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244 Tetano(Clostridium tetani)

Torrey Boland Birch e Thomas P. Bleck

Storia
• Il tetano è una malattia del sistema nervoso causata
dalla tossina tetanospasmina prodotta da
Clostridium tetani.
• La vaccinazione per il tetano è stata ampiamente
disponibile nei paesi sviluppati dagli anni '40.
Epidemiologia
• Lesioni acute e uso di droghe iniettabili sono fattori di
rischio per il tetano.
• Il tetano è raro nei paesi sviluppati a causa
della disponibilità di vaccini efficaci.
• Nei paesi in via di sviluppo il tetano neonatale può
verificarsi in caso di fallimento dell'asettico
tecnica e le madri sono immunizzate in modo
inadeguato.
• Negli Stati Uniti il tetano è più comune nelle persone di età
superiore ai 65 anni, probabilmente a causa della diminuzione
dell'immunità.
Patogenesi
• C. tetaniè un bacillo anaerobico obbligato che
produce due tossine: tetanospasmina e
tetanolisina.
• Sviluppa una spora terminale estremamente
stabile nell'ambiente, conservando la capacità di
germinare e causare malattie indefinitamente.
RIASSUNTO BREVE
• La tetanospasmina entra nel sistema nervoso
attraverso i motoneuroni inferiori e viene
trasportata al cervello e al midollo spinale
tramite trasporto retrogrado.
• La tetanospasmina previene il rilascio di
neurotrasmettitori dalle cellule inibitorie portando ad un
aumento del tono muscolare e a
stato ipersimpatico.
Manifestazioni cliniche
• Il tetano è diviso in quattro tipi clinici:
generalizzato, localizzato, cefalico,eneonatale.
• I segni distintivi del tetano generalizzato includono
trisma (rigidità del trisma o massetere) e risus
sardonicus (aumento del tono nell'orbicularis oris)
Diagnosi
• La diagnosi di tetano si basa sull'anamnesi e sui
risultati dell'esame.
• CulturaC. tetaniè difficile e non utile.
Trattamento
• Le vie aeree devono essere protette al momento della
presentazione.
• Le benzodiazepine costituiscono il cardine della
terapia sintomatica.
• L'immunizzazione passiva con immunoglobuline umane
contro il tetano (HTIG) riduce il decorso della malattia e
può ridurre la gravità della malattia.
• La terapia antibiotica con metronidazolo può
migliorare i risultati.
Prevenzione
• Tutti i bambini dovrebbero essere vaccinati
contro il tetano attraverso la serie di vaccini
contro la difterite e la pertosse cellulare (DTaP).
• Tutte le donne in gravidanza devono ricevere una
dose del vaccino contro la difterite tossoidacellulare
(Tdap) a riduzione del tetano ad ogni gravidanza
• Gli adulti dovrebbero ricevere un richiamo del tetano
(Td) ogni 10 anni. Una delle dosi di Td deve essere
sostituita con Tdap.
• La gestione delle ferite minori e pulite dovrebbe
includere il completamento del tetano
immunizzazione se incompleta o dose di richiamo del
vaccino (Td) se l'ultima dose è stata somministrata più
di 10 anni prima. Anche i pazienti con gravi ferite
contaminate dovrebbero ricevere HTIG.

STORIA
Il tetano era ben noto agli antichi; le descrizioni di medici egizi e
greci sopravvivono fino ad oggi. Hanno riconosciuto la frequente
relazione tra le lesioni e il successivo sviluppo di spasmi fatali.
Gower1ha fornito la descrizione per eccellenza del tetano nel 1888.
Il tetano è una malattia del sistema nervoso caratterizzata da spasmi
tonici persistenti, con violente brevi esacerbazioni. Lo spasmo inizia quasi
sempre nei muscoli del collo e della mascella, provocando la chiusura delle
mascelle (trisma, trisma), e coinvolge i muscoli del tronco più di quelli degli
arti. Ha sempre un esordio acuto e una percentuale molto ampia di persone
colpite muore.1
Nicolai2isolato una tossina simile alla stricnina dai batteri anaerobici del suolo nel
1884. Sei anni dopo, Behring e Kitasato3descritto l'immunizzazione attiva con il tossoide
tetanico. L'inattivazione della tossina tetanica è stata sviluppata all'inizio del XX secolo ed
è stata ampiamente utilizzata per il trattamento e la prevenzione negli anni '40.
Quest'ultima scoperta avrebbe dovuto ridurre il tetano a una curiosità storica, ma ancora
non riusciamo a mantenere questa promessa.
nel 2016.5Gli Stati Uniti e le statistiche globali probabilmente rappresentano una sottostima. La
maggior parte dei casi segnalati riguarda pazienti di età superiore a 60 anni,6indicando che la
diminuzione dell'immunità è un importante fattore di rischio.7Questo può essere un problema
particolarmente grave nelle donne anziane.8,9I cambiamenti nei modelli di immigrazione possono
aumentare il numero di pazienti non immunizzati o non adeguatamente immunizzati che si
presentano all'assistenza nei paesi sviluppati.10L'abuso di droghe per iniezione espone i pazienti a
rischio di tetano,11così come altre pratiche potenzialmente non sterili che consentono
l'inoculazione delle spore.12
Cause del tetano
C. tetanigermina in condizioni di basso contenuto di ossigeno, in particolare
nelle ferite. Le lesioni acute rappresentano circa il 70% dei casi statunitensi,
equamente divisi tra punture e lacerazioni.13Altre condizioni identificabili si
notano nel 23%, lasciando circa il 7% dei casi senza una fonte apparente. Altri
studi citano tassi di tetano criptogenico fino al 23%. I focolai di tetano sono
comuni dopo i disastri naturali nei paesi in via di sviluppo, quando è
probabile che le persone soffrano di ferite aperte, fratture e lesioni da
schiacciamento.14Il tetano neonatale è raro negli Stati Uniti.

