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GLI STUDI SPERIMENTALI

Igiene, Epidemiologia e Sanit Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Universit degli Studi di Brescia

CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI


DESCRITTIVI

STUDI OSSERVAZIONALI

TRASVERSALI CASO-CONTROLLO A COORTE SPERIMENTAZIONI CLINICHE (RCT)

STUDI SPERIMENTALI

SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO SPERIMENTAZIONI SU COMUNITA

OBIETTIVI DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI


STUDI SPERIMENTALI

Valutare gli effetti di un nuovo trattamento su di un gruppo di soggetti o in una comunit


STUDI ANALITICI (studi eziologici)

Analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio
STUDI DESCRITTIVI

Descrivere un fenomeno morboso o una condizione di interesse in una comunit

TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELLOSSERVAZIONE


Inizio dello studio
Inizio esposizione

1
Inizio malattia

Inizio malattia

Inizio esposizione

2
Inizio esposizione Inizio malattia

1 e 2 = studi prospettici
3 = studi retrospettivi

DISEGNO DELLO STUDIO IN BASE AL TIPO DI FATTORE Fattore in studio

protettivo

di rischio

Studi sperimentali

Studi osservazionali

Studi osservazionali

RCT
Braccio di controllo Randomizzazione

Non RCT
Nessun braccio di controllo Non randomizzazione

ESEMPI DI STUDI SPERIMENTALI E OSSERVAZIONALI IN BASE AL TIPO DI FATTORE IN STUDIO

Fattore protettivo
Farmaci: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali (farmacoepidemiologia) Vaccini: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali

Fattore di rischio
Fattori dellindividuo: - stili di vita (fumo, alcol, dieta) - fattori endogeni (genetici, costituzionali) Fattori ambientali: - agenti microbici (virus epatitici, Helicobacter)

Screening: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali Interventi di comunit (clorazione e
fluorazione dellacqua, riduzione delle polveri fini nellaria, ecc.):

- agenti chimici (cancerogeni, tossici, distruttori endocrini)


- agenti fisici (radiazioni ionizzanti, campi elettromagnetici)

- Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali

STUDI SPERIMENTALI IN MEDICINA PREVENTIVA


PREVENZIONE PRIMARIA Vaccinazioni Clorazione dellacqua Fluorazione dellacqua Somministrazione di vitamine Dieta Esercizio fisico PREVENZIONE SECONDARIA Screening neonatali (fenilchetonuria) Screening oncologici Screening dellipertensione arteriosa, del rischio cardiovascolare, del diabete mellito, dellipercolesterolemia, ecc.

LA QUALITA DELLEVIDENZA SCIENTIFICA NELLA RICERCA MEDICA


META ANALISI REVISIONI CRITICHE TRIAL (RCT)

STUDI EPID. COORTE


STUDI EPID.CASO-CONTROLLO STUDI EPID. DESCRITTIVI OSSERVAZIONI CLINICHE STUDI SPERIMENTALI SULLANIMALE

SCIENZE DI BASE

OBIETTIVI DEGLI STUDI SPERIMENTALI


Paragonare l'efficacia di due o pi trattamenti terapeutici (Sperimentazione clinica). Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di persone (Sperimentazioni sul campo). Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intere popolazioni (Sperimentazioni di intervento comunitario).

LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA


Un fattore causa di una malattia se la sua presenza aumenta il rischio (probabilit) di sviluppare la malattia = fattore di rischio. Per le malattie infettive il fattore causale lagente patogeno. Un fattore di rischio pu aumentare il rischio di sviluppare una malattia solo in presenza di altri fattori (co-fattore o concausa) Un fattore protettivo nei confronti di una malattia se la sua presenza diminuisce il rischio (probabilit) di sviluppare la malattia = fattore di protezione. Un fattore protettivo pu ridurre il rischio di sviluppare una malattia solo in presenza di determinati fattori di rischio

LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA


Rapporto tra rischi = rischio relativo (RR) Rapporto tra tassi di incidenza, mortalit, sopravvivenza, ospedalizzazione, ecc. = rischio relativo (RR) Rapporto tra casi osservati e attesi = SMR (rapporto standardizzato di mortalit/morbosit) = rischio relativo Odds ratio = rapporto degli odds (OR).

