SM

MAL ATTIE INFETTIVE

AVVERTENZE

Questo materiale non è altro che una miscellanea di sbobine, appunti e dispense
degli anni passati. Le informazioni contenute non sono state oggetto di revisione da
docenti o esperti.

Potrebbe esserci bisogno di fare qualche integrazione.

Questo materiale non sostituisce la frequenza alle lezioni, la consultazione del

programma, del materiale fornito dal docente e dei libri consigliati.
MALATTIE INFETTIVE

SEPSI 4
ENDOCARDITI INFETTIVE 15
MENINGITI E INFEZIONI DEL SISTEMA 28
NERVOSO
EPATITI ACUTE E VIRALI 47
MALARIA 69
DENGUE 97
CHAGAS 102
LEISHMANIOSI 107
LEPTOSPIROSI 114
RICKETTSIOSI 120
MALATTIA DI LYME 128
FEBBRE Q 134
BRUCELLOSI 139
LINFOADENOPATIE ACUTE FEBBRILI 144
INFEZIONI IN GRAVIDANZA 150
HIV 157
TUBERCOLOSI 168
INFEZIONI DELLE VIE URINARIE 187
INFEZIONI ORTOPEDICHE 202
INFEZIONI DI CUTE E TESSUTI MOLLI 207
INFLUENZA 212
INFEZIONI DELLE VIE AEREE SUPERIORI 218
POLMONITI 229
DIARREE 269
TETANO 308
TIFO ADDOMINALE 313
ZIKA VIRUS 322
SCHISTOSOMIASI 327
SIFILIDE 330
VARICELLA 335
PARVOVIRUS 19 337
TOXOPLASMOSI 339
ROSOLIA 342
COLECISTITE ACUTA 343
COLECISTITE CRONICA 349
COLEDOCOLITIASI E COLANGITE 351
STRONGYLOIDES STERCORALIS 355
 Malattie  Infettive  
Sbobinature  ed  appunti    
A  cura  di  Matteo  P.  e  Maximilian  F.  

 
 
 
 
 
 
 
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Disclaimer  
Questi   appunti   rappresentano   il   lavoro   di   un   vostro  
compagno,   basato   su   lezioni,   appunti,   informazioni   trovate  
su  libri  e  su  internet.  Non  sono  trattati  tutti  gli  argomenti  del  
programma   d’esame   (mi   faceva   fatica),   pertanto   questo  
lavoro   non   può   essere   considerato   completo   e,   comunque,  
non   sostituisce   in   alcun   modo   lo   studio   personale   e   la  
frequenza   alle   lezioni.   Onestamente   mi   fa   anche   ribrezzo  
pensare  che,  mettendo  a  disposizione  questi  appunti,  anche  
cani  e  porci  potranno  farne  uso,  ma  tant’è.    
Attenzione:  Ci  sono  errori?  Avete  voglia  di  scrivere  i  capitoli  
mancanti?  Vorreste  aggiungere  qualcosa?  Scriveteci  a  
matteo.piccini2@stud.unifi.it  o  
maximilian.fischer@stud.unifi.it!    
…   Infine,   se   qualcuno   tenta   di   vendervi   questa   roba,   siete  
autorizzati  alla  lapidazione.  Questi  appunti  sono  gratis,  e  se  
non   ci   guadagno   io   non   vedo   chi   altri   avrebbe   il   diritto   di  
farlo.  Eccheccazzo.    
 

 
 
 
 
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1.    Sepsi  
Il   termine   sepsi   definisce   una   sindrome   clinica   scatenata   da   un   processo   infettivo   e  
provocata   da   un’abnorme   risposta   infiammatoria   sistemica   (SIRS),   per   parlare   della  
quale  devono  essere  presenti  almeno  due  delle  seguenti  condizioni:    
 
-­ Febbre  >38°C  o  ipotermia  <36°C  
L’ipotermia  è  un  fattore  prognostico  negativo.    
-­ Tachicardia  (>90  bpm)  
-­ Tachipnea  (>20/m  o  pCO2  <32  mmHg)  
-­ Leucocitosi   (>12.000/mm3   o   leucopenia   <4000/mm3   o   forme   immature  
<10%)    
Anche  la  leucopenia  è  un  indice  prognostico  negativo.  

La   sepsi   non   è   una   “semplice”   infezione   del   torrente   circolatorio,   bensì   una   complessa  
sindrome   multisistemica   che   nasce   dall’interazione   tra   agente   patogeno   e   sistema  
immunitario  dell’ospite,  inteso  come  immunità  innata  ed  immunità  acquisita,  nelle  loro  
componenti   umorali   e   cellulari.   La   sepsi   si   caratterizza,   inoltre,   per   un   quadro   clinico  
sintomatologico   e   semeiologico   specifico.   Nell’ambito   di   questa   complessa   sindrome   è  
possibile   identificare   stadi   successivi   a   severità   progressivamente   crescente,   da  
considerarsi   momenti   evolutivi   di   un   unico   processo   fisiopatologico;   la   sepsi  
presuppone  inoltre  l’esistenza  di  un  focolaio  primitivo  localizzato  in  un  qualsiasi  punto  
dell’organismo   (focolaio   sepsigeno),   a   volte   manifesto,   altre   volte   occulto,   da   cui  
microrganismi  e/o  tossine  e/o  mediatori  flogistici  diffondono  nel  torrente  circolatorio.  
In   passato   esisteva   molta   confusione   circa   la   terminologia   delle   condizioni  
batteriemiche,   finchè   una   Consensus   Conference,   nel   1991,   ha   chiarito   l’aspetto  
lessicale:  
 
 
-­ Batteriemia   è   la   condizione   in   cui   si   trovino   batteri   vitali   nel   torrente  
circolatorio.  (le  sepsi  batteriemiche  sono  sicuramente  il  gruppo  più  numeroso  e  
frequente   ma   non   necessariamente   queste   due   condizioni   sono   clinicamente  
associate)  
-­ Sepsi   designa   propriamente   la   risposta   infiammatoria   sistemica   che   si   ha   in  
corso  di  batteriemia.  
-­ Sepsi   grave   è   quella   condizione   in   cui   la   sepsi   si   associa   ad   una   disfunzione  
d’organo,  con  ipoperfusione  tissutale  ed  ipotensione.  
-­ Shock  settico  definisce  uno  stato  di  ipoperfusione  generalizzata  conseguente  ad  
un   aumento   non   compensato   della   capacità   del   letto   vascolare   e   all’alterata  
distribuzione  della  massa  sanguigna;  riconosce  tipicamente  tre  fasi  distinte  (fase  
dello   shock   caldo,   dello   shock   freddo   e   dello   shock   refrattario)   che,   se   non  
controllate,  evolvono  inesorabilmente  in  una  MOF  (o  MODS).  
-­ MODS,   cioè   multi-­‐organo   disfunction   syndrome,   una   condizione   di   disfunzione  
multiorgano   (ARDS,   shock,   insufficienza   renale)   in   pazienti   con   malattia   acuta,  
tale  che  l’omeostasi  dell’organismo  non  possa  essere  conservata.  

Nel   1991,   inoltre,   è   stato   infine   introdotto   il   termine   SIRS:   systemic   inflammatory  
response   syndrome,   che   configura   quindi   una   abnorme   risposta   infiammatoria  
sistemica,   non   necessariamente   causata   da   una   batteriemia   (può   infatti   riconoscere  
molti  altri  agenti  causali),  contraddistinta  da  almeno  due  delle  condizioni  che  abbiamo  
citato  nella  definizione  ma  che  riportiamo  anche  qua  sotto:  

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 -­ Febbre  >38°C  o  ipotermia  <36°C  
L’ipotermia  è  un  fattore  prognostico  negativo.    
-­ Tachicardia  (>90  bpm)  
-­ Tachipnea  (>20/m  o  pCO2  <32  mmHg)  
-­ Leucocitosi   (>12.000/mm3   o   leucopenia   <4000/mm3   o   forme   immature  
<10%)    
Anche  la  leucopenia  è  un  indice  prognostico  negativo.  

Questa   immagine   spiega   abbastanza   bene   la   relazione   tra   SIRS,   sepsi,   infezione,  
! !
batteriemia  e  altre  condizioni  che  possono  causare  SIRS  con  meccanismo  non  infettivo,  
come  ustioni,  pancreatite,  traumi  ed  epatopatie.    

Sintomatologia  

La  febbre,  associata  a  brivido,  è  un  segno  costante.  Il  momento  in  cui  si  hanno  brividi  è  il  
momento   migliore   per   prelevare   il   sangue   per   le   emocolture,   in   quanto   dovrebbe  
rappresentare   il   picco   della   batteriemia.   Possono   essere   associati   anche   altri   sintomi,  
quali  cefalea,  nausea,  confusione.  L’alterazione  del  sensorio  è  un  segno  tipico  di  SIRS  
ed   è   frequente   soprattutto   nei   pazienti   anziani.   Esistono   poi   i   sintomi   da   localizzazione  
d’organo:  

-­ Tosse,   fa   pensare   ad   una   sepsi   a   partenza   dall’apparato   respiratorio,   setting  

molto  tipico  dei  pazienti  ricoverati  in  terapia  intensiva,  nei  quali  quasi  sempre  le  
sepsi  originano  da  focolai  infettivi  nel  polmone,  magari  non  evidenti.    
-­ Disuria  e  pollachiuria  possono  far  pensare  ad  una  sepsi  a  partenza  urinaria.  
-­ Cefalea  e  segni  di  irritazione  meningeale  possono  far  pensare  ad  una  sepsi  a  
partenza  meningea  (meningite  batteriemica).  
-­ …  

Febbre,   tachicardia   ed   estremità   calde   sono   segni   presenti   praticamente   nella   totalità  
dei   pazienti   settici.   La   comparsa   di   segni   di   localizzazione   d’organo   (es:   tachipnea,  
oliguria,  confusione…)  è  spia  dell’aggravarsi  della  condizione,  che  sta  progredendo  verso  
un   quadro   di   lesioni   organiche   (da   ipossia   e   accumulo   di   cataboliti)   ed   infine  

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insufficienza   multiorgano.   I   determinanti   del   danno   tissutale   sono   principalmente  
l’ipossia   tissutale,   la   conseguente   acidosi,   il   ridotto   apporto   di   substrati   energetici   e   la  
mancata   rimozione   di   cataboliti   tossici.   Ogni   organo   darà   luogo   a   manifestazioni  
specifiche,  cui  sono  associati  reperti  anatomopatologici  altrettanto  caratteristici:  

-­ Rene  !  Necrosi  tubulare  acuta  

-­ Polmone  !  ARDS  
-­ Fegato  !  Necrosi  focale  
-­ Encefalo  !  Ischemia  focale,  emorragia  
-­ Cute  !  Gangrena  periferica  
-­ Surreni  !  Emorragia  (Waterhouse-­Friederichsen)  
-­ Intestino  !  Ischemia,  ulcerazioni  

Epidemiologia  

L’invecchiamento  progressivo  della  popolazione  occidentale  e  l’aumento  del  numero  di  

individui   con   deficit   immunitari   iatrogeni   o   di   altra   origine,   hanno   determinato   un  
aumento  importante  dell’incidenza  della  sepsi,  triplicata  in  20  anni.  Inoltre,  vi  sono  state  
importanti   variazioni   eziologiche:   se   una   volta   erano   prevalenti   le   sepsi   da   gram  
negativi,   oggi   prevalgono   invece   quelle   da   gram   positivi.   Le   sepsi   fungine   sono  
aumentate  del  200%.    

La   letalità   delle   sepsi,   invece,   è   notevolmente   diminuita   rispetto   a   30   anni   fa,   pur  
essendo   ancora   importante:   questo,   perché   disponiamo   oggi   di   antibiotici   e  
antinfiammatori  più  potenti,  nonché  di  terapie  di  supporto  più  avanzate  ed  efficaci.    

Fattori  di  rischio  per  sepsi  nosocomiale  

I  pazienti  ricoverati  in  terapia  intensiva,  di  sesso  maschile  e  di  età  avanzata  sono  i  più  a  
rischio  di  fare  una  sepsi,  in  assoluto.    

La   presenza   di   cateteri   venosi   deve   far   sospettare   una   sepsi   a   partenza   primaria   dal  
torrente   circolatorio,   mentre   un   catetere   urinario   può   essere   veicolo   di   patogeni   che  
causano   sepsi   a   partenza   urinaria.   I   cateteri   vascolari   sono   di   gran   lunga   il   più  
importante   fattore   di   rischio   per   lo   sviluppo   di   sepsi   nei   pazienti   nosocomiali.   Per   i  
cateteri   vascolari,   il   rischio   aumenta   se   il   catetere   è   inserito   in   un   vaso   femorale   o   in  
giugulare.   Anche   il   tipo   di   catetere   impiegato   e   la   durata   della   cateterizzazione   sono  
fattori   di   cui   tenere   conto.   I   port   che   si   usano   in   ambito   oncoematologico,   tra   i   cateteri   a  
lungo  termine,  sono  quelli  che  presentano  il  rischio  infettivo  più  contenuto.  

 Un   paziente   recente   sottoposto   a   chirurgia   addominale   (e   in   genere,   ogni   tipo   di  

chirurgia   “sporca”)   può   sviluppare   una   sepsi   da   contaminazione   della   flora   batterica  
intestinale.   Terapie   immunosoppressive   e   situazioni   di   immunodepressione  
mettono  il  paziente  a  rischio  di  sepsi.  Chiaramente,  poi,  un  ruolo  importante  lo  giocano  
le   comorbidità:   diabete   mellito,   alcolismo   epatopatie,   neoplasie,   AIDS   e   neutropenie  
sono  tutte  condizioni  che  predispongono  allo  sviluppo  di  una  sepsi.    

Patogenesi  

Le  molecole  associate  ai  patogeni  (anche  dette  PAMPs  –  pathogen  associated  molecular  
profiles)   giocano   un   ruolo   essenziale   nella   patogenesi   della   sepsi   e   dello   shock   settico:  
infatti,   essi   possono   essere   riconosciuti   da   speciali   recettori   situati   sulle   cellule  
dell’immunità   innata:   per   esempio,   possono   essere   attivati   i   Toll-­‐like   Receptors   delle  
cellule   mononucleate   ed   endoteliali.   Questo   evento   porta   all’avvio   di   un   processo  
flogistico   acuto   generalizzato   (SIRS),   in   cui   le   citochine   infiammatorie   giocano   un   ruolo  
centrale.  In  particolare  è  da  ricordare  il  ruolo  di  IL-­‐1,  TNFα,  IL-­‐6  e  IL-­‐8.    

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Il  TNFα  viene  rilasciato  principalmente  dai  macrofagi,  in  questo  caso  attivati  dai  PAMPs,  
ed   esercita   a   livello   sistemico   importanti   azioni   che   spiegano   molte   delle   alterazioni   che  
!
si  osservano   in  corso  di  sepsi:   !

1) Febbre   –   TNF   e   IL-­‐1   sono   sinergici   nello   stimolare   cellule   dell’ipotalamo   alla  
produzione  di  prostaglandine.  Queste  molecole  sono  in  grado  di  spostare  il  set-­‐
point   della   termoregolazione   nell’ipotalamo.   Gli   inibitori   delle   COX   hanno   effetto  
antipiretico   perché   inibiscono   la   biosintesi   di   queste   sostanze   contrastando  
l’azione  del  TNF  e  dell’IL-­‐1.    

2) Induce   la   produzione   di   proteine   di   fase   acuta   (es:   SAP   e   fibrinogeno)   da   parte  

degli  epatociti,  sinergicamente  a  Il-­‐1  e  Il-­‐6.    

3) La   stimolazione   prolungata   da   parte   di   grandi   quantità   di   TNF   induce   gravi  

effetti   metabolici:   dapprima   si   ha   una   massiccia   stimolazione   del   tessuto  
muscolare  per  l’utilizzo  di  glucosio;  questa  stimolazione,  però,  è  ben  presto  resa  
vana   dall’insorta   incapacità   del   fegato   a   sostenere   la   glicemia   con   substrati  
glicogenici   (glicogeno,   amminoacidi).   In   più,   il   TNF   esercita   un   effetto   di  
inibizione   sulla   lipoproteina   lipasi:   pertanto   è   compromessa   la   possibilità   di  
liberare  acidi  grassi  dalle  lipoproteine  plasmatiche  a  sostegno  del  metabolismo.  
Questa   si   traduce   in   un   danno   ingente   al   tessuto   muscolare   ed   adiposo,  
caratteristico  del  quadro  della  cachessia.  

4) Il   TNF   può   provocare   trombosi   con   diversi   meccanismi.   Innanzitutto   induce,  

nell’endotelio,   la   liberazione   di   fattore   tissutale,   che   è   quindi   libero   di   dare  
origine   alla   cascata   coagulativa   attivando   il   fattore   VII.   Inoltre,   inibisce   la  
trombomodulina,  la  cui  azione  è  essenziale  per  l’attivazione  della  proteina  C,  un  
importante   anticoagulante   fisiologico.   Infine,   dobbiamo   tenere   conto   che   elevate  
concentrazioni   di   TNF   si   traducono   al   livello   della   microcircolazione   in  
un’ingente  espressione  di  molecole  di  adesione  sull’endotelio  delle  venule  post-­‐
capillari:   qui   si   concentrano   dunque   leucociti   che   finiscono   per   incastrarsi  
intasando   i   capillari.   E   in   effetti   era   proprio   questo   che   accadeva   nei   tumori:   si  

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 formavano   dei   trombi   nella   circolazione   della   massa   tumorale   che   quindi  
presentava  zone  necrotiche:  da  qui  il  nome  di  tumour  necrosis  factor.    

5) Alte   concentrazioni   di   TNF   hanno   effetti   di   forte   riduzione   della  

contrattilità  miocardica  e  del  tono  vascolare!  

Alla   luce   di   queste   considerazioni   possiamo   ben   capire   la   patogenesi   dello   shock  
settico.   Lo   shock   settico   è   la   condizione   verso   la   quale   tende,   fatalmente,   qualsiasi  
condizione   di   shock   (emorragico,   ostruttivo,   cardiogeno,   neurogeno   ecc…),   e   la  
ragione   è   piuttosto   banale:   talmente   banale   da   essere   alla   fine   sconvolgentemente  
letale.  Nelle  fasi  avanzate  dello  shock  si  producono  delle  vere  e  proprie  ulcerazioni  
nelle   mucose,   in   particolare   in   quella   intestinale.   Questo   permette   l’entrata   nel  
circolo   sanguigno   del   più   letale   cavallo   di   troia   contenuto   all’interno   del   nostro  
organismo:   una   schiera   infinita   di   batteri   gram   negativi   che   fino   a   pochi   minuti  
prima   erano   i   nostri   alleati   irrinunciabili   nella   digestione…!   La   quantità   di   LPS   che  
entra   in   circolo   è   esorbitante,   così   come   è   esorbitante   la   quantità   di   TNF   che   si  
libera.  Il  risultato  lo  conosciamo  bene,  si  tratta  solo  di  guardarlo  da  un  altro  punto  di  
vista:  

-­‐ Collasso  cardiocircolatorio  

-­‐ Coagulazione  intravascolare  disseminata  

-­‐ Gravi  alterazioni  metaboliche  

Il   TNFα   non   è   certamente   l’unico   responsabile   delle   alterazioni   che   caratterizzano   la  

SIRS  in  corso  di  batteriemia,  ma  certamente  è  paradigmatico.    

! !
 
Un   altro   attore   importante   è   il   monossido   di   azoto.   I   macrofagi   attivati   e   le   cellule  
endoteliali  producono  enormi  quantità  di  NO:  se  pensiamo  che  la  sepsi  è  una  condizione  

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infiammatoria   sistemica,   possiamo   immaginare   l’entità   della   produzione   di   monossido  
d’azoto   in   questa   situazione:   in   effetti,   oggi   si   ritiene   che   le   elevatissime   quantità   di  
monossido  d’azoto  che  si  ritrovano  in  corso  di  sepsi  siano  importanti  nel  determinismo  
della  grave  ipotensione  che  si  ha  in  questa  condizione.  

Quali   sono   le   sostanze   batteriche   che   causano   l’attivazione   della   risposta   infiammatoria,  
cioè  i  PAMPs?  

-­‐ Lipopolisaccaride  dei  gram  negativi  

-­‐ Peptidoglicano  
-­‐ Acidi  lipoteicoici  dei  gram  positivi  
-­‐ Enzimi  
-­‐ Esotossine  dei  gram  positivi  
-­‐ Superantigeni  dei  cocchi  gram  positivi.  I  superantigeni  sono  proteine  che  si  legano  
alle   molecole   MHC   di   classe   II   (in   particolare   DQ)   e   sono   in   grado   poi   di   legare   in  
modo   aspecifico   i   recettori   delle   cellule   T:   quindi,   un   superantigene   è   in   grado   di  
attivare   qualsiasi   cellula   T,   a   prescindere   dalla   sua   specificità   antigenica,   perché  
possiede   affinità   intrinseca   per   il   TCR.   Il   risultato   è   una   massiccia   attivazione  
policlonale   delle   cellule   T,   che   rilasciano   citochine   causano   una   vera   e   propria  
tempesta   citochinica.   Esempi   di   superantigeni   sono   le   TSST   (tossine   della  
sindrome  da  shock  tossico)  di  S.  aureus  e  S.  pyogenes.  

Diagnosi  

Di  fronte  ad  un  paziente  che  matcha  i  criteri  per  la  SIRS,  è  importante  stabilire  se  si  tratti  
di  una  SIRS  infettiva  o  meno.  Esistono  indagini  che  ci  possono  orientare:  

-­‐ -­          PCR  +  VES  

-­‐ -­          Procalcitonina  
Alterazioni   della  
procalcitonina   depongono  
per   un’infezione   batterica,  
e   ormai   questo   marker   è  
utilizzato  ampiamente.  
-­‐ -­           IL-­6,   IL-­2,   IL-­8,   TNFα  
(ricerca   citochine)   +  
eventuale   ricerca  
endotossine  
Il   dosaggio   di   queste  
citochine  ancora  non  è  uno  
standard.  
-­          Emocromo  
Una   leucocitosi   depone   per   un’infezione   batterica,   ma   una   leucopenia   è   un   segno  
prognostico   negativo,   perché   testimonia   uno   stato   di   ridotta   competenza   immunitaria.  
La   piastrinopenia   può   indicare   l’evoluzione   verso   una   CID,   evento   da   temere   in   un  
paziente  settico.    
-­‐ Funzione  coagulativa  
Allungamento   del   PT,   dell’aPTT,   riduzione   del   fibrinogeno   e   aumentati   livelli   dei   D-­‐
dimeri   sono   indici   che   ci   portano   a   sospettare   una   coagulopatia   da   consumo,   quindi   una  
CID.   Certamente,   però,   nel   paziente   epatopatico   possono   essere   semplicemente  
espressione  del  deficit  di  sintesi  dei  fattori  coagulativi.  
-­‐ Funzionalità  renale  ed  elettroliti  
L’iperkaliemia  può  segnalare  l’inizio  di  una  rabdomiolisi.  

  9  
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L’oliguria  e  l’anuria  sono  segni  di  progressione  verso  lo  shock.  
 
-­‐ Funzionalità  epatica  
Indici  di  citolisi:  AST,  ALT,  LDH,  bilirubina  
-­            Albumina  
Tende  a  decrescere  
-­            Glicemia    
La   glicemia   tende   a   calare,   poiché   inizialmente   il   TNFα   induce   una   massiva   utilizzazione  
di   glucosio   da   parte   del   tessuto   muscolare;   in   un   secondo   momento,   però,   esaurito   il  
glucosio,   si   va   incontro   ad   ipoglicemia,   in   quanto   risulta   essere   inibita   l’attiva  
gluconeogenetica   a   livello   epatico.   Inoltre,   essendo   inibita   l’attività   lipolitica   periferica,  
sempre   ad   opera   del   TNFα,   si   assisterà   all’inizio   del   breakdown   muscolare,   che   potrà  
anche  dare  origine  a  quadri  di  chetosi.  
-­              Acidosi  
Ovviamente,   in   condizioni   di   ipossia   tissutale   si   avrà   accumulo   di   lattato:   la   lattacidemia  
è  un  parametro  importante,  e  livelli  elevati  sono  prognosticamente  sfavorevoli.  
-­              EGA  
Inizialmente   si   avrà   alcalosi   respiratoria   a   causa   della   tachipnea.   Con   l’avanzare   della  
situazione,  si  instaura  invece  acidosi  metabolica.  

Emocolture  

L’emocoltura   è   il   procedimento   diagnostico   fondamentale   nel   paziente   con   sepsi  

accertata   o   sospettata,   poiché   ci   permette   di   conoscere   genere   e   specie   del   patogeno  
infettante   e   la   sua   chemiosensibilità   (antibiogramma).   Le   emocolture   si   effettuano  
possibilmente   al   picco   febbrile,   o   comunque   quando   il   paziente   presenta   brividi   (il  
brivido  rappresenta  un  segno  di  movimento  batterico  nel  torrente  circolatorio),  perché  
in   queste   situazioni   abbiamo   la   massima   probabilità   di   “beccare”   la   batteriemia.   In  
genere   se   ne   effettuano   3   a   distanza   di   20-­‐30   minuti   l’una   dall’altra.   Il   volume   è   un  
argomento   critico:   sarebbe   meglio   poter   avere   30   ml   di   sangue   per   campione,   perché  
minimizzeremmo   i   falsi   negativi.   In   realtà,   però,   gli   analyser   di   laboratorio   leggono  
provette   da   pochi   millilitri   (8-­‐10   ml),   e   questo   è   un   problema.   In   genere,   il   prelievo   NON  
si  fa  dai  cateteri  intravascolari.    

Si   procede   all’emocoltura   anche   se   è   stata   iniziata   una   terapia   antibiotica,   grazie   a  

tecniche  speciali  che  utilizzano  resine.  

Il   medico   deve   essere   capace   poi   di   interpretare   correttamente   il   risultato  

dell’emocoltura:   per   esempio,   una   singola   emocoltura   positiva   per   S.   epidermidis   è  
molto  probabilmente  determinata  da  una  contaminazione  da  batteri  cutanei  verificatasi  
nel   momento   del   prelievo,   magari   per   una   disinfezione   non   perfetta.   Invece,   una   singola  
emolcoltura  positiva  per  un  gram  negativo  deve  essere  interpretata  come  un  indicatore  
di   sepsi   da   gram   negativo,   poiché   la   presenza   di   tali   batteri   nel   sangue   è   sempre  
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sicuramente   indice   di  
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candidemia,  mentre  per  la  C.  
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di   contaminazione   del  
campione.    
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10 / 356
Eziologia  

Il  setting  clinico  in  cui  si  verifica  la  sepsi  è  spesso  predittivo  dell’agente  eziologico.  Per  
esempio,   pazienti   con   ferite   chirurgiche   pulite,   CVC,   protesi,   tossicodipendenti   e  
neutropenici,   splenectomizzati,   quasi   sempre   fanno   sepsi   da   Stafilococchi   (aureus,  
epidermidis,   coagulasi   negativi).   I   pazienti   in   cui   la   sepsi   è   il   risultato   di   un’infezione  

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urinaria  o  del  posizionamento  di  un  catetere  vescicale,  si  ha  spesso  l’eziologia  da  E.  coli  
(o   comunque   Enterobacteriaceae)   ed   Enterococci.   Nei   pazienti   che   fanno   sepsi   in   un  
contesto   nosocomiale,   e   nei   pazienti   immunodepressi,   sono   comuni   le   sepsi   da   bacilli  
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gram  negativi,  stafilococco  aureo  e  miceti.    

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intravascolari   ed   esposti   alla   tipica   flora   nosocomiale,   le   infezioni   da   S.   aureus   MRSA,  
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Pseudomonas  e  bacilli  gram  negativi  sono  molto  più  frequenti  rispetto  a  quanto  si  veda  
nei   pazienti   domiciliari.   Nei   pazienti   domiciliari,   invece,   prevale   l’eziologia   da   S.  
pneumoniae  (polmoniti,  meningiti,  sinusiti,  otiti  medie),  anaerobi  (diabetici),  MSSA  ed  E.  
coli   (infezioni   urinarie).   Chiaramente,   nel   paziente   domiciliare   gli   stafilococchi   sono  
quasi   sempre   meticillino-­‐sensibili.   Inoltre,   nei   pazienti   nosocomiali,   la   durata   della  
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degenza   correla   con   il   tipo   di   patogeno   responsabile   della   sepsi:   se   un   paziente  
ricoverato   fa   una   sepsi   nei   primi   giorni   di   degenza,   si   tratta   quasi   sempre   di   uno  

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stafilococco  o  di  un  E.  coli.  Andando  avanti  con  la  degenza,  invece,  aumenta  l’incidenza  
delle  sepsi  da  gram  negativi  difficili  e  da  miceti.  

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Le   sepsi   da   gram   positivi,   in   generale,   hanno   un   tasso   di   letalità   inferiore   a   quelle   da  
gram  negativi  e  da  miceti.  

Terapia  

L’approccio   terapeutico   si   articola   su   tre   fronti:   terapia   eziologica   antibatteria   (o  

antifungina),   terapia   patogenetica   (Antinfiammatoria)   e   attuazione   di   misure   di  
supporto;   la   sola   terapia   antibiotica   infatti   non   è   sufficiente   nella   sepsi   grave   e   nello  
shock   settico.   La   terapia   di   supporto   è   mirata   alla   correzione   degli   squilibri  
cardiovascolari  e  delle  disfunzioni  d’organo.  La  riduzione  della  risposta  infiammatoria,  è  
ancora  un  punto  molto  dibattuto  e  ancora  controverso.    

Terapia  antibiotica  

La   sepsi   è   una   patologia   molto   complessa   e   potenzialmente   fatale:   dobbiamo   aggredirla,  

e   useremo   quindi   antibiotici   battericidi   (o   fungicidi),   non   batteriostatici.   Questo  
criterio   esclude   farmaci   come   macrolidi,   tetracicline,   rifampicina,   lincosamidi.  
Utilizzeremo  invece  β-­lattamici,  aminoglucosidi,  fluorochinoloni  e  glicopeptidi,  più  
eventualmente   nuovi   farmaci   come   Linezolid   e   Daptomicina.   La   via   di  
somministrazione   è   ovviamente   quella   endovenosa.   Bisogna   utilizzare   dosi   elevate,  
senza  temere  effetti  collaterali.  L’inizio  della  terapia  deve  essere  il  più  precoce  possibile,  
poiché  la  partita  nella  sepsi  si  gioca  nelle  prime  ore.  La  durata  della  terapia  è  variabile  
anche  in  relazione  alle  caratteristiche  del  patogeno:  si  va  da  6  giorni  a  2-­‐3  settimane.    

In   genere   si   utilizzano   associazioni   sinergiche   in   terapia   empirica:   il   classico   esempio  

può   essere   rappresentato   dall’assocazione   aminoglucoside   +   β-­‐lattamina   semisintetica.  
Oltre   alla   sinergia   intesa   come   potenziamento   dell’azione   battericida,   l’associazione   di  
due   antibiotici   consente   un   ampliamento   dello   spettro,   anche   in   caso   di   infezioni  
polimicrobiche.   Inoltre,   le   associazione   terapeutiche   consentono   di   minimizzare   il  
problema  dell’emergenza  delle  resistenze  in  corso  di  terapia.    

Quando  il  laboratorio  ci  fornisce  la  diagnosi  eziologica  precisa,  possiamo  attuare  una  de-­
escalation   therapy:   ovvero,   si   passa   ad   antibiotici   a   spettro   meno   ampio,   magari   anche  
meno  costosi,  per  evitare  di  sprecare  antibiotici  a  largo  spettro  che  a  questo  punto  non  
sono   più   necessari.   Un   esempio   operativo:   abbiamo   un   paziente   con   sepsi   a   partenza  
cutanea.   Iniziamo   una   terapia   con   ceftriaxone   e   clindamicina   (che   si   concentra   molto  
bene   nella   cute).   Arriva   la   risposta   delle   emocolture,   che   riporta   la   presenza   di  
streptococchi   penicillino-­‐sensibili.   A   questo   punto   possiamo   tranquillamente   passare  
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all’amoxicillina-­‐clavulanico,   oppure   addirittura   alla   semplice   penicillina   G   in   infusione  
continua.   %/*'#'.$
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Per   la   terapia   empirica   della   sepsi   ad   acquisizione   domiciliare,   in   genere   causata   da  
Streptococchi   e   Stafilococchi   penicillino-­‐sensibili,   o   al   massimo   da   un   E.   coli,   può   andare  
benissimo  una  monoterapia  con  una  penicillina  protetta  (oltretutto  attiva  anche  contro  
anaerobi   ed   enterococchi),   oppure   una   cefalosporina   di   terza   generazione.   In   soggetti  
allergici   !"#$%$&#$'&#()*+$*,(-+$)$'*
ai   β-­‐lattamici,   possiamo   impiegare   un   fluorochinolone.   Da   valutare,   semmai  
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di  un  aminoglucoside  per  coprire  meglio  i  gram  negativi.    

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Diverso   è   il   discorso   per   la   sepsi   ad   acquisizione   nosocomiale,   in   cui   sono   implicati  
patogeni   difficili   e   multiresistenti.   Dobbiamo   coprire,   quindi,   Pseudomonas,   gram  
negativi  difficili  e  stafilococchi,  in  particolare  gli  MRSA.  Utilizzeremo  quindi  piperacillina  
(o,   in   pazienti   allergici,   un   fluorochinolone   di   seconda   generazione),   più   un  
aminoglucoside   per   fare   sinergia,   più   un   glicopeptide   (o   daptomicina   o   linezolid).   In  
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alternativa,   possiamo   sostituire   la   piperacillina   e   l’aminoglucoside   con   un  
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carbepenemico,   sempre  però  in  associazione  al  glicopeptide.  

 
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Resistenze  

Le   resistenze   sono   oggi   un   problema   importantissimo,   all’ordine   del   giorno   nella   sepsi  
nosocomiale,   ma   purtroppo   in   evidente   espansione   anche   in   comunità.  
Tradizionalmente,   i   gram   negativi   sono   produttori   di   β-­‐lattamasi:   le  
enterobacteriaceae   mostrano   sempre   più   frequentemente   resistenze   alle   β-­‐lattamine  
mediate   dall’acquisizione   di   β-­‐lattamasi   ESBL   (a   spettro   espanso).   Gli   E.   coli   ESBL,   per  
esempio,  sono  sensibili  solamente  ai  carbapenemici,  ma  purtroppo  si  comincia  ad  avere  
notizia  anche  di  patogeni  in  grado  di  produrre  carbapenemasi.  

Pseudomonas   è   intrinsecamente   resistente   a   molti   antibiotici   e   può   acquisire  

resistenza   ad   una   varietà   incredibile   di   farmaci,   spesso   per   riduzione   dell’espressione  
delle  porine.  

Gli   stafilococchi   mostrano   sempre   più   spesso   il   fenomeno   della   meticillino   resistenza;  
oggi,   però,   anche   negli   stafilococchi   si   comincia   ad   osservare   la   vancomicino-­‐
resistenza,che   può   essere   mediata   sia   dall’acquisizione   di   plasmidi   VanA   da  
enterococchi,   sia   dall’aumento   dell’espression   del   dimero   D-­‐alaninico   (resistenza  
intermedia,  VISA).  

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Gli  enterococchi  sono  sempre  più  spesso  vancomicino-­‐resistenti  ad  alto  grado  (vanA)  e,  
purtroppo,   anche   resistenti   agli   aminoglucosidi,   fatto   che   vanifica   le   classiche  
associazioni   terapeutiche   che   si   usano   nelle   gravi   infezioni   enterococciche   (es:  
ampicillina  +  aminoglucoside  +  vancomicina).  

Gestione  del  CVC  nei  pazienti  settici  

Se   i   pazienti   evolvono   verso   una   sepsi   grave   o   uno   shock   settico,   in   genere   si   cerca   di  
rimuovere   il   catetere.   Altre   indicazioni   alla   rimozione   sono:   tromboflebite   o  
arrossamento   nel   sito   di   inserimento;   presenza   di   microrganismi   particolarmente  
virulenti  o  difficili  da  eradicare.  

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Terapia  di  supporto  

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Per   quanto   riguarda   l’uso   degli   steroidi,   una   metanalisi   ha   evidenziato   come   essi  
peggiorino  l’outcome  nei  pazienti  meno  gravi,  e  come  invece  siano  benefici  nei  pazienti  
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con  ! sepsi   grave   e,   soprattutto,   shock   settico.   In   quest’ultimo   caso,   sembra  
particolarmente   indicata   la   somministrazone   di   steroidi     a   basse   dosi.   In   tutti   gli   altri  
casi,  il  gioco  non  vale  la  candela.    

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2.    Endocarditi  infettive  
Insieme  di  condizioni  clinico-­‐patologiche  caratterizzate  da  un  interessamento  flogistico  
dell’endocardio.   E’   possibile   suddividere   le   varie   forme,   da   un   punto   di   vista   ezio-­‐
patogenetico,   in   due   categorie   principali:   Endocarditi   Infettive   e   Endocardite   Non  
Infettive.   Le   forme   non   infettive   sono   decisamente   più   rare   e   sono   caratterizzate,   per  
definizione,   da   emocolture   negative   e   vegetazioni   endocardiche   sterili;   l’endocardite  
marantica,  associata  alla  presenza  di  tumori  maligni,  e  la  Sindrome  di  Liebmann-­‐Sacks,  
manifestazione   endocardica   del   LES,   sono   i   due   esempi   più   eclatanti   di   questa   categoria.  
Tuttavia,  quando  parliamo  di  endocarditi,  il  riferimento  è  in  genere  alle  forme  infettive,  
di   gran   lunga   più   frequenti.   Le   endocarditi   infettive,   per   definizione,   rappresentano   stati  
infettivi   delle   strutture   cardiache,   ovvero   sia   delle   componenti   biologiche   esposte  
all’interno   delle   camere   cardiache   sia   degli   eventuali   dispositivi   di   natura   artificiale   ivi  
inseriti/impiantati   (ad   esempio   pacemaker,   cateteri,   ecc).   Il   processo   infettivo   è   in  
genere   localizzato   sulle   superfici   valvolari   (N.B:   l’agente   patogeno   si   localizza   più  
frequentemente  dal  lato  della  cavità  a  minor  pressione),  ma  possono  essere  interessati  
anche  difetti  settali,  corde  tendinee  e  endocardio  murale.  La  tipica  lesione  endocarditica,  
dal   punto   di   vista   anatomo-­‐patologico,   è   rappresentata   dalla   vegetazione   endocardica,  
che  può  essere  fissa  o  mobile,  e  che  può  raggiungere  dimensioni  notevoli,  fino  anche  ad  
occludere   completamente   un   ostio   valvolare   determinando   un   gravissimo   quadro   di  
stenosi  valvolare  acuta.  Le  vegetazioni  sono  inoltre  substrato  fertile  per  la  formazione  di  
trombi   intracavitari   e   per   la   generazione   di   emboli   settici   (cioè,   contenenti   anche  
batteri)   che   possono   impegnarsi   nel   circolo   sistemico   determinando   fenomeni   ischemici  
(es:   stroke)   o   anche   infettivi:   ascessi   splenici,   ascessi   polmonari,   aneurismi   micotici,  
soprattutto  a  carico  del  circolo  cerebrale.  

Classificazione  

Oggigiorno   esistono   diverse   modalità   di   classificazione   delle   endocarditi   (da   adesso   in  

poi   utilizzeremo   il   termine   “endocarditi”   come   sinonimo   delle   forme   infettive,   le   più  
frequenti).  Una  prima  classificazione  può  essere  sulla  base  del  loro  decorso  clinico  in:  

-­‐ Acute  
-­‐ Subacute  
-­‐ Croniche  

Tale   classificazione   comporta   inoltre   alcune   differenze   prognostiche,   le   endocarditi  

acute  presentandosi  in  genere  come  quadri  piuttosto  severi.  

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Eziologia  

Per  quanto  riguarda  i  patogeni  implicati,  si  possono  distinguere  in:  

-­‐ Agenti   che   danno   molto   frequentemente   emocolture   positive  

(Streptococchi,  Stafilococchi,  Enterococchi)  
-­‐ Agenti   che   danno   spesso   emocolture   negative   (Brucella   melitensis,   miceti,  
Acinetobacter,  molti    bacilli  gram  negativi  come  il  gruppo  HACEK:  Haemophilus  
parainfluenzae  e   aphrophilus,   Actinobacillus   actinomycetemcomitans,  
Cardiobacterium  hominis,  Eikenella  corrodens,  Kingella  kingae).  
-­‐ Agenti   che   danno   sempre   emocolture   negative   (Coxiella,   Bartonella,  
Chlamydia,  Trophyrema  whippelii).  

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I  possibili  patogeni  si  associano  anche  ai  vari  tipi  di  decorso:  

-­‐ Danno   generalmente   decorso   acuto:   Streptococchi   β-­‐emolitici,   Stafilococcus  

aureus,  Streptococcus  pneumoniae,  Enterococci.  
-­‐ Danno  generalmente  decorso  subacuto:  Streptococcus  viridans,  Haemophilus,  
Acinetobacter,  HACEK,  Stafilococchi  coagulasi  negativi,  alcuni  Enterococci.  
-­‐ Danno  generalmente  decorso  indolente:  Coxiella  e  Bartonella.  

Streptococchi  

Gli  streptococchi  erano  tradizionalmente  i  principali  patogeni  alla  base  delle  endocarditi  
infettive.  Molto  frequentemente  implicati  erano  quelli  che  popolano  la  cavità  orale,  e  che  
possono  dare  batteriemia  in  corso  di  procedure  dentistiche,  ritenute  classicamente  alla  
base   delle   endocarditi   streptococciche.   Questi   streptococchi   sono:   S.   mutans,   S.   viridans,  
S.   salivarius,   S.   mitis.   Sono   generalmente   sensibili   alla   penicillina   G   e   la   terapia   può  
essere   di   breve   durata.   Tradizionalmente   si   raccomandava   la   profilassi   antibiotica   in  
caso  di  procedure  dentistiche:  oggi  sappiamo  che  anche  azioni  banali  e  quotidiane,  come  
la   masticazione   di   una   caramella   dura,   possono   causare   una   batteriemia   transitoria,  
pertanto   si   sono   ampiamente   riviste   le   linee   guida   relative   alla   profilassi   delle  
endocarditi   infettive,   limitando   l’indicazione   a   soggetti   a   rischio.   Gli   streptococchi  
davano   endocarditi   con   il   corteo   sintomatologico   classico,   comprendente   anche  
splenomegalia  e  noduli  cutanei  di  Osler,  tutti  segni  da  microembolizzazione  settica.  

Altri  streptococchi  implicati  sono:  

-­‐ S.   milleri   e   S.   anginosus:   questi   due   streptococchi   pososno   diffondere   per   via  
ematogena  e  richiedono  terapia  protratta.  
-­‐ S.   abiotrphya   e   S.   granulicatella:   sono   in   genere   scarsamente   sensibili   alla  
penicillina  G.    

Enterococchi  

Rappresentano   un   vero   problema   a   causa   della   sempre   più   frequente   resistenza   alla  
vancomicina,   generalmente   causata   dalla   presenza   di   plasmidi   codificanti   per   operoni  
denominati   VanA,   B,   C,   D   ed   E.   I   VanA   sono   resistenti   ad   alto   grado   e   neppure   la  
teicoplanina  è  in  grado  di  ucciderli.    

I  principali  enterococchi  patogeni  sono:  E.  faecium,  E.  faecalis,  E.  durans.  

Stafilococchi  

Oggi   gli   stafilococchi   sono   i   principali   responsabili   delle   endocarditi   infettive   (31%   nelle  
casistiche   europee,   42%   in   quelle   americane).   Nelle   infezioni   su   protesi   valvolare  
tendono  a  prevalere  gli  S.  aureus,  mentre  sui  device  cardiaci  troviamo  principalmente  i  
coagulasi   negativi.   Sono   molto   spesso   meticillino-­‐resistenti,   soprattutto   nel   caso   delle  
endocarditi   nosocomiali.   Ricordiamo   che   lo   S.Aureus   può   colpire   direttamente   valvola  
sana   diversamente   dagli   altri   agenti   patogeni   che   necessitano   particolari   condizioni  
favorenti  l’infezione,  tra  cui  un  danno  endoteliale.  

Miceti  

Soprattutto  nei  tossicodipendenti  per  via  endovenosa  troviamo  Candida  e  Aspergillus.    

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17 / 356
  
 
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Epidemiologia  
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 Patogenesi  

Diversi  fattori  concorrono  alla  patogenesi  interagendo  tra  loro.    

1. Fattori  predisponenti  dell’ospite  (quei  fattori  di  rischio  sopracitati)  

I  soggetti  di  età  superiore  a  65  anni  hanno  un  rischio  relativo  di  sviluppare  endocardite  
infettiva   nove   volte   superiore   a   quello   di   individui   giovani.   Le   endocarditi   infettive,  
inoltre,   sono   più   frequenti   negli   uomini,   forse   perché   negli   uomini   si   trova   più   spesso  
l’aorta  bicuspide,  condizione  predisponente.  
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2. Manovre  ed  eventi  che  determinino  una  batteriemia  transitoria  

Qui   abbiamo   cure   odontoiatriche   (anche   una   semplice   pulizia   dei   denti),   procedure  
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endovascolari,  endoscopiche,  urologiche.   6$*1(*"#-*'(#3,.')*'7#%%.$*./*#

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3. Tropismo  dell’agente  infettivo  per  l’endocardio  
 
4. Incapacità   del   sistema   immunitario   nell’eradicare   l’infezione   dal   tessuto  
valvolare,   che   non   possiede   vascolarizzazione   e   quindi   non   è   raggiungibile   dalle  
cellule  immunocompetenti.  Inoltre,  la  vegetazione  endocardica,  in  relazione  alla  sua  
struttura,   composta   di   fibrina,   detriti   cellulari,   batteri   e   leucociti,   è   difficilmente  
accessibile  e  costituisce  un  ideale  pabulum  di  crescita  per  i  batteri.  

Clinica  

Le   manifestazioni   cliniche   della   malattia   (sintomi   e   segni)   sono   la   conseguenza   di   tre  

meccanismi  attivi  simultaneamente:    
-­‐Processo  infettivo  !  conseguenze  legate  alla  patogenicità/tossicità  del  microrganismo  
e  alla  sua  proliferazione  e  propagazione  nell’organismo;  
-­‐Micro-­‐Macroembolismo   !   conseguenze   che   dipendono   principalmente   dalla   friabilità  
delle  vegetazioni;  
-­‐Alterazioni   immunologiche   !   conseguenze   che   derivano   dalla   produzione   di  
autoanticorpi  tramite  un  meccanismo  di  “molecular  mimicry”;  
L’esordio   può   essere   brusco   o   subdolo   (forme   subacute).   La   febbre   è   un   elemento  
importante,  e  nelle  forme  acute  è  generalmente  elevata,  remittente,  con  pattern  a  dente  
di   sega.   Nelle   forme   subacute   può   essere   bassa,   prevalentemente   serotina,   ondulante.  
Nelle  forme  da  stafilococchi  su  device,  la  febbre  tipicamente  manca.    
Il   soffio   è   un   altro   reperto   caratteristico:   può   essere   un   soffio   ex   novo   oppure   può  
presentarsi   come   una   modificazione   di   un   soffio   preesistente,   essendo   più   intenso   e  
rafforzato.   Un   paziente   che   presenti   soffio   e   febbre   deve   essere   considerato   affetto  
da  endocardite  fino  a  prova  contraria!  

I  sintomi  sono  dovuti  agli  effetti  locali,  cioè  alla  presenza  della  vegetazione  valvolare  e  
alla   progressiva   distruzione   del   tessuto   valvolare   con   possibile   evoluzione   anche  
improvvisa   in   insufficienza   cardiaca   acuta,   e   alle   conseguenze   dell’embolizzazione   a  
distanza   dalla   vegetazione   endocarditica.   L’embolizzazione   sistemica   può   causare  
lesioni   miliariformi   a   carico   di   un   vasto   numero   di   organi:   fegato,   milza,   polmoni,  
meningi,  sistema  nervoso  centrale.  Gli  effetti  dell’embolizzazione  possono  essere  di  tipo  
ischemico   (infarto   splenico,   ictus,   infarto   miocardico,   infarto   renale,   infarto   retinico,  
insufficienza   vascolare   acuta   dei   grandi   vasi)   oppure   a   carattere   infettivo:   ascessi   ed  
aneurismi  micotici.    

La  semeiotica,  oltre  alla  rilevazione  del  soffio  cardiaco,  ci  permette  di  osservare  alcune  
conseguenze  dell’embolizzazione  a  distanza:  

1. Petecchie:   sono   piccoli   spot   emorragici   che   si   possono   trovare   sulla   cute,   sulle  
mucose,  nel  cavo  orale,  sulle  congiuntive.    
2. Emorragie  del  letto  ungueale  e  sui  polpastrelli.  
3. Macchie  di  Roth:  macchie  retiniche  di  colore  rosso  con  centro  chiaro,  dovute  a  
fenomeni  infiammatori  ed  ischemici.  
4. Noduli   di   Osler:   piccoli   noduli   sottocutanei   molto   dolenti,   color   porpora,   fugaci.  
Si   trovano   soprattutto   a   livello   dei   polpastrelli,   dell’eminenza   tenar   e   al   livello  
della  pianta  dei  piedi.  
5. Chiazze   di   Janeway:   a   livello   delle   piante   dei   piedi   e   del   palmo   delle   mani,   sono  
macule  eritematose  con  centro  emorragico,  non  dolenti.  
6. Ippocratismo  digitale  in  caso  di  infezioni  croniche.    

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 Complicanze  

Possono   essere   distinte   in   cardiache   ed   extracardiache.   Nella   storia   dell’endocardite   vi   è  

invariabilmente   la   distruzione   completa   della   valvola   interessata,   con   un   quadro   di  
insufficienza  valvolare  acuta  che  porta  ad  edema  polmonare  acuto  e  morte  per  collasso  
cardiocircolatorio.   Nelle   endocarditi   su  
valvola   protesica   il   rischio   maggiore   è   3$")%&/+*4'('5.,+/+,6&+/0'
quello   relativo   alla   distruzione   dell’anulus  
valvolare,   che   porta   al   distacco   della   " !"#$%&'( )$%"$*+,& !#$%! &$'()*+$%,! -+! ).#,..+/!
protesi   con   conseguenze   emodinamiche   di   +%&)'0+! ,! 12,3'+0,! -)! ,%-$#)'-+0,! .3! 0'+#3.1+-,! $!
estrema   gravità.   Gli   emboli   possono   1$2($%)',!
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Laboratorio  

1. Indici   di   flogosi   alterati:   VES,   hsPCR   (utilizzabile   anche   per   monitorare  

l’andamento   della   terapia   vista   la   sua   bassa   latenza   nelle   variazioni),  
fibrinogeno.  
2. Leucocitosi  neutrofila  (non  è  la  regola)  
3. Trombocitopenia  (a  volte)  
4. Anemia  da  condizioni  croniche  (se  si  tratta  di  un’infezione  cronica)  
5. Immunocomplessi  circolanti  
6. Ipocomplementemia  
7. Fattore  reumatoide  

Le   emocolture   (almeno   3!)   sono   fondamentali   e   la   loro   positività   rappresenta   un  

importante  criterio  diagnostico:  sono  positive  nel  90%  dei  casi  di  endocardite  infettiva  
accertabile.    

[N.B   In   questo   caso   non   è   necessario   attendere   il   picco   febbrile   (con   brivido)   per  
effettuare   il   prelievo   ematico,   in   quanto   la   batteriemia   in   corso   di   endocardite   è   in  
genere  piuttosto  costante!]  

Esami  Strumentali  

L’esame   fondamentale   è   l’ecocardiografia,   che   ci   permette   di   documentare   la  

vegetazione   endocarditica.   La   transtoracica   ha   una   sensibilità   non   eccezionale   nel  
documentare   vegetazioni   poco   voluminose,   ragion   per   cui   può   essere   indicata  
l’esecuzione  di  una  ecocardiografia  transesofagea,  che  consente  una  visione  ottimale  ad  
alta  sensibilità  e  riesce  ad  individuare  con  precisione  anche  vegetazioni  molto  piccole.  In  
caso  di  endocardite  su  protesi  valvolare  è  mandatoria.    

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 TC   spirale   e   RMN   sono   importantissime   per   localizzare   i   fenomeni   embolici,   ma   non  
danno  informazioni  primariamente  utili  per  la  diagnosi  di  endocardite  infettiva.  

Criteri  Duke  

La   diagnosi   di   endocardite   infettiva   viene   posta   sulla   base   dei   criteri   della   Duke  
University,   riguardanti   diversi   parametri   clinici.   Riportiamo   qua   sotto   la   tabella  
completa  in  lingua  inglese.  

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Per   la   diagnosi   di   endocardite   infettiva   è   quindi   necessario   che   siano   soddisfatti  
contemporaneamente   o   due   criteri   maggiori   o   uno   maggiore   e   tre   minori   o,   tuttalpiù,  
cinque  minori  (meno  attendibile).  

Prognosi  

L’endocardite   ha   un’elevata   letalità   (se   non   trattata,   la   letalità   sale   al   90%),   intorno   al  
15-­‐20%   anche   nel   caso   venga   trattata   adeguatamente.   In   più   dell’80%   dei   casi   è  
necessario  l’approccio  chirurgico.  La  storia  naturale  dell’infezione  non  trattata  culmina  
ineluttabilmente  con  la  morte  del  paziente  per  insufficienza  cardiaca  acuta.  

Esistono  fattori  prognostici  negativi:  

1. Età  avanzata  
2. Endocardite  su  protesi  
3. Diabete  mellito  
4. Altre  comorbidità  importanti  
5. Complicanze  emboliche  
6. Sepsi  

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 7. Riscontri  ecocardiografici  particolari  

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8. Tipo  di  patogeno  
S.   aureus,   P.   aeruginosa,   Enterobacteriaceae   e   miceti   sono   i   patogeni   associati  
alla  prognosi  peggiore.  

Terapia  

I   possibili   approcci   terapeutici   possono   essere   chirurgici   e/o   medici.   L’endocardite   si  

affronta   analogamente   ad   una   sepsi,   poiché   si   configura   come   un’infezione   localizzata  
all’interno  del  torrente  circolatorio.  Quindi  ci  serve  un  antibiotico  battericida  dotato  di  
elevata  attività  intrinseca,  da  somministrare  per  via  parenterale  e  al  massimo  dosaggio.    

 
 

Almeno   inizialmente   si   deve   iniziare   con   associazioni   sinergiche   (β-­‐lattamina   +  

aminoglucoside).   La   durata   della   terapia   è   dalle   4   alle   8   settimane.   Nelle   infezioni   su  
protesi,  mai  meno  di  6  settimane.  

• Endocardite  streptococcica:  

Ampicillina  +  Gentamicina  

 
 

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 • Endocardite  stafilococcica:  

Se  MSSA:  Oxacillina  +  Gentamicina;  se  MRSA:  Vancomicina  o  Teicoplanina  

• Enterococco  

Se   è   sensibile,   ampicillina   +   gentamicina;   se   è   resistente:   vancomicina   o   teicoplanina   +  

gentamicina.  

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Oggi,   inoltre,   abbiamo   il   problema   emergente   delle   infezioni   fungine:   purtroppo   la  
terapia   delle   infezioni   fungine   è   complessa   e   ci   troviamo   sostanzialmente   sforniti   di  
farmaci  completamente  efficaci.  I  nuovi  azoli,  come  posaconazolo  e  voriconazolo  hanno  
elevata  attività  sulle  candide.    

Il   ricorso   alla   cardiochirurgia,   comunque,   è   inevitabile   nell’80%   dei   casi,   poiché   la  

funzione  valvolare  è  spesos  irrimediabilmente  danneggiata,  ed  è  necessaria  una  bonifica  
chirurgica   con   sostituzione   della   valvola   colpita.   Intervenire   chirurgicamente   è  
necessario   anche   in   tutti   i   casi   di   infezione   su   valvola   cardiaca   o   device,   date   le  
inevitabili  gravissime  complicanze.  

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I  principali  predittori  della  necessità  dell’intervento  chirurgico  sono:  

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Profilassi  delle  endocarditi  infettive  

Tenendo   presente   la   gravità   dell’infezione   endocarditica   e   la   possibilità   che   essa   si  

presenti   come   sequela   di   particolari   manovre   ed   eventi,   in   soggetti   con   fattori   di   rischio,  
si   comprende   l’importanza   di   precise   indicazioni   circa   la   profilassi.   In   precedenza   si  
tendeva   ad   indicare   la   profilassi   per   chiunque   si   sottoponesse   a   procedure   a   rischio,  
come   interventi   odontoiatrici.   Diversi   studi   hanno   però   evidenziato   come   la   morbilità  
per   ADR   in   seguito   a   somministrazione   di   antibiotici   a   scopo   profilattico   sia  
significativamente  più  elevata  della  morbilità  causata  da  endocarditi  contratte  in  seguito  
a   tali   procedure.   Pertanto,   le   più   recenti   linee   guida   indicano   la   profilassi   antibiotica  
soltanto   nei   soggetti   che   presentino   fattori   di   rischio,   per   esempio   anziani   con  
valvulopatie,  o  portatori  di  protesi  valvolari.  E’  stata  quindi  effettuata  una  stratificazione  
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del  rischio  di  contrarre  endocardite  in  seguito  a  procedure  per  varie  condizioni:  

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La  società  Europea  di  Cardiologia  ha  stilato  le  seguenti  linee  guida  per  quanto  riguarda  
la   profilassi   dele   endocarditi   infettive   in   occasione   di   manovre   medico-­‐chirurgiche   e  
odontostomatologiche,  tenendo  conto  dei  vari  gradi  di  evidenza  e  fornendo  un  livello  di  
raccomandazione:  

Le  linee  guida  della  Società  Italia  di  Malattie  Infettive  e  Tropicali  suggeriscono  invece  la  
profilassi  in  tutti  i  tipi  di  procedure  diagnostiche  a  rischio,  anche  quelle  che  secondo  la  
Società  Europea  di  Cardiologia  non  lo  richiederebbero.  Ognuno  è  quindi  libero  di  agire  
in  accordo  all’uno  o  all’altro  criterio.    

In  ogni  caso,  la  profilassi  si  effettua  con  i  seguenti  schemi:  

• Amoxicillina  2  g,  30’-­‐60’  prima  di  sottoporsi  alla  procedura.  

• In   caso   di   allergia   alle   β-­‐lattamine,   è   possibile   effettuare   la   profilassi   con   600   mg  
di   clindamicina   o   500   mg   di   azitromicina   o   500   mg   di   claritromicina,   in   dose  
singola.    

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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 3.    Meningiti  e  altre  infezioni  del  SN  
Processo   infiammatorio   di   Aracnoide   e   Pia   madre   (leptomeningi)   provocate   dalla  
localizzazione   diretta   di   un   agente   infettivo;   si   parla   quindi   di   meningiti   quando   sono  
interessate   le   leptomeningi,   mentre   utilizziamo   i   termini   meningoencefaliti,   nevrassiti  
ed  encefaliti  quando  è  interessato  il  sistema  nervoso  centrale  nella  sua  interezza.  

Le   meningiti   batteriche,   per   fortuna,   non   sono   frequenti   (incidenza:   5-­‐10   casi/100000  
abitanti/anno   e   più   colpite   le   età   estreme).   Lo   sono   di   più,   invece,   quelle   virali  
(incidenza:   5-­‐35   casi/100000   abitanti/anno   e   sono   più   colpiti   bambini   e   giovani   adulti),  
specialmente   in   alcuni   periodi   dell’anno.   Qualsiasi   patogeno,   in   teoria,   può   causare  
un’infezione   meningea,   ma   quelli   che   temiamo   di   più   sono   di   natura   batterica;  
certamente,   però,   dobbiamo   tenere   presente   anche   la   possibilità   che   virus,   miceti,  
protozoi,  elminti  e  micoplasmi  siano  causa  di  meningite,  specialmente  in  alcuni  contesti  
socioepidemiologici.  

Un’importante   criterio   classificativo   è   quello   che   distingue   le   meningiti   in   due   gruppi,   in  

base  all’aspetto  macroscopico  del  liquor:  

-­‐ Meningiti  a  liquor  torbido  

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Gli   agenti   più   comuni   di   meningite   a   liquro   torbido   sono   sicuramente   la   Neisseria  
meningitidis   (cocco   gram   negativo),   l’Haemophilus   influenzae   (bacillo   gram   negativo  
non  appartenente  alla  famiglia  delle  enterobatteriacee)  e  lo  Streptococcus  pneumoniae  
(cocco   gram   positivo).   Gli   stafilococchi   e   gli   Streptococchi   di   gruppo   B   sono  
frequentemente   agenti   di   meningite   nel   neonato.   Possibili   agenti   sono   anche   i   bacilli  
gram   negativi   enterobatteriacei   e   Pseudomonas;   infine,   Listeria   monocytogenes,   un  
bacillo   gram   positivo.   Quindi,   anche   l’esame   batterioscopico   –   oltreché   colturale   –   è  
importante,  poiché  se  anche  non  identifica  esattamente  il  patogeno,  ci  può  dire  a  quale  
categoria  appartiene  (es:  bacilli,  cocchi,  gram  positivi,  gram  negativi)  e  ci  permette  una  
terapia  empirica  più  razionale.  

  28  
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-­  Meningiti  a  liquor  limpido  

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Tutti   i   virus   neurotropi   possono   dare   meningiti   a   liquor   limpido   e   qui   da   noi   il   più  
frequente   è   senza   dubbio   il   virus   Toscana.  Tra   i   batteri,   molto   importante   è   ricordare   il  
micobatterio  tubercolare,  anche  in  relazioni  a  particolari  caratteristiche  liquorali  che  si  
ritrovano   in   questo   caso.   L’eradicazione   del   M.   tuberculosis   dal   sistema   nervoso   è  
incredibilmente  lunga  e  richiede  24  mesi  di  terapia;  la  meningite  tubercolare  è  spesso,  
comunque,   fatale.   Histoplasma,   criptococco   e   toxoplasma   sono   tipici   agenti   di   meningite  
nei   pazienti   immunodepressi.   Il   Trypanosoma   rhodesiensis   è   l’agente   eziologico   della  
malattia  del  sonno.  
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Alla   base   della   patogenesi   del   danno   da   meningite   non   vi   è   tanto   un’azione   citopatica  
diretta   degli   agenti   infettivi,   quanto   piuttosto   la   reazione   che   si   sviluppa   in   seguito  
all’infezione.   I   componenti   batterici   determinano   attivazione   dell’immunità   innata   e  
dell’endotelio,   con   ingente   richiamo   granulocitario   e   linfomonocitario;   anche   la   glia  
partecipa   attivamente,   con   alterazione   della   struttura   della   barriera   ematoencefalica   e    
attivazione   delle   funzioni   microgliali.   Le   citochine   ed   i   mediatori   della   flogosi  
determinano   l’interruzione   della   BEE,   edema   vasogenico   e   citotossico   (swelling),   con  
conseguente  compressione  dei  vasi  ematici  e  dei  ventricoli  cerebrali:  si  ha  così  accumulo  
di   liquor,   possibile   idrocefalo,   aumento   della   pressione   endocranica   e   ostacolo  
all’afflusso   ematico,   con   possibile   ipossia   tissutale   a   carico   dei   distretti   colpiti.   A  
quest’ultimo  punto  contribuisce  anche  l’alterazione  vasculitica  che  di  può  avere  a  causa  
della  flogosi  in  spazio  subaracnoideo.  

Clinica  

I  sintomi  cardine  sono  la  febbre,  la  cefalea  e  la  sindrome  meningea,  ovvero  un  corteo  di  
segni   e   sintomi   che,   in   base   al   meccanismo   fisiopatologico,   si   distinguono   in:   segni   e  
sintomi   di   ipertensione   endocranica,   i   segni   e   sintomi   di   irritazione   delle   radici  
spinali   e   i   segni   e   sintomi   di   iperestesia   diffusa   delle   componenti   sensitivo-­
sensoriali,  vegetative  e  psichiche.    
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I  segni  di  ipertensione  endocranica  sono:  

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I  segni  di  irritazione  delle  radici  spinali  sono:  

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rigido,   come   se  
*))324"5%2%2+26 avesse   ingoiato  
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punto   di  
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! ;(#+2'$"'>(.+"# fratture  
vertebrali,  in  casi  
! ;(#+2'$"'?*5@#,( particolari.    
! ;(#+2'$"'<"+$* I   segni   specifici  
! A*+2B.*'$"'?C5*#('0)*%%*+%(D+(2+*%26 di   irritazione  
delle   radici  
spinali  sono  molto  importanti  e  andrebbero  ricercati  in  tutti  i  casi  di  sospetto,  tenendo  
conto   che   alcune   manovre   risultano   positive   più   frequentemente   di   altre,   anche   a  
seconda  dei  casi  e  degli  individui.    

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Brudzinski  I  

Il   paziente   deve   stendere   supino,   con   le   dita   incrociate   dietro   la   nuca   e   le   gambe  
allineate,  deve  rilassare  i  muscoli;  si  flette  con  una  mano  la  nuca  del  paziente  mentre  con  
l'altra,   poggiata   sul   petto,   si   impedisce   l'alzarsi   del   torso   (col   movimento   risultante   è  
come   se   il   paziente   dovesse   guardarsi   i   genitali).   Questo   movimento   causa   lo   stiramento  
delle  meningi,  se  il  paziente  reagirà  cercando  di  flettere  ginocchia  e/o  anche  il  segno  si  
dirà  positivo,  se  ciò  non  avviene  sarà  negativo.  

 
 

Brudzinski  II  

Dopo   aver   fatto   stendere   il   paziente   supino   si   effettua   una   flessione   passiva   di   uno   degli  
arti  inferiori.  Se  tale  flessione  provoca  un  riflesso  analogo  nell'altro  arto  allora  il  segno  è  
da  considerarsi  positivo.  

 
Segno  di  Kernig  

Volendo  flettere  la  coscia  di  un  soggetto  supino  sul  bacino  mantenendo  la  gamba  estesa  
(articolazione   del   ginocchio   bloccata)   si   ottiene   invece   la   flessione   della   gamba   sulla  
coscia.   Analogo   significato   ha   il   fatto   che,   se   il   soggetto   è   seduto,   non   riesce   a   mantenere  
l'estensione  delle  gambe  e  tende  a  fletterle.  

Segno  di  Lasègue  

Viene  messo  in  evidenza  con  la  flessione  della  coscia  sul  bacino  a  gamba  estesa:  il  malato  
avverte   un  dolore  vivo  provocato  dallo  stiramento  del  nervo  ischiatico  che  si  irradia  alla  
colonna   vertebrale.   Esso   può   essere   indicativo   anche   di   irritazione   meningea.   Nelle  
meningiti  virali  questo  segno  è  in  genere  molto  sfumato.  

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Segno  di  Binda  

Se  il  paziente  ruota  la  testa,  alza  la  spalla  controlaterale.  

Segno  di  Lesage  

Si   ricerca   nei   lattanti   e   nei   neonati:   se   si   solleva   il   piccolo   da   terra,   normalmente  

dovrebbe  fare  il  classico  movimento  a  “pedalata”,  cosa  che  invece  non  accade  in  caso  di  
meningite.  

 
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Segni  di  iperestesia:  

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Nella   valutazione   neurologica   è   chiaramente   importante   anche   la   Glaskow   Come   Scale,  
che  riportiamo  qui  sotto.  

I  

pazienti  con  meningite  virale  in  genere  hanno  punteggi  di  13-­‐15,  mentre  i  pazienti  con  
meningite  batterica,  anche  a  seconda  
!"#$%&&'(della  fase  in  cui  si  trovano,  possono  anche  arrivare  
al  danno  cerebrale  grave  (4-­‐8)e  al  coma  profondo  (3).  
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La   clinica   è   utile,   ma   la   diagnosi   definitiva   si   può   avere   solo   con   l’esame   del   liquor  
cefalorachidiano,   ! 456*+*2.##(*,%0%70.8%*&0.9%
che  si  articola  in:  

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Esame   himico-­fisico  
-­‐ Esame  citologico  
-­‐ !m
Esame   ;)5;=*+*2.##(*,%0%70.8%*8'%9%
icrobiologico  

Sono  inoltre  importanti  criteri  epidemiologici  ed  esami  sierologici,  soprattutto  laddove  
non  si  riesca  ad  isolare  il  patogeno  dal  liquor  (soprattutto  virus,  quindi).  Le  metodiche  
radiologiche   possono   essere   d’aiuto   ma   hanno   un   valore   diagnostico   limitato.  
L’elettroencefalogramma   ha   la   sua   utilità   soprattutto   nella   diagnosi   delle   forme  
herpetiche.  

Quindi,   possiamo   dire   che   quella   di   meningite   sia   una   diagnosi   relativamente   semplice  
grazie   all’obiettività   clinica,   ma   talvolta   può   essere   difficile,   specialmente   nei   bambini,  
che  possono  manifestare  convulsioni  –  che  possono  essere  dovute  anche  semplicemente  
ad  una  patologia  febbrile  -­‐  o  solo  vomito,  senza  cefalea.  Negli  anziani,  inoltre,  abbiamo  la  
comparsa  di  alterazioni  dello  stato  di  coscienza,  abbastanza  poco  specifiche.  Nei  soggetti  

  32  
32 / 356
immunocompromessi,   inoltre,   il   quadro   tende   ad   essere   più   sfumato   a   causa   della  
minore  reazione  immunitaria.  

Alcune   caratteristiche   cliniche   possono   indirizzare   verso   l’eziologia   batterica   o   virale.  

L’esordio   brusco   è   tipico   delle   meningiti   batteriche,   mentre   l’esordio   subacuto   è   più  
caratteristico  delle  forme  virali.  La  presenza  di  petecchie  depone  per  una  meningite  da  
meningococco.   Un   rash   rubeoliforme   è   tipico   delle   forme   da   enterovirus,   da  
Haemophilus,  da  Salmonella  (macchie  sulla  base  del  torace),  e  da  Treponema  pallidum  
(rash  che  non  risparmia  neanche  palmi  delle  mani  e  piante  dei  piedi,  un  po’  come  accade  
in   corso   di   rickettsiosi).   La   presenza   di   erpes   labiale   o   genitale   può   far   pensare   ad   una  
menigite  herpetica  da  HSV  1  e  2,  rispettivamente.  Un’anamnesi  positiva  per  infezioni  dei  
seni  paranasali,  vie  aeree  superiori  e  orecchio  medio  nel  periodo  precedente  può  far  
pensare   a   Pneumococco   (otite   media,   anaerobi),   meningococco,   agenti   virali   ed  
Haemophilus  (vie  aeree  superiori,  seni  paranasali).  Se  il  paziente  ha  avuto  recentemente  
celluliti,  bisogna  pensare  a  stafilococchi  e  streptococchi.  

Esame  del  liquor  

La   rachicentesi   andrebbe   fatta   in   tutti   i   pazienti   con   sospetta   meningite.   Può   essere  
procrastinata   solo   per   permettere   indagini   radiologiche   mirate   ad   escludere   la   presenza  
di   edema   cerebrale   significativo,   poiché   in   tal   caso   potrebbero   verificarsi   complicanze  
gravi,  come  l’erniazione  cerebellare  e  dei  lobi  occipitali  in  fossa  cranica  posteriore.  

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La  puntura  lombare  si  effettua  in  genere  in  sede  L3-­‐L4  o  L4-­‐L5  ,  raramente  in  sede  L5-­‐S1.  

In   un   paziente   normale   il   liquor   esce   gocciolando   dall’ago,   e   non   zampillando,   come  

invece   accade   se   si   è   creata   ipertensione   endocranica   (liquor   può   fuoriuscire   anche   ad  
!"#$!%&!'%'()*+,
una  pressione  intorno  ai  250-­‐300  cmH2O!).  Mai  aspirare  il  liquor,  è  sufficiente  lasciarlo  
! -./01203453%1221%/16786345398%82%28:;./!<;./83963%1=% gocciolare.   Oggi   la   misurazione  
;41% >/3998.43% =8% ?@ABC% 60% DE+% F84% =36;G;5.% della   pressione   liquorale   non   si  
effettua   più,   poiché   considerata  
19989.H%.%=8%I@AEC%60%DE+%F84%=36;G85.%2153/123H
procedura   a   rischio   di   puntura  
! 'J19>355.%K%280>8=.L%846.2./3L%5/19>1/3453 per  chi  la  esegue.  
! (2%6.4534;5.%=8%>/.53843%M1/81%=1%EC%1%BC%0NO=2
! '1% N286.//16781 %6.//89>.4=3% 12% PCAQCR% =38% M12./8% Il   colore   del   liquor   normale   e   in  
N28630868%F>1/8%1%68/61%BCAQC%0NO=2H corso   di   meningiti   a   liquor  
! S28% 32303458% 6322;21/8L% 84% N/14% >1/53% 284<.6858L% 4.4%
limpido   è   limpido,   trasparente,  
“acqua  di  rocca”.    
9.4.%>8T%=8%@Oµ'%

  33  
33 / 356
In   corso   di   meningite   a   liquor   torbido,   si   presenta   invece   intorbidito   a   causa   della  
presenza  di  batteri  e  leucociti.    

!"#"$$%#&'$&!(%)*%+)
La  glicorrachia  è  pari  al  60-­‐/0%  dei  valori  glicemici  contemporanei,  pertanto  può  essere  
utile  fare  anche  una  glicemia  quando  si  effettua  la  rachicentesi.  
+&,-.#)/%++%)0%/&/1&$&
I    neutrofili  non  sono  un  riscontro  normale  nel  liquor,  che  contiene  al  massimo  5  cellule  
per   microlitro,   per   lo   più   linfociti.   Con   6   cellule   per   microlitro   si   potrebbe   già   fare  
diagnosi  di  meningite.    

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La  meningite  in  corso  di  TBC,  come  si  vede,  da  un  quadro  liquorale  molto  più  simile  ad  
!
una  meningite  a  liquor  torbido,  pur  essendo  una  meningite  a  liquor  limpido.  Da  notare  il  
succedersi   di   neutrofili   e   monociti   tra   le   cellule   che   si   riscontrano   all’esame   citologico,  
! !
comunque  poche,  proprio  come  si  osserva  in  genere  nelle  meningiti  a  liquor  limpido.  

Esistono   esami   da   effettuare   sul   liquor   che   possono   rendere   più   semplice   e   rapida   la  
diagnosi.  Per  le  forme  a  liquor  torbido:  

-­‐ Esame   batterioscopico   diretto   con   colorazione   Gram:   Può   dare   falsi   negativi,  
soprattutto   se   è   già   stata   iniziata   una   terapia   antibiotica.   La   sensibilità   è  
maggiore  per  le  forme  da  S.  pneumoniae  e  minore  per  le  forme  da  Gram  negativi.  
La   specificità,   invece,   è   del   100%.   Può   esistere   l’evenienza   di   inquinamento  
cutaneo  da  puntura  lombare:  in  questo  caso  in  genere  si  trovano  S.  epidermidis  e  
coagulasi  negativi.  
-­‐ Test  al  latex  per  la  ricerca  di  antigeni  
Si  usa  per  N.  meningitidis,  H.  influenzae  e  S.  pneumoniae,  ma  ha  una  sensibilità  
non  eccezionale.  
-­‐ Esame  colturale  (sensibilità  100%)  
Ci   serve   per   isolare   il   patogeno   e   testare   la   sua   sensibilità   agli   antibiotici,   ma  
purtroppo   i   risultati   arrivano   dopo   due   giorni,   pertanto   l’inizio   della   terapia   è  
sempre  su  base  empirica.  
-­‐ Esame  diretto  per  l’isolamento  di  funghi  e  protozoi  

Per  le  forme  a  liquor  limpido:  

-­‐ Esame  diretto  e  colturale  solo  per  la  ricerca  di  M.  tuberculosis  
-­‐ PCR  
Si   può   usare   per   il   M.   tuberculosis   e   per   i   virus.   E’   molto   rapida   ed   è  
assolutamente  specifica.  
-­‐ Ricerca  degli  antigeni  (PCR)  
Utile  soprattutto  per  i  virus,  ma  anche  alcuni  batteri.  
-­‐ Identificazione  di  funghi  e  parassiti  

  34  
34 / 356
 Altre  indagini  di  laboratorio  

-­‐ Indici   di   flogosi:   VES   e   hsPCR   sono   alterate,   nelle   forme   batteriche   in   misura  
maggiore.  
-­‐ Neutrofilia:  Indirizza  per  una  forma  batterica.  
-­‐ Aumento  numero  linfociti:  può  essere  rilevabile  in  corso  di  meningiti  virali.  
-­‐ Emocolture:   Sono   sempre   da   fare   (almeno   2-­‐3),   perché   alcune   forme   sono  
anche  batteriemiche,  soprattutto  quelle  da  S.  pneumoniae  e  da  N.  meningitidis.  

Radiologia  

-­‐ Rx  torace  può  evidenziare  focolai  pneumonici.  

-­‐ TC   cranio   può   evidenziare   la   presenza   di   edema   cerebrale,   controindicazione  
assoluta  alla  puntura  lombare,  e  aree  focali  di  cerebrite.  
-­‐ TC   lombare,   per   escludere   ernia   importante   dopo   rachicentesi   con   prelievo  
eccessivo  di  liquor.  

La  prognosi  è  quasi  sempre  benigna  nelle  forme  virali;  è  invece  generalmente  infausta  
nelle   forme   batteriche   qualora   non   si   instauri   un’appropriata   terapia.   Purtroppo,   però,  
anche   con   la   terapia   c’è   una   certa   mortalità,   questo   anche   in   relazione   al   tempismo   nella  
diagnosi  e  nell’inizio  del  trattamento,  al  particolare  patogeno  che  ha  causato  l’infezione  
e  alla  scelta  dell’antibiotico  (ritmo  di  somministrazione  compreso).  La  terapia  empirica  
è  in  realtà  una  terapia  che  deve  essere  ragionata:  dobbiamo  considerare  la  probabilità  
che   un   paziente   abbia   una   particolare   forma   piuttosto   che   un’altra.   Per   esempio,   se  
abbiamo   di   fronte   un   bambino   che   ha   avuto   recentemente   un’otite   media,   possiamo  
ragionevolmente   pensare   che   la   meningite   sia   una   complicanza   di   questa   infezione  
sostenuta   quasi   sempre   da   S.   pneumoniae,   e   iniziare   una   terapia   mirata   verso   questo  
patogeno.   Lo   stesso   discorso   vale   per   qualsiasi   altra   infezione   batterica   a   rischio  
concomitante   o   precedente.   Oppure,   possiamo   tenere   conto   dell’andamento   stagionale  
delle   epidemie:   se   sappiamo   che   un   determinato   patogeno   (es:   un   virus)   è   più   frequente  
in  un  dato  periodo  dell’anno,  saremo  più  o  meno  portati  a  sospettare  la  sua  presenza  a  
seconda   del   periodo   in   cui   ci   troviamo.   Inoltre   sono   importanti   i   parametri   clinici   ed   i  
!"#$!%#$&'()*'+"!!$',"-%-.%#"'
dati   che   possiamo   ottenere   dall’esame   del   liquor.   Infine,   dobbiamo   avere   un’ottima  
conoscenza  degli  antibiotici,  cioè  dobbiamo  conoscere  alla  perfezione  gli  spettri  d’azione  
/$##"0%1$'2"0'%!'0%#$0+$#3'%-%4%3'
e  la  farmacocinetica,  nonché  effetti  avversi  e  controindicazioni.  

+"!!$'#"0$2%$'$-#%/%3#%1$
Qui  vediamo   la  correlazione  tra  mortalità  e  ritardo  nell’inizio  della  terapia:  

$!

#!

! ! "

%&'() *'&#() *#&"() *"&+() *+&,%()

 

! Inoltre,   sono   possibili  

! sequele  "#$%&'!()!*&+!,!-!.(/!0112+!345!03674
neurologiche   varie:   problemi   nello   sviluppo  
neuropsichico   (nei   bambini),   problemi   alla   vista,   problemi   di   udito,   deficit   neurologici  
focali,  deficit  nell’apprendimento.    

  35  
35 / 356
 !"#$%$&#'()*+(,!%%'(-!.#.&#/!(
Meningiti  Batteriche   0'//!1#2'
!"#$%&'()&( *"+","#&(-. DE<F;GH=F@I; 6 B

!"#$%&'($)*% 34 5 'J9:@(K:IH(L 6 6M

+"'%$)$,)-).)/ 67 6 .=F(N;:H;F9IF9@ M 4

0"'($(12-(,%$%/ 66 3 !F9;:=>=>>?@ M 3

89:;<9=>=>>?@ A B 82. M B

!"*&3%&/ 5 B 'J9:@ C C

4")$56&%$7*% 7 7 O=J@H@>:=P@>I C A

8"1(6) C 66 2=J9G:I(F;KI9@QI 63 66
 
,G:IFR(;9(IJS(.!T-(6BB3S(3C4U(C6L4
,G:IFR(;9(IJS(.!T-(6BB3S(3C4U(C6L4
Questo   schema   mostra   come   l’Haemophilus,   un   tempo   agente   tipico   di   meningiti  
nell’adolescenza   e   nell’infanzia,   oggi   non   sia   più   molto   diffuso,   grazie   anche  
all’introduzione   della   vaccinazione.   Oggi,   fondamentalmente,   i   principali   patogeni  
!"#$%$&#'()*+(,#(-./(0'1#(,#(
comunitari   sono   lo   pneumococco   ed   il   meningococco.   Nelle   meningiti   nosocomiali,  
invece,   bisogna   tenere   presente   la   maggiore   importanza   dei   Gram   negativi,   primi   tra  
2!3#3&#4!(5'44!6#0'
tutti   E.   coli   e   Klebsiella,   e   degli   Stafilococchi   (soprattutto   nelle   forme   post-­‐
neurochirurgiche).    

Questo  
$
!
# # %&'()*+,(-.) grafico  
/&+)(-(0-1-2-3 riporta  
!"
4&+,(,561,0)()3 statistiche  
%&.*7)*3 più   recenti,  
#!
8&-(9:*)(;.) ma   il  
<:17- discorso   non  
cambia.    
;&)#*<)=7
>?*@A#*&!06B Si   nota   anche  
>!"#$%&'($)*%!41B
>+"'%$)$,)-).)/!CB
DE1+116 il   contributo  
alla   mortalità  
globale  specifica  da  parte  delle  forme  pneumococciche,  e  –  seppure  in  misura  minore  –  
! ! "#$!%&!'&&(!&)!#*+!,-./!01123!4567!6829:59
delle  forme  meningococciche.  

  36  
36 / 356
 Meningite  Meningococcica  

I   sierogruppi   A   e   B  
!"#$$"%#&'(")#)*#+#,#$ possono   essere  
coperti   abbastanza  
facilmente   dal  
! !"#$%&%&&%'()*+,-.(*/"0%1'2#.22%'*'2.3.'"-/)*&.$$4$*). vaccino,   mentre   per  
! 5(.-/.'3"'+.-"-("/.'*'$"64%)'/%)7"3% il  sierogruppo  C  è  più  
difficile.   Il   contagio  
! 8.&%-3*'&*42*'3"'+.-"-("/.'7*//.)"&*'-.$$9*34$/% avviene   per   via  
! :*/%(.-.2";')4%$%'.-3%/%22"-* respiratoria  
attraverso   droplets,  
! <='2".)%/"#"'3"'*-/"(.-.'#%$"2*&&*)"3"&%'&*#24$*). e   in   caso   di   contatto  
! 51'>1'?;'2".)%()4##"'#"@'3"AA42"'.'0")4$.-/" con  persone  malate  è  
necessario   effettuare  
! B#"3.+".'%(-"'=,C'*--"
la  profilassi.    
! ?%-/*("%'"-/.)4+*-%'D0"*').2#")*/%)"*E
Diventa   il   principale  
! :)"-&"#*$.')"2.)0*;'#%)/*/%)"'2*-" patogeno   se   si  
!"#$$"%#&'(")#)*#+#,#$
considerano   le   meningiti   del   giovane   e   del   bambino:   chiaramente,   allora,   il   problema  
principale   ai   fini   del   contagio   è   rappresentato   dalla   frequentazione   di   comunità  
semichiuse  come  scuole,  collegi,  colleges,  strutture  sportive,  caserme.  
! !"#$%&'() $*(+,#(-.(/(-.() 0,/0%-%) () 1%"+,-%) I   sierogruppi   più  
,23#.%)4$%5)6*(73(-.()-(#)&(&&")/,&'8%#(9 frequenti   nelle  
epidemie  sono  A  e  B.  
! :%(*"1*3$$");))))))<=>)2(%)',&%)&$"*,2%'%)4%#)$%5)
Il   quadro   è   quello  
6*(73(-.()%-)?.,#%,9 classico   di   una  
! :%(*"1*3$$%) @) () ! )) ) ) $%5) 6*(73(-.%) -(##() meningite   batterica,  
ma   c’è   un’importante  
($%2(/%( peculiarità:   la   sepsi  
! A,.."*%)2%)*%&'8%")))))))))2(6%'%.)!<)B)!C da   meningococco,   che  
si   verifica   in   caso   di  
grande   ritardo   diagnostico,   comporta   una   porpora   con   esantema   petecchiale   diffuso   e  
piccole   emorragie   che   possono   confluire   e   formare   addirittura   grandi   ematomi.   Se  
queste   alterazioni   compaiono,   il   paziente   è   difficilmente   recuperabile   e   sta   progredendo  
rapidamente  verso  la  morte  per  shock  settico  da  gram  negativi.  Questo  quadro  configura  
!"#$%&%'&(&)&*+,!"#$%&'(&)%*+,,%
la  sindrome  di  Waterhouse-­Friederichsen,  che  ha  il  suo  effetto  più  drammatico  nelle  
necrosi  emorragica  bilaterale  del  surrene,  che  può  portare  a  crisi  Addisoniana  acuta.    
Il   pattern   febbrile   prevede   di   solito   una   febbre   remittente,   con   andamento   a   dente   di  
!-+!!&$+./+0+1
sega.   La   letalità   è   del   5-­‐15%,   ma   '#(1se  %1 si  
schizza   alle   stelle   !&.0+00%1 ,0(#00%
sviluppa   1#.0(&1 231di  &(#1
la   sindrome  
Waterhouse-­‐Friederichsen.   Le   possibili   /+**4#,'&,%5%&.#
sequele   sono   alterazioni   a   carico   dei   nervi  
cranici,  soprattutto  III  e  VIII  paio.  
 
La   chemioprofilassi   prevede   !-%)+$'%!%.+16771$81'#(1&,1&8.%1921"1'#(1218%&(.%
tre   alternative   e   deve   essere  
effettuata   in   tutte   le   persone  
che  hanno  avuto  contatti  stretti  
!:*0#(.+0%;#<
con   il   paziente:   è   il   servizio   di  
Igiene   territoriale   ad   occuparsi   = !%'(&)*&>+!%.+1?771$81&,1%.1$&.&/&,#
di  avvertire  gli  interessati.    
= !#)0(%+>&.#12?71$81%@$@1%.1$&.&/&,#
 

  37  
37 / 356
 Per   quanto   riguarda   i   vaccini,   oggi   si   impiega   il   vaccino   monovalente,   attivo   solo   sul  
sierotipo   C   (anche   se   in   Italia   il   più   frequente   è   il   B).   Fino   a   poco   tempo   fa,   invece,   si  
!"##$%&'"%($)*%$%+&#&##$#&
utilizzava  il  tetravalente.    

! #,-./.0/./'12'3,4/-25526/1/'523-0426/
! 76858189.8':.8.62;2489.8<=
>2../;,'5,9.6,'/'-/86,./3/'"?'#?'@?'A>BCD
>/91/52.,'/9'-,EE8../'1/'8.F'GH'299/
! %0,;,':I,9,;2489.8<='
>2../;,'5,9.6,'/4'-/86,./3,'#'
>/91/52.,'/9'-,EE8../'1/'8.F'
''''''''''''JH'299/':8KK/525/2'LCM<'
''''''''''''H>BL299/':8KK/525/2'LLM<
 
 

Meningite  Pneumococcica  

La  meningite  pneumococcica  va  sospetta  qualora  vi  sia  storia  di  un’infezione  recente  a  
rischio  di  complicanze  cerebrali,  in  particolare:  

-­‐ Otiti  
-­‐ Mastoiditi  
-­‐ Sinusiti  

In   questi   casi,   oltre   alle   meningiti,   possono   verificarsi   empiemi   subdurali,   ascessi  
cerebrali,  tromboflebiti  dei  seni.  Fortunatamente,  queste  complicanze  sono  rare.    

Altri   fattori   predisponenti   alle   meningiti   pneumococciche   sono   tutte   le   cause   di  

immunodepressione  e  deficit  immunologico  specifico:  
-­‐ Agammaglobulinemie  
-­‐ Splenectomia  
-­‐ Anemia  falciforme  
-­‐ Emolinfoblastosi  
-­‐ Alcolismo  
-­‐ Diabete  
!"#$#%$&"'(#")!*+*++$+,
-­‐ Tossicodipendenza  
-­‐ HIV   -./0.1.'
-­‐ Interventi  neurochirurgici  (più  frequente  l’eziologia  stafilococcica).  
' !"#$%$& ' #;"<=">?@0ABC S.   pneumoniae   è   il   più   frequente   agente   di  
! '()*+,- DEFGH meningiti   in   generale,   a   maggior   ragione   se  
si   considerano   le   meningite   dell’adulto   e  
! !.//(01.)2/34+5.62 EFGH dell’anziano.   La   letalità   è   elevata   (30-­‐50%),  
! 7.).6+8+ EFDH e   dipende   chiaramente   dal   ritardo   nella  
diagnosi   (è   correlata   con   lo   stato  
! "1+6288+. I0E neurologico   del   paziente,   valutato   all’atto  
! %23+,-0 I0E della   prima   osservazione)   e   nella   terapia.   Le  
! $*)(329.6( sequele   sono   frequenti   e   riguardano  
JFG
soprattutto  la  funzione  uditiva.    
! $/3:/2.52/,(0 GFJH

  38  
38 / 356
 !"#$%"&'&''()*%+$(,&+-.$
Vaccini  
!"##$%"&$'%()*+',$-"..$/
! !"##$%'/ 01-2$3"-(%2( /#'%2(%(%2(/ 45 /2$*$/ 6$/ Anche   per   lo   pneumococco  
*'-$."##"+$6(/#"*.1-"+( abbiamo   un   vaccino  
! 7+'2(88(/ 3(+.'/ -"/ 0"88$'+"%&"/ 6($/ #(**$/ mutivalente   che   copre   23  
+(.*'%."9$-$/6$/0(%$%8$2(/ sierotipi   (purtroppo   lo  
pneumococco   ha   veramente  
! !"##$%"&$'%(/#'%.$8-$"2"/$%/.'88(22$/"/+$.#:$'/
un’infinità   di   sierotipi   capsulari,  
"10(%2"2'/ 6;$%,(&$'%( /<.*-(%(#2'0$&&"2$=/ più   di   90,   raggruppati   in   40  
"%(0$"/,"-#$,'+0(>/ gruppi).   Il   sierotipi   più  
comunemente   implicato   nelle  
meningiti   è   il   23.   La   vaccinazione   è   consigliata   in   tutti   i   soggetti   a   rischio   di   contrarre  
l’infezione,   come   gli   splenectomizzati,   che   sono   particolarmente   esposti   alle   infezioni   da  
cocchi  capsulati  (quindi:  Streptococchi,  Stafilococchi,  Haemophilus).    

 
G+&>'<&)1)@&-$>'11-$<'7&7@&*'$>-$!"#$%&"'
Meningite   da  Listeria  

! !"#$%&'()*&+&$,-.$,,-$'$,/0 La   mortalità   della  

! 1'*-1&*2$34# meningite   da   Listeria,  
bacillo   gram   positivo,   è  
! 5-**)(&$5-6)('7*&$18&75'9&)7':
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$'*2$'%*('<' simile   a   quella  
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$-1=)1&%<) dell’infezione  
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$=&(()%&
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$*'(-+&-$=)(*&=)%*'()&>'- pneumococcica.    
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$&7%?55&=&'79-$('7-1'$=()7&=-
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$+-*)1)@&'$>'1$=)11-@'7' L’infezione   da   Listeria  
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$;$@(-6&>-79-$AB$*(&<'%*('$C3D#$>'&$=-%&E trova   nelle   forme   di  
! F)1+&%='$%)+(-**?**): ;7')7-*&$C*(-%<&%%&)7'$<-*'(7);5'*-1'E immunodepressione,   sia  
;@(-6&>' congenita   che   acquisita,   e  
;-79&-7& nelle   età   estreme,   le   più  
;%)@@'**&$=)<+()<'%%&
importanti   condizioni  
predisponenti.  Colpisce  soprattutto:  

-­‐ Neonati  (trasm.  Materno-­‐fetale)  

-­‐ Donne  gravide  nel  terzo  trimestre  
!"#$#%&'()""&'*)$#$+#,)'(&'!"#$%&"'
-­‐
-­‐
Anziani  
Immunocompromessi  

'-./0123-.3 Nei   casi   sopracitati,   è   necessario  

prendere   in   considerazione   la  
*452235
!"#$%&" possibilità  di  questa  eziologia.  
*1467583-.69:61159;672-.5134<
Dal   punto   di   vista  
$76=-73 sintomatologico   vediamo  
elencati   i   principali   connotati  
'676>7346 dalla  meningite  da  Listeria,  ma  è  
necessario   porre   l’accento  
*2?6223 sull’alterazione  della  personalità,  
'%&()"'*#+, (57623 che   può   essere   molto   marcata   e  
relativamente   frequente   in  
#3245@=- questa  forma.  

La  meningite  da  Listeria,  inoltre,  può  dar  luogo  con  una  certa  frequenza  ad  ascessi  e  ad  
una  meningoencefalite.  

  39  
39 / 356
 Meningiti  Virali  

Qualunque   sia   il   virus   causale,   non   esistono   quadri   patognomonici   per   la   meningite  
virale;  semmai,  il  quadro  appare  più  sfumato  rispetto  alle  meningiti  batteriche  a  liquor  
torbido.   L’inizio   è   insidioso,   subacuto.   Quasi   mai   si   tratta   di   una   meningite   pura,   ma  
piuttosto  si  tratta  di  meningoencefaliti  o  encefaliti  pure.  In  questi  casi  la  sintomatologia  
encefalitica  può  essere  preminente,  con  confusione,  coma,  convulsioni,  segni  di  lato.    

Il   criterio   epidemiologico   e   l’evidenza   di   malattie   virali   precedenti   o   concomitanti,   con  

tipica   sintomatologia   extrameningea,   può   essere   la   guida   per   il   sospetto   di   meningite  
virale.  

Per  le  mengiti  virali  ci  aiutano  le  indagini  sierologiche  (ricerca  di  antigeni  ed  anticorpi)  e  
la  PCR,  che  può  essere  fatta  anche  su  liquor  e  ci  aiuta  soprattutto  nei  casi  di  meningiti  
virali  da  virus  Toscana  e  da  virus  erpetici.  
!"#$#%$&$'($)*+$
Virus  Toscana  
!"#$%&'(%)*+*
! (,-./'0110-2343423'0550'607,85,0!"#$%&'()(*&+9'8343-3',-.+/0'()#1

! &-0/7,//,:43'73;,0423'50',-./-01&23&45678/893'<,-.+/0203#1!4+)$(5(01#19''

,64+)7(.(+8(=
! *71,0';,66./,:43'43553'-38,:4,'>342-05,';35'4:/2-:'103/3'<&:/>040=9'1-3/3423'

,4'052-3'?:43',205,043'3';355@0-30'73;,23--04309'/,0'3.-:130'>A3'4:-;06-,>040
! )011-3/3420' ,5' BCDECF' ;3,' >0/,' 3/2,G,' ;,' 734,48,23' 0' 5,H.:-' 5,71,;:' ,4'
&:/>040
! $4>,;34?0'/:883220'0553'G0-,0?,:4,'>5,702,>A3I',5'G322:-3'1-3;,5,83','73/,'3/2,G,'

! $463?,:4,',40110-342,'0//0,'1,J'>:7.4,';,'H.3553'/,42:702,>A3'

! K.L'>:3/,/23-3'/,42:702:5:8,0'34>3605,2,>0

! K-:84:/,'60G:-3G:53

! M,084:/,I':360858;31&<";=>?&@)#&:-&53A-80
 

Il   virus   Toscana   è   stato   isolato   per   la   prima   volta   40   anni   sull’Argentario,   pertanto   porta  
il  nome  della  nostra  regione.  È  frequente  nell’Italia  centrale  e  nelle  isole,  sicuramente  è  
l’agente  di  meningite  di  più  frequente  riscontro  nei  mesi  caldi,  poiché  trasmesso  da  un  
!"#$%"&'(")*+,-+",./#",.)*0+%1/$",-2"*0+(")*+,-/,3456
flebotomo  che  ovviamente  predilige  i  mesi  estivi.  

Oggi,   però,   si   sa   che   questo   virus   è  

diffuso   un   po’   ovunque,   sia   in   Europa  
che   nell’Africa   settentrionale,   e  
sicuramente  anche  negli  Stati  Uniti.  

Rappresenta  il  30-­‐80%   delle   meningiti   a  

liquor  limpido  nei  mesi  caldi,  da  Aprile  a  
Ottobre.  

Se  si  va  a  fare  un’indagine  sierologica,  si  

! !
osserva   una   prevalenza   di   anticorpi   anti-­‐virus   Toscana   nel   20%   della   popolazione.  
Questo,   a   testimoniare   il   fatto   che   l’infezione   è   molto   frequentemente   asintomatica,   o  
evidente   come   una   banale   sindrome   influenzale.   Può   anche   causare   una  
meningoencefalite,  ma  la  meningite  è  più  tipica.  La  prognosi  è  ottima,  e  anche  il  quadro  
clinico   è   molto   sfumato:   tipicamente   i   pazienti   presentano   febbre,   cefalea   e   fotofobia.  

  40  
40 / 356
 @!C%!D.6!C+/!89

Non   sono   presenti   alterazioni   del   sensorio.   Anche   solo   effettuando   la   rachicentesi   si  
apporta  sollievo  al  paziente,  poiché  si  va  a  diminuire  la  pressione  endocranica.  

 
 
! !
La   diagnosi   si   fa   con   la   sierologia:   si   cercano   IgM   ed   IgG.   Con   le   IgM   presenti,   si   fa  
diagnosi   di   infezione   da   Toscana   virus.   La   PCR   sul   liquor   è   chiaramente   l’esame   più  
specifico  e  sensibile.    

!"#$#%$&$'($)*+$
Meningiti  da  Herpes  Simplex  1  e  2  
!"#$"%&%'($)"*&+'#,%&-'$.&/&"&0
La  meningite  erpetica  è  il  prototipo  delle  meningiti  virali.  Può  avvenire  come  infezione  
primaria,   come   reinfezione   esogena,   o   come   riattivazione   di   una   infezione   latente.   In  
G854335=495-.0'65'5.7095-.0';430.30
genere   è   molto   difficile  
!,-./0120.30'4 capire   di   quale   caso   si   tratti.   È   una   meningite   a   liquor   limpido,  
G5.7095-.0'@85<4854
G805.7095-.0'0/-10.4
con  modesta  protidorrachia   e  pleiocitosi  linfocitica.    
''
!#-.'/5'6577080.954':;5.5:4<0.30'64'4;380'7-8<0'=584;5>'34;-84'/5'4//-:54'4'?08@0/';4A54;0'
B35@-'CD'-'10.534;0'B35@-'ED
!+5F2-8';5<@56->':-.'@;05-:53-/5';5.7-:534854'0'<-60/34'5@08@8-356-884:?54
O80//-:?P'.0;;4'3-34;53Q'605':4/5'64'HI('35@-'C
!"=-;295-.0'5.'"12"34)'-"
+5<53434'4'/-110335'5<<2.-:-<@8-<0//5'0'
.0-.435'@08'7-8<0'64'HI('35@-'E
!'GHI('35@-'C'80/@-./4A5;0'65'JKL'65'0.:074;535'5.70335=0
!'GHI('35@-'E'80/@-./4A5;0'65'MNL'65'0.:074;535'.0-.434;5'B:-.34<5.4':4.4;0'60;'@483-D'

'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''7-:4;0
!O8-:0//-'0.:074;535:-'35@5:4<0.30''''''''''''''''.0:8-35:-G0<-88415:-
'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''5.3080//4.30'5;';-A-'30<@-84;0'

Il   riscontro   all’imaging   di   un   processo   encefalitico   focale,   di   tipo   necrotico-­‐emorragico,  

interessante   il   lobo   temporale,   o   il   riscontro   all’EEG   di   una   sofferenza   temporale   in  
pazienti  sintomatici,  deve  far  pensare  subito  ad  una  meningite  herpetica,  poiché  queste  
sono  caratteristiche  abbastanza  specifiche.  Questo  è  importante,  perché  quella  erpetica  
è  l’unica  meningite  virale  per  la  quale  esiste  una  terapia  specifica.    

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Dal  punto  di  vista  clinico,  abbiamo  segni  e  sintomi  tipici  delle  meningiti  a  liquor  limpido,  
ma   soprattutto   &6#%&'88%8'6"!)(!9+6*%&!
segni   neuropsichici   che   fanno   sospettare   lesioni   in   sede   temporale:  
afasia,  alterazioni  psichiche,  convulsioni,  allucinazioni  e  uno  stato  alterato  di  coscienza.  
La  letalità,  in  assenza  di  trattamento,  è  elevata  (60%  e  70%,  risp.  Per  HSV1  e  HSV2).  Con  
trattamento,  scende   !"#$%&!'($)(&!&#*)+(,!-#).!/!(!-#).!01!
al  20%.  
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Diagnosi  
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L’esame  fisico  del  liquor  ci  può  dire  poco:  avremo  liquor  limpido,  pressione  liquorale  di  
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poco   aumentata,   glicorrachia   appena   ridotta,   protidorrachia   modesta,   cellule   presenti   in  
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decine   o   centinaia,   prevalentemente   mononucleate.   Per   questo   è   fondamentale   la   PCR,  
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perché  sono  disponibili  batterie  specifiche  per  virus  herpetici  su  liquor.    
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La  sierologia  ha  importanza  relativa  (diversamente  dal  caso  del  virus  Toscana).    

Sono   importanti   i   reperti   TC   o   RMN,   e   così   pure   l’EEG:   ci   permettono   di   riscontrare   il  

quadro  caratteristico  che  abbiamo  esaminato.    

Terapia  

La  terapia  è  mirata  e  si  fa  con  Acyclovir,  la  molecola  antierpetica  per  eccellenza.  Si  fa  per  
via   parenterale,   alla   dose   di   10   mg/kg   tid   per   2   o   3   settimane.     La   terapia   è  
fondamentale,   poiché   riduce   la   letalità   e   la   possibilità   di   sequele.   Acyclovir   è  
potenzialmente  nefrotossico,  pertanto  bisogna  idratare  a  sufficienza  il  paziente.    

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Meningiti  Micotiche  

Il   micete   più   frequente   è   il   criptococcus   neoformans,   classico   agente   di   meningiti  

micotiche  a  liquor  limpido  in  paziente  con  AIDS  conclamato  e  conta  dei  CD4+  inferiore  a  
100  cellule  /mm3.  Altri  agenti  sono  Mucor,  Candida  e  Aspergillus,  che  invece  danno  una  
meningite   a   liquor   torbido.   Sono   tipicamente   meningiti   dell’ospite  
immunocompromesso.  

Per  quanto  riguarda  il  Criptococcus,  generalmente  si  tratta  di  infezioni  disseminate  (può  
causare,   oltre   a   meningite,   quadri   encefalitici   o   quadri   neurologici   focali   dovuti   alla  
formazione   di   ascessi   o   di   lesioni   granulomatose   nel   tessuto   nervoso   cerebrale)   ad  
origine  da  un  focolaio  pneumonico  criptico,  che  può  passare  inosservato  anche  a  causa  
della   presentazione   subdola   dell’interessamento   polmonare   da   parte   di   questo   fungo  
dimorfico.   Mentre   C.   neoformans   è   considerato   un   patogeno   dell’ospite  
immunocompromesso,   C.   gattii   è   stato   descritto   anche   come   patogeno   dell’ospite  
immunocompetente.  La  terapia  consiste  nella  somministrazione  di  Amfotericina  B.  

Per  quanto  riguarda  i  Mucor,  invece:  

Mucormycosis  frequently  involves  the  sinuses,  brain,  or  lungs  as  the  areas  of  infection.  While  oral  
or   cerebral   mucormycosis   are   the   most   common   types   of   the   disease,   this   infection   can   also  
manifest  in  the  gastrointestinal  tract,  skin,  and  in  other  organ  systems.  In  rare  cases,  the  maxilla  
may   be   affected   by   mucormycosis.   The   rich   vascularity   of   maxillofacial   areas   usually   prevents  
fungal  infections,  although  more  virulent  fungi,  such  as  those  responsible  for  mucormycosis,  can  
often  overcome  this  difficulty.  
There  are  several  key  signs  pointing  towards  mucormycosis.  One  such  sign  is  fungal  invasion  into  
the   vascular   network,   which   results   in   thrombosis   and   death   of   surrounding   tissue   by   loss   of  
blood   supply.   If   the   disease   involves   the   brain   then   symptoms   may   include   a   one-­‐sided   headache  
behind  the  eyes,  facial  pain,  fevers,  nasal  stuffiness  that  progresses  to  black  discharge,  and  acute  
sinusitis   along   with   swelling   of   the   eye.   Affected   skin   may   appear   relatively   normal   during   the  
earliest   stages   of   infection.   This   skin   quickly   progresses   to   an   erythemic   (reddening,   occasionally  
with   edema)   stage,   before   eventually   turning   black   due   to   necrosis.   In   other   forms   of  
mucormycosis,   such   as   pulmonary,   cutaneous,   or   disseminated   mucormycosis,   symptoms   may  
also  include  dyspnea  (difficulty  breathing),  and  persistent  cough;  in  cases  of  necrosis,  symptoms  
include  nausea  and  vomiting,  coughing  blood,  and  abdominal  pain.  

Terapia  delle  meningiti  

La  terapia  si  basa  su:  

-­‐ Terapia  antibiotica  endovenosa  tempestiva  

-­‐ Terapia  antivirale  specifica  per  le  forme  herpetiche  
-­‐ Terapia   antiedema:   mannitolo   e   desametasone,   in   cui   i   corticosteroidi   hanno  
anche  una  valenza  antinfiammatoria,  poiché  riducono  la  reazione  immunitaria  e  
citochinica   che   causa   l’amplificazione   del   danno   cerebrale.   Inoltre,   diverse  
metanalisi   hanno   dimostrato   che   un   inizio   precoce   (prima   della   prima   dose   di  
antibiotico)  della  terapia  steroidea  è  in  grado  di  ridurre  la  letalità  e  le  sequele.    
-­‐ Terapia  sintomatica  per  febbre  e  cefalea  

Terapia  Antibiotica  

Sappiamo   bene   che   il   sistema   nervoso   centrale   rappresenta   un   santuario   farmacologico,  

ovvero   un’area   in   cui   i   farmaci   penetrano   scarsamente   a   causa   della   presenza   della  
barriera   ematoencefalica.   Anche   in   condizioni   di   flogosi   meningea   –   che   porta   ad   una  
perdita  di  integrità  delle  BEE  –  la  penetrazione  di  alcuni  farmaci  può  essere  scarsa.    

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Inoltre,   essendo   scarsa   la   reazione   immunitaria   nel   SNC   (immunoglobuline   e   costituenti  
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del   sistema   del   complemento   spesso   assenti   +   fagocitosi   inefficiente),   c’è   bisogno   di  
farmaci   con   rapida   citocidia,   che   siano   in   grado   di   raggiungere   nel   sito   di   infezione  
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concentrazioni   20-­‐30   volte   superiori   alla   concentrazione   minima   battericida   (MBC).  
Questo  è  abbastanza  difficile,  perché  sono  pochi  i  farmaci  che  soddisfino  questi  criteri.  I  
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fattori  che  condizionano  la  concentrazione  tissutale  nel  SNC  di  un  farmaco  sono:  

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Qui  troviamo  i  dati  relativi  alla  penetrazione  liquorale  di  varie  classi  di  antibiotici:  

Certamente,  a  meningi  flogosate  si  ottiene  una  penetrazione  notevolmente  migliore  per  
farmaci   che   altrimenti   la   avrebbero   estremamente   scarsa:   è   il   caso   del   ceftriaxone   e  
delle  cefalosporine  di  terza  generazione,  per  esempio.  

Inizialmente   la   terapia   sarà   necessariamente   empirica;   poi,   una   volta   noti   i   risultati  
dell’esame   batterioscopico,   potrà   essere   effettuata   una   terapia   “più”   mirata,   che  
diventerà   “totalmente”   mirata   quando   saranno   note   l’identità   del   microrganismo   e   la  
sensibilità  antibatterica.  

Fase  I  –  Terapia  Empirica  Ragionata  

La   terapia   deve   essere   iniziata   subito   dopo   la   puntura   lombare.   Dobbiamo   tener  
presente,   come   si   diceva,   i   fattori   che   predispongono   il   paziente   ad   un’eziologia  
piuttosto  che  ad  un’altra.    

-­‐ Nel   neonato   sono   prevalenti   gli   Streptococchi   di   gruppo   B   (es:   agalactiae),   gli   E.  
coli   e   altri   Enterobacteriaceae,   e   la   Listeria.     Quindi   la   terapia   empirica   deve  
coprire  questi  tre  principali  patogeni.  Utilizzeremo  ceftriaxone  e,  per  coprire  la  
Listeria,  ampicillina.    
-­‐ Nel  lattante  e  nel  bambino  fino  a  due  anni  possiamo  trovare  N.  meningitidis,  
Haemophilus,   E.   coli,   Streptococchi   di   gruppo   B   ma   non   Listeria:   pertanto   ci  
basterà  il  ceftriaxone.  
-­‐ Nel   bambino   psopra   ai   due   anni,   nel   giovane   e   nell’adulto   fino   ai   50   anni  
sono   prevalenti   S.   pneumoniae   e   N.   meningitidis,   pertanto   ci   basta   il  
ceftriaxone.  Da  noi  la  penicillino-­‐resistenza  negli  Streptococchi  non  è  ancora  un  
problema  importante,  per  cui  possiamo  evitare  la  vancomicina.  
-­‐ Nell’anziano   possiamo   avere   pneumococco,   raramente   meningococco,   ma  
anche   Listeria,   i   bacilli   aerobi   gram   negativi:   pertanto   useremo   ceftriaxone   ed  
ampicillina  per  coprire  la  Listeria.  
-­‐ Nei   pazienti   con   trauma   cranico   con   frattura   della   base,   possiamo   trovare  
pneumococco,   haemophilus   e   streptococchi   di   gruppo   A:   pertanto   useremo   la  
nostra  solita  cefalosporina  di  terza  generazione.  
-­‐ Nei   pazienti   con   trauma   penetrante,   possiamo   trovare   Stafilococchi   e   bacilli  
aerobi  gram  negativi:  in  questo  caso  dovremo  utilizzare  cefepima  o  ceftazidime  
o   meropenem   per   avere   una   migliore   copertura.   La   vancomicina   non   è   in  
genere  necessaria.  

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 -­‐ Nei   pazienti   neurochirurgici   o   con   shunt   liquorale,   abbiamo   un’importante  
presenza   di   S.   aureus   nosocomiali   (MRSA)   e   allora   avrà   senso   utilizzare   la  
vancomicina  e  una  molecola  attiva  anche  contro  i  gram  negativi,  come  cefepima  
o  un  carbapenemico.    

Fase  II  –  Dopo  l’esame  batterioscopico  

-­‐ Cocchi  gram  +    

In   questo   caso   possono   essere   pneumococchi   o   stafilococchi   (dopo   interventi  
chirurgici),  quindi  usiamo   ceftriaxone.  Se  si  tratta  il  paziente  con  uno  steroide  è  
meglio   associare   la   rifampicina,   che   agisce   molto   bene   sugli   pneumococchi   e  
penetra  benissimo.  Alternative:  meropenem  e  fluorochinoloni.  
-­‐ Cocchi  gram  –  
C’è   solo   il   meningococco:   useremo   quindi   una   cefalosporina   di   terza  
generazione.  Alternative:  Penicillina  G  e  Cloramfenicolo.  
-­‐ Bacilli  gram  +  
C’è  solo  la  Listeria:  useremo  allora  l’ampicillina,  con  eventuale  associazione  della  
gentamicina,  al  limite  per  via  intratecale  a  causa  della  sua  scarsa  penetrazione.  
-­‐ Bacilli  gram  –    
E.   coli,   Serratia,   Morganella,   Klebsiella,   ecc…   In   questo   caso   useremo   una  
cefalosporina   di   terza   generazione,   meglio   se   ceftazidime   (in   alternativa  
meropenem  o  ciprofloxacina).    

Fase  III  –  Terapia  mirata  dopo  antibiogramma  

A   questo   punto   possiamo   usare   un   farmaco   mirato,   restringendo   lo   spettro:   anzi,  

dovremo  usare  l’antibiotico  con  lo  spettro  meno  ampio  possibile  a  parità  di  efficacia,  per  
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evitare  effetti  collaterali  sulla  flora  associata.  

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NB:  Gli  aminuglucosidi  sono  da  somministrare  preferibilmente  per  via  intraventricolare  
o  intratecale  poiché  diffondono  molto  male  altrimenti.    

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i  28  giorni  in  pazienti  immunodepressi.  

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NB:   Non   usare  

corticosteroidi  
quando   il   paziente  
è   setticemico   e  
quando   si   usa   la  
vancomicina   ,  
poiché   si   verrebbe  
a   ridurre   la  
penetrazione   della  
vancomicina  
attraverso   le  
meningi  flogosate.  

 
 
 
 

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4.  Epatiti  acute  virali  
Le   epatiti   sono   un   gruppo   eterogeneo   di   condizioni   clinico-­‐patologiche   caratterizzate   da  
una   o   più   lesioni   necro-­‐infiammatorie   a   carico   del   parenchima   epatico,   nella   cui  
patogenesi  sono  implicati  agenti  eziologici  di  diversi  natura.  Sulla  base  dell’eziologia  le  
epatiti   si   classificano   in   autoimmuni,   virali,   batteriche,   protozoarie,   da   micoplasmi,  

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rickettsie,  farmaci  alcol  e  ridotto  apporto  ematico.  Le  epatiti  di  gran  lunga  più  frequenti  
sono   quelle   virali,   causate   da   virus   epatici   maggiori,   virus   epatici   minori   e,   più  
raramente,  da  virus  esotici.  I  principali  virus  epatotropi  sono  fondamentamente  cinque,  
e  nella  tabella  sono  riportate  le  caratteristiche  più  importanti.  

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Sono   questi   i   virus   epatitici   maggiori;   alcuni   di   essi   –   in   particolare   HAV   ed   HEV   –  
causano   esclusivamente   epatiti   acute,   mentre   gli   altri   sono   in   grado   di   causare  
un’infezione  cronica,  soprattutto  per  quanto  riguarda  HCV,  che  ha  la  più  alta  percentuale  
di  cronicizzazione.  Sono  quasi  tutti  virus  ad  RNA,  ad  eccezione  dell’HBV,  che  appartiene  
al  genere  degli  hepadnavirus.  HAV  ed  HEV  vengono  trasmessi  per  via  fecale-­‐orale,  quindi  
essenzialmente   per   via   alimentare   (cibo,   acque   contaminate),   mentre   gli   altri   vengono  
trasmessi  per  via  parenterale.  

Tuttavia,   i   virus   sopra   menzionati   non   sono   gli   unici   agenti   in   grado   di   dare   infezioni  
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epatiche:  

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Tra  i  virus,  particolare  attenzione  meritano  EBV  e  CMV;  alle  nostre  latitudini,  invece,  non  
si   riscontrano   i   virus   delle   febbri   emorragiche,   che   sono   invece   presenti   nei   Paesi  
tropicali  e  sono  causa  di  infezioni  gravissime.    

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Mentre  le  epatiti  virali  si  presentano  con  elevazioni  imponenti  del  valore  di  ALT  e  AST  
(fino   anche   a   8000-­‐10000   U),   le   infezioni   epatiche   sostenute   da   batteri   si   presentano  
con  quadri  meno  eclatanti,  sebbene  possano  causare  uno  screzio  epatico  anche  notevole.  
Come  si  vede,  sono  spesso  batteri  che  causano  infezioni  respiratorie:  ebbene,  in  questi  
casi  è  possibile  che  si  verifichi  anche  una  concomitante  infezione  epatica.    

Tra   gli   agenti   epatotropi,   però,   esistono   anche   protozoi:   il   plasmodium   falciparum   è  
molto   importante   a   questo   proposito.   Altri   agenti   capaci   di   causare   un   danno   epatico  
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acuto   sono  riportati  nello  schema  sottostante.  

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Modalità  di  trasmissione  di  HAV  e  HEV  

-­‐ Ingestione   di   materiale   contaminato:   acqua   (anche   tramite   la   balneazione,   per  

esempio   vicino   allo   sbocco   di   un   fiume),   cibi   contaminati   (frutti   di   mare   crudi,   frutta  
non  sbucciata,  verdure  lavate  approssimativamente).  
-­‐ Contatto  diretto  interpersonale:  sessuale,  familiare,  scolastico.  
-­‐ Contatto  con  sangue:  questo  si  verifica  raramente,  e  la  possibilità  è  legata  alla  fase  
iniziale  di  viremia  che  si  ha  nell’infezione  da  HEV  e  HAV.  

Modalità  di  trasmissione  di  HCV,  HBV  e  HDV  

• Parenterale  
-­‐ Sangue  ed  emoderivati:  ormai  è  fortunatamente  una  rarità  assoluta.  
-­‐ Aghi:   puntura   accidentale,   agopuntura,   piercing,   tatuaggi,   strumenti   chirurgici,  
siringhe   (scambio   di   siringhe   tra   tossicodipendenti,   oppure   siringhe   di   vetro  
multiuso  che  erano  utilizzate  in  ambito  sanitario  qualche  decennio  fa),  endoscopia.    
-­‐ Emodialisi  
-­‐ Dialisi  peritoneale  
-­‐ Trapianto  di  organi  infetti  
 
• Parenterale  inapparente  
-­‐ Articoli  da  toiletta:  rasoi,  forbicine  per  unghie,  pettini,  spazzolini.  
-­‐ Contatto  sessuale:  rappresenta  la  via  di  contagio  più  frequente  per  l’HBV.  
-­‐ Graffi  e  morsi  
 
• Via  materno-­‐fetale  
Per  HBV  le  più  frequenti  vie  di  trasmissione  sono  quella  sessuale,  quella  materno-­‐fetale  
(70-­‐90%  se  la  madre  è  HBeAg+)  e  anche  i  trattamenti  estetici.    

Per  HCV,  al  giorno  d’oggi,  la  via  di  contagio  più  comune  è  la  tossicodipendenza  per  via  
endovenosa,   seguita   dal   contagio   nosocomiale   e   dal   contagio   attraverso   articoli   da  
toiletta  condivisi.  

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48 / 356
Patogenesi  

In   genere   i   virus   epatitici   si   replicano   nella   cellula   epatica   senza   importanti  

modificazioni  della  funzione  cellulare  poiché  il  mantenimento  dell’integrità  della  cellula  
permette   al   virus   di   replicarsi   attivamente   e   di   diffondersi.   I   virus   epatitici   maggiori   non  
hanno   un   effetto   citotossico   diretto   e   possono   essere   presenti   nel   fegato   in   assenza   di  
reazioni  infiammatorie  o  alterazioni  epatocitarie.  Il  principale  meccanismo  patogenetico  
è   rappresentato   dalla   risposta   del   sistema   immune   dell’ospite   (umorale   e   cellulo-­‐
mediata)  contro  antigeni  virali  strutturali  e  non  strutturali,  espressi  durante  l’attività  di  
replicazione   virale.   Questo   meccanismo,   in   corso   di   infezione   acuta,   può   determinare  
l’eradicazione  della  replicazione  virale  e  quindi  la  risoluzione  dell’infezione;  al  contrario,  
quando   l’efficienza   della   risposta   immune   non   è   sufficiente,   il   virus   mantiene   la   sua  
attività  replicaiva  e  il  danno  epatico  immuno-­‐mediato  si  mantiene  nel  tempo.  

Infezione  da  HAV  

L’HAV   è   un   piccolo   virus   a   RNA,   appartenente   alla   famiglia   dei   picornaviridae,   genere  
degli  enterovirus,  specie  heparnavirus.  Causa  un  danno  citopatico  diretto,  più  raramente  
immunomediato.   Ha   un   virione   sferico,   contenente   RNA   monocatenario   a   polarità  
positiva.   Possiede   un   unico   antigene   (HA-­‐Ag),   un   unico   sierotipo   che   contempla   4  
genotipi  diversi.  

Tipicamente,   è   diffuso   laddove   esistano   condizioni   socio   sanitarie   tali   da   consentire   la  

sua  trasmissione  fecale-­‐orale.    

In  Italia  è  ormai  raro,  se  ne  vedono  pochissimi  casi,  ma  era  frequente  fino  agli  anni  ’60,  
quando  le  condizioni  sociosanitarie  del  nostro  paese  non  erano  ancora  ai  livelli  attuali.  
Pertanto,   la   prevalenza   di   IgG   anti  
HA-­‐Ag   è   andata   scemando   negli  
anni:   questo   significa   anche   che,   se  
si   hanno   in   programma   viaggi   in  
aree   endemiche   per   HAV,   è  
consigliabile   effettuare   la  
vaccinazione  (vaccino  inattivato).  

A  metà  degli  anni  ’90,  poi,  si  è  avuta  

un’epidemia   in   Puglia,   legata  
verosimilmente  al  consumo  di  frutti  
di  mare  crudi.    
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Storia  naturale  

L’infezione   asintomatica   si   vede   soprattutto   in   età   pediatrica   (primi   10   anni   di   vita);  

laddove  si  contragga  l’infezione  di  età  adulta,  invece,  si  osserva  quasi  sempre  un’epatite  
clinicamente   manifesta.   L’infezione   non   cronicizza   mai   e   si   guarisce   praticamente   nel  
100%   dei   casi.   Il   decorso   fulminante   si   osserva   in   un   caso   su   mille,   e   generalmente   si  
tratta  di  fegati  già  malati  (infezioni  epatiche  croniche,  patologia  epatica  alcol-­‐correlata).  

Infezione  da  HBV  

Si  tratta  di  un  virus  un  po’  più  complesso.  Appartiene  alla  famiglia  degli  hepadnavirus,  
genere   Reversivirus.   Ha   un   virione   sferico   dotato   di   envelope,   sul   quale   è   presente  
l’antigene   HbsAg.   Il   nucleocapside   presenta   gli   antigeni   del   core   (HBcAg),   l’antigene  
solubile  (HBeAg)  e  contiene  un  genoma  a  DNA  bicatenario.  Il  virus  HBV  causa  un  danno  
immunomediato,   e   non   citopatico   diretto.   Bisogna   considerare   che   in   Italia   il   90%   dei  

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49 / 356
portatori   di   epatite   cronica   HBV   ha   la   variante   pre-­‐core,   cioè   un’epatite   HBeAg-­‐.   HBV  
possiede  anche  una  proteina  X,  dotata  di  effetto  cancerogeno  diretto.  

Il   virus   HBV   è   abbastanza   diffuso,   soprattutto   nelle   aree   tropicali,   nell’Africa  

subsahariana   e   in   Oceania,   al   di   fuori   delle   nazioni   più   industrializzate.   In   queste   regioni  
il   virus   è   altamente   endemico,   colpisce   più   del   7%   della   popolazione:   il   50%   della  
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popolazione  mondiale  vive  in  aree  endemiche  per  HBV.  Nei  Paesi  industrializzati,  invece,  
l’HBV  ha  bassa  prevalenza  (<2%).    

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I  portatori  cronici  di  HBsAg  nel  mondo  sono  circa  400  milioni,  e  4  milioni  sono  i  coinfetti  
HIV/HBV,  concentrati  soprattutto  nell’Africa  subsahariana.    

In   Italia,   l’epidemiologia   dell’epatite   B   è   molto   cambiata,   grazie   anche   all’introduzione  

della  vaccinazione  obbligatoria  per  tutti  i  nuovi  nati  e  per  tutti  i  ragazzi  al  compimento  
del   12esimo   anno   d’età.   Un   tempo   era   molto   più   frequente   al   sud   rispetto   al   nord,  
oggigiorno  queste  differenze  si  sono  molto  livellate,  e  la  prevalenza  globale  in  Italia  è  al  
di   sotto   del   2%.   Inoltre,   se   un   tempo   erano   prevalenti   le   forme   HBeAg+,   oggi   sono   più  
comuni   le   forme   HBeAg-­‐.   La   via   di   tramissione   più   frequente   ai   giorni   nostri   è  
sicuramente  quella  sessuale.  

Un   tempo   era   più   frequente   la   coinfezione   da   virus   delta,   cosa   che   oggi   si   vede   tutto  
sommato  raramente.  Se  prima  l’HBV  era  un’importante  causa  di  epatite  cronica,  oggi  la  
causa  più  importante  dal  punto  di  vista  infettivo  è  senz’altro  l’HCV.  

