) without drainage. Two
patients treated with imipenem (8.7%) and 4 treated with other antibiotics (13.8%) relapsed. CONCLUSIONS:
Imipenem can be a useful antibiotic in association with percutaneous or surgical drainage for the treatment of
pyogenic liver abscesses.
576
Enferm Infecc Microbiol Clin 1997 Sep;15 Suppl 1:45-50

Pharmacoeconomics of meropenem versus imipenem/cilastatin.
Marquina MC, Giraldez J, Idoate A
Servicio de Farmacia, Clinica Universitaria de Navarra, Pamplona.
The Pharmacy and Therapeutics Committee of our hospital regulates the use of antimicrobial drugs every year. With
the coming into the market of the new antibiotic carbapenem meropenem, comparative meropenem, it was assigned
to the Drug Information Center the elaboration of comparative report on the two antibiotics, including as well cost
analysis. We have analyzed the activities to be made since an antimicrobial drug is purchased until it is administered.
We have only assessed on the direct costs that differ in the two antibiotics that are: the pre-use preparation in the
pharmacy service and the preparation and administration in hospital floors. We have classified the direct cost in:
goods and services, purchases and supplies costs costs and staff costs. We have calculated the daily cost of both
antibiotics in the treatment of serious infections and even in more serious, life threatening infections. On top of
that, we have a reviewed the use of imipenem/cilastatin and meropenem in our hospital. The information obtained
shows that the saving in serious infections is of 34.6% and of 4.5% in more serious infections with vital compromise. The Pharmacy and Therapeutic Commission taking into account the report elaborated, has considered convenient
the choice of meropenem as a representative of carbapenem drugs.
No To Shinkei 1999 Sep;51(9):815-8
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus subdural abscess in an elderly patient with dementia.
Takahashi O, Shimbo T, Takeda A, Hiramatsu N, Takemura M, Noguchi Y, Koyama H, Yamamoto W, Fukui T
Department of General Medicine & Clinical Epidemiology, Kyoto University Hospital, Japan.
A 74-year-old man was admitted to our hospital because of a fever of 38.2 degrees C and drowsiness. Two months
before admission, he was admitted to another hospital with the diagnosis of Alzheimers disease. One week before
admission, he had a fever which was judged to be due to pyelonephritis. Because imipenem cilastatin and minocycline
were not effective in relieving symptoms, he was transferred to our hospital. Methicillin-resistant Staphylococcus
aureus (MRSA) was cultured from the blood, and vancomycin was started on the 5th hospital day. Because of the
persistent fever and signs of inflammation, Gallium-scintigraphy was performed, showing abnormal accumulation
in the left fronto-parietal region of the brain and the sacral region. Enhanced brain CT revealed a crescentic low
density area and a fine, intense line of enhancement in the left fronto-parietal region. An emergency drainage of
abscess was performed via single left fronto-parietal burr hole. A slightly yellowish, bloody, purulent fluid was
obtained. The subdural space was irrigated with saline containing antibiotics and a drain was inserted. MRSA was
cultured from the obtained fluid. The fever gradually subsided and drowsiness disappeared. He had had decubitus
ulcer, stage I on the surface, in the sacral region, which later turned out to have unexpectedly deep undermining
lesion reaching to periosteum. MRSA was cultured from this decubitus lesion. MRSA which entered into blood
stream from the decubitus site might have been implanted in the subdural hematoma. Thus, subdural abscess
should be kept in mind as an active differential diagnosis in elderly patients with fever and drowsiness.
Jpn J Antibiot 1999 May;52(5):398-430
Bacteria isolated from surgical infections and their susceptibilities to antimicrobial agents: special references
to bacteria isolated between July 1996 and June 1997.
Mashita K, Shinagawa N, Ishikawa S, Hirata K, Denno R, Mukaiya M, Mizuno A, Ishibiki K, Ushijima Y, Kinoshita H,
Morimoto K, Aikawa N, Yamazaki M, Fujimoto M, Iwai S, Kato K, Tanimura H, Ohnishi H, Maeda T, Sato T, Tanaka N,
Inoue F, Iwagaki H, Yura J, Tanaka S, et al
Department of Surgery, Nagoya City Koseiin.
The annual multicenter studies on isolated bacteria from infections in general surgery and their antimicrobial
susceptibility have been conducted in 20 facilities in Japan since July 1982. This paper describes the results obtained
during period from July 1996 to June 1997. The number of cases investigated as objectives was 217 for one year. A
total of 406 strains were isolated from 177 cases (81.6% of total cases). From primary infections 162 strains were
isolated, and from postoperative infections 244 strains were isolated, respectively. From primary infections, anaerobic
bacteria were predominant, while from postoperative infections, aerobic Gram-positive bacteria were predominant.
Among aerobic Gram-positive bacteria, the isolation rate of Enterococcus spp. was the highest. In postoperative
infections, the majority of them were Enterococcus faecalis, while in primary infections, many of them were
Enterococcus avium. The isolation rate of Staphylococcus spp., especially from postoperative infections, followed
that of Enterococcus spp. Among anaerobic Gram-positive bacteria, Peptostreptococcus spp. and Streptococcus
spp. were commonly isolated from both types of infections. Among aerobic Gram-negative bacteria, Escherichia
coli was the most predominantly isolated from primary infections, followed by Klebsiella pneumoniae and
577
Pseudomonas aeruginosa in this order, and from postoperative infections, P. aeruginosa was the most predominantly
isolated, followed by E. coli and Enterobacter cloacae. Among anaerobic Gram-negative bacteria, Bacteroides fragilis
group was the majority of isolates from both types of infections. The isolation rate of aerobic Gram-negative
bacillus has decreased with time, while those of anaerobes like B. fragilis group and of aerobic Gram-positive
bacteria have gradually increased in both types of infections. We found vancomycin-resistant strains of neither
Staphylacoccus aureus nor Enterococcus spp.; however, the MIC of arbekacin for one of strains of S. aureus was 100
micrograms/ml. Both the MIC90s of meropenem and imipenem/cilastatin against P. aeruginosa isolated in this
term were 25 micrograms/ml, which were higher than those against the strains isolated in the previous years.
Compared with the isolated strains in the year 1995, progress of resistance against carbapenem antibiotics was
confirmed.
Korean J Intern Med 1999 Jul;14(2):15-9
Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial treatment of febrile neutropenic
cancer patients.
Ozyilkan O, Yalcintas U, Baskan S Bayindir Medical Centre, Division of Medical Oncology, Ankara, Turkey.
The treatment of infectious complications in cancer patients has evolved as a consequence of the developments in
the chemotherapy of cancer patients. In this prospective, randomized study, we compared imipenem-cilastatin and
sulbactam-cefoperazone with amikacin in the empiric therapy of febrile neutropenic ( 0.05). No major adverse
effects occurred. This study demonstrated that imipenem-cilastatin monotherapy and combination therapy of
sulbactam-cefoperazone plus amikacin were equally effective empiric therapy for febrile granulocytopenic cancer
patients.
Am J Ther 1999 Jan;6(1):13-8
Combating bacterial resistance in skin and skin-structure infection: importance of beta-lactamase inhibition.
Chan JC Department of Medicine, Mt. Sinai Medical Center, University of Miami School of Medicine, Florida, USA.
Serious skin and skin-structure infections may require parenteral antibiotic therapy. Such infections are generally
polymicrobial, and they often involve both gram-positive and gram-negative aerobes as well as anaerobic bacteria.
Effective treatment thus requires the use of a broad-spectrum antibiotic or combination therapy. The development
of antibiotic resistance by clinically important pathogens has significantly increased the difficulty of treating skin
and skin-structure infections. One of the major mechanisms of resistance observed in organisms likely to be associated
with such infections is the development of beta-lactamases that inactivate beta-lactam antibiotics. Two approaches
have been taken to combat this problem: the use of beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations and the
development of beta-lactamase-stable drugs. Both strategies have resulted in treatments that are clinically and
bacteriologically effective in patients with skin and skin-structure infections. The use of one beta-lactam/betalactamase inhibitor combination, ampicillin/sulbactam, has been demonstrated to be more cost-effective than
treatment with beta-lactamase-stable antibiotics, such as cefoxitin and imipenem/cilastatin, for this indication.
Monaldi Arch Chest Dis 1999 Apr;54(2):126-9
Report of eight cases of pulmonary actinomycosis and their treatment with imipenem-cilastatin.
Yew WW, Wong PC, Lee J, Fung SL, Wong CF, Chan CY
TB & Chest Unit, Grantham Hospital, Hong Kong.
Studies on the efficacy of antimicrobial agents against actinomycosis in vivo have been limited apart from those
involving penicillin. A prospective ministudy on the efficacy of imipenem-cilastatin in the treatment of pulmonary
actinomycosis was performed based on preliminary encouraging in vitro and in vivo data. Eight patients were
diagnosed as having pulmonary actinomycosis using fibreoptic bronchoscopy (7) and percutaneous transthoracic
needle biopsy (1) in the authors unit between 1994 and 1996. Each patient received a 4-week course of imipenemcilastatin that comprised 2 weeks of intravenously administered drug (500 mg at 8-hourly intervals) and 2 weeks of
intramuscularly administered drug (500 mg at 12-hourly intervals). Seven patients showed a very good clinical and
radiographic response as well as bronchoscopically-documented treatment success. Treatment failed in one patient.
Amongst the former group, one patient was lost to follow-up, another relapsed 3 months after treatment cessation
and the rest remained relapse-free when followed-up for 18-44 months (mean 30.2 months). Furthermore, all
patients showed good clinical tolerance and no abnormal treatment-related laboratory findings. The favourable
outcome for most patients in this mini-study suggest that a 4-week parenteral course of imipenem-cilastatin is an
efficacious treatment for pulmonary actinomycosis. This antimicrobial regimen might be a promising alternative to
the time-honoured long-course treatment with intravenous and oral penicillin.
578

Resistance to third-generation cephalosporins in adult gram-negative bacillary meningitis.
Lu CH, Chang WN, Chuang YC
Dept. of Neurology, Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung Hsien, Taiwan.
Ninety-three patients with gram-negative bacillary meningitis (GNBM) were identified at Kaohsiung Chang Gung
Memorial Hospital, over a period of 12 years. Among them, eight showed resistance to third-generation cephalosporins,
accounting for 9% of the total GNBM cases and 29% of the postneurosurgical GNBM cases. The resistant pathogens
included Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii and Morganella morganii. These
eight patients, six males and two females aged 18-61 years, all had nosocomially acquired meningitis associated
with head trauma and/or postneurosurgical states. Six patients received imipenem/cilastatin treatment; five survived
and one died. The other two expired because they did not receive appropriate antibiotic treatment. Although thirdgeneration cephalosporin-resistant GNBM is rare, its incidence has been increasing over the past 5 years. In patients
with nosocomially-acquired postneurosurgical GNBM, the presence of third-generation cephalosporin resistance
should therefore be highly suspected. The appropriate choice of antibiotic is essential for their survival.
J Formos Med Assoc 1999 Mar;98(3):214-7
Acinetobacter meningitis: four nosocomial cases.
Chang WN, Chuang YC, Lu CH
Department of Neurology, Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung, Taiwan.
We report the clinical features and therapeutic outcomes of four patients with multiantibiotic-resistant Acinetobacter
meningitis. There were three males and one female, aged from 17 to 49 years. Three of them had suffered from head
injuries with skull fractures, and the other suffered from an intracerebral hemorrhage and underwent a craniotomy.
All four patients acquired nosocomial Acinetobacter meningitis, and multiantibiotic resistance developed. After
treatment with imipenem/cilastatin, three of the four patients survived; one died of multiorgan failure. Because the
clinical manifestations of Acinetobacter meningitis are similar to those of other gram-negative bacillary meningitis,
the diagnosis can only be confirmed by bacterial culture. Resistance to multiple antibiotics, including third-generation
cephalosporins, is frequently seen in patients with nosocomial Acinetobacter meningitis, and imipenem/cilastatin
seems to be the antibiotic of choice for this potentially fatal central nervous system infection.
Drugs 1999 May;57(5):805-43
Piperacillin/tazobactam: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections.
Perry CM, Markham A
Piperacillin/tazobactam is a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination with a broad spectrum of antibacterial
activity encompassing most Gram-positive and Gram-negative aerobic bacteria and anaerobic bacteria, including
many pathogens producing beta-lactamases. Evidence from clinical trials in adults has shown that piperacillin/
tazobactam, administered in an 8:1 ratio, is an effective treatment for patients with lower respiratory tract, intraabdominal, urinary tract, gynaecological and skin/soft tissue infections, and for fever in patients with neutropenia.
Combination regimens of piperacillin/tazobactam plus an aminoglycoside are used to treat patients with severe
nosocomial (hospital-acquired) infections. In clinical trials, piperacillin/tazobactam was significantly more effective
than ticarcillin/clavulanic acid in terms of clinical and microbiological outcome in patients with community-acquired
pneumonia. In patients with intra-abdominal infections, clinical and bacteriological response rates were significantly
higher with piperacillin/tazobactam than with imipenem/cilastatin (administered at a dosage lower than is
recommended in countries outside Scandinavia). Piperacillin/tazobactam in combination with amikacin was at
least as effective as ceftazidime plus amikacin in the treatment of ventilator-associated pneumonia and was
significantly more effective than ceftazidime plus amikacin in the empirical treatment of febrile episodes in patients
with neutropenia or granulocytopenia. In other trials, the efficacy of piperacillin/tazobactam was similar to that of
standard aminoglycoside-containing and other treatment regimens in patients with intra-abdominal, skin/soft
tissue or gynaecological infections. Piperacillin/tazobactam is generally well tolerated. The most frequent adverse
events are gastrointestinal symptoms (most commonly diarrhoea) and skin reactions. The incidence of adverse
events with piperacillin/tazobactam is higher when the combination is given in combination with an aminoglycoside
than when given as monotherapy. CONCLUSION: Because of the broad spectrum of antibacterial activity provided by
piperacillin/tazobactam, it is useful for the treatment of patients with polymicrobial infections caused by aerobic or
anaerobic beta-lactamase-producing bacteria. Piperacillin/tazobactam appears to have a particularly useful role in the
treatment of patients with intra-abdominal infections and, in combination with amikacin, in the treatment of patients
with febrile neutropenia, especially given the current prevalence of Gram-positive infections in this group.
579
Ampicillina-Sulbactam
Clin Infect Dis 2000 Aug;31(2):464-471
Ampicillin/Sulbactam and Cefoxitin in the Treatment of Cutaneous and Other Soft-Tissue Abscesses in Patients
With or Without Histories of Injection Drug Abuse.
Talan DA, Summanen PH, Finegold SM
Department of Medicine, Division of Emergency Medicine and Infectious Diseases, Olive View-University of California
Los Angeles Medical Center, Sylmar, CA 91342, USA.
A randomized, double-blind trial compared the clinical and bacteriologic efficacy of ampicillin/sulbactam (2 g/1 g)
and cefoxitin (2 g) administered intravenously every 6 h to patients with (n=49) or without (n=47) histories of
injection drug abuse who presented with cutaneous or other soft-tissue infections. Cure or improvement occurred
in 89.8% of ampicillin/sulbactam-treated patients, compared with 93.6% of cefoxitin-treated patients. The median
time to resolution of all symptoms was 10.5 days with ampicillin/sulbactam treatment and 15.5 days with cefoxitin
treatment. Mixed aerobic-anaerobic infection was encountered frequently in both treatment groups. A significantly
higher percentage of Streptococcus species was found in the major abscesses of the patients with histories of
injection drug abuse, compared with those without such histories (37% vs. 19%, respectively; P=.0009). Overall,
ampicillin/sulbactam eradicated pathogens from the major abscesses in 100% of patients, whereas the eradication
rate with cefoxitin was 97.9%. The 2 drugs were well tolerated. Ampicillin/sulbactam and cefoxitin were equally
effective for the empirical treatment of cutaneous or other soft-tissue infections in injection drug abusers and
patients who did not inject drugs.
Chemotherapy 2000 Sep-Oct;46(5):315-21
Antibiotic susceptibility of serratia marcescens and serratia liquefaciens.
Traub WH
Institut fur Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universitat des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland.
Background: Over a period of 20 years, a total of 1,603 Serratia isolates were recovered from clinical specimens and
examined for susceptibility to 29 antimicrobial drugs using the Bauer-Kirby agar disk diffusion test. Serratia
marcescens was recovered most frequently (n = 1,409), followed by S. liquefaciens (n = 172); other Serratia species
were scarce. During the 2-decade observation period there occurred 35 putative episodes/clusters of nosocomial
cross-infection and 1 pseudo-outbreak due to S. marcescens, but none due to S. liquefaciens. Methods: The
antimicrobial susceptibility data for S. marcescens and S. liquefaciens were subdivided into two observation periods:
I = 1980-1993, and II = 1993-1999. The crude data (series A) obtained for S. marcescens were corrected in two
ways: by the omission of repetitive patient isolates (series B) and the additional removal of outbreak isolates except
for index case isolates (series C). Results and Conclusions: Comparison of data obtained in series IC and IIC disclosed
an increase in the susceptibility of S. marcescens to ampicillin + sulbactam, cefotaxime, chloramphenicol, doxycycline,
fosfomycin, gentamicin, piperacillin, piperacillin + tazobactam, timentin and tobramycin during observation period
II. Conversely, there was a decrease in susceptibility to ciprofloxacin, nalidixic acid and trovafloxacin, and slightly
diminished susceptibility to norfloxacin and ofloxacin during observation period II as compared with the previous
period. The crude data obtained for S. liquefaciens required no correction, as there were only a few repeat isolates.
There was an increase in susceptibility to ampicillin, ampicillin + sulbactam, cefuroxime, doxycycline, fosfomycin,
nitrofurantoin and polymyxin B (clear inhibition zones). However, there was an inexplicable decrease in susceptibility
to piperacillin + tazobactam. Cocarde growth around polymyxin B disks was noted with 55.8% of the S. marcescens
isolates as compared with 6.8% of the S. liquefaciens isolates. Slime around fluoroquinolone inhibition zones was
produced by 83.4% of the S. marcescens isolates. Slime production around carbapenem inhibition zones was noted
with 52% of the S. liquefaciens isolates, but with only a single isolate of S. marcescens.
Int J Clin Pharmacol Ther 1998 May;36(5):253-7
Pharmacokinetics of ampicillin/sulbactam in patients undergoing spinal microneurosurgical procedures.
Warnke JP, Wildfeuer A, Eibel G, Pfaff G, Klammer A
Abteilung fur Neurochirurgie, Paracelsus-Klinik Zwickau, Pfizer, Illertissen, Germany.
The fixed combination of ampicillin (2 g)/sulbactam (1 g) was administered as perioperative prophylaxis at induction
of anesthesia in 20 patients undergoing spinal microneurosurgery. It was noteworthy that after the short infusion
ampicillin and sulbactam penetrated rapidly from blood into the different tissues affected by the surgical procedures.
The following mean concentrations were measured in tissues: muscle 32.3+/-6.5 mg/kg ampicillin and 18.6+/-2.9
580
mg/kg sulbactam (11.1 min), ligament 39.5+/-11.1 mg/kg ampicillin and 25+/-6.5 mg/kg sulbactam (13.8 min),
bone 12+/-3.6 mg/kg ampicillin and 7+/-0.8 mg/kg sulbactam (20.6 min), disk 10.2+/-3.3 mg/kg ampicillin and
7.3+/-1.8 mg/kg sulbactam (44.2 min). The mean time of sampling is given in brackets. For a period of at least 2 h
the levels of both drugs measured in serum and in the different tissues were above the MICs for bacteria involved
in postoperative wound infections. The administration of ampicillin/sulbactam apparently achieved sufficiently,
high antibiotic concentrations, even in bradytrophic tissues such as ligament, bone, and disk, and seemed to meet
the pharmacological criteria for perioperative prophylaxis in spinal microneurosurgery.
Indian J Pediatr 2000 Jan;67(1):27-32
Neonatal gram-negative bacteremia.
Joshi SG, Ghole VS, Niphadkar KB
Department of Pathology, D.S.H. Medical College, Pune.
A 22 months prospective study of neonatal gram-negative bacteremia was undertaken in a 15 bed NICU to find out
the incidence and antibiotic resistance patterns. Clinically suspected 1326 cases of neonatal sepsis were studied
during this period. More than 25% of the cases were microbiologically positive for sepsis. Among 230 (67.2%)
cases of gram-negative bacteremia, the predominant isolates were Pseudomonas aeruginosa (38.3%), Klebsiella
pneumoniae (30.4%), Escherichia coli (15.6%) and Acinetobacter sp. (7.8%). Fifty-nine per cent of the neonates
were born in hospital while 41% were from community and referral cases. Lower respiratory tract infection, umbilical
sepsis, central intravenous line infection and infection following invasive procedures were the most commonly
identified sources of septicemia. Prematurity and low birth weight were the main underlying conditions in 60% of
the neonates. Total mortality was 32%. Increased mortality was mainly associated with neutropenia, nosocomial
infection and inappropriate antibiotic therapy. Resistance was increasingly noted against many antibiotics. The
isolates were predominantly resistant to extended spectrum cephalosporins (25%-75%), piperacillin (68%-78%),
and gentamicin (23%-69%). The commonest microorganisms causing gram-negative bacteremia were Pseudomonas
aeruginosa followed by Klebsiella pneumoniae. The community-acquired bacteremia was mainly due to E. coli. The
proportion of preterm and low birth weight babies was significantly high, and the major contributing factor in
total mortality. Sensitivity to different antibiotics conclusively proved that a combination of ampicillin + sulbactam
with amikacin or ampicillin + sulbactam with ciprofloxacin is most effective.
Antimicrob Agents Chemother 2000 May;44(5):1153-8

Activities of trovafloxacin and ampicillin-sulbactam alone or in combination versus three strains of vancomycinintermediate Staphylococcus aureus in an in vitro pharmacodynamic infection model.
Aeschlimann JR, Hershberger E, Rybak MJ
The Anti-Infective Research Laboratory, Department of Pharmacy Services, Detroit Receiving Hospital and University
Health Center, Wayne State University, Detroit, Michigan 48201, USA.
The recent isolation of clinical strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) with intermediate
susceptibility (MICs, 8 microg/ml) to vancomycin (vancomycin-intermediate S. aureus [VISA]) emphasizes the
importance of developing novel antimicrobial regimens and/or agents for future treatment. We studied the activities
of ampicillin-sulbactam and trovafloxacin alone or in combination against three unique strains of VISA in an in
vitro infection model. Two VISA strains were trovafloxacin susceptible (MICs, < or =2 microg/ml); one VISA strain
was trovafloxacin resistant (MIC, 4 microg/ml). Trovafloxacin was administered to simulate a dose of 200 or 400
mg every 24 h. Ampicillin-sulbactam was administered to simulate a dose of 3 g every 6 h. Samples were removed
from the infection models over 48 h, and reductions in colony counts were compared between regimens. Trovafloxacin
(200 mg) produced rapid killing of a control MRSA strain over the 48-h experiment but produced only slight killing
of all three VISA strains. The higher dose of trovafloxacin improved killing but did not produce bactericidal activity
at 48 h. Ampicillin-sulbactam produced rapid bactericidal activity against all four strains tested, and colony counts
at 8 h were at the limits of detection. However, regrowth occurred by 48 h for each strain. The combination of
ampicillin-sulbactam and trovafloxacin provided additive activity against two of the three VISA strains. In conclusion,
trovafloxacin or ampicillin-sulbactam alone did not provide adequate activity against the VISA strains for the 48h evaluation period, but the combination could help improve activity against some
strains of VISA.
581
No Shinkei Geka 2000 May;28(5):423-7

Efficacy of antibiotic prophylaxis in clean neurosurgical operations: a comparison of even-day versus oneday administration.
Fujiwara K, Suda S, Ebina T
Department of Neurosurgery, Iwate Prefectural Iwai Hospital, Japan.
We compared seven-day and one-day administration of antibiotics as prophylaxis in clean neurosurgical operations.
A total of 175 patients were examined. Seven-day administration (protocol A) was studied retrospectively from
May 1997 to May 1998 in 87 patients of 46 craniotomies and 41 burr hole operations. One-day administration
(protocol B) was studied prospectively from June 1998 to July 1999 in 88 patients of 39 craniotomies and 49 burr
hole operations. Protocol A received 1.5 g of sulbactam/ampicillin = 1:2 (SBT/ABPC) preoperatively, and further
doses were continued at 12-hour intervals for seven days after the operation. Protocol B received 1.5 g of SBT/ABPC
preoperatively and intraoperative additional antibiotics were administered at 5-hour intervals, and only one single
dose was administered after the operation. In both of the protocols, 60 mg of tobramycin was mixed with 500 ml
of saline for irrigation of operative fields. No postoperative infection occurred in either of the two protocols. We
conclude that one-day administration of prophylactic antibiotics is enough to prevent postoperative infections in
clean neurosurgical operations.
Braz J Infect Dis 2000 Feb;4(1):22-8
Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase
inhibitors: piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam.
Sader HS, Tosin I, Sejas L, Miranda E
Special Clinical Microbiology Laboratory, Department of Infectious and Parasitic Diseases, Universidade Federal de
Sao Paulo, Brazil.
Recently, two new combinations of Beta-lactam antibiotics with Beta-lactamase inhibitors became commercially
available in Brazil: piperacillin/tazobactam and ampicillin/sulbactam. This study was designed to assess and compare
the in-vitro activity of these new compounds, as well as that of ticarcillin/clavulanic acid, against bacteria isolated
in our environment. A total of 749 bacteria isolated at Sao Paulo Hospital were tested using the disk diffusion
method, in compliance with NCCLS standardization, using strict quality control. Only one sample per patient was
included in the study. Oxacillin-resistant staphylococcus samples were not included in this study. Of the total
samples tested, 84.5% were susceptible to piperacillin/tazobactam, 81.2% to ticarcillin/clavulanic acid, and 77.6%
to ampicillin/sulbactam. Piperacillin/tazobactam was also found to be the most active combination of the three
against Enterobacteriaceae ( n = 312), inhibiting 91.7% of the bacteria tested. Ticarcillin/clavulanic acid was active
against 85.8% of the Enterobacteriaceae, while ampicillin/sulbactam inhibited 83.2% of the samples. This order of
the spectrum of action (piperacillin/tazobactam ticarcillin/clavulanic acid ampicillin/sulbactam )was maintained
for the majority of Enterobacteriaceae species analyzed. Pseudomonas aeruginosa ( n = 117) showed extremely
high resistance to the three combinations. Piperacillin/tazobactam was active against 61.5% of the samples, while
ticarcillin/clavulanic acid was active against 56.4% of the samples of this species. The activity of ampicillin/sulbactam
against P. aeruginosa was extremely low; however, this was the most active combination against Acinetobacter
baumannii ( 87.0% susceptibility). Piperacillin/tazobactam was the most active combination against
Stenotrophomonas (Xanthomonas )maltophilia (100% susceptibility) and Burkholderia cepacia (90.9% susceptibility).
The three combinations showed excellent activity against the Gram-positive cocci tested (97.3% to 98.2%
susceptibility). In sum, piperacillin/tazobactam was more active against all Gram-negative species than the other
two combinations, with the exception of A. baumannii, and showed similar activity against Gram-positive cocci.
Diagn Microbiol Infect Dis 2000 Apr;36(4):261-8
Bacteremia due to Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin.
Wong SS, Ng TK, Yam WC, Tsang DN, Woo PC, Fung SK, Yuen KY
Division of Infectious Diseases, Department of Microbiology, The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital,
University Pathology Building, Pokfulam Road, Hong Kong.
Four cases of bacteremia caused by Staphylococcus aureus with heteroresistance to vancomycin (hetero-VRSA)
were described. In at least two of these four mortalities, the cause of death was temporally related to the heteroVRSA bacteremia. The vancomycin and teicoplanin MICs of the resistant subpopulations of these four hetero-VRSA
were 8 and 24 microg/ml, respectively. All isolates were producers of beta-lactamase, produced penicillin-binding
protein PBP2a, and possessed the mecA gene accounting for methicillin resistance. Thickening of the peptidoglycan
cell wall was observed by electron microscopy. When ampicillin was combined with vancomycin, in vitro synergism
was detected using the checkerboard titration method (epsilonFIC = 0.13). The use of vancomycin plus ampicillin-
582
sulbactam could be a viable option in treating severe hetero-VRSA infection in view of the higher affinity of
ampicillin toward PBP2a.
Antimicrob Agents Chemother 2000 Apr;44(4):1004-9
Risk factors for recovery of ampicillin-sulbactam-resistant Escherichia coli in hospitalized patients.
Kaye KS, Harris AD, Gold H, Carmeli Y
Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medical Center, and Harvard Medical School, Boston, MA 02215,
USA.
Ampicillin-sulbactam resistance in Escherichia coli is an emerging problem. This study determined risk factors for
the recovery of ampicillin-sulbactam-resistant E. coli in hospitalized patients. A case-control design was used to
compare two groups of case patients with control patients. The first group of case patients consisted of patients
from whom nosocomially acquired ampicillin-sulbactam-resistant E. coli strains were isolated, and the second
group of case patients consisted of patients from whom ampicillin-sulbactam-susceptible E. coli strains were
isolated. Control patients were a random selection among 5% of all patients admitted during the same time period.
Risk factors analyzed included antimicrobial drug exposure, comorbid conditions, and demographics. Univariate
and multivariate analyses were performed. Ampicillin-sulbactam-resistant E. coli strains were isolated from 175
patients, and ampicillin-sulbactam-susceptible E. coli strains were isolated from 577 patients. Nine hundred thirtyfour control patients were selected. Exposure to penicillin antibiotics as a class and to ampicillin and ampicillinsulbactam individually were the only significant, independent risk factors associated with the isolation of ampicillinsulbactam-resistant E. coli (odds ratio [OR] = 2.32 [P <0.04) in patients receiving antibiotics not affecting anaerobic
gut flora such as ofloxacin, an aminoglycoside or azithromycin. On the other hand, patients treated with third
generation cephalosporins, carbapenems, glycopeptides, and broad spectrum penicillins were more likely to develop
proven invasive Aspergillus spp. infection (27.9% vs 5.3%, p<0.001) in comparison to those treated with antimicrobials
which preserve anaerobic gut flora.
Int J Antimicrob Agents 1999 Oct;13(2):133-5
Bactericidal action of ampicillin/sulbactam against intracellular mycobacteria.
Prabhakaran K, Harris EB, Randhawa B
GWL Hansens Disease Center, Louisiana State University, US Public Health Service, Baton Rouge 70894, USA.
The resistance of mycobacteria to beta-lactam antibiotics is attributed to their ability to synthesize beta-lactamase.
In our previous studies, beta-lactam/beta-lactamase-inhibitor combinations suppressed the growth of several
mycobacteria in axenic cultures and ampicillin/sulbactam was bactericidal to Mycobacterium tuberculosis H37Rv
in vitro, and to Mycobacterium leprae multiplying in mouse foot-pads. Since both these organisms multiply in
phagocytic cells in the host, it is important to know whether the drug combination is active against mycobacteria
multiplying in macrophages. We tested the action of ampicillin/sulbactam against four potentially pathogenic (to
humans or to animals) mycobacteria, M. simiae, M. haemophilum, M. avium, M. microti, when phagocytosed by
mouse macrophages. Bacteria were exposed to monolayers of peritoneal macrophages harvested from BALB/c
mice. Unphagocytosed bacilli were removed and three concentrations of ampicillin/sulbactam were tested. Optimum
activity was observed at 100 mg/l which killed 58-97% of the mycobacteria within macrophages, as determined by
the CFU. beta-Lactam/beta-lactamase-inhibitors, especially ampicillin/sulbactam, might provide an effective
alternative therapy against infections caused by mycobacteria resistant to other drugs.
Microbios 1999;99(393):113-22
Postantibiotic effect of ampicillin/sulbactam against mycobacteria.
Prabhakaran K, Harris EB, Randhawa B
GWL Hansens Disease Center, Louisiana State University, US Public Health Service, Baton Rouge 70894-2059, USA.
The postantibiotic effect (PAE) is an important pharmacodynamic property of antibiotics. Most drugs continue to
exert a suppressive effect on the growth of bacteria, both in vitro and in vivo, even after the drug concentrations
have fallen below detectable levels. Only limited information is available on the PAE of slow-growing organisms
like mycobacteria. The PAE of ampicillin/sulbactam (Unasyn) was investigated against six species of mycobacteria,
viz Mycobacterium avium, M. africanum, M. bovis BCG, M. simiae, M. scrofulaceum and M. tuberculosis H37Ra, by
spectrophotometry. The cell counter method was also used in one set of experiments. The bacteria were exposed to
ampicillin/sulbactam for 2 h, 24 h, 72 h or 7-10 days. Five concentrations, 5, 10, 50 or 100 micrograms/ml, of the
drug were tested. Afterwards, the bacteria were washed free of Unasyn and allowed to multiply. Treatment of the
mycobacteria for 2 h did not produce any PAE, although 100 micrograms/ml of the drug caused slower growth.
Exposure to 50, 60, or 100 micrograms/ml, resulted in a prolonged PAE of approximately 3 days. The data on the PAE
of Unasyn may be of clinical relevance in determining dosage regimens of the drug.
583
J Antimicrob Chemother 1999 Aug;44(2):279-81