EPIDEMIOLOGIA
Tra il 2001 e il 2008 i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno
ricevuto segnalazioni di 233 casi di tetano, con un'incidenza annuale complessiva
di 0,10 casi per 1 milione di persone e un'incidenza di 0,23 casi per 1 milione di
persone di età pari o superiore a 65 anni.4I dati fino al 2008 sono riassunti inFig.
244.1. A livello globale, sono stati segnalati 13.505 casi di tetano
Mortalità
Nei paesi in via di sviluppo, i tassi di mortalità dovuti al tetano raggiungono il 28
per 100.000. Fino a poco tempo, i programmi di immunizzazione primaria contro il
tetano in questi paesi erano inefficaci. Di conseguenza, negli anni '80 sono stati
attribuiti al tetano da 800.000 a 1 milione di decessi annuali.15Due terzi dei casi nel
mondo si sono verificati nell'Africa subsahariana, dove più di

2948
 2949
4.5
Casi 0.18
4.0 Deceduti 0.16
0.14

Capitolo 244Tetano(Clostridium tetani)

3.5 0.12

Tasso per 1 milione di abitanti

0.10
3.0 0.08
0.06
2.5 0.04
0.02
2.0
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
1.5

1.0

0,5

0
1947 1952 1957 1962 1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007
Anno
FIGURA. 244.1Casi segnalati e decessi per tetano negli Stati Uniti, 1947–2008.(Dati dai centri per il controllo e la prevenzione delle malattie.
Sorveglianza del tetano: Stati Uniti, 2001–2008.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:365–369.)

Il 40% del tetano è il risultato di un'infezione neonatale15,16; quasi un terzo di questi

bambini è nato da madri di un bambino precedentemente affetto, evidenziando
una mancata immunizzazione.17
Nel 1989 un impegno mondiale per l'eliminazione del tetano neonatale da
parte dell'Assemblea Mondiale della Sanità18,19ha comportato un calo di oltre il 50%
e una ripresa degli sforzi nel 1999,20il programma di eliminazione del tetano
materno e neonatale,21riscosse ulteriore successo. Nel 2015 l'Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che ci sono stati 34.019 decessi neonatali
dovuti al tetano, rappresentando una riduzione del 96% dei decessi per tetano
neonatale rispetto agli anni '80.22La visione e la strategia di immunizzazione
globale, lanciata dall'OMS e dal Fondo delle Nazioni Unite per l'infanzia nel 2005,
continua a prendere di mira il tetano come causa prevenibile di morte neonatale
promuovendo la somministrazione di routine del tossoide tetanico in aree difficili
da raggiungere e precedentemente sottoservite.23A partire dal 2014, è stato
stimato che a livello globale, l'86% dei bambini aveva ricevuto almeno tre dosi del
vaccino difterico-tetano-pertosse.24

