Valenza diagnostica della

PROCALCITONINA
in Neonatologia

Maria Paola Ronchetti

Terapia Intensiva
Neonatale
Ospedale Pediatrico
Bambino Gesù
Roma
Che cos’è la Sepsi Neonatale?
Definizione difficile:
Infezione batterica sistemica documentata con una
emocoltura positiva nei primi 28gg di vita

Può portare all’exitus se non adeguatamente

riconosciuta e trattata
 SEPSI NEONATALI
Classificazione:
 PRECOCI (EOS): entro le 72 ore di vita 3-7 gg
ZONA
 TARDIVE (LOS): dopo 7 giorni di vita
GRIGIA

Modalità di trasmissione:
 PRECOCI: VERTICALE (transplacentare, ascendente, passaggio dal canale del parto)
 TARDIVE: ORIZZONTALE (personale di assistenza, genitori, attrezzature terapeutiche)

Per i neonati ricoverati = INFEZIONE NOSOCOMIALE

 Am J Respir Crit Care Med Vol 191, Iss 10, pp 1147–
1157, May 15, 2015

Le sepsi gravi sono un fattore di

mortalità importante e
costituiscono un problema di
sanità pubblica. La prevalenza
dell’8,2% è paragonabile a
quella riportata in altri studi
ma la mortalità del 25% , simile
nelle diverse fasce di età, è più
elevata per maggiore rigorosità
nelle definizioni e metodologia
prospettica.
JAMA September 8, 2015 Volume 314,
Number 10

34.636 neonati
EG 22-28 settimane

Osservazione
condotta in 26
Centri per 20 anni
 Causes of death in the NICU ordered
in subgroups and then by most
common to least common.
36% dei deceduti = EG < 25 sett
Jack Jacob. April 01; 2015,
VOLUME 135 / ISSUE 1

59% dei deceduti = età <7 gg

85% dei deceduti = età < 28 gg
12% II causa di morte

PEDIATRICS 135:1; 2015


Number of reported babies admitted on a
neonatal ward and receiving at least 1
antimicrobial treatment, by age.
N= 4325 pazienti pediatrici
e 1742 neonati
Variation in overall proportions of antibiotic
use by ward type (N = 2172 children treated
with at least 1 antibiotic, N = 50 European and
23 non-European hospitals
Prevalenza dell’uso of
antibiotici nei neonati:
39.4%, (range 28.2–67.0%)
 Quando iniziare e quando
sospendere ?
 Quando iniziare?
 La posta in gioco è elevata: ritardo = aumento di
mortalità
 Il sospetto è marcato: iniziare la terapia empirica
 Utilizzare le linee guida sulla stewardship
antibiotica se la terapia è empirica

 Quando sospendere?
 Dopo 48 ore se le colture sono negative e non ci
sono buone ragioni per proseguire
SEGNI DELLA SEPSI NEONATALE
Sono pochi, aspecifici e spesso sfumati
(Kim OU, Clin Ped Emerg Med 2008)

difficoltà respiratoria
NEONATO NON
(apnea, dispnea, tachicardia
tachipnea, gemito,
CONVINCENTE!
cianosi)
instabilità della temperatura
irritabilità
= NOT DOING WELL ittero

difficoltà nell’alimentazione
 Quanto i sintomi clinici
predicono la sepsi neonatale?
9 articoli, 12 modelli predittivi
Costruiti su 1295 episodi di sepsi
sospette e 434 episodi di sepsi certe

La post hoc analysis nel gruppo LGA

ha dimostrato che
apnea/bradicardia,
lethargia, pallore/marezzatura e
ipoperfusione periferica
erano predittivi di sepsi.
Possibili biomarkers
di sepsi
La PCT è un marker magico?
 NEONATO A TERMINE DECEDUTO PER SHOCK
SETTICO DA K. pneumoniae NON RISPONDENTE ALLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
30 25
25 20
20
15
PCT 15 PCR
(ng/ml) 10 (mg/ml)
10 PCR PCT

5 5

0 0
1 5 6 9 10 11

GIORNI DI VITA

INFEZIONE MORTE
PCT e sepsi early
 La PCT nei neonati
(prime 48 ore di vita)
Age PCT
(hrs) (ng/ml)

0-6 2
6-12 8
12-18 15
18-30 21
30-36 15
36-42 8
42-48 2

Chiesa C.; Clin Infect Dis (1998), 26: 664-672

PCT: ORE DI VITA ed EG

Al calare dell’età gestazionale picco più alto,

più precoce e più lungo…
Chiesa et al. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals
for preterm and term newborns during the early neonatal period.
Clin Chim Acta 2011 May 12;412(11-12):1053-9
 PCT ed ORE DI VITA
Neonati sani

Neonati settici

Media ed intervallo di confidenza 95%

I valori di PCT nei neonati settici sono sempre

significativamente più alti di quelli dei neonati sani
Chiesa et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis
of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis. 1998 Mar;26(3):664-72.
la PCT nelle sepsi late
 23 n. settici e 4 controlli per ogni caso
(92), 31.5± 4.5 wks, > 72 h, 1500 ± 900
g
 I 23 settici avevano PCT≥ 2ng/ml
 I 92 controlli sani PCT≤ 1ng/ml
 Tra gli infetti quelli da CONS hanno PCT
piu’ basse (4.4 ± 0.8 vs 62.9 ± 22.6)
 In 7/23 la PCR all’esordio era neg.
 78 sospette sepsi in 73 n. (24- 37eg) di età > 72h
 PCT è ↑↑ nelle sepsi da G- (9.36 ng/ml) rispetto quelle da
G+ (2.69); i neonati con sintomi ma colture - avevano PCT
media pari a 0.56 ng/ml
 Cut off di positività posto a 0.99 ng/ml
 Efficacia diagnostica se il prelievo fatto >2h dopo
l’insorgenza dei sintomi e prima delle 12 (media 3h nello
studio); in questo intervallo PCT più accurata di PCR
 73 n. con sospetta sepsi >72h, 26-30 sett eg, 720-1350g
 30 emocolture positive
 Se cut off PCT 0.6 ng/ml VPN del 100%, ma specificità e
VPP erano del 65 e 67%
 conclusione: PCT<0,6ng/ml esclude una LOS
La PCT nei neonati
Sepsi neonatale Esordio Tardivo di Sepsi neonatale

The pooled sensitivity and specificity were 81% and 79% respectively. The
area under the HSROC curve was 0.87. The diagnostic accuracy of PCT
seemed higher for neonates with late-onset sepsis (>72h of life) than for
those with early onset sepsis; the AUC for these analyses was 0.95 and 0.78
respectively.
Vouloumanou Intensive Care Med : (2011)
QUALE IL CUT OFF
NEL NEONATO ?
La PCT nei neonati e nei bambini
 DA COSA DIPENDONO DATI COSÌ
CONTRASTANTI?
 Utilizzo di best cut-off differenti nei vari studi

 Confronto tra entità nosologiche fra loro molto diverse

 Criteri differenti per definire il neonato “settico”

 Patogeni coinvolti
 DATI INCERTI
 Utilizzo di cut-off differenti nei vari studi
 Confronto tra entità nosologiche fra loro molto diversi
 Criteri differenti per definire il neonato “settico”
Patogeni coinvolti

Cut-off PCT in studi su neonati:

 48 % dei lavori usa un cut-off tra 0.2-1 ng/ml
 39 % dei lavori usa un cut-off tra 2 e 10 ng/ml
 13% dei lavori usa un cut-off tra 11 e 100 ng/ml (inclusione solo di forme gravi)
Meem et al. Biomarkers for diagnosis of neonatal infections: A systematic analysis
of their potential as a point-of-care diagnostics. J Glob Health. 2011 Dec;1(2):201-9.
Results: Overall 29 studies eligible for inclusion were identified.
We analyzed the 16 studies (involving 1959 neonates)
that evalueted PCT in neonates with culture-proven or
clinically diagnosed sepsis in comparison with ill
neonates with other conditions.

Vouloumanou Intensive Care Med : (2011)

 16 studi su 29, 1959 neonati
 Sensibilità 81%, specificità 79%
 Accuratezza alta (0.87) ma….
1.Non uniformità nella definizione di sepsi ed eterogenicità negli
studi
2.Pretermine e a termine analizzati insieme
 Possibile algoritmo PCT guidato per ridurre l’uso prolungato di
antibiotici
 DATI INCERTI
 Utilizzo di cut-off differenti nei vari studi
 Confronto tra entità nosologiche fra loro molto diverse
 Criteri differenti per definire il neonato “settico”
Patogeni coinvolti

Sangue cordonale

3-30 gg

Sconosciuto

Spesso nelle metanalisi e negli studi si raggruppano dati non

confrontabili:
neonati a termine e pretermine
 neonati sani e neonati con patologie di base
 sepsi precoci e sepsi tardive
 sepsi certe con sepsi “probabili” e sepsi “possibili”
 DATI INCERTI
 Utilizzo di cut-off differenti nei vari studi
 Confronto tra entità nosologiche fra loro molto diversi
 Criteri differenti per definire il neonato “settico”
Patogeni coinvolti

In epoca neonatale non è semplice individuare con certezza i neonati settici.

Spesso vengono utilizzati criteri diversi nei vari studi:
 solo emocolture positive
 segni clinici + 1 indice di flogosi alterato (PCR >10 mg/L; PCT >1 ng/ml;
I/T >0.25…)
 fattori di rischio + 1 indice di flogosi alterato (PCR >10 mg/L; PCT >1 ng/ml;
I/T >0.25…)
…
 DATI INCERTI
 Utilizzo di cut-off differenti nei vari studi
 Confronto tra entità nosologiche fra loro molto diversi
 Criteri differenti per definire il neonato “settico”
Patogeni coinvolti

Le sepsi causate da Stafilococchi coagulasi negativi hanno valori di

PCT più bassi di quelle da altri patogeni

…anche per i miceti PCT basse…

Sastre et al. Procalcitonin is not sufficiently reliable to be the sole marker of
neonatal sepsis of nosocomial origin. BMC Pediatrics 2006, 6:16 
 FALSI POSITIVI
Possibili aumenti di PCT in condizioni di SIRS non settica:

 Distress respiratorio Molto frequenti nei neonati pretermine

 Instabilità emodinamica
 Asfissia
 Emorragia intracranica
 Pneumotorace

}
 Rottura prolungata delle membrane
 Diabete gestazionale Condizioni materne
 Pre-eclampsia
 Amniosite

RISCHIO DI “OVER-TREATMENT”

A fronte di ~ 1% di sepsi precoci la letteratura riporta circa il

16% di trattamenti antibiotici in neonati pretermine
 FALSI POSITIVI
Forme virali…
In genere maggiore SPECIFICITÀ rispetto alla PCR…
Localised
Bacterial Non-infected
Septic shock bacterial Viral infection
meningitis controls
infection
PCT (ng/ml) 94.6 (3.3–759.8) 25.5 (7.2–118.4) 2.9 (0–24.3) 0.8 (0–4.4) 0 (0–4.9)

CRP (mg/l) 101 (3–335) 110.5 (32–353) 20 (7–213) 12 (7–76) 8 (2–47)

WCC (× 109/l) 12.1 (0.4–83.8) 18.2 (2–33.5) 9.7 (1.4–30.4) 5.75 (2.5–32) 13.7 (2.4–25.3)
Q
La PCT nei neonati

Setting: Six neonatal intensive care units

Methods: In a 28-month prospective, multicentre observational

study on NICUs, PCT levels were measured on blood
samples routinely collected on admission from 762
enrolled patients (including 205 VLBW, <1501 g).
Nosocomial sepsis was defined as confirmed (culture-
positive) or suspected (culture-negative) sepsis.
Results: 65 neonates had NS. In these 65 infected neonates, 78
NS events occured (in 33 neonates 41 suspected
events, in 32 neonates 37 confirmed events)

Auriti Arch Dis Child Fetal Neonat (2011)

La PCT nei neonati
Discussion:

Our findings suggest that

serum PCT is a useful
diagnostic marker for NS in a
day-to-day clinical practice in
NICUs. We found that serum
PCT increases the probability
of detecting NS by at least
doubling the probability
expressed by the incidence of
NS if the test is positive and is
especially useful in VLBW
neonates.

Auriti Arch Dis Child Fetal Neonat (2011)

 Auriti Arch Dis Child Fetal Neonat (2011)

In conclusion, serum PCT can help to dectect NS in

neonates in NICU. In VLBW infants admitted to a NICU, a
serum PCT value of >2,4 ng/ml can increase diagnostic
accuracy before blood culture confirms NS onset. In
neonatws with birth weight of>1500 g, a serum PCT value
of <2,4 ng/ml suggest that NS a highly unlikely
 LIVELLI PLASMATICI DI PCT IN NEONATI
(762) SENZA INFEZIONE NEI PRIMI 3
GIORNI DI VITA
Tot ali
VLBW
4.23 ng/ml
PCT (ng/ml)

2.38 ng/ml

1° 2° 3°

Giorni di vita
 PCT e NEC?

 Eseguita PCT nei 4 gg dall’inizio di una sospetta NEC

 8 casi vennero confermati essere NEC, 7 hanno
mostrato PCT <1 ng/ml all’esordio e <1.3 ng/ml poi,
valori comparabili ai 24 controlli sani
 in 24 controlli settici PCT più elevate che nei n. con NEC,
con valori medi di 4.1 ng/ml.
Conclusioni: PCT è bassa nelle NEC, verosimilmente poiché
il danno di mucosa della NEC è legato ad una risposta
infiammatoria locale e non ad un’infezione “attiva”
La PCT nei neonati

Vouloumanou Intensive Care Med : (2011)

 PCT NELLA SEPSI TARDIVA
Assenza dei fattori confondenti perinatali

Cut-off PCT in studi su neonati:

 1-2 ng/ml
 2-5 ng/ml
 VLBW: PCT >2.4 ng/ml richiede terapia precoce
 Normal-BW: PCT ≤ 2.4 ng/ml comporta basso rischio di non fare diagnosi di sepsi

Auriti C et al, Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2012.
Chiesa C et al, Procalcitonin as a marker of nosocomial infections in the neonatal intensive care unit, Intens Care
Med 2000
Turner D et al, Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life: introducing an age related
nomogram. Acta Paed 2006
 Si può usare la PCT
per ridurre la durata
della terapia?
 NEONATO A TERMINE CON IO DA K. pneumoniae E
C. albicans: MIGLIORATO E GUARITO DOPO
TERAPIA SPECIFICA

100 40
35
80
PCR 30
PCT 60 25 PCR
(ng/ml) 20 (mg/ml)
40 15
10
20
PCT 5
0 0
7 8 9 10 12 13
Giorni di vita

INFEZIONE GUARIGIONE
 Neonatology, 2010
121 Neonati > 34 sett EG
Sospetta EOS  ABT
Group 1 > infezione provata (emoc +)
ABT secondo protocollo
Group 2 > infezione probabile (clinica,
lab, fattori di rischio)

Group 3 > infezione possibile ABT su giudizio

Group 4 > infezione improbabile clinico o PCT
Standard group PCT group
ABT sospeso solo su ABT sospeso se
giudizio clinico + GB e PCR PCT negativa per 2x
 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA…
Può essere utile anche nel monitoraggio della terapia  cala dopo 24 ore
di terapia antibiotica efficace con normalizzazione in genere entro 5
giorni
 PCT nei neonati
 Lacune
 Incremento fisiologico della PCT nelle prime 48 ore di vita (livelli
normali vengono raggiunti nelle prime 72 ore)
 La PCT attraversa la placenta mentre la PCR no
 Aumenta nell’ipossia fetale e nella sindrome da aspirazione meconio
 Vantaggi
 La PCT ha una più elevata likelihood ratio rispetto alla PCR nel predire
la probabilità di sepsi, ma è più accurata nelle sepsi late e nella fase
precoce dell’infezione
 Un cut off di 2.4ng/ml induce all’inizio della terapia antibiotica
mentre un valore inferiore a 0.5 ng/ml consente l’attesa
indipendentemente dal peso alla nascita.
 Gli antibiotici potrebbero essere interrotti a livelli di PCT inferiori a
0.25 ng/ml 
Protocollo di routine della Procalcitonina (PCT)
dopo 72 h di vita se
sospetta sepsi

PCT < 0,5 ng/L PCT= 0,5 – 2,4 ng/L PCT > 2,4 ng/L

no infezione sepsi dubbia sepsi

ripetere dopo 48 h ripetere dopo 24h Ripetere
Ripetere dopo
dopo almeno
almeno 48
48 h*
h*

* se 2 determinazioni della PCT <0,25:

stop terapia antibiotica
Protocollo di routine della Procalcitonina (PCT)
prima 72 h di vita se
sospetta sepsi

PCT < 0,5 ng/L PCT= 0,5 – 3,5 ng/L PCT > 3,5 ng/L

no infezione sepsi dubbia sepsi

ripetere dopo 24 ore ripetere dopo 24h Ripetere
Ripetere dopo
dopo almeno
almeno 48
48 h*
h*

* se 2 determinazioni della PCT <0,25:

stop terapia antibiotica
La PCT:
Conclusioni
• Si eleva specificatamente in infezione batterica e sepsi
• Differenzia tra infezioni batteriche e virali
• Correla con la gravità della patologia
• Permette una migliore selezione dei pazienti che
necessitano di approfondimenti diagnostici o di
ospedalizzazione
• Permette il monitoraggio della clinica e della terapia
antibiotica
• Permette di ridurre l’uso di antibiotici e quindi permette
una significativa riduzione di effetti collaterali e multidrug
resistance
GRAZIE PER L’ATTENZIONE