Storia  naturale  

L’infezione   è   asintomatica   nel   50-­‐90%   dei   casi,   soprattutto   in   età   pediatrica.   In   età  
adulta   l’infezione   si   manifesta   in   una   certa   percentuale   di   casi   come   epatite   acuta   (10-­‐
50%,   a   seconda   delle   casistiche)   che   può   cronicizzare,   sebbene   questo   si   verifichi  
raramente.  Se  contratta  per  via  materno-­‐fetale,  quasi  sempre  si  ha  la  cronicizzazione,  e  
anche  nel  bambino  in  età  pediatrica  si  ha  una  più  elevata  probabilità  di  cronicizzazione.  
L’89-­‐90%   dei   soggetti   guarisce   completamente   a   seguito   dell’infezione   acuta.   La  
manifestazione   fulminante   è   molto   più   frequente   rispetto   a   quanto   si   vede   con   il   virus  
dell’epatite  A.    

I   portatori   di   epatite   B   cronica   possono   essere   portatori   inattivi   –   HBsAg+,   viremici   a  

basso   grado   e   transaminasi   normali.   Gli   altri,   invece,   hanno   viremie   più   elevate   e  
movimento   delle   transaminasi:   questi   soggetti   possono   andare   incontro   ad  
un’evoluzione  in  cirrosi  epatica  fino  anche  all’insorgenza  di  epatocarcinoma.    

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Infezione  da  HDV  

Scoperto  in  Italia,  il  virus  delta  è  un  virus  difettivo,  sul  tipo  dei  viroidi  delle  piante.  Per  
infettare,   necessita   della   presenza   dell’HBsAg.   Pertanto,   coinfetta   o   sovrinfetta   insieme  
all’HBV.   Oggigiorno   è   diventato   più   raro   (negli   anni   ’70   in   Italia,   infettava   il   25%   dei  
portatori  di  HBV).    

Infezione  da  HEV  

Appartiene   ai   calicivirus.   È   stato   caratterizzato   negli   anni   ’90   ed   è   stato   riscontrato  

soprattutto   in   India,   dove   causava   forme   epatitiche   gravi   soprattutto   nelle   donne  
gravide.  È  diffuso  soprattutto  nei  Paesi  caldi  con  condizioni  sociosanitarie  scadenti.  

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Decorso   ! virali  acute  
clinico  delle  epatiti  

Le   forme   più   lievi   o   asintomatiche   in   genere   si   risolvono   con   un   decorso   più   o   meno  
protratto   o,   nel   caso   di   epatiti   B   o   C,   possono   andare   incontro   a   cronicizzazione.   Le  
forme  itteriche  hanno  un’evoluzione  più  variegata:  

• Possono  risolversi  con  un  decorso  più  o  meno  protratto  (a  volte  anche  mesi)  
• Possono  cronicizzare  (se  B  o  C)  
• Possono  avere  un  decorso  fulminante  (subacuto)  nel  giro  di  2-­‐3  settimane,  portando  
il  paziente  a  morte  in  circa  la  emtà  dei  casi.  

L’incubazione,  per  le  epatiti  virali  acute  tipiche,  è  altamente  variabile:  

• Breve  per  virus  a  trasmissione  alimentare  (15-­‐60  giorni)  

• Più   lunga   per   i   virus   a   trasmissione   parenterale   (15-­‐90   giorni   per   HCV,   1-­‐6   mesi   per  
HBV  e  HDV).    

I  prodromi  sono  quelli  classici  da  viremia  e  in  genere  non  consentono  di  fare  diagnosi  
di  epatite,  ma  fanno  piuttosto  pensare  ad  una  sindrome  simil-­‐influenzale:  

  51  
51 / 356
• Artralgia  
• Mialgia  
• Cefalea  
• Tosse  
• Malessere  generalizzato  
• Anoressia  
• Vomito  
• Febbre  
• Intolleranza  per  il  fumo  

Nell’epatite  B  può  essere  presente  un  rash  cutaneo  acrale  di  tipo  eritemato-­‐papuloso,  da  
deposizione  di  immunocomplessi,  ma  oggi  si  vede  molto  raramente.    

Nel  periodo  itterico  il  paziente  si  accorge  dell’epatite  a  causa  della  comparsa  di  ittero  
(soprattutto  sclerale)  e  a  causa  della  produzione  di  urine  ipercromiche,  scure,  e  di  feci  
ipocoliche   o   acoliche.   L’ittero   è   da   iperbilirubinemia   mista.   Tipicamente,   nel   periodo  
itterico  i  sintomi  prodromici  si  attenuano  ma  emerge  un  senso  di  prostrazione  profonda  
e   di   malessere   generale.   È   quasi   sempre   presente   epatomegalia,   talvolta   anche  
splenomegalia.   L’elevazione   delle   transaminasi   è   un   riscontro   tipico,   soprattutto   si  
assiste  ad  un  aumento  della  ALT  rispetto  alla  AST.  Aumenta  anche  l’LDH  come  indice  di  
citolisi,   mentre   ipoalbuminemia   e   ipoprotrombinemia   sono   riscontri   incostanti   e  
comunque   di   grado   lieve   (eccetto   che   nelle   forme   fulminanti,   dove   queste   alterazioni  
sono  evidenti).    

Esistono  poi  forme  atipiche:  

• La  forma  asintomatica  dell’età  pediatrica;    

• La  forma  anitterica;  
• La  forma  colestatica  (con  aumento  della  PA,  della  GGT  e  marcata  iperbilirubinemia,  
prurito);  
• Forme   protratte;   queste   sono   più   gravi   soprattutto   nei   pazienti   con   danno   epatico  
preesistente   o   che   assumano   farmaci   epatotossici.   In   questi   casi   il   decorso   si  
sviluppa  nell’arco  di  mesi.  

Epatite  Fulminante  

Per   quanto   riguarda   la   mortalità,   l’epatite   acuta   da   virus   B   è   tipicamente   quella  

potenzialmente   più   grave,   con   una   mortalità   globale   dell’1%,   che   sale   all’80%   nelle  
forme  fulminanti.  Tali  forme,  oltre  che  dal  virus  B  possono  essere  causate  –raramente  –  
dal   virus   A,   nonché   da   agenti   epatotossici   di   altra   natura   (es:   farmaci   come   nimesulide   e  
paracetamolo,   tossine   come   l’alpha-­‐amanitina).   Le   epatiti   fulminanti   necessitano   del  
ricovero  in  terapia  intensiva  e,  nel  peggiore  degli  scenari,  del  trapianto  epatico.    

Dopo  un  periodo  di  incubazione  variabile  da  un’ora  a  varie  settimane  subentra  in  genere  
la   fase   itterica,   contraddistinta   da   ittero   intenso   e   ipertransaminasemia;   la   situazione  
inizierà   a   precipitare   piuttosto   rapidamente   con   sviluppo   di   segni   e   sintomi   tipici   di  
un’encefalopatia   epatica   e   crollo   della   funzionalità   del   fegato   (insufficienza  
epatocellulare).   Riassumendo,   il   quadro   dell’epatite   fulminante   è   quindi   caratterizzato  
da:  

• Aumento  dell’ittero  (aumento  enorme  della  bilirubinemia)  

• Encefalopatia   epatica   (flapping   tremor,   iperreflessia,   alterazioni   dello   stato   di  
coscienza  fino  al  coma)  
• Riduzione  importante  della  glicemia  
• Riduzione  dei  fattori  della  coagulazione  e  della  protrombina  

  52  
52 / 356
 • Edema  cerebrale  
• Instabilità  emodinamica  
• Diatesi  emorragica    
• Sepsi  
• Acidosi  

Diagnostica  delle  epatiti  acute  virali  

Per   HAV   ed   HEV   è   semplice:   esistono   test   immunoenzimatici   (ELISA)   che   mettono   in  
evidenza   le   IgM   e   le   IgG   dirette   contro   il   virus.   Se   si   trovano   IgM   e   non   IgG   siamo   di  
fronte   alla   fase   di   acuzie   di   un’epatite;   se   facciamo   il   test   in   fase   più   avanzata  
riscontriamo   anche   le   IgG;   pazienti   che   hanno   solo   IgG   e   non   IgM     sono   vaccinati   oppure  
hanno   contratto   in   precedenza   l’infezione,   e   si   può   escludere   che   abbiano   un   processo  
epatitico  da  virus  in  atto.  Le  IgM  scompaiono  dopo  pochi  mesi.  

Più  complesso  il  discorso  per  HBV:  

HBV  DNA  (Si  usa  solo  nelle  forme  croniche  per  monitorare  ‘efficacia  della  terapia  e  
•
decidere  quando  iniziarla,  non  si  usa  mai  per  la  diagnosi  delle  forme  acute!)  
• Per   la   diagnosi   di   epatite   acuta   da   virus   B   occorre   il   riscontro   dell’HBsAg   e  
delle  IgM  anti  HbcAg.  
• Nella  fase  di  convalescenza  compariranno  le  IgG  anti  HBcAg.  
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• Precocemente   riscontreremo   l’HBeAg,   mentre   più   tardivamente   ma   sempre   in   fase  
acuta  si  avrà  sieroconversione  da  HBeAg  and  anti-­‐HBeAg.  
• Se   troviamo  
anticorpi   anti-­‐HBs  
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Terapia  delle  epatiti  virali  acute  

Una   terapia   specifica   esiste   solo   per   l’epatite   C.   Per   il   resto   le   misure   da   attuare   sono  
mirate  al  supporto  del  paziente:  

• Astensione  dall’alcol  
• Dieta  leggera  
• Riposo  
• Polivitaminici  
• Glucosata  
• Vitamina  K  

Prenderemo   adesso   in   considerazione   l’Epatite   C,   analizzando   più   attentamente  

eziologia,  epidemiologia,  patogenesi,  clinica  e  terapia  di  un  agente  patogeno  largamente  
diffuso   e   alla   base   di   quadri   clinici   assai   preoccupanti,   con   elevato   tasso   di   mortalità   e  
morbidità.  

Epatite  C  

HCV   è   un   virus   a   RNA   appartenente   alla   famiglia   dei   Flaviviridae.   Esso   è   dotato   di   un  
envelope  lipoproteico  e  possiede  un  singolo  filamento  di  RNA  a  polarità  positiva.  Oltre  
ad  essere  un  virus  epatotropo,  HCV  può  a  tutti  gli  effetti  infettare  le  cellule  B  umane.    Il  
virus   si   localizza   nel   citoplasma   delle   cellule   infettate;   qui,   utilizzando   la   sua   RNA  
polimerasi   RNA-­‐dipendente,   trascrive   il   suo   RNA   in   un   nuovo   filamento   di   RNA  
monocatenario   a   polarità   negativa,   che   sarà   successivamente   utilizzato   come   stampo.  
Alla   fine,   l’RNA   virale   è   tradotto   come   un’unica   poliproteina,   che   successivamente   sarà  

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clivata   dalle   proteasi   virali   a   formare   le   diverse   proteine   costituenti   il   virus.   Tali  
proteine  sono  strutturali  (Core,  E1,  E2)  e  non  strutturali  (NS1-­‐5).    

Si   descrivono   diversi   genotipi   virali   (1-­‐6),   ulteriormente   classificabili   in   sottotipi   (es:  

1a,   1b..).   I   diversi   genotipi   hanno   una   distribuzione   geografica   differente:   il   genotipo   1   è  
globalmente  il  più  diffuso  in  Europa  e  negli  Stati  Uniti;  tuttavia,  mentre  negli  Stati  Uniti  
prevale   il   genotipo   1a   (50%   delle   infezioni),   in   Europa   è   prevalente   il   genotipo   1b   (50%  
delle  infezioni).  Gli  altri  genotipi  (specialmente  il  2  e  il  3),  collettivamente,  non  superano  
il   45%   dei   casi   di   infezione   da   HCV   in   Europa   e   negli   Stati   Uniti.   Il   genotipo   non  
influenza   la   gravità   della   malattia,   ma   condiziona   la   risposta   alla   terapia:   il  
genotipo   1   (soprattutto   se   1b)   è   quello   più   difficile   da   trattare   ed   eradicare,   laddove   i  
genotipi  2  e  3  mostrano  solitamente  alti  tassi  di  risposta  anche  alle  terapie  standard.    

Epidemiologia  

L’epatite   C   è   una   patologia   frequente   in  

Italia.   Nel   nostro   Paese,   infatti,   si  
stimano   circa   2   milioni   di   casi   di  
infezione   noti,   per   una   prevalenza   di  
circa   2,5-­‐3%.   Purtroppo,   anche  
l’incidenza   rimane   abbastanza   elevata,  
anche   a   causa   della   scarsa   informazione  
della  popolazione.    

La   nostra   prevalenza,   come   si   evince  

dalla   figura,   è   simile   a   quella   che   si  
osserva  nei  Paesi  dell’Est  Europa.    

La   situazione   è   abbastanza   simile   negli  

Stati  Uniti.    

Nel   Nord   Africa   l’epatite   C   è   estremamente   frequente:   addirittura,   in   Egitto,   si   stima   una  
prevalenza  superiore  al  20%  della  popolazione.  

Modalità  di  trasmissione  

La  modalità  principale  per  la  trasmissione  del  virus  è  quella  parenterale  apparente  o  
inapparente.  Per  modalità  parenterale  apparente  si  intendono  tutte  quelle  situazioni  
in  cui  è  palese  il  contatto  con  sangue  o  emoderivati  provenienti  da  individui  affetti,  per  
esempio:  

a. Trasfusioni   di   sangue   ed   emoderivati   infetti   (es:   immunoglobuline,   plasma,  

concentrati   piastrinici,   ecc…).   Tale   modalità   è   diventata   oggi   del   tutto   eccezionale,  
e  i  soggetti  trasfusi  dopo  il  1992  (anno  in  cui  è  iniziato  lo  screening  sistematico  per  
HCV   tra   i   donatori   di   sangue   ed   emoderivati)   non   corrono   sostanzialmente   alcun  
rischio.   D’altra   parte,   la   prevalenza   di   infezione   da   HCV   tra   individui   sottoposti   a  
ripetute   trasfusioni   di   sangue   ed   emoderivati   (es:   emofilici,   pazienti  
oncoematologici,   ecc…)   prima   del   1992   è   estremamente   elevata   (circa   30-­‐35%).  
Tuttavia,   anche   ammettendo   la   possibilità   che   un   paziente   riceva   una   trasfusione  
con  materiale  infetto,  bisogna  tener  presente  che  la  trasmissione  di  HCV  attraverso  
questa  modalità  è  comunque  meno  efficiente  rispetto  a  quanto  accade,  per  esempio,  
con  HBV  e  HIV.    
 
La  modalità  parenterale  inapparente  consiste  nell’inoculazione  percutanea  del  virus  
a  mezzo  di  oggetti  contaminati  con  sangue/siero  di  individui  infetti  e  viremici.  HCV  può  

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resistere  nell’ambiente  mantenendo  la  sua  capacità  infettante  fino  a  circa  72  ore.  Esempi  
di  modalità  parenterali  inapparenti:  

a. Uso  di  droghe  per  via  endovenosa  con  uso  promiscuo  delle  siringhe  
b. Uso   promiscuo   di   articoli   personali   potenzialmente   contaminati   (es:   pettini,  
rasoi,  forbici,  spazzolini  da  denti,  …)  
c. Puntura   accidentale   con   siringhe   e   aghi   in   ambito   professionale   (infermieri,  
medici,  personale  di  laboratorio…)  
d. Cure   estetiche   o   odontoiatriche   effettuate   con   materiali   non   adeguatamente  
sterilizzati/monouso   (modalità   oggi   abbastanza   rara,   specialmente   nei   Paesi  
industrializzati)  
e. Tatuaggi   e/o   piercing   effettuati   in   condizioni   igieniche   non   adeguate,   con  
materiali  non  sterili  o  utilizzati  da  altre  persone.  
 

Quest’ultima   modalità   ha   assunto   grande   rilevanza   negli   ultimi   due   decenni,   con   la  
diffusione   delle   pratiche   di   tatuaggi   e   piercing,   spesso   effettuate   da   personale   non  
autorizzato   in   condizioni   igieniche   non   idonee.   Sono   tuttora   molto   rischiosi,   per  
esempio,   i   tatuaggi   effettuati   in   Paesi   stranieri   con   livello   socioeconomico   basso   (es:  
Sud-­‐Est  asiatico…).    

A   differenza   di   HBV   (e   ovviamente   HIV),   HCV   ha   una   bassissima   efficienza   per   la  

trasmissione   sessuale.   La   trasmissione   sessuale   dell’infezione,   seppure   molto   rara,   è  
comunque  possibile.  Uno  studio  italiano  su  890  coppie  eterosessuali  stabili  (in  cui  solo  
uno  dei  due  componenti  era  HCV+)  che  praticavano  sesso  orale  e  vaginale  non  protetto  
ha   documentato   –   dopo   10   anni   di   osservazione   –   3   soli   casi   di   sieroconversione   del  
coniuge  inizialmente  HCV-­‐negativo,  tutti  e  3  peraltro  molto  più  probabilmente  legati  ad  
altri   fattori   di   rischio   (es:   uso   di   droghe   per   via   endovenosa).   In   sostanza,   nelle   coppie  
eterosessuali   stabili   e   monogame,   non   è   neppure   strettamente   consigliato   l’uso   del  
profilattico.      

Tuttavia,   esistono   casi   in   cui   la   trasmissione   per   via   sessuale   di   HCV   appare   rilevante  
(sebbene  non  frequente):    

a. Persone   con   partners   multipli,   poiché   ad   alto   rischio   per   lo   sviluppo   di  

malattie   sessualmente   trasmissibili   in   grado   di   causare   lesioni   genitali,  
potenzialmente  in  grado  di  veicolare  e  offrire  un  varco  d’ingresso  al  virus.    
b. Sesso   anale   non   protetto.   Se   è   vero   che   il   sesso   vaginale   non   protetto   è   una  
pratica   a   basso   rischio   (ferma   restando   l’importanza   di   consigliare   l’uso   del  
profilattico   al   di   fuori   della   monogamia…),   il   sesso   anale   non   protetto   è   una  
pratica   a   rischio   più   elevato   (sebbene   non   elevato   quanto   per   HBV   e   HIV).   In  
effetti,   la   prevalenza   dell’HCV   tra   maschi   omosessuali   è   significativamente   più  
elevata.   Per   i   rapporti   anali,   quindi,   il   preservativo   è   un   importantissimo   (ed  
efficacissimo)  strumento  di  protezione.    
c. Pratiche…   particolari   (!).   Siamo   grandi   e   vaccinati   e   sappiamo   (quasi)   tutti   il  
significato   di   termini   quali   “fisting”   e   “sex   toys”…   Ecco:   si   tratta   di   pratiche  
potenzialmente  traumatiche  per  le  mucose  (tanto  anale/rettale  quanto  vaginale)  
che,   pertanto,   possono   comportare   un   aumento   significativo   del   rischio,  
specialmente   se   gli   “oggetti”   che   si   usano   sono   contaminati.   Per   ulteriori  
precisazioni,  internet  è  pieno  di  esempi  ;)  
 
Un   problema   importante,   quindi,   si   pone   quando   l’infezione   da   HCV   coinvolge   una  
relazione   tra   due   persone,   magari   molto   giovani.   Quando   una   delle   due   persone  
all’interno   della   coppia   riceve   questa   diagnosi,   vuole   sapere   in   che   modo   proteggere   il  
compagno/la  compagna.  In  questo  caso,  si  possono  formulare  raccomandazioni:  

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 a. Non   condividere   oggetti   per   l’igiene   personale   (es:   rasoi,   pettini,   spazzolini,  
ecc…).  
b. Promuovere  la  massima  igiene  e  pulizia  degli  ambienti  (ma  senza  esagerare!)  
c. Per   le   coppie   eterosessuali,   spiegare   che   l’uso   del   preservativo   non   è  
strettamente   raccomandato,   sebbene   costituisca   un   ulteriore   elemento   di  
protezione.  Ovviamente,  però,  la  protezione  diventa  necessaria  durante  il  ciclo  
mestruale.    
d. Per  le  coppie  omosessuali,  raccomandare  caldamente  l’uso  del  preservativo  per  i  
rapporti  anali.    
 
Ovviamente,  contatti  quali  il  bacio  e  il  sesso  orale  sono  sostanzialmente  a  rischio  zero.    

Clinica  

1. Infezione  acuta  da  HCV  

 
Mediamente,  le  manifestazioni  acute  di  infezione  da  HCV  si  osservano  dopo  un  periodo  
di  incubazione  che  può  durare  fino  a  6  mesi,  anche  se  tipicamente  si  aggira  intorno  
alle   6-­‐9   settimane.   Tuttavia,   un’epatite   acuta   vera   e   propria   si   osserva   in   appena   il   5-­‐
10%   dei   casi:   in   queste   forme   si   hanno   sintomi   abbastanza   vaghi   quali   malessere  
generale,   anoressia,   rialzo   febbrile,   nausea   e   vomito,   artromialgie   associati   a   rialzo   delle  
transaminasi  (soprattutto  ALT)  e  iperbilirubinemia  (mista).  Può  essere  presente  dolore  
in  ipocondrio  destro.  Tipicamente,  le  ALT  sono  solo  moderatamente  elevate,  con  valori  
che   raramente   superano   le   2000   UI/ml.   L’iperbilirubinemia   è   raramente   tale   da   causare  
ittero,   anche   se   in   alcuni   casi   si   possono   osservare   forme   ad   impronta   marcatamente  
colestatica.   L’evoluzione   in   epatite   fulminante   è   un   evento   eccezionale,   seppure  
descritto.    

Da   quanto   abbiamo   appena   detto   risulta   evidente   che,   nella   maggior   parte   dei   casi,  
l’infezione   da   HCV   non   comporta   alcuna   sintomatologia   acuta   che   possa   destare  
sospetto:  al  massimo,  possono  essere  presenti  sintomi  simil-­‐influenzali  che  difficilmente  
potranno  indirizzarci  al  sospetto  di  un’epatite  C.  Per  questo,  nella  maggior  parte  dei  casi,  
l’epatite  C  è  diagnosticata  in  fase  di  cronicizzazione,  in  seguito  al  riscontro  occasionale  di  
ipertransaminasemia  o  di  positività  allo  screening  per  HCV  in  popolazioni  particolari.    

Ai  fini  prognostici,  tuttavia,  lo  sviluppo  di  un’epatite  acuta  vera  e  propria  ha  un  impatto  
ben   definito:   si   è   osservata,   infatti,   una   percentuale   di   guarigioni   spontanee   molto   più  
elevata   nei   pazienti   che,   in   fase   acuta,   avevano   sviluppato   una   vera   e   propria   epatite;  
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questo   dato   potrebbe   essere   spiegato   da   una   risposta   immunitaria   più   intensa   e,   quindi,  
più  efficace  nell’eradicazione  dell’infezione  sul  nascere.    

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 2. Infezione  cronica  da  HCV  
 
A   prescindere   dallo   sviluppo   o   meno   di   un’epatite   acuta,   la   guarigione   spontanea  
dall’infezione   da   HCV   si   osserva   soltanto   nel   20%   dei   pazienti   infettati.   Nel   restante  
80%,   l’infezione   assume   le   caratteristiche   di   un’epatite   cronica.   Questo,   perché   la  
particolare   biologia   del   virus   HCV   rende   la   risposta   immunologica   nei   suoi   confronti  
scarsamente   efficace   nell’eradicazione.   Esistono,   tuttavia,   fattori   che   influenzano   in  
modo  notevole  la  probabilità  di  guarigione;  in  particolare,  le  probabilità  di  eradicazione  
spontanea  dell’infezione  sono  più  elevate  per:  

- Soggetti  giovani  
- Soggetti  di  sesso  femminile  
- Soggetti  di  razza  caucasica  
- Soggetti  con  presentazione  acuta    
-  
 Molto  importante  è  anche  il  locus  IL28,  che  codifica  per  un  interferon  umano.  Esistono  
due   possibili   alleli,   denominati   C   e   T.   L’allele   T   produce   una   forma   di   interferon  
apparentemente   meno   efficace   nella   risposta   innata   antivirale.   Per   questo,   i   soggetti   con  
genotipo   T/T   o   C/T   sono   svantaggiati   rispetto   ai   soggetti   con   genotipo   C/C   –  
quest’ultimi,   infatti,   tendono   ad   eradicare   più   facilmente   l’infezione   e   mostrano  
comunque   una   migliore   risposta   alla   terapia.   Il   genotipo   C/C   è   molto   diffuso   tra   i  
caucasici,   laddove   gli   alleli   T   sono   maggiormente   presenti   nelle   etnie   ispaniche   e  
afroamericane.    

L’infezione   cronica   da   HCV   decorre   di   regola   in   modo   assolutamente   asintomatico,   e  

rappresenta  pertanto  quasi  sempre  una   diagnosi  occasionale  in  occasione  di  screening  
sierologici   o   di   riscontro   occasionale   di   valori   alterati   di   transaminasi   e   bilirubinemia.  
Peraltro,  esistono  due  importanti  considerazioni  da  fare:  

1. L’andamento   dei   livelli   di   ALT   in   corso   di   epatite   cronica   C   è   tipicamente  

altalenante,   con   periodi   di   ipertransaminasemia   vera   e   propria   alternati   a  
periodi  in  cui  i  valori  di  ALT  sono  normali  o  solo  lievemente  innalzati.    
2. I   valori   di   transaminasi   sono   scarsamente   predittivi   di   gravità   del   quadro  
clinico:  esistono  pazienti  con  ALT  persistentemente  normali  che  progrediscono  a  
cirrosi   epatica,   e   pazienti   con   ALT   alterate   che,   nel   corso   degli   anni,   mantengono  
uno  stato  di  perfetto  compenso.    
 

Quindi,   di   per   sé,   valori   di   ALT   nella   norma   non   escludono   la   possibilità   di   avere  
un’epatite  C  cronica.  Da  qui,  l’importanza  dello  screening  –  per  lo  meno  in  individui  per  i  
quali  è  ipotizzabile  un  certo  rischio.    

La  progressione  del  danno  epatico  in  pazienti  con  infezione  cronica  da  HCV,  in  assenza  
di   terapia,   segue   tempi   e   modalità   variabili,   ma   è   generalmente   lenta,   sviluppandosi  
nell’arco   di   decenni.   In   effetti,   l’80%   dei   pazienti   con   epatite   cronica   C   mantiene   un  
ottimo  compenso  e,  anche  dopo  20-­‐30  anni  di  malattia  non  mostra  segni  di  significativa  
fibrosi.  Al  contrario,  il  20%  circa  dei  pazienti  progredisce  in  un  arco  di  tempo  variabile  
(comunque   lungo)   a   fibrosi   epatica   e   cirrosi   conclamata.   In   questo   caso,   si   osserva   un  
incremento   importante   del   rischio   di   epatocarcinoma,   sebbene   in   misura   nettamente  
minore   rispetto   a   quanto   osservato   per   HBV.   Specialmente   in   passato,   la   diagnosi   di  
epatite   C   veniva   frequentemente   posta   al   manifestarsi   di   una   cirrosi   epatica   conclamata.  
La  cirrosi  epatica  conclamata  è  ovviamente  un  fattore  prognostico  negativo,  e  comporta  
una  mortalità  annua  del  2-­‐3%.    

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Il   decorso   della   malattia   è   in   qualche   modo   influenzato   da   una   serie   di   fattori.   In  
particolare,   alcuni   di   essi   possono   accelerare   in   modo   notevole   la   progressione   del  
danno  epatico:  ricordiamo,  per  esempio,  l’abuso  di  alcoolici  (le  cirrosi  miste  HCV-­‐alcool  
correlate  sono  una  percentuale  estremamente  importante  della  casistica)  e  le  condizioni  
di   immunodepressione   (prima   tra   tutte,   la   coinfezione   HIV-­‐HCV).   Al   contrario,   la   terapia  
antivirale   sembra   esercitare   un   effetto   protettivo   anche   in   quei   pazienti   che   non  
riescono  a  ottenere  l’eradicazione  dell’infezione,  e  persino  in  pazienti  con  cirrosi  epatica  
già  manifesta  al  momento  del  trattamento.    

Complicanze  e  manifestazioni  extraepatiche  

L’infezione  da  HCV,  oltre  ad  interessare  in  modo  diretto  il  fegato,  può  avere  importanti  
ripercussioni  su  altri  organi  e  apparati;  la  patogenesi  di  tali  manifestazioni  extraepatiche  
risiede   per   lo   più   in   meccanismi   di   deregolazione   immunologica:   come  
precedentemente   detto,   HCV   possiede   un   certo   tropismo   per   le   cellule   B,   che  
costituiscono   a   tutti   gli   effetti   un   target   di   infezione.   I   cloni   B   infettati   dal   virus   vanno  
incontro  a  deregolazione  della  propria  funzione  fisiologica  e  a  difetto  di  attivazione  delle  
vie   apoptotiche.   In   breve,   le   sindromi   cliniche   a   patogenesi   potenzialmente   HCV-­‐
correlata  sono:  

a. Crioglobulinemia  di  tipo  II  

b. Glomerulonefrite  membrano-­proliferativa  
c. Porfiria  cutanea  tarda  
d. Lichen  planus    
e. Prurigo  nodulare  di  Hyde  
f. Linfomi  a  cellule  B  
 
L’infezione   da   HCV   comporta   un   notevole   incremento   del   rischio   di   sviluppare   un  
linfoma   a   cellule   B.   Questa   affermazione   deriva   da   studi   effettuati   in   aree   ad   alta  
endemia   per   HCV   (es:   Italia,   Giapponese…).   Si   tratta   caratteristicamente   di   linfomi  
indolenti.   In   particolare,   circa   il   20-­‐30%   dei   pazienti   con   linfoma   della   zona  
marginale   presenta   una   concomitante   infezione   da   HCV.   Altri   istotipi   frequentemente  
associati   sono   il   linfoma   linfoplasmocitico   (m.   di   Waldenstrom)   e   la   leucemia  
linfatica   cronica/linfoma   linfocitico.   Riconoscere   un’infezione   da   HCV   in   queste  
patologie   può   essere   molto   importante,   perché   la   terapia   antivirale   con   interferon   e  
ribavirina  ha  dimostrato  di  poter  indurre  una  remissione  della  concomitante  patologia  
ematologica   in   circa   il   75%   dei   casi   (almeno   per   quanto   riguarda   il   linfoma   della   zona  
marginale).    

Diagnosi  di  infezione  da  HCV  

La   diagnosi   di   infezione   da   HCV   è,   ovviamente,   una   diagnosi   di   tipo   sierologico   e/o  

molecolare.   La   malattia,   in   effetti,   è   per   lo   più   asintomatica   –   sia   in   fase   acuta   che,  
soprattutto,  in  fase  cronica;  pertanto,  la  diagnosi  di  infezione  da  HCV  è  spesso  posta  in  
occasione   di   indagini   di   screening   (es:   donatori   di   sangue;   analisi   effettuate   in  
previsione   di   interventi   chirurgici;   screening   professionali;   screening   su   soggetti  
considerati   a   rischio   di   trasmissione)   o   in   seguito   ad   accertamenti   effettuati   per   il  
riscontro   occasionale   di   ipertransaminasemia   in   esami   ematochimici   routinari.   Peraltro,  
l’ipertransaminasemia   in   corso   di   infezione   attiva   da   HCV   è   tipicamente   fluttuante   e   la  
normalità   dei   valori   di   ALT   e   AST   non   può   quindi   essere   considerata   un   indice  
completamente  affidabile  di  assenza  di  malattia  attiva.    

Le   indagini   laboratoristiche   disponibili   per   la   diagnostica   dell’infezione   da   HCV   possono  

essere  distinte  in  due  gruppi:  

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 1. Test  indiretti  
Ovvero,   test   che   evidenziano   la   risposta   anticorpale   nei   confronti   di   uno   o   più   antigeni  
di  HCV.  Le  indagini  di  questo  tipo  sono:  

- Anti-­‐HCV  CLIA  
- Anti-­‐HCV  CMIA  
- RIBA  
 
2. Test  diretti  
Ovvero,  test  che  mettono  in  evidenza  la  presenza  del  virus  stesso  attraverso  la  ricerca  di  
sue  componenti  antigeniche  o  del  suo  genoma.  In  questo  senso,  troviamo:  

- HCV-­‐RNA  
- HCV  Core-­‐Ag  
 

Test  indiretti  versus  diretti  

In   che   modo   differiscono   i   due   tipi   di   test?   In   generale,   possiamo   dire   che   i   test   indiretti,  
tesi   a   dimostrare   l’esistenza   di   una   risposta   anticorpale   specifica,   sono   penalizzati   da   un  

periodo  finestra,  esattamente  come  accade  nel  caso  dell’infezione  da  HIV.    

Nel   caso   dell’infezione   da   HCV,   un   titolo   anticorpale   tale   da   rendersi   evidenti   ai   test  
indiretti  (CLIA,  CMIA  e  RIBA)  è  generalmente  dimostrabile  non  prima  di  circa  70  giorni  
dall’avvenuta  trasmissione.  Di  questo  si  deve  ovviamente  tenere  conto  al  momento  della  
richiesta  dell’esame.    

Al  contrario,  i  test  diretti  godono  di  un  periodo  finestra  molto  più  breve:  in  particolare,  
l’antigenemia   (HCV   Core-­‐Ag)   è   evidenziabile   generalmente   a   circa   2   settimane  
dall’infezione,  e  rappresenta  quindi  il  test  di  scelta  in  caso  si  sospetti  una  trasmissione  
recente  (<70  giorni).  

Inoltre,   esiste   un’altra   importante   differenza   tra   test   diretti   ed   indiretti:   i   test   indiretti  
valutano   esclusivamente   l’esistenza   di   una   risposta   immunologica   nei   confronti   degli  
antigeni   di   HCV   e   non   consentono,   quindi,   di   stabilire   lo   stato   di   attività   o   meno   di  
un’eventuale   infezione   da   HCV,   né   tantomeno   di   distinguere   tra   infezione   attiva   e  
infezione   pregressa   eradicata   con   persistente   memoria   immunologica.   Al   contrario,   la  
positività  dei  test  diretti  testimonia,  di  fatto,  l’esistenza  di  una  replicazione  virale  attiva.    

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I  test  diagnostici  nel  dettaglio  

1. Anti-­‐HCV    
 
Rappresenta  il  principale  test  sierologico  di  screening  ed  è  oggi  effettuato  con  tecnologia  
CMIA   (chemiluminescent   microparticle   immunoassay).   Si   tratta   di   un   test   di   III  
generazione   dotato   di   elevatissima   sensibilità   e   specificità,   ma   l’interpretazione   del  
risultato  richiede  alcune  precisazioni.    

Per   prima   cosa,   occorre   spiegare   che   il   test   CMIA   (come,   del   resto,   il   “vecchio”   CLIA)  
valuta  –  attraverso  reazione  antigene/anticorpo  con  liberazione  di  chemiluminescenza  –  
la  presenza  –  nel  siero  del  paziente  –  di  anticorpi  in  grado  di  reagire  con  una  batteria  di  
antigeni   di   HCV,   ovvero:   antigene   “core”   C22,   NS3,   NS4   ed   NS5.   Il   risultato   è   espresso  
come  rapporto  tra  densità  ottica  del  campione  in  esame  (S)  e  valore  cut-­off  (CO)  –  S/CO  
ratio.   A   seconda   del   valore   di   S/CO   ratio,   si   aprono   diversi   scenari,   che   determinano  
interpretazioni  differenti  del  risultato  ottenuto:  

a. Il   test   può   essere   negativo,   se   non   si   osserva   reattività   tra   siero   del   paziente   e  
antigeni   in   esame.   A   meno   che   non   si   tratti   di   un   paziente   severamente  
immunodepresso   o   agammaglobulinemico,   non   occorre   effettuare   ulteriori  
indagini.    
b. In  presenza  di  S/CO  ratio  >5,  si  conclude  che  il  test  CMIA  è  positivo.  Dal  punto  
di   vista   clinico,   il   paziente   può   essere   affetto   da   epatite   C   oppure   può   aver  
contratto  in  passato  l’infezione  riuscendo  ad  eradicarla.  Il  test,  in  sostanza,  non  è  
in  grado  di  stabilire  lo  stato  di  attività  o  meno  dell’eventuale  infezione  da  HCV.  
c. Se  S/CO  ratio  <  5,  il  referto  riporterà  “reattività  debole”  o  “borderline”.    
 

Quest’ultimo   caso   merita   un’attenta   considerazione.   Il   test   anti-­‐HCV   CMIA   valuta   la  

reattività  del  siero  del  paziente  nei  confronti  di  diversi  antigeni  di  HCV,  come  abbiamo  
visto.  Capita,  e  con  una  certa  frequenza,  che  anticorpi  prodotti  in  corso  di  infezioni  virali  
diverse   (es:   EBV,   CMV…)   o   in   corso   di   patologie   autoimmuni   (es:   fattore   reumatoide)  
presentino   reattività   crociata   con   antigeni   non   strutturali   di   HCV   (NS3,   NS4,   NS5).   In  
questo  caso,  il  siero  del  paziente  reagirà,  sebbene  in  modo  più  sfumato,  con  gli  antigeni  
in  questione,  e  il  risultato  che  ne  uscirà  sarà  un  S/CO  ratio  <5.  In  altre  parole,  è  possibile  
osservare  un  certo  numero  di  falsi  positivi.  In  una  popolazione  non  a  rischio  aumentato  
di   infezione   da   HCV   (es:   popolazione   generale,   popolazione   di   donatori   di   sangue…),   i  
falsi  positivi  possono  rappresentare  ben  il  35%  dei  positivi  al  test  CMIA;  considerando  
poi   i   casi   di   “reattività   debole”   o   “borderline”,   è   importante   considerare   che   soltanto   il  
20%  di  essi  risulterà  poi  effettivamente  infetto  da  HCV.    

Per   questo,   il   test   anti-­HCV   rappresenta   una   metodica   di   screening   che   richiede,   in   caso  
di  risultato  positivo  o  debolmente  positivo,  la  conferma  tramite  altri  test.  In  particolare,  i  
test  di  conferma  più  utilizzati  sono  il  RIBA  e  l’HCV-­‐RNA.    

2. Immunoblotting  (RIBA)  
 
L’immunoblotting   su   striscia   è   il   principale   test   indiretto   di   conferma   in   caso   di  
sospetta   infezione   da   HCV.   È   più   specifico   dell’anti-­‐HCV   e   pertanto   è   l’indagine   di  
elezione  in  caso  di  S/CO  ratio  <5.  I  risultati  possono  essere:  

a. Positivo   !   Sono   presenti   anticorpi   anti-­‐HCV,   ma   ovviamente   non   è   possibile  

stabilire   l’esistenza   o   meno   di   una   vera   e   propria   epatite   C   attiva.   Necessaria,  
quindi,   l’integrazione   con   altri   parametri   laboratoristici   (ALT,   bilirubina,   HCV-­‐
RNA,  …)  e  clinici.    

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 b. Indeterminato  !  Il  test  è  non  valutabile  e  sarà  necessario  ripeterlo  dopo  circa  
un  mese.  
c. Negativo   ! Il   test   di   conferma   è   negativo;   a   meno   che   il   paziente   non   sia  
gravemente  immunodepresso,  non  è  necessario  effettuare  altri  esami.    
 

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 3. HCV-­‐RNA  (viremia  quantitativa)  
 
La   ricerca   dell’HCV-­‐RNA   tramite   RT-­‐PCR   quantitativa   è   un   importantissimo   strumento  
diretto  per  la  conferma  laboratoristica  dell’infezione  da  HCV  e  per  il  monitoraggio  degli  
effetti   della   terapia.   Il   test,   infatti,   consente   di   verificare   la   presenza   del   genoma   virale  
nel  siero  del  paziente  e  di  caratterizzarla  dal  punto  di  vista  quantitativo  (range  dinamico  
30   –   2x108   UI/ml),   fornendo   uno   strumento   utilissimo   per   il   monitoraggio   in   corso   di  
trattamento.   Inoltre,   i   livelli   di   viremia   forniscono   importanti   indicazioni   circa   la  
probabilità   di   risposta   al   trattamento,   laddove   viremie   >2x108   rappresentano   un   fattore  
predittivo  di  scarsa  risposta.    

4. Genotipizzazione  
 
Sono   stati   identificati   6   genotipi   di   HCV   (da   1   a   6)   e   diversi   sottotipi   degli   stessi   (a,   b,   c).  
Sono  disponibili  diversi  test  commerciali  per  la  determinazione  dei  genotipi  e  sottotipi:  
il   più   diffuso   è   il   test   Inno-­‐Lipa.  La   determinazione   del   genotipo   è   utilizzata   per   studi  
epidemiologici   o,   nel   singolo   individuo,   per   determinare   la   probabilità   di   risposta   e   il  
protocollo   terapeutico   con   antivirali.   Viene   pertanto   eseguito   soltanto   in   previsione  
della   terapia   per   valutare   la   probabilità   di   risposta   e   per   stabilire   la   durata   del  
trattamento.   La   conoscenza   del   genotipo,   di   per   sé,   non   determina   la   decisione  
terapeutica.  In  casi  in  cui  la  decisione  terapeutica  è  difficile  (ad  esempio  nei  soggetti  di  
età  avanzata)  può  rappresentare  un  dato  aggiuntivo  che  aiuta  a  scegliere  se  trattare  o  no  
il  soggetto.  
 
5. Antigenemia  HCV  Core-­‐Ag  
 
La   ricerca   dell’antigene   Core   rappresenta   un   utile   test   di   conferma   diretto.   Come  
abbiamo  visto,  presenta  il  grosso  vantaggio  di  un  periodo  finestra  molto  breve  (circa  2  
settimane),   di   una   grande   sensibilità   e   di   un’assoluta   specificità.   E’,   ovviamente,   il   test   di  
scelta   in   soggetti   immunodepressi   in   cui   una   ridotta   risposta   anticorpale   potrebbe  
determinare   una   falsa   negatività   agli   anti-­‐HCV   o   all’immunoblotting.   Un   risultato  
positivo,  in  ogni  caso,  conferma  l’attività  replicativa  di  HCV  e  consente  di  fare  diagnosi.  
Un  risultato  negativo  in  caso  di  positività  ad  altri  test  (es:  immunoblotting)  si  riscontra  
talvolta  in  casi  di  infezione  attiva  con  minima  replicazione  virale  o,  a  maggior  ragione,  in  
casi  di  infezione  pregressa  con  guarigione.    
Di   seguito,   riportiamo   una   utile   flow-­‐chart   che   ci   guida   all’utilizzo   e   all’interpretazione  
dei  test  diagnostici.  

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Trattamento  dell’infezione  da  HCV  

Nonostante   la   recente   introduzione   di   nuovi   farmaci   antivirali   dalle   prospettive  

estremamente   promettenti,   il   caposaldo   del   trattamento   dell’infezione   da   HCV   per   i  
pazienti   non   precedentemente   trattati   è   rappresentato   dall’associazione   Interferon  
(IFN)/ribavirina.   L’IFN   agisce   come   potente   stimolatore   della   risposta   immunitaria  
cellulo-­‐mediata   e   come   attivatore   dei   meccanismi   di   difesa   antivirale   innati   presenti  
nelle   cellule   umane.   La   ribavirina   è,   invece,   un   inibitore   nucleosidico   della   RNA-­‐
polimerasi  virale.  L’associazione  dei  due  farmaci  rappresenta  attualmente  il  trattamento  
standard  di  prima  linea  (anche  se,  come  vedremo,  questa  nozione  potrebbe  cambiare  in  
tempi   molto   brevi).   Attualmente,   si   utilizzano   gli   IFN   α-­‐2a   e   α-­‐2b   nelle   loro   forme  
pegilate.   I   peg-­‐IFN   somministrati   sottocute   hanno   un’emivita   molto   più   lunga   rispetto  
agli   IFN   non   pegilati   e,   di   conseguenza,   mantengono   concentrazioni   plasmatiche   molto  
più   stabili,   con   netto   aumento   della   loro   azione   terapeutica.   Anche   i   pesanti   effetti  
collaterali   della   terapia   con   IFN   (depressione   grave   con   possibile   ideazione   suicida,  
sindrome   simil-­‐influenzale,   insonnia,   anoressia,   alopecia…)   sembrano   sensibilmente  
ridotti  dall’utilizzo  dei  peg-­‐IFN.    

La  scelta  di  iniziare  il  trattamento  è  un  momento  molto  importante:  la  terapia  durerà  a  
lungo   (48   settimane   per   i   genotipi   1   e   4,   24   settimane   per   i   genotipi   2   e   3),   dovrà   essere  
assunta   rispettando   la   totale   aderenza   al   regime   terapeutico   prescritto   (puntualità   nelle  
dosi,  ecc…)  e  comporterà  effetti  collaterali  estremamente  importanti,  causati  soprattutto  
dalla   somministrazione   di   IFN   2α   (molto   importante,   però,   anche   la   tossicità   da  
ribavirina,   che   può   esprimersi   anche   in   forma   di   anemia   emolitica   potenzialmente  
severa).   E’   quindi   assolutamente   necessario   che   il   paziente   sia   motivato   e   in   buone  
condizioni   di   salute,   o   almeno   in   assenza   di   comorbidità   che   controindichino   in   modo  
assoluto  il  trattamento.      

Come  accennato,  sebbene  il  genpotipo  virale  non  condizioni  la  gravità  della  malattia,  le  
probabilità   di   eradicazione   dell’infezione   sono   più   elevate   per   i   genotipi   2   e   3,   mentre  
nel  caso  del  genotipo  1  si  osserva  la  percentuale  più  elevata  di  insuccessi  terapeutici  (e,  
purtroppo,   il   genotipo   1   è   responsabile   del   55%   delle   infezioni   in   Italia…).   E’   quindi  
importante   considerare   i   fattori   prognostici   pre-­‐terapia   per   farsi   un’idea   della  
probabilità  di  eradicazione  dell’infezione;  sono  fattori  che  influenzano  negativamente  la  
riuscita  del  trattamento:  

a. Infezione  di  lunga  durata  

b. Genotipo  1  
c. Infezione  acquisita  in  età  avanzata  
d. Condizioni  di  immunodepressione    
e. Diabete  mellito/insulinoresistenza  
f. Presenza  di  allele/i  T  al  locus  IL28  
g. Carica  viremica  elevata  
h. Sesso  maschile  
i. Etnia  afroamericana  o  ispanica  
 
Sono,  invece,  fattori  predittivi  di  buona  risposta:  

a. Genotipo  2  e  3  
b. Infezione  recente  
c. Età  <40  anni  
d. Genotipo  C/C  al  locus  IL28  
e. Etnia  caucasica  
f. Sesso  femminile  
g. Bassa  carica  viremica  

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Tuttavia,  è  stato  dimostrato  in  modo  inequivocabile  che  il  trattamento  dell’infezione  è  in  
grado   di   migliorare   la   storia   naturale   della   malattia   a   prescindere   dal   successo  
terapeutico:   ovvero,   anche   in   caso   di   insuccesso   terapeutico,   la   terapia   esercita  
comunque   un   effetto   benefico   sulle   condizioni   generali   del   paziente,   e   può   anche  
rallentare   o   bloccare   la   progressione   a   cirrosi   epatica;   nei   pazienti   cirrotici,   la   terapia  
sembra  in  grado  di  rallentare  sensibilmente  la  progressione  del  danno  epatico.    
Come  si  monitora  l’efficacia  della  terapia?   Attraverso  l’HCV-­RNA  quantitativo  dosato  
al   tempo   “0”   e   poi   a   time-­points   codificati   durante   la   terapia.   In   particolare,   è   molto  
importante   la   determinazione   dell’HCV-­‐RNA   dopo   la   12esima   settimana   di   terapia:   in  
questo   contesto,   un   HCV-­‐RNA   negativo   o   la   sua   riduzione   di   almeno   2   log   rispetto   ai  
livelli   pre-­‐terapia   configura   la   cosiddetta   risposta   virologica   precoce   (EVR).   Il   time-­
point  più  importante  è  però  quello  della  24esima  settimana:  in  questo  caso,  un  HCV-­‐RNA  
negativo   o   la   sua   riduzione   di   almeno   2   log   rispetto   ai   livelli   pre-­‐terapia   configura   la  
sustained   virological   response   (SVR),   obiettivo   che   prelude   all’eradicazione   completa  
dell’infezione.   Circa   l’85%   dei   pazienti   con   genotipo   2   e   3   raggiunge   la   SVR;   in   caso   di  
mancata   SVR,   per   questi   genotipi   esiste   comunque   una   probabilità   non   indifferente   di  
ottenere  l’eradicazione  dell’infezione  con  la  prosecuzione  del  trattamento.    
Al  contrario,  solo  il  50%  dei  pazienti  con  genotipo  1  raggiunge  la  SVR:  in  caso  di  mancata  
SVR,   per   questi   pazienti   la   probabilità   di   risposta   alla   terapia   è   solo   dell’1%.   Pertanto,  
quando   un   paziente   con   genotipo   1   non   ottiene   la   SVR   alla   24esima   settimana,   si   può  
valutare   eventualmente   la   possibilità   di   rinunciare   alla   prosecuzione   del   trattamento.   Al  
contrario,   quando   un   paziente   con   genotipo   1   ottiene   la   EVR,   si   può   valutare   la  
possibilità  di  ridurre  la  durata  del  trattamento  a  24  settimane  (sebbene  questo  comporti  
un  leggero  aumento  del  tasso  di  recidiva  al  follow-­‐up).    

Ovviamente,   al   termine   di   una   terapia   che   abbia   avuto   successo   (HCV-­‐RNA   negativo   alla  
24esima   settimana   e   a   fine   terapia)   si   instaura   un   follow-­up   basato   sul   dosaggio  
periodico   dell’HCV-­‐RNA.   Le   recidive   sono   possibilissime,   ma   si   concentrano   nei   primi  
mesi   dopo   la   fine   del   trattamento,   dopodiché   divengono   progressivamente   sempre  
meno   probabili.   Un   paziente   persistentemente   HCV-­‐RNA   negativo   dopo   6   mesi   si   può  
ritenere   con   elevata   probabilità   guarito,   e   sarà   seguito   nel   tempo   per   valutare  
eventualmente  la  presenza  di  danno  epatico.    

Un  paziente  ancora  HCV-­‐Rna  positivo  dopo  la  fine  della  terapia  potrà  essere  avviato  ad  
altre  linee  terapeutiche  o  terapie  sperimentali,  molte  delle  quali  estremamente  efficaci  e  
promettenti.  

RVR  –  Rapid  virological  response   HCV-­‐RNA   negativo   dopo   4   settimane   di  

terapia  
EVR  –  Early    virological  response   HCV-­‐RNA   negativo   dopo   12   settimane   di  
terapia   (o   riduzione   >2   log   della   carica  
virale)  
SVR  –  Sustained  virological  response   HCV-­‐RNA   non   rilevabile   al   termine   del  
follow   up   a   24   settimane   dalla   fine   del  
trattamento  
Breakthrough   –   Ripositivizzazione   in   HCV-­‐RNA   non   rilevabile   in   corso   di  
corso  di  trattamento   trattamento   ma   successivamente   positivo  
prima  del  termine  della  terapia  
Non  Response  –  Non  risposta   HCV-­‐RNA  positivo  al  termine  della  terapia  
Relapse  –  Recidiva   HCV-­‐RNA   negativo   al   termine   del  
trattamento  ma  positivo  al  follow-­‐up  
ETR  –  End  of  treatment  response   HCV-­‐RNA   non   rilevabile   solo   alla   fine   del  
trattamento  
 

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Genotipo   Schema   Durata  
1a,  1b,  4   a. Ribavirina     48  settimane  
- 1000  mg/die  (<75  kg)    
- 1200  mg/die  (>75  kg)   24   settimane   in   caso   di  
- 1400  mg/die  (>105  kg)   EVR  
Interferon  α-­‐2a  (Pegasys)  
- 180  mcg/settimana  sottocute  
- 135  mcg/settimana  sottocute  
(insufficienza  renale)  
 
b. Ribavirina  (vedi  sopra)  
Interferon  α-­‐2a  (vedi  sopra)  
Boceprevir  (Telaprevir)  
 
c. Ribavirina  (vedi  sopra)  
Interferon  α-­‐2a  (vedi  sopra)  
Sofosbuvir    
 
d. Sofosbuvir  
Ledipasvir  
Ribavirina  
 
2,  3     e. Ribavirina     24  settimane  
- 800  mg/die  
Interferon  α-­‐2a  (Pegasys)  
- 180  mcg/settimana  sottocute  
 
 

Nuovi  farmaci  

Recentemente,   l’introduzione   di   nuove   classi   di   farmaci   antivirali   nella   terapia  

dell’infezione  da  HCV  sta  aprendo  prospettive  inimmaginabili  fino  a  pochissimi  anni  fa.  
Una   prima   classe   di   farmaci   estremamente   importante   è   quella   degli   inibitori   delle  
proteasi,   attualmente   rappresentata   da   boceprevir   e   telaprevir.   Attualmente,   questi  
farmaci   sono   utilizzati   in   associazione   al   regime   standard   con   IFNα   2a/2b   e   ribavirina  
per  i  pazienti  con  genotipo  1,  tradizionalmente  caratterizzati  da  alto  tasso  di  fallimenti  
terapeutici.  Attualmente,  l’aggiunta  di  boceprevir  al  regime  standard  si  sta  diffondendo  
anche   i   pazienti   non   precedentemente   trattati,   e   i   risultati   appaiono   estremamente  
positivi,  con  un  netto  aumento  del  tasso  di  EVR  e  SVR.    

Una   novità   ancora   più   entusiasmante   è   però   rappresentata   da   una   nuova   classe   di  
farmaci,   noti   come   agenti   antivirali   diretti.   Si   tratta   di   inibitori   diretti   della  
polimerasi  di  HCV  (NS5B)  e  di  inibitori  della  componente  strutturale  NS5A.    

Sofosbuvir   è   il   primo   inibitore   diretto   della   polimerasi   NS5B:   contrariamente   a  

qualsiasi   altro   farmaco   antivirale   usato   nel   trattamento   dell’infezione   da   HCV,  
sofosbuvir   è   un   inibitore   diretto   del   sito   catalitico   dell’enzima,   parte   fondamentale   del  
meccanismo   di   replicazione   virale.   I   trials   di   sofosbuvir   (in   associazione   a   regime  
standard   o   alla   sola   ribavirina)   hanno   fornito   risultati   eccezionali,   con   i   più   alti   tassi   mai  
registrati   di   EVR   e   SVR   per   i   pazienti   con   genotipo   1,   sia   già   trattati   che   nuovi   al  
trattamento.  Per  questo,  il  farmaco  è  stato  approvato  dalla  FDA  (dicembre  2013)  e  sarà  
a  breve  approvato  anche  in  Italia;  purtroppo,  il  suo  costo  è  estremamente  elevato.    

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Ledipasvir  è  il  primo  inibitore  di  NS5A:  attualmente  è  allo  studio  in  combinazione  con  il  
solo   sofosbuvir   (è   prodotto   dalla   stessa   casa   farmaceutica)   in   formulazione   unica  
precostituita,   da   associare   a   ribavirina:   i   risultati   dei   trials   effettuati   sino   a   questo  
momento  sono  stati  strabilianti:  una  SVR  è  stata  ottenuta  in  più  del  95%  dei  pazienti  con  
genotipo   1   (a   prescindere   dallo   stato   di   treatment-­‐naive   o   meno)   con   cicli   terapeutici  
molto  più  brevi  di  quelli  attualmente  in  uso,  con  un  profilo  di  tollerabilità  assolutamente  
favorevole.    

In   conclusione,   il   trattamento   dell’infezione   da   HCV   (soprattutto   per   quanto   riguarda   i  

pazienti   con   genotipo   1)   è   un   campo   in   rapidissima   evoluzione   che   sta   conoscendo  
novità   apparentemente   destinate   ad   apportare   una   vera   e   propria   rivoluzione.   L’aspetto  
più  entusiasmante,  senza  dubbio,  è  rappresentato  dalla  possibilità  –  fino  a  poco  tempo  fa  
assolutamente   inimmaginabile   –   di   “mandare   in   pensione”   l’interferon,   almeno   in   una  
certa   percentuale   di   pazienti,   elaborando   così   regimi   terapeutici   più   tollerabili   e,  
potenzialmente,  più  efficaci  e  di  più  breve  durata.    

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68 / 356
5. Patologie  infettive  di  importazione  
Una   caratteristica   ormai   strutturale   del   mondo   attuale   è   l’accresciuta   mobilità   umana,  
divenuta  un  fenomeno  stabile  e  sempre  più  consistente.  Anno  dopo  anno,  sono  sempre  
di   più   le   persone   che   intraprendono   viaggi   internazionali   (circa   700   milioni)   ed   è   in  
aumento  la  quota  di  persone  che  si  recano  in  aree  tropicali  (circa  18  milioni  gli  italiani)  
con  un  rischio  significativo  di  ammalarsi  e  di  diventare  un  veicolo  di  infezione.  Secondo  
recenti   studi,   dal   15   al   37%   di   persone   che   fanno   viaggi   internazionali   (soprattutto   in  
aree   tropicali)   manifestano   uno   o   più   problemi   di   salute   e   l’11%   contrae   la   febbre;   è  
quindi  essenziale  valutare  se  l’individuo,  al  suo  ritorno,  ha  eventualmente  contratto  una  
patologia   infettiva   potenzialmente   letale   e/o   decisamente   contagiosa,   con   alto   rischio  
per  la  sanità  pubblica!    
Un’utile  regola  pratica:  “Chiunque  sviluppi  febbre  di  qualsiasi  tipo  dopo  un  viaggio  
in   un’area   a   rischio   di   trasmissione   malarica   deve   essere   considerato   affetto   da  
malaria  fino  a  prova  contraria!”    

 
A)  Malaria  
Malattia   infettiva   febbrile   diffusa   in   tutto   il   mondo,   ad   andamento   acuto   o   subacuto,   a  
trasmissione  vettoriale,  provocata  da  alcune  specie  di  protozoi  del  genere  Plasmodium.  

L’impatto  epidemiologico  e  sociale  di  questa  patologia  è  assolutamente  devastante,  con  

più  di  500  milioni  di  persone  affette  e  un  numero  di  morti  che  supera  il  milione  annuo.  
#/0123/%2/$#14$56%74108
!!"#$%&"'()!!!*+,+++)#(-$.)(""/ L’Africa   sub   sahariana   è  
sicuramente   l’area  
!)0++,+++1*,0++,+++)2&3-/"&)45/$/"/)/6"$)(""/) geografica   più   colpita,   in  
)2&3)4(7(3$( termine   di   nuovi   casi   ma  
soprattutto   in   rapporto  
!)!7)089)-/"/):(4:$"$)(;3$#("$)) all’impressionante   numero  
<*0++)4/3=$)2&3)6$/3"/>)*)4/3=$)(7)4$"5=/? di   decessi:   la   malaria  
rappresenta   infatti   la   prima  
!)@()4(7(3$()A)#(5-()%$)/7=3&)B++)4$7$/"$)%$)
causa   di   morte   per   bambini  
&2$-/%$)(#5=$)%$)4(7(==$()/6"$)(""/
africani   sotto   i   5   anni   e   la  
!)!7)CD9)%&77()2/2/7('$/"&)4/"%$(7&)E$E&)$")'/"&)() quarta  causa  in  generale  per  
3$-#F$/ i  giovani.    

Questa  è  la  rappresentazione  della  prevalenza   della  malaria  nel  mondo:  

"#"$%&'()*+$,--.
! !

  69  
69 / 356
Questo  grafico,  invece,  mostra  il  tasso  di  mortalità  specifico:  

 
Il  vettore  del  patogeno  responsabile  dell’infezione  malarica  è  la  femmina  della  zanzara  
anopheles,  rinvenuta  in  fossili  che  ne  testimoniano  la  presenza  già  30  milioni  di  anni  fa.  
Questo   insetto   predilige   le   aree   paludose   dei   paesi   caldi,   e   anche   molte   aree   del  
mediterraneo   rispondono   a   queste   caratteristiche;   nel   nostro   paese,   infatti,   la   zanzara  
anopheles   (specialmente   Anopheles   labranchiae)   ha   sempre   goduto   di   una   notevole  
diffusione,   specialmente   nelle   aree   paludose   e   costiere.   Questa   era   la   situazione   nel  
1946:  

!
!"#$%&'%$#&$(')
! Certamente,   però,   il   legame   della  
()*)+',)%#$*%-./0! zanzara   con   la   patologia   non   era  
evidente,   per   lo   meno   agli   occhi   della  
popolazione.   Si   sapeva   che   esistevano  
"#$%##& malattie   febbrili   ricorrenti   che,   prima  
"'(%#$%)&*+% o   poi,   potevano   portare   a   morte.   Il  
"'(,)%-(%#$%)&*+%
"'%.%#$%)&*+% nome   stesso,   “malaria”,   significa   “aria  
cattiva”,  proprio  perché  si  riteneva  che  
la   patologia   fosse   da   mettere   in  
relazione  con  una  generica  corruzione  
! ! dell’aria.  

! !

  70  
70 / 356
L’uso  e  la   diffusione   del  chinino  (1901-­‐1904)  furono  in  grado  di  determinare  una  prima  
significativa  discesa  del  numero  di  morti  per  malaria  in  italia;  durante  la  prima  guerra  
mondiale  si  ebbe  un  nuovo  aumento  dei  morti  –  com’è  normale  in  condizioni  di  guerra  e  
carestia.   Negli   anni   ’20,   le   opere   di   bonifica   e   la   migliore   organizzazione   del   sistema  
assistenziale   determinarono   una   seconda   significativa   diminuzione   della   mortalità,   che  
comunque   rimase   considerevole   fino   al   secondo   dopoguerra.   Nel   dopoguerra,   fu  
introdotto   il   DDT   ad   opera   degli   Alleati,   e   la   disinfestazione   portò   gradualmente   alla  
eradicazione   della   malaria.   Gli   ultimi   casi   autoctoni   (da   Plasmodium   vivax)   in   Italia   si  
sono   registrati   negli   anni   ’60   (Sicilia),   dopodiché   non   se   ne   sono   più   verificati.   Oggi  
l’Italia   è   considerata   come   area   Malaria-­‐free.   La   malaria   ha   comunque   inciso   moltissimo  
sulla  storia  del  nostro  Paese  in  termini  di  abbandono  delle  aree  infestate  e  in  termini  di  
mortalità.  La  scomparsa  della  malaria  in  Italia  ha  determinato  un  certo  disinteresse  nei  
!"#"$%"&'(%)*+$,"-%+./&%.&0,"#%"1&233456447
confronti   della   malaria,   con   conseguente   minore   conoscenza   di   questa   infezione   da  
parte  dei  medici,  che  sempre  più  spesso  non  sono  sufficiente  istruiti  su  questa  patologia.    
89&:";%

 
! !
Negli   ultimi   due   decenni,   M-#-8.-$.+$>,-#.-
vediamo   come   i   casi   tra   gli   italiani   continuino   a   diminuire,  
grazie   anche   alla   maggiore   educazione   che   è   stata   impartita   ai   viaggiatori   e   a   chi   si   trovi  
a  !soggiornare  
!"#$%&&%'%&&($)*+*$),-,.$+*,./.0-,.$12134$0-).
in   aree   endemiche,   e   grazie   anche   alla   profilassi   che   viene   effettuata.   I  
viaggi   in   Africa   (soprattutto   in   Kenya)   sono   il   principale   fattore   di   rischio   che   va  
!5*+,.+6-$.#$7"08"9"+,*$7.$0-).$.+$0.,,-7.+.$.,-#.-+.$
ricercato   nell’anamnesi.   Per   quanto   riguarda   gli   stranieri   immigrati   in   Italia   –  
%1:1;$+"#$%&&($8.)<",,*$-#$%=;$+"#$%&&%
soprattutto   africani,   si   vede   come   dalla   fine   degli   anni   90   diventino   sostanzialmente   il  
4$0-).$-6,*0,*+. principale  
!$>#$!"#$7".$0-).$).$?"8./.0-+*$.+$)*@@",,.$7.$*8.@.+"$A/8.0-+-$BC4;$7"##D$ gruppo   sociale  
A/8.0-$E00.7"+,-#"F responsabile  
dell’incidenza   dei  
!"##D=4:(;$7".$0-).$).$,8-,,-$7.$!"#$%&'()%*+, casi  di  malaria  in  
Italia.   Essi,   nei  
G*+*$.+$.+08"9"+,*$.$0-).$7*?6,.$-$!"#-.%&/ paesi   d’origine  
!".(.%0$H$#-$0-6)-$<.I$.9<*8,-+,"$7.$.+/"J.*+"$0*+,8-,,"$.+$ sviluppano   uno  
A).-$"$A9"8.0-$7"#$G67 stato   di   semi-­‐
immunità   (o  
tolleranza)   nei   confronti   del   patogeno,   sottoposti   a   continui   stimoli   infettivi;   pertanto,  
!
vivono   normalmente   !con   un   esiguo   numero   di   parassiti   nel   proprio   organismo.  
K*9.:$L*00*#.+.:$M-N*8.$O.*8+-#"$>,-#.-+*$7.$M"7.0.+-$P8*<.0-#":?*#2Q:$!$R'4:$%&&%

Trasferitisi   in   Italia,   il   venir   meno   degli   stimoli   immunologici   determina   la   perdita   di  

  71  
71 / 356
 questo  stato  di  tolleranza:  pertanto,  se  queste  persone  fanno  ritorno  nel  proprio  paese  
!"#"$%"&'(%)*+$,"-%+./&%.&0,"#%"&
d’origine   (per   un   viaggio)   hanno   la   possibilità   di   contrarre   la   malaria   e   di   sviluppare  
quadri  gravi  come  quelli  che  sviluppano  gli  italiani  “naifs”.    
*/$&1*/2%/&*#"1)+'%"#/3&4554657
Questo   grafico   a   fianco   mostra   la   diversa  
!"#3(3%4 67$89#,(:;8#
#5/512 1/<12 prevalenza   delle   varie   specie   plasmodiche  
!"#,%&%*(%8#
>/?12
nelle   infezioni   malariche   di   importazione,  
mettendo   in   evidenza   come   il   P.   falciparum  
!"#=3%&8
02 sia  il  patogeno  prevalente.  

45: 4: Ogni   anno,   comunque,   in   Italia   si   registrano  

9: alcuni   casi   di   decessi   per   malaria,   con   il  
4: picco  di  12  morti  nel  1997:  si  tratta  di  morti  
89: !"#$%&'()%*+,# evitabili,  quasi  tutte  imputabili  ad  un  errore  
-./012
<<56;<<8 medico.    

! Nel   1997,   a   Castiglione   della   Pescaia,   si   verificò   un   caso   di   malaria   in   una   anziana  
contadina   dell’area.   Si   scoprì   che   poco   distante   viveva   una   ragazzina   indiana,   da   poco  
rientrata   dall’India,   che   fu   constata   essere   parassitemica.   La   trasmissione,   però,   richiede  
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il  vettore:  in  effetti,  fu  riscontrata   la  presenza  di  ceppi  di  Anopheles  labranchiae  in  grado  
di   essere   infettate   dal   plasmodium   e   quindi   di   farsi   vettore.   Teoricamente,   quindi,   in  
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Italia   è   possibile   la   trasmissione   perché   le   Anopheles   sono   ancora   presenti;  
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fortunatamente,   però,   esse   non   sono   in   grado   di   trasmettere   il   P.   falciparum.   Nel   caso   di  
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Castiglione,  si  trattava  di  P.  vivax,  molto  meno  temibile.    

*=%<'2%)'2/'*+/*>%2%((/)'#'&/%*+"##$*:??*@,--AB*C%*4'5+'))'*95'*()9+/'* An.   superpictus   è   invece  

6"2*1%#9)%2"*"*D9%5)/3/4%2"*/#*2/(4C/'*+"##%*2"/5)2'+9;/'5"*+"##%*8%#%2/%* potenzialmente   in   grado  
/5*:)%#/%*** di   trasmettere   i   ceppi  
afrotropicali.    
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************62"("5;%*+/*4"66/*+/*!"#$%&'(&")*+&,*("5(/</#/*%##$/53";/'5"* La   situazione   si   può  
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tranquillità   realizzando  
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5'5*6"2*!"'%()$*%+,-I*>')"5;/%#"*("5(/</#/)G*+/*./"01,*2+*$)3,1* entomologico.    
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In  Italia,  i  casi  autoctoni  si  dividono  in:  

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Anche   se   il   potenziale   malariageno   del   territorio   italiano   è   decisamente   basso,   con   un  
basso   numero   di   portatori   di   gametociti   (vulnerabilità)   nei   mesi   di   maggiore   densità   dei  
vettori,  una  più  attenta  opera   di  sorveglianza  e  prevenzione  e  un  adeguato  monitoraggio  
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ambientale,  comporterebbero  un  rischio  ancor  più  ridotto.  
! !

  72  
72 / 356
I  plasmodi  

I  plasmodi  sono  cinque:  

• Plasmodium  vivax  
• Plasmodium  falciparum  
• Plasmodium  ovale  
• Plasmodium  malariae  
• (Plasmodium  knowlesi)  

Il   quinto   –   P.   knowlesi   –   è   stato  

identificato   mediante   metodiche   di  
PCR,   e   si   riteneva   in   grado   di  
infettare   solo   le   scimmie;   ormai,  
però,   sono   ben   documentate   anche  
le  infezioni  nell’uomo.  

Il   vettore   del   plasmodium,   come  

dicevamo,  è  la  zanzara  Anopheles;  fa  
parte   della   famiglia   delle   Culicidae,  
ma   è   differente   dalle   comuni  
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zanzare   nostrane,   che   si   chiamano  
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invece   Culex.   Morfologicamente  
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sono   distinguibili   anche   per   la  
posizione  delle  zampette.  

Esistono   tantissimi   tipo   di   Anopheles  

! (circa   60   specie),  
! con   differente   distribuzione  
geografica   e   con   differente   sensibilità   ai   vari   plasmodi.   In   genere   le   zanzare   pungono   tra  
il   crepuscolo   e   l’alba,   e   solo   gli   esemplari   femminili   ne   sono   in   grado.   Le   zanzara  
femmina   ogni   3-­‐4   giorni   deve   fare   un   pasto   di   sangue   per   mantenere   il   suo   ciclo  
gonotrofico.    

Ciclo  sporogonio  (sessuato):  La  Anopheles,  con  il  pasto  (tramite  capillary  feeding  su  
uno   dei   nostri   vasellini)   ai   danni   di   un   paziente   con   gametociti   circolanti   assume,  
assieme   al   sangue,   anche   i   suddetti   gametociti   del   plasmodium;   giunti   all’interno   dello  
stomaco   della   anopheles,   i   gametociti   maschili   e   femminili   si   uniscono   ed   avviene   la  
fecondazione;   si   forma   quindi   lo   zigote,   che   diventa   oocinete   ed   infine   oocisti,   una  
struttura   piena   di   nuovi   sporozoiti.   L’oocisti   esplode,   e   la   zanzara   si   riempie   di  
sporozoiti,  che  si  concentrano  specialmente  nelle  ghiandole  salivari  (NB  la  saliva  serve  
per   “anestetizzare-­‐lubrificare”   durante   l’incannulamento   del   capillare   ma   anche   per  
“anti  coagulare”  il  sangue).  Gli  sporozoiti  sono  quindi  inoculati  nell’uomo  una  volta  che  
questo  venga  punto  dall’Anopheles,  che  contemporaneamente,  come  si  è  detto,  assume  
anche  i  gametofiti  e  il  ciclo  può  ricominciare.    

  73  
73 / 356
Il   ciclo   sporogonico   impiega   complessivamente   dai   10   ai   25   giorni,   in   dipendenza  
soprattutto  dalla  temperatura  ambientale.    

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Cicli   Asessuati:   Nell’ospite   umano,   si   devono   verificare   due   cicli   asessuati,   il   primo  
epatico,   il   secondo   ematico   e,   una   volta   che   gli   eritrociti   cominciano   ad   essere   lisati  
ciclicamente,  si  ha  lo  sviluppo  della  malattia  conclamata.  

L’Anopheles   inocula   nell’essere   umano   gli   sporozoiti.   Essi,   nel   giro   di   pochi   minuti,  
vengono  trasportati  dal  circolo  ematico  fino  al  fegato,  dove  riconoscono  gli  epatociti  (  si  

  74  
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legano  ai  recettori   per   la   trombospondina   e   la   properdina),  li  invadono,  e  danno  inizio  
ad   un   ciclo   di   riproduzione   asessuata,   definito   schizogonia   intraepatica.   Attraverso  
questo   processo   di   amplificazione,   ciascuno   sporozoite   genera   da   10.000   a   30.000  
merozoiti  figli.  Gli  epatociti,  infarciti,  esplodono  (in  modo  asintomatico!)  e  riversano  in  
circolo  i  merozoiti.    
Nel   caso   di   P.   vivax   e   P.   ovale,   esistono   anche   forme   di   latenza   epatica,   gli   ipnozoiti,  
fonte  di  recidive  di  malattia  e  raggiungibili  solo  con  la  primachina.    
I   merozoiti,   in   seguito,   invadono   gli   eritrociti,   all’interno   dei   quali   si   moltiplicano   da   6  
fino   a   20   volte   in   48-­‐72   ore,   per   poi   causare   l’esplosione   dei   globuli   rossi   e   la  
parassitemia;   all’interno   degli   eritrociti   i   merozoiti   divengono   trofozoiti:   le   piccole  
forme  ad  anello  con  castone  che  caratterizzano  le  prime  fasi  dello  sviluppo  dei  trofozoiti  
sono  indistinguibili  tra  una  specie  e  l’altra  di  Plasmodium;  diversamente,  andando  avanti  
con   la   maturazione   è   possibile   distinguere   le   varie   specie.   Il   ciclo   eritrocitario   dura   circa  
48  ore,  durante  le  quali  il  parassita  consuma  praticamente  la  totalità  dell’emoglobina  e  
occupa   tutto   il   volume   eritrocitario   sotto   forma   di   schizonte   eritrocitario.   Infine,  
l’eritrocita   esplode   rilasciando   merozoiti,   tutti   in   grado   di   riprodurre   il   ciclo   in   altri  
eritrociti,   ovviamente   amplificandolo,   dato   che   sono   numericamente   superiori   alla  
generazione   precedente.   Quando   i   parassiti   raggiungono   nel   sangue   una   densità   di   circa  
50  per  microlitro,  iniziano  i  sintomi  malarici.    
Alcuni   merozoiti,   ad   un   certo   punto   della   loro   vita   in   circolo,   evolvono   in   gametociti:  
essi,   assunti   dalla   zanzara   tramite   un   pasto   di   sangue,   si   fonderanno   nel   suo   intestino  
medio  a  formare  l’oocinete.  E  il  ciclo  ricomincia.    

Rapporto  tra  Plasmodium  ed  eritrociti  

All’interno   dell’eritrocita,   il   Plasmodium   trova   nell’emoglobina   e   nelle   altre   proteine  

intracellulari   la   sua   fonte   di   sopravvivenza.   L’eme,   tossico,   viene   polimerizzato   a  
formare   il   pigmento   emozoinico.   Un   ulteriore   problema   che   il   parassita   deve   affrontare  
è   la   possibile   cattura   splenica   che   un   eritrocita   parassitato   potrebbe   subire.   Per  
scongiurare   questa   evenienza,   il   Plasmodium   fa   esprimere   all’eritrocita   proteine   di  
membrana   nuove   ed   anomale,   antigenici   criptici,   ne   modifica   la   struttura.   L’elemento  
centrale,   probabilmente,   è   l’espressione   da   parte   dell’eritrocita   parassitato   di   proteine  
sintetizzate  dal  plasmodio  in  grado  di  mediare  l’adesione  a  recettori  endoteliali,  tra  cui  il  
CD36.  In  particolare,  nelle  forme  causate  da  Falciparum,  si  verifica  la  marginazione  degli  
eritrociti   nel   microcircolo   periferico,   e   l’agglutinazione   tra   eritrociti   parassitati   ed  
eritrociti   sani:   se   da   una   parte   il   sequestro   nel   microcircolo   degli   eritrociti   determina  
l’evasione  del  sequestro  splenico,  è  anche  vero  che  si  vengono  a  determinare  fenomeni  
occlusivi   che   potrebbero   essere   alla   base   delle   forme   di   coinvolgimento   neurologico.   Il  
sequestro   comporta   anche   una   minore   presenza   di   parassiti   allo   striscio   periferico,  
elemento   che   porta   a   sottostimare   il   grado   di   parassitemia.   Diversamente,   nelle   forme  
da  Ovale  e  Vivax  non  si  verifica  il  sequestro.    

Risposta  dell’ospite  

Inizialmente   la   risposta   è   di   tipo   aspecifico:   viene   potenziata   la   funzione   splenica  

(ipersplenismo  funzionale)  e  i  macrofagi  si  attivano  massivamente  a  causa  del  rilascio  di  
numerosi  prodotti  dalla  lisi  eritrocitaria.  Vengono  quindi  rilasciate  numerose  citochine  
pro-­‐infiammatorie   e   si   ha   la   sintomatologia   tipica.   La   febbre,   in   particolare,   danneggia  
alcune  forme  mature  del  parassita,  uccidendole:  questo  fa  sì  che  lo  sviluppo  delle  varie  
forme   venga   “sincronizzato”,   ed   è   proprio   questa   sincronia   a   determinare   i   pattern  
febbrili  tipici.  Un  altro  meccanismo  aspecifico  di  difesa  è  rappresentato  dalla  presenza  di  
deficit   quantitativi   o   qualitativi   delle   catene   globiniche   dell’emoglobina:   sappiamo  
benissimo   che   l’HbS,   così   come   il   deficit   di   G6PD   e   le   talassemie   sono   patologie   che  
conferiscono  protezione  nei  confronti  delle  infezioni  letali  da  plasmodio.    

  75  
75 / 356
Col  tempo,  infine,  si  sviluppa  una  risposta  specifica  in  grado  di  bloccare  la  malattia,  ma  
non   di   prevenire   l’infezione:   è   lo   stato   in   cui   si   trovano   molti   abitanti   delle   aree  
endemiche,   che   sviluppano   difese   per   un   vasto   repertorio   di   ceppi   di   Plasmodium.  
Questo   stato   di   tolleranza   immunitaria,   contraddistinto   da   bassissimi   livelli   di  
parassitemia   in   assenza   di   malattia,   può   essere   perduto   se   il   soggetto   si   trasferisce   in  
un’area  non  endemica.   !"#"$%"&'#%(%'"
 

Clinica  
!"#!!"#$%&'()*+,%-%+&!$!%&''()(%#!(* In   definitiva,   comunque,   quanto  
tempo   passa   dall’infezione   alla  
+,!.*)%&$&'$%'./0.120341-!
manifestazione   dei   sintomi?   Si  
ritiene   che   il   minimo   tempo  
'.//0!(*123(#*2!.//.!'(4#%56.3(#*2!'2(!7.6.%%(5(!*2/!%.*8&2 necessario   sia   di   8-­‐9   giorni,   mai  
9!"#$%&'($)*+!+:!88 comunque   meno   di   una  
settimana.   Generalmente,   nel  
9!",',$-./.!"0,$%/!+;<+=!88
viaggiatore,   si   verifica   entro   un  
9!"+$%$)'$/!:><;?88 mese  dal  rientro.  

La   descrizione   classica   della  

:,!.*)%&$&'$%'53678145930- “febbre   intermittente”    
'.//0(*123(#*2!.(!76(4(!%28*(!'(!4./.55(.-!@<;?88 (terzana,  quartana)  è  un  mito  da  
sfatare:   non   è   affatto   detto   che  
! ! sia   presente   una   febbre   con  
caratteristiche   particolari   (specialmente   nei   primi   giorni   di   malattia),   e   nessun   pattern  
di  febbre  può  far  escludere  la  malaria.  In  definitiva,  non  si  può  fare  la  diagnosi  di  malaria  
sulla  base  della  febbre.  I  pattern  di  febbre  quartana  e  terzana,  comunque,  si  vedono  nelle  
forme   lievi   (da   P.vivax   e   P.ovale,   non   certo   da   P.   falciparum)   e   quasi   esclusivamente  
nelle   fasi   avanzate   della   malattia,   che   nel   caso   della   malaria   da   falciparum   non   si  
raggiungono  mai  (o  ci  si  cura,  o  si  muore  prima!).  La  quartana,  poi,  si  osserva  solo  con  P.  
malariae.  

 
Per  q!uanto  riguarda  le  principali  
!
differenze  cliniche:  

• P.   falciparum   causa   la   malaria   grave,   con   minor   periodo   di   incubazione,   alta  

parassitemia,   anemia   severa   ed   il   possibile   sviluppo   di   sintomi   e   segni   da   impegno  
del  SNC,  insufficienza  renale  ed  edema  polmonare.  
• P.   vivax   e   ovale   danno   con   maggiore   frequenza   splenomegalia,   con   aumento   delle  
possibilità  di  rottura  della  milza.    
• P.   malariae   causa   le   forme   cliniche   meno   gravi   ma   a   maggiore   probabilità   di  
cronicizzazione.    

  76  
76 / 356
Il   nostro   principale   obiettivo,   allora,   è   riuscire   a   capire   il   più   rapidamente   possibile   se  
siamo   di   fronte   ad   un   paziente   affetto   malaria   e   poi   se   questa   è   causata   da   Plasmodi  
falciparum  o  non  falciparum  (la  prognosi  e  l’approccio  terapeutico  sono  assolutamente  
differenti!).     !"#"$%"&'#%(%'"

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Il  classico  attacco  malarico  è  il  culmine  di  un   ciclo  che  si  ripete  con  cadenza  terzana  o  
quartana   e   si   articola   in   questo   modo;   il   paziente   inizia   ad   accusare   brivido   scuotente,  
violentissimo.  Appare  un  po’  cianotico  a  causa  della  vasocostrizione  periferica.  Dopo  un  
paio   d’ore   di   brividi   e   sensazione   di   freddo,   sale   la   febbre   alta   e   si   ha   intensa   sensazione  
di   calore,   spesso   cefalea,   a   volte   nausea   e   vomito.   Nei   bambini   si   possono   verificare  
episodi  convulsivi.  In  genere  questa  fase  dura  circa  6  ore  (una  notte,  più  o  meno).  Infine,  
l’ingente  sudorazione  riporta  la  temperatura  su  livelli  normali  e  il  paziente  è  fortemente  
spossato.   In   realtà,   però   queste   manifestazioni   “tipiche”   non   si   osservano   quasi   mai  
nei  pazienti  che  vediamo  in  Italia,  soprattutto  perché  ci  troviamo  ad  affrontare  quasi  
sempre   casi   di   falciparum   contratti   in   viaggio   o   importati,   quindi   non   c’è   il   tempo  
materiali  affinché  !"#"$%"&'#%(%'"
si  sviluppi  il  quadro  ciclico  sopra  descritto.      

I  !"#$"%&'()*(+$(,(+$(%-%.-+$",-%."+"%/0123454346
sintomi  che  osserviamo  in  Italia,  sono  molto  più  aspecifici:    

!%5(77'( Chiaramente,   sintomi   del   genere   entrano   in   diagnosi   differenziale  

!%3(&8#(8 con   sindromi   influenzali   e   spesso   sviano   il   medico   facendo  
sospettare   una   diarrea   del   viaggiatore   o   una   febbre   tifoide,   in  
!%/'$'",-8#9-8 relazione  all’anamnesi  positiva  per  recenti  viaggi  all’estero.  
!%/.$(+-8  
!%/+"'(..-8 Regola  generale  per  comprendere  questa  complessa  patologia:  
“NON   ESISTE   LA   CLINICA   TIPICA   della   malaria:   le  
!%:8*.(8 manifestazioni   cliniche   possono   essere   molteplici   ma   MAI  
!%;",-$"% patognomoniche!”  
!%<-8''(8  
 
<<6%0-+='",-%-+&#*(+>8#-%(%-+&(>-"+-%98.$'"-+$(.$-+8#-
Gli  
! esami   ematochimici  ! di   routine   che   vengono   eseguiti   in   pronto   soccorso,   possono  
fornirci  i  seguenti  riscontri:  

• Anemia  (ma  non  necessariamente  e  all’inizio  non  c’è!!)  

• Piastrinopenia   (quasi   sempre   presente,   se   associata   alla   febbre   deve   far   sospettare  
fortemente  la  malaria)  
• Leucopenia  (ma  più  spesso  leucociti  normali)  
• Iponatremia  (scarso  significato)  
• Lieve  aumento  delle  transaminasi  

  77  
77 / 356
• Aumento  del  PT  
• Iperbilirubinemia  
• Ipocolesterolemia  (parametro  più  specifico  nella  malaria  da  falciparum)  
• Ipertrigliceridemia  
• Ipoglicemia  (nelle  forme  gravi)  

Tutti  questi  esami  comunque  non  sono  conclusivi.  L’unico  metodo  per  fare  diagnosi  di  
certezza  è  lo  striscio  di  sangue  periferico.  

Complicanze  (tipicamente  conseguenti  ad  infezioni  da  P.falciparum)  

• Malaria  cerebrale  
Stato  confusionale,  insufficienza  cerebrale,  convulsioni,  coma.  
 
• Edema  polmonare  acuto  
E’  un  quadro  di  ARDS.  
 
• Insufficienza  renale  grave  
La  creatinina  è  elevata;  può  esservi  oliguria,  
 
• Ipoglicemia  
Complicanza  molto  grave.    

Recrudescenza:   ricaduta   causata   dalla   persistenza   in   circolo   di   forme   intra-­‐

eritrocitarie,   tipicamente   conseguente   ad   una   non   corretta   terapia   nei   confronti   di  
P.malarie.  

Recidiva:  ricaduta  causata  dalla  persistenza  di  merozoiti  nel  fegato  (ipnozoiti);  può  (ma  
non  dovrebbe)  accadere  infatti  che  un  paziente  venga  erroneamente  considerato  guarito  
dopo  un  trattamento  con  clorochina  sulla  base  della  distruzione  completa  di  schizonti  e  
parassiti   circolanti.   Gli   ipnozoiti   però,   non   essendo   sensibili   alla   cloro   china,   possono  
permanere  e  dare  vita  ad  un  nuovo  ciclo  eso-­‐eritrocitario  5-­‐6  mesi  dopo!!  
'+,+-.+/0.+1234.
Diagnosi  

!"#!$%&%''()*+ Ripetiamo:  “La  malaria  non  

,!!-+))%!(.%/0(1(!(11%$2*+$%!(*!!"#$%%"&"'&()#$*$!.%3!4(2*%$1% è   una   diagnosi   clinica   ma  
!!!!!!!!!!!!!5!6*(//*+!*$!2+$(!(!)*'&7*+
una   diagnosi   di   sospetto!”.  
Non   si   può   aspettare:   se   si  
!!!!!!!!!!!!!5!30+/+!.%3!'+//*+)$+
sospetta   la   malaria   la   cosa  
!!!!!!!!!!!!!5!4%)*+.+!%!.0)(1(!.%3!'+//*+)$+ più   sbagliata   che   si   possa  
!!!!!!!!!!!!!5!&7%8*+4)+9*3(''*!:;0(3*!9()8(&*!(''0$1*!%!*!1%84*!.*! fare   è   rimandare   l’esame  
'+88*$*'1)(2*+$%< emoscopico   di   due   giorni  
“per   vedere   se   la   febbre  
,!=+$!%'&30.%)%!3(!.*(/$+'*!.*!8(3()*(!($&7%!'%!4)%&%.%$1*!%'(8*!
passa”:  questo  è  errato  e  può  
%8+'&+4*&*!'+$+!)*'031(1*!$%/(1*6*!
risultare   fatale   per   il  
paziente.  Anzi,  le  linee  guida  
,!"99%110()%!>=!?@A"=BC!3(!)*&%)&(!.%*!4()(''*1*!$%3!'($/0%!.*!0$!
&('+!'+'4%11+! dicono   che,   in   presenza   di  
! !
sospetto   di   malaria,  
nell’impossibilità   di   ottenere   un   esame   emoscopico   in   tempi   utili,   si   deve   iniziare   la  
terapia  specifica.    

Il   sospetto   è   l’unica   nostra   arma.   Possiamo   solo,   in   relazione   al   dato   anamnestico,  

arrivare   ad   avere   il   sospetto   che   il   paziente   possa   aver   contratto   la   malaria,   e   richiedere  
quindi  l’esame  emoscopico.    

  78  
78 / 356
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!"#!$%&'%!()!)#*+,)%#+!-./.&)$.

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! >5&*-+$/+%/&--+$<$#(('"/#8"'&$*"#$#$(#7"&%-"$%+%?"..5%"$/+%$
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&%,&."/0&$.#$3)#2&.&%-&$#..#'#-"
 
!
Esame   emoscopico   !

È   un   esame   semplice   e   rapido,   poco   costoso,   ma   richiede   un   operatore   esperto   nel  

campo.   Permette   di   fare   la   diagnosi   di   specie,   di   identificare   la   forma   di   sviluppo   e   di  
quantificare  *%+%,$%-.$%!/"'$
la  parassitemia  e  la  percentuale  di  globuli  rossi  parassitati  (già  con  un  5%  si  
parla   di   malaria   grave!).   Si   effettua   su  
!"##$%&'()''% striscio   sottile   e   goccia   spessa   (vanno  
.+,1($8(91*-*$0(-$3.2*9*$($+%1,++,9*$'&-$,2'&&2 entrambi   allestiti   in   contemporanea!).  
L’esame   su   striscio   sottile   (altamente  
!"#$%&''($)*$+,-%.(
specifico   ma   meno   sensibile)   prevede   per  
prima  cosa  la  fissazione  con  metanolo  ed  in  
)(/*01*-,1( seguito   la   colorazione.   La   goccia   spessa  
prevede   un   procedimento   particolare   per  
la   sua   preparazione   (si   colora   ma   non   si  
fissa!)   ed   è   un   esame   che   aumenta  
2,+'*,1($,+'*.%,1($3(1$,24(-&$56$&1(
notevolmente   la   sensibilità   dell’esame   al  
2*+,1($2($(4,7*( '&2&1,1( microscopio.    
! ! 5/4/,(/6-(/7!"%(

E’   necessario   osservare   almeno   200-­‐300   campi   microscopici   a   100X   prima   di   poter  

affermare  che  l’esame  è  negativo  per  la  ricerca  di  plasmodi.    
!"#$$%&'()*#+%,-*,.+,$#/#,$0&*$1*#,!"!#$#%&''()(*!+*,
2%&,%$1/.-%&%,/(,3(/(&*(,$%,'*,4,5($$(,2(&($$*0%3*(
Attenzione,   però,  perché  un  unico  esame  emoscopico  negativo  non  esclude  la  diagnosi  di  
malaria  se  sono  presenti  le  seguenti  condizioni:    
&*-.1#+#,*/,+.3%&#, In  questi  casi  è  bene  far  ripetere  
2&#6*/($$*,#,0%&(2*(, -*,2(&($$*0*,+%/, l’esame  emoscopico.  
2(&)*(/% $(+7.%,2%&*6%&*1#
 
'/%*#0,*)")*#-(#(!'*1("!*#
0,(2/,(/ 3/%%"#!&2*,"#-(#  
0/,/%%(+(#
,*)(-(.* )(,)"4/!+(
! !

  79  
79 / 356
 Così   appare   uno   striscio   di  
sangue   periferico   con   una  
notevole  parassitemia.    

Vediamo   come   gli   eritrociti  

contengano   i   parassiti   dalla  
forma   di   anello   con   castone,  
spesso   aderenti   al  
plasmalemma.   Quando   se   ne  
osservano   più   d’uno   in   un  
globulo   rosso,   probabilmente  
siamo   di   fronte   ad   un  
falciparum.    
!"#$%&'($)*+! Questi   sono   i   gametociti,   generalmente  
non  si  riscontrano  nei  pazienti  che  hanno  
"#$%&'(')*!+(%,-.!#/000
la   febbre   da   pochi   giorni,   poiché   si  
! ! formano   solo   nelle   fasi   avanzate  
dell’infezione.    I  gametociti,  peraltro,  sono  
insensibili   a   molti   farmaci;   il   loro  
riscontro   in   seguito   alla   terapia   non   è  
quindi   preoccupante   e   non   sta   a  
significare  un  fallimento  terapeutico.    

Esistono   anche   test   rapidi   per   la   diagnosi   di   malaria,   utilizzabili   quando   non   sia  
! disponibile   un  ! operatore   per   l’esame   emoscopico.   Si   basano   su   metodi  
immunocromatografici   che   funzionano   in   modo   analogo   ai   test   di   gravidanza.   Sono  
venduti   anche   come   kit   che   eventualmente   i   viaggiatori   possono   portarsi   in   viaggio   ed  
utilizzare  autonomamente.    

La   PCR   non   è   molto   utile,   anche   perché   non   è   molto   rapida.   Può   essere   invece   molto  
utile  per  la  diagnosi  di  specie  e  per  evidenziare  una  malaria  da  forme  miste.    

I   metodi   sierologici   sono   poco   utili,   perché   raramente   si   ritrovano   anticorpi   in   fase  
acuta.  

Terapia  

La   resistenza   ai   farmaci   antimalarici   è   un   problema   importante   e   la   sua   geografia   si  

riflette  sulla  scelta  terapeutica.  

! !  

  80  
80 / 356
 !"#"$%"&'($")%"
I   plasmodi   sensibili   alla   clorochina   devono   essere   trattati   con   la   clorochina.   La  
clorochina  è  uno  dei  più  importanti  agenti  antimalarici  e  può  essere  somministrato  sia  
per  via  orale  che  !"#$%#&"'()*+,%('%&$'+-+$.%/+&)#/)%0%'%
via  parenterale.    

1'+-+$.%/(

2#-&#34&
56&*7897&,%&$'+-+$.%/(&0()#&)#7:%;(&,(&<&*7897&(&=&>&?@>&@A&.3&

2#-&+3)3&
=66&*7&):0%;+&)#7:%;%&,(&B66&*7&(&=>&?@>&@A&.3&C%/&D;('%(&$%&)+/+&
E:#''#&,(&5<6&*7&'#&);#))#&,#''(&"-+F%'())%&#&E:%/,%&@&"%G&?&C=.H&>?&
C?@.H&>?&C@A.H3

1+*"'#;(*#/;+&%/&;-#&7%+-/%&C)+/+&?<&*7897&;+;('%H
 
La   clorochina   è   efficace,   ben   tollerata   e   quindi   è   certamente   la   soluzione   ideale.  
Purtroppo,  però,  la  resistenza  alla  clorochina  è  ormai  molto  diffusa.  Nella  malaria  grave  
! !
!"#"$%"&'($")%"
da   falciparum,   pertanto,   usare   la   clorochina   può   essere   un   rischio   e   quindi   si  
preferiscono  altri  agenti.  Nel  vivax  e  nell’ovale  la  malaria  è  la  scelta  migliore.  

*(%+,"-%+.%+/"#"$%"+."+!"#$#%&'('!"')#%*(+0+1(,(--"$%2+3"$+-(45%$(+"#+ Il   vivax   e   l’ovale,   però,  

'$"''"/(1'2+,21+,#2$2,6%1"+!"#$%&'"()&*"+)($+(#%/%1"$(+#(+32$/(+ persistono   in   sede  
(-2($%'$2,%'"$%(+7%)1282%'%9 epatica   come   ipnozoiti.  
Tali   forme   non   vengono  
+!#,-."//&-#,&#012#'/34/3,&5#.6,,&7&.&# eliminate   con   la  
&*#,65#.-''&*&.8%"9&-*&#$5%#:;#/&-%*& clorochina.   Pertanto   è  
<5#$5.-#=>0#4/?#01@#'/34/3,&5 necessario   far   seguire  
A*#$"9&5*8&#(-*#,5B&(&8#,&#CDEF#&!#B"%'"(-#$6G#,585%'&*"%5# alla   terapia   con  
clorochina   (che   bonifica  
5'-!&.&1
!"#"$%"&'$"() il  circolo  sanguigno)  una  
HI#J6&*,&#*5(5.."%&-#.86,&"%5#6*#$-..&K&!5#.8"8-#("%5*9&"!5#$%&'"# terapia   con   primachina,  
,&#&*8%"$%5*,5%5#&!#8%"88"'5*8- che   riesce   ad   agire   in  
)!)$')*+"&!),%-" sede   epatica.   Prima   di  
:($+)8+,21+.(3%,%'+)"$8%"#(+.%+;<:=+)$%/",6%1"+)5>+(--($(+."'"+"#+ somministrare   la  
.2-"44%2+.%+?@+/4+)($+2-+51"+A2#'"+"+-(''%/"1"+)($+B+-(''%/"1(C+ primachina,   però,   è  
./0110/2&3/4251262512&2&044/27789062512
D"+)$%/",6%1"+121+.(A(+(--($(+."'"+.5$"1'(+#"+4$"A%."18"C necessario   escludere   un  
! *2:2770/80&12/0;80&051860<0/8:0&)*,=()*=>"&
!
deficit  di  G6PD.  

Per  la  malaria  grave  da  falciparum  si  impone  un  trattamento  d’emergenza,  che  viene  
#)."#%.KD&
effettuato   per   via   parenterale,   fermo   restando   che   in   caso   di   ritardo   diagnostico   si   ha  
!LME?NO&85&;/2725P0&@8&12/0;80&051860<0/8:0&0@243010
comunque   un   15-­20%  
!Q/277B:FR& di   mortalità  
726;/2&A010<2 anche   con   una   terapia   corretta.   Quindi,   per   la  
&85&07725P0&@8&12/0;80&0@243010&
terapia  endovenosa  delle  forme  complicate  si  usano:  

?&:<0778&@8&A0/60:8&@87;B58C8<8&;2/&8<&1/01106251B&;0/2512/0<2&@2<<0&
60<0/80D
E&,2/89018&0<:0<B8@8&@2<<0&:85:FB50&G:F8585BH&:F858@850I
E&,2/89018&@2<<J0/1268785850&G0/1273501BH&0/12621F2/H&0/126B18<I  
! !

  81  
81 / 356
 !"#$#$%&!'%(#)(*+%,&

! *-./01&/223&4-3./&1-53617103./&73.8-9315/&3-&:40/;1
*-./01&/223&4-3./&1-53617103./&73.8-9315/&3-&:40/;1&&<:=:*>&
;80&7?4@/&8-A/B8-/@/&36;3821C378&;80&71&5801;31&A8771&6171031&
201B8
! D.E39/-53.3A1&A3&F1@8&86153.1G&1553B/&@4&54558&78&@;8.38&
;71@6/A3.E8
! D;/01A3.E8&@82-17193/-3&A3&.8;;3&A3&!"#$%&'()%*+,
D;/01A3.E8&@82-17193/-3&A3&.8;;3&A3&!"#$%&'()%*+,&08@3@58-53&3-&
&08@3@58-53&3-&
D:*&8&%.81-31
! $4680/@3&8B8-53&1BB80@3G&17.4-3&A3&201B8&8-535H,
"&$14@81G&B/635/G&.8F1781G&53--35/G&B805323-3G&A3@F/031&<.3-./-3@6/>&&
"&#;/273.8631&201B8
"&:6/73@3&61@@3B1&./-&3-@4FF3.38-91&08-178&1.451&<C71.IJ1580&F8B80>
"&*774-2168-5/&K+G&1035638&<&<-.'.//(01#,2-(02*%33(2#'%*4(%'25#
-.'.//(01#,2-(02*%33(2#'%*4(%'25#
*(/'6(2#,%33(2*.#(-#/233.00(#'%*4(2)%0('(7#)2//(8(&(01#4(#(-0.*%9(2-(#
'2-#$%*,%'(#%-0(%*(0,('(>
'2-#$%*,%'(#%-0(%*(0,('(>
! !  
 
!"#$%&'&(&(!)*)+*,-./0-1
L’artemisina   è   l’estratto  
! 2,-34-5-6)/00-.6)*70,/006)+/88*)96:8-*)+-)!"#$%&'&()(**+(
2,-34-5-6)/00-.6)*70,/006)+/88*)96:8-*)+-)!"#$%&'&()(**+(;)5-/30/)
;)5-/30/) di  una  pianta  che  in  Cina  
<9*==,-9>:/?)463674->0/)-3)@-3/)+/)ABBB)/33-
è  conosciuta  da  millenni,  
! !C-63*)/30-5/,/77-0/,-/)*7*,4-0/0/)7>)0>00-):8-)70/+-)5/,/77-0/,-)+-)9/7*) usata   per   curare   le  
*D/0-4/E)/:-74636)/34F*)7>-):/D*064-0-)+-)
*D/0-4/E)/:-74636)/34F*)7>-):/D*064-0-)+-),-).(/0&1("+%-)
,-).(/0&1("+%-)!00-.-)7>)0>00*)
!00-.-)7>)0>00*)
8*)75*4-*)+-),/('%23&+%
8*)75*4-*)+-),/('%23&+% febbri.   E’   stato   scoperto  
! @8*/,/34*))5/,/77-0/,-/)5-G),/5-+/)+-)6:3-)/80,6)/30-D/8/,-46)H
@8*/,/34*))5/,/77-0/,-/)5-G),/5-+/)+-)6:3-)/80,6)/30-D/8/,-46)H! !)IBJBBB)
che   i   suoi   principi   attivi  
.680*)-8)3K)+-)5/,/77-0-)/)6:3-)4-486),*58-4/0-.6E)/80,*)D68*468*)!)IBBLIBBBM) hanno   un   potentissimo  
.680*)-8)3K)+-)5/,/77-0-)/)6:3-)4-486),*58-4/0-.6E)/80,*)D68*468*)!
! $99-4/4-/)4637*,./0/)/34F*)7>)4*55-)58/7D6+-4-)D>80-,*7-70*30- effetto   antiparassitario  
! N00-D/)0688*,/=-8-0O;)363)*99*00-)4/,+-60677-4-)HP#)4637*,./06M;)363)
N00-D/)0688*,/=-8-0O;)363)*99*00-)4/,+-60677-4-)HP#)4637*,./06M;)363) su  tutti  gli  stadi  di  fase  
3*4*77-0O)D63-06,/::-6)4/,+-/46J)2677-=-8-)+-70>,=-):/70,6-30*70-3/8-) ematica,   compresi   i  
8-*.- gametociti.   È   il   più  
! !,0*7>3/06)
!,0*7>3/06)Q)+*,-./06)5*,)>76)5/,*30*,/8*)5-G)>0-8-CC/06J)$R)768>=-8*)-3) potente   farmaco  
/4S>/;)7-)5>T)76DD-3-70,/,*)5*,).-/)*J.J)6)-JD
/4S>/;)7-)5>T)76DD-3-70,/,*)5*,).-/)*J.J)6)-JDJJ
antimalarico,   abbatte  
! U/)>0-8-CC/,7-)-3)0*,/5-/)46D=-3/0/
U/)>0-8-CC/,7-)-3)0*,/5-/)46D=-3/0/)H/806)0/776)+-),*4-+-.*)7*)>0-8-CC/0/)-3)
)H/806)0/776)+-),*4-+-.*)7*)>0-8-CC/0/)-3)
D6360*,/5-/M
rapidamente   la  
parassitemia,  è  attivo  sui  
! "/446D/3+/0-)+/)VWN)46D*)46D563*30*)*77*3C-/8*)3*8)0,/00/D*306)
! !
+*88/)D/8/,-/)H-348>7*)96,D*):,/.-M ceppi   resistenti,   e   ha  
!""#$%&#'%#()')**+%#,&-$+.)'+/#012#()')**+%#345%**+6%#%#
un’ottima   tollerabilità.   Per   questo,   le   linee   guida   internazionali   oggi   impongono   l’uso  
,&-$+.)'+/#718#!)&%99+#:+&%4;%
dell’artesunato  in  prima  istanza  come  agente  parenterale  nelle  gravi  forme  malariche.  
Purtroppo   però,  ancora  tale  farmaco  non  è  stato  registrato  in  Europa.    
<"1<10,7#23#,"7,,7(=>,1#2=??7#(7?7"37#@"7A=

,="7<37#23#7001!37B31>=#7",=08>7,1C!D3>3>1 Oggi,   inoltre,   si  

7&*%EF4)*-G!"#$%&"'#(!()*)!"#!+,-!."# raccomanda  
/'&011"'2!-)3.1451!0!67!+-!(!-3!'8(9!:'"!%#0!*';<0!0;!1"'8#'!:(8!=!11)! l’impiego  
dell’artesunato   in  
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,2-E%#I+#.)&+.-2!-6.1451!"#!>66??!@"!AB!>C!"#!3D!
terapie   di  
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,2)'#KL#9+-&4-2!+6.14514+-D!I!J!11!F>!11!<'<0;"!@"!<:H sviluppo   di  
K'#!0::(#0!:'&&"L";(!:0&&08(!0!E-JJM#-&)'%2!?D"#"#'!+6.14514ED)!
resistenze.    
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  82  
82 / 356
 INDICAZIONI PER LA PROFILASSI ANTIMALARICA NEI VIAGGIATORI IN AREA ENDEMICA

5. ENTOMOPROFILASSI

Chi viaggia o soggiorna, anche per brevi periodi, in zona di endemia malarica e indipendentemente dal fatto che
effettui una profilassi farmacologica (chemioprofilassi) o meno, deve adottare una o più misure di prevenzione
del contatto col potenziale vettore rappresentato da femmine di zanzara appartenenti al genere Anopheles. Il
complesso di queste misure è riunito sotto l’unico termine di entomoprofilassi [Dutto 2011].
le misure di entomoprofilassi sono tese a impedire che il vettore localizzi l’ospite umano e/o riesca ad effettuare
su di lui il pasto di sangue, e quindi, in termini generali, ad interrompere il contatto tra uomo e vettore [Malaria
Site 2015, Zelinski-Gutierrez 2012, Ng’ang’a 2009, WHO 2006]. Dal momento che la chemioprofilassi potrebbe
risultare inefficace su P. vivax e P. ovale, l’entomoprofilassi assume una particolare importanza nelle zone ove
queste specie sono prevalenti [Gething 2012]: in questi casi deve essere enfatizzata la sua utilità.
la scelta del tipo di entomoprofilassi è legata a due ordini di fattori: quelli di tipo ambientale/epidemiologico
che determinano i livelli di trasmissione (stabilità, periodicità e entità dell’endemia) e quelli di tipo individuale
(periodo, durata, tipo di viaggio e di attività da svolgere) che quantificano le opportunità di esposizione alla
puntura del vettore. l’obiettivo di interrompere il contatto uomo/vettore può essere raggiunto in modi diversi:
1) adottando comportamenti atti ad evitare la puntura delle zanzare Anopheles; in tal caso si parlerà di
profilassi comportamentale;
2) frapponendo barriere chimiche (repellenti, insetticidi piretroidi) o meccaniche (reti o zanzariere) tra la
zanzara e il suo ospite; parleremo allora rispettivamente di profilassi chimica e meccanica.
3) adottando contemporaneamente barriere meccaniche-chimiche, realizzabile praticamente mediante
l’impregnazione di tessuti con insetticidi o repellenti.
la scelta dei mezzi più opportuni dovrà essere individuale e adeguata alle diverse realtà locali (Tab. 1). Va
invece decisamente scoraggiato l’impiego di apparecchi che emettono ultrasuoni o generano campi magnetici
perché privi di alcuna evidenza scientifica circa la loro efficacia.

5.1. Profilassi comportamentale

le zanzare Anopheles sono abitualmente attive durante le prime ore della sera e quelle notturne; pertanto il
rischio di ricevere una puntura infettante è limitato all’intervallo di tempo che va dal tramonto all’alba. Risulta
perciò importante proteggersi dalle punture quando si trascorrano ore notturne all’aperto o si dorma in ambienti
non schermati. Il soggiorno in stanze da letto protette da zanzariere integre alle finestre e/o con aria condizionata
non richiede altro tipo di intervento; è comunque buona norma effettuare una accurata ispezione dei locali per
individuare eventuali zanzare presenti nella stanza prima di soggiornarvi. Dovendo (o volendo) soggiornare
all’aperto dopo il tramonto sarà opportuno utilizzare indumenti con maniche lunghe, pantaloni lunghi e calze
spesse, meglio se di colore chiaro: le zanzare infatti sono maggiormente attratte dai colori scuri su cui è anche
più difficile individuarle.

5.2. Profilassi chimica

la profilassi chimica si effettua mediante l’uso di prodotti dotati di un effetto insetto-repellente (repellenti
propriamente detti) o irritante/disorientante (insetticidi piretroidi) per le zanzare in cerca di un pasto di sangue.

5.2.1. L’impiego dei repellenti per uso topico contro i vettori di malaria in zona di endemia
Si definiscono repellenti quei preparati che, applicati sulla cute dell’ospite vertebrato o sugli indumenti creano,
evaporando, barriere invisibili che allontanano gli insetti (nel caso della malaria, le zanzare del genere
Anopheles). l’effluvio di queste sostanze è percepito dagli organi di senso delle zanzare in volo di
avvicinamento, disturbando l’insetto nell’attività di ricerca dell’ospite tanto da non permettergli di localizzarlo.
Tanto più un prodotto evapora abbondantemente tanto maggiore è l’effetto protettivo; ne consegue che la durata
d’azione può diminuire nel tempo, ad esempio a causa di una eccessiva sudorazione, e può risultare necessario
applicare di nuovo il prodotto per mantenerne l’efficacia.
I repellenti sono formulati prevalentemente per uso topico e pertanto vanno applicati direttamente sulla cute
nelle parti lasciate scoperte dagli abiti. l’efficacia e la durata dell’azione protettiva dipendono, oltre che dal
principio attivo e dalla sua concentrazione, come già detto anche da fattori estrinseci, quali assorbimento,
strofinamento, temperatura corporea e ambientale, sudorazione, ecc. Alcuni formulati sono particolarmente
adatti ad essere impiegati sul vestiario in situazioni di rischio elevato.
I prodotti per uso topico sono generalmente efficaci per un tempo limitato, in media 3-4 ore, con l’eccezione di
alcuni formulati con elevate concentrazioni di principio attivo (p.a.) che arrivano anche a 6-8 ore di protezione.

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Tabella 1 - Indicazioni sul tipo di entomoprofilassi da adottare per entità del rischio malarico e per tipo e modalità di viaggio.

TIPO DI VIAGGIO, DURATA ENTITÀ DEL RISCHIO MALARICO

DEL SOGGIORNO,
ATTIVITÀ SVOLTA
TRANQUILLO
Turismo: (1-3 settimana).
Circuiti sperimentati, alloggi
sicuri
Lavoro: (indipendentemente
dalla durata) sia in area urbana
che rurale, alloggi sicuri
INCERTO
Turismo: in parte tranquillo in
circuito noto ma con soggiorno
in aree poco sperimentate
Lavoro: Incertezza sulla qualità
dell’alloggio
RISCHIOSO
Turismo: (1-3 settimane)
Avventuroso: possibile
alloggio precario e esposizione
notturna
Lavoro: sia per periodi brevi
(<3 mesi) che lunghi soggiorni
(>3 mesi). Residenti
temporanei, missionari,
volontari, personale sanitario,
militari.
(TENUTO CONTO DI AREA, DURATA, AMBIENTE, STAGIONE, MODALITÀ, ATTIVITÀ SVOLTE, ECC)
MINIMO/BASSO
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico in
serate all’aperto (p.a. 10 -20%) serate all’aperto (p.a. 20-30%). (DEET o KBR 20- 30%).
in soggiorni > 1 mese evitarne Ispezione accurata alloggio (con Bonifica quotidiana
l’uso quotidiano
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico in
serate all’aperto (p.a. 10-20%).
Bonifica episodica
dell’alloggio con insetticidi e,
se per lavoro, schermatura
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico in
serate all’aperto (p.a.10- 20%).
Bonifica alloggio con
insetticidi.
Zanzariera da letto
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico (p.a.
10-20%; nei soggiorni lunghi
evitarne l’uso quotidiano).
Bonifica alloggio con
insetticidi
Schermare gli ambienti di
soggiorno quanto possibile.
BASSO/INTERMEDIO
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico in
eventuale bonifica)
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico
(DEET o KBR 20-30%).
Bonifica quotidiana
dell’alloggio con insetticidi
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico di
sera all’aperto (DEET o KBR
20-30%).
Bonifica alloggio con
insetticidi.
Zanzariera da letto
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico
(DEET o KBR 20-30%). Per
soggiorni lunghi limitarne
l’uso.
Bonifica alloggio con
insetticidi
Schermare quanto possibile
gli ambienti
ALTO/MOLTO ALTO
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico
dell’alloggio con insetticidi
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico di
sera all’aperto (DEET o KBR
20-30%).
Bonifica alloggio con
insetticidi.
Zanzariera da letto.
Profilassi comportamentale
Repellenti per uso topico
(DEET o KBR 30%;
moderarne l’uso)
Bonifica alloggio con
insetticidi.
Zanzariera da letto
impregnata
Profilassi comportamentale
Uso topico repellenti (DEET
o KBR > 30%)
Zanzariere da letto
impregnate
Bonifica alloggio con
insetticidi
Uniformi (e/o tende da
campo) impregnate con
permetrina (militari)

N.B.: Nella valutazione dell’entità del rischio malarico in una zona di endemia bisogna tenere conto che esso può variare molto
all’interno dello stesso paese, tra zone urbane e zone rurali, con l’altitudine e seguendo il ritmo delle stagioni. Ad esempio, in molte
capitali degli Stati africani e asiatici dove la malaria è endemica, non vi è trasmissione, così come in molti circuiti turistici lungamente
sperimentati.

In termini generali, a concentrazione più alta di principio attivo corrisponde un tempo di protezione maggiore,
ma questo è vero fino al 30-50% di concentrazione del p.a. quando l’efficacia del repellente ha raggiunto il
tempo di protezione massimo. Concentrazioni di p.a. maggiori dunque non proteggono ulteriormente dalle
punture delle zanzare.
I repellenti di sintesi (ovvero molecole chimiche interamente create in laboratorio), sono ancora oggi quelli che
garantiscono la miglior protezione dalle punture d’insetto rispetto a quelli di origine naturale che non possono
ancora competere con le molecole chimiche in termini di efficacia e protezione; questi ultimi, tuttavia possono
rappresentare una valida alternativa in zone di basso rischio di trasmissione della malaria e, soprattutto,
sostituire i prodotti di sintesi nell’impiego sui minori tra 2 e 12 anni di età. I repellenti per uso topico più efficaci
disponibili in Italia, sono quelli autorizzati dal Ministero della Salute, che portano in etichetta il relativo numero
di registrazione. Si tratta di 4 prodotti, di cui 3 di sintesi e uno di origine naturale ma comunque amplificato
industrialmente:
- la N, N-Dietiltoluamide o DEET, è la molecola più efficace in assoluto e la più sperimentata essendo
utilizzata da oltre 40 anni; è presente nella maggioranza dei prodotti in commercio (dal 5% a oltre il 30% di
principio attivo). Può risultare irritante per la pelle a concentrazioni uguali o maggiori al 10% di p.a.

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- l’icaridina (sec-butyl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1- carboxylate) o picaridina o KBR, è una molecola di

più recente commercializzazione (molto comune nei prodotti commerciali in concentrazioni fino al 40-45%);
a parità di concentrazione di p.a. il KBR mostra praticamente la stessa efficacia del DEET ma in confronto a
questo presenta un miglior profilo.
- l’IR3535 o AMP è l’ultima arrivata tra le molecole di sintesi; è un estere etilico dell’acido butil-acetil-
amino propionico. Tra le molecole di sintesi mostra il miglior profilo tossicologico ed un’efficacia molto
simile a quelle delle altre 2 molecole a parità di concentrazione.
- la molecola del Citrodiol, sebbene industrialmente amplificata, ha come origini naturali il principale
componente (PMD) dell’olio essenziale estratto dalle foglie di Corimbya citrodora; recentemente ha
cambiato la denominazione ufficiale in “Olio di eucalipto citriodora idratato ciclizzato”. Tra i prodotti di
origine naturale è quello che offre miglior protezione contro le zanzare, con una efficacia comparabile a
quella delle molecole chimiche. Essendo però un prodotto di recente introduzione sul mercato, le sue
caratteristiche tossicologiche (potenzialmente buone) devono essere ancora confermate da studi a lungo
termine.

Va infine ricordato che l’assunzione per via orale di pastiglie di aglio, di vitamina B1 o di altri prodotti di natura
varia, non ha alcun effetto repellente nei confronti delle zanzare.

Indicazioni pratiche per l’uso sicuro dei repellenti cutanei

- E’ importante sapere che l’uso che si fa dei repellenti in zona di endemia malarica serve ad evitare la puntura
della zanzara anofele che ha una attività crepuscolare-notturna. Pertanto, ad esclusione di chi è esposto alle punture
dell’anofele per l’intera nottata, rimangono a rischio solo le ore passate all’aperto dal tramonto alle prime ore della
notte, cosa che nella gran parte dei casi non richiede più di una applicazione del repellente al 20% di p.a.
- I repellenti per uso cutaneo sono commercializzati in formulati e concentrazioni diverse. Quelli che assicurano
la migliore capacità di dispersione omogenea sulla pelle sono lozioni e creme, mentre spray, sticks, fazzolettini
imbevuti, ecc., possono risultare meno efficaci. Risultano invece inutili i braccialetti o le cavigliere impregnati con
repellenti.
- Per quanto riguarda le concentrazioni in generale, i repellenti di sintesi contenenti più del 10% di p.a. dovrebbero
essere utilizzati con cautela, come principio di massima sicurezza, in particolare sui bambini e le donne in
gravidanza. Quelli compresi tra il 20% e il 30% dovrebbero essere utilizzati solo in presenza di densità elevate di
zanzare o in zone con alti livelli di trasmissione, mentre quelle superiori al 30% dovrebbero essere utilizzate solo
per l’impregnazione di abiti.
- In linea di massima, formulati contenenti fino al 10% di p.a. assicurano un tempo di protezione di 2-3 e ore;
formulati contenenti tra il 10% e il 20% di p.a. assicurano un tempo di protezione di circa 4 ore; quelli contenenti
concentrazioni di p.a. tra il 20% e il 30-35% assicurano un tempo d protezione fino a 6-8 ore.
- Prima dell’impiego di un repellente leggere con attenzione quanto riportato in etichetta e seguire scrupolosamente
le modalità d’impiego.
- Applicare i repellenti solo sulla pelle esposta alle punture e non su quella protetta dagli abiti.
- Non usare repellenti su tagli, ferite o pelle irritata.
- Quando si utilizzano prodotti spray, non spruzzare direttamente sul viso, ma sulle mani e poi si applicano sulla
faccia. Non applicare repellenti sugli occhi o la bocca, e applicare con parsimonia intorno alle orecchie.
- Lavare le mani dopo l'applicazione per evitare l'esposizione accidentale ad occhi o ingestione.
- I bambini non devono mettere da soli i repellenti. Invece gli adulti dovrebbero applicare i repellenti sulle proprie
mani prima, e poi delicatamente spalmarli sulla pelle esposta del bambino. Evitare di applicare direttamente sulle
mani dei bambini.
- Se un viaggiatore manifesta rush o altre reazioni, come prurito o gonfiore, dovuto all’uso del repellente, la parte
interessata deve essere lavata con acqua e sapone delicato e il repellente non più utilizzato.
- La Permetrina o altri piretroidi non devono mai essere applicati direttamente sulla pelle, ma solo sui vestiti,
zanzariere, o altri tessuti come indicato sull'etichetta del prodotto.

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5.2.2. Insetticidi
Al contrario dei repellenti, gli insetticidi producono un effetto mortale nei confronti degli insetti che ne vengono
a contatto per un tempo sufficiente ad assorbire la dose letale; tuttavia alcuni insetticidi possiedono un effetto
irritante/disorientante, più o meno marcato, che si manifesta per contatto in tempi brevissimi; prima che l’insetto
abbia assunto la dose letale del prodotto, questo lo porta a subire comunque una alterazione del comportamento
che non gli consente più di effettuare il pasto di sangue (effetto anti-feeding).
Prodotti che presentano, oltre all’effetto insetticida vero e proprio, una particolare azione irritante verso alcuni
gruppi di insetti, sono i cosiddetti piretroidi fotostabili, appartenenti a generazioni successive a quella dei primi
derivati del piretro, la cui grande stabilità della molecola consente una lunga attività residuale nel tempo; questi
prodotti, oltre che nella lotta anti-vettoriale vera e propria, possono anche essere utilizzati per l’impregnazione
di abiti.
Invece sia gli insetticidi di prima generazione derivati dal piretro, che riproducono molecole naturalmente
presenti nel fiore tropicale (piretrine), sia derivati completamente di sintesi, possono essere impiegati per
bonificare ambienti occasionalmente frequentati da zanzare o comunque dove queste siano presenti in piccoli
numeri. Ad esempio, se si presenta la possibilità di pernottare in ambienti non completamente sicuri, si può
ricorrere all’impiego di bombolette spray a base di estratto di piretro (piretrine) o piretroidi di 1° generazione
(come la tetrametrina e la bioresmetrina), detti anche fotolabili perché la molecola viene rapidamente disattivata
dalla luce solare. Questi prodotti si possono facilmente acquistare sul posto (direttamente in zona di endemia-
ricordiamo che non è consentito di portare bombolette sotto pressione in aereo).
In alternativa, sempre per la bonifica di ambienti ove dormire, possono invece essere portati in valigia gli
elettro-emanatori a piastrina o a carica liquida, da alimentare alla rete elettrica locale per uso notturno nelle
situazioni in cui si può contare sull’approvvigionamento di energia elettrica in modo continuativo (esistono
anche modelli a batteria da campeggio). Ricordiamo che questi piccoli strumenti iniziano la loro opera protettiva
solo 30-45 minuti dopo l’accensione (dipende della cubatura della stanza) perché l’insetticida volatile deve
saturare tutto il locale, che va quindi “preparato” prima di dormire. Questi prodotti vanno utilizzati
scrupolosamente a finestra aperta (ovviamente schermata). Altro piccolo aiuto può essere fornito dall’impiego di
spirali fumigene (zampironi) per uso esclusivamente all’esterno.

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6. CHEMIOPROFILASSI ANTIMALARICA

la chemioprofilassi antimalarica è uno strumento di prevenzione di documentata efficacia [Paredes 2006].

I farmaci antimalarici agiscono su differenti stadi del ciclo di replicazione del parassita: viene definita
chemioprofilassi soppressiva l’azione di farmaci (clorochina, meflochina, doxiciclina) che bloccano il ciclo
schizogonico eritrocitario, mentre la chemioprofilassi causale (atovaquone/proguanil) è caratterizzata da
un’azione anche nei confronti del ciclo schizogonico epatocitario. la durata del trattamento al termine del
soggiorno in area malarica è influenzato dal tipo di azione farmacologica: più breve per i farmaci ad azione
causale, più lunga per quelli ad azione soppressiva.
Nessuno dei farmaci antimalarici attualmente registrati in Italia è efficace sulle forme metabolicamente inattive
dei parassiti intraepatici (ipnozoiti), che sono responsabili delle recidive, per cui l’efficacia dei regimi di
chemioprofilassi attualmente raccomandati è virtualmente nulla nei confronti delle possibili recidive di P.vivax e
P.ovale [Schwartz 2012]. Di conseguenza non viene consigliata chemioprofilassi per le aree dove P.vivax è
l’unica specie presente o ampiamente prevalente.
E’ essenziale ricordare che nessun regime di chemioprofilassi offre una azione protettiva pari al 100%: questo
significa ad esempio che in Africa dell’Ovest, dove il rischio medio di malattia è del 4% per due settimane di
soggiorno, un viaggiatore ha un rischio minimo stimabile attorno allo 0,2-0,4% di contrarre la malaria pur
effettuando correttamente la chemioprofilassi: un rischio superiore a quello presente nella maggior parte delle
altre aree endemiche del mondo, in assenza di chemioprofilassi. la chemioprofilassi deve quindi sempre essere
associata a misure di prevenzione antivettoriale.
le presenti indicazioni non raccomandano farmaci che non sono registrati in Italia, che pure hanno posto nella
letteratura e in altre linee guida (vedi appendice 3).

6.1. Farmaci e Regimi

6.1.1. Atovaquone-proguanil

6.1.1.1. Classe farmacologica e meccanismo d’azione

E’ una combinazione fissa di un farmaco ad azione schizonticida eritrocitaria (atovaquone) ed uno ad azione
schizonticida sia eritrocitaria che epatocitaria (proguanil) [Jiménes 2006].
l’atovaquone inibisce la sintesi pirimidinica ed il trasporto di elettroni a livello del complesso citocromico bc1
del mitocondrio parassitario [Khositnithikul 2008], mentre il proguanil inibisce la diidrofolato reduttasi
parassitaria [Ling 2002, Jiménes 2006]. I due farmaci hanno azione sinergica.

6.1.1.2. Formulazione
Compresse adulti: 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanil idrocloruro; compresse bambini: 62,5 mg di
atovaquone e 25 mg di proguanil idrocloruro.

6.1.1.3. Dosaggio
Adulti > 40 Kg: 1 cpr al giorno; bambini: in base al peso corporeo: 11-20 Kg: 1 cpr pediatrica, 21-30 Kg: 2 cpr
pediatriche, 31-40 Kg: 3 cpr pediatriche, > 40 Kg: una cpr adulti.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia del farmaco per la profilassi della malaria nei bambini di peso
inferiore a 11 Kg.

6.1.1.4. Modalità di assunzione

Da 24-48 ore prima dell’arrivo in zona a rischio fino a 7 giorni dopo averla lasciata. Nei soggetti semi-immuni
la sicurezza e l’efficacia del farmaco sono state dimostrate in studi fino a 12 settimane; nei soggetti non-immuni
la durata media dell’esposizione in studi clinici è stata di 27 giorni. In alcuni Paesi europei il farmaco è
registrato per l’uso fino a 12 mesi, e negli Stati Uniti senza limitazioni di tempo [WHO 2012]. Il farmaco deve
essere assunto sempre alla stessa ora, preferibilmente con un pasto grasso, che ne migliora l’assorbimento.

