La Vitamina C

(o acido ascorbico)
Una molecola multifunzionale

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
1
Argomento multidisciplinare
✓ Aspetti biochimici e metabolici
✓ Aspetti genetici ed evolutivi
✓ Educazione alimentare
✓ Salute umana
✓ Aspetti anatomici e tissutali
✓ Implicazioni etimologiche
✓ Storia della Ricerca Scientifica
✓ Rigore della Ricerca
✓ Validazione delle Teorie Scientifiche
✓ Nuove prospettive per la ricerca

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
2
Il ruolo metabolico della vitamina C
1. Cofattore di enzimi

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
3
Funzioni principali della vitamina C
✓ Necessaria alla produzione di
Collagene (vasi sanguigni, tessuto connettivo)
Carnitina (utilizzazione acidi grassi)
Serotonina e noradrenalina (neurotrasmettitori e ormoni)
✓ Difesa antiossidante (rimuove i radicali liberi)
✓ Potenziamento della difesa immunitaria (aumenta la proliferazione di linfociti e
produzione dei neutrofili)
✓ Facilita l’assorbimento del ferro da alimenti vegetali
✓ Diminuisce la metilazione del DNA
( epigenetica e controllo del genoma)

http://www.mdpi.com/2072-6643/9/11/1211/htm

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
4
 Ruolo della Vitamina C nel Metabolismo

Alcuni enzimi (che contengono rame e ferro come cofattori) la richiedono

per svolgere la loro funzione di catalizzatori biologici

✓ Prolil e lisil idrossilasi (sintesi del collagene, tessuto connettivo)

✓ -N-trimetil lisina idrossilasi e -butirrobetaina idrossilasi
(sintesi della carnitina, utilizzazione grassi)
✓ Dopamina β-idrossilasi (sintesi di neurotrasmettori e ormoni)
✓ Prolil idrossilasi (risposta dei sistemi biologici all’ipossia)

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
5
 L’acido ascorbico nella sintesi del collageno:
Cofattore di lisil- e prolil-idrossilasi

http://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/images/fig/c_fig11_02_lrg.jpg
NB: Oxo-glutarato = alfa-chetoglutarato

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA

TOR VERGATA FIT 08 FEBBRAIO 2018
6
 Funzioni dell’ascorbato:
cofattore della
dopamina beta-idrossilasi
sintesi delle catecolammine
noradrenalina e adrenalina
nelle ghiandole surrenali

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA

TOR VERGATA FIT 08 FEBBRAIO 2018
7
La Dopamina β-idrossilasi è un enzima dipendente da rame
Il rame si ossida durante la catalisi
l’ascorbato riduce di nuovo il rame e riattiva l’enzima
Ruolo della carnitina nel catabolismo degli acidi grassi
Biosintesi della carnitina
 Due enzimi coinvolti nella sintesi della carnitina
sono dipendenti da ascorbato

•-N-trimetil lisina idrossilasi

•-butirrobetaina idrossilasi

Contengono ferro e richiedono -chetoglutarato come substrato

 Ruolo dell’ascorbato e della prolil idrossilasi (PHD) :
risposta dei sistemi biologici all’ipossia
•HIF (Hypoxia Inducible Factor): fattore di trascrizione, “sensore” della concentrazione di ossigeno
• Controlla la trascrizione di enzimi glicolitici, e di fattori favorenti l’angiogenesi e il trasporto del
ferro

Van Hippel
Lindau
protein

( proteasome)

(Grano & De Tullio 2007)

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
 Il ruolo metabolico della vitamina C
2. funzione antiossidante/pro-ossidante

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
13
 Le funzioni della vitamina c
un antiossidante/pro-ossidante
✓ Partecipa a reazioni ossidoriduttive
✓ Impedisce l’ossidazione di macromolecole biologiche
✓ Usato anche come additivo alimentare (E300): es. impedisce imbrunimento
corregge acidità
✓ Può favorire la formazione di Specie Reattive dell’Ossigeno
(ROS)

https://antioxidantsgroup.files.wordpress.com/2013/07/ascmono-dha.jpg

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
14
Antiossidante
Collabora con la vitamina E e il Glutatione a difendere le
cellule dallo stress ossidativo