Bactericidal action of oral ampicillin/sulbactam against Mycobacterium leprae.
Randhawa B, Harris EB, Prabhakaran K
Gillis W. Long Hansens Disease Center at Louisiana State University, US Public Health Service, Baton Rouge 708945072, USA.
We reported previously that an injectable form of ampicillin/sulbactam, Unasyn, was bactericidal to Mycobacterium
leprae multiplying in mouse foot pads. In this study, we examined the effect of an orally active form of ampicillin/
sulbactam, Sultamicillin, on the growth of M. leprae in mice. Three concentrations of the drug, mixed with the feed,
were administered from the start until the mice were killed at 6 months; 0.01% of the drug inhibited bacterial
growth by 54%, 0.10% by 74% and 0.20% by 93%. To test whether oral ampicillin/sulbactam was bactericidal,
0.50% of the drug, mixed with the feed, was administered to experimentally infected mice for 3 months during the
logarithmic phase of bacterial growth, and then discontinued; multiplication of the bacilli was monitored monthly
for the next 8 months. The results showed that orally active ampicillin/sulbactam is bactericidal to M. leprae.
Pediatr Infect Dis J 1999 Jul;18(7):609-13
Efficacy and safety of ampicillin/sulbactam and cefuroxime in the treatment of serious skin and skin structure
infections in pediatric patients.
UNASYN Pediatric Study Group. Azimi PH, Barson WJ, Janner D, Swanson R
Division of Infectious Diseases, Childrens Hospital, Oakland, CA, USA.
BACKGROUND: Pediatric skin and skin structure infections are often polymicrobial and require empiric therapy
effective against pathogens that may be resistant to many antimicrobial agents. The present study tested the
efficacy and safety of a parenteral beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination, ampicillin/sulbactam, and a
beta-lactamase-stable cephalosporin, cefuroxime, in serious pediatric skin and skin structure infections requiring
hospitalization and parenteral antimicrobial therapy. METHODS: This was a multicenter, randomized, prospective,
comparative open label trial that enrolled patients 3 months through 11 years of age. Patients received 150 to 300
mg/kg/day ampicillin/sulbactam in equally divided intravenous doses every 6 h. Cefuroxime was given in a dosage
of 50 to 100 mg/kg/day either intravenously or intramuscularly in equally divided doses every 6 or 8 h. Maximum
treatment was not to exceed 14 days. Patients could receive subsequent oral antimicrobial treatment at the
investigators discretion. RESULTS: At final evaluation for clinical efficacy, 78.0% (n = 46) of the 59 evaluable
patients who received ampicillin/sulbactam were cured and 22.0% (n = 13) were improved. The respective values
for the 39 evaluable patients treated with cefuroxime were 76.9% (n = 30) and 23.1% (n = 9). At the end of
treatment all pathogens were eradicated from 93.2% (n = 55) of 59 patients treated with ampicillin/sulbactam and
from 100% of 39 who received cefuroxime. There were no significant differences between treatments in clinical or
bacteriologic efficacy. Both ampicillin/sulbactam and cefuroxime were well-tolerated. CONCLUSION: Both ampicillin/
sulbactam and cefuroxime provide safe and effective parenteral antibiotic therapy in pediatric patients with serious
skin and skin structure infections.
Determination of the etiological organism during acute exacerbations of COPD and efficacy of azithromycin,
ampicillin-sulbactam, ciprofloxacin and cefaclor.
Turkish Thoracic Society COPD Working Group. Umut S, Tutluoglu B, Aydin Tosun G, Musellim B, Erk M, Yildirim N,
Vahapoglu H, Yilmaz N, Arseven O, Turker H, Erelel M, Ilvan A, Goylusun V, Yilmaz Kuyucu T, Kosar F, Soysal F, Gur A,
Unutmaz S, Ozturk S, Akman M
Istanbul University Cerrahpasa School of Medicine, Dept. of Pulmonology, Turkey.
Acute exacerbations, most of which are due to lower respiratory tract infections, cause great morbidity and mortality
in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and most of these are due to lower respiratory tract
infections. The aim of this study was to determine the causative organism and the effects of azithromycin, ampicillin
sulbactam (sultamicillin), ciprofloxacin and cefaclor monohydrate therapy in COPD. One hundred and six patients
with COPD in acute exacerbation were randomized into four groups for empiric antibiotic treatment following lung
function tests and sputum examination. The most common strains isolated from sputum were Haemophilus influenzae
(30.8%), Streptoccocus pneumoniae (12%) and Moraxella catarrhalis (7.7%). Azithromycin, sultamicillin, ciprofloxacin
and cefaclor monohydrate were found to be effective in treating COPD exacerbations.
584
Infection 1997 Jul-Aug;25(4):258-62

Pharmacokinetics of ampicillin, sulbactam and cefotiam in patients undergoing orthopedic surgery.
Wildfeuer A, Mallwitz J, Gotthardt H, Hille E, Gruber H, Dahmen G, Pfaff G, Gobel C
Pfizer/Mack, Karlsruhe, Germany.
As perioperative prophylaxis for major orthopedic operations 81 patients were given the fixed combination of
ampicillin (1 g)/sulbactam (0.5 g) or cefotiam (2 g) as short infusions. The three beta-lactams were rapidly distributed
into the different tissues and their pharmacokinetic profiles were found to be very similar. It was noteworthy that
ampicillin, sulbactam and cefotiam penetrated within minutes, not only into skin, fat and muscles, but also into
bone. Thus 0.25 h after starting the infusion the following mean concentrations were measured in bone: 21.8 +/10.5 mg/kg ampicillin, 4.9 +/- 2.2 mg/kg sulbactam and 19.4 +/- 10.6 mg/kg cefotiam. For a period of at least 2 h
the concentrations measured in serum and in the different tissues affected by the operation (skin, fat, muscle, bone)
were above the MICs for pathogens which are involved in postoperative wound infections. On the basis of
pharmacokinetic data, ampicillin/sulbactam and cefotiam seem about equally suitable for perioperative prophylaxis
in major orthopedic operations.
Pharmacotherapy 1999 Jun;19(6):724-33
Efficacy and cost of ampicillin-sulbactam and ticarcillin-clavulanate in the treatment of hospitalized patients
with bacterial infections.
McKinnon PS, Neuhauser MM
Department of Pharmacy Services, Detroit Receiving Hospital and University Health Center, Michigan 48201, USA.
STUDY OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and cost of treatment with two beta-lactam/beta-lactamase-inhibitor
combinations. DESIGN: Retrospective, open-label multicenter study. SETTING: Fifty-four hospitals across the United
States. PATIENTS: Eight hundred ninety patients with skin and soft tissue, intraabdominal, gynecologic, respiratory,
urinary tract, or other infections that required parenteral antibiotic therapy. INTERVENTION: Patients were administered
either ampicillin-sulbactam 1.5 or 3.0 g every 6 hours or ticarcillin-clavulanate 3.1 g every 6 hours. MEASUREMENTS
AND MAIN RESULTS: The agents did not differ significantly in efficacy for most infections; although, ampicillinsulbactam was bacteriologically superior to ticarcillin-clavulanate in the treatment of intraabdominal infections
(p=0.0011). Costs of ampicillin-sulbactam, particularly the 1.5-g dose, were lower than those of ticarcillin-clavulanate
for skin and soft tissue (p<0.001), intraabdominal (p=0.005), and respiratory tract (p<0.001) infections. CONCLUSION:
Ampicillin-sulbactam provides effective coverage for patients with the above infections and is as effective as the
broader-spectrum agent.
Jpn J Antibiot 1998 Dec;51(12):746-58
Clinical efficacy of sulbactam/ampicillin in comparison with cefotiam in the treatment of elderly patients with
pneumonia.
Ishibashi T, Harada Y, Takamoto M, Ebihara M, Sugiyama M, Shimazu K, Iwanaga T, Kishikawa R, Makie T, Tsurutani H,
Kisanuki K, Mitsuno T, Hirota N, Furuno T, Hiraoka T, Tsumori Y, Matsuura Y, Namba K, Oe T, Inuyama M, Chifu S,
Fukunaga H, Ueno Y, Matsukizono K, Genka K, et al
Department of Internal Medicine, National Ohmuta Hospital.
Clinical efficacy and safety of pareteral sulbactam/ampicillin (SBT/ABPC) was compared with cefotiam (CTM) in a
randomized clinical trial of pneumonia in the elderly at 13 National Hospitals of Kyushu island. 37 patients received
SBT/ABPC 3 g i.v., b.i.d., and 31 patients received CTM 1 g i.v., b.i.d. for 7 to 14 days. 1. 68 patients (37 for SBT/ABPC
and 31 for CTM) were evaluated for safety. No statistical differences were noted in the patients backgrounds of
either group. 2. The clinical efficacy of SBT/ABPC was 96.3% (26/27 cases) while CTM was 75.2% (17/23 cases). This
was found to be statistically significant (Fishers exact test: p or = 6 hr or rupture of amniotic membranes. MAIN
OUTCOME MEASURES: Development of postpartum endomyometritis. RESULTS: The incidence of postpartum
endomyometritis was 7/95 (7.4%) following the ampicillin/sulbactam regimen, 14/98 (14.3%) after the cefazolin
regimen, and 11/99 (11.1%) after the cefotetan regimen. There was no significant difference in postpartum infection
among the three study arms. In addition, the incidence of endomyometritis in the three single-dose study arms was
not higher than previously noted in studies where three doses of antibiotic were administered. CONCLUSION:
Single-dose antibiotic prophylaxis should replace the standard triple-dose therapy for uninfected women undergoing
cesarean section who are at risk for postoperative endomyometritis. Ampicillin/sulbactam, cefazolin, and cefotetan
are all reasonable antibiotic choices for single-dose therapy.
585
Pharmacotherapy 1998 Jan-Feb;18(1):175-83

Published erratum appears in Pharmacotherapy 1998 May-Jun;18(3):662
Pharmacoeconomic analysis of ampicillin-sulbactam versus cefoxitin in the treatment of intraabdominal infections.
Messick CR, Mamdani M, McNicholl IR, Danziger LH, Rodvold KA, Condon RE, Walker AP, Edmiston CE Jr
College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago, 60612, USA.
We conducted a retrospective pharmacoeconomic analysis of a prospective, multicenter, double-blind, randomized,
controlled trial comparing the beta-lactamase inhibitor combination ampicillin-sulbactam (96 patients) and the
cephalosporin cefoxitin (101) in the treatment of intraabdominal infections. An institutional perspective was adopted
for the analysis. The primary outcomes of interest were cure and failure rates, development of new infection, and
antibiotic-related adverse events. Epidemiologic data pertaining to outcomes was retrieved primarily from the trial,
although results of other published studies were taken into consideration through extensive sensitivity analyses.
Data pertaining to potential resource use and economic impact were retrieved mainly from the University Health
Consortium and hospital-specific sources. When considering only costs associated with drug acquisition through
cost-minimization analysis, a potential savings of $37.24/patient may be realized with ampicillin-sulbactam relative to cefoxitin based on an average 7-day regimen. Outcome data collected for the entire hospitalization during
the trial revealed an approximately 9% greater frequency of failure with cefoxitin relative to ampicillin-sulbactam.
When considering all outcomes of interest in the initial base-case analysis, a potential cost savings of approximately
$890/patient may be realized with ampicillin-sulbactam relative to cefoxitin. In assessing the impact of the significant
variability in probability and cost estimates, Monte Carlo analysis revealed a savings of $425/patient for ampicillinsulbactam over cefoxitin (95% CI -$618 to $1516 [corrected]). Given the model assumptions, our analysis suggests
a 78% certainty level that savings will be experienced when ampicillin-sulbactam is chosen over cefoxitin.
586
Ofloxacina
J Clin Pharmacol 2000 Aug;40(8):869-74
Pharmacokinetics of ofloxacin enantiomers after intravenous administration for antibiotic prophylaxis in biliary
surgery.
Gascon AR, Campo E, Hernandez RM, Calvo B, Errasti J, Munoz JL
Laboratory of Pharmacy and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of the Basque Country,
Vitoria, Spain.
The pharmacokinetics of S-(-)- and R-(+)-ofloxacin, enantiomers of the fluoroquinolone ofloxacin, were characterized
after prophylactic administration in 15 patients undergoing elective biliary surgery. A single dose of ofloxacin 400
mg given intravenously as an infusion was administered 1 hour before surgery. Plasma levels of S-(-)- and R-(+)ofloxacin showed very small differences between both enantiomers, although the ratio of S-(-)- to R-(+)-enantiomer
concentration in plasma showed significant differences (p 0.05) at 4 and 12 hours. Adequate S-(-)-ofloxacin
(levofloxacin, the active enantiomer) plasma levels ( or = minimum inhibitory concentration [MIC90] for Escherichia
coli) were found throughout the procedure. For pharmacokinetic parameters, the authors found small but statistically
significant differences (p < 0.05) in the area under the concentration-time curve, AUC0-infinity (22.30 +/- 2.72 mg
h/L for S-(-)-ofloxacin vs. 20.50 +/- 2.06 mg h/L for R-(+)-ofloxacin), and in the clearance (0.15 +/- 0.04 L/h/Kg for
S-(-)-ofloxacin vs. 0.16 +/- 0.04 L/h/Kg for R-(+)-ofloxacin). To test the penetration of ofloxacin enantiomers into
tissues, the authors measured levels in subcutaneous cell tissue and gall-bladder cell tissue. They did not observe
statistical differences between the two isomers, which means that distribution is not an estereoselective process.
Enantiomer levels in these two tissues decreased rapidly, but the highest concentrations were reached during the 4
first hours (i.e., when the surgical procedure was being performed). In conclusion, with the prophylactic treatment
used, levofloxacin plasma and tissue levels are high enough to prevent surgical infections.
J Med Assoc Thai 2000 Jul;83(7):771-5
An open, non comparative study of ofloxacin i.v. on the treatment of acute symptomatic urinary tract infection.
Asvanich K, Fugpholngam V, Srimuang S, Tanphaichitra D
Department of Family Medicine, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.
The clinical efficacy and the safety of ofloxacin i.v. in 35 acute symptomatic urinary tract patients were evaluated.
The drug was intravenously administered, 400 mg starting dose then 200 mg once-daily for 3-5 days. The therapeutic
success rate and eradication rate in UTI case were 100 per cent in all cases when evaluated immediately after
completion of drug treatment, therapeutic success rate and eradication rate at the follow-up evaluation were 97.2
per cent and 91.6 per cent respectively. Also, 5 cases of acute bronchitis and 2 salmonellosis were also administered
intravenously, 400 mg once-daily dose and 400 mg twice daily dose respectively. No serious side effects of ofloxacin
i.v. therapy were observed in any of our patients.
Cornea 2000 Jul;19(4):539-45
In vitro pharmacodynamics of ofloxacin and ciprofloxacin against common ocular pathogens.
Callegan MC, Booth MC, Gilmore MS
Department of Ophthalmology, Molecular Pathogenesis of Eye Infections Research Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA.
PURPOSE: Time-kill curve methodology was used to assess the pharmacodynamics of two fluoroquinolones, ofloxacin
and ciprofloxacin, against six strains representing the most common ocular pathogens: Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Serratia marcescens, and
Haemophilus influenzae. METHODS: For time-kill studies, ofloxacin and ciprofloxacin solutions were prepared at
concentrations of 0.5 x, 1.0 x, 2.0 x, and 3.0 x the MIC (minimal inhibitory concentration) for each respective strain.
Inocula were prepared by diluting overnight cultures to final concentrations of 10(2), 10(3), 10(4), and 10(5) cfu
(colony-forming units)/mL in each antibiotic solution. Growth controls were included. Viability counts of antibioticcontaining and control bacterial suspensions were performed at 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, and 180 minutes. RESULTS:
In general, the kill rates of ofloxacin at 1.0 x, 2.0 x, and 3.0 x the MIC were significantly faster than the kill rates of
ciprofloxacin by approximately 30 minutes, regardless of the bacterial concentration tested. At 0.5 x MIC, the kill
kinetics of ciprofloxacin and ofloxacin were similar, regardless of the strain tested. At 1.0 x MIC, ofloxacin achieved
99.9% killing of P. aeruginosa and S. aureus within 30 minutes, and S. epidermidis and S. marcescens within 90
minutes. Overall, the kill kinetics of both quinolones for H. influenzae were similar, while neither quinolone achieved
99.9% killing of S. pneumoniae, regardless of the antibiotic concentration tested. CONCLUSION: Time-kill curve
analyses in the present study demonstrate that ofloxacin achieved killing of the majority of ocular pathogens tested
587
at rates equivalent to or faster than that of ciprofloxacin. Both fluoroquinolones were more effective against
nonencapsulated bacteria than against encapsulated bacteria.
Int J Antimicrob Agents 2000 Aug;15(3):201-5
Uptake and intracellular activity of ofloxacin isomers in human phagocytic and non-phagocytic cells.
Garcia I, Pascual A, Ballesta S, Perea EJ
Department of Microbiology, School of Medicine, Seville, Spain
The penetration and intracellular activity of ofloxacin and its isomers (levofloxacin and D-ofloxacin) into human
polymorphonuclear leucocytes (PMN), human peritoneal macrophages (PMphi) and tissue cultured epithelial cells
(McCoy) were evaluated. The cellular to extracellular concentration (C/E) values of the three fluoroquinolones were
higher than 3.6 and 2.6 in PMN and PMphi, respectively. The C/E ratios in McCoy cells were lower than those in
PMN, but still higher than 2.0. The uptake of ofloxacin and its isomers was rapid, non-saturable and reversible. All
quinolones (extracellular concentrations: 2, 5 and 10 mg/l) produced a significant reduction of viable intraphagocytic
Staphylococcus aureus in phagocytic cells. We concluded that ofloxacin and its isomers reach high intracellular
concentrations in phagocytic and non phagocytic cells while remaining active in the former.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 May;19(5):327-31
Ciprofloxacin 250 mg twice daily versus ofloxacin 200 mg twice daily in the treatment of complicated urinary
tract infections in women.
Raz R, Naber KG, Raizenberg C, Rohana Y, Unamba-Oparah I, Korfman G, Yaniv I
Infectious Diseases Unit, Haemek Medical Center, Afula, Israel.
In a multicenter, prospective, double-blind, double-dummy randomized study conducted in Israel and Germany, the
efficacy and safety of ciprofloxacin 250 mg b.i.d. versus ofloxacin 200 mg b.i.d. was compared in the treatment of
women with complicated lower urinary tract infection. A total of 465 women were enrolled in the study, 427 of
whom were included in the intent-to-treat analysis. Two hundred fourteen received ciprofloxacin 250 mg b.i.d. and
213 received ofloxacin 200 mg b.i.d. Both regimens were administered for 7 days. The primary efficacy parameter
was the microbiologic result obtained 5-9 days after cessation of therapy; secondary efficacy parameters were
urine cultures obtained 28-42 days after the end of therapy and clinical outcome 5-9 days and 28-42 days posttherapy. There were no relevant differences in the primary efficacy parameter or in any secondary efficacy parameter
between the average response rate of patients who received ciprofloxacin and that of patients who received ofloxacin:
90.1% of the ciprofloxacin group and 87.2% of the ofloxacin group had sterile urine 5-9 days after the end of
therapy; 77.1% and 76.1% had sterile cultures, respectively. Clinical cure was achieved in 97.2% of both groups 59 days after cessation of therapy and a month later in 87.7% and 87.3%, respectively. Adverse events were mild and
similar in both groups. In conclusion, for the primary efficacy parameter as well as for all secondary efficacy
parameters, ciprofloxacin 250 mg b.i.d. is at least as effective as ofloxacin 200 mg b.i.d. in women with complicated
lower urinary tract infection.
Comparison of topical 0.3% ofloxacin to fortified tobramycin-cefazolin in the therapy of bacterial keratitis.
Khokhar S, Sindhu N, Mirdha BR
Dr Rajendra Prasad Centre for Ophthalmic Sciences, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi.
BACKGROUND: In this study we compared topical ofloxacin with a combination of fortified tobramycin sulphate
and cefazolin sodium solutions in the treatment of culture-proved bacterial keratitis. METHODS: 30 eyes of cultureproved bacterial corneal ulcers of moderate severity were included in a prospective randomized, controlled, doublemasked study for comparison. The cases were randomly allocated to treatment with 0.3% ofloxacin solution (Group
I) and combination of fortified antibiotics (1.5% tobramycin and 5% cefazolin solutionsGroup II as control) along
with supportive cycloplegic, vitamins and antiglaucoma therapy. Time for healing of ulcer and subjective symptoms
were main outcome measures. Students t-test was used to compare the results. RESULTS: Staphylococcus aureus
and coagulase-negative staphylococci were the two most common organisms isolated. Resolution of the ulcer was
achieved in 93% and 87% in the treated and the control group, respectively. The mean duration of symptomatic
relief was 7.8 +/- 1.54 days in the treated group and 8.33 +/- 1.44 days in the control group; for epithelial healing
it was 15.0 +/- 3.86 days in the treated group and 15.46 +/- 3.86 days in the control group. Post resolution the best
corrected visual acuity of 20/200 or better was achieved in all but one eye each in both groups. CONCLUSIONS:
Both ofloxacin 0.3% and combined fortified tobramycin 1.5% and cefazolin 5% topical drops were comparable for
treating cases of bacterial corneal ulcer of moderate severity. However, considering the easy availability and cost
effectiveness of ofloxacin, a monotherapy with ofloxacin may be preferred over the combined, fortified tobramycin
and cefazolin therapy.
588
Rev Esp Quimioter 1999 Sep;12(3):244-9