RISCHIO ASSOLUTO E RELATIVO: DEFINIZIONI


Rischio (assoluto) = incidenza cumulativa = esprime la probabilit di sviluppare la malattia in un determinato arco di tempo.
Es.: un individuo ha un rischio del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare ischemico in 10 anni (rischio coronarico) in relazione alla sua et, sesso, abitudini fumatorie, pressione arteriosa, presenza di diabete mellito e livello di colesterolemia totale.

Rischio relativo = esprime il rischio di sviluppare una malattia in presenza di un determinato fattore di rischio (o protettivo) rispetto alla sua assenza. I soggetti che hanno un determinato fattore si dicono esposti, e quelli che non lo presentano si dicono non esposti.
Es.: un individuo con il diabete mellito ha un rischio di sviluppare un evento coronarico circa 2 volte maggiore rispetto a quello di un soggetto senza diabete, a parit di tutti gli altri fattori.

RISCHIO ASSOLUTO E RISCHIO RELATIVO: MODALITA DI CALCOLO


Rischio (assoluto) ( R) = (N di eventi in un determinato intervallo di tempo) / (popolazione a rischio allinizio del periodo di osservazione).
Es.: su 10 bambini suscettibili che vengono a contatto con un bambino affetto da morbillo, 9 sviluppano la malattia entro 2 settimane: il rischio di contrarre il morbillo tra i contatti non immuni : 9/10 = 90%.

Rischio relativo (RR) = (Incidenza cumulativa o tasso di incidenza negli esposti) / (Incidenza cumulativa o tasso di incidenza nei non esposti).
Es.: il rischio di eventi coronarici a 10 anni risultato essere del 20% tra soggetti maschi di 50+ anni con il diabete mellito e del 10% tra soggetti della stessa et e sesso, appartenenti alla stessa popolazione, non diabetici ma confrontabili con i diabetici per tutti gli altri fattori di rischio. RR = R1 / R0 = 20% / 10% = 2.

RISCHIO RELATIVO IN PRESENZA DI UN FATTORE PROTETTIVO


Si consideri una popolazione di bambini alcuni dei quali sono stati sottoposti ad una vaccinazione (= esposti, Esp +) per una specifica malattia mentre gli altri non sono stati vaccinati (= non esposti, Esp -). stato quindi seguito leventuale sviluppo della malattia in studio nel tempo. I risultati sono:
M+ Esp + Esp 2 20 22 M998 980 1000 1000

1978 2000

RISCHIO RELATIVO
La formula per il calcolo del rischio relativo (RR) :
M+ Mb d a+b c+d N

a / (a+b) c / (c+d)
e cio 2 / 1000 = 0,1. 20 / 1000

Esp + Esp -

a c

a+c b+d

Gli esposti alla vaccinazione si sono ammalati con una frequenza 10 volte minore rispetto ai non vaccinati.

INTERPRETAZIONE DEL RISCHIO RELATIVO


Il rischio relativo (RR) il rapporto tra lincidenza della malattia tra gli esposti e lincidenza tra i non esposti. RR = 1 significa che non vi differenza di incidenza di malattia tra esposti e non esposti RR = 2 significa che gli esposti hanno una incidenza (rischio) doppia di malattia RR = 1 / 4 = 0.25 significa che gli esposti hanno una probabilit 4 volte minore di sviluppare la malattia (lesposizione protettiva)

I TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT)

COMITATO ETICO
potenziali partecipanti

popolazione in studio

selezione con criteri definiti

non partecipanti

invito

partecipanti

non partecipanti

PROGETTO DI UN RCT

randomizzazione

trattamento

controllo

CARATTERISTICHE DEI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT)


intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali (in particolare dellesposizione)

braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con un gruppo di non esposti (non trattati)
randomizzazione: garantisce la confrontabilit tra i due gruppi perch li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattori noti e non noti: si minimizza cos il possibile confondimento disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e outcome

cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute alla consapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto

RCT DI DIMISSIONE OSPEDALIERA PRECOCE DOPO IINFARTO MIOCARDICO ACUTO (IMA)


Pazienti con IMA (507)

Senza complicazioni (179)

Con complicazioni, esclusi (328)

Randomizzati (80)

Non inclusi nello studio (99) Dimissione tardiva (40)

Dimissione precoce (40) Esiti: Morti: 0

Nuovamente ricoverati:
Reinfartuati: Con angina:

6
0 3

10
5 8
Topol et al., 1988, WHO 92327

PRINCIPI ETICI PER GLI STUDI SPERIMENTALI


Devono esistere valide ragioni scientifiche per ritenere che il nuovo trattamento sia pi efficace di quelli impiegati fino a quel momento, senza per unevidenza conclusiva della superiorit del nuovo trattamento.
Deve esserci il consenso informato in forma scritta del paziente Se durante lo svolgimento dello studio emerge (dallo studio stesso o da altre fonti) che un trattamento sia inequivocabilmente meglio di un altro, o che uno dei trattamenti causi effetti avversi in misura superiore allaltro, la sperimentazione deve essere interrotta immediatamente

RCT: CIECO E DOPPIO CIECO


La non conoscenza della composizione dei due gruppi dello studio deve riguardare: I soggetti stessi che partecipano allo studio, quando possibile Lo sperimentatore e medici che valutano gli esiti: sempre. La valutazione dei risultati dovrebbe avvenire secondo criteri diagnostici o test oggettivi

IL CIECO NEGLI STUDI SPERIMENTALI

Tipo di cieco
Singolo

Fase dello studio


Assegnazione

Soggetto
Soggetto trattato

Doppio

Assegnazione + trattamento e follow-up


Assegnazione + Trattamento e follow-up + analitica

Soggetto trattato + Osservatore

Triplo

Soggetto trattato + Osservatore + Analista

RCT: IL PLACEBO
Per placebo (letteralmente dal latino piacer) si intende una qualsiasi sostanza innocua o un qualsiasi intervento non farmacologico privi di efficacia terapeutica. il placebo deliberatamente somministrato alla persona che eventualmente acconsente ad assumerlo come alternativa ad un trattamento attivo di cui si voglia sperimentare lefficacia o la sicurezza. Luso del placebo quindi legittimo solo a scopo sperimentale e solo in presenza del consenso informato del paziente. Secondo la Dichiarazione di Helsinki, inoltre, luso del placebo legittimo solo se non vi siano trattamenti di provata efficacia per la situazione clinica soggetta a sperimentazione, a meno che non vi siano importanti ragioni metodologiche adeguatamente vagliate nellinteresse del paziente e sempre che il paziente non corra seri rischi di danni irreversibili.

EFFETTO PLACEBO: UN "VERO" AIUTO PER LA CURA


SCOPERTE LE MODALIT CHIMICHE DELL'EFFETTO PLACEBO "I farmaci e gli stimoli psicosociali (per esempio le suggestioni verbali del medico verso il paziente) agiscono con gli stessi meccanismi". Cos Fabrizio Benedetti, professore di Neuroscienze all' Universita' di Torino) illustra la sua ultima ricerca pubblicata su Nature Medicine che far parte della lettura che terr al Congresso Internazionale di psiconeuroendocrinoimmunologia. "I farmaci agiscono tramite il legame a recettori specifici, la cui attivazione produce sia effetti terapeutici che effetti collaterali negativi. Gli stimoli psicosociali, attraverso meccanismi di condizionamento e di anticipazione, sono in grado di attivare specifiche sostanze (ad es. le endorfine nel caso del dolore, la dopamina nel caso della malattia di Parkinson), che si vanno a legare agli stessi recettori ai quali si vanno a legare i farmaci, producendo effetti simili a quelli prodotti da questi ultimi, sia terapeutici che collaterali. Questo concetto riveste un'importanza particolare, se si considera che esso implica un'interferenza tra il contesto psicosociale nel quale la terapia viene applicata e l'effetto specifico del farmaco o della procedura terapeutica. In altre parole, l'effetto del farmaco pu subire una modulazione cognitiva ed emotiva".