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
15
Pro-ossidante
La vitamina C può ridurre metalli come ferro e rame
I metalli ridotti possono produrre ROS, danneggiando le cellule

• La Vitamina C (acido ascorbico) riduce il ferro

Fe3+ + AscH2 → Fe2+ + Asc -.
• Il ferro ridotto reagisce con l’ossigeno e produce superossido
Fe2+ + O2 → Fe3+ + O2-.
• La dismutazione del superossido produce acqua ossigenata
2 O2-. + 2 H+ → H2O2 + O2
• L’acqua ossigenata reagisce col ferro ridotto a formare radicale idrossilico
H2O + Fe2+ → Fe3+ + OH- + OH.

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
16
CONCETTO DI VITAMINA
Casimir Funk, biochimico polacco, nel 1912
«amina della vita»

✓ Molecola che non siamo in grado di sintetizzare

✓ Viene sintetizzata da altri organismi (piante, batteri)
✓ Può essere introdotta con la dieta

CONCETTO di ESSENZIALITA’

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
17
 13 vitamine
Vitamine idrosolubili Vitamine liposolubili

•vitamine del gruppo B •A (retinolo, beta-carotene)

Tiamina, B1 •D (calciferolo)
Riboflavina, B2 •E (tocoferoli, tocotrienoli)
Niacina, B3 •K (fillochinone K1,
acido pantotenico , B7 menachinone K2 )
Piridossina, B6
Folato, B9
Cobalamina, B12

•acido ascorbico (vitamina C)

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
 ASPETTI EVOLUTIVI
L’evoluzione dei mammiferi e la perdita della
capacità di sintetizzare la vitamina C

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
19
 La maggior parte degli animali può sintetizzare
la vitamina C
Eccetto alcuni primati, pipistrelli, e… il porcellino d’india

MAMMIFERI

Sottordine Strepsirrine

Sottordine Aplorrine
www.quora.com

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
20
 CONCETTO DI ESSENZIALITA’

Alcuni organismi, tra cui l’uomo, hanno perso la possibilità

di sintetizzare Vitamina C

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
21
Vie di sintesi della vitamina C in piante, batteri
funghi e animali

De Tullio, M. C. (2010) The Mystery of Vitamin C. Nature Education 3(9):48

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
22
 Via di sintesi della vitamina C negli animali
circa 60 milioni di anni fa, una mutazione nel gene GULO per l’enzima L-
gulonolattone ossidasi nelle scimmie Aplorrine ha determinato la perdita di questa
biosintesi
A partire all’UDP-Glucosio

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
23
 Evoluzione del gene GULO (11 esoni)
Yang H., Biochem Genet (2013)

Esoni omologhi in nero, non omologhi in grigio chiaro

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
24
 La storia della scoperta
dell’essenzialità della vitamina C per l’uomo

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
25
Lo Scorbuto
Una storia di crociati, marinai, esploratori, e…lime

Dr James Lind
medico della marina reale inglese
Nel 1753 identifica il succo del limone come
curativo

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
26
Implicazioni patologiche della carenza

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
27
 Sindrome da carenza: lo scorbuto
(dal lat. scient. scorbutus, olandese, edema da latte cagliato)

• Perdita dell’integrità dei capillari:

formazione di petecchie, ematomi, sanguinamento delle gengive,
perdita dei denti, alterata cicatrizzazione
• Sintomi neurologici, alterazione della personalità
(scorbutico: affetto da scorbuto)
• L’organismo ha una riserva di vitamina C
la malattia compare solo dopo 3-4 mesi da scarsa assunzione con la dieta

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
28
Perché abbiamo perso la capacità di sintetizzare l’acido
ascorbico?

Una POSSIBILE teoria

RELAZIONE CON IL METABOLISMO DELL’ACIDO URICO

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
29
 Catabolismo delle purine e l’acido urico
Nei mammiferi il prodotto finale del catabolismo delle purine è l’allantoina
Nei primati il prodotto finale del catabolismo delle purine è invece l’acido urico
Perdita di funzione dell’enzima URICASI

Da Johnson RJ et al., Medical Hypothesis, 71, 22, 2008

PROF.
PROF.LUISAROSSI
LUISA ROSSI
DIPARTIMENTO
DIPARTIMENTO DIDI
BIOLOGIA
BIOLOGIA
UNIVERSITÀ
UNIVERSITÀ
DIDI
ROMA
ROMATOR
TORVERGATA
VERGATA
FIT 08
14FEBBRAIO
MARZO 2019
2018
30
La perdita della funzione dell’uricasi o urato ossidasi nei primati risale al Miocene (20-10 MYA)

Da Johnson RJ et al., Medical Hypothesis, 71, 22, 2008

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
31
 L’azione antiossidante dell’acido urico
verso il superossido, l’ossido nitrico, il perossinitrito

L’aumento della concentrazione plasmatica dell’acido urico

potrebbe aver compensato la diminuzione di quella dell’ascorbato

Da Johnson RJ et al., Medical Hypothesis, 71, 22, 2008

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
32
 Educazione alimentare
Gli alimenti che contengono vitamina C
e le raccomandazioni nutrizionali

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
33
 Fonti alimentari di vitamina C
http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-C#function

Food Serving Vitamin C (mg)

Orange juice ¾ cup (6 ounces) 62-93
Grapefruit juice ¾ cup (6 ounces) 62-70
Kiwifruit, gold 1 fruit (86 g) 91
Orange 1 medium 70
Grapefruit ½ medium 38
Strawberries 1 cup, whole 85
Tomato 1 medium 16
½ cup, raw
Sweet red pepper 95
chopped
Broccoli ½ cup, cooked 51
Potato 1 medium, baked 17
Spinach 1 cup, raw 8

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
34
La vitamina C è termolabile,
instabile agli acidi,
all’esposizione all’aria

Galati et al., 2013

Seghal A. et al., 2015

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
35
Vitamina C: Assunzione Raccomandata per
la Popolazione (PRI)
105 mg/die (M); 85 mg/die (F)
(LARN, VI Revisione, 2014)

Vitamina C: valutazione dello stato nutrizionale

✓ Misurazione della concentrazione nei neutrofili
(carenza per valori < 0,6 mM)
I sintomi dello scorbuto compaiono quando i valori plasmatici sono <11
micromol/L (valore normale 50 micromoli/L)

Vitamina C: tossicità
✓ Per dosi superiori a 1 g/die: disturbi gastrointestinali,
acidificazione delle urine, formazione di calcoli renali di ossalato di calcio
✓ Si sconsiglia un’assunzione elevata in individui
con alterato metabolismo del ferro o predisposti ad emolisi

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
36
Storia della ricerca sulla vitamina C

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
37
 Dopo il Dr. Lind
molti scienziati hanno contribuito
agli studi sulla Vitamina C

Albert SZENT-GYÖRGYI (1893-1986)

Isolamento e cristallizzazione dell’acido ascorbico nel 1932
Nobel per la Medicina nel 1937

Linus Charles PAULING

Charles Glen KING (1896-1988) (1901-1994)
Isolamento della vitamina C La vitamina C previene raffreddore?
La vitamina C cura il cancro?

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
38
Le scoperte più recenti della ricerca sulla vitamina C
Può essere una molecola anti-neoplastica?

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
39
 Vitamina C e Cancro
✓ Ridotti livelli plasmatici di vit C in pazienti oncologici
✓ Mutazioni genetiche a carico dei trasportatori della vit C
in alcuni tipi di cancro
✓ Alte dosi di vit C possono distruggere le cellule tumorali
grazie ai ROS o le rendono più sensibili alla radio o chemioterapia

Gillberg et al., 2017

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
40
La vitamina C regola le modificazioni
epigenetiche di DNA e istoni
✓ Promuove la demetilazione
✓ Nei tumori, frequente l’ipermetilazione

Gillberg et al., 2017

PROF. LUISA ROSSI DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA

14 MARZO 2019
41