Oral ofloxacin versus parenteral imipenem-cilastatin in the treatment of osteomyelitis.
Gomis M, Barberan J, Sanchez B, Khorrami S, Borja J, Garcia-Barbal J
Hospital del Aire, Madrid, Spain.
We conducted a prospective, randomized, open-label trial, comparing oral ofloxacin with intravenous imipenemcilastatin for the treatment of chronic osteomyelitis in order to evaluate the efficacy and tolerance. Hospitalized
patients with diagnosis of chronic osteomyelitis and isolation of susceptible organisms to ofloxacin and imipenem/
cilastatin were eligible for enrollment. Ofloxacin was administered orally (400 mg every 12 hours), and imipenemcilastatin was given intravenously (500 mg every 6 hours). Organisms were considered susceptible to ofloxacin
when the minimal inhibitory concentration (MIC) was <2 micrograms/ml, and to imipenem-cilastatin when the
MIC was <4 micrograms/ml. Thirty-two patients were enrolled, 16 in each group. In the intent to treat analysis 11
(69%) patients in the ofloxacin group and eight (50%) in the imipenem-cilastatin group were cured (p = 0.473;
95% confidence interval of the difference from -14.7% to 52.2%). In the per protocol analysis 10 (91%) patients in
the ofloxacin group and seven (70%) in the imipenem/cilastatin group were cured (p = 0.311; 95% confidence
interval of the difference from -12.2% to 54%). Our trial suggests that oral ofloxacin is as effective as parenteral
therapy with betalactam antibiotics in the treatment of osteomyelitis, which could allow a reduction of the period
of hospitalization and economic costs.
A randomized controlled comparison of azithromycin and ofloxacin for treatment of multidrug-resistant or
nalidixic acid-resistant enteric fever.
Chinh NT, Parry CM, Ly NT, Ha HD, Thong MX, Diep TS, Wain J, White NJ, Farrar JJ
Department of Infectious Diseases, Faculty of Medicine, University of Medicine and Pharmacy, Ho Chi Minh City,
Vietnam.
To examine the efficacy and safety of short courses of azithromycin and ofloxacin for treating multidrug-resistant
(MDR, i.e., resistant to chloramphenicol, ampicillin, and cotrimoxazole) and nalidixic acid-resistant enteric fever,
azithromycin (1 g once daily for 5 days at 20 mg/kg/day) and ofloxacin (200 mg orally twice a day for 5 days at 8
mg/kg/day) were compared in an open randomized study in adults admitted to a hospital with uncomplicated
enteric fever. A total of 88 blood culture-confirmed patients were enrolled in the study (86 with Salmonella enterica
serovar Typhi and 2 with S. enterica serovar Paratyphi A). Of these, 44 received azithromycin and 44 ofloxacin. A
total of 68 of 87 (78%) isolates were MDR serovar Typhi, and 46 of 87 (53%) were nalidixic acid resistant. The
MIC(90) (range) of azithromycin was 8 (4 to 16) microgram/ml for the isolates. The MIC(90) (range) of ofloxacin for
the nalidixic acid-sensitive isolates was 0.03 (0.015 to 0.06) microgram/ml and for the nalidixic acid-resistant
isolates it was 0.5 (0.25 to 1.0) microgram/ml. There was no significant difference in the overall clinical cure rate
with ofloxacin and azithromycin (38 of 44 [86.4%] versus 42 of 44 [95.5%]; P = 0.27) or in the patients infected
with nalidixic acid-resistant typhoid (17 of 21 [81.0%] versus 24 of 25 [96.0%]; P = 0.16). However, patients with
nalidixic acid-resistant typhoid treated with ofloxacin had a longer fever clearance time compared with those
treated with azithromycin (174 [60 to 264] versus 135 [72 to 186] h; P = 0.004) and had positive fecal cultures after
the end of treatment (7 of 17 [41%] versus 0 of 19 [0%]; P = 0.002). Both antibiotics were well tolerated. A 5-day
course of azithromycin was effective for the treatment of enteric fever due to MDR and nalidixic-acid-resistant
serovar Typhi, whereas the ofloxacin regimen chosen was less satisfactory for these strains.
J Cataract Refract Surg 2000 May;26(5):690-4
Epithelial healing rates with topical ciprofloxacin, ofloxacin, and ofloxacin with artificial tears after
photorefractive keratectomy.
Patel GM, Chuang AZ, Kiang E, Ramesh N, Mitra S, Yee RW
Department of Ophthalmology and Visual Science, University of Texas Health Science Center at Houston, USA.
PURPOSE: To determine whether corneal epithelial healing differs after the use of topical ciprofloxacin alone,
topical ofloxacin alone, or topical ofloxacin with artificial tears in patients having photorefractive keratectomy
(PRK). SETTING: Department of Ophthalmology and Visual Science, The University of Texas Health Science Center at
Houston, Houston, Texas, USA. METHODS: Eighteen patients (6 women, 12 men) with moderate myopia (-1.50 to 6.00 diopters [D]) had standardized PRK. Patient age ranged from 25 to 62 years. The 28 eyes (16 right, 12 left) were
randomized into 3 treatment groups: ofloxacin alone, n = 9 eyes; ciprofloxacin, n = 9 eyes; and ofloxacin with
Refresh Plus, n = 10 eyes. The drugs were administered immediately after surgery and then every 6 hours. Video
recordings of the corneal wounds stained with fluorescein were performed at 8:00 AM and 4:00 PM using a video
slitlamp camera with a cobalt-blue light until the wound completely healed. The videotaped images were recorded
589
and analyzed by a computer planimetry program. Wound areas were recorded and compared among the 3 drugs.
The square-root transformation was applied to the wound area to obtain a constant healing rate. Statistical
comparisons were analyzed using an analysis of variance test. RESULTS: Mean recovery time was 82.67 hours +/14.42 (SD) in the ofloxacin eyes, 120.89 +/- 34.05 hours in the ciprofloxacin eyes, and 76.80 +/- 19.30 hours in the
ofloxacin with Refresh Plus eyes. Mean healing rate was 0.66 +/- 0.17 hours, 0.54 +/- 0.16 hours, and 0.67 +/- 0.15
hours, respectively. The healing rate was significantly higher in the ofloxacin with Refresh Plus eyes than in the
ciprofloxacin eyes (P .0001). There was no significant difference between the ofloxacin eyes and the ofloxacin with
Refresh Plus eyes (P = .42). CONCLUSION: Ofloxacin with Refresh Plus and ofloxacin alone had a more positive
effect on epithelial healing than ciprofloxacin. The ciprofloxacin eyes were significantly more prone to impaired or
delayed wound healing and to the development of corneal haze.
590
Altri antinfettivi
Curr Med Res Opin (England), 1999, 15(4) p300-9
Randomised trial of pivampicillin plus pivmecillinam vs. pivampicillin in children and young adults with chronic
obstructive pulmonary disease and infection with Haemophilus influenzae.
Johansen HK; Borch K; Espersen F; Koch C; Hoiby N
Department of Clinical Microbiology, H:S Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark.
A prospective, randomised, single-blind comparative trial was carried out to determine whether double beta-lactam
treatment with pivampicillin plus pivmecillinam is more effective than pivampicillin alone in the treatment of
recurrent and chronic lung infections with Haemophilus influenzae in patients with chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) or cystic fibrosis (CF). Fifty-six children and young adults with COPD or CF were randomised to the
clinical study. The patients were allocated at random to receive perorally either pivmecillinam, 40 mg/kg/day, combined
with pivampicillin, 50 mg/kg/day, or pivampicillin 50 mg/kg/day alone for 14 days. A cross-over pharmacokinetic
study using the same drugs was carried out in 10 CF patients to determine the antibiotic concentrations in serum
and sputum after a single dose of each drug. The clinical study showed no significant differences in clinical scoring,
lung function tests or adverse events after treatment with pivampicillin plus pivmecillinam or pivampicillin alone.
Follow-up microbiological evaluation 2 and 6 weeks after the end of treatment showed that the offending pathogen
was eradicated in 68% of the patients treated with pivampicillin plus pivmecillinam and in 67% of the patients
treated with pivampicillin alone. Reinfection with another biotype was more common in the combination group
(50% vs. 21%) than in the pivampicillin group. In the pharmacokinetic study the median peak serum concentration
occurred two hours after intake of tablets. The efficacy of double beta lactam treatment in lung infections with H.
influenzae appears to be equivalent to that of ampicillin on clinical lung symptoms, lung function tests, adverse
effects and bacteriology.
Diagn Microbiol Infect Dis (United States), Nov 1999, 35(3) p219-25
Synergistic effect of gentamicin plus ampicillin on enterococci with differing sensitivity to gentamicin: a
phenotypic assessment of NCCLS guidelines.
Dressel DC; Tornatore-Reuscher MA; Boschman CR; Stosor V; Zembower T; Postelnick MJ; Noskin GA; Peterson LR
Microbiology Division, Northwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois 60611, USA.
Between December 1, 1993, and December 1, 1996, we tested 4,411 isolates of Enterococcus sp. at gentamicin
concentrations of 500 micrograms/mL and 2000 micrograms/mL using agar dilution to phenotypically categorize
them into 3 groups: those with a MIC < or = 500 micrograms/mL (n = 3,132; 71%); a MIC > 500, but < or = 2000
micrograms/mL (n = 441; 10%); and those with a MIC > 2000 micrograms/mL (n = 838; 19%). Ten unique strains of
each phenotype were tested to determine which gentamicin concentration was the best in vitro predictor of synergy
with ampicillin. Testing was done by a time-kill method using clinically achievable levels of ampicillin and gentamicin.
We found that for the gentamicin MIC < or = 500 micrograms/mL group, 7 of 10 isolates demonstrated synergy
with ampicillin as manifested by a > or = 2 log10 increase in killing versus the effect of ampicillin alone (at 1/2 the
MIC for ampicillin). In the group sensitive to a gentamicin MIC range between > 500 and < or = 2,000 micrograms/
mL, none of the 10 isolates demonstrated synergy. Absence of synergy was also found in the group resistant to
2,000 micrograms/mL of gentamicin. Assessment of eight additional enterococcal isolates with reduced sensitivity
to ampicillin (MIC from 32-256 micrograms/mL) found no correlation between gentamicin sensitivity at 500
micrograms/mL and any in vitro test for synergy, nor with clinical therapeutic outcome. Gentamicin at 2 micrograms/
mL combined with ampicillin was as effective in enhancing killing as a higher level of 4 micrograms/mL. These
findings validate the current NCCLS guideline for predicting synergistic activity against enterococci in strains with
usual susceptibility to ampicillin, and suggest that a therapeutic level less than maximal recommended dosing is
sufficient when using gentamicin in this setting.
Eur J Surg (Norway), Sep 1999, 165(9) p875-84
Piperacillin/tazobactam compared with cefuroxime/ metronidazole in the treatment of intra-abdominal infections.
Ohlin B; Cederberg A; Forssell H; Solhaug JH; Tveit E
Department of Surgery, Blekinge County Hospital, Karlskrona, Sweden.
OBJECTIVE: To assess the effect of piperacillin/tazobactam compared with cefuroxime/metronidazole in the treatment
of patients with intra-abdominal infections. DESIGN: Randomised open study. SETTING: 16 Swedish and 6 Norwegian
hospitals. SUBJECTS: 269 patients with intra-abdominal infections were randomised and treated with at least one
dose of each study drug. 205 patients, 105 treated with piperacillin/tazobactam and 100 with cefuroxime, were
591
clinically evaluable for follow up (had been given the full course of treatment). INTERVENTION: Patients were given
piperacillin 4g/tazobactam 0.5 g every 8 hours or cefuroxime 1.5 g every 8 hours plus metronidazole 1.5 g every 24
hours. Each patient was to be treated for a minimum of 3 days and not more than 10 days. MAIN OUTCOME
MEASURES: Clinical evaluation of infection at the end of and 4-6 weeks after treatment. Evaluation of safety and
tolerance to the drugs and bacteriological susceptibility to the treatment drugs. RESULTS: In the intention to treat
analysis treatment was equally successful for piperacillin/ tazobactam (103/140, 74%) and the cefuroxime/
metronidazole groups (90/129, 70%) (p = 0.6). Corresponding figures for the clinically evaluable group were 102/
105 (97%) and 94/100 (94%) for piperacillin/tazobactam and cefuroxime/metronidazole groups, respectively, at
the end of treatment. At late follow up, 92/105 (88%) and 83/100 (83%) in the two groups, respectively, remained
free of infection. The side effects of the treatment were mild and evenly distributed between the two groups. Most
pathogens were susceptible to the drugs in both treatment groups. CONCLUSION: Both piperacillin/tazobactam
and cefuroxime/metronidazole are well suited to the treatment of patients with intra-abdominal infections, and we
found no significant difference between the two. The drugs were safe and well tolerated in the regimens used.
Pharmacotherapy (United States), Dec 1999, 19(12) p1392-9
Comparison of five beta-lactam antibiotics against common nosocomial pathogens using the time above MIC
at different creatinine clearances.
Kays MB
Department of Pharmacy Practice, School of Pharmacy and Pharmacal Sciences, Purdue University, Indianapolis,
Indiana 46202-2879, USA.
STUDY OBJECTIVE: To compare the time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) for five parenteral
beta-lactam antibiotics against common nosocomial bacterial pathogens at different creatinine clearances (Clcr).
INTERVENTIONS: Serum concentration-time profiles were simulated for cefepime, ceftazidime, piperacillin,
piperacillin-tazobactam, and imipenem at Clcr ranging from 120-30 ml/minute. The MIC data for 90% of organisms
(MIC90) were collected for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobacter freundii,
Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, and oxacillin-susceptible Staphylococcus
aureus, and a weighted geometric mean MIC90 was calculated. The T>MIC was calculated as percentage of the
dosing interval in which free concentrations exceeded the weighted geometric mean MIC90. A T>MIC of 70% or
greater was considered desirable for all organisms except S. aureus (> or = 50%). MEASUREMENTS AND MAIN
RESULTS: Cefepime 2 g every 12 hours (Clcr > or = 70 ml/min) and every 24 hours (Clcr < or = 60 ml/min) achieved
desirable T>MIC for all Enterobacteriaceae and S. aureus at every Clcr. Imipenem 0.5 g achieved desirable T>MIC for
E. coli, K. pneumoniae, C. freundii, and S. aureus at every Clcr. However, imipenem T>MIC was less than 70% for the
following regimens and organisms: S. marcescens 0.5 g every 6 hours (Clcr > or = 90 ml/min), E. aerogenes 0.5 g
every 6 hours (Clcr > or = 80 ml/min), E. cloacae 0.5 g every 6 hours (Clcr > or = 100 ml/min), S. marcescens 0.5 g
every 8 hours (Clcr 60-70 ml/min), E. cloacae 0.5 g every 8 hours (Clcr 60-70 ml/min), and E. aerogenes 0.5 g every
8 hours (Clcr 50-70 ml/min). Ceftazidime 2 g every 8 hours (Clcr 60-100 ml/min) and every 12 hours (Clcr 40-50 ml/
min) achieved desirable T>MIC for E. coli, K. pneumoniae, S. marcescens, and S. aureus only. At every dose and Clcr,
piperacillintazobactam achieved desirable T>MIC for S. aureus but not for any Enterobacteriaceae at Clcr > 50 ml/
minute. Piperacillin did not achieve desirable T>MIC for any organism, and none of the beta-lactams attained a
T>MIC of 70% or above for P. aeruginosa at any Clcr. CONCLUSION: At every Clcr, cefepime achieved a desirable
T>MIC for more nosocomial pathogens than any other beta-lactam evaluated. Based on pharmacodynamic data,
cefepime is an appropriate empiric choice for treatment of nosocomial infections. However, when P. aeruginosa is
a potential pathogen, empiric combination therapy should be considered.
Trop Med Int Health (England), Apr 2000, 5(4) p280-7
Microheterogeneity of serogroup A (subgroup III) Neisseria meningitidis during an outbreak in northern Ghana.
Gagneux S; Hodgson A; Ehrhard I; Morelli G; Genton B; Smith T; Tanner M; Binka F; Achtman M; Pluschke G
Swiss Tropical Institute, Basel, Switzerland.
During a meningitis outbreak in the eastern subdistrict of the Kassena-Nankana District of the Upper East Region
of Ghana, we analysed cerebrospinal fluid from suspected meningitis cases for the most common causative organisms.
In 50 of 92 samples analysed, serogroup A Neisseria meningitidis were detected. The ages of serogroup A N.
meningitidis patients ranged from 4 months to 64 years. The case fatality ratio was 20%. Coma or stupor on
presentation worsened the prognosis. All serogroup A N. meningitidis isolates recovered revealed the A: 4: P1.9, 20
phenotype characteristic for the subgroup III clonal grouping. No evidence for resistance to penicillin G,
chloramphenicol, cefotaxime, ciprofloxacin, rifampicin or tetracycline was found. All strains were resistant to
sulphadiazine. Restriction analysis patterns of opa, iga and ingA genes were characteristic for the majority of N.
592
meningitidis serogroup A subgroup III bacteria isolated in Africa after the 1987 epidemic in Mecca. Differences in
pulsed-field gel electrophoresis patterns of NheI and SpeI digested DNA revealed microheterogeneity among the
Ghanaian isolates.
Diagn Microbiol Infect Dis (United States), Jun 2000, 37(2) p107-13
Antimicrobial susceptibilities and serotypes of Streptococcus pneumoniae in southwestern Japan and correlation
of penicillin-binding protein 2b and 2x mutations in susceptibilities of penicillin G and cefotaxime.
Nagai K; Matsuo Y; Tsumura N; Sakata Y; Kato H
Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine, 67-Asahimachi, 830-0011, Kurume,
Fukuoka, Japan.
MICs of penicillin G and other drugs and serotypes were determined for 218 strains of Streptococcus pneumoniae
isolated from children in southwestern Japan. Twenty-one (9.6%) and 81 (37.2%) isolates were penicillin-resistant
(MIC >/=2.0 microg/ml) and intermediate (MIC 0.13-1.0 microg/ml), respectively. Panipenem was most active
parenteral agent against penicillin-intermediate (MIC(90) 0.125 microg/ml) and -resistant strains (MIC(90) 0.25
microg/ml). Among oral beta-lactam agents, cefditoren had good activity against penicillin-intermediate and resistant
strains (MIC(90) 0.5/1.0 microg/ml). Serogroup 6 was the most prevalent (65/218) among all strains and 19F (44
strains) was the most prevalent among penicillin-intermediate and -resistant strains. Both pbp2b resistant and
susceptible genes were found in penicillin-intermediate strains. Pbp2x resistant genes were found in 33 of 80
(41.3%) cefotaxime-susceptible strains. These results suggest that possible resistance mechanisms may occur even
in drug susceptible strains and that drug susceptibility survey should be updated carefully in Japan.
Clin Infect Dis (United States), Mar 2000, 30(3) p540-4
A pilot study evaluating ceftriaxone and penicillin G as treatment agents for neurosyphilis in human
immunodeficiency virus-infected individuals.
Marra CM; Boutin P; McArthur JC; SHurwitz; Simpson G; JHaslett PA; van Der Horst C; Nevin T; Hook IIIEW
Departments of Neurology and Medicine, Division of Infectious Diseases, University of Washington, Seattle, WA, USA.
To compare intravenous (iv) ceftriaxone and penicillin G as therapy for neurosyphilis, blood and CSF were collected
before and 14-26 weeks after therapy from 30 subjects infected with human immunodeficiency virus (HIV)-1 who
had (1) rapid plasma reagin (RPR) test titers >/=1&rcolon; 16, (2) reactive serum treponemal tests, and (3) either
reactive CSF-Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) tests or CSF abnormalities: (a) CSF WBC values >/=20/
microL or (b) CSF protein values >/=50 mg/dL. At baseline, more ceftriaxone recipients had skin symptoms and signs
(6 [43%] of 14 vs. 1 [6%] of 16; P=.03), and more penicillin recipients had a history of neurosyphilis (7 [44%] of 16
vs. 1 [7%] of 14; P=.04). There was no difference in the proportion of subjects in each group whose CSF measures
improved. Significantly more ceftriaxone recipients had a decline in serum RPR titers (8 [80%] of 10 vs. 2 [13%] of
15; P=. 003), even after controlling for baseline RPR titer, skin symptoms and signs, or prior neurosyphilis were
controlled for. Differences in the 2 groups limit comparisons between them. However, iv ceftriaxone may be an
alternative to penicillin for treatment of HIV-infected patients with neurosyphilis and concomitant early syphilis.
Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba (Argentina), 1999, 56(1) p73-83
Importance of the benzylpenicillin nucleus and the side chain of the beta-lactams. Demonstration by skin tests
and RAST in penicillin allergic patients
Muino JC; Castro CC; Wolff EG; Gomez RM; Gagliardi JR; Gregorio MJ; Rodriguez R; Palenzuela M; Ortiz Arzelan I;
Fernandez EJ
Seccion Alergia e Inmunologia, Hospital Misericordia.
We studied 30 patients with beta-Lactams allergy demonstrated by clinical findings. The aim of this work was to
determine the capacity of the beta-Lactams nucleus and the side chain in the induction of specific IgE to BPO, Ax,
Amp, performed by intradermal skin test and RAST. The patients were divided by clinical manifestations in: 1Accelerated reactions (n:19); and 2-Immediate reactions (n:11). The Prick tests were performed with BPO-PL, Ax-PL,
Amp-PL, MDM-BP, MDM-Ax, MDM-Amp. The accelerated group presented BPO-PL (+) in 2 cases, Ax-PL & Amp-PL
(+) in 4 cases, and all of the reactives were (+) in 13 out of 19 cases. The immediate group presented MDM-BP (+)
in 10 out of 11 cases and MDM-Amp was (+) in 1 out of 11 cases. The RASTs were performed in all patients(n:30).
In accelerated group were (+) to BPO-PL in 13 out of 19 cases, to Ax-PL in 3 out of 19 cases, to Amp-PL in 1 out 19
cases, to BPO-PL and Ax-PL on overlap in 1 out of 19 cases, and 1 case was negative to all reactives. The immediate
group presented RASTs negatives in 11 out of 11 cases. The control group(n:20) presented Prick (+) to Ax-PL in 1 out
of 20 cases, and the others reactives were negatives in all cases. The RASTs to all reactives were (-) in 20 out of 20
subjects. These results indicate that BPO was the most important determinant, and the side chain of the Ax or Amp
593
were others determinants of the beta-Lactams drugs. These determinants induced specific IgE, and in rare occasions
appears specific IgE for two different determinants on overlap in the same patient. The intradermal skin testing is
the method of choice to study the penicillin allergies, because non satisfactory RASTs have yet been developed for
minor determinant-specific IgE antibodies.
J Chemother (Italy), Feb 2000, 12(1) p63-71
A multicenter randomized trial of prophylaxis with intravenous cefepime + metronidazole or ceftriaxone +
metronidazole in colorectal surgery. The 230 Study Group.
Zanella E; Rulli F
Department of General Surgery, University of Rome Tor Vergata, Italy.
We compared two prophylactic antimicrobial regimens in 615 patients undergoing elective colorectal surgical
procedures. Patients ranged in age from 19 to 92 years (median 66 years); the majority were male (54.0%) and
most (77.7%) had neoplastic disease. All underwent mechanical bowel preparation. Patients were randomized to
receive preoperative infusions of 2 g cefepime (n=307) or 2 g ceftriaxone (n=308), followed by 500 mg metronidazole.
Patients were followed for up to 4 to 6 weeks after surgery. Antimicrobial prophylaxis was successful in preventing
primary site infections in 92.8% of patients in the cefepime + metronidazole arm and 92.9% of patients in the
ceftriaxone + metronidazole arm. Both regimens were well tolerated. A single dose of cefepime + metronidazole
thus seems to be a very useful alternative to other regimens for prophylaxis in patients undergoing colorectal
surgery.
J Infect Dis (United States), Nov 1999, 180(5) p1597-602
Cefotaxime, desacetyl-cefotaxime, and bactericidal activity in spontaneous bacterial peritonitis.
Dalmau D; Layrargues GP; Fenyves D; Willems B; Turgeon F; Turgeon P
Department of Microbiology, Centre Hospitalier de lUniversite de Montreal, Pavillon Saint-Luc, Montreal, Quebec,
Canada.
We have prospectively studied 13 episodes of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) in 12 patients treated with
cefotaxime (CTX) 2 g intravenously every 8 h (mean duration, 5.3 days). Ascitic fluid was inoculated at the bedside.
The cultures were done before, during (day 3 after CTX initiation), and 48-72 h (mean, 56 h) after the end of
therapy. All SBP episodes were monomicrobial. During treatment, the concentrations of CTX and desacetyl-cefotaxime
(d-CTX) in ascitic fluid were high in all 13 SBP episodes, and d-CTX was still present in 6 patients who had residual
ascitic bactericidal titer (ABT) activity after the last dose of CTX. ABTs were >/=1:128 during CTX therapy in 12
episodes and were measurable in 7 patients after the last dose. All patients were cured. The present study provides
scientific rationale to the clinical studies that suggest treating SBP episodes with lower doses of antibiotics and
shorter treatment duration.
Int J Gynaecol Obstet (Ireland), May 2000, 69(2) p107-12
The routine use of cefazolin in cesarean section.
Rouzi AA; Khalifa F; Baaqeel H; Al-Hamdan HS; Bondagji N
King Abdulaziz University Hospital, Jeddah, Saudi Arabia.
OBJECTIVE: To determine the effectiveness and safety of the routine use of antibiotic prophylaxis in women undergoing
cesarean section. METHOD: Four hundred and forty-one women undergoing cesarean sections were randomly
assigned either to a single dose of 1 g intravenous cefazolin or placebo after clamping of the umbilical cord. The
primary outcome was the development of post-operative febrile morbidity and the secondary outcomes were
infection-related complications. RESULT: There were 211 emergency and 230 elective cesarean sections. In the
emergency cesarean sections, 34 (30.6%) women developed post-operative febrile morbidity in the placebo group
compared to 11 (11%) women in the cefazolin group. This was a statistically significant difference (P = 0.001).
Similarly, there were statistically significant differences between the two groups in the development of wound
infection (P<0.001), use of therapeutic antibiotics (P = 0.001), and post-operative days in hospital (P = 0.003). No
statistically significant differences were detected in the development of other infection-related complications. In
the elective cesarean sections, no statistically significant differences were found in post-operative febrile morbidity
and infection-related complications. There were no serious side effects related to the use of cefazolin. CONCLUSION:
The routine use of a single dose of cefazolin is safe and effective in emergency but not elective cesarean section.
594
Int J Antimicrob Agents (Netherlands), Jul 2000, 15(2) p111-8

In vitro efficacy of six cephalosporins tested against Enterobacteriaceae isolated at 38 North American medical
centres participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1998.
Jones RN; Jenkins SG; Hoban DJ; Pfaller MA; Ramphal R
Department of Pathology, Medical Microbiology Division, C606GH, University of Iowa College of Medicine, 200 Hawkins
Drive, Iowa City, IA 52242, USA
The SENTRY Antimicrobial Surveillance Program is an ongoing international collaboration that monitors the
predominant bacterial and fungal pathogens and antimicrobial susceptibility patterns associated with communityacquired and nosocomial infections. SENTRY data on the current cephalosporin susceptibility patterns (1997-98) of
North American isolates of clinically important Enterobacteriaceae were analyzed. Susceptibility to a selection of
cephalosporins was assessed at a central laboratory using reference broth microdilution methods and interpretive
criteria specified by the National Committee for Clinical Laboratory Standards. The third- and fourth-generation
cephalosporins tested demonstrated excellent activity against Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae, whereas
some of the older agents maintained good efficacy. Extended spectrum beta-lactamases were detected in all regions
of the United States and Canada (1.8-10.7%). Cefepime was the most active agent tested against pathogens with
the potential for enzyme-mediated resistance due to Amp C. The third-generation agents maintained acceptable
efficacy against Serratia marcescens, but were less effective against Citrobacter and Enterobacter species. The older
cephalosporins were generally inadequate against these pathogens, in contrast to cefepime, which was the widest
spectrum cephalosporin overall. Some significant regional variations in spectrum were detected.
FEBS Lett (Netherlands), Mar 31 2000, 470(3) p285-92
Evaluation of inhibition of the carbenicillin-hydrolyzing beta-lactamase PSE-4 by the clinically used mechanismbased inhibitors.
Therrien C; Kotra LP; Sanschagrin F; Mobashery S; Levesque RC
Microbiologie moleculaire et genie des proteines, Sciences de la vie et de la sante, Faculte de medecine, pavillon
Charles-Eugene-Marchand, Universite Laval, Ste-Foy, Que., Canada.
Characterization of the biochemical steps in the inactivation chemistry of clavulanic acid, sulbactam and tazobactam
with the carbenicillin-hydrolyzing beta-lactamase PSE-4 from Pseudomonas aeruginosa is described. Although
tazobactam showed the highest affinity to the enzyme, all three inactivators were excellent inhibitors for this
enzyme. Transient inhibition was observed for the three inactivators before the onset of irreversible inactivation of
the enzyme. Partition ratios (k(cat)/k(inact)) of 11, 41 and 131 were obtained with clavulanic acid, tazobactam and
sulbactam, respectively. Furthermore, these values were found to be 14-fold, 3-fold and 80-fold lower, respectively,
than the values obtained for the clinically important TEM-1 beta-lactamase. The kinetic findings were put in
perspective by determining the computational models for the pre-acylation complexes and the immediate acylenzyme intermediates for all three inactivators. A discussion of the pertinent structural factors is presented, with
PSE-4 showing subtle differences in interactions with the three inhibitors compared to the TEM-1 enzyme.
Int J Pharm (Netherlands), Nov 30 1999, 191(2) p151-9
Role of the monocarboxylic acid transport system in the intestinal absorption of an orally active beta-lactam
prodrug: carindacillin as a model.
Li YH; Tanno M; Itoh T; Yamada H
School of Pharmaceutical Sciences, Kitasato University, 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo, Japan.
Transport of carbenicillin (CBPC) and its orally active prodrug (carindacillin, CIPC) was studied with rat intestinal
brush border membrane vesicles (BBMV). CIPC was transported uphill into BBMV in the presence of a H(+) gradient,
indicating that CIPC absorption is carrier-mediated. Indeed, CIPC was predominantly transported by the
monocarboxylic acid transport system, although it might be possible that CIPC possesses some affinity to the
oligopeptide transporter. In contrast, CBPC exhibited no affinity to either the oligopeptide or the monocarboxylic
acid transport system. Apparent uptake clearance of CIPC was approximately 70-fold greater than that of CBPC. It
was clarified that the modification of the chemical structure of CBPC (a dicarboxylic acid) to CIPC (a monocarboxylic
acid) by ester formation may have resulted in the increased affinity to the monocarboxylic acid transport system,
which, in turn, led to improved absorption of the prodrug.
595
Antimicrob Agents Chemother 2000 Nov;44(11):2962-2968