MICROBIOLOGIA DICLOSTRIDIO
TETANI
Clostridium tetaniè un bacillo anaerobico obbligatorio che è gram-positivo nelle
colture fresche ma può presentare una colorazione variabile nelle colture o nei
campioni di tessuto più vecchi.25È presente nel suolo, soprattutto in quelli molto
concimati, e nel tratto intestinale e nelle feci di vari animali. Si ritiene che sia
presente transitoriamente nel tratto gastrointestinale (GI) umano, forse
dipendente dalla recente ingestione.26Il genoma completo dell'organismo è stato
sequenziato e i suoi prodotti sono stati recentemente confrontati con altri clostridi.
27Durante la crescita i bacilli possiedono abbondanti flagelli e sono lentamente
mobili. Due tossine, tetanospasmina (comunemente chiamata tossina tetanica) e
tetanolisina, vengono prodotti durante questa fase. La tetanospasmina è codificata
su un plasmide presente in tutti i ceppi tossigeni.28La tetanolisina ha
un'importanza incerta nella patogenesi del tetano. Gli organismi maturi perdono i
flagelli, sviluppano una spora terminale e iniziano ad assomigliare a una racchetta
da squash (Fig. 244.2).29Le spore sono estremamente stabili nell'ambiente,
conservando la capacità di germinare e causare malattie indefinitamente.
Resistono all'esposizione a etanolo, fenolo o formalina ma possono essere resi non
infettivi da iodio, glutaraldeide, perossido di idrogeno o sterilizzazione in autoclave
a 121°C e 103 kilopascal (15 psi) per 15 minuti. La crescita in coltura è ottimale a
37°C in condizioni strettamente anaerobiche, ma i risultati della coltura non hanno
alcun valore diagnostico. La sensibilità agli antibiotici è discussa più avanti.
PATOGENESI
Le tossine clostridiali che producono sia il tetano che il botulismo sono simili per
struttura e funzione nonostante le manifestazioni cliniche quasi diametralmente
opposte delle malattie. Queste tossine sono zinco-dipendenti
FIGURA. 244.2 Colorazione di Gram di una coltura diClostridium tetani.(A partire dal
Bleck TP, Brauner JS. Tetano. In: Scheld WM, Whitley RJ, Marra CM, eds. Infezioni
del Sistema Nervoso Centrale. 3a ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins;
2004:625–648. Per gentile concessione di Paul C. Schrechenberger, PhD, e Alex
Kuritza, PhD.)
metalloproteinasi della matrice, una categoria che comprende un gruppo eterogeneo di
enzimi che vanno dai normali costituenti cellulari umani necessari per il rimodellamento
cellulare,30attraverso determinanti della funzione delle cellule neoplastiche,31alle
esotossine di altri microrganismi comeBacteroides fragilis.32
La tetanospasmina è sintetizzata come una singola catena di 151 kilodalton (kDa)
che viene scissa extracellulare da una proteasi batterica in una catena pesante da
100 kDa e una catena leggera da 50 kDa (frammento A), che rimangono collegate
da un ponte disolfuro.33La catena pesante può essere ulteriormente suddivisa in
frammenti B e C dalla pepsina. La catena pesante sembra mediare il legame con i
recettori della superficie cellulare e le proteine di trasporto, mentre la catena
leggera produce l'inibizione presinaptica del rilascio del trasmettitore che produce
il tetano clinico. La natura del recettore a cui si lega la tetanospasmina,
precedentemente ritenuto un ganglioside, è stata dibattuta.34Ricerche recenti
suggeriscono che le proteine della matrice extracellulare nidogen-1 e nidogen-2
fungono da recettore della tetanospasmina.35Il
 2950
la tossina entra nel sistema nervoso principalmente attraverso i terminali
presinaptici dei motoneuroni inferiori, dove può produrre un'insufficienza locale
della trasmissione neuromuscolare. Sfrutta quindi il sistema di trasporto assonale
retrogrado e viene trasportato ai corpi cellulari di questi neuroni nel tronco
cerebrale e nel midollo spinale, dove esprime la sua principale azione patogena.36

Una volta che la tossina entra nel sistema nervoso centrale (SNC), si diffonde ai
Parte IIIMalattie infettive e loro agenti eziologici

terminali delle cellule inibitorie, inclusi gli interneuroni glicinergici locali e i neuroni
discendenti dell'acido γ-aminobutirrico (GABAergico) dal tronco cerebrale. La
tossina degrada la sinaptobrevina, una proteina necessaria per l'aggancio delle
vescicole del neurotrasmettitore, con il loro sito di rilascio sulla membrana
presinaptica.37Impedendo il rilascio del trasmettitore da queste cellule, la
tetanospasmina lascia i motoneuroni senza inibizione. Ciò produce rigidità
muscolare aumentando la frequenza di scarica a riposo dei motoneuroni e genera
anche spasmi non riuscendo a limitare le risposte riflesse agli stimoli afferenti.
Anche il rilascio del trasmettitore eccitatorio nel midollo spinale può essere
compromesso, ma la tossina sembra avere una maggiore affinità per i sistemi UN
inibitori. Anche il sistema nervoso autonomo è colpito; questo si manifesta
principalmente come uno stato ipersimpatico indotto dall'incapacità di inibire il
rilascio surrenale di catecolamine.
Il legame della tossina sembra essere un evento irreversibile. Alla giunzione
neuromuscolare, il recupero iniziale dal botulismo dipende dalla germinazione di un
nuovo terminale assonale; questo è probabilmente il caso anche di altre sinapsi colpite.
Successivamente, le nuove sinapsi vengono rimosse quando quelle originali ristabiliscono
le loro connessioni.38

MANIFESTAZIONI CLINICHE
Il tetano è classicamente suddiviso in quattro tipi clinici:generalizzato, localizzato,
cefalico,eneonatale.Queste sono preziose distinzioni diagnostiche e prognostiche,
ma riflettono i fattori dell'ospite e il sito di inoculazione piuttosto che le differenze
nell'azione della tossina. I termini che descrivono le fasi iniziali del tetano
includono ilperiodo di incubazione(tempo dall'inoculazione al primo sintomo) e il
periodo di insorgenza(tempo dal primo sintomo al primo spasmo generalizzato).
Più brevi sono questi periodi, peggiore è la prognosi.39Il periodo di incubazione
varia da 3 a 21 giorni.40Sono disponibili varie scale di valutazione.41Alcuni portali di B
ingresso (p. es., fratture composte) sono associati a prognosi più sfavorevoli. Il
tetano può essere particolarmente grave nei tossicodipendenti, per ragioni FIGURA. 244.3 Risus sardonico e trisma.(A) Risus sardonico. Nota
sconosciute.42Tetano generalizzatoè la forma più comunemente riconosciuta e il labbro superiore raddrizzato a riposo. (B) Trisma. Il paziente sta aprendo la bocca
spesso inizia con risus sardonico(tono aumentato nell'orbicularis oris) etrisma il più completamente possibile.(Da Bleck TP. Tetano. In: Scheld WM, Whitley RJ,
Durack DT, eds.Infezioni del Sistema Nervoso Centrale. New York: Raven Press;
(rigidità a ganascia, o massetere) (Fig. 244.3). Può essere presente anche rigidità
1991:603–624.)
addominale. La progressione della malattia si verifica in genere in un modello
discendente. Ilspasmo generalizzatoricorda la postura decorticata e consiste in
una postura opistotonica con flessione delle braccia ed estensione delle gambe (
Fig. 244.4). Il paziente non perde conoscenza e prova un forte dolore durante ogni
spasmo. Gli spasmi sono spesso innescati da stimoli sensoriali. Durante lo spasmo
le vie aeree superiori possono essere ostruite, oppure il diaframma può
partecipare alla contrazione muscolare generale. Ognuno di questi compromette
la respirazione e anche il primo spasmo di questo tipo può essere fatale. Nell'era
moderna della terapia intensiva, tuttavia, i problemi respiratori sono facilmente
gestibili e la disfunzione autonomica, che di solito si manifesta dopo diversi giorni
di sintomi, è emersa come la principale causa di morte.43Possono essere presenti
anche sintomi di iperattività autonomica, come ipertensione, tachicardia e
ipertermia.

FIGURA. 244.4Opistotono.(Da Bell C.Saggi sull'anatomia e la fisiologia

La malattia può progredire per circa 2 settimane, riflettendo il tempo necessario per
completare il trasporto della tossina, che è già intraassonale quando viene somministrato
un trattamento antitossico. La gravità della malattia può essere ridotta dall'immunità
parziale.44Il recupero richiede un mese aggiuntivo ed è completo a meno che non
sopravvengano complicazioni. Sono stati descritti rari casi della durata di diversi mesi.45La
disfunzione del motoneurone inferiore potrebbe non essere evidente fino alla remissione
degli spasmi e il recupero da questo deficit nella trasmissione neuromuscolare può
richiedere ulteriori settimane.46Il tetano ricorrente può verificarsi se il paziente non riceve
l'immunizzazione attiva perché la quantità di tossina prodotta è inadeguata per indurre
l'immunità.47
Tetano localizzatocomporta rigidità dei muscoli associati al sito di inoculazione
delle spore. Questo può essere lieve e persistente e spesso si risolve
spontaneamente. La disfunzione del motoneurone inferiore (debolezza e
diminuzione del tono muscolare) è spesso presente nel muscolo più coinvolto.
Questa forma cronica della malattia probabilmente riflette un'immunità parziale al
tetanospasmina.48Il tetano localizzato è più comunemente a
dell'espressione. 2a ed. Londra: J. Murray; 1824.)
prodromo del tetano generalizzato, tuttavia, che si verifica quando una quantità
sufficiente di tossina accede al SNC.Tetano cefalicoè una forma speciale di malattia
localizzata che colpisce la muscolatura del nervo cranico, quasi sempre dopo
un'apparente ferita alla testa (Fig. 244.5). Sebbene i rapporti precedenti collegassero il
tetano cefalico a una prognosi sfavorevole, studi più recenti hanno rivelato molti casi più
lievi. È spesso evidente una lesione del motoneurone inferiore, che spesso produce
debolezza del nervo facciale.49Occasionalmente si nota il coinvolgimento dei muscoli
extraoculari.Tetano neonatale(Fig. 244.6) segue un'infezione del moncone ombelicale, più
comunemente causata da un fallimento della tecnica asettica se le madri sono
immunizzate in modo inadeguato.50Le pratiche culturali possono contribuire.51La
condizione di solito si presenta con debolezza generalizzata e incapacità di allattare;
rigidità e spasmi si verificano più tardi. Il

FIGURA. 244.5Tetano cefalico.Oltre alla smorfia è presente la paresi
facciale destra.(Da Veronesi R, Focaccia R. Il quadro clinico. In: Veronesi
R, ed.Tetano: importanti nuovi concetti. Amsterdam: Estratti Medica;
1981:183–206.)
FIGURA. 244.6 Tetano neonatale.(Da Veronesi R, Focaccia R. Il clinico
foto. In: Veronesi R, ed.Tetano: importanti nuovi concetti. Amsterdam:
Estratti Medica; 1981:183–206.)
il tasso di mortalità supera il 90% e i ritardi nello sviluppo sono comuni tra i
sopravvissuti.52Fattori prognostici sfavorevoli includono età inferiore a 10
giorni, sintomi per meno di 5 giorni prima della presentazione in ospedale e
presenza di risus sardonicus o febbre.53L'apnea è la principale causa di morte
tra i pazienti con tetano neonatale nella prima settimana di vita e la sepsi
nella seconda settimana.54L'infezione batterica del moncone ombelicale
porta alla sepsi in quasi la metà dei bambini con tetano neonatale, che
contribuisce alla sostanziale mortalità nonostante il trattamento.55
DIAGNOSI
Il tetano viene diagnosticato mediante osservazione clinica e ha una diagnosi
differenziale limitata. I test di laboratorio non possono confermare o escludere la
condizione ed è principalmente utile per escludere intossicazioni che possono
simulare il tetano. Gli studi elettromiografici sono occasionalmente utili in casi
discutibili. Tali test diventano più importanti quando nessun portale
2951
di ingresso è evidente. Gli anticorpi antitetanici non sono rilevabili nella maggior parte dei
pazienti affetti da tetano, ma molti rapporti documentano la malattia in pazienti con livelli
di anticorpi superiori alla concentrazione "protettiva" comunemente citata di 0,01 UI/L.56
Capitolo 244Tetano(Clostridium tetani)
Raramente, i pazienti apparentemente sviluppano anticorpi che non sono protettivi.57
Tentativi di culturaC. tetanida ferite non sono utili nella diagnosi perché
(1) anche le colture anaerobiche accuratamente eseguite sono spesso
negative; (2) una coltura positiva non indica se l'organismo contiene il
plasmide produttore di tossine; e (3) una coltura positiva può essere
presente senza malattia in pazienti con un'immunità adeguata.58
L'avvelenamento da stricnina, in cui la glicina è antagonizzata, è l'unica
condizione che imita veramente il tetano; gli studi tossicologici sul siero e
sulle urine devono essere eseguiti quando si sospetta il tetano e il tetano
dovrebbe essere preso in considerazione anche se sembra probabile un
avvelenamento da stricnina. Poiché i trattamenti iniziali dell'intossicazione da
tetano e stricnina sono simili, la terapia viene istituita prima che i risultati del
test siano disponibili. Le reazioni distoniche ai farmaci neurolettici o ad altri
antagonisti centrali della dopamina possono essere confuse con la rigidità
del collo del tetano, ma la postura dei pazienti con reazioni distoniche
comporta quasi sempre la rotazione laterale della testa, cosa rara nel tetano.
Il trattamento con agenti anticolinergici (benztropina o difenidramina) è
rapidamente efficace contro le reazioni distoniche. Le infezioni dentali
possono produrre trisma e dovrebbero essere ricercate,
TRATTAMENTO
Il paziente con tetano richiede attenzione simultanea a diverse preoccupazioni.
L'attenzione alle vie aeree e alla ventilazione è fondamentale al momento della
presentazione, ma gli altri aspetti della cura, in particolare l'immunizzazione
passiva, devono essere perseguiti non appena il sistema respiratorio è sicuro.
Tabella 244.1presenta un protocollo di gestione suggerito.
Stabilizzazione
Gli spasmi tetanici a volte richiedono che le vie aeree siano protette prima che
siano possibili altre linee di terapia. Un tubo orotracheale può essere passato sotto
sedazione e blocco della giunzione neuromuscolare; un tubo di alimentazione
dovrebbe essere posizionato allo stesso tempo. Poiché il tubo endotracheale può
stimolare gli spasmi, una tracheostomia precoce è generalmente utile.59
Gestione degli spasmi muscolari
Le benzodiazepine sono emerse come il cardine della terapia sintomatica per
il tetano.60Questi farmaci sono GABAUNagonisti e quindi indirettamente
antagonizzare l'effetto della tossina. Non ripristinano l'inibizione glicinergica.
Il paziente deve essere tenuto libero da spasmi e può beneficiare anche degli
effetti amnestici dei farmaci. Il diazepam è stato studiato più intensamente,
ma il lorazepam e il midazolam sembrano ugualmente efficaci. I pazienti con
tetano hanno una tolleranza insolitamente alta per l'effetto sedativo di
questi agenti e comunemente rimangono vigili alle dosi normalmente
previste per produrre anestesia.61
Le formulazioni endovenose (IV) di diazepam e lorazepam contengono glicole
propilenico. Alle dosi richieste per controllare il tetano generalizzato, questo
veicolo può produrre acidosi lattica.62La somministrazione nasogastrica di questi
agenti è spesso possibile, ma alcuni pazienti affetti da tetano sviluppano disturbi
della motilità gastrointestinale e non assorbono bene i farmaci. Il midazolam EV
(5–15 mg/ora o più) è efficace e non contiene glicole propilenico, ma deve essere
somministrato in infusione continua a causa della sua breve emivita.63Anche
l'infusione di propofol è efficace,64ma la quantità necessaria per controllare i
sintomi può produrre la sindrome da infusione di propofol, caratterizzata da
acidosi metabolica, rabdomiolisi e aritmie cardiache, o superare la tolleranza del
paziente al veicolo lipidico. Quando i sintomi del tetano scompaiono, questi agenti
devono essere ridotti per almeno 2 settimane per prevenire i sintomi di astinenza.
Baclofene intratecale, un GABABagonista, è efficace anche nel controllo del tetano
ma non ha un chiaro vantaggio rispetto alle benzodiazepine. Gli agenti neurolettici
e i barbiturici, precedentemente utilizzati per il tetano, sono inferiori per questa
indicazione e non dovrebbero essere usati se non in contesti in cui le
benzodiazepine non sono disponibili. L'infusione di solfato di magnesio può
ridurre la necessità di ulteriori farmaci per controllare gli spasmi muscolari e
l'instabilità cardiovascolare, ma non sembra ridurre la necessità di ventilazione
meccanica.65
Raramente, i pazienti non possono essere adeguatamente controllati con le sole
benzodiazepine. Il blocco neuromuscolare della giunzione è indicato in tali pazienti,
 2952
TABELLA 244.1 Protocollo di gestione suggerito per
Tetano generalizzato
I. Diagnosi e stabilizzazione: prima ora dopo la presentazione
A. Valutare le vie aeree e la ventilazione. Se necessario, eseguire l'intubazione endotracheale
mediante sedazione con benzodiazepine e blocco neuromuscolare (p. es., vecuronio, 0,1
mg/kg).
Parte IIIMalattie infettive e loro agenti eziologici
B. Ottenere campioni per la determinazione del livello di antitossina, stricnina e
antagonista della dopamina, elettroliti, azoto ureico, creatinina, creatinchinasi
e mioglobina urinaria.
C. Determinare il portale di ingresso, il periodo di incubazione, il periodo di insorgenza e la
storia dell'immunizzazione.
D. Somministrare benztropina (1–2 mg, EV) o difenidramina (50 mg, EV) per escludere una
reazione distonica a un agente che blocca la dopamina.
E. Somministrare una benzodiazepina EV (diazepam con incrementi di 5 mg o lorazepam con incrementi
di 2 mg) per controllare lo spasmo e ridurre la rigidità. Inizialmente, utilizzare una dose adeguata a
produrre sedazione e ridurre al minimo gli spasmi riflessi. Se questa dose compromette le vie
aeree o la ventilazione, intubare utilizzando un agente bloccante neuromuscolare a breve durata
d'azione. Trasferire il paziente in un'area tranquilla e buia dell'unità di terapia intensiva.
II. Fase di gestione anticipata: prime 24 ore
A. Somministrare l'immunoglobulina umana contro il tetano, 500 U, IM; in alternativa, prendere in
considerazione l'immunoglobulina aggregata IV.
B. In un sito diverso, somministrare il tossoide tetanico adsorbito IM come il vaccino
tetanico-difterico (0,5 ml) o il vaccino difterico-pertosse-tetano (0,5 ml), a
seconda dell'età. Il tossoide tetanico adsorbito senza tossoide difterico è
disponibile per i pazienti con una storia di reazione al tossoide difterico; in caso
contrario, deve essere utilizzata la combinazione corretta per l'età del paziente.
C. Iniziare il metronidazolo, 500 mg, IV, q6h, per 7-10 giorni.
D. Eseguire una tracheostomia dopo il posizionamento di un tubo endotracheale e sotto blocco
neuromuscolare se gli spasmi producono un qualsiasi grado di compromissione delle vie aeree.
E. Sbrigliare eventuali ferite come indicato per la loro gestione.
F. Posizionare un sondino nasale morbido e di piccolo diametro o un catetere per iperalimentazione
venosa centrale e iniziare l'alimentazione. Ai pazienti che ricevono nutrizione parenterale totale
deve essere somministrato anche il blocco parenterale dell'istamina-2 o altra protezione gastrica.
G. Somministrare le benzodiazepine secondo necessità per controllare gli spasmi e produrre
sedazione. Considera l'infusione di solfato di magnesio. Se non si ottiene un controllo
adeguato, istituire un blocco neuromuscolare a lungo termine (p. es., vecuronio, 0,8–1,7µ
g/kg/min); continuare le benzodiazepine per la sedazione con monitoraggio
elettroencefalografico intermittente per garantire la sonnolenza. Il blocco della giunzione
neuromuscolare deve essere interrotto quotidianamente per valutare l'esame obiettivo
del paziente e per ridurre la possibilità di un eccessivo accumulo dell'agente bloccante.
III. Fase di gestione intermedia: 2–3 settimane successive
A. Trattare l'iperattività simpatica con labetalolo (0,5–2 mg/min) secondo necessità per il controllo della
pressione sanguigna) o morfina (0,5–1 mg/kg/ora mediante infusione continua). Si può prendere in
considerazione l'infusione di solfato di magnesio e il blocco epidurale con un anestetico locale.
Evitare i diuretici per il controllo della pressione sanguigna perché la deplezione di volume
peggiorerà l'instabilità autonomica.
B. Se è presente ipotensione, avviare la rianimazione con soluzione salina. Posizionare un
catetere arterioso polmonare e una linea arteriosa e somministrare liquidi, dopamina o
noradrenalina come indicato.
C. La bradicardia sostenuta di solito richiede un pacemaker. L'atropina o
l'isoproterenolo possono essere utili durante il posizionamento del pacemaker.
D. Iniziare l'eparina profilattica.
E. Utilizzare un lettino galleggiante, se possibile, per prevenire lesioni cutanee e paralisi del nervo
peroneo. In caso contrario, assicurarsi di girare frequentemente e utilizzare stivali
antirotazione.
F. Mantenere le benzodiazepine fino a quando il blocco neuromuscolare, se utilizzato, non è
terminato e la gravità degli spasmi è diminuita sostanzialmente. Quindi ridurre la dose
di benzodiazepine in 14-21 giorni.
G. Iniziare la pianificazione riabilitativa.
IV. Fase di convalescenza: 2–6 settimane
R. Quando gli spasmi non sono più presenti, iniziare la terapia fisica. Molti pazienti
richiedono una psicoterapia di supporto.
B. Prima della dimissione, somministrare un'altra dose di vaccino tetanico-difterico o
vaccino difterico-pertosse-tetanico.
C. Programmare una terza dose di tossoide da somministrare 4 settimane dopo la seconda.
IO SONO,Per via intramuscolare;IV,per via endovenosa.
Modificato da Bleck TP, Brauner JS. Tetano. In: Scheld WM, Whitley RJ, Marra CM,
eds.Infezioni del Sistema Nervoso Centrale. 3a ed. New York: Lippincott Williams
& Wilkins; 2004:625–648.
con l'avvertenza che la sedazione è ancora necessaria per motivi psicologici.
Tutti i farmaci disponibili hanno effetti collaterali, incluso il potenziale effetto
prolungato dopo l'interruzione del farmaco. Vecuronio o cisatracurio (per
infusione continua) e pancuronio (per iniezione intermittente) sono scelte
adeguate. Questi agenti devono essere sospesi almeno una volta al giorno
per valutare i progressi del paziente e per osservare eventuali complicanze. Il
monitoraggio elettroencefalografico è un utile complemento a questo scopo.
66
Gestione delle ferite
La maggior parte dei pazienti con tetano ha ancora il portale di ingresso visibile quando si
presenta. Se la ferita richiede attenzione chirurgica, questa può essere eseguita dopo che
gli spasmi sono stati controllati. Tuttavia, il decorso del tetano non è influenzato dallo
sbrigliamento della ferita.
Immunizzazione passiva
L'immunizzazione passiva con immunoglobuline umane contro il tetano (HTIG)
riduce il decorso del tetano e può ridurne la gravità. Una dose di 500 unità sembra
efficace quanto dosi maggiori.67Una meta-analisi dei benefici della terapia HTIG
intratecale non è stata conclusiva.68Tuttavia, in uno studio randomizzato, la
somministrazione di HTIG intratecale con HTIG intramuscolare ha comportato una
durata più breve degli spasmi, una degenza ospedaliera più breve e una
diminuzione delle richieste di assistenza respiratoria rispetto al solo HTIG
intramuscolare.69L'immunoglobulina EV in pool è stata proposta come alternativa
all'HTIG,70anche se questo dovrebbe essere affrontato con cautela.71Deve essere
avviata anche l'immunizzazione attiva.
Terapia Antimicrobica
Il ruolo della terapia antimicrobica nel tetano rimane dibattuto. La suscettibilità in
vitro diC. tetaniincludono metronidazolo, penicilline, cefalosporine, imipenem,
macrolidi e tetracicline. Uno studio che ha confrontato il metronidazolo orale con
la penicillina intramuscolare ha mostrato una migliore sopravvivenza, un ricovero
più breve e una minore progressione della malattia nel gruppo del metronidazolo.
72 Ciò può riflettere un vero vantaggio del metronidazolo rispetto alla penicillina,
ma più probabilmente corrisponde a un effetto negativo della penicillina, un
potente GABAUNantagonista. L'applicazione topica di antibiotici sul moncone
ombelicale sembra ridurre il rischio di tetano neonatale.7
Gestione della disfunzione autonomica
La disfunzione autonomica generalmente riflette un rilascio eccessivo di
catecolamine e può rispondere al blocco combinato α-adrenergico e β-adrenergico
con labetalolo EV.73Il solo β-Blockade è usato raramente perché il risultante effetto
α incontrastato può produrre una grave ipertensione. Se si sceglie il β-blocco, si
dovrebbe usare l'esmololo, un agente a breve durata d'azione.74Altri approcci
all'ipertensione includono l'infusione di morfina,75infusione di solfato di magnesio,
e blocco epidurale dei nervi renali.77L'ipotensione è meno comune ma, se
76
presente, può richiedere l'infusione di noradrenalina. Anche la disfunzione
miocardica è comune78e può rappresentare un ulteriore riflesso dell'eccesso di
catecolamine.79
Supporto nutrizionale
Il supporto nutrizionale deve essere iniziato non appena il paziente è stabile. Il volume di
alimentazione enterale necessario per soddisfare il fabbisogno calorico e proteico
eccezionalmente elevato di questi pazienti può superare la capacità del sistema
gastrointestinale.
Il tasso di mortalità nel tetano lieve e moderato attualmente è di circa il
6%; per il tetano grave può raggiungere il 60%, anche in centri esperti.80Un
protocollo ben progettato per la terapia intensiva dei pazienti con tetano può
ridurre sostanzialmente la morbilità e la mortalità.81Tra gli adulti, l'età ha
scarso effetto sulla mortalità, con ottuagenari e non-agenari così come i
pazienti di mezza età.82I sopravvissuti al tetano hanno spesso seri problemi
psicologici legati alla malattia e al suo trattamento che persistono dopo la
guarigione e possono richiedere la psicoterapia.83
Prevenzione
Il tetano è prevenibile in quasi tutti i pazienti, il che porta alla sua descrizione come la
"malattia imperdonabile".84Il tossoide tetanico (TT), una tossina inattivata dal calore, è
stato sviluppato nel 1924.85Il vaccino è stato inizialmente utilizzato tra il personale militare
durante la seconda guerra mondiale. Di conseguenza, il tetano ha rappresentato

solo 12 dei quasi 3 milioni di ricoveri durante la guerra; cinque casi sono stati
fatali.86,87
Il comitato consultivo per le pratiche di immunizzazione (ACIP)
raccomanda una vaccinazione primaria contro il tetano in combinazione con
2953
il vaccino contenente tossoidi ma la cui ultima dose è stata 5 o più anni fa
dovrebbe ricevere un richiamo del tetano senza HTIG.94Le ferite inclini al tetano
sono caratterizzate da tessuto devitalizzato, come una lesione da schiacciamento,
o da una ferita con potenziale contaminazione da sporco o ruggine.

Capitolo 244Tetano(Clostridium tetani)

difterite e pertosse (DTaP) a 2, 4, 6 e da 12 a 18 mesi e da 4 a 6 anni.88Nel
2005 la Food and Drug Administration statunitense ha approvato l'uso di una
nuova formulazione di vaccino: tetano, tossoide difterico ridotto e pertosse
acellulare (Tdap).89Tdap deve essere somministrato una volta a tutti gli
adolescenti di età compresa tra 11 e 18 anni (vedere anche il capitolo 316).88
L'analisi sierologica della popolazione statunitense suggerisce che l'immunità
al tetano diminuisce con l'età.90,91Sebbene l'80% dei pazienti di età compresa tra 6 e
39 anni avesse anticorpi protettivi contro il tetano, solo il 28% dei pazienti di età
superiore a 70 anni era sieropositivo.90Pertanto si raccomanda che tutti gli adulti
ricevano un richiamo del tossoide difterico tetanico (Td) ogni 10 anni. Di età
compresa tra 19 e 64 anni, uno di questi booster Td dovrebbe essere sostituito con
una singola dose di Tdap. Tdap era precedentemente raccomandato solo per gli
adulti di età superiore a 65 anni che non avevano precedentemente ricevuto Tdap
e che prevedevano uno stretto contatto con bambini di età inferiore a 1 anno;
tuttavia, nel 2012 ACIP ha raccomandato Tdap a tutti gli adulti di età pari o
superiore a 65 anni.92Nello stesso anno, ACIP ha anche raccomandato a tutte le
donne in gravidanza di ricevere Tdap durante ogni gravidanza, indipendentemente
dallo stato di vaccinazione precedente.93Tutti i pazienti che cercano assistenza
medica per una ferita devono essere sottoposti a revisione della loro storia di
immunizzazione contro il tetano. I pazienti con ferite lievi e pulite che non hanno
ricevuto almeno tre dosi di un vaccino contenente tossoide tetanico o la cui ultima
dose era 10 anni o più prima devono ricevere un vaccino contenente tossoide
tetanico; quale vaccino viene somministrato dipende dall'età del paziente e dalla
storia del vaccino. I pazienti con ferite più gravi o contaminate che hanno una
storia vaccinale contro il tetano incompleta o sconosciuta devono ricevere un
vaccino contenente tossoide tetanico e HTIG. HTIG si lega direttamente alla
tossina, fornendo un'immunità temporanea. L'HTIG deve essere somministrato in
un sito diverso e con una siringa diversa rispetto al vaccino. Pazienti con ferite
gravi che hanno ricevuto in precedenza almeno tre dosi di un tetano
Alcuni pazienti con deficienze immunitarie umorali potrebbero non rispondere
adeguatamente all'iniezione di tossoidi95; tali pazienti dovrebbero ricevere
l'immunizzazione passiva per le lesioni inclini al tetano indipendentemente dal periodo
trascorso dall'ultimo richiamo. Circa la metà dei pazienti perde l'immunità al tetano dopo
la chemioterapia per leucemia o linfoma.96I pazienti che hanno subito un trapianto di
midollo osseo o di cellule staminali necessitano di rivaccinazione dopo la procedura.97
Si raccomanda di somministrare tre booster di Td, il primo dei quali deve essere
somministrato da 6 a 12 mesi dopo il trapianto. Una delle tre dosi di Td deve essere
sostituita con Tdap.98La produzione di anticorpi da parte delle cellule immunitarie
trapiantate può svolgere un ruolo minore nella successiva immunità dell'ospite.99La
maggior parte dei giovani pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana
(HIV) sembra mantenere la produzione di anticorpi antitetanici se il ciclo di
immunizzazione primaria è stato completato prima dell'acquisizione dell'HIV100; tuttavia,
solo una minoranza risponde adeguatamente all'immunizzazione di richiamo.101La
carenza di vitamina A interferisce con la risposta al tossoide tetanico.102
Sono stati segnalati rari casi di pazienti con anticorpi antitossina protettivi nel loro
siero da immunizzazione che hanno sviluppato anche il tetano.
Il tetano neonatale può verificarsi a causa di un'inadeguata immunizzazione
della madre. Sebbene una serie completa di vaccinazioni materne sia l'ideale,
anche una o due dosi di tossoide tetanico conferiscono una protezione sostanziale
contro il tetano neonatale.103L'applicazione di agenti antimicrobici topici sul
moncone del cordone ombelicale riduce notevolmente l'incidenza del tetano
neonatale quando l'immunizzazione materna è insufficiente.104Sono comuni
reazioni lievi al tossoide tetanico (p. es., dolorabilità locale, edema, febbre di basso
grado). Reazioni più gravi sono rare e probabilmente sono dovute a una risposta di
ipersensibilità al conservante thimerosal.105Sebbene ci siano state segnalazioni che
suggeriscono una connessione tra l'immunizzazione del tetano e la sindrome di
Guillain-Barré, un'attenta analisi epidemiologica non ha confermato
un'associazione.106

Riferimenti chiave
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