6.1.1.5. Indicazioni ed efficacia

la combinazione atovaquone/proguanil è generalmente considerata come la prima scelta, assieme alla
doxiciclina, in aree del Sud Est Asiatico dove è segnalata polifarmaco-resistenza (v. tabelle: nord della
Thailandia, aree di confine con Myanmar e Cambogia) e nei casi in cui sia controindicata o non tollerata la
meflochina. E’ il trattamento profilattico di prima scelta, in tutte le aree del mondo (v. tabelle) ad alta diffusione

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di P.falciparum clorochino-resistente.
Numerosi studi su soggetti non immuni hanno confermato l’elevata efficacia di questo schema (protezione tra il
95 ed il 100%) [Hogh 2000, Overbosch 2001, Ling 2002, Castelli 2007, Nakato 2007]. l’efficacia preventiva
nei confronti di P.vivax è inferiore (84%) [Ling 2002, Jiménes 2006].
la precoce segnalazione di sporadici insuccessi terapeutici con questo farmaco non è stata seguita
dall’emergenza di significativi tassi di insuccesso profilattico, il che è verosimilmente dovuto al fatto che gli
insuccessi terapeutici sono imputabili nella maggior parte dei casi ad inadeguate concentrazioni plasmatiche.
Sono comunque descritti fallimenti profilattici di atovaquone/proguanil in viaggiatori dal Sud Est asiatico
[Jiménes 2006], e sono note mutazioni geniche (codon 268 del gene cytb: Tyr268Ser, Tyr268Asn and
Tyr268Cys) che conferiscono resistenza alla combinazione. Tali mutazioni sono rare in isolati della Thailandia
[Khositnithikul 2008].
l’acquisto del farmaco per l’impiego chemioprofilattico non prevede in Italia la rimborsabilità da parte del
Sistema Sanitario Nazionale (SSN): i costi sono quindi più elevati, rispetto alla meflochina e alla doxiciclina, e
rappresentano un fattore limitante l’uso soprattutto per le fasce di viaggiatori meno abbienti, ed in particolare
per gli immigrati che rientrano al paese di origine.

6.1.1.6. Effetti collaterali

la combinazione è generalmente ben tollerata. Gli effetti più frequenti sono a carico del sistema
gastrointestinale, di intensità lieve (nausea, vomito, dolore addominale e stomatite). In trials randomizzati
comparativi [Schlagenhauf 2003, Schlagenhauf 2008], questo schema profilattico ha mostrato la più bassa
incidenza di effetti collaterali rispetto ad altri regimi profilattici di usuale impiego. Due metanalisi hanno
dimostrato una minore incidenza di effetti avversi in generale, e gastrointestinali e neuropsichiatrici in
particolare rispetto alla meflochina [Nakano 2007, Jacquerioz 2009].
Gli effetti collaterali gravi sono considerati rari [Hogh 2000]: sono stati sporadicamente riportati epatotossicità
acuta [Grieshaber 2005] ed un singolo caso di sindrome di Stevens-Johnson in un viaggiatore di 65 anni privo
di altri fattori di rischio [Emberger 2003].
Sebbene ne sia in linea di massima consigliato l’uso fino a 12 settimane, numerosi studi documentano la
sicurezza della combinazione per periodi di assunzione fino a 12 mesi [Van Genderen 2007, Overbosch 2003].

6.1.1.7. Controindicazioni
Ipersensibilità al farmaco, grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) [Paredes
2006].
Il farmaco non è consigliato in gravidanza perché non vi sono dati sufficienti a supporto della sicurezza [Nakato
2007]. In caso di gravidanza in corso di chemioprofilassi con atovaquone/proguanil, il medico deve informare
l’assistita che non è possibile escludere effetti sul nascituro.
Il farmaco non dovrebbe essere impiegato dalle donne che allattano e nei bambini di peso inferiore ad 11 kg
[Paredes 2006].

6.1.2. Doxiciclina

6.1.2.1 Classe farmacologica e meccanismo d’azione

E’ un derivato semisintetico della famiglia delle tetracicline caratterizzato da un buon profilo di farmacocinetica.
l’assorbimento è elevato dopo somministrazione orale, con buona penetrazione nei tessuti. Il meccanismo
d’azione è l’inibizione della sintesi proteica mediante azione sulla sub-unità 30S dei ribosomi.

6.1.2.2. Formulazione
Compresse da 100 mg di principio attivo.

6.1.2.3. Dosaggio
Adulti: 1 compressa al giorno; bambini (> 8 anni): 1,5 mg/Kg al giorno se peso ≥25 kg.

6.1.2.4. Modalità di assunzione

Da 24 ore prima dell’arrivo in zona a rischio a 4 settimane dopo averla lasciata [Castelli 2007, CDC 2010]. Il
farmaco deve essere assunto a stomaco pieno con abbondante liquido. l’assorbimento è ridotto dall’assunzione
concomitante di anti-acidi e di ferro [WHO 2010].

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6.1.2.5. Indicazioni ed efficacia

È il farmaco di prima scelta assieme all’atovaquone-proguanil in tutte le aree del mondo ad alta diffusione di
P.falciparum clorochino-resistente, ed in particolare in aree del Sud Est Asiatico dove è segnalata resistenza
multipla ai farmaci (nord della Thailandia, aree di confine con Myanmar e Cambogia e laos) [Briolant 2010].
la doxiciclina ha dimostrato elevata efficacia in uno studio controllato e randomizzato condotto in Indonesia su
militari [Ohrt 1997]. Anche in Kenya il farmaco si è dimostrato altamente efficace [Andersen 1998].
Contrariamente a ipotesi precedentemente proposte, la doxiciclina non si è dimostrata efficace come profilattico
causale sugli stadi epatici del plasmodio [Shmuklarsky 1994].
In relazione alla farmacocinetica del farmaco, l’aderenza alla dose giornaliera è particolarmente importante per
assicurare l’efficacia di questo schema [Shanks 1995].
Si ricorda che il farmaco non è registrato in Italia con questa indicazione, per cui l’uso per la profilassi
antimalarica è da considerarsi fuori indicazione (“off label”), con la conseguente assunzione di responsabilità da
parte del medico prescrittore.

6.1.2.6. Effetti collaterali

Il farmaco è generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più frequenti sono la fotosensibilizzazione cutanea e
disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, diarrea) [Paredes 2006]. la fotosensibilizzazione è stata
riportata con frequenza variabile dal 3% [Bryant 1987] al 50% [Leutscher 1997]: i soggetti che assumono la
doxiciclina dovrebbero utilizzare creme solari ad alta protezione ed evitare l’esposizione prolungata al sole. I
disturbi gastrointestinali possono essere ridotti assumendo il farmaco durante il pasto principale con abbondante
liquido. Un aumentato rischio di sviluppo di candidosi vaginale è riportato in associazione all’assunzione di
doxiciclina, sebbene alcuni trials non abbiano confermato questo dato [Schlagenhauf 2003]. Rarissime le
enteriti da Clostridium difficile. In una metanalisi, la doxiciclina ha dimostrato minori eventi avversi
neuropsichiatrici rispetto alla meflochina [Jacquerioz 2009].

6.1.2.7. Controindicazioni
le controindicazioni assolute all’uso di doxiciclina in chemioprofilassi includono l’età inferiore a 8 anni, la
gravidanza, l’allattamento (l’assunzione del farmaco può danneggiare le strutture ossee e dentali del feto e del
neonato), l’ipersensibilità nota al farmaco, e l’insufficienza epatica grave [Aupee 2009]; sono controindicazioni
relative l’età inferiore a 12 anni e l’impiego di terapia anticoncezionale ormonale (potrebbe esserne ridotta
l’efficacia).
In caso di gravidanza in corso di chemioprofilassi con doxiciclina, il medico deve informare l’assistita dei
possibili effetti sul nascituro.

6.1.3. Meflochina

6.1.3.1. Classe farmacologica e meccanismo d’azione

la meflochina appartiene alla classe delle metanol-chinoline ed ha attività schizonticida sulle forme ematiche,
altamente efficace su P. falciparum e sulle altre forme di plasmodi ad eccezione di limitate aree del Sud Est
Asiatico [Paredes 2006, Freedman 2008]. Il meccanismo d’azione appare simile a quello del chinino, per
quanto ad effetto meno rapido: inibizione dell’enzima eme-polimerasi parassitaria, con mancata detossificazione
del ferro. Dopo somministrazione orale il picco ematico è raggiunto dopo 2-12 ore. l’emivita è di 14-27 giorni,
permettendo la somministrazione settimanale del farmaco in uso profilattico. Il metabolismo è epatico.

6.1.3.2. Formulazione
Compresse da 250 mg di principio attivo.

6.1.3.3. Dosaggio
Adulti 250 mg (1 compressa) alla settimana; bambini 5 mg/Kg alla settimana.

6.1.3.4. Modalità di assunzione

Il trattamento deve iniziare almeno una settimana prima dell’arrivo in zona endemica, si prosegue durante tutto
il soggiorno e per 4 settimane dopo il termine dell’esposizione. Alcuni esperti raccomandano di iniziare la
profilassi con meflochina 3 settimane prima della partenza per valutare eventuali effetti collaterali e scegliere
farmaci alternativi in caso di necessità. la meflochina può essere somministrata ai bambini di peso superiore ai
5 kg assieme a marmellate, latte o altri cibi.

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6.1.3.5. Indicazioni ed efficacia

l’efficacia preventiva della meflochina, determinata in grandi trials comparativi, è molto elevata: superiore a
90% in Africa sub-sahariana [Lobel 1990, Steffen 1993, Lobel 1993] e nei confronti del P.falciparum
clorochino-resistente [Schlagenhauf 1999]. I fallimenti in prevenzione appaiono più frequentemente correlati
alla ridotta aderenza piuttosto che a resistenze farmacologiche [Kofoed 2003].
la meflochina è efficace nei confronti di P. malariae e di P. vivax e P.ovale, ma a causa della mancanza di
azione sugli ipnozoiti, non previene le recidive P. vivax e P.ovale.
E’ verosimile che l’aderenza alla profilassi con meflochina, farmaco a somministrazione settimanale, sia più
elevata rispetto ai regimi a somministrazione quotidiana [Petersen 2000]. Per converso, l’aderenza alla
meflochina è verosimilmente inferiore di quella verso regimi di più breve durata, quali la combinazione
atovaquone/proguanil [Overbosch 2003, Landry 2006].

6.1.3.6. Effetti collaterali

Alle dosi profilattiche la meflochina è ben tollerata dalla maggior parte dei soggetti. Uno studio randomizzato
condotto su 623 viaggiatori ha evidenziato reazioni avverse lievi/moderate in 42%, 33% e 32%, e reazioni
avverse gravi nel 12%, 6% e 7% dei soggetti trattati con meflochina, doxiciclina e atovaquone/proguanil
rispettivamente [Schlagenhauf 2003].
All’inizio del trattamento possono comparire vertigini e disturbi gastrointestinali che generalmente si risolvono
spontaneamente. In uno studio prospettico su 5120 soldati italiani in Somalia e Mozambico tra il 1992 ed il
1994, la meflochina risultò ben tollerata per una durata di assunzione di 6 mesi [Peragallo 1999]; in volontari di
corpi di pace la durata di assunzione è stata protratta fino a 2,5 anni [Lobel 1993].
l’evidenza di trial randomizzati e in doppio cieco su viaggiatori non immuni indica per la meflochina un rischio
neuropsichiatrico significativamente superiore a quello degli altri regimi [Schlagenhauf 2003, van Riemsdijk
2002, Overbosch 2001, Jacquerioz 2009]. Si tratta di incubi notturni, insonnia, stato di eccitazione o ansia
inspiegabile, disturbi della coordinazione. Vere e proprie reazioni psicotiche sono possibili ma molto rare e
normalmente insorgono in soggetti con precedenti diagnosi di patologie psichiatriche [Paredes 2006], più
frequentemente nel sesso femminile [Schlagenhauf 2003] ed in persone di età inferiore ai 34 anni [Schlagenauf
2009]. la natura neuropsichiatrica delle reazioni avverse rappresenta un elemento limitante molto importante
per la meflochina, anche se questo argomento rimane ampiamente dibattuto in letteratura [Kohronen 2007,
Matsumura 2005]: in un recente studio condotto in Svizzera, il 50% dei viaggiatori scelse di assumere
meflochina nonostante le informazioni ricevute sui possibili eventi avversi [Matsumura 2005].
le reazioni neuropsichiatriche alla meflochina sono imputabili a ipersensibilità individuale [Weinke 1991, Bern
1992, Davis 1996] e le reazioni severe insorgono in soggetti predisposti, ed entro le prime tre dosi nel 75% dei
casi che sviluppano tale evento avverso.

6.1.3.7. Controindicazioni
le controindicazioni assolute includono la storia di allergia al farmaco o ai farmaci con struttura chimica
analoga (chinino, chinidina); epilessia, gravi disordini psichiatrici (o storia di); attività che richiedono un fine
coordinamento dei movimenti e discriminazione spaziale (per es. i piloti d’aereo, i subacquei); insufficienza
epatica.
Sono controindicazioni relative: bambini di peso inferiore a 5 Kg o età inferiore a 3 mesi, disturbi neurologici o
psichiatrici anche non gravi (o storia di), trattamento con meflochina o sostanze analoghe nelle 4 settimane
precedenti.
l’allattamento al seno non è una controindicazione, ma non fornisce al bambino dosi profilattiche del farmaco.
la gravidanza non rappresenta una controindicazione all’assunzione del farmaco, anche se la scarsità di dati
sull’uso nel primo trimestre ne consiglia un uso prudente e ben ponderato.

6.1.4. Clorochina

6.1.4.1. Classe farmacologica e meccanismo d’azione

E’ una 4-aminochinolina che interferisce con la capacità del parassita di detossificare i prodotti del catabolismo
dell’emoglobina (eme). È un rapido schizonticida ematico, che ha rappresentato a lungo un cardine della
chemioprofilassi antimalarica per la buona tollerabilità anche in età pediatrica e in gravidanza. Il picco ematico è
raggiunto 1-6 ore dopo la somministrazione orale. l’emivita è di 3-6 giorni, ma si allunga fino a 12-24 giorni
dopo protratta assunzione del farmaco. l’escrezione è prevalentemente renale.

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 INDICAZIONI PER LA PROFILASSI ANTIMALARICA NEI VIAGGIATORI IN AREA ENDEMICA

6.1.4.2. Formulazione
Compresse da 250 mg pari a 150 mg di principio attivo (clorochina base).

6.1.4.3. Dosaggio
In adulti oltre 45 Kg di peso: 300 mg di prodotto base (due compresse/settimana); bambini: 5 mg/Kg di
clorochina base una volta alla settimana. la clorochina può essere somministrata anche ai neonati.

6.1.4.4. Modalità di assunzione

l’assunzione deve iniziare 1-2 settimane prima dell’arrivo in area di trasmissione, proseguire per tutta la durata
del soggiorno e per 4 settimane dopo aver lasciato l’area [CDC 2012]. le compresse vanno assunte a stomaco
pieno, sempre lo stesso giorno della settimana.

6.1.4.5. Indicazioni ed efficacia

l’impiego per la prevenzione di P.falciparum è attualmente precluso, nella massima parte delle aree endemiche,
dalla diffusione delle resistenze. Ne viene ancora consigliato l’impiego nelle rare aree ove P.falciparum è
clorochino-sensibile (America Centrale, Medio Oriente).

6.1.4.6. Effetti collaterali

la clorochina è generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti sono insonnia, nausea,
anoressia, cefalea, vertigini, disturbi del visus e prurito [Petersen 2000]. Sono stati segnalati casi aneddotici di
reazioni avverse gravi al sistema nervoso centrale (convulsioni, disturbi psichici) [Sahoo 2007, Mulhauser
1995] e di aplasia midollare [WHO 2010].

6.1.4.7. Controindicazioni
Sono controindicazioni assolute: l’ipersensibilità al farmaco o a sostanze chimicamente correlate
(aminochinoline), l’epilessia in atto, le retinopatie, la psoriasi generalizzata, l’insufficienza epatica grave.
Sono controindicazioni relative: altre malattie del sistema nervoso contrale, neuropatie periferiche, favismo,
insufficienza epatica moderata.
la clorochina può essere somministrata in gravidanza e durante l’allattamento.

6.2. Come si sceglie il farmaco per la profilassi antimalarica?

Il criterio principale che deve muovere la scelta è la diffusione di resistenze ai farmaci da parte dei plasmodi
presenti nel paese verso cui il viaggiatore è diretto. Posto questo assunto, il regime clorochina/proguanil, che per
decenni è stato il più utilizzato, è ormai abbandonato per l’elevata e pressoché ubiquitaria resistenza del
P.falciparum. Peraltro, in Italia il proguanil non è più in distribuzione ed inoltre l’associazione con la clorochina
è risultata la meno tollerata tra i regimi profilattici comparati nello studio di Schlagenhauf [Schlagenhauf 2003].
la scelta, pertanto, cade oggi su una delle seguenti tre opzioni: atovaquone/proguanil, doxiciclina, meflochina.
l’efficacia di questi tre regimi è pressoché equivalente, attestandosi per ciascuno di essi tra il 92 e il 95%
[Schlagenhauf 2003].
Su queste basi, la scelta allora dovrà basarsi in primo luogo sull’esistenza di eventuali controindicazioni
all’assunzione di un farmaco, su precedenti esperienze del viaggiatore nell’assunzione della chemioprofilassi
antimalarica e sullo spettro dei possibili effetti collaterali. A questo proposito l’associazione
atovaquone/proguanil ha dimostrato di provocare effetti indesiderati in un numero significativamente minore di
casi [Jacquerioz 2009], per cui può essere la prima scelta sulla base di questo criterio, in individui che non
abbiano provato in precedenza alcun farmaco. Anche l’uso della doxiciclina è gravato da un minore numero di
effetti indesiderati neuropsichiatrici rispetto alla meflochina. Solo in seconda battuta, criterio discriminante potrà
diventare o lo schema posologico (più “scomodo” per alcuni che per altri) o il costo (più elevato per alcuni che
per altri) [Calleri 2008, Genton 2012].

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 QUADERNI DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA TROPICALE E SALUTE GLOBALE N. 4, 2018

6.3. Cambio di profilassi antimalarica

In caso sia necessario cambiare il regime di profilassi antimalarica, per motivi di tollerabilità e/o di disponibilità
dei farmaci, queste sono le indicazioni da seguire con il nuovo farmaco:

Nuovo farmaco Come o per quanto

Atovaquone-proguanil Se lo switch avviene prima di lasciare l’area endemica assumere atovaquone-
proguanil fino a 7 giorni dopo l’uscita.
Se lo switch avviene dopo aver lasciato area endemica assumere atovaquone-
proguanil per 7 giorni.
(si segnala che i CDC consigliano di continuare per 4 settimane) [CDC 2012].
Doxiciclina Proseguire fino a 4 settimane dopo l’uscita dall’area endemica.
Meflochina Proseguire fino a 4 settimane dopo l’uscita dall’area endemica.

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 INDICAZIONI PER LA PROFILASSI ANTIMALARICA NEI VIAGGIATORI IN AREA ENDEMICA

9. INDICAZIONI PER LA PREVENZIONE DELLA MALARIA SECONDO L’AREA

GEOGRAFICA

Nelle tabelle in appendice 1, le aree malariche sono state suddivise per macro-zone, e sono riportate le
indicazioni di prevenzione (comportamentali e chemioprofilattiche). le stesse indicazioni sono state riassunte in
modo schematico nella cartina (appendice 2). le raccomandazioni specifiche per area geografica vengono
fornite con il massimo di dettaglio compatibile con linee guida generali, ma è necessario tenere conto del fatto
che il rischio malarico presenta variazioni significative anche all’interno di singoli Paesi. Per alcune destinazioni
il dettaglio dell’itinerario può essere il fattore decisivo nella scelta dell’eventuale chemioprofilassi, e questo
livello di dettaglio può essere ottenuto solamente mediante l’accesso dei centri di medicina dei viaggi a banche
dati informatizzate, o talora mediante informazioni reperibili solo sul posto, in particolare per soggiorni
prolungati stanziali.
Nella cartina (appendice 2) è riportata la distribuzione della malaria nel mondo con diverso livello di endemia a
seconda della diffusione di P. falciparum, calcolata mediante il P. falciparum Parasite Rate (PfPR).
la differenza nel rischio malarico su base geografica presenta un range molto ampio, superiore ad un fattore
100, tra le aree a massimo rischio (ad esempio: 4% o più, per un soggiorno, in alcune zone rurali piovose
dell’Africa dell’Ovest, in assenza di chemioprofilassi; ancora superiore in Papua Nuova Guinea e Isole
Solomon) e quelle a rischio molto basso (alcune zone malariche dell’Asia e dell’America latina).

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 Appendice 1.

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Tabelle delle indicazioni preventive secondo l’area geografica.
REGIONE NOTE AB PRIMA SECONDA
SCELTA SCELTA
EUROPA -Riportati casi sporadici di malaria autoctona (P.vivax 100% ) si D
Grecia

REGIONE NOTE AB PRIMA SECONDA

SCELTA SCELTA
AFRICA DEL NORD -Riportati casi sporadici di malaria: rischio minimo si D
Egitto, Algeria, Capo Verde
AFRICA SUB-SAHARIANA -Eritrea (rischio nelle aree < 2000 m, ad Asmara non vi è malaria) si C
Angola, Benin, Burkina Faso, Burundi, Camerun, Ciad, Comore, -Etiopia (rischio nelle aree < 2000 m, ad Addis Abeba non vi è malaria)
Congo, Costa d’Avorio, Eritrea, Etiopia, Gabon, Gambia, Ghana, -Mauritania (rischio soltanto nella parte meridionale del Paese)
Guinea, Guinea Bissau, Guinea Equatoriale, Kenya, Liberia, -Kenya (a Nairobi il rischio è minimo, la malaria non è presente nelle aree
Madagascar, Malawi, Mali, Mozambico, Mauritania, Niger, Nigeria, > 2000 m intorno al monte Kenya)
Rep. Centroafricana, Rep. Dem. Congo, Rwanda, Sao Tomé e -Senegal (rischio più basso durante la stagione secca, gennaio-maggio)
Principe, Senegal, Sierra Leone, Somalia, Sudan, Sud Sudan, Tanzania -Zimbabwe (malaria presente nelle aree < 2000 m, soprattutto da novembre
(eccetto Zanzibar) , Togo, Uganda, Zambia, Zimbabwe a giugno, rischio minimo a Harare e Bulawayo)
AFRICA SUB-SAHARIANA -nessun rischio nella capitale a Gibuti sì E-D C
Zanzibar, Mafia, Gibuti, area urbana di Nairobi. -rischio più elevato da ottobre a maggio nel resto di Gibuti
AFRICA AUSTRALE -stagionalità della malaria: la chemioprofilassi è di prima scelta solo tra si C E-D
Botswana (regioni settentrionali), Namibia (regioni settentrionali e novembre e aprile
lungo i fiumi Kavango e Kunene), Sud Africa (Kruger e zone

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limitrofe), Swaziland
AFRICA AUSTRALE sì D
Botswana (escluse le regioni settentrionali), Namibia (escluse le regioni
settentrionali e lungo i fiumi Kavango e Kunene), Sud Africa (escluso
Kruger e zone limitrofe)

REGIONE NOTE AB PRIMA SECONDA

SCELTA SCELTA
ASIA CENTRALE E PENISOLA ARABICA - Armenia, Azerbaigian, Kazakistan, Siria, Turchia, Iran, Irak 100% P. si D
Afghanistan, Arabia Saudita, Azerbaigian, Bhutan, Iran, Iraq, vivax
Kirgizistan, Yemen -Afghanistan 90% P. vivax
ASIA -nelle altre regioni della Cina la malaria non è presente si D
Cina (Hainan, Yunnan, Anhui, Henan, Hubei, Ghuizhou, Jinagsu)
ASIA SUBCONTINENTE INDIANO si C E-D
INDICAZIONI PER LA PROFILASSI ANTIMALARICA NEI VIAGGIATORI IN AREA ENDEMICA

Bangladesh (regione di Chittagong), India (Assam, Orissa, Madya

Pradesh, in particolare nella stagione dei monsoni)
ASIA SUBCONTINENTE INDIANO -India (nelle zone centrali il rischio è lievemente più alto rispetto a quelle si E-D C
Bangladesh (eccetto regione di Chittagong), India (eccetto Assam, settentrionali e meridionali)
Orissa, Madya Pradesh), Nepal (Terai), Pakistan. -Pakistan 70% P.vivax
ASIA SUBCONTINENTE INDIANO Nessun rischio oltre i 2000 m sì D
Nepal (Kathmandu, Pokhara), Sri Lanka -Sri Lanka: dichiarato libero da Malaria
 SUD-EST ASIATICO -Segnalata la presenza di P.vivax resistente alla clorochina e di P.knowlesi si C
Myanmar, Cambogia (eccetto Phnom Penh, Angkor Wat e Tonle Sap),
Indonesia (Sumba, Sumbaya, Timor, Flores, Molucche, Irian Jaya),
Laos (parte meridionale), Thailandia (regioni al confine con Myanmar
e Cambogia),
SUD-EST ASIATICO -Segnalata la presenza di P.vivax resistente alla clorochina e di P.knowlesi si E-D C
Brunei, Cambogia (Phnom Penh, Siem Reap, e Tonle Sap), Filippine,
Laos (parte settentrionale), Malesia, Vietnam, Indonesia (eccetto
Sumba, Sumbaya, Timor, Flores, Molucche, Irian Jaya)
SUD-EST ASIATICO sì D
Singapore, Thailandia (escluse regioni al confine con Myanmar e
Cambogia).

REGIONE NOTE AB PRIMA SECONDA

SCELTA SCELTA
OCEANIA si C
Papua Nuova Guinea, Solomon, Vanuatu

REGIONE NOTE AB PRIMA SECONDA

SCELTA SCELTA
AMERICA CENTRALE Haiti e R. Dominicana: P.falciparum 100%, senza clorochinoresistenza si E-D C
Haiti, Repubblica Dominicana (zone al confine con Haiti) (clorochina)
AMERICA CENTRALE Messico: rischio solo nelle zone meridionali al confine con il Guatemala sì D
Belize, Costa Rica, El Salvador, Giamaica, Guatemala, Honduras, P.vivax >85% in tutta l’area

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Messico, Nicaragua, Panama, Repubblica Dominicana (eccetto zone al
confine con Haiti)
SUD AMERICA -rischio nullo lungo la fascia costiera si C E-D
Guyana, Guyana francese, Suriname, Colombia (fascia costiera del
Pacifico), Venezuela (a sud dell’Orinoco)
SUD AMERICA -rischio basso presente nella parte amazzonica di tutti questi paesi si E-D C
Bolivia (regione amazzonica), Brasile (bacino amazzonico e -Venezuela (rischio minimo nelle zone costiere)
Maranhao), Colombia (regione amazzonica e costa Atlantica), -Perù solo P.vivax
Ecuador (regione amazzonica), Perù (regione amazzonica), Venezuela
(a nord dell’Orinoco)
SUD AMERICA -Argentina: rari casi di malaria solo da P.vivax nel nord-ovest del Paese si D
Argentina, Bolivia (eccetto regione amazzonica), Colombia (eccetto -Paraguay: rari casi nella zona orientale del Paese ottobre-maggio
regione amazzonica), Ecuador (eccetto regione amazzonica),
QUADERNI DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA TROPICALE E SALUTE GLOBALE

Paraguay, Perù (eccetto regione amazzonica), Venezuela (parte

occidentale)
Legenda:
A: conoscenza della malattia
B: prevenzione delle punture di insetto.
C: chemioprofilassi
D: diagnosi immediata
E: Auto-trattamento presuntivo di emergenza
N. 4, 2018

35
Nota: La “seconda scelta” indica una soluzione accettabile nell’ambito della doverosa discussione tra operatore sanitario e viaggiatore, in particolare in caso di controindicazione o rifiuto (o richiesta)
dei farmaci, o in presenza di fattori che modifichino nettamente il rischio di infezione in più o in meno
 INDICAZIONI PER LA PROFILASSI ANTIMALARICA NEI VIAGGIATORI IN AREA ENDEMICA

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B)  Dengue  
Malattia   infettiva   febbrile   acuta,   a   trasmissione   vettoriale,   provocata   da   virus  
appartenenti   alla   famiglia   dei   Flaviridae,   specie   Arbovirus,   identificabili   in   quattro  
diversi  sierotipi  (DEN  1-­‐4).  

La  Dengue  rappresenta  oggi  la  

seconda   causa   più   frequente  
(dopo  la  malaria)  di  febbre  nel  
viaggiatore   di   ritorno   dai  
tropici.   Le   dimensioni   del  
problema   sono   a   dir   poco  
enormi:   più   di   2,5   miliardi   di  
persone   vivono   in   aree   in   cui  
questa   malattia   è   endemica  
(più   di   cento   paesi   colpiti)   e  
ogni  anno  si  contano  più  di  50  
milioni   di   nuovi   casi;   insomma  
un   vero   e   proprio   flagello   su  
scala   mondiale,   in   fase  
esponenziale   di   diffusione,  
diretta   conseguenza   della  
sempre  più  decisa  diffusione  dei  vettori  anche  in  zone  urbane.  

Le   popolazioni   che   vivono   in   territori   iperendemici   sono   quelle   a   maggior   rischio   di  

sviluppare   forme   gravi   (dengue   severa)   come   conseguenza   d’infezioni   consecutive   da  
sierotipi  diversi,  a  diversa  distribuzione.  
 
 
 

  83  
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I   virus   DEN   1-­‐4   sono   trasmessi   principalmente   con   la   puntura   della   zanzara   Aedes  
aegypti,   specie   invasiva   e   “domestica”,   originante   in   Africa   ma   con   distribuzione  
tropicale  e  subtropicale  in  tutto  il  mondo.  
Un'altra  importante  zanzara-­‐vettore  della  dengue  è  l’Aedes  albopictus  (la  bastardissima  
zanzara  tigre!),  una  specie  invasiva  originaria  dell'Asia.  
 

 
 
Clinica  
Prima  infezione  (forma  tipica  del  viaggiatore):  una  “semplice”  sindrome  febbrile.  E’  
così  che  il  più  delle  volte  un  paziente  affetto  da  dengue,  di  ritorno  da  un  viaggio  in  aree  
tropicali,  arriva  all’attenzione  del  medico.  E  cosa  dovrebbe  sospettare  in  prima  istanza?  
La   Dengue?   No,   la   malaria!   (per   la   diagnosi   differenziale   è   ovviamente   necessaria  
l’esecuzione   di   test   di   laboratorio   specifici,   senza   limitarsi   in   nessun   caso   al   solo   dato  
clinico).   Talvolta   disturbi   gastrointestinali,   dolori   muscolari,   dolori   agli   occhi,   cefalea,  
rash   aspecifici,ecc   possono   accompagnare   la   febbre.   L’esecuzione   dell’esame  
emocromocitometrico  riporta  il  più  delle  volte  leucopenia  e  piastrinopenia,  rafforzando  
quindi   la   necessità   di  
un’accurata   diagnosi  
differenziale   con   la   malaria.  
In  ogni  caso,  il  più  delle  volte  
il   paziente   accusa   un   bel  
“febbrone”   per   4-­‐5   giorni   e  
poi   guarisce  
spontaneamente,   senza  
sviluppare   alcuna  
complicanza,   non   curandosi  
neanche  di  sentire  il  medico,  
pensando   ad   una   banale  
influenza   o   ad   una   virosi  
(l’incidenza   è   quindi  
decisamente   superiore   ad  
ogni   possibile   stima   sulla  
base   di   studi   clinico-­‐
epidemiologici!).    
 
[Una   raccomandazione:   non   somministrate   FANS   a   questi   pazienti   (aumentano  
notevolmente  il  rischio  di  emorragie),  in  caso  solo  paracetamolo!  ]  

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Esistono   tuttavia   alcuni   campanelli   di   allarme,   a   cui   è   necessario   fare   molta   molta  
attenzione;  infatti,  verso  la  fine  dell’episodio  febbrile,  quando  la  febbre  sta  calando  e  si  
suppone  che  il  paziente  vada  verso  la  guarigione,  può  accadere  che  improvvisamente  il  
paziente   accusi   uno   o   più   tra   i   seguenti   segni   e   sintomi:   dolori   addominali   importanti,  
vomito   persistente,   aumento   del   volume   epatico,   ascite   e   versamenti   in   fase   iniziale,  
sanguinamenti   mucosali   e   vari   livelli   di   alterazione   dello   stato   di   coscienza.   In   tal   caso,  
soprattutto  se  gli  esami  di  laboratorio  riportano  una  diminuzione  importante  del  tasso  
di   piastrine   circolanti   e   un   parallelo   aumento   dell’ematocrito   (da   aumento   rapido   e  
deciso   della   permeabilità   vasale   e   conseguente   diminuzione   del   VCE),   è   necessario  
sospettare   l’evoluzione   in   dengue   grave   e   avviare   tempestivamente   un   adeguato   iter  
terapeutico   teso   a   sostenere   delle   funzioni   vitali   dell’individuo.   Il   rischio   maggiore   è  
quello   di   sviluppare   una   condizione   di   shock   ipovolemico   per   massivo   plasma   leakage  
e/o  una  ARDS,  con  annesse  complicazioni  varie.  
 
Le  forme  complicate,  gravi,  sono  generalmente  associate  ad  infezioni  ripetute  da  parte  di  
sierotipi  diversi,  spesso  co-­‐rappresentati:  gli  anticorpi  prodotti  verso  il  singolo  sierotipo  
infatti,  non  solo  non  sono  attivi  nei  confronti  degli  altri  sierotipi,  ma  fungono  anche  da  
punto   di   “entrata   facilitata”   nella   cellula   per   gli   altri   serovar   e   sono   anche   in   grado   di  
scatenare  un  danno  da  ipersensibilità  anticorpo-­‐mediata!  
 
Cinetica  virologica  e  sierologica  
 

 
 
Giorno  0  =  giorno  di  inizio  dei  sintomi.  Prima  che  inizino  a  manifestarsi  i  sintomi,  da  un  
punto   di   vista   laboratoristico,   è   possibile   riscontrare   il   raggiungimento   del   picco  
viremico  ed  eventualmente  isolare  il  virus.  Il  periodo  intercorrente  fra  il  3°  e  il  6°  giorno,  
caratterizzato  dalla  progressiva  discesa  della  viremia  e,  con  essa,  della  febbre,  è  invece  il  
“periodo  critico”,  a  maggior  rischio  per  lo  sviluppo  delle  complicanze.  
E’   ovvio   inoltre   che   se   un   viaggiatore   ritorna   dal   viaggio   in   fase   viremica   clinicamente  
significativa,   esiste   un   rischio   importante   di   sviluppare   una   vera   e   propria   epidemia,  
visto   che   la   nostra   cara   amica   zanzara   tigre,   ormai   ovunque,   è   in   grado   di   albergare   il  
virus  e  quindi  di  trasmetterlo  ad  altre  persone.  La  dengue  va  denunciata!  
 

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Diagnosi  
 
I  mezzi  a  nostra  disposizione  per  la  diagnosi  di  Dengue  sono:  
 
1-­‐ Diagnosi   diretta   !   PCR:   per   ricercare   il   virus   in   un   paziente   in   fase   di   viremia;   non  
accessibile  a  tutti  i  laboratori.  
2-­‐ Diagnosi  Indiretta  !  Sierologia:  ricerca  IgM  e  IgG  anti-­‐DEN  1-­‐4  a  partire  dal  4°-­‐5°  
giorno  (non  prima!)  
3-­‐ Diagnosi   precoce   !   Ricerca   antigene   NSI.   Test   altamente   sensibile   e   specifico,   a  
partire  già  dal  giorno  0!  
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
C)  Chikungunya  
 
Malattia   infettiva   febbrile   acuta,   a   trasmissione   vettoriale,   provocata   da   un   virus,   il   virus  
Chikungunya,  membro  della  famiglia  Togaviridae,  genere  Alphavirus.    
Tale  virus  è  stato  isolato  
per   la   prima   volta   in  
Tanzania,   nel   1953,   dal  
sangue   di   un   paziente  
febbrile   durante  
un’epidemia.  
La   malattia   è  
attualmente   endemica  
nei   Paesi   e   nelle   isole  
dell’Oceano   Indiano:  
India,   Malaysia,   La  
Réunion,   Comore,  
Mauritius,   Seychelles,  
ecc;   in   tali   aree  
geografiche,   il   virus   è  
normalmente  mantenuto  

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entro   il   suo   ciclo   selvatico   (zanzara-­‐scimmia)   ma,   talvolta,   può   accadere   che,  
accidentalmente,   anche   una   o   più   persone   siano   contagiate,   con   il   conseguente   alto  
rischio   di   dar   vita   ad   un   cosiddetto   ciclo   urbano   e,   quindi,   ad   una   vera   e   propria  
epidemia.    
Il  virus  Ch.  è  trasmesso  principalmente  tramite  la  puntura  della  zanzara  Aedes  aegypti,  
ma   anche   tramite   il   pasto   di   sangue   dell’Aedes   albopictus,   la   zanzara   tigre;   rispetto   ai  
virus   della   Dengue,   esiste   una   maggiore   probabilità   di   trasmissione   del   virus   tramite  
quest’ultima   specie   di   zanzara,   ma   ovviamente   le   dimensioni   del   problema   sono   ben  
diverse,  in  quanto  la  Chikungunya  mostra  un’estensione  geografica  assai  più  limitata.  
 
Si   riporta   anche   un   caso   italiano   di   epidemia   da   Chikungunya,   avvenuto   nel   2007,   in  
Romagna,  con  270  pazienti  infettati  e  2-­‐3  morti  (anziani  con  comorbidità).  
 
Clinica  
 
Ovviamente   di   fronte   ad   un   paziente   con   febbre,   di   ritorno   da   un   viaggio   in   luoghi   a  
rischio,   vale   sempre   la   stessa   regola:   prima   cosa,   malaria!   Nel   caso   della   Chikungunya  
però,   una   volta   esclusa   la   malaria,   la   malattia   che   necessariamente   entra   in   diagnosi  
differenziale   con   essa   è   la   Dengue.   Mettiamo   adesso   a   confronto   dati   clinici   delle   due  
infezioni:  
Clinica   CHIK  Virus   DEN  Virus  
Febbre  e  Astenia   Comuni   Comune  
Mialgia   Possibile   Molto  comune  
Poliartrite/i   Molto  comune   No    
Tenosinovite/i   Molto  comune   No  
Leucopenia   No   Si  
Trombocitopenia   No   Si  
Rash  cutaneo   Giorni  1-­‐4   Giorni  3-­‐7  
Dolore  retro-­‐orbitale   Raro   Comune  
Ipotensione   Possibile   Comune  
Sanguinamenti  minori   Poliartrite   cronica   che   si   Comune  
perpetua  per  oltre  un  anno  
 
Una  poliartrite  e/o  la  presenza  di  una  o  più  tenosinoviti,  nel  contesto  degli  altri  sintomi  
più   aspecifici,   dovrebbero   indirizzare   la   diagnosi   verso   la   Chikungunya,   con   buona  
sensibilità  e  specificità.  
 
Diagnosi  
 
 
 
 
 
 
 
 

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101 / 356
D)  Chagas  
Zoonosi  scoperta  dal  medico  brasiliano  Carlos  Chagas  nel  1909.    
 
Un   po’   di   storia:   Alla   fine   del   1907,Chagas   fu  
inviato   da   Oswaldo   Cruz,   insieme   al   collega  
Belisário   Penna,   a   Lassance   –   Minas   Gerais,   nei  
pressi   del   fiume   Sao   Francisco,   per   studiare  
un’epidemia   di   malaria   che   affliggeva  
l’accampamento   degli   operai   che   stavano  
costruendo   la   ferrovia   della   compagnia   E.F.  
Central   do   Brasil.   Chagas   allora   arrangiò   un  
laboratorio   da   campo   in   una   carrozza   di   treno.  
La  gente  del  luogo  gli  raccontò  dell’esistenza  di  
alcune   cimici   dette   barbeiros,   che,   di   notte,  
uscivano   dalle   crepe   nelle   pareti   delle   case   e   si  
arrampicavano   sui   volti   degli   abitanti   per  
succhiarne   il   sangue.   Ne   catturò   alcuni   rossi   e  
neri  e  scoprì,  nell’intestino  e  nelle  feci  di  questi  
emitteri,   numerosi   protozoi   con   le   caratteristiche   morfologiche   dei   tripanosomi.  
All’inizio  pensò  a  uno  stadio  evolutivo  di  un  qualche  protozoo  emoflagellato  dell’insetto  
o   di   qualche   altro   vertebrato.   Tornato   però   a   Rio   de   Janeiro,   fece   pungere   alcune  
scimmie   dagli   insetti   che   aveva   appena   scoperto   e,   con   sorpresa,   ritrovò   nel   sangue  
periferico   di   una   di   queste   i   tripanosomi.   Chiamò   così   il   parassita   inizialmente  
Schizotrypanum  cruzi  e  poi  Trypanosoma  cruzi  in  onore  del  suo  maestro  Oswaldo  Cruz.  
Scoprì   anche   delle   forme   tissutali   del   parassita,   gli   amastigoti,   che   si   dividevano   per  
fissione   binaria   e   formavano   nidi   e   pseudocisti   nelle   fibre   muscolari   e   cardiache.  
Tornato  a  Lassance,  successivamente,  Chagas  segnalò  il  primo  caso  di  forma  acuta  di  una  
nuova   malattia:   trovò   lo   stesso   parassita   che   aveva   scoperto,   nel   sangue   di   una   bambina  
con   febbre,   anemia,   epato-­‐splenomegalia   (poi   questa   bimba   visse   fino   a   veneranda   età  
senza  problemi).  Dimostrò  che  quel  parassita  era  la  causa  di  una  malattia  molto  comune  
nelle   regioni   rurali   del   Brasile.   Infine,   nell’aprile   del   1909,   a   29   anni,   Chagas   segnalò  
sulla   Revista   Brasil-­‐Médico   l’esistenza   di   una   nuova   entità   morbosa   dell’uomo,   la  
Malattia  di  Chagas!  
 
Epidemiologia  
Si   tratta   di   una   malattia   parassitaria   tropicale   (nota   anche   come   Trypanosomiasi  
americana)  causata  da  un  particolare  genere  di  protozoo  emoflagellato,  il  Trypanosoma  
cruzi,   che   per   infestare   il   sangue   di   esseri   umani   e   animali   utilizza   come   vettore   un  
insetto,  la  cimice  Triatomina  (altrimenti  nota  come  Vinchuca),  particolarmente  diffusa  
negli   ambienti   rurali   dell'America   Latina   e   dell’America   Centrale;   sono   infatti   tra   gli   otto  
e  gli  undici  milioni  i  casi  stimati  tra  Bolivia,  Messico,  Colombia  e  America  Centrale,  ma  
sono  stati  osservati  anche  casi  negli  Usa  (circa  trecentomila),  in  Europa,  in  Canada  e  in  
Giappone   e   si   ritiene   che   la   maggior   parte   di   questi   sia   assolutamente   inconsapevole  
dell'infezione.   Il   sempre   più   radicato   fenomeno   dell’urbanizzazione,   nonché   l’aumento  
esponenziale   dei   flussi   migratori   hanno   oggi   esteso   su   livelli   globali   la   diffusione   di  
questa  malattia,  con  un  incremento  significativo  dei  casi  di  trasmissione  non  vettoriale  
(trapianto  di  organi  infetti,  emotrasfusioni,  trasmissione  verticale  madre-­‐figlio,  ecc).    
[Una  via  di  trasmissione  emergente  è  quella  alimentare:  il  protozoo  può  trovarsi  infatti  
nei  succhi  di  frutta  caserecci  che  sono  venduti  alle  bancarelle  sulla  strada!]  
 

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Vettore  
I   vettori   dell’agente   eziologico  
T.  cruzii  sono  numerose  specie  
di   Triatomine,   insetti  
ematofagi   della   famiglia  
Reduviidae,   chiamati   più  
spesso   con   il   nome  
“Vinchuca”.    
Secondo   recenti   stime,   si  
ritiene   che   circa   150   diverse  
specie  di  mammiferi,  domestici  
e   non,   siano   “naturalmente  
infettati”   da   T.cruzii,   potendo  
quindi   agire   da   potenziale  
serbatoio   d’infezione.   La  
vinchuca,  una  volta  infettatasi  col  protozoo  tramite  un  pasto  di  sangue  ai  danni  di  questi  
animali,  potrà  quindi  uscire,  di  notte,  dalle  crepe  delle  capanne  di  paglia-­‐legna  e  andare  
a   pungere   e   a   trasmettere   l’infezione   anche   ad   altri   vertebrati,   tra   cui   l’uomo;  
contrariamente  a  molte  altre  patologie  infettive  a  trasmissione  vettoriale  però,  nel  caso  
del   T.   cruzii,   la   trasmissione   non   avverrà   tramite   la   saliva   durante   il   pasto   di   sangue  
dell’insetto,  bensì  attraverso  le  sue  feci:  la  vinchuca  infatti,  riempitasi  di  sangue,  defeca  
sulla   cute   del   povero   malcapitato,   con   le   feci   che   potranno   quindi   infettare   direttamente  
la   ferita   lasciata   dal   morso   dell’artropode   o   sarà   lo   stesso   individuo   a   inocularsi   il  
protozoo  tramite  grattamento.    
 

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Clinica  

Chagas   acuto:   molto   difficile   vederlo   da   noi;   Il   quadro   clinico   classico   è   caratterizzato  
da  febbre  da  2  mesi,  tachicardia  senza  rumori  aggiunti,  epatosplenomegalia  senza  ascite,  
linfadenopatia  e  segno  di  romagna  positivo  (edema  bipalpebrale  unilaterale);  i  pazienti  
in  genere  muoiono  per  Cardiomiopatia  o  Meningismo.  
 
Chagas   indeterminato:   variante   “clinica”   molto   importante,   soprattutto   da   noi.   Il  
paziente   in   genere   si   mostra   sanissimo,   con   nessun   segno   o   sintomi   d’infezione,   ECG  
normale   ed   esami   radiologici   mirati   come   Rx   del   cuore,   dell’esofago   e   del   colon  
assolutamente   nella   norma;   l’unica   cosa   è   la   positività   ai   test   sierologici   e   all’esame  
parassitologico.   E’   molto   importante   tenere   a   mente   l’esistenza   di   questa   forma   di  
chagas   poiché,   come   abbiamo   accennato   precedentemente,   il   T.   cruzii,   oltre   che  
attraverso   la   via   vettoriale,   può   trasmettersi   anche   tramite   emotrasfusioni   con   sangue  
infetto   o   con   il   trapianto   di   organi   alberganti   il   protozoo,   col   possibile   sviluppo   di   una  
forma   asintomatica   latente   e,   col   passare   degli   anni,   di   varie   complicanze   tipiche   del  
chagas   cronico;   possono   inoltre   presentarsi   casi   di   riattivazione   dell’infezione   latente  
(con   sviluppo   di   una   forma   di   chagas   acuto)   a   causa   di   una   brusca   diminuzione  
dell’efficienza   del   sistema   immunitario   (da   HIV,   patologie   emolinfoproliferative,  
trattamento  con  immunosoppressori,  ecc).  Un  ulteriore  problema  di  notevole  rilevanza  
è  rappresentato  dal  rischio,  per  il  bambino  di  una  donna  in  gravidanza,  asintomatica,  ma  
con   sierologia   positiva   per   gli   anticorpi   Anti-­‐T   cruzi,   di   sviluppare   una   o   più  
manifestazioni  cliniche  riferibili  al  chagas  congenito:  
"  Conseguenza  della  trasmissione  transplacentare  di  T.  cruzi  da  madre  infetta  a  feto    
"  Rischio  di  trasmissione  variabile  tra  l’1%  (Brasile)  e  il  4-­‐12%  (Argentina,  Bolivia,  Cile,  
Paraguay).    
"  Possibilità  di  trasmissione  sia  in  fase  acuta  che  in  fase  cronica  di  malattia    
"  Trasmissione  possibile  in  differenti  gravidanze  della  stessa  donna    
"L’infezione  fetale  può  avvenire  in  qualsiasi  momento  durante  la  gravidanza    
"In  caso  di  parto  gemellare  possibile  trasmissione  di  T.  cruzi  a  uno  o  entrambi  i  feti    
"   Prevenzione   primaria   al   momento   attuale   non   realizzabile   (non   noti   effetti   della  
terapia  su  donna  gravida  e  prodotto  del  concepimento)    
"Possibilità   di   diagnosi   precoce   nel   neonato   e   di   trattamento   eziologico   ad   elevata  
efficacia    

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Chagas   cronico:   contraddistinto   dallo   sviluppo   di   complicanze   a   livello   cardiaco  
(Aritmie),   del   colon   (Megacolon)   e   dell’esofago   (Megaesofago);   il   rischio   maggiore   per  
questi  pazienti  è  la  morte  per  morte  cardiaca  improvvisa!  

Diagnosi  

La   diagnosi   di   Malattia   di   Chagas   si   fonda   oggi   sulla   ricerca   diretta   del   parassita   nel  
sangue   (in   fase   acuta)   o   altrimenti   sull’identificazione   di   una   serie   di   antigeni  
riconducibili  al  trypanosoma  cruzi  tramite  tecniche  più  sofisticate  come  la  PCR  (in  caso  
di  chagas  indeterminato  e  cronico).  

Prima  dell’avvento  della  PCR  la  diagnosi  di  M.  di  Chagas  si  poneva  sulla  base  del  risultato  
della  cosiddetta  “Xenodiagnosi”:  per  ricercare  il  parassita  nel  sangue  dell’individuo  che  
si   supponeva   essere   infetto,   veniva   posta   una   appositiva   gabbietta,   contenente   un  
vettore   non   infetto,  
sulla   cute   del   paziente;  
come   ben   sappiamo,  
l’insetto,   una   volta   finito  
il   proprio   pasto   di  
sangue,   defeca   e   quindi,  
analizzando   le   sue   feci,  
saremo   in   grado   di  
rilevare   l’effettiva  
presenza   o   assenza   di   T.  
cruzi.   (ovviamente   è  
necessario   lasciare  
l’insetto  a  contatto  con  la  
pelle  del  paziente  per  un  
tempo   sufficiente   a  
consentire   l’attiva  
replicazione   del  
protozoo   all’interno  
della  vinchuca!).  

 
MALATTIA  DI  CHAGAS  CONGENITA  DIAGNOSI    
LO  SCREENING  DELLA  INFEZIONE  CONGENITA  DA  T.  CRUZI  DEVE  ESSERE  ATTUATO  IN  
TUTTI   I   NEONATI   DI   DONNE   PROVENIENTI   DA   AREA   ENDEMICA   PER  
TRIPANOSOMIASI  AMERICANA    
 
"Verificare   la   presenza   di   infezione   nella   madre:  
"   Test   sierologici   (test   molecolari   ?)  
"  Lo  screening  materno  può  essere  eseguito  in  qualsiasi  momento  durante  la    
gravidanza  o  al  momento  del  parto    
"Non   esiste   un   marcatore   clinico   sensibile   e   specifico   per   la   malattia   di   Chagas  
congenita.  La  diagnosi  deve  essere  confermata  con  metodiche  di  laboratorio:    
"   indagini   parassitologiche   e   molecolari   (PCR  T.   cruzi),   utili   in   fase   precoce   (0-­‐8   mesi   di  
vita)    
"   indagini   sieroimmunologiche   per   la   ricerca   di   Ab   anti-­‐T   cruzi   classe   IgG   (attendibili  
solo  dall’8°  mese  di  vita)    
 
L’infezione   placentare   (frequente   in   donne   gravide   infette)   non   è   necessariamente  
associata  a  infezione  fetale.  Esame  parassitologico/molecolare  della  placenta  non  utile  ai  
fini  diagnostici  

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Trattamento  

La  malattia  di  Chagas  nei  soggetti  immigrati,  generalmente  incoscienti  del  proprio  stato  
infettivo,   costituisce,   come   abbiamo   detto,   un   problema   sanitario   emergente   nei   paesi  
non  endemici  di  destinazione.  L’infezione  da  T.  cruzi,  infatti,  una  volta  acquisita,  persiste  
indefinitamente   e   in   circa   il   70%   dei   casi   l’infezione   presenta   decorso   subclinico   e  
rimane  pertanto  misconosciuta  a  lungo.    
Gli  individui  infetti  non  trattati  costituiscono  quindi  una  possibile  fonte  di  trasmissione  
della  malattia  per  l’intera  vita!  
 
Due   sono   i   farmaci   oggi   più   utilizzati:   Benznidazolo   e   Nifurtimox;   sono   farmaci   poco  
maneggevoli,   tossici,   con   molti   effetti   collaterali   (nausea,   vomito,   diarrea,   neuropatie,  
ecc),  ma  estremamente  efficaci,  che  in  genere  si  danno  per  circa  2  mesi.    
Vista  l’estrema  efficacia  di  questi  farmaci,  soprattutto  in  bambini  con  meno  di  un  anno,  
la   prassi   è   aspettare   che   il   bambino   nasca   e   quindi   trattarlo   per   prevenire   lo   sviluppo  
delle  temibili  complicanze  associate  a  morbo  di  chagas  congenito.  
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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6.  Leishmaniosi  
Malattia   infettiva   provocata   da   alcune   specie   di   protozoi   del   genere   Leishmania,  
trasmessa   da   un   vettore   (insetto   ematofago)   infettatosi   tramite   un   pasto   di   sangue   ai  
danni  di  un  animale  vertebrato  che  funge  da  serbatoio.    

La   maggior   parte   delle   leishmaniosi   sono   zoonosi   e   l’uomo   viene   infettato   solo  
occasionalmente;  esistono  però  anche  forme  antropozoonotiche,  per  le  quali  l’uomo  è  
l’unico  serbatoio  (ma  qui  da  noi  non  ci  sono!).  

Epidemiologia  

La   malattia   è   presente   in   88   paesi   (21   Nuovo   Mondo,   67   Vecchio   mondo)   e,   secondo  

recenti   stime,   si   ritiene   colpisca   complessivamente   12   milioni   di   persone,   con   500.000  
nuovi   casi   ogni   anno.   Più   del   90%   dei   casi   con   forme   cutanee   si   concentrano   in   paesi  
come   l’Afganistan,   l’Arabia   saudita,   l’Algeria,   l’Iraq,   la   Siria   e   il   Brasile,   mentre   la  
stragrande  maggioranza  delle  forme  viscerali  si  trovano  in  India  e  Sudan.    
Considerato  lo  stretto  rapporto  con  l’infezione  da  HIV  (che  analizzeremo  più  avanti),  è  
importante  ricordare  che  circa  un  terzo  dei  pazienti  con  sieropositività  per  il  virus  vive  
in   zone   endemiche   per   la   leishmaniosi   e   che   circa   il   2-­‐9%   di   tutti   i   pazienti   con   AIDS  
conclamato  svilupperà  LV  (dati  riferiti  ai  casi  presenti  in  Europa  meridionale).  
 
Nei   paesi   del   Mediterraneo   la   leishmaniosi   è   ipoendemica,   a   trasmissione   rurale   o  
periurbana  ed  il  serbatoio  principale  è  rappresentato  dal  cane.    
In  Italia  sono  9  milioni  circa  le  persone  a  medio-­‐alto  rischio  di  contrarre  l’infezione,  di  
cui   2,4   milioni   solo   in   Sicilia.   Le   regioni   più   colpite   sono   la   Toscana,   Sicilia,   Sardegna,  
Puglia,   Liguria   e   Campania,   con   una   prevalenza   di   circa   il   10%   per   la   provincia   di  
Cagliari,  15%  per  quella  di  Napoli  e  fino  al  30%  per  le  province  di  Grosseto  e  Siena.  
 
Agente  Eziologico  e  vettore  
 
L’agente   eziologico   della  
Leishmaniosi   è   un  
protozoo   emofagellato  
del   genere   Leishmania  
(di   cui   oggi   siamo   a  
conoscenza  di  almeno  30  
diverse   specie  
sicuramente   patogene  
per   l’uomo)   che   si  
presenta   in   forma  
amastigote   nell’ospite  
vertebrato   (bersaglio  
principale   =   cellule   del  
SRE)   ed   invece   in   forma  
promastigote  
all’interno   del   vettore  
(Flebotomo).   In   forma  
amastigote   il   protozoo   è   privo   di   flagello,   di   forma   arrotondata   o   ovalare,   dotato   di  
nucleo   sferico   eccentrico   e   di   un   kinetoplasto   bastoncellare;   in   forma   promastigote  
invece   il   parassita   è   dotato   di   un   flagello,   l’aspetto   è   più   allungato   e   la   moltiplicazione  
avviene  per  scissione  binaria.    

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 Quanto   al   vettore:   NON   E’  
UNA   ZANZARA!   Il   vettore   è  
un  flebotomo  e  si  distingue  
dalla   zanzara   per   le   più  
piccole   dimensioni   (2-­‐
3mm),   per   le   ali   a   forma   di  
lancia   e   le   zampette   molto  
più   lunghe   (è   evidente   dalla  
foto   no??).   In   Italia   i  
flebotomi   (psicodidi)   sono  
distribuiti   su   tutto   il  
territorio   nazionale   sotto   i  
1200   m   di   altitudine,   sono  
attivi   soprattutto   di   notte  
e   si   allontanano   pochissimo  
dai  luoghi  di  riproduzione.  

[Domanda   rapida   e   frequente   in   sede   di   esame:   Qual   è   un   altro   agente   infettivo  

trasmesso   in   genere   con   i   flebotomi?   Risposta   =   Il   virus   Toscana,   agente   eziologico   di  
una  diffusa  forma  di  meningite  a  liquor  limpido.]  

 
 
Leishmaniosi  viscerale:  eziopatogenesi  
 
Abbiamo   detto   che   sono   oggi   state   identificate   tantissime   specie   di   Leishmania,   di   cui  
almeno   30   sicuramente   patogene   per   l’uomo.   Ci   concentreremo   adesso   sulle   forme   di  
Leishmaniosi   viscerale,   presenti   in   italia   e   potenziali   cause   di   morte   per   l’individuo  
infettato.  

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La   L.   viscerale   è   una   reticoloendotelite   sistemica,   interessante   quindi  
preferenzialmente   distretti   quali   midollo   osseo,   fegato,   milza,   ghiandole   linfatiche,  
sottomucosa  intestinale  ed  interstizio  polmonare.    

Trattandosi  in  genere  di  una  zoonosi,  l’uomo  rappresenta  solo  occasionalmente  l’ospite  
per   il   protozoo   mentre   i   serbatoi   principali   sono   in   genere   (oltre   al   cane)   la   volpe,   il  
ratto   e   altri   piccoli   mammiferi/roditori   selvatici;   in   India   e   Sudan,   invece,   l’uomo  
rappresenta  il  serbatoio  principale  dell’infezione.  

Quanto   agli   agenti   eziologici   della   LV,   distinguiamo   il   L.   donovani,   tipico   dell’Africa  
orientale,   della   penisola   arabica   e   dell’India   e   il   L.   infantum,   diffuso   nel   bacino   del  
Mediterraneo,   in   Medio   Oriente,   in   Asia   centrale,   Cina   e   America   meridionale.   La  
trasmissione   del   parassita,   tramite   flebotomi   vettori   (Phlebotomus   perniciosus,  
Phlebotomus   major,   Phlebotomus   ariasi),   inizia   in   genere   a   partire   da   maggio,   con  
massima  attività  nei  tardi  mesi  estivi.    

Patogenesi:   I   parassiti,   una   volta   inoculati   nella   cute   dell’ospite   sotto   forma   di  
promastigoti  tramite  la  puntura  del  flebotomo,  iniziano  ad  invadere  i  macrofagi  locali  e  
si   moltiplicano   in   amastigoti,   determinando   progressivamente   un’infezione   diffusa   dei  
tessuti   reticolo-­‐istio-­‐monocitici;   i   magrofagi,   infettati,   si   attivano   e   con   la   massiccia  
liberazione   di   varie   citochine   e   mediatori   locali   quali   l’IL-­‐2,   l’INF-­‐γ,   l’IL-­‐4   e   l’IL-­‐10  
innescano  l’attivazione  monoclonale  dei  linfociti  che,  con  il  rilascio  di  fattori  di  crescita  e  
dell’IL-­‐12,  potenziano  a  loro  volta  l’attività  dei  macrofagi,  consentendo  quindi  al  sistema  
immunitario   (in   buona  
parte   dei   casi)   di  
arginare   efficacemente  
l’infezione.    
Detto   questo,   risulterà  
ovvio   che   tutte   le  
condizioni   che   causino  
una   risposta   Th1  
scadente  
(l’immunodeficienza   è  
un   importante   fattore   di  
rischio!)   siano   alla   base  
di   una   evoluzione  
sfavorevole   della  
malattia.  
 
 
 
 
Clinica  
 
All’infezione   posso   conseguire   una   varietà   importante   di   sindromi   cliniche,  
comprendenti:    
• Forme  asintomatiche  
• Forme  cutanee  
• Forme  muco  cutanee  
• Forme  viscerali    
Questa   estrema   variabilità   clinica,   da   forme   asintomatiche   a   forme   rapidamente  
progressive  e  potenzialmente  letali,  si  fonda  essenzialmente  sulla  complessa  interazione  
fra  la  virulenza  del  parassita  e  l’attività  del  sistema  immunitario  dell’ospite:  
 

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La   guarigione,   infatti,   dipende   in   larga   misura   dalla   capacità   dei   linfociti   T   di   attivare   i  
macrofagi,   potenziandone   l’attività   battericida/batteriostatica;   la   risposta   anticorpale,  
invece,   non   solo   non   sembra   avere   alcun   significato   protettivo,   ma   rappresenta   bensì   un  
potenziale   fattore   di   aggravamento   della   situazione,   con   possibile   exitus   in   tempi  
relativamente   brevi   del   paziente:   l’attivazione   policlonale   dei   linfociti   B   determina  
infatti   iperγglobulinemia   e   la   formazione   di   immunocomplessi   circolanti   che,  
unitamente   al   ricco   e   generalizzato   pool   citochinico   pro-­‐infiammatorio,   può   portare   il  
paziente  a  morire  per  stato  cachettico!    
 
Vediamo  adesso  la  clinica  nello  specifico:  
 
Dopo  un  periodo  di  incubazione  variabile  (2-­‐8  mesi),  l’insorgenza  dei  sintomi  può  essere  
acuta  o  più  graduale.  I  sintomi  e  segni  più  rilevanti  sono:  
 
-­‐ Febbre   (pressochè   costante)   moderata   o   di   tipo   settico,   intermittente   o   remittente  
(2   cuspidi   giornaliere)   con   brividi   e   sudorazioni.   Si   parla   di   “Febbre   anarchica”,  
ovvero  una  sindrome  febbrile  senza  connoti  specifici,  che  può  cambiare  in  qualsiasi  
momento;   il   problema   Leishmaniosi   si   pone   quando   dopo   un   pò   la   terapia  
antibiotica-­‐antipiretica  non  risulta  efficace.    
 
(Sintomi  e  Segni  tardivi)  
-­‐ Tensione  addominale  
-­‐ Tosse  secca  
-­‐ Pallore  
-­‐ Facile  esauribilità  
-­‐ Subittero  o  ittero  franco    
 
L’esame  obiettivo  rivela  in  genere:  
 
-­‐ Splenomegalia   (consistenza   molle-­‐dura);   la   milza   può   raggiungere   dimensioni  
estreme  se  la  Leishmaniosi  non  viene  adeguatamente  identificata  e  trattata!  
-­‐ Epatomegalia  (meno  rilevante)  
-­‐ Linfoadenopatia    
 
Gli  esami  di  laboratorio:  
 
-­‐ Anemia  normocromica  
-­‐ Leucopenia  (2.000-­‐3.000  GB/mmll)  
-­‐ Piastrinopenia  
(alla  base  delle  alterazioni  quantitative  delle  tre  principali  filiere  cellulari  ematiche  
circolanti   troviamo   la   possibile   condizione   di   Ipersplenismo   instauratasi   ma  
soprattutto  l’iper-­‐infiltrazione  protozoaria  del  midollo  osseo  emopoietico!)  
-­‐ Iperγglobulinemia  
-­‐ Ipoalbuminemia  
-­‐ VES    
 
Considerando   il   dato   clinico-­‐anamnestico   e   i   reperti   di   laboratorio   non   potrà   sfuggire  
l’analogia   fra   questa   situazione   clinica,   riferibile   alla   Leishmaniosi   viscerale,   e   quella  
tipica  di  molti  disordini  emolinfoproliferativi,  quali  ad  esempio  leucemie  e  mielofibrosi  
primaria,   che   entreranno   di   diritto   in   diagnosi   differenziale.   (DD:   Febbre   tifoide,  
Brucellosi,  Malaria,  TBC,  emopatie)    
 
 

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Qualora   la   malattia   venisse   riconosciuta   tardivamente,   il   quadro   clinico   potrebbe   essere  
dominato   da   reperti   quali   una   splenomegalia   imponente,   un’importante   stato   di  
malnutrizione   con   ipotrofia   delle   masse   muscolari,   cute   atrofica,   grigiastra,   anemia  
grave   (Hb   <   6g/dl),   emorragie   cutanee   e   mucose   (da   carenza   di   piastrine   e  
protrombina),  edemi  (da  ipoalbuminemia),  sovrainfezioni  batteriche,  ecc  
 
Coinfezione  HIV-­‐leishmania:    
 
La  LV  in  soggetti  HIV+  può  essere  il  risultato  di:    
1)Riattivazione   di   portatori   asintomatici  
2)Prima  infezione  in  soggetto  immunocompromesso    
 
Le  caratteristiche  principali  di  questa  associazione  sono:  
-­‐ Ceppi   dermotropi   che,   in   presenza   di   sieropositività   per   l’HIV,   possono   portare   a  
forme  di  LV  
-­‐ Decorso  cronico  
-­‐ Assenza  di  splenomegalia  
-­‐ Assenza   di   risposta   anticorpale:   il   40%   dei   soggetti   coinfettati   non   sviluppa   infatti  
anticorpi   specifici   anti-­‐Leishmania   (i   livelli   anticorpali   sono   50   volte   inferiori  
rispetto  ai  pz  immunocompetenti),  probabilmente  a  causa  dell’assenza  di  linfociti  T  
in  grado  di  riconoscere  antigeni  specifici  delle  leishmanie  e/o  incapaci  di  stimolare  
adeguatamente   i   linfociti   B   a   produrre   anticorpi   ad   alta   specificità.   E’   bene   ricordare  
però   che   la   risposta   anticorpale   risulta   essere   indipendente   dal   numero   totale   dei  
linfociti  T-­‐CD4+.    
-­‐ Prevalenza   della   risposta   Th2   sulla   Th1,   con   conseguente   evoluzione   progressiva  
dell’infezione    
-­‐ Letalità  elevata  
-­‐ Probabile  effetto  sinergico  Leishmania-­‐HIV    
 
[N.B  Circa  il  50%  dei  pazienti,  al  momento  della  diagnosi  di  coinfezione  Leishmania-­‐HIV,  
presenta   già   una   forma   di   AIDS   conclamata,   con   il   42-­‐68%   circa   che   mostra   anche  
almeno  un’altra  infezione  opportunistica!]  
 
Diagnosi  
   
Il  quadro  clinico,  quando  caratteristico,  può  essere  di  aiuto,  ma  giusto  per  una  diagnosi  
provvisoria  (nei  casi  di  coinfezione  HIV-­‐Leishmaniosi  la  diagnosi  basata  sull’algoritmo  
clinico   risulta   ancora   più   insoddisfacente!).   Per   la   diagnosi   di   sicurezza   abbiamo   a  
disposizione   due   diversi   procedimenti,   fra   loro   complementari   (non   mutualmente  
esclusivi!!):    
1. Diagnosi  Indiretta  
2. Diagnosi  Diretta  
 
La  diagnosi  indiretta  prevede  l’utilizzo  di  una  serie  di  tecniche  sierologiche  specifiche,  
quali:  
• IFAT   (Indirect   Fluorescent   Antibody   Test):   è   il   test   di   riferimento   nei   paesi  
Occidentali;  molto  sensibile  (95-­‐100%)  e  di  alta  specificità  (circa  98%);  la  positività  
al   test   è   espressa   a   titolo   e   quindi,   in   caso   di   titolo   solo   relativamente   aumentato  
(1:80-­‐1:160),   come   ad   esempio   può   accadere   in   corso   di   LES,   pericardite  
streptococcica,  cirrosi  epatica,  m.  di  Chagas,  ecc  la  positività  al  test  risulta  aspecifica  
e   saranno   necessarie   ulteriori   indagini;   esame   utile   soprattutto   per   la   diagnosi  
precoce   di   casi   attivi   di   malattia   ed   il   monitoraggio   della   sua   evoluzione   clinica  
Svantaggio  principale:  Rimane   positiva   per   8-­‐15   mesi   dopo  la   cura   (controlli  ogni   2-­‐
3  mesi)    

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• ELISA  
• Emoaglutinazione  diretta  (DAT)    
 
Limiti  diagnosi  indiretta:    
• Gli  anticorpi  si  evidenziano  circa  un  mese  dopo  l’esposizione  
• Nel  20-­‐50%  dei  soggetti  immunodeficienti  non  si  rileva  un  movimento  anticorpale    
• La  riduzione  del  tasso  anticorpale  dopo  il  trattamento  è  lenta  (circa  1  anno)    
 
E’   importante   ricordare   che   i   procedimenti   diagnostici   atti   alla   ricerca   degli   anticorpi  
piuttosto  che  degli  antigeni  (diagnosi  indiretta)  non  possono  e  non  devono  sostituire  
la  ricerca  del  parassita:  la  diagnosi  diretta  è  infatti  assolutamente  necessaria  per  fare  
diagnosi  di  Leishmaniosi.  
 
1)  IDENTIFICAZIONE  MICROSCOPICA    
 Esame  economico,  di  facile  esecuzione  e  di  buona  sensibilità  (62-­‐90%  su  B.M.  e  90-­‐95%  
su   B.S.)   richiedente   però   procedure   invasive,   oltre   ad   essere   una   metodica   operatore-­‐
dipendente.La   dimostrazione   del   parassita   in   preparati   microscopici   avviene   con  
l’analisi  di:  
• Agoaspirato   da   milza,  
midollo   osseo,   fegato,  
linfonodi  
• Striscio   di   materiale,   fissato  
in   metanolo   e   colorato   con  
Giemsa   (Sensibilità   di   uno  
striscio  midollare:  80-­‐95%)  
Spesso,   per   aumentare   la  
sensibilità   dello   striscio  
midollare,   si   associa   la   ricerca  
del   parassita   tramite   PCR,  
considerando   il   fatto   che   la  
parassitemia   è   frequentemente  
fugace  e  di  basso  livello.  
 
2)  ESAME  COLTURALE    
Indispensabile  per  la  diagnosi  di  specie!    
Richiede   però   tempi   piuttosto   lunghi   (10-­‐40   giorni),   è   effettuabile   solo   in   laboratori  
specializzati   ed   è   poco   sensibile,   poiché   alcune   Leishmanie   spp.   hanno   difficoltà   a  
crescere  in  vitro.    
 
Tecniche  avanzate    
-­‐  Ibridazione  “dot-­‐blot”  con  una  sonda  di  DNA  
-­‐  PCR    
 
Parametri  aspecifici    
•aumento  VES  
•  aumento  gammaglobuline    
•  Ipoalbuminemia  
•  Leucopenia  
•  Anemia  
•  Piastrinopernia  
•  Prova  di  formolo-­‐leucogelificazione  (1  goccia  di  formalina  al  40%  in  1  ml  di  siero);  non  
si  fa  più  da  noi!!  
 
 

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Terapia  
 
1. Antimoniali   (Glucantim)   !20   mg   Sb/kg/die   i.m.   per   21-­‐28   giorni;   non   usa   più   da  
noi!  
2. Amfotericina   liposomiale   (Ambisome)   !   3-­‐10   mg/kg/die   i.v.   per   6   giorni   (1-­‐5   e   10)  
Dose  totale:  18mg/kg;  terapia  d’eccellenza!    
3. Amfotericina   complessi   lipidici   (Abelcet)   2   mg/kg/die   per   5-­‐7   giorni   (adulti);  
inferiore  come  efficacia  ad  Ambisome  e  più  alto  rischio  effetti  collaterali!    
4. Miltefosina   (Impavido®)   !   2,5   mg/kg/die   per   28   giorni   per   via   orale;   farmaco  
economico,  utilizzato  molto  nei  paesi  più  poveri.    
 
Prevenzione    
 
Precoce  riconoscimento  dei  casi  umani  +  controllo  del  serbatoio  canino  con:  
• Screening  sierologico  
• Abbattimento  dei  casi  sintomatici  
• Trattamento  famacologico  degli  animali  infetti  paucisintomatici  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 

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7.  Leptospirosi  
La   leptospirosi   è   una   malattia   infettiva   febbrile   provocata   da   alcune   specie   di   batteri   del  
genere   Leptospira,   famiglia   delle   Leptospiraceae;   un’antropozoonosi   a   distribuzione  
cosmopolita.    

Agente  Eziologico  

 
Le  Leptospirae  sono  state  descritte  per  la  prima  volta  all’inizio  del  ‘900,  quando  furono  
osservate  all’esame  istologico  del  tessuto  renale  di  un  soggetto  morto  per  “febbre  gialla”  
(la  patologia  che  oggi  definiamo  “febbre  gialla”  è  invece  una  febbre  emorragica  causata  
da   un   virus   appartenente   ai   flaviviridae).   Oltre   al   genere   Leptospirae,   la   famiglia   delle  
Leptospiraceae  comprende  anche  i  generi  Turneria  e  Leptonema.    

Serbatoi  infezione  e  trasmissione  all’uomo  

Le   leptospirae   hanno   ampia   diffusione   sul   nostro   pianeta,   ma   non   si   trovano   in  

Antartide.   Per   la   sopravvivenza   necessitano   di   un   clima   umido   e   di   pH   neutro:   il   loro  
habitat  naturale  è  pertanto  costituito  dalle  acque  stagnanti.  I  serbatoi  di  infezione  sono  
rappresentati  principalmente  da  roditori,  animali  domestici  e  animali  selvatici.  
Tutto   parte   da   un’infezione   cronica   del   rene   dell’animale,   con   eliminazione   di   leptospire  
con   le   urine   e   conseguente   inquinamento   del   terreno   e   delle   acque   dolci;   le   leptospire  
rimangono  infettanti  nel  terreno  umido  e  nell’acqua,  con  temperature  superiori  a  22°C,  
per   almeno   14   giorni   e   in   acque   a   pH   neutro   o   lievemente   alcalino   per   molti   mesi  
(l’acqua  salata  ammazza  i  batteri).    
L’infezione  nell’uomo  si  ha  quando  avviene  il  passaggio  delle  leptospire  attraverso  cute  
e   mucose   in   seguito   ad   esempio   all’assunzione   di   bevande   contaminate   o   magari   ad  
un’immersione  in  acque  o  fango  contaminati.  

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La  Leptospirosi  è  nota  anche  come  malattia  professionale  di:  
-­‐   Mondine  
-­‐  Agricoltori,  allevatori,  stallieri,  veterinari  
-­‐  Operatori  delle  fogne,  minatori  
-­‐  Pescatori,  cacciatori    
-­‐  Praticanti  di  sport  acquatici    
 
Clinica  

Dopo   un   periodo   di   incubazione,   che   può   durare   dai   due   ai   venti   giorni   (tipicamente  
10-­‐15  giorni),  iniziano  in  genere  a  manifestarsi  diversi  segni  e  sintomi,  riferibili  ad  una  
notevole   varietà   di   quadri   clinici:   come   esistono   forme   asintomatiche,   nelle   quali   il  
soggetto   non   si   rende   neppure   conto   di   essere   malato,   esistono   anche   forme  
fulminanti,  che  possono  portare  anche  rapidamente  a  morte  il  paziente.    
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Classicamente,   però,   il   decorso   è   bifasico   (elemento   già   importante   che   può   orientare  
l’iter  diagnostico  nel  verso  giusto).  
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1. Fase  acuta  (o  leptospirotica)  

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Chiaramente   il   quadro   è   abbastanza   aspecifico:   abbiamo   di   fronte   un   paziente   che   sta  
male,   con   febbre   alta   insorta   bruscamente,   mialgie,   rachialgie,   cefalea   violenta   (se  
associata  a  rigidità  nucale,  dovrebbe  essere  presa  in  considerazione  l’esecuzione  di  una  
puntura  lombare),  brividi,  nausea,  vomito,  anoressia,  ecc  (tutti  sintomi  frequentemente  
riscontrati   in   molte   altre   patologie   infettive).   L’iniezione   congiuntivale,   però,   può  
essere   abbastanza   tipica,   e   si   possono   avere   addirittura   vere   e   proprie   emorraie  
congiuntivali;   da   ricordare   poi   che   le   mialgie   possono   essere   lievi   ma   anche  
estremamente   impegnative   e   in   genere   interessano   i   polpacci   o   i   muscoli   addominali  
(talvolta   possono   simulare   un   addome   acuto).   L’intensità   del   quadro,   comunque,   può  
essere  estremamente  variabile,  e  questo  certamente  non  ci  aiuta  nella  diagnosi.    

È  necessario  visitare  il  paziente:  un  accurato  esame  obiettivo  può  rivelare  infatti  segni  di  
irritazione  meningea  (10-­‐40%  dei  casi),  epatomegalia  (25%),  adenomegalia  (15-­‐20%)  e,  
più   raramente,   splenomegalia   (meno   del   10%),   oltre   ad   eventuale   presenza   di  
bradicardia   relativa;   segnali   di   obnubilamento   del   sensorio   (che   in   un   giovane   è  
certamente  un  segnale  di  allarme)  ed  un  esantema  morbilliforme  su  tronco  ed  addome,  
rappresentano  altri  possibili  reperti  obiettivi;  la  comparsa  di  ittero,  intorno  alla  settima  
giornata,  è  un  segnale  indicativo  di  forma  grave.    

Se  non  c’è  l’ittero  e  mancano  altri  segni  particolari,  tipicamente  si  sospetta  una  virosi,  o  
al  massimo  una  meningite.    

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Gli  esami  di  laboratorio  effettuati  di  routine  ci  mostrano  però:  
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La  leucocitosi  neutrofila  depone  per  un’infezione  batterica.    
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2. Fase  immune  (o  leptospirurica)  
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La  febbre,  in  corso  di  leptospirosi,  ha  tipicamente  un  andamento  bifasico:  continuo  o  sub  
continuo   che   sia,   dopo   5-­‐10   giorni   di   febbre,   se   il   paziente   non   sviluppa   una   forma  
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fulminante   (improvvisa   comparsa   di   insufficienza   renale   e   collasso   cardiocircolatorio),  
la   temperatura   in   genere   si   normalizza   per   crisi,   anche   grazie   agli   antipiretici,   per   poi  
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tornare  a  salire  dopo  pochi  giorni  (2-­‐3  giorni).  

• Questo   è   l’andamento   della  

febbre  in  corso  di  leptospirosi.    
• Quando   la   febbre   si  
ripresenta,   generalmente   non  
scompare   come   la   prima   volta,  
e   questo   deve   assolutamente  
farci   sospettare   che   il   paziente  
possa   essere   affetto   da  
leptospirosi.    
• L’andamento   bifasico   della  
febbre  è  davvero  tipico.  
 
 
 
 

Il   rialzo   febbrile   segnale   l’entrata   nella   seconda   fase,   leptospirurica,   contraddistinta  

dalla   scomparsa   dei   batteri   nel   sangue,   dalla   loro   avviata   eliminazione   con   le   urine   e  
dall’avvio   delle   risposta   immunologica   specifica   nei   confronti   del   patogeno:   quindi,   in  
questa   seconda   fase   è   possibile   il   riscontro   di   anticorpi   ad   alto   titolo   diretti   contro   gli  
antigeni   della   leptospira,   reperto   assai   utile   per   arrivare   alla   diagnosi.   Questa   seconda  
fase   è   inoltre   caratterizzata   dal   manifestarsi   di   segni   e   sintomi   riconducibili   alla  
localizzazione   del   processo   infettivo   a   livello   di   vari   distretti   viscerali,   in   particolare  
reni,  fegato  e  meningi.  

-­‐ A   livello   renale   abbiamo   lesioni   a   carico   del   nefrone   distale,   con   distruzione  
dell’epitelio  tubulare  e  della  membrana  basale  ed  interessamento  dell’interstizio,  
con   risparmio   dei   glomeruli;   all’esame   anatomopatologico   è   tipico   il   riscontro   di  
un  infiltrato  linfocitario.    
-­‐ A   livello   epatico   il   quadro   classico   è   caratterizzato   da   fenomeni   degenerativo-­‐
necrotici,  ipotrofia  delle  cellule  di  Kupfer  e  colestasi.    
-­‐ A   livello   meningeo   si   riscontra   un   certo   grado   di   flogosi   con   infiltrato  
linfocitario,  con  modico  ispessimento  delle  meningi.  

Quindi,   in   questa   fase,   il   paziente   che   avevamo   iniziato   ad   assistere   a   causa   di   febbre  
elevata,   mialgie   violente   e   cefalea,   manifesterà   ittero,   segni   di   insufficienza   renale  
(oliguria/anuria)e  segni  di  irritazione  meningea.    

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Questa   modificazione   del   quadro   !"#$%&#'(%&' clinico   è   altamente   indicativa   e   può   portarci   alla  
diagnosi.   La   comparsa   dell’ittero   potrebbe   far   pensare   ad   un’epatite   virale,   soprattutto  
se   associato   alla   febbre,   ma   la   rigidità   nucale,   la   cefalea   violenta,   la   leucocitosi   neutrofila  
!"#$%"&$'()%%$'*)++,)
e   i   segni   di   insufficienza   renale   non   quadrano   con   una   diagnosi   di   epatite   virale   acuta.  
Inoltre,  -.&),)##$/).&0')1$&0,).$%)
l’elevazione  delle  transaminasi   234564 è  s7"0,.$&$'80.'$8/)'
olo  modesta.    
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La   leptospira   pomona   causa   una   forma   particolare   di   leptospirosi,   una   meningite   a  
liquor  limpido  con  disturbi  del  sensorio,  turbe  psichiatriche,  alterazioni  della  coscienza  
fino  al  coma,  segni  di  irritazione  meningea,  difficoltà  respiratoria  (fino  ad  un  quadro  di  
ARDS)  e  crisi  convulsive.    

Le  leptospirosi  possono  inoltre  causare  un  danno  miocardico  (miocardite  infettiva).  

La   leptospira   icterohaemorragiae   si   contraddistingue   inoltre   per   le   sindromi  

emorragiche  che  causa  e  che  si  presentano  con  rash  petecchiale,  epistassi,  enterorragia,  
metrorragia,  ematuria.    
!"#$%#&'()*#+),+&-./+
Qui  sotto  vediamo  la  frequenza   dei  vari  sintomi/segni  in  varie  casistiche.  

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 !"#$%&#'(%&'

#$%&#'(%&'
In   questa  seconda  fase,  gli  esami  di  laboratorio  ci  mostreranno:  
!"#$%&'%&(#)*+#,*+%*-
Per   metterci   sulla   strada   della  
!"#$%$&'%(&)*+,-* diagnosi   sono   fondamentali   i  
segni   di   interessamento   renali,  
.&/&0#1&23*4&('3
ovvero   l’aumento   della  
!&"5"*'032(34&23(& "*6344378 creatininemia,   la   proteinuria,  
l’ematuria,   la   piuria,   la   presenza  
9:%'"4&3 dei  cilindri  nel  sedimento.  

Quindi,   in   definitiva,   questa   fase  

;0"3'&2&2"4&3)*<0%'"&2#0&3)*"43'#0&3
è   contraddistinta   dalla  
!"#$%$&'#0&3)*$&/&2=0&*2"/*("=&4"2'% compresenza   di   interessamento  
epatico  e./0,/+#&(*$)#+1-&
 renale.  
#0&3 ;>?   !&@#%0*/&4<&=%
'% A   volte   il   sospetto   diagnostico   di   una   meningite   può   portare   all’esecuzione   di   una  
./0,/+#&(*$)#+1-&
rachicentesi.   Il  quadro  sarà  il  seguente:  
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B<"0<0%'"&2%003$C&3
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A%="('3*</"&%$&'%(&
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B<"0<0%'"&2%003$C&3
7/&$%003$C&3 2%043/"  
Se   c’è   interessamento   miocardico,   troveremo   anche   turbe   del   ritmo   all’ECG   e  
possibilmente  anche  riduzione  della  frazione  d’eiezione.    

Evoluzione  

E’   possibile   l’evoluzione   verso   la   guarigione   completa   anche   senza   terapia,   come   del  
resto   è   possibile   anche   la   morte   per   insufficienza   renale   o   collasso   caridocircolatorio  
dovuto  alla  miocardite  o  ad  un’emorragia  imponente.  Anche  un  grave  danno  epatico  può  
essere   causa   di   morte.   L’insufficienza   renale   può   essere   di   entità   tale   da   richiedere   la  
dialisi,  sebbene  il  paziente  possa  poi  recuperare  completamente  la  funzione  renale  una  
volta   guarito.   Nell’uomo,   a   differenza   di   quanto   si   verifica   negli   animali   reservoir,   non  
esiste  la  possibilità  di  un’infezione  cronica.  

Diagnosi  

La   diagnosi   è   suggerita   dal   quadro   clinico.   In   particolare   devono   farci   pensare   alla  
leptospirosi:  

-­‐ L’andamento   bifasico   della   febbre,   con   stabilità   per   5-­‐10   giorni,   defervescenza  
per  crisi  e  successiva  ricomparsa  e  stabilizzazione  dell’alterazione  febbrile.  
-­‐ Esordio  brusco  con  forti  mialgie,  cefalea,  iniezione  congiuntivale.  
-­‐ L’ittero   con   lieve   rialzo   della   transaminasemia   e   dei   segni   di   colestasi   in  
associazione   con   evidenza   laboratoristica   di   danno   renale   e   riscontro   di   segni  
d‘irritazione  meningea  a  liquor  limpido  (con  modesta  pleiocitosi).  
-­‐ Esami   di   laboratorio   che   evidenziano   danno   renale,   screzio   epatico,   leucocitosi  
neutrofila.  

  104  
118 / 356
 !"#$%&#'(%&'

!""#$%&'#(%)*+)&,(-.%)")/
012&.#/* Per   fare   diagnosi,   se   siamo   nella  
fase   leptospirotica,   possiamo  
#'-"-3%4$&5* cercare   le   leptospire   nel   sangue,  
3)64-$"-3%4$& sfruttando   la   fase   di   leptospiremia.  
Si   fanno   quindi   le   emocolture   (3  
789
prelievi   ogni   mezz’ora).   Purtroppo,  
:1 2&.#/ le   leptospire   non   crescono  
4$)(-"-3%4$& facilmente  nelle  emocolture.  La  PCR  
su   sangue   non   viene   effettuata   di  
+)'-.%$&;)-(#*+)*&(%)"-$<)*(#3*.)#$-
routine  per  la  leptospira.    
=:*"&'<)-()*&*+).%&(;&*+)*0>*,)-$()?
Nella   seconda   fase   non   si   ha  
batteriemia,   ma   in   compenso   le   leptospirae   si   ritrovano   nelle   urine,   per   cui   possiamo  
richiedere   l’urinocoltura,   avendo   cura   di   avvisare   il   laboratorio   che   dovrà   preparare  
terreni   appositi   per   la   leptospira.   Spesso,   comunque,   l’urinocoltura   può   risultare  
negativa,   soprattutto   se   è   già   stata   intrapresa   una   terapia   antibiotica,   e   allora   il   nostro  
unico   strumento   sarà   rappresentato   dalla   sierologia:   dimostreremo   la   presenza   di  
anticorpi   specifici.   Occorrono   almeno   un   paio   di   settimane   per   osservare   la   comparsa  
degli  anticorpi,  pertanto  se  saremo  così  bravi  da  aver  fatto  diagnosi  di  leptospirosi  solo  
sulla  base  della  clinica,  il  primo  prelievo  sarà  negativo.  Pertanto,  è  sempre  necessario  un  
secondo  prelievo  a  distanza  di  15  giorni.  
!"#$%&#'(%&'
Terapia  
!"#$$#%&'$(
!&"#)*#+#'$*,*($*-#. La   terapia   è  
!""#$%$&'(&'#)#*#%+%',-&$.$&/&)+&'0,-#/#'1'2#.-)#3 efficace   se  
4.((#5#6&'-&%*#.)&'7#'8%-#($9:;&-<9&#/&- iniziata   entro   i  
primi   5   giorni,  
/&'*-*00*'#+1+234536+%*0*('*+789*& )&"+:534+;*("'*<
altrimenti  
!&$"#-*-0*'&+2=44+%;+)&"+>+)&"+(? )&"+:534+;*("'*< l’innesco   della  
@(A*-*-0*'# 2344+%;+)&"+6+)&"+(? )&"+:534+;*("'*< risposta  
immunitaria-­‐
C$$*D*+#'-E&.+#%)*-*00*'#F+-&G#0(?)("*'&F+-0*'9#%*-*'# &+%#-"(0*9* infiammatoria  
determina   una  
!&"#)*#+9*+?B))("$(. progressione   del  
=.)+-.66.'7&66>&?@#6#5-#.'#7-.&6&++-#$. danno   d’organo  
troppo   rapida   e  
A#%6#(#
inarrestabile.  
4%$&/%B&- Pertanto,   la  
terapia  deve  essere  iniziata  precocemente,  non  appena  si  ha  il  sospetto  di  un’infezione  
batterica.  

Per  la  leptospirosi,  poi,  non  abbiamo  grosse  difficoltà  terapeutiche,  perché  si  tratta  di  un  
patogeno   sensibile   ad   una   grande   varietà   di   antibiotici,   senza   che   vi   siano   problemi   di  
resistenza.  Quando  siamo  sicuri  della  diagnosi  possiamo  utilizzare  anche  semplicemente  
la   penicillina   G   (10-­‐12.000   unità/die,   alternando   tra   sodica   e   potassica,   per   7-­‐10   gg   di  
terapia).  Anche  le  tetracicline  funzionano  bene:  si  usa  in  genere  la  doxiciclina  (100  mg  
bid).   In   genere,   comunque,   soprattutto   quando   non   si   è   certi   della   diagnosi,   si   usa   il  
ceftriaxone:   funziona   bene   e   ci   fornisce   una   notevole   copertura.   Anche   l’amoxicillina   è  
efficace.    

Chiaramente   il   controllo   dell’equilibrio   idroelettrolitico   è   prioritario   a   causa  

dell’impegno   renale,   e   talvolta   può   essere   richiesta   la   dialisi   temporanea.   Nei   casi   di  
grave  miocardite  può  essere  indicato  il  posizionamento  di  un  pacemaker.  

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8.  Rickettsiosi  
Gruppo  eterogeneo  di  malattie  infettive  febbrili  acute,  
diffuse  in  varie  parti  del  mondo,  provocate  da  alcune  
specie  di  batteri  del  genere  Rickettsia  (famiglia  delle  
Rickettsiaceae),   trasmesse   da   artropodi   ematofagi  
quali  acari,  zecche,  ecc.    

Agente  eziologico  

Le   Rickettsie,   isolate   per   la   prima   volta   da   H.T.  

Ricketts,   sono   batteri   gram   negativi   intracellulari  
obbligati   di   piccole   dimensioni   (300-­‐700   nm   di  
diametro),  estremamente  labili  al  di  fuori  delle  cellule  
parassitate;   da   un   punto   di   vista   strutturale   non  
differiscono   dal   modello   base   di   un   gram   negativo,  
ma   si   deve   segnalare   la   presenza   di   uno   strato  
esterno   microcapsulare   cristallino   (strato   S),  
formato   da   due   proteine  
multimeriche   con   caratteri  
antigenici   diversi   nelle   varie  
specie,   disposte   in   modo  
regolarmente   periodico.   Non  
si   conoscono   bene   le   ragioni  
che   condizionano   il  
parassitismo   intracellulare  
obbligato  delle  Rickettsiae,  ma  
si   sa   che   in   sospensioni  
purificate   di   Rickettsiae   non   è  
possibile   rilevare   la   sintesi   di  
DNA.    

Tutte  le  Rickettsiae  hanno  il  

loro  reservoir  naturale  in  diversi  mammiferi  (spesso  piccoli  roditori),  e  l’infezione  
richiede   l’intervento   di   atropodi   ematofagi   come   vettori,   che   trasmettono   il  
patogeno   mediante   la   puntura   o   attraverso   le   proprie   feci   (anche   in   forma   di   aerosol).  
Quello  fra  rickettsie  e  artropodi  è  un  rapporto  di  simbiosi,  con  gli  insetti  ematofagi  che  
non   solo   fanno   da   serbatoio   e   da   vettore   dei   batteri,   ma   ne   amplificano   efficacemente  
anche  il  ciclo  vitale.    
L’uomo   rappresenta   un   ospite   occasionale   per   la   gran   parte   delle   specie;   esistono  
tuttavia  alcune  specie,  come  la  R.  prowazeckii,  per  le  quali  l’ospite  abituale,  il  reservoir  
naturale,  è  proprio  l’uomo.  
   
Le   tante   specie   di   Rickettsie   (patogene   per   l’uomo)   oggi   identificate   possono   essere  
efficacemente  stratificate  in  vari  gruppi,  tra  cui  spiccano  tuttavia,  quanto  a  frequenza  e  
importanza  clinica,  il  gruppo  della  febbre  maculosa  e  il  gruppo  del  tifo.  
La   tabella   qua   sotto   riporta   un’utile   classificazione   delle   rickettsiae   patogene   per   l’uomo  
e  ci  informa  delle  patologie  causate,  della  loro  distribuzione  nel  mondo,  del  vettore  e  del  
principale  reservoir.  Come  si  vede,  sono  citate  molte  forme  di  tifo  da  rikettsiae:  in  questa  
sede  non  ce  ne  occuperemo  ma  sono  molto  diffuse  nel  mondo  e  pertanto  devono  essere  
conosciute.   Le   forme   di   dermotifo   vedono   come   vettori   pulci   e   pidocchi   mentre   le  
forme  che  danno  febbri  maculose  vedono  nelle  zecche  il  proprio  vettore.    

  106  
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Operativamente,   le   principali   rickettsiae   patogene   per   l’uomo   possono   essere   divise   in  
tre  generi:  

• Rickettsia  
• Orientia  
• Coxiella  

In   questa   sede   ci   occuperemo   principalmente   della   patologia   causata   dalla   Rickettsia  

conorii,  la  febbre  bottonosa  del  Mediterraneo.  Tale  patologia  riveste  una  particolare  
importanza  poiché,  oltre  ad  essere  presente  nel  nostro  Paese,  è  presente  in  molte  aree  
del   pianeta   (Africa,   India,   Israele)   e   può   quindi   essere   anche   una   patologia  
d’importazione.   Negli   Stati   Uniti   riveste   invece   maggiore   importanza   la   patologia  
causata   dalla  Rickettsia   rickettsii,   la   febbre   bottonosa   delle   Montagne   Rocciose,   ma  
anche   –   limitatamente   a   certe   aree   –   la   patologia   da   Rickettsia   akari,   la   rickettsialpox.  
Comunque,   tutto   sommato,   queste   patologie   sono   molto   simili   a   quella   che   riscontriamo  
in  terre  nostrane.    

Epidemiologia  

Grande interesse riveste oggi lo studio della distribuzione delle rickettsie: una serie di studi
hanno dimostrato che esse si distribuiscono in modo assai eterogeneo, tanto da poter quasi
affermare che ogni regione possiede i propri specifici ceppi di rickettsie. Nel   1988   è   stato  
pubblicata   la   prima   serie   di   rickettsiosi   associate   al   viaggiatore   internazionale.   Da   allora  
più  di  450  casi  sono  stati  riportati  in  letteratura. In Africa, ad esempio, la rickettsiosi ha

  107  
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assunto le caratteristiche di patologia emergente: questo fatto ci porta a prendere in
considerazione la diagnosi di Rickettsiosi in un viaggiatore che, in seguito ad un viaggio in
Africa, manifesti febbre, sebbene sia in prima istanza necessario escludere la malaria.

 
Le  rickettsiosi  umane  hanno  però  in  comune  alcuni  caratteri  epidemiologici:  
• La   distribuzione   geografica   di   Rickettsia   spp.   è   determinata   dall’   incidenza   del   suo  
ospite   artropode   e   l’   incidenza   stagionale   della   malattia   è   parallela   all’attività  
dell’artropode.    
• E’   importante   ricordare   che   anche   gli   stadi   immaturi   delle   zecche   (larve,   ninfe)  
possono   essere   coinvolti   nella   trasmissione   della   patologia   e   che   la   loro   incidenza  
differisce  da  quella  della  popolazione  adulta.    
 
Ad   esempio,   la   febbre   del   Mediterraneo   causata   da   R.   conorii   è   trasmessa  
principalmente  da  Rhipicephalus  sanguineus,  la  cui  popolazione  adulta  punge  in  maggio;  
molti   casi   si   verificano   tuttavia   ad   Agosto   suggerendo   che   le   larve   e   le   ninfe   sono  
responsabili  della  trasmissione  (con  picco  di  incidenza  in  agosto).    
Il   rischio   di   trasmissione   delle   rickettsie   mediante   zecca   e,   conseguentemente,   la  
prevalenza  della  patologia  specifica,  dipendono  da  diversi  parametri:    
 
1)   La   prevalenza   delle   zecche   infettate   è   ampiamente   variabile;   ad   es.   nel   sud   della  
francia  più  del  2%  Rhipicephalus  sanguineus  sono  infette  da  R.  conorii  mentre  solo  0.5%  
di  D.  variabilis  in  nord  Carolina  è  infetto  da  R.ricketsii.    
2)  L’affinità   delle  zecche  per  l’uomo  è  variabile;  ad  es.  sebbene  nei  paesi  mediterranei  
tutti  siano  in  contatto  con  la  zecca  del  cane  la  prevalenza  di  Febbre  Bottonosa  è  solo  di  
50   per   100.000   abitanti,   a   causa   della   bassa   affinità   della   zecca   per   l’uomo   piuttosto   che  
per  il  cane.    
3)  La  densità   dell’artropode  è  inoltre  importante  ed  è  influenzata  da  fattori  climatici  e  
dalle  condizioni  ecologiche.  
 

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Patogenesi  

Le   Rickettsiae   sono   parassiti   delle   cellule   endoteliali   del   sistema   microcircolatorio,   in  

particolare   dei   capillari   e   possiedono   attivi   meccanismi   lesivi   per   le   membrane  
biologiche  delle  cellule  ospiti  (per  esempio,  enzimi  da  attività  fosfolipasica):  una  volta  
internalizzate   all’interno   di   un   fagosoma   sono   quindi   in   grado   di   evadere   rapidamente  
da   esso,   prima   della   fusione   fagosoma-­‐lisosoma,   riversandosi   così   nel   citosol,   dove   si  
replicano  attivamente.    
Le   lesioni   cellulari   precoci   consistono   della   dilatazione   dei   sistemi   microsomiali,  
soprattutto   del   RER:   la   morte   cellulare   risultante   porta   alla   necrosi   dell’endotelio  
capillare   e   alla   formazione   di   trombi   ialini   che,   quando   interessano   la   circolazione  
cutanea,   si   manifestano   con   esantemi   maculopapulari   o   petecchiali.   Comunque,   le  
lesioni  vasculitiche  interessano  anche  gli  organi  interni  e  sono  spesso  multisistemiche;  
la  reazione  cellulo-­‐mediata  tende  inoltre  ad  aggravare  le  lesioni.    
 
Il   morso   della   zecca   (insetto   ematofago   principalmente   implicato   nella   trasmissione  
delle   forme   nostrane)   non   è   doloroso,   e   spesso   passa   inavvertito;   pertanto   il   paziente   in  
genere  non  sa  di  essere  stato  morso:  quindi,  più  che  domandare  al  paziente  se  sia  stato  
morso   da   una   zecca,   può   essere   più   utile   chiedere   se   possieda   cani,   o   se   viva   in  
campagna,   o   comunque   se   sia   stato   anche   semplicemente   a   fare   una   passeggiata   in  
!"#$%&&'"('"
campagna  recentemente.    

!"#$%&'&()* Una   volta   che   si   sia   punti   da  

una  zecca  o  da  un  altro  vettore  
#+,-./--/012*3+,./32*,+3+0405/*6728892:*,8,+/:*4/50889/:*4;<8/= infettato   dalla   rickettsia,   il  
! batterio   invade   l’organismo  
)1>,-/012*52<<?0+@,1/-.0 con   una   spiccata   predilezione  
!
A08,</77,7/012*/13+,82<<;<,+2 801
per   l’endotelio   dei   piccoli   vasi  
4+25/<27/012*42+*<?215032</0*52/*4/880</*>,-/ di   molti   distretti,   tra   cui   cute,  
68;32:*./08,+5/0:*82+>2<<0:*4,+232*52/*@+,15/*>,-/*-,1@;/@1/= miocardio,   sistema   nervoso  
! centrale   e   grandi   vasi   in  
215032</32 4+0</B2+,3/>, 2*/1B/<3+,7/012*42+/>,-80<,+2
particolare;   si   viene   quindi   a  
!"#$%&&'"('") *+&(,%-%'"
6>,-8;</32 2*42+/>,-8;</32=
!
B210.21/*3+0.C03/8/ 2*128+03/8/
determinare   una   endotelite  
proliferativa   a   cui   si   aggiunge  
!
+033;+,*52<<,*4,+232*>,-80<,+2" " 4/880<2*2.0++,@/2
una   componente   infiltrativa  
./01%##+-"'1(02"0+3"(-%04+&(,%-+02%//%05"#$%&&'"%06 perivascolare,  
45"-#"4+/1%-&%0/%,+&(0 su   base  
flogistico-­‐immunitaria.   Nella   forma  
+//+0 '%2%0 2"0 45(/"7%5+3"(-%80 conclamata,   tutto  
5+445%'%-&+&+0 questo  
2+//%0 si   traduce  
#%//9/%0 %-2(&%/"+/" in   fenomeni  
2%//%0
trombotici,  
+5&%5"(/% necrotici   ed   emorragici  
%0 2%"0 #+4"//+5"0 #:%0 a   carico  
'(-(0 dei   diversi  
'&"1(/+&%0 distretti   somatico-­‐viscerali  
+//;+##5%'#"1%-&(0 %0 +//+0
colpiti.  
2"<"'"(-%=
>;"4%54/+'"+0 2%//%0 #%//9/%0 %-2(&%/"+/" %0 /+0 7(51+3"(-%0 2"0 &5(1?"0 45(<(#+-(0
/;('&593"(-%02%"0<+'"04%50%77%&&(02%//+0@9+/%0'"0<%5"7"#+09-+079(5"9'#"&+02%"0
,/(?9/"05(''"0-%"0&%''9&"0#"5#('&+-&"0%09-0+##919/(02"0#%//9/%0"-7"+11+&(5"%=
A//+0 /%'"(-%0 %-2(&%/"+/% %0 +//+0 7(51+3"(-%0 2"0 #('4"#9"0 "-7"/&5+&"0 4%5"<+'+/"
"-&(5-(0 +"0 <+'"0 #(/4"&"80 4(''(-(0 '%,9"5%0 2"'(52"-"0 79-3"(-+/"0 '%#(-2+5"80 /+0
#9"0 '"-&(1+&(/(,"+0 %0 ,5+<"&B <+5"+-(0 +0 '%#(-2+0 2%//;(5,+-(0 #(/4"&(0 C#9&%80
1"(#+52"()%-#%7+/(D=
E"049F0(''%5<+5%0/+0#(145(1"''"(-% 45"1+5"+02%/0'"'&%1+0-%5<('(0#%-&5+/%0
%0 2%"0 5%-"80 +0 #+9'+0 2%//+0 45%'%-3+0 -%//%0 5"#$%&&'"%0 2"0 #(14(-%-&"0
%-2(&(''"-"#" #:%045(<(#+-(0/%'"(-"0-%#5(&"#()2%,%-%5+&"<%=  
Quindi,   questa   malattia   prevalentemente   febbrile   ed   esantematica   può   avere   anche  
conseguenze  molto  serie.    

  109  
123 / 356
  

Clinica  

Innanzitutto  è  importante  ricordare,  nuovamente,  che  il  morso  della  zecca  in  genere  non  
è   doloroso,   tanto   che   di   solito   non   viene   neanche   avvertito,   soprattutto   se   si   tratta   di  
piccole  larve  e  ninfe;  in  molti  casi  di  febbre  bottonosa  la  zecca  viene  infatti  rilevata  all’  
esame   obiettivo   a   livello   del   sito   di   puntura:   il   paziente   semplicemente   non   se   ne   era  
accorto  e  non  sa  quindi  riferire  una  storia  di  morso.    

In   Italia,   come   riportato   precedentemente,   troviamo   oggi   prevalentemente   casi   di  

febbre   bottonosa   del   mediterraneo   (gruppo   della   febbre   maculosa),   mentre   anni   fa  
era   ancora   possibile   il   riscontro   di   un   numero   di   casi   di   tifo   esantematico   e   murino  
certamente  non  trascurabile.  

Febbre  bottonosa  del  Mediterraneo  

 
!"##$"%#&''&(&)* + ,"-.'"$$*("*( /0&''"- !"1"$ Come   si   è   detto,   è  
causata   dalla   Rickettsia  
! !"#$%&&'"('" )%**+",%-./-.0/.1%0&(-.#2&(-#.2'.&.-/.-!3#(0(+""4- conorii   ed   è   la   patologia  
&+.'1%''.-/.,,.-5%##.-/%,-#.0. 6!"78"#%78.,2' '.092"0%2':
che   più   ci   interessa   per  
ragioni   territoriali   e  
! ;%'#+"&&.-7%+-,.--7+"1.-<(,&.-0%,-=>?>-"0-@20"'". d’importazione.   Il  
vettore   è   rappresentato  
! A8".1.&.-)%**+%-B*(&&(0('.C 7%+-,.-#.+.&&%+"'&"#.-%+25"(0%-#2&.0%.- dalla   zecca,   ma   non   si  
67.72,.+% 7"2&&('&(-#8%-1.#2,.+%: tratta  delle  stesse  zecche  
che   trasmettono   la  
! DE%'#.+.-0%,-'"&(-/"-720&2+.-/%,,.-5%##.-)2-/%'#+"&&.-.-F.+'"9,".-0%,- Borrelia   burgdorferi  
=>GH-/.-I("0%& %-J"%+" (Malattia   di   Lyme);   la  
zecca   che   più  
! K%90.,.&.-"0-L&.,".-0%,-=>GM-"0-K"#",".-/.-L09+.(
frequentemente  
trasmette   la   rickettsiosi  
è   il   Rhipicephalus  
! N17".1%0&%-/"))2'.-"0-&2&&"-"-J.%'"-/%,-F%/"&%++.0%(3 sanguineus,   la   zecca  
tipica   del   cane,   molto  
diffusa   nelle   campagne.   Altre   zecche   implicate   nella   trasmissione   della   rickettsiosi,  
soprattutto   negli   USA,   sono   quelle   di   tipo   Dermacentor,   tra   le   quali,   però,   la   prevalenza  
dell’infezione  da  Rickettsia  è  più  bassa  rispetto  a  quanto  non  lo  sia  nelle  Rhipicephalus.    

Il   morso   della   zecca  

esita   in   una   zona  
necrotica   ricoperta  
da   escara   (descritta  
come   “tache   noire”),  
della   quale   il  
soggetto   può   non  
avere   alcuna  
conoscenza.   In   caso  
di  sospetto,  deve  pertanto  essere  attentamente  ricercata  su  tutta  la  superficie  corporea,  
perché   la   zecca   può   essere   penetrata   attraverso   i   vestiti,   andando   a   pungere   un’area  
relativamente   nascosta.   La   ricerca   puntigliosa   non   deve   essere   sviata   dal   paziente   che,  
richiamato  su  una  particolare  lesione  trovata,  potrebbe  descriverla  come  un”foruncolo”  
comparso   qualche   giorno   prima.   Da   qui,   la   grande   importanza   di   un’ispezione   cutanea  
estremamente   approfondita   (tache   noire   +   febbre   =   quadro   altamente   suggestivo   di  
febbre  bottonosa  del  mediterraneo).    

  110  
124 / 356
  
Tipicamente,   però,   oltre   alla   manifestazione  
febbrile,   il   paziente   rimane   impressionato   –   e  
quindi  si  reca  dal  medico  o  al  Pronto  Soccorso  –  non  
appena   compare   l’esantema.   In   questo   caso,   se   in  
un   paziente   con   esantema   maculopapulare   o  
vescicoloso   riscontriamo   la   tache   noire,   abbiamo  
fatto  diagnosi  di  rickettsiosi.  Tuttavia  il  rash  non  
è  sempre  presente:  infatti,  è  in  genere  assente  nelle  
forme   contratte   in   Africa,   che   vengono   pertanto  
definite  anesantematiche.  

L’esantema   si   sviluppa   a   partire   dagli   arti   inferiori:   compaiono   lesioni   papulose,  

rilevate,   isolate   e   non   confluenti.   Si   estendono   poi   all’intera   superficie   corporea  
interessando  anche  il  palmo  delle  mani  e  la  pianta  dei  piedi.  

Evoluzione   malattia:   ad   un   periodo   di   incubazione   di   durata   variabile,   segue   la   fase  

setticemica,  molto  impegnativa  per  il  paziente:  si  presenta  infatti  con  l’esordio  brusco  
di  una  febbre  molto  elevata  (>39°C),  astenia,  mialgie,  artralgie,  cefalea,  ecc.    

  111  
125 / 356
 Successivamente   troviamo   la   fase   della   localizzazione   delle   lesioni,   con   la   comparsa  
di   manifestazioni   caratteristiche   che   ci   aiutano   nella   diagnosi:   il   rash   cutaneo  
caratteristico,   accompagnato   dalla   febbre   alta   e   dall’escara   ci   consente   già   di   porre   la  
diagnosi  corretta.    

 
Se   si   tratta   di   una   forma   grave   o   ormai   avanzata,   possono   comparire   i   segni  
dell’interessamento   cardiaco   (ipotensione,   tachicardia,   pericardite   acuta,   TVP…)   e  
cerebrale   (confusione,   deficit   neurologici   focali).     Nella   maggior   parte   dei   casi,  
!"#$%#&'(#)*'$#+,-.'/#0$#)%(#$#%1,)2,((')
comunque,   la   patologia   mantiene   manifestazioni   moderate,   e   le   forme   complicate  
rappresentano   solo   il   6%   dei   casi:   purtroppo,   però,   la   letalità   è   pari   al   2%,   quindi  
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certamente   elevata   e   legata   soprattutto   ai   fattori   di   comorbidità   (cardiopatie,   diabete,  
immunosoppressione).    
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Diagnosi  di  Rickettsiosi  

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Innanzitutto:  in  caso  di  sospetto  di  Rickettsiosi,  fondato  sul  dato  clinico-­‐anamnestico,  è  
importante  iniziare  subito  la  terapia  specifica,  senza  attendere  i  risultati  degli  esami  
di  laboratorio,  che  arriveranno  solo  quando  la  persona  sarà  già  guarita  o  morta.    

Una   diagnostica   ben   impostata   è   importantissima   nella   rickettsiosi:   infatti,   se   non   si  

riflette,   si   rischia   di   intraprendere   una   terapia   empirica   nel   sospetto   di   una   sepsi   o   di  
un’infezione   stafilococcica,   utilizzando   in   genere   β-­‐lattamici   (cefalosporine   di   terza  
generazione,   carbapenemici)   o   glicopeptidi;   tali   farmaci,   ovviamente,   sono   del   tutto  
inefficaci   nei   confronti   delle   rickettsie,   poiché   limitati   all’ambiente   extracellulare.   La  
terapia   empirica   rischia   solo   di   ritardare   la   diagnosi   e   favorire   la   comparsa   delle  
complicazioni.   Inoltre,   l’aumento   dei   casi   –   dovuto   anche   alla   maggiore   potenza  
diagnostica   di   metodiche   molecolari   come   la   PCR   –   ci   impone   di   considerare   seriamente  
la  rickettsiosi  qualora  vi  siano  gli  elementi.    

La   coltivazione   delle   rickettsie   è   possibile   solo   su   colture   cellulari   (in   vitro)   o   su  

embrioni   e   cavie   (in   vivo),   pertanto   di   routine   non   si   effettua   l’isolamento   del   batterio  
poiché   troppo   indaginoso   e   dispendioso.   Il   test   di   scelta   è   oggi   l’immunofluorescenza  
(IFA),  test  altamente  sensibile  e  specifico,   che   si   definisce   positivo  se  viene   riscontrato  
un  incremento  del  titolo  anticorpale  di  almeno  due  diluizioni;  è  bene  ricordare  tuttavia  
che   gli   anticorpi   sono   rilevabili   in   circolo   solo   a   partire   dall’ottavo   giorno   e   quindi  
ripetendo   il   test   15   giorni   dopo,   in   caso   di   rickettsiosi,   dovremmo   essere   in   grado   di  
riscontrare  anticorpi  in  almeno  due  diluizioni.  
Altri   esami   di   secondo   livello   che   possono   rivelarsi   utili   sono   la   semplice   sierologia,  
l’ELISA   e   la   PCR.   La   reazione   di   Weil-­‐Felix,   un   tempo   esame   di   scelta,   è   stat   oggi  
ampiamente   soppiantata   dall’uso   dell’immunofluorescenza   e   pertanto   non   viene   in  
genere  richiesta.    

Terapia    

La   terapia   è   sostanzialmente   la   stessa   per   tutte   le   rickettsiosi   e   si   basa   sulla  

somministrazione   di   doxiciclina   per   os   ogni   12   ore   (100   mg)   per   2-­‐5   giorni;   quindi,   si  
tratta   di   una   terapia   molto   semplice:   ulteriore   ragione   per   non   incorrere   in   ritardi  
diagnostici.  Per  ora  il  problema  delle  resistenze  è  sostanzialmente  inesistente.  Tuttavia,  
è   possibile   in   alternativa   impiegare   altri   farmaci   contraddistinti   da   ottime  
caratteristiche  di  penetrazione  cellulare:  

• Nei  bambini,  è  possibile  usare  i  macrolidi  (azitromicina,  claritromicina,  josamicina)  

• Negli   adulti,   in   caso   non   sia   possibile   ricorrere   alle   tetracicline,   si   utilizza   la  
ciprofloxacina;   se   neppure   un   fluorochinolone   è   indicato,   l’ultima   scelta   è  
rappresentata  dal  cloramfenicolo.  

La  terapia  determina  lo  sfebbramento  in  24-­‐48  ore.    

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9.  Malattia  di  Lyme  
Malattia   infettiva   provocata   da   alcune   specie   di   batteri   del   genere   Borrelia,   trasmessa  
attraverso  il  morso  di  un  vettore  (artropode  ematofago)  infettatosi  tramite  un  pasto  di  
sangue   ai   danni   di   un   animale   vertebrato   che   funge   da   serbatoio.   La   patologia   porta   il  
nome   di   una   cittadina   del   Connecticut,   Lyme,   dove   la   malattia   fu   per   la   prima   volta  
riconosciuta  come  un’entità  nosologica  distinta  in  seguito  ad  una  microepidemia  che  si  
verificò   in   bambini,   inizialmente   ritenuti   affetti   da   una   forma   giovanile   di   artrite  
reumatoide.   La   presenza  
dell’eritema   migrante   e  
l’ambiente  rurale  del  cluster  fecero  
ipotizzare   la   trasmissione   della  
malattia   da   parte   di   un   vettore  
artropode,   che   fu   infatti  
riconosciuto   nelle   zecche  
appartenenti   al   complesso   Ixodes  
ricinus.  Nel  1982  fu  infine  isolata  la  
Borrelia  burgdorferi.    
A  fianco,  un’immagine  della  ridente  
cittadina   di   Lyme,   che  
probabilmente   sperava   di  
diventare   famosa   per   ben   altri  
motivi.    
 
Agente  eziologico  e  vettore  
 
La  Borrelia  burgdorferi  (Famiglia  delle  Treponemataceae,  Ordine  delle  Spirochaetales)  è  
un   batterio   microaerofilo,   spiraliforme,   gram   negativo,   particolarmente   difficile   da  
coltivare.  Il  suo  genoma  consta  di  un  insolito  cromosoma  lineare  e  di  un  certo  numero  di  
plasmidi,   codificanti   anche   per   un   gran   numero   di   proteine   antigeniche,   in   parte  
lipoproteine:  sono  oggi  note  più  di  100  differenti  proteine  con  potere  antigenico.  
Sotto  il  nome  di  Borrelia  burgdorfer  sensu  lato  si  includono  tre  ordini  di  batteri:  
-­‐ B.  burgdorferi  sensu  stricto  (comune  negli  USA)  
-­‐ B.  garinii    
-­‐ B.  afzelii  

In  Europa  si  riscontrano  tutti  e  tre  i  tipi  di  Borrelia.    

Come  abbiamo  già  detto,  si  tratta  di  una  

patologia   trasmessa   da   una   zecca   del  
complesso  Ixodes  ricinus,  che  consta  di  
molti   diversi   tipi   di   zecche   a   diffusione  
geografica   alquanto   variabile.  
Diversamente   dalle   zecche   di   tipo  
Dermacentor   e   Rhipicephalus,   le   Ixodes  
non   possono   trasmettere   la  
rickettsiosi.   Un   aspetto   importante   e  
da   tenere   in   considerazione   è   che   le  
Ixodes   (in   particolare   Ixodes  
scapularis)   che   troviamo   negli   Stati  
Uniti   possono   trasmettere,   oltre   alla  
Borreliosi   di   Lyme,   anche   la   Babesiosi   e  
l’Anaplasmosi,  due  patologie  che  possono  quindi  coesistere  con  la  borreliosi  di  Lyme.  In  
Europa,  invece,  le  Ixodes  possono  trasmettere  una  particolare  forma  di  encefalite  virale.  

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Il   ciclo   vitale   della   zecca   è   estremamente   importante   per   comprendere   la   patogenesi  
della   malattia   di   Lyme.   La   zecca   Ixodes   possiede   tre   forme:   la   larva,   la   ninfa   e   l’adulto,  
tutte   e   tre   dipendenti   dalla   disponibilità   di   pasti   di   sangue   e   con   diverso   tropismo   per  
vertebrati  di  differente  taglia.  All’inizio  dell’estate,  le  ninfe  infette  si  nutrono  del  sangue  
di   piccoli   mammiferi,   trasmettendo   loro   l’infezione;   a   fine   estate,   invece,   le   larve   della  
zecca   si   nutrono   dagli   stessi   mammiferi   precedentemente   infettati   dalle   ninfe,  
contraendo  così  l’infezione;  in  seguito  esse  diventeranno  ninfe  infette  e  perpetueranno  
così  il  ciclo  infettivo.    

Per   poter   trasmettere   l’infezione   all’uomo,   si   ritiene   che   gli   artropodi   debbano   rimanere  
attaccati  per  almeno  24  ore  (il  rischio  di  contagio  aumenta  all’aumentare  del  tempo  di  
contatto   con   l’artropode):   si   ritiene   infatti   che   la   trasmissione   avvenga   tramite   iniezione  
di   saliva   contaminata   o,   più   probabilmente,   con   il   rigurgito   del   contenuto   intestinale  
quando   la   zecca   è   satura,   dopo   periodici   pasti   di   sangue.   E’   quindi   necessario   rimuovere  
tempestivamente   l’infido   insetto,   praticando,   dopo   averlo   “afferrato”   con   pinze   adatte,  
un   lieve   movimento   rotatorio   (va   svitata),   al   fine   di   evitare   il   rigurgito   di   materiale  
infetto   e   la   rimozione   incompleta   della   zecca   (se   la   zecca   viene   strappata   via,   il   rischio  
che  la  testa  e  le  zampette  rimangano  in  sede  è  alta  e  la  lesione  può  quindi  sovrainfettarsi  
più  facilmente).  

Epidemiologia  

La   borreliosi   di   Lyme   è   oggi   una   patologia   abbastanza   diffusa,   la   prima   patologia  

trasmessa  da  artropodi  negli  Stati  Uniti  e  una  tra  le  patologie  infettive  più  comuni  nelle  
aree   boschive   dell’Europa   del   nord.   Le   classi   lavorative   più   a   rischio   sono   agricoltori,  
cacciatori,   pescatori,   ecc.   Il   vettore   è   presente   prevalentemente   in   estate   e   in   autunno:  
l’andamento   stagionale   dell’attività   di   questi   insetti   riflette   molto   bene   i   picchi   di  
incidenza  della  patologia  durante  l’anno.  

Patogenesi  

Una   volta   verificatosi   il   morso,   la   Borrelia   tende   a   diffondersi   nelle   aree   cutanee  
circostanti,   producendo   il   classico   eritema   migrante.   A   questo   punto,   anche   a   seconda  
del   particolare   ceppo   infettante,   è   possibile   che   il   batterio   penetri   nel   connettivo  
sottostante   e   raggiunga   i   vasi;   questo   accade   poiché   queste   Borrelie   sono   dotate   di  
proteine   di   superficie   capaci   di   legare   il   plasminogeno   e   i   suoi   attivatori,   nonché   molti  
elementi  della  matrice  extracellulare,  risultandone  così  una  degradazione  della  matrice  
e  la  diffusione  per  via  ematica  dell’agente  patogeno.  In  ultimo  assisteremo  alla  comparsa  
di   una   serie   di   manifestazioni   generalizzate,   come   ad   esempio   la   sindrome   flu-­‐like  
tipica   della   prima   fase,   e   localizzate   (che   prenderemo   in   analisi   più   avanti),   derivanti  
dallo   spiccato   tropismo   della   B.   Bugdoferi   per   cute,   cuore,   articolazioni   e   sistema  
nervoso.  
La   B.   Bugdoferi   non   produce   in   genere   ne   complessi   antigeni   come   ad   esempio   il  
Lipopolisaccaride   ne   esotossine;   la   maggior   parte   della   patologia   ad   essa   associata  
deriva   piuttosto   dall’abnorme   risposta   immunitaria-­‐flogistica   montata   dall’organismo:  
la  presenza  della  Borrelia  attiva  massivamente  l’immunità  innata  grazie  al  legame  delle  
sue   componenti   lipoproteiche   con   i   recettori   Toll-­‐like   dei   macrofagi.   La   produzione  
massiva  di  citochine  che  ne  deriva  sembra  essere  fondamentale  per  il  controllo  precoce  
dell’infezione.   Dopo   le   prime   settimane,   però,   si   attiva   anche   l’immunità   specifica,   con  
partecipazione  dei  linfociti  T  e  B.  I  linfociti  B  producono  IgM  dirette  contro  un  repertorio  
di   peptidi   appartenenti   alle   proteine   della   Borrelia:   il   picco   massimo   del   titolo  
anticorpale   si   raggiunge   tra   la   terza   e   la   sesta   settimana.   La   risposta   IgG,   invece,  
raggiunge  il  suo  picco  dopo  alcuni  mesi  o  anni,  più  o  meno  parallelamente  allo  sviluppo  
dell’artrite.   In   questo   momento   della   malattia,   sono   presenti   immunocomplessi  
circolanti  in  numero  notevolissimo.    

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Clinica  

L’infezione  inizia  con  il  morso  della  zecca  e,  dopo  un  periodo  di  incubazione  variabile  dai  
2   ai   30   giorni,   compare   la   caratteristica   lesione   cutanea   che   tende   ad   espandersi   dal   sito  
di  inoculo  primario  (fase  dell’infezione  localizzata,  cute,  primo  stadio);  questa  prima  
fase,  se  non  adeguatamente  inquadrata  e  trattata,  può  durare  da  alcune  settimane  fino  
addirittura   a   2   anni,   dopodiché   ha   in   genere   inizio   il   secondo   stadio,   dell’infezione  
disseminata,   che   prevede   la   diffusione   ematogena   della   Borrelia   in   diverse   sedi   (SNC,  
cuore  e  cute  in  particolare).  La  stragrande  maggioranza  dei  pazienti  che,  dopo  settimane  
o   mesi   dal   manifestarsi   dei   tipici   reperti   clinici   della   seconda   fase,   sviluppano  
caratteristici  quadri  clinico-­‐patologici  a  carico  di  articolazioni,  cute  e  SNC,  sono  persone  
che   non   hanno   avuto   una   corretta   interpretazione   degli   stadi   precedenti,   con   la  
conseguente   evoluzione   del   processo   patologico   al   terzo   stadio,   quello   dell’infezione  
persistente.    

Stadio  I  –  Infezione  localizzata  

Le   spirochete   si   moltiplicano   e   diffondono   nel   derma   a   partire   dal   punto   di   inoculo.  

Dopo   un   periodo   di   incubazione   variabile   tra   2   e   30   giorni   si   sviluppa,   nel   sito  
dell’inoculo,   un   eritema   migrante,   costituito   da   una   macula   o   una   papula   eritematosa  
che   si   espande   a   formare   un’ampia   lesione   anulare.   Generalmente,   il   contorno   è   rosso  
vivo  ed  è  presente  una  zona  più  centrale  chiara.  Il  centro  della  lesione,  dove  si  è  avuto  
l’inoculo,   può   assumere   un   aspetto   indurito,   potendo   anche   esitare   una   lesione  
vescicolare  e  necrotica.  Gli  anelli  esterni  possono  assumere  colorazioni  molto  variabili.  

Generalmente   il   paziente   non   ricorda   la   puntura   dell’artropode.   Le   regioni   più  

frequentemente   colpite   sono   la   coscia,   l’inguine   e   l’ascella.   In   Europa,   in   genere,   la  
lesione  è  meno  evidente.  Il  dolore  non  è  un  sintomo  frequente.  