Activities of Clinafloxacin, Gatifloxacin, Gemifloxacin, and Trovafloxacin against Recent Clinical Isolates of
Levofloxacin-Resistant Streptococcus pneumoniae.
Jorgensen JH, Weigel LM, Swenson JM, Whitney CG, Ferraro MJ, Tenover FC
Department of Pathology, The University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas 78229.
The activities of two investigational fluoroquinolones and three fluoroquinolones that are currently marketed were
determined for 182 clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. The collection included 57 pneumococcal isolates
resistant to levofloxacin (MIC /= 8 mug/ml) recovered from patients in North America and Europe. All isolates were
tested with clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, and trovafloxacin by the National Committee for
Clinical Laboratory Standards broth microdilution and disk diffusion susceptibility test methods. Gemifloxacin
demonstrated the greatest activity on a per gram basis, followed by clinafloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin, and
levofloxacin. Scatterplots of the MICs and disk diffusion zone sizes revealed a well-defined separation of levofloxacinresistant and -susceptible strains when the isolates were tested against clinafloxacin and gatifloxacin. DNA sequence
analyses of the quinolone resistance-determining regions of gyrA, gyrB, parC, and parE from 21 of the levofloxacinresistant strains identified eight different patterns of amino acid changes. Mutations among the four loci had the
least effect on the MICs of gemifloxacin and clinafloxacin, while the MICs of gatifloxacin and trovafloxacin increased
by up to six doubling dilutions. These data indicate that the newer fluoroquinolones have greater activities than
levofloxacin against pneumococci with mutations in the DNA gyrase or topoisomerase IV genes. Depending upon
pharmacokinetics and safety, the greater potency of these agents could provide improved clinical efficacy against
levofloxacin-resistant pneumococcal strains.
Ther Drug Monit 2000 Oct;22(5):555-65
Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
Jen JF, Glue P, Gupta S, Zambas D, Hajian G
Department of Biostatistics, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ 07033, USA.
The population pharmacokinetics of ribavirin were assessed in patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection
treated with interferon alpha-2b and ribavirin in four clinical efficacy studies. The authors collected 3450 ribavirin
serum concentrations from 1105 patients at different treatment weeks for inclusion in the analysis. Population
factors included gender, age, body weight, serum creatinine, creatinine clearance, and previous interferon treatment
history. Ribavirin apparent clearance (CL/F) was calculated from individual patients daily doses divided by
concentration values, and the influence of these factors was assessed by multiple regression. Body weight, gender,
age, and serum creatinine affected CL/F. Population mean CL/F estimates were 17.9 L/h (female) and 21.5 L/h (male)
assuming an age of 40 years and body weight of 70 kg. Ribavirin apparent clearance increased as a function of body
weight and decreased at ages greater than 40 years. Serum creatinine had little influence on CL/F, which may reflect
the relatively normal renal function of these patients. Total CL/F variability was approximately 28%. The four covariates
in the model explained 27% of this variability, and were thus of limited clinical significance because of the substantial
residual variability not accounted for by the model. In assessing the relationship between pharmacokinetics and
pharmacodynamics, the week 4 hemoglobin nadir value was negatively associated with week 4 ribavirin
concentrations. The percentage of reduction from baseline was positively associated with ribavirin concentrations,
although these data were highly variable. Loss of HCV-RNA at 24 weeks after completion of treatment was considered
a response to interferon and ribavirin treatment in a logistic regression analysis of clinical and pharmacokinetic
variables and treatment response in the interferon-naive patients. Hepatitis C virus genotype, pretreatment HCVRNA titer, duration of treatment period, week 4 ribavirin concentration, and patient age affected the likelihood of
response. Higher ribavirin concentrations at treatment week 4 were associated with a higher response rate. Variables
that have predictive value for treatment outcome in patients treated with interferon and ribavirin are similar to
those previously reported for interferon monotherapy.
Ther Drug Monit 2000 Oct;22(5):522-31
Vancomycin pharmacokinetics and Bayesian estimation in pediatric patients.
Wrishko RE, Levine M, Khoo D, Abbott P, Hamilton D
Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of British Columbia, Vancouver, Canada.
The vancomycin pharmacokinetic profile was characterized in six pediatric patients and the potential of nonlinear
mixed effects modeling and Bayesian forecasting for vancomycin monitoring was explored using NONMEM V (1.1).
Based on steady state serial vancomycin concentrations, the estimates of mean t1/2, Vd, and Cl derived by the
Sawchuk and Zaske method (1) were 3.52 hours, 0.57 L/kg, and 0.12 L/h per kg, respectively. NONMEM analysis
demonstrated that a weight-adjusted two-compartment model described individual patients data better than a
596
comparable one-compartment model. The two-compartment estimates of mean t1/2alpha, t1/2beta, Vss, and Cl
were 0.80 hour, 5.63 hours, 0.63 L/kg, and 0.11 L/h per kg, respectively. The relatively long mean t1/2alpha suggests
that peak vancomycin concentrations measured earlier than 4 hours postdose do not reflect postdistributional
serum concentrations. NONMEM population modeling revealed that a weight-adjusted two-compartment model
provided a better fit than a comparable one-compartment model. The resulting population parameters and variances
were fixed in NONMEM to obtain Bayesian predictions of individual vancomycin serum concentrations. Bayesian
estimation with either a single midinterval or trough sample has the potential to provide accurate and precise
predictions of vancomycin concentrations. This should be evaluated using a vancomycin population pharmacokinetic
model based on a larger sample of pediatric patients.
Paediatr Drugs 2000 Sep-Oct;2(5):373-407
Nevirapine: a review of its use in the prevention and treatment of paediatric HIV infection.
Bardsley-Elliot A, Perry CM
Nevirapine is a highly specific inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT), an important therapeutic target for the
treatment of HIV infection. It was the first non-nucleoside RT inhibitor (NNRTI) to be approved for use in HIVinfected individuals, including children. Nevirapine inhibits replication of multiple HIV-1 strains and clinical isolates
in cultured human T cells, but has no activity against other retroviral RTs (including HIV-2 RT) or endogenous
human DNA polymerases. Monotherapy with nevirapine rapidly selects for high level drug resistance conferred by a
single amino acid substitution in the HIV RT gene. The pattern of resistance mutations selected by nevirapine
overlaps with those of other NNRTIs, but is distinct from those of nucleoside analogue RT inhibitors and protease
inhibitors. The pharmacokinetics of nevirapine are characterised by rapid and nearly complete oral absorption, an
apparently even distribution throughout all organs and tissues in the body, and a long elimination half-life. Nevirapine
is both metabolised by and induces the activity of cytochrome P450 isoenzymes. Caution is required when
coadministering nevirapine with other drugs metabolised by this system, including HIV protease inhibitors. As a
single dose therapy given to pregnant women in labour and to neonates shortly after birth, nevirapine reduced the
rate of perinatal HIV transmission by 47% compared with a short course of intrapartum and neonatal zidovudine in
a randomised trial in breastfeeding women in Uganda. Nevirapine was more cost effective than zidovudine-based
regimens for the prevention of perinatal HIV transmission in a cost-effectiveness model in sub-Saharan Africa.
Nevirapine has shown antiretroviral efficacy as part of combination therapy with zidovudine and either didanosine
or lamivudine in small numbers of paediatric patients in phase I/II trials. Triple therapy of nevirapine, zidovudine
and didanosine was moderately effective in a randomised, nonblind trial in patients with advanced disease. The
most frequent adverse event associated with nevirapine is rash, which occasionally develops into severe rash or
Stevens-Johnson syndrome. Elevations in liver enzyme levels can occasionally lead to severe complications in patients
receiving multiple dose nevirapine. CONCLUSION: Single dose nevirapine appears to be the most cost-effective of
available options for the prevention of perinatal HIV transmission suitable for use in developing countries. In addition,
preliminary clinical trial data suggest that nevirapine adds to the efficacy of combination therapy for the treatment
of HIV infection in infants and children, and is reasonably well tolerated.
Clin Pharmacokinet 2000 Sep;39(3):185-201
Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications.
Mouton JW, Touzw DJ, Horrevorts AM, Vinks AA
Department of Medical Microbiology, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen, The Netherlands.
During the last few decades, several carbapenems have been developed. The major characteristic of the newer
drugs, such as MK-826, is a prolonged half-life. Alternatively, some carbapenems have been developed that can be
given orally, such as CS-834 and L-084. Although imipenem and panipenem have to be administered with a co-drug
to prevent degradation by the enzyme dehydropeptidase-1 and reduce nephrotoxicity, the newer drugs such as
meropenem, biapenem and lenapenem are relatively stable towards that enzyme. Structural modifications have,
besides changes in pharmacology, also led to varying antimicrobial properties. For instance, meropenem is relatively
more active against Gram-negative organisms than most other carbapenems, but is slightly less active against
Gram-positive organisms. Except for half-life and bioavailability, the pharmacokinetic properties of the carbapenems
are relatively similar. Distribution is mainly in extracellular body-water, as observed both from the volumes of
distribution and from blister studies. Some carbapenems have a better penetration in cerebrospinal fluid than
others. In patients with renal dysfunction, doses have to be adjusted, and special care must be taken with imipenem/
cilastatin and panipenem/betamipron to prevent accumulation of the co-drugs, as the pharmacokinetic properties
of the co-drugs differ from those of the drugs themselves. However, toxicity of the co-drugs has not been shown.
597
The carbapenems differ in proconvulsive activity. Imipenem shows relatively the highest proconvulsive activity,
especially at higher concentrations. Pharmacodynamic studies have shown that the major surrogate parameter for
antimicrobial efficacy is the percentage of time of the dosage interval above the minimum inhibitory concentration
(MIC). The minimum percentage percentage of time above the MIC (TaM) needed for optimal effect is known in
animals (30 to 50%), but not in humans. It is probably less than 100%, but may be higher than 50%. Dosage
regimens currently in use result in a TaM of about 50% at 4 mg/L, which is the current susceptible breakpoint
determined by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) for most micro-organisms. Dosage
regimens in patients with reduced renal clearance should be based on the TaM. The increased half-life of the newer
carbapenems will probably lead to less frequent administration, although continuous infusion may still be the
optimal mode of administration for these drugs. The availability of oral carbapenems will have a profound effect on
the use of carbapenems in the community.
Clinical pharmacokinetics of teicoplanin.
Wilson AP
Department of Clinical Microbiology, University College Hospital, London, England.
The glycopeptide antibacterial teicoplanin has become increasingly popular in the last decade with the rise in
infections related to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Teicoplanin has 6 major and 4 minor components.
It is predominantly (90%) bound to plasma proteins. Of the several methods available to measure concentrations in
serum, fluorescence polarisation immunoassay has high reliability and specificity. Teicoplanin is not absorbed orally,
but intravenous and intramuscular administration are well tolerated. Teicoplanin is eliminated predominantly by
the kidneys and only 2 to 3% of an intravenously administered dose is metabolised. Total clearance is 11 ml/h/kg.
Steady state is reached only slowly, 93% after 14 days of repeated administration. Elimination is triexponential,
with half-lives of 0.4 to 1.0, 9.7 to 15.4 and 83 to 168 hours. Volumes of distribution are 0.07 to 0.11 (initial phase),
1.3 to 1.5 (distribution phase) and 0.9 to 1.6 (steady state) L/kg. A standard dosage regimen of 6 mg/kg every 12
hours for 3 doses, then daily, will produce therapeutic serum concentrations of or = 10 mg/L in most patients.
Higher dosages may be required in certain patients, for example intravenous drug abusers or those with burns,
because of unpredictable clearance. Concentrations in bone reach 7 mg/L at 12 hours after a dose of teicoplanin 6
mg/kg, but reach only 3.5 mg/L in the cartilage. Doses of 10 mg/kg are necessary to achieve adequate bone
concentrations. There is little penetration into cerebrospinal fluid or the aqueous or vitreous humour. In fat,
concentrations may be subtherapeutic (0.5 to 5 mg/L) after a dose of 400mg. A single prophylactic dose of 12 mg/
kg is sufficient to maintain therapeutic concentrations during cardiopulmonary bypass or burns surgery. High
loading doses reduce the delay to attaining therapeutic concentrations. Premature neonates require a loading dose
of 15 mg/kg and a maintenance dosage of 8 mg/kg daily to ensure therapeutic serum concentrations. Children need
loading with 10 mg/kg every 12 hours for 3 doses followed by maintenance with 10 mg/kg/day. Clearance is
reduced predictably in renal failure, and dosage adjustments can be based on the ratio of impaired clearance to
normal clearance. In patients on haemodialysis, 3 loading doses of 6 mg/kg at 12-hour intervals followed by
maintenance doses every 72 hours produced trough plasma concentrations of 8 mg/L in most patients at 48 hours.
The monitoring of serum concentrations is not necessary to avoid toxicity, but can be helpful in certain patient
groups to ensure therapeutic concentrations are present, especially in those not responding to treatment.
Pharmacotherapy 2000 Sep;20(9 Pt 2):213S-218S; discussion 224S-228S
Beta-lactamase inhibitor combinations with extended-spectrum penicillins: factors influencing antibacterial
activity against enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa.
Lister PD
Center for Research in Anti-Infectives and Biotechnology, Department of Medical Microbiology and Immunology,
Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska 68178, USA.
Production of beta-lactamases is the most common mechanism by which gram-negative bacteria express resistance
to beta-lactam antibiotics. One successful method of circumventing the threat of plasmid-encoded beta-lactamases
is to combine inhibitors of these enzymes with a penicillin. Currently, four inhibitor-penicillin combinations are in
clinical use: ampicillin-sulbactam, amoxicillin-clavulanate, ticarcillin-clavulanate, and piperacillin-tazobactam. Of
these, ticarcillin-clavulanate and piperacillin-tazobactam have the broadest spectra of activity that includes
Pseudomonas aeruginosa. Many factors influence the activity and pharmacodynamics of these combinations, including
potency of both agents, pharmacokinetics of the inhibitor, type and quantity of beta-lactamase produced by the
target bacterium, and potential for the inhibitor to induce expression of chromosomal cephalosporinases in the
target bacterium. Although ticarcillin-clavulanate and piperacillin-tazobactam have similar spectra of activity,
598
they have many differences. Most notable are increased potency of piperacillin against Enterobacteriaceae and P
aeruginosa, increased activity of piperacillin-tazobactam against gram-negative pathogens producing penicillinsensitive enzyme (PSE)-class beta-lactamase or hyperproducing other plasmid-encoded beta-lactamases, and the
more favorable pharmacokinetics of tazobactam. In the treatment of P. aeruginosa infections, the potential for
clavulanate to induce expression of chromosomal cephalosporinase and antagonize antibacterial activity of ticarcillin
is a concern, especially in patients who lack protective host defenses. These are not concerns with piperacillintazobactam.
J Antimicrob Chemother 2000 Jul;46 Suppl T1:17-24
Quinolone generations: natural history or natural selection?
Ball P
University of St Andrews, Fife, Scotland, UK.
The quinolones have evolved from antibacterial agents with a limited spectrum of predominantly anti-gram-negative antimicrobial activity and a restricted number of indications to a class of widely used oral (and, in some cases,
intravenous) antibiotics with extensive indications for infections caused by many bacterial pathogens in most body
tissues and fluids. This evolutionary pattern has arisen through the development of new core and side-chain structures,
with associated improvements in activity, pharmacokinetics and tolerability, and through the selection of molecules
that remain useful and well tolerated. This review describes the progress of the quinolones from the first to the third
(IIIa and IIIb) generations. Special attention is given to gemifloxacin, currently the most developmentally advanced
third-generation quinolone, which has enhanced in vitro gram-positive antimicrobial activity and no troublesome
adverse drug reactions. Preliminary data indicate that gemifloxacin should prove to be an important addition to the
fluoroquinolone class. Further clinical trial data are awaited with interest.
Chemotherapy 2000 Sep-Oct;46(5):342-52
In vitro comparative dynamics of modified-release clarithromycin and of azithromycin.
Scaglione F, Demartini G, Dugnani S, Fraschini F
Department of Pharmacology, University of Milan, Italy.
Antibacterial kinetics of modified-release clarithromycin (CLA) and azithromycin (AZI) against respiratory tract
pathogens were compared in relation to their pharmacokinetic profile. The study was carried out in three strains of
Streptococcus pneumoniae, group A beta-hemolytic Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis and Haemophilus
influenzae, respectively, exposed to concentration gradients of CLA and AZI simulating human serum pharmacokinetics
after administration of 500 mg p.o. in a single dose. Bactericidal kinetics were assessed by counting the number of
survivors before each change in concentration over a period of 36 h. The minimal inhibitory concentrations (MICs)
of CLA and AZI were evaluated at time 0 and after 36 h of exposure to antibiotics in the surviving organisms. The
results showed that CLA and AZI, in the experimental conditions adopted, had different antibacterial kinetics.
Moreover, the addition of the 14-OH metabolite of CLA at the same concentrations reached in human serum
exerted a bactericidal effect against two strains of H. influenzae resistant to CLA and AZI. An increase in MICs was
observed against S. pyogenes and H. influenzae, with higher values for AZI.
Zentralbl Chir 2000;125(5):450-3
Ciprofloxacin levels in pleural fluid and serum during systemic administration after pneumonectomy.
Padberg WM, Jager E, Buhr J, Zimmermann T
Klinik fur Allgemein- und Thoraxchirurgie, Justus Liebig-Universitat Giessen.
Postpneumonectomy empyema represents a frequently lethal complication. It remains unsolved whether prophylactic
antibiotics achieve a bactericidal concentration in the pleural cavity after pneumonectomy. 12 patients undergoing
pneumonectomy received ciprofloxacin intravenously (2 x 200 micrograms/d) and orally (2 x 500 micromilligrams/
d) during the first and second postoperative week, respectively. 1, 6, 9 and 14 days after the operation the ciprofloxacin
concentration was measured in the pleural fluid and serum. Already after 24 hours bactericidal levels (0.56 microgram/
ml) were found in the pleural fluid, rising to 1.11 micrograms/ml on day 14 under the higher oral dosage. Thus, it
could be demonstrated that during the first two weeks after pneumonectomy high concentrations of an antibiotic
similar to the levels in the serum can be achieved in the pleural fluid.
599
Ann Pharmacother 2000 Mar;34(3):347-59; quiz 413-4

Clinical use of fluoroquinolones in children.
Alghasham AA, Nahata MC
College of Medicine and King Khalid University Hospital, Riyadh, Saudi Arabia.
OBJECTIVE: To review the pharmacokinetics, efficacy, and safety of fluoroquinolones in children. DATA SOURCES: A
MEDLINE search (January 1966-March 1998) was conducted for relevant literature. STUDY SELECTION AND DATA
EXTRACTION: Data from compassionate use and published studies were reviewed for the assessment of
pharmacokinetics, efficacy, and safety of fluoroquinolones in children. DATA SYNTHESIS: Fluoroquinolones have a
broad spectrum coverage of gram-positive and gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa and
intracellular organisms. Fluoroquinolones are well absorbed from the gastrointestinal tract, have excellent tissue
penetration, low protein binding, and long elimination half-lives. These antibiotics are effective in treating various
infections and are well tolerated in adults. However, the use of fluoroquinolones in children has been restricted due
to potential cartilage damage that occurred in research with immature animals. Fluoroquinolones have been used
in children on a compassionate basis. Ciprofloxacin is the most frequently used fluoroquinolone in children, most
often in the treatment of pulmonary infection in cystic fibrosis as well as salmonellosis and shigellosis. Other uses
include chronic suppurative otitis media, meningitis, septicemia, and urinary tract infection. Safety data of
fluoroquinolones in children appear to be similar to those in adults. Fluoroquinolones are associated with tendinitis
and reversible arthralgia in adults and children. However, direct association between fluoroquinolones and arthropathy
remains uncertain. CONCLUSIONS: Fluoroquinolones have been found to be effective in treating certain infections
in children. Additional research is needed to define the optimal dosage regimens in pediatric patients. Although
fluoroquinolones appear to be well tolerated, further investigations are needed to determine the risk of arthropathy
in children. However, their use in children should not be withheld when the benefits outweigh the risks.
Biochem Biophys Res Commun 2000 Aug 2;274(2):496-9
Membrane permeability modifications are involved in antibiotic resistance in Klebsiella pneumoniae.
Chevalier J, Pages JM, Eyraud A, Mallea M
Faculte de Medecine, CJF 9606 INSERM, Universite de la Mediterranee, 27 Boulevard Jean Moulin, Marseille Cedex
05, 13385, France.
Two Klebsiella pneumoniae strains selected according to their high cross-resistance pattern to cephalosporins were
characterized by (i) outer membrane protein content such as OmpA or nonspecific porins, (ii) MICs of various
cephalosporins and unrelated antibiotics, (iii) beta-lactamase production, and (iv) active efflux of fluoroquinolones.
An association of porin deficiency and beta-lactamase production induced a noticeable cephalosporin resistance. In
addition to these mechanisms, the presence of an active efflux participating in high-level fluoroquinolone resistance
was identified in one strain. The decrease of antibiotic uptake associated with efflux explains the Klebsiella adaptation
against the drugs present in the environment.
Antimicrob Agents Chemother 2000 Aug;44(8):2205-6
In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration.
Jiang ZD, Ke S, Palazzini E, Riopel L, Dupont H Center for Infectious Disease, School of Public Health and Medical
School, University of Texas-Houston, Houston, Texas 77030, USA.
Rifaximin showed moderately high MICs (the MIC at which 90% of the isolates tested were inhibited = 50 microg/
ml) for 145 bacterial enteropathogens from patients with travelers diarrhea acquired in Mexico during the summers
of 1997 and 1998. Rifaximin concentrations in stool the day after oral administration (800 mg daily for 3 days)
were high (average, 7,961 microg/g), proving the value of the drug.
Antimicrob Agents Chemother 2000 Aug;44(8):2170-2
Effects of fluconazole and clarithromycin on rifabutin and 25-O-desacetylrifabutin pharmacokinetics.
Jordan MK, Polis MA, Kelly G, Narang PK, Masur H, Piscitelli SC
Department of Pharmacy, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda,
Maryland, USA.
Ten human immunodeficiency virus-infected patients were given rifabutin in addition to fluconazole and
clarithromycin. There was a 76% increase in the area under the concentration-time curve of rifabutin when either
fluconazole or clarithromycin was given alone and a 152% increase when both drugs were given together with
rifabutin. Patients should be monitored for adverse effects of rifabutin administered concomitantly with clarithromycin
and/or fluconazole.
600
Crit Care Med 2000 Jun;28(6):1754-9

Surgery and intensive care procedures affect the target site distribution of piperacillin.
Brunner M, Pernerstorfer T, Mayer BX, Eichler HG, Muller M
Department of Clinical Pharmacology, University of Vienna Medical School, Austria.
OBJECTIVE: Therapeutic failure of antibiotic therapy has been ascribed to pharmacokinetic alterations in compromised
patient populations. The present study, therefore, aimed at examining the influences of cardiac surgery and intensive care procedures on the postoperative target site distribution of piperacillin. For this purpose, the penetration of
piperacillin to the interstitial space fluid, the relevant target site for most bacterial infections, was compared
between patients after aortic valve replacement and healthy volunteers. DESIGN: Comparative study in two study
populations. SETTING: The intensive care unit and research ward of a university hospital. PATIENTS: The study
population included six otherwise healthy patients scheduled to undergo aortic valve replacement and a control
group of six healthy male volunteers. INTERVENTIONS: After the administration of a single i.v. infusion of 4.0 g
piperacillin, free piperacillin concentrations were measured in the interstitium of skeletal muscle and subcutaneous
tissue by in vivo microdialysis and in venous serum. Piperacillin concentrations were assayed with reversed phase
high-performance liquid chromatography. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Interstitial piperacillin
concentrations in muscle and subcutaneous adipose tissue were significantly lower in patients compared with
volunteers with the area under the curve for the interstitium/area under the curve for serum concentration ratios
ranging from 0.25 to 0.27 and from 0.43 to 1.22 in patients and volunteers, respectively (p minimal inhibitory
concentration (MIC) values, the relevant surrogate for therapeutic success of therapy with beta-lactam antibiotics,
for strains with MIC50 <4 microg/mL. For strains with MIC50 20 microl/mL, however, inadequate target site
concentrations were attained in the patient population. CONCLUSIONS: During the postoperative and intensive
care periods, target site concentrations of piperacillin are markedly altered and decreased. This may also be true for
other antibiotic agents and may have clinical implications in that current dosing guidelines may result in inadequate
target site concentrations for high-MIC strains. Conceivably, this could lead to therapeutic failure in some patients.
J Chemother 2000 Jun;12(3):228-31
Fluoroquinolones in pediatrics and their nephrotoxicity in adults: minireview.
Fanos V, Cuzzolin L
Pediatric Department, University of Verona, Italy.
In recent years there is increasing pressure to use fluoroquinolones in pediatric patients but relatively few data
have been published in the literature. Therefore this paper reviews the available information about the
pharmacokinetics of fluoroquinolones in children and their use in pediatric urinary tract infections, taking into
account their potential as nephrotoxic agents. From the available data it seems reasonable to suggest that there is
no risk of quinolone-induced nephrotoxicity and that this class of antibiotics may therefore be considered as
potential candidates in urinary tract infections in children. Nevertheless adequate pharmacokinetic investigations
and further studies on long-term monitoring for potential toxicity need to be conducted in pediatric populations.
A pharmacodynamic model to support a 12-hour dosing interval for amoxicillin/sulbactam, a novel oral
combination, in the treatment of community-acquired lower respiratory tract infections.
Bantar C, Nicola F, Fernandez Canigia L, Arenoso HJ, Soutric J, Montoto M, Blanco M, Smayevsky J, Jasovich A
Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas, Buenos Aires, Argentina.
We evaluated, by time-kill studies, the pharmacodynamics of amoxicillin/sulbactam (AMX/SUL, 875 mg/125 mg), a
novel oral combination, against the major respiratory pathogens in 12 volunteers receiving a single dose. The sera
corresponding to 50% of a 12-h dosing interval displayed either bactericidal or inhibitory activity against both a
penicillin-susceptible and a penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae strain (penicillin MIC of 0.03 and
0.25 microg/ml, respectively), as well as against a beta-lactamase-positive Moraxella catarrhalis and a betalactamase-negative Haemophilus influenzae strain. Both the peak samples and those corresponding to 4 h after
dose (i.e. 33% of a 12-h dosing interval) proved active against both a penicillin-resistant S. pneumoniae (MIC, 2
microg/ml) and a beta-lactamase-positive H. influenzae strain. The AMX-SUL formulation evaluated in this study
showed pharmacodynamic features that support clinical trials to assess its efficacy in the treatment of lower
respiratory tract infections with a 12-h dosing interval regimen.
601
J Chemother 2000 Jun;12(3):216-22

Interrelationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefaclor advanced formulation in
patients with acute exacerbation of chronic bronchitis.
Cazzola M, Di Perna F, Boveri B, Di Marco F, Diamare F, Centanni S
Ospedale A. Cardarelli, Divisione di Pneumologia e Allergologia e Unita di Farmacologia Clinica Respiratoria, Napoli,
Italy.
Cefaclor advanced formulation (cefaclor AF) is an extended-release form of the oral cephalosporin cefaclor. When
cefaclor AF 750 mg twice-daily and cefaclor immediate release 500 mg three-times-a-day are compared there is a
skew to the right of the pharmacokinetic profile and higher levels are achieved. Based on this pharmacokinetic
finding, we examined the relationship between the bacterial susceptibility to cefaclor (MIC), the achieved cefaclor
AF serum and sputum concentrations, and in vivo eradication of the bacteria in 36 patients with acute exacerbations
of chronic bronchitis. The mean peak concentrations in serum and sputum 5 h after administration were 8.6 microg/
ml (95% CI: 8.1 microg/ml - 9.1 microg/ml) and 1.5 microg/ml (95% CI: 1.4 microg/ml - 1.7 microg/ml), respectively.
Cefaclor was always detectable 8 h after administration. At post therapy, treatment was successful in 31 (86.1%)
patients. Cefaclor concentrations in serum persisted above the MIC for more than 40% of dosing interval in 31
subjects, and those in sputum in 24 patients. Treatment was successful in all subjects with percent of time above
the MIC in serum of 40%, whereas the time that levels in sputum stayed above the MIC was not the pharmacodynamic
parameter that correlated best with therapeutic efficacy for cefaclor. Our data demonstrate that when cefaclor AF
is dosed twice-daily, the in vivo pharmacodynamic susceptibility breakpoint is 8 microg/ml. The good activity and
pharmacokinetics of cefaclor AF provide serum concentrations higher than the MIC of Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, and Moraxella catarrhalis for more than 40% of the validated dosing interval. Therefore,
it might be considered for first choice treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis.
Jpn J Antibiot 2000 Apr;53(4):185-93
Pharmacokinetics of panipenem in neonates and dosage recommendation.
Kimura T, Kokubun H, Shimada S, Nishisako M, Nowatari M, Oguchi K, Matsuura N, Nonoyama M, Sunakawa K
Department of Pharmacy, Kitasato University Hospital, Kanagawa, Japan.
The pharmacokinetics of panipenem/batamipron (Carbenin; PAPM/BP) was studied in 17 neonates of the
postconceptional age (PCA) of 25.6 to 43.1 weeks. PAPM/BP was administered at 10 mg/kg to 20 mg/kg every 12
hours over 60 minutes by intravenous infusion. Blood samples were obtained just prior to the infusion, one or two
hours and six hours after the infusion. All the data for the 85 serum PAPM concentrations were analyzed by onecompartment model using a nonlinear mixed-effect model (NONMEM). The pharmacokinetic parameters in these
population are given below: CLPAPM; 0.239 +/- 0.206 (L/hr), VdPAPM; 0.97 +/- 0.80 (L), Half Life; 3.1 +/- 0.5 (hr).
Half life in the patients with PCA or = 34 (3.39 +/- 0.23 hr). Our results suggest that postnatal alterations in the
PAPM excretion are related to maturational changes in the renal function and that we should consider the values of
PCA when determining the initial PAPM/BP dosing regimen in neonates. We conclude that the dosage of 10 mg/kg
to 20 mg/kg every 12 hours are adequate treatment for neonatal infectious disease.
Int J Antimicrob Agents 2000 Jun;15(1):25-30
Comparison of vancomycin pharmacodynamics (1 g every 12 or 24 h) against methicillin-resistant staphylococci.
Lacy MK, Tessier PR, Nicolau DP, Nightingale CH, Quintiliani R
Department of Pharmacy Practice, School of Pharmacy, The University of Kansas Medical Center, 3901 Rainbow
Boulevard, 66160-7231, Kansas City, KS 66160-7231, USA.
This study compared the duration of serum bactericidal activity for vancomycin, 1 g every 12 or 24 h at steady state,
against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and coagulase-negative staphylococci (MR-CNS). All
four test isolates were susceptible to vancomycin with minimal inhibitory concentration (MIC) values of either 2 or
4 mg/l. Serum bactericidal titres (SBTs) were run in duplicate and serum bactericidal activity (SBA) was defined as
the time points at which all subject SBTs were greater than or equal to 1:2. For the every 12-h regimen, SBA was 1012 h. With the every 24-h regimen, the duration of SBA was 10-16 h for MRSA and 8-10 h for MR-CNS. The
pharmacodynamic data suggest that for those with good renal function a Q12h dosing interval is most appropriate
for MR-CNS or staphylococcal isolates with MICs of 4. Publication Types: Clinical trial Randomized controlled trial
602
Laryngoscope 2000 Jun;110(6):1050-5

Sinus tissue pharmacokinetics after oral administration of amoxicillin/clavulanic acid.
Dinis PB, Monteiro MC, Martins ML, Silva N, Gomes A
Department of Otorhinolaryngology, Hospital de Pulido Valente, Lisbon, Portugal.
OBJECTIVES: The in vitro synergy of the amoxicillin/clavulanic acid combination has not always translated in vivo
into clinical superiority compared with amoxicillin alone. Specifically, conflicting reports have disputed the superiority
of the combination in the treatment of both acute otitis media and acute sinusitis. One possible reason for this may
have to do with inadequate target tissue pharmacokinetics. To explore this possibility in the sinuses, we undertook
the present investigation. STUDY DESIGN: A randomized, open, single-dose, sinus tissue pharmacokinetic study
with oral amoxicillin/clavulanic acid. METHODS: Twenty-three adult patients with chronic rhinosinusitis who had
been selected for surgery were randomly allocated to receive a tablet of 875/125 mg amoxicillin/clavulanate 2 to 4
hours before surgery began. During the operation tissue samples were collected at specific sinonasal sites for
determination of both amoxicillin and clavulanic acid concentration levels. RESULTS: Amoxicillin displayed adequate
tissue levels throughout the sinuses, high enough to cover common susceptible pathogens. However, the presence
of clavulanate was detected in only half of the sinonasal tissue samples. CONCLUSIONS: The kinetics of oral clavulanic
acid apparently fails to provide a widespread anti-beta-lactamase activity capable of enhancing the activity of
amoxicillin in all parts of the sinuses. Despite this, amoxicillin/clavulanic acid maintains a central role in the treatment
of acute rhinosinusitis, because amoxicillin is still the most effective oral beta-lactam against Streptococcus
pneumoniae, a particularly virulent and increasingly resistant upper respiratory tract pathogen. Also, as our data
show, a concomitant anti-beta-lactamase activity can be expected to occur, although in an unpredictable fashion.
Antibiot Khimioter 2000;45(4):18-21
A comparative evaluation of the pharmacokinetics of different forms of benzathine benzylpenicillin.
Belov BS, Cherniak AV, Sidorenko SV, Makarova RA
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow.
Comparative randomized opened pharmacokinetic evaluation of benzathine benzylpenicillin in three dosage forms
was performed. Benzathine benzylpenicillin was used as extencilline (2.4 million U or 1.2 million U, Rhone-Poulenc
Rorer, France) and as bicillin-5 (1.5 million U, Synthesis Russia). 33 patients were included in investigation (23
women and 10 men aged 16-60 years). 25 persons had verified rheumatism without blood circulation failure signs,
4had chronic tonsillitis and 4 were healthy volunteers. Benzylpenicillin concentration was estimated by microbiology
test in blood samples taken at 1, 3, 24 hours and 7, 14 and 21 days after intramuscular drug injection. After 2.4
million U extencilline injection (12 patients) its concentration, was at the inhibition level for beta-hemolytic
streptococcus group A (25 ng/ml) for 3 weeks-period in 83.3 per cent of patients. After 1.2 million U extencilline
injection (10 patients) or 1.5 million U bicillin-5 injection (12 patients) the above mentioned concentration was
achieved on the 21st day in 30 and 0 per cent of patients respectively. Thus the treatment with benzathine
benzylpenicillin at the 1.2 million U dose in the form of extencilline or bicillin-5 doesnt provide adequate
antistreptococcal concentration in blood in prolonged period and is not suitable for correct rheumatism prophylaxis
in adult patients.
Pediatrics 1996 Jun;97(6 Pt 2):960-3
A review of the rationale and advantages of various mixtures of benzathine penicillin
G. Bass JW
Department of Pediatrics, Tripler Army Medical Center, Honolulu, USA.
Intramuscular benzathine (BZ) penicillin G has been accepted as the gold standard for treatment of patients with
streptococcal pharyngitis since it was first introduced in 1952. Unfortunately, it has been associated with pain and
tenderness at the site of injection. Efforts to lessen this by combining it with varied quantities of procaine (PC)
penicillin G have been successful, decreasing the incidence of significant local reactions to 5% to 10%, little more
than that seen with PC penicillin alone. A preparation containing 600,000 U BZ penicillin G and 600,000 U PC
penicillin in 2 mL has been marketed since the mid-1950s as CR Bicillin 600/600 but the content of BZ penicillin G
has been considered adequate only for children who weigh 140 pounds and it has been marketed for this purpose
since 1976.
603
Indian J Pediatr 2000 Mar;67(3):163-7

Prophylactic efficiency of 3-weekly benzathine penicillin G in rheumatic fever.
Oran B, Tastekin A, Karaaslan S, Bas L, Aycicek A, Ceri A, Sutcu A, Erkul I
Department of Pediatrics, Selcuk University, Tip Fakultesi Cocuk Klinigi, Konya, Turkey.
Benzathine penicillin G (BPG) is effective for secondary prophylaxis of rheumatic fever (RF). However, interval
between injections a remains a controversial matter. In a study population of 74 patients, following the initial
diagnosis of RF, 3-weekly BPG (1.2 million units) regimen was started. During the first three-week period, serum
penicillin concentrations were examined on the 7th, 14th and 21st days and throat culture done for group-A b
hemolytic streptococcal (GABHS) infection. Ten patients (13.5%) at 21st day of injection had low serum penicillin
concentration after the first BPG. GABHS was isolated in 5 patients during this period. Although two of these 5
patients had symptoms of respiratory tract infection, according to laboratory data, the other three were accepted as
carriers. All 74 patients were then followed-up for rheumatic recurrence (RR) during long-term period (6 to 60
months, mean 25 +/- 5 months). There was no RR among regular (missing no more than one injection a year) group.
We concluded that 3-weekly BPG regimen was satisfactory for secondary prophylaxis in RF, even though serum
penicillin level was inadequate during the third week in some of the patients.
Clin Ther 1999 Nov;21(11):1882-9
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aztreonam administered by continuous intravenous infusion.
Burgess DS, Summers KK, Hardin TC
College of Pharmacy, The University of Texas at Austin, USA.
The pharmacodynamic parameter that appears to correlate best with a successful therapeutic outcome with betalactam antibiotics is the length of time the serum antibiotic concentration remains above the minimum inhibitory
concentration (MIC) for the infecting pathogen. By maximizing this parameter, continuous administration of betalactam and related antibiotics by intravenous infusion could represent the optimal mode of drug administration.
The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ceftazidime administered by continuous intravenous
infusion have been evaluated previously. Aztreonam is a monobactam antibiotic with similar pharmacokinetic and
microbiologic activity to that of ceftazidime. This study evaluated the pharmacokinetic and pharmacodynamic
characteristics of aztreonam administered as a continuous intravenous infusion in healthy volunteers against multiple clinical isolates. Five men and 3 women received 6 g of aztreonam administered by continuous intravenous
infusion over 24 hours. Blood samples were collected before the infusion and at 0.5, 1 through 8, 12, 18, and 24
hours after the start of the infusion. Pharmacokinetic parameters were determined by standard equations. In vitro
susceptibility testing was performed using National Committee for Clinical Laboratory Standards guidelines for 4
clinical isolates of gram-negative bacteria (2 each of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa). Serum inhibitory
titers (SITs) were determined in duplicate for each clinical isolate at 0 and 24 hours. The subjects mean (+/- SD) age
was 29.3+/-4.4 years; mean weight, 74.6+/-14.0 kg; and calculated mean creatinine clearance, 107+/-13 mL/min.
For the pharmacokinetic parameters, mean (+/- SD) values were as follows: steady-state serum concentration,
40.9+/-8.8 microg/L; half-life, 1.5+/-0.4 hours; elimination rate constant, 0.50+/-0.13 hours(-1); steady-state volume of distribution, 0.18+/-0.04 L/kg; and total body clearance, 6.1+/-1.2 L/h. The MICs were 0.0625 and 0.125
microg/mL against the 2 E coli isolates and 4 microg/mL against both P aeruginosa isolates. The median SITs against
the E. coli isolates were 1:256 and 1:512, and against the P. aeruginosa isolates were 1:8 and 1:16. At steady state,
II subjects had serum concentrations of aztreonam or =4 times the MIC for each organism. These findings suggest
that further clinical study of the administration of aztreonam by continuous intravenous infusion is warranted.
J Antimicrob Chemother 2000 Jul;46(1):35-43
Pharmacodynamic studies of trovafloxacin and grepafloxacin in vitro against gram-positive and gram-negative bacteria.
Odenholt I, Cars T, Lowdin E
Antibiotic Research Unit, Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, University Hospital, S-751 85
Uppsala, Sweden.
Grepafloxacin and trovafloxacin are two novel fluoroquinolones with extended Gram-positive bacterial spectra
compared with older quinolones. The aim of the present study was to investigate the different pharmacodynamic
parameters of grepafloxacin in comparison with those of trovafloxacin. The following studies were performed
against various Gram-positive and Gram-negative bacteria: (i) determination of the rate and extent of killing at a
concentration corresponding to the 1 h non-protein-bound human serum level following an oral dose of 800 mg
grepafloxacin and 300 mg trovafloxacin; (ii) determination of the rate and extent of killing of the two quinolones at
different concentrations; (iii) determination of the post-antibiotic effects (PAEs); (iv) determination of the post-
604
antibiotic sub-MIC effects (PA SMEs); (iv) determination of the rate and extent of killing in an in vitro kinetic
model. It was shown that both grepafloxacin and trovafloxacin exhibited concentration-dependent killing against
both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Grepafloxacin exhibited a slower bactericidal effect against all
the Gram-positive strains investigated in comparison with trovafloxacin in spite of a similar C(max)/MIC in the
static experiments and a similar AUC/MIC ratio in the kinetic experiments. No major differences in the extent and
rate of killing were noted against the Gram-negative strains, which were killed almost completely after 3 h except
for Pseudomonas aeruginosa. A PAE of both quinolones was noted for all strains investigated. Trovafloxacin induced
longer PAEs against the Gram-positive strains but shorter PAEs in comparison with those of grepafloxacin against
the Gram-negative strains. A prolonging of the PAEs was noted for all bacteria when exposed to sub-MICs in the
post-antibiotic phase. With a similar AUC/MIC of 310 for the penicillin-sensitive strain of Streptococcus pneumoniae
and 143 for the penicillin-resistant strain, the time for 99.9% eradication for both strains was 2 h for trovafloxacin
and 6 h for grepafloxacin.
Infect Dis Clin North Am 2000 Jun;14(2):281-91
Pharmacodynamics of antibacterial drugs.
Levison ME
Department of Medicine, Medical College of Pennsylvania, Hahnemann University School of Medicine, Philadelphia, USA
Pharmacodynamics of antibacterial agents relates the time course of drug concentration to its antimicrobial effects
at the infection site. Antibacterial agents can be divided into three groups based on pharmacodynamic characteristics:
agents that exhibit concentration-dependent bactericidal activity over a range of drug concentrations (e.g.,
aminoglycosides and fluoroquinolones); agents that exhibit time-dependent bactericidal activity that has little
relationship to the magnitude of concentration, provided the concentrations are above a minimally effective level
(e.g., beta-lactam antibiotics and vancomycin); and agents that exhibit a predominantly bacteriostatic effect.
Knowledge of antimicrobial pharmacodynamics provides a rational basis for determining optimal regimens of
dosage amounts and length of dosage intervals.
Chemotherapy 2000;46 Suppl 1:6-14
Pharmacodynamics and pharmacokinetics of levofloxacin.
Nightingale CH, Grant EM, Quintiliani R
Hartford Hospital, University of Connecticut School of Pharmacy, Hartford, Conn., USA.
Principles of antibiotic pharmacodynamics include factors that are important for effective eradication of bacteria
as well as the suppression of resistance. For effective eradication of bacteria and a good clinical outcome, a ratio
for the area under the plasma concentration-time curve relative to the minimum inhibitory concentration (AUC/
MIC) of greater than 100 is needed for gram-negative organisms, and a level of greater than 30 is required for
gram-positive organisms. Pharmacodynamic principles can also be used to devise the optimal administration regimen
for specific antimicrobial agents. Pharmacodynamic analysis of the activity of levofloxacin against Streptococcus
pneumoniae revealed that, 99% of the time, actual hospitalized patients achieve an AUC/MIC of greater than 30.
This indicates that levofloxacin will be very effective in treating S. pneumoniae infections in the majority of patients.
Cost of treatment is an increasing concern voiced by healthcare providers and users alike. This has led to a much
greater emphasis placed upon the cost of individual drugs used in the management of infections. However, when
evaluating the cost of an antibiotic, it is extremely important that not only are the direct acquisition costs assessed,
but consideration also given to other aspects incurring a financial burden, such as drug preparation cost, supplies,
costs of treating adverse events or any treatment failures. It is only by having such a full assessment of costs that
realistic financial comparisons can be made between different antibiotics.
Pharmacotherapy 2000 May;20(5):554-61
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ceftizoxime in patients with dosages adjusted for renal function.
Neuhauser MM, McKinnon PS, Hershberger E, Rybak MJ
Department of Pharmacy Services, Detroit Receiving Hospital and University Health Center, Michigan 48201, USA.
STUDY OBJECTIVE: Our institution developed dosing guidelines for patients with renal impairment based on
pharmacokinetic data and class-specific pharmacodynamics. Ceftizoxime was chosen as a model agent to evaluate
if the modified guidelines achieved similar minimal plasma concentration (Cp(min)) and time above the minimum
inhibitory concentration of the infecting organism (TMIC) in patients with renal impairment versus those with
normal renal function. DESIGN: Prospective pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of ceftizoxime
dosages. SETTING: University-affiliated hospital. PATIENTS: Forty-three patients with suspected or documented
infection were enrolled and classified into four groups based on creatinine clearance (Cl(cr); ml/min): group 1,
605
above 100; group 2, 61-99; group 3, 31-60; and group 4, 15-30. INTERVENTIONS: Ceftizoxime serum concentrations
were obtained at steady state. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Pharmacokinetic and pharmacodynamic
parameters were calculated. As expected, clearance and elimination rate constant were reduced, and half-life
tended to be greater in patients with renal impairment. The Cp(min) and area under the concentration-time curve
over 24 hours were similar between groups (p=0.39, p=0.42). The TMIC was 100% for all patient isolates, and 90%
or more versus our clinical strain for all groups. Clinical outcomes were similar among all groups. CONCLUSION:
Our dosing guidelines achieved similar Cp(min) among all groups of patients. Our results support that
recommendations for dosing adjustments should be based on pharmacokinetic data and must also consider
pharmacodynamic parameters.
Clin Pharmacokinet 2000 Apr;38(4):367-75
A concept for pharmacokinetic-pharmacodynamic dosage adjustment in renal impairment: the case of
aminoglycosides.
Czock D, Giehl M, Keller F Medical
Department II, University Hospital, Ulm, Germany.
BACKGROUND: For patients with impaired renal function, dosage adjustment is necessary for many drugs. Adjustment
with respect only to pharmacokinetic parameters may be insufficient. OBJECTIVE: To apply the theory of
pharmacokinetics and pharmacodynamics to derive a mathematical model that links the concentration-time course
and the clinical response by means of the pharmacokinetic-pharmacodynamic parameter area under the effecttime curve (AUETC), and to use this analysis and clinical data for aminoglycosides to calculate dosage adjustments
in renal impairment. METHODS: Model parameters were estimated for the antimicrobial and nephrotoxic effects of
aminoglycosides on the basis of data from the literature. Effect parameters were calculated for various degrees of
impaired renal function. RESULTS: Use of the model parameters gave a high correlation between the predicted and
the observed (literature) values for antimicrobial efficacy and nephrotoxicity. When calculating dosage adjustments
in renal impairment, it was possible to hold only one effect (antimicrobial or nephrotoxic) constant by dosage
adjustment, whereas the other changed unfavourably. This was explained by differences between the
pharmacodynamic parameters for each effect. For high antimicrobial efficacy, a target peak concentration of 9 mg/
L (for gentamicin) should be obtained every 48 hours in advanced renal impairment. For low nephrotoxicity, the
peak concentration should not exceed 3 mg/L. CONCLUSIONS: The parameter AUETC could be a useful
pharmacokinetic-pharmacodynamic surrogate marker for dosage adjustment in renal impairment. Using the AUETC
method, the beneficial effect can be balanced against the adverse effect.
Br J Clin Pharmacol 2000 Aug;50(2):184-91
Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of ceftazidime continuous infusion vs intermittent bolus injection
in septicaemic melioidosis.
Angus BJ, Smith MD, Suputtamongkol Y, Mattie H, Walsh AL, Wuthiekanun V, Chaowagul W, White NJ
Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, 420/6 Rajvithi Road, Bangkok 10400, Thailand.
AIMS: Experimental studies have suggested that constant intravenous infusion would be preferable to conventional
intermittent bolus administration of beta-lactam antibiotics for serious Gram-negative infections. Severe melioidosis
(Burkholderia pseudomallei infection) carries a mortality of 40% despite treatment with high dose ceftazidime. The
aim of this study was to measure the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of continuous infusion of
ceftazidime vs intermittent bolus dosing in septicaemic melioidosis. METHODS: Patients with suspected septicaemic
melioidosis were randomised to receive ceftazidime 40 mg kg-1 8 hourly by bolus injection or 4 mg kg-1 h-1 by
constant infusion following a 12 mg kg-1 priming dose to perform estimation of pharmacokinetic and
pharmacodynamic parameters. RESULTS: Of the 34 patients studied 16 (59%) died. Twenty patients had cultures
positive for B. pseudomallei of whom 12 (60%) died. The median MIC90 of B. pseudomallei was 2 mg l-1, giving a
target concentration CT, of 8 mg l-1. The median (range) estimated total apparent volume of distribution, systemic
clearance and terminal elimination half-lives of ceftazidime were 0.468 (0.241-0.573) l kg-1, 0.058 (0.005-0.159)
l kg-1 h-1 and 7.74 (1.95-44.71) h, respectively. Clearance of ceftazidime and creatinine clearance were correlated
closely (r = 0. 71; P 0.001) and there was no evidence of significant nonrenal clearance. CONCLUSIONS: Simulations
based on these data and the ceftazidime sensitivity of the B. pseudomallei isolates indicated that administration by
constant infusion would allow significant dose reduction and cost saving. With conventional 8 h intermittent
dosing to patients with normal renal function, plasma ceftazidime concentrations could fall below the target
concentration but this would be unlikely with a constant infusion. Correction for renal failure which is common in
these patients is Clearance = k * creatinine clearance where k = 0.072. Calculation of a loading dose gives median
(range) values of loading dose, DL of 3.7 mg kg-1 (1. 9-4.6) and infusion rate I = 0.46 mg kg h-1 (0.04-1.3) (which
606
equals 14.8 mg kg-1 day-1). A nomogram for adjustment in renal failure is given.
Int J Antimicrob Agents 2000 Feb;13(4):229-35
New pharmacodynamic parameters for antimicrobial agents.
Li RC
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Sciences, Genetics Institute, Andover, MA 01810, USA.
The application of pharmacodynamic theories to antimicrobial chemotherapy has greatly improved the prediction
of the time course of activity expressed by antibiotics. Being a major component of the antibiotic-bacterium
interaction system, pharmacodynamics, when properly integrated with the pharmacokinetics established for the
antibiotic, allow better evaluation of the dosage regimen in conjunction with its clinical response. Before this
approach becomes effective, detailed background information on the complex antibiotic-bacterium interactions
have to be secured. To achieve this, proper characterization of a time-kill curve is a prerequisite. The use of
susceptibility endpoints such as the MIC with respect to the antibiotic concentrations achievable in vivo represent
the conventional approach to clinical dosing of antimicrobial agents, i.e. by maintaining concentrations above the
MIC. Recently, a number of surrogate markers have been proposed by combining suitable pharmacokinetic parameters
and susceptibility data, e.g. peak/MIC ratio, AUCMIC, time above MIC, AUIC etc. to enhance the prediction of
clinical outcomes. Attempts have been made to apply these pharmacokinetic/pharmacodynamic markers to antibiotics
of the same class as well as to antibiotics from different classes. This review aims to discuss the various microbial
dynamic responses in relation to antibiotic exposure and the development of different pharmacokinetic/
pharmacodynamic markers for use in current antimicrobial chemotherapy.
Drugs 1983 Nov;26(5):378-438
Acyclovir. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy.
Richards DM, Carmine AA, Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS
Acyclovir (aciclovir) is a nucleoside analogue antiviral drug related to cytarabine, idoxuridine, trifluridine and
vidarabine. In common with these earlier antivirals, acyclovir is active against some members of the herpesvirus
group of DNA viruses. The efficacy of topical acyclovir has been convincingly demonstrated in ocular herpetic
keratitis, and in initial and primary initial genital herpes infection, but little or no clinical benefit was seen when
non-primary initial genital infections were assessed separately. Acyclovir ointment demonstrated little benefit in
recurrent genital herpes but topical acyclovir cream decreased the course of the infection by 1 to 2 days. Orally and
intravenously administered acyclovir were beneficial in initial genital herpes infections, and oral therapy shortened
the duration of recurrent infections by 1 to 2 days but did not ameliorate pain. In non-immunocompromised
patients with recurrent herpes simplex labialis, generally little clinical benefit was seen with the use of topical
acyclovir ointment even when therapy was initiated during the prodromal phase, while topical acyclovir cream
effected small but significant improvements in the clinical but not the symptomological course of the disease.
However, in immunocompromised patients, both intravenous and topical acyclovir shortened the clinical course of
herpes simplex virus infections occurring mainly on the lips, oral mucosa and face, and prophylaxis with either oral
or intravenous acyclovir suppressed the appearance of recurrent lesions from latent virus for the period of drug
administration, but acyclovir did not eradicate latent herpesviruses. In non-immunocompromised patients, intravenous
acyclovir was shown to decrease the acute pain of zoster, especially in the elderly, but postherpetic neuralgia was
not ameliorated. When immunocompromised patients were studied, intravenous acyclovir inhibited the progression
of zoster infections and shortened the healing time and duration of viral shedding in patients with cutaneous
disseminated zoster. However, acute and post-herpetic pain were not significantly affected. Well designed controlled
studies are underway to establish the efficacy of acyclovir in herpes simplex encephalitis and cytomegalovirus
infections in immunocompromised patients, infections due to Epstein-Barr virus, and neonatal herpesvirus infections.
Despite some aspects of the drugs use which require further clarification, acyclovir will make a major impact on
the treatment of herpesviral infections. Barring unexpected findings with wider clinical use, it will become the
agent of choice in several conditions.
Int J Clin Pharmacol Ther 1997 Oct;35(10):426-33
Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the in vitro antiinfective effect of piperacillin-tazobactam
combinations.
Dalla Costa T, Nolting A, Rand K, Derendorf H Faculdade de Farmacia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
Porto Alegre, Brazil.
PURPOSE: The aim of the study was to investigate the in vitro antiinfective effect of piperacillin-tazobactam (PIPTZB) combinations on Escherichia coli in simulations of free concentration time profiles of both drugs, similar to
those obtained in human tissue after i.v. bolus administrations. METHODS: An in vitro dilution model was used to
607
expose E. coli ATCC 35218 (beta-lactamase producer) to various piperacillin-tazobactam concentration profiles
obtained after i.v. bolus multiple dose, using different dose ratio combinations (1:4, 1:8, 1:16) and dosing regimens,
ranging from once-a-day to 4 times a day. The antimicrobial effect was evaluated by determination of the number
of bacteria over time. The concentration of PIP in the model was determined by HPLC. RESULTS: A modified Emax
model was used to describe the pharmacodynamic effect. The model was linked with the piperacillin concentrations
determined experimentally to provide a pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model. The EC50 for piperacillin
alone averaged 5.66 +/- 0.29 micrograms/ml. The EC50 for all doses of piperacillin combined with 0.5 g of tazobactam
were dose-dependent and averaged 1.70 +/- 0.56, 3.95 +/- 1.02, and 6.14 +/- 1.24 micrograms/ml for PIP 2, 4, and
8 g, respectively. By increasing the dose of TZB in combination with a fixed dose of PIP, a decreased EC50 was
observed. CONCLUSIONS: The PK-PD model allowed a detailed evaluation of the dosing regimens investigated. The
results suggested that for these combinations, 3 times a day administration is as effective as 4 times a day.
Pharmacodynamic activity of the combinations can be prolonged by sufficiently high inhibitor concentrations.
Minerva Med 1980 May 26;71(21):1515-24
Pharmacokinetics and clinical studies of a new cephalosporin: cefamandole nafate.
Di Nola F, Eandi M, Capra E, Soranzo ML, Bosio G, Bramato C, Salassa B, Andrini L, Robecchi GA
The results of a pharmacokinetic and clinical study of cephamandol naphate indicated that the drug quickly reaches
high plasma concentration after both i.m. and i.v. bolus administration. Urinary excretion of the biologically active
form is as much as 84--90% of the total dose and mostly takes place in the first 6 hr. The therapeutic response was
good: clinical cure in 90%, marked improvement in 6.6%, no change in 3.3%.
FEMS Microbiol Lett 2000 Sep 15;190(2):181-4
Treatment options for extended-spectrum beta-lactamase-producers.
Essack SY
School of Pharmacy and Pharmacology, University of Durban-Westville, South Africa.
A review of antibiotic options for the treatment of infections caused by extended-spectrum beta-lactamaseproducing isolates is presented. The use of the third-generation cephalosporin, cefotaxime, for infections caused by
isolates producing ceftazidimase-type extended-spectrum beta-lactamases is controversial, despite in vitro
susceptibility to the antibiotic in many instances. The fourth-generation cephalosporin, cefipime, although active
against most extended-spectrum beta-lactamases, is reported to show a marked inoculum effect. The cephamycins,
such as cefoxitin. are generally effective against Enterobacteriaceae producing TEM- and SHV-derived extendedspectrum beta-lactamases, but Klebsella pneumoniae strains are prone to cephamycin resistance as a result of
porin loss. The use of beta-lactamase inhibitor combinations is variable. Sulbactam is less effective than clavulanate
for the inhibition of SHV-derived extended-spectrum beta-lactamases and a marked inoculum effect has been
noted, while the efficacy of tazobactam against SHV-derived extended-spectrum beta-lactamase producers is
controversial. Furthermore, extended-spectrum beta-lactamases are often encoded by multi-resistant plasmids
carrying genes conferring resistance to aminoglycosides, chloramphenicol, sulfonamides, trimethoprim and other
antimicrobials, severely limiting even alternative therapies. Extensive susceptibility testing before the institution of
antibiotic therapy is thus vital.
Clin Pharmacol Ther 2000 Apr;67(4):368-72
Pharmacokinetics of cefpirome during continuous venovenous hemofiltration: rationale for an 8-hour dosing
interval.
Banyai M, Thalhammer F, El-Menyawi I, Heinz G, Traunmuller F, Siostrzonek P
Department of Cardiology, Institute of Virology, University of Vienna, Austria.
OBJECTIVE: Cefpirome is a new semisynthetic cephalosporin, primarily eliminated by the kidneys, that requires
dosage adjustment in patients with kidney failure. The optimal dosing regimen of cefpirome in patients with
continuous veno-venous hemofiltration (CVVH) is unknown. METHODS: Pharmacokinetic properties of cefpirome
were investigated in eight anuric patients with acute kidney failure treated by CVVH. All patients received a dosage
of 2 g cefpirome every 8 hours after starting the hemofiltration with high-flux polysulfone membranes. Concentrations
of cefpirome in plasma and ultrafiltrate were measured by HPLC. RESULTS: Total clearance and hemofiltration
clearance of cefpirome were 589.1 +/- 164.5 mL/min and 43.3 +/- 7.8 mL/min, respectively. Serum elimination
half-life was 2.36 +/- 0.59 hours. The highest plasma drug concentration was 14.8 +/- 3.2 microg/mL, and it
declined to trough levels of 3.1 +/- 0.8 microg/mL at the end of the dosing interval. CONCLUSION: On the basis of
previously published pharmacodynamic characteristics of cefpirome and the pharmacokinetic parameters obtained
in this study, we calculated a required total daily dose of 2 g every 8 hours to achieve sufficient plasma antibiotic
608
levels to cover the majority of target pathogens. However, this dosage may be insufficient during CVVH for intermediate
resistant strains of Pseudomonas aeruginosa.
J Antimicrob Chemother 2000 Jan;45(1):15-25
Sub-MIC concentrations of cefodizime interfere with various factors affecting bacterial virulence.
Braga PC, Sasso MD, Sala MT
Department of Pharmacology, School of Medicine, University of Milan, Italy.
The molecular array of the outermost surface of bacteria and their physico-chemical characteristics modulate
various functions which, when expressed in terms of the human environment, are generally known as factors of
bacterial virulence. The present study investigated the ability of sub-MIC concentrations of cefodizime to interfere
with the virulence factors of Escherichia coli. Bacterial adhesiveness to human epithelial cells was inhibited down
to 1/32 x MIC of cefodizime, an antibiotic that is also capable of inducing the widespread production of filamentous
forms at levels ranging from 1/2 to 1/8 x MIC. Given that this interfered with the correct evaluation of other
virulence parameters, the study was extended to consider the effects of 1/16 to 1/128 x MIC. Sub-MIC concentrations
of cefodizime inhibit haemagglutination, hydrophobicity and electrophoretic mobility, which are correlated with
each other and provide clues relating to the physico-chemical characteristics of the outer surface. Cefodizime also
reduces swarming. Phagocytosis was not affected but killing increased significantly. Oxidative bursts investigated
by a chemiluminescence procedure were not modified. The interpolation of these pharmacodynamic findings with
pharmacokinetic curves indicates that the effect of sub-MIC concentrations of cefodizime can prolong antimicrobial
effects on virulence determinants up to 12 h after the antibiotic concentration has fallen below the MIC value.
Diagn Microbiol Infect Dis 1998 Dec;32(4):265-72
Clinical and pharmacological evaluation of a modified cefotaxime bid regimen versus traditional tid in pediatric
lower respiratory tract infections.
Boccazzi A, Tonelli P, Bellosta C, Careddu P
Pediatric Department 1st, University of Milan Medical School, Italy.
It is generally accepted that the treatment of community-acquired pneumonia, either in adults or in pediatric
patients, is mainly empirical. Thus, the treatment selection must fulfill both the epidemiological requirements,
according to the most frequently described pathogens, and the pharmacological criteria to ensure adequate and
prolonged drug concentrations at the infection site, to reach clinical efficacy. Cefotaxime has proven to be effective
in this indication when traditionally administered three times daily and, more recently, twice daily, as a result of a
re-evaluation of its pharmacokinetic/pharmacodynamic features. To gain further evidence using this updated dosing
schedule, 258 pediatric patients with lower respiratory tract infections were treated with cefotaxime 100 mg/kg/
day, administered as a twice daily or three times daily regimen. In the cefotaxime 50 mg/kg twice-daily group (n =
130), a complete resolution of clinical signs and symptoms were observed in 88.5% of patients. Similarly, in the
cefotaxime 33.3 mg/kg group (n = 128), 93.6% of patients had a complete resolution of clinical signs and symptoms.
Both drug schedules were well tolerated. Pharmacokinetic parameters determined for the two cefotaxime dosing
schedules showed comparability. The serum half-life of desacetylcefotaxime was marginally longer than for cefotaxime
in both dosage groups (1.64 and 1.36 h for desacetylcefotaxime versus 1.2 and 0.85 h for cefotaxime after 50 mg/
kg or 33.3 mg/kg doses, respectively). Results from this study support the use of twice-daily cefotaxime administration
for the treatment of lower respiratory tract infections in pediatric patients.
J Chemother 1997 May;9 Suppl 2:5-18
The use of cefotaxime for the treatment of common infections: in vitro, pharmacokinetic and clinical
considerations.
Wilson WR, Bouza E, Lode H, Mouton Y
Division of Infectious Diseases, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, USA.
The use of the broad-spectrum cephalosporin, cefotaxime, in internal medicine is well-established, particularly in
the treatment of moderately severe to severe community- and hospital-acquired infections. It is particularly useful
for infections of the lower respiratory tract, urinary and biliary systems, skin and soft tissue, and in serious conditions,
such as meningitis, particularly in pediatric patients. Knowledge of the pharmacokinetic and pharmacodynamic
properties of cefotaxime supports the view that low dose (1-2 g), low frequency (12-hourly) dosage regimens are
applicable to many mild-to-moderately severe infections, including community-acquired pneumonia, caused by
susceptible organisms.
609
Pediatr Infect Dis J 1997 Mar;16(3 Suppl):S60-4

Empiric antibiotic selection criteria for respiratory infections in pediatric practice.
Pichichero ME
Department of Microbiology and Immunology, University of Rochester, NY 14642, USA.
BACKGROUND: Respiratory infections in children may occur as a consequence of resistant bacterial pathogens.
Streptococcus pneumoniae organisms resistant to penicillin, trimethoprim/sulfamethoxazole and macrolides are
increasingly prevalent. Amoxicillin- and macrolide-resistant Haemophilus influenzae and Moraxella (Branhamella)
catarrhalis are also more commonly seen. Traditional agents such as amoxicillin and trimethoprim/sulfamethoxazole
remain acceptable choices for most children with respiratory infections because currently most patients are not
infected by resistant pathogens and there is a high spontaneous cure rate associated with these infections. OBJECTIVE:
To analyze the criteria for the selection of extended spectrum antimicrobials as empiric therapy for respiratory
infections. DISCUSSION: When an extended spectrum antimicrobial is appropriate for empiric therapy, selection
should be based on: (1) efficacy; (2) adverse event profile; and (3) compliance-enhancing features (dosing with
meals, once or twice daily administration, good palatability in suspension, shortened course of therapy and
affordability). A new agent, ceftibuten, has recently joined other extended spectrum cephalosporins and newer
macrolides (clarithromycin and azithromycin) as a choice to be considered for empiric therapy for respiratory infections.
These antimicrobials are differentiated from each other and traditional agents by differences in activity in vitro
against penicillin-resistant pneumococci, relative beta-lactamase stability against Gram-negative bacteria and
pharmacodynamic properties. When resistant organisms are isolated or suspected in community-acquired respiratory
infections, cautious use of newer antibiotics may have to be considered.
Antimicrob Agents Chemother 1988 Nov;32(11):1640-3
Pharmacodynamic evaluation of ofloxacin and trimethoprim-sulfamethoxazole in vaginal fluid of women treated
for acute cystitis.
Tartaglione TA, Johnson CR, Brust P, Opheim K, Hooton TM, Stamm WE
Department of Pharmacy Practice, School of Pharmacy, University of Washington, Seattle.
Vaginal colonization with Escherichia coli is an integral step in the development of acute cystitis, and persistent
vaginal coliform colonization may also be a predisposing step to recurrent urinary tract infections. For this reason,
we evaluated antibiotic concentrations in the vaginal fluid, serum, and urine and the vaginal colonization by E. coli
of 56 women receiving either ofloxacin (200 mg orally twice a day) or trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)
(160/800 mg orally twice a day) for the treatment of acute cystitis. Ofloxacin and trimethoprim both penetrated
into vaginal fluid to a considerably greater extent than sulfamethoxazole. Among 33 patients given ofloxacin, the
concentration of the drug in vaginal fluid during one dosage interval ranged from 1.6 to 21.6 micrograms/ml. In 21
women given TMP-SMX the range of drug concentrations in vaginal fluid was 2.6 to 32.5 micrograms/ml for TMP
and 1.0 to 6.2 micrograms/ml for SMX. Treatment with both ofloxacin and TMP-SMX remarkably reduced vaginal
colonization by E. coli during and up to 30 days after therapy. For the ofloxacin-treated women, eradication of
vaginal E. coli was associated with a high ratio of drug concentration in vaginal fluid to that in serum. We conclude
that ofloxacin and TMP both achieve high concentrations in vaginal fluid and are equally successful in eradicating
E. coli from the vagina.
Ann Pharmacother 1997 Mar;31(3):349-56
Drug interactions of macrolides: emphasis on dirithromycin.
Watkins VS, Polk RE, Stotka JL
Lilly Research Laboratories, Indianapolis, IN 46285, USA.
OBJECTIVE: To describe the drug interactions of dirithromycin, a new macrolide, and to compare them with those of
other macrolides. DATA SOURCES: A literature search was performed using MEDLINE to identify articles published
between January 1980 and July 1995 concerning the drug interactions of macrolides. Published abstracts were also
examined. All studies using dirithromycin were performed under the sponsorship of Eli Lilly and Company. DATA
SYNTHESIS: Erythromycin, the first macrolide discovered, is metabolized by the cytochrome P450 enzyme system.
By decreasing their metabolism, erythromycin can interact with other drugs metabolized by the cytochrome P450
enzymes. The lack of such interactions would be a desirable feature in a newer macrolide. We describe studies
performed to detect any interactions of dirithromycin with cyclosporine, theophylline, terfenadine, warfarin, and
ethinyl estradiol. The studies showed that dirithromycin, like azithromycin, is much less likely to cause the interactions
detected with clarithromycin and erythromycin. A review of the literature showed differences among macrolides in
their abilities to inhibit cytochrome P450 enzymes and, thus, to cause drug-drug interactions. Erythromycin and
clarithromycin inhibit cytochrome P450 enzymes, and have been implicated in clinically significant interactions.
610
Azithromycin and dirithromycin neither inhibit cytochrome P450 enzymes nor are implicated in clinically significant
drug-drug interactions. CONCLUSIONS: Dirithromycin, a new macrolide, does not inhibit the cytochrome P450
enzyme system. The concomitant use of dirithromycin with cyclosporine, theophylline, terfenadine, warfarin, or
ethinyl estradiol was studied in pharmacokinetic and pharmacodynamic studies. In vitro, dirithromycin did not bind
cytochrome P450. In healthy subjects, erythromycin increases the clearance of cyclosporine by 51%, whereas
dirithromycin causes no significant changes in the pharmacokinetics of cyclosporine. In kidney transplant recipients,
administration of dirithromycin was associated with a significant (p<0.003) decrease of 17.4% in the clearance of
cyclosporine. In patients taking low-dose estradiol, the administration of dirithromycin caused a significant (p<0.03)
increase of 9.9% in the clearance of ethinyl estradiol; escape ovulation did not occur. Unlike erythromycin and
clarithromycin, dirithromycin had no significant effects on the pharmacokinetics of theophylline, terfenadine, or
warfarin. The alterations typical of drug interactions that are based on inhibition of the cytochrome P450 system
occurring with erythromycin and clarithromycin were not observed with dirithromycin.
Vopr Med Khim 1991 Sep-Oct;37(5):86-9
Analysis of the reasons for insufficient efficacy of treating inflammatory diseases of the urogenital system in
women.
Rudenko AV, Bavina EN, Romashchenko OV
Concentration of tetracycline, doxicyclin and tarivide was studied in blood serum, urine and immediately in the
impaired focus, in uterine tube tissue to elucidate the factors responsible for low therapeutic efficiency of drugs
involved in treatment of inflammatory diseases of women urogenital system. Content of tetracycline, detected in
the patients blood and urine, varied within the limits 0.02-0.12 microgram/ml and 0.003-0.136 microgram/ml,
respectively, depending on the period of administration of therapeutic doses of the antibiotic. At the same time, in
uterine tube tissue concentration of tetracycline was only slightly increased and constituted 0.014 microgram/ml
which was distinctly lower than the minimal inhibitory content for the antibiotic. Similar results were obtained in
studies of tarivide concentrations. Both morphofunctional impairments of uterine tubes and deficiency of antibiotics
in the impaired focus were responsible for inadequate treatment of women with infertility of inflammatory genesis.
Med Clin (Barc) 1980 Dec 15;75(10):418-20
Treatment of acute brucellosis with cotrimoxazole, doxicyclin and streptomycin. A comparative study.
Vargas V, Pedreira JD, Clotet B, Juste C, Guardia J, Bacardi R
Human brucellosis can be managed with different therapeutic measures. The present study compares the therapeutic
efficacy of the classical treatment with streptomycin, doxicyclin and cotrimoxazole, every one of the treatment
regimes being applied to 19 patients with acute brucellosis. The results do not demonstrate an advantage of the
new association over the classical treatment. Relapses, time elapsed until the patient was afebrile and drug tolerance
were similar for both treatments. The classical treatment has a lower cost but the new association implies more
patient comfort because the number of pills to be ingested daily is reduced to less than half, a fact that could make
it the treatment of choice.
Respirology 1998 Jun;3(2):113-7
The pattern of micro-organisms and the efficacy of new macrolide in acute lower respiratory tract infections.
Soepandi P, Mangunnegoro H, Yunus F, Gunawan J
Department of Pulmonary Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia, Persahabatan Hospital, Jakarta.
Lower respiratory tract infection (LRTI) is one of the major health problems in developing countries such as Indonesia. According to the National Household Health Survey conducted by the Ministry of Health in 1992, LRTIs still rank
fourth as the main cause of death in Indonesia. The problem of LRTIs could be simply managed as long as the
causative organism can be identified and the proper antibiotic known. In some occasions, it is not quite so easy to
identify the causative micro-organism, especially in lower tract infections. There are several methods of obtaining
specimens from LRTIs for cultures. The easiest, most simple way is to collect expectorated sputum. Unfortunately,
because of the high rate of contamination by upper respiratory tract flora, this method is not reliable. Recognizing
the difficulties with routine expectorated sputum cultures, two alternative approaches have been suggested. One
approach is to bypass potential expectorated sputum contaminants in the oropharynx by transtracheal aspiration
or transthoracic aspiration. The second approach is to modify the usual technique of processing expectorated
sputum by either washing techniques or by quantitative cultures. Azithromycin and clarithromycin are chemically
related to macrolide erithromycin. Both antibiotics retain the traditional macrolide spectrum of activity against
611
gram-positive and atypical pneumonia pathogens, while demonstrating improved activity against gram-negative
bacteria. The American Thoracic Society (ATS) recommended the use of macrolide for outpatients with communityacquired pneumonia, without comorbidity and 60 years of age or younger. A total of 34 outpatients with acute
LRTIs were open-comparative, randomly allocated to treatment with the new macrolide in Persahabatan Hospital,
Jakarta, 1996. The purposes of this study were: (i) to identify the causative micro-organisms; and (ii) to evaluate the
clinical efficacy of the new macrolide in these infections. Azithromycin 500 mg was given orally once a day for 3
days and was administered 1 h before or 2 h after every meal. Clarithromycin 500 mg was given orally every 12 h for
10 days. The diagnosis of the patients were: 16 with pneumonia, 10 with acute bronchitis and 8 with acute
exacerbation of chronic bronchitis. In this study of 34 patients, the sputum specimens were washed with N
acetylcysteine before culture and we could only detect micro-organisms in one patient. Before treatment, we found
47 strains in 33 (97.05%) patients and after treatment we found five strains. From serological examination, only
four (11.76%) atypical bacterial were detected. The most frequently found microorganisms were 23 strains of
Klebsiella pneumoniae (40.42%), 10 of Streptococcus alpha haemolyticus (21.26%), five of Streptococcus pneumoniae
(10.63%) and five of Staphylococcus aureus (10.63%). The atypical bacterial were: two Legionella pneumophila,
one Mycoplasma pneumoniae and one Chlamydia pneumoniae. The clinical efficacy of new macrolides were 100%
and the bacteriological responses with eradication of 94.12% vs 70.59% of isolates in the azithromycin and
clarithromycin groups are shown in Table 1. There were no adverse reactions detected in the two treatment groups
until the end of the study.
Clin Pharmacokinet 1997 Feb;32(2):132-44
Mycobacterium avium complex infection. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations that may
improve clinical outcomes.
Peloquin CA
Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory, National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado, USA.
Mycobacterium avium complex (MAC) is an infrequent pulmonary pathogen in immunocompetent hosts. In patients
with AIDS, MAC causes disseminated infection (DMAC) in up to 50% of those with CD4+ counts less than 100 cells/
mm3. A significant portion of the total body burden of MAC is found inside macrophages, and the distribution of
organisms has implications for drug therapy. Clarithromycin, azithromycin, and rifabutin all appear to enter these
cells well; rifampicin (rifampin), ethambutol, ciprofloxacin, and other agents also appear to enter these cells. MAC
susceptibility is probably best tested using the radiometric method (BACTEC). Susceptibility break-points have been
proposed for the various anti-MAC agents; however, solid clinical correlations have been achieved only for
clarithromycin. Further research is required to establish break-points for the other agents. Based on current data,
azithromycin and clarithromycin appear to be key drugs in the treatment of MAC, while rifabutin has been used
more often than rifampicin in studies involving patients with AIDS. Among the drugs traditionally used for M.
tuberculosis (TB), ethambutol, rifampicin and streptomycin are perhaps the most useful for MAC. Amikacin and
clofazimine may also be useful. The limited data available on AIDS patients with MAC, plus additional data from
AIDS patients with TB, suggest that malabsorption of the oral antimycobacterial drugs is common. Some drugs
(rifampicin and ethambutol) appear to be particularly affected. Because most of the studies of DMAC have not
evaluated the pharmacokinetics of the drugs, questions of drug efficacy cannot be separated from questions of
biovailability. This significant oversight in study design should be eliminated from future investigations. Patientspecific susceptibility data combined with therapeutic drug monitoring and dosage individualisation is one way to
identify problems with drug therapy and to overcome them. Because many of the drugs used in patients with AIDS
affect the metabolism of concurrently used drugs, therapeutic drug monitoring is a valuable asset for untangling
multiple drug interactions. Since drug therapy is the only aspect of a mycobacterial infection within our control, the
better we control the drug therapy, the better our patients should do.
612
Antimicrob Agents Chemother 2000 Mar;44(3):752-5

Indinavir pharmacokinetics and parmacodynamics in children with human immunodeficiency virus infection.
Gatti G, Vigano A, Sala N, Vella S, Bassetti M, Bassetti D, Principi N
Department of Infectious Diseases, University of Genoa, Genoa, Italy.
The indinavir dosage regimen currently used for human immunodeficiency virus (HIV)-infected children is not based
on pharmacokinetic data obtained in the target patient population. The purpose of our study was to characterize
indinavir pharmacokinetics and pharmacodynamics in HIV-infected children. Eleven children (age range, 9.0 to 13.6
years; weight range, 21.7 to 56.0 kg) receiving indinavir (500 mg/m(2) every 8 h) in combination with lamivudine
and stavudine were studied. The correlation of indinavir pharmacokinetic parameters and demographic parameters
was evaluated. Also, the pharmacodynamic relationship between parameters of indinavir exposure and parameters
of renal toxicity and immunologic recovery was studied. The area under the indinavir concentration-time curve
(AUC) and patient body surface area (BSA) showed a significant negative correlation (r = 0.73; P = 0.012). Patients
with smaller BSA had excessive indinavir AUC compared to adults. On the other hand, the median minimum drug
concentration in plasma (C(min)) was lower than that reported for adults. The maximum indinavir concentration in
serum was higher in patients with renal toxicity (5 out of 11 children), but the difference was not statistically
significant (15.3 +/- 8.2 versus 9.8 +/- 4.4 mg/liter; P = 0.19). There was a trend toward higher immunologic
efficacy in patients with greater indinavir exposure: the time-averaged AUC of the percentage of CD4(+) lymphocytes
over the baseline value for patients with indinavir C(min) 95% inhibitory concentration (IC(95)) was higher than in
patients with C(min) IC(95) (P = 0. 068). Our study suggests that a dose reduction may be appropriate for children
with small BSA and that a 6-h dosage regimen may be indicated for a substantial percentage of patients. Due to the
low number of patients enrolled in this study, our results should be confirmed by a larger study.
Pharm World Sci 1997 Aug;19(4):159-75
Clinical pharmacology of HIV protease inhibitors: focus on saquinavir, indinavir, and ritonavir.
Hoetelmans RM, Meenhorst PL, Mulder JW, Burger DM, Koks CH, Beijnen JH
Department of Pharmacy & Pharmacology, Slotervaart Hospital, Amsterdam, The Netherlands.
In this review the clinical pharmacology of HIV protease inhibitors, a new class of antiretroviral drugs, is discussed.
After considering HIV protease function and structure, the development of inhibitors of HIV protease is presented.
Three protease inhibitors are reviewed in more detail: saquinavir, indinavir, and ritonavir. Clinical trial results with
these agents are evaluated. Furthermore, adverse effects, resistance, dosage and administration, clinical
pharmacokinetics, pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships, and drug interactions are discussed.
Rev Mal Respir 2000 Apr;17(2):477-80
Simultaneous resistance to rifampicin and isoniazid in patients with pulmonary tuberculosis.
Ouedraogo M, Ouedraogo SM, Diagbouga S, Coulibaly G, Achi V, Domoua K, NDathz M, Yapi A
Service de Pneumo-Phtisiologie, Centre Hospitalier National Yalgado Ouedraogo (CHNYO), Ouagadougou 01, Burkina Faso.
Percentages of primary and acquired resistance to anti-tuberculosis drugs provide an epidemiological indicator
useful for assessing national anti-tuberculosis programs. Rifampicin and isoniazide are widely used in countries
with a high prevalence of tuberculosis. In tropical Africa, these drugs are the mainstay treatment for tuberculosis,
used both in the initial and long-term regimens. Simultaneous resistance to these two antibiotics would seriously
jeopardize therapeutic efficacy. We studied simultaneous rifampicin and isoniazide resistance in patients hospitalized
for tuberculosis in the respiratory disease unit of the Treichville University hospital in Abidjan, Ivory Coast.
Mycobacterium tuberculosis was isolated in 8 patients. All the strains isolated were resistant to streptomycin.
History taking revealed that resistance was observed at the initial prescription in 6 cases. A notion of contagion was
present in 4 cases. Six patients were HIV-positive. Surveillance of resistance to anti-tuberculosis drugs is helpful in
detecting early changes which could compromise the efficacy of the therapeutic scheme.
Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000 Jul;42(4):231-234
Central nervous system paracoccidioidomycosis. Report of a case successfully treated with Itraconazol.
Villa LA, Tobon A, Restrepo A, Calle D, Rosero DS, Gomez BL
Departamento de Neurologia, Facultad de Medicina, Hospital Universitario San Vicente, Universidad de Antioquia.
Paracoccidioidomycosis (PCM) is a primary pulmonary infection that often disseminates to other organs and systems.
Involvement of the central nervous system (CNS) is rare and due to the fact that both clinical alertness and
establishment of the diagnosis are delayed, the disease progresses causing serious problems. We report here a case
of neuroparacoccidioidomycosis (NPCM), observed in a 55 year-old male, who consulted due to neurological symptoms
(left hemiparesis, paresthesias, right palpebral ptosis, headache, vomiting and tonic clonic seizures) of a month
613
duration. Upon physical examination, an ulcerated granulomatous lesion was observed in the abdomen. To confirm
the diagnosis a stereotactic biopsy was taken; additionally, mycological tests from the ulcerated lesion and a
bronchoalveolar lavage were performed. In the latter specimens, P. brasiliensis yeast cells were visualized and later
on, the brain biopsy revealed the presence of the fungus. Treatment with itraconazole (ITZ) was initiated but clinical
improvement was unremarkable; due to the fact that the patient was taking sodium valproate for seizure control,
drug interactions were suspected and confirmed by absence of ITZ plasma levels. The latter medication was changed
to clonazepam and after several weeks, clinical improvement began to be noticed and was accompanied by diminishing
P. brasiliensis antigen and antibody titers. In the PCM endemic areas, CNS involvement should be considered more
often and the efficacy of itraconazole therapy should also be taken into consideration.
Southeast Asian J Trop Med Public Health 2000 Mar;31(1):147-51
Comparative studies on the efficacy of three anthelminthics on treatment of human strongyloidiasis in Okinawa,
Japan.
Toma H, Sato Y, Shiroma Y, Kobayashi J, Shimabukuro I, Takara M
Department of Parasitology, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus, Nishihara, Okinawa, Japan.
A study was undertaken to compare the efficacy of three drugs in the treatment of uncomplicated strongyloidiasis
in Okinawa, Japan. Two hundred and eleven patients with confirmed Strongyloides stercoralis infection were given
either ivermectin, 6 mg in a single dose, albendazole, 400 mg/day for 3 days or pyrvinium pamoate, 5 mg/kg/day for
3 days. For each treatment, the same regimen was repeated once 2 weeks later. Efficacy was evaluated at 2 weeks,
6 months and 12 months after the second couse of treatment. Each follow-up examination included a parasitological
examination of z stool specimens, using the agar-plate culture method. Coprological cure was obtained in 65 of the
67 patients treated with ivermectin (97.0%), in 65 of the 84 patients treated with albendazole (77.4%) and only in
14 of the 60 patients who were given pyrvinium pamoate (23.3%). The cure rates were lower in males and in the
patients with concurrent HTLV-1 infection. An epidemiological feature of Strongyloides infection in recent Okinawa
might allow workers to evaluate the exact efficacy of the treatment for an extended period, over a year, without the
possibility of reinfection from the environment.
Presse Med 2000 Feb 19;29(6):321-6
Allergy to macrolide antibiotics. Review of the literature.
Demoly P, Benahmed S, Valembois M, Sahla H, Messaad D, Godard P, Michel FB, Bousquet J
Hopital Amaud de Villeneuve, CHU de Montpellier. demoly@montp.inserm.fr MACROLIDE CLASSES: Macrolides are
characterized by their basic structure made up of a lactonic cycle with 2 osidic chains. They are classified according
to the number of carbon atoms in the cycle: 14-membered macrolides (erythromycin, troleandomycin, roxithromycin,
dirithromycin, clarithromycin), 15-membered macrolides (azithromycin) and 16-membered macrolides (spiramycin,
josamycin, midecamycin). MACROLIDE ALLERGY: Allergy to macrolides is extremely rare (0.4% to 3% of treatments).
The little information available in the literature is insufficient to establish the usefulness of diagnostic tests. An
immediate IgE-dependent hypersensitivity has been shown with erythromycin in some cases but the mechanism
remains unknown and skin tests are quite often negative. Clinical manifestations are the same as those encountered
with beta-lactams. It would appear that macrolide allergies are unlikely to be class allergies. This is important as
eviction advice could be limited to the single causal macrolide.
Gac Med Mex 2000 May-Jun;136(3):193-9
Prevalence and sensitivity of Candida albicans in cultures obtained at an oncologic hospital.
Pliego-Castaneda A, Yanez-Viguri A, Lopez-Valle T, Valdes-de la Torre F
Seccion de Microbiologia del Laboratorio Clinico, Hospital de Oncologia, Centro Medico Nacional Siglo XXI IMSS.
BACKGROUND: Prevalence Candida infections have increased and oncologic patients have risk factors for contacting
them. They are associated with a long hospital stay and high mortality rate. Candida resistance to antifungal drugs
has been reported. OBJECTIVES: To determine the prevalence of Candida grown in cultures from oncologic patients.
To identify isolated species and to determine C albicans sensitivity to antifungal drugs. MATERIAL AND METHODS:
During one year, different species of Candida spp. were isolated. They were inoculated in API-C-20 at 48 h. and
cultivated in RPMI-1640. RESULTS: Cultures of 5,820 patients were collected, 66.68% from outpatients and 33%
from hospitalized patients. Candida spp grew in 394 Candida albicans obtained from 81 cultures was the most
frequent species (46.3%). One hundred were susceptible to Amphotericin B, 63% to Fluconazol, 59% to Ketoconazol
and 31% to Itraconazol. Candidemia accounted for 24.6% of bloodstream infections. CONCLUSIONS: C. albicans
had significant resistance to imidazoles and 100% were susceptible to Amphotericin B. Identification of species and
susceptibility of Candida infections a useful tools because of the high proportion of Candida non-albicans species
(53.7%). Candidemia accounted for 5.076% of the infections.
614
Ann Hematol 2000 Aug;79(8):432-6

Foscarnetan alternative for cytomegalovirus prophylaxis after allogeneic stem cell transplantation?
Ordemann R, Naumann R, Geissler G, Kroschinsky F, Bornhauser M, Schwerdtfeger R, Ehninger G Department of Medicine I, University Hospital Carl Gustav Carus at the Technical University of Dresden, Germany.
Cytomegalovirus (CMV) disease is a serious complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
(HSCT) and is associated with high morbidity and mortality. Early detection of the disease by antigenemia testing
and polymerase chain reaction (PCR) along with pre-emptive antiviral therapy has been shown to be very effective
in decreasing the incidence of CMV. We performed an uncontrolled observational study in 21 patients after HSCT
(14 related, 7 unrelated donors) to evaluate the efficacy and toxicity of foscarnet administered as prophylaxis for
CMV reactivation. Ten patients received bone marrow, and eleven patients received peripheral blood stem cells. All
patients received foscarnet prophylaxis to study side effects, incidence of CMV reactivation, CMV disease, and
transplant-related mortality. Foscarnet (90 mg/kg) was given every 12 h, day +11 to day +16. Thereafter, foscarnet
(90 mg/kg) was given once per day, three times per week until day +60. The incidence of CMV reactivation detected
by antigenemia (pp65 antigen) or PCR was 23.8% (5 of 21 patients). Two patients developed CMV disease and one
patient died of CMV-pneumonia. Seventeen patients (81%) reported severe side effects, such as gastrointestinal
disturbance, headache, and urethritis. In eight patients (38%), the dose of foscarnet had to be reduced and, in six
patients (28.5%), foscarnet application was discontinued because of side effects. Compared with other groups, we
believe that the potential benefit of foscarnet administration in this early setting is outweighed by the risks of
severe toxicity.
Drug Saf 1995 Aug;13(2):105-22
Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance.
von Rosensteil NA, Adam D
University Childrens Hospital, Munich, Germany.
Macrolide antibiotics can interact adversely with commonly used drugs, usually by altering metabolism due to
complex formation and inhibition of cytochrome P-450 IIIA4 (CYP3A4) in the liver and enterocytes. In addition,
pharmacokinetic drug interactions with macrolides can result from their antibiotic effect on microorganisms of the
enteric flora, and through enhanced gastric emptying due to a motilin-like effect. Macrolides may be classified into
3 different groups according to their affinity for CYP3A4, and thus their propensity to cause pharmacokinetic drug
interactions. Troleandomycin, erythromycin and its prodrugs decrease drug metabolism and may produce drug
interactions (group 1). Others, including clarithromycin, flurithromycin, midecamycin, midecamycin acetate
(miocamycin; ponsinomycin), josamycin and roxithromycin (group 2) rarely cause interactions. Azithromycin,
dirithromycin, rikamycin and spiramycin (group 3) do not inactivate CYP3A4 and do not engender these adverse
effects. Drug interactions with carbamazepine, cyclosporin, terfenadine, astemizole and theophylline represent the
most frequently encountered interactions with macrolide antibiotics. If the combination of a macrolide and one of
these compounds cannot be avoided, serum concentrations of concurrently administered drugs should be monitored
and patients observed for signs of toxicity. Rare interactions and those of dubious clinical importance are those
with alfentanil and sufentanil, antacids and cimetidine, oral anticoagulants, bromocriptine, clozapine, oral
contraceptive steroids, digoxin, disopyramide, ergot alkaloids, felodipine, glibenclamide (glyburide), levodopa/
carbidopa, lovastatin, methylprednisolone, phenazone (antipyrine), phenytoin, rifabutin and rifampicin (rifampin),
triazolam and midazolam, valproic acid (sodium valproate) and zidovudine.
615
Jpn J Antibiot 1998 Sep;51(9):576-82

Effects of prophylactic antibiotic agent on interleukin-6 level in open chest surgerycomparison between
imipenem and flomoxef.
Sohma A, Kitaura K, Toda S, Satoh S, Wada Y, Yamagishi H, Oka T, Fujita N
Department of Surgery (II), Kyoto Prefectural University of Medicine.
Cytokines are known to increase in the patients subjected to open chest surgery. Those patients are usually
administered with antibiotic agents for prophylaxis, while some of antibiotic agents might yield significantly higher
level of cytokines than other agents especially in patients suffering from severe infections. It is believed that
imipenem may yield lower interleukin-6 (IL6) level than cephem antibiotics. To study whether such difference could
be observed in the patients who show no sign of severe infections, a total of 13 patients underwent scheduled open
chest surgery were allocated at random into two groups, the imipenem-group and the flomoxef-group. The cytokine
levels of the patients in the two groups were compared, while the prophylactic administration of imipenem or
flomoxef. In both groups, IL6 increased immediately after the operation while endotoxin remained unchanged.
Thereafter IL6 decreased gradually in both groups, however, the decrease of IL6 in the imipenem-group was faster
and greater than the flomoxef-group resulting in the significantly lower level of IL6 on the 4th day after operation.
One week after the operation, there existed no difference in the IL6 levels between these two groups. In conclusion,
it was suggested that, depending on the choice of a prophylactic antibiotic agent, some invasive burden could be
added to those patients underwent open chest surgery, a certain number of whom would develop severe infection.
Int J Clin Pharmacol Res 1994;14(3):107-9
Fosfomycin distribution in the lower urinary tract after administration of fosfomycin trometamol salt.
Scaglione F, Cicchetti F, Demartini G, Arcidiacono M
Department of Pharmacology, University of Milan, Bassini Hospital, Italy.
Fosfomycin trometamol (FT) is a new fosfomycin salt with pharmacokinetic characteristics allowing hypothesis of
its use in the single-dose therapy of lower urinary tract infections. In this study the diffusion of fosfomycin into
bladder mucosa and urine after administration of a single oral dose of FT (3 g) was evaluated in patients affected by
bladder or prostatic carcinoma having to undergo surgery. The administration of FT was scheduled in order to
obtain blood, urine and tissue samples, to be collected during surgical operation at different times post administration.
The peak concentrations in serum and bladder mucosa were detected within 3 h and 6 h respectively. Fosfomycin
concentrations in bladder mucosa proved to be higher than the MICs of the most common urinary tract pathogens
for at least 36 h. In urine, fosfomycin reached concentrations markedly higher than those found in serum and
bladder mucosa, antibacterial levels lasting until the 48th hour post dosing. Fosfomycin trometamol, because of its
pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, appears to be suitable for single-dose therapy of uncomplicated
UTIs.
Gac Med Mex 2000 May-Jun;136(3):193-9
Prevalence and sensitivity of Candida albicans in cultures obtained at an oncologic hospital.
Pliego-Castaneda A, Yanez-Viguri A, Lopez-Valle T, Valdes-de la Torre F
Seccion de Microbiologia del Laboratorio Clinico, Hospital de Oncologia, Centro Medico Nacional Siglo.
BACKGROUND: Prevalence Candida infections have increased and oncologic patients have risk factors for contacting
them. They are associated with a long hospital stay and high mortality rate. Candida resistance to antifungal drugs
has been reported. OBJECTIVES: To determine the prevalence of Candida grown in cultures from oncologic patients.
To identify isolated species and to determine C albicans sensitivity to antifungal drugs. MATERIAL AND METHODS:
During one year, different species of Candida spp. were isolated. They were inoculated in API-C-20 at 48 h. and
cultivated in RPMI-1640. RESULTS: Cultures of 5,820 patients were collected, 66.68% from outpatients and 33%
from hospitalized patients. Candida spp grew in 394 Candida albicans obtained from 81 cultures was the most
frequent species (46.3%). One hundred were susceptible to Amphotericin B, 63% to Fluconazol, 59% to Ketoconazol
and 31% to Itraconazol. Candidemia accounted for 24.6% of bloodstream infections. CONCLUSIONS: C. albicans
had significant resistance to imidazoles and 100% were susceptible to Amphotericin B. Identification of species
and susceptibility of Candida infections a useful tools because of the high proportion of Candida non-albicans
species (53.7%). Candidemia accounted for 5.076% of the infections.
616
Ann Dermatol Venereol 2000 Aug;127(8-9):729-731

Microsporum canis mycetoma of the scalp.
Vezon G, Desbois N, Boisseau-Garsaud A, Helenon R, Jouannelle A, Saint-Cyr I, Cales-Quist D
Service de Dermatologie, Hopital Pierre-Zobda-Quitman, CHU, BP 632, 97261 Fort-de-France Cedex, Martinique.
BACKGROUND: Mycetoma is a chronic subcutaneous tumefaction with presence of grains or granules. Etiological
agents include bacteria or filamentous fungi. Mycetoma due to dermatophytes is uncommon, mainly occurring in
Africa. To our knowledge, no case has been reported in the West Indies. Only two observations of Micosporum canis
mycetoma in humans have been reported in the literature. We report a third case of mycetoma of the scalp caused
by this fungus. CASE REPORT: A 22-year-old woman from Martinique, French West Indies, presented with an
indolent tumefaction of the scalp evolving over five years. She had mental retardation due to congenital adrenal
hyperplasia with 21-hydroxylase deficiency. The lesion was extracted surgically. Pathology and mycology examinations
showed features of Microsporum canis mycetoma. Two months later, the scalp lesion recurred and the patient was
treated with griseofulvin after surgical extraction. DISCUSSION: Mycetoma due to dermatophytes is very uncommon,
mainly observed on the scalp and nape of the neck. A history of a skin lesion is frequent, leading to transcutaneous
penetration of the fungus and mycetoma formation. Several dermatophyte species have been identified as causal
agents (Microsporum ferrugineum, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton mentagrophytes,
Microsporum audouinii, Microsporum langeronii). Microsporum canis is rarely demonstrated in humans: two cases
in children in Africa and Australia. Our observation was similar to the two cases in the literature: indolent and
mobile tumefaction of the scalp, in a child or young adult, suggestive of lipoma or epidermal cyst, with excision
leading to diagnosis. Association with tinea capitis and skin or nail involvement can also be observed.
J Am Acad Dermatol 2000 Oct;43(4 Pt 2):S81-S95
Pharmacoeconomic analysis of ciclopirox nail lacquer solution 8% and the new oral antifungal agents used to
treat dermatophyte toe onychomycosis in the United States.
Gupta AK
Division of Dermatology, Department of Medicine, Sunnybrook and Womens College Health Sciences Center
(Sunnybrook site), and the University of Toronto.
BACKGROUND: Recently a novel topical nail lacquer, ciclopirox solution 8%, has been approved for the treatment of
onychomycosis. OBJECTIVE: This was undertaken to determine the most cost-effective treatment for the treatment
of dermatophyte onychomycosis of the toes in the United States in 2000. METHODS: The nature of the problem was
defined. The drug comparators were ciclopirox nail lacquer, terbinafine, itraconazole (pulse), itraconazole (continuous),
fluconazole, and griseofulvin. A decision analytic model that reflected the manner in which pedal tinea unguium is
managed was produced. Studies that have evaluated the efficacy of the nail lacquer and the oral antifungal agents
for this indication were identified. Appropriate studies were used in a meta-analysis to determine the mycologic
and clinical response rates when the drug comparators are used for the treatment for toe dermatophyte
onychomycosis. For each drug comparator a cost of regimen analysis was carried out. This is the sum of the drug
acquisition cost, the cost of medical management, and the cost of managing adverse effects. Next, the expected
cost of management was calculated, disease free days were determined, and a sensitivity analysis was conducted.
RESULTS: For each comparator the meta-analytic average mycologic cure (MC) rate and clinical response (CR) rates
were: ciclopirox nail lacquer (MC: 52.6 +/- 4.2%, CR: 52.4 +/- 9.0%), griseofulvin (MC: 41.1 +/- 20.4%, CR: 33.7 +/
- 14.1%), itraconazole (continuous) (MC: 66.3 +/- 4.2%, CR: 70.3 +/- 4.2%), itraconazole (pulse) (MC: 70.8 +/5.7%, CR: 73.6 +/- 4.6%), terbinafine (MC: 77.2 +/- 4.0%, CR: 75.3 +/- 2.9%), and fluconazole (MC: 65.6 +/- 7.1%,
CR: 66.5 +/- 11.7%). The cost of regimen for the drug comparators was: ciclopirox nail lacquer $325.2, griseofulvin
$1413.1, itraconazole (continuous) $1410.2, itraconazole (pulse) $811.7, terbinafine $890.1, and fluconazole $966.8.
The cost/mycologic cure rate and expected cost/expected symptom free day were, ciclopirox nail lacquer ($618.2,
1.69), griseofulvin ($3438.2, 5.3), itraconazole (continuous) ($2126.9, 3.52), itraconazole (pulse) ($1146.4, 2.01),
terbinafine ($1153.0, 2.14), and fluconazole ($1473.7, 2.10). The relative cost-effectiveness was ciclopirox nail
lacquer 1.00, itraconazole (pulse) 1.19, fluconazole 1.24, terbinafine 1.27, itraconazole (continuous) 2.08, and
griseofulvin 3.13. Sensitivity analysis indicated that ciclopirox nail lacquer was a cost effective alternative compared
with the oral regimens of terbinafine, itraconazole (continuous), and griseofulvin when clinical response rate was
used as the primary efficacy parameter. CONCLUSION: Ciclopirox nail lacquer solution 8% is a recent addition to
the armamentarium of therapies available to the physician and patient for the treatment of onychomycosis. The
nail lacquer is a cost effective agent compared with the oral antifungal therapies, terbinafine, itraconazole, fluconazole,
and griseofulvin.
617

A consideration on the results of nationwide surveillance of antimicrobial susceptibilitiesgram-negative bacilli.
Kuroyama M, Okamoto E, Yago K
Department of Pharmacy, Kitasato University East Hospital, Kanagawa, Japan.
The results of the semi-annual nationwide surveillance of antimicrobial susceptibilities, conducted by the Japanese
Ministry of Health and Welfare during the period of January 1993 to July 1995, were analyzed for typical Gramnegative bacilli in the purpose of provision of an index for antimicrobial selection. During these 3 years, Escherichia
coli, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes and Proteus mirabilis showed slightly increasing tendency in
susceptibility to fosfomycin (FOM) and Citrobacter freundii. Klebsiella pneumoniae and Enterobacter aerogenes
showed slightly increasing tendency to minocycline (MINO). While Haemophilus influenzae and Haemophilus
parainfluenzae showed slightly decreasing tendency to cefmetazole (CMZ). However, these annual changes were
almost negligible. Generally, these microorganisms showed relatively good susceptibilities, every year, to the principal
antimicrobial agents being approved for use against Gram-negative bacilli. However, Enterobacter cloacae,
Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens and Pseudomonas aeruginosa showed tendencies of decreased
susceptibility to some of the antimicrobial agents. On the other hand, sulfamethoxazole-trimethoprim (ST), CMZ,
latamoxef (LMOX), gentamicin (GM) and amikacin (AMK) showed good activities against some of the Gram-negative bacilli to which no indications are approved. In conclusion, bedside the identification of the causative
microorganisms and the performance of antimicrobial susceptibility testing, such analyses (graphics of susceptibility
tendency of clinical isolates to variety of antimicrobial agents) could be used as an index for selection of antimicrobial
agents, when emergent and urgent selection of antimicrobial agents is necessary.
Bioorg Med Chem 2000 Jun;8(6):1225-43
Lincomycin and clindamycin conformations. A fragment shared by macrolides, ketolides and lincosamides
determined from TRNOE ribosome-bound conformations.
Verdier L, Bertho G, Gharbi-Benarous J, Girault JP
Universite Rene Descartes-Paris V, Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (UMR
8601 CNRS), France.
Two important lincosamide antibiotics, lincomycin and clindamycin were studied in the complex state with the
bacterial ribosome after a conformational analysis by 1H and 13C NMR spectroscopy and molecular modelling of
the unbound molecules. Lincosamide-ribosome interactions were investigated using two-dimensional transferred
nuclear Overhauser effect spectroscopy (TRNOESY), resulting in a bound structure compatible with the experimental
NMR data. The results compared with the conformational analysis of the substrates in solution indicate that
specific conformations are preferred in the bound state. Clindamycin, the more bioactive antibiotic studied, displayed
a stronger NMR response than lincomycin showing that in lincosamide-ribosome interactions, a low affinity binding
level is associated to the tight binding one and is related to biological activity. This study shows that conformation
plays an essential role for the low affinity binding site. Superimposition of lincosamide, macrolide and ketolide
bound structures exhibited conformational similarities in a particular fragment which is in agreement with a
hypothesis of partial overlapping lincosamide and macrolide binding sites.
Rev Gastroenterol Mex 1999 Jul-Sep;64(3):122-6
Effectiveness and safety of mebendazole compared to nitazoxanide in the treatment of Giardia lamblia in children.
Rodriguez-Garcia R, Rodriguez-Guzman LM, Cruz del Castillo AH
Servicio de Pediatria, Hospital General de Zona No. 32, Instituto Mexicano del Seguro Social, Minatitlan, Veracruz.
OBJECTIVE: Compare the effectiveness and safety of mebendazole versus nitazoxanide in the treatment of Giardia
lamblia in children. Giardiasis is an intestinal protozoan of worldwide distribution which most frequently affects
the infantile population. In Mexico we have, found a frequency of three to sixty percent. We have, used different
medications in its treatment, but the experience with mebendazole and nitazoxanide is scarce. METHOD: An
experimental study as a clinical assay. We included children from the ages of 4 to 12 years old, which had a positive
Giardia lamblia cysts in their feces. The children were divided into to two groups: A, were a administered 100 mg of
mebendazole every 12 hours, for three days; B, were administered 100 mg of nitazoxanide every 12 hours, for three
days; A feces control study was performed at three, five and seven days post treatment. At the end of the treatment
we asked the parents if the children had presented any adverse events during the administration of the medication.
For the statistical analysis we used Students t and Chi squared. RESULTS: We studied 82 children, 41 (50%) for
each group. In group A, the control feces studies were negative 33 resulting in a 80.4% effectiveness; in group B,
618
32 were negative resulting in a 78.0% effectiveness, without being statistically significant with a p = 0.8. We found
adverse, events in 9 (22%) of the children in group A and 16 (39%) in group B, there was, statistically significant
difference with p = 0.09. However, we discovered that the children who received nitazoxanide suffered from abdominal
pain more frequently. CONCLUSIONS: We can conclude that both mebendazole and nitazoxanide are efficient for
use against infection due to Giardia lamblia, however, the secondary reactions with nitazoxanide were more frequent
than with mebendazol.
WMJ 2000 Aug;99(5):55-9
Antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae in Wisconsin, 1999.
Belongia EA, Proctor M, Vandermause M, Ahrabi-Fard S, Knobloch MJ, Keller P, Bergs R, Chyou PH, Davis JP
Marshfield Medical Research Foundation and Marshfield Clinic, WI 54449, USA.
BACKGROUND: Streptococcus pneumoniae is a major cause of community acquired infections in the United States,
and rates of antibiotic resistance have increased dramatically in the past decade. Statewide rates of pneumococcal
resistance to penicillin and other antibiotics have not been previously reported in Wisconsin. To determine these
rates, we assessed invasive pneumococcal isolates for reduced susceptibility to nine different antibiotics. METHODS:
Pneumococcal isolates from blood, cerebrospinal fluid or other normally sterile body sites were submitted by 91%
of laboratories that perform invasive bacterial cultures. Isolates were tested for susceptibility to penicillin, cefotaxime,
ceftriaxone, levofloxacin, meropenem, erythromycin, vancomycin, sulfamethoxazole-trimethoprim and
chloramphenicol. RESULTS: There were 409 invasive pneumococcal isolates identified in 1999 among Wisconsin
residents, including 385 (94%) isolates from blood. The mean patient age was 42.5 years (range, < 1 year to 96
years), and 213 (52%) were male. Of the pneumococcal isolates, 24% were not susceptible to penicillin, including
10% with high level resistance. Isolates with reduced penicillin susceptibility were also likely to have reduced
susceptibility to other antibiotics. Patients with penicillin nonsusceptible (intermediate and fully resistant)
pneumococcal isolates were significantly younger (mean, 37.0 years) than those with susceptible isolates (mean,
44.3 years) (p = .04). The proportion of patients with a penicillin nonsusceptible isolate varied by region, ranging
from 12.8% in northeastern Wisconsin to 35.5% in northern Wisconsin. CONCLUSIONS: The proportion of invasive
pneumococcal isolates with penicillin resistance in Wisconsin is similar to other regions of the United States.
Inappropriate antibiotic use contributes to the emergence of resistant pneumococcal infections, and educational
efforts are underway to promote judicious antibiotic use in Wisconsin.
Med Arh 2000;54(1):21-4
Effect of pantoprazole, amoxicillin and metronidazole treatment on the level of H. pylori eradication and the
histological image of antral gastritis in patients with duodenal ulcer.
Vukobrat-Bijedic Z, Lacevic N, Bratovic I, Gribajcevic M, Gogov B, Radovic S
Klinika za gastroenterohepatologiju, Klinicki centar Univerziteta u Sarajevu.
BACKGROUND: Relationships between Helicobacter pylori infection, inflammatory changes in antral region of gastric
mucosa, and duodenal ulcer is well known and documented in a large number of studies. This trial is designed to
examine effect of one week regimen of Pantoprazole, Amoxycillinum and Metronidazol to eradication of H. pylori,
duodenal ulcer healing and histological changes on gastric mucosa. PATIENTS AND METHODS: 30 patients with
active duodenal ulcer, H. pylori-positive, 16 male, with average age 47.12 +/- 13.13 yrs (AVG +/- STD) and 14
female patients with average age 44.47 +/- 12.29 yrs were included in trial. Biopsy of gastric antral region were
performed in each patient. Patients were given Pantoprazole 40 mg bid, Amoxycillinum 1000 mg bid, Metronidazolum
500 mg bid for 7 days. After 7 days of treatment, control endoscopy was performed with repeated rapid ureasa test
for H. pylori and antral biopsy and with verification of duodenal ulcer healing. Patients were followed up for 24.3 +/
- 9.7 weeks for occasion of subjective symptoms. RESULTS: 96.67% patients were presented with eradicated H.
pylori, complete ulcer healing was found in 83.34% patients after one week regimen (13.33% patients with ulcer
reduced on one third of previous described), 73.33% of patients were presented with histologically feature of
chronic gastritis turned from active to stationary phase. CONCLUSION: One week regiment with Pantoprazole,
Amoxycilline and Metronidazole is effective, and beside a high rate ulcer healing and eradication of H. pylori it
provides an improvement of histological feature of antral gastritis.
Jpn J Antibiot 1998 Jul;51(7):494-500
Resistance to macrolide antibiotics found in methicillin-resistant Japanese clinical isolates of Staphylococcus
aureus in 1996.
Nakamura A, Taniguchi K, Tsurubuchi K, OHara K, Sawai T
Division of Microbial Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Chiba University.
619
Minimum inhibitory concentrations (MICs) of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, oleandomycin,

triacetyloleandomycin, azithromycin, josamycin and midecamycin were investigated using 200 strains of methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) clinically isolated in Japan during 1996. The results show that the MRSAs
could be classified into five groups according to MIC patterns to various macrolides and that more than 88% of the
strains used were highly-resistant to all macrolides tested. It was found that 9.0% of the strains examined showed
a unique MIC pattern different to that of macrolide-lincosamide-streptogramin B antibiotic resistance type. This
group was found to be highly resistant to 14-membered but susceptible to 16-membered macrolides. The resistance
induction by erythromycin or oleandomycin was observed to increase for clarithromycin and roxithromycin resistances
in a part of strains used. On the other hand, for azithromycin, such induction was not observed.
Antimicrobial activity of macrolides against clinical isolates.
Hoshino K, Iwai Y, Nakamura S, Seto I, Yamaguchi K
BML, Inc., Kawagoe, Japan.
Antimicrobial activity of 6 macrolides was determined using a micro-broth dilution method, against 535 clinical
isolates of 22 species, which were isolated in 1996 from 325 facilities in Japan. Results were as follows. 1. In
general, antimicrobial activities of 14-membered macrolides were higher than those of 16-membered macrolides.
The antimicrobial activities of 14-membered macrolides were in the order of clarithromycin (CAM), erythromycin
(EM), roxithromycin (RXM). Among 16-membered macrolides, rokitamycin (RKM) was the most potent, josamycin
(JM) was next potent followed by midecamycin (MDM). More numbers of highly-resistant strain of 100 micrograms/
ml were recognized in 14-membered macrolides than in 16-membered macrorides. 2. Most of S. pyogenes (group A)
strains were distributed in the susceptible range and almost none was found in the resistant range. 3. S. pneumoniae
strains were distributed widely from the susceptible range to the highly resistant range, and as high as 37.1% fell
into the high resistance of 100 micrograms/ml range. 4. Against Peptostreptococcus spp. and MRSA, 16-membered
macrolides were more effective than 14-membered macrorlides, and their antibacterial activities were in the order
of RKM, JM, MDM. Ratio of high-resistant strains of 100 micrograms/ml against 14-membered macrolides was
much higher than that against 16-membered macrolies. 5. Most of M. (B.) catarrhalis strains were distributed in the
susceptible range of >100 micrograms/ml were recognized in 14-membered macrolides than in 16-membered
macrorides. 2. Most of S. pyogenes (group A) strains were distributed in the susceptible range and almost none was
found in the resistant range. 3. S. pneumoniae strains were distributed widely from the susceptible range to the
highly resistant range, and as high as 37.1% fell into the high resistance of >100 micrograms/ml range. 4. Against
Peptostreptococcus spp. and MRSA, 16-membered macrolides were more effective than 14-membered macrorlides,
and their antibacterial activities were in the order of RKM, JM, MDM. Ratio of high-resistant strains of 100 micrograms/
ml against 14-membered macrolides was much higher than that against 16-membered macrolies. 5. Most of M. (B.)
catarrhalis strains were distributed in the susceptible range of < or = 1.56 micrograms/ml, and most of H. influenzae
strains were distributed within the moderately resistant and the resistant ranges. 6. In M. (B.) catarrhalis and H.
influenzae, no correlation between macrolide resistance and beta-lactamase production was recognized. 7. Most of
C. jejuni strains were susceptible to all macrolides used in this study.
J Infect Dis 2000 Nov;182(5):1375-1384
Randomized Study of Saquinavir with Ritonavir or Nelfinavir Together with Delavirdine, Adefovir, or Both in
Human
Immunodeficiency Virus-Infected Adults with Virologic Failure on Indinavir: AIDS Clinical Trials Group Study 359.
Gulick RM, Hu XJ, Fiscus SA, Fletcher CV, Haubrich R, Cheng H, Acosta E, Lagakos SW, Swanstrom R, Freimuth W,
Snyder S, Mills C, Fischl M, Pettinelli C, Katzenstein D
Cornell Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Dept. of Medicine, Weill Medical
College of Cornell University, New York.
This study compared antiretroviral activity among 6 salvage therapy regimens. The study was a prospective,
randomized, 2x3 factorial, multicenter study of the AIDS Clinical Trials Group. The study enrolled 277 human
immunodeficiency virus (HIV)-infected patients naive to nonnucleoside analogues who had taken indinavir 6 months.
The patients had 2000-200,000 HIV RNA copies/mL. Patients received saquinavir with ritonavir or nelfinavir together
with delavirdine and/or adefovir and were followed for safety and antiretroviral response between baseline and
week 16. At week 16, 30% (77/254) of patients had </=500 HIV RNA copies/mL. Virologic response did not differ
620
significantly between pooled ritonavir and nelfinavir groups (28% vs. 33%; P=.50) or between pooled delavirdine
and delavirdine/adefovir groups (40% vs. 33%; P=.42). Pooled delavirdine groups had a greater virologic response
rate than did adefovir groups (40% vs. 18%; P=.002). Overall, one-third of patients who experienced virologic
failure on an indinavir-containing regimen suppressed virus load levels while they were taking a new salvage
regimen.
J Biol Chem 2000 Oct 3
Suppression of preadipocyte differentiation and promotion of adipocyte death by HIV protease inhibitors.
Dowell P, Flexner C, Kwiterovich PO, Lane MD
Department of Biological Chemistry, Johns Hopkins University, Baltimore.
Many HIV-infected patients taking combination antiretroviral therapy that includes HIV protease inhibitors experience
atrophy of peripheral subcutaneous adipose tissue. We investigated the effects of HIV protease inhibitors on
adipogenesis and adipocyte survival using the 3T3-L1 preadipocyte cell line. Several HIV protease inhibitors were
found either to inhibit preadipocyte differentiation or to promote adipocyte cell death. One protease inhibitor,
nelfinavir, elicited both of these effects strongly. When induced to differentiate in the presence of nelfinavir, 3T3-L1
preadipocytes failed to accumulate cytoplasmic triacylglycerol and failed to express normal levels of the adipogenic
transcription factors CCAAT/enhancer-binding protein alpha and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. The level of the proteolytically-processed, active 68 kDa form of sterol regulatory element-binding protein-1, a
transcription factor known to promote lipogenic gene expression, also was reduced markedly in nelfinavir-treated
cells, whereas the level of the 125 kDa precursor form of this protein was unaffected. The inhibitory effect of
nelfinavir occurred subsequent to critical early events in preadipocyte differentiation, expression of CCAAT/enhancerbinding protein beta and completion of the mitotic clonal expansion phase, as these events were unaffected by
nelfinavir treatment. In addition, nelfinavir treatment of fully-differentiated 3T3-L1 adipocytes resulted in DNA
strand cleavage and severe loss of cell viability. In contrast, cell proliferation and viability of preadipocytes were
unaffected by nelfinavir treatment. Thus, molecular or cellular changes that occur during acquisition of the adipocyte
phenotype promote susceptibility to nelfinavir-induced cell death. When considered together, these results suggest
that nelfinavir may promote adipose tissue atrophy by compromising adipocyte viability and preventing replacement
of lost adipocytes by inhibiting preadipocyte differentiation.
Haemophilia 2000 Sep;6(5):487-490
Protease inhibitor therapy and bleeding.
Wilde JT
West Midlands Adult Comprehensive Care Haemophilia Centre, University Hospital Birmingham NHS Trust, Edgbaston,
Birmingham B15 2TH, UK.
Shortly after the introduction of protease inhibitor drugs (PIs) for the treatment of human immunodeficiency virus
infection an association between these drugs and an increased bleeding tendency in patients with hereditary
bleeding disorders was observed. Not only do patients experience an increased bleed frequency in usual sites, but
bleeds can also occur in unusual places such as the finger joints. Mucus membrane bleeding and haematuria are
also common. Ritonavir appears to be associated with the highest risk of bleeding followed by indinavir. As yet there
has not been enough experience with the newer PIs to assess fully their potential to induce increased bleeding,
although nelfinavir seems to pose less of a risk than the original PIs. PI-associated bleeds tend to be more resistant
to factor concentrate treatment and periods of prophylaxis may be required in individuals with frequent persistent
bleeds. Patients continuing on PI therapy tend to develop a tolerance to this adverse effect with time. The mechanism
of the bleeding tendency has not been elucidated. There is no consistent evidence of a disturbance of coagulation,
fibrinolysis or platelet function which raises the possibility that PIs may exert a direct local effect on blood vessels.
It is very important that this class-specific side-effect is recognized and understood by both treaters and patients.
Clin Infect Dis 2000 Sep;31(3):723-727
Adults with Meningitis Caused by Oxacillin-Resistant Staphylococcus aureus.
Lu CH, Chang WN
Department of Neurology, Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung, Kaohsiung, Taiwan.
Since 1995, 11 adult patients with oxacillin-resistant Staphylococcus aureus (ORSA) meningitis have been identified
at Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung, in Kaohsiung, Taiwan. The 11 patients were 8 men and 3 women,
aged 17-78 years. A postneurosurgical state was an underlying condition for all, and fever and disturbances in
consciousness were the most common clinical manifestations. Infection with S. aureus only was found in 8 patients,
and mixed infection was found in the other 3. The 8 patients with meningitis caused by S. aureus only were mainly
621
treated with intravenous vancomycin, 2-4 g/day; 4 of these patients died. Although ORSA meningitis is uncommon
among adults with culture-proven bacterial meningitis, its incidence has been increasing in recent years. The
diagnosis of adult ORSA meningitis can be confirmed only with a positive culture of cerebrospinal fluid, and the
choice of initial empirical antibiotics must be guided by the accumulated data concerning the relative frequency of
the implicated pathogens found at each institution. Despite the high rate of mortality associated with ORSA meningitis,
intravenous vancomycin therapy seems to be one of the best choices for management of this condition in adults.
Chang Keng I Hsueh Tsa Chih 2000 Jul;23(7):420-6
Septic arthritis of the ankle joint.
Lee CH, Chen YJ, Ueng SW, Hsu RW
Department of Orthropedic Surgery, Chang Gung Memorial Hospital, Taipei, Taiwan, R.O.C.
BACKGROUND: Septic arthritis of the ankle joint is a rare but serious disease. Very few reports in the literature have
mentioned the method of care and treatment results of septic ankle. This study was designed to retrospectively
review the treatment results and to analyze the prognostic factors of septic arthritis of the ankle inpatients at our
hospital. We also formulated a protocol for the management of septic arthritis of the ankle joint. METHODS: All
records of those patients with a diagnosis of septic ankle from 1985 to 1997 were retrospectively reviewed. There
were 29 patients that met the diagnostic criteria of septic arthritis of the ankle joint (21 male and 8 female
patients; 6 children and 23 adults). The average follow-up time was 5.5 years (ranging from 1.5 to 13.7 years). The
patients ages, associated diseases, single or multiple joint(s) involved, timing of treatment, and the final results of
these cases were assessed. The infecting organism and drug sensitivity were discussed to determine the proper
antibiotics regimen. RESULTS: Staphylococcus aureus was the most common infecting microorganism in the septic
ankles. Combined therapy with oxacillin and gentamicine was effective against 88.1% of the infecting microorganisms.
The poor prognostic factors for septic ankle included a positive bacterial culture, involvement of multiple joints
simultaneously, a delay in treatment, and an increased number of associated diseases. In addition, a high proportion
of patients with septic ankle had gouty arthritis (43.5%). CONCLUSION: Early treatment (symptom duration of less
than 5 days) significantly affected the final results. The early recognition and prompt treatment of this condition
may reduce morbidity and mortality. Based on our results, oxacillin and gentamicine are recommended as the firstline antibiotics for the management of septic ankle.
Hepatogastroenterology 2000 Mar-Apr;47(32):473-7
Orthograde whole gut irrigation with mannite versus paromomycine + lactulose as prophylaxis of hepatic encephalopathy
in patients with cirrhosis and upper gastrointestinal bleeding: results of a controlled randomized trial.
Tromm A, Griga T, Greving I, Hilden H, Huppe D, Schwegler U, Micklefield GH, May B
Dept. of Gastroenterology and Hepatology, University Clinic Ruhr-University, Bochum, Germany.
BACKGROUND/AIMS: In patients with liver cirrhosis and upper gastrointestinal bleeding development of hepatic
encephalopathy is a major problem. The aim of the present study was to evaluate the efficacy of the mannite lavage
in a controlled randomized trial with respect to the Child-Pugh classification. METHODOLOGY: After initial gastroscopy
(+/- sclerotherapy) 39 patients with cirrhosis (18 F, 21 M; age: 57.5 +/- 11.9 yr; Child A: 6, Child B: 16, Child C: 17)
and upper gastrointestinal-bleeding were classified according to the Child-Pugh-criteria (A,B,C) and randomized in
2 groups (A,B) for each Child-Pugh level. Patients in group A (n = 18) were initially treated with 2000 mL mannite
solution (10%) during the first 2 hours using a naso-gastric tube. Treatment was continued using 2000 mL mannite
solution (10%) per day until no rectal blood could be observed. Patients in group B (n = 21) were treated with
paromomycine ter in die (1 g tid) and lactulose (10 mL tid). There were no statistical differences between both
groups concerning age, sex, Child-Pugh-scores, severity or source of bleeding, initial hemoglobin-levels, number of
given blood-transfusions or number of patients with sclerotherapy. RESULTS: Patients in group A were treated with
a total of 3325 +/- 1897 mL mannite solution. The application was well tolerated. In addition, kinetics of serum
creatinine, potassium and sodium levels did not show any significant changes. No significant differences between
both groups could be shown with respect to clinical criteria of encephalopathy according to OGrady and the length
of intensive care unit treatment. Moreover, kinetic of ammonia-levels showed a pronounced decrease (P = 0.05) on
day 2 versus day 1 in group A (110.0 +/- 24.2 vs. 156.4 +/- 98 mg/dL) as compared to group B (210.0 +/- 52.7 vs.
162.0 +/- 45 mg/dL). In group A, 6 patients (33.3%) died during the study as compared to 3 patients (14.3%) in
group B (P 0.05). The lethality rate was strongly associated with the larger proportion of Child-C-patients in group
A. CONCLUSIONS: The data indicate that whole gut irrigation with mannite is equally efficacious as compared to
standard treatment for prophylaxis of hepatic encephalopathy after upper gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis.
In contrast to previously published controlled studies, no impact of the lavage on the mortality rate or duration of
intensive care unit treatment could be shown. With respect to the lower costs for the mannite solution as compared
622
to paromomycine and lactulose (ROTE LISTE, Germany), the mannite lavage should be recommended for the
prophylaxis of hepatic encephalopathy after upper gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis.
Dermatology 2000;200(2):120-3
Treatment of Old World cutaneous leishmaniasis by pentamidine isethionate. An open study of 11 patients.
Hellier I, Dereure O, Tournillac I, Pratlong F, Guillot B, Dedet JP, Guilhou JJ
Department of Dermatology-Phlebology, CHRU Montpellier, France.
BACKGROUND: Pentavalent antimonial derivatives (PAD), especially meglumine antimoniate (Glucantime((R))), are
usually considered as the first-line drugs for Old World leishmaniasis, but their potential toxicity and the number of
required injection, either intralesional or intramuscular, prompt to search for alternative treatments. OBJECTIVE: To
evaluate the efficiency and tolerance of pentamidine isethionate in Old World leishmaniasis. METHODS: An open
pilot study included 11 patients from two regional academic centers, with varied parasitological forms of Old World
leishmaniasis, treated with three strictly intramuscular injections of 4 mg/kg of base-pentamidine every other day.
RESULTS: Tolerance was good overall, and 8/11 (73%) of patients responded well with a quick healing of their
lesions, little scarring and no relapse. CONCLUSION: Pentamidine isethionate is a safe and effective first-line treatment
for Old World leishmaniasis. Larger-scale prospective studies comparing several dosage regimens of pentamidine
and pentamidine isethionate to PAD are warranted.
Biol Blood Marrow Transplant 2000;6(1):35-43
Aerosolized pentamidine as pneumocystis prophylaxis after bone marrow transplantation is inferior to other
regimens and is associated with decreased survival and an increased risk of other infections.
Vasconcelles MJ, Bernardo MV, King C, Weller EA, Antin JH
Department of Adult Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) is a life-threatening but preventable infection that may occur after bone
marrow transplantation (BMT). Although various prophylactic regimens have been used in this setting to prevent
active infection, their efficacy, toxicity profile, and impact on outcomes are poorly described in this patient group.
We undertook a retrospective cohort study in which we reviewed the records of 451 adult patients who underwent
BMT for hematologic malignancies, aplastic anemia, or myelodysplasia over a 7-year period at the Brigham and
Womens Hospital. Post-BMT PCP prophylaxis consisted of aerosolized pentamidine (AP) 150 mg every 2 weeks or
300 mg per month, trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) 160/800 mg orally b.i.d. 3 times per week, or dapsone
100 mg orally each day. Prophylaxis was continued for 1 year post-BMT in all patients when clinically feasible. One
hundred twenty-one patients were unevaluable because of death or relapse <60 days after BMT (n = 89), loss to
follow-up upon hospital discharge (n = 20), or other reasons (n = 12). Three eligible patients did not receive any
prophylaxis and were not further evaluated. Of the 327 patients analyzed, 133 underwent autologous BMT, 4
syngeneic BMT, 159 related allogeneic BMT, and 31 unrelated allogeneic BMT. Graft-versus-host disease prophylaxis
in the 190 patients receiving allogeneic BMT consisted of T-cell depletion with anti-CD5 and complement in 58
patients and cyclosporine/methotrexate or FK506 with or without steroids in 132 patients. Eight of 327 (2.4%)
documented PCP cases were identified, 0 of 105 in patients receiving only TMP/SMX. Four cases occurred in patients
receiving only AP (4/44, 9.1%; odds ratio [OR] relative to TMP/SMX 23.4, 95% confidence interval [CI] 1.2, 445.2);
1 in patients receiving only dapsone (1/31, 3.2%; OR not significant); 2 in patients receiving more than 1 prophylactic
regimen (2/147 1.4%; OR not significant); and 1 1 year post-BMT in a patient who was off PCP prophylaxis.
Although the patients receiving only AP had a significantly lower probability of treatment-related toxicity than
those receiving TMP/SMX (OR 0.19 [95% CI 0.04, 0.851), the probability of their acquiring other serious non-PCP
infections was increased (OR 2.2 [95% CI 1.0, 4.6]), and the probability of their dying by 1 year post-BMT was
significantly higher (OR 5.2 [95% CI 2.4, 26.6]), even when adjusted for variables such as type of BMT (autologous
versus allogeneic; high versus low risk) and sex. Although AP is associated with fewer toxicities, the data show that
it is inferior to TMP/SMX in preventing PCP in the post-BMT setting and is associated with an increased risk of other
infections and a higher mortality at 1 year after BMT.
Arch Esp Urol 1999 Jun;52(5):518-20
Recurrent orchiepididymitis, 6 months after likely miliary tuberculosis.
Lacambra Calvet C, Solis Villa J
Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Espana.
OBJECTIVE: To underscore the difficulty and importance of early diagnosis in tuberculous epididymo-orchitis.
METHODS: Herein we describe a male patient with a history of fever for a long period, constitutional symptoms and
retinal exudates that had been diagnosed and treated as systemic candidiasis instead of miliary tuberculosis. Six
623
years later the patient presented with acute epididymo-orchitis. One year thereafter he developed contralateral
epididymo-orchitis with a more torpid course. The patient did not respond to conventional treatment. Sterile pus
was detected in urine; cultures and bacilli studies were negative. Testicular US findings were compatible with the
condition and disclosed an abscessed area which was functioned and the diagnosis was made. RESULTS: The patient
was treated with pirazinamide for two months and isoniacid and rifampicin for 12 months. However, the patient
developed sterility. CONCLUSIONS: Tuberculous epididymo-orchitis can present acutely and can be confused with
infection from other more common pathogens, or subacutely and confused with tumors. In many cases there is no
previous patient or family history and chest x-ray, bacilloscopies and cultures can be negative. Tuberculosis must be
considered due to its increasing incidence. US-guided fine needle punction-aspiration biopsy is very useful for
diagnosis, which has to be made as early as possible to avoid sterility.
J Antimicrob Chemother 2000 Aug;46 Suppl A:III
Preface
Nicolle LE, Wise R, Wood MJ
Vienna, Austria, March 2000.
Although the clinical presentation and the treatment of lower urinary tract infection (UTI) have changed little in the
60 to 70 years of the antibiotic era, uropathogenic bacteria have not been slow to respond to the selecting pressure
of antimicrobials. This is because such infections are common. Approximately 3% of all consultations made to
general practitioners are for symptoms of UTI and approximately 12-20% of all antibiotic prescriptions are for this
indication. Between one-quarter and one-half of all women experience a UTI at some time. The problem, therefore,
is a considerable one and warrants reevaluation. This supplement is based upon papers presented at a meeting held
in March 2000 in Vienna, Austria and sponsored by Leo Pharmaceutical Laboratories. It draws together the current
views on the diagnosis and the treatment of UTIs at a time when the disease-causing microorganisms are most
certainly changing. Antibiotic resistance to commonly used agents, such as trimethoprim and ampicillin, often now
exceeds 30-50%. The clinician may be tempted to choose an agent such as a fluoroquinolone for the treatment of
this disease, yet it is known that fluoroquinolone resistance can develop rapidly. Views on the length of treatment
have also changed over the years and a 3 day regimen is usually now advocated. Pivmecillinam, which is hydrolysed
to mecillinam after absorption, has a novel mode of action, rapid bacterial cell penetration and lower affinity for
common beta-lactamases. Its spectrum of activity and good safety profile make it an ideal candidate for the treatment
of this common condition. Experience in several countries over many years confirms this assessment and it may be
time to reconsider the potential role of pivmecillinam in the treatment of UTIs. The Editors would like to thank Inge
Boe and Paul Menday of Leo Laboratories for their untiring support and assistance in the preparation of this
supplement.
J Antimicrob Chemother 2000 Aug;46 Suppl A:35-39
Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections.
Nicolle LE
Health Sciences Centre, GC430-820 Sherbrook Street, Winnipeg, MB, Canada R3A 1R9.
The efficacy of pivmecillinam for empirical treatment of acute uncomplicated urinary tract infection (UTI) was
initially reported in clinical trials published in the 1970s and 1980s. Bacteriological cure rates observed in these
trials were consistently 85%, and studies of different dosing regimens suggested that a 3 day course was appropriate.
Comparative studies reported that pivmecillinam was equivalent to other antimicrobial agents in terms of clinical
and bacteriological outcomes. These studies also documented that pivmecillinam was effective for treatment of
Staphylococcus saprophyticus infections, was acceptable for use in pregnancy and was well tolerated. Subsequent
widespread use of pivmecillinam in Scandinavian countries has led to a body of clinical experience which confirms
the efficacy and safety of this antimicrobial agent in the treatment of acute cystitis. Recently, two large, prospective,
randomized, double-blind, multi-centre clinical trials have been completed to assist in defining the role of this
antimicrobial agent in the treatment of acute cystitis. A comparison of 3 day courses of pivmecillinam or norfloxacin,
both at 400 mg bd, showed higher bacteriological cure rates with norfloxacin but generally similar clinical outcomes.
A second, dose-ranging study found that pivmecillinam, given bd for 7 days, led to superior bacteriological and
clinical outcomes at short-term follow-up than the 3 day regimen. Pooling bacteriological outcomes from the two
studies showed similar outcomes with 7 days of pivmecillinam 200 mg bd or 3 days of norfloxacin 400 mg bd. The
shorter, 3 day, course achieved similar short-term clinical outcomes to 7 days of pivmecillinam and 3 days of
norfloxacin in women aged </=50 years. These recent studies confirm earlier reports and clinical experience that
pivmecillinam is effective and well tolerated for the treatment of acute cystitis in women.
624
Eur J Med Res 2000 Sep 18;5(9):405-10

Schistosomiasis and travel medicine.
Lademann M, Burchard GD, Reisinger EC
Klinik und Poliklinik fur Innere Medizin, Abt. Tropenmedizin und Infektionskrankheiten, Ernst-Heydemann-Str. 6, D18057 Rostock; Germany.
The rise in off-track tourism and the spread of schistosomiasis in previously non-endemic areas results in an
increasing number of imported schistosomiasis cases. - Detection of eggs in stool or urine and specific serology
supports the diagnosis, however eosinophilia in early infection is low. In travel groups with a single index case all
members of the group with similar risk behaviour should be examined since more than 50% of group members with
similar risk behaviour are likely to be infected. Asymptomatic, atypical and late presentation of the disease might
delay diagnosis. Praziquantel is not effective against immature worms, therefore treatment of returning travellers
with single dose praziquantel is effective when started not earlier than 2 months after infection. A combination of
praziquantel plus artemether is thought to be effective also in early stages of infection. Vaccination trials in
endemic areas are in progress but a single vaccine for travellers covering all schistosoma species will not be
available in the near future. Advising the traveller to avoid risk behaviour like wading, bathing and swimming in
endemic fresh waters and about the risk of acquiring schistosomiasis through surface or spray water during boat
tours will help to reduce imported schistosomiasis.
Clin Pharmacokinet 1999 Aug;37(2):127-46
Pharmacokinetic factors in the modern drug treatment of tuberculosis.
Douglas JG, McLeod MJ
Department of Respiratory Medicine, Aberdeen Royal Infirmary, Scotland.
Tuberculosis is increasing in prevalence throughout the world, particularly in sub-Saharan Africa, Asia and Latin
America. This resurgence can partly be attributed to increasing poverty, particularly in developing countries, and the
human immunodeficiency virus (HIV) pandemic. However, there is also increasing concern at the development of
multidrug-resistant tuberculosis caused by the misuse of the agents available. The modern treatment of patients
with tuberculosis should start, in most cases, with 4 first-line agents in order to minimise the risk of drug resistance
developing. A6-month drug regimen is usually satisfactory for pulmonary and nonpulmonary tuberculosis, although
not for patients with tuberculous meningitis, in whom a longer course of treatment is required. Coinfection with
HIV may produce an atypical clinical and radiological presentation, but the treatment regimen is essentially similar
to other situations. Several of the first-line agents, in particular rifampicin (rifampin) and isoniazid, are likely to
cause clinically significant drug interactions and/or toxicity, particularly in patients with HIV infection. Consideration
of the pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between the host, the mycobacterium and the drug
may contribute to the development of pharmacokinetically optimised regimens that make best use of the existing
range of antituberculosis drugs. However, such idealised regimens need to be tested in prospective clinical trials.
The use of therapeutic drug monitoring in selected groups of patients may improve outcomes, avoid drug toxicity
and reduce the development of multidrug-resistant tuberculosis. The management of multidrug-resistant tuberculosis
requires a high level of clinical expertise and such patients should start on at least 5 drugs to which the organism
is thought to be susceptible. Up to 50% of patients with tuberculosis may not adhere to their drug regimen,
resulting in persisting infectiousness, relapse or the development of drug resistance. Directly observed treatment
with antituberculosis drugs, combined with a serious commitment to tuberculosis control, is required if we are to
combat this increasing epidemic.
Eur J Clin Pharmacol 1998 Mar;54(1):53-8
The area under the plasma concentration-time curve for oral midazolam is 400-fold larger during treatment
with itraconazole than with rifampicin.
Backman JT, Kivisto KT, Olkkola KT, Neuvonen PJ
Department of Clinical Pharmacology, University of Helsinki, Finland.
OBJECTIVE: To determine the effects of treatment with itraconazole and rifampicin (rifampin) on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of oral midazolam during and 4 days after the end of the treatment. METHODS: Nine
healthy volunteers received itraconazole (200 mg daily) for 4 days and, 2 weeks later, rifampicin (600 mg daily) for
5 days. In addition, they ingested 15 mg midazolam before the first treatment, 7.5 mg on the last day of itraconazole
administration, and 4 days later, and 15 mg 1 day and 4 days after the last dose of rifampicin. The disposition of
midazolam and its alpha-hydroxy metabolite was determined and its pharmacodynamic effects were measured.
RESULTS: During itraconazole treatment, or 4 days after, alpha-hydroxymetabolite the dose-corrected area under
the plasma midazolam concentration time curve (AUC0-infinity) was 8- or 2.6-fold larger than that before itraconazole
625
(i.e. 1707 or 695 versus 277 ng x h x ml(-1)), respectively. One day after rifampicin treatment, the AUC0-infinity of
midazolam was 2.3% (i.e. 4.4 ng x h x ml(-1)) of the before-treatment value and only 0.26% of its value during
itraconazole treatment; 4 days after rifampicin, the AUC0-infinity was still only 13% (i.e. 27.1 ng x h x ml(-1)) of
the before-treatment value. The peak concentration and elimination half-life of midazolam were also increased by
itraconazole and decreased by rifampicin. The ratio of plasma alpha-hydroxymidazolam to midazolam was greatly
decreased by itraconazole and increased by rifampicin. In addition, the effects of midazolam were greater during
itraconazole and smaller 1 day after rifampicin than without treatment. CONCLUSION: Switching from inhibition to
induction of cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes causes a very great (400-fold) change in the AUC of oral
midazolam. During oral administration of CYP3A substrates that undergo extensive first-pass metabolism, similar
changes in pharmacokinetics are expected to occur when potent inhibitors or inducers of CYP3A are added to the
treatment. After cessation of treatment with itraconazole or rifampicin, the risk of significant interaction continues
up to at least 4 days, probably even longer.
Clin Pharmacol Ther 1996 Jan;59(1):7-13
Rifampin drastically reduces plasma concentrations and effects of oral midazolam.
Backman JT, Olkkola KT, Neuvonen PJ
Department of Clinical Pharmacology, University of Helsinki, Finland.
BACKGROUND: Midazolam is a short-acting benzodiazepine that is metabolized by CYP3A enzymes. Rifampin is a
potent enzyme inducer that may seriously interact with some substrates of CYP3A4. METHODS: The possible interaction
between rifampin and midazolam was investigated in a double-blind, randomized crossover study of two phases.
Rifampin (600 mg once daily) or placebo was administered to 10 healthy subjects for 5 days. On the sixth day, the
subjects were given 15 mg oral midazolam. Plasma samples were collected for determination of midazolam, and
pharmacodynamic effects were measured for 10 hours. RESULTS: Rifampin pretreatment decreased the area under
the plasma midazolam concentration-time curve by 96% (i.e., from 10.2 +/- 0.8 to 0.42 +/- 0.05 micrograms.min/
ml [mean +/- SEM; p < 0.001]) and the maximum concentration by 94% (i.e., from 55 +/- 4 to 3.5 +/- 0.7 ng/ml [p
< 0.001]). The elimination half-life of midazolam was decreased from 3.1 +/- 0.2 to 1.3 +/- 0.2 hours by rifampin (p
< 0.001). During the rifampin phase, the pharmacodynamic effects of midazolam were markedly smaller than the
effects during the placebo phase in all the tests (e.g., the Digit Symbol Substitution Test; p < 0.001). CONCLUSIONS:
The observed substantial decrease in plasma concentrations and effects of midazolam most likely results from
induction of CYP3A4 by rifampin in both the gut wall and the liver. Orally administered midazolam is ineffective
during rifampin treatment.
Urology 2000 Oct 1;56(4):575-8
Intensive medical management of ureteral calculi.
Cooper JT, Stack GM, Cooper TP
Metropolitan Hospital, Grand Rapids, Michigan, USA.
Objectives. To compare two treatment regimens in patients with ureteral calculi. One regimen (control arm) used
routine drugs, and the second regimen (treatment arm) used the same routine drugs plus uncommonly used
drugs.Methods. Between February and October 1998, 70 consecutive patients were evaluated for symptomatic
ureteral calculi. Thirty-five patients were randomized to a control arm and received ketorolac, oxycodone, and
acetaminophen combination tablets and prochlorperazine suppositories. Thirty-five patients were randomized to
the treatment arm and received the same medications plus nifedipine XL, prednisone, and trimethoprim/sulfa
combination tablets and plain acetaminophen. Stone passage rates, work days lost, emergency room visits, surgical
interventions, and possible side effects of the drugs were recorded.Results. The treatment arm (addition of nifedipine
XL, prednisone, trimethoprim/sulfa, and plain acetaminophen) had higher (86% versus 56%) stone passage rates
and fewer lost work days (mean 1.76 versus 4.9), emergency room visits (1 versus 4), and surgical interventions (2
versus 15). Both arms exhibited similar potential drug side effects.Conclusions. The addition of a calcium channel
blocking agent, steroids, antibiotics, and more acetaminophen effected a higher stone passage rate and fewer lost
work days, emergency room visits, and surgical interventions.
Diagn Microbiol Infect Dis 2000 Sep;38(1):37-41
Activity of piperacillin/tazobactam in combination with amikacin, ciprofloxacin, and trovafloxacin against
pseudomonas aeruginosa by time-kill.
Burgess DS, Hastings RW
College of Pharmacy, The University of Texas at Austin, 78712, Austin, Texas, USA.
Pseudomonal infections have a high rate of morbidity and mortality, thus combination therapy is often recommended.
626
We compared the activity of piperacillin/tazobactam in combination with amikacin, ciprofloxacin, or trovafloxacin

at different concentrations against P. aeruginosa using time-kill methodology. MICs were determined for 4 clinical
isolates of P. aeruginosa. Time-kill studies were conducted over 24 h. Each drug was tested alone and in combination
using the following concentrations: 2 and 1/4, 1/4 and 2, and 1/4 and 1/4xMIC of piperacillin/tazobactam and
amikacin, ciprofloxacin, or trovafloxacin. Combinations were classified as synergistic, indifferent, or antagonistic.
Synergy was defined as /= 2-log(10) decrease in CFU/mL at 24 h with the combination when compared to the most
active single agent and the number of surviving organisms for the antimicrobial combination was /=2-log(10) less
than the initial inoculum. The MICs for piperacillin/tazobactam, amikacin, ciprofloxacin, and trovafloxacin, ranged
from 4/4-512/4, 0.5-4, 0. 125-4, and 0.5-8&mgr;g/mL, respectively. Fifty eight percent of the combinations using
concentrations of 1/4xMIC of piperacillin/tazobactam and 2xMIC of amikacin, ciprofloxacin, and trovafloxacin or
2xMIC of piperacillin/tazobactam and 1/4xMIC of amikacin, ciprofloxacin, and trovafloxacin were synergistic. Although
no differences existed in synergistic activity between the two combinations, the 1/4 and 2xMIC maintained colony
counts below the limit of quantification for 24 h for a significantly greater percentage of isolates than the 2 and 1/
4xMIC combinations (75 and 25%, respectively; p = 0.04). Overall, synergy was most frequently (42%) noted with
the piperacillin/tazobactam and amikacin combinations followed by 33 and 8% of the piperacillin/tazobactam and
trovafloxacin and ciprofloxacin combinations. No combination demonstrated antagonism. Further more extensive
studies are necessary to determine clinical significance.
Clinical pharmacokinetics of teicoplanin.
Wilson AP
Department of Clinical Microbiology, University College Hospital, London, England.
The glycopeptide antibacterial teicoplanin has become increasingly popular in the last decade with the rise in
infections related to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Teicoplanin has 6 major and 4 minor components.
It is predominantly (90%) bound to plasma proteins. Of the several methods available to measure concentrations in
serum, fluorescence polarisation immunoassay has high reliability and specificity. Teicoplanin is not absorbed orally,
but intravenous and intramuscular administration are well tolerated. Teicoplanin is eliminated predominantly by
the kidneys and only 2 to 3% of an intravenously administered dose is metabolised. Total clearance is 11 ml/h/kg.
Steady state is reached only slowly, 93% after 14 days of repeated administration. Elimination is triexponential,
with half-lives of 0.4 to 1.0, 9.7 to 15.4 and 83 to 168 hours. Volumes of distribution are 0.07 to 0.11 (initial phase),
1.3 to 1.5 (distribution phase) and 0.9 to 1.6 (steady state) L/kg. A standard dosage regimen of 6 mg/kg every 12
hours for 3 doses, then daily, will produce therapeutic serum concentrations of or = 10 mg/L in most patients.
Higher dosages may be required in certain patients, for example intravenous drug abusers or those with burns,
because of unpredictable clearance. Concentrations in bone reach 7 mg/L at 12 hours after a dose of teicoplanin 6
mg/kg, but reach only 3.5 mg/L in the cartilage. Doses of 10 mg/kg are necessary to achieve adequate bone
concentrations. There is little penetration into cerebrospinal fluid or the aqueous or vitreous humour. In fat,
concentrations may be subtherapeutic (0.5 to 5 mg/L) after a dose of 400mg. A single prophylactic dose of 12 mg/
kg is sufficient to maintain therapeutic concentrations during cardiopulmonary bypass or burns surgery. High loading
doses reduce the delay to attaining therapeutic concentrations. Premature neonates require a loading dose of 15
mg/kg and a maintenance dosage of 8 mg/kg daily to ensure therapeutic serum concentrations. Children need
loading with 10 mg/kg every 12 hours for 3 doses followed by maintenance with 10 mg/kg/day. Clearance is reduced
predictably in renal failure, and dosage adjustments can be based on the ratio of impaired clearance to normal
clearance. In patients on haemodialysis, 3 loading doses of 6 mg/kg at 12-hour intervals followed by maintenance
doses every 72 hours produced trough plasma concentrations of 8 mg/L in most patients at 48 hours. The monitoring
of serum concentrations is not necessary to avoid toxicity, but can be helpful in certain patient groups to ensure
therapeutic concentrations are present, especially in those not responding to treatment.
Mycoses 1998;41 Suppl 2:54-7
Systemic terbinafine treatment of dermatophytoses in children.
Wilmer A, Wollina U
Klinik fur Hautkrankheiten, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universitat, Jena, Deutschland.
Terbinafine is the first orally active allylamine. Though it is available since several years, experience in children is
rather limited. We report about five cases of dermatophytoses in children successfully treated with oral terbinafine.
Five children (age: 10 month to 14 years) with a clinical and mycological diagnosis of dermatophytosis were treated
with oral terbinafine according to their body weight: 250 mg/d (<20 kg). The course of treatment was 2 to 4 weeks.
In 2/5 patients previous systemic treatment with oral griseofulvin failed. Terbinafine therapy resulted in a complete
627
clearance of mycotic infections (both clinical and mycological) in 5/5 children. No unwanted side-effects were
observed. During a nine month follow-up no relaps occurred. In our five cases tolerability, clinical and mycological
response of terbinafin therapy were excellent. Its penetration into sebum and only slow release from skin glands
may explain the efficacy even in short-time therapy.
Hunan I Ko Ta Hsueh Hsueh Pao 1997;22(3):229-32
A study of anaerobic infection in maxillofacial region.
Deng F, Tang Z, Liu B, Wang C, Jian X
Department of Oral and Maxillorfacial Surgery, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, Changsha.
To analyse the anaerobic infection of maxillofacial surgery and estimate the efficacy of antianaerobic therapy, 45
patients were divided into two groups, tinidazole group and metronidazole group. Bacterial culture was positive
before treating in all cases. There were Bacillus Melaniogenicus, Veillonella, Peptococcus and Peptostreptococus,
etc. There was excellent efficacy in the treatment of maxillofacial anaerobic infection by tinidazole intravenously.
After treatment, the result of bacterial examination was negative. The healing rate was 96.4% in 28 cases which
used tinidazol, but 82.4% in control group which used metronidazole. The value of white blood cell and the function
of liver and kidney pro- and post-treatment were not significantly different (P 0.05) by comparision.
Med Clin (Barc) 2000;114 Suppl 3:54-61
Vancomycin and teicoplanin use as antibiotic prophylaxis in cardiac surgery: pharmacoeconomic study.
Codina C, Miro JM, Tuset M, Claramonte J, Gomar C, Gotsens R, Gomez B, Suarez S, Abellana R, Ascaso C, Cartana R,
Rodriguez E, Asenjo M, Carne X, Trilla A, Marco F, Gomez J, Brunet M, Pomar JL, Gatell JM, Ribas J
Servicio de Farmacia, Hospital Clinic de Barcelona, Universidad de Barcelona, IDIBAPS (Instituto de Investigaciones
Biomedicas August Pi i Sunyer).
BACKGROUND: To assess the economical impact of vancomycin use versus teicoplanin use as antibiotic prophylaxis
for patients undergoing cardiac surgery for valve replacement (VR) and coronary artery by-pass (CABS) procedures.
PATIENTS AND METHODS: This is an ancillary cost minimization analysis of a double blinded, parallel groups,
randomised clinical trial (RCT), with the main objective of comparing the safety and efficacy of these antibiotics.
500 patients were included in the study; 267 in the CABS group and 233 in the VR group. The CABS patients
received 1 g vancomicin or 400 mg teicoplanin, plus 150 mg netilmicin. The VR group received a second dose of
each drug after extracorporeal circulation. In order to calculate the costs we considered the direct cost of the drug,
the i.v. mix and the administration costs, together with personnel and structure costs. We considered two different
situations: the administration of drugs within the surgical room theatre and in the medical ward. RESULTS: The
demographic data of both groups were comparable. The frequency of severe adverse drug reactions (ADR) were
similar (0.4%) in both groups, as well as the post-operative infection rates (8.6%). Differences were seen in the
frequencies of low severity ADRs: 20.4% in the vancomycin group and 1.6% in the teicoplanin group. When the
antibiotics were administered in the surgical room, among CABS patients the costs were 8,265 pts. for the teicoplanin
group and 12,005 pts. for the vancomycin group; while among VR patients, costs were respectively 11,661 pts. and
14,528 pts. Administration costs of teicoplanin and vancomycin within a medical ward setting, however, the costs
were 6,740 pts. and 2,809 pts. for CABS patients, and 5,308 pts. and 10,140 pts. for VR patients, respectively.
CONCLUSIONS: The costs of antibiotic prophylaxis among cardiac surgery patients heavily depends on the setting
and circumstances of drug administration. The minimization cost analysis indicates that teicoplanin is the most
cost-effective option if the drug is administered within the surgical area, while vancomycin is the less costly option
when administered within the medical ward. However, if the second option is to be chosen, it is necessary to assure
the right plasmatic drug levels of the antibiotic at the beginning of the surgical procedure.
Ann Dermatol Venereol 2000 Feb;127(2):191-3
Contact dermatitis to topical antiviral drugs.
Serpentier-Daude A, Collet E, Didier AF, Touraud JP, Sgro C, Lambert D
Service de Dermatologie, Hopital Le Bocage, CHU, 21034 Dijon Cedex, France.
BACKGROUND: Topical antiviral drugs are frequently used. Repeated applications on a skin injured by the viral
infection can lead to irritating dermatitis or contact eczema. This secondary effect is often unrecognized because
imputed to an increase of the initial dermatosis. CASES REPORTS: Case 1 - A 58 year-old woman had an eczema
around the mouth after the use of Zovirax(R) cream (acyclovir). The patch test with this cream was positive (++ at
96 h) but the detail of all the constituents was negative. Case 2 - A 39 year-old woman had an eczema surrounding
the mouth after each use of Zovirax(R) cream and Cuterpes(R) (ibacitabin). The patch tests were doubtful for
Zovirax(R) cream, positive for Cuterpes(R) (++ at 96 h) and ibacitabin 1 p. 100 and 10 p. 100 in petrolatum (++ at
628
96 h). Case 3 - A 58 year-old man had an acute eczema of the face after the use of Zovirax(R) cream and Vira-MP(R)
(vidarabin phosphate). The patch tests were positive for the both antiviral topical drugs but negative for each one of
their constituents. DISCUSSION: Contact dermatitis to antiviral topical drugs are rare, due to active molecule or its
excipients. The propyleneglycol, component found in the three antiviral drugs, can induce irritation or allergy. In the
most of cases, like in our case number 1 and 3, the patch tests with each constituents of the topical drugs were
negative, we conclude to a compound allergy.
Ugeskr Laeger 1994 Apr 25;156(17):2555-6, 2559-60, 2563-5
Antiviral treatment of HIV infection.
Gerstoft J, Pedersen C, Mathiesen LR
Frederiksberg Hospital, medicinsk afdeling B.
During the past six years Zidovudine has been the main antiviral drug directed against HIV. The indications for its
use have slowly been extended and a reduced dose has limited the side effects. The therapeutical gain is a survival
benefit of three to nine months. Other nucleoside analogues such as didanosin and zalcitabin have shown antiviral
efficacy but the side effects are different from those of zidovudine. A number of drugs, including protease inhibitors
and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors have shown antiviral effects, and are being tested in clinical
trials. As no single drug appears to be able to control HIV for an extended period of time, combination regimens
including multiple drugs, often administered early in the course of infection, seem to be a promising approaches,
which are being pursued in a number of clinical trials.
Mycoses 1999;42 Suppl 2:25-8
Disseminated Penicillium marneffei infection in an HIV-positive female from Thailand in Germany.
Rimek D, Zimmermann T, Hartmann M et al.
Hygiene-Institut, Heidelberg, Germany.
We report the case of a 33 year old Thai female, who was married in Germany for eight years and used to travel to
Thailand every year for several weeks. She presented with abdominal and back pain, prolonged fever, generalized
lymphadenopathy, and a recent history of oral thrush. She was diagnosed HIV positive with initial CD4 counts of 18/
microliter and an HI virus load of 59,000 copies/ml. Antiviral therapy was installed with zidovudin, lamivudin, and
efavirenz. Abdominal CT scans revealed greatly enlarged abdominal lymph nodes. Fine needle aspirates of cervical
and retroperitoneal lymph nodes, sputum samples, blood samples, and a bone marrow biopsy were microscopically
positive for Penicillium marneffei and grew P. marneffei. The isolates were sensitive to amphotericin B, flucytosine,
itraconazole, and fluconazole. Both universal and specific fungal polymerase chain reaction assays were positive in
various samples. Serum Aspergillus galactomannan antigen, which is known to crossreact with P. marneffei, was
elevated and subsequently used for monitoring of therapy. With antifungal treatment (intravenous amphotericin B
0.6 mg/kg/d for two weeks, oral itraconazole 400 mg/d for 10 weeks and 200 mg/d as maintenance therapy), the
fever declined in 6 days, the size of the enlarged lymph nodes gradually decreased in the CT scans, and the initial
abdominal and back pain vanished.

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CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Criteri di classificazione e cronologia

1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI

Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalit dazione

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli batterici

Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettrica

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Altri tipi di classificazione degli antibiotici

in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7);

Tabella 1.1 Classificazione chimica degli anti-infettivi

b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico

- polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,

VIII. Streptogramine (sinergistine)

In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Tabella 1.1 (continuazione)

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Tabella 1.1 (continuazione)

Tabella 1.2 Classificazione degli anti-infettivi in base alla loro origine

- batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactami

a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungono

Sintesi chimica totale

cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici,

Tabella 1.3 Classificazione degli antimicrobici in base al loro spettro dazione

Spettro molto ampio

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Tabella 1.3 (continuazione)

Bacilli Gram negativi

chinoloni di prima generazione

Cocchi Gram positivi

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Tabella 1.3 (continuazione)

Spettro molto ristretto

Spettro molto ampio

Tabella 1.4 Classificazione degli antimicrobici in base alle modalit dazione

Antibiotici battericidi* o fungicidi

Attivi anche sui batteri

Attivi soltanto sui

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Tabella 1.5 Classificazione degli antibiotici a seconda dellattivit battericida*

Beta-lattamine ad accezione dellimipenem

tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per

Lazione battericida in funzione della emivita

Lazione battericida in funzione del quoziente inibitorio

Laumento della posologia pu avere a volte un effetto

Tabella 1.6 Classificazione degli antimicrobici in base alla carica elettrica

Antibiotici a carattere acido; pKa < 7

Antibiotici a carattere basico; pKa > 7

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Antibiotici poco o non dializzabili

* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Tabella 1.9 Classificazione degli antibiotici in base al loro pH ottimale

Aminopenicilline e betalattamine in genere

Tabella 1.10 Effetto inoculo* per i differenti antibiotici

Effetto inoculo importante

Aminoglicosidi (salvo stafilococchi )

Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline

1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

c) Inibitori della beta-lattamasi

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI