Il fegato

La particolare funzione che il fegato svolge durante la vita fetale, che una funzione che abbiamo gi ricordato quando abbiamo parlato della circolazione fetale. Ricordiamo che il fegato la prima struttura del sangue che arriva dal circolo placentare e il fegato svolge nella vita intrauterina una funzione ematopoietica, come la milza, cio un organo che contribuisce a produrre cellule del sangue in quantit sufficiente per questo organismo che sta crescendo. Per cui il fegato ha uno sviluppo prima della nascita considerevole e la massa epatica ben evidente fin dalle prime settimane di vita. Al momento della nascita il fegato un organo molto sviluppato che occupa gran parte della cavit addominale del neonato, mentre le anse intestinali che si sono sviluppate ma non hanno avuto attivit durante la vita intrauterina, sono compresse al di sotto del fegato e costituiscono un insieme di strutture che si trovano piuttosto in basso nella cavit addominale. Il fegato stesso per il particolare sviluppo anatomico e il rapporto con le anse intestinale costituito dai due lobi sulla faccia diaframmatico-superiore che inizialmente sono quasi uguali, poi con lattivarsi delle funzioni intestinali, per espansione dei visceri dellapparato digerente, con laccrescimento generale della porzione sottodiaframmatica del neonato che meno sviluppata della sopradiaframmatica al momento della nascita, passiamo ad un fegato che si trova a costituire solo una parte molto minore dellimpegno dei visceri addominali ma un lobo destro pi voluminoso del lobo sx per lespansione dello stomaco che tende a comprimere e a spostare questa porzione verso lalto. Per cui laspetto diverso. Le funzioni sono anche diverse. La funzione emopoietica si perde e il fegato diventa un organo che coinvolto nelle funzioni metaboliche dei 3 principali nutrienti (carboidrati, aa, lipidi) che vengono portati al fegato con il circolo portale. Altre funzioni: funzione esocrina (produzione di bile), funzione di deposito di sostanze (glicogeno, non solo), linterconversione dei nutrienti, detossificazione (funzione del fegato che rivolto sia a molecole di produzione esogena che endogena). Il fegato per molte molecole determina lemivita biologica perch coniuga alla molecola una specie di marcatore che fa si che la molecola perde la sua attivit biologica ma venga anche riconosciuta quando passa nel circolo renale e venga eliminata con le urine. Il fegato misura lattivit biologica della nostra produzione endogena ed elimina le molecole che hanno finito il loro funzionamento. Questa funzione vale sia per molecole esogene e endogene. La funzione fagocitaria svolta allinterno del fegato da una serie di cellule che non sono gli epatociti, ma sono cellule residenti nel fegato. Sintesi di proteine plasmatiche (albumina) compito degli epatociti che il fegato svolge nei confronti del sangue circolante. Quindi ha una funzione endogena. In questo caso il fegato non produce ormoni, (gli ormoni sono molecole che vengono prodotte, riversate nel sangue e riconosciute da un organo bersaglio). Le proteine plasmatiche prodotte dal fegato non hanno un organo bersaglio, sono molecole che immesse nel sangue sono utilizzate quando e dove c bisogno: funzione endogena del fegato, cio funzione nei confronti del circolo sanguigno. Solo la prima funzione, cio la produzione della bile, una funzione esocrina. Circolo venoso portale. Particolarit strutturale della vena porta che priva di valvole: pu dar luogo a circoli retrogradi e creare a livello per esempio cardiale (cardias) le varici esofagee. Quello che ci interessa adesso dire che la vena porta raccoglie sangue ricco di sostanze e portarlo al fegato. Lapporto arterioso che arriva al fegato molto basso rispetto al sangue venoso che arriva con il circolo portale nelle ore che segue la digestione. Ma la quantit di nutrienti che arriva al fegato imponente. La circolazione del sangue (il microcircolo) modellata su questa grossa quantit di sangue venoso e

oggi si tende a considerare gli epatociti come cellule con metabolismo anaerobio: scarsamente legate al consumo di ossigeno perch svolgono la maggior parte della loro attivit in un ambiente venoso, quindi con bassa quantit di ossigeno. Lapporto arterioso davvero scarso rispetto al flusso venoso. Irregolarit dellorgano: il fegato forse lunico organo che ha una situazione ilare che duplice. Abbiamo un ilo di afflusso del fegato che si trova sulla faccia viscerale a livello del solco trasverso (arteria epatica e vena porta) ma abbiamo anche il dotto escretore (i dotti epatici) e la fuoriuscita dei vasi linfatici, ma non c deflusso di sangue; poi abbiamo sulla faccia posteriore del fegato a livello dellaria nuda un ilo di efflusso dove fuoriescono le vene epatiche che si inseriscono direttamente nella vena cava inferiore: riguarda solo il drenaggio venoso. Rete mirabile venosa: il sangue fuoriesce posteriormente attraverso le vene epatiche e si getta nella vena cava inferiore, che si trova immediatamente accanto al diaframma. La vena cava inferiore sale il diaframma ed entra nellatrio destro: zona molto piccola: distanza piccola per arrivare allatrio destro. Distanza minima delle strutture che devono garantire il deflusso del sangue. Ci comporta che se c un ostruzione o un problema a livello dellatrio destro o a livello epatico: retroflusso. Il sangue entra attraverso lilo a livello del solco trasverso, si distribuisce in modo segmentato, e poi viene drenato a livello delle vene epatiche. Le nuove teorie. Le ramificazioni arteriose che provengono dallarteria epatiche si approfondano in modo estremamente scarso a livello del parenchima epatico e restano per la maggior parte a circondare i dotti biliari. Quindi il sangue arterioso che viene distribuito al parenchima dellorgano una quantit davvero scarsa, mentre lalbero dei dotti biliari ha una irrorazione artero venosa normale e abbastanza abbondante. Peculiarit dellalbero biliare e delle vie biliari: innervazione. Il fegato un viscere molto importante ma ha una scarsissima innervazione, privo di innervazione sensitiva, e ha una innervazione per le cell muscolari lisce solo a livello dei vasi. Invece le vie biliari hanno una ricca innervazione sia motrice che sensitiva. Per cui un fegato anche seriamente danneggiato non d dolore mentre un problema alle vie biliari d una sintomatologia dolorosa molto importante proprio per la ricchissima innervazione. Vie biliari: corredo vascolo- nervoso molto importante. Parenchima del fegato: grande porzione di un viscere che ha un metabolismo scarsamente dipendente dellossigeno. Adesso quello che entra a livello dal solco trasverso e quello che esce li seguiamo attraverso le progressive ramificazioni. Quando arriviamo alle pi fini ramificazioni di queste strutture abbiamo un grappolino di condotti che una zona di arrivo di sangue arterioso e venoso e di drenaggio di linfa e bile. Queste piccole strutture: triadi portali. Il fegato siccome ha tutta questa serie di funzioni un organo molto studiato. Nelluomo questo organo privo di compartimentazioni. Grosso problema: definire delle strutture che avessero il valore di unit istofunzionali per studiare il fegato. Il fegato non presenta semplificazioni strutturali: ghiandola labirintica. Non presenta nelluomo possibilit di suddivisioni. Nelluomo utilizziamo degli schemi con valenza puramente didattica. In alcuni animali sono per riscontrati questi schemi. Riferimenti da prendere per studiare il parenchima epatico: - Le ramificazioni pi fini delle strutture presenti allilo, arrivo del sangue e drenaggio di linfa e bile - Drenaggio del sangue: vasi venosi che sono disposti grossolanamente intorno alle triadi portali in un numero che varia da 4 a 6 per ogni triade portale

Tra la triade portale e il sistema di venoso di drenaggio c una rete c una rete di sinusoidi: i sinusoidi epatici che rappresentano il massimo sistema di contatto tra in sangue che arrivato al fegato e le cellule del fegato (epatociti). Il raccordo tra afflusso ed efflusso dato da questi sinusoidi fenestrati, con lamina basale discontinua. Quindi il sangue circola liberamente nel parenchima epatico. E gli epatociti sono facilmente in contatto con il sangue. Dobbiamo decidere quale funzione del fegato prioritaria. Se decidiamo di considerare prioritaria la funzione del fegato nel confronti del sangue noi adottiamo un tipo di struttura che prende il nome di lobulo classico. Suddivisioni in cui abbiamo una forma esagonale o pentagonale in cui abbiamo ad ogni apice una triade portale e al centro una vena centro lobulare: il drenaggio di sangue. In questo modo noi consideriamo questa zona di parenchima per quel che riguarda i suoi rapporti con il sangue: il sangue arriva dalla periferia, bagna le diverse cellule, va verso il centro. Questa configurazione prende il nome di lobulo classico: struttura molto semplice, che esiste nel fegato di maiale o ruminanti. Nel fegato umano c poco connettivo. Se ci fosse pi connettivo a delimitare il lobulo: situazione patologica. Se invece consideriamo prioritaria la funzione esocrina allora dobbiamo mettere al centro la traide portale e la zona di parenchima che presumibilmente manda il secreto in questo condotto un triangolo che noi possiamo tracciare unendo 3 vene centro lobulari. Questo si chiama lobulo portale che prevede al centro i condotti biliari e naturalmente tutta la bile prodotta confluisce verso il primo condottino con parete propria e da qui confluisce verso condotti maggiori e poi fuoriesce dal fegato. Acino epatico: una losanga in cui abbiamo due vene centro lobulari e due triadi portali a delimitare un rombo che la pi piccola zona di parenchima in cui vediamo tutte le strutture. Forse la vera unit isto funzionale. Lacino epatico un concetto importante soprattutto in anatomia patologica. Tutte le cellule del fegato svolgono tutte le funzioni che abbiamo detto, perch lepatocita una cellula molto duttile nelle sue attivit. Per se mangiamo molto impegniamo ogni singolo epatocita e lo stressiamo perch abbiamo tutti i tipi di metaboliti. Con un pasto normale invece al fegato arriva il sangue venoso refluo che ha una certa quantit di carboidrati, aa, lipidi. Questo sangue si distribuisce a partire da questa zona in cui gli spazi porto biliari hanno le loro ultime ramificazioni e mandano il sangue a contatto con le cellule. Le cellule del fegato si trovano ad avere una disponibilit di sangue ricco di alimenti e che fanno? Cercano di risparmiare fatica. La cosa pi semplice da metabolizzare sono i carboidrati: nella prima zona ci sono epatociti che privilegiano il metabolismo dei carboidrati. Gli epatociti successivi andando verso la vena centro lobulare hanno un sangue ricco di lipidi e aa: metabolizzano gli aa: privilegiano la sintesi di proteine plasmatiche. Restano i lipidi che saranno metabolizzata dagli epatociti pi vicini alle vene centro lobulari. Quando il fegato ha dei processi patologici da accumulo di lipidi inizia sempre dalla zona intorno alla vena centro lobulare. Il concetto dellacino epatico un concetto pi funzionale. Il lobulo classico e il lobulo portare sono invece due schemi diversi che utilizzano le microstrutture anatomiche come punti di riferimento. Lobulo classico. Alla periferia abbiamo le triadi portali: il sangue arriva, scorre nel capillari perilobulari e da qui entra nei lobuli e scorre nei sinusoidi. Rosso scuro: condotti di cellule: epatociti PAS Positivi.

Epatociti: file che sono disposte in modo caotico. Diciamo che c una disposizione radiale degli epatociti e dei sinusoidi ma sono raggi piuttosto anastomizzati tra loro. Il sangue che scorre nei sinusoidi sangue arterovenoso (prevalentemente venoso) che va verso la vena centrolobulare: il sangue ha un andamento centripeto. Per quanto riguarda invece la bile e la linfa che si formano allinterno del lobulo e sono drenati in periferia: direzione centrifuga. Se invece parliamo di lobulo portale: sangue centrifugo, bile centripeta. Condottini biliari: ep cubico. Sinusoide: caratteristica fondamentale dellorganizzazione del parenchima epatico e il sinusoide epatico interessante perch a livello dei sinusoide e degli spazi tra sinusoide e epatociti si localizzano popolazioni cellulari caratteristiche del fegato. Cellula voluminosa che contiene dei corpuscoli allinterno che una cellula caratteristica di questa struttura sinusoidale che la cellula di Kupferr che un macrofago classico, con perossisomi (per ossidasi). Per Kupferr aveva somministrato coloranti vitali, aveva visto cellule che avevano fagocitato i lipidi e aveva pensato di dargli il suo nome: in realt i macrofagi non fagocitano lipidi. Aveva visto altre cellule che poi Ito ha individuato come lipofagi: le cellule di ITO. (mancano di perossisomi e sono in grado di fagocitare lipidi. Questa una funzione importante, non tanto per la quantit di lipidi che arriva qui ma perch queste cellule fagocitano degli oligoelementi che altrimenti andrebbero persi. Oligoelementi che possono essere minerali, vitamine liposolubili.) Cellule di Kupferr sono dei macrofagi classici ma sono molto importanti a questo livello perch qui arrivano i prodotti di degradazione dei globuli rossi da parte della milza (funzione emocataretica) : macrofagi che se la milza viene asportata la funzione eritrocateretica viene assunta in gran parte dalle cellule di Kupferr (molto simili ai macrofagi della polpa rossa della milza). In pi la componente macrofagica come gli epatociti a questo livello metabolizzano i prodotti di degradazione della Hb per produrre Sali biliari precursori della bile. Rapporto tra milza e fegato che continua grazie al fatto che la vena lienale confluisce nella vena porta. Cellule di Kupferr: nella parete dei sinusoidi. Cellule di Ito: negli spazi perisinusoidali di Disse, in cui circola il plasma sanguigno che fuoriesce dalle fenestrature del sinusoidi e lepatocita si trova a contatto con il plasma ricco di sostanze nutritizie. Il sinusoide largamente permissivo per cui lepatocita nel suo polo vascolare (parte che volge verso i sinusoidi) a stretto contatto con il plasma sanguigno quindi prende elementi e cede sostanze prodotte: il sangue che man mano attraversa il lobulo utilizzando il sinusoide venga progressivamente impoverito di elementi nutritizi e arricchito di elementi prodotti dagli epatociti. Dal plasma sanguigno nasce il liquido interstiziale: man mano che il sangue prosegue il suo decorso, una quota di plasma che rimasto a questo livello va a formare la prima parte del liquido linfatico di provenienza epatica. Per dentro al lobulo non abbiamo vasi linfatici, i primi vasi linfatici ci sono nelle triadi portali. Per cui questo liquido interstiziale che si forma liberamente dal plasma sanguigno resta come una quota di liquido che verr poi raccolto allestremit degli spazi di Disse dai primi vasi linfatici. La vena centro lobulare: il sangue passa attraverso i sinusoidi e sbocca nella vena centro lobulare, siccome il sistema portale un sistema privo di valvole per cercare di tenere aperto il drenaggio venoso la vena centro lobulare dilatata, qui confluiscono tutti i sinusoidi, la vena centro lobulare confluisce in tronchi sempre maggiori a loro volta con parete dilatata . la vena centro lobulare e le vene successive sono vasi con forte aderenza al parenchima circostante in modo da restare aperti: grossa quantit di sangue che deve trovare il suo percorso per cui i sinusoidi si inseriscono sulla

parete della vena centro lobulare che cribrata (piena di forellini di inserzione) e questo contribuisce a mantenere aperta la vena e questo continua progressivamente man mano che le vene centro lobulari confluiscono in quelle sottolobulari. Per cui le vene che drenano poi il sangue e confluiscono nelle vene epatiche hanno una parete resa consistenze e mantenuta aperta dallinserzione degli altri vasi: vene che sono mantenute aperte dalladesione al parenchima. Lepatocita una cellula estremamente complessa, molto polarizzata. Il polo che volge verso il sinusoide lo abbiamo chiamato polo vascolare, e in genere abbiamo almeno due poli vascolari quindi abbiamo almeno due versanti vascolari che sono i versanti che sono immersi nella situazione plasmatica. I lati della cellula sono uniti da desmosomi con cellule vicini: le porzioni laterali ospitano una doccia (strana struttura scavata), che affrontata alle cellule vicine. I desmosomi chiudono queste due cavit e si forma un canalino esteso per tutto lo spessore delle due cellule e delle cellule adiacenti: desmosomi tra i pi saldi. Questi canalini sono sistemi giunzionali tra cellule che si affrontano. Il polo vascolare presenta le sporgenze classiche. Questa adesione cos stretta tra desmosomi molto importante perch in questo spazio lepatocita svolge la sua attivit esocrina: la maggior parte della cellula volge verso il polo vascolare e interagisce con il sangue, quindi lattivit esocrina non la pi importante. La porzione di citoplasma interagisce con questa struttura definita polo biliare: doppioni di organelli, un golgi verso il polo vascolare e un golgi verso il polo biliare, ecc.. Il polo biliare rappresenta la porzione esocrina della cellula che utilizza prodotti del catabolismo dei globuli rossi (la bilirubina), parte del colesterolo assorbito, acqua e altre sostanze per produrre la bile che percorrer questi canalini. Mentre lattivit dellepatocita nei confronti del sangue unattivit fasica che avviene durante la digestione quando il sangue trasporta i nutrienti e quindi avviene 2/4 volte al giorno, invece la produzione di bile unattivit tonica, costante. Lepatocita produce sempre bile e producendo bile spinge in avanti quella che gi c quindi si crea un flusso centrifugo e la bile va verso la periferia del lobulo dove trover i condottini escretori. La produzione di bile costante ma compartimentata: la bile non entra in contatto n con il liquido interstiziale n con il sangue. Il drenaggio linfatico inizia a livello degli spazi di Disse ma i primi vasi linfatici si trovano a livello degli spazi porto biliari. In realt con un meccanismo abbastanza complesso abbiamo i soliti sacchettini linfatici a fondo cieco che si trovano a pescare direttamente nella periferia del lobulo in spazi periportali Spazi di MALL.--> nasce il vaso linfatico che quindi sempre perilobulare. Innervazione autonoma Il parenchima epatico cio il lobulo classico non ha innervazione. Il sinusoide un vaso permissivo che non ha una innervazione definitivo e gli epatociti sono cellule epiteliali. Il vero corredo di fibre nervose lo troviamo a livello delle vie biliari. Qui cominciamo subito a familiarizzare con un concetto: qui abbiamo muscolatura liscia quindi la contrazione legata al SNA. Ma la muscolatura liscia che costituisce i condotti biliari come gli ureteri che si trovano a percorrere spazi in cui ci sono molti organi che possono schiacciarli una muscolatura lisca piuttosto consistente. Hanno un corredo muscolare considerevole rispetto alle loro piccole dimensioni per garantire la consistenza delle pareti. Se si schiacciano le vie biliari la bile resta nella colecisti e non passa nel duodeno. Manicotto di fibrocellule muscolari come nelluretere. Per in questo manicotto di fibrocellule muscolari ci sono meccanocettori o pressocettori, cio recettori sensitivi del SNA. Se qualche cosa dilata questi condotti, questi recettori mandano un segnale doloroso importante. Coliche renali: la dilatazione della parete muscolare per questa ricca innervazione sensitiva provoca un dolore molto

forte. La colica la brusca dilatazione di una parete di muscolatura liscia che d una sintomatologia dolorosa importante: c una ostruzione dolorosa per il nostro organismo. Le uniche informazioni sensitive che vengono dal fegato non vengono dal parenchima ma dalle vie biliari. Le patologie epatiche non danno dolori. La bile viene prodotta in continuazione ma non viene utilizzata in continuazione. Abbiamo un serbatoio che la colecisti che la accoglie e la rilascia solo quando serve: quando il cibo arriva nel duodeno noi abbiamo lapertura dello sfintere di Oddi e la riversione nel duodeno di bile e succo pancreatico. Come fatta la bile? Contiene una serie di sostanze ma la cosa interessante che non una soluzione ma una sospensione. C dellacqua, il colesterolo (non solubile in acqua), Sali biliari ecc..per emulsionare i lipidi. Viene prodotta dagli epatociti e passa attraverso quei canalini disegnati e confluisce spinta dalla produzione di altra bile nella periferia del lobulo senza mai entrare in contatto con sangue, linfa o liquido interstiziale. Alla periferia del lobulo abbiamo dei condottini (colangioli o dotti di E?) che entrano materialmente negli spazi legati ai poli biliari e drenano la bile. Sono i primi spazi in cui la bile si raccoglie con una propria parete. Perch c questa separazione cos rigida tra sede di produzione, di raccolta e poi drenaggio della bile? Se la bile va nel sangue e diffonde nellorganismo dannosa ittero. La bile che travasa nel sangue pu danneggiare strutture nervose e specificamente si lega ad alcune sedi del sistema nervoso centrale perch danneggia la barriera emato encefalica. Come si pu avere passaggio di bile nel sangue? O perch c unostruzione a monte e la bile non riesce a raggiungere la colecisti e si dilatano i vasi. O c un danno in sede di produzione e gli epatociti si sono scollati. sempre un evento piuttosto raro perch questo sistema di drenaggio estremamente ben congegnato. I desmosomi garantiscono ladesione tra le cellule. I colangioli si inseriscono direttamente nelle palizzate di cellule. In linea di massima molto difficile che ci sia passaggio di bile. Tutto il fegato produce bile: la produzione di bile ubiquitaria. Gli epatociti sono cellule ben differenziata, ma sono cellule che mantengono la capacit rigenerativa. I dotti biliari che si originano a livello del fegato e confluiscono nella colecisti: strutture con grandissima variabilit individuale. In tutti i casi il coledoco raggiunge il duodeno e si unisce al dotto pancreatico. Ma quando trova chiuso lo sfintere di Oddi dal coledoco la bile risale perch viene continuamente prodotta, risale e riempie la colecisti che localizzata sulla faccia viscerale dellorgano ed caratterizzata da una forte distensibilit. In condizioni normali la colecisti sporge dal margine acuto del fegato solo con la porzione del fondo. Ma laccumulo di bile pu dilatare lorgano fino a 300 o pi ml. La struttura della colecisti la struttura classica di un serbatoio. La colecisti non solo un serbatoio, ci sono 3 tonache sovrapposte: mucosa interna, muscolare plessiforme, tonaca esterna in larga parte peritoneale tranne dove la colecisti aderisce alla faccia viscerale del fegato. La tonaca mucosa ricca di pieghe, ma le cell epiteliale che tappezzano le pieghe sono cell assorbenti: la bile che si raccoglie nellorgano viene sottoposta ad un processo di assorbimento di acqua: processo di concentrazione della bile dal 90% di acqua 70% di acqua. Vuol dire che i soluti si sono pi concentrati, era una sospensione, se togliamo acqua rendiamo pi facile che qualcuno di questi soluti precipiti. Se facciamo lunghi digiuni la bile continua a concentrarsi: la concentrazione della bile nella colecisti pu creare problemi --> calcoli renali che possono restare nella colecisti o possono impegnare i dotti biliari e ostruirle (coliche) o fermarsi nello sfintere di Oddi non scende pi la bile e non passa pi il succo pancreatico.--> danno

pancreatico. La muscolatura liscia (regolata dalle fibre effettrici viscerali) della colecisti presenta recettori ormonali: il duodeno produce la colecistochinina che serve a far contrarre la colecisti che viene immessa in circolo quando il cibo entra nel duodeno.