Il   coinvolgimento   cutaneo   è   accompagnato   spesso   da   linfoadenopatie   locoregionali  

satelliti  e  da  un  corteo  sintomatologico  simil  influenzale,  con:  
-­‐ Letargia  
-­‐ Astenia  
-­‐ Cefalea  e  lieve  meningismo  
-­‐ Febbre  con  brivido  
-­‐ Dolore  osteomuscolare  migrante  
-­‐ Artralgie  
-­‐ Malessere  profondo  

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Stadio  2  –  Infezione  disseminata  
 
Le   spirochete   sono   entrate   nel   circolo   ematico   e   diffondono   in   tutto   l’organismo,   con  
preferenziale  localizzazione  a  tre  livelli:  cutaneo,  cardiaco  e  nervoso.  
Quanto   all’interessamento   cutaneo,   spesso   i   pazienti   presentano   lesioni   cutanee  
secondarie  simili  all’originale  (eritema  migrante,  primo  stadio).    
 
Interessamento  meningeo  
 
Segni   di   meningismo   si   possono   riscontrare   anche   precocemente,   ma   in   genere   non   si  
riscontra   pleiocitosi   nel   liquor.   Dopo   parecchie   settimane,   invece,   il   15%   dei   pazienti  
sviluppa   una   evidente   sintomatologia   neurologica.   Qui   i   quadri   sono   estremamente  
variabili:   negli   Stati   Uniti   il   quadro   prevalente   è   una   meningite   a   liquor   limpido  
intermittente,   con   associata   paralisi   del   facciale   e   radiculoneurite   periferica.  
Tuttavia,  molte  altre  manifestazioni  sono  possibili:  atassia,  encefalite,  mielite.    
In   questa   fase   si   osserva   una   pleiocitosi   linfocitica   nel   liquor,   con   protidorrachia  
aumentata   e   lieve   riduzione   della   glicorrachia.   In   Europa   è   più   caratteristico   il  
dolore   radicolopatico   seguito   da   pleiocitosi   (meningopolineurite).   Può   essere  
interessato   il   nervo   ottico   e,   nei   bambini,   questo   può   condurre   a   cecità.   In   genere   le  
manifestazioni  neurologiche  si  risolvono  entro  alcuni  mesi.  In  seguito,  poi,  può  esordire  
una  sindrome  neurologica  cronica.  
 
Interessamento  cardiaco  
 
Dopo   alcune   settimane   dall’infezione,   l’8%   dei   pazienti   presenta   coincolgimento  
cardiaco.   Questo   si   manifesta   in   genere   con   blocchi   A-­‐V   di   vario   grado   (1°   grado,  
Wenckebach,  3°  grado).  Possono  essere  presenti  i  segni  di  una  miopericardite  di  grado  
variabile.  Raramente  il  quadro  è  quello  di  una  pancardite  con  cardiomegalia.  In  genere,  
in   questa   fase   sono   presenti   anche   i   dolori   muscolari,   articolari,   tendinei   ed   ossei  
migranti,  che  durano  ore  o  giorni  ed  interessano  una  o  due  sedi  alla  volta.    
 
Altre   possibili   manifestazioni,   più   rare,   sono   linfoadenopatie,   splenomegalia,  
congiuntivite,  irite,  tumefazione  testicolare,  tosse  non  produttiva  e  faringite.    

Stadio  3  –  Infezione  Persistente  

 
Alcuni   mesi   o   anni   dall’instaurazione   del   rapporto   infettivo,   la   maggior   parte   dei  
pazienti  non  trattati  sviluppa  una  franca  artrite.  Il  quadro  clinico  tipico  è  quello  di  una  
oligoartrite   a   carico   delle   articolazioni   maggiori,   specialmente   le   ginocchia.   Si   tratta   di  
episodi   intermittenti   che   durano   in   genere   settimane   o   mesi.   I   primi   attacchi,   però,  
possono   colpire   anche   le   piccole   articolazioni   e   le   zone   periarticolari.   Gli   attacchi  
ricorrenti  colpiscono  sempre  meno  pazienti  ogni  anno,  ma  vi  è  un  gruppo  di  pazienti  che  
continuerà   a   presentare   episodi   artritici   con   progressiva   degenerazione   delle   superfici  
articolari   in   un   quadro   simile   all’artrite   reumatoide.   Questi   pazienti   presentano   una  
maggiore   frequenza   dell’aplotipo   HLA   DRB1   *0401   e   *0101,   associati   tipicamente  
all’AR.   Si   ritiene   che   in   questi   individui   il   meccanismo   del   danno   articolare   sia   il  
mimetismo   molecolare   tra   un   epitopo   di   una   proteina   appartenente   alla   Borrelia   e  
alcune   proteine   umane.   L’esame   del   liquido   sinoviale   mostra   una   notevole   leucocitosi,  
soprattutto  neutrofila;  la  ricerca  del  fattore  reumatoide  è  generalmente  negativa.    
Meno  frequente  ma  ugualmente  possibile  è  l’insorgenza  di  una  sindrome  neurologica  
cronica,   come   avevamo   già   accennato.   Questa   è   caratterizzata   da   un’encefalopatia  
subdola,  con  disturbi  della  memoria,  del  ritmo  del  sonno,  del  tono  dell’umore,  associata  
spesso   ad   una   polineuropatia   assonale   che   si   evidenzia   con   parestesie   o   dolore  
radicolare   spinale.   Una   grave   forma   di   interessamento   neurologico   si   ha   nell’infezione  

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da   B.   garinii,   più   frequente   in   Europa   ed   è   la   leucoencefalite,   caratterizzata   da  
paraparesi   spastica,   disfunzione   vescicale,   deficit   del   settimo   e   ottavo   paio   di   nervi  
cranici  e  mutamento  consistente  del  carattere.    
A  livello  cutaneo  la  lesione  tipica  è  l’acrodermatite  cronica  atrofizzante,  che  inizia  con  
una   fase   infiammatoria,   caratterizzata   da   decolorazione   cutanea   rosso-­‐bluastra   ed  
edema   cutaneo,   successivamente   evolvente,   in   alcuni   mesi   o   anni,   verso   l’atrofia;  
possono  anche  svilupparsi  placche  cutanee  dure,  sclerotiche.  
 
Diagnosi    

Un’attenta   anamnesi   (si   ricorda   di   essere   stato   morso?   Ha   per   caso   notato   una   lesione  
cutanea   “strana”?   che   lavoro   fa?   ecc)   e   uno   scrupoloso   esame   obiettivo   possono  
sicuramente  indirizzare  correttamente  l’iter  diagnostico:  il  sospetto  clinico  di  malattia  
di  Lyme  è  fondamentale.  Il  riscontro  del  caratteristico  eritema  migrante  e/o  della  tipica  
triade   cefalea-­‐rigor   nucalis-­‐paralisi   del   facciale   (2°   stadio)   consentono   già   in   pratica   di  
porre  la  diagnosi  di  Borreliosi  e  di  iniziare  la  cura  specifica,  in  attesa  di  una  conferma  dal  
laboratorio.    

Gli   esami   di   routine   rivelano   in   genere   alterazioni   piuttosto   aspecifiche   come   aumento  
degli  indici  di  flogosi,  leucocitosi  neutrofila,  lieve-­‐moderato  aumento  delle  transaminasi  
e  incremento  dell’LDH.    

L’isolamente   della   Borrelia   in   coltura   è   estremamente   indaginoso   e   pertanto   non   è  

utilizzato  nella  pratica  clinica.  L’indagine  sierologica  tramite  ELISA  consente  di  arrivare  
alla   diagnosi   con   una   sensibilità   di   circa   il   59   %   e   una   specificità   del   93   %   negli   stadi  
iniziali,   con   inversione   dei   valori   nelle   fasi   più   avanzate   (aumento   sensibilità   e  
diminuzione   specificità).   Il   ricorso   alla   sierologia   è   pertanto   raccomandabile   solo  
quando  la  probabilità  pre-­‐test  di  infezione  da  Borrelia  sia  almeno  di  grado  intermedio,  
altrimenti   si   rischia   di   incorrere   sia   in   falsi   positivi   (pazienti   con   pregressa   infezione,  
rimasti  sieropositivi)  che  in  falsi  negativi  (pazienti  che,  nonostante  terapie  antibiotiche  
inadeguate,   diventano   sieronegativi,   potendo   comunque   sviluppare   segni   e   sintomi,  
sebbene   sfumati).   A   secondo   della   durata   della   malattia   si   ricercano   le   IgM   (livello  
massimo   durante   i   primi   2   mesi)   o   le   IgG   (incremento   livelli   più   lento   ma   titolo   che  
permane  elevato  per  diversi  mesi  o  anni).  I  risultati  positivi  al  test  ELISA  andranno  poi  
confermati  con  il  Western  Blot  (procedimento  analogo  in  caso  di  sospetta  infezione  da  
HIV).  

Per   la   diagnosi   di   sicurezza,   soprattutto   nelle   forme   artritiche,   è   possibile   utilizzare   la  

PCR  su  liquido  sinoviale  o  su  materiale  prelevato  da  altre  lesioni;  questa  indagine  è  utile  
in  tutti  gli  stadi,  anche  se  non  tutti  i  laboratori  hanno  modo  di  poterla  utilizzare  poiché  
decisamente  costosa.  

Riassumendo,   per   la   diagnosi   certa   di   Malattia   di   Lyme   in   genere   sono   necessari   la  

conferma   laboratoristica   di   infezione   da   Borrelia   e   almeno   un   reperto   clinico  
caratteristico  (eritema  migrante  e/o  uno  o  più  manifestazioni  degli  stadi  più  avanzati).  

Diagnosi  Differenziale  

L’eritema   migrante   può   comparire   anche   in   seguito   alla   semplice   puntura   di   zecca  
senza   che   sia   trasmessa   alcuna   infezione.   In   questi   casi   si   ha   espansione   minima.  
Un’espansione  più  rapida  può  essere  manifestazione  di  una  cellulite  streptococcica  o  di  
una  reazione  allergica,  probabilmente  alle  proteine  della  saliva  della  zecca.    

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L’artrite  pone  il  problema  della  DD  con  la  forma  pauciarticolare  dell’AR  nel  giovane,  e  
con   l’artrite   reattiva   dell’adulto.   In   genere,   i   pazienti   che   sviluppano   l’artrite   hanno   un  
elevato  titolo  anticorpale  IgG  anti-­‐spirocheta.    

La  paralisi  del  faciale  può  essere  manifestazione  di  altre  infezioni,  come  quelle  da  virus  
erpetico  e  da  varicella  zoster.    

Uno   dei   problemi   di   maggiore   importanza,   però,   è   la   diagnosi   differenziale   con   la  

sindrome   da   affaticamento   cronico   e   con   fibromialgia,   condizioni   che   peraltro  
possono   svilupparsi   proprio   in   seguito   alla   malattia   di   Lyme   per   ragioni   ancora  
sconosciute.   In   genere,   però,   in   queste   sindromi   manca   il   coinvolgimento   articolare   e  
l’astenia  è  di  grado  più  elevato  rispetto  a  quanto  si  vede  nella  malattia  di  Lyme.    

Terapia  

La   terapia   antibiotica   è   molto   efficace   ed   attiva   contro   la   quasi   totalità   delle  

manifestazioni  della  malattia.  Negli  uomini  e  nelle  donne  non  gravide  con  forme  iniziali  
si   utilizza   in   genere   la   doxiciclina   per   os   (100   mg   BID   per   2   settimane),   che   ha   il  
vantaggio   di   essere   efficace   anche   contro   l’anaplasma   phagocytophila,   a   volte  
coinfettante.  Le  altre  scelte  sono,  in  ordine:  

-­‐ Amoxicillina  per  os  (500  mg  TID  per  14-­‐21  giorni)  
-­‐ Cefuroxima  axetil  (in  caso  di  allergie  a  beta-­‐lattamine)  
-­‐ Macrolidi  (meno  efficaci)  

L’amoxicillina  è  in  genere  efficace  nei  bambini  in  più  dosi  giornaliere.  In  caso  di  malattia  
localizzata  sono  sufficienti  2  settimane  di  terapia,  mentre  in  caso  di  malattia  disseminata  
si  deve  in  genere  continuare  per  3-­‐4  settimane.  Alcuni  pazienti  ad  inizio  terapia  possono  
sviluppare   una   reazione   di   tipo   Jarisch   –   Herxheimer,   con   febbre   alta,   brividi   e  
riacutizzazione   della   sintomatologia;   è   quindi   consigliabile   iniziare   la   terapia   a   basso  
dosaggio,   onde   evitare   la   lisi   massiva   delle   spirochete   e   lo   sviluppo   di   questa   temibile  
reazione.  

Per   l’artrite   di   Lyme   si   può   usare   la   stessa   terapia   orale   continuata   per   30-­‐60   giorni  
oppure  si  può  utilizzare  il  ceftriaxone  per  via  endovenosa,  e  il  vantaggio  in  questo  caso  è  
una   terapia   più   breve   (2-­‐4   settimane).   La   terapia   parenterale   è   necessaria   per   le  
alterazioni   neurologiche   e   caldamente   consigliabile   per   le   forme   con   interessamento  
cardiaco.    

Quanto   alla   profilassi   post-­‐esposizione:   il   rischio   di   contrarre   la   malattia   di   Lyme   in  

seguito  al  morso  di  una  zecca  infetta  è  estremamente  basso  nel  nostro  paese  e  quindi  la  
terapia   medica   profilattica   non   è   raccomandata;   in   caso   di   provenienza   da   un’area  
geografica  con  elevata  prevalenza  di  zecche  infette  (superiore  al  20%)  e  di  contatto  da  
più  di  24  h  ma  per  un  tempo  inferiore  alle  72  h,  può  essere  eventualmente  prescritta  una  
terapia  con  doxiciclina  200  mg  in  monodose.  

Prognosi  

La   prognosi   è   ottima,   specialmente   quando   la   terapia   è   iniziata   precocemente.   Alcuni  

pazienti,   anche   dopo   l’avvenuta   eradicazione   dell’infezione,   continuano   ad   accusare  
sintomi  soggettivi  di  astenia  e  malessere,  e  non  è  chiaro  quale  ne  sia  la  motivazione.  

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10.  Febbre  Q  
La   febbre   Q   è   il   quadro   clinico   causato   dall’infezione   da   Coxiella   burnetii,   un   piccolo  
organismo  gram  negativo  strettamente  correlato  alle  rickettsiae.  C.  burnetii  esiste  in  due  
forme   antigeniche:   la   fase   I   e   la   fase   II.   Quando   C.   burnetii   viene   passata   in   colture  
cellulari  o  in  uova  embrionate,  il  suo  lipopolisaccaride  subisce  una  troncatura  che  porta  
ad   una   modificazione   antigenica   definita   variazione   di   fase.   La   forma   di   fase   I   è  
estremamente  infettante  ed  è  quella  che  troviamo  negli  esseri  umani  e  in  altri  animali.  
La   forma   di   fase   II   è   quella   che   deriva   dal   passaggio   in   coltura   e   non   è   virulenta.   C.  
burnetii   è   sporigeno   e   riesce   pertanto   a   sopravvivere   anche   in   condizioni   ambientali  
estremamente   ostili:   riesce   a   sopravvivere   per   più   di   40   mesi   nel   latte   scremato  
conservato   a   temperatura   ambiente   e   viene   facilmente   rinvenuta   nel   terreno   un   mese  
dopo  un  evento  di  contaminazione.    

1. Epidemiologia    
 
La  febbre  Q  è  una  zoonosi.  Le  sorgenti  principali  per  l’infezione  umana  sono  i  bovini,  le  
pecore  e  le  capre  infette.  Tuttavia,  anche  i  gatti,  i  cani,  i  piccioni  e  i  conigli  infetti  possono  
potenzialmente   essere   sorgente   di   infezione   per   l’uomo.   In   natura,   poi,   C.   burnetii   ha  
serbatoi   in   diverse   specie,   compresi   mammiferi,   uccelli   e   zecche.   Nelle   femmine   di  
mammifero   infette   (es:   mucche,   capre,   pecore…)   il   batterio   si   localizza   al   livello  
dell’utero  e  delle  ghiandole  mammarie;  l’infezione  si  attiva  nel  periodo  della  gravidanza  
e   C.   burnetii   si   concentra   al   livello   della   placenta.   Al   momento   del   parto,   C.   burnetii   si  
diffonde   sotto   forma   di   aerosol,   e   in   questa   occasione   può   essere   inalata   da   un   ospite  
suscettibile   (es:   uomo).   Anche   il   suolo   risulta   contaminato   a   seguito   del   parto,   e   il  
verificarsi   di   tempeste   di   vento   può   determinare   la   formazione   di   aerosol   contenenti  
cariche   infettanti   di   coxielle   anche   a   mesi   di   distanza   dal   parto.   In   caso   di   vento,   gli  
aerosol  possono  diffondersi  (e  quindi  essere  fonte  di  infezione)  in  un  raggio  superiore  ai  
15   km.   Ovviamente,   poi,   il   latte   delle   femmine   di   mammifero   infette   contiene   Coxiella  
burnetii   (e   questo   accade   per   settimane   o   mesi   dopo   il   parto);   tuttavia,   l’ingestione   di  
latte   contaminato   non   sembra   essere   il   principale   veicolo   di   infezione   per   l’uomo,  
laddove   invece   gli   aerosol   contaminati   rappresenterebbero   la   via   principale   di  
acquisizione  dell’infezione.    
   

La   trasmissione   interumana   è   molto   rara   ma   è   stata   documentata:   si   tratta   di  

trasmissione   materno-­‐fetale   al   momento   del   parto,   oppure   di   contatto   con   cadaveri  
umani   infetti   (es:   autopsie).   Le   trasfusioni   di   sangue   sono   in   grado   di   trasmettere  
l’infezione.  E’  suggerita  la  possibilità  della  trasmissione  per  via  sessuale  di  C.  burnetii.    

Da   quanto   detto,   possiamo   dedurre   che   le   categorie   professionali   maggiormente   a  

rischio  di  infezione  da  C.  burnetii  siano:  

- Macellai  
- Veterinari  
- Soggetti   esposti   per   ragioni   professionali   ad   animali,   in   particolari   animali  
neonati  e/o  prodotti  del  concepimento  di  mammiferi.  
 

Le   infezioni   da   C.   burnetii   si   verificano   in   tutto   il   mondo:   solo   l’Antartide   e   la   Nuova  

Zelanda   ne   sono   apparentemente   prive.   Quello   che   può   cambiare   a   seconda   dell’area  
geografica,   invece,   sono   l   e   forme   cliniche:   in   Canada,   per   esempio,   si   riscontra   quasi  
unicamente  la  polmonite,  mentre  a  Marsiglia  si  ha  una  netta  prevalenza  di  casi  di  epatite  
granulomatosa.   Questo   fatto   potrebbe   essere   spiegato   da   una   diversa   modalità   di  
acquisizione   dell’infezione,   per   cui   l’epatite   granulomatosa   prevale   laddove   C.   burnetii  

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venga   trasmessa   prevalentemente   attraverso   l’ingestione   di   latte   contaminato,   e   la  
polmonite,   invece,   dove   la   trasmissione   avvenga   soprattutto   mediante   l’inalazione   di  
aerosol   contaminati.   In   alcuni   Paesi,   Coxiella   burnetii   è   causa   di   ingenti   perdite  
economiche  per  l’industria  della  carne  bovina.    

2. Manifestazioni  cliniche    
 
La   febbre   Q   causa   due   sindromi   cliniche:   l’infezione   acuta   e   l’infezione   cronica.  
Probabilmente,   lo   sviluppo   o   meno   della   forma   cronica  dipende  prevalentemente  dalle  
caratteristiche   delle   risposte   immunitarie   dell’ospite,   più   che   dal   ceppo   infettante.   Si   è  
infatti   osservato   come   nei   pazienti   con   forma   acuta   di   febbre   Q   si   ritrovino   solo   pochi  
microrganismi   a   fronte   di   un’intensa   risposta   cellulare;   al   contrario,   nei   pazienti   con  
forma   cronica   si   assiste   alla   presenza   di   un   elevato   numero   di   batteri   con   una   debole  
risposta  immunitaria.    
 
Febbre  Q  acuta  
 
L’incubazione  della  febbre  Q  varia  tra  3-­30  giorni  (in  media,  20  giorni).  Nel  60%  dei  
pazienti,   l’infezione   è   completamente   asintomatica.   Nei   pazienti   sintomatici,   la  
presentazione  clinica  può  comprendere:  
 
- Sindrome  simil-­‐influenzale  
- Febbre  prolungata  (14%)  
- Polmonite  (20-­‐40%)  
- Epatite  (20-­‐40%)  
- Pericardite  (1%)  
- Miocardite  (1%)  
- Meningoencefalite  (2%)  
 
Si   possono   tuttavia   riconoscere   tre   quadri   clinici   principali   e   abbastanza   distinti  
riconducibili  alla  forma  acuta  di  febbre  Q:  
 

1. Sindrome  simil-­influenzale.  Tipicamente  ad  esordio  acuto,  con  febbre  elevata  

(fino   a   40°C)   accompagnata   da   intensa   cefalea   (caratteristicamente  
retrobulbare),   mialgie   di   grado   importante,   assenza   di   artralgie,   brividi,  
sudorazione  e  prostrazione  fisica.  La  febbre  si  esaurisce  nel  giro  di  5-­‐14  giorni.  
Può  essere  presente  diarrea.    
2. Polmonite.   Questa   forma   è   predominante   nel   Nord   America.   Si   tratta  
generalmente   di   un   quadro   pneumonico   sfumato,   con   rari   reperti   auscultatori  
significativi,   talvolta   persino   diagnosticata   casualmente   con   una   radiografia   del  
torace.   I   pazienti   presentano   una   tosse   secca   non   produttiva,   possono  accusare  
dispnea  e  dolore  toracico  di  origine  pleuritica.  Molto  raramente  si  può  osservare  
un  vero  e  proprio  quadro  di  ARDS.  La  tosse,  comunque,  si  osserva  in  più  del  50%  
dei   pazienti   con   febbre   Q   acuta.   All’RX   torace   i   reperti   sono   sovrapponibili   a  
quelli   che   si   trovano   in   altre   forme   pneumoniche,   ma   la   presenza   di   multiple  
opacità   nodulari   è   altamente   suggestiva   di   febbre   Q   in   contesti  
epidemiologici  particolari  (es:  allevatori).  
3. Epatite.   Questa   è   la   forma   prevalente   in   Europa.   Si   osserva   un   modesto  
incremento   delle   transaminasi   (in   genere   2-­‐3   volte   i   valori   normali),   talora  
associato   a   comparsa   di   anticorpi   anti-­‐muscolo   liscio   (ASMA),   anti-­‐fosfolipidi   o  
anti-­‐nucleo   (ANA).   L’ittero   è   molto   raro,   così   come   le   manifestazioni  
gastrointestinali   (es:   vomito,   nausea,   diarrea…).   Il   quadro   si   risolve   nel   giro   di   2-­‐
3  settimane.    

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Sicuramente,   la   febbre   accompagnata   da   intensa   cefalea   e   profonda   astenia  

rappresentano   i   riscontri   più   comuni   in   corso   di   febbre   Q   acuta:   queste   caratteristiche  
aspecifiche  ne  rendono  ovviamente  molto  difficoltoso  il  riconoscimento.    

Le   manifestazioni   neurologiche   sono   piuttosto   rare   ma   sono   riportate   con   insolita  

frequenza  in  alcune  casistiche:  si  tratta  quasi  sempre  di  meningoencefaliti,  meningiti  o  
encefaliti   vere   e   proprie,   ma   sono   state   descritte   anche   altre   manifestazioni,   più   rare,  
come  neuriti  ottiche,  sindromi  extrapiramidali,  sindrome  di  Guillain-­‐Barré,  SIADH.    

Manifestazioni   cutanee   si   osservano   in   una   certa   percentuale   di   pazienti:   si   tratta  

generalmente   di   rash   maculo-­‐papulari   privi   di   connotati   di   specificità.   Talvolta   si  
osserva  anche  eritema  nodoso.    

La   conta   dei   globuli   bianchi   è   normale;   si   osserva   spesso   trombocitopenia,   che   in   fase   di  
convalescenza  si  trasforma  in  trombocitosi  con  significato  reattivo.    

Altre  manifestazioni  rare  descritte  sono:  

- Epididimite  e/o  orchite  

- Priapismo  
- Sindrome  emolitico-­‐uremica  
- Anemia  emolitica  
- Linfoadenopatia  mediastinica  lymphoma-­‐like  
- Rottura  spontanea  della  milza  
- Pancreatite  
- Panniculite  mesenterica  
- Eritema  nodoso  
 

Talvolta,  alla  risoluzione  della  febbre  Q  acuta  fa  seguito  una  fase  prolungata  di  astenia,  
che  in  alcuni  casi  può  perdurare  anche  per  anni.      

Febbre  Q  cronica  

La   febbre   Q   cronica   è   una   possibile   conseguenza   della   forma   acuta:   essa   si   sviluppa   in  
meno  dell’1,5%  dei  pazienti  che  hanno  contratto  l’infezione,  e  interessa  principalmente  
soggetti  con  situazione  immunologica  particolare:  

- Pazienti  con  infezione  da  HIV  e  riduzione  dei  CD4+  

- Pazienti  trapiantati  in  terapia  immunosoppressiva.  
- Pazienti  ematologici,  come  conseguenza  della  malattia  di  base  e  delle  terapie  
- Pazienti  con  insufficienza  renale  cronica    
- Pazienti  con  patologia  valvolare  cardiaca  preesistente  
 

Per  la  definizione  di  febbre  Q  cronica  occorre  che  il  rapporto  infettivo  perduri  per  più  di  
6   mesi;   tuttavia,   i   pazienti   con   febbre   Q   cronica   possono   rimanere   asintomatici   o  
accusare   sintomi   vaghi   e   aspecifici   per   diversi   mesi,   o   addirittura   anni   dal   momento  
dell’infezione   acuta.   La   febbre   è   di   solito   assente   o   bassa.   La   manifestazione  
principale   della   febbre   Q   cronica   è   rappresentata   dall’endocardite.   Le   vegetazioni  
osservate  in  corso  di  febbre  Q  cronica  sono  spesso  di  piccole  dimensioni  e  assumono  la  
forma  di  noduli  valvolari  (sono  quindi  diverse  dalle  classiche  vegetazioni  osservabili  in  
corso  di  endocardite  batterica).  L’endocardite  da  Coxiella  burnetii  è  caratteristicamente  
un’endocardite  con  emocolture  negative:  pertanto,  occorre  un  forte  indice  di  sospetto  

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diagnostico   per   giungere   all’identificazione   della   malattia.   Rifacendosi   ai   criteri   Dukes  
per   la   diagnosi   di   endocardite   infettiva,   vediamo   che   la   Coxiella   è   citata   come   caso  
particolare.  Infatti,  per  la  diagnosi  di  endocardite  da  Coxiella,  sono  sufficienti:  

A. Una  singola  emocoltura  positiva  per  C.  burnetii  (dato  che,  normalmente,  tende  a  
dare  emocolture  negative).  
B. Un  titolo  IgG  anti-­fase  I  >1:800  
 

Si   tratta   quindi   dell’unica   forma   di   endocardite   batterica   in   cui   la   sierologia   rappresenta  

un  elemento  cruciale  per  la  diagnosi.  I  pazienti  con  endocardite  da  coxiella  hanno  spesso  
rash   cutanei   da   embolia   settica,   hanno   costantemente   epato-­‐splenomegalia   e   molto  
frequentemente   positività   del   fattore   reumatoide,   VES   e   PCR   elevate,   imponente  
ipergammaglobulinemia.   Altre   manifestazioni   cliniche   della   febbre   Q   cronica   possono  
essere   infezioni   endovascolari   (infezione   di   aneurismi,   protesi,   placche   ateromasiche,  
arteriti),   osteomieliti,   artriti   settiche,   epatite   cronica,   glomerulonefrite,   manifestazioni  
neurologiche  (mononeuriti,  neurite  ottica),  manifestazioni  polmonari.    

Febbre  Q  cronica  
Manifestazioni  principali   Endocardite  con  colture  negative  
Rash  cutaneo  inspiegato  
Epato-­‐splenomegalia  
Febbre  assente  o  di  grado  modesto  
 
Laboratorio   VES  elevata  
PCR  elevata  
Fattore  reumatoide  positivo  
Ipergammaglobulinemia  
ALT,  AST  elevate  
 
Microbiologia   Anti-­‐Fase  I  IgG:  >1:800  
Emocolture  raramente  positive  
PCR  su  materiale  bioptico  positiva    
 
Manifestazioni  rare   Infezioni  endovascolari    
Osteomielite  
Artrite  settica  
Spondilite  
Epatite  cronica  
Mononeurite  
Neurite  ottica  
 
 

Diagnosi  

In   teoria,   mediante   tecniche   di   shell-­‐vial   sarebbe   possibile   isolare   C.   burnetii   dal  

sovranatante   dei   campioni   ematici,   ma   questa   procedura   è   poco   usata   poiché   espone   gli  
operatori   ad   un   rischio   notevole   di   infezione.   La   PCR   può   essere   utilizzata   per  
evidenziare   il   DNA   batterico   in   campioni   bioptici   di   varia   natura.   La   sierologia   è  
comunque   lo   strumento   più   utilizzato,   e   generalmente   si   effettua   con  
immunofluorescenza   indiretta   o   test   immunoenzimatico.   L’immunofluorescenza  
indiretta  è  considerata  sensibile  e  specifica.  Nella  fase  cronica,  il  titolo  delle  IgG  anti-­‐fase  

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 I   è   molto   più   elevato   rispetto   a   quello   delle   anti-­‐fase   II:   un   titolo   di   IgG   anti-­‐fase   I  
superiore   a   1:800   consente   di   porre   diagnosi   di   febbre   Q   cronica.   Nella   febbre   Q  
acuta,   invece,   si   verifica   l’esatto   contrario.   Il   passaggio   dalla   fase   acuta   alla  
convalescenza  è  confermato  dalla  riduzione  di  4  volte  del  titolo  anticorpale  rispetto  
a  quello  osservato  in  fase  acuta:  

[anticorpi  fase  acuta]/[anticorpi  fase  convalescente]  =  4/1  

Terapia  

1. Febbre  Q  acuta  
 
La  terapia  della  febbre  Q  acuta  può  essere  praticata  con  doxiciclina  (100  mg  x  2,  per  
14   giorni).   Eventualmente,   anche   i   fluorochinoloni   sono   efficaci.   In   gravidanza,   è  
raccomandato  il  trattamento  con  cotrimossazolo  per  tutta  la  durata  della  gravidanza.    
 
2. Febbre  Q  cronica  
 
Il  trattamento  della  febbre  Q  cronica  deve  comprendere  almeno  due  antibiotici  attivi.  I  
regimi  più  comunemente  impiegati  sono:  
 
- Rifampicina  (300  mg/die)  +  Doxiciclina  (200  mg/die  in  due  dosi)  
- Rifampicina  (300  mg/die)  +  Ciprofloxacina  (1500  mg/die  in  due  dosi)  
- Doxiciclina  (200  mg/die)  +  Idrossiclorochina  (600  mg/die)  
 
La   durata   ottimale   della   terapia   è   ancora   da   definire;   generalmente   si   raccomanda   un  
trattamento   di   almeno   3   anni.   La   terapia   va   interrotta   solo   se   il   titolo   IgA   anti-­fase   I  
diventa  <1:50  e  quello  delle  IgG  anti-­fase  I  <1:200.    
Se  si  usa  il  regime  a  base  di  idrossiclorochina  e  doxiciclina,  la  terapia  può  essere  ridotta  
a   18   mesi,   fermo   restando   il   criterio   sierologico.   In   questo   caso,   però,   è   necessario  
monitorare  i  livelli  plasmatici  di  idrossiclorochina  in  modo  da  mantenere  le  concentrazioni  
terapeutiche.    
 

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11.  Brucellosi  
La   brucellosi   è   una   antropozoonosi,   una   malattia  
infettiva   febbrile   generalizzata,   a   decorso  
subacuto  o  cronico,  provocata  da  alcune  specie  di  
batteri   del   genere.   Un   tempo   chiamata   come  
febbre   ondulate   o   febbre   maltese,   la   brucellosi  
rappresenta   tuttoggi   una   malattia   ampiamente  
diffusa  in  tutto  il  mondo,  salvo  in  quei  paesi  in  cui  
è   stata   efficacemente   eradicata   dal   serbatoio  
animale.   Non   ha   manifestazioni   cliniche  
specifiche,   ma   in   genere   si   presenta   come   una  
sindrome   febbrile   a   classico   andamento  
ondulante,  eventualmente  associata  a  sudorazione  maleodorante  (odore  simile  all’urina  
di  topo).  

Agente  Eziologico  

Le   Brucelle   sono   coccobacilli   gram   negativi,   di   piccole   dimensioni,   non   mobili,  

intracellulari   facoltativi,   che   crescono   bene   in   ambiente   aerobio   o,   ancora   meglio,  
microaerofilo;  sono  batteri  molto  sensibili  alla  luce  del  sole,  alle  radiazioni  ionizzanti,  al  
calore,   ma   in   compenso   resistono   ottimamente   all’essiccamento   e   al   congelamento,  
cosicché   possono   essere   trasmesse   anche   tramite   aerosol.   Brucella   melitensis   è   il  
patogeno   principale   dell’uomo,   e   viene   trasmesso   generalmente   da   pecore,   capre   e  
cammelli,   attraverso   le   loro   carni   e   i   loro   prodotti.   B.   abortus   è   acquisita,   invece,   da  
bovini   e   bufali.   B.   suis   può   essere   acquisita   da   suini,   ma   anche   da   renne   e   caribù.  
Esistono   altri   cinque   tipi   di   Brucella,   tre   dei   quali   sono   noti   per   essere   patogeni   di  
mammiferi   marini,   ma   possibilmente   anche   umani.   Le   Brucellae,   inoltre,   possono  
infettare   i   laboratoristi   che   si   trovano   a   maneggiare   materiale   infetto.   Nel   formaggio  
molle  preparato  con  latte  infetto,  la  Brucella  resiste  fino  a  2  mesi;  nel  suolo  contaminato  
con   urina,   feci   o   materiale   organico,   resiste   fino   a   6   settimane.   Resiste   invece   fino   a   6  
mesi  nel  suolo  umido  o  nel  concime  liquido  tenuto  al  fresco.    

E’   importante   ricordare   che   le   brucelle,   negli   ospiti   naturali,   solitamente   causano  

un’infezione  cronica,  asintomatica  e  di  modesta  gravità  e  tendono  a  localizzarsi  a  livello  
degli  organi  riproduttivi  dell’animale,  comportando  tra  l’altro  un  aumento  del  rischio  di  
aborti  e  di  sterilità.  
 
Epidemiologia  e  trasmissione  

La  diffusione  della  Brucellosi  dipende  strettamente  dalla  prevalenza  dell’infezione  negli  

animali  d’allevamento.  Secondo  recenti  stime  l’incidenza  risulta  essere  di  circa  500000  
nuovi   casi   anno   ma   tali   dati,   sebbene   ufficiali,   verosimilmente   sottostimano   di   10-­‐20  
volte  l’incidenza  reale  della  brucellosi,  anche  nei  Paesi  occidentali.  Aree  geografiche  ad  
alta   endemia,   con   un’incidenza   superiore   ai   4000   casi   annui,   sono:   bacino   del  
Mediterraneo,  Asia  minore,  Golfo  Persico,  India,  Centro  e  Sud  America;  in  diversi  Paesi,  
quali   Australia,   Canada,   Cipro,   Bulgaria,   Giappone,   Gran   Bretagna,   Paesi   Scandinavi,  
invece,  è  stata  ottenuta  la  pressoché  completa  eradicazione  della  malattia  dal  serbatoio  
animale.   In   Europa   occidentale   e   negli   Stati   Uniti   si   è   avuta   una   notevole   riduzione   della  
forma   bovina.   La   brucellosi   sembra   tuttavia   essere   in   ripresa   in   Europa   orientale,   a  
causa  del  disfacimento  dei  sistemi  sanitari.  
   
Chi  contrae  la  brucellosi:  tipicamente,  i  soggetti  a  rischio   di   contrarre  la  malattia  sono  
quelli   con   esposizione   occupazionale,   come   allevatori,   contadini,   veterinari,   lavoratori  

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delle  macellerie  e  dei  caseifici,  e  i  familiari  di  tutte  queste  persone.  Sono  a  rischio  anche  i  
laboratoristi   dei   laboratori   microbiologici   e   i   viaggiatori   che   abbiano   occasione   di  
nutrirsi  di  cibi  infetti.    

Vie  di  trasmissione:  la  brucellosi  può  essere  trasmessa  per  via  enterale,  inalatoria  e  per  
contatto   diretto   con   cute   o   mucose;   comunque   la   trasmissione   attraverso   contatto  
interumano  e/o  tramite  emoderivati  è  estremamente  rara.  

Cibi   a   rischio.   I   cibi   più   frequentemente   incriminati   sono   il   latte   non   pastorizzato,   i  
formaggi   molli   ed   il   gelato;   la   carne   cruda   ed   il   midollo   osseo   possono,   in   alcuni   casi,  
essere   fonte   di   infezione.   Ugualmente   è   stata   segnalata   l’infezione   correlata   all’uso   di  
prodotti   cosmetici   infetti.   La   Brucella   può   essere   considerata   a   rischio   di   impiego   in  
campo  bioterroristico.    

Patogenesi  

La   presenza   delle   Brucelle   scatena   una   risposta   immunitaria   sia   cellulo-­‐mediata   che  
umorale,   con   gli   anticorpi   che   sono   in   grado   di   opsonizzare   le   Brucelle,   promuovendone  
la   clearance   e   la   fagocitosi,   senza   però   riuscire   ad   eradicare   efficacemente   l’infezione,  
tanto   che   i   batteri   possono   dare   avvio   ad   un’infezione   intracellulare   persistente.  
Comunque,   inizialmente   l’organismo   sviluppa   una   risposta   immunitaria   innata   con  
ingente  produzione  di  citochine,  tra  cui  TNFα  e  IL-­‐12;  questi  eventi  portano  al  montare  
di  una  risposta  di  tipo  TH1,  che  a  sua  volta  stimola  l’attivazione  ed  il  killing  ad  opera  dei  
macrofagi;   parallelamente,   TNFα   e   altre   citochine,   tra   cui   interferon   gamma,   attivano  
anche   una   risposta   mediata   dai   CTL   CD8+,   risultante   però   non   molto   efficace  
nell’eradicazione   dell’infezione   intracellulare.   La   diffusione   ematogena,   a   partire   dal  
focolaio   infettivo   primario,   può   portare   ad   un’infezione   disseminata   che   interessa  
virtualmente   qualsiasi   organo,   ma   soprattutto   il   sistema   reticoloendoteliale,   l’apparato  
osteomuscolare  e  genitourinario.    

Le  Brucellae  innescano  sia  una  risposta  flogistica  acuta  che  una  risposta  cronica,  simile  
ad   una   DTH,   che   può   anche   determinare   la   formazione   di   veri   e   propri   granulomi,   che  
possono   avere   o   meno   un   centro   caseoso.   Le   Brucellae,   tuttavia,   appaiono  
incredibilmente   resistenti   sia   al   killing   macrofagico   che   a   quello   operato   dai   fattori  
plasmatici,   come   il   complemento:   non   è   ben   noto   il   meccanismo   di   questa   grande  
adattabilità,  ma  si  ritiene  che  le  Brucellae  possiedano  sistemi  di  difesa  di  natura  proteica  
stabili   a   pH   acido,   e   che   siano   in   grado   di   eludere   altri   sistemi   plasmatici   mediante   la  
catena   O   del   lipopolisaccaride,   probabilmente   responsabile   anche   della   febbre   che   si  
osserva   in   corso   di   brucellosi;   sembra   inoltre   che   questi   batteri   siano   in   grado   di   inibire  
la  produzione  di  radicali  ossidanti  e  di  produrre  una  superossido  dismutasi.    
È   quindi   evidente   che   la   persistenza   dell’infezione   è   legata   principalmente   alla  
permanenza   della   Brucella   all’interno   delle   cellule   monocitarie,   senza   che   la   risposta  
cellulo-­‐mediata  sia  in  grado  di  eradicarla.  
 
Clinica  

Il  paziente  affetto  da  brucellosi  è  tipicamente  reduce  da  un  viaggio  in  zone  endemiche,  
dove   sia   entrato   in   contatto   con   animali,   abbia   consumato   formaggi   e   prodotti   caseari   in  
genere.  Può  anche  essere  un  veterinario,  o  un  lavoratore  nel  settore  dell’allevamento  e  
della  produzione  casearia,  oppure  un  familiare  di  uno  di  questi  soggetti.  

Dopo   un   periodo   di   incubazione   variabile   da   2   a   4   settimane   iniziano   in   genere   a  

comparire   un   insieme   di   segni   e   sintomi,   tra   i   quali   la   febbre   è   sicuramente   il   reperto  
più  significativo  (la  brucellosi  in  sostanza  è  la  febbre!):  la  febbre  da  brucellae  è  difficile  
da   distinguere   da   altre   forme   di   febbre,   soprattutto   nei   Paesi   endemici,   ma   è   tipico   un  

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 rialzo   febbrile   ondulante,   seguito  
da   un   periodo   di   apiressia   cui   fa  
seguito   una   nuova   recidiva   di  
febbre   ondulante;   spesso,   è   inoltre  
accompagnata   da   una  
sudorazione   profusa   e  
maleodorante,   oltre   che   da  
un’importante   sintomatologia  
dolorosa   muscolo-­‐scheletrica.  
Linfoadenopatie,  Epatomegalia  e  
Splenomegalia   sono   altri   reperti  
di   possibile   riscontro.   I   cosiddetti  
sintomi   costituzionali   sono  
importanti   e   frequenti:  i   pazienti   mostrano   profonda   prostrazione,   apatia,   anoressia,  
calo   ponderale   notevole,   mialgie   diffuse,   cefalea   e   brividi.   Si   possono   riconoscere  
tre  modelli  principali  di  brucellosi:  

-­‐ Malattia  febbrile  che  assomiglia  alla  febbre  tifoide,  ma  meno  grave.  
-­‐ Malattia   febbrile   accompagnata   dall’interessamento   di   un’articolazione,   in  
genere  ginocchio  o  caviglia.  
-­‐ Febbre  di  lunga  durata,  deperimento,  lombalgia,  difficoltà  nella  deambulazione.    

La   sindrome   febbrile   è   legata   soprattutto   alla   diffusione   sistemica   delle   brucellae,   con  
loro  localizzazione  a  livello  delle  componenti  del  SRE  e  conseguente  rilascio  massivo  di  
citochine;   se   la   patologia   va   avanti,   oltre   alla   febbre,   ai   sintomi   costituzionali   e  
all’eventuale   ingrossamento   di   fegato   e   milza,   è   possibile   riscontrare   un   insieme   di  
manifestazioni  riferibili  alla  localizzazione  d’organo  dei  batteri  (tutti  i  distretti  somato-­‐
viscerali  sono  potenzialmente  a  rischio!).  
 

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Dolore  muscoloscheletrico  ed  alterazioni  patologiche  a  carico  delle  ossa  degli  arti  
e   della   colonna   sono   molto   caratteristiche;   l’interessamento   osseo   può   presentarsi  
come  osteomielite  e/o  artrite  settica:  l’osteomielite  interessa  più  tipicamente  le  prime  
vertebre   lombari   o   le   ultime   toraciche;   l’artrite   settica   tende   ad   interessare   invece  
ginocchio,   caviglia,   gomito,   spalla   e   articolazione   sterno-­‐clavicolare.   La   spondiloartrite  
settica   può   far   sospettare   la   tubercolosi:   nel   caso   della   brucellosi,   però,   l’alterazione  
morfologica   del   corpo   vertebrale   si   verifica   solo   in   una   fase   molto   tardiva,   laddove   nella  
TBC   è,   invece,   un   fenomeno   precoce.   Gli   ascessi   dello   psoas,   frequenti   nella   TBC,   sono  
rari   nella   brucellosi.   Anche   la   spondilodiscite,   precoce   nella   TBC,   è   tardiva   nella  
brucellosi.  La  compressione  canalare,  frequente  nella  TBC,  è  rara  nella  brucellosi.    
L’interessamento   dell’apparato   respiratorio   può   presentarsi   con   tosse   secca,   ma   anche  
quadri  di  polmonite,  empiema  pleurico  ed  ascessi  polmonari.    

E’   possibile   riscontrare   epatosplenomegalia   (le   Brucellae   possono   causare   un   lieve  

screzio   epatico)   e   linfoadenopatia   generalizzata.   Quest’ultima   condizione   entra   in  
diagnosi  differenziale  con  le  possibili  cause  di  linfoadenopatia  acuta  febbrile:  infezione  
da  EBV,  CMV,  toxoplasmosi,  sindrome  retrovirale  acuta,  tularemia.      

Una   certa   percentuale   di   soggetti   di   sesso   maschile   presenta   una   orchiepididimite  

acuta,   che   deve   essere   distinta   da   quella   che   si   può   sviluppare   in   corso   di   parotite  
epidemica.   Possono   inoltre   svilupparsi   prostatite,   infezione   delle   vescichette   seminali,  
salpingite  e  pielonefrite.  Nelle  donne  vi  è  un  aumentato  rischio  di  perdita  del  feto.    

L’interessamento   neurologico   si   manifesta   spesso,   con   obnubilamento   del   sensorio   e  

sonnolenza,   in   genere   più   gravi   di   quanto   non   appaia.   Alcuni   pazienti   sviluppano   una  
meningite   a   liquor   limpido   con   pleiocitosi   linfocitica   che   mima   la   meningite  
tubercolare,  e  che  può  complicarsi  con  ascessi  cerebrali.  

Il   cuore   può   essere   interessato   con   una   endocardite   che   frequentemente   interessa   la  
valvola   aortica   e   che   complica   notevolmente   la   gestione   della   terapia.   A   volte,   si   può  
provare   ad   utilizzare   l’associazione   di   quattro   antibiotici   per   tentare   di   evitare   il   ricorso  
alla  chirurgia.  Si  può  verificare  embolizzazione  sistemica  con  formazione  di  ascessi  che  
interessano  con  particolare  frequenza  la  tiroide  e  la  ghiandola  mammaria.    

Diagnosi  

La  diagnosi  di  brucellosi  non  è  semplice.  Il  quadro  ematologico  è  spesso  aspecifico,  con  
innalzamento  degli  indici  di  flogosi  e  degli  indici  di  citolisi  epatica,  leucopenia,  anemia  
e,  talvolta,  trombocitopenia  e  un  aumento  del  D-­‐dimero.    

Con   il   solo   esame   del   liquor   è   molto   difficile   differenziare   una   meningite   in   corso   di   TBC  
da  una  forma  brucellare.    

L’esame  istologico  di  tessuti  infetti  può  dimostrare  la  presenza  di  granulomi  in  assenza  
di  bacilli  alcol-­‐acido  resistenti.    

La   diagnosi   di   certezza   si   ottiene   tramite   l’isolamento   delle   Brucelle   dal   sangue  

(emocolture   !   sensibilità   tra   il   15   e   il   70%),   dal   liquor   e   dal   liquido   sinoviale,   o   da  
biopsia   osteomidollare   (l’esecuzione   di   una   mielocoltura   è   essenziale   per   escludere  
eventuali   emopatie   entranti   in   diagnosi   differenziale   con   la   brucellosi).   Le   colture  
andrebbero   condotte   in   duplicato,   ovvero   in   aerobiosi   e   in   ambiente   arricchito   di   CO2.  
Possono  essere  necessarie  fino  a  sei  settimane  per  osservare  la  crescita  dei  batteri.    

La   PCR   non   è   ancora   usata   di   routine   ma   rappresenta   sicuramente   un   test   molto  

promettente,   in   quanto   rapido,   sensibile   e   altamente   specifico   nell’identificazione   del  
genoma  batterico  da  campioni  di  sangue  e  dal  liquor.    

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La   sierologia   rappresenta   lo   strumento   attualmente   più   importante.   Inizialmente  
compaiono   le   IgM   agglutinanti,   dopodiché   faranno   la   loro   comparsa   anche   IgG   ed   IgA.  
Mentre   il   dosaggio   degli   anticorpi   agglutinanti   può   negativizzarsi,   l’ELISA   rimane  
sempre  positivo.  In  quasi  tutti  i  centri,  comunque,  lo  standard  è  rappresentato  dal  test  di  
sieroagglutinazione   standard.   Sono   considerati   positivi,   in   aree   endemiche,   titoli   tra  
1:320   e   1:640,   mentre   nelle   aree   non   endemiche   il   cut-­‐off   è   un   titolo   di   1:160.   Per  
aumentare  la  sensibilità  del  test  viene  in  genere  richiesta  anche  la  ricerca  degli  anticorpi  
incompleti.  

Gli  esami  strumentali  posso  rivelarsi  

estremamente   utili   per   identificare  
le   localizzazioni   somta-­‐viscerali  
della   patologia   e   l’entità   degli  
eventuali  danni  sviluppati.  

Terapia  

La  terapia  è  complessa.  In  caso  di  complicanze  è  necessario  il  ricordo  alla  chirurgia,  per  
esempio  per  la  sostituzione  di  una  valvola  danneggiata  o  per  il  drenaggio  di  un  ascesso.  
La  terapia  antibiotica  rappresenta  comunque  il  caposaldo,  e  deve  essere  effettuata  con  
assoluta  aderenza  da  parte  del  paziente,  poiché  nei  casi  di  mancato  rispetto  delle  dosi  e  
della  posologia,  le  recidive  si  verificano  con  molta  facilità.  

I  regimi  possibili  sono  i  seguenti:  

-­‐ Gentamicina   (per   7   giorni)   +   Doxiciclina   (100   mg   bid   per   6   settimane).   In  

alternativa   alla   gentamicina   si   può   usare   la   streptomicina,   per   14-­‐21   giorni.  
Questo  regime  è  idoneo  per  i  casi  di  brucellosi  disseminata  senza  complicazioni  
focali.   Nei   casi   con   malattia   focale   è   necessario   continuare   la   terapia   con  
doxiciclina  per  almeno  3  mesi.    
-­‐ Gentamicina   (2   sett)   +   Cotrimossazolo   (160   mg   qid   per   6   sett.)   in   caso   di  
ipersensibilità  alle  tetracicline  e  nei  bambini.    
-­‐ Regime  standard  +  Ceftriaxone  per  le  forme  neurologiche.    
-­‐ Rifampicina  +  Doxiciclina  +  Gentamicina  (+  fluorochinolone  +  ceftriaxone)  
in  caso  di  endocardite.  

Le   recidive   possono   essere   trattate  

con   successo   con   uno   dei   regimi  
standard.    

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12.  Linfoadenopatie  acute  febbrili    
Questo  è  un  capitolo  di  notevole  importanza,  poiché  le  linfoadenopatie  acute  febbrili  di  
origine   infettiva   entrano   in   diagnosi   differenziale   con   diverse   patologie   importanti,  
soprattutto   di   tipo   linfoproliferativo   (Linfomi   di   Hodgkin,   Linfomi   non   Hodgkin   e   LLA   in  
particolare).   Per   quanto   riguarda   le   patologie   infettive,   sono   soprattutto   queste   tre   a  
dare  frequentemente  linfoadenopatia  acuta  febbrile:  

• Mononucleosi  infettiva  da  EBV  

• Mononucleosi  da  CMV  
• Toxoplasmosi  

Esistono  poi  altre  cause  infettive  meno  frequenti:  

• Sindrome  retrovirale  acuta  da  HIV  

• Rosolia    
• Brucellosi    
• Tularemia  
• Leishmaniosi  
• Malattia  di  Lyme  
 
1. Mononucleosi  infettiva  da  EBV  

Il   virus   di   Epstein-­‐Barr   e   un   virus   erpetico   che   appartiene   alla   sottofamiglia   delle  

gamma-­‐herpesvirinae.  È  associato  fortemente  anche  ad  alcune  neoplasie  come  il  linfoma  
di  Burkitt,  il  linfoma  di  Hodgkin  a  cellularità  mista,  il  carcinoma  rinofaringeo  anaplastico  
e,   nei   pazienti   immunodepressi   (tipicamente   HIV   positivi),   linfomi   cerebrali   primitivi   ed  
altri  non-­‐Hodgkin,  nonché  linfomi  di  Hodgkin,  malattie  linfoproliferative  e  leucoplachia  
orale.  

L’EBV   possiede   tre   importanti   antigeni   che   entrano   in   gioco   nella   diagnosi   sierologica:  
l’antigene   del   capside   virale   (VCA),   l’antigene   nucleare   (EBNA,   DNA   a   doppia   elica)   e  
l’early  antigen  (antigene  precoce).  

EBV  è  ubiquitario  ed  è  molto  frequente  nella  popolazione:  oltre  il  90%  della  popolazione  
adulta   possiede   gli   anticorpi   anti-­‐EBV,   ma   questo   non   significa   che   un’uguale  
percentuale   di   individui   contragga   la   mononucleosi   infettiva.   Infatti   molto   spesso   il  
contagio   avviene   in   età   pediatrica,   laddove   è   più   probabile   che   il   processo   infettivo  
decorra   in   modo   completamente   asintomatico.   La   trasmissione   avviene   in   genere  
attraverso   la   saliva,   quindi   con   la   condivisione   di   stoviglie,   giocattoli,   baci   (per   questo   la  
mononucleosi  è  tipicamente  una  patologia  dell’adolescente  o  del  giovane  adulto),  ecc…  

Patogenesi  

Il   virus   penetra   attraverso   l’orofaringe,   e   il   primo   target   virale   sono   le   cellule  

dell’epitelio  faringeo.  Il  virus,  però,  ha  un  particolare  tropismo  per  i  linfociti  B,  nei  quali  
stanzia  in  forma  latente  comportandone  l’immortalizzazione  e  l’attivazione  policlonale,  
con   ingente   produzione   di   immunoglobuline   (anticorpi   eterofili   in   particolare);  
parallelamente   si   assiste   anche   alla   disseminazione   del   virus   nelle   cellule   del   sistema  
reticolo   endoteliale   come   milza,   fegato,   midollo   osseo   e   linfonodi,   con   la   e,  
contemporaneamente,   alla   comparsa   dei   tipici   linfociti   T   attivati   (cellule   di   Downey   o  
virociti),   cellule   mononucleate   atipiche,   con   citoplasma   basofilo   e   nucleo   periferico  
polilobulato.   Le   lesioni   elementari   si   riscontrano   nei   linfonodi,   nella   milza,   nel   fegato,  
nelle   tonsille   e   persino   nel   SNC,   a   carico   del   quale   possiamo   riscontrare   una  
meningoencefalite  a  liquor  limpido  con  modica  infiltrazione  monocitaria.    

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Storia  Naturale  

L’incubazione   ha   una   durata   compresa   in   genere   tra   uno   e   due   mesi.   L’esordio   della  
malattia   è   in   genere   brusco,   con   febbre,   cefalea,   malessere,   artromialgie,   tosse   secca   e  
disturbi   gastrointestinali   come   nausea,   vomito,   diarrea.   Tipica   è   la   presenza   di   una  
faringotonsillite   con   essudato   biancastro   (pseudomembrane),   che   si   riscontra   in   quasi  
tutti   i   casi.   A   questo   si   accompagna   una   linfoadenopatia   generalizzata   e/o   nucale,  
ascellare,   inguinale,   sottomandibolare,   sottolinguale,   ma   soprattutto   è   tipica   quella  
laterocervicale.   I   linfonodi   sono   dolenti   e   dolorabili,   di   consistenza   teso-­‐elastica  e  mobili  
rispetto   ai   piani   sottostanti.   La   splenomegalia   si   osserva   in   circa   la   metà   dei   casi,   e  
l’organo  risulta  anche  di  consistenza  più  fragile,  facilmente  soggetto  alla  rottura  anche  in  
seguito   a   traumi   modesti.   L’epatomegalia   è   presente   in   una   minoranza   di   casi.   Può  
essere   presente   un   esantema,   tipicamente   rubeoliforme,   quindi   rosato,   maculopapulare,  
piano  o  solo  lievemente  rilevato,  in  parte  confluente  e  localizzato  soprattutto  sul  tronco  
e   sugli   arti.   Se   tale   esantema   è   più   intenso,   si   parla   allora   di   rash   morbilliforme   o  
scarlattiniforme,   e   questa   evenienza   è   molto   frequente   quando   si   somministra  
un’aminopenicillina   al   paziente   con   mononucleosi   (magari   perché   inizialmente   si  
sospetta   una   faringotonsillite   streptococcica):   deriva   da   una   reazione   antigene-­‐
anticorpo.  

Può   essere   presente   –   in   una   discreta   percentuale   di   casi   –   un   enantema,   che   assume  
l’aspetto  di  piccole  petecchie  sul  palato  duro.  

La   mononucleosi   è   una   malattia   autolimitante,   ma   il   decorso   può   essere   anche   molto  

prolungato  e  il  senso  di  astenia  e  malessere  può  durare  per  molti  mesi.  

Complicanze  

Bisogna  tenere  presente  la  possibilità  che  si  sviluppino  complicanze.  Una  di  queste  è  la  
forma   neurologica   della   mononucleosi   infettiva,   che   si   presenta   come   una  
meningoencefalite   a   liquor   limpido   o   come   una   Guillain-­‐Barré   (radiculo-­‐polineurite  
acuta   che   si   manifesta   con   paralisi   progressiva   degli   arti   ad   andamento   disto-­‐
prossimale),  o  anche  come  una  cerebellite.    

Possono   verificarsi   anche   complicanze   ematologiche   come   la   porpora,   l’aplasia  

midollare  e  l’anemia  emolitica  da  anticorpi  freddi  completi.  

La  rottura  splenica  è  un’eventualità  grave  e  potenzialmente  letale.  

Altre   complicanze   possono   essere   la   polmonite   interstiziale,   la   pericardite,   la  

miocardite,  l’orchite,  la  nefrite.    

Laboratorio  

• Leucocitosi   moderata   (20000-­‐25000   cellule/mm3)   con   linfomonocitosi   assoluta   e  

relativa   (>50%).   I   linfociti   atipici   in   circolo   possono   arrivare   al   30%   dei   linfociti  
totali.  
• Neutropenia  di  grado  lieve  
• Trombocitopenia  di  grado  lieve,  su  base  autoimmunitaria  
• Aumento  lieve  degli  indici  di  citolisi  epatica  
• Iperbilirubinemia  mista  

Diagnosi  

Il   primo   test   da   richiedere   è   il   mono-­test,   che   mette   in   evidenza   anticorpi   eterofili,  

cioè  anticorpi  che  agglutinano  eritrociti  di  montone  o  di  cavallo  ed  emolisine  che  lisano  

  131  
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eritrociti   di   bue.   Questo   test   ha   elevato   valore   predittivo   positivo   ma   minore   valore  
predittivo  negativo  perché  si  osservano  falsi  negativi  soprattutto  nelle  fasi  precoci  e  nei  
bambini.  

In   fase   acuta,   l’altro   test   standard   è   quello   delle   IgM   anti-­VCA   (le   IgG   raggiungono   il  
picco   in   3-­‐4   settimane).   Più   tardivamente,   in   genere   dopo   2-­‐3   mesi,   montano   gli  
anticorpi   anti-­‐EBNA.   La   ricerca   di   antigeni   precoci   non   si   è   rivelata   particolarmente  
utile,  con  la  PCR  che  viene  utilizzata  solo  in  casi  altamente  selezionati.    

Terapia  

La   terapia   è   solo   sintomatica.   Si   impiegano   FANS   e   analgesici   per   alleviare   le  

manifestazioni   infiammatorie   dolorose.   In   caso   di   coinvolgimento   importante   della  
faringe  (faringo-­‐tonsillite  essudativa  con  intensa  faringodinia  e  tumefazioni  ghiandolari  
voluminose),   tale   da   compromettere   potenzialmente   la   funzionalità   respiratoria,   si  
possono  impiegare  glucocorticoidi.  

2. Mononucleosi  da  CMV  

Il   CMV   è   un   virus   strettamente   imparentato   all’EBV   ed   appartiene   alla   sottofamiglia  

delle   β-­‐herpesvirinae.   Il   CMV   da’   spesso   infezioni   asintomatiche,   autolimitanti,   ma   nei  
pazienti   immunodepressi   si   può   avere   una   riattivazione   del   virus   latente   o   una  
reinfezione,   con   quadri   che   possono   essere   anche   di   estrema   gravità.   I   pazienti  
tipicamente  soggetti  a  queste  riattivazioni  sono  quelli  in  terapia  immunosoppressiva  e  i  
pazienti  HIV+  (soprattutto  quando  la  conta  dei  CD4+  scende  sotto  alle  100  unità,  allora  
l’infezione  da  CMV  è  praticamente  la  regola).    

Se   si   va   ad   effettuare   uno   studio   sierologico,   si   può   constatare   la   prevalenza   degli  

anticorpi   anti-­‐CMV   in   più   del   50%   della   popolazione   con   più   di   35   anni,   laddove  
l’infezione   da   CMV   viene   contratta   per   lo   più   nell’infanzia   e   decorre   in   modo  
asintomatico.    

Le  modalità  di  trasmissione  sono  svariate:  

• Forma  congenita  da  trasmissione  transplacentare  

• Forma  acquisita  del  neonato  trasmessa  durante  il  parto  o  tramite  l’allattamento  
• Forma  acquisita  tipica,  per  contatto  diretto  con  la  saliva  o  con  le  goccioline  di  flug  
• Forma  acquisita  per  via  sessuale  
• Trasfusione  
• Trapianto  (frequente  e  grave)  

La   forma   congenita   si   presenta   in   tutta   una   serie   di   anomalie,   come   calcificazioni  

cerebrali   congenite,   microcefalia,   alterazioni   oculari,   sordità;   sempre   nella   forma  
congenita,   vi   possono   essere   anche   lesioni   viscerali:   epatosplenomegalia,   ittero,  
sindrome  emorragica,  polmonite  interstiziale.  

Clinica  

Nell’ospite  immunocompetente  il  CMV  causa  una  sindrome  simil-­‐mononucleosica  (con  

gli   stessi   identici   sintomi   della   mononucleosi   infettiva   da   EBV),   ma   può   dare   anche  
carditi  (pericarditi  e  miocarditi),  epatite,  meningoencefalite  a  liquor  limpido,  porpora  e  
anemia.   Per   il   resto,   nel   bambino   e   nell’ospite   immunocompetente   è   comunissimo   che  
l’infezione  decorra  in  modo  del  tutto  asintomatico.    

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 Nell’ospite   immunodepresso,   tipicamente   osserviamo   esofagite,   colite,   corioretinite   e  
la  polmonite  interstiziale,  quest’ultima  più  resistente  al  trattamento  specifico  antivirale.  
Questo  è  tipicamente  il  caso  del  paziente  trapiantato  e  del  paziente  con  AIDS  conclamata  
(<100   CD4+);   in   quest’ultimo   caso,   quando   viene   accertata   la   condizione   di   AIDS  
conclamata,   si   intraprende   subito   la   terapia   profilattica   per   l’infezione   da   CMV   (e   altre  
infezioni  tipiche  del  paziente  immunocompromesso).  

Diagnosi  

La  sierologia  è  poco  utile  nel  paziente  immunodepresso  e  si  applica  solo  alla  diagnostica  
dell’infezione   acuta   (IgM   positive)   nel   paziente   immunocompetente.   Nel   paziente  
immunocompromesso   abbiamo   sempre   una   sierologia   standard,   con   IgM   negative   ed  
IgG   positive.   In   questo   caso   possiamo   ricercare   gli   antigeni   virali   (es:   p65),   oppure  
possiamo   tentare   l’isolamento   del   virus   in   coltura   da   liquidi   biologici   (sangue,   urine,  
saliva  e  BAL).  Oggi,  però,  si  effettua  soprattutto  la  ricerca  del  DNA  con  PCR  su  sangue  o  
liquor.  Un’altra  possibilità,  usata  quando  ancora  le  metodiche  di  biologia  molecolare  non  
erano  disponibili,  è  l’esame  istolopatologico  con  la  dimostrazione  dei  classici  inclusi  ad  
occhio  di  civetta  (alterazione  citologica  indotta  direttamente  dall’invasione  tissutale  del  
virus).  

Terapia  

Nel  paziente  immunocompetente  non  si  effettua  alcuna  terapia.    

Nel  paziente  immunocompromesso  si  utilizzano  molecole  specifiche  come  gangiclovir  e  

foscarnet,  quest’ultimo  attivo  anche  contro  i  virus  herpetici  classici.  La  retinite  da  CMV  si  
tratta  con  il  cidofovir,  che  penetra  bene  al  livello  dell’occhio.  

La  profilassi  si  effettua  mediante  l’infusione  di  immunoglobuline,  soprattutto  in  ambito  
trapiantologico.  

3. Toxoplasmosi  

E’   una   patologia   protozoaria   causata   dal   toxoplasma   gondii,   ed   è   molto   più   diffusa   di  
quanto   non   si   creda,   dal   momento   che   più   di   metà   della   popolazione   adulta   possiede  
anticorpi   contro   il   toxoplasma  
gondii;   quest’ultimo   è   un  
protozoo   della   classe   degli  
sporozoa,   sottoclasse   coccidia.  
L’ospite   definitivo,   ovvero   il  
reservoir,   è   rappresentato   dal  
gatto,  tant’è  che  si  dice  che  dove  
!"#$%& non   ci   sono   gatti   non   ci   sia  
'"%$%("#%& neanche  la  toxoplasmosi.    

)"&& Le   forme   che   il   toxoplasma   può  

assumere  sono  tre:  
!"#$%&''
• Trofozoite  o  tachizoite  
• Cisti   tissutale   (soprattutto  
nei  tessuti  muscolari  striati  e  
nel  SNC)  
• Oocisti   (espulsa   con   le   feci  
del  gatto)  

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Da   un   punto   di   vista   epidemiologico,   ha   una   prevalenza   che   aumenta   all’aumentare  

dell’età,   almeno   dal   punto   di   vista   sierologico.   È   meno   diffusa   in   aree   fredde,   o   molto  
calde  e  aride  e  così  pure  ad  alte  altitudini,  in  linea  con  le  necessità  di  sopravvivenza  del  
toxoplasma.    

L’uomo   può   infettarsi   con   le   cisti   tissutali   e   con   le   oocisti.   Le   oocisti   sono   fonte   di  
infezione  in  ambito  casalingo,  poiché  espulse  con  le  feci  dei  gatti.  Le  cisti  tissutali,  invece,  
possono   essere   ingerite   con   la   carne   di   animali   che   si   erano   infettati   e   presentavano  
queste   strutture   a   localizzazione   muscolare.   È   possibile   anche   la   trasmissione  
transplacentare,  nonché  attraverso  trasfusione  e  trapianto  d’organo.  

Storia  Naturale  

Nel  paziente  immunocompetente  l’infezione  è  asintomatica  nella  maggior  parte  dei  casi  
(90%),   oppure   può   dar   luogo   ad   una   sindrome   di   tipo   simil-­‐mononucleosico   piuttosto  
blanda,   caratterizzata   da   linfoadenopatia   superficiale   (tipicamente   laterocervicale),  
febbricola,  astenia,  anoressia,  faringodinia,  sudorazione  notturna.  Raramente  possiamo  
avere  la  corioretinite  (che  viene  oggi  ritenuta  la  manifestazione  tardiva  di  un’infezione  
congenita   da   toxoplasma).   Altre   possibilità   sono   la   meningoencefalite   –   rara  
nell’immunocompetente,   la   cardite,   la   polmonite   interstiziale   e   l’epatite.  
Nell’immunocompromesso   si   hanno   tipicamente   riattivazioni   di   forme   latenti:   si   tratta  
di   un   quadro   clinico   molto   grave   con   coinvolgimento   multiorgano   (polmone,   cuore,  
fegato,  SNC).    

!"#$%"&'#()$*"+,)&+-.!+/ 0 Il   vero   problema  

dell’interessamento   del   SNC   non   è  
tanto   lo   sviluppo   di   una   forma   di  
Meningoencefalite   quanto   la  
formazione   di   uno   o   più   lesioni  
(cisti)   occupanti   spazio:   alla  
risonanza   magnetica   le   lesioni   si  
presentano   in   genere   con   un  
classico   aspetto   ad   anello   periferico  
chiaro  con  centro  più  scuro.  
In   questo   caso   la   biopsia  
stereotassica   non   è   indicata   come  
esame   di   prima   linea:   per  
differenziare   la   lesione   da  
toxoplasmosi   da   un   linfoma  
cerebrale   non   hodgkin   primitivo,  
inizialmente,  si  tratta  il  paziente  per  1-­‐2  settimane  con  cotrimossazolo;  se  dopo  un  po’  
che  trattiamo  il  paziente,  la  lesione  non  mostra  segnali  di  regressione,  sale  la  probabilità  
di  essere  di  fronte  ad  un  linfoma.  
 
Diagnosi  

Nell’immunocompetente   ci   si   basa   sulla   sierologia:   in   caso   di   IgM   positive,   si   è   fatta   la  

diagnosi  di  infezione  acuta.  

Nell’immunocompromesso,   invece,   questo   non   serve   e   dobbiamo   andare   a   ricercare   il  

genoma   tramite   PCR   oppure   possiamo   isolare   il   parassita   dal   liquor   o   dimostrare   la  
presenza  di  cisti  nei  tessuti.  

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Terapia    

Nell’immunocompetente   non   si   effettua   normalmente   alcuna   terapia   specifica,   ma   si  

impiegano   antipiretici.   In   alcuni   casi   si   può   ricorrere   al   cotrimossazolo,   che   ha   anche  
attività  antiprotozoaria  ed  antifungina.  Si  tratta  anche  l’infezione  in  gravidanza.  

La  corioretinite  va  sempre  trattata,  e  si  usa  l’associazione  sulfadiazina/pirimetamina  (1-­‐

2  settimane,  fino  alla  risoluzione  dei  sintomi),  associando  la  somministrazione  di  acido  
folinico  per  prevenire  l’anemia  megaloblastica.  

La  toxoplasmosi  cerebrale  si  affronta  con  il  cotrimossazolo,  poiché  la  pirimetamina  non  
passa   in   modo   soddisfacente   la   barriera   ematoencefalica.   Un’alternativa   può   essere  
l’associazione   pirimetamina/clindamicina   o   azitromicina   o   claritromicina   o   dapsone,  
sempre  con  acido  folinico.  

Il   paziente   immunocompromesso   necessita   sempre   di   un   trattamento   specifico  

(soprattutto  quando  le  manifestazioni  sono  a  carico  del  SNC)  e  di  un  regime  soppressivo  
al  termine  della  terapia  per  la  fase  acuta.  

Profilassi  

Donne  gravide  non  immunizzate  !  Astenersi  dal  consumo  di  carni  crude  o  poco  cotte.  
Congelare  semmai  i  prodotti  a  -­‐20°C  perché  questo  uccide  le  cisti.  Lavarsi  le  mani  dopo  il  
contatto   con   carni   crude.   Evitare   il   contatto   con   i   gatti   e   usare   guanti   qualora   si   facciano  
lavori  di  giardinaggio.  Evitare  il  latte  non  pastorizzato.  Lavare  bene  e  sbucciare  la  frutta  
e  la  verdura.  Curare  molto  l’igiene  del  gatto  in  casa.    

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La  chemioprofilassi  si  fa  nei  pazienti  HIV+  con  conta  dei  CD4+  inferiore  ai  100/mm3    e  
nei   pazienti   trapiantati   da   donatore   positivo.   Si   effettua   con   immunoglobuline  
antitoxoplasma.  

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13.  Infezioni  in  gravidanza  
Il   riscontro   di   una   condizione   infettiva   in   corso   di   gravidanza   rappresenta   oggi   un  
problema  clinico  piuttosto  frequente  e  che  va  attentamente  valutato.    
Quando   una   donna   contrae   un’infezione   durante   la   gravidanza   la   prima   domanda   da  
porsi  è  relativa  alla  datazione  dell'evento  infettivo:  quando  è  avvenuta  l’infezione?  Le  
conseguenze  possono  essere,  infatti,  molto  diverse  a  seconda  dell'epoca  gestazionale:  le  
infezioni   acquisite   nel   primo   trimestre,   ad   esempio,   possono   dare   problemi   clinici  
particolarmente   gravi   come   aborto   o   malformazioni.   Oggigiorno   è   possibile   stimare  
(grossolanamente)  l'epoca  in  cui  è  avvenuto  il  contatto  con  l’agente  infettivo  mediante  la  
ricerca  degli  anticorpi  materni:  le  IgM  sono  le  prime  che  si  sviluppano  dopo  un  evento  
infettivo,   e   indicano   quindi   un   contatto   recente,   mentre   le   IgG   sono   gli   anticorpi   che   si  
sviluppano  più  tardi  ed  indicano  un  contatto  passato.    In  generale:  
 
IgM   IgG      
-­‐   -­‐   nessun  contatto  
+   -­‐   infezione  recente  
+   +   infezione  recente  
-­‐   +   immunità  (infezione  passata)  
 
Un  test  aggiuntivo  è  il  test  di  avidità,  cioè  un  test  che  valuta  con  quanta  affinità  si  lega  
l'anticorpo   al   suo   antigene:   un'avidità   alta   è   indicativa   di   infezione   passata,   cioè   il  
sistema   immunitario   si   è   "allenato"   a   riconoscere   il   suo   antigene   e   quindi   l'affinità   di  
legame  è  più  alta;  viceversa,  una  avidità  bassa  è  indicativa  di  infezione  recente.    
Quando   la   madre   contrae   un’infezione   non   è   detto   che   questa   venga   trasmessa   al   feto:  
infatti,   solamente   in   una   minoranza   di   casi   il   microrganismo   (virus,   batterio   o   parassita)  
riesce   ad   attraversare   la   placenta   ed   ad   essere   trasmesso   al   feto.   Uno   dei   test   disponibili  
per   verificare   se   l’infezione   è   stata   trasmessa   al   feto   è   l’amniocentesi:   sul   liquido  
amniotico,   infatti,   possiamo   eseguire   la   ricerca   del   DNA   del   microrganismo   con  
metodiche   ultrasensibili,   quali   la   PCR.   L’amniocentesi   deve   essere   eseguita   a   precise  
epoche   gestazionali   a   seconda   del   microrganismo   interessato   e   a   seconda   di   quanto  
tempo  è  passato  dall’inizio  dell’infezione.    
Anche   in   caso   di   positività   al   test,   comunque,   non   bisogna   allarmarsi,   in   quanto   non  
necessariamente   ci   sono/saranno   conseguenze   sul   feto.   Per   individuare   eventuali  
problemi  è  però  importante  eseguire  uno  o  più  controlli  ecografici  di  secondo  livello  
per   lo   studio   dell'anatomia   fetale,   per   evidenziare   eventuali   malformazioni   connesse  
all'infezione  stessa  o  la  presenza  di  ritardo  di  crescita  intrauterino.  Tuttavia,  anche  nei  
casi   in   cui   il   quadro   ecografico   risulta   nella   norma,   non   si   può   comunque   escludere   al  
100%   che   non   ci   siano   poi   problemi   nel   neonato:   alcuni   tipi   di   problemi,   come   ad  
esempio   infezioni   della   retina   da   parte   di   certi   microrganismi   quali   il   toxoplasma   o   la  
sordità   da   parte   del   citomegalovirus   non   danno   alcun   segno   all'ecografia,   ma   possono  
essere  causa  importante  di  patologia  nel  neonato.  
 
Trasmissione  agente  infettivo  
 
Numerosi   agenti   infettivi   di   natura   batterica   (Treponema   Pallidum,   Mycobacterium  
Tubercolosis),   virale   (virus   della   Rosolia,   CMV,   EBV,   Parvovirus   B19,   HIV,   HBV,   virus  
Coxsackie)   e   parassitaria   (Toxoplasma)   riconoscono   nella   via   di   trasmissione   verticale  
una   possibile   via   di   passaggio   dell’infezione:   sebbene   la   placenta   rappresenti   una  
barriera   estremamente   efficace   nei   confronti   di   molte   specie   infettive,   esistono,  
sfortunatamente,   tutta   una   serie   di   agenti   patogeni   (vedi   sopra)   in   grado   di   superarla  
grazie   alla   capacità   di   replicarsi   all’interno   di   essa;   il   feto,   inoltre,   potrebbe   essere  

  136  
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paragonato   ad   una   sorta   di   “terreno   colturale   arricchito   e   senza   difese”,   quindi   un  
bersaglio  ideale  per  l’instaurazione  del  rapporto  infettivo.    
Schematicamente,   è   possibile   suddividere   le   infezioni   a   trasmissione   madre-­‐figlio/a   in  
infezioni   pre-­natali   (di   pertinenza   primariamente   infettivologica),   perinatali   e   post-­
natali  (di  pertinenza  primariamente  pediatrica).  
 
Fattori  di  rischio  
 
Madre   Feto   Generici  
Giovane  età   Età  di  gestazione   Epidemia/Endemia  
Infezione   Basso  peso  alla  nascita   Posizione  geografica  
primaria/attività   della  
malattia  
Promiscuità  sessuale   Anossia  fetale   Stagionalità  
Trasfusione  emoderivati     Fattori   Ostetrici   (parto  
prematuro,   rottura  
prolungata   delle  
membrane,   parto  
traumatico,  ecc)  
Concomitanza  di  infezioni      
Lavori   a   rischio   (ad      
esempio   il   personale  
sanitario)  
 
Diversi   agenti   patogeni,   quali   alcune   specie   di   batteri   e   di   virus   in   particolare   (come  
l’HSV,   il   CMV   o   il   mycobacterium   tubercolosis),   sono   in   grado   di   permanere   in   fase   di  
quiescenza   all’interno   del   nostro   organismo   e,   in   particolari   condizioni,   possono  
riattivarsi,   con   conseguenze   più   o   meno   importanti;   il   vero   rischio   per   il   feto,   tuttavia,  
non  sono  tanto  le  riattivazioni  quanto  le  infezioni  primarie:  si  parla  di  infezione  primaria  
quando   una   donna   sieronegativa   contrae   l’infezione   durante   le   prime   20   settimane   di  
gravidanza.  
 
Possibili  sequele  delle  infezioni  pre-­‐natali  (quelle  che  tratteremo)  
 
• Morte  embrione  
• Aborto  
• Nascita  feto  morto  
• Malformazioni  congenite  
• Prematurità  
• Ritardo  di  crescita  intrauterino  
• Malattia  acuta  neonatale  
• Infezione   asintomatica   alla   nascita   ma   che   persiste   nel   post-­‐natale   con   sequele  
tardive   (vedi   ad   esempio   la   sordità   per   il   CMV   e   il   virus   della   Rosolia   o   il   ritardo  
mentale  per  quanto  riguarda  l’infezione  da  HSV)  
• Bambino  normale  senza  sequele  
 
Le  sequele  tardive,  derivanti  dalla  continua  replicazione  dell’agente  patogeno  a  livello  di  
determinati   tessuti   con   danno   progressivo   agli   organi   interessati,   rappresentano  
sicuramente  motivo  di  grande  preoccupazione  in  quanto  possono  limitare  notevolmente  
la  funzionalità  e  la  futura  qualità  di  vita  del  nascituro.    
 
 
 

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1)  Infezione  da  CMV  in  gravidanza  
 
Come   è   stato   riportato   precedentemente,   nel   capitolo   sulle   Linfoadenopatie   acute  
febbrili,   il   citomegalovirus   rappresenta   oggi   un   virus   di   frequente   riscontro   tra   la  
popolazione  adulta:  si  calcola,  infatti,  che  circa  il  50-­‐60%  degli  adulti  (al  di  sopra  dei  35  
anni   di   età)   presenti   nel   sangue   anticorpi   specifici   anti-­‐CMV,   reperto   indicante  
l’avvenuto  contatto  in  passato  con  il  virus.    
Sebbene   la   trasmissione   di   tale   agente   infettivo   avvenga,   in   genere,   per   contatto  
interumano   diretto   mediante   secrezioni/fluidi   biologici,   un   problema   sempre   più  
rilevante,   e   di   frequente   riscontro,   è   rappresentato   dalla   malattia   congenita   da  
trasmissione  transplacentare.  Tale  via  di  trasmissione  è  favorita  da  una  serie  di  fattori,  
fra   i   quali   l’eliminazione   prolungata   del   virus   con   le   secrezioni,   l’asintomaticità  
dell’infezione   (nel   paziente   immunocompetente)   e   la   minore   competenza   immunitaria  
della   donna   in   gravidanza   e   può   conseguire   a   due   “condizioni   di   rischio”   principali:  
l’infezione  primaria  (ricorda,  si  parla  di  infezione  primaria  se  una  donna  sieronegativa  
contrae  l’infezione  nelle  prime  20  settimane  di  gravidanza)  o  la  riattivazione  del  virus.    
Nei   casi   di   prima   infezione  
(il  reale  problema,  a  cui  fare  
particolare   attenzione!)   il  
virus   attraversa   la   placenta  
nel   40%   dei   casi:   il   15-­‐20%  
di   questi   sono   casi   cosiddetti  
sintomatici,  caratterizzati,  da  
una   parte,   dalla   possibile  
manifestazione   di   segni  
neurologici,   porpora,  
difficoltà   respiratorie,  
epatosplenomegalia   e/o  
ittero   franco   e,   dall’altra,   da  
elevata   mortalità   perinatale  
(intorno   al   30   %);   la  
porzione   più   consistente   dei  
pazienti   (85-­‐90%),   invece,    
si   presenta   pressoché  
asintomatica   alla   nascita   e,   sebbene   la   stragrande   maggioranza   avrà   uno   sviluppo  
assolutamente   normale,   un   5-­‐15%   dei   soggetti   potrà   sviluppare,   col   tempo,   una   o   più  
temibili   complicanze   tardive,   quali   ad   esempio   corioretinite,   ipoacusia   bilaterale   e  
ritardo  mentale  di  vario  grado.  
Nel   caso   di   riattivazioni/reinfezioni   la   trasmissione   verticale   del   virus   si   traduce   in  
un’infezione  congenita  solo  nel  1-­‐1,9%  dei  casi  e  ancor  più  raramente  esita  in  un  danno  
fetale;   un   rischio   quindi   decisamente   più   contenuto   rispetto   a   quello   corso   in   caso   di  
infezione  primaria.    
 
La  trasmissione  verticale  del  virus,  contrariamente  a  ciò  che  avviene  per  gli  altri  agenti  
virali,   presenta   la   stessa   frequenza,   la   stessa   possibilità   di   passaggio   durante   l’intero  
periodo   della   gravidanza   (questo   per   la   capacità   del   CMV   di   replicarsi   attivamente  
all’interno  della  placenta);  diverso  è  il  discorso  relativo  al  rischio  di  sviluppo  di  sequele  
tardive   clinicamente   significative,   che   è   invece   massimale   se   l’infezione   primaria   e   la  
seguente  trasmissione  madre-­‐figlio  si  verificano  nelle  prime  27  settimane,  in  ragione  di  
delicati  processi  embriogenetici  che  si  verificano  in  questa  fase.    
E’   stato   accertato   che,   accanto   ad   un’età   materna   al   di   sotto   dei   24   anni   e   ad   un  
eventuale  ritardo  di  maturazione  (oltre  ai  fattori  precedentemente  enunciati),  un  fattore  
di   rischio   molto   importante   per   lo   sviluppo   dell’infezione   congenita   è   rappresentato  
dalla   produzione   di   una   robusta   attività   anticorpale   nei   confronti   dell’agente   infettivo;  

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questo   fatto,   che   può   apparire   paradossale,   deriva   dal   riscontro   di   un   più   alto   titolo  
anticorpale  in  donne  che  producono  minori  quantità  di  anticorpi  neutralizzanti.    
 
Diagnosi    
 
La   clinica   non   ci   aiuta   particolarmente;   gli   unici   riscontri   che,   semmai,   possiamo  
osservare  sono  una  leggera  elevazione  delle  transaminasi  e  una  linfocitosi  (atipica).    
E’   possibile   effettuare,   su   sangue   e   urine,   la   ricerca   diretta   del   virus,   tenendo   però  
conto  che  viremia  e  viruria  rappresentano,  in  questo  frangente,  fenomeni  spesso  fugaci,  
di   difficile   rilevazione;   in   altre   parole,   se   le   indagini   si   rivelano   positive,   gli   indici   sono  
sicuri,   ma   se   il   risultato   è   la   negatività   (maggior   parte   dei   casi),   non   possiamo  
assolutamente  stare  tranquilli.    
[piccolo  inciso:  un  virus  nella  donna  gravida  (immunotollerante)  non  si  comporta  come  
in   un   soggetto   “normale”:   continua   infatti   a   replicarsi   per   tutta   la   gravidanza,   fino   al  
parto.   Nonostante   ciò   la   viremia   è   estremamente   fugace   (limitata   a   30-­‐40   giorni)   e  
quindi   la   ricerca   diretta   del   virus   risulta   oggi   essere   in   secondo   piano   rispetto  
all’indagine  sierologica]  
La  nostra  unica  vera  arma  è,  quindi,  la  sierologia.  In  particolare:  
-­‐ Titolo   IgM   (presenti   nel   100%   dei   casi   d’infezione   primaria   e   “solo”   nel   70%  
delle   riattivazioni.   Persistono   fino   a   6-­‐9   mesi   dopo   l’esaurimento   della   fase  
attiva.  Possibili  false  positività    
-­‐ Titolo  IgG  
-­‐ Avidità  IgG  
Il   grado   di   avidità   correla  
con   il   tempo   trascorso  
dall’infezione:   se   abbiamo  
bassa   avidità,   l’infezione   è  
recente,   ma   se   l’avidità   è  
alta,   l’infezione   acuta   data  
probabilmente   circa   18-­‐20  
settimane   addietro   (un’alta  
avidità   nel   primo   trimestre   è  
tranquillizzante!).    
Per  esempio,  se  riscontriamo  
un   titolo   elevato   di   IgM,  
potremmo   sospettare   una  
nuova   infezione   in   corso;   se  
però   l’avidità   delle   IgG   è  
elevata,   significa   molto  
probabilmente   che   siamo   di  
fronte   ad   una   riattivazione  
di   un’infezione   latente,   con   repertorio   anticorpale   già   maturato,   oppure   ad   una   nuova  
infezione   distante   più   di   sei   mesi.   In   generale,   quindi,   un’avidità   elevata   delle   IgG   nei  
primi  3  mesi  di  gravidanza  ci  mette  al  sicuro.    
 
Se   la   sierologia   giustifica   il   sospetto   di   un’infezione   da   CMV   contratta   dopo   il  
concepimento,   dobbiamo   decidere   se   fare   o   meno   l’amniocentesi   (diagnosi   fetale).  
Inizialmente   può   essere   prudente   inviare   la   donna   a   fare   un’ecografia   per   verificare  
eventuali  anomalie  macroscopiche,  evidenti,  tenendo  conto  però  che  solo  il  30-­‐50%  dei  
feti  infetti  presentano  malformazioni/anomalie  evidenziabili  con  tale  metodica,  come  ad  
esempio   difetti   di   crescita,   idrope,   microcefalia,   ventricolomegalia,   calcificazioni  
periventricolari   o   epatiche;   non   si   possono   quindi   escludere   con   certezza   problemi  
(futuri  o  già  presenti)  neurologici,  oculari  o  uditivi.    

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L’amniocentesi,   nonostante   sia   un   esame   invasivo   con   rischio   non   trascurabile   di  
complicazioni   (tra   le   quali   anche   l’aborto),   è   l’unico   esame   che   ci   può   dare   veramente  la  
certezza.   Considerando   che   esistono   tempi   legali   per   un   eventuale   aborto   (in   Italia   è  
concesso   entro   la   ventiquattresima   settimana),   dobbiamo   muoverci   rapidamente,  
avendo  comunque  l’accortezza  di  agire  all’interno  di  una  finestra  temporale  ben  precisa:  
l’amniocentesi,  infatti,  non  va  mai  eseguita  prima  della  21esima  settimana,  in  quanto  
il   feto,   in   genere,   inizia   a   urinare   non   prima   della   20°   settimana   (infettando   così   il  
liquido   amniotico   con   la   sua   urina);   se   l’amniocentesi   venisse   fatta   prima   di   questo  
preciso  dato  temporale,  rischieremmo  di  sottoporre  madre  e  feto  ad  una  relativamente  
rischiosa   manovra   invasiva   con   una   scarsa   probabilità   di   riscontrare   l’effettiva   presenza  
dell’agente   virale   nel   liquido   amniotico   (in   altre   parole,   un   esame   non   solo   inutile,   ma  
anche  potenzialmente  dannoso!).    
Per  la  ricerca  diretta  del  
!"#$%&'()*'*)+', virus   su   liquido  
-./$012'*)+'$$$$$3../$41)$51*)$060$)051**'*) oggi   più   indicata   è   amniotico,   la   tecnica  

7./$869)*)+'$$$$$$!"#$%&'0*)*'*)+' sicuramente   la   PCR,  

metodica   che   richiede  
tuttavia   un’attenta  
interpretazione:   una  
!"#$%&'0*)*'*)+', bassa   carica   virale  
:$3.7 210;<($$$$$='99'$8>6='=)()*? 4)$)051@)601 difficilmente   è  
espressione  
A3.7 210;<($$$$$'(*'$8>6='=)()*? 4)$)051@)601
dell’avvenuta   infezione  
:3.B$210;<($$$$$$CD/$4)$8>6='=)()*? 4)$'9910@'$4) fetale,   ma   può   piuttosto  
dipendere   dalla  
9120)$E()0)E)$'(('$0'9E)*'
contaminazione   ad  
A3.B$210;<($$$$$$CF/$4)$8>6='=)()*? 4)$9120)$$$$$$$$$$$$ opera   del   sangue  
E()0)E)$'(('$0'9E)*' materno.  
 
Prevenzione  e  terapia  
 
Innanzitutto   un   imperativo:   non   somministrare   il   Ganciclovir   in   gravidanza,   in  
quanto  numerosi  studi  hanno  dimostrato  effetti  tossici  e  mutageni  sul  feto.    

 
 
 
 
 

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2)  Toxoplasmosi  in  gravidanza  
 
La  sierologia  della  toxoplasmosi  in  gravidanza  può  essere  di  difficile  interpretazione.  Il  
problema   principale   relativo   al   Toxoplasma   gondii   è   che,   oltre   ad   avere   uno   spiccato  
tropismo   per   il   tessuto   muscolare   e   per   il   sistema   nervoso   centrale,   può   anche  
localizzarsi  a  livello  placentare.  A  livello  della  placenta,  il  Toxoplasma  subisce  in  genere  
una   momentanea   battuta   d’arresto,   cominciando   però   a   farsi   progressivamente   largo  
nello   spessore   del   tessuto.   Si   stima   che   da   questo   momento   in   poi   il   Toxoplasma  
impieghi  circa  un  mese  per  attraversare  la  placenta:  questo  è  molto  importante,  perché  
comporta   l’esistenza   di   una  
finestra   temporale   di   circa  
30   giorni   per   colpire   ed  
annientare  il  Toxoplasma  dal  
punto  di  vista  farmacologico  
impedendo   così   l’infezione  
del   feto.   Pertanto,   è  
fondamentale   poter   datare  
l’infezione.   Diversamente  
dal   CMV,   il   rischio   di  
passaggio   della   placenta   da  
parte   del   protozoo   aumenta  
all’aumentare   della   maturità  
della  placenta,  ed  è  massimo  
durante   le   ultime   settimane  
di   gravidanza   (%   di  
passaggio   superiore  
all’80%).   Al   contrario,   il  
danno  fetale  è  molto  più  probabile  quando  l’infezione  si  verifica  nelle  prime  settimane  di  
gravidanza  e  molto  meno  probabile  quando  l’infezione  si  verifica  nelle  ultime  settimane.  
La  toxoplasmosi  congenita  può  tradursi  in  tre  distinte  situazioni:  
-­‐ Natimortalità  
-­‐ Malattia   clinicamente   apparente   (acuta   generalizzata;   coinvolgimento   SNC;  
malattia  attenuata  d’organo)  
-­‐ Infezione  subclinica  (alto  rischio  di  sviluppo  di  sequele  tardive!)  
Talvolta,   tramite   un   attento   esame   ecografico,   è   possibile   rilevare   una   serie   di  
anomalie/malformazioni   quali,   ad   esempio,   calcificazioni   intracraniche   o   segni   di  
idrocefalia;  successivamente,  al  momento  della  nascita,  possono  poi  rendersi  evidenti  un  
corteo   di   segni   e   sintomi,   come   ittero,   splenomegalia,   linfoadenopatie,   febbre,  
convulsioni,  ecc.  
 
Diagnosi  nella  madre  
 
In  una  donna  sieronegativa  in  gravidanza,  indipendentemente  dal  calendario  regionale,  
è   indicato   ripetere   la   sierologia   ogni   30   giorni,   perché   l’infezione   può   verificarsi   in  
qualsiasi   momento   della   gravidanza   e   dobbiamo   essere   in   grado   di   identificarla  
(sieroconversione)  in  tempo  per  poterla  trattare.  Tipicamente  la  donna  che  s’infetta  in  
gravidanza   non   presenta   alcun   sintomo,   come   accade   nella   gran   parte   dei   casi   di  
toxoplasmosi   nell’ospite   immunocompetente,   pertanto   ci   troviamo   con   un   quadro  
sierologico  da  interpretare.  I  casi  più  tipici  prevedono:  
-­‐ IgM  a  basso  titolo  con  IgG  a  titolo  più  o  meno  elevato  
Le  IgM  possono  permanere  a  lungo  in  seguito  ad  un’infezione  da  Toxoplasma,  pertanto  è  
difficile   capire   quale   significato   attribuire   a   questo   riscontro.   I   nostri   strumenti   nella  
diagnosi  sierologica  sono:  
-­‐ IgM  ed  IgG  in  ELISA  

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 -­‐Determinazione  dell’avidità  delle  IgG  
-­‐Test  di  Remington  (il  più  importante  !  stesso  valore  del  Test  Avidity  IgG  per  il  
CMV)  
-­‐ IgA  (anticorpi  di  superficie)  in  ELISA  
 
Il   test   di   Remington   si   fa  
sulle   IgM   in  
immunofluorescenza:   si   sa  
che   rimane   positivo   fino   a   4  
mesi   dall’infezione   (quindi  
se   il   test   viene   negativo,  
significa   che   l’infezione  
acuta   risale   a   4-­‐5   mesi  
prima).  A  fornire  la  diagnosi  
e   la   datazione   dell’infezione  
è   il   quadro   globale:   le   IgA  
rimangono   positive   fino   ad  
un   anno   dall’infezione,  
quindi   se   sono   negative   in  
presenza   di   IgM   (che  
rimangono   positive   molto   a  
lungo),   potremmo   in   teoria  
escludere   un’infezione   nell’ultimo   anno:   il   problema   è   che   il   5-­‐10%   delle   gestanti   non  
produce  IgA.  Il  test  di  Remington,  invece,  rimane  positivo  ad  alto  titolo  per  i  primi  3  o  4  
mesi.   La   PCR   sul   liquido   amniotico   è   molto   importante   per   dirimere   il   dubbio,   ma   non   si  
effettua  prima  della  18esima  settimana.    
 
Diagnosi  Prenatale  
 
-­‐ Ricerca   diretta   del   genoma   del   parassita   mediante   PCR   (amplificazione   del   gene   B1)  
su  liquido  amniotico.  
-­‐ Amniocentesi:   mai   prima   di   18   settimane   e   comunque   mai   prima   di   4   settimane  
dalla  diagnosi  di  infezione  acuta    

Trattamento  (nella  madre)  

 
La  terapia  dell’infezione  contratta  dopo  il  concepimento  consiste  in:  
-­‐ Spiramicina   (1g   TID):   molto   ben   tollerata   e   si   concentra   nella   placenta,  
attraversandola   poco.   Questo   può   essere   un   problema   nel   caso   si   voglia   andare   a  
trattare  un’infezione  del  feto.    
-­‐ Sulfadiazina-­Pirimetamina   +   acido   folinico   si   usano   invece   quando   c’è   ragione  
di   ritenere   necessario   il   trattamento   del   feto.   La   pirimetamina,   però,   è   un   agente  
antifolico   e   non   va   somministrata   prima   della   21esima   settimana,   in   quanto  
interferisce  specificamente  nello  sviluppo  del  tubo  neurale.    
 
 
 
 

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14.  HIV  
L’HIV,   o   virus   dell’immunodeficienza   umana,   è   un   virus   appartenente   alla   famiglia   dei  
retrovirus,   genere   lentivirus,   oggi   distinto   in   due   diverse   forme   virali:   HIV-­‐1   e   HIV-­‐2.   Si  
tratta  di  virus  a  RNA  codificanti  per  una  DNA  polimerasi  RNA-­‐dipendente,  responsabile  
della   loro   replicazione   all’interno   della   cellula   tramite   la   formazione   un   intermedio   a  
DNA;  tale  enzima  è  estremamente  poco  preciso,  con  conseguente  accumulo  di  mutazioni  
e  continua  selezione  di  ceppi  mutanti,  fatto  che  ha  reso  sin  ora  impossibile  la  produzione  
di  un  vaccino  ed  una  cura  efficace.  
In   linea   di   massima   è   corretto   affermare   che   si   tratta   di   virus   determinanti  
primariamente   quadri   clinici   non   neoplastici   (a   differenze   degli   oncovirus,   quale   ad  
esempio  l’HTLV-­‐1),  con  un  lungo  periodo  di  incubazione  e  spiccato  tropismo  per  diverse  
componenti  del  sistema  immunitario  (linfociti  T  CD4+  e  macrofagi  in  primis),  del  SNC  e  
delle   articolazioni.   Il   recettore   primario   del   virus,   legante   i   polipeptidi   gp41-­‐gp120,   è  
rappresentato   dal   complesso   glicoproteico   composto   dall’antigene   CD4   e   dai   corecettori  
CCR5  e/o  CXCR4.  
E’   importante   fin   da   subito   sottolineare   che   il   decorso   della   patologia   HIV-­‐mediata   è  
assai   variabile   e   va   di   pari   passo   sia   alla   diminuzione   del   numero   di   linfociti   T   CD4+   che  
alla  carica  virale  nel  circolo  sanguigno.  
 

 
 
Trasmissione  
 
Lo   scambio   di   siringhe   nei   tossicodipendenti   (inoculazione   di   piccole   quantità   di   sangue  
contaminato)   e   l’utilizzo   di   sangue   ed   emoderivati   non   controllati   per   il   virus   HIV,   in  
quanto  a  lungo  sconosciuto,  hanno  diffuso  l’infezione  nella  sua  prima  fase;  oggi,  invece,  
la   principale   via   di   trasmissione   è   rappresentata   dal   rapporto   sessuale   non   protetto:  
inizialmente   l’incidenza   era   decisamente   superiore   tra   i   maschi   omosessuali,   ma,   negli  
ultimi   anni,   abbiamo   assistito   ad   un   significativo   incremento   di   casi   anche   fra   gli  
individui  eterosessuali.  
Nella   donna   gravida   può   verificarsi   la   trasmissione   verticale   da   madre   a   feto,  
prevalentemente   al   momento   del   parto   o   tramite   l’allattamento.   La   riduzione,  

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praticamente   a   zero,   di   questo   tipo   di   infezione   è   stata   ottenuta   associando   parto  
cesareo,   allattamento   artificiale   e   trattamento   farmacologico   della   mamma   e   del  
neonato.   Nei   paesi   in   via   di   sviluppo,   dove   tutto   questo   non   può   essere   organizzato   la  
trasmissione  verticale  si  verifica  in  circa  il  25%  dei    nati.    
 
Ricapitolando,  esistono  tre  principali  vie  di  trasmissione  per  i  virus  HIV:  
1. Via   parenterale:   tossicodipendenti,   punture   accidentali   con   aghi   infetti   e  
emotrasfusioni.  
2. Via  sessuale:  omosessuale,  eterosessuale.  
3. Via  verticale:  materno-­‐fetale.  
 
Il  virus  si  trasmette  perciò  tramite  fluidi  biologici  quali  sangue,  liquido  seminale,  secreto  
vaginale  e  latte  materno  ma  NON  attraverso  saliva,  lacrime,  sudore,  urine  e  feci.  
 
Epidemiologia  
 
Si  stima  che  Italia  siano  presenti  
circa   120.000-­‐160.000  
sieropositivi   accertati,   con   circa    
7.000  casi  solo  in  Toscana:  
in  rapporto  agli  abitanti  significa    
1   sieropositivo   ogni   circa   500  
persone.   La   possibilità   di  
incontrare   un   sieropositivo   HIV  
non   è   quindi   rara.   Va  
considerato   anche   che,   se   si  
escludono   i   giovanissimi   e   gli  
anziani,   nella   sola   fascia   dei  
giovani   adulti   il   rapporto  
scende,   con   un   sieropositivo  
ogni   350-­‐400   persone.   Ogni  
Medico   di   Medicina   Generale   ha  
quindi  fra  i  suoi  assistiti  uno  o  più  sieropositivi.  Dipende  quindi  da  lui  identificarlo/i.  
 
Storia  naturale  della  malattia  
 
La  storia  naturale  della  patologia  si  articola,  in  genere,  in  tre  fasi  distinte:  
1. Infezione  primaria  (acuta)  e  sieroconversione  
2. Latenza   clinica;   fase   della   sieroconversione   asintomatica   (durata   media   di   7-­‐10  
anni)    
3. Progressione  verso  l’AIDS  conclamata  
 
Questa  sequenza  di  fasi  ha  inizio  con  l’ingresso  del  virus  in  un  individuo  sano,  con  difese  
immunitarie   normali   (conta   dei   CD4+   tra   600   e   1000/microL),   cui   segue   l’attiva  
replicazione  del  virus  e  il  (lento)  declino  dei  linfociti  T  CD4+,  fino  alla  comparsa  di  uno  
stato   di   immunodepressione   grave   (conta   CD4+   al   di   sotto   di   200/microL)   ed   un  
conseguente   consistente   aumento   del   rischio   di   sviluppare   infezioni   opportunistiche   e  
neoplasie.  
Il   tempo   di   progressione   verso   una   forma   di   AIDS   conclamata   è   variabile   e   dipende  
principalmente   dal   complesso   rapporto   fra   efficienza   del   sistema   immunitario  
dell’individuo  e  virulenza  del  ceppo  virale;  schematicamente,  distinguiamo  tre  tipologie  
di  pazienti,  in  base  alla  rapidità  di  caduta  dei  livelli  di  linfociti  T  CD4+:  
 
 

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• Pazienti   a   rapida   progressione   (5%):   una   minoranza   di   pazienti   che   sviluppa  
l’AIDS  related  complex  in  pochi  anni  o  mesi;  
• Pazienti   a   lenta   progressione   (altro   5%):   mancata   progressione   con   CD4+   stabili  
(>600/mmc)   per   almeno   7   anni   in   assenza   di   terapia   antiretrovirale   o   comunque  
periodo  di  latenza  estremamente  lungo,  fino  a  20-­‐30  anni!  
• Pazienti   a   progressione   intermedia   (80%):   la   stragrande   maggioranza   dei   pazienti  
sviluppa   la   patologia   conclamata   dopo   un   periodo   di   7-­‐10   anni   dall’avvenuto  
contagio.  
 
Clinica  
 
 
Dal   momento   del   suo   ingresso  
nell’organismo,   la   moltiplicazione  
del   virus   HIV   è   in   genere   piuttosto  
esplosiva   (come   dimostrato   dalla  
curva   gialla);   tuttavia,   la   maggior  
parte   dei   pazienti   non   presenta,   in  
questa   fase,   sintomi   così   importanti  
da   arrivare   all’osservazione  
specialistica.  

Dopo   3-­‐6   settimane   dal   contagio,  

grossomodo   in   2/3   dei   pazienti  
(50-­‐75%),  possono  manifestarsi  un  
insieme   di   segni   e   sintomi   simil-­‐
influenzali/simil-­‐mononucleosici,  quali  febbre  (90%  dei  casi),  artralgie,  mialgie,  angina  
(60%),   linfoadenopatie   laterocervicali   (40-­‐70%),   segni   di   meningismo   (30-­‐70%)   o  
anche   una   franca   meningite   a   liquor   limpido   (20%),   eruzioni   esantematiche  
morbilliformi,  roseoliformi  o  orticariodi  (50%)  ed  aftosi  orale  (15-­‐20%);  nel  complesso  
si  parla  solitamente  di  sindrome  retrovirale  acuta,  contraddistinta,  oltre  che  dal  dato  
clinico,  da  una  serie  di  reperti  laburistici  alquanto  suggestivi:  
• Negatività  per  la  ricerca  di  anticorpi  eterofili  anti-­‐HIV  
• Sierologia  negativa  per  EBV  
• Positività  dell’antigene  P24  e  della  PCR  per  HIV  
   
Riguardo   all’esantema,   non   dissimile   da   molte   altre   forme   esantematiche,   un’attenta  
anamnesi   volta   a   raccogliere   dati   sull’attività   sessuale   ed   eventuale   pregresso   sifiloma  
primario,  su  patologie  respiratorie,  gastroenteriche,  punture  di  zecche  o  frequentazione  
di   ambienti   agro-­‐forestali,   ecc   è   assolutamente   necessaria   per   portare   avanti   una  
scrupolosa   diagnosi   differenziale.  
Spesso   l’esantema   è   presente   anche  
a   livello   palmo-­‐plantare:   qui   a  
fianco   vediamo   alcuni   agenti  
patogeni   che   entrano   di   diritto   in  
diagnosi  differenziale  con  l’HIV  per  
il   rash   cutaneo;   saranno   quindi  
necessarie   tutta   una   serie   di  
indagini   clinico-­‐strumentali   e  
laboratoristiche   per   definire  
correttamente   il   quadro   clinico   del  
paziente.  
Si  risottolinea  l’impossibilità  di  una  
diagnosi   esclusivamente   clinica  

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dell’esantema   del   giovane-­‐adulto   e   si   invita   pertanto   i   colleghi   ad   effettuare   sempre   i  
test   almeno   per   le   forme   a   prognosi   peggiore   quali   lue,   infezione   da   HIV   (p24)   e  
rickettzie.  
 

Come   affermato   precedentemente,   durante   la   fase   acuta,   non   sono   ancora   dimostrabili  
nel  sangue  anticorpi  anti-­‐HIV,  che  compariranno  in  media  dopo  3  mesi  o  anche  più  tardi.  
Per   dimostrare   in   questa   fase   l’infezione   da   HIV   è   necessario   ricercare   direttamente   il  
virus   mediante   la   determinazione   dell’antigenemia   p24   (capside   virale)   o   del   genoma  
virale  mediante  PCR  (reazione  polimerasica  a  catena).  Successivamente,  dopo  3-­‐6  mesi,  
compariranno   gli   anticorpi   (linea   rossa   nel   grafico   della   pagina   precedente)   che  
controllano  in  parte  la  replicazione  virale  e  che,  rimarranno  presenti  per  tutta  la  durata  
della   malattia.   Da   questo   momento   la   diagnosi   si   effettuerà   con   test   HIV   (ELISA   +  
WESTERN  BLOT).    
 
Superata   la   fase   acuta   l’individuo   va   incontro   ad   un   lungo   periodo   in   cui   sta  
complessivamente   bene,   senza   alcun   tipo   di   sintomo   riferibile   all’infezione:   il   paziente  è  
entrato  nella  fase  della  sieropositività  asintomatica. La  durata  della  fase  asintomatica  
può   essere   anche   estremamente   lunga   (in   genere   tra   i   7   e   i   10   anni)   e   rappresenta   il  
periodo  di  gran  lunga  più  preoccupante  da  un  punto  di  vista  epidemiologico,  in  quanto  il  
paziente,   ritenendosi   assolutamente   sano,   può   non   mettere   in   atto   alcun   sistema   per  
ridurre  il  rischio  di  trasmissione  dell’infezione.    
Durante   questo   periodo,   tuttavia,   si   assiste   alla   progressiva   riduzione   delle   capacità   di  
difesa   dell’individuo   infetto,   a   causa   del   deterioramento   più   o   meno   rapidamente  
ingravescente  del  sistema  immunitario  (caduta  dei  linfociti  T  CD4+).  
La   possibilità   di   identificare   un   paziente   con   sieropositività   HIV   in   questa   fase   deriva  
pressoché   esclusivamente   dalla   conoscenza   dei   comportamenti,   sessuali   e   non,  
dell’individuo   e   a   tal   riguardo   il   medico   di   medicina   generale   si   trova   (o   quantomeno  
dovrebbe   trovarsi)   sicuramente   in   una   posizione   di   vantaggio,   oltre   che   di   grande  
responsabilità.    
Uno   dei   pochi   aspetti   clinici   che   possono   essere   talvolta   messi   in   evidenza   in   questo  
periodo   è   la   presenza   di   una   linfadenopatia   generalizzata   persistente   da   almeno   3-­‐6  
mesi,   non   spiegabile   con   altre   patologie,   con   interessamento,   simmetrico,   di   almeno   due  
stazioni  linfonodali  extrainguinali  e  diametro  tra  0,5  e  2  cm.  
In   corso   di   adenopatia   persistente   il   medico   normalmente   effettua   controlli   per  
Mononucleosi,   per   Toxoplasma   e   per   Citomegalovirus.   Se   questi   risultano   negativi   o  
sono   presenti   solo   IgG   da   pregressa   infezione,   si   pensa   automaticamente   alla   forma  
tumorale.  Prima  però  di  passare  alle  consulenze  specialistiche  e  alla  biopsia  è  opportuno  
eseguire  il  test  HIV:  infatti  il  chirurgo  non  esegue  questo  accertamento  per  un  semplice  
intervento  e  la  risposta  istologica  non  è  dimostrativa  di  infezione  da  HIV  ma  solamente  
di  attivazione  linfonodale!  
 

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Come  dicevamo,  col  passare  del  tempo  l’immunità  comincia  a  deteriorarsi  sempre  più  e  
iniziano   a   comparire   progressivamente   una   serie   di   segni   e   sintomi   costituzionali  
compatibili  però,  oltre  che  con  l’AIDS  conclamato,  anche  con  un  elevato  numero  di  altre  
patologie   quali   ad   esempio   linfomi,   ipertiroidismo,   tubercolosi,   tumori   intestinali,   ecc.  
Anche   in   questo   caso,   qualora   ancora   non   fosse   stato   eseguito,   risulterà   opportuno  
effettuare  un  test  HIV  prima  di  passare  ad  accertamenti  più  complessi  e  più  costosi,  sia  
per  il  paziente  che  per  il  SSN.  
La   comparsa   dei  
sintomi   riportati  
nell’immagine   qui   a  
fianco,  soprattutto  se  
in   un   paziente  
giovane  
sessualmente   attivo,  
deve  
necessariamente  
indurre   il   medico   ad  
eseguire   il   test   per  
l’HIV,   in   quanto  
potrebbero  
rappresentare   indici  
importanti   di   un  
sistema   immunitario  
già   moderatamente  
compromesso.  
 
Sempre   con   un’immunità   mediamente   ridotta   compaiono,   in   genere,   tutta   una   serie   di  
manifestazioni  odontostomatologiche:  
 
• Candidosi   orofaringea   (Pseudomembranosa   acuta,   Cronica   iperplastica,   Atrofica,  
Cheilite   angolare):   La   candidosi   orofaringea   sta   sempre   ad   indicare  
immunodepressione   (può   essere   presente   nel   bambino   fino   ad   un   anno   sempre  
come   dimostrazione   di   non   completa   competenza   immunitaria).   In   età  
adolescenziale-­‐adulta,   specialmente   se   persistente   o   recidivante,   indica   uno   stato  
immunodepressivo   che,   se   non   iatrogeno   (   chemioterapia,   trattamenti   cronici   con  
cortisone,   diabete   scompensato   etc.),   deve   indicare   la   necessità   all’esecuzione   del  
test  HIV.  
• Leucoplachia   orale   villosa:   si   tratta   di   manifestazioni   di   colore   bianco   perlaceo,   a  
palizzata,   sui   bordi   della   lingua.   La   manifestazione  è  determinata   dalla   “associazione  
a   delinquere”   fra   virus   della   mononucleosi   e   virus   HIV.   Permette   quindi   di   fare  
diagnosi  diretta  di  infezione  da  HIV,  ovviamente  da  controllare  sempre  con  il  test.  
• Gengiviti  
• Parodontopatie  
• Herpes  simplex  (raro)  
 
In  linea  generale  possiamo  affermare  che  la  bocca  rappresenta  uno  specchio  fedele  dello  
status  immunitario  dell’individuo  e,  conseguentemente,  anche  dell’AIDS.  
 
Anche   la   pelle   può   avere   manifestazioni   che   stanno   ad   indicare   una   modesta  
immunodepressione   o   attività   sessuale   promiscua   non   protetta;   quest’ultimo   aspetto  
può  essere  individuato  anche  da  una  positività  sierologica  per  lue  o  HBV.  Anche  in  questi  
due  casi  va  presa  in  considerazione  l’esecuzione  del  test  HIV.  Le  dermatosi  più  frequenti  
sono:  
 

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• Dermatite   seborroica:   quando   molto   estesa   e   con   recidive   precoci   dopo   il  
trattamento   può   indicare   l’opportunità   dell’esecuzione   del   test.   Questo   può   essere  
differito   se   la   manifestazione   è   sempre   stata   presente   fin   dall’infanzia   come  
manifestazione  di  atopia.  
• Herpes   zoster   recidivante   o   multi   metamerico:   anche   l’herpes   zooster   sta   a  
dimostrare   una   relativa   diminuzione   delle   difese.   Dal   test   possono   forse   essere  
esclusi   i   soggetti   vecchi,   ma   in   un   giovane   adulto   il   test   deve   essere   effettuato.   Se  
l’herpes  zooster  recidiva  e  sopratutto  se  multimetamerico  (vedi  aspetto  cicatriziale  
del  primo  herpes  nella  parte  superiore)  il  test  HIV  deve  sempre  essere  effettuato.  
• Herpes  simplex  tipo  I  o  II:  anche  in  questo  caso  la  sua  attivazione  e  frequenza  delle  
recidive  può  indicare  un  moderato  stato  di  immunodepressione;  inoltre  il  contagio  è  
avvenuto   con   rapporto   sessuale   non   protetto   con   persone   affetta   da   malattie  
sessualmente  trasmissibili.  Il  test  HIV  deve  essere  effettuato.  
• Mollusco   contagioso:   specialmente   se   con   recidive   eccessivamente   frequenti   può  
essere   presa   in   considerazione   l’immunodepressione.   Il   test   HIV   deve   essere  
considerato.  
• Verruche  piane  
• Condilomi   acuminati:   l’estensione   della   manifestazione   e   la   frequenza   di   recidive  
può   essere   determinata   da   immunodepressione.   I   rapporti   sessuali   contagianti   si  
sono  verificati  con  soggetto  affetto  da  malattia  sessualmente  trasmissibile.  Il  test  HIV  
deve  essere  effettuato.  
• Infezioni  piogeniche  
• Lue  
• Sierologia  positiva  per  epatite  B  
 
Oltre   al   dato   prettamente   clinico,   a  
destare   il   sospetto   di   un’eventuale  
infezione   da   HIV   possono   essere  
anche   alterazioni   “aspecifiche”   di  
comuni  esami  di  laboratorio,  indicanti  
quindi  l’opportunità  di  eseguire  il  test  
HIV   prima   di   inviare   il   soggetto   dallo  
specialista   e   prima   di   eseguire   biopsia  
osteomidollare   per   lo   studio   del  
midollo  osseo.  

Fra   le   cause   più   frequenti   di  

leucopenia  troviamo  anche  l’infezione  
da   HIV   e,   in   caso   di   riduzione  
controllata  e  persistente  dei  globuli  bianchi,  il  test  HIV  deve  sempre  essere  eseguito.  
 
L’individuo   sarà   considerato   infine   affetto   da   AIDS   nella   fase   conclamata   di   malattia  
quando:  
1. E’  presente  l’infezione  da  HIV  (certificata  con  un  test  ELISA  positivo  +  Western  Blot)  
2. Le  sue  difese  sono  basse,  con  netta  riduzione  dei  CD4  (negli  Stati  Uniti  un  paziente  
con  sieropositività  per  l’HIV  e   livelli   di   linfociti   T   CD4+   inferiori   ai   200/microL   è  già  
considerato  affetto  da  AIDS  conclamata!)  
3. Presenta  infezioni  opportunistiche,  o  tumori  AIDS  correlati  
 
Gli   organi   bersaglio   delle   infezioni   opportunistiche   sono   in   ordine   di   frequenza   il  
polmone   (grave   insufficienza   respiratoria),   il   sistema   nervoso   centrale   (gravi  
anomalie   del   comportamento,   coma)   e   l’intestino   (diarrea   acquosa,   coleriforme   con  
eccesso  di  scariche  e  perdita  di  liquidi  e  elettroliti).  

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Riportiamo   adesso   la   lista   delle   infezioni   opportunistiche   (e   loro   localizzazione)   che  
permettono  di  fare  diagnosi  di  AIDS  conclamata.  

 
 
Una   menzione   particolare   la   merita   il   Sarcoma   di   Kaposi,   patologia   neoplastica  
angioproliferativa   multicentrica   correlata   all'azione   di   un   virus   appartenente   alla  
famiglia  degli  Herpesvirus,  l'HHV-­8.  Presenta  4  varianti  principali:  
• forma   nodulare   benigna,   simile   alla   forma   classica   (colpisce   l’età   avanzata   e   la   cute  
delle   estremità   distali,   con   andamento   clinico   poco   aggressivo;   aumenta   però   l’  
incidenza  di  linfomi  in  soggetti  affetti);  

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• forma   linfoadenopatica   (endemica   in   Africa,   colpisce   l’età   pediatrica,   con  
interessamento   dei   linfonodi   cervicali,   inguinali   e   dell’   ilo   polmonare;   rapidamente  
fatale);  
• forma   dei   pazienti   immunosoppressi   (in   particolare   in   caso   di   trapianto   renale,   alta  
mortalità);  
• forma   AIDS-­‐correlata   (compare   nel   20%   dei   casi   di   AIDS:   multifocale,   coinvolge   le  
regioni  di  testa  e  collo,  ma  dà  anche  lesioni  viscerali  e  del  tratto  gastroenterico).  
In   generale,   quello   che   si   osserva   nei   soggetti   affetti   è   una   proliferazione   vascolare  
multicentrica,   caratterizzata   dallo   sviluppo   di   papule   che   successivamente   evolvono   in  
placche   e   poi   in   noduli   blu/rosso   che   colpiscono   la   cute,   più   frequentemente   nelle  
estremità   inferiori,   o   le   mucose   e   i   visceri   (apparato   gastroenterico,   genitale   o,   più  
raramente,   polmonare).   Il   loro   incremento   è   lento   sia   nella   misura   che   nel   numero,  
diffondendosi   comunque   alle   aree   più   prossimali.   La   fase   di   macula   (iniziale)   è  
caratterizzata  dalla  proliferazione  di  vasi  irregolari,  che  tendono  a  disporsi  attorno  alle  
strutture   annessiali   (ad   essi   si   associa   un   infiltrato   infiammatorio);   nella   fase   di   placca   è  
presente  una  proliferazione  di  strutture  vascolari  che  interessano  il  derma  e  iniziano  a  
dissecare  i  fasci  di  fibre  collagene;  nella  fase  nodulare  si  ha  una  proliferazione  di  cellule  
fusate   che   si   dispongono   in   fasci   intersecantesi;   sono   presenti   anche   spazi   vascolari  
dilatati,  depositi  di  emosiderina  e  globuli  ialini  (prodotti  della  degradazione  dei  globuli  
rossi);  numerosi  globuli  rossi  si  rinvengono  negli  spazi  circoscritti  dalle  cellule  fusate.  
Interessamento  polmonare  in  corso  di  AIDS  
 
Il   polmone   rappresenta,   probabilmente,   il   principale   organo   bersaglio   di   infezioni   in  
corso   di   AIDS.   In   era   pre-­‐HAART   circa   il   60-­‐70%   dei   pazienti   con   AIDS   accusava   almeno  
un  episodio  di  polmonite  e  l’insufficienza  respiratoria  era  una  delle  più  frequenti  cause  
di  morte;  l’esame  autoptico  rivelava  il  frequentissimo  interessamento  del  polmone  che,  
in  alcune  casistiche,  raggiungeva  addirittura  il  90%  dei  casi.  
 

 
 

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L’iter   diagnostico   corretto   per   l’identificazione   della   patologia   alla   base   del   quadro  
clinico-­‐strumentale,  tra  le  tante  possibili,  prevede  tutta  una  serie  di  indagini,  tra  le  quali:  
 
• Esami   batterioscopici   e   colturali   (emocoltura,   liquido   pleurico,   escreato   spontaneo   e  
indotto,  BAL);  
• Esami   sierologici   (per   agenti   pneumotropi   come   Legionella   e   Chlamidia  
pneumoniae)  su  due  campioni;  
• Ricerca  di  antigeni  su  sangue,  escreato,  urine  (Legionella,  Pneumococco)  
• Escreato  indotto  
• Broncoscopia  con  BAL  (talora  non  praticabile  es.  PaO2<60  mmHg)  
• Biopsia  TC  guidata  o  ecoguidata  
• Esami   scintigrafici   con   traccianti   diversi   a   seconda   dell’agente   eziologico     (difficile  
accessibilità  in  tempi  rapidi)  
• Terapia  empirica  (rapida  risposta  al  cotrimossazolo:  criterio  ex  adjuvantibus  per  la  
diagnosi  di  pneumocistosi)  
 
Uno  dei  quadri  clinici  più  temibili,  classicamente  associato  all’infezione  da  HIV,  è  quello  
promosso   dall’instaurazione   di   un   rapporto   infettivo   con   lo   Pneumocistis   Jiroveci   (o  
Carinii):   l’esordio   è   spesso   subdolo,   con   comparsa   e   progressivo   aggravamento   di  
febbre,   tosse   non   produttiva,   dispnea,   tachipnea   e   cianosi;   l’esame   obiettivo   è   spesso  
negativo,  con  il  riscontro,  nel  caso,  di  rumori  secchi  diffusi,  raramente  di  rumori  umidi.  
 
Attualmente   risulta   uno   degli   esordi   più   frequenti   di   AIDS   in   nuovi   soggetti   HIV   positivi,  
la   cui   sieropositività   viene   scoperta   in   occasione   proprio   di   questa   infezione   polmonare.  
La   diagnosi   viene   posta   in   genere   grazie   ad   una   serie   di   indagini   laboratoristiche   e  
strumentali:  
• Laboratorio:  Elevati  livelli  di  LDH  
• EGA:  Ipossia  di  grado  variabile,  con  normocapnia  o  ipocapnia;  Alcalosi  respiratoria.  
• Rx  torace:  spesso  negativo  all’esordio  dei  sintomi.    
In  fase  conclamata   !  interstiziopatia  reticolonodulare  diffusa  bilaterale,  talvolta  più  
accentuata   ai   lobi   inferiori,   raramente   monolaterale;   frequenti   pneumatoceli;  
Possibili  cavitazioni;  Quadri  bi-­‐apicali  in  pazienti  con  pentamidina  aerosol.  
• TC  ad  alta  risoluzione:  per  una  migliore  definizione  morfologica.  
• Scintigrafia   polmonare   con   indicatore   positivo   (es.   Ga67):   ipercaptazione  
omogenea  diffusa.  
• Ricerca  diretta  di  P.J.  con  Blu  di  toluidina,  Gomori-­‐Crocott,  Gram-­‐Weigert,  Giemsa,  
sulle  secrezioni  respiratorie  ottenute  con  
• Escreato   indotto   (aerosol   di   soluzione   salina   ipertonica).   In   alcune   casistiche  
elevata  sensibilità  (80-­‐90%).  Falsi  negativi  in  pazienti  in  profilassi  con  pentamidina  
aerosol  
• Broncoscopia   con   BAL:   elevatissima   resa   diagnostica   (86-­‐97%).Con   Biopsia  
transbronchiale  quasi  il  100%  ma  rischio  di  pnx.  
 

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Interessamento  Gastrointestinale  in  corso  di  AIDS  
 
Segni   e   sintomi   conseguenti   all’interessamento   del   apparato   gastrointestinale   possono  
presentarsi   in   qualsiasi   stadio   dell’infezione   (ovviamente   le   manifestazioni   più   gravi   si  
hanno   in   fase   di   immunodeficienza   severa),   conseguentemente   all’instaurarsi   di  
patologie  infettive  o  neoplastiche.    
 
 
 
Interessamento  del  SNC  in  corso  di  AIDS  
 
Come   accade   per   l’apparato   gastrointestinale,   segni   e   sintomi   conseguenti  
all’interessamento  del  sistema  nervoso  centrale,  possono  presentarsi  in  qualsiasi  stadio  
dell’infezione,  conseguentemente  all’instaurarsi  di  patologie  infettive  o  neoplastiche.    
 
Mentre   la   Meningite   asettica  
caratterizza   la   sindrome  
retrovirale   acuta   nel   25%   dei  
casi,  quadri  assai  preoccupanti  
quali   ad   esempio  
l’Encefalite/Encefalopatia   da  
HIV   (il   cosiddetto   AIDS  
Dementia   Complex),  
fortunatamente,   sono   sempre  
più   rari   in   epoca   HAART.   Una  
condizione   particolarmente  
importante,  da  tenere  a  mente,  
è   la   Toxoplasmosi   cerebrale,  
che   in   era   pre-­‐HAART   colpiva  

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dal  3  al  50%  dei  pazienti  AIDS  e  rappresenta  tuttoggi  la  causa  più  frequente  di  lesione  
focale  cerebrale  (50-­‐70%  dei  casi):  alla  TC  le  lesioni  sono  in  genere  multiple,  ipodense,  
assumenti   di   solito   un   aspetto   ad   anello   dopo   iniezione   del   mezzo   di   contrasto,   in  
particolare   quelle   di   dimensioni   maggiori;   l’edema   perilesionale   si   manifesta   invece  
come  un  alone  ipodenso  di  varia  entità.  La  clinica  è  caratterizzata  da  segni  e/o  sintomi  
neurologici   focali   o   generalizzati   (deficit   neurologici   focali   nel   50-­‐89%,   convulsioni   nel  
15-­‐20%,   febbre   nel   56%,   più   raramente   disfunzione   cerebrale   generalizzata   e   turbe  
neuropsichiche).   La   diagnosi   è   spesso   presuntiva   e   la   sierologia   non   specifica   (titoli  
bassi   o   assenti   nel   20%   dei   casi);   spesso   il   criterio   utilizzato   è   quello   farmacologico   ex  
adiuvantibus,  assai  utile  per  distinguere  una  lesione  cerebrale,  specialmente  se  singola,  
da   toxoplasma   gondii   da   un   linfoma   non   hodgkin   cerebrale   primitivo   (vedi   anche  
capitolo  sulle  linfoadenopatie  febbrili  a  tal  riguardo).  

Diagnosi  

La  diagnosi  di  infezione  da  virus  HIV  si  pone  oggi  sulla  base  del  riscontro  di  positività,  in  
due  diversi  campioni,  al  test  ELISA  e  successiva  conferma  con  tecnica  Western  Blot.    

Per   monitorare   l’andamento   della   patologia   e   l’efficacia   della   terapia   i   test   oggi   utilizzati  
sono   principalmente   la   PCR   quantitativa   alla   ricerca   del   RNA   virale   e   la   ricerca   degli  
antigeni  p24  e  CD4.  

Terapia  

La   terapia   antiretrovirale   ha   fatto   passi   da   gigante   negli   ultimi   15   anni.   Questo,  

sostanzialmente,  grazie  a  due  fattori:  
• Migliore  conoscenza  della  biologia  molecolare  di  HIV  e  del  suo  ciclo  replicativo,  
elementi   che   hanno   portato   ad   identificare   nuovi   targets   farmacologici,   alcuni  
dei  quali  si  sono  rivelati  davvero  fondamentali  (es:  aspartil-­‐proteasi  di  HIV).  
• Avanzamenti   nel   campo   della   tecnologia   dell’industria   farmaceutica   che   hanno  
permesso   la   creazione   rapida   di   banche   di   molecole   tramite   il   rational   drug  
design,   da   sottoporre   a   screening   per   individuare   composti   interessanti   dal  
punto  di  vista  terapeutico.  
L’eradicazione   dell’infezione   da   HIV   non   è   ancora   stata   conseguita;   quello   che   è   stato  
raggiunto,   però,   è   un   significativo   miglioramento   della   qualità   della   vita   dei   soggetti  
sieropositivi:   è   oggi   possibile   rallentare   grandemente   la   progressione   dell’infezione   da  
HIV   alla   sindrome   da   immunodeficienza   conclamata,   poiché   siamo   in   grado   di   inibire  
fortemente   l’attività   replicativa   del   virus   e   quindi   di   preservare   a   lungo   una   conta  
linfocitaria   di   CD4+   sufficiente   a   mantenere   un’immunità   cellulo-­‐mediata   sufficiente.  
Oggi   è   realistico   pensare   che   un’infezione   da   HIV,   se   riconosciuta   e   trattata   in   tempo,  
possa   evolvere   in   un   tempo   di   circa   20-­‐30   anni,   non   più   pochi   mesi   o   anni,   come  
accadeva  prima  dell’introduzione  delle  terapie.  Inoltre,  alcune  sindromi  caratteristiche  
dell’AIDS   conclamata   (es:   AIDS   dementia   complex)   sono   ormai   rarissime   da   vedere  
proprio  in  relazione  all’efficacia  della  terapia  antiretrovirale.    

Oggi   abbiamo   a   disposizione   farmaci   in   grado   di   agire   in   modo   sinergico   e   tutto  

sommato   in   grado   di   gestire   abbastanza   bene   il   problema   dell’insorgenza   delle  
resistenze.    

Gli  approcci  farmacologici  oggi  utilizzati  in  varia  combinazione  sono  sostanzialmente:  
• -­‐    Inibitori  nucleosidici/nucleotidici  della  trascrittasi  inversa  (NRTI)  
• -­‐    Inibitori  non  nucleosidici  della  trascrittasi  inversa  (NNRTI)  
• -­‐    Inibitori  della  proteasi  di  HIV  (PI)  
• -­‐    Inibitori  della  fusione  
• -­‐    Bloccanti  del  CCR5  

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 15.  Tubercolosi    
La   tubercolosi   rappresenta   ancora   oggi   l’infezione   di   gran   lunga   più   diffusa   al   mondo.  
Storicamente   parlando,   ha   avuto   una   grande   diffusione   epidemica   non   appena   la  
rivoluzione  industriale  di  fine  ottocento  ha  portato  ad  un  cambiamento  dello  stile  di  vita  
e   del   modello   abitativo   e   lavorativo,   con   la   diffusione   della   vita   di   comunità   in   spazi  
chiusi,  poco  areati,  bui,  affollati,  umidi,  tutte  condizioni  che  favoriscono  il  contagio.  

Alcuni  momenti  salienti  nella  storia  della  TBC:  

• 1882  !Koch  isola  il  micobacterium  tuberculosis  

• 1896  !  Scoperta  dei  raggi  X  e  introduzione  della  diagnosi  radiologica  
• 1944  !  Primo  utilizzo  della  streptomicina,  capostipite  degli  aminoglucosidi  
• 1952  !  Primo  utilizzo  dell’isoniazide,  ancora  oggi  uno  dei  principali  antitubercolari  

Epidemiologia  

Secondo   recenti   stime   circa   un   terzo   della   popolazione   mondiale   è   infetta   o   comunque   è  
entrata  in  contatto  con  l’agente  eziologico  della  malattia,  con  un’incidenza  di  54  milioni  
ITALIA
di   nuove   infezioni   ogni   anno   e   9  decremento
Dal 1995 al 2005 milioni   di  del
nuovi  
24%casi   ogni   anno.   L’80%   dei   casi   si  
(1995: 10/100.000 - 2005: 7,1/100.000)
veriferica  in  paesi  ad  elevata  endemia  tubercolare.  La  tubercolosi,  come  malattia  singola,  
causa  circa  2  milioni  di  morti  l’anno,  su  60  milioni  di  morti  totali  nel  mondo  ogni  anno.  
Un  importante  quota  di  morti  per  tubercolosi  presenta  l’associazione  TBC-­‐HIV.    

Ultimamente,   poi,   l’epidemiologia   della   TBC   sta   cambiando,   a   causa   soprattutto  

dell’emergenza   di   ceppi   MDR   (muti   drug   resistant),   per   definizione   resistenti   alla  
rifampicina  e  alla  isoniazide,  che  sono  i  più  importanti  agenti  antitubercolari.  

In   Italia   abbiamo   circa   4000  

nuovi   casi   per   anni,  
sostanzialmente   equamente  
distribuiti   nei   due   sessi,   con  
una   leggera   prevalenza   negli  
Fonte: Ministero
della salute uomini.  Più  della  metà  dei  casi  
si   sviluppa   in   soggetti  
immigrati.    

Storia  Naturale  

Perché   si   sviluppi   il   rapporto   infettivo,   il   soggetto   deve   essere   esposto   all’agente  

La tubercolosi (TB)
infettivo,   che   nel   caso   della   tubercolosi   è   un   micobatterio   appartenente   al  
è una malattia
Micobacterium   tuberculosis  infettiva
complex  causata da sottile,   aerobio   obbligato,   intracellulare  
(bacillo  
Mycobacterium tuberculosis complex:
facoltativo   e  a  crescita  lenta):  
! Mycobacterium tuberculosis
Il  M.  bovis  causava  forme  tubercolari  intestinali  nei  soggetti  
! Mycobacterium bovis
che  consumavano  latte  non  pastorizzato:  oggi  è  molto  raro  
! Mycobacterium bovis BCG osservare  questo  fenomeno.  Il  BCG  è  un  ceppo  attenuato  di  
! Mycobacterium africanum M.   bovis.   Gli   altri   tre   micobatteri   (africanum,   microti,  
canetti)   sono   raramente   causa   di   patologie,   ma   sono  
! Mycobacterium microti
geneticamente  molto  simili  al  M.  tuberculosis.    
! Mycobacterium canetti

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La  trasmissione  della  tubercolosi  si  verifica  essenzialmente  per  via  aerea  e,  pertanto,  eè  
contagiosa   solo   nelle   forme   respiratorie   con   focolai   comunicanti   con   l’esterno   (seppur  
raramente,   può   avvenire   anche   per   via   digestiva,   transcutanea   e   verticale).   Le   malattie   a  
trasmissione  aerea  possono  essere  distinte  in  malattie  trasmesse  attraverso  i  droplets  e  
malattie  trasmesse  attraverso  i  nuclei  droplets;  queste  ultime  sono  particelle  contenute  
all’interno   dei   droplets   capaci   di   aerosolizzare.   Pertanto,   le   malattie   trasmesse   da  
droplets   non   aerosolizzano   –   pertanto   hanno   una   trasmissione   aerea   poco   efficace,  
mentre   quelle   trasmesse   da   patogeni   che   viaggiano   in   nuclei   droplets   aerosolizzano   e  
giungono   più   facilmente   agli   alveoli,   risultando   meno   facili   da   eliminare   attraverso   la  
clearance  mucociliare.  Le  patologie  batteriche  tendono  ad  essere  trasmesse  attraverso  i  
La TUBERCOLOSI si trasmette per via aerea tramite i
droplet,  quindi,  per  esempio,  
DROPLET è  inutile  
NUCLEI isolare  una  polmonite  pneumococcica.  

Le   malattie   virali   e  
DROPLET DROPLET NUCLEI
micobatteriche,  
• diametro > 5 µm • diametro tra 1 e 5 µm invece,   possono  
• tendono a depositarsi a 1 m • hanno scarsa tendenza a essere   trasmesse  
dalla fonte depositarsi attraverso   i   nuclei  
• si fermano alle alte vie aeree • raggiungono con facilità le basse droplets,   che  
vie aeree rimangono   in  
• possono essere bloccate da sospensione.   Questo  
mani, maschere • passano attraverso machere
chirurgiche, tessuti significa   che,   per  
• possono proteggere gli agenti esempio,   in   una  
infettivi • espongono gli agenti infettivi ai
raggi UV stanza   dove  
soggiorna   una  
Streptococchi (es pneumococco) Tbc, morbillo, varicella persona   affetta   da  
tubercolosi   possono  
trovarsi  sospese  nell’aria  particelle  contenenti  micobatteri.    

Gli   atti   fisiologici   che   facilitano   la   trasmissione   sono   la   parola,   il   canto,   ma   soprattutto   la  
tosse   (i   soggetti   che   tossiscono   poco   sono   anche   poco   contagiosi!).   Una   prolungata  
esposizione  (soprattutto  in  luoghi  affollati  come  discoteche,  classi,  stazioni,  ecc)  ad  alte  
concentrazioni  di  micobatteri  (sospesi  nell’aria  ambientale)  è  statisticamente  associata  
ad  un  alto  rischio  di  infezione.  In  generale,  le  condizioni  che  determinano  una  maggiore  
o   minore   probabilità   di   trasmissione   sono   relative   alle   caratteristiche   del   soggetto  
affetto   da   TBC   e   al   tipo   di   contatto   tra   il   soggetto   malato   e   gli   altri   individui   (contatti  
stretti,  regolari  o  occasionali):  

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169 / 356
  

L’esposizione,  in  pratica,  avviene  principalmente  in  due  settings:  

1. Contatto   con   una   persona   con   tubercolosi   respiratoria   attiva.   A   questo  

proposito   è   necessario   ricordare   che   le   forme   classificabili   come   respiratorie  
sono   in   realtà   quattro:   la   tubercolosi   laringea   (considerata   come   la   più  
contagiosa),   la   tubercolosi   pleurica   (che   è   sempre   metapneumonica,   anche   se  
radiologicamente   questo   può   non   essere   evidente),   la   tubercolosi   linfonodale  
mediastinica  (anch’essa  sempre  metapneumonica)  e  la  tubercolosi  polmonare.    
2. Persone   che   lavorano   con   pazienti   affetti   da   tubercolosi   attiva.   Questa  
categoria  designa  sostanzialmente  il  personale  sanitario.  Il  rischio  è  minore  nei  
reparti   di   malattie   infettive,   poiché   in   tali   ambiti   sono   osservate   norme   di  
protezione   personale   molto   più   severe.   In   questo   caso,   i   fattori   che   concorrono  
alla   diffusione   della   TBC   in   ambiente   ospedaliero   sono   il   ritardo   diagnostico   e  
l’inadeguatezza   dei   mezzi   di   protezione   ambientale:   infatti,   i   pazienti   con   TBC  
attiva   devono   essere   ricoverati   in   stanze   di   isolamento   respiratorio,   le   quali  
devono  essere  dotate  di  un  ricircolo  d’aria  costante  e  di  pressione  negativa.  Sono  
poi   necessarie   protezioni   respiratorie   individuali,   che   consistono   in   maschere  
filtranti   apposite   (FFP3),   dotate   di   un   diametro   di   filtrazione   tale   da   non  
consentire   il   passaggio   dei   nuclei   droplets   (in   teoria   queste   maschere  
proteggono   anche   dai   virus);   il   paziente,   invece,   deve   indossare   la   mascherina  
chirurgica  (che  è  sufficiente,  poiché  il  paziente  emette  dalla  bocca  solo  droplets,  
perché  i  nuclei  droplets  non  sono  ancora  aerosolizzati).  

Tuttavia,  i  pazienti  che  realmente  diffondono  la  malattia  nella  comunità  sono  quelli  con  
esame   bacilloscopico   diretto   positivo,   vale   a   dire   i   pazienti   nel   cui   espettorato   è  
possibile   rilevare   i   bacilli   tubercolari   con   l’esame   microscopico   diretto   previa  
colorazione   specifica.   E   sono   proprio   questi   soggetti   ad   essere   oggetto   delle   politiche  
sanitarie,   soprattutto   nei   Paesi   con   forte   endemia   tubercolare,   perché   sono   quelli   che  
generano   casi   secondari,   a   differenza   dei   pazienti   con   esame   bacilloscopico   diretto  
negativo  (che  includono  anche  tutti  quelli  con  TBC  non  respiratoria).  

Prevenzione  

Per   la   tubercolosi   è   disponibile   un   vaccino   a   bacillo   attenuato,   il   BCG   (bacillo   di  

Calmette-­‐Guerin),   realizzato   con   un   ceppo   attenuato   di   M.   bovis.   Come   tutti   i   vaccini  
attenuati,   non   può   essere   somministrato   a   pazienti   immunodepressi.   È   il   vaccino   più  
comunemente   somministrato   nell’ambito   del   programma   EPI-­‐WHO,   quindi   soprattutto  
nei   Paesi   poveri   e   ad   alta   endemia,   dove   viene   somministrato   alla   nascita,   a   volte   con   un  
richiamo  booster  in  età  scolare.  Purtroppo,  come  vaccino  non  è  un  granché,  anche  se  è  
documentata   la   sua   efficacia   nel   ridurre   la   letalità   dell’infezione   tubercolare.   Alcuni  
Paesi   industrializzati   –   Inghilterra,   Giappone,   Svizzera   –   continuano   ad   effettuare   la  
vaccinazione  con  BCG.  

In   Italia   sono   rimaste   solo   due   indicazioni   all’uso   del   BCG:   1)   Operatori   sanitari   in  
situazioni   ad   alto   rischio,   dove   si   trattano   pazienti   con   infezione   sostenuta   da   ceppi  
MDR.   In   queste   persone   un   trattamento   preventivo   sarebbe   molto   probabilmente  
inefficace   una   volta   avvenuto   il   contatto;   2)   Persone   che   non   possono   accedere   al  
trattamento   preventivo,   in   caso   di   contatto,   a   causa   di   malattie   sottostanti   che  
renderebbero  controindicati  i  farmaci  impiegati.  

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 EFFICACIA CLINICA del vaccino

BAMBINI ADULTI

C’è evidenza che il vaccino conferisca La protezione conferita dal vaccino

una protezione consistente a
neonati e bimbi per le forme gravi
di tb quali meningite e miliare; l’
efficacia nei confronti delle forme
polmonari infantili è molto minore
nei confronti della tubercolosi
polmonare è molto più discussa e
l’efficacia è molto variabile

80% 0-80%
 
Questi studi, inoltre, non sono stati utili nel determinare:
 
a) l’efficacia del vaccino negli operatori sanitari
b) gli effetti, del ceppo somministrato e dell’età del vaccinato al
Da  emomento
sposizione   ad  infezione  
della vaccinazione, sull’efficacia.
MMWR, 1996;45(RR4),1-19
Un  soggetto  esposto  può  divenire  infetto,  ma  non  necessariamente.  L’instaurazione  del  
rapporto   infettivo   dipende   dal   rapporto   fra   la   virulenza   del   germe   e   l’efficienza   del  
sistema  immunitario  dell’ospite.  I  fattori  di  rischio  per  lo  sviluppo  dell’infezione  sono:  

• Provenienza  da  Paesi  ad  alta  endemia  tubercolare  

• Persone  senza  fissa  dimora,  di  basse  condizioni  socioeconomiche  
• Persone  che  vivono  o  lavorano  nelle  strutture  residenziali  assistite  
• Persone  immunodepresse  
• Diabetici  
• Pazienti  in  età  estreme  (bambini  piccoli  e  anziani)  

Tali  soggetti,  in  base  a  criteri  epidemiologici,  devono  essere  considerati  potenzialmente  
infetti.  
2009: highest estimated TB incidence were in Africa

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171 / 356
 2009: HIV and TB

 
Questa   figura   è   per   ricordare   che   l’HIV   è   uno   dei   principali   fattori   di   rischio   per   lo  
sviluppo   dell’infezione   tubercolare   e   per   la   sua   progressione:   è   infatti   il   principale  
fattore  singolo  di  rischio  di  progressione.  In  Africa,  più  del  50%  dei  pazienti  HIV+  ha  la  
TBC.    

Africa - high HIV Notare   come,   nell’Est-­‐Europa,   il  

Estimated TB incidence/100K/yr

400
disfacimento   dei   sistemi   sanitari   dopo   la  
300
caduta  dei  regimi  comunisti  ha  determinato  
200
Africa - low HIV un   aumento   dell’incidenza   della   TBC,  
World
E Europe
dovuto   sia   al   minor   controllo   sulla   terapia,  
100
World exc Afr, E Eur sia   alla   minore   efficacia   dei   programmi  
0 assistenziali.  
1990 1995 2000 2005

 
2005
Incidenza globale (*100.000 abitanti): 7,1
Incidenza in cittadini non italiani (*100.000 abitanti): 50-60
  158  
~ 6% della popolazione italiana
172 43.7%
/ 356 del totale dei casi di TBC
In   Italia   abbiamo   una   situazione   particolare:   mentre   la   prevalenza   della   TBC   negli  
italiani   è   in   continuo   calo,   negli   stranieri   che   vivono   in   Italia   si   assiste   invece   ad   un  
continuo   aumento,   tanto   che   se   prendessimo   in   considerazione   solo   quest’ultima  
sottopopolazione   osserveremmo   dati   paragonabili   a   quelli   dei   Paesi   di   provenienza   di  
tali   cittadini.   I   cittadini   stranieri   che   più   frequentemente   presentano   la   tubercolosi   sono  
originari  di:  

• Romania  
• Cina  (Prato  è  la  più  grande  comunità  cinese  d’Europa)  
• Marocco  
• Perù  (sono  quasi  30000  a  Firenze)  
• Senegal    
• Pakistan  
• Filippine  
• Albania  
• Somalia  
• …  

Come  si  può  prevenire  l’infezione  una  volta  che  sia  stata  accertata  l’esposizione?  Non  si  
può   fare   immunoprofilassi   passiva   con   immunoglobulina,   perché   l’immunità   deputata   al  
controllo  dell’infezione  tubercolare  è  quella  cellulo-­‐mediata.  La  nostra  strategia  si  basa  
allora   sul   monitoraggio   del   paziente,   al   fine   di   individuare   l’eventuale   esordio  
dell’infezione,   che   sarà   trattato   con   chemioterapia   specifica.   Fattori   di   rischio   per   lo  
sviluppo  dell’infezione  sono:  

 
Allora   dobbiamo   anzitutto   fare   la   diagnosi.   Abbiamo   detto   che   un   terzo   della  
popolazione  mondiale  è  infetta:  questo  non  significa  che  tutti  sviluppino  una  tubercolosi  
clinicamente  manifesta,  anzi,  nella  maggior  parte  degli  individui  la  malattia  si  “arresta”  
nella   prima   fase,   poiché   l’immunità   cellulo-­‐mediata   monta   una   risposta   efficace   nel  
controllare   il   processo   infettivo.   Questo   stadio   di   malattia   “congelata”,   nel   quale   per  
definizione   non   è   possibile   isolare   micobatteri   dal   materiale   biologico   del   paziente,   è  
definito  “infezione  tubercolare  latente”  (per  definizione  è  una  condizione  di  equilibrio  
fra   sistema   immunitario   e   germe,   nella   quale   il   Mycobacterium   Tubercolosis   si   è  
insediato   nell’organismo   in   assenza   però   di   sintomi   e   segni   clinici,   di   anomalie  
radiologiche   compatibili   con   TBC   attiva   e   con   esami   batteriologici   negativi)   e   nei  
soggetti  esposti  è  proprio  questo  che  andiamo  a  cercare.  Abbiamo  due  strumenti:  

• Test   secondo   Mantoux:   si   inietta   (in   genere   sulla   superficie   volare  

dell’avambraccio)  in  sede  intradermica  il  PPD  (purified  protein  derivative,  derivato  
proteico   purificato   di   M.   tuberculosis   complex)   e,   nei   soggetti   infetti,   si   svilupperà  
una   reazione   di   tipo   DTH   (ipersensibilità   ritardata   di   quarto   tipo,   cellulo-­‐mediata):  
la  reattività  dermica  alla  tubercolina  o  alla  PPD  è  il  marchio  della  risposta  immune  
cellulo-­‐mediata  al  bacillo  tubercolare.  Proprio  perché  si  tratta  di  una  DTH,  bisognerà  
attendere  non  meno  di  48  ore  per  procedere  alla  prima  lettura  del  risultato.  Oggi,  ad  

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173 / 356
 essere  misurata,  è  esclusivamente  la  zona  infiltrata,  mentre  l’eritema  circostante  non  
riveste   più   alcun   significato.   La   risposta   è   letta   col   metodo   della   penna   a   sfera:   la  
penna   a   sfera   scorre   fino   a   quando   trova   l’indurimento   dato   dall’infiltrazione.   Si  
procede   a   misurare   il   diametro   del   pomfo,   in   direzione   ortogonale   rispetto  
all’introduzione  della  siringa.  Il  risultato  deve  essere  registrato  in  millimetri,  perché  
il   cut-­‐off   tra   positività   e   negatività   cambia   a   seconda   della   presenza   di   eventuali  
fattori  di  rischio.  Infatti,  per  persone  con  alto  rischio  di  sviluppare  l’infezione,  il  cut-­‐
off   è   più   basso.  
Vediamo  i  motivi:  
Interpretazione del TST Soggetti   HIV+   non  
5 mm è considerato positivo in: montano   un’adeguata  
risposta  
• Soggetti HIV-positivi cellulomediata   e  
• Contatti recenti di pazienti con TB attiva pertanto   anche   valori  
bassi   possono   essere  
• Soggetti con radiografia del torace suggestiva di considerati   come  
pregressa TB non trattata
positivi.    
• Soggetti sottoposti a trapianto d’organo
I   contatti   recenti  
• Altre immunodepressioni: terapie corcosteroidee comportano  un  rischio  
equivalenti a > 15mg/die di prednisone per 1 mese o
terapie con anti-TNF maggiore   poiché   gran  
parte   del   rischio   di  
sviluppare   infezione  
dopo   contatto   con   una   persona   con   TBC   aperta   è   spalmato   nei   primi   due   anni  
dall’avvenuto  contatto.  Il  criterio  delle  immunodepressioni  e  dell’uso  di  farmaci  anti-­‐
TNF   è   analogo   a   quello   del   paziente   HIV+:   una   condizione   di   immunodepressione  
comporta   in   genere   un   falso   negativo;   per   vedere   se   il   paziente   è   immunodepresso   e  
se  la  negatività  al  test  dipende  effettivamente  da  questo  è  buona  norma  l’utilizzo  di  
un   test   con   candida   o   tricophyton   che,   se   negativi,   indicano   decisamente   una  
condizione  di  immunodeficienza.  
Interpretazione del TST

10 mm è considerato positivo in
• Immigrati da aree endemiche
• Tossicodipendenti per via e.v.
• Residenti o lavoratori in strutture di accoglienza
• Personale di laboratori di microbiologia
• Soggetti con condizioni cliniche considerate a rischio elevato
• Bambini <4 anni, o bambini o adolescenti conviventi con adulti ad
alto rischio

15 mm è considerato positivo in:

• Assenza di rischio di esposizione, infezione o progressione

 
Notare  che:  

• Persone  che  hanno  fatto  la  vaccinazione  con  BCG  risultano  positive,  ma  dopo  15  anni  
dalla   vaccinazione   la   probabilità   che   essa   determini   la   positivtà   al   Mantoux   è  
inferiore  al  10%.    
• Il  Mantoux  è  positivo  anche  in  soggetti  che  hanno  un’infezione  da  micobatterio  non  
tubercolare,  ma  in  questo  caso  il  risultato  non  supera  i  10-­‐12  mm.  

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• Se   il   Mantoux   è   negativo   ma   il   contatto   si   è   verificato   meno   di   10   giorni   prima,   è  
necessario  ripeterlo,  perché  la  conversione  potrebbe  non  essersi  ancora  verificata.    
• Effetto  Booster  

Quindi   possiamo   affermare   che   il   test   di   Mantoux   rappresenta   un   test   decisamente   poco  
sensibile  e  poco  specifico,  nonostante  permanga  tuttoggi  la  prima  indagine  da  eseguire.    

• Metodi  che  si  basano  sulla  produzione  di  IFN-­gamma  da  parte  di  subset  di  cellule  
T   effettrici   sensibilizzate   contro   antigeni   del   micobatterio   tubercolare   quando   esse  
vengano  esposte  in  vitro  ad  antigeni  specifici  del  M.  tubercolosis  complex.  I  vantaggi  
sono   diversi.   Anzitutto,   c’è   maggiore   specificità   poiché   gli   antigeni   utilizzati   sono  
presenti   solo   nel   M.   tuberculosis   complex   e   in   pochissimi   micobatteri   non  
tubercolari.   In   secondo   luogo,   l’immunodepressione   non   influenza   il   risultato   del  
test.   Infine,   non   c’è   reazione   crociata   con   il   BCG.   Il   risultato   positivo   deve   essere  
interpretato  come  testimonianza  della  presenza  di  cellule  T  effettrici  sensibilizzate  
per  il  micobatterio,  e  quindi  di  infezione  in  atto.  

Metodo ELISpot: lettura

! Man mano che una cellula secerne

IFN-! questo viene legato dagli Ab
sottostanti, si forma quindi uno spot
! POSITIVO: quando si hanno spot con
almeno uno degli antigeni
! se il K- ha 0-4 spot ed il pozzetto dell’Ag ha più di
5 spot
! se il K- ha >5 e <10 spot ed il pozzetto con
l’antigene ha un numero di spot almeno doppio
! NON VALIDO se K- >10 spot e K+
<20 spot
Quindi,  se  il  test  diagnostico  da  noi  scelto  è  positivo  e  non  è  possibile  isolare  micobatteri  
dall’eventuale  espettorato   del  paziente,  il  paziente  non  presenta  sintomi  compatibili  con  
tubercolosi   attiva   e   la   radiografia   del   torace   è   pulita,   abbiamo   l’infezione   latente.   Se  
invece   è   possibile   isolare   il   micobatterio,   siamo   in   presenza   di   malattia   tubercolare  
conclamata.   In   definitiva,   quindi,   il   soggetto   con   infezione   latente   è   infetto   ma   non  
malato.   L’impossibilità   nell’isolare   il   micobatterio   fa   sì   che   non   sia   possibile   stabilire  
quali  siano  i  veri  positivi  e  quali  i  veri  negativi.    

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175 / 356
Nel  soggetto  con  infezione  latente  si  attua  una  terapia  se  sono  presenti  fattori  di  
Schemi terapeutici per il trattamento della LTBI
rischio   per   lo   sviluppo   della   malattia   conclamata.
Farmaco Intervallo dosi e durata Fonti Note

Isoniazide Giornaliera x 9 mesi WHO, USA, Da preferire a 6 mesi nei soggetti HIV+, con esiti
radiologici per pregressa TB, bambini <5 anni

2 volte /sett. X 9 mesi WHO, USA, Raccomandata solo in regime DOT

Isoniazide Giornaliera x 6 mesi WHO, USA, Adulti non nel gruppo INH 9 mesi

2 volte/sett. X 6 mesi WHO, USA, Raccomandata solo in regime DOT

Isoniazide + Giornaliera x 3 mesi Inghilterra, Francia,

Rifampicina
Isoniazide + Giornaliera x 4 mesi USA
Rifampicina
Rifampicina + Giornaliera x 2 mesi WHO, USA Da utilizzare con particolare attenzione alla potenziale
Pirazinamide epatotossicità. Potenziale utilità in contatti di TB con
sospetta (paese di provenienza con INH-resistenza >4%)
o documentata INH-resistenza

Rifampicina Giornaliera x 4 – 6 WHO, USA Da preferire nei soggetti con epatopatia cronica o in
mesi contatti di TB con sospetta (paese di provenienza con
INH-resistenza >4%) o documentata INH-resistenza

Pirazinamide + Giornaliera x 6 –12 CDC, USA Regime di scelta nei casi di sospetta o documentata
Etambutolo mesi MDR-TB, in cui sia nota la suscettibilità a PZD e ETB.
6 mesi per immunocompetenti. 12 mesi per
immunocompromessi.

Pirazinamide + Giornaliera x 6 –12 Regime di scelta nei casi di sospetta o documentata

Fluorochinolone mesi MDR-TB in cui sia nota la suscettibilità a PZD e
Fluorochinoloni.
6 mesi per immunocompetenti. 12 mesi per
immunocompromessi. Raccomandata solo per adulti  
La  terapia  più  studiata  in  letteratura  è  quella  con  la  sola  isoniazide  per  9  mesi,  ridotti  poi  
a  6  mesi  in  assenza  di  alto  rischio.  Questo  oggi  è  lo  standard,  e  una  tale  terapia  è  mirata  
alla   clearance   dell’infezione,   in   modo   tale   che   non   sia   più   possibile   sviluppare   la  
malattia.   Un   problema   importante   dell’infezione   latente   è   che,   proprio   perché   –   per  
definizione  –  non  è  possibile  isolare  il  micobatterio  dal  paziente,  non  siamo  in  grado  di  
conoscere   la   sensibilità   ai   farmaci;   sempre   più   spesso   osserviamo   infezioni   sostenute   da  
patogeni   MDR,   per   questo   si   sta   cominciando   a   diffondere   l’uso   di   terapie   combinate  
anche  per  l’infezione  latente.    

Il  soggetto  infetto  può  diventare  malato  (circa  10%  pazienti)  

Chiunque,  se  infetto,  può  sviluppare  la  malattia:  si  stima  che  circa  il  5%  dei  pazienti  che  
sviluppano   un   rapporto   infettivo   con   il   bacillo   tubercolare   progrediscano   verso   la   forma  
attiva  della  malattia  nei  primi  due  anni  dal  contatto  con  il  germe,  mentre  un  altro  5%  più  
avanti   nel   tempo,   nell’arco   della   vita.   Sono   stati   identificati   diversi   fattori   di   rischio   di  
progressione:  

• Infezione  da  HIV  

• Infezione  recente  
• Uso  di  droghe  per  via  endovenosa  
• Insufficienza  renale  terminale  
• Silicosi  
• Diabete  
• Terapia  con  immunosoppressori  
• Pazienti  con  tumori  ematologici  
• Pazienti  con  tumori  di  testa  e  collo  
• Malnutrizione  
• Bypass  digiunoileale  o  gastrectomia  

  162  
176 / 356
Sono   tutte   condizioni   che   imporrebbero,   dal   punto   di   vista   medico,   lo   screening   della  
fase  latente:  ovvero,  tutti  i  gruppi  di  persone  sopramenzionati  dovrebbero  sottoporsi  a  
screening   per   poter   essere   trattate   se   infette.   Questi   fattori   di   rischio   sono   sempre   più  
importanti,   perché   la   tubercolosi   sta   cambiando   eziologia   nei   Paesi   industrializzati:  
infatti,   se   prima   una   buona   parte   della   popolazione   sviluppava   un’infezione   primaria  
asintomatica   che   veniva   contenuta   nei   linfonodi   mediastinici   e   resa   latente,   e   il  
meccanismo   di   progressione   di   malattia   a   TB   post-­primaria   era,   in   genere,   la  
reinfezione   in   giovane   età   (come   accade   tuttora   nei   Paesi   ad   alta   endemia),   oggi   il  
meccanismo   più   tipico   è   la   riattivazione   endogena,   favorita   dai   fattori   di   rischio   che  
abbiamo  enunciato.  

TB E HIV/AIDS
possibilità di manifestazioni clinico-radiologiche
atipiche
>300 CD4 <200 CD4
Distribuzione Lobo superiore Lobo medio e
polmonare inferiore
Cavitazione Spesso presente Tipicamente
assente
Adenopatie Rare Comuni
TST ~70% positivo Tipicamente
negativo
Positività ~ 80% ~ 40%
espettorato
Diffusione 10-15% dei casi Almeno il 50% dei
extrapolmonare casi
 
I   farmaci   biologici,   sempre   più   diffusi   nell’ambito   della   terapia   delle   malattie  
infiammatorie,  agiscono  in  genere  sul  sistema  del  TNFalfa,  una  citochina  fondamentale  
nei   processi   di   immunità   TH1   cellulo-­‐mediata,   proprio   quella   branca   del   sistema  
immunitario  che  controlla  l’infezione  tubercolare.        

Pertanto,   l’assunzione   di   tali  

Farmaci antireumatici modificanti il farmaci   può   causare,   in  
decorso della malattia (DMARD) biologici soggetti   infetti,   la  
riattivazione   endogena  
Inibitori del TNFalfa dell’infezione,   e   per   questo   i  
! Infliximab - Remicade® è un anticorpo monoclonale chimerico pazienti  candidati  all’impiego  
(umano-murino) ad alta avidità per il TNFα sia nella forma di  tali  agenti  biologici  devono  
solubile che transmembrana. essere  sottoposti  a  screening  
! 3mg/kg e.v. alle settimane 0-2-6 e poi ogni 8 sett.
con   Mantoux   o   Quantiferon  
! Adalimumab - Humira ® è un anticorpo monoclonale
prima   di   iniziare   il  
interamente umanizzato anti-TNFalfa.
! 40 mg ogni 1-2 settimane sottocute trattamento.  Tra  l’altro,  oltre  
! Etanercept - Enbrel® è una proteina che si lega al recettore alla   riattivazione   della  
solubile (TNFRp75) del TNFα. infezione   tubercolare,   si   può  
! 25 mg 2volte/settimana sottocute verificare   anche   la  
riattivazione   endogena   di  
! Golimumab – anticorpo monoclonale interamente umano anti-
TNFalfa
altre   infezioni   di   natura  
virale   (es:   JCV,   virus   della  
leucoencefalopatia  multifocale  progressiva)  e  fungina.  

  163  
177 / 356
La  malattia  tubercolare  

Eccoci   infine   a   trattare   lo   stato   di   malattia,   che   interessa   il   10%   degli   infetti.  
Inizialmente,   soprattutto   nei   soggetti   con   deficit   dell’immunità   cellulare,   si   sviluppa   la  
tubercolosi   primaria,   con   tipica   localizzazione   subpleurica   nel   lobo   medio   e  
coinvolgimento   dei   linfonodi   mediastinici   e   ilari.   In   genere,   la   risposta   immunitaria  
riesce   comunque   a   contenere   l’infezione   confinando   i   patogeni   nei   linfonodi  
mediastinici,   che   vanno   spesso   incontro   a   calcificazione,   di   fatto   congelando   l’agente  
infettivo   e   isolandolo.   Tuttavia,   nei   bambini   e   nei   soggetti   immunocompromessi   si  
possono   avere   già   in   questo   stadio   manifestazioni   più   gravi   e   dovute   ad   invasione   locale  
di  vasi  e  bronchi  o  disseminazione  ematogena:  

• Tubercolosi  miliare  
• Meningite  tubercolare  
• Broncopolmonite  tubercolare  
• Emorragia    

La   tubercolosi   polmonare   post-­primaria   è   invece   quella   che   si   osserva   in   genere   in  

ambito   clinico.   Come   abbiamo   preannunciato,   può   essere   dovuta   a   reinfezione   o   a    
riattivazione   dell’infezione   endogena   per   sopraggiunto   deficit   dell’immunità   cellulare.   Si  
localizza   tipicamente   agli   apici   polmonari   ed   ha   una   marcata   tendenza   espansiva,   con  
formazione  di  voluminosi  granulomi  che  arrivano  a  scaricare  nelle  vie  aeree  (TB  aperta),  
determinando   la   presenza   di   micobatteri   nell’escreato.   Si   possono   formare   ingenti  
cavitazioni,   e   le   lesioni   possono   arrivare   a   coalescere,   con   facile   degenerazione   in  
polmonite  tubercolare.    

Patogenesi  (in  breve)  

Per  capire  la  clinica  e  l’anatomia  patologica  della  tubercolosi,  è  necessario  capire  come  si  
comporta  il  nostro  sistema  immunitario  di  fronte  al  Mycobacterium:  

I   bacilli,   inalati,   una   volta   raggiunti   gli   alveoli   polmonari   (solitamente   in   sede  
subpleurica-­‐campo   medio)   vengono   riconosciuti   e   fagocitati   dai   macrofagi   locali;   se   la  
carica  infettante  è  superiore  alle  possibilità  di  killing  da  parte  degli  attori  dell’immunità  
innata,   alcuni   micobatteri   sfuggiranno   al   controllo   locale   e   giungeranno   ai   linfonodi  
mediastinici,   comportando   l’attivazione   delle   cellule   dell’immunità   adattiva.   Nel  
complesso,   l’immunità   può   agire   in   due   modi:   a)   Può   svilupparsi   una   consistente   DTH  
con  conseguente  danno  tissutale  massivo  ;  b)  I  linfociti  Th1  CD4+,  con  il  rilascio  di  IFNγ  e  
altre   citochine,   attivano   ulteriormente  e  potenziano  i  macrofagi   e   aiutandoli   a   contenere  
l’infezione   (formazione   di   granulomi)   e   a   minimizzare   il   danno   tissutale.   Il  
bilanciamento   tra   queste   due   tendenze   scrive   la   storia   della   malattia   tubercolare  
polmonare.   Infatti,   con   lo   sviluppo   della   risposta   immunitaria   specifica,   abbiamo   la  
formazione  della  lesione  nota  come  granuloma:  i  linfociti  T  CD4+  attivati  circondano  i  
macrofagi  infetti  e  potenziano  la  loro  attività  battericida.  Se  l’immunità  cellulo-­‐mediata  è  
integra   e   ben   attiva,   questa   strategia   è   efficace,   e   tutto   quello   che   rimarrà   alla   fine  
saranno   masserelle   calcifiche   a   livello   dei   linfonodi   ilari   e   del   focolaio   iniziale.   Se   invece,  
per  qualche  ragione,  l’immunità  cellulare  è  inefficace  in  questa  sua  azione,  si  sviluppa  un  
quadro   di   imponente   DTH   con   distruzioni   tissutale:   le   lesioni   granulomatose   si  
espandono,   invadono   il   parenchima   circostante   erodendo   vasi   sanguigni   e   vie   aeree,   per  
poi   aprirsi   all’interno   di   bronchi,   che   dreneranno   all’esterno   un   espettorato   purulento  
pieno  di  micobatteri.    

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Tubercolosi  polmonare  primaria  

Questa   è   la   forma   che   consegue   alla   prima   infezione   da   M.   tuberculosis   e   nei   paesi   ad  
alta   endemia   si   verifica   frequentemente   nei   bambini   e   si   localizza   al   livello   dei   campi  
polmonari  medi  e  inferiori,  a  livello  subpleurico.  La  lesione  tende  a  guarire  in  presenza  
di  una  reazione  immunitaria  sufficientemente  efficace,  permanendo  come  calcificazione  
nodulare   accompagnata   dall’evidenza   di   una   linfoadenopatia   mediastinica   anch’essa  
andata   incontro   a   calcificazione   (Complesso   di   Ranke   !   evoluzione   del   complesso  
primario   di   Ghon).   Tuttavia,   le   cose   non   vanno   sempre   lisce:   in   presenza   di   deficit  
immunologici  (es:  HIV,  malnutrizione,  immunosoppressori,  diabete,  ecc…),  tale  infezione  
primaria   può   progredire   verso   la   manifestazione   clinica:   in   questo   caso,   accade   quello  
che   avevamo   descritto   nel   caso   l’immunità   cellulo-­‐mediata   non   fosse   efficiente.   Le  
lesioni   si   espandono   fino   allo   sviluppo   di   una   escavazione   acuta,   e   i   linfonodi   coinvolti  
possono   ingrandirsi   enormemente   ed   esercitare   pressione   sulle   strutture   mediastiniche  
(Sindrome   del   Lobo   Medio).   In   casi   particolarmente   gravi   si   può   avere   esisto   infausto   se  
si  verificano  le  seguenti  circostanze:  

• Emorragia  grave  
• TB  miliare  
• TB  meningea  
• TB   pleurica   (rottura   nello   spazio   pleurico   del   complesso   primario   con  
determinazione  di  una  pleurite  siero-­‐fibrinosa!)  

Clinica  TBC  primaria  

La   sintomatologia   è   in   genere   molto   sfumata:   possono   essere   presenti   febbre   (in   genere  
serotonina),   tosse   e   perdita   di   peso,   eventualmente   associati   alla   comparsa   di   emoftoe  
(da  colonizzazione  dei  lobi  superiori  e  erosione  delle  strutture  vascolari).  

Tubercolosi  polmonare  post-­‐primaria  

La   forma   post-­‐primaria   può   derivare   dalla   riattivazione   di   un’infezione   latente   (per  

sopraggiunto  deficit  immunologico)  o  dalla  reinfezione  esogena  in  un  soggetto  che  aveva  
già   sviluppato   un’infezione   primaria,   possibilmente   asintomatica.   Tipicamente,   questa  
seconda  forma  si  localizza  a  livello  apicale  o  nelle  zone  posteriori  dei  lobi  superiori,  aree  
con   elevato   rapporto   ventilazione/perfusione.   Le   lesioni   caratteristiche   sono   le   caverne:  
esse   si   aprono   e   drenano   in   brochi   e   bronchioli,   causando   tra   l’altro   la   disseminazione  
dei  focolai  infettivi  all’interno  del  polmone.  Le  caverne  possono  espandersi  e  coalescere:  
è   chiaro   che   in   questo   caso   si   sta   verificando   un’intensa   reazione   DTH   che   deriva  
dall’incapacità  
dell’immunità   cellulo-­‐
mediata   di   potenziare   il  
killing   macrofagico,   con  
conseguente   persistenza  
degli   antigeni   e  
formazione   delle   lesioni  
da   ipersensibilità  
ritardata   (risposta   più  
vivace   per   attivazione  
dei   Linfociti   T   della  
memoria).    

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 I  pazienti,  a  questo  punto,  possono  andare  incontro  a  morte,  a  remissione  spontanea,  o  a  
cronicizzazione   dell’infezione,   con   il   quadro   della  consunzione.  Il  trattamento  è  efficace  
anche   in   questo   stadio,   ma   è   chiaro   che   aumenta   molto   il   rischio   che   si   sviluppino  
complicanze  importanti  e  minacciose  per  la  vita,  che  richiedono  un  trattamento  ancora  
più  aggressivo  ed  impegnativo.    

 
Considerando   che   una   quota   più   o   meno   consistente   di   micobatteri   possono   sfuggire,  
D.V. durante   l’infezione   primaria,   al   controllo   locale   (prevalentemente   a   livello   polmonare)   e  
2003 raggiungere  altri  organi  e  tessuti,  la  riattivazione  della  patologia  può  avvenire  anche  in  
F, 29 aa, indiana
altre  sedi:  

• Ossea,   molto   spesso   riguarda   il   rachide   (M.   di   Pott),   ma   possono   essere   coinvolte  
anche  le  articolazioni.  

RM rachide: tessuto
patologico infiltrante corpo
D12, cono midollare avvolto
da tessuto patologico con
compressione
   
 
• Tubercolosi  Genitourinaria  
 
La   TBC   genitourinaria   merita   una   trattazione   più   approfondita.   Quella  
genitourinaria   è   una   tipica   localizzazione   della   malattia   post-­‐primaria,  
originatasi   dalla   reinfezione   o   dalla   riattivazione   sopraggiunta   a   causa   di   uno  
stato  di  diminuita  competenza  immunitaria.  Il  coinvolgimento  del  rene  si  verifica  
per   via   ematogena,   e   la   diffusione   avviene   quindi   in   modo   consensuale   lungo   i  
sistemi   escretori   fino   alla   vescica,   e   quindi   in   maniera   retrograda   fino   alle  
vescichette   seminali   (nell’uomo)   e   alle   strutture   genitali   (dotti   eiaculatori,  
didimo,   epididimo),   che   possono   essere   severamente   danneggiate,  
compromettendo  la  fertilità.    

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 A  livelo  renale,  la  lesione  tubercolare  (granuloma)  si  sviluppa  a  partire  dalla  rete  
capillare   glomerulare   e   cresce   fino   a   raggiungere   l’ansa   di   Henle:   l’azione  
espansiva   e   destruente  
determina   in   ultima   analisi   la  
necrosi   caseosa   della   papilla  
renale   e   la   deformazione   dei  
sistemi   collettori   (vedi  
immagine).      
La   patogenesi   del   granuloma  
non   presenta   alcuna   differenza  
dal   punto   di   vista  
immunopatologico   rispetto   a  
quando   si   è   visto   nel   polmone,  
in   quanto   il   meccanismo  
coinvolto  è  sempre  quello  della  DTH  che  si  genera  a  causa  della  persistenza  degli  
antigeni   micobatterici   che   non   si   riescono   ad   eliminare   a   causa   del   deficit  
immunologico.  Anche  nel  rene  i  granulomi  della  malattia  post-­‐primaria  tendono  
a   confluire   e,   se   possibile,   arrivano   a   fistolizzare   e   a   scaricare   il   loro   materiale  
negli   spazi   circostanti,   formando   cavitazioni   a   livello   del   parenchima   renale,  
esattamente   come   accade   nel   polmone.   Questa   situazione   si   verifica   anche   in  
altri   organi   parenchimatosi   che   possono   essere   coinvolti   nella   diffusione   della  
TB  genitourinaria,  sia  a  partire  dal  rene,  sia  direttamente  per  via  ematogena:  le  
vescichette  seminali,  il  testicolo  e  la  prostata.    
Se   la   formazione   di   cavitazioni   è   l’aspetto   fondamentale   della   TB   in   organi  
parenchimatosi,   negli   organi   cavi   come   la   vescica   il   processo   flogistico   può  
portare   a   retrazione   cicatriziale.   Ugualmente,   nelle   strutture   tubulari   come  
ureteri,  uretra,  dotto  deferente  ed  epididimo  si  può  arrivare  a  stenosi,  e  questo  
prefigura  l’infertilità  escretoria.    
Le   lesioni   renali   possono   presentarsi   sotto   forme   diverse   dal   punto   di   vista  
anatomopatologico:  
 
• Forma  idropionefrica  
• Rene  mastice  
• Piccolo  rene  cicatriziale  
• Forma  ulcerocaseosa  

Il  quadro  può  andare  da  un  coinvolgimento  preferenziale  delle  papille  renali  ad  un  
diffuso   interessamento   del   parenchima   che   viene   ampiamente   distrutto   dalle   lesioni  
tubercolari   e   sostituito   da   materiale   caseoso   di   aspetto   simile   al   mastice   (rene  
mastice):   la   funzione   renale   è   ampiamente   deteriorata   e   si   può   arrivare   al   quadro   di  
autonefrectomia.    

La   pelvi   renale   e   l’uretere   possono   essere   interessati   per   diffusione   della   lesione  
renale.  Le  localizzazioni  più  frequenti  in  queste  sedi  sono:  

• Colletto  caliceale  
• Giunto  pielouretrale  
• Uretere  terminale  

Dal   punto   di   vista   anatomopatologico   le   lesioni   possono   comportarsi   in   modo  

differente:  si  può  avere  la  formazione   di  tubercoli   o   di  masse   esofitiche   verrucoidi,  
oppure   le   lesioni   possono   manifestarsi   sotto   forma   di   ulcerazioni   più   o   meno  
profonde   come   accade   anche   nella   TB   intestinale.   Come   già   avevamo   anticipato,   il  
problema   principale   della   TB   in   sede   ureterale   è   la   formazione   di   stenosi   cicatriziali,  
elemento  che  può  determinare  un  importante  limitazione  del  flusso  urinario.  

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181 / 356
 Al   livello   della   vescica,   la   malattia   tubercolare   si   sviluppa   attraverso   tre   fasi  
riconoscibili.   Inizialmente   possono   formarsi   tubercoli   oppure   ulcere   di   forma  
tondeggiante,   a   seconda   del   tipo   di   reattività   dell’ospite.   In   seguito,   i   tubercoli  
tendono   ad   evolvere   in   formazioni   polipoidi,   mentre   le   ulcere   tendono   ad  
approfondarsi.   Lo   stadio   finale   della   cistite   tubercolare   è   caratterizzato   dalla  
retrazione  cicatriziale  dell’organo,  che  appare  piccolo  e  sclerotico.  

L’uretrite   tubercolare   può   essere   anteriore   o   posteriore.   Le   manifestazioni  

dell’uretrite   posteriore   includono   la   formazione   di   ulcere   o   di   vegetazioni  
tubercolari   polipoidi.   Per   quanto   riguarda   l’uretrite   anteriore,   essa   tende   spesso   a  
fistolizzare   sulla   cute   e   a   evidenziarsi   con   la   formazione   di   ascessi   periuretrali,  
quindi   assume   un   comportamento   penetrante.   Raramente   possono   essere   presenti  
anche  ulcerazioni  a  carico  del  meato  uretrale  esterno.  

Sintomi  della  TB  genitourinaria  

I   sintomi   dipendono   essenzialmente   dalle   localizzazioni   specifiche.   In   caso   di  

coinvolgimento  della  vescica,  possiamo  aspettarci  sintomi  relativi  alla  sfera  urinaria  
di  tipo  simil-­cistitico:  

• Cistalgia  con  irradiazione  perineale  e  allo  sbocco  uretrale  

• Pollachiuria,  stranguria  urente,  tenesmo  minzionale  

Chiaramente,  poi,  se  sono  coinvolti  anche  didimo,  epididimo,  deferente  e  vescichette  
seminali  c’è  anche  il  problema  dell’infertilità,  prevalentemente  di  tipo  escretorio.  

Altri  aspetti  importanti  sono:  

• Frequenti   infezioni   da   piogeni   delle   vie   urinarie,   dovute   alla   possibilità   di  

sovrainfezioni  sull’urotelio  danneggiato.    
• Sintomatologia   tipo   colica   renale,   causata   dal   passaggio   attraverso   l’uretere   di  
coaguli  o  frammenti  di  materiale  caseoso  che  si  distaccano.  
• Piuria   acida   con   urine   a   fresco   di   aspetto   sublimpido   a   causa   della   presenza   di  
leucociti.  È  un  aspetto  molto  tipico  della  TB  urinaria.    
• Ematuria   macroscopica   e   microscopica   da   sanguinamento   di   ulcerazioni   e   lesioni  
vegetanti.  La  diagnosi  differenziale  con  le  masse  renali  è  ovviamente  fondamentale.  

Diagnosi    

• Test  al  PPD  

Positivo  nel  90%  dei  casi.  
• Ricerca   con   esame   batterioscopico   del   BK   nel   sedimento   urinario   con  
colorazione  Ziehl-­Nielsen  su  urine  raccolta  al  mattino  per  tre  giorni  consecutivi.  
• Coltura  su  terreni  specifici  
• PCR  

All’ecografia   il   rene   può   apparire   normale   nelle   prime   fasi,   ma   in   questi   casi   il  
quadro   urografico   mostra   comunque   un   rene   “muto”.   Successivamente   anche  
al’ecografia   saranno   evidenti   gli   aspetti   ectasici   dei   calici,   la   coartazione   della   pelvi  
renale  che  appare  mal  visualizzabile  a  causa  della  stenosi  cicatriziale.  

All’RX   addome   diretta   alcuni   riscontri   suggestivi   sono   calcificazioni   parapsoiche   e  

prostatiche  e  flou  psoico.  

L’Rx  urografia  perfusionale  è  l’indagine  cardine  e  mostra  reperti  quali:  

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Quando  un  rene  appare  muto  alla  urografia  perfusionale  si  può  fare  una  pielografia  
ascendente  per  evidenziare  meglio  le  lesioni.    

Le   indagini   endoscopiche   consentono   di   evidenziare   le   lesioni   e   di   procedere   a  

prelievi   bioptici   per   chiarirne   la   natura.   Eventualmente,   sul   materiale   bioptico   si  
possono   anche   eseguire   indagini   molecolari   come   la   PCR   e   colture,   nonché  
colorazioni  specifiche.    

Complicanze  

Oltre   alle   stenosi   cicatriziali,   l’infiammazione   cronica   dell’urotelio   può   portare   a  

metaplasia   squamosa,   la   quale   può   anche   degenerare   in   carcinoma   a   cellule  
squamose,   specialmente   in   sede   vescicale.   Anche   l’infertilità   è   una   complicanza  
importante.  

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183 / 356
 Terapia  

La   terapia   è   medica   e   chirurgica.   Prima   di   procedere   con   soluzioni   chirurgiche   è  

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però  necessario  bonificare  con  u!"#$%&$'()&#*#+&,$
n  ciclo  di  terapia  antibiotica  sufficientemente  lungo.  
Le  soluzioni  chirurgiche  sono  di  vario  tipo:  
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• Intestinale  TB Gastrointestinale
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! Per ingestione di secreti bronchiali infetti,
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o per localizzazione 6$5(',.
primitiva di M.*$%. )#$%(+(77,%$. 2+(.
bovis
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! Interessamento esofageo per continuità da
un focolaio mediastinico
! Clinica: malassorbimento, colite simil-
ulcerosa,ascite, adenomesenterite,
aderenze, possibili complicanze di
pertinenza chirurgica.  
 
• Peritoneale  
• Epatica  
• Surrene  
• Laringe  
• Splenica  
• Oculare   TB linfonodale
• Linfonodale  
! Soprattutto
laterocervicale,sottomandibolare e
sovraclaveare, in genere localizzata
! In HIV spesso colpite più stazioni
contemporaneamente
! I linfonodi tendono a fondersi in pacchetti,
alla colliquazione e infine alla
fistolizzazione
! Diagnosi: biopsia escissionale
 
  Meningite TB
• Meningea    
! Da rottura di un tubercolo nello spazio
subependimale o per disseminazione
ematogena
! Base e nn. cranici
! Esordio subdolo, malessere, astenia,
febbricola,cefalea, confusione mentale,
meningismo, turbe del sonno, irritabilità, segni
neurologivi focali
Diagnosi: PL, RMN, TC
!
 

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Diagnosi  

• Anamnesi   epidemiologica   per   indagare   sui   fattori   di   rischio   di   esposizione,  

infezione  e  progressione.  
• Segni  e  sintomi,  che  sono  molto  aspecifici:  si  ha  febbricola  (in  genere  non  sopra  ai  
38°C   e   serotonina)   con   profuse   sudorazioni   notturne   non   maleodoranti,   anoressia,  
dimagrimento,   astenia.   Oltre,   ovviamente,   ai   segni   specifici   per   apparato:   tosse  
produttiva  di  lunga  durata,  dolore  toracico,  emottisi.  
• Esami   ematici:   non   specifici,   con   possibile   riscontro   di   un   aumento   più   o   meno  
consistente  degli  indici  di  flogosi,  anemia  normocitica  normocromica  e  in  genere  non  
leucocitosi.  
• Radiologia  
 
La   cavitazione   apicale   è  
praticamente  
patognomonica   e   non   si  
osserva   in   nessun   altro  
tipo   di   infezione  
polmonare   come   nella  
tubercolosi.  
 
 
 
 
 

 
 
 
 
• Batteriologia  
Si  può  fare  l’esame  batterioscopico  diretto  (bassa  sensibilità),  che  non  permette  
la   distinzione   tra   micobatteri   differenti,   oppure   l’esame   colturale   [attesa  
raramente   inferiore   alle   4   settimane   (in   genere   servono   8   settimane   per   la  
risposta),   bassa   sensibilità]   da   materiale   biologico   del   paziente;   in   alternativa,  
oggi   abbiamo   la   PCR,   che   ha   il   vantaggio   di   essere   molto   rapida,   sensibile   e  
specifica   per   M.   tuberculosis.   L’esame   batterioscopico   e   colturale   può   essere  
effettuato   su   espettorato   o   BAL;   sulle   urine;   negli   anziani   e   nei   bambini,   che  
tendono  a  deglutire  l’espettorato,  utile  la  ricerca  nelle  feci.    
[N.B  l’esame  colturale  è  fondamentale  per  evidenziare  e  isolare  il  micobatterio,  
identificare  la  specie  e  la  suscettibilità  ai  farmaci]  
• Istologia  
• Criterio  ex  adiuvantibus  

Complicanze  della  TB  polmonare  

• La   più   grave   è   l’emorragia,   dovuta   all’erosione   dei   vasi   polmonari   da   parte   delle  
cavitazioni;   questa   è   la   principale   causa   di   morte.   Se   il   paziente   ha   un’emottisi  
importante  è  pertanto  indicato  effettuare  l’angio  TC.    
• Stenosi  bronchiale  
• Empiema  
• Pneumotorace  
• Infezioni  secondarie  

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• Micetomi  
• Pleurite,   caratteristicamente   monolaterale,   è   possibile   in   ogni   fase.  
Caratteristicamente   si   presenta   con   dolore   toracico   che   si   acuizza   con   gli   atti  
respiratori.   Il   liquido   pleurico   ha   pH   acido   e   presente   elevato   titolo   proteico   e   di  
LDH:   può   essere   usato   per   la   ricerca   del   micobatterio   con   metodiche   dirette,  
colturali  o  PCR.    

Terapia  

La  terapia  è  oggi  pesantemente  influenzata  dal  problema  delle  resistenze.  

La   streptomicina   ormai   è   stata   declassata   a   farmaco   di   seconda   linea,   a   causa  

dell’estensivo   sviluppo   di   resistenze.   Isoniazide,   rifampicina   e   piranzinamide   sono  
battericidi,  mentre  l’etambutolo  è  batteriostatico  e  non  penetra  nel  sistema  nervoso  
centrale.   La   terapia   inizia   con   quattro   farmaci,   perché   –   in   assenza   di  
antibiogramma,  che  richiede  tempo  –  si  da  per  scontata  la  resistenza  all’isoniazide.  
Se   poi   l’antibiogramma   certifica   la   resistenza,   si   testa   la   sensibilità   ai   farmaci   di  
seconda   linea.   Se   invece   l’antibiogramma   riporta   la   sensibilità   all’isoniazide,   è  
possibile  eliminare  l’etambutolo  e  continuare  la  terapia  per  due  mesi,  dopodiché  si  
continua  con  la  fase  di  mantenimento  a  base  di  isoniazide  e  rifampicina.  La  fase  di9  
mantenimento   dura   4   mesi   nella   tubercolosi   standard,   cioè   la   forma   polmonare  
senza   complicazioni,   mentre   la   terapia   viene   prolungata   a   9   mesi   nelle   forme  
cavitarie   o   quando   dopo   due   mesi   di   terapia   l’espettorato   continua   ad   essere  
positivo.   Inoltre,   nelle   forme   disseminate   ed   extrapolmonari,   in   genere   si   continua  
per   12   mesi.   La   terapia   deve   essere   effettuata   con   grande   precisione   e   attenzione   da  
parte  del  paziente,  pena  l’insorgenza  di  resistenze,  tanto  che  a  volte  si  ricorrere  alla  
terapia  sotto  osservazone  diretta.  

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16.  Infezioni  delle  vie  urinarie  
Sono   le   infezioni   più   frequenti,   sia   in   ospedale   che   nelle   case   di   riposo,   e   seconde   solo  
alle  infezioni  respiratorie  come  motivo  di  visite  ambulatoriali.  

Possono  essere  classificate  in  base  alla  sede:  

1. Infezioni  delle  basse  vie  urinarie  

 
• Uretriti  
• Prostatiti  e  Orchiepididimiti  
• Cistiti  (unico  gruppo  d’infezioni  delle  basse  vie  urinarie  in  senso  stretto!)  
 
2. Infezioni  delle  alte  vie  urinarie  
 
• Pielonefriti  
• Ascessi  renali  
• Ascessi  pararenali  

 
Naturalmente,   però,   si   tratta   di   un   continuum   in   cui   le   varie   infezioni   tendono   a  
coesistere;  nondimeno,  la  classificazione  sulla  base  della  localizzazione  principale  ha  un  
importante   significato   prognostico   e   terapeutico.   Le   infezioni   delle   basse   vie   urinarie  
possono   estendersi   e   coinvolgere   le   alte   vie   urinarie,   con   importanti   conseguenze  
cliniche:   pertanto   sarà   nostro   interesse   riuscire   a   controllarle   ed   eradicarle   prima   che  
questo   si   verifichi,   tenendo   comunque   presente   che   nella   maggior   parte   dei   casi   la  
risoluzione   è   spontanea.   Comunque,   anche   banali   infezioni   paucisintomatiche   ripetute  
nel  tempo  possono,  a  lungo  andare,  causare  un  quadro  di  insufficienza  renale  cronica.    

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 Classificazione
Dal   più
punto  di  vista   utile però  è  più  utile  la  classificazione  in:  
clinico,  

! IVU non complicate sono quelle più frequenti nel sesso femminile
con prognosi quasi sempre favorevole;

! IVU complicate (rapporto M/F=1/1) in cui spesso alla base è

presente un’alterazione anatomo-funzionale delle vie urinarie, calcoli,
cateterismo protratto ecc… con persistenza dello stesso micro-
organismo (recidiva) o comparsa di altri (reinfezione) o concomitanza
di più agenti eziologici (super-infezione). La terapia consiste nella
correzione della condizione patologica mentre l’utilizzo degli antibiotici
non è risolutivo (anche per la frequente multiresistenza).
 
Le   IVU   complicate,   per   definizione,   sono   quelle   forme   infettive   associate   ad   una   o   più  
condizioni   patologiche   dell’apparato   urinario   (alterazioni   anatomo-­‐funzionali,uropatie  
ostruttive,  nefropatie,  ecc)  determinanti  un  aumentato  rischio  di  fallimento  della  terapia  
antibiotica   standard,   con   probabile   evoluzione   verso   quadro   di   sepsi   o   verso   la  
cronicizzazione  del  processo  flogistico-­‐infettivo.    

Verificare  lo  stato  di  infezione  complicata  o  non  complicata  è   quindi  una  priorità,  poiché  
in   caso   di   infezione   complicata   dovremo   approfondire   la   diagnostica   al   fine   di   chiarire  
quale   sia   l’alterazione   anatomo-­‐funzionale   sottostante,   al   fine   di   poter   pianificare   un  
intervento  terapeutico  efficace.  

Patogenesi  

I   batteri   penetrano   soprattutto   per   via   ascendente,   risalendo   dall’uretra   e   giungendo  

fino   alla   vescica.   Risalendo   ulteriormente,   poi,   possono   giungere   al   rene.   Questa   è  
senz’altro   la   via   più   comune.   In   condizione   di   batteriemia,   però,   è   possibile   anche   la  
diffusione  del  patogeno  al  rene  per  via  ematogena:  questo  si  può  verificare  nelle  sepsi  o  
nelle   endocarditi,   soprattutto   stafilococciche.   Infine,   è   possibile   che   esista   una  
connessione  linfatica  tra  ureteri  e  reni,  ma  questa  via  di  diffusione  è  meno  probabile.  

! Capacità dei batteri di aderire all'urotelio tramite pili o fimbrie con cui Esistono   vari   fattori   di  
prendono contatto con le cellule uroteliali consentendo il legame tra adesine rischio  (relativi  al  patogeno  
batteriche (glicoproteine) e recettori specifici sulle cellule uroteliali (glicolipidi o   all’ospite)   che   rendono  
con oligosaccaridi). conto   della   maggiore  
! Riduzione dei fattori di protezione: frequenza   e   gravità   delle  
- Glicosaminoglicani (GAGS) prodotti dall'epitelio uroteliale e inglobati nei infezioni   urinarie   in   alcuni  
proteoglicani, formano una barriera che ricopre l'epitelio impedendo soggetti.    
l'adesione batterica.
- Proteina di Tamm-Horsfall, capace di legare le fimbrie di tipo I presenti E’   possibile,   per   esempio,  
sulla superficie batterica impedendo così che si leghino ai recettori mucosi e
quindi favorendo l'eliminazione dei batteri con la minzione. che   alcune   persone   siano  
- Immunoglobuline secretorie, in massima parte IgA ma anche IgG e IgM. dotate   di   un   maggior  
numero   di   recettori   per   le  
! Osmolarità, Ph e concentrazione urinaria di urea e creatinina: elevati valori di adesine   batteriche,   o   che   il  
urea e creatinina ed un pH alcalino favoriscono l'aderenza batterica, mentre
un'alta osmolarità ed un pH acido la inibiscono. microbiota   endogeno   di  
alcuni   individui   sia  
maggiormente   composto   da   batteri   dotati   di   strutture   adesive   che   consentono  
l’infezione  delle  vie  urinarie.    
Come   si   vede   nello   schema,   anche   la   riduzione   dei   fattori   protettivi   determina   un  
rischio   più   elevato   di   sviluppare   infezioni   delle   vie   urinarie.   Infine,   anche   particolari  
caratteristiche   chimico-­fisiche   delle   urine   possono   facilitare   la   colonizzazione  
batterica.    

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Esistono  soggetti  particolarmente  esposti  alle  infezioni  urinarie:  

• I   bambini,   in   cui   spesso   le   febbri   sono   dovute   ad   infezioni   delle   vie   urinarie   non  
manifeste.  
• Soggetti  sottoposti  a  manovre  come  la  cateterizzazione.  
• Donne  in  gravidanza,  a  causa  del  ristagno  urinario  fisiologico.  
 
• Soggetti  con  ipertrofia  prostatica  
 
• Soggetti  ricoverati,  più  esposti  a  patogeni  nosocomiali  multiresistenti  

Nelle  donne,  il  principale  fattore  

di   rischio   è   rappresentato   dalla  
brevità   dell’uretra   rispetto   a  
quella   maschile;   nell’uomo,  
invece,   il   principale   fattore   di  
rischio   è   rappresentato   dalla  
presenza   della   prostata   che,  
quando   iperplastica,   può  
determinare   la   formazione   di  
sacche   di   stasi   urinaria   in  
vescica.    

Più   in   dettaglio,   sono   stati   identificati   precisi   fattori   predisponenti   intrinseci,  

differenti  nei  due  sessi:  

 
Sia   l’uso   di   antibiotici   che   l’uso   di  
contraccettivi   orali   possono   alterare   la  
composizione   del   microbiota   vaginale   anche   in   relazione   a   modificazioni   del  
microambiente   (pH,   ecc…)   e   possono   pertanto   favorire   l’insorgenza   delle   infezioni  
urinarie.    

Abbiamo  anche  condizioni  che  possono  essere  comuni  ad  entrambi  i  sessi:  

I   diabetici   tendono   a   sviluppare  

più   frequentemente   le   infezioni  
urinarie   sia   a   causa   della  
neuropatia   autonomica   diabetica,  
sia   a   causa   dello   stato   generale   di  
minore  immunocompetenza.    

Il   reflusso   vescicoureterale   può  

indubbiamente   favorire   la   risalita  
di   urina   –   e   quindi   di   eventuali  
patogeni   –   dalla   vescica   agli  
ureteri,  e  quindi  al  rene.    

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I  patogeni  coinvolti  

Si  tratta  nella  maggior  parte  dei  casi  di  gram  

negativi,   batteri   facenti   parte   del   microbiota  
intestinale   e   presenti   anche   sulla   mucosa  
perineale   e   genitale.   Quando   si   parla   delle  
infezioni   delle   vie   urinarie,   si   tratta   quasi  
sempre   di   infezioni   da   Escherichia   coli  
(80%   dei   casi),   che   è   il   principale   agente  
eziologico  nelle  forme  non  complicate.    

Proteus   e   Klebsiella   sono   meno   frequenti  

nelle   forme   non   complicate   e   sono   invece   relativamente   frequenti   nelle   forme   con  
calcolosi   associata.   Serratia   e   Pseudomonas   non   sono   molto   frequenti   e   sono   patogeni  
temibili   in   relazione   alla   loro   virulenza   e   alla   difficoltà   nell’affrontarli   sul   piano  
farmacologico,  senza  contare  che,  nei  pazienti  in  cui  si  sviluppano  infezioni  sostenute  da  
tali   patogeni,   spesso   e   volentieri   esiste   una   condizione   generale   di   compromissione  
sistemica.      

I   gram   positivi   non   sono   patogeni  

frequenti   nelle   infezioni   delle   vie  
urinarie;   di   solito   si   tratta   di  
enterococchi,  anch’essi  facenti  parte  del  
microbiota   intestinale.   Nelle   giovani  
donne,   invece,   più   frequente   S.  
saprophyticus.    

Tutte  queste  informazioni  sono  essenziali  dal  momento  che  l’antibiogramma  non  è  quasi  
mai   disponibile   al   momenti   di   decidere   la   terapia   antibiotica   di   un’infezione   delle   vie  
urinarie.  Conoscere  i  patogeni  coinvolti  e  saper  prevedere,  sulla  base  delle  informazioni  
cliniche,  la  probabilità  che  un  determinato  patogeno  sia  coinvolto,  è  utile  soprattutto  al  
fine  di  decidere  la  terapia  su  base  empirica.    

Questa   è  
invece   la  
situazione   da  
noi   a   Careggi.  
Molto  
interessanti   i  
dati   relativi  
all’elevata  
prevalenza  

dell’Enterococcus  faecalis  e  della  Candida  albicans.    

Sintomi  

Nei   bambini,   specialmente   se   piccoli,   è   molto   difficile   ottenere   una   descrizione   puntuale  
dei   sintomi,   cosicché   si   può   sospettare   la   diagnosi   in   caso   di   febbre   non   spiegabile   in  
altro  modo.  Nell’adulto,  invece,  il  richiamo  clinico  è  in  genere  evidente.  

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bbre •Perdita di peso
lessere •Sudori notturni
usea
mito
lore addominale
Infezione delle basse vie urinarie La   febbre   non   è   un   segno  
• Disuria caratteristico   delle   infezioni  
• Pollachiuria delle   basse   vie   urinarie   non  
• Ematuria complicate,   e   generalmente  
• Urina torbida manca.    
• Nicturia
• Dolore soprapubico  
• Stranguria
• Urgenza urinaria  

  Ascesso perinefrico
•Tremito
Tipicamente   presente   è   invece   la   febbre  
Pielonefrite acuta •Doloreche  
(alta)   nelle   infezioni   lombare
dalla   vescica  
• Febbre risalgono  fino  al  rene.  
•PerditaLa  sintomatologia  
di peso è  in  
• Malessere questo   caso   molto   più   importante,   di  
•Sudori notturni
carattere   sistemico.   Il   dolore   è   importante,  
• Nausea
in   genere   addominale   o   al   fianco,   irradiato  
• Vomito in  basso;  la  presenza  di  nausea  e  vomito  può  
• Dolore addominale sviare  facendo  pensare  ad  una  patologia  del  
tratto   gastrointestinale.  
Infezione delle basse Qui  vie
può   essere   utile  
urinarie
• Disuria che   comunque   può   anche  
ricercare   una   storia   di   disturbi   delle   basse   vie   urinarie,  
mancare.     • Pollachiuria
• Ematuria
Se   poi   la   situazione   è   complicata   da   un   • Urina torbida
ascesso   perinefrico,   si   ha   tipicamente   • Nicturia Ascesso perinefrico
febbre   settica,   con   brivido   scuotente,   un   • Dolore soprapubico
•Tremito
importante   sintomatologia   dolorosa   • Stranguria
Pielonefrite acuta • Urgenza urinaria•Dolore lombare
lombare,  la  sudorazione  notturna  ed  il  calo  
• Febbre
ponderale.     •Perdita di peso
• Malessere •Sudori notturni
 
• Nausea
  • Vomito
• Dolore
Quindi,   per  la  addominale
diagnosi  di  IVU  ci  baseremo  su:  
Infezione delle basse vie urinarie
• Anamnesi     • Disuria
• Esame  obiettivo   • Pollachiuria
• Esami  di  laboratorio   • Ematuria
• Urina torbida
Gli  esami  di  laboratorio  in  genere  non  sono  neanche  necessari,  vista  la  clinica  (spesso)  
• Nicturia
altamente   suggestiva.   Se   però   persiste   un   dubbio   circa   la   natura   di   una   febbre,   gli   esami  
• Dolore soprapubico
possono  essere  dirimenti  e  in  genere  si  richiede  un  esame  delle  urine  standard.  Inoltre,  
si   effettuano   urinoculture   ed   eventualmente,   l’antibiogramma  • Stranguria per   poter   effettuare  
• Urgenza
una   terapia   mirata.   Gli   indici   di   flogosi   (VES,   hsPCR)   possono  urinaria
essere   utili   e   in   genere  
sono  elevati.  
La  presenza  di  batteri  nelle  urine  raccolte  dal  mitto  intermedio  non  rappresenta  di  per  
se  un  sinonimo  d’infezione  delle  vie  urinarie:  difatti,  a  condizionare  la  diagnosi,  oltre  al  
numero  clinicamente  significativo  di  batteri  rilevabili  nelle  urine,  sono  anche  l’eventuale  
associazione   ad   un   corteo   di   segni   e   sintomi   verosimilmente   riferibili   ad   un   processo  
infettivo   a   carico   delle   vie   urinarie,   il   contesto   clinico   a   rischio   (per   esempio   una  
gravidanza)  nel  quale  i  batteri  sono  rilevati  e  l’alterazione  delle  indagini  laboratorio.  
 

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Tra   le   indagini   strumentali,   frequentemente   si   utilizza   in   prima   istanza   l’ecografia,   che  
ci   permette   di   evidenziare   la   presenza   di   eventuali   calcoli   urinari,   ostruzioni.   Se   c’è   la  
necessità  di  un  imaging  più  accurato,  abbiamo  a  disposizione  TC  e  urografia.  Inoltre,  nei  
casi  complicati  può  essere  necessaria  l’esecuzione  di  una  biopsia  renale.  

Principi  di  terapia  

 
Qua   sotto   troviamo   una   tabella   che   riporta   gli   antibiotici   utilizzati   in   terapia   e   le   loro  
principali  indicazioni.  Il  cotrimossazolo  ha  ampie  indicazioni  terapeutiche:  costa  poco,  
funziona   bene   e   si   concentra   ottimamente   nelle   vie   urinarie   e   può   quindi   essere   un  
farmaco  di  prima  scelta.  
I   fluorochinoloni   dovrebbero   essere   utilizzati   soprattutto   nelle   forme   più   complicate,  
anche  per  evitare  l’ulteriore  diffusione  delle  resistenze.  Possono  essere  impiegati  sia  per  
os  che  per  via  endovenosa.  
Le   cefalosporine   di   terza   generazione   (es:   ceftriaxone)   si   concentrano   molto   bene  
nelle   urine   e   questo   è   sicuramente   un   elemento   che   permette   di   vincere   alcune  
resistenze;  sono  generalmente  impiegate  in  ospedale,  per  uso  intravenoso.  Dovrebbero  
essere  comunque  una  seconda  scelta.    
Le  tetracicline  non  si  usano  molto,  ma  penetrano  molto  bene  all’interno  della  prostata,  
che   è   notoriamente   un   organo   difficile   in   quanto   santuario   farmacologico.   Infatti,   si  
utilizzano   soprattutto   nelle   prostatiti,   anche   se   le   resistenze   sono   abbastanza   diffuse.  
Non  sono  pertanto  una  prima  scelta.  
Gli   aminoglucosidi   sono   ottimi   farmaci,   anche   in   ragione   della   loro   eccellente  
concentrazione   nel   tessuto   renale,   ma   hanno   lo   svantaggio   di   essere   notevolmente  
ototossici  e  nefrotossici  e  di  essere  somministrabili  esclusivamente  per  via  parenterale  e  
per  brevi  periodi.    
 
I   macrolidi   sono   attivi   prevalentemente   sui   cocchi   gram   positivi   e   non   sono   pertanto  
molto   utilizzati   nell’ambito   delle   infezioni   delle   vie   urinarie,   ma   penetrano   molto   bene  
nella  prostata.  
 
I   carbapenemi   sono   antibiotici   molto   potenti,   utilizzati   esclusivamente   in   ambito  
ospedaliero;   devono   essere   usati   con   molta   parsimonia,   in   quanto   si   possono   sviluppare  
resistenze   anche   nei   loro   confronti.   Li   possiamo   usare,   per   esempio,   in   caso   di  
documentata  (o  sospettata)  infezione  da  E.  coli  ESBL  (produttori  di  β-­‐lattamasi  a  spettro  
esteso),  contro  cui  sono  gli  unici  farmaci  efficaci.    
 
Piperacillina-­tazobactam  (Tazocin)  riesce  ad  essere  efficace  anche  contro  i  produttori  
di   ESBL   –   che   normalmente   non   sarebbero   inibibili   dal   tazobactam   –   a   causa   delle  
elevate   concentrazioni   raggiungibili   nelle   vie   urinarie.   Nelle   infezioni   sistemiche,   invece,  
gli  ESBL  sono  quasi  sempre  resistenti  a  piperacillina-­‐tazobactam.    
 
La   fosfomicina   è   un   chemioterapico   che   agisce   analogamente   ai   β-­‐lattamici;   molto  
diffusa   la   resistenza,   ma   viene   ancora   usato   nelle   infezioni   urinarie   perché   raggiunge  
nelle  urine  concentrazioni  molto  elevate,  che  permettono  di  affrontare  patogeni  con  MIC  
elevate.    
 
Quando   ci   troviamo   di   fronte   ad   un’infezione   urinaria   grave,   in   attesa  
dell’antibiogramma,  è  importante  mettere  in  atto  una  terapia  empirica  efficace,  pena  la  
morte  del  paziente.  Pertanto,  è  fondamentale  imparare  a  prevedere  quali  possano  essere  
i   patogeni   implicati   in   un   particolare   caso,   sulla   base   di   dati   anamnestici   e   fattori   di  
rischio   presenti   nel   paziente   che   ci   troviamo   a   trattare.   Per   esempio,   se   c’è   storia  
positiva   per   terapie   precedenti   con   fluorochinoloni   o   cefalosporine,   è   molto   probabile  
che   il   ceppo   responsabile   delle   recidiva   sia   resistente   a   questi   antibiotici;   le   infezioni  

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contratte   in   ambito   nosocomiale   sono   frequentemente   causate   da   ceppi   ESBL;   pazienti  
defedati,   con   importanti   patologie   sistemiche   (es:   diabete),   in   condizioni   critiche,  
possono   essere   ragionevolmente   trattati   con   un   carbapenemico,   perché   il   rischio   di  
TERAPIA DI SCELTA NELLE IVU
commettere  un  errore  è  troppo  elevato  se  si  usasse  un  altro  farmaco.    

 
Uretriti  

Gruppo  eterogeneo  di  affezioni  clinico-­‐

patologiche,   interessanti   l’uretra,  
caratterizzate   dall’instaurazione   di   una  
risposta   infiammatoria   nei   confronti  
una   determinata   noxa   patogena  
(infettiva;   traumatica).   Le   forme  
infettive,   da   un   punto   di   vista  
classificativo,   possono   essere   distinte  
in:  

• Uretriti   gonococciche,   causate   da  

Neisseria  gonorrhoeae  
• Uretriti  non  gonococciche  
Queste,   possono   essere   causate   da   diversi   patogeni:   Chlamydia   trachomatis,  
Ureaplasma   urealyticum,   altri   mycoplasma,   Pseudomonas,   Klebsiella,   Proteus.  
Esistono  anche  uretriti  virali.    
 
I  sintomi  sono  principalmente:  
• Pollachiuria  
• Disuria  
• Stranguria  
• Secrezioni  biancastre  (nel  caso  delle  uretriti  non  gonococciche)  
• Secrezioni  francamente  purulente,  giallastre  (nel  caso  della  N.  gonorrhoeae).    

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La  clinica  non  consente  spesso  di  dirimere  fra  forme  gonococciche  e  non  gonococciche.  
La   diagnosi   si   basa,   quindi,   principalmente   sull’esecuzione   del   tampone   uretrale;   il  
materiale   prelevato   sarà   colorato   con   la   colorazione   di   Gram   ed   osservato:   questo  
consente   la   diagnosi   delle   uretriti   gonococciche.   Per   le   uretriti   aspecifiche   (patogeno  
non   noto,   non   facilmente   identificabile),   invece,   si   ricorre   a   metodiche   di   PCR   per   la  
caratterizzazione  del  patogeno.    

La  terapia,  nel  caso  dell’uretrite  gonococcica,  si  effettua  con  125-­‐250  mg  di  ceftriaxone  
intramuscolo,  una  sola  dose  è  sufficiente.    
In   caso   di   uretriti   aspecifiche,   invece,   si   può   usare   la   doxiciclina   (100   mg   bid   per   10  
giorni)    oppure  l’azitromicina  (due  compresse  da  500  mg  in  dose  unica).    
In  caso  di  dubbio,  si  effettua  una  terapia  empirica  con  ceftriaxone  ed  azitromicina.    
Ovviamente,   è   necessario   trattare   anche   il   partner   del   soggetto   infetto,   altrimenti   si  
rischia  la  reinfezione  (infezione  ping-­‐pong).  
 
Cistiti  

Le   cistiti   sono   spesso   associate   alle   uretriti   e   sono   causate   dalla   risalita   di   patogeni   in  
vescica   attraverso   l’uretra.   I   patogeni   più   comunemente   implicati   sono   E.   coli   e   le  
enterobacteriaceae   (Klebsiella,   Proteus,   …),   ma   anche   Pseudomonas,   I   Corinebatteri,  
Stafilococchi  e  alcuni  miceti,  in  particolare  le  Candidae,  albicans  e  non  albicans.    

Il   quadro   clinico   comprende   disuria,   stranguria,   pollachiuria   e   senso   di   dolore   e  

tensione   sovrapubica.   In   genere   non   ci   dovrebbero   essere   sintomi   sistemici   evidenti,   e  
la  febbre,  se  presente,  è  di  grado  modesto.  Ciò  non  toglie  che  si  possano  trovare  casi  di  
cistiti  con  febbre  elevata,  ma  in  prima  istanza  un’elevazione  eccessiva  della  febbre  deve  
far  sospettare  una  pielonefrite.    

La   diagnosi   si   fa   tramite   l’esame   del   sedimento   urinario   e   l’urinocoltura   con  

antibiogramma.  L’analisi  del  sedimento  urinario  ci  può  fornire  dati  molto  importanti  ed  
Esame
è  un  esame   del sedimento
relativamente   urinario
semplice:  
! PMN > 5-10 per campo a medio ingrandimento Come   si   vede,   il   riscontro   di   piuria   con   pH  
(piuria) è segno di infezione in atto
acido   deve   far   sospettare   un’infezione  
! Valutazione del pH: nelle uretrocistiti aspecifiche tubercolare  con  coinvolgimento  renale.    
solitamente alcalino, MA piuria, associata a pH acido
depone per infezione tubercolare
 
! Riscontro di eritrociti è di dubbio significato
 
! Presenza di cilindri leucocitari depone per
pielonefrite
 
! Proteinuria di frequente riscontro nelle IVU
 
Per  quanto  riguarda  l’urinocoltura,  è  l’esame  fondamentale,  ma  non  sempre  disponibile  
(es:  se  ci  si  trova  in  paesi  poveri!).  E’  molto  importante  raccogliere  il  campione  di  urina  
dopo  un  accurato  lavaggio  dei  genitali  con  sapone,  e  un  accurato  risciacquo  per  evitare  
di   lasciare   residui   di   detergente.   Si   raccoglie   l’urina   della   prima   minzione   del   mattino,  
avendo  cura  di  scartare  la  prima  parte  del  mitto.  In  genere  bastano  10-­‐15  ml  di  urina.  Il  
contenitore,   ovviamente,   deve   essere   sterile.   Il   laboratorio,   comunque,   tiene   conto   che  
una  certa  quota  di  batteri  può  aver  contaminato  l’urina  durante  l’operazione  di  raccolta.  

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 Urinocoltura

La   batteriuria   asintomatica   è  
spesso  scoperta  occasionalmente  o  
nell’ambito   di   uno   screening,   o  
nell’ambito   del   follow   up   in   seguito  
ad   una   precedente   infezione   delle  
vie   urinarie.   In   ogni   caso,   è   una  
condizione   in   cui   il   soggetto   non  
presenta   sintomi   correlati   al  
patogeno   isolato.   Chiaramente,   la  
gestione   di   questi   pazienti   è  
controversa.   In   gravidanza,   poi,   è  
frequente   il   riscontro   di   batteriuria  
asintomatica,   verosimilmente   favorita   dal   ristagno   urinario   che   si   genera   in   questo  
momento   della   vita   della   donna;   tipicamente,   i   patogeni   sono   cocchi   gram   positivi   o  
enterobatteriacee.   In   questi   casi   la   possibilità   di   evoluzione   a   pielonefrite   è   scarsa,   ma  
nondimeno  esiste;  in  più,  si  è  visto  –  tramite  lo  screening  -­‐  che  raramente  la  batteriuria  
asintomatica   si   risolve   spontaneamente,   pertanto   le   pazienti   vengono   trattate   per   7  
giorni   con   coamoxiclav   o   una   cefalosporina   di   II   o   III   generazione;   in   caso   di   allergia   alle  
β-­‐lattamine,  si  opta  per  la  nitrofurantoina.  
 
Pielonefriti  

Le   pielonefriti   si   definiscono   come   infezioni   che   colpiscono   contemporaneamente   la  

pelvi   renale   ed   il   parenchima   renale,   e   possono   essere   ulteriormente   definite   come  
monolaterali   o   bilaterali,   acute   o   croniche.   In   genere   sono   causate   dalla   traslocazione  
ascendente  di  batteri  dalle  basse  vie  urinarie  fino  a  raggiungere  la  pelvi  renale,  ma  può  
capitare   che,   in   corso   di   sepsi   o   endocardite   (soprattutto   stafilococcica)   si   verifichi  
anche   una   diffusione   ematogena.   Negli   uomini   anziani,   il   ristagno   urinario   causato  
dall’ipertrofia  prostatica  è  un  importantissimo  fattore  predisponente.  

Per   quanto   riguarda   l’eziologia,   nella   maggior   parte   dei   casi   si   tratta   di   infezioni   da  
enterobacteriaceae,   raramente   da   cocchi   gram   positivi.   Rara   ma   possibile   è   l’eziologia  
tubercolare,   mentre   le   pielonefriti   micotiche   (candida)   sono   patologie   caratteristiche  
dell’ospite  immunocompromesso.    

La   clinica   è   in   genere   abbastanza   evidente   nella   forma   acuta   (caratterizzata  

dall’interessamento,  oltre  che  della  pelvi,  della  cortico-­‐midollare  renale,  con  un  quadro  
di   flogosi   interstiziale   associata   allo   sviluppo   di   necrosi   tubulare;   tipico   è,   invece,   il  
risparmio   dei   glomeruli   renali):   si   ha   febbre   molto   elevata   con   brivido   scuotente,  
accompagnata  da  un  senso  di  profondo  malessere  generale  e  da  dolore  o  peso  lombare,  
riferito  in  particolare  all’angolo  costovertebrale.  Il  Segno  di  Giorndano  è  positivo.  Notare  
che   possono   anche   mancare   sintomi   specifici   a   carico   delle   vie   urinarie.   Si   tratta   di  
un’emergenza  medica,  soprattutto  dell’anziano.  

La   forma   cronica   è   più   subdola.   Può   essere   cronica   ab   initio   oppure   seguire   un   episodio  
di   pielonefrite   acuta,   o   essere   espressione   di   precedenti   infezioni   asintomatiche.   I  
sintomi   sono   spesso   generici,   come   dimagrimento,   astenia,   febbricola   e   gli   esami   di  
laboratorio  possono  rivelare  un  quadro  di  anemizzazione  (che  può  essere  un’anemia  da  
carente   produzione   di   EPO,   oppure   da   condizione   cronica,   con   ferritina   elevata   o  
normale,  sideremia  bassa  e  transferrina  ridotta),  leucocitosi  (neutrofila)  e  aumento  degli  
indici  di  flogosi.  Possono  essere  presenti  vaghi  disturbi  minzionali  e  dolori  lombari,  che  
comunque  in  genere  non  sono  eclatanti.    

La   diagnosi   può   essere   tranquillamente   clinica   nelle   forme   conclamate,   magari   anche  
sulla   base   dell’anamnesi.   In   seconda   istanza   si   effettua   l’urinocoltura.   Possiamo   poi  

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 eseguire   un’ecografia   per  
studiare   la   presenza   di  
ostruzioni   o   alterazioni  
anatomiche  a  carico  delle  vie  
urinarie   (con   un   rischio  
aumentato   di   sviluppo   di   una  
forma   di   IVU   complicata   e  
quindi   di   un   quadro   di  
sepsi!).   Inoltre,   abbiamo   a  
disposizione   i   test   che  
esplorano   la   funzionalità  
renale,   l’urografia,   la   TC   (se   il  
paziente   resta   febbrile   per  
72   ore   dall’inizio   della   terapia   antibiotica,   può   rendersi   necessario   l’utilizzo   di   tale  
metodica   strumentale,   utile   ad   identificare,   per   esempio,   una   condizione   di   nefrolitiasi   o  
lo   sviluppo   di   un   ascesso).   Nei   casi   più   complessi,   l’agobiopsia   renale   può   essere  
dirimente.  
La  terapia  antibiotica,  nelle  pielonefriti,  non  deve  prescindere  dalla  rimozione  chirurgica  
di   eventuali   ostacoli   al   deflusso   urinario   e   dalla   correzione   del   difetto   anatomico   alla  
base.  Si  impiegano  generalmente  aminopenicilline  o  fluorochinoloni  per  via  endovenosa,  
e  la  terapia  deve  durare  circa  due  settimane.    
 
Ascessi  renali  e  perirenali  
 
Gli   ascessi   renali   sono   inquadrabili   nel   capitolo,   assai   complesso,   degli   “ascessi  
intraddominali”.   Pur   rappresentando   patologie   evidentemente   impegnative,   si   tratta   di  
quadri   clinici   abbastanza   rari,   sicuramente   meno   frequenti   rispetto,   per   esempio,   agli  
ascessi  epatici  e  splenici.    
Per   quanto   concerne   gli   ascessi   renali,   questi   possono   essere   suddivisi   in   due   distinti  
quadri:  
• ascesso  corticale:  generalmente  monolaterale,  singolo,  più  frequentemente  
coinvolgente  il  rene  destro  e  il  sesso  maschile  (rapporto  3:1  con  il  sesso  femminile),  
nella    seconda-­‐quarta    decade    di    vita,  oltre  a  soggetti  a  rischio  come  eroinomani,  
diabetici  ed  emodializzati).  
• ascesso       corticomidollare:   più   frequente   in   individui   anziani   con   anormalità  
urinarie   (reflusso   vescicoureterale,   uropatia   ostruttiva,   precedenti   infezioni   urinarie)      
od   endocrinologiche   (diabete   mellito,   iperparatiroidismo   primitivo),   conseguente   in  
genere  ad  un’infezione  ascendente  o  quanto  meno  ad  una  batteriuria.  
 
Si  parla  di  ascessi  perirenali  quando  si  riscontra  una  raccolta  purulenta  confinata  tra  il  
rene   e   la   fascia   di   Gerota,   raccolta   che   però   può   estendersi   al   retroperitoneo   od   alle  
strutture  muscolari  circostanti.  

Patogenesi  
 
Mentre   gli   ascessi   epatici   derivano   da   focolai   infettivi   contigui   o   dalla   disseminazione  
intraddominale  di  processi  infettivi  e  gli  ascessi  splenici  sono  ascrivibili  essenzialmente  
alla  metastatizzazione  ematogena  di  un  focolaio  infettivo  intravascolare  (es:  endocardite  
infettiva),  gli  ascessi  renali  e  perirenali  sembrano  prevedere  una  patogenesi  differente.  
Prima   dell’avvento   dell’antibioticoterapia,   la   maggior   parte   degli   ascessi   renali   e  
perirenali   si   sviluppava   tramite   disseminazione   ematogena,   e   il   patogeno   più  
frequentemente  implicato  era  S.  aureus.    Attualmente,  invece,  il  75%  degli  ascessi  renali  
e  perirenali  rappresenta  una  complicanza  di  un  processo  infettivo  delle  vie  urinarie;  
l’infezione,   inizialmente   localizzata   al   livello   della   vescica,   risale   e   determina   lo   sviluppo  

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di   una   pielonefrite,   primo   passaggio   indispensabile.   A   questo   punto,   i   batteri   possono  
invadere   il   parenchima   renale   dalla   midollare   alla   corticale,   e   questo   processo   è  
facilitato  dall’invasione  dei  vasi  parenchimali,  che  consentono  la  diffusione  del  processo  
infettivo  in  altre  aree  del  parenchima.  Le  aree  ascessuali  che  si  sviluppano  nel  contesto  
del  parenchima  renale  possono  aprirsi  nello  spazio  perirenale.  Come  sappiamo,  i  reni  e  
le   ghiandole   surrenali   sono   circondati   dal   tessuto   adiposo   perirenale,   a   sua   volta  
contenuto   nella   fascia   di   Gerota,   che   si   estende   superiormente   fino   al   diaframma   e  
inferiormente   fino   al   grasso   pelvico.   Gli   ascessi   che   coinvolgono   lo   spazio   perirenale  
possono   estendersi   attraverso   la   fascia   di   Gerota   fino   al   muscolo   psoas   o   al   muscolo  
trasverso   dell’addome   o   fino   alla   cavità   peritoneale.   Verso   l’alto,   possono   arrivare   ad  
interessare   lo   spazio   sottodiaframmatico;   verso   il   basso,   possono   giungere   allo   scavo  
pelvico.  Tra  i  fattori  di  rischio  più  importanti  per  lo  sviluppo  di  ascessi  renali  dobbiamo  
ricordare:  
 
- La  presenza  di  nefrolitiasi  
- Anomalie  strutturali  delle  vie  urinarie  
- Pregressi  interventi  urologici  
- Diabete  mellito  
- Traumi  
 
Eziologia  
 
I  microrganismi  più  frequentemente  implicati  nello  sviluppo  degli  ascessi  renali  sono  gli  
stessi  responsabili  di  infezioni  delle  vie  urinarie:  
 
• E.  coli  
• Proteus  spp.  
• Klebsiella  spp.  
• S.  Aureus  (soprattutto  per  gli  ascessi  corticali)  
 
La  maggior  parte  degli  ascessi  renali  è  monomicrobico;  in  una  certa  percentuale  di  casi,  
tuttavia,   si   isolano   due   o   più   specie   patogene   –   in   particolare,   questo   accade   con  
maggiore  frequenza  negli  ascessi  che  si  riscontrano  nei  pazienti  diabetici.    
 
Anche  la  Candida  è  talvolta  implicata  nello  sviluppo  di  ascessi  renali:  si  tratta  spesso  di  
infezioni   metastatiche   da   disseminazione   ematogena   in   corso   di   polmonite   o  
endocardite   da   Candida.   Talvolta   si   può   anche   avere   infezione   ascendente   dalle   vie  
urinarie   inferiori,   e   in   questi   casi   si   possono   repertare   spesso   masse   fungine   ostruenti   il  
lume  ureterale.    
 
Clinica  
 
La   clinica   degli   ascessi   renali   è   poco   specifica;   il   sintomo   più   comune   è   il   dolore  
localizzato  all’addome  o  al  fianco,  talvolta  con  irradiazione  all’inguine  o  alla  gamba.  Circa  
il  50%  dei  pazienti  presenta  febbre.  La  diagnosi  viene  spesso  posta  tardivamente,  e  la  
mortalità  è  conseguentemente  considerevole.    
Si   deve   sospettare   l’ascesso   renale   in   pazienti   trattati   per   una   pielonefrite   (segni   e  
sintomi   compatibili)   nei   quali   la   terapia   antibiotica   non   determini   la   scomparsa   della  
febbre  entro  4-­‐5  giorni,  specialmente  se  è  nota  una  storia  di  litiasi  renale.    
Il  reperto  di  urinocolture  positive  per  flora  polimicrobica  è  un  altro  indizio  importante  
che  deve  far  sospettare  l’ascesso  renale.    
 
Il  quadro  clinico  di  un  ascesso  perirenale  è  in  genere  subdolo,  con  segni  di  pielonefrite  
acuta  (febbre  preceduta  da  brivido,  dolore  al  fianco,  di  solito  monolaterale)  e  spesso  di  

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cistouretrite   (disuria,   pollachiuria).   Più   raramente   sono   presenti   nausea,   vomito   e  
dimagrimento.   Obiettivamente   è   presente   dolorabilità   al   fianco,   all’angolo  
costovertebrale,  talvolta  in  regione  addominale  con  irradiazioni  all'anca,  alla  coscia  od  al  
ginocchio.  
 
Diagnosi  
 
Per  quanto  riguarda  gli  ascessi  renali:  
• Gli   esami   laboratoristici   convenzionali   rivelano   in   genere   un   aumento   della   VES,  
proteina   C   reattiva   ed   un   più   o   meno   consistente   incremento   dei   globuli   bianchi;  
nelle  forme  corticomidollari  l’analisi  delle  urine  risulta  essere  alterato  (proteinuria,  
piuria)      in      almeno      il      70%      dei      casi,  con  l’urinocoltura  e  le  emocolture  che  sono  
generalmente  positive;  nell’ascesso  corticale  l’analisi  delle  urine  è  di  solito  normale,  
così  come  sono  solitamente  negative  emocolture  ed  urinocoltura.  
 
• Le  indagini  radiologiche,  tra  cui  ecografia  e  TC,  sono  sempre  di  grande  aiuto  nella  
caratterizzazione   di   un   ascesso   intrarenale   (in   particolare   nella   diagnosi   differenziale      
con   lesioni   tumorali,   cisti   ed   ascessi   perirenali)   ed   anche   nell’esecuzione   di   agobiopsie   e  
drenaggi  percutanei.  
 
In  caso  di  ascesso  perirenale  sono  piuttosto  comuni  l’elevazione  della  VES,  una  modica  
leucocitosi   neutrofila,   anemia,   iperazotemia   ed   ipercreatininemia;   l’analisi   delle   urine  
mostra   frequentemente   piuria   e   proteinuria,   le   urinocolture   sono   positive   nei   2/3   dei    
casi  mentre  ematuria  è  riscontrabile  solo  nel  10%  dei  casi;  fino  al  40%  dei  pazienti  ha  
emocolture   positive.   In   circa   la   metà   dei   casi   la   radiografia   dell’addome   evidenzia  
anormalità  quali  una  massa  addominale,  la  presenza  di  gas  retroperitoneale  in  area  
iuxtarenale,   un   rene   aumentato   di   dimensioni   con   margini   indistinti   oppure   un’ombra  
renale  mal  definita,  perdita  dei  margini  dello  psoas  o  la  presenza  di  uno  o  più  calcoli.  
 
Terapia  
 
La   terapia   si   basa   sul   drenaggio   chirurgico/percutaneo   del   materiale   ascessuale  
infetto  e  sull’istituzione  di  un’appropriata  terapia  antibiotica  che  sia  in  grado  di  coprire  
efficacemente  i  patogeni  implicati  nel  singolo  caso:  
• Per   gli   ascessi   renali   corticali   sono   indicati   soprattutto   antibiotici   antistafilococcici  
(oxacillina   2   g   ogni   4   ore,   vancomicina   1   g   ogni   12   ore,   teicoplanina   400   mg/die  
dopo   dose   di   carico   di   800   mg)   per   via   e.v   per     10-­‐14     giorni,   eventualmente     seguiti    
dalla   somministrazione   di   una   molecola   orale   (ad   esempio,    
amoxicillina/clavulanato)   per   ulteriori   2-­‐4   settimane.   E’   necessario   modificare   la  
terapia   sulla   base   dei   risultati   di   emocolture   e/o   urino   coltura   che   dovessero  
positivizzarsi.  
• In  caso  di  ascesso  corticomidollare,  essendo  più  spesso  conseguente  ad  un  processo  
infettivo   promosso   da   batteri   appartenenti   alla   famiglia   delle   Enterobacteriaceae,  
l’indicazione   è   di   trattare   il   paziente   con   una   terapia   a   base   di   aminopenicilline   o  
acilureidopenicilline  o  cefalosporine  o  cotrimossazolo  o  fluorochinoloni  più  o  meno  
l’associazione  con  un  aminoglucoside.  E’  indicata  la  prosecuzione  per  almeno  24-­‐48  
ore   fino   all’avvenuto   sfebbra   mento   e   miglioramento   clinico   generale   ed    
eventualmente  switch  a  terapia  orale  per  ulteriori  2  settimane.  

Per  gli  ascessi  perirenali  è  più  spesso  necessario  combinare  terapia  medica  e  chirurgica    
(successo  fino  al  90%  dei  casi).  

 
 

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Prostatiti  
 
Le  prostatiti  sono  un  gruppo  di  quadri  clinico-­‐patologici  caratterizzati  da  l’instaurazione  
di  un  processo  infiammatori-­‐infettivo  a  livello  della  prostata.    
 
Epidemiologia  
 
Le  prostatiti  rappresentano  oggi  una  delle  patologie  più  frequentemente  diagnosticate  
negli  uomini  di  età  superiore  ai  50  anni.  La  prevalenza  nella  popolazione  generale  si  
aggira  intorno  al  4-­‐11%;  secondo  alcuni  studi,  circa  il  50%  dei  soggetti  di  sesso  maschile  
presenterà  nell’arco  della  propria  vita  almeno  un  sintomo  da  riferire  ad  un  quadro  di  
prostatite.  
 
Classificazione,  Eziopatogenesi,  Clinica  e  Terapia  
 
Negli  anni  sono  stati  proposti  diversi  approcci  classificativi;  la  classificazione  oggi  più  
utilizzata  è  quella  proposta  dalla  National  Institute  of  Health,  che  prevede  la  
suddivisione  delle  prostatiti  in:  
• prostatite  batterica  acuta  
• prostatite  batterica  cronica  
• prostatite    non  batterica  
• prostatite  asintomatica  (prostatodinia)  
 
La  prostatite  batterica  acuta  è  comunemente  sostenuta  da  batteri  Gram  negativi,  
usualmente  E.  coli  e  Clamydia,  meno  comunemente  Proteus,  Klebsiella,  Enterobacter,    
Pseudomonas  e    Serratia.  Le  possibili  vie  di  diffusione  sono:    
-­‐ via  uretrale  ascendente;  
-­‐ reflusso  di  urina  infetta  da  infezioni  delle  alte  vie  escretrici  nei  dotti  prostatici;  
-­‐ invasione    da    parte    di    batteri    rettali    per    via    linfatica    (facilitata  dalla  congestione  
pelvica  per  sedentarietà)  
-­‐ via      ematogena  (specie  in  corso  di  ipertrofia  prostatica  da  focolai  a  distanza)  
 
Da  un  punto  di  vista  clinico  è  caratterizzata  in  genere  dalla  comparsa  di  brividi,  
iperpiressia,  pollachiuria  e  urgenza  minzionale,  dolore  perineale  e  lombare,  sintomi  di  
vario  grado  di  ostruzione  urinaria,  disuria  o  bruciore  alla  minzione,  nicturia,  talvolta  
macroematuria  e  spesso  artralgia  e  mialgia.  L’esame  obiettivo,  tramite  un’accurata  
esplorazione  rettale,  rivela  spesso  una  prostata  dolente  e  dolorabile,  tumefatta  e  
indurita  focalmente  o  diffusamente,  solitamente  calda.  Gli  esami  di  laboratorio  di  
conferma  comprendono  piuria  all'esame  chimico  delle  urine,  urinocoltura  positiva  e  
talvolta  emocoltura  positive.  La  coltura  delle  secrezioni  prostatiche  evidenzia  
solitamente  grandi  quantità  di  batteri  patogeni.  Poiché  solitamente  la  cistite  acuta  
accompagna  immediatamente  la  prostatite  acuta,  il  batterio  patogeno  spesso  può  essere  
identificato  tramite  coltura  dell'urina  raccolta  con  la  minzione.  
La  terapia  comprende  misure  di  supporto  quali  riposo  a  letto,  analgesici,  emollienti  delle  
feci  e  idratazione.  La  terapia  iniziale  con  fluorochinolonici  due  volte  al  giorno  è  di  solito  
efficace  e  può  essere  somministrata  fino  a  che  non  siano  noti  i  risultati  colturali  e  
l'antibiogramma.  Se  vi  è  una  risposta  clinica  soddisfacente,  il  trattamento  viene  
continuato  per  circa  30  giorni  per  prevenire  lo  sviluppo  di  una  prostatite  batterica  
cronica.  Se  si  sospetta  una  sepsi,  dovrebbero  essere  somministrati  per  via  endovenosa  
antibiotici  ad  ampio  spettro  che  coprano  batteri  Gram  -­‐  e  Gram  +  (p.  es.,  una  
combinazione  di  ampicillina  e  gentamicina)  fino  a  quando  non  siano  noti  i  risultati  
dell'antibiogramma.  Se  la  risposta  clinica  è  adeguata,  il  paziente  continua  la  terapia  
endovenosa  finché  diventa  afebbrile  per  24-­‐48  ore  e  in  seguito  viene  convertito  alla  

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199 / 356
terapia  orale.  Raramente,  si  sviluppa  un  ascesso  prostatico  che  di  solito  si  deve  trattare  
per  via  chirurgica.  
 
La  prostatite  batterica  cronica  è  più  spesso  sostenuta  dagli  stessi  batteri  che  
provocano  la  forma  acuta,  con  i  medesimi  meccanismi  patogenetici.  La  sintomatologia  è  
variabile:  alcuni  pazienti  sono  pressoché  asintomatici,  presentando  però  di  frequente  
batteriuria,  che  recidiva  tra  un  ciclo  di  antibiotici  e  l'altro;  la  maggior  parte  dei  pazienti,  
tuttavia,  accusa  in  genere  almeno  un  sintomo  fra  dolore  perineale/lombare,  pollachiuria,  
urgenza  minzionale  e/o  stranguria;  la  febbre  è  assente.  Alla  palpazione  rettale,  la  
prostata  può  apparire  moderatamente  aumentata  di  dimensione,  di  consistenza  fibro-­‐
elastica  e  lievemente  dolente,  ma  questi  sono  comunque  reperti  assolutamente  
aspecifici.  Le  secrezioni  possono  essere  abbondanti.  Possono  essere  identificati  
numerosi  globuli  bianchi,  spesso  in  ampie  aggregazioni  e  macrofagi  carichi  di  lipidi  
(corpi  grassi  ovali);  il  numero  di  leucociti  non  permette,  tuttavia,  di  differenziare  una  
prostatite  batterica  da  quella  non  batterica.  La  terapia  orale  con  fluorochinolonici  è  più  
efficace  del  trimethoprim-­‐sulfametossazolo  ed  è  di  solito  somministrata  due  volte  al  
giorno  per  4-­‐6  settimane.  Talora  risulta  utile  l'associazione  di  alpha-­‐litici  agli  antibiotici        
per  alleviare  la  sintomatologia  disurica  associata  all'infezione.    
 
La  prostatite  cronica  abatterica  rappresenta  oggi  una  delle  forme  più  frequenti,  
contando  circa  il  75-­‐80%  dei  casi.  La  causa  è  ancora  sconosciuta,  sebbene  s  ipotizzi  un  
possibile  ruolo  eziopatogenetico  di  Chlamydia  trachomatis  e  Ureoplasma  ureolyticum.  
Spesso  si  parla  di  CPPS,  ovvero  di  Sindrome  dolorosa  pelvica  cronica,  di  cui  la  prostatite  
rappresenta  una  causa  piuttosto  frequente  ma  non  esclusiva  (altre  cause:  dolore  colico,  
ortopedico,  ecc).  E’  comunque  possibile  distinguere  due  differenti  forme  di  CPPS:  
-­‐ CPPS  con  componente  flogistica  significativa  (alto  numero  di  leucociti  nello  sperma  
e/o  nel  mitto  terminale)  
-­‐ CPPS  senza  componente  flogistica  significativa  
 
I  sintomi  simulano  spesso  quelli  della  prostatite  batterica  cronica;  a  tal  riguardo:  il  
punto  nodale  per  la  differenziazione  di  forme  di  prostatite  cronica  batterica  da  forme  
abatteriche  risiede  nella  valutazione  quantitativa  della  presenza  di  leucociti  e/o  batteri  
nelle  urine  o  nel  secreto  prostatico;  per  la  diagnosi  sono  perciò  richieste  colture  di  
localizzazione  nel  tratto  inferiore  della  via  urinaria  di  secrezioni  uretrali,  vescicali  e  
prostatiche.  Per  la  terapia  possiamo  avvalerci  di  farmaci  anticolinergici  e  massaggio  
prostatico  periodico,  i  quali  possono  talvolta  fornire  un  qualche  sollievo.  La  forma  
infiammatoria  può  giovare  di  un  trattamento  con  una  tetraciclina  e/o  un  macrolide  
(eritromicina)  ad  alto  dosaggio  per  due  settimane.  I  FANS  possono  essere  utili.  
 
La  prostatodinia  è  una  condizione  di  natura  non  infettiva,  né  infiammatoria,  tipica  del  
giovane  adulto  senza  una  storia  di  IVU  confermata.  I  sintomi  mimano  frequentemente  
quelli  della  prostatite  batterica  acuta,  sebbene  le  colture  urinarie  e/o  di  secreto  
prostatico  risultino  essere  sempre  negative  per  agenti  patogeni  noto;  è  altresì  possibile  
il  riscontro  di  modeste  quantità  di  leucociti.  La  Terapia  varia  in  base  alla  supposta  causa  
sottostante:  
-­‐ I  pazienti  con  anomalie  funzionali  della  minzione  rispondono  meglio  al  trattamento  
con    un    farmaco    alfa-­‐bloccante  
-­‐ I  pazienti  con  pura  tensione  mialgica  del  pavimento  pelvico  rispondono  meglio  al  
trattamento  con  miorilassanti.  Spesso  risulta  utile  la  somministrazione  di  Diazepam,  
2-­‐5  mg  per  os  4  volte  al  giorno.  
-­‐ I  pazienti  in  cui  sono  presenti  significativamente  problemi  emozionali  e  stress      
dovrebbero  essere  inviati  da  uno  psicologo  per  una  valutazione  e  trattamento  
corretti.  
 

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Diagnosi  
 
Per  la  diagnosi  di  prostatite  sono  necessari,  in  generale:  
• Un’attenta  anamnesi,  mirata  soprattutto  alla  valutazione  della  sintomatologia  e  dei  
possibili  fattori  di  rischio;  
• L’esame  obiettivo:  in  questo  caso  è  necessario  focalizzare  l’attenzione  inizialmente  
sull’addome  inferiore  e  sulle  strutture  perineali,  al  fine  di  identificare  possibili  
reperti  ispettivi,  palpatori  o  auscultatori  utili  per  la  diagnosi  differenziale  (ad  
esempio  segni  di  meteorismo  addominale  o  presenza  di  ragadi/emorroidi  canale  
anale),  per  poi  procedere  all’esecuzione  dell’esplorazione  rettale  e  valutare  le  
caratteristiche  palpatorie  della  prostata  (forma,  dimensioni,  consistenza,  
dolorabilità,  temperatura,  ecc)  
• Esami  Laboratoristici:  PSA,  Globuli  Bianchi,  PCR/VES  possono  risultare  elevati  in  
caso  di  prostatite  acuta;  un  test  che  può  risultare  particolarmente  utile  per  arrivare  
ad  una  diagnosi  è  il  test  di  Meares  e  
Stamey,  che  si  articola  in  quattro  
fasi,  ciascuna  delle  quali  prevede  
l’utilizzo  di  un  contenitore  diverso:    
-­‐ Barattolo  1  (VB1):  raccolta  urina  del  
primo  getto  (15  ml)  
-­‐ Barattolo  2  (VB2):  raccolta  urina  
mitto  intermedio  (15  ml)  
-­‐ Barattolo  3  (EPS):  raccolta  secreto  
prostatico  dopo  massaggio  manuale  
della  ghiandola  
-­‐ Barattolo  4  (VB3):  raccolta  urina  
dopo  passaggio  di  secreto  
prostatico  
 
• Eco  addome  inferiore:  i  reperti  sono  in  genere  aspecifici;  la  prostata  può  apparire  
aumentata  di  dimensioni;  possono  essere  presenti  calcificazioni  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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17.  Infezioni  ortopediche  
Le   infezioni   di   pertinenza   ortopedica   sono   essenzialmente   le   osteomieliti,   le   artriti  
infettive  e  le  infezioni  di  dispositivi  protesici.    

1. Osteomieliti  

Gruppo   eterogeneo   di   patologie   infettive   dell’apparato   osteo-­‐articolare,   interessanti   al  

contempo  osso  e  relativa  cavità  midollare.  

Il   tessuto   osseo   è   un   tessuto   particolare,   generalmente   molto   resistente   alla   infezioni.   In  

condizioni  particolari,  come  inoculo  di  una  forte  carica  batterica,  traumi,  o  presenza  di  
corpi   estranei   come   viti   o   mezzi   di   protesi,   immunodepressione,   si   possono   produrre  
infezioni  dell’osso,  anche  importanti.    

Le  osteomieliti  possono  essere  classificate  in:  

-­‐ Osteomieliti   a   diffusione   ematogena,   se   l’ingresso   del   patogeno   avviene  

attraverso   il   torrente   circolatorio   a   partire   da   un   focolaio   in   un   altro   organo  
oppure   in   corso   di   infezione   primaria   del   torrente   circolatorio.   Sono   in   genere  
ematogene   le   osteomieliti   del   bambino,   dell’adulto,   del   tossicodipendente,  
dell’emodializzato  e  de  paziente  con  catetere  vascolare.  
-­‐ Osteomieliti   contigue,   se   l’interessamento   osseo   avviene   in   presenza   di  
infezioni  dei  tessuti  circostanti  che  finiscono  per  coinvolgere  anche  l’osso.  Sono  
in  genere  contigue  le  osteomieliti  in  pazienti  con  protesi  o  mezzo  di  sintesi  e  con  
insufficienza  vascolare  arteriopatica.    

Eziologia  

-­‐ Nel   bambino   le   osteomieliti   interessano   più   spesso   le   epifisi   e   le   metafisi   delle  
ossa   lunghe   come   tibia   e   femore   e   sono   in   gioco   molto   spesso   cocchi   gram  
positivi  (staf.  Aureus,  streptococchi,  Haemophilus  influenzae).    
-­‐ Nell’adulto  la  localizzazione  tipica  è  quella  vertebrale  –  corpo  vertebrale  e  disco  
intervertebrale   nel   tratto   lombare:   i   patogeni   più   frequenti   sono   stafilococchi  
aurei,   ma   bisogna   sospettare   anche   infezioni   specifiche   come   tubercolosi   e  
brucellosi,   che   condividono   spesso   la   medesima   localizzazione.   Anche   le  
enterobacteriaceae   (E.   coli,   Gruppo   KES   –   klebsiella,   enterobacter,   serratia,  
Citrobacter,  Proteus  mirabilis  ed  indolo  positivi,  Providencia,  Morganella,  …).    
-­‐ In   pazienti   in   cui   l’infezione   è   dovuta   all’introduzione   di   cateteri   e   siringhe   in  
vena,   i     batteri   di   gran   lunga   più   frequenti   sono   gli   stafilococchi   cutanei  
(aureus,   epidermidis,   coagulasi   negativi).   Anche   candida   e   bacilli   gram  
negativi   possono   essere   coinvolti.   I   batteri   vanno   a   localizzarsi   nelle   ossa  
lunghe,  nelle  vertebre,  all’articolazione  sterno-­‐clavicolare  e  alle  coste.  
-­‐ Nei   pazienti   con   protesi   i   patogeni   tipici   sono   gli   stafilococchi,   e   in   ragione  
dell’acquisizione   nosocomiale   di   queste   infezioni,   si   tratterà   con   elevata  
probabilità  di  MRSA.  
-­‐ In   pazienti   con   insufficienza   vascolare   arteriopatica   l’eziologia   è   spesso  
polimicrobica:   anaerobi,   gram   positivi,   bacilli   gram   negativi.   Tipicamente  
queste  lesioni  si  producono  alle  piccole  ossa  del  piede  –  tarso,  metatarso,  falangi.  
-­‐ Nell’osteomielite   conseguente   a   cardiochirurgia   (localizzazione   sternale)   i  
patogeni  più  frequenti  sono  stafilococchi,  spesso  MRSA.    

Clinica  

Nel  bambino,  nel  tossicodipendente  e  nell’emodializzato  ci  si  aspetta  un  esordio  acuto:  
nel   tossicodipendente   e   nell’emodializzato,   a   causa   della   batteriemia,   nel   bambino,  

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invece,   a   causa   della   reazione   immunitaria   particolarmente   esplosiva.   Avremo   quindi  
febbre   alta,   brivido,   malessere   e   segni   di   localizzazione:   dolor   e   tumor.   In   caso   di  
esordio   a   livello   vertebrale,   si   avrà   dolore   nella   sede   colpita   (generalmente   sono  
coinvolte  due  vertebre  ed  il  disco  intervertebrale  interposto),  tipicamente  lombalgia.    

Le  osteomieliti  che  si  producono  in  occasione  del  posizionamento  di  protesi  e  mezzi  di  
osteosintesi,  hanno  esordio  meno  brusco,  più  indisioso  e  protratto  nel  tempo:  la  febbre  è  
più  facilmente  una  febbricola  e  il  dolore  è  meno  intenso.  Si  possono  però  provocare  ,  nel  
tempo,  fistole  che  si  aprono  sulla  cute:  in  questo  caso  è  possibile  sfruttare  questo  fatto  
per  ottenere  materiale  biologico  da  mandare  al  laboratorio;  si  possono  produrre  anche  
sequestri  ossei:  in  questo  caso,  oltre  alla  terapia  antibiotica,  sarà  necessaria  anche  una  
toilette  chirurgica.  

Le  osteomieliti  da  insufficienza  vascolare  hanno  esordio  insidioso:  generalmente  manca  

la   febbre,   e   nel   diabetico   manca   anche   il   dolore,   per   ovvi   motivi.   Il   paziente   zoppica   e  
può   essere   presente   rossore   cutaneo.   Il   quadro   non   assume   connotati   eclatanti   finché  
non  si  verifica  la  vera  e  propria  distruzione  ossea.  

Diagnosi  

Il  laboratorio  ci  fornirà  i  seguenti  riscontri:  

-­‐ Aumento  VES  e  PCR  

-­‐ Aumento  fibrinogeno  
-­‐ Leucocitosi  neutrofila  (nelle  forme  acute)    
-­‐ Emocolture  positivie  soprattutto  nelle  forme  ematogene  del  bambino  
-­‐ Diagnosi  microbiologica  
I   mezzi   a   nostra   disposizione   sono   biopsia,   agoaspirato   e   tampone   di   ulcere   e  
fistole.   La   biopsia   è   in   teoria   il   metodo   ideale,   ma   non   sempre   è   possibile.  
L’agoaspirato   è   un   metodo   soddisfacente,   che   consente   tra   l’altro   di   coltivare  
anche  !"#$!%&$'&#$
eventuali   anaerobi,   cosa   che   invece   non   si   può   fare   con   il   tampone.   Il  
tampone,   inoltre,   fornisce   facilmente   falsi   positivi   da   contaminazione   di   batteri  
della  flora  c()*+,-.)/0/1
utanea.  

Per  quanto  riguarda  le  indagini  strumentali:  

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Terapia  
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  189  
203 / 356
La   terapia,   quindi,   varia   a   seconda   del   patogeno   in   causa   e   tiene   conto   della  
penetrazione   a   livello   osseo   dei   vari   farmaci.   Nel   caso   non   si   riesca   ad   isolare   alcun  
patogeno   specifico,   si   calibra   la   terapia   secondo   quelli   che   sono   i   patogeni   più  
frequentemente  in  causa.    

-­‐
Nel   bambino,   che   sviluppa   più   frequentemente   osteomieliti   da   stafilococchi,  
streptococchi   ed   heamophilus,   potremo   utilizzare   una   aminopenicillina  
protetta  (o  cotrimossazolo,  o  cefalosporina)  +  clindamicina.  
-­‐ Nell’adulto   si   usa   come   terapia   empirica   l’associazione   di   fluorochinolone   e  
rifampicina,   ma   in   alternativa   al   fluorochinolone   si   può   prendere   in  
considerazione  anche  un’aminopenicillina  protetta  o  la  semplice  cefazolina.  
-­‐ Nel   paziente   tossicodipendente,   cateterizzato   o   emodializzato   si   usa  
l’associazione   ciprofloxacina   +   oxacillina,   ma   se   si   sospetta   un   MRSA   si   può  
aggiungere  un  glicopeptide.  
-­‐ Nei   pazienti   con   osteomielite   contigua   senza   insufficienza   vascolare,   si   usa   un  
agente   antistafilococcico   (oxacillina   o   glicopeptide)   associato   ad   un   agente  
anti-­‐Pseudomonas  (  ceftazidima,  cefepima,  ciprofloxacina).  
-­‐ Nei   pazienti   con   osteomielite   contigua   lieve   ed   insufficienza   vascolare   ci  
possiamo  limitare  all’aminopenicillina  protetta  (Coamoxiclav).  
-­‐ Nei   pazienti   con   osteomielite   moderata   –   grave   ed   insufficienza   vascolare  
dobbiamo  utilizzare,  invece,  un  carbapenemico  (  o  piperacillina/tazobactam  
o  ciprofloxacina)  +  metronidazolo  (o  ceftazidima)  +  clindamicina.  
 
2. Artriti  Settiche  

Si   tratta   di   infezioni   molto   spesso   monoarticolari,   ma   talvolta   anche   poliarticolari  

(soprattutto   negli   anziani   e   nei   pazienti   affetti   da   artrite   reumatoide).   Interessa   più  
frequentemente   le   grandi   articolazioni:   ginocchio,   gomito,   coxofemorale.     Fattori   di  
rischio  importanti  sono:  

-­‐ Presenza  di  protesi  articolari  

-­‐ Artrite  reumatoide  
-­‐ Traumi  
-­‐ Eroinomania  (vertebre)  
-­‐ Cateteri  IV  
-­‐ MST  
-­‐ Deficit  immunologici  e  Diabete  Mellito  
-­‐ Emodialisi  (artriti  sopradiaframmatiche)  

Le  vie  di  infezione  possono  essere:  

-­‐ Ematogena  
-­‐ Inoculazione  diretta  (atroscopia,  interventi  chirurgici)  
-­‐ Contiguità  (osteomieliti,  disciti,  borsiti…)  

Eziologia  

Un’importante  distinzione  è  tra  forme  gonococciche  e  forme  non  gonococciche  (più  del  
90%,   tipicamente   mono-­‐articolari).   Le   forme   gonococciche   oggi   sono   una   minoranza:  
sono  tipicamente  forme  poliarticolari  che  coinvolgono  le  grandi  articolazioni  e  si  vedono  
soprattutto  nelle  giovani  donne.  Per  il  resto:  

  190  
204 / 356
 !"#"$#%&'%##$(!
%)*+,+-*.
! (+//0*&-1.23&456758 Il  dato  relativo  agli  
anaerobi  è  
9':.;1<;=&>?58&@A+,*.1B*/+,.1*C&!"C&%DC&#DC&E$FG probabilmente  
9'B1<AB+/+//0*&H6(6I&J56K58&@2+L+.1B*/+,.1*C&DMG sottostimato,  poiché  
9NL<;2+/+//+&O6?8 è  molto  difficile  
evidenziare  questi  
! H./*,,*&.<1+P*&-1.26&J56K58 batteri.  
9M+L+.1B*/+,.1*&*L&*22;L+Q<R*/*BC&$FSC&Q</;P*B*  

! !L.<1+P*&T?8  
! !,B1*U&H1;/<,,.<&@2+L+6+,*-+GC&M:2.1*L;2&@2+L+&.,,<&  
2.L*C&V*B.&Q*&2.1<GC&
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Clinica  

È   presente   dolore   articolare   e   periarticolare   con   i   segni   classici   della   flogosi:   gonfiore  
articolare,  calore  e  arrossamento  della  cute  soprastante.  La  febbre  (in  genere  superiore  
a   38   °C   e   spesso   associata   a   brividi)   si   osserva   soprattutto   in   fase   acuta,   altrimenti   è  
difficile  da  osservare.  

Sono   infezioni   gravate   da   una   notevole   letalità,   che   nei   pazienti   con   AR   o   in   terapia  
immunosoppressiva  può  arrivare  anche  al  50%.  

Diagnosi  

Il  laboratorio  ci  dice:  

-­‐ VES,  hsPCR  e  fibrinogeno  elevati  

-­‐ Leucocitosi  neutrofila  
-­‐ Artrocentesi:  aspetto  purulento  (presenza  di  neutrofili)  e  aumento  dell’LDH  
-­‐ Esame  batterioscopico  e  colturale  del  liquido  sinoviale  
È   sempre   da   richiedere,   anche   se   è   positivo   in   percentuale   estremamente  
!"#"$#%&'%##$(!
variabile   di   casi.   Il   colturale   è   più   frequentemente   positivo   e   ci   permettere   di  
ottenere  l’antibiogramma.    
-­‐ Emocolture  
#)*+,-+
Sono  da  richiedere  quando  il  paziente  ha  febbre  e  brividi.    
! .*)/+00-1&2)3&3-45-21&6-/17-+3)
Terapia  
8 9)2-:1&;+01+6,-*+<-1/)=&76&:>-*5*0-:1&;+*?*1?1@-+&
1&+*?*16:1,-+=
La   terapia   è   mista,   medica   e   chirurgica.   È   necessario   il   drenaggio   del   liquido   sinoviale  
8 ")3-45+?-&ABC&76&DDC
(Agoaspirazione,  procedura  “medica”  vs  Artroscopia,  tecnica  “chirurgica”)  per  evitare  la  
formazione   di  sinechie  che  causerebbero  limitazioni  funzionali  importanti.  
8 E)?+3-?F&GHC&76&IC
! #)*+,-+&+/?-J-1?-:+ La   copertura  
antistafilococcica   è  
8 !/?-6?+K-31:1::-:1& ;1L+:-33-/+M& 03-:1,),?-2)& 6)&
mandatoria   in   ragione  
*-6:>-1&2-&9"'!&+/:>)&21@-:-3-+*)=&! dell’elevata   prevalenza  
8 ()K+316,1*-/+&IN&;1&:-,*1K31L+:-/+= degli   stafilcocchi   in  
! !
queste   infezioni;   i   gram  
negativi  aerobi  vengono  coperti  invece  da  un  fluorochinolone  o  da  una  cefalosporina  di  
terza  generazione.  

  191  
205 / 356
3. Infezioni  su  protesi  articolare  

Oggi   sono   molto   frequenti   gli   interventi   di   posizionamento   di   protesi   articolari,   in  

particolare   ginocchio   ed   anca.   Comunque,   le   infezioni   si   sviluppano   molto   più  
frequentemente   su   protesi   di   gomito   (fino   al   12%   dei   casi).   Anca   e   ginocchio   sono  
gravati  invece  da  un  rischio  infettivo  notevolmente  più  basso.  

L’infezione   è   più   facile   se   si   interviene   nuovamente   sullo   stesso   distretto,   nei   pazienti  
con  artrite  reumatoide  e  nei  pazienti  con  deficit  immunologico,  di  qualsiasi  natura  esso  
sia.  Altri  fattori  di  rischio  sono  l’emofilia,  la  psoriasi,  e  la  natura  metallica  (piuttosto  che  
biologica)  della  protesi.    

Eziologia  

In   caso   di   impianto   diretto   o   di   provenienza   dell’infezione   da   focolai   contigui,   gli  

stafilococchi   coagulasi   negativi   sono   nettamente   prevalenti.   Nel   caso   di   focolai  
genitourinari  o  dentali,  troviamo  enterococchi  e  streptococchi  (es:  viridans).    In  caso  di  
focolai  intestinali  (ma  anche  genitourinari),  possiamo  avere  un’eziologia  da  bacilli  gram  
negativi  e  anaerobi.    

Clinica  

Dal  punto  di  vista  clinico,  le  forme  più  frequenti  sono  quelle  subacute  o  croniche,  dovute  
prevalentemente   agli   stafilococchi   coagulasi   negativi   penetrati   tramite   l’impianto   della  
protesi   o   per   contiguità   da   lesioni   cutanee.   Il   dolore,   in   questi   casi,   è   poco   intenso;   la  
febbre,  se  presente,  è  una  febbricola  modesta.  La  deiscenza  della  ferita  e  la  secrezione  di  
materiale   purulento   sono   rare   (a   differenza   di   quanto   si   vede   nelle   forme   acute!).   Le  
forme   acute,   invece,   si   verificano   entro   3   mesi   dall’impianto,   e   generalmente   sono  
sostenute   da   stafilococchi   aurei,   non   coagulasi   negativi.   In   genere,   è   presente   febbre   con  
neutrofilia  e  secrezione  purulenta  e  deiscenza  delle  ferite.  

Diagnosi  

La   radiografia   standard   non   ci   mostra   reperti   particolari,   salvo   in   alcuni   casi   lo  

spostamento  della  protesi  o  l’alterazione  del  cemento;  è  possibile  riscontrare  una  certa  
lucentezza  dell’interfaccia  osso-­‐cemento.  

Gli  esami  di  laboratorio  ci  mostrano  un  movimento  degli  indici  di  flogosi,  che  sarà  anche  
utilizzato   per   monitorare   l’andamento   della   terapia.   L’esame   colturale   è   quasi   sempre  
positivo   (85-­‐100%   dei   casi,   purchè   il   prelievo   sia   eseguito   correttamente   e   non   siano  
!"#$%!&"!'()&*$+!',)*!-&.,)!'
state  somministrate  quantità  significative  di  antibiotici  in  precedenza).    

Terapia  
*/01231
È  una  terapia  medico-­‐chirurgica.  
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A3=/B?A3;H'2/0'MK'@/>>3<1=/  
! !

  192  
206 / 356
 "#$%&'(#'!)*+,#%%!%!-%'!+%..*+'!/(00'
18.  Infezioni  di  cute  e  tessuti  molli  

! !  

!"#$%#&'(#)&'*+,-$#).-((')%/*-
Le  infezioni  della  cute  possono  essere  sovrinfezioni  (es:  erisipela  su  lesioni  erpetiche)  e  
infezioni  primarie.  I  patogeni  implicati  possono  appartenere  alla  normale  flora  associata  
alla  cute,  oppure  possono  essere  batteri  non  normalmente  presenti  sulla  cute.  

0 1*"-&*+%+%%2#)3,"4)56)76)86)9:
0 1*';#(+%+%%2#
0 8+"#$-<'**-"#)
0 7'%#((#) ,"'=>$-,'*#?# )3@(-<A#-(('6) 1-""'*#'6)
B4%+(#6)!"+*-/A6)!A-/.+=+$'A)-%%4:
0 !'A*-/"-((')=/(*+%#.')
0 8(+A*"#.#
0 5$'-"+<#)
0 C#%-*#)38'$.#.'6)5A&-",#((/A:
0 D#"/A)3E!D:)
 
Non   tutti   però   reagiamo   allo   stesso   modo   in   caso   di   infezione   cutanea.   Esistono   pazienti  
!
particolarmente   a   rischio   di  ! sviluppare   infezioni   cutanee   di   una   certa   gravità:  
soprattutto   immunodepressi   (AIDS   conclamato,   terapie   immunosoppressive),  
arteriopatici   e   venopatici,   politraumatizzati   (anche   tossicodipendenti),   obesi  
(parzialmente  immunodepressi),  diabetici,  ustionati,  malati  oncologici.  

  193  
207 / 356
 !"##$%"#$&' Rientra   nel   gruppo   delle  
piodermiti   primarie   degli  
( )*+',$"*'- ./0'1+$%$2#'- 3'4#$- 2**'..$- annessi   cutanei   a   localizzazione  
epidermo-­‐dermica.  Clinicamente  
0$#".'52%'$
parlando,   si   tratta   di  
( 6/.&"#'-%"*-0'#"-%'*&12#' un’infezione   abbastanza   banale.  
( 7'3'8- %/"$"- %20'##/&"- 952:5$*$;<- 52152<- Il   patogeno   comunemente  
$*4/$*'<-42:5'-923/#&$; implicato   è   s.   aureus,   ma   è  
possibile   anche   l’infezione   da  
( =,$"#"4$28- .&2+$#"%"%%>$<- 6?2'1/4$*".2- Pseudomonas,  soprattutto  in  chi  
90$.%$*2<-$31":2..244$"; frequenta  piscine  e  in  chi  utilizza  
( )*+',$"*'-01"+"*328-+"1/*%"#" spesso   l’idromassaggio.   Se   la  
( @'.$"*'-%"*-0$A-+"1/*%"#$B-+2C"-9+'551'; lesione   si   approfonda,   diventa  
un   foruncolo.   L’unione   di   più  
! !
foruncoli,  a  sua  volta,  si  definisce  favo,  e  in  questa  occasione  si  può  avere  febbre.  

Piodermite   a   localizzazione  
!"#$%&'&($ epidermo-­‐dermica.    
L’impetigine   è   un’infezione  
superficiale   che,   in   genere,  
) !(*$+&,($- ./#$0*&1&23$- 4#/5- 1,"#3&120$- complica  infezioni  herpetiche  da  
3$.&,(&-#0$$.&.%$(%&6-$.7-8$0#$.9+,.%$0: herpes   simplex   e   zoster,   o   la  
) ;$.1&1,3$-$-<,33$-1,(-23,($-$0&%$"2%,.,- varicella.   Ci   si   rende   conto  
dell’insorgenza   della  
$-1,(%$(/%,-.&$0,=#/0/3$(%, complicazione   quando   le   bolle,  
) >$?$@-A,3%,6-%,021$ che   prima   erano   a   contenuto  
francamente  sieroso,  sviluppano  
) B+&,3,'&2@-.%2*&3,1,118&6-.%0$#%,1,118& un   alone   eritematoso   e   si  
riempiono   di   liquido  
mucopurulento.  
! !
 

!"#$#%&'( Qui   entriamo   nel   capitolo   delle  

piodermiti   a   localizzazione  
dermo-­‐ipodermica.   L’erisipela  
) *#+,-.#/0&+&"('#1/2&33"&4/.('&$$&"& rappresenta   un’infezione   ad  
) 563-"78('-"7,6.-"79-'-"/:/'#+2-(9&+#,& insorgenza   acuta   piuttosto  
) *&9#1/ (",-/ #+2&"#-"&/ ;<=/ >($%&,,-/ ?(/ impegnativa;  si  vede  soprattutto  
8('@#+-A/ 8-+/ ?$8('#+-A/ %&"/ .("0#+#/ +&,,#B4/ nelle   persone   anziane,   defedate,  
C-',-/D<=/>($%&,,-/?(/2("2(''(A4/%('%&3"&B specialmente   se   è   presente   una  
) !@#-'-0#(1/$,"&%,-8-88E#4/$,(2#'-8-88E# concomitante   insufficienza  
vascolare,   sia   diabetica   che   non  
) F(,,-"#/ 2(C-"&+,#1/ 9#(3&,&4/ '&$#-+&/ >(+8E&/
diabetica.   Le   lesioni   che   possono  
3(+('&B4/#+$622#8#&+@(/C&+-$(/&G-/'#+2(,#8(/
! ! favorire   l’erisipela   sono   anche  
molto  banali  in  questi  casi.  Anche  qui  troviamo  streptococchi  e  stafilococchi  come  agenti  
eziologici.  Abbiamo  febbre  e  malessere  generale,  e  sono  presenti  i  segni  cardinali  della  
flogosi,  con  una  caratteristica  linfoadenite.  Generalmente  sono  coinvolti  gli  arti  inferiori  
con  arrossamento  a  margini  netti  (segno  del  calzino)  con  scalino.  

  194  
208 / 356
 Questo   è   un  
esempio   di  
erisipela   che  
si   è   estesa   a  
coinvolgere  
anche   la  
coscia.  

Piodermite  acuta,  severa,  diffusa  

! !"##$#%&"
! e   invasiva   interessante   il   derma  
profondo   e   soprattutto  
' (%)&*+%,-")"./#%0,1"22."3,+/#"44"." l’ipoderma.   I   margini,   nella  
cellulite,   sono   tendenzialmente  
' 5$2*.67/#*.6&$+*.68*#*.,9,#%)1*/8")%&" più  sfumati  che  nell’erisipela.  Le  
' ("8%0,/.&%,:+/.-%)%,;%<,41$+/&%=3,*.2%&/ celluliti   si   producono   in   genere  
in   pazienti   tossicodipendenti,  
' >?%*#*-%/0,4&.";&*7*77@%3,4&/1%#*7*77@%
sottoposti   a   piercing   o  
' A/&&*.%,1/B*.")&%0,8%/2"&"3,%)4$11%7%")?/, agopuntura,   pazienti   con  
B")*4/, "C*, #%)1/&%7/3, #"4%*)%, B/.%"3, insufficienza  vascolari,  diabetici.  
%)%"?%*)",8%,8.*-@"3,;%".7%)-
La   radiologia   può   essere  
' 5/8%*#*-%/0,D!3,5E,:FF,7*),1/47%&"= importante   per   escludere   una  
! ! evoluzione   in   fascite  
necrotizzante,  segnalata  eventualmente  dalla  presenza  di  bolle  d’aria.  

!"#$%&'()'$*+&%,,")&'(-(. La   fascite   necrotizzante   è   una  

grave   infezione   necrotica   di  
cute,   sottocute   e   fasce  
/ 0*"1'(%)2',%+)'()'$*+&%$"(3%($4&'5(#+&&+- muscolari,  a  decorso  iperacuto,  
$4&'('(2"#$'5(6'&"6'(2%)+("6(78-98: gravata   da   una   notevole  
/ ;'3%<("*&%5("33+='5(>'*%)'+ letalità.  Le  sedi  possono  essere  
svariate.   La   fascite   di   tipo   1   è  
/ ?,%+6+@%"<( >+6%=%$*+A%$"( B&%>+( .C5(
polimicrobica,   con   presenza  
;D>E+@')'#(B&%>+(FC di   aerobi   ed   anaerobi.   La  
/ !"&&+*%( 2"1+*')&%<( 3%"A'&'5( 3'2%$%&( fascite   di   tipo   2   è   invece  
%==4)%&"*%5( 6'#%+)%( 1"*%'5( 6%>+#4,%+)'5( streptococcica  (pyogenes).    
>#+*%"#%5(1"*%$'66"(BA"=A%)%C
!"#$%&'()'$*+&%,,")&'(-(.  

! ! Troviamo  febbre,  con  malessere,  

/0%)&+1%(2')'*"3%4(5'66*'7(1"3'##'*'7(1%"32%'7(
mialgie.  Si  tratta  di  un’infezione  
$+)58#%+)'(1')&"3'7(&"$9%:)'"7(%:+&')#%+)' settica,   quindi   avremo   anche  
/0'2)%( 3+$"3%4( $+1'( $'3383%&'( 1"( $+)( ;+3+*'( segni   di   SIRS:   alterazione  
%)&')#+(';('*%&'1"(*+##+-)'*"#&*+($+)(6+33' dello   stato   di   coscienza,  
/<$+2*"5%"7(=>4(:*'#'),"(;%(';'1"('(2"# tachipnea,   ipotensione,  
tachicardia,   importante  
/?"6+*"&+*%+4(3'8$+$%&+#%()'8&*+5%3"7(!(@AB leucocitosi   neutrofila.  
/C*"&&"1')&+4( &'*":%"( ")&%6%+&%$"( D( &+%3'&&'( Troveremo   aumento   del   CPK   a  
$9%*8*2%$" causa  del  danno  miopatico.    

! !

  195  
209 / 356
 !"#$%&'()'$*+&%,,")&'

Non   è   immediato   distinguere   una   cellulite   da   una   fascite   necrotizzante   semplicemente  

! !
giudicando   dall’apparenza:   i   segni   locali   della   fascite   sono   molto   simili   a   quelli   della  
cellulite,  ma  il  dolore  è  più  intenso  ed  è  tipica  la  presenza  di  un  eritema  rosso-­nerastro  
con   bolle.   La   terapia   non   può   essere   esclusivamente   antibiotica:   bisogna   anche  
bonificare   i   tessuti   con   una   accurata   toilette   chirurgica,   ma   talvolta   può   essere  
!"#$$%&%'#(%)*+,+(%)")-%'#,
necessario  amputare  l’arto  interessato.  

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Ulcere  cutanee  

2 3#$')"#0%,45+*)$+6,#01+0%)$+6,7%$1+8
2 9%*&#1%':+
2 ;%'0)#*-%)<#1%':+,4%*&%#77#1)0%+6,5#$)=
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2 >#,<0+$$%)*+,+,':%7%')=&%$%':+
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2 !C"'+0+,.#,#/1)"+$%)*%$7),4&%11%(%+8
!
 

!"#$%&'($"')*&+$,*#- !$'($"'.-"*,%&/0&,*11&,-

Lesioni  nel  tossicodipendente  

Il  tossicodipendente,  quando  si  buca,  non  lo  fa  in  condizioni  di  asepsi:  dobbiamo  allora  
tenere  
! conto  il  tipo  di  inoculo,  ! la  sede,  il  tipo  di  sostanza  inoculata,  la  vasocostrizione  che  
talune   sostanze   possono   provocare   (es:   cocaina).     Il   tossicodipendente   può   quindi  
provocarsi:  

  196  
210 / 356
 -­‐ Ulcere  
-­‐ Ascessi  
-­‐ Celluliti  
-­‐ Fasciti  necrotizzanti  
-­‐ Aneurismi  micotici  
-­‐ Tromboflebiti  

Diagnosi  microbiologica  delle  infezioni  cutanee  

Il  solo  sospetto  clinico  è  insufficiente.  Il  tampone  cutaneo  non  è  assolutamente  il  metodo  
più   indicato,   poiché   soggetto   ad   un   gran   numero   di   falsi   positivi   dovuti   alla  
contaminazione   da   parte   di   patogeni   cutanei   e   poiché   gli   anaerobi   non   possono   essere  
visualizzati  e  coltivati  con  questo  metodo.  

L’agoaspirato  è  molto  utile,  e  permette  di  isolare  anche  gli  anaerobi.  

La  biopsia  è  teoricamente  il  gold  standard.  

Oltre  all’esame   colturale  è  necessario  richiedere  anche  l’esame  batterioscopico.  

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Terapia   -../'))&'(+$/,.$*+&)'

0 !1'2,3$"+'(4,()'"+,++'
0 5$/,.&,(,"+&6&'+&),
0 7/$8$()&)2'(9:(;;<=(4&(+$/,.&,(,"+&>,",$/'6&(
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,"+&"#&,33,+'/&,
 
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Evitare  la  terapia   antibiotica  topica:  
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!"#$%&$'("))"'&*+",&-*&'./0$*"" !"#$%&$'("))"'&*+",&-*&'./0$*""
Terapia  mirata:    
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  197  
211 / 356
19.  Influenza  
 
Il  termine  "influenza"  viene  spesso  utilizzato  in  modo  non  corretto  nel  parlare  comune  e  
da   alcuni   operatori   sanitari,   per   indicare   infezioni   respiratorie   con   ripercussione   a  
livello   sistemico   che   non   sono   in   realtà   causate   dal   virus   dell'influenza.   I   virus  
dell'influenza,   della   famiglia   degli   orthomyxovirus,   sono   classificati   secondo   i   tipi  A,   B  
(responsabili   della   sintomatologia   influenzale   classica)   o   C   (di   scarsa   rilevanza   clinica)  
in  base  alla  reazione  con  anticorpi  fissanti  il  complemento  verso  la  nucleoproteina  e  le  
proteine  della  matrice.    
I   virus   dell'influenza   hanno   due   principali   glicoproteine   di   superficie,   l'emoagglutinina  
(EA)   e   la   neuraminidasi   (NA).  
Esse   permettono   al   virus   di  
ancorarsi   e   di   infettare   ospiti  
suscettibili   e   costituiscono   i  
bersagli   di   significative  
risposte   immunologiche  
dell'ospite.   L'EA   permette   al  
virus   di   legarsi   all'acido  
sialico   cellulare   e   di   fondersi  
con   la   membrana   dell'ospite.  
La   NA   funziona   come   un  
enzima  in  grado  di  rimuovere  
l'acido   sialico,   che   previene  
l'autoaggregazione   e  
promuove   la   dispersione  
durante   l'emissione   di   nuovi  
virioni  dalla  cellula  infettata.  
Al   momento,   è   riconosciuto   soltanto   un   tipo   sierologico   del   virus   dell'influenza  B,  
sebbene   la   variabilità   dei   ceppi   è   dimostrabile   mediante   l'antigenicità   della   EA   e   della  
NA.   Comunque,   i   virus   dell'influenza  A   sono   stati   categorizzati   all'interno   di   sottotipi  
basati   sulla   diretta   divergenza   antigenica   delle   EA   e   delle   NA   (ad   oggi   sono   stati  
identificati  15  sottotipi  di  emoagglutinina  e  9  di  neuraminidasi).    
Esiste  una  certa  tendenza  di  tutti  i  virus  influenzali  a  variare,  ad  acquisire  cambiamenti  

nelle   proteine   di   superficie:   le   mutazioni   nella   sequenza   di   amminoacidi   di   EA   e   NA  

all'interno  di  uno  specifico  tipo  di  virus  dell'influenza  sono  conosciuti  come  variazione  
antigenica  (Antigenic  drift),  un  processo  continuo  sia  per  il  virus  influenzale  A  che  B  e  
responsabile  delle  abituali  epidemie  stagionali.  La  variazione  antigenica  può  però  essere  
sostanziale  e  ha  condotto  a  epidemie  estese  caratterizzate  da  forme  gravi  di  malattia  (ad  

  198  
212 / 356
elevato  tasso  di  mortalità):  lo  scambio  di  interi  segmenti  genici  tra  virus  umani  e  animali  
(generalmente   di   uccelli)   produce   dei   riarrangiamenti   virali   conosciuti   come   deriva  
antigenica   (Antigenic   Shift).   La   deriva   antigenica   si   è   verificata   soltanto   con   i   virus  
dell'influenza  A,  determinando  pandemie.    
 
Epidemiologia  
 
La  malattia  può  manifestarsi  in  forma:    
-­‐sporadica,  caratterizzata  da  rari  casi  dispersi  in  una  determinata  zona    
-­‐epidemica,   caratterizzata   da   numerosi   focolai   in   ambienti   di   lavoro,   scuola,   caserma   o  
comunità    
-­‐pandemica,  caratterizzata  da  rapida  e  globale  diffusione,  con  alta  morbosità  e  mortalità    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L'influenza   si   manifesta   come   una   malattia   respiratoria   a   diffusione   ampia   e   sporadica  
durante  l'autunno  e  l'inverno  ogni  anno  nei  climi  temperati.  Epidemie  negli  USA,  spesso  
con  ondate  di  assenteismo,  morbilità  e  mortalità,  si  verificano  circa  ogni  2-­‐3  anni,  per  la  
maggior  parte  spesso  causate  dal  virus  dell'influenza  A  (H3  N2).  I  virus  dell'influenza  B  
causano   tipicamente   una   malattia   respiratoria   lieve,   ma   possono   causare   importante  
morbilità   e   mortalità   durante   cicli   epidemici   che   si   verificano   tipicamente   ogni   3-­‐5  anni.  
Sebbene   la   maggior   parte   delle   epidemie   sia   stata   causata   da   un   singolo   sierotipo   in   una  
determinata   stagione,   i   differenti   virus   influenzali   sono   apparsi   sequenzialmente   in   un  
luogo   o   sono   apparsi   simultaneamente,   con   un   virus   che   predomina   in   un   luogo   e   un  
altro  virus  che  predomina  in  un  altro.  
La   maggiore   prevalenza   si   ha   nei   bambini   in   età   scolare.   Le   epidemie   stagionali   si  
verificano  spesso  in  due  ondate,  la  prima  tra  i  bambini  in  età  scolare  e  i  loro  familiari  (in  
genere  i  soggetti  più  giovani)  e  la  seconda  principalmente  nelle  persone  confinate  a  casa  
o   che   vivono   in   istituti   che   permettono   scarsi   rapporti   con   l'esterno   (generalmente  
anziani).  
La  diffusione  dei  virus  dell'influenza  avviene  con  particelle  aeree,  mediante  un  contatto  
da   persona   a   persona   (una   persona   con   influenza   è   potenzialmente   contagiosa   per   tutto  
il  periodo  in  cui  si  manifestano  i  sintomi,  più  il  giorno  che  precede  l’insorgenza-­‐circa  7  
giorni)   o   un   contatto   con   mezzi   contaminati.   Un   viaggio   aereo,   che   consente   un   contatto  
prolungato   in   spazi   stretti   con   persone   infette,   può   generare   nuovi   ceppi   virali   e  
trasportare  ceppi  epidemici  a  nuove  aree.  
I   soggetti   a   più   alto   rischio   di   sviluppare   una   malattia   grave   sono   quelli   con   malattie  
polmonari   croniche   e   quelli   con   malattie   valvolari   cardiache   (con   o   senza   insufficienza  
cardiaca)  o  con  altre  malattie  cardiache  complicate  da  edema  polmonare.  Le  donne  al  3o  

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trimestre   di   gravidanza,   gli   anziani,   i   giovanissimi   e   le   persone   immobilizzate   a   letto  
presentano   una   maggiore   condizione   di   rischio   per   la   malattia   grave   con   la   possibilità  
che  si  arrivi  al  decesso.  
 
Sintomi  e  segni  
 
Durante   il   periodo   di   incubazione   di   1-­‐7   giorni  (in   genere  48h)  il   virus  replica  nel  tratto  
respiratorio   e   può   verificarsi   una   viremia   transitoria   asintomatica.   In   casi   lievi   (in   ospiti  
resistenti   o   parzialmente   immuni),   i   sintomi   sono   quelli   di   un   comune   raffreddore.  
Brividi   e   febbre   fino   a   39-­‐39,5°C   iniziano   improvvisamente.   Appaiono   presto  
prostrazione  e  dolori  generalizzati  (più  spiccati  alla  schiena  e  alle  gambe).  La  cefalea  è  
notevole,   spesso   con   fotofobia   e   dolore   retrobulbare.   I   sintomi   del   tratto   respiratorio  
possono   essere   lievi   all'inizio,   con   mal   di   gola   raschiante,   bruciore   retrosternale,   tosse  
non   produttiva   e   talvolta  
coriza.   In   seguito   tale  
quadro   sintomatologico  
diviene   dominante;   la   tosse  
può   essere   persistente   e  
produttiva.  
Nei   casi   gravi,   l'escreato  
può  essere  ematico.  La  cute  
è  calda  e  arrossata.  Il  palato  
molle   e   la   parte   posteriore  
del   palato   duro,   i   pilastri  
tonsillari   e   la   parete  
faringea  posteriore  possono  
essere   arrossati,   ma   senza  
essudato.   Gli   occhi  
lacrimano   facilmente   e   la  
congiuntiva   può   essere  
moderatamente  infiammata.  Nei  bambini  possono  verificarsi  nausea  e  vomito.  I  sintomi  
acuti   regrediscono   dopo   2-­‐3  gg,   rapidamente,   con   fine   dello   stato   febbrile,   sebbene  
possa   persistere   febbre   fino   a   5  gg,   salvo   complicanze.   Possono   essere   dimostrati   un  
processo   di   ripulitura   polmonare   anormale   e   un   flusso   aereo   bronchiolare   alterato.  
Debolezza,  sudorazione  e  affaticamento  possono  persistere  per  diversi  gg  e  talvolta  per  
settimane.   Possono   manifestarsi   bronchite   emorragica   e   polmonite,   che   divengono  
rapidamente   progressive.   La   polmonite   virale   fulminante   fatale   può   essere   virale,  
batterica   o   mista;   quando   si   verificano,   dispnea   ed   escreato   ematico   associati   a  
congestione   polmonare   ed   edema   possono   portare   alla   morte   in   sole   48  h  
dall'insorgenza.   Una   malattia   così   grave   si   verifica   con   maggiore   probabilità   durante  
pandemie  provocate  da  nuovi  sierotipi  di  influenza  A  e  in  soggetti  con  fattori  di  rischio  
cardiaci  o  polmonari.  
Un'infezione   batterica   secondaria   dei   bronchi   e   dei   polmoni,   generalmente  
pneumococcica   o   stafilococcica,   è   suggerita   dalla   persistenza   o   dalla   ricorrenza   di  
febbre,   tosse   e   altri   sintomi   respiratori   durante   la   seconda   settimana.   Con   lo   sviluppo  
della   polmonite   la   tosse   peggiora   e   si   assiste   alla   produzione   di   escreato   purulento   o  
ematico.   Rantoli   crepitanti   o   subcrepitanti   si   possono   rilevare   sui   segmenti   polmonari  
interessati.  
Encefalite,   miocardite   e   mioglobinuria   sono   complicanze   dell'influenza   poco   frequenti  
che   si   verificano   eventualmente   durante   la   convalescenza.   Raramente   si   isola   il   virus  
dagli   organi   al   di   fuori   del   tratto   respiratorio,   sicché   non   può   essere   stabilito   con  
certezza  un  ruolo  specifico  nella  patogenesi  delle  malattie  extrapolmonari.  Un  aumento  
dell'incidenza   di   tali   affezioni,   tuttavia,   si   verifica   regolarmente   dopo   pandemie   da  
influenza  A.   La   sindrome   di   Reye,   caratterizzata   da   encefalite,   epatite,   ipoglicemia   e  

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lipidemia,   è   stata   spesso   associata   a   epidemie   di   infuenza  B,   in   particolare   nei   bambini  
che  hanno  assunto  aspirina.  
 
Diagnosi  
 
Per  la  diagnosi  di  influenza  è  importante  riferirsi  a:  
• Criteri  clinici:  Febbre  >38°C  +  infezione  respiratoria  acuta  (un  sintomo  tra  rinorrea,  
mal  di  gola,  tosse  +  un  sintomo  tra  cefalea,  malessere,  astenia,  sudorazione,  brividi)  
• Criteri   epidemiologici   (nei   7   giorni   precedenti):   stretto   contatto   con   caso  
confermato  e/o  viaggio  in  zona  endemica  
• Criteri  laboratoristici:  RT-­‐PCR  specifica,  isolamento  in  coltura,  sierologia.  
 
Durante   le   epidemie,   l'isolamento   precoce   del   tipo   di   virus   e   l'identificazione   delle   sue  
caratteristiche   virali   possono   essere   utilizzate   per   raccomandare   la   prosecuzione   degli  
sforzi   di   vaccinazione   e   dei   farmaci   antivirali.   I   laboratori   di   sanità   pubblica   locali   o  
statali,   i   CDC   e   i   centri   di   riferimento   per   l'influenza   dell'OMS   sono   disponibili   per  
assistere  nella  identificazione  dei  ceppi.  
Sebbene   necessaria   solo   di   rado,   una   diagnosi   specifica   di   influenza   può   essere   posta  
isolando   i   virus   e   mettendo   in   evidenza   le   cellule   infette   nelle   secrezioni   attraverso  
tecniche  immunologiche  o  molecolari  per  rilevare  le  componenti  virali  o  dimostrare  un  
aumento   del   livello   anticorpale   per   anticorpi   specifici   anti-­‐EA   e   anti-­‐NA   nei   test  
sierologici.   Il   virus   può   essere   facilmente   isolato   dalle   secrezioni   respiratorie   per  
replicazione   nelle   colture   tissutali.   Il   campione   si   può   raccogliere   dall'escreato,   anche   se  
la   resa   è   migliore   se   raccolto   dai   lavaggi   nasofaringei   o   dai   gargarizzati   ottenuti   in  
soluzione  fisiologica  tamponata.  La  produzione  è  massimale  durante  la  fase  sintomatica  
precoce,  ma  testare  le  secrezioni  per  più  di  1  giorno  migliora  la  possibilità  di  effettuare  
la  diagnosi.  Un  piccola  quantità  di  proteine  come  l'albumina  o  la  gelatina  aggiunta  dopo  
la   raccolta   stabilizza   la   vitalità   del   virus.   Come   mezzo   di   raccolta   e   di   trasporto   è   stato  
utilizzato  latte  scremato  diluito.  
I  test  sierologici  impiegati  per  stabilire  la  diagnosi  di  infezione  sono  il  test  di  fissazione  
del  complemento  (FC)  e  il  test  di  inibizione  dell'emoagglutinazione  (IEA)  ma  sempre  di  
più  si  stanno  diffondendo  i  test  ELISA.  Se  necessari,  i  test  sierologici  rendono  al  meglio  
se   raccolti   all'esordio   della   malattia   e   2   settimane   dopo.   I   due   campioni   vengono  
esaminati   contemporaneamente   per   dimostrare   un   aumento   del   titolo   anticorpale  
specifico.   Se   si   possiede   un   solo   campione   di   siero,   prelevato   dopo   lo   sviluppo   della  
malattia,   un   alto   titolo   anticorpale   può   indicare   un'infezione   recente.   Il   titolo   IEA   si  
rapporta   meglio   con   la   neutralizzazione   sierica   dei   virus   e   può   essere   usato   come   indice  
di  protezione  contro  l'infezione  da  parte  di  ceppi  specifici.  
La  leucocitosi,  con  una  deviazione  verso  i  granulociti  giovani  nello  striscio  di  sangue,  è  
un  valido  segno  di  sopravvenuta  polmonite  batterica  o  virale-­‐batterica  mista.  I  campioni  
di   escreato   purulento   devono   essere   raccolti   per   essere   strisciati,   colorati   al   Gram   ed  
esaminati   per   il   contenuto   di   leucociti   e   batteri.   La   diagnosi   differenziale   include   altre  
cause   virali   per   malattie   respiratorie   che   ricordano   l'influenza:   virus   parainfluenzali,  
virus   respiratori   sinciziali   e   (raramente)   rinovirus   ed   echovirus.   Nel   distinguere  
l'influenza   da   altre   infezioni   del   tratto   respiratorio   possono   essere   importanti   le  
caratteristiche   epidemiche,   la   stagione   dell'anno   e   la   riconosciuta   comparsa   di   influenza  
nella  comunità.  
 
Prognosi  
 
Sebbene   anche   le   persone   sane   dimostrino   difetti   nella   clearance   polmonare   e   nella  
ventilazione,   per   diverse   settimane   dopo   una   malattia   acuta,   la   guarigione   è   la   regola  
nell'influenza   non-­‐complicata.   Le   gravi   complicanze   virus-­‐correlate   richiedono  
l'ospedalizzazione   e   sono   potenzialmente   letali,   più   frequentemente   tra   i  

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bambini  <  12  mesi,   gli   adulti   >  65  anni   e   tra   le   persone   affette   da   patologie   cardiache  
croniche   e,   in   special   modo,   polmonari.   La   mortalità   correlata   alla   polmonite   e  
all'influenza   (una   delle   10  principali   cause   di   morte   negli   USA)   ha   superato  
regolarmente   il   numero   di   20000  decessi/   anno   durante   le   epidemie   degli   ultimi  
20  anni.   Una   terapia   antibatterica   appropriata   diminuisce   il   tasso   di   mortalità   dovuta  
alla  polmonite  batterica.  
 
Terapia  e  profilassi  
 
La   terapia   nella   maggior   parte   dei   pazienti   è   di   tipo   sintomatico.   Il   paziente   deve  
riposare   e   mantenere   un'adeguata   idratazione.   Se   i   sintomi   dell'influenza   acuta   non  
complicata   sono   gravi,   risultano   utili   i   farmaci   antinfluenzali   (antivirali,   NON  
ANTIBIOTICI!!),  antipiretici  e  analgesici.  L'amantadina  e  la  rimantadina  hanno  un  effetto  
benefico   sulla   febbre   e  
sui  sintomi  respiratori  se  
vengono   somministrati  
precocemente   nella  
influenza   A   non  
complicata   o  
probabilmente   nella  
polmonite   virale.   La  
resistenza   che   si   verifica  
per   un   farmaco   rende  
entrambi   inefficaci.   I  
ceppi  resistenti  non  sono  
prevalenti.   La   ribavirina  
somministrata  
precocemente   a   elevate  
dosi   orali   negli   adulti   o  
per   aerosol   nei   bambini,  
può   abbreviare   la   durata   della   febbre   e   ridurre   la   liberazione   del   virus   nei   casi   di  
infezione   influenzale   A   o   B.   È   stato   anche   riconosciuto   che   il   farmaco   può   arrestare   il  
decorso   della   polmonite   influenzale   primaria.   Altri   farmaci   sono   lo   Zanamivir   e  
l’Oltesamivir,  inibitori  della  neuraminidasi  virale,  utilizzati  frequentemente  anche  come  
profilassi.  Negli  adulti,  si  possono  somministrare  600  mg  di  aspirina  o  di  acetaminofene  
650  mg  PO  q  4  ore.  Per  i  bambini  si  raccomanda  il  solo  paracetamolo  (10-­‐15  mg/  kg  q  4-­‐
6  h,   che   non   superi   5  dosi/24  h),   dal   momento   che   l'aspirina   può   aumentare   il   rischio   di  
sindrome   di   Reye.   Per   alleviare   l'ostruzione   nasale   si   può   considerare   per   uso  
temporaneo   un   decongestionante   nasale.   Le   inalazioni   di   vapore   possono   alleviare   i  
sintomi   respiratori   e   prevenire   alcuni   dei   problemi   indotti   dall'essiccamento   delle  
membrane   e   dall'ispessimento   delle   secrezioni.   La   terapia   dei   sintomi   respiratori   può  
essere  superflua  nei  casi  più  lievi.  Le  infezioni  batteriche  complicanti  richiederanno  gli  
antibiotici  idonei.  
L'esposizione   al   virus   influenzale   da   infezione   o   immunizzazione   determina  
temporaneamente   resistenza   alla   reinfezione   con   lo   stesso   tipo   di   virus.   I   vaccini   che  
includono   i   ceppi   prevalenti   di   virus   influenzali   riducono   l'incidenza   di   infezione   tra   i  
vaccinati   quando   corrispondono   la   EA   e/o   la   NA   dei   ceppi   immunizzanti   e   infettanti.  
Un'immunità   meno   efficace   si   verifica   quando   si   ha   un'apprezzabile   variazione  
antigenica  nel  ceppo  virale  emergente  e  la  vaccinazione  non  fornisce  alcuna  protezione  
quando   si   verifica   una   mutazione   antigenica   maggiore,   a   meno   che   il   vaccino   non  
comprenda   il   nuovo   ceppo.   Il   vaccino   è   preparato   da   fluidi   allantoidei   di   embrione  
infettato   con   virus   intero   inattivato   o   da   preparazioni   di   virioni   incompleti   ed   è  
standardizzato   nel   fornire   una   specifica   massa   antigenica   di   EA.   Comunque,   sono   in   fase  
di  studio  altri  metodi  per  la  preparazione,  tra  questi  l'EA  e  la  NA  purificati  da  proteine  

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prodotte   con   tecniche   di   DNA   ricombinante.   I   vaccini   con   virus   vivo   attenuato  
somministrati  per  via  intranasale  hanno  recentemente  mostrato  di  produrre  immunità  
con   una   semplice   e   ben   tollerata   somministrazione.   Essi   suscitano   la   formazione   di  
anticorpi   secretori   a   livello   della   porta   di   entrata   del   virus   e   possono   fornire   una  
protezione   addizionale   mediante   risposte   immunologiche   (p.  es.,   linfociti  T   citotossici)  
indotti  da  proteine  interne  virali.  La  vaccinazione  annuale  è  raccomandata  nei  pazienti  
con  malattie  cardiache  e  polmonari,  negli  anziani,  nei  pazienti  con  molte  altre  malattie  
croniche   e   nei   soggetti   che   svolgono   compiti   assistenziali   a   domicilio   o   in   ospedale.  
Poiché   gli   pneumococchi   frequentemente   causano   infezioni   batteriche,   una   strategia  
prudente  che  viene  raccomandata  consiste  nell'immunizzare  persone  ad  alto  rischio  di  
complicanze   da   influenza,   anche   con   un   vaccino   pneumococcico   (una   sola   volta).   Le  
donne   gravide   che   rientrano   nelle   categorie   ad   alto   rischio   o   in   cui   il   3o   trimestre   di  
gravidanza   cada   durante   i   mesi   invernali   devono   essere   considerate   candidate   alla  
vaccinazione   con   i   vaccini   antiinfluenzali.   Un'immunizzazione   annuale   è   raccomandata  
per   mantenere   il   titolo   anticorpale   e   per   riflettere   i   cambiamenti   nei   ceppi   virali.  
L'immunizzazione   attraverso   un'iniezione   IM   va   effettuata   in   autunno,   in   modo   che   i  
titoli   anticorpali   siano   ai   massimi   livelli   nei   mesi   di   prevalenza   dell'influenza.   Nelle  
persone   vaccinate   per   la   prima   volta,   ci   si   aspetta   una   risposta   massimale   alla  
vaccinazione  in  circa  2  sett.  Con  i  vaccini  formati  da  subvirioni  attualmente  disponibili,  
le   reazioni   locali   o   generali   sono   rare   o   trascurabili   e   di   breve   durata.   Ai   bambini   di  
età  <  13  anni  si  somministrerà  un  vaccino  subvirionico,  in  quanto  presenta  minori  effetti  
collaterali.   Poiché   i   bambini   hanno   avuto   minori   occasioni   di   esposizione   ai   virus  
influenzali,   sarà   opportuno   somministrare   sia   una   dose   primaria   che   una   dose   di  
richiamo   (0,5  ml   nei   soggetti   da   3   a   10  anni,   0,25  ml   nei   bambini   da   6   a   35  mesi)   a  
distanza   di   1  mese   l'una   dall'altra,   a   meno   che   non   siano   state   effettuate   altre  
vaccinazioni  negli  anni  precedenti.  Per  gli  adulti  si  possono  somministrare  0,5  ml  come  
vaccino  intero  o  come  sottounità.  
Per   la   profilassi   possono   essere   anche   utilizzati   indifferentemente   sia   oseltamivir   che  
zanamivir  con  un’efficacia  di  circa  il  70-­‐90%.  La  durata  del  trattamento  profilattico  è  di  
10  giorni  dall’ultima  esposizione.    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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20.  Infezioni  delle  vie  aeree  superiori    
Per   infezioni   delle   vie   aeree   superiori   s’intende   un   insieme   di   stati   morbosi   sostenuti   da  
una  (o  più)  specie  patogene  batteriche  (preponderanti  sulla  flora  microbica  residente  e  
normalmente  presente)  e/o  virali.    

Per   quanto   riguarda   le   forme   sostenute   da   batteri   (maggior   parte),   l’isolamento   del  
germe   patogeno   deve   essere   sempre   correlato   con   i   segni   clinici   di   malattia,   poichè  
esistono  portatori  sani  asintomatici  per  ognuno  delle  specie  batteriche  coinvolte.    

Nel   complesso   l’impatto   che   queste   malattie   hanno   sia   in   termini   di   incidenza   che   di  
impegno   professionale   (alto   numero   di   consultazioni   e   problemi   gestionali   per  
divergenze   con   l’aspettativa   del   paziente)   e   di   ricadute   economiche   (morbosità),   è  
estremamente   rilevante:   rappresentano   infatti   la   seconda   più   frequente   patologia  
domiciliare   dopo   l’ipertensione   essenziale,   la   prima   causa   di   assenza   dal   lavoro   e   da  
scuola,   nonché   la   prima   causa   di   prescrizione   di   antibiotici   (raffreddore   compreso!).  
Quest   ultimo   è   un   problema   da   non   sottovalutare,   visto   che   oltre   la   metà   delle  
prescrizioni   di   antibiotici   nelle   infezioni   comunitarie   sono   da   ritenersi   assolutamente  
inappropriate   e   alla   base   del   preoccupante   aumento   di   resistenza   alle   comuni   classi   di  
antibiotici.    

1. Faringotonsilliti    

E’   un   processo   infiammatorio   del   faringe,   ipofaringe,   ugola   e   tonsille,   che   può   essere  
causato  da  virus  o  batteri.  Interessa  prevalentemente  i  bambini  di  5-­‐15  anni.    

Il   contagio   avviene   per   via   aerea,   o   attraverso   le   goccioline   di   Flugge.   Periodo  

d’incubazione  di  2-­‐4  gg.    

Eziologia  delle  faringotonsilliti  acute:    

■  Batteri  (S.pyogenes,  altri  streptococchi):  40-­‐50%    

■Virus:50-­‐60%  
-­‐  Rhinovirus  
-­‐Coronavirus  
-­‐  Adenovirus  
-­‐  Herpesvirus  1  e  2,  EBV,  CMV    
-­‐  Influenza  A  e  B  e  parainfluenza  
-­‐  Enterovirus  (Coxsackie)    
Il   quesito   diagnostico  
principale   che   ci   si   pone   è  
quindi   quello   di   distinguere  
fra   una   faringite   virale   ed  
una   faringotonsillite  
streptococcica:   Solo   il  
tampone   faringeo   permette  
una   diagnosi   certa   di  
infezione   streptococcica;   la  
mancata   conferma   di  
un’etiologia   streptococcica  
deve   indirizzare   il   medico   a  
non  usare  antibiotici.  

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Modalità  di  prelievo  (tampone  faringeo)  

Eseguire  il  tampone  faringeo  a  digiuno  (la  stimolazione  del  faringe  potrebbe  indurre  il  
riflesso  del  vomito).    

1)   Rivolgere   il   paziente   verso   una   sorgente   luminosa,   per   visualizzare   la   sede   del  
prelievo  
2)  Spingere  la  lingua  in  basso  con  un  abbassalingua;    
3)   Strisciare   “energicamente”   il   tampone   tra   i   pilastri   tonsillari,   premendo   sulle   cripte  
tonsillari;  senza  toccare  la  lingua,  le  arcate  dentarie,  il  velopendulo  e  le  pareti  laterali  del  
cavo  orale.    
4)  Assicurasi  che  il  tampone  si  imbibisca  del  materiale.    
 
Riporre  il  tampone  nel  contenitore  con  l’apposito  terreno  di  trasporto.    
 
Terapia  della  faringotonsillite  (streptococcica)    
 
Prima  scelta  assoluta  =  β-­lattamina  
-­‐    Penicillina-­‐benzatina  i.m.  monodose  (600.000  U.  <27  kg,  1.200.000  U.  >27  kg)    
-­‐    Penicillina  V,  amoxicillina  o  cefalosporina  orale  per  10  giorni    
 
Seconda  scelta  (allergia  alle  beta-­lattamine)    
-­‐    Macrolide  recente  o  clindamicina  per  10  giorni  (azitromicina  per  5  giorni)    
 
Gli   obiettivi   dell’instaurazione   di   una   terapia   antibiotica   sono   la   prevenzione   delle  
complicanze   suppurative   (ascesso   peritonsillare   o   retrofaringeo,   linfadenite   cervicale,  
mastoidite,  sinusite,  otite  media  acuta,  trombosi  del  seno  laterale,  meningite  batterica),  
la  prevenzione  della  febbre  reumatica  (non  evidenza  di  beneficio  per  la  glomerulonefrite  
acuta),   una   riduzione   della   contagiosità   fin   dal   primo   giorno   e   una   minore   durata   dei  
sintomi  (di  1-­‐2  giorni  se  terapia  precoce)    

La   fallita   eradicazione   di  
S.pyogenes   con   penicillina  
(10-­‐30%)  può  derivare  da:  

1. Dosaggio   subottimale  
(600.000  U.I.)  
2. Mancata   compliance  
(propicillina)  
3. Reinfezione   in   comunità  
(scuole,  caserme)  
4. Compresenza  di  virus  
5. Fenomeno   della  
tolleranza  (fino  al  25%)  
6. Patogenicità   indiretta  
(M.catarrhalis,  S.aureus)    
 

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2. Riniti  e  Rinosinusiti  

Riniti  

La  rinite  è  un  processo  infiammatorio,  ad  eziopatogenesi  il  più  delle  volte  infettiva,  che  
interessa  la  mucosa  delle  cavità  nasali.    

Si  distinguono  forme  acute  (tipica  manifestazione  di  un  raffreddore  comune)  e  croniche  
(di   solito   un   prolungamento   di   una   rinite   subacuta   infiammatoria   o   infettiva,   ma   si  
possono   verificare   anche   in   corso   di   sifilide,   TBC,   rinoscleroma,   rinosporidiosi,   ecc,   tutte  
condizioni  caratterizzate  dalla  formazione  di  granulomi  con  distruzione  di  tessuto  molle,  
cartilagine  e  osso).    

Il   più   comune   processo   infettivo   a   carico   della   cavità   nasali   è   sicuramente   il   comune  
raffreddore,   un’infezione   virale   acuta,   generalmente   senza   febbre,   del   tratto  
respiratorio,   con   infiammazione   in   alcune   o   in   tutte   le   parti   delle   prime   vie   aeree,   che  
comprendono  naso,  seni  paranasali,  gola,  laringe  e  talora  trachea  e  bronchi.  

Eziologia  ed  epidemiologia  

I   picornavirus,   specialmente   i   rinovirus   e   alcuni   echovirus   e   coxsackievirus,   causano   il  

raffreddore   comune.   Circa   il  30-­‐50%   di   tutti   i   raffreddori   è   causato   da   uno   dei   più   di  
cento   sierotipi   di   rinovirus.   In   un   episodio   epidemico   solo   pochi   tipi   virali   sono  
prevalenti.  Spesso  nelle  epidemie  che  si  verificano  in  popolazioni  relativamente  chiuse,  
come   può   accadere   in   una   scuola   o   in   una   caserma,   è   responsabile   un   singolo   virus.   I  
coronavirus  causano  alcune  epidemie  e  le  infezioni  causate  da  influenza,  parainfluenza  e  
virus   respiratori   sinciziali   possono   manifestarsi   anche   come   raffreddori   comuni,   in  
particolar   modo   negli   adulti   che   presentano   una   reinfezione.   Gli   adenovirus   causano  
molto   spesso   una   faringite,   ma   possono   produrre   sintomi   difficili   da   distinguere   dagli  
altri  virus  respiratori.  

Le   infezioni   rinovirali   sono   rare   durante   i   mesi   invernali,   particolarmente   quando  

compaiono   il   virus   dell'influenza   o   il   virus   respiratorio   sinciziale.   La   stagionalità   può  
essere   correlata   almeno   parzialmente   al   cambiamento   del   comportamento   sociale,   agli  
effetti   del   clima   sull'ecologia   virale   e   sui   fattori   dell'ospite,   che   includono   sostanze  
inibitorie  (p.  es.,  interferon)  nelle  secrezioni  respiratorie.  I  rinovirus  si  trasmettono  per  
contatto  da  persona  a  persona  attraverso  secrezioni  contaminate  sulle  dita  e  attraverso  
aerosol.  

L'esposizione   alla   temperatura   fredda   non   provoca   raffreddori   di   per   sé   e   la  

suscettibilità   di   una   persona   non   è   influenzata   né   dallo   stato   di   salute   né   da   quello  
nutrizionale  o  da  anormalità  del  tratto  respiratorio  superiore  (p.  es.,  tonsille  ingrandite  
o   adenoidi).   Le   infezioni   sintomatiche   possono   essere   facilitate   dallo   stato   fisiologico  
dell'ospite.   Astenia   eccessiva,   stress   emotivo,   disordini   allergici   rinofaringei   e   la   fase  
centrale   del   ciclo   mestruale   sono   state   correlate   a   un'aumentata   espressione   e  
rilevamento   di   sintomi.   Il   fattore   più   importante   per   evitare   l'infezione   consiste   nella  
presenza   di   anticorpi   specifici   neutralizzanti   nel   siero   e   nelle   secrezioni,   che   indicano  
una  precedente  esposizione  allo  stesso  virus  o  a  uno  strettamente  correlato  e  offre  una  
protezione  relativa.  

Sintomi  e  segni  

In  generale  sintomi  e  segni  sono  piuttosto  aspecifici.  Nel  comune  raffreddore,  dopo  1-­‐3  
giorni  di  incubazione,  il  paziente  in  genere  avverte:  

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•  malessere  generale  
•  starnuti  
•  rinorrea  (secrezione  mucosa  dal  naso)  
•  ostruzione  delle  vie  aeree  nasali    
•  incapacità  di  percepire  gli  odori  (anosmia)    
•  Le  cavità  nasali  sono  piene  di  secrezioni  fluide  e  trasparenti    
•  Nei  giorni  successivi  le  secrezioni  possono  divenire  purulente  (dense  e  maleodoranti)  
nel  caso  in  cui  si  sovrapponga  un’infezione  batterica    
•  In  assenza  di  complicanze  invece  il  raffreddore  comune  si  risolve  spontaneamente  nel  
giro  di  4-­‐5  giorni    
 
Caratteristicamente,  la  febbre  non  è  presente,  in  particolare  con  rinovirus  o  coronavirus.  
La  faringite  si  sviluppa  solitamente  nelle  fasi  precoci;  la  laringite  e  la  tracheobronchite  
variano   a   seconda   del   paziente   e   dell'agente   eziologico.   Le   secrezioni   nasali,   sono  
acquose   e   profuse   durante   i   primi   giorni,   divengono   più   mucoidi   e   purulente;   le  
secrezioni   mucopurulente   non   indicano   una   superinfezione   batterica.   La   tosse   dura  
generalmente   fino   alla   2a   settimana.   Nei   soggetti   con   malattie   croniche   delle   vie  
respiratorie   dopo   un   raffreddore   si   ha   comunemente   una   riesacerbazione   della  
bronchite   cronica.   Escreato   purulento   o   importanti   sintomi   delle   vie   respiratorie   più  
basse,  suggeriscono  un'eziologia  virale  differente  dai  rinovirus  e  possono  essere  dovuti  
a  un'infezione  batterica  primaria  o  secondaria.  Le  persone  con  asma  e  bronchite  spesso  
hanno   un   aggravamento   dei   sintomi   respiratori   da   infezioni   virali.   Altre   complicanze  
solitamente   batteriche   sono   la   sinusite   purulenta   e   l'otite   media,   ma   sono  
occasionalmente   dovute   all'infezione   virale   primaria   delle   mucose.   In   assenza   di  
complicanze,  i  sintomi  si  risolvono  normalmente  in  4-­‐10  gg.  

Terapia  

Un   ambiente   caldo,   umido   aumenta   il   comfort.   Il   riposo   è   indicato   per   le   persone   con  
febbre   o   con   sintomi   più   gravi.   Gli   antipiretici   aiutano   a   ridurre   la   febbre,   ma   ripetute  
dosi   di   aspirina   possono   aumentare   la   produzione   di   particelle   virali   mentre   i   sintomi  
possono   migliorare   solo   leggermente.   Se   si   sospetta   l'influenza,   l'aspirina   deve   essere  
evitata  al  fine  di  ridurre  il  rischio  di  sindrome  di  Reye,  specialmente  nei  bambini.  

I   decongestionanti   nasali   possono   offrire   un   sollievo   temporaneo,   ma   l'effetto   è  

insufficiente   per   poter   raccomandare   un   uso   ripetuto   o   prolungato,   poiché   può  
verificarsi   una   nuova   congestione   al   momento   della   sospensione.   L'idratazione   è  
importante  nel  mantenere  la  fluidità  delle  secrezioni.  Comunque,  la  tosse,  tranne  nei  casi  
in   cui   sia   particolarmente   intensa   e   dolorosa   o   causante   stridore,   è   un   sintomo   che  
preferibilmente  è  meglio  non  trattare  per  preservare  un  meccanismo  di  difesa.  

Sono  stati  raccomandati  molti  altri  trattamenti  di  supporto.  Alcuni  trattamenti  possono  
essere  d'aiuto,  ma  non  hanno  mostrato  avere  un  beneficio  generale.  I  più  comuni  sono  
rappresentati   dall'ingestione   di   varie   bevande   calde,   dall'uso   di   antiistaminici,   che  
potrebbero  ridurre  la  rinorrea  nelle  persone  predisposte  all'asma  o  alla  febbre  da  fieno  
e   da   elevate   dosi   di   acido   ascorbico   assunto   all'insorgenza   dei   sintomi,   che   possono  
avere  un  effetto  soggettivo  ma  non  hanno  mostrato  avere  un  beneficio  oggettivamente  
quantificabile.   Non   è   disponibile   alcun   trattamento   antiretrovirale,   sebbene   numerose  
sostanze   (p.  es.,   interferone,   induttori   dell'interferone,   pastiglie   di   zinco   gluconato,  
tiosemicarbazoni  e  agenti  indolici  triazinici)  inibiscono  con  efficacia  i  rinovirus  in  vitro.  
Nessuno  di  questi  ha  dimostrato  validità  per  un'applicazione  pratica.  Gli  antibiotici  non  
sono   raccomandati   come   profilassi   contro   un'infezione   batterica;   se   si   verificano  
infezioni  batteriche  nella  seconda  settimana  o  in  seguito,  esse  devono  essere  trattate  in  
maniera  specifica.  

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Sinusiti  

Per  sinusiti  s’intende  un  gruppo  di  affezioni  caratterizzate  dalla  presenza  di  un  processo  
infiammatorio   a   carico   dei   seni   paranasali,   secondario   ad   ostruzione   degli   osti   sinusali  
e/o   alterata   clearance   di   muco   ed   associato   più   spesso   ad   infezioni   virali,   batteriche,  
fungine  o  a  reazioni  allergiche.    

La   sinusite   è   quindi   l'infiammazione   della   mucosa   che   riveste   particolari   cavità   ossee  
situate   nel   massiccio   facciale:   i   seni   paranasali   (Seni   mascellari,   Seni   etmoidali,   Seni  
frontali,   Seni   sfenoidali).   Tali   cavità   sono   in   comunicazione   con   le   fosse   nasali   e   possono  
quindi  infiammarsi  per  le  stesse  cause  che  determinano  la  rinite.    

La   sinusite   è   acuta   quando   la   sua   durata   è   inferiore   alle   quattro   settimane.   La   sinusite  
acuta   costituisce   la   stragrande   maggioranza   dei   casi   di   sinusite.   La   maggior   parte   dei  
casi   sono   diagnosticati   nell'ambulatorio   del   medico   di   famiglia   e   si   verificano  
principalmente  come  conseguenza  di  una  precedente  infezione  delle  alte  vie  respiratorie  
di  origine  virale.    
La   diagnosi   di   sinusite   acuta   è   oggi   una   delle   10   più   frequenti   diagnosi   nella   pratica  
ambulatoriale   (complica   lo   0,2-­‐2%   dei   raffreddori   negli   adulti   ed   il   5-­‐10%   nei   bambini),  
oltre  ad  essere  circa  il  10%  di  tutte  le  prescrizioni  di  antibiotici  (5°  più  frequente  causa).  
Differenziare  la  sinusite  batterica  acuta  da  quella  virale  su  base  clinica  è  difficile.  Quindi,  
forse   non   è   sorprendente   che   gli   antibiotici   vengono   prescritti   frequentemente   (nell'85-­‐
98%  di  tutti  i  casi)  in  questi  casi.  
 
La   sinusite   è   invece   cronica   quando   segni   e   sintomi   (oltre   alle   ovvie   evidenze   radio-­‐
endoscopiche)   di   infiammazione   dei   seni   di   durata   superiore   a   12   settimane.   Questa  
malattia   è   molto   più   comunemente   associata   a   batteri   o   funghi,   e   la   guarigione   clinica  
nella   maggior   parte   dei   casi   è   molto   difficile.   Molti   pazienti   con   sinusite   cronica   hanno  
subiscono   trattamenti   con   cicli   ripetuti   di   agenti   antibatterici   e   molteplici   interventi   di  
chirurgia   del   seno,   aumentando   per   di   più   il   rischio   di   complicanze   chirurgiche   e   di  
colonizzazione   da   parte   di   patogeni   antibiotico-­‐resistenti.   I   pazienti   patiscono   spesso  
una  significativa  morbilità,  a  volte  per  molti  anni.  
 
Ci  concentreremo  adesso  sulle  forme  acute  di  sinusite.  
 
Fattori  di  rischio  

Tra  i  fattori  di  rischio  per  lo  sviluppo  di  sinusiti  e  rinosinusiti  troviamo:  

• Raffreddore  
• Ostruzione   nasale   (polipi,   deviazione   del   setto   nasale,   atresia   della   coane,   corpi  
estranei,  tumori)  
• Allergopatie  
• Nuoto  in  piscina  
• Immunodepressione  (ipo-­‐agammaglobulinemia,  AIDS)  
• Patologie   congenite   (fissurazioni   del   palato,   fibrosi   cistica,   disfunzioni   ciliari   quali  
sindrome  di  Kartagener)  
• Abuso  di  cocaina  per  via  nasale    

Eziopatogenesi  

Nell’insorgenza   delle   sinusiti   si   riconoscono   principalemente   tre   diversi   aspetti  

patogenetici:    

a)  ostruzione  degli  osti  di  comunicazione  (fattori  sistemici,  locali,meccanici)    

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b)  difetti  del  trasporto  mucociliare  (infezioni  virali)    
c)  alterazioni  qualititative  e  quantitative  del  muco    
 
Un   gran   numero   di   fattori   infettivi   e   non   infettivi   possono   contribuire   all'ostruzione  
acuta   dell'ostio   del   seno   paranasale   o   alla   compromissione   della   clearance   ciliare,   con  
conseguente  sinusite.    
Cause  non  infettive  comprendono  la  rinite  allergica  (o  da  edema  della  mucosa  o  per  la  
presenza   di   polipi),   barotrauma   (ad   esempio,   per   immersioni   subacquee   e   per   viaggi  
aerei),  sostanze  irritanti.  

Anche  malattie  tumorali  delle  cavità  nasali  o  paranasali  (ad  esempio,  carcinoma  a  cellule  
squamose)   o   malattie   granulomatose   (ad   esempio,   la   granulomatosi   di   Wegener   o   il  
rinoscleroma)  possono  causare  l'ostruzione  degli  osti  dei  seni,  mentre  quelle  condizioni  
che   portano   a   modificazioni   della   composizione   del   muco   (ad   esempio,   la   fibrosi   cistica)  
possono  causare  sinusite  a  causa  della  ridotta  clearance  mucociliare.  

In  ambito  ospedaliero,  nelle  unità  di  terapia  intensiva,  l'intubazione  nasotracheale  è  un  
fattore  di  rischio  importante  per  lo  sviluppo  di  sinusite  nosocomiale.  

La   sinusite   acuta   infettiva   può   essere   causata,   invece,   da   una   varietà   di   microrganismi,  
quali  virus,  batteri  e  funghi.  I  virus  più  frequentemente  isolati  (sia  da  soli  sia  insieme  con  
batteri)  sono  i  rinovirus,  i  virus  
parainfluenzali   e   il   virus  
dell'influenza.  

Per   quanto   riguarda   la   sinusite  

batterica,   quella   acquisita   in  
comunità   è   data   più  
comunemente   da   Streptococcus  
pneumoniae   e   Haemophilus  
influenzae,  che  rappresentano  il  
50   e   il   60%   dei   casi.   Moraxella  
catarrhalis   ne   è   causa   in   una  
percentuale   significativa   (20%)  
nei   bambini,   ma   meno   spesso  
negli   adulti.   Altre   specie   di  
streptococchi   e   Staphylococcus  
aureus   sono   responsabili   di   una   piccola   percentuale   dei   casi.   Patogeni   anaerobi   sono  
occasionalmente   individuati   in   associazione   con   infezioni   delle   radici   dei   denti  
premolari  che  si  diffondono  agli  adiacenti  seni  mascellari.  I  casi  nosocomiali  (cioè  insorti  
in   ospedale)   sono   comunemente   legati   ai   batteri   presenti   in   ambiente   ospedaliero,   tra  
cui   S.   aureus,   Pseudomonas   aeruginosa,   Serratia   marcescens,   Klebsiella   pneumoniae,  
Enterobacter   species.   Spesso   queste   infezioni   sono   polimicrobiche   e   coinvolgono  
microrganismi  altamente  resistenti  a  numerosi  antibiotici.  

Anche  i  funghi  sono  una  causa  identificata  di  sinusite,  sebbene  la  maggior  parte  dei  casi  
acuti   si   verifichi   in   pazienti   immunocompromessi   e   rappresentino   infezioni   invasive   e  
pericolose   per   la   vita.   L'esempio   più   noto   è   dato   dalla   mucormicosi   rinocerebrale  
causata  da  funghi  dell'ordine  Mucorales,  che  comprende  Rhizopus,  Rhizomucor,  Mucor,  
Absidia,   e   Cunninghamella.   Queste   infezioni   di   solito   si   verificano   in   pazienti   diabetici  
con   chetoacidosi   (diabetici   scompensati),   ma   anche   in   soggetti   trapiantati,   in   pazienti  
affetti   da   neoplasie   ematologiche   e   in   quelli   che   assumono   terapia   cronica   di  
glucocorticoidi   o   deferoxamina.   Altre   muffe   ialine,   come   Aspergillus   e   Fusarium   species,  
sono  causa  occasionale  di  sinusite.  

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Clinica  

La   maggior   parte   dei   casi   di   sinusite   acuta   si   presenta   generalmente   dopo   o   in  

concomitanza   con   un'infezione   virale   delle   vie   aeree   superiori,   e   può   essere   difficile  
discriminare   le   caratteristiche   cliniche   dell'una   da   quelle   dell'altra.   Una   grande  
percentuale   di   pazienti   col   comune   raffreddore   ha   anche   un'infiammazione   del   seno,  
anche   se   la   sinusite   batterica   complica   solo   dallo   0,2   al   2%   di   queste   infezioni   virali.   I  
sintomi   di   presentazione   comuni   della   sinusite   sono   il   gocciolamento   e   la   congestione  
nasale,  dolori  facciali  o  senso  di  pressione,  e  mal  di  testa.  

La   presenza   di   una   secrezione   nasale   densa,   purulenta   o   di   colore   alterato   è   spesso  

interpretata   come   segno   di   una   sinusite   batterica,   ma   in   realtà   può   verificarsi  
precocemente  anche  nelle  infezioni  virali  come  il  raffreddore  comune  e  non  è  specifica  
di   infezione   batterica.   Tosse,   starnuti   e   febbre   sono   altri   possibili   sintomi   aspecifici.   Il  
mal   di   denti,   più   spesso   a   partenza   dai   molari   superiori,   è   invece   associato   a   sinusite  
batterica,  come  pure  l'alitosi.  

Nella   sinusite   acuta,   il   dolore   o   il   senso   di   pressione   spesso   si   localizzano   nel   seno  
coinvolto   (in   particolare   il   seno   mascellare),   peggiorando   quando   il   paziente   si   china   o   è  
in  posizione  supina.  

Anche   se   fortunatamente   rari,   i   sintomi   di   sinusite   sfenoidale   o   etmoidale   avanzata  

includono  un  forte  dolore  frontale  o  retrorbitale  che  si  irradia  all'occipite,  trombosi  del  
seno  cavernoso  e  segni  di  cellulite  orbitale.  

Anche   la   cosiddetta   sinusite   acuta   focale   è   rara,   ma   dovrebbe   essere   considerata   nei  
pazienti   con   gravi   sintomi   afferenti   al   seno   mascellare   e   febbre,   indipendentemente  
dalla   durata   della   malattia.   Allo   stesso   modo,   una   sinusite   frontale   avanzata   può  
determinare  una  condizione  nota  come  tumore  gonfio  di  Pott,  con  gonfiore  del  tessuto  
molle   e   edema   butterato   al   di   sopra   dell'osso   frontale   dovuto   ad   un   ascesso  
subperiosteo   comunicare.   Le   complicanze   a   rischio   per   la   sopravvivenza   includono   la  
meningite,   l'ascesso   epidurale,   e   l'ascesso   cerebrale.   I   pazienti   con   sinusite   acuta   da  
funghi   (quale   la   mucormicosi)   si   presentano   spesso   con   sintomi   correlati   agli   effetti  
della   pressione,   soprattutto   quando   l'infezione   si   è   diffusa   alle   orbite   e   al   seno  
cavernoso.   Segni   come   gonfiore   orbitale   e   cellulite,   proposi   (sporgenza   del   bulbo  
oculare),   ptosi   (impossibilità   a   sollevare   la   palpebra)   e   diminuzione   dei   movimenti  
oculari  sono  comuni,  come  pure  il  dolore  retrorbitale  o  periorbitale.  Anche  ulcerazioni  
nasofaringee,  epistassi  (sanguinamento  dl  naso)  e  mal  di  testa  sono  frequenti,  e  nei  casi  
più  avanzati  è  stato  descritto  il  coinvolgimento  del  V  e  VII  paio  di  nervi  cranici.  Spesso  
tuttavia   il   paziente   non   appare   gravemente   malato,   nonostante   la   natura   rapidamente  
progressiva  di  queste  infezioni.  Viceversa  i  pazienti  con  sinusite  acuta  nosocomiale  sono  
spesso  in  condizioni  critiche  e  quindi  non  manifestano  le  tipiche  caratteristiche  cliniche  
della   malattia   sinusale.   Questa   diagnosi   dovrebbe   essere   pertanto   sospettata   quando  
pazienti   ricoverati   che   fattori   di   rischio   adeguati   (ad   esempio,   intubazione  
nasotracheale)  sviluppano  una  febbre  di  origine  incerta.  

Diagnosi    

Distinguere  la  sinusite  virale  dalla  sinusite  batterica  in  ambito  ambulatoriale  è  di  solito  
difficile,   data   la   sensibilità   e   la   specificità   relativamente   scarse   delle   comuni  
caratteristiche   cliniche.   Un   criterio   clinico   che   viene   utilizzato   per   indirizzare   le   scelte  
diagnostiche   e   terapeutiche   è   la   durata   della   malattia.   Dal   momento   che   una   sinusite  
batterica   acuta   è   rara   se   i   sintomi   durano   medi   di   7   giorni,   molti   esperti   attualmente  
consigliano  di  riservare  questa  diagnosi  ai  pazienti  con  sintomi  appropriati  (ad  esempio,  
dolore  al  viso  o  mal  di  denti  associato  a  scolo  nasale  purulento),  che  persistono  per  più  

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di   7   giorni.   Tuttavia,   dei   pazienti   che   soddisfano   questi   criteri,   solo   40-­‐50%   sono  
realmente  affetti  da  sinusite  batterica.    

La   transilluminazione   dei   seni   mascellare   e   fontale,   con   evidenza   di   opacità,   può  

rappresentare   un   utile   mezzo   per   giungere   ad   una   diagnosi   di   sinusite,   con   una  
sensibilità  che  si  aggira  intorno  al  60%  per  il  mascellare  e  90%  per  il  frontale.  L'impiego  
della   tomografia   computerizzata   (TC)   o   della   radiografia   del   seno   [Rx   standard   per  
forme   interessanti   il   seno   frontale   e   mascellare:   opacità   (specificità   85%),   livelli  
idroaerei   (80%),   ispessimento   della   mucosa   >6   mm   (40-­‐50%)]   non   è   raccomandato   per  
i  casi  di  routine,  in  particolare  all'inizio  del  decorso  della  malattia.  

Ovviamente   la   raccolta   dell'anamnesi   (storia   clinica)   e/o   le   condizioni   ambientali  

possono   spesso   consentire   di   identificare   i   casi   di   sinusite   acuta   batterica   anaerobica,   di  
sinusite  acuta  fungina,  o  di  sinusite  da  cause  non  infettive,  quali  le  rinosinusiti  allergiche.  
Nel  caso  di  un  paziente  immunocompromesso  con  sinusite  acuta  fungina,  è  necessario  la  
visita   immediata   da   parte   di   un   otorinolaringoiatra,   e   dovrebbero   essere   esaminate  
biopsie   delle   aree   coinvolte   per   mettere   in   evidenza   elementi   di   ife   fungine   e   l'invasione  
tissutale.  

I   casi   di   sospetta   sinusite   acuta   nosocomiale   devono   essere   confermati   tramite  

scansione   TC   del   seno,   e   poiché   la   terapia   dovrebbe   essere   mirata   contro   il  
microrganismo   patogeno   in   causa,   dovrebbe   essere   ottenuto,   se   possibile,   un   aspirato  
del  seno  per  gli  esami  colturali  e  di  sensibilità  agli  antibiotici.  

Trattamento  della  sinusite  

La   terapia   è   diretta   a   combattere   l'infezione   e   a   favorire   il   drenaggio   delle   secrezioni.   La  

maggior   parte   dei   pazienti   con   una   diagnosi   di   rinosinusite   acuta   basata   su   dati   clinici  
migliora  senza  bisogno  di  terapia  antibiotica.  L'approccio  iniziale  in  pazienti  adulti  con  
sintomi   lievi   o   moderati   di   durata   inferiore   a   7   giorni   consiste   di   terapie   che   mirano   a  
facilitare   il   drenaggio   dei   seni,   come   decongestionanti   topici   (fenilefrina,   efedrina)   o   per  
bocca,   mucolitici,   lavaggi   nasali   con   soluzione   salina,   e   glucocorticoidi   per   via   nasale   per  
i  pazienti  con  storia  di  sinusite  cronica  o  allergie.  

Se   i   sintomi   non   migliorano   dopo   7   giorni   oppure   sono   più   gravi   (a   prescindere   dalla  
durata),   allora   bisogna   trattare   con   antibiotici.   Una   terapia   antibiotica   empirica  
dovrebbe   consistere   nell'agente   a   più   stretto   spettro,   attivo   contro   i   batteri   patogeni   più  
comuni  (tra  cui  S.  pneumoniae  e  H.  influenzae):  ad  esempio,  amoxicillina-­‐clavulanato  1  g  
per  os  ogni  12  ore  per  10  giorni,  oppure  cefuroxime  250  mg  per  os  ogni  12  ore  per  10  
giorni;   in   caso   di   allergia   ai   ß-­‐lattamici:   claritromicina   500   mg   per   os   ogni   12   ore   per   10  
giorni.  Non  è  giustificato  in  linea  di  massima  l'uso  di  farmaci  ad  ampio  spettro.  

Fino  al  10%  dei  pazienti  non  rispondono  alla  terapia  antimicrobica  iniziale,  per  costoro  
andrebbe   considerata   l'aspirazione   e/o   il   lavaggio   del   seno   da   parte   di   un  
otorinolaringoiatra.  L'uso  profilattico  di  antibiotici  per  prevenire  gli  episodi  di  recidiva  
di   una   sinusite   batterica   acuta   non   è   raccomandato.   L'intervento   del   chirurgo  
(drenaggio)   e   gli   antibiotici   per   via   endovenosa   sono   di   solito   riservati   ai   pazienti   con  
malattia   grave   o   con   complicanze   intracraniche,   come   un   ascesso   o   il   coinvolgimento  
dell'orbita.  I  pazienti  immunocompromessi  con  sinusite  acuta  fungina  invasiva  in  genere  
richiedono   un'estesa   pulizia   a   e   il   trattamento   con   farmaci   antifungini   per   via  
endovenosa   (ad   esempio,   amfotericina   B).   la   cura   della   sinusite   nosocomiale   dovrebbe  
iniziare   invece   con   antibiotici   ad   ampio   spettro   per   coprire   i   comuni   agenti   patogeni  
come   S.   aureus   e   i   bacilli   gram-­‐negativi;   in   seguito   la   terapia   deve   essere   adeguata   ai  
risultati   degli   esami   colturali   e   dei   test   di   suscettibilità   eseguiti   sul   materiale  
dell'aspirato  sinusale.  

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3. Otite  media  

Il   termine   otite   identifica   una   condizione   clinico-­‐patologica   caratterizzata  

dall’instaurarsi   di   un   processo   flogistico   (acuto   o   cronico)   a   carico   dell'orecchio  
(esterno,  medio  e  interno).  

L’orecchio  esterno  comprende  il  padiglione  auricolare  e  il  meato  acustico  esterno;  ha  la  
funzione  di  raccogliere  le  onde  sonore  e  di  convogliarle  verso  la  membrana  del  timpano.  

L’orecchio   medio   è   costituito   dal   cavo   del   timpano,   dalla   membrana   del   timpano,   dalla  
catena   degli   ossicini   dell’udito,   dall’apparato   mastoideo   e   dalla   tuba   uditiva   (di  
Eustachio).  

L’orecchio  interno  è  composto  dal  labirinto  osseo,  complicato  sistema  di  cavità  scavate  
nello   spessore   della   piramide   del   temporale,   e   dal   labirinto   membranoso,   insieme   di  
organi   cavi,   delimitati   da   pareti   connettivali,   rivestititi   internamente   da   epitelio   e  
contenuti   nelle   cavità   del   labirinto   osseo.   A   separare   il   labirinto   osseo   da   quello  
membranoso  s’interpone  lo  spazio  perilinfatico,  formato  da  un  complesso  di  fessure  fra  
loro  comunicanti  nelle  quali  è  contenuto  un  liquido,  la  perilinfa.  

L'otite   viene   divisa,   classicamente,   in   una   forma   esterna   e   una   media   a   seconda   della  
porzione   di   orecchio   che   colpisce   (l’orecchio   interno   presenta   patologie   altamente  
specifiche   riguardanti   l’equilibrio   e   l’udito   ma   la   cui   trattazione   esula   da   questa  
discussione).  

Prenderemo   adesso   in   considerazione   l’otite   dell’orecchio   medio   (sede   di   frequenti  

processi  flogistici/infettivi)  e,  in  particolare,  ci  soffermeremo  sulla  forma  acuta.    

L'otite   media   si   suddivide   in:   acuta   (bolloso-­‐emorragica,   catarrale,   secretiva   e  

purulenta)   e   cronica   (semplice   e   colesteatomatosa).L’otite   media   acuta   costituisce   una  
delle   prime   cause   di   visita   medica,   di   uso   di   antibiotici   e   d’intervento   chirurgico,   nonché  
la  seconda  infezione  più  frequente  (dopo  il  raffreddore)  in  età  pediatrica.    

Eziopatogenesi  

-­‐ Infezioni   alte   vie   respiratorie   (riniti,   adenoiditi,   tonsilliti):   la   tuba   di   Eustachio   può  
chiudersi  e  le  secrezioni  dell'orecchio  si  accumulano  favorendo  la  colonizzazione  da  
parte  di  batteri  (Streptococcus  Pneumoniae,  Haemophilus  Influenzae,  Streptococcus  
piogenes),   virus   (Virus   del   Sincizio   Respiratorio,   Virus   Influenzale,   Enterovirus   e  
Echovirus  )  e  funghi.  
-­‐ Stato  allergico  locale  
-­‐ Lesioni  da  grattamento  del  condotto  uditivo  (es.  cotton-­‐fioc)  
-­‐ Malattie  cutanee  come  eczema  e  psoriasi  
-­‐ Scarsa   igiene   e   vita   in   comunità   (soprattutto   per   quanto   riguarda   i   bambini   che  
andando  all'asilo  o  a  scuola  sono  più  soggetti  a  varie  infezioni  di  diverso  genere)  
-­‐ Precocità  del  primo  episodio  →  tendenza  ad  episodi  ricorrenti  
-­‐ Inverno,  frequenti  infezioni  virali  delle  vie  aeree  superiori    
-­‐ Fumo  passivo  
-­‐ Deficienze  immunologiche,  anomalie  congenite  

Sintomi  dell'otite  

I  sintomi  sono  diversi  a  seconda  della  forma  dell'otite.  

Nelle  otiti  acute  (sia  catarrale  che  purulenta)  il  sintomo  principale  è  il  dolore  (otalgia),  
cui   si   possono   aggiungere   anche   ipoacusia   (riduzione   dell'udito),   febbre,   irritabilità,   a  

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volte   vertigini   e   acufeni   (percezioni   sonore   all'interno   dell'orecchio   non   dovuti   a   una  
stimolazione   acustica   ma   formati   o   da   problemi   vascolari   oppure   ossei).   Il   dolore   è  
accentuato   con   la   masticazione,   l'apertura   della   bocca   e   ci   può   anche   essere   otorrea,  
ovvero   dall'orecchio   può   fuoriuscire   del   materiale   sieroso   (chiaro,   tipico   delle   otiti  
virali)  e/o  purulento  (giallastro,  tipico  invece  di  quelle  batteriche).  

Nelle   otiti   bollose-­‐emorragiche,   si   formano   bolle   sulla   superficie   timpanica   e   si   può  

avere  otorragia,  cioè  fuoriuscita  di  sangue  dall'orecchio  quando  le  bolle  si  rompono.  

Nell'otite  secretiva  c'è  una  secrezione  mucosa  sterile  che  non  causa  dolore  ma  ipoacusia.  

Tutte  le  otiti  devono  essere  tenute  sott'occhio  e  curate  il  prima  possibile  per  due  motivi:  
-­‐ Evitare  che  recidivino  e  quindi  cronicizzano.  
-­‐ Evitare   complicanze,   a   volte   anche   molto   serie,   come   gli   ascessi   cerebrali   (l'orecchio  
è  un  organo  vicino  al  cervello  e  l'infezione  può  propagarsi).  
 
Complicanze  dell'otite  
 
Le  complicanze  dell'otite  possono  essere  evitate  iniziando  repentinamente  una  adeguata  
terapia  farmacologica  a  seconda  delle  cause  che  l'hanno  provocata.  
Alcune  possibili  complicanze  sono:  

Mastoidite   ed   empiema:   il   processo   purulento   dell'otite   si   estende   all'antro   (cavità   che  

comunica   con   il   timpano)   con   occlusione   di   esso   e   quindi   ostruzione   dell'unica   via   di  
deflusso   delle   cellule   mastoidee.   Ricompare   l'otodinia   e   la   febbre   dopo   una   fase   di  
remissione  dell'otite.  Si  può  formare  anche  un  empiema,  in  cui  abbiamo  dolore  costante  
e  diffuso  alla  parete  laterale  del  cranio.  Di  solito  è  rara  prima  dei  tre  anni  di  vita.  

Esteriorizzazione  della  mastoidite:  solitamente  segue  a  una  otite  purulenta.  Si  modifica  
il  profilo  del  padiglione  auricolare  in  avanti  e  in  fuori  e  c'è  dolore  alla  palpazione.  Questa  
esteriorizzazione   può   provocare   problemi   ai   muscoli   del   collo   ed   esitare   in   miosite  
flemmonosa,  verso  gli  zigomi,  o  nella  regione  occipitale.  Sono  eventi  parecchio  gravi.  

Mastoidite   cronica:   evento   frequente   nelle   otiti   purulente   croniche,   in   cui   c'è   un  
interessamento  dell'osso  mastoide.  

Paralisi   del   nervo   facciale:   può   essere   completa   (paralisi   dei   muscoli   di   tutto   il   viso)   o  
incompleta   (paralisi   solo   dei   muscoli   inferiori   del   viso).   Può   anche   provocare   retrazione  
della   palpebra   dell'occhio,   impossibilità   a   soffiare,   gonfiare   le   guance,   abbassamento   del  
sopracciglio  e  della  rima  della  bocca.  A  seconda  del  punto  della  lesione  (il  nervo  faciale  
compie   un   percorso   piuttosto   lungo)   si   può   avere   anche   perdita   della   sensibilità  
gustativa   del   2/3   anteriori   della   lingua   e   xerostomia   (secchezza   della   bocca   per   danno  
alle  ghiandole  salivari).  

Complicanze   encefalitiche:   possono   aversi   ascessi   del   lobo   temporale,   ascessi  

cerebellari,  encefaliti  diffuse.  

Diagnosi  dell'otite  

La   diagnosi   di   otite   si   fa   principalmente   con   l'anamnesi   (quindi   si   indaga   nella   storia   del  
paziente,   se   è   allergico,   se   soffre   di   particolari   patologie   tipo   eczemi   o   psoriasi,   se   ha  
avuto  infezioni  respiratorie  recenti,  ecc..)  e  l'otoscopia.  In  pratica  mediante  l'otoscopio  si  
osserva  l'interno  dell'orecchio  e  si  analizza  in  timpano.  Questo  permette  di  evidenziare  
possibili  raccolte  sierose  o  purulente  all'interno  dell'orecchio  e  si  valuta  se  il  timpano  è  
normale,  o  infiammato  o  addirittura  perforato.  

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Poi  si  può  fare  un  tampone  del  materiale  prodotto  nell'orecchio  per  valutarne  la  natura  e  
fare   su   di   esso   un   antibiogramma,   in   modo   da   capire   qual   è   il   batterio   responsabile   e  
trovare  eventuali  resistenze  agli  antibiotici.  

Altro  strumento  utile  è  l'impedenziometria,  che  serve  a  misurare  la  rigidità  degli  ossicini  
all'interno  dell'orecchio  (incudine,  staffa  e  martello)  e  si  basa  in  pratica  sulla  resistenza  
che  l'onda  sonora  incontra  nell'attraversare  l'orecchio.  

Ovviamente   nei   casi   in   cui   si   sospetta   una   complicanza,   si   potranno   fare   esami   più  
approfonditi  come  la  tomografia  computerizzata  o  la  risonanza  magnetica  per  valutare  
in  maniera  più  accurata  l'estensione  del  processo  infiammatorio.  

Terapia  dell'otite  

Curare   l'igiene   delle   fosse   nasali,   evitare   le   abrasioni   della   cute   del   condotto   uditivo  
esterno   (uso   continuo   di   cotton-­‐fioc)   e   trattare   da   subito   le   infezioni   delle   alte   vie  
respiratorie,   specie   nei   bambini,   sono   buone   norme   per   prevenire   l’insorgenza   dell’otite  
media.  

La  terapia  può  essere  sia  medica  che  chirurgica  e  dipende  dalla  gravità  dell'otite:  

La   terapia   medica   si   avvale   di   farmaci   antinfiammatori   e   antibiotici   (ampicillina   e  

amoxicillina   per   via   orale)   soprattutto   nei   casi   in   cui   l'otite   è   causata   da   un'infezione  
batterica  ma  non  abbia  dato  perforazione  del  timpano.    

Nei   casi   più   gravi   si   può   ricorrere   anche   alla   chirurgia,   nelle   forme   resistenti   alle   terapie  
mediche   o   se   c'è   perforazione   del   timpano.   Soprattutto   nelle   otiti   croniche   secretive,  
possono  essere  tolte  le  adenoidi  (che  sostanzialmente  se  ingrossate  ostruiscono  la  via  di  
deflusso  dell'orecchio  causando  ristagno  di  secrezioni  che  si  infettano  e  rendono  l'otite  
cronica)  oppure  si  può  fare  la  timpanocentesi  (si  toglie  il  liquido  accumulato)  oppure  la  
timpanoplastica,  nel  caso  in  cui  il  timpano  sia  stato  perforato.  

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21.  Polmoniti  infettive  
Gruppo   eterogeneo   di   condizioni   morbose   contraddistinte   dall’instaurarsi   di   un  
processo   infettivo/infiammatorio   a   carico   della   porzione   più   distale   dell’albero  
respiratorio,   il   parenchima   polmonare.   E’   possibile   classificare   tali   affezioni   secondo  
diversi  criteri:  

Criterio  anatomopatologico  

1)  Forme  alveolari:  presenza  di  essudato  infiammatorio  nel  lume  alveolare;  

• a  focolaio:  interessano  un  intero  lobo  od  il  segmento  di  un  lobo  
• broncopolmoniti:   contemporaneo   interessamento   dell’albero   bronchiale   e   del  
parenchima  polmonare  

2)   Forme   interstiziali:   infiltrati   infiammatori   (linfo-­‐monociti)   ed   edema   nel   tessuto  

interstiziale  (connettivo  peribronchiale,  perivascolare,  interlobulare  e  perialveolare)    

3)   Forme   necrotizzanti:   estesi   processi   di   necrosi   che   evolvono   verso  

l’ascessualizzazione.  

L’eziologia   delle   forme   necrotizzanti   è   in   genere   molteplice   (nell’80-­‐90%   dei   casi   sono  
coinvolti  uno  o  più  ceppi  di  batteri  anaerobi  obbligati  della  flora  orofaringea);  di  fatto,  la  
maggior   parte   degli   agenti   batterici   e   micotici   che   causano   polmoniti   alveolari   (Batteri  
anaerobi,   S.   aureus,   K.   pneumoniae,   P.   aeruginosa,   S.   pyogenes,   Nocardia   spp.,  
Actinomyces  spp.)  possono  eccezionalmente  essere  responsabili  di  forme  necrotizzanti  
con  evoluzione  verso  l’ascesso  polmonare  e  l’empiema  pleurico.  

Da   un   punta   di   vista   clinico   l’esordio   è   spesso   subdolo   con   l’insorgenza   di   uno   o   più  
sintomi/segni   tra   febbricola,   tosse,   dolore   toracico,   anoressia   e   calo   ponderale.  
L’imaging   toracico   rivela   in   genere   una   o   più   aree   iperdiafane   nel   contesto   di   un  
addensamento   infiammatorio,   con   interessamento   preferenziale   a   carico   dei   segmenti  
posteriori  del  lobo  superiore  e  segmenti  apicali  dei  lobi  inferiori.    

Criterio  eziologico  

Forme  conseguenti  all’instaurazione  di  un  processo  infettivo  con:  

• Batteri  
• Virus  
• Miceti  
• Protozoi  

La   classificazione   sulla   base   dell’eziologia   presenta   una   buona   correlazione   con   la  

suddivisione  anatomo-­‐patologica  delle  varie  forme  di  polmonite.  

Criterio  Epidemiologico  

Si  distinguono  forme:  

Assunte  in  comunità:  contratte  al  di  fuori  dell’ambiente  ospedaliero,  sostenute  di  solito  
da   batteri   gram-­‐positivi   e   virus   (S.pneumoniae   (45%),   H.influenzae   e   K.pneumoniae  
(17%),   Virus   (12,5%),   M.pneumoniae   (6,7%),   Legionella   (5,2%),   Stafilococchi,   ecc);   si  
tratta   di   infezioni   acute   del   parenchima   polmonare   associate   a   sintomi   del   tratto  
respiratorio   inferiore   ed   accompagnate   da   un   infiltrato   radiologico   oppure   da   reperti  
auscultatori   tipici   della   polmonite   in   un   paziente   che   non   è   stato   ricoverato   nelle   due  
settimane  precedenti.  

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 L’incidenza   reale   delle   CAP  
non   è   nota   perché   tale  
patologia   non   rientra   tra  
quelle   notificabili;   si   aggira  
nella   popolazione   generale  
fra   2-­‐15   casi   per   1000  
abitanti   per   anno,   con   una  
maggiore   incidenza   nelle  
due  classi  estreme  di  età  (<  5  
anni,  >75  anni).  

La  mortalità  è  intorno  al  5%  

per   i   pazienti   con   CAP   non  
ospedalizzate   e   sale   al   20%  
in   coloro   che   richiedono   l’ospedalizzazione   ed   al   30%   nella   popolazione   anziana.   La  
mortalità  è  più  elevata  e  si  aggira  intorno  al  50%  se  la  CAP  necessita  di  trattamento  in  
unità  di  terapia  intensiva.  

Nosocomiali:   contratte   in   ambiente   ospedaliero   (dopo   >48   ore   dal   ricovero)   soprattutto  
da   soggetti   immunocompromessi,   sono   causate   da   batteri   gram-­‐negativi   e   anaerobi,  
virus   e   miceti   (K.pneumoniae,   P.aeruginosa,   S.marcescens,   Enterobacter,   S.aureus,  
Legionella,  Providencia).  

L'incidenza   delle   NP   aumenta   con   l'età   passando   da   5   pazienti   ogni   1000   ricoveri   nei  
pazienti  con  età  <  35  anni,  ai  15  pazienti  ogni  1000  ospedalizzati  considerando  le  classi  
di   età   più   avanzate.   La   più   alta   incidenza   di   polmonite   nosocomiale   è   nelle   unità   di  
terapia   intensiva   nei   pazienti   sottoposti   a   ventilazione   meccanica,   dove   si   registrano  
oltre   35   casi   per   1000   giorni-­‐paziente,   con   incidenza   ancora   più   alta   se   i   pazienti  
ventilati   meccanicamente   sono   affetti   da   danno   polmonare   acuto   (Acute   lung   injury-­‐
ALI).   I   pazienti   ricoverati   in   terapia   intensiva   che   hanno   acquisito   una   NP   hanno   un  
tasso   di   mortalità   doppio   rispetto   a   pazienti   nelle   stesse   condizioni   che   non   hanno  
contratto   la   NP.   Al   di   fuori   della   terapia   intensiva   la   maggioranza   delle   polmoniti  
nosocomiali  si  riscontrano  nel  postoperatorio,  dopo  interventi  di  chirurgia  addominale  o  
toracica    o  in  pazienti  ospedalizzati  per  problemi  medici  con  alterato  livello  di  coscienza.  

Dell’ospite  immunocompromesso  

Rappresenta,   per   ovvi   motivi,   un  

paziente   “particolare”,   ad   alto  
rischio  di  sviluppo  di  quadri  infettivi  
sostenuti  da  patogeni  opportunisti:    

In   generale,   i   principali   vantaggi  

della   classificazione   secondo   criteri  
epidemiologici  sono:  

-­‐   Il   poter   essere   applicata  

immediatamente   al   primo   incontro  
con  il  paziente  

-­‐   Fornisce   un   primo   orientamento  

eziologico    

-­‐  Consente  l’inizio  della  terapia  antibiotica  in  modo  empirico.    

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Eziopatogenesi  

Fattori   di   rischio   generici   per   la   contrazione   di   polmoniti   al   di   fuori   dell’ambiente  

sanitario/ospedaliero  sono:  

-­‐ Età  (>  65  anni)  

-­‐ Fumo  di  sigaretta  
-­‐ Patologie  croniche  concomitanti:  BPCO,  cardiopatia    
-­‐ Condizioni   favorenti   :   alcolismo,   patologia   neurologica,   tossicodipendenza,  
neoplasia,  alterazione  stato  di  coscienza  
-­‐ Immunocompromissione:  diabete  mellito,  immudeficienza  congenita  o  acquisita  
-­‐ Polmoniti  ricorrenti  
-­‐ Fattori  professionali    
 
Nell’ambito  delle  polmoniti  ad  eziologia  batterica  (diversamente  da  ciò  che  accade  dalle  
forme   virali)   è   in   genere   possibile   identificare,   alla   base   della   patogenesi,   una   precisa  
sequenza  di  eventi  (e  di  condizioni  favorenti  il  processo).  

Tre   sono   i   principali   meccanismi   ipotizzati   per   l’ingresso   di   specie   patogene   a   livello  
dell’albero  tracheopolmonare:  

1. anomala   colonizzazione   da   parte   di   diverse   specie   batteriche   dell'orofaringe   e  

dello  stomaco  e  aspirazione  del  contenuto  orofaringeo  e  gastrico  in  pazienti  con  
ridotte  difese  meccaniche,  cellulari  ed  umorali;  
2. inalazione  dell'agente  patogeno  direttamente  nelle  vie  aeree  
3. traslocazione   batterica   di   colonizzatori   dell'apparato   intestinale   che,  
attraversando   le   mucose   intestinali   in   seguito   a   fenomeni   di   ipoperfusione   e/o  
ischemia,  raggiungono  il  polmone  per  via  linfoematogena.  

In   caso   di   carica   batterica   particolarmente   alta   e/o   virulenza   spiccata   del   germe   e   in  
concomitante   presenza   di   una   situazione   di   inadeguata   competenza   dei   meccanismi   di  
difesa  locali  (  Riflesso  della  tosse,  Clearance  muco  ciliare,  Proprietà  antimicrobiche  della  

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superficie   mucosa)   e/o   di   uno   stato   di   ridotta   funzionalità   del   sistema   immunitario  
(Immunodeficienza,   diabete),   l’invasione   batterica   del   parenchima   polmonare  
determina  l’instaurazione  di  un  processo  infettivo  con  interessamento  degli  alveoli  e/o  
dell’interstizio  polmonare.  

Clinica  e  Diagnosi  (schema  generale)  

Nel  complesso  è  ragionevole  sospettare  un  quadro  di  polmonite  infettiva  in  presenza  di  
un   infiltrato   radiologicamente   compatibile   con   l’ipotesi   (polmonite   tipica   o   atipica)  
associato  ad  almeno  due  dei  seguenti  sintomi:    

-­‐ tosse  con  espettorato  purulento  a  seguito  di  tosse  non  produttiva  
-­‐ leucocitosi  
-­‐ febbre  

 
 
 

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Ruolo  della  Radiologia:  
L’esame  
radiografico,  che  
dovrebbe  essere  
condotto  in  due  
proiezioni  
(postero-­‐
anteriore  e  
latero-­‐laterale),  
presenta  
un’elevata  
sensibilità  (75-­‐
85%)  e  
specificità  (85-­‐
95%)  nel  malato  
che  presenti  
segni  e  sintomi  
di  malattia.  
 
 
Le  informazioni  sostanziali  sono:  
1. presenza  di  infiltrato  
2. caratteristiche  
3. estensione  
4. coesistenza  di  versamento  pleurico  e  sua  disposizione  
5. evoluzione  nel  tempo  
 
Può  fornire  un  orientamento  diagnostico  di  tipo.  
 
Diagnosi  eziologica  
 
• Esame   microbiologico   dell’espettorato/BAL   (batterioscopico/colturale,   PCR   se  
disponibile)    
• Non   sempre   batteri   isolati   dalle   vie   aeree   svolgono   un   ruolo   patogeno   →  
l’isolamento  di  un  germe  deve  essere  attentamente  valutato    

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• Emocolture    
• Antigeni  urinari  (Legionella,  pneumococco)    
• Indagini  sierologiche  (IF/ELISA  per  IgG-­‐IgM)    

Polmonite  Pneumococcica  
Lo   S.   pneumoniae   è   la   causa   di   polmonite   batterica   più   comunemente   identificata  
(incidenza  di  2  casi/1000  abitanti/anno  nella  popolazione  generale)  e  rappresenta  i  due  
terzi   delle   polmoniti   batteriche   contratte   in   comunità.   La   polmonite   pneumococcica  
generalmente   si   verifica   sporadicamente,   ma   con   maggiore   frequenza   in   inverno,  
colpendo   più   spesso   soggetti   anziani   o   in   età   infantile.   Studi   sulla   flora   faringea   indicano  
che   il  5-­‐25%     delle   persone  
sane   sono   normalmente  
“portatrici”   di  
pneumococchi,   con   la  
massima   prevalenza   in  
inverno   nei   bambini   e   nei  
genitori  di  bambini  piccoli.    

Anatomia   patologica   e  
patogenesi  

Gli   pneumococchi,   e   più   in  

generale   la   gran   parte   dei  
batteri,  possono  raggiungere  
il   parenchima   polmonare  
principalmente   attraverso  
tre   vie:   via   inalatoria,  
linfoematogena   o   per   aspirazione.   In   presenza   di   una   virulenza   particolarmente  
importante   del   ceppo   patogeno   e/o   di   una   scarsa   efficienza   dei   meccanismi   di   difesa  
locali   e/o   del   sistema   immunitario   in   generale,   l’invasione   batterica   del   parenchima  

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polmonare   sarà   in   grado   di   innescare   una   più   o   meno   consistente   risposta  
infiammatoria   locale,   con   la   formazione   e   l’accumulo   di   essudato   infiammatorio  
all’interno  degli  alveoli.  Il  quadro  caratteristico  è  quello  della  polmonite  lobare,  quadro  
clinico-­‐patologico   contraddistinto   da   un   diffuso   consolidamento   fibrino-­‐purulento   di  
ampie   aree   del   lobo   polmonare   e   che   da   un   punto   di   vista   anatomopatologico   si  
caratterizza  per  la  successione  di  quattro  fasi:  

•Fase   di   congestione,   con   formazione   di   essudato   endoalveolare   e   coesistente  

congestione   vascolare.   La   durata   di   questa   fase   è   di   un   giorno   e   corrisponde   alla  
colonizzazione  del  parenchima  polmonare  da  parte  dello  streptococco.  
•Fase   di   epatizzazione   rossa,   caratterizzata   da   accumulo   di   eritrociti   e   leucociti  
(granulociti  PMN  neutrofili  in  particolare)  all’interno  degli  spazi  alveolari,  fenomeno  che  
corrisponde   macroscopicamente   all’aspetto   epatizzato   del   parenchima   polmonare   e  
clinicamente  all’espettorazione  di  escreato  roseo.  
•Fase   di   epatizzazione   grigia   caratterizzata   da   deposizione   di   fibrina,   degradazione  
della  componente  cellulare  della  flogosi  (  granulociti  neutrofili  ed  eritrociti)  e  riduzione  
della  quantità  di  essudato.  
•Fase   di   risoluzione   caratterizzata   dall’intervento   dei   macrofagi   che   provocano  
colliquazione   dell’essudato   che   assume   caratteristiche   reologiche   tali   da   essere  
facilmente  espettorabile.    
 
Sintomi  e  segni  
 
La   polmonite   pneumococcica   è   spesso   preceduta   da   un’infezione   delle   vie   aeree  
superiori.   L'insorgenza   è   spesso   improvvisa   con   brivido   scuotente,   intenso   seguito   da  
febbre,   malessere   generalizzato,   tachicardia,   dolore   con   gli   atti   del   respiro   dalla   parte  
del   lato   colpito   (pleurite),   tosse   (all'inizio   può   essere   secca,   ma   di   solito   diventa  
produttiva   con   escreato   purulento,   striato   di   sangue   o   rugginoso)   e   dispnea.   La  
temperatura   sale   rapidamente   fino   a   38-­‐40,5°C,   il   polso   raggiunge   di   solito   i   100-­‐
140  bpm   e   la   frequenza   respiratoria   accelera   fino   a   20-­‐45  atti/min.   Ulteriori   rilievi   di  
frequente   riscontro   sono   cefalea,   nausea,   vomito,   herpes   labialis   (sesta-­‐settima  
giornata),   mialgie   e   artralgie.   In   molti   pazienti,   specialmente   nei   più   piccoli   e   nei   più  
anziani,  la  malattia  è  più  insidiosa.  

I  rilievi  all'esame  obiettivo  variano  in  relazione  al  carattere  del  processo  e  allo  stadio  in  
cui   il   paziente   viene   visitato:   all’esame   obiettivo   il   paziente   risulta   in   genere   agitato,  
cianotico,  tachipnoico,  con  cute  calda  e  sudata;  possono  essere  presenti  segni  di  ittero  o  
subittero;   il   fremito   vocale   tattile   risulta   solitamente   aumentato,   parallelamente   al  
riscontro   di   un’ottusità   più   o   meno   estesa   alla   percussione   e   di   sfregamenti   pleurici  
all’auscultazione  (segni  tipici  dell'addensamento  lobare  e/o  del  versamento  pleurico).    

In  caso  di  broncopolmonite  lobulare  i  segni  tipici  sono  invece  i  crepitii  tele-­‐inspiratori.  

Complicanze  

Tra  le  possibili  complicanze,  talora  gravi  e  potenzialmente  letali,  troviamo:  

1. CID    
2. Sepsi  fulminante    
3. Ascesso  polmonare/Empiema  Pleurico  
4. Meningite  a  liquor  torbido/Ascesso  cerebrale  
5. Endocarditi  
 
 
 
 

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Diagnosi  

Una  polmonite  pneumococcica  deve  essere  sospettata  in  tutti  i  casi  di  malattia  febbrile  
acuta  associata  a  dolore  toracico,  dispnea  e  tosse.    
Per   una   diagnosi   presuntiva   è   possibile   basarsi   su   dati   clinico-­‐anamnestici,   alterazioni  
radiografiche  e/o  laboratoristiche,  ma  per  una  diagnosi  definitiva  è  sempre  necessaria  la  
dimostrazione  dello  S.  pneumoniae  nel  liquido  pleurico,  nel  sangue  (emocolture  positive  
nel  5-­‐25%  dei  casi),  nel  polmone  o  nell'aspirato  trans  tracheale  (esame  batteroscopico  e  
colturale  positivi).    
 
Gli   esami   di   laboratorio  
mostrano   in   genere   un  
discreto  aumento  della  conta  
leucocitaria   (leucocitosi  
neutrofila   con   valori   anche  
di   15000-­‐30000/mmc),  
VES/PCR   elevate   e   modico  
aumento   della   bilirubina  
(fino  a  3-­‐4  mg/dl).    

L’emogas   analisi   può  

rivelare   uno   stato  
d’ipossiemia,   a   causa   della  
scarsa   ventilazione   del  
polmone,   e   alcalosi  
respiratoria,   da  
iperventilazione.    

L’esame   batterioscopico   dell'escreato   mostra   tipicamente   diplococchi   gram  +   di   forma  

lanceolata   in   catene   corte.   Questi   steptococchi   possono   essere   definitivamente  
identificati   come   lo   S.   pneumoniae   con   la   reazione   di   rigonfiamento   capsulare,   nella  
quale   la   capsula   del   microrganismo   si   rigonfia   dopo   l'applicazione   di   un   antisiero  
pneumococcico   polivalente;   questo   test   fornisce   un'informazione   immediata,   ma  
richiede  un  osservatore  esperto  e  viene  eseguito  raramente.    
Può   rivelarsi   utile   la   ricerca   di   antigeni   pneumococcici   (agglutinazione   al   lattice)   nelle  
urine  (75-­‐95%  sensibilità).  
 
L’Rx  del  torace  mostra  sempre  un  infiltrato  polmonare,  sebbene  i  rilievi  possano  essere  
all'inizio   minimi   o   assenti   per   diverse   ore.   Un   quadro   di   broncopolmonite   è   il   reperto  
più  comune,  ma  un  netto  addensamento  confinato  a  un  solo  lobo  (polmonite  lobare)  con  
il  tipico  broncogramma  aereo  è  quello  più  specifico  per  l'infezione  da  S.  pneumoniae.    
 
Prognosi  

Sebbene   la   morbilità   e   la   mortalità   per   polmonite   pneumococcica   si   siano   ridotte  

sostanzialmente  con  l'avvento  della  penicillina,  la  mortalità  complessiva  è  ancora  del  6-­‐
7%.  I  fattori  che  predicono  una  prognosi  relativamente  sfavorevole  sono  le  età  estreme  
(sotto  1  anno   e   sopra  60  anni),   le   emocolture   positive,   l'interessamento   di   piùdi   un  lobo,  
una  conta  periferica  di  globuli  bianchi  <  5000/ml,  la  presenza  di  malattie  associate  (ad  
esempio   cirrosi,   scompenso   cardiaco,   immunodepressione,   ecc),   il   coinvolgimento   di  
certi  sierotipi  (specialmente  3  e  8)  e  lo  sviluppo  di  complicanze  extrapolmonari  (sepsi,  
meningiti  o  endocardite).  

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In  assenza  di  terapia,  in  un  giovane  adulto  immunocompetente,  la  risoluzione  avviene  in  
genere   in   7°-­‐10°   giornata   per   crisi,   con   brusca   caduta   della   temperatura   e   rapido  
miglioramento  delle  condizioni  generali.    
I   pazienti   con   forme   lievi,   trattati   abbastanza   precocemente,   presentano   di   regola   uno  
sfebbramento   durante   le   prime   24-­‐48  h;   i   pazienti   con   forme   gravi   invece,   in   particolare  
quelli   con   le   condizioni   prognostiche   sfavorevoli   sopraindicate,   spesso   richiedono   non  
meno  di  4-­‐5  giorni  per  lo  sfebbramento.  La  terapia  non  deve  essere  modificata  in  caso  di  
miglioramento  clinico  graduale  e  di  conferma  dell'eziologia.  

Qualora   i   pazienti   non   migliorino,   sono   da   prendere   in   considerazione   i   fattori   seguenti:  

diagnosi   eziologica   errata,   avverse   reazioni   farmacologiche,   stadio   troppo   avanzato   (il  
caso   più   frequente),   sovrainfezione,   difese   inadeguate   dell'ospite   per   effetto   di  
condizioni   associate,   inosservanza   dello   schema   farmacologico   in   caso   di   pazienti  
domiciliari,   antibioticoresistenza   del   ceppo   di   S.   pneumoniae   e   complicanze,   come   un  
empiema   che   richiede   il   drenaggio,   o   foci   metastatici   di   infezione   che   richiedono   un  
dosaggio  maggiore  di  penicillina  (p.  es.,  meningite,  endocardite  o  artrite  settica).  

Terapia  

Per   i   ceppi   penicillino-­‐sensibili   di   S.   pneumoniae,   la   penicillina  G   è   il   farmaco   di   scelta.  

Circa   il  25%   dei   ceppi   di   S.   pneumoniae   è   penicillino-­‐resistente.   Per   i   ceppi   altamente  
resistenti,  la  terapia  deve  essere  basata  sull'antibiogramma.  La  maggior  parte  dei  ceppi  
resistenti  risponde  ad  alte  dosi  di  penicillina,  di  cefotaxime  o  di  ceftriaxone.  I  chinolonici  
più   recenti   (la   levofloxacina,   la   sparfloxacina,   la   grepafloxacina   e   la   trovafloxacina)   sono  
la  terapia  da  preferire  per  i  ceppi  penicillino-­‐resistenti  e  da  usare  come  alternativa  alla  
penicillina   per   i   ceppi   penicillino-­‐sensibili.   La   vancomicina,   il   solo   farmaco  
costantemente  efficace,  è  attiva  su  tutti  i  ceppi  di  S.  pneumoniae  e  può  essere  preferibile  
per  i  pazienti  molto  gravi  in  aree  con  alte  percentuali  di  resistenza.  

Le   misure   di   supporto   sono   rappresentate   dal   riposo   a   letto   e   dalla   somministrazione   di  

liquidi  e  di  analgesici  per  il  dolore  pleuritico.  La  somministrazione  di  ossigeno  è  indicata  
in  caso  di  cianosi,  ipossiemia  significativa,  grave  dispnea,  disturbi  circolatori  e/o  delirio.    

Polmonite  da  Legionella  

La   legionella   rappresenta   un   genere   di   cocco-­‐bacilli   gram-­‐negativi,   acapsulati,   aerobi   di  
cui   sono   state   identificate   più   di   50   specie,   suddivise   in   71   sierotipi.   Quella   più  
pericolosa,  a  cui  sono  stati  collegati  circa  il  90%  dei  casi  di  legionellosi,  è  L.  pneumophila.  
Storicamente   parlando   la  
legionella   deve   il   suo   nome  
ad   un’epidemia   acuta   che,  
nell'estate  del  1976,  colpì  un  
gruppo   di   veterani   della  
American   Legion   riuniti   in  
un   albergo   di  
Filadelfia(Pennsylvania  
State),   causando   ben   34  
morti   su   221   contagiati  
(oltre  4.000  erano  i  veterani  
presenti):   solo   in   seguito  
(circa  6  mesi  dopo)  si  scoprì  
che   la   malattia   era   stata  
causata   da   un   "nuovo"  
batterio,   denominato  
legionella,   che   fu   isolato  

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nell'impianto  di  condizionamento  dell'hotel  dove  i  veterani  avevano  soggiornato.
Successivamente,  studi  retrospettivi  hanno  identificato  casi  di  legionellosi  sin  dal  1943  e  
per   una   varietà   di   microrganismi   correlati   è   stata   proposta   la   classificazione   in   questo  
genere.  

Epidemiologia    

La   polmonite   da   Legionella   può   potenzialmente   colpire   pazienti   di   qualunque   età   e  

sesso,  anche  se  la  maggior  parte  degli  individui  risultano  essere  di  sesso  maschile  tra  i  
55   e   i   65-­‐70   anni.   I   fattori   di   rischio   identificati   sono   il   fumo,   l'abuso   di   alcol   e  
l'immunosoppressione,  soprattutto  da  corticosteroidi.  

Nonostante  sia  stato  decretato  per  la  legionellosi  l’obbligo  di  notifica  nella  classe  II  (DM  
del  15  dicembre  del  1990),  secondo  le  stime  del  Centro  nazionale  di  Epidemiologia  e  il  
Dipartimento   di   Malattie   Infettive,   Parassitarie   e   Immunomediate   dell’ISS   (che  
annualmente   producono   un   rapporto   sull’incidenza   della   malattia   nel   nostro   Paese)   il  
numero  di  casi  risulta  essere  decisamente  sottostimato,  sia  per  un  mancato  invio  delle  
schede   di   segnalazione   da   parte   dei   sistemi   sanitari   locali   che   per   una   non   corretta  
diagnosi.   Secondo   i   dati   contenuti   nel   rapporto   2009   sulla   legionellosi   in   Italia,  
complessivamente,   sono   pervenute   all’Istituto   superiore   di   sanità   1200   schede   di  
sorveglianza   relative   ad   altrettanti   casi   di   legionellosi;   di   questi,   1146   sono   confermati   e  
54  presunti.  L’80%  circa  dei  casi  è  stato  notificato  da  6  Regioni  (Lombardia,  Piemonte,  
Veneto,   Emilia-­‐Romagna,   Toscana   e   Lazio),   il   rimanente   20%   è   stato   notificato   da   14  
Regioni  e  Province  Autonome.  Dei  1.200  casi  notificati,  110  (9,2%)  erano  stati  ricoverati  
in  ospedale  o  in  clinica,  178  casi  (14,7%)  avevano  pernottato  almeno  una  notte  in  luoghi  
diversi   dall’abitazione   abituale   (alberghi,   campeggi,   navi,   abitazioni   private),   33   casi  
(2,8%)  erano  residenti  in  comunità  chiuse,  33  casi  (2,8%)  avevano  frequentato  piscine  e  
13   casi   (1,1%)   avevano   effettuato   cure   odontoiatriche.   Nel   95%   dei   casi   l’agente  
responsabile  della  patologia  e  stato  Legionella  pneumophila  sierogruppo1.  

 
Questi   germi   sono   largamente   diffusi   nell’ambiente:   è   possibile,   infatti,   entrare   in  
contatto  con  tali  batteri  presso   laghi,  canali,  piscine,  impianti  di  idromassaggio,  serbatoi,  
ma   anche   tramite   nebulizzatori   a   ultrasuoni,   umidificatori,   condizionatori   ed   apparecchi  
per   aerosol.   L’acqua   potabile   rappresenta,   tuttavia,   una   delle   più   frequenti   cause   di  
contagio,   dal   momento   che   tali   microrganismi   sono   capaci   di   sopravvivere   a   lungo  
(anche  per  mesi)  nell’acqua  di  rubinetto  e  anche  nell’acqua  distillata.  Le  epidemie  di  L.  
pneumophila   tendono   a   verificarsi   in   edifici,   soprattutto   ospedali   e   alberghi   o   in   certe  
aree   geografiche   quando   l'approvvigionamento   idrico   viene   contaminato   e   i  
microrganismi   vengono   diffusi   dai   condensatori   dei   sistemi   di   condizionamento   d'aria   o  
da   docce   contaminate.   Il   contatto   interumano   non   ha   invece   molta   importanza   nella  
diffusione  della  malattia.  

Clinica  

Lo  spettro  delle  forme  patologiche  comprende:    

1. la  sieroconversione  asintomatica  
2. una   malattia   simil-­‐influenzale   autolimitantesi   senza   polmonite,   talora   denominata  
febbre  di  Pontiac  
3. la   malattia   dei   legionari,   la   forma   più   seria   e   più   frequentemente   riconosciuta  
caratterizzata  dallo  sviluppo  di  un  quadro  di  franca  polmonite  
4. rare  infezioni  localizzate  dei  tessuti  molli  

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La   malattia   dei   legionari   è   responsabile   dell'1-­‐8%   di   tutte   le   polmoniti   acquisite   in  
comunità   che   necessitano   di   ospedalizzazione   e   del  4%   circa   delle   polmoniti  
nosocomiali   letali;   di   solito   la   maggior   parte   dei   casi   è   sporadica,   con   una   predilezione  
per  la  tarda  estate  o  l'inizio  dell'autunno.    

Sintomi  e  segni  

Il   periodo   di   incubazione   è   di   regola   variabile,   tra   2-­‐10  gg.   La   maggior   parte   dei   pazienti  
presenta   una   fase   prodromica   simil-­‐influenzale   con   malessere   generalizzato,   astenia,  
debolezza,   febbre,   cefalea,   artralgie   e   mialgie;   successivamente   compare   la   tosse,  
inizialmente   non   produttiva   e   successivamente   può   farsi   produttiva   di   un   espettorato  
mucoso  (sotto  il  50%  dei  casi).  Un  aspetto  caratteristico  di  questa  fase  è  la  febbre  alta,  
con  brivido,  a  volte  associata  a  bradicardia  relativa.  Meno  frequente,  invece,  l'alterazione  
dello  stato  mentale  con  confusione,  letargia  o  delirio.    
Tuttavia,   con   l’evoluzione   verso   un   quadro   di   polmonite   lobare   franca   conclamata,   segni  
e   sintomi   quali   confusione   mentale   (fino   a   letargia),   convulsioni   e   segni   neurologici  
focali,  sono  tuttaltro  che  infrequenti.  
 
La   radiografia   del   torace   in   fase   precoce   mostra   generalmente   un   infiltrato   a   chiazze  
unilaterale   a   delimitazione   segmentale   o   lobare.   In   fase   più   avanzata,   molti   pazienti  
vanno  incontro  a  un  coinvolgimento  bilaterale  dei  polmoni  e  sono  relativamente  comuni  
i  versamenti  pleurici.  Occasionalmente  si  sviluppano  ascessi  polmonari  e  addensamenti  
multipli  rotondi  suggestivi  di  emboli  settici.    

La   maggior   parte   dei   pazienti   presenta   una   moderata   leucocitosi   con   conta   dei   GB   da  
10000   a   15000/µl.   Altri   reperti   di   laboratorio   comuni   sono   l'iponatriemia,  
l'ipofosfatemia   e   gli   indici   di   funzione   epatica   alterati.   Occasionalmente   i   pazienti  
presentano  un’ematuria  microscopica,  talora  con  alterata  funzione  renale.  

Nei   pazienti   con   alterazione   dello   stato   mentale   l’esame   del   liquor   cefalorachidiano  
risulta  essere  in  genere  normale.  Nei  pazienti  con  diarrea  la  ricerca  del  sangue  e  dei  GB  
nelle  feci  risulta  spesso  negativa.    

Diagnosi  

Le  indagini  diagnostiche  per  l'identificazione  delle  specie  di  Legionella  sono  quattro:    

• la  coltura  del  microrganismo  

• l'immunofluorescenza  diretta  (IFD)  sull'essudato  
• l'immunofluorescenza  indiretta  (IFI)  sul  siero  
• test  per  la  ricerca  di  Antigeni  nelle  urine.  

Tutte  sono  ragionevolmente  specifiche,  ma  nessuna  è  particolarmente  sensibile!    

Il   microrganismo   può   essere   isolato   dall'espettorato,   dagli   aspirati   transtracheali,   da  

aspirati  o  da  spazzolamenti  in  corso  di  broncoscopia,  da  biopsie  polmonari,  dal  liquido  
pleurico   o   dal   sangue.   Dal   momento   che   le   specie   di   Legionella   non   fanno   parte   della  
flora   normale,   le   colture   positive   sono   diagnostiche,   ma   la   positività   delle   colture   di  
escreato   nei   casi   confermati   con   procedure   alternative   è   solo   del  30-­‐50%   circa.   Sia   la  
coltura   che   la   colorazione   diretta   con   anticorpi   flurescenti   richiedono   una   grande  
esperienza   tecnica.   I   campionamenti   degli   antigeni   urinari   sono   relativamente   facili   da  
eseguire   e   sono   positivi   a   lungo   dopo   l'inizio   della   terapia,   ma   rilevano   solamente   il  
sierogruppo  1  della  L.  pneumophila  (70%  di  tutti  i  casi).  La  diagnosi  sierologica  si  basa  
sulla   dimostrazione   dell'aumento   di   almeno   quattro   volte   del   titolo   che   deve   essere  
1:128.   Una   singola   determinazione   sierica   di   un   soggetto   convalescente,   che   abbia   un  
titolo   1:256   con   un   quadro   clinico   compatibile,   è   fortemente   significativa.   L'aumento  

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diagnostico  del  titolo,  di  solito  osservabile  3-­‐6  settimane  dopo  l'inizio  della  malattia,  non  
è  in  genere  disponibile  quando  si  devono  prendere  le  decisioni  terapeutiche.  

Prognosi  e  terapia  

Anche   con   un   adeguato   trattamento,   la   mortalità   rimane   ancora   alta   (15%   nei   casi  
contratti  in  comunità),  specialmente  nei  pazienti  immunodepressi  od  ospedalizzati.    

Levofloxacina  (750mg/die),  Azitromicina  (500mg/die)  e  Claritromicina  (500mg/12h)  è  

sono  oggi  le  terapie  farmacologiche  più  indicate  in  caso  di  polmonite  da  Legionella.  Al  di  
là   del   fatto   che   la   maggior   parte   dei   pazienti   in   genere   rispondono   positivamente   già  
dopo   3-­‐5   giorni,   la   durata   del   trattamento   dovrebbe   essere   di   almeno   10-­‐14   giorni  
(almeno  18-­‐20  giorni  per  i  pazienti  immunodepressi).    

Polmoniti  Interstiziali  (Atipiche)  

Gruppo   eterogeneo   di   processi  
infiammatori/infettivi   acuti  
febbrili   interessanti  
principalmente   i   setti   alveolari   e  
l’interstizio   polmonare   in  
assenza   di   essudato  
endoalveolare,   in   genere   ad  
evoluzione   favorevole,   con  
caratteristica   discrepanza   tra  
reperti   obiettivi  toracici  e  aspetti  
radiologici   (Dissociazione  
clinico-­radiologica).   Il   termine  
“atipica”  si  riferisce  alla  modesta  
quantità   di   escreato,   alla  
mancanza   di   reperti   obiettivi   di  
addensamento,   ad   un   moderato   aumento   della   conta   leucocitaria   e   all’assenza  
dell’essudato  endoalveolare.    
 

Polmonite  da  Mycoplasma  Pneumoniae  

La   polmonite   da   Mycoplasma   pneumoniae   è   sicuramente   il   caso   più   emblematico   e   di  
più  frequente  riscontro  fra  le  polmoniti  interstiziali.  Da  un  punto  di  vista  epidemiologico  
si  tratta  di  un’infezione  ubiquitaria,  a  carattere  endimico,  con  esacerbazioni  epidemiche  
(comunità   chiuse).   Colpisce   soprattutto   giovani   adulti   e   bambini   al   di   sopra   dei   5   anni  
(trasmissione  per  via  aerea),  specialmente  nella  stagione  invernale-­‐primaverile.  

Patogenesi  

Una   volta   inalato,   l’agente   patogeno   è   in   grado   di   aderire   stabilmente   alle   cellule  
epiteliali   ciliate   della   mucosa   bronchiale,   innescando   una   marcata   reazione   flogistica  
locale   (massiva   migrazione   di   elementi   cellulari   infiammatori   polimorfonucleati   e  
macrofagi).   Dalla   sede   iniziale   il   processo   di   propaga,   attraverso   il   connettivo  
peribronchiale,  fino  all’interstizio  alveolare  e  agli  alveoli  generando  la  polmonite  (all’Rx  
torace   gli   addensamenti   tendono   a   propagarsi   dalle   regioni   ilari   in   senso   centrifugo  
verso  il  mantello  polmonare).    
 

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Sintomi  e  segni  

Diversamente   dalla   tipica   polmonite   pneumococcica,   questa   malattia   progredisce  

gradualmente.   Dopo   un   periodo   d’incubazione   variabile   (5-­‐15   giorni),   i   sintomi   iniziali  
ricordano   molto   uno   stato   influenzale   con   febbricola,  malessere   generale,   cefalea,   mal   di  
gola,   rinorrea   e   artralgie,   di   intensità   crescente   con   il   progredire   della   malattia.   Si  
possono  presentare  episodi  parossistici  di  tosse  insistente,  secca  o  con  produzione  di  un  
escreato   mucoso,   mucopurulento   o   striato   di   sangue,   in   associazione   o   meno   con   un  
innalzamento  della  temperatura  ad  andamento  continuo-­‐remittente.    
La  sintomatologia  acuta  di  solito  persiste  da  1  a  2  settimane  ed  è  seguita  da  una  graduale  
regressione,   sebbene   molti   pazienti   continuino   a   lamentare   una   sintomatologia  
sistemica   con   astenia   e   malessere   generalizzato   per   diverse   settimane.   La   malattia   di  
solito   non   è   grave   e   la   risoluzione   spontanea   è   la   regola.   Tuttavia,   alcuni   pazienti  
presentano   delle   gravi   polmoniti,   che   talora   portano   a   una   sindrome   da   distress  
respiratorio  dell'adulto.    
Fortunatamente   le   complicanzioni   extra-­‐polmonari   sono   oggi   sempre   meno   frequenti  
(attenzione   ad   anziani   e   pazienti   immunocompromessi)   e   comprendono   anemia  
emolitica,   complicanze   trombo-­‐emboliche,   poliartrite   o   sindromi   neurologiche,   quali   la  
meningoencefalite,  la  mielite  trasversa,  le  neuropatie  periferiche  o  l'atassia  cerebellare.  
I  segni  obiettivi  tendono  a  essere  poco  significativi  in  contrasto  con  i  sintomi  lamentati  
dal  paziente  e  le  alterazioni  radiografiche.  Nel  10-­‐20%  dei  pazienti  si  osservano  eruzioni  
maculopapulari   che   possono   rappresentare   un   importante   elemento   diagnostico   se  
presenti;   alcuni   pazienti   sviluppano   un   eritema   multiforme   o   la   sindrome   di   Stevens-­‐
Johnson.  
 
Diagnosi  

Il   M.   pneumoniae   può   essere   isolato   da   colture   dell'espettorato   o   da   tamponi   faringei,  

ma   l'isolamento   e   l'identificazione   richiedono   generalmente   da   7   a   10  giorni   (la   maggior  
parte   dei   laboratori   ospedalieri   non   esegue   tale   indagine).   La   colorazione   di   Gram  
dell'espettorato   mostra   scarsi   batteri,   leucociti   polimorfonucleati   e   cellule  
mononucleate  e  ammassi  di  cellule  epiteliali  respiratorie  desquamate.  Le  modificazioni  
alla  radiografia  variano,  ma  più  frequentemente  si  rileva  un  quadro  di  broncopolmonite  
a   chiazze   dei   lobi   inferiori   (tenui   e   disomogenei   infiltrati   multifocali   unilaterali);  
l'addensamento   lobare   e   i   versamenti   pleurici   non   sono   frequenti.   La   conta   dei   GB  
periferici   di   solito   è   normale   o   può   essere   poco   aumentata   (assenza   leucocitosi  
neutrofila  spiccata),  così  come  VES  e  PCR.    

La   reazione   di   agglutinazione   a   freddo   si   considera   positiva   in   caso   di   un   aumento   del  

titolo  di  4  volte  in  campioni  sequenziali  o  in  caso  di  un  unico  titolo  pari  a  1:64;  tuttavia,  
questo   test,   considerato   alquanto   aspecifico,   risulta   positivo   soltanto   nel  50-­‐75%   dei  
pazienti.   Il   metodo   più   pratico   di   conferma   della   diagnosi   è   rappresentato   dalle   indagini  
sierologiche   specifiche   (più   spesso   un   isolato   aumento   delle   IgM)e   aspecifiche  
(autoemoagglutinine  a  frigore:  60%)  

Prognosi  e  terapia  

Quasi   tutti   i   pazienti   guariscono   con   o   senza   trattamento.   Poiché   i   micoplasmi   non  
hanno   una   parete   cellulare,   essi   non   sono   sensibili   agli   antibiotici   che   interferiscono  
nella  struttura  della  parete  cellulare,  compresi  gli  antibiotici  beta-­‐lattamici.  I  farmaci  di  
scelta  sono  la  Claritromicina  (500  mg/12h  per  os  o  e.v),  Azitromicina  (500  mg/die  per  
os),   Levofloxacina   (750   mg/die)   e   la   Doxiciclina   (100   mg/12   h   per   os).   Il   trattamento  
antibiotico   riduce   il   periodo   febbrile   e   gli   infiltrati   polmonari   e   accelera   la   risoluzione  
dei   sintomi.   Tuttavia,   gli   antibiotici   non   provocano   una   guarigione   microbiologica;   i  
pazienti  trattati  continuano  a  essere  portatori  del  microrganismo  per  diverse  settimane.  

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Polmonite  da  Chlamydia  (C.  Pneumoniae  e  Psittaci)  
In   questa   sede   tratteremo   brevemente   i   quadri   infettivi   polmonari   conseguenti  
all’instaurazione   del   rapporto   infettivo   con   patogeni   quali   Chlamydia   pneumoniae   e  
Chlamydia   psittaci,   batteri   gram-­‐negativi,   patogeni   per   l'uomo,   intracellulari   obbligati,  
responsabili   di   forme   di   polmonite   atipiche   a   preferenziale   interessamento   interstiziale.  
Seppur  difficilmente  distinguibili  da  un  punto  di  vista  clinico,  esistono  alcune  importanti  
differenze  fra  C.  pneumoniae  e  C.  psittaci,  di  cui  tenere  conto:  
• Il  diverso  assetto  antigenico  
• La   diversa   via   di   trasmissione:   interumana   per   C.   Pneumoniae;   da   contatto   con  
volatili  (anche  “secondo  modalità  inconsuete”  !  siate  fantasiosi)  per  C.  Psittaci  
 
(Piccolo   inciso:   l’infezione   da   C.   trachomatis   rappresenta   una   frequente   causa   di  
polmonite   nei   lattanti   di   3-­‐8  settimane,   ma   non   è   una   causa   importante   nei   giovani   e  
negli  adulti.)  
 
La   C.   pneumoniae   è   stata   isolata   nel  5-­‐10%   degli   adulti   più   anziani   con   polmonite  
contratta  in  comunità  e  spesso  produce  un  quadro  sufficientemente  grave  da  richiedere  
il   ricovero   ospedaliero.   Questo   microrganismo   è   stato   implicato   anche   nel  5-­‐10%   di   casi  
di  polmonite  nosocomiale,  ma  si  sa  relativamente  poco  sulla  sua  epidemiologia.  
 
Sintomi,  segni  e  diagnosi  

Le   caratteristiche   cliniche   della   polmonite   da   chlamydia   ricordano   quelle   della  

polmonite   da   micoplasma   (esordio   però   più   brusco   per   la   C.   Psittaci),   compresa   la  
preventiva  manifestazione  di  segni  e  sintomi  conseguenti  a  stati  infiammatorio-­‐infettivi  
delle  vie  aereo-­‐digestive  superiori  (faringiti,  sinusiti,  laringiti,  bronchiti);  dopo  circa  2-­‐3  
settimane  compare  in  genere  un  quadro  di  polmonite  conclamata,  con  febbre,  malessere  
generalizzato,  tosse  stizzosa  non  produttiva  e  rumori  (ronchi  e  rantoli)  all’auscultazione.  
La  tosse  persistente  è  uno  dei  segni  più  evidenti.  La  radiografia  del  torace  può  rivelare  
un’area  più  o  meno  estesa  di  addensamento  parenchimale  (a  forma  di  imbuto  o  di  cono)  
o  un  selettivo  interessamento  interstiziale  dei  lobi  inferiori.  

La   C.   pneumoniae   può   essere   individuata   attraverso   colorazioni   dirette   usando   una  

procedura   di   immunofluorescenza   o   una   reazione   di   polimerasi   a   catena   o   con   prove  
sierologiche   ripetute   per   mostrare   la   siero   conversione   (movimento   anticorpale  
specifico   !   IgG   >1:512   o   IgM   >   1:16).   La   diagnosi   va   sospettata   in   un   paziente   che  
presenta   sintomi   tipici,   che   non   ha   una   diagnosi   alternativa   confermata   e   che   non  
risponde  agli  antibiotici  beta-­‐lattamici.  

La  C.  Psittaci  viene  in  genere  individuata  tramite  metodiche  indirette  come  la  ricerca  di  
anticorpi  specifici  (titolo  >  1:64  !  fortemente  sospetto)  

Prognosi  e  terapia  

La  risposta  al  trattamento  è  più  lenta  rispetto  alla  polmonite  da  micoplasma  e  i  sintomi  
tendono  a  recidivare  se  la  terapia  è  interrotta  troppo  presto.  I  giovani  adulti  solitamente  
hanno  un  decorso  favorevole,  ma  la  mortalità  negli  anziani  è  del  5-­‐10%.  

I   farmaci   di   scelta   per   la   C.   Pneumoniae   sono   l’Eritromicina   (500mg/6h   per   os),   la  

Doxiciclina   (100mg/12   per   os)   e   Fluorochinoloni;   per   la   C.   Psittaci   la   Doxiciclina  
(100mg/12h  per  os)  e  la  Claritromicina  (500mg/12h  per  os).  Il  trattamento  prevede  in  
genere   una   durata   media   di   10-­‐21  giorni   alle   stesse   dosi   utilizzate   per   la   polmonite   da  
micoplasma.  I  farmaci  beta-­‐lattamici  sono  inefficaci.  

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Polmonite  da  Coxiella  Burnetii  
La   Febbre   Q,   malattia   acuta   causata   da   Coxiella   burnetii   (Rickettsia   burnetii),   è   stata  
individuata   per   la   prima   volta   dal   patologo   australiano   Edward   Holbrook   Derrick,   nel  
1937,   mentre   analizzava   un   paziente   che   lavorava   in   un   mattatoio   di   Brisbane.   La  
denominazione   Q   sta   per   query   (termine   inglese   per   domanda)   ad   indicare   l'assoluta  
indeterminazione  del  fattore  patogeno  della  malattia,  che  venne  individuato  nello  stesso  
anno   dai   virologi   Frank   Macfarlane   Burnet   e   Mavis   Freeman   che   isolarono   il  
microrganismo  da  uno  dei  pazienti  di  Derrick.  

Eziologia  ed  epidemiologia  

La   febbre  Q,   con   la   sua   distribuzione   su   scala   mondiale,   è   considerata   un'infezione  

latente   degli   animali   domestici   o   da   fattoria.   Pecore,   bovini   e   capre   sono   i   principali  
serbatoi   che   alimentano   l'infezione   umana.   La   C.   burnetii   persiste   in   feci,   urine,   latte   e  
tessuti   (specialmente   la   placenta);   così   si   formano   facilmente   fomiti   e   aerosol   infetti.  
Diversi   artropodi,   roditori,   altri   mammiferi   e   uccelli   sono   tutti   infettati   naturalmente   e  
possono  giocare  un  ruolo  nell'infezione  umana.  

I   casi   di   malattia   si   presentano   tra   i   lavoratori   che   sono   professionalmente   in   contatto  

ravvicinato  con  animali  da  fattoria  o  con  i  loro  prodotti.  La  trasmissione  avviene  di  solito  
per  inalazione  di  aerosol  infetti,  ma  la  malattia  si  può  contrarre  anche  per  ingestione  di  
latte  infetto  non  trattato.  

Sintomi  e  segni  

Il   periodo   di   incubazione   varia   da   9   a   28  giorni   (in   media   18-­‐21  giorni).   L'esordio   è  

spesso  improvviso,  con  febbre,  cefalea  severa,  brividi,  malessere  generalizzato,  mialgia,  
vomito,   diarrea   e   dolori   al   torace.   La   febbre   può   raggiungere   i   40°C   e   persistere   fino   a  
3  settimane.   A   differenza   delle   altre   malattie   da   rickettsie,   la   febbre  Q   non   è   in   genere  
associata  ad  eruzioni  esantematiche.  Tosse  secca  non  produttiva  e  reperti  evidenziabili  
alla   radiografia   del   torace   (quadro   molto   simile   a   quello   da   M.   Pneumoniae)   si  
sviluppano   più   spesso   durante   la   seconda   settimana   di   malattia.   Nei   casi   più   gravi   è  
possibile   lo   sviluppo   di   un   consolidamento   lobare   ed   aspetti   generali   ricordanti  
polmoniti   alveolari   da   causa   batterica.   Tuttavia,   è   bene   ricordare   che   le   alterazioni  
istologiche  riscontrate  in  corso  di  polmonite  da  C.  Burnetii  ricordano  fortemente  quelle  
tipiche   della   psittacosi   e   di   alcune   polmoniti   virali:   un   infiltrato   interstiziale   intenso  
attorno   a   bronchioli   e   vasi   sanguigui   si   estende   alle   pareti   alveolari   adiacenti   e   sono  
numerose   le   cellule   del   plasma;   i   lumi   bronchiolari   possono   contenere   leucociti  
polimorfo   nucleati;   le   cellule   limitanti   dell'alveolo   sono   rigonfie   e   gli   alveoli   stessi  
contengono  cellule  marginali  desquamate  e  grosse  cellule  mononucleate.  

Circa   un   terzo   dei   pazienti   con   febbre  Q   protratta   sviluppa   epatite,   caratterizzata   da  
febbre,  malessere  generale,  epatomegalia  con  dolore  addominale  al  quadrante  superiore  
dx   e   talvolta   ittero.   I   campioni   bioptici   del   fegato   mostrano   diffusi   cambiamenti  
granulomatosi  e  permettono  l'identificazione  della  C.  burnetii  con  l’immunofluorescenza.  
La  cefalea  e  i  segni  respiratori  sono  invece,  spesso,  assenti.  Tuttavia,  la  polmonite  lobare  
può  essere  particolarmente  grave  in  pazienti  anziani  o  debilitati.  

Esistono  inoltre  diverse  forme  di  febbre  Q  cronica,  con  epatite  cronica  ed  endocardite.    

Diagnosi  

La  diagnosi  è  in  genere  posta  sulla  base  della  clinica,  dei  dati  laboratoristici  (leucopenia  
con   linfocitosi   relativa,   VES   normale),   dei   dati   radiologici   ma   soprattutto   sulla  
dimostrazione   di   Anticorpi   circolanti   nel   siero   del   paziente   a   partire   da   2-­‐4   settimane  

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dall’inizio  della  malattia.  La  febbre  Q  nella  fase  iniziale  è  simile  a  molte  malattie  infettive,  
come   influenza,   altre   infezioni   virali,   salmonellosi,   malaria,   epatite   e   brucellosi;   in  
seguito,  somiglia  a  molte  forme  di  polmonite  batterica,  virale  e  da  micoplasmi.  Un  dato  
importante  da  indagare  all’anamnesi  è  l’eventuale  contatto  con  animali,  prodotti  animali  
o  zecche.  

Profilassi  

La   trasmissione   dall'animale   all'uomo   è   prevenuta   al   meglio   attraverso   la  

pastorizzazione   del   latte,   il   controllo   delle   polveri   nelle   industrie   del   settore   e  
l'incenerimento   di   placente   animali,   feci   e   urine.   L'escreato   e   l'urina   devono   essere  
sterilizzati  in  autoclave  e  il  paziente  deve  essere  isolato.  I  vaccini  sono  efficaci  e  vanno  
usati   per   proteggere   chi   lavora   nei   mattatoi   o   nei   caseifici,   i   pastori,   i   cardatori   della  
lana,  i  contadini  e  gli  altri  soggetti  a  rischio.    

Terapia  

La   Doxiciclina   (100mg/12h   per   os)   e   la   Claritromicina   (500mg/12h   per   os)   risultano  

efficaci.   Nella   malattia   acuta,   la   terapia   va   continuata   per   cinque   giorni   dopo   la  
defervescenza.    

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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26| 03 | 2018 Malattie infettive

Prof. Corti

Polmoniti e broncopolmoniti
Polmoniti e broncopolmoniti in genere si classificano:
‐ dal punto di vista anatomopatologico in alveolari, interstiziali e miste (forme necrotiche, necrotico‐
emorragiche e da aspirazione)

‐ dal punto di vista epidemiologico in forme domiciliari e nosocomiali, che sono forme diverse per
eziologia e per il diverso pattern di resistenza dei batteri gli antibiotici.

‐ dal punto di vista eziologico in base ai patogeni coinvolti: pneumococcica, da micoplasma ecc.
In generale da patogeni comuni o a volte atipici.

Per quanto riguarda le forme alveolari il vecchio prototipo era la polmonite franca lobare da
pneumococco che ormai si vede raramente e che può interessare tutto un lobo, un segmento di un lobo
(avremo quindi una forma segmentaria o sub‐segmentaria) oppure può essere a focolai multipli con
delle forme anche bilaterali che ovviamente sono più gravi perché determinano una ipossiemia più
marcata.
In generale le forme alveolari sono broncopolmoniti che interessano il parenchima polmonare ed
anche l’albero bronchiale.

Le forme interstiziali coinvolgono il polmone al livello del connettivo e dello stroma: essenzialmente
a livello del setto inter‐alveolare.

Le forme necrotizzanti danno necrosi e possono poi evolvere verso la formazione di un ascesso o
verso complicanze più gravi (come può accadere anche per le forme alveolari).

Come avevamo detto distinguiamo le forme comunitarie (in genere da pneumococco, H. influenze o
virus) e nosocomiali che sono perlopiù da bacilli Gram negativi, da S. aureus (che spesso è meticillino‐
resistente quando è ospedaliero), qualche volta anche da funghi e da microrganismi anaerobi nelle
forme da aspirazione.
Lo stafilococco aureo contratto in ospedale nel 35% dei casi è meticillino resistente.

Non vi è dubbio che chi la fa da padrone è lo pneumococco, poi ci possono essere le forme più gravi
setticemiche con contemporaneo interessamento del torrente circolatorio.
Le differenze eziologiche in percentuale variano per determinate condizioni come, ad esempio, l’età: il
M. pneumoniae è tipico del giovane, mentre le forme da pneumococco interessano soprattutto i
soggetti anziani.
I gram negativi come H. Influenzae interessano soprattutto I bambini non vaccinati e gli anziani; altri
gram negativi come la Klebsiella o E. coli sono coinvolti prevalentemente nelle forme nosocomiali.
Altri cocchi Gram positivi oltre lo pneumococco possono essere lo stafilococco e lo streptococco: le
polmoniti stafilococciche sono tipiche complicanze delle influenze vere.

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Ci sono poi agenti causali di polmonite atipica: sono agenti intracellulari come la Clamidia pneumoniae,
la Clamidia psittaci, la Coxiella bruneti e la Legionella che dà dei quadri comunitari misti (alveolari‐
interstiziali). Queste forme da patogeni intracellulari sono importanti dal punto di vista terapeutico
perché ci precludono l’uso di determinate categorie di farmaci: non è possibile trattarle con, ad
esempio, beta lattamina.
Vi sono poi le forme da virus, che dobbiamo considerare soprattutto nel periodo invernale, e
l’influenza classica, che si può complicare sovra‐infettandosi con una polmonite stafilococcica oppure
può complicarsi di per sé con un interessamento polmonare sempre da virus influenzale.

Le forme nosocomiali da gram negativi comprendono tutti gli enterobatteriacei, lo Pseudomonas e

l’Acinetobacter. Tenete presente che si vedono sempre più spesso polmoniti da Pseudomonas e
Acinetobacter multi resistenti in ospedale e tipicamente sono contratti in ambienti di terapia intensiva
per tutta una serie di motivi come la contiguità dei pazienti che si trovano tutti uno vicino all’altro, le
condizioni di fondo degli stessi che spesso sono immunodepressi, l’impiego di metodiche invasive ecc.
Abbiamo poi lo S. aureus, che è spesso meticillino resistente e la Legionella che si può contrarre sia in
comunità che in ospedale.

È molto comodo usare la distinzione tra forme alveolari e forme interstiziale perché diversa è la
clinica, diversa è l’obiettività, diversa è la radiologia e diversa è anche la terapia poiché diversi sono i
patogeni che le causano.

All’esame obiettivo nelle forme alveolari, come quella classica da pneumococco:

‐ l’ispezione ci dice poco;
‐ la palpazione deve valutare il fremito vocale tattile (FVT) che in questo caso risulterà aumentato. Il
FVT risulterà diminuito invece quando c’è versamento pleurico concomitante;
‐ in virtù dell’edema e soprattutto per il tessuto infiammato ci sarà ipofonesi ed ottusità alla
percussione;
‐ all’auscultazione si sentiranno rumori umidi come i crepitii, il più delle volte, oppure i rantoli a
piccole, medie o grosse bolle; si sentirà una riduzione del murmure vescicolare insieme ai crepitii nella
zona interessata poiché vi sarà un addensamento del parenchima.

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Nelle forme interstiziali l’obiettività o è negativa o è più sfumata rispetto alle forme alveolari:
‐ il FVT in genere è normale;
‐ non c’è ottusità percussoria;
‐si può sentire qualche fine crepitio.

Gli esami di laboratorio, ovvero emocromo,

leucocitosi neutrofila e gli indici di flogosi (proteina C
reattiva, VES e fibrinogeno) saranno:
‐ aumentati ed alterati nelle forme alveolari, in cui c’è
maggiore componente infiammatoria,
‐ mentre nelle forme interstiziali da germi
intracellulari non c’è leucocitosi e la VES può essere
nei limiti come anche gli altri indici di infiammazione
che possono essere solo di poco alterati.

Ecco quali sono i segni predittori di polmonite secondo questo studio:

‐ Innanzitutto, la febbre, che come si vedrà è sempre presente nelle forme alveolari tranne a volte negli
anziani.
‐ I rumori umidi (crepitii, rantoli) all’ascoltazione
‐ La saturazione di ossigeno sotto un certo limite, che è indice di ipossiemia
‐ la presenza di tachicardia, che fa pensare una sindrome tipo la SIRS

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La procalcitonina può essere un marker utile non solo nelle sepsi, ma anche nelle polmoniti
soprattutto nella forma da piogeni classici come lo pneumococco, poiché può essere aumentata a
differenza delle forme interstiziali in cui non è mai aumentata.

Anche la radiografia è
diversa nelle due forme:
Nelle forme alveolari vi
sono uno o più punti di
opacità omogenea, a
seconda che la polmonite
sia localizzata o a focolai
multipli.
Queste aree di opacità
netta con margini
evidenti, raramente
interessano tutto un lobo,
ma al limite un segmento
ed appaiono come
macchie biancastre in un contesto scuro poiché l’aria presente nei polmoni è radio trasparente.
C’è inoltre una corrispondenza molto importante tra la gravità della radiografia e la gravità dell’esame
obiettivo: nel senso che i segni che si vedono all’esame obiettivo corrispondono al focolaio
parenchimale che si apprezza nella radiografia del torace.

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Nelle forme interstiziali, invece più che un addensamento si ha un quadro di sfumato interessamento e
rinforzo della trama connettivale: un quadro reticolare, reticolo‐nodulare, a nido d’ape ed a volte a
vetro smerigliato quando è diffuso.
E’ difficile che si veda l’addensamento vero e proprio e vi è una netta discrepanza tra l’evidenza
radiologica e l’obiettività, che come vi ho detto potrebbe essere anche tutto sommato sfumata e
potrebbe essere apprezzato solo qualche fine crepitio.

Per la diagnosi eziologica è importante

valutare l’espettorato poiché espettora in
genere un paziente con una polmonite
alveolare ed è difficile che produca
escreato un paziente con polmonite
interstiziale: nel primo caso si ha una tosse
produttiva, umida mentre nel secondo si
ha una tosse secca ed il paziente non riesce
a produrre escreato.

Laddove si voglia essere invasivi per andare alla ricerca di una diagnosi eziologica si può fare un
esame del bronco aspirato, un BAL richiedendo sia l’esame microscopico, sia l’esame colturale e la PCR
se disponibile.
Non ci si deve mai esimere dal fare le emocolture, soprattutto se il paziente è febbrile perché alcune
forme di polmonite possono essere batteriemiche;
molto importante è anche la ricerca degli antigeni urinari che sono orientati all’identificazione di
Legionella e pneumococco.
Poiché è un test molto rapido la risposta ci viene data dal laboratorio in un paio d’ore e se si tratta di
una forma da pneumococco questo ci permette di effettuare una terapia con la semplice cefalosporina
ad esempio, mentre se è legionella dobbiamo confermare quella che è la terapia in genere iniziale per
una polmonite comunitaria con un antibiotico che comprenda anche la legionella, la quale altrimenti
non sarebbe eliminata se si usasse da sola ad esempio una cefalosporina o una beta lattamina;
infine, possono essere utili indagini sierologiche soprattutto se si sospetta una polmonite da virus o
per la coxiella, le clamidie e la legionella, come può essere utile anche effettuare il tampone per
l’influenza per escludere anche una eziologia di questo tipo soprattutto nella stagione fredda.

Da un punto di vista eziologico le polmoniti si dividono in batteriche, virali, da funghi o da protozoi.

Le più importanti sono quelle batteriche, seguite poi dalle polmoniti virali.
In particolare, per i tipi alveolari comunitarie le forme prevalenti sono quelle da pneumococco, mentre
in ospedale il range è un poco più vasto: è abbastanza difficile trovare una polmonite non
pneumococcica contratta in comunità poiché lo pneumococco la fa da padrone, almeno per quanto
riguarda le forme alveolari.

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Ecco qualche dato sulla stagionalità delle polmoniti:
Lo pneumococco in genere lo si trova d’inverno, come anche lo S. aureus;
Poi ci sono delle forme tipicamente estive come quelle da Enterovirus o da Legionella, in questo caso
legate agli impianti di condizionamento ed ai viaggi: ad esempio al pernottamento in alberghi con
presenza di legionella nelle tubature dell’acqua.

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 Polmonite pneumococcica

Tenete presente che lo pneumococco è albergato nel faringe di molti di noi, non tanto degli adulti
quanto soprattutto nell’età pediatrica, quindi è molto probabile che possa da qui diffondere e dare
delle forme di sepsi, polmonite, otite, sinusite e meningite.
Per questi motivi è l’agente eziologico di polmonite alveolare più frequente, soprattutto nei soggetti
che hanno deficit immunitario oppure nei soggetti splenectomizzati o che hanno una disfunzione della
milza, i quali devono sempre fare la vaccinazione per i batteri capsulati (pneumococco, meningococco
ed H. Influenzae in particolare).

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Può conseguire anche ad infezioni più banali delle vie aeree superiori, come un’otite nel bambino o
una sinusite nell’adulto ed essere presente in soggetti che sono immunodepressi per varie cause come
il diabete, l’HIV.
Altri fattori predisponenti sono l’alcolismo, lo scompenso cardiaco e la BPCO.

L’infezione da pneumococco è una forma che esordisce in genere bruscamente: si ha febbre con
brivido, tosse con espettorato, ci può essere dispnea e dolore da risentimento pleurico concomitante:
da una polmonite si avere una pleuropolmonite.
Queste sono le manifestazioni tipiche:
All’esame obiettivo abbiamo aumento del FVT, ottusità alla percussione, rumori umidi
all’auscultazione e riduzione del murmure vescicolare.

Come complicanze si possono avere delle ascessualizzazioni a livello sempre polmonare, si possono
avere delle localizzazioni a distanza in seguito a sepsi con ascessi in altre aree (per esempio a livello
cerebrale), si può avere meningite, endocardite e coinvolgimento osteo‐articolare.

Per quanto riguarda gli esami di laboratorio essendo una polmonite alveolare è chiaro che si avrà
leucocitosi neutrofila; c’è un aumento della VES, proteina C reattiva e del fibrinogeno particolarmente
marcato.

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La diagnosi si fa tramite emocolture (che tuttavia sono positive solo in una minoranza delle forme
pneumococciche), tramite l’esame dell’escreato, del bronco aspirato, del BAL e con la ricerca degli
antigeni urinari.

La radiografia mostra addensamenti di grado variabile che coinvolgono aree di varia entità (dalla
polmonite lobare di una volta a quella sub‐segmentale) con versamento pleurico concomitante in una
buona percentuale dei casi.
Qui a sinistra c’è un addensamento abbastanza netto che interessa quasi tutto il lobo inferiore sinistro,
a destra invece vediamo una polmonite quasi sub‐segmentale con l’interessamento del lobo inferiore
destro.

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 Polmonite da Legionella

Un’altra polmonite importante è quella da legionella, batterio Gram negativo ubiquitario che provoca
infezione in vari modi: tramite aerosol di piccole particelle provenienti da doccia o rubinetti,
nebulizzatore, umidificatore e condizionatori; in caso di scavi stradali può essere anche presente nel
pulviscolo.

L’infezione è favorita in condizioni di immunodeficienza e le manifestazioni cliniche possono andare

da una forma asintomatica, alla forma simil‐influenzale, fino ad arrivare alla polmonite classica con
interessamento anche sistemico, quindi anche con batteriemia che tuttavia è difficile da dimostrare
con emocoltura poiché la legionella è un patogeno difficilmente coltivabile.

C’è stata una maggiore incidenza delle infezioni in Toscana dal 1997 al 2015, con un significativo
aumento dei casi non si sa se per un aumento effettivo o per una maggiore coscienza del problema
legionella e quindi maggiore ricerca tramite indagine microbiologica di questo patogeno altrimenti
difficile da identificare.
È un batterio tipico delle forme nosocomiali soprattutto in certe realtà come i reparti di terapia
intensiva, ma si può riscontrare anche se con una frequenza non particolarmente elevata, nelle forme
domiciliari.

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Manifestazioni cliniche
Anche qui c’è una comparso un po’ brusca con la febbre con brividi, però presenta un quadro molto più
variopinto non solo a livello respiratorio ma anche sistemico: i pazienti possono manifestare cefalea,
diarrea, ci può essere un’alterazione dello stato di coscienza con confusione e agitazione.
Vi sono poi i classici segni respiratori come la tosse che in genere è secca, o se produttiva presenta
escreato mucoso o muco‐purulento

Esame obiettivo
Le infezioni da legionella possono essere sia alveolari, sia interstiziale che miste: quindi possiamo
trovare un po’ di tutto.
Possono esserci rantoli, ottusità alla percussione oppure possiamo avere obiettività negativa o segni
leggermente sfumati nel caso sia una polmonite interstiziale.

Dati di laboratorio
Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, a parte la leucocitosi neutrofila e l’aumento degli indici di
infiammazione che possono essere presenti, abbiamo questi due segni che sono abbastanza tipici: la
riduzione della sodiemia e l’alterazione degli indici di funzionalità epatica: in particolare degli indici di
citolisi quindi transaminasi e LDH.
In un paziente con polmonite che ha il sodio ematico basso e l’alterazione delle transaminasi bisogna
subito pensare alla legionella e fare delle indagini sierologiche dell’antigene urinario per evidenziare la
presenza meno di questo patogeno.
Poi vi possono essere anche dei segni di alterazione renale con contrazione della diuresi, iperazotemia
e ipercreatininemia che sono indice della ridotta funzione dell’emuntorio renale.

Diagnosi
Quello che ci dà una risposta in tempi brevi è l’antigene urinario: noi dobbiamo mandare laboratorio
un campione di urine con richiesta di ricerca di antigene urinario che è indicativo per legionella e per
lo pneumococco, che sono tre i principali agenti di polmonite, e la risposta ci verrà data nel giro di
poche ore; per l’indagine sierologica (immunofluorescenza o test ELISA) ci vuole del tempo.

Alla radiografia del torace ci può essere di tutto: interessamento alveolare, interstiziale o misto e ci
può essere un versamento pleurico. Quello che è significativo è che mentre la radiografia del torace si
negativizza rapidamente nel caso di una normale polmonite da pneumococco (nel giro di 2‐3
settimane al massimo), nel caso della legionella anche a tre mesi di distanza nella maggior parte dei
casi l’indagine radiologica sarà positiva.
Qui a sinistra è evidente un addensamento abbastanza netto, si può dire che sia una polmonite lobare e
quindi una forma alveolare. A destra si vede un interessamento più sfumato. È interessato un po’ tutto
il polmone con un rinforzo diffuso della trama: questa è un’interstiziopatia piuttosto importante di
tipo reticolo‐nodulare con evidente scissura a livello del lobo medio e con un addensamento un po’ più
evidente sempre a livello del lobo medio. Il polmone sinistro è sostanzialmente non alterato se non
leggermente a livello degli apici.

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Terapia
La terapia non comprende le beta lattamine poiché la legionella è un patogeno intracellulare e le b‐
lattamine non hanno capacità di penetrazione intracellulare, per cui ci vuole o il chinolone o il
macrolide ed al limite anche la rifampicina associata ad uno dei due soprattutto se la forma è
abbastanza grave, ma fondamentali sono i primi due ed in particolar modo da un po’ di anni la terapia
con chinoloni è diventata quella di prima scelta per il trattamento delle polmoniti da legionella.
La terapia ha una durata di circa due settimane, quindi è una terapia un po’ più prolungata rispetto a
quella per le comuni polmoniti batteriche.

Polmoniti interstiziali
Tra le forme interstiziali ci sono della forme da batteri che sono, oltre la legionella (che può dare dei
quadri misti oltre a quelli prettamente alveolari), il M. Pneumoniae, la Coxiella brunetii e le due
clamidie respiratorie (C. psittaci e C. pneumoniae); ci sono poi tutta una serie di virus pneumotropi che
sono quelli classici delle infezioni respiratorie: il virus respiratorio sinciziale nei bambini, i virus para
influenzali, l’adenovirus, nonché altri virus come il Coxackie A ed i virus erpetici come il CMV, il
morbillo e la varicella zoster. Come vedete ci sono degli esantemi infantili classici che si possono
complicare con una forma polmonare.

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POLMONITE DA MYCOPLASMA PNEUMONIAE

Il M. pneumoniae dà la classica polmonite

contratta dai giovani in comunità, dagli
adolescenti tipica delle comunità chiuse come
i convitti o i collegi.
È un batterio particolare, gram negativo e
privo di parete cellulare quindi aldilà del fatto
che è a localizzazione intracellulare molte
terapie non sono efficaci anche per questo
motivo: perché non c’è parete.
Ha un’incubazione abbastanza lunga che va
da cinque a 15 giorni.

Manifestazioni cliniche
Si manifesta con interessamento misto sia delle alte che delle basse vie respiratorie, quindi con tosse,
rinorrea, starnuti ecc. e con tosse ovviamente secca e quasi mai produttiva. Si manifesta anche con
febbre ed elementi della sindrome simil‐influenzale: malessere, dolori, cefalea e l’astenia.

Esame obiettivo
All’ auscultazione si può sentire qualche piccolo rantolo o crepitio e niente di più.
Non vi sono addensamenti radiologici evidenti, ma solo forme molto sfumate.
I dati di laboratorio sono molto aspecifici: non c’è leucocitosi neutrofila e si vede l’aumento modesto
degli indici di flogosi (VES e PCR).

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Diagnosi
La diagnosi solitamente si fa con il movimento sierologico specifico (cioè con le evidenze delle igM),
con il test ELISA e con il test delle autoemoagglutinine a freddo che è positivo in oltre la metà dei casi.
In genere il test di routine è quello alla ricerca standard degli anticorpi di classe IgG e IgM.

All’rx del torace si può riscontrare un aspetto a vetro smerigliato, se l’interessamento è diffuso,
oppure degli infiltrati interstiziali in genere singoli, reticolari o reticolo‐nodulari che sono più evidenti
rispetto a quella che è l’obiettività che come abbiamo visto è scarsa.
Qui vedete un interessamento bilaterale, che coinvolge entrambe le basi: non ci sono addensamenti
veri e propri, ma vedete questo rinforzo della trama, questo bianco non particolarmente addensato
perché ci sono solo infiltrati abbastanza modeste.

Può esserci qualche complicanza, ma non sono molto frequenti mentre la terapia si basa
principalmente su macrolide o in alternativa sulla tetraciclina.
Il fluorochinolone è inutile sprecarlo per una polmonite da M. pneumoniae poiché ha una letalità
inferiore all’1% anche in assenza di terapia, infatti quasi tutte queste forme guariscono da sole.

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 Polmonite da Chlamydia pneumoniae
La clamidia da delle forme abbastanza simili sa dal punto di vista radiologico, sia un punto di vista
clinico.
Si manifesta con febbre e tosse secca stizzosa non produttiva.
Ci possono essere sia rumori secchi che umidi all’auscultazione ed ha quindi le caratteristiche tipiche
di una polmonite interstiziale.

Non c’è la possibilità di isolare microbiologicamente questi patogeni, per cui bisogna fare
semplicemente la diagnosi sierologica tramite il movimento anticorpale (tra un primo ed un secondo
prelievo ci sarà la salita del titolo anticorpale) o semplicemente con dei test per le igM che ovviamente
saranno positivi.

All’esame radiologico si nota un interessamento interstiziale soprattutto ai lobi inferiori.

Qui vedete una forma particolare associata a versamento pleurico basale destro, che come vedete
appare tutto bianco. Non è un addensamento tipico della clamidia, ma appare così perché concomite
ad un versamento pleurico.

Terapia
La terapia di scelta è quella con i macrolidi.
Come vedete in tutte queste forme da legionella,
clamidie, micoplasma e anche da coxiella sono efficaci
queste tre classi di antibiotici: i macrolidi, le tetracicline
ed i chinoloni.

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 Polmonite da Chlamydia psittacii

L’infezione da C. psittaci è una zoonosi perché come

dice il nome è trasmessa da uccelli, soprattutto da
pappagalli, ma anche da piccioni.
In genere ha una incubazione abbastanza prolungata e
siccome è un patogeno che tende a localizzarsi nelle
cellule reticolo‐endoteliali determina un
interessamento sistemico con epatosplenomegalia
anche se non particolarmente spiccata e poi per
diffusione ematica arriva al polmone dove dà delle polmoniti tipicamente interstiziali.

Manifestazioni cliniche
Si manifesta con i quadri classici delle polmoniti interstiziali, ma a volte si manifesta anche con dei
rush cutanei che ricordano la rosolia e con alterazione della frequenza respiratoria e cardiaca: si
avranno tachipnea e bradicardia relativa perché è più bassa la frequenza cardiaca in relazione allo
stato febbrile che si manifesta.
Il paziente avrà una tosse secca ed ovviamente non produttiva perché è una polmonite interstiziale.
All’esame obiettivo si possono riscontrare dei fini crepitii, mentre agli esami di laboratorio non si
rilevano grosse alterazione della formula leucocitaria.

La diagnosi si fa con movimento anticorpale.

All’esame radiologico del torace si riscontra qualche

piccolo addensamento con quadri interstiziali.
Qui possiamo apprezzare un interessamento a livello della
base destra.

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Le complicanze tutto sommato sono rare, mentre la terapia è sempre la stessa: si utilizzano o il
macrolide o la tetraciclina con qualche piccola differenza tra un tipo di clamidia e l’altra (per la C.
psittaci è più efficace la tetraciclina, mentre per la C. pneumoniae è meglio usare il macrolide).

Polmonite da Coxiella Burnetii

Anche questa è un’infezione che può essere

diffusa da animali, come gli uccelli e dagli animali
d’allevamento non solo per via respiratoria anche
per via alimentare ed addirittura per via
intracongiuntivale.
L’incubazione è particolarmente lunga (2‐4
settimane).

Manifestazioni cliniche (febbre Q)

Si manifesta essenzialmente con tosse secca e febbre, in aggiunta a sintomi similinfluenzali come
atromialgie, nausea, diarrea, vomito e talora anche con fotofobia, rigidità ed alterazioni meningee,
anche se non particolarmente evidenti, non come una meningite classica.

All’ esame obiettivo si riscontra qualche crepitio, mentre per quanto riguarda i dati di laboratorio gli
indici di flogosi possono anche essere normali e nella formula leucocitaria si può riscontrare una
linfocitosi relativa perché non essendo piogeni questi patogeni non danno una leucocitosi neutrofila.
La diagnosi si fa anche in questo caso tramite movimento anticorpale.

All’esame radiologico si riscontrano quadri reticolo‐nodulari più o meno estesi: in questo caso a
destra monolaterale, Mentre a sinistra si riscontra un interessamento bilaterale con piccoli focolai
multipli. A livello interstiziale si vede un rinforzo alla trama, ma non un addensamento netto come
nelle forme alveolari.

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La terapia prevede prevalentemente l’uso della doxiciclina, perché è quella più attiva nei confronti
della Coxiella.

Polmoniti necrotizzanti
Le polmoniti necrotizzanti sono delle forme caratterizzate dall’evoluzione verso la necrosi, la
formazione di ascessi, verso l’empiema e verso anche delle piccole emorragie a livello del parenchima
polmonare.
Sono causate nella maggioranza dei casi da batteri anaerobi della flora orale (peptococchi,
peptostreptococchi e fusobacterium), soprattutto in soggetti con dei deficit dello stato di coscienza
come anziani allettati sia a casa sia soprattutto nelle case di riposo e in ospedale. Altre forme sono
determinate dai patogeni ‘classici’ che danno svariati tipi di polmoniti, da germi piogeni oltre che da
patogeni simil‐fungini come l’Actinomyces.

Tra le condizioni predisponenti, oltre alle condizioni immunosoppressive, la perdita dello stato di
coscienza come già detto è la più frequente perché può provocare il passaggio di questi batteri dalla
flora orale alle vie respiratorie.

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 Manifestazioni cliniche
Si manifestano con febbre, spesso febbricola perché i soggetti che si
ammalano sono prevalentemente anziani ed il loro sistema
immunitario è meno efficiente ed anche la tosse si manifesta con
entità minore. La tosse per l’appunto è spesso produttiva con un
escreato fetido, di cattivo odore perché queste sono polmoniti che
determina necrosi del parenchima polmonare. Si manifesta anche
dolore per associato interessamento pleurico.
Alla radiografia del torace vediamo un interessamento basale sinistro mentre in quella di destra
notiamo un interessamento molto più diffuso quindi è una polmonite a focolai multipli .

In generale, quando è necessario ospedalizzare un paziente con polmonite?

Il quadro classico è quello del paziente con polmonite che si presenta al pronto soccorso, già
indirizzato dal medico di base o dalla guardia medica che hanno evidenziato il sospetto clinico di
polmonite.
Una volta questo succedeva meno perché il medico visitava il paziente a domicilio, faceva diagnosi ed
iniziava una terapia antibiotica empirica da fare a casa per via orale o per via parenterale e quindi il
paziente veniva gestito a casa, se non aveva patologie di fondo che potessero complicare il quadro
clinico. Ora quasi tutti i pazienti vengono mandati in pronto soccorso e tra le metodiche per decidere
se ospedalizzare il paziente o mandarlo a casa con adeguate coperture antibiotiche si utilizzano dei
punteggi come quello qui riportato, lo Score CURB65, che assegna punteggi a seconda della presenza
o meno di queste cinque variabili
(confusione mentale, iperazotemina,
tachipnea, ipotensione, età anziana) e se
è positivo solo uno di questi il rischio di
mortalità è molto basso, quindi si può
rimandare il paziente a domicilio; se il
punteggio è 2 il rischio è intermedio;
mentre con un punteggio da 3 a 5
abbiamo un rischio di mortalità elevato ed è quindi facile che il paziente finisca in rianimazione.

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A domicilio come si tratta la polmonite?
Queste sono le linee guida britanniche, che coprono essenzialmente i germi più comuni con
l’amoxicillina,neanche protetta dall’acido clavulanico: consigliano lo zimox (tenete presente che gli
inglesi non hanno molto a che fare con patogeni interstiziali, non si curano molto ad esempio della
legionella perché da loro è molto rara mentre per quanto riguarda il micoplasma si tratta
prevalentemente di forme mai mortali che tendono a guarire spontaneamente).
Solo in caso di ipersensibilità consigliano la tetraciclina, la doxiciclina in particolare e quelle a basso
dosaggio più recenti o in alternativa il macrolide, in genere non la vecchia retromicina ma quelli più
recenti. Questo se non ci sono grossi tassi di resistenza degli pneumococchi, che in Italia sono circa al
10‐15% resistenti alla penicillina; ci sono alti tassi di resistenza non solo alla penicillina ma anche al
macrolide a cui lo pneumococco è in genere più resistente. Si preferisce in questi casi l’uso del
fluorochinolone: la levo/moxifloxacina.

In ospedale il quadro è diverso e più impegnativo all’inizio, quando non si conosce l’eziologia della
polmonite e quindi bisogna coprire sia il patogeno piogeno comune, sia i patogeni intracellulari:
la cosa migliore secondo le linee guida europee è quindi trattare il paziente con il macrolide più
recente in aggiunta alla beta‐lattamina.
Quello che facciamo in ospedale, nel reparto malattie infettive è la terapia con cefalosporina di III
generazione, cioè quella classica che si utilizza anche nelle meningiti, più l’azitromicina che è il
macrolide che si somministra una volta al giorno: questa è la terapia standard per una polmonite
domiciliare trattata in ospedale, in un reparto normale. In alternativa si può utilizzare fin da subito il
fluorochinolone anti‐pneumococcico, cioè la levo/moxifloxacina, anche se si tende generalmente a
risparmiarla poiché oggi c’è un grande spreco di chinoloni, con aumento conseguente delle resistenze:
tra le E. coli isolate dalle urine circa il 50‐% sono resistenti ai chinoloni.
Un altro consiglio, se c’è il rischio di patogeni gram negativi produttori di b lattamasi a spettro espanso
(casi rari), è che la B‐ lattamina in uso dev’essere un carbapenemico, come ad esempio l’ertapenem che
si somministra una volta al giorno.

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Se il paziente ha una forma di polmonite grave che lo manda in rianimazione:
‐se non c’è il rischio di P. aeruginosa, la terapia è simile a quella del ricovero in un reparto normale per
una polmonite di intensità media;
‐se invece c’è il rischio di Pseudomonas perché abbiamo un paziente immunodepresso, soprattutto se
sottoposto a trapianto di midollo, la terapia prevede l’uso della b‐lattamina anti‐Pseudomonas in
aggiunta al fluorochinolone che da un aiuto in più e copre anche la legionella, che potrebbe anche
essere il probabile agente eziologico poiché le polmoniti da legionella spesso sono così gravi da
mandare il paziente in rianimazione.
Altrimenti al posto del chinolone si può utilizzare l’aminoglucoside più il macrolide.

Quali sono le terapie aggiuntive da fare oltre alla terapia antibiotica?

‐Gli steroidi non sono raccomandati
‐La mobilizzazione precoce perché il paziente non deve restare disteso al letto, ma in posizione semi‐
seduta e deve cercare di muoversi il più possibile per facilitare la respirazione.
‐ se invece è forzatamente allettato si utilizza l’eparina a basso peso molecolare
‐ la ventilazione meno invasiva per i pazienti con quadri gravi come l’ARDS o BPCO
‐ se è concomitante una sepsi, come nelle forme da pneumococco, si usano le misure di supporto come
il monitoraggio delle funzioni vitali ed eventuale terapia steroidea (normalmente non raccomandata
nelle polmoniti perché non ci da un grande aiuto nel ridurre la mortalità, la durata dei sintomi o la
degenza ospedaliera)

Come si monitora la risposta alla terapia? Soprattutto nei casi in cui non vi è un isolamento del
patogeno e quindi non si sa con esattezza se quest’ultimo è sensibile all’antibiotico impiegato.

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Si valutano semplicemente le condizioni cliniche: se il paziente ha una ‘buona cera’, migliore di quando
è entrato possiamo supporre che la terapia
utilizzata è corretta.
Se il paziente sfebbra è un buon segno, come anche
il miglioramento dei parametri respiratori
(ossigenazione del sangue) ed emodinamici
(pressione e frequenza).
La proteina C reattiva, prima ancora della
procalcitonona, è il principale indice da
monitorare: va controllata all’inizio della terapia
antibiotica e dopo 4‐5 giorni si può notare, in caso
di terapia antibiotica efficace, una diminuzione significativa, anche un dimezzamento.
La rx del torace, almeno nell’immediato, non da indicazioni significative perché abbiamo visto che
nelle forme da patogeni intracellulari si negativizza molto rapidamente.

Quando si può dimettere il paziente?

Quando in genere non sono presenti da almeno 24h due o più di questi segni qui riportati, che possono
essere presenti all’inizio e sono indice di una forma di polmonite abbastanza impegnativa.

Trattamento delle polmoniti nosocomiali

Per quanto riguarda le polmoniti nosocomiali (i cui agenti possono essere, oltre allo pneumococco, i
gram negativi, legionella e S. aureo spesso meticillino resistente):

‐se la polmonite non è grave, non c’è rischio di S. aureus meticillino‐resistente (MRSA) e se si
manifesta precocemente nei primi giorni del ricovero è probabile che sia dovuta a patogeni tipici delle
forme domiciliari (pneumococco, H. influenzae, S. aureus meticillino‐sensibile …) e si effettua la
terapia standard con una beta‐lattamina o fluorochinolone.

‐Se la polmonite non è grave, ma c’è rischio di MRSA la terapia è come quella precedente, ma più
impegnativa con un carbapenemico insieme ad un agente anti‐MRSA: la Vancomicina, quella di
riferimento, o il Linezolid che è il farmaco più innovativo e penetra meglio a livello dell’albero
respiratorio.

‐se abbiamo un paziente in rianimazione con una polmonite grave e c’è rischio di MRSA in genere si
utilizzano tre farmaci: due tra beta‐lattamina, aminoglucoside e fluorochinolone in aggiunta all’agente
anti MRSA (Vancomicina o Linezolid).

La terapia dura in genere 7 giorni, almeno per le forme da patogeni tipici. Per i patogeni atipici la
durata è maggiore: nel caso della legionella si va da 2 settima a circa 3 per i pazienti immunodepressi.

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22.  Diarree  Infettive  
 
Il   termine   “diarrea”   identifica   un   disturbo   clinico   caratterizzato   da   un   aumento   della  
quantità   di   acqua   nelle   feci   che   si   traduce   conseguentemente   in   un   incremento   della  
fluidità  (DD  con  le  pseudo  diarree:  aumento  del  numero  delle  evacuazioni  in  assenza  di  
una   variazione   della   consistenza)   e   del   volume   delle   stesse   (superiore   ai   200g/die),  
associandosi   poi,   abitualmente,   ad   un   aumento   del   numero   di   evacuazioni   giornaliere  
(superiore  a  3).  
Ciò   si   traduce,   da   un   punto   di   vista   clinico,   in   una   serie   di   segni   e   sintomi   fra   loro  
variamente   combinati   e   di   diversa   entità,   tra   i   quali   spiccano   il   sintomo  
dell’urgenza/impellenza  evacuativa,  il  dolore/fastidio  anale  e  perianale  e  l’incontinenza  
fecale.  
 
Un   primo   approccio   classificativo,   puramente   clinico,   prevede   la   suddivisione   delle  
diarree  in  acute  e  croniche:  
1. Acute:  durata  inferiore  alle  4  settimane;  le  forme  infettive  sono  di  gran  lunga  le  
più   comuni,   rappresentando   oltre   il   70%   dei   casi,   mentre   nel   restante   30%   dei  
casi   la   diarrea   può   rappresentare   un   insidioso   sintomo   d’esordio   di   patologie  
organiche.  
2. Croniche:   durata   superiore   alle   4   settimane   (tipicamente   2-­‐4   evacuazioni/die,  
associate   a   Sindromi   da   Malassorbimento);   è   possibile   suddividerle   in   forme  
infiammatorie   classiche   (MICI)   e   non   infiammatorie   (ad   esempio   disordini  
funzionali  come  la  S.  Intestino  Irritabile)  
 
Da   un   punto   di   vista   fisiopatologico   è   invece   possibile   classificare   le   diarree   in  
osmotiche,  secretorie,  infiammatorie,  motorie:  

 
 
 
 

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In  base  all’eziologia:  
1. Diarree  non  infettive  
2. Diarree  infettive:  acute  (virali,  batteriche),  croniche  (protozoarie,  elmintiche)  
 
A   tal   riguardo   è   bene   precisare   fin   da   subito   che   esiste   un   diverso   pattern   di  
distribuzione   fra   paesi   “sviluppati”   e   paesi   “in   via   di   sviluppo”:   nel   primo   caso   a  
prevalere  di  gran  lunga  come  agenti  causali  di  gastroenteriti  sono  diversi  tipi  di  virus  e  
batteri,   in   genere   causanti   quadri   acuti   autolimitanti   e   a   prognosi   complessivamente  
benigna;  nei  paesi  del  “terzo  mondo”,  invece,  le  diarree  su  base  infettiva  rappresentano  
un   problema   decisamente   più   consistente,   ad   alto   grado   di   morbosità   e   mortalità,  
soprattutto  fra  gli  infanti  ed  è  possibile  riconoscere  molti  differenti  agenti  patogeni  sia  
per  forme  acute  (batteri  in  particolare,  ma  non  dimentichiamoci  di  virus  come  l’HAV)  e  
croniche  (protozoi  ed  elminti).  
 
1)  GASTROENTERITI  ACUTE  VIRALI  

Gruppo   eterogeneo   di   sindromi   cliniche   conseguenti   all’instaurazione   di   un   rapporto  

infettivo  con  diversi  tipi  di  virus,  solitamente  caratterizzate  da  vomito,  diarrea  acquosa  e  
dolori  addominali  crampiformi.  

Ezio-­‐fisiopatologia  

Le   gastroenteriti   virali   rientrano   sicuramente   ancora   oggi   tra   le   più   frequenti   cause   di  
diarrea   nei   paesi   industrializzati.   Cinque   sono   le   categorie   di   virus   ritenute   essere   le  
maggiori   responsabili   della   gastroenterite:   i   rotavirus,   i   calicivirus   (incluso   il   virus   di  
Norwalk),  l'adenovirus  enterico  (sierotipi  40  e  41),  gli  astro  virus  e  il  virus  dell’epatite  A  
(l’impatto  di  quest  ultimo  nei  paesi  industrializzati  è  stato  decisamente  ridimensionato,  
grazie  soprattutto  al  miglioramento  delle  condizioni  igienico-­‐sanitarie).    

Per   molte   forme   virali   non   è   stata   ancora   definita   una   chiara   sequenza   patogenetica;  
nella   maggior   parte   dei   casi   il   modello   di   riferimento   sembra   essere   quello   del  
diffusissimo  Rotavirus,  il  quale  infetta  e  distrugge  in  modo  assai  selettivo  gli  enterociti  

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maturi  dell’intestino  tenue,  cui  segue  il  ripopolamento  della  superficie  dei  villi  da  parte  
di   cellule   secretorie   immature,   con   conseguente   perdita   delle   funzioni   assorbenti   e  
secrezione   netta   di   acqua   ed   elettroliti,   accentuati   da   una   diarrea   osmotica   dovuta  
all’incompleto  assorbimento  delle  sosanze  nutritive.  

Epidemiologia  

I   rotavirus   sono   la   causa   più   frequente   di   diarrea   infantile   disidratante   grave   (picco  
d'incidenza,  4-­‐24  mesi)  e  di  mortalità  per  diarrea  in  tutto  il  mondo.  Sono  virus  altamente  
contagiosi,   la   cui   carica   infettante   minima   è   stimata   essere   intorno   alle   10   particelle  
virali!  Le  epidemie  sono  comuni,  specialmente  negli  ospedali  e  nelle  scuole  materne.  La  
maggior   parte   delle   infezioni   avviene   attraverso   una   via   di   trasmissione   fecale-­‐orale,  
ovvero   tramite   l’ingestione   di   acqua   o   cibo   contaminati;   gli   adulti,   tuttavia,   possono  
infettarsi   anche   per   stretto   contatto   con   un   lattante   infetto   o,   raramente,   per   via  
respiratoria   (la   malattia   è   comunque   più   lieve   e   decisamente   meno   rischiosa   che   per  
l’infante).    

Il   Norovirus,   prototipo   dei   calicivirus,   precedentemente   noto   come   “virus   di   Norwalk”,   è  

ritenuto   essere   il   responsabile   di   circa   la   metà   di   tutte   le   epidemie   di   gastroenterite   a  
livello  mondiale  ed  è  un  causa  comune  di  gastroenterite  sporadica  nei  paesi  sviluppati.  
Le  infezioni  si  propagano  facilmente  nelle  scuole,  negli  ospedali  e  nelle  case  di  riposo.  Le  
epidemie  locali  sono  legate  in  genere  all’ingestione  di  cibo  o  acua  contaminati,  mentre  la  
maggior  parte  dei  casi  sporadici  è  conseguente  al  contatto  interpersonale.  L'infezione  si  
può  verificare  potenzialmente  durante  tutto  l'anno.    

I  sierotipi  40  e  41  dell'adenovirus  sono  la  seconda  causa  più  comune  della  gastroenterite  
virale  dell'adolescenza  dopo  il  rotavirus.  L'infezione  si  verifica  durante  tutto  l'anno,  con  
un   lieve   aumento   in   estate.   I   bambini  sotto   i   due  anni   sono   la   categoria   maggiormente  
colpita   e   la   trasmissione   si   verifica   da   persona   a   persona   attraverso   la   via   di  
trasmissione  oro-­‐fecale.    
Si   conosce   meno   a   proposito   dell'epidemiologia   dei   calicivirus   non   Norwalk   e   degli  
astrovirus.   Entrambi   possono   infettare   persone   di   tutte   le   età,   ma   di   solito   infettano   i  
lattanti  e  i  bambini  piccoli.  Le  infezioni  da  calicivirus  si  verificano  durante  tutto  l'anno,  
mentre  le  gastroenteriti  causate  dagli  astrovirus  sono  più  frequenti  durante  l'inverno.  La  
trasmissione  avviene  generalmente  attraverso  la  via  fecale-­‐orale.    
 
Sintomi  e  segni  

Il   periodo   di   incubazione   è   variabile:   si   va   dalle   36-­‐48   ore   dei   Rotavirus   ai   7-­‐10   giorni  
degli  Adenovirus.  La  diarrea  acquosa  rappresenta  di  gran  lunga  il  sintomo  più  frequente  
(le  feci  raramente  contengono  del  muco  o  del  sangue).  I  reperti  obiettivi  (ad  esempio  le  
membrane   mucose   secche,   la   tachicardia)   sono   aspecifici   e   correlati   al   grado   di  
disidratazione.   I   lattanti   e   i   bambini   piccoli   affetti   da   una   gastroenterite   da   rotavirus  
possono   avere   una   grave   diarrea   acquosa   che   dura   da   cinque   agli   otto  giorni   e   causa   più  
spesso   una   disidratazione   isotonica.   Il   vomito   si   verifica   nel  90%   dei   pazienti   e   la  
febbre  superiore   ai  39°C   si   verifica   in   circa   il  30%   dei   casi.   Il   norovirus   causa  
tipicamente   un   vomito   a   inizio   acuto,   dolori   addominali   crampiformi   e   diarrea,   con  
sintomi  che  durano  solo  1-­‐2  giorni.  Nei  bambini,  il  vomito  è  più  importante  della  diarrea,  
mentre   negli   adulti,   la   diarrea   è,   di   solito,   più   grave.   I   pazienti   possono   avere   anche  
febbre,  cefalea  e  mialgie.  Il  segno  di  riconoscimento  della  gastroenterite  da  adenovirus  è  
una  diarrea  che  dura  1-­‐2  settimane.  I  lattanti  e  i  bambini  affetti  possono  presentare  un  
vomito   di   lieve   entità   che   inizia   1-­‐2  giorni   dopo   l'inizio   della   diarrea.   Una   febbre  
moderata  si  verifica  in  circa  il  50%  dei  pazienti.  Le  infezioni  da  calicivirus  non  Norwalk  
nei   lattanti   e   nei   bambini   sono   di   solito   indistinguibili   dalle   infezioni   da   rotavirus.  
L'astrovirus  causa  una  sindrome  simile  a  una  lieve  infezione  da  rotavirus.  

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Diagnosi,  prevenzione  e  terapia  

Le  gastroenteriti  virali  sono  spesso  diagnosticate  sulla  base  del  solo  dato  clinico;  esami  
quali   quello   colturale   delle   feci   per   la   ricerca   di   batteri   e/o   di   parassiti   non   sono   in  
genere   necessari  nei  pazienti  che  presentano  i  sintomi  tipici  della  gastroenterite  virale  e  
risulteranno  comunque  negativi  nella  quasi  totalità  dei  casi.    
La  prevenzione  dell'infezione  è  complicata  dalla  frequenza  dell'infezione  asintomatica  e  
dalla  facilità  con  cui  questi  virus  sono  trasmessi  da  persona  a  persona,  specialmente  tra  i  
bambini   con   i   pannolini.   È   probabile   che   l'allattamento   al   seno   permetta   una   certa  
protezione   dall'infezione.   Il   personale   sanitario   si   deve   lavare   le   mani   a   fondo   con  
sapone   e   acqua   dopo   aver   cambiato   i   pannolini   e   la   zona   dove   si   cambiano   i   pannolini  
deve  essere  disinfettata  con  candeggina  diluita  o  con  alcol  al  70%.  Durante  le  epidemie  
di   rotavirus   nei   reparti   pediatrici,   tutti   i   bambini   devono   essere   studiati   per   l'escrezione  
dell'organismo.  I  bambini  infetti  e  quelli  non  infetti  possono  quindi  essere  trasferiti  per  
essere  curati  in  aree  diverse  e  da  personale  sanitario  differente.  Per  la  prevenzione  delle  
malattie   gastrointestinali   causate   da   Rotavirus   sono   oggi   disponibili   sul   mercato   due  
vaccini   orali   vivi   attenuati   (monovalente   e   tetravalente),   mostranti   nel   complesso  
un’efficacia   pari   all’80%;   diversi   altri   promettenti   vaccini   sono   ancora   in   fase   di  
sviluppo.  
Il   punto   cardine   della   terapia   è   senza   dubbio   un'appropriata   infusione   di   liquidi;   la  
maggior   parte   dei   pazienti   può   essere   efficacemente   reidratata   con   soluzioni   reidratanti  
orali,  diverse  delle  quali  sono  disponibili  come  prodotti  da  banco.  La  reidratazione  per  
via  endovenosa  è  necessaria  solo  per  i  pazienti  con  una  grave  disidratazione.  
 
2)  GASTROENTERITI  ACUTE  BATTERICHE  

In  questo  capitolo  prenderemo  in  considerazione  un  insieme  di  quadri  clinico-­‐patologici  
conseguenti  all’instaurazione  di  un  rapporto  infettivo  con  patogeni  trasmissibili  
preferenzialmente  (o  esclusivamente)  per  via  fecale-­‐orale,  nel  cui  contesto  spicca  il  
vasto  panorama  delle  cosiddette  malattie  infettive  a  trasmissione  alimentare:  un  
gruppo  eterogeneo  di  condizioni  clinico-­‐patologiche,  ad  eziologia  microbica,  conseguenti  
all’ingestione  di  microrganismi  o  sostanze  tossiche  da  essi  prodotte  e  in  grado  di  
provocare  patologia.  Il  veicolo  alimentare,  insieme  a  quello  idrico,  è  sicuramente  uno  dei  
più  importanti  e  meglio  conosciuti  nella  diffusione  delle  malattie  infettive.  Le  infezioni  
veicolate  da  alimenti  possono  trasmettersi  anche  con  altre  modalità,  per  contagio  
diretto  o  tramite  veicoli  diversi.  Gli  alimenti,  infatti,  rappresentano  dei  veicoli  
particolarmente  efficienti,  ma  non  assolutamente  indispensabili.  Gli  alimenti,  inoltre,  
possono  veicolare  gli  agenti  eziologici  senza  che  sia  necessaria  la  loro  moltiplicazione  
nell’alimento  prima  della  sua  ingestione.  Si  tratta  infatti  di  infezioni  che  si  sviluppano  
anche  con  carica  infettante  relativamente  modesta.  
Sotto  la  generica  dizione  di  malattie  infettive  a  trasmissione  alimentare  si  racchiudono  
tre  diverse  forme  di  manifestazioni  patogene,  generalmente  accomunate  da  sintomi  che  
interessano  preferenzialmente  l’apparato  gastrointestinale  e  che  compaiono  dopo  un  
tempo  d’incubazione  variabile  dipendente  principalmente  dallo  stato  immunitario  del  
soggetto  e  dalla  quantità  e  tipo  di  microrganismo  e/o  tossina  ingeriti.  Si  distinguono  
quindi  tre  diversi  quadri  patologici:  
 
1. Infezioni  alimentari  (ad  esempio  la  Salmonellosi  da  Salmonelle  “minori”)  
2. Intossicazioni  alimentari  (ad  esempio  la  patologia  conseguente  all’ingestione  della  
neurotossina  prodotta  da  C.  Botulinum)  
3. Tossinfezioni  alimentari  (ad  esempio  la  patologia  conseguente  al  contatto  con  C.  
Perfringens)  
 
Le  infezioni  alimentari  insorgono  a  causa  del  consumo  di  un  alimento  contenente  

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microrganismi  patogeni  in  numero  sufficiente  a  colonizzare  l’intestino  umano  e  avviare,  
a  livello  intestinale,  gastroenterico  o  sistemico  un  meccanismo  di  danno  di  varia  natura.  
Un  fattore  di  primaria  importanza  affinchè  possa  instaurarsi  il  rapporto  infettivo  è  la  
Dose  Minima  Infettante  (DMI),  ovvero  il  numero  minimo  di  cellule  del  microrganismo  
patogeno  in  grado  di  scatenare  una  malattia  in  un  adulto  sano  (nella  gran  parte  dei  casi  
il  numero  risulta  essere  compreso  tra  10^5  e  10^7);  tale  fattore  è  condizionato  da  
diversi  altri  elementi  tra  i  quali  le  caratteristiche  del  microrganismo  (ad  esempio  
virulenza,  patogenicità,  sporogenicità),  quelle  dell’alimento  (contenuto  in  lipidi,  acidità,  
porzione  ingerita)  e  quelle  dell’ospite  (età,  stato  del  sistema  immunitario,  stress,  
malnutrizione,  ecc).  
Da  un  punto  di  vista  clinico  le  infezioni  alimentari  si  manifestano  in  genere  dopo  un  
periodo  di  incubazione  variabile  tra  le  poche  ore  e  alcuni  giorni  con  sintomi  riferibili  più  
spesso  al  coinvolgimento  dell’apparato  gastroenterico,  quali:  
▪ Diarrea  
▪ Vomito  
▪ Nausea  
 
Per  quanto  riguarda  le  intossicazioni  alimentari,  esse  rappresentano  quadri  patologici  
conseguenti  al  consumo  di  un  alimento  contenente  una  quota  più  o  meno  consistente  di  
esotossina  di  natura  proteica,  prodotta  dal  microrganismo,  in  fase  di  attiva  
proliferazione,  all’interno  dell’alimento  e  responsabile  della  sintomatologia  costituita,  in  
caso  di  enterotossina,  prevalentemente  da  nausea,  vomito  e  malessere  generale  e,  in  
caso  di  neurotossina,  dai  precedenti  sintomi  associati  a  segni  di  coinvolgimento  del  
sistema  nervoso.  Poiché  l’agente  responsabile  è  “preformato”,  le  malattie  conseguenti  
presentano  in  genere  un  periodo  di  incubazione  breve  (poche  ore)  e  sono  spesso  
associate  a  specifici  prodotti  alimentari.  Si  distinguono,  nel  complesso,  due  categorie  di  
tossine:  termostabili,  ovvero  resistenti  al  riscaldamento  (per  es  le  tossine  prodotte  da  S.  
Aureus)  e  termolabili,  ovvero  inattivate  dal  calore  (per  esempio  la  neurotossina  
prodotta  dal  C.  Botulinum).  
Ultima,  ma  non  per  importanza,  è  la  categoria  delle  tossinfezioni,  dove  l’azione  
patogena  è  attribuibile  alla  attività  combinata  di  tossine  e  dei  microrganismi  viventi  che  
continuano  la  moltiplicazione  nell’intestino.  
Sono  determinate  dall’ingestione,  con  gli  alimenti,  sia  di  tossine  sia  di  batteri  che  le  
producono.  In  questo  caso  l’azione  patogena  è  attribuibile  sia  alle  tossine  preformate  
nell’alimento  sia  ai  microrganismi  viventi  che  continuano  la  moltiplicazione  
nell’intestino.  
 
• INTOSSICAZIONE  STAFILOCOCCICA  
 
Malattia   infettiva   acuta   conseguente   all’ingestione   di   cibo   contaminato   da   tossine  
prodotte  in  fase  di  crescita  esponenziale  da  S.  Aureus.  

Eziologia  e  patogenesi  

Gli   stafilococchi   sono   microrganismi   Gram-­‐positivi,   di   forma   sferica   (cocchi),   aerobi-­‐

anaerobi   facoltativi,   asporigeni,   acapsulati   e   immobili.   Lo   S.   Aureus   può   essere   isolato  
dal   rinofaringe,   dalla   cute   e   dalla   flora   intestinale   umana.   Da   tali   sedi   può   essere  
eliminato   e,   direttamente   o   attraverso   le   mani,   contaminare   ambiente   e   superfici   ma  
soprattutto   gli   alimenti,   dove   moltiplicandosi   produce   un’esotossina   responsabile  
dell’intossicazione   stafilococcica.   I   cibi   più   comunemente   implicati   in   questo   tipo   di  
intossicazione   sono   quelli   sottoposti   a   manipolazioni   successive   e/o   ad   alto   contenuto  
proteico,   bassa   acidità   e   sottoposti   a   refrigerazione   improria,   come   prodotti   a   base   di  
carne,   salumi,   prodotti   a   base   di   uova   e   pesce   cotto   e   affumicato.   L’eziopatogenesi  
dell’intossicazione   da   S.   Aureus   è   attribuibile   alla   sua   capacità   di   produrre   nove   tipi   di  

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esotossine  termostabili,  di  cui  le  A,  B,  C  e  D  sono  le  più  frequentemente  implicate.  È  una  
causa   comune   di   avvelenamento   da   cibo   e   il   potenziale   per   delle   epidemie   è   elevato  
quando   le   persone   che   preparano   il   cibo   avendo   un'infezione   cutanea,   contaminano   il  
cibo  stesso,  lasciandolo,  poi,  a  temperatura  ambiente.  

Clinica  

L'inizio   è,   solitamente,   improvviso.   I   sintomi,   caratteristicamente   rappresentati   da   una  

grave   nausea   e   dal   vomito,   iniziano   2-­‐8  ore   dopo   l'ingestione   del   cibo   contenente   la  
tossina.  Gli  altri  sintomi  possono  includere  i  dolori  addominali  crampiformi,  la  diarrea  e,  
occasionalmente,   la   cefalea   e   la   febbre.   La   diarrea,   di   solito,   non   è   ematica   perché   la  
tossina   non   causa   delle   ulcerazioni   mucose.   Nei   casi   gravi   si   possono   avere   uno  
squilibrio  acido-­‐base,  uno  stato  di  prostrazione  e  uno  shock.  L'attacco  è  breve,  durando  
spesso   <  12  h   e   il   recupero   è,   di   solito,   completo.   Rari   i   decessi,   che   si   verificano   in  
genere   a   causa   dello   squilibrio   idrico   e   metabolico,   specialmente   tra   i   pazienti   molto  
giovani,  anziani  o  cronicamente  ammalati.  

Diagnosi  e  terapia  

La   diagnosi   si   basa   sul   riconoscimento   della   sindrome   clinica.   Solitamente,   diverse  

persone   ne   sono   affette   contemporaneamente,   costituendo   il   nucleo   di   origine   di  
un'epidemia.   La   conferma   diagnostica,   sebbene   raramente   necessaria,   richiede  
l'isolamento   degli   stafilococchi   coagulasi-­‐positivi   dal   cibo   sospetto.   L'attenta  
preparazione   dei   cibi   è   indispensabile   per   la   prevenzione.   La   terapia   è   nel   complesso  
unicamente   sintomatica;   la   rapida   reintegrazione   EV   della   perdite   idroelettrolitiche  
porta,  spesso,  a  un  drastico  miglioramento.  
 
• TOSSINFEZIONE  DA  B.  CEREUS  
 
Malattia  infettiva  acuta  conseguente  all’ingestione  di  cibo  contaminato  da  B.  Ceureus,  in  
quantità   superiore   alla   DMI,   e   da   tossine   da   esso   prodotte   in   fase   di   crescita  
esponenziale.  

Eziologia  e  patogenesi  
 
Il  Bacillus  cereus  è  un  batterio  beta  emolitico,  Gram-­‐positivo,  aerobio-­‐anaerobio  
facoltativo,  sporigeno  e  ubiquitario  nell’ambiente.  Rappresenta  un  patogeno  piuttosto  
comune  negli  alimenti,  dove  forma  spore  resistenti  alla  maggior  parte  dei  processi  di  
risanamento,  e  dove  è  in  grado  di  moltiplicarsi  durante  la  conservazione:  contamina  
frequentemente  alimenti  a  base  di  riso,  e  occasionalmente  pasta,  carne  e  vegetali,  
prodotti  lattiero-­‐caseari,  minestre,  salse,  dolciumi  che  non  sono  stati  raffreddati  
rapidamente  ed  efficacemente  dopo  la  cottura  e/o  adeguatamente  conservati.    
Esistono   diversi   ceppi   di   B.   cereus:   alcuni   sono   innocui,   altri   responsabili   di  
intossicazioni  alimentari  anche  fatali.  Attualmente  non  sono  disponibili  metodi  in  grado  
di  distinguere  tra  ceppi  virulenti  e  non-­‐virulenti;  in  un  futuro  prossimo,  la  disponibilità  
di   metodi   per   la   identificazione   di   tossine   emetiche   (termolabili)   e   di   enterotossine  
diarroiche  (termostabili),  potrà  rivelarsi  estremamente  utile  a  coloro  che  si  occupano  o  
si  occuperanno  di  gestione  della  sicurezza,  nelle  aziende  e  nei  settori  di  salute  pubblica,  
per   determinare   il   pericolo   di   B.   cereus   negli   alimenti   e,   di   conseguenza,   per   ridurre   il  
problema  delle  intossicazioni  alimentari.    
Come   già   accennato   in   precedenza,   Bacillus   cereus   è   causa   di   due   tipi   di   malattie  
gastrointestinali:   una,   ad   effetto   emetico   (vomito),   dovuta   all'ingestione   di   una   tossina  
(tossina   diarroica)   a   basso   peso   molecolare   presente   nell'alimento;   l'altra,   di   tipo  
diarroico,   conseguente   all'ingestione   di   cellule/spore   batteriche   capaci   di   produrre  
enterotossine  diarroiche,  proteine  a  alto  peso  molecolare,  nell'intestino  tenue.    

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Clinica  
 
I   sintomi   provocati   dall'intossicazione   diarroica   mimano   gli   stessi   provocati  
dall'intossicazione   da   Clostridium   perfringens;   la   sindrome   si   manifesta   con   diarrea  
acquosa,   forti   crampi   addominali   e   talvolta   sotto   forma   di   nausea   e   vomito.   Il   periodo   di  
incubazione   varia   tra   le   6   e   le   15   ore   dopo   il   consumo   degli   alimenti   contaminati,   I  
sintomi  persistono  per  20-­‐24  ore.    
Il   quadro   clinico   conseguente   all’intossicazione   con   la   tossina   emetica   è   invece  
caratterizzato   principalmente   da   nausea   e   vomito   e   differisce   dalla   diarroica   anche  
perché   provoca   una   sindrome   molto   più   acuta,   con   un   periodo   di   incubazione   non  
superiore   alle   6   ore   dal   momento   di   ingestione   del   cibo.   Occasionalmente   si   possono  
manifestare   crampi   addominali   e   diarrea.   La   durata   dei   sintomi   e   comunque  
generalmente   inferiore   alle   24   ore.   La   sintomatologia   e   peraltro   molto   simile   a   quella  
dall'intossicazione  da  Staphylococcus  aureus.    
 
Terapia  
 
Il   trattamento   di   entrambe   le   sindromi   è   esclusivamente   sintomatico   ,   basato   sul  
ripristino  idroelettrolitico.  
 
• INTOSSICAZIONE  ALIMENTARE  DA  CLOSTRIDIUM  PERFRINGENS  

Gastroenterite  acuta  dovuta  all'ingestione  di  cibo  contaminato  dal  C.  perfringens.  

Eziologia  

Il   C.   perfringens   è   un   bacillo   Gram-­‐positivo,   anaerobio,   sporigeno,   capace   di   produrre  

un’enterotossina  termolabile;  se  ne  conoscono  cinque  diversi  tipi:  A,  B,  C,  D  e  E.  Le  spore  
sono  ubiquitarie  nell’ambiente  e  si  possono  ritrovare  anche  nell’intestino  degli  animali  e  
dell’uomo.  La  contaminazione  degli  alimenti  da  parte  delle  spore  di  C.  Perfringens  risulta  
perciò  di  facile  attuazione:  essa  si  può  verificare  durante  la  macellazione  per  contatto  tra  
contenuto   intestinale   e   carni   destinate   alla   vendita,   durante   la   manipolazion   per  
contaminazione   crociata   e   nelle   fasi   successive   alla   cottura   per   inadeguate   pratiche   di  
conservazione.  La  tossinfezione  da  C.  Perfringens  è  tipicamente  contratta  nelle  mense  a  
causa   dell’ingestione   di   particolari   alimenti   in   cui   si   possono   creare   condizioni   di  
parziale   anaerobiosi   (arrosti   arrotolati)   e   che,   dopo   la   cottura,   possono   permanere   a  
temperature   inferiori   ai   50   °C   per   piu   di   un’ora.   In   queste   condizioni   la   spora   può   infatti  
germinare   e   il   microrganismo   può   moltiplicarsi   molto   velocemente   fino   a   ragiugere   la  
minima  dose  infettante  che  è  pari  a  10^9  cellule.    

Clinica  e  diagnosi  
 
È   più   frequente   una   gastroenterite   lieve,   con   l'inizio   dei   sintomi   da   6   a   24  ore   dopo  
l'ingestione   del   cibo   contaminato.   I   più   frequenti   sintomi   sono   la   diarrea   acquosa   e   i  
crampi   addominali.   Il   vomito   è   inusuale.   I   sintomi   si   risolvono   tipicamente   in   24  ore;  
raramente  si  possono  verificare  dei  casi  gravi  o  fatali.  La  diagnosi  si  basa  sull'evidenza  
epidemiologica   e   sull'isolamento   del   microrganismo   in   grosse   quantità   dal   cibo  
contaminato  o  dalle  feci  delle  persone  affette.  
 
Prevenzione  e  terapia  
 
Per   prevenire   la   malattia,   la   carne   cotta   avanzata   deve   essere   subito   refrigerata   e   poi  
riscaldata   completamente   (temperatura   interna,   75°C)   prima   di   servirla.   La   terapia   è  
puramente  sintomatica.  
 

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Prenderemo  adesso  in  considerazioni  diverse  forme  di  infezioni  interessanti  l’apparato  
gastrointestinale:  

 
COLERA  

Malattia   infettiva   acuta   conseguente   all’ingestione   di   cibo   o   acqua   contaminati   col  

patogeno   Vibrio   cholerae   e   caratterizzata   clinicamente   da   diarrea   acquosa   profusa,  
vomito,  crampi  muscolari,  disidratazione,  oliguria  e  collasso.  

Eziologia  e  patogenesi  

Il   germe   responsabile   del   Colera   è   il   Vibrio   cholerae,   un   bacillo   Gram-­‐negativo,   anerobio  

facoltativo,   incurvato   e   mobile   con   flagello   polare.   Si   distinguono   principalmente   tre  
differenti  sierogruppi,  O1,  O2  e  O139,  responsabili  della  gran  parte  dei  casi  di  malattia.  
Prendendo  in  considerazione  la  specie,  è  stato  dimostrato  che  sia  i  biotipi  classici  di  V.  
cholerae   che   i   biotipi   El   Tor   possono   provocare   epidemie,   pandemie   o   comunque  
malattia   grave;   con   i   biotipi   El   Tor,   sono   tuttavia   assai   più   frequenti   forme   d’infezione  
lieve  o  asintomatica.    
I  V.  Cholerae  O1  e  O139,  una  volta  colonizzata  la  mucosa  di  un  tratto  più  o  meno  esteso  
d’intestino  tenue,  sono  soliti  produrre  un'enterotossina  proteica  combinata  con  due  sub-­‐
unità,   A   (patogena)   e   B   (di   legame),   in   grado   di   indurre   un   alterato   trasporto   ionico  
trans-­‐membrana  (aumento  secrezione  Cl-­‐  e  H2O,  ridotto  assorbimento  Na+,  Cl-­‐  e  H2O)  
cui   consegue   in   definitiva   l'ipersecrezione   di   una   soluzione   elettrolitica   isotonica   da  
parte  della  mucosa.    
Il   processo   di   colonizzazione   delle   mucose   può   essere   favorito   da   un'emoagglutinina  
associata  alle  cellule,  ma  il  flagello  sembra  avere  una  maggiore  importanza.  
 
Epidemiologia  
 
Il  colera  è  endemico  in  alcune  regioni  dell'Asia,  nel  Medio  Oriente,  in  Africa,  nell'America  
Centrale   e   Meridionale   e   nella   costa   prospiciente   il   golfo   del   Messico   negli   USA.   I   casi  
trasferitisi   in   Europa,   Giappone   e   Australia   hanno   provocato   talora   epidemie   localizzate.  

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Nelle   aree   endemiche   le   epidemie   si   verificano   solitamente   durante   i   mesi   caldi   con  
un'incidenza   che   è   massima   per   i   bambini;   nelle   zone   in   cui   invece   la   malattia   non   è  
endemica   le   epidemie   possono   verificarsi   in   qualsiasi   stagione   e   risultano   ugualmente  
soggetti   all'infezione   gli   individui   di   tutte   le   età.   Il   colera   si   diffonde   per   ingestione   di  
acqua,  pesci,  crostacei  e  altri  tipi  di  cibi  contaminati  dalle  feci  di  soggetti  con  infezione  
sintomatica  o  asintomatica.  
La  suscettibilità  all'infezione  è  variabile  e  dipende  da  diversi  fattori  quali  l’età,  lo  stato  
del  sistema  immunitario  e  patologie  preesistenti;  poiché  il  vibrione  è  sensibile  all'acidità  
gastrica,   una   condizione   di   acloridria   o   d’ipocloridria   possono   costituire   fattori  
predisponenti.  Gli  individui  che  vivono  nelle  aree  endemiche  acquisiscono  gradualmente  
un'immunità  naturale  contro  il  vibrione.    
 
Clinica  

Il  periodo  d’incubazione  va  da  1  a  3  giorni.  Il  colera  si  può  presentare  come  forma  lieve  
od   asintomatica   (subclinica   !   80%   casi)   o   come   una   malattia   grave,   fulminante   e  
potenzialmente  letale.    

Di   regola   i   reperti   iniziali   sono   una   diarrea   improvvisa,   non   dolorosa   e   acquosa   (ad  
“acqua   di   riso”)   e   il   vomito:   negli   adulti   le   feci   possono   ammontare   a   oltre   1  l/h,   ma  
solitamente   raggiungono   livelli   assai   inferiori.   La   grave   perdita   di   acqua   e   di   elettroliti  
che   ne   consegue   porta   a   sete   intensa,   oliguria,   crampi   muscolari,   debolezza   e   marcata  
perdita  della  consistenza  dei  tessuti  con  occhi  affossati  e  grinze  nella  cute  delle  dita.    
Le   ripercussioni   sistemiche   del   colera   sono   dovute   principalmente   all'eliminazione   di  
feci   acquose   isotoniche   ricche   di   sodio,   cloro,   bicarbonato   e   potassio:   possono   infatti  
manifestarsi   ipovolemia,   emoconcentrazione,   oliguria   e   anuria   e   acidosi   metabolica  
grave  con  perdita  di  potassio  (ma  con  normale  concentrazione  di  Na  nel  siero);  inoltre,  
in   mancanza   di   terapia,   si   ha   esito   in   collasso   circolatorio,   cianosi   e   stato   stuporoso  
mentre  l’eventuale  stato  di  ipovolemia  prolungata  può  portare  a  necrosi  tubulare  renale.  
Il  colera  non  complicato  ha  un  decorso  limitato,  con  la  guarigione  che  avviene  in  genere  
in  3-­‐6  giorni.    

Il   tasso   di   mortalità   nei   casi   gravi   non   trattati   può   essere   superiore   al  50%   a   causa   della  
disidratazione  ma  scende  fino  a  sotto  l’1%  con  una  terapia  idro-­‐elettrolitica  tempestiva  
e  adeguata.  Nella  maggior  parte  dei  pazienti  il  V.  cholerae  scompare  nell'arco  di  2  sett.,  
ma  alcuni  soggetti  divengono  portatori  cronici  del  tratto  biliare.  

Diagnosi  

Il  percorso  diagnostico  inizia  solitamente  con  un’adeguata  anamnesi  ed  esame  obiettivo,  
seguiti   eventualmente   da   accertamenti   laboratoristici   quali   colture   da   tamponi   rettali  
diretti   o   da   feci   fresche   e   successiva   identificazione   del   sierogruppo  (01   o   0139)  
mediante  agglutinazione  con  antisiero  specifico.  Il  colera  entra  in  diagnosi  differenziale  
e   deve   essere   distinto   dai   quadri   clinici   provocati   da   diversi   ceppi   di   Escherichia   coli,  
Salmonella  e  Shigella.  

Terapia  

Per   il   controllo   del   colera   e   la   sua   prevenzione,   è   necessario   assicurare   un’adeguata  

eliminazione  degli  escrementi  umani,  la  depurazione  dei  rifornimenti  d'acqua  attraverso  
un  idoneo  processo  di  potabilizzazione  e  una  corretta  e  completa  cottura  delle  verdure  e  
del  pesce,  o  comunque  il  cibo  in  generale.  
Per   quanto   concerne   la   terapia,   sono   di   fondamentale   importanza   una   tempestiva  
correzione   dell'ipovolemia   e   dell'acidosi   metabolica   nonché   la   prevenzione  
dell'ipokaliemia.  

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Per  i  pazienti  gravemente  disidratati,  specialmente  per  quelli  incapaci  di  bere,  oltre  alla  
somministrazione   di   acqua   ad   alte   dosi,   bisogna   iniziare   al   più   presto,   se   possibile,   le  
infusioni   EV   con   100  ml/kg   di   soluzione   di   Ringer   lattato,   una   miscela   2:1   di   NaCl  
allo  0,9%   e   di   lattato   di   Na   0,17   M   (1/6   molare)   o   NaCl   allo   0,9%.   L'infusione   va  
somministrata   rapidamente   (1-­‐2  ml/kg/min)   finché   la   pressione   arteriosa   non   si   sia  
normalizzata   e   il   polso   non   sia   valido;   i   rimanenti   liquidi   vanno   infusi   nelle   successive  
tre  ore.  Per  rimpiazzare  le  perdite  di  potassio,  il  KCl  (10-­‐15  mEq/l)  può  essere  aggiunto  
alla   soluzione   EV   oppure   può   essere   somministrato   bicarbonato   di   K   (1  ml/kg   di   una  
soluzione   con   100  g/l)   per   os   qid   (ciò   è   importante   soprattutto   per   i   bambini   che  
tollerano  poco  le  perdite  di  potassio).  I  quantitativi  necessari  in  caso  di  perdita  continua  
devono  essere  equivalenti  al  volume  misurato  delle  feci.  L'adeguatezza  dell'idratazione  è  
confermata  da  una  valutazione  clinica  frequente  (ritmo  e  validità  del  polso,  turgore  della  
pelle   e   diuresi).   Il   plasma,   i   plasma   "expander"   e   i   farmaci   vasopressori   non   devono  
essere  impiegati  al  posto  dell'acqua  e  degli  elettroliti.  
La  somministrazione  orale  di  una  soluzione  mista  di  glucosio  ed  elettroliti  è  efficace  nel  
rimpiazzare   le   perdite   di   feci   e  
può   essere   utilizzata   dopo   una  
prima   idratazione   per   via  
endovenosa.   Essa   è   anche   utile  
talora,   come   unico   strumento   di  
reidratazione,   nelle   aree  
epidemiche  dove  la  disponibilità  
di   fluidi   per   via   parenterale   è  
limitata.   I   pazienti   con  
disidratazione   lieve   o   moderata  
che   siano   in   grado   di   bere  
possono   essere   reidratati  
esclusivamente   con   soluzioni  
orali   (circa   75  ml/kg   in   4  ore).  
Quelli   con   disidratazione   più  
grave   necessitano   di   quantità  
maggiori   di   liquidi   e   possono  
aver   bisogno   di   ricevere   i   fluidi  
attraverso   un   sondino   nasogastrico.   La   soluzione   per   os   raccomandata   dall'OMS  
contiene  20  g  di  glucoso,  3,5  g  di  cloruro  di  sodio;  2,9  g  di  citrato  trisodico  di-­‐idrato  (o  
2,5  g  di  bicarbonato  di  Na)  e  1,5  g  di  cloruro  di  K  per  l  di  acqua.  Questa  va  continuata  a  
libitum  dopo  la  reidratazione  in  quantitativi  almeno  uguali  alle  continue  perdite  che  si  
verificano  con  feci  e  vomito.  I  cibi  solidi  vanno  assunti  dopo  la  scomparsa  del  vomito  e  il  
ritorno  dell'appetito.  
Una  terapia  precoce  con  un  antibiotico  orale  efficace  eradica  i  vibrioni,  riduce  il  volume  
fecale   del  50%   e   fa   scomparire   la   diarrea   nell'arco   di   48  h.   La   scelta   dell'antibatterico  
deve   essere   basata   sulla   sensibilità   del   V.   cholerae   isolato   nella   comunità.   I   farmaci  
efficaci  per  i  ceppi  sensibili  comprendono  la  tetraciclina,  la  doxiciclina,    l’eritromicina  
e  la  norfloxacina.  Nei  bambini  al  di  sotto  degli  otto  anni  evitando  la  tetraciclina  si  può  
eliminare  il  rischio  di  scoloramento  dei  denti  da  parte  di  questo  farmaco.  
 
SALMONELLOSI  

Le   salmonellae   sono   bacilli   gram   negativi,   anaerobi   facoltativi,   appartenenti   alla   famiglia  
delle   Enterobacteriaceae.   Le   salmonelle   sono   complessivamente   caratterizzate   da   tre  
determinanti   antigenici   principali,   sulla   base   dei   quali   è   possibile   identificare   i   differenti  
sierotipi:  antigene  somatico  O  (componente  lipopolisaccaridica),  l’antigene  flagellare  H  
e,  limitatamente  a  S.  typhi  e  S.  paratyphi,  l’antigene  di  superficie   Vi.  Esistono  circa  2300  

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serovar   di   salmonelle:   si   tratta   di   batteri   ampiamente   adattati   alla   crescita   in   un   vasto  
spettro  di  ospiti,  tra  cui  l’uomo.  Le  salmonelle  possono  essere  distinte  in:  

-­‐ Tifoidee   (S.   typhi   e   S.   paratyphi),   ovvero,   le   salmonelle   che   hanno   l’essere   umano  
come  unico  ospite  e  che  causano  il  quadro  clinico  specifico  noto  come  febbre  tifoide  
(o  ileotifo,  o  tifo  addominale…).    
-­‐ Non   tifoidee,   ovvero,   salmonelle   che   possono   colonizzare   il   tratto   digerente   di   un  
vasto  numero  di  animali.  Tra  queste,  circa  200  sierotipi  sono  patogeni  per  l’uomo  e  
possono  causare  gastroenteriti,  infezioni  localizzate  e  sepsi.    
 
L'epidemiologia   delle   salmonellosi   è   simile   a   quella   della   febbre   tifoide,   ma   più  
complessa,   poichè   la   malattia   può   manifestarsi   nell'uomo   anche   per   contatto   diretto   o  
indiretto  con  numerose  specie  di  animali  infette,  con  prodotti  alimentari  da  essi  derivati  
o  con  loro  escrementi.  Fonti  comuni  di  Salmonella  sono  animali  da  carne  infetti,  pollame,  
latte   fresco,   uova   e   prodotti   fatti   con   le   uova;   altre   fonti   descritte   sono   le   tartarughe  
domestiche   e   la   marijuana   contaminata.   Esistono   diverse   condizioni   predisponenti   per  
le   infezioni   da   Salmonella,   tra   le   quali   troviamo   una   gastrectomia   subtotale,   una  
condizione   di   acloridria   (o   l'assunzione   di   antiacidi),   anemia   perniciosa,   splenectomia,  
malaria,   bartonellosi,   cirrosi,   leucemia,   linfoma   e   infezione   da   HIV.   Esclusa   la   febbre  
tifoide,   le   infezioni   da   Salmonella   enteritidis   rimangono   oggi   un   importante   problema   di  
salute   pubblica   negli   USA   ma   anche   in   Europa   e   nei   restanti   paesi   occidentali.   A   molti  
sierotipi   di   S.   enteritidis   è   stato   dato   un   nome   e   vengono   ufficiosamente   considerati  
come   specie   separate,   anche   se   non   lo   sono.   I   più   comuni   sierotipi   di   Salmonella  
comprendono:   S.   typhimurium,   S.   heidelberg,   S.   newport,   S.   infantis,   S.   agona,   S.  
montevideo  e  S.  saint-­‐paul.    
Non   sembra   che   i   portatori   giochino   un   ruolo   importante   nelle   grandi   epidemie   di  
gastroenterite   non   tifoidee.   La   continua   liberazione   di   microrganismi   nelle   feci   per  
un  anno  si  verifica  soltanto  nello  0,2-­‐0,6%  dei  pazienti  con  infezioni  da  Salmonella  non  
tifoidi.  
 
Clinica  

Le   infezioni   da   Salmonella   possono   manifestarsi   clinicamente   sotto   forma   di  

gastroenterite,   di   sindrome   batteriemica   o   di   malattia   focale.   Ogni   sierotipo   di  
Salmonella  può  produrre  una  o  tutte  le  sindromi  cliniche  descritte  qui  di  seguito,  ma  un  
singolo  sierotipo  si  associa  spesso  a  una  sindrome  specifica.  Può  tuttavia  esserci  anche  
uno  stato  di  portatore  asintomatico.  
L’infezione   da   Salmonelle   non   tifoidee   causa   una   gastroenterite   non   distinguibile   da  
quelle   causate   da   altri   agenti   batterici   o   virali.   Nausea,   vomito   e   diarrea   compaiono   da   6  
a  48  ore  dall’ingestione  di  cibo/acqua  contaminati.  I  pazienti  riferiscono  spesso  crampi  
addominali  e  febbre  (38-­‐39°C).  Le  scariche  diarroiche  sono  in  genere  di  moderata  entità,  
non   ematiche.   Talvolta,   tuttavia,   può   anche   verificarsi   enterorragia.   In   rari   casi   la  
salmonellosi  non  tifoidea  può  anche  presentarsi  con  un  quadro  di  pseudoappendicite  o  
simil-­‐malattia  infiammatoria  cronica.  La  gastroenterite  da  Salmonella  di  solito  si  risolve  
spontaneamente:  la  diarrea  scompare  in  3-­‐7  giorni,  la  febbre  generalmente  entro  72  ore.  
Per   questo,   la   terapia   non   è   in   genere   raccomandata   e   si   procede   solamente   al   reintegro  
dei   liquidi   persi.   Può   essere   opportuno   effettuare   una   terapia   specifica   in   soggetti  
immunodepressi   (anziani,   pazienti   con   infezione   da   HIV/AIDS,   malattie  
linfoproliferative,   portatori   di   protesi   articolari,   impianti   endovascolari,   protesi  
valvolari).   In   questi   pazienti,   più   che   al   controllo   dell’infezione   stessa,   la   terapia   è  
finalizzata  alla  prevenzione  della  disseminazione  metastatica  dei  batteri.  Si  dovrebbero  
impiegare   chinoloni   e/o   ceftriaxone.   Nei   pazienti   HIV+   con   setticemia   da   salmonella   si  
impiega   ciprofloxacina,   dapprima   per   via   endovenosa   (1-­‐2   settimane)   e   poi   per   os   (4  
settimane).    

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Le   manifestazioni   focali,   più   comunemente   causate   da   S.   choleraesuis   e   S.  
typhimurium,  possono  verificarsi  con  o  senza  una  batteriemia  rilevante.  Nei  pazienti  con  
batteriemia   può   innescarsi   un'infezione   localizzata   che   interessa   il   tratto   GI   (fegato,  
colecisti  e  appendice),  le  superfici  endoteliali  (placche  aterosclerotiche,  aneurismi  ileo-­‐
femorali   o   aortici,   valvole   cardiache),   pericardio,   meningi,   polmoni,   articolazioni,   ossa,  
tratto  GU  o  tessuti  molli.  Possono  talvolta  essere  infettati  tumori  solidi  preesistenti,  con  
formazione   di   ascessi   che   rappresentano   a   loro   volta   una   fonte   di   batteriemia   da  
Salmonella.  Più  nello  specifico  si  riconoscono:  
-­‐ Infezioni  intraddominali.  Per  esempio,  si  possono  avere  ascessi  splenici  o  epatici,  o  
colecistite.   Sono   stati   riportati   casi   di   pancreatite   e   surrenalite.   Sono   complicanze  
rare  e  richiedono  spesso  il  drenaggio  chirurgico.  
-­‐ Sistema  nervoso  centrale.  Le  meningiti  si  sviluppano  tipicamente  nei  neonati  (<4  
mesi)  e  sono  molto  gravi,  con  importanti  sequele  neurologiche.  Gli  ascessi  cerebrali  
sono  possibili  ma  molto  rari.  
-­‐ Infezioni   polmonari.   Le   polmoniti   da   Salmonelle   non   tifoidee   sono   rare   e   si  
presentano  spesso  come  polmoniti  lobari  con  associate  complicanze  locali  (pleuriti,  
empiemi,   fistole).   In   genere   si   tratta   di   pazienti   con   fattori   di   rischio   preesistenti  
(anomalie  anatomiche,  neoplasie  bronchiali,  immunodepressione).    
-­‐ Infezioni   urogenitali.   Si   possono   avere   cistiti   e/o   pielonefriti   con   possibile  
formazione   di   ascessi   renali.   Anche   in   questo   caso,   queste   manifestazioni   sono  
appannaggio  di  pazienti  immunodepressi  o  con  anomalie  anatomiche  urogenitali.    
-­‐ Tessuto   osseo   e   tessuti   molli.   Le   osteomieliti   da   Salmonella   interessano  
solitamente  il  femore,  la  tibia,  l’omero,  le  vertebre  lombari  e  si  vedono  tipicamente  
nei   pazienti   con   anemia   falciforme   o   emoglobinopatie   di   altro   tipo.   Richiedono  
un   trattamento   prolungato.   L’artrite   settica   interessa   generalmente   i   medesimi  
pazienti.    
Da  notare  anche  come,  soprattutto  nei  pazienti  con  HLA-­‐B27,  l’infezione  da  salmonella  
(tifoidea  e  non  tifoidea)  possa  essere  seguita  dallo  sviluppo  della  sindrome  di  Reiter.    
 
Nei  pazienti  con  gastroenterite,  la  batteriemia  è  relativamente  poco  comune.  Tuttavia,  
la   S.   choleraesuis,   la   S.   typhimurium   e   la   S.   heidelberg,   tra   le   altre,   possono   provocare  
una   sindrome   batteriemica   rilevante,   che   può   perdurare   anche   per   alcune   settimane.  
Sebbene   le   emocolture   siano   spesso   positive   (se   >50%   di   3   o   più   emocolture   risulta  
positiva   per   salmonelle   si   dovrebbe   sospettare   un’infezione   endovascolare),   le  
coprocolture   sono   invece   negative   nella   gran   parte   dei   casi.   I   pazienti   con   AIDS   o   con  
infezione   da   HIV   possono   avere   episodi   ricorrenti   di   batteriemia   o   di   altre   infezioni  
invasive   (per  es.   artrite   settica)   dovute   alla   Salmonella   (infezioni   multiple   da   Salmonella  
in   un   paziente   senza   altri   fattori   di   rischio   impongono   il   test   del   HIV).   Le   salmonelle  
possono   causare   un’endocardite   o   infettare   placche   ateromasiche   causando   arteriti  
infettive.   Le   arteriti   devono   essere   sospettate   in   pazienti   anziani   con   storia   di   febbre  
prolungata   e   associata   a   dolore   toracico,   dorsale   o   lombare,   preceduto   da   una  
gastroenterite.  

La  diagnosi  viene  effettuata  sulla  base  dell'isolamento  del  microrganismo  dalle  feci  o  da  
altri   siti   infetti.   La   reazione   di   Widal   è   negativa.   La   prognosi   è   generalmente   buona,   a  
meno  che  non  sia  presente  una  grave  patologia  sottostante.  

Terapia  

Di   primaria   importanza   è   prevenire   la   contaminazione   dei   cibi   da   parte   di   animali   e  

uomini  infetti.  Il  pollame,  la  carne,  le  uova  e  gli  altri  cibi  devono  essere  cotti,  maneggiati,  
conservati  e  refrigerati  in  maniera  adeguata.  Gli  animali  infetti  (come  ad  esempio  rettili  
domestici)  e  le  sostanze  potenzialmente  contaminate  (come  il  colorante  rosso  carminio)  
devono  essere  identificati  e  posti  sotto  controllo.  La  notifica  dei  casi  è  fondamentale.  

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La   gastroenterite   viene   sottoposta   a   terapia   sintomatica   con   liquidi   e   dieta   blanda.   Gli  
antibiotici   prolungano   l'emissione   dei   germi   e   non   sono   consigliati   nei   casi   non  
complicati.   A   causa   della   maggiore   mortalità,   i   pazienti   anziani   assistiti   a   casa,   i   bambini  
e   i   pazienti   con   infezione   da   HIV   o   con   AIDS   devono   essere   trattati   con   antibiotici.  
L'insorgenza  di  antibiotico-­‐resistenza  è  ancora  più  comune  con  la  Salmonella  non  tifoide  
che   con   la   S.   typhi.   I   pazienti   non   immunocompromessi   devono   essere   trattati   per   3-­‐
5  giorni,  mentre  quelli  affetti  da  AIDS  possono  richiedere  una  soppressione  prolungata  
per   prevenire   le   recidive.   Una   batteriemia   prolungata   viene   trattata   in   genere   per   4-­‐
6  settimane.  Gli  ascessi  richiedono  terapia  chirurgica,  seguita  da  terapia  antibiotica  per  
almeno   4  settimane   dopo   l'intervento.   Aneurismi   infetti,   valvole   cardiache   e   infezioni  
ossee   o   articolari   richiedono   un   intervento   chirurgico   e   trattamenti   antibiotici   più  
prolungati.  
Lo   stato   di   portatore   asintomatico   è   abitualmente   autolimitato   e   di   rado   si   rende  
necessario   il   trattamento   antibiotico.   Gli   antibiotici   possono   prolungare   l'eliminazione  
dei  microrganismi  nelle  feci  dopo  che  si  sia  interrotta  la  somministrazione  del  farmaco.  
In  casi  particolari  (ad  esempio  operatori  alimentari  e  personale  sanitario),  si  può  tentare  
l'eliminazione  dei  germi  con  ciprofloxacina  500  mg  per  os  q  12  h  per  un  mese;  in  questi  
casi   è   opportuno   procedere   all’esecuzione   di   ulteriori   coprocolture   nelle   settimane  
successive  alla  fine  del  trattamento,  in  modo  da  documentare  la  continuazione  o  meno  
dell'eliminazione  della  Salmonella  con  le  feci.  
 
SHIGELLOSI  
Malattia   infettiva   acuta   conseguente   all’ingestione   di   cibo   o   al   contatto   con   oggetti  
contaminati  con  feci  infette  con  batteri  del  genere  Shigella.    

Eziologia  e  patogenesi  

I   batteri   del   genere   Shigella   (bacilli   Gram-­‐negativi,   appartenenti   alla   famiglia   delle  
Enterobacteriaceae   e   con   dose   minima   infettante   di   soli   10   microrganismi!)   possono  
essere  suddivisi  in  quattro  principali  sottogruppi  (A,  B,  C,  D),  che  vengono  ulteriormente  
suddivisi   in   determinati   tipi   sierologici.   Il   genere   Shighella   è   diffuso   in   tutto   il   mondo   ed  
è  la  causa  tipica  della  dissenteria  infiammatoria,  responsabile  in  molte  aree  geografiche  
del  5-­‐10%  dei  quadri  clinico-­‐patologici  associati  a  diarrea.  La  S.  flexneri  e  la  S.  sonnei  si  
ritrovano   in   aree   più   vaste   della   S.   boydii   e   della   S.   dysenteriae   (epidemica)   che   è  
particolarmente  virulenta.  La  specie  più  frequentemente  isolata  negli  USA  ed  in  Europa  
è  la  S.  sonnei.  
I   microrganismi   Shighella   sono   soliti   penetrare   la   mucosa   dei   tratti   distali   dell'intestino,  
provocando   secrezione   mucosa,   iperemia,   infiltrazione   leucocitaria,   edema   e   spesso  
ulcerazioni  superficiali  della  mucosa.  La  diarrea  acquosa  che  si  associa  alle  infezioni  da  
Shigella   può   essere   mediata   da   un'enterotossina,   la   verocitotossina,   che   provoca  
l'aumento  dell'attività  secretoria  intestinale.  
 
Epidemiologia  

Fonte   dell'infezione   sono   le   escrezioni   degli   individui   infetti   o   dei   portatori  

convalescenti.   Il   contagio   diretto   avviene   in   genere   per   via   oro-­‐fecale   mentre   quello  
indiretto  attraverso  cibi  od  oggetti  contaminati  (è  raro  che  la  malattia  venga  trasmessa  
attraverso  l'acqua).  Le  mosche  possono  funzionare  da  vettori  meccanici.  Le  epidemie  di  
shighellosi   avvengono   più   spesso   in   zone   sovrappopolate   con   condizioni   sanitarie  
scadenti.  La  shighellosi  è  particolarmente  frequente  nei  bambini  più  piccoli  che  vivono  
nelle  aree  endemiche;  gli  adulti  spesso  contraggono  una  malattia  meno  grave.  I  portatori  
convalescenti   e   subclinici   possono   rappresentare   fonti   di   infezione,   ma   sono   rari   gli  
individui  che  rimangono  portatori  per  tempi  lunghi.  L'infezione  conferisce  un'immunità  
scarsa  o  nulla,  tanto  che  è  possibile  la  reinfezione  con  lo  stesso  ceppo.  

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Clinica  

Il  periodo  di  incubazione  è  variabile  e  va  dagli  1  ai  4  giorni.    

Nei   bambini   piccoli   l'esordio   è   improvviso,   con   febbre,   irritabilità   o   sonnolenza,  
anoressia,   nausea   o   vomito,   diarrea,   dolore,   distensione   addominale   e   tenesmo.   Entro  
tre  giorni   si   assiste   in   genere   alla   comparsa   di   sangue,   pus   e   muco   nelle   feci.   La  
frequenza   delle   evacuazioni   può   aumentare   fino   a   20   al   giorno   e,   in   parallelo,   possono  
rendersi   evidenti   una   consistente   perdita   di   di   peso   e   disidratazione.   Se   non   trattato,   un  
bambino   può   morire   entro   i   primi   12  giorni;   se   non   si   ha   il   decesso,   i   sintomi   acuti  
scompaiono  gradualmente  entro  la  seconda  settimana.  
Per   quanto   riguarda   gli   adulti,   nonostante   la   malattia   possa   manifestarsi   anche   come  
forma   lieve   (senza   febbre,   con   una   diarrea   non   ematica   e   non   mucosa   e   con   tenesmo  
lieve   o   assente),   il   quadro   clinico   è   più   spesso   decisamente   impegnativo:   i   sintomi  
d’esordio   possono   essere   episodi   di   dolore   addominale   lacerante,   febbre,   anoressia,  
urgenza  a  defecare  ed  evacuazione  di  feci  inizialmente  formate  (tali  episodi  si  ripetono  
con  gravità  e  frequenza  progressive);  la  diarrea  diviene  presto  marcata,  con  feci  molli  o  
liquide  contenenti  muco,  pus  e  spesso  sangue  (feci  “  a  gelatina  di  fragola”);  a  causa  dei  
ripetuti   episodi   di   tenesmo   e   successive   evacuazioni,   può   manifestarsi   prolasso   rettale  
di  vario  grado  e,  di  conseguenza,  incontinenza  fecale.  Negli  adulti  la  malattia  di  solito  si  
risolve   spontaneamente:   nei   casi   lievi   in   4-­‐8  giorni   mentre   nei   casi   gravi   in   3-­‐
6  settimane.  L'infezione  può  presentarsi  con  delirio,  convulsioni  e  coma  ma  con  diarrea  
scarsa  o  assente;  il  decesso  si  può  verificare  nel  giro  di  12-­‐24  h.  
I  quadri  con  disidratazione  e  perdita  elettrolitica  imponenti,  con  collasso  circolatorio  e  
morte,  sono  limitati  principalmente  ai  bambini  al  di  sotto  dei  due  anni  di  età  e  agli  adulti  
debilitati.  
È   possibile   che   si   manifestino   infezioni   batteriche   secondarie,   specialmente   in   soggetti  
debilitati   e   disidratati:   ulcerazioni   mucose   gravi   possono   provocare   perdite   ematiche  
acute.   Altre   complicanze   non   comuni   includono:   neurite   tossica,   artrite,   miocardite   e  
perforazione   intestinale.   Nei   bambini   la   shighellosi   può   essere   complicata   dalla  
sindrome  emolitico-­‐uremica.    
 
Diagnosi  
 
Il  bacillo  Shigella  si  rinviene  più  facilmente  nelle  feci,  mentre  più  raro  è  il  suo  riscontro  
in  campioni  di  sangue  o  urina.  La  conta  dei  globuli  bianche  è  spesso  diminuita  all'inizio,  
per   poi   raggiungere   valori   medi   decisamente   alti.   Frequentemente,   con     emocromo   ed  
emogasanalisi,  è  possibile  evidenziare  uno  stato  di  più  o  meno  grave  emoconcentrazione  
e  di  acidosi  metabolica,  indotte  dalla  diarrea.  
La   forma   più   comune,   caratterizzata   da   diarrea   acquosa,   è   indistinguibile   da   altre  
infezioni   batteriche,   virali   e   da   protozoi   che   stimolano   l'attività   secretoria   delle   cellule  
dell'epitelio   intestinale.   Le   superfici   mucose,   osservate   al   proctoscopio,   appaiono   con  
eritemi  diffusi  e  numerose  piccole  ulcere.  Bisognerà  procedere  allo  striscio  e  alla  coltura  
del   materiale   prelevato   con   un   tampone   dalle   ulcere.   I   tamponi   e   i   campioni   di   feci  
fresche   devono   essere   posti   immediatamente   in   coltura.   I   preparati   umidi   o   gli   strisci  
colorati   con   blu   di   metilene,   o   con   colorante   di   Wright,   rivelano   la   presenza   di   un  
tappeto  di  leucociti  che  distinguono  la  dissenteria  bacillare  da  quella  amebica  (dato  che  
le  amebe  distruggono  i  leucociti).  I  batteri  non  hanno  in  questi  strisci  caratteristiche  che  
permettano   di   porre   la   diagnosi;   questa   viene   confermata   soltanto   da   colture   positive.  
Nei   pazienti   che   sviluppano   la   forma   acuta   della   dissenteria   bacillare   (cioè   con   feci   poco  
voluminose  ma  contenenti  sangue  e  muco),  la  diagnosi  differenziale  andrà  posta  con  le  
diarree  invasive  da  Escherichia  coli,  Salmonella,  Yersinia,  Campylobacter,  da  amebiasi  e  
da  virus.  
 
 

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Terapia  
 
La   diarrea   indotta   dall’esposizione   all’agente   patogeno   Shigella   provoca   abitualmente  
disidratazione   isotonica   (perdita   di   acqua   e   di   sali   in   uguale   proporzione),   con   acidosi  
metabolica   e   significativa   perdita   di   potassio.   La   sete   dovuta   alla   disidratazione   può  
produrre  un  apporto  d'acqua  sproporzionato  che  può  generare  ipotonicità.  Il  reintegro  
dei  liquidi  e  degli  elettoliti  perduti  può  essere  attuato  con  terapia  reidratante  orale  (vedi  
terapia  colera  a  riguardo)  o,  nei  casi  più  severi,  per  via  endovenosa.  
Per  quel  che  riguarda  la  terapia  farmacologica,  la  decisione  circa  l'uso  degli  antibiotici  va  
presa   in   funzione   della   gravità   della   malattia,   dell'età   del   paziente   delle   condizioni  
sanitarie   generali,   della   possibilità   di   ulteriori   trasmissioni   e   della   possibilità   di  
provocare   antibiotico-­‐resistenza   nei   microrganismi.   Inoltre,   i   sintomi   e   la  
disseminazione   della   Shigella   possono   essere   significativamente   ridotti   mediante   il  
trattamento  precoce  con  un  appropriato  agente  antimicrobico  assorbibile.  
I   farmaci   più   comunemente   utilizzati   sono   la   Ciprofloxacina   (500   mg/bid   per   tre   o  
quattro   giorni),   Azitromicina   (500   mg/die   per   7   giorni)   o   il   Ceftriaxone   (2   g/die   per   5  
giorni).  
 
COLITE  DA  CLOSTRIDIUM  DIFFICILE  
 
Infiammazione   acuta   del   colon   causata   dal   Clostridium   difficile,   contraddistinta   dalla  
formazione   di   caratteristiche   pseudomembrane   e   frequentemente   associata   ad   un   uso  
improprio/prolungato  di  antibiotici.  
 
Eziologia  e  patogenesi  

Il  C.  difficile  è  un  bacillo  anaerobio,  Gram-­‐positivo,  mobile,  sporigeno  capace  di  produrre  
due  potenti  tossine,  tossina  A  (enterotossina)  e  tossina  B  (citotossina),  che  danneggiano  
le  cellule  epiteliali  del  colon  e  possono  determinare  una  grave  flogosi  del  primo  strato  di  
tessuto  e  la  formazione  di  microulcere  nella  mucosa  del  colon,  che  si  ricopre  di  pseudo-­‐
membrane  infiammatorie.    

La   colonizzazione   si   verifica   per   la   via   oro   fecale,   attraverso   l'ingestione   di   spore  

resistenti   al   calore,   che   persistono   nell'ambiente   per   un   lungo   periodo   e   sono   prevalenti  
specialmente   nei   luoghi   di   assistenza   sanitaria   (come   ospedali,   lungodegenze,   case   di  
riposo).   Quasi   ogni   antibiotico   può   causare   un'infezione   da   C.   difficile,   ma   la  
clindamicina,  le  penicilline  ad  ampio  spettro  (ad  esempio  l'ampicillina,  l'amoxicillina)  e  
le   cefalosporine   sono   più   frequentemente   coinvolte.   Altri   farmaci   potenzialmente  
implicati  sono  l'eritromicina,  i  sulfamidici,  le  tetracicline,  i  chinolonici  e  il  metronidazolo  
(raramente).   La   diarrea   è   più   frequente   con   gli   antibiotici   orali,   ma   può   essere   dovuta  
anche   alla   somministrazione   parenterale.   La   sensibilità   aumenta   con   l'età,   sebbene  
possano  essere  colpiti  i  giovani  adulti  e  persino  i  bambini.  I  pazienti  con  sondino  naso-­‐
gastrico  e/o  con  gravi  patologie  preesistenti  o  comunque  ospedalizzati  e  che  assumono  
antibiotici  sono  a  elevato  rischio  di  contrarre  la  malattia,  a  causa  della  contaminazione  
nosocomiale  con  le  spore  del  C.  difficile.    
La   colite   pseudomembranosa,   con   una   ricerca   positiva   per   la   tossina   del   C.   difficile   nelle  
feci,  si  può  occasionalmente  verificare  in  assenza  di  un'esposizione  agli  antibiotici.  In  tali  
casi,   tuttavia,   è   spesso   possibile   identificare   una   specifica   condizione   predisponente  
come   un   recente   intervento   di   chirurgia   intestinale,   l'uremia,   l'ischemia   intestinale,   la  
chemioterapia  o  il  trapianto  di  midollo  osseo.  
 
 
 
 

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Clinica  
 
L'infezione  può  essere  asintomatica  (stato  di  portatore  asintomatico),  paucisintomatica  
(sindrome  diarroica  lieve  con  febbre,  leucocitosi  di  moderata  entità,  dolore  addominale  
nausea   e   malessere)   o   causare   quadri   progressivamente   sempre   più   impegnativi   come  
una   colite   senza   pseudomembrane,   la   colite   pseudo   membranosa   e   una   colite  
fulminante  ad  alta  letalità  (megacolon  tossico  !  perforazione  intestinale  !  morte).    
Nei   casi   lievi,   la   mucosa   del   colon   può   mostrare   solamente   un'infiammazione   o   edema  
modesti   o   può   apparire   macroscopicamente   normale.   Nei   casi   più   gravi,   una   diffusa  
fragilità   e   diffuse   ulcerazioni   possono   simulare,   macro   e   microscopicamente,   la   colite  
ulcerosa   idiopatica.   Nei   casi   estremi,   si   osservano   placche   essudative   sollevate,  
giallastre,   che   tappezzano   la   mucosa   del   colon.   Istologicamente,   queste  
pseudomembrane  consistono  di  fibrina,  GB  e  cellule  epiteliali  necrotiche  in  sfaldamento.    
I   sintomi,   se   presenti,   iniziano   solitamente   durante   una   terapia   antibiotica,   ma   in   un  
terzo   dei   pazienti   possono   comparire   anche   da   1   a   10  giorni   dopo   che   il   trattamento   è  
stato   sospeso.   Pertanto,   la   diagnosi   di   colite   associata   all'uso   di   antibiotici   deve   essere  
presa   in   considerazione   in   qualunque   paziente   che   sviluppi   una   diarrea,   fino   a  
6  settimane   dopo   l'esposizione   all'antibiotico.   Le   manifestazioni   cliniche   possono  
variare  dalle  semplici  feci  molli  alla  colite  attiva  con  diarrea  ematica,  dolore  addominale,  
febbre,   leucocitosi   ed   enteropatia   con   perdita   di   proteine.   Nei   casi   più   gravi,   si   può  
verificare   una  disidratazione,  un'ipotensione,   un  megacolon   tossico   e   una   perforazione  
del  colon.  
Riportiamo  adesso  la  classificazione  dei  casi  di  malattia  adottata  oggi  in  molti  ospedali,  
tra  cui  anche  l’ospedale  AOUC  di  Careggi:    
 

 
Diagnosi  
 
La   malattia   da   C.   Difficile   è,   di   solito,   sospettata   quando   è   dimostrabile   una   storia   di  
diarrea   dopo   l'uso   protratto   di   un   antibiotico.   L'endoscopia   di   solito   non   è   necessaria  
per   la   diagnosi,   ma   se   eseguita,   può   mostrare   una   colite   non   specifica   o,   nei   casi   gravi,  

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delle   pseudomembrane   patognomoniche.   Poiché   la   maggior   parte   dei   casi   interessa   il  
colon   distale,   la   sigmoidoscopia   flessibile,   di   solito,   è   sufficiente   per   la   diagnosi;   tuttavia,  
in   alcuni   casi   il   tratto   distale   è   risparmiato   e   la   malattia   coinvolge   un   tratto   più  
prossimale,  che  può  essere  valutato  solo  con  una  colonscopia.  
Una  radiografia  diretta  dell'addome  può  evidenziare  edema  della  mucosa  e  un'abnorme  
disposizione  australe.  Sebbene  un  clisma  opaco  possa  ulteriormente  delineare  i  dettagli  
delle  anomalie  mucose,  è  controindicato  nei  casi  attivi  o  gravi  a  causa  del  rischio  di  una  
perforazione.  
Poiché   la   ricerca   del   C.   Difficile   attraverso   l’esame   colturale   non   discrimina   i   ceppi  
patogeni   (produttori   di   tossine)   dai   non   patogeni,   il   Laboratorio   di   Microbiologia   e  
Virologia   di   Careggi   esegue   di   routine   su   tutti   i   campioni   fecali   la   ricerca   del  
microrganismo   tramite   metodica   immunocromatografica   rapida   dell’antigene   GDH  
specifico   di   C.   Difficile.   I   risultati   vengono   refertati   entro   24   ore   dall’accettazione   del  
campione   in   laboratorio   e   in   presenza   di   un   campione   positivo   viene   data  
comunicazione  via  fax  alle  AAD/SOD  afferenti.  Il  test  di  riferimento  su  colture  cellulari  
della   presenza   della   tossina   B   nelle   feci   e   sua   neutralizzazione   con   il   siero   antitossina  
specifico   viene   eventualmente   eseguito   su   campioni   dubbi;   il   risultato   sarà   disponibile  
nella  giornata  successiva.  E’  importante  ricordare  che:  
-­‐ l’esame  deve  essere  eseguito  soltanto  su  feci  non  formate  
-­‐ è  necessario  e  sufficiente  un  solo  campione  
-­‐ in  caso  di  positività  eventuali  altri  campioni  dovranno  essere  inviati  non  prima  di  tre  
settimane  dal  referto  di  positività  
-­‐ in  caso  di  negatività  del  primo  campione,  un  altro  campione,  a  4-­‐5  giorni  di  distanza,  
potrà   essere   inviato   qualora   i   sintomi   persistano,   il   primo   campione   sia   risultato  
negativo  per  altri  patogeni  e/o  se  presenti  i  noti  fattori  di  rischio    
La  frequenza  dei  test  positivi  per  la  tossina  aumenta  con  l'aumentare  della  gravità  della  
colite,   variando   dal  20%   nella   forma   più   comune   di   semplice   diarrea   postantibiotica,  
senza  alcuna  infiammazione  visibile  alla  sigmoidoscopia,  ad  oltre  il  90%  nei  casi  di  colite  
pseudomembranosa  conclamata.  Per  contro,  gli  adulti  sani  presentano  una  percentuale  
di  portatori  di  C.  difficile  del  2-­‐3%  e  una  prevalenza  praticamente  nulla  di  tossina  del  C.  
difficile.  
Dopo  il  trattamento  non  deve  essere  eseguito  test  a  conferma  della  guarigione.  
 
Profilassi  e  Terapia  
 
Il  miglior  metodo  per  prevenire  la  colite  associata  con  le  terapie  antibiotiche  è  quello  di  
evitare   l'uso   indiscriminato   degli   antibiotici   e   di   ridurre   al   minimo   la   durata   del  
trattamento.   Poiché   sono   stati   segnalati,   sempre   più   frequentemente,   dei   casi   insorti  
contemporaneamente   in   ambiente   ospedaliero,   è   essenziale   seguire   delle   precauzioni  
per   l'isolamento   del   materiale   fecale   dei   pazienti   affetti,   con   particolare   attenzione   al  
routinario   e   meticoloso   lavaggio   delle   mani.   Nei   pazienti   con   una   precedente   infezione  
da  C.  difficile  si  deve  evitare  l'esposizione  allo  stesso  antibiotico,  sebbene  non  sia  stato  
provato   che   dall'uso   ripetuto   risulti   un   secondo   attacco.   I   tentativi   di   mantenere  
l'omeostasi   della   flora   fecale   durante   la   terapia   antibiotica   mediante   l'uso   di  
preparazioni  orali  con  lattobacilli  non  sono  stati  utili.    
Se   si   verifica   una   diarrea   significativa   durante   la   somministrazione   degli   antibiotici,  
questi   devono   essere   sospesi   immediatamente,   a   meno   che   il   loro   uso   non   sia  
assolutamente   essenziale.   Devono   essere   evitati   i   farmaci   antiperistaltici,   poiché  
possono  protrarre  la  malattia  prolungando  il  tempo  di  contatto  della  mucosa  colica  con  
l'agente  lesivo.  
Una   diarrea   non   complicata   indotta   dall'uso   degli   antibiotici,   senza   evidenza   di   una  
colite   franca   o   di   una   tossicità   sistemica,   solitamente   cessa   spontaneamente   in   10-­‐
12  giorni,   dopo   la   sospensione   dell'antibiotico   e   non   è   quindi   necessaria   alcuna   altra  
terapia  specifica.    

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Nella   maggior   parte   dei   casi   di   colite   franca   da   C.   Difficile   associata   all'uso   degli  
antibiotici,   il   metronidazolo   per   os   a   dosi   di   500   mg   tid   o   250  mg   qid   per   7-­‐10  giorni  
rappresenta  oggi  il  trattamento  di  prima  linea.  Il  metronidazolo  è  molto  meno  costoso  e,  
di  solito,  è  efficace  quanto  la  vancomicina  per  via  orale,  che  in  passato  rappresentava  la  
terapia  di  scelta.  La  vancomicina  per  via  orale  a  dosi  di  125  mg  qid  viene  riservata  per  i  
casi   più   gravi   o   resistenti.   Sebbene   non   siano   stati   riportati   casi   di   resistenza   alla  
vancomicina,  le  recidive  cliniche  si  possono  verificare  sino  al  20%  dei  pazienti  e  possono  
richiedere   un   nuovo   trattamento.   Comunque,   la   persistenza   asintomatica   della   tossina  
del   C.   difficile   nelle   feci,   anche   per   diversi   mesi   dopo   la   risoluzione   dei   sintomi,   non  
richiede   un'ulteriore   terapia.   Una   terapia   antibiotica   prolungata   combinata   con   la  
somministrazione   di   lattobacilli   o   con   l'istillazione   rettale   di   batterioidi   può   essere  
necessaria  in  alcuni  pazienti  che  hanno  avuto  delle  recidive  multiple.  
I   pazienti   affetti   da   una   malattia   intrattabile   o   fulminante,   possono   richiedere   il   ricovero  
in   ospedale   per   il   trattamento   di   supporto   con   la   somministrazione   endovenosa   di  
liquidi,   elettroliti   e   trasfusioni   di   sangue,   secondo   gli   stessi   principi   che   governano   il  
trattamento  della  colite  ulcerosa  idiopatica.    
 
INFEZIONI  INTESTINALI  DA  ESCHERICHIA  COLI  
 
L'Escherichia  Coli  è  un  bacillo  gram-­‐negativo,  aerobio,  asporigeno,  appartenente  alla  
famiglia  delle  Enterobacteriaceae;  rappresenta  uno  dei  principali  patogeni,  alla  base  di  
diversi  quadri  clinico-­‐patologici  quali  cistiti,  enterocoliti,  setticemie,  polmoniti,  
meningiti,  ulcere  cutanee  infette,  peritoniti,  colangiti,  congiuntiviti,  infezioni  ORL  ed  
ortopediche.  Il  batterio  in  questione  deve  il  nome  al  suo  scopritore,  Theodor  Escherich,  
un  batteriologo  e  pediatra  tedesco  naturalizzato  austriaco.    
Poiché  la  sua  temperatura  ottimale  di  sopravvivenza  è  di  37  °C,  l'Escherichia  coli  vive  
facilmente  nell'intestino  dell'uomo  e  degli  animali;  è  poco  resistente  a  disinfettanti  
chimici  e/o  fisici  e  viene  distrutto  con  la  pastorizzazione.    
Ne  esistono  centinaia  di  sierotipi  che  si  caratterizzano  per  le  diverse  combinazioni  degli  
antigeni  O  (somatico,  LPS  gruppo-­‐specifico),  K  (capsulare,  tipo-­‐specifico)  e  
H  (ciliare,  in  base  al  quale  si  riconoscono  tre  varianti:  A,  L,  B).  
Alcuni  ceppi  di  Escherichia  coli  sono  oggi  classificati  come  patogeni,  ovvero  dotati  di  
fattori  di  virulenza  e  patogenicità  e  sono  associati  a  ben  determinate  patologie,  sia  
intestinali  che  extraintestinali.  I  ceppi  di  Escherichia  coli  associati  a  patologie  enteriche  
sono  i  seguenti:    
 
• Escherichia  coli  enterotossigeno  (ETEC)  
• Escherichia  coli  enteroinvasivo  (EIEC)  
• Escherichia  coli  enteropatogeno  (EPEC)  
• Escherichia  coli  enteroaderente  (EAEC)  
• Escherichia  coli  produttore  di  verocitotossine  (VTEC)  o  anche  shigatossine  (STEC).  
Un  importante  sottogruppo  degli  Escherichia  coli  produttori  di  verotossine  sono  gli  
Escherichia  coli  enteroemorragici  (EHEC).    
 
I  vari  ceppi  di  Escherichia  coli  che  sono  alla  base  di  forme  enteriche  (principalmente  
sindromi  diarroiche)  possono  sviluppare  il  proprio  potere  patogeno  seguendo  strade  
diverse:  possono  farlo  producendo  enterotossine  e/o  citotossine,  invadendo  la  mucosa  
intestinale  oppure,  dopo  aver  aderito  agli  enterociti,  inviando,  attraverso  la  membrana,  
dei  segnali  biochimici  che  sono  in  grado  di  sovvertire  l'organizzazione  citoscheletrica.    
 
 
 
 
 

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Eziopatogenesi  e  Clinica  
Gli  ETEC  (Enterotoxigenic  Escherichia  coli)  sono  provvisti  di  appendici  proteiche,  dette  
adesine  fimbriali,  che  permettono  loro  l'adesione  all'epitelio  dell'intestino  tenue.  Questo  
ceppo  di  Escherichia  coli  è  in  grado  di  produrre  varie  tipologie  di  enterotossine,  tra  cui  
endotossine  (Endotossine  O6  O8  O25  O111  O119  O125-­‐1287  O142)  ed  esotossine:  
alcuni  ceppi  producono  tossine  termolabili  (coleriformi,  attivanti  il  cAMP),  altri  
producono  tossine  termostabili,  mentre  altri  ceppi  le  producono  entrambe.    
I   processi   infettivi   provocati   dagli   Escherichia   coli   enterotossigeni   sono   endemici   nei  
Paesi   in   via   di   sviluppo   e   colpiscono   solitamente   i   bambini   al   momento   dello  
svezzamento   nonché   i   viaggiatori   che   provengono   dai   Paesi   maggiormente   sviluppati   La  
principale  fonte  di  contagio  è  rappresentata  da  acque  contaminate  con  deiezioni  umane  
e/o   animali.   Gli   ETEC   rappresentano   la   principale   causa   della   cosiddetta   diarrea   del  
viaggiatore   che,   da   un   punto   di   vista   clinico,   si   presenta   in   genere   con   nausea,   vomito,  
borborigmi,  dolori  addominali  crampiformi  e  diarrea,  sintomi  che  iniziano  in  genere  da  
12  a   72  ore   dopo   l'ingestione   dei   cibi   o   dell'acqua   contaminati;   alcune   persone  
presentano   febbre   e   mialgie.   La   gravità   è   variabile.   La   maggior   parte   dei   casi   è   lieve   e  
autolimitantesi,   anche   se   si   può   verificare   una   disidratazione,   specialmente   nei   climi  
temperati.

Gli   EIEC   (Enteroinvasive   Escherichia   coli)   invadono   le   cellule   della   mucosa   del   colon  
sfruttando   un   meccanismo   noto   come   endocitosi;   sono   causa   di   danno   tissutale,  
infiammazione   e   necrosi;   generalmente   l'infezione   da   EIEC   è   caratterizzata   dal  
manifestarsi  di  intensi  dolori  addominali  e  diarrea  acquosa  con  sangue,  muco  e  leucociti,  
dopo  un  periodo  di  incubazione  variabile  da  2  a  5  giorni.  La  febbre  è  assente  o  di  grado  
moderato.  

Gli  EPEC  (Enteropathogenic  Escherichia  coli),  ceppi  non  invasivi  e  non  produttori  di  
enterotossine,  aderiscono  all'epitelio  dell'intestino  tenue  provocando  la  distruzione  dei  
microvilli  intestinali  causando,  dopo  un  periodo  di  1-­‐4  giorni,  diarrea  (in  particolar  

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modo  nei  lattanti  e  nei  bambini  !  diarrea  endemica  infantile),  vomito  e  febbre  non  
particolarmente  elevata;  insieme  agli  ETEC  sono  l'agente  causale  di  diarrea  più  
frequente  a  livello  mondiale.  Gli  EPEC  sono  stati  i  primi  ceppi  del  batterio  a  essere  stati  
identificati  come  patogeni  intestinali.  La  loro  trasmissione  avviene  generalmente  
attraverso  la  via  oro-­‐fecale.    
 
Gli  EAEC  (Enteroaggregative  Escherichia  coli)  aderiscono  al  piccolo  e  largo  intestino  
secernendo  enterotossine  e  citotossine.  Rappresentano  la  maggior  causa  di  diarrea  
persistente  (per  più  di  14  giorni)  infantile,  nei  paesi  in  via  di  sviluppo,  con  letalità  
piuttosto  elevata;ad  oggi  sono,  però,  stati  descritti  numerosi  episodi  di  tossinfezione  
alimentare,  dovuti  a  questo  tipo  di  microrganismi,  anche  nei  paesi  industrializzati.  
L'ultimo  gruppo  (gli  EHEC,  Enterohemorragic  Escherichia  coli,  sottogruppo  dei  VTEC)  è  
quello  che  negli  ultimi  anni  ha  assunto  maggiore  importanza  come  causa  di  colite  
emorragica  e  di  sindrome  emolitico-­‐uremica  (la  prima  rilevazione  è  del  1982  in  circa  50  
soggetti  che  avevano  mangiato  hamburger  contaminati).    
I  ceppi  di  E.  Coli  enteroemorragico  sono  i  principali  responsabili  di  malattia  nei  paesi  
industrializzati.  Si  calcola  che  questi  batteri  causino  circa  73.000  casi  d'infezione  e  quasi  
600  morti  ogni  anno  negli  USA.  Sono  circa  50  i  sierotipi  che  causano  malattia;  il  
sierogruppo  che,  tuttavia,  è  il  principalmente  responsabile  dei  caratteristici  quadri  
clinici  è  lo  O157:H7.  L'ingestione  di  meno  di  100  bacilli  può  causare  la  malattia;  questa  è  
stata  associata  al  consumo  di  carne  di  manzo  non  ben  cotta,  di  latte  non  pastorizzato,  di  
succhi  di  frutta  contaminati  (ad  esempio  da  feci  bovine)  e  di  verdura  cruda.  
L'hamburger  è  particolarmente  a  rischio  perché  il  batterio,  penetrato  in  profondità  a  
causa  della  carne  macinata,  resiste  alla  debole  temperatura  di  cottura.  
La  malattia  si  manifesta  a  carico  dell'intestino  crasso  dopo  un  periodo  d’incubazione  di  
3-­‐4  giorni  durante  i  quali  iniziano  progressivamente  a  comparire  una  serie  di  attacchi  di  
diarrea  acuta,  inizialmente  in  assenza  di  sangue  ma  che,  intorno  al  terzo  giorno  
accompagnata  da  forti  dolori  addominali,  diviene  in  genere  sanguinolenta.  Possono  
presentarsi  febbre,  nausea  e  vomito.  La  guarigione  avviene  in  genere  in  5-­‐10  giorni.  
I  ceppi  EHEC  sono  in  grado  di  secernere  la  tossina  Stx-­‐1  (identica  alla  tossina  di  Shigella)  
insieme  alla  tossina  Stx-­‐2  (60%  di  analogia  alla  tossina  di  Shigella).  Entrambe  le  tossine  
sono  codificate  da  fagi  lisogeni  e  hanno  una  subunità  A  e  cinque  subunità  B,  in  grado  di  
legarsi  al  globotriaosilceramide  o  Gb3.  Il  legame  con  questo  recettore  promuove  
l'internalizzazione  della  subunità  A  nell'enterocita;  questa  è  in  grado  di  legarsi  al  
frammento  di  RNA  ribosomiale  28s,  bloccando  la  sintesi  proteica.  La  distruzione  degli  
enterociti,  accompagnata  da  una  diminuzione  della  capacità  di  assorbimento,  comporta  
la  presenza  di  una  diarrea  molto  liquida  e  sanguinolenta.  La  produzione  di  Stx-­‐2  si  
associa  spesso  alla  sindrome  uremico-­‐emolitica  (HUS),  caratterizzata  da:  
• Insufficienza  renale  acuta  
• Trombocitopenia    
• Anemia  emolitica  
• Microangiopatia  
 
Il  trattamento  
Molte  infezioni  da  Escherichia  coli  (ma  anche  altre  di  tipo  alimentare  come,  per  esempio,  
quelle  da  Campylobacter  e  Salmonella)  si  potrebbero  facilmente  prevenire  con  
una  maggiore  igiene  e  soprattutto  con  la  conoscenza  dei  cibi  a  rischio.  Il  fatto  che  tutto  
spesso  si  riduca  a  qualche  giorno  di  forte  diarrea,  non  deve  far  passare  in  secondo  piano  
che  l'esito  della  tossinfezione  può  essere  mortale  in  una  certa  percentuale  di  casi  (per  
fortuna  bassa,  ma  non  trascurabile).  
Poiché   gli   antibiotici   sembrano   addirittura   peggiorare   la   situazione,   le   cure   sono  
sintomatiche  (reidratazione)  e  volte  a  curare  o  prevenire  le  complicanze.  
Per  quanto  riguarda  la  cosiddetta  diarrea  del  viaggiatore:  

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3)  GASTROENTERITI  CRONICHE    

AMEBIASI  

Condizione  infettiva  del  colon,  promossa  dall’instaurazione  di  un  rapporto  infettivo  con  
Entamoeba   histolytica,   che   decorre   spesso   in   forma   asintomatica   ma   che   può   anche  
produrre   manifestazioni   cliniche   che   vanno   dalla   diarrea   moderata   alla   dissenteria  
grave.  

Eziologia  e  patogenesi  

L'amebiasi   è   un'infezione   protozoaria   del   colon.   Esistono   due  forme   di   E.   histolytica:   il  

trofozoita   e   la   forma   cistica.   Il   trofozoita   è   uno   stadio   mobile   che   si   nutre   di   batteri   e  
tessuti,  si  riproduce,  colonizza  il  lume  e  la  mucosa  del  colon  e  a  volte  invade  i  tessuti  e  gli  
organi.   Alcuni   trofozoiti   nel   lume   intestinale   diventano   cisti   che   sono   eliminate   con   le  
feci.   I   trofozoiti   sono   predominanti   nelle   feci   liquide   (a   prescindere   dalla   causa   della  
diarrea)   ma   muoiono   rapidamente   in   ambiente   esterno.   Le   cisti,   invece,   predominano  
nelle   feci   formate   e   sono   particolarmente   resistenti   nell'ambiente   esterno;   esse   possono  
diffondersi  sia  direttamente  da  persona  a  persona  che  indirettamente  attraverso  cibi  o  
acqua;   è   inoltre   possibile   la   trasmissione   per   via   sessuale,   specialmente   nei   maschi  
omosessuali.    
Le   due   specie   di   Entamoeba   sono   morfologicamente   indistinguibili:   l'E.   histolytica   è  
patogena  mentre  l'E.  dispar  colonizza  il  colon  senza  causare  danni.  Le  amebe  aderiscono  
e   uccidono   le   cellule   epiteliali   del   colon   e   causano   diarrea   ematica   e   presenza   di   muco  
nelle   feci.   Le   amebe   producono   anche   delle   proteasi   che   degradano   la   matrice  
extracellulare   e   permettono   l'invasione   nella   parete   intestinale   e   oltre.   Le   amebe  
possono  diffondersi  attraverso  la  circolazione  portale  e  causare  ascessi  epatici  necrotici.  
L'infezione   si   può   diffondere   ulteriormente   per   estensione   diretta   dal   fegato   o  
attraverso  il  flusso  ematico  ai  polmoni,  al  cervello  e  ad  altri  organi.  
 
Clinica  
 
Nella   maggior   parte   dei   casi   soggetti   immunocompetenti   contraenti   l’infezione   risultano  

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essere   pressoché   asintomatici   (stato   di   portatore   asintomatico),   potendo   tuttavia  
rappresentare   una   possibile   sorgente   di   infezione   per   altri   individui   attraverso  
l’emessione  cronica  di    cisti  con  le  feci.    
I  sintomi  più  comuni,  se  manifesti,  includono  diarrea  intermittente  e  costipazione  (le  feci  
possono   contenere   muco   e   sangue),   flatulenza   e   dolori   addominali   crampi   formi;   è  
possibile  il  riscontro  di  dolorabilità  in  sede  epatica  e  a  livello  del  colon  ascendente.  
La   dissenteria   amebica,   frequente   ai   tropici   ma   rara   nei   climi   temperati,   è  
caratterizzata   da   episodi   di   feci   (semi)liquide,   contenenti   spesso   sangue,   muco   e  
trofozoiti   vivi.   I   segni   addominali   variano   da   modica   tensione   a   dolore   addominale  
franco   con   febbre   elevata   e   sintomi   tossici   sistemici.   Un'epatomegalia   dolorosa  
accompagna   spesso   la   colite   amebica.   Tra   un   episodio   e   l'altro   i   sintomi   diminuiscono,  
con   soli   crampi   ricorrenti   e   feci   liquide   o   poco   consistenti,   anche   se   permangono  
l'anemia   e   lo   stato   di   emaciazione.   Possono   verificarsi   i   sintomi   di   un'appendicite  
subacuta.  L'intervento  chirurgico,  in  questi  casi,  può  provocare  una  peritonite.  
L'infezione   cronica   mima   comunemente   una   malattia   infiammatoria   intestinale   e   si  
presenta   come   diarrea   intermittente   non   dissenterica   con   dolore   addominale,   muco,  
flatulenza   e   perdita   di   peso.   L'infezione   cronica   può   anche   presentarsi   come   massa  
palpabile  morbida  o  come  lesione  anulare  nel  ceco  e  nel  colon  ascendente  che  ricorda  un  
carcinoma  (l'ameboma).  
La   malattia   metastatica   origina   nel   colon   e   può   coinvolgere   ogni   organo   anche   se   la  
manifestazione  più  comune  è  l'ascesso  epatico,  di  solito  singolo  e  nel  lobo  destro.  Esso  
può   presentarsi   in   pazienti   senza   precedenti   sintomi,   è   più   comune   negli   uomini   che  
nelle   donne   (rapporto   da   7:1   a   9:1)   e   può   svilupparsi   in   modo   subdolo.   I   sintomi  
comprendono   dolore   o   malessere   nella   zona   epatica,   aggravati   dal   movimento   e   talvolta  
riferito  alla  spalla  destra,  febbre  intermittente,  sudori,  brividi,  nausea,  vomito,  debolezza  
e  perdita  di  peso.  L'ittero  è  raro  e,  se  presente,  di  lieve  entità.  L'ascesso  può  perforarsi  
nello  spazio  subfrenico,  nella  cavità  pleurica  destra,  nel  polmone  destro  e  in  altri  organi  
adiacenti.  Occasionalmente  sono  state  osservate,  specialmente  attorno  al  perineo  e  alle  
natiche,   lesioni   cutanee   causate   da   impianto   diretto   di   trofozoiti,   in   particolare   nelle  
ferite  traumatiche  e  operatorie.  
 
Diagnosi  
 
L'amebiasi   non   dissenterica   è   spesso   confusa   con   la   sindrome   del   colon   irritabile,   con  
l'enterite   regionale   o   con   la   diverticolite.   La   dissenteria   amebica   può   essere   invece  
confusa  con  la  shighellosi,  la  salmonellosi,  la  schistosomiasi  o  la  colite  ulcerosa.  Le  feci  
nella  dissenteria  amebica  sono  più  consistenti  e  meno  frequenti,  meno  acquose  o  meno  
purulente   che   nella   dissenteria   batterica.   Esse   contengono   caratteristicamente   muco  
tenace   e   macchie   di   sangue   fresco   o   alterato.   Al   contrario   delle   feci   nella   shighellosi,  
nella   salmonellosi   e   nella   colite   ulcerosa,   le   feci   amebiche   non   contengono   una   grande  
quantità  di  leucociti.  
L'amebiasi   epatica   e   l'ascesso   amebico   vanno   distinti   dalle   altre   infezioni   epatiche  
ovvero  dagli  ascessi  batterici  e  da  cisti  di  echinococco  infettate.  
L'amebiasi  intestinale,  viene  confermata  dal  rinvenimento  dell'E.  histolytica  nelle  feci  o  
nei   tessuti.   La   diagnosi   può   richiedere   l'esame   di   3-­‐6  campioni   fecali   e   metodi   di  
concentrazione.   Gli   antibiotici,   gli   antiacidi,   gli   agenti   antidiarroici,   clisteri   e   mezzi   di  
contrasto  radiologico  intestinale  possono  interferire  con  la  raccolta  del  parassita  e  non  
devono   essere   somministrati   fino   a   che   le   feci   non   siano   state   esaminate.   L'E.   histolytica  
deve  essere  distinta  dalle  amebe  non  patogene  e  dall'E.  coli.  
Nei   pazienti   sintomatici,   la   proctoscopia   dimostra   spesso   lesioni   mucose   a   fiasco,   che  
vanno   aspirate   e   nel   materiale   andranno   ricercati   i   trofozoiti.   Campioni   bioptici  
anch'essi  delle  lesioni  rettosigmoidee  possono  contenere  trofozoiti.  
L'amebiasi   extraintestinale   è   più   difficile   da   diagnosticare.   L'esame   delle   feci   è  
solitamente   negativo   e   l'identificazione   di   trofozoiti   nel   pus   è   rara.   Un   tentativo  

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terapeutico   con   amebicidi   può   essere   il   mezzo   diagnostico   più   utile   per   un   ascesso  
amebico  epatico.  
I  test  sierologici  sono  positivi  in  quasi  tutti  i  pazienti  con  ascesso  amebico  epatico  e  in  
oltre  80%  dei  soggetti  con  dissenteria  amebica.  I  test  sono  positivi  solo  in  circa  il  10%  
dei  portatori  asintomatici.  Il  test  di  emoagglutinazione  indiretta  e  i  test  ELISA    sembrano  
essere  quelli  più  sensibili.  I  titoli  anticorpali  possono  persistere  per  mesi  o  anni.  
In   presenza   di   un   ascesso   epatico,   la   radiografia   diretta   del   torace   (e   successivamente  
dell’addome)   mostra   un'elevazione   e   una   fissazione   oppure   una   diminuita   escursione  
del   diaframma   destro.   Una   scintigrafia   epatica   con   radioisotopi   o   una   TC   possono  
mostrare   le   dimensioni   dell'ascesso   mentre   un   esame   con   ultrasuoni   (ecografia   !  
esame   di   primo   livello)   può   rivelare   se   esso   è   ripieno   di   liquido   o   meno   oltre   alla   fase  
patologica   della   lesione   (fase   della   necrosi   !   fase   della   colliquazione   !   fase  
cicatriziale).   Il   livello   della   fosfatasi   alcalina   può   essere   aumentato.   L'agoaspirato   è   di  
solito   riservato   alle   lesioni   superiori   ai  10  cm,   ai   casi   in   cui   si   sospetti   una   rottura  
imminente   o   ai   casi   con   scarsa   risposta   dopo   5  giorni   di   terapia   antibiotica.   Gli   ascessi  
contengono   materiale   denso   semifluido   che   va   dal   color   giallo   al   marrone   cioccolato.  
Un'agobiopsia  può  prelevare  tessuto  necrotico,  ma  amebe  mobili  sono  difficili  da  trovare  
nel  materiale  ascessuale,  mentre  le  cisti  sono  del  tutto  assenti.  
 
Prevenzione  e  Terapia  
 
Deve   essere   prevenuta   la   contaminazione   di   cibo   e   acqua   con   feci   umane;   ciò   costituisce  
un   problema   complicato   dall'alta   incidenza   di   portatori   asintomatici.   I   livelli   di   cloro  
sufficienti  a  uccidere  i  batteri  non  sono  efficaci  sulle  cisti  da  E.  histolytica,  ma  bollendo  o  
trattando  l'acqua  con  compresse  di  idroperiodio  tetraciclina  (1-­‐2  compresse  per  quarto  
di  litro  o  per  litro)  si  uccidono  le  cisti.  
La  terapia  generale  allevia  i  sintomi  e  corregge  le  perdite  idro-­‐elettrolitiche  ed  ematiche.  
Se   i   sintomi   dell'appendicite   sono   ritenuti   essere   di   origine   amebica,   la   chirurgia   può  
essere  differita  di  48-­‐72  ore  per  osservare  gli  effetti  della  chemioterapia.  
Le   persone   asintomatiche   che   eliminano   cisti,   in   caso   di   infezione   da   E.   histolytica  
(non   per   E.   dispar),   devono   essere   trattate   per   prevenirne   la   diffusione   con   amebicidi  
luminali  quali  la  paromomicina  o  l’Humantin  alle  dosi  di  500  mg  qid  per  7  giorni.  
Per   i   pazienti   con   sintomi   gastrointestinali   moderati   (forme   acute   invasive   e   non  
invasive)   un   ciclo   di   amebicida   luminale   (come   sopra)   può   dover   essere   seguito   da   un  
secondo  farmaco,  un  amebicida  tissutale  come  il  metronidazolo  (750  mg  tid  per  10-­‐14  
giorni)  o  il  tinidazolo  (2  g  al  giorno  per  3  giorni,  5  giorni  in  caso  di  forme  invasive).  
Per   l'amebiasi   extraintestinale,   il   metronidazolo   è   il   farmaco   di   scelta   e   viene  
somministrato   come   sopra   indicato.   Se   gli   esami   radiologici   evidenziano   uno   pseudo-­‐
ascesso   sottocapsulare   o   superiore   agli   8-­‐10   cm   è   necessario   procedere   al   suo  
svuotamento   ecoguidato   seguito   da   immissione   in   loco   di   5-­‐nitroimidazolico   in  
soluzione  (Deflamon).  
   
GIARDIASI  
 
Condizione   infettiva   dell’intestino   tenue   promossa   dall’instaurazione   di   un   rapporto  
infettivo   con   protozoo   flagellato,   la   Giardia   Lamblia,   che   decorre   spesso   in   forma  
asintomatica   ma   che   può   anche   produrre   manifestazioni   cliniche   che   vanno   dalla  
flatulenza  intermittente  al  malassorbimento  cronico.  

Eziologia  e  patogenesi  
 
I   trofozoiti   di   Giardia   si   attaccano   solitamente   in   modo   piuttosto   deciso   alla   mucosa  
duodenale   e   prossimale   del   digiuno,   moltiplicandosi   quindi   per   fissione   binaria.   Gli  
organismi  rilasciati  si  trasformano  rapidamente  in  cisti  resistenti  nell'ambiente  che  sono  

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eliminate   con   le   feci   e   diffuse   per   via   oro-­‐fecale.   La   trasmissione   tramite   l'acqua   è   la  
fonte   maggiore   di   giardiasi   ma   può   anche   verificarsi   per   contatto   diretto   interpersonale,  
specialmente  in  istituti  psichiatrici,  in  centri  diurni  o  tra  partner  sessuali.  Oltre  all'uomo,  
possono  fungere  da  serbatoi  anche  gli  animali  selvatici.    
L'infezione   si   verifica   su   scala   mondiale,   specialmente   tra   i   bambini   e   dove   i   livelli   di  
igiene   sono   scarse.   La   giardiasi   rappresenta   oggi   in   Italia   o   più   in   generale   in   Europa,    
una   delle   più   comuni   infezioni   intestinali;   i   tassi   di   infestazione   sono   particolarmente  
alti  tra  i  visitatori  di  numerosi  paesi,  tra  i  maschi  omosessuali  promiscui  e  nei  pazienti  
affetti   da   sindrome   di   dumping,   pancreatite   cronica   o   ipogammaglobulinemia.   Altri  
fattori  di  rischio  sono  ipo/malnutrizione,  l’Ipo/acloridria  e  i  deficit  immunitari.  
 
Clinica  
 
La  maggior  parte  dei  casi  è  asintomatica,  soprattutto  se  si  tratta  di  soggetti  adulti;  è  bene  
ricordare   tuttavia   che   queste   persone   possono   eliminare   in   modo   più   o   meno  
consistente   cisti   infettive   di   Giardia,   necessitando   quindi   di   trattamento.   Sintomi   e   segni  
di   giardiasi   acuta,   che   generalmente   appaiono   da   1   a   3  settimane   dopo   la   contrazione  
dell'infezione,   sono   di   solito   moderati   e   includono   diarrea   acquosa   maleodorante,  
crampi   addominali   e   distensione,   flatulenza   ed   eruttazione,   nausea   intermittente   e  
dolore   epigastrico.   Possono  essere  presenti  febbre   (bassa),  brividi,  malessere  e  cefalea  e  
talvolta   un   quadro   di   allergopatia   cutanea   più   o   meno   estesa.   Il   malassorbimento   dei  
grassi   e   degli   zuccheri   può   portare   ad  una  significativa  perdita  di  peso  nei  casi  più  gravi.  
Sangue  e  muco  non  sono  di  solito  presenti  nelle  feci.  
La  fase  cronica  può  seguire  o  verificarsi  senza  una  malattia  acuta;  predomina,  in  questo  
caso,   un   quadro   caratterizzato   da   emissione   di   feci   poco   formate   e   maleodoranti,  
distensione   addominale   e   flatulenza   maleodorante.   La   giardiasi   cronica   è  
occasionalmente   causa   di   mancata   crescita   nei   bambini,   con   alterazioni   più   o   meno  
consistenti  della  curva  staturo-­‐posturale.  
 
Diagnosi  
 
La   diagnosi   è   resa   possibile   dall'evidenziazione   nelle   feci   dei   caratteristici   trofozoiti   o  
delle   cisti.   Questi   sono   facilmente   rinvenuti   nelle   infezioni   acute,   ma   l'eliminazione   del  
parassita   è   intermittente   e   a   bassi   livelli   nella   infezione   cronica.   La   diagnosi   può  
richiedere   perciò   ripetuti   esami   delle   feci   (in   genere   5   campioni)   o   l'esame   del  
contenuto   dell'intestino   superiore   ottenuto   con   una   striscia   di   nylon   o   per   aspirazione  
endoscopica.  Per  l'evidenziazione  dei  parassiti  o  dei  loro  antigeni  sono  disponibili  test  di  
immunofluorescenza  ed  ELISA.  Sonde  specifiche  di  DNA  sono  in  fase  di  studio.  
 
Profilassi  e  Terapia  
 
La   scrupolosa   igiene   personale   può   prevenire   la   trasmissione   interpersonale.   Il  
trattamento  dei  portatori  sani  riduce  la  diffusione  dell'infezione,  ma  se  il  trattamento  dei  
bambini  asintomatici  infetti  negli  asili  nido  sia  conveniente  rimane  poco  chiaro.  L'acqua  
può   essere   decontaminata   mediante   ebollizione   o   riscaldandola   ad   almeno   70°C   per  
10  min.   Le   cisti   di   Giardia   resistono   ai   livelli   ordinari   di   clorazione   dell'acqua   per   essere  
efficace   la   disinfezione   basata   su   iodio   deve   essere   effettuata   per   almeno   8  h.   Alcuni  
dispositivi  di  filtrazione  possono  rimuovere  le  cisti  di  Giardia  dall'acqua  contaminata.  
Il   metronidazolo   orale   (250  mg   tid   per   5  giorni   negli   adulti;   15  mg/kg/die   in   tre   dosi  
frazionate   per   5  giorni   nei   bambini)   è   efficace   e   rappresenta   l’approccio   terapeutico   di  
primo   livello.   Gli   effetti   collaterali   includono   nausea,   cefalea   e,   meno   comunemente,  
urine   scure,   parestesia   e   vertigini.   Farmaci   di   seconda   scelta   sono   la   Paromomicina  
(Humantin,  500  mg  qid  per  7-­‐10  giorni),  l’Albendazolo  (400  mg/die  per  5-­‐7  giorni)  e  la  
Nitazoxanide  (500  mg  bid  per  3  giorni).  

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I   familiari   o   i   partner   sessuali   del   paziente   vanno   esaminati   e   curati   se   colpiti   dalla  
giardiasi.   La   terapia   durante   la   gravidanza   deve   essere   evitata;   se   possibile,   il  
metronidazolo  non  deve  essere  somministrato  a  donne  in  gravidanza.  Se  la  terapia  non  
può   essere   ritardata   a   causa   di   sintomi   gravi,   può   essere   usato   un   aminoglicoside   non  
assorbibile  come  la  paromomicina  (25-­‐35  mg/kg/  die  per  via  orale  in  3  dosi  frazionate  
per  7  giorni).  
 
CRIPTOSPORIDIOSI  
 
Condizione   infettiva   dell’intestino   tenue   promossa   dall’instaurazione   di   un   rapporto  
infettivo   con   protozoi   coccidiani,   i   Criptosporidi,   che   decorre   talvolta   in   forma  
asintomatica  ma  che  più  spesso  produce  manifestazioni  cliniche  riferibili  ad  un  quadro  
di  enterite  diarroica  acuta.  

Eziologia  e  patogenesi  
 
I  criptosporidi  sono  protozoi  coccidiani  che  si  replicano  intracellularmente  nel  margine  
ciliato   del   piccolo   intestino.   Le   oocisti   infettanti   vengono   liberate   nel   lume   e   si   ritrovano  
nelle  feci.  Dopo  l'ingestione  da  parte  di  un  altro  vertebrato,  l'oocisti  libera  gli  sporozoiti  
che   si   trasformano   in   trofozoiti,   quindi   si   replicano   e   producono   oocisti   dopo   circa  
12  giorni.   Le   due   specie   più   spesso   coinvolte   nell’infezione   umana   sono   la   C.   hominis   e   il  
C.   parvum.   Quest   ultimo   è   il   responsabile   della   maggior   parte   dei   casi   di   malattia   in  
Europa.  Le  infezioni  derivano  da  diffusione  zoonotica,  da  contatto  interpersonale  diretto  
o   sono   trasmesse   con   l'acqua   e   vetali   crudi   inquinati.   La   malattia   si   verifica   in   tutto   il  
mondo,  ma  soprattutto  in  zone  tropicali  e  sub-­‐tropicali;  sono  ad  alto  rischio  i  bambini,  
chi   viaggia   all'estero,   i   pazienti   immunocompromessi   e   il   personale   sanitario   che   assiste  
i  soggetti  affetti  da  criptosporidiosi.  La  criptosporidiosi  è  responsabile  di  più  del  5%  di  
tutte  le  gastroenteriti  sia  nei  paesi  industrializzi  che  in  quelli  in  via  di  sviluppo.    
 
Clinica  
 
Il  periodo  di  incubazione  è  di  circa  una  settimana  e  la  malattia  clinica  si  verifica  in  più  
dell'80%   delle   persone   infette.   L'esordio   è   acuto,   con   profusa   diarrea   acquosa   (mai  
ematica),   crampi   addominali   e,   meno   comunemente,   nausea,   anoressia,   febbre   e  
malessere.   I   sintomi   generalmente   persistono   per   1-­‐2  settimane,   raramente   un   mese   e  
quindi   diminuiscono.   L'eliminazione   fecale   delle   oocisti   può   continuare   per   diverse  
settimane   dalla   fine   dei   sintomi   clinici.   L'eliminazione   asintomatica   delle   oocisti   è  
comune  presso  i  bambini  più  grandi  nei  paesi  in  via  di  sviluppo.  
Nell'ospite   immunocompromesso,   sebbene   l'esordio   della   malattia   possa   essere   più  
graduale,  la  diarrea  e  gli  altri  segni  e  sintomi  sono  spesso  ben  più  gravi,  con  il  possibile  
sviluppo   di   un   enterite   iperacuta   “colera-­‐like”   e/o   di   una   forma   di   enterite   diarroica  
cronica.   Se   non   si   può   rimediare   al   difetto   immunitario   di   base,   l'infezione   non   verrà  
eliminata.   Perciò,   la   diarrea   profusa   intrattabile   può   proseguire   persistentemente   o   in  
maniera  intermittente  a  vita,  con  perdite  di  fluidi  superiori  a  5-­‐10  l/die.  
Altre   possibili   complicanze   sono   lo   sviluppo   di   un   quadro   di   colangite   sclerosante,  
colecistite  acalcolosa,  pancreatite,  tracheobronchite  e  polmonite.  
 
Diagnosi  
 
L'identificazione   delle   oocisti   acido-­‐resistenti   nelle   feci   conferma   la   diagnosi;   i   metodi  
convenzionali   di   esame   delle   feci   non   sono   attendibili   e   richiedono,   soprattutto   se  
eseguiti  nei  pazienti  immunodepressi,  almeno  5  campioni.  L'utilizzo  delle  procedure  di  
sedimentazione   con   formalina-­‐etil   acetato   o   di   concentrazione   delle   feci   con   la  
flottazione   zuccherina   aumenta   le   probabilità   di   effettuare   la   diagnosi.   Le   oocisti   di  

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Cryptosporidium  possono  essere  identificate  mediante  microscopia  a  contrasto  di  fase  o  
colorando  con  il  reagente  Kinyoun  modificato  acido-­‐resistente.  L'Anticorpo  monoclonale  
marcato   con   fluoresceina   e   i   kit   ELISA   sono   ottimi   per   l'individuazione   di   oocisti.   La  
biopsia  intestinale  rappresenta  l'ultima  risorsa.  
 
Profilassi  e  terapia  
 
Le   feci   dei   pazienti   con   criptosporidiosi   sono   altamente   contagiose.   La   bollitura  
dell'acqua  è  il  metodo  di  decontaminazione  più  facilmente  disponibile.  
Nelle   persone   immunocompetenti,   la   criptosporidiosi   è   autolimitantesi   e   richiede   solo  
terapia   di   supporto   (reidratante,   sali   minerali).   Nei   bambini   può   rivelarsi   utile   la  
somministrazione   di   nitazoxaminide.   In   pazienti   con   AIDS,   i   sintomi   della  
criptosporidiosi   sono   spesso   contenuti   o   eliminati   con   un’adeguato   schemia   di   terapia  
antiretrovirale   (HAART).   In   generale,   per   quanto   riguarda   i   pazienti  
immunocompromessi,   giocano   un   ruolo   essenziale   misure   di   supporto   quali   la  
reidratazione  orale  (casi  di  enterite  medio-­‐moderate)  e  parenterale  (casi  di  interite  più  
grave)  e  la  nutrizione  parenterale.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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Data: 26/03/19
Materia: Specialità mediche
Professore: Zammarchi
File audio di personale
riferimento:
Durata file audio:
Coppia: Zannaro - Somigli

Cause effettive di diarrea

Innanzitutto c’è da dire che delle principali cause di morte al mondo (nel 2016, 56 milioni di morti),
le diarree sono responsabili di una buona quantità dei decessi (circa 2 milioni).

C’è una differenza tra i paesi a basso reddito e quelli ad alto reddito, per cui i morti a causa di
diarrea sono quasi tutti concentrati nei paesi a basso reddito, dove la diarrea causa mortalità
soprattutto nei bambini, per disidratazione e varie complicanze. Mentre nei paesi ad alto reddito
non abbiamo nessuna patologia infettiva fra le prime dieci cause di morte, se non le infezioni del
basso tratto respiratorio (polmoniti). Le polmoniti complicano comunque solitamente altre
patologie di base (demenza, disfagia, alzheimer..) e sono quindi l’evento terminale di patologie
croniche.

La diarrea in gastroenterologia si definisce come presenza nell’ evacuazione di feci liquide; esiste
anche una definizione in base al peso delle feci però molto difficilmente applicabile in pratica
clinica, infatti comporterebbe più di 200 grammi di evacuazione di feci al giorno e una frequenza
maggiore di tre volte al giorno. Oltre alla diarrea possono esserci delle caratteristiche
sintomatologiche combinate quali l’impellenza, l’urgenza evacuativa, il dolore/fastidio anale
chiamato tenesmo anale, che indica una diarrea di tipo infiammatorio, per esempio dovuta a
batteri che invadono la mucosa tipo la Shigella o salmonelle, ma anche ad alcuni protozoi per
esempio l’ameba che dà una proctocolite… può essere associata ad incontinenza.

Dal punto di vista della durata dei sintomi le diarree si dividono in:

- Acute (2 settimane)

- Persistenti (tra le 2 e le 4 settimane)

- Croniche (più di 4 settimane)

Nelle diarree acute la maggior parte delle cause sono infettive, soprattutto da virus e batteri (che
rappresentano almeno il 70% delle cause di diarrea acuta). Via via che si va verso la cronicità della
diarrea, la probabilità che alla base di questa ci sia una causa infettiva si fa sempre più bassa.

Quali sono le cause infettive che possono dare diarree croniche? Soprattutto infezioni da protozoi
ed elminti. Per esempio la giardiasi e la amebiasi intestinale, sono due infezioni da protozoi
piuttosto frequenti. La giardiasi può dare delle complicanze molto gravi soprattutto gli ascessi a

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livello epatico. Fra gli elminti abbiamo le infezioni da strongyloides stercoralis (un elminta che si
trasmette tramite la cute dei piedi o delle mani entrando in contatto con terreni contaminati da
feci umane che può dare una diarrea cronica, associata spesso a prurito ed eosinofilia, e che può
riattivarsi in caso di immunodepressione dando luogo ad infezioni anche particolarmente gravi.
Un'altra elmintiasi piuttosto frequente è la schistosomiasi (frequente in determinate aree
soprattutto africa, fascia tropicale, ma anche alcune zone del Medio Oriente, alcune zone del sud
est asiatico ed alcune parti del Sudamerica in particolare la costa atlantica del Brasile ed alcune
isole dei Caraibi). Lo schistosoma può dare una diarrea cronica con colite con possibile espulsione
di sangue, quindi una diarrea di tipo infiammatorio.

Una classificazione piuttosto importante dal punto di vista clinico è quella tra una diarrea
solamente acquosa, priva di sangue e muco, che non ha quindi le caratteristiche infiammatorie e
per la quale nella maggior parte dei casi non c’è bisogno di dare una terapia antibiotica e la
dissenteria:

- DIARREA ACQUOSA: diarrea liquida, senza la presenza di sangue e muco (da domandare sempre
al paziente), generalmente non associata a febbre né a dolore addominale, dovuta nella maggior
parte dei casi ad interessamento del piccolo intestino, e in quel caso è associata a un volume di
feci piuttosto consistente, poiché è nel piccolo intestino dove abbiamo la prima fase
dell’assorbimento, quindi c’è un danneggiamento delle prime vie digerenti. Può essere associata a
emissione di gas ed aumentati rumori della peristalsi, a causa del malassorbimento è possibile
riscontrare perdita di peso se la diarrea diventa cronica.

- DISSENTERIA: diarrea infiammatoria, cioè dove è presente sangue e muco, causata dall’invasione
da parte dei patogeni della mucosa e spesso è associata a febbre, dolori addominali e tenesmo,
quindi ad una sensazione di incompleta evacuazione. In questo caso la quantità di feci è piccola,
pertanto il paziente va molte volte al bagno ma non fa una quantità elevata di feci e di solito è
coinvolto l’intestino crasso in diversi tratti (colite o proctocolite).

Qui c’è un'altra branca delle cause infettive di diarrea, poi ci sono anche quelle non infettive, ma
visto che sono predominanti nelle cause croniche per esempio malattie infiammatorie croniche
intestinali, colite ulcerosa, morbo di Chron, sono tutte patologie che tendono a comparire
acutamente ma che nel tempo vanno a determinare una cronicità. Ad esempio anche alcuni
tumori neuroendocrini (come il linfoma) danno diarrea. Tra le cause che danno diarrea di tipo
acquoso, abbiamo varie classi di agenti patogeni:

DIARREA ACQUOSA

Cause virali di diarrea acquosa

Norovirus, rotavirus sono le più frequenti, ma anche adenovirus… poi abbiamo il citomegalovirus
che è un virus molto particolare della famiglia degli erpetici che può dare delle riattivazioni negli
immunodepressi, quindi una riattivazione negli HIV-positivi o nei trapiantati dove possono
coinvolgere vari organi ad esempio a livello cerebrale (retinite), colon (colite), esofagite e
soprattutto nei trapiantati di midollo, possono determinare polmonite. L’HIV può manifestarsi,
soprattutto nella fase avanzata di AIDS, come una wasting syndrome: il paziente si trova

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consumato, ha perso più del 10% del suo peso, ha una diarrea cronica, febbre cronica per almeno
più di un mese.

Cause batteriche di diarrea acquosa

-Abbiamo tutta una serie di patotipi che producono Escherichia Coli, che producono tossine, E. Coli
sono tra l’altro fra le cause maggiori di diarrea nei viaggiatori (acquisita in paesi in via di sviluppo.

- Poi abbiamo infezioni da clostridioides difficile (rinominato di recente, si chiamava prima

clostridium difficile) può dare forme sia acute che croniche.

- La Listeria monocytogenes: associata al consumo di alimenti (formaggi freschi), pericolosa

soprattutto in gravidanza perché può dare aborto settico.

- Il colera

- Intossicazione da stafilococco, si tratta di una vera e propria intossicazione, dove il batterio dello
staphyloccocus aureus non si riproduce all’interno del nostro organismo, ma si è riprodotto
all’interno degli alimenti e noi ingeriamo le tossine preformate che inducono una sintomatologia
gastrointestinale. L’intossicazione stafilococcica, che è tipica delle epidemie dei piccoli banchetti
(esempio matrimonio, mensa scolastica etc.) si presenta però raramente con diarrea, ma più
spesso con vomito, senza febbre, incubazione molto breve nel giro di 6/8 ore.

- Clostridium perfringens e bacillus cereus danno delle tossinfezioni, cioè hanno un

comportamento a ponte tra stafilococco, perché danno patogenicità tramite tossine già presenti
nell’alimento, però sono anche in grado di riprodursi all’interno del nostro intestino.

- Tra i protozoi: Giardia, Cryptosporidium (tipico di diarree croniche in HIV e di diarree associate
alla frequentazione di piscine di acqua dolce, perché questo batterio non viene eliminato dalla
clorazione) e Cyclospora.

- Tra gli Elminti lo strongyloides stercoralis.

Queste sono tutte cause di diarrea acuta, in pochi casi cronica.

DIARREA INFIAMMATORIA

Cause di diarrea infiammatoria

- Campylobacter jejuni, che è una tipica causa della diarrea del viaggiatore: diarrea febbrile con
presenza di sangue e muco nelle feci

- Salmonelle minori

- Shigella

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- Alcuni tipi di Escherichia Coli per esempio gli enteroemorragici

- la Yersinia

- il Clostridium difficile

- Clostridioides (che può dare, se non trattato, una forma di tipo infiammatorio con emissione di
sangue: la colite pseudomembranosa)

- l’Entamoeba mystolitica (prima causa di diarrea infiammatoria sia acuta che cronica, soprattutto
cronica se non viene trattata)

- Schistosoma.

Gastroenteriti virali

Le gastroenteriti virali sono presenti sia nella nostra area geografica, ma anche nei paesi in via di
sviluppo. La trasmissione di tutti questi virus è per via oro-fecale. I Rotavirus sono una delle
principali cause di gastroenteriti virali e possono causare una disidratazione, quindi eventualmente
anche morte, se non c’è la possibilità di reintegrare con acqua potabile i liquidi persi, soprattutto
nei bambini di età inferiore a 5 anni e ovviamente nei paesi in via di sviluppo. I Norovirus invece
sono più tipici della nostra epidemiologia (dei paesi occidentali), possono causare delle piccole
epidemie in ospedale, in navi da crociera, all’interno di carceri e scuole pubbliche, quindi
sostanzialmente in comunità chiuse che magari hanno una mensa in comune. Tra i vari agenti di
gastroenteriti virali ci sono delle differenze anche stagionali: per esempio il rotavirus è tipico
dell’autunno/inverno, mentre altri tipo l’adenovirus sono tipici dell’estate. Degli Adenovirus
esistono diversi sierotipi: alcuni hanno tropismo più per le vie aeree, altri hanno tropismo per
l’apparato gastrointestinale. Questi ultimi sono lo stereotipo 40 e 41, però nel caso dell’adenovirus
spesso ci può essere un’associazione della diarrea con dei sintomi respiratori. (Questi virus
causano quello che comunemente si dice in modo non corretto “influenza intestinale”).
L’incubazione è piuttosto breve, di solito inferiore ai 3 giorni. Anche le età possono variare: il
rotavirus si ha soprattutto nei bambini al di sotto dei 2 anni, mentre i norovirus un po’ in tutte le
età.

Clinica

I sintomi sono abbastanza uniformi. Sono sintomi che durano poco, quindi da 1 a 3 giorni e fino a 7
giorni nei rotavirus. Ci può essere molto spesso nausea e vomito. La diarrea tipicamente non ha
sangue (non è di tipo infiammatorio, ma è di tipo acquoso). Ci può essere un po’ di dolore
addominale, ma non è grave. La febbre è presente in circa la meta dei casi e, se presente, è bassa
e dura poco. Ci possono essere sintomi respiratori nel 20% dei casi (in rotavirus e adenovirus). Un
10% dei casi può chiedere il ricovero per disidratazione e squilibrio elettrolitico nei bambini piccoli
e negli anziani.

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Diagnosi

Di solito è una diagnosi clinica: epidemiologia familiare, età clinica, quadro clinico tipico, diarrea
acquosa. Si può fare anche la ricerca di antigeni sulle feci che può essere utile nei casi più gravi
oppure se c’è un’epidemia grave, per esempio in una scuola per scopi epidemiologici.

Trattamento

Sostanzialmente è di supporto, quindi reidratazione per via orale se possibile (per esempio nel
colera non si riesce perché il paziente non fa in tempo a reidratarsi che ha una perdita di liquidi
troppo massiva) ed eventualmente una correzione degli elettroliti. I sali di zinco possono essere
utili nei bambini, in quanto possono ridurre la gravità e la durata dei sintomi. Gli antiemetici
possono essere dati nel paziente sintomatico.

Prevenzione

Lavarsi le mani dopo essere andati in bagno o prima della preparazione dei cibi. Esistono dei
vaccini, in Italia ne abbiamo due e sono due virus attenuati: Rotarix (monovalente) 2 dosi e
Rotateq (pentavalente) 3 dosi. Vengono somministrati nei bimbi molto piccoli, a partire dalla sesta
settimana di età e da completare entro la 22esima settimana il Rotarix ed entro la 32esima il
Rotateq. Il Rotarix ha efficacia dell’85%, il Rotateq del 98%. Inoltre si è visto che con la
vaccinazione per il rotavirus si ha avuto una riduzione dei casi di diabete di tipo 1, poiché il diabete
potrebbe essere una complicanza immunomediata postinfettiva.

Intossicazione stafilococcica

È dovuta all’ingestione di cibo contaminato con tossine prodotte dallo stafilococco aureo. Il 25%
delle persone è portatore di stafilococco, se una persona portatrice manipola del cibo e il cibo
rimane per tempo prolungato a una temperatura tra 4 e 60 gradi, lo stafilococco è in grado di
riprodursi e di produrre le sue tossine che causano la sintomatologia gastrointestinale,
caratterizzata principalmente dal vomito. I cibi che vengono contaminati più facilmente sono
salumi, budini, roba di pasticceria (creme), sandwich (maionese, uova, salumi…), sostanzialmente
dove ci sono proteine. Di solito questi casi rappresentano delle piccole epidemie associate al
consumo dello stesso alimento, con sintomatologia praticamente simultanea perché i sintomi
compaiono tra i 30 minuti e le 8 ore. L’insorgenza è brusca: nausea, vomito, la diarrea non è
sempre presente, non c’è febbre perché è un’intossicazione (si mangia una tossina, il battere non
si replica nell’intestino). I casi gravi sono rarissimi, magari negli anziani. Non è contagioso da
persona a persona. La diagnosi di solito è tipica, si può fare la coltura del cibo per identificare lo
stafilococco tossigeno e la tossina può essere identificata a scopo igienistico con dei test

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immunoenzimatici. La risoluzione è spontanea nel giro di un giorno o anche meno, si consiglia la
somministrazione di antiemetici ed eventualmente reidratazione.

Bacillus cereus e clostridium perfringens

Entrambi causa di tossinfezioni, rappresentano un ponte tra l’intossicazione stafilococcica e la

gastroenterite batterica. Sono entrambi sporigeni e gram positivi. Il perfringens è anaerobio come
gli altri clostridi, mentre il bacillus cereus può comportarsi sia da anaerobio che da aerobio. La
patogenesi è dovuta ad enterotossine, che possono essere in parte preformate nel cibo dove il
battere si è replicato, oppure questi batteri, capaci di replicarsi nel lume intestinale, possono
produrre essi stessi le tossine nella mucosa. Il clostridium perfringens produce una tossina
termolabile chiamata enterotossina A (spora termoresistente che causa la sintomatologia). Il
bacillus cereus produce due enterotossine: una diarroica termolabile ed una emetica termostabile.
I cibi infetti anche in questo caso sono carni e insaccati per il clostridium perfringens, riso e crema
per il bacillus cereus ( il bacillus cereus viene anche detto tipico della tossinfezione clinica da
ristorante cinese). L’incubazione è intermedia tra l’intossicazione e l’infezione batterica
intestinale: tra le 8 e le 16 ore. Anche qui ci sono delle piccole epidemie: persone che hanno
mangiato nello stesso ospedale, mensa, carceri. I sintomi di solito sono rappresentati da diarrea
acquosa, crampi addominali, vomito (in 1/3 dei casi), febbricola. La diagnosi è di solito clinica, si
può fare anche la coltura ma solitamente non è necessaria, perché il paziente guarisce in breve
tempo, in 2-4 giorni, senza gli antibiotici.

Colera

Esistono fino a 200 sierogruppi di Vibrio cholerae, che però causano solo delle diarree lievi; gli
unici vibrioni del colera, che danno la patologia del colera sono i sierogruppi produttori di tossina
O1 e O139. Il Vibrio cholerae O139 è localizzato soprattutto in Asia, mentre l’O1 è quello presente
un po’ in tutto il mondo in piccoli focolai epidemici. L’O1 a sua volta si classifica in biotipo classico
e biotipo El Tor. Il biotipo classico è generalmente responsabile di forme più gravi, al contrario del
biotipo El Tor, responsabile di forme meno gravi (questa è la classificazione accademica ma negli
ultimi anni il più diffuso è lo O1 El Tor, che ha mostrato delle forme piuttosto gravi, con una
frequenza di forme letali di più del 10%). Il colera si sviluppa quando si ha una condizione della
rete idrica disastrosa, per esempio ad Haiti è arrivato in seguito al terremoto del 2010. Questo
battere è detto free living, vive nell’ambiente, vive soprattutto nelle acque dolci ma anche nelle
acque salmastre lungo le coste, vive in associazione ai cosidetti copepodi, che fanno parte dello
zoo plancton. Di solito l’infezione viene acquisita bevendo acqua contaminata da feci, per avere
l’infezione c’è bisogno di una carica batterica piuttosto alta, ne consegue che di solito non c’è
trasmissione diretta da uomo a uomo; la trasmissione è invece comune tramite il consumo di
acqua contaminata. Altra via di trasmissione è per mezzo del consumo di molluschi poco cotti e
pescati in acque dov’è presente il vibrione. Al momento è endemico in 50 paesi, ci sono circa tra i
3 e i 5 milioni di casi e 100.000 morti l’anno. L’ultima epidemia è quella di Haiti, che si è estesa
anche alla vicina Repubblica Domenicana. Negli Stati Uniti tra il 2010 e il 2014 ci sono stati 91 casi
di importazione, quasi tutti contratti nei Caraibi e un 10% in India e Pakistan. Il paziente ha diarrea
massiva, quindi nell’intestino non c’è più niente, perde litri e litri di acqua con le feci. L’incubazione
va da 12 ore a 5 giorni. La diarrea è completamente acquosa senza sangue e muco e il paziente è

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afebbrile (non si ha febbre nel colera!), i casi gravi che richiedono ospedalizzazione sono tra il 5 e il
10%. La diarrea viene anche chiamata all’acqua di riso, sembra l’acqua in cui viene cotto il riso
infatti l’acqua appare leggermente opalescente. Spesso il paziente sviluppa anche nausea e
vomito, che impediscono una sufficiente reidratazione orale. Il paziente può avere tachicardia
perché ha uno shock ipovolemico da diarrea, perdita del turgore della pelle, mucose secche,
ipotensione e sete, può avere anche crampi muscolari per l’ipopotassiemia ed insufficienza renale;
la morte può sopraggiungere nel giro di un paio di giorni.

Funzionamento

La tossina ha delle subunità B che fungono da recettore per il ganglioside GM1, la subunità A
invece penetra all’interno dell’eritrocita e fa produrre una grande quantità di AMP ciclico, che
interferisce con la funzionalità dei canali ionici determinado una secrezione massiva di sodio e
cloro e un minor assorbimento di cloro.

Diagnosi

Inizia dell’epidemiologia, il paziente deve essere stato in un paese dove c’è il colera, la diarrea
deve essere importante e si deve avere assenza di febbre. Si può fare coltura dalle feci però al
Laboratorio va comunicato il sospetto, perché deve essere usato un terreno di coltura selettivo
per il colera.

Trattamento

Si ha un letto apposito con un buco perché il paziente defeca continuamente e non può alzarsi.
Reidratazione orale finché possibile, o endovenosa, se il paziente ha vomito. Supplementazione di
zinco. Gli antibiotici arrivano solo in terza posizione, la cosa più importante sono i liquidi per
evitare la morte per disidratazione. Gli antibiotici hanno dimostrato di ridurre la durata dei
sintomi, quelli più usati sono la doxycylina e la azitromicina, prima venivano usati anche i
fluorochinoni, ma le resistenze sono in aumento quindi non vengono più utilizzati. Il ceppo che sta
circolando adesso ad Haiti è sensibile alla doxycylina.

Prevenzione

Cercare di usare acqua sicura, oltre al consumo di acqua non potabile è difficile prenderlo in altro
modo. Ci sono anche dei vaccini, in Italia si chiama Dukoral contenente una serie di batteri
inattivati di ceppi O1 sia del tipo El Tor che del tipo classico, inoltre presenta al suo interno anche
le subunità B della tossina, quindi la persona si immunizza sia nei confronti del battere che della
tossina. Consiste in due dosi orali prese a distanza di 1/6 settimane, per i bambini servono tre dosi

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perché rispondono peggio, è approvato dai due anni in su e ogni due anni va fatto un buster,
l’efficacia è riportata fino all’85%. Ci sono altri vaccini, non in Italia, che si usano nell’area
endemica per ridurre i pazienti contagiati, si tratta di una modalità più recente, poichè prima si
aveva solo il vaccino per la protezione dei viaggiatori.

Escherichia Coli

Gram negativo, presente normalmente nel nostro tratto gastrointestinale, la maggior parte dei
ceppi non producono malattia però in alcuni casi possono produrre infezioni. In più abbiamo dei
patotipi, che possono dare problemi gastrointestinali e questi sono classificati in base ai loro
fattori di virulenza:

- Escherichia coli enterotossigeno, il più frequente responsabile della diarrea del viaggiatore.

- Escherichia coli enteropatogeno

- Escherichia coli enteroaggregativo - Escherichia coli diffusamente aderente

Causano tutti una diarrea di tipo secretorio.

Abbiamo poi altri due patotipi:

- Escherichia coli enteroinvasivo

- Escherichia coli produttore di tossina Shiga-like

Causano diarrea infiammatoria. Questo ultimo tipo viene anche detto verocitotossigenico o
enteroemorragico, quando causa una diarrea ematica combinata con una sindrome uremico
emolitica.

La trasmissione avviene da persona a persona, ma anche da animale a persona, sempre per via
oro-fecale. Una modalità piuttosto comune di trasmissione è quella della contaminazione del cibo
come ad esempio la carne macinata: se durante l'allevamento viene contaminata dalle feci degli
stessi animali ci possono essere delle epidemie trasmesse da essa.

Dal punto di vista epidemiologico, i ceppi responsabili delle forme di diarrea acquosa, come l'E.coli
enterotossigeno, enteropatogeno, enteroadesivo o diffusamente adesivo, causano diarrea nei
bambini dei Paesi a risorse limitate e si affiancano alle forme virali come principali cause di diarrea
in età infantile; per noi essi sono importanti perché sono le principali cause di "diarrea del
viaggiatore". È stato visto che fino al 30-40% delle persone che si recano in Asia, Sud America e
Africa, paesi a basse risorse, acquisisce almeno un episodio di diarrea. Le forme
enteroemorragiche ed enteroinvasive, invece, danno epidemie di dissenteria soprattutto in Paesi
industrializzati ed in associazione a contaminazioni alimentari. La nostra attenzione è rivolta
soprattutto a tutto ciò che riguarda la diarrea del viaggiatore, i Paesi in cui il rischio di contrarla è
maggiore sono quelli dell'America latina, escluso Brasile e Argentina, dove abbiamo più di un 20%
di rischio che può arrivare al 40% in alcune zone.

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I fattori di rischio per la diarrea del viaggiatore sono:

- viaggi avventurosi o per visitare parenti e amici lontani;

- posti caldi quando ci sono le stagioni delle piogge perché ci potrebbe essere un aumento della
contaminazione delle acque;

- età giovane;

- uso di inibitori di pompa che riducono l'acidità gastrica facilitando l'infezione da parte di questi
batteri;

- le mancate precauzioni rispetto a ciò che si beve e si mangia.

Da ricordare che ci sono due tipi che danno diarree di tipo infiammatorio ossia l'enteroinvasivo e il
produttore della tossina Shiga-like, chiamato anche enteroemorragico. L'enteroemorragico, in
particolare il sierotipo O157, può complicarsi con la sindrome uremico-emolitica (tra i produttori
della tossina Shiga-like con l'O157 ho un rischio del 6%, per gli altri sierotipi dell'1%): essa si
sviluppa soprattutto nei bambini e nei soggetti anziani, si manifesta con un'insufficienza renale nel
20% dei casi irreversibile, anemia emolitica, trombocitopenia con sanguinamento e
coinvolgimento neurologico (convulsioni, ictus, coma) con letalità del 5%.

Diagnosi

Nella diagnosi dobbiamo distinguere:

- tipi che danno diarrea di tipo acquoso che non producono la tossina : la diagnosi è clinica perché
la diarrea non è grave, il recupero avviene in 3-4 giorni e non necessita di accertamenti, non è
semplice identificare il ceppo di E.coli e nelle feci non posso fare una coprocoltura perché l'E.coli
c'è sempre, dovrei quindi cercare la tossina soprattutto con metodi molecolari come PCR.

- tipo enteroemorragico: paziente con diarrea emorragica, richiede una coprocoltura particolare
con un terreno contenente sorbitolo perché questi batteri lo metabolizzano distinguendosi;
esistono dei saggi immunoenzimatici per identificare la tossina Shiga-like

Trattamento

Il trattamento viene deciso attraverso una valutazione clinica:

- nelle forme che danno diarrea acquosa solitamente la reidratazione per via orale è sufficiente,
nei casi severi posso dare l'antibiotico, quelli più usati sono l' azitromicina, ciprofloxacina (le
resistenze sono in aumento) e rifaximina ( che non è assorbita).

- nelle forme enteroemorragiche produttrici di tossina è meglio evitare gli antibiotici perché
inducono un rilascio maggiore di tossina con aumento del rischio per la sindrome

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uremicoemolitica, è pertanto consigliabile reidratare il paziente riducendo il rischio di insufficienza
renale.

- nell'enteroinvasivo vengono utilizzati gli antibiotici: non viene utilizzata la rifaximina perché
essendo un battere invasivo oltrepassa la mucosa e necessito di un antibiotico che venga
assorbito. In generale l'obbiettivo è quello di rendere sufficiente una reidratazione; in uno studio
condotto su pazienti che viaggiavano in Africa con diarrea del viaggiatore, si è visto che la
probabilità di essere colonizzati da E.coli produttori di beta-lattamasi nei pazienti trattati con
antibiotici (12%) e nei pazienti non trattati con antibiotici (8%) è pressoché uguale; se però c'è un
paziente che ha avuto la diarrea del viaggiatore e ha fatto antibiotici, nell'esame delle feci al
ritorno del viaggio trovo che nel 28% dei casi è colonizzato dalla tossina: avere la diarrea del
viaggiatore ed essere trattato con antibiotici è quindi un fattore di rischio per infezioni a batteri
produttori di beta-lattamasi. Le linee guida ultime sulla diarrea del viaggiatore dicono che
l'antibiotico può essere usato nei casi in cui impedisca alla persona di fare qualsiasi tipo di attività
programmata, nelle forme lievi invece non è consigliata la terapia antibiotica, questa è una novità
rispetto alle precedenti linee guida, dove consigliavano sempre la terapia antibiotica, perché
riduce la durata dei sintomi. Nei casi lievi come farmaco si può dare la Loperamide, che è un
farmaco che ad alti dosaggi riduce la peristalsi, ma a bassi dosaggi riduce la secrezione e quindi i
sintomi diarroici, esso non va dato in caso di sintomi infiammatori come febbre, presenza di muco
e sangue nelle feci, forti crampi all’addome; all'inizio dei sintomi vanno date due compresse e poi
2mg ad ogni scarica di feci addizionali considerando che ci vogliono almeno 2 ore perché faccia
effetto e non superando 16mg/die (8 compresse). Generalmente non si effettua la profilassi,
perché si potrebbero acquisire delle resistenze e avere la diarrea successivamente da un ceppo
resistente; essa viene effettuata solo in alcuni casi: gravemente immunodepressi, persone che
hanno avuto un’artrite reattiva postinfettiva, malattie infiammatorie croniche intestinali. La
profilassi va fatta con la rifaximina. Sono sconsigliati i fluorochinoloni.

Shigella

Provoca diarrea infiammatoria; esistono 4 specie (dysenteriae, flexneri, boydir, sonnet). La

trasmissione è interumana, bastano 10 batteri per essere trasmessa, quindi è altamente
contagiosa. Il contagio avviene per contatto fecale, per via sessuale, o tramite oggetti inanimati ad
esempio dormire nello stesso letto, usare lo steso asciugamano. La malattia è abbastanza
frequente nel mondo, ci sono anche diversi casi mortali. L’incubazione è da mezza giornata a 4
giorni. La clinica che ci fa pensare alla shighellosi è la diarrea ematica (a differenza dell’E.coli).
Quasi sempre è presente febbre, sangue nelle feci, dolori addominali, nausea. Raramente artrite
post infettiva, sindrome emolitica. La coprocoltura è l’esame da svolgere, non deve essere
presente nelle feci perché non può essere commensale. Si può fare anche l’antibiogramma. Il
trattamento prevede ciprofloxacina per almeno 3 giorni, o azytromicina per 7 giorni. Il ceftriaxone
è il farmaco di seconda linea. La durata va da 5-7 giorni per l’immunocompetente, a 7-10 giorni per
l’immunodepresso.

Salmonellosi

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Salmonelle gram negative, si parla di salmonellosi minori o enterocoliche , distinte dalle maggiori o
batteremiche. Le minori sono: ,S. typhimurium, S.enteritidis, S.dublin, S.wien, S.cholerasuis,
S.anatum. Danno manifestazione cliniche gravi nelle fasce estreme (lattanti e anziani). Spesso gli
animali sono il serbatoio, quindi sono zoonosi, a differenza della Salmonella typhi che si trasmette
attraverso l’uomo. Ci possono essere portatori asintomatici. I veicoli possono essere carne, uova e
latte. Non resistono a cottura, ebollizione e pastorizzazione, possono resistere invece ad
insaccamento, salatura e ad una cottura superficiale. L’incubazione va dalle 18 alle 48 h. Provoca
una diarrea talvolta infiammatoria, con possibile presenza di sangue, febbre, dolori addominali. Ci
sono casi di batteriemie, ci possono essere complicanze, talvolta con delocalizzazione settica, in
alcuni casi guarigione spontanea. Diagnosi con coprocoltura perché non esiste la presenza di
Salmonella nelle feci come commensale. Terapia: se paziente ha diarrea con sangue / muco e
febbre, c’è l’indicazione a dare antibiotici.

Enterocolite da Y.enterocolitica e Y.pseudotuberculosis

Altri agenti pericolosi sono la Yersiniae enterocolitica ed Yersinia pseudotubercolosica. Provocano

diarrea infiammatoria e la diagnosi differenziale viene fatta con l’appendicite, che da dolore
importante in fossa iliaca destra. La terapia è ciprofloxacina (500mg bid x 5 giorni) o ceftriaxone
(2g/die x 2-5giorni).

Campylobacter Jejuni

Campylobacter , piuttosto frequente come agente di diarrea dei viaggiotori. Provoca una diarrea
infiammatoria. La diagnosi si fa con coprocultura. La terapia di prima scelta è l’ azytromicina, per i
fluorochinoloni hanno sviluppato resistenze, soprattutto in ceppi del sud est asiatico e sud
America.

Clostridioides difficile

Altro patogeno importante è Clostridioides difficile. É un anaerobio, gram positivo, sporigeno.

Produce due potenti enterotossine responsabili della sintomatologia diarroica. Si parla di malattia
associata a Clostridioides difficile, perché si parte da una fase in cui il paziente può essere
portatore asintomatico, poi in alcuni casi ad esempio con l’uso di terapia antibiotica ad ampio
spettro che distrugge altre forme batteriche, ma non il Clostridium, può dare una sintomatologia.
Di solito l’esordio è una diarrea di tipo acquoso, poi solitamente evolve in un tipo infiammatorio,
fino talvolta a sviluppo del colon tossico che ha indicazione chirurgica. Fattori di rischio per
sviluppare la malattia associata a Clostridium difficile sono: età avanzata, patologia grave
preesistente, sondino nasogastrico, intervento gastrointestinale, farmaci antiacidi, degenza in
terapia intensiva, durata dell’ospedalizzazione, ma soprattutto la terapia antibiotica. I farmaci ad
alto rischio sono quelli ad ampio spettro. Ad esempio durante il trattamento con i fluorochinoloni
(tipo ciprofloxacina) che hanno ampio spettro sui gram negativi, così come le cefalosporine, questi

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batteri sono in prima linea per dare sintomatologia. Altro farmaco somministrabile è anche la
clindamicina, ma non viene utilizzata così spesso. La diagnosi non si fa con coprocultura, perché il
Clostridium può essere presente anche nel paziente asintomatico, ma cercando la tossina nelle
feci. Non è necessario ripetere la ricerca della tossina per verificare la guarigione perché se il
paziente sta bene anche se la tossina è positiva non è rilevante. Per il primo episodio la prima
scelta terapeutica è la vancomicina, un glicopeptide estremamente efficace. Si somministra per
bocca al dosaggio di 125mg per 4 volte al gg x10 gg). Prima si dava metronidazolo, ora è indicato
solo se non sono disponibili i farmaci di prima scelta. La fidaxomicina (200mg x2 per os per 10gg) è
un altro farmaco in prima linea , dato soltanto per Clostridium difficile, più costoso della
vancomicina, ma associato a minore rischio di recidive. In caso di una prima recidiva , la prima
scelta è la vancomicina usata in scalare, prima a dosaggio pieno poi riducendolo secondo il
seguente schema (Vancomicina Tapered):

- 125mg per 10 gg a 14 gg per 4 volte al gg (dosaggio pieno)

- 125mg 2 volte per 7 gg

- 125mg 1 volta per 7 gg

- 125mg a giorni alterni per 8 settimane.

Per ulteriori recidive alla prima, o si ripete lo schema precedente, altrimenti si ricorre al trapianto
di feci. Dal donatore di feci, di solito un parente, si somministrano al paziente generalmente
tramite sondino nasogastrico. Nelle forme più gravi e complicate, dove il paziente ha sviluppato
colon tossico, si fa una terapia di associazione: Vancomicina + Metronidaxolo. La Vancomicina
viene somministrata o per via orale o tramite sondino nasogastrico, a seconda delle condizioni del
paziente, a dosaggio maggiore 500 mg.

Una terapia usata di recente è l’anticorpo monoclonale Bezlotoxumab, antitossina b del

Clostridium difficile, indicato per il paziente che ha tante recidive. Ad esempio un paziente
anziano, con catetere in casa di riposo, che ha spesso infezione urinaria ed ogni volta assume il
fluorochinolone, può manifestare il Clostridium. In tal caso si somministra l’anticorpo
monoclonale, in singola dose endovenosa, che riduce dal 28 al 17% le recidive, pertanto una
riduzione del 10% del rischio recidive, non è miracolosa ma è utile in caso di pazienti in condizioni
difficili, su cui non è possibile effettuare trapianti di feci.

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23.  Tetano  
 
Malattia   infettiva   acuta,   non   contagiosa,   sostenuta   da   Clostridium   tetani   tramite   la  
produzione   di   un’esotossina   (agente   sul   SNC),   caratterizzata   dall’insorgenza   di  
convulsioni  e  spasmi  tonici  intermittenti  dei  muscoli  volontari;    
 
Agente  infettivo  e  eziopatogenesi  
 
L’agente   patogeno   alla   base  
dello  sviluppo  della  patologia  è  il  
Clostridium   tetani,   un   bacillo  
gram-­‐positivo,   sporigeno,  
anaerobio   obbligato,   capace   di  
produrre   due   diverse   tossine:  
tetanolisina   e   tetanospasmina  
(neurotossina   alla   base   delle  
manifestazioni   cliniche   del  
tetano).  
Clostridium   tetani   è   un   batterio  
molto  diffuso  in  natura:  oltre  che  
nel  terreno  (in  forma  di  spora)  è,  
infatti,   normalmente   rinvenibile  
nell’intestino   di   vari   animali  
(soprattutto   erbivori)   quali   ad  
esempio   mucche,   cavalli,   capre   e   pecore;   è   importante   ricordare,   inoltre,   il   possibile  
riscontro   di   tale   batterio   anche   nell’intestino   dell’uomo   (fino   al   10-­‐15%   dei   soggetti,  
anche  se  l’intestino  umano,  in  condizioni  fisiologiche,  non  è  certo  l’habitat  ottimale  per  
la   sua   riproduzione!).  
Dall’intestino,   tramite  
l’emissione   di   feci,   il   germe  
passa   nel   terreno,   dove,   in  
stato   sporigeno,   può  
sopravvivere  anche  per  anni.  
Le   spore   possono   penetrare  
nell’organismo   umano  
attraverso   ferite   (soluzioni  
di   continuo   direttamente  
conseguenti  al  danno  inflitto  
da   oggetti   contaminati   o  
entranti   successivamente   in  
contatto   con   terreno/feci  
infette),   e   in   opportune  
condizioni   possono  
trasformarsi   nelle   forme  
vegetative   che   producono   la  
tossina   tetanica:   infatti,   in  
condizioni   di   anaerobiosi   stretta   (che   si   verificano   specialmente   nei   tessuti   necrotici),   la  
spora  trova  l’habitat  ideale  per  riprodursi  e  germinare  ed  inizia  a  produrre  l’esotossina  
agente  sul  sistema  nervoso  centrale  (tetanospasmina);  quest’ultima,  una  volta  prodotta,  
è  in  grado  di  diffondere  nei  tessuti  e  raggiungere  la  superficie  degli  assoni  dei  neuroni  
motori   dove   residui   di   acido   sialico   e   glicoproteine   istituiscono   un   legame   con   la   sub  
unità   B   dell’esotossina,   consentendo   così   alla   sub   unità   A   (zinco-­‐endopeptidasi)   di  
entrare  all’interno  della  formazione  nervosa,  risalire  fino  al  soma  e  alle  sinapsi  inibitorie  

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dei   motoneuroni   bulbari   e   spinali   ed   inibire,   a   questo   livello,   il   rilascio   di   GABA.   I  
motoneuroni,   disinibiti,   inizieranno   quindi   ad   inviare   impulsi   continui   e   incontrollati  
provocando  lo  spasmo  muscolare  che  contraddistingue  questa  condizione  infettiva.  
[NB:  normalmente,  esaurito  il  processo,  si  ha  la  guarigione  con  “restitutio  ad  integrum”  
completa  (esclusi  eventuali  danni  traumatici  da  contrazione  muscolare)]  
 
Epidemiologia  
 
L’Incidenza   globale   della   malattia   si   aggira   intorno   ad   un  milione   di   casi   per  anno,   con  
circa  500000  morti  stimati.  Nei  paesi  in  via  di  sviluppo  la  letalità  risulta  essere  superiore  
al  30%,  di  cui  il  50%  dei  casi  riguarda  neonati;  letalità  che  è,  invece,  più  bassa  nei  paesi  
industrializzati,  ma  pur  sempre  troppo  elevata  (si  ricorda  che  la  malattia  è  prevenibile  
con  vaccinazione!).  In  generale,  soggetti  di  età  superiore  ai  60  anni,  di  sesso  femminile  
sembrano  essere  maggiormente  predisposti  a  contrarre  l’infezione.    
 
Clinica    

La   malattia   si   manifesta,   in   genere,   dopo   un   periodo   d’incubazione   variabile   in   media   da  

6  a   15   giorni:   più   breve   è   il   periodo  di  incubazione  più  grave   è,   normalmente,  il   decorso  
della   malattia.   Come   abbiamo   detto,   la   neurotossina   blocca   l’inibizione   dell’impulso  
nervoso   che,   nella   normalità,   induce   la   contrazione   dei   muscoli   striati.   Si   produce   così  
una   condizione   d’irrigidimento   e   di   contrattura   spastica,   detta   tetania,   che   comporta  
un’incapacità   funzionale   dell’apparato   muscolare   (paralisi   spastica).   I   primi   sintomi  
sono   rappresentati   da   mal   di   testa,   irrequietezza,   comparsa   di   rigidità   muscolari   o   di  
scosse  muscolari  tonico-­‐cloniche,  tensione  o  crampi,  contrattura  dei  muscoli  circostanti  
la   ferita,   lieve   difficoltà   alla   deglutizione,   stitichezza,   rigidità   del   collo,   sudorazione,  
tachicardia,  facies  ansiosa.  La  febbre  non  è  in  genere  molto  elevata,  anche  se  nei  casi  con  
esito  mortale  essa  va  progressivamente  salendo  fino  a  40-­‐41°C.  I  segni  più  caratteristici  
sono   il   trisma   (contrattura   spastica   di   masseteri   e   pterigoidei)   ed   il   risus   sardonico  
(contrattura   dei   muscoli   mimici:   orbicolari,   pellicciai   della   faccia   e   collo),   che   dà   al   volto  
del   paziente   un   aspetto   altamente   suggestivo.   La   comparsa   di   disfagia,   conseguente  
all’interessamento   dei   muscoli   faringei,   è   in   genere   un   segno   di   progressione   della  
patologia,   spesso   associato   ad   un   quadro   di   ipertono   generale   della   muscolatura   del  
collo  (prima),  del  dorso  e  dell’addome  (poi).    

Il   decorso   della   malattia   è   variabile,   ma   in   genere,   se   non   presa   in   tempo,   è   piuttosto  

severo   (nei   casi   ad  
evoluzione   favorevole   si  
assiste   ad   un  
progressivo   diradarsi  
delle   crisi   convulsive   e  
alla   scomparsa   delle  
contratture   muscolari);  
la   morte   è   provocata,   in  
circa   il   40%   dei   casi,  
dallo   sviluppo   di  
complicanze   entro   i  
primi   10   giorni   di  
malattia   (insufficienza  
respiratoria,   ritenzione  
urinaria,   infezione  
polmonare).Lo   spasmo  
dei   muscoli   respiratori  
può  associarsi,  infatti,  ad  

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asfissia,  polmoniti,  embolie  polmonari,  oltre  a  poter  essere  l’esito  dell’azione  stessa  della  
tossina   tetanica   sui   centri   nervosi,   soprattutto   su   quelli   del   bulbo,   con   conseguente  
paralisi   respiratoria   e   necessità   di   ricorso   alla   ventilazione   assistita   per   mantenere   in  
vita  il  povero  malcapitato.    
Nei   neonati   il   tetano,   comunemente   a   partenza   dalla   ferita   ombelicale,   si   manifesta   nella  
3°-­‐4°   settimana   di   vita   con   la   comparsa   di   una   caratteristica   contrattura   dei   muscoli  
delle   labbra   che   fa   assumere   alla   bocca   un   atteggiamento   a   muso   di   pesce   (bocca   di  
carpa);  il  bambino  è  molto  agitato,  non  riesce  né  a  succhiare  né  a  dormire;  i  suoi  muscoli  
sono   percorsi   da   spasmi   dolorosi   ed   egli   si   raggomitola   in   flessione   sul   dorso,  
riassumendo  la  tipica  posizione  fetale.  
Da   un   punto   di   vista   prettamente   clinico,   in   base   all’estensione   ed   all’entità   delle  
manifestazioni,  è  possibile  classificare  il  tetano  in  due  gruppi  principali:    
 
1. Tetano  localizzato  (nei  soggetti  parzialmente  immunizzati):    
• Contratture   solo   in   alcuni   gruppi   muscolari;   no   accessi   parossistici,   no   sintomi  
sistemici    
#Tetano   cefalico   (otite   media,   o   post-­‐traumatica   o   per   sviluppo   del   Clostridium  
presente  nella  flora  muco-­‐cutanea)    
#Tetano  toraco-­‐  addominale    
#Tetano  degli  arti  (letalità  1%)    
 
2. Tetano  generalizzato  (80%  di  quello  riportato)  (anche  diffusione  ematogena):  
• Tensione  e  spasmi  dolorosi  dei  muscoli  vicini  alla  ferita,  rigidità  dei  masseteri  e  del  
collo,  disfagia  (spasmi  muscolatura  laringea),  sudorazione,  tachicardia    
• Trisma,   opistotono,   rigidità   assoluta   dei   muscoli   addominali   e   degli   arti   (in  
estensione  gli  inferiori,  in  flessione  i  superiori)    
• Crisi   spastiche   accessionali   (ai   minimi   stimoli),   accompagnati   da   sudorazione  
profusa,  febbre  elevata,  tachicardia,  ipertensione  (2-­‐4  settimane)    
• Recupero  -­‐  Morte  per  arresto  respiratorio  (o  cardiaco)    
 
Diagnosi  
 

 
La diagnosi di tetano è generalmente clinica. In  diagnosi  differenziale  si  deve  ricordare  che  
entrano  l’avvelenamento  da  stricnina  e,  nelle  forme  di  trisma  isolato,  l’ascesso  tonsillare  e  
le  patologie  odontoiatriche  
 
 

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Terapia  

E’   bene   ricordare   che   la   malattia   non   conferisce   immunità,   in   quanto   la   quantità   di  

tossina   prodotta   è   sempre   molto   scarsa   (comunque   sufficiente   per   svolgere   l’azione  
tossica)   e   si   fissa   prontamente   ai   recettori   delle   cellule   nervose,   non   riuscendo   così   a  
stimolare   il   sistema   immunitario.   L’unica   immunità   nei   confronti   del   tetano,   quindi,   è  
quella  artificiale,  attiva  o  passiva.    
Prevenire   la   malattia   nella   popolazione   sana   mediante   la   vaccinazione   è   molto  
importante:   il   vaccino   è   oggi   obbligatorio   in   Italia,   e   viene   effettuato   mediante  
somministrazione  di  anatossina  per  iniezione  sottocutanea.  L’azione  preventiva  ha  due  
scopi  e  orientamenti  principali:  impedire  l’insorgere  della  malattia  in  un  paziente  che,  a  
seguito  di  un  incidente,  si  presume  possa  essere  venuto  a  contatto  con  spore  tetaniche    
evitare   che,   in   seguito   a   futuri   contatti   accidentali,   una   persona   oggi   sana   possa  
contrarre   il   t.   In   caso   di   urgenza,   cioè   di   un   soggetto   non   vaccinato   in   cui   si   abbia   una  
ferita   sospetta,   si   ricorrerà   all’iniezione   di   siero   antitetanico   (sieroprofilassi),   ovvero  
gammaglobuline  specifiche  che  conferisce  una  protezione  passiva  immediata,  che  però  è  
di   breve   durata,   e   quindi   va   associata   alla   vaccinazione.   La   pratica   della   sieroprofilassi  
consiste  nella  somministrazione  di  1500  UI  di  antisiero  nei  bambini,  e  di  3000  UI  negli  
adulti.Nel  caso  si  accerti  che  il  paziente  è  stato  vaccinato  in  precedenza,  va  effettuata  una  
dose  di  richiamo  del  vaccino  se,  dall’ultima  somministrazione,  sono  trascorsi  da  5  a  10  
anni,   mentre   non   è   necessario   alcun   intervento   se   il   ciclo   vaccinale   è   terminato   da   meno  
di   5   anni.   Nel   caso,   invece,   di   paziente   non   vaccinato,   incompletamente   vaccinato   o   di  
soggetto  il  cui  stato  immunitario  sia  sconosciuto,  è  necessario  inoculare  la  prima  dose  di  
vaccino   (in   sede   diversa   da   quella   dell’inoculo   delle   gammaglobuline),   raccomandando  
di  completare  il  ciclo  dopo  6  settimane  (2a  dose)  e  dopo  6-­‐12  mesi  (3a  dose).Il  secondo  
scopo,   quello   di   prevenire   l’insorgere   della   malattia,   viene   affrontato   mediante   una  
campagna   vaccinale   che,   in   Italia,   è   obbligatoria   per   i   bambini   dal   3°   mese   in   poi,   nei  
lavoratori   dei   due   sessi   e   negli   sportivi.   La   vaccinazione   si   basa   sull’impiego   della  
anatossina   tetanica   ottenuta   per   trattamento   della   esotossina   con   formolo   ed  
adsorbimento  su  idrossido  di  allumino  per  aumentarne  il  potere  immunizzante     infatti,  
da  sali  di  Al  le  anatossine  sono  liberate  lentamente,  consentendo  un  più  lungo  contatto  
con   le   cellule   immunocompetenti.   L’esotossina   viene   fatta   produrre   dal   Clostridium  
tetani   in   appositi   terreni   di   coltura.   Il   ciclo   vaccinale   viene   effettuato   mediante   la  
somministrazione   di   3   dosi   di   anatossina   per   via   intramuscolare,   di   cui   le   prime   due   a  
distanza  di  6-­‐8  settimane  e  la  terza  (di  rinforzo)  dopo  1  anno.  La  vaccinazione  conferisce  
una  immunità  prolungata  nel  tempo  e  va  ripetuta  con  una  singola  somministrazione  di  
richiamo   a   distanza   5-­‐10   anni,   praticata   con   vaccini   contenenti   una   dose   d’anatossina  
difterica   10   volte   minore   per   evitare   fenomeni   allergici,   oppure   contenenti   solo  
anatossina  tetanica.  Può  dare  reazione  locale  d’arrossamento,  gonfiore,  dolore  o  reazioni  
generali  (per  esempio  febbre).Il  vaccino  antitetanico  presente  in  commercio  e  utilizzato  
per   i   bambini   è   sotto   forma   di   vaccino   bivalente   “DT”   (associato   alla   anatossina  
difterica)   o   in   forma   trivalente   “DTP”   (associato   alla   anatossina   difterica   e   a   bacilli  
inattivi  di  Bordetella  pertussis).  

L’isolamento   ai   fini   di   impedire   la   diffusione   del   tetano   non   è   necessario,   in   quanto   la  

malattia   è   infettiva   ma   non   contagiosa.   La   terapia   è   sintomatica,   in   quanto   non   è  
possibile   neutralizzare   l’azione   della   tossina   che   già   si   è   legata   alle   cellule   nervose    
tuttavia   la   somministrazione   di   siero   antitetanico   e   l’accurata   pulizia,   con   disinfettanti  
ad   azione   ossidante   come   l’acqua   ossigenata,   e   con   metodiche   chirurgiche   della   ferita  
infetta,   con   contemporanea   somministrazione   di   antibiotici   (penicillina),   sono  
importanti   per   prevenire   la   fissazione   alle   cellule   nervose   della   tossina   eventualmente  
ancora   presente   in   circolo   e   per   impedire   che   ne   venga   prodotta   della   nuova.   Il   paziente  
deve  essere  mantenuto  in  ambiente  tranquillo  e  oscurato  per  evitare  stimoli  inutili,  e  per  
il   controllo   delle   crisi   ci   si   vale   di   farmaci   sedativi   o   anestetici   generali,   neuroplegici,  

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 farmaci   curaro-­‐simili.  
Importante   è   prevenire  
anche   le   ostruzioni   delle  
vie   aeree,   che   possono  
portare   facilmente   a  
complicanze  
polmonitiche.   Utile   a  
questo   proposito   la  
tracheotomia.    

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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24.  Tifo  Addominale    
 
Le   salmonellae   sono   bacilli   gram   negativi,   anaerobi   facoltativi,   appartenenti   alla   famiglia  
delle   Enterobacteriaceae;   all’interno   del   genere   delle   salmonelle   esiste   una  
nomenclatura   estremamente   complessa,   che   nella   pratica   quotidiana   non   viene  
impiegata.   Ciascuna   specie   di   Salmonella   è   definita,   in   concreto,   con   il   nome   che   aveva  
prima   della   riclassificazione   avvenuta   nel   1983   sulla   base   di   studi   genomici.   Esistono  
circa   2300   serovar   di   salmonelle:   si   tratta   di   batteri   ampiamente   adattati   alla   crescita   in  
un  vasto  spettro  di  ospiti,  tra  cui  l’uomo.  Le  salmonelle  possono  essere  distinte  in:  

-­‐ Tifoidee   (S.   typhi   e   S.   paratyphi),   ovvero,   le   salmonelle   che   hanno   l’essere   umano  
come  unico  ospite  e  che  causano  il  quadro  clinico  specifico  noto  come  febbre  tifoide  
(o  ileotifo,  o  tifo  addominale…).  La  febbre  tifoide  o  tifo  addominale  (o  ileotifo)  è  
una  malattia  infettiva  sistemica,  febbrile,  a  trasmissione  oro-­‐fecale  provocata  da  un  
batterio   del   genere   Salmonella,   Salmonella   Typhi   (la   S.   Paratyphi   è   alla   base   di   un  
quadro  clinico  noto  come  febbre  paratifoide  a  decorso  simile  ma  più  rapido  e  meno  
impegnativo),   caratterizzata   da   febbre,   alterazione   del   sensorio,   sintomi   a   carico  
dell’apparato  digerente,  splenomegalia,  eruzione  cutanea,  leucopenia.    
 
- Non   tifoidee,   ovvero,   salmonelle   che   possono   colonizzare   il   tratto   digerente   di   un  
vasto  numero  di  animali.  Tra  queste,  circa  200  sierotipi  sono  patogeni  per  l’uomo  e  
possono  causare  gastroenteriti,  infezioni  localizzate  e  sepsi.    
 
Le   salmonelle   sono   complessivamente   caratterizzate   da   tre   determinanti   antigenici  
principali,   sulla   base   dei   quali   è   possibile   identificare   i   differenti   sierotipi:   antigene  
somatico  O  (componente  lipopolisaccaridica),  l’antigene  flagellare  H  e,  limitatamente  a  
S.   typhi   e   S.   paratyphi,   l’antigene   di   superficie   Vi.   Oggi,   ovviamente,   la   tecnologia   PCR  
permette   una   rapidissima   genotipizzazione,   pertanto   l’importanza   del   profilo   antigenico  
ai  fini  dell’attribuzione  del  sierotipo  non  è  più  cruciale.    

Epidemiologia  
 
La  febbre  tifoide  è  una  patologia  largamente  diffusa  in  numerosi  paesi  a  clima  temperato  
e   caldo;   in   Italia   è   presente   in   forma   moderatamente   endemica   soprattutto   nelle   zone  
meridionali  e  costiere.  La  febbre  tifoide  è  una  malattia  endemica  in  tutto  il  mondo  ed  in  
particolare   nei   paesi   a   clima   temperato   e   caldo.   Si   manifesta   abitualmente   con   casi  
isolati,  ma  sono  frequenti  gli  episodi  epidemici  per  lo  più  di  origine  idrica.    
La   sua   incidenza   è   notevolmente   diminuita   nei   paesi   ad   alto   livello   economico-­‐sociale,  
mentre   resta   elevata   nei   paesi   in   via   di   sviluppo.   Si   stima   che   ogni   anno   si   abbiano   in  
tutto   il   mondo   17-­‐21   milioni   di   nuovi   casi   con   300/500000   decessi,   in   massima   parte   in  
Asia,  Africa  e  America  del  Sud.  
In   molte   nazioni   europee   i   pochi   casi   di   malattia   che   si   osservano   sono   quasi   tutti   da  
importazione.  L’Italia,  purtroppo,  continua  a  far  registrare  il  più  alto  tasso  di  morbosità  
nell’ambito  europeo.  Nel  2005  232  casi  registrati  in  larga  parte  nelle  regioni  meridionali  
ed  insulari.  
A   differenza   delle   salmonellosi   di   origine   animale,  
la   febbre   tifoide   è   malattia   esclusiva   dell’uomo.  
Poiché   S.   Typhi   è   esclusivamente   patogena   per  
l’uomo,  esso,  malato  o  portatore,  è  l’unica  fonte  di  
infezione.  
Il   malato   espelle   i   bacilli   tifici   con   le   feci   nelle   fasi  
avanzate   della   malattia,   ma   anche   con   le   urine  
durante  la  batteriemia.  La  malattia  crea  lo  stato  di  
portatore   con   frequenza   variabile   a   seconda  

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dell’età   dei   soggetti   (è   maggiore   negli   anziani)   ed   in   rapporto   con   l’esistenza   di   affezioni  
croniche   delle   vie   biliari   e   delle   vie   urinarie   (specialmente   calcolosi   della   colecisti   e  
calcolosi   renale)   che   predispongono   all’insediamento   dei   batteri   nei   calcoli   o   nelle  
lesioni   sclerotiche.   Il   portatore   cronico   rappresenta   una   importante   riserva   di   infezione.  
La  frequenza  dei  portatori  è  variabile  da  zona  a  zona.  
Il   contagio   può   essere   diretto   interumano,   attraverso   le   mani   contaminate,   o   indiretto,  
soprattutto   con   l’acqua   e   gli   alimenti;   quest’ultima   è   di   gran   lunga   la   modalità   più  
frequente   di   trasmissione   della   malattia.   L’acqua   rappresenta   il   veicolo   più   temibile,  
perché  la  sua  contaminazione  provoca  abitualmente  episodi  con  carattere  epidemico.  
La   sua   importanza,   preminente   in   passato,   appare   oggi   notevolmente   ridotta,   grazie   alla  
maggiore  attenzione  che  si  pone  nella  clorazione  delle  acque  distribuite  dagli  acquedotti  
comunali.  Nell’acqua  S.  Typhi  può  sopravvivere  fino  ad  oltre  40  giorni.  
La   contaminazione   più   spesso   avviene   per   infiltrazione   di   liquami   nella   rete   idrica   per  
disconnessione   di   giunture   delle   tubazioni   e   contemporanea   rottura   di   condotte  
fognarie  nel  sottosuolo;  altre  volte  la  contaminazione  può  avvenire  come  conseguenza  di  
malfunzionamento   degli   impianti   di   potabilizzazione.   Gli   alimenti   che   più   spesso  
agiscono   come   veicoli   di   trasmissione   delle   infezioni   a   trasmissione   fecale-­‐orale   sono   i  
frutti  di  mare  e  gli  ortaggi.  
Alla  base  della  loro  contaminazione  sta  l’irrazionale  smaltimento  dei  liquami  di  fogna.  
L’inquinamento  dei  frutti  di  mare  può  avvenire  direttamente  nei  bacini  di  allevamento  
in  seguito  allo  scarico  di  liquami  nei  tratti  di  mare  circostante.  
I   mitili   si   nutrono   filtrando   l’acqua   e   trattenendo   tutto   quanto   è   in   sospensione,  
compresi   virus   e   batteri;   in   questo   modo   si   ha   una   vera   e   propria   concentrazione   di  
microrganismi  all’interno  dei  molluschi.  
L’attuale  normativa  che  impone  l’impianto  della  mitilicoltura  in  acque  non  contaminate  
e   vieta   la   raccolta   di   mitili   da   acque   contaminate,   ha   grandemente   ridotto   il   rischio   di  
trasmissione,  così  come  il  divieto  di  bagnare  continuamente  i  mitili  raccolti  con  acqua  di  
mare.  
Meno  rilevante  è  il  rischio  rappresentato  dalle  verdure  fresche,  per  le  norme  di  legge  che  
ne  vietano  l’irrorazione  con  liquami  e  perché  il  semplice  lavaggio  con  acqua  corrente  è  
sufficiente   per   allontanare   i   microrganismi   presenti.   In   alcuni   casi   possono   essere  
responsabili  altri  alimenti.    
 
Eziopatogenesi  
 
 La   condizione   indispensabile  
per   l’infezione   da   Salmonella   è  
l’ingestione   di   cibo   o   bevande  
contaminate:   la   dose   infettante  
varia   da   103   a   106   CFU.   Fattori  
che   predispongono   all’infezione  
sono   la   riduzione   dell’acidità  
gastrica   (che   di   per   sé  
costituisce   un   meccanismo  
difensivo   molto   importante),  
condizioni   di   alterazione   della  
barriera   mucosale   intestinale  
(es:   IBD,   o   interventi   chirurgici  
pregressi)   e   l’alterazione   della  
flora   commensale   (per   esempio,   a   causa   dell’assunzione   di   antibiotici).   Nelle   forme  
tifoidee,  inizialmente  le  salmonelle  superano  la  barriera  mucosale  dell’intestino  tenue,  e  
questo   avviene   soprattutto   a   livello   delle   placche   di   Peyer   nell’ileo.   In   queste   sedi  
avviene   l’evento   chiave   per   la   disseminazione   dell’infezione:   le   salmonelle   sfruttano   i  
sistemi   di   fagocitosi   ed   endocitosi   batterio-­‐mediata   per   localizzarsi   all’interno   delle  

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cellule   di   linea   monocitaria/macrofagica.   Una   volta   fagocitate,   le   salmonelle   sono   in  
grado  di  utilizzare  diversi  sistemi  per  sfuggire  all’attività  battericida  intracellulare  che  i  
macrofagi   stessi   mettono   in   atto.   A   questo   punto,   le   salmonelle   –   contenute   all’interno  
dei   macrofagi   –   colonizzano   tutto   il   sistema   reticoloendoteliale:   fegato,   milza,  
linfonodi,  midollo  osseo.  In  questa  prima  fase  di  incubazione  i  pazienti  accusano  solo  
sintomi  lievi,  o  rimangono  del  tutto  asintomatici.  I  sintomi  cardine  dell’infezione  (febbre  
e  dolore  addominale)  sono  probabilmente  la  conseguenza  della  produzione  di  citochine  
pro-­‐infiammatorie   da   parte   dei   macrofagi   non   appena   la   replicazione   batterica   abbia  
raggiunto  un  valore  critico.    

Al  contrario,  nelle  forme  non  tifoidee  il  processo  infettivo  rimane  confinato  alla  mucosa  
intestinale   che,   a   differenza   di   quanto   si   osserva   nelle   forme   tifoidee,   appare  
marcatamente   infiltrata   da   granulociti,   sia   a   livello   del   tenue   che   a   livello   del   colon.   A  
questo   quadro   anatomopatologico   corrisponde   la   sintomatologia   diarroica,   presente  
nelle  forme  di  gastroenterite  da  salmonellosi  non  tifoidea  e  caratteristicamente  assente  
nelle  forme  tifoidee  vere  e  proprie  (che,  al  contrario,  si  presentano  con  stipsi).      

 
Clinica  
 
Febbre   e   dolore   addominale   sono   i   sintomi   cardine   della   febbre   tifoide.   La   febbre   è  
documentata   all’esordio   in   più   del   75%   dei   pazienti;   al   contrario,   il   dolore   addominale   è  
presente   solo   nel   30-­‐40%   della   casistica:   per   questo   è   molto   importante   sospettare   la  
febbre  tifoide  in  tutti  i  pazienti  che  presentino  febbre  e  storia  recente  di  viaggi  in  paesi  in  
via  di  sviluppo.    

L'incubazione   va   da   1   a   3   settimane.   Sono   frequenti   forme   a   decorso   attenuato   ed  

infezioni   asintomatiche,   in   rapporto   alla   carica   infettante   ed   alle   capacità   di   difesa  
dell’individuo.   Attualmente,   con   il   precoce   trattamento   antibiotico,   la   malattia   ha   spesso  
decorso  breve  (1  settimana)  e  la  letalità,  che  in  passato  era  molto  elevata,  è  scesa  a  meno  
dell’1%.   In   epoca   preantibiotica   la   sintomatologia   della   febbre   tifoide   si   svolgeva  
tipicamente  in  4  periodi  successivi,  ciascuno  della  durata  di  7  giorni  circa  (settenari):  
 
-­‐   Periodo   di   invasione   o   1°  
settenario:    
periodo   che   corrisponde   alla  
diffusione   dei   batteri   del   tifo   nel  
circolo   ematico   con   conseguente  
batteriemia.   All’esordio   della  
sintomatologia,   il   segno   principale   è  
la   febbre   persistente,   tipicamente  
superiore   a   38,5°C   (39-­‐40,5°C),  
spesso   preceduta   da   sintomi  
prodromici   caratterizzato   da   sintomi  
aspecifici:   brividi,   cefalea,   anoressia,  
tosse,   astenia,   faringodinia,  
sensazione   di   stordimento,   dolori  
muscolari.   Le   puntate   febbrili   si   hanno   soprattutto   nel   pomeriggio   e   non   sono  
accompagnate   da   un   aumento   consensuale   della   frequenza   cardiaca:   per   questo,   nella  
febbre  tifoide  si  parla  di  bradicardia  relativa.  In  questa  prima  fase,  segni  di  frequente  
rilievo  sono  una  leucopenia  con  linfocitosi  relativa.    

 
 
 

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-­‐ Periodo   di   stato   o   2°  
Settenario:  
in  questo  periodo  si  instaurano  i  
sintomi   indicatori   della   malattia:  
esordio   dei   sintomi  
gastrointestinali   con  
persistenza   delle   puntate  
febbrili.   La   diarrea,   verdastra,  
“a   purea   di   piselli”,   è   comune,  
soprattutto   nei   pazienti   con  
AIDS   e   nei   bambini   di   età  
inferiore   a   un   anno   (gli   adulti  
possono  manifestare  tuttavia  un  
quadro   di   stipsi).   Il   dolore   è  
presente   in   circa   il   30-­‐40%   dei  
casi,  ma  nella  storia  naturale  della  malattia  quasi  tutti  i  pazienti  presenteranno  una  certa  
dolorabilità  addominale.  In  genere  i  sintomi  associati  a  S.  paratyphi  sono  più  lievi.  In  
questa  fase  è  possibile  osservare  in  circa  il  30%  dei  pazienti  la  comparsa  delle  roseole  
tifose.   Le   roseole   tifose   rappresentano   la   manifestazione   cutanea   più   significativa  
dell’infezione   da   salmonella   tifoidea.   Esse   si   presentano   come   esantema   maculo-­
papulare   debolmente   color   salmone,   dai   contorni   sfumati   (quindi   non   sempre  
agevolmente   identificabile),   localizzato  
soprattutto   al   tronco   e   al   torace  
(Figura).  
L’esantema   è   evidente   nel   30%   dei  
pazienti   al   termine   della   prima  
settimana   di   malattia   (inizio   della   II  
fase),   e   i   pazienti   possono   avere  
tipicamente   2   o   3   poussées   di   lesioni.  
La   coltura   del   materiale   bioptico  
prelevato   dalle   maculo-­‐papule   può  
evidenziare  il  batterio.  

Durante   la   seconda   fase   diviene  

generalmente   evidenziabile   un   certo  
grado  di  epatosplenomegalia.  

In   questa   fase,   in   un   certo   numero   di   pazienti   si   possono   osservare   complicanze  

psichiatriche   di   origine   organica,   legate   allo   stato   tossinfettivo   causato   dall’infezione  
stessa.  Tipicamente,  i  pazienti  manipolano  le  lenzuola  o  oggetti  immaginari.    

A   livello   respiratorio,   possono   essere   rilevabili   rumori   patologici   causati  

dall’ipersecrezione  bronchiale  che  si  sviluppa  nei  pazienti  con  febbre  tifoide.  

Negli   ultimi   4-­‐5   giorni   si   hanno   ampie   oscillazioni   con   profonde   remissioni   mattutine,  
leucopenia   con   neutropenia   e   linfocitosi   relativa   e   possono   manifestarsi   complicanze  
quali  enterorragia  con  melena  e  perforazione  con  peritonite.  

-­‐   Periodo   Anfibolico   o   3°   settenario:   periodo   del   distacco   delle   escare   con   possibile  
insorgenza   di   complicanze.   La   terza   fase   (approssimativamente   III-­‐IV   settimana   di  
malattia)  rappresenta  la  fase  di  sviluppo  delle  possibili  gravi  complicanze  della  febbre  
tifoide,  soprattutto  negli  adulti  non  trattati.  Esse  sono  riconducibili  principalmente  a:  

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 1. Emorragia   e   perforazione  
intestinale  
Complicanze   estremamente  
temibili,   poiché   possono  
verificarsi   nonostante   il  
miglioramento  del  quadro  clinico.  
Probabilmente,   emorragie   e  
perforazioni  si  verificano  al  livello  
delle   placche   di   Peyer   dell’ileo,  
nel   sito   dell’inoculo   originario.  
Queste   aree   mucosali  
tenderebbero   ad   ulcerarsi   e   ad  
andare   incontro   a   necrosi,   dando  
origine   a   fenomeni   emorragici   e  
perforazione.  

2. Setticemia    
La   disseminazione   ematogena   delle   salmonelle   può   interessare   diversi   organi   e   dare  
origine   ad   un   vero   e   proprio   stato   settico,   con   tutte   le   complicanze   del   caso.  
Localizzazioni  secondarie  frequentemente  interessate  sono  la  colecisti,  l’endocardio  e  
il  tessuto  osseo.  Altri  quadri  clinici  secondari  di  più  raro  riscontro  sono:  ascessi  epatici  
e   splenici,   pericardite,   miocardite,   nefrite,   orchite,   epatite,   polmonite,   artrite,   parotite.  
Ovviamente,  i  soggetti  immunodepressi  sono  a  rischio  più  elevato  di  disseminazione  in  
altri  organi/apparati.      

Periodo   di   Decremento   o   4°   settenario   :   corrisponde   al   processo   di   detersione   e   di  

riparazione  delle  ulcere.  La  febbre  continua  a  scendere  in  modo  graduale,  con  modalità  
molto   simili   a   quelle   del   periodo   di   ascesa   e   tutti   i   sintomi   regrediscono   rapidamente.  
Circa   l’1-­‐5%   dei   soggetti   diventa   portatore   cronico   asintomatico   a   lungo   termine,  
continuando   ad   eliminare   S.   typhi   con   le   urine   o   con   le   feci   per   più   di   un   anno:   i   soggetti  
con  anomalie  biliari  sono  maggiormente  predisposti  a  questo  fenomeno.    

Diagnosi  
 
Le   manifestazioni   cliniche   della   febbre   tifoide   sono   relativamente   poco   caratteristiche,  
pertanto   tale   diagnosi   dovrebbe   essere   presa   in   considerazione   in   tutti   i   soggetti   di  
ritorno  da  un  viaggio  in  paesi  in  via  di  sviluppo  che  presenti  febbre.    

In  diagnosi  differenziale  è  opportuno  considerare:  

- Malaria  
- Epatiti    
- Enteriti  batteriche  
- Dengue  
- Rickettsiosi  
- Leptospirosi  
- Amebiasi  
- Infezione  acuta  da  HIV  
 

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 Il   gold   standard     per   la   diagnosi   di  
febbre   tifoide   è   rappresentato  
dall’emocoltura   positiva   per   S.  
typhi   o   S.   paratyphi.     Chiaramente,  
la   positività   dell’emocoltura   è  
legata   alla   presenza   o   meno   di  
batteriemia:   per   questo,   le   colture  
sono   positive   nel   90%   dei   casi   se  
prelevate   nella   prima   settimana,  
ma  solo  nel  50%  dei  casi  alla  terza  
settimana.   Ovviamente,   una  
precedente   terapia   antibiotica   può  
ridurre  la  carica  batterica  al  punto  
di   negativizzare   un’eventuale  
emocoltura.    

La  diagnosi  può  essere  fatta  anche  sulla  base  delle  coprocolture:  in  questo  caso,  però,  
occorre  tener  presente  che  esse  sono  negative  nel  60-­70%  dei  pazienti  nella  prima  
settimana   di   malattia,   e   tendono   a   positivizzarsi   tra   la   seconda   e   la   terza   settimana   nei  
pazienti   non   trattati.   Da   tener   presente,   inoltre,   che   nei   portatori   cronici   le   coprocolture  
restano  positive  anche  per  più  di  un  anno.    
Se  necessario,  le  colture  possono  essere  effettuate  anche  su  altri  materiali:  
 
- Midollo  osseo  
- Secrezioni  gastriche  o  intestinali  
- Urine    
- Roseole  
 
Le  colture  da  midollo  osseo  sono  altamente  sensibili  e  rimangono  positive  nel  90%  dei  
casi  anche  in  seguito  a  terapia  antibiotica  di  durata  pari  o  inferiore  a  5  giorni.  
Le   colture   da   secrezioni   intestinali   possono   essere   molto   utili   e   dovrebbero   essere  
idealmente   effettuate   su   materiale   prelevato   dal   duodeno   mediante   string-­‐test:   il   test  
viene   praticato   facendo   inghiottire   al   soggetto   in   esame   un   filo,   lungo   140cm     per   gli  
adulti   e   90   cm   per   i   bambini,   che   termina   con   un   peso   di   gomma   al   silicone.   Il   tutto   è  
contenuto   in   una   capsula   di   gelatina   da   cui   sporge   un   capo   del   filo.   La   capsula   si   scioglie  
nello   stomaco,   il   filo   si   srotola   e   con   la   peristalsi   raggiunge   l'intestino   tenue.   Per  
aumentare  le  possibilità  di  catturare  i  parassiti  si  preferisce  fare  il  test  la  sera  e  lasciare  
il   filo   per   tutta   la   notte.   L'ultimo   tratto   del   filo   spugnoso,   strisciando   sulla   parete  
duodeno-­‐digiunale  raccoglierà  i  parassiti  presenti.    
 
Il  vecchio  test  di  Widal  è  ancora  utilizzato,  sebbene  gravato  da  un  alto  numero  di  falsi  
positivi   e   falsi   negativi.   Si   positivizza   a   cominciare   dalla   2°   settimana   dall’inizio   della  
sintomatologia,   quando   gli   anticorpi   iniziano   a   comparire   nel   siero   in   quantità  
dimostrabili.   Consiste   nella   ricerca   quantitativa   differenziata   degli   anticorpi   anti-­‐O   e  
anti-­‐H   (agglutinine   febbrili)e   si   esegue   addizionando   a   diluizioni   del   siero   del   paziente  
(da  1:50  a  1:400)  sospensioni  di  batteri  del  tifo  trattati  con  alcol  (sospensione  O)  e  con  
formolo  (sospensione  H).  
La  comparsa  delle  agglutinine  O  ed  H  non  avviene  contemporaneamente;  le  agglutinine  
O  sono  le  prime  a  comparire  (6°-­‐8°  giorno)  ma  anche  le  più  rapide  a  scomparire,  mentre  
le  agglutinine  H  compaiono  più  tardivamente  (10°-­‐12°  giorno)  ma  persistono  per  mesi  o  
anche  per  qualche  anno.  
 
 

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Oggi   è   possibile   utilizzare   anche   la   PCR   su   sangue   e   vari   tipi   di   materiale   biologico  
prelevato  dal  paziente.    
 
Nessun  test  di  laboratorio  è  specifico  per  la  diagnosi  di  salmonellosi,  ad  eccezione  delle  
emocolture.  Tuttavia,  si  possono  osservare  alcune  alterazioni  più  o  meno  suggestive:  
 
- Leucopenia  (15-­‐25%  dei  casi).    
- Piastrinopenia  
- Alterazioni  di  AST,  ALT,  FA  e  LDH  
- Alterazioni  aspecifiche  del  tratto  ST  e  dell’onda  T  
 
Trattamento  
 
Il   cloramfenicolo   è   stato   l’antibiotico   di   scelta   fino   all’emergenza   di   ceppi   resistenti,  
avvenuta  intorno  agli  anni  ’70.  Sono  stati  quindi  impiegati  ampicillina  (4  g/die  in  4  dosi)  
e   il   cotrimossazolo   (160   mg   +   800   mg,   2   cpr/die).   Alla   fine   degli   anni   ’80   sono   emersi  
ceppi  MDR.  

Attualmente,   quindi,   la   terapia   della   febbre   tifoide   è   basata   sull’impiego   di  

fluorochinoloni  o  cefalosporine  di  terza  generazione.    

Il   regime   terapeutico   più   utilizzato   è   quello   a   base   di   ciprofloxacina,   500   mg   ogni   12   ore  
per   10   giorni,   per   os.   Purtroppo,   esistono   anche   ceppi   resistenti   ai   fluorochinoloni  
(NARST):  in  questi  casi,  si  impiegano  dosaggi  più  elevati  di  ciprofloxacina  (10  mg/kg  2  
volte  al  giorno  per  10  giorni).    

Nei   casi   gravi   di   febbre   tifoide   (con   alterazioni   dello   stato   di   coscienza   o   sintomi  
neuropsichiatrici),   l’uso   di   desametasone   in   associazione   alla   terapia   antibiotica   ha  
dimostrato  di  ridurre  drasticamente  la  mortalità  (1  dose  da  3  mg/kg  seguita  da  8  dosi  da  
1  mg/kg  ogni  6  ore).    

Per   l’eradicazione   dello   stato   di   portatore   cronico,   si   raccomanda   un   trattamento   di   6  

settimane   con   un   antibiotico   adeguato:   amoxicillina,   cotrimossazolo,   ciprofloxacina   e  
norfloxacina  sono  tutti  antibiotici  efficaci  se  il  ceppo  in  questione  è  sensibile.    

Prevenzione  
 
Misure   preventive   che   devono   essere   adottate   ogni   volta   che   si   individua   un   caso   di  
febbre   tifoide.   Mirano   ad   impedire   il   contagio   diretto   dal   malato   al   sano   e   la   dispersione  
dei  batteri  nell’ambiente.  Per  evitare  il  contagio  diretto  o  tramite  la  biancheria  ed  altri  
oggetti  venuti  a  contatto  con  il  malato,  è  opportuno  che  questo  sia  assistito  in  ospedale,  
dove  è  possibile  realizzarne  l’isolamento  fisico  e  funzionale.  
Lo   stesso   isolamento   può   essere   disposto   dal   medico   curante   nel   domicilio   del   malato,  
se   è   possibile   riservargli   per   tutta   la   durata   della   malattia   una   stanza   con   bagno,  
funzionalmente   separata   dal   resto   dell’abitazione,   e   se   l’assistenza   sarà   assicurata   da  
persona  in  grado  di  seguire  le  prescrizioni  che  devono  essere  date  per  evitare  il  contagio  
intrafamiliare  e  la  dispersione  di  materiale  contaminato  al  di  fuori  dell’abitazione.  
A  tal  riguardo  è  essenziale  prescrivere  l’uso  di  disinfettanti  per  le  mani  di  chi  assiste  il  
malato,  da  usarsi  dopo  ogni  contatto  con  esso,  nonché  la  disinfezione  di  tutto  ciò  che  gli  
appartiene.  
Per   la   disinfezione   della   biancheria   e   delle   stoviglie   è   sufficiente   l’abituale   lavaggio   nelle  
comuni   macchine   lavatrici   per   uso   domestico;   altrimenti   si   effettuerà   un   bagno   in  
soluzione  di  varechina  prima  del  lavaggio  a  mano.  
Dopo   la   guarigione   del   malato   è   opportuno   procedere   alla   disinfezione   della   stanza   di  
degenza  con  formalina  immessa  allo  stato  di  vapore,  di  nebbia  o  di  aerosol,  oppure  con  

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altro   idoneo   disinfettante   (iodofori)   allo   stato   di   aerosol,   in   modo   che   l’azione   si   esplichi  
su  tutte  le  superfici  (comprese  quelle  dei  mobili  e  delle  suppellettili).  
Secondo   le   disposizioni   vigenti   nel   nostro   paese,   l’isolamento   del   malato   deve   durare  
fino   a   quando   non   si   ottengono   tre   coprocolture   negative,   eseguite   ad   intervalli   di  
almeno  24  ore  l’una  dall’altra.  
La   prima   coprocoltura   sarà   eseguita   dopo   la   guarigione   clinica   quando   la   terapia  
antibiotica   è   stata   sospesa   da   almeno   tre   giorni.   In   caso   di   positività   persistente  
(portatore   convalescente)   si   attuerà   la   dimissione,   ma   si   dovrà   dare   comunicazione   al  
Servizio  di  Igiene  dell’Azienda  ASL  in  cui  risiede  il  dimesso.  I  conviventi  devono  essere  
tenuti   sotto   sorveglianza   sanitaria   per   20   giorni   a   partire   dall’ultimo   contatto   con   il  
malato   e   devono   essere   sottoposti   ad   esame   coprocolturale   per   scoprire   eventuali  
portatori.  
Coloro   che   sono   addetti   a   particolari   attività   (assistenza   sanitaria,   produzione,  
preparazione,   distribuzione   di   alimenti)   devono   essere   sospesi   per   tutto   il   periodo   di  
sorveglianza   sanitaria   e   vanno   riammessi   al   termine   di   questa,   dopo   aver   ottenuto   tre  
coprocolture  negative.  
La   bonifica   dei   portatori   cronici   difficilmente   può   essere   ottenuta   con   la  
somministrazione  di  antibiotici  e  chemioterapici  (amoxicillina,  ampicillina,  trimetoprim-­‐
sulfametossazolo,  norfloxacina),  anche  se  essa  viene  prolungata,  perché  i  batteri  del  tifo  
localizzati   nella   colecisti   o   a   livello   di   calcoli   renali   sono   spesso   protetti   dall’azione   degli  
antibiotici.  
Solo   la   colecistectomia   o   l’asportazione   dei   calcoli   dà   migliori   risultati,   ma   l’intervento  
chirurgico   non   può   essere   imposto   e   va   eseguito   solo   se   esistono   altre   indicazioni  
derivanti  dallo  stato  di  salute  del  soggetto.  
Al   portatore   deve   essere   vietata   ogni   attività   lavorativa   che   comporti   un   rischio   di  
trasmissione  dell’infezione  per  contagio  diretto  o  indiretto.  
In   particolare,   non   dovrà   essere   addetto   alla   produzione,   preparazione   o   distribuzione  
di  alimenti,  né  ai  servizi  idrici.  Inoltre  dovrà  essere  adeguatamente  informato  del  rischio  
derivante  ai  suoi  conviventi  ed  alla  comunità  dal  suo  stato  di  portatore  e  della  possibilità  
di   ridurlo   curando   scrupolosamente   la   pulizia   personale   ed   evitando   di   disperdere   le  
proprie  feci  ed  urine.  
Infine,  sarà  opportuno  sottoporre  a  vaccinazione  i  conviventi.  
 
Interventi  che  vanno  programmati  ed  attuati  nel  territorio  e  nella  popolazione  
 
Gli  interventi  sul  territorio  hanno  lo  scopo  di  evitare  che  l’acqua  e  gli  alimenti  possano  
svolgere   il   ruolo   di   veicoli.   La   bonifica   dell’ambiente   va   vista   essenzialmente   come  
protezione  del  suolo  e  delle  acque  dall’inquinamento  fecale  :  
-­‐   raccolta   e   allontanamento   dei   liquami   in   idonee   reti   di   fognature   e   loro   smaltimento   in  
siti  opportunamente  scelti,  dopo  trattamento  di  depurazione  in  adatti  impianti  
-­‐   protezione   delle   fonti   di   approvvigionamento   idrico,   vigilanza   sulle   opere   di   raccolta  
dell’acqua   e   sulle   reti   di   distribuzione   degli   acquedotti,   controlli   periodici   della   qualità  
dell’acqua  erogata  
-­‐  controllo  degli  alimenti.  
Gli   interventi   sulla   popolazione   consistono   nell’educazione   sanitaria   e   nella  
vaccinazione,  che  è  utile  solo  in  aree  con  elevata  endemicità.  
La  vaccinazione  di  massa  può  essere  utile  solo  nei  paesi  in  via  di  sviluppo  dove  la  febbre  
tifoide  è  presente  con  elevati  livelli  di  endemicità  e  frequenti  episodi  epidemici.  
La  vaccinazione  individuale  può  essere  consigliata  a  tutti  coloro  che  da  zone  indenni  o  
con  bassa  endemicità  si  recano  in  aree  dove  il  rischio  di  infezione  è  elevato,  facendo  loro  
presente  che  devono,  comunque,  essere  cauti  nella  scelta  dell’acqua,  delle  bevande  e  di  
cibi.  
 
 

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Sono  disponibili  diversi  vaccini:  

1. Vaccino  intero  ucciso  al  calore  (  2  somministrazioni  parenterali)  

2. Ty21a  –  vaccino  con  ceppo  di  S.  typhi  attenuato  (4  dosi  orali)  
Controindicato   nei   pazienti   immunodepressi   e   in   caso   di   concomitante   terapia  
antibiotica.  
3. ViCPS   –   vaccino   con   polisaccaride   capsulare   Vi   purificato   (1   somministrazione  
parenterale)  
 

L’efficacia  nel  primo  anno  è  simile  per  tutti  e  tre  i  vaccini  (e  questo  è  quello  che  interessa  
nel  caso  dei  viaggiatori).  L’efficacia  cumulativa  a  3  anni,  invece,  è  maggiore  per  il  vaccino  
intero   (73%   vs   51%   vs   55%).   La   protezione   conferita   dal   vaccino   intero,   inoltre,  
permane   fino   a   5   anni,   contro   i   4   del   Ty21a   e   i   2   del   ViCPS.   Il   vaccino   intero,   tuttavia,  
causa  più  frequentemente  effetti  collaterali.  

Oggi  è  disponibile  anche  un  nuovo  vaccino:  Vi-­‐rEPA.  Esso  è  composto  dal  polisaccaride  
Vi   coniugato   ad   una   proteina   ricombinante   non   tossica,   identica   all’esotossina   A   di   P.  
aeruginosa.   Si   somministra   in   2   dosi   parenterali   e,   grazie   alla   presenza   della   proteina,  
suscita  una  potente  risposta  T-­‐dipendente.  Gli  studi  sembrano  indicare  un’elevato  grado  
di  efficacia.    

In  Italia  l’obbligatorietà  della  vaccinazione  antitifica  paratifica  è  stata  esclusa  per  legge,  
sebbene   nel   sud,   e   specialmente   in   Puglia,   Campania   e   Sicilia   l’andamento  
epidemiologico   della   febbre   tifoide   presenti   “picchi”   con   conseguente   superamento   del  
tasso   d’incidenza   annuo   di   5/100.000   abitanti.   Tale   superamento,   corrispondente   al  
limite   di   "riconosciuta   necessità"   previsto   dal   co.3   art.   93   della   L.388/2000.   giustifica,  
secondo   le   disposizioni   dell’OMS   e   del   Consiglio   Superiore   di   Sanità,   l’adozione   della  
profilassi   vaccinale.   Pertanto   in   caso   di   superamento   del   tasso   d’incidenza   su   base  
annuale  di  5/100.000  (n°  di  casi  per  n°  di  abitanti)  o  di  8/100.000  (n°  di  casi  per  n°  di  
abitanti)   su   base   semestrale,   la   A.S.L.   valuterà   la   necessità   di   proporre   la  
immunoprofilassi   antitifica   agli   alimentaristi   (Gelatieri;   Pasticcieri;   Addetti   rosticcerie,  
pastifici,  bar  con  tavola  calda  o  fredda;  Lavoratori  presso  stabilimenti  di  prodotti  d’uovo,  
gastronomici;   Addetti   lavorazione   carni   -­‐macelli,   salumifici,   macellerie   con   annesso  
laboratorio   e   pesce;   Addetti   lavorazione   pane   e   prodotti   da   forno;   Allievi   e   personale  
scuola   alberghiera).   La   vaccinazione   è   dunque   consigliata   in   Italia   per   tutti   coloro   che  
manipolano   il   cibo   e   per   le   categorie   di   lavoratori   a   rischio   come   gli   addetti   alla   raccolta  
rifiuti  solidi,  il  personale  sanitario  ed  altre  categorie  a  rischio.  

La   vaccinazione   è   consigliata,   ovviamente,   a   chi   si   trovi   a   viaggiare   in   Paesi   in   via   di  

sviluppo;   in   particolare,   sono   considerati   ad   alto   rischio:   Perù,   subcontinente   indiano,  
Africa  del  Nord.    

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Zikavirus
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 Schistosomiasi
Lo schistosoma è un parassita le cui uova vengono eliminate con le urine e
con le feci e ha un ciclo che avviene nell’acqua: le uova, una volta nell’acqua,
continuano il ciclo all’interno dei molluschi dove si trasformano nelle larve,
dette cercarie, si moltiplicano all’interno dei molluschi e si liberano di nuovo
nell’acqua, penetrano poi attraverso la pelle dell’uomo e si sviluppano gli
adulti nei plessi vescicali o nell’intestino dove si accoppiano e depongono le
uova, che determinano la formazione di granulomi e vengono eliminate
tramite urine (schistosomiasi urogenitale – S. haematobium) o feci
(schistosomiasi intestinale – altri).

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 In alcune aree
dell’Africa la
schistosomiasi è molto
diffusa, già tra i
bambini, e nelle
credenze il bambino
che comincia ad avere
le urine rosse per la
presenza di sangue è
assimilato alla
bambina che ha le
prime mestruazioni, è
considerata quasi una cosa fisiologica da quanto è diffusa.

Complicanze croniche:
‐cancro vescica
‐epatosplenomegalia

Diagnosi:
‐parassitologico: ricerca delle uova nelle feci,
nelle urine e nei campi bioptici
‐sierologia: anticorpi anti‐Schistosoma spp.
(IgE).

Diagnosi sierologica: Follow up:

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 CASO CLINICO 3:
Uomo di 45 anni, viene dalla Costa d’Avorio e vive
in Italia da 25 anni.
Nel settembre 2008 torna in viaggio in Costa
d’Avorio e inizia ad accusare dolore addominale,
distensione dell’addome e inappetenza. Va
all’ospedale, fa un’ecografia e si vedono delle
linfoadenopatie diffuse per cui viene fatta diagnosi
di linfoma.
Torna in Italia e inizia la terapia per il linfoma.
Si presenta però al pronto soccorso con febbre e ristagno gastrico.
Viene trasferito nel reparto di malattie
infettive dove fanno degli esami
approfonditi e viene fuori la diagnosi di
linfoma a cellule T altamente indifferenziate.
Ha positività per EBV e HTLV‐1.

Il paziente fa un ciclo di chemioterapia ma 7

giorni dopo viene ricoverato in terapia
intensiva con febbre elevata a 40°,
insufficienza respiratoria, 7000 bianchi: una
volta in terapia intensiva, va in shock
settico.
E’ cosciente, collaborante, fa la terapia antibiotica ad ampio spettro, gli antivirali, fa le emocolture e
sono negative, la PCR è negativa… non si capisce il motivo dello shock settico.
Una settimana dopo è emodinamicamente stabile, si pensa a un secondo ciclo di chemioterapia, inizia
ad avere diarrea e si fa un esame parassitologico delle feci che risulta positivo allo Strongyloides
stercoralis.

Data la storia clinica del paziente, il parassita viene ricercato anche in altre parti e viene trovato nelle
urine, nel sangue, nel lavaggio broncoalveolare e nel lavaggio gastrico perchè l’infezione di questo
parassita intestinale è diventata sistemica.

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 MANUALE MSD

Versione per i professionisti

Professionisti / Malattie del fegato e delle vie biliari /

Patologia della colecisti e delle vie biliari

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 MANUALE MSD

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Professionisti / Malattie del fegato e delle vie biliari /

Patologia della colecisti e delle vie biliari

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 MANUALE MSD

Versione per i professionisti

Professionisti / Malattie del fegato e delle vie biliari /

Patologia della colecisti e delle vie biliari

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 CASO CLINICO 3:
Uomo di 45 anni, viene dalla Costa d’Avorio e vive
in Italia da 25 anni.
Nel settembre 2008 torna in viaggio in Costa
d’Avorio e inizia ad accusare dolore addominale,
distensione dell’addome e inappetenza. Va
all’ospedale, fa un’ecografia e si vedono delle
linfoadenopatie diffuse per cui viene fatta diagnosi
di linfoma.
Torna in Italia e inizia la terapia per il linfoma.
Si presenta però al pronto soccorso con febbre e ristagno gastrico.
Viene trasferito nel reparto di malattie
infettive dove fanno degli esami
approfonditi e viene fuori la diagnosi di
linfoma a cellule T altamente indifferenziate.
Ha positività per EBV e HTLV‐1.

Il paziente fa un ciclo di chemioterapia ma 7

giorni dopo viene ricoverato in terapia
intensiva con febbre elevata a 40°,
insufficienza respiratoria, 7000 bianchi: una
volta in terapia intensiva, va in shock
settico.
E’ cosciente, collaborante, fa la terapia antibiotica ad ampio spettro, gli antivirali, fa le emocolture e
sono negative, la PCR è negativa… non si capisce il motivo dello shock settico.
Una settimana dopo è emodinamicamente stabile, si pensa a un secondo ciclo di chemioterapia, inizia
ad avere diarrea e si fa un esame parassitologico delle feci che risulta positivo allo Strongyloides
stercoralis.

Data la storia clinica del paziente, il parassita viene ricercato anche in altre parti e viene trovato nelle
urine, nel sangue, nel lavaggio broncoalveolare e nel lavaggio gastrico perchè l’infezione di questo
parassita intestinale è diventata sistemica.

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 Strongyloides stercoralis

Questo nematode intestinale si acquisisce solitamente da piccoli per contatto con acque o suolo
contaminato (malattia delle mondine). Viene eliminato con le feci, ha un ciclo nel terreno, le persone
camminando scalze su terreni o in acque contaminate, entrano in contatto con il parassita che
attraversa la pelle, finisce nel circolo venoso, facendo un ciclo e stazionando nei polmoni. Possono da
qui raggiungere il tratto digerente tramite l’esofago stazionando in intestino e venendo poi eliminati
con le feci (dalla cute perianale possono essere riassorbiti dal soggetto stesso o può essere
contaminato nuovamente il suolo). L’infestazione persiste senza dare disturbi fino a che non vengono
alterate le risposte immunitarie: facendo una chemioterapia, il parassita ricomincia a moltiplicarsi e va
in circolo, si ritrova anche nel liquor e, siccome viene dall’intestino, porta con sé dei batteri intestinali
quindi, una volta nel liquor, può dare meningite da, ad esempio, Escherichia Coli.
Quando siamo in questa fase è difficile trattare il paziente, deve essere trattato prima con ivermectina
per os in monodose o ripetuta dopo 15 giorni, poi si sta studiando un farmaco usato per via
sottocutanea in veterinaria.
Tornando al caso clinico:

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