IL PLACEBO ROVESCIATO: LEFFETTO NOCEBO

Benedetti chiarisce che la comunicazione medico-paziente per pu avere anche effetti negativi: accanto agli effetti positivi del placebo si possono registrare anche effetti negativi (effetto nocebo). Questo pu accadere quando la comunicazione frettolosa eccessivamente ambigua e carica di suggestioni negative che nel cervello del paziente si traducono in una sensazione di minaccia per la propria salute.

LEFFETTO NOCEBO SULLESITO CLINICO DI UN TRATTAMENTO

L'EFFETTO PLACEBO FUNZIONA ANCHE CON IL PAZIENTE CONSAPEVOLE (!)


E stata condotta una sperimentazione consistente nell'avvisare i pazienti affetti da sindrome da intestino irritabile che il farmaco loro prescritto era un placebo. Persino la confezione che li conteneva riportava l'indicazione in etichetta. Il risultato, e' che il 59% dei pazienti ha davvero avvertito un miglioramento dei disturbi, contro il 35% del gruppo di controllo che ha ricevuto una pillola inattiva, ma a sua insaputa.

RCT: IL PLACEBO
La somministrazione del placebo, in una formulazione del tutto uguale a quella del farmaco sperimentale, consente di mantenere la cecit dello sperimentatore e/o del paziente rispetto al trattamento, evitando che condizionamenti volontari o involontari possano influenzare lesito della sperimentazione, a favore o a sfavore del trattamento sperimentale.

Limpiego del placebo in chirurgia

RCT: BRACCIO DI CONTROLLO


* Talvolta occorre istituire pi gruppi, ad es. per studiare il dosaggio

terapeutico di un farmaco.

Controlli casuali I soggetti sono assegnati al gruppo di trattamento e al gruppo di controllo in modo randomizzato, con o senza stratificazione per importanti caratteristiche. Se non si effettua una stratificazione prima di randomizzare sar necessario misurare tutti i possibili confondenti nei due gruppi per verificare che la loro distribuzione sia simile nei due gruppi, allinizio e al termine del trial. Limite: la compliance a partecipare si riduce.
Alternativa: prerandomizzazione e quindi richiesta ai soggetti di essere inclusi in un determinato gruppo dopo esservi stati assegnati casualmente. Limite: cross over da parte di quelli senza trattamento vs i trattati.

STUDI SPERIMENTALI NON RCT: BRACCIO DI CONTROLLO


Controlli non casuali Se esiste qualche impedimento alla randomizzazione possibile scegliere di utilizzare: persone simili al gruppo sperimentale per et/sesso/ occupazione/ classe sociale o una comunit simile
lo stesso gruppo prima e dopo il trattamento o la misura preventiva. Limite: i controlli storici hanno il problema che eventuali cambiamenti possono essere dovuti al tempo e non al trattamento, per lintervento di miglioramenti diagnostici, modifiche nello stile di vita, invecchiamento della popolazione.

ESEMPI DI TRIAL - 1:
Sopravvivenza dopo mastectomia radicale e intervento conservativo in donne con carcinoma mammario nello studio di Veronesi

EVENTI DOPO 20 ANNI DI FOLLOW-UP NEI DUE GRUPPI DI PAZIENTI


MASTECTOMIA RADICALE INTERVENTO CONSERVATIVO

N. di eventi Carcinoma mammario controlaterale Metastasi a distanza Altri tumori primitivi 34 83 30

Tasso/100 anni persona 10.2 24.3 8.8

N. di eventi 29 82 31

Tasso/100 anni persona 0.5 8.7 23.3 9.1 0.8 0.9

ESEMPI DI TRIAL - 1:
Sopravvivenza dopo mastectomia e intervento conservativo in donne con carcinoma mammario nello studio di Veronesi

ESEMPI DI TRIAL - 2:
andamento di score clinico per sintomi oculari in pazienti trattati con azelastina, sodio cromoglicato e placebo

PROBLEMI RELATIVI ALLA COLLABORAZIONE DEI SOGGETTI


Non aderenti (rifiuti a partecipare): se sono numerosi ne va della rappresentativit del campione
Uscite dallo studio (perdite al follow-up) Interruzione del trattamento, o non perfetta adesione Cross-over non dichiarato * Nel valutare i risultati, vengono considerati tutti insieme i soggetti assegnati a ciascun gruppo, compresi i persi e quelli che hanno interrotto il trattamento, per evitare problemi di selezione dei migliori (analisi di tipo intention to treat)

ASPETTI CRITICI DI UNO STUDIO SPERIMENTALE


Compliance al trattamento assegnato Modalit di accertamento delloutcome Inizio e conclusione dello studio (possibilit di una conclusione anticipata) Dimensione del campione (possibilit di selezionare i soggetti ad alto rischio per rilevare un maggior numero di casi Analisi e interpretazione dei risultati

POSSIBILI FONTI DI ERRORE NEGLI STUDI SPERIMENTALI (RCT)


Scelta del gruppo di controllo Partecipazione dei soggetti (compliance) Perdite al follow-up Randomizzazione Misurazione delle variabili in studio Analisi dei dati Interpretazione dei risultati

FASI DI SPERIMENTAZIONE DEI FARMACI


FASE I: Primi studi sulluomo con un nuovo farmaco, spesso su un numero limitato di volontari sani, con lo scopo di fornire valutazioni preliminari di farmacocinetica e farmacodinamica alla ricerca del dosaggio ottimale FASE II: Studi terapeutici pilota per dimostrare lattivit e valutare la sicurezza a breve termine del farmaco in un numero limitato di pazienti volontari affetti dalla malattia per la quale proposto il trattamento. Validazione dello schema terapeutico ed identificare il rapporto dose/risposta anche per la pianificazione di studi pi estesi FASE III: Studi su gruppi di pazienti pi numerosi al fine di valutare il valore terapeutico del farmaco, lefficacia, la sicurezza e lincidenza di effetti collaterali rispetto ad altri trattamenti gi impiegati. Se in doppio cieco e controllato la fase pi importante della sperimentazione FASE IV: Studi condotti dopo la registrazione del farmaco per indagare nuove indicazioni e vie di somministrazione oltre ad effetti collaterali rari e lontani nel tempo

VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI RCT


Vantaggi
Miglior controllo del confondimento
(randomizzazione): maggior validit Maggior potenza rispetto agli studi osservazionali: possibile evidenziare anche effetti modesti Possibilit di studiare insieme diverse esposizioni Possibilit di studiare insieme diversi effetti (outcome) Possibilit di dimostrare nessi di causalit Controllo delle condizioni sperimentali Possibilit di interrompere o modificare lesposizione prima della conclusione dello studio

Svantaggi
Si possono saggiare solo fattori protettivi
Devono esserci validi motivi per supporre il beneficio del trattamento Deve rimanere un dubbio sufficiente per negare il trattamento al gruppo di controllo (placebo) Costi elevati Possono valutare solo effetti a breve termine Possono valutare solo effetti relativamente frequenti

STUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI


RCT Trial preventivi

Trial sul campo

Trial di comunit
Sani Guariti Vivi Ammalati Morti Incidenza A Incidenza B Ammalati

STUDI SPERIMENTALI NON RCT: I TRIAL SUL CAMPO


Sono simili agli RCT ma includono soggetti sani, studiati nel loro ambiente (casa, lavoro, scuola, ecc.). Viene studiato leffetto di un intervento di prevenzione. Spesso sono richiesti grandi numeri di soggetti inclusi nello studio e si devono accettare elevate perdite al follow-up. Spesso non possibile mantenere la cecit.

STUDI SPERIMENTALI NON RCT: I TRIAL CONTROLLATI DI COMUNITA


Gli interventi vengono applicati a gruppi di soggetti o a comunit intere, che costituiscono lunit campionaria. La randomizzazione viene applicata su comunit; pu per mancare la randomizzazione cos come un gruppo di controllo e la cecit. Lanalisi dei dati viene effettuata su dati aggregati. La valutazione di efficacia del trattamento viene effettuata mediante confronti con altre comunit, anche in assenza di randomizzazione, o con confronti storici (prima e dopo) se manca un gruppo